I.-A la demande du titulaire des droits d'exploitation, la Haute Autorité de santé peut modifier toute autorisation d'accès précoce mentionnée à l'article L. 5121-12 ou le protocole d'utilisation thérapeutique et le recueil de données. Le cas échéant, cette décision intervient après avis conforme de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'agissant de la présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée, des éléments relatifs au résumé des caractéristiques du produit, à la notice et à l'étiquetage pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12.

 La demande de modification est transmise par le titulaire des droits d'exploitation à la Haute Autorité de santé, aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et, pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12 à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé selon les modalités définies au I de l'article R. 5121-68.

 La demande de modification est accompagnée, en fonction de la modification envisagée, des renseignements et des éléments du dossier prévu à l'article R. 5121-68.

 Les modalités d'instruction de la demande et les conditions dans lesquelles intervient la décision d'octroi de l'autorisation d'accès précoce telles que définies aux III et au IV de l'article R. 5121-68 et à l'article R. 5121-69-1 sont applicables aux décisions portant sur une demande de modification de cet accès.

 La décision mentionnée au présent I est rendue par la Haute Autorité de santé dans un délai de trois mois à compter de l'accusé réception de la demande.

 En cas de silence de la Haute Autorité de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée rejetée.

 II.-Lorsqu'un médicament qui fait l'objet d'une autorisation d'accès précoce au titre du 1° du II de l'article L. 5121-12 obtient son autorisation de mise sur le marché dans une indication incluant tout ou partie de l'indication bénéficiant de cet accès :

 1° L'entreprise transmet cette autorisation de mise sur le marché à la Haute Autorité de santé et aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale sans délai. Le cas échéant, l'autorisation d'accès précoce est alors modifiée, notamment pour n'inclure que l'indication ayant fait l'objet d'un accès précoce et figurant dans le libellé de l'autorisation de mise sur le marché.

 Toute indication figurant dans l'autorisation de mise sur le marché n'ayant pas bénéficié au préalable d'un accès précoce peut faire l'objet d'une nouvelle demande d'accès précoce par l'entreprise ;

 2° L'entreprise transmet également son engagement à déposer une demande d'inscription, dans l'indication considérée, sur l'une des listes mentionnées au premier alinéa de l'article L. 5123-2 du présent code ou au premier alinéa de l'article L. 162-17 du code de la sécurité sociale dans le mois suivant l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché correspondante ou, le cas échéant, la date à laquelle cette demande a été déposée ;

 3° L'entreprise peut demander une modification de l'autorisation d'accès précoce pour intégrer des présentations ou des dosages supplémentaires à l'autorisation préalable, dès lors que ces derniers ont fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication de l'accès précoce, le cas échéant modifiée en application du 1°, notamment aux fins :

 a) De prévenir un risque de rupture de stock ou de tension d'approvisionnement de la spécialité faisant déjà l'objet de l'autorisation d'accès précoce ;

 b) D'éviter les risques d'erreurs médicamenteuses ;

 c) D'améliorer l'adhésion des patients à leur traitement ;

 d) De faciliter la prise du médicament.

 Cette demande est transmise à la Haute Autorité de santé et aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale. La décision mentionnée au présent 3° est rendue par la Haute Autorité de santé dans un délai de trois mois à compter de l'accusé réception de la demande.

 En cas de silence de la Haute Autorité de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée acceptée ;

 4° Si l'entreprise n'est pas en mesure de mettre à disposition son médicament dans les conditions mentionnées au III de l'article R. 5121-144, elle peut demander à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, au plus tard quinze jours à compter de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché, un délai supplémentaire et motive sa demande.

 L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé rend sa décision dans un délai d'un mois à compter de la date de l'accusé réception de la demande, et la transmet à la Haute Autorité de santé.

 En cas de silence de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à l'issue de ce délai, la demande est réputée acceptée.

 III.-La Haute Autorité de santé peut, de sa propre initiative ou à la demande des ministres chargés de la santé ou de la sécurité sociale et après que le titulaire de l'autorisation a été invité à fournir ses observations, modifier une autorisation d'accès précoce ou le protocole d'utilisation thérapeutique et le recueil de données lorsque l'une des conditions prévues au I et au II de l'article L. 5121-12 n'est plus remplie. Le cas échéant, cette décision intervient après avis conforme de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé s'agissant de la présomption d'efficacité et de sécurité du médicament dans chaque indication considérée, des éléments relatifs au résumé des caractéristiques du produit, à la notice et à l'étiquetage pour les médicaments relevant du 1° du II de l'article L. 5121-12 et après information des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

 IV.-A l'occasion de la modification de l'autorisation d'accès précoce, la Haute Autorité de santé peut renouveler cette autorisation par dérogation aux dispositions mentionnée à l'article R. 5121-69-3 sous réserve des conditions suivantes :

 a) Le titulaire de l'autorisation a pu formuler son accord dans un délai de 20 jours suivant la demande de renouvellement de la Haute Autorité de santé ;

 b) L'ensemble des informations mentionnées au II de l'article R. 5121-68 mises à jour ont été transmises dans un délai d'un mois suivant la demande de renouvellement de la Haute Autorité de santé.

 V.-Les transmissions mentionnées au présent article se font selon les modalités définies au I de l'article R. 5121-68.