Le protocole applicable aux essais analytiques des médicaments vétérinaires est fixé par le présent arrêté.

    Le compte rendu des essais physico-chimiques, biologiques et microbiologiques présenté à l'appui d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de médicament vétérinaire décrit objectivement les constatations et les résultats qualitatifs et quantitatifs que l'expert a obtenus. L'expert se prononce sur la conformité du produit à la composition déclarée et sur la valeur des méthodes de contrôle qui seront utilisées par le fabricant.

   A - Composition qualitative et quantitative des composants

    1. Par "composition qualitative" du médicament vétérinaire, il faut entendre [*définition*] la désignation ou la description : 

    - du ou des principes actifs ;

    - du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit leur nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants, anti-agglutinants, correcteurs de goût, aromatisants, fluides pulseurs, etc. ;

    - des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, plus généralement, administrés à l'animal.

    Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et éventuellement sur son mode de fermeture.

   2. La désignation de ces différents composants du médicament vétérinaire doit être faite "en termes usuels", c'est-à-dire qu'il faut utiliser :

    - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou à la Pharmacopée française, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;

    - pour les autres la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé ou la dénomination commune française ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination commune française, ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles.

   3. Pour donner la "composition quantitative" de tous les composants du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour les principes actifs, le poids ou le nombre d'unités internationales soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume, et, pour les constituants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux, compte tenu des précisions fournies au point B ci-dessous.

    Ces indications sont complétées :

    - pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par le poids de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes qui correspond à la dose recommandée ;

    - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par le poids de chaque principe actif par mesure.

    Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur poids global et, si nécessaire ou significatif, par le poids de la ou des fractions actives de la molécule (par exemple, pour le palmitate de chloramphénicol sont précisés le poids de l'ester et le poids de chloramphénicol correspondants).

    Les unités biologiques de produits non chimiquement définis, pour lesquelles n'existe pas de documentation bibliographique suffisante, sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en évoquant l'effet physiologique sur lequel repose la méthode de dosage.

   B - Description du mode de préparation

    La description sommaire du mode de préparation du médicament vétérinaire jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.

    A cet effet, elle compte au minimum :

    L'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;

    En cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité de la préparation terminée ;

    La formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication ;

    La désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la qualité du médicament vétérinaire.

   C. Contrôle des matières premières

    Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par "matières premières" [*définition*] tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1.

    Pour chacune d'entre elles, doivent être produits les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

   1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées

    Les monographies de la pharmacopée européenne ou à défaut de la pharmacopée française s'imposent pour tous les produits y figurant, lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national ; la description des méthodes d'analyse est remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée.

    Lorsque la fabrication est faite dans un autre Etat membre, référence peut être faite à la pharmacopée de cet Etat.

    Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans ces pharmacopées a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans la monographie, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication du taux maximal admissible et il doit être proposé une méthode de recherche appropriée.

    La référence à l'une quelconque des pharmacopées de pays tiers peut être autorisée si la substance n'est décrite ni dans la pharmacopée française ni dans la pharmacopée européenne ; la monographie utilisée est alors produite accompagnée, le cas échéant, d'une traduction en langue française faite sous la responsabilité du demandeur.

    Les matières colorantes doivent satisfaire aux exigences de la pharmacopée européenne ou à défaut de la pharmacopée française.

 Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

    Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou de la pharmacopée française ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, il peut être exigé du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

   2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée.

    Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

    a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2, est complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;    b) La description de la substance, conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la Pharmacopée européenne, est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit alors être accompagnée de l'indication sommaire du mode de synthèse ; en ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci devra être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;

    c) Les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du médicament, et en essais devant être pratiqués de routine ;

    d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;

    e) La ou les techniques de dosage sont détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes ; le matériel particulier qui pourrait être employé fait l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui, et la formule des réactifs de laboratoire est, si nécessaire, complétée par le mode de préparation.

    L'écart type de la méthode, sa fidélité et les limites d'acceptation des résultats sont précisés, et éventuellement justifiés, compte tenu des possibilités et de l'évolution des connaissances scientifiques.

    En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;

    f) Les éventuelles précautions particulières de détention ainsi que, si nécessaire, les délais de conservation de la matière première sont présentés.

   D - Contrôles en cours de fabrication

    Certains contrôles doivent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.

    Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une technique d'essai analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).

    Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de préparation.

   E - Contrôles du produit fini

    Les contrôles effectués sur le produit fini sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :

    1. Caractères généraux des divers formes pharmaceutiques. Certains contrôles des caractères généraux, pouvant être effectués en cours de fabrication, figurent de façon obligatoire parmi les essais du produit fini.

    Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques tels que limpidité, couleur, saveur, sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc.. Pour chacun de ces caractères, les normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur, sauf si elles sont imposées par la Pharmacopée.

   2. Identification et dosage du ou des principes actifs

    L'exposé de la technique analytique du produit fini décrit, avec suffisamment de précisions pour qu'elles soient directement reproductibles, les méthodes utilisées pour l'identification et le dosage du ou des principes actifs soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prises considérées isolément.

    Dans tous les cas, les méthodes doivent correspondre à l'état d'avancement du progrès scientifique et fournir des précisions et justifications quant aux écarts types, à la fidélité de la méthode analytique et aux écarts maximaux tolérables.

    Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini, à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication ; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité à la formule du médicament vétérinaire commercialisé.

    Un titrage d'activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit.

    Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important au principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation ou dosage des produits de dégradation.

   3. Identification et dosage des constituants de l'excipient

 Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur les constituants de l'excipient relevant de la réglementation des substances vénéneuses ou qui sont utilisés comme conservateurs ; par ailleurs, font l'objet d'un dosage ceux qui sont susceptibles d'avoir une action sur les fonctions organiques.

    La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste des colorants autorisés.

    Pour autant que cela soit nécessaire, les autres constituants de l'excipient font l'objet d'une caractérisation.

   4. Essais d'innocuité

    Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des contrôles d'innocuité (toxicité anormale) ou de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués de routine pour vérifier la qualité du médicament.

   5. Caractères généraux devant être systématiquement vérifiés sur les médicaments selon la forme pharmaceutique qu'ils présentent.

    Les monographies de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la Pharmacopée française s'imposent pour toutes les formes pharmaceutiques y figurant.

    En outre, les prescriptions complémentaires suivantes doivent être respectées :

    Comprimés et pilules : couleur ;

    Comprimés enrobés : couleur, poids des comprimés terminés ; poids du noyau et écarts de poids unitaires tolérés ;

    Capsules et gélules : couleur, aspect ;

    Préparations acido-résistantes (comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, les indications concernant le temps de résistance et le temps de désagrégation dans les conditions d'acidité variables (à différents pH), avec méthode de détermination ;

    Préparations à enrobage protecteur particulier (comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, vérification de l'efficacité de l'enrobage en vue d'aboutir au but recherché ;

    Préparations à libération progressive du principe actif : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, exigences concernant la libération progressive avec méthode de détermination ;

    Cachets, paquets et sachets : nature et poids du contenu et écarts de poids unitaires tolérés ;

    Préparations injectables : couleur, pH, limpidité (pour les solutions), taille limite des particules (pour les suspensions) ;

    Préparations solides en ampoule : quantité de produit par ampoule, et limites permises de variation de poids ;

    Préparations buvables en ampoule : couleur, aspect, volume du contenu et écarts tolérés ;

    Pommades, crèmes, etc. : couleur, consistance, poids et marges tolérés ;

    Suspensions : couleur, vitesse de sédimentation ;

    Emulsions : couleur, type, stabilité ;

    Suppositoires, crayons et préparations à introduire dans la cavité utérine : couleur, grandeur des particules des principes actifs ;

    Préparations en flacons pressurisés (aérosols) : description du récipient et de la valve avec précisions sur le débit, taille limite des particules lorsque le produit est destiné à l'inhalation ;

    Collyres, pommades ophtalmiques, bains oculaires : couleur, le cas échéant détermination du pH ;

   Sirops, solutés, etc. : couleur, aspect ;

    Prémélanges pour aliments médicamenteux : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, toutes indications utiles sur les caractéristiques du prémélange pouvant permettre la préparation d'un aliment médicamenteux suffisamment homogène et suffisamment stable ;

    Préparations destinées à être administrées à l'intérieur de la mamelle par le canal du trayon : couleur, consistance ; poids du contenu et, pour les produits présentés en dose unitaire injectable, poids utilisable avec écart tolérable ; contrôle de stérilité ; détermination du pH.

   F - Essais de stabilité

    Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée ; dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il y a lieu de fournir également, si nécessaire, les indications concernant la durée de validité des aliments médicamenteux fabriqués à partir de ces prémélanges, conformément au mode d'emploi préconisé.

    Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits toxiques de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation ou de dosage.

    Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans les conditions normales ou, le cas échéant, dans des conditions particulières de conservation.

    Une étude sur l'interaction du médicament et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.