Le protocole applicable aux essais analytiques des spécialités pharmaceutiques est fixé par le présent arrêté.
   Le compte rendu des essais physico-chimiques, biologiques et micro-biologiques présenté à l'appui d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de spécialité pharmaceutique décrit objectivement les constatations et les résultats qualitatifs et quantitatifs que l'expert a obtenus. L'expert se prononce sur la conformité du produit à la composition déclarée et sur la valeur des méthodes de contrôle qui seront utilisées par le fabricant.
   A - Description de la composition qualitative et quantitative de la spécialité pharmaceutique
   1. Par "composition qualitative de la spécialité, il faut entendre la désignation ou la description :
   Du ou des principes actifs ;
   Du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit leur nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût, aromatisants, etc. ;
   Des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade, tels que capsules ou gélules, cupules pour cachets, enveloppes de capsules rectales, etc.
   Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture.
   2. La désignation de ces différents composants de la spécialité devra être faite en "termes usuels", c'est-à-dire qu'il faut utiliser :
   Pour les produits figurant à la pharmacopée européenne ou à la pharmacopée française, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;
   Pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé ou dénomination commune française, ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination commune française, ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles.
   3. Pour donner la "composition quantitative" de tous les composants actifs de la spécialité, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour les principes actifs, la masse ou le nombre d'unités internationales soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume.
   Ces indications sont complétées :
   Pour les préparations injectables, par la masse de chaque principe actif contenu dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable ;
   Pour les spécialités devant être administrées par gouttes, par le poids de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à une prise moyenne ;
   Pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon les mesures, par la masse de chaque principe actif par mesure.
   Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur poids global et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule (par exemple, pour le palmitate de chloramphénicol sont précisés le poids de l'ester et le poids de chloramphénicol correspondants).
   Les unités biologiques de produits non chimiquement définis, pour lesquelles n'existe pas de documentation bibliographique suffisante, sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.
   B - Description du mode de préparation
   La "description sommaire du mode de préparation", jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché, est énoncée de façon à donner une idée suffisante du caractère des opérations mises en oeuvre.
   A cet effet, elle comporte au minimum :
   L'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;
   En cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité de la préparation terminée ;
   La formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication ;
   La désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle de la spécialité.
   C - Contrôle des matières premières
   Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par "matières premières" tous les composants de la spécialité et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1.
   Pour chacune d'entre elles doivent être produits les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :
   1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées
   Les monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée française s'imposent pour tous les produits y figurant lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national ; la description des méthodes d'analyse est remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée.
   Lorsque la fabrication est faite dans un autre Etat membre, référence peut être faite à la pharmacopée de cet Etat.
   Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans les pharmacopées a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans la monographie, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication du taux maximal admissible, et il doit être proposé une méthode de recherche appropriée.
   La référence à l'une quelconque des pharmacopées de pays tiers peut être autorisée si la substance n'est décrite ni dans la pharmacopée française, ni dans la pharmacopée européenne ; la monographie utilisée est alors produite, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction en langue française faite sous la responsabilité du demandeur.
   Les matières colorantes doivent satisfaires aux exigences de la pharmacopée européenne ou à défaut de la pharmacopée française.
   Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.
   Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou de la pharmacopée française ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, il peut être exigé du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.
   2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée
   Les composants ne figurant à aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :
   a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;
   b) La description de la substance conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la pharmacopée européenne, est accompagnée de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s'il y a lieu ; celle-ci doit alors être accompagnée de l'indication sommaire du mode de synthèse ; en ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;
   c) Les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du produit, et en essais devant être pratiqués en routine ;
   d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif, et si nécessaire, de celles qui, compte tenu de la composition du médicament faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité de la spécialité ou perturber les résultats analytiques ;
   e) La ou les techniques de dosage sont détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes ; le matériel particulier qui pourrait être employé fait l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui et la formule des réactifs de laboratoire est, si nécessaire, complétée par le mode de préparation.
   L'écart type de la méthode, sa fidélité et les limites d'acceptation des résultats sont précisés et, éventuellement, justifiés.
   En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où les actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;
   f) Les éventuelles précautions particulières de détention ainsi que, si nécessaire, les délais de validité de la matière première sont présentes.
   3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité
   Les informations ci-après, concernant les principes actifs inscrits ou non dans les pharmacopées, sont fournies, en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :
   - forme cristalline et coefficient de solubilité ;
   - taille des particules, le cas échéant, après pulvérisation ;
   - état d'hydratation ;
   - coefficient de partage huile/eau ;
   - les valeurs pK/pH, lorsque ces informations sont indispensables.
   Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.
   D - Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication
   Certains contrôles doivent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.
   Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité de la spécialité à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une technique d'essai analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants) de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).
   Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le produit est essentiellement défini par son procédé de préparation.
   E - Contrôles du produit fini
   Pour le contrôle du produit fini, le lot d'une spécialité pharmaceutique est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou à une seule opération de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continue, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.
   Les contrôles effectués sur le produit fini sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :
   1. Caractères généraux des diverses formes pharmaceutiques
   Certains contrôles des caractères généraux, pouvant être effectués en cours de fabrication, figurent obligatoirement parmi les essais du produit fini.
   Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques ou microbiologiques sur les caractères organoleptiques tels que limpidité, couleur, saveur, sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc.. Pour chacun de ces caractères, les normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur, sauf si elles sont imposées par la pharmacopée.
   En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs ; si nécessaire, ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie. Les conditions de l'expérience, l'appareillage utilisé et les normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent pas à la pharmacopée européenne ou à la pharmacopée française ; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.
   2. Identification et dosage du ou des principes actifs
   L'exposé de la technique analytique du produit fini décrit, avec suffisamment de précisions pour qu'elles soient directement reproductibles, les méthodes utilisées pour l'identification et le dosage du ou des principes actifs, soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prises considérées isolément.
   Dans tous les cas, les méthodes doivent correspondre à l'état d'avancement du progrès scientifique et fournir des précisions et justifications quant aux écarts maximaux tolérables.
   Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser 5 p. 100 dans le produit fini, au moment de la fabrication.
   Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.
   Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication ; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité à la formule de la spécialité commercialisée.
   Un titrage d'activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit.
   Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication de la spécialité, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation ou dosage des produits de dégradation.
   3. Identification et dosage des constituants de l'excipient
   Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une caractérisation.
   La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste des colorants autorisés.
   Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur les agents conservateurs et tout autre constituant de l'excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques ; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.
   4. Essais d'innocuité
   Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des contrôles d'innocuité ou de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.
   5. Caractères généraux devant être systématiquement vérifiés sur les produits finis selon la forme pharmaceutique qu'ils présentent.
   "Les monographies de la pharmacopée européenne, ou à défaut de la pharmacopée française, s'imposent pour toutes les formes pharmaceutiques y figurant."
   En outre, les prescriptions complémentaires suivantes doivent être respectées :
   Préparations en flacons pressurisés : description du récipient et de la valve avec précisions sur le débit, taille limite des particuliers lorsque le produit est destiné à l'inhalation ;
   Cachets, paquets et sachets : nature et poids du contenu, écarts de poids unitaires tolérés ;
   Comprimés, pilules : couleur ;
   Comprimés enrobés : couleur, poids des comprimés terminés ; poids du noyau et écarts de poids unitaire tolérés ;
   Capsules et gélules : couleur, aspect ;
   Préparations à enrobage protecteur particulier (comprimés, capsules, gélules, granulés) : outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, vérification de l'efficacité de l'enrobage en vue d'aboutir au but recherché ;
   Préparations à libération progressive du principe actif ; outre les exigences particulières à chaque forme pharmaceutique, exigences concernant la libération progressive avec méthode de détermination ;
   Emulsions : couleur, type, stabilité ;
   Suspensions : couleur, vitesse de sédimentation ;
   Sirops, solutés : couleur, aspect ;
   Préparations buvables en ampoule : couleur, aspect, volume du contenu et écarts tolérés ;
   Préparations solides en ampoule : quantité du produit par ampoule, et limites permises de variation de poids ;
   Préparations injectables : couleur, pH, limpidité (pour les solutions), taille limite des particules (pour les suspensions) ;
   Collyres, pommades ophtalmiques, bains oculaires : couleur, le cas échéant détermination du pH ;
   Pommades, crèmes ... : couleur, consistance ; poids et marges tolérés.
   Suppositoires et ovules : couleur, taille des particules des principes actifs.
   F - Essais de stabilité
   Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée.
   Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits toxiques de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation ou de dosage.
   Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions normales ou, le cas échéant, dans des conditions particulières de conservation.
   Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.