(Essais complémentaires) 

    Niveau 1 - Les essais constituant le niveau 1 sont indiqués ci-après ; cependant, dans certains cas particuliers, il peut être indiqué de donner la préférence à une étude scientifique alternative.

       Etudes toxicologiques 

    Etude de toxicité subchronique ou chronique, y compris études spéciales (une espèce, mâles et femelles, voie d'administration la plus appropriée).

    Si les résultats de l'étude subaiguë dans le dossier de base décrit en annexe 1 ou des informations recueillies par ailleurs montrent la nécessité d'un examen approfondi, celui-ci peut prendre la forme d'un examen plus détaillé de certains effets ou d'une exposition prolongée, par exemple quatre-vingt-dix jours ou plus (même jusqu'à deux ans). Les effets qui indiqueraient la nécessité d'une telle étude pourraient inclure par exemple :

    a) Des effets graves ou irréversibles ;

    b) Un niveau "sans effet" très bas ou l'absence de niveau "sans effet" ;

    c) Une relation claire entre la structure chimique de la substance considérée et celle d'autres substances existantes dont les dangers sont prouvés.

    Essais additionnels de mutagénèse (y compris essais de dépistage de cancérogénèse).

   A - Si les résultats des essais de dépistage de mutagénèse sont négatifs, il est obligatoire d'exécuter un essai pour vérifier la mutagénèse et un essai pour vérifier le dépistage de cangérogénèse.

    Si les résultats de l'essai de vérification de mutagénèse sont également négatifs, des essais supplémentaires de mutagénèse ne sont plus nécessaires à ce niveau ; si les résultats sont positifs, des essais supplémentaires de mutagénèse sont à exécuter (voir point B).

    Si les résultats de l'essai de vérification de dépistage de cancérogénèse sont également négatifs, des essais supplémentaires de dépistage de cancérogénèse ne sont plus nécessaires à ce niveau ; si les résultats sont positifs, des essais supplémentaires de dépistage de cancérogénèse sont à exécuter (voir point B).

   B - Si les résultats des essais de mutagénèse sont positifs (un seul essai positif), au moins deux essais de vérification sont nécessaires à ce niveau. Des essais de mutagénèse ainsi que des essais de dépistage de cancérogénèse sont à considérer ici. Un résultat positif d'un essai de dépistage de cancérogénèse devrait conduire à une étude de cancérogénèse à ce niveau.

    Etude de fertilité (une espèce, une génération, mâles et femelles, voie d'administration la plus appropriée) - En cas de résultats douteux pour la première génération, une étude d'une deuxième génération est nécessaire. Il est également possible dans cette étude d'obtenir des indications sur la tératogénèse. En cas d'indications de tératogénèse, une évaluation complète de la tératogénèse potentielle pourrait rendre nécessaire une étude sur une deuxième espèce.

    Etude de tératogénèse (une espèce, voie d'administration la plus appropriée) - Cette étude est nécessaire si la tératogénèse n'a pas été examinée ou évaluée dans l'étude de fertilité précédente.

   Niveau 2 - Sauf s'il existe des raisons valables de ne pas y recourir et que justification en est fournie, le programme d'essais doit porter sur les aspects suivants :

       Etudes toxicologiques 

    Etude de toxicité aiguë sur deuxième espèce : seulement si les résultats du dossier décrit à l'annexe 2 indiquent la nécessité de ces études. Les résultats des études de biotransformation et de pharmacocinétique peuvent également conduire à des études de ce type.

    Etude de toxicité subaiguë sur deuxième espèce : seulement si les résultats du dossier décrit à l'annexe 2 indiquent la nécessité de ces études. Les résultats des études de biotransformation et de pharmacocinétique peuvent également conduire à des études de ce type.

    Etudes toxico-cinétiques.

    Toxicité chronique.

    Etude de cancérogénèse.

    Etude de fertilité (par exemple, étude de reproduction sur trois générations) : seulement si un effet sur la fertilité a été constaté.

    Etude de tératogénèse (non rongeur) : étude pour vérifier l'étude de tératogénèse et expérimentation supplémentaire si des effets sur embryons/foetus ont été constatés.