IV. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
 Dans une étude de phase III, comparative, randomisée, en double aveugle d'une durée de vingt-huit semaines, chez 478 patients adultes ayant une anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique, BINOCRIT administré par voie IV a montré son équivalence vis-à-vis d'EPREX (époétine alpha) sur la variation du taux d'hémoglobine entre la phase d'évaluation (phase de traitement d'entretien) et l'inclusion.
 Dans une étude de confirmation de l'efficacité de BINOCRIT, randomisée, en double aveugle, d'une durée de douze semaines, chez 114 patients adultes anémiés traités par chimiothérapie pour une tumeur solide, BINOCRIT administré par voie sous-cutanée a été efficace en termes de pourcentage de patients ayant amélioré d'au moins 2 g/dl le taux d'hémoglobine (61 %). Dans cette étude, l'EPREX a été utilisé comme témoin de validité interne (pas d'analyse comparative). Le pourcentage de patients ayant amélioré d'au moins 2 g/dl le taux d'hémoglobine a été de 41 %.
 Les données de tolérance issues de ces deux études ont montré que les profils de tolérance de BINOCRIT et d'EPREX ont été globalement comparables et conformes à ce qui était attendu dans les populations traitées. Bien qu'aucune réaction immunogène ne soit apparue, ce risque n'est pas exclu et des données complémentaires ont été demandées dans le plan de gestion des risques européen, en particulier pour la voie sous-cutanée, qui n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux chroniques.
 On ne dispose pas de données cliniques spécifiquement réalisées avec ces spécialités dans l'indication « augmentation des dons de sang autologue » chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. BINOCRIT est un « biosimilaire » d'EPREX.
V. - Place dans la stratégie thérapeutique
1. Stratégie thérapeutique de référence
 Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique :
 Le but du traitement est d'améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir les complications, notamment cardiaques.
 Chez tout patient ayant une maladie rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl, il est recommandé de :
 ― rechercher une cause extrarénale de l'anémie, la première des causes étant la carence en fer ;
 ― traiter la carence en fer, si elle existe ;
 ― proposer un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (époétine alpha, bêta ou delta ou darbépoétine alpha), après s'être assuré de l'absence d'une cause curable de l'anémie autre que l'insuffisance rénale.
 Les bénéfices cliniques des agents stimulant l'érythropoïèse ont été observés chez les patients atteignant une cible d'hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl.
 Les bénéfices attendus de la prescription d'un agent stimulant l'érythropoïèse sont :
 ― une amélioration de la prévalence de l'hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès qu'une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte ;
 ― une amélioration de la qualité de vie ;
 ― une diminution des transfusions et de l'hyperimmunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale.
 Les agents stimulant l'érythropoïèse peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
 Pour les patients hémodialysés, la voie intraveineuse peut être préférée pour le confort du patient.
 Chez les patients non hémodialysés, l'agent stimulant l'érythropoïèse est administré préférentiellement par voie sous-cutanée.
 La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux d'hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
 Les traitements complémentaires sont : la supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide folique) et L carnitine.
 Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d'allo-immunisation).
 Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie :
 L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb ¸ 11 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée (¹ 1,5 g/dl) de l'hémoglobinémie durant la cure, l'état général et cardio-vasculaire du patient.
 La concentration en hémoglobine cible chez ces patients est d'environ 12 g/dl.
 Une concentration ¹ 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu'à ce qu'une valeur  12 g/dl soit atteinte.
 L'intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure.
 Réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée :
 L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb : 10 à 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à un risque présumé important de complications transfusionnelles et à des pertes de sang modérées (900 à 1 800 ml) lors de la chirurgie orthopédique majeure programmée.
 Transfusion autologue programmée chez les patients adultes devant subir une intervention chirurgicale :
 L'administration d'érythropoïétine pour augmenter les dons de sang autologues chez les malades participants à un programme de transfusion autologues différées s'adresse exclusivement à des patients présentant une anémie modérée (Hb : 10 à 13 g/dl, sans carence en fer), si les procédures d'épargne sanguine ne sont pas disponibles ou pas suffisantes lorsque l'intervention majeure non urgente prévue nécessite un volume important de sang (4 unités sanguines ou plus chez la femme, 5 unités ou plus chez l'homme). Dans cette indication, les bénéfices doivent être évalués au regard des risques d'événements thromboemboliques signalés.
2. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique
 BINOCRIT est un agent stimulant l'érythropoïèse supplémentaire biosimilaire d'EPREX. Dans chacune de ses indications, BINOCRIT est un traitement de première intention.
VI. - Utilisation pratique
1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
 Conditions de prescription :
 Le traitement par BINOCRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients dans les indications de BINOCRIT.
 Critères de mise sous traitement :
 Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique :
 Il s'agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique.
 Les patients sont :
 ― soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ;
 ― soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques.
 Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie :
 Il s'agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
 L'EMEA a récemment recommandé (2) de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant « une espérance de vie raisonnablement longue », le rapport bénéfice-risque des EPO est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.
 Réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée :
 Il s'agit de patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb de 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1 800 ml.
  Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue :
 Il s'agit des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) devant bénéficier d'une intervention chirurgicale majeure programmée, nécessitant de grandes quantités de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang.
 Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
 Contre-indications :
 Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
 Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par BINOCRIT ou par toute autre érythropoïétine.
 Hypertension non contrôlée.
 Patients qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.
 Si les patients doivent bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participent pas à un programme de prélèvement autologue différé, l'utilisation d'époétine alpha est contre-indiquée en cas de pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques ou cérébrale, y compris chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.
 Dans l'indication « augmenter les dons de sang autologue » : infarctus du myocarde ou AVC pendant le mois précédant le traitement, angor instable, risque accru de thrombose veineuse profonde avec notamment antécédents d'affection thromboembolique veineuse.
 Précautions d'emploi :
 Chez tous les patients traités par époétine alpha, la tension artérielle doit être surveillée étroitement et contrôlée de façon appropriée. L'époétine alpha doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire d'instaurer ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alpha doit être interrompu.
 L'époétine alpha doit également être utilisée avec précaution en présence d'épilepsie ou d'insuffisance hépatique chronique.
 Lors d'un traitement par époétine alpha, il est possible d'observer une augmentation de la numération plaquettaire modérée dose-dépendante, dans les limites de la normale. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les huit premières semaines de traitement.
 Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, pertes sanguines, déficit en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être prises en compte et traitées avant d'initier le traitement par époétine alpha. Dans la plupart des cas, les taux de ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Afin d'obtenir une réponse optimale au traitement par époétine alpha, il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes :
 ― l'administration d'un complément de fer est recommandée chez les insuffisants rénaux chroniques ayant des taux de ferritine sérique inférieurs à 100 ng/ml, sur la base de 200-300 mg/jour de Fe²+ per os (100-200 mg/jour chez l'enfant) ;
 ― un traitement substitutif en Fe²+ de 200 à 300 mg/jour per os est recommandé chez tous les patients cancéreux dont le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.
 Chez les patients cancéreux, tous ces autres facteurs d'anémie mentionnés doivent également être soigneusement examinés avant de décider d'augmenter la posologie de l'époétine alpha.
 Des thromboses du shunt se sont produites chez des patients sous hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou ayant des complications au niveau de leur fistule artérioveineuse (par exemple : sténoses, anévrismes, etc.). Une révision anticipée du shunt et une prophylaxie antithrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, est recommandée chez ces patients.
 Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.
 Les données concernant l'immunogénicité en cas d'administration par voie sous-cutanée de BINOCRIT chez les patients à risque d'érythroblastopénie avec anticorps, c'est-à-dire les patients atteints d'anémie rénale, sont insuffisantes. Le médicament doit donc être administré par voie intraveineuse chez ces patients.
 Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique et recevant une chimiothérapie :
 Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs. Lors de plusieurs essais contrôlés, les époétines n'ont pas fait la preuve de leur capacité à améliorer le taux de survie globale ou à réduire le risque de progression tumorale chez les patients atteints d'anémie associée au cancer.
 Au vu des informations disponible (cf. RCP), dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient.
 Lors de l'évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine alpha chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de l'érythropoïétine avec un délai de deux à trois semaines.
 Une augmentation de l'incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) ayant été observée chez les patients cancéreux recevant des agents stimulant l'érythropoïèse, ce risque doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice de ce traitement (par époétine alfa), particulièrement chez les patients cancéreux ayant un risque accru thrombotique, comme en cas d'obésité ou d'antécédents d'EVT (par exemple de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire). Une étude de recherche (étude BEST) menée chez des femmes atteintes de cancers du sein métastatiques a été mise au point pour déterminer si le traitement par l'époétine alpha allant au-delà de la correction de l'anémie pouvait améliorer l'issue du traitement. Lors de cette étude, l'incidence des accidents thromboemboliques fatals a été plus élevée chez les patients sous époétine alpha que chez ceux recevant le placebo.
 Grossesse et allaitement :
 Il n'existe aucune étude suffisamment pertinente et contrôlée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.
 En conséquence :
 ― chez l'insuffisant rénal chronique, l'époétine alpha ne doit être utilisée en cas de grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus ;
 ― l'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée en cas de grossesse ou d'allaitement chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.
 (2) European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release : EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients ; 26 juin 2008.