A N N E X E  I
    (6 inscriptions)
      Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés     sociaux à compter de la date de publication du présent arrêté au Journal     officiel de la République française, les spécialités pour lesquelles le taux     de participation de l'assuré est prévu au 6o du deuxième alinéa de l'article     R. 322-1 du code de la sécurité sociale :
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                        Vous pouvez consulter le tableau                        dans le JO no 0269 du 19/11/96                        Page 16861  a 16864    
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      Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information     thérapeutique figurant en annexe II.
    A N N E X E  I I
    FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
    Médicament d'exception
    ZOPHREN (ondansétron)
    (ampoules injectables et comprimés à 4 mg et 8 mg)
    Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
    (Art. R. 163-2, 2e alinéa du code de la sécurité sociale)
      ZOPHREN est un médicament remboursable aux assurés sociaux dans les seules     indications : << nausées et vomissements induits par la chimiothérapie     cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant     ainsi que par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte >>.
      La fiche d'information thérapeutique établie par la Commission de la     transparence précise les conditions d'utilisation ainsi que l'intérêt     clinique de ce médicament.
      D'une façon générale, ce médicament est administré avant la chimiothérapie ;     si nécessaire, le traitement peut être poursuivi pendant une durée de 2 à 3     jours.
      Pour des raisons médico-économiques, le remboursement de ce médicament aux     assurés sociaux est subordonné à la prescription sur une << ordonnance de     médicament d'exception >> attestant de la conformité aux indications de la     fiche d'information thérapeutique.
      En tout état de cause, les pathologies ouvrant droit à la prise en charge de     ZOPHREN entrent dans le cadre de la réglementation des affections de longue     durée avec exonération du ticket modérateur selon l'article D. 322-1 du code     de la sécurité sociale.
      ZOPHREN (ondansétron) est un antiémétique qui appartient à la classe des     antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Il s'agit d'une nouvelle     classe de médicaments qui présente un apport majeur pour améliorer la     tolérance digestive des traitements cytotoxiques anticancéreux, en     particulier des chimiothérapies hautement émétisantes.
      Les nausées et vomissements constituent un effet secondaire extrêmement     fréquent et l'un des plus mal ressentis par les patients traités par     radiothérapie ou par chimiothérapie anticancéreuse. Les antagonistes des     récepteurs 5HT3 de la sérotonine ont nettement amélioré leur prise en charge     et sont devenus, en quelques années, le traitement de référence. Cependant,
     un certain nombre d'interrogations subsistent pour optimiser l'utilisation de     ces nouveaux antiémétiques ; d'importantes études sont en cours afin de     préciser les meilleures posologies, la durée optimale du traitement, la place     respective des formes orale et parentérale, les associations avec les autres     antiémétiques. Les données actuelles seront donc vraisemblablement appelées à     être complétées dans un proche avenir.
      ZOPHREN, de même que les autres antagonistes des récepteurs 5HT3 de la     sérotonine, est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en     charge par l'assurance maladie n'est justifiée que dans les indications de     l'A.M.M. mentionnées dans cette fiche, chez les patients recevant une     chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante ou une     radiothérapie hautement émétisante.
    Indications de l'A.M.M. prises en charge
      A.M.M. du 5 mars 1990. - Modifications des 20 juillet 1992, 20 juillet 1993,     11 août 1993, 24 octobre 1994, 19 juillet 1995, 4 août 1995 et 4 juin 1996.
      ZOPHREN injectable :
      Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la     chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante ou par la     radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
      Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie     cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'enfant.
      ZOPHREN comprimés :
      Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie     cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.
      Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la     chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte     et l'enfant.
      Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés     induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
    Posologie et mode d'administration
      Adultes, à partir de 15 ans :
      La dose initiale habituelle est de 8 mg, administrée soit en I.V. lente 30     minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé 2     heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.
      Remarques. - Dans certaines circonstances (utilisation de cytotoxiques très     émétisants, sujet jeune ou de sexe féminin, antécédents de nausées et     vomissements lors de précédents traitements cytotoxiques),
      - une posologie plus élevée pourra être utilisée d'emblée :
    32 mg en I.V. lente sur plus de 15 minutes avant le début du traitement     cytotoxique    ou 8 mg en I.V. lente suivie :
        - soit de 2 injections de 8 mg en I.V. lente à 4 heures d'intervalle ;
        - soit d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures,
      - et/ou une corticothérapie pourra être associée.
      Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements     retardés, la dose est de 8 mg, administrée toutes les 12 heures par voie     orale sur une durée moyenne de 2 à 3 jours, pouvant aller jusqu'à 5 jours,
     éventuellement en association avec une corticothérapie per os.
      Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou les     patients métaboliseurs lents. Chez les patients insuffisants hépatiques, il     est recommandé de ne pas dépasser une dose journalière de 8 mg.
      Enfants de plus de 2 ans :
      La dose initiale est de 5 mg/m2, administrée en I.V. lente juste avant la     chimiothérapie ;
      Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements     retardés, la dose est de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 8 mg (enfant de plus     de 25 kg), administrée par voie orale, à renouveler, si nécessaire, toutes     les 12 heures sur une durée maximale de 5 jours.
    Pharmacologie
      1. Propriétés pharmacologiques :
      L'ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs sérotoninergiques     de type 3 (5HT3). Ces récepteurs sont largement impliqués dans le circuit     réflexe entre le tube digestif et le système nerveux central, mis en jeu dans     les nausées et vomissements consécutifs aux traitements cytotoxiques.
      2. Données pharmacocinétiques :
      Après administration orale, le pic sérique est atteint en environ 1,6 heure     avec une biodisponibilité d'environ 60 % ; la demi-vie d'élimination est de 3     heures environ, parfois prolongée jusqu'à 5 heures, en particulier chez le     sujet âgé ;
      La liaison aux protéines sériques est de 70 % à 76 % ;
      L'ondansétron est métabolisé et les métabolites sont excrétés dans les fécès     et les urines.
    Efficacité
      1. Chimiothérapie cytotoxique.
      Les critères d'efficacité utilisés dans les essais ont été le taux de     contrôle complet ou partiel des nausées, vomissements ou efforts de     vomissements, en séparant l'activité sur les premières 24 heures (nausées et     vomissements aigus), et l'activité les jours suivants (nausées et     vomissements retardés). Les études ont porté sur une ou plusieurs cures de     chimiothérapie hautement émétisante (avec cisplatine) ou moyennement     émétisante (les autres agents cytotoxiques), le plus souvent de durée brève,     et chez des patients non antérieurement exposés à une chimiothérapie.
      Chez l'adulte :
      Forme intraveineuse (l'évaluation a été faite uniquement sur les 24     premières heures) :
      - au cours des chimiothérapies hautement émétisantes, deux études comparant     ondansétron et métoclopramide à forte dose I.V. démontrent la supériorité de     l'ondansétron utilisé à 32 mg en une fois ou 8 mg, suivi d'une perfusion de 1     mg/heure pendant 24 heures. Par la suite, d'autres études ont permis     d'obtenir des résultats cliniques comparables avec une injection unique     d'ondansétron 8 mg. Cependant la posologie de 32 mg semble donner des     résultats supérieurs quand le cisplatine est utilisé à plus de 100 mg/m2.
      - pour les chimiothérapies moyennement émétisantes, trois études ont     démontré la supériorité au premier jour de 8 mg d'ondansétron par rapport au     métoclopramide.
      Remarque. - L'efficacité de la forme I.V. a été reconnue dans les nausées et     vomissements aigus, aussi bien à titre préventif qu'à titre curatif après la     survenue d'un premier vomissement.
      Forme orale (son efficacité a été étudiée sur une durée de 5 jours maximum)     :
      Une étude a montré l'équivalence, en terme d'efficacité, de 8 mg/8 heures et     de 8 mg/12 heures.
      Au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes, cinq études montrent la     supériorité de l'ondansétron comprimé, en relais de la forme I.V., sur le     métoclopramide ou l'alizapride dans le contrôle des nausées et vomissements     retardés (du 2e au 5e jour). Par ailleurs, une dose d'ondansétron 8 mg     administrée per os dès le premier jour donne des résultats équivalents à la     forme I.V. 8 mg ou au métoclopramide et a été significativement plus efficace     que le placebo ou l'alizapride I.V.
      En l'état actuel, l'intérêt du traitement oral n'a pas été évalué au-delà de     5 jours.
      Remarque. - Dans toutes les situations, l'adjonction de corticoïdes (I.V. au     1er jour, oraux ensuite) améliore les résultats de façon significative.
     L'association à d'autres antiémétiques est actuellement à l'étude.
      Chez l'enfant de plus de 2 ans :
      Il n'y a pas eu d'études comparatives. Une large étude ouverte au cours de     chimiothérapies très variées, avec une dose de charge de 5 mg/m2 en I.V.
     lente juste avant la chimiothérapie, puis un traitement oral pendant 3 à 5     jours a confirmé l'efficacité de l'ondansétron chez l'enfant, avec un     contrôle majeur des nausées et vomissements de 60 % durant l'ensemble du     traitement.
      2. Radiothérapie cytotoxique.
      Trois études randomisées ont montré la supériorité de l'ondansétron     administré par voie orale à la dose de 8 mg trois fois par jour, par rapport     au métoclopramide ou à la prochlorpérazine au cours d'irradiations     abdominales étendues, au premier jour, ou par rapport à un placebo au cours     des irradiations corporelles totales étalées sur 2 à 4 jours.
      En l'état actuel des données, l'ondansétron améliore de façon significative     la tolérance digestive immédiate, au cours :
      - des irradiations corporelles totales,
      - des irradiations abdominales étendues à fortes doses.
      Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'efficacité au cours de la     radiothérapie conventionnelle.
    Intérêt clinique
      Dans les chimiothérapies anticancéreuses :
      Le pouvoir émétisant d'une chimiothérapie est variable ; il est lié à     plusieurs paramètres relatifs :
          Au type de chimiothérapie :
      Agent : le cisplatine est l'agent le plus émétisant, des nausées et     vomissements survenant dans plus de 90 % des cas ;
      Dose : les hautes doses de cytotoxique sont plus émétisantes que les doses     conventionnelles ;
      Mode d'administration : une perfusion continue est moins émétisante que     l'injection en bolus.
          Au patient :
      Antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies     antérieures ;
      Sexe : les femmes sont plus sensibles ;
      Age : les enfants et les adultes de moins de quarante ans sont plus     sensibles.
          Au type de cancer :
      Les patients présentant des localisations digestives (en particulier     hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales, sont également plus susceptibles     d'intolérance digestive.
      L'utilisation de ZOPHREN :
      - est justifiée au cours des chimiothérapies moyennement ou hautement     émétisantes ;
      - n'est pas justifiée :
        - au cours des chimiothérapies faiblement ou non émétisantes, en première     intention ;
        - dans les nausées et vomissements survenant avant la chimiothérapie     (phénomènes anticipatoires).
      Remarques. - Les essais thérapeutiques ont été réalisés au cours de     chimiothérapies émétisantes administrées le plus souvent sur un seul jour.
     Néanmoins, en pratique, l'administration des cytotoxiques émétisants peut     s'étaler sur plusieurs jours consécutifs. La forme per os est parfois     inadaptée dans cette situation; elle peut alors être remplacée     avantageusement par la forme intraveineuse.
      Les nausées et vomissements dits retardés surviennent surtout dans les     premières quarante-huit heures qui suivent la fin du traitement     chimiothérapique, mais, chez un petit nombre de patients, ils peuvent se     poursuivre au-delà de 5 jours. La poursuite de l'administration de la forme     orale au-delà de 5 jours peut être utile chez de tels patients.
      Dans la radiothérapie :
      Le pouvoir émétisant d'une radiothérapie est variable et lié à plusieurs     paramètres :
      - dose par fraction ;
      - champ d'irradiation.
      Les irradiations les plus fortement émétisantes sont :
      - les irradiations corporelles totales, pratiquées le plus souvent dans le     cadre d'un traitement de conditionnement des greffes de moelle osseuse ;
      - les irradiations hémicorporelles totales et les irradiations abdominales à     forte dose et étendues, pratiquées le plus souvent à titre palliatif.
      Le traitement préventif et curatif par ZOPHREN apparaît justifié dans ces     indications, à la période aiguë des nausées et vomissements, le premier jour.      Il n'y a pas d'intérêt démontré à utiliser ZOPHREN au cours des irradiations     conventionnelles à doses fractionnées et potentiellement émétisantes.
      Il n'y a pas eu d'études chez l'enfant.
    Evaluation du risque thérapeutique
      L'ondansétron est, dans la majorité des cas, un médicament bien toléré.
      Contre-indications : allergie connue au ZOPHREN.
      Effets indésirables :
      Les effets indésirables immédiats le plus fréquemment observés sont les     céphalées, la constipation et les bouffées de chaleur.
      Les autres effets indésirables, dont de rares réactions allergiques,
     exceptionnellement sévères, sont rares.
      Ces effets indésirables ne sont pas plus fréquents ni plus sévères chez     l'enfant ou chez le sujet âgé.
      Terrains à risque :
      - chez l'insuffisant hépatique, il est recommandé de ne pas dépasser une     dose totale journalière de 8 mg ;
      - durant la grossesse et l'allaitement, de même que la chimiothérapie     cytotoxique ou la radiothérapie, l'administration de ZOPHREN est     déconseillée.
      Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des     caractéristiques de l'A.M.M. : contre-indications, mises en garde et     précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.
      Mode d'utilisation :
      Précautions particulières de conservation : ZOPHREN doit être conservé à une     température < 25 oC et à l'abri de la lumière dans son étui d'origine.
      Compatibilité de ZOPHREN injectable : la solution injectable ne doit pas     être administrée dans la même seringue ou dans la même perfusion que d'autres     médicaments ; l'ondansétron ne doit être administré en perfusion qu'avec les     liquides de perfusion recommandés, mentionnés à l'A.M.M.
    Amélioration du service médical rendu
      ZOPHREN solution injectable et comprimé constituent un progrès important en     termes d'efficacité et de tolérance contre les nausées et vomissements     induits par les traitements chimiothérapiques anticancéreux, notamment par     rapport au métoclopramide. Cet apport est prouvé et majeur avec la forme     injectable, en traitement préventif des nausées et vomissements aigus.
      Dans les chimiothérapies moyennement émétisantes, l'utilisation de ZOPHREN     comprimés, en traitement préventif des nausées et vomissements aigus chez     l'adulte, constitue une amélioration du service médical rendu mineure en     terme de confort du malade (une injection évitée).
      En ce qui concerne la radiothérapie, l'efficacité antiémétique du ZOPHREN     est supérieure aux traitements conventionnels pour les irradiations étendues     et pour les doses fractionnées élevées. Il en résulte, dans ces situations,
     une amélioration du service médical rendu importante.
    Spécifications économiques et médico-sociales
      Coût de traitement :
      ZOPHREN ampoule injectable 2 mg/ml :
      Prix de la boîte de 1 ampoule 4 mg : 78,30 F ;
      Prix de la boîte de 1 ampoule 8 mg : 142,00 F.
      ZOPHREN comprimés pelliculés :
      Comprimés 4 mg :
      Prix de la boîte de 2 comprimés : 81,00 F ;
      Prix de la boîte de 4 comprimés : 151,10 F.
      Comprimés 8 mg :
      Prix de la boîte de 2 comprimés : 140,30 F ;
      Prix de la boîte de 4 comprimés : 269,00 F.
      Conditions de délivrance : l'ondansétron est inscrit sur la liste I des     substances vénéneuses.
      Conditions de prise en charge   taux de remboursement   65 %.
      ZOPHREN est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour     les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises.
      Dénomination commune internationale : ondansétron.
      Présentations :
      Solution injectable I.V. 2 mg/ml, ampoules 4 mg et 8 mg (B/1) ;
      Comprimés 4 mg et 8 mg (B/2 et B/4).
      Laboratoire titulaire de l'A.M.M. : Glaxo Wellcome.
      Classification :
      Code ATC : A 04A A01    A : Voies digestives et métabolisme ;
    A04 : Antiémétiques et antinauséeux ;
    A04A : Antiémétiques et antinauséeux ;
    A04AA : Antagonistes de la sérotonine ;
    A04AA01 : Ondansétron.
      Nomenclature ACP : Appareil digestif et métabolisme ;
    Nausées et vomissements ;
    Antisérotonine.
      Spécialités comparables : KYTRIL (laboratoires Smithkline-Beecham), NAVOBAN     (laboratoires Sandoz).