5.1. Informations de base
 Des informations de base doivent être fournies sur les éventuels effets nocifs du micro-organisme, à savoir notamment sa capacité à former des colonies, à causer des dommages et à produire des toxines et autres métabolites sensibles.
5.1.1. Données médicales :
   Si elles sont disponibles, et sans préjudice des dispositions des articles R. 231-62 à R. 231-65-3 du code du travail concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à l'exposition à des agents biologiques au travail, les données et les informations pratiques concernant la reconnaissance des symptômes d'infection ou de pathogénicité et l'efficacité des premiers soins et des mesures thérapeutiques doivent être présentées.
   S'il y a lieu, l'efficacité d'antidotes potentiels doit être étudiée et relatée et les méthodes permettant de tuer ou d'inactiver le micro-organisme doivent être indiquées (section 3, point 3.8).
   Les données et les informations concernant les effets de l'exposition humaine, pour autant qu'elles soient disponibles au niveau de qualité nécessaire, ont une valeur particulière parce qu'elles peuvent confirmer le bien-fondé des extrapolations et des conclusions relatives aux organes cibles, à la virulence et à la réversibilité des effets nocifs. De telles données peuvent être recueillies à la suite d'expositions résultant d'accidents ou d'activités professionnelles.
5.1.2. Surveillance médicale du personnel de l'établissement.
   Les rapports disponibles des programmes de surveillance de la médecine du travail, étayés d'informations détaillées sur la conception du programme et l'exposition au micro-organisme, doivent être soumis. Ces rapports doivent comprendre, dans la mesure du possible, des informations relatives au mécanisme d'action du micro-organisme. De même, ils doivent comporter les données éventuellement disponibles concernant les personnes exposées dans les usines de production ou après application du micro-organisme (par exemple, dans le cadre de tests d'efficacité).
   Il convient d'accorder une attention particulière aux personnes dont la sensibilité peut être affectée, par exemple, par une maladie préexistante, un médicament, un système immunitaire fragilisé, la grossesse ou l'allaitement.
5.1.3. Observations éventuelles de sensibilisation/pouvoir allergisant.
   Il convient de fournir toute information disponible sur des cas de sensibilisation et de réaction allergique chez les professionnels, à savoir les travailleurs des usines, les travailleurs agricoles, les chercheurs et toute autre personne exposée au micro-organisme, en joignant, le cas échéant, une description détaillée de toute incidence d'hypersensibilité et de sensibilisation chronique. Les informations fournies doivent comporter des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l'exposition, les symptômes observés et les autres observations cliniques pertinentes. Il convient également de préciser si les professionnels concernés ont subi des tests allergiques ou ont été interrogés sur des manifestations allergiques.
5.1.4. Observation directe (cas cliniques, par exemple).
   Il convient de fournir les rapports provenant de sources bibliographiques publiques relatifs aux cas cliniques concernant le micro-organisme ou des membres étroitement apparentés du même groupe taxonomique, s'ils sont issus de revues autorisées ou de rapports officiels, ainsi que tout rapport concernant d'éventuelles études de suivi. Ces rapports, particulièrement utiles, doivent comporter des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l'exposition ainsi que la mention des symptômes cliniques observés, des premiers soins et des actions thérapeutiques appliqués, des données mesurées et des observations effectuées. Un résumé ou des informations succinctes présentent peu d'intérêt.
   Dans le cas où des études ont été réalisées sur l'animal, les rapports relatifs aux cas cliniques peuvent être particulièrement utiles pour confirmer la validité des extrapolations de l'animal à l'être humain et identifier tout effet nocif inattendu spécifique aux personnes humaines.
5.2. Etudes de base
 Pour pouvoir interpréter correctement les résultats obtenus, il est de la plus haute importance que les méthodes de test proposées soient appropriées en ce qui concerne la sensibilité, le mode d'administration, etc., et soient également adaptées du point de vue biologique et toxicologique. Le mode d'administration du micro-organisme utilisé aux fins de test est fonction des principaux types d'exposition des personnes.
 Afin d'évaluer les effets à moyen et à long terme d'une exposition aiguë, subaiguë ou semi-chronique au micro-organisme, il est obligatoire d'appliquer la procédure figurant dans la plupart des orientations de l'OCDE, qui consiste à compléter les études réalisées par une période de récupération à l'issue de laquelle on effectue une analyse pathologique macro-et microscopique complète, avec recherche exploratoire du micro-organisme dans les tissus et les organes. Il est ainsi possible de faciliter l'interprétation de certains faits et d'établir l'infectiosité ou la pathogénicité, ce qui permet en retour de prendre des décisions sur d'autres points, tels que la nécessité d'entreprendre des études à long terme (de cancérogenèse, etc., comme évoqué au point 5.3) ou l'opportunité d'effectuer ou non des études sur les résidus (voir point 6.2).
5.2.1. Sensibilisation (cf. note 2) .
   Objet du test :
   Le test vise à fournir des informations suffisantes pour évaluer la capacité du micro-organisme à induire des réactions de sensibilisation par inhalation et par exposition cutanée. Il y a lieu d'effectuer un test maximisé.
   Situations dans lesquelles les tests sont requis (cf. note 3)  :
   Toute information relative à la sensibilisation doit être rapportée.
5.2.2. Toxicité, pathogénicité et infectiosité aiguës.
   Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d'une exposition unique au micro-organisme, et en particulier d'établir ou d'indiquer :
  - la toxicité, la pathogénicité et l'infectiosité du micro-organisme ;
  - l'évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets, avec description exhaustive des modifications comportementales et des éventuelles constatations macropathologiques à l'inspection post mortem ;
  - si possible, le mode d'action toxique ;
  - les risques relatifs liés aux diverses voies d'exposition ;
  - les analyses de sang réalisées au cours de toutes les études, afin d'évaluer l'élimination du micro-organisme.
   Les effets toxiques/pathogènes aigus peuvent être accompagnés d'une infectiosité et/ou d'autres effets à long terme qui ne peuvent être observés immédiatement. En vue de l'évaluation sanitaire, il est donc nécessaire d'étudier la capacité d'infection par ingestion, inhalation et injection intrapéritonéale/sous-cutanée sur des mammifères de laboratoire.
   Les études de toxicité, de pathogénicité et d'infectiosité aiguës doivent comporter une évaluation de l'élimination du micro-organisme et/ou de la toxine active dans les organes jugés appropriés pour l'examen microbien (par exemple, le foie, les reins, la rate, les poumons, le cerveau, le sang et le site d'administration).
   Les observations à faire doivent refléter un jugement scientifique d'expert et peuvent inclure un décompte du micro-organisme dans tous les tissus susceptibles d'être touchés (présentant des lésions, par exemple) et dans les organes vitaux : reins, cerveau, foie, poumons, rate, vessie, sang, ganglions lymphatiques, appareil gastro-intestinal, thymus ainsi qu'au niveau des lésions au site d'inoculation chez les animaux morts ou moribonds, en cours de test et au moment du sacrifice de l'animal.
   Les informations produites par les tests de toxicité, de pathogénicité et d'infectiosité aiguës sont particulièrement utiles pour évaluer les risques susceptibles de se présenter en cas d'accident ainsi que les risques pour le consommateur en cas d'exposition à d'éventuels résidus.
5.2.2.1. Toxicité par voie orale, pathogénicité et infectiosité aiguës.
   Situations dans lesquelles les tests sont requis :
   La toxicité aiguë par voie orale ainsi que la pathogénicité et l'infectiosité aiguës du micro-organisme doivent être signalées.
5.2.2.2. Toxicité aiguë par inhalation ; pathogénicité et infectiosité aiguës.
   Situations dans lesquelles les tests sont requis :
   La toxicité aiguë par inhalation (cf. note 4)  ainsi que la pathogénicité et l'infectiosité aiguës du micro-organisme doivent être signalées.
5.2.2.3. Dose unique intrapéritonéale/sous-cutanée.
   Le test intrapéritonéal/sous-cutané est considéré comme un mode hautement sensible de mise en évidence, notamment, de l'infectiosité.
   Situation dans lesquelles les tests sont requis :
   L'injection intrapéritonéale est systématiquement requise pour tous les micro-organismes. Toutefois, dans le cas où leur température maximale de croissance et de multiplication serait inférieure à 37 °C, il est laissé à l'appréciation des experts de décider s'il est préférable de substituer une injection sous-cutanée à l'injection intrapéritonéale.
5.2.3. Tests de génotoxicité.
   Situation dans lesquelles les tests sont requis :
   Si le micro-organisme produit des exotoxines au sens du point 2.8, ces toxines et tout autre métabolite sensible présent dans le milieu de culture doivent aussi être soumis à des tests de génotoxicité pratiqués, si possible, sur une forme purifiée de la substance chimique.
   Lorsque les études de base ne révèlent pas la formation de métabolites toxiques, il convient d'examiner le micro-organisme lui-même en se fondant sur les avis des experts concernant l'importance et la validité des données de base. Dans le cas des virus, il y a lieu d'examiner le risque de mutagenèse insertionnelle dans les cellules de mammifères et le risque de cancérogenèse.
   Objet du test :
   Ces études présentent un intérêt pour :
  - la prédiction du pouvoir génotoxique ;
  - l'identification précoce des cancérogènes génotoxiques ;
  - l'explication du mécanisme d'action de certains cancérogènes.
   Il importe d'adopter une attitude souple, les autres tests à réaliser devant être fonction de l'interprétation des résultats à chaque étape.
   Modalités des tests (cf. note 5)  :
   La génotoxicité des micro-organismes cellulaires doit être étudiée, dans la mesure du possible, après la partition des cellules. Il convient de décrire la méthode de préparation de l'échantillon. La génotoxicité des virus doit être étudiée sur des isolats infectieux.
5.2.3.1. Tests in vitro.
   Situations dans lesquelles les tests sont requis :
   Il convient de fournir les résultats des tests de mutagenèse in vitro (essai bactérien relatif à la mutation génique, test de clastogénicité dans des cellules de mammifères et test de mutation génique dans des cellules de mammifères).
5.2.4. Etude de cultures de cellules.
   Cette information est requise pour les micro-organismes intracellulaires réplicables tels que les virus, les viroïdes, certaines bactéries et certains protozoaires, sauf dans les cas où il ressort clairement des informations prévues aux sections 1 et 3 que les micro-organismes concernés ne se répliquent pas dans les organismes à sang chaud. L'étude à réaliser doit porter sur des cultures de cellules ou de tissus humains provenant de différents organes, sélectionnés par exemple sur la base des organes potentiellement visés par l'infection. Si les cultures de cellules ou de tissus humains provenant d'organes spécifiques ne sont pas disponibles, il est possible d'utiliser des cultures de cellules et de tissus provenant d'autres mammifères. En ce qui concerne les virus, la capacité d'interagir avec le génome humain est un élément clé.
5.2.5. Informations sur la toxicité et la pathogénicité à court terme.
   Objet du test :
   Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de micro-organisme pouvant être tolérée sans provoquer d'effets toxiques dans les conditions de l'étude. Ces études fournissent des données utiles sur les risques encourus par les personnes qui manipulent et utilisent des préparations contenant le micro-organisme. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets cumulés possibles du micro-organisme et des risques encourus par les travailleurs qui y sont exposés de façon intensive. En outre, elles fournissent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.
   Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d'une exposition répétée au micro-organisme et, en outre, d'établir ou d'indiquer notamment :
  - la relation entre la dose et les effets néfastes ;
  - la toxicité du micro-organisme, y compris le cas échéant le NOAEL (niveau sans effet négatif visible) correspondant aux toxines ;
  - les organes cibles, le cas échéant ;
  - l'évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets, avec description exhaustive des modifications comportementales et des éventuelles constatations pathologiques à l'inspection post mortem ;
  - les effets toxiques particuliers et les changements pathologiques provoqués ;
  - le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets toxiques observés à la suite d'une interruption d'administration ;
  - si possible, le mode d'action toxique ; ainsi que
  - les risques relatifs liés aux diverses voies d'exposition.
   Une estimation de l'élimination du micro-organisme dans les organes principaux doit être effectuée au cours de l'étude de toxicité à court terme. Celle-ci doit comprendre par ailleurs des recherches sur les points terminaux de pathogénicité et d'infectiosité.
   Situations dans lesquelles les tests sont requis :
   La toxicité à court terme du micro-organisme (vingt-huit jours au minimum) doit être décrite. Le choix du type de test doit être justifié et la durée de l'étude doit être décidée en fonction des données relatives à la toxicité aiguë et à l'élimination du micro-organisme. La meilleure voie d'administration doit être choisie sur l'avis des experts.
5.2.5.1 Effets sur la santé après exposition répétée par inhalation.
   Les informations sur les effets sur la santé après exposition répétée par inhalation sont considérées comme nécessaires, particulièrement pour l'évaluation des risques sur le lieu de travail. L'exposition répétée pourrait affecter la capacité d'élimination de l'hôte (humain), notamment en renforçant la résistance du micro-organisme. En outre, pour une bonne évaluation des risques, il convient d'étudier la toxicité après exposition répétée aux contaminants, au milieu de culture, aux adjuvants et au micro-organisme, sans oublier que les adjuvants contenus dans le produit phytopharmaceutique peuvent influer sur la toxicité et l'infectiosité d'un micro-organisme.
   Situations dans lesquelles le test est requis :
   Des informations sur l'infectiosité, la pathogénicité et la toxicité à court terme du micro-organisme (voie respiratoire) sont exigées, à moins que les informations déjà fournies ne suffisent pour évaluer les effets sur la santé des personnes. Cela peut être le cas s'il est démontré que la substance testée ne comporte aucune fraction inhalable et/ou qu'aucune exposition répétée n'est envisagée.
5.2.6. Traitement proposé : premiers soins et traitements médicaux.
   Les premiers soins à appliquer en cas d'infection ou de contamination des yeux doivent être prévus.
   Les régimes thérapeutiques à mettre en oeuvre en cas d'ingestion ou de contamination des yeux ou de la peau doivent faire l'objet d'une description exhaustive. Il y a lieu de fournir, le cas échéant, toute information éventuellement disponible relative à l'efficacité des régimes thérapeutiques de substitution, fondée sur l'expérience pratique ou, à défaut, sur des considérations théoriques.
   Des informations sur la résistance aux antibiotiques doivent également être fournies.