A N N E X E I
(1 inscription)
 Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante, pour laquelle le taux de participation de l'assuré est prévu au 7° de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II :
A N N E X E I I
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Acétate de glatiramère
COPAXONE
 COPAXONE 20 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 28 flacons de poudre et 28 ampoules de solvant).
 COPAXONE 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 28 seringues préremplies).
Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)
 COPAXONE (acétate de glatiramère) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
Indication thérapeutique remboursable
 L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente (SEP-RR) caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.
 Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap. L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.
 Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de préciser l'utilité de la COPAXONE en cas d'échappement au traitement par interféron bêta.
Modalités d'utilisation
 Pour des raisons de santé publique, ce médicament est prescrit et renouvelé par un spécialiste en neurologie.
 COPAXONE est particulièrement utile en première intention lorsqu'il existe des contre-indications primaires aux interférons bêta ; en seconde intention lorsque le traitement par interféron bêta ne peut être poursuivi.
 La prescription de COPAXONE doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
 Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.
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 La substance active de la spécialité est un sel d'acétate d'un mélange complexe de polypeptides de synthèse, aléatoires quant à leur séquence et leur taille.
 L'acétate de glatiramère est classé parmi les agents immunomodulateurs bien que son mécanisme d'action ne soit pas élucidé.
 Médicament d'exception.
 Liste I.
 Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
 Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
 COPAXONE est la seule alternative aux interférons bêta dans le traitement des patients ayant une sclérose en plaques (SEP) de type rémittente.
I. - INDICATION THÉRAPEUTIQUE PRISE EN CHARGE
 L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée de type récurrente/rémittente (SEP-RR) caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes.
 Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap.
 L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.
II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
 L'initiation et le renouvellement du traitement par l'acétate de glatiramère doivent être réalisés sous la surveillance d'un neurologue.
 La posologie recommandée chez l'adulte est de 20 mg d'acétate de glatiramère (un flacon de COPAXONE 20 mg ou une seringue préremplie de 1 ml) administrés par voie sous-cutanée une fois par jour.
Sujet âgé
 L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez le sujet âgé.
Insuffisant rénal
 L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez l'insuffisant rénal.
Enfant
 L'acétate de glatiramère ne peut être recommandé chez les patients de moins de 18 ans car l'efficacité et la sécurité de ce médicament n'ont pas été établies dans cette population.
 Les patients doivent être formés à la technique d'auto-injection. La première injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d'un personnel de santé. Un site d'injection différent doit être choisi chaque jour, ce qui réduira les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection. Les sites pour auto-injection comprennent l'abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.
III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
3.1. Efficacité
3.1.1. Efficacité sur la fréquence des poussées
 Une étude en double aveugle randomisée multicentrique sur 24 mois a comparé COPAXONE (20 mg SC/jour, n = 125) versus placebo (n = 126) sur la fréquence des poussées chez 251 patients.
 Le nombre de patients traités pendant 24 mois a été de 99 dans le groupe traité par COPAXONE et de 109 dans le groupe placebo.
 Inclusion des patients ayant :
 - une SEP-RR évoluant par poussées avec au moins deux poussées pendant les 2 ans précédant la mise sous traitement ;
 - un handicap évalué par un score EDSS  5 sur l'échelle de Kurtzke (de 0 à 10 [atteinte maximale]).
 Le nombre moyen de poussées par patient durant les deux ans de l'étude (critère primaire de jugement) était de 1,68 dans le groupe traité par placebo et de 1,19 pour les patients traités par COPAXONE.
 La différence entre les deux groupes sur le nombre de patients indemnes de poussées et le nombre de patients sans progression du handicap n'est pas significative.
 Les sorties d'essai (14 %) ont été comparables entre les deux groupes.
 Ce résultat sur la diminution de fréquence des poussées est comparable à ce qui est observé pour les interférons mais est nettement moins documenté.
 Contrairement aux interférons, les données sur l'évolution du handicap sont insuffisantes pour conclure que COPAXONE ralentit la progression du handicap.
3.1.2. Efficacité sur les paramètres d'imagerie (IRM)
 Etude multicentrique randomisée chez 239 patients ayant une SEP-RR traités pendant 9 mois comparant en double aveugle COPAXONE (n = 119) versus placebo (n = 120) sur l'évolution des critères IRM.
 Critères d'inclusion :
 Patients ayant une SEP diagnostiquée selon les critères de POSER depuis au moins un an :
 - avec au moins une poussée au cours des deux années précédant l'inclusion ;
 - un score EDSS  5 ;
 - la présence à l'IRM d'au moins une lésion en T1 rehaussée par le gadolinium.
 Après 9 mois de traitement, le nombre total des lésions prenant le gadolinium (critère principal de jugement) a été réduit de 29 % dans le groupe COPAXONE par rapport au groupe placebo.
 La réduction des lésions actives en IRM, issue d'une seule étude, semble inférieure à ce qui est observé pour les interférons. Cette différence sur des critères radiologiques est difficile à interpréter compte tenu de mécanismes d'action peut-être différents.
3.2. Tolérance
 Les réactions locales au site d'injection (érythème, douleur, induration, prurit, oedème, inflammation et hypersensitivité) ont été plus fréquentes dans le groupe COPAXONE par rapport au groupe placebo (82 % versus 48 %).
 Une réaction post-injection comprenant au moins l'un des symptômes suivants : vasodilatation, oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie a été observée dans les suites immédiates de l'injection (41 % groupe COPAXONE versus 20 % groupe placebo). Ces symptômes disparaissent spontanément.
 La présence d'anticorps a été observée chez presque tous les patients traités par COPAXONE.
 La tolérance est satisfaisante et meilleure que celle des interférons.
3.3. Amélioration du service médical rendu
 Compte tenu d'une bonne tolérance et en dépit de l'absence de preuve sur le ralentissement de la progression du handicap, COPAXONE partage l'ASMR des interférons (niveau I) dans la prise en charge des patients ayant une SEP de type récurrente-rémittente.
IV. - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
 COPAXONE est la seule alternative aux interférons bêta dans le traitement des poussées associées à une sclérose en plaques de type rémittente.
 Le niveau de preuve d'efficacité de COPAXONE est inférieur à celui des interférons :
 Aucune étude prospective directe de méthodologie adaptée comparant COPAXONE aux interférons n'a été présentée et l'absence de donnée comparative directe ne permet pas de le situer par rapport aux interférons. Sa tolérance est meilleure que celle des interférons.
 Le traitement doit être instauré et suivi par un neurologue.
 Chez les patients ayant une SEP de type rémittente-récurrente, COPAXONE est particulièrement utile :
 - en première intention en cas de contre-indications aux interférons : hypersensibilité à l'interféron bêta naturel, troubles dépressifs graves et/ou idées suicidaires, patients épileptiques avec antécédents de crises non contrôlées par le traitement, insuffisance hépatique décompensée ;
 - en seconde intention lorsque le traitement par interféron ne peut être poursuivi (effets indésirables).
 Aucune donnée ne permet à l'heure actuelle de préciser l'utilité de COPAXONE en cas d'échappement au traitement par interféron.
 Le choix de traitement sera pris au cas par cas, en fonction des données d'efficacité et de tolérance des différents traitements et du patient.
4.1. Mise sous traitement
 1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants :
 - patient ayant eu au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (rechutes) au cours des deux dernières années sans évidence de progression régulière entre les rechutes ;
 - patient capable de se déplacer seul (score EDSS  5,5).
 2. Le traitement est contre-indiqué en cas d'antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou aux autres composants.
 3. Le traitement est déconseillé en cas de grossesse :
 En l'absence de données concernant le passage de COPAXONE dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.
 4. Interaction :
 Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction avec les interférons bêta. En l'absence de données cliniques, l'association n'est pas recommandée.
 Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par l'acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.
 5. Information du patient sur les effets indésirables liés au traitement : réaction immédiate post-injection, réaction au site d'injection. Le changement quotidien de site d'injection permet de limiter les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection.
4.2. Suivi du traitement
 Il existe une variabilité potentielle importante de la composition de COPAXONE pouvant également entraîner une variabilité sur le plan de son efficacité et de sa sécurité d'emploi.
 Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par l'acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.
4.2.1. Efficacité
 Aucun critère clinique permettant de prédire la réponse au traitement n'a été identifié.
 La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le neurologue. En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée. La prolongation du traitement au-delà de deux ans doit être prise au cas par cas.
4.2.2. Tolérance
 1. La composition pharmaceutique de COPAXONE étant de variabilité potentielle importante, il est donc recommandé d'être particulièrement vigilant sur l'apparition d'éventuels effets indésirables.
 2. Des augmentations de transaminases ont été observées, il conviendra donc d'être vigilant et de contrôler les transaminases pendant le traitement.
 3. Les patients à risque de présenter une réaction immédiate post-injection (comprenant au moins un des symptômes suivants : bouffée vasomotrice, oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie) n'ont pu être identifiés. Cependant la prudence est requise lorsque l'on administre l'acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.
4.3. Arrêt du traitement
 1. Effets indésirables graves :
 Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l'acétate de glatiramère devra être suspendu.
 La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
 2. En cas de grossesse, allaitement :
 En l'absence de données, l'acétate de glatiramère est déconseillé pendant la grossesse et l'allaitement.
 3. Patients non répondeurs :
 Pour un patient donné, il n'y a pas de critères cliniques permettant de prévoir une absence de réponse ou une aggravation sous traitement.
 L'arrêt du traitement peut être envisagé en l'absence d'efficacité clinique malgré le traitement évaluée par :
 - le recours à au moins trois cures de corticoïdes, pendant une année de traitement par COPAXONE ;
 - la progression du handicap sur une période de six mois, malgré le traitement par COPAXONE.
V. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES
 Laboratoire titulaire de l'AMM : TEVA Pharma SA.
 Laboratoires exploitants : AVENTIS (distribution, suivi des lots, promotion) ; TEVA Pharma SA (pharmacovigilance, information médicale).
Coût du traitement
Conditions de prescription et de délivrance
 Liste I ;
 Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie ;
 Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Conditions de prise en charge
 Taux de remboursement : 65 % ;
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à l'AFSSAPS-DEMEIS, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.
A N N E X E I I-I
CRITÈRES DE DIAGNOSTIC DE LA SEP
Conférence de consensus
Fédération française de neurologie, ANAES
La sclérose en plaques, 7-8 juin 2001