ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

ILARIS (canakinumab)

(Laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS)

Médicament d'exception
Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. article R. 163-2 du code de la sécurité sociale).

Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception ( www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

ILARIS 150 mg, poudre pour solution injectable

1 flacon (CIP : 34 009 397 457 6 3)

ILARIS 150 mg, solution injectable

1 flacon (CIP : 34009 300 895 1 4)

ILARIS 150 mg, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon (poudre) + 1 flacon (solvant) + 1 seringue pour injection + 1 aiguille + 2 adaptateurs pour flacon + 4 tampons alcoolisés (CIP : 34009 217 875 9 7)
1. Indications remboursables (*)

Maladie de Still
ILARIS est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active comprenant la maladie de Still de l'adulte (MSA) (*) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. ILARIS peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Arthrite goutteuse
ILARIS est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n'entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées.
Syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

ILARIS est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et plus et pesant au moins 7,5 kg dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant :
- le syndrome de Muckle-Wells (MWS),

- le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) / la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID),

- les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)

Formes sévères avec de fréquents accès fébriles auto-inflammatoires ou une persistance d'un syndrome inflammatoire biologique chronique,

Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D/déficit en mévalonate kinase (HIDS/MKD)

Formes sévères avec de fréquents accès fébriles auto-inflammatoires ou une persistance d'un syndrome inflammatoire biologique chronique.

Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)

Formes résistantes à la colchicine.
2. Conditions de prescription et de délivrance (**)
Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en dermatologie ou en pédiatrie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament d'exception.
3. Modalités d'utilisation (**)
Voir RCP ( http://www.ema.europa.eu/).
4. Stratégie thérapeutique (*)

Maladie de Still
Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)

Le canakinumab est le premier anti-IL 1 à disposer d'une AMM chez les patients âgés de 2 ans et plus, atteints d'AJI systémique ayant eu une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques. Il s'administre en injection S.C. une fois par mois, ce qui devrait permettre, contrairement à l'autre biothérapie actuellement disponible dans cette indication (tocilizumab, anti-IL6, perfusion I.V. 2 fois par mois, réservé à l'usage hospitalier), la prise en charge ambulatoire de certains patients.

Compte tenu de sa longue demi-vie, son utilisation doit être envisagée en tenant compte des risques infectieux et une attention particulière doit être portée à la possible survenue d'un syndrome d'activation macrophagique, rapportée dans les études cliniques avec le canakinumab, même s'il n'est pas formellement établi à ce jour qu'ILARIS augmente l'incidence de ce syndrome (Cf. RCP).

Maladie de Still de l'adulte (MSA)

Dans le traitement de la maladie de Still de l'adulte (MSA), ILARIS (canakinumab) est un traitement de 2e intention, au même titre que KINERET (anakinra), à utiliser chez les patients ayant eu une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques, compte tenu :
- de son efficacité établie chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique et du continuum clinique avec la MSA ; et

- de l'usage bien établi d'ILARIS (canakinumab) chez les patients atteints de MSA, étayé par les recommandations d'experts et les nombreuses données observationnelles disponibles dans la littérature.
Compte tenu des spécificités de la maladie en termes de rareté et de gravité, ainsi que du faible niveau de preuve des données disponibles, la commission recommande que la décision de prescription d'ILARIS (canakinumab) soit prise en réunion de concertation pluridisciplinaire dans les centres de références et de compétence de la filière de santé des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares (FAI2R).

la commission recommande qu'ILARIS (canakinumab) soit utilisé selon la stratégie établie par le PNDS, notamment en termes de dose recommandée (150 mg/mois SC).
Arthrite goutteuse
La population de l'AMM du canakinumab (ILARIS) est restreinte aux patients atteints de goutte en impasse thérapeutique pour le traitement des crises : patients en échec ou ne pouvant être traités ni par AINS, ni par colchicine et ni par corticoïdes. Compte tenu du besoin thérapeutique chez ces patients, de la probable efficacité du canakinumab malgré le faible niveau de preuve de la démonstration de son efficacité dans cette population (analyses en sous-groupes post hoc) et de ses possibles effets indésirables, le canakinumab (ILARIS) est une option thérapeutique. La commission précise qu'ILARIS est un traitement de dernière intention de la crise de goutte qui ne doit être utilisé qu'après appréciation du besoin thérapeutique réel.

Une fois la rémission obtenue, le traitement hypo-uricémiant doit être optimisé et associé à des mesures hygiéno-diététiques. Un intervalle de 3 mois doit être respecté entre 2 injections de canakinumab. La commission rappelle qu'ILARIS ne doit pas être administré au cours d'une infection évolutive.
Syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Deux molécules anti-interleukine 1 ont actuellement l'AMM en France :
- l'anakinra (analogue de l'antagoniste naturel du récepteur à l'IL-1a et b), de demi-vie courte (4-6 heures), pouvant passer la barrière hémato-encéphalique, nécessite une injection quotidienne et est autorisé chez l'adulte et l'enfant à partir de 8 mois ou pesant au moins 10 kg ;

- le canakinumab (anticorps monoclonal entièrement humanisé anti-IL1β), de demi-vie très longue (28-30 jours), nécessite une injection bimensuelle, et est autorisé chez l'adulte et l'enfant à partir de 2 ans ; il n'a pas été prouvé que le canakinumab passait la barrière hémato-encéphalique.
En l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'affirmer que l'administration précoce d'ILARIS ait un effet préventif sur le développement des complications.

L'ensemble des enfants âgés de 2 ans à moins de 4 ans atteints de CAPS est susceptible de bénéficier du traitement par canakinumab (ILARIS), et ce d'autant que dans ce groupe d'âge la fréquence de formes sévères (NOMID/CINCA avec risque d'atteinte neurologique et articulaire) est plus importante. ILARIS est donc un traitement de 1re intention dans le traitement des CAPS. Il devra néanmoins être évalué au long cours.

Les autres traitements pharmacologiques utilisés par le passé (colchicine, des DMARD (Disease-modifying AntiRheumatic Drug) et des biothérapies anti-TNF, immunoglobulines IV) ne sont plus recommandés.

Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS),

Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et

Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)

Le traitement par ILARIS doit être réservé aux patients sévères, avec de fréquents accès fébriles auto-inflammatoires ou avec une persistance d'un syndrome inflammatoire biologique chronique pour les TRAPS et les HIDS/MKD.

Pour la FMF, le traitement par ILARIS doit être réservé aux patients résistants ou intolérants à un traitement bien conduit par colchicine. Il peut conformément à l'étude CLUSTER et au RCP être associé à la colchicine. En effet, selon les recommandations EULAR de 2016, la résistance à la colchicine concerne les patients qui continuent à avoir une ou plusieurs crises par mois malgré une observance et un traitement par la dose maximale tolérée de colchicine pendant au moins 6 mois. De plus, certains patients ne tolèrent pas les crises même peu fréquentes ou ont une inflammation biologique chronique et de ce fait sont à risque de développer une amylose. Chez ces rares patients résistants ou intolérants à la colchicine, le canakinumab peut être envisagé en association à la colchicine afin de prévenir l'amylose. En effet, le canakinumab peut contrôler les attaques fébriles qui persistent malgré un traitement par colchicine bien conduit mais n'a pas démontré son efficacité sur le contrôle à long terme de la survenue d'amylose alors que la colchicine a démontré son efficacité dans la prévention de cette complication.

L'attention du médecin est attirée sur le fait que chez les patients n'ayant pas d'amélioration clinique, l'intérêt d'une poursuite du traitement par ILARIS devra être reconsidéré.
5. SMR/ASMR (*)
La CT a évalué ce médicament les 10/02/2010, 05/02/2014, 19/03/2014, 23/04/2014, 03/07/2015, 09/11/2017 et 18/11/2020. Elle s'est prononcée de la façon suivante :
Service médical rendu
Le service médical rendu par ILARIS est important dans l'ensemble de ses indications.
Amélioration du service médical rendu
Arthrite juvénile idiopathique systémique

Comme ROACTEMRA (tocilizumab), ILARIS (canakinumab) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans la prise en charge des patients âgés de 2 ans et plus atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique active, qui ont eu une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et corticoïdes systémiques.

Maladie de Still de l'adulte (MSA)

Compte tenu :
- de la faiblesse méthodologique des données d'efficacité disponibles (étude clinique institutionnelle n'ayant pas montré de différence versus placebo chez un faible effectif de patients et études observationnelles sans groupe contrôle de faible niveau de preuve) ne permettant pas d'apprécier sa quantité d'effet ;

- de l'absence de données comparatives versus KINERET (anakinra), le seul comparateur cliniquement pertinent disposant d'une AMM dans cette indication, ne permettant pas de le situer par rapport à ce dernier ;
et malgré :
- l'usage bien établi d'ILARIS (canakinumab) chez les patients atteints de MSA, étayé par les recommandations d'experts et les nombreuses données observationnelles disponibles dans la littérature ;

- et sa commodité d'emploi en injection SC mensuelle par rapport aux injections SC quotidiennes de l'anakinra,
ILARIS (canakinumab) n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de la maladie de Still de l'adulte chez les patients ayant eu une réponse inadéquate à un précédent traitement par AINS et par corticoïdes systémiques.

Arthrite goutteuse

En raison :
- du besoin thérapeutique pour le traitement des crises chez les patients atteints de goutte en échec des traitements par AINS et colchicine et ne pouvant recevoir des corticoïdes ;

- de la probable efficacité du canakinumab chez ces patients mais du faible niveau de preuve des données disponibles (analyse post-hoc en sous-groupe) et des possibles effets indésirables,
la commission de la transparence considère qu'ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des crises d'arthrite goutteuse dans une population limitée aux seuls patients ayant des crises de goutte fréquentes en échec des traitements par AINS, colchicine et corticoïdes ou ne pouvant les recevoir.

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
- Chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans :
ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge des patients (adultes, adolescents et enfants de plus de 4 ans) atteints du syndrome périodique associé à la cryopyrine, incluant le syndrome de Muckle-Wells, le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) ou maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU) présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.
- Chez l'enfant de 2 à moins de 4 ans :
Malgré les limites méthodologiques des études disponibles justifiées par le faible nombre d'enfants âgés de 2 ans à moins de 4 ans atteints de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) mais l'intérêt indiscutable de la place du canakinumab dans la prise en charge de ces patients en l'absence d'alternative thérapeutique disponible et prise en charge à ce jour, la commission de la transparence considère que la spécialité ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge des patients âgés de 2 ans à moins de 4 ans et pesant au moins 7,5 kg atteints de CAPS, incluant le syndrome de Muckle-Wells, le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) ou la maladie systémique inflammatoire à début néo natal (NOMID), les formes sévères du syndrome familial autoinflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU) ayant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.

Syndromes de fièvres périodiques (TRAPS, HIDS/MKD et FMF résistante à la colchicine)

Considérant :
- la démonstration de la supériorité du canakinumab par rapport au placebo dans l'étude CLUSTER (3 cohortes étudiées sur 4 périodes avec le même critère de jugement à 2 composantes au même terme alors que ce n'est pas adapté pour l'une des composantes à savoir la résolution de la crise initiale notamment pour le HIDS/MKD et la FMF) ;

- l'absence de démonstration de la prévention de l'amylose secondaire, complication majeure susceptible d'engager le pronostic vital, mais la difficulté de réaliser cette démonstration dans le cadre de cette étude ;

- le besoin médical dans les formes sévères de ces trois syndromes de fièvres périodiques,
la commission de la transparence considère qu'ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge de ces trois syndromes inflammatoires (TRAPS, HIDS/MKD et FMF résistante à la colchicine).
6. Prix et remboursement des présentations disponibles
Coût du traitement :
N° CIP
Présentation
PPTTC
34009 397 457 6 3
ILARIS 150 mg (canakinumab), poudre pour solution injectable en flacon (B/1) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
11 363,88 €
34009 300 895 1 4
ILARIS 150 mg (canakinumab), solution injectable en flacon (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
11 363,88 €
34009 217 875 9 7
ILARIS 150 mg (canakinumab), poudre et solvant pour solution injectable, 150 mg de poudre en flacon + 1 ml de solvant en flacon + 1 seringue + 1 aiguille + 2 adaptateurs + 4 tampons imbibés d'alcool) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
11 363,88 €
Taux de remboursement : 65 %.

Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…).
(*) Cf. avis de la CT du 10/02/2010, 05/02/2014, 19/03/2014, 23/04/2014, 03/07/2015, 09/11/ 2017 et 18/11/2020, consultables sur le site de la HAS :  http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_5267/actes-medicaments-dispositifs-medicaux?cid=c_5267.

(**) Cf. RCP :  http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php ;  http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-Product_Information/human/001109/WC500031680.pdf


Base de données publique des médicaments :  http://www.medicaments.gouv.fr.