A N N E X E  I
    (3 inscriptions)
      Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés     sociaux à compter de la date de publication du présent arrêté au Journal     officiel de la République française les spécialités pour lesquelles la     participation de l'assuré est prévue à l'article R. 322-1, premier alinéa, du     code de la sécurité sociale :
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                        Vous pouvez consulter le tableau                        dans le JO no 0024 du 29/01/97                        Page 1484   a 1501    
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    A N N E X E  I I
    FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
    MEDICAMENT D'EXCEPTION
    Zomacton
    ZOMACTON 4 UI, 12 UI, 18 UI, lyophilisat
    et solution injectable pour usage parentéral, flacon
      ZOMACTON, hormone de croissance humaine biosynthétique, est un médicament     soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge     relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
      L'autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence du médicament     classe le ZOMACTON dans la catégorie des médicaments à << prescription     initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou     en endocrinologie et maladies métaboliques héréditaires exerçant dans les     services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies     métaboliques héréditaires >> ; le renouvellement de la prescription initiale     dans les périodes intermédiaires est possible par tout médecin.
      En outre, pour des raisons médico-économiques, le remboursement aux assurés     sociaux est subordonné à la procédure relative aux médicaments d'exception     (art. R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
      Cette procédure concerne la prescription dans la seule indication retenue au     remboursement, à savoir :
      - traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié     à un déficit de sécrétion de l'hormone de croissance.
      En conséquence, les conditions de remboursement de ZOMACTON relèvent des     procédures suivantes :
      - prescription médicale initiale hospitalière telle que définie à l'AMM ;
      - rédaction, dans tous les cas, de la prescription sur une ordonnance de     médicaments d'exception attestant de la conformité aux indications de la     fiche d'information thérapeutique ;
      - respect des indications rappelées ci-dessus, conformes à l'arrêté     d'inscription.
      L'affection ouvrant droit à la prise en charge de ZOMACTON est une maladie     de longue durée au sens de l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale,     c'est-à-dire nécessitant des soins continus de plus de six mois et relevant à     ce titre de la procédure d'examen conjoint entre le médecin traitant et le     médecin-conseil.
      En outre, ce médicament est pris en charge au taux de remboursement de 100     %.
      ZOMACTON (somatropine) est une hormone de croissance biosynthétique obtenue     par recombinaison génétique. Les hormones de croissance issues des     biotechnologies se sont substituées à l'hormone extractive humaine, sans     risque de contamination par des agents infectieux d'origine humaine ; elles     représentent un apport particulièrement important pour corriger le retard de     croissance lié à un déficit en hormone de croissance, chez l'enfant.
      Pour des motifs de santé publique, les conditions de prescription et de     délivrance définies dans l'AMM ont été restreintes à certaines catégories de     prescripteurs :
      << Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en     pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les     services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies     métaboliques. >>      Plusieurs spécialités à base d'hormone de croissance sont commercialisées.
     Il convient de noter que chacune de ces spécialités a été évaluée au plan     clinique dans des indications et selon des critères donnés. Toutes n'ont pas     les mêmes indications. Lorsque plusieurs d'entre elles possèdent la même     indication, pour des raisons historiques ou de procédure administrative (AMM     nationale ou de concertation européenne), la formulation du libellé     d'indication n'est pas toujours parfaitement superposable. Il existe     également de légères variations des fourchettes posologiques retenues dans     les AMM, compte tenu des essais cliniques présentés dans les dossiers     d'enregistrement. Le prescripteur doit se conformer strictement aux     indications de l'AMM.
      Par ailleurs, les hormones de croissance sont des médicaments     particulièrement coûteux et d'indications précises dont la prise en charge     relève de la procédure des médicaments d'exception.
      Cette fiche d'information thérapeutique définit les règles de bon usage des     hormones de croissance et met en garde le prescripteur contre les risques de     dérive d'utilisation et de mésusage. Elle informe les prescripteurs sur     l'intérêt thérapeutique et les conditions d'utilisation de ZOMACTON dans     l'indication << retard de croissance lié à un déficit en hormone de     croissance >>, compte tenu des éléments objectifs dont on dispose     actuellement, et précise les limites du remboursement par les caisses     d'assurance maladie dans le cadre de la stratégie thérapeutique définie dans     la fiche.
      Les nouvelles dispositions réglementaires rappelées dans cette fiche rendent     caduque la circulaire DPHM/DSS/DH du 8 août 1988, qui précisait les modalités     de prescription, distribution et prise en charge définies pour les hormones     de croissance biosynthétiques, sous le contrôle d'un comité d'experts.
    Indications thérapeutiques prises en charge
      AMM du 26 juin 1992. - Rectificatifs des 13 octobre 1993, 28 février 1994 et     5 juillet 1996.
      Avis de la Commission de la transparence des 18 septembre 1996, 9 octobre     1996 et 22 janvier 1997.
      Traitement au long terme des enfants présentant un retard de croissance lié     à un déficit de sécrétion de l'hormone de croissance.
    Posologie et mode d'administration
          Retard de croissance lié à un déficit somatotrope :
      0,5 à 0,7 UI/kg par semaine, soit 14 à 20 UI/m2 par semaine.
      La dose hebdomadaire devra tre répartie en six ou sept injections S.C. et     les sites d'injection doivent varier afin d'éviter une lipoatrophie.
      En outre, dans le souci de reproduire le profil physiologique de l'hormone     naturelle, il est recommandé de faire les injections le soir pour obtenir une     concentration maximale pendant la nuit.
    Caractéristiques du médicament
    Principe actif
      Le principe actif de ZOMACTON, la somatropine, est une hormone de croissance     biosynthétique (GH), qui reproduit exactement la séquence de l'hormone     somatotrope naturelle. Elle est produite par une souche d'E. coli dont le     génome a été modifié en incluant le plasmide codant de l'hormone de     croissance.
      Il s'agit d'un polypeptide à 191 acides aminés dont l'activité exprimée en     UI ne doit pas être  3 UI pour 1 mg de somatropine anhydre.
    Forme galénique
      Les présentations, à l'exception du dosage 4 UI, sont additionnées d'un     conservateur, l'alcool benzylique, susceptible d'entraîner de rares réactions     allergiques.
    Propriétés pharmacologiques
      Les principaux effets de la somatropine sont induits par l'intermédiaire de     la somatomédine C ou insulinlike growth factor (IGF-1). La somatotropine     stimule la croissance cellulaire du squelette et des tissus mous en     augmentant leur index mitotique. Elle est indispensable à la croissance     postnatale par stimulation de la croissance longitudinale des os jusqu'à la     puberté.
    Données de pharmacocinétique
      Environ 80 % du produit est absorbé après injection sous-cutanée.
      La cinétique plasmatique est semblable à celle de l'hormone naturelle. En     dose unique, la concentration maximale dans le plasma est obtenue après 3 à 4     heures. Les concentrations plasmatiques et l'aire sous la courbe sont     proportionnelles à la dose. En administrations répétées, la courbe de     concentration plasmatique au septième jour de traitement est superposable à     celle du premier jour de traitement.
    Evaluation de l'intérêt thérapeutique
          Retard de croissance lié à un déficit somatotrope :
    Efficacité dans les essais cliniques et données comparatives
      La constitution de séries historiques montre que, en l'absence de traitement     substitutif par la GH, la taille adulte de ces enfants se situerait entre 130     et 150 cm chez les garçons et entre 130 et 140 cm chez les filles.
      Les études cliniques mettent en évidence un rattrapage statural     particulièrement net la première année avec une vitesse de croissance de     l'ordre de 8   2 cm, plus réduit l'année suivante. Le suivi des enfants     traités confirme le maintien d'un gain statural la troisième année mais le     rattrapage n'est en général plus significatif au-delà. La taille finale     moyenne des enfants traités par GH est de 161 cm chez le garçon et 150 cm     chez la fille, ce qui les rapproche des tailles moyennes normales, mais la     dispersion des résultats montre l'existence de variations interindividuelles.      Des études récentes ont mis en évidence l'intérêt de recommander le     traitement par GH au plus jeune âge possible, dès que le diagnostic est     établi avec certitude.
      L'administration par voie S.C. est en faveur d'une meilleure     biodisponibilité et d'une vitesse de croissance supérieure par rapport à la     voie I.M. En outre, l'effet sur la croissance est d'autant plus marqué que la     fréquence des injections est plus grande, ce qui a conduit à recommander     l'administration du traitement par voie SC six ou sept jours sur sept.
    Intérêt clinique
      La croissance postnatale résulte de facteurs génétiques, environnementaux     et/ou endocriniens. Dans ce dernier cas, le déficit en GH peut être     congénital ou résulter de la destruction de l'hypophyse par une tumeur, une     irradiation ou un traumatisme obstétrical. Il doit être évoqué chez tout     enfant dont la vitesse de croissance est ralentie ou ayant des signes     d'hypopituitarisme.
      L'incidence du déficit partiel est estimée à 1/2 000 naissances, celle du     déficit total à 1/10 000 naissances. Dans plus de 70 % des cas (et 100 % des     déficits partiels), aucune cause décelable n'est identifiable. Le diagnostic     repose sur la réalisation de deux tests de stimulation à la GH. Un seul test     ayant entraîné une réponse de GH  20 micro UI/ml permet d'écarter le     diagnostic.
      Le déficit en hormone de croissance conduit au << nanisme >> hypophysaire     dont les conséquences familiales et sociales aboutissent souvent à une     véritable exclusion.
      Actuellement, environ 4 000 enfants en France sont traités par hormone de     croissance pour un retard de croissance lié à un déficit en GH. La     substitution d'hormones biosynthétiques à l'hormone extractive humaine a     permis l'instauration de traitements à dose efficace sans risque de     contamination infectieuse lié à l'origine humaine. Il existe, toutefois, des     effets indésirables potentiels liés aux propriétés pharmacologiques de la GH,     qui nécessitent une surveillance médicale régulière des enfants pendant le     traitement. En outre, le risque de survenue d'effets induits encore méconnus     ne peut être écarté et nécessite le maintien d'une surveillance médicale des     enfants à long terme.
    Amélioration du service médical rendu
      Le traitement substitutif par hormone de croissance est le seul recours pour     améliorer la taille des enfants ayant un déficit somatotrope avec un bon     rapport efficacité/tolérance. Il en résulte une amélioration du service     médical rendu importante (niveau II) pour la prise en charge thérapeutique de     ces enfants, et ce d'autant plus que le déficit en hormone de croissance est     profond.
    Evaluation du risque thérapeutique
      Le respect des mentions légales actualisées de l'AMM est essentiel. Les     familles doivent être informées de la survenue possible de certains effets     indésirables et les patients soumis à une surveillance médicale régulière.
    Contre-indications
      Processus tumoral connu et évolutif.
      En cas d'antécédent de tumeur cérébrale, tout traitement antitumoral devra     être terminé et les lésions intracrâniennes devront être inactivées, avant de     commencer un traitement par hormone de croissance. Le traitement par ZOMACTON     devra être arrêté en cas de récidive du processus tumoral.
      Hypersensibilité à l'alcool benzylique (présentations 12 UI et 18 UI).
      Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions      Chez les diabétiques, il peut être nécessaire d'ajuster les doses     d'insuline.
      L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut inhiber l'effet de la     somatropine sur la croissance.
    Effets indésirables
      Symptômes de rétention hydrique. Ces effets ont lieu généralement à     l'initiation du traitement.
      Réaction cutanée transitoire au point d'injection.
      Certains cas de leucémies ont été rapportés chez les enfants atteints d'un     déficit en hormone de croissance aussi bien chez ceux qui recevaient le     traitement que chez ceux qui n'étaient pas traités; la fréquence de survenue     pourrait être légèrement supérieure chez les enfants ayant un déficit en     hormone de croissance. Une relation de causalité avec le traitement par     l'hormone de croissance n'a pas été établie.
    Stratégie thérapeutique
      Le traitement par hormone de croissance doit être instauré et suivi par un     médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de     patients atteints d'un déficit en hormone de croissance.
      Le traitement par hormone de croissance ne permet pas d'améliorer la     croissance des patients dont les épiphyses sont soudées.
      Il existe des cas d'enfants non-répondeurs, mais aucun facteur prédictif n'a     actuellement été identifié.
      Pour permettre un meilleur suivi des patients, le changement d'hormone de     croissance n'est pas recommandé au cours du traitement, sauf si le     prescripteur hospitalier qui a initié le traitement l'estime justifié.
      L'arrêt du traitement est impératif en cas d'apparition ou d'évolution d'un     processus tumoral.
    Mise sous traitement
      Le spécialiste habilité doit s'assurer que l'enfant répond aux critères     d'inclusion ; l'absence de contre-indications doit être vérifiée ; la     spécialité prescrite doit posséder l'indication requise.
      Taille < - 2 DS selon les normes françaises (Sempé).
      Vitesse de croissance inférieure à la normale au cours de l'année écoulée (-     1 DS) pour l'âge ou < 4 cm/an.
       Le diagnostic du déficit en GH doit être dûment prouvé par des explorations     appropriées des fonctions hypophysaires.
      Deux épreuves de stimulation distinctes doivent être effectuées à des dates     différentes dont au moins une couplée : insuline/arginine,
     glucagon/propranolol, glucagon/betaxolol, clonidine/betaxolol. Les autres     épreuves acceptées sont : hypoglycémie insulinique avec chute de la glycémie     à 0,40g/l, clonidine per os 0,15mg/m2 (1cp de 0,15 mg pour 30 kg de poids),
     ornithine IV 15 g/m2, I-DOPA per os 500 mg/m2 (250 mg pour environ 16 kg).
     L'étalon utilisé dans les dosages doit être de préférence une GH recombinante     et les résultats exprimés en micro UI/ml. L'ensemble des données permet de     conclure à :
      - déficit complet en GH : 2 épreuves  10 micro UI/ml ;
      - éventualité d'un déficit partiel : pics entre 10 et 20 micro UI/ml.
      Un seul test ayant entraîné une réponse de GH > 20 micro UI/ml doit faire     écarter le diagnostic.
      En cas de déficit partiel, notamment en cas de surcharge pondérale  20 % ou     de petite taille d'un ou des deux parents, les données hormonales ne     permettent pas une décision de traitement somatotrope. Le diagnostic doit     alors être étayé par des données anamnestiques ou étiologiques.
    Suivi du traitement
      Lorsque le déficit somatotrope est secondaire à une lésion intracrânienne,
     les patients devront être examinés fréquemment afin de surveiller une     éventuelle progression ou rechute.
      Chez les patients ayant un panhypopituitarisme, les traitements substitutifs     associés devront être contrôlés régulièrement.
      Du fait de l'influence de la somatropine sur le métabolisme glucidique, les     patients doivent être surveillés pour rechercher une intolérance au glucose.      Une hypothyroïdie peut se révéler au décours du traitement ; non traitée,
     elle peut interférer avec la réponse à la GH. Un contrôle périodique de la     fonction thyroïdienne doit être réalisé et, si nécessaire, un traitement     substitutif sera instauré.
      Les patients atteints de troubles endocriniens, y compris ceux relatifs à un     déficit en hormone de croissance, présentent un risque accru d'épiphysiolyse.     Tout enfant atteint de claudication ou de douleur de la hanche ou du genou,
     au cours du traitement par l'hormone de croissance, sera soumis à un examen     clinique et radiologique approprié.
      En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées     et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'oeil afin de     dépister un éventuel oedème papillaire. Si celui-ci est confirmé, un     diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne devra être considéré et, le     cas échéant, le traitement par GH devra être interrompu. Il n'y a pas de     données cliniques suffisantes pour orienter la décision de reprise de     traitement chez les enfants ayant présenté une hypertension intracrânienne     bénigne normalisée. Si la GH est réintroduite, une surveillance rapprochée à     la recherche de signes d'hypertension intracrânienne s'impose.
      La décision de poursuivre le traitement doit être prise au cas par cas,
     annuellement, en fonction du rattrapage statural, de la tolérance et de     l'observance au traitement.
      Le supplément de croissance après la première année de traitement doit avoir     été d'au moins 2 cm par rapport à l'année précédant la mise sous traitement.     Les années suivantes, la vitesse de croissance doit être au moins égale à la     moyenne pour l'âge et/ou pour l'âge osseux et meilleure qu'avant traitement.      La posologie doit être adaptée régulièrement en fonction du poids ou de la     surface corporelle de l'enfant.
    Arrêt du traitement
      Apparition ou évolution d'un processus tumoral.
      Réponse au traitement < 3 cm/an, quel que soit l'âge ;
      Age osseux (Greulich et Pyle) > 15 ans ou taille > 170 cm chez le garçon ;
      Age osseux (Greulich et Pyle) >  13 ans ou taille > 160 cm chez la fille.
    Conditions d'utilisation
      Les spécialités à base d'hormone de croissance sont des médicaments à     manipuler en respectant des conditions rigoureuses d'asepsie. Elles doivent     être conservées entre + 2o et + 8 oC, à l'abri de la lumière. La solution     injectable ne doit être reconstituée qu'avec le solvant fourni par le     laboratoire. La solution reconstituée ne doit pas être agitée car ceci peut     dénaturer le principe actif ; elle est administrée à l'aide de seringues. La     durée de conservation de la solution reconstituée mentionnée à l'AMM (14     jours) doit être respectée.
    Mise en garde des prescripteurs
      Les prescripteurs doivent être mis en garde sur le fait que le rapport     bénéfice/risque n'est évalué que pour les indications thérapeutiques retenues     par l'AMM. En outre, l'utilisation des hormones de croissance dans des     situations qui n'ont aucune justification en pratique médicale, non seulement     n'est pas dénuée de risques connus ou encore inconnus, mais soulève des     réserves au plan de l'éthique. Le corps médical doit être conscient des     risques liés à ce détournement d'usage.
    Spécifications économiques et médico-sociales
    Conditions de prescription et de délivrance :