ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

KAFTRIO (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor)

Laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS (FRANCE)

Médicament d'exception

Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. Article R. 163-2 du code de la sécurité sociale).

Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception ( www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg comprimé pelliculé

Boite de 56 (CIP : 34009 302 113 8 0)

1. Indications remboursables (*)

KAFTRIO est indiqué en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ou hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale (voir rubrique 5.1 du RCP).

2. Conditions de prescription et de délivrance (**)

Liste I.

Médicament à prescription initiale hospitalière semestrielle.

Renouvellement non restreint.

3. Modalités d'utilisation (**)

Date initiale d'AMM (procédure centralisée) : 21 août 2020.

4. Stratégie thérapeutique (*)

La prise en charge des patients atteints de mucoviscidose nécessite l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire (centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose, médecin traitant, centres spécialisés, équipe paramédicale avec kinésithérapeute et infirmière). Le traitement est symptomatique et nécessaire à vie. Il repose sur des interventions complémentaires en particulier la prise en charge respiratoire, nutritionnelle, et l'éducation thérapeutique. La prise en charge respiratoire repose sur :

- la kinésithérapie respiratoire quotidienne ;

- l'aérosolthérapie, avec :

- la dornase alfa par voie inhalée (PULMOZYME) qui améliore modestement la fonction respiratoire et le nombre d'exacerbations nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Il doit être suivi d'une séance de kinésithérapie respiratoire de 30 minutes. Le mannitol inhalé (BRONCHITOL) peut également être utilisé ;

- les données disponibles ne permettent pas de recommander la prescription systématique des corticoïdes inhalés et des bronchodilatateurs. Un bêta-2-mimétique peut être proposé en cas d'exacerbations, ou au long cours en période stable (avec réévaluation régulière du bénéfice clinique) ou en nébulisation avec des bêta-2-mimétiques de courte durée d'action avant le début de la séance kinésithérapie afin d'améliorer le drainage bronchique ;

- l'antibiothérapie est nécessaire en cas d'exacerbation ou d'infection chronique, en cures rapprochées ou au long cours.

Les autres traitements symptomatiques des troubles respiratoires de la mucoviscidose sont les corticoïdes oraux en cure courte, après une cure d'antibiotiques de 14 jours prescrite pour une exacerbation, en cas d'absence d'amélioration clinique et/ou fonctionnelle (avis d'experts), ou en cas d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique.

La transplantation pulmonaire, voire hépatique, peut être proposée en recours ultime dans les formes avancées.

La prise en charge nutritionnelle comprend un régime hypercalorique, normolipidique, l'utilisation de vitamines liposolubles (A, D, E, K) et d'oligoéléments (Fer, Zinc, Sélénium), une supplémentation en chlorure de sodium et la compensation de l'insuffisance pancréatique externe par l'apport d'extraits pancréatiques.

Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, des modulateurs de la protéine CFTR sont disponibles.

L'efficacité d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) a été démontrée chez les patients avec mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs de la mutation F508del du gène CFTR, en termes d'amélioration modeste du VEMS à court terme (24 semaines). L'efficacité de cette association sur l'évolution de la maladie à long terme n'est pas encore connue. Enfin, l'absence de donnée de morbi-mortalité, de l'évolution de la colonisation bactérienne pulmonaire et de tolérance à long terme n'a pas permis d'évaluer précisément l'intérêt du médicament sur la prise en charge globale de la maladie et de son évolution. Compte tenu de l'ensemble de ces éléments, ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) représente un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. La durée optimale de traitement n'est pas connue.

SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est également un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. Chez ces patients, l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de première intention, au même titre qu'ORKAMBI ((lumacaftor/ivacaftor).

En l'absence de comparaison directe, il n'a pas été possible de déterminer la place respective de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) par rapport à ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor). Une étude conduite sur une durée de 8 semaines suggère que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) pourrait présenter un intérêt pour les patients ayant arrêté le traitement par ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) en raison d'événements indésirables respiratoires. Il est à noter qu'au vu de leur RCP respectif, le profil d'interactions médicamenteuses de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) apparait différent de celui d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) avec entre autres le fait que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) ne devraient pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la stratégie thérapeutique n'inclut actuellement aucun traitement par modulateur du CFTR.

Place de KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) dans la stratégie thérapeutique :

KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale.

Dans le traitement des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale, en l'absence d'alternative thérapeutique et considérant la démonstration robuste de son efficacité, KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) constitue le traitement de référence.

Dans le traitement des patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, compte tenu de l'important bénéfice clinique démontré par rapport à SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor), KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) constitue le traitement de première intention.

5. SMR/ASMR (*)

La commission de la transparence a évalué ce médicament le 18 novembre 2020. Elle s'est prononcée de la façon suivante :

5.1. Service médical rendu :

Dans le traitement des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale :

Le service médical rendu par KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est important dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

Dans le traitement des patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR :

Le service médical rendu par KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est important dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

5.2. Amélioration du service médical rendu :

KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge thérapeutique de la mucoviscidose des patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

6. Prix et remboursement des présentations disponibles

Coût du traitement :

			N° CIP

			Présentation

			PPTTC

			34009 302 113 8 0

			KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor), comprimés pelliculés (B/56) (laboratoires VERTEX PHARMACEUTICALS (FRANCE))

			10 158,27 €

Taux de remboursement : 65 %.

Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…).

(*) Cf. avis de la commission de la transparence du 18/11/2020, consultable sur le site de la HAS :  https://www.has-sante.fr/jcms/p_3220496/fr/kaftrio-/-kalydeco-kaftrio-ivacaftor-/-tezacaftor-/-elexacaftor/-kalydeco-ivacaftor.

(**) Cf. RCP :

 http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php ;

 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaftrio-epar-product-information_fr.pdf.

Base de données publique des médicaments :  http://www.medicaments.gouv.fr.