ANNEXE
Introduction
Le diagnostic prénatal (DPN) s'entend des pratiques médicales y compris l'échographie obstétricale et fœtale ayant pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité (1).
Ces recommandations de bonnes pratiques concernent les examens de biologie médicale à visée de diagnostic permettant, en cas de risque avéré, d'identifier chez le fœtus une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse. Le suivi de la grossesse comprend notamment le suivi clinique et les examens d'imagerie, la prise en charge de l'accouchement et de l'enfant à la naissance, ainsi que, le cas échéant, les examens de biologie médicale, les thérapeutiques in utero et l'organisation de consultations spécialisées.
Les examens de biologie médicale destinés à établir un diagnostic prénatal sont susceptibles de confirmer soit une affection pour laquelle une thérapeutique fœtale est envisageable, soit une affection pour laquelle une prise en charge néonatale spécifique doit être organisée, soit une affection fœtale d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic permettant d'envisager l'interruption médicale de la grossesse. Ils comprennent : les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliqués à la cytogénétique, les examens de génétique moléculaire, les examens de biochimie fœtale et les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses (2).
Les examens de biologie médicale à visée de dépistage prénatal (3) ou réalisés dans le cadre d'un diagnostic préimplantatoire ne sont pas concernés par ces bonnes pratiques (4).
L'arrêté du 23 juin 2009 modifié fixe quant à lui les règles de bonnes pratiques en matière de diagnostic prénatal de la trisomie 21. Ce diagnostic ne fait pas l'objet du présent document (5).
Ces recommandations s'adressent aux prescripteurs des examens de biologie médicale prénatale, aux biologistes médicaux qui les réalisent, ainsi qu'aux autres professionnels du DPN.
Sans préjudice des dispositions législatives et réglementaires, et notamment de celles relatives à la biologie médicale (6), aux règles de bonnes pratiques des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) (7) et de génétique postnatale (8), qu'elles cherchent à compléter, ces recommandations de bonnes pratiques s'intéressent aux consultations, à la prescription des examens de biologie médicale de DPN, à leur réalisation et à la communication des résultats. Ces recommandations viennent donc compléter l'ensemble du dispositif juridique existant et s'appuient sur d'autres recommandations telles que les bonnes pratiques professionnelles élaborées par les sociétés savantes.
L'ensemble des acteurs du DPN s'appuie sur l'expertise des CPDPN qui sont au cœur du dispositif de prise en charge des femmes et des fœtus concernés par une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse pour l'examen, la prise de décision et le suivi de la grossesse.
Une attention particulière doit être portée aux prélèvements invasifs (9) afin d'éviter la réalisation d'un deuxième prélèvement, ainsi qu'au délai de transmission du résultat par le laboratoire de biologie médicale qui doit être compatible avec la prise en charge de la femme et du fœtus.
Le DPN a la particularité de concerner une femme enceinte et son fœtus. L'information doit être adaptée à chaque situation tout au long du parcours de soin et permettre à la femme un choix libre et éclairé du recours ou non au DPN. La femme est au centre du dispositif et prend toutes les décisions relatives à sa grossesse. Son autonomie doit être respectée. Il est toutefois recommandé d'impliquer le plus souvent possible le couple, en respectant le souhait de la femme.
Dans la présente annexe, les termes « examen » et « examen biologique » renvoient aux examens de biologie médicale et le terme « laboratoire » au laboratoire de biologie médicale.
1. La prescription
La prescription d'un examen biologique de DPN est proposée dans les situations où l'embryon ou le fœtus présente un risque avéré d'être atteint d'une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse.
Ces situations résultent :
- soit de la présence d'un antécédent familial de maladie génétique ;
- soit de la découverte d'anomalie(s) lors d'un examen de dépistage biologique ou échographique réalisé pendant la grossesse ;
- soit de la présence d'autres signes d'appel clinique, échographique ou biologique.
La prescription est accompagnée d'une feuille de renseignements qui précise le motif de la demande, la ou les affection(s) fœtale(s) recherchée(s), et tout autre renseignement disponible et susceptible d'orienter le choix des techniques à mettre en œuvre (notamment âge gestationnel, compte rendu d'échographie…).
Elle est accompagnée de l'attestation d'information transmise à la femme et de son consentement signé.
Dans la plupart des cas, un prélèvement invasif non dénué de risques pour le fœtus et pour la femme est nécessaire. Chaque prescription doit donc être soigneusement appréciée au regard de la balance bénéfices/risques, et expliquée de façon adaptée à la femme enceinte.
Lorsqu'un examen biologique de DPN est réalisable à partir d'un prélèvement non invasif (par exemple rhésus fœtal), il convient que celui-ci soit privilégié dès lors que son utilité clinique est validée.
Cas particuliers :
La prescription d'un examen recherchant une maladie infectieuse fœtale peut-être indiquée dans 2 situations :
- soit, le plus souvent, lors de la découverte de signes d'appel évocateurs d'une infection fœtale à l'imagerie prénatale ;
- soit lors de la découverte d'une primo-infection maternelle risquant d'être transmise au fœtus.
Dans cette dernière situation uniquement, la prescription tiendra compte, pour la date de prélèvement, de la date de l'infection maternelle et, selon l'agent pathogène recherché, du terme de la grossesse.
2. Le prescripteur
Le prescripteur doit être un médecin en mesure d'évaluer l'opportunité de proposer la réalisation d'un examen biologique de DPN.
Il a l'expertise :
- de l'interprétation des examens de dépistage ou du risque familial identifié qui conduisent à l'examen prescrit ;
- des modalités des prélèvements ;
- des caractéristiques de la (ou des) affection(s) recherchée(s) y compris ses éventuels aspects génétiques ;
- des possibilités de soin ou de prise en charge adaptée du fœtus ou de l'enfant né ;
- des modalités de transmission des agents pathogènes au fœtus dans le cas des maladies infectieuses.
Le prescripteur doit être en mesure de délivrer à la femme une information préalable loyale claire et adaptée, de comprendre l'interprétation des résultats biologiques réalisée par le biologiste médical ainsi que d'en communiquer les résultats.
Le prescripteur travaille en lien étroit avec un ou plusieurs CPDPN et s'appuie sur son expertise. En cas de signe d'appel échographique, la prescription d'un examen de biologie médicale nécessitant un prélèvement invasif doit être discutée préalablement avec un de ses membres.
Il convient que les prescriptions d'examens de biologie médicale nécessitant des prélèvements invasifs autres que liquide amniotique ou villosités choriales soient faites par un médecin membre du CPDPN.
De même, dans les situations d'antécédents familiaux, il convient que le prescripteur soit un médecin qualifié en génétique ou travaillant en lien avec un médecin qualifié en génétique.
Le prescripteur organise avec le laboratoire de biologie médicale qui va réaliser l'examen les modalités du prélèvement, l'acheminement de l'échantillon et la réalisation de l'examen. Il prévoit, si nécessaire, la transmission de prélèvements effectués sur les parents eux-mêmes.
3. Information et consentement
3.1. L'information
Avant la prescription de tout examen de DPN, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part, une information loyale, claire et adaptée à sa situation personnelle (10).
Les femmes mineures ou majeures sous tutelle reçoivent elles-mêmes l'information et participent à la prise de décision les concernant (11) (12).
Cette information doit être délivrée par le prescripteur lors d'une consultation médicale adaptée. Lorsqu'il s'agit de la prescription d'un examen génétique de DPN, un conseiller en génétique, sous la responsabilité d'un médecin qualifié en génétique, peut participer au sein d'une équipe pluridisciplinaire à la délivrance de cette information (13).
L'information doit notamment porter sur (14) :
La liberté de choix de la femme enceinte de recourir ou non à l'examen ;
Les objectifs de l'examen : poser un diagnostic et/ou apprécier le pronostic ;
Dans le cadre d'un examen ciblé, les caractéristiques de l'affection recherchée, son pronostic probable et, le cas échéant, le risque de récurrence familiale ;
Le cas échéant, les possibilités de traitement prénatal ou de prise en charge de l'enfant né ;
Le risque pour l'enfant à naître d'être atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic, et le cas échéant la possibilité de demander une interruption de la grossesse pour motif médical ;
Le cas échéant, la proposition de mise à la disposition de la femme enceinte d'une liste d'associations spécialisées et agréées dans l'accompagnement des patients atteints de l'affection suspectée et de leur famille (15) ;
Les modalités du prélèvement : le type de prélèvement et ses conditions de réalisation, les contraintes, les risques et les éventuelles conséquences des techniques de prélèvement nécessaires pour réaliser l'(les) examen(s) prescrit (s) ;
La nature et les limites de (ou des) l'examen(s) prescrit(s), notamment :
- les limites des techniques et de l'état des connaissances ;
- la possibilité de n'obtenir aucun résultat ou diagnostic ;
- la possibilité que le(s) résultat(s) soi(en)t d'interprétation incertaine ;
- le fait que les variations de signification inconnue ne figureront pas dans le compte rendu ;
- la possibilité que l'examen prescrit révèle des résultats (anomalies génétiques) non recherchés (sans lien avec l'indication initiale) pouvant influencer la prise en charge de la grossesse, et, le cas échéant, avoir des conséquences sur l'information de la parentèle (16);
- l'éventuelle nécessité d'un second prélèvement ;
- l'éventuelle nécessité d'un prélèvement du couple.
Les modalités de communication du résultat, y compris les délais probables.
Le prescripteur pourra remettre à la femme enceinte un document d'information en sus de celle délivrée oralement.
Le médecin établit une attestation (17), cosignée par la femme enceinte, certifiant que les informations susvisées lui ont été fournies ou que celle-ci n'a pas souhaité recevoir de telles informations. L'original est conservé dans le dossier médical, un exemplaire est délivré à la femme.
3.2. Le consentement
Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation des examens de DPN et après délivrance de l'information mentionnée au point 3.1, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé (18).
Dans certaines circonstance, il est souhaitable que le consentement précise notamment si la femme enceinte souhaite être informée de la découverte de variations génétiques sans lien avec l'indication initiale d'autres affections que celle(s) initialement recherchée(s) qui pourraient influencer la prise en charge de la grossesse et le cas échéant avoir des conséquences sur l'information de la parentèle (19).
Le consentement des femmes mineures ou majeures sous tutelle doit être systématiquement recherché (20).
En cas de présentation par le médecin du dossier au CPDPN, le consentement écrit de la femme est requis pour cette démarche (21).
3.3. Conservation des documents
L'original de l'attestation d'information mentionnée au 3.1 et, le cas échéant, du consentement mentionné au 3.2 et une copie de la prescription sont conservés dans le dossier médical de la femme dans le respect du secret professionnel. Une copie de ces documents est remise à la femme enceinte ainsi qu'au médecin qui effectue le prélèvement et au biologiste médical qui réalise les examens.
4. Le prélèvement (22)
4.1. Nature du prélèvement
Les prélèvements pouvant faire l'objet d'un diagnostic biologique prénatal sont :
- soit des prélèvements nécessitant une technique invasive : principalement de villosités choriales, liquide amniotique ou sang fœtal ;
- soit des prélèvements non invasifs pour le fœtus : sang maternel permettant d'analyser notamment l'ADN fœtal circulant.
4.2. Conditions du prélèvement
Le praticien qui réalise le prélèvement invasif doit disposer d'une formation garantissant sa compétence et maintenir un niveau d'activité suffisant. Il travaille en lien avec un CPDPN.
Il doit connaitre l'âge gestationnel le plus approprié pour réaliser le diagnostic de la ou des affection(s) recherchée(s) et le prélèvement.
Les précautions techniques visant à limiter la contamination de l'échantillon par des cellules maternelles doivent être mises en œuvre.
En cas de grossesse multiple, il est recommandé que soit réalisé un repérage topographique soigneux consigné dans un schéma où figurent les insertions placentaires et funiculaires.
Les fœtus doivent être identifiés selon les recommandations des sociétés savantes (23), l'identification des tubes doit se faire de manière immédiate.
En cas d'annulation ou de report d'un prélèvement programmé, le prescripteur ainsi que le laboratoire de biologie médicale destinataire doivent en être informés dans les meilleurs délais.
5. Conditions de réalisation des examens de DPN
Le délai de réalisation de l'examen doit être compatible avec la prise en charge de la grossesse en cours, dans le cas contraire, le laboratoire de biologie médicale doit en avertir le prescripteur.
5.1. Le laboratoire de biologie médicale
Les examens biologiques de DPN ne peuvent être réalisés que dans un laboratoire de biologie médicale autorisé par l'agence régionale de santé (ARS) et accrédité (24). Il est recommandé que ces laboratoires de biologie médicale aient également une activité en biologie postnatale pour les diagnostics concernés.
Le laboratoire de biologie médicale autorisé pour le DPN est tenu de transmettre un rapport annuel d'activité à l'Agence de la biomédecine ainsi qu'à l'ARS territorialement compétente (25).
5.2. Le praticien
Le praticien qui valide le résultat doit être en mesure de prouver sa compétence (26) dans le domaine du DPN qui le concerne. Il doit maintenir un niveau d'activité suffisant en DPN. Il est recommandé qu'il dispose également d'une expérience en biologie postnatale pour ces examens. Il travaille en lien avec un CPDPN.
6. La phase préanalytique
L'organisation de la phase préanalytique et le transport de l'échantillon biologique relèvent de la responsabilité du laboratoire de biologie médicale qui réalise l'examen.
Il convient que le laboratoire de biologie médicale réalisant des examens de DPN :
- s'assure de la présence de l'attestation d'information et du consentement écrit de la femme ;
- s'assure que la prescription précise le motif de la demande, l'affection recherchée et tout autre renseignement susceptible d'orienter le choix des techniques à mettre en œuvre ;
- dispose en plus des éléments nécessaires à tout compte rendu de biologie médicale (27) (nature de l'échantillon, identification du prescripteur, date de prélèvement…) de l'âge gestationnel et le cas échéant du compte rendu d'échographie ou d'autres résultats biologiques, y compris de dépistage ;
- dispose des échantillons biologiques des parents, ou du cas index, lorsqu'ils sont nécessaires au diagnostic ;
- s'assure, dans le cas particulier des villosités choriales, qu'un tri de celle-ci est systématiquement réalisé afin d'éviter toute contamination maternelle.
En matière d'organisation, différentes situations peuvent êtres rencontrées :
- Un même prélèvement peut faire l'objet de plusieurs examens de DPN ;
- Un échantillon du prélèvement peut être envoyé dans un autre laboratoire de biologie médicale pour un examen qui ne peut pas être réalisé dans le laboratoire initial ;
L'envoi d'échantillon à un autre laboratoire de biologie médicale doit être signalé au prescripteur si cette éventualité n'avait pas été prévue. L'échantillon sera alors accompagné des renseignements cliniques ainsi que d'une copie de l'attestation d'information et du consentement de la femme.
Toute modification de la prescription par le biologiste médical doit avoir fait l'objet d'une discussion avec le prescripteur et respecter les recommandations professionnelles ainsi que les arbres décisionnels s'ils existent.
7. La phase analytique
Les techniques analytiques utilisées pour la réalisation d'un DPN doivent avoir fait l'objet d'une validation conforme aux particularités du prélèvement fœtal et être en accord avec la littérature scientifique ou les recommandations professionnelles lorsqu'elles existent.
7.1. Examens de génétique
Les méthodes analytiques utilisées doivent être en adéquation avec la question posée (analyse ciblée en cas de prescription ciblée).
L'éventuelle contamination du tissu fœtal par des cellules maternelles doit être évaluée selon les recommandations professionnelles en vigueur.
7.2. Examens de biochimie fœtale
En ce qui concerne le DPN des maladies héréditaires du métabolisme avec un risque préalablement identifié, le diagnostic génétique doit être privilégié s'il est disponible. Pour tout examen réalisé par analyse biochimique, il est nécessaire d'évaluer la contamination du prélèvement fœtal par des cellules maternelles.
7.3. Examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses
En fonction des recommandations en vigueur, dans le cas des primo-infections, un prélèvement sera réalisé au préalable afin de rechercher la virémie maternelle.
8. La phase post-analytique
8.1. Le compte rendu de l'examen de biologie médicale
Tout examen biologique prénatal prescrit doit faire l'objet d'un compte rendu écrit adressé au prescripteur de l'examen.
Une copie peut être adressée :
- au médecin ayant réalisé le prélèvement ;
- au médecin qualifié en génétique consulté s'il n'est pas le prescripteur ;
- au biologiste médical du laboratoire ayant réalisé une partie des examens.
Pour interpréter l'examen de biologie médicale, le praticien s'appuie sur la littérature scientifique, les arbres décisionnels et les recommandations professionnelles, lorsqu'ils existent.
Le compte rendu doit être individuel et explicite. Il doit mentionner clairement qu'il s'agit d'un DPN et que le résultat concerne le fœtus.
Dans la situation des grossesses multiples, un compte rendu doit être rédigé pour chaque fœtus en reprenant la dénomination fœtale utilisée par le préleveur.
Le compte rendu doit suivre les recommandations professionnelles en vigueur (28). En plus des éléments nécessaires à tout compte rendu de biologie médicale (29) (la date et le type de prélèvement…), il mentionne les éléments suivants :
- l'indication du DPN ;
- l'âge gestationnel au moment du prélèvement ;
- la technique utilisée et si nécessaire, ses limites et sa sensibilité ;
- le(s) résultat(s), décrivant, s'il y a lieu, la (ou les) anomalies retrouvées(s) en utilisant une nomenclature internationale ;
- l'interprétation des résultats incluant la réponse à la question posée par le prescripteur et les limites de l'interprétation ;
- le cas échéant, les conséquences pour le couple, et pour les apparentés (conseil génétique recommandé) ;
- le compte rendu peut recommander la réalisation d'autres examens.
Cas particulier des découvertes sans lien avec l'indication initiale :
Il peut arriver qu'un (ou plusieurs) résultat(s) de génétique non recherché(s) (concernant la femme ou le fœtus) soi(en)t obtenu(s) lors d'un examen réalisé pour l'indication initiale (concernant la femme ou le fœtus).
La femme doit être informée de cette possibilité lors de la consultation préalable à la prescription de l'examen. A cette occasion, elle fait connaitre son choix quant à la communication ou non de ces résultats (Cf. Points 3.1 et 3.2, information et consentement).
Il est recommandé que seules les anomalies génétiques pouvant influencer la prise en charge de la grossesse soient mentionnées dans le compte rendu - sous réserve que la femme y ait préalablement consenti.
8.2. Conservation des documents
Les comptes rendus d'examens de biologie médicale et leur commentaire explicatif sont conservés par les laboratoires de biologie médicale. Il convient que l'archivage des résultats soit effectué, dans les conditions de sécurité et de confidentialité, pour une durée de trente ans.
Le laboratoire de biologie médicale dans lequel exerce le praticien ayant effectué les examens conserve les copies de l'attestation d'information (visée au 3.1) et du consentement (visée au 3.2) ainsi que l'original de la prescription dans les mêmes conditions que le compte rendu de l'examen.
Les comptes rendus des examens de biologie médicale commentés et signés sont également conservés par le prescripteur dans le dossier médical de la femme, dans le respect du secret professionnel.
9. Communication du résultat
Le prescripteur organise les modalités de communication du résultat avec la femme enceinte et s'appuie sur le CPDPN en cas de besoin. Le laboratoire de biologie médicale ne communique aucun résultat directement à la femme.
Lorsque l'ensemble des résultats est disponible, il convient que les différentes informations délivrées (Cf. point 9.1 ci-dessous) soient résumées dans un courrier de synthèse remis à la femme. Si elle le souhaite, il est adressé au (x) médecin(s) de son choix.
Si le dossier a été présenté au CPDPN, le courrier est également transmis au médecin coordonnateur de ce dernier.
L'information sur le résultat doit également porter sur le recours possible à un CPDPN, à la demande de la femme ou du médecin avec l'accord de celle-ci.
9.1. En cas de diagnostic établi
L'information sur le résultat doit notamment porter sur :
- les caractéristiques de l'affection diagnostiquée, et le pronostic probable ;
- le cas échéant, les possibilités de traitement prénatal ou de prise en charge de l'enfant après la naissance ;
- la possibilité pour la femme de demander une interruption médicale de la grossesse en cours lorsqu'il existe une forte probabilité que l'enfant à naitre soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic, sous réserve de la délivrance de l'attestation de particulière gravité par le CPDPN (30) ;
- le risque éventuel de récurrence familiale et ses implications ;
- la proposition de mettre à disposition de la femme enceinte une liste d'associations spécialisées et agréées dans l'accompagnement des patients atteints de l'affection suspectée et de leur famille (31) ;
- la proposition d'un accompagnement psychologique.
9.2. En cas de diagnostic non établi
Selon les situations, l'information sur le résultat doit notamment porter sur :
- la portée de l'examen de biologie médicale et de ses limites : un résultat négatif n'exclut pas l'existence d'une affection qui peut être de particulière gravité et incurable ;
- la possibilité d'autres investigations ;
- l'éventuelle nécessité d'un second prélèvement ;
- la proposition d'un accompagnement psychologique.
Lorsqu'un diagnostic précis de l'affection fœtale ne peut être posé, tous les efforts doivent être mis en œuvre, en accord avec le ou les parents, pour obtenir ce diagnostic à l'issue de la grossesse, afin d'apporter tous les éléments utiles pour le couple dans l'hypothèse d'une future grossesse.
Base juridique. - Dispositions légales et réglementaires
Code de la santé publiqueDeuxième partie. - Santé de la famille, de la mère et de l'enfant