ANNEXE I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
ILARIS (canakinumab) (Laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS)
Médicament d'exception
Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. art. R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception ( www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).
1. Indication remboursable (*)
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (**) :
ILARIS est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et plus et pesant au moins 7,5 kg dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant :
- le syndrome de Muckle-Wells (MWS) ;
- le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)/la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), ;
- les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.
2. Conditions de prescription et de délivrance (**)
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en dermatologie ou en pédiatrie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Médicament d'exception.
3. Modalités d'utilisation (***)
Voir le dernier RCP en vigueur.
4. Stratégie thérapeutique (*)
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Les CAPS étant des pathologies génétiquement déterminées et de début précoce, il est nécessaire de débuter, dès le diagnostic, un traitement efficace pour éviter les atteintes viscérales, articulaires, et les troubles de croissance.
Les CAPS étant des maladies chroniques, un traitement de fond susceptible de ralentir l'évolution naturelle de la maladie, de prévenir efficacement les poussées lorsque l'évolution se fait sur un mode récurrent, d'améliorer significativement la qualité de vie, et capable d'empêcher le développement de l'amylose secondaire dans les formes intermédiaires et graves (MWS et CINCA) des CAPS, est justifié.
La stratégie thérapeutique varie avec la gravité de la maladie. Elle va de l'abstention thérapeutique, aux biothérapies anti-IL-1 en passant par divers traitements symptomatiques, en particulier des arthralgies et arthrites.
Actuellement, les seuls traitements de fond ayant démontré leur efficacité dans les CAPS sont les inhibiteurs de l'interleukine-1 (ou biothérapies anti-IL-1). Un traitement par antagoniste de l'IL-1 au long cours doit être proposé aux patients atteints de MWS (grade A) et de CINCA (grade B) pour éviter les poussées de la maladie et pour tenter d'éviter l'apparition d'une amylose secondaire (grade D). Une biothérapie anti-IL-1 doit aussi être proposée aux patients souffrant d'un FCAS sévère, non limité à l'urticaire au froid (grades A et C). Des améliorations des atteintes neurologiques centrales et neurosensorielles ont été décrites sous antagonistes de l'IL-1 chez des patients atteints de formes sévères de CAPS, pourvu que les traitements soient institués suffisamment tôt (grade B).
Les inhibiteurs de l'IL-1 agissent sur la composante inflammatoire de la maladie et non sur les séquelles ; ils n'ont pas d'effet sur les arthropathies hypertrophiantes et posent le problème dans les atteintes du SNC du passage de la barrière hémato-encéphalique.
Des précautions particulières doivent être apportées concernant les enfants de moins de 4 ans, chez lesquels le risque d'infection à germe encapsulé est particulièrement important.
Parmi les agents pharmacologiques bloquant l'IL-1, on retrouve :
- l'analogue de l'IL1R antagoniste ou anakinra.
L'anakinra (KINERET) est une molécule recombinante humaine non glycosylée, analogue de l'antagoniste naturel du récepteur à l'IL-1a et b (IL1-Ra), de demi-vie courte (4-6 heures). Plusieurs publications ont montré, dans des essais ouverts non contrôlés, cohortes prospectives et rétrospectives, de niveau de preuve donc discutable, l'efficacité d'anakinra dans les FCAS, les MWS et les CINCA (niveau de preuve grade B). Des cas d'amélioration des lésions neurosensorielles (dans le MWS et le CINCA) et neurologiques centrales (dans le CINCA) ont été observés avec l'anakinra à condition d'augmenter les doses, d'où l'importance d'évaluer régulièrement l'atteinte du SNC sur la présence de céphalées, d'un œdème papillaire au fond d'œil et par des ponctions lombaires pour suivre l'inflammation méningée (grade B). Il n'y a pour le moment aucune autre publication sur l'effet bénéfique des autres antagonistes de l'IL-1 sur les manifestions neurologiques des patients CINCA. L'atteinte articulaire, dans sa forme hypertrophiante, n'est pas modifiée par l'anakinra. L'arrêt de l'anakinra a constamment été suivi d'une réapparition des symptômes (grade B). Concernant les réactions cutanées, la fréquence des douleurs et réactions locales indésirables aux injections d'anakinra atteint jusqu'à 90 % dans les premières semaines de traitement.
- l'anticorps monoclononal anti-IL1b ou canakinumab.
Le canakinumab (ILARIS) est un anticorps monoclonal entièrement humanisé anti-IL1β qui bénéficie d'une demi-vie très longue (28-30 jours). Il a obtenu une AMM pour le traitement des CAPS à partir de l'âge de 4 ans en 2009 à la suite d'un essai thérapeutique de phase III randomisé contrôlé contre placebo chez des patients MWS (niveau de preuve grade A).
En l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'affirmer que l'administration précoce d'ILARIS ait un effet préventif sur le développement des complications.
L'ensemble des enfants âgés de 2 ans à moins de 4 ans atteints de CAPS est susceptible de bénéficier du traitement par canakinumab (ILARIS), et ce d'autant que dans ce groupe d'âge la fréquence de formes sévères (NOMID/CINCA avec risque d'atteinte neurologique et articulaire) est plus importante.
ILARIS est donc un traitement de 1re intention dans le traitement des CAPS. Il devra néanmoins être évalué au long cours.
Le schéma posologique est individuel et dépend notamment du phénotype des CAPS, de la gravité des symptômes, de l'âge des patients, du moment du diagnostic et de la prise en compte de tous ces facteurs associés.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante laissée à l'appréciation du médecin, le RCP prévoit des augmentations de doses, non systématiques, qui ne doivent être envisagées que sur la base d'un jugement clinique individuel par le prescripteur. Toute augmentation de dose doit être dûment justifiée.
Les autres traitements pharmacologiques utilisés par le passé ne sont plus recommandés.
La prise en charge associe également les traitements des manifestations cliniques (oculaires, cutanées, articulaires, musculaires, neurosensorielles et neurologiques, l'amylose systémique…) et des traitements non pharmacologiques (appareillage de la surdité dans le Muckle-Wells.).
5. SMR/ASMR (*)
La CT a évalué ce médicament les 10 février 2010, 5 février 2014, 19 mars 2014, 23 avril 2014 et 3 juillet 2015. Elle s'est prononcée de la façon suivante :
Service médical rendu
Le service médical rendu par ILARIS est important dans l'indication  syndromes périodiques associés à la cryopyrine .
Amélioration du service médical rendu
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine :
Chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant à partir de 4 ans :
ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge des patients (adultes, adolescents et enfants de plus de 4 ans) atteints du syndrome périodique associé à la cryopyrine, incluant le syndrome de Muckle-Wells, le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) ou maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU) présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.
Chez l'enfant de 2 à moins de 4 ans :
Malgré les limites méthodologiques des études disponibles justifiées par le faible nombre d'enfants âgés de 2 ans à moins de 4 ans atteints de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) mais l'intérêt indiscutable de la place du canakinumab dans la prise en charge de ces patients en l'absence d'alternative thérapeutique disponible et prise en charge à ce jour, la Commission de la transparence considère que la spécialité ILARIS apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge des patients âgés de 2 ans à moins de 4 ans et pesant au moins 7,5 kg atteints de CAPS, incluant le syndrome de Muckle-Wells, le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) ou la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU) présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.
6. Prix et remboursement des présentations disponibles
Coût de traitement :
CODE CIP
PRÉSENTATION
PPTTC
34009 217 875 9 7
ILARIS 150 mg (canakinumab), poudre et solvant pour solution injectable, 150 mg de poudre en flacon + 1 ml de solvant en flacon + 1 seringue + 1 aiguille + 2 adaptateurs + 4 tampons imbibés d'alcool) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
11 361,17 €
34009 397 457 6 3
ILARIS 150 mg (canakinumab), poudre pour solution injectable en flacon (B/1) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
11 361,17 €
Taux de remboursement : 100 %.
Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…).
(*) Cf. avis de la CT du 10/02/2010, 05/02/2014, 19/03/2014, 23/04/2014 et 03/07/2015, consultables sur le site de la HAS :  http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_5267/actes-medicaments-dispositifs-medicaux?cid=c_5267. (**) A l'issue de l'instruction de la procédure d'inscription au remboursement, cette seule indication remboursable a été retenue. Les deux indications suivantes n'ont pas été retenues comme des indications remboursables : Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs). ILARIS est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. ILARIS peut être utilisé en monothérapie ou en association au méthotrexate. Arthrite goutteuse. ILARIS est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des douze mois précédents) chez qui les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n'entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées. (***) Cf. RCP :  http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php
 http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_Product_Information/human/001109/WC500031680.pdf  consultables sur la base de données publique des médicaments :  http://www.medicaments.gouv.fr. Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à : Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex.