ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
La FIT des médicaments princeps ou de référence est applicable à tous les biosimilaires et génériques dans leurs indications de l'AMM respectives.
KAFTRIO (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor)

(Laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS [FRANCE])

Médicament d'exception
Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. article R. 163-2 du code de la sécurité sociale).

Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception ( www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés

Boîte de 56 (CIP : 34009 302 113 8 0)
1. Indications remboursables (*)
KAFTRIO est indiqué en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR.

KAFTRIO est indiqué en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation dites "gating" ou d'une mutation à fonction résiduelle.
2. Conditions de prescription et de délivrance (**)
Liste I.

Médicament à prescription initiale hospitalière semestrielle.

Renouvellement non restreint.
3. Modalités d'utilisation (**)
Date initiale d'AMM (procédure centralisée) : 21 août 2020
4. Stratégie thérapeutique (*)
La prise en charge des patients atteints de mucoviscidose nécessite l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire (centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose, médecin traitant, centres spécialisés, équipe paramédicale avec kinésithérapeute et infirmière). Le traitement est symptomatique et nécessaire à vie. Il repose sur des interventions complémentaires en particulier la prise en charge respiratoire, nutritionnelle, et l'éducation thérapeutique. La prise en charge respiratoire repose sur :
- la kinésithérapie respiratoire quotidienne,

- l'aérosolthérapie, avec :

- la dornase alfa par voie inhalée (PULMOZYME) qui améliore modestement la fonction respiratoire et le nombre d'exacerbations nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Il doit être suivi d'une séance de kinésithérapie respiratoire de 30 minutes. Le mannitol inhalé (BRONCHITOL) peut également être utilisé ;

- les données disponibles ne permettent pas de recommander la prescription systématique des corticoïdes inhalés et des bronchodilatateurs. Un bêta-2-mimétique peut être proposé en cas d'exacerbations, ou au long cours en période stable (avec réévaluation régulière du bénéfice clinique) ou en nébulisation avec des bêta-2-mimétiques de courte durée d'action avant le début de la séance kinésithérapie afin d'améliorer le drainage bronchique ;

- l'antibiothérapie est nécessaire en cas d'exacerbation ou d'infection chronique, en cures rapprochées ou au long cours.
Les autres traitements symptomatiques des troubles respiratoires de la mucoviscidose sont les corticoïdes oraux en cure courte, après une cure d'antibiotiques de 14 jours prescrite pour une exacerbation, en cas d'absence d'amélioration clinique et/ou fonctionnelle (avis d'experts), ou en cas d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique.

La transplantation pulmonaire, voire hépatique, peut être proposée en recours ultime dans les formes avancées.

La prise en charge nutritionnelle comprend un régime hypercalorique, normolipidique, l'utilisation de vitamines liposolubles (A, D, E, K) et d'oligoéléments (Fer, Zinc, Sélénium), une supplémentation en chlorure de sodium et la compensation de l'insuffisance pancréatique externe par l'apport d'extraits pancréatiques.

Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, des modulateurs de la protéine CFTR sont disponibles.

L'efficacité d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) a été démontrée chez les patients avec mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs de la mutation F508del du gène CFTR, en termes d'amélioration modeste du VEMS à court terme (24 semaines). L'efficacité de cette association sur l'évolution de la maladie à long terme n'est pas encore connue. Enfin, l'absence de donnée de morbi-mortalité, de l'évolution de la colonisation bactérienne pulmonaire et de tolérance à long terme n'a pas permis d'évaluer précisément l'intérêt du médicament sur la prise en charge globale de la maladie et de son évolution. Compte-tenu de l'ensemble de ces éléments, ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) représente un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. La durée optimale de traitement n'est pas connue.

SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est également un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. Chez ces patients, l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de première intention, au même titre qu'ORKAMBI ((lumacaftor/ivacaftor).

En l'absence de comparaison directe, il n'a pas été possible de déterminer la place respective de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) par rapport à ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor). Une étude conduite sur une durée de 8 semaines suggère que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) pourrait présenter un intérêt pour les patients ayant arrêté le traitement par ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) en raison d'événements indésirables respiratoires. Il est à noter qu'au vu de leur RCP respectif, le profil d'interactions médicamenteuses de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) apparait différent de celui d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) avec entre autres le fait que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) ne devraient pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale, la stratégie thérapeutique n'inclut actuellement aucun traitement par modulateur du CFTR.

Il existe deux thérapies médicamenteuses ciblant la mutation F508del du gène CFTR et l'une des mutations de défaut de régulation telles que la mutation dite "gating" ou la mutation à fonction résiduelle :
- KALYDECO (ivacaftor) indiqué en monothérapie uniquement pour les patients porteurs d'une mutation dite gating , à savoir dans les adultes, adolescents et enfants âgés de 4 mois et plus, et pesant plus de 5 kg atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR ou de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R ;

- KALYDECO (ivacaftor) en association avec SYMKEVI 100 mg/150 mg (tezacaftor/ivacaftor), comprimé est le traitement de référence des patients âgés de 6 ans et plus, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations à fonction résiduelle du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272- 26A→G et 3849+10kbC→T.
Place de KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) dans la stratégie thérapeutique :

KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale.

Dans le traitement des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale, en l'absence d'alternative thérapeutique et considérant la démonstration robuste de son efficacité, KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) constitue le traitement de référence.

Dans le traitement des patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, compte tenu de l'important bénéfice clinique démontré par rapport à SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor), KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) constitue le traitement de première intention.

KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation telles qu'une mutation dite gating ou une mutation à fonction résiduelle.

Compte tenu du bénéfice clinique et biologique démontré par rapport à SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) pour les patients porteurs d'une mutation à fonction résiduelle ou à KALYDECO (ivacaftor) pour les patients porteurs d'une mutation dite gating , KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) constitue le traitement de première intention dans le traitement de la mucoviscidose pour les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation telles qu'une mutation dite gating ou une mutation à fonction résiduelle.

La durée de traitement optimale de ce traitement n'est pas connue.
5. SMR/ASMR (*)
Indication / dates des avis CT
SMR
Rappel du libellé d'ASMR attribué par la CT
KALYDECO 150 mg (ivacaftor), comprimé pelliculé (boite de 28) en association avec KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) 75 mg/50 mg/100 mg

			comprimés pelliculé (boite de 56)
KAFTRIO est indiqué en association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ou hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

			18 novembre 2020 (extension d'indication de KALYDECO 150 mg (ivacaftor) et inscription de KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor))
Important dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

			Important dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.
KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge thérapeutique de la mucoviscidose des patients âgés de 12 ans et plus, hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

			KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la prise en charge thérapeutique de la mucoviscidose des patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.
En association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg comprimés dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR.

			27 octobre 2021 (extension d'indication de KALYDECO 150 mg (ivacaftor) et de KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor))
Important
KAFTRIO (ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) apporte une amélioration du service médical mineure (ASMR IV) par rapport aux comparateurs actifs, à savoir l'ivacaftor pour les patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation dite gating et l'association tezacaftor/ivacaftor pour les patients porteurs d'une mutation à fonction résiduelle des patients âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.
6. Prix et remboursement des présentations disponibles
Coût du traitement :
N° CIP
Présentation
PPTTC
34009 302 113 8 0
KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor), comprimés pelliculés (B/56) (laboratoires VERTEX PHARMACEUTICALS (FRANCE))
10158,27 €
Taux de remboursement : 65 %

Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…)
(*) Cf. avis de la Commission de la transparence du 18/11/2020, consultable sur le site de la HAS :

 https://www.has-sante.fr/jcms/p_3220496/fr/kaftrio-/-kalydeco-kaftrio-ivacaftor-/-tezacaftor-/-elexacaftor/-kalydeco-ivacaftor.


(**) Cf. RCP :

 http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php.

 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaftrio-epar-product-information_fr.pdf.

Base de données publique des médicaments :

 http://www.medicaments.gouv.fr.

Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :

La Haute Autorité de santé, DEMESP, 5, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex.