A N N E X E S
A N N E X E I
PREMIÈRE PARTIE
(1 inscription)
 Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous, celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent arrêté.
CODE CIP
PRÉSENTATION
34009 216 763 2 7
ENBREL 10 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, 4 flacons de poudre + 4 seringues préremplies + 4 aiguilles + 4 adaptateurs pour flacon + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
 Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
SECONDE PARTIE
(Extension d'indication)
 I. - La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue aux indications suivantes :
 ― traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. Enbrel n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans ;
 ― traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
CODE CIP
PRÉSENTATION
34009 358 517 1 0
ENBREL 25 mg (étanercept), poudre pour solution injectable en flacon (B/4) (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 360 649 9 7
ENBREL 25 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie (B/4) (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 377 191 0 0
ENBREL 25 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremplie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 376 841 1 8
ENBREL 25 mg/ml (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, 4 flacons de poudre + 4 seringues préremplies de solvant + 8 seringues vides + 20 aiguilles + 24 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
 II. ― La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
 ― traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
CODE CIP
PRÉSENTATION
34009 365 862 2 2
ENBREL 50 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie + aiguille + adaptateur pour flacon (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 365 858 5 0
ENBREL 50 mg (étanercept), poudre pour solution injectable en flacon (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 396 052 2 7
ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en stylo prérempli (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
34009 377 195 6 8
ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremplie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
ENBREL
(Etanercept)
Laboratoire PFIZER
I. - Caractéristiques principales
 Présentations :
 ENBREL 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, boîte de 4, CIP : 34009 216 763 2 7.
 ENBREL 25 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 4 flacons, CIP : 34009 358 517 1 0
 ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 4 flacons et 4 seringues préremlies, CIP : 34009 360 649 9 7
 ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremlie, boîte de 4 seringues préremlies et 8 tampons alcoolisés, CIP : 34009 377 191 0 0
 ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, boîte de 4 flacons et 4 seringues préremlies, CIP : 34009 376 841 1 8
 ENBREL 50 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 4 flacons, CIP : 34009 365 858 5 0
 ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 4 flacons et 4 seringues, CIP : 34009 365 862 2 2
 ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue préremlie, boîte de 4 seringues préremlies et 8 tampons alcoolisés, CIP : 34009 377 195 6 8
 ENBREL 50 mg, solution injectable en stylo préremli, boîte de 4 stylos préremlis et 8 tampons alcoolisés, CIP : 34009 396 052 2 7
 Date des AMM (procédure centralisée) :
 ENBREL 25 mg et 50 mg, solutions injectables en seringue préremlie : 26 septembre 2006
 ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique : 4 août 2006
 ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 28 avril 2005
 ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 3 février 2000
 Principe actif et mode d'action :
 L'étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF). L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
 Conditions de prescription :
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
 Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.
 Médicament d'exception.
II. - Indications thérapeutiques de prise en charge
 Indications pédiatriques :
 Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (uniquement les présentations dosées à 10 et 25 mg) :
 Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
 Psoriasis en plaques de l'enfant :
 Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
 Indications chez l'adulte :
 Polyarthrite rhumatoïde :
 ENBREL en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
 ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
 ENBREL est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
 Il a été montré qu'ENBREL, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
 Rhumatisme psoriasique :
 Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
 Spondylarthrite ankylosante :
 Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
 Psoriasis en plaques :
 Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.
III. - Posologie et mode d'administration
 Le traitement par ENBREL doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis. La carte de surveillance du patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL.
 Injection sous-cutanée.
 Adultes (18-64 ans) :
 Polyarthrite rhumatoïde :
 La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées.
 Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
 La dose recommandée est 25 mg d'ENBREL administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.
 Psoriasis en plaques :
 La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrés une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivies, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
 Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
 Sujets âgés (≥ 65 ans) :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
 Enfants et adolescents (≥ 2 à < 18 ans) :
 Arthrite juvénile idiopathique (2 ans et plus) :
 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
 Psoriasis en plaques de l'enfant (6 ans et plus) :
 Dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu'à 24 semaines. Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients non répondeurs après 12 semaines de traitement.
 Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
 Insuffisants rénaux et hépatiques :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
 ENBREL 25 mg pour usage pédiatrique :
 Chaque flacon d'ENBREL doit être utilisé pour 2 doses au maximum, administrées au même patient.
 ENBREL 25 mg en seringue préremlie :
 ENBREL 25 mg est une seringue à usage unique pour les patients pesant 62,5 kg ou plus. Des flacons de 25 mg sont disponibles, à partir desquels des doses de moins de 25 mg peuvent être administrées.
 IV. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
 1. Efficacité :
 a) Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
 Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond :
 L'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) a été comparé au placebo dans une étude randomisée, en double-aveugle, chez 158 patients, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, n'ayant pas répondu à au moins un et au plus quatre traitements de fond.
 Les patients ont reçu 25 mg d'étanercept par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
 Le taux de réponse ACR (1)  20 (critère principal) a été plus important :
 ― à 3 mois dans le groupe étanercept (48/78, soit 62 %) que dans le groupe placebo (18/80, soit 23 %) ;
 ― à 6 mois dans le groupe étanercept (46/78, soit 59 %) que dans le groupe placebo (9/80, soit 11 %).
 Tous les domaines de l'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire, incluant l'état des fonctions articulaires, le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général) ont été améliorés à 3 et 6 mois chez les patients traités par étanercept comparativement aux patients sous placebo.
 Un ralentissement des érosions articulaires a été constaté sous étanercept par rapport au placebo.
 L'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) en association au méthotrexate a été comparé à l'étanercept seul et au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 3 ans, chez 682 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en échec à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate (étude TEMPO). Les critères principaux de jugement étaient l'aire sous la courbe de l'indice ACR numérique (ACR-N) (2) à 24 semaines et le score total de Sharp (SST : score composite des érosions osseuses et du pincement de l'interligne articulaire) à 52 semaines.
 Les résultats ont montré, à 24 semaines, une efficacité supérieure de l'association étanercept + méthotrexate par rapport au méthotrexate seul et à l'étanercept seul, et de l'étanercept seul par rapport au méthotrexate seul sur le critère ACR-N.
 A 52 semaines, l'étanercept seul s'est montré supérieur au méthotrexate seul sur le score de Sharp total. L'association étanercept + méthotrexate s'est également montrée supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à l'étanercept seul sur le SST.
 Chez les malades n'ayant jamais reçu de méthotrexate :
 L'étanercept a été comparé au méthotrexate dans une étude randomisée chez 424 malades, de plus de 18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active, de durée ⩽ 3 ans et n'ayant jamais reçu de méthotrexate.
 L'étanercept a été administré à la dose de 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine au cours des 8 premières semaines pour atteindre la dose maximale de 20 mg/semaine.
 Un ralentissement de la progression des dommages structuraux articulaires (érosions/géodes) a été constaté sous étanercept par rapport au méthotrexate.
 Dans des études ouvertes, la reprise du traitement par étanercept, après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné des réponses comparables à celles observées chez les patients ayant reçu l'étanercept sans interruption. Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont réapparus dans les 30 jours.
 Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients ayant reçu l'étanercept sans interruption sur des durées supérieures à 24 mois.
 Etude complémentaire :
 L'étanercept 50 mg par semaine en une administration (2 injections simultanées de 25 mg) a été comparé à l'étanercept 50 mg par semaine en 2 injections espacées de 25 mg et au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active, traités ou non par méthotrexate. Les patients sous étanercept ont été traités pendant 16 semaines. Dans le groupe témoin, les patients ont été mis sous placebo pendant les 8 premières semaines puis sous étanercept en 2 injections espacées de 25 mg par semaine pendant les 8 semaines suivantes.
 Le taux de répondeurs ACR 20 à 8 semaines (critère principal) a été supérieur dans le groupe étanercept 50 mg par semaine en une administration (107/214 soit 50 %) à celui du groupe placebo (10/53 soit 19 %).
 L'étanercept 50 mg par semaine en une administration a été non-inférieur à l'étanercept 50 mg par semaine en 2 injections de 25 mg par semaine (75/153 soit 49 %) en analyse ITT (critère secondaire de jugement).
 b) Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
 L'étanercept a été comparé au placebo dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants âgés de 4 à 17 ans ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate.
 L'administration d'un AINS et/ou de prednisolone a été maintenue chez les patients.
 Première phase (3 mois) : tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'étanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine.
 Seconde phase (4 mois) : les patients avec une réponse clinique à 3 mois ont été randomisés pour rester sous étanercept ou recevoir le placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique.
 Après 3 mois (fin de la première phase), 51 des 69 malades (74 %) ont eu une réponse clinique. Certains de ces patients répondeurs ont été inclus dans la seconde phase. Quatre mois plus tard (fin de la deuxième phase), 6 des 25 patients traités par étanercept versus 20 des 26 patients ayant reçu le placebo ont eu une rechute clinique.
 Chez les malades ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire n'ayant pas répondu au traitement par etanercept après 3 mois de traitement, aucune donnée n'est disponible sur :
 ― les effets de la poursuite du traitement ;
 ― les effets de l'association étanercept-méthotrexate.
 Aucune étude clinique n'a évalué l'efficacité et la tolérance de l'étanercept chez les enfants âgés de 2 et 3 ans. Un registre ouvert de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans atteints d'AJI polyarticulaire ou systémique a évalué la tolérance de l'étanercept seul ou associé au MTX versus le MTX, pendant 3 ans. Une analyse post hoc (de faible qualité méthodologique) en sous-groupe a été réalisée chez les patients âgés de 2 à 3 ans atteints d'AJI polyarticulaire (n = 39). Le pourcentage d'événements indésirables (hors infections) a été de 22,02 pour 100 patients-année avec le MTX de 0 avec l'étanercept seul et de 4,22 pour 100 patients-année avec l'étanercept/MTX. Aucune infection « médicalement importante » n'a été rapportée chez les patients de moins de 4 ans. Chez les patients de moins de 4 ans, 2 événements indésirables graves ont été rapportés : un cas de syndrome néphrotique chez une fille de 2 ans traités par MTX puis étanercept/ MTX et une poussée d'arthrite chez une fille de 2 ans traitée par étanercept/MTX considérée comme non liée au traitement. En ce qui concerne les arrêts de traitement pour EI, un patient de 4 ans a arrêté le traitement en raison de vomissements. Aucun décès n'a été répertorié.
 c) Traitement de la spondylarthrite ankylosante :
 L'efficacité de l'étanercept en 2 injections SC de 25 mg/semaine a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, versus placebo :
 Dans une première étude, l'étanercept a été comparé au placebo, pendant 24 semaines, chez 277 patients ayant une spondylarthrite ankylosante active définie selon le critère MNY (Modified New York Criteria).
 La randomisation a été stratifiée sur la prise concomitante de traitements de fond : hydroxychloroquine, sulfasalazine, méthotrexate.
 Le critère principal de jugement était le nombre de patients avec une réponse d'au moins 20 % sur le critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis [3]). Le critère ASAS 20 % a été mesuré à 12 semaines et, pour les patients dont le critère ASAS 20 % a été atteint à 12 semaines, à 24 semaines.
 L'étanercept a été plus efficace que le placebo sur le critère ASAS 20 %. Cette supériorité a également été observée sur les critères secondaires ASAS 50 %, 70 % et BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [4]) à 12 et 24 semaines.
 Dans une deuxième étude, l'étanercept a été comparé au placebo, pendant 12 semaines, chez 84 patients ayant une spondylarthrite ankylosante active définie par :
 ― un score sur l'EVA ⩾ 30 mm pour l'intensité et la durée de l'enraidissement matinal ;
 ― la présence de deux des critères suivants : EVA ⩾ 30 mm pour l'évaluation globale du patient, EVA ≥ 30 mm pour la douleur nocturne et totale, score BASFI ≥ 30 mm.
 Le nombre de patients ayant répondu aux critères ASAS 20 %, ASAS 50 % à 12 semaines de traitement a été plus élevé sous étanercept que sous placebo.
 L'efficacité de l'étanercept 50 mg par semaine en une administration (soit deux injections SC simultanées de 25 mg), a été évaluée dans une étude versus placebo, randomisée, en double aveugle, chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas posologiques de 50 mg en une administration par semaine et de 50 mg en 2 injections séparées de 25 mg ont été similaires.
 d) Traitement du rhumatisme psoriasique :
 Une étude randomisée, en double aveugle a comparé, pendant 24 semaines, l'efficacité de l'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) à celle du placebo chez 205 malades âgés de 18 à 70 ans ayant un rhumatisme psoriasique périphérique actif (≥ 3 articulations gonflées et douloureuses) et au moins l'un des critères suivants : atteinte des interphalangiennes distales, arthrite polyarticulaire, arthrite mutilante, arthrite périphérique asymétrique, ou atteinte axiale. Ces malades avaient des lésions cutanées de psoriasis sans réponse satisfaisante à un traitement de fond antérieur.
 La randomisation avait été stratifiée sur la prise ou non de méthotrexate.
 A 12 semaines, le pourcentage de répondeurs au critère ACR 20 (critère principal) a été plus important avec l'étanercept (60/101 soit 59 %) qu'avec le placebo (16/104 soit 15 %) dans le groupe placebo.
 L'étanercept a par ailleurs été plus efficace que le placebo sur les différents critères PsARC (critère de réponse du rhumatisme psoriasique), ACR 20, ACR 50, ACR 70 à 24 semaines.
 Les lésions cutanées du psoriasis selon le score PASI (Psoriasis Area Severity Index [50]) ont été améliorées dans le groupe étanercept par rapport au groupe placebo.
 e) Traitement du psoriasis :
 Chez l'adulte :
 Toutes les études ont été réalisées chez des patients ayant un psoriasis chronique en plaque, modéré à sévère, justifiant et/ou ayant déjà reçu un traitement systémique selon l'investigateur. A l'inclusion, le score PASI devait être supérieur à 10 et les lésions devaient représenter plus de 10 % de la surface corporelle du patient.
 Dans ces études ayant inclus 1 489 patients, l'étanercept a été plus efficace que le placebo sur la proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 et 24 semaines :
 ― l'étanercept (25 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 28 % à 31 % selon les études ;
 ― l'étanercept (50 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 45 % à 46 % selon les études. Ce bénéfice s'est maintenu jusqu'à 24 semaines ;
 ― dans une étude, la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines a été de 38 % avec l'étanercept 50 mg une fois par semaine et 2 % avec le placebo.
 Dès la semaine 12, 23 % à 57 % des patients sous étanercept ont présenté un score 0 ou 1 (disparition complète ou quasi complète) des lésions.
 L'amélioration de la qualité de vie à 12 semaines a été significativement supérieure dans les groupes étanercept (47 à 70 % des patients) à celle du groupe placebo (6 à 10 %).
 Chez l'enfant à partir de 6 ans et l'adolescent :
 Dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 3 mois, l'étanercept a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (57 % vs 11 %, p<0,0001). Cette étude a été réalisée chez 211 patients enfants et adolescents de 4 à 17 ans atteints de psoriasis modéré à sévère évoluant depuis au moins 6 mois, et ayant déjà reçu ou recevant un traitement par photothérapie ou un traitement systémique du psoriasis (méthotrexate, ciclosporine ou rétinoïdes), ou mal contrôlé par un traitement topique (dermocorticoïde d'activité au moins modérée ou analogue de la vitamine D 3) d'au moins 6 semaines.
 Les résultats des phases d'extension de cette étude suggèrent que l'effet observé après 3 mois de traitement par étanercept s'est maintenu jusqu'à 1 an de traitement. Par ailleurs, l'effet rémanent de l'étanercept paraît faible au vu de la proportion de rechutes à 3 mois (un patient sur deux) après arrêt de l'étanercept et mise sous placebo.
 Le profil de tolérance de l'étanercept dans cette population a été similaire à celui observé chez l'adulte avec, principalement, des infections des voies aériennes supérieures et des réactions au site d'injection d'intensité légère à modérée et généralement transitoires. Toutefois, suite à la survenue d'une trentaine de cas de cancer en 10 ans chez des enfants ou de jeunes adultes dans différentes indications, dont l'arthrite juvénile et la maladie de Crohn, le risque de survenue de cancer ne peut être écarté. La FDA a mis en œuvre une évaluation de ce risque. Des données de tolérance à long terme (5 ans) issues d'une étude observationnelle dans la population pédiatrique sont attendues.
 Malgré leurs limites liées principalement au faible nombre de patients inclus, les résultats d'analyses en sous groupes, réalisées chez 17 patients âgés de 6 à 7 ans dans l'étude initiale ayant déjà été évaluée par la commission et de l'extension ouverte à 96 semaines de cette étude, ont suggéré l'efficacité de l'étanercept dans le traitement du psoriasis chez les patients de 6 à 7 ans.
 Sur les 17 patients âgés de 6 ou 7 ans inclus dans cette analyse : 3 patients étaient âgés de 4 ans, 4 de 5 ans, 3 de 6 ans, 7 de 7 ans. Durant la période de 12 semaines en double aveugle, un pourcentage plus important de patients âgés de 6 à 7 ans dans le groupe étanercept (73 %) a atteint une réponse PASI 75 à 12 semaines comparativement au groupe placebo (17 %). Compte tenu de la faible taille de l'échantillon, il n'a pas été possible de réaliser des analyses statistiques pertinentes.
 Pendant la période ouverte au cours de laquelle tous les patients ont reçu 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) d'étanercept, 14 patients âgés de 6 à 7 ans ont été suivis. Les réponses PASI 75 ont été maintenues : 69 % à S 96 chez les 6-7 ans.
 Aucun événement indésirable grave (y compris infection) ni arrêt du traitement pour événement indésirable n'a été rapporté. Le suivi ouvert se poursuit (jusqu'à 264 semaines).
 2. Sécurité et tolérance :
 Les traitements anti-TNF, y compris l'étanercept sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections, et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes en particulier).
 a) Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et psoriasis :
 Les principaux événements indésirables rapportés chez les patients traités par étanercept sont :
 ― des réactions au point d'injection (entre 15 % et 36 % des patients) ;
 ― des infections y compris des septicémies et des infections graves (c'est-à-dire mettant en jeu le pronostic vital, ayant nécessité une hospitalisation ou une administration IV d'antibiotiques). La plupart sont apparus chez des malades présentant des pathologies sous-jacentes, pouvant favoriser la survenue d'une infection. Une surveillance attentive doit donc être exercée chez les malades traités par ENBREL et développant une infection ;
 ― des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie) ;
 ― formation d'anticorps auto-immuns ;
 ― des atteintes neurologiques (sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse) ;
 ― des aggravations d'une insuffisance cardiaque congestive ;
 ― des tumeurs malignes (cancers du sein, du poumon, lymphome).
 Les risques infectieux et carcinogène de l'étanercept à long terme sont mal connus chez l'enfant atteint de psoriasis.
 b) Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
 Les événements indésirables rapportés chez des enfants traités par étanercept pour une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire sont en général similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez l'adulte. Ont été également observés des infections graves diverses (en particulier varicelle avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcère cutané et œsophagite/gastrite.
V. - Stratégie thérapeutique
 a) Polyarthrite rhumatoïde :
 La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un traitement de fond afin d'induire une rémission de la maladie, prévenir ou ralentir la dégradation articulaire, et éviter ou limiter le handicap ultérieur. Le médicament de fond classique de référence est le méthotrexate en raison de son rapport bénéfice/risque. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers médicaments de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond dont le choix dépend notamment de la présentation clinico-biologique et radiologique de la maladie, et du terrain du malade.
 Les anti-TNF tels que l'étanercept et l'adalimumab sont employés seuls ou en association au méthotrexate en cas de réponse inadéquate ou intolérance aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). L'infliximab doit être employé en association à un médicament de fond, en particulier le méthotrexate. Les anti-TNF peuvent être employés en première intention dans certaines formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
 Selon les recommandations de la HAS (« Polyarthrite rhumatoïde : prise en charge en phase d'état », 2007) corroborées par celles de la SFR (« Utilisation des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde », 2007) :
 « Il n'y a pas de données disponibles dans la littérature permettant de différencier les 3 médicaments disponibles (par ordre alphabétique : adalimumab, étanercept, infliximab) en fonction de l'efficacité clinique ou structurale (grade A). Le choix se fera dans le cadre d'une décision partagée entre le médecin spécialisé en rhumatologie et le patient sur :
 ― les données actualisées de tolérance : le risque d'infection sévère apparaît similaire à la dose recommandée pour les 3 anti-TNF disponibles, en revanche, le risque de tuberculose (grade C) semble plus important avec l'infliximab et l'adalimumab qu'avec l'étanercept ;
 ― le terrain, l'observance du patient, l'impossibilité d'utiliser un traitement de fond en association (accord professionnel) » TNF.
 b) Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
 Le traitement a pour objectif de lutter contre l'inflammation, de soulager la douleur et la raideur et de prévenir ou ralentir les lésions articulaires.
 La stratégie thérapeutique dépend de la forme de l'arthrite juvénile idiopathique (systémique, oligo ou polyarticulaire) et fait appel à des traitements symptomatiques d'action immédiate (AINS, corticoïdes) et parfois à des traitements de fond.
 Le méthotrexate est le traitement de fond de première intention. Il a démontré son efficacité dans les formes oligo et polyarticulaires.
 ENBREL peut être utilisé en cas d'inefficacité ou de non réponse au méthotrexate.
 c) Rhumatisme psoriasique :
 La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
 Dans cette indication, ENBREL n'est donc pas un traitement de première intention : ENBREL est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.
 d) Spondylarthrite ankylosante :
 Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec, il peut être procédé à un changement d'AINS. Des traitements adjuvants comme les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
 Certains traitements d'action lente (sulfasalazine ou méthotrexate) sont parfois utilisés dans la prise en charge conventionnelle, en cas de contrôle insuffisant de la maladie par les AINS, mais ces traitements seraient plus efficaces sur les atteintes périphériques que sur l'atteinte axiale.
 ENBREL peut être employé après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux traitements conventionnels (AINS et essais de traitement d'action lente).
 e) Psoriasis :
 Les traitements actuels du psoriasis sont des traitements symptomatiques qui permettent une disparition provisoire partielle ou complète des lésions mais n'entraîne pas la guérison de la maladie.
 Les traitements systémiques indiqués dans des formes sévères de psoriasis sont la photothérapie, les rétinoïdes, le méthotrexate et la ciclosporine. Leur toxicité cumulative limite leur utilisation au long cours et conduit à une stratégie « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient, de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, traitements antérieurs) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée). Au regard des limites de ces traitements, certains patients seront, à un moment ou à un autre en impasse thérapeutique.
 Le traitement par ENBREL s'inscrit donc comme traitement de recours pour ces patients.
 Chez l'adulte, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques grave chronique en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
 Chez l'enfant à partir de 6 ans et chez l'adolescent, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques sévère chronique en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie. Dans cette tranche d'âge, ENBREL est la seule biothérapie disponible dans cette situation clinique.
VI. - Mise sous traitement
 Les modalités de mise sous traitement sont les mêmes dans les cinq indications de l'AMM.
 1. Critères de mise sous traitement :
 La mise sous ENBREL concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, un rhumatisme psoriasique ou une spondylarthrite ankylosante n'ayant pas ou ayant insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
 Elle concerne aussi :
 ― les adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie ;
 ― les enfants à partir de 6 ans et les adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère chronique, en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
 a) Contre-indications et précautions d'emploi :
 Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
 ― hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
 ― septicémie ou risque de septicémie ;
 ― infection évolutive, y compris chronique localisée. ENBREL sera prescrit avec précaution chez les malades à antécédents d'infection récurrente, ou ayant un terrain prédisposant aux infections, comme un diabète sévère ou mal équilibré. Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B et d'aggravation d'hépatite C ont été observés chez des patients traités par ENBREL.
 Il est également nécessaire de dépister les patients à risque de tuberculose active ou latente afin de mettre en place un traitement curatif en cas de forme active ou un traitement préventif en cas de tuberculose latente avant d'instaurer un traitement par anti-TNF. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par ENBREL doit être soigneusement évalué.
 Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou une survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'une atteinte hématologique.
 Il est recommandé que les malades atteints d'arthrite juvénile idiopathique aient, si possible, leurs vaccinations à jour avant de débuter un traitement par ENBREL.
 Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients sous ENBREL.
 ENBREL ne doit pas être associé à l'anakinra (KINERET) ou à l'abatacept (ORENCIA).
 b) Populations particulières :
 En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas lieu de prescrire ENBREL chez l'enfant de moins 2 ans dans l'AJI et de moins de 6 ans dans le psoriasis.
 ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL.
 Pendant l'allaitement, il doit être envisagé soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.
 2. Suivi du traitement :
 a) Efficacité :
 La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. Dans le psoriasis, le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
 Des anticorps contre ENBREL, non-neutralisants et généralement transitoires, ont été détectés dans le sérum de patients traités par étanercept. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement de ces anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.
 Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin.
 b) Tolérance :
 Des examens complémentaires, en particulier numération et formule sanguines, doivent être réalisés chez tout malade présentant une fièvre ou une infection.
 Une attention particulière doit être portée aux malades ayant des antécédents d'atteintes hématologiques.
 La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu, de même que la survenue d'une grossesse sous traitement, doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
 3. Arrêt du traitement :
 Le traitement par ENBREL doit être interrompu :
 ― si le malade développe une infection grave ;
 ― en cas atteinte hématologique confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération et formule sanguines ;
 ― en cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique : un traitement approprié doit être instauré ;
 ― chez les malades exposés au virus de la varicelle : un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé ;
 ― en cas d'efficacité insuffisante (habituellement appréciée à la 12e semaine) :
  ― dans la polyarthrite rhumatoïde : sur le critère DAS 28 (amélioration inférieure à 1,2 du score ou un DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR. 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology) ;
  ― dans la spondylarthrite ankylosante : sur le critère BASDAI ;
  ― dans le psoriasis : chez les patients ne n'ayant pas de réponse sur le critère PASI.
VII. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Laboratoire titulaire de l'AMM : Pfizer Limited.
 Coût du traitement :
CODE CIP
PRÉSENTATION
PRIX PUBLIC TTC
(en euros)
PRIX PUBLIC TTC
au 1er mars 2014
(en euros)
34009 216 763 2 7
ENBREL 10 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, 4 flacons de poudre + 4 seringues préremplies + 4 aiguilles + 4 adaptateurs pour flacon + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
211,99
204,94
34009 358 517 1 0
ENBREL 25 mg (étanercept), poudre pour solution injectable en flacon (B/4) (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
514,33
496,70
34009 360 649 9 7
ENBREL 25 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie (B/4) (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
514,33
496,70
34009 377 191 0 0
ENBREL 25 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremlie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
514,33
496,70
34009 376 841 1 8
ENBREL 25 mg/ml (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, 4 flacons de poudre + 4 seringues préremplies de solvant + 8 seringues vides + 20 aiguilles + 24 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
514,33
496,70
34009 365 862 2 2
ENBREL 50 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie + aiguille + adaptateur pour flacon (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
989,19
956,01
34009 365 858 5 0
ENBREL 50 mg (étanercept), poudre pour solution injectable en flacon (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
989,19
956,01
34009 396 052 2 7
ENBREL  50 mg (étanercept), solution injectable en stylo prérempli (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
989,19
956,01
34009 377 195 6 8
ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremlie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
989,19
956,01
 Conservation/Durée de conservation :
 ENBREL 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique et des présentations 50 mg poudre non commercialisées :
 A conserver entre + 2 °C et + 8 °C. Ne pas congeler.
 Pour toutes les autres présentations :
 « ENBREL peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. ENBREL doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. »
 Conditions de prise en charge :
 Taux de remboursement : 65 %.
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à la Haute Autorité de santé ― DEMESP, service évaluation des médicaments, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.
 (1) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d'évaluer la réponse d'un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l'inflammation biologique.
 (2) ACR-N : il est calculé sur la moindre amélioration des 3 paramètres suivants : nombre d'articulations sensibles, nombre d'articulations gonflées et la médiane des 5 autres paramètres de l'ACR (douleur évaluée par le patient sur EVA, appréciation globale du patient, appréciation globale du médecin, impotence fonctionnelle appréciée par le patient HAQ, inflammation biologique). L'ACR-N utilise les mêmes paramètres que l'ACR. 20 et comme l'ACR 20, les valeurs des différents paramètres ont été calculées par rapport à la valeur de base. Pour la période d'observation, c'est l'aire sous la courbe qui est évaluée.
 (3) Le critère ASAS est un critère composite comprenant 4 items :
 ― mobilité déterminée par le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) correspondant à un questionnaire de 10 questions sur le degré de mobilité fonctionnelle du patient et appréciées par lui-même sur l'échelle visuelle analogique ;
 ― le score de la douleur apprécié par le patient sur l'EVA ;
 ― degré d'inflammation apprécié par la moyenne des 2 derniers EVA de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) qui détermine l'intensité et la durée de la raideur matinale ;
 ― appréciation globale par le patient sur l'EVA.
 (4) BASDAI : degré d'inflammation apprécié par la moyenne de 2 EVA sur l'intensité et la durée du dérouillage matinal.
 (5) Le « Psoriasis Area Severity Index » est un score variant de 0 (aucune atteinte) à 72 (atteinte maximale) calculé à partir d'un algorithme qui intègre l'étendue de l'atteinte (de 0 à 100 %) et sa sévérité (3 paramètres évalués : infiltration de la lésion, érythème, desquamation et cotés de 0 à 4 selon leur intensité) sur le corps divisé en 4 zones (tête, membres inférieurs, membres supérieurs, tronc).
 Il n'existe pas de « bornes » consensuellement admises permettant de définir la sévérité de l'atteinte ; les scores PASI 75 ou PASI 90 correspondent à une réduction du score PASI d'au moins 75 % ou d'au moins 90 % entre 2 évaluations.)