A N N E X E I
(1 inscription)
 Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité citée ci-après.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les suivantes :
 XOLAIR est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta 2-agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS &lt; 80 % de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.
 Le traitement par XOLAIR ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE a été établie sur des critères probants.
 Seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 UI/ml et ayant un poids pour lequel la posologie a été établie pourront être mis sous traitement par omalizumab.
 Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
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FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
XOLAIR 150 mg
(Omalizumab)
(Laboratoire Novartis Pharma SAS)
I. - Caractéristiques principales
 Présentation :
 XOLAIR 150 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Boîte de 1 flacon de 150 mg + 1 ampoule de solvant de 2 ml (CIP : 370 225-7). AMM : 25 octobre 2005.
 Principe actif et mode d'action :
  L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur les IgE sériques. Il s'agit du premier médicament d'une nouvelle classe pharmaco-thérapeutique dans le traitement de l'asthme.
 Conditions de prescription :
 Liste I. Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie ou en pédiatrie.
II. - Conditions de prise en charge (1)
 Indication prise en charge :
 XOLAIR est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta 2-agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS &lt; 80 % de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.
 Le traitement par XOLAIR ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE a été établie sur des critères probants.
 Seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 UI/ml et ayant un poids pour lequel la posologie a été établie (voir en annexe 2 ci-jointe) pourront être mis sous traitement par omalizumab.
 Médicament d'exception.
 Taux de remboursement : 65 %.
 (1) Avis de la Commission de la transparence du 4 janvier 2006.

III. - Evaluation du service médical rendu (SMR)
et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR)
 SMR. - Dans son indication, le rapport efficacité/effets indésirables de XOLAIR est modéré, mais il apporte un service médical rendu important (2) en raison de la gravité de l'asthme persistant sévère et de l'absence d'alternative de la même classe pharmaco-thérapeutique.
 La commission souhaite donc réévaluer le service médical rendu de la spécialité au regard des résultats des études prévues dans le plan de gestion de risque, notamment en ce qui concerne la tolérance à long terme, et de l'étude d'utilisation de XOLAIR dans les conditions réelles demandée par la commission.
 ASMR. - L'amélioration du service médical rendu par XOLAIR est mineure (niveau IV) (3) dans la prise en charge habituelle des patients asthmatiques allergiques sévères mal contrôlés par une corticothérapie inhalée à forte dose plus un b2 agoniste de longue durée d'action.
 (2) Le service médical rendu (SMR) par un médicament correspond à son intérêt clinique, fonction de son efficacité, de la pathologie traitée et de son apport en termes de santé publique. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible ou insuffisant pour être pris en charge par la collectivité.
 (3) L'amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par un médicament. La Commission de la transparence évalue le niveau d'ASMR, cotée de I (majeure) à IV (mineure). Une ASMR de niveau V signifie : absence de progrès thérapeutique.

IV. - Place dans la stratégie thérapeutique
1. Stratégie thérapeutique de référence
 Le traitement habituel de l'asthme persistant sévère comporte un corticoïde inhalé à forte dose associé à un traitement bronchodilatateur continu par b2 agoniste de longue durée d'action inhalé.
 En cas de mauvais contrôle de l'asthme malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à un b2 agoniste de longue durée d'action inhalé, on a classiquement recours à un traitement additionnel par corticothérapie orale en cures courtes ou continue. Il faut alors procéder à des tentatives régulières de sevrage visant à en réduire la posologie ou à la supprimer.
 Un mauvais contrôle de l'asthme est défini par :
 - une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS &lt; 80 % de la valeur théorique) ;
 - des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents et
 - des exacerbations sévères, multiples et documentées de l'asthme.
2. Place de l'omalizumab
 L'omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE, s'insère dans la stratégie thérapeutique comme traitement additionnel chez les patients atteints d'asthme persistant sévère d'origine allergique lorsqu'il est mal contrôlé par une corticothérapie inhalée à forte dose et un b2 agoniste de longue durée d'action inhalé.
 L'omalizumab est une alternative à la corticothérapie orale. Aucune étude n'a montré que l'omalizumab permettait une épargne en corticoïdes oraux. (Voir les études cliniques en annexe 1 ci-jointe.)
V. - Utilisation pratique
 1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
 Le traitement par XOLAIR doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'asthme persistant sévère.
 L'origine allergique de l'asthme doit être établie à l'aide d'un test cutané ou un RAST positif à un pneumallergène perannuel.
 La mise sous traitement ne doit se faire qu'après avoir vérifié ou tenté d'améliorer l'observance du traitement initial.
 Le taux d'IgE sériques totales du patient devra être déterminé avant la mise en route du traitement afin de définir la dose et la fréquence d'administration. Seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 Ul/ml et ayant un poids pour lequel la posologie a été établie (voir annexe 2) pourront être traités par omalizumab. Les patients qui présentent un taux d'IgE inférieur à 76 Ul/ml sont moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement. Les médecins prescripteurs devront s'assurer que ces patients ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.
 L'omalizumab est réservé aux patients adultes et adolescents à partir de 12 ans.
2. Posologie et mode d'administration
 La dose et la fréquence d'administration adaptées de XOLAIR sont déterminées en fonction du taux initial d'IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). En fonction de ces mesures, une dose de XOLAIR allant de 75 à 375 mg en 1 à 3 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration (voir en annexe 2 ci-jointe les tables de détermination de la dose).
 La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les deux semaines. La voie d'administration est uniquement sous-cutanée (ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire).
 Le patient ne peut s'auto-injecter le produit. L'administration de XOLAIR doit être faite obligatoirement par un professionnel de santé qui devra respecter les contraintes de temps liées à la reconstitution du produit (15 à 20 min sont nécessaires pour dissoudre totalement le produit lyophylisé). Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.
3. Durée du traitement, suivi et ajustements posologiques
 L'efficacité du traitement devra être réévaluée après quatre mois de traitement avant de décider sa poursuite. Cette évaluation doit tenir compte du DEP, des symptômes diurnes et nocturnes, du recours à un traitement de secours, de la spirométrie et des exacerbations. La décision de poursuivre le traitement par XOLAIR se basera sur l'observation d'une amélioration du contrôle de l'asthme par le médecin.
 En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux en annexe).
 L'arrêt du traitement par XOLAIR entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE circulantes libres et des symptômes associés.
 Le taux d'IgE totales peut être élevé au cours du traitement et peut le rester jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage des IgE au cours du traitement par XOLAIR ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement par XOLAIR a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d'IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.
 Sujet âgé (65 ans et plus). - Les données disponibles chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais rien ne suggère que ces patients aient besoin d'une posologie spécifique.
 Enfant (moins de 12 ans). - La tolérance et l'efficacité de XOLAIR n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans ; son utilisation chez ces patients est donc déconseillée.
VI. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Coût du traitement :
 - une boîte de 1 flacon de 150 mg + 1 ampoule de solvant de 2 ml : 375 euros la boîte.
 - coût de traitement maximum : 1 125 euros toutes les deux semaines.
 La dose maximale de 375 mg toutes les deux semaines doit être administrée en 3 injections. En l'absence d'un flacon de 75 mg, 3 flacons de 150 mg seront utilisés.
 Conditions de prise en charge :
 Taux de remboursement : 65 %.
 Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
 Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :
 Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.
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ÉTUDES CLINIQUES
A. - Efficacité
 Une seule étude pivot (randomisée, en double aveugle, multicentrique) a été réalisée chez des patients correspondant à l'indication validée. Elle a comparé l'efficacité de l'omalizumab à celle du placebo dans une population de 419 patients atteints d'asthme allergique persistant sévère (40 %  VEMS &lt; 80 % des valeurs prédites, réversibilité du VEMS  12 % 30 mn après administration de Salbutamol) et taux d'IgE sériques totales entre 30 et 700 UI/ml avec test cutané positif à au moins un allergène perannuel.
 Après 28 semaines de traitement et ajustement des valeurs en fonction de la fréquence des exacerbations à l'entrée dans l'étude, l'omalizumab a diminué de façon significative le taux d'exacerbations cliniquement significatives (aggravation de l'asthme nécessitant le recours à une corticothérapie par voie orale ou intraveineuse) par rapport au placebo : 0,68 exacerbation/patient sous omalizumab contre 0,91 sous placebo, ce qui correspond à une exacerbation évitée tous les deux ans.
 Une réduction du même ordre, statistiquement significative, a été obtenue sur le taux d'exacerbations sévères, définies par un DEP ou un VEMS &lt; 60 % des meilleures valeurs personnelles (- 0,24 exacerbation sévère/patient, soit une exacerbation sévère évitée tous les deux ans) et sur le nombre de recours aux soins en urgence (- 0,26 recours/patient).
 La proportion de patients ayant eu une amélioration cliniquement pertinente ( 0,5) du score global de qualité de vie (questionnaire validé de Juniper) a été significativement plus importante sous omalizumab que sous placebo (60,8 % versus 47,8 %).
 Quoique significatifs et cliniquement pertinents, ces effets peuvent être considérés comme quantitativement modérés.
 Par ailleurs, les améliorations observées par rapport au placebo sur le DEP et le VEMS, bien que statistiquement significatives, ne sont pas cliniquement pertinentes (+ 11 L/min pour le DEP du matin et + 94 ml sur le VEMS).
 Le maintien de l'efficacité n'est pas établi au-delà de 28 semaines.
B. - Tolérance
 Les données de tolérance ont montré que l'omalizumab a été bien toléré, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant été des réactions au site d'injection, de la fatigue et des céphalées.
 Cependant, une augmentation de la fréquence des cancers ne peut être exclue à long terme. Le plan de gestion du risque validé par l'EMEA fournira des données sur ce point.
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TABLES DE DÉTERMINATION DE LA POSOLOGIE
Tableau 1 : correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de flacons,
nombre d'injections et volume total à injecter
Tableau 2 : administration toutes les 4 semaines. Doses de XOLAIR (milligrammes par dose)
administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
Tableau 3 : administration toutes les 2 semaines. Doses de XOLAIR (milligrammes par dose)
administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines