A N N E X E
 					FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
 					Darbepoetin alfa
 					ARANESP
 					 ARANESP 10 µg, 40 µg, 80 µg solution injectable (0,4 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 15 µg, solution injectable (0,375 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 20 µg, 50 µg, 100 µg solution injectable (0,5 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 30 µg, 60 µg, 150 µg solution injectable (0,3 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 130 µg, solution injectable (0,65 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 300 µg, solution injectable (0,6 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 500 µg, solution injectable (1 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 					 ARANESP 10 µg, 40 µg, 80 µg, solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,4 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 15 µg, solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,375 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 20 µg, 50 µg, 100 µg solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,5 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 130 µg, solution injectable en stylo prerempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,65 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 130 µg, solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,65 ml), boîte de 4 stylos préremplis.
 					 ARANESP 30 µg, 60 µg, 150 µg solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,3 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 300 µg, solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (0,6 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 ARANESP 500 µg, solution injectable en stylo prérempli, stylo prérempli (verre) (SureClick) (1 ml), boîte de 1 stylo prérempli.
 					 La darbepoetin alfa est une érythropoïétine humaine recombinante glycosylée.
 					 L'érythropoïétine est un facteur de croissance érythrocytaire qui stimule la formation d'hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.
 					 Médicament d'exception.
 					 Liste  I.
 					 Prescription initiale hospitalière d'une durée de un an.
 					 La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
 					I. ― Indications thérapeutiques prises en charge
 					 Traitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant.
 					 Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
 					II. ― Posologie et mode d'administration
 					 Le traitement par ARANESP doit être instauré par des médecins ayant l'expérience des indications mentionnées ci-dessus.
 					a) Traitement de l'anémie symptomatique chez les adultes
 					et les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique
 					 Les symptômes et les conséquences de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de l'ensemble du tableau clinique ; il est nécessaire qu'un médecin procède à une évaluation de la maladie et de son évolution. ARANESP peut être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse afin d'augmenter l'hémoglobinémie à la valeur maximale de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La voie sous cutanée est à privilégier chez les patients qui ne sont pas hémodialysés, afin de préserver les veines périphériques.
 					 En raison des variabilités intra-individuelles, on peut observer des concentrations ponctuelles d'hémoglobine en dessous et au dessus des valeurs recherchées. La variabilité du taux d'hémoglobine devra être contrôlée en ajustant la posologie, par rapport au taux cible d'hémoglobine compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le maintien d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations pour l'ajustement posologique lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont détaillées ci-après. Il faut éviter une augmentation du taux d'hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines. Si cela survient, la posologie doit être ajustée.
 					 Le traitement avec ARANESP est divisé en deux phases : phase correctrice et phase d'entretien. Les modalités de traitement sont présentées séparément pour les adultes et les enfants. Le traitement des enfants de moins de 1 an n'a pas été étudié.
 					Adultes insuffisants rénaux chroniques
 					 Phase correctrice.
 					 La dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, une dose initiale de 0,75 µg/kg peut être administrée par voie sous-cutanée, en une injection unique une fois toutes les deux semaines.
 					 Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25 %. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les quatre semaines.
 					 Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25 %. Si, après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
 					 Le taux d'hémoglobine doit être mesuré une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus longs.
 					 Phase d'entretien
 					 Pendant la phase d'entretien, ARANESP peut continuer à être administré en une injection unique hebdomadaire ou une injection une fois toutes les deux semaines. Les patients dialysés traités par une injection d'ARANESP toutes les deux semaines devront recevoir une dose initiale d'ARANESP équivalente au double de la dose hebdomadaire préalablement administrée. Chez les patients non dialysés, une fois le taux d'hémoglobine cible atteint par l'administration d'une dose toutes les deux semaines, ARANESP peut être administré par injection sous-cutanée une fois par mois en utilisant une dose initiale équivalente au double de la dose utilisée toutes les deux semaines. Pour la suite du traitement, la dose administrée doit être évaluée de façon à maintenir le taux d'hémoglobine cible.
 					 Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente.
 					 Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d'environ 25 % en fonction de l'importance de cette augmentation.
 					 Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25 %. Si, après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
 					 Les patients devront être étroitement surveillés afin de s'assurer que la dose minimale adéquate d'ARANESP est utilisée pour contrôler les symptômes de l'anémie.
 					 Après chaque adaptation de dose ou de schéma posologique, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.
 					 Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines de façon à adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.
 					 Les essais cliniques ont démontré que les patients adultes recevant de la r-HuEPO une, deux ou trois fois par semaine peuvent bénéficier d'une administration d'ARANESP une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. La dose initiale hebdomadaire d'ARANESP (µg/semaine) peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. La dose initiale d'ARANESP administrée toutes les deux semaines (µg/2 semaines) peut être calculée en divisant par 200 la dose totale de r-HuEPO administrée sur une période de deux semaines. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par ARANESP, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les deux semaines et la même voie d'administration doit être utilisée.
 					Enfants insuffisants rénaux chroniques
 					 Phase correctrice.
 					 Chez les enfants à partir de 11 ans, la dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, une dose initiale de 0,75 µg/kg peut être administrée par voie sous-cutanée, en une injection unique une fois toutes les deux semaines. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25 %. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les quatre semaines.
 					 Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente, en fonction du niveau d'augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25 %. Si, après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
 					 Le taux d'hémoglobine doit être mesuré une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus importants.
 					 Il n'existe pas de recommandations pour la correction du taux d'hémoglobine chez l'enfant de 1 à 10 ans.
 					 Phase d'entretien.
 					 Chez les enfants à partir de 11 ans, pendant la phase d'entretien, ARANESP peut continuer à être administré en une injection unique hebdomadaire ou une injection une fois toutes les deux semaines. Les patients dialysés traités par une injection d'ARANESP toutes les deux semaines devront recevoir une dose initiale d'ARANESP équivalente au double de la dose hebdomadaire préalablement administrée. Chez les patients non dialysés, dès que le taux d'hémoglobine cible est atteint par l'administration d'une dose toutes les deux semaines, ARANESP peut être administré par injection sous-cutanée une fois par mois en utilisant une dose initiale équivalente au double de la dose utilisée toutes les deux semaines.
 					 Chez les patients âgés de 1 à 18 ans, les données cliniques disponibles chez l'enfant ont démontré que les patients recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine pouvaient bénéficier d'une administration d'ARANESP une fois par semaine, et que ceux recevant de la r-HuEPO une fois par semaine pouvaient bénéficier d'une administration d'ARANESP une fois toutes les deux semaines. La dose initiale hebdomadaire d'ARANESP (µg/semaine) en pédiatrie peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 240. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par ARANESP, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les deux semaines et la même voie d'administration doit être utilisée.
 					 La dose administrée doit être évaluée périodiquement de façon à maintenir le taux d'hémoglobine cible.
 					 Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente.
 					Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en quatre semaines, réduire la dose d'environ 25 % en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25 %. Si après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
 					 Les patients devront être étroitement surveillés afin de s'assurer que la dose minimale adéquate d'ARANESP est utilisée pour contrôler les symptômes de l'anémie.
 					 Après chaque adaptation de dose ou de rythme d'administration, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.
 					 Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à adapter la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine souhaité.
 					 b) Traitement de l'anémie symptomatique induite
 					par la chimiothérapie chez les patients cancéreux
 					 ARANESP doit être administré par voie sous-cutanée à des patients présentant une anémie (par ex. taux d'hémoglobine  10 g/dl [6,2 mmol/l]) afin d'atteindre un taux d'hémoglobine ne dépassant pas 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les symptômes et les conséquences de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de l'ensemble du tableau clinique ; il est nécessaire qu'un médecin procède à une évaluation de la maladie et de son évolution.
 					 En raison des variabilités intra-individuelles, on peut observer des concentrations ponctuelles d'hémoglobine en dessous et au-dessus des valeurs recherchées. La variabilité du taux d'hémoglobine devra être contrôlée en ajustant la posologie par rapport au taux cible d'hémoglobine compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le maintien d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations pour l'ajustement posologique lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl sont détaillées ci-après.
 					 La dose initiale recommandée est de 500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administrée une fois toutes les trois semaines ou de 2,25 µg/kg de poids corporel, administrée une fois par semaine. Si la réponse clinique (fatigue, taux d'hémoglobine) n'est pas satisfaisante après neuf semaines de traitement, la poursuite du traitement peut s'avérer inefficace.
 					 Le traitement par ARANESP doit être interrompu environ quatre semaines après la fin de la chimio-thérapie.
 					 Une fois l'objectif thérapeutique individuel atteint, la dose doit être réduite de 25 % à 50 % afin de s'assurer que la dose minimale adéquate d'ARANESP est utilisée pour maintenir le taux d'hémoglobine permettant de contrôler les symptômes de l'anémie. Le choix d'une dose de 500 µg, 300 µg ou 150 µg doit être envisagé.
 					 Les patients doivent être étroitement surveillés. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose devra être réduite d'environ 25 à 50 %. Le traitement par ARANESP devra être temporairement arrêté si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l). Le traitement sera repris à une dose d'environ 25 % inférieure à la dose précédente, lorsque le taux d'hémoglobine sera redescendu à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins.
 					Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en quatre semaines, la dose devra être réduite de 25 à 50 %.
 					III. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique
 					 a) Efficacité :
 					 Dans l'extension d'indication  traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant  avec la levée de la restriction d'utilisation chez les enfants de moins de 11 ans.
 					 Une étude de non-infériorité, randomisée en ouvert a comparé l'efficacité d'ARANESP versus r-HuEPO (époetine alpha) dans le traitement de l'anémie chez des patients âgés de 1 à 18 ans, atteints d'insuffisance rénale chronique dialysés ou non.
 					 Etude 20000100 :
 					 Etude de phase III ayant inclus 124 patients randomisés en ratio 2/1 :
 					 ― soit pour recevoir de la darbepoetin alfa, une fois par semaine s'ils étaient traités précédemment par de la r-HuEPO à la fréquence de deux à trois injections par semaine, ou une fois toutes les deux semaines s'ils recevaient la r-HuEPO une fois par semaine (n = 82) ;
 					 ―  soit pour continuer leur traitement par r-HuEPO aux mêmes posologies, fréquence et voie d'administration (n = 42).
 					 La randomisation a été stratifiée sur l'âge des patients en trois groupes (1 à 5 ans, 6 à 11 ans et 12 à 18 ans) et par centre investigateur. Les posologies du produit à l'étude ont été ajustées afin de maintenir les taux d'hémoglobine entre 10,0 à 12,5g/dl durant les vingt-huit semaines de suivi.
 					 L'objectif principal de l'étude était de démontrer la non-infériorité de la darbepoetin alfa (ARANESP) versus la r-HuEPO en termes de maintien de la concentration d'hémoglobine à 10-12,5 g/dl chez des enfants atteints d'insuffisance rénale chronique dialysés ou non.
 					 L'analyse statistique se basait sur l'hypothèse suivante : la non-infériorité est établie si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (95 %) de la différence entre le taux d'hémoglobine de la r-HuEPO et de la darbepoetin alfa était supérieure à (― 1,0 g/dl).
 					L'objectif secondaire a été d'évaluer la tolérance de la darbepoetin alfa dans la population pédiatrique.
 					 Résultats.
 					 Pour le critère principal, la variation moyenne du taux d'hémoglobine entre la période d'inclusion et la période d'évaluation a été de 0,15 g/dl dans le groupe traité par darbepoetin alfa et de ― 0,16 g/dl dans le groupe traité par r-HuEPO.
 					 La différence des variations moyennes du taux d'hémoglobine entre les deux groupes a été de 0,31 (IC à 95 % : [― 0,45 ; 1,07]) g/dl. Avec une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % supérieure à la limite fixée au protocole (― 1,0g/dl), la non-infériorité de la darbepoetin alfa par rapport à la r-HuEPO a été établie.
 					 Les résultats en ITT ont été concordants avec ceux en per protocole (différence des variations moyennes de Hb de 0,22 avec un IC à 95 % : [― 0,47, 0,92]).
 					 Pour l'ensemble des critères secondaires, aucune différence significative entre la darbepoetin alfa et la r-HuEPO n'a été observée en termes d'efficacité et/ou de tolérance. Des événements indésirables ont été observés chez 86 % des patients dans le groupe ARANESP et 83 % dans le groupe r-HuEPO (différence non significative). Les effets indésirables les plus fréquents ont été : fièvre, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures et aggravation de l'hypertension artérielle. Deux patients dans chaque groupe de traitement ont eu un événement indésirable grave considéré comme lié au traitement. Les arrêts de traitement liés à des événements indésirables ont été observés chez 4 patients parmi ceux recevant de la darbepoetin alfa, et uniquement dans ce groupe.
 					 Conclusion.
 					 Les résultats de cette étude ont démontré la non-infériorité de la darbepoetin alfa (ARANESP) par rapport à la r-HuEPO dans le maintien des concentrations d'hémoglobine (10-12,5 g/dl) chez les enfants (de 1 à 18 ans) présentant une insuffisance rénale chronique.
 					 De plus, le profil de tolérance a été comparable chez les enfants présentant une insuffisance rénale chronique, qu'ils aient été traités par r-HuEPO ou par darbepoetin alfa.
 					Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique
 					 Deux études (NESP 970200 en ouvert et NESP 980117 en double aveugle) ont évalué la capacité d'ARANESP à maintenir les concentrations en hémoglobine obtenues par administration de r-HuEPO chez des insuffisants rénaux dialysés. Les patients inclus étaient stables (anémie corrigée) sous r-HuEPO et avaient atteint les taux cibles en hémoglobine.
 					 Ils ont été randomisés et ont reçu soit la darbepoetin, une injection par semaine, soit la r-HuEPO, une à trois injections par semaine.
 					 Après cinquante-deux semaines, sur 344 patients ayant reçu de la darbepoetin, 175 patients sont restés sous r-HuEPO dans l'étude NESP 970200.
 					 Après vingt-huit semaines, sur 338 patients ayant reçu de la darbepoetin, 169 patients sont restés sous r-HuEPO dans l'étude NESP 980117.
 					 Une étude (étude 990151) non comparative prospective, ayant évalué l'efficacité d'ARANESP à la posologie de 0,75 µg/kg une fois toutes les deux semaines en dose initiale chez les patients adultes anémiques atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés et non préalablement traités par r-HuEPO, a montré que 85 % (64 parmi 75 patients inclus) ont atteint un taux d'hémoglobine compris entre 11,0 et 13,0 g/dl au cours de la phase correctrice de l'anémie.
 					 Une étude non comparative a évalué l'efficacité d'ARANESP administré une fois par mois par voie SC chez 97 patients insuffisants rénaux chroniques non dialysés déjà traités par ARANESP une fois toutes les deux semaines. La durée du traitement était de vingt-quatre semaines. Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients ayant maintenu un taux d'hémoglobine entre 10,0 et 12,0 g/dl pendant la phase d'évaluation (de la semaine 21 à la semaine 29).
 					Résultats : 79 % (77 parmi 97 patients inclus) ont eu un taux d'hémoglobine maintenu entre 10,0 et 12,0 g/dl.
 					 Conclusion.
 					 Chez les patients dialysés en insuffisance rénale chronique stabilisés sous r-HuEPO, ARANESP, une fois par semaine, a maintenu un taux d'hémoglobine identique à celui obtenu par r-HuEPO administrée une à trois fois par semaine. Chez les patients en insuffisance rénale chronique non dialysés, les résultats des études ont montré qu'ARANESP peut être administré par voie SC à la dose initiale de 0,75 µg/kg une fois toutes les deux semaines en phase correctrice puis une fois le taux cible d'hémoglobine atteint, une injection par mois en traitement d'entretien en utilisant le double de la dose utilisée toutes les deux semaines.
 					Traitement de l'anémie symptomatique
 					chez les patients cancéreux
 					 Etude comparative ouverte ayant inclus 81 patients atteints de pathologies malignes et randomisés en ratio 1: 1 pour recevoir une administration de la darbepoetin alfa à la posologie 6,75 µg/kg une fois toutes les trois semaines soit à J15 par rapport au cycle précédent de chimiothérapie (schéma 1), soit à J1 une administration le même jour que la chimiothérapie (schéma 2). La dose initiale du schéma d'administration  une fois toutes les trois semaines  est équivalente à trois fois la dose utilisée dans le schéma posologique  une fois par semaine . La durée de l'étude a été de seize semaines.
 					 Résultats.
 					 Le pourcentage de patients répondeurs, caractérisés par l'atteinte d'un taux d'hémoglobine ≥  12,0 g/dl ou une augmentation ≥ 2,0 g/dl par rapport à l'inclusion (critère principal) a été de 69 % pour le schéma 1 et de 81 % selon le schéma 2.
 					 Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion de la cinquième semaine à la fin de l'étude a été d'environ 18 % dans chacun des deux groupes.
 					Traitement de l'anémie chez les patients adultes atteints de tumeurs solides (pathologies malignes non hématologiques) et recevant une chimiothérapie
 					 Etude randomisée, en double aveugle, versus placebo conduite chez des patients atteints de cancer du poumon traités par chimiothérapie et ayant un taux d'hémoglobine ≤  11 g/dl :
 					 ― N = 314 ;
 					 ― 2 bras : 158 (placebo) ; 156 (ARANESP) ;
 					 ― posologie : 2,25 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée pendant douze semaines au maximum (la dose était doublée à la sixième semaine si l'augmentation du taux d'hémoglobine était ≤  1 g/dl).
 					 Critères de jugement.
 					 Critère principal : pourcentage de patients ayant reçu une transfusion entre la cinquième semaine (S5) et la fin du traitement par chimiothérapie.
 					 Critères secondaires :
 					 ― pourcentage de patients ayant présenté une augmentation du taux d'hémoglobine ≥  2 g/dl (par rapport à la valeur de base et en absence de transfusion dans les vingt-huit jours précédents) ;
 					 ― pourcentage de patients ayant présenté une hémoglobine ≥  12 g/dl en absence de transfusion dans les vingt-huit jours précédents.
 					 Conclusion.
 					 Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion entre la cinquième semaine (S5) et la fin du traitement par chimiothérapie a été de 21 % sous ARANESP et de 51 % sous placebo. L'administration par voie sous-cutanée de darbepoetin alfa à des patients atteints de cancer du poumon traités par chimiothérapie a réduit le risque absolu du recours à la transfusion de 30 %.
 					Traitement de l'anémie chez des patients adultes atteints d'hémopathies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie
 					 Etude de phase III ayant inclu 349 patients anémiques atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes et traités par chimiothérapie. Les patients ont été randomisés en ratio 1:1 recevant soit la darbepoetin alfa à des doses de 2,25 µg/kg (n = 176), soit le placebo (n = 173) une fois par semaine pendant douze semaines. Le traitement par ARANESP débutait le premier jour de la chimiothérapie.
 					 Objectif.
 					 Comparer l'efficacité et la tolérance de la darbepoetin versus placebo chez des patients anémiques présentant une hémopathie maligne (lymphomes non hodgkiniens, maladie de Hodgkin, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique et myélome multiple) traitée par chimiothérapie.
 					 Critère de jugement principal.
 					 Pourcentage de patients répondeurs, caractérisés par une variation du taux d'hémoglobine > 2 g/dl par rapport à l'inclusion. Cette augmentation devait être maintenue jusqu'à la fin du traitement par chimiothérapie, en absence de toute transfusion pendant cette période ou durant les vingt-huit jours précédant cette période.
 					 Critères de jugement secondaires.
 					 ― pourcentage de patients ayant reçu une transfusion de la cinquième semaine à la fin de l'étude ;
 					 ― amélioration de la qualité de vie mesurée par le  FACT Fatigue Scale .
 					 Résultats.
 					 L'analyse en ITT a porté sur 344 patients (darbepoetin : n = 174, placebo : n = 170).
 					 173 patients (50 %) présentaient un lymphome (lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique) et 171 présentaient un myélome. Les cytotoxiques utilisés dans les protocoles de chimiothérapie étaient répartis de façon identique entre les deux groupes.
 					 Pour le critère principal, l'analyse en ITT a montré que 58 % des patients du groupe ARANESP avaient présenté une variation du taux d'hémoglobine > 2 g/dl par rapport à l'inclusion versus 16 % pour le groupe placebo (p ¸ 0,001).
 					 Concernant les critères secondaires :
 					 ― 29 % des patients du groupe ARANESP ont reçu une transfusion sanguine de la cinquième semaine à la fin de l'étude versus 50 % pour le groupe placebo (p < 0,001) ;
 					 ― par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative de la fatigue a été notée (p = 0,032), mesurée par l'échelle FACT Fatigue.
 					b) Sécurité et tolérance
 					 Généralités. Des cas de réactions allergiques graves comprenant réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, dyspnée, rash cutané et urticaire ont été rapportés avec la darbepoetin alfa.
 					 Expérience issue des essais cliniques.
 					 Patients insuffisants rénaux chroniques. Les données sont issues d'études contrôlées incluant 1 357 patients, 766 traités par ARANESP et 591 traités par la r-HuEPO. Dans le groupe de patients traités par ARANESP, 83 % ont été dialysés et 17 % n'ont pas été dialysés. Une douleur au point d'injection a été rapportée comme attribuable au traitement dans les études où ARANESP a été administré par voie sous-cutanée. Cette observation a été plus fréquente qu'avec la r-HuEPO. La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire et survenait le plus souvent après la première injection. L'incidence des effets indésirables considérés comme étant reliés au traitement par ARANESP dans les études cliniques contrôlées est :
 										CLASSIFICATION MEDDRA
 										par système organe
 										INCIDENCE CHEZ LES PATIENTS
 										EFFETS INDÉSIRABLES
 										Troubles cardiaques.
 										Très fréquent (≥ 1/10).
 										Hypertension artérielle.
 										Affections de la peau et du tissu sous-cutané.
 										Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
 										Rash/érythème.
 										Troubles vasculaires.
 										Peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100).
 										Evénements thromboemboliques.
 										Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
 										Fréquent (≥ 1/100 à  ≤ 1/10).
 										Douleur au point d'injection.
 					 Patients cancéreux. Les effets indésirables ont été déterminés sur la base du regroupement des données de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo avec un total de 2 112 patients (1 200 sous ARANESP et 912 sous placebo). Les patients présentant une tumeur solide (par exemple cancer du poumon, du sein, du colon ou des ovaires) ou des hémopathies malignes lymphoïdes (par exemple lymphome, ou myélome multiple) ont été inclus dans ces études cliniques. L'incidence des effets indésirables considérés comme étant reliés au traitement par ARANESP dans les études cliniques contrôlées est :
 										CLASSIFICATION MEDDRA
 										par système organe
 										INCIDENCE
 										EFFETS INDÉSIRABLES
 										Affections de la peau et du tissu sous-cutané.
 										Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
 										Rash/érythème.
 										Affections vasculaires.
 										Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
 										Evénements thromboemboliques, y compris embolie pulmonaire.
 										Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
 										Très fréquent (≥ 1/10).
 										Œdème.
 										Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
 										Douleur au point d'injection.
 					 Expérience après commercialisation. Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation d'ARANESP :
 					 ― érythroblastopénie. Des cas isolés d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine ont été rapportés principalement chez les patients traités par voie sous-cutanée pour une insuffisance rénale chronique. En cas d'érythroblastopénie diagnostiquée, le traitement par ARANESP doit être interrompu et les patients ne doivent pas être traités par une autre érythropoïétine recombinante (se reporter au paragraphe  Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  du RCP) ;
 					 ― réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, rash cutané et urticaire ;
 					 ― convulsions.
 					IV. ― Stratégie thérapeutique
 					a) Néphrologie
 					 L'instauration du traitement par darbepoetin alfa peut être envisagée à partir d'un taux de Hb < 11 g/dl (hématocrite < 33 %) vérifié à plusieurs reprises.
 					 Le taux d'hémoglobine cible est compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l).
 					 Pour les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire ou de diabète, ce taux se situe entre 11 et 12 g/dl.
 					 Chez les patients présentant des manifestations cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine à atteindre doit être déterminé individuellement.
 					 En cas de drépanocytose homozygote, la somme HbF + HbS doit être maintenue entre 7 et 9 g/dl.
 					 Si le taux d'hémoglobine est supérieur à la valeur cible, la posologie doit être réduite de 25 à 50 %.
 					 Le taux d'Hb doit être mesuré toutes les une à deux semaines lors de l'instauration du traitement ou d'un ajustement de dose.
 					 Lorsque le taux d'Hb cible est atteint, il doit être réévalué toutes les quatre à six semaines chez les patients dialysés.
 					 La vitesse de correction de l'anémie doit être de 1 g/dl/mois sans dépasser 2 g/dl/mois.
 					 La prise en charge de l'anémie se justifie quel que soit l'âge. Il n'existe pas de recommandations pour la correction du taux d'hémoglobine chez l'enfant de 1 à 10 ans.
 					 Les bénéfices attendus de la prescription d'un ASE (agent stimulant de l'érythropoïèse) sont :
 					 ― une diminution des transfusions et de l'hyperimmunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale ;
 					 ― une amélioration de la qualité de vie.
 					 Les traitements complémentaires sont : la supplémentation en fer (systématique dans le cas des patients hémodialysés), en vitamines (C, B12, acide folique) et L carnitine.
 					 Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d'allo-immunisation).
 					b) Cancérologie
 					 L'administration de darbepoetin alfa s'adresse à des patients présentant une anémie modérée (Hb < 10 g/dl).
 					 Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée (> 1,5 g/dl) de l'hémoglobine durant la cure, l'état général et cardio-vasculaire du patient.
 					 Le taux d'hémoglobine cible chez ces patients est compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l et 12 g/dl (7,5 mmol/l).
 					 Un taux d'hémoglobine > 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu'à ce qu'une valeur ≤  12 g/dl soit atteinte.
 					 L'intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure.
 					 Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les érythropoïétines seraient susceptibles de stimuler la croissance des tumeurs. Dans plusieurs études contrôlées au cours desquelles des érythropoïétines ont été administrées, il n'a pas été observé une amélioration de la survie globale ou une diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer.
 					 Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'ARANESP et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ASEs) ont montré :
 					 ― un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients ;
 					 ― une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;
 					 ― une augmentation du risque de décès lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
 					 Une augmentation du risque relatif d'événements thromboemboliques (RR : 1,67 [IC 95 % :1,35 ; 2,06], 35 essais et 6 769 patients) a été observée chez les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante. Il existe par conséquent des arguments suggérant que le traitement par érythropoïétine recombinante humaine peut avoir un effet délétère chez les patients atteints d'un cancer. Les conséquences de ces résultats, quant à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients atteints de cancer, traités par chimiothérapie, afin d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl, sont mal définies, car peu de patients répondant à ces caractéristiques ont été inclus dans les données analysées.
 					 Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. L'EMEA a récemment recommandé (1) de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant  une espérance de vie raisonnablement longue , le rapport bénéfice-risque des EPO est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.
 					 Pour les deux indications de l'AMM, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.
 (1) European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release : EMEA recommends a new warning for epoetins for their usse in cancer patients ; 26 juin 2008.