A N N E X E S
A N N E X E I
PREMIÈRE PARTIE
(2 inscriptions)
Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes, pour lesquelles la participation de l'assuré est supprimée au titre du premier alinéa de l'article R. 322-2 du code de la sécurité sociale.
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour les spécialités visées ci-dessous, celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent arrêté.
CODE CIP
PRÉSENTATION
34009 276 711 9 7
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,165 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
34009 276 054 8 2
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,23 ml en flacon (B/1) (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
DEUXIÈME PARTIE
(Extension d'indication)
La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
Traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie forte.
CODE CIP
PRÉSENTATION
34009 378 101 5 9
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,23 ml en flacon (B/1) + aiguille filtre + aiguille pour injection + seringue (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
LUCENTIS (ranibizumab)
(Laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS)
Médicament d'exception
Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. art. R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception (www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).
LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, boîte de 1 flacon de 0,23 ml + aiguille filtre + aiguille pour injection + seringue (CIP : 34009 378 101 5 9).
LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, boîte de 1 flacon de 0,23 ml sans aiguille (CIP : 34009 276 054 8 2).
LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 1 seringue préremplie (CIP : 34009 276 711 9 7).
1. Indications remboursables (*)
Traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) exsudative avec une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire.
Traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire diabétique (OMD) chez les patients ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 consécutive à un œdème maculaire diabétique en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
Traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).
Traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie forte (MF).
2. Conditions de prescription et de délivrance (**)
Liste I.
Médicament à prescription réservée aux spécialités en ophtalmologie.
3. Modalités d'utilisation (**)
Voir RCP.
4. Stratégie thérapeutique (*)
DMLA
Dès que le diagnostic de DMLA exsudative avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire est posé, il est recommandé d'instaurer le plus précocement possible (< 10 jours) un traitement par anti-VEGF par voie intravitréenne, quel que soit le niveau d'acuité visuelle initial (HAS, juin 2012 [1]). 
Les anti-VEGF actuellement disponibles sont le ranibizumab (LUCENTIS), l'aflibercept (EYLEA) et le pegaptanib (MACUGEN). Un autre anti-VEGF, le bévacizumab (AVASTIN), est utilisé en dehors du cadre de son AMM. Aucune étude n'a comparé MACUGEN aux anti-VEGF plus récents (ranibizumab et aflibercept), mais les données cliniques ont montré que le ranibizumab et l'aflibercept amélioraient l'acuité visuelle alors que le pegaptanib permettait seulement de diminuer la perte d'acuité visuelle. En conséquence, le pegaptanib n'a plus de place dans la stratégie thérapeutique de la prise en charge de la DMLA exsudative.
Chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes rétrofovéolaires à prédominance visible, la photothérapie dynamique (PTD) utilisant la vertéporfine (VISUDYNE) offre une alternative en cas de contre-indication ou de non-réponse aux anti-VEGF et dans certaines formes cliniques en combinaison aux anti-VEGF (vasculopathie polypoïdale par exemple).
Dans le traitement des formes exsudatives de la DMLA, la photocoagulation par laser ne peut s'adresser qu'aux formes extrafovéolaires. En présence de néovaisseaux rétrofovéolaires ou juxtafovéolaires, la photocoagulation par laser ne doit pas être utilisée, du fait des risques et complications importants liés à cette technique (élargissement de la cicatrice, scotome définitif, récidives, par exemple).
Il est recommandé de pratiquer une injection par mois de ranibizumab pendant 3 mois consécutifs (l'intervalle entre 2 injections ne doit pas être inférieur à un mois) complétée par une phase de suivi durant laquelle il est recommandé d'effectuer toutes les quatre semaines :
― une mesure de l'acuité visuelle par ETDRS ;
― un examen du fond d'œil et/ou rétinographies ;
― une tomographie en cohérence optique.
Une angiographie à la fluorescéine peut être réalisée si nécessaire.
Après les trois premières injections, il est recommandé de refaire une injection de ranibizumab dans les cas suivants :
― persistance de signes d'activité de la lésion néovasculaire, avec ou sans baisse d'acuité visuelle ;
― la lésion continue à répondre aux traitements répétés ;
― pas de contre-indication à la poursuite du traitement.
Au cours de la phase de suivi, une nouvelle injection peut être proposée en l'absence de signes d'activité néovasculaire si les tentatives précédentes de suspendre le traitement ou d'allonger l'intervalle de réinjection ont conduit à des récidives néovasculaires.
OMD
L'œdème maculaire diabétique est une complication de la rétinopathie diabétique. Le maintien de l'équilibre glycémique (2) et tensionnel (3) permet de réduire le risque de survenue d'un œdème maculaire.
La photocoagulation au laser est le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacité pour réduire la baisse d'acuité visuelle consécutive à l'œdème maculaire diabétique. Elle ne permet pas d'obtenir un gain d'acuité visuelle.
Il existe deux techniques de photocoagulation au laser de l'œdème maculaire diabétique :
― la photocoagulation focale dirigée vers les lésions focales responsables de l'œdème (microanévrisme et/ou vaisseaux sanguins spécifiques) ;
― la photocoagulation en  quinconce  périfovéolaire non confluente (dite  en grille ) pour le traitement de l'œdème maculaire diffus.
Le traitement par laser est efficace dans les formes focales.
Lorsque les lésions sont proches du centre de la macula, les bénéfices attendus de ce traitement doivent être mis en balance avec les complications possibles : scotomes paracentraux, impacts fovéolaires accidentels, néovascularisations développées à partir d'une cicatrice de photocoagulation. En raison de ces effets secondaires, le nombre de retraitements doit être limité.
Selon les recommandations de l'ETDRS (4), tous les patients avec un œdème maculaire cliniquement significatif doivent être traités par laser quelle que soit leur acuité visuelle pour limiter la progression de l'œdème maculaire.
Un œdème cliniquement significatif est défini par l'un des trois critères suivants :
― épaississement rétinien et/ou exsudats atteignant le centre de la macula ;
― épaississement rétinien et/ou exsudats situés à moins de 500 µm du centre de la macula mais ne l'atteignant pas ;
― épaississement rétinien ayant une surface de 1 diamètre papillaire (DP) ou plus, situé au moins en partie à moins de 1 DP du centre de la macula.
Le traitement chirurgical par vitrectomie est indiqué pour les cas rares d'œdème maculaire tractionnel induit par la contraction de la membrane hyaloïdienne prémaculaire épaissie et condensée.
En l'absence de données à long terme sur l'utilisation du ranibizumab en monothérapie et en raison d'un schéma thérapeutique lourd à mettre en œuvre nécessitant des injections mensuelles jusqu'à stabilisation de l'acuité visuelle lors de trois évaluations mensuelles consécutives sous traitement, le traitement par photocoagulation au laser reste le traitement de référence.
Le ranibizumab est à réserver aux patients ne pouvant bénéficier du traitement par laser, c'est-à-dire en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula. Le traitement par ranibizumab doit être instauré lorsque l'acuité visuelle devient inférieure ou égale à 5/10, tel que cela est pratiqué pour la photocoagulation au laser, et uniquement si la prise en charge du diabète a été optimisée.
En l'absence de données spécifiques, LUCENTIS n'est pas recommandé dans l'œdème maculaire diabétique à composantes focales et diffuses. La place du ranibizumab reste à préciser dans l'œdème maculaire à composante focale et diffuse.
OBVR et OVCR
On distingue deux formes principales d'occlusion veineuse rétinienne : une forme ischémique de mauvais pronostic visuel et une forme bien perfusée (dite œdémateuse) de meilleur pronostic.
Le but du traitement d'une occlusion veineuse rétinienne œdémateuse est de faciliter le retour d'une circulation veineuse rétinienne normale, d'éviter le passage à une forme ischémique, de prévenir ou de traiter les complications maculaires, en particulier l'œdème maculaire cystoïde.
Le but du traitement d'une occlusion veineuse mixte ou ischémique est de prévenir ou de traiter les complications néovasculaires.
La dexaméthasone en implant intravitréen (OZURDEX) a une AMM dans le traitement des patients adultes ayant un œdème maculaire suite à une occlusion de branche veineuse ou de la veine centrale de la rétine. C'est un traitement de première intention.
Divers médicaments sont utilisés hors AMM par voie systémique sans avoir été évalués dans le cadre d'études cliniques.
La triamcinolone retard (KENACORT retard) est utilisée hors AMM en injection intravitréenne. Sa formulation n'est pas adaptée à la voie intravitréenne et comporte un conservateur qui expose à des réactions locales à type de pseudo-endophtalmies. Les autres complications sont la cataracte quasi constante après deux injections et l'hypertonie oculaire.
D'autres thérapeutiques sont utilisées :
― photocoagulation au laser en grille dans les formes œdémateuses et panrétinienne dans les formes ischémiques datant d'au moins 3 mois ;
― traitements chirurgicaux de l'œdème maculaire : vitrectomie, neurotomie radiale optique, anastomose veineuse choriorétinale, gainotomie adventielle artérioveineuse. Ces traitements n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude clinique.
LUCENTIS est comme OZURDEX un traitement de première intention de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine. En l'absence de données de comparaison directe entre LUCENTIS et OZURDEX le choix de l'un ou l'autre de ces médicaments se fera en tenant compte de leur efficacité propre, des caractéristiques du patient, des contre-indications, des effets indésirables potentiels et des contraintes de suivi. Par conséquent, l'âge du patient, sa capacité à se déplacer pour recevoir des injections mensuelles dans le cas de LUCENTIS, la présence du cristallin et l'existence d'un glaucome en raison du risque d'hypertension intraoculaire accru et de cataracte avec OZURDEX seront des critères importants à prendre en compte pour l'instauration de l'un ou l'autre de ces traitements.
Il est recommandé de réaliser une angiographie à la fluorescéine avant la mise sous traitement afin d'écarter les formes ischémiques qui ne sont pas des indications de LUCENTIS. L'évolution de la forme œdémateuse vers la forme ischémique étant possible sous traitement, il est recommandé de la surveiller.
L'absence d'amélioration de l'acuité visuelle lors de trois injections consécutives mensuelles justifie l'arrêt du traitement.
Myopie forte
La myopie forte se complique, dans 5 % des cas, par une NVC entraînant une baisse progressive et irréversible de l'acuité visuelle, en particulier centrale, jusqu'à la cécité. Cette complication peut survenir aussi bien chez le sujet jeune que chez le sujet âgé. Elle est la principale cause de NVC chez les patients âgés de moins de 50 ans. La localisation rétrofovéolaire, la plus fréquente, est associée à un mauvais pronostic.
Avant l'obtention d'une extension d'indication de LUCENTIS dans le traitement de la baisse visuelle liée à une NVC secondaire à la myopie forte, les traitements disponibles étaient, d'une part, la photothérapie dynamique utilisant la vertéporfine (VISUDYNE) comme agent photosensibilisant en cas de néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire et, d'autre part, la photocoagulation au laser (destruction directe) en cas de NVC extrafovéolaire. Toutefois, les résultats de cette dernière sont décevants au long terme du fait des récidives (jusqu'à 72 % des cas) et de l'extension de la cicatrice de photocoagulation vers la fovéa.
LUCENTIS permettant un gain d'acuité visuelle à douze mois, alors que VISUDYNE permet seulement le maintien de l'acuité visuelle (résultats de l'étude VIP), LUCENTIS devient le traitement de première intention de la baisse d'acuité visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie forte.
Cependant, les données sont très limitées chez les patients ayant une localisation extrafovéolaire des NVC qui ne représentaient que 4 % de la population incluse ans l'étude RADIANCE.
Un premier traitement par VISUDYNE suivi du traitement par LUCENTIS n'est pas recommandé. En effet, des données, bien que limitées, issues de trois études publiées (Chan et al. Br J Ophthalmol 2009, Ruiz-Moreno et al. Br J Ophthalmol 2009 [5]) et de l'étude RADIANCE (38 patients dans le groupe vertéporfine ont été traités par ranibizumab après trois mois), suggèrent que le retard de traitement par LUCENTIS, au profit d'un traitement initial par VISUDYNE, ne permet pas d'atteindre un gain visuel maximal.
Le diagnostic initial de la néovascularisation choroïdienne doit être confirmé par l'angiographie à la fluorescéine associée à la tomographie à cohérence optique (OCT) avant de traiter par ranibizumab. En effet, d'une part, elle précise la taille des éventuels néovaisseaux et d'autre part, elle permet le diagnostic différentiel avec une hémorragie par rupture de la membrane de Bruch spontanément favorable mais avec un tableau clinique très proche de celui d'une éventuelle néovascularisation.
Le suivi nécessite une mesure soigneuse de l'acuité visuelle, du fond d'œil, et l'OCT qui permettent de guider les indications éventuelles de retraitement (baisse d'acuité visuelle et/ou signes d'activité de la maladie). L'angiographie rétinienne peut être nécessaire notamment en cas d'apparition d'une baisse visuelle difficile à expliquer par l'OCT et/ou si l'interprétation de l'OCT est délicate du fait des particularités anatomiques de la myopie forte (distension du pôle postérieur liée à l'allongement axial excessif des yeux myopes, amincissement rétino-choroïdien scléral) et de l'infiltration liquidienne souvent peu marquée chez ces patients (seuls 34,5 % à 40,5 % des patients avaient une infiltration liquidienne à l'OCT lors du diagnostic dans l'étude RADIANCE). L'angiographie peut en effet montrer une extension des néovaisseaux ne s'accompagnant pas toujours d'une infiltration liquidienne ou d'un épaississement rétinien franc identifiable à l'OCT.
Une surveillance particulière du risque de survenue de déchirure rétinienne et de décollement de rétine est recommandée chez les myopes forts. En effet, le risque majeur de déchirure rétinienne et de décollement rétinien lié à la myopie forte s'ajoute au risque de déchirure rétinienne lié au traitement par ranibizumab. Dans l'étude RADIANCE, 3 sur 262 patients traités par ranibizumab (1,14 %) ont eu une déchirure rétinienne. La déchirure et le décollement de la rétine font partie des événements indésirables surveillés par le plan de gestion des risques.
5. SMR/ASMR (*)
La Commission de la transparence a réévalué ce médicament le 21 novembre 2012 dans la DMLA, l'OMD et les occlusions veineuses rétiniennes (OBVR et OVCR) et l'a évalué le 20 novembre 2013 dans la myopie forte. Elle s'est prononcée de la façon suivante :
Service médical rendu
DMLA :
Le service médical rendu par LUCENTIS 10 mg/ml reste important dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) exsudative avec une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire.
OMD :
Le service médical rendu par LUCENTIS 10 mg/ml reste important chez les patients ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 consécutive à un œdème maculaire diabétique en cas de forme diffus ou de fuites proches du centre de la macula et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
Il reste insuffisant dans les autres cas.
OBVR et OVCR :
Le service médical rendu par LUCENTIS 10 mg/ml reste important dans le traitement de la baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une OBVR ou une OVCR.
Myopie forte :
Le service médical rendu par LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, est important dans le traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne secondaire à une myopie forte.
Amélioration du service médical rendu
DMLA :
Compte tenu des données fournies, la commission estime que l'amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) de LUCENTIS 10 mg/ml est maintenue dans la prise en charge des patients atteints de DMLA exsudative avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire.
OMD :
Compte tenu des données fournies, la commission estime que l'amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) de LUCENTIS 10 mg/ml est maintenue dans la stratégie thérapeutique du traitement de la baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula chez les patients ayant une acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
OBVR et OVCR :
Compte tenu de l'absence de nouvelle données, la commission estime que l'amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) de LUCENTIS 10 mg/ml par rapport à OZURDEX est maintenue dans le traitement de la baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine.
Myopie forte :
LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d'efficacité par rapport à VISUDYNE dans le traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne secondaire à une myopie forte.
Présentations en flacon de 0,23 ml sans aiguille et en seringue préremplie : ces spécialités sont des compléments de gamme qui n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux autres présentations déjà inscrites.
6. Prix et remboursement des présentations disponibles
Coût du traitement :
N° CIP
PRÉSENTATION
PPTTC
en euros)
PPTTC
au 15 juillet 2014
(en euros)
34009 378 101 5 9
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,23 ml en flacon (B/1) + aiguille filtre + aiguille pour injection + seringue (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
827,21
819,35
34009 276 054 8 2
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, flacon (verre), 0,23 ml, boîte de 1 flacon (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
827,21 
819,35
34009 276 711 9 7
LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable en seringue préremplie, seringue préremplie (verre), 0,165 ml, boîte de 1 seringue prépremplie (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)
827,21 
819,35
Taux de remboursement : 100 %.
Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.
(*) Cf. avis de la CT du 21/11/2012, du 21/11/2013 et du 05/02/2014, consultables sur le site de la HAS : http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_5267/actes-medicaments-dispositifs-medicaux?cid=c_5267. (**) Cf. RCP : http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php ; http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Base de données publique des médicaments : http://www.medicaments.gouv.fr. (1) Dégénérescence maculaire liée à l'âge : prise en charge diagnostique et thérapeutique HAS (juin 2012) (http://www.hassante.fr/portail/jcms/c_1311607/diagnostic-et-prise-en-charge-de-la-dmla (2) DCCT ― The diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive treatment of dibetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1993 ;329 :977-86. (3) UK Prospective Diabetes Study Group Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13. (4) Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 1 : Photocoagulation for diabetic macular edema, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group Arch. Ophtalmol 1985;103:1796-1806. (5) EPAR : EMA/716504/2012 (30 mai 2013).