PETHIDINE (CHLORHYDRATE DE) (0420)
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    « PETHIDINE (CHLORHYDRATE DE)
    « Pethidini hydrochloridum
    « C15H22ClNO2 Mr 283,8
    « Définition
    « Chlorhydrate de 1-méthyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
    « Teneur : 99,0 % à 101,0 % (substance desséchée).
    « Caractères
    « Aspect : poudre cristalline blanche.
    « Solubilité : très soluble dans l'eau, facilement soluble dans l'alcool.
    « Production
    « Si le chlorydrate de péthidine est destiné à la préparation de formes pharmaceutiques administrées par voie parentérale, le procédé de fabrication est validé pour démontrer que la teneur en impureté B n'est pas supérieure à 0,1 ppm.
    « Identification
    « Première identification : B, D.
    « Seconde identification : A, C, D.
    « A. - Point de fusion (2.2.14) : 187 oC à 190 oC.
    « B. - Spectrophotométrie d'absorption dans l'infrarouge (2.2.24). Comparaison : spectre de référence du chlorhydrate de péthidine de la Ph. Eur.
    « C. - Dissolvez 0,1 g de chlorhydrate de péthidine dans 10 ml d'éthanol R. Ajoutez 10 ml de solution d'acide picrique R. Il se forme un précipité cristallin. Lavez le précipité à l'eau R et desséchez-le à 100-105 oC. Le point de fusion (2.2.14) est de 186 oC à 193 oC. Mélangez en quantités égales le précipité et le chlorhydrate de péthidine. Le point de fusion du mélange est d'au moins 20 oC inférieur à celui du précipité.
    « D. - A 5 ml de solution S (voir Essai), ajoutez 5 ml d'eau R. La solution donne la réaction (a) des chlorures (2.3.1).
    « Essai
    « Solution S. Dissolvez 0,5 g de chlorhydrate de péthidine dans de l'eau exempte de dioxyde de carbone R et complétez à 25 ml avec le même solvant.
    « Aspect de la solution. La solution S est limpide (2.2.1) et incolore (2.2.2, Procédé II).
    « Acidité ou alcalinité. A 10 ml de solution S, ajoutez 0,2 ml de solution de rouge de méthyle R et 0,2 ml d'hydroxyde de sodium 0,01 M. La solution est jaune. Ajoutez 0,3 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M. La solution est rouge.
    « Impureté B : au maximum 10 ppm, si le chlorhydrate de péthidine est destiné à un usage non parentéral.
    « Chromatographie liquide (2.2.29).
    « Solution à examiner (a). Dissolvez 0,100 g de chlorhydrate de péthidine dans un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R, puis complétez à 25,0 ml avec le même mélange de solvants.
    « Solution à examiner (b). Dissolvez 0,125 g de chlorhydrate de péthidine dans un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R, puis complétez à 10,0 ml avec le même mélange de solvants.
    « Solution témoin (a). Prélevez 0,5 ml de la solution à examiner (a) et complétez à 100,0 ml avec un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R.
    « Solution témoin (b). Dissolvez 10,0 mg d'impureté A de péthidine SCR dans un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R, puis complétez à 100,0 ml avec le même mélange de solvants.
    « Solution témoin (c). Dissolvez 12,5 mg de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine R dans un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R, puis complétez à 10,0 ml avec le même mélange de solvants. Prélevez 1,0 ml et complétez à 100,0 ml avec un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R.
    « Solution témoin (d). Prélevez 5,0 ml de solution témoin (b) et 1,0 ml de solution témoin (c) et complétez à 100,0 ml avec un mélange de 20 volumes d'acétonitrile R et de 80 volumes d'eau R.
    « Colonne :
    « - dimensions : l = 0,25 m,  = 4,0 mm ;
    « - phase stationnaire : gel de silice octadécylsilylé post-greffé pour chromatographie R (5 micro m) à particules sphériques, d'une surface spécifique de 340 m2/g, d'un diamètre de pores de 10 nm et présentant un taux de carbone de 19 %.
    « Phase mobile :
    « - phase mobile A : un mélange à volumes égaux d'une solution de perchlorate de sodium R à 42,0 g/l et d'une solution d'acide phosphorique R à 11,6 g/l. Ajustez à pH 2,0 avec de la triéthylamine R ;
    « - phase mobile B : acétonitrile R.
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    Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
    n° 6 du 07/01/20 1 page 329 à 331
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    « Débit : 1,0 ml/min.
    « Détection : spectrophotomètre à 210 nm.
    « Injection :  50 micro l ; injectez la solution à examiner (b) et la solution témoin (d).
    « Rétention relative par rapport à la péthidine (temps de rétention = environ 24 min) : impureté B = environ 0,66 ; impureté A = environ 0,68.
    « Conformité du système : solution témoin (d) :
    « - rapport signal/bruit : au minimum 10 pour le premier pic ;
    « - rapport pic/vallée : au minimum 4, avec hp = hauteur au-dessus de la ligne de base du pic dû à l'impureté B et hv = hauteur au-dessus de la ligne de base du point le plus bas du tracé entre ce pic et celui dû à l'impureté A,
    « Limite :
    « - impureté B : au maximum la surface du pic correspondant dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (d).
    « Substances apparentées. Chromatographie liquide (2.2.29) selon les indications de l'essai de l'impureté B.
    « Injection : 20 micro l ; injectez la solution à examiner (a) et la solution témoin (a) .
    « Limites :
    « - toute impureté : au maximum la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,5 %) ;
    « - total : au maximum 2 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (1,0 %) ;
    « - limite d'exclusion : 0,1 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a) (0,05 %).
    Perte à la dessiccation (2.2.32) : au maximum 0,5 %, déterminé à l'étuve à 100-105o C sur 1,000 g de chlorhydrate de péthidine.
    « Cendres sulfuriques  (2.4.14) : au maximum 0,1 %, déterminé sur 1,0 g de chlorhydrate de péthidine.
    « Dosage
    « Dissolvez 0,200 g de chlorhydrate de péthidine dans 30 ml d'acide acétique anhydre R. Ajoutez 5 ml de solution d'acétate mercurique R. Titrez par l'acide perchlorique 0,1 M en présence de 0,1 ml de solution de violet cristallisé R jusqu'à virage du bleu-violet au vert.
    « 1 ml d'acide perchlorique 0,1 M correspond à 28,38 mg de C15H22ClNO2.
    « Conservation
    « En récipient étanche, à l'abri de la lumière.
    « Etiquetage
    « L'étiquette indique, dans les cas appropriés, que la substance convient à la préparation de formes pharmaceutiques administrées par voie parentérale.
    « Impuretés
    « A. 1-méthyl-4-phénylpipéridine (MPP).
    « C. Acide 1-méthyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylique.
    « D. 1-méthyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylate de méthyle.
    « E. 4-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
    « F. Acide 1-benzyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylique.
    « G. 1-méthyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylate de 1-méthyl-éthyle.
    « H. 1-benzyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
    « J. 1-éthyl-4-phénylpipéridine-4-carboxylate d'éthyle.
    « B. 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP).
    « I. (4RS)-1-méthyl-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyridine-4-carboxylate d'éthyle.
    « 4.1.1. Réactifs
    « 1-Méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. C12H15N. (Mr173,3). 28289-54-5. MPTP.
    « Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, peu soluble dans l'eau.
    « F : voisin de 41 oC. »