A N N E X E
    (4 inscriptions)
      Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés     sociaux à compter de la date de publication du présent arrêté au Journal     officiel de la République française les spécialités pour lesquelles la     participation de l'assuré est prévue à l'article R. 322-1, premier alinéa, du     code de la sécurité sociale :
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                        Vous pouvez consulter le tableau                        dans le JO no 0024 du 29/01/97                        Page 1484   a 1501    
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    FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
    MEDICAMENT D'EXCEPTION
    Genotonorm
      GENOTONORM Kabivial 4 UI, 16 UI, lyophilisat et solution pour usage     parentéral, cartouche.
      GENOTONORM Kabipen 16 UI, lyophilisat et solution pour usage parentéral,
     cartouche.
      GENOTONORM 36 UI, lyophilisat et solution pour usage parentéral, cartouche.    
      GENOTONORM, hormone de croissance humaine biosynthétique, est un médicament     soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge     relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
      L'autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence du médicament     classe le GENOTONORM dans la catégorie des médicaments à << prescription     initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou     en endocrinologie et maladies métaboliques héréditaires exerçant dans les     services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies     métaboliques héréditaires >> ; le renouvellement de la prescription initiale     dans les périodes intermédiaires est possible par tout médecin.
      En outre, pour des raisons médico-économiques, le remboursement aux assurés     sociaux est subordonné à la procédure relative aux médicaments d'exception     (art. R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
      Cette procédure concerne la prescription dans les seules indications     retenues au remboursement à savoir :
      - retard de croissance lié à un déficit somatotrope ;
      - petite taille dans le syndrome de Turner ;
      - retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique chez l'enfant     prépubère.
      En conséquence, les conditions de remboursement de GENOTONORM relèvent des     procédures suivantes :
      - prescription médicale initiale hospitalière telle que définie à l'AMM ;
      - rédaction, dans tous les cas, de la prescription sur une ordonnance de     médicaments d'exception attestant de la conformité aux indications de la     fiche d'information thérapeutique ;
      - respect des indications rappelées ci-dessus, conformes à l'arrêté     d'inscription.
      Les affections ouvrant droit à la prise en charge de GENOTONORM sont des     maladies de longue durée au sens de l'article L. 324-1 du code de la sécurité     sociale, c'est-à-dire nécessitant des soins continus de plus de six mois et     relevant à ce titre de la procédure d'examen conjoint entre médecin traitant     et médecin-conseil.
      En outre, ce médicament est pris en charge au taux de remboursement de 100     %.
      GENOTONORM (somatropine) est une hormone de croissance biosynthétique     obtenue par recombinaison génétique. Les hormones de croissance issues des     biotechnologies se sont substituées à l'hormone extractive humaine, sans     risque de contamination par des agents infectieux d'origine humaine ; elles     représentent un apport particulièrement important pour corriger le retard de     croissance lié à un déficit en hormone de croissance, chez l'enfant.
      Les hormones de croissance biosynthétiques peuvent être aussi utiles pour     traiter d'autres pathologies. Ainsi, des extensions d'indications     thérapeutiques ont été octroyées à GENOTONORM pour traiter certains enfants     présentant un retard de croissance sans déficit hormonal afin d'augmenter     leur vitesse de croissance (syndrome de Turner, enfant insuffisant rénal     chronique prépubère), ou pour traiter des adultes ayant un déficit en hormone     de croissance.
      Pour des motifs de santé publique, les conditions de prescription et de     délivrance définies dans l'AMM ont été restreintes à certaines catégories de     prescripteurs :
      << Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en     pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les     services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies     métaboliques. >>      Plusieurs spécialités à base d'hormone de croissance sont commercialisées.
     Il convient de noter que chacune de ces spécialités a été évaluée au plan     clinique dans des indications et selon des critères donnés. Toutes n'ont pas     les mêmes indications. Lorsque plusieurs d'entre elles possèdent la même     indication, pour des raisons historiques ou de procédure administrative (AMM     nationale ou de concertation européenne), la formulation du libellé     d'indication n'est pas toujours parfaitement superposable. Il existe     également de légères variations des fourchettes posologiques retenues dans     les AMM, compte tenu des essais cliniques présentés dans les dossiers     d'enregistrement. Le prescripteur doit se conformer strictement aux     indications de l'AMM.
      Par ailleurs, les hormones de croissance sont des médicaments     particulièrement coûteux et d'indications précises dont la prise en charge     relève de la procédure des médicaments d'exception. En ce qui concerne     GENOTONORM, seules les indications octroyées dans les retards de croissance     de l'enfant sont admises au remboursement. En effet, dans l'indication <<     déficit somatotrope de l'adulte >>, la Commission de la transparence a     estimé, que, en l'état actuel du dossier, l'apport thérapeutique de l'hormone     de croissance était insuffisamment documenté et la place dans la stratégie     thérapeutique incertaine. En conséquence, le service médical rendu n'a pas     été jugé suffisant pour justifier la prise en charge dans cette indication.
      Cette fiche d'information thérapeutique définit les règles de bon usage des     hormones de croissance et met en garde le prescripteur contre les risques de     dérive d'utilisation et de mésusage. Elle informe les prescripteurs sur     l'intérêt thérapeutique et les conditions d'utilisation de GENOTONORM dans     chacune des indications retenues pour la prise en charge, compte tenu des     éléments objectifs dont on dispose actuellement, et précise les limites du     remboursement par les caisses d'assurance maladie dans le cadre de la     stratégie thérapeutique définie dans la fiche.
      Les nouvelles dispositions réglementaires rappelées dans cette fiche rendent     caduque la circulaire DPHM/DSS/DH du 8 août 1988 qui précisait les modalités     de prescription, distribution et prise en charge définies pour les hormones     de croissance biosynthétiques, sous le contrôle d'un comité d'experts.
    Indications thérapeutiques prises en charge
      AMM des 16/08/88, 11/03/91, 18/11/92. - Rectificatifs des 26/09/91,
     16/12/91, 15/03/95, 13/05/96 et 05/07/96.
      Avis de la Commission de la transparence des 18/09/96, 09/10/96 et 22/01/97.      Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
      Petite taille dans le syndrome de Turner.
      Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique chez l'enfant     prépubère.
    Posologie et mode d'administration
    I. - Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
      0,5 à 0,7 UI/kg de poids corporel par semaine (soit 14 à 20 UI/m2 de surface     corporelle par semaine). Des doses plus élevées peuvent être utilisées.
    II. - Petite taille dans le syndrome de Turner
      1,0 UI/kg/semaine (soit 28 UI/m2 de surface corporelle par semaine).
    III. - Retard de croissance lié à une insuffisance
    rénale chronique chez l'enfant prépubère
      30 UI/m2 de surface corporelle par semaine (soit 1 UI/kg de poids corporel     par semaine). Des doses plus élevées peuvent être utilisées si la vitesse de     croissance est trop faible. Il est possible qu'un ajustement de la posologie     soit nécessaire après 6 mois de traitement.
      La dose hebdomadaire devra être répartie en six ou sept injections SC et les     sites d'injection doivent varier afin d'éviter une lipoatrophie.
      En outre, dans le souci de reproduire le profil physiologique de l'hormone     naturelle, il est recommandé de faire les injections le soir pour obtenir une     concentration maximale pendant la nuit.
    Caractéristiques du médicament
    Principe actif
      Le principe actif de GENOTONORM, la somatropine, est une hormone de     croissance biosynthétique (GH), qui reproduit exactement la séquence de     l'hormone somatotrope naturelle. Elle est produite par une souche d'E. coli     dont le génome a été modifié en incluant le plasmide codant de l'hormone de     croissance.
      Il s'agit d'un polypeptide à 191 acides aminés dont l'activité exprimée en     UI ne doit pas être  3 UI pour 1 mg de somatropine anhydre.
    Forme galénique
      Toutes les présentations sont en cartouches bicompartimentées qui assurent     une reconstitution automatique de la solution injectable.
      Les cartouches sont additionnées d'un conservateur, le métacresol,
     susceptible d'entraîner de rares réactions allergiques et d'être parfois     douloureux au point d'injection.
    Propriétés pharmacologiques
      Les principaux effets de la somatropine sont induits par l'intermédiaire de     la somatomédine C ou insulinlike growth factor (IGF-1). La somatotropine     stimule la croissance cellulaire du squelette et des tissus mous en     augmentant leur index mitotique. Elle est indispensable à la croissance     postnatale par stimulation de la croissance longitudinale des os jusqu'à la     puberté.
    Données de pharmacocinétique
      Environ 80 % du produit est absorbé après injection sous-cutanée.
      La cinétique plasmatique est semblable à celle de l'hormone naturelle. En     dose unique, la concentration maximale dans le plasma est obtenue après 3 à 4     heures. Les concentrations plasmatiques et l'aire sous la courbe sont     proportionnelles à la dose. En administrations répétées, la courbe de     concentration plasmatique au septième jour de traitement est superposable à     celle du premier jour de traitement.
    Evaluation de l'intérêt thérapeutique
    I. - Retard de croissance lié à un déficit somatotrope
    Efficacité dans les essais cliniques et données comparatives