A N N E X E I
(8 inscriptions)
 I. - Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités citées ci-après.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les suivantes :
 - prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte ;
 - prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant ;
 - prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
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FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Ondansétron
(solutions injectables IV, 2mg/ml en ampoules, comprimés pelliculés
à 4 mg et 8 mg, comprimés orodispersibles à 8 mg)
 L'ondansétron est un antiémétique qui appartient à la classe des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine.
 De même que les autres antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine, il est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en charge par l'assurance maladie n'est justifiée que dans les indications de l'AMM mentionnées dans cette fiche.
 Médicament d'exception.
 Liste I.
I. - Indications thérapeutiques prises en charge
 Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.
 Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant.
 Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
 II. - Posologie et mode d'administration
 Voie orale.
 Le comprimé orodispersible peut être absorbé avec ou sans eau.
 Adulte à partir de 15 ans :
 Comprimé, solution injectable : la dose initiale habituelle est de 8 mg, administrés soit en IV lente 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé lyophilisat ou sirop 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie. Dans certaines circonstances (utilisation de drogues cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujet jeune, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une dose plus élevée (32 mg en IV lente sur plus de 15 minutes avant le début du traitement cytotoxique, ou 8 mg en IV lente suivis d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures, ou 8 mg en IV lente suivis de 2 injections de 8 mg en IV lente à 4 heures d'intervalle) et/ou une association à une corticothérapie pourront être utilisées d'emblée.
 Prévention et traitement des nausées ou vomissements retardés induits par les traitements cytotoxiques :
 Comprimé : la dose est de 8 mg administrés toutes les 12 heures par voie orale. Dans certaines circonstances (cf. supra), une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.
 Enfants :
 Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques (à partir de 6 mois).
 Chez les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,6 m², une dose IV initiale de 5 mg/m² est administrée immédiatement avant la chimiothérapie, suivie 12 heures plus tard par une dose orale de 2 mg d'ondansétron sirop. Un traitement d'ondansétron de 2 mg deux fois par jour par voie orale peut être poursuivi sur une durée maximale de 5 jours.
 Chez les enfants dont la surface corporelle est comprise entre 0,6 et 1,2 m², l'ondansétron est administré en une dose IV unique de 5 mg/m² immédiatement avant la chimiothérapie, suivie 12 heures plus tard de 4 mg par voie orale. Un traitement d'ondansétron de 4 mg deux fois par jour par voie orale peut être poursuivi sur une durée maximale de 5 jours.
 Chez les enfants dont la surface corporelle est supérieure à 1,2 m², une dose IV initiale de 8 mg est administrée immédiatement avant la chimiothérapie, suivie 12 heures plus tard de 8 mg par voie orale. Un traitement d'ondansétron de 8 mg deux fois par jour par voie orale peut être poursuivi sur une durée maximale de 5 jours.
 Chez les enfants âgés de 6 mois ou plus, l'ondansétron peut également être administré en une dose IV unique de 0,15 mg/kg (ne pas dépasser 8 mg) immédiatement avant la chimiothérapie. Cette dose peut être répétée toutes les 4 heures à raison de 3 doses maximum. Un traitement d'ondansétron de 4 mg deux fois par jour par voie orale peut être poursuivi sur une durée maximale de 5 jours. Les doses pour adultes ne doivent pas être dépassées.
 Nausées et vomissements post-opératoires (à partir de 1 mois) :
 Aucune étude clinique sur l'administration orale d'ondansétron dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires n'a été réalisée, c'est pourquoi une injection IV lente est recommandée.
 Chez l'enfant de moins de 6 mois, la forme comprimé n'étant pas adaptée en raison du risque de fausse-route, les formes comprimé orodispersible (dissoutes dans un verre d'eau) et sirop sont donc recommandées.
 Sujet âgé :
 Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, l'efficacité et la tolérance ont été semblables à ce qui est observé chez l'adulte plus jeune.
 Insuffisant hépatique :
 Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg chez ce patient.
 Patient métaboliseur lent :
 Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.
III. - Intérêt clinique
 1. Chimiothérapie cytotoxique :
 Les critères d'efficacité utilisés dans les essais ont été le taux de contrôle complet ou partiel des nausées, vomissements ou efforts de vomissements, en séparant l'activité sur les premières 24 heures (nausées et vomissements aigus), et l'activité les jours suivants (nausées et vomissements retardés). Les études ont porté sur une ou plusieurs cures de chimiothérapie hautement émétisante (avec cisplatine) ou moyennement émétisante (les autres agents cytotoxiques), le plus souvent de durée brève, et chez des patients non antérieurement exposés à une chimiothérapie.
 Chez l'adulte :
 Formes orales (l'efficacité a été étudiée sur une durée de 5 jours maximum) :
 Une étude a montré l'équivalence, en termes d'efficacité, de 8 mg/8 heures et de 8 mg/12 heures.
 Au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes, cinq études montrent la supériorité de l'ondansétron comprimé, en relais de la forme IV, sur le métoclopramide ou l'alizapride dans le contrôle des nausées et vomissements retardés (du 2e au 5e jour). Par ailleurs, une dose d'ondansétron 8 mg administrée per os dès le premier jour donne des résultats équivalents à la forme IV 8 mg ou au métoclopramide et a été significativement plus efficace que le placebo ou l'alizapride IV.
 En l'état actuel, l'intérêt du traitement oral n'a pas été évalué au-delà de 5 jours.
 Dans toutes les situations, l'adjonction de corticoïdes (IV au 1er jour, oraux ensuite) améliore les résultats de façon significative.
 Chez l'enfant de plus de 2 ans :
 Il n'y a pas eu d'études comparatives. Une large étude ouverte au cours de chimiothérapies très variées, avec une dose de charge de 5 mg/m² en IV lente juste avant la chimiothérapie, puis un traitement oral pendant 3 à 5 jours a confirmé l'efficacité de l'ondansétron chez l'enfant, avec un contrôle majeur des nausées et vomissements de 60 % durant l'ensemble du traitement.
 Remarques :
 Le pouvoir émétisant d'une chimiothérapie est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :
 - au type de chimiothérapie :
  - agent : le cisplatine est l'agent le plus émétisant, des nausées et vomissements survenant dans plus de 90 % des cas ;
  - dose : les hautes doses de cytotoxique sont plus émétisantes que les doses conventionnelles ;
  - mode d'administration : une perfusion continue est moins émétisante que l'injection en bolus ;
 - au patient :
  - antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;
  - sexe : les femmes sont plus sensibles ;
  - âge : les enfants et les adultes de moins de quarante ans sont plus sensibles ;
 - au type de cancer : les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales sont également plus susceptibles d'intolérance digestive.
 L'utilisation de l'ondansétron :
 - est justifiée au cours des chimiothérapies moyennement ou hautement émétisantes ;
 - n'est pas justifiée :
  - au cours des chimiothérapies faiblement ou non émétisantes, en première intention ;
  - dans les nausées et vomissements survenant avant la chimiothérapie (phénomènes anticipatoires).
 Les essais thérapeutiques ont été réalisés au cours de chimiothérapies émétisantes administrées le plus souvent sur un seul jour. Néanmoins, en pratique, l'administration des cytotoxiques émétisants peut s'étaler sur plusieurs jours consécutifs. Les formes per os sont parfois inadaptées dans cette situation ; elles peuvent alors être remplacées avantageusement par la forme intraveineuse. Les nausées et vomissements dits retardés surviennent surtout dans les premières quarante-huit heures qui suivent la fin du traitement chimiothérapique, mais, chez un petit nombre de patients, ils peuvent se poursuivre au-delà de 5 jours. La poursuite de l'administration de la forme orale au-delà de 5 jours peut être utile chez de tels patients.
 2. Radiothérapie cytotoxique :
 Trois études randomisées ont montré la supériorité de l'ondansétron administré par voie orale à la dose de 8 mg trois fois par jour, par rapport au métoclopramide ou à la prochlorpérazine au cours d'irradiations abdominales étendues, au premier jour, ou par rapport à un placebo au cours des irradiations corporelles totales étalées sur 2 à 4 jours.
 En l'état actuel des données, l'ondansétron améliore de façon significative la tolérance digestive immédiate, au cours :
 - des irradiations corporelles totales ;
 - des irradiations abdominales étendues à fortes doses.
 Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'efficacité au cours de la radiothérapie conventionnelle.
 Remarques :
 Le pouvoir émétisant d'une radiothérapie est variable et lié à plusieurs paramètres :
 - dose par fraction ;
 - champ d'irradiation.
 Les irradiations les plus fortement émétisantes sont :
 - les irradiations corporelles totales, pratiquées le plus souvent dans le cadre d'un traitement de conditionnement des greffes de moelle osseuse ;
 - les irradiations hémicorporelles totales et les irradiations abdominales à forte dose et étendues, pratiquées le plus souvent à titre palliatif.
 Le traitement préventif et curatif par l'ondansétron apparaît justifié dans ces indications, à la période aiguë des nausées et vomissements, le premier jour. Il n'y a pas d'intérêt démontré à utiliser l'ondansétron au cours des irradiations conventionnelles à doses fractionnées et potentiellement émétisantes.
 Il n'y a pas eu d'études chez l'enfant.
IV. - Evaluation du risque thérapeutique
 L'ondansétron est, dans la majorité des cas, un médicament bien toléré.
 Contre-indications : allergie connue à l'ondansétron.
 Effets indésirables : les effets indésirables immédiats le plus fréquemment observés sont les céphalées, la constipation et les bouffées de chaleur. Les autres effets indésirables, dont de rares réactions allergiques, exceptionnellement sévères, sont rares. Ces effets indésirables ne sont pas plus fréquents ni plus sévères chez l'enfant ou chez le sujet âgé.
 Terrains à risque :
 - chez l'insuffisant hépatique, il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg ;
 - durant la grossesse et l'allaitement, de même que la chimiothérapie cytotoxique ou la radiothérapie, l'administration de l'ondansétron est déconseillée.
 Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des caractéristiques de l'AMM : contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.
 Mode d'utilisation :
 Précautions particulières de conservation : l'ondansétron doit être conservé à une température &lt; 25 °C et à l'abri de la lumière dans son étui d'origine.
V. - Amélioration du service médical rendu
 Les spécialités génériques à base d'ondansétron n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux spécialités ZOPHREN correspondantes.
VI. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Coût de traitement :
 Conditions de délivrance : l'ondansétron est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses. Conditions de prise en charge : taux de remboursement 65 %.
 L'ondansétron est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises.
 Présentations :
 Comprimés 8 mg.
 Classification : code ATC :
 A : Voies digestives et métabolisme ;
 A04 : Antiémétiques et antinauséeux ;
 A04A : Antiémétiques et antinauséeux ;
 A04AA : Antagonistes de la sérotonine ;
 A04AA01 : Ondansétron.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à :
 Haute Autorité de santé-DEAPS, service évaluation des médicaments, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis-La Plaine Cedex.