A N N E X E 1
FORMAT ET PRÉSENTATION DU DOSSIER TECHNIQUE
DE LA PRÉPARATION DE THÉRAPIE CELLULAIRE
 Le contenu du dossier technique de la préparation de thérapie cellulaire tient compte notamment de la nature du produit, de l'état d'avancement de son développement, de la nature et de la gravité de la pathologie étudiée, de la nature et de la durée de l'exposition du patient dans l'essai concerné.
 L'information contenue dans le dossier de la préparation d'origine biologique est présentée sous forme de résumés selon le plan décrit ci-dessous.
 Lorsque des informations du dossier sur la préparation de thérapie cellulaire ne sont pas transmises à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé comme requis, des justifications sont alors apportées au niveau de chaque section concernée du dossier.
Table des matières
Glossaire
Première partie
Données relatives à la qualité
 3.2.S. Substance active.
 3.2.S.1. Informations générales.
 3.2.S.1.1. Dénomination.
 3.2.S.1.2. Structure.
 3.2.S.1.3. Propriétés générales.
 3.2.S.2. Préparation.
 3.2.S.2.1. Etablissement(s) ou organisme(s) réalisant la préparation.
 3.2.S.2.2. Description du procédé de préparation et des contrôles en cours.
 3.2.S.2.3. Contrôles des produits de départ et des matières premières :
 - conditions de prélèvement (mode de sélection clinique et biologique, prémédication éventuelle de la personne prélevée) ;
 - techniques de prélèvement.
 3.2.S.2.4. Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires.
 3.2.S.2.5. Validation et/ou évaluation de procédé.
 3.2.S.2.6. Développement du procédé de préparation.
 3.2.S.3. Caractérisation.
 3.2.S.3.1. Elucidation de la structure et autres caractéristiques.
 3.2.S.3.2. Impuretés.
 3.2.S.4. Contrôle de la substance active.
 3.2.S.4.1. Spécifications.
 3.2.S.4.2. Procédures analytiques.
 3.2.S.4.3. Validation des procédures analytiques.
 3.2.S.4.4. Analyses de lot(s).
 3.2.S.4.5. Justification des spécifications.
 3.2.S.5. Etalons et substances/préparations de référence.
 3.2.S.6. Conditionnement et système de fermeture.
 3.2.S.7. Stabilité.
 3.2.P. Produit fini.
 3.2.P.1. Description et composition du produit fini.
 3.2.P.2. Développement pharmaceutique.
 3.2.P.2.1. Constituants/produit entrant en contact avec la préparation de thérapie cellulaire :
 3.2.P.2.1.1. Substance active.
 3.2.P.2.1.2. Excipients/PTA...
 3.2.P.2.1.3. Autres composants (DM, matrice,...).
 3.2.P.2.2. Formulation.
 3.2.P.2.2.1. Développement de la formulation.
 3.2.P.2.2.2. Surdosages.
 3.2.P.2.2.3. Propriétés physico-chimiques et biologiques.
 3.2.P.2.3. Développement du procédé de préparation.
 3.2.P.2.4. Description et justification du conditionnement primaire et du système de fermeture.
 3.2.P.2.5. Attributs de la qualité microbiologique.
 3.2.P.2.6. Compatibilité.
 3.2.P.3. Préparation.
 3.2.P.3.1. Etablissement(s) ou organisme(s) réalisant des préparations de thérapie cellulaire.
 3.2.P.3.2. Composition.
 3.2.P.3.3. Description du procédé de préparation et des contrôles des opérations.
 3.2.P.3.4. Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires.
 3.2.P.3.5. Validation et/ou évaluation de procédé.
 3.2.P.4. Contrôle des excipients, des produits thérapeutiques annexes et des autres constituants.
 3.2.P.4.1. Spécifications.
 3.2.P.4.2. Procédures analytiques.
 3.2.P.4.3. Validation des procédures analytiques.
 3.2.P.4.4. Justification des spécifications.
 3.2.P.4.5. Constituants d'origine animale ou humaine.
 3.2.P.4.6. Constituants nouveaux.
 3.2.P.5. Contrôle du produit fini.
 3.2.P.5.1. Spécifications.
 3.2.P.5.2. Procédures analytiques.
 3.2.P.5.3. Validation des procédures analytiques.
 3.2.P.5.4. Analyses de lots.
 3.2.P.5.5. Caractérisation des impuretés.
 3.2.P.5.6. Justification des spécifications.
 3.2.P.6. Etalons et substances/préparations de référence.
 3.2.P.7. Contrôle du conditionnement primaire et du système de fermeture.
 3.2.P.8. Stabilité.
 3.2.A. Annexes.
 3.2.A.1. Evaluation de la sécurité virale au regard des virus conventionnels et non conventionnels.
 3.2.A.2. Constituants nouveaux.
Deuxième partie
Données non cliniques
 4.2.1. Pharmacologie.
 4.2.1.1. Pharmacodynamie primaire.
 4.2.1.2. Pharmacodynamie secondaire.
 4.2.1.3. Pharmacologie de sécurité.
 4.2.1.4. Interactions pharmacodynamiques.
 4.2.2. Pharmacocinétique.
 4.2.2.1. Méthodes analytiques et rapports de validation.
 4.2.2.2. Absorption.
 4.2.2.3. Distribution.
 4.2.2.4. Métabolisme.
 4.2.2.5. Excrétion.
 4.2.2.6. Interactions pharmacocinétiques.
 4.2.2.7. Autres études pharmacocinétiques.
 4.2.3. Toxicité.
 4.2.3.1. Toxicité par administration unique.
 4.2.3.2. Toxicité par administration réitérée, y compris évaluations toxicocinétiques d'appui.
 4.2.3.3. Génotoxicité.
 4.2.3.4. Carcinogénicité, y compris des évaluations toxicocinétiques d'appui.
 4.2.3.5. Toxicité de la reproduction et du développement, y compris des évaluations toxicocinétiques d'appui.
 4.2.3.6. Tolérance locale.
 4.2.3.7. Autres études de toxicité si disponibles.
 4.2.4. Analyse critique des données non cliniques disponibles.
Troisième partie
Données cliniques
 5.3.1. Rapport d'études biopharmaceutiques.
 5.3.1.1. Rapport d'études de biodisponibilité.
 5.3.1.2. Rapports d'études de biodisponibilité comparative et de bioéquivalence.
 5.3.1.3. Rapports d'études de corrélation in vitro-in vivo.
 5.3.1.4. Rapports de méthodes bioanalytiques et analytiques.
 5.3.2. Rapports d'études pharmacocinétiques pertinentes utilisant des biomatériaux humains.
 5.3.2.1. Rapports d'études sur la fixation aux protéines plasmatiques.
 5.3.2.2. Rapports d'études de métabolisme hépatique et d'interactions.
 5.3.2.3. Rapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humains.
 5.3.3. Rapports d'études pharmacocinétiques.
 5.3.3.1. Rapports d'études pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains.
 5.3.3.2. Rapports d'études pharmacocinétiques et de tolérance chez des patients.
 5.3.3.3. Rapports d'études pharmacocinétiques de facteurs intrinsèques.
 5.3.3.4. Rapports d'études pharmacocinétiques de facteurs extrinsèques.
 5.3.3.5. Rapports d'études pharmacocinétiques de population.
 5.3.4. Rapports d'études de pharmacodynamie.
 5.3.4.1. Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains.
 5.3.4.2. Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients.
 5.3.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité.
 5.3.5.1. Rapports d'études cliniques comparatives pertinentes pour l'indication revendiquée.
 5.3.5.2. Rapports d'études cliniques non comparatives.
 5.3.5.3. Rapports des analyses de données issues de plus d'une étude.
 5.3.5.4. Autres rapports d'études.
 5.3.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.
 5.4.1. Références dans la littérature scientifique.
Quatrième partie
Analyse critique, au regard de l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche, des données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives à la préparation de thérapie cellulaire sur laquelle porte la recherche
A N N E X E 2
DONNÉES RELATIVES À LA SÉCURITÉ VIRALE AU REGARD DES VIRUS CONVENTIONNELS ET DES AGENTS TRANSMISSIBLES NON CONVENTIONNELS (ATNC OU PRIONS) RESPONSABLES D'ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES Les données de sécurité virale doivent être soumises en annexe de la première partie du dossier technique relative à la qualité pharmaceutique, chimique et biologique et comportent les éléments présentés ci-après dans l'ordre suivant :
 Si le promoteur estime que certaines sections ne sont manifestement pas pertinentes, il précise qu'elles sont sans objet, en le justifiant.
 1. Matières premières d'origine biologique.
 1.1. Matériel de départ : prélèvement du donneur.
 Conditions de prélèvement, éléments de sélection clinique et biologique.
 1.2. Autres matières premières biologiques (PTA, DM, excipients...) :
 1.2.1. Matières premières d'origine humaine : origine des dons, éléments de sélection des donneurs, méthodes de prélèvements, volumes des pools.
 1.2.2. Matières premières d'origine animale : espèce, nature du tissu ou organe utilisé, pays d'origine des animaux, conditions d'élevage et état sanitaire des animaux, contrôles vétérinaires, méthodes de prélèvement, volume des pools.
 1.2.3. Cultures cellulaires : nature des cellules (primaires, diploïdes, lignées continues), historique et référence des cellules.
 1.2.4. Fermentation bactérienne : composition des milieux de culture.
 1.2.5. Pour les matières premières biologiques utilisées au cours du procédé de préparation, il convient également de préciser l'étape de la préparation au cours de laquelle le produit est utilisé, ainsi que le nom du fournisseur, et si une étape d'inactivation/élimination virale est mise en oeuvre telle qu'une irradiation.
 1.3. Contrôles virologiques effectués sur les matières premières :
 1.3.1. Matières premières d'origine humaine ou animale : contrôles virologiques réalisés sur les prélèvements et/ou les pools.
 1.3.2. Cultures cellulaires : tests utilisés pour la détection de virus endogènes et adventices pour la qualification virologique des banques.
 1.4. Autres données, en tant que de besoin :
 1.4.1. Pour chaque matière première d'origine biologique, le certificat du fournisseur attestant de l'origine du matériel concerné, des éventuels contrôles virologiques spécifiques, et le cas échéant des étapes d'élimination ou d'inactivation virale mises en oeuvre.
 1.4.2. Pour les produits issus de ruminants, le certificat de conformité à la pharmacopée eruopéenne concernant l'encéphatolopathie spongiforme subaiguë transmissible s'il a été octroyé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, ou à défaut de celui-ci, les données relatives à la sécurité virale au regard des agents transmissibles non conventionnels, en complément des données concernant la sécurité virale au regard du risque de transmission des virus conventionnels.
 2. Procédé de préparation.
 2.1. Description détaillée du procédé de préparation, indiquant le cas échéant les conditions opératoires des étapes du procédé dédiées à éliminer ou inactiver les virus.
 2.2. Etudes de validation virale du procédé de préparation :
 2.2.1. Résultats des études de validation relatives à l'élimination ou l'inactivation virale : réduction d'échelle, protocoles et rapports des études de validation virale du procédé de préparation.
 2.2.2. Description du nettoyage et de la décontamination du matériel de préparation.
 3. Contrôles virologiques réalisés pendant le procédé de préparation, auxquels sont joints les rapports complets de chaque contrôle réalisé.
A N N E X E 3
DONNÉES RELATIVES AUX ÉTABLISSEMENTS OU ORGANISMES EXERÇANT DES ACTIVITÉS DE PRÉPARATION, DE CONSERVATION, DE DISTRIBUTION ET DE CESSION DES PRÉPARATIONS DE THÉRAPIE CELLULAIRE
 Si le prélèvement, la préparation, la conservation de la préparation de thérapie cellulaire sont réalisées par un établissement ou un organisme qui ne dispose pas d'une autorisation en France au titre des articles L. 1242-1 et L. 1243-2 du code de la santé publique, ou sont réalisés en dehors du territoire national, le dossier technique est complété par les informations suivantes :
 Si le promoteur estime que certaines sections ne sont manifestement pas pertinentes, il précise qu'elles sont sans objet, en le justifiant.
 1. Logigramme.
 Joindre un logigramme indiquant pour les différents sites impliqués dans les opérations de préparation, conservation, distribution, cession de la préparation de thérapie cellulaire, ainsi que pour son contrôle : les coordonnées et les activités réalisées.
 2. Données concernant le prélèvement.
 2.1. Données relatives au site de prélèvement :
 2.1.1. Préciser les coordonnées du lieu de prélèvement (service dans l'établissement de santé) et le nom du responsable et des personnes impliquées dans le prélèvement.
 2.1.2. Conditions et lieu de conservation sur le site de prélèvement.
 2.1.3. Durée de conservation entre le prélèvement et la prise en charge par l'établissement chargé de la préparation et de la conservation de la préparation de thérapie cellulaire.
 2.2. Modèle d'étiquetage apposé sur le conditionnement primaire et sur le récipient de transport.
 2.3. Liste des documents accompagnant le greffon vers le site de préparation.
 3. Données concernant la préparation (pour les sites non autorisés).
 3.1. Description des locaux et du matériel.
 Pour les différents sites de préparation, y compris pour les étapes se déroulant chez un prestataire :
 3.1.1. Fournir un plan de masse.
 3.1.2. Fournir un plan détaillé et côté indiquant pour chaque pièce :
 3.1.2.1. la fonction, l'activité réalisée.
 3.1.2.2. l'emplacement des équipements.
 3.1.3. Une description de l'environnement.
 3.1.4. La classification revendiquée des zones d'atmosphère contrôlée.
 3.1.5. Le schéma aéraulique.
 3.1.6. Le mode d'introduction et de sortie des produits.
 3.1.7. Les sens des flux du personnel, des produits, de l'eau, des déchets.
 3.1.8. Le type de paramètres contrôlés (notamment particulaires, microbiologiques, température, pression) ainsi que les valeurs seuils et cibles pour chacun des paramètres.
 3.1.9. Le type de matériel utilisé.
 3.1.10. Le dernier rapport de qualification de performance des locaux et matériels.
 3.2. Procédé de préparation :
 3.2.1. Fournir un schéma du procédé de préparation en précisant les étapes du procédé réalisées en système ouvert.
 3.2.2. Fournir une description détaillée du procédé de préparation.
 3.2.3. Préciser la nature des contrôles réalisés sur le matériel de départ.
 3.2.4. Préciser la nature des contrôles effectués au cours du procédé de préparation.
 Pour chacun des contrôles, préciser toute mesure corrective à entreprendre en fonction des spécifications.
 3.3. Qualification du personnel en charge du prélèvement.