A N N E X E I I
    FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE DE LA SPECIALITE BETAFERON 8 M UI/1 ML POUDRE ET SOLVANT POUR INJECTION SC (B/15)
    Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
    Article R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale
    Le Betaferon (interféron bêta-1b) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
    Il est remboursable aux assurés sociaux lorsqu'il est prescrit :
    1. Dans des formes de sclérose en plaques évoluant par poussées chez des patients capables de se déplacer sans aide et ayant eu au moins deux attaques avec atteinte neurologique démontrée au cours des deux années précédentes, suivies de rémissions totales ou partielles ;
    2. Dans les formes secondairement progressives, que les patients présentent ou non des poussées.
    La prescription de Betaferon dans les formes progressives d'emblée de sclérose en plaques n'est pas justifiée dans l'état actuel des connaissances.
    Les critères de prise en charge du Betaferon retenus par la Commission de la transparence sont détaillés en annexe I du présent document.
    Pour des raisons de santé publique, ce médicament est prescrit par un spécialiste en neurologie.
    Compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables graves, et en raison de l'efficacité inconstante du produit, un carnet de suivi sur deux ans, auquel le médecin-conseil aura accès, sera remis au patient.
    Ce médicament très onéreux ne doit être utilisé qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu. La prescription de Betaferon doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception », attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique. Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.
    Betaferon (interféron bêta-1b) est un médicament immunomodulateur indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées ou secondairement progressives.
    Cette fiche a pour objet d'informer les prescripteurs en attirant leur attention sur la nécessité de respecter les critères cliniques de l'AMM pour la mise en oeuvre du traitement et le suivi des patients, car c'est dans ces conditions que Betaferon a démontré un intérêt thérapeutique dans la réduction de la fréquence et du degré de sévérité des poussées et dans le gain de temps avant la progression du handicap et le confinement au fauteuil roulant.
    Des modalités particulières de prescription et de délivrance ont été définies par l'AMM :
    - médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement ;
    - médicament à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
    Betaferon est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en charge n'est justifiée que dans les indications de l'AMM.
    Indications de l'AMM
    AMM communautaire du 30 novembre 1995
    (modificatifs des 30 janvier 1998 et 26 janvier 1999)
    Betaferon est indiqué dans les formes de sclérose en plaques évoluant par poussées ou secondairement progressives.
    Formes évoluant par poussées :
    Betaferon réduit la fréquence et le degré de sévérité des poussées chez des patients ambulatoires (c'est-à-dire capables de se déplacer sans être aidés) présentant une forme de sclérose en plaques évoluant par poussées et caractérisée par au moins deux attaques avec atteinte neurologique au cours des deux années précédentes, suivies de rémissions totales ou partielles.
    Formes secondairement progressives :
    Betaferon est indiqué pour ralentir la progression de la maladie et pour réduire la fréquence des poussées. L'effet du traitement est survenu que les patients présentent ou non des poussées et quel que soit le niveau de handicap (les patients atteints d'une maladie légère et ceux incapables de marcher n'ont pas été étudiés).
    Les études cliniques ont révélé que les patients ne sont pas tous répondeurs au Betaferon. En outre, chez certains patients, une aggravation des poussées malgré le traitement a été observée. Pour un patient donné, il n'y a pas de critères permettant de prévoir une absence de réponse ou une aggravation.
    Betaferon n'a pas encore été étudié chez les patients atteints de forme progressive d'emblée de sclérose en plaques.
    Posologie et mode d'administration
    Adulte à partir de dix-huit ans.
    Le traitement doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.
    La dose recommandée est de 8,0 millions d'UI (0,25 mg) en injection SC tous les deux jours.
    Durée de traitement : en l'état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités. Les données d'efficacité pour un traitement de plus de deux ans sont encore insuffisantes pour les formes de sclérose en plaques évoluant par poussées. Pour les formes secondairement progressives de sclérose en plaques, l'efficacité a été démontrée sur une durée de deux ans avec des données limitées portant sur une période atteignant trois ans, dans les conditions d'un essai clinique contrôlé.
    Une évaluation globale clinique devrait être faite au bout de deux ans chez tous les patients. La décision d'un traitement à plus long terme sera prise au cas par cas par le neurologue.
    Caractéristiques du médicament
    Principe actif :
    L'interféron (IFN) bêta-1b recombinant est une protéine contenant 165 acides aminés obtenue à partir d'un clone d'Escherichia coli exprimant le gène codant pour l'IFN bêta humain modifié. Il diffère structurellement de l'IFN bêta naturel humain. Cette différence structurelle pourrait expliquer le pouvoir immunogène du Betaferon.
    Betaferon se présente sous forme d'un lyophilisat d'interféron bêta-1b additionné de sérum albumine humaine utilisée comme stabilisant et d'un solvant permettant de préparer 1 ml de solution injectable titrant 8 M UI.
    Propriétés pharmacologiques :
    Le mécanisme d'action de l'IFN bêta dans la sclérose en plaques (SEP) n'est pas clairement élucidé. Expérimentalement, le Betaferon :
    - a des effets antagonistes sur l'activité, la synthèse et la liaison aux récepteurs de l'IFN gamma, dont le rôle est suspecté dans la genèse des lésions caractéristiques de la SEP ;
    - réduit la prolifération des lymphocytes T ;
    - restaure la fonction T suppressive, déficiente dans la SEP.
    L'activité de l'IFN bêta se mesure sur des marqueurs biologiques, tels que la bêta 2 microglobuline dont l'élévation est proportionnelle à la dose.
    Pharmacocinétique :
    Après administration SC, la demi-vie plasmatique est d'environ cinq heures, avec une biodisponibilité de 50 %.
    L'injection tous les deux jours n'augmente pas les taux plasmatiques et la pharmacocinétique n'est pas modifiée pendant le traitement.
    Efficacité
    1. Dans les formes évoluant par poussées :
    L'efficacité et la tolérance ont été évaluées sur une étude multicentrique nord-américaine randomisée en double insu versus placebo totalisant 372 patients répartis en trois groupes parallèles et recevant respectivement le placebo, 1,6 M UI et 8 M UI de Betaferon en administration SC, un jour sur deux.
    Les patients inclus dans l'essai étaient âgés de dix-huit à cinquante ans, atteints de sclérose en plaques depuis plus d'un an (forme rémittente évoluant par poussées) avec un handicap de 0 à 5,5 sur l'échelle EDSS de Kurtzke (se déplaçant seuls sans aide). Ils avaient eu au moins deux poussées authentifiées dans les deux années précédant l'entrée dans l'étude ; leur état était stable depuis un mois, sans traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur depuis six mois. Il n'y a pas eu d'essai conduit chez des patients atteints de formes progressives de SEP.
    Les critères principaux d'évaluation ont été le nombre de poussées et le nombre de patients indemnes de poussées. Au terme de deux années, il y a eu peu de différences entre le groupe placebo et le groupe traité par 1,6 M UI. En revanche, il a été observé une réduction significative de la fréquence des poussées (d'environ 30 %) dans le groupe traité par Betaferon à la posologie de 8 M UI (0,84 poussée) par rapport à celui du groupe placebo (1,27 poussée). La proportion de patients exempts de nouvelle poussée est elle aussi significativement différente : 31 % dans le groupe traité versus 16 % dans le groupe placebo.
    Au cours de l'essai multicentrique, la répétition de l'IRM cérébrale a montré une différence significative sur l'évolution de la surface totale des zones de haut signal entre le groupe placebo et le groupe traité à 8 M UI : le volume lésionnel total mesuré sur les séquences en T 2 est resté stable chez les patients traités, alors qu'il a augmenté de 20 % chez les patients sous placebo.
    Il n'a pas été mis en évidence d'action significative sur le handicap. Il n'a pas été démontré non plus d'effet de Betaferon sur la durée des poussées, la symptomatologie persistant entre les poussées et la progression de la maladie. En outre, il n'y a pas de données concernant l'effet de Betaferon sur l'accomplissement des activités quotidiennes ou sociales.
    Enfin les patients ne sont pas tous répondeurs au Betaferon. Chez certains d'entre eux, une aggravation a été observée malgré le traitement.
    Au cours de l'essai, Betaferon a été dans l'ensemble bien toléré. Seuls dix patients du groupe traité par 8 M UI ont dû arrêter le traitement en raison d'effets indésirables graves. Les effets les plus fréquents sont : un syndrome pseudo-grippal, observé chez 76 % des patients, qui diminue habituellement avec la poursuite du traitement, et des réactions locales douloureuses au site d'injection chez 85 % d'entre eux.
    Chez 38 % des patients traités, il apparaît une activité neutralisante de l'interféron bêta-1b.
    Les données récentes sur Betaferon confirment son efficacité sur le handicap puisque les études ont clairement démontré un ralentissement de sa progression chez des patients atteints d'une forme secondairement progressive et qui ne dépassent pas un score de 6,5 à l'échelle EDSS.
    De nouvelles données relatives à la tolérance ont conduit à compléter le RCP de l'AMM. La survenue d'effets indésirables locaux a été soulignée, notamment les nécroses au point d'injection. Des signes d'atteinte hépatique et des thrombocytopénies importantes ont fait l'objet d'une mise en garde.
    2. Dans les formes secondairement progressives :
    Un essai multicentrique européen, randomisé en double aveugle contre placebo, a inclu 718 patients âgés de dix-huit à cinquante-cinq ans atteints d'une forme rémittente de sclérose en plaques (SEP) devenue secondairement progressive et dont le handicap était modéré à sévère (score EDSS compris entre 3 et 6,5). L'évolution progressive de la maladie était objectivée par une aggravation du handicap sur une période de six mois.
    Le critère principal d'efficacité était le temps de survenue d'une progression du handicap se traduisant par une aggravation de 1 point sur l'échelle EDSS (0,5 point en cas de score EDSS initial 6 ou 6,5) maintenue pendant une durée trois mois
    Les autres critères d'efficacité ont été notamment le temps au bout duquel les patients sont confinés au fauteuil roulant, le nombre de nouvelles poussées, la sévérité des poussées et le délai d'apparition de la première nouvelle poussée, le recours à des corticoïdes, le nombre d'hospitalisations, l'évolution des lésions à l'IRM.
    Les patients du groupe Betaferon recevaient une dose de 8 M UI tous les deux jours (4 M UI les quinze premiers jours) administrée par voie SC. Seule l'administration de corticoïdes systémiques était autorisée lors des poussées. En particulier, l'utilisation d'immunosuppresseurs, immunomodulateurs ou tout autre traitement de la SEP était exclue.
    Sur l'ensemble des patients inclus (718), il y a eu 57 perdus de vue et 130 arrêts de traitement. Les motifs d'arrêts ont été principalement des événements indésirables (45 sous Betaferon/15 sous placebo), une inefficacité (23 sous Betaferon/44 sous placebo).
    Efficacité :
    Lors de l'analyse intermédiaire prévue à deux ans, le comité d'experts indépendants sous le contrôle duquel était placée cette étude a décidé d'interrompre l'essai et a proposé le traitement par Betaferon à tous les patients. Le comité s'est fondé sur :
    - le ralentissement de la progression du handicap, observé dès le neuvième mois de traitement et significatif après douze mois. Cette différence significative se maintient jusqu'à la fin de la période d'observation (trente-trois mois). Ces résultats correspondent à un retard de quelques mois de la progression du handicap. Une progression confirmée du handicap a été observée chez 38,9 % des patients dans le groupe sous Betaferon versus 49,7 % sous placebo. L'effet sur la progression du handicap est survenu que les patients présentent ou non des poussées et quel que soit le score initial de l'EDSS ;
    - le confinement au fauteuil roulant (c'est-à-dire les patients atteignant 7 ou plus à l'EDSS) a été également significativement retardé (11 % dans le groupe Betaferon versus 19 % dans le groupe placebo) ;
    - la réduction du taux annuel moyen de poussées sous Betaferon par rapport au placebo est de 30 %. Le délai médian d'apparition de la première poussée est également significativement allongé (644 jours pour Betaferon contre 403 jours pour le placebo). Le nombre de poussées sévères ou modérées est plus faible avec Betaferon. Il n'a pas été démontré de différence quant à la durée des poussées. Le recours aux corticoïdes et le nombre d'hospitalisations ont été moins nombreux sous Betaferon ;
    - le volume lésionnel total a augmenté en moyenne de 8 % dans le groupe placebo alors qu'il diminuait de 5 % sous Betaferon. Le nombre de nouvelles lésions actives mesurées à six et vingt-quatre mois était significativement réduit chez les patients traités.
    Tolérance
    Les effets indésirables rapportés ont été principalement : une augmentation de l'hypertonie musculaire, des syndromes pseudogrippaux, des poussées d'hypertension, des réactions au point d'injection.
    Des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 27,8 % des patients, sans que leur effet réel sur l'efficacité soit bien établi.
    Remarques :
    - il n'y a pas eu d'essai conduit chez les patients atteints de formes progressives d'emblée de SEP ;
    - la posologie optimale demande à être précisée ;
    - la décision d'un traitement au-delà de deux ans sera prise au cas par cas sur la base d'une évaluation clinique ;
    - la présence d'une activité neutralisante peut conduire à une inefficacité thérapeutique sur les poussées.
    Intérêt clinique
    La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique chronique et invalidante du système nerveux central qui touche l'adulte jeune. Elle évolue tantôt par poussées sur des périodes plus ou moins longues (évolution rémittente), tantôt selon un processus progressif (évolution chronique progressive) d'emblée ou secondairement. Cette évolution est imprévisible et variable d'un individu à l'autre, marquée en particulier par une altération de la marche, des troubles visuels et sphinctériens et la perte de l'autonomie.
    Betaferon est le premier médicament dont l'efficacité a été démontrée dans la prévention des poussées chez des patients atteints de SEP évoluant par poussées (forme rémittente), capables de se déplaçer seuls sans aide et dont le handicap est 5,5 dans l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke. Chez les patients atteints de formes secondairement progressives de SEP, l'aggravation du handicap est liée non seulement aux séquelles des poussées qui, au bout d'un certain temps, régressent incomplètement, mais aussi à la progression insidieuse de la maladie. Il en résulte un handicap permanent de plus en plus invalidant qui accroît la dépendance et l'isolement socioprofessionnel des patients.
    Betaferon est le premier médicament à avoir démontré un ralentissement de la progression du handicap. Bien que celui-ci soit modeste, il s'agit d'un apport thérapeutique important compte tenu de la gravité de la maladie. Il faut cependant prendre en considération le fait que les essais ont été conduits chez des patients qui n'étaient pas traités antérieurement par Betaferon ni par un autre interféron bêta. Aucune donnée au-delà de trois ans n'est actuellement disponible.
    Stratégie thérapeutique :
    Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste en neurologie.
    Le diagnostic de SEP s'appuie sur des critères cliniques, biologiques et/ou radiologiques internationalement admis. Sont justiciables du traitement :
    1. Les patients ambulatoires atteints de la forme rémittente de SEP ayant eu au moins deux poussées authentifiées au cours des deux années précédentes.
    Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un signe ou d'un symptôme neurologique durant plus de vingt-quatre heures et séparée d'un épisode précédent d'au moins un mois, en l'absence d'un épisode intercurrent (fièvre, infection...) ;
    2. Les patients atteints d'une forme secondairement progressive de SEP dont le handicap est modéré à sévère, le patient n'étant pas encore confiné au fauteuil.
    Mise sous traitement :
    1. Le neurologue doit s'assurer que le patient répond aux critères suivants :
    SEP évoluant par poussées conformément à la définition énoncée ci-dessus :
    - patient ambulatoire (c'est-à-dire capable de se déplacer sans être aidé) ayant un handicap 5,5 dans l'échelle de Kurtzke ;
    - patient ayant présenté au moins deux poussées authentifiées par un examen neurologique durant les deux années précédant le traitement.
    SEP secondairement progressive avec ou sans poussées :
    1. Patients dont le handicap est 6,5 dans l'échelle de Kurtzke ;
    2. L'absence de contre-indications doit être vérifiée ;
    3. Il est nécessaire de pratiquer avant la mise sous traitement certains examens de laboratoire (NFS, transaminases) et un ECG. La constatation d'une leucopénie, d'une thrombopénie, d'une élévation des transaminases (ASAT, ALAT) ou de troubles du rythme à l'ECG doit conduire à différer la mise en oeuvre du traitement ;
    4. Une information exhaustive du patient sur la survenue possible d'effets indésirables et sur la nécessité de mesures contraceptives efficaces chez la femme est indispensable. Les réactions locales (douleur au point d'injection) et générales (syndrome pseudo-grippal), fréquentes en début de traitement, peuvent être atténuées par la prise d'antalgiques ou d'AINS ;
    5. Le patient doit apprendre à reconstituer la solution de Betaferon et à se l'injecter lui-même par voie sous-cutanée, après une période d'entraînement sous contrôle médical ou paramédical ;
    6. En l'état actuel des connaissances, il est préférable d'avoir interrompu tout traitement immunosuppresseur depuis trois mois avant la mise en route du traitement par Betaferon ;
    7. Il est souhaitable que le traitement par Betaferon soit initié à distance d'au moins un mois d'une poussée.
    Poursuite du traitement :
    Un bilan biologique (ASAT, ALAT) et une NFS doivent être réalisés régulièrement au cours du traitement : tous les mois pendant les trois premiers mois, puis, en l'absence d'anomalies, tous les trois mois.
    En cas de poussée, il n'y a pas de contre-indication à la mise en oeuvre d'une corticothérapie.
    Les patients à risques (antécédents de troubles dépressifs ou comitiaux, insuffisance médullaire, neutropénie, troubles cardiaques) doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement attentive.
    En l'absence de données chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la fonction rénale devra faire l'objet d'une surveillance durant le traitement ;
    Chez les patients répondeurs, après deux ans de traitement, une évaluation clinique globale devra être faite. La décision de poursuivre le traitement au-delà devra être prise au cas par cas par le neurologue en fonction des résultats cliniques.
    Remarque : il est souhaitable de pratiquer la recherche d'une activité neutralisante sérique anti-interféron en cas de perte d'efficacité du traitement par Betaferon.
    Arrêt du traitement :
    Effets indésirables graves :
    L'arrêt du traitement doit être envisagé, en particulier, lors de la survenue de troubles dépressifs accompagnés d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide. En cas de réactions graves d'hypersensibilité telles que bronchospasme, réaction anaphylactique, l'administration de Betaferon doit être interrompue et un traitement médical approprié rapidement instauré ; en cas d'urticaire, il est aussi recommandé d'interrompre le traitement.
    Patients non répondeurs :
    Il convient d'arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant six mois, recours à au moins trois cures de corticoïdes ou d'ACTH sur un an de traitement avec Betaferon.
    Pour un patient donné, il n'y a pas de critères cliniques permettant de prévoir une absence de réponse ou une aggravation sous traitement.
    Suivi des patients :
    Un carnet de suivi sur deux ans sera remis au patient par le neurologue, lors de l'instauration du traitement par Betaferon. Sur ce carnet devront être notés : le handicap initial, les dates, durée et sévérité des poussées dans les deux années précédant le traitement, les résultats des examens pratiqués (ECG, NFS, transaminases), la date de mise sous traitement. Le patient devra présenter ce carnet à chaque consultation chez le neurologue, afin qu'il y soit reporté : les dates de renouvellement de prescription, les dates et résultats des examens pratiqués (NFS, ASAT, ALAT, recherche éventuelle d'une activité neutralisante), les effets indésirables, les traitements associés, les nouvelles poussées sous Betaferon et la progression éventuelle du handicap.
    Sur le carnet de suivi, l'arrêt de traitement et son motif devront être précisés : patient non répondeur, effets indésirables graves, désir de grossesse, abandon du patient.
    La fiche d'initiation au traitement, les fiches récapitulatives de suivi à six mois, douze mois, dix-huit mois et vingt-quatre mois, ainsi que, le cas échéant, la fiche d'arrêt de traitement seront à retourner au laboratoire Schering SA par le médecin traitant neurologue du patient.
    Amélioration du service médical rendu
    Betaferon est le seul médicament à avoir fait la preuve d'une efficacité au long cours dans le traitement des formes de SEP évoluant par poussées. La Commission de la transparence a estimé que les résultats cliniques obtenus, en terme de réduction de la fréquence et de la sévérité des poussées, bien qu'il existe des incertitudes sur la progression de la maladie et le handicap, constituent une ASMR importante (de niveau II).
    Dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon est le premier médicament à avoir démontré qu'il retardait la progression du handicap. Il s'agit d'une évolution particulièrement préoccupante de la maladie. Il résulte de cet effet une amélioration du service médical rendu majeure (niveau I).
    Evaluation du risque thérapeutique
    Compte tenu de la survenue possible d'effets indésirables graves, liés à l'administration de l'interféron bêta-1b, l'information des patients et le respect des mentions légales actualisées de l'AMM sont essentiels lors de chaque prescription de Betaferon.
    Contre-indications :
    - grossesse ;
    - antécédents d'hypersensibilité à l'interféron bêta-1b naturel ou recombinant ou à l'albumine humaine ;
    - antécédents de troubles dépressifs sévères et/ou d'idées suicidaires ;
    - décompensation d'une insuffisance hépatique ;
    - épilepsie non contrôlée par le traitement.
    Mise en garde et précautions d'emploi :
    - les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de troubles dépressifs et d'idées suicidaires qu'ils doivent immédiatement signaler au médecin prescripteur ;
    - la prudence est recommandée chez les patients ayant :
    - des troubles dépressifs ou des antécédents de troubles dépressifs ;
    - des troubles cardiaques ;
    - des troubles comitiaux et chez ceux recevant un traitement anticomitial ;
    - une insuffisance médullaire ;
    - une insuffisance rénale (en l'absence de données) ;
    - la survenue rare de cas de cardiomyopathies doit conduire à interrompre le traitement ;
    - une nécrose au point d'injection a été rapportée chez des patients sous Betaferon. Afin de minimiser ce risque, il est recommandé au patient de respecter des règles strictes d'asepsie et d'assurer une rotation des sites d'injection ainsi que de signaler au médecin la moindre altération cutanée, associée ou non à une inflammation ou un suintement au point d'injection ;
    - une surveillance régulière de la numération formule sanguine et des constantes hépatiques est nécessaire pendant la durée du traitement ;
    - le développement d'une activité neutralisante, observée chez 30 à 40 % des patients, selon les essais, pourrait être associé à une moindre efficacité sur les poussées.
    Effets indésirables :
    Les plus fréquents sont des réactions locales au site d'injection (inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose...), un syndrome pseudo-grippal. Ces effets indésirables, fréquents en début de traitement, diminuent habituellement avec la poursuite du traitement.
    Des leucopénies (lymphopénie, neutropénie), des anémies, des thrombocytopénies et/ou des modifications biologiques (élévation des ASAT, ALAT, de l'acide urique, diminution du calcium) peuvent être observées.
    De rares cas de dysfonctionnement thyroïdien ont été rapportés.
    Possibilité de troubles menstruels chez les femmes en période de préménopause.
    Interactions médicamenteuses :
    L'utilisation concomitante de Betaferon avec des immunomodulateurs autres que les corticoïdes ou l'ACTH n'est pas recommandée, en raison de l'absence de données cliniques.
    La prudence s'impose avec les médicaments ayant une action sur le système hématopoïétique.
    Il a été rapporté avec les interférons une diminution de l'activité des enzymes hépatiques dépendants des cytochromes P 450 chez l'homme et chez l'animal. La prudence s'impose en cas d'administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend du système cytochrome P 450, par exemple les anticonvulsivants.
    Grossesse et allaitement :
    L'effet de Betaferon sur le foetus ainsi que sur la fertilité n'est pas connu. Des avortements spontanés ont été rapportés lors des essais cliniques dans la sclérose en plaques.
    L'interféron bêta-1b humain recombinant est embryotoxique chez le singe rhésus. Betaferon est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception. En cas de grossesse ou de désir de grossesse, la patiente doit être à nouveau informée de ce risque et l'arrêt du traitement est recommandé.
    Le passage de l'interféron bêta-1b dans le lait maternel n'étant pas connu, l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption du traitement doivent être envisagés.
    Enfants et adolescents (moins de dix-huit ans) :
    L'efficacité et la sécurité d'emploi du Betaferon n'ont pas été évaluées chez les enfants et adolescents. En conséquence, l'AMM précise que Betaferon ne doit pas être administré chez ces patients.
    Coût de traitement comparé et spécifications particulières
    Coût du traitement :
    Prix de la boîte de 15 flacons : 7 053,10 F ;
    Prix du flacon : 470,20 F.
    Ce médicament très onéreux ne doit être utilisé qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu.
    Conditions de prescription et de délivrance :
    Liste I :
    Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement ;
    Médicament à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
    Conditions de prise en charge :
    Taux de remboursement : 65 % ;
    Betaferon est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises, dans les conditions précisées en annexe ;
    Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée exonérantes, un protocole d'examen spécialisé prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale sera établi ou renouvelé à cette occasion.
    Laboratoire titulaire de l'AMM : Schering AG.
    Dénomination commune internationale : interféron bêta-1b.
    Présentation et dosage : 8 M UI/1 ml, poudre et solvant pour solution injectable SC, B/15.
    Conditions de délivrance :
    Liste I :
    Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement ;
    Médicament à prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
    Classification :
    Code ATC : L 03 A 11 :
    L : antinéoplasiques et immunomodulateurs ;
    L 03 : immunomodulateurs ;
    L  03 A : immunostimulants ;
    L  03 AA : cytokines ;
    L  03 AA 11 : interféron bêta.
    Nomenclature ACP :
    N : système nerveux ;
    C 20 : autres pathologies neurologiques ;
    P1-5 : sclérose en plaques.
    Médicaments comparables :
    Dans les formes évoluant par poussées : Avonex (lab. Biogen) ; Rebif (lab. Serono).
    Les fiches de suivi à six, douze, dix-huit et vingt-quatre mois et/ou d'arrêt de traitement doivent être adressées par le neurologue au laboratoire Schering SA (à l'attention du médecin de communication médicale SNC), rue de Toufflers, BP 69, 59452 Lys-lès-Lannoy Cedex.
    Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (DEIPE. - Unité de la transparence), 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.
    A n n e x e  I
    Critères de prise en charge du Betaferon pour les patients atteints de sclérose en plaques
    1. Le patient doit être atteint de sclérose en plaques répondant aux critères de Poser et coll. Ce diagnostic ne peut être retenu que si les autres diagnostics ont été exclus.
    Critères paracliniques du diagnostic de la SEP (selon Poser et al. - Ann. Neurol. 1983, 13 : 227-231)
    =============================================
    Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
    n° 223 du 25/09/1999 page 14305 à 14310
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    Une poussée est définie par l'apparition ou l'aggravation d'un signe ou d'un symptôme neurologique durant plus de 24 heures et séparé d'un épisode précédent d'au moins un mois, en l'absence d'un épisode intercurrent (fièvre, infection...).
    2. Le patient doit présenter :
    - soit une forme rémittente avec au moins deux poussées authentifiées dans les deux années précédant la demande de traitement, la symptomatologie ayant disparu ou étant stable entre les poussées ;
    - soit une forme secondairement progressive avec une progression constante du handicap, que le malade continue ou non à présenter des poussées.
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    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 223 du 25/09/1999 page 14305 à 14310
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    3. Cotation du handicap fonction par fonction (se reporter à l'annexe II-1).
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    Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
    n° 223 du 25/09/1999 page 14305 à 14310
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    Cotation EDSS (se reporter à l'annexe II-2).
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    Vous pouvez consulter le tableau dans le JO
    n° 223 du 25/09/1999 page 14305 à 14310
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    3.1. Forme rémittente : le patient est capable de se déplacer sans aide, son handicap est  5,5 dans l'échelle de Kurtzke.
    3.2. Forme secondairement progressive : le malade présente un handicap modéré à sévère mais il n'est pas encore confiné au fauteuil roulant (EDSS  6,5).