A N N E X E I
(12 inscriptions)
 Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour les spécialités visées ci-dessous, celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent arrêté.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Epoïétine delta
DYNEPO
 DYNEPO 1 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 359 629-8).
 DYNEPO 2 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 359 630-6).
 DYNEPO 3 000 UI/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 359 631-2).
 DYNEPO 4 000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 359 632-9).
 DYNEPO 5 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 380 205-9).
 DYNEPO 6 000 UI/0,3 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 380 206-5).
 DYNEPO 8 000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 380 207-1).
 DYNEPO 10 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie B/6 (CIP : 359 633-5).
 DYNEPO 2 000 UI/ml, solution injectable en flacon B/10 flacons (CIP : 359 634-1).
 DYNEPO 3 000 UI/ml, solution injectable en flacon B/10 flacons (CIP : 359 635-8).
 DYNEPO 4 000 UI/ml, solution injectable en flacon B/10 flacons (CIP : 359 636-4).
 DYNEPO 10 000 UI/ml, solution injectable en flacon B/10 flacons (CIP : 359 637-0).
 Laboratoires SHIRE FRANCE SA.
 L'époïétine delta est une protéine recombinante synthétisée avec la technologie d'activation génique : « Gene Activated Erythropoietin » utilisant une lignée cellulaire humaine, contrairement aux autres agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) qui sont synthétisés sur lignée CHO.
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 1 an réservée aux spécialistes en néphrologie, hématologie et en médecine interne. Prescription autorisée aux médecins exerçant dans des services de dialyse à domicile.
 Médicament d'exception.
I. - Indications thérapeutiques prises en charge
 DYNEPO est indiqué dans le traitement de l'anémie chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Il peut être utilisé chez les patients sous dialyse et chez les patients non encore dialysés.
II. - Posologie et mode d'administration
 Le traitement avec DYNEPO devra être débuté par des praticiens expérimentés dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus.
 La dose de DYNEPO doit être adaptée individuellement, de manière à maintenir le taux d'hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
 La dose initiale est de 50 UI/kg trois fois par semaine en administration intraveineuse, de 50 UI/kg deux fois par semaine en administration sous-cutanée.
 L'érythropoïétine n'est pas utile pendant les trois premiers mois suivant la mise en route d'une dialyse péritonéale, en raison de l'augmentation du taux d'hémoglobine qui survient souvent durant cette période.
Adaptation de la dose
 La dose devra être diminuée de 25 % si :
 - le taux d'hémoglobine atteint 12 g/dl ;
 - l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,5 g/dl par période de 4 semaines.
 La dose devra être augmentée de 50 % si :
 - le taux d'hémoglobine descend au-dessous de 10 g/dl ;
 - l'augmentation du taux d'hémoglobine est inférieure à 0,7 g/dl par période de 4 semaines.
 En raison du temps requis pour l'érythropoïèse, un intervalle d'environ 4 semaines peut être nécessaire entre le moment de l'ajustement de la dose (début de traitement, augmentation, diminution ou arrêt) et un changement significatif du taux d'hémoglobine. En conséquence, la fréquence de l'ajustement de la dose ne devra pas dépasser une fois par mois, sauf indication clinique contraire.
Populations spéciales
 DYNEPO n'est pas indiqué pour la prise en charge de l'anémie associée au cancer.
 Aucun ajustement spécial de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.
 Les patients ayant une pathologie à hématies falciformes homozygote et une insuffisance rénale doivent être maintenus autant que possible à une concentration totale d'hémoglobine comprise entre 7 et 9 g/dl.
 En raison d'une expérience clinique limitée, l'efficacité et la sécurité de DYNEPO n'ont pu être évaluées chez les enfants et les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Administration
 DYNEPO peut être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Une auto-administration sous-cutanée est possible après formation par le personnel médical.
 Chez les patients non dialysés, l'administration sous-cutanée est préférable.
 La dose sous-cutanée hebdomadaire requise est inférieure à la dose requise en intraveineux.
 Le site d'injection sous-cutané devra être changé à chaque nouvelle administration.
III. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
 L'efficacité et la tolérance de DYNEPO (époïétine delta, administrée par voie IV) ont été évaluées dans une étude de phase III (HMR 4396A/3001) de non-infériorité versus EPOGEN (époïétine alpha) dans le traitement de l'anémie chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et nécessitant une hémodialyse.
 EPOGEN est une spécialité non commercialisée en France, mais à rapprocher d'EPREX (la différence entre EPREX et EPOGEN est que la spécialité EPREX ne contient pas d'albumine humaine).
Efficacité
 Cette étude de non-infériorité, randomisée 3 :1, en double aveugle, a inclus 748 patients (557 dans le groupe DYNEPO, 191 dans le groupe EPOGEN).
 DYNEPO devait être considéré comme non inférieur à EPOGEN si la différence absolue des concentrations moyennes d'hémoglobine, évaluée entre la 12e et la 24e semaine de traitement entre les 2 groupes, était inférieure à un seuil de 1 g/dl.
 La durée de cette étude a été de 24 semaines et a fait l'objet d'un suivi ouvert de 28 semaines.
 Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans la population ITTm (1) ont été similaires dans les 2 groupes de traitement.
 L'âge moyen des patients dans les 2 groupes de traitement était de 56 ans.
 Les doses administrées ont varié de 41,0 à 58,0 UI/kg dans le groupe DYNEPO et de 42,0 à 56,0 UI/kg dans le groupe EPOGEN.
 Les traitements ont été administrés par voie intraveineuse, 3 fois par semaine, environ 30 minutes avant la fin de la séance d'hémodialyse.
 Critère principal de jugement : hémoglobinémie moyenne dans les 2 groupes de traitement entre la 12e et la 24e semaine.
 Critères secondaires de jugement :
 - valeurs moyennes des taux d'hémoglobine ;
 - valeurs moyennes des taux d'hématocrite ;
 - taux de patients avec des valeurs d'hémoglobinémie au-dessus de 10 g/dl ;
 - taux de patients avec des valeurs d'hématocrite au-dessus de 30 % ;
 - posologies moyennes du traitement entre la 12e et la 24e semaine de traitement.
 A l'inclusion, les valeurs d'hémoglobinémie étaient identiques dans les 2 groupes de traitement (11,16 g/dl dans le groupe DYNEPO, 11,13 g/dl dans le groupe EPOGEN).
 Résultat sur le critère principal de jugement (analyse per protocole) :
 La différence de l'hémoglobinémie entre DYNEPO et EPOGEN, évaluée entre la 12e et la 24e semaine de traitement dans la population per protocole, a été de 0,05 g/dl (IC 90 % [-0,12 ; 0,21], comprise dans l'intervalle de non-infériorité préalablement défini [- 1 g/dl à + 1 g/dl]).
 L'analyse per protocole conclut à la non infériorité de DYNEPO par rapport à EPOGEN.
 Les résultats observés sur les critères secondaires de jugement dans la population ITTm (1) n'ont pas différé entre les 2 groupes de traitement.
 (1) ITTm : patients randomisés ayant reçu les traitements de l'étude et ayant présenté des mesures d'hémoglobinémie à l'inclusion et entre la 12e et la 24e semaine de traitement.

Sécurité et tolérance
 Les profils de tolérance de DYNEPO et EPOGEN sont comparables. L'hypotension, les infections respiratoires supérieures, les crampes musculaires et les maux de tête ont été les événements indésirables les plus fréquemment observés.
 Les effets indésirables liés aux traitements ont été des thromboses, des maux de tête, une hypertension et une anémie. Ils ont concerné 9,1 % des patients du groupe DYNEPO (50/552) et 8,4 % des patients du groupe EPOGEN (16/191).
 Les arrêts de traitement liés à un effet indésirable ont été observés chez 8,3 % des patients du groupe DYNEPO, 2,6 % des patients du groupe EPOGEN.
 On ne dispose pas de données sur l'apparition d'anticorps anti-érythropoïétine responsables d'érythroblastopénies.
IV. - Stratégie thérapeutique
 Le but du traitement est d'améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir la survenue de complications, notamment cardiaques.
 Devant tout patient ayant une insuffisance rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl, il est recommandé de :
 - rechercher une cause extra-rénale de l'anémie, la première des causes étant la carence en fer ;
 - traiter la carence en fer, si elle existe ;
 - proposer un traitement par un agent stimulant de l'érythropoïèse (ASE : érythropoïétine alpha ou bêta, ou darbepoetin alfa), après s'être assuré de l'absence d'une cause curable de l'anémie autre que l'insuffisance rénale.
 Les bénéfices cliniques des ASE ne sont démontrés que chez les patients atteignant une cible d'hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl.
 Les bénéfices attendus de la prescription d'un ASE sont :
 - une amélioration de la prévalence de l'hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès qu'une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte ;
 - une amélioration de la qualité de vie ;
 - une diminution des transfusions et de l'hyperimmunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale.
 Les ASE peuvent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, sauf l'érythropoïétine alpha qui ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée en raison de la majoration du risque d'érythroblastopénie.
 Pour les patients en hémodialyse, la voie intraveineuse peut être préférée pour le confort du patient.
 Chez les patients non hémodialysés, l'ASE est administré préférentiellement par voie sous-cutanée.
 La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux d'hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
 Les traitements complémentaires sont la supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide folique) et en L carnitine.
 Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d'allo-immunisation).
Place de DYNEPO dans la stratégie thérapeutique
 DYNEPO, époïétine delta, est un nouvel agent stimulant l'érythro-poïétine destiné à la prise en charge de l'anémie chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
 Son schéma d'administration est comparable à celui des autres EPO disponibles. Aucune amélioration en termes de commodités d'emploi ni de tolérance n'est attendue. Il s'agit d'un moyen thérapeutique supplémentaire.
1. Mise sous traitement
 Le traitement avec DYNEPO devra être initié par des praticiens expérimentés dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus.
 La dose de DYNEPO doit être adaptée individuellement, de manière à maintenir le taux d'hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
 La dose initiale est de 50 UI/kg trois fois par semaine en administration intraveineuse et de 50 UI/kg deux fois par semaine en administration sous-cutanée.
 L'érythropoïétine n'est pas utile pendant les trois premiers mois suivant la mise en route d'une dialyse péritonéale, en raison de l'augmentation du taux d'hémoglobine qui survient souvent durant cette période.
 Avant d'envisager un traitement par DYNEPO, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
 - hypersensibilité à l'époïétine delta ou à l'un des excipients de DYNEPO ;
 - hypertension artérielle non contrôlée.
 En raison de réactions anaphylactoïdes pouvant survenir avec l'érythropoïétine et bien qu'aucune de ces réactions n'ait été observée avec DYNEPO, il est recommandé d'administrer la première dose du produit sous surveillance médicale.
 Les données observées chez l'animal sont insuffisantes pour juger des effets sur la grossesse. Il faudra être prudent en cas de prescription aux femmes enceintes. En cas d'utilisation pendant la grossesse, une supplémentation en fer doit être envisagée chez la mère.
 L'administration de DYNEPO chez la femme qui allaite doit être faite avec prudence, le passage dans le lait de DYNEPO n'étant pas connu.
2. Suivi du traitement
 La plupart des patients ayant une insuffisance rénale chronique ont des antécédents d'hypertension. Les patients traités par DYNEPO peuvent avoir une augmentation de la pression artérielle ou une aggravation de l'hypertension existante.
 Ainsi, chez les patients traités par DYNEPO, des mesures spéciales de surveillance et de contrôle de la pression artérielle devront être mises en place. La pression artérielle devra être contrôlée de manière adéquate avant et pendant le traitement de manière à éviter des complications graves comme une crise hypertensive avec symptômes à type d'encéphalopathie et les complications qui lui sont liées (crises d'épilepsie, accident vasculaire cérébral).
 Pendant le traitement par DYNEPO, une déficience absolue ou fonctionnelle en fer peut survenir. C'est la cause la plus fréquente d'une réponse incomplète au traitement.
 Ainsi, avant et pendant le traitement par DYNEPO, le taux de saturation de la transferrine et la ferritine sérique devront être déterminés. Le taux de saturation de la transferrine devrait être de 20 % au moins, et la ferritine devrait être de 100 ng/ml au moins. Si le taux de saturation de la transferrine chute au-dessous de 20 %, ou si la concentration de ferritine descend en dessous de 100 ng/ml, une supplémentation en fer devra être administrée. Tous les patients nécessiteront, à la longue, une supplémentation ferrique pour augmenter ou maintenir la saturation de la transferrine et la ferritinémie à des taux qui assureront de manière adéquate l'érythropoïèse stimulée par DYNEPO.
 Il est recommandé d'effectuer régulièrement un hémogramme complet et une numération plaquettaire. Les valeurs de biochimie sérique comme la créatinine et le potassium devront être déterminées régulièrement au cours du traitement par DYNEPO.
3. Arrêt du traitement
 Les augmentations de la pression artérielle peuvent nécessiter un traitement par antihypertenseurs ou l'augmentation de la dose d'une médication antihypertensive existante. Une réduction de la dose de DYNEPO administrée doit également être envisagée. Si les valeurs de la pression artérielle restent élevées, une interruption temporaire du traitement par DYNEPO peut être nécessaire.
 Une fois l'hypertension contrôlée avec un traitement plus adéquat, le traitement par DYNEPO pourra être repris à une plus faible dose.
 Le traitement peut donner lieu à une polyglobulie si le taux d'hémoglobine et l'hématocrite ne sont pas contrôlés avec attention et si la dose n'est pas ajustée de manière adéquate. Si les limites visées sont dépassées, le traitement par DYNEPO devra être temporairement interrompu jusqu'au retour du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite dans les limites visées. Le traitement par DYNEPO pourra alors être repris à une dose inférieure.
V. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Laboratoire titulaire de l'AMM : SHIRE FRANCE SA.
Coût du traitement
Conservation
 A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Ne pas congeler. Conserver les seringues dans l'emballage extérieur pour les protéger de la lumière.
 Les seringues préremplies non ouvertes peuvent être conservées non réfrigérées mais à une température inférieure à 25 °C pendant une période maximum de 5 jours. La date de péremption révisée pour le stockage à moins de 25 °C ne peut être au-delà de la date de péremption établie conformément à la durée de conservation de 24 mois. Après avoir été conservées à moins de 25 °C pendant 5 jours, les seringues préremplies doivent être jetées.
Conditions de prescription et de délivrance
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 1 an réservée aux spécialistes en néphrologie, hématologie et en médecine interne. Prescription autorisée aux médecins exerçant dans des services de dialyse à domicile.
Conditions de prise en charge
 Taux de remboursement : 65 %.
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à la Haute Autorité de santé, DEAPS, service évaluation des médicaments, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.