A N N E X E  I
(2 inscriptions)
 Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités visées ci-dessous.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les suivantes :
 ENBREL 50 mg peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications).
 ENBREL 50 mg est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
 Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il a été démontré qu'ENBREL, utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit l'évolution des dommages structuraux associés à la maladie, tels que mesurés par la radiographie.
 Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l'adulte en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant en annexe II.
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FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
 ENBREL 50 mg (étanercept)
  ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies).
  ENBREL 50 mg, poudre pour solution injectable (boîte de 4 flacons).
 L'étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF alpha). L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
 Un dosage d'ENBREL à 25 mg est déjà commrcialisé.
 Médicament d'exception.
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
 Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en dermatologie.
I. - Indications thérapeutiques prises en charge
 ENBREL 50 mg peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications).
 ENBREL 50 mg est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
 Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il a été démontré qu'ENBREL 50 mg, utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit l'évolution des dommages structuraux associés à la maladie, tels que mesurés par la radiographie.
 Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l'adulte en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
II. - Posologie et mode d'administration
 Le traitement par ENBREL 50 mg doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou du psoriasis.
 Chaque flacon d'ENBREL 50 mg doit être reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation puis administré en injection sous-cutanée.
 Adultes (18-64 ans) :
 Polyarthrite rhumatoïde :
 La dose recommandée d'ENBREL 50 mg est de 50 mg administré une fois par semaine.
 Psoriasis en plaques :
 La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrés deux fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivies, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine. Le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
 Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés deux fois par semaine.
 Un dosage d'ENBREL à 25 mg est disponible et doit être utilisé pour l'administration des doses à 25 mg.
 Sujets âgés (&gt; 65 ans) :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
 Insuffisants rénaux et hépatiques :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
III. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
Efficacité
a) Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
 En complément des études d'efficacité réalisées avec ENBREL 25 mg x 2/semaine, l'efficacité d'ENBREL 50 mg x 1/semaine a été évaluée dans une étude versus placebo, randomisée en double aveugle, chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active, traités ou non par méthotrexate.
 Des doses de 25 mg x 2/semaine d'ENBREL ont été administrées en 2 injections simultanées ou 2 injections espacées de 3-4 jours versus placebo, pendant 16 semaines.
 Les patients après 8 premières semaines sous placebo, recevaient étanercept 25 mg x 2/semaine pendant les 8 semaines suivantes.
 Le taux de répondeurs ACR 20 à 8 semaines (critère principal) a été supérieur dans le groupe étanercept 50 mg x 1/semaine (107/214 soit 50 %) à celui du groupe placebo (10/53 soit 19 %).
 Etanercept 50 mg x 1/semaine a été non inférieur à étanercept 25 mg x 2/semaine (critère secondaire de jugement) en analyse réalisée sur la population ITT.
 b) Traitement du psoriasis
 Toutes les études présentées ont été conduites chez des patients ayant un psoriasis en plaques, modéré à sévère, chronique, justifiant de et/ou ayant déjà reçu un traitement systémique selon l'investigateur. Le Psoriasis Area Severity Index (PASI) devait être supérieur à 10 à l'inclusion et plus de 10 % de la surface corporelle du patient devait être atteinte.
 Dans les études présentées (1 347 patients), l'étanercept a été plus efficace que le placebo sur la proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 et 24 semaines :
 - la supériorité de l'étanercept 25 mg deux fois par semaine, par rapport au placebo, mesurée en termes de proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 semaines, a varié de 28 % à 31 % selon les études ;
 - le bénéfice absolu de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine, par rapport à celui du placebo, mesuré en termes de proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 semaines, a varié de 45 à 46 % selon les études. Ce bénéfice s'est maintenu à 24 semaines.
 Dès la semaine 12, 23 % à 57 % des patients sous étanercept présentaient un score 0 ou 1 (disparition complète ou quasi-complète) des lésions.
 L'amélioration de la qualité de vie a été significativement supérieure dans les groupes étanercept (47 à 70 %) à celle du groupe placebo (6 à 10 %) à 12 semaines.
Sécurité et tolérance
 Il est possible que les anti-TNF, y compris ENBREL, altèrent les défenses immunitaires du malade à l'encontre des infections et des tumeurs malignes.
 Les principaux événements indésirables rapportés dans le traitement par ENBREL sont :
 - des infections, y compris des septicémies et des infections graves (mettant en jeu le pronostic vital, ayant nécessité une hospitalisation ou une administration IV d'antibiotiques). La plupart de ces événements graves sont apparus chez des malades présentant des pathologies sous-jacentes lesquelles pouvaient favoriser la survenue d'une infection. Une surveillance attentive doit donc être exercée chez les malades traités par ENBREL et développant une infection ;
 - des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie) ;
 - la formation d'auto-anticorps auto-immuns ;
 - des atteintes neurologiques (sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse) ;
 - des réactions au point d'injection (environ un tiers des malades) ;
 - une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ;
 - et des tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome).
IV. - Stratégie thérapeutique
a) Polyarthrite rhumatoïde
 La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un traitement de fond (méthotrexate, léflunomide, salazopyrine, sels d'or...) afin de limiter la progression de la dégradation articulaire et le handicap ultérieur. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
 ENBREL est un traitement qui peut être employé seul ou en association au méthotrexate, en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate.
 Chez les malades non précédemment traités par le méthotrexate, en l'absence de contre-indication au méthotrexate, le recul limité et les incertitudes sur la tolérance à long terme ne permettent pas de recommander la prescription systématique d'ENBREL en première intention.
b) Psoriasis
 Les traitements actuels du psoriasis sont symptomatiques suspensifs qui n'entraînent pas la guérison de la maladie mais permettent seulement une disparition provisoire partielle ou complète des lésions.
 Les traitements systémiques indiqués dans les formes sévères de psoriasis sont la photothérapie, les rétinoïdes, le méthotrexate et la ciclosporine. Ces traitements ont une toxicité cumulative qui limite leur utilisation au long cours et la stratégie actuelle est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient, de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée). Au regard des limites de ces traitements, certains patients seront, à un moment ou à un autre de l'évolution de leur pathologie, en impasse thérapeutique.
 Le traitement par ENBREL s'inscrit donc comme traitement de recours pour ces patients ; il doit être instauré chez des patients adultes ayant un psoriasis en plaques grave en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
1. Mise sous traitement
 La mise sous traitement par ENBREL 50 mg concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active ou un psoriasis. Pour ces indications, le traitement par ENBREL concerne très majoritairement les malades n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques).
 Polyarthrite rhumatoïde :
 La sévérité de la polyarthrite rhumatoïde peut notamment être évaluée par un indice composite tel que le DAS 28.
 DAS 28 : Disease Activity Score :
 DAS 28  3,2 : faible activité de la maladie ;
 3,2 < DAS 28  5,1 : activité modérée de la maladie ;
 DAS 28 > 5,1 : activité élevée de la maladie.
 Psoriasis :
 Il n'existe pas de consensus sur la définition de la gravité du psoriasis en plaques dont l'appréciation sera faite par le médecin. L'étendue des lésions et leur localisation constituent des facteurs objectifs pour évaluer la gravité de l'atteinte mais l'impact de la maladie sur la qualité de vie du patient constitue aussi un élément important à prendre en compte dans l'appréciation de la gravité.
 Les patients ayant une forme grave de psoriasis en plaques sont définis comme des patients en échec à au moins 2 précédents traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine et ayant une surface corporelle atteinte d'au moins 30 % ou un retentissement psychosocial important.
 Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
 - hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
 - septicémie ou risque de septicémie ;
 - infection évolutive, y compris chronique localisée. ENBREL sera prescrit avec précaution chez les malades avec des antécédents d'infections récurrentes, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
 ENBREL ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
 ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL.
 Pendant l'allaitement, il doit être envisagé, soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.
 Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou la survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'atteintes hématologiques.
 Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients sous ENBREL.
 La tolérance à long terme d'ENBREL, en association avec d'autres traitements de fond, n'a pas été établie.
 Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin.
2. Suivi du traitement
Efficacité
 La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement.
 Dans le psoriasis, le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
Tolérance
 Des examens complémentaires, en particulier numération et formule sanguines, doivent être réalisés chez tout malade présentant une fièvre ou une infection.
 Une attention particulière doit être portée aux malades ayant des antécédents d'atteintes hématologiques.
3. Arrêt du traitement
 Le traitement par ENBREL doit être interrompu si le malade développe une infection grave.
 Si une atteinte hématologique est confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération et formule sanguines, le traitement par ENBREL doit être arrêté.
 En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par ENBREL doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié instauré.
 Les malades exposés au virus de la varicelle doivent interrompre leur traitement par ENBREL et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques envisagé.
 En cas d'efficacité insuffisante (habituellement appréciée à la 12e semaine) :
 - dans la polyarthrite rhumatoïde : sur le critère DAS 28 (amélioration inférieure à 1,2 du score ou un DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology) ;
 - dans le psoriasis : chez les patients ne présentant pas de réponse sur le critère PASI, le traitement doit être arrêté.
 La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
V. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Laboratoire titulaire de l'AMM : WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE.
 Coût du traitement :
 Conservation :
 A conserver entre + 2 °C et + 8 °C.
 Ne pas congeler.
 Durée de conservation de 3 ans.
 Après reconstitution, l'utilisation immédiate du produit est recommandée car ENBREL ne contient aucun agent conservateur antibactérien. Cependant, le produit reste stable jusqu'à 6 heures après la reconstitution lorsque celui-ci est conservé entre + 2 °C et + 8 °C.
 Conditions de prescription et de délivrance :
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.
 Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, ou en dermatologie.
 Conditions de prise en charge :
 Taux de remboursement : 65 %.
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à HAS, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.