A N N E X E I
(Extension d'indications)
 La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
 Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
 Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant en annexe II.
A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Médicament d'exception
Etanercept
ENBREL
 ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies).
 ENBREL 25 mg, poudre pour solution injectable (boîte de 4 flacons).
Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)
 ENBREL (étanercept) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
 L'étanercept est un antagoniste du TNF alpha et une protéine de fusion du récepteur p75 du TNF (facteur nécrosant des tumeurs).
Indications thérapeutiques remboursables
 ENBREL est indiqué dans :
 - le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications) ;
 - le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate ; chez ces patients, il ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie, tels que mesurés par radiographie ;
 - le traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. Ce médicament n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans ;
 - le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur ;
 - le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
 Les critères de prescription et d'arrêt du traitement figurant dans la fiche d'information thérapeutique doivent être observés. Notamment, il conviendra d'exclure d'éventuelles contre-indications (hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, septicémie ou risque de septicémie, infection évolutive), et de ne pas associer avec l'anakinra.
 Le traitement sera interrompu si l'efficacité mesurée à la 12e semaine s'avère insuffisante.
Modalités d'utilisation
 Pour des raisons de santé publique, la prescription d'ENBREL est réservée aux spécialistes en rhumatologie, en pédiatrie et aux internistes en prescription initiale hospitalière de six mois.
 La prescription d'ENBREL doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
 Pour que la prise en charge soit effective, ces affections entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.
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 L'étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (antiTNF alpha). L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
 Aucune autre spécialité à base d'étanercept n'est commercialisée.
 Médicament d'exception.
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
 Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne ou en pédiatrie.
I. - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
PRISES EN CHARGE
 Traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications).
 ENBREL est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. Chez ces patients, ENBREL ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie, mesurés par la radiographie.
 Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
 Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur.
 Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
 Le traitement par ENBREL doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste, ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et de la spondylarthrite ankylosante.
 Adultes (18-64 ans) :
 25 mg d'ENBREL reconstitués dans 1 ml d'eau pour préparations injectables, administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, est la dose recommandée pour une réponse thérapeutique optimale.
 Dans la polyarthrite rhumatoïde, la dose de 25 mg administrée une fois par semaine donne une réponse thérapeutique plus lente et peut être moins efficace.
 Dans le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, l'administration de doses autres que 25 mg deux fois par semaine n'a pas été étudiée.
 Sujets âgés ( 65 ans) :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
 Enfants et adolescents ( 4 ans à &lt; 18 ans) :
 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) après reconstitution de 25 mg d'ENBREL dans 1 ml d'eau pour préparations injectables, administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
 Insuffisants rénaux et hépatiques :
 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
1. Efficacité
a) Traitement de la polyarthrite rhumatoïde
 - Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond :
 L'efficacité d'ENBREL a été évaluée dans une étude versus placebo chez 158 patients, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, n'ayant pas répondu à au moins un et au plus quatre traitements de fond.
 Des doses de 10 mg ou 25 mg d'ENBREL ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
 Le taux de réponse ACR 20 (American College of Rheumatology) a été plus important :
 - à 3 mois dans le groupe ENBREL (48/78, soit 62 %) que dans le groupe placebo (18/80, soit 23 %) ;
 - à 6 mois dans le groupe ENBREL (46/78, soit 59 %) que dans le groupe placebo (9/80, soit 11 %).
 Tous les domaines de l'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire, incluant l'état des fonctions articulaires, le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général) ont été améliorés à 3 et 6 mois chez les patients traités par ENBREL comparativement aux patients sous placebo.
 Le ralentissement des érosions articulaires a été plus marqué sous ENBREL que sous placebo.
 - Chez les malades n'ayant jamais reçu de méthotrexate :
 L'efficacité d'ENBREL a été évaluée dans une étude versus méthotrexate chez 424 malades, de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente ( 3 ans).
 25 mg d'étanercept ont été administrés par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois.
 Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine au cours des 8 premières semaines de l'étude et maintenues jusqu'à 24 mois.
 Le ralentissement des érosions articulaires a été plus marqué sous ENBREL que sous méthotrexate.
 Les symptômes sont réapparus dans les 30 jours après l'arrêt du traitement.
 Dans des études ouvertes, la reprise du traitement par ENBREL, après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné des réponses comparables à celles observées chez les patients ayant reçu ENBREL sans interruption.
 On ne dispose pas d'étude d'une durée supérieure à 24 mois. Cependant, des réponses stables et durables ont été observées chez des patients ayant reçu ENBREL sans interruption sur des durées supérieures à 24 mois.
b) Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire
 La tolérance et l'efficacité d'ENBREL ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants de 4 à 17 ans, avec arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate.
 L'administration d'un AINS et/ou de prednisolone était autorisée chez les malades.
 Dans la première phase de l'étude (3 mois), 51 des 69 malades (74 %) ont eu une réponse clinique.
 Dans la deuxième phase de l'étude (4 mois) incluant les malades de la première phase, 6 sur 25 malades sous étanercept ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 malades sous placebo.
 Chez les malades ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire n'ayant pas répondu au 3e mois de traitement par étanercept, aucune donnée n'est disponible sur :
 - les effets de la poursuite du traitement ;
 - les effets de l'association étanercept-méthotrexate.
c) Traitement du rhumatisme psoriasique
 Une étude pivot de phase III a comparé, pendant 24 semaines, l'efficacité de l'étanercept (25 mg en SC deux fois par semaine) au placebo chez 205 malades âgés de 18 à 70 ans présentant un rhumatisme psoriasique périphérique actif ( 3 articulations gonflées,  3 articulations douloureuses), et avec au moins l'un des critères suivants : atteinte des interphalangiennes distales, arthrite polyarticulaire, arthrite mutilante, arthrite périphérique asymétrique, ou atteinte axiale de la maladie. Ces malades avaient des lésions cutanées de psoriasis et n'avaient pas eu de réponse satisfaisante avec un traitement de fond antérieur.
 La randomisation avait été stratifiée sur la prise ou non de méthotrexate.
 A 12 semaines, l'étanercept a été plus efficace que le placebo sur le critère ACR 20 : 60 répondeurs (59 %) dans le groupe étanercept versus 16 répondeurs (15 %) dans le groupe placebo.
 L'étanercept a été plus efficace que le placebo sur les différents critères PsARC (critère de réponse du rhumatisme psoriasique), ACR 20, ACR 50, ACR 70 et PASI (index de sévérité et de surface du psoriasis) à 24 semaines.
 Les lésions cutanées du psoriasis ont été améliorées dans le groupe étanercept par rapport au groupe placebo.
d) Traitement de la spondylarthrite ankylosante
 Une étude de phase III a comparé, pendant 24 semaines, l'efficacité et la tolérance de l'étanercept (25 mg en SC deux fois par semaine) au placebo chez 284 patients présentant une spondylarthrite ankylosante active définie selon le critère MNY (Modified New York Criteria).
 La randomisation a été stratifiée sur la prise concomitante de DMARD (hydroxychloroquine, sulfasalazine, méthotrexate).
 L'étanercept a été plus efficace que le placebo sur les différents critères ASAS 20 %, ASAS 50 %, ASAS 70 % et BASDAI à 12 et 24 semaines.
 Une autre étude de phase III a comparé, pendant 12 semaines, l'efficacité de l'étanercept (25 mg en SC deux fois par semaine) au placebo chez 84 patients présentant une spondylarthrite ankylosante active.
 La spondylarthrite ankylosante active est définie par :
 - un score sur l'EVA  30 mm pour l'intensité et la durée de la raideur matinale ;
 - la présence de deux des critères suivants : EVA  30 mm pour l'évaluation globale du patient, EVA  30 mm pour la douleur nocturne et totale, score BASFI  30 mm.
 Le nombre de patients ayant répondu aux critères ASAS 20 %, ASAS 50 % à 12 semaines de traitement a été plus élevé sous étanercept que sous placebo.
2. Sécurité et tolérance
 Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris ENBREL, altèrent les défenses immunitaires du malade à l'encontre des infections et des tumeurs malignes.
a) Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique
et spondylarthrite ankylosante
 Les principaux événements indésirables rapportés dans le traitement par ENBREL sont :
 - des infections y compris des septicémies et des infections graves (mettant en jeu le pronostic vital, ayant nécessité une hospitalisation ou une administration IV d'antibiotiques). La plupart de ces événements graves sont apparus chez des malades présentant des pathologies sous-jacentes qui, en plus de leur polyarthrite rhumatoïde, pouvaient favoriser la survenue d'une infection. Une surveillance attentive doit être exercée chez les malades traités par ENBREL et développant une infection ;
 - des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie) ;
 - la formation d'auto-anticorps auto-immuns ;
 - des atteintes neurologiques (sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse) ;
 - des réactions au point d'injection (environ 1/3 des malades) ;
 - une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ;
 - et des tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome).
b) Arthrite chronique juvénile
 Les événements indésirables rapportés dans le traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire ont été en général similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez l'adulte ; de plus, des infections diverses graves (en particulier varicelle avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcère cutané et oesophagite/gastrite ont été observés.
IV. - STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
a) Polyarthrite rhumatoïde et arthrite chronique juvénile
 Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers traitements de fond, la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite chronique juvénile fait le plus souvent appel à une séquence de médicaments. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate.
 Chez les malades non précédemment traités par le méthotrexate, en l'absence de contre-indications au méthotrexate, le recul limité et les incertitudes sur la tolérance à long terme ne permettent pas de recommander la prescription systématique d'ENBREL en première intention.
b) Rhumatisme psoriasique
 La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes chroniques : elle associe un traitement symptomatique (antalgiques ou AINS) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
 Dans cette indication, ENBREL n'est donc pas un traitement de première intention ; ENBREL n'est indiqué qu'en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements de fond, en particulier au méthotrexate.
c) Spondylarthrite ankylosante
 Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec ou d'insuffisance d'effets, il peut être procédé à un changement d'AINS.
 Des traitements adjuvants comme les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
 Certains traitements d'action lente (sulfasalazine ou méthotrexate) sont parfois utilisés dans la prise en charge conventionnelle, en cas de contrôle insuffisant de la maladie par les AINS, mais ces traitements seraient plus efficaces sur les atteintes périphériques que sur l'atteinte axiale.
 ENBREL peut être employé après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux traitements conventionnels (AINS et essais de traitement d'action lente).
 Pour les 5 indications de l'AMM, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.
1. Mise sous traitement
 La mise sous traitement par ENBREL concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, un rhumatisme psoriasique ou une spondylarthrite ankylosante et très majoritairement les malades n'ayant pas ou insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite chronique juvénile) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
 Pour la polyarthrite rhumatoïde, les critères cliniques sont ACR ou DAS 28 (*), pour le rhumatisme psoriasique, ils reposent sur l'observation de plus de 3 articulations gonflées et/ou de 3 articulations douloureuses et pour la spondylarthrite ankylosante, les critères sont BASDAI (**).
 (*) DAS 28 : Disease Activity Score :
    DAS 28  3,2 : faible activité de la maladie ;
    3,2 &lt; DAS 28  5,1 : activité modérée de la maladie ;
    DAS 28 &gt; 5,1 : activité élevée de la maladie.
 (**) BASDAI : « Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ».
 Degré d'inflammation apprécié par la moyenne de 2 EVA sur l'intensité et la durée du dérouillage matinal.

 En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas lieu de prescrire ENBREL chez l'enfant de moins de 4 ans.
 Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
 - hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
 - septicémie ou risque de septicémie ;
 - infection évolutive y compris les infections chroniques localisées. ENBREL sera prescrit avec précaution chez les malades avec des antécédents d'infections récurrentes, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
 ENBREL ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
 ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL.
 Pendant l'allaitement, il doit être envisagé soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.
 Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou la survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'atteintes hématologiques.
 Il est recommandé que les malades atteints d'arthrite chronique juvénile aient si possible leurs vaccinations à jour avant de débuter un traitement par ENBREL. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients sous ENBREL.
 La tolérance à long terme d'ENBREL, en association avec d'autres traitements de fond, n'a pas été établie.
 Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection ils doivent immédiatement consulter un médecin.
2. Suivi du traitement
a) Efficacité
 La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement.
b) Tolérance
 Des examens complémentaires, en particulier numération et formule sanguines, doivent être réalisés chez tout malade présentant une fièvre ou une infection.
 Une attention particulière doit être portée aux malades traités par ENBREL ayant des antécédents d'atteintes hématologiques.
3. Arrêt du traitement
 Le traitement par ENBREL doit être interrompu si le malade développe une infection grave.
 Si une atteinte hématologique est confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération et une formule sanguines, le traitement par ENBREL doit être arrêté.
 En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par ENBREL doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié instauré.
 Les malades exposés au virus de la varicelle doivent interrompre leur traitement par ENBREL et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques envisagé.
 En cas d'efficacité insuffisante habituellement appréciée à la 12e semaine sur le critère DAS 28 (amélioration inférieure à 1,2 du score ou un DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology), ou sur le critère BASDAI, le traitement doit être arrêté.
 La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
V. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES
 Laboratoire titulaire de l'AMM : WYETH LEDERLÉ.
 Coût du traitement :
 Conservation :
 A conserver entre + 2 °C et + 8 °C.
 Ne pas congeler.
 Durée de conservation de 3 ans.
 Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement (à savoir dans les 6 heures s'il est conservé entre + 2 °C et + 8 °C) car ENBREL ne contient aucun agent conservateur antibactérien.
 Conditions de prescription et de délivrance :
 Liste I.
 Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
 Prescription réservée aux spécialistes en médecine interne, en pédiatrie et en rhumatologie.
 Conditions de prise en charge :
 Taux de remboursement : 65 %.
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à :
 AFSSAPS - DEMEIS, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.