ANNEXE II

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

STELARA (ustekinumab)

(Laboratoire JANSSEN-CILAG)

MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. Article R163-2 du code de la sécurité sociale).

Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception (www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

STELARA 45 mg, solution injectable

B/1 flacon de 0,5 ml (CIP : 34009 392 586 2 1)

STELARA 45 mg, solution injectable en seringue préremplie

B/1 (CIP : 34009 374 848 9 3)

STELARA 90 mg, solution injectable en seringue préremplie

B/1 (CIP : 34009 374 849 5 4)
1. Indications remboursables (*)

Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'adolescent à partir de 12 ans et de l'adulte, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
Rhumatisme psoriasique (RP)
Traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.
Maladie de Crohn de l'adulte
Traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) d'un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d'au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements.
2. Conditions de prescription et de délivrance (**)
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie, médecine interne, en rhumatologie ou en gastro-entérologie et hépatologie.
3. Modalités d'utilisation (**)
Voir RCP.
4. Stratégie thérapeutique (*)

Psoriasis en plaques
Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d'obtenir la disparition transitoire plus ou moins complète des lésions. L'arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.

L'hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité.

Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l'anthraline et les kératolytiques.

Les traitements systémiques s'adressent aux formes modérées à sévères de psoriasis. Il s'agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois administrés en association avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine, des médicaments biologiques (anti-TNFα et inhibiteurs d'interleukines) et un inhibiteur de phosphodiestérases 4 (aprémilast).

La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et la toxicité cumulative de cette technique, surtout avec la puvathérapie, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).

Selon les experts, le méthotrexate constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.

Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais l'efficacité de l'association avec la photothérapie est plus importante. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.

Les anti-TNF (étanercept, infliximab, adalimumab), l'ustékinumab (inhibiteur des IL-12 et IL-23), le sécukinumab et l'ixekizumab (inhibiteurs de l'IL-17A), doivent être réservés aux formes chroniques sévères définies par :
- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie,

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
L'aprémilast (voie orale) est un traitement de seconde intention dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance aux autres traitements systémiques non biologiques. Bien qu'ayant une efficacité modeste et du fait de sa bonne tolérance, l'aprémilast peut être utile pour retarder la mise sous traitement par médicaments biologiques.

La stratégie actuelle de traitement est " rotationnelle " entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la maladie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).

Le traitement chez l'enfant est peu différent de celui de l'adulte, mais les traitements validés chez l'enfant sont moins nombreux. Ainsi, seul le calcitriol a une AMM chez l'enfant parmi les analogues de la vitamine D3 et le méthotrexate a une AMM uniquement chez l'adulte.

Parmi les anti-TNF, l'utilisation de l'étanercept (ENBREL) est limitée à l'enfant à partir de 6 ans et celle de l'adalimumab (HUMIRA) à l'enfant à partir de 4 ans.

Par ailleurs, la toxicité de ces traitements limite leur utilisation dans le temps et la photothérapie ne doit être utilisée que chez l'adolescent.

Chez l'enfant, comme chez l'adulte, les anti-TNF (étanercept et adalimumab) et l'inhibiteur d'interleukines ustékinumab sont des traitements de seconde intention réservés aux formes chroniques sévères de psoriasis en plaques définies par :
- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie,

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
Rhumatisme psoriasique
La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes inflammatoires chroniques : elle associe un traitement symptomatique (AINS avec ou sans antalgiques) à un traitement de fond. Les traitements de fond conventionnels sont le méthotrexate, léflunomide et sulfasalazine (hors AMM).

Chez les patients ayant une maladie dont l'activité est persistante malgré le traitement conventionnel, des médicaments biologiques (1) peuvent être proposés. Les anti-TNF ayant l'AMM dans le traitement du rhumatisme psoriasique sont l'adalimumab, l'étanercept, l'infliximab, le golimumab et le certolizumab pégol. Ils sont actifs sur les formes axiales et périphériques.

En cas d'inefficacité primaire ou secondaire ou d'intolérance à un premier anti-TNF, la rotation vers un second anti-TNF peut être bénéfique.

Parmi les inhibiteurs des interleukines, l'ustékinumab (anti-IL 12 et 23) et le sécukinumab (anti-IL 17 A) ont un périmètre d'indication remboursable limité au traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate.

Lorsque les traitements biologiques ne sont pas envisagés, on dispose de l'aprémilast, traitement systémique appartenant à la classe des inhibiteurs de phosphodiestérase de type 4 (PDE4), administré par voie orale.

En l'absence de données comparant STELARA aux anti-TNF et de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas d'échec d'un ou plusieurs anti-TNF, la place de STELARA par rapport aux anti-TNF dans la prise en charge du rhumatisme psoriasique ne peut être précisée.
Maladie de Crohn
L'objectif du traitement de la maladie de Crohn (MC) selon la conférence ECCO est d'obtenir la rémission clinique. Il n'existe pas de traitement médical curatif de la MC, mais les traitements actuels obtiennent de plus en plus souvent, de façon suspensive, un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante.

Selon la localisation des lésions et la sévérité des symptômes de la maladie de Crohn, la prise en charge se fera par les aminosalicylés tels que la mésalazine ou la sulfasalazine, corticoïdes, immunosuppresseurs incluant l'azathioprine, la 6- mercaptopurine et le méthotrexate-MTX. L'emploi des deux anti-TNF (infliximab et adalimumab) ayant une AMM dans la forme modérée à sévère de la MC est réservé aux échecs ou aux intolérances du traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs.

Chez certains patients, il peut être observé, une absence ou insuffisance de réponse primaire, une perte de réponse (échappement) ou une intolérance au traitement par anti-TNF. Selon la nature de l'échec, diverses attitudes thérapeutiques d'optimisation du traitement peuvent être mises en oeuvre, telles que :
- augmentation des doses ou de la fréquence d'administration de l'anti-TNF voire ajout d'immunosuppresseurs ;

- recours à un deuxième anti-TNF ;

- voire reprise du 1er anti-TNF administré en cas d'échec d'un 2e anti-TNF ;

- recours à un médicament biologique ayant une autre cible que le TNF.
Jusqu'à l'obtention de l'AMM pour STELARA, le vedolizumab (ENTYVIO), anticorps monoclonal qui cible l'intégrine α4β7 humaine était la seule thérapie ciblée non anti-TNF à disposer (depuis mai 2014) d'une AMM dans la MC. Elle est agréée aux colllectivités uniquement chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes, des immunosuppresseurs et des anti-TNF.

La chirurgie est nécessaire en dernier recours chez certains patients mais ne guérit pas la maladie.

La place de STELARA dans la prise en charge de la maladie de Crohn se situe en 3e intention au même titre que le vedolizumab après échec d'un traitement conventionnel incluant un immunosuppresseur (dont l'azathioprine et la 6-mercaptopurine) ou un corticoïde et au moins un anti-TNF (adalimumab, infliximab).

Quelle que soit l'indication concernée, compte tenu du risque potentiel rare mais grave de réactions systémiques à l'injection incluant des réactions anaphylactiques avec l'ustékinumab (2) sous-cutané mais aussi avec les autres traitements de fond biologiques (3), la Commission de la transparence conseille que la 1re injection sous-cutanée de ce médicament soit réalisée dans une structure de soins adaptée.
5. SMR/ASMR (*)

Psoriasis en plaques
Service médical rendu

La CT a évalué STELARA le 16/03/2016. Elle s'est prononcée de la façon suivante :

Chez l'adulte :
Le service médical rendu par STELARA 45 mg, solution injectable, est important, chez l'adulte, dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
Pour les autres patients ne répondant pas à ces critères de mise sous traitement, le service médical rendu est insuffisant.

Chez l'adolescent :
Le service médical rendu par les spécialités STELARA est important uniquement dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère de l'adolescent à partir de 12 ans, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important.
Amélioration du service médical rendu

Chez l'adulte :

STELARA 45 mg apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes d'efficacité par rapport à ENBREL chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique grave en échec à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine (avis du 13/05/2009).

STELARA 90 mg n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport à STELARA 45 mg (avis du 15/12/2010).

Chez l'adolescent :

STELARA n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du psoriasis en plaques chronique sévère de l'adolescent à partir de 12 ans, défini par :

- un échec (réponse insuffisante, contre-indication ou intolérance) à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie

- et une forme étendue et/ou un retentissement psychosocial important (avis du 16 mars 2016).
Rhumatisme psoriasique
La CT a évalué STELARA le 15/10/2014. Elle s'est prononcée de la façon suivante :

Service médical rendu

Compte tenu :
- d'un rapport efficacité/effets indésirables moyen ;

- d'une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d'anti-TNFα sur un critère de jugement secondaire ;

- de l'absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas d'échec d'un ou plusieurs anti-TNFα ;

- de l'existence d'alternatives ayant démontré une efficacité sur la destruction articulaire et

- de l'absence de données comparatives permettant de situer la place de STELARA dans la stratégie thérapeutique par rapport aux anti-TNFα,
la Commission considère que le service médical rendu par STELARA est modéré dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.

Amélioration du service médical rendu

Compte tenu :
- de l'absence de données comparant STELARA aux anti-TNFα ;

- d'une démonstration sur la destruction articulaire chez les patients naïfs d'anti-TNFα sur un critère de jugement secondaire ;

- de l'absence de démonstration de son efficacité sur la destruction articulaire en cas d'échec d'un ou plusieurs anti-TNFα et

- de l'existence d'alternatives ayant démontré une efficacité sur la destruction articulaire,
STELARA, seul ou en association au méthotrexate, n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux anti-TNF-α dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal non-biologique (DMARD) a été inadéquate.
Maladie de Crohn
Service médical rendu

La CT a évalué STELARA le 08/03/2017. Elle s'est prononcée de la façon suivante :

Le service médical rendu par STELARA est :
- important chez les patients en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) d'un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d'au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements ;

- insuffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale au regard des thérapies disponibles chez les patients naïfs d'anti-TNF.
Amélioration du service médical rendu
- Patients en échec des traitements conventionnels (corticoïdes ou immunosuppresseurs) et d'au moins un anti-TNF.
Compte-tenu :
- de la qualité méthodologique de la démonstration de l'efficacité de STELARA et de la pertinence clinique du bénéfice démontré versus placebo dans une étude spécifiquement réalisée chez des patients en échec du traitement par au moins un anti-TNF,

- du besoin thérapeutique identifié chez ces patients en raison des options thérapeutiques qui sont limitées à ce stade de la stratégie,
La Commission de la transparence considère que STELARA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère en échec (réponse insuffisante, perte de réponse ou intolérance) des corticoïdes ou immunosuppresseurs et d'au moins un anti-TNF ou ayant des contre-indications à ces traitements.
- Patients naïfs d'anti-TNF : Sans objet
6. Prix et remboursement des présentations disponibles
Coût de traitement :
Code CIP
Présentation
Prix Public TTC
34009 392 586 2 1
STELARA 45 mg (ustekinumab), solution injectable, 0,5 ml en flacon (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG)
2486,99 €
34009 374 848 9 3
STELARA 45 mg (ustekinumab), solution injectable, 0,5 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG)
2486,99 €
34009 374 849 5 4
STELARA 90 mg (ustekinumab), solution injectable, 1 ml en seringue préremplie (B/1) (laboratoires JANSSEN-CILAG)
2486,99 €
Taux de remboursement : 65 %

Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…)
(*) Cf. avis de la CT, consultables sur le site de la HAS :

http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_5267/actes-medicaments-dispositifs-medicaux?cid=c_5267

(**) Cf. RCP :

http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php


http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

Base de données publique des médicaments :

http://www.medicaments.gouv.fr

Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :
Haute Autorité de santé, DEMESP, 5, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex.
(1) Un médicament biologique est une substance produite à partir d'une cellule ou d'un organisme vivant ou dérivée de ceux-ci. Contrairement au médicament chimique, il n'est pas obtenu par la chimie de synthèse.
(2) Cf. RCP rubriques 4.4 mises en garde spéciales et précautions d'emploi et 4.8 effets indésirables
(3) Un médicament biologique est une substance produite à partir d'une cellule ou d'un organisme vivant ou dérivée de ceux-ci. Contrairement au médicament chimique, il n'est pas obtenu par la chimie de synthèse.