A N N E X E I
    (1 inscription)
    Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante, pour laquelle le taux de participation de l'assuré est prévu au 6o du deuxième alinéa de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
    Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.
    351 720-6 Regranex 0,01 % (bécaplermine), gel, 15 g en tube (laboratoires Janssen-Cilag SA).
    A N N E X E I I
    FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE
    Médicament d'exception
    REGRANEX (bécaplermine)
    REGRANEX 0,01 %, gel en tube de 15 g
    Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
    (Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)
    REGRANEX (bécaplermine) est un médicament dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure du médicament d'exception.
    REGRANEX est un facteur de croissance humain recombinant dérivé des plaquettes sanguines. Utilisé sous forme de gel pour application topique, il est indiqué, en association à d'autres soins adaptés de la plaie, pour la stimulation de la granulation et de la cicatrisation des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2.
    La durée maximale d'utilisation est limitée à 20 semaines pour un patient donné. En effet, comme avec tout facteur de croissance cellulaire, il existe un risque potentiel de prolifération cellulaire.
    REGRANEX n'a fait la preuve de son efficacité que sur les lésions d'origine neuropathique exclusive, en association aux soins locaux infirmiers, à la mise en décharge de la plaie et à l'équilibration du diabète.
    REGRANEX relève, pour des raisons médico-économiques, de la procédure du médicament d'exception. La prise en charge est soumise à une prescription sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications ouvrant droit au remboursement ; ces indications figurent sur la fiche d'information thérapeutique qui fournit en outre les renseignements indispensables au bon usage du médicament.
    REGRANEX est indiqué dans le cadre de la maladie diabétique, affection de longue durée exonérante du ticket modérateur au titre de l'article D. 322-1 du CSS. Il bénéficie à ce titre d'un taux de prise en charge à 100 %.
    *
    * *
    La bécaplermine (REGRANEX) est un facteur de croissance humain recombinant (rhPDGF-BB) dérivé des plaquettes sanguines.
    Utilisée sous forme de gel pour applications topiques en association à des soins locaux adaptés, elle stimule la granulation et la cicatrisation. La démonstration de cette efficacité a été évaluée chez des patients diabétiques souffrant d'ulcères chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2.
    Le traitement avec REGRANEX doit être initié et suivi par un médecin, spécialiste ou non, qui a l'expérience du traitement des plaies diabétiques. Il ne doit s'inscrire que dans un tableau clinique d'ulcère diabétique très précis, conformément aux indications thérapeutiques de l'AMM.
    Chez ces patients, la prise en charge de REGRANEX relève de la procédure des médicaments d'exception.
    Cette fiche informe les prescripteurs sur l'identification des patients dans les indications retenues pour le remboursement et les conditions d'utilisation de ce médicament. Elle insiste sur l'importance des soins locaux et des consignes et moyens pratiques (chaussures adaptées) de décharge de la plaie, dans la cicatrisation des ulcères, conjointement à l'équilibration du diabète.
    Indications thérapeutiques remboursables
    REGRANEX est indiqué, en association à d'autres soins adaptés de la plaie, pour la stimulation de la granulation et de la cicatrisation des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2.
    Posologie et mode d'administration
    REGRANEX doit toujours être utilisé avec des soins adaptés de la plaie : débridement initial (pour éliminer tous les tissus nécrotiques et/ou infectés), débridement complémentaire si nécessaire, et consignes de décharge de la plaie pour éviter une pression sur l'ulcère.
    REGRANEX doit être appliqué une fois par jour à l'aide d'un applicateur propre en couche fine continue sur toute la surface ulcérée. Le ou les sites d'application seront ensuite recouverts d'une compresse imprégnée de sérum physiologique qui maintiendra un milieu humide propice à la cicatrisation. Il ne faut jamais utiliser de pansement occlusif.
    Le traitement doit être poursuivi tant qu'une amélioration de la cicatrisation est constatée, lors des examens périodiques, sans dépasser une durée maximale de vingt semaines.
    Cette durée est la durée totale maximale d'utilisation pour un même patient, qu'il s'agisse d'un ou plusieurs traitements, ce qui interdit toute nouvelle utilisation au-delà de vingt semaines.
    Intérêt clinique
    L'ulcération du pied est une pathologie fréquente chez le diabétique atteint de neuropathie périphérique. Souvent occasionnée par un traumatisme mineur, elle est favorisée par la perte de sensibilité et le caractère indolore de la plaie. Il s'agit d'une complication grave exposant les patients aux risques d'amputation. Ces risques sont aggravés par la conjonction de complications artérielles et infectieuses.
    La bécaplermine (PDGF) est un facteur de croissance cellulaire, dont l'effet prépondérant constaté chez l'animal a été de favoriser la formation du tissu de granulation impliqué dans la cicatrisation des plaies.
    Chez l'homme, après application topique répétée sur quatorze jours, une absorption systémique négligeable a été observée.
    Dans les études cliniques, le critère principal d'efficacité retenu était la cicatrisation complète de la plaie. Les patients inclus étaient des diabétiques âgés de dix-neuf ans ou plus qui souffraient d'au moins un ulcère diabétique de stade III ou IV défini selon la classification de l'International Association of Enterostomal Therapy (IAET) ; la chronicité de l'ulcère était constatée par l'absence de cicatrisation au bout de 8 semaines ou plus après soins locaux adaptés. 47 % des ulcères de surface  5 cm2 traités par bécaplermine à la concentration de 100 micro g/g pendant vingt semaines ont complètement cicatrisé vs 35 % de ceux traités par l'excipient seul.
    REGRANEX n'a fait la preuve de son efficacité que sur les lésions d'origine neuropathique exclusive, en association aux soins locaux infirmiers, à la mise en décharge de la plaie et à l'équilibration du diabète.
    REGRANEX est le premier traitement médicamenteux des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique. Le service médical rendu est important. Mais il faut tenir compte de la durée maximale d'utilisation limitée à vingt semaines pour un patient donné.
    Stratégie thérapeutique
    La prise en charge thérapeutique d'une lésion du pied chez le diabétique est multidisciplinaire, faisant appel à une compétence médicale, chirurgicale, infirmière et podologique. Elle doit être précoce et associer soins locaux (débridement initial, pansements quotidiens) et décharge de la plaie. La « mise en décharge », par exemple à l'aide d'une chaussure de décharge de l'avant-pied ou du talon, supprime toute pression au niveau de la plaie ; c'est un élément essentiel des conditions de cicatrisation de la lésion. Simultanément, le traitement du diabète et de ses complications doit être optimisé.
    Le traitement avec REGRANEX ne doit s'inscrire que dans un tableau d'ulcère diabétique très précis :
    - caractère chronique, ne cicatrisant pas spontanément malgré les soins locaux et la mise en décharge de la plaie ;
    - origine neuropathique posée sans ambiguïté, en s'aidant de techniques simples comme l'utilisation du monofilament de Nylon dit de Semmes-Weinstein (Tab. 1) et en éliminant une artériopathie périphérique par une palpation des pouls des membres inférieurs ;
    - ulcère diabétique de grade III ou IV selon la classification IAET (Tab. 2) et surface  5 cm2 ;
    - absence d'infection de la lésion et/ou d'ostéomyélite sous-jacente (l'existence d'une ostéomyélite doit être recherchée radiologiquement).
    Une infection de l'ulcère doit être traitée avant utilisation. De même, les affections sous-jacentes, telles qu'une ostéomyélite ou une artériopathie périphérique, doivent être exclues du traitement par REGRANEX ou traitées préalablement. Les ulcères cliniquement suspects d'un processus malin doivent être biopsiés.
    En cas d'infection de la plaie survenant au cours du traitement, l'utilisation de REGRANEX doit être suspendue jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
    Si, après les dix premières semaines de traitement, aucune amélioration significative de la cicatrisation n'est observée, le traitement doit être reconsidéré et les facteurs connus pour freiner la cicatrisation (tels qu'une ostéomyélite, une ischémie ou une infection) doivent être recherchés à nouveau.
    Le traitement sera poursuivi tant qu'une amélioration de la cicatrisation est constatée, lors des examens périodiques, sans dépasser une durée maximale de vingt semaines. Cette durée est également la durée maximale de traitement pour un même patient. En effet, comme avec tout facteur de croissance cellulaire, il existe un risque potentiel de prolifération cellulaire.
    Contre-indications
    Lésions(s) néoplasiques(s) connue(s) au niveau ou à proximité du site d'application.
    Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants.
    Mises en garde et précautions d'emploi
    La tolérance et l'efficacité n'ont été établies que chez l'adulte de  dix-huit ans.
    En l'absence de données, REGRANEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme qui allaite.
    REGRANEX doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'affection maligne, en l'absence de données dans ce domaine.
    L'interaction avec d'autres médicaments appliqués sur le site de l'ulcère n'a pas été étudiée. Aussi est-il recommandé de ne pas appliquer REGRANEX en association avec d'autres médicaments topiques.
    Effets indésirables
    Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques (mais qui n'ont pas été clairement imputés à l'utilisation de REGRANEX) ont été : infections, ulcérations cutanées, autres manifestations cutanées incluant rougeur et douleur, plus rarement bulles et oedèmes cutanés.
    Mode d'utilisation et recommandations particulières
    REGRANEX est un gel non stérile contenant des conservateurs (parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle, métacrésol). Le tube doit être conservé entre + 2o et + 8o. Après ouverture, le tube doit être utilisé dans les 6 semaines (cette durée d'utilisation correspond, par ailleurs, à la durée moyenne d'utilisation d'un tube constatée lors des essais cliniques). Tout gel entamé et non utilisé dans les 6 semaines doit être détruit.
    L'application de REGRANEX doit se faire dans de bonnes conditions d'hygiène : lavage des mains, ne pas appliquer directement le tube sur la plaie mais utiliser un applicateur jetable, ne pas mettre le gel en contact avec une autre partie du corps. Avant chaque utilisation, laver doucement l'ulcère avec du sérum physiologique ou de l'eau pour éliminer le gel résiduel. Appliquer le gel en couche fine continue sur toute la surface ulcérée. Après application, couvrir avec une compresse imprégnée de sérum physiologique. Le pansement doit être maintenu humide, éventuellement changé au cours de la journée, mais REGRANEX ne doit être appliqué qu'une fois par jour. Il ne faut jamais utiliser de pansement occlusif.
    Il est important de demander au patient de signaler l'apparition de rougeurs, gonflement, fièvre, douleurs, qui sont des signes d'infection de l'ulcère et insister auprès de lui pour qu'il respecte les mesures de décharge de la plaie qui sont l'élément essentiel de la cicatrisation. Conjointement, le diabète doit être équilibré.
    Il convient également de veiller aux mesures de préventions de la plaie du pied chez les diabétiques et à l'éducation des patients en ce sens.
    Spécifications économiques et médico-sociales
    Laboratoire titulaire de l'AMM : Lab. Janssen-Cilag International.
    Laboratoire exploitant : Lab. Janssen-Cilag SA.
    Coût du traitement :
    Gel 0,01 %, tube 15 g.
    Prix public : 2 347 F (TTC).
    Conditions de délivrance :
    La bécaplermine est inscrite sur la liste I des substances vénéneuses.
    Conditions de prise en charge :
    Taux de remboursement : 65 %.
    La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être en conformité avec les indications ouvrant droit au remboursement mentionnées dans cette fiche.
    Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à AFSSAPS-DEMEIS, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.
    TABLEAU 1
    Comment utiliser le monofilament de Nylon
    (dit de Semmes-Welnstein)
    Le patient doit être confortablement installé et détendu.
    Montrer le filament au patient et toucher sa main pour lui montrer que ce n'est pas douloureux.
    Demander au patient de dire « oui » quand il sent le filament sur son pied. Ne pas lui demander : « Est-ce que vous le sentez ? »
    Tenir le filament perpendiculaire à la peau et toucher légèrement jusqu'à ce que le filament se torde, puis le retirer. Ne pas piquer ni heurter la peau.
    Toucher les zones désignées sur le schéma (cf. figure) au hasard afin que le patient ne puisse pas deviner le prochain point de contact. Les zones les plus importantes sont le gros orteil et l'avant-pied (ball of the feet).
    Si le patient ne dit pas « oui » quand vous touchez une zone, aller à un autre endroit puis tester de nouveau la zone.
    Comparer à la partie proximale des membres inférieurs.
    Garder le filament dans sa boîte quand vous ne l'utilisez pas. Il peut être nettoyé avec de l'hypochlorite de sodium au 1/10.
    =============================================
    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 69 du 22/03/2001 page 4461 à 4464
    =============================================
    TABLEAU 2
    Classification IAET
    (International Association of Enterostomal Therapy)
    =============================================
    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 69 du 22/03/2001 page 4461 à 4464
    =============================================
    Erythème persistant plus de trente minutes après la disparition de la pression. L'épiderme demeure intact. Réversible si intervention.
    =============================================
    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 69 du 22/03/2001 page 4461 à 4464
    =============================================
    Ulcération des couches superficielles de la peau pouvant atteindre le derme mais sans le traverser. Peut se présenter comme une ampoule avec un érythème et/ou une induration. Pourtour humide et rosacé, douloureux. Absence de tissu nécrotique.
    =============================================
    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 69 du 22/03/2001 page 4461 à 4464
    =============================================
    Ulcération traversant le derme et atteignant les tissus sous-cutanés. Se présente comme un cratère superficiel, éventuellement recouvert par une escarre. Eventuellement, présence de tissu nécrotique, formation d'un sinus, exsudat et/ou infection. Pourtour généralement non douloureux.
    =============================================
    Vous pouvez consulter le cliché dans le JO
    n° 69 du 22/03/2001 page 4461 à 4464
    =============================================
    Lésion profonde des tissus traversant les tissus sous-cutanés pour atteindre le fascia et éventuellement le muscle, les tendons, l'articulation et/ou l'os. Se présente comme un cratère superficiel, éventuellement recouvert par une escarre. Eventuellement, présence de tissu nécrotique, formation d'un sinus, exsudat et/ou infection. Pourtour généralement non douloureux.
    Seuls les ulcères chroniques profonds de grade III et IV non infectés et de surface  5 cm2 sont justifiables d'un traitement par REGRANEX.