A N N E X E I
(32 inscriptions)
 Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités citées ci-après.
 Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les suivantes :
 - traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant à partir de 11 ans ;
 - traitement de l'anémie chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
A N N E X E II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Darbepoetin alfa
ARANESP
 ARANESP 15 µg, 25 µg, 40 µg, 60 µg solution injectable en flacon de 1 ml (voie IV et SC) (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 10 µg, 40 µg, 80 µg solution injectable (0,4 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 15 µg, solution injectable (0,375 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 20 µg, 50 µg, 100 µg solution injectable (0,5 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 30 µg, 60 µg, 150 µg solution injectable (0,3 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 300 µg, solution injectable (0,6 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4).
 ARANESP 500 µg, solution injectable (1 ml) (voie IV et SC), seringues préremplies (boîte de 1 et 4)
 La darbepoetin alfa est une érythropoïétine humaine recombinante glycosylée.
 L'érythropoïétine est un facteur de croissance érythrocytaire qui stimule la formation d'hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.
 Médicament d'exception.
 Liste I.
 Prescription initiale hospitalière d'une durée de 1 an.
 La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
I. - Indications thérapeutiques prises en charge
 Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant à partir de onze ans.
 Traitement de l'anémie chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
II. - Posologie et mode d'administration
Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique
 Le traitement par ARANESP doit être instauré par des médecins ayant l'expérience des indications mentionnée ci-dessous.
 ARANESP peut être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une seule injection une fois par semaine. Certains patients ont été traités avec succès avec une dose administrée toutes les deux semaines. Le mode d'administration sous-cutané est préférable chez les patients qui ne sont pas en hémodialyse afin de préserver les veines périphériques. Le but du traitement est d'augmenter le taux d'hémoglobine au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l). La valeur précise du taux d'hémoglobine à atteindre au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l) doit être établie pour chaque patient. Il faut éviter une augmentation du taux d'hémoglobine supérieure à 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines ou un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les études cliniques ont montré que les réponses au traitement sont variables pour chaque patient. Dans tous les cas, pour débuter le traitement, il est nécessaire de suivre les recommandations données ci-dessous chez l'adulte et l'enfant, puis de les adapter en fonction des circonstances cliniques.
 Le traitement avec ARANESP est divisé en 2 phases : phase correctrice et phase d'entretien :
 Phase correctrice :
 La dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, une dose initiale de 0,75 µg/kg peut être administrée par voie sous-cutanée, en une injection unique une fois toutes les deux semaines. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en 4 semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25 %. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les 4 semaines.
 Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) au cours des 4 semaines, réduire la dose de 25 % à 50 % en fonction du niveau d'augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende en dessous de 13 g/dl (8,1 mmol/l) et reprendre ensuite le traitement à une dose inférieure d'environ 25 % par rapport à la dose précédente. Le taux d'hémoglobine doit être mesuré 1 fois par semaine ou toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré périodiquement.
 Phase d'entretien :
 Pendant la phase d'entretien, ARANESP peut continuer à être administré en une injection unique hebdomadaire ou une injection une fois toutes les deux semaines. Chez les patients non dialysés, une fois le taux d'hémoglobine cible atteint par l'administration d'une dose toutes les deux semaines, ARANESP peut être administré par injection sous-cutanée une fois par mois en utilisant une dose initiale équivalente au double de la dose utilisée toutes les deux semaines. Pour la suite du traitement, la dose administrée doit être évaluée de façon à maintenir le taux d'hémoglobine cible.
 La valeur précise du taux d'hémoglobine à atteindre au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l) doit être établie pour chaque patient. Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que l'hémoglobine redescende en dessous de 13 g/dl (8,1 mmol/l) et reprendre ensuite le traitement à une dose inférieure d'environ 25 % par rapport à la dose précédente.
 Après chaque adaptation de dose, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé 1 fois par semaine ou toutes les 2 semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les 2 semaines.
 Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les 2 semaines de façon à adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.
 L'expérience clinique a montré que les patients recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine peuvent bénéficier d'une administration d'ARANESP une fois par semaine et que ceux recevant de la r-HuEPO une fois par semaine peuvent être traités par ARANESP une semaine sur deux. La dose initiale d'ARANESP (µg/semaine) peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par ARANESP, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les deux semaines et la même voie d'administration doit être utilisée.
Traitement de l'anémie chez les patients cancéreux
 ARANESP doit être administré par voie sous-cutanée à des patients présentant une anémie (par ex. taux d'hémoglobine 11 g/dl (6,8 mmol/l). Le but du traitement est d'augmenter le taux d'hémoglobine au-dessus de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et de réduire les besoins transfusionnels. La dose initiale recommandée est de 6,75 µg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les trois semaines. Si la réponse clinique (fatigue, taux d'hémoglobine) n'est pas satisfaisante après neuf semaines de traitement, la poursuite du traitement peut s'avérer inefficace.
 ll est également possible d'administrer une dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg de poids corporel. Pour les patients recevant ARANESP une fois par semaine, si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l]) après 4 semaines, la dose doit être doublée. La poursuite du traitement peut s'avérer inefficace si l'augmentation du taux d'hémoglobine demeure insuffisante 4 semaines après le doublement de la posologie. Le traitement par ARANESP doit être prolongé pendant environ quatre semaines après la fin de la chimiothérapie. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), l'administration de darbepoetin alfa doit être interrompue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende à 13 g/dl (8,1 mmol/l), puis reprendre le traitement à une dose inférieure d'environ 50 % par rapport à la dose précédente.
III. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique
Efficacité
 Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique :
 Deux études (NESP 970200 en ouvert et NESP 980117 en double aveugle) ont évalué la capacité d'ARANESP à maintenir les concentrations en hémoglobine obtenues par administration de r-HuEPO chez des insuffisants rénaux dialysés.
 Les patients inclus étaient stables (anémie corrigée) sous r-HuEPO et avaient atteint les taux cibles en hémoglobine.
 Ils ont été randomisés et ont reçu soit la darbepoetin, 1 injection par semaine, soit r-HuEPO, 1 à 3 injections par semaine.
 Après 52 semaines, sur 344 patients ayant reçu de la darbepoietin, 175 patients sont restés sous r-HuEPO dans l'étude NESP 970200.
 Après 28 semaines, sur 338 patients ayant reçu de la darbepoietin, 169 patients sont restés sous r-HuEPO dans l'étude NESP 980117.
 Conclusion :
 Chez les patients dialysés en insuffisance rénale chronique stabilisés sous r-HuEPO, ARANESP, 1 fois par semaine, a maintenu un taux d'hémoglobine identique à celui obtenu par r-HuEPO administré 1 à 3 fois par semaine.
 Traitement de l'anémie chez les patients adultes atteints de tumeurs solides (pathologies malignes non hématologiques) et recevant une chimiothérapie :
 Etude randomisée, en double aveugle, versus placebo conduite chez des patients atteints de cancer de poumon traité par chimiothérapie et ayant un taux d'hémoglobine  11 g/dl :
 - N = 314 ;
 - 2 bras : 158 (placebo) ;
156 (ARANESP) ;
 - posologie : 2,25 mg/kg/semaine en sous-cutané pendant 12 semaines au maximum (la dose était doublée à la 6e semaine si l'augmentation du taux d'hémoglobine était  1 g/dl).
Critères de jugement
 Critère principal : pourcentage de patients ayant reçu une transfusion entre la 5e semaine (S5) et la fin du traitement par chimiothérapie (FTC).
 Critères secondaires :
 - pourcentage de patients ayant présenté une augmentation du taux d'hémoglobine  2 g/dl (par rapport à la valeur de base et en absence de transfusion dans les 28 jours précédents) ;
 - pourcentage de patients ayant présenté une hémoglobine  12 g/dl en absence de transfusion dans les 28 jours précédents.
 Conclusion :
 Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion entre la 5e semaine (S5) et la fin du traitement par chimiothérapie (FTC) a été de 21 % sous ARANESP et de 51 % sous placebo. L'administration par voie sous cutanée de darbepoetin alfa à des patients atteints de cancer de poumon traités par chimiothérapie a réduit le risque absolu du recours à la transfusion de 30 %.
 Traitement de l'anémie chez des patients adultes atteints d'hémopathies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie :
 Etude de phase III ayant inclus 349 patients anémiques atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes et traités par chimiothérapie. Les patients ont été randomisés en ratio 1 : 1 recevant soit la darbepoetin alfa à des doses de 2,25 µg/kg (n = 176), soit le placebo (n = 173) une fois par semaine pendant 12 semaines. Le traitement par ARANESP débutait le premier jour de la chimiothérapie.
 Objectifs :
 Comparer l'efficacité et la tolérance de la darbepoetin versus placebo chez des patients anémiques présentant une hémopathie maligne (lymphomes non hodgkiniens, maladie de Hodgkin, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique et myélome multiple) traitée par chimiothérapie.
 Critère de jugement principal :
 Pourcentage de patients répondeurs, caractérisés par une variation du taux d'hémoglobine  2 g/dl par rapport à l'inclusion. Cette augmentation devait être maintenue jusqu'à la fin du traitement par chimiothérapie, en absence de toute transfusion pendant cette période ou durant les 28 jours précédant cette période.
 Critères de jugement secondaires :
 - pourcentage de patients ayant reçu une transfusion de la 5e semaine à la fin de l'étude ;
 - amélioration de la qualité de vie mesurée par le « FACT Fatigue Scale ».
 Résultats :
 L'analyse en ITT a porté sur 344 patients (darbepoetin : n = 174, placebo : n = 170).
 173 patients (50 %) présentaient un lymphome (lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique) et 171 présentaient un myélome. Les cytotoxiques utilisés dans les protocoles de chimiothérapie étaient répartis de façon identique entre les deux groupes.
 Pour le critère principal, l'analyse en ITT a montré que 58 % des patients du groupe ARANESP avaient présenté une variation du taux d'hémoglobine  2 g/dl par rapport à l'inclusion versus 16 % pour le groupe placebo (p  0,001).
 Concernant les critères secondaires :
 - 29 % des patients du groupe ARANESP ont reçu une transfusion sanguine de la 5e semaine à la fin de l'étude versus 50 % pour le groupe placebo (p  0,001) ;
 - par rapport au placebo, une amélioration statiquement significative de la fatigue a été notée (p = 0,032), mesurée par l'échelle FACT Fatigue.
Sécurité et tolérance
 L'innocuité d'ARANESP a été évaluée à partir d'une base de données consolidée regroupant les informations de tolérance chez environ 1 800 patients insuffisants rénaux chroniques traités par ARANESP durant une période s'étendant jusqu'à 24 mois et chez moins de 1 200 patients cancéreux traités par ARANESP durant une période s'étendant jusqu'à 4 mois.
 De rares cas de réactions allergiques potentiellement graves comprenant rash cutané et urticaire ont été rapportés avec la darbepoetin alfa.
 Patients insuffisants rénaux chroniques :
 Les données issues d'études ayant inclus 1 578 patients traités par ARANESP et 591 patients traités par la r-HuPEO ont montré que le pourcentage global de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été de 2 % pour ARANESP et de 4 % pour le r-HuEPO.
 Les effets indésirables imputables au traitement par ARANESP sont l'hypertension artérielle et la thrombose vasculaire au point d'accès. Cependant, dans la base de données consolidée, aucune relation n'a été établie entre ces événements et le taux d'hémoglobine ( 12 g/dl versus  12 g/dl) ou la vitesse d'augmentation de ce taux ( 1 g/dl, de 1 g à 2  2 g/dl, de 2 à  3 g/dl et  3 g/dl d'hémoglobine sur une période de 4 semaines.)
 Une douleur au point d'injection a été rapportée comme attribuable au traitement dans les études où ARANESP a été administré par voie sous-cutanée. Cette observation a été plus fréquente qu'avec la r-HuEPO. La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire et survenait le plus souvent après la première injection.
 L'incidence des effets indésirables considérés comme étant reliés au traitement par ARANESP dans les études cliniques contrôlées a été :
 - céphalée ( 1 %,  10 %) ;
 - hypertension artérielle ( 1%,  10 %) ;
 - thrombose vasculaire au point d'accès ( 1 %,  10 %) ;
 - douleur au point d'injection ( 1 %,  10 %).
 Tous les autres effets indésirables liés au traitement ont été observés avec une incidence inférieure ou égale à 1 % (peu fréquente ou rare), la majorité d'entre eux étaient bénins à modérés et correspondaient aux pathologies associés connues dans cette population de patients.
 Patients cancéreux :
 Lors des études cliniques avec ARANESP par voie sous-cutanée, l'incidence de l'hypertension artérielle et d'événement cardio-vasculaire et thrombotique a été comparable chez les patients cancéreux recevant du placébo, de la r-HuEPO ou ARANESP. Par ailleurs, aucune relation n'a été établie entre ces effets indésirables et le taux d'hémoglobine ( 13 versus  13 g/dl) ou l'augmentation rapide de ce taux ( 2,0 g/dl en 4 semaines).
 La douleur au point d'injection a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté, considéré comme étant relié au traitement par ARANESP ( 5 %). La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire.
IV. - Stratégie thérapeutique
 Les autres causes d'anémie (déficit en fer, en vitamine B 12, en folate ; hémolyse ; pertes sanguines) doivent être recherchées et chaque fois que possible corrigées.
 Afin d'obtenir une réponse optimale, il faut s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes.
 Au cours du traitement par darbepoetin alfa, une surveillance étroite est nécessaire :
 - suivi du taux d'hémoglobine : une augmentation supérieure à 2 g/dl par mois nécessite de diminuer la posologie de 25 à 50 % ;
 - suivi de la pression artérielle ;
 - suivi des éléments figurés, y compris des plaquettes sanguines.
Néphrologie
 L'initiation du traitement par darbepoetin alfa peut être envisagée à partir d'un taux d'Hb  11 g/dl (hématocrite  33 %) vérifié à plusieurs reprises.
 Le taux d'hémoglobine cible doit être  11 g/dl.
 Pour les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire ou de diabète, ce taux se situe entre 11 et 12 g/dl. Chez les patients présentant des manifestations cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine à atteindre doit être déterminé individuellement.
 En cas de drépanocytose homozygote, la somme HbF + HbS doit être maintenue entre 7 et 9 g/dl.
 Si le taux d'hémoglobine est supérieur à la valeur cible, la posologie doit être réduite de 25 à 50 %.
 Le taux d'Hb doit être mesuré toutes les 1 à 2 semaines lors de l'initiation du traitement ou d'un ajustement de dose.
 Lorsque le taux d'Hb cible est atteint, il doit être réévalué toutes les 4 à 6 semaines chez les patients dialysés.
 La vitesse de correction de l'anémie doit être de 1 g/dl/mois sans dépasser 2 g/dl/mois.
Cancérologie
 L'administration de darbepoetin alfa s'adresse à des patients présentant une anémie modérée (Hb  10,5 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée ( 1,5 g/dl) de l'hémoglobine durant la cure, l'état général et cardio-vasculaire du patient.
 Le taux d'hémoglobine cible chez ces patients est d'environ 12 g/dl.
 Un taux d'hémoglobine  14 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu'à ce qu'une valeur TM 12 g/dl soit atteinte.
 L'intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure.
 Pour les deux indications de l'AMM, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.
1. Mise sous traitement
 Avant d'initier le traitement par ARANESP, toutes les autres causes d'anémie (déficit en fer, hémolyse, pertes sanguines, déficit en vitamine B12 ou en folate) doivent être prises en compte et traitées.
 La mise sous traitement par ARANESP concerne les malades ayant une anémie modérée. Le taux cible d'hémoglobine est variable selon l'indication visée.
 Avant d'envisager un traitement par ARANESP, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
 1. Hypertension mal contrôlée.
 2. Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit.
 3. Survenue d'une érythroblastopénie suite à un traitement par une érythropoïétine.
 ARANESP n'est pas recommandé chez la femme enceinte ou allaitante. ARANESP ne doit être utilisé en cas de grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus.
 ARANESP doit être utilisé avec précaution en présence d'épilepsie.
 ARANESP doit être utilisé avec prudence en cas d'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation.
 En raison de réactions anaphylactoïdes observées dans des cas isolés, il est recommandé d'administrer la première dose du produit sous surveillance médicale.
2. Suivi du traitement
 Efficacité
 Chez tous patients, le taux d'hémoglobine et la pression artérielle doivent être surveillés régulièrement. Il faut également effectuer une surveillance régulière du taux de fer sérique, qui conditionne l'efficacité du traitement.
 L'augmentation du taux d'hémoglobine apparaît suite à l'administration d'ARANESP, avec un délai de 2 à 3 semaines.
 Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ou cancéreux, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, et périodiquement par la suite.
 Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, il est recommandé d'effectuer régulièrement une numération des réticulocytes afin de détecter la survenue éventuelle d'une perte d'efficacité du traitement.
 Tolérance :
 Une augmentation modérée du nombre de plaquettes, dans les limites de la normale, peut être observée.
 Les patients insuffisants rénaux chroniques doivent être bien informés de l'importance du traitement antihypertenseur.
 Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dl par mois et ne pas dépasser 2 g/dl/mois afin de minimiser les risques d'hypertension.
3. Arrêt du traitement
 Le taux d'hémoglobine motivant un arrêt de traitement est variable en fonction de l'indication.
 En cas de perte d'efficacité due à une érythroblastopénie, le traitement par ARANESP doit être immédiatement arrêté.
 Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par ARANESP doit être interrompu.
 En cas d'hyperkaliémie, l'arrêt d'ARANESP jusqu'à correction de l'hyperkaliémie peut être envisagé.
 La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.
V. - Spécifications économiques et médico-sociales
 Laboratoire titulaire de l'AMM : AMGEN SAS.
 Coût du traitement :
 Conservation :
 A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).
 Ne pas congeler.
 Conserver le produit dans son emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
 Pour l'usage ambulatoire, ARANESP peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de sept jours à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C)
 Conditions de prescriptions et de délivrance :
 Liste I.
 Prescription initiale hospitalière d'une durée d'un an.
 La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
 Conditions de prise en charge :
 Taux de remboursement : 65 %.
 La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans cette fiche.
 Toute remarque ou demande d'information complémentaire doit être adressée à HAS-SGCT, 143-147, boulevard Anatole-France, 93285 Saint-Denis Cedex.