La directrice générale de l'Agence de la biomédecine,
Vu le code de la santé publique, notamment les articles L. 2151-5 et R. 2151-1 à R. 2151-12 ;
Vu la décision du 8 septembre 2015 modifiant la décision n° 2013-11 du 17 septembre 2013 fixant le modèle de dossier de demande des autorisations mentionnées à l'article R. 2151-6 du code de la santé publique ;
Vu la demande présentée le 31 janvier 2017 par la société Yposkesi (département de thérapie cellulaire) aux fins d'obtenir une autorisation de protocole de recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines ;
Vu les informations complémentaires apportées par le demandeur ;
Vu le rapport de la mission d'inspection de l'Agence de la biomédecine en date du 22 mars 2017 ;
Vu les rapports d'expertise en date du 3 et 12 mai 2017 ;
Vu l'avis émis par le conseil d'orientation de l'Agence de la biomédecine le 9 juin 2017 ;
Considérant que le projet de recherche utilise la lignée de grade clinique RC-09 provenant de Roslin Cells Laboratories (Edimbourg, Ecosse) ; que, déjà présente sur le territoire national, cette lignée a été importée par le laboratoire I-Stem de Marc Peschanski en vertu d'une autorisation délivrée le 17 décembre 2010 par décision de la directrice générale de l'Agence de la biomédecine après avis favorable de son conseil d'orientation ;
Considérant qu'à l'occasion de la demande d'autorisation d'importation déposée par Marc Peschanski le respect des exigences posées par les articles 16 à 16-8 du code civil et de celles relatives à l'information et au recueil du consentement des couples a été vérifié et la demande d'autorisation de recherche présente de nouveau l'ensemble des documents permettant de s'assurer du respect des conditions législatives et réglementaires ;
Considérant que la société Yposkesi est un laboratoire pharmaceutique créé en novembre 2016 habilité à produire de manière industrielle des médicaments de thérapie innovante, en particulier ceux issus des recherches sur les cellules souches embryonnaires humaines conduites par les équipes du laboratoire I-Stem de Marc Peschanski à Evry ; que l'objectif premier de la société est la mise à disposition des médicaments de thérapie innovantes génique et cellulaire pour les patients atteints de maladies rares ou fréquentes ;
Considérant que cette société prend la suite de la société Genethon Bioprod, qui disposait d'une autorisation délivrée par l'Agence de la biomédecine après avis favorable de son conseil d'orientation, mais n'avait jamais mis en œuvre son protocole de recherche ; que la création de la société Yposkesi résulte du transfert d'activité de la branche de bio-production de thérapie génique du laboratoire Généthon, d'une part, et du département de thérapie cellulaire du laboratoire I-Stem, d'autre part ;
Considérant que cette demande est en parfaite cohérence avec les objectifs du laboratoire I-Stem de Marc Peschanski, commencés en 2005 et poursuivis avec succès jusqu'à aujourd'hui, et indispensable à la réalisation de deux protocoles de recherche déjà autorisés par l'Agence de la biomédecine après avis favorables de son conseil d'orientation en 2010 et 2011 et ayant pour finalités de proposer deux applications des dérivés de cellules souches embryonnaires humaines : la production de substituts épidermiques pour les ulcères cutanés chroniques des patients drépanocytaires (programme PACE - Pioneer Advanced Cell Therapy of the Epidermis - sous la responsabilité de Gilles Lemaître) et la production d'épithélium rétinien pigmentaire pour des pathologies oculaires comme la rétinite pigmentaire (programme STREAM - Stem Cells Therapy Retinal Epithelium Assay in Monogenic Retinopathy -, sous la responsabilité de Christelle Monville) ;
Considérant que la demande de la société Yposkesi est la dernière étape avant l'utilisation thérapeutique effective à large échelle de cellules dérivées de CSEh ; qu'elle s'inscrit également en lien direct avec le protocole de recherche autorisé en 2016 sous la responsabilité de Xavier Nissan qui a pour objectif d'industrialiser les procédés d'amplification des cellules souches embryonnaires humaines et de leurs dérivés à des fins de thérapie cellulaire, en respectant la démarche d'assurance qualité et de contrôle qualité fondée sur les exigences réglementaires imposées dans le cadre du développement de médicaments de thérapie cellulaire greffés chez l'être humain ;
Considérant qu'au cours des dix dernières années l'Agence de la biomédecine a ainsi autorisé de très nombreux projets relatifs à cette recherche : les protocoles de recherche fondamentale de Christine Baldeschi puis Gilles Lemaitre, et de Christelle Monville ; les projets de recherche clinique préparant les premiers essais cliniques de phase I, qui se feront à petite échelle (quelques patients), conduits par les sociétés EFS Atlantic Bio GMP, qui produira les cellules de l'épithélium rétinien pigmentaire, et la société Clean Cells, qui prépare à partir de cette banque les kératinocytes dérivés de CSEh et qui seront utilisés dans le projet PACE ;
Considérant que l'objectif du protocole de recherche envisagé est de développer et valider la chaîne de production automatisée des cellules souches embryonnaires humaines et leurs dérivés d'intérêt thérapeutique dans des conditions respectant les contraintes des bonnes pratiques de fabrication obligatoires dans le domaine pharmaceutique ; que le facteur limitant actuellement le déploiement des thérapeutiques utilisant les cellules souches pluripotentes est en premier lieu la faible productivité des banques de cellules et notamment des CSEh, et en second lieu des médicaments de thérapie innovante cellulaires du fait de l'existence de procédés de production uniquement manuels, développés en première intention pour les essais cliniques en préparation ; que la transition du traitement de maladies rares à des maladies fréquentes nécessite une industrialisation des procédés de l'ensemble des éléments de la chaîne de production ; qu'il s'agit ici d'anticiper la demande à large échelle de cellules thérapeutiques issues de CSEh en travaillant à la mise en place d'une chaîne de production industrielle pour assurer leur disponibilité si les premiers essais cliniques de faisabilité (qui devraient être lancés dans les deux prochaines années en France sur un petit nombre de patients) s'avèrent concluants ;
Considérant que le développement de ces outils apparaît indispensable pour l'avenir de la thérapie cellulaire, le développement de ces approches thérapeutiques nouvelles pour en faire bénéficier l'ensemble des patients nécessitant de diminuer considérablement le coût de production des médicaments de thérapie innovante ;
Considérant que l'objectif réside dans l'innovation quantitative via le développement d'un équipement robotique intégré permettant la culture des cellules dans les conditions d'adhérence indispensables aux CSEh et à tous leurs dérivés tissulaires (en particulier ceux formant des épithéliums comme c'est le cas du tissu rétinien ou de l'épiderme) et dans l'innovation qualitative par la mise en œuvre systématique des conditions de culture en système clos pour l'amplification et la différenciation des CSEh dans le cadre spécifique de cette production automatisée que ce développement se fera dans le respect indispensable des règles de bonnes pratiques de fabrication ;
Considérant qu'en l'état des connaissances scientifiques, elle ne peut être menée sans recourir à des cellules souches embryonnaires humaines ; que le résultat escompté ne peut être obtenu par d'autres moyens, notamment par le recours exclusif à d'autres cellules souches ; que les cellules souches embryonnaires humaines sont aujourd'hui les seules cellules physiologiques qui permettent une thérapie cellulaire allogénique de masse, grâce à la combinaison de deux de leurs propriétés, la capacité de prolifération illimitée et la pluripotence ; que l'innocuité de dérivés de CSEH a été explorée dans le contexte d'un essai clinique de phase I/II de la société américaine ACT/Ocata portant sur la transplantation sous-rétinienne de cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien dérivées de CSEh chez des patients atteints de dystrophie maculaire de Stargardt ou de DMLA ; que les résultats montrent la sûreté d'une telle procédure et plusieurs autres essais cliniques de thérapie cellulaire à partir de CSEh sont en préparation ou en cours ;
Considérant que si les cellules pluripotentes induites (dites cellules iPS) s'inscrivent en potentielle alternative comme outil de recherche, leur utilisation clinique reste limitée par un certain nombre de défauts majeurs touchant aussi bien le génome que l'épigénome ; que ces altérations introduites ou sélectionnées par la reprogrammation génique peuvent potentiellement avoir de multiples impacts sur le comportement cellulaire, notamment pour la différenciation guidée vers des phénotypes d'intérêt ; qu'un nombre croissant d'études montre en parallèle la présence de nombreuses anomalies génétiques dans les cellules iPS, que l'on ne trouve pas dans les CSEh ; que plusieurs études ont ainsi rapporté que des mutations somatiques survenaient dans des gènes connus pour être impliqués dans le développement de certains cancers, des variations du nombre de copies de certains gènes et une certaine immunogénicité plus importante que dans les CSEh ;
Considérant qu'aucune lignée de cellule iPS de grade clinique n'est disponible en France ; qu'un seul essai clinique à partir de lignées autologues de cellules pluripotentes induites de grade clinique (selon les critères de l'agence du médicament japonaise) a démarré en septembre 2014 mais a été stoppé après la mise en évidence de mutations génétiques dans les cellules reprogrammées et qu'il vient seulement de reprendre très récemment ;
Considérant qu'à ce stade d'avancement des connaissances, il ne paraît donc pas possible de fonder un essai clinique sur des cellules dérivées d'iPS ; que la transposition industrielle des protocoles de production des médicaments de thérapie cellulaire doit donc être réalisée sur des cellules souches embryonnaires humaines ;
Considérant que la finalité médicale du projet et l'objectif thérapeutique sont évidents ;
Considérant en conséquence que le demandeur apporte les éléments suffisants concernant la pertinence scientifique du projet de recherche, d'une part, et ses conditions de mise en œuvre au regard des principes éthiques, d'autre part ; qu'il justifie en particulier que le projet sera mené dans le respect des principes éthiques relatifs à la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires humaines et que ces cellules ont été obtenues dans le respect des principes fondamentaux prévus aux articles 16 à 16-8 du code civil, et avec le consentement préalable du couple géniteur, et sans qu'aucun paiement, quelle qu'en soit la forme, ne leur ait été alloué ;
Considérant que les locaux, matériels, équipements, procédés et techniques sont adaptés à l'activité de recherche envisagée ; que cette recherche sera effectuée dans des conditions permettant de garantir la sécurité des personnes exerçant une activité professionnelle sur le site, le respect des dispositions applicables en matière de protection de l'environnement, le respect des règles de sécurité sanitaire ainsi que la sécurité, la qualité et la traçabilité des cellules embryonnaires ; que les conditions matérielles de sécurité, de conservation, d'accès, de transferts, de locaux dédiés, de sécurisation desdits locaux, de désinfection, la qualité de l'ensemble des plateaux techniques sont parfaitement décrits et n'ont fait l'objet d'aucune réserve de la part de la mission d'inspection de l'Agence de la biomédecine ; que le laboratoire dispose des équipements nécessaires à la mise en œuvre de ce protocole de recherche dans des conditions optimales ;
Considérant que les titres, diplômes, expérience et travaux scientifiques fournis à l'appui de la demande permettent de s'assurer des compétences du responsable de la recherche et des membres de l'équipe en la matière ; que l'équipe est compétente et la majorité des personnels intervenant dans ce projet ont été formés par le laboratoire I-Stem ; qu'ils ont ainsi acquis une grande expérience dans le domaine des cellules souches pluripotentes et en particulier de leur culture, différenciation et process d'industrialisation ; que Bruno Dalle, responsable du projet, est docteur en pharmacie et PhD, bénéficiant de plus de dix années d'expérience en thérapie cellulaire acquise aussi bien dans des organismes d'Etat en France ou à l'étranger (ANSM, AP-HP, Harvard University) que dans des structures privées (Cellectis, Généthon) ; que son expérience au sein de la société Cellectis lui a en particulier permis d'acquérir les compétences nécessaires en matière de cellules souches pluripotentes ; qu'au titre de pharmacien responsable au sein d'Yposkesi, il est en charge de la validation de l'ensemble des productions, notamment des productions de banques de CSEh ; que son parcours lui confère toute la légitimité nécessaire pour porter le projet à son terme ; que l'ensemble de l'équipe fait en outre état de plus de vingt publications de niveau international dans des revues majeures ;
Considérant que la structure est pérenne et le financement est assuré par l'AFM,
Décide :
Fait le 13 juillet 2017.
A. Courrèges