Considérations générales
Ce document vise à établir des lignes directrices et des exigences pour la fixation de spécifications et pour l'application d'un système de documentation et de traçabilité concernant l'approvisionnement de produits répondant aux standards pharmaceutiques contenant du cannabis et issus de fournisseurs commerciaux. Ce document est destiné à être transmis aux opérateurs afin de les informer des exigences de l'ANSM concernant les produits entrant dans le cadre de l'expérimentation. Ces exigences s'appliquent exclusivement dans le cadre de cette expérimentation. Les fournisseurs doivent transmettre un dossier par produit proposé. Les documents transmis par les fournisseurs à l'ANSM peuvent être confidentiels : dans ce cas, ils doivent être clairement identifiés comme tels. Toutefois, certaines d'entre elles pourront être communiquées par l'ANSM en application du code des relations entre le public et l'administration.
Les spécifications listées dans ce document reprennent les exigences critiques du module 3 du dossier pharmaceutique qui doit être fourni pour l'enregistrement des médicaments à base de plantes.
Les objectifs sont de garantir la qualité et d'assurer la traçabilité de la drogue végétale et des produits et de garantir la reproductibilité des traitements et la sécurité de l'utilisateur, avec un même profil chimique en cannabinoïdes d'un lot à un autre, pour la drogue végétale et les produits finis.
Des monographies existent à la Pharmacopée européenne pour la plupart des opérations d'essais et dosages. Des monographies pour la drogue végétale « Fleur de Cannabis » existent dans les pharmacopées nationales d'au moins deux Etats membres de l'Union européenne (Allemagne et Pays-Bas) ainsi qu'en Suisse. Si d'autres monographies existent pour le contrôle de la drogue végétale, en tant que matière première ou que produit fini, ainsi que pour les produits finis, des méthodes de contrôle alternatives peuvent être prises, si elles sont justifiées de façon appropriée. Par exemple, une monographie « Cannabis inflorescence » existe dans l'American Herbal Pharmacopoeia. Une monographie est utilisée aux Pays-Bas par le Bureau du cannabis médical. Les monographies de l'USP et l'American Herbal Pharmacopoeia ne sont pas des référentiels officiels en Europe. Des monographies issues de tels ouvrages ainsi que des monographies internes établies par les fabricants ou opérateurs peuvent être utilisées pour le contrôle des matières premières et des produits. Les opérateurs doivent se conformer au minimum aux exigences indiquées dans le présent document.
Les documents transmis par les fournisseurs à l'ANSM et concernant leurs produits comprennent des informations qui sont soit propres aux produits, soit issues de la littérature. Il convient de distinguer explicitement le type d'information délivrée par le fournisseur. Les informations requises dans le cadre de ce cahier des charges portent exclusivement sur des données spécifiques aux produits et à leur obtention.
Ce document n'inclut pas de recommandations sur les dispositifs médicaux (DM) employés pour l'administration des produits (dispositifs de vaporisation…). Néanmoins, un descriptif du DM en lien avec la dose délivrée et la validation des conditions de chauffage le cas échéant devront être fournis par les candidats.
Les lignes directrices suivantes font office de recommandations aux fournisseurs :
- « Guidelines on Quality of HMPs/THMPs » (CPMP/QWP/2819/00 Rev. 2) ;
- « Guidelines on Specifications : test procedures and acceptance criteria for HS, HP, HMPs/THMPs » (CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2) ;
- « Q&A on Quality of HMPs/THMPs » (EMA/HMPC/41500/2010 Rev. 6) Contaminants ;
- « RP on Microbiological aspects of HMPs and THMPs » (EMA/HMPC/95714/2013) ;
- ICH Q2 guidelines for validation ;
- Recommendation for regulators - Cannabis Operations. American Herbal Products Association, 2016.
Dans le cadre de l'évaluation des réponses à l'appel à candidatures, l'ANSM procédera à l'analyse en laboratoire d'échantillons représentatifs de ceux ayant vocation à être utilisés au cours de l'expérimentation. Pour ce faire, les fournisseurs devront transmettre avec leur dossier de réponse les échantillons suivants :
- pour les formes destinées à la vaporisation (inflorescences, poudres ou granulés) : 3 g de produit prêt à l'utilisation, conditionné tel que destiné aux patients. Le dispositif de délivrance devra également être mis à disposition des autorités (1 unité) ;
- pour les formes destinées aux voies orales et sublinguales : un ou plusieurs conditionnements multidoses prêts à l'utilisation, tels que destinés aux patients, correspondant à un minimum de 20 doses.
Par ailleurs, les fournisseurs devront être disposés à transmettre, à tout moment, à la demande de l'ANSM, des échantillons à des fins d'analyses dans le cadre de cette expérimentation.
Glossaire
Les termes suivants, utilisés dans ce document, sont définis de la manière suivante :
- Drogue végétale (voir la définition dans la monographie 1433 de la Ph. Eur. 07/2017) : plantes ou parties de plantes entières, fragmentées ou brisées, utilisées en l'état, soit le plus souvent sous forme desséchée, soit à l'état frais.
- Extrait (voir la définition dans la monographie 765 de la Ph. Eur. 09/) : préparations obtenues à partir d'une drogue végétale avec des solvants adaptés.
- Matière première : matière végétale non divisée subissant certaines opérations pharmaceutiques (telles que pulvérisation, compression…) destinées à la production de produits finis.
- Produit fini : produit mis à disposition des patients. Un produit fini peut contenir la drogue végétale ayant subi un nombre restreint de transformations.
- Fabricant : entreprise produisant directement une matière première (drogue végétale, extrait.), un produit intermédiaire ou un produit fini (synonyme : opérateur).
- Fournisseur de produit fini : entreprise mettant à disposition de l'ANSM des produits finis pour l'expérimentation, responsable de la qualité des produits finis.
- Producteur de matière première : entreprise responsable de la production et de la récolte de matière végétale non transformée.
- Transformateur : entreprise faisant subir à la matière végétale après récolte des procédés transformant la matière végétale en matière première à usage pharmaceutique, visant à rendre possible la fabrication de produits finis.
- Eléments à disposition de l'ANSM : information qui doit être collectée par le fabricant ou le fournisseur au plus tard lors de la mise à disposition du lot, mais qui doit être transmise à l'ANSM sur demande de cette dernière.
- Exigence : information qui doit être transmise à l'ANSM au plus tard lors de la mise à disposition des lots, notamment relative aux caractéristiques des produits finis.
- Ph. Eur. : Pharmacopée européenne.
Vous pouvez consulter l'intégralité du texte avec ses images à partir de l'extrait du Journal officiel électronique authentifié accessible en bas de page
Obtention et voies d'administration des produits du cannabis dans le cadre de l'expérimentation
En gris : produits finis potentiellement fournis aux patients.
Plan
1. Exigences concernant le fournisseur
2. Exigences concernant le mode de production des matières premières et des produits finis
2.1. Informations sur les fabricants (producteurs et transformateurs)
2.2. Production de la drogue végétale
2.3. Production d'extraits
2.4. Obtention de produits finis
3. Caractéristiques de la drogue végétale
4. Caractérisation et contrôle des extraits
5. Exigences concernant les produits finis
5.1. Eléments à fournir lors de la candidature
5.2. Eléments à fournir en accompagnement de chaque lot de produit fini
1. Pour les formes destinées à la vaporisation (notamment drogue végétale (inflorescences) fragmentée (granulés), divisée, pulvérisée)
2. Formes destinées aux voies orales et sublinguales
6. Exigences concernant les dispositifs destinés à la vaporisation
1. Exigences concernant le fournisseur
Toutes les informations concernant le fournisseur doivent être fournies à l'ANSM :
- nom de l'entreprise ;
- maison-mère, le cas échéant ;
- nationalité ;
- adresse ;
- représentant légal ;
- contact en France, le cas échéant ;
- statut (établissement pharmaceutique ou autre, à spécifier) ;
- statut et certifications concernant la production des produits fournis à l'ANSM (FDA, ISO, GAP, GMP, HACCP…) ;
- les éléments demandés à l'article IV du cahier des charges, pour présentation de l'exploitant.
2. Exigences concernant le mode de production des matières premières et des produits finis
2.1. Informations sur les fabricants (producteurs et transformateurs)
Le fournisseur doit désigner à l'ANSM les producteurs et les transformateurs de la drogue végétale. Les intermédiaires et les sites de production, de transformation et de contrôle sont désignés.
2.2. Production de la drogue végétale
Le producteur :
- société(s) productrice(s), adresse(s) ;
- site(s) de production ;
- certifications/accréditations éventuelles.
La drogue végétale :
- désignation de l'espèce (dénomination binominale : Cannabis sativa L. selon theplantlist.org) ;
- variété cultivée (données génotypiques et phénotypiques disponibles) ;
- données internes au producteur ou déposées auprès d'organismes de certification de semence et caractérisant la variété utilisée ;
- taille des lots (en kg).
Le mode d'obtention :
- mode de culture (intérieur/extérieur, hydroponie…) ;
- intrants de culture ;
- mode de sélection des pieds femelles le cas échéant (hormones, coupe…) ;
- mode de contrôle phytosanitaire avec la fréquence des interventions (pesticides [6], métaux, contrôle biologique [à spécifier]…) ;
- modalités de séchage et de conservation ;
- mode de contrôle de la prolifération microbienne (irradiation [spécifier la dose], autre [à spécifier]) ;
- tout élément utile décrivant le contrôle des points critiques ou l'évaluation des procédés.
La conformité aux bonnes pratiques agricoles est exigée, suivant les lignes-directrices Good agricultural and collection practices (GACP) for starting materials of herbal origin (EMEA/HMPC/246816/2005). Le fournisseur s'engage sur un cahier des charges à verser à son dossier et sur la documentation afférente.
Un recours aux fumigations doit être justifié par le fournisseur. Les lignes directrices suivantes font office de recommandations aux fournisseurs : « Specifications : test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and HMPs/THMPs » (CPMP/QWP/2820/00 Rev. 2 - Draft Rev. 3) - Reflection paper on fumigants (EMEA/HMPC/125562/2006).
Les conditions de conservation de la matière première doivent être documentées.
La stabilité usuelle des inflorescences de cannabis conservées dans des conditions correctes de stockage est de 1 an. Des données de stabilité sont fournies le cas échéant.
2.3. Production d'extraits
Sont indiqués dans le dossier, concernant :
Le fabricant :
- société(s), adresse(s) ;
- sites de fabrication ;
- accréditations éventuelles (FDA, ISO, GMP, HACCP…).
La fabrication et le contrôle :
- les procédés de fabrication et les contrôles en cours pour obtention de l'extrait, les solvants utilisés, la taille du lot et les adjuvants utilisés pour ajustement du titre.
- l'addition d'excipients inertes et d'excipients technologiques, de conservateurs et d'antioxydants est possible. Ceux-ci sont mentionnés (nom, pureté), ainsi que leur teneur (fixe ou variable dans une gamme justifiée par le fournisseur).
La méthode d'obtention des extraits est décrite (degré de division de la drogue végétale, type d'extraction, rapport solvant/masse de drogue végétale traitée, durée, température, pression).
L'utilisation de solvants recyclés est spécifiquement mentionnée et doit être justifiée. Les procédures de recyclage sont décrites et/ou font l'objet de mesures de contrôle et de suivi, décrites. La qualité des solvants recyclés fait l'objet de spécifications. Ces précisions peuvent être fournies dans le dossier mis à disposition de l'ANSM.
2.4. Obtention de produits finis
Le procédé de fabrication des produits finis est décrit, ainsi que les contrôles des étapes critiques, éventuellement sous forme d'un schéma reprenant les points critiques.
Les produits finis sont conformes aux exigences de la partie 5.
3. Caractéristiques de la drogue végétale
La drogue végétale est employée pour la production d'extraits ou est délivrée directement au patient, après division adéquate réalisée au préalable.
Les éléments suivants concernant les extraits doivent être à disposition de l'ANSM :
Contrôle de la drogue végétale
La drogue végétale satisfait aux spécifications de la monographie « Drogues végétales » (1433) de la Ph. Eur.
En l'absence de monographie européenne définissant les inflorescences de cannabis, le fournisseur pourra se conformer par exemple aux spécifications de la monographie de la Pharmacopée allemande. Le fournisseur peut fixer des spécifications propres.
- apparence : selon spécification fournisseur ; la drogue est dépourvue d'akènes ;
- éléments étrangers selon paragraphe 2.8.2 de la Ph. Eur. ou selon spécification fournisseur ;
- caractères microscopiques : selon spécification fournisseur ;
- degré de division : selon spécification fournisseur ;
- perte à la dessiccation selon paragraphe 2.2.32 de la Ph. Eur. ou selon spécification fournisseur ;
- contrôle microbiologique selon paragraphes 2.6.31 et 5.1.4 ou 5.1.8 de la Ph. Eur. ou (Ph. US) ;
- teneurs limites en aflatoxines et ochratoxines : selon paragraphes 2.8.18 et 2.8.22 Ph. Eur. ou selon spécification fournisseur (avec des précisions sur l'échantillonnage), avec justification ;
- teneurs limites en pesticides : selon paragraphe 2.8.13 de la Ph. Eur. ou selon spécification fournisseur (avec des précisions sur l'échantillonnage), avec justification dans ce dernier cas ;
- teneurs limites en métaux lourds : selon paragraphes 2.4.27 et 2.4.20 (Elemental impurities analysis) de la Ph. Eur. ; ou selon spécification fournisseur, avec justification, pour : cadmium, plomb, mercure ;
- cendres totales : selon paragraphe de la 2.4.16 Ph. Eur. ou selon spécification fournisseur ;
- le cas échéant, selon les méthodes de contrôle phytosanitaire employées : recherche de résidus de produits phytosanitaires.
Dans les cas où la drogue est utilisée sous forme divisée, fragmentée ou pulvérisée dans le produit fini, la composition en cannabinoïdes et le cas échéant en mono et sesquiterpènes est conforme à la partie 5 de ce document.
Toutes les procédures analytiques et méthodes de contrôle non inscrites à la Ph. Eur. devront être décrites et validées.
Conservation
Les conditions de conservation sont décrites.
Stabilité
Un résumé des caractéristiques de stabilité est fourni.
Etiquetage
L'étiquetage de la drogue végétale précise la teneur en cannabinoïdes, le numéro de lot, la date limite d'utilisation.
4. Caractérisation et contrôle des extraits
La monographie générale « Extraits de drogues végétales », n° 765 de la Ph. Eur., fait office de recommandation.
Les éléments suivants concernant les extraits doivent être à disposition de l'ANSM :
- toutes les procédures analytiques et méthodes de contrôle non inscrites à la Ph. Eur. devront être décrites et validées ;
- la stabilité et les conditions de conservation des extraits doivent être documentées ;
- résultats des analyses quantitatives en cannabinoïdes ;
- la périodicité des contrôles réalisés doit être justifiée si ceux-ci ne sont pas systématiques ;
- pour un procédé de production susceptible d'augmenter la teneur en résidus de pesticides, la recherche de ceux-ci dans les extraits ou les produits est nécessaire ;
- solvants résiduels : selon spécification fournisseur ;
- la recherche des contaminants (voir partie 3) pouvant provenir de la drogue végétale ou des excipients n'est pas obligatoire si celle-ci est conforme aux préconisations et si les excipients ou additifs ont une qualité adaptée.
5. Exigences concernant les produits finis
5.1. Eléments à fournir lors de la candidature
- La forme pharmaceutique, la formulation, la composition qualitative et quantitative (excipients avec précision de leurs qualités et de leurs fonctions, principes actifs) et le type de conditionnement doivent être décrits. La nature et la fréquence des contrôles réalisés sur les excipients sont précisées. La taille des lots doit être indiquée ;
- Dosage des cannabinoïdes :
La méthode utilisée pour le dosage des cannabinoïdes doit être précisément décrite, en indiquant notamment le mode d'échantillonnage, la préparation des échantillons, la technique et les témoins utilisés, les modes de calcul des teneurs en molécules d'intérêt. La méthode de dosage doit être validée et les éléments de validation doivent être transmis.
Est utilisable toute méthode adaptée permettant de doser de façon distincte la teneur en cannabinoïdes suivants :
1. Pour les formes destinées à la vaporisation (notamment drogue végétale (inflorescences) fragmentée (granulés), divisée, pulvérisée) :
- impérativement : THC total (correspondant à THC + THCA sans qu'il soit nécessaire de doser chacun séparément), CBD total (correspondant à CBD + CBDA sans qu'il soit nécessaire de doser chacun séparément), CBN (considéré comme témoin de dégradation du THC) ;
- accessoirement : THCA, CBDA, autres cannabinoïdes.
2. Pour les formes destinées aux voies orales et sublinguales :
- impérativement : THC, THCA, CBD, CBDA, CBN (considéré comme témoin de dégradation du THC) ;
- accessoirement : autres cannabinoïdes.
Remarque : les monographies utilisées en Europe mentionnent trois catégories de cannabis en fonction des teneurs relatives en THC et CBD. D'autres ratios THC/CBD peuvent être proposés dans le cadre de l'expérimentation ;
- Caractérisation des mono- et sesquiterpènes :
L'établissement du profil en mono- et sesquiterpènes est recommandé, particulièrement pour les produits destinés à la vaporisation. Est utilisable toute méthode adaptée permettant de déterminer le profil relatif en mono- et sesquiterpènes. La teneur en huile essentielle de la drogue végétale peut également être déterminée par la méthode de l'entraînement à la vapeur d'eau (selon paragraphe 2.8.12 de la Ph. Eur.) ;
- Données de lots : au moins deux certificats d'analyse de lots déjà produits reprenant a minima les éléments listés en 5.2. sont fournis.
Les spécifications des contrôles doivent être présentées. Elles peuvent être issues soit des référentiels mentionnés dans cette annexe, soit de tout autre référentiel en vigueur, soit fixées par le fabricant. Dans ce dernier cas, elles devront être argumentées. Toutes les procédures analytiques et méthodes de contrôle ne relevant pas des référentiels mentionnés dans cette annexe, ou de tout autre référentiel en vigueur, devront être décrites et validées ;
- Conservation :
Les conditions de conservation sont décrites ;
- Stabilité :
Un résumé des caractéristiques de stabilité est fourni, justifiant la date limite d'utilisation ;
- Contrôle de la forme pharmaceutique/essais pharmacotechniques :
En fonction de la forme pharmaceutique du produit fini, les essais suivants sont réalisés :
- niveau de division en unités de prise : pour les inflorescences ;
- uniformité de masse : pour les capsules molles et gouttes buvables ou sublinguales ;
- teneur en eau : pour les gouttes buvables ou sublinguales ;
- toute autre spécification proposée par le fournisseur.
La méthode de contrôle peut être conforme à la Ph. Eur. ou à défaut doit être décrite en détail, en indiquant notamment le mode d'échantillonnage ;
- L'étiquetage (en français) est décrit. Il comporte :
- le nom de la drogue végétale, avec le cas échéant précision de la variété ;
- la forme pharmaceutique ;
- la composition(en particulier les excipients à effet notoire) ;
- la teneur en cannabinoïdes ; éventuellement le rapport THC total / CBD total ;
- la mention des quantités de THC (et THCA le cas échéant) et de CBD (et CBDA le cas échéant) délivrées par unité de masse ou de volume, respectivement, pour les formes solides ou liquides proposées en vrac ;
- la mention du numéro de lot ;
- la mention de la voie d'administration ;
- des recommandations de conservation et de manipulation ;
- la mention de la date limite d'utilisation.
5.2. Eléments à fournir en accompagnement de chaque lot de produit fini
1. Pour les formes destinées à la vaporisation (notamment drogue végétale (inflorescences) fragmentée (granulés), divisée, pulvérisée)
Un certificat d'analyse comprenant :
- éléments étrangers ;
- degré de division : selon spécification fournisseur ;
- perte à la dessiccation ;
- contrôle microbiologique ;
- teneurs en aflatoxines et ochratoxines ;
- teneurs en pesticides ;
- teneurs en métaux lourds ;
- cendres totales ;
- résultats de l'analyse quantitative des cannabinoïdes. Le résultat du dosage doit être compris entre 90 % et 110 % de la teneur indiquée sur l'étiquette (7) ;
- le cas échéant, résultats de l'analyse de teneur en huile essentielle et du profil en mono- et sesquiterpènes.
2. Formes destinées aux voies orales et sublinguales
Un certificat d'analyse comprenant :
- contrôle microbiologique selon paragraphe 5.1.4 de la Ph. Eur. ;
- teneurs en aflatoxines et ochratoxines ;
- teneurs en pesticides ;
- teneurs en métaux lourds ;
- résultats de l'analyse quantitative des cannabinoïdes. Le résultat du dosage doit être compris entre 90 % et 110 % de la teneur indiquée sur l'étiquette (7) ;
- le cas échéant, résultats de l'analyse du profil en mono- et sesquiterpènes.
6. Exigences concernant les dispositifs destinés à la vaporisation
Les dispositifs médicaux (vaporisateurs) destinés à la vaporisation d'un produit fini (inflorescences divisées, fragmentées ou en poudre) sont précisément décrits. Sont notamment précisés :
- le fabricant ;
- la gamme de température de vaporisation ;
- le mode d'emploi ;
- la durée limite d'utilisation ;
- les conditions d'entretien du dispositif ;
- tout autre élément jugé utile par le fournisseur, relatif à la production, à l'emploi, aux caractéristiques techniques du dispositif.
Une validation de la dose administrée en cannabinoïdes pourra être proposée.