Generalità 
La pediatria è la disciplina che si occupa della cura delle patologie del bambino, tipicamente fino ai 14 anni di vita. Si possono distinguere varie fasi nella vita del bambino e dell’adolescente: 
- periodo neonatale: va dalla nascita fino al 30° giorno di vita 

- periodo infantile, va dalla fine del periodo neonatale alla pubertà (9-12 anni); è suddiviso in prima infanzia, fino ai 2 anni, seconda infanzia, dai 2 ai 6 anni e terza infanzia, dai 6 anni alla pubertà 

- periodo adolescenziale, dall’inizio della pubertà fino ai 18-20 anni. 


 
Fondamentale per la pediatria il momento dell’assistenza al neonato in sala parto, con recisione del funicolo e disinfezione con disinfettante privo di iodio, aspirazione delle prime vie aeree, rapida detersione, esecuzione della profilassi di Credé per le infezioni oculari da Neisseria gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis, somministrazione di 1mg im di vitamina K come profilassi della malattia emorragica neonatale. 
La valutazione generale dello stato di salute del neonato è eseguita mediante il calcolo dell’indice di APGAR al 1° e 5° minuto. Si tratta di un sistema a punteggio che può andare da 0 a 10 che si ottiene valutando 5 aspetti del neonato e fornendo un punteggio da 0 a 2 in base alla loro minore o maggiore validità. Si valutano: frequenza cardiaca (v.n. 120-160/’), frequenza respiratoria (v.n. 40-50 atti/min), colorito cutaneo (tipica eritrocianosi al di sotto della vernice caseosa), tono muscolare (ipertonia fisiologica dei muscoli flessori ed ipotonia dei muscoli del collo) e risposta agli stimoli. Un APGAR di 0 corrisponde a morte clinica, un APGAR=8 ad un neonato sano, i valori intermedi a un quadro di sofferenza neonatale grave (1-3) o media (4-7). 
Un quadro di sofferenza neonatale al 5° minuto richiede l’esecuzione di manovre rianimatorie (ossigenoterapia, massaggio cardiaco, infusione di farmaci). 
 
Esame obiettivo neonatale 
Nell’esame obiettivo neonatale è importante sapere differenziare i reperti normali dalle condizioni patologiche. 
Ad esempio, il tumore da parto è un quadro fisiologicamente presente nei neonati da parto vaginale, rappresentato da un’imbibizione fisiologica di consistenza pastosa dei tessuti a livello della parte presentata, la quale si forma al momento dell’impegno nel canale cervicale; si riassorbe entro la prima giornata. Coinvolgendo i tessuti sottocutanei, si presenta esteso sulla superficie cranica, a margini sfumati. 
Il cefaloematoma, invece, è una raccolta ematica di consistenza elastica che si viene a formare al di sotto del periostio delle ossa craniche (soprattutto in seguito a parto operativo con applicazione di ventosa), per cui si presenta interrotto a livello delle suture craniche, a margini netti. La perdita ematica può essere notevole e il riassorbimento dell’ematoma contribuisce al perdurare dell’ittero neonatale (vedi dopo). 
L’idrocele a livello scrotale è una condizione abbastanza comune nel neonato per la mancata obliterazione della comunicazione tra peritoneo e tunica vaginale del testicolo; si presenta riducibile e richiede un trattamento esclusivamente in presenza di ernia inguinale associata. 
Altre manifestazioni innocue sono l’eritema tossico, una condizione ad eziologia sconosciuta e patogenesi probabilmente allergica, autolimitantesi nell’arco di tempo di qualche settimana, e la presenza di cutis marmorata in assenza di segni evidenti di asfissia neonatale, per immaturità del controllo del tono capillare. Le ecchimosi congiuntivali derivano da un passaggio rallentato nel canale del parto, ma sono innocue e si riassorbono autonomamente in qualche settimana. 
 
Tra i reperti patologici si hanno le schisi labiali e palatine, l’ipo-epispadia, le paralisi nervose (tipicamente del nervo brachiale, con deficit del movimento delle dita, o del nervo faciale) e le lesioni erpetiche (necessitano di trattamento per evitare la comparsa di un’encefalite erpetica), oltre a tutte le malformazioni degli organi interni (vedi dopo); si hanno poi dei reperti che possono non essere preoccupanti di per sé, ma segnalare la possibile presenza di alterazioni in altra sede; ad esempio un igroma cistico, ovvero una raccolta di liquido nella piega nucale, che può indicare la presenza di alterazioni cromosomiche (tipicamente, trisomia 21), la poliotia, ovvero la presenza di abbozzi auricolari, che si associa frequentemente a malformazioni renali, o la presenza di un ciuffo di peli a livello lombare, segno di un meningocele occulto. 
 
L’esame obiettivo neonatale ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi anni, in quanto si è compreso che le interazioni del neonato con l’ambiente non sono esclusivamente regolate da riflessi arcaici, ma derivano dall’acqusizione di specifiche competenze, quali ad esempio quelle di reazione allo stimolo luminoso, ai rumori, al tatto e il riconoscimento dell’odore del latte materno. 
Pertanto, da un approccio di tipo reflessologico, si è passati ad una valutazione basata sull’osservazione delle interazioni tra il neonato e l’ambiente. Nella valutazione dei nati prematuri è importante tenere conto dell’età corretta per l’età gestazionale. 
La valutazione del neonato incomincia sempre dalla valutazione del peso alla nascita (normalmente 3.200-3.300g) e dalla misurazione della lunghezza (mediana 50cm) e della circonferenza cranica (mediana 35cm), una cui riduzione potrebbe essere segno di atrofia cerebrale. In seguito, si procede con l’esame obiettivo neurologico del neonato, con valutazione del tono, dell’integrità dei nervi cranici e della presenza dei riflessi arcaici. Tra questi si hanno: 
- riflesso di Moro o riflesso di abbraccio, per cui tenendo il bambino supino in sospensione dai talloni, nel momento in cui lo si lascia leggermente cadere, questo tende ad estendere e ad abdurre gli arti superiori, allargando le dita a ventaglio (in seguito li adduce). Scompare verso il 4° mese. Permette di valutare l’eventuale presenza di danni grossolani quali un’emiplegia o un danno al plesso brachiale 

- riflesso tonico asimmetrico del collo o dello schermidore, per cui la rotazione del capo da un lato fa sì che gli arti del lato verso cui la testa è ruotata si estendano e dall’altro lato si flettano; scompare attorno al 3° mese di vita 

- riflesso di afferramento o grasping, per cui il bambino stringe il dito che gli viene porto e lo rilascia alla pressione delle nocche. Scompare attorno al 3° mese. Esiste anche a livello del piede e scompare attorno ai 7 mesi 

- riflesso di suzione, in seguito alla stimolazione percussoria agli angoli della bocca, scompare verso l’anno di età 

- riflesso dei punti cardinali, in seguito alla stimolazione di una guancia il neonato ruota il capo dal lato stimolato, scompare verso il 6° mese 

- riflesso della marcia automatica, per cui, se si tiene il bambino in sospensione con i piedi appena a contatto con una superficie, questi comincia a sgambettare. 


Il controllo posturale del capo è il primo ad essere raggiunto, attorno ai 3 mesi, seguito dall’acquisizione della postura seduta (6-7 mesi), dal gattonamento (8-9 mesi, in maniera incostante) e dal controllo della postura eretta (dopo i 9 mesi). Il cammino autonomo viene raggiunto tra i 9 e i 18 mesi, in misura notevolmente legata al contesto familiare, ovvero agli stimoli che i genitori forniscono al neonato. 
La vocalizzazione inizia attorno alle 8 settimane, la risposta motoria di localizzazione nei confronti di suoni e luci non compare attorno ai tre mesi come si pensava un tempo, ma è già presente anche in nati prematuri. 
 
L’osservazione permette di valutare il raggiungimento delle tappe evolutive, ovvero il grado di sviluppo del bambino. Di particolare importanza la modalità di controllo della mano: attorno a 4 mesi la prensione è di tipo cubito-palmare; attorno ai 7-8 mesi la prensione diventa di tipo radio-palmare e il bambino è in grado di portare cose alla bocca. In seguito, si ha la matura prensione digito-digitale. 
 
Come già detto, si hanno due nuove metodologie di visita neonatale, non più basate sulla sola valutazione dei riflessi e dell’acquisizione delle tappe evolutive; una, più semplice, è stata proposta da Brazelton ed è basata sull’osservazione passiva delle azioni del bambino, l’altra, più articolata, è stata proposta da Prechtl e prevede la valutazione del contesto e delle competenze del bambino. 
La valutazione di Brazelton si basa sulla valutazione dei movimenti generali, normalmente caratterizzati da una gradualità di inizio e fine, da un’armoniosità generale e da un progressivo arricchimento, che va di pari passo con lo sviluppo del neonato. Fino alla ventesima settimana si hanno i movimenti cosiddetti fidgety (irrequieti). La valutazione di Prechtl si basa invece sull’osservazione neurocomportamentale, che prevede l’interazione tra il bambino e l’esaminatore. Quest’ultimo si pone in opposizione con l’esaminato: il bambino normale di un anno e mezzo risponde tendenzialmente agli sconosciuti con un sorriso; qualora gli si risponda con un sorriso, il bambino aumenta il proprio sorriso, se invece si rimane impassibili, dopo un paio di minuti il bambino comincia a piangere. 
 
Il metodo tradizionale di valutazione ha il vantaggio di essere molto rapido (5-7 minuti) e permette di individuare patologie grossolane; tuttavia, il bambino viene molto disturbato da questo approccio, inoltre esso non sempre permette di riconoscere alterazioni più fini. La valutazione dei general movements ha il vantaggio di essere poco invasiva e di permettere comunque una valutazione prognostica; tuttavia, non permette di esplorare attivamente le funzioni del bambino. Il metodo neurocomportamentale è quello col maggiore valore prognostico, ma è gravato dallo svantaggio di richiedere più tempo per essere espletato e di essere psicologicamente più invasivo. 
 
I punti critici del neonato 
Il neonato è caratterizzato da una complessiva immaturità di tutti i sistemi ed apparati, immaturità che è tanto più grave quanto più precoce è stato il parto: si è in grado di supportare e far sopravvivere neonati prematuri a partire dalla 24a settimana di età gestazionale, anche se in tali prematuri gravissimi la sopravvivenza è di circa il 50% e solamente un quarto di tali prematuri non avrà sequele a lungo termine. 
L’immaturità dei sistemi, sia nel neonato a termine sia nel neonato prematuro, fa sì che i sintomi di presentazione siano notevolmente aspecifici, rendendo la diagnosi differenziale problematica. 
 
Apparato respiratorio 
L’apparato respiratorio è immaturo sia per quanto riguarda la struttura del polmone e delle vie aeree, sia per quanto riguarda la produzione di surfattante, che è tanto più grave nella prematurità per uno sbilanciamento tra ridotta produzione ed aumentato consumo. 
Alla nascita il polmone si trova repentinamente a dover affrontare in maniera autonoma ed efficiente l’ambiente extrauterino: il flusso ematico a livello del circolo polmonare aumenta enormemente, diventando pari alla gittata cardiaca, e permette pertanto il rapido riassorbimento del liquido amniotico presente a livello polmonare nella vita prenatale e il conseguente passaggio dell’aria a livello degli alveoli per gli scambi respiratori. La nascita pretermine pone a rischio questo funzionamento sia per la minore capacità di riassorbmento del liquido amniotico (quadro di polmone umido, osservabile tipicamente nei nati da taglio cesareo), sia per la relativa immaturità del surfattante polmonare. Il rischio è quello di avere una respiratory distress syndrome (RDS), che richiede un pronto trattamento (vedi dopo). 
 
Metabolismo 
L’equilibrio metabolico del neonato è instabile in quanto il fegato non è in grado di condurre un’adeguata gluconeogenesi, con conseguente rapida deplezione delle riserve di glicogeno per glicogenolisi. Tutto questo deve essere inserito nel quadro di un aumentato dispendio energetico conseguente alle condizioni della vita extrauterina; in particolare le necessità di termoregolazione (maggiore rapporto superficie/massa corporea rispetto all’adulto, con maggiore dispersione di calore), di respirazione e di esecuzione di movimenti antigravitari. 
Il nato prematuro è a rischio dal punto di vista metabolico oltre che per le problematiche di base, anche per la ridotta presenza di riserve energetiche (che si formano nelle ultime settimane di gestazione) e per il deficit relativo di produzione di insulina da parte del pancreas. Altre categorie a rischio di scompenso metabolico sono i nati da madre diabetica (per iperinsulinismo transitorio) e i neonati con condizioni di ipossia cronica (per anaerobiosi associata ad acidosi lattica). 
Bisogna sempre tenere a mente la possibilità di un’ipoglicemia qualora il neonato si presenti sonnolento o iperattivo, flaccido o con tremori e con crisi di apnea con desaturazione. 
 
Equilibrio idroelettrolitico 
Nel neonato l’equilibrio idroelettrolitico è dominato dalla riduzione del liquido extracellulare con calo ponderale (per perdita di acqua e sali) nei primi due giorni, rappresentante circa il 7-8% del peso alla nascita (considerato fisiologico fino al 10%). Tali liquidi vengono persi con il meconio, la diuresi, la respirazione e la perspiratio. È quindi presente un rischio di disidratazione qualora il neonato non inizi per un qualsiasi motivo ad alimentarsi precocemente, con conseguente ipernatriemia e crisi di apnea. 
 
Coagulazione 
L’immaturità del microbioma intestinale (assenza di batteri produttori di vitamina K) e della funzione epatica (carbossilasi) fanno sì che il neonato abbia un deficit coagulativo; per questo, è stata introdotta ormai da anni la supplementazione di vitamina K alla nascita, che permette di ridurre notevolmente il rischio di malattia emorragica neonatale. In seguito, il deficit di fattori vitamina K-dipendenti permane nei bambini allattati esclusivamente al seno, in quanto i latti formulati sono supplementati di vitamina K; pertanto, nei primi è indicata la prosecuzione della supplementazione fino alle 14 settimane di vita. 
 
Sistema immunitario 
Anche il sistema immunitario (vedi dopo) è immaturo alla nascita, per deficit di produzione degli anticorpi (per i primi mesi sono rappresentati quasi esclusivamente dalle IgG materne trasmesse in utero e dalle Ig trasmesse attraverso il latte materno). Anche i segni di infezione sono meno specifici, con irritabilità o torpore, tremori, crisi di apnea con cianosi. Inoltre, un’infezione nel neonato tende rapidamente a dare sepsi, in quanto il sistema immunitario e le barriere anatomofunzionali non sono ancora in grado di circoscrivere i processi infettivi.  Risulta pertanto fondamentale l’antibioticoterapia in corso di travaglio e la prosecuzione della stessa nel neonato in caso di tampone materno positivo alla ricerca dello Streptococcus agalactiae (tipo B) poco prima del travaglio, responsabile di gravi sepsi con insufficienza respiratoria spesso mortale (vedi dopo). 
 
 
Sistema nervoso centrale 
Il sistema nervoso centrale si presenta particolarmente vulnerabile agli insulti ipossico-ischemici ed infettivi, in quanto si trova in una condizione di attivo sviluppo. Inizialmente, la zona più sensibile a tali insulti è quella periventricolare, in seguito quella corticale; questo perché nelle fasi precoci della gestazione (24a-40a settimana) si ha la migrazione dei neuroni alla corteccia dalle regioni periventricolari e la formazione in tale sede della matrice germinativa, costituita da cellule gliali che a loro volta migrano nelle varie zone dell’encefalo. Tutto questo processo, metabolicamente molto dispendioso, è alla base della vulnerabilità neurologica del feto e del neonato, ma è anche alla base delle enormi capacità di compensazione del danno neurologico, ovvero della plasticità dell’encefalo neonatale. Qualora venga erosa la riserva funzionale del cervello, si avranno danni irreversibili, causati in minima parte dall’insulto ipossico-ischemico e in massima parte dal danno da ischemia-riperfusione, per danno ossidativo derivante dall’immaturità dei processi di autoregolazione della vascolatura cerebrale. 
Nel neonato l’ultima frontiera di trattamento è l’ipotermia terapeutica, che prevede di raffreddare il bambino, opportunamente sedato, fino a raggiungere una temperatura di 33,5°C, temperatura da mantenere per 72 ore in modo tale da ridurre la quota di metabolismo basale delle cellule, riducendo il danno da ipossia-ischemia. 
 
Alimentazione del lattante 
Ormai è riconosciuto diffusamente come l’alimentazione ideale per il neonato sia rappresentata dal latte materno, in quanto dotato di caratteristiche chimiche e biologiche che lo rendono unico, adatto al lento sviluppo neurologico tipico dell’essere umano, irriproducibile artificialmente e sostanzialmente differente dal latte vaccino. Inoltre, l’irriproducibilità dell’allattamento al seno è data dal fatto che la composizione del latte materno varia in base all’età gestazionale del neonato, alla distanza dal parto, al momento della giornata e durante il corso stesso della poppata. 
L’attaccamento al seno deve essere il più precoce possibile, preferenzialmente già all’interno della sala parto, per stimolare la montata lattea e l’attaccamento madre-figlio (bonding). 
I benefici di un allattamento al seno vanno da benefici più prettamente nutrizionali ed immunologici a fattori psicosociali (per la madre e per il bambino) e ambientali; tant’è che si ha una riduzione della mortalità negli allattati al seno rispetto agli allattati artificialmente (differenza nettamente maggiore nei paesi in via di sviluppo). Di particolare importanza la riduzione dell’incidenza a breve termine di malattie infettive (gastroenteriti, infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie aeree, otiti medie, meningiti batteriche) e di enterocolite necrotizzante, e la presenza di un effetto protettivo a lungo termine su varie condizioni morbose, quali quelle autoinfiammatorie (malattie infiammatorie croniche intestinali), allergiche (rinite allergica, allergie alimentari, dermatiti allergiche da contatto, asma bronchiale) e metaboliche (obesità, ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione arteriosa). Inoltre, si ha una riduzione del rischio di sudden infant death syndrome (SIDS). Gli effetti benefici dell’allattamento al seno sono tanto maggiori quanto più il bambino è nato pretermine (<1,5kg). 
L’allattamento al seno è anche positivo per la madre, a breve termine per la riduzione dell’entità e della frequenza delle emorragie postpartum e per un conseguente recupero fisico più rapido dal travaglio, a lungo termine per l’effetto protettivo sullo sviluppo di neoplasie della mammella, dell’ovaio e di osteoporosi. 
 
L’assommarsi di tutti questi benefici fa sì che sia indicato, laddove la madre non possa allattare direttamente al seno il bambino in misura totale o parziale, l’aggiunta di fortificazioni o l’utilizzo di latte umano pastorizzato proveniente da banche del latte umano, diffuse sul territorio. 
Tra le controindicazioni all’allattamento si hanno le epatiti virali acute (nella fase cronica non si ha indicazione a soprassedere all’allattamento al seno, previa immunizzazione attiva e passiva del neonato in caso di epatite B), l’infezione da HIV, la tubercolosi, la lue, le gravi patologie materne debilitanti (insufficienza cardiaca, tireotossicosi, neoplasie, gravi anemie, insufficienza renale), la psicosi post-partum, un’infezione erpetica bilaterale al capezzolo, l’assunzione di droghe o farmaci controindicati (chemioterapici antineoplastici, pirimetamina, cloramfenicolo, amiodarone, ergotamina, litio, radionuclidi, metimazolo, propiltiouracile, ciclofosfamide, sali d’oro). L’allattamento con latte materno è anche controindicato nelle patologie metaboliche congenite del neonato, che richiedono latti artificiali particolari (vedi dopo) quali galattosemia, fenilchetonuria e leucinosi. 
Per quanto riguarda i farmaci non espressamente controindicati (in particolare codeina, barbiturici, chinolonici, cotrimossazolo, indometacina, acido acetilsalicilico) è indicata come procedura precauzionale quella di assumere il farmaco al termine della poppata, in modo tale che il picco di escrezione del farmaco nel latte non avvenga nel corso di una poppata. 
Fattori che potrebbero compromettere l’allattamento al seno: 
- capezzolo appiattito o rientrante; è indicata la ripetuta stimolazione manuale quotidiana dei capezzoli durante le ultime settimane di gravidanza; qualora questo non fosse sufficiente, è possibile utilizzare tettarelle da applicare a livello dell’areola 

- ragadi del capezzolo; è indicata la prevenzione con una rigorosa igiene e asciugatura, oltre al corretto attaccamento al seno del lattante. Il trattamento prevede la somministrazione di pomate con lanolina, vitamina A e D (non è necessario rimuoverle prima della poppata) o estrogeni (che vanno rimossi); altrimenti è indicato l’utilizzo di tiralatte 

- ingorgo mammario, tende a risolversi spontaneamente in breve tempo; è indicata la spremitura manuale del seno prima della poppata  

- mastite, spesso preceduta da ingorgo mammario non risolto, richiede svuotamento del seno frequente con tiralatte e antibiotici (ampicillina, eritromicina). In caso di mastite suppurativa bisogna non offrire la mammella al lattante 


 
Il fabbisogno energetico giornaliero di un lattante è di circa 100-110kcal/kg. Il fabbisogno di tutti i nutrienti è particolarmente elevato, maggiore rispetto a quello dell’adulto: proteine1,5-2g/kg vs 1g/kg dell’adulto, glicidi 10-11g/kg vs 7g/kg, lipidi 5,5g/kg vs 1g/kg. Il fabbisogno idrico del bambino è molto elevato, in quanto è indicato introdurre quotidianamente 150g di acqua ogni 100kcal assunte. 
 
Caratteristiche del latte materno e del latte vaccino 
Nei primi cinque giorni dopo il parto si ha la produzione del colostro, un liquido di colore giallastro (dovuto alla presenza di ß-carotene) ad alto contenuto proteico (2,7g/dl; lattoalbumina e lattoglobulina) e lipidico (2,9g/dl), con contenuto energetico di 670kcal/l. Al suo interno sono contenuti componenti importanti dal punto di vista immunitario (macrofagi, linfociti, IgA secretorie), sostanze lassative che favoriscono l’espulsione del meconio e sostanze in grado di indurre precocemente senso di sazietà, in quanto il volume di colostro prodotto è ridotto. 
Si ha poi il latte di transizione tra il sesto e il decimo-quindicesimo giorno, per giungere infine al latte definitivo, dal contenuto energetico di circa 650-750kcal/l. 
Il latte materno contiene 0,9-1,3 g/dl di proteine, più una quota consistente di azoto non proteico rappresentata da nucleotidi e amminoacidi (in particolare, taurina, importante per lo sviluppo del sistema nervoso). Il latte vaccino ha un contenuto proteico molto più elevato (3,3 g/dl), utile per sostenere il rapido accrescimento postnatale dei vitelli. Tra le proteine, le sietoproteine (a-lattoalbumina, lattoferrina, sieroalbumina, lisozima, immunoglobuline) sono maggiormente rappresentate della caseina nel latte materno (72% vs 28%), fattore che lo rende maggiormente digeribile e che favorisce l’assorbimento del calcio. Il latte vaccino, invece, presenta prevalentemente caseina (per indurre rapidamente sazietà) e ß-lattoglobulina (dall’elevato potere allergizzante, vedi dopo). 
Nel latte materno i carboidrati (7g/dl) sono rappresentati in massima parte dal lattosio (6g/dl), che induce una risposta insulinica maggiormente graduale rispetto al glucosio e al saccarosio, e da una minoranza di oligosaccaridi (1g/dl). Questi fattori hanno varie funzioni tra cui un’azione prebiotica che stimola la proliferazione della flora intestinale (Lactobacillus bifidus). Il lattosio è presente in concentrazioni minori (4,8g/dl) nel latte vaccino e gli oligosaccaridi sono praticamente assenti. 
I lipidi del latte umano (in media 3,5g/dl) sono costituiti in gran parte da acidi grassi polinsaturi a lunga catena, acidi grassi essenziali (acido linoleico, linolenico e arachidonico). Rappresentano la principale fonte energetica e aumentano gradualmente nel corso della poppata per indurre senso di sazietà e sonno (da 3 a 3,8 g/dl). Il latte vaccino contiene grossomodo la stessa quantità di lipidi, ma si tratta principalmente acidi grassi saturi. Inoltre, il fatto che nel latte di donna (non in quello vaccino) un acido grasso saturo a lunga catena (acido palmitico) sia posto in posizione 2 nella molecola di trigliceride, ne permette l’assorbimento come 2-monogliceride, più efficace. Il colesterolo è presente in maggiore quantità nel latte umano (15-23mg/dl vs 7-25mg/dl); si hanno poi quote variabili di fosfolipidi (sfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina). 
Il ferro nel latte materno è contenuto in quota leggermente inferiore rispetto a quella del latte vaccino, ma la sua forma biochimica e la presenza di vitamina C fanno sì che sia maggiormente assorbito (biodisponibilità 50% vs 10%). Il latte umano è ricco di vitamina A mentre è leggermente carente di vitamina D, che pertanto dovrebbe essere supplementata dopo il primo mese di vita. I sali minerali nel latte materno sono presenti in quota minore rispetto al latte vaccino (0,2 g/dl vs 0,7 g/dl), fattore positivo per la riduzione del carico renale di soluti. La carenza di sali minerali è controbilanciata da una maggiore biodisponibilità degli stessi; ad esempio, il minore contenuto di calcio va di pari passo con un maggior rapporto calcio/fosforo. 
Tra le proteine contenute nel latte si hanno vari enzimi, tra cui lipasi, lattasi e ß-glucuronidasi, oltre a proteine importanti per la loro azione anti-infettiva, quali la lattoferrina, il lisozima e le IgA secretorie. Inoltre, si hanno cellule dell’immunità innata (prevalentemente macrofagi) che passano direttamente nel tratto digerente del lattante, proteggendolo. 
 
 
 Latte materno 
 Latte vaccino 
 
Proteine totali 
 0,9 g/dl 
 3,3 g/dl 
 
Caseina 
 0,2 g/dl 
 2,7 g/dl 
 
Sieroproteine 
 0,7 g/dl 
 0,6 g/dl 
 
IgA 
 0,2g/dl 
 0,003 g/dl 
 
Lipidi 
 Acidi grassi insaturi: linoleico 
 Acidi grassi saturi, trigliceridi 
 
Calorie 
 50-56% lipidi, 38% glicidi, 6-7% proteine 
  
 

 
Regolazione dell’allattamento 
La montata lattea e l’allattamento sono regolati dalla presenza di due ormoni in circolo, la prolattina, prodotta dall’adenoipofisi, che stimola la produzione di latte per la poppata successiva, e l’ossitocina, rilasciata dalla neuroipofisi, che stimola l’eiezione del latte prodotto al momento della suzione del capezzolo. La stimolazione del capezzolo attiva circuiti neuronali riflessi che giungono a livello ipotalamico e promuovono la produzione e secrezione di tali ormoni. L’ossitocina viene rilasciata anche per via riflessa in seguito a stimoli psichici o sensoriali, quali il pensare al bambino o il sentirlo piangere. 
La suzione del neonato è regolata da tutta una serie di riflessi che permettono la coordinazione tra tre-quattro atti di suzione adeguati seguiti da una buona deglutizione. L’attaccamento al capezzolo deve essere corretto, in modo tale da prevenire l’incidenza di ragadi: la bocca deve coprire la maggior superficie possibile dell’areola, con la lingua al di sotto del capezzolo; per facilitare ciò, la madre dovrebbe tenere l’indice al di sopra e il medio al di sotto del capezzolo. L’igiene deve essere effettuata esclusivamente con acqua sterile, prima e dopo la poppata. La durata della poppata tende ad essere di circa 10-15 minuti per mammella. Ad ogni poppata devono essere offerte entrambe le mammelle, incominciando con quella offerta per ultima alla poppata precedente. 
 
L’attuale orientamento pediatrico per l’allattamento al seno non è più quello di una rigida regolazione di pasti regolari, quanto piuttosto quella di un allattamento a richiesta, con tempistiche e durata delle poppate gestite dal bambino; dopo un certo numero di giorni, comunque, il bambino tende a regolarsi autonomamente su un numero pressoché costante di poppate, che solitamente risparmiano il periodo notturno. 
Lo schema dell’allattamento a richiesta favorisce lo sviluppo di una precoce montata lattea e di una maggiore produzione e consumo di latte. 
 
È importante riuscire a riconoscere precocemente l’eventuale presenza di un’ipogalattia, che potrebbe compromettere la crescita del bambino. Il metodo della doppia pesata (prima e dopo la poppata), consigliato un tempo, viene ora sconsigliato per la difficoltà nell’esecuzione e per l’instaurarsi di ansie nella madre. Ora si consiglia di valutare la diuresi in base al numero di pannolini bagnati (5-6 al giorno), la defecazione (almeno una volta al giorno, semiliquida e di colorazione giallastra) e l’aumento ponderale settimanale, che dovrebbe essere di circa 125-150g. 
 
La quantità di latte che un lattante dovrebbe assumere giornalmente è determinata dal fabbisogno calorico del bambino, di circa 100kcal/kg. Essa si può calcolare sapendo che il potere calorico del latte materno è di 650kcal/l, oppure si possono utilizzare formule empiriche quali 160ml pro kilo oppure 250 + (peso in grammi/10) ml. In media, per tutto il primo anno di vita la quantità di latte consumata al giorno è di 1000-1100 ml. 
 
Svezzamento 
A partire dal sesto mese di vita del neonato (quinto nel caso dei nati prematuri) l’alimentazione esclusivamente lattea non è in grado di rispondere alle necessità dell’organismo in crescita; in particolare non può soddisfare il fabbisogno giornaliero di ferro, con rischio di sviluppo di anemia sideropenica (vedi dopo). Risulta pertanto importante procedere dopo il quarto mese allo svezzamento del lattante, ovvero all’introduzione nella dieta di componenti non lattee (carne, contenente ferro emoglobinico, e verdure, contenenti acido folico). 
Inizialmente si può preparare una minestrina con 150-200ml di brodo vegetale (1 litro di acqua con una carota, una patata e verdure di stagione) in cui si aggiungono 5-10g di carne liofilizzata, maggiormente assorbibile, olio extravergine di oliva (5-10g, un cucchiaio) ed eventualmente parmigiano (contenente proteine idrolizzate, sali minerali, grassi), oltre a 15-25g di maltodestrine sotto forma di farina di mais, tapioca o farina di riso. Dopo circa un mese si passerà all’utilizzo di omogeneizzati di carne (30-50g) e a frullati di verdura e carne. È consigliabile utilizzare inizialmente liofilizzati di agnello, seguiti da pollo, coniglio e infine vitello, per ridurre il rischio di allergie alle proteine del latte vaccino. La pappa deve avere una consistenza leggermente più liquida di un omogeneizzato di frutta e deve essere data con il cucchiaio; si può iniziare ad abituare il bambino a tale modalità di alimentazione dando mezza mela tritata o un omogeneizzato di frutta a partire da 10 giorni prima di iniziare lo svezzamento. 
Si possono anche utilizzare i cosiddetti latti di seguito, latti artificiali fortificati di ferro, vitamine e acidi grassi essenziali (vedi dopo). 
Bisogna evitare di iniziare lo svezzamento troppo precocemente (3° mese), perché si ha un aumentato rischio di allergie alimentari ed iperalimentazione. Per lo stesso motivo, i prodotti contenenti glutine devono essere evitati almeno fino al 5°-6° mese. 
Dopo lo svezzamento si possono introdurre gradualmente vari tipi di alimenti: pesce (meglio sogliola surgelata) dal 6°-7° mese, prosciutto cotto dal 7° mese, uovo (tardivamente, dopo l’11° mese, per l’elevato potere allergizzante, specie dell’albume). Il latte vaccino, se necessario, deve essere somministrato intero per ridurre la percentuale di proteine, con una diluizione di 2/3 di latte e 1/3 di acqua e supplementandolo con un 5% di farine di mais, tapioca o riso. 
 
Latti artificiali  
I latti artificiali sono sostanzialmente latti vaccini modificati in modo tale da mimare il più possibile il latte materno, anche se questo non è possibile; l’unica cosa che riescono a mimare è la composizione quantitativa dei vari nutienti, mentre qualitativamente nel latte materno si hanno sostanze particolari a scopo funzionale, insostituibili. 
Si distinguono varie tipologie di latte in base al periodo di vita del lattante: latte 0 o pre, per i neonati pretermine; latte 1 o di partenza (per tutto il periodo prima dello svezzamento, ovvero fino circa ai 6 mesi); latte 2 o di proseguimento (a basso contenuto proteico) e latte di crescita (a maggiore contenuto proteico 15-16 g/l), da dare dopo l’anno di età. 
Per condizioni patologiche specifiche è indicato l’utilizzo di latti artificiali particolari, al posto del latte materno: latti delattosati per i neonati intolleranti al lattosio (latte AD, antidiattoico), latte AR (antireflusso), latti idrolizzati per soggetti allergici (latte HypoA, ipoallergizzante), latti con acidi grassi a media catena (indicati nell’atresia delle vie biliari e in caso di steatorrea), latti adattati per particolari patologie metaboliche (ad es. fenilchetonuria). 
 
Ittero neonatale 
L’ittero neonatale deriva quasi sempre da una iperbilirubinemia indiretta, con accumulo di pigmento a livello del tessuto adiposo sottocutaneo e a livello sclerale, che diventa evidente per concentrazioni ematiche superiori ai 5-7mg/dl. Tale bilirubina indiretta a livello del sottocutaneo viene resa temporaneamente idrosolubile dalla luce visibile (450-460nm) e può essere escreta dal rene. Questo è il principio alla base della fototerapia con lampade a luce visibile schermata di blu (per diminuire il fastidio per il neonato), in grado di raddoppiarne la capacità escretrice. 
Il problema essenziale dell’ittero nel neonato è rappresentato da livelli di bilirubinemia molto elevati, per cui il pigmento può oltrepassare l’immatura barriera ematoencefalica e depositarsi all’interno delle cellule dei gangli della base, interferendo con il metabolismo ossidativo e danneggiandone permanentemente la funzione, con conseguenti quadri di paresi spastica e di sordità (kernittero o ittero nucleare). 
Nella valutazione degli itteri sospetti sono indicati l’esecuzione di esami ematochimici quali bilirubinemia totale e frazionata, test di Coombs, emocromocitometrico, reticolociti ed eventualmente valutazione della morfologia eritrocitaria. 
 
Ittero fisiologico del neonato 
L’ittero neonatale è un fenomeno parafisiologico, presente nella metà dei neonati a termine e in una percentuale maggiore di neonati pretermine. È importante sapere distinguere l’ittero neonatale fisiologico da quello patologico per poter attuare misure terapeutiche nel secondo caso. 
La patogenesi dell’ittero fisiologico del neonato è da ricercarsi nel notevole tasso di emolisi che si viene a verificare nei primi giorni di vita, quando il neonato distrugge una notevole quantità di emazie circolanti, che gli erano utili nelle condizioni di relativa ipossia intrauterina. Ad esso si aggiungono l’immaturità del microbiota intestinale e la presenza di ß-glucuronidasi del latte materno (che de-coniuga la bilirubina diretta), fattori che aumentano la quota di pigmento riassorbita a livello intestinale (ricircolo enteroepatico). 
Si tratta di un ittero a bilirubina indiretta, a comparsa solitamente in terza giornata (dopo 48 ore dalla nascita, prima delle 24 ore è certamente patologico) e a rapida risoluzione spontanea (4-5 giorni, 7-9 giorni nel neonato pretermine). La bilirubinemia aumenta gradualmente (<5mg/dl nelle 24h) e il valore massimo si aggira attorno ai 10-15mg/dl e viene raggiunto in 3a-4a giornata (5a-6a nel pretermine). Tuttavia, già ai limiti superiori potrebbe essere opportuno adottare qualche strategia terapeutica (ad es. fototerapia), specie nei prematuri. 
 
Ittero patologico del neonato 
Qualora si abbiano altre cause di ridotta escrezione o aumentata produzione di bilirubina, si parlerà di ittero patologico del neonato. Si tratta di un ittero a comparsa precoce, in prima o seconda giornata, con un rapido aumento della bilirubinemia (>5mg/dl nelle 24h) e valore massimo superiore ai 15mg/dl, persistente oltre la prima settimana (seconda nel pretermine). 
Fra i fattori che favoriscono la comparsa di ittero si hanno la rottura prematura-pretermine delle membrane (pPROM per possibile infezione), il parto operativo con ventosa (per formazione di cefaloematoma), la nascita di un neonato pretermine o piccolo per età gestazionale (per immaturità epatica), l’ileo da meconio (per aumentato ricircolo enteroepatico), il ritardo di clampaggio del cordone (anche se attualmente l’indicazione è di clamparlo un minuto dopo). 
Si distinguono itteri neonatali patologici a bilirubina diretta o indiretta. 
Tra gli itteri a bilirubina indiretta si hanno 
- itteri emolitici, comprendenti cause immunologiche (malattia emolitica del neonato da incompatibilità di gruppo Rh, più frequente, o AB0, più rara e solitamente meno grave), infettive (emolisine batteriche e virali), genetiche (talassemie, emoglobinopatie, anomalie strutturali del globulo rosso, deficit enzimatici del globulo rosso), in seguito a supplementazione di vitamina K sintetica o in caso di policitemia (trasfusioni, ritardato clampaggio del funicolo, ipossia cronica – IUGR) o di ematomi-emorragie (cefaloematoma, malattia emorragica neonatale) 

- itteri non emolitici, derivanti da una ridotta funzionalità epatica in seguito a ridotta captazione (ipoperfusione epatica, sdr. di Gilbert), ridotta coniugazione (cause genetiche – sdr. di Crigler-Najjar tipo II con livelli di bilirubina fino a 10 volte il normale con necessità di trapianto di fegato, cause endocrino-metaboliche – galattosemia, ipoglicemia, ipossia, ipotiroidismo, ipopituitarismo, inibizione farmacologica – ampicillina), aumentato ricircolo enteroepatico 


Tra gli itteri a bilirubina diretta si hanno: 
- ittero da latte materno, compare attorno alla prima settimana di vita, raggiunge il picco (15-20mg/dl) nella seconda settimana e si normalizza lentamente (a volte perdura fino alla 12a settimana). Deriva dalla presenza di sostanze che interferiscono con il metabolismo epatico della bilirubina (captazione e coniugazione, in particolare il pregnandiolo) e dalla presenza di ß-glucuronidasi che trasforma la bilirubina diretta presente nel lume intestinale in bilirubina indiretta, aumentandone il riassorbimento a livello intestinale. Richiede trattamento per livelli di bilirubinemia superiori ai 18-20mg/dl, a base di fototerapia; non richiede l’interruzione definitiva dell’allattamento al seno, ma al massimo una momentanea interruzione per 24-48 ore con supplementazione di latte artificiale 

- sepsi e infezioni intrauterine (complesso TORCH) 

- cause di ridotto drenaggio biliare: atresia delle vie biliari, cisti coledociche, epatite, sindrome della bile spessa, fibrosi cistica 


 
Trattamento dell’ittero neonatale 
In caso di neonato a termine il trattamento con fototerapia è indicato in caso di bilirubinemia =14mg/dl tra le 48 e le 72 ore di vita (3a giornata) o in caso di comparsa precoce, anche per valori inferiori di bilirubina ematica. In caso di bilirubinemia =8mg/dl l’utilità della fototerapia è limitata e comunque i rischi di tossicità sono contenuti. In caso di valori rientrati (<14mg/dl) in 4a giornata, il bambino può essere dimesso. 
L’exsanguinotrasfusione è una procedura utilizzata nei casi particolarmente gravi (sempre in caso di bilirubinemia =25mg/dl, a volte per valori tra 20 e 25mg/dl), che prevede la sostituzione di una quota ematica del neonato con sangue da donatore, in modo tale da rimuovere parte della bilirubina circolante. Si tratta di una tecnica utilizzata particolarmente nella malattia emolitica del neonato, in quanto permette di rimuovere parte degli anticorpi materni anti-Rh circolanti e di sostituire una quota di emazie Rh-positive con emazie Rh-negative, per ridurre l’emolisi. 
Esiste un diagramma che permette di distinguere precisamente il rischio di danno cerebrale in corso di ittero neonatale in base alle ore di vita del neonato e al livello della bilirubinemia, guidando le decisioni clinico-terapeutiche. 
 
Sindrome da distress respiratorio 
La sindrome da distress respiratorio (RDS) è una patologia che colpisce più frequentemente i neonati prematuri, a causa di un’immaturità del sistema respiratorio, in particolare della produzione di surfattante polmonare. Questo è particolarmente vero per i parti prematuri spontanei, meno per quelli iatrogeni in cui si ha solitamente il tempo necessario per instaurare un’adeguata profilassi steroidea (vedi dopo). 
La RDS si presenta con tachipnea, alitamento delle pinne nasali, gemiti espiratori, tirage (rientramenti intercostali e diaframmatici), apnea, cianosi e riduzione della motilità. 
Il principale fattore di rischio, come già accennato, è il basso peso alla nascita, correlato alla prematurità, con un 85% di incidenza nei neonati tra i 500 e i 750g e del 25% nei neonati tra i 1.250 e i 1.500g. Altri fattori di rischio sono il sesso maschile, l’etnia caucasica, la gravidanza multipla e il diabete materno scompensato. Sono invece moderatamente protettive tutte quelle condizioni che aumentano la quantità di corticosteroidi che giunge al feto, ovvero fattori di stress fetale quali ipertensione arteriosa materna, insufficienza placentare e pPROM. 
 
Sviluppo polmonare 
Il polmone è un organo che passa attraverso tutta una serie di cambiamenti nella vita intrauterina e la cui maturazione continua fino agli 8 anni di vita. 
Esso inizia a formarsi da un bottone endodermico dell’estremità orale dell’intestino primitivo, con formazione dei bronchi segmentari (polmone embrionale, 3a-6a settimana di età gestazionale), cui segue la formazione dei bronchioli terminali (polmone pseudoghiandolare, 6a-17a settimana di età gestazionale). Dalla 16a settimana di età gestazionale alla 25a si ha la fase canalicolare, con la formazione dei bronchioli respiratori e dei dotti alveolari, proliferazione dell’albero capillare polmonare, presenza di pneumociti di tipo I di aspetto cuboidale e inizio di produzione di surfattante immaturo da parte degli pneumociti di tipo II. 
Dalla 26a settimana di età gestazionale si ha la fase alveolare, con iniziale trasformazione degli pneumociti di tipo I in epitelio pavimentoso semplice e, dalla 34a-36a settimana, produzione adeguata di surfattante. 
 
Surfattante e funzionalità respiratoria 
La funzione del surfattante è particolarmente importante per la meccanica respiratoria, in quanto tale sostanza agisce da tensioattivo, riducendo la tensione superficiale alveolare in misura tanto maggiore quanto il raggio è minore (per maggiore concentrazione della sostanza), prevenendo così il collasso degli alveoli (atelettasia). 
Si tratta di un miscuglio costituito per la maggior parte da lipidi (90%, lecitina e fosfatidilglicerolo) e da una parte di proteine (10%, A B C D). Viene prodotto, immagazzinato e secreto sotto forma di corpi lamellari dagli pneumociti di tipo II. La qualità e la quantità di surfattante prodotto diventano realmente efficaci dalla 35a settimana di età gestazionale, fattore indicato dal rapporto lecitina/sfingomieline >2 (un tempo valutato a livello del liquido amniotico). 
 
Diagnosi e score di gravità 
Due sono gli score utilizzati per valutare la gravità di una RDS: 
- score di Silverman, valuta 5 parametri con un punteggio per ciascuno da 0 (migliore) a 2 (peggiore), ovvero: retrazione toracica superiore, rientramenti intercostali, retrazione xifoidea, alitamento delle pinne nasali, gemito espiratorio 

- score di Downes o RDS-score clinico valuta 5 parametri con un punteggio per ciascuno da 0 (migliore) a 2 (peggiore), ovvero: cianosi, retrazioni, gemito espiratorio, udibilità dell’ingresso d’aria, frequenza respiratoria 


Alla RX del torace si possono notare opacità a vetro smerigliato fino al mascheramento dell’ombra cardiaca e accentuazione del broncogramma aereo; l’EGA mostra un quadro di insufficienza respiratoria di tipo 2. 
 
Trattamento 
La profilassi della RDS viene eseguita qualora sia necessario espletare prematuramente il parto, ovvero tra la 24a e la 34a settimana di età gestazionale. Questa profilassi riduce l’incidenza di RDS tra la 29a e la 34a settimana di gestazione e la gravità del quadro nelle epoche gestazionali più precoci (24a-28a), inducendo cambiamenti strutturali nel polmone e stimolando la produzione di surfattante maturo. Inoltre, riduce il rischio di emorragia intraventricolare e di enterocolite necrotizzante, ma non la mortalità. 
Il trattamento si basa sulla somministrazione alla madre di betametasone (Celestone) im ad alto dosaggio (12mg ogni 24h x 2gg). In alternativa può essere indicato il desametasone (Capital, Decadron…) im ad alto dosaggio (6mg ogni 12h x 2gg). L’effetto si mantiene per 7-10 giorni e non sembra utile ripetere la somministrazione. 
 
Nel trattamento della RDS è importante iniziare gradualmente e in misura proporzionata alla gravità del quadro, in quanto con la progressiva maturazione del polmone essa si risolve. 
Il cardine su cui si basa il trattamento di ogni forma di RDS è la ventilazione non invasiva a pressioni positive (5-6cmH2O) sotto forma di C-PAP, in grado di prevenire l’atelettasia polmonare nei neonati con respiro spontaneo. 
Qualora la C-PAP non sia sufficiente, è indicato procedere con la tecnica InSurE, che prevede l’esecuzione in sequenza di intubazione del neonato, somministrazione di surfattante polmonare (solitamente suino) e successiva estubazione, con ripristino della ventilazione non invasiva. Secondo alcuni Autori la somministrazione di surfattante sarebbe indicata nella profilassi dei soggetti ad alto rischio di RDS (sempre prima della 27a settimana di età gestazionale, in caso di mancata profilassi steroidea o asfissia alla nascita tra la 27a e la 30a settimana). 
L’ultimo gradino di trattamento, qualora anche la tecnica InSurE non abbia dato giovamento, è l’utilizzo della ventilazione meccanica invasiva, previa intubazione. 
 
 
 
Altre patologie neonatali [in più] 
Retinopatia del prematuro 
La retinomatia del prematuro (ROP, frequenza 50-70%) è una condizione dovuta alla tipica immaturità del sistema nervoso del nato prematuro, particolarmente accentuata a livello retinico, su cui agiscono danni ipossici cronici e danni ossidativi dovuti all’ossigenoterapia ad alte concentrazioni, che causa vasocostrizione dei vasi retinici. L’interessamento della retina è di tipo centripeto, con rari casi di danno del visus grave per perdita della visione centrale. Oltre all’indicazione al follow-up oculistico nel tempo, si può avere nei casi gravi l’indicazione al trattamento chirurgico o con laserterapia. Fondamentale anche la prevenzione, impostando flussi di ossigeno tali da dare una saturazione d’ossigeno <95%. 
 
Enterocolite necrotizzante 
L’enterocolite necrotizzante (NEC) è una patologia più frequente nei nati prematuri (10-15% nei neonati <1.500g) dovuta a enteriti di natura batterica o virale, il cui decorso è aggravato dallo stato di deficit immunitario tipico del neonato. Inoltre, si ha l’interazione di altri fattori quali l’ipoperfusione renale e l’alimentazione precoce. 
Si caratterizza per la presenza di pneumatosi intestinale (aria a livello della parete del viscere e a livello della porta). 
Si manifesta con un quadro di sepsi, rettorragia, letargia ed instabilità termica. La mortalità raggiunge il 50%. 
Fondamentale l’interruzione della nutrizione enterale, associata a politerapia antibiotica (ampicillina, aminoglicoside e metronidazolo) e sostegno del circolo. La perforazione richiede l’esecuzione di un intervento chirurgico in urgenza. 
 
Emorragia intraventricolare 
L’emorragia intraventricolare colpisce frequentemente i nati prematuri ed è caratterizzata dalla comparsa precoce (nel 50% dei casi nelle prime 12 ore di vita) di un sanguinamento a livello della matrice germinativa (grado I), che si può estendere ai ventricoli (<50% grado II, >50% grado III). 
 
Sindrome della morte improvvisa del lattante – SIDS 
La sindrome della morte improvvisa del lattante o sudden infant death syndrome (SIDS) è definita come la morte inattesa di un bambino entro l’anno di vita (più frequentemente 2°-4° mese), apparentemente durante il sonno ed inspiegabile all’autopsia, alla valutazione delle circostanze del decesso e della storia clinica del paziente. 
Si ritiene che derivi da una mancata risposta del sistema dell’arousal all’ipossia (probabilmente per alterazioni nelle popolazioni neuronali del tronco encefalico), con conseguente asfissia (ipossia ipercapnica), bradicardia e morte. 
Per la prevenzione di tale evento è importante che i lattanti siano messi sempre a dormire supini, senza essere compressi dalle coperte, in un ambiente con temperatura compresa tra 18 e 20°C, in una culla nella stessa camera dei genitori (non nello stesso letto), con utilizzo di un succhiotto nelle ore del sonno (non edulcorato, non reintrodotto se perso durante il sonno). 
Particolarmente importante la valutazione degli apparent life-threatening events (ALTE), ovvero episodi che spaventano i genitori, caratterizzati dalla presenza di apnea (più frequentemente di origine centrale) con cianosi, pallore od eritrosi, alterazione del tono muscolare ed apparente soffocamento. Spesso gli episodi sono recidivanti, ad insorgenza diurna (82% dei casi), ad eziologia idiopatica o secondaria (reflusso gastroesofageo, epilessie, convulsioni febbrili, OSAS, spasmi affettivi, sindrome di Wolf-Parkinson-White, sindrome del QT lungo,…). Il rischio di SIDS successiva ad un’ALTE che abbia richiesto manovre rianimatorie è del 25%, evento che richiede il ricovero per escludere patologie potenzialmente fatali. Un ricovero sarebbe anche raccomandato in neonati, nati pretermine, con instabilità clinica, eventi non correlati al pasto o durante le ore notturne, recidive, scarsa compliance familiare. Durante il ricovero è raccomandato il monitoraggio cardiorespiratorio per almeno 24 ore. Il monitoraggio domiciliare ha solamente significato diagnostico e non preventivo per la SIDS (valgono le stesse raccomandazioni). 
 
Infezioni congenite 
Rosolia congenita 
La rosolia fa parte delle classiche malattie esantematiche dell’infanzia (vedi dopo). L’infezione contratta in gravidanza da madri non immuni può essere trasmessa al feto per via transplacentare nel 40-60% dei casi nel primo trimestre e nel 25-40% dei casi nel secondo trimestre. Il virus ha azione gravemente lesiva sul prodotto del concepimento, con possibile induzione di aborto spontaneo, morte endouterina, restrizione di crescita intrauterina, parto pretermine e di tutta una serie di malformazioni (cardiovascolari, uditive, endocrine e visive). In particolare, si parla di embriopatia rubeolica quando la malattia viene contratta entro il primo trimestre di gestazione, con possibile aborto o ritardo di crescita intrauterino associati a cardiopatie congenite (pervietà del dotto di Botallo, stenosi polmonare, DIA/DIV), sordità neurosensoriale, alterazioni oculari (cataratta, glaucoma, retinopatia) e deficit neurologici. Nel secondo trimestre si ha invece la fetopatia rubeolica, con ritardo di sviluppo, malformazioni ossee, ipoacusia, porpora piastrinopenica e lesioni epatiche e polmonari. 
La frequenza della malattia, sia acquisita sia congenita, è crollata notevolmente con l’introduzione della vaccinazione antirubeolica (ad oggi circa 30 casi di infezione congenita all’anno in Italia). 
 
Cytomegalovirus 
Il cytomegalovirus (CMV) è il principale agente eziologico delle infezioni congenite, colpendo circa l’1% dei nati vivi. L’infezione può anche essere trasmessa al momento del passaggio nel canale del parto o durante l’allattamento, con manifestazioni più lievi. 
Il problema è rappresentato dalle infezioni primarie materne, in quanto il tasso di trasmissione al feto è del 40%, mentre in caso di riattivazione di un’infezione latente il tasso è inferiore all’1%. 
L’infezione congenita è sintomatica in un terzo dei casi, la metà dei quali presenta disturbi già alla nascita (microcefalia, calcificazioni intracraniche, disturbi oculari ed alterazioni ematologiche), mentre l’altra metà presenta sequele a lungo termine quali ritardo mentale e difetti uditivi. 
Il trattamento si basa sulla somministrazione a tutti i bambini sintomatici di ganciclovir (Cytovirax, Cimevene). Nei soggetti asintomatici l’indicazione al trattamento è discussa. 
 
Infezione congenita da VZV 
Il problema in corso di infezione da VZV è rappresentato dall’infezione primaria della madre in gravidanza, infezione che può essere trasmessa al feto e, nel 7% dei casi, comporta gravi malformazioni fetali che vanno dalla presenza di deformità agli arti e cicatrici cutanee all’atrofia cerebrale e ad alterazioni del visus. 
Qualora l’infezione materna sia contratta in prossimità del parto si hanno quadri differenti: 
- da 21 a 5 giorni prima del parto si ha la varicella neonatale, solitamente lieve 

- da 5 giorni prima del parto a 17 giorni dopo il parto si ha la varicella grave del lattante, mortale in un terzo dei casi se non trattata (in particolare nei prematuri). 


Il trattamento si basa sulla somministrazione di aciclovir (Zovirax…) 500mg/m2 x 3/die per 5 giorni e di immunoglobuline specifiche anti-varicella (VZIG, Immunozig, Varizig, Varitect…) 125 UI. 
La prevenzione dell’infezione in gravidanza prevede la vaccinazione delle donne in età fertile non immuni prima dell’inizio della gravidanza e la somministrazione alla madre suscettibile non vaccinata di VZIG in caso di contatto con soggetti infetti in corso di gravidanza. 
 
Infezione da HIV 
L’introduzione di misure profilattiche combinate quali l’espletamento del parto mediante taglio cesareo elettivo, la terapia antiretrovirale materna e neonatale e l’allattamento artificiale ha permesso di ridurre la trasmissione verticale dell’infezione da HIV dal 27% al 2%; al momento attuale in Italia si hanno 5-6 casi di infezione congenita da HIV all’anno. Questo è anche stato reso possibile dall’introduzione dello screening universale delle madri per l’infezione da HIV. 
 
 
 
 
Infezione da HCV 
In caso di epatite cronica C la trasmissione verticale madre-figlio avviene nel 3-5% dei casi. Al momento attuale, non esistono misure profilattiche che permettano di ridurre tale tasso; per questo non è indicato lo screening universale delle madri per tale infezione. 
In seguito ad infezione congenita da HCV, un quarto dei casi si mantiene asintomatico, in assenza di virus circolante. In poco meno della metà dei casi (45%) si ha un’infezione cronica asintomatica, con fluttuazione dei livelli di viremia. Nel rimanente 30% dei casi si ha un’infezione cronica attiva, con viremia persistentemente elevata, epatomegalia ed elevazione dei marcatori di citolisi. 
 
Sifilide 
La sifilide può essere trasmessa dalla madre per via transplacentare, al momento del passaggio attraverso il canale del parto o con l’allattamento in caso di lesioni del capezzolo. 
Si possono avere i quadri di sifilide fetale, risultante in aborto, morte intrauterina o parto prematuro, conseguenti a gravi alterazioni degli organi interni; di sifilide congenita precoce, che si manifesta nei primi due anni di vita con alterazioni cutanee (maculopapule e lesioni mucose a livello orale, nasale e faringeo) ed ossee (osteocondrite e periostite); oppure di sifilide congenita tardiva, che si manifesta oltre il secondo anno di vita con gomme, lesioni corneali (cheratite interstiziale), lesioni ossee e dentarie (tibia a sciabola, micrognazia, denti di Hutchinson con incisura semilunare nella parte mediana del margine libero), oltre a sordità neurosensoriale. 
La prevenzione del passaggio transplacentare e il trattamento dei casi di sifilide connatale si basano sulla somministrazione di benzilpenicillina (adulti: 2.400.000 UI im in unica dose o in somministrazione settimanale per 3 settimane a seconda della fase della malattia; neonati: 100.000-150.000 UI/kg/die ev suddivise in 2-3 dosi per 10-14 giorni). 
 
Toxoplasmosi 
La toxoplasmosi congenita consegue al passaggio transplacentare dei trofozoiti e può manifestarsi con aborto o morte endouterina (infezione nel primo trimestre, trasmissione nel 17% dei casi) oppure con manifestazioni generalizzate a livello viscerale, frequentemente letali per il neonato (infezione nel secondo trimestre, trasmissione nel 25% dei casi). Si ha anche una forma cronica caratterizzata da sofferenza neurologica diffusa con idrocefalo e calcificazioni intracraniche, cui si associa una corioretinite (infezione nel terzo trimestre, passaggio nel 65% dei casi). 
Alla diagnosi viene somministrata alla madre spiramicina 9.000.000 UI/die (Rovamicina, Spiromix 3co/die) per evitare la colonizzazione placentare (riduzione del rischio di trasmissione del 60%). Qualora il rischio di trasmissione sia elevato (seconda metà della gravidanza), si possono associare (4 settimane sì 2 settimane no) farmaci galenici quali la pirimetamina (25mg/die) e la sulfadiazina (50mg/kg/die). In caso di infezione congenita si prosegue per un anno il trattamento nel neonato con pirimetamina e sulfadiazina, assieme a supplementazione di acido folinico. 
 
Malattie genetiche e difetti congeniti 
Con il miglioramento della prognosi per le più comuni affezioni neonatali e pediatriche, in particolare le infezioni, la maggior parte della morbilità e mortalità in età pediatrica è correlabile ad alterazioni congenite del soggetto, prematurità e patologie neoplastiche. Al momento attuale, l’incidenza di difetti congeniti alla nascita è di 3/100 nati vivi. L’incidenza potrebbe essere molto maggiore, ma la maggior parte delle alterazioni embriofetali esita in aborto spontaneo o in morte endouterina. 
 
I difetti congeniti sono alterazioni anatomofunzionali che compromettono lo stato di salute del feto e del neonato, derivanti da fattori genetici (monogenici 7,5%, cromosomici 6%, multifattoriali 20%) o da fattori ambientali interagenti con il normale sviluppo embriofetale (teratogeni, xenobiotici 1-2%, infezioni intrauterine 2-3%, patologie materne 3%). 
La prevenzione primaria dei difetti congeniti acquisiti è possibile evitando l’esposizione a sostanze teratogene e ad infezioni durante la gravidanza ed assumendo acido folico a partire da tre mesi prima del concepimento fino alla fine del primo trimestre. 
 
Per quanto riguarda l’effetto di agenti teratogeni ambientali, è importante ricordare che il danno dipende strettamente dal momento in cui tale agente entra in contatto con il prodotto del concepimento: prima delle 4 settimane di età gestazionale si ha il periodo della blastogenesi, dalla 4a all’8a settimana si ha l’organogenesi e in seguito la fenogenesi. In linea di massima, più precocemente agisce il teratogeno, maggiore sarà l’entità del danno: frequentemente i danni al momento della blastogenesi sono tali da risultare letali per l’embrione. In caso di sopravvivenza le malformazioni sono particolarmente gravi e spesso incompatibili con la vita: sirenomelia, gemelli congiunti, sindrome di Goldenhar (difetti di sviluppo mandibolare e del padiglione auricolare). 
 
I difetti congeniti strutturali vengono distinti in malformazioni maggiori (frequenza 2/100 nati vivi; più frequenti: difetti del tubo neurale, malformazioni cardiache, labio-palatoschisi, piede torto congenito), che richiedono un trattamento, e in malformazioni minori (talora considerabili varianti morfologiche normali), prive di significato se prese singolarmente, ma possibile segno di anomalie complesse qualora presenti in associazione (se =3 nel 20% dei casi si ha una sindrome con malformazioni maggiori). Tra queste si ricordino la clinodattilia (incurvatura di uno o più dita), la brachidattilia (presenza di dita leggermente più corte), la sindattilia (fusione di cute del II-III dito, specie del piede), la presenza del solco delle quattro dita (o solco palmare trasversale o piega scimmiesca, prevalenza 3%), la poliotia e la microtia, oltre alle anomalie dell’elice e del padiglione auricolare, l’epicanto e la micrognazia. 
 
Le malformazioni congenite possono essere anche distinte in: 
- malformazioni propriamente dette, con difetto di sviluppo di un organo per interazione tra fattori genetici e cause ambientali non ben definite, ad es. tetralogia di Fallot 

- displasie, con difetto dell’organizzazione dei tessuti di un organo, ad es. rene policistico 

- deformazioni, alterazioni morfologiche dovute all’applicazione di una forza meccanica estrinseca sul feto, ad es. piede torto congenito (da oligoidramnios) 

- disruption, ovvero l’interruzione dello sviluppo per cause intrinseche o estrinseche, ad es. malformazioni degli arti per bande amniotiche o per alterazioni sul versante vascolare con ipossia a valle (ad es. sdr di Poland: aplasia pettorale e della mammella, sindattilia, anomalie della cassa toracica, riduzione o assenza di grasso sottocutaneo). 


 
Nella valutazione di un bambino con difetto congenito è particolarmente importante distinguere la presenza di anomalie isolate da difetti multipli dello sviluppo (per definirne la diagnosi e stabilirne la prognosi), individuarne il meccanismo eziopatogenetico e determinarne il rischio di ricorrenza. 
I difetti multipli dello sviluppo (10% dei soggetti con una malformazione maggiore) sono quadri sindromici caratterizzati dalla presenza di difetti congeniti multipli, distinti in: 
- sindromi vere e proprie, in cui tutte le anomalie sono sottese da un’unica causa come la sindrome di De Lange (ritardo di crescita, esadattilia, malformazioni cardiache, ernia diaframmatica e facies particolare con irsutismo, sinofris – unione dell’arcata sopraccigliare, narici antiverse e filtro piatto) 

- sequenze, in cui ad un primo difetto dello sviluppo seguono altre alterazioni a cascata come la sequenza di Pierre-Robin (microretrognazia . anomalo posizionamento della lingua . palatoschisi) 

- associazioni, in cui si riconosce la presenza di più anomalie senza che si riesca ad individuare una causa comune come la CHARGE (coloboma, difetti cardiaci, atresia delle coane, ritardo di crescita e sviluppo, ipoplasia dei genitali, anomalie delle orecchie/sordità) 


La sindrome fetoalcolica è un difetto multiplo dello sviluppo conseguente all’effetto tossico dell’alcol in soggetti predisposti. Si manifesta classicamente con microcefalia e ritardo neuromotorio, eventualmente associati a malformazioni cardiache, schisi palatine o malformazioni minori (rima palpebrale corta, ipertelorismo, narici antiverse, filtro lungo e piatto, labbro superiore sottile). 
 
Cardiopatie congenite [in più] 
Le cardiopatie congenite rappresentano la più frequente malformazione alla nascita (2,5-12% delle malformazioni), con un’incidenza di 8/1.000 nati vivi.  
La più valida tra le classificazioni è quella funzionale, che distingue le cardiopatie congenite in: 
- cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare (congestione) 

- cardiopatie congenite con ostruzione al flusso 

- cardiopatie congenite cianogene, solitamente complesse  


Alla nascita, nel circolo fetale avvengono dei cambiamenti che lo portano a diventare adatto alla vita neonatale: il foro ovale si chiude e si oblitera il dotto arterioso di Botallo. La separazione delle due circolazioni è l’effetto dell’apertura della circolazione polmonare, che avviene durante i primi atti respiratori, quando si abbassa la pressione nel circolo polmonare. 
 
CARDIOPATIE CONGENITE CON IPERAFFLUSSO POLMONARE 
Le cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare sono caratterizzate dalla maggiore presenza di sangue nel piccolo circolo che non nella circolazione sistemica. Questo può verificarsi solamente quando si ha uno shunt, ovvero nei difetti del setto interatriale, del setto interventricolare o nella mancata chiusura del dotto arterioso di Botallo. 
Si hanno infezioni polmonari ricorrenti, scompenso cardiaco, aritmie, endocardite neonatale in caso di flussi elevati a livello del difetto. Si può avere ipertensione polmonare con sindrome di Eisenmenger. 
 
DIFETTI DEL SETTO INTERATRIALE 
I difetti del setto interatriale (DIA) sono delle malformazioni per cui si ha una comunicazione tra i due atri, con passaggio di sangue dall’atrio sinistro all’atrio destro. Possono sfuggire alla diagnosi in età infantile perché a volte sono di lieve entità. Nella forma isolata rappresentano circa il 10% di tutte le malformazioni congenite cardiache. 
Si distinguono varie tipologie di DIA: 
- DIA tipo ostium primum: il difetto è posto vicino al decorso del fascio di His, spesso associato a sindrome di Down 

- DIA tipo ostium secundum: è il più frequente, con tessuto settale a livello della fossa ovale 

- DIA tipo seno venoso: si ha mancanza di tessuto allo sbocco della vena cava superiore 

- DIA tipo seno coronarico 


Il 20% dei DIA si chiude spontaneamente entro l’anno di età. Qualora il difetto persistesse con presenza di sovraccarico ventricolare destro, è indicata una correzione percutanea o chirurgica. 
 
PERSISTENZA DEL DOTTO ARTERIOSO DI BOTALLO PERVIO 
Il dotto arterioso di Botallo è un vaso che durante la vita fetale collega l’arteria polmonare sinistra all’aorta, permettendo uno shunt destra-sinistra che bypassa il letto capillare polmonare, non funzionante nel feto. La persistenza dopo la nascita della pervietà di tale dotto causa uno shunt sinistra-destra diastolico e sistolico, dal momento che la pressione aortica è costantemente maggiore rispetto alla pressione dell’arteria polmonare. Per questo shunt sinistra-destra l’atrio e il ventricolo sinistri e la radice aortica ricevono più sangue del normale con sovraccarico diastolico. Il sovraccarico non interessa le cavità destre ma solo le arterie polmonari. È una patologia che rappresenta il 10% circa delle cardiopatie congenite, colpendo più frequentemente il sesso femminile. Sembra essere associata all’infezione materna da rosolia durante il parto e alla prematurità. 
La clinica mostra dispnea da sforzo, affaticabilità, scompenso cardiaco e maggiore rischio di sviluppare infezioni respiratorie ed endocardite. Il carico pressorio sulla circolazione polmonare predispone allo sviluppo di sindrome di Eisenmenger. 
Si può avere una chiusura spontanea entro le 8 settimane, altrimenti si può provare una correzione farmacologica a base di indometacina (Metacen) o ibuprofene (Pedea), indicata nei nati prematuri. La correzione percutanea o chirurgica (toracotomia posteriore sinistra con legatura, divisione o applicazione di clip metallica) è indicata invece nei nati a termine. 
 
DIFETTI DEL SETTO INTERVENTRICOLARE 
I difetti del setto interventricolare (DIV) sono delle malformazioni per cui si ha una comunicazione tra i due ventricoli, con passaggio di sangue dal ventricolo sinistro al versante destro, di solito direttamente in arteria polmonare. Il ventricolo destro non è quasi interessato. Nella loro forma isolata rappresentano il 30,5% di tutte le cardiopatie congenite. 
Si distinguono diversi tipi di DIV a seconda della sede: 
- DIV perimembranosi: 70% 

- DIV muscolari: 20% 

- DIV subaortico (outlet): 5% 

- DIV atrioventricolare (inlet): 5% 

- Multipli (setto a formaggio svizzero) 


I DIV si manifestano con ritardo della crescita, affaticabilità, dispnea da sforzo, aumentato rischio di endocardite e di infezioni respiratorie. 
La chiusura spontanea, qualora avvenga, avviene entro i 2 anni di vita. Più facilmente si chiudono i difetti muscolari. I DIV del setto muscolare (ed alcuni del setto membranoso) possono essere trattati per via percutanea. I difetti importanti, che non rispondono al trattamento farmacologico con ACE-inibitori e diuretici devono essere inviati alla chirurgia senza indugio. In caso di ritardo di crescita è opportuno eseguire un intervento palliativo (bendaggio dell’arteria polmonare) per ridurre l’iperafflusso polmonare e permettere una crescita sufficiente prima dell’intervento. 
L’elevato rischio di sviluppare endocardite batterica impone l’antibioticoprofilassi. 
 
CANALE ATRIOVENTRICOLARE 
Il canale atrioventricolare o difetto del setto atrioventricolare (AVSD) è una malformazione cardiaca congenita molto grave, coinvolgente sia il setto interatriale sia il setto interventricolare e la parte mediale delle valvole atrioventricolari. È frequente l’associazione con la sindrome di Down (25-36% dei casi). Si può avere un canale completo, con una grossolana malformazione delle valvole atrioventricolari (una valvola unica); o un canale parziale, con un’incompleta separazione della valvola. Durante i primi sei mesi di vita la clinica è caratterizzata da insufficienza cardiorespiratoria. Dopo i 6 mesi si ha invece un aumentato rischio di sviluppo di ipertensione polmonare (sdr di Eisenmenger). I pazienti affetti da tale tipo di cardiopatia congenita sono a maggior rischio di sviluppare un’endocardite infettiva e sono esposti ad infezioni polmonari recidivanti. 
Dal momento che risulta necessario cercare di guadagnare tempo per la chirurgia, si effettuano interventi palliativi quale il bendaggio dell’arteria polmonare, che riduce l’iperafflusso di sangue ai polmoni. La correzione chirurgica, con introduzione di un patch a livello del DIA/DIV e la sutura dei difetti della valvola mitrale, si effettua attorno a 1-2 anni di età. 
 
CARDIOPATIE CONGENITE CON OSTRUZIONE AL FLUSSO 
Le cardiopatie congenite con ostruzione al flusso possono verificarsi a livello valvolare o vascolare. Le stenosi più importanti sono quelle delle valvole semilunari, che possono essere valvolari, sottovalvolari (per la presenza di un cercine fibroso o muscolare in sede ventricolare) o sopravalvolari (per stenosi del vaso). 
 
STENOSI CONGENITA DELLA VALVOLA POLMONARE 
La stenosi della valvola polmonare è un quadro che aumenta la pressione a livello del ventricolo destro, con conseguente ipertrofia concentrica. Nelle forme gravi infantili la circolazione polmonare è dipendente dalla pervietà del dotto arterioso; qualora questo si obliteri dopo la nascita, si ha un’importante cianosi con acidosi lattica per metabolismo anaerobio. Le forme lievi sono pressoché asintomatiche. Rappresenta circa il 7% delle cardiopatie congenite. 
Qualora la stenosi sia valvolare il trattamento è di tipo percutaneo con dilatazione mediante palloncino e introduzione di uno stent (valvuloplastica percutanea con pallone). In caso invece la stenosi sia sopra o sottovalvolare, risulta necessario il ricorso ad un intervento chirurgico. 
 
STENOSI CONGENITA DELLA VALVOLA AORTICA 
Le stenosi congenite della valvola aortica rappresentano circa il 6% di tutte le cardiopatie congenite. La forma valvolare, con valvola aortica bicuspide, è la più frequente, maggiormente presente nei maschi (M:F 4:1). La stenosi sottoaortica consiste in un’ostruzione fissa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro. La sede sopravalvolare della stenosi è la meno comune. 
La valvola aortica bicuspide può essere stenotica o insufficiente ed è maggiormente prona allo sviluppo di endocarditi infettive secondariamente al danno endoteliale conseguente al flusso turbolento che vi si viene a creare. È associata alla formazione di aneurismi aortici e dissecazioni. 
Qualora la stenosi sia molto grave si cerca di guadagnare tempo prima del trattamento definitivo mediante trattamenti palliativi (inotropi, prostaglandine e bicarbonati), per consentire una normale crescita del soggetto e poter impiantare direttamente valvole di dimensioni adulte. 
Si può effettuare una dilatazione percutanea, comunque riservata a casi selezionati, in quanto si hanno elevate pressioni e si può formare un rigurgito clinicamente significativo e con rischio di scompenso. La chirurgia può avvalersi di vari interventi oltre alla sostituzione valvolare, tra cui quello di commissurotomia. Si noti che spesso, visto che la bicuspidia aortica è una patologia che coinvolge anche la radice aortica, l’intervento di sostituzione valvolare deve essere concomitante ad una plastica di tale segmento arterioso. 
 
COARTAZIONE AORTICA 
La coartazione aortica è un restringimento del vaso a livello dell’istmo, distalmente alla nascita dell’arteria anonima. Rappresenta circa il 7% di tutte le cardiopatie congenite ed è più frequente negli individui di sesso maschile. Ad essa spesso si associano altre malformazioni cardiache (ad es. valvola aortica bicuspide) o vascolari (aneurismi del circolo del Willis e delle aa intercostali). I pazienti affetti da sindrome di Turner (X0) ne sono affetti nel 15-25% dei casi. 
Il trattamento prevede una valvuloplastica percutanea con palloncino. Bisogna porre attenzione durante l’esecuzione di tale intervento, in quanto si crea una dissecazione dell’aorta. Spesso viene introdotto anche uno stent. Tuttavia, la correzione percutanea dà risultati dubbi. L’intervento viene perciò effettuato solitamente in toracotomia sinistra con resezione del tratto coartato ed anastomizzazione termino-terminale o aortoplastica con un flap di succlavia (in pazienti <1 anno il sacrificio dell'a. succlavia sinistra è compensato dallo sviluppo di un circolo collaterale adeguato). In caso di intervento neonatale la percentuale di ricoartazione post-intervento è del 3%. 
 
CARDIOPATIE CONGENITE CIANOGENE 
Le cardiopatie congenite cianogene sono caratterizzate dal riscontro a livello della cute o delle mucose del paziente di un colorito bluastro (cianosi).  
 
TETRALOGIA DI FALLOT 
La tetralogia di Fallot, è la cardiopatia congenita cianogena più frequente (~6% di tutte le cardiopatie congenite), complessa, caratterizzata da: 
- Difetto del setto interventricolare 

- Ostruzione all’efflusso del ventricolo destro, in sede sottovalvolare, in quanto la valvola e il tronco polmonari sono ipoplasici o stenotici 

- Aorta a cavaliere, che riceve sangue da entrambi i ventricoli 

- Ipertrofia ventricolare destra secondaria 


Il difetto originario, da cui originano tutte le manifestazioni cliniche, è l’ipoplasia dell’infundibolo subpolmonare, con sua deviazione anteriore. L’insieme di queste manifestazioni fa sì che si abbia uno shunt destra-sinistra, per cui il ventricolo destro si trova a lavorare contro resistenze vascolari di tipo sistemico e non di tipo polmonare. 
L’esordio della sintomatologia è precoce, con cianosi, astenia, facile affaticabilità, ridotto accrescimento, irritabilità. Dopo i 3 mesi si ha anche ippocratismo digitale. Si ha un aumentato rischio di sviluppare endocarditi infettive. Nelle forme gravi di ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro la vascolarizzazione del circolo polmonare è dipendente dalla pervietà del dotto arterioso. 
La terapia palliativa farmacologica è a base di betabloccanti e di farmaci che aumentano la pressione arteriosa sistemica media, in modo da deviare il flusso del ventricolo destro verso la circolazione polmonare. Nelle forme dotto-dipendenti è opportuna la somministrazione palliativa di prostaglandine endovena per impedire la chiusura del dotto arterioso. È prevista un’antibioticoprofilassi. 
L’approccio chirurgico può essere: 
- palliativo, qualora porti alla formazione di uno shunt succlavio-polmonare di Blalock-Taussig, che consente il passaggio di una maggior quantità di sangue ai polmoni. Un tempo questo intervento veniva effettuato per permettere al paziente di crescere prima dell’intervento correttivo. Ora si è compreso che la correzione precoce è preferibile 

- correttivo, qualora preveda la chiusura del DIV con un patch, per via transatriale o transventricolare e la resezione della stenosi del tratto di efflusso del ventricolo destro. In questo caso, però, si possono avere sequele quali disfunzione ventricolare destra da rigurgito polmonare residuo (la valvola polmonare viene rimossa) e aritmie (BBDx, costante). Lo standard di esecuzione è dopo i 6 mesi di età, ottimalmente attorno ai 2 anni se non è richiesto un intervento palliativo. 


 
TRASPOSIZIONE DELLE GRANDI ARTERIE 
La trasposizione delle grandi arterie è una malformazione cardiaca congenita spesso associata a DIV e stenosi dell’arteria polmonare. Rappresenta il 4,2% delle cardiopatie congenite. 
Solitamente si ha l’origine dell’aorta dal ventricolo destro e l’origine dell’arteria polmonare dal ventricolo sinistro. In questo modo, la circolazione sistemica e quella polmonare non si trovano più in serie ma in parallelo, completamente separate l’una dall’altra: le camere destre ricevono sangue dalla periferia mediante le vene cave e lo rimandano in periferia mediante l’aorta, le camere sinistre ricevono sangue dal circolo polmonare e lo rimandano ai polmoni mediante l’arteria polmonare. Questo si manifesta con cianosi ingravescente alla nascita. 
Tale condizione è incompatibile con la vita in assenza di una comunicazione tra le due circolazioni (DIA, DIV, dotto arterioso pervio). Per consentire la sopravvivenza vengono quindi intrapresi vari trattamenti: la somministrazione endovenosa di prostaglandine, per favorire il mantenimento della pervietà del dotto arterioso, e la creazione percutanea di un DIA mediante atrioseptectomia  
con catetere a palloncino (intervento di Rashkind), a cui si associano l’ossigenoterapia, la terapia con diuretici e digossina. 
Questo viene fatto in vista di un intervento correttivo (secondo Senning o secondo Mustard), per cui gli atri vengono rimodellati in modo tale che le vene della circolazione sistemica raggiungano l’atrio sinistro e le vene polmonari l’atrio destro. Esiste anche un intervento che prevede lo spostamento dei vasi arteriosi in sede anatomica (arterial switch, secondo Jalene). Tale intervento è però difficoltoso e comporta lo spostamento delle coronarie. 
 
ANOMALIA DI EBSTEIN 
L’anomalia di Ebstein è una malformazione cardiaca congenita caratterizzata da un anomalo posizionamento della valvola tricuspide in basso nel ventricolo destro. Si ha una compromissione dello svuotamento ventricolare con ipoperfusione polmonare e quadro di scompenso cardiaco. È frequente l’insufficienza tricuspidalica. 
Il trattamento prevede la terapia dello scompenso cardiaco, mentre la correzione è chirurgica, con valvuloplastica o sostituzione valvolare. È consigliabile posticipare l’intervento, in quanto si ha un’elevata mortalità operatoria nei primi anni di vita. 
 
CUORE UNIVENTRICOLARE – ATRESIA DELLA TRICUSPIDE 
Nel cuore univentricolare si ha un’unica camera ventricolare che riceve lo sbocco di entrambi gli atri. Più frequentemente, essa è associata ad atresia della valvola tricuspide, per cui il sangue dall’atrio destro passa nell’atrio sinistro mediante un DIA e da qui all’unica camera ventricolare. Si ha quindi uno shunt destro-sinistro con cianosi. L’altro ventricolo risulta ipoplasico, collegato al ventricolo principale dal forame bulbo-ventricolare. Tuttavia, le arterie originano dalle due camere, in maniera differente a seconda del grado di ipoplasia del ventricolo destro. Questo influenza il quadro clinico che può derivare da un ipoafflusso polmonare o da un iperafflusso polmonare, a seconda della stenosi o meno della valvola polmonare. 
Il trattamento chirurgico inizialmente prevede una palliazione con la formazione di uno shunt aortopolmonare secondo Blalock-Taussig. Attorno ai 3-6 mesi si ha l’intervento di Glenn bidirezionale con collegamento diretto della vena cava superiore alla arteria polmonare destra. L’intervento finale viene attuato attorno ai 2-5 anni di età secondo Fontan, abboccando direttamente anche la vena cava inferiore alle arterie polmonari. 
 
Malattie cromosomiche 
Le malattie cromosomiche sono molto frequenti durante la vita intrauterina (8% degli ovuli fecondati); tuttavia, nella maggior parte dei casi (90%) esitano in aborto spontaneo, pertanto la loro prevalenza nella popolazione è molto inferiore rispetto a quella al momento del concepimento. Si possono distinguere anomalie costituzionali, presenti in tutte le cellule dell’individuo, e anomalie somatiche, presenti solamente in alcune linee cellulari (mosaicismo). Tutte le anomalie che coinvolgono un elevato numero di geni sono caratterizzate da alterazioni dello sviluppo somatico (ritardo di crescita intrauterino o malformazioni), ritardo mentale e dismorfismi conseguenti all’assommarsi di più malformazioni minori. 
Si distinguono tipicamente anomalie del numero di cromosomi (trisomie e monosomie) ed anomalie della struttura dei cromosomi (delezioni, traslocazioni, inversioni…). Esse possono essere diagnosticate mediante cariotipo costituzionale; tuttavia, esso ha una sensibilità all’incirca di 5megabasi. Alterazioni più piccole possono pertanto non essere individuabili con un cariotipo e devono essere investigate mediante altre tecniche maggiormente sensibili (ibridazione in situ fluorescente – FISH e comparative genome hybridization – CGH array). Le linee guida attuali, ad esempio, raccomandano l’esecuzione diretta del CGH array in caso di bambino con un difetto maggiore dello sviluppo o un grave ritardo mentale. 
In caso di riscontro di un’alterazione al CGH array, in primo luogo è necessario stabilire se tale alterazione sia patologica o rappresenti una delle tante alterazioni innocue tipiche del genoma umano (più tipicamente, copy number variant). In seguito è indicato andare a ricercare la stessa alterazione nei genitori, per stabilire se essa derivi da una mutazione parentale, con rischio di ricorrenza del 25%, oppure derivi da una condizione con rischio normale (mutazione de novo) o aumentato (mosaicismo della linea germinale di uno dei due genitori). 
 
TRISOMIE 
La trisomia 21 o sindrome di Down è la più frequente delle patologie cromosomiche, con un’incidenza di 1/800 nati vivi. L’incidenza aumenta notevolmente con l’età della madre, in quanto più frequentemente è dovuta ad una non disgiunzione meiotica dei cromosomi nell’ovocita, da un minimo di 1/1.500 prima dei 30 anni a 1/350 tra i 35 e i 40 anni a 1/80 tra i 40 e i 45 anni. 
La diagnosi viene agevolmente posta alla nascita (quando non è già stata posta in utero mediante sospetto ai test di screening prenatale e successiva esecuzione di amniocentesi e cariotipo) per la presenza di un aspetto tipico: piega mongolica degli occhi, epicanto, naso a sella, lingua scrotale protrudente dalla bocca, plica nucale sovrabbondante, attaccatura bassa delle orecchie, ernie ombelicali, dita a tridente (II-III-IV dito di uguale lunghezza) e piega scimmiesca della mano. 
In seguito si manifesta costantemente un ritardo mentale moderato o grave, senza coinvolgimento della sfera affettiva. Frequentemente si associa a malformazioni multiple quali cardiopatie congenite (50% dei casi: canale atrioventricolare comune, DIV), deficit uditivi e/o visivi (50-70% dei casi), OSAS, patologie autoimmuni (tiroidite, diabete, celiachia), demenza precoce simil-Alzheimer. 
Il cambiamento culturale che ha permesso a tali bambini di accedere a tutti i trattamenti necessari per le varie condizioni tipiche di questa patologia (ad es. trattamento chirurgico della cardiopatia congenita) ha permesso di aumentarne notevolmente la speranza di vita. È indicato in particolare il precoce inserimento nella comunità, favorendo le interazioni con coetanei non affetti e stimolando i pazienti dal punto di vista fisioterapico e abilitativo. 
Risulta purtroppo diversa la prognosi per i soggetti affetti da trisomia 18 o sdr. di Edwards (1/6.000 nati vivi), caratterizzata da piccolo peso alla nascita, microcefalia, alterazioni cardiovascolari, delle mani (sovrapposizione di 2°-3 e 4°-5° dito) e dei piedi (piede a piccozza), in cui la sopravvivenza a un anno è del 10%. Altrettanto scarsa (sopravvivenza a un anno 20%) è la prognosi per i soggetti affetti da trisomia 13 o sdr. di Patau (1/15.000 nati vivi), caratterizzata da malformazioni craniofacciali (microftalmia, labiopalatoschisi), del SNC (microcefalia), cardiovascolari e polidattilia. Pertanto, sono state stilate delle linee guida che definiscono attentamente le terapie che è opportuno eseguire su tali pazienti e quali siano invece da considerarsi accanimento terapeutico. Spesso la gestione clinica di quadri così gravi rappresenta un accompagnamento del paziente e della famiglia verso il decesso, dalla diagnosi in avanti. 
 
SINDROME DI TURNER 
La sindrome di Turner o monosomia dell’X è una tra le più frequenti patologie cromosomiche, con prognosi ottima. Nella metà dei casi deriva da una vera e propria perdita del cromosoma; si hanno poi casi di isocromosoma X (Xq) e di mosaicismi. La stragrande maggioranza dei prodotti del concepimento affetti da monosomia dell’X non raggiunge la nascita per aborto spontaneo o morte endouterina. La diagnosi può essere prenatale, con sospetto guidato dai risultati dell’ecografia prenatale e dal cariotipo condotto sul materiale prelevato all’amniocentesi, oppure in un 20-30% dei casi alla nascita per presenza di fenotipo peculiare (pterigio del collo – cute sovrabbondante, mani e piedi paffuti per imbibizione linfedematosa). Un altro 30% di casi viene diagnosticato tardivamente per ritardo di accrescimento o in seguito ad amenorrea primaria. Nel 40-50% dei casi si ha anche un ritardo mentale lieve-moderato. 
Il trattamento della bassa statura si avvale della somministrazione di GH umano ricombinante fino al termine dell’accrescimento staturale; per l’insufficienza gonadica il trattamento è di tipo ormonale sostitutivo (utile per la comparsa dei caratteri sessuali secondari, ma incapace di ricostituire la fertilità). In un 20% dei casi è anche necessario un trattamento chirurgico per malformazioni cardiache associate; più frequentemente, coartazione aortica e bicuspidia della valvola aortica. 
 
SINDROME DI KLINEFELTER 
La sindrome di Klinefelter è caratterizzata dalla presenza di cromosomi X in sovrannumero in un soggetto maschio, più frequentemente con cariotipo 47, XXY (incidenza 1/1.000 nati vivi). 
Il fenotipo è sfumato, caratterizzato da alta statura e sproporzione tra gli arti (lunghi) e il tronco (aspetto eunucoide). L’ipogonadismo è costante (trattato con terapia ormonale sostitutiva), con eventuale presenza di ginecomastia e lievissimo ritardo mentale, tant’è che si tratta di soggetti autonomi in grado di avere una vita soddisfacente. 
 
SINDROME DI DIGEORGE 
La sindrome di DiGeorge è una patologia strutturale cromosomica derivante da una microdelezione del cromosoma 22 (22q11.2). Tale sindrome è caratterizzata da cardiopatia congenita, aplasia timica e ipoparatiroidismo. La stessa microdelezione può anche dare altri quadri sindromici, simili ma non identici alla sindrome di DiGeorge, quali la sindrome velocardiofaciale (cardiopatia congenita e insufficienza velofaringea), la sindrome di Cayler e la sindrome CAF (conotruncal anomaly face). Si noti che, nella stragrande maggioranza dei casi (90%), la delezione è di circa 3megabasi, quindi valutabile solamente mediante FISH o CGH-array, di nuova insorgenza. 
Il quadro di tali sindromi deriva dalla perdita della funzione del gene TBX1, regolatore dello sviluppo della 3a e 4a tasca branchiale; le differenze sono da ricercarsi nell’intervento di fattori modulatori di tipo genetico e ambientale che agiscono sui singoli pazienti. 
Una cardiopatia congenita (più frequentemente conotruncale, difetti interventricolari o tetralogia di Fallot) è presente nel 77% dei casi; costante il dimorfismo facciale (naso tubulare con radice allargata e punta bulbosa, asimmetria della rima orale, alterazioni mascellari, ipertelorismo, microtia) e nella metà dei casi si hanno schisi palatine ed insufficienza velo-faringea. L’anomalo sviluppo del timo causa un grave deficit immunitario (prevalentemente T-cellulare), l’ipoparatiroidismo porta a ipocalcemia severa con crisi tetaniche. Il ritardo mentale è presente in maniera significativa (medio-alto) nel 60% dei pazienti; in circa il 25-30% dei casi porta a problemi psichiatrici durante l’adolescenza. 
 
SINDROME DI WILLIAMS 
La sindrome di Williams è un’altra patologia strutturale cromosomica (molto rara: 0,5-1/10.000 nati vivi) derivante da una microdelezione del cromosoma 7 (7q11, 1,55Mb). Tale sindrome è caratterizzata da anomalie cardiovascolari, presenti nel 70% dei casi, per alterazioni del gene dell’elastina (in particolare stenosi sopravalvolari aortiche e polmonari), faccia elfica (narici antiverse e filtro lungo e piatto, orecchie puntute). A questo si associa un ritardo mentale (dovuto prevalentemente a deficit nel QI “di performance”, non tanto nel QI verbale) più o meno accentuato e un carattere particolarmente estroverso e affettuoso (ipersocialità ed iperattività), fattore che li espone a rischio di abusi. 
 
Malattie monogeniche 
Le malattie monogeniche possono avere una trasmissione mendeliana o non mendeliana, sono spesso patologie specifiche di un singolo organo o apparato; pertanto vengono solitamente trattate dallo specialista di tale organo e non dal genetista. 
 
Screening prenatale [in più] 
Gli screening non invasivi di primo livello comprendono l’ecografia prenatale e i test prenatali su siero materno. 
Il test combinato (11a-13a settimana di età gestazionale) prevede l’esecuzione di un’ecografia per la valutazione della translucenza nucale e la misurazione plasmatica di coriogonadotropina umana (hCG) libera e di proteina plasmatica A associata alla placenta (PAPP-A). Il detection rate è dell’85%, la percentuale di falsi positivi del 4-6%. 
Il test integrato prevede l’esecuzione di vari test in vari periodi: tra l’11a e la 13a settimana di età gestazionale si valuta la translucenza nucale e il PAPP-A plasmatico; alla 16a settimana di età gestazionale si valutano l’a-fetoproteina (AFP), l’estradiolo libero e l’hCG libero. In alcuni centri viene anche valutata l’inibina A in questo secondo prelievo. Il detection rate è dell’85%, la percentuale di falsi positivi è minore (2-3%). 
Tali test vanno ad identificare feti che possono essere affetti da: trisomie del 18 e del 21 (entrambi) e difetti del tubo neurale (solo test integrato). 
La conferma diagnostica viene ricercata con esecuzione del cariotipo mediante amniocentesi o villocentesi in caso di anomalie cromosomiche e di ecografie morfologiche di secondo livello in caso di difetti del tubo neurale. 
 
Screening neonatale 
Gli screening neonatali hanno lo scopo di diagnosticare precocemente patologie gravi, con un notevole periodo di latenza tra l’esordio della malattia e la comparsa dei sintomi e possibilità di un efficace trattamento precoce. Nella maggior parte dei casi si tratta di gravi patologie metaboliche, rare. L’esame di screening prevede la valutazione della concentrazione dei livelli ematici di una sostanza, detta marcatore, che si accumula nei soggetti malati.Il dosaggio viene eseguito su alcune gocce di sangue prelevate in seguito a puntura del tallone verso il 3°-5° giorno di vita, in modo tale da permettere l’accumulo di marcatore, che inizia solitamente al momento della nascita (per mancato vicariaggio degli enzimi materni). Si tratta solitamente di test molto sensibili; per cui i falsi positivi devono essere riconosciuti al momento della ripetizione del test o successivamente, con test di secondo livello, eseguiti in centri di riferimento regionale. 
In Italia si hanno delle differenze tra Regione e Regione sul numero di patologie valutate: dal 1992 è obbligatoria l’esecuzione dei test di screening per l’individuazione precoce di fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica. In Piemonte si valutano anche sindrome adrenogenitale (1/8.000, deficit di 21ß-idrossilasi, dosaggio del 17-OH progesterone), galattosemia (1/50.000 da deficit della galattosio-1-fosfato uridiltransferasi) e deficit di biotinidasi. In altre Regioni si giunge a valutare un pannello di 23 differenti patologie congenite. 
In futuro sarà sempre più diffusa la diagnosi prenatale mediante spettrografia tandem-mass, in grado di valutare contemporaneamente la presenza di metaboliti per un elevato numero di malattie congenite, con una maggiore rapidità e specificità. Il vero problema dell’applicazione di tale tecnologia, al momento attuale, è rappresentato dal fatto che essa permetterebbe la diagnosi di patologie per cui non è ancora disponibile un trattamento efficace e che permetterebbe di rilevare alterazioni molto più fini, dal dubbio significato clinico-diagnostico. 
Le stesse problematiche sono condivise da un’altra tecnologica che sarà presto accessibile, ovvero il next generation sequencing, in grado di andare a valutare tutti i 25.000 geni o gruppi selezionati di essi per cercare risposte in caso di difetti di sviluppo la cui l’eziopatogenesi non sia stata ben chiarita. Inoltre, essa è gravata dal problema del riscontro incidentale di alleli di rischio per varie patologie recessive (in media 7-8 alleli mutati per soggetto) e di patologie multifattoriali. 
 
FENILCHETONURIA 
La fenilchetonuria è un difetto congenito del metabolismo raro (1/10.000), derivante da mutazioni del gene codificante per l’enzima fenilalanina idrossilasi, che causano livelli ridotti o ridotta funzione della proteina. Si ha un accumulo di fenilalanina a partire dalla nascita, con danno tossico irreversibile a livello del sistema nervoso centrale. Le manifestazioni cliniche, però, sono tardive (primo mese di vita nelle forme classiche, con ritardo grave delle acquisizioni). La gravità del quadro clinico dipende dai livelli di attività enzimatica residua; sono sufficienti livelli pari all’1-2% del normale per avere un quadro lieve. Si ricordi, però, che le forme lievi, anche se non danno disturbi al soggetto affetto, possono dare problemi qualora la donna malata vada incontro a gravidanza, per effetto teratogeno sul feto dei livelli leggermente aumentati di fenilalaninemia. 
Attualmente, il trattamento prevede l’assunzione di una dieta con restrizione dell’introito di fenilalanina ai livelli minimi necessari per lo sviluppo del soggetto (momenti in cui i livelli di fenilalaninemia devono essere controllati strettamente sono il periodo dello sviluppo e la gravidanza). Il trapianto epatico è una strategia efficace per la cura della malattia; la terapia genica è ancora in fase sperimentale. 
 
IPOTIROIDISMO CONGENITO 
L’ipotiroidismo congenito è una patologia rara (1/3.000 nati vivi), derivante più spesso da un alterato sviluppo della tiroide (agenesia, ipoplasia ed ectopia tiroidee, 80-85% dei casi), meno frequentemente da difetti dell’ormonogenesi tiroidea (10%, tra cui la sdr. di Pendred, associata a sordità neurosensoriale), alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario e resistenza periferica agli ormoni tiroidei (rarissima, sdr. di Refetoff). Si hanno poi forme transitorie, in cui a valori patologici allo screening segue una normalizzazione spontanea nel giro di qualche settimana (cause: carenza o eccesso di iodio, terapia antitiroidea materna, anticorpi materni anti-TSHR, prematurità o SGA). 
Si tratta di una patologia per cui la diagnosi precoce è particolarmente importante, in quanto il deficit di ormoni tiroidei è responsabile di danni irreversibili al sistema nervoso centrale in pieno sviluppo (cretinismo); si hanno alterazioni aspecifiche nei primi giorni di vita quali ittero protratto, ernia ombelicale, torpore e difficoltà ad alimentarsi, ileo da meconio. Man mano che il quadro progredisce si ha ritardo di accrescimento, macroglossia, mixedema, ritardo dell’acquisizione delle normali tappe evolutive psicomotorie e ritardo mentale. Per questo, le manifestazioni cliniche della patologia sono tardive. Inoltre, la terapia sostitutiva con ormoni sintetici (levotiroxina – Eutirox, Tirosint 8-10µg/kg al giorno al mattino, mezz’ora prima della colazione) è sicura ed efficace. 
L’esame di screening va a valutare la concentrazione di TSH (>10µU/ml nei casi) ed eventualmente anche del T4 (<5-6µg/ml nei casi). Il trattamento viene iniziato subito al riscontro di positività al test di screening ed eventualmente verrà interrotto in caso di risultato negativo alla ripetizione del test e ai test di secondo livello (in particolare, scintigrafia ed ecografia tiroidee). 
 
FIBROSI CISTICA 
La fibrosi cistica è una frequente (1/2.500-3.000 nati vivi, 1/25 è portatore) patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene CFTR, codificante per un canale di membrana per il cloro, che regola anche la conduttanza della membrana apicale delle cellule epiteliali per il sodio del canale ENaC. Questo fa sì che il suo ruolo principale sia quello di controllare la quantità e la densità delle secrezioni corporee; in particolare del muco, del sudore e del succo pancreatico. 
La mutazione più frequente nei caucasici è la .F508. Si distinguono mutazioni di varie classi in base all’effetto che esse hanno sulla produzione della proteina: 
- classe I, mancata trascrizione dell’mRNA, blocco nucleare . insufficienza pancreatica 

- classe II, problema nel ripiegamento della proteina sintetizzata con degradazione a livello del proteasoma . insufficienza pancreatica 

- classe III, mutazioni che causano una mancata apertura del canale in risposta agli stimoli . insufficienza pancreatica 

- classe IV, mutazioni che causano un problema della conduttanza del canale per il cloro  

- classe V, ridotta trascrizione dell’mRNA 

- classe VI, mutazioni che causano un aumentato turnover della proteina presente sulla superficie cellulare 


Il problema attuale prognostico è rappresentato dal fatto che, mentre per l’insufficienza pancreatica si ha una buona correlazione genotipo-fenotipo, così non è per la pneumopatia, che rappresenta il maggiore determinante della prognosi a lungo termine. 
Nonostante non esista una terapia veramente risolutiva, è stato introdotto per legge uno screening neonatale, in quanto è stato dimostrato che un programma di follow-up e di trattamento precoce delle complicanze è in grado di migliorare notevolmente la prognosi dei pazienti. Lo screening è basato sulla misurazione della tripsina ematica del neonato (elevata nei casi sospetti di fibrosi cistica), da ripetere e confermare con test di secondo e terzo livello. 
La diagnosi viene confermata mediante l’esecuzione del test del sudore ad un anno (gold standard diagnostico, perché permette di valutare direttamente il funzionamento di CFTR) e, successivamente, dall’analisi genetica, che in una prima battuta va a ricercare le 50 mutazioni più frequentemente causa di fibrosi cistica, rappresentanti l’80% dei casi. Il valore di concentrazione di cloro nel sudore attualmente considerato normale nei neonati è di 30mEq/l (nell’adulto 60mEq/l). 
 
Come già detto, si tratta di una patologia particolarmente eterogenea, che nella forma classica (completa) colpisce le vie aeree (broncopneumopatia con tosse cronica produttiva, fino all’insufficienza respiratoria), l’albero biliare (cirrosi), il tratto gastrointestinale (ileo da meconio 15-18%, prolasso rettale da ostruzione distale ed elevato peso delle feci), la secrezione pancreatica esocrina in un primo momento (insufficienza pancreatica) e poi endocrina (diabete mellito), la secrezione di sudore e le vie spermatiche (infertilità, agenesia bilaterale del deferente). 
La patologia polmonare è legata alla presenza di muco denso, con conseguente sovrinfezione batterica (bronchiti recidivanti, sinusite cronica) e formazione di bronchiectasie e di aree atelettasiche; si ha pertanto un quadro di infezioni ricorrenti ed infiammazione cronica del parenchima polmonare e delle vie aeree, risultante in un quadro di broncopneumopatia cronica ostruttiva. È importante notare come le infezioni croniche nei pazienti affetti da fibrosi cistica siano sempre dovute alle stesse tipologie di batteri, di cui lo Pseudomonas aeruginosa è il principale, per aumentata presenza di glicolipidi sulla superficie delle cellule epiteliali, fattore di adesione per il batterio. Esso può giungere a colonizzare in maniera stabile le vie aeree, con conseguente declino della funzionalità respiratoria. Attorno ai 25 anni l’80% dei pazienti è prono ad infezioni da Pseudomonas. Altri batteri frequentemente coinvolti nelle infezioni recidivanti in corso di fibrosi cistica sono Staphylococcus aureus (in particolare il ceppo meticillino-resistente, MRSA), Haemopilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia. 
Si parla di colonizzazione da P. aeruginosa in caso di positività di tre esami batteriologici in 6 mesi (si esegue di routine escreato o tampone faringeo profondo ogni uno-due mesi), in assenza di sintomi. In caso di sintomatologia si parla di infezione. Dal momento che l’eradicazione diventa più difficile da ottenere man mano che passa il tempo e che la presenza del batterio è correlata ad un più rapido declino funzionale, vi è indicazione ad una antibioticoterapia aggressiva e precoce, volta all’eradicazione, comprendente 15 giorni di terapia sistemica per os e 3 mesi di trattamento antibiotico locale. È infatti di recente sviluppo l’antibioticoterapia per via inalatoria mediante sistemi di somministrazione particolarmente sofisticati, in grado di somministrare il farmaco nella fase della cinetica respiratoria ottimale per la deposizione del principio attivo nella sede in cui è richiesto. Il tasso di colonizzazione è del 40% a 6 anni, la prima infezione da Pseudomonas si ha solitamente attorno ad un anno e 8 mesi. Fondamentale nel corso delle varie visite di controllo l’utilizzo di strategie preventive volte alla riduzione della trasmissione a livello ospedaliero (non nella vita quotidiana) dei microrganismi da un paziente all’altro (camice monouso, fonendoscopio dedicato, frizioni idroalcoliche, utilizzo di mascherina per il paziente). 
È anche importante la protezione dalle infezioni virali, per ridurre il rischio di complicanze quali la sovrinfezione batterica; per questo è indicata la vaccinazione annuale anti-influenzale e, secondo alcuni centri, la profilassi anti-RSV con cicli di palivizumab (Synagis) nei primi due anni di vita. 
 
Il trattamento eziologico non esiste ancora per la stragrande maggioranza dei casi: la terapia genica al momento attuale non ha ancora dato risultati; si ha un modulatore del cloro-sodio, l’ivacaftor (Kalydeco), indicato nel trattamento della mutazione G551D (rara in Italia). 
Oltre a quanto detto prima, si ha indicazione all’idratazione del muco mediante aerosol con soluzione ipertonica al 7%; in futuro sarà disponibile anche il mannitolo per via inalatoria. Importante anche la fisioterapia respiratoria, da eseguire ogni giorno mediante PEP-mask (maschera respiratoria a pressione positiva), per permettere il drenaggio delle secrezioni. Tuttavia, tale fisioterapia rappresenta un notevole impegno di tempo per il paziente e i caregiver. 
In caso di insufficienza respiratoria è indicato il trapianto di polmone, che comunque ha un tasso di sopravvivenza del 50% a 5 anni. Esso è indicato in pazienti con FEV1<30%, ipossiemia a riposo (PaO2<55mmHg), ipercapnia, in rapido declino clinico o con più di due riacutizzazioni di malattia all’anno con necessità di terapia endovenosa o ricovero. 
 
Un tempo le prime manifestazioni della patologia erano di interesse gastroenterologico, in quanto i soggetti affetti da fibrosi cistica in stadio avanzato presentavano maldigestione per insufficienza pancreatica con steatorrea (grassi neutri), caratterizzata dall’emissione di feci voluminose, maleodoranti e contenenti proteine indigerite. Questo permette la differenziazione dai pazienti celiaci, in cui il quadro non è di maldigestione ma di malassorbimento e quindi la steatorrea è una manifestazione tardiva. Inoltre, mentre il celiaco si mostra iporessico, il paziente con mucoviscidosi si presenta iperfagico, perché presenta un consumo calorico cronicamente aumentato per lo stato di infiammazione cronica. È pertanto indicata la terapia sostitutiva con estratti pancreatici in capsule, da assumere prima di ogni pasto, oltre a integrazione calorica e di micronutrienti (in particolare delle vitamine liposolubili A, D, E). 
La colestasi può portare a lungo termine allo sviluppo di una cirrosi biliare secondaria, fatto che si cerca di prevenire con la somministrazione quotidiana di acido ursodesossicolico (Deursil). 
Problematiche un tempo inusuali e che ora sono diventate preponderanti per l’aumentata sopravvivenza dei pazienti sono il diabete mellito, l’osteoporosi, la presenza di artropatie, depressione maggiore, insufficienza renale, epatopatie e sinusiti croniche. 
 
Ematologia pediatrica 
Generalità 
Nell’approccio all’ematologia pediatrica bisogna sempre tenere conto del fatto che i valori di normalità dell’esame emocromocitometrico sono differenti da quelli dell’adulto e variano anche nelle varie fasi della vita del soggetto (neonatale, infantile, adolescenziale, adulta). 
La concentrazione ematica di emoglobina nei pazienti pediatrici è pressoché uguale nei due sessi (anzi, tendenzialmente le femmine hanno valori leggermente maggiori rispetto ai maschi); inoltre, il neonato è caratterizzato da una policitemia fisiologica, con valori di emoglobina (HbF) di 18-22 g/dl, conseguenti alle condizioni di relativa ipossia intrauterina. Un valore di emoglobina <14,5g/dl deve pertanto essere considerato indicativo di anemia in un bambino nelle prime due settimane di vita. In seguito, con la massiccia emolisi postnatale si ha una riduzione dei valori di emoglobina fino a 9-10g/dl. Nei primi due anni di vita viene pertanto considerato anemico un bambino con livelli di emoglobina inferiori a 10,5g/dl; tra i due e i sei anni sotto gli 11,5g/dl, fino ai 12 anni inferiori a 12 g/dl. Dopo i 12 anni si hanno valori normali di 12,5g/dl nella femmina e di 13,5g/dl nel maschio. È anche importante ricordarsi che prima dei 12 anni un certo livello di microcitosi è fisiologico, in quanto i valori normali di MCV sono 70-80fL, gradualmente crescenti con l’età. 
Si ricordi che subito dopo la nascita la quasi totalità dell’emoglobina è rappresentata da HbF, un tetramero a2.2, che attorno ai sei mesi di vita viene sostituito dall’assetto adulto. Questo comprende quasi esclusivamente HbA (a2ß2, 96-97%), una quota minore di HbA2 (a2d2, 2-3%) e una minima quota di HbF (0-1%). 
Per quanto riguarda la formula leucocitaria, i valori normali di concentrazione assoluta di neutrofili sono corrispondenti a quelli dell’adulto (>1.500/µl). Tuttavia, mentre alla nascita si ha una formula pressoché sovrapponibile a quella dell’adulto, con una relativa neutrofilia, attorno ai 4-5 anni di vita si ha la prima inversione della formula, con una relativa linfocitosi, derivante non dalla riduzione del numero assoluto di neutrofili ma dal notevole aumento di linfociti T circolanti (3.000-5.000/µl). In seguito, attorno ai 4-6 anni, si ha una seconda inversione della formula, con assunzione delle caratteristiche tipiche dell’età adulta, con un quadro di relativa neutrofilia. 
I valori normali di piastrine sono equivalenti a quelli dell’età adulta (150.000-450.000/µl), ma frequentemente si possono riscontrare valori innocuamente elevati. Inoltre, è molto più frequente una risposta con aumento di piastrine in seguito a stimoli infiammatori, anche 1.200.000/µl. 
 
Anemie 
Quasi tutte le anemie pediatriche si presentano come anemie microcitiche, in quanto espressione di un maggior numero di divisioni dell’eritroblasto per carente produzione di emoglobina in seguito a sindromi talassemiche (insufficiente produzione di una catena globinica) o a carenza marziale (di gran lunga più frequente, spesso da celiachia). 
 
SINDROMI TALASSEMICHE 
Le sindromi talassemiche sono patologie ereditarie a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzate da un deficit di sintesi di una catena globinica di struttura normale. Esse si differenziano dalle emoglobinopatie (ad es. drepanocitosi, vedi dopo), che presentano livelli normali di una catena globinica di struttura anomala. 
 
La più frequente è la ß-talassemia, anche detta anemia mediterranea per l’elevata frequenza nelle regioni del bacino mediterraneo (protezione del portatore di tratto ß-talassemico dalla malaria, 5% a Torino). La patologia conclamata si manifesta in caso di mutazione in omozigosi del gene della ß-globina (morbo di Cooley). Essa si manifesta solitamente a 6 mesi di età, quando la quota di HbA (a2ß2) è ormai maggioritaria rispetto alla quota di HbF (a2.2). Le catene a in eccesso precipitano a livello del globulo rosso, portando a un danno della membrana eritrocitaria e ad anemia ipocromica microcitica, con anisopoichilocitosi (globuli rossi di forma e dimensioni irregolari) e presenza di eritroblasti in circolo. L’eritropoiesi è inefficace; pertanto si ha un’attivazione dell’eritropoiesi extramidollare associata a deformità ossee, in particolare a livello mascellare (con risparmio della mandibola) e a livello delle ossa piatte del cranio (quadro radiologico di cranio a spazzola) ed epatosplenomegalia (assente nell’anemia sideropenica). 
L’inizio precoce del trattamento trasfusionale periodico (ogni 20 giorni una-due sacche di EC, target Hb 10-12g/dl) permette di prevenire l’insorgenza di gravi deformità ossee; tuttavia, esso è gravato dal rischio di sovraccarico marziale (emosiderosi), con epatotossicità e cardiotossicità. Questo è prevenuto dalla somministrazione di una terapia chelante il ferro, iniziata per valori di ferritinemia >1.000ng/ml, solitamente raggiunti attorno ad un anno e mezzo-due anni. Si può utilizzare la deferoxamina (Desferal), che deve essere somministrata per via parenterale, solitamente sottocutanea in maniera continua con infusori miniaturizzati per la breve emivita del farmaco, oppure il deferiprone (Ferriprox) o il deferasirox (Exjade) per os. Il primo ha una formulazione sotto forma di polvere e pertanto l’assunzione è spiacevole, il secondo viene commercializzato sotto forma di pastiglie solubili a lunga emivita, permettendo una migliore compliance e un maggiore effetto chelante. Si noti che è importante adattare il trattamento chelante al numero di trasfusioni eseguite, per evitare la tossicità della chelazione. 
Spesso la milza risulta ingrandita nonostante il trattamento trasfusionale; può pertanto essere necessaria l’esecuzione di una splenectomia (mai prima dei 5 anni di vita). 
Il portatore di tratto ß-talassemico mostra valori di concentrazione emoglobinica ai limiti inferiori di norma (Hb 9-13g/dl) e un numero aumentato (5-6 x 106/dl) di eritrociti microcitici (MCV <74fL) ipocromici, con livelli aumentati di HbA2. 
 
Le a-talassemie sono più rare, in quanto l’a-globina è codificata a livello di 4 geni. Il problema principale sta nel fatto che la catena a è presente in tutte le forme principali di emoglobina; pertanto, i sintomi sono già presenti a livello fetale. Nel feto e nel neonato si hanno tetrameri .4, detti emoglobina Barts, nell’adulto si possono avere tetrameri ß4, detti emoglobina H. Si tratta di molecole incapaci di rilasciare l’ossigeno, portando perciò ad ipossia il paziente. 
 
Delezione di 1 gene 
 a-talassemia 1 
 -a/aa 
 Asintomatica, senza alterazioni 
 
Delezione di 2 geni 
 a-talassemia 2 
 --/aa in Asia 
-a/-a in Africa 
 Asintomatica, con microciti ipocromici 
 
Delezione di 3 geni 
 Malattia da HbH 
 --/-a comune in Asia 
 Anemia grave, per sintesi insufficiente di catene a, HbH che precipita (emolisi splenica) 
 
Delezione di 4 geni 
 Idrope fetale 
 --/-- 
 Solo emoglobina Barts, morte prima o subito dopo la nascita. Inizi: Hb .2.2 funzionante. 
 

 
ANEMIA SIDEROPENICA 
L’anemia sideropenica è la più frequente anemia pediatrica. La causa più frequente è rappresentata dallo svezzamento tardivo, in quanto le riserve di ferro del neonato (derivanti in gran parte dall’emolisi postnatale) sono sufficienti solo fino al raddoppio del peso (4-6 mesi) e il latte materno non è in grado di rispondere al fabbisogno di ferro di un bambino in accrescimento. In tal caso è opportuno supplementare la dieta del neonato di ferro, procedere allo svezzamento o affiancare latti artificiali (che sono supplementati di ferro). 
Un’altra causa molto frequente è il malassorbimento conseguente a malattia celiaca. Negli adolescenti bisogna considerare l’inadeguato apporto e la menorragia. 
 
La valutazione del quadro marziale prevede la valutazione di sideremia e transferrinemia, la ferritinemia è più utile come parametro di sovraccarico marziale. Una sideropenia si manifesta con aumento della transferrinemia ed una riduzione dell’indice di saturazione della transferrina. 
Questo si può calcolare sapendo che 1mg di transferrina è in grado di legare 1,25µg di ferro, mediante la formula: ...................... .......... ........................=................................................·1,25       (......0,15-0,45) 
 
Nella valutazione delle anemie è importante valutare la capacità di risposta del midollo mediante valutazione del numero assoluto di reticolociti. Nel trattamento delle anemie sideropeniche è poi particolarmente importante la valutazione della crisi reticolocitaria dopo una settimana dall’inizio della somministrazione di ferro. 
 
La supplementazione di ferro deve essere eseguita al dosaggio di 2-6mg/kg/die, suddiviso in 2-3 somministrazioni. Per calcolare la dose da somministrare bisogna tenere conto che 34mg di ferro somministrati per os (assorbimento medio 10%) permettono di produrre un grammo di emoglobina assoluto. Si calcola la quantità di emoglobina che è necessario produrre per portare il valore di concentrazione dell’emoglobina (considerando il volume ematico pari al 7-10% del peso corporeo) e da qui la quantità di ferro da somministrare per os. Più frequentemente viene somministrato solfato ferroso (Ferrograd), che dà spesso disturbi digestivi; pertanto, è indicata la somministrazione durante i pasti. 
In caso di malassorbimento o intolleranza alla somministrazione orale di ferro è preferibile la supplementazione endovenosa lenta, per evitare reazioni avverse. Si ricordi che il ferro gluconato, contenente alcol benzilico, non può essere utilizzato prima dei 3 anni per il rischio convulsivo. 
 
ANEMIA FALCIFORME 
L’anemia falciforme o drepanocitosi è un’emoglobinopatia genetica a trasmissione autosomica recessiva, derivante da una mutazione del gene della ß-globina, con sostituzione di un residuo di acido glutammico in posizione 6 con una valina e conseguente formazione di un tetramero alterato (HbS) che, in seguito alla desaturazione dovuta al passaggio nei capillari, precipita sotto forma di polimeri che rendono il globulo rosso deformato e indeformabile. Si hanno quindi episodi microtrombotici con ischemia a valle (crisi dolorose) che, ripetendosi più volte a livello della milza, portano alla cosiddetta autosplenectomia. Le sedi infartuate a livello osseo possono rappresentare la sede preferenziale per l’instaurarsi di un focolaio osteomielitico. Tipica la sindrome mani-piedi in seguito all’esposizione a temperature basse, con ischemia dei vasi terminali ed edema. Nel 37% dei pazienti entro i 14 anni, inoltre, si possono notare segni di ischemia cerebrale, talvolta passata inosservata. Il doppler transcranico permette di valutare la velocità di flusso a livello dell’arteria cerebrale media e quindi il rischio di ictus del soggetto. 
Alcuni pazienti, inoltre, possono sviluppare una sindrome polmonare acuta, che si manifesta in maniera simile alla tromboembolia polmonare con dispnea acuta e può essere mortale. 
 
Oltre alla drepanocitosi classica, dovuta all’omozigosi per la mutazione S del gene della ß globina, visibile quasi esclusivamente in soggetti di etnia africana, si ha la microdrepanocitosi in soggetti eterozigoti composti, portatori di un allele ßS e di un allele ß0 (tratto ß-talassemico), con manifestazioni tipiche dell’anemia falciforme (frequente in Sicilia, dove è elevata la frequenza dei portatori di tratto ß-talassemico e si ha un 3% di portatori di ßS). 
 
Il trattamento prevede l’esecuzione di una profilassi vaccinale contro i batteri capsulati, analoga a quella dei soggetti splenectomizzati (contro N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae), e di una profilassi antibiotica in caso di febbre, per ridurre i rischi di sepsi. 
Si utilizza poi l’idrossiurea (Oncocarbide), a dosaggi inferiori rispetto a quelli utilizzati nella chemioterapia antineoplastica, in quanto induce un aumento dei livelli di HbF dall’1-2% al 5-6%, 
con riduzione del processo di falcizzazione. Durante le crisi dolorose sono indicate idratazione, somministrazione di analgesici (anche oppioidi) ed eventualmente antibiotici in caso di febbre. 
Nei soggetti ad elevato rischio di ictus è indicata l’esecuzione di trasfusioni ripetute allo scopo di ridurre la quota circolante di eritrociti falcizzabili, facendo attenzione a mantenere l’ematocrito entro livelli di sicurezza. 
 
SFEROCITOSI 
La sferocitosi è una rara (1/5.000) malattia genetica, nella maggior parte dei casi a trasmissione autosomica dominante, dovuta a mutazione di un gene di una delle componenti del citoscheletro di membrana degli eritrociti (anchirina, banda 3, banda 4.2). Si ha quindi perdita della stabilità di membrana e graduale perdita di frammenti della stessa, con riduzione del volume e acquisizione della forma sferica. Gli sferociti si presentano ipercromici. Per permettere una distinzione precisa con il tratto ß-talassemico e con l’anemia sideropenica è indicata la valutazione in citofluorimetria dei globuli rossi: nella sferocitosi si hanno eritrociti di volume ridotto e concentrazione emoglobinica aumentata, nelle altre volume e concentrazione emoglobinica vanno nella stessa direzione, ovvero sono ridotte entrambe. 
Si hanno poi altri test per porre diagnosi: il test delle resistenze osmotiche eritrocitarie è ormai caduto in disuso per la notevole variabilità interindividuale. Al momento attuale esistono il test di lisi al glicerolo acidificato e il pink test. 
Nella metà dei casi l’emolisi e l’ittero si hanno già alla nascita. La splenomegalia è presente in grado variabile. Oltre gli otto anni si ha frequentemente colelitiasi. Il trattamento prevede la somministrazione di eritropoietina umana ricombinante, trasfusioni ripetute (frequentemente necessarie solo per il periodo neonatale, a causa dell’aumentata emolisi del neonato), supplementazione con acido folico. Nei casi refrattari al trattamento, può essere indicata l’esecuzione di una splenectomia, essendo l’emolisi prevalentemente extravascolare. È indicato rimandare se possibile l’intervento dopo i 10 anni di vita e associare a questo una colecistectomia per la frequentissima presenza di calcoli a tale livello. 
 
APLASIA MIDOLLARE 
L’aplasia midollare deve essere diagnosticata non con l’aspirato midollare ma con la biopsia osteomidollare, che mostra sostituzione del midollo osseo con tessuto fibroadiposo. 
Una forma particolare di aplasia midollare trilineare è l’anemia di Fanconi, una patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva o X-linked (3/1.000.000) causata da una mutazione di enzimi coinvolti nella riparazione del DNA, con conseguente aumentato rischio di sviluppare neoplasie. 
La probabilità che un soggetto sia affetto da anemia di Fanconi dipende dalla presenza di uno o più dei seguenti segnali: presenza di macchie iperpigmentate cutanee, malformazioni urinarie, malformazioni del radio e del pollice, microftalmia. La trombocitopenia è caratterizzata dall’aumento del volume piastrinico medio (MPV) per l’aumentato turnover dei megacariociti. 
Un’altra causa di aplasia midollare congenita è la anemia di Blackfan-Diamond (4-7/1.000.000), caratterizzata da ipoplasia della sola linea eritroide. Nel 90% dei casi si ha anemia entro l’anno di età. Ad essa si associano malformazioni renali, cardiache, ossee, facciali e oculari nel 40% dei casi. Il trattamento prevede la somministrazione cronica di basse dosi di corticosteroidi; qualora questo non sia sufficiente, sono necessarie trasfusioni regolari. 
 
Coagulopatie emorragiche ereditarie [in più] 
Emofilia A (80-85%): patologia X linked con deficit di fattore VIII (1/10.000), dovuta a riduzione dell’attività (associata o meno a riduzione della quantità di proteina circolante). Solitamente dà forme gravi 
Emofilia B (15-20%): patologia X linked con deficit di fattore IX (1/50.000) dovuta a riduzione dell’attività (associata o meno a riduzione della quantità di proteina circolante). Solitamente dà forme meno gravi 
Tra le manifestazioni cliniche dell’emofilia si hanno ecchimosi, ematomi muscolari ed emartri, con conseguente artropatia cronica. Si nota un allungamento dell’aPTT. Il trattamento prevede la somministrazione profilattica di fattori ricombinanti 2/3 volte la settimana mediante CVC. Il problema è rappresentato dalla possibile produzione di anticorpi inibitori rivolti verso il fattore della coagulazione mancante, con inefficacia parziale del trattamento. L’emofilia A di grado lieve può essere trattata con inalazioni di desmopressina che aumentano i livelli circolanti di fattore VIII. 
Malattia di von Willebrand: patologia autosomica dovuta ad un deficit quantitativo o qualitativo di fattore di von Willebrand. Rappresenta la coagulopatia ereditaria più comune (prevalenza 1%). Si manifesta con facilità al sanguinamento (ecchimosi, epistassi, metrorragie, sanguinamenti postchirurgici). Si distinguono vari quadri: tipo 1 e tipo 3, deficit quantitativo dei livelli circolanti di vWF; tipo 2, deficit qualitativi di vWF con mancata formazione di multimeri. Oltre al dosaggio quantitativo dell’antigene e dell’attività del fattore (test alla ristocetina) è indicata anche la valutazione dell’aggregazione piastrinica alla ristocetina. Nella forma di tipo 1 è indicata la somministrazione di desmopressina, che aumenta i livelli di fattore VIII; negli interventi chirurgici è indicata la supplementazione di fattore ricombinante. 
 
Porpora trombocitopenica autoimmune 
La porpora trombocitopenica autoimmune, un tempo nota come porpora trombocitopenica idiopatica (PTI), rappresenta la più comune patologia ematologica pediatrica dopo l’anemia sideropenica (incidenza 5/100.000 all’anno). Come per altre patologie a patogenesi autoimmune, si ritiene che agenti ambientali (forse virali, data la maggiore incidenza in autunno e primavera) agiscano su soggetti geneticamente predisposti, causando la rottura della tolleranza immunologica e la produzione di autoanticorpi diretti contro antigeni piastrinici. 
Tali autoanticorpi si legano alle piastrine, che pertanto vengono rimosse dal circolo, prevalentemente a livello splenico, con valori di piastrine circolanti estremamente bassi (<20.000/µl), molto più bassi di qualsiasi leucemia all’esordio. Inoltre, non si ha splenomegalia ma si hanno manifestazioni emorragiche a livello cutaneo (petecchie diffuse ed ecchimosi). 
Differentemente dalla forma dell’adulto, che ha tendenza a cronicizzare, nei bambini il 75% dei casi ha decorso autolimitantesi entro i 6 mesi dalla diagnosi. Tuttavia, la tendenza diffusa in Italia ritiene che i benefici del trattamento siano maggiori rispetto ai costi, anche per quanto riguarda la maggiore serenità dei genitori sulle condizioni del proprio figlio e, di conseguenza, di qualità di vita del paziente. Con il trattamento diffuso, a 18 mesi dall’insorgenza, il 90% dei pazienti è guarito. 
Dopo avere escluso eventuali forme di trombocitopenia familiare (mediante valutazione dei livelli piastrinici dei genitori), si propende o meno per il trattamento in base all’entità dei sanguinamenti, in particolare mucosi (macroematuria) e non tanto in base al numero di piastrine, in quanto i primi correlano maggiormente con il rischio di emorragie cerebrali (incidenza 0,1-0,5%). Nella decisione clinica vengono poi presi in considerazione dei fattori sociali quali le caratteristiche della famiglia (vicinanza domicilio-ospedale, lavoro dei genitori, presenza di altri fratelli). 
Il trattamento di prima scelta è rappresentato dall’infusione lenta di immunoglobuline endovena (IVIG), secondo lo schema 800mg/kg al giorno per uno-due giorni, in base alla risposta alla prima dose (preferibile logisticamente rispetto allo schema 400mg/kg al giorno per 5 giorni). Tale trattamento è efficace nell’80% dei casi e, nella metà di questi, sufficiente per ottenere la guarigione. Gli effetti collaterali sono dati da un eventuale sovraccarico di volume, con cefalea, nausea, vomito, lombalgia. 
In seconda battuta, può essere indicato un trattamento steroideo (previo aspirato midollare per escludere una LLA e associato a protezione gastrica) a base di prednisone 1mg/kg/die per 3-4 settimane (Deltacortene) o, in caso di pazienti gravi o più grandi, prednisone (Deltacortene) o metilprednisolone (Urbason) 10-30mg/kg/die per 3 giorni. Tale trattamento è efficace nel 50% dei pazienti, con un 30% di guarigioni. 
Un’altra alternativa, poco utilizzata, è la somministrazione di immunoglobuline anti-D (Igamad, Immunorho, Rhophylac…) in soggetti Rh+, in modo tale da indurre una lieve emolisi e deviare l’attività del sistema reticolo-endoteliale, sacrificando qualche eritrocita per salvare alcune piastrine. Tuttavia, sono stati segnalati casi di CID fatale in seguito a tale trattamento, che deve sempre essere valutato attentamente in corso di ricovero ospedaliero. 
La splenectomia, un’opzione terapeutica utilizzata abbastanza frequentemente nell’adulto, viene solitamente riservata ai pazienti non responsivi alle altre terapie, di età più grande, in quanto il rischio di sepsi è elevato (sono indicate la vaccinazione contro S. pneumoniae, N. meningitidis e H. influenzae, oltre alla antibioticoprofilassi con chinolonico alle prime avvisaglie di febbre). Il 75% dei pazienti mostra un significativo e stabile aumento dei livelli di piastrine, >50.000/µl. 
Un nuovo trattamento, ancora in fase sperimentale per l’età pediatrica, è l’analogo della trombopoietina eltrombopag (Revolade), che ha una latenza di effetto di un paio di settimane e al momento attuale viene utilizzato in preparazione ad interventi chirurgici programmati. 
 
Oncologia pediatrica 
Le neoplasie in età pediatrica hanno un’incidenza di 14/100.000 all’anno, in aumento probabilmente per esposizione a cancerogeni ambientali ancora non ben riconosciuti. Un terzo circa (30-40%) delle neoplasie pediatriche è rappresentato dalle leucemie, seguito dai tumori del sistema nervoso centrale (20%) e dai linfomi (14%); a scalare si hanno il neuroblastoma, il nefroblastoma (tumore di Wilms), i sarcomi dei tessuti molli e dell’osso. 
 
Un sintomo da non sottovalutare mai nel paziente pediatrico, in quanto può essere segnale di una sottostante patologia oncologica è il dolore osseo. Esso più frequentemente è di origine benigna (ad es. dolore di crescita), ma può anche derivare da neoplasie ossee (80% dei casi, osteosarcoma e sarcoma di Ewing), ematologiche (25-40% dei casi), sarcomi (20%) e neuroblastomi (10%). 
Il dolore di crescita si presenta solitamente in maniera diffusa, prevalentemente agli arti inferiori ma migrante, ad insorgenza notturna ed esacerbazione durante l’attività sportiva, si riduce in seguito all’assunzione di paracetamolo. Il dolore osseo associato a neoplasie ematologiche è invece un dolore non ben localizzato, costante, che persiste durante il giorno e risponde poco al paracetamolo e un po’ di più all’ibuprofene. 
Fattori di sospetto per la presenza di una neoplasia sottostante ad un dolore osseo sono il riscontro di neutropenia, splenomegalia, elevazione dell’LDH, dell’enolasi NSE e dell’a-FP. 
 
Leucemia linfoblastica acuta 
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) rappresenta il 20% di tutte le neoplasie infantili, con un’indicenza in Italia di 48/1.000.000 nei bambini sotto ai 14 anni; più della metà dei casi si ha nella fascia di età tra i 2 e i 5 anni. La LLA può essere sporadica o associata a patologie genetiche come la trisomia 21, l’atassia-telangectasia, le neurofibromatosi, la sindrome di Bloom, l’anemia di Fanconi e la sindrome di Klinefelter. 
L’espansione midollare dei blasti (>25% del totale; nell’87% dei casi di origine B) causa pancitopenia e riattivazione dell’ematopoiesi extramidollare, con splenomegalia (reperto costante all’esame obiettivo, in più della metà dei casi associato ad epatomegalia). Il dolore osseo alla presentazione si ha in un quarto dei pazienti. 
La diagnosi differenziale deve essere posta con tutta una serie di patologie non neoplastiche quali la mononucleosi infettiva, l’anemia aplastica e patologie autoimmuni (tra cui il morbo di Still e la porpora trombocitopenica autoimmune). Neoplasie meno frequenti nel bambino che causano un quadro simile sono le sindromi mielodisplastiche, i linfomi non-Hodgkin (più frequentemente in sede linfonodale) e le metastasi midollari. 
La diagnosi differenziale con le patologie autoimmuni è particolarmente importante, in quanto un improprio trattamento steroideo nell’ipotesi di un morbo di Still renderebbe intrattabile l’eventuale LLA; per questo, prima di iniziare un trattamento steroideo cronico è sempre indicato richiedere una valutazione del midollo per escludere un’eventuale LLA. 
 
Il trattamento prevede la somministrazione a tutti i pazienti affetti da LLA di un ciclo settimanale di cortisone ad alte dosi, in grado di far ridurre notevolmente il numero di blasti (porre attenzione alla sindrome da lisi tumorale con iperuricemia, iperkaliemia, iperfosforemia e altre alterazioni elettrolitiche), seguito immediatamente dalla chemioterapia antineoplastica. In tutti i pazienti è indicata la profilassi del coinvolgimento meningeo con somministrazione intratecale di metotrexate o citarabina, in associazione nel consolidamento con metotrexate ad alto dosaggio ev e radioterapia craniale. 
Fattori prognostici negativi sono l’età del paziente inferiore all’anno o nel periodo adolescenziale, la leucocitosi (>50.000/µl), il sesso maschile, l’etnia nera, la derivazione T-linfocitaria, la presenza di anomalie citogenetiche specifiche, in particolare t(9;22), t(8;14), t(4;11), t(1;19) e la ipodiploidia. 
Particolarmente importante la valutazione della malattia minima residua mediante sonde molecolari specifiche (dirette contro i geni riarrangiati delle Ig o del TCR), ovvero la risposta precoce al trattamento (blasti circolanti al 7° giorno di trattamento cortisonico <1.000/µl), che rappresenta il principale fattore prognostico a lungo termine ed è in grado di indirizzare la tipologia e l’intensità del trattamento chemioterapico. In particolare, qualora si abbia malattia minima residua al 33° e al 78° giorno di trattamento chemioterapico si ha indicazione alla tipizzazione HLA per la ricerca di un donatore di cellule staminali ematopoietiche in vista di un trapianto allogenico. Importante è anche la valutazione di una possibile localizzazione testicolare, in quanto sede in cui i chemioterapici potrebbero non agire efficacemente. 
 
Neoplasie del sistema nervoso centrale 
Le neoplasie del sistema nervoso centrale rappresentano il 20-25% di tutte le neoplasie infantili, ovvero la seconda tipologia per frequenza (picco massimo di incidenza 5-10 anni). Nella metà dei casi si tratta di neoplasie ad alto grado di malignità, ma la gravità clinica dipende anche strettamente dalla localizzazione della massa. Nei primi 2 anni di vita e dopo i 12 anni la localizzazione è più frequentemente sovratentoriale, ma nella fascia intermedia (2-12 anni) la localizzazione preferenziale è sottotentoriale. 
La maggior parte di tali neoplasie è rappresentata dai gliomi (70-80%), nel 40% dei casi si tratta di astrocitomi localizzati a livello degli emisferi cerebellari o cerebrali, di trattamento relativamente facile (percentuale di guarigione rispettivamente del 90% e del 50-75%); le neoplasie del tronco cerebrale e il medulloblastoma (che origina a livello del cervelletto e può interessare il rachide) sono invece di difficile trattamento (possibilità di guarigione 0-30%). 
La sintomatologia nel paziente pediatrico è spesso vaga: la presenza di vomito senza nausea, cefalea al mattino (le cause non neoplastiche più frequenti di cefalea, quali sinusiti e problemi di vista, tendono a darla la sera) e alterazioni del comportamento ad insorgenza improvvisa devono far sospettare sempre la presenza di una neoplasia encefalica. Si ricordi che la puntura lombare deve sempre essere eseguita con notevole attenzione (dopo valutazione del fundus ed esecuzione di TC, per evitare l’erniazione delle tonsille cerebellari in caso di ipertensione endocranica). 
Si tratta di neoplasie che vengono trattate con regimi combinati di chirurgia, chemio e radioterapia (al di sopra dei tre anni, sono neoplasie molto radiosensibili). 
 
Neuroblastoma 
Il neuroblastoma è un tumore che origina a livello dei gangli del sistema nervoso simpatico e della midollare del surrene (60% dei casi) e rappresenta il 6% delle neoplasie pediatriche (incidenza 8-10/1.000.000). Esso si presenta nel 90% dei casi entro i primi 5-7 anni di vita (40% al primo anno, la prima neoplasia del primo anno di vita). Frequentemente è associato a iperespressione dell’oncogene N-Myc o a delezione 1p. 
Producendo catecolamine, esso si manifesta con crisi ipertensive ripetute. Si hanno poi sintomi da compressione delle strutture adiacenti, differenti a seconda della localizzazione anatomica della massa; essa è tipicamente ai lati della colonna vertebrale in sede mediastinica (dispnea, tosse non produttiva, 20% dei casi), oppure a livello della midollare del surrene (dolori addominali, alterazioni alvine, 65% dei casi). 
Si tratta di una neoplasia altamente aggressiva, con prognosi scarsa (~50% di guarigione), in quanto tende a metastatizzare rapidamente a distanza (tipiche a livello retrobulbare da masse surrenali). Si ricordi la particolarità dello stadio IVs (presente esclusivamente nei bambini entro l’anno di vita, 5% dei casi) con metastasi esclusivamente a livello epatico, cutaneo o midollare, che tende alla guarigione spontanea o in seguto a blandi protocolli chemioterapici. Il ganglioneuroma è una variante istologica del neuroblastoma maggiormente differenziata, a localizzazione unica, con comportamento relativamente benigno dal momento in cui è sufficiente l’escissione per permettere la guarigione. 
Tra i marker tumorali utili per indirizzare la diagnosi si hanno l’LDH, l’enolasi neuronospecifica (NSE), le catecolamine sieriche e i loro metaboliti urinari (acidi omovanillico e vanilmandelico), positive nel 95% dei casi. 
 
Osteosarcoma 
L’osteosarcoma è una neoplasia che colpisce ragazzi di età più grande (15-20 anni); rappresenta il 60% dei casi di tumori ossei pediatrici. Più frequentemente si presenta a livello del ginocchio con dolore osseo localizzato (DD con dolori di crescita, più frequentemente bilaterali). 
La cattiva prognosi di questa neoplasia è data dalla diagnosi tardiva, quando ormai sono presenti localizzazioni secondarie, specialmente polmonari (20-30% dei casi). 
Il trattamento si basa sull’associazione tra chirurgia (più o meno demolitiva, con possibilità di conservare parzialmente la funzione con interventi complessi o utilizzo di protesi) e chemioterapia. Le metastasi polmonari sono facilmente riconoscibili alla palpazione e possono essere asportate chirurgicamente. 
 
Sarcoma di Ewing [in più] 
Il Sarcoma di Ewing è la seconda neoplasia ossea pediatrica (35% dei casi), più frequente prima del 10° anno di vita. Può colpire qualunque tipo di osso e anche tessuti extraossei. Nella stragrande maggioranza dei casi (90-95%) si ha la traslocazione t(11;22) EWS-FL11. 
Si manifesta con tumefazione associata a dolore, ma la diagnosi è tardiva, tant’è che in un quarto dei casi si hanno già metastasi (polmonari e ossee) alla diagnosi. Il trattamento è combinato; la sopravvivenza a 5 anni va dal 55-75% delle forme localizzate al 20-40% delle forme metastatiche. 
 
Nefroblastoma o tumore di Wilms [in più] 
Il nefroblastoma o tumore di Wilms rappresenta il 5-10% delle neoplasie infantili, la più frequente del tratto genitourinario. Colpisce solitamente la prima infanzia (1-5 anni), talvolta associato a patologie congenite quali la sindrome WAGR (t. di Wilms, aniridia, malformazioni genitourinarie, ritardo mentale), con rischio del 30%, la sindrome di Denys-Drash (t. di Wilms, nefropatia, anomalie genitali), con rischio del 90%, la sindrome di Beckwith-Wiedemann (emi ipertrofia, macroglossia, visceromegalia), con rischio del 3-5%. 
Solitamente si presenta capsulato ed è asintomatico per un lungo periodo; per questo la diagnosi è spesso casuale. In un quarto dei casi si può avere dolore ed ematuria. In una percentuale maggiore di casi si ha ipertensione arteriosa. La diagnosi tardiva fa sì che comunque un 10-15% dei casi si presenti metastatico alla diagnosi (prevalentemente a livello polmonare). 
La nefrectomia associata a chemioterapia è il trattamento di scelta. Nella globalità, la guarigione si ha nel 60% dei casi. 
 
Retinoblastoma [in più] 
Il retinoblastoma rappresenta l’11% delle neoplasie del primo anno di vita; in circa un terzo dei casi si inserisce in un quadro ereditario a trasmissione autosomica dominante (portatore di un allele mutato del gene Rb), con coinvolgimento bilaterale. 
Si presenta come una massa che si sviluppa all’interno del corpo vitreo, potendo anche portare ad un distacco della retina. Si manifesta con presenza di pupilla bianca (leucocoria),s trabismo, riduzione del visus, infiammazione orbitaria. 
Viene suddiviso in vari stadi: confinato alla retina (stadio I), con invasione del tessuto periorbitario (stadio II), con estensione al nervo ottico e al SNC (stadio III), con metastasi a distanza (stadio IV). 
Precocemente si può eseguire radioterapia con l’intento di salvare l’occhio; altrimenti è indicata l’enucleazione (solo nelle forme monolaterali). La sopravvivenza è del 100% nelle forme limitate, del 50% nelle forme avanzate. 
 
Secondi tumori 
L’allungamento della sopravvivenza e l’aumento dei tassi di guarigione conseguente ai nuovi approcci terapeutici hanno fatto emergere un nuovo problema, ovvero quello delle seconde neoplasie, che insorgono a distanza di molti anni dalla prima neoplasia in seguito all’azione mutagena dei trattamenti chemio-radioterapici delle neoplasie infantili. Tali neoplasie secondarie sono più difficili da trattare. I pazienti trattati per neoplasie ematologiche sviluppano più frequentemente neoplasie encefaliche o tiroidee, i pazienti trattati per neoplasie solide sviluppano più frequentemente leucemie mieloidi come secondi tumori. 
Al momento attuale, si ritiene che un paziente su 200 guarito da una neoplasia infantile sviluppi un secondo tumore a distanza di tempo (solitamente 12-13 anni dopo). 
 
Immunodeficienze 
Le immunodeficienze sono patologie che si manifestano con infezioni ricorrenti, in particolare delle vie aeree o urinarie. Nel bambino la maggior parte dei deficit immunitari è primario, ovvero su base genetica. Esistono poi deficit immunitari secondari, acquisiti in seguito a condizioni oncologiche (tumori solidi, leucemie, linfomi) o a terapie immunosoppressive e antineoplastiche. Si hanno poi malformazioni anatomo-funzionali che indeboliscono i meccanismi di difesa di singoli organi nel paziente o favoriscono l’attacco dei microrganismi patogeni (palatoschisi, cardiopatie, fibrosi cistica, reflusso vescico-ureterale). 
 
Si parla di bambino con infezioni respiratorie ricorrenti in caso di otto o più episodi infettivi all’anno, fino all’età di 3 anni. Il concetto importante da comprendere è però che si tratta di un bambino che ha un numero di infezioni respiratorie annuale significativamente superiore a quello di bambini coetanei in condizioni ambientali analoghe. Questo è particolarmente importante in quanto tanto più il bambino è piccolo tanto più il suo sistema immunitario sarà immaturo e non avrà ancora avuto molti contatti con microrganismi patogeni, tali da consentire l’attivazione di una risposta e una conseguente memoria immunologica (verginità del sistema immunitario). 
 
Tra i fattori ambientali che possono influenzare il numero di infezioni respiratorie nel bambino si hanno sicuramente l’inserimento in comunità (asilo, scuola), per il frequente contatto con microrganismi infettivi portati da propri coetanei (in media 6-7 infezioni all’anno per i bambini che vanno a scuola) e, per la stessa ragione, il numero di fratelli e conviventi; la stagione invernale e le condizioni di vita (urbanizzazione, fumo, livello igienico-sanitario e socioeconomico). 
I fattori della storia clinica che devono far porre il sospetto di un’immunodeficienza sono la presenza di infezioni frequenti (=8 otiti/anno, =2 sinusiti gravi dal secondo anno di vita, =2 polmoniti), dal decorso anomalo (durata, gravità, scarsa risposta dopo 2 mesi di trattamento) e causate da microrganismi inusuali (saprofiti opportunisti). È anche importante valutare la localizzazione dell’infezione (alte o basse vie respiratorie), l’eventuale impatto di tali infezioni ricorrenti sulla crescita del bambino (ogni patologia cronica pediatrica incide sull’accrescimento) e l’età di esordio (in particolare, un elevato numero di infezioni gravi nel lattante che non va a scuola deve far porre il sospetto di immunodeficienza primaria). Risulta anche importante indagare, in un secondo momento, l’eventuale presenza di analoghi familiari quali presenza di morti infantili. 
 
In un bambino con infezioni ricorrenti delle vie aeree con decorso usuale e fattori ambientali che possano spiegarne l’origine (in primis, l’introduzione nella comunità scolastica), l’indicazione a un trattamento immunostimolante non sussiste: con il passare del tempo e la maturazione di una completa memoria immunitaria, la frequenza delle infezioni cala gradualmente, senza lasciare deficit significativi. Negli altri casi bisogna escludere la presenza dei vari immunodeficit, basandosi sulle caratteristiche di presentazione del paziente (età di comparsa, tipo di microrganismo coinvolto…) e sugli esami di laboratorio; si inizia con gli esami di routine: emocromocitometrico con formula leucocitaria e dosaggio delle varie classi immunoglobuliniche. Si tenga sempre conto che nel bambino il valore di leucociti normale è attorno a 5000-6000/µl; subito dopo la nascita si ha una neutrofilia relativa, poi i linfociti aumentano, fino a rappresentare il 70% di tutti i globuli bianchi circolanti (prevalentemente linfociti T) per i primi 6 anni di vita; in seguito si ha una seconda inversione della formula con quadro di neutrofilia relativa tipica dell’età adulta. 
Si hanno poi esami di secondo e terzo livello quali la valutazione della risposta anticorpale a specifici antigeni proteici (tipicamente quelli della vaccinazione DTP) e polisaccaridici, la valutazione delle sottoclassi delle IgG, la valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie e il test al nitroblu di tetrazolio. 
 
Nei deficit dell’immunità cellulare sono solitamente coinvolti virus (HSV, VZV, CMV, EBV, Rotavirus, Adenovirus, Enterovirus, Parainfluenzae) e altri microrganismi particolari (batteri intracellulari – micobatteri, Chlamydia, Salmonella, Listeria; Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Candida albicans, Criptococcus neoformans). Essi si manifestano fin dal primo mese di vita. 
Nei deficit dell’immunità umorale, invece, le manifestazioni sono tardive (dopo il sesto mese per copertura fino a tale periodo da parte di anticorpi materni) e sono solitamente coinvolti batteri piogeni come Staphylococcus aureus, Streptococcucs pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis; Enterovirus e Rotavirus, Giardia lamblia e Mycoplasma pneumoniae. 
 
Deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID) 
La carenza dell’adenosina deaminasi (ADA) causa un accumulo di substrati con alterata sintesi del DNA e conseguente linfopenia con quadro di severe combined immunodeficiency (SCID, 15% dei casi). 
Per trattare questa grave patologia si sono tentati trapianti di midollo osseo e somministrazione di ADA ricombinante pegilata, ma alla lunga non sortivano alcun effetto. È stata anche intrapresa la via della terapia genica, ma la presenza di casi di leucemia nei pazienti trattati ha fatto interrompere la sperimentazione. 
 
SCID X-linked 
La SCID (severe combined immunodeficiency) X-linked (45% dei casi) è causata da mutazioni del gene che codifica per la catena . dell’IL-2R, condivisa anche da altri recettori interleuchinici. Viene a mancare il segnale di sopravvivenza per i linfociti T e per le cellule NK. I linfociti B sono presenti ma, senza l’ausilio dei linfociti T, non possono funzionare in maniera adeguata. Si tratta della più frequente tra le immunodeficienze gravi. È stata intrapresa sperimentalmente la terapia genica, ma si è avuta incidenza di leucemie linfoblastiche. 
 
Malattia granulomatosa cronica (CGD) 
È un’immunodeficienza che colpisce i granulociti neutrofili. A mancare è la NADPH ossidasi. Non si ha quindi un burst respiratorio efficace e l’individuo è soggetto ad infezioni ricorrenti da microrganismi che esprimono la catalasi: Staphylococcus, Nocardia, Aspergillus, Serratia. 
Le lesioni infiammatorie sono di tipo granulomatoso, da cui il nome. La diagnosi viene effettuata con il test al nitroblu di tetrazolio (non viene ridotto). È richiesta una profilassi con cotrimossazolo (trimetoprim-sulfametossazolo - Bactrim) + antimicotico (ad es. itraconazolo). 
 
Agammaglobulinemia di Bruton 
L’agammaglobulinemia di Bruton è legata al sesso. La mancanza della chinasi BTK impedisce il riarrangiamento del gene delle catene leggere, con conseguente arresto della maturazione dei linfociti B allo stadio pre-B. La malattia si manifesta pertanto con la totale assenza di linfociti B nel sangue e nei linfonodi (assenza di tonsille e linfonodi non palpabili), e conseguente mancanza di immunoglobuline nel siero. La terapia prevede la somministrazione su base mensile di gammaglobuline endovena (IVIG, 400mg/kg). 
 
Sindrome da iper-IgM 
È un’immunodeficienza causata da un difetto della risposta TH con conseguente problema di maturazione della risposta B. Le IgM sono nella norma, mentre le IgG, le IgA e le IgE sono ridotte. I linfociti T e i linfociti B sono nella norma. 
Nel 70% dei casi è dovuta ad un difetto X-linked del CD40L (Xp26), nel rimanente 30% dei casi è una patologia autosomica recessiva, dovuta a un difetto del CD40 o dell’activation-induced deaminase (AID). Si ha la produzione di IgM autoreattive, con conseguenti citopenie su base autoimmune, infiltrazione B policlonale del tratto gastrointestinale ed infezione ricorrente da piogeni. Nei quadri XL si hanno anche infezioni ricorrenti da Pneumocystis jirovecii. 
 
Immunodeficienza comune variabile (CVID) 
È un deficit ad insorgenza tardiva (20-30 anni), che colpisce in misura uguale maschi e femmine. La prevalenza è di 2/100.000. Il quadro di laboratorio comprende: 
- Ipogammaglobulinemia, comune ad almeno due classi (IgG e IgA), diagnosi per esclusione 

- Livelli di linfociti B nella norma o aumentati, ma non plasmacellule 

- Aree B iperplastiche (lieve splenomegalia) 


 
Deficit isolato di IgA 
È l’immunodeficienza primaria più comune (prevalenza 1:600). Può manifestarsi nel bambino con infezioni ricorrenti delle vie aeree superiori o passare inosservata fino all’età adulta, in cui viene solitamente riscontrata in maniera fortuita (valori di IgA<7mg/dl oltre i 4 anni di età). 
Non necessita di alcuna terapia ma sottende un aumentato rischio di avere patologie autoimmunitarie e infiammatorie croniche (in particolare, celiachia). È importante anche conoscere la presenza di tale alterazione perché  sarebbe preferibile l’esecuzione di trasfusioni di sangue privo di IgA, per la possibile presenza di anticorpi anti-IgA con reazione anafilattica. 
 
Sindromi associate a immunodeficienza 
Si hanno varie sindromi congenite, caratterizzate dalla presenza di alterazioni multiple del soggetto, associate ad uno stato di immunodeficienza più o meno grave. Tra queste, si ha la già ricordata sindrome di DiGeorge, con aplasia timica e conseguente deficit linfocitario T. 
La sindrome di Wiskott-Aldrich, mendeliana a trasmissione X-linked, è dovuta alla mutazione del gene WASP. Si presenta con piastrinopenia alla nascita, successivamente aggravata da piastrinopenia autoimmune. Si ha un difetto della risposta immunitaria, inizialmente contro antigeni saccaridici ed in seguito a herpesvirus e Pneumocystis. Si ha inoltre un’aumentata frequenza di neoplasie. 
L’atassia-telangectasia è invece una patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva dovuta a mutazione del gene ATM, caratterizzata dalla presenza di telangectasie oculari e cutanee, atassia cerebellare, difetto nella riparazione del DNA con predisposizione allo sviluppo di neoplasie e deficit misto cellulare-umorale (più frequentemente, deficit di IgA). 
 
Vaccinazioni e patologie infettive dell’infanzia 
Generalità sulle vaccinazioni 
I vaccini possono contenere come agente immunizzante un microrganismo ucciso (anti-poliomielitica iniettabile Salk IPV, anti-HAV), un microrganismo vivo attenuato (anti-poliomielitica orale Sabin OPV, morbillo-parotite-rosolia MPR, anti-varicella, anti-rotavirus), tossine inattivate (tetano-difterite-pertosse DTPa) o frazioni di microrganismi (polisaccaridi per H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis; emagglutinina e neuraminidasi per l’influenza, HBsAg per HBV, virosomi per HPV). Oltre agli eccipienti (liquido di sospensione, conservanti, stabilizzanti, antibiotici) possono essere aggiunti degli adiuvanti (ad es. fosfato di alluminio, idrossido di alluminio, squalene…) che causano una reazione infiammatoria locale, con attivazione delle cellule dell’immunità e rilascio graduale dell’antigene. 
 
Costituiscono controindicazioni temporanee alla vaccinazione una temperatura corporea =38,5°C e la presenza di problemi generali di salute rilevanti (diarrea e vaccino MPR o anti-rotavirus). 
Costituiscono controindicazioni particolari lo stato di immunodepressione per le vaccinazioni contenenti virus vivi attenuati (tranne la MPR per i soggetti HIV-positivi), l’allergia accertata al vaccino, lo shock anafilattico, un caso precedente di paralisi flaccida vaccino-associata e una meningite/encefalite/mielite vaccino-associata. 
Sono false controindicazioni la modica sintomatologia febbrile o la lieve diarrea, la fase di convalescenza e l’antibioicoterapia, la prematurità, la malnutrizione, stati come malattie neurologiche non evolutive, trisomia 21, esecuzione contemporanea di test di Mantoux, reazioni locali o generali lievi per DTP, anamnesi personale o familiare per allergie specifiche, anamnesi familiare per effetti collaterali alla DTP o per SIDS, gravidanza della madre/altra donna o allattamento al seno o contatto con immunodeficiente (MPR). 
 
Il calendario delle vaccinazioni dell’infanzia rende operative le strategie vaccinali previste in Italia ed evolve in base all’evoluzione dell’epidemiologia, dei dati di farmacovigilanza e della disponibilità di nuove preparazioni vaccinali. L’ultimo calendario vaccinale è quello del 2012-2014, ma si sta discutendo di stilare un piano vaccinale per la vita. 
- 3° mese: DTPa, IPV, HBV, Hib (anti-H. influenzae tipo b), PCV (pneumococco coniugato pentavalente) 

- 5°-6° mese e 11°-13° mese 1° e 2° richiamo di tutti 

- 13°-15° mese: MPR + MenC (meningococco C) 

- 5-6 anni: MPR (1° richiamo), DTPa (3° richiamo), IPV (3° richiamo) 

- 11-18 anni: DTPa (richiamo ogni 10 anni), MPR (2° richiamo), MenC (1° richiamo), HPV (3 dosi), varicella (2 dosi) 


 
Vaccinazione antipoliomielitica 
Per la vaccinazione antipoliomielitica un tempo veniva somministrato il vaccino orale vivo attenuato di Sabin (OPV); esso ha il vantaggio di indurre una risposta immunitaria umorale di tipo IgA, che impedisce l’eliminazione del virus mediante feci e quindi riduce il rischio di contagio, ma che è gravata dal rischio (1/750.000 prime dosi) di retrovirulentazione del virus con sviluppo di una paralisi flaccida vaccino-associata (VAPP). Pertanto, dal 1999 è stata indicata l’introduzione di un primo ciclo (3 dosi) di vaccino parenterale ucciso di Salk (IPV), seguito da una dose di OPV al 5° anno. Dal 2002 l’assenza di casi in Italia ha permesso il passaggio a solo IPV. Tuttavia, non si può ancora smettere di vaccinare, in quanto si hanno ancora casi di poliomielite nel mondo. 
 
Tetano 
Il tetano è una patologia causata dalla messa in circolo di una neurotossina prodotta dal Clostridium tetani a livello di una lesione periferica. Il periodo di incubazione è molto variabile (ore-settimane) ed è seguito dalla comparsa di sintomi prodromici aspecifici quali febbricola, cefalea e dolore nella sede di inoculazione. Ad essi segue il periodo di stato con tetania diffusa (trisma, risus sardonicus, opistotono e crisi di cianosi). Si possono anche avere disturbi a livello viscerale con ritenzione urinaria e stipsi. Tale periodo ha la durata di 3-4 settimane e la guarigione può richiedere anche alcuni mesi. 
Il trattamento prevede la toeletta chirurgica della ferita, un’assistenza medica continua, la somministrazione di metronidazolo (Deflamon, Flagyl) per 7-10 giorni, oltre alla somministrazione di 3.000-5.000 UI im di immunoglobuline specifiche (Tetaven, Immunotetan…). Gli spasmi possono essere controllati con la somministrazione di benzodiazepine ma, in caso di compromissione respiratoria, risulta necessario procedere alla tracheostomia con successiva ventilazione meccanica invasiva. 
 
VACCINAZIONE ANTITETANICA 
L’obbligo per la vaccinazione antitetanica è stato introdotto nel 1968 e in Italia l’ultimo caso di tetano neonatale risale al 1982. Sono necessarie almeno 3 dosi per essere considerati immuni; tuttavia, è necessario proseguire i richiami per tutta la vita (a distanza di 10 anni), in quanto non si ha una protezione a lungo termine (30 anni massimo). 
 
Difterite 
La difterite è una patologia causata dall’infezione da parte del Corynebacterium dyphteriae. Dopo un periodo di incubazione breve (2-6 giorni) si ha la comparsa di una faringite e di una angina difterica con la presenza di pseudomembrane bianco grigiastre, difficilmente eliminabili, a fondo sanguinante, maleodoranti. L’estensione delle pseudomembrane può causare laringite difterica con conseguente tosse abbaiante (croup) e difficoltà respiratorie. La produzione della tossina difterica causa la sintomatologia sistemica, con conseguente paralisi flaccida coinvolgente preferenzialmente il nervo ipoglosso (rigurgito di liquidi dal naso per paralisi del palato molle), gli altri nervi cranici ed eventualmente i nervi spinali. 
Il trattamento prevede la somministrazione di antitossina difterica e di antibioticoterapia con benzilpenicillina o macrolidi per 8-10 giorni. Importante l’isolamento del paziente e dei portatori, oltre alla esecuzione di tampone faringeo e trattamento antibiotico in tutti i conviventi e i contatti (oltre al richiamo di vaccino DT ed eventualmente la somministrazione dell’antitossina). 
 
VACCINAZIONE ANTIDIFTERICA 
L’obbligo per la vaccinazione antidifterica è stato introdotto nel 1966-1968; dal 1999 non si sono più avuti casi di difterite. Il problema essenziale è che si hanno casi nella popolazione anziana in seguito a perdita di immunità; pertanto sono necessari richiami per scongiurare il rischio di un’epidemia. 
 
Pertosse 
La pertosse è una patologia batterica, causata dalla Bordetella pertussis, trasmessa per via aerea. 
Dopo un periodo di incubazione di circa una-due settimane si ha la comparsa di una sintomatologia infiammatoria aspecifica delle alte vie aeree (periodo catarrale, tosse produttiva notturna resistente ai sedativi), della durata di due settimane. Ad essa segue la fase parossistica (della durata anch’essa di due settimane), con accessi di tosse diurna spasmodica con protrusione della lingua e congestione del volto, seguita da inspirazione violenta a glottide chiusa (urlo caratteristico, tosse asinina) ed eventuale vomito alimentare per lo sforzo. La malattia si risolve gradualmente in un altro paio di settimane, con ricomparsa di tosse produttiva. 
Tra le complicanze si hanno l’alelettasia e l’enfisema polmonari, la sovrapposizione di infezioni delle basse vie aeree (bronchiti e broncopolmoniti) oltre a tremori e convulsioni. 
Il trattamento prevede la somministrazione di eritromicina (Eritrocina) 50mg/kg/die per 2 settimane o, in alternativa di altri macrolidi quali azitromicina (Zitromax), roxitromicina (Rossitrol, Rulid, Overal) o claritromicina (Klacid). È importante l’isolamento del paziente, della durata di 7 giorni in caso di terapia. 
 
VACCINAZIONE ANTIPERTUSSICA 
La vaccinazione antipertussica non è obbligatoria. Il piano vaccinale è iniziato negli anni 1960, ma si ha tuttora un andamento endemo-epidemico con picchi di malattia ogni 3 anni, che colpisce bambini in giovanissima età. L’obiettivo primario è ridurre la patologia nei lattanti e, secondariamente, nelle altre classi di età. L’eliminazione, viste le caratteristiche del vaccino e dell’infezione, è improbabile. 
Il vaccino è costituito da tossina inattivata, emagglutinina filamentosa e proteine della membrana esterna; tuttavia, l’efficacia è bassa (~84%) e non fornisce un’immunità permanente. Si pensa che i casi epidemici nei neonati non ancora vaccinati derivino da infezioni clinicamente non caratteristiche negli adulti che hanno perso l’immunità. La perdita di immunità negli adulti è dovuta alla mancanza di booster naturali (infezioni nei bambini); pertanto, la strategia nazionale prevede un richiamo a 15-16 anni in concomitanza con la somministrazione del vaccino DTPa. Si è anche proposto di effettuare un richiamo nelle persone che sono a contatto con bambini sotto l’anno di età quali i genitori, i nonni e gli operatori sanitari (progetto Cocoon). 
 
Vaccinazione anti-HBV 
La vaccinazione contro HBV è stata l’ultima ad essere resa obbligatoria, nel 1992; da allora, nei giovani e tra le donne gravide l’incidenza si è quasi azzerata (<0,5/100.000 nel 2008).  
Il vaccino contiene HBsAg ricombinante ed è altamente efficace (>95%), fornendo un’immunità permanente qualora si induca una risposta sierologica completa (>10mUI/ml) ad un ciclo completo di 3 dosi, non richiedendo quindi ulteriori richiami. Il 2% non risponde, quindi si può proseguire con la somministrazione del vaccino fino a quando non si ha una risposta oppure somministrare un vaccino adiuvato, come quello che viene somminsitrato ai dializzati. 
Nei nati da madre portatrice cronica di HBV il protocollo prevede la somministrazione di immunoglobuline anti-HBV e l’esecuzione della prima dose di vaccino entro 48 ore dal parto; lo stesso tipo di protocollo viene seguito negli adulti non vaccinati che siano stati esposti ad HBV. 
 
Morbillo 
Il morbillo è una patologia infettiva virale causata da un paramyxovirus, altamente contagiosa (97-98%). Dopo il contagio per via aerea si ha un periodo di incubazione di circa 9-12 giorni, seguito dalla fase dell’enantema (3 giorni): si ha congiuntivite associata a fotofobia, lacrimazione e rinorrea. Le mucose del cavo orale, dell’orofaringe e le tonsille si presentano estesamente eritematose; il palato mostra delle piccole macchie rosso cupe grandi quanto una lenticchia (macchie di Comby). Dopo 36 ore nel fornice gengivale, a livello del secondo molare inferiore, si ha la formazione delle fuggevoli (12-18 ore) ma caratteristiche macchie di Köplik, caratterizzate dall’aspetto a grani di sale su fondo bagnato (eritematoso), di 1-2mm, dovute alla necrosi epiteliale. La loro osservazione permette di porre diagnosi precoce. Segue l’esantema maculo-papuloso, che dalla testa si estende al tronco e agli arti (“a nevicata”, con risparmio della regione palmoplantare) in un periodo di tre giorni, associato a rialzo termico; dopo si ha la fase desquamativa con risoluzione della febbre per lisi e impallidimento delle maculo-papule, sempre in senso cranio-caudale. 
Si ricordino la forma emorragica e la forma ecchimotica o petecchiale, caratterizzate rispettivamente dalle emorragie mucose (ematuria, epistassi, melena) e dalla formazione di papule infiltrate di eritrociti. 
La malattia si può complicare con la comparsa di pseudocroup, polmonitie interstiziale o batterica sovrapposta, riattivazione di tubercolosi latente (per transitorio stato di immunodeficienza); raramente si hanno trombocitopenia, pericardite e miocardite. 
Tra le complicanze più temibili si hanno l’encefalite postmorbillosa (frequenza 0,5-1/1.000), che causa danni permanenti nel 30-40% dei bambini colpiti da essa, e la panencefalite sclerosante subacuta (PESS), una patologia dovuta persistenza del virus nel SNC con conseguente alterazione immunitaria, che si manifesta a distanza dalla malattia (5-8 anni) con mioclonie, alterazioni del comportamento e convulsionie porta costantemente a morte entro 3 anni dalla diagnosi. 
Il trattamento dell’infezione è esclusivamente di supporto (sintomatico) e di gestione delle complicanze. 
 
Rosolia 
La rosolia è una patologia infettiva virale causata da un rubivirus, contagiosa. Dopo il contagio (attraverso le secrezioni rinofaringee, per via respiratoria o congiuntivale) si ha un periodo di incubazione di circa 14-21 giorni, a cui segue la comparsa di prodromi, dei quali il più specifico è una linfoadenopatia retronucale (estesa anche ai linfonodi retroauricolari e cervicali posteriori). Ad essa segue dopo 24 ore il periodo di stato, con comparsa dell’esantema. Esso si presenta con maculo-papule che dal volto e dalla nuca si estendono rapidamente al tronco e agli arti (estensione cranio-caudale simile a quella del morbillo). La risoluzione è rapida, in 2-5 giorni. Si noti che sulla totalità dei contagiati, nel 25% dei casi si ha una forma anesantematica, mentre un altro 25% dei casi ha un’infezione totalmente asintomatica. Tra le complicanze, rare, si hanno l’artrite (più frequente nelle donne adulte), la nevrassite (rara ma ad elevata mortalità)e le emorragie (solitamente autolimitantesi). Ciò che è grave, però, è la malattia congenita (vedi prima). 
 
VACCINAZIONI ANTIMORBILLOSA E ANTIRUBEOLICA 
Il vaccino per il morbillo è costituito da un virus vivo attenuato con un 90% di efficacia. Il vaccino per la rosolia è costituito da virus vivo attenuato con un 95% di efficacia. Sono somministrate due dosi (12-15 mesi e 5-6 anni) per recuperare i non responder e chi non si era vaccinato la prima volta, consentendo un’immunità nel 99% dei vaccinati. Il problema nell’applicazione di tale piano deriva dal fatto che, almeno fino al 2003, esistevano ancora aree con copertura per MPR compresa tra il 50 e il 75%, decisamente troppo bassa; infatti, i casi di morbillo al 2012 erano =10/1.000.000. 
Dopo l’introduzione del vaccino, i casi di morbillo si sono ridotti notevolmente, tuttavia in seguito si sono avute più epidemie (con periodo interepidemico più lungo), dovute all’accumulo di soggetti suscettibili, conseguente ad una copertura vaccinale insufficiente rispetto all’elevata contagiosità. 
Per la rosolia la situazione è simile; all’iniziale riduzione dell’incidenza è seguita la comparsa di periodiche epidemie; questo è dovuto al fatto che si ha una sottovaccinazione notevole.  Il vero problema è rappresentato dalla rosolia congenita, in quanto si ha un 10% di donne in età fertile non immuni; fondamentale l’esecuzione del rubeotest pregravidico e in gravidanza. 
 
Parotite epidemica 
La parotite epidemica è una patologia infettiva virale causata da un paramyxovirus. Esso raggiunge le vie aeree, si replica a livello linfonodale e quindi, dopo una fase di viremia, si localizza a livello degli organi bersaglio (in particolare, ghiandola parotide, pancreas e testicolo). 
Dopo il contagio si ha una lunga incubazione (14-24 giorni), seguita dalla comparsa di prodromi aspecifici per un paio di giorni (faringite eritematosa, otalgia riflessa) e successiva tumefazione dolente e dolorabile simmetrica delle parotidi, che dall’angolo mandibolare risale dietro la branca montante della madibola e sposta le orecchie. Si può avere trisma. La contagiosità si ha da 5 giorni prima dell’esordio clinico fino alla completa guarigione, pertanto è indicato l’isolamento. 
Tra le complicanze si hanno la meningoencefalite (10% dei casi, frequentemente con prognosi benigna, in una minoranza di casi con danno al senso dell’udito), l’orchite (più tipica del soggetto giovane adulto, nel 20% dei casi, con possibile sterilità) e la pancreatite acuta. 
 
VACCINAZIONE ANTIPAROTITICA 
In passato si avevano notevoli epidemie in età infantile ogni 3-4 anni; con l’introduzione della vaccinazione si è avuta una riduzione dei casi. Avendo un basso R0 è sufficiente un’immunizzazione del 10%, ma bisogna tener conto che il vaccino, vivo attenuato, è efficace solamente nel 70-80% delle sommministrazioni, pertanto il tasso di vaccinazione deve essere leggermente maggiore. L’immunità è persistente. È indicata l’esecuzione di una dose a 12-15 mesi di vita ed una seconda dose per recuperare i non responder a 5-6 anni. 
 
Altre malattie esantematiche infantili 
La quinta malattia o megaloeritema epidermico o eritema infettivo è una delle tipiche patologie esantematiche infantili, dovuta all’infezione da parte del parvovirus B19. La sua contagiosità è responsabile della comparsa di piccole epidemie in periodo invernale e primaverile. 
Dopo un periodo di incubazione di circa 6-14 giorni, caratterizzato da prodromi aspecifici (febbricola e malessere) si ha la comparsa di un eritema confluente a livello delle gote, con aspetto a guancia schiaffeggiata, risparmiante la zona periorale, il mento e la fronte. In seguito, dopo 1-3 giorni, si ha la comparsa di esantema a ghirlanda, con parte centrale più bianca e periferica più arrossata, simmetrico, a livello degli arti. In soggetti con anemia emolitica cronica si può avere la comparsa di crisi aplastiche conseguente all’infezione da parte del virus dei progenitori eritroidi. 
 
La sesta malattia o exanthema subitum o roseola infantum è una delle tipiche patologie esantematiche infantili, dovuta all’infezione da parte di un herpesvirus (HHV-6), tipica tra i 6 mesi e i 3 anni di vita. Dopo un periodo di incubazione di 7-15 giorni si ha la comparsa di febbre molto elevata, superiore a 39°C, non associata ad altra sintomatologia (il bambino mangia e non è prostrato), che perdura per tre giorni e si risolve per crisi con successiva comparsa di esantema maculo-papuloso a livello del tronco e diffusione al collo e agli arti, con frequente esclusione del volto. Esso si risolve dopo 1-2 giorni. Il trattamento è sintomatico con antipiretici. 
 
Meningiti ed encefaliti 
Le meningiti sono quadri infiammatori del rivestimento meningeo conseguenti ad infezione, virale o batterica. SI manifestano con cefalea associata a fotofobia e fonofobia oltre a segni meningei di cui il più frequente è la rigidità nucale. Nelle forme batteriche sono frequenti i segni di sepsi e, nel neonato, possono mancare i segni di meningismo. Nel bambino più grande la sintomatologia è simile a quella dell’adulto, con segni di meningismo, cefalea, vomito a getto. 
Le meningiti virali si presentano con liquor limpido (scarsa pleiocitosi linfocitaria, non ipoglicorrachia, non iperprotidorrachia) e sono dovute più frequentemente a enterovirus ed herpesvirus (HSV1-2, VZV, EBV, HHV-6). Tendenzialmente si autorisolvono; il trattamento con aciclovir è indicato in caso di meningoencefalite erpetica. 
Le meningiti batteriche si presentano invece solitamente con liquor torbido (pleiocitosi neutrofila, ipoglicorrachia, iperprotidorrachia) e la loro eziologia varia in base all’età: nel periodo neonatale sono maggiormente coinvolti Streptococcus agalactiae ed Escherichia coli, successivamente H- influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae. 
Fondamentale, pertanto, l’esecuzione di un prelievo di liquor (da differirsi unicamente in caso di gravi segni di ipertensione endocranica). 
Il trattamento deve essere iniziato prontamente, con cefotaxima o ceftriaxone (Rocefin) endovenosa, eventualmente associata a vancomicina (per lo pneumococco), da protrarsi per 7-10 giorni. Importante l’associazione per 2-4 giorni di desametasone 0,15mg/kg x 4/die. 
 
Le encefaliti sono più frequentemente di origine virale, da distinguersi in forme primarie (direttamente causate da coinvolgimento cerebrale da enterovirus, herpesvirus) ed in forme postinfettive (causate a distanza da infezioni quali morbillo, parotite e rosolia). Si manifestano con alterazione dello stato di coscienza, crisi comiziali, cefalea e vomito. L’encefalite temporale erpetica è caratterizzata da anosmia, allucinazioni olfattorie, crisi parziali e disturbi del comportamento. 
La puntura lombare mostra un liquor limpido con pleiocitosi linfocitica, iperprotidorrachia moderata, normoglicorrachia. La diagnosi viene effettuata mediante PCR su liquor. 
Il trattamento dell’encefalite erpetica prevede la somministrazione endovenosa di aciclovir 10-15mg/kg x 3/die per 2-3 settimane. 
 
VACCINAZIONI CONTRO LE MALATTIE BATTERICHE INVASIVE E LE MENINGITI BATTERICHE 
Tre sono i principali microrganismi responsabili di malattie batteriche invasive e meningiti batteriche: Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae 
 
La patologia pneumococcica invasiva nell’infante è relativamente frequente, per la scarsa risposta agli antigeni polisaccaridici della capsula batterica. Inoltre, si ha un’elevata quota di portatori asintomatici giovani nelle vie aeree superiori (40-60%). La vaccinazione degli infanti è stata possibile nel 2000 con la produzione di vaccini polisaccaridici coniugati. Questo è necessario per stimolare una risposta T-dipendente, con produzione di IgM e IgG nei bambini sotto i 2 anni di vita. Si è passati da un vaccino eptavalente ad uno 13-valente, che copre i ceppi di S. pneumoniae più frequenti in Europa e negli Stati Uniti d’America. 
L’efficacia del vaccino è elevata per la protezione dalle malattie invasive (94%), media per le polmoniti (33%, 11% del totale), quasi nulla nelle otiti medie (8,2%). Tuttavia, bisogna tenere conto del fatto che si ha il fenomeno del rimpiazzo della nicchia ecologica, lasciata libera, da parte dei sierotipi non coperti dal vaccino e per mutazione degli antigeni capsulari sotto pressione immunologica. 
In Italia il vaccino viene proposto nei soggetti a rischio, ovvero negli splenectomizzati e nei soggetti affetti da disfunzione splenica o deficit di fattori del complemento, portatori di impianto cocleare o con liquorrea. In Piemonte viene offerto in maniera attiva ai nuovi nati il vaccino PCV-13. 
 
Nel vaccino anti-Hib l’antigene è il polisaccaride capsulare (PRP) coniugato ad una proteina. 
 
Per quanto riguarda la Neisseria meningitidis, essa è responsabile di malattie invasive frequenti nei bambini e nei giovani adulti. Più del 30% dei giovani è un portatore sano del batterio. La trasmissione avviene solamente nei contatti stretti (conviventi), per cui è indicata la chemioprofilassi. 
5 sierogruppi sono responsabili della maggior parte dei casi di malattia: A, B, C, W-135 e Y; in Italia, al momento attuale, si ha la presenza di sierogruppi B e C. 
Nel 2013, con le tecniche della reverse vaccinology, è stato immesso sul mercato un vaccino coniugato diretto contro il meningococco di sierotipo B; tuttavia, non si sa ancora come introdurlo nel calendario vaccinale.  
Viene invece raccomandato il vaccino coniugato con tossoide difterico, diretto contro il meningococco di sierogruppo C in soggetti splenectomizzati, con disfunzione splenica o deficit dei fattori di complemento, talassemia o anemia falciforme, immunodepressi e malati cronici. 
In Piemonte tale vaccino coniugato contro il meningococco di sierogruppo C è offerto attivamente ai nuovi nati al 12° mese e ai quindicenni, in seguito al quale è stato riscontrabile un calo delle infezioni meningitiche. È utile per il controllo delle epidemie (3 o più casi in 3 mesi). 
 
Vaccinazione anti-HPV 
Del papillomavirus umano (HPV) sono noti 16 ceppi oncogeni. Tra i ceppi ad alto rischio si annoverano HPV-16 e HPV-18, responsabili del 60-70% delle neoplasie HPV-correlate; tra i ceppi a basso rischio si ricordano HPV-6 e HPV-11, responsabili assieme ai ceppi HPV-41/42/43 del 90% dei condilomi anogenitali e delle lesioni CIN-1. La disponibilità di vaccini contro le forme più frequenti di HPV oncogeni rappresenta pertanto una possibilità di prevenzione primaria. 
I vaccini sono costituiti da virus-like particles (VLP), costituite da sole proteine L1 ricombinanti, prodotte in Saccaromyces cerevisiae; si tratta di un vaccino sicuro. 
Due sono i vaccini disponibili: 
- Gardasil (Merck), tetravalente, diretto contro HPV-16, 18, 6 e 11. Prevede la somministrazioni di 3 dosi i.m. a 0, 2 e 6 mesi; protegge dal carcinoma della cervice uterina e dai condilomi anogenitali. 

- Cervarix (Glaxo-Smith-Kline), bivalente, diretto contro HPV-16 e 18. Prevede la somminsitrazione di 3 dosi i.m. a 0, 1 e 6 mesi; protegge dal carcinoma della cervice uterina. 


In Italia è prevista l’offerta attiva gratuita alle femmine di 12 e 16 anni di età. Questo è ottimale per la risposta anticorpale (>98%) e per la bassa probabilità di avere già avuto rapporti sessuali (4% a 12 anni vs 10-15% a 16 anni). 
 
 
 
Varicella 
La varicella è una patologia infettiva virale causata da un herpesvirus (VZV), altamente contagiosa (90%); la contagiosità si ha a partire da 2 giorni prima della comparsa dell’esantema fino alla completa formazione di croste. Dopo il contagio, avvenuto per via aerea o meno frequentemente per contatto diretto, si ha un periodo di incubazione di circa 14-18 giorni, seguito dal periodo di stato, con la comparsa ad ondate di maculo-papule pruriginose (con estensione centrifuga, prevalentemente al tronco e alla testa, ma anche a livello mucoso), che evolvono verso la vescicolazione e la formazione di croste che cadono senza lasciare cicatrici. Tipicamente si possono osservare contemporaneamente elementi nelle varie fasi di evoluzione perché essi compaiono ripetutamente ed evolvono indipendentemente l’uno dall’altro (“aspetto a cielo stellato”). La fase di stato è caratterizzata da malessere generale importante con profonda astenia e inappetenza. 
Il grattamento delle vescicole può causare sovrinfezione streptococcica con conseguente impetigine ed eventualmente complicanze gravi (artrite settica, osteomielite, fascite necrotizzante, polmonite interstiziale e da stafilococco). Frequente la piastrinopenia transitoria. Si possono poi avere complicanze neurologiche quali la sindrome di Reye (encefalopatia e steatosi epatica, favorita dall’utilizzo di acido acetilsalicilico), l’atassia cerebellare (1/4.000, solitamente senza esiti) e l’encefalite (con eventuale coinvolgimento meningeo o mielico). Il maggior rischio si ha negli immunodepressi, nelle donne gravide e nei neonati con sieroconversione della madre prima del parto, a seguire i più colpiti sono gli adulti sani. 
Il trattamento è sintomatico, a base di antipiretici (mai ibuprofene per il rischio aumentato di celluliti gravi e acido acetilsalicilico per rischio di sindrome di Reye) ed antistaminici per controllare il prurito, a cui si può affiancare nelle forme gravi l’aciclovir (Zovirax…) 20-40mg/kg x 4/die, da iniziare precocemente (24-48 ore dalla comparsa dell’esantema) e protrarre per 5 giorni. 
 
VACCINAZIONE ANTI-VARICELLA 
I neonati sono inizialmente immuni per immunità passiva, in caso di madre immune. Il problema è che circa il 10-20% delle madri in età fertile non è immune, con possibilità di infettarsi durante la gravidanza e conseguenti complicanze congenite per il nascituro. 
Il vaccino è costituito da un virus vivo attenuato (ceppo Oka), coltivato in cellule umane; non è in grado di proteggere dallo zoster in quanto, pur essendo un ceppo attenuato, può riattivarsi. 
Nei bambini prima dell’anno di vita viene somministrata una prima dose (massimo tra 12° e 15° mese) ed una seconda dose dopo 4-8 settimane; negli adulti vengono invece somministrate due dosi a 4-8 settimane di distanza. Bisogna stare attenti ad ottenere un’elevata copertura vaccinale (minimo 80%), in quanto bisogna evitare di causare epidemie nell’età adulta, gravate da maggiori complicanze. Per questo si è iniziato a vaccinare gli adolescenti suscettibili (12-15 anni) e gli adulti a rischio (ad es. operatori sanitari). Nel 2015 dovrebbe iniziare il programma vaccinale anche nei nuovi nati. Particolarmente indicata la vaccinazione in bambini con patologia oncologica in trattamento antiblastico, con altre patologie croniche gravi, con immunodeficienza primitiva, in attesa di trapianto di organo o di midollo, affetti da HIV e che si sottoporranno a trattamento steroideo cronico. 
 
Malattia erpetica 
La malattia erpetica è una frequente patologia infettiva virale conseguente all’infezione da parte di HSV-1 o HSV-2. Dopo un periodo di incubazione di 2-12 giorni si ha l’infezione primaria, che può decorrere in maniera inapparente, oppure con quadri di differente gravità, dalla gengivostomatite erpetica (tipica tra 1 e 3 anni di vita), caratterizzata da febbre elevata per 6-7 giorni con formazione di vescicole a livello del cavo orale e guarigione in 15-20 giorni, a manifestazioni quali l’herpes oculare, Ia meningoencefalite erpetica (con prognosi grave) o la eruzione varicelliforme di Kaposi (con gettate di vescicole ad evoluzione purulenta e quindi crostosa). 
In seguito alla risoluzione dell’infezione primaria si ha il mantenimento del virus a livello dei gangli del sistema nervoso periferico in forma latente, da cui si può riattivare in concomitanza con transitori fenomeni di immunodepressione. Il trattamento prevede la somministrazione di aciclovir po (5mg/kg x 5/die), ev (5-20mg/kg x 3/die) o topico. 
 
Faringotonsillite 
Le faringotonsilliti nel bambino hanno prevalentemente eziologia virale (prima dei 2-3 anni quasi esclusivamente virale); ogni virus ha manifestazioni associate maggiormente frequenti; ad esempio i rhinovirus e i coronavirus si manifestano con raffreddore, gli adenovirus con congiuntivite, gli herpesvirus con gengivostomatiti, i coxsackievirus con l’herpangina (faringite vescicolare). 
Di maggiore importanza clinica, anche se meno frequenti, le faringotonsilliti batteriche, nella maggior parte dei casi causate dallo streptococco ß-emolitico di gruppo A (SBEGA). È importante riuscire a distinguere la faringotonsillite batterica, in quanto richiede un trattamento antibiotico. 
Essa si manifesta acutamente (incubazione 1-2 giorni), con febbre alta, flogosi a livello dell’orofaringe, otalgia riflessa. Specialmente nella scarlattina si ha una netta delimitazione a colpo d’unghia tra il palato molle, roseo con eventuale presenza di petecchie, e il palato duro, biancastro, per la presenza di importante edema sottomucoso. Le tonsille si presentano ricoperte di essudato purulento (“placche”) e si ha linfadenopatia a livello dell’angolo della mandibola. 
L’importanza del corretto e tempestivo trattamento della faringotonsillite da SBEGA deriva dal fatto che si hanno ceppi che possono causare malattie a coinvolgimento sistemico quali la scarlattina (ceppi produttori di tossina eritrogenica 2, 3, 19), la glomerulonefrite acuta postinfettiva (tipo 12) e la malattia reumatica. 
Gli schemi terapeutici attuali prevedono la somministrazione di amoxicillina (Zimox, Mopen) per os per 10 giorni (2-3 volte al giorno), oppure di cefalosporine per 5 giorni. 
Un trattamento antibiotico iniziato precocemente subito dopo l’inizio della sintomatologia e protratto per 9 giorni permette di prevenire l’insorgenza di malattia reumatica. Esso inoltre riduce, anche se di poco, la durata dei sintomi, la frequenza delle complicanze e il rischio di recidive. 
Tuttavia, non vi è consenso unanime nella strategia da adottare; nel Regno Unito si è deciso di non trattare l’infezione, dal momento che le complicanze sono rare; negli Stati Uniti e in Italia si è deciso di somministrare la terapia antibiotica in caso di infezione accertata da SBEGA (presenza di scarlattina o positività al test rapido, a bassa sensibilità ma con risultato immediato). 
 
SCARLATTINA 
La scarlattina è la manifestazione esantematica di un’infezione faringea da parte di un ceppo di streptococco ß emolitico di gruppo A produttore di tossina eritrogenica. 
Dopo un’incubazione di 2-5 giorni si ha la fase dell’enantema con la comparsa di prodromi quali febbre elevata con brivido (39-40°C), tachicardia (spoporzionata rispetto alla febbre), faringodinia con comparsa di petecchie a livello dell’ugola e del palato molle con delimitazione netta tra palato duro (biancastro) e palato molle (eritematoso), detta “a colpo d’unghia”. Le tonsille presentano accumuli di essudato purulento e la lingua assume il tipico aspetto a fragola per disepitelizzazione. 
Dopo 12-48 ore compare l’esantema, di tipo maculo-papuloso rosso acceso che comincia a livello della radice degli arti per poi estendersi al tronco e al volto (estensione centripeta), risparmiando la regione periorale (maschera scarlattinosa di Filatow). Alla pressione dell’esantema si nota dermografismo bianco (segno di Borsieri) e presenza di cute subitterica (segno della mano gialla). 
Dopo 3-4 giorni dalla comparsa dell’esantema, esso si risolve con desquamazione furfuracea a livello del tronco e di tipo lamellare a livello degli arti. 
Il trattamento si basa sulla somministrazione di benzil-penicillina benzatinica (Sigmacillina) in monosomministrazione im (1.200.000UI, dose dimezzata se <25kg) o di amoxicillina (Zimox, Mopen) 50mg/kg/die per 10 giorni po. 
 
GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTINFETTIVA 
La glomerulonefrite acuta postinfettiva è una forma di glomerulonefrite essudativa diffusa a stampo proliferativo endocapillare. La manifestazione prevalente è una sindrome nefritica acuta, conseguente alla riduzione del lume dei capillari (oliguria, ematuria, cilindri eritrocitari, edemi periorbitari, ipertensione arteriosa); nel 5-10% dei casi si ha insufficienza renale acuta. 
Tale patologia si manifesta a seguito di infezioni delle vie aeree superiori (1-2 settimane) o ad infezioni cutanee (2-3 settimane), prevalentemente, ma non esclusivamente, da SBEGA. 
Si ha una latenza tra l’infezione e la comparsa della malattia, dovuta alla formazione di anticorpi diretti contro l’esotossina B e la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi e successiva formazione di IC evidenziabili in circolo e in situ su antigeni batterici impiantati. 
La diagnosi, soprattutto nel bambino, è prevalentemente clinica. È possibile la valutazione del titolo antistreptolisinico (ASLO) o direttamente del pannello streptozima contro vari antigeni streptococcici (sensibilità 80%). La componente C3 del complemento è ridotta. 
Nell’adulto la diagnosi presenta maggiori difficoltà e perciò risulta indispensabile la biopsia renale. 
- MO: glomerulonefrite proliferativa endocapillare (granulociti neutrofili, linfociti, monociti), non si nota il lume dei capillari. Si vede bene con l’immunoistochimica, CD45+ ICAM1+ 

- IF: depositi granulari subepiteliali (aspetto “a cielo stellato”). Il deposito prevalente è quello della componente C3, con IgM o IgG mascherate dalla sovrabbondanza della stessa. 

- ME: humps, depositi elettrondensi localizzati a livello del versante esterno della MBG, caratteristica diagnostica, ma preceduta da un deposito subendoteliale. 


La terapia è sintomatica, basata sulla restrizione idrica e salina, diuretici dell’ansa e antiipertensivi. L’antibioticoterapia precoce delle infezioni streptococciche ha valore preventivo sullo sviluppo della patologia, mentre la somministrazione della stessa a patologia conclamata viene solitamente effettuato, nonostante non vi sia alcuna dimostrazione che essa possa incidere sulla prognosi della nefropatia. Nel 90% dei casi pediatrici si ha una guarigione completa, anche a distanza. 
 
MALATTIA REUMATICA 
La malattia reumatica si manifesta dopo un paio di settimane da una faringotonsillite streptococcica in soggetti geneticamente predisposti (solitamente tra i 7 e i 12 anni), in seguito alla produzione di anticorpi crossreagenti con costituenti dell’organismo quali l’acido ialuronico delle articolazioni, le proteine ricche di N-acetilglucosamina delle valvole cardiache, la miosina cardiaca e proteine cerebrali. 
Per porre diagnosi si seguono i criteri di Jones (2 maggiori o 1 maggiore e 2 minori): 
- Maggiori: presenza di poliartrite, cardite, eritema marginato (spesso a livello del tronco), corea di Sydenham, noduli sottocutanei 

- Minori: presenza di febbre, artralgia, allungamento del PR all’ECG, aumento della VES e/o della PCR. 


Ad essi si deve associare la prova di una recente infezione streptococcica, mediante tampone faringeo (eseguito a livello dei soli pilastri tonsillari), test rapido o valutazione del titolo antistreptolisinico (ASLO) o degli anticorpi anti-DNasi. Tali criteri sono però flessibili, ad esempio la corea è di per sé sufficiente a porre diagnosi, così come la cardite con segni di flogosi. 
La poliartrite colpisce acutamente le grandi articolazioni in maniera asimmetrica e variabile nel tempo (migrante); ha decorso autolimitantesi in 2-3 settimane. Il miocardio, invece, può essere colpito a livello di tutti i tessuti, più frequentemente a livello dell’endocardio, con danno al tessuto valvolare (specialmente a livello della valvola mitrale), con conseguenti problematiche a distanza da stenoinsufficienza. 
La corea di Sydenham è una manifestazione principalmente tardiva (2-3 mesi dopo), che colpisce tipicamente bambini di età più grande (8-10 anni); inizialmente si manifesta con cambiamenti del comportamento (aggressività), seguiti da movimenti afinalistici fino alla corea vera e propria. 
 
In caso di malattia reumatica, il trattamento dipende dalla manifestazione preponderante: 
- artrite isolata: terapia antiinfiammatoria con acido acetilsalicilico 50-75mg/kg/die, suddivisi in 3-4 somministrazioni, o naproxene 15-20mg/kg/die, suddivisi in 2 somministrazioni, protratta per 3-4 settimane 

- cardite: se lieve, si può optare per un trattamento antinfiammatorio con acido acetilsalicilico 80-100mg/kg/die, suddivisi in 4 somministrazioni per 4-8 settimane; è indicato anche il trattamento steroideo con prednisone (Deltacortene) al dosaggio di 1-2mg/kg/die per 2 o 4 settimane in base alla gravità del quadro e riduzione a scalare 

- corea: il trattamento è a base di corticosteroidi e aloperidolo (Serenase). 


Dopo un primo episodio di malattia reumatica è sempre indicata l’esecuzione di una profilassi secondaria delle infezioni streptococciche, in quanto ad una nuova infezione seguirà invariabilmente una ricaduta di malattia reumatica. 
Tale profilassi viene effettuata per almeno 5 anni mediante la somministrazione intramuscolo ogni 3 settimane di benzilpenicillina benzatina (Sigmacillina) 6-12 milioni di UI in base al peso (superiore o inferiore ai 25kg). 
 
Mononucleosi infettiva 
La mononucleosi infettiva è una patologia infettiva virale dovuta all’infezione da parte di un herpesvirus, il virus di Epstein-Barr (EBV). Esso viene trasmesso mediante contatto diretto o indiretto con la saliva di un soggetto infetto, oppure tramite emotrasfusioni. Infetta le cellule epiteliali dell’orofaringe e i linfociti B. Nei bambini prima dei 5 anni di età l’infezione decorre in modo totalmente asintomatico, mentre negli adolescenti la sintomatologia è spiccata. Dopo un periodo di incubazione di 4-7 settimane si ha la comparsa di sintomi generali aspecifici associati a febbre, faringotonsillite pseudomembranosa e linfadenopatia laterocervicale, epatosplenomegalia e comparsa di petecchie a livello del palato molle. Si può avere la comparsa di un esantema maculopapuloso morbilliforme o scarlattiniforme, specie in seguito al trattamento inappropriato con betalattamici. Si possono avere citopenie autoimmuni, anemia aplastica, polmonite interstiziale e miocardite. Segue un periodo di debilitazione con profonda astenia, che si risolve dopo 2-4 settimane. 
Dal punto di vista laboratoristico si riscontra una inversione della formula con linfocitosi, monocitosi e riduzione dei neutrofili circolanti. Si ha la presenza di anticorpi eterofili in grado di agglutinare eritrociti di montone (reazione di Paul-Bunnel) con positività alla reazione di Wassermann. Questi test sono poco specifici e sono stati sostituiti da test rapidi ad elevata specificità (monotest).Il trattamento è sintomatico, eventualmente associato a terapia corticosteroidea. È particolarmente importante raccomandare il riposo a letto del paziente, in modo tale da evitare traumi a livello addominale per la possibile rottura di milza. 
 
Otite media acuta 
L’otite media acuta è una patologia particolarmente frequente nei bambini, in particolare entro il primo anno di età quasi due terzi dei soggetti presenta un episodio di otite media acuta (62%). 
Questo è dovuto al fatto che nel bambino piccolo la tuba di Eustachio presenta un decorso orizzontale ed è talvolta ostruita a livello rinofaringeo per ipertrofia adenoidea; questo impedisce il corretto drenaggio della cassa del timpano e facilita conseguentemente la sovrinfezione batterica delle secrezioni. Inoltre, bisogna ricordare che i bambini piccoli presentano una condizione di aumentata suscettibilità alle infezioni, per immaturità del sistema immunitario. 
Gli agenti eziologici più frequentemente coinvolti sono Streptococcus pneumoniae (40%), l’Haemophilus influenzae (30%) e la Moraxella catarrhalis (15%), tutti e tre potenzialmente resistenti alle penicilline. Un 10-15% dei casi è ad eziologia virale (RSV, rhinovirus, influenza). 
Nel lattante la sintomatologia è aspecifica, con febbre, irritabilità, otodinia e fenomeni riflessi gastrointestinali quali vomito e diarrea. Da essa si passa all’otite media sierosa, dovuta alla formazione di un versamento persistente (fino a 3 mesi), con conseguente deficit uditivo. Può anche cronicizzare, con otorrea persistente. Tra le complicanze si ricordino la perforazione della membrana timpanica, la mastoidite, la diffusione endocranica (meningite, trombosi dei seni venosi), la perdita di udito. All’otoscopia il timpano si presenta iperemico ed estroflesso. 
Il 70% delle otiti medie acute guarisce spontaneamente; il trattamento antibiotico permette di aumentare il tasso di guarigione fino al 90%. Questo si basa su un trattamento prolungato per 5-10 giorni a dosi “forti” di amoxicillina-acido clavulanico (Augmentin, Clavulin, 80-90mg/kg/die suddivisi in 3 somministrazioni), cefalosporine per os o ceftriaxone (Rocefin) 50-100mg/kg/die intramuscolo. Oltre a questo è indicata la somministrazione di analgesici ed antipiretici (paracetamolo-codeina). 
È anche importante l’esecuzione di lavaggi nasali due volte al giorno con 20cc di soluzione fisiologica, per evitare la cronicizzazione dell’infezione a livello tonsillare. 
 
Laringite 
La laringite è una patologia che colpisce bambini piccoli, tra i 6 mesi e i 3 anni di vita. L’eziologia è quasi esclusivamente virale, prevalentemente da parte di virus parainfluenzali e virus respiratorio sinciziale (talvolta da virus influenzali, adenovirus, rhinovirus, enterovirus o Mycoplasma spp). 
Dopo un quadro di infiammazione delle prime vie aeree si ha lo sviluppo di un edema ipoglottico con dispnea, tosse abbaiante, tirage (rientramento dei muscoli intercostali e del giugulo) e cornage (stridore laringeo inspiratorio). È importante non guardare in gola al bambino in caso di sospetto edema ipoglottico per il rischio di provocare un laringospasmo riflesso con conseguente rischio per la vita. 
Il trattamento prevede l’umidificazione e la refrigerazione dell’aria, la somministrazione di cortisonici per via locale (aerosol budesonide – Pulmaxan 2mg in SF 4ml) o sistemica ed eventualmente la somministrazione di aerosol con adrenalina (0,1mg/kg), che permette un temporaneo miglioramento del quadro respiratorio. In quest’ultimo caso è importante non dimettere subito il paziente ma mantenerlo in osservazione per una possibile ripresentazione della sintomatologia dopo un paio d’ore. 
 
Bronchiolite 
La bronchiolite è una patologia che colpisce quasi esclusivamente i lattanti (6 mesi-1 anno di vita, più spesso i prematuri), a causa della minore protezione delle basse vie respiratorie. È causata principalmente dal virus respiratorio sinciziale (RSV, 50-60% dei casi), ma può anche derivare da altre infezioni virali (virus influenzali, parainfluenzali, adenovirus, rhinovirus, metapneumovirus). Nei bambini più grandi si possono avere forme di bronchiolite batterica da Chlamydia o Mycoplasma. 
La diagnosi è clinica: dopo un periodo di incubazione caratterizzato dai sintomi di un comune raffreddore, compaiono febbre, dispnea, tachipnea e quadro di occlusione delle vie aeree con sibilo espiratorio (wheezing) e fini rantoli diffusi, prevalentemente espiratori. 
L’eventuale radiografia polmonare mostra iperespansione del polmone, con zone di atelettasia e di addensamento derivanti dall’occlusione bronchiale da parte di muco e cellule sfaldate. 
Tende a risolversi autonomamente in 4-5 giorni, ma è necessaria l’ospedalizzazione per il controllo dell’equilibrio idroelettrolitico e ventilatorio, con adeguata terapia di supporto (ossigenoterapia, idratazione/nutrizione, cortisonici; ribavirina off-label nelle forme gravi, Copegus, Rebetol, Virazole). È importante ricordare che i soggetti che hanno avuto uno o più episodi di bronchiolite sono a maggior rischio di sviluppare asma bronchiale nell’età adulta. 
Al momento attuale è anche indicata la prevenzione della bronchiolite nei lattanti a rischio, ovvero nati prematuri nel mese di settembre (per picco stagionale di infezioni da RSV) con un anticorpo monoclonale specifico diretto contro RSV, il palivizumab (Synagis), somministrato mensilmente al dosaggio di 15mg/kg im per 5 mesi. 
 
Polmoniti acquisite in comunità 
Le polmoniti acquisite in comunità (CAP) sono polmoniti insorte in un paziente non ospedalizzato o entro 48-72 ore dal ricovero. Nel bambino la sintomatologia è febbrile, con tosse ed aumentato lavoro respiratorio (tachipnea, dispnea, alitamento delle pinne nasali, rientramenti intercostali e al giugulo). Frequente anche la presentazione con sintomi aspecifici quali dolore addominale. 
La sintomatologia è particolarmente accentuata nelle forme batteriche, in particolar modo nelle forme da Streptococcus pneumoniae. Le forme interstiziali, da virus o batteri atipici (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumophila, Chlamydia trachomatis) sono invece caratterizzate da una sintomatologia aspecifica sistemica con tosse non produttiva ed eventuali manifestazioni broncocostrittive. 
In primo luogo è indicata l’esecuzione di un esame emocromocitometrico con formula e PCR. L’RX del torace è indicata in caso di sospetto clinico con quadro obiettivo non chiaro, sospetta presenza di versamento pleurico o mancato giovamento a 48-72 ore dall’impostazione della terapia. 
Criteri di ospedalizzazione della CAP in paziente pediatrico: notevole impegno respiratorio, SatO2 <92% in AA, difficoltà di alimentazione del bambino, quadro socio-famigliare problematico. 
 
In base all’età di insorgenza, variano i microrganismi prevalentemente coinvolti e, pertanto, l’indicazione all’antibioticoterapia empirica: 
- entro il 20° giorno di vita gli agenti più frequentemente coinvolti sono Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, CMV. È indicato il ricovero ospedaliero, in quanto l’antibioticoterapia prevede l’associazione endovenosa di ampicillina-sulbactam (Unasyn) per 10 giorni a gentamicina (Gentalyn) per 7 giorni. In caso di mancata risposta, è possibile l’eziologia da batteri atipici (Chlamydia), con indicazione alla somministrazione di macrolidi 

- dalla 3a settimana al 5° anno di vita gli agenti più frequentemente coinvolti sono i virus, seguiti da Chlamydia trachomatis e Bordetella pertussis. In base alla clinica, le polmoniti atipiche richiedono trattamento con azitromicina (Zitromax, Trozocina) mentre le polmoniti tipiche con amoxicillina po ad alte dosi (Zimox) o ceftazidima ev (Glazidim). In caso di infezione da MRSA è indicata la teicoplanina (Targosid) 

- tra i 5 e i 15 anni prevalgono i batteri atipici, in particolare Mycoplasma e Chlamydia; per questo è indicata una terapia di attacco con macrolidi quali claritromicina (Klacid) o azitromicina (Zitromax, Trozocina). In caso di mancata risposta, è possibile l’eziologia da batteri tipici (pneumococco) ed è pertanto indicata l’associazione con una cefalosporina (più frequentemente ceftriaxone – Rocefin) o amoxicillina (Zimox) 


 
Vaccinazione antinfluenzale 
Il vaccino antinfluenzale è indicato per prevenire le complicanze e i decessi secondari all’infezione influenzale nelle fasce a maggior rischio, ovvero le persone direttamente a rischio di complicanze e le persone che possono facilmente trasmettere il virus a queste. 
Le fasce a rischio sono gli anziani (oltre i 65 anni), i bambini oltre i 6 mesi di vita in terapia cronica con acido acetilsalicilico (a rischio per sindrome di Reye) o nati pretermine o con basso peso alla nascita, le donne che saranno nel 2°-3° trimestre di gravidanza durante la stagione, i malati cronici e le persone in lungodegenza, il personale sanitario e i familiari dei soggetti a rischio, i fornitori di servizi pubblici, i professionisti a contatto con animali. 
 
Si hanno differenti tipologie di vaccini antinfluenzali: 
- vaccini a virus intero inattivato, non più utilizzati 

- vaccini split, costituiti da particelle disgregate purificate 

- vaccini a subunità, costituiti da sola emagglutinina e neuraminidasi, eventualmente con adiuvante lipidico (squalene) 

- vaccini virosomiali ed intradermici, indicati in bambini molto piccoli e in immunodepressi. 


I vaccini antinfluenzali sono preparati annualmente da virus coltivati su uova embrionate di pollo e sono solitamente tri- o tetravalenti. Due revisioni hanno mostrato risultati non a favore della vaccinazione dei bambini sani, in quanto l’unico effetto significativo era rappresentato dalla riduzione delle assenze scolastiche. 
 
Tubercolosi 
L’infezione primaria da parte del micobatterio tubercolare si manifesta con la formazione del cosiddetto complesso primario (focolaio polmonare, stria di linfangite, linfoadenopatia ilare), che dopo una ventina di giorni va incontro a necrosi caseosa e a successiva reazione granulomatosa, con delimitazione del focolaio. Essa può decorrere in maniera inapparente o sintomatica, per estensione polmonare del complesso primario (tubercolosi primaria). Qualora la risposta immunitaria sia sufficiente a debellare l’infezione, si ha guarigione con degenerazione fibrocalcifica del focolaio, altrimenti si ha la diffusione per via linfoematica del micobatterio con manifestazioni intra- ed extrapolmonari precoci (tubercolosi postprimaria precoce). Si può poi avere una tubercolosi postprimaria tardiva, anni o decenni dopo la manifestazione primaria per riaccensione endogena dei micobatteri latenti e manifestazioni tra le più varie (pleurite, pericardite, tubercolosi miliare, meningite, tubercolosi osteoarticolare). 
La diagnosi prevede la valutazione mediante test di intradermoreazione tubercolinica (PPD o test di Mantoux, positivo se >5mm), o esecuzione del Quantiferon. Si può anche eseguire la ricerca su campioni biologici di bacilli acido-alcol resistenti (mediante colorazione di Ziehl-Nielsen). 
 
Malattia da graffio di gatto 
La malattia da graffio di gatto o linforeticulosi benigna deriva dall’inoculazione, solitamente a livello di un arto superiore, di Bartonella henselae. Questa si replica a livello della ferita e del linfonodo drenante con un periodo di incubazione di 10-30 giorni, seguito dalla riacutizzazione della lesione originaria e linfoadenopatia satellite persistente per un paio di mesi. Talvolta, si ha linfoadenite generalizzata con sintomatologia sistemica (febbre, cefalea, artralgie, epatosplenomegalia, anemia emolitica e piastrinopenia). 
Il trattamento antibiotico è da riservarsi ai casi con grave coinvolgimento d’organo e si basa sulla somministrazione di macrolidi, trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim), rifampicina (Rifadin) o gentamicina (Gentalyn). 
 
Infezioni delle vie urinarie 
Nei bambini è molto frequente il riscontro di una batteriuria asintomatica, definita come la presenza di più di 100.000 unità formanti colonie (CFU, più frequentemente E. coli) all’urocoltura, in assenza di sintomatologia. 
Le infezioni delle vie urinarie, invece, sono caratterizzate dalla presenza di sintomi più o meno specifici. Il neonato mostra raramente sintomi locali, più frequentemente la malattia si manifesta con sintomi generali dovuti alla diffusione ematica del batterio (meningite, ritardo di crescita, febbre); tra i 2-3 anni si ha più tipicamente un dolore addominale non specifico, mentre nel bambino più grande si hanno disuria, stranguria, pollachiuria ed eventualmente dolore lombare. 
In tal caso, è importante differenziare i quadri interessanti il basso tratto urogenitale (cistiti acute) dai quadri interessanti il parenchima renale (pielonefriti acute). Nel primo anno di vita sono più frequenti nei maschi (per maggiore prevalenza di malformazioni delle vie urinarie), in seguito nelle femmine per i tipici fattori favorenti (brevità dell’uretra). 
Le infezioni recidivanti delle vie urinarie nell’età pediatrica (=3/anno, =2/6mesi) sono associate alla presenza di reflusso vescico-ureterale, una condizione frequentemente dovuta alla presenza di malformazioni ostruttive a livello delle vie urinarie. La presenza di un reflusso cronico con conseguente pielonefrite cronica, causa la formazione di una cicatrice renale, che in un terzo dei casi porta ad insufficienza renale cronica terminale richiedente il trattamento dialitico o il trapianto renale; pertanto, è fondamentale una diagnosi precoce per permettere un trattamento rapido che riduca il danno al parenchima renale. 
L’ecografia è la metodica di elezione per la valutazione del rischio di recidiva di infezione, permettendo di valutare la presenza di alterazioni del parenchima renale e di idroureteronefrosi. La cistografia è necessaria per la valutazione della presenza e dell’entità del reflusso vescicoureterale (1: lievissimo reflusso, 2: interessamento di tutto l’uretere, 3: interessamento della pelvi renale, 4: dilatazione della pelvi renale, 5: deformazione della pelvi renale). La scintigrafia renale è utile per la valutazione della funzionalità del parenchima residuo. 
 
L’antibioticoterapia non è indicata in caso di batteriuria asintomatica; in caso di cistite dopo i 3 mesi di vita è indicato il trattamento empirico con trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim) o cefalosporine per os per 3 giorni. In caso di pielonefrite è indicata l’esecuzione di un’urocoltura e, in caso di paziente di età inferiore ai tre mesi il trattamento dovrà essere necessariamente parenterale, mentre nei bambini di età superiore ai tre mesi si può optare per una terapia con amoxicillina-acido clavulanico (Augmentin) o cefalosporine per os per 7-10 giorni, oppure per una terapia parenterale per 2-4 giorni. 
In caso di presenza di reflusso vescico-ureterale è indicata l’antibioticoprofilassi a lungo termine (amoxicillina-clavulanato a dose dimezzata per un anno) e, in caso di reflusso di entità importante (grado 3-4) è possibile l’intervento chirurgico. Esso può prevedere il reimpianto ureterale, oppure preferibilmente la terapia di bulking con iniezioni sottomucose di materiale non riassorbibile per via cistoscopica retrograda (efficace nel 50-80% dei casi). 
 
Diarree acute 
La diarrea è una patologia che si manifesta con un aumentato volume delle feci (>10ml/kg/die), prevalentemente dovuto all’aumento del contenuto acquoso delle stesse; per questo si ha una riduzione della consistenza fecale ed un aumento del numero di evacuazioni (>3/24h), eventualmente accompagnate da altri sintomi quali febbre e vomito. La diarrea può essere: 
- secretoria: l’aumento di cAMP causa una secrezione netta di cloro o bicarbonato nel lume intestinale, che trattengono acqua nelle feci (>1000ml/24h) 

- osmotica: la presenza di sostanze non assorbibili ad azione osmotica nel lume intestinale favorisce la presenza di acqua nelle feci (500-1000ml/24h) 

- da maldigestione: la mancanza di enzimi pancreatici o di sali biliari impedisce la digestione e conseguentemente l’assorbimento dei nutrienti, che permangono a livello del lume intestinale, con conseguente aumento del volume e della fluidità fecale. 

- infiammatoria: un danno mucosale (infettivo, tossico, autoimmune) causa rapida proliferazione degli enterociti, con orletto a spazzola immaturo. Acqua permane nel lume sia in conseguenza al mancato assorbimento di elettroliti, sia alla mancata scissione di disaccaridi. Inoltre, l’infiammazione produce mediatori della secrezione intestinale, con emissione di sangue e proteine 

- motoria: l’aumentata rapidità di propulsione del contenuto enterico causa ridotta capacità di assorbimento dell’acqua. 


 
Nella valutazione delle diarree in età pediatrica è importante richiedere la descrizione delle feci e la durata della sintomatologia. Si può parlare di diarrea acuta qualora essa sia di durata inferiore alle due settimane (solitamente una settimana), di diarrea protratta entro il mese/mese e mezzo e di diarrea cronica oltre il mese-mese e mezzo (continua o intermittente). Solitamente in età pediatrica la causa della diarrea è di tipo infettivo, infiammatorio o da intolleranza-allergia alimentare. 
 
DIARREE ACUTE INFETTIVE 
Si tratta di una patologia particolarmente frequente in tutto il mondo, gravata da un elevato tasso di mortalità nei paesi in via di sviluppo. Fattori prognostici negativi sono la prematurità, la presenza di condizioni socioeconomiche disagiate e la virulenza del microrganismo infettante. 
La mortalità è principalmente correlata ad alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, conseguenti ad introito inadeguato rispetto alle perdite fecali. Per questo, nella valutazione del bambino è necessario andare a valutare l’eventuale calo ponderale e lo stato di idratazione delle mucose, del tessuto periorbitario e l’elasticità della pelle. Se possibile, è preferibile procedere alla reidratazione orale con soluzioni bilanciate (contenenti sodio, glucosio, bicarbonati, zinco...) ad libitum (nel lattante singole siringate nel vestibolo orale), seguita dopo le prime 4-6 ore da un dosaggio variabile da 50 a 150 ml/kg/4h in base allo stato di idratazione. Ad esse può essere utile associare la somministrazione di probiotici, anche sotto forma di yogurt. In alcuni casi si può sospendere l’alimentazione per 24 ore (non il latte materno, perché favorisce la guarigione e il recupero ponderale) e in seguito l’alimentazione deve essere completa (riso con parmigiano e olio) ma con limitazione delle fibre alimentari e dei latticini. Non è in alcun modo indicata la somministrazione di farmaci volti a ridurre il numero di scariche o ad aumentare la consistenza fecale (caolino, pectina “cosmesi fecale”). Tuttavia, l’uso dei probiotici (lactobacillus GG e bacillus reuteri) sembrano permettere un’abbreviazione della durata della sintomatologia. 
 
Tra gli agenti eziologici si possono distinguere microrganismi non invasivi quali virus (prevalentemente rotavitus, adenovirus, virus di Norwalk-norovirus), Criptosporidium, Giardia, Vibrio cholerae, E. coli enterotossigeno (ETEC), Bacillus cereus; e i microrganismi invasivi quali Salmonella spp., Shigella spp., E. coli enteroinvasivo (EIEC), C. difficile. 
La lesione della mucosa con invasione della sottomucosa porta alla perdita di leucociti nelle feci (dissenteria). 
In Europa la stragrande maggioranza delle diarree infettive acute è causata da virus (rotavirus 50-60%, adenovirus 10%, altri 5-10%), seguita da forme batteriche (salmonelle 5-10%, Campylobacter jejuni 5%, Yersinia enterocolitica) e protozoarie (Blastocystis hominis 5%, Giardia lamblia 4%). Le diarree da infestazione parassitaria (ossiuri, tenia, ascaridi) sono ormai poco frequenti nella popolazione autoctona. La concentrazione di sodio fecale permette in qualche modo di indirizzare la diagnosi eziologica, in quanto da valori normali di 20-30mmol/l si passa a 40-60mmol/l nelle infezioni da rotavirus a valori fino a 120mmol/l nel colera. 
 
La diarrea acuta da rotavirus è frequentissima, in special modo nei bambini che vengono inseriti in comunità e nei bambini che vengono sottoposti a ricovero ospedaliero. Si ha un picco stagionale di infezione da rotavirus nella stagione fredda (novembre-marzo). 
Dopo l’esposizione, si ha un’incubazione di un paio di giorni e un successivo sviluppo di febbre, vomito e diarrea liquida profusa. Il virus viene eliminato con le feci solitamente per 6-7 giorni. 
Il Campylobacter jejuni viene trasmesso mediante assunzione di acqua contaminata o latte non pastorizzato, oltre al contatto con piccoli mammiferi. Si ha enterocolite invasiva con produzione di un’enterotossina che causa diarrea ipersecretoria, acquosa/ematica per 4-5 giorni, associata a crampi. Solitamente si può soprassedere al trattamento, altrimenti è indicata eritromicina (Eritrocina) 40mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni per 5 giorni, da iniziare precocemente. 
In caso di salmonellosi si ha un’enterocolite solitamente autolimitantesi, che non richiede alcun trattamento antibiotico; questo è invece necessario nei neonati per i primi mesi di vita e nei soggetti immunodepressi, a base di ampicillina (Amplital), ciprofloxacina (Ciproxin), trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim) o cloramfenicolo (Chemicetina, Sificetina). 
La shigellosi causa una dissenteria bacillare mucoematica, altamente contagiosa; per questo è indicato il trattamento antibiotico. 
 
VACCINAZIONE ANTI-ROTAVIRUS 
I rotavirus sono virus ad RNA che colpiscono uomo ed animali. Sono virus responsabili di gastroenteriti caratterizzate da diarrea, frequenti tanto nei paesi industrializzati quanto in quelli in via di sviluppo (45%); entro i 3 anni di vita il 95% dei bambini ha avuto almeno un episodio di gastroenterite dovuto a Rotavirus. Sono possibili reinfezioni da parte dei vari ceppi; solitamente le prime infezioni sono più sintomatiche di quelle successive. 
La trasmissione del virus avviene per via oro-fecale (diretta, indiretta, attraverso fomiti), ma anche attraverso droplets. La contagiosità è elevata, viste la bassa dose minima infettante, l’elevata eliminazione virale, la resistenza sulle superfici e il prolungato periodo di eliminazione (8-10 gg). 
Si tratta di una delle principali infezioni nosocomiali infantili, tanto che il 20% dei casi che richiedono ricovero è di origine ospedaliera e che l’infezione da rotavirus conta per il 49-63% delle forme di diarrea nosocomiale. 
 
In passato esisteva un vaccino, il Rotashield, riassortante umano-rhesus, che è stato ritirato dal commercio per un aumentato rischio di intussuscezione intestinale (125 vs 45 su 100.000, forse anticipa l’insorgenza in soggetti predisposti), non notato nella fase sperimentale precommerciale.  
Ora sono disponibili il RIX4414 (Glaxo-Smith-Kline), vivo attenuato diretto contro G1P[8], e il PRV (Merck-Sanofi), pentavalente, entrambi privi di aumentato rischio di intussuscezione intestinale. 
In Italia non si hanno indicazioni univoche per la vaccinazione contro rotavirus. In Piemonte essa viene offerta al primo anno ai bambini a rischio, ovvero a bambini nati pretermine o con basso peso alla nascita, bambini affetti da patologie croniche (cardiovascolari, urinarie, neurologiche, respiratorie, metaboliche) diagnosticate precocemente (entro il 3° mese) e a rischio di numerosi ricoveri ospedalieri. 
 
Sindrome emolitico-uremica 
La sindrome emolitico-uremica è un quadro (1-2/100.000/anno) caratterizzato da febbre, anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia ed interessamento renale, talvolta associato a sintomatologia neurologica. La mortalità si aggira attorno al 5%, prevalentemente conseguente all’insufficienza renale e al danno neurologico. L’IRC terminale si ha nel 5% dei casi. La prognosi è maggiormente sfavorevole nei casi atipici. 
L’eziologia della sindrome emolitico-uremica è duplice: la sua forma epidemica o tipica (90% dei casi) è causata dalla produzione di tossine anti-endotelio in corso di infezione da Escherichia coli enteroemorragico (tossina Shiga-like, 10-15% delle infezioni) o, talvolta, da Shigella dysenteriae; la forma non epidemica o atipica (10% dei casi) è dovuta a difetti, sporadici o ereditari, di varie molecole (fattore H del complemento, CD46 e fattore I piastrinico) con attivazione spontanea del complemento. L’attivazione eccessiva delle piastrine causa la formazione di trombi nel microcircolo, alla base dell’anemia emolitica microangiopatica, della trombocitopenia da uso e dell’insufficienza multiorgano (in situazioni gravi). Differentemente dalla CID non presenta attivazione della cascata coagulativa (PT e aPTT nella norma). 
Il trattamento è di supporto, con trasfusione di emazie concentrate in caso di livelli di emoglobina <7g/dl o in caso di sintomi e trattamento dell’insufficienza renale acuta. Il trattamento antibiotico è di scarsa utilità. Le trasfusioni di piastrine dovrebbero essere evitate. Nelle forme atipiche può essere necessaria la plasmaferesi o la somministrazione di sacche di plasma o l’infusione di anticorpi anti-C5a (eculizumab – Soliris). 
 
Dermatite atopica [in più] 
La dermatite atopica è una patologia frequente in età pediatrica (2-10% dei bambini), ad insorgenza precoce (2°-3° mese di vita) che in più della metà dei casi recede entro il 13° anno di vita. Si distinguono forme allergiche (dermatite atopica estrinseca) e forme non allergiche (dermatite atopica intrinseca). Si ritiene che tale patologia si manifesti in soggetti geneticamente predisposti (stato di atopia e disfunzione della barriera cutanea) esposti ad allergeni inalatori. 
La forma acuta è caratterizzata da un’eruzione eczematosa con elementi eritemato-papulo-vescicolosi, essudazione e successiva formazione di squamo-croste. È tipica delle prime fasi di malattia, del lattante, e coinvolge prevalentemente il volto e il cuoio capelluto con risparmio delle regioni periorale e perioculare. Sono coinvolti anche gli arti in sede estensoria. 
In seguito si ha una forma cronica, conseguente a grattamento cronico e caratterizzata da un quadro di lichenificazione; il coinvolgimento preferenziale riguarda palpebre, collo, gomito e fossa poplitea, polsi e caviglie. Nell’adulto il coinvolgimento è periorifiziale, nucale e a livello delle regioni palmoplantari. 
Si noti che la storia di dermatite atopica, essendo associata ad uno stato di atopia, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo successivo di rinite allergica ed asma bronchiale. 
Il trattamento è topico, basato su norme igieniche che prevedono l’utilizzo di creme emollienti allo scopo di ridurre il danno di barriera cutanea e sulla somministrazione di steroidi topici di diversa potenza (moderata: fluticasone, idrocortisone, mometasone), con somministrazione due volte a settimana. Un’alternativa nei casi resistenti al trattamento steroideo, oltre i 2 anni di vita, è rappresentata dagli inibitori della calcineurina topici (tacrolimus 1% e pimecrolimus 0,03%). Non è indicata la loro applicazione a livello del viso e delle palpebre per la possibile comparsa di eritema e bruciore nei primi giorni di applicazione. La somministrazione di antistaminici per os può aiutare nel controllo del prurito nella fase acuta di malattia. L’eventuale sovrinfezione batterica delle lesioni in seguito a grattamento (impetiginizzazione) richiede un trattamento antibiotico topico e sistemico. 
 
Patologie che devono essere differenziate dalla dermatite atopica sono: 
- dermatite irritativa da pannolino, che si localizzza a livello inguinale e delle cosce, dovuta all’azione irritante di urine e feci, su cui si può sovrapporre un’infezione da Candida albicans. Il trattamento non prevede la somministrazione di cortisonici ma di paste contenenti ossido di zinco o eosina al 2%, oltre al cambio frequente del pannolino. In caso di sovrinfezione micotica è indicato il trattamento topico con antimicotici 

- dermatite seborroica, frequentissima nei primi 3 mesi di vita, caratterizzata dalla presenza a livello del capillizio ed eventualmente a livello di fronte, guance, radice nasale e arcate sopraccigliari di squamo croste untuose, giallastre dovute a seborrea. Tali lesioni non sono pruriginose. Il trattamento non prevede la sommministrazione di cortisonici o l’asportazione delle croste ma la frizione con olio di mandorle o creme emollienti per favorirne il distacco spontaneo. 


 
Allergie alimentari in età pediatrica 
Fino ai 14 anni la prevalenza di allergie alimentari è straordinariamente elevata (6-8% della popolazione); tuttavia, il fatto che la prevalenza nella popolazione adolescente-adulta sia inferiore (2,5%) dimostra che parte di queste allergie sono fenomeni transitori, dovuti all’immaturità del sistema immunitario del bambino. Questo viene favorito dall’immaturità della barriera intestinale del neonato, dall’assenza di una copertura IgA sufficiente e dalla conseguente possibilità di contatto tra antigeni ingeriti (in particolare, eventuali proteine del latte vaccino) e cellule del sistema immunitario gastrointestinale (GALT). La tolleranza immunitaria agli allergeni alimentari è regolata da molti fattori; uno dei principali è rappresentato dalla flora batterica, in particolare quella bifidogena (favorita dal passaggio attraverso il canale del parto e l’allattamento al seno). 
 
Risulta comunque fondamentale distinguere le cosiddette reazioni tossiche (immunomediate), comprendenti le allergie alimentari, la celiachia e la sindrome sgombroide (dovuta all’assunzione di elevate quantità di tonno o sgombri, contenenti molta istidina, trasformata da batteri in istamina), dalle reazioni non tossiche, ovvero le intolleranze alimentari. Queste non derivano da un meccanismo immunomediato ma da deficit enzimatici (intolleranza al lattosio, favismo),da reazioni avverse farmacologiche dose-dipendenti (presenza di amine vasoattive quali la tiramina e la serotonina) ed idiosincrasiche. 
A scatenare una reazione allergica ad un allergene alimentare può non essere necessariamente l’ingestione dello stesso, ma anche il semplice contatto o l’inalazione dei vapori di cottura. Inoltre, bisogna ricordare che per alcune proteine la cottura può aumentarne o diminuirne il potere allergenico. Tra gli allergeni alimentari più frequenti in età pediatrica si hanno le proteine del latte vaccino (2-3% più frequentemente caseina e ß-lattoglobulina), dell’uovo, del grano e della soia. Altri allergeni alimentari sono il sesamo, l’arachide e la frutta secca a guscio in generale, il pesce, i mitili e i crostacei, frutti quali il kiwi e la pesca. La maggior parte delle reazioni allergiche a uova, latte vaccino e grano (non la celiachia) tende a recedere dopo alcuni anni dalla diagnosi; le altre allergie sono invece persistenti. Si noti che, sebbene raramente, è possibile riscontrare una reazione allergica in soggetti allergici alle proteine del latte vaccino al momento dell’allattamento al seno, per il possibile passaggio di antigeni assunti dalla madre in caso di dieta comprendente latte vaccino. La manifestazione tipica dell’intolleranza alle proteine del latte vaccino è quella di diarrea, vomito dopo circa un’ora dall’ingestione di latte, colite mucoemorragica con sanguinamento rettale, deficit di accrescimento. A queste si possono associare manifestazioni cutanee e respiratorie. 
Più tipicamente la reazione allergica si manifesta con orticaria, eventualmente associata ad angioedema. Si possono poi avere sintomi gastrointestinali quali vomito, diarrea e crampi. Frequente è la cosiddetta sindrome allergica orale, con senso di prurito ed edema a livello del cavo orale e dell’orecchio medio. Nel bambino non sono infrequenti le manifestazioni respiratorie (rinite, edema laringeo e asma bronchiale) in seguito ad allergia alimentare. Si può anche avere una vera e propria reazione anafilattica che richiede la somministrazione rapida di adrenalina. L’antistaminico e il cortisonico, infatti, richiedono almeno 40 minuti per agire e pertanto non sono in grado di salvare la vita al paziente in caso di reazioni gravi (anafilassi, broncospasmo, edema laringeo). 
Si hanno poi reazioni allergiche ritardate, un quadro che nel bambino è più frequentemente osservabile sotto forma di dermatite atopica. Si può anche avere un interessamento cronico del tratto digerente, con sintomatologia varia. La manifestazione più tipica è l’esofagite eosinofila, assieme alle enteropatie, simili a quelle osservate in corso di celiachia. 
 
La valutazione diagnostica di un sospetto di allergia alimentare sostenuto da un’accurata anamnesi si può giovare della ricerca di segni di infiammazione cronica intestinale in un periodo di benessere totale del bambino (per evitare falsi positivi); tra questi, la calprotectina fecale e la valutazione dello spessore delle anse intestinali mediante ecografia. Si hanno poi i classici test allergometrici cutanei (prick test, patch test) e sierici (RAST), oltre al test di provocazione orale, che deve essere eseguito in condizioni di sicurezza. 
Oltre alle raccomandazioni di igiene alimentare ed ambientale, volte a ridurre l’esposizione del soggetto all’allergene alimentare in questione, da alcuni anni è proponibile un approccio terapeutico mediante desensibilizzazione orale per alimenti (DOPA o SOTI), che prevede di esporre quotidianamente il paziente a dosi infinitesimali e lentamente crescenti di allergene allo scopo di indurre tolleranza verso tale allergene in un paio di anni. Al momento attuale è disponibile per uova, latte e grano; per l’arachide e la frutta secca a guscio è in fase di sperimentazione. 
In caso di allergia alle proteine del latte vaccino il trattamento prevede l’assunzione di latti vegetali di soia o riso, oppure di latti artificiali speciali, in cui le proteine sono più o meno idrolizzate (a livello di polipeptidi o di amminoacidi), dal costo elevato. Se il bambino è già stato svezzato si può applicare la dieta di Rezza, con somministrazione di 4-5 pasti costituiti da parmigiano stagionato 24 mesi (presenta solamente proteine idrolizzate), olio extravergine, farina di cereali (crema di riso) e carne non di vitello, supplementato di calcio e vitamine. 
 
Celiachia 
La celiachia è una frequente (prevalenza 1/100) patologia caratterizzata da ipersensibilità, in soggetti predisposti (familiarità, HLA-DQ2/DQ8), alle proteine del glutine (presente in cereali quali grano, orzo, segale, avena, farro, spelta, kamut), in particolare dopo il processo di deamidazione che avviene nello spessore della parete intestinale ad opera dell’enzima transglutaminasi. 
L’esposizione a tali proteine causa una risposta infiammatoria cronica della parete intestinale, con distruzione graduale dei villi dell’intestino tenue, a partire dal duodeno, e malassorbimento. 
L’esordio è solitamente precoce, dopo 6-24 mesi dall’introduzione nella dieta di alimenti contenenti glutine. Pertanto, lo svezzamento è un punto critico; deve essere eseguito gradualmente, con esposizione a farinacei contenenti glutine a piccole dosi tra i 4 e i 7 mesi continuando anche l’allattamento al seno. Può manifestarsi con quadri di astenia, malnutrizione, deficit di accrescimento, diarrea cronica (si hanno forme atipiche caratterizzate da nausea, vomito e stipsi) e dolori addominali. Altre manifestazioni frequenti sono una dermatite erpetiforme (maculo-papule pruriginose a viso, spalle, glutei e braccia), afte orali, aborti ripetuti e artralgie. Nell’infante le manifestazioni possono essere aspecifiche, con pianto inconsolabile. La malnutrizione può causare un’anemia sideropenica. 
Per la diagnosi di celiachia è indicativa la presenza di IgA (misurate anche nella forma totale per evitare un falso negativo da deficit di IgA) anti-transglutaminasi e, per conferma, antiendomisio (95% dei pazienti), a cui deve seguire una EGDS con biopsia duodenale (preferenzialmente dopo i 2 anni di vita), che mostra all’esame istologico la presenza di villi intestinali appiattiti, cripte allungate, infiltrazione linfocitaria della lamina propria con presenza di linfociti intraepiteliali ed epitelio cubico. Non è più necessaria la conferma istologica di ricaduta dopo reintroduzione di glutine come un tempo, in quanto la somma di questi test ha una specificità del 95%. Si parla di celiachia silente in presenza di alterazioni sierologiche ed istologiche in assenza di sintomatologia, di celiachia potenziale in caso di sola presenza di alterazioni sierologiche. Nei bambini piccoli può essere utile la valutazione degli anticorpi anti-peptidi della gliadina deamidati. 
La celiachia è associata ad un rischio aumentato (RR 43x) di insorgenza di linfoma del piccolo intestino e di altre malattie autoimmuni (tiroidite di Hashimoto, diabete mellito, psoriasi, alopecia, vitiligine). 
Il trattamento deve prevedere l’eliminazione del glutine dalla dieta. Sembra possibile prevenire almeno in parte l’insorgenza di celiachia in un nuovo nato in una famiglia con genitori o fratelli celiaci prolungando l’allattamento materno il più possibile (meglio fino a 1 anno di vita) e introducendo il glutine dopo il 4° mese di vita, ma prima del 7° mese, in modo molto graduale. 
 
Rinite allergica 
La rinite allergica è un fenomeno frequente nei soggetti atopici, dovuta ad un’infiammazione della mucosa nasale per rilascio di istamina mediato dal legame tra IgE specifiche ed allergeni inalatori, caratterizzata dalla presenza di rinorrea acquosa, starnuti, sensazione di prurito e di ostruzione nasale. La sintomatologia può essere intermittente, se i sintomi sono presenti meno di 4 giorni a settimana o per meno di 4 settimane all’anno, o persistente, se i sintomi sono presenti per almeno 4 giorni alla settimana e per più di 4 settimane all’anno. 
Le forme possono essere considerate lievi o gravi in base al peso che la sintomatologia esercita sul sonno, sulle attività quotidiane, sulle prestazioni lavorativo/scolastiche. Si ricordi che la rinite allergica è frequentemente associata ad asma allergico; pertanto è sempre indicato indagare l’eventuale presenza di tale patologia. 
Sintomi non tipici di rinite allergica, che devono far porre in dubbio la diagnosi, sono la presenza di sintomi unilaterali o di sensazione di ostruzione nasale in assenza di rinorrea e starnuti, presenza di rinorrea mucopurulenta o postnasal drip (scolo faringeo) isolato, presenza di dolore, epistassi ricorrenti o anosmia. 
 
Frequentemente alla rinite allergica si associa una congiuntivite allergica bilaterale con prurito congiuntivale senza dolore, bruciore o fotofobia. Importante la diagnosi differenziale con la congiuntivite primaverile o vernal dovuta all’esposizione ai raggi solari, caratterizzata dalla presenza di un cercine corneale rosso fuoco, che beneficia esclusivamente di colliri steroidei. Tipicamente si presenta per 3-8 anni di seguito in primavera o estate e recede spontaneamente. 
 
Il trattamento prevede la somministrazione di antistaminici anti-H1, eventualmente associati al trattamento con steroidi topici nasali, che permettono il controllo della sintomatologia ostruttiva. È anche possibile l’esecuzione di un’immunoterapia specifica, volta alla somministrazione di quantità crescenti di allergeni purificati e standardizzati per via sublinguale allo scopo di indurre tolleranza immunologica nei confronti dello specifico antigene. 
 
Asma bronchiale 
L'asma bronchiale è la più frequente patologia infiammatoria cronica delle vie aeree dell’età pediatrica, caratterizzata da episodi acuti ricorrenti di broncospasmo con sibili espiratori (wheezing), dispnea, senso di costrizione toracica e tosse. L’infiammazione (guidata da mastociti, linfociti T ed eosinofili) è responsabile dell’iperreattività bronchiale, del rimodellamento delle vie aeree (ipertrofia muscolare liscia, neoangiogenesi, aumento delle cellule mucipare caliciformi, ispessimento della membrana bronchiale subepiteliale) e dell’iperproduzione di muco. L’ostruzione al flusso risulta comunque reversibile mediante impiego farmacologico di broncodilatatori; con la progressione della patologia essa diventa irreversibile o solo parzialmente reversibile. 
Si tratta di una patologia multifattoriale in cui fattori ambientali (esposizione al fumo di sigaretta e a particolari sostanze irritanti e allergizzanti) agiscono su soggetti geneticamente predisposti, ovvero in soggetto con stato di atopia (propensità a sviluppare patologie allergiche quali eczema e rinite allergica). Esistono anche forme di asma non allergiche (asma intrinseca). 
Fattori favorenti le crisi asmatiche sono le infezioni virali delle vie aeree, l’esposizione ad allergeni, l’esercizio fisico (specie in ambienti freddi e scarsamente umidificati), l’assunzione di farmaci quali i FANS (dirottamento dell’acido arachidonico verso la produzione di leucotrieni) e vapori irritanti quali ammoniaca, candeggina e fumo di sigaretta. 
 
L’asma infantile è piuttosto frequente, ma nel 30-50% dei casi recede durante l’adolescenza. Tuttavia, questo non giustifica un approccio astensionistico, in quanto è fondamentale il trattamento precoce per evitare danni a lungo termine. 
La diagnosi di asma deve basarsi, oltre che sulla clinica, anche sui reperti delle prove di funzionalità respiratoria (difficili da eseguire prima dei 5 anni per la scarsa collaborazione del paziente). Qualora queste risultino alterate, la diagnosi di asma viene supportata da un test di reversibilità dell’ostruzione con broncodilatatore positivo (aumento FEV1>12% rispetto al basale). Qualora queste risultino normali, il sospetto di asma può venire supportato da un test di provocazione alla metacolina positivo (calo FEV1=20% rispetto al basale). 
Altri test utili possono essere la valutazione degli eosinofili sull’espettorato spontaneo o indotto, la misurazione dell’NO nell’aria espirata (segno di flogosi) e le misurazioni seriate (due volte al giorno per più giorni durante un periodo di stabilità della sintomatologia) del picco di flusso espiratorio (PEF, con variazione diurna >20% o variazione >20% dopo broncodilatatore). Per la valutazione dell’asma atopica è importante l’esecuzione di prove allergologiche quali il prick test o la misurazione delle IgE sieriche totali (PRIST) e specifiche (RAST). 
Lo studio TUCSON ha individuato i cosiddetti criteri di Castro-Rodriguez per porre diagnosi precoce di asma nei bambini di età 2-4 anni, sulla base di tre o più episodi di dispnea sibilante (wheezing) nell’ultimo anno di vita, associati a un criterio maggiore (familiarità per asma, storia di dermatite atopica, sensibilizzazione dimostrata ad allergeni inalatori) oppure a due criteri minori (sensibilizzazione dimostrata ad allergeni alimentari, presenza di wheezing al di fuori di episodi infettivi, eosinofilia >4%). 
 
La classificazione GINA valuta il quadro clinico del paziente asmatico tenendo conto della sintomatologia, della sintomatologia notturna e della FEV1 o del PEF (tiene conto del più grave). 
 
 Sintomi 
 Sintomi notturni 
 FEV1/PEF 
 
1) intermittente 
 <1/settimana 
 <2/mese 
 >80% / variab. <20% 
 
2) lieve persistente 
 <1/die 
 <1/settimana 
 >80% / variab 20-30% 
 
3) moderato persistente 
 >1/die limitante 
 >1/settimana 
 60-80% / variab >30% 
 
4) grave persistente 
 continui 
 frequenti 
 <60% / variab >30% 
 

Ultimamente è stata proposta una classificazione basata non più sulla sintomatologia e sulle indagini di funzionalità respiratoria, ma sull’intensità del trattamento richiesta per raggiungere un buon controllo della patologia. L’asma lieve sarebbe quindi quello che viene ben controllato con basse dosi di glucocorticoidi per via inalatoria, modificatori dei leucotrieni o cromoni. L’asma grave sarebbe quello che riesce ad essere controllato solamente con terapia massimale o che non riesce ad essere controllato. 
 
Nel trattamento della patologia asmatica è importante sottolineare la necessità di una terapia a lungo termine e dello stretto monitoraggio dello stato di malattia, oltre alle misure di igiene ambientale volte ad evitare i fattori scatenanti. 
La terapia si basa su due gruppi di farmaci: 
- i farmaci di fondo (controllers): solitamente associazioni di broncodilatatori a lunga durata d’azione (ß2-agonisti: salmeterolo - Serevent, Arial; formoterolo - Foradil) e glucocorticoidi inalatori (fluticasone – Flixotide, Fluspiral...; budesonide – Aircort, Pulmaxan…, beclometasone – Clenil…), da assumere giornalmente (associazioni: salmeterolo + fluticasone: Aliflus, Seretide; formoterolo + budesonide: Sinestic, Symbicort). Altri farmaci di fondo indicati in età pediatrica sono gli antileucotrienici (montelukast – Singulair…: zafirlukast – Accoleit, Zafirst; zileuton – non in commercio in Italia). 

- i farmaci sintomatici (relievers), ovvero broncodilatatori a rapida insorgenza d’azione (ß2-agonisti: salbutamolo – Ventolin), glucocorticoidi sistemici, da assumere (o somministrare) al bisogno. 


Secondo le linee guida GINA i farmaci di fondo non sono necessari nell’asma intermittente, mentre nell’asma di grado II si può iniziare con il solo corticosteroide inalatorio a basse dosi; nell’asma di grado III si può innalzare la dose ed è opportuna un’associazione con un broncodilatatore. In questi casi gli altri farmaci sono opzionali e da valutare caso per caso. Nell’asma grave persistente è necessario somministrare alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria e broncodilatatori in associazione con un altro farmaco, di solito per via orale. 
Esiste poi la possibilità dell’immunoterapia specifica, che mira a desensibilizzare il paziente nei confronti dell’allergene coinvolto nella patogenesi mediante l’utilizzo di dosi crescenti dello stesso. 
 
Le crisi asmatiche devono essere approcciate mediante somministrazione ripetuta di broncodilatatori a rapida insorgenza d’azione, che permettano ai corticosteroidi sistemici di fare effetto, e di ossigenoterapia, per contrastare l’ipossiemia da insufficienza respiratoria. La risoluzione è graduale perché l’epitelio deve poter recuperare la propria funzionalità. 
 
Artrite idiopatica giovanile 
Con il termine di artrite idiopatica giovanile (AIG) si indica un gruppo eterogeneo di patologie infiammatorie croniche (durata >6 settimane) che colpiscono le articolazioni in età pediatrica (prima dei 16 anni). Si distinguono: 
- artrite sistemica o morbo di Still; rappresenta il 15% delle AIG ed è caratterizzata dalla presenza costante di febbre intermittente (due picchi al giorno, particolarmente elevato quello serotino), da almeno due settimane, associata a uno di questi sintomi: rash cutaneo eritematoso a livello del tronco e della radice degli arti in corrispondenza del picco febbrile, linfoadenomegalia generalizzata, epatosplenomegalia, artite/artralgia (poliartrite simmetrica), sierosite, sindrome da attivazione macrofagica (5-8% dei casi, evenienza grave con aplasia midollare e possibile evoluzione in CID con danni encefalici). Un quarto dei casi si risolve, un quarto dei casi va incontro a cronicizzazione; nella metà dei casi la malattia persiste per un tempo più o meno lungo e con esito più o meno invalidante 

- artrite oligoarticolare (=4 articolazioni nei primi 6 mesi, tipicamente il ginocchio), rappresenta il 27-56% delle AIG; è tipicamente un’artrite asimmetrica delle grandi articolazioni ad esordio graduale, senza la presenza di febbre. Si ha tumefazione articolare e rigidità mattutina con andamento cronico ricorrente; nel 15% dei casi progredisce in poliartrite. Colpisce maggiormente le femmine e presenta frequentemente positività agli anticorpi anti-nucleo (ANA, 80%) e negatività alla ricerca del fattore reumatoide (FR). Ad essa si associa nel 30% dei casi una iridociclite cronica, asintomatica, che richiede visite oculistiche di controllo ripetute (ogni 3 mesi circa), in quanto può portare a cecità 

- artrite poliarticolare (>4 articolazioni nei primi 6 mesi), tende a colpire simmetricamente le piccole articolazioni con segni di flogosi; si distinguono forme in cui il FR è negativo (11-28% delle AIG), più frequentemente ad andamento favorevole, e forme in cui il FR è positivo (2-7% delle AIG), sovrapponibili all’artrite reumatoide dell’adulto 

- artrite con entesite (infiammazione delle inserzioni tendinee), rara (3-11%), tende a colpire soggetti in età puberale e si manifesta con dolore a livello delle articolazioni sacro-iliache o alla colonna vertebrale; si associa a genotipo HLA-B27 e può presentare anche un’uveite anteriore acuta 

- artrite psoriasica (2-11%), presenta tipicamente una dattilite (dita a salsicciotto) ed eventualmente lesioni cutanee ed ungueali tipiche della psoriasi. 

- artrite indifferenziata (11-21%) 


Nella diagnosi differenziale bisogna tenere in consierazione l’artrite monoarticolare, un’artrite acuta, solitamente ad eziologia infettiva (artrite settica) o reattiva (post-streptococcica) o da emorragia intraarticolare (emartro). È importante eseguire ecografia e artrocentesi per l’esecuzione di un esame colturale. Le forme migranti possono essere causate da malattia reumatica o borreliosi; le forme croniche sono tipiche della tubercolosi, della sarcoidosi e della malattia di Lyme. 
 
Il trattamento è volto a minimizzare l’impatto della patologia sulla vita del paziente e prevenire le complicanze. 
Nelle forme mono-oligoarticolari non settiche può essere indicata l’infiltrazione (massimo 2-3 volte all’anno) di un corticosteroide a lento rilascio (triamcinolone acetonide - Kenacort); altrimenti, si può optare per la somministrazione di un FANS per via orale (ibuprofene 30mg/kg/die; naproxene 20mg/kg/die) o, in casi selezionati, prednisone 1-2mg/kg/die po. Altri farmaci utilizzati sono il metotrexate a basso dosaggio (10-15mg/m2 alla settimana con supplementazione di acido folico) e farmaci biologici (anti TNF – infliximab - Remicade, anti-IL-1, anti CD28). 
 
Vasculiti nell’infanzia 
Porpora di Schönlein-Henoch 
La porpora di Schönlein-Henoch è una vasculite sistemica (10-20/100.000) coinvolgente i vasi di piccolo calibro, caratterizzata dalla presenza a livello cutaneo di porpora palpabile (non trombocitopenica), simmetrica, coinvolgente principalmente i glutei e la faccia estensoria degli arti inferiori. Nel 60-70% dei casi si ha anche coinvolgimento articolare (mono-oligoartrite delle grandi articolazioni), gastrointestinale (30-60% dei casi, con dolori addominali e sanguinamento, talvolta intussuscezione, perforazione o infarto intestinale) e renale (30-50% glomerulonefrite da immunocomplessi circolanti con ematuria, eventualmente associata a proteinuria). Colpisce solitamente tra i 2 e i 6 anni. 
Gli indici infiammatori sono solitamente normali; è importante valutare lo stato coagulativo del paziente ed eseguire un esame completo delle urine. Solitamente si ha una risoluzione della patologia graduale, con eventuali recidive. 
L’approccio terapeutico si basa su riposo a letto, terapia analgesica al bisogno ed eventuale trattamento corticosteroideo in caso di coinvolgimento viscerale importante, in quanto nel 95% dei casi si tratta di una condizione autolimitantesi. 
 
Malattia di Kawasaki 
La malattia di Kawasaki è una vasculite sistemica (8/100.000) coinvolgente i vasi di piccolo e medio calibro, caratterizzata nella sua forma classica da febbre remittente o continua (38-40°C, >5gg, solitamente 1-2 settimane), resistente al trattamento antibiotico, con aumento degli indici di flogosi (leucocitosi neutrofila, PCR, VES) e presenza di almeno quattro dei seguenti fattori: 
- congiuntivite bilaterale non purulenta 

- quadro infiammatorio del cavo orale senza afte o vescicole 

- rash cutaneo polimorfo (morbilliforme, orticarioide, scarlattiniforme), scompare assieme alla febbre 

- linfoadenopatia laterocervicale unilaterale, dolente, fissa  

- edemi a livello di mani e piedi, con eventuale desquamazione lamellare periungueale nella fase subacuta 


Le forme incomplete presentano febbre e due criteri, le forme atipiche con sintomi neurologici (paralisi del faciale) o addominali (appendicite, pancreatite acuta) 
Ciò che è importante tenere a mente è che nella fase subacuta della malattia di Kawasaki (1-2 settimane) si possono avere alterazioni coronariche tardive (solitamente dilatazioni aneurismatiche, prima causa di coronaropatia in età pediatrica), con conseguente possibilità di infarto miocardico acuto, anche fatale. Si possono anche avere altre manifestazioni cardiovascolari quali miocardite, pericardite, valvulite o aritmia. Per questo, è consigliabile l’esecuzione di un’ecocardiografia. La fase di convalescenza (4-6 settimane) va dalla scomparsa della sintomatologia alla normalizzazione degli indici di flogosi. 
Il trattamento prevede la somministrazione precoce (entro il 10° giorno dalla comparsa della febbre) di IVIG (2g/kg in 8-12 ore), acido acetilsalicilico a dosaggio antiinfiammatorio (80-100mg/kg/die) fino a 2-3 giorni dopo la scomparsa della febbre ed in seguito prosecuzione a dosaggio antiaggregante (3-5mg/kg/die) fino alla normalizzazione degli indici di flogosi o sine die se comparsa di coronaropatie. Nelle forme resistenti, la terapia può avvalersi di corticosteroidi sistemici quali metilprednisolone (Urbason, Solumedrol) 30mg/kg per 1-3 giorni. 
 
Febbre in età pediatrica 
Il trattamento della febbre in età pediatrica è solamente indicato in caso di malessere generale; altrimenti può essere utile mantenere lo stato febbrile in modo da facilitare l’eliminazione del microrganismo patogeno. I farmaci indicati per il trattamento della febbre sono il paracetamolo e l’ibuprofene (minore incidenza di tossicità rispetto agli altri FANS). È importante utilizzare lo stesso farmaco per tutta la durata della patologia, in quanto l’utilizzo alternato o combinato aumenta il rischio di necrosi tubulare acuta conseguente ad accumulo di un metabolita nefrotossico del paracetamolo, favorito dall’ibuprofene. 
Il dosaggio del paracetamolo deve essere ridotto nei neonati prematuri (<32a settimana di età gestazionale) con dose di carico 20mg/kg e successivo mantenimento con 10-15mg/kg x 2-3/die (massimo 30mg/kg/die); dopo la 32a settimana la dose è di 10-15mg/kg x 3-4/die (massimo 60mg/kg/die). 
Il dosaggio dell’ibuprofene è di 5-10mg/kg x 3-4/die (massimo 30mg/kg/die). Controindicazioni all’utilizzo di ibuprofene sono la varicella (per aumentato rischio di cellulite grave) e la disidratazione. 
Oltre ai farmaci si possono utilizzare anche mezzi fisici per la riduzione della temperatura corporea quali applicazione di borse del ghiaccio, spugnatura o bagno con liquidi tiepidi, frizione della cute con alcool, tutti di efficacia modesta e transitoria. 
 
Febbre ricorrente - sindromi autoinfiammatorie o febbri periodiche 
La febbre ricorrente in età pediatrica può essere dovuta all’elevato numero di infezioni, conseguente alla fisiologica immaturità del sistema immunitario associata ad introduzione in comunità (ingresso a scuola) o a immunodeficienze, oppure può essere dovuta a particolari sindromi autoinfiammatorie. 
 
Le sindromi autoinfiammatorie sono patologie ereditarie caratterizzate dalla presenza di episodi febbrili periodici in assenza di infezioni, ad esordio acuto e a risoluzione spontanea. Queste sono accompagnate da eruzioni cutanee, sierositi, linfoadenopatie e coinvolgimento articolare. 
Si distinguono: 
- sindromi autoinfiammatorie a trasmissione autosomica resessiva o febbre mediterranea familiare (FMF), da mutazione del gene MEFV, con aumento della sintesi di IL-1ß. È caratterizzata dalla comparsa di episodi febbrili entro i 20 anni di vita (90% dei casi), della durata di 1-3 giorni, associati a dolore addominale e toracico, oligoartrite asimmetrica, eritema agli arti inferiori. Si notano neutrofilia ed aumento degli indici di flogosi. Il trattamento è a base di colchicina 0,5-2mg/die in base all’età. 

o sindrome da iper-IgD, da mutazione del gene MVK, codificante per la mevalonato chinasi, con aumento della sintesi di IL-1ß. In caso di deficit assoluto si ha la mevalonico aciduria con ritardo mentale, atassia, ritardo di crescita, miopatia e cataratta. La manifestazione è più precoce rispetto alla FMF, entro i 10 anni. È caratterizzata da episodi febbrili della durata di 4-6 giorni, associati a dolore addominale, sintomi gastrointestinali, splenomegalia e linfoadenomegalia, comparsa di eruzione cutanea eritemato-pomfoide e afte del cavo orale. Si ha oligoartrite simmetrica. Le IgD sieriche sono aumentate (>100UI/ml). Il trattamento è steroideo. 




- sindromi autoinfiammatorie a trasmissione autosomica dominante o sindrome periodica associata al recettore solubile del TNF-a (TRAPS), da mutazione del gene TNFR-SF1A, con prolungamento dell’emivita della citochina e quindi della risposta infiammatoria. Si manifesta con dolore addominale e toracico associato ad alterazioni alvine ed eruzione cutanea maculare. Si ha artralgia diffusa alle piccole articolazioni. 




- sindromi autoinfiammatorie a trasmissione non mendeliana o PFAPA (periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis and cervical adenopathies), caratterizzata da faringotonsilliti con placche e febbre oltre i 40°C. La procalcitonina (marcatore di infezione in corso) è negativa. Il dolore addominale è costantemente assente. Il trattamento è sintomatico con betametasone (Bentelan) per brevi periodi 





Le forme monogeniche, invece, sono caratterizzate dal dolore addominale e portano con sé il rischio di amiloidosi, frequentemente renale. 
 
Crescita del bambino e basse stature 
Crescita normale del bambino 
L’accrescimento del bambino dipende da fattori genetici intrinseci e da fattori estrinseci quali la situazione socioeconomica, le abitudini alimentari e l’incidenza di patologie psicofisiche. 
La crescita staturale del bambino è maggiore nei primi quattro anni di vita, nella fase di cosiddetta crescita rapida, per cui, partendo mediamente da 48cm, acquista 25cm il primo anno, 12cm il secondo, 9cm il terzo e 7cm il quarto, a raggiungere il metro circa di altezza. In seguito, l’accrescimento si mantiene lento e pressoché costante (5cm/anno) fino allo spurt puberale, per cui la femmina cresce di 6+8+6cm e il maschio di 7+9+7cm; dopodiché, la statura può aumentare al massimo di 3-5cm, in quanto si ha la saldatura delle cartilagini di coniugazione, sotto l’azione degli steroidi sessuali. 
La differenza di statura tra maschio e femmina (~13cm) è dovuta al fatto che il maschio ha uno scatto più pronunciato e soprattutto più tardivo, consentendo alle ossa lunghe di accrescersi maggiormente. 
 
Mentre gli ormoni principalmente coinvolti nella crescita fetale sono le somatomedine (IGF, apparentemente in misura indipendente dall’ormone della crescita), l’insulina e gli ormoni tiroidei, dopo la nascita l’ormone più importante è la somatotropina (GH, con andamento circadiano e stagionale), che esplica la sua azione sia direttamente, sia mediante la produzione di IGF. La sua azione viene potenziata dalla presenza di ormoni tiroidei (azione permissiva) e ad essa si affianca, dopo la pubertà, la presenza di ormoni sessuali anabolizzanti. 
 
Approccio alle basse stature 
In caso di soggetto con bassa statura è importante non fermarsi al concetto di normalità statistica, basato sulla valutazione dei percentili per età (normalità 3°-97°), ma valutare anche il bersaglio genetico del soggetto, in base all’altezza dei genitori. È anche importante andare a valutare l’armonia di tale crescita (rapporto tra i segmenti inferiori e superiori del corpo, valutato con il rapporto statura da seduto/statura da eretto). 
 .................. ................=.............. ..........+.............. ..........±13(....)/2±8,5.... 
 
Utile anche la valutazione dell’età ossea, mediante l’esecuzione di radiografie del polso della mano sinistra (per convenzione) dopo il dodicesimo mese di vita. 
Più frequentemente, la causa di una bassa statura non è di origine endocrina (5% dei casi), ma deriva da varianti normali della crescita (ritardo costituzionale di accrescimento e bassa statura idiopatica), oppure da patologie congenite (ritardo di crescita intrauterino, patologie genetiche) o ancora da patologie croniche sistemiche (tra le più frequenti, celiachia e insufficienza renale cronica), oppure in seguito a deprivazione psicosociale. 
Si hanno poi le cause endocrine, ovvero il deficit di GH (isolato o meno; cause genetiche e acquisite – idiopatico, postattinico, da malattie infiltrative e granulomatose, autoimmuni, postchirurgico, da neoplasie sellari, post-traumatico), l’ipotiroidismo (nanismo disarmonico), l’ipoparatiroidismo e le sindromi adreno-genitali. 
 
Oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo con il confronto delle varie curve standard, possono essere indicati vari test, volti ad escludere le principali cause di bassa statura di origine endocrina (test di stimolazione della secrezione di GH con GHRH+arginina e clonidina, valutazione dei livelli sierici di insulina, glucagone, TSH, fT4 e IGF-1, calcemia) e non (anticorpi antiendomisio e antitransglutaminasi, creatininemia, analisi genetiche). Un valore di picco di GH in due test di stimolazione <10ng/ml depone per un deficit ipofisario di GH, con conseguente indicazione al trattamento sostitutivo con GH umano ricombinante, a dosaggio ridotto. 
 
 
 Età staturale 
 Età ossea 
 Sviluppo sessuale 
 
Patologie croniche 
 Ridotta 
 Normale 
 Normale o ritardato 
 
B.S. idiopatica 
 Notevolmente ridotta 
 Normale 
 Ritardato 
 
B.S. familiare e ritardo di crescita costituzionale 
 Ridotta 
 Ridotta 
 Ritardata 
 
Ipotiroidismo 
 Ridotta 
 Notevolmente ridotta 
 Ritardata 
 
Deficit di GH 
 Notevolmente ridotta 
 Ridotta 
 Normale o ritardato 
 
Sdr adrenogenitale 
 Variabile 
 Aumentata 
 Precoce 
 

 
Trattamento 
Il trattamento con ormone della crescita umano ricombinante è indicato in caso di deficit di GH (con blocco della statura e/o della velocità di crescita o con malformazioni ipofisarie visibili alla RM e test di stimolazione della secrezione di GH positivi), insufficienza renale cronica, sindrome di Turner, sindrome di Prader-Willi, bambini nati piccoli per età gestazionale (dal secondo anno). 
Solamente il deficit di GH richiede un trattamento per tutta la vita, negli altri casi la sospensione della terapia è indicata una volta raggiunta la statura target. 
Il dosaggio è solitamente pari a 2UI/m2 al giorno (0,07UI/kg/die) per i primi due anni di vita e graduale aumento sino a 0,1UI/kg/die (0,14UI/kg/die in pubertà). 
 
Patologia della pubertà [in più] 
Si possono avere alterazioni dello sviluppo puberale, con anticipo o ritardo dello stesso, sia nei maschi sia nelle femmine, dovuti a varie cause: 
- ritardo puberale: in occidente viene considerato un ritardo puberale qualora si abbia uno sviluppo lento o ritardato dei caratteri sessuali in età >13,5aa nelle femmine e >14,5aa nei maschi. Può derivare da un fattore costituzionale (più frequentemente nel maschio, associato a ritardo di crescita) o da un ipogonadismo. Nelle forme costituzionali è sufficiente l’attesa, ma si può optare per un trattamento attivante la pubertà (testosterone im nei maschi, estrogeni a basso dosaggio po o td nelle femmine) in caso di età >14aa con sviluppo osseo soddisfacente. Negli altri casi è necessario il trattamento della patologia di base 

- pubertà precoce: viene definita come lo sviluppo di pubertà <8aa nelle femmine e <9aa nei maschi. Può derivare da anticipazione della secrezione oscillante di GnRH ipotalamico (pubertà precoce vera, idiopatica o da patologie del SNC) oppure da produzione di sostanze ormonali in periferia (hCG, steroidi sessuali, pseudopubertà precoce, spesso neoplastica), con inibizione dell’asse fisiologico e mancata maturazione della funzione di produzione dei gameti. Si ha un’accelerazione della crescita staturale ma una saldatura precoce delle cartilagini di coniugazione. In caso di pubertà precoce vera è necessaria la somministrazione continuativa di analoghi del GnRH (leuprorelina, triptorelina) che inibiscano la secrezione di FSH e LH, nelle altre forme è necessario il trattamento della patologia di base. Si possono poi avere quadri isolati di sviluppo precoce del pelo pubico (pubarca) o delle mammelle (telarca), condizioni benigne (escludere quadri di pubertà precoce vera) 


 
Rachitismo 
Il rachitismo è una patologia conseguente ad una carenza di vitamina D, normalmente assunta con la dieta o prodotta a livello cutaneo in seguito all’esposizione ai raggi solari. La vitamina D viene poi attivata mediante due idrossilazioni sequenziali: la prima a livello del fegato (25-OH VitD), la seconda a livello renale (1,25-OH2 VitD). Tale vitamina esplica varie funzioni, tra cui la promozione dell’assorbimento di calcio a livello intestinale, il riassorbimento di calcio e l’escrezione di fosfati a livello renale (e in parte anche a livello osseo). Inoltre, agisce sul sistema immunitario, favorendo fenomeni di tolleranza immunologica. Il fabbisogno giornaliero in età pediatrica di vitamina D è di 400UI/die, di calcio 400-700mg/die. 
Più frequentemente, un deficit di vitamina D deriva da un ridotto introito con la dieta associato ad una ridotta esposizione alla luce solare o, più frequentemente nei paesi industrializzati, in seguito a quadri di malassorbimento (in particolare, celiachia). Più raramente deriva da quadri di resistenza periferica all’ormone o a nefropatie od epatopatie. 
Nel rachitismo conclamato si ha deformazione delle ossa, in particolare appiattimento dell’osso occipitale, presenza di bozze frontali prominenti (fronte olimpica), alterazioni a livello della gabbia toracica (rosario rachitico) e tibie a sciabola. Inoltre, si può riscontrare una certa tendenza allo sviluppo di patologie infettive ed un quadro diffuso di ipotonia muscolare. 
Ad un quadro iniziale di ipocalcemia con fosfati nella norma segue una produzione aumentata di paratormone, con conseguente normalizzazione della calcemia ed ipofosforemia. Quando l’iperparatiroidismo secondario è insufficiente, si ha un quadro di ipocalcemia e ipofosforemia. 
Il trattamento nelle forme da ridotto introito si basa sulla supplementazione di vitamina D (Dibase) 2.000-5.000 UI/die po e calcio (0,5-1g/die); nelle forme malassorbitive, oltre al calcio è indicata la supplementazione a dosi maggiori di vitamina D (Dibase) 4.000-20.000UI/die o dei suoi metaboliti attivi calcifediolo (Didrogyl) 20-100µg/die o calcitriolo (Rocaltrol) 0,05-0,06µg/kg/die. Nelle forme di rachitismo vitamina D-resistente si somministrano fosfato (1-3g/die) e calcitriolo (Rocaltrol) ad elevato dosaggio (>1,5µg/die). 
Obesità in età pediatrica 
Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento dell’incidenza di sovrappeso ed obesità in età pediatrica. Si stima che in Italia poco meno di un terzo dei bambini presenti almeno una condizione di sovrappeso, con una prevalenza che aumenta da Nord a Sud. La valutazione del sovrappeso è essenzialmente clinica, mediante valutazione del BMI e della circonferenza addominale riferiti ad apposite tavole corrette per sesso ed età (>90° percentile); eventualmente affiancate dalla plicometria cutanea, eseguita a livello tricipitale e sottoscapolare, per la valutazione della massa adiposa corporea totale. 
 
Più frequentemente, si tratta di obesità essenziale o primaria, conseguente ad uno squilibrio tra introito calorico e dispendio energetico (iperalimentazione), frequentemente condivisa nell’ambiente familiare. Si hanno poi cause secondarie di obesità quali l’ipotiroidismo, la sindrome di Cushing (anche iatrogena), i disturbi del comportamento alimentare (bulimia nervosa e binge-eating disorder) e malattie genetiche (sdr. di Prader-Willi e sdr. di Bardet-Biedl). Si noti che le cause di obesità secondaria tendono anche a manifestarsi con bassa statura, fattore che può aiutare ad indirizzare la diagnosi. 
 
L’obesità in età pediatrica è gravata da tutta una serie di complicanze endocrinologiche e generali, tra cui una maggiore insulinoresistenza e incidenza di diabete mellito di tipo 2, steatoepatite non alcolica, sindrome dell’ovaio policistico, aterosclerosi precoce e sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), con aumentato rischio di complicanze cardiocircolatorie, riduzione della riserva funzionale con problematiche osteoarticolari (piede piatto, ginocchio valgo) e scarsa mobilità, problematiche psicosociali correlate a calo dell’autostima e a tratti depressivi. 
Il trattamento dell’obesità si basa esclusivamente sul cambiamento delle abitudini di vita, con riduzione del consumo alimentare e, in particolare, aumento dell’attività fisica. Questa ha effetti benefici sotto vari punti di vista in quanto, oltre ad aumentare il dispendio energetico e a favorire quindi il calo ponderale, riduce il tasso di insulinoresistenza, limita la sarcopenia e ha ricadute positive anche sul piano psicologico. 
 
La sindrome metabolica non può essere diagnosticata prima dei 10 anni, tuttavia è importante l’esecuzione di ulteriori accertamenti in caso di presenza di obesità o familiarità per sindrome metabolica; è consigliato comunque un programma di riduzione del peso. 
Tra i 10 e i 16 anni si hanno criteri appositi per la diagnosi di sindrome metabolica: 
- Obesità, definita come circonferenza vita =90° percentile e almeno due tra: o Trigliceridemia =150mg/dl 

o HDL-C <40mg/dl 

o Ipertensione arteriosa sistolica =130 e/o diastolica =85mmHg 

o Glicemia a digiuno alterata o diabete mellito di tipo 2 noto 





 
Dietetica 
La dieta, dopo i 7 anni, deve prevedere un deficit calorico del 20%-30% rispetto al fabbisogno energetico standard, pari a 1000+[100·(età staturale-1)]kcal fino all’inizio della pubertà e in seguito 1000+[80·(età staturale-1)]kcal. Tale fabbisogno energetico dovrebbe essere soddisfatto per un 55-60% da parte di carboidrati (per la maggior parte complessi), da un 30% di lipidi (<10% saturi, 10-15% monoinsaturi, 7-10% polinsaturi) e da un 10-13% di proteine (preferenzialmente vegetali). A questo si deve aggiungere un contenuto di 0,5 grammi pro-kilo di fibre solubili (per aumentare il senso di sazietà e ridurre l’indice glicemico) e un consumo di sale inferiore ai 6g/die. 
Ci si ricordi che le proteine e i carboidrati hanno un potere calorico di 4kcal/g, i lipidi di 9kcal/g. 
La piramide alimentare contiene alla propria base l’acqua. Nei bambini di età superiore ai 6 anni, alla base si hanno gli ortaggi e la frutta (5 porzioni al giorno da 150g), seguiti dai cereali e dalle patate una volta alla settimana (5 porzioni al giorno: 80g pasta-riso, 50g pane), latticini (3 porzioni al giorno da 125g) e grassi (3 porzioni al giorno), carne, pesce, uova e legumi (1-2 porzioni al giorno, 70g per la carne). Durante l’adolescenza l’aumentato fabbisogno energetico si manifesta con il passaggio alla base della piramide, sopra l’acqua, dei cereali e delle patate, con 7 porzioni al giorno, e con l’aumento delle porzioni di carne, pesce, uova e legumi a 2 al giorno. Si tenga a mente che, mediamente, il bambino sano al di sopra dei sei anni richiede 1.700kcal al giorno, una adolescente femmina 2.000kcal, un maschio 2.600kcal. 
 
Diabete mellito in età pediatrica 
Diabete mellito di tipo 1 
Il diabete mellito di tipo 1 rappresenta la stragrande maggioranza del diabete in età pediatrica (99% dei casi, incidenza <15 anni 10/100.000 all’anno). Si ritiene che la patogenesi di tale quadro sia da ricercarsi in una risposta autoimmune diretta contro le ß-cellule delle isole pancreatiche. Si hanno forme immunomediate, con dimostrazione della presenza di autoanticorpi circolanti, e forme idiopatiche, in cui non è stato possibile dimostrarne la presenza. L’eziologia non è nota, si ritiene che fattori ambientali non noti (forse infezioni virali, come suggerito dalla maggiore incidenza in primavera e autunno, oppure alterazioni del microbioma, precoce introduzione di latte vaccino nella dieta, carenza di vitamina D, celiachia) agiscano su soggetti geneticamente predisposti (correlazione con i loci HLA-DR3/4 e HLA-DQ2/8) per indurre un danno pancreatico con rottura della tolleranza immunitaria e conseguente perdita progressiva di ß-cellule, con azzeramento della produzione di insulina entro 5-10 anni. 
Gli autoanticorpi che devono essere ricercati, specifici, sono: anticorpi anti-cellule insulari (ICA), anticorpi anti-tirosinfosfatasi, anticorpi anti-glutammico decarbossilasi (GAD), anticorpi anti-insulina (IAA), anticorpi anti-recettore dello zinco. 
 
Il decorso della patologia prevede una fase preclinica, inizialmente caratterizzata dalla sola presenza di autoanticorpi specifici a cui si affianca in seguito un’alterata omeostasi glicidica in assenza di sintomi. Dopo una fase di latenza si ha l’esordio della patologia (metà delle ß-cellule distrutte), caratterizzato da poliuria (compresa enuresi), polidipsia e calo ponderale. Qualora non venga posta prontamente diagnosi, c’è il rischio che il bambino vada incontro a chetoacidosi diabetica, fino al coma chetoacidosico (vedi dopo). In seguito alla manifestazione clinica della patologia viene instaurata la terapia insulinica; nella metà dei pazienti dopo un certo periodo si ha la cosiddetta luna di miele, una fase di apparente remissione con riduzione della necessità di dosaggio insulinico. La patologia, tuttavia, progredisce e si passa ad una fase di completa dipendenza dalla somministrazione esogena di insulina, con lo sviluppo più o meno precoce delle complicanze tipiche della malattia (retinopatia e nefropatia diabetica, con primi segni durante l’adolescenza). 
È di particolare importanza notare come durante la pubertà e l’adolescenza aumenti notevolmente il fabbisogno quotidiano di insulina (fino a 1,5UI/kg/die), fattore dovuto all’abbondante messa in circolo di ormoni della controregolazione (somatotropina, cortisolo, androgeni) tipica di questa fase dello sviluppo umano. 
I pazienti diabetici di tipo 1 hanno un aumentato rischio di sviluppare tiroidite di Hashimoto, celiachia, artrite reumatoide giovanile, vitiligine, epatite autoimmune e anemia perniciosa. Più rara la possibilità di una sindrome autoimmune poliendocrina (APS) e di morbo di Addison. 
Il trattamento ha come obiettivo il controllo metabolico ottimale, in modo tale da consentire un’adeguata crescita al bambino, prevenire l’insorgenza di complicanze acute e a lungo termine 
(70%), sempre tenendo in particolare considerazione il benessere psicosociale del paziente e della famiglia, in quanto si tratta di terapie croniche particolarmente gravose per entrambi. 
La terapia si basa su un regime quadriiniettivo basal-bolus, comprendente tre iniezioni di analoghi rapidi (insulina aspart - Novorapid, insulina lispro - Humalog, insulina glulisina – Apidra, azione in 10-20 minuti e durata 1 ora) al momento dei tre pasti principali e un’iniezione di analogo lento (insulina glargine – Lantus, durata 20 ore) al mattino prima della pubertà e la sera dalla pubertà in avanti. Un’alternativa di più recente introduzione è la somministrazione continuativa di analoghi rapidi mediante microinfusore in grado di mimare meglio la secrezione normale di insulina. Alla terapia si devono associare 5-6 controlli della glicemia al giorno. Il buon controllo a lungo termine della glicemia con la terapia insulinica è indicato da livelli di emoglobina glicata HbA1c attorno a 7-7,5%, da controllare all’incirca una volta ogni 2-3 mesi. 
Al controllo farmacologico si deve sempre associare una dieta bilanciata e soprattutto attività fisica (controindicata in situazioni di iperglicemia marcata per aumento dei livelli di ormoni della controregolazione e aumento della glicemia). 
Una delle problematiche più gravi del trattamento insulinico è rappresentata dalle crisi ipoglicemiche, caratterizzate in un primo momento da sintomi di iperattivazione adrenergica (ansia, cardiopalmo, sudorazione algida) ed in seguito da sintomatologia neuroglucopenica (debolezza, calo della vista, perdita di coscienza e convulsioni). Le cause principali di ipoglicemie nel paziente diabetico sono l’eccesso di attività fisica non programmata e il salto del pasto (in particolare dopo la somministrazione di insulina). In corso di crisi ipoglicemica è indicata la somministrazione di una o due bustine di zucchero, eventualmente ripetute dopo 5 minuti in caso di sintomatologia persistente, seguite dall’assunzione di carboidrati complessi a lento assorbimento. Il trattamento dell’ipoglicemia grave è a base di glucagone ev (1/2 fl se <8 anni, 1fl se =8 anni), oppure di soluzione glucosata al 10% ev 0,2-0,5mg/kg in 30-60 secondi. 
 
CHETOACIDOSI DIABETICA 
La chetoacidosi diabetica è una complicanza acuta particolarmente pericolosa del diabete mellito di tipo 1 non trattato; rappresenta il 15-30% delle prime presentazioni di tali pazienti. 
Essa deriva da un deficit di insulina con conseguente incapacità a contrastare gli ormoni controregolatori. Si caratterizza per una spiccata iperglicemia, con valori sierici >200-250mg/dl, conseguente diuresi osmotica per glicosuria e disidratazione. I tessuti periferici, in particolare muscolari, aumentano la produzione di corpi chetonici, con conseguente acidosi metabolica (pH venoso <7,3 e/o bicarbonati <15mmol/l) e chetonuria. 
L’alterazione dell’osmolarità plasmatica può essere tale per cui il bambino può andare in coma chetoacidosico (osmolarità plasmatica >350mOsm/l; prime turbe di coscienza oltre 320mOsm/l). L’osmolarità plasmatica può essere calcolata con la seguente formula: ......=2·................+................18+................2,8 
È anche importante non sottostimare i valori di sodio plasmatici, calcolando il valore reale di sodiemia: sodiemia + [1,6·(glicemia-100)/100] 
Si parla di chetoacidosi lieve per valori di pH 7,2-7,3 e HCO3- 10-15mmol/l; di chetoacidosi moderata per valori di pH 7,1-7,2 e HCO3- 5-10mmol/l; di chetoacidosi grave per valori di pH<7,1 e HCO3-<5mmol/l. 
Il trattamento iniziale di questa situazione di emergenza prevede la sola somministrazione di soluzione fisiologica nelle prime due ore (SF 4-10 ml/kg/h), per scongiurare un’eventuale iponatriemia con conseguente edema cerebrale e permettere la riduzione della glicemia al di sotto dei 250mg/dl (o a valori dimezzati rispetto a quelli di partenza). Si prosegue con l’infusione a minore velocità nelle ore successive, tra la terza e l’ottava (SF 2-4 ml/kg/h) e si somministra 
insulina umana regular (Humulin, Actrapid) 0,1U/kg/h in infusione endovenosa continua (dosi dimezzate nei bambini al di sotto dei 4 anni di età). In seguito, quando la glicemia si è dimezzata o è scesa al di sotto dei 250 mg/ml, si passa all’infusione di soluzione glucosata al 5% ed elettrolitica. È sempre importante la supplementazione di potassio nell’elettrolitica bilanciata, in quanto, mentre all’inizio della crisi si può avere iperkaliemia conseguente all’acidosi, in seguito l’emodiluizione e la correzione dell’acidosi, associata alla somministrazione di insulina, possono causare un’ipokaliemia. 
I bicarbonati endovena non vengono più somministrati per l’aumentato rischio di insorgenza di edema cerebrale; vengono somministrati cautamente in caso di grave acidosi (pH<6,9). 
In caso di edema cerebrale è indicata la somministrazione endovenosa di mannitolo 0,25-1g/kg in 20 minuti. 
 
Diabete mellito di tipo 2 
Il diabete mellito di tipo 2 è una patologia riconosciuta da poco nell’età pediatrica e in aumento in tale fascia di popolazione a causa dell’aumento di prevalenza dell’obesità, con conseguente insulinoresistenza. Le manifestazioni sono più sfumate rispetto a quelle del diabete mellito di tipo 1, proprio come sono sfumate nell’adulto. 
 
 
 Glicemia basale 
 Glicemia dopo 2h (OGTT) 
 
Normale 
 <100mg/dl 
 <140mg/dl 
 
Sospetta (2 conferme) 
 100-110mg/dl . OGTT 
 -------------- 
 
Alterata 
 110-126mg/dl . OGTT 
 140-200mg/dl 
 
Diabete mellito 
 126mg/dl 
 200mg/dl 
 

OGTT: glucosio 1,75mg/kg po (max 75mg) 
 
Diabete MODY 
Il diabete MODY (maturity onset diabetes of the young) è una patologia genetica a trasmissione autosomica dominante ad insorgenza giovanile (<25aa, solitamente 9-13 anni), senza evidenza di autoimmunità. Minimi livelli di secrezione insulinica sono mantenuti, pertanto si tratta di una patologia non insulinodipendente e i livelli di glicemia sono contenuti (120-130mg/dl). Deriva da mutazioni nei geni coinvolti nel metabolismo glicidico o nella funzione ß cellulare. Se ne distinguono al momento attuale 12 forme; la più frequente in età pediatrica è la MODY 2, dovuta a mutazioni nel gene della glucochinasi, con aumento della soglia di glicemia necessaria per indurre la secrezione insulinica; si tratta di una forma tendenzialmente poco grave. La forma MODY 3 è la più frequente in età adulta, caratterizzata da iperglicemia marcata e da frequente sviluppo di complicanze. 
 
Diabete insipido 
Il diabete insipido è una patologia endocrina caratterizzata dall’emissione di una quantità aumentata di urine ipotoniche e dal basso peso specifico (<1,005, poliuria, nel bambino prima dei 10 anni definita come diuresi giornaliera >50-60ml/kg) e polidipsia. Nei neonati può manifestarsi con disidratazione, ridotto accrescimento e collasso cardiocircolatorio. 
Esso può derivare da un deficit di secrezione di ormone antidiuretico (ADH) a livello della neuroipofisi (diabete insipido centrale) in seguito a cause genetiche o acquisite (neoplasie, processi infiammatori, granulomatosi, malformazioni, lesioni vascolari a livello sellare, traumi cranici ed interventi neurochirurgici), oppure da una ridotta sensibilità renale all’azione dell’ADH (diabete insipido periferico o nefrogenico), anch’esso familiare o acquisito (malformazioni, infezioni, tossicità da farmaci – litio, malattie metaboliche). 
È importante differenziare tali forme dalla polidipsia psicogena, caratterizzata da un’adeguata contrazione della diuresi alla prova dell’assetamento (da eseguirsi in corso di ricovero ospedaliero), per appropriata secrezione di ADH e risposta renale. In caso di adeguata contrazione della diuresi in seguito a somministrazione esogena di ADH, si potrà porre diagnosi di diabete insipido centrale, altrimenti di diabete insipido nefrogenico. 
Il trattamento del diabete insipido centrale prevede la somministrazione per via intranasale dell’analogo dell’ADH desmopressina (Minirin/DDAVP) 5-20µg x 2-3/die, nelle forme periferiche di idroclorotiazide (Esidrex) 0,5-1mg/kg x 2/die e indometacina (Indoxen). 
 
Convulsioni febbrili 
Per quanto riguarda l’approccio clinico alle convulsioni febbrili, non esistono ancora delle linee guida ampiamente condivise, anche perché risulta difficile eseguire adeguati studi clinici controllati e randomizzati su pazienti così piccoli affetti da un problema del genere. 
In Italia si utilizzano le linee guida della Lega Italiana contro l’Epilessia. 
 
Le convulsioni febbrili (3% della popolazione a rischio) sono definite come crisi convulsive che insorgono in bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 5 anni di vita, durante un episodio febbrile con temperatura corporea superiore ai 38°C, in assenza di coinvolgimento infettivo del sistema nervoso centrale e di danni encefalici preesistenti. La crisi avviene nella fase di ascesa termica, pertanto la febbre deve essere presente almeno nell’immediato periodo dopo la crisi. 
Si parla di crisi febbrile semplice qualora l’episodio sia generalizzato, duri al massimo 15 minuti (probabilmente il valore verrà ridotto in futuro) e sia sporadico, di crisi febbrile complessa qualora si abbia un episodio lateralizzato/focale o si abbia un episodio generalizzato di durata superiore ai 15 minuti, si abbia più di un episodio nelle 24 ore o si abbiano anomalie neurologiche postictali (più frequentemente la paralisi funzionale di Todd). Si parla di stato di male febbrile qualora la crisi si protragga per più di 25-30 minuti. Il rischio di recidiva è del 30-40%, tanto maggiore quanto maggiore è la precocità di insorgenza del primo evento convulsivo. 
La crisi epilettica è sempre un fatto grave, perché l’attività epilettica neuronale aumenta notevolmente le richieste metaboliche dell’encefalo, con conseguente rischio di sviluppare un’ischemia cerebrale se tale attività perdura troppo a lungo. Il danno, con perdita di neuroni, avviene in maniera subdola, in particolare a livello del lobo temporale mesiale (sclerosi temporale mesiale), con conseguente sviluppo a distanza di molti anni (solitamente in età adolescenziale) di crisi epilettiche spontanee farmacoresistenti. Al momento attuale, il trattamento chirurgico è l’unico che sembra avere qualche possibilità di successo in tale forma. 
 
Al momento della diagnosi è importante distinguere la convulsione febbrile da episodi non convulsivi, quali la sincope (frequentemente per reazione vaso-vagale, durante il prelievo o per pausa a glottide chiusa durante una crisi di pianto – spasmo affettivo; quest’ultima può essere associata a contrazioni tetaniche simili alle convulsioni). Si hanno poi i cosiddetti movimenti parossistici non epilettici dell’infanzia (MPNE), tra cui reperti fisiologici quali: 
- shuddering, una specie di brivido ripetuto più volte nell’arco di una giornata; durante l’episodio, un eventuale tracciato EEG si presenta normale. Si tratta di una manifestazione frequente, che tende a scomparire spontaneamente attorno all’anno-anno e mezzo. 

- body rocking, un comportamento strano notturno, per cui il bambino sbatte la testa contro il cuscino in maniera del tutto inconscia, con ampia variabilità interindividuale dei movimenti. Non è legato ad alcuna patologia ma può essere trattato (più per l’ansia che genera nei genitori che per altro) con poche gocce di benzodiazepine la sera 

- deviazione tonica dello sguardo, manifestazione idiopatica autorisolventesi in qualche settimana, non troppo frequente 


Tra le MPNE si hanno anche reperti patologici quali: 
- encefalopatia mioclonica di Kinsbourne, rara, caratterizzata da opsocolono e mioclonie parcellari. È possibile il distacco di retina conseguente a tali movimenti ed è sintomo di una sindrome paraneoplastica da neuroblastoma. Il trattamento di tale manifestazione si basa sulla somministrazione di rituximab (Mabthera) 

- coreoatetosi distonica parossistica chinesigenica, ovvero uno stato caratterizzato da distonia ed accessi di coreoatetosi scatenati dal movimento, spesso su base familiare per alterazione di un canale del sodio. 

- emiplegia alternante, una patologia con accessi di emiplegia durante la veglia a sede differente, dalla patogenesi non del tutto chiarita, e deterioramento progressivo. 


 
In caso di crisi febbrile semplice non è indicato il ricovero ospedaliero. Le crisi complesse, invece, richiedono sempre un ricovero per approfondimento diagnostico; in particolare, è indicato eseguire un tracciato elettroencefalografico, una risonanza magnetica dell’encefalo e, se indicato, un prelievo di liquido cefalorachidiano. Il trattamento della crisi è indicato qualora le convulsioni perdurino per più di 2 minuti, mediante somministrazione di diazepam rettale 0,5mg/kg (Micronoan). In futuro sarà disponibile midazolam per os e intranasale. Indicata anche la posizione di sicurezza in decubito laterale sinistro, senza forzare l’apertura della bocca. 
In caso di recidiva è indicato il trattamento a lungo termine, mediante somministrazione due volte al giorno di valproato di sodio (Depakin), facendo attenzione per il rischio di sanguinamenti. Se non si hanno nuovi episodi durante la terapia, è indicato proseguirla a dosaggio pieno fino ai tre anni e mezzo-quattro di vita, per poi scalare lentamente il farmaco, indipendentemente dalla normalità del tracciato EEG. 
 
Epilessia 
L’epilessia è definita come la ricorrenza di crisi epilettiche in un soggetto. La prevalenza è del 0,5-0,7%, molto inferiore rispetto a quella dei soggetti andati incontro ad almeno una crisi comiziale durante la propria vita (5-6%). 
Una buona raccolta anamnestica, che permetta di definire le caratteristiche cliniche della crisi (durata, modalità di presentazione, periodo di insorgenza, fattori scatenanti), l’esecuzione di un tracciato elettroencefalografico intercritico e di una risonanza magnetica encefalica permettono di valutare il rischio di ricorrenza delle crisi (ovvero, di porre diagnosi di epilessia), permettendo l’introduzione di un’eventuale terapia anticomiziale sin dal primo episodio. 
Le epilessie possono essere classificate in: 
- epilessie generalizzate, sono età-dipendenti. o E. gen. idiopatiche: una terapia adeguata ha un’elevata probabilità (90%) di controllarle completamente. Il farmaco più indicato per il trattamento è il valproato (Depakin). Una buona percentuale guarisce “spontaneamente” (forme benigne) . E. mioclonica benigna 

. E. tipo assenze infantile o picnolessia: esordio 6-7 anni, crisi frequenti, in adolescenza evolventi in crisi tonico-cloniche generalizzate (40% dei casi). Ottima risposta terapeutica. 

. E. tipo assenze giovanile 

. E. mioclonica giovanile (sdr. di Janz): esordio in adolescenza (14-18). Crisi miocloniche al risveglio, sensibile a deprivazione di sonno e stimolazione luminosa intermittente. Risposta nel 90% dei casi al VPA ma recidivano. 

. E. con crisi di grande male al risveglio: esordio 18-20 anni, crisi tonico-cloniche al risveglio o alla sera 




o E. gen. sintomatiche/criptogeniche . Sdr. di West: è una patologia rara (1/4.000-6.000), caratterizzata da rapide salve di spasmi simmetrici in flessione, ad insorgenza durante il passaggio sonno-veglia, arresto dello sviluppo psicomotorio per danno encefalico dovuto alle crisi, ipsaritmia del tracciato EEG, ovvero appiattimento dello stesso in coincidenza dello spasmo. L’esordio si ha entro 1 anno di vita (picco 4-7 mesi). Può trattarsi di una forma sintomatica (70% dei casi, ad es. malformazioni quali lissencefalia, pachigiria, displasia focale corticale, sclerosi tuberosa di Bourneville) o criptogenica. La prognosi è grave e le crisi spesso resistenti al trattamento. Si ha risposta a steroidi (o ACTH, necessario ricovero ospedaliero) o vigabatrin. Gli spasmi tendono a scomparire entro i 5 ani, ma spesso si consolida un’epilessia sintomatica farmacoresistente. 

. Sdr. di Lennox-Gastaut: più frequente e drammatica. Più tipi di crisi: assenze atipiche, cr. atoniche, toniche notturne, tonico-cloniche. Arresto dello sviluppo psicomotorio (danno SNC da crisi). Esordio 1-8 anni. Scarsa risposta alla terapia, si utilizza la rufinamide (Inovelon) 







- E. non definite o E. mioclonica grave dell’infanzia (sdr. di Dravet): si sviluppa entro 1 anno con crisi febbrili seguite da crisi parziali, tipicamente di lunga durata e intrattabili. Si ha rallentamento dello sviluppo psicomotorio e segni neurologici (atassia, sdr. piramidale). È legata ad un’alterazione di un canale ionico (SCN1A). 




- Epilessie parziali: non necessariamente derivano da lesioni cerebrali focali, si è scoperta la presenza di molte epilessie parziali idiopatiche (25% delle epilessie con esordio tra 1 e 13 anni), molte delle quali hanno insorgenza nella zona rolandica (pre- e post-centrale) o nel lobo occipitale e scarica anatomicamente limitata. o E. parz. idiopatiche . E. a parossismi rolandici, la più frequente, con esordio 3-13 anni (solitamente 5aa), che una volta veniva scarsamente diagnosticata per la sua guarigione spontanea prima dei 15-16 anni. Le crisi parziali sono notturne o al passaggio sonno-veglia con clonie emifacciali e della mano con sintomi somatosensitivi. Raramente vanno incontro a generalizzazione secondaria. Si può anche pensare di non intraprendere una terapia antiepilettica, che non migliora gli aspetti scolastici o comportamentali del bambino. 

. E. a parossismi occipitali, con forme precoci (3-6aa) e tardive (>8aa) 

. Rare epilessie legate alla presenza di un determinato tipo di stimolo: epilessia primaria da lettura, da stimoli visivi intensi (videogiochi), musicogene. 




o E. parz. sintomatiche/criptogeniche . E. del lobo temporale, la più frequente nell’adulto e a peggiore decorso (farmacoresistente). Si hanno forme mesiali e laterali. La tipica forma mesiale si manifesta di solito verso la fine della seconda decade (in precedenza, frequenti crisi febbrili) con crisi semplici (rottura del contatto e aura epigastrica) e poi complesse (automatismi oro-alimentari e manuali). 

. E. del lobo frontale. Si manifesta meno frequentemente con aura. Le crisi sono caratterizzate da vocalizzazioni tipo urla o imprecazioni, automatismi complessi e bizzarri, assunzione di espressione di paura. 








La sclerosi tuberosa o sindrome di Bourneville è caratterizzata dalla presenza di un angioma piano del volto a livello del territorio di innervazione della branca oftalmica del trigemino (nevo flavo) e un angioma meningeo subpiale. Questo causa un furto cronico di sangue dal tessuto cerebrale, con conseguente manifestazione epilettica (sindrome di West). In questo caso è indicata la terapia preventiva sin da subito. 
 
Il trattamento con i farmaci antiepilettici nel paziente pediatrico vede limitazioni di età solamente per alcuni farmaci: la lamotrigina (Lamictal) può essere somministrata dai 2 anni, così come il levetiracetam (Keppra…) in monoterapia (dopo il primo mese in associazione) e il topiramato (Topamax) in associazione (dopo i 6 anni in monoterapia); l’oxcarbazepina (Tolep) dai 3 anni di vita. È preferibile la somministrazione di tali farmaci sotto forma liquida, avendo l’accortezza di non scioglierli nel latte, in quanto questo ne ridurrebbe notevolmente l’assorbimento. In caso di vomito entro la mezz’ora dalla somministrazione è indicato ripetere la dose. Il notevole problema è quello della compliance dei pazienti nel periodo della crescita ed in particolare in adolescenza. 
 
Patologie neuromuscolari dell’infanzia 
Le patologie neuromuscolari colpiscono l’unità motoria in una qualunque delle sue parti; a seconda di dove si localizza il danno primario, si distinguono: 
- malattie del secondo motoneurone, con danno a livello delle corna anteriori del midollo spinale, in particolare le atrofie muscolari spinali, le mielopatie traumatiche ed ipossico-ischemiche, l’artrogriposi neurogenica 

- neuropatie sensitivomotorie, congenite 

- disordini della gunzione neuromuscolare: miastenia transitoria neonatale, miastenia congenita, tossicità da aminoglicosidi, botulismo infantile 

- distrofie muscolari e miopatie congenite 

- malattie metaboliche e sistemiche con danno neuromuscolare: glicogenosi (deficit di maltasi acida lisosomiale - malattia di Pompe, deficit di fosforilasi muscolare – malattia di McArdle, deficit di fosfofruttochinasi muscolare - malattia di Tarui), difetto primario di carnitina, adrenoleucodistrofia neonatale, miopatie mitocondriali 


I sintomi più comuni sono la presenza di ipotonia diffusa con quadro del cosiddetto floppy baby e la presenza di insufficienza respiratoria. Frequente anche l’artrogriposi, ovvero la presenza di contratture congenite, coinvolgenti almeno due distretti corporei differenti. Di fronte ad un’ipotonia diffusa (ridotta resistenza alla mobilizzazione passiva) è importante distinguere l’origine centrale (60-80% dei casi, evolve con ipertonia ed iperreflessia) da quella periferica (20-40% dei casi, areflessica). Inoltre, è buona norma considerare un floppy baby come settico fino a prova contraria; in caso di comparsa precoce di ipostenia (dopo 12-24 ore dal parto) è probabile la presenza di una patologia metabolica. 
 
Atrofie muscolari spinali – SMA 
Le atrofie muscolari spinali sono delle patologie ereditarie caratterizzate dalla degenerazione degli a-motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale, ad esordio più o meno precoce in base alla forma: 
- SMA 0: ad esordio prenatale con artrogriposi e precoce compromissione respiratoria 

- SMA 1 o malattia di Werdnig-Hoffmann, ad esordio precoce (entro i 6 mesi di vita), con impossibilità a raggiungere il controllo del capo, ipotonia dei cingoli scapolari, del tronco e degli arti. Importante il coinvolgimento dei muscoli intercostali, con respirazione di tipo diaframmatico. La morte sopraggiunge entro il secondo anno di vita. 

- SMA 2, ad esordio leggermente più tardivo (6-12 mesi di vita), per cui il bambino acquisisce normalmente il controllo del capo e la posizione assisa, ma non quella eretta, per ipotonia del cingolo pelvico e degli arti inferiori. La morte sopraggiunge spesso prima dell’adolescenza 

- SMA 3 o malattia di Kugelberg-Velander, ad esordio infantile, attorno al secondo anno di vita, con bambino in grado di deambulare, anche se in maniera patologica 

- SMA 4, ad esordio in età adulta 


 
Distrofie muscolari 
Le distrofie muscolari sono patologie genetiche a trasmissione X-linked dovute a mutazioni del gene della distrofina (Xp21.2), che ne azzerano (distrofia muscolare di Duchenne, 1/3.500 maschi) o ne riducono (distrofia muscolare di Becker, 1/30.000 maschi) i livelli sulla membrana sarcoplasmatica. Tale proteina ha la funzione di stabilizzare il sarcolemma e di regolare i livelli intracellulari di calcio; la sua assenza causa degenerazione delle cellule muscolari (elevazione dei livelli di creatinchinasi CPK sierica), con conseguente comparsa della sintomatologia. 
La distrofia muscolare di Duchenne si manifesta precocemente, tra i 2 e i 4 anni di vita con ritardo della deambulazione, andatura anserina e fatica nel passaggio dalla postura assisa a quella eretta, che richiede una manovra di arrampicamento con spinta delle mani sulle ginocchia (segno di Gowers). Questo deriva dalla iniziale ipostenia dei muscoli dell’anca. Entro i 12 anni i pazienti perdono la capacità di deambulare autonomamente. Parte delle limitazioni motorie sono dovute alla precoce comparsa di retrazioni muscolo-tendinee dovute alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto adiposo (pseudoipertrofia dei polpacci). In seguito, compaiono compromisione della muscolatura respiratoria e del miocardio, con conseguente exitus entro i 30 anni di vita. La forma di Becker è molto più variabile dal punto di vista clinico, con perdita della deambulazione autonoma più tardiva (16-20 anni). Costante l’interessamento cardiaco. 
Il trattamento richiede uno stretto follow-up multidisciplinare, oltre alla presenza di un percorso fisioterapico (stretching pluriquotidiano) associato all’uso di tutori notturni e al trattamento corticosteroideo (iniziato a 5 anni di vita), volti a rallentare il più possibile la progressione della malattia e la formazione di contratture e retrazioni. 
 
Cerebropatie non evolutive o paralisi cerebrali infantili 
Le paralisi cerebrali infantili, più correttamente definite come cerebropatie non evolutive, sono dei quadri di persistente disturbo del movimento e del mantenimento della postura dovute a danni che hanno colpito un encefalo ancora immaturo. Si ritiene derivino da insulti ricevuti nel periodo perinatale, in particolare al momento del parto, agenti su bambini predisposti, spesso con malformazioni congenite (incidenza 1,5-2,5/1.000 nati vivi). 
Si possono avere sindromi spastiche (emiplegiche, diplegiche o tetraplegiche) così come sindromi discinetiche (distoniche e atetosiche) o atassiche. 
Fattori che devono far sospettare la presenza di una possibile paralisi cerebrale infantile sono la mancanza di iniziativa motoria (anche in seguito a stimolo uditivo) e povertà dei movimenti del neonato, il mantenimento di una postura innaturale (anche oculare con strabismo) o un’asimmetria dei movimenti, la presenza di floppy baby. Nei bambini più grandi si può notare la persistenza dei riflessi arcaici, il deficit di movimento coniugato degli occhi e la presenza di tremori. 
La gestione di tali pazienti prevede un continuo trattamento fisioterapico volto alla abilitazione, associato eventualmente a trattamenti chirurgici e ortopedici per la formazione di contratture. Possono anche essere utilizzati il baclofene e la tossina botulinica per ridurre parzialmente la spasticità. 
Il trattamento abilitativo consiste nel somministrare stimoli adeguati dal punto di vista qualitativo (tecniche di facilitazione afferenziale), accompagnando ed aiutando il paziente nel percorrere le varie tappe di sviluppo neuromotorio. Questo è reso possibile da quello che è il punto di debolezza ma anche di forza del sistema nervoso dell’infante, ovvero la sua enorme plasticità, con possibilità di compenso notevoli. 
La presa in carico nelle prime settimane di vita è volta a garantire la formazione di relazioni adeguate nel nucleo familiare, con una buona comunicazione tra il neonato e i suoi genitori, attuata mediante il contatto fisico (handling). In seguito, si ha la vera e propria tecnica di facilitazione afferenziale, preferenzialmente eseguita con tecniche corticali (metodi Bobath e Perfetti) che prevedono l’esecuzione di esercizi terapeutici finalizzati (motivati tramite il gioco). 
 
Disturbi pervasivi dello sviluppo 
I disturbi pervasivi dello sviluppo sono uno spettro di disturbi neuropsichiatrici che colpiscono le competenze di interazione sociale e di comunicazione verbale e non verbale, caratterizzati da un repertorio di interessi e attività bizzarro, ristretto e stereotipato. Un’altra caratteristica peculiare di tali disturbi è il bisogno che tali bambini hanno di percepire il mondo esterno come immutabile, venendo disturbati notevolmente dalla presenza di eventi al di fuori degli schemi consueti. 
Tale categoria comprende, in ordine decrescente di frequenza: disturbo autistico (15-20/10.000), sindrome di Asperger, sindrome di Rett (1/10.000-15.000 bambine nate vive), disturbo disintegrativo della fancuillezza e disturbo pervasivo non altrimenti specificato. 
Sono state sviluppate diverse ipotesi sull’eziopatogenesi di tali disturbi; da una prima tendenza psicologizzante, per cui si riteneva che la malattia derivasse da un problema nelle interazioni tra genitori e figlio, si è passati ad una nuova visione d’insieme, in quanto studi hanno dimostrato la presenza di una forte componente genetica in tali disturbi, ritenendo che l’eziopatogenesi sia di tipo neurobiologico, ovvero derivi da un’alterazione dello sviluppo e del funzionamento di differenti strutture cerebrali (ad es. il sistema dei neuroni specchio). In ultimo si hanno numerosi studi sulla correlazione tra autismo e sistema immunitario e tra autismo e apparato gastrointestinale. La tendenza attuale, pertanto, è quella di considerare i disturbi dello spettro autistico come patologie multifattoriali in cui alterazioni poligeniche rendono il soggetto suscettibile all’azione di fattori ambientali non meglio identificati, che causerebbero la comparsa del fenotipo malato. 
 
L’autismo è caratterizzato da un esordio precoce, prima del compimento del terzo anno di età, con comparsa di sintomi specifici tra i 10 e i 18 mesi. I genitori notano una tendenza dei figli affetti a non guardarli negli occhi (incapacità a mantenere il contatto visivo), a non sorridere, a mal sopportare di essere tenuti in braccio, disinteressandosi delle altre persone che li circondano e preferendo l’interazione con oggetti inanimati (utilizzati come fossero un prolungamento del proprio corpo). Il bambino affetto tende infatti ad isolarsi dal mondo esterno, non partecipando alle attività di gruppo. Sia la produzione sia la comprensione del linguaggio sono compromessi (non si ha nemmeno l’acquisizione dei precursori del linguaggio), anche per quanto riguarda gli aspetti non verbali. Come già detto, i pazienti tendono ad essere particolarmente rigidi per quanto riguarda il proprio ambiente di vita, pertanto sviluppano tutta una serie di rituali, di attività ripetitive e di manierismi motori (movimento delle mani a battito d’ala, dondolamenti). L’olfatto e il tatto sono i sensi privilegiati per l’interazione con l’ambiente esterno. Si ritiene che questo rappresenti un tentativo di controllo da parte del soggetto su un’angoscia profonda che ne pervade l’esistenza. 
I tre quarti dei soggetti affetti mostra ritardo mentale, in un terzo dei casi si ha epilessia, solitamente caratterizzata da crisi parziali complesse, secondariamente generalizzate. 
La sindrome di Asperger presenta gli stessi aspetti dell’autismo, ma è caratterizzata dall’assenza di compromissione nell’acquisizione del linguaggio e normale apprendimento. Ciò che distingue i soggetti affetti da sindrome di Asperger è pertanto l’approccio sociale bizzarro e unilaterale. 
La sindrome di Rett è una patologia ereditaria dovuta nella maggior parte dei casi a mutazioni del gene MECP2 (posto sul cromosoma X), che colpisce quasi esclusivamente femmine. È caratterizzata da un normale sviluppo, seguito tra i 6 e i 18 mesi di vita da una regressione con perdita delle funzioni normalmente acquisite. Si ha pertanto arresto dello sviluppo psicomotorio, perdita del linguaggio e delle capacità prassiche. Il ritardo mentale è grave-gravissimo. 
Il disturbo disintegrativo della fanciullezza (sindrome di Heller) è caratterizzato anch’esso dalla regressione con perdita delle funzioni normalmente acquisite, ma tale regressione avviene più tardivamente, tra i 2 e i 10 anni di vita. Si può avere perdita di capacità comunicative, di interazione sociale, di gioco e motorie o di controllo sfinteriale. 
 
La diagnosi si basa su un’attenta valutazione neuropsichiatrica, che si avvale anche di scale (utili più che altro nel follow-up della malattia) quali la childhood autism rating scale – CARS, la autistic diagnostic observation schedule – ADOS, la autism diagnostic interview – ADI-R, la Vineland adaptive behaviour scale – VABS e la Leiter international performance scale revised – Leiter-R. 
La presa in carico deve essere precoce, intensiva e strutturata, anche se adattata al singolo caso. I migliori risultati si hanno con un approccio multiplo, che si avvale di interventi abilitativi, psicopedagogici e psicoterapeutici. Tra i vari approcci si hanno quello della neuropsicomotricità, quello logopedico, quello occupazionale, quello ippoterapico, quello cognitivo-comportamentale e psicodinamico. A questo si associano terapie dietetiche e supplementazione vitaminica, eventualmente affiancate dall’utilizzo di antipsicotici (aloperidolo – Serenase, Haldol, risperidone – Risperdal), SSRI, stabilizzanti del tono dell’umore (acido valproico – Depakin, carbamazepina – Tegretol, lamotrigina – Lamictal) per contenere i comportamenti auto- ed eterolesivi e l’instabilità emotiva. 
La prognosi è tuttora scarsa: nel 70% dei casi non si ha l’acquisizione di un soddisfacente livello di autonomia; nel 15% dei casi si ha un discreto livello di autonomia con problemi persistenti, solo un 15% dei casi riesce invece ad ottenere una buona qualità di vita. 
 
Disturbi specifici dell’apprendimento 
I disturbi specifici dell’apprendimento o DSA sono dei frequenti (1,5-4,5%) disturbi che insorgono in bambini privi di alcun tipo di patologia neuropsichiatrica (neurosensoriale, neuromotoria, psichica), senza ritardo mentale e con una normale scolarità, di difficoltà nell’apprendimento in particolari ambiti quali la lettura (dislessia), la scrittura (disortografia) o il calcolo (discalculia). 
Questi possono essere ritardi semplici dell’apprendimento, secondari ad una immaturità dei sistemi preposti alla comprensione e all’apprendimento di specifiche strategie, che si risolvono dopo il primo anno di scuola elementare, e in DSA disfunzionali, persistenti. 
Varie sono le ipotesi sull’eziopatogenesi di tali disturbi: alcune si focalizzano su una causa neuropsicologica, altre su una causa psicodinamica. 
 
La dislessia evolutiva è caratterizzata da una difficoltà oggettiva nell’apprendimento della lettura, che si manifesta con confusione di lettere di forma (m/n) o suono (d/t) simili, inversione od omissione di lettere o sillabe in una parola o sostituzione di una parola con un’altra semanticamente affine (cane al posto di gatto). Questo, ovviamente, ricade sulla velocità e sulla correttezza della lettura e sulla comprensione del testo letto. Talvolta, ad essa si associa una difficoltà di apprendimento della scrittura (disortografia), che raramente si manifesta da sola. 
Il trattamento prevede un intervento multidisciplinare, con presa in carico globale del paziente, e trattamenti abilitativi, educativi e psicoterapici (solitamente, counseling). Il problema tende ad attenuarsi nel tempo, non influenzando in maniera significativa le scelte di vita dei soggetti. 
 
Reflusso gastroesofageo 
Il reflusso gastroesofageo è una condizione favorita nei primi mesi di vita dall’immaturità (scarsa angolazione) dello sfintere esofageo inferiore, con relativa incontinenza del cardias e discinesia del terzo inferiore dell’esofago (con clearance ridotta e ritardata del materiale refluito). 
La sintomatologia (rigurgito eccessivo, vomito, interruzione della poppata, crisi di apnea/broncospasmo, pirosi e dolore epigastrico) si ha in caso di reflussi importanti o molto acidi, favoriti da condizioni quali aumento della pressione addominale (obesità, pianto), iperdistensione gastrica da iperalimentazione e aerofagia, assunzione della posizione supina nella culla. 
Solitamente, la diagnosi è clinica e non richiede esami di approfondimento, che sono invece necessari in caso di complicanze quali difficoltà di alimentazione e ritardato accrescimento, segni di anemizzazione (esofagite), che richiedono solitamente l’esecuzione di un’EGDS con biopsie. In caso di sintomi atipici può essere indicata l’esecuzione di una pHmetria delle 24 ore per valutare l’indice di reflusso (tempo in cui il pH esofageo è <4, v.n. <5%), il numero dei reflussi totali e superiori a5minuti, la relazione con i pasti e con la sintomatologia. 
Nel lattante è indicata la prevenzione del reflusso, posizionandolo in ortostatismo dopo i pasti (testiera della culla sollevata di almeno 50 cm), fissandolo con un’imbracatura a paracadute. Può anche essere utile il frazionamento dei pasti per ridurre la frequenza dei rigurgiti postprandiali. È fondamentale tranquillizzare i genitori. 
Nei bambini più grandi, oltre a norme dietetiche (restrizione di cioccolato, menta, pasti iperlipidici, caffeina), può essere indicato il trattamento con farmaci inibitori della secrezione acida (anti-H2 o inibitori di pompa protonica) oppure con antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio, magaldrato). 
I procinetici come il domperidone (Peridon) sono consigliabili solo in caso di episodi di vomito ricorrente, anche se la loro efficacia non è del tutto chiarita. 
 
Dolori addominali ricorrenti e coliche dell’infanzia 
Il dolore addominale è un frequentissimo sintomo di presentazione in età pediatrica (10-15%). Si parla di dolore addominale ricorrente qualora siano soddisfatti i criteri di Apley, ovvero qualora si sia in presenza di un dolore (più frequentemente in sede ombelicale) che perdura da almeno 3 mesi, con crisi almeno 2-3 volte al mese o che provocano il risveglio notturno o di gravità crescente e almeno una crisi nell’anno precedente; tali dolori devono essere di entità tale da interferire con le normali attività del bambino. 
Il 30% dei bambini con diagnosi di dolore addominale ricorrente guarisce spontaneamente dopo 5 anni. È indicata comunque l’esecuzione di alcuni esami, anche se in soggetti con esame obiettivo negativo e normale accrescimento si potrebbe soprassedere. Tra gli esami da richiedere si hanno la coprocoltura e il parassitologico fecale (ripetuta 3 volte), l’esame delle feci, l’esame completo delle urine con urocoltura, il test di respiro dopo la somministrazione di lattosio per valutare la presenza di un’eventuale intolleranza al lattosio. Può anche essere indicata l’esecuzione di un’ecografia dell’addome. 
Le cause organiche più frequenti di dolore addominale ricorrente sono la sindrome dell’intestino irritabile (IBS), il reflusso gastroesofageo, la gastrite da H. pylori, l’assunzione eccessiva di sorbitolo e lattosio. 
Oltre agli eventuali trattamenti specifici, sono indicati accorgimenti generici quali l’assunzione di una prima colazione corretta (non esclusivamente tè e caffè), di uno stile di vita attivo, 
l’esecuzione di massaggi addominali da parte della madre al momento del dolore, l’assunzione di probiotici (Bacillus reuteri, bifidobatteri, lattobatteri). 
 
Le coliche del lattante sono frequenti episodi di dolore addominale acuto, caratterizzati da pianto inconsolabile e flessione delle cosce sul bacino. Esse si manifestano nei primi tre mesi e possono essere diagnosticate in caso di crisi di pianto ripetute più volte (crisi di 40 minuti, >3h/die per almeno 3 giorni la settimana, da almeno tre settimane), che scompaiono dopo il 4° mese di vita (90-95% dei casi), con presenza di addome meteorico e flatulenza, difficoltà di alimentazione. 
È importante escludere cause di pianto inconsolabile quali otiti, reflusso gastroesofageo, allergia alle proteine del latte vaccino, ernia inguinale strozzata, intussuscezione, torsione testicolare. 
 
Stipsi 
Si ritiene che la stipsi colpisca circa il 30% della popolazione pediatrica, in particolare per continua inibizione e ritardamento della defecazione (stipsi ritentiva), successiva ad un episodio spiacevole (doloroso o spaventoso). Questo fenomeno all’inizio è volontario, ma in seguito può diventare riflesso (anismo). Si ha quindi la formazione di un fecaloma, che può essere superato solamente da una massa fecale semiliquida, con conseguente encopresi o imbrattamento. 
Il trattamento prevede pertanto l’educazione del bambino alla defecazione (evacuazione mattutina con seduta di almeno 10 minuti) e l’utilizzo di ammorbidenti fecali per ridurre il dolore alla defecazione (lattulosio a dosi crescenti fino al raggiungimento della consistenza ottimale, da protrarre per almeno 6 mesi). Di fondamentale importanza evitare manovre anali invasive che possono essere vissute come ulteriori violazioni e portare ad un peggioramento della stipsi ritentiva. In caso di fecaloma è fondamentale l’esecuzione di un disimpatto fecale con PEG o macrogol (1-1,5g/kg/die per 1-2 settimane). Qualora risulti necessario un disimpatto fecale manuale, il bambino deve essere posto in anestesia totale. 
Nella fase di stabilizzazione è indicata l’introduzione di fibre con la dieta (prodotti da forno integrali o popcorn), fibre solubili o mucillaginose (psillio…) e una successiva riduzione della dose degli ammorbidenti fecali. 
La mancata risposta al trattamento deve fare sospettare una patologia come il morbo di Hirschprung (megacolon agangliare congenito 1/5.000), dovuta alla carenza delle cellule del plesso mienterico del colon distale. Questo si può manifestare precocemente con un ileo da meconio o più tardivamente con un’enterocolite ischemica (in seguito emorragica, grave) in un quadro di stipsi cronica. 
La diagnosi viene effettuata mediante esecuzione di una rettomanometria che nota la mancanza del normale rilasciamento dello sfintere anale. Segue quindi la biopsia rettale con pinza per suzione che mostra l’assenza di cellule gangliari acetilcolinesterasi-positive. 
Il trattamento è chirurgico e prevede la resezione di tutto il tratto ristretto agangliare, eventualmente preceduto da una colostomia o un’ileostomia. L’intervento definitivo deve essere il più precoce possibile. 
 
Atresia esofagea 
L’atresia dell’esogafo è una frequente (1/3.000 nati vivi) malformazione congenita caratterizzata dalla mancata formazione di un segmento intermedio di esofago, con persistenza di un moncone prossimale, quasi costantemente (98% dei casi) a fondo cieco, e di un moncone distale in comunicazione con lo stomaco, quasi sempre fistolizzato a livello della trachea. Si distinguono pertanto forme di atresia esofagea senza fistola, con fistola tracheoesofagea prossimale, con fistola tracheoesofagea distale (la più frequente), con doppia fistola e le condizioni con fistola tracheoesofagea in assenza di atresia esofagea. 
La sintomatologia comprende scialorrea, rigurgito precoce dal naso e dalla bocca, possibili crisi di soffocamento e cianosi. 
In circa un terzo dei casi si associa a malformazioni cardiovascolari; è anche possibile l’associazione con malformazioni urogenitali o anorettali. Si tratta di una patologia che è frequentemente associata a poliidramnios (diagnosi prenatale possibile), ma nella quasi totalità dei casi la diagnosi definitiva è posta subito dopo la nascita per impossibilità all’aspirazione mediante sondino nasogastrico. L’esecuzione di una tracheoscopia consente di valutare l’eventuale presenza di fistola tracheoesofagea. 
Il trattamento chirurgico consente quasi sempre di conservare il viscere e di restituire una qualità di vita ottimale al paziente. Inizialmente, si utilizzò un approccio toracotomico; ora l’approccio dipende dallo stato del paziente, ovvero dal suo peso, dalla presenza di insufficienza respiratoria o polmonite chimica e dalla presenza di eventuali altre malformazioni associate. La probabilità di guarigione è massima (96-100%) nei bambini in buone condizioni, senza altre malformazioni associate, con peso superiore a 1.800g. 
Nei casi favorevoli si ha indicazione a procedere entro il secondo giorno di vita al trattamento per via toracica con rimozione della fistola e anastomosi dei due monconi esofagei; in caso di compromissione respiratoria, invece, è indicata l’esecuzione di una gastrostomia temporanea per permettere la stabilizzazione del quadro respiratorio, seguita da intervento chirurgico. 
 
Stenosi ipertrofica del piloro 
La stenosi ipertrofica del piloro è una frequente alterazione congenita (1/300-400) conseguente all’ipertrofia dello strato circolare della muscolatura del tratto digerente a livello del piloro. A questa consegue uno spasmo pilorico persistente, che si manifesta attorno alle 3-6 settimane di vita, con conseguente mancato passaggio del contenuto gastrico a livello duodenale, gastrectasia e vomito alimentare a getto, persistente, alla fine di ogni pasto. A questo si associano segni di malnutrizione, pseudostipsi, disidratazione e alcalosi metabolica (reidratazione con SG 5% + SF + KCl 3-5mEq/100ml) 
Alla palpazione addominale si può percepire una tumefazione, detta oliva pilorica a livello del margine destro dei muscoli retti dell’addome. L’esame diagnostico di prima scelta è l’ecografia. 
Il trattamento prevede l’esecuzione di una piloromiotomia extramucosa seguita da rialimentazione precoce (8-12 ore dopo l’intervento) con soluzione glucosata e in seguito latte. 
 
Malattie epatobiliari pediatriche 
Tra le malattie che colpiscono il fegato e le vie biliari durante l’età pediatrica, oltre alla già ricordata mucoviscidosi, si hanno tutta una serie di patologie congenite, quali le varie patologie da accumulo (glicogenosi e sfingolipidosi). 
La sindrome di Alagille è caratterizzata dall’assenza di canalicoli biliari a livello della triade portale, associata a malformazioni vertebrali, cardiovascolari ed oculari. 
L’atresia biliare primitiva rappresenta la prima causa di cirrosi biliare nel bambino; tipica nel lattante. Il trattamento prevede l’esecuzione precoce di una portoenterostomia secondo Kasai, ovvero di abboccare un’ansa dell’intestino tenue all’ilo epatico, in modo tale da permettere il drenaggio dei piccoli duttuli biliari eventualmente ancora presenti. In seguito si ha indicazione al trapianto epatico. 
 
Abuso all’infanzia 
In caso di sospetto abuso all’infanzia, spetta al medico l’obbligo di referto, così come stabilito dal Codice Penale, ovvero la comunicazione di tale sospetto alla Procura della Repubblica presso il Tribunale dei Minorenni. Qui i giudici togati, magistrati, sono affiancati da varie figure professionali 
(assistenti sociali, psicologi, neuropsichiatri infantili), detti giudici onorari. In seguito alla valutazione della situazione da parte di questi ultimi, i giudici togati in consiglio emanano un decreto con indicazioni obbligatorie per il minore da tutelare quali l’indicazione a valutazione psicologica, l’affidamento ai servizi sociali, la nomina di un tutore con sospensione della patria potestà, l’allontanamento dalla famiglia. 
Si parla di abuso all’infanzia in presenza di atti o carenze (omissioni) che vadano a turbare gravemente il minore nella sua integrità psicofisica e nel suo sviluppo; si manifestano con trascuratezza (scarsa cura della persona, frequenti incidenti domestici, alimentazione scorretta, scolarizzazione inadeguata) o lesioni fisiche (fino allo shaked baby, con emorragie retiniche ed ematomi subdurali), psichiche o sessuali. 
Fattori di rischio per abusi all’infanzia sono l’età inferiore ai 3 anni, la presenza di handicap fisici, lo stato di prematurità e ritardo nell’acquisizione del controllo sfinterico e problematiche alimentari; fattori sociali favorenti sono la disoccupazione, lo stato di emarginazione sociale, le frequenti liti familiari ed eventuali violenze intrafamiliari, il basso tenore socioeconomico e l’età giovane del genitore (<20 anni), così come gli stati di alcolismo, tossicodipendenza e psicopatologia grave. 
Bisogna sospettare una storia di abusi in presenza di segni differenti in base all’età: 
- 0-3 anni: bambino inibito, docile, indifferente alle stimolazioni esterne, con ritardo nell’acquisizione dei principali traguardi evolutivi e presenza di condotte di consolazione (dondolamento, arrotolamento di ciocche dei capelli, suzione protratta delle dita) 

- 3-6 anni: bambini isolati, inibiti oppure agitati e instabili, con comportamenti aggressivi verso sé o verso gli altri, trascuratezza per sé e per le proprie cose, assunzione di comportamenti pericolosi 

- 7-13 anni: sentimenti di autosvalutazione, insuccesso scolastico, deficit di concentrazione, fobia scolare e tendenze antisociali. 


L’intervento terapeutico in questo caso ha una duplice funzione, in quanto oltre a tentare di restituire il più possibile un quadro sano al paziente, permette di interrompere la trasmissione trans-generazionale delle forme di violenza e di abuso (si è visto come i bambini vittima di abusi diventino più frequentemente adulti abusanti). La presa in carico deve esssere necessariamente multidisciplinare, in quanto sarà necessaria una psicoterapia adeguata alla tipologia e all’entità del trauma, eventualmente associata a trattamenti farmacologici (con SSRI).