Introduzione 
La ginecologia e l’ostetricia sono i campi della medicina che si occupano della donna per quanto riguarda la sfera genitale e mammaria. Tali sfere si modificano in tutte le fasi di sviluppo della donna: dall’infanzia, attraverso la pubertà e il menarca, all’adolescenza e all’età fertile, con le eventuali gravidanze e parti, fino alla menopausa e al climaterio.  
Accompagnando anche fasi fisiologiche della vita di ogni donna, è fondamentale che l’approccio ginecologico-ostetrico sia il più possibile basato sulla comprensione della storia vissuta dalla paziente e che si integri al meglio con le decisioni prese da essa in base ai propri bisogni specifici. 
 
Capacità di counseling 
Il counseling ginecologico consiste in un processo di interazione tra lo specialista e la donna che ha lo scopo di porre la donna in condizione di avere un quadro generale della propria situazione dal punto di vista medico e di poter quindi gestire e risolvere i propri problemi prendendo autonomamente le decisioni in base al proprio punto di  vista, alla luce dei consigli medici.  
 
Nell’età fertile, il counseling ginecologico si basa sulla consulenza dal punto di vista della salute sessuale e della prevenzione delle infezioni sessualmente trasmissibili, assieme alla consulenza anticoncezionale. Da questo punto di vista i rischi e i benefici delle differenti strategie contraccettive devono essere pesati in base ai rischi biologici e ai benefici specifici di ogni paziente. Il counseling è fondamentale per aumentare la compliance delle pazienti, resa possibile fornendo informazioni semplici e adeguate al grado di preparazione dell’interlocutrice e assicurandosi che le informazioni chiave siano state fornite e comprese in modo chiaro. 
 
Durante la programmazione della gravidanza, la gestazione e il parto il counseling ha un’importanza fondamentale, in quanto si tratta di eventi in cui la partecipazione emotiva della coppia è molto elevata (vedi dopo).  
Il percorso di nascita è condiviso, in quanto da un lato si hanno le conoscenze cliniche e dall’altro le preferenze della paziente; esso può modificarsi in itinere: ad esempio, all’inizio di una gravidanza priva di fattori di rischio si può pensare ad un percorso fisiologico ma, qualora subentrasse una complicazione, il piano iniziale si dovrebbe modificare. 
Si può effettuare un counseling preconcezionale in caso di condizioni che potrebbero mettere a rischio la salute della paziente e del nascituro (vedi dopo), e in gravidanza, per la valutazione prenatale di possibili complicanze fetali e la valutazione prepartum di possibili complicanze in corso di travaglio. 
 
Il counseling può avere anche un ruolo importante durante la menopausa (vedi dopo), condizione che può essere percepita con particolare stress dalla paziente e nei cui confronti è opportuno assumere strategie di adattamento varie, preferibilmente nel contesto di una rete di relazioni interpersonali e di coppia. Il medico ha il compito di aiutare la donna a fare un bilancio dei pro e dei contro della terapia che può essere indicata in menopausa, instaurandola in modo tale da massimizzare l’effetto positivo sulla qualità della vita e sui sintomi della paziente, evitando quanto più possibile gli effetti collaterali.  
 
Capacità di dare cattive notizie 
Di fondamentale importanza per la professione di medico, qualunque sia la sua specializzazione, è la capacità di dare cattive notizie in maniera efficace ed empatica. Questo può essere reso più facile seguendo un protocollo definito SPIKES, che comprende i seguenti punti: 
- Setting up the interview: è fondamentale decidere in precedenza le informazioni da dare ai genitori e il momento in cui darle. Questo è di particolare importanza quando si lavora in équipe, per evitare di fornire informazioni contrastanti. Il colloquio dovrebbe essere effettuato in un luogo appartato, silenzioso. È opportuno sedersi per porre un contatto visivo alla stessa altezza. Bisogna essere calmi, annuire di tanto in tanto, ascoltare con momenti di silenzio e momenti di ripetizione. Bisogna riuscire a riservare un tempo adeguato al colloquio. Possibilmente la notizia dovrebbe essere data da un componente dell’équipe che ha seguito i genitori fin dall’inizio 

- Perception of the situation, prima di parlare è fondamentale chiedere, per iniziare a farsi un’idea della disposizione dell’interlocutore 

- Invitation to share information, stabilire quanta verità i genitori sono in grado di sostenere in quel determinato momento 

- Knowledge, avvisare gli interlocutori che si sta per dar loro una cattiva notizia. Le informazioni devono essere semplici, adeguate, sopportabili, sincere e chiare (non utilizzare termini stranieri, abbreviazioni, eufemismi). Le frasi devono essere brevi e le informazioni date con gradualità, permettendo all’interlocutore di fare domande. È importante chiedere alla persona che si ha di fronte di ripetere, per poter capire se e quanto sia stato compreso. Le frasi devono essere indirette, mischiando verità e speranza. 

- Empathy; è importante saper riconoscere le emozioni dei genitori mano a mano che si presentano. Persone differenti possono reagire in un modo differente dall’atteso, anche qualora si ritenga di conoscerle bene. Bisogna essere pronti a gestire le emozioni dei genitori e dei membri dell’équipe. Bisogna tenere a mente quest’altro acronimo, NURS: Name the feeling, Understand, Respect, Support. 

- Summary and strategy for follow up, è fondamentale riassumere brevemente il colloquio e pianificare il follow-up, dando il tempo necessario alla coppia. 


 
Cenni di anatomia dell’apparato genitale femminile 
Vulva: monte di Venere, grandi labbra, delimitano la rima vulvare con le piccole labbra (commessura labiale posteriore/forchetta vulvare e prepuzio del clitoride). Si ha il vestibiolo della vagina con papilla uretrale e orifizio vaginale con imene nella vergine, caruncole mirtiformi in seguito al primo rapporto sessuale. Nel solco ninfo-imenale si ha lo sbocco delle ghiandole di Bartholin. 
 
Vagina: dall’orifizio vaginale al collo dell’utero (fornice vaginale); anteriormente rapporti con ureteri, vescica urinaria, uretra; posteriormente rapporto col cavo di Douglas e con il retto (fascia retto-vaginale di Denonvillers) e il corpo del perineo. Epitelio pavimentoso stratificato non cheratinizzato, senza pieghe. aa cervicovaginali (a. uterina), aa vescicovaginali (a. iliaca interna); plessi uterovaginale (vv uterine) e vescicovaginale (v. ipogastrica). LN ipogastrici. 
 
Utero: antiflesso (angolo corpo-collo ca 120°), antiverso (angolo vagina-collo ca 90°). Collo dell’utero/portio vaginalis: aspetto a muso di tinca, con orifizio uterino esterno (OUE) piccolo e tondo nella nullipara, allargato e lineare nelle pare (mucosa endocervicale con ghiandole mucose, esocervicale squamosa). Perimetrio (sierosa peritoneale), miometrio (meno fibre muscolari, più fibre elastiche nel collo), endometrio basale/funzionale (epitelio cubico monostratificato con ghiandole endometriali e stroma). 
aa uterine (a. iliache interne), rapporto con l’uretere a livello del parametrio, plessi v. uterini e cervicovaginali. 
Legamento rotondo dell’utero anteriormente alla tuba uterina, legamento utero-ovarico posteriormente alla tuba uterina. Legamenti larghi dell’utero, utero-sacrali e legamenti cardinali di Mackenrodt. 
 
Salpingi: infundibolo (con fimbrie e legamento tubo-ovarico, sbocca nella cavità peritoneale, eventuale idatide di Morgagni), ampolla, istmo, regione intramurale (nei pressi del corno uterino). Epitelio cilindrico ciliato monostratificato, tunica muscolare e sierosa peritoneale (mesosalpinge). aa tubariche (a. ovarica, a. uterina). 
 
Ovaie: stroma midollare e corticale (follicoli ovarici in vario stadio di maturazione, corpi albicanti, corpo luteo). Posizione variabile in base alla parità. Parzialmente ricoperte dalla sierosa peritoneale (mesovario). Legamento infundibolo-pelvico, legamento utero-ovarico, legamento mesovarico, legamento tubo-ovarico. a. ovarica destra (aorta), a. ovarica sinistra (a. renale), ramo ovarico dell’a. uterina. vv ovariche destre (VCI), vv ovariche sinistre (v. renale). 
 
Pavimento pelvico (trigono urogenitale, triangolo anale): diaframma pelvico (m. elevatore dell’ano – pubococciceo, ileococcigeo, ischiococcigeo, puborettale; iato urogenitale, iato rettale), diaframma urogenitale (m. trasverso profondo del perineo, sfintere striato dell’uretra), muscoli superficiali del perineo (m. bulbo-cavernoso, ischio-cavernoso, trasverso superficiale, sfintere striato dell’ano), centro tendineo del perineo.  
Cenni di anatomia della mammella e del cavo ascellare 
Mammella: ghiandola mammaria (ghiandola apocrina suddivisa in lobi dallo stroma, legamenti di Cooper), cute e complesso areola-capezzolo (nipple-areola complex NAC, pigmentato, con ghiandole di Montgomery e tubercoli di Morgagni, sbocco dei 15-20 dotti galattofori). Arterie: mammaria interna, succlavia, ascellare, toracica suprema, toraco-acromiale, toracica laterale, sottoscapolare. Vene: intercostali, ascellare, mammaria interna. Plesso linfatico retroareolare di Sappey . LN ascellari e mammari interni 
 
Ascella: 3 livelli linfonodali, I livello lateralmente al piccolo pettorale, II livello posteriormente al piccolo pettorale, III livello medialmente al piccolo pettorale, verso la clavicola. 
 
Fisiopatologia dell’apparato riproduttivo 
Sviluppo della gonade femminile 
Durante la vita endouterina, ai fianchi dell’intestino primitivo si hanno le creste urogenitali, colonizzate attorno alla 6a-12a settimana di vita embrionale dalle cellule germinali primordiali, provenienti dall’intestino primitivo. Inoltre, si formano due coppie di strutture tubulari: i dotti paramesonefrici di Müller, che portano fisiologicamente alla formazione delle strutture dell’apparato genitale femminile (nei soggetti il cui cariotipo non presenta cromosoma Y), e i dotti mesonefrici di Wolff, che portano fisiologicamente alla formazione delle strutture dell’apparato genitale maschile (nei soggetti il cui cariotipo presenta un cromosoma Y). 
 
L’ovaio primordiale viene colonizzato a livello della corticale dai follicoli primordiali, costituiti da uno strato di cellule piatte contenenti all’interno un oogone bloccato nella metafase della prima divisione meiotica. Tale condizione di blocco della metafase permane fino a quando l’ovocita non sarà completamente maturato e si avrà pertanto l’ovulazione; questo può avvenire anche 40 anni dopo l’inizio della prima divisione meiotica per gli oociti ovulati durante gli ultimi cicli di vita fertile della donna. Molto si gioca nelle prime fasi dell’embriogenesi: a metà della gestazione si hanno circa 6-7 milioni di follicoli, che si riducono alla nascita a 1-2 milioni. Quando la femmina giunge alla pubertà, i follicoli sono circa 300.000; alla menopausa meno di 1.000. Questo è dovuto al fatto che vengono persi molti oociti senza che si abbia un’ovulazione. Una femmina ha solitamente possibilità di andare incontro a circa 380 cicli ovulatori durante il corso della sua vita fertile; tuttavia, questi sono molti di meno in caso di una o più gravidanze e successivi allattamenti (la normalità biologica sarebbe avere circa 6 gravidanze). 
 
Fertilità della donna 
Si ricordi che i follicoli, negli ultimi 15 giorni di vita raggiungono dimensioni di 6-8mm e risultano quindi visibili all’ecografia. Alla fine solamente 1-2 vanno incontro a maturazione, mentre gli altri vanno incontro ad atresia. 
In donne coetanee si possono osservare quattro differenti quadri ecografici ovarici: 
- normofollicolare, cioè con un certo numero di follicoli antrali, ovvero negli ultimi 15 giorni del loro sviluppo 

- oligofollicolare, con eventuale insufficienza ovarica precoce 

- multifollicolare 

- polifollicolare, anche detto impropriamente policistico 


Dal punto di vista clinico, quanto più sono lunghi i cicli, tanto più è probabile avere un ovaio con un elevato numero di follicoli; le donne con ovaio polifollicolare, infatti, talvolta saltano un ciclo. Le donne con ovaio oligofollicolare, invece, hanno cicli regolarissimi ma di durata minore. 
La convinzione secondo cui un ciclo regolare sottenderebbe una maggiore fertilità della donna è errata, in quanto le ovaie oligofollicolari sono quelle a minor potenziale di fertilità.  
Si ricordi inoltre che questi quadri morfofunzionali dell’ovaio sono geneticamente determinati, pertanto è frequente che la donna termini la propria vita fertile ad un’età simile a quella in cui la madre ha terminato il proprio periodo fertile.  
 
I quadri follicolari ovarici sono sottesi da un differente quadro endocrinologico: ad esempio, l’ovaio oligofollicolare è correlato ad un aumento dei livelli di FSH all’inizio della fase follicolare, in quanto il feedback negativo esercitato a livello ipotalamico è minore. Nell’ultimo periodo è entrato nella pratica clinica specialistica il dosaggio dell’ormone antimülleriano (AMH), prodotto dai follicoli ovarici in fase iniziale di maturazione, come marcatore correlato in maniera direttamente proporzionale alla riserva ovarica. 
 
Il calo della fertilità precede di gran lunga il calo di tutte le altre funzioni vitali nel corso della vita di un individuo. Questo aspetto è di difficile comprensione per le persone non addette ai lavori. Tra i 40 e i 50 anni si ha ancora il ciclo mestruale, ma il potenziale procreativo è già calato, in quanto si ha una minore qualità degli oociti ovulati. Per ogni fase di maturazione si ha la perdita di una percentuale di follicoli, che vanno incontro ad atresia; si può bloccare questa perdita esclusivamente con la criopreservazione. L’utilizzo di pillole estroprogestiniche non blocca tale perdita, in quanto tali farmaci agiscono sul sistema delle gonadotropine, quindi solamente nella fase maturativa finale del follicolo; la maggior parte dei follicoli, però, viene perduta già nelle fasi precedenti. 
Oltre ai fattori geneticamente determinati, su cui si può agire solamente in misura limitata, è importante ricordare che la fertilità femminile e la rapidità del suo decadimento sono influenzate anche da fattori ambientali modificabili: il fumo di sigaretta, ad esempio, accelera la comparsa della menopausa e aumenta il rischio di infertilità; si ritiene che un consumo di più di 15 sigarette al giorno riduca di due anni la durata dell’età fertile. 
Altri fenomeni che influenzano la fertilità della donna sono l’endometriosi, patologia che colpisce l’ovaio, portandolo alla distruzione, con conseguente calo della fertilità (vedi dopo). Nei paesi anglosassoni è diffuso l’utilizzo della pillola anticoncezionale per evitare la presenza di cicli frequenti senza che essi siano seguiti da un concepimento, fattore di rischio noto per l’endometriosi. In questo modo, si conserva un minimo il potenziale di fertilità. 
 
Reclutamento follicolare e ciclo ovarico 
Il controllo superiore della maturazione follicolare e della fertilità femminile avviene a livello dell’asse ipotalamo-ipofisario. A livello ipotalamico i neuroni GnRH-secernenti sono localizzati nel nucleo arcuato. La liberazione a livello del circolo portale ipotalamo-ipofisario di tale ormone rilasciante è regolata dalle afferenze nervose a livello del nucleo arcuato; la noradrenalina ha un effetto favorente, mentre la dopamina, controllata dal sistema delle endorfine, inibente. Le alterazioni del sistema delle endorfine dovute allo stress o all’assunzione di oppioidi causano un’inibizione dell’ovulazione. 
In condizioni fisiologiche, l’equilibrio tra tali sistemi porta al rilascio di GnRH in maniera pulsatile ogni 60-90 minuti. Il GnRH agisce a livello dell’ipofisi anteriore sulle cellule gonadotrope, inducendo il rilascio a livello del circolo sistemico delle gonadotropine, ovvero l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolostimolante (FSH). L’ormone luteinizzante (LH) va a stimolare le cellule della teca a produrre steroidi, in particolare androgeni, a partire dal colesterolo e a rilasciarli in circolo; le cellule della granulosa, stimolate dall’ormone follicolostimolante (FSH), assumono tali androgeni e li trasformano in estrogeni per mezzo dell’aromatasi (in particolare nelle ultime fasi del ciclo). L’FSH ha la funzione di reclutare e indurre la proliferazione delle cellule del follicolo. 
 
I follicoli ovarici possono essere distinti a seconda della loro fase di maturazione in primordiali, di piccole dimensioni e con un singolo strato di cellule appiattite poste attorno ad un ovocita immaturo; primari (120gg) e secondari preantrali (70gg), in cui si hanno più strati di cellule posti attorno all’ovocita che sta maturando, quindi antrali (14gg), caratterizzati dalla cavitazione dello spazio interno con accumulo di liquido e sensibilità all’azione gonadotropinica. I follicoli antrali ormai giunti al termine della loro maturazione sono detti preovulatori (18-22mm). 
Le possibilità di azione farmacologica sullo sviluppo follicolare si ha esclusivamente negli ultimi 15 giorni di maturazione di un processo iniziato in utero e completato nei sei mesi precedenti all’ovulazione. 
Il processo di maturazione follicolare e oocitaria è estremamente complesso; l’oocita è il vero controllore dello sviluppo del follicolo; questo è reso possibile dal controllo che esso esercita su molteplici fattori di crescita che interagiscono tra essi; solamente quando questi raggiungono un determinato punto di equilibrio si ha la maturazione dell’oocita. Sembra che le cellule della granulosa, in particolare quelle del cumulo ooforo, siano importanti nel processo (si sta cercando di correlare il fenotipo di tali cellule con la qualità dell’oocita per le tecniche di riproduzione medicalmente assistita). Tali cellule producono l’AMH, che esercita azione inibente sull’FSH e quindi sul reclutamento follicolare. Forse questo potrebbe essere alla base dell’anovularietà cronica di patologie quali la sindrome dell’ovaio policistico, in cui la presenza di più follicoli correla con aumentati livelli di AMH e conseguente inibizione del reclutamento follicolare e dell’ovulazione.  
 
Un ciclo ovulatorio dura solitamente 28 giorni ma, come abbiamo visto, la durata è variabile e correlata alla riserva ovarica. L’inizio del ciclo è stato convenzionalmente posto all’inizio del flusso mestruale: in tale periodo tutti gli ormoni sessuali hanno livelli bassissimi, in quanto il corpo luteo è andato incontro a degenerazione per mancato salvataggio da parte dell’hCG che sarebbe dovuta essere prodotta dal concepito. Si ha quindi sfaldamento dell’endometrio conseguente alla vasocostrizione delle arteriole spirali indotta dalla prevalenza della prostaglandina PGF2a. A livello ipofisario, il mancato feedback negativo estroprogestinico fa sì che si innalzino i livelli di FSH; questo stimola i follicoli che sono giunti in fase antrale, la cui maturazione è iniziata 6 mesi prima. Si ha quindi reclutamento di una coorte di follicoli antrali, con conseguente aumento dei livelli di estrogeni, che si innalzano notevolmente nella prima settimana dopo il flusso e, assieme ad ormoni peptidici quali l’inibina, vanno ad esercitare un feedback negativo sulla produzione di FSH, mentre i livelli di estradiolo aumentano ancora. 
Si ha quindi la selezione di un follicolo dominante, che giunge in fase di sviluppo preovulatoria, i livelli di estrogeni sono elevatissimi (E2>200pg/ml), la produzione di gonadotropine ipofisarie è inibita mediante un sostenuto feedback negativo. Dopo 36 ore di livelli costantemente elevati di estrogeni (~14° giorno dall’inizio del ciclo) non si ha più feedback negativo e si instaura un meccanismo di feedback positivo mediato anche dall’activina che induce il rilascio a picco di una quantità notevole di LH (durata 48 ore), riscontrabile anche nelle urine (i test ovulatori si basano sulla rilevazione di tale picco). Questo picco di LH induce la maturazione finale dell’oocita, blocca la crescita degli altri follicoli e attiva parte dei meccanismi di deiscienza follicolare (mediati dalle prostaglandine). I follicoli di piccole dimensioni vanno incontro ad involuzione ed atresia (corpi albicanti), con conseguente picco di androgeni e aumento della libido nella seconda metà del ciclo (14-28gg). L’involuzione del follicolo dominante (luteinizzazione) ha luogo con un’emorragia circoscritta e iniziale crollo del tono estrogenico: si ha la formazione del corpo luteo, con produzione di elevate quantità di progesterone e anche di estrogeni. Qualora si abbia la fertilizzazione dell’oocita e avvenga il concepimento, con l’instaurarsi della gravidanza si ha un ulteriore aumento della produzione di progesterone da parte del corpo luteo, che viene mantenuto attivo per i primi tre mesi di gestazione da parte dell’hCG di produzione embriofetale; in seguito la placenta ne sostituisce le funzioni.  
 
Ciclo endometriale [in più] 
Come l’ovaio va incontro a modificazioni cicliche mensili in base ai livelli circolanti di gonadotropine, così l’endometrio va incontro a modificazioni cicliche mensili in base ai livelli circolanti di ormoni sessuali femminili (estrogeni e progesterone). 
Al termine del flusso mestruale solo lo strato basale è sopravvissuto allo sfaldamento da deprivazione. Gli estrogeni prodotti dal follicolo dominante inducono l’ingresso nella fase proliferativa, con moltiplicazione delle ghiandole endometriali e dello stroma e formazione dello strato funzionale. Dopo l’ovulazione, la presenza di progesterone ed estrogeni induce la fase secretiva, con accrescimento delle ghiandole ed edema stromale. Qualora non si abbia il salvataggio del corpo luteo da parte del concepimento, il crollo del progesterone causa il collasso delle ghiandole endometriali, con rilascio di prostaglandine, ischemia e necrosi e conseguente comparsa del flusso mestruale e sfaldamento dello strato funzionale. 
 
Alterazioni del ciclo femminile 
Le caratteristiche del ciclo mestruale sono la lunghezza, ovvero l’intervallo di tempo che intercorre tra due flussi mestruali (24-32gg); la durata, ovvero il numero di giorni di flusso mestruale (2-6gg) e la quantità di sangue perso (30-80ml, di più nei primi giorni). 
Quando si parla delle alterazioni del ciclo femminile, pertanto, si avranno: 
- Alterazioni del ritmo, ovvero della lunghezza dei cicli femminili o Amenorrea primaria: assenza del ciclo in assenza di menarca a 14 anni di vita, in assenza di caratteri sessuali secondari, o comunque assenza del ciclo a 16 anni  

o Amenorrea secondaria: assenza del ciclo per 6 mesi o di tre cicli della durata normale della paziente, dopo un normale menarca 

o Oligomenorrea: presenza di cicli della durata superiore ai 35 giorni 

o Polimenorrea: presenza di cicli della durata inferiore ai 25 giorni, frequentemente associata a cicli anovulatori (vedi prima e dopo) 




- Alterazioni della presentazione, ovvero della durata del flusso mestruale o Menorragia: emorragie intramestruali comportanti un’anemizzazione secondaria 

o Metrorragia: emorragie intermestruali o postmenopausali o prepuberali che comportino un’anemizzazione secondaria 




- Alterazioni della quantità  o Ipermenorrea: presenza di cicli con perdite ematiche superiori a 80ml 

o Ipomenorrea: presenza di cicli con perdite ematiche inferiori a 20ml 





 
FISIOPATOLOGIA DELL’AMENORREA 
L’amenorrea, come si è detto, si distingue in due grandi categorie: l’amenorrea primaria comprende i casi in cui non si abbia mai avuto il menarca, l’amenorrea secondaria i casi in cui si abbia avuto un menarca ma in seguito i cicli si siano interrotti (per più di sei mesi). 
L’amenorrea si distingue, a seconda dei livelli ormonali, in normogonadotropa, ipogonadotropa, ipergonadotropa e da eccesso di androgeni (malattia dell’ovaio policistico). 
 
Si parla di amenorrea ipotalamica qualora non si abbia immissione di gonadotropine in circolo (FSH e LH) e conseguenti bassi livelli di estradiolo e progesterone. Si tratta pertanto di un’amenorrea ipogonadotropa. Nella maggior parte dei casi è disfunzionale, ad eziologia congenita (sindrome di Kallmann, associata ad atresia del bulbo olfattorio e anosmia), iatrogena (contraccettivi ormonali), funzionale (stress, anoressia nervosa, iperattività fisica o condizioni sistemiche gravi). In una minima parte dei casi, invece, è dovuta a patologie neoplastiche della regione sellare quali craniofaringiomi, macroadenomi ipofisari, tumori ipotalamici. Un’altra causa è l’apoplessia ipofisaria postpartum (sindrome di Sheehan). 
 
L’amenorrea da insufficienza ovarica è un’amenorrea ipergonadotropa. Questa è fisiologica durante la menopausa, ma può verificarsi precocemente, attorno ai 30 anni, nella menopausa precoce (nella maggior parte dei casi idiopatica), oppure nelle sindromi turneriane, in cui a seguito di alterazioni del cromosoma X (monosomia, mosaicismo) si ha bassa statura (trattata con GH e oxandrolone), incompleto sviluppo puberale e amenorrea primaria (trattata con dosi crescenti di estrogeni, infine associate a progesterone), ma in un certo numero di pazienti si ha menarca con menopausa precocissima (25 anni). Si hanno anche fattori che possono danneggiare le gonadi quali infezioni o esposizione a farmaci chemioterapici antineoplastici. In quest’ultimo caso, infatti, viene proposta la crioconservazione nelle bambine prepuberi e il congelamento degli oociti nelle donne postpuberi. Si ha poi la sindrome di Morris, in cui soggetti geneticamente maschi (46,XY) mostrano insensibilità completa agli androgeni e pertanto hanno caratteri sessuali femminili, senza però comparsa delle strutture mülleriane. 
 
Tra le amenorree normogonadotrope bisogna ricordare: 
- assenza di endometrio o presenza di endometrio ormono-refrattario, non responsivo, come nella sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser (ipoplasia mülleriana congenita con utero ipoplasico, vedi dopo) o nella sindrome di Ashermann (acquisita per infezione e cicatrizzazione da tubercolosi endometriale) 

- ostruzione vaginale, criptomenorrea, imene imperforato 


 
In caso si presenti una giovane donna in amenorrea secondaria, in primo luogo è fondamentale eseguire un test di gravidanza, per escludere che si tratti di tale stato. In secondo luogo sarà opportuno andare a valutare i livelli di FSH: qualora essi siano bassi, si propenderà per una causa ipotalamica, qualora siano alti, per una causa ovarica. È opportuno eseguire anche un’ecografia dell’addome, per valutare lo spessore endometriale e la presenza di follicoli antrali. In caso di amenorrea ipergonadotropa è opportuno misurare i livelli di estradiolo; qualora siano bassi, si abbia un endometrio assottigliato e rari follicoli antrali visualizzabili all’ecografia, bisogna sospettare che la riserva ovarica stia andando incontro ad esaurimento. 
 
ANOVULARIETÀ CRONICA E SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO 
Qualora invece si riscontrasse un’amenorrea normogonadotropa, con estradiolo nella norma, è frequente la presenza di anovularietà cronica. I livelli di progesterone sono bassi, in quanto non si ha formazione del corpo luteo. In passato si eseguiva una diagnosi ex-adiuvantibus mediante somministrazione di levonorgestrel per 10 giorni: alla sospensione, qualora la donna avesse ovulato, si sarebbe potuta porre la diagnosi di anovularietà.  
 
L’anovularietà cronica dovuta a sindrome dell’ovaio policistico è un problema molto diffuso nella popolazione (prevalenza 7-15%). La presenza di numerosi follicoli in crescita porta alla produzione di elevate quantità di AMH, con conseguente riduzione della sensibilità follicolare all’FSH e mancato reclutamento del follicolo dominante. La PCOS non si associa spesso ad amenorrea (30%) ma a flussi mestruali totalmente sregolati, che giungono inattesi: non si tratta di sanguinamenti da privazione (non si ha alcun corpo luteo che degeneri) ma da rottura; l’endometrio sotto stimolo estrogenico continuativo diventa iperplastico fino a quando la rete delle arteriole spirali non riesce a sopperire alle necessità metaboliche di tale tessuto, con conseguente necrosi e sfaldamento. Talvolta può verificarsi ovulazione spontaneamente, ma il processo avviene in maniera meno efficiente rispetto a quanto non avvenga nelle donne sane.  
Alla base di tale patologia si ha una predisposizione poligenica, su cui agiscono cause ambientali, in particolare legate alle abitudini alimentari e all’attività fisica della donna. In caso di adiposità viscerale aumentata (30-70%) si avrà un quadro di insulinoresistenza periferica (50% dei casi), a cui conseguirà iperinsulinismo (segno clinico: acanthosis nigricans). L’insulina a livello ovarico ha le stesse funzioni dell’ormone antimülleriano, pertanto si avrà mancato reclutamento follicolare con mancata conversione degli androgeni in estrogeni ed iperandrogenismo (la PCOS rappresenta il 90% dei casi di iperandrogenismo femminile). Il quadro di iperandrogenismo provoca irsutismo (60%), acne e seborrea (20-25%), in quanto si ha trasformazione cutanea del testosterone di origine ovarica in diidrotestosterone ad opera della 5a-reduttasi. Inoltre, si ha stimolazione all’anabolismo, con conseguente aumento dell’obesità viscerale, peggioramento del quadro di iperinsulinismo e dell’anovularietà. A questo si accompagnano aumentati livelli di LH circolante dovuti ad un rilascio maggiore e più frequente da parte dell’ipofisi; si ha riduzione della produzione di SHBG, con conseguente aumento della quota libera (attiva) di androgeni circolanti. 
 
La diagnosi richiede la presenza di almeno due condizioni tra oligo/anovulazione, segni clinici/biochimici di iperandrogenismo e quadro ecografico di ovaio policistico (=12 follicoli 2-8mm o ovaie =10cm3). La valutazione laboratoristica prevede il dosaggio al 2°-4° giorno del ciclo di LH, FSH, E2, androstenedione, testosterone, 17-OH progesterone, DHEA-S, cortisolo, TSH, fT3, fT4, PRL. 
È opportuno iniziare manovre dietetiche volte al calo ponderale. Le donne affette da PCOS, infatti, sono le uniche che, se messe a digiuno, ovulano. 
Il trattamento in caso di donne che non desiderino una gravidanza nell’immediato si basa sulla somministrazione di contraccettivi ormonali combinati (preferendo quelli contenenti progestinici ad azione antiandrogenica come il drospirenone e il ciproterone acetato), antiandrogeni (flutamide, finasteride), analoghi del GnRH e ipoglicemizzanti orali (metformina). Qualora la donna cerchi una gravidanza è indicata la somministrazione di clomifene citrato (50-150mg/die x 5gg dal 3° giorno; Clomid, Serofene; 20% di gravidanze) o gonadotropine. Un trattamento di seconda linea è la chirurgia laparoscopica dell’ovaio, con rimozione di porzioni di corticale ovarica volta alla riduzione del numero di follicoli preantrali e conseguente ristabilizzazione dell’assetto ormonale. 
 
Fisiopatologia della pubertà 
Nel corso degli anni ci si è sempre domandati quale fosse il meccanismo mediante il quale si passasse piuttosto bruscamente da uno stato di quiescenza sessuale ed infertilità ad uno stato di attivazione della fertilità con comparsa del primo flusso mestruale (menarca) e ovulazione. 
Dal punto di vista metabolico con la pubertà si ha un aumento di produzione dell’ormone della crescita (GH) e del suo mediatore periferico insulin-like growth factor-1 (IGF-1), associati ad un aumento della leptina (ruolo facilitante sullo sviluppo puberale). Si ha insulinoresistenza con conseguente iperinsulinismo.  Si ritiene esista una “soglia energetica” per cui il raggiungimento di un determinato stato metabolico all’interno dell’organismo femminile rimuoverebbe l’inibizione tonica (mediata da GABA e NPY) a livello dell’ipotalamo, con produzione di GnRH, attivazione dei picchi ipofisari e reclutamento follicolare. Durante l’inizio della pubertà si hanno dei picchi notturni di LH, che persistono fino alla fine della pubertà, diventando anche diurni e sincronizzandosi, portando infine alle prime ovulazioni, che si verificano in maniera irregolare. 
Durante la pubertà un marcatore è rappresentato dagli androgeni surrenalici (adrenarca), che iniziano ad essere prodotti in seguito alla sintesi di due enzimi della catena biosintetica degli ormoni sessuali: il citocromo P17 e la liasi.  
 
Il ruolo centrale del metabolismo nel controllo dell’insorgenza puberale e dell’ovulazione è fondamentale per comprendere due problemi centrali della ginecologia moderna. 
Nel corso degli anni il menarca si è verificato via via più precocemente, probabilmente in relazione al miglioramento della qualità di vita e dell’alimentazione (età media 12 anni e 4 mesi, possibile anche a 9 anni). Questo, associato al ridotto numero di gravidanze, ha fatto sì che si avessero donne il cui corpo è sottoposto all’effetto di cicli ormonali estrogenici per circa 40 anni, con tutte le conseguenze oncologiche del caso.  
Inoltre, si ritiene che il peso al momento della pubertà venga in qualche modo “registrato” a livello ipotalamico come condizione ideale per l’avvio di una gravidanza. In questo modo, il numero sempre maggiore di bambine che affronta la pubertà in sovrappeso avrà un set-point di peso corporeo ideale per la fertilità spostato verso l’alto. Così facendo, quando tali ragazze otterranno un calo ponderale in seguito ad intervento dietetico, svilupperanno amenorrea secondaria, proprio come se si trattasse di pazienti anoressiche, nonostante siano normopeso. 
 
PUBERTÀ PRECOCE [IN PIÙ] 
La pubertà precoce è un fenomeno in cui la maturazione dei caratteri sessuali secondari della femmina inizia prima dell’ottavo anno di vita. Questo può derivare da una produzione anticipata di gonadotropine (p.p. gonadotropino-dipendente), ad eziologia idiopatica o conseguente a patologie congenite (malformazioni sellari, neurofibromatosi-1, sclerosi tuberosa, sdr. di Sturge-Weber, sindrome della sella vuota) e acquisite (idrocefalo, neoplasie ipotalamiche, epifisarie, cerebellari). In altri casi, invece, deriva da un eccesso di steroidi sessuali (p.p. gonadotropino-indipendente), conseguente a iperplasia surrenalica congenita o neoplasie ovariche o surrenaliche. 
Forme incomplete di pubertà precoce sono il telarca prematuro (comparsa della mammella) e il pubarca prematuro (comparsa dei peli pubici), eventualmente associate ad adrenarca prematuro. 
La valutazione clinica, oltre alla raccolta anamnestica, deve essere focalizzata sulla valutazione dello sviluppo mammario e dei peli pubici (stadi di Tanner), ecografia pelvica e mammaria, valutazione auxologica (statura) ed endocrina (FSH, LH, E2 sierico e urinario, DHEA-S, 17-OH progesterone, cortisolo, testosterone, ßhCG, AFP, inibina B, progesterone) ed esecuzione di RM encefalo. 
Trattamento: arresto dello sviluppo sessuale, completamento accrescimento staturale. GnRH-analoghi depot sc. 
 
Stadi di Tanner 
 Stadio I 
 Stadio II 
 Stadio III 
 Stadio IV 
 Stadio V 
 
Mammelle 
 Assente sviluppo 
 Bottone mammario 
 Piccolo seno 
 Rigonfiamento areola, non pigmentata 
 Sviluppate, areola 35-40mm pigmentata 
 
Pube 
 Assente peluria 
 Peluria su labbra 
 Peli sparsi 
 Triangolo meno esteso 
 Triangolo completo 
 

 
RITARDO PUBERALE [IN PIÙ] 
Il ritardo puberale è un fenomeno in cui è assente la maturazione dei caratteri sessuali secondari della femmina entro i 13 anni di vita, oppure non si ha comparsa del menarca entro i 16 anni di vita (amenorrea primaria). 
Si hanno pseudo-ritardi, in cui l’amenorrea primaria è secondaria ad ostruzione vaginale (imene imperforato, atresia cervicale) o a malformazioni congenite (sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser), e ritardi puberali veri e propri con ipogonadismo ipogonadotropo (alterazioni ipotalamo-ipofisarie) o ipogonadismo ipergonadotropo (alterazioni ovariche). Per dettagli si veda la sezione sull’amenorrea. Oltre alla valutazione anamnestica e clinica, è opportuno eseguire un’ecografia dell’addome inferiore per valutare la presenza di malformazioni e lo sviluppo degli organi genitali interni, valutare l’età ossea ed eseguire una valutazione ematochimica (stato nutrizionale, FSH, LH, E2, PRL, TSH, fT3,fT4, IGF-1, AMH, testosterone) e l’eventuale esecuzione di esami specifici (citogenetica, autoimmunità, RM encefalo, test di stimolo con GnRH, DEXA). 
Nelle forme secondarie a neoplasie, malformazioni o negli stati funzionali il trattamento prevede la rimozione della causa sottostante. In caso di ipogonadismo ipogonadotropo è possibile eseguire un’induzione puberale con dosaggi crescenti di estrogeni per os o transcutanei, con successiva aggiunta progestinica per favorire lo sfaldamento endometriale. 
 
Infertilità di coppia e riproduzione medicalmente assistita 
INFERTILITÀ DI COPPIA 
Si definisce infertilità di coppia l’assenza di una gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali assidui e non protetti in assenza di una condizione morbosa causa di sterilità certa. Qualora la donna sia oltre i 35 anni di età gli interventi di valutazione della sterilità di coppia possono essere iniziati dopo sei mesi di mancato concepimento. 
In una coppia in cui i soggetti siano in salute e abbiano un’età compresa tra i 20 e i 25 anni le possibilità di concepimento sono del 18% ogni mese con una media di due rapporti non protetti a settimana. L’età di massima fertilità per una donna caucasica è 20 anni, dai 31 anni in poi si ha un calo della fertilità con riduzione delle probabilità di concepimento via via crescente; inoltre, aumenta il tasso di aborti spontanei, per la maggior parte dovuti ad anomalie cromosomiche.  
L’infertilità colpisce il 10-20% delle coppie, soprattutto nei paesi industrializzati, per varie cause: 
- l’età avanzata in cui si cerca la prima gravidanza 

- l’inquinamento ambientale, che contiene almeno 40 sostanze note con effetto estrogenico 

- la presenza di patologie specifiche 


Nei giorni nostri l’influenza ambientale è particolarmente importante nell’eziopatogenesi dell’infertilità di coppia, in quanto i fattori potenzialmente nocivi possono agire a lungo prima della ricerca della prima gravidanza. Tra essi sono annoverati: infezioni sessualmente trasmissibili (in particolare Chlamydia, con chiusura delle tube), fumo, obesità ed età avanzata. 
L’infertilità di coppia è dovuta per il 50% a patologie femminili, il 20% a patologie maschili e il 30% all’associazione di patologie minori femminili e patologie minori maschili. Con il termine di sterilità si indica invece la condizione patologica che rende uno o più componenti della coppia permanentemente incapacitati alla procreazione. 
 
CAUSE DI SUBFERTILITÀ SU BASE FEMMINILE 
La subfertilità su base femminile è dovuta nel 30-40% dei casi a disfunzione ovulatoria, nel 30% a ostruzione tubarica o patologie cervicali, nel 5-10% a patologie uterine o pelviche. 
L’anamnesi è particolarmente importante nella valutazione dell’infertilità di coppia; bisogna valutare le caratteristiche dei cicli mestruali, la presenza di pregressi eventi flogistici e interventi chirurgici a livello pelvico, la presenza di precedenti gravidanze e loro esito, l’uso di sostanze voluttuarie. Segue poi l’esame obiettivo generale, con valutazione di altezza, peso e BMI e la visita ginecologica. Sono quindi fondamentali le valutazioni ormonali: TSH, FSH/LH/estradiolo (in 3a-5a giornata di ciclo), ormone antimülleriano (AMH, in qualsiasi giorno del ciclo), testosterone, deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), sex-hormone binding globulin (SHBG), 17-OH progesterone (in 2a-5a giornata di ciclo). Inoltre è utile la conta dei follicoli antrali in ecografia. 
 
La rilevazione dell’ovulazione può essere effettuata mediante valutazione del picco di LH urinario, valutazione del muco cervicale e della temperatura basale (elevazione 0,3-0,5°C), monitoraggio ecografico seriato (a giorni alterni), dosaggio del progesterone sierico al 20o giorno del ciclo (>10ng/ml). Tuttavia, bisogna ricordare che se una donna ha flussi mestruali, essi nel 95% dei casi sono flussi ovulatori. 
In caso di anovularietà è quindi indicato andare a valutare se essa sia di origine centrale (ipotalamica o ipofisaria) oppure periferica (ovarica). Si possono intraprendere vari trattamenti di induzione dell’ovulazione: somministrazione ev/sc di analoghi del GnRH in maniera pulsatile (anovularietà ipotalamica), somministrazione po di clomifene (Clomid, Serofene, inibisce il feedback negativo estrogenico a livello ipotalamico), somministrazione im/sc di gonadotropine (FSH/LH/hCG). 
 
A livello cervicale si possono avere alterazioni delle caratteristiche quali-quantitative del muco cervicale; pertanto, si valuta la possibilità che gli spermatozoi possano oltrepassare la cervice uterina andando a quantificarne la presenza qualche ora dopo il coito (post-coital test). Il trattamento prevede l’inseminazione intrauterina (vedi dopo). 
Le malformazioni uterine, i fibromiomi intramurali o sottomucosi e le sinechie uterine possono essere visualizzate talvolta all’ecografia, mentre l’esame gold standard (di secondo livello) è l’isteroscopia, che permette la visualizzazione diretta della cavità uterina: qualora l’ecografia sia di norma, non viene eseguita. Il trattamento è spesso chirurgico. 
 
La valutazione delle tube viene effettuata qualora l’esame seminale del partner sia di norma; qualora sia alterato, infatti, si ha indicazione a procedere alla FIVET e quindi lo stato delle tube non è più importante per la riuscita della procedura. Le cause più comuni di danno tubarico sono le salpingiti (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae), l’endometriosi e gli esiti fibrotico-aderenziali. La valutazione viene eseguita mediante ultrasonosalpingografia (USS), isterosalpingografia (ISS) o cromosalpingografia per via laparoscopica (LPS). Il trattamento prevede solitamente l’utilizzo di tecniche di fecondazione assistita. L’unica indicazione alla laparoscopia, a scopo esplorativo-terapeutico, è il dolore in caso di sospetta endometriosi grave (impianti =4cm, dolore refrattario alla terapia medica) o di malattia infiammatoria pelvica. 
 
CAUSE DI SUBFERTILITÀ SU BASE MASCHILE 
La valutazione del maschio avviene escludendo patologie congenite (criptorchidismo, delezioni dell’Y, fibrosi cistica), varicocele, infezioni delle vie genitali (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp) e testicolari (orchite postparotitica), traumi o interventi chirurgici, esposizione a tossici o patologie endocrine (ipogonadismi). 
Dopo l’esame obiettivo andrologico e la valutazione degli esami di laboratorio di screening endocrinologico (FSH, inibina, testosterone, PRL, E2) viene richiesto l’esame del liquido seminale (dopo astensione dall’eiaculazione per 3-5 giorni), che va a valutare il volume di liquido emesso oltre al numero, alla morfologia e alla motilità degli spermatozoi. Bisogna porre attenzione all’eventuale presenza di sostanze interferenti ad azione endocrina, che riducono la conta spermatica globale. La spermiocoltura è richiesta in caso di sospette infezioni prostatiche. La biopsia testicolare ha indicazione nella valutazione delle cause secretive e nella differenziazione diagnostica con le cause escretive. 
 
RIPRODUZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA 
Le tecniche di riproduzione medicalmente assistita si dividono in due classi a seconda che il concepimento avvenga nel corpo materno o in vitro: 
- tecniche di riproduzione medicalmente assistita di primo livello, ovvero tecniche di inseminazione artificiale che prevedono l’introduzione dello sperma, precedentemente manipolato in vitro (centrifugazione su gradiente con successiva incubazione per la selezione degli spermatozoi più vitali e rimozione delle prostaglandine, capacitazione), all’interno dell’utero a livello degli sbocchi tubarici (intra uterine insemination, IUI) in corrispondenza dell’ovulazione (spesso farmaco-indotta). Il tasso di successo è del 10-15%. Rischi: gravidanze gemellari, PID. 

- tecniche di riproduzione medicalmente assistita di secondo livello, ovvero tecniche che prevedono il trasferimento dell’embrione. Rischi: sindrome da iperstimolazione ovarica (ascite, oliguria, ipoprotidemia, rischio tromboembolico), gravidanze gemellari. o fecondazione in vitro (FIVET): prevede inizialmente un’iperstimolazione ovarica controllata con superovulazione farmaco-indotta (monitorata con eco-TV e valutazioni sieriche dell’E2), somministrazione di hCG per induzione della maturazione finale e successivo prelievo degli oociti con puntura transvaginale eco-guidata. Gli oociti, selezionati al microscopio, vengono posti a contatto con lo sperma capacitato in vitro per indurre la fecondazione (probabilità 70-80%). Gli embrioni formati (1-3, eventuale crioconservazione degli altri), lasciati in coltura per massimo 5 giorni, vengono quindi trasferiti in utero per permetterne l’attecchimento (probabilità 20-25%). La probabilità di avere un parto a termine con FIVET è quindi del 25-30% a tentativo. La FIVET è indicata in caso di impossibilità al passaggio a livello tubarico o in caso di dispermia grave, o in caso di fallimento ripetuto di tecniche di primo livello (solitamente 3 volte). 

o iniezione intracitoplasmica dello spermatozoo (ICSI): è indicata in caso di incapacità degli spermatozoi a fecondare l’oocita, azoospermia (spermatozoi prelevati con tecniche microchirurgiche) o in caso di oociti crioconservati. Prevede la stessa procedura di induzione della superovulazione e prelievo degli oociti, seguita da microiniezione dello spermatozoo a livello del citoplasma dell’oocita, con fecondazione nell’80-90% dei casi. Le probabilità di gravidanza sono sovrapponibili a quelle della FIVET. 





Sugli embrioni formati in vitro è possibile eseguire tecniche di biologia molecolare per la diagnosi preimpianto, grazie all’asportazione di una-due cellule dall’embrione, in modo tale da evitare l’impianto di embrioni portatori di anomalie genetiche o cromosomiche, aspetto particolarmente importante in caso di coppie portatrici di alleli patologici di malattie recessive. 
 
La contraccezione 
Sotto il termine di contraccezione sono comprese tutte quelle procedure volte ad inibire reversibilmente la possibilità di concepimento in seguito a rapporto sessuale tra soggetti fertili. 
I presidî contraccettivi si distinguono in ormonali e non ormonali, tutti volti a ridurre le probabilità di fertilizzazione dell’oocita. 
L’efficacia contraccettiva viene indicata mediante l’indice di Pearl, ovvero il numero di gravidanze che si possono instaurare in un anno in cento donne che usano un determinato sistema contraccettivo; l’ideale sarebbe un indice di Pearl inferiore a 1. Si noti, tuttavia, che spesso l’indice di Pearl non è rappresentativo dell’effettivo rischio di gravidanza, in quanto si riferisce all’applicazione perfetta della metodica contraccettiva (assunzione corretta del farmaco, utilizzo corretto dei metodi di barriera). I contraccettivi ormonali hanno un indice di Pearl ideale di 0,04-0,9; i metodi non ormonali variano da 0,6 a 9. 
 
Contraccettivi ormonali 
Per quanto riguarda i contraccettivi ormonali, inizialmente erano disponibili solamente i progestinici, gravati però dal peso di causare irregolarità mestruale, associata all’incertezza dello stato di gravidanza. Vennero quindi ideati dei farmaci combinati estro-progestinici, contenenti etinilestradiolo (EE) o un suo analogo, ormoni che contribuiscono al potere contraccettivo del farmaco e migliorano il controllo dei flussi mestruali. 
Nel 1960 fu introdotta la prima pillola estroprogestinica, la Enovid, che in Europa venne approvata per il commercio nel 1961 e in Italia nel 1965. Tuttavia, tale pillola era indicata esclusivamente per regolare i disordini mestruali in donne sposate e non a scopo contraccettivo. Solamente nel 1971 venne abrogato il divieto all’utilizzo della pillola a scopo contraccettivo e nel 1976 furono ampiamente disponibili farmaci anticoncezionali all’interno delle farmacie. 
 
I contraccettivi ormonali, pertanto, si distinguono in base alla loro composizione in: 
- estroprogestinici (EP), Pearl ideale 0,3, tipico 8: o estroprogestinici orali a breve durata d’azione (short-acting), mono-, bi-, tri- o quadrifasici, a seconda delle variazioni del dosaggio nel corso di un ciclo, devono essere assunti tutti i giorni (contraccettivi orali combinati – COC) 

o estroprogestinici vaginali sotto forma di anello 

o estroprogestinici transdermici sotto forma di cerotto 




- soli progestinici, indicati nelle condizioni patologiche che rappresentano una controindicazione all’assunzione di estrogeni: o progestinici orali (POP), Pearl ideale 0,3, tipico 8: desogestrel 75µg/die (Cerazette). 

o progestinici a lunga durata d’azione (long-acting), subdermici (Pearl 0,05) o iniettabili (Pearl 0,2) 

o dispositivi intrauterini (IUD, spirale) medicati con progestinico (Mirena), Pearl 0,2 




- farmaci postcoitali di emergenza, la cui efficacia anticoncezionale non è però confrontabile con i farmaci delle altre due classi, ovvero: o levonorgestrel (Norlevo, Lonel) 

o ulipristal acetato (EllaOne) 





In base alla durata d’azione si hanno farmaci short-acting (orali, transdermici) e long-acting (impianti subdermici, iniettabili, IUD, anelli vaginali) 
I meccanismi per cui i contraccettivi ormonali agiscono si distinguono in: 
- primari, ovver blocco del picco di LH/FSH ipofisario e conseguente inibizione ovulatoria 

- secondari, ovvero modifiche dell’endometrio (decidualizzazione: riduzione della proliferazione, aumento dell’apoptosi) che lo rendono inadatto ad accogliere il concepito, aumento della viscosità del muco cervicale, che si presenta meno penetrabile per gli spermatozoi, e alterazione della motilità tubarica 


 
CONTRACCETTIVI ESTROPROGESTINICI E PROGESTINICI 
CONTRACCETTIVI ORALI 
I COC monofasici sono i classici contraccettivi orali, in cui si ha assunzione di etinilestradiolo 20-50µg associato ad un progestinico per 21 giorni e 7 giorni di sospensione (pseudomestruazione da deprivazione), oppure etinilestradiolo 15-20µg associato ad un progestinico per 24 giorni e 4 giorni di assunzione di un placebo (aumenta la compliance). 
I COC bifasici prevedono un dosaggio di etinilestradiolo superiore al progestinico per 7 giorni e un dosaggio di progestinico superiore all’estrogeno per i giorni rimanenti fino a 22 giorni. 
I COC trifasici possono prevedere due schemi: 
- dopo una fase iniziale combinata estrogeno/progestinico si ha una fase in cui si aumentano i dosaggi di entrambi gli ormoni e quindi una fase finale in cui aumenta molto il dosaggio del progestinico e si riduce quello dell’etinilestradiolo 

- dopo una fase iniziale combinata estrogeno/progestinico si riduce l’assunzione dell’estrogeno con graduale aumento del progestinico. 


I COC quadrifasici prevedono l’assunzione durante i primi e gli ultimi giorni del ciclo di solo estrogeno, solitamente estradiolo valerato (naturale). Nella parte intermedia del ciclo rimane costante il dosaggio dell’estrogeno e varia il dosaggio del progestinico. Le finestre con solo estrogeno sono utili per le donne che si stanno avvicinando alla menopausa, in quanto esse hanno maggiore necessità di una componente estrogenica. 
 
L’evoluzione nel tempo della composizione dei COC ha portato ad una riduzione generale della dose ormonale somministrata e conseguentemente ad un aumento della tollerabilità. Inoltre, sono state introdotte diverse modalità di somministrazione e differenti protocolli. 
Per quanto riguarda la componente estrogenica, gli estrogeni naturali sarebbero stati i migliori per il controllo del sanguinamento uterino, ma essi sono insolubili in acqua ed hanno una brevissima emivita nella circolazione sistemica. Per questo è stato introdotto l’etinilestradiolo (EE), un analogo 50 volte più potente del 17ß-estradiolo, a rapido assorbimento e con lento metabolismo. 
Dagli anni 1960 la dose di estrogeno è drasticamente diminuita, con minor rischio cardiovascolare e trombotico e riduzione della sintomatologia estrogeno-dipendente. Questa comprende: emicrania (sconsigliata la pillola EP nei soggetti affetti da emicrania con aura, da valutare caso per caso nei soggetti affetti da emicrania senz’aura), ritenzione idrica, mastodinia, nausea. Gli estrogeni aumentano la quota di sex-hormone binding globulin (SHBG) ed alterano l’assetto lipidico (aumento del rapporto HDL/LDL, aumento dei trigliceridi). 
Nonostante la riduzione del dosaggio, l’efficacia è rimasta invariata; l’unico svantaggio è dato dal fatto che non è più assicurata la regolarità mestruale e si possono talora manifestare delle perdite (spotting), che solitamente si risolvono con il tempo. Uno studio della Cochrane Collaboration confrontante i vari COC ha notato un aumentato tasso di abbandono per sanguinamenti irregolari ed un aumentato rischio di disturbi del ciclo (amenorrea, spotting, menorragia) in un protocollo anticoncezionale con EE<20µg/die rispetto a EE>20µg/die. 
Altri estrogeni a minor impatto metabolico sono: 
- estradiolo valerato, un estere sintetico che prolunga la durata d’azione dell’estradiolo, non modificandone il profilo biologico; migliora il profilo cardiovascolare 

- 17ß-estradiolo micronizzato, che mostra un maggiore assorbimento e un minore impatto sui parametri glicidici, insulinici, lipidici, emostatici e metabolici in generale. 


In linea di massima si ha un effetto neutro sul peso corporeo dei nuovi preparati, un minor rischio di irregolarità mestruali e un miglioramento dell’acne. 
 
Per quanto riguarda la componente progestinica, non è possibile utilizzare un progestinico naturale, in quanto si ha un notevole metabolismo gastrointestinale e di primo passaggio epatico. Vengono pertanto utilizzati progestinici di sintesi, derivati dal 19-nortestosterone. Essi hanno un effetto androgenico, con conseguente azione negativa sul profilo lipidico (riduzione del rapporto HDL/LDL); tuttavia, sono state introdotte sul mercato nuove molecole con un’aumentata affinità per il recettore del progesterone e varie capacità di interazione con i recettori androgenici e mineralcorticoidi. Questo permette una maggiore personalizzazione della terapia. L’effetto finale dei vari progestinici di sintesi dipende dalla selettività recettoriale e dall’affinità di legame con la SHBG. Maggiore è la selettività e minore è il legame con SHBG, minore è il potere androgeno. 
 
Progestinico 
 Antiestrogeno 
 Androgeno 
 Anti-androgeno 
 Glucocorticoide 
 Anti-mineralcorticoide 
 
Progesterone 
 + 
 - 
 (+) 
 + 
 + 
 
Derivati del testosterone (levonorgestrel, desogestrel, etonogestrel, gestodene, norgestimato, norelgestromina, dienogest) 
 + 
 + dienogest - 
 -  
dienogest + 
 - 
 - 
 
Derivati del progesterone (ciproterone acetato, clormadinone acetato, nomegestrolo acetato) 
 + 
 - 
 + 
 + 
nomegestrolo - 
 - 
 
Derivati dello spironolattone (drospirenone) 
 + 
 - 
 + 
 - 
 +  
 

 
Sono poi stati introdotti nuovi schemi che hanno ridotto l’intervallo libero da pillola, 24+4 o 26+2. Negli Stati Uniti è stata approvata una pillola “stagionale” 84+7 ed è anche disponibile la pillola in somministrazione continua. Il regime tradizionale, infatti, non ha basi biologiche, ma è stato studiato in modo da mimare il ciclo mestruale naturale. I vantaggi di cicli più lunghi sono la riduzione dei giorni di sanguinamento e di dismenorrea e la riduzione dei sintomi da sospensione. 
Gli svantaggi sono l’induzione di un’amenorrea farmacologica e la possibilità che si verifichi uno spotting (aumenta il rischio con più cicli, fino al 50-60%). Nel 13% dei casi si ha invece menorragia. 
 
La terapia contraccettiva effettuata mediante pillola a base di solo progestinico (POP) prevede la somministrazione continuativa di desogestrel 75µg/die (Cerazette) ed ha un’efficacia sovrapponibile a quella dei COC sia dal punto di vista contraccettivo sia dal punto di vista di riduzione della dismenorrea. Essa è indicata nelle donne con controindicazioni relative o assolute all’uso di estrogeni o con accentuati effetti collaterali dovuti alla componente estrogenica (cefalea, nausea, ritenzione idrica, mastodinia) o durante l’allattamento. 
Studi osservazionali hanno dimostrato la completa scomparsa della sintomatologia estrogeno-dipendente in corso di terapia anticoncezionale, tre mesi dopo il passaggio da COC a POP. 
Tra i principali svantaggi della terapia con POP si ha la totale irregolarità dei cicli mestruali, con possibile presenza di spotting o comparsa di amenorrea farmacologica (24-35% nel complesso). 
 
COMPORTAMENTO IN CASO DI MANCATA ASSUNZIONE DELLA DOSE 
Qualora si abbia dimenticato di assumere una pillola (>24 ore) o si abbia iniziato il nuovo blister con un giorno di ritardo, la copertura contraccettiva permane, ma è indicata l’assunzione immediata della pillola dimenticata e la successiva assunzione della pillola usuale al solito orario. 
Qualora si dimentichino due o più pillole o si inizi due o più giorni in ritardo il nuovo blister non si ha sicurezza contraccettiva ed è necessario utilizzare un altro metodo contraccettivo contemporaneo. Qualora le pillole siano state dimenticate la prima settimana e si abbiano avuti rapporti non protetti nei 7 giorni precedenti è necessaria una contraccezione di emergenza, qualora siano state dimenticate durante la seconda settimana è necessario proteggere i rapporti fino a fine blister. Qualora invece le pillole non siano state assunte nel corso della terza settimana si inizia immediatamente una nuova confezione senza pausa.  
 
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ALTERNATIVE 
Uno dei problemi più importanti della contraccezione ormonale per os è dato dal fatto che più dei due terzi delle utilizzatrici di contraccettivi orali dimentica di assumere una o più pillole regolarmente, con conseguente riduzione dell’efficacia contraccettiva (aumento dell’indice di Pearl). Inoltre, questo rischio è aumentato dalla possibilità di vomito e diarrea, con conseguenti fluttuazioni dei livelli ormonali sierici. Per questo, sono state ideate vie alternative di somministrazione di tali principi attivi. 
 
Esistono gli anelli vaginali Nuvaring (EE 15µg/die+etonogestrel 120µg/die), dei dispositivi flessibili e trasparenti in cui sono uniformemente disperse e da cui vengono rilasciate in maniera costante nel tempo le sostanze ormonali. Un anello copre la durata di un ciclo mestruale, dai primi 5gg del ciclo fino al 21° giorno, ma l’inizio dell’efficacia contraccettiva in una donna che non assumesse alcuna terapia ormonale anticoncezionale si ha dopo la prima settimana dall’applicazione. Il rischio di espulsione spontanea è inferiore al 3% in caso di caratteristiche vaginali contenitive. Controindicazioni specifiche all’utilizzo dell’anello sono una reazione allergica, un prolasso utero-vaginale o una stenosi vaginale, oltre a quelle comuni a tutte le preparazioni estroprogestiniche. 
 
Esiste poi il cerotto a rilascio transdermico Evra (EE 20µg/die+norelgestromina 150µg/die), un sistema a matrice in cui, a differenza dell’anello vaginale, non è presente alcuna membrana che regoli l’assorbimento del farmaco. Devono essere utilizzati tre cerotti di durata settimanale ad ogni intervallo, con variazione della sede di applicazione. È controindicato in pazienti obese (>90kg) o affette da malattie dermatologiche e non deve essere applicato sulla cute mammaria. Sono possibili reazioni di ipersensibilità. 
 
METODI PER LA CONTRACCEZIONE DI LUNGA DURATA 
Nel corso degli anni sono stati introdotti sul mercato anche metodi alternativi per la contraccezione di lunga durata, che richiedono un minor numero di somministrazioni per coprire lo stesso intervallo di tempo rispetto ai COC/POP o ai sistemi transdermici e intravaginali. 
 
Uno di questi è il Nexplanon, un bastoncino di 40x2mm, contenente 68mg di etonogestrel e 3% di solfato di bario (per permetterne l’identificazione radiografica). Viene introdotto in sede sottocutanea e permette la somministrazione costante di bassi dosaggi progestinici nel tempo. La durata d’azione di tale sistema è di 3 anni, alla fine dei quali deve essere rimosso e può essere sostituito anche immediatamente da un altro bastoncino. Non viene bloccata l’attività follicolare, ovvero la produzione di estrogeni (non provoca osteopenia), ma blocca il picco di LH. L’efficacia anticoncezionale si ha a 24 ore dall’impianto. Inoltre, in seguito alla rimozione si ha un rapido ritorno al potenziale fertile (90% a 3 settimane). Viene solitamente introdotto medialmente a livello del braccio, 8-10 cm al di sopra dell’epicondilo. Si hanno anche benefici extracontraccettivi sull’acne e sulla dismenorrea. Come sempre, gli svantaggi dei sistemi a solo contenuto progestinico stanno nelle irregolarità del ciclo mestruale, con possibilità di amenorrea, sanguinamenti irregolari e meno-metrorragia. 
 
Esistono poi dei preparati depot iniettabili intramuscolo o sottocute, tra cui Provera (medrossiprogesterone acetato), che hanno una durata di 3 mesi, utilizzabili in caso di intolleranza agli estrogeni. Tuttavia, l’utilizzo di tali farmaci è associato a riduzione della densità minerale ossea e alterazioni del pattern di sanguinamento. Per questo sono indicati solamente in alcune circostanze per periodi di tempo limitati; ad esempio, per qualche mese dopo un intervento chirurgico, se la donna ha paura di dimenticare l’assunzione e non vuole la pillola. 
 
Si ha anche la spirale, o dispositivo intrauterino (IUD), medicata con levonorgestrel (52mg Mirena), la cui efficacia anticoncezionale si protrae per 5 anni. Questa deriva da modificazioni delle caratteristiche del muco cervicale, che si presenta più denso, da alterazioni indotte a livello dell’endometrio, che si assottiglia, e dall’induzione di una reazione infiammatoria da corpo estraneo, ad azione spermicida. 
Il rischio di malattia infiammatoria pelvica e di gravidanza indesiderata è minore nello IUD medicato che in quello non medicato, inoltre il primo ha indicazione in caso di ipermenorrea. 
 
RISCHI DEI CONTRACCETTIVI ESTROPROGESTINICI 
Il rischio di tromboembolismo venoso è significativo soprattutto nel primo anno (nei primi due mesi). L’incidenza è doppia rispetto alla popolazione di pari età che non assuma contraccettivi ormonali. Il rischio sembra dipendere dal dosaggio estrogenico; la POP sembra infatti essere gravata dal rischio minore. Altri fattori che influiscono sul rischio tromboembolico sono l’età (maggiore nelle donne quarantenni), il BMI elevato (controindicazione in caso di BMI>35kg/m2) e la presenza di condizioni trombofiliche. Bisogna però tener conto del fatto che in parte l’osservazione dell’aumentato rischio di fenomeni tromboembolici con i nuovi prodotti è gravata dal bias per cui essi vengono somministrati in special modo a donne con altri fattori di rischio; ad esempio il ciproterone e il drospirenone vengono somministrati a donne obese. 
Il rischio di ictus ischemico sembra essere anch’esso aumentato in maniera direttamente proporzionale alla dose estrogenica (presente anche nei preparati a basso dosaggio), venendo influenzato dall’età (>35aa), dall’ipertensione arteriosa e dall’abitudine al fumo. Il rischio sarebbe però complessivamente basso. 
Il rischio di infarto miocardico è aumentato in maniera direttamente proporzionale alla dose di estroprogestinico ma dipende anche dal tipo di anticoncezionale. I farmaci di ultima generazione (terza generazione) hanno un rischio notevolmente minore, pressoché sovrapponibile al non utilizzo di contraccettivi ormonali.  
Si noti che sia il rischio di tromboembolismo venoso, sia il rischio di fenomeni trombotici arteriosi ritornano ai livelli normali dopo la sospensione del trattamento. 
 
Per quanto riguarda il rischio di sviluppo di carcinoma della mammella, alcuni studi indicano un’associazione tra assunzione di COC e aumentato rischio, altri no. Si noti che nel trattamento ormonale sostitutivo della donna in postmenopausa a base di solo estrogeno il rischio non sembra aumentato. L’Oxford study ha rilevato un rischio aumentato in caso di assunzione prima dei 20 anni, ma con rischio assoluto molto basso. Forse tale rischio sarebbe maggiore nelle donne che han fatto utilizzo di pillola EP per un periodo di tempo prolungato (>10 anni), tuttavia l’evidenza è ancora poco chiara. Inoltre, è importante sottolineare come, dopo 10 anni dalla sospensione del trattamento, questo minimo aumento di rischio ritorni ai livelli basali. Nelle donne portatrici di mutazioni di BRCA-1 e BRCA-2, inoltre, l’utilizzo di EP non aumenta in modo significativo il rischio. 
 
Il rischio di sviluppo di un carcinoma della cervice uterina esiste ed è direttamente proporzionale alla durata della terapia con EP. Dopo 10 anni dalla sospensione tale rischio si azzera. Ciò deve però essere soppesato con la possibilità di effettuare uno screening mediante Pap-test e con la protezione fornita dall’eventuale vaccinazione anti-HPV, disponibili in vari Paesi (vedi dopo). 
 
Un altro aspetto negativo dei contraccettivi ormonali potrebbe essere la riduzione della libido, per aumento dell’estradiolo e della SHBG, con conseguente riduzione dell’androgeno libero. Tuttavia, non si hanno studi che lo dismostrino. Nella donna la somministrazione di progestinici causa la riduzione degli androgeni di origine ovarica ma non di quelli di origine surrenalica, perciò non si dovrebbero avere variazioni della libido. Si può però avere una riduzione della lubrificazione vaginale, presente nel 30% delle donne che assumono COC e nel 2,1% delle donne facenti uso di anello vaginale, ma dal terzo mese di utilizzo la secchezza vaginale si riduce. 
 
I contraccettivi danno anche interazioni farmacologiche con varie classi di principi attivi, con conseguente riduzione dell’efficacia contraccettiva, fattore di cui bisogna tener conto: antiepilettici (barbiturici, carbamazepina, topiramato, fenitoina, felbamato), antimicobatterici (rifampicina), griseofulvina, antiretrovirali. È necessario utilizzare un farmaco alternativo o aumentare la dose di contraccettivo o utilizzare metodi di barriera. Altre interazioni si hanno con gli antibiotici betalattamici, le tetracicline e i sulfamidici, oltre che con l’iperico perforato. 
  
BENEFICI DEI CONTRACCETTIVI ESTROPROGESTINICI 
Il rischio relativo di sviluppare un carcinoma dell’ovaio è significativamente diminuito nelle pazienti che hanno assunto COC, con una riduzione del rischio del 20% ogni 5 anni di uso. Questo è vero anche per le donne portatrici di mutazioni di BRCA-1 e BRCA-2, anche se in misura minore (riduzione del 36% ogni 10 anni di uso). Inoltre, è importante notare che tale riduzione del rischio persiste fino a 30 anni dopo l’interruzione della terapia. Questo effetto è da correlare direttamente alla riduzione del numero di cicli ovulatori della donna, con conseguente riduzione dell’attività follicolare e minore traumatismo a livello dell’epitelio celomatico ovarico. 
 
Si ha anche una tendenza alla riduzione del rischio di sviluppo di carcinoma dell’endometrio (riduzione dei cicli proliferativi, stato di riposo funzionale), direttamente dipendente dalla durata del trattamento e persistente per alcuni anni dopo l’interruzione. Un effetto benefico di riduzione del rischio si ha anche per il carcinoma del colon-retto dopo la menopausa. 
 
I COC hanno un effetto benefico anche sui sintomi da iperandrogenismo e sulle patologie benigne della mammella quali il fibroadenoma, la malattia cistica cronica del seno e i nodi mammari non specificati, oltre che sulla sintomatologia della sindrome premestruale (in particolare i composti contenenti drospirenone). 
 
L’assunzione di EP mostra anche un effetto positivo sull’emicrania senz’aura correlata al ciclo, scatenata dall’improvvisa riduzione dei livelli di ormoni sessuali circolanti durante il ciclo fisiologico. In questi casi può essere indicata la somministrazione continuativa o con intervalli più brevi o la supplementazione a piccole dosi di estrogeni durante l’intervallo libero, oppure ancora mediante l’utilizzo di solo progestinico in maniera continuativa. 
 
In caso di dismenorrea è da prediligere un utilizzo continuativo di COC, con riduzione della durata di intervallo ed eventuale supplementazione con estradiolo durante l’intervallo libero, o la somministrazione continuativa di POP. 
In caso di endometriosi sono indicati estroprogestinici in regime continuativo;  in seguito all’intervento chirurgico sono i farmaci che hanno dimostrato la maggiore efficacia, sovrapponibile a quella degli analoghi del GnRH (che inducono una menopausa farmacologica). In caso di dolore pelvico cronico la somministrazione continuativa di COC ha la stessa efficacia degli analoghi del GnRH e del danazolo. Nel caso dell’endometriosi del setto rettovaginale sembra che l’anello vaginale sia maggiormente efficace rispetto alle formulazioni ad assunzione orale.  
 
CONTROINDICAZIONI ALL’ASSUNZIONE DI ESTROPROGESTINICI 
Sono controindicazioni assolute all’assunzione di contraccettivi estroprogestinici lo stato di gravidanza, la presenza di carcinoma della mammella, emicrania con aura, ipertensione arteriosa non controllata, fattori di rischio tromboembolici (pregressi eventi tromboembolici, immobilizzazione prolungata, stato di forte fumatrice >35aa, tre settimane postpartum), pregressi eventi cardio- e cerebro- vascolari, cardiopatie valvolari complicate e stati quali il lupus eritematoso sistemico, il diabete mellito con danno d’organo e le epatopatie (epatite virale, cirrosi, epatocarcinoma). 
Sono controindicazioni relative lo stato di allattamento, una storia di carcinoma della mammella guarito >5aa, l’ipertensione arteriosa controllata, gli stati colestatici, l’assunzione di antiepilettici. 
 
Prima dell’inizio di una terapia contraccettiva ormonale non è indicato uno screening di routine per le mutazioni trombofiliche, a meno che non si abbia un sospetto circostanziato (anamnesi patologica o familiare positiva). È invece fondamentale una sorveglianza dopo 3-4 mesi di assunzione del farmaco per monitorare l’eventuale insorgenza di effetti collaterali, per valutare eventuali errori di assunzione e per discutere di eventuali dubbi e preoccupazioni della paziente e per monitorarne il livello di soddisfazione globale. È importante anche il monitoraggio pressorio. 
Inoltre, non si hanno motivazioni valide per la sospensione ciclica della terapia contraccettiva. 
 
CONTRACCEZIONE POST-COITALE 
La contraccezione post-coitale, anche detta contraccezione d’emergenza, può essere ottenuta con due farmaci ad azione differente: 
- il levonorgestrel 1,5mg (Norlevo), un progestinico, deve essere assunto entro 72 ore (3 giorni) dal coito ed agisce probabilmente andando a bloccare l’ovulazione, riducendo la motilità delle tube e andando a modificare le caratteristiche del muco cervicale. 

- l’ulipristal acetato 30mg (EllaOne), un modulatore selettivo del recettore progestinico (SPRM), deve essere assunto entro 120 ore (5 giorni) dal coito ed agisce spostando il picco dell’LH che precede l’ovulazione, ritardandola o evitandola. Inoltre, ritarda o blocca l’ovulazione qualora l’LH sia già salito. 


 
Metodi di contraccezione non ormonali 
Tra i metodi di contraccezione non ormonali si hanno i metodi naturali e i metodi di barriera. 
Nei metodi contraccettivi naturali viene compreso il coito interrotto, ovvero la mancata eiaculazione all’interno della vagina, gravato da una efficacia bassissima (indice di Pearl 4-27) e metodi che prevedono l’identificazione, attraverso vari parametri, del periodo di fertilità della donna per permettere l’astensione selettiva dai rapporti sessuali in tale periodo. Tali metodi sono gravati da problemi di efficacia nelle donne con cicli mestruali brevi (<23gg) o lunghi (>35gg). 
Tra i metodi classici si hanno il metodo di Ogino-Knauss (Pearl: 9-25) valutato in base al calendario mestruale, il metodo di misurazione della temperatura basale (Pearl: 0,6-1,8), valutato in base all’aumento postovulatorio della temperatura corporea, e il metodo di Billings (Pearl: 3-25), valutato in base alle modificazioni preovulatorie del muco cervicale. 
Sono stati quindi messi a punto metodi biochimici computerizzati che permettessero una più sicura individuazione del periodo fertile della donna, quali Persona (Pearl: 6-12), Pearly, Babycomp e Ladycomp (Pearl 0,7-3,8), che utilizzano un algoritmo e si basano sul ciclo della paziente e sulla temperatura basale della donna (gli ultimi tre) o la misurazione urinaria dell’LH e dell’estrone-3-glucuronide (il primo). 
 
Si hanno poi i metodi di barriera o meccanici, gli unici tra tutti i metodi anticoncezionali a garantire una protezione dalle infezioni sessualmente trasmissibili. Sono il profilattico maschile (condom, Pearl: 2-15) e femminile (femidom, Pearl: 5-21). Tali metodi possono essere gravati da problematiche di ordine psicologico, di ridotta intimità con il partner o di percezione di mancata fiducia nello stesso, oltre a richiedere l’applicazione al momento del coito. Per il condom, inoltre, l’incidenza di rottura accidentale raggiunge picchi del 2%. 
Si hanno poi metodi di barriera che non coprono dalle IST, ovvero la spirale intrauterina non medicata (IUD, Pearl: 0,6-0,8) in plastica con filo di rame o oro (in caso di allergia), e il diaframma con creme spermicide (non più disponibili in Italia). La spirale è indicata nelle donne pluripare (più facile introduzione) o in caso di controindicazione alle metodiche di contraccezione ormonale. Controindicazioni assolute all’introduzione di uno IUD sono la presenza di malformazioni uterine, di miomi sottomucosi, lo stato di gravidanza, storia di infezioni pelviche recenti o in atto, malattia infiammatoria pelvica (PID), tumori del tratto genitale e alterazioni della coagulazione. Controindicazioni relative sono la nulliparità, la stenosi cervicale, la presenza di anemia sideropenica marcata o diabete non compensato, la condizione di immediato postpartum e le donne a rischio di PID. Non dovrebbe essere mantenuta in sede per più di 3 anni. Possibili complicanze dello IUD sono la gravidanza ectopica, la dislocazione e l’infezione pelvica. 
 
Gravidanza e counseling preconcezionale 
Counseling preconcezionale 
Il counseling preconcezionale rappresenta una metodica di valutazione complessiva della coppia e dei suoi possibili fattori di rischio per un’eventuale gravidanza futura, volta a fornire un supporto decisionale e a fornire indicazioni per un’efficace cura preconcezionale, allo scopo di ridurre il rischio materno-fetale e porre le basi per una buona salute del nascituro. Da questo punto di vista, risultano fondamentali le raccomandazioni volte al cambiamento degli stili di vita non salutari e al trattamento di possibili fattori di rischio. 
 
ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO 
Dato il carattere di valutazione delle condizioni generali della coppia che vuole affrontare una gravidanza, tipico del counseling preconcezionale, il professionista deve accertarsi di aver raccolto tutta una serie di informazioni essenziali per l’orientamento della gestione della donna, sia mediante una raccolta anamnestica esaustiva sia mediante un esame obiettivo puntuale: 
- dati anagrafici e sociodemografici della famiglia: il luogo di nascita, l’etnia, l’età possono essere correlati ad un aumentato rischio di sviluppare determinate patologie; si ha un rischio generico aumentato in gravidanze prima dei 18 anni e dopo i 35. È importante conoscere l’attività lavorativa della madre, per valutare il carico psicofisico e l’esposizione a fattori eventualmente pericolosi. Altri fattori da andare a valutare sono il tenore economico e il grado di istruzione dei membri della famiglia e il livello di igiene personale 

- conoscenza di eventuali abitudini a rischio quali: o fumo di sigaretta: riduce la fertilità, aumenta il rischio di aborto spontaneo, di morte endouterina, di gravidanza extrauterina, di placenta previa, di sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS sudden infant death syndrome), di restrizione della crescita intrauterina e di schisi orali; la cessazione dell’abitudine al fumo riduce il rischio di mortalità perinatale del 10% 

o alcool: riduce la fertilità di ambo i sessi e induce malformazioni di vario tipo; durante il primo trimestre è responsabile della comparsa di sindrome fetoalcolica (FAS) con malformazioni cranio-facciali, microcefalia, ipoplasia del nervo ottico, malformazioni cardiache ed epatiche e alterazioni del comportamento; durante gli ultimi due trimestri può causare ritardo di crescita intrauterino e conseguenze neurologiche. Si hanno malformazioni nel nascituro nel 30-40% delle forti bevitrici  

o elevato consumo di caffeina: può indurre ritardo di crescita intrauterino 





Tutti questi rischi sono dose-dipendenti: per il fumo il livello soglia è di 5-6 sigarette al giorno, per l’alcol due bicchieri di vino (30g di alcol) al giorno, per la caffeina più di 6 tazzine (300g) al giorno 
- anamnesi familiare: storia di ipertensione, diabete, tromboembolismo, malattie genetiche 

- anamnesi patologica: ipertensione cronica (3-6%), alterazioni metaboliche (diabete mellito, distiroidismi), patologie autoimmuni, patologie infettive attuali e stato immunitario o eventuali vaccinazioni (rosolia, VZV, HBV, CMV, toxoplasmosi), cardiopatie, broncopneumopatie, nefropatie, condizioni trombofiliche e malattie ematologiche, patologie neurologiche (epilessia) ed osteoarticolari. Di fondamentale importanza in questa fase l’anamnesi farmacologica, per valutare quali farmaci la donna assuma abitualmente o assuma di tanto in tanto, con possibile rischio per lo sviluppo del feto (vedi dopo). In particolare è necessario ricordare che gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore per l’angiotensina II, gli ipoglicemizzanti orali, il metimazolo (Tapazole), molti farmaci antiepilettici sono controindicati in gravidanza. 

- anamnesi ostetrico/ginecologica. La parità viene indicata come PARA, seguito da quattro numeri: numero di parti a termine, numero di parti pretermine, numero di aborti spontanei, numero di figli nati vivi. È importante conoscere anche pregresse patologie ostetriche quali diabete gestazionale (GDM), preeclampsia (PE), sindrome HELLP, restrizione di crescita fetale intrauterina (FGR-IUGR), morte endouterina (MEU), aborti spontanei ricorrenti (ASR), distacco intempestivo di placenta ed eventuali pregressi interventi chirurgici sull’utero (tagli cesarei, settoresezione…) 

- esame obiettivo: misurazione di pressione arteriosa, peso, altezza e calcolo del BMI, visita ginecologica e senologica, esecuzione di un Pap-test qualora non sia stato effettuato nei 3 anni precedenti 


 
ESAMI DI VALUTAZIONE PRECONCEZIONALE 
Prima di intraprendere una gravidanza sarebbe raccomandabile eseguire tutta una serie di valutazioni ematochimiche e sierologiche sulla donna, in particolare la determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh, l’esecuzione di un test di Coombs indiretto in caso di madre Rh negativa (per valutarne l’immunizzazione) e l’esecuzione di test per malattie infettive (Toxo-test, Rubeo-test, sierologia per HIV e sifilide, eventuale valutazione dello stato immunitario contro VZV, CMV, HBV), elettroforesi dell’emoglobina (screening per la ricerca di portatori sani di emoglobinopatie).  Nelle donne sotto i 25 anni di età o con comportamenti sessuali a rischio è anche indicata l’esecuzione di uno screening per la Chlamydia. 
Anche nel maschio è importante determinare il gruppo sanguigno AB0 e il fattore Rh (in particolar modo in caso di partner Rh negativa), eseguire l’elettroforesi dell’emoglobina (in particolar modo in caso di donna portatrice sana di un allele recessivo, più frequentemente ß-talassemico) e i test sierologici per HIV e sifilide. 
 
SUPPLEMENTAZIONE CON ACIDO FOLICO 
Qualora si stia programmando di avere una gravidanza, è importante supplementare la dieta con acido folico, in quanto tale intervento riduce il rischio di malformazioni fetali quali i disturbi di chiusura del tubo neurale (spina bifida, anencefalia…) e di labiopalatoschisi, oltre a ridurre il rischio di preeclampsia, di parto pretermine e nascita di neonato piccolo per età gestazionale. 
Tale vitamina è naturalmente disponibile in un’ampia varietà di alimenti, in particolare: fegatini di pollo, asparagi, spinaci, broccoli, piselli, succo d'arancia, fagioli bianchi, yogurt alla frutta. Inoltre, molti alimenti vengono sempre più spesso fortificati in vitamine, ad esempio i corn flakes. Si tenga conto che 1µg di acido folico assunto con la dieta corrisponde a 0,6µg di acido folico assunti mediante alimenti fortificati o come supplemento, a loro volta corrispondenti a 0,5µg di acido folico sintetico somministrato per via sistemica a stomaco vuoto. 
Per l’assunzione di acido folico con la dieta è importante il metodo di cottura dei cibi, in quanto metodi come la bollitura riducono drasticamente il contenuto vitaminico degli alimenti (lo dimezzano). Le richieste di acido folico aumentano in gravidanza in caso di obesità grave (BMI>35kg/m2), fumo, assunzione di alcool, patologie croniche (malassorbimento, HIV, epatopatie e nefropatie croniche, anemia), assunzione di farmaci (metotrexato, cloramfenicolo, fenobarbitale, fenitoina, metformina, sulfasalazina, barbiturici). 
 
Per la prevenzione dei difetti di chiusura del tubo neurale e di altre anomalie congenite in donne sane a basso rischio è consigliata la supplementazione preconcezionale e fino alla fine del primo trimestre di gestazione con 400-1000µg/die, mentre nelle donne ad alto rischio (storia di difetti del tubo neurale, assunzione di farmaci antiepilettici, obesità, diabete mellito tipo 1, gruppi etnici ad alto rischio, storia di abuso di sostanze voluttuarie, ridotta compliance) è indicata una supplementazione con 4000-5000µg/die. La tempistica con cui deve avvenire la supplementazione è fondamentale, in quanto la chiusura del tubo neurale è completata prima ancora che si positivizzi il test di gravidanza (26° giorno). 
 
Fecondazione e impianto: inizio della gravidanza [in più] 
Dopo l’ovulazione, l’oocita viene captato dalle fimbrie della tuba uterina e a livello di tale organo si ha la sua maturazione completa con esposizione della zona pellucida ed arresto a livello della metafase della seconda divisione meiotica. 
Al momento del coito, durante l’eiaculazione viene emesso lo sperma, contenente gli spermatozoi ricoperti da un rivestimento proteico derivante dal plasma seminale prodotto dalle vescichette seminali e dalla prostata. Tale materiale viene rimosso al passaggio attraverso il muco cervicale, con conseguente capacitazione degli spermatozoi. Questi, una volta raggiunta l’ampolla tubarica, incontrano l’oocita e, a contatto con la zona pellucida, scatenano la reazione acrosomiale, con rilascio di proteasi che permettono allo spermatozoo di superare la zona pellucida fino a giungere a contatto con la membrana oocitaria. Avviene quindi la fecondazione, ovvero la fusione delle membrane tra spermatozoo ed oocita, con alterazioni elettrostatiche e chimiche della membrana plasmatica che prevengono la polispermia. La seconda divisione meiotica termina e si ha la fusione dei due pronuclei, processo che richiede dalle 16 alle 18 ore, con formazione dello zigote. 
Questo nei giorni successivi va incontro a più divisioni consecutive, senza sintesi di nuovo citoplasma, con formazione di blastomeri più piccoli. Dopo tre giorni si ha attivazione della traduzione del DNA embrionale, con prosecuzione delle divisioni e formazione della morula (16 cellule) e quindi della blastocisti (32-64 cellule), con inizio della differenziazione cellulare. 
Quando la blastocisti raggiunge l’utero viene estrusa dalla zona pellucida, in modo tale da contattare le pareti uterine e dare il via all’impianto con erosione dell’endometrio da parte del trofoblasto ed avvio della gravidanza vera e propria. 
Si noti che tutti questi processi sono altamente proni a difetti che non permettono la prosecuzione della gravidanza; pertanto, la specie umana ha un tasso di fertilità e fecondità notevolmente bassi. 
 
Diagnosi di gravidanza 
Nella diagnosi di gravidanza esistono i cosiddetti segni di presunzione, ovvero: amenorrea, presenza di nausea accompagnata o meno da vomito, pollachiuria, scialorrea e disturbi del gusto, pigmentazione della linea alba (incostante), aumento del volume dell’addome. 
Esistono anche segni di probabilità, ovvero: aumento di volume dell’utero, aumentato turgore mammario, iperemia delle mucose genitali. Segni di certezza sono invece un test di gravidanza positivo, livelli di hCG compatibili, ecografia positiva. 
Il test di gravidanza su urine (hCG urinario misurato mediante metodica EIA) si positivizza (>25mUI/ml) dal quattordicesimo giorno di età concezionale, il test di gravidanza su sangue (hCG sierico misurato mediante metodica RIA) si positivizza (>5mUI/ml) attorno al nono-undicesimo giorno di età concezionale. I livelli sierici sono particolarmente importanti in caso di gravidanza extrauterina o per monitorizzare se una gravidanza si sia interrotta o meno. 
L’ecografia transvaginale permette la visualizzazione del prodotto del concepimento in utero a partire dalla 5a settimana di epoca gestazionale (camera ovulare); alla 6a-7a settimana si può valutare il polo embrionario e l’attività cardiaca embrionale (ACE). Dopo l’8a settimana si possono visualizzare movimenti attivi di testa, tronco e arti. 
 
Datazione della gravidanza 
Una precisa datazione della gravidanza è importante per decidere quali esami far eseguire alla donna e in quale momento, per assicurarsi che la gravidanza sia a termine e non pretermine o oltre termine e per monitorare la regolare evoluzione fetale. 
La durata della gravidanza può essere definita come: 
- settimane ostetriche o gestazionali, che si calcolano dal primo giorno dell’ultima mestruazione; gravidanza a termine 40 settimane 

- settimane concezionali, che si calcolano dal momento del concepimento; gravidanza a termine 38 settimane 


In caso di cicli regolari lo scarto tra i due metodi di definizione di durata della gravidanza è di due settimane circa, in quanto si ipotizza che il concepimento avvenga 14 giorni dopo il primo giorno dell’ultima mestruazione. La gravidanza dura solitamente 280 giorni, a partire dal giorno 0 dell’ultima mestruazione (epoca presunta del parto). Si ha pertanto una durata di 40 settimane gestazionali e di 38 concezionali. Si parla di gravidanza a termine da 37 settimane compiute in avanti (peso 2950-3500g, lunghezza vertice-tallone 48-52cm). Un parto pretermine è un parto che avviene prima delle 37 settimane di età gestazionale, un parto oltre termine dopo le 42 settimane di età gestazionale. 
La terminologia prevede la dizione di embrione fino alle 8 settimane di età concezionale, in seguito si parla di feto. Si parla di aborto qualora la gravidanza si interrompa entro i 180 giorni dal concepimento (23+5 concezionali, 25+5 gestazionali). 
 
Sviluppo del feto: prosecuzione della gravidanza [in più] 
Dopo il concepimento e l’impianto lo sviluppo embrionale è molto rapido e comprende episodi di morfogenesi e inizio dell’organogenesi. Durante e subito dopo l’impianto della blastocisti si ha la gastrulazione con formazione di un disco embrionale didermico e alterazioni della decidua a seconda dei rapporti che assume con l’embrione (d. parietale, capsulare, basale). Durante la 5a settimana di età gestazionale si ha la distinzione dei tre strati embrionali: endoderma, mesoderma, ectoderma. Dalla 7a settimana si ha la formazione dell’abbozzo di vari organi e dell’aspetto esterno. Man mano che la gravidanza va avanti il tronco cresce maggiormente rispetto alla testa. 
 
Placenta e annessi placentari [in più] 
La placenta è l’organo di interfaccia tra l’ambiente embriofetale e l’ambiente materno. Essa svolge una funzione di scambio, permettendo il passaggio al feto di ossigeno e sostanze nutritizie e la rimozione dell’anidride carbonica e dei prodotti di scarto del catabolismo. Inoltre, permette il passaggio di immunoglobuline G materne alla circolazione fetale (immunizzazione passiva). La placenta regola anche il passaggio bidirezionale di ormoni e regola il passaggio di xenobiotici (farmaci e tossici). Ha anche funzione endocrina per la madre, producendo a livello del sinciziotrofoblasto vari ormoni: gonadotropina corionica umana (hCG, controllo della fase luteale), ormone lattogeno placentare (hPL, controregolazione insulinica), neuropeptidi (PRL, OT e relaxina – controllo dell’attività contrattile miometriale; tireotropina corionica umana), peptidi vasoattivi, fattori di crescita, citochine e ormoni steroidei (estrogeni e progesterone). 
Essa si sviluppa dopo l’impianto dell’embrione, andando ad invadere la decidua endometriale. Attorno alla 12a settimana EG si ha lo sviluppo di una serie di villi associati alla decidua basale, che vanno a costituire il chorion frondosum. Tali villi erodono la decidua e i capillari endometriali, formando i cotiledoni della placenta, dove entrano a contatto diretto con il sangue materno (spazio intervilloso), permettendo gli scambi tra la circolazione fetale e quella materna, e quindi la crescita del feto. Il sangue materno e il sangue fetale, però, non entrano in contatto diretto per la presenza della sottile barriera placentare, costituita dalla membrana dei villi coriali e dall’endotelio dei capillari fetali. Si ha quindi la maturazione placentare, con aumento del numero di villi e modificazioni della loro struttura (assottigliamento del sinciziotrofoblasto, scomparsa del citotrofoblasto, riduzione dello stroma e proliferazione capillare), con aumento della capacità di scambio. 
La placenta viene espulsa durante il secondamento (vedi dopo) e deve essere analizzata macroscopicamente e microscopicamente; essa presenta una faccia materna detta piatto basale, resa irregolare dalla presenza dei cotiledoni e degli spazi dei setti deciduali, e una faccia fetale detta piatto coriale, liscia e ricoperta dall’amnios. Le sue dimensioni sono solitamente di 16-20cm per 450-600g, una volta tagliato il cordone ombelicale e fatto defluire il sangue. 
Il funicolo o cordone ombelicale è una struttura lunga 50-60cm ad andamento elicoidale (umbilical coiling index 0,17, 1 nodo ogni 5cm) che connette l’ombelico fetale con la placenta. Al suo interno decorrono una vena ombelicale (contenente sangue ossigenato) e due arterie ombelicali (contenenti sangue deossigenato), immerse in un connettivo lasso detto gelatina di Warthon che ne previene il decubito. La sede di inserzione placentare è quasi sempre centrale o paracentrale (92%); in una piccola percentuale di casi si ha un’inserzione marginale (7%) o velamentosa (1%). 
L’amnios rappresenta la membrana più interna; va a rivestire il piatto coriale della placenta e il funicolo ed è costituita dagli amniociti e da un tessuto connettivale sottostante. Il corion è posto esternamente all’amnios e rappresenta il principale mezzo di resistenza delle membrane. 
Il liquido amniotico è contenuto all’interno delle membrane amniocoriali ed ha funzione di protezione meccanica durante la gravidanza e di distensione uterina durante il travaglio (aumento della forza contrattile). Esso inizialmente consiste in un ultrafiltrato placentare sottoposto a ricambio attivo, mentre in seguito deriva principalmente dalla urina fetale (in parte anche dal sistema digerente e respiratorio e dalla cute). Il suo ricambio è garantito dalla deglutizione del feto, che compare all’inizio del secondo trimestre di gestazione. Il suo volume medio è di 800-1000ml, ma sono fisiologiche variazioni tra i 500 e i 1500ml; viene stimato mediante l’esecuzione di un’ecografia con valutazione dei recessi più profondi dei quattro quadranti uterini (amniotic fluid index AFI). Si parla di poliidramnios qualora l’AFI >95° percentile, di oligoanidramnios qualora sia <5° percentile. 
 
Modificazioni fisiologiche in gravidanza 
Durante la gravidanza, l’organismo della madre deve adattarsi per affrontare uno stato così gravoso. Si avranno pertanto: 
- incremento ponderale, di circa 10-15kg, a seconda del BMI pregravidico. Esso è dovuto alla presenza di feto, placenta (700g) e amnios (800g), all’aumento di volume di utero (1000g) e mammelle, all’aumento notevole del liquido extracellulare (1700g), all’incremento del volume circolante di sangue (1300g) e all’aumento della produzione di lipidi e proteine di deposito (3300g). L’adiposità è prevalentemente di tipo addominale. Si ha un aumento del numero di eventi maternofetali sfavorevoli sia per incrementi ponderali minimi, sia per incrementi ponderali eccessivi. A partire dalla seconda settimana della gravidanza, si ha un aumento ponderale di circa 400g a settimana 

- alterazioni dell’apparato genitourinario, comprendenti tra le altre aumento di volume uterino, riduzione della consistenza della cervice e proliferazione delle ghiandole endocervicali. Sia all’inizio sia alla fine della gravidanza l’utero comprime la vescica urinaria, con conseguente pollachiuria. Si ha anche dilatazione delle vie escretrici (idroureteronefrosi gravidica, dovuta all’azione del progesterone e alla compressione meccanica), riduzione del tono ed aumento della capacità vescicale, tutti fattori predisponenti allo sviluppo di infezioni delle vie urinarie. Modifiche della fisiologia renale prevedono un aumento del flusso plasmatico renale del 25-30%, della velocità di filtrazione glomerulare del 40%, di aumento della clearance della creatinina del 35-50%, dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone e della produzione di eritropoietina. Per tutte queste alterazioni sono opportuni controlli urinari di routine 

- alterazioni dell’apparato respiratorio: il diaframma si può innalzare anche di 4cm al termine della gravidanza, con conseguente riduzione della capacità inspiratoria, un aumento del volume corrente, una riduzione del volume di riserva espiratoria e di volume residuo. Dal quarto mese di gravidanza si ha un aumento del 30% del metabolismo basale, con conseguente aumento del consumo di ossigeno del 20-30% e ridotta tolleranza all’ipossia. Si ha quindi un aumento della ventilazione, con conseguente sviluppo di una lieve alcalosi respiratoria. Si parla di dispnea fisiologica: essa si presenta nella metà delle donne prima della 20a settimana di età gestazionale e nella totalità delle donne durante il terzo trimestre di gravidanza 

- alterazioni del volume e della composizione ematica: si ha un aumento del volume ematico con emodiluzione, in quanto aumenta rispettivamente molto di più la componente plasmatica (45-50%, 1000-1500ml) rispetto a quella eritrocitaria (20-25%, 200-400ml). Fisiologicamente, pertanto, si ha una riduzione della concentrazione di eritrociti, dell’emoglobina (v.n. =11g/dl 1° e 3° trimestre; =10,5g/dl 2° trimestre) e dell’ematocrito (anemia fisiologica della gravidanza). Si ha anche un aumento della concentrazione di leucociti (fino a 10.000-20.000/µl) con neutrofilia. Si ha una riduzione dell’attività fibrinolitica e un’attivazione della cascata coagulativa, con conseguente aumentato rischio trombotico. Si ha aumentato consumo piastrinico, un incremento dei fattori I, II, VII, VIII, IX, X della coagulazione ed una riduzione dei fattori XI e XIII 

- alterazioni dell’apparato cardiovascolare: si ha un aumento della gittata cardiaca del 30-50%, dovuta a un aumento della frequenza cardiaca di 10-15 battiti al minuto (tachicardia) e a un aumento del volume di eiezione (per aumento della volemia). Si ha anche una riduzione del tono adrenergico mediata dal progesterone e, quindi, del tono venoso e delle resistenze periferiche totali. Questo porta ad un quadro di ipotensione fisiologica (soprattutto posturale) e, pertanto, è possibile che si abbia un controllo di un’ipertensione pregravidica senza ricorrere all’utilizzo di farmaci. L’ingombro meccanico dovuto all’utero può causare una compressione aortocavale a livello addominale in posizione supina, con conseguente ipotensione per riduzione del ritorno venoso, bradicardia riflessa e riduzione della gittata cardiaca con conseguente rischio di ipoperfusione uterina. È pertanto preferibile l’assunzione di un decubito laterale sinistro, per limitare la compressione dei grandi vasi 

- alterazioni dell’apparato gastrointestinale: l’aumento dei livelli di progesterone è responsabile di una riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore e una riduzione della motilità intestinale, con conseguente aumentato reflusso gastroesofageo e rischio di polmonite ab ingestis. L’ingombro dell’utero gravidico è responsabile di uno spostamento delle anse dell’intestino tenue verso l’addome superiore e uno stiramento della parete addominale con aumentato rischio di lesione intestinale e riduzione della reazione peritoneale in caso di lesione agli organi interni 

- alterazioni del sistema endocrino, con aumento della thyroxine-binding globulin (TBG) ed aumento dei livelli di T3 e T4, con livelli liberi nella norma. L’ormone lattogenoplacentare (HPL) causa un’aumentata insulinoresistenza con iperplasia delle cellule ß delle isole del Langerhans e aumentata secrezione insulinica, oltre ad un aumento della lipolisi. Nella gravidanza a termine, pertanto, si hanno elevati livelli di trigliceridi, VLDL e LDL, con quadro proaterosclerotico, evidente nelle donne primipare giovani. Si hanno elevati livelli di estrogeni e progesterone, prima di produzione luteale, poi di produzione placentare, con conseguenti alterazioni sistemiche, uterine e mammarie. Le alterazioni mammarie sono sostenute anche dalla prolattina. L’ossitocina ha un ruolo fondamentale nel parto, per l’induzione delle contrazioni uterine e l’emostasi successiva al secondamento, e nella secrezione ed eiezione del latte 

- alterazioni del sistema immunitario, inizialmente in senso proinfiammatorio per permettere l’impianto e l’invasione della decidua, in seguito in senso tolerogeno, necessarie per evitare un rigetto nei confronti della presenza di antigeni fetali estranei. Questa è in parte dovuta all’espressione trofoblastica di molecole HLA-G ed HLA-E, che proteggono dall’attività citolitica NK e favoriscono uno shift verso una risposta di tipo TH2 e lo spegnimento della risposta citotossica TH1.  


 
Decorso della gravidanza fisiologica 
Solamente dopo il decorso della gravidanza si può parlare di gravidanza fisiologica. Essa è una gravidanza che inizia e decorre normalmente, senza compromissione della salute materna o fetale, e termina con un parto vaginale eutocico di neonato sano. 
Si può parlare di gravidanza a rischio a priori o in itinere. Essa è una gravidanza in cui intervengono elementi non normali, preesistenti alla gravidanza o intervenuti durante il decorso della stessa, che potrebbero compromettere la salute materno-fetale. Per questo è richiesta un’assistenza più attenta, con eventuale assunzione di strategie profilattiche o terapeutiche. 
Dal punto di vista del numero di feti, si distinguono gravidanze e parti semplici o plurimi (multipli). 
Un parto può distinguersi in eutocico, qualora avvenga mediante le sole forze naturali della madre e senza complicanze materno-fetali, o distocico in caso contrario. In base all’utilizzo o meno di metodiche mediche si parla di parto spontaneo, indotto (provocazione del travaglio) o accelerato (accelerazione del travaglio). Un parto operativo prevede l’utilizzo di metodiche chirurgiche manuali o strumentali. 
 
PRIMA VISITA 
Alla prima visita è fondamentale valutare il rischio e personalizzare il percorso di gravidanza. Qualora la donna non si sia avvalsa di counseling preconcezionale, è fondamentale la raccolta di un’anamnesi completa e l’esecuzione di un esame obiettivo generale e particolare, oltre a fornire informazioni e consigli sulla gravidanza stessa e iniziare o far proseguire la supplementazione con acido folico (vedi prima). In ogni caso, è indicata la ripetizione dell’esame obiettivo e l’eventuale valutazione di esami preconcezionali effettuati. 
 
Tra le informazioni fondamentali che devono essere date ad una donna gravida si annoverano: 
- misure igienico-alimentari: la dieta dovrebbe garantire un adeguato apporto di vitamine, sali minerali e fibre. È consigliabile frazionare i pasti, evitare i digiuni e le grandi abbuffate. Bisognerebbe aumentare l’introito d’acqua (soprattutto lontano dai pasti), ridurre l’assunzione di grassi, zuccheri semplici e sale. Sarebbe consigliabile ridurre l’apporto di sostanze contenenti caffeina quali caffè, tè, bevande energetiche, cioccolata. L’apporto proteico dovrebbe essere aumentato fino a 30g/die. Dovrebbe essere favorita l’assunzione di zuccheri complessi e grassi poliinsaturi. Se non si è immuni all’infezione da parte di Toxoplasma gondii è opportuno evitare insaccati, carne cruda o poco cotta e uova crude. Bisognerebbe lavare con molta cura frutta e verdura, assumere latte pastorizzato, lavarsi bene le mani ed utilizzare guanti qualora si lavori in giardino, limitare i contatti con gatti ed evitare di nutrirli con carne cruda. 

- metodiche di diagnostica prenatale, vedi dopo 

- norme di assunzione di micronutrienti 


 
 
È inoltre importante educare la donna al riconoscimento di segnali di allarme quali: 
- qualsiasi perdita di sangue o liquido dalla vagina 

- presenza di dolori addominali importanti 

- vomito persistente 

- febbre 

- cefalea grave 

- riduzione dei movimenti fetali  

- ipertensione 


 
SORVEGLIANZA DI GRAVIDANZA FISIOLOGICA 
Entro la 13a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame emocromocitometrico, valutazione della glicemia a digiuno, esame delle urine completo, urocoltura per determinazione della batteriuria asintomatica (associata a pielonefrite materna, parto pretermine, basso peso alla nascita e preeclampsia, ricontrollo dopo la terapia) 

- Determinazione del gruppo sanguigno AB0 e fattore Rh, se la donna è Rh negativa, è opportuno determinare il gruppo sanguigno AB0 e il fattore Rh del partner 

- Elettroforesi dell’emoglobina, con eventuale valutazione del profilo elettroforetico dell’emoglobina nel partner. Se entrambi portatori è indicata diagnosi prenatale. 

- Sierologia per HBV, HCV, HIV, sifilide con o senza sierologia per CMV 

- Toxo-test e Rubeo-test 

- Pap-test se non eseguito negli ultimi tre anni 

- Esame batteriologico cervico-vaginale in presenza di sintomi o fattori di rischio 

- Controllo del peso e della pressione arteriosa 

- Diagnostica prenatale (11-13a settimana: test combinato o integrato, vedi dopo) 

- Ecografia del primo trimestre (6a-12a settimana: vedi dopo) 


 
Tra la 14a e la 18a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame delle urine completo ed eventuale urocoltura in caso di batteriuria significativa 

- OGTT 75g se fattori di rischio 

- Toxo-test e Rubeo-test in caso di sierologia negativa al primo controllo 

- Diagnostica prenatale (16a settimana: test integrato, vedi dopo) 


 
Tra la 19a e la 23a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame delle urine completo ed eventuale urocoltura in caso di batteriuria significativa 

- Toxo-test in caso di persistente sierologia negativa 

- Ecografia del secondo trimestre cosiddetta “morfologica” (18a-22a settimana, vedi dopo) 


 
Tra la 24a e la 28a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame emocromocitometrico, esame delle urine completo ed eventuale urocoltura in caso di batteriuria significativa 

- Test di tolleranza orale al carico di glucosio (OGTT) 75g 

- Esame di Coombs indiretto (ricerca di anticorpi anti-eritrocitari) 

- Ferritinemia se Hb<10,5g/dl 

- Toxo-test in caso di persistente sierologia negativa 


 
Tra la 29a e la 32a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame delle urine completo ed eventuale urocoltura in caso di batteriuria significativa 

- Toxo-test in caso di persistente sierologia negativa 

- Ecografia del terzo trimestre (30a-34a settimana, vedi dopo) 


 
Tra la 33a e la 37a settimana di età gestazionale è opportuno eseguire: 
- Esame emocromocitometrico, esame delle urine completo ed eventuale urocoltura in caso di batteriuria significativa 

- Valutazione di HBsAg se la paziente non risulta vaccinata 

- Tampone vaginale e rettale per la ricerca di Streptococcus agalactiae (34a-36a). 

- Toxo-test in caso di persistente sierologia negativa 


 
FISIOLOGIA DEL TRAVAGLIO [IN PIÙ] 
Il travaglio si innesca ad un certo punto della gestazione grazie all’interazione di più fattori differenti: il progesterone, che inibisce la contrattilità uterina e rimane elevato durante tutta la gravidanza e il parto, mostrerebbe una ridotta azione sul miometrio a termine; inoltre, si ha un’alterazione del rapporto estrogeni/progesterone a vantaggio dei primi, con conseguente condizione favorevole all’innesco di contrazioni attive.  L’aumento estrogenico è mediato almeno in parte dall’aumento dei livelli di CRH circolanti, che raggiungono un picco al momento dell’innesco del travaglio e mobilizzano maggiori quantità di precursori steroidei. 
Ruolo centrale nella progressione del travaglio è quello dell’ossitocina, rilasciata dalla neuroipofisi in risposta alle contrazioni uterine (riflesso di Ferguson), con circuito a feedback positivo in quanto tale ormone agisce sull’utero (in cui i livelli di recettore per l’ossitocina aumentano continuamente durante la gravidanza), favorendo le contrazioni e il rilascio di prostaglandine. Queste mediano la maturazione della cervice uterina e regolano l’attività contrattile miometriale (in particolare PGE2 e PGF2a). Le contrazioni in corso di travaglio sono anche stimolate dall’aumentato tono noradrenergico a livello dei recettori a1 miometriali. 
Un altro fattore importante nell’innesco del travaglio è dato dal grado di distensione uterina, regolato dalle dimensioni fetali e dalla quantità di liquido amniotico: oltre un certo livello di contenuto uterino la distensione delle fibrocellule causa aumento dell’eccitabilità neuromuscolare. 
L’innesco del travaglio è caratterizzato dalla maturazione del collo dell’utero e dalla comparsa di contrazioni intense e ritmiche. 
La maturazione del collo dell’utero vede un progressivo rammollimento, indotto dalla PGE2 e da altri mediatori e dovuto alla variazione della composizione del connettivo (meno collagene, più elastina e glicosamminoglicani), e successivamente l’appianamento e dilatazione di tale segmento. 
 
STADI DEL TRAVAGLIO 
Il travaglio è suddivisibile in quattro stadi: 
- Stadio prodromico (o fase latente del primo stadio): si hanno contrazioni uterine che diventano ritmiche e fastidiose (dolorose). La durata è di circa 8 ore nelle primipare e di 5 ore nelle pluripare.  

- Primo stadio o periodo dilatante (o fase attiva del primo stadio), dall’inizio del travaglio a dilatazione cervicale completa, risultato di un fenomeno attivo. Si noti che la cervice è già parzialmente dilatata in maniera passiva nello stadio prodromico, in quanto si hanno contrazioni preparatorie (c. di Braxton Hicks) con dilatazione del segmento uterino inferiore. La durata è di circa 4-5 ore nelle primipare e di 2 ore nelle pluripare. Nella fase attiva, nelle pazienti pluripare la dilatazione procede di 1-2 centimetri l’ora. La valutazione dell’attività contrattile deve avvalersi di: o percezione della paziente, associata anche a pollachiuria e tenesmo vescicale 

o valutazione obiettiva mediante palpazione (l’utero diventa duro) o mediante le sonde del cardiotocografo (CTG) 

o valutazione mediante catetere interno (possibile, ma non utilizzata nei parti standard) 

o valutazione mediante monitoraggio esterno (possibile, ma non utilizzata nei parti standard) 





Le modificazioni del collo dell’utero vengono valutate mediante esplorazione vaginale secondo lo score di Bishop (0-13) che va a valutare: 
o lunghezza della cervice: >4cm, 2-4cm, 1-2cm, <1cm 

o posizione della cervice: posteriore, intermedia, anteriore 

o consistenza della cervice: rigida, intermedia, soffice 

o dilatazione del canale cervicale: chiuso, 1-2cm, 3-4cm, >4cm 

o livello della parte presentata: -3, -2, -1/0, +1/+2 



Inizialmente il collo dell’utero è chiuso e situato posteriormente, quindi si centralizza, si porta verso la sinfisi, si accorcia e si presenta pervio al dito. In seguito, si presenta quasi appianato e dilatato di 1cm per raggiungere infine l’appianamento e la dilatazione completa (2cm). 
In questa fase si incomincia a compilare il partogramma: valutazione ogni 15 min del battito cardiaco fetale (auscultazione/CTG), ogni 30 min delle contrazioni, ogni ora FC materna, ogni 4 ore PAO, TC, esplorazione vaginale. Bisogna permettere l’assistenza di un congiunto, incoraggiare la paziente a muoversi e a porsi comodamente (non supina) e ad assumere cibo e liquidi, urinando frequentemente. 
- Secondo stadio o periodo espulsivo, inizia al momento della dilatazione completa della cervice uterina con premito materno, ovvero contrazioni improvvise della muscolatura addominale con sensazione simile allo stimolo alla defecazione, e termina con l’espulsione del feto (vedi dopo). Dura 1-3 ore nelle primipare e 30 minuti-2 ore nelle pluripare. La madre partecipa all’espulsione utilizzando la muscolatura del torchio addominale.  


Un parto si definisce spontaneo qualora inizi, decorra e si espleti senza alcun intervento da parte del medico. Il parto vaginale può essere: 
o eutocico, qualora si avvalga delle sole forze naturali 

o distocico, qualora intervengano ostacoli o complicazioni 

o operativo, qualora siano necessarie manovre quali un secondamento manuale, un’estrazione podalica, l’utilizzo di una ventosa o di un forcipe 



Si prosegue la compilazione del partogramma: valutazione ogni 5 min del battito cardiaco fetale (auscultazione/CTG), ogni 30 min delle contrazioni, ogni ora FC materna e PAO, ogni 4 ore TC. Valutare regolarmente lo svuotamento vescicale e la progressione della parte presentata e la distensione del perineo. 
Bisogna permettere l’assistenza di un congiunto, evitare l’assunzione di una posizione supina e fornire un supporto idrico, spronando la paziente a svuotare frequentemente la vescica. 
- Terzo stadio o secondamento, comprendente il distacco e l’espulsione della placenta, delle membrane e del funicolo dopo l’espulsione del feto. Non avviene mai immediatamente, perciò si può effettuare il prelievo del sangue cordonale in tale momento. In questo caso il funicolo deve essere tagliato molto vicino all’addome del neonato e si aspetta qualche minuto ad infondere l’ossitocina per permettere il prelievo del sangue. Terminato il prelievo, si clampa il funicolo e si cerca di fare espellere rapidamente la placenta. La durata del secondamento è variabile da 20 minuti ad un’ora ma, in linea di massima, se questo non avviene spontaneamente in 40-45 minuti bisogna attivarsi per controllare il pericolo di emorragia e di placenta ritenuta. La placenta esce dal lato fetale, seguita dal sangue qualora si abbia avuto un distacco centrale (70% dei casi) o preceduta dall’espulsione del sangue qualora si abbia avuto un distacco marginale (30%). In tale periodo l’assistenza deve iniziare con l’attesa (the art of doing nothing well), in cui non si deve tirare il cordone ombelicale perché vi è il rischio di rottura placentare o di inversione d’utero, a cui può seguire un momento di azione con somministrazione intramuscolo o endovena di 5-10UI di ossitocina (Syntocinon), con clampaggio e sezione precoce del cordone, trazione controllata dello stesso per valutarne la risalita (segno di mancato scollamento della placenta). L’assunzione di un management attivo sembra essere raccomandabile in tutte le donne, vista la diminuzione del rischio di gravi emorragie materne. In seguito all’espulsione degli annessi fetali si ha la formazione del globo di sicurezza, ovvero la forte contrazione protratta dell’utero, ad azione emostatica, con formazione di una massa lignea palpabile a metà tra l’ombelico e il pube. 


 
 
 
Punti di repere e posizione del feto 
I punti di repere della testa fetale sono fondamentali perché permettono agli ostetrici di verificare la posizione della testa. I principali sono la piccola fontanella o fontanella lambdoidea, posta posteriormente, e la grande fontanella o fontanella bregmatica, posta anteriormente, collegate dalla sutura sagittale. 
Vengono definiti atteggiamenti fetali  i rapporti intrinseci tra le varie parti del corpo fetale. Si hanno poi i rapporti estrinseci tra il corpo fetale, l’utero e il bacino. 
Viene definita situazione il rapporto fra l’asse maggiore del corpo fetale (cefalo-podalico) e l’asse maggiore della cavità uterina (cranio-caudale). Può essere longitundinale, trasversa o obliqua. 
Viene definita presentazione la prima grossa parte fetale che si pone in rapporto con lo stretto superiore del bacino (parte presentata). Questa può essere valutata mediante palpazione dell’addome materno (terza manovra di Leopold) o mediante esplorazione vaginale. La presentazione può essere: 
- cefalica: di vertice, di bregma, di fronte, di faccia a seconda della flessione del capo 

- podalica: completa, varietà natiche, varietà piedi, incompleta con procidenza d’arto 

- di spalla 


I livelli della parte presentata dipendono dalla posizione rispetto al livello 0 delle spine ischiatiche, con indici negativi al di sopra e positivi al di sotto di tale piano. 
Viene definita posizione il rapporto tra gli indici fetali e gli indici materni. L’indice fetale varia a seconda delle varie presentazioni: 
- Presentazione di vertice: fontanella lambdoidea 

- Presentazione di bregma: fontanella bregmatica 

- Presentazione di fronte: nasion (radice del naso) 

- Presentazione di mento: gnathion (mento) 

- Presentazione di podice: osso sacro 

- Presentazione di spalla: acromion 


Gli indici materni sono le eminenze ileopettinee e le articolazioni sacroiliache. La posizione viene indicata mediante un acronimo di 4 lettere: le presentazioni più frequenti sono definite OISA (occipito-iliaca sx anteriore), OIDA (occipito-iliaca dx anteriore), OISP (occipito-iliaca sx posteriore); OIDP (occipito-iliaca dx posteriore). 
 
Durante il parto i diametri maggiori della porzione presentata del feto devono disporsi in maniera tale da poter passare nelle varie strettoie del canale osseo, costituito dalla piccola pelvi materna.  
I diametri cranici fetali sono due: 
- occipito-frontale, di 11,5cm in media 

- suboccipito-bregmatico, di 9 centimetri in media. 


A livello dello stretto superiore del bacino ci sono punti ossei non modificabili (promontorio dell’osso sacro, linea innominata, margine superiore della sinfisi pubica). Per questo sono particolarmente importanti i diametri dello stretto superiore del bacino femminile, ovvero: 
- coniugata anatomica, anteroposteriore, congiunge il margine superiore del promontorio al margine superiore della sinfisi pubica e misura 11cm in media. Lo spazio effettivo è però quello che va dal promontorio al punto estremo dorsale della sinfisi pubica, ovvero quello della coniugata ostetrica (10,5-10,8cm) 

- diametro trasverso massimo, che congiunge i due punti più distanti della linea innominata e misura 12-13,5 cm in media 

- coniugata diagonale o diametro obliquo, che congiunge il punto di mezzo dell’eminenza ileopettinea di un lato con l’articolazione sacroiliaca controlaterale e misura 12-12,5cm in media 


Si hanno poi i diametri dello stretto medio del bacino, in quanto si ha la concavità dell’osso sacro e la presenza delle spine ischiatiche, ovvero il diametro bispinoischiatico o trasverso, normalmente di 10,5-11cm e il diametro anteroposteriore tra il sacro e il margine inferiore della sinfisi pubica (11-11,5cm). 
Si hanno poi i diametri dello stretto inferiore, in quanto si hanno il coccige, le tuberosità ischiatiche e le branche ischio pubiche, ovvero il diametro anteroposteriore (9-10cm), che può adattarsi un po’ meglio grazie alla mobilità del coccige (12-12,5cm) e il diametro trasverso, tra le due tuberosità ischiatiche (11cm). 
 
Passando per i vari stretti, i diametri favorevoli cambiano e il feto si adatta ad essi: 
- a livello dello stretto superiore l’asse maggiore della testa fetale si pone parallelo al diametro obliquo, con l’occipite posto anteriormente (OISA/OIDA) 

- a livello dello stretto medio il feto si ruota (rotazione interna della testa), ponendosi in direzione anteroposteriore, con l’occipite rivolto verso la sinfisi pubica 

- a livello dello stretto inferiore, la disposizione è sempre anteroposteriore e la progressione della testa procede, fino a giungere all’esterno con il cosiddetto disimpegno 


Una volta espulsa la testa, devono uscire le spalle, che sono poste a livello dello stretto medio con l’ingombro delle spine ischiatiche. Pertanto, il feto deve ruotare nuovamente (rotazione esterna) per avere le spalle parallele all’asse anteroposteriore (restituzione). Il feto viene quindi espulso completamente e si ha la nascita del bambino. 
 
Assistenza nel postpartum 
Possibili complicanze nel postpartum possono esservi anche in un parto fisiologico. L’assistenza deve protrarsi per almeno due ore dopo il parto, di fondamentale importanza. Durante tale fase si assiste alla contrazione dell’utero con formazione del globo di sicurezza e brivido fisiologico. Il neonato si adatta rapidamente alle condizioni ambientali extrauterine. Si può somministrare alla madre ossitocina (Syntocinon) endovena o intramuscolo, se iniziata durante il corso del parto o qualora le perdite ematiche abbiano superato i 500ml (valutazione mediante il sacchetto di raccolta). Si possono aggiungere manovre di spremitura, che potrebbero migliorare la contrattilità uterina; tuttavia, non esiste alcuna evidenza statistica di un beneficio di tali manovre. Risulta pertanto consigliabile l’esecuzione di un lieve massaggio a livello addominale. Fondamentale il monitoraggio dell’entità della perdita ematica e del mantenimento del globo di sicurezza, valutazione globale dei parametri vitali, delle condizioni vescicali e della presenza di lesioni traumatiche a livello del piano perineale. 
Di fondamentale importanza nel postpartum il contatto madre-neonato per favorire il bonding. 
 
ANALGESIA IN CORSO DI TRAVAGLIO [IN PIÙ] 
Durante il travaglio la donna può desiderare di alleviare le sensazioni dolorose dovute all’insieme delle condizioni fisiche e psichiche connesse a tale evento. Sicuramente la continuità dell’assistenza ostetrica prenatale e durante il parto, di tipo uno a uno, favorisce un senso di sicurezza e una maggiore collaborazione della donna, con minor ricorso a tecniche farmacologiche. Questo è reso possibile da sostegno emotivo, informativo, fisico e ambientale garantito dal personale e dal setting in cui avviene il parto. Si può consigliare alla donna di adottare posizioni erette o laterali durante il travaglio per ridurre il dolore conseguente al peso dell’utero gravidico, oppure l’immersione in acqua durante lo stadio dilatante a membrane integre. Si può anche avere indicazione all’utilizzo di tecniche non farmacologiche quali le TENS, l’ipnosi e l’agopuntura. 
Dal punto di vista farmacologico le misure analgesiche prevedono l’esecuzione di un blocco anestetico che può essere periferico (paracervicale, ormai abbandonato) o centrale (blocco peridurale continuo mediante catetere e/o subaracnoideo) mediante bupivacaina, levobupivacaina o ropivacaina associati a fentanyl o sufentanil, preferibilmente a boli intermittenti. Controindicazioni assolute all’esecuzione di un blocco centrale sono il mancato consenso, infezioni cutanee della schiena, stato febbrile/settico, ipovolemia/emorragia materna, coagulopatie e terapia anticoagulante/antiaggregante. 
Si noti che l’esecuzione di un’analgesia peridurale aumenta la durata del periodo espulsivo e la probabilità di somministrazione di ossitocina, di parti operativi e di lacerazioni perineali. 
Gli oppioidi parenterali al dosaggio efficace sono controindicati durante il travaglio per i possibili effetti avversi maternofetali e sono pertanto riservati ai casi in cui non sia praticabile un’analgesia di altro tipo. 
 
ALLATTAMENTO AL SENO [IN PIÙ] 
Durante la gravidanza, la ghiandola mammaria va incontro ad una serie di processi inizialmente proliferativi (sostenuti da progesterone ed estrogeni) e quindi maturativi, che la rendono in grado di produrre e secernere latte (lattogenesi). Dopo il parto, il crollo dei livelli progestinici permette la stimolazione della sintesi del latte (mediata dalla PRL, i cui livelli aumentano durante la poppata) e dell’escrezione di esso (mediata dall’OT, anch’essa rilasciata durante la poppata). Poppate precoci dopo il parto, frequenti e con attacco corretto al capezzolo durante l’inizio del puerperio sono fondamentali per la lattazione a lungo termine. 
Il latte ha funzione nutritizia, mediante presenza di proteine, amminoacidi essenziali, lattosio e grassi. Inoltre, contiene oligoelementi, enzimi digestivi, ormoni e fattori di crescita, immunoglobuline A e sostanze ad attività antibatterica. Tutte queste proprietà contano per i notevoli effetti benefici dell’allattamento al seno sul neonato (ridotta incidenza di infezioni e allergie). 
Tuttavia, esistono delle controindicazioni assolute all’allattamento materno, ovvero la presenza di un neonato affetto da galattosemia o di una madre affetta da patologie quali una tubercolosi in fase attiva non trattata o infezione da HIV, infezioni periareolari da HSV o in corso di trattamento con radiofarmaci, chemioterapici antineoplastici, pirimetamina, litio, ergotamina, amiodarone, cloramfenicolo, tetracicline. 
 
Diagnosi prenatale e controlli ecografici 
La diagnosi prenatale prevede l’esecuzione di una serie di test con l’obiettivo di diagnosticare precocemente alcune anomalie fetali. Oltre a tali test si hanno i controlli ecografici, che non fanno parte in senso stretto delle metodiche di diagnosi prenatale, ma permettono anch’essi di evidenziare anomalie strutturali fetali e sono di supporto alle tecniche di diagnostica prenatale. 
In corso di una gravidanza normale si eseguono routinariamente tre ecografie. La terza, in realtà, non è prevista nelle gravidanze non a rischio, ma spesso viene eseguita comunque (non è coperta dal SSN). Si noti che la sensibilità definita a tutt’oggi dall’esecuzione dei controlli ecografici nel riconoscimento di anomalie fetali è di poco superiore al 50-60%, influenzata dall’esperienza dell’operatore e dalla qualità del macchinario utilizzato. Inoltre, la sensibilità è maggiore per la diagnosi di alterazioni del SNC rispetto ad alterazioni dell’apparato cardiovascolare. 
 
Ecografia del primo trimestre, 6-12 settimane 
L’ecografia del primo triemstre viene eseguita tra la 6a e la 12a settimana di età gestazionale. È indicata per ottenere la conferma di una diagnosi di gravidanza (presenza di camera ovulare e attività cardiaca embrionale), per valutare l’evoluzione di tale gravidanza e la sede in cui si sta sviluppando l’embrione (possibile gravidanza ectopica), oltre che per fornire la datazione della gravidanza mediante misure embriofetali (lunghezza vertice-sacro - crown-rump length CRL, lunghezza vertice-tallone – crown-heel length CHL e diametro biparietale - BPD). 
CRL: 16-20mm a 8 sett, 50-60mm a 12 sett, 10-12cm a 16 sett, 14-16cm a 20 sett, 18-20cm a 22 sett, 24-27cm a 28 sett.  
È importante eseguire tale ecografia in quanto il test di gravidanza può presentarsi positivo anche in caso di aborto interno e di gravidanza extrauterina. Inoltre, la datazione è importante in quanto la valutazione dell’età gestazionale è imprecisa, soprattutto in donne con cicli mestruali molto irregolari. Inoltre, l’ecografia del primo trimestre gestazionale permette di valutare il numero di embrioni e il numero di placente (corionicità). Può anche permettere di valutare la presenza di alcune patologie embriofetali estremamente gravi, quali l’anencefalia, e di valutare le condizioni dell’utero e degli annessi uterini (presenza di leiomiomi, cisti…). 
Un altro parametro particolarmente importante da valutare è la translucenza nucale, dovuta ad uno spazio sottocutaneo a livello della nuca embrionale. Uno spessore di tale translucenza aumentato può essere indice di varie patologie, anche cromosomiche, quali la trisomia del 21. Pertanto, può richiedere l’esecuzione di altre metodiche di diagnostica prenatale maggiormente invasive (ad es. prelievo dei villi coriali), in cui l’ecografia ha un ruolo di supporto all’esecuzione. 
 
 
 
Ecografia del secondo trimestre “morfologica”, 18-22 settimane 
L’ecografia del secondo trimestre viene eseguita tra la 18a e la 22a settimana di età gestazionale. Ha le stesse indicazioni dell’ecografia del primo trimestre: permette la valutazione di parametri biometrici fetali, la localizzazione della placenta, la datazione dell’età fetale (massimo entro la 20a settimana), la valutazione della quantità di liquido amniotico e la presenza di eventuali anomalie strutturali fetali (dopo la 20a settimana) a livello di sistema nervoso centrale, splancnocranio, cuore e grossi vasi, polmoni, logge renali, stomaco, vescica, emergenza del funicolo, parete addominale, arti ed estremità. Si tratta di una valutazione particolarmente importante per la possibilità di interruzione terapeutica di gravidanza (vedi dopo) o per consentire la pianificazione di parti anticipati qualora opportuni. 
 
Ecografia del terzo trimestre, 30-34 settimane 
L’ecografia del terzo trimestre viene eseguita tra la 30a e la 34a settimana di età gestazionale ed è a carico del SSN solamente in caso di gravidanze a rischio. Permette la valutazione di parametri biometrici fetali, la localizzazione della placenta, la valutazione della quantità di liquido amniotico e la ripetizione del controllo strutturale fetale eseguito durante l’ecografia del secondo trimestre, in quanto alcune malformazioni (cardiopatie) possono sfuggire alla seconda ecografia, e per valutare anomalie della crescita fetale. 
 
Diagnosi prenatale propriamente detta 
La diagnosi prenatale vera e propria è un processo mirato a riconoscere anomalie fetali gravi e potenzialmente ad interrompere la gravidanza o a mettere in atto trattamenti precoci o ancora a programmare il parto qualora esso possa essere utile. 
Si hanno tre categorie di soggetti che hanno indicazione alla diagnosi prenatale: 
- feti ad alto rischio di malattie genetiche in quanto all’interno della famiglia si riconoscono patologie geneticamente trasmissibili o qualora i due genitori siano portatori sani di un allele patologico; la diagnosi si avvale di tecniche invasive ed è mirata ad escludere una patologia ben definita 

- feti con anomalie strutturali rilevate all’ecografia, mediante tecniche invasive 

- feti non a rischio (rischio generico di popolazione), mediante tecniche biochimiche 


Tra le anomalie diagnosticabili si annoverano: 
- anomalie cromosomiche, valutabili mediante cariotipo o PCR quantitativa: aneuploidie (mono- tri- e polisomie), traslocazioni, delezioni, duplicazioni, inversioni 

- malattie monogeniche, valutate solo nella popolazione a rischio specifico, in quanto richiedono una diagnosi di presenza dell’allele mutato nel genotipo di quei soggetti 

- anomalie strutturali e morfologiche, indipendentemente dalla loro eziologia (genetica/non genetica). 


 
Gli screening non invasivi di primo livello comprendono l’ecografia prenatale e i test prenatali su siero materno (test combinato, test integrato, tritest, vedi dopo) e, pertanto, non sono in alcun modo pericolosi. Le linee guida prevedono che venga considerato positivo un test di screening di primo livello, con conseguente indicazione a metodiche di diagnostica prenatale di secondo livello, qualora il rischio statistico sia superiore ad un determinato cutoff (per la sdr. di Down >1/250). 
I test diagnostici invasivi di secondo livello sono la biopsia dei villi coriali (CVS, villocentesi), l’amniocentesi e la funicolocentesi; sono gravati da un rischio minimo, ma presente, di aborto spontaneo (vedi dopo). 
Prospettive di futuri test di diagnosi prenatale saranno la diagnosi preimpianto e la diagnosi su cellule fetali o DNA fetale libero circolanti nel sangue materno. 
Ormai le indicazioni alla diagnostica prenatale invasiva non si basano più sull’età materna avanzata (>35 anni), in quanto viene comunque eseguito in primo luogo lo screening biochimico non invasivo. Indicazioni alla diagnostica prenatale invasiva diretta sono la presenza di anomalie bilanciate del cariotipo di uno dei genitori, la presenza di un’anomalia cromosomica in un figlio precedente, la presenza di malformazioni evidenti all’ecografia prenatale, la presenza di parametri ultrasonografici predittivi (ad es. assenza delle ossa nasali o macroglossia nella trisomia 21), la presenza di test biochimici predittivi positivi, la determinazione del sesso in patologie legate all’X. 
È importante ricordare che ogni screening o diagnosi prenatale deve essere preceduta da una consulenza genetica o ostetrica, in quanto alla coppia devono essere chiari i limiti e gli obiettivi di tale metodica (ovvero il ricorso a interruzione terapeutica di gravidanza) e gli eventuali rischi. 
 
TEST DI SCREENING NON INVASIVI 
Il test combinato viene eseguito tra la 11a e la 13a settimana di età gestazionale. Prevede l’esecuzione di un’ecografia per la valutazione della translucenza nucale e la misurazione plasmatica di coriogonadotropina umana (hCG) libera e di proteina plasmatica A associata alla placenta (PAPP-A). Il detection rate è dell’85%, la percentuale di falsi positivi del 4-6%. 
 
Il test integrato prevede l’esecuzione di vari test in vari periodi: tra l’11a e la 13a settimana di età gestazionale si valuta mediante ecografia la translucenza nucale e mediante prelievo ematico il PAPP-A plasmatico; alla 16a settimana di età gestazionale si valutano l’a-fetoproteina (AFP), l’estradiolo libero e l’hCG libero. In alcuni centri viene anche valutata l’inibina A in questo secondo prelievo. Il detection rate è dell’85%, la percentuale di falsi positivi è minore (2-3%). 
 
Il tritest prevede l’esecuzione di un’ecografia con misurazione del diametro biparietale (BPD), e la misurazione plasmatica di AFP, estradiolo libero e hCG libero alla 16a settimana di età gestazionale. Ha un detection rate del 70-75% e una percentuale di falsi positivi dell’8-10%, per questo è ormai in disuso. 
 
Tali test vanno ad identificare feti che possono essere affetti da: 
- Trisomie del 18 e del 21 (test combinato, integrato e tritest) 

- Difetti del tubo neurale (test integrato e tritest). 


La conferma diagnostica viene ricercata con esecuzione del cariotipo mediante amniocentesi o villocentesi in caso di anomalie cromosomiche e di ecografie morfologiche di secondo livello in caso di difetti del tubo neurale. 
 
TEST DIAGNOSTICI INVASIVI 
Come già ricordato, i test diagnostici invasivi pongono un rischio, basso ma presente, di aborto spontaneo; pertanto hanno indicazione ad essere eseguiti solo in caso di quesito diagnostico specifico posto dal risultato di un test di primo livello non invasivo o in caso di familiarità. 
Bisogna ricordare che, nella maggior parte dei casi, maggiore è l’età materna, maggiori sono i rischi che un test di screening non invasivo risulti positivo e che si abbiano anomalie fetali.  
Ad esempio, l’incidenza di trisomia del 21 (sindrome di Down) cresce al crescere dell’età materna, con un vero e proprio picco attorno ai 42 anni.  
 
AMNIOCENTESI 
L’amniocentesi è una procedura di diagnosi prenatale invasiva eseguibile di norma tra la 15a e la 17a settimana di gestazione. Essa prevede l’esecuzione in regime ambulatoriale di una puntura transparietale sotto guida ecografica del sacco amniotico, con prelievo di 15-20ml di liquido amniotico. In caso di possibile isoimmunizzazione è proponibile l’immunoprofilassi anti-Rh.  
Tale liquido viene sottoposto a centrifugazione e gli amniociti, cellule di derivazione embrionale, vengono posti in coltura per l’esecuzione di un cariotipo, procedura che richiede tra le 2 e le 3 settimane. Sul liquido vengono anche valutati i livelli di a-fetoproteina (AFP), che risulta elevata in caso di anomalie di chiusura del tubo neurale, onfalocele o gastroschisi fetale. 
I rischi fetali correlati alla procedura sono: piede torto congenito (se eseguita prima della 15a settimana), sindrome da distress respiratorio (RDS) e aborto (0,5-1%). 
 
PRELIEVO DEI VILLI CORIALI 
Il prelievo dei villi coriali o villocentesi è una procedura di diagnosi prenatale invasiva eseguibile più precocemente, dalla 10a settimana di gestazione. Essa prevede l’esecuzione in regime ambulatoriale di una biopsia transparietale sotto guida ecografica della placenta mediante due aghi. In caso di possibile isoimmunizzazione è consigliabile l’immunoprofilassi anti-Rh e l’esecuzione di test di Coombs (qualora positivo, è controindicazione all’esecuzione dell’intervento). 
Sui villi coriali così ottenuti possono essere eseguite analisi di citogenetica (cariotipo) e di biologia molecolare (ricerca di mutazioni geniche specifiche). Tuttavia, bisogna ricordare che in una piccola percentuale dei casi il risultato può non essere univoco per possibile pseudomosaicismo (presenza di cellule miste materne e fetali). In questo caso risulta necessario procedere anche all’amniocentesi. Il rischio di aborto è simile a quello dell’amniocentesi (0,5-1%). 
 
FUNICOLOCENTESI 
La funicolocentesi è una procedura di diagnosi prenatale invasiva, ormai eseguita quasi esclusivamente con scopo terapeutico (trasfusione ematica), eseguibile dopo la 18a settimana di gestazione. Essa prevede l’esecuzione in regime ambulatoriale di una puntura transparietale sotto guida ecografica del cordone ombelicale con prelievo di sangue fetale. Su tale materiale biologico è possibile ottenere un cariotipo in breve tempo (48-72h). In caso di possibile isoimmunizzazione è consigliabile l’immunoprofilassi anti-Rh. 
Il rischio di aborto è doppio-quadruplo rispetto a quella delle altre tecniche invasive (2%). 
 
Farmaci e gravidanza 
È difficile prescrivere farmaci in gravidanza perché ormai è opinione comune che questi siano pericolosi per il feto; per questo è spesso indicata la consulenza di uno specialista. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci di comune impiego sono sicuri. Sono solamente 30 i principi attivi per cui è nota e sicura una correlazione con lo sviluppo di malformazioni fetali maggiori (teratogenesi), tuttavia sono altrettanto pochi i farmaci assolutamente sicuri. 
Ciò che bisogna sempre ricordare quando si parla di farmaci in gravidanza è il fatto che le modificazioni fisiologiche a cui va incontro il corpo femminile durante le varie fasi della gravidanza vanno a influenzare notevolmente la farmacocinetica, con assorbimento rallentato ma facilitato per i farmaci a minor biodisponibilità orale (transito rallentato), alterazioni della distribuzione dovute al notevole aumento del volume di distribuzione e variazione della percentuale di legame farmacoproteico. Anche il metabolismo e l’escrezione dei farmaci sono alterati in gravidanza, a causa dell’alterazione dei sistemi microsomiali epatici e della funzionalità renale. 
Gli effetti fetali dipendono dalla possibilità del farmaco o dei suoi metaboliti di attraversare la barriera placentare. I fattori maggiormente coinvolti in tale passaggio sono: liposolubilità, grado di ionizzazione, peso molecolare, periodo della gravidanza. Inoltre, bisogna ricordare che la placenta mostra la capacità di metabolizzare molti xenobiotici, talvolta inattivandoli, talvolta trasformandoli in metaboliti tossici. Qualora un farmaco passi la barriera placentare, bisogna ricordare che la farmacocinetica fetale è notevolmente diversa da quella materna, in quanto le sostanze saltano il primo passaggio epatico e la loro quota libera è maggiore. Inoltre, la barriera emato-encefalica è ancora immatura e pertanto i farmaci raggiungono facilmente le sensibili strutture nervose.  
La teratogenesi dipende non solamente dal tipo di farmaco somministrato, ma anche dal suo dosaggio, dalla durata dell’esposizione e dal periodo di esposizione dell’embrione-feto. Esposizioni nella prima fase della gravidanza frequentemente esitano in un aborto spontaneo, mentre esposizioni durante l’organogenesi (15-60 giorni) causano danni non letali, con conseguente nascita di feti malformati. I vari sistemi e apparati mostrano differenti periodi vulnerabili, a seconda del periodo in cui raggiungono la loro maturazione completa. 
In base alle potenzialità teratogene e alle prove scientifiche di sicurezza si possono distinguere, secondo la classificazione dell’FDA: 
- Farmaci di classe A: farmaci sicuramente non teratogeni, forti evidenze 

- Farmaci di classe B: farmaci probabilmente non teratogeni, evidenze intermedie/contrastanti 

- Farmaci di classe C: farmaci possibilmente teratogeni, incertezza . valutare rischi-benefici 

- Farmaci di classe D: farmaci certamente teratogeni ma con benefici nettamente superiori ai rischi 

- Farmaci di classe X: farmaci certamente teratogeni, rischi nettamente superiori ai benefici 


Farmaci potenzialmente dannosi sono farmaci di prescrizione specialistica come gli immunosoppressori, alcuni antimicobatterici, alcuni antibiotici (aminoglicosidi, tetracicline), la maggior parte degli antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, valproato…) e la maggior parte dei chemioterapici antineoplastici. Un altro farmaco noto teratogeno è l’acido retinoico. 
Tra i farmaci più diffusi che non devono essere utilizzati in gravidanza si hanno però: 
- antiinfiammatori non steroidei, in particolare le assunzioni croniche, per il rischio di alterato sviluppo renale e polmonare; inoltre, l’assunzione a termine può causare una chiusura precoce del dotto arterioso di Botallo, con conseguente ipertensione polmonare e scompenso cardiaco destro nel nascituro. 

- ACE-inibitori e inibitori del recettore dell’angiotensina II (ARB, sartani), dei potenti teratogeni che causano ipoplasia renale associata ad oligoidramnios ed ipoplasia polmonare. Devono essere interrotti entro le 6-8 settimane. 


Farmaci la cui somministrazione è sicura sono i corticosteroidi (betametasone e desametasone attraversano la placenta, prednisone e metilprednisolone no), il paracetamolo e la maggior parte degli antistaminici. 
 
Aborto 
Aborto spontaneo 
L’aborto è una condizione patologica assai frequente, in cui la gravidanza termina spontaneamente prima che il feto raggiunga la vitalità. Tale concetto, grazie allo sviluppo delle tecniche di assistenza ai nati prematuri, si è spostato alla 24a settimana di età gestazionale e, lentamente, si sta ancora spostando fino alla 20a settimana di età gestazionale. Per l’OMS viene definito come l’espulsione di un feto di peso =500g. Risulta estremamente difficile riscontrare feti di tale peso che siano in grado di sopravvivere a un parto/travaglio. 
 
A seconda del momento in cui avviene tale espulsione si parla di: 
- aborto pre-embrionale, dal concepimento fino alla 5a settimana gestazionale compiuta 

- aborto embrionale, dalla 6a alla 9a settimana gestazionale compiuta 

- aborto fetale, oltre la 10a settimana gestazionale 


Gli aborti pre-embrionali ed embrionali rappresentano la maggior parte degli aborti (85%). 
 
 
 
Clinicamente, l’aborto può essere classificato come: 
- minaccia d’aborto, definita come moderata perdita di sangue, improvvisa, associata o meno a dolore in corso di gravidanza, entro la 20a settimana di gestazione. All’ecografia si può notare la presenza della camera in utero e di un embrione-feto vitale. L’attività cardiaca fetale è visualizzabile e il collo uterino si presenta chiuso 

- aborto inevitabile, che si manifesta come importante perdita di sangue, con collo uterino aperto. Non si può tornare indietro, il feto sta per essere espulso 

- aborto incompleto, in cui l’aborto è già avvenuto, con espulsione del materiale embrionale, ma sono ancora presenti resti in situ. La maggior parte di questi casi non richiede un intervento chirurgico, in caso contrario è indicata una revisione operatoria della cavità uterina 

- aborto interno, in cui la paziente è ignara di essere andata incontro ad aborto spontaneo. Al controllo ecografico si scopre che la gravidanza si è interrotta: il collo uterino è chiuso ma l’attività cardiaca fetale è assente (valutabile dopo la 5a-6a settimana di età gestazionale). Nel dubbio è opportuno ricontrollare, prima di dare un giudizio definitivo 

- aborto completo, manifesto con perdita di sangue e dolori, con utero completamente pulito alla fine dell’evento. Non sono necessarie ulteriori cure 


La diagnosi di aborto si avvale della valutazione delle perdite ematiche, del dosaggio del ßhCG (ridotto) e del progesterone (<25nmol/l), associati ad ecografia transvaginale. 
 
ABORTO OCCASIONALE-SPORADICO 
L’aborto occasionale o sporadico rappresenta la più frequente complicanza della gravidanza, avendo un’incidenza compresa tra l’8% e il 25%. Fattori di rischio per lo sviluppo di un aborto occasionale sono l’esposizione prolungata a vari tipi di sostanze (gas anestetici, solventi organici, coloranti, fumo, caffè, alcool…), l’età materna avanzata (minore qualità ovulare), la presenza di patologie croniche (diabete mellito, tireopatie, infezioni, anomalie anatomiche genitali). Il rischio passa dal 15-20% in caso di gravidanze intraprese prima dei 30 anni fino al 50-70% nelle donne sopra i 40 anni. 
 
La causa più frequente in caso di aborto sporadico del primo trimestre (50-70%) è la presenza di alterazioni del DNA, in particolare di alterazioni cromosomiche. Esse possono essere: 
- Anomalie nel numero di cromosomi: o Trisomie, le più frequenti (50-60%), soprattutto dei cromosomi 16, 13, 18, 21, 22. Sono correlate in maniera direttamente proporzionale all’età materna. Per questo vi può essere indicazione all’esecuzione di test diagnostici prenatali invasivi per il riconoscimento di tali anomalie in donne gravide oltre i 35 anni di età 

o Monosomie, in particolare la sindrome di Turner (45,X), rappresentante il 13-20%, non direttamente correlate all’età materna 

o Poliploidie (~20%) 




- Alterazioni strutturali dei cromosomi (<4%): delezioni, traslocazioni (reciproche e robertsoniane), inversioni, duplicazioni 

- Mosaicismi, ovvero la presenza di due linee cellulari con assetto cromosomico differente 


 
ABORTO SPONTANEO RICORRENTE-ABITUALE 
Si parla di aborto spontaneo ricorrente o abituale qualora la donna abbia avuto tre o più aborti spontanei consecutivi entro la 20a settimana di età gestazionale con lo stesso partner, escluse eventuali gravidanze ectopiche o molari. Si tratta di un quadro più raro, la cui prevalenza è dell’1-3%. Qualora si abbiano due aborti spontanei con le stesse caratteristiche, si parla di aborto spontaneo ripetuto (prevalenza 3-5%). Si distinguono primary, secondary o tertiary aborters a seconda che tali donne presentino rispettivamente solo aborti, una gravidanza a termine dopo alcuni aborti, più gravidanze a termine intervallate da aborti. 
 
Il rischio di ricorrenza dell’aborto aumenta all’aumentare del numero degli aborti: in seguito ad un aborto il rischio di ricorrenza è del 15%, dopo 2 aborti del 25%, dopo 3 aborti del 35%. La probabilità di successo riproduttivo, nella gravidanza successiva all’aborto dopo 2 aborti è del 70%, dopo 3 aborti del 65% e quindi cala drasticamente (20% in meno ogni aborto ulteriore). 
Dal momento che il rischio è simile dopo due o tre aborti consecutivi, è opportuno iniziare l’iter di valutazione già dopo il secondo aborto. 
 
Nella ricorrenza degli aborti intervengono fattori genetici, anatomici, endocrini, trombofilici, infettivi, autoimmuni. Talvolta si tratta di eventi multifattoriali, altre volte rimangono sine causa (fino al 40-50%). 
 
Tra i fattori genetici quelli più importanti sono le anomalie cromosomiche strutturali a livello dei genitori (3-6%), per cui risulta opportuna l’esecuzione di un cariotipo sia materno sia paterno, seguite da anomalie a livello di geni recessivi, letali per il feto (prevalentemente associate all’X). 
Tra le anomalie cromosomiche, le più frequenti (69% dei casi) sono le traslocazioni bilanciate, sia reciproche (2/3) sia robertsoniane (1/3). Successivamente, si hanno le inversioni, la presenza di cromosomi accessori, uno stato di aneuploidia o un mosaicismo cromosomico. 
 
Tra le cause anatomiche o anatomico-morfologiche (25-30%), si distinguono cause congenite e cause acquisite. Tra le cause congenite di aborti ricorrenti si hanno anomalie uterine derivanti dalla mancata fusione dei dotti mülleriani (vedi dopo) quali utero setto o subsetto (>60%), didelfo, bicorne, unicorne e anomalie delle arterie uterine. Tra le cause acquisite si hanno: 
- incontinenza cervicosegmentaria, ovvero un accorciamento precoce del collo uterino in corso di gravidanza, con protrusione delle membrane e conseguente rottura precoce. È responsabile di aborti tardivi, nel secondo trimestre di gestazione, ed è una condizione trattabile, come misura profilattica (prima della dilatazione) o di emergenza (una volta che la dilatazione si è verificata), con un cerchiaggio cervicale da eseguire operatoriamente, associato a somministrazione di tocolitici e antibioticoterapia. Il cerchiaggio prevede l’esecuzione di una sutura non riassorbibile a livello del collo. Il cerchiaggio di emergenza, che prevede il risollevamento del sacco amniotico in narcosi, è gravato dall’elevato rischio di rottura iatrogena precoce delle membrane. 

- sinechie uterine, aderenze che si possono venire a formare tra le pareti dell’utero in seguito a processi flogistici o a interventi chirurgici e che possono portare alla sindrome di Ashermann  

- fibromiomi sottomucosi e polipi endometriali voluminosi 

- endometriosi ed adenomiosi 


La diagnosi in tale caso si avvale dell’ecografia, associata eventualmente all’isterosalpingografia, all’isteroscopia o alla laparoscopia. 
 
Tra le cause endocrine si hanno la sindrome dell’ovaio policistico, l’insulinoresistenza, i distiroidismi non corretti, il diabete mellito mal compensato, l’iperprolattinemia non corretta e difetti della fase luteale (~35%), che alterano la maturità endometriale. I difetti della fase luteale possono essere valutati mediante varie tecniche: 
- misurazione della temperatura basale (spec. 82%): la fase ipertermica dura meno di 11 giorni, mentre normalmente comprende i 14 giorni successivi all’ovulazione 

- valutazione del picco di LH (sens. 14%, spec. 82%), con fase luteale inferiore a 11 giorni 

- valutazione mediante ecografia transvaginale del follicolo preovulatorio (sens. 14%, spec. 93%), mostra dimensioni ridotte, inferiori a 17mm (v.n. 18-20mm) 

- singolo dosaggio del progesterone plasmatico in fase luteale 4-5 giorni dopo l’ovulazione (marcata dal picco dell’LH) <10ng/ml (sens. 86%, spec. 83%), o somma di tre dosaggi (a 5-7-9 giorni dall’ovulazione) <30ng/ml (sensibilità 100%, specificità 80%) 


 
Tra le cause trombofiliche (5-15%, più frequente negli aborti tardivi del II trimestre) si annoverano delle cause ereditarie quali il deficit ereditario di proteina C (1/500)/S(~1/500)/antitrombina III (1/5.000), la mutazione di Leiden eterozigote del fattore V (3-5/100 in Italia), la mutazione della protrombina (2/100), la mutazione omozigote del gene MTHFR associata ad iperomocisteinemia. Tra le cause acquisite si hanno la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS 1-5/100) e l’iperomocisteinemia acquisita (deficit di vitamina B12 o acido folico). 
 
Tra le cause immunologiche sono annoverate patologie autoimmuni quali la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (7-25% dei casi), le tireopatie autoimmuni (con ipotiroidismo asintomatico), la celiachia (la dieta riduce fino quasi ad annullare il rischio aumentato di aborto spontaneo). Si ha poi la forma alloimmune (ovvero sine causa). 
 
I criteri diagnostici di Sidney del 2005 per la APS prevedono criteri clinici e di laboratorio (almeno uno per categoria) 
- Criteri clinici: o Anamnesi patologica positiva per trombosi venosa e/o arteriosa (anche in sedi inusuali) 

o Anamnesi ostetrica positiva per tre o più aborti consecutivi prima della 10a settimana di età gestazionale “inspiegati” o una morte intrauterina dopo la 10a settimana di età gestazionale con feto normoconformato, o preeclampsia grave/eclampsia/insufficienza placentare con parto prima della 34a settimana di gestazione 




- Criteri laboratoristici: positività per il test anticoagulante lupico (LAC), presenza di anticorpi anticardiolipina (ACA), anti-ß2 glicoproteina I, IgM/G a titolo medio-alto, in almeno due dosaggi a distanza di almeno 12 settimane l’uno dall’altro, in assenza di farmaci che potrebbero falsare la valutazione del test, in assenza di stato di gravidanza e a distanza dall’aborto. 


Varie sono le complicanze per il feto che si possono avere in corso di APS; essa espone a rischio di abortività in tutti e tre i trimestri di gestazione, portando alla perdita del feto nel 90% delle gravidanze in tali donne. Si hanno: parto pretermine (30%), insufficienza placentare (15%), preeclampsia (11%), ipertensione gravidica (6%), distacco di placenta (5%), diabete gestazionale (4%). 
I meccanismi per cui la sindrome da anticorpi antifosfolipidi causa aborti ricorrenti sono di tipo trombogenico e non trombogenico: 
- meccanismi trombogenici: riduzione della funzione regolatoria della ß2 glicoproteina I, riduzione dell’attività della proteina C, della proteina S e del plasminogeno, aumentata produzione di trombossano A2 (TXA2) da parte del trofoblasto, riduzione dell’espressione dell’annessina V sulle cellule endoteliali, attivazione delle cellule endoteliali e delle piastrine. Tutto questo causa trombosi delle arterie spirali in più di metà della placenta, con conseguente insufficienza placentare. 

- meccanismi non trombogenici: si è ipotizzato che gli autoanticorpi agiscano sulla decidua, con riduzione della produzione di molecole pro-deciduali (IL-3, PGE2, PRL); e sul trofoblasto, con riduzione dell’invasività, della capacità differenziativa, della formazione del sinciziotrofoblasto e dell’espressione di hCG. 


 
In corso di tireopatia autoimmune il rischio relativo di aborto è aumentato di 3-5 volte in assenza di una disfunzione tiroidea manifesta. Si tratta di un’associazione di cui non si capisce l’eziologia; forse la tireopatia autoimmune rappresenterebbe solo un aspetto di un quadro più generale di deregolazione immunitaria, che potrebbe andare a colpire l’interfaccia materno-fetale, oppure si potrebbe avere un modesto ipotiroidismo subclinico con effetti negativi sulla vitalità fetale (da trattare in caso di necessità di gravidanza, soprattutto in caso di storia di aborti spontanei ricorrenti), oppure ancora si potrebbe avere un bias per cui il concepimento è reso difficile e viene raggiunto più tardivamente. 
La celiachia, con sospetto diagnostico guidato dalla presenza di anticorpi anti-transglutaminasi e anti-endomisio e confermato alla biopsia duodenale, aumenta il rischio relativo di aborto di 9 volte in assenza di dieta gluten-free. 
Negli aborti alloimmuni si ritiene si abbia una mancata tolleranza rivolta verso il feto che esprime antigeni non-self, di origine paterna. Questa deriverebbe da anomalie di vari sistemi di immunomodulazione quali quello dell’HLA-G trofoblastico e di cellule del sistema immunitario (aumentata presenza di cellule NK e di macrofagi e ridotta presenza di linfociti T CD8+), oltre all’espressione di citochine embriotossiche (dello spettro TH1). 
 
Il ruolo dei fattori psicologici nella patogenesi di aborti spontanei ripetuti non è ancora così chiaro, tuttavia, un supporto psicologico in tali donne è sempre importante per ridurre l’ansia e lo stress. 
 
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO 
Il protocollo diagnostico di primo livello in caso di aborti ripetuti prevede, per quanto riguarda la femmina, di eseguire: 
- valutazione endocrina: FSH/LH/PRL in 3a-5a giornata dall’inizio del flusso, progesterone in +5 +7 +9 dal picco di LH, TSH/fT3/fT4 

- valutazione immunologica: ANA/ENA/anti-dsDNA, C3/C4, anti-TPO/anti-Tg, LAC, anticardiolipina, anti-ß2GPI, antitransglutaminasi, antiendomisio 

- esame batteriologico cervicovaginale con ricerca di Mycoplasma e Chlamydia, sierologia per Chlamydia 

- ecografia transvaginale, per la valutazione di malformazioni uterine 

- valutazione della coagulazione: PT, aPTT, At-III, fibrinogeno, proteina C/S, resistenza alla proteina C attivata (aPCR), omocisteinemia, mutazione MTHFR, fattore V di Leiden, mutazioni II 

- cariotipo costituzionale 


Per quanto riguarda il maschio è importante l’esecuzione di un cariotipo costituzionale, di uno spermiogramma e di una spermiocoltura, una valutazione del fattore V di Leiden e delle mutazioni del fattore II. Qualora si riscontrassero anomalie negli esami eseguiti come primo livello, è indicata la richiesta di consulenza specialistica e l’eventuale esecuzione di un’isteroscopia.  
 
PROTOCOLLO TERAPEUTICO 
Il trattamento è differente a seconda della causa: 
- Difetto di fase luteale: progesterone per via vaginale (Crinone 8; 1 applicazione quotidiana dal 15° al 26° giorno), se il test di gravidanza si positivizza è indicata l’applicazione di progesterone per via vaginale una volta al giorno, la sera, fino alla 12a settimana di età gestazionale, oppure somministrazione intramuscolare 

- Abortività sine causa: se ripetuta, è esclusivamente indicato il monitoraggio dell’eventuale gravidanza; se ricorrente si somministra progesterone (vaginale o i.m.) 

- Tireopatia autoimmune con ipotiroidismo subclinico (TSH 2,5-4 mUI/L o TSH >4mUI/L con positività anticorpale): somministrazione di levotiroxina (Eutirox…) pre-concepimento, con obiettivo TSH 1-2mUI/L. In gravidanza è necessario aumentare notevolmente la dose, su indicazione endocrinologica e i valori devono essere monitorati ogni 2 mesi per eventuali variazioni su indicazione specialistica.  

- Iperprolattinemia (>800U/L o >30ng/ml in +5 +21) e microadenoma ipofisario: somministrazione di cabergolina (Dostinex 0,5mg ½ co due volte la settimana) o bromocriptina (Parlodel 2,5mg 1co/die), da interrompere al momento del concepimento, con ricontrollo a 60 giorni 

- Sindrome da anticorpi antifosfolipidi: somministrazione di acido acetilsalicilico 100mg/die (Cardioaspirina) dal test di gravidanza a 4 settimane prima dell’espletamento del parto, associato a enoxaparina sodica (Clexane) in base al peso corporeo della paziente su indicazione specialistica fino a 12-24 ore prima del parto, poi riprendere Cardioaspirina nel puerperio per sei settimane (elevato rischio trombotico). Bisogna associare una supplementazione di calcio (rischio osteoporosi) e monitorare la conta piastrinica (rischio trombocitopenia indotta da eparina) 

- Connettivopatie autoimmuni: trattamento corticosteroideo secondo prescrizione specialistica 

- Celiachia: dieta priva di glutine 

- Mutazioni di fattore V, protrombina: acido acetilsalicilico 100mg/die (Cardioaspirina) e eparina a basso peso molecolare 

- Mutazione di MTHFR in assenza di iperomocisteinemia: somministrazione di acido folico 

- Mutazione di MTHFR con iperomocisteinemia: somministrazione di acido folico e vitamina B12, eventualmente associata ad eparina a basso peso molecolare 

- Deficit At-III, proteina C, proteina S, resistenza alla proteina C attivata: eparina a basso peso molecolare fino a 12-24 ore prima del parto 

- Anomalie morfologiche: intervento chirurgico, spesso per via endoscopica 

- Cause infettive: eradicazione dell’agente eziologico mediante antibioticoterapia 


 
Interruzione volontaria di gravidanza 
L’interruzione volontaria di gravidanza (IVG) è regolamentata in Italia dalla legge 194 del 1978. Tale legge consente l’interruzione di gravidanza su base volontaria se si è entro il 90° giorno dall’ultima mestruazione (12 settimane + 6 giorni). Oltre tale termine ed entro i 180 giorni (23 settimane + 6 giorni) è possibile l’interruzione terapeutica di gravidanza (ITG), con criteri differenti. 
L’IVG può essere eseguita in ospedali e poliambulatori pubblici o in case di cura autorizzate. Per il clinico è prevista la possibilità dell’esercizio di obiezione di coscienza (art. 9) ma questa non può riguardare l’assistenza prima e dopo l’intervento. 
 
INTERRUZIONE VOLONTARIA DI GRAVIDANZA – ENTRO IL 90° GIORNO 
L’IVG può essere effettuata su specifica richiesta della paziente con certificazione attestata della volontà (effettuata dal consultorio, dal medico di medicina generale, dal ginecologo o da opportune strutture ospedaliere), associata alla certificazione dello stato di gravidanza (valutazione urinaria di hCG), della localizzazione intrauterina (ecografia transvaginale) e della sua datazione. La procedura può essere urgente o meno e il medico può invitare la donna a soprassedere per 7 giorni. In caso di paziente minorenne è necessario l’assenso di chi esercita la patria potestà. In caso di seri motivi che impediscano la consultazione di tale soggetto o in caso venga negato l’assenso, il medico entro 7 giorni deve inviare una relazione al giudice tutelare che entro cinque giorni autorizza o non autorizza a procedere con l’IVG, ma ha comunque la possibilità di informare i genitori. Qualora l’intervento abbia carattere di urgenza accertato dal medico, si può eseguire indipendentemente dall’assenso. 
Secondo la maggior parte delle linee guida: 
- l’IVG farmacologica rappresenterebbe l’intervento di scelta entro la 7a settimana (49 giorni) di età gestazionale 

- l’IVG chirurgica rappresenterebbe l’intervento di scelta tra l’8a e la 12a settimana di età gestazionale, eventualmente preceduta da somministrazione di prostaglandine per favorire la dilatazione del collo dell’utero nelle pazienti nullipare 


La percentuale di successo della procedura farmacologica è del 94%, di quella chirurgica del 98%. La percentuale di infezioni in assenza di antibioticoprofilassi è maggiore nella procedura chirurgica (7,8%) rispetto a quella farmacologica (3,7%). 
La profilassi antibiotica può essere effettuata mediante somministrazione di azitromicina (Zitromax) 500mg ev o di metronidazolo (Deflamon) 500mg ev. Inoltre è importante eseguire la prevenzione di un’eventuale incompatibilità del fattore Rh nelle donne Rh negative con partner Rh positivo mediante somministrazione di gammaglobuline anti-Rh (Igamad, ImmunoRho, Rhesonativ, Rhophylac) e raccomandare l’utilizzo di metodi contraccettivi. Può essere indicata la somministrazione di metilergometrina (Methergin) in caso di perdite ematiche eccessive. 
 
INTERRUZIONE VOLONTARIA DI GRAVIDANZA FARMACOLOGICA 
I criteri di ammissione all’IVG farmacologica sono la presenza di certificato di IVG, l’espressione di consenso informato al trattamento medico e l’accertamento che si tratti di una gravidanza intrauterina di età ecografica inferiore o uguale a 49 giorni. 
Controindicazioni alla procedura farmacologica sono: allergia nota ai farmaci utilizzati, coagulopatie o terapia anticoagulante orale, sospetta gravidanza extrauterina, trattamento corticosteroideo o insufficienza surrenalica, presenza di IUD in sede, porfiria ereditaria, malattie sistemiche gravi con controindicazione all’uso di prostaglandine, allattamento al seno. 
 
L’associazione più efficace dal punto di vista abortivo è quella tra mifepristone e prostaglandine. Il mifepristone (Mifegyne) è un antagonista del recettore per il progesterone che inibisce lo sviluppo embrionale e causa il distacco della decidua uterina. La somministrazione di misoprostolo (Cytotec) o gemeprost (Cervidil), analoghi della PGE1, facilita la dilatazione del collo e l’aumento delle contrazioni uterine, favorendo l’eliminazione del feto e del materiale endometriale. 
Il protocollo prevede la somministrazione di mifepristone 200-600mg po, seguita dopo 48-36 ore da misoprostolo 400-800µg po o gemeprost 1mg intravaginale. La somministrazione per la legge italiana deve avvenire nelle strutture autorizzate. 
Si ha aborto nel 75% dei casi entro 24 ore e nel 95% dei casi entro 36-48 ore. È necessario un follow up ecografico 8-12 giorni dopo, più in generale entro le due settimane. 
Effetti collaterali dell’IVG farmacologica sono dolore (29-73%), nausea (20-65%), cefalea (27-32%), vomito (10-40%), febbre con brividi (7-44%). 
Possibili complicanze dell’IVG farmacologica sono le emorragie, che si hanno nello 0,2% dei casi, non prevedibili ma la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età gestazionale. I due momenti critici sono a 24 ore dalla somministrazione della prostaglandina e dopo 3-5 settimane. Può essere talvolta necessario un raschiamento uterino in anestesia generale a scopo emostatico. 
Il rischio di infezione è dello 0,01-0,2% in corso di profilassi antibiotica, altrimenti è del 3,7%. 
 
INTERRUZIONE VOLONTARIA DI GRAVIDANZA CHIRURGICA 
L’IVG chirurgica richiede una preparazione della cervice uterina con prostaglandine qualora la paziente abbia meno di 18 anni o si sia oltre la decima settimana di età gestazionale. In Piemonte viene eseguita in regime di day hospital, esclusivamente in strutture pubbliche, in anestesia generale o locoregionale con sedazione. 
È prevista la dilatazione del collo dell’utero mediante i dilatatori di Hegar, che vengono introdotti progressivamente e in maniera non traumatica fino a 10-12mm di diametro, eventualmente preceduti da somministrazione di mifepristone e/o prostaglandine. Si ha quindi il processo di isterosuzione che va ad aspirare l’embrione e la decidua mediante una cannula. Successivamente, si esegue una revisione della cavità uterina mediante curette (da eseguire sempre oltre la settima settimana di età gestazionale). Il rischio di emorragia è dello 0,15%, il rischio di perforazione uterina dello 0,1-0,4%. Si può avere un fallimento della procedura con proseguimento della gravidanza nello 0,23% dei casi, in particolare in caso di gravidanza gemellare misconosciuta. 
Il tasso di infezioni raggiunge anche il 10%, per questo è richiesta un’antibioticoprofilassi. 
Al momento attuale non sono disponibili prove scientifiche che tale procedura chirurgica, eseguita correttamente, sia connessa ad un aumentato rischio di infertilità successiva o parto pretermine. 
L’unica associazione si ha in caso di interventi ripetuti con la sindrome di Asherman. 
 
INTERRUZIONE TERAPEUTICA DI GRAVIDANZA – ENTRO IL 180° GIORNO 
Le condizioni per cui si può eseguire un’interruzione terapeutica di gravidanza (ITG) sono le condizioni che pongano in pericolo la vita della madre o in corso di documentate anomalie del nascituro che pongano in grave pericolo la salute fisica e psichica della madre (richiesta attestazione da parte del medico e dello psichiatra). Il limite, come già detto, è di 180 giorni di età gestazionale (23 settimane + 6 giorni). 
Tra le patologie materne che più spesso richiedono l’esecuzione di un’ITG si hanno le malattie cardiovascolari e renali gravi e alcune neoplasie il cui trattamento può essere dannoso per il feto. 
Tra le condizioni fetali si annoverano malattie cromosomiche, metaboliche, neurologiche, malformazioni gravi e gravidanze multifetali con possibile morte o sviluppo ritardato dei feti. 
È necessaria l’induzione di travaglio abortivo mediante somministrazione di prostaglandine vaginali (gemeprost - Cervidil) 1mg ogni 3 ore fino all’espulsione del contenuto, da ripetersi al massimo 5 volte. Se si ha avuto un fallimento, bisogna ripetere dopo 24 ore. Si può procedere anche alla rottura artificiale delle membrane (amnioressi) e alla somministrazione endovenosa di ossitocina (Syntocinon). È importante eseguire questa procedura in anestesia epidurale. Si deve indurre un parto abortivo con secondamento, a cui segue una revisione della cavità uterina. Ovviamente, l’induzione di tale travaglio abortivo è gravata da tutti i rischi di un travaglio, compresa l’isterectomia a scopo emostatico. 
 
Gravidanza extrauterina 
Una gravidanza extrauterina (GEU) o ectopica deriva dall’impianto della blastocisti al di fuori della cavità uterina. Si tratta di un’evenienza frequente (1-2% senza fattori di rischio, 25% con fattori di rischio) e importante, in quanto entra in diagnosi differenziale con le altre cause di addome acuto nella donna giovane e può porre a rischio la vita della paziente (2a causa di mortalità materna). Normalmente tali gravidanze extrauterine si localizzano a livello delle tube di Falloppio (95%: 80-90% ampolla, 5-10% istmo), a livello delle fimbrie (6%), del corno tubarico (2%) o, più raramente a livello del canale cervicale, dell’ovaio o della cavità addominale (2%). 
Fattori di rischio per lo sviluppo di una GEU sono la storia di precedenti GEU trattate in maniera conservativa, precedenti interventi chirurgici sulle tube, storia di infezioni pelviche (in particolare da Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae, che alterano la motilità tubarica), malattia infiammatoria pelvica (PID), endometriosi, malformazioni uterine (congenite o acquisite) e di leiomiofibromi, la presenza di dispositivi intrauterini (IUD), utilizzo di contraccettivi ormonali. 
La sintomatologia è molto vaga: si possono avere dolore ai quadranti inferiori associato ad amenorrea e spotting dovuto alla presenza di una decidua solo parzialmente stabilizzata. In caso di rottura della tuba, invece, il quadro clinico è evidente, sotto forma di addome acuto associato ad ipotensione e shock. Essa deriva dall’erosione della parete da parte del trofoblasto, con conseguente emorragia profusa.  
Il protocollo diagnostico prevede l’esecuzione di un’ecografia transvaginale che può mostrare la presenza di una camera gestazionale in sede anomala e il dosaggio sierico di ßhCG, che mostra un incremento inferiore a quello fisiologico. Qualora si abbiano valori di ßhCG>1500UI/ml e l’ecografia non mostri una camera ovulare in sede uterina bisogna pensare a una GEU. 
 
Si ha indicazione al trattamento chirurgico in caso di GEU con embrione vitale, in quanto gravata da un elevato rischio di rottura. Le forme tubariche diagnosticate precocemente (ßhCG<10.000UI/ml) senza rottura si possono avvalere di un trattamento medico con metotrexato 50mg/m2 im in dose singola associato a supplementazione im di acido folico , con controllo seriato dei livelli sierici di ßhCG per la valutazione dell’efficacia del trattamento ed eventuale indicazione secondaria alla chirurgia. Vi può anche essere indicazione ad una condotta astensionistica in caso di GEU tubariche non rotte, di piccole dimensioni (<4cm) e con livelli di ßhCG bassi e in calo (<1000mUI/ml), vista la possibile risoluzione spontanea (70% dei casi). 
Il trattamento chirurgico viene effettuato in laparoscopia; la laparotomia non ha più indicazione. Nelle forme a localizzazione ampollare è indicato iniziare con una spremitura della tuba per favorire la fuoriuscita del materiale del concepimento, altrimenti l’attuale procedura prevede l’esecuzione della salpingectomia; la salpingostomia successiva alla rimozione della gravidanza non viene più eseguita, in quanto è gravata da un notevole rischio di recidiva (~10%). Dopo aver isolato il tratto di tuba contenente la GEU, lo si taglia dopo averlo elettrocoagulato in maniera bipolare e lo si pone all’interno di un’endobag; è fondamentale, infatti ,non disperdere le cellule del trofoblasto nella cavità addominale, in quanto dotate di notevole capacità invasiva sui tessuti.  
In caso di gravidanza cervicale è indicata la sutura emostatica/embolizzazione dei rami cervicali delle arterie uterine. 
 
Gravidanze multiple 
Le gravidanze multiple, ovvero quelle gravidanze contenenti almeno due prodotti del concepimento all’interno dell’organismo materno, rappresentano il 15-35% di tutte le gravidanze, ma nella maggior parte dei casi uno dei due prodotti del concepimento involve senza lasciar traccia (vanishing twin), giungendo ad un’incidenza reale del 3% circa. La loro incidenza sta aumentando per il crescente ricorso a tecniche di riproduzione medicalmente assistita, che richiedono l’inserimento di almeno 2 embrioni in cavità uterina (RR 15-30x, vedi prima). 
Fattori di rischio ulteriori alla PMA per lo sviluppo di una gravidanza multipla sono l’età avanzata (>35 anni), l’obesità, un elevato numero di gravidanze precedenti, l’utilizzo di contraccettivi ormonali nei 2-3 mesi precedenti la gravidanza, la familiarità (in particolare aumenta il rischio di gravidanze monozigoti), l’etnia nera (l’etnia giapponese è quella a minor rischio). 
 
I gemelli possono essere distinti in: 
- dizigoti, i più frequenti (70%), non influenzati da componente familiare. Derivano da una superovulazione, dovuta ad un aumentato rapporto FSH/LH (più frequente in età avanzata, nelle etnie africane e nell’induzione farmacologica dell’ovulazione), con conseguente doppia fertilizzazione. Si tratta pertanto di gemelli biovulari, dicoriali e diamniotici, geneticamente differenti e non simili fenotipicamente. L’incidenza è variabile ed è aumentata negli anni (1,3-49/1.000). Si tratta della tipica gravidanza gemellare in corso di tecniche di PMA. 

- monozigoti, derivanti da un solo zigote che si è separato, andando incontro a sdoppiamento (30%). Si tratta pertanto di gemelli monovulari, geneticamente identici e fenotipicamente simili; l’incidenza è costante negli anni (3-5/1000) ed è maggiore in caso di familiarità. Più frequentemente lo sdoppiamento è precoce, ma a seconda del periodo di sdoppiamento si distinguono divisioni a: o <4 giorni dalla fecondazione (30%), prima della formazione dei poli trofoblastico, placentare ed embrionale, con formazione di gemelli monozigoti, dicoriali, diamniotici, indistinguibili all’ecografia prenatale dai gemelli dizigoti di ugual sesso 

o 4-8 giorni dalla fecondazione (70%), con formazione di gemelli monozigoti, monocoriali, diamniotici 

o 9-11 giorni dalla fecondazione (1%, stadio di blastocisti), con formazione di gemelli monozigotici, monocoriali, monoamniotici 

o >12 giorni dalla fecondazione, gemelli congiunti, cosiddetti “siamesi”. 





 
La diagnosi più agevole è quella ecografica, che permette di valutare la corionicità mediante osservazione della presenza in 10a-14a settimana di tessuto coriale posto tra le membrane in caso di gravidanza dicoriale – segno del lambda. La visualizzazione delle membrane amniocoriali può essere difficoltosa, ma in caso siano visualizzabili tra i due embrioni si può definire la diamnioticità. 
 
In corso di gravidanza multipla, le modificazioni fisiologiche del corpo materno sono accentuate, in particolare per quanto riguarda il versante cardiovascolare (frequenza cardiaca, gittata cardiaca e riduzione della pressione arteriosa diastolica aumentate) ed ematologico (ulteriore aumento della volemia del 20%), con conseguente aumentato rischio di edema polmonare (porre attenzione all’uso del tocolitico ritodrina – Miolene, ß-agonista) e stasi venosa declive. 
Il parto avviene solitamente attorno alla 37a-38a settimana di età gestazionale, in quanto si ha sovradistensione uterina con conseguenti contrazioni precoci. 
Le gravidanze multiple sono gravate da un aumentato rischio di: aborto spontaneo (1/35) di uno o entrambi i gemelli, morte endouterina di un gemello (2-6%), malformazioni fetali (in particolare, acardia; nelle gravidanze monozigotiche – RR 2-3x), restrizione di crescita intrauterina, anomalie placentari (distacco intempestivo, placenta previa), poliidramnios, ipertensione gestazionale e preeclampsia (RR 2,6x), rottura prematura-pretermine delle membrane e parto pretermine. Il rischio di anomalie cromosomiche di una gravidanza dizigotica è doppio, in quanto ogni feto ha una probabilità pari a quella di una gravidanza singola. Altri eventi avversi sono esclusivamente osservabili all’interno di una gravidanza multipla monocoriale, quali la sindrome da trasfusione gemello-gemello e la sequenza da perfusione arteriosa invertita (vedi dopo). 
 
Morte endouterina di un gemello 
L’evento di morte intrauterina di uno dei due gemelli è un evento abbastanza frequente (2-6%, maggiore nelle gravidanze monocoriali) e potenzialmente rischioso: 
- per l’altro feto, che può avere ripercussioni neurologiche (25% dei casi), conseguentemente a variazione della perfusione placentare, conseguenze derivanti da parto prematuro (>50% dei casi), altre malformazioni derivanti dalla presenza di un feto morto in utero (necrosi della corticale renale, gastroschisi, atresia dell’intestino tenue) 

- per la madre, con possibile sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata.  


È importante, pertanto valutare i pro e i contro di una condotta di attesa sulla sicurezza della madre e sugli effetti potenzialmente positivi e negativi della permanenza in utero del feto vivo. 
Nelle gravidanze dicoriali si tende a soprassedere, mentre nelle gravidanze monocoriali è indicata la stretta sorveglianza in centri di terzo livello, con eventuale espletamento del parto. 
 
Sindrome da trasfusione gemello-gemello 
La sindrome da trasfusione gemello-gemello (twin-to-twin transfusion syndrome – TTS) è una patologia presente esclusivamente nelle gravidanze monocoriali diamniotiche (5-15%). Si tratta di un evento precoce (20a-24a settimana) ed ha una prognosi pessima, in quanto, se non trattato, è costantemente mortale per entrambi i gemelli. 
Dal punto di vista patogenetico, a livello della singola placenta vengono a crearsi degli shunt anomali tra le due circolazioni fetali distinte, per cui la ripartizione del flusso ematico placentare tra i due feti non è equa. Il feto cosiddetto “donatore” sviluppa ipovolemia e anemia croniche, con conseguente ipossia, ritardo di crescita intrauterino e oligoidramnios; mentre il feto cosiddetto “ricevente” sviluppa ipervolemia, policitemia, poliidramnios, ipertensione polmonare e scompenso cardiaco. Entrambi i feti, pertanto, sono a rischio altissimo di morte intrauterina.  
Esiste anche una TTS acuta intrapartale, pertanto si tende ad evitare il parto vaginale nelle gravidanze monocoriali biamniotiche anche qualora i feti siano messi in posizione ottimale. 
L’unica terapia efficace è la coagulazione laser degli shunt, eseguita in centri iperspecialistici (ad esempio in Italia a Milano). 
Sequenza da perfusione arteriosa invertita 
La sequenza da perfusione arteriosa invertita (twin reversal arterial perfusion sequence – TRAP, 1%) deriva dalla presenza di un gemello acardico che, attraverso anastomosi artero-arteriose, viene irrorato dal gemello sano, con conseguente scompenso cardiaco e morte del feto donatore. In questo caso, il trattamento prevede l’esecuzione di un’elettrocoagulazione bipolare del cordone ombelicale del feto acardico. 
 
Poliidramnios acuto 
Un’altra possibile complicanza delle gravidanze monozigotiche, in particolar modo monocoriali, è il poliidramnios acuto, in cui si ha un improvviso aumento del liquido amniotico, con conseguente innesco precoce di travaglio e rischio di elevata mortalità perinatale. 
 
Malformazione di un solo feto 
In caso di malformazione di un solo feto in corso di gravidanza multipla, varie sono le opzioni proponibili, ciascuna dotata dei propri pro e contro dal punto di vista clinico e ciascuna sottendente una differente visione etica. Si può decidere di protrarre la gravidanza, interrompere volontariamente/terapeuticamente la gravidanza in toto oppure propendere per un feticidio selettivo del solo feto malformato. Quest’ultima opzione è praticabile in centri con esperienza e prevede l’esecuzione di un’iniezione intracardiaca di cloruro di potassio nel feto malformato in caso di gravidanza dicoriale, mentre in caso di gravidanza monocoriale è necessario procedere all’occlusione selettiva del cordone del feto malformato. Un’interruzione selettiva di gravidanza è gravata da un maggior rischio di rottura precoce delle membrane e di parto pretermine, con rischi per il feto superstite. 
 
Tempistica del parto 
In caso di gravidanza multipla l’utilizzo profilattico di farmaci tocolitici non sembra essere utile, mentre ha una certa utilità il cerchiaggio della cervice uterina, qualora essa sia al di sotto di 25mm. Come sempre, la profilassi con corticosteroidi è utile per prevenire l’immaturità polmonare. 
Dal momento che la protrazione della gravidanza multipla oltre una certa epoca gestazionale non sembra aumentare i benefici ma sembra solamente aumentare i rischi di complicanze per i feti, è indicata l’induzione del travaglio attorno alla 37a settimana nelle gravidanze monocoriali (o esecuzione di taglio cesareo alla 36asettimana) e tra la 37a e la 38a nelle gravidanze dicoriali. 
In caso di gravidanza multipla trigemellare o plurigemellare è indicata l’esecuzione di taglio cesareo elettivo, in caso invece di gravidanza bigemellare è possibile l’esecuzione di parto naturale per via vaginale, eccezion fatta per le gravidanze monoamniotiche (maggior rischio di strangolamento mediante funicolo) e, solitamente per le monocoriali (rischio di TTS acuta). 
Varie sono le presentazioni fetali in una gravidanza bigemina: nel 40-45% dei casi entrambi i feti sono in presentazione cefalica e si ha indicazione all’esecuzione di parto per via vaginale; nel 30-20% dei casi il primo feto è in presentazione cefalica e l’altro podalico e si può avere indicazione al parto per via vaginale; tutti gli altri casi hanno indicazione a taglio cesareo elettivo. 
Il parto per via vaginale deve essere eseguito in anestesia epidurale (possibile ricorso a parto operativo o taglio cesareo urgente), monitoraggio continuo prima CTG poi con ECG fetale e gestione attiva del secondamento mediante infusione di ossitocina (Syntocinon) 10UI im per aumentato rischio di perdite ematiche da atonia uterina per sovradistensione. 
 
Ritardo di crescita fetale 
Un neonato viene definito piccolo per epoca gestazionale (small for gestational age, SGA) qualora esso risulti di peso <2500g, indipendentemente dalla durata della gestazione, o, più precisamente, risulti al di sotto del 5°-10° percentile di peso della popolazione di uguale epoca gestazionale. La stessa definizione in percentili viene utilizzata in corso di monitoraggio ecografico. 
Tuttavia, feti o neonati possono rientrare nei criteri di SGA essendo fisiologicamente piccoli (condizione dettata dal patrimonio genetico) oppure essendo patologicamente piccoli (in conseguenza a condizioni intrauterine sfavorevoli per lo sviluppo). Quest’ultima condizione è detta restrizione di crescita intrauterina (intrauterine growth restriction IUGR) o restrizione di crescita fetale (fetal growth restriction FGR). 
È fondamentale la distinzione tra questi due stati, in quanto, qualora ci si trovasse di fronte ad una condizione patologica, potrebbe essere opportuno espletare precocemente il parto per ridurre i danno derivanti dalla sofferenza intrauterina, in caso contrario no. Per questo motivo, l’ecografia del terzo trimestre gestazionale, per quanto non indicata in tutte le donne, è in realtà preferibile, per permettere il riconoscimento di tale condizione. 
 
La IUGR deriva essenzialmente da una condizione di insufficienza placentare, con conseguenti ipossigenazione ed iponutrizione fetali; tale insufficienza può derivare da: 
- fattori uteroplacentari: deficit di sviluppo del circolo uteroplacentare, placenta previa, emangiomi 

- fattori fetali: gravidanze multiple (20-30% dicoriali, 40% monocoriali), malformazioni (gastroschisi, onfalocele), infezioni congenite (TORCH), aneuploidie (trisomie 13, 18, 21) 

- fattori materni: ipertensione e preeclampsia (30-40% dei casi), diabete mellito (10-20% dei casi), nefropatie, pneumopatie, trombofilie, vasculopatie, cardiopatie, patologie autoimmuni (IBD, LES, APS) 

- fattori ambientali: malnutrizione, radiazioni, abitudini voluttuarie 


La diagnosi di IUGR e la sua differenziazione da un quadro di SGA fisiologica non è sempre agevole e richiede una datazione accurata dell’epoca gestazionale, eseguibile mediante il controllo ecografico del primo trimestre. L’ecografia è anche la metodica diagnostica di prima scelta per la valutazione di un’eventuale IUGR, mediante tecniche di biometria che comprendono: misurazione della circonferenza cranica, della circonferenza addominale e della lunghezza femorale. Queste permettono una stima del peso fetale, che viene confrontato con le tabelle dei percentili di quell’epoca gestazionale. È inoltre utile la valutazione della quantità di liquido amniotico, che nei feti IUGR mostra una condizione di oligoidramnios. Si possono distinguere: 
- IUGR simmetrica, con riduzione in proporzione di tutte le parti fetali (rapporto circonferenza cranica/addominale nella norma), dovuta ad insufficienza placentare precoce 

- IUGR asimmetrica, con riduzione maggiore del distretto viscerale (rapporto circonferenza cranica/addominale aumentato), dovuta ad insufficienza placentare tardiva con meccanismo brain-sparing 


In caso di diagnosi di IUGR sono indicate tutte quelle manovre igienico-comportamentali volte a migliorare le condizioni metaboliche del feto (nutrizione corretta, cessazione del fumo e di farmaci dannosi, controllo delle patologie materne, trattamento delle patologie infettive). Qualora si abbiano segni di danno fetale ingravescente o si sia oltre la 37a settimana di età gestazionale, è indicato l’espletamento del parto mediante taglio cesareo (prima della 34a settimana è indicata un’attenta valutazione dei pro e dei contro della prosecuzione della gravidanza). 
 
Monitoraggio fetale 
Il monitoraggio fetale è particolarmente indicato in caso di anomalie di crescita fetale derivanti da un’insufficienza placentare. Queste possono essere rilevate sensibilmente andando a valutare la regolarità della crescita fetale mediante l’esecuzione di valutazioni biometriche ultrasonografiche. 
Si tratta di una valutazione indiretta di segni di sofferenza ipossica fetale, derivanti dal fatto che si ha una modificazione del flusso di tipo brain-sparing, per cui il sangue viene deviato dai visceri e dallo scheletro al sistema nervoso centrale e al cuore. Per questo, si hanno: 
- alterazione della crescita, con minore dimensione della cavità addominale e rallentamento della crescita scheletrica fetale (riduzione della lunghezza femorale e omerale). 

- alterazione della frequenza cardiaca istantanea fetale 

- riduzione dei movimenti fetali e del tono muscolare fetale 

- oligoidramnios conseguente a riduzione della quantità di liquido amniotico prodotta a livello placentare e oliguria fetale per ipoafflusso renale 

- modificazioni flussimetriche sia nel versante arterioso sia in quello venoso  


Il monitoraggio è adeguato per l’individuazione di eventi ipossici cronici e di stati di acidosi, ma non è in grado di prevedere gli eventi ipossici acuti. 
 
Cardiotocografia 
Per il monitoraggio di essi è utile la cardiotocografia (CTG). Tale tecnica valuta la frequenza cardiaca fetale istantanea con una sonda ultrasonografica, posta superiormente, e l’attività contrattile uterina con una sonda meccanica, posta inferiormente. Si tratta di un metodo molto sensibile ma poco specifico (<50%). 
Il tracciato cardiotocografico deve essere interpretato anche alla luce delle modificazioni dell’attività cardiaca fetale in risposta alle contrazioni uterine, in quanto in un feto già ipossico per insufficienza placentare, la contrazione uterina comprime le arterie spirali, con conseguente aggravamento dell’ipossia. 
 
Per interpretare un cardiotocogramma è importante valutare: 
- Linea di base, che è considerabile normale tra i 120 e i 160 battiti al minuto; è importante per valutare la presenza di una frequenza alterata sostenuta nel tempo, corrispondente a una bradicardia (<120/’) o una tachicardia (>160/’, grave se >180/’) fetali 

- Variabilità frequenza assoluta istantanea, dovuta all’immaturità dei sistemi di controllo del cronotropismo cardiaco. Deve essere valutata in un periodo privo di accelerazioni o decelerazioni dell’attività cardiaca fetale (vedi dopo); è considerabile normale una variabilità della frequenza compresa tra i 5 e i 25 battiti al minuto. Altrimenti, si distinguono: variabilità saltatoria (>25/’, solitamente fisiologica), patologica (<5/’) o silente (0/’, premortale) 

- Accelerazioni del battito cardiaco fetale, definite come aumento della FC fetale istantanea di almeno 15 battiti al minuto sostenuta per più di 15 secondi (normale =2/20 minuti) 

- Decelerazioni del battito cardiaco fetale, definite come riduzione della FC fetale istantanea di almeno 15 battiti al minuto sostenuta per più di 15 secondi. Possono essere: o uniformi precoci o sincrone, perfettamente coincidenti con le contrazioni uterine. Si tratta di decelerazioni fisiologiche, qualora non si associno ad altre alterazioni del CTG. La morfologia è costante 

o variabili, quando l’inizio coincide con la contrazione uterina ma durano di più della contrazione, distinte in tipiche-non complicate (<60s, non preoccupanti) e atipiche-complicate (=60s, preoccupanti). La morfologia è variabile. 

o uniformi tardive, sfalsate rispetto alla contrazione uterina (slack time), segno di ipossia fetale, particolarmente preoccupanti se ripetute e associate a ridotta variabilità della frequenza assoluta istantanea 





 
Il CTG deve essere eseguito in condizioni patologiche e in gravidanze a rischio sia durante la gravidanza sia durante il travaglio. In realtà, in una gravidanza fisiologica con travaglio spontaneo a termine, non si avrebbe necessità all’esecuzione del CTG (basterebbe la valutazione ripetuta della FC fetale); tuttavia, per comodità e sicurezza, di solito si esegue. 
Si può avere indicazione all’esecuzione di un tracciato CTG in continuo durante il travaglio sia per condizioni patologiche precedenti il travaglio, sia per condizioni che si vengono ad instaurare durante il parto. Si possono avere: 
- Indicazioni materne: ipertensione, diabete mellito (gravidico e non), obesità, colestasi, altre patologie di interesse internistico, traumi, gravidanza protratta oltre le 41 settimane, pregresso intervento chirurgico sull’utero, emorragia antepartum o intrapartum, parto pretermine, parto indotto, infusione di ossitocina, ipertono uterino, ipertermia materna prima o durante il travaglio 

- Indicazioni fetali: restrizione di crescita intrauterina, alterazioni del tracciato Doppler ombelicale, oligoidramnios, riduzione dei movimenti attivi fetali, prematurità, isoimmunizzazione, gravidanze multiple, rottura prematura-pretermine delle membrane, presentazione podalica, pregressa morte endouterina fetale, presenza di liquido amniotico tinto di meconio alla rottura delle membrane, anomalie della frequenza cardiaca fetale all’auscultazione 


Il CTG può presentarsi normale, intermedio (richiede ricontrollo a breve termine) oppure francamente anormale, con conseguente necessità di effettuare scelte cliniche. Data l’elevata sensibilità ma la bassa specificità, qualora il CTG si presenti nella norma, si può essere tranquilli che il feto non ha subito o sta subendo danni ipossici, ma se il tracciato si mostra alterato, è necessaria l’esecuzione di test di maggior specificità per escludere l’eventualità di un falso positivo ed orientare maggiormente la decisione clinica. 
 
Elettrocardiografia fetale 
La maggior specificità clinica necessaria qualora ci si trovi di fronte ad un CTG anomalo è ottenibile mediante l’esecuzione di un’elettrocardiografia fetale unipolare, in cui un agoelettrodo viene avvitato sullo scalpo fetale (dopo la rottura delle membrane amniotiche) e uno sulla cute materna (solitamente a livello della faccia mediale della coscia). Ciò che è importante valutare è il tratto ST, in quanto rappresenta la ripolarizzazione del miocardio, un processo cardiofisiologico che richiede molta energia e che quindi viene facilmente alterato dall’ipossia. Qualora si riscontri un innalzamento dell’onda T si è in fase di compenso dell’ipossia cronica, mentre un sottoslivellamento del tratto ST, con eventuale inversione dell’onda T, indica uno stato di scompenso, che richiede un intervento clinico. 
La motivazione essenziale per cui si esegue un ECG fetale è data dal fatto che la risposta funzionale cardiaca all’ipossia (in particolare l’alterazione del tratto ST) è molto più precoce rispetto a qualsiasi segno di disfunzione del sistema nervoso centrale. 
L’ECG fetale deve essere effettuato esclusivamente in corso di travaglio in gravidanze oltre la 36a settimana di età gestazionale. Bisogna ricordare che la specificità di tale metodo è aumentata dall’esecuzione contemporanea del CTG. È importante che l’ECG venga applicato prima che si instaurino alterazioni ipossiche del CTG in quanto all’inizio l’ECG viene “tarato” sulla base del tracciato CTG iniziale, che viene interpretato come normale. 
In futuro sarà possibile anche eseguire l’ossimetria a infrarossi diretta fetale, con introduzione della sonda all’interno del collo dell’utero, senza necessità di rottura delle membrane. 
 
Flussimetria doppler 
L’esecuzione di una flussimetria doppler ha indicazione come esame di secondo livello in caso di feti con restrizione di crescita intrauterina in epoca gestazionale bassa (<32a settimana) per il monitoraggio costante, in quanto non può ancora essere espletato in sicurezza il parto. In questo modo si cerca di raggiungere un’epoca gestazionale in cui è possibile l’espletamento del parto, assicurandosi che il feto non abbia sofferto un danno ipossico intrauterino tale da dare un danno cerebrale permanente. 
È necessario andare a valutare: 
- Onda doppler-velocimetrica dell’arteria ombelicale, che in caso di ipossia cronica mostra una riduzione della durata diastolica con aumento del picco sistolico. In casi estremi si può avere un flusso invertito, segno che sottende un rischio di morte endouterina elevatissimo  

- Onda doppler-velocimetrica dell’arteria cerebrale media (ACM), che in caso di ipossia mostra una riduzione delle resistenze per permettere il più a lungo possibile il risparmio al cervello dei danni ipossici 

- Onda doppler-velocimetrica del dotto venoso di Aranzio, struttura fetale che collega direttamente la vena porta alla vena cava inferiore. In caso di scompenso cardiaco fetale in fase iniziale (indicazione all’interruzione della gravidanza) si ha una scomparsa dell’onda A. 

- Onda doppler-velocimetrica delle arterie uterine; qualora mostri un aumento delle resistenze, esso è considerato un segno precoce di disfunzione placentare, condizione che pone il feto a rischio di ritardo di crescita intrauterino. 


 
Incompatibilità materno-fetale 
Una condizione di incompatibilità materno-fetale per quanto riguarda il fattore Rh eritrocitario (antigene D), con madre Rh negativa e feto Rh positivo, si verifica nel 10% delle gravidanze. Durante la gravidanza, in corso di manovre diagnostiche (amniocentesi, villocentesi, funicolocentesi), aborto (spontaneo o IVG) o durante l’espletamento del parto si verifica un contatto tra il sangue fetale e quello materno che, in una minoranza dei casi (20%), può portare all’attivazione di una risposta immunitaria specifica, con produzione di IgG anti-Rh (alloimmunizzazione). 
Tali anticorpi, in caso di successiva gravidanza gravata da incompatibilità materno-fetale, possono passare la barriera ematoplacentare, fissarsi all’antigene D espresso dalle emazie fetali e causare emolisi, che esita nel quadro di malattia emolitica del feto-neonato o eritroblastosi fetale (oggi 1/18.000). Questa si manifesta con ritardo di crescita intrauterino, anasarca e poliidramnios. Si ha una grave anemia associata ad attivazione dell’ematopoiesi extramidollare (epatosplenomegalia) ed insufficienza epatica. Si può avere insufficienza cardiaca fetale (idrope fetale) e kernittero. 
In caso di malattia emolitica del neonato si riscontra un test di Coombs diretto (DAT) positivo. Il trattamento prevede l’esecuzione di ripetute emotrasfusioni volte a sostituire completamente il sangue fetale con sangue Rh negativo (exsanguinotrasfusione). 
 
Tuttavia, la strategia di prima scelta è rappresentata dalla prevenzione dell’insorgenza di un’alloimmunizzazione mediante diagnosi precoce di incompatibilità materno-fetale (tipizzazione AB0, Rh e test di Coombs per tutte le donne in gravidanza ed eventuale tipizzazione AB0 e Rh del padre in caso di madre Rh negativa) e successiva immunoprofilassi mediante somministrazione di immunoglobuline anti-D (Igamad, Immunorho, Rhesonativ, Rhophylac) 300µg i.m. alla 28a settimana ed entro 72 ore dal parto ed ogniqualvolta si abbia un’emorragia vaginale durante il secondo trimestre, un aborto spontaneo o terapeutico o prima dell’esecuzione di metodiche diagnostiche invasive (amniocentesi, villocentesi, funicolocentesi).  
 
Diabete e gravidanza 
Normalmente, in gravidanza la donna va incontro ad alterazioni del metabolismo, in particolare per quanto riguarda l’omeostasi glicidica: 
- durante il primo trimestre si ha un aumento dei lipidi di deposito, con sensibilità all’insulina conservata e stabile 

- durante il secondo e terzo trimestre, invece, le alterazioni dipendono dagli ormoni placentari, in particolare dall’ormone lattogeno placentare (HPL), un ormone della controregolazione. Si ha quindi una riduzione della sensibilità periferica materna all’insulina, con conseguente aumento dei livelli di glucosio circolanti. Si ha un aumento di secrezione insulinica postprandiale, una riduzione della glicemia a digiuno (70-90mg/dl, assorbimento placentare), una riduzione della gluconeogenesi e una riduzione della disponibilità di glucosio insulino-mediata, con aumentato turnover proteico e lipolisi da parte della madre. 


 
Oltre al diabete mellito di tipo 1 e al diabete mellito di tipo 2, in gravidanza si può osservare una terza dipologia di diabete, definita diabete mellito gestazionale (GDM), con prevalenza tra il 3 e il 5%. Si tratta di un diabete che compare in corso di gravidanza e che scompare dopo il parto, o una qualsiasi forma di diabete di nuova diagnosi durante la gravidanza. 
Il diabete ha effetti sulla gravidanza e la gravidanza ha effetti sul diabete: 
- effetti del diabete sulla gravidanza: aumentato rischio di aborto spontaneo, di malformazioni congenite (soprattutto in caso di DM-1, elevati livelli preconcezionali di HbA1c, crisi ipoglicemiche), preeclampsia, parto pretermine e pPROM (per aumentate IVU), macrosomia fetale (soprattutto in caso di DM-2 e GDM) 

- effetti della gravidanza sul diabete, in particolar modo DM-1: peggioramento di nefropatia, vasculopatia, retinopatia, polineuropatia, aumentato rischio di crisi ipoglicemiche (soprattutto notturne) e di infezioni. 


 
Counseling preconcezionale 
In caso di diabete preesistente è opportuno un counseling preconcezionale, con valutazione pregravidica che tenga conto della durata, della gravità del diabete (complicanze, terapia, comorbidità) e del grado di controllo metabolico preconcezionale. I livelli di HbA1c dovrebbero superare il limite superiore di normalità al massimo dell’1% e gli episodi ipoglicemici dovrebbero essere evitati durante l’organogenesi. 
La gravidanza è consigliabile in un soggetto con diabete preesistente qualora i livelli di HbA1c siano <7%, la glicemia preprandiale sia compresa tra 90-130mg/dl e quella postprandiale <180mg/dl, a patto che gli altri fattori di rischio cardiovascolari siano mantenuti sotto controllo (pressione arteriosa, LDL-C, HDL-C)  
 
Diabete mellito gestazionale 
Il diabete mellito gestazionale (GDM) viene definito clinicamente come un qualsiasi grado di intolleranza al glucosio di nuova diagnosi in corso di gravidanza. Nella maggior parte dei casi rappresenta una variazione esagerata dei fisiologici cambiamenti sul metabolismo in corso di gravidanza, dovuta ad un’inadeguato aumento di secrezione insulinica di fronte al quadro di insulinoresistenza transitoria; conseguentemente, il quadro si normalizza dopo l’espletamento del parto. Una percentuale minore di GDM rappresenta forme di diabete mellito di tipo 2 andate incontro a diagnosi durante la gestazione, che pertanto non si risolvono con il parto. La prevalenza in tutte le gravidanze è del 4% circa. 
Al giorno d’oggi tutte le donne in gravidanza vengono sottoposte a screening per il riconoscimento precoce di tale condizione. Viene effettuata una glicemia a digiuno nel primo trimestre di gravidanza. Qualora i livelli risultino nella norma (<92mg/dl) non è utile ripetere la valutazione. Se i valori sono =92mg/dl si può porre diagnosi di diabete. In caso di glicemia a digiuno normale, attorno alla 24a-28a settimana di età gestazionale, è indicata l’esecuzione di un test di tolleranza al carico orale di glucosio (OGTT) di 75g (dopo tre giorni di dieta libera), con valutazione della glicemia basale, a 60 e 120 minuti. Si può porre diagnosi qualora la glicemia basale sia =92mg/dl, i livelli a un’ora siano =180mg/dl o a due ore siano =153mg/dl. 
 
Si hanno fattori anamnestici di differente importanza e condizioni proprie della gravidanza in corso che espongono la donna ad aumentato rischio di sviluppare un GDM: 
- Fattori di rischio maggiori anamnestici: pregresso diabete mellito gestazionale o alterata glicemia a digiuno (IFG 100-125mg/dl), familiarità, obesità (BMI=30kg/m2), pregressa macrosomia fetale (>4kg) o feto grande per età gestazionale (large for gestational age – LGA), pregressa mortalità perinatale sine causa 

- Fattori di rischio minori anamnestici: storia di aborto spontaneo ripetuto (=2), parto pretermine, poliidramnios, ipertensione arteriosa, pregressa preeclampsia, elevata parità, sovrappeso (BMI 25-29kg/m2), età =35 anni 

- Fattori collegati alla gravidanza in corso: aumento di peso eccessivo, glicosuria a digiuno ricorrente, crescita fetale eccessiva, poliidramnios 


La madre che è andata incontro ad un episodio di GDM è esposta a maggior rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 entro 15 anni dal parto (60% dei casi). Per questo, è indicata l’esecuzione di controlli mediante OGTT a 6 settimane e poi per i 5 anni successivi. 
 
Gestione clinica del diabete in gravidanza 
I rischi principali di un diabete in gravidanza non compensato sono: malformazioni (in special modo nel DM- 1) quali difetti del tubo neurale, cardiopatie, malformazioni renali o delle vie urinarie; macrosomia fetale (=4kg a termine o =90° percentile per EG, soprattutto nel DM-2 o nel GDM). Il rischio di macrosomia fetale è dovuto al fatto che si ha un’iperglicemia fetale che induce la produzione di insulina, ad azione anabolizzante diretta e indiretta (fattori di crescita). 
Si ha anche un aumentato rischio di natimortalità e di mortalità perinatale, di iposviluppo fetale (DM-1), di immaturità o sindrome da distress respiratorio (RDS), ipoglicemia, policitemia, iperbilirubinemia, ipocalcemia, ipomagnesemia. 
L’obiettivo del trattamento è il raggiungimento del controllo glicemico ottimale, con valori del profilo glicemico a domicilio come segue: prima dei pasti =90mg/dl, 60 minuti dopo i pasti =140mg/dl, due ore dopo i pasti =120mg/dl, di notte =60mg/dl (esclusione di ipoglicemie notturne). 
 
La terapia di elezione è la modificazione della dieta, con assunzione di un 50-55% di carboidrati complessi, un 20% di proteine e un 25-30% di grassi, frazionati in 6 pasti, con esecuzione di esercizio fisico aerobico costante, limitatamente alle possibilità della donna (controindicazioni assolute: cardiopatie, patologie placentari, minaccia d’aborto, incontinenza cervicale, ipertensione, preeclampsia, restrizione di crescita fetale) e con controllo glicemico intermedio. Qualora il cambiamento delle abitudini di vita non fosse sufficiente ad ottenere un buon controllo glicemico entro 10-15 giorni, è necessario passare a interventi medici, ovvero ad una terapia insulinica quadriiniettiva, con tre iniezioni di insulina rapida prima dei pasti principali ed un’iniezione di insulina ritardata alle ore 23. È indicata l’ospedalizzazione per l’introduzione della terapia, che deve iniziare con dosi basse di insulina (0,1U/kg ai pasti, 0,2U/kg serale) e successivi aggiustamenti, possibilmente in base non solo alla glicemia materna, ma anche al grado di insulinizzazione fetale. Non sono indicati gli ipoglicemizzanti orali, in quanto controindicati in corso di gravidanza (la metformina può avere indicazione solamente in caso di diabete mellito di tipo 2 con diagnosi pregravidica).  
 
Nelle forme di diabete ben compensato e con scarsi effetti sul feto, non si hanno indicazioni all’espletamento precoce del parto, evitando comunque di aspettare oltre la 41a settimana in caso di parto per via vaginale e la 39a in caso di taglio cesareo. 
Nelle forme scarsamente compensate, con macrosomia o con poliidramnios è indicato l’espletamento del parto: se >4,5kg è indicato il taglio cesareo elettivo alla 39a settimana, mentre nelle forme tra 4 e 4,5kg la modalità dipende dalla decisione della donna. 
In corso di travaglio l’eventuale terapia insulinica deve essere proseguita ev, associata a soluzione glucosata al 5%, con monitoraggio della glicemia (70-120mg/dl) e immediata interruzione nel puerperio. 
 
Ipertensione in gravidanza 
L’ipertensione in gravidanza è una condizione frequente (6-8%, in Italia 3-5%), con una prevalenza che aumenta all’aumentare dell’età materna. Si hanno pertanto 50.000 gravidanze all’anno nel mondo gravate dall’ipertensione. Essa può rientrare all’interno dei seguenti quadri: 
- ipertensione cronica (15%, =140/90mmHg), preesistente alla gravidanza o insorta entro la 20a settimana di età gestazionale senza proteinuria significativa o con proteinuria sostenuta da altre cause, o ipertensione gestazionale persistente a 12 settimane dopo il parto 

- ipertensione gestazionale isolata (6-17%, probabilmente sottostimata), ovvero l’insorgenza di ipertensione (=140/90mmHg) oltre la 20a settimana di età gestazionale non associata a proteinuria significativa e con ritorno ai valori normali entro le 12 settimane dal parto 

- preeclampsia-eclampsia (1,5-3%; 0,2%), ovvero l’insorgenza di ipertensione (=140/90mmHg) oltre la 20a settimana di età gestazionale associata a proteinuria significativa (=300mg/24h) 

- preeclampsia sovrapposta a ipertensione cronica, ovvero la comparsa di proteinuria significativa (=300mg/24h) in un quadro di ipertensione preesistente alla gravidanza o insorto entro la 20a settimana di età gestazionale, oppure peggioramento improvviso di un quadro preesistente o con comparsa di trombocitopenia o elevazione di AST/ALT 


La preeclampsia, direttamente e indirettamente, rappresenta la seconda causa di mortalità materna (la prima è l’embolia polmonare), contando per circa il 15% delle morti materne. Le cause di morte principali secondarie a preeclampsia in gravidanza sono la sindrome HELLP (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets), la coagulazione intravascolare disseminata (CID), l’edema polmonare acuto, l’insufficienza renale acuta, il distacco intempestivo di placenta, la crisi eclamptica, la trombosi dei seni venosi cerebrali, l’emorragia cerebrale. 
La preeclampsia predispone allo sviluppo di insufficienza placentare, con conseguente ritardo di crescita intrauterino e spesso impone l’esecuzione di un parto pretermine per motivi medici, anche in epoca gestazionale relativamente bassa, allo scopo di salvare la vita alla madre, con conseguente aumento di mortalità e morbilità neonatale. Per una casistica britannica si tratterebbe della terza causa primaria di natimortalità. 
 
Ipertensione cronica 
Come già detto, l’ipertensione cronica è un riscontro ripetuto di una pressione arteriosa sistolica =140mmHg o pressione arteriosa diastolica =90mmHg, con diagnosi prima della gravidanza o prima della 20a settimana di età gestazionale o oltre la 20a settimana di età gestazionale senza preeclampsia, persistente oltre 12 settimane dopo il parto. 
Si parla di ipertensione lieve per valori di pressione arteriosa diastolica compresi tra 90 e 110mmHg e di pressione arteriosa sistolica tra 140 e 160mmHg, di ipertensione grave per valori di pressione arteriosa diastolica =110mmHg e di pressione arteriosa sistolica =160mmHg o qualora si abbiano segni di danno d’organo (ipertrofia ventricolare sinistra, segni elettrocardiografici di ischemia, retinopatia, riduzione della funzionalità renale). 
L’ipertensione cronica può essere distinta in ipertensione primitiva o essenziale, di gran lunga la più frequente (90%), e in ipertensione secondaria. Quest’ultima può avere degli effetti particolarmente importanti in gravidanza in caso di mancata diagnosi. Inoltre, è più facile che si presenti in donne giovani in età fertile e può conseguire a patologie gravi quali nefropatie croniche, patologie autoimmuni, patologie endocrine (es. feocromocitoma, iperaldosteronismo).  
 
I rischi materni in corso di ipertensione cronica sono il peggioramento dell’ipertensione e lo sviluppo di danno d’organo. I rischi fetali, invece, sono la restrizione di crescita intrauterina (conseguente a vasculopatia periferica RR 2-5x), il parto pretermine, la morte perinatale (8,5%). Il rischio è maggiore nell’ipertensione cronica di lunga data e nelle forme gravi, dovuto anche alla più frequente e precoce sovrapposizione con un quadro di preeclampsia. Non risulta necessaria l’ospedalizzazione, eccezion fatta per la sovrapposizione con la preeclampsia, che invece la impone, o un peggioramento di patologia associata (diabete, nefropatia, malattia autoimmune). 
 
FOLLOW-UP 
Nella gestione dell’ipertensione cronica, oltre alla misurazione della pressione arteriosa stessa, è importante eseguire il controllo periodico del peso e la valutazione di segni e sintomi di sovrapposizione con preeclampsia, quali: 
- alterazioni del visus: comparsa di scotomi, cecità transitoria, visione offuscata 

- alterazioni neurologiche: cefalea gravativa persistente, comparsa di parestesie, episodi di confusione, presenza di iperreflessia tendinea con clono 

- oliguria e segni di edema polmonare 

- dolore in epigastrio o in ipocondrio destro, per coinvolgimento epatico in corso di sindrome HELLP 


 
Nella misurazione della pressione arteriosa è importante ricordarsi la possibilità di effetto camice bianco (white coat effect) e il fatto che i valori hanno un andamento circadiano, con raggiungimento dei valori pressori massimi durante le ore del giorno e  un calo significativo durante le ore notturne. Inoltre, in conseguenza alle alterazioni fisiologiche cui va incontro il corpo della donna durante la gravidanza, la pressione arteriosa media tende a ridursi durante le prime 16-20 settimane, con conseguente possibilità di riduzione o sospensione temporanea del trattamento farmacologico. 
 
L’esecuzione del monitoraggio pressorio delle 24 ore (valutazione cronobiologica della pressione arteriosa) può essere utile, in quanto fornisce valutazioni più generali quali l’indice iperbarico (eccesso di pressione medio nelle 24 ore) e il lasso di tempo in cui la pressione è eccessivamente elevata. Questo può aiutare a decidere quale terapia instaurare e valutarne l’efficacia. 
 
Oltre alla valutazione clinica, il follow up della donna gravida con ipertensione cronica prevede l’esecuzione periodica di esami di laboratorio, con tempistiche personalizzate, per la diagnosi precoce di sovrapposizione con un quadro di preeclampsia o di sindrome HELLP: 
- nell’ipertensione lieve sono utili l’esecuzione di esame emocromocitometrico, proteinuria delle 24 ore, creatininemia 

- nell’ipertensione grave è utile aggiungere ad essi anche la valutazione dei test della coagulazione (PT, aPTT), della bilirubinemia e dei marker di emolisi e citolisi epatica (AST/ALT/LDH). 


È anche importante l’esecuzione di un controllo fetale ecografico, per valutare la crescita e la quantità di liquido amniotico. Tra la 20a e la 24a settimana di età gestazionale, è importante l’esecuzione di doppler per valutare la velocità e la resistenza al flusso a livello delle arterie uterine. Oltre la 26a settimana gestazionale è anche opportuna l’esecuzione di un tracciato CTG. 
 
TRATTAMENTO 
Il trattamento antiipertensivo farmacologico non è indicato in caso di ipertensione lieve, in quanto una riduzione eccessiva della pressione arteriosa materna può portare ad un’ipoperfusione placentare. Nell’ipertensione grave è invece necessario avviare una terapia farmacologica, ma è importante agire con cautela, in quanto la pressione nella prima metà della gravidanza tende a diminuire fisiologicamente. 
Le maggiori evidenze per l’utilizzo di farmaci antiipertensivi in gravidanza si hanno per la nifedipina a lento rilascio (Adalat…, 20mg x 1-2/die fino a un massimo di 120mg/die) e l’a-metildopa (Aldomet, 250mg x 2-3/die fino a un massimo di 4000mg/die). 
In seguito possono essere utilizzati clonidina transdermica (Catapresan), nicardipina (Perdipina, Nicardal…). Solo come farmaci di terza linea sono indicati, in casi selezionati, i betabloccanti, in quanto sono sospettati di ridurre la crescita fetale. 
Sono assolutamente controindicati gli ACE-inibitori e i sartani, in quanto teratogeni. I diuretici sono somministrati esclusivamente su indicazione nefrologica. 
 
Per quanto riguarda la tempistica del parto, in assenza di complicanze è indicata la condotta di attesa dell’insorgenza del travaglio naturale. Indicazioni all’anticipazione del parto sono l’aggravamento del quadro clinico nonostante la terapia, la presenza di segni di compromissione del benessere fetale e la sovrapposizione preeclamptica. 
In caso di allattamento il trattamento farmacologico deve essere protratto o ridotto con attento monitoraggio della pressione arteriosa. I farmaci di prima scelta sono sempre la nifedipina RM e la a-metildopa, a cui si affiancano gli ACE-inibitori. Controindicati i sartani e i betabloccanti.  
 
Ipertensione gestazionale isolata 
L’ipertensione gestazionale isolata si manifesta dopo la 20a settimana di gestazione in assenza di proteinuria e deve essere confermata da almeno due misurazioni differenti eseguite ad almeno 6 ore di distanza l’una dall’altra, con valori di pressione arteriosa sistolica =140mmHg o di pressione arteriosa diastolica =90mmHg. Come già per l’ipertensione cronica, si parla di ipertensione lieve (6-17% nullipare, 2-4% pluripare) per valori di pressione arteriosa diastolica compresi tra 90 e 110mmHg o di pressione arteriosa sistolica tra 140 e 160mmHg, di ipertensione grave per valori di pressione arteriosa diastolica =110mmHg o di pressione arteriosa sistolica =160mmHg. 
È opportuno rivalutare in itinere la paziente, in quanto è possibile la comparsa di proteinuria significativa, con conseguente passaggio a preeclampsia. Qualora l’ipertensione persista per più di 12 settimane dopo il parto si deve parlare (a posteriori) di ipertensione cronica non diagnosticata. Se invece regredisce, si parla di ipertensione gestazionale isolata. 
 
In caso di ipertensione gestazionale isolata il comportamento clinico è di difficile definizione, proprio perché la diagnosi di certezza si può dare solamente a posteriori. Bisogna però notare che il rischio di preeclampsia è maggiore per l’ipertensione gestazionale rispetto all’ipertensione cronica (50% nelle forme lievi). Alcuni specialisti, pertanto, la trattano come una preeclampsia, altri invece come l’ipertensione cronica. Probabilmente, l’atteggiamento corretto non può prescindere dalla valutazione individualizzata dei rischi della singola gravidanza; nella maggior parte dei casi la gestione è ambulatoriale con controlli piuttosto frequenti per rendere possibile una diagnosi tempestiva di preeclampsia. Il riposo a letto, differentemente da come consigliato talvolta, non serve ed aumenta il rischio di trombosi venosa profonda. 
 
La valutazione clinica deve prevedere l’esecuzione di un attento esame obiettivo e la ricerca di segni di preeclampsia, esattamente come nell’ipertensione cronica. Gli esami di laboratorio da eseguire sono gli stessi dell’ipertensione cronica grave, ovvero esame emocromocitometrico, test della coagulazione (PT/aPTT), bilirubinemia, AST/ALT/LDH, creatininemia, proteinuria delle 24 ore. Anche il controllo fetale è sovrapponibile a quello dell’ipertensione cronica. 
 
L’utilità di intraprendere un trattamento farmacologico antiipertensivo è dibattuta, tuttavia sembra che l’inizio precoce del trattamento possa ridurre il rischio di sviluppo di ipertensione grave e delle conseguenti complicanze cerebrovascolari materne, ma non il rischio di preeclampsia e la probabilità di esiti avversi perinatali. Bisogna porre attenzione al possibile effetto negativo di un’eccessiva terapia antipertensiva sulla crescita fetale. 
Le più recenti evidenze, provenienti da studi clinici controllati randomizzati, hanno dimostrato come sia opportuno espletare il parto qualora si sia oltre la 37a settimana di età gestazionale. Non sono tuttavia stati eseguiti studi di valutazione comparativa delle varie modalità di espletamento del parto. In caso di complicanze, si ha indicazione all’espletamento del parto anche ad epoche gestazionali più precoci. Durante il parto è indicato lo stretto monitoraggio dei valori pressori materni e l’acquisizione di un tracciato CTG in continuo. È indicata l’analgesia peridurale rispetto all’anestesia generale al momento del travaglio, in quanto riduce il rischio di picchi ipertensivi. 
 
Preeclampsia 
La preeclampsia (PE) è definita come la presenza di ipertensione (pressione arteriosa sistolica =140mmHg o pressione arteriosa diastolica =90mmHg) associata ad una proteinuria =300mg/24h insorta oltre la 20a settimana di età gestazionale in donne precedentemente normali. Nel caso di donne con ipertensione cronica e proteinuria precedente la 20asettimana per altre cause, la diagnosi di preeclampsia sovrapposta si basa su un aumento improvviso della proteinuria e dell'ipertensione dopo le 20 settimane o la comparsa di trombocitopenia (PLTS<100.000/µl) o l’innalzamento di AST e/o ALT. Le sue manifestazioni si risolvono rapidamente dopo l’espletamento del parto. 
 
Una distinzione in parte obsoleta distingue una preeclampsia lieve e una grave. In futuro si parlerà di preeclampsia precoce o placentogenica e di preeclampsia tardiva o maternogenica, a seconda dei meccanismi eziopatogenetici. Nel primo caso si ha un'anomalia della placentazione, con invasione trofoblastica limitata alla decidua per reazione infiammatoria, che comporta l'attivazione endoteliale sistemica materna con vasocostrizione e attivazione piastrinica e coagulativa con coinvolgimento multiorgano e alterazione della crescita fetale. Nel secondo caso non si ha compromissione dell’endotelio e, conseguentemente, si ha una quota minore di rischi per la madre e il feto. 
 
Si parla di preeclampsia lieve qualora siano assenti i segni di preeclampsia grave, ovvero quando la pressione arteriosa sistolica è compresa tra 140 e 159mmHg, la pressione arteriosa diastolica tra 90 e 109 mmHg, la proteinuria delle 24 ore tra 300mg e 5g. Gli esami ematochimici sono nella norma, non sono presenti segni e sintomi tipici quali alterazioni del visus e neurologiche, dolore epigastrico o all’ipocondrio destro, oliguria, edema polmonare e cianosi, non si ha ritardo di crescita intrauterino. 
Si parla di preeclampsia grave in caso di preeclampsia con almeno uno di tali fattori: 
- pressione arteriosa sistolica =160mmHg o pressione arteriosa diastolica =110mmHg a riposo, confermata in almeno due misurazioni differenti ad almeno 6 ore di distanza l’una dall’altra in condizioni di riposo 

- proteinuria >5g/24h o due dipstick ad almeno 4 ore di distanza con proteinuria 3+ 

- contrazione della diuresi fino ad oliguria (<500ml/24h o <80ml/4h) 

- presenza di alterazioni del visus (scotomi, visione offuscata, cecità mono/bilaterale transitoria) o alterazioni neurologiche (cefalea intensa e persistente, iperreflessia a clono, segni di lato, parestesie, confusione) 

- edema polmonare acuto o cianosi 

- epigastralgia o dolore in ipocondrio destro 

- Aumento di AST/ALT o trombocitopenia (PLTS <100.000/µl) 

- Ritardo di crescita intrauterina 


 
GESTIONE DELLA PREECLAMPSIA LIEVE 
Nella gestione della preeclampsia lieve l’ospedalizzazione può essere presa in considerazione per la valutazione iniziale, eseguibile eventualmente in day hospital o day service. Il follow-up può essere eseguito ambulatorialmente o in regime di day hospital. Il ricovero è consigliabile qualora la paziente mostri scarsa compliance, abiti lontano dal centro o si abbia un peggioramento della situazione. 
Il trattamento antiipertensivo non è indicato per migliorare il risultato della gravidanza ma può essere utile a ridurre i rischi materni, con obiettivo terapeutico per la pressione arteriosa sistolica di 130-150mmHg e per quella diastolica di 80-100mmHg. Il riposo a letto non è consigliabile, così come le restrizioni dietetiche (iposodica, ipocalorica). Non è nemmeno indicata la profilassi con solfato di magnesio, in quanto si ha bassa incidenza di crisi eclamptiche.  
È indicato invece uno stretto follow-up con valutazione della pressione arteriosa più volte al giorno, del peso corporeo (indice di ritenzione idrica) e valutazione di segni e sintomi indicativi di aggravamento del quadro (alterazioni del visus, cefalea, iperreflessia a clono). Gli esami di laboratorio sono gli stessi (emocromocitometrico, AST, ALT, LDH, bilirubinemia frazionata, creatininemia), ma si ha qualche dubbio sull’effettiva utilità di ripetizione della proteinuria delle 24 ore, in quanto la sua variazione non sembrerebbe essere correlata alla prognosi. Il monitoraggio fetale prevede l’esecuzione del follow up già detto (valutazione della crescita fetale e della quantità di liquido amniotico, CTG). L’esame doppler dell’arteria ombelicale è come sempre indicato solamente in caso di ritardo di crescita intrauterino, non è utile nel feto normosviluppato. Può essere indicata la valutazione delle resistenze vascolari uterine che, se aumentate (riduzione del flusso), sottendono una prognosi peggiore per il feto. 
 
L’espletamento del parto è sempre indicato oltre la 37a settimana di età gestazionale o anche prima, qualora si assista ad un peggioramento delle condizioni materno-fetali. Anche in questo caso non si hanno studi riguardanti la modalità preferibile di esecuzione del parto, tuttavia è fondamentale che esso si espleti rapidamente, entro 24-48 ore. In corso di travaglio è necessaria la valutazione ripetuta dei valori pressori arteriosi materni e del quadro clinico generale, oltre all’esecuzione di un tracciato CTG in continuo. L’anestesia peridurale è indicata. 
 
Bisogna porre estrema attenzione al periodo del postpartum e nelle prime 72 ore del puerperio in quanto si può avere un aggravamento improvviso del quadro clinico, con scatenamento anche di una vera e propria crisi eclamptica. È quindi fondamentale controllare frequentemente la pressione arteriosa e la diuresi della donna. Entro le 24 ore devono anche essere eseguiti i controlli ematochimici (emocromocitometrico, creatininemia, proteinuria, AST, ALT, LDH, elettroliti) e deve essere eseguito l’esame obiettivo volto al riconoscimento precoce di segni e sintomi di aggravamento del quadro clinico. 
Solitamente, si ha una normalizzazione dei livelli di pressione arteriosa e un rientro della proteinuria in range entro le 12 settimane dall’espletamento del parto (spesso anche molto prima). È comunque fondamentale ripetere la valutazione della proteinuria delle 24 ore dopo 12 settimane in quanto è possibile che la preeclampsia sottendesse una nefropatia non diagnosticata.  
 
GESTIONE DELLA PREECLAMPSIA GRAVE 
La gestione della preeclampsia grave richiede il ricovero ospedaliero in centri di riferimento con stabilizzazione materna a base di terapia antipertensiva, anticonvulsivante, profilassi della sindrome da distress respiratorio del neonato e valutazione delle tempistiche del parto. 
Solo il parto, infatti, è considerato il trattamento curativo causale; le manovre di stabilizzazione servono solamente a raggiungere la tempistica adatta all’espletamento del parto con minimizzazione dei rischi di complicanze durante il parto.  
Durante il periodo di attesa è importante che la paziente sia ricoverata e che si esegua uno stretto follow-up comprendente: 
- Valutazione clinica con stretto monitoraggio della pressione arteriosa (possibilmente con metodica automatica continua), controllo quotidiano di diuresi e variazioni ponderali, ricerca di segni e sintomi quali alterazioni del visus e neurologiche, edema polmonare e cianosi, dolore epigastrico o all’ipocondrio destro 

- Esecuzione di esami di laboratorio: proteinuria delle 24h e clearance della creatinina 3 volte a settimana se si ha alterato quadro di funzionalità renale; ripetizione di esame emocromocitometrico, esame urine completo con analisi del sedimento urinario, misurazione di AST, ALT, LDH, bilirubinemia, creatininemia, PT, aPTT, fibrinogeno 

- Valutazione fetale: rilevazione del battito cardiaco fetale, biometria e, se prima della 26a settimana valutazione della quantità di liquido amniotico e doppler, se dopo la 26a settimana tracciato CTG 


 
La terapia antipertensiva è indicata, in quanto la maggior parte della mortalità materna è dovuta ad eventi cerebrovascolari, tuttavia sono da evitare cali eccessivamente bruschi di pressione per rischi sia materni sia fetali (insufficienza placentare acuta). L’obiettivo terapeutico è quello di ottenere una pressione arteriosa sistolica di 130-150mmHg e una diastolica di 80-100mmHg. 
Si basa sulla somministrazione di nifedipina a rilascio modificato (Adalat…) 20mg po ogni 30 minuti (nelle vecchie linee guida ogni 2 ore) fino al controllo della pressione arteriosa (massimo 120mg/die), con conseguente eventuale passaggio a labetalolo (Ipolab, Trandate) 100-400mg x 2-4/die po (massimo 2400 mg/die) o 20mg in bolo ev con eventuali altri 40mg dopo 10 minuti e altri 80mg ogni 10 minuti fino a un massimo di 2 volte (massimo 220mg/die). 
Non è indicata l’a-metildopa (Aldomet) almeno in fase acuta, in quanto richiede troppo tempo per fare effetto. 
 
La profilassi anticonvulsivante viene portata avanti con somministrazione di magnesio solfato endovena per 24h almeno durante la fase di stabilizzazione e durante il parto e per le 24 ore successive al parto. Esso previene e cura la crisi eclamptica e sembra ridurre un poco la mortalità materna e fetale; inoltre potenzia l’effetto dei calcio-antagonisti. 
 
Non si hanno evidenze di efficacia per il fluid management, nonostante quasi tutte le donne con preeclampsia grave si presentino ipovolemiche, in quanto sembrerebbe aumentare il rischio di edema polmonare acuto. È indicato per il trattamento di una paziente oligurica sotto stretto monitoraggio emodinamico, che prevede almeno la valutazione della pressione venosa centrale. 
 
La profilassi della sindrome da distress respiratorio del neonato deve essere sempre eseguita tra la 24a e la 34a settimana di età gestazionale, si tende ad estenderla anche alla 38a-39a settimana di età gestazionale in caso di taglio cesareo elettivo. Essa è a base di betametasone (Celestone) 12mg/die im x 2gg, che è più efficace del desametasone (Capital). Tuttavia, si tenga conto che il desametasone è più efficace nella sindrome HELLP. 
 
La tempistica di programmazione del parto dipende dal periodo in cui è esordita la preeclampsia: qualora si sia prima della 24a settimana di età gestazionale è indicato un counseling per quanto riguarda l’atteggiamento da tenere nei confronti dell’espletamento del parto, vista la quasi assente probabilità che il feto riesca a raggiungere una maturità tale da consentirgli una sopravvivenza extrauterina priva di handicap neurologici permanenti (28a settimana). Il rischio materno di una condotta di attesa è elevatissimo. La condotta preferibile sarebbe l’interruzione terapeutica di gravidanza. Oltre la 32a settimana di età gestazionale si ha indicazione assoluta all’espletamento del parto dopo aver stabilizzato la madre e aver eseguito la profilassi dell’RDS al di sotto delle 34 settimane. 
 
Tra la 24a e la 32a settimana di età gestazionale il prolungamento della gravidanza ha solamente senso nell’ottica di un miglioramento della salute fetale; anche solo qualche giorno può essere di fondamentale importanza (riduzione dell’1% di mortalità al giorno). Per questo, è indicata una valutazione della madre e del feto: qualora si abbiano segni sfavorevoli quali ipertensione grave non controllata dal trattamento massimale, segni di eclampsia (alterazioni del visus e neurologiche) o di sindrome HELLP (dolore epigastrico/ipocondriaco destro, piastrinopenia), edema polmonare acuto, oliguria e alterazioni della funzionalità renale, o in caso di sofferenza fetale (alterazioni al CTG, oligoidramnios grave, IUGR, flusso invertito a livello dell’arteria ombelicale) è indicato l’espletamento del parto; altrimenti, si possono aspettare anche 7-15 giorni. La condotta di attesa riduce i rischi di sindrome da distress respiratorio ed enterocolite necrotizzante, aumentando però il rischio di feti piccoli per età gestazionale.  
 
Il parto può essere espletato per via vaginale in caso di parere ostetrico favorevole, qualora si sia oltre la 30a settimana di età gestazionale e il feto si presenti normosviluppato; altrimenti bisogna ricorrere al taglio cesareo. Durante il parto è indicata l’infusione di magnesio solfato, il monitoraggio orario della pressione arteriosa e delle condizioni di salute materne, oltre ad un monitoraggio CTG in continuo durante la fase attiva. L’anestesia deve essere preferenzialmente peridurale o spinale, ma può essere generale in caso di controindicazioni (piastrinopenia). 
 
Nel postpartum è fondamentale la somministrazione endovenosa di magnesio solfato per 24 ore, la somministrazione di terapia antipertensiva e il monitoraggio quattro volte al giorno per 2-3 giorni di pressione arteriosa, diuresi e condizioni generali, oltre all’esecuzione di valutazioni di laboratorio. Il follow-up ambulatoriale prosegue fino alla normalizzazione della pressione arteriosa, evento che accade solitamente entro le 12 settimane. 
 
PREVENZIONE DELLA PREECLAMPSIA 
La prevenzione primaria della preeclampsia non è possibile, se non evitando la gravidanza. Tuttavia, è possibile agire modificando i fattori di rischio, ovvero: mantenere lo stesso partner qualora la prima gravidanza sia andata a buon fine, ricercare gravidanza solo con uomini a basso rischio, esporsi preconcezionalmente allo sperma del partner (possibile effetto protettivo). 
Sarebbe opportuno evitare la gravidanza in età adolescenziale e non fare passare troppo tempo tra due gravidanze (idealmente <3 anni). È opportuno avere figli in un’età in cui l’endotelio è ancora in grado di affrontare lo stress infiammatorio associato alla gravidanza. È inoltre importante il trattamento adeguato di eventuali patologie croniche preesistenti quali obesità, diabete mellito, dislipidemie, ipertensione. 
 
La prevenzione secondaria è particolarmente importante. Si sa che la preeclampsia è un quadro che si instaura in donne predisposte per alterato riconoscimento immunitario delle cellule trofoblastiche, con conseguente alterata placentazione e stato infiammatorio cronico a tale livello, con ischemia placentare, stress ossidativo e produzione di fattori angiogenetici. Le manifestazioni cliniche, tardive, derivano da un danno endoteliale sistemico materno, con ipertensione, proteinuria, attivazione piastrinica. Nelle forme maternogeniche si ha un danno endoteliale sistemico senza danno placentare, in seguito a patologie materne preesistenti. 
Fattori di rischio preconcezionali: prima paternità, nulliparità, obesità, familiarità per PE, ipertensione grave (RR 30x), diabete mellito, nefropatie, malattie autoimmuni, trombofilia (in particolare sindrome da anticorpi antifosfolipidi). Fattori di rischio associati alla gravidanza: gravidanze multiple (RR 3,5x), diabete gestazionale (RR 5x), isoimmunizzazione fetale (RR 2x), malformazioni fetali maggiori (RR 1,28x), malattia del trofoblasto. 
 
La selezione dei soggetti a rischio come strategia preventiva è insufficiente, in quanto l’80% delle gravidanze con preeclampsia non ha alcun fattore di rischio, eccezion fatta per la primiparità. Si hanno studi scientifici in corso per la ricerca di marcatori di rischio laboratoristici, da ricercare durante il tritest. 
Per prevenire si possono somministrare acido acetilsalicilico 100mg/die (Cardioaspirina), con riduzione del rischio del 17-20% nei soggetti ad alto rischio (precedente preeclampsia grave a esordio precoce). Per la somministrazione di eparine a basso peso molecolare non si hanno dati definitivi ,ma potrebbero essere indicate in soggetti con mutazioni trombofiliche. Il calcio (1g/die) è indicato solamente nelle popolazioni con insufficiente apporto dietetico, la somministrazione di rame, invece, non ha efficacia dimostrata. 
La prevenzione terziaria prevede di evitare le complicanze ed è raggiunta mediante la centralizzazione di tutti i casi di preeclampsia in centri adatti al loro trattamento. 
 
Sindrome HELLP 
La sindrome HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) rappresenta una forma grave complicata di un quadro di preeclampsia (4-12% dei casi) dovuta alla formazione diffusa di microtrombi piastrinici, caratterizzata appunto dalla presenza contemporanea di: 
- Emolisi intravascolare, con conseguente presenza di schistociti allo striscio di sangue periferico, iperbilirubinemia prevalentemente indiretta (>1,2mg/dl), aumento dell’LDH (>600UI/L) e consumo dell’aptoglobina (<30mg/dl) 

- Elevazione dei marcatori di citolisi epatocitaria: aumento di AST (>70UI/L, 2x), ALT e LDH 

- Trombocitopenia, con conta piastrinica <100.000/µl 


Ciò che prevale dal punto di vista clinico è il danno epatico di necrosi periportale focale, con conseguente dolore in sede epigastrica o a livello dell’ipocondrio destro (90%), associato a sintomatologia sistemica aspecifica simil-influenzale. È possibile la comparsa di nausea e vomito (50%). Tutti gli organi, però, possono essere coinvolti (rene, polmone, cuore, SNC). Dal momento che, in una buona percentuale di casi, tali sintomi, per quanto aspecifici, precedono la comparsa di una sindrome HELLP, è fondamentale il sospetto diagnostico fino a prova contraria.  
In caso di sindrome HELLP di insorgenza precoce (<24 settimane) o oltre le 32 settimane di gestazione, si ha indicazione assoluta all’espletamento del parto; altrimenti è indicato un trattamento che permetta la somministrazione corticosteroidea (desametasone – Capital 10mg ev x 2/die x 2 giorni) per indurre la maturazione polmonare fetale. 
 
Crisi eclamptica 
Una crisi eclamptica rappresenta la precipitazione di un quadro di preeclampsia (più frequentemente grave), con comparsa di crisi tonico-cloniche generalizzate e/o coma, probabilmente dovute a vasospasmo generalizzato, ipertensione ed edema cerebrale focale. Si tratta di un quadro di estrema gravità, gravato da un tasso di mortalità materna immediata del 2-10%, dovuta ad emorragia cerebrale, edema polmonare, CID e complicanze epatiche, e da una lunga serie di conseguenze a lungo termine (nefrologiche e neurologiche). Si ha un’insufficienza placentare acuta con frequentissima morte del feto. 
Il 75% dei casi di eclampsia si verificano nel corso della gravidanza (quasi la metà poco prima o durante il travaglio); la maggior parte degli altri casi si verifica precocemente durante il puerperio (prime 48 ore). 
Il trattamento prevede l’applicazione di tutte le manovre di sostegno delle funzioni vitali associata alla somministrazione rapida di magnesio solfato (4g in 5-15 min), seguita da una fleboclisi lenta (1g/h), ponendo attenzione ai dosaggi in caso di crollo della funzionalità renale. 
 
Malattie infettive in gravidanza 
Quando si parla di malattie infettive in corso di gravidanza, l’attenzione viene solitamente focalizzata sul complesso TORCH(S), in quanto comprendente microrganismi che possono attraversare la placenta e danneggiare lo sviluppo fetale, ovvero Toxoplasma gondii, altri (others), Rosolia, CMV, HSV e sifilide. Tra gli altri si annoverano: Listeria monocytogenes, HBV, HCV, HIV, VZV, HPV, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Parvovirus, Streptococcus agalactiae. 
La trasmissione verticale madre-bambino delle malattie infettive può avvenire per via transplacentare, per via ascendente (in caso di rottura prematura delle membrane amniocoriali), al momento del passaggio attraverso il canale del parto o durante l’allattamento al seno. 
L’incidenza delle malattie infettive in gravidanza è di 6-26/1000 nati vivi, tuttavia nei paesi avanzati l’incidenza è notevolmente più bassa. L’infezione può presentarsi come malattia non clinicamente manifesta, aborto o morte endouterina, morte neonatale o esiti permanenti. 
 
Toxoplasmosi 
Per quanto riguarda il Toxoplasma gondii, qualora la madre contragga la toxoplasmosi in corso di gravidanza, il rischio di trasmissione al feto per via transplacentare è molto elevato dopo la 24a settimana di età gestazionale, per raggiungere la quasi totalità dei casi nelle ultime settimane. 
Il rischio di malformazioni è massimo attorno alla metà della gravidanza. Infatti, qualora l’infezione si instauri nel primo trimestre il danno embriofetale è tale da esitare solitamente in un aborto spontaneo. A metà gravidanza si ha una toxoplasmosi viscerale acuta (fegato, milza, rene, linfonodi), con coinvolgimento del sistema nervoso centrale e della retina. Nel terzo trimestre di gravidanza l’interessamento è maggiormente localizzato a livello dell’occhio. 
Il contagio avviene per contatto con animali domestici, in particolare i gatti, e loro feci. Altre fonti di contagio sono il consumo di alimenti contaminati quali carne cruda (evitare insaccati e carne al sangue) e verdure crude (importante il lavaggio con acqua corrente). 
I segni materni di infezione sono assenti (90% dei casi) o scarsi (linfoadenopatie laterocervicali, sintomi sistemici aspecifici), in quanto le forme conclamate neurologiche o disseminate sono tipiche solamente dei soggetti fortemente immunodepressi; pertanto, l’unico modo per effettuare una diagnosi tempestiva è ripetere ogni 30-40 giorni il controllo sierologico IgG e IgM nei soggetti sieronegativi. Qualora si abbiano dubbi sulla diagnosi, è opportuno andare a valutare la presenza del titolo delle IgA specifiche e l’avidità delle IgG specifiche che, qualora bassa (<15%), testimonia la presenza di un’infezione di recente acquisizione, mentre se alta (>25-30%) è spia di un’infezione pregressa. Si ha sieroconversione nello 0,2-1% delle gravidanze nei paesi sviluppati. 
Non è più indicata l’esecuzione di test diagnostici prenatali, in quanto la terapia può essere eseguita in qualunque fase della gravidanza: alla diagnosi viene somministrata spiramicina 9.000.000 UI/die (Rovamicina, Spiromix 3co/die) per evitare la colonizzazione placentare (riduzione del rischio di trasmissione del 60%). Qualora si ritenga il rischio di trasmissione elevato (seconda metà della gravidanza), si possono associare (4 settimane sì 2 settimane no) farmaci a preparazione galenica quali la pirimetamina (25mg/die) e la sulfadiazina (50mg/kg/die). Non si usa più il cotrimossazolo. 
 
Rosolia 
La rosolia è un’infezione virale per cui è anche disponibile un vaccino, eseguito obbligatoriamente a 12-15 mesi con richiamo a 12 anni. Sia l’infezione sia la vaccinazione conferiscono un’immunità permanente, pertanto, dal momento che il 90% delle donne in età fertile si presenta immune all’infezione, l’incidenza di infezione in gravidanza è relativamente bassa (1-3/1000). 
Si ha un elevato rischio di trasmissione verticale per via transplacentare, soprattutto all’inizio (80%) e alla fine (~100%) della gravidanza; tuttavia, i problemi fetali si hanno solamente per le infezioni durante il corso del primo trimestre di gestazione (dopo la 20a settimana si hanno problemi esclusivamente uditivi). Il danno è costante in caso di infezione prima della 10a settimana di età gestazionale, mentre la probabilità è del 50% tra la 11a e la 20a settimana. 
L’infezione da parte del virus della rosolia può causare aborto, ritardo di crescita fetale, parto pretermine; un’embriopatia con malformazioni oculari (cataratta, glaucoma, microftalmia) e cardiovascolari (pervietà del dotto di Botallo, stenosi polmonare), sordità neurosensoriale e ritardo psicomotorio; o una fetopatia con anomalie ossee, epatosplenomegalia, alterazioni ematologiche (anemia, trombocitopenia) e gravi deficit neurologici. 
La diagnosi in gravidanza è molto difficile, in quanto l’esantema può essere non evidente e l’unico segno può essere una linfadenopatia laterocervicale e retronucale; pertanto, viene effettuato uno screening sierologico nei soggetti sieronegativi (rubeo-test) ed eventuale valutazione dell’avidità delle IgG e valutazione delle IgA in caso di IgM e IgG positive, per permettere la distinzione tra infezione pregressa e primaria. Il rubeo-test viene eseguito solo fino alla 20a settimana di gestazione, in quanto in seguito, anche qualora il virus fosse trasmesso non è pericoloso. 
 
Cytomegalovirus 
L’infezione da cytomegalovirus (CMV) in gravidanza rappresenta la principale causa di infezione congenita dall’introduzione della vaccinazione obbligatoria contro la rosolia. Questo è favorito anche dal fatto che l’infezione si presenta quasi sempre asintomatica nella madre. La trasmissione verticale (20-50%) avviene per via transplacentare ed è più frequente nelle fasi avanzate della gravidanza. Tuttavia, il virus ha maggiore potere patogeno nelle prime fasi della gravidanza, quando può andare ad alterare l’organogenesi, con sindrome poliviscerale, ritardo mentale e sordità neurosensoriale (5-15%), o causare morte endouterina o perinatale (30%). Dal momento che non è ancora indicato uno screening, data la mancanza di mezzi efficaci di prevenzione e cura in gravidanza, è importante raccomandare alle donne di evitare il contatto diretto con i bambini e con la loro urina. Il trattamento dei neonati infetti prevede la somministrazione di ganciclovir (Citovirax, Cymevene). 
 
Herpes simplex virus 
L’herpes simplex virus (HSV) può essere trasmesso verticalmente al feto in caso di infezione genitale primaria o secondaria, in particolare durante il passaggio attraverso il canale del parto. Il neonato può quindi sviluppare in una minoranza dei casi un’infezione mucocutanea o, più frequentemente, un’infezione disseminata multiorgano o limitata al sistema nervoso centrale, a prognosi spesso infausta. I sopravvissuti mostrano frequentemente deficit neurologici. 
La prevenzione per le donne sieronegative sia per HSV-1 che per HSV-2 prevede di evitare rapporti sessuali (vaginali, anali e orali) non protetti in caso di sospetta presenza di lesioni erpetiche. Le donne con storia di infezioni genitali da HSV recidivanti hanno indicazione all’esecuzione di ripetuti tamponi cervicovaginali prima del parto. 
Il trattamento e la profilassi in caso di storia di infezioni genitali ricorrenti si basa sulla somministrazione di aciclovir (Zovirax); in caso di lesioni evidenti al momento del parto, è indicata l’esecuzione di un taglio cesareo. 
 
Sifilide 
L’infezione da Treponema pallidum è nuovamente in aumento in Italia e frequentemente si presenta asintomatica per la presenza di sifilide decapitata da concomitanti antibioticoterapie penicilliniche. La spirocheta può essere trasmessa al feto in qualunque periodo di gravidanza, e può essere responsabile di aborto tardivo (nel secondo trimestre), restrizione di crescita intrauterina, prematurità, anasarca e morte neonatale ed endouterina, oppure può essere causa di sifilide connatale. Essa viene distinta a seconda dell’epoca di manifestazione dei sintomi in precoce, prima del secondo anno di vita (manifestazioni mucocutanee, scheletriche, oculari, renali, neurologiche, odontoiatriche), e tardiva, oltre tale termine (manifesta esclusivamente dalla positività dei test sierologici, senza compromissione d’organo). 
Il rischio di trasmissione fetale è molto elevato (80%) qualora la malattia sia stata contratta entro l’anno, con frequente (50%) sviluppo di malattia precoce, mentre in caso di malattia latente la trasmissione avviene in una percentuale molto più esigua di soggetti (30%) e la forma congenita è piuttosto rara (10%). 
La diagnosi, oltre a visualizzazione diretta della spirocheta dal materiale lesionale, è possibile grazie allo screening sierologico mediante TPHA ed eventuali metodiche di secondo livello. 
Il trattamento prevede la somministrazione di benzilpenicillina settimanalmente per 3 settimane o, in caso di allergia ai betalattamici, di eritromicina (Eritrocina) 500mg x 4/die per 30 giorni. 
 
Streptococcus agalactiae 
Lo Streptococcus agalactiae o streptococco ß-emolitico di gruppo B fa parte della flora urogenitale e gastrointestinale di un terzo degli individui adulti; può colonizzare la vagina in maniera asintomatica (prevalenza 10-30%) ed essere trasmesso verticalmente (40-70% dei casi) per via ascendente o al momento del passaggio nel canale del parto, con possibile (1-2% dei casi) grave quadro precoce di polmonite, meningite e sepsi, anche mortale. È associato anche ad un aumentato rischio di rottura prematura delle membrane e parto pretermine, infezioni maternofetali (corioamniotiti, cistiti, pielonefriti, endometriti, osteomieliti). 
La valutazione di screening viene effettuata mediante esecuzione di esame colturale da tampone cervicale e rettale nelle donne attorno alla 36a settimana di età gestazionale. La profilassi antibiotica è indicata in caso di positività dell’esame colturale o qualora si abbia un inspiegato rialzo febbrile >38°C durante il parto, rottura pretermine o precoce delle membrane, parto pretermine, batteriuria sintomatica/asintomatica, anamnesi positiva per precedente infezione invasiva neonatale. Essa prevede la somministrazione durante il travaglio di penicillina G carico di 5.000.000UI ev seguito da 2.500.000UI/4h oppure ampicillina + sulbactam (Unasyn) carico 2g ev seguito da 1g/4h; in caso di allergia possono essere indicate clindamicina (Dalacin C fosfato 900mg/8h), eritromicina (Eritrocina 500mg/6h) o vancomicina (Vancocina 1g/12h). 
 
Altri 
La Listeria monocytogenes può causare aborto spontaneo e si può contrarre mediante assunzione di formaggi erborinati. 
 
Lo stato anticorpale contro HBV (HBsAg) deve essere valutato sia all’inizio sia alla fine della gravidanza, per poter permettere una pronta immunoprofilassi passiva con Ig anti-HBV  entro 12 ore dalla nascita e vaccinazione del neonato in caso di madre sieropositiva e bambino sieronegativo (riduzione del rischio di trasmissione verticale del 95%). È importante anche conoscere lo stato anticorpale contro HCV (gravidanze sieropositive 3%) per porre in atto misure igieniche precauzionali e controllo clinico-sierologico del neonato, in quanto si ha un rischio di trasmissione verticale (per via transplacentare e durante il passaggio attraverso il canale del parto) del 3-5% con elevato rischio di cronicizzazione (80% dei casi). 
 
L’infezione da HIV può trasmettersi verticalmente al feto durante la gravidanza, per via transplacentare o al momento del passaggio attraverso il canale del parto o con l’allattamento al seno. In caso di donna infetta è indicata l’introduzione di terapia antiretrovirale, taglio cesareo elettivo e astensione dall’allattamento al seno. 
 
Il virus della varicella-zoster si può trasmettere verticalmente per via transplacentare in caso di infezione primaria in gravidanza (donne suscettibili: non esposte non vaccinate), con una maggiore probabilità di trasmissione nelle fasi finali della malattia ma un maggior danno fetale in caso di infezione nei primi due trimestri di gestazione. L’infezione fetale può esitare in aborto (2-8%) o in un quadro di malattia congenita (12%), caratterizzato da danni cutanei, neurologici (microcefalia), oculari (cataratta) e a livello degli arti, che causano morte neonatale in un terzo dei casi. L’infezione nelle settimane che precedono il parto può causare una varicella neonatale con un tasso di mortalità del 30% e una polmonite interstiziale materna, ad esito infausto in poco meno della metà delle pazienti (45%). La diagnosi viene posta mediante valutazione delle IgM o della cinetica di aumento delle IgG; il coinvolgimento fetale mediante PCR su liquido amniotico. Il trattamento prevede la somministrazione di aciclovir (Zovirax) e Ig anti-VZV (Immunozig, Intrazig, Varitect). La prevenzione è possibile mediante vaccinazione (Zostavax). 
 
L’infezione da HPV in gravidanza mostra una più rapida progressione dei condilomi ma non delle lesioni cervico-vaginali. La trasmissione verticale avviene mediante il passaggio attraverso il canale del parto, pertanto è indicata l’esecuzione di un taglio cesareo elettivo in caso di condilomatosi grave, per evitare l’insorgenza di papillomatosi respiratoria ricorrente, di difficile trattamento, o di papillomatosi laringea giovanile. 
 
L’infezione da Chlamydia trachomatis è abbastanza comune e, a seconda delle casistiche, interessa il 2-30% delle donne in gravidanza. Spesso è asintomatica. In caso di ectropion la trasmissione per via ascendente può causare aborto tardivo, ritardo di crescita fetale, rottura prematura delle membrane e parto pretermine. Tuttavia, nella maggior parte dei casi si ha contagio durante il passaggio nel canale del parto (50%), che in una parte dei neonati (20-50%) si manifesta con oftalmoblenorrea e possibile coinvolgimento secondario polmonare e del sistema nervoso centrale. Tutti i bambini, pertanto, vengono trattati entro un’ora dal parto con colliri al nitrato d’argento o a base di eritromicina (profilassi di Credé). Il trattamento dell’infezione materna in gravidanza (vedi dopo) prevede la somministrazione di amoxicillina (Mopen, Zimox…) o eritromicina (Eritrocina). 
 
La infezione da Neisseria gonorrhoeae è potenzialmente pericolosa per il feto ma risulta rara in gravidanza. 
 
Le infezioni virali da parvovirus sono responsabili di malformazioni e morte endouterina, tuttavia non si ha alcun mezzo di controllo di tali eventi. 
 
Profilassi del tromboembolismo in gravidanza [in più] 
La gravidanza rappresenta di per sé una condizione di trombofilia acquisita, in quanto il rischio di eventi tromboembolici durante il corso della gestazione o nel periodo del puerperio è di 10 volte quello delle donne di pari età non in gravidanza. Questo è favorito da alcune alterazioni fisiologiche dell’emostasi e della circolazione durante la gravidanza, con aumentato ristagno del sangue venoso in sede declive. Date le notevoli conseguenze sulla salute materna, è indicata un’attenta valutazione del rischio tromboembolico in gravidanza e dell’eventuale necessità di instaurare un trattamento profilattico. 
Donne maggiormente esposte a rischio di fenomeni tromboembolici sono donne con anamnesi positiva per altri eventi analoghi, con uno stato trombofilico noto (congenito o acquisito), di età superiore ai 35 anni, obese, con un’elevato numero di parti pregressi (=4), stati di congestione venosa periferica e patologie croniche correlate ad un aumentato rischio tromboembolico (anemia falciforme, IBD, malattie mieloproliferative – trombocitemia essenziale, sindrome nefrosica, cardiopatia ipocinetica). 
 
L’esecuzione di una profilassi antitrombotica differisce a seconda del profilo di rischio: 
- anamnesi negativa e assenza di fattori di rischio: non indicata 

- anamnesi negativa e trombofilie a basso rischio (mutazioni del fattore V o della protrombina in eterozigosi): indicata profilassi nel puerperio per 4-6 settimane con eparina a basso peso molecolare 

- anamnesi negativa e trombofilie ad alto rischio (deficit proteina C/S/At-III, mutazioni del fattore V o della protrombina in omozigosi) o molteplici fattori di rischio (=3) o anamnesi positiva: profilassi in corso di gravidanza e nel puerperio per 6 settimane con eparina a basso peso molecolare 

- trombocitemia essenziale: profilassi in gravidanza con acido acetilsalicilico 100mg/die e nel puerperio con eparina a basso peso molecolare per 6 settimane 

- sindrome da anticorpi antifosfolipidi: profilassi combinata in corso di gravidanza con eparina a basso peso molecolare e acido acetilsalicilico 100mg/die e nel puerperio con sola eparina a basso peso molecolare per 6 settimane. 


Si ricordi che la somministrazione di eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa al momento dell’inizio del travaglio o, in caso di taglio cesareo elettivo 12-24 ore prima, per poi essere reintrodotta 12-24 ore dopo il parto. 
 
 
 
Quadri internistici di interesse in gravidanza [in più] 
Obesità 
L’obesità viene definita come un indice di massa corporea (BMI) superiore o uguale a 30kg/m2. Tale condizione ha un importante effetto negativo non solo sulla salute della donna in generale, ma sulla salute riproduttiva in particolare: può essere causa di alterazioni del flusso mestruale e di infertilità, oltre ad essere associata ad un aumentato rischio di aborti spontanei precoci.  
La donna obesa in gravidanza è esposta ad un maggior rischio di sviluppare quadri di ipertensione gestazionale e preeclampsia (RR 5x se BMI=40), diabete mellito gestazionale (RR 8x se BMI=40), tromboembolismo, distocie di spalla  e necessità di esecuzione di un taglio cesareo (RR 2x). Inoltre, i feti sono maggiormente esposti al rischio di malformazioni tra le quali i difetti di chiusura del tubo neurale (indicazione alla supplementazione di folati ad alto dosaggio) e malformazioni cardiache; si ha anche un aumentato rischio di alterazioni della crescita in entrambe le direzioni (LGA e SGA). È stato dimostrato un aumentato rischio per i nati da madre obesa di sviluppare durante la propria vita sovrappeso o obesità. 
Si noti che l’aumento ponderale fisiologico della gravidanza nella donna obesa dovrebbe essere contenuto, nell’ordine dei 5kg totali; questo può essere ottenuto mediante l’adesione ai consigli nutrizionali dietologici e l’esecuzione di regolare attività fisica aerobica. Il follow-up della gravidanza deve essere particolarmente attento per permettere la rilevazione precoce delle condizioni ad aumentato rischio. Dopo il parto è indicata l’esecuzione di una profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare ed è caldamente consigliato l’allattamento al seno per gli effetti benefici sul metabolismo materno e neonatale. 
 
Cardiopatie 
L’importanza delle cardiopatie in gravidanza è data dalle imponenti modificazioni fisiologiche cui va incontro l’apparato cardiovascolare durante la gestazione; una patologia pregressa, infatti, può compromettere le capacità di risposta del sistema a tali cambiamenti. Tali condizioni sono frequentemente associate a mortalità materna; per questo, è indicato un accurato counseling preconcezionale qualora se ne abbia la possibilità. 
Tra le valvulopatie, quelle di maggiore rilevanza clinica in corso di gravidanza sono la stenosi mitralica e la stenosi aortica. Per entrambe è consigliabile l’esecuzione di una correzione chirurgica preconcezionale, soprattutto per la prima, che è gravata da notevoli rischi per l’esito della gravidanza. Altrimenti, è indicata una terapia con riposo a letto, diuretici e ß-bloccanti. 
In caso di donne portatrici di valvola meccanica la terapia con warfarin (Coumadin) deve essere sostituita con embricatura iniziale con eparina (a basso peso molecolare o non frazionata) a dosi terapeutiche (2/die) per tutta la durata della gravidanza (o in sostituzione del warfarin nelle fasi iniziali e finali della gravidanza), interrotta durante il travaglio e ripresa 6 ore dopo in caso di parto per via vaginale o 12-24 ore dopo in caso di taglio cesareo. 
L’ipertensione polmonare è una condizione gravata da un’elevatissima mortalità in gravidanza (30-50%) che pertanto rappresenta una controindicazione fortissima all’intraprendere una gravidanza. In caso contrario, è richiesto un intervento ultraspecialistico, con somministratore di vasodilatatori polmonari (nifedipina RM – Adalat; prostaciclina/iloprost; ossido nitrico; anticoagulante). 
La cardiomiopatia ipertrofica in stato di moderato compenso tollera solitamente bene la gravidanza, ma bisogna porre attenzione al rischio ipotensivo ed eventualmente agire mediante alfa-mimetici come l’efedrina. 
Importante è anche la gestione di cardiopatie di nuova insorgenza in corso di gravidanza, quali la cardiomiopatia peripartum (insufficienza ventricolare sinistra, dilatazione cardiaca, scompenso cardiaco), l’infarto miocardico acuto (preferibile esecuzione PTCA) e la dissecazione dell’aorta (prognosi negativa, indicazione al taglio cesareo d’urgenza).  
 
Anemia 
In gravidanza, come già detto, si assiste ad una fisiologica emodiluizione, detta anemia fisiologica della gravidanza; si è di fronte ad un’anemia patologica qualora si riscontrino valori di concentrazione emoglobinica <11g/dl nel primo e nel terzo trimestre di gestazione e <10,5g/dl nel secondo trimestre. 
La causa principale di anemia in gravidanza è un deficit di ferro, dovuto ad un’inadeguata risposta alle aumentate richieste da parte sia del feto sia della madre. Si ha una riduzione della ferritinemia (<10ng/ml) ed un aumento della trasferrinemia (>500mg/dl). È indicata l’integrazione della dieta con carni rosse e supplementazione con solfato ferroso (Ferrograd) 300-900mg/die p.o. prima dei pasti, raramente è necessaria la somministrazione endovenosa. In caso di deficit di acido folico con anemia megaloblastica o anemia emolitica cronica è indicata la supplementazione con dosaggi nettamente superiori a quelli profilattici per le malformazioni: 3-5mg/die po da proseguire fino a 4-6 settimane nel puerperio. 
In caso di anemia cronica da talassemia major è indicata l’esecuzione di più trasfusioni di emazie concentrate (target Hb~10g/dl) con sospensione dei chelanti marziali, in caso di tratto ß-talassemico sono indicate esclusivamente la supplementazione orale con acido folico e solfato ferroso. La drepanocitosi è trattata con emotrasfusioni (target Hb~10-11g/dl) e le crisi dolorose mediante associazioni paracetamolo-codeina (Coefferalgan, Tachidol…) o morfina solfato. 
 
Coagulazione intravascolare disseminata 
La gravidanza rappresenta un momento particolarmente delicato per la possibile insorgenza di un quadro di coagulazione intravascolare disseminata (CID, 1-2/1000) conseguente alla liberazione in circolo di materiale placentare o amniotico. 
Fattori che possono scatenare una CID in gravidanza sono un distacco intempestivo di placenta, la placenta accreta, la ritenzione in utero di un feto morto, gli stati settici, la preeclampsia grave, l’embolia da liquido amniotico, la mola vescicolare, la steatosi epatica acuta. Si ha quasi sempre una prevalenza clinica delle manifestazioni emorragiche per consumo di piastrine e di fattori della coagulazione e anticoagulanti. 
 
 
Tireopatie 
La frequenza delle patologie tiroidee fa sì che esse siano un riscontro non raro in corso di gravidanza. In caso di tiroidite di Hashimoto si ha una riduzione della fertilità con problemi di concepimento ed aborti spontanei ricorrenti, solo in parte correlati al quadro di ipotiroidismo. I quadri di ipotiroidismo, siano essi conclamati o subclinici, necessitano di trattamento sostitutivo in corso di gravidanza con levotiroxina (Eutirox, Tirosint…), tenendo conto delle aumentate necessità di ormoni tiroidei in questo stato (125-150%), con dosi medie di 1,6-2µg/kg/die. 
In caso di tireotossicosi da morbo di Basedow è indicata la terapia con basse dosi di propiltiouracile (Propicyl) nel primo trimestre (controindicato il metimazolo per rischio teratogeno), seguita da terapia con metimazolo (Tapazole). 
 
Iperemesi gravidica 
L’iperemesi gravidica è una condizione di esagerata sintomatologia gastrica con nausea e vomito ripetuti e defedanti, che colpisce una minima parte (1%) delle donne in corso di gravidanza, ad esordio precoce (prima dell’8a settimana). Tale condizione è associata a calo ponderale e rischio di alterazione dell’equilibrio idroelettrolitico. Sono utili, oltre al reintegro di liquidi ev, la somministrazione di piridossina (Benadon), antistaminici e metoclopramide (Plasil). 
 
Colestasi gravidica 
In corso di gravidanza sono frequenti disturbi biliari per alterazioni della composizione della bile, con colelitiasi e un quadro di colestasi gravidica. In quest’ultimo caso è indicata la terapia con acido ursodesossicolico (Deursil), colestiramina (Questran) e vitamina K-fitomenadione (Konakion). 
 
Steatosi epatica acuta della gravidanza 
La steatosi epatica acuta della gravidanza (acute fatty liver of pregnancy AFLP) è un quadro raro, caratterizzato da alterazioni della coagulazione ed encefalopatia, che sottende un’elevata mortalità materno-fetale (20-25%). Richiede pertanto l’immediato espletamento del parto. 
 
Nefropatie 
Le alterazioni fisiologiche cui va incontro il corpo femminile in corso di gravidanza, in particolare l’aumento della volemia, causano un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e un calo della creatininemia. Si ha glicosuria; il fatto che il bilancio del sodio diventi positivo, ma meno rispetto a quanto non faccia il bilancio dell’acqua, porta ad una riduzione della natriemia, con conseguente calo dell’osmolalità. Si ha inoltre una lieve alcalosi respiratoria conseguente all’aumento della ventilazione con compenso renale (acidosi metabolica). 
In gravidanza si può avere insufficienza renale acuta, da iperemesi gravidica, sindrome HELLP, sindrome emolitico-uremica postpartum, CID, shock settico, pielonefrite acuta, necrosi tubulare acuta. 
Assai frequenti le infezioni delle vie urinarie (batteriuria asintomatica 6-8%, cistite acuta 2-4%, pielonefrite acuta 1%), che devono essere prontamente trattate per l’elevato rischio di pielonefrite ascendente, preeclampsia e complicanze gravi (ARDS, shock settico, IRA). I farmaci utilizzabili sono i betalattamici e, dopo il primo trimestre di gestazione, gli aminoglicosidi. 
In caso di nefropatie preesistenti, la riserva funzionale renale può essere erosa e non essere in grado di rispondere all’aumentato carico di lavoro tipico della gravidanza; è possibile un peggioramento rapido del quadro clinico, con rischi per la prosecuzione della gravidanza (preeclampsia, in particolare in caso di nefrite lupica). Anche la presenza di una sindrome nefrosica è correlata ad una prognosi grave per il feto (aborto spontaneo, IUGR, parto pretermine). 
 
Parto pretermine e rottura prematura-pretermine delle membrane – pPROM 
Parto pretermine 
Si definisce parto pretermine un parto che avviene tra il 154° e il 258° giorno di età gestazionale, ovvero tra la 22a e la 37a settimana di età gestazionale. A seconda dell’epoca gestazionale raggiunta si parla di: 
- prematurità severa: 22-27 settimane, 5% 

- prematurità grave: 28-31 settimane, 15% 

- prematurità moderata: 32-33 settimane, 20% 

- prematurità lieve: 34-36 settimane, 60% 


I parti pretermine contano per il 5-10% delle nascite e rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità neonatale. Nel 30-35% dei casi si tratta di parti pretermine iatrogeni, indotti dal ginecologo per aumentare le probabilità di salvataggio della madre o del feto, il rimanente 65-70% è spontaneo, in poco più della metà dei casi associato a rottura prematura-pretermine delle membrane (pPROM, vedi dopo). 
I rischi connessi ad un parto pretermine sono la morte del neonato, una sindrome da distress respiratorio (RDS), la possibilità di emorragie intraventricolari (IVH) e di altre gravi morbilità quali retinopatia, enterocolite necrotizzante (NEC), crisi convulsive, oltre a ritardo neuropsicomotorio, manifesto solamente a distanza dal parto. 
 
Vari sono i fattori anamnestici correlati ad un aumentato rischio di parto pretermine, in particolare: madri di età inferiore ai 18 anni o superiore ai 40 anni, primiparità, peso pregravidico <50kg, emoglobina <10g/dl, patologie che possono aggravarsi richiedendo l’espletamento precoce del parto per salvaguardare la salute materna (ipertensione, cardiopatia, nefropatia, diabete mellito tipo 1, tireopatia, asma), abitudini voluttuarie (fumo, alcol, droga), esecuzione di un lavoro stressante, stress psicologici importanti (RR 2x), scarsa assistenza prenatale, familiarità ed etnia. 
Altri fattori di rischio riscontrabili all’anamnesi ostetrica sono la storia di un precedente aborto spontaneo durante il II trimestre di gestazione, un precedente parto pretermine o pPROM (RR 1,15-1,5x), precedenti sanguinamenti vaginali (rottura placentare), anomalie cervicali o uterine quali esiti di precedente conizzazione, presenza di leiomiofibromi uterini. 
Alcune condizioni della gravidanza in corso rappresentano un importante fattore di rischio aggiuntivo per un parto pretermine, ovvero la presenza di una gravidanza multipla (15-20% dei parti pretermine), un’incompetenza cervicale (dilatazione al di fuori del travaglio), una gravidanza da PMA (forse anche per l’aumentato rischio di gravidanze gemellari connesso a tale metodica), una placenta previa, l’insorgenza di un diabete mellito gestazionale o di una condizione di preeclampsia, una restrizione di crescita intrauterina (IUGR/FGR), un’alterazione del volume di liquido amniotico (oligo- o poli-idramnios), la presenza di batteriuria asintomatica o di un’infezione intrauterina o del tratto genitale con induzione di pPROM (40% dei parti pretermine). 
 
Rottura prematura-pretermine delle membrane - pPROM 
La rottura prematura delle membrane (PROM) è l’evento di rottura delle membrane antecedente l’inizio del travaglio (più di un’ora prima dell’inizio delle contrazioni uterine) e si verifica nel 10% delle gravidanze. In una minoranza di esse (20-40%), questo evento si verifica anche in un’epoca gestazionale precoce, prima della 37a settimana di gestazione, configurando il quadro di rottura prematura-pretermine delle membrane (pPROM). La diagnosi è prettamente anamnestica ma in caso di dubbio si possono andare a valutare la presenza di un pH vaginale maggiormente alcalino (nitrazine test), la presenza di liquido amniotico cristallizzabile (fern test) o la valutazione di altre sostanze, indicata solamente in fase pretermine e di scarsa specificità (AFP, fibronectina fetale). Bisognerebbe evitare l’esecuzione di un’esplorazione vaginale qualora si propenda per una condotta astensionistica, per ridurre il rischio di infezione.  
Fattori di rischio per lo sviluppo di una pPROM sono la positività anamnestica per eventi analoghi (ricorrenza 16-32%) o parto pretermine, un pregresso intervento di conizzazione cervicale, la presenza di un BMI basso (<19,8kg/m2), condizioni di vita con scarso tenore socioeconomico e malnutrizione, abitudine al fumo di sigaretta, pneumopatie. La gravidanza in corso è gravata dal rischio di pPROM in caso di emorragie vaginali durante la fase tardiva della gestazione, sovradistensione uterina, infezioni ascendenti del tratto genitale  (40-50% dei casi) e procedure invasive di diagnostica prenatale. 
 
La pPROM è responsabile di circa il 40% dei parti pretermine ed è associata a rischi infettivi e a distacco di placenta (4-12%, maggiore con maggiore latenza ed epoca gestazionale precoce) oltre a prematurità, oligo-anidramnios (serio se la rottura avviene prima della 24a settimana, con ipoplasia polmonare nel 18% dei casi e deformazioni scheletriche nel 27% dei casi) e patologie del funicolo (2% prolasso, compressione, con decelerazioni variabili nel 32% dei casi e morte endouterina nell’8,5%). È associata ad un forte aumento di morbilità e mortalità materne e fetali. 
La morbilità complessiva maggiore decresce con l'aumentare delle settimane di gravidanza ed è rappresentata da sindrome da distress respiratorio, emorragia intraventricolare, enterocolite necrotizzante, retinopatia, displasia broncopolmonare, crisi epilettiche, meningite e polmonite. 
La morbilità complessiva minore decresce dopo la 32a-34a settimana di età gestazionale e comprende iperbilirubinemia, tachipnea transitoria del neonato e disturbi metabolici di varia natura (iponatriemia, ipoglicemia…). 
Il rischio di infezioni materne si ha precocemente, prima della 28a-31a settimana di gestazione. Si possono avere corioamniotiti (10-40%), endometriti (10-30%) fino a quadri settici (0,8%). 
Criteri diagnostici di corioamniotite: TC=38°C, liquido amniotico maleodorante, dolorabilità uterina, FC materna>100/’, FC fetale >160/’, leucocitosi >15.000/µl, PCR>20mg/l. 
Criteri diagnostici di endometrite: TC=38°C postpartum (>30h), secrezioni uterine maleodoranti, dolorabilità uterina, leucocitosi >15.000/µl, PCR>20mg/l. 
La mortalità materna è dello 0,14%, la mortalità perinatale cala all’aumentare delle settimane di gestazione terminate, con una mortalità che dal 30% scende all’1% attorno alla 30a settimana. 
 
La gestione della pPROM prevede un ricovero in un centro di III livello con valutazione degli eventuali rischi/benefici di protrazione della gravidanza. Bisogna valutare la presenza di segni di infezione, eseguire un esame batteriologico cervicovaginale e rettale, un’urocoltura e un’emocoltura, oltre agli ematochimici (emocromocitometrico, PCR). È inoltre opportuna un’ecografia ostetrica per la valutazione della quantità di liquido amniotico oltre a un tracciato CTG qualora si sia oltre la 26a settimana. Prima della 32a-34a settimana di età gestazionale si può eseguire un’eventuale amniocentesi. 
Dopo questa valutazione, la scelta viene guidata dall’epoca gestazionale: 
- prima della 24a settimana di età gestazionale è una scelta della paziente, in seguito al counseling, decidere se proseguire la gravidanza (condizioni permettendo) o eseguire un’interruzione terapeutica di gravidanza, sapendo che le possibilità di sopravvivenza del feto sono inferiori al 30% e che nel 30% dei casi sopravvissuti si hanno esiti neurologici 

- Tra la 24a e la 33a settimana di età gestazionale è una scelta della paziente, sapendo però che le possibilità di sopravvivenza vanno dal 57 al 90% 

- Dopo la 34a settimana di età gestazionale è opportuno espletare il parto; bisogna infatti tenere conto del fatto che oltre tale periodo si ha un aumentato rischio di sepsi neonatale, di corioamniotiti, di compressione del funicolo spermatico e di necessità di ospedalizzazione della madre; tuttavia, l’attesa riduce la morbilità neonatale complessiva. 


Condizioni permittenti all’atteggiamento astensionistico sono l’assenza di segni di compromissione fetale, di infezione materno-fetale e di un travaglio avviato inarrestabile. 
 
Qualora si opti per una condotta di attesa, risulta fondamentale la sorveglianza del rischio infettivo e del benessere fetale, con terapia antibiotica e corticosteroidea (per stimolare la maturazione polmonare), associata eventualmente a terapia tocolitica e ad amnioinfusione. È fondamentale monitorare più volte al giorno la temperatura corporea materna (>37,8°C ci si deve allarmare), valutare la dolorabilità uterina, le caratteristiche del liquido amniotico (se maleodorante può essere segno di infezione), la frequenza cardiaca della madre (non >100/’) e fetale (non >160/’).  
Una volta al giorno è necessario eseguire un tracciato cardiotocografico (dopo la 26a settimana) e due volte a settimana valutare leucociti (non >15.000/µl), PCR (non >20mg/l) e eseguire una ecografia per il controllo del volume di liquido amniotico. 
 
Nel 60-70% delle PROM il travaglio si instaura normalmente entro le 24 ore; nel caso questo non avvenisse  fisiologicamente deve essere indotto entro 18-24 ore in una PROM a termine, con esecuzione di profilassi antibiotica contro lo Streptococcus agalactiae (vedi prima). 
L’induzione del travaglio mediante ossitocina (Syntocinon), eventualmente associata a prostaglandina E2 (dinoprostone – Prepidil, Cerviprost…), è indicata per ridurre il rischio di corioamniotiti. 
 
Trattamento 
L’antibioticoterapia riduce il rischio di corioamniotiti e di complicanze neonatali; deve essere sempre eseguita, in maniera empirica con antibiotici ad ampio spettro o, qualora disponibile un antibiogramma, mediante antibiotico mirato, se possibile il suo utilizzo in gravidanza. Si inizia con terapia endovena, per passare poi a una terapia orale, protratta fino a 7 giorni. 
L’antibioticoterapia empirica si avvale solitamente di: 
- ampicillina-sulbactam (Bethacil, Loricil, Unasyn) 3g ev ogni 8h + azitromicina (Zitromax, Trozocina…) 500mg po ogni 8h nelle prime 48 ore 

- ampicillina-sulbactam 750mg po ogni 8h + azitromicina 500mg po ogni 8h per 5 giorni  


Un altro schema prevede ampicillina (Amplital) ed eritromicina (Eritrocina) endovenosa e successivo passaggio ad amoxicillina (Zimox, Mopen…) ed eritromicina per os. 
 
I corticosteroidi riducono il rischio di sindrome da distress respiratorio del neonato, il rischio di emorragia intraventricolare, di enterocolite necrotizzante, ma non il rischio di infezioni perinatali e la  mortalità neonatale. Pertanto, tra le 24 e le 34 settimane gestazionali è opportuna la somministrazione di betametasone (Celestone) im ad alto dosaggio (12mg ogni 24h x 2gg). In alternativa può essere indicato il desametasone (Capital, Decadron…) im ad alto dosaggio (6mg ogni 12h x 2gg). L’effetto si mantiene per 7-10 giorni ma non sembra utile ripetere (solo in PPROM <32 settimane). 
 
La terapia tocolitica serve ad aumentare il periodo di latenza e permettere la somministrazione dei corticosteroidi, deve essere utilizzata per 24-48 ore. Non ha scopo terapeutico, ma serve a permettere la somministrazione degli altri farmaci, in particolare i corticosteroidi. 
I farmaci tocolitici propriamente detti sono: 
- agonisti ß2 adrenergici: ritodrina (Miolene), inibiscono la contrattilità miometriale 

- antagonisti dell’ossitocina: atosiban (Tractocile), blocca lo stimolo contrattile ossitocinergico 


Farmaci ad azione tocolitica utilizzabili off label sono: 
- progesterone intravaginale o intramuscolo (Prontogest, Lentogest, Progeffik, Prometrium), utilizzato come prevenzione in donne con precedente parto pretermine, gravidanze gemellari a rischio, accorciamento della cervice uterina 

- inibitori della cicloossigenasi: indometacina (Metacen) 25mg po x 4/die o 100-200mg/die rett., usata raramente e per periodi di tempo limitati 

- calcio-antagonisti: nifedipina RM (Adalat, Amarkor…) po 30-160mg/die 


 
L’amnioinfusione è indicata in casi molto selezionati tra le 15 e le 27 settimane di età gestazionale e si avvale di soluzione fisiologica tiepida addizionata di ampicillina, per ridurre il rischio di sepsi neonatale, la mortalità e l’ipoplasia polmonare. 
 
 
 
Patologie placentari 
Distacco intempestivo di placenta 
Nel distacco intempestivo di placenta (abruptio placentae, prevalenza 0,4-1,3%) si ha una placenta normalmente inserita, ma che si distacca prima dell’espulsione del feto, durante (distacco precoce) o indipendentemente (distacco prematuro) dal travaglio. Il distacco può essere totale, qualora tutta o quasi tutta la placenta si scolli, o parziale, qualora l’area distaccata sia limitata.  
Si ha un’emorragia materna profusa, che può condurre fino a quadri di shock e di CID, e il feto può andare incontro ad ipossia, fino alla morte endouterina. La gravità dei sintomi (gradi 0-3) dipende dal sito in cui si è verificato il distacco, dalla sua entità e dalla velocità con cui si è formato e dal possibile tamponamento dello stesso. L’emorragia può essere esterna, conseguentemente ad un distacco della porzione caudale della placenta, o interna, qualora il distacco sia craniale. Per questo, l’entità del sanguinamento visibile all’esterno può non essere direttamente proporzionale alla gravità del distacco stesso. Talvolta, un’emorragia profusa contenuta all’interno dell’utero diffonde nel miometrio portando ad apoplessia utero-placentare (utero ecchimotico marezzato di Couvelaire). 
 
L’insorgenza del distacco e la sua manifestazione clinica è improvvisa, con sanguinamento vaginale (in caso di emorragia esterna), dolore improvviso addominale per ipertono uterino (l’utero si presenta duro), lombalgia e segni di shock emorragico. Il tracciato CTG mostra decelerazioni del battito fetale, riduzione della variabilità normale del tracciato, bradicardia e pattern di tipo sinusoidale. La diagnosi differenziale deve essere posta con la presenza di placenta previa, lesioni traumatiche della vagina, rottura di varici vulvovaginali, cervicocarcinoma non diagnosticato o presenza di polipi cervicali (raro), metrorragie sine-causa, cause non ginecologiche di addome acuto. Solitamente, è sufficiente la clinica per permettere la distinzione, associata all’esecuzione di un’ecografia per il riconoscimento della sede, dell’entità del distacco e dell’entità dell’ematoma retroplacentare, e a un tracciato CTG per controllare il benessere fetale. 
Qualora il distacco avvenga prima della 32a settimana di epoca gestazionale e si sia di fronte ad un quadro clinico stabile, con sintomatologia di modesta entità senza segni di sofferenza fetale, è indicato un ricovero con monitoraggio delle condizioni della donna e posticipo del parto per permettere la maturazione delle strutture fetali. Qualora le condizioni siano differenti (epoca gestazionale >32a settimana, quadro clinico instabile o sofferenza fetale) è indicato l’espletamento del parto. 
Qualora si abbia un distacco di placenta di notevole entità è fondamentale correre in sala operatoria ad eseguire un taglio cesareo in quanto sia il feto sia la madre rischiano la vita. 
 
Placenta previa 
La placenta previa è una situazione patologica in cui la placenta è inserita in un modo anomalo a livello istmico. Talvolta la placenta normosviluppata si impianta ectopicamente in tale sede (placenta istmica primitiva), mentre in altri casi si ha un’ipersviluppo placentare, per cui la placenta normoimpiantata raggiunge comunque tale sede (placenta istmica secondaria). Si distinguono varie forme di placenta previa a seconda della differente distanza dal margine dell’orifizio uterino interno (OUI), che tuttavia tende ad aumentare nel corso della gravidanza per espansione dell’utero gravidico: 
- centrale completa, quando la placenta ricopre totalmente l’OUI 

- centrale parziale, quando la placenta ricopre l’OUI ma è situata più lateralmente 

- marginale, a 3cm o meno dall’OUI 

- laterale, a più di 3cm dall’OUI 


La diagnosi è essenzialmente clinica, confermata all’esame ecografico. 
Fattori di rischio per lo sviluppo di placenta previa sono l’età materna >35aa (RR 3-4x), la pluriparità, pregresso taglio cesareo o altro intervento chirurgico uterino (anche revisione). 
La placenta previa si manifesta solitamente con un’emorragia nella fase tardiva della gravidanza (più precocemente nei casi ad inserzione centrale), conseguente ai ripetuti distacchi della placenta dalla parete uterina per aumento volumetrico dell’utero gravidico. Pertanto, è sconsigliata l’esecuzione di esplorazioni vaginali per il rischio di indurre un’emorragia. Essa deve essere assolutamente differenziata dal sanguinamento derivante da un distacco intempestivo di placenta: 
 
 
 Placenta previa 
 Distacco intempestivo 
 
Sanguinamento 
Volume 
 Rosso vivo 
Corrispondente a reale emorragia 
 Rosso scuro o vivo 
Non sempre corrispondente a reale emorragia 
 
Dolore 
 Assente 
 Presente 
 
Utero 
 Normocontratto 
 Ipercontratto 
 
Shock 
 Raro 
 Frequente 
 
BCF 
 Raramente alterato 
 Alterato o assente 
 
US 
 Diagnostica 
 Non dirimente 
 

 
Entrambe le condizioni sono cause di parto pretermine conseguentemente a sofferenza ipossica, ma il distacco intempestivo di placenta è gravato da una quota di morbilità e di mortalità molto più elevata rispetto ad un’emorragia da placenta previa.  
Nella placenta previa si può avere il quadro della placenta accreta (vedi dopo), diagnosticabile mediante ecografia, in cui la placenta invade parzialmente o a tutto spessore il miometrio fino alla sierosa. Si tratta di un evento particolarmente rischioso, in quanto non si ha il naturale distacco della placenta al termine del parto, con conseguente emorragia profusa e possibile quadro di CID. Richiede un’isterectomia. Inoltre, bisogna ricordare che un quadro di placenta previa rappresenta un fattore di rischio per infezioni ed eventi di embolia di liquido amniotico o gas. 
La strategia del trattamento dei quadri di placenta previa dipende dall’epoca gestazionale: al di sotto delle 34 settimane è indicata una condotta astensionistica, con esecuzione di profilassi steroidea della sindrome da distress respiratorio del neonato. Dopo la 34a settimana di gestazione e in caso di emorragie profuse o sofferenza ipossica fetale, è indicato l’espletamento del parto. 
Esso può essere condotto per via vaginale solamente nella forma laterale; nelle altre forme la dilatazione del collo dell’utero potrebbe causare sanguinamenti con ipossia fetale ed è pertanto indicata l’esecuzione di un taglio cesareo elettivo. 
 
Emorragie in gravidanza 
Le emorragie vaginali vedono cause differenti nei diversi momenti della gestazione: 
- Durante il primo trimestre possono derivare da una gravidanza ectopica, da un aborto spontaneo o da patologie del trofoblasto 

- Durante il secondo e il terzo trimestre bisogna tener conto di varie possibilità: placenta previa, distacco intempestivo di placenta, rottura d’utero, sanguinamenti cervicali nella fase prodromica del travaglio 

- Durante il post-partum, l’emorragia viene definita come una perdita >500ml/24h dopo parto per via vaginale, >1000ml/24h dopo taglio cesareo, dovuta a mancata formazione del globo di sicurezza per atonia uterina (travaglio prolungato, sovradistensione uterina…) 


Oltre a queste cause specifiche bisogna sempre valutare la possibile presenza di lesioni locali vaginali o cervicali e la presenza di eventuali disordini della coagulazione. 
La condizione di shock nella donna gravida è particolarmente rischiosa, in quanto il flusso ematico viene deviato dagli organi non essenziali, tra cui l’utero, verso il cuore e il cervello. Questo, ovviamente, può causare un’ipossia acuta con morte fetale. È fondamentale, pertanto, mantenere un adeguato flusso ematico uterino. 
L’emorragia è la terza causa di morte in ostetricia (postpartum, da placenta previa, da distacco intempestivo di placenta): la prima è la tromboembolia polmonare, la seconda la preeclampsia con le eventuali complicanze. 
Definire la gravità dell’emorragia può essere difficile, in quanto l’entità presunta è spesso  sottostimata; bisogna valutare i parametri vitali e ricercare la presenza di segni o sintomi di allarme. 
 
Emergenze intrapartali, induzione del parto, parto operativo e taglio cesareo 
Le emergenze intrapartali rappresentano le condizioni in cui il parto non procede in maniera fisiologica e possono richiedere l’espletamento di un parto vaginale operativo (in Italia 5%), mediante ventosa o mediante forcipe. Bisogna ricordare che ogni caso è a sé stante e deve essere valutato dal clinico, pertanto non esistono indicazioni assolute all’utilizzo di un parto operativo, ma indicazioni relative: 
- indicazioni fetali: alterazioni del battito cardiaco fetale in fase espulsiva, ad esempio bradicardia improvvisa che, se sostenuta, può dare deficit neurologici permanenti 

- indicazioni materne: patologie per cui sarebbe sconsigliabile la spinta materna quali valvulopatie aortiche o miastenia gravis 

- indicazioni ostetriche (distocia): inadeguata (=2cm) dilatazione cervicale per più di 4 ore, inadeguata progressione della parte presentata, che nelle primipare consiste in una mancata progressione del feto entro 2 ore (o 3 ore se anestesia peridurale), nelle multipare per 1 ora (o 2 ore se anestesia peridurale), a partire dal raggiungimento della completa dilatazione cervicale, in presenza di contrazioni valide e spinte materne 


 
Patologia della fase dilatante cervicale 
La patologia della fase dilatante cervicale è rappresentata da un rallentamento o da un arresto del processo di dilatazione del collo dell’utero, che può essere dovuto ad una riduzione della contrattilità uterina, ad una sproporzione cefalo-pelvica o a presentazioni che non consentono alla parte presentata di gravare sul collo uterino, alla presenza di macrosomia fetale o ad alterazioni proprie della cervice uterina. 
L’arresto è definito come la mancata dilatazione cervicale (normalmente 1cm/h nelle nullipare, 1,5cm/h nelle multipare, forse anche di meno) dopo 2 ore nonostante la presenza di contrazioni uterine valide, che confermano il travaglio in corso. Tale rallentamento prolunga la durata del parto, ponendo la madre di fronte a rischi emorragici e il feto a rischi di stress ipossico. 
In alcuni casi si può optare per l’astensione, con monitoraggio attento delle condizioni materne e fetali; altrimenti possono essere indicate l’induzione del parto con somministrazione di ossitocina, eventualmente associata ad amnioressi. 
 
Patologia del periodo espulsivo 
La patologia del periodo espulsivo (incidenza 22%) è rappresentata da una mancata progressione del feto entro 2 ore nelle primipare (o 3 ore se anestesia peridurale), nelle multipare entro 1 ora (o 2 ore se anestesia peridurale), a partire dal raggiungimento della completa dilatazione cervicale, in presenza di contrazioni valide e spinte materne. Può essere dovuta a posizioni anomale del feto con mancato allineamento dei diametri maggiormente favorevoli alla progressione della parte presentata (in particolare, rotazione sacrale dell’occipite) o a sproporzione cefalo-pelvica, ad una riduzione della contrattilità uterina e a spinte materne inadeguate, all’esecuzione di un’anestesia epidurale. Tale situazione può giovarsi della somministrazione di ossitocina (Syntocinon), che potenzia le spinte materne, oppure può essere indicata l’esecuzione di un parto vaginale operativo o di un taglio cesareo. 
 
PROLASSO DI FUNICOLO 
Nel prolasso di funicolo il cordone ombelicale si pone davanti alla parte presentata, a membrane rotte. È più frequente in caso di feto piccolo, con presentazione podalica o quando la parte presentata è ancora in alto (come durante la rottura artificiale delle membrane), o in corso di gravidanze multiple. L’incidenza è dello 0,1-0,6% di tutte le gravidanze, ma nei parti a presentazione podalica è >1%. La mortalità perinatale è di 91/1000 per ipossia da compressione del funicolo e vasospasmo delle arterie ombelicali. Nei casi sopravvissuti si ha il rischio di encefalopatie ipossiche fino alla paralisi cerebrale. 
Non è raccomandato il riposizionamento del funicolo, per rischio di indurre o aggravare un vasospasmo arterioso, con peggioramento dell’ipossia fetale. 
Bisogna sollevare manualmente mediante pressione sovrapubica o con riempimento vescicale la parte presentata, fare porre la donna carponi e somministrare tocolitici per evitare le contrazioni uterine, in modo tale che la parte presentata non comprima il funicolo e si possa avere il tempo di raggiungere la sala operatoria per l’esecuzione di un taglio cesareo. 
 
DISTOCIA DI SPALLA 
La distocia di spalla consiste nell’incapacità delle spalle del feto ad attraversare la pelvi dopo che la testa si è disimpegnata: la spalla anteriore può essere incastrata sotto la sinfisi pubica o la spalla posteriore può essere bloccata dal promontorio sacrale. La testa viene quindi risucchiata, la bocca è serrata e il viso del feto si presenta cianotico. La restituzione (rotazione esterna) è parziale o assente, la manovra di trazione assiale della testa non ha successo. 
La morbilità materna in corso di distocia di spalla prevede un 11% di emorragie postpartum, un 3,8% di lacerazioni vagino-perineali di IV grado e un rischio aumentato di rottura d’utero. 
La morbilità fetale prevede asfissia, possibili lesioni del plesso brachiale per stiramento (4-16%), frattura di omero e clavicola, presenza di lesioni permanenti (10%). 
 
Vari sono i fattori di rischio per la distocia di spalla; si distinguono: 
- fattori di rischio pre-travaglio: pregressa distocia di spalla, macrosomia fetale, BMI materno >30kg/m2, diabete pregravidico, induzione del travaglio mal selezionata 

- fattori di rischio intrapartum: 1°/2° stadio prolungato, arresto secondario, necessità di parto operativo  


 
In caso di distocia di spalla bisogna favorire al massimo l’apertura del bacino nel periodo dilatante ed espulsivo, eseguendo manovre sulla pelvi materna (manovre di primo livello), sul feto per fare discendere le spalle o cambiare il rapporto spalle-pelvi (manovre di secondo livello). 
Tra le manovre di primo livello, eseguite sulla pelvi materna, si hanno: 
- manovra di Mc Roberts, prevede di far flettere in modo esagerato le ginocchia della madre verso le spalle, per aumentare il diametro anteroposteriore del bacino. Nel 90% dei casi di distocia di spalla tale manovra risolve il quadro 

- posizione carponi, permette l’apertura dello stretto superiore e favorisce lo spostamento del peso fetale verso la porzione anteriore del bacino, con impegno e rotazione delle spalle 


Tra le manovre di secondo livello si hanno: 
- Manovre eseguite sul feto per portare verso il basso le spalle: o applicazione di pressione sovrapubica in direzione anteroposteriore sulla spalla anteriore, per favorirne lo scivolamento sotto la sinfisi pubica 

o manovra di Rubin, prevede l’applicazione di una pressione costante sulla spalla anteriore del feto, spingendo con il palmo della mano in avanti e verso il basso per avvicinare le due spalle 




- Manovre eseguite per cambiare il rapporto tra spalle e pelvi o rotazione interna della spalla, prevede di spingere la spalla verso il torace fetale mediante introduzione di due dita in vagina 

o disimpegno del braccio posteriore 





Si hanno poi manovre di terzo livello quali la cleidotomia o la sinfisiotomia, oltre alla manovra di Zavanelli, che prevede di ruotare la testa del feto in posizione occipito-anteriore per permettere di riposizionare il feto nel bacino e di eseguire un taglio cesareo. 
Si ricordi sempre che le manovre vanno eseguite senza l’ausilio della spinta materna e senza l’esecuzione di spinte esterne sul fondo uterino (manovra di Kristeller), per evitare la rottura d’utero, né trazioni sulla testa e sulle spalle, per evitare lesioni del plesso brachiale del feto. 
 
PRESENTAZIONE PODALICA 
Al giorno d’oggi, il parto per via vaginale qualora il feto sia posto in presentazione podalica è un evento poco frequente, più spesso legato al desiderio della madre di partorire per via spontanea o alla rapida progressione del travaglio con dilatazione completa e impegno del podice nel canale del parto nonostante taglio cesareo programmato o in caso di gravidanza gemellare in cui il secondo feto si presenti podalicamente. 
Il parto vaginale podalico è possibile solamente in pazienti accuratamente selezionate e da parte di un operatore esperto, con garanzia di avere una sala operatoria operativa a disposizione in caso di necessità di convertire il parto a taglio cesareo. 
Possono andare incontro a parto vaginale i casi con presentazione podalica completa o varietà natiche in caso di pelvi adeguata e con feti di peso intermedio (2,5-4kg) con testa flessa.  
Criteri di esclusione per l’esecuzione di un parto vaginale in caso di presentazione podalica sono la varietà piedi, un peso fetale troppo basso (<2,5kg) per il rischio di passaggio degli arti a collo non completamente dilatato o troppo alto (>4kg) per il rischio che il feto rimanga incastrato, la presenza di testa iperestesa, in caso di procidenza di funicolo (rischio di compressione dei vasi con conseguente ipossia fetale), pregresso intervento sull’utero, malformazioni fetali che possono causare problemi meccanici all’espletamento del parto.  
 
Durante l’espletamento di un parto operativo podalico si può eseguire un’episiotomia per facilitare la fuoriuscita prima del podice e quindi della testa fetali, ma bisogna astenersi da qualsiasi manovra di trazionamento del feto per evitare di iperestendere la testa o incastrare gli arti a livello del canale osseo del parto. Bisogna invece incoraggiare le spinte materne efficaci. 
Inizialmente, si ha la fuoriuscita delle natiche, con posizione del sacro anteriormente e successiva fuoriuscita spontanea degli arti inferiori e del cordone ombelicale. Il disimpegno della spalla posta anteriormente viene ottenuto mediante lieve pressione a livello della fossa antecubitale e successivo disimpegno della spalla posta posteriormente. 
Il disimpegno della testa può essere ottenuto mediante la manovra di Mauriceau-Smellie-Veit: il feto è adagiato supino sul braccio dell’operatore, in cui l’indice viene posto sulla base della lingua fetale a mantenere la flessione del capo mentre pollice e medio uncinano le clavicole; si applica quindi una lieve trazione verso il basso, fino a quando il suboccipite non si porta al di sotto della sinfisi. Bisogna quindi mantenere la testa flessa premendo sul pube e “ribaltando” il corpo sollevato verso l’addome materno. 
 
Secondo alcuni studi, però, il parto vaginale podalico sarebbe associato ad un aumentato rischio di mortalità e morbilità neonatali rispetto ad un taglio cesareo elettivo. Per questa ragione, a meno di casi altamente selezionati, si ritiene che, in caso di presentazione podalica,  il taglio cesareo elettivo rappresenti la modalità più sicura. 
 
Patologia del secondamento 
La patologia del secondamento vede come evento centrale il mancato distacco o la mancata espulsione completa della placenta, entro un’ora dall’espletamento del parto.  
Un quadro particolare è quello della placenta creta, in cui si ha un’invasione del miometrio da parte del trofoblasto; si distingue una placenta accreta (invasione limitata), placenta increta (invasione più profonda), placenta percreta (invasione a tutto spessore). Il mancato distacco porta ad un quadro di atonia uterina con conseguente mancata emostasi e rischio di grave emorragia uterina. L’approccio può essere quello di un secondamento manuale con revisione della cavità uterina nei casi lievi di accretismo, mentre negli altri due casi è indicata l’esecuzione di un’isterectomia d’urgenza. 
La valutazione dell’integrità della placenta e degli annessi una volta espulsi permette di escludere l’evenienza che del materiale coriale sia rimasto in cavità uterina, con conseguente rischio di emorragia protratta. L’intervento prevede una revisione della cavità uterina. 
 
Rottura d’utero 
La rottura d’utero può essere classificata in: 
- incompleta o deiscenza qualora non interessi a tutto spessore il miometrio e la sierosa 

- completa, qualora si abbia una comunicazione tra la cavità uterina e la cavità peritoneale 


La sua eziologia può essere iatrogena (a livello di cicatrici di precedenti interventi uterini), da traumi o manovre ostetriche (forcipe rotazionale, versione esterna, manovra di Kristeller) o spontanea (parete uterina sottile). L’incidenza è dello 0,02-0,3% di tutte le gravidanze. Nell’89% dei casi occorre nel terzo trimestre di gravidanza, quando l’utero è maggiormente disteso, il 74% durante il travaglio. L’11% dei casi, invece, si ha a meno di 24 settimane di epoca gestazionale, con conseguente necessità di ricorrere a interruzione terapeutica di gravidanza. 
Si manifesta con un dolore addominale violentissimo, parossistico, trafittivo (87%), con arresto dell’attività contrattile uterina. Nell’11% dei casi si ha sanguinamento vaginale, nel 3% con ipovolemia e shock. Quasi costantemente si hanno alterazioni del battito cardiaco fetale con sofferenza fetale acuta. 
Oltre all’emorragia fino allo shock si può avere estrusione del feto o protrusione di placenta o funicolo in addome. La mortalità materna attualmente è inferiore all’1% nei paesi sviluppati ma può raggiungere il 5-10% nei paesi meno sviluppati, la mortalità perinatale dell’11-26%. Spesso è necessario effettuare un’isterectomia, ma talvolta può essere sufficiente la sutura della breccia. 
 
Induzione del parto 
L’induzione del parto è un intervento volto a indurre la maturazione del collo dell’utero (rammollimento e dilatazione) e la comparsa di contrazioni uterine valide. Esso è indicato qualora sia necessario espletare il parto per via vaginale prima dell’inizio fisiologico del travaglio, in caso di condizioni che pongano a rischio la salute materna e/o fetale. 
Rappresentano controindicazioni all’induzione del parto una storia di rottura d’utero, interventi chirurgici di varia natura sull’utero (miomectomia, isterotomia a T), placenta previa, presentazione podalica o trasversa, sproporzione cefalo-pelvica, carcinoma della cervice uterina, herpes genitale attivo, sospetto distacco di placenta. 
L’induzione del parto in donne con pregressa isterotomia è eseguibile solamente in centri di eccellenza su casi accuratamente selezionati, preferibilmente con metodi non farmacologici, in quanto gravata da rischio di rottura d’utero. 
 
L’induzione può essere ottenuta mediante tecniche non farmacologiche o mediante la somministrazione di farmaci: 
- scollamento digitale delle membrane, efficace in particolar modo nelle gravidanze a termine (38-40 settimane), manovra di prima scelta 

- introduzione di dilatatori meccanici nel canale cervicale, cateteri di Foley o laminaria, associati tuttavia ad aumentato rischio di infezioni neonatali rispetto all’uso della PGE2 

- rottura artificiale delle membrane o amnioressi associata ad ossitocina (Syntocinon) in infusione continua a dosaggio crescente con regimi di infusione a basse dosi: da 0,5-2mUI/min si aumenta di 1-2mUI/min ogni 15-40 minuti fino a un massimo di 20mUI/min. un effetto collaterale dell’ossitocina è la tachisistolia uterina, ovvero la presenza di più di 5 contrazioni in 10 minuti, con possibili decelerazioni del battito cardiaco fetale. Bisogna stare molto attenti al bilancio idrico, che rischia di essere positivo fino all’edema polmonare. È sempre indicata in caso di score di Bishop >8, talvolta con score 5-7 

- somministrazione intravaginale di prostaglandine: induce la maturazione cervicale e la comparsa di attività contrattile uterina. Si utilizza il dinoprostone (PGE2, Cerviprost, Prepidil…) con somministrazioni ripetute in ambiente ospedaliero per la possibilità di iperstimolazione uterina e sofferenza fetale. È sempre indicata in caso di score di Bishop <4, talvolta con score 5-7 


 
Parto vaginale operativo 
I requisiti necessari affinché si possa espletare un parto vaginale operativo sono la presenza di una pelvi adeguata (il feto deve poter passare attraverso il canale osseo) e una presentazione di vertice con impegno profondo della parte presentata, a meno di un quinto  della sinfisi pubica, con posizione del polo inferiore rispetto alle spine ischiatiche. La macrosomia fetale non è una controindicazione assoluta, ma l’esecuzione di parto operativo in tale caso è correlata ad un aumentato rischio di distocia di spalla. Il cosiddetto tumore da parto può falsare la valutazione della posizione della parte presentata, pertanto deve essere =+2. È inoltre fondamentale conoscere la posizione della testa fetale: se non diagnosticabile, è opportuno effettuare un’ecografia in sala parto. Il parto operativo richiede ovviamente che la dilatazione cervicale sia completa, che le membrane siano rotte e sia disponibile la possibilità di monitorizzare costantemente il benessere fetale mediante cardiotocografo. Sarebbe sempre opportuno avere a disposizione una sala operatoria, nel caso si verificasse la necessità di convertire un parto vaginale operativo in un taglio cesareo in emergenza. 
 
Frequentemente, un parto vaginale operativo può dare lacerazioni perineali e vaginali, come estensione dell’episiotomia, di diversa entità (più frequenti lesioni di maggiore entità in caso di utilizzo di forcipe rotazionale). Tali traumatismi possono causare in seguito la comparsa di incontinenza urinaria e/o fecale postpartum. 
Il feto/neonato subisce frequentemente dei traumi a livello del volto (anche con coinvolgimento nervoso) e a livello del cuoio capelluto nella sede di applicazione della ventosa (caput succedaneum/chignon, piccole lacerazioni) di scarsa entità ed autorisolventisi. L’insorgenza di ittero neonatale è maggiore in seguito a parto operativo rispetto a parto vaginale naturale. 
Le conseguenze feto/neonatali di maggiore rilevanza sono la possibile formazione di un cefaloematoma (raccolta subperiostea, a risoluzione spontanea) o di una emorragia subgaleale (sotto la galea aponeurotica, può essere di notevole entità ed essere pericolosa per il neonato) o di un’emorragia intracranica, correlata all’uso sequenziale di ventosa e forcipe (sconsigliato). 
 
PARTO VAGINALE OPERATIVO MEDIANTE VENTOSA 
Il parto vaginale operativo mediante ventosa è controindicato prima della 34a settimana per i rischi traumatici a livello dei piani superficiali e profondi della testa neonatale, mentre è da eseguire con cautela fino alla 36a settimana di epoca gestazionale. Si possono utilizzare ventose a coppa morbida, caratterizzate da un minor traumatismo sui tessuti fetali ma da un maggior rischio di fallimento (16% vs 9%) rispetto alle ventose a coppa rigida. Qualora sia necessario, è possibile applicare una ventosa con coppa apposita a livello del punto di flessione dell’estremo cefalico fetale, in modo tale da poter correggere il malposizionamento e la deflessione del capo fetale. 
Per l’utilizzo della ventosa è opportuno disporre la donna in posizione litotimica, richiedendole di vuotare la vescica (riduzione di traumi sull’organo e del rischio di ritenzione urinaria postpartum). La coppetta deve essere posta durante l’intervallo tra le contrazioni 3cm anteriormente alla piccola fontanella (punto di flessione), controllando che non vi siano interposti tessuti materni. Si applica quindi il vuoto (600-700mbar) e si eseguono trazioni lungo l’asse della curvatura pelvica e perpendicolarmente al piano di attacco, in concomitanza delle contrazioni materne. Quando la testa giunge a livello perineale è indicata l’esecuzione di un’episiotomia mediolaterale su campo sterile, procedura che riduce le lacerazioni perineali. 
 
PARTO VAGINALE OPERATIVO MEDIANTE FORCIPE 
Il forcipe viene utilizzato in casi molto particolari e prevede l’applicazione delle due branche (con caratteristiche differenti a seconda del tipo di forcipe – classico, rotazionale, podalico) diretta rispetto al bacino, simmetrica rispetto alla testa fetale in posizione anteriore, quando si sia già verificata la rotazione interna. Dopo aver posto la paziente in posizione litotimica e averle richiesto di vuotare la vescica, si procede all’esecuzione di un’anestesia regionale e all’applicazione sequenziale delle due branche del forcipe, separatamente, ponendo una mano in vagina per minimizzare il traumatismo sulle parti molli. Una volta introdotte le due branche, devono essere sovrapposte le loro due superfici articolari, senza forzare. Dopo aver impugnato saldamente il forcipe, è necessario esercitare una trazione parallela all’asse del bacino e quindi procedere alla rimozione delle branche qualora compaia la fronte fetale. 
 
Taglio cesareo 
Il taglio cesareo consiste nell’estrazione del feto mediante l’esecuzione di una laparotomia e di una isterotomia (incisione dell’utero). Si esegue un’incisione trasversale della parete addominale secondo Pfannenstiel, 2cm al di sopra del margine superiore della sinfisi pubica; si procede quindi alla separazione del sottocute mediante utilizzo di elettrobisturi o digitoclasia, si incide la fascia, che si scolla dai muscoli. Si passano quindi i muscoli e si seziona il peritoneo (plica vescicouterina), fino a raggiungere la parete uterina. Viene quindi eseguito un taglio trasversale del segmento uterino inferiore, a concavità superiore, estesa per digitoclasia, si libera il sacco amniotico e lo si incide, aspirando il liquido che ne fuoriesce. A questa procedura segue l’estrazione manuale del feto ed aspirazione delle prime vie aeree, il clampaggio e il taglio del cordone ombelicale. Si procede quindi all’infusione di ossitocina (Syntocinon) e all’esecuzione di una lieve trazione per favorire il secondamento manuale. Bisogna anche verificare se il collo dell’utero si presenta pervio, in quanto una sua eventuale chiusura potrebbe impedire il deflusso delle perdite fisiologiche dall’utero dopo l’intervento. In tal caso, si induce la pervietà del collo uterino e si controlla l’eventuale presenza di frammenti in cavità uterina. Si sutura la breccia uterina (isterorrafia), si ripulisce la cavità addominale dall’eventuale presenza di coaguli o di altro materiale indesiderato e quindi si richiude la parete addominale (fascia, sottocute, cute). La somministrazione di una dose antibiotica profilattica (ampicillina + sulbactam – Unasyn, Loricin; cefuroxima – Curoxim) al momento dell’incisione permette di ridurre notevolmente il rischio di complicanze infettive. 
Dopo l’intervento, la donna deve essere monitorata inizialmente ogni ora e poi ogni 4 ore mediante valutazione dei parametri vitali, del tono di contrazione uterina, della diuresi e dell’entità del sanguinamento. Risulta opportuna la somministrazione di fluidi ev (3000ml/24h). È importante anche che la donna riprenda a camminare il più presto possibile, per ridurre il rischio di fenomeni tromboembolici (eventuale profilassi con eparina a basso peso molecolare per 6 settimane in caso di fattori di rischio). Il trattamento antalgico prevede la somministrazione di oppioidi (meperidina - Petidina, morfina solfato) associati a un antiemetico. 
 
Il taglio cesareo può essere conservatore, qualora al termine dell’intervento permanga l’utero in sede, oppure demolitore, qualora venga associato ad un’isterectomia. 
Il taglio cesareo può essere elettivo, qualora sia stato programmato al di fuori del travaglio di parto, d’urgenza, durante il travaglio di parto qualora non si abbia un pericolo immediato per la sopravvivenza della madre o del feto, e d’emergenza, qualora si abbia un pericolo immediato per la sopravvivenza della madre o del feto. 
 
Si ricordi che per la WHO non esistono indicazioni tali da giustificare più di un 10-15% di tagli cesarei sul totale dei parti eseguiti in un paese (in Italia il tasso è 37,8%). Indicazioni all’esecuzione di un taglio cesareo sono la distocia (travaglio prolungato, sproporzione cefalopelvica, presentazioni anomale), un pregresso taglio cesareo (aumentato rischio di rottura d’utero, può essere indicato travaglio di prova in donne selezionate), alterazioni del battito cardiaco fetale, preeclampsia, madre infetta da HIV/HSV/HPV, condizioni placentari quali il distacco di placenta e la placenta previa, il prolasso di funicolo, la presenza di feti macrosomi o con ritardo di crescita intrauterina, condizioni materne che pongono a rischio la gestante (cardiopatie, nefropatie, diabete, LES). 
 
Gravidanza molare e coriocarcinoma [in più] 
In corso di gravidanza, specialmente in età avanzata, si possono avere alterazioni patologiche delle caratteristiche del trofoblasto, con conseguente sviluppo di mole vescicolari o idatiformi (complete ed incomplete) ed eventualmente di coriocarcinoma. Si tratta di evenienze non eccessivamente rare, specie nelle forme preneoplastiche (0,5-1/1.000). Altri fattori di rischio sono il fumo di sigaretta e l’anamnesi per una precedente gravidanza molare. 
Si ritiene che l’eziopatogenesi della mola vescicolare completa sia la fertilizzazione di un oocita anucleato con duplicazione del patrimonio cromosomico paterno, meno frequentemente una dispermia di un oocita anucleato; la mola vescicolare parziale, invece, deriva da una dispermia di un oocita nucleato, con conseguente corredo triploide. La distinzione è resa possibile dalla valutazione del cariotipo o mediante citoflussimetria o ricerca dei polimorfismi dei microsatelliti. Anche l’aspetto anatomopatologico è caratteristico (viene eseguita la valutazione in ogni campione di materiale abortivo):  
- la mola completa presenta grappoli di villi rigonfi, vescicolari, con placenta abnorme e assenza di residui fetali; le cellule presentano evidenti atipie 

- la mola parziale si presenta più disomogenea con aree vescicolari e aree non vescicolari, la placenta è meno sviluppata e si ha presenza di residui fetali; le alterazioni sono focali e quindi di difficile riconoscimento. 


Il sospetto diagnostico al giorno d’oggi viene posto qualora si osservi ecograficamente un utero aumentato di volume con cisti ovariche teca-luteiniche (per iperstimolazione da parte dell’hCG), eventuale ipertiroidismo ed iperemesi gravidica. L’ecografia transvaginale può mostrare un quadro tipico di villi vescicolari ipervascolarizzati alla visualizzazione doppler. Si hanno anche valori di ßhCG abnormemente elevati (>500.000mUI/ml). Più frequentemente si manifesta con minaccia di aborto del primo trimestre, dovuta al danno vascolare causato dal trofoblasto atipico. Si può avere tipicamente la preeclampsia del secondo trimestre. 
Si parla di mola invasiva qualora si abbia emorragia persistente dopo la revisione della cavità uterina. Tale evenienza può anche esitare in una rottura d’utero o nella formazione di emboli neoplastici a localizzazione polmonare. 
Il trattamento prevede l’esecuzione di una revisione uterina mediante isterosuzione ecoguidata ed infusione di ossitocina. In seguito vengono monitorizzati i livelli di ßhCG sierica, che devono risultare negativi in almeno tre misurazioni settimanali, tre settimane dopo l’intervento. In seguito il follow-up prevede misurazioni mensili per sei mesi. Qualora essi persistano (o si sia di fronte a coriocarcinoma) è indicata l’esecuzione di un trattamento chemioterapico, visto il rischio di metastatizzazione a distanza (polmoni, vagina, pelvi, fegato, SNC). La stadiazione prevede l’esecuzione di ecografia transvaginale, TC toracoaddominale ed eventuale RM cerebrale. In base ad uno score prognostico che tiene conto dell’età della donna, degli esiti di eventuali gravidanze precedenti, intervento precoce in gravidanza, dei livelli di hCG, del diametro della massa in cm, della sede delle metastasi e del numero di metastasi, dell’eventuale precedente chemioterapia, si decide se procedere a una monochemioterapia con metotrexate o una polichemioterapia con schema EMA-CO (etoposide, metotrexate, actinomicina D, ciclofosfamide, vincristina). La risposta alla terapia viene monitorata mediante misurazione dei valori di ßhCG. 
 
Laparoscopia in ginecologia 
La laparoscopia ginecologica è una metodica che è stata messa a punto circa 30 anni fa e che al giorno d’oggi è diventata routinaria. Essa può essere distinta in diagnostica ed operativa, almeno dal punto di vista teorico, in quanto al giorno d’oggi si ha una capacità di valutazione clinico-laboratoristico-strumentale (in particolare, ecografica) tale per cui, se si ricorre alla laparoscopia, lo si fa esclusivamente per scopi terapeutici. Al giorno d’oggi, si cerca di fare tutto il possibile in laparoscopia per la risposta postoperatoria più rapida, con dimissione in 1a o 2a giornata anche in interventi particolarmente impegnativi quali un’isterectomia. Questo è vantaggioso sia dal punto di vista del benessere della paziente (minore dolore postoperatorio, possibilità di alimentarsi, più rapido recupero,…) sia dal punto di vista della salute pubblica, in quanto si ha un notevole risparmio di risorse economiche (minore durata dell’ospedalizzazione). 
Le uniche patologie che non si trattano mai in laparoscopia sono le grandi masse pelviche, che non permettono la manovrabilità degli strumenti endoscopici, mentre le altre sono aggredibili per via endoscopica. 
 
In laparoscopia ginecologica è indicata la posizione ginecologica, in quanto nella vagina viene posto un manipolatore uterino che permette di muovere l’utero, facilitando le manovre laparoscopiche. Esistono varie tipologie di manipolatori, a seconda delle necessità del singolo intervento; ad esempio, il manipolatore utilizzato nell’isterectomia totale laparoscopica prevede la presenza di una parte che rende evidenti i fornici vaginali, permettendone la corretta resezione. 
Si entra nell’addome a livello dell’ombelico e viene immessa anidride carbonica a pressione di 12-15mmHg per distendere la cavità addominale (pneumoperitoneo) mediante l’ago di Verres. Se non si commettono errori tecnici, raramente si ha ipercapnia o embolia gassosa, in quanto il peritoneo rappresenta una struttura relativamente impermeabile. Si introducono poi trocar (trequarti) in acciaio o plastica monouso di diametro 3-12mm, dei cilindri cavi con mandrino tagliente che servono ad accedere alla cavità addominale e fungono da guida per l’ingresso degli strumenti. In genere se ne mettono tre: uno per l’ottica e l’insufflatore a livello ombelicale di 10mm, due laterali bassi (pelvici o ancillari), a 2cm dalle spine iliache, per le mani dell’operatore ed eventualmente uno accessorio centrale basso per l’assistente. In questo modo, si possono osservare gli organi pelvici dall’alto e si può agire operativamente su di essi. L’introduzione del primo trocar è la parte più difficile, in quanto è l’unica eseguita senza controllo visivo; tuttavia, sono state messe a punto delle tecniche che consentono l’introduzione di tale struttura in sicurezza. La colonna laparoscopica comprende un monitor, un generatore di luce fredda allo xenon a 200-300W, un insufflatore che mantiene la pressione dell’anidride carbonica a livello del peritoneo ma è in grado di bloccarsi qualora percepisca un’aumentata resistenza (malposizionamento dell’ago), sistemi di lavaggio ed irrigazione, sistemi di raccolta dei dati di diagnostica per immagini. Gli strumenti appositi possono utilizzare la corrente monopolare, in cui però si possono formare archi non previsti di corrente, o bipolare, più sicura in quanto non diffonde la corrente e il calore in maniera incontrollata a livello del corpo della donna. 
Tipi di interventi eseguibili mediante laparoscopia: annessiectomia laparoscopica, enucleazione di cisti ovariche, asportazioni di cisti paraovariche (epoophoron, organo di Rosenmüller), drilling ovarico per PCOS, salpingectomia, salpingotomia lineare, isterectomia e isterectomia radicale, miomectomia, adesiolisi, rimozione di focolai di endometriosi a livello pelvico, linfadenectomia pelvica (LN iliaci esterni e comuni, otturatori), linfadenectomia paraaortica, ristadiazione del carcinoma dell’ovaio. 
 
Isteroscopia 
L’isteroscopia è una metodica che permette di visualizzare direttamente l’interno della cavità uterina, a fini diagnostici e terapeutici. Nelle donne in età fertile dovrebbe essere eseguita tra il 6° e il 10° giorno dalla comparsa del flusso mestruale, con endometrio sottile e cervice più lassa. 
Controindicazioni all’esecuzione di un’isteroscopia sono lo stato di gravidanza, la presenza di infezioni pelviche e di emorragie abbondanti. Tra le indicazioni più frequenti all’esecuzione di un’isteroscopia si hanno le indicazioni ecografiche all’esecuzione di una manovra di secondo livello, menorragie in età fertile e postmenopausale, sterilità e storia di aborti spontanei ricorrenti, sospetto di malformazioni uterine. 
 
Nell’isteroscopia, la cavità uterina deve essere distesa con una pressione molto maggiore rispetto a quella della laparoscopia, che si aggira attorno a 80-100mmHg. Nel passato, per ottenere tale pressione veniva utilizzata l’anidride carbonica; tuttavia, l’endometrio è permeabile ai gas e si aveva rischio di passaggio di anidride carbonica in circolo. Sono quindi stati utilizzati mezzi liquidi: inizialmente si distendeva con soluzioni macromolecolari contenenti glicina o sorbitolo-mannitolo, per limitare la formazione di archi elettrici non voluti con l’utilizzo di corrente monopolare, ma si rischiava la sindrome da sovraccarico in caso di passaggio in circolo (scompenso cardiaco ed edema polmonare); ora si usa soluzione fisiologica associata all’utilizzo di corrente bipolare. Tali liquidi possono essere somministrati per gravità, con uno spremisacca o una pompa peristaltica. 
L’isteroscopia ha una branca esclusivamente diagnostica, effettuata a paziente sveglia in regime ambulaturiale con uno strumento di diametro massimo 2,9-4mm per evitare l’insorgenza di una crisi vagale. È utile per la valutazione di polipi, fibromi, tumori ed endometri disfunzionali e permette anche l’eventuale recupero di IUD andati dispersi nella cavità uterina. 
Si ha anche una branca esclusivamente operativa, che viene invece effettuata in anestesia periferica o generale in regime di day hospital e richiede strumenti di un diametro maggiore (di solito 8,6mm). Oltre al sistema di pompaggio del mezzo di distensione e l’ottica si ha un sistema di lavaggio e uno che permette l’introduzione di anse ed elettrodi collegati a generatori bipolari. 
Uno degli interventi tipici è l’ablazione endometriale, ovvero la rimozione della mucosa endometriale e della porzione più interna del miometrio (circa 3mm) in caso di ipertrofia endometriale patologica. Altri interventi eseguibili in regime di isteroscopia operativa sono le resezioni dei setti e delle sinechie uterine, la rimozione di fibroleiomiomi e la rimozione di IUD. 
Tipi di interventi eseguibili mediante isteroscopia: polipectomia, miomectomia, metroplastica per utero setto, ablazione endometriale, sterilizzazione tubarica isteroscopica mediante tecnica Essure (vedi dopo). 
 
Cisti ovariche benigne [in più] 
L’ovaio frequentemente presenta delle formazioni cistiche di natura benigna, riscontrabili all’ecografia transvaginale. Esse possono derivare dalla normale o alterata funzione della maturazione follicolare ovarica oppure possono derivare da patologie organiche differenti. Criteri ecografici di benignità sono l’assenza di setti di spessore >3mm e di vegetazioni intracistiche, la presenza di bordi regolari. La vascolarizzazione è regolare. L’associazione con bassi livelli di CA125 aiuta ad escludere forme maligne. 
Tra le cisti funzionali (solitamente <6-7cm) si distinguono: 
- cisti follicolari (max 7-8cm, contenenti liquido omogeneo), derivanti da una risposta abnorme del follicolo antrale allo stimolo ormonale, che possono regredire nell’arco di un ciclo mestruale. Possono essere asintomatiche o provocare dolore e alterazioni mestruali 

- cisti luteiniche (max 4-5cm, contenenti liquido corpuscolato), derivanti da un’emorragia luteinica postovulatoria, possono regredire dopo 2-3 cicli mestruali. Possono essere asintomatiche o provocare dolore e alterazioni mestruali 

- cisti tecoluteiniche (max 4-5cm, a contenuto disomogeneo), derivanti dalla mancata deiscenza follicolare con trasformazione luteale della teca e della granulosa, in corso di iperstimolo coriogonadotropinico (gravidanze fisiologiche, con diabete, preeclampsia, neoplasia trofoblastica gestazionale). Danno alterazioni endometriali da aumentati livelli di progesterone 

- ovaio policistico (vedi prima), caratterizzato da almeno 12 cisti di 2-8mm a corona di rosario 


Tra le cisti organiche (solitamente di dimensioni maggiori rispetto a quelle funzionali) si distinguono: 
- cisti endometriosiche (max 10-15cm, a contenuto particolato – cisti cioccolato) 

- cisti dermoidi (solitamente 5-10cm, a contenuto misto), ovvero teratomi cistici immaturi, tipici della giovane età adulta (20-40aa), richiedono l’enucleazione laparoscopica 

- fibroma ovarico (fino a 20cm, a contenuto solido), raro, tipico dell’età adulta (40-60aa). Può causare la sindrome di Meigs con idrotorace e ascite 

- tecoma ovarico (max 15-20cm, a contenuto solido), neoplasia benigna associata a condizioni di iperestrogenismo (metrorragia e adenocarcinoma endometriale). Richiede l’asportazione chirurgica 

- tumori benigni dell’epitelio ovarico: o cistoadenoma sieroso (5-15cm, a contenuto omogeneo), persistente dopo 2-3 cicli mestruali, nel 20-25% dei casi degenera verso forme maligne (vedi dopo) 

o cistoadenoma mucinoso (fino a 50cm, a contenuto mucinoso multiloculare), in una minoranza di casi bilaterale, nel 5% dei casi degenera verso forme maligne (vedi dopo). Si associa frequentemente a un tumore mucinoso appendicolare e richiede l’asportazione 

o cistoadenofibroma ovarico 

o tumore di Brenner 





 
Carcinomi dell’ovaio 
Il carcinoma dell’ovaio continua ad essere il carcinoma genitale a maggior mortalità a causa della sua diagnosi tardiva (70%). È il terzo tumore ginecologico dopo il carcinoma della mammella e il carcinoma endometriale nei paesi in cui viene svolto lo screening per il cervicocarcinoma. 
L’indicenza in Italia è di 13,5/100.000 all’anno, la mortalità di 3000 pazienti all’anno. Mediamente, insorge attorno ai 63 anni, nel 10% dei casi in pazienti con familiarità.  
La sopravvivenza a 5 anni dipende strettamente dallo stadio: stadio I 70-90%; stadio II 50-60%; stadio III 32-40%; stadio IV 18%. 
 
Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di carcinoma dell’ovaio si hanno fattori genetici (RR 3,1), quali le mutazioni di BRCA1 (75-90% delle forme familiari) e BRCA2 (10-25%), la sindrome di Lynch tipo II (HNPCC) e la sindrome di Li-Fraumeni (<40aa, mutazione TP53). In particolare, le mutazioni dei geni BRCA1-2 sono responsabili nel 10% dei casi di carcinomi ovarici, nel 3% dei casi prima dei 60 anni di età. La penetranza delle mutazioni, pertanto, è alta ma non è completa. 
Oltre ai fattori di rischio genetici si hanno fattori di rischio endocrini quali menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità, sterilità, anovularietà. Sono protettivi invece la multiparità, l’allattamento al seno, l’assunzione prolungata di contraccettivi orali combinati. 
Fattori di rischio ambientali e metabolici sono la dieta ricca di grassi e carne, l’esposizione all’asbesto e al talco, l’obesità e il consumo di alcolici. 
 
Dal punto di vista anatomopatologico il 90% di tali tumori deriva dall’epitelio celomatico. Il rimanente 10% è rappresentato da tumori delle cellule germinali, tumori dello stroma gonadico e dei cordoni sessuali e localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza. 
I tumori epiteliali hanno un picco oltre i 50 anni di età; i tumori delle cellule germinali, invece, colpiscono ragazze più giovani, entro i 20 anni di età. I tumori dello stroma gonadico e dei cordoni sessuali sono poco frequenti e hanno una distribuzione uniforme nelle varie fasce di età, i tumori dello stroma non specializzato colpiscono invece preferenzialmente in età avanzata. 
 
I tumori epiteliali ovarici vengono distiniti in sierosi (50-70%), mucinosi (5-20%), endometrioidi (10-20%), mesonefroidi a cellule chiare (10%), tumori di Brenner (0-5%), indifferenziati (1%) e carcinosarcomi. Le prime tre varianti esistono in forma benigna, maligna e borderline. 
I tumori epiteliali borderline sono caratterizzati da una crescita esuberante ma in assenza di invasione stromale e sono quindi dotati di un basso potere di malignità; rappresentano il 10-15% delle neoplasie maligne ovariche e sono frequentemente bilaterali (30-35% dei casi). Tuttavia, nel 75-85% dei casi sono diagnosticati in stadio I, con sopravvivenza a 5 anni del 95%. 
Nella maggior parte dei casi i tumori ovarici sono asintomatici per lungo tempo, fattore che condiziona il tempo della diagnosi. All’anamnesi possono essere presenti dolore addominale, perdite vaginali, senso di pesantezza e di gonfiore addominale, malessere, anoressia e astenia, tutti sintomi aspecifici e tardivi. Si possono anche avere alterazioni del ciclo e meno-metrorragia. Reperti palpatori di sospetta malignità sono la fissità, la consistenza lignea o mista, l’irregolarità della superficie addominale (in presenza di omental cake), la presenza di ascite e di noduli duri nel cavo di Douglas. 
 
L’ecografia transvaginale è la prima metodica di valutazione, associata eventualmente a colordoppler; TC e RM sono opzionali. Reperti sospetti all’ecografia transvaginale sono la presenza di vegetazioni papillari, di cisti multiloculari con setti e/o pareti spesse e irregolari, a componente solida prevalente, ipervascolarizzate. Anche bilateralità e presenza di ascite sono segni negativi. 
I marker tumorali da valutare sono CA125, CA19.9 e CEA. Il CA125 è una glicoproteina prodotta dagli epiteli mülleriani e celomatici, che aumenta in corso di neoplasie, endometriosi e vari episodi flogistici (ad es. in corso di pleuriti, peritoniti, pericarditi). È pertanto poco specifica: 5% patologie ovariche benigne 25% neoplasie maligne extragenitali 80% carcinomi ovarici non mucinosi. Tuttavia, in una donna in postmenopausa con massa pelvica la sensibilità della valutazione del CA125 sale al 75% e la specificità al 90%. Livelli elevati (>30U/ml) si hanno nel 50% delle pazienti in stadio I e nel 90% delle pazienti in stadio avanzato (III/IV). Il CA19.9 è aumentato nel 90% dei casi, il CEA nel 60%. Nelle donne in premenopausa può essere utile nella diagnosi differenziale tra tumore ovarico e cisti endometriosica il nuovo marker HE-4, elevato nell’endometriosi. 
 
La stadiazione è di tipo anatomopatologico e si basa sui criteri FIGO: 
- Stadio I: neoplasia limitata all’ovaio o Ia: coinvolgimento monolaterale, non a livello della superficie esterna, con capsula intatta e in assenza di ascite 

o Ib: coinvolgimento bilaterale, non a livello della superficie esterna, con capsula intatta e in assenza di ascite 

o Ic: interessamento della superficie esterna o rottura della capsula (anche iatrogena) o presenza di ascite o positività all’esame citologico del lavaggio peritoneale 




- Stadio II: neoplasia con interessamento di altri organi pelvici o IIa: interessamento di utero e/o tube di Falloppio 

o IIb: interessamento di altri tessuti pelvici quali intestino e/o cavo del Douglas 

o IIc: interessamento di altri organi pelvici con interessamento della superficie esterna o rottura della capsula o positività all’esame citologico del lavaggio peritoneale 




- Stadio III: neoplasia con presenza di impianti peritoneali extrapelvici e/o metastasi linfonodali a livello dei linfonodi pelvici, lomboaortici o inguinali e/o metastasi superficiali sulla capsula glissoniana o a livello dell’intestino o dell’omento o IIIa: micrometastatizzazione peritoneale in assenza di metastasi linfonodali 

o IIIb: metastatizzazione peritoneale con conferma istologica =2cm in assenza di metastasi linfonodali 

o IIIc: metastatizzazione peritoneale con conferma istologica >2cm e/o metastasi linfonodali retroperitoneali 




- Stadio IV: presenza di metastasi a distanza (ad es. versamento pleurico con citologico +) 


 
 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma dell’ovaio 
 
T1 
 Tumore confinato alle ovaie: capsula intatta, non superficiale, citologia peritoneale -, monolaterale (T1a) o bilaterale (T1b), con rottura di capsula e/o superficiale e/o citologia peritoneale +, mono o bilaterale (T1c) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
 
T2 
 Estensione pelvica: citologia peritoneale – utero e/o tube, (T2a), altri tessuti (T2b), citologia peritoneale + (T2c) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, escluso peritoneo 
 
T3 
 Metastasi peritoneali extrapelviche microscopiche (T3a), macroscopiche =2cm (T3b) >2cm (T3c) 
  
  
 

 
La diffusione diretta avviene attraverso la doccia paracolica destra, l’emidiaframma destro, il mesentere, la tonaca sierosa intestinale, l’omento, il peritoneo parietale, la capsula di Glisson. 
La diffusione linfatica avviene attraverso i legamenti infundibolopelvici ai linfonodi pre- e paracavali, intercavoaortici, para- e lateroaortici; attraverso i peduncoli iliaci esterni ai linfonodi iliaci esterni e comuni. 
La via ematogena tende a dare preferenzialmente localizzazioni a livello pleurico, epatico, polmonare, sottocutaneo, osseo e cerebrale.  
 
Il trattamento è chirurgico mediante accesso laparotomico. Il primo atto da eseguire nella cavità addominale è il prelievo di eventuale liquido ascitico (preferibile) o l’esecuzione di un lavaggio peritoneale con prelievo del liquido per esecuzione della valutazione citologica. In seguito, si passa all’exeresi della tumefazione ovarica, che viene valutata con esame estemporaneo al congelatore. Qualora tale tumefazione si mostri istologicamente maligna, è indicata l’esecuzione di un’isterectomia e un’annessiectomia anche controlaterale con linfadenectomia dei linfonodi pelvici e lomboaortici (significato stadiativo, terapeutico negli stadi iniziali), dissezione dell’omento, appendicectomia ed esecuzione di biopsie peritoneali random a livello della doccia paracolica, in sede sottodiaframmatica, a livello del cavo di Douglas e a livello mesenteriale. La linfadenectomia di routine non è indicata nei tumori borderline dell’ovaio. 
Alla chirurgia viene associata, nelle forme ad alto grado o con stadio avanzato (Ic, II, III), una chemioterapia adiuvante a base di derivati del platino (preferenzialmente carboplatino – Paraplatin oppure cisplatino – Platamine) e paclitaxel (Taxol), per sei cicli. Essa non è indicata in caso di stadi a basso rischio (Ia-b, G1-2) eccezion fatta per il carcinoma a cellule chiare. 
È possibile anche l’indicazione ad un trattamento chemioterapico neoadiuvante di 3 cicli nei casi giudicati inoperabili, con successiva rivalutazione ed eventuale intervento chirurgico. 
Qualora la donna sia giovane e desideri ancora avere dei figli, può essere indicato in casi altamente selezionati (stadio Ia, basso grado, istotipo non a cellule chiare) l’intervento di tumorectomia o annessiectomia monolaterale (con aumentato rischio di recidiva). 
Si ha anche indicazione all’esecuzione di un intervento di citoriduzione chirurgica (debulking) nelle forme metastatiche per miglioramento della sopravvivenza, seguita da protocolli chemioterapici a base sempre di carboplatino e paclitaxel, eventualmente associato a bevacizumab (Avastin) o carboplatino e doxorubicina liposomiale (Caelyx). Qualora la ricaduta avvenga dopo i 6-12 mesi la neoplasia è detta platino-sensibile e si può proseguire con protocolli contenenti platinoidi (carboplatino-paclitaxel, carboplatino-doxorubicina liposomiale, carboplatino-gemcitabina), altrimenti è detta platino-resistente e la terapia si avvale di altri farmaci (etoposide – Vepesid, docetaxel – Taxotere, gemcitabina – Jetta, doxorubicina liposomiale, paclitaxel). 
  
I fattori prognostici negativi più importanti sono lo stadio avanzato, il grado elevato, l’età avanzata, la recidiva biochimica di malattia in corso di chemioterapia (CA125) e la presenza di masse residue. 
Il follow-up deve essere eseguito con esame obiettivo, ematochimici e valutazione di CA125 ogni 2-4 mesi per 2 anni e ogni 3-6 mesi fino al quinto anno e poi una volta all’anno negli anni a seguire. 
In base al quadro clinico possono essere indicati ulteriori accertamenti quali RX torace, TC toracoaddominale, RM e PET. 
 
Sterilizzazione tubarica 
La sterilizzazione tubarica è una procedura chirurgica indicata in tutti i casi in cui la donna non voglia o non possa andare incontro a gravidanza o qualora si abbiano controindicazioni importanti alla contraccezione ormonale. Si tratta di un intervento di facile esecuzione e dall’elevata efficacia contraccettiva, permanente. In caso di insuccesso, però, si ha un elevato rischio di gravidanza ectopica. 
Al giorno d’oggi, la tecnica viene più comunemente eseguita per via isteroscopica, talvolta per via laparoscopica. La via laparotomica viene utilizzata solamente qualora l’accesso sia già stato eseguito per l’esecuzione di un taglio cesareo. 
Esistono varie tecniche di sterilizzazione tubarica: la tecnica di Irving prevede la rimozione di una porzione della tuba con chiusura mediante clips; la tecnica Essure può essere eseguita in isteroscopia in regime di day-hospital o ambulatoriale, senza necessità di anestesia, e prevede il posizionamento di spirali all’interno del lume della tuba con reazione cicatriziale occludente. 
 
Malformazioni genitali femminili 
Tra le malformazioni genitali femminili (incidenza 1-3%) le più frequenti sono quelle derivanti da alterazioni della fusione dei dotti di Müller (8a settimana di gestazione), con conseguenti alterazioni della conformazione uterina e della porzione superiore della vagina. Tali malformazioni sembrano derivare dall’interazione tra fattori di predisposizione genetica e cause ambientali (sostanze tossiche, infezioni, carenze alimentari). Sono più rare le anomalie urogenitali (agenesia cloacale, imene imperforato…) e anorettali. Più frequenti le malformazioni conseguenti a patologie endocrinologiche (disturbi dello sviluppo sessuale DSD), con conseguente ambiguità di sviluppo dei genitali (iperplasia surrenalica congenita, sindrome di Morris, sindrome di Turner…). 
 
Anomalie mülleriane – malformazioni uterine 
La malformazioni uterine possono derivare dall’agenesia o dall’ipoplasia dei dotti mülleriani, oppure dalla mancata fusione dei due dotti o di questi con il seno urogenitale; sono state classificate dall’American Fertility Society nel 1988 in varie classi: 
- anomalie di classe I: agenesia ed ipoplasia vaginale, del collo uterino, del corpo uterino e delle tube; la più comune è la sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (1/4000, agenesia utero-vaginale). Questa è spesso associata ad anomalie urinarie, scheletriche, cardiovascolari e uditive. Si può avere amenorrea primaria ed infertilità; il trattamento prevede la formazione meccanico-chirurgica di una cavità vaginale 

- anomalie di classe II: utero unicorne (1/1000) e utero pseudounicorne, derivano dall’aplasia di uno dei dotti di Müller. Sono spesso associate ad anomalie urinarie. Tali anomalie sono responsabili di un aumentato rischio di infertilità, aborti spontanei ricorrenti, gravidanze extrauterine, parti pretermine e morti endouterine. 

- anomalie di classe III: utero didelfo (1/1000), ovvero un utero doppio, costituito da due corni e due colli, derivante dalla mancata fusione totale dei dotti di Müller. Si noti che tale malformazione non sembra influire eccessivamente sulle possibilità di instaurare una gravidanza, nonostante sia associata ad un rischio di abortività del 33% e di contrazioni premature, con parto pretermine, del 29%. La diagnosi è semplice, in quanto la presenza di due colli è visualizzabile già alla colposcopia 

- anomalie di classe IV: utero bicorne, unicolle, derivante dall’incompleta fusione mülleriana a livello della linea mediana. È importante la differenziazione dall’utero setto, in quanto quest’ultimo è correggibile. La metroplastica è proponibile nelle donne con infertilità e aborti spontanei ricorrenti. 

- anomalie di classe V: utero setto ed utero subsetto (1/100). Sono le malformazioni maggiormente collegate al rischio di abortività spontanea ricorrente, in maniera direttamente poporzionale alla gravità della malformazione (45-60%). Derivano da un alterato riassorbimento del setto uterino mediano al momento della fusione dei dotti di Müller. La colposcopia è di norma, l’ecografia pone il sospetto diagnostico, mentre la diagnosi di certezza si ha solamente con l’isteroscopia; si può eseguire metroplastica isteroscopica, riducendo l’abortività al 15%. Si ha indicazione alla correzione per via endoscopica o resettoscopica qualora la donna mostri una storia di aborti ricorrenti.  

- anomalie di classe VI: utero arcuato, in cui si ha una specie di setto, con una profonda incisura, da molti ritenuto una variante anatomica 

- anomalie di classe VII: anomalie uterine da esposizione endouterina a dietilstilbestrolo (DES); ovvero atresia vaginale, presenza di setti longitudinali, utero a T 


Quelle anomalie che causano un’ostruzione si possono manifestare con un’ematometra, con conseguente dismenorrea grave, o amenorrea primaria. Le forme non ostruttive possono manifestarsi talvolta con dispareunia, ma spesso sono asintomatiche e sottendono condizioni di subfertilità femminile o di aumentato rischio di aborti spontanei ricorrenti. 
La diagnosi può essere posta mediante l’esecuzione dell’esame obiettivo, associata ad un’ecografia trasnvaginale ed eventualmente ad una RM della pelvi. Le condizioni che necessitano di isteroscopia diagnostica sono sempre meno; ha quasi esclusivamente un aspetto interventistico. 
 
Neoplasie della cervice uterina 
L’eziopatogenesi delle malattie neoplastiche del collo dell’utero è nettamente differente da quella delle neoplasie del corpo dell’utero, a causa delle sue caratteristiche anatomofisiologiche. 
Anatomicamente, il collo dell’utero può essere distinto in una porzione extrapelvica rivolta verso la vagina, detta portio vaginalis, e una porzione intrapelvica. Tale struttura cilindrica è cava per la presenza del canale cervicale, che collega la cavità uterina (orifizio uterino interno - OUI) alla cavità vaginale (orifizio uterino esterno OUE). La cervice rappresenta pertanto il tramite tra il mondo esterno e il mondo endoperitoneale. Il canale cervicale è ripieno di muco cervicale, prodotto dalle cellule dell’epitelio cilindrico monostratificato di tale sede, che va a costituire un tappo che consente il transito agli spermatozoi ma non ad altre sostanze (in particolare ai microrganismi patogeni). Tale muco subisce variazioni nel corso del ciclo mestruale, per cui nei primi 15 giorni del ciclo mostra una struttura reticolare, che non permette alcun passaggio. Concomitantemente all’ovulazione, il picco di progesterone induce il cambiamento della struttura di tale muco da reticolare a canalicolare, con conseguente possibilità di passaggio degli spermatozoi. 
Nell’esocervice, invece, si ha la presenza di un epitelio pavimentoso mucoso, non cheratinizzato, adatto a resistere alle sollecitazioni chimico-fisiche a cui è sottoposto. Tale epitelio prosegue senza soluzione di continuità andando a rivestire la vagina, l’imene e la faccia interna delle piccole labbra; all’esterno di esse si ha un epitelio squamoso pluristratificato cheratinizzato di tipo cutaneo. L’epitelio pavimentoso mucoso è costituito da 4 strati:  
- lo strato basale, contenente al massimo tre strati di cellule tonde con ampio nucleo e scarso citoplasma 

- lo strato parabasale, con cellule poligonali con citosol più ampio, che maturano in senso pavimentoso 

- lo strato intermedio, con grosse cellule navicolari, con piccolo nucleo e granuli di glicogeno che servono a mantenere l’acidità vaginale (il glicogeno viene digerito dai lattobacilli con produzione di acido lattico) 

- lo strato superficiale, con cellule morenti, desquamate 


A livello della cervice si ha quindi la giunzione squamocilindrica, localizzata idealmente a livello dell’orifizio uterino esterno, ma talvolta posta più esternamente, nella cosiddetta ectopia o “piaghetta”. Tale ectopia si manifesta come la presenza di epitelio cilindrico, di colorito rossastro in sede extracervicale, in contrasto con il normale epitelio pavimentoso di colorito roseo per la minore visibilità in trasparenza della rete capillare sottoepiteliale. L’ectopia è tipica delle donne in età fertile, che hanno partorito o avuto un aborto, in quanto tali condizioni si associano a dilatazione dell’OUE. Nelle femmine in postmenopausa, invece, la giunzione squamocilindrica tende a rientrare nel canale cervicale. 
Il 95-98% dei carcinomi del collo dell’utero nascono a livello della giunzione squamocilindrica. Questo dato è molto importante, in quanto tale regione si può valutare mediante colposcopia e si può quindi porre diagnosi precoce, a meno che non si sia di fronte a una giunzione endocervicale. Il 75-80% delle neoplasie epiteliali della cervice uterina derivano dall’epitelio squamoso e pertanto sono carcinomi squamocellulari o pavimentosi. Solo il 20-25% deriva dall’epitelio cilindrico endocervicale, venendo definito adenocarcinoma del collo dell’utero. 
 
I carcinomi squamosi della cervice uterina vengono distinti in: 
- intraepiteliali, che si sviluppano nel contesto dell’epitelio ma non superano la membrana basale e pertanto non possono dare metastasi (assenza di vascolarizzazione a livello dell’epitelio). È a questo punto che agisce la diagnosi precoce, in quanto il trattamento di una lesione intraepiteliale porta alla guarigione ed è solitamente poco invasivo. Sono stati coniati tanti termini differenti per definire tale stadio di neoplasia: o displasia, un termine vago che indica esclusivamente l’alterazione morfologica della cellula, senza indicare la caratteristica neoplastica o meno della stessa 

o cervical intraepithelial neoplasia – CIN, suddiviso in base allo spessore di epitelio colpito in CIN-1 (1/3 basale), CIN-2 (1/3 basale e 1/3 medio), CIN-3 (tutto spessore) 

o squamous intraepithelial lesion – SIL (the Bethesda system – TBS), suddivisa in base al grado di atipia in L-SIL (basso grado), H-SIL (alto grado) e indeterminato (ASC-US) 

o carcinoma in situ – CIS 




- invasive, che superano la membrana basale e sono suddivise in base alla profondità dell’invasione in microinvasive (<5mm; <3mm/3-5mm) e francamente invasive (>5mm) 


 
Oggi si sa che le forme invasive di carcinoma squamoso della cervice uterina sono precedute dalla SIL, in un processo continuo che richiede anni (di solito tra 15 e 20 anni) per completarsi; si ha quindi tutto il tempo per poter intercettare tale processo precocemente e agire di conseguenza. Si hanno però rare forme in cui lo sviluppo è rapido (meno di un anno) e che quindi non possono essere diagnosticate precocemente. 
Dal momento che il passaggio da una forma all’altra avviene lungo un continuum di stati, si può suddividere la storia naturale della malattia in vari step: 
- displasia lieve – CIN-I – L-SIL, di basso grado. Interessamento di 1/3 basale dell’epitelio 

- displasia moderata – CIN II – H-SIL, di alto grado. Interessamento di 2/3 basali dell’epitelio 

- displasia grave – CIN-III – H-SIL, di alto grado. Interessamento a tutto spessore dell’epitelio 

- carcinoma invasivo 


Bisogna ricordare che si ha una terminologia istologica, che distingue i tumori descrivendoli come displasia/CIS/CIN e una terminologia citologica. Esistono quattro modalità in cui possono essere forniti i dati in citologia cervicale: 
- Terminologia Papanicolau: PI-PV, non dovrebbe essere più utilizzata 

- Terminologia displasia/CIS 

- Terminologia CIN 

- Terminologia SIL – The Bethesda system (TBS), che distingue una L-SIL (low grade squamous intraepithelial lesion), una H-SIL (high grade squamous intraepithelial lesion) e una ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance). 


In genere è preferibile la terminologia SIL in citologia e la terminologia CIN in istologia. 
 
Il carcinoma squamoso della cervice uterina è la seconda neoplasia femminile a livello mondiale e la prima neoplasia femminile nei paesi in via di sviluppo. In Italia rappresenta una minoranza delle neoplasie femminili (4-6%). Colpisce in media donne di 51 anni, con due picchi, uno a 30-39 anni (premenopausale) e uno a 60-69 anni (postmenopausale). 
Ora si sa con certezza che tale neoplasia è correlata all’infezione cronica da ceppi di papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio oncogeno, che ne rappresentano il principale fattore patogenetico. La storia naturale dell’infezione è condizionata dall’equilibrio tra ospite e virus. Il fumo di tabacco è un fattore promuovente lo sviluppo di cervicocarcinoma solamente in associazione con HPV. 
Bisogna inoltre tenere conto del fatto che il 75% della popolazione sessualmente attiva ha avuto un contatto con HPV nel corso della vita (50% con un ceppo oncogeno); nel 60% dei casi si tratta di un contatto pregresso, nel 10% di un’infezione subclinica, nel 4% di un’infezione citologicamente evidente, nell’1% di lesione clinica benigna. Inoltre, HPV-16 (il principale ceppo oncogeno) è riscontrabile nel 16% delle donne sane, perciò è sempre fondamentale sottolineare il fatto che avere un’infezione da HPV-16 non vuol dire avere la certezza che si svilupperà un carcinoma cervicale; solo una minima quota di tali soggetti progredirà: l’infezione aumenta il rischio relativo di 20 volte, ma non indica un’ineluttabilità nello sviluppo di cervicocarcinoma. 
 
L’introduzione delle metodiche di screening (Pap-test) ha permesso un calo dell’incidenza delle forme invasive da 32/100.000 a 8/100.000; l’incidenza di CIN è di 40/100.000. A riprova dell’utilità della diagnosi precoce, in Piemonte è stato riscontrato come il 90% delle pazienti affette da carcinoma invasivo della cervice uterina non si fosse mai sottoposta ad un Pap-test in vita propria. L’incidenza è minore nei paesi in cui viene praticata la circoncisione rituale; si pensava pertanto che il responsabile fosse lo smegma, in realtà è l’HPV che è maggiormente presente in tale sede. 
Esistono più di 100 tipi di HPV, che accompagnano la specie umana da sempre. Di questi 100 tipi, 30 mostrano tropismo per le regioni genitali. Si possono distinguere: 
- ceppi non oncogeni, in particolare HPV-6 e 11, responsabili di condilomi o verruche genitali 

- ceppi oncogeni, in particolare HPV-16 e 18, che da soli rappresentano il 70-75% dei ceppi di HPV associati a neoplasia, seguiti da HPV-31 e HPV-45 


Il virus del papilloma umano è costituito da un capside di 72 capsomeri (5L1+L2) al cui interno è contenuta una molecola di DNA circolare.  
Tuttavia, non è sufficiente l’infezione da parte di HPV per lo sviluppo del cervicocarcinoma, in quanto si tratta di un processo multistep che richiede tanto tempo. Inoltre, i processi di iniziazione e promozione sono reversibili anche solamente con la risposta immunitaria dell’organismo. 
La trasformazione è fornita dai ceppi HPV oncogeni ad alto rischio ed è seguita dalla progressione. 
L’HPV infetta le cellule basali dell’epitelio e quindi rimane quiescente in tale sede, dando origine a una portatrice sana (periodo della cosiddetta “infezione latente”). In seguito, quando si riproduce nel citosol, è possibile che si abbia una lesione subclinica ma visualizzabile alla citologia come coilocitosi, ovvero come la presenza di un alone bianco perinucleare dovuto alla presenza dei virioni di nuova sintesi. Alcuni ceppi di HPV, inoltre, si possono integrare nel DNA della cellula ospite, andandolo a modificare e portando ad una trasformazione in senso neoplastico. Come già detto, il processo di trasformazione richiede un lungo periodo variabile dai 15 ai 20 anni. 
 
La portio è facilmente ispezionabile mediante la colposcopia ed accessibile per metodiche diagnostiche non invasive (prelievo citologico, biopsia per esame istologico), che possono essere ripetute per rilevare lesioni preinvasive, pertanto è la sede ideale per la diagnosi precoce. La prevenzione del carcinoma della cervice uterina si distingue in: 
- prevenzione primaria, volta ad evitare i fattori di rischio conosciuti e i fattori causali, che consiste essenzialmente nella vaccinazione contro l’HPV 

- prevenzione secondaria, volta ad effettuare una diagnosi preclinica o clinica precoce. Consiste nell’esecuzione di Pap-test, colposcopia, HPV-test 


 
Vaccinazione contro HPV 
La vaccinazione contro HPV va fatta in special modo nelle bambine, in quanto esse non sono ancora entrate in contatto con il virus. In caso di risposta alla vaccinazione, si ha una netta riduzione del rischio di sviluppare il carcinoma della cervice uterina, quasi annullandolo. 
La vaccinazione non è dannosa, in quanto non introduce DNA virale all’interno dell’organismo. Inoltre, funziona meglio dell’immunità naturale (40-50x), perché nell’infezione non si ha quasi mai sieroconversione e conseguente immunità permanente. Questo è dovuto al fatto che il ciclo infettivo è esclusivamente intraepiteliale; non avendo contatto diretto tra il virus e il sangue, si ha scarso contatto con le cellule dell’immunità adattativa. Inoltre, l’antigene più potente (proteina L1) è presente solamente in corso di infezione virale produttiva e l’assemblaggio del virione avviene a livello dello strato superficiale dell’epitelio, il più lontano dai vasi, in assenza di citochine proinfiammatorie e linfatici. 
Il vaccino ha invece il vantaggio di introdurre in sede sottocutanea la proteina L1, che si assembla spontaneamente a formare uno pseudocapside vuoto, con conseguente drenaggio a livello linfonodale, riconoscimento da parte del sistema immune e montaggio di una risposta specifica, che contrasterà l’infezione in corso di esposizione al virus. Ad oggi, si è dimostrata la presenza di memoria immunologica a 10 anni dalla vaccinazione. Esistono due vaccini in commercio: 
- Gardasil, che copre dalle infezioni da parte di HPV-6/11/16/18, quindi dal 90% dei condilomi e dall’80% dei cervicocarcinomi 

- Cervarix, che copre solamente dalle infezioni da parte di HPV-16/18, ovvero dall’80% dei cervicocarcinomi 


Come già detto, è preferibile che la somministrazione sia effettuata tra i 9 e i 12 anni, in quanto la risposta anticorpale prepuberale è maggiore; è comunque possibile la somministrazione anche in donne già esposte ad HPV, non con scopo terapeutico ma con scopo preventivo la reinfezione o l’infezione da parte di altri ceppi. Ultimamente viene proposto l’utilizzo del vaccino in donne fino ai 45 anni di età. La somministrazione prevede un richiamo a 2 mesi ed uno a 6 mesi. 
Tali vaccini prevengono dall’insorgenza di condilomi (solo il Gardasil), di CIN-II/III, di carcinoma della cervice uterina, di alcune VIN-II/III e di carcinoma della vulva, di carcinoma dell’ano (90%, in futuro sarà somministrato anche ai maschi) e di un terzo dei carcinomi dell’orofaringe e della laringe. 
 
Screening e metodiche diagnostiche di secondo livello 
In Piemonte, al giorno d’oggi, sono state da poco introdotte tecniche di biologia molecolare (HPV-test) per lo screening del cervicocarcinoma. Il programma di prevenzione Serena prevede l’esecuzione di test di screening differenti a seconda della fascia di età delle pazienti: 
- 25-29 anni: esame citologico cervicovaginale (Pap-test) ogni 3 anni 

- 30-64 anni: HPV-test ogni 5 anni (attuale fase di adeguamento – entro il 2019 completa sostituzione della precedente metodica di Pap-test) 

- 65-75 anni: HPV-test qualora non abbiano eseguito almeno due Pap-test dopo i 50 anni. 


Il Pap-test mostra una sensibilità del 60-65% e una specificità del 75-85%; l’HPV-test è molto più sensibile (95-99%), ma è meno specifico (25-35%). Il Pap-test su base triennale permette di diagnosticare il 95% delle neoplasie della cervice uterina (su base annuale ne diagnosticherebbe il 97%), ma il problema essenziale è la sua esecuzione corretta, in quanto si ha un tasso di falsi negativi del 20% (riducibile del 90% in caso di ripetizione annuale, troppo costosa). L’introduzione di questo test ridurrà i falsi negativi ma aumenterà il numero di donne sottoposte “inutilmente” a indagini diagnostiche di secondo livello, ovvero colposcopia con eventuale biopsia mirata: qualora tali metodiche confermino il sospetto diagnostico, impongono l’invio a centri specializzati nel trattamento del cervicocarcinoma.  
 
PAP-TEST 
Il Pap-test prevede l’esecuzione, con donna in posizione ginecologica e speculum in vagina, di due prelievi che hanno come scopo quello di raccogliere le cellule della giunzione squamocolonnare: il primo prelievo è quello esocervicale, eseguito mediante la spatola di Ayre in plastica monouso, il secondo prelievo è quello endocervicale mediante cytobrush. Con questi due prelievi si è certi di andare a prelevare cellule della giunzione squamocolonnare sia qualora essa sia posta a livello della portio vaginalis sia qualora sia all’interno del canale cervicale, riducendo i falsi negativi. 
In passato si eseguiva uno striscio su vetrino del materiale prelevato, che veniva fissato e trattato con la colorazione Papanicolau, per poter essere valutato al microscopio. Al giorno d’oggi, i campioni prelevati vengono posti in contenitori con un liquido fissante, che consente di preservare le cellule anche per decenni; in seguito il materiale viene centrifugato su un vetrino, colorato e letto (tecnica thin-prep o citologia su base liquida). Questa metodica permette di rimuovere il muco e i detriti di origine vaginale, ottenendo campioni più “puliti” e facili da interpretare. 
La tecnica moderna, con citologia in fase liquida, utilizzo di spatola di Ayre in plastica monouso e cytobrush costa all’incirca 7€ a campione; la tecnica antica con citologia su vetrino, utilizzo di spatola di Ayre in legno e cottonfioc costava circa 1€. Tuttavia, la tecnica in fase liquida permette di guadagnare in risoluzione in quanto le cellule si presentano ben separate, senza linfociti, riducendo il tasso di falsi negativi. Inoltre, le cellule possono essere conservate nel barattolo per altri esami (ad es. HPV-test), risparmiando sul secondo prelievo. 
 
HPV-TEST 
L’HPV-test è un test di biologia molecolare che sfrutta la metodica della hybrid capture 2 (HC2), ovvero pone il campione a contatto con un pannello di sonde oligonucleotidiche in grado di riconoscere qualora nel campione sia presente materiale genomico di tutta una serie di ceppi di HPV oncogeni, senza permettere però di discriminare di quale ceppo si tratti. Per ottenere eventualmente la tipizzazione è necessario utilizzare metodiche di PCR sul campione. 
Come già detto, si tratta di un test che permette di riconoscere la stragrande maggioranza di condizioni neoplastiche e preneoplastiche del collo dell’utero, al prezzo di un elevato numero di “falsi positivi” (donne sottoposte inutilmente a metodiche diagnostiche di secondo livello). 
Questo è dovuto al fatto che l’infezione da parte di un ceppo oncogeno non sempre si correla con lo sviluppo della patologia, mentre la presenza di cellule coilocitarie o atipiche rappresenta già un passo successivo nel percorso verso la trasformazione neoplastica. Si ricordi ad esempio che il 16% delle donne sane risulta positiva per HPV-16. 
Dal momento che in assenza di ceppi ad alto rischio oncogeno la possibilità di sviluppare un carcinoma della cervice uterina è molto bassa e che la latenza dall’infezione alla comparsa di un eventuale carcinoma è molto lunga, le donne negative possono essere tranquillizzate e possono eseguire un nuovo test di screening dopo un lasso di tempo maggiore (5anni) rispetto ad altre metodiche meno sensibili, riducendo i costi. In altri paesi, inoltre, è stato introdotto un kit per cui la donna può eseguire il prelievo vaginale mediante tamponcino da sola, fornendo il materiale direttamente per l’analisi in laboratorio, riducendo ulteriormente i costi. Inoltre, la valutazione dell’HPV-test è automatizzata, mentre la valutazione del Pap-test richiede la presenza di un soggetto adeguatamente preparato per la valutazione microscopica del campione citologico, con minore produttività e maggiori costi. 
 
COLPOSCOPIA DI SECONDO LIVELLO 
La colposcopia è un’indagine clinica che consente di riconoscere, delimitare e diagnosticare eventuali aspetti anormali della portio vaginalis e delle vagina. Permette di identificare la topografia della lesione (sede, dimensioni…) e di eseguire biopsie mirate. 
Il colposcopio è un microscopio che ingrandisce al massimo 4-6x ed ha una visione stereoscopica, concentrando la luce sul collo uterino. In seguito, il ginecologo applica due soluzioni a livello della portio vaginalis, per valutare differenti aspetti: 
- acido acetico 5%: evidenzia in vivo la giunzione tra l’epitelio squamoso (bianco-roseo) e l’epitelio cilindrico e l’eventuale epitelio pavimentoso di trasformazione (metaplasia dovuta ad ectopia della giunzione squamocolonnare). Questo si mostra più chiaro, con sbocchi ghiandolari. Permette anche di notare isole di ectopia cilindrica ed eventuali cisti da ritenzione, dette “uova di Naboth”. Indici di sospetto di una neoplasia invasiva sono la presenza di zone a mosaico o punteggiature rosse, che sottendono un processo neoangiogenetico. La valutazione mediante acido acetico permette di indirizzare la biopsia 

- soluzione di lugol o iodo-iodurata (test di Schiller): colora i granuli di glicogeno dello strato intermedio dell’epitelio pavimentoso, per cui permette di distinguere aree di epitelio maturo (colorate in marrone scuro) da aree di epitelio immaturo (iododeboli). Queste possono essere di natura atrofica (carenza di estrogeni), flogistica, metaplastica, displastica e neoplastica. È normale prima del menarca e dopo la menopausa. 


 
Trattamento della neoplasia intraepiteliale 
Il riscontro di una neoplasia intraepiteliale richiede un trattamento che rimuova tale materiale neoplastico, per evitare che esso negli anni possa progredire a carcinoma invasivo, con prognosi decisamente peggiore. Inoltre, il trattamento di una neoplasia intraepiteliale è molto meno destruente di quello di una neoplasia invasiva (vedi dopo); in fondo, è per questa serie di motivi che è stato introdotto lo screening per permettere la diagnosi precoce delle lesioni neoplastiche. 
Un atteggiamento di tipo astensionistico, con attento monitoraggio dell’evoluzione della patologia (controllo citologico-colposcopico ogni 4-6 mesi), è indicato esclusivamente in lesioni di basso grado in donne giovani, in cui si cerca di evitare di intervenire sul collo dell’utero, se possibile.  
Altrimenti, è sempre indicato il trattamento, che può avvalersi di tecniche: 
- distruttive: diatermocoagulazione, elettrocoagulazione, fotocoagulazione ad infrarossi, crioterapia, CO2-laser vaporizzazione 

- escissionali: conizzazione con bisturi, ansa diatermica, elettrobisturi o laser (ormai desueta). Essa prevede la rimozione di un cono o un tronco di cono; può essere eseguita in anestesia locale (ambulatoriale) o in anestesia peridurale o generale (sala operatoria). L’isterectomia è indicata solo in casi selezionati perché spesso sarebbe un’overtreatment. 


Per certi aspetti, l’escissione è l’approccio migliore, in quanto evita di andare a trattare in maniera superficiale una lesione che potrebbe anche essere in parte invasiva (per prelievo bioptico parziale); inoltre, le tecniche distruttive sono applicabili solamente a lesioni esocervicali. 
Solitamente, l’escissione viene eseguita mediante ansa diatermica (large loop excision of the transformation zone – LLETZ o loop electrosurgical excision procedure – LEEP), che riduce i rischi di sanguinamenti maggiori e permette un’escissione più precisa (riducendo il rischio di incompetenza del collo dell’utero). Vengono dati due punti laterali, alle ore 9 e alle ore 3 per permettere una trazione della regione che ha anche azione emostatica sulle arterie cervicali. La soluzione iodo-iodurata permette di visualizzare meglio la regione da asportare. Si esegue elettrocoagulazione e si sonda il canale cervicale con l’isterometro per eventualmente asportare altro materiale.  
Il follow-up in seguito al trattamento prevede l’esecuzione di un Pap-test associato ad una colposcopia ogni 6 mesi per 2 anni e quindi una volta all’anno o esami di screening standard. 
 
Carcinoma invasivo della cervice uterina 
In fase iniziale il carcinoma invasivo della cervice uterina è asintomatico; in seguito possono manifestarsi sanguinamenti vaginali con eventuale anemizzazione, perdite vaginali maleodoranti, perdite urinarie o fecali in vagina, dolore irradiato alle cosce ed edemi agli arti inferiori.  
Si possono avere carcinomi invasivi della cervice uterina microscopici e macroscopici, ad aspetto esofitico, ulcerativo o endofitico. 
La diagnosi prevede l’esecuzione di un’ispezione colposcopica, con prelievi per l’analisi citologica ed istologica, palpazione bimanuale ed esplorazione rettale. 
Varie sono le vie di diffusione del carcinoma della portio: verso la vagina, verso il corpo dell’utero, verso i parametri (con eventuale invasione degli ureteri ed idroureteronefrosi). 
Si tratta di una neoplasia che dà metastasi prevalentemente per via linfatica, mentre le metastasi per via ematica sono presenti esclusivamente nei casi avanzati. 
Le stazioni linfonodali da tenere in considerazione sono quelle iliaca esterna (33%), otturatoria (23%), iliaca interna (20%), iliaca comune (10% dei casi), ed eventualmente parametrali (7%), aortiche (2%) e presacrali (0,7%). 
 
STADIAZIONE 
La stadiazione del carcinoma invasivo della cervice uterina è clinica, non chirurgica, ed è fondamentale per orientare il trattamento.  
La stadiazione clinica prevede l’esecuzione di una palpazione bimanuale e l’esplorazione rettale più un’eventuale cistoscopia, urografia e rettoscopia qualora si sospetti l’interessamento di vescica, ureteri o retto. L’esecuzione di una TC pelvica con mezzo di contrasto permette di andare a valutare le dimensioni della massa e la presenza di eventuale interessamento linfonodale (criterio dimensionale =1,5cm, con buona sensibilità ma scarsa specificità), epatico, rettale e dell’apparato urinario. La valutazione RM si basa sulla differente densità tra il tessuto sano e quello neoplastico e pertanto è indicata per andare a valutare l’effettivo coinvolgimento (invasione o compressione) degli organi viciniori. Fornisce una valutazione del grado di penetrazione stromale, utile per valutare lo stato di vagina, corpo dell’utero, parametri, retto e vescica. Inoltre, è indicata nella donna in gravidanza. 
La PET con 18F-FDG permette di discriminare i linfonodi positivi alla TC in neoplastici (ipercaptanti) e non neoplastici e di valutare la presenza di eventuali linfonodi piccoli (5-15mm) ipercaptanti.  
Dopo l’asportazione, viene eseguita la stadiazione anatomopatologica (pTNM). I criteri stadiativi sono quelli dell’UICC (TNM) e quelli della FIGO (stadi I/II/III/IV). 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma del collo dell’utero 
 
T1 
 Tumore limitato alla cervice: microscopico con invasione stromale =3mm e laterale =7mm (T1a1), stromale 3-5mm e laterale =7mm (T1a2), macroscopico =4cm (T1b1) o >4cm (T1b2) 
 N0 N1 M0 M1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, compresi peritoneo, LN  
 
T2 
 Tumore invasivo ma non alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina: con risparmio dei parametrî =4cm (T2a1) o >4cm (T2a2), con invasione dei parametrî (T2b) 
  
 sopraclaveari, mediastinici o paraaortici, polmone, fegato, osso 
 
T3 
 Malattia estesa al terzo inferiore della vagina (T3a) e/o alla parete pelvica con o senza danno renale (T3b) 
  
  
 
T4 
 Invasione della mucosa vescicale o rettale e/o al di fuori della piccola pelvi 
  
  
 

TRATTAMENTO 
Il trattamento del carcinoma invasivo del collo dell’utero deve essere personalizzato in base alle caratteristiche generali della paziente (età, menopausa, patologie associate) e della sua patologia (stadio, interessamento degli organi viciniori) e alle risorse terapeutiche disponibili.  
 
Dal punto di vista chirurgico è indicata l’esecuzione di un’isterectomia totale radicale (sec. Wertheim-Meigs), con rimozione di utero, tube, ovaie, parametri, eventualmente associata a linfadenectomia pelvica, talvolta estesa alla stazione aortica. Qualora il tumore abbia invaso la parete vescicale può essere indicata una evisceratio pelvica anteriore (isterectomia radicale associata a cistectomia con ileoureterocutaneostomia), qualora abbia invece invaso il retto può essere indicata una evisceratio pelvica posteriore (isterectomia radicale con resezione rettale e sigmoidocutaneostomia). Nei casi estremi si può eseguire un’evisceratio pelvica totale. 
Classificazione delle isterectomie sec. Piver: tipo I – extrafasciale, tipo II – resezione parziale dei parametri (metà mediale) e dei legamenti uterosacrali (terzo prossimale), tipo III – resezione totale dei parametri e dei legamenti uterosacrali, rimozione della metà prossimale della vagina, tipo IV – resezione totale dei parametri e dei legamenti uterosacrali, rimozione dei 2/3 prossimali della vagina, tipo V – evisceratio pelvica anteriore. 
 
La radioterapia può essere utilizzata come metodica esclusiva o associata alla chirurgia con intento neoadiuvante o adiuvante. Si ha anche indicazione alla radioterapia palliativa.  
Nel tumore della cervice si possono applicare sia la radioterapia a fasci esterni (EBRT, mediante acceleratore lineare di particelle) sia la brachiterapia intracavitaria (mediante inserzione di un ovulo radioattivo in vagina) o interstiziale (mediante inserzione di aghi radioattivi nella lesione). 
La chemioterapia antineoplastica può essere utilizzata in combinazione alla chirurgia con intento neoadiuvante o adiuvante, oppure da sola con intento palliativo. Si basa su varie associazioni di cisplatino (Platamine), paclitaxel (Taxol), topotecan (Hycamtin) e gemcitabina (Jemta…). 
I protocolli sono però solitamente integrati con RT neoadiuvante/chirurgia, CT-RT neoadiuvante/chirurgia, CT neoadiuvante/chirurgia, CT-RT. 
 
FOLLOW UP 
Il follow-up dopo l’intervento chirurgico richiede l’esecuzione di controlli clinico-laboratoristici ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni e quindi ogni 6 mesi fino ai 5 anni dall’intervento, per proseguire con controllo annuale. Il Pap-test deve essere ripetuto 1-2 volte all’anno. 
 
Patologie benigne della cervice uterina [in più] 
La cervice uterina può anche essere colpita da patologie benigne, tra cui una delle più frequenti è il polipo cervicale, derivante dall’epitelio del canale endocervicale e manifesto talvolta con spotting postcoitale, che è eventualmente asportabile, e le cisti di Naboth, accumuli di muco a livello cervicale, frequenti nella donna pluripara. 
La cervice uterina può anche essere sede di impianti endometriosici e di fibromiomi, raramente. 
 
Endometriosi 
L’endometriosi è una patologia molto frequente, che colpisce in Italia circa il 12% delle donne in età fertile. Consiste nella presenza di impianti ectopici di tessuto endometriale, contenente cellule epiteliali e stromali, all’interno della pelvi. Varie sono le sedi possibili d’impianto; per ordine di frequenza si hanno l’ovaio, i legamenti uterini, il setto rettovaginale, il peritoneo parietale e viscerale, l’intestino e l’appendice. Talvolta si hanno localizzazioni anche a livello pleurico. Si parla di adenomiosi qualora gli impianti siano localizzati a livello del miometrio. 
L’eziopatogenesi dell’endometriosi non è chiara: la teoria maggiormente supportata al momento attuale è che, in donne predisposte dal punto di vista genetico e ambientale (ormonale, immunologico), la presenza di flussi mestruali retrogradi possa permettere la diffusione metastatica di materiale endometriale (forse contenente cellule staminali) per via transtubarica o transmiometriale. 
Solo in una piccola percentuale di casi gli impianti endometriosici risultano silenti (25%), questo deriva dal fatto che il tessuto endometriale che li costituisce è sensibile alle variazioni ormonali tipiche del ciclo femminile e va incontro a rottura in concomitanza con l’inizio del flusso mestruale. L’emorragia, però, non può evacuare verso l’esterno; pertanto, si ha reazione infiammatoria e fenomeni cicatriziali con formazione di aderenze, alla base della sintomatologia: 
- dolore: mestruale (dismenorrea), durante i rapporti sessuali (dispareunia profonda) o continuo (dolore pelvico cronico), possibilità di addome acuto da rottura di cisti.  

- infertilità per distorsione dell’anatomia pelvica e alterazioni immunitarie 


In caso di particolari localizzazioni degli impianti, si possono avere dischezia con ematochezia e disuria con ematuria. Rarissimi i casi di pneumotorace catameniale e di crisi comiziali catameniali. 
 
Il percorso diagnostico, dopo la raccolta anamnestica, che deve porre particolare attenzione alla correlazione temporale tra sintomatologia e fase del ciclo mestruale, e l’esame obiettivo (utero ipomobile, dolorabilità a livello del fornice), prevede l’esecuzione di un’ecografia transvaginale. Questa può permettere la visualizzazione di una cisti endometriosica a livello ovarico, con tipico aspetto “a vetro smerigliato” per la presenza di componente corpuscolata all’interno del liquido (cisti cioccolato) o la presenza di impianti di adenomiosi. Tuttavia, non è sempre così facile l’individuazione degli impianti endometriosici, che possono tappezzare la pelvi e localizzarsi in particolar modo a livello dei legamenti uterosacrali. 
All’ecografia possono seguire un’indagine in risonanza magnetica ed indagini laboratoristiche (CA125 è aspecifico e scarsamente sensibile). L’esame diagnostico gold standard rimane comunque la laparoscopia con esecuzione di un esame istologico sulle lesioni 
Si hanno varie classificazioni che valutano quanto la malattia sia estesa e se vi siano aderenze a livello peritoneale. Tuttavia, nessuna di tali classificazioni dà un giusto peso alla gravità della malattia; infatti, talvolta è più dolorosa una piccola lesione in un punto strategico (ad esempio un legamento o setto rettovaginale) rispetto ad una cisti più grossa in una sede meno sensibile. 
Classificazione dell’American Society of Reproductive Medicine (ASRM): 
- stadio I – malattia minima: impianti superficiali a livello del peritoneo 1-3cm o a un ovaio <1cm, =5 aderenze sottili 

- stadio II – malattia lieve: impianti profondi a livello del peritoneo >3cm o alle ovaie <1cm, 6-15 aderenze 

- stadio III – malattia moderata: impianti a livello del peritoneo >3cm e alle ovaie 1-3cm, 16-40 aderenze 

- stadio IV – malattia grave: impianti a livello di peritoneo e ovaie >3cm, >40 aderenze tenaci 


 
Il trattamento medico prevede l’inibizione farmacologica della funzione ciclica ovarica mediante terapia contraccettiva estroprogestinica continuativa (o introduzione di IUD medicato al levonorgestrel), con netto miglioramento della qualità di vita. Altre alternative prevedono la somministrazione di danazolo (Danatrol) o gestrinone (Dimetrose, non più disponibile in Italia), androgeni che inibiscono l’ovulazione mandando in atrofia l’endometrio. Un’altra alternativa prevede la somministrazione di analoghi del GnRH, che pongono la donna in uno stato simil-menopausale (indicata dopo l’intervento chirurgico).  
Si può anche avere indicazione al trattamento chirurgico, con asportazione dei siti di endometriosi ed adesiolisi, ma si tratta di interventi con un elevato tasso di recidiva, a meno di non eseguire una chirurgia altamente demolitiva. 
 
Patologia benigna del corpo dell’utero 
Fibroleiomiomi uterini 
I fibroleiomiomi uterini sono delle neoplasie benigne costituite da cellule muscolari lisce immature. Si presentano come masse tondeggianti circoscritte, di varia dimensione e consistenza elastica.  
Possono essere distinti in base alla sede di insorgenza in: 
- sottosierosi, posti al di sotto del peritoneo che riveste l’utero, talvolta peduncolati 

- intramurali, posti a livello del miometrio 

- sottomucosi, posti al di sotto dell’endometrio, sporgendo in cavità uterina. Talvolta sono peduncolati (DD polipi endometriali) 


All’esame istologico si nota la tipica disposizione spiraliforme delle fibre muscolari lisce e si possono distinguere delle forme atipiche, caratterizzate da un’aumentata attività mitotica, che sono esposte ad un maggior rischio di degenerazione sarcomatosa (comunque assai rara, 2-5/1.000), e le varianti cellulari, epitelioidi, mixoidi, lipoleiomiomatose. 
Sono molto frequenti, colpendo il 30-50% delle donne in età riproduttiva; la maggiore frequenza si ha tra i 40 e i 50 anni. Dopo la menopausa, solitamente, tendono a ridursi di volume, ma talvolta la situazione non si risolve da sola, anche per il ricorso alla terapia ormonale sostitutiva. 
I principali fattori di rischio per lo sviluppo di fibroleiomiomi sono i fattori ormonali, in particolare l’aumentata esposizione agli estrogeni (menarca precoce, anovularietà cronica, nulliparità, obesità, menopausa tardiva) e genetici (etnia africana). Gli estrogeni, infatti, stimolano la produzione di vari fattori di crescita e di altre molecole ad azione endocrina e paracrina quali fibroblast growth factor (FGF), transforming growth factor ß (TGF-ß), epidermal growth factor (EGF), granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF), citochine proinfiammatorie che stimolano la fibrosi e la proliferazione delle cellule miometriali. 
 
La sintomatologia e la sua intensità dipendono dalla localizzazione: le forme peduncolate possono dare dolore molto intenso in seguito a torsione; il dolore può anche essere causato dalla compressione delle strutture circostanti (eventualmente associata a disturbi della minzione o della defecazione a seconda della sede) o dalla distensione addominale; le forme a localizzazione postero-inferiore (istmo e collo dell’utero) possono essere responsabili di dispareunia profonda. 
Le forme sottomucose e intramurali possono causare meno-metrorragia (con eventuale anemizzazione secondaria, diagnosi differenziale PALM-COEIN: polipo, adenomiosi, leiomioma, maligna/iperplasia, coagulopatia, ovulatoria, endometriale, iatrogena, non classificato), in quanto inibiscono le contrazioni emostatiche. 
Le lesioni di grandi dimensioni, specie in sede sottomucosa, possono interferire con l’impianto dell’embrione (infertilità) e con la prosecuzione della gravidanza, dando una storia di aborti spontanei ricorrenti o esponendo ad aumentato rischio di distacco intempestivo di placenta e di parto pretermine. Il parto può essere espletato sia per via vaginale sia per taglio cesareo a seconda della posizione, ponendo attenzione a non eseguire mai un’isterotomia nella sede del leiomioma. Tuttavia, bisogna ricordare che il 20-25% dei leiomiomi è asintomatico. 
 
La diagnosi dei fibromiomi uterini prevede l’esecuzione di una visita ginecologica, che permette eventualmente di rilevare un utero di dimensioni e consistenza aumentate, supportata dall’ecografia transvaginale, che mostra una massa (ipo/iperecogena, con calcificazione irregolare e degenerazione cistica, vascolarizzazione periferica) deformante il contorno del viscere, ed eventualmente dall’isteroscopia diagnostica e dalla RM (in casi altamente selezionati). In base all’aspetto isteroscopico si distinguono forme peduncolate (G0), aggettanti >50% (G1), =50% (G2). 
La terapia medica è sintomatica ma non risolutiva; si avvale di cicli di contraccettivi ormonali per os (COC, POP), inibitori delle aromatasi, agonisti del GnRH e SPRM (ulipristal acetato – Ellaone), con induzione di menopausa farmacologica.  
Il trattamento chirurgico non deve essere effettuato qualora si abbia desiderio di maternità, pertanto è limitato solitamente alle donne in età postmenopausale o perimenopausale. I fibromiomi più facilmente rimuovibili sono quelli peduncolati, mentre quelli intramurali sono difficili da trattare, insieme ai sottomucosi, perché si deve eseguire un’isterotomia. 
La procedura può prevedere, a seconda dei casi, l’esecuzione di: 
- isterectomia per via vaginale o addominale (laparoscopica o laparotomica), indicata nelle donne che non desiderano più ottenere una gravidanza o nelle donne in peri-postmenopausa, preferibile per annullamento del rischio di recidiva 

- miomectomia per via isteroscopica o laparoscopica/laparotomica, indicata nelle donne giovani o che abbiano desiderio di conservare l’utero, ma con rischio di recidiva del 22-33% 

- embolizzazione selettiva delle arterie uterine, gravata però da dolori post-ischemici e con rischio di recidiva a 5-7 anni del 20-25% 

- chirurgia mediante ultrasuoni sotto guida RM, che però richiede un lungo intervento 

- ablazione endometriale a radiofrequenze nelle forme sottomucose, che però è sconsigliata nelle donne che desiderino intraprendere una gravidanza 


 
Polipi endometriali 
I polipi endometriali sono delle masse benigne di endometrio funzionante o iperplastico, che aggettano nella cavità uterina. La loro prevalenza è elevata, essendo presenti nel 10-30% delle donne con meno-metrorragia. Sono rari i casi di trasformazione neoplastica (0,8-4%), più frequenti nelle donne in postmenopausa (età avanzata), ipertese e con sanguinamento uterino anomalo. 
Come per i leiomiomi, i principali fattori di rischio per lo sviluppo di fibroleiomiomi sono i fattori ormonali, in particolare l’obesità e il trattamento cronico con tamoxifene (Nolvadex), che ha attività di agonista estrogenico a livello endometriale (10% a 5aa). 
Nella maggior parte dei casi rappresentano un riscontro occasionale ad un’ecografia transvaginale (masse iperecogene in fase proliferativa), riscontro che può essere eventualmente approfondito in sede di isteroscopia diagnostica, che per le masse di piccole dimensioni può anche avere intento terapeutico. L’isteroscopia operativa è il metodo di elezione per l’esecuzione della polipectomia. 
 
Neoplasie del corpo dell’utero 
Le neoplasie maligne del corpo dell’utero sono: 
- carcinoma endometriale, che deriva dalle cellule epideliali endometriali 

- sarcomi, che derivano dal tessuto mesenchimale 


 
Carcinoma dell’endometrio 
Il carcinoma endometriale è la più frequente neoplasia genitale femminile nei paesi occidentali, con un’incidenza di 15-18/100.000, in quanto l’introduzione di metodiche di screening ha ridotto notevolmente l’incidenza dei carcinomi invasivi della cervice uterina e il carcinoma dell’ovaio è più raro. In assoluto, è il quarto tumore (esclusi gli epiteliomi) per incidenza nella femmina. 
In età postmenopausale l’incidenza aumenta a 180/100.000; solo il 30% dei tumori endometriali viene diagnosticato in età premenopausale, meno del 5% prima dei 40 anni. 
Nel mondo la massima incidenza di carcinoma dell’endometrio si ha in paesi quali gli Stati Uniti d’America, l’Italia e il Canada. Le incidenze minori si hanno in Africa e Giappone. 
 
Il fattore di rischio principale per lo sviluppo di tale neoplasia è rappresentato dall’esposizione agli estrogeni; per questo, qualora si decida di somministrare una terapia sostitutiva ormonale in menopausa è opportuna l’associazione di un progestinico all’estrogeno (altrimenti RR 2-10x). I fattori di rischio estrogeno-correlati sono: menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità (RR 2-3x), sterilità e anovulazione. Anche la terapia con tamoxifene dopo 2 anni causa un aumento del rischio, dovuto al suo debole potere estrogenico (RR 2,2-5x; indicata eco-TV annuale). 
Altri fattori di rischio sono costituzionali: genetici e metabolici; in particolare, in caso di obesità addominale si ha aumentata produzione periferica di estrogeni (RR 2-10x), diabete (RR 2x), ipertensione arteriosa. In caso di dieta ricca di grassi animali, si ha riduzione della SHBG, con conseguente aumento della quota libera circolante di ormoni sessuali. 
Un altro fattore di rischio è la sindrome di Lynch II (HNPCC), con predisposizione all’insorgenza di tumori endometriali, mammari, ovarici, colici. 
 
LESIONI PRECANCEROSE – IPERPLASIA ENDOMETRIALE 
Tra le lesioni precancerose dell’endometrio si hanno l’iperplasia semplice senza atipie, caratterizzata dalla presenza di ghiandole dilatate separate da stroma differenziato e rischio trasformativo dell’1%, e l’iperplasia complessa senza atipie, caratterizzata dalla presenza di numerose ghiandole irregolari, con rischio trasformativo del 5%. Si hanno poi l’iperplasia atipica semplice, rara, e l’iperplasia atipica complessa, con rischio più elevato, caratterizzate dalla presenza di epitelio pluristratificato con cellule non polarizzate e frequenti mitosi; il rischio trasformativo è rispettivamente dell’8% e del 29%. 
Tali quadri di iperplasia endometriale si possono manifestare con meno-metrorragia e richiedono una valutazione anatomopatologica su campione bioptico ottenuto mediante isteroscopia. 
Questi quadri di iperplasia endometriale sono interpretati come stimolazione estrogenica non bilanciata, tipica del periodo perimenopausale o di condizioni di anovularietà cronica; pertanto può essere indicata la somministrazione di una terapia progestinica oppure, qualora non si abbiano controindicazioni, l’isterectomia (particolarmente indicata in caso di iperplasia atipica). 
 
LESIONI INVASIVE 
Secondo la classificazione WHO del 2009 le neoplasie invasive dell’endometrio si distinguono in: 
- adenocarcinoma endometrioide e sue varianti, 75% dei casi 

- adenocarcinoma sieroso, 10% dei casi 

- adenocarcinoma a cellule chiare, 3% dei casi 

- adenocarcinoma mucinoso, <1% dei casi 

- carcinoma squamoso, <1% dei casi 

- carcinoma indifferenziato, <1% dei casi 

- adenocarcinoma misto, 10% dei casi 

- carcinosarcoma o tumore maligno mülleriano misto (MMMT), <5% dei casi 


La classificazione clinico-patologica dei carcinomi endometriali distingue: 
- carcinomi endometrioidi estrogeno-correlati o tipo I, rappresentanti l’80-85% dei casi, si sviluppano durante il periodo perimenopausale su endometrio iperplastico e sono ben differenziati (istotipo endometrioide). Si ha un aumento dei recettori estrogenici e progestinici, PTEN è mutato; la prognosi è favorevole 

- carcinomi non endometrioidi non estrogeno-correlati o tipo II, rappresentanti il 20% dei casi, si sviluppano in età più avanzata su endometrio atrofico e sono scarsamente differenziati (istotipi sierosi, a cellule chiare). Si hanno bassi livelli di recettori estrogenici e progestinici, TP53 è mutato; la prognosi è sfavorevole. 


Il quadro clinico di presentazione dei carcinomi endometriali è quello di un sanguinamento anomalo in postmenopausa o in fase intermestruale (menorragia), associato nei casi avanzati a dolore e leuco-xantorrea in assenza di sintomi infettivi (prurito, bruciore, arrossamento). 
 
DIAGNOSI E STADIAZIONE 
La diagnosi si avvale di ecografia transvaginale (valutazione dell’infiltrazione endometriale), isteroscopia con biopsia endometriale mirata, curettage frazionato (prima la cervice e poi il corpo dell’utero), VABRA (aspirazione ambulatoriale, minore accuratezza diagnostica 74%, FN 10-20%) e colposcopia con citologico cervicovaginale.  
L’ecografia transvaginale consente di analizzare lo spessore endometriale, con un cutoff per il normale di 4mm in menopausa in assenza di terapia ormonale sostitutiva, e la presenza di segni di malignità quali perdita di ecogenicità, vacuolizzazione endometriale, scomparsa dell’alone periendometriale (segno di infiltrazione), infiltrazione miometriale, estensione alla cervice uterina. 
 
La stadiazione clinica prevede l’esecuzione di RX del torace (valutazione coinvolgimento metastatico), TC addome completo (valutazione coinvolgimento linfonodale) e RM addome completo (valutazione dell’invasione miometriale degli organi extrapelvici), oltre a cistoscopia e/o rettoscopia negli stadi avanzati. 
Tuttavia, la stadiazione definitiva è anatomopatologica, eventualmente con esame estemporaneo al congelatore: solo l’atto operatorio consente di valutare l’estensione della malattia. 
Essa consente di decidere se sia il caso di rimuovere solamente l’utero e le ovaie con lavaggio peritoneale associato o se sia il caso di eseguire anche una linfoadenectomia. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma endometriale 
 
T1 
 Tumore confinato al corpo dell’utero: <1/2 miometrio (T1a), >1/2 miometrio (T1b) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
 
T2 
 Invasione del connettivo stromale della cervice 
  
  
 
T3 
 Coinvolgimento della sierosa o degli annessi uterini (T3a), della vagina o dei parametrî (T3b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, esclusi annessi uterini e 
 
T4 
 Invasione della mucosa vescicale o intestinale 
  
 tessuti pelvici e addominali 
 

 
La stadiazione segue i criteri FIGO del 2009: 
- Stadio I: invasione miometriale <50% (Ia), >50% (Ib), sopravvivenza a 5aa 85-91% 

- Stadio II: invasione dello stroma cervicale che si estende non oltre l’utero; è necessario rimuovere parte dei paracolpi e parametrî, sopravvivenza a 5aa 74-83% 

- Stadio III: coinvolgimento della sierosa uterina e/o degli annessi (IIIa), dei parametrî e/o della vagina (IIIb) o metastasi ai linfonodi pelvici (IIIc1) e/o lomboaortici (IIIc2), sopravvivenza a 5aa 50-57% 

- Stadio IV: coinvolgimento della mucosa vescicale e/o rettale (IVa) o metastasi a distanza, peritoneali o coinvolgimento dei linfonodi inguinali (IVb), sopravvivenza a 5aa 20-25% 


 
TRATTAMENTO 
Il trattamento è chirurgico e prevede l’esecuzione di una laparotomia con lavaggio addominopelvico per l’esecuzione dell’esame citologico estemporaneo, seguita da isteroannessiectomia totale bilaterale. Oggi sono più frequenti gli approcci laparoscopici. 
Per quanto riguarda la dissezione dei linfonodi pelvici e lomboaortici non è chiaro se l’indicazione debba essere fornita su base palpatoria o su base anatomopatologica. Si noti che un’adeguata stadiazione chirurgica nel 20-25% dei casi evidenzia uno stato più avanzato; inoltre, negli istotipi particolari (adenocarcinoma sieroso o a cellule chiare) è indicata l’esecuzione di un trattamento allargato analogo a quello del carcinoma ovarico, comprendente omentectomia, appendicectomia, biopsie peritoneali multiple e linfadenectomia pelvica e lomboaortica. L’operazione per via vaginale è consigliata in caso di pazienti di età avanzata con comorbilità (diabete, cardiopatie, obesità), eventualmente sostituibile da un’intervento in laparoscopia. 
Generalmente, si ritiene che per tumori in stadio I non si abbia differenza prognostica tra l’esecuzione di un’isterectomia semplice o allargata, mentre nei tumori di stadio più avanzato è sempre indicata un’isterectomia allargata ai parametrî e paracolpi per riduzione del rischio di recidiva locale. La valutazione del retroperitoneo è indicata qualora si abbia invasione del miometrio >50% (M2), perché nel 30% dei casi si ha interessamento linfonodale. Più frequentemente si tratta dei linfonodi lomboaortici (78%), seguiti dagli otturatori (73%). Altre stazioni coinvolte sono le paraaortiche (44%) e le iliache esterne (27%). La linfadenectomia, pertanto, deve essere sia lomboaortica sia pelvica. Si noti che meno del 10% di pazienti con metastasi linfonodali ha linfonodi palpabili o aumentati di volume. 
- stadio I, istotipo endometrioide, G1-2: rischio N+ <5% . no linfadenectomia 

- stadio I istotipi speciali o G3,: rischio N+ 10-35% . esecuzione di linfadenectomia 

- stadio II/III: rischio N+ 30-60% . esecuzione di linfadenectomia 


 
I fattori di rischio per una recidiva sono lo stadio avanzato, l’invasione miometriale, il grado elevato, l’invasione vascolare, il coinvolgimento linfonodale e l’istotipo speciale.  
Sono utili una radioterapia adiuvante a fasci esterni (EBRT), in pazienti a rischio, o interstiziale, in pazienti inoperabili a basso rischio, migliora il controllo locale ma non aumenta la sopravvivenza.  
La chemioterapia adiuvante è indicata in stadio I ad alto rischio o in stadi avanzati, solitamente associata alla radioterapia. Si avvale di combinazioni contenenti doxorubicina (Adriblastina) + cisplatino (Platamine) o paclitaxel (Taxol) + carboplatino (Paraplatin). 
L’ormonoterapia viene utilizzata raramente al giorno d’oggi, in caso di malattia avanzata o in ripresa con intento palliativo e si avvale di medrossiprogesterone acetato (Farlutal, Provera) po ad alte dosi (160mg/die).  
 
Nei primi due anni è indicata una visita ginecologica una volta ogni 3-4 mesi, dal 3° al 5° anno una visita ogni 6 mesi. Il Pap-test non è indicato in quanto non utile. 
 
Sarcomi dell’utero [in più] 
I sarcomi uterini rappresentano una minima parte delle neoplasie maligne uterine (3%) e derivano più frequentemente dalla muscolatura liscia (leiomiosarcomi) o sono misti (carcinosarcomi). Come tutti i sarcomi sono neoplasie aggressive. Si presentano in fase tardiva o come reperti occasionali, data la loro frequente asintomaticità. Lo stadio è strettamente correlato alla prognosi, ma in generale la sopravvivenza è scarsa: a 5 anni il 50% dei pazienti con sarcoma limitato è ancora viva, mentre nei pazienti con malattia avanzata la percentuale scende all’8-12%. 
Il trattamento prevede l’esecuzione di isteroannessiectomia totale bilaterale, associata a linfadenectomia pelvica e lomboaortica solamente nel carcinosarcoma. L’EBRT adiuvante è indicata nel carcinosarcoma. Il leiomiosarcoma non si giova di nessuna di queste procedure. 
 
Patologia vaginale [in più] 
Patologia benigna della vagina 
La vagina può essere interessata da processi patologici benigni relativamente frequenti, quali le cisti vaginali (prevalenza 0,5-1%), solitamente asintomatiche e a presentazione durante l’età fertile; si possono distinguere forme congenite (mülleriane, mesonefriche) e forme acquisite (squamose da inclusione, parauretrali, delle ghiandole di Bartholin). Altre lesioni benigne sono il papilloma squamoso (solitamente multicentrico, HPV-indipendente), i polipi fibroepiteliali (frequenti in gravidanza ed autorisolventesi durante il puerperio), i leiomiomi e la rara localizzazione vaginale di impianti endometriosici. 
 
Patologia maligna della vagina 
La patologia maligna di più frequente riscontro a livello vaginale, per quanto rara, è il carcinoma squamocellulare, che si può presentare in una forma localizzata e in una forma invasiva. 
La neoplasia squamosa intraepiteliale vaginale o VaIN viene distinta come le CIN in tre gradi, in base al grado di atipia e allo spessore di mucosa coinvolto: VaIN-1 in caso di coinvolgimento del terzo basale della mucosa, VaIN-2 in caso di coinvolgimento dei 2/3 basali della mucosa, VaIN-3 in caso di coinvolgimento della mucosa a tutto spessore. 
Si tratta di neoplasie molto rare, in quanto si ritiene che la VaIN-3 sia presente in 2/1.000.000. Tali lesioni sono associate all’infezione cronica da ceppi di HPV ad alto rischio oncogeno nel 50-90% dei casi e spesso sono multifocali (46-100%); nel 4% dei casi si ha progressione verso un carcinoma invasivo vaginale, mentre talvolta regrediscono spontaneamente. 
Secondo l’opinione degli esperti (non esistono linee guida) è indicato il trattamento escissionale o distruttivo delle lesioni VaIN-2 e VaIN-3, mentre le VaIN-1 meritano un controllo attento nel tempo. Tuttavia, si ha frequentemente recidiva (20-50% dei casi), associata ad aumentato tasso di progressione a carcinoma invasivo. Per questo, è indicato un follow-up prolungato con esecuzione di esame citologico cervicovaginale, colposcopia ed ispezione vulvo-vaginale e perineale. 
Il carcinoma vaginale invasivo è nella maggior parte dei casi (80%) un carcinoma squamocellulare, frequentemente associato ad infezione da HPV. Più raro (15%) l’adenocarcinoma. Le sedi più frequentemente colpite da carcinoma vaginale sono il terzo posterosuperiore e il terzo anteroinferiore della vagina. La stadiazione clinico-strumentale richiede l’esecuzione di una visita in narcosi con esecuzione di biopsie multiple, TC e RM pelviche. Talvolta possono essere indicate anche una cistoscopia o una rettoscopia. 
Il trattamento non è standardizzato ed è spesso multidisciplinare: sembra che nelle forme iniziali sia preferibile un approccio chirurgico, mentre negli stadi avanzati la radioterapia associata a fasci esterni ed intracavitaria è il trattamento di scelta. 
 
Patologia vulvare 
Le patologie vulvari possono essere distinte in macrogruppi: 
- malformazioni, distinte dalle varianti anatomiche normali 

- neoplasie o tumefazioni benigne (solide e cistiche) 

- infezioni (20-30%) micotiche, batteriche, virali e protozoarie 

- dermatiti (40-60%) irritative da contatto o atopiche da contatto 

- dermatosi (10-20%), in ordine di frequenza lichen sclerosus, lichen planus, lichen simplex chronicus, psoriasi, dermatite seborroica, pemfigo e pemfigoide, spesso misconosciute 

- manifestazioni di patologie sistemiche quali morbo di Crohn, malattia di Behçet, LES 

- neoplasie maligne (5-10%), tra cui il carcinoma squamocellulare e l’adenocarcinoma delle ghiandole di Bartholin, la malattia di Paget extramammaria, melanomi e sarcomi 

- vulvodinie, disturbi neurosensoriali spontanei o provocati 

- patologie psichiatriche, neurologiche, psicosessuologiche 

- traumi 


 
La vulva è contenuta nel triangolo perineale anteriore, anche detto urogenitale, limitata anteriormente dal monte del pube (monte di Venere), lateralmente dai solchi genito-crurali, posteriormente dal centro fibroso del perineo. Il limite interno che separa la vulva dalla vagina è il bordo libero dell’anello imenale che, nella donna non vergine, presenta le caruncole mirtiformi. 
La vulva è costituita da cute, comprendente epidermide e derma, ipoderma (uno strato adiposo), fascia comune superficiale, grasso e muscoli (ischiopubico, bulbocavernoso, ischiocavernoso, muscolo perineale superficiale) e ghiandole del Bartholin, fino a giungere al pavimento della vulva (fascia perineale media). 
 
L’approccio diagnostico alle problematiche vulvologiche prevede inizialmente un’attenta anamnesi, che vada ad indagare eventuali allergie ed abitudini (indumenti occlusivi, biancheria intima, igiene), pregresse infezioni ricorrenti, terapie farmacologiche e non, pregresse o in atto. Tra i vari sintomi che si possono raccogliere all’anamnesi si hanno il prurito (con conseguente grattamento e lichenificazione, con aggravamento del prurito), bruciore (per fissurazioni o ulcerazioni), dolore e alterazioni sensoriali sotto forma di vulvodinia o dispareunia. 
L’esame obiettivo (ispezione e palpazione) può mostrare alterazioni cromatiche, perdite di sostanza (ulcerazioni, escoriazioni, ragadi), lesioni rilevate (papule e placche), noduli, vegetazioni (polipi e condilomi), cisti. 
In base al tipo di obiettività, si può porre immediatamente diagnosi oppure può essere necessario richiedere esami di laboratorio, anatomopatologici o di diagnostica per immagini per poter corroborare un sospetto diagnostico. 
Si ricordi che, in caso di patologia vulvare, è fondamentale fornire semplici consigli di igiene intima, tra cui evitare di indossare per prolungati periodi di tempo abbigliamenti occlusivi quali pantaloni e indumenti intimi particolarmente stretti, di tessuto sintetico, e di non eseguire più di due abluzioni quotidiane con acqua tiepida e oli al posto dei saponi. 
 
Dermatiti vulvari 
Le dermatiti vulvari sono lesioni da contatto caratterizzate da una flogosi cutanea a decorso acuto o cronico, dovute ad agenti esogeni, chimici, fisici o biologici. A seconda della base eziopatogenetica si distinguono forme irritative da contatto e forme allergiche da contatto. Nel primo caso, l’entità della patologia dipende dal tipo di irritante in causa, dalla sua concentrazione e dal tempo di contatto con la vulva; nel secondo caso, invece, l’entità non è direttamente proporzionale a tali fattori, in quanto si tratta di una reazione atopico-allergica. 
L’unico modo per differenziare queste due forme è l’anamnesi; infatti, qualunque sia il meccanismo eziopatogenetico che ne è alla base, le vulviti si presentano sempre con la medesima obiettività:  
- le forme acute sono caratterizzate da eritema, edema, vescicolazione e successiva erosione. Il sintomo cardine è pertanto il bruciore. Microscopicamente si può notare spongiosi, ovvero accumulo di liquido a livello interstiziale, che distacca le cellule  

- le forme croniche, invece, presentano una cute di colorito grigio-roseo, con lichenificazione, desquamazione e segni di grattamento. Il sintomo cardine è pertanto il prurito. Microscopicamente, si possono notare acantosi (ispessimento della cute, in particolar modo dello strato spinoso), ipercheratosi e scomparsa degli annessi cutanei (peli, sbocchi ghiandolari), con conseguente lichenificazione (lichen simplex chronicus) 


 
Il trattamento prevede la rimozione dei fattori irritanti o degli allergeni coinvolti nell’eziopatogenesi della specifica forma, la somministrazione di corticosteroidi topici a potenza lieve o media, sotto forma di crema o lozione nelle forme acute e sotto forma di unguento nelle forme croniche, e di antistaminici di prima generazione per os, non tanto per l’effetto antiallergico quanto per quello sedativo. Talvolta, può essere utile la somministrazione di corticosteroidi sistemici. È importante la prevenzione delle infezioni secondarie a livello delle lesioni esulcerate. 
 
Lichen sclerosus 
Il lichen sclerosus è una dermatosi quasi esclusivamente ad interessamento genitale, più frequente nelle femmine. Rappresenta il 10-15% delle malattie non neoplastiche della vulva; colpisce quasi esclusivamente la cute e non le mucose, differentemente dal lichen planus, ad interessamento mucocutaneo. Può colpire anche le bambine e spesso scompare al momento dell’adrenarca (80%). 
È caratterizzato da sensazione di secchezza e prurito, con conseguente grattamento fino alla formazione di lesioni (bruciore) e dispareunia talvolta talmente grave da impedire i normali rapporti sessuali (apareunia). La cute si presenta atrofica, di color bianco madreperlaco “a carta di sigaretta”, con soffusioni emorragiche o petecchie, ipercheratosi e ipopigmentazione. Si ha riassorbimento di strutture cutanee quali le piccole labbra e il prepuzio del clitoride, oltre ad un restringimento dell’introito vaginale. Il coinvolgimento della regione perianale oltre alla regione vulvare fa sì che si abbia una tipica lesione “a 8”. 
Istologicamente, si nota un quadro di vera e propria atrofia epiteliale, con riduzione dello spessore epidermico e appiattimento della giunzione dermoepidermica. Tale patologia porta con sé un piccolo rischio di trasformazione neoplastica (2-5%), differentemente dalla psoriasi. Pertanto, è indicato un periodico follow-up per scongiurare l’eventualità di neoplasie vulvari. 
Il trattamento, personalizzato, si avvale di corticosteroidi topici ad alta potenza (clobetasolo propionato 0,05% - Clobesol; mometasone furoato 0,1% - Altosone, Elocon) e creme emollienti, oltre all’assunzione di corrette norme igieniche per la vulva. Non sono indicate la terapia estrogenica e la chirurgia. 
 
Neoplasie della vulva 
Le neoplasie della vulva, così come quelle della cervice uterina, si distinguono in: 
- intraepiteliali: vulvar intraepithelial neoplasia – VIN (90% dei casi; sinonimi desueti: morbo di Bowen, papulosi bowenoide, eritroplasia di Queyrat), malattia di Paget extramammaria, melanoma in situ 

- invasive: carcinoma squamocellulare (80-90% dei casi, varianti epidermoide, basaloide, condilomatoso, verrucoso), carcinoma basocellulare (2-10%), melanoma (2-10%), adenocarcinoma delle ghiandole del Bartholin (1-2%), adenocarcinoma delle ghiandole annessiali, sarcoma vulvare (rarissimo). 


 
VULVAR INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA - VIN 
La VIN, così come la CIN, è distinta in VIN-1 (displasia lieve, 1/3 inferiore dell’epitelio), VIN-2 (displasia media, 2/3 inferiori dell’epitelio) e VIN-3 (displasia grave – carcinoma in situ, interessamento a tutto spessore). Tuttavia, le VIN non si comportano come le CIN o le VaIN, in quanto le VIN-I possono andare incontro a trasformazione invasiva immediata, senza passare attraverso i gradi di displasia maggiori. Questo deriva dal fatto che non tutte le VIN dipendono dall’infezione cronica da HPV. 
Si distinguono pertanto, secondo la classificazione dell’ISSVD (International society for the study of vulvovaginal disease): 
- VIN classica o indifferenziata o bowenoide/basaloide (50-70%), correlata all’infezione da HPV, multifocale e di aspetto papulare-condilomatoide, prevede un passaggio graduale da forme a basso grado a forme ad alto grado (sottotipi verrucoso, basaloide, misto) 

- VIN simplex o differenziata (30-50%), non correlata all’infezione da HPV ma al lichen sclerosus, unifocale e di aspetto appiattito, che non prevede necessariamente un passaggio da forme a basso grado per giungere a forme ad alto grado 


Si tratta comunque di una patologia molto rara, con un’incidenza di 2-4/100.000, con due picchi di incidenza a 30-39 anni e a 50-60 anni (solo per la VIN classica). 
 
Un atteggiamento di attesa può essere indicato nelle giovani donne gravide con VIN classica; in tutti gli altri casi è indicato un trattamento. Esso prevede l’escissione, con bisturi a lama fredda, elettrobisturi o laser tagliente; oppure distruzione, metodica non molto consigliata, in quanto la cute è più spessa e si rischia di eseguire un intervento non radicale. Sono in sperimentazione trattamenti topici nelle VIN classiche cutanee con l’imiquimod (Aldara), un immunostimolante. Fondamentale il follow-up regolare a lungo termine, in quanto si ha rischio di recidiva. 
 
MALATTIA DI PAGET EXTRAMAMMARIA [IN PIÙ] 
La malattia di Paget extramammaria è una rara neoplasia vulvare (1-3% del totale), che origina dalle ghiandole apocrine e si sviluppa nel contesto dell’epitelio, potendo andare a coinvolgere le unità pilosebacee. Si sviluppa in donne anziane (60-70aa) e può essere associata a neoplasie in altre sedi quali l’anoretto, l’apparato urogenitale e gastrointestinale. 
La sintomatologia è scarsa; si manifesta come una chiazza irregolare di tessuto rilevato con aree ipercheratosiche poste in mezzo a tessuto roseo. La diagnosi è frequentemente tardiva in quanto viene spesso misdiagnosticata. 
Il trattamento prevede un’escissione con un ampio margine di sicurezza, in quanto si ha frequentemente recidiva (30-60%), che talvolta può richiedere l’intervento plastico con lembi o innesti. 
 
CARCINOMA SQUAMOSO VULVARE INVASIVO 
Il carcinoma squamoso vulvare invasivo è una neoplasia rara, che rappresenta l’1% di tutte le neoplasie femminili e il 6% di quelle genitali. Se ne distinguono una forma HPV-correlata (HPV-16 71-100% dei casi), precoce, e una forma HPV-indipendente (associata a lichen sclerosus), tardiva. Complessivamente, mostra un’incidenza di 2/100.000, che aumenta notevolmente nell’età avanzata, raggiungendo oltre i 65aa un’incidenza di 20/100.000.  
Il tumore si manifesta solitamente con prurito e tumefazione; la diagnosi precoce è possibile mediante semplice ispezione (lesione rilevata) e palpazione (fissità e valutazione linfonodale) vulvare, in quanto è un tumore a lenta crescita locoregionale, facilmente biopsiabile in anestesia locale (biopsia incisionale a lama fredda, escissionale se <1-1,5cm). Tuttavia, la disattenzione, sia da parte del medico sia da parte della paziente, per la valutazione di tale regione causa un notevole ritardo di diagnosi, tant’è che il 50-70% dei carcinomi vulvari si presenta in stadio avanzato, con coinvolgimento linfonodale a livello inguino-femorale e pelvico.  
Fattori prognostici negativi sono lo stadio avanzato e lo stato linfonodale, l’età avanzata, la presenza di masse di grandi dimensioni o in sede particolare, la spiccata invasione stromale. 
La sopravvivenza a 5 anni dipende strettamente dallo stadio: stadio Ib 81-98%, II 61-94%, III 28-73%, IV 0-50%. 
 
Il trattamento chirurgico è fondamentale e spesso irrinunciabile, in quanto oltre ad avere uno scopo terapeutico è necessario per la corretta stadiazione (che richiede la conoscenza dello stato linfonodale) e, conseguentemente, per la scelta del trattamento più adeguato in base alla prognosi della paziente. L’intervento prevede un tempo vulvare, con vulvectomia totale o settoriale, e un tempo inguinale con resezione dei linfonodi inguinofemorali superficiali e profondi, bilateralmente (da non eseguire in tumori T1a). Al giorno d’oggi è stata proposta la vulvectomia conservativa, che prevede l’esecuzione di una vulvectomia il più possibile settoriale, con conservazione della fascia femorale.  
La radioterapia può essere utilizzata da sola nelle neoplasie inoperabili o in forma integrata in casi particolari (positività dei linfonodi inguinofemorali, spesso preferita all’intervento). La chemio-radioterapia è stata introdotta in protocolli integrati con intento neoadiuvante, ma non esistono linee guida internazionali. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma del collo dell’utero 
 
T1 
 Tumore limitato alla vulva e al perineo: dimensioni =2cm e invasione stromale =1mm (T1a), dimensioni >2cm o invasione stromale >1mm (T1b)  
 N0 N1 
N2 
 Assenza di diffusione linfonodale  
1-2LN <5mm (N1a), 1LN =5mm (N1b) 
=3LN<5mm (N2a), =2LN=5mm (N2b), extracapsulari (N2c) 
 
T2 
 Tumore esteso alle strutture perineali adiacenti (terzo distale dell’uretra, della vagina, ano) 
 N3 
M0 
 LN fissi o ulcerati 
Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T3 
 Tumore esteso ai 2/3 prossimali dell’uretra o della vagina, alla mucosa vescicale o rettale o alle ossa pelviche. 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza (compresi LN pelvici) 
 

 
Infezioni cervicovaginali 
A livello vaginale è presente un microbiota (anche detto microflora o flora microbica), ovvero un insieme di microrganismi commensali, che vivono in simbiosi con l’organismo ospite. Si tratta di un ecosistema complesso, che non si presenta statico, ma si modifica a causa di diversi fattori e in momenti differenti della vita. Esso dipende dall’età della paziente e dal suo clima estrogenico, dalle diverse fasi del ciclo mestruale, dall’attività sessuale, dall’utilizzo di contraccettivi quali IUD e anello vaginale, dalla gravidanza e dal parto; varia in corso di interventi chirurgici o antibioticoterapia, in corso di malattie metaboliche quali il diabete, o in caso di presenza di corpi estranei quali tamponi e pessari vaginali. 
Un grammo di secrezione vaginale contiene un miliardo di unità formanti colonia, comprendenti batteri aerobi, anaerobi, funghi oltre a parassiti e virus. Il 95% dei batteri durante l’età fertile è rappresentato da batteri del genere Lattobacillus, in particolare dal complesso del L. acidophilus  - lattobacilli di Döderlein (L. acidophilus, L. crispatus, L. amylovorus, L. gallinarum, L. gasseri, L. johnsoni). Tali lattobacilli trasformano il glicogeno contenuto nelle cellule dell’epitelio squamoso vaginale in acido lattico, andando a diminuire sensibilmente il pH del microambiente vaginale (<4,5). Inoltre, producono perossido di idrogeno, aderiscono alle cellule epiteliali formando un biofilm e producono sostanze batteriocino-simili, con attività microbicida ad ampio spettro. Tutte queste caratteristiche fanno sì che la microflora lattobacillare della vagina contribuisca in maniera sostanziale alla protezione di tale distretto da altre specie microbiche potenzialmente patogene. 
Quando tale microflora si altera (dismicrobismo vaginale) si ha un alterato equilibrio tra le varie specie presenti in vagina e la diminuzione dei lattobacilli porta al sopravvento di un’altra specie. 
Nelle donne sane si hanno: Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Preprostreptococcus spp, Listeria monocytogenes, Clostridium spp, Actinomyces spp, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Enterobacter spp, Proteus spp, Pseudomonas spp, Bacteroides spp, Prevotella spp, Mycoplasma spp, Chlamydia spp, miceti. 
Si ricordi che per infezione si intende un’alterazione o un danno (cellulare o tissutale) causato da uno specifico germe, per contaminazione si intende la presenza di tale germe senza un’alterazione o un danno apparenti, per infezione latente si intende la presenza di un microrganismo all’interno di una cellula senza infezione. Si ricordi anche la differenza che intercorre tra persistenza, ovvero mancata eliminazione del germe dall’organismo, e recidiva, ovvero ricomparsa di infezione da parte di un germe precedentemente eliminato. 
 
La vulvovaginite è una flogosi infettiva che interessa vulva e/o vagina caratterizzata dalla presenza di secrezioni vaginali, eritema, edema e sintomi quali prurito, bruciore, stranguria, disuria, dispareunia. La vaginosi batterica è una condizione in cui non si ha una flogosi ma si hanno secrezioni vaginali abnormi. Ad essa non si accompagnano particolari sintomi se non la presenza di un odore sgradevole del secreto. 
I principali agenti eziologici di tali infezioni sono: 
- Miceti: Candida albicans 

- Batteri: Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp, Streptococcus agalactiae, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae 

- Protozoi: Trichomonas vaginalis 

- Virus 

- Ectoparassiti 


Per un trattamento più approfondito della terapia si veda Centers for Disease Control Guidelines: Sexually transmitted diseases (STD) treatment guidelines 2010. 
 
Vaginosi batterica 
La vaginosi batterica, come già detto, è una frequente (4-64%) condizione in cui non si ha una flogosi ma si hanno secrezioni vaginali abnormi correlate alla abnorme proliferazione e virulentazione di normali microrganismi vaginali (Gardnerella vaginalis, anaerobi, micoplasmi). Ad essa non si accompagnano particolari sintomi se non la presenza di un odore sgradevole del secreto. Solo raramente si possono avere sintomi quali stranguria, disuria, dispareunia, bruciore o prurito vulvare. 
Fattori di rischio per lo sviluppo e la recidiva di vaginosi batterica sono l’attività sessuale (eiaculato alcalino e contenente proteasi), la presenza di IUD, condizioni di ipoestrogenismo, uso frequente di lavande vaginali e terapie antibiotiche inadeguate, abitudine al fumo, etnia nera. 
 
I criteri diagnostici per la vaginosi batterica sono i cosiddetti criteri di Amsel; devono essere presenti almeno 3 dei 4 criteri per porre diagnosi: 
- leucorrea maleodorante, ovvero presenza di un secreto vaginale bianco-grigiastro, fluido e omogeneo, talvolta schiumoso, aderente alle pareti vaginali, più abbondante durante il flusso mestruale e in fase postcoitale 

- positività al test alle amine (sniff test), ovvero la percezione di odore di pesce avariato dopo l’aggiunta di idrossido di potassio (KOH) al 10% o, talvolta, anche direttamente 

- pH vaginale >4,5 valutato mediante introduzione di cartina al tornasole nelle pareti laterali della vagina (i fornici hanno pH più alcalino per la presenza di secreto cervicale) 

- presenza di clue-cells all’esame microscopico diretto a fresco, ovvero cellule epiteliali punteggiate da batteri, visibili dopo l’aggiunta di soluzione salina 


L’esame batterioscopico dopo colorazione di Gram delle secrezioni vaginali permette di andare a valutare lo score di Nugent, basato sulla presenza di bastoncelli Gram+ (Lactobacillus spp), coccobacilli Gram- (Gardnerella spp e Bacteroides spp) e bacilli ricurvi G- (Mobiluncus spp): <3 negativo, 3-6 incerto, >6 positivo. 
Il trattamento della vaginosi batterica, indicato in donne sintomatiche, gravide a rischio o donne che devono subire un trattamento chirurgico ginecologico, può prevedere la somministrazione di: 
- metronidazolo (Flagyl...)  po 500mg x 2/die x 7 giorni 

- metronidazolo 0,75% topico 5g x 1/die x 5 giorni 

- clindamicina (Cleocin) 2% topico 5g x 1/die x 7 giorni 


In gravidanza il trattamento deve avvenire esclusivamente per os e può avvalersi di: 
- metronidazolo po 250mg x 3/die x 7 giorni o 500mg x 2/die x 7 giorni 

- clindamicina (Dalacin C) po 300mg x 2/die x 7 giorni 


Al termine del trattamento è necessario un controllo colturale se non scompare la sintomatologia. Il trattamento del partner sessuale non è di routine ma è consigliabile l’astensione dall’attività sessuale durante il trattamento. 
 
Vulvovaginite da Candida 
La vulvovaginite da Candida è una comune affezione micotica nelle donne in età fertile: i tre quarti delle donne la sperimentano almeno una volta nella vita e di queste la metà ha un secondo episodio. Un 5-9% manifesta infezioni recidivanti, ovvero almeno 3 episodi all’anno (con conferma colturale). 
La vulvovaginite candidosica si manifesta con leucorrea ricottosa (inodore, pH<4,5), prurito e bruciore vulvare. La vulva si presenta arrossata, edematosa, talvolta con lesioni papulari e fissurazioni periferiche da grattamento. La mucosa si mostra iperemica. Per la diagnosi è necessario l’isolamento colturale (positività 30% dei casi sintomatici) o batterioscopico mediante esame a fresco dopo aggiunta di idrossido di potassio al 10%. 
Fattori di rischio per lo sviluppo e la recidiva di vulvovaginite candidosica sono la dieta ricca di zuccheri semplici, l’obesità, il diabete mellito, la gravidanza, la fase premestruale, l’uso di contraccettivi orali (in special modo ad alto dosaggio), l’infezione da parte di HIV e le condizioni di immunodepressione, le terapie antibiotiche e corticosteroidee, l’utilizzo di biancheria intima sintetica. 
 
Nel 90% dei casi la vulvovaginite candidosica non è complicata, ovvero ha entità lieve o moderata e si manifesta sporadicamente (<4/anno) in un soggetto sano. Solitamente è dovuta a Candida albicans e la vulvite è una condizione rara. In questi casi il trattamento è topico vaginale, a base di antimicotici azolici (ovuli, tavolette, creme) per 6-14 giorni oppure mediante farmaci efficaci in monosomministrazione (miconazolo – Daktarin…, sertaconazolo – Sertagyn…, isoconazolo – Abimono…). A questi deve essere eventualmente associato un trattamento analogo topico vulvare, a base di creme o soluzioni (bifonazolo - Azolmen, clotrimazolo - Canesten, econazolo - Pevaryl, tioconazolo - Trosyd, fenticonazolo – Lomexin...). Altri farmaci validi nel trattamento delle vulvovaginiti candidosiche sono la ciclopiroxolamina topica (Bioginal, Dafnegin) sotto forma di crema o soluzione, la nistatina topica, associata a nifuratel (Inimur complex, Macmiror complex) o tinidazolo (Fasigin N), l’acido borico sotto forma di crema o soluzione, la clorexidina. Sono indicati anche semicupi (bidet) con bicarbonato. 
Qualora sia preferita la terapia per os sono indicati: ketoconazolo (non più disponibile in EU) 200mg x 2/die x 5 giorni; fluconazolo (Diflucan) 150mg in singola somministrazione; itraconazolo (Sporanox…) 200mg/die x 3 giorni o 400mg in unica somministrazione. 
È necessario un controllo colturale in caso di infezione persistente o recidivante ed è importante il trattamento del partner sessuale solamente in caso di recidiva o sintomatologia. Non è necessaria l’astensione dall’attività sessuale in corso di terapia. 
 
Nel 10% rimanente di casi la vulvovaginite candidosica è complicata, ovvero si presenta con sintomatologia grave e si manifesta in maniera ricorrente (>4/anno). Di solito non è dovuta a Candida albicans ed è associata a fattori predisponenti. La vulvite è frequente. 
Il trattamento della vulvovaginite da Candida complicata prevede una terapia di attacco che può avvalersi di: 
- fluconazolo (Diflucan) 150mg po ai giorni 1, 4, 7 

- ketoconazolo (non più disponibile in EU) 400mg/die po x 14 giorni 

- azoli intravaginali per 10-14 giorni 

- acido borico 600mg/die topico per 14 giorni 


 
In seguito è necessaria una terapia di prevenzione delle recidive per 3-6 mesi che può avvalersi di: 
- fluconazolo (Diflucan) 150mg po 1/settimana 

- ketoconazolo (non più disponibile in EU) 100mg/die po 

- itraconazolo (Sporanox…) 150mg ogni 2 giorni po 

- clotrimazolo vaginale (Canesten…) 500mg 1/settimana 

- acido borico vaginale 600mg x 2/settimana 


 
Ci si ricordi che in corso di gravidanza sono praticabili esclusivamente le terapie topiche. I più efficaci sono il sertaconazolo, il clotrimazolo e il miconazolo. È controindicato l’uso di acido borico, di azoli sistemici, di flucitosina e di voriconazolo.  
 
 
 
Tricomoniasi 
L’infezione da Trichomonas vaginalis è una frequente malattia sessualmente trasmissibile, caratterizzata da un’abbondante leucorrea schiumosa giallo-verdastra maleodorante, prurito e bruciore, disuria, dispareunia e spotting postcoitale. In quasi la metà dei casi, però, è asintomatica. 
La mucosa vaginale si presenta iperemica, la portio vaginalis del collo dell’utero mostra l’aspetto tipico “a fragola” con macchie iperemiche. Il pH vaginale è >4,5 ed è richiesta conferma colturale o microscopica. L’osservazione diretta è spesso sufficiente per la conferma, altrimenti l’esame colturale è molto sensibile (95%). 
Il trattamento, valido anche durante la gestazione, prevede la somministrazione di metronidazolo (Flagyl) 2g po (4-8 compresse) in unica dose (nelle forme recidivanti 500mg x2/die per 7 giorni). È necessario il trattamento di routine del partner sessuale e l’astensione dall’attività sessuale, per evitare l’effetto “ping-pong” tra i due partner. Non è richiesto un esame colturale di conferma in caso di remissione della sintomatologia. 
 
Infezione da Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum 
Le infezioni da Mollicutes sono relativamente frequenti. Anch’esse si manifestano con bruciore e prurito, associati a leucorrea ed eventuale presenza di secrezione uretrale con disuria e stranguria. 
La diagnosi è posta con l’esame batterioscopico diretto o l’esame colturale.  
Il trattamento può avvalersi di: azitromicina (Zitromax, Trozocina…) 1g po in mono-somministrazione o doxiciclina (Bassado, Miraclin) 100mg x 2/die po x 7 giorni. In corso di gravidanza si possono utilizzare: eritromicina (Eritrocina) 500mg x 4/die po x 7 giorni, amoxicillina (Zimox…) 500mg x3/die po x 7 giorni o azitromicina 1g po in monosomministrazione. 
Si consiglia la ripetizione dell’esame colturale dopo tre settimane, in quanto la sintomatologia è lieve e quindi l’infezione può persistere nonostante la scomparsa dei disturbi. È indicato il trattamento del partner sessuale di routine e l’astensione dall’attività sessuale in corso di terapia. 
 
Infezione da Chlamydia trachomatis 
L’infezione da Chlamydia trachomatis è la più frequente malattia sessualmente trasmissibile nei paesi occidentali (favorita dall’ectopia cervicale), che può causare malattia infiammatoria pelvica (pelvic inflammatory disease PID). Si può presentare come: 
- cervicite, nel 70% dei casi totalmente asintomatica, nel 30% dei casi manifesta con perdite giallastre mucopurulente e sanguinamento postcoitale, con possibile salpingite e PID o estensione alla glissoniana (sindrome di Fitz-Hugh-Curtis) 

- uretrite, nel 50% dei casi manifesta con stranguria e tenesmo vescicale 


La diagnosi viene posta mediante tampone endocervicale (non è sufficiente il tampone endovaginale) ed eventualmente urocoltura. Il trattamento può avvalersi di: azitromicina (Zitromax, Trozocina…) 1g po in monosomministrazione o doxiciclina (Bassado, Miraclin) 100mg x 2/die po x 7 giorni. Regimi alternativi si avvalgono di eritromicina (Eritrocina) o levofloxacina (Levoxacin). Nelle forme complicate il trattamento deve essere protratto per due settimane. 
In corso di gravidanza si può usare azitromicina 1g po in monosomministrazione oppure amoxicillina (Zimox…) 500mg x 3/die po x 7 giorni. Regimi alternativi si basano sull’eritromicina. 
Non è richiesto un controllo colturale al termine della terapia ma è assolutamente necessario il trattamento del partner sessuale e l’astensione dall’attività sessuale a terapia in corso. 
 
Gonorrea 
L’infezione da Neisseria gonorrhoeae è la seconda più comune malattia sessualmente trasmissibile; nella donna colpisce la cervice uterina (con possibile salpingite e PID), le ghiandole di Bartholin e l’uretra. Nella stragrande maggioranza dei casi (80%) è asintomatica, altrimenti si manifesta con leucorrea mucopurulenta, spotting, dispareunia, disuria. La diagnosi può essere posta con esame microscopico a fresco del secreto vaginale, con esame colturale, PCR o immunofluorescenza diretta. Il trattamento può avvalersi di: 
- ceftriaxone (Rocefin) 250mg im in monosomministrazione o cefixima (Cefixoral, Supracef, Unixime…) 400mg po in monosomministrazione associate a 

- azitromicina (Zitromax, Trozocina…) 1g po in monosomministrazione o doxiciclina (Bassado, Miraclin) 100mg x 2/die po per 7 giorni 


In corso di gravidanza sono utilizzabili ceftriaxone e cefixima con la stessa posologia associati a azitromicina 2g po in monosomministrazione. 
È importante ripetere l’esame colturale alla fine del trattamento; il trattamento è indicato anche nel partner ed è necessaria l’astensione dai rapporti in corso di terapia. 
 
Sifilide 
L’infezione da Treponema pallidum è una malattia sessualmente trasmissibile con manifestazioni cliniche peculiari. La fase di sifilide primaria segue al periodo di incubazione (~3settimane) successivo all’inoculo della spirocheta e si manifesta con la formazione di un sifiloma, una papula ulcerata indolente associata a ingrossamento linfonodale (3-6 settimane). Nella donna, tale lesione passa frequentemente inosservata, data la frequente localizzazione in posizioni nascoste alla vista quali la cervice uterina. Dopo una fase di latenza si ha la sifilide secondaria, caratterizzata dalla presenza di manifestazioni diffuse, conseguenti alla proliferazione sistemica del batterio, in particolare della roseola sifilitica (eruzione rosa pallido mucocutanea che interessa anche le palme delle mani e le piante dei piedi). Si ha risoluzione spontanea in 2-6 settimane ma, dopo un periodo più o meno lungo (anni-decenni) si ha la comparsa della sifilide terziaria, con coinvolgimento nervoso (tabe dorsale) o vascolare (aortite luetica) e presenza di gomme luetiche a livello mucocutaneo. 
La diagnosi può essere posta mediante isolamento diretto della spirocheta a livello delle lesioni primarie e secondarie (con tecniche di microscopia in campo oscuro o immunofluorescenza) o, più frequentemente, mediante valutazione sierologica, che si avvale in prima battuta di test aspecifici, non treponemici (VDRL – venereal disease research laboratory, RPR rapid plasma reagin), e successiva conferma con test specifici, treponemici (TPHA – Treponema pallidum hemagglutination assay, FTA-ABS – fluorescence treponema antibody absorption test). 
Il trattamento si avvale della somministrazione di penicillina G – benzilpenicillina per via parenterale, eventualmente sostituita con doxiciclina (Bassado) o ceftriaxone (Rocefin), con possibile comparsa di febbre con brivido, artralgie, cefalea e ipotensione conseguente a rilascio di tossine treponemiche (reazione di Jarisch-Herxheimer, 40% dei casi). 
 
Infezione da Streptococcus agalactiae 
Vedi prima nella sezione di ostetricia. 
 
Malattia infiammatoria pelvica – PID 
La malattia infiammatoria pelvica (pelvic inflammatory disease – PID) è una condizione derivante da uno stato di infezione cronica, solitamente sostenuta da Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae, a livello dell’endometrio, delle tube e della pelvi. Si manifesta con febbre >38°C, dolore pelvico e presenza di secrezioni mucopurulente associate a dispareunia profonda. Nel 25% dei casi si hanno infezioni ricorrenti, ma le problematiche più gravi possono essere lo sviluppo di dolore pelvico cronico di difficile trattamento (15%), infertilità (10%) e sviluppo di gravidanza ectopica (5%) conseguenti ad obliterazione tubarica.  
Fattori di rischio per lo sviluppo di una PID sono la presenza di comportamenti sessuali a rischio e le abitudini igieniche scarse, l’esecuzione di procedure invasive (isteroscopia, isterosalpingografia, curettage uterino) e la recente introduzione di IUD (RR 3x). 
Oltre alla clinica, la diagnosi viene posta mediante l’esecuzione di tampone cervicovaginale e urocoltura, assieme all’esecuzione dell’ecografia transvaginale per la valutazione di tube, ovaie e peritoneo ed eventuale coltura su biopsia endometriale. La tecnica gold-standard rimane comunque la laparoscopia. 
Il trattamento si avvale di antibioticoterapia di associazione (cefalosporina + doxiciclina ± metronidazolo) orale nelle forme lievi ed endovenosa in caso di forme gravi. 
 
Dolore pelvico cronico [in più] 
La condizione di dolore pelvico cronico è definita come un dolore localizzato a livello dei quadranti addominali inferiori, o più specificamente a livello della pelvi, più o meno costante e non correlato ai flussi mestruali che copra un periodo di tempo di almeno 6 mesi. Le cause ginecologiche di dolore pelvico cronico sono le terze per frequenza (20% dei casi), dopo le cause di compentenza gastroenterologica ed urologica. Un’altra causa frequente è quella muscoloscheletrica. 
Per la procedura di diagnosi differenziale è fondamentale la raccolta anamnestica focalizzata sul sintomo e sulla sua associazione con fenomeni fisiologici (decubito, mestruazioni, alvo, diuresi, coito) e su eventuali fattori di rischio per le patologie da prendere in considerazione nella diagnosi differenziale. Durante l’esame obiettivo la zona di maggiore dolorabilità viene palpata e si invita la paziente a tendere l’addome sollevando testa e gambe (test di Carnett): l’esacerbazione del dolore farà propendere verso una causa muscoloscheletrica, in caso contrario si propenderà per una causa viscerale. 
Il trattamento sintomatico prevede la somministrazione di analgesici (paracetamolo, FANS), eventualmente associati a trattamento ormonale. Si può quindi procedere con la somministrazione di farmaci quali gli oppioidi e i farmaci tipicamente usati per il trattamento del dolore neuropatico (antidepressivi, antiepilettici). 
Cause: endometriosi (70%), aderenze addominali (25%; post-chirurgiche, endometriosiche, postinfettive, da sindrome dell’intestino irritabile), congestione dei plessi venosi periuterini/periovarici associata a pluriparità, sindrome dell’ovaio residuo (post-ooforectomia, per formazione di cisti), cistite interstiziale (18/100.000), sindrome dell’intestino irritabile, sindrome del dolore miofasciale, sindrome da intrappolamento dei nervi addominali (ileoinguinale, ileoipogastrico, genitofemorale, cutaneo femorale laterale). 
 
Uroginecologia 
A livello genitale si hanno tre apparati fondamentali per la funzione urologica: 
- apparato di sostegno, rappresentato dai muscoli e dalle fasce elevatore dell’ano, pubococcigeo, ischiococcigeo e centro tendineo del perineo (punto cardine della statica pelvica), attraversati da uretra, vagina e retto 

- apparato di sospensione, rappresentato dai legamenti pubovescicale e pubocervicale, maggiormente danneggiati durante il parto per le manovre di spinta sovrapubiche, con conseguente ipermobilità uretrale, e i legamenti uterosacrale e cardinale di Mackenrodt. Si possono distinguere tre livelli: o legamento cardinale, posto lateralmente, e legamento uterosacrale, posteriormente; quando tale apparato viene meno si ha prolasso centrale dell’utero (isterocele) o prolasso di cupola vaginale 

o fascia rettovaginale e pubocervicale; quando tale apparato viene meno, si ha cistocele o rettocele 

o centro tendineo del perineo, legamenti pubovescicale e pubocervicale 




- apparato di continenza, rappresentato da strutture muscolari sfinteriali e anche mucose. La struttura muscolare è responsabile della contrazione tonica ma il trofismo della mucosa permette una buona contintenza. Il sistema parasimpatico innerva il muscolo detrusore vescicale attraverso i nervi splancnici pelvici del plesso ipogastrico inferiore; il sistema ortosimpatico innerva lo sfintere uretrale interno. Il nervo pudendo innerva lo sfintere uretrale esterno mediante i plessi ipogastrici profondo e superficiale 


 
 
Incontinenza urinaria 
L’incontinenza urinaria è una condizione patologica in cui si ha una perdita involontaria dell’urina, obiettivabile e di entità tale da costituire un problema igienico e sociale per la paziente. La prevalenza di incontinenza urinaria aumenta con il passare degli anni ma non è mai nulla; colpisce il 30% delle femmine al di sopra dei 40 anni e il 50% al di sopra dei 60 anni. 
All’eziopatogenesi di tale disturbo prendono parte fattori costituzionali (distanza ano-pubica <5cm, anovulvare <2cm, sovrappeso e obesità, stipsi cronica), fattori correlati alla gravidanza (effetto gravativo dell’utero gravidico, effetto del progesterone) e da trauma ostetrico (lesioni fasciali, alterazioni della statica pelvica, lesioni neuromuscolari del diaframma pelvico). 
 
Si possono distinguere clinicamente tre tipologie differenti di incontinenza urinaria: 
- incontinenza da sforzo (40-50%), in seguito a colpi di tosse, starnuti, cambi posturali, azioni quali salire le scale, camminare. La perdita di urina può essere a goccia o a spruzzo. Può derivare da incompetenza dello sfintere vescicale interno o alterazioni della statica pelvica con ipermobilità della giunzione uretro-vescicale. 

- incontinenza da urgenza (22-25%), accompagnata sempre da uno stimolo indifferibile per cui il detrusore vescicale si contrae, determinando uno svuotamento completo della vescica. Deriva da riduzione della soglia di stimolo alla minzione ed iperattività detrusoriale 

- incontinenza mista (30%). 


La diagnosi si basa sull’anamnesi, sul mantenimento di un diario minzionale per almeno 5 giorni (bilancio idrico, numero di minzioni, episodi di incontinenza e tipologia), sull’esame completo delle urine (per escludere eventuali infezioni o neoplasie in atto) e sull’esame obiettivo uroginecologico, supportato da indagini urodinamiche ed ecografia pelvica. 
 
L’esame obiettivo uroginecologico prevede l’esecuzione di vari test: 
- Stress test, in cui a vescica piena (>250ml) si effettuano prove in clino ed ortostatismo in cui la paziente deve riprodurre le condizioni in cui si manifesta solitamente l’incontinenza urinaria (colpo di tosse, salto, ponzamento). Il test risulta positivo qualora si abbia una fuga immediata di urina, mentre se vi è un ritardo si può pensare alla presenza di fistole vagino-vescicali o vagino-uretrali. 

- Valutazione del residuo postminzionale (mediante cateterizzazione o valutazione US) 

- Esame pelvico, per valutare l’eventuale presenza di patologie utero-annessiali 

- Valutazione della mobilità uretrale (Q-tip test): si introduce un cotton-fiock nell’uretra e si fa spingere la paziente (ponzamento). Una mobilità normale è inferiore ai 30° di arco, mentre una mobilità superiore è indice di vescica ipermobile, conseguente a danno alla fascia pubocervicale 

- Valutazione della distanza pubo-uretrale e dell’altezza del collo 


 
L’ecografia perineale è un esame di fondamentale importanza, utile per valutare lo spessore del detrusore vescicale (direttamente proporzionale all’iperattività dello stesso). 
 
L’indagine urodinamica o esame urodinamico invasivo (UDS) è una valutazione di terzo livello (costo circa 150€), da eseguire con scopo orientativo verso un intervento chirurgico appropriato. Essa prevede: 
- Uroflussimetria, ovvero valutazione di come la paziente vuoti la vescica, permettendo ad esempio di differenziare un’ostruzione uretrale (bassi flussi) da una dissinergia 

- Valutazione della pressione di chiusura uretrale, se no insufficienza sfinteriale 

- Valutazione della pressione vescicale durante il riempimento (v.n. <10cmH2O con >300ml) 

- Valutazione della pressione al punto di fuga, ovvero la pressione alla quale la paziente ha perdita di urina. 

- Valutazione del residuo postminzionale (v.n. <50% del volume urinato) 


Valutazioni ulteriori sono le valutazioni dinamiche di diagnostica per immagini, quali la cistouretrografia minzionale/videourodinamica. 
 
TRATTAMENTO DELL’INCONTINENZA URINARIA DA SFORZO 
Il trattamento conservativo è indicato per tutti i tipi di incontinenza da sforzo. Questo prevede calo ponderale e riduzione di fattori aggravanti quali la presenza di fibromi uterini e di altri problemi pelvici, associati ad una riabilitazione mediante fisioterapia, biofeedback ed elettrostimolazione, e a terapia estrogenica per mantenere il tono mucoso. È importante consigliare alla paziente di non assumere cibi irritanti (piccanti, caffè, alcool), di cessare l’abitudine al fumo e di evitare carichi idrici prima di andare a dormire. 
Tra i farmaci i più utilizzati (non rimborsati dal SSN) si hanno gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (duloxetina – Cymbalta…), gli antidepressivi triciclici (imipramina - Tofranil, amitriptilina - Laroxyl, nortriptilina - Noritren), gli estrogeni. 
Si hanno poi gli interventi chirurgici classici, ovvero: 
- colporrafia anteriore (sec. Kelly), che prevede la riparazione della parete vaginale anteriore, con duplicatura della fascia periuretrale 

- colposospensione (sec. Marshall-Marchetti-Krautz o sec. Burch) 


Altri interventi prevedono l’introduzione di benderelle tension-free (sling) per via transvaginale, transotturatoria o retropubica, che vanno a sostituire il legamento danneggiato, con risoluzione dell’ipermobilità uretrale. 
In caso di deficit sfinteriale sono indicate iniezioni periuretrali (bulking), ricostruzione di sfinteri artificiali (adjustable continence therapy - ACT), iniezione di cellule staminali. 
 
TRATTAMENTO DELL’INCONTINENZA URINARIA DA URGENZA 
Il trattamento dell’incontinenza urinaria da urgenza prevede cambiamenti dietetici (riduzione dell’introito di etanolo, riduzione dell’abitudine al fumo), allenamento vescicale (bladder training, cercare di far riempire gradualmente di più la vescica). 
La terapia farmacologica in questo caso si avvale di: 
- antimuscarinici: oxibutinina (Ditropan, Lyrinel, Kentera), tolterodina (Detrusitol), solifenacina (Vesiker), darifenacina, cloruro di trospio (Spasmolyt, Urivesc). Hanno come effetti collaterali xerostomia, stipsi, xeroftalmia, sonnolenza, vertigini 

- agonisti ß3-adrenergici: mirabegron (Betmiga), non hanno effetti collaterali parasimpatici ma hanno un costo elevato 


È anche possibile l’iniezione di tossina botulinica, ma il suo effetto dura al massimo 6-9 mesi. Esiste poi la neuromodulazione sacrale o tibiale posteriore, per inibizione riflessa del detrusore. 
 
Prolasso degli organi pelvici 
Il prolasso degli organi pelvici (vescica, retto, utero) rappresenta il progressivo abbassamento di tali organi, dovuto al cedimento delle strutture di sostegno (in particolare, i legamenti cardinali del Mackenrodt e i legamenti uterosacrali) e all’aumento della pressione endoaddominale. Il prolasso conta per il 15-20% delle indicazioni chirurgiche in ginecologia. Il rischio di dover andare incontro ad un’operazione chirurgica per tale problema una volta nella vita è del 10%, il rischio di reintervento del 30%. I maggiori fattori di rischio sono la gravidanza e il parto vaginale (RR 10x). 
Tali prolassi vengono definiti uretrocele, cistocele (colpocele anteriore), isterocele, prolasso di cupola, rettocele (colpocele posteriore), elitrocele (intestino).  
La sintomatologia comprende una sensazione di peso, di bruciore o dolore lombare, di minzione incompleta e un’anamnesi di infezioni delle vie urinarie ripetute (cistiti ricorrenti-recidivanti). 
 
La classificazione della gravità dei prolassi può seguire differenti modalità: 
- pelvic organ prolapse quantification (POP-Q), metodica indaginosa perché richiede la misurazione di nove parametri sotto ponzamento 

- halfway system (HWS) di Baden-Walker, che valuta il segmento anteriore, centrale e posteriore (ACP) rispetto al piano di discesa (spine ischiatiche, metà vagina, imene o massima discesa). 


 
Il trattamento chirurgico prevede vari interventi, con approccio combinato vaginale-laparoscopico: colporrafia anteriore, paravaginal repair o utilizzo di mesh, ovvero di reti che vengono inglobate dai macrofagi con reazione da corpo estraneo e fibrosi che àncora le strutture alla linea alba. Viene eseguita solamente quando il prolasso è sintomatico; le donne non sintomatiche vanno messe in guardia dai rischi di un intervento. 
Il trattamento è conservativo solamente qualora non sia possibile l’intervento chirurgico e si avvale tipicamente di un pessario vaginale, ovvero un anello in gomma, plastica o silicone che viene posto tra il fornice vaginale posteriore e l’osso pubico, dal diametro compreso tra i 65 e gli 80mm. Esso deve essere cambiato periodicamente. Sono importanti le lavande frequenti con disinfettanti e terapia locale con estrogeni per evitare l’ulcerazione della parete vaginale. 
 
Patologia benigna della mammella [in più] 
La mammella può andare incontro a tutta una serie di patologie benigne nel corso della vita fertile e del periodo postmenopausale. 
Il fibroadenoma è una patologia delle giovani donne (20-30aa), anche se si può manifestare in fase postmenopausale per alterazioni del tessuto mammario sano adiacente. Si tratta di un nodo mobile tondeggiante derivante dalla proliferazione non neoplastica di alcuni lobuli mammari con il loro stroma mantellare su stimolazione ormonale. La diagnosi è clinica, ma conviene sempre eseguire almeno un’ecografia della mammella, raramente esame bioptico. È indicata la sorveglianza clinica. 
Le cisti mammarie derivano dalla dilatazione dei lobuli mammari e sono frequenti nelle donne tra i 35 e i 50 anni; sono sintomatiche (palpabili) solo nel 20-25% dei casi. La diagnosi si avvale dell’ecografia e il trattamento prevede il follow-up o lo svuotamento mediante puntura percutanea (recidiva nel 40% dei casi). Le forme complesse (cavità sepimentata) richiedono l’esecuzione di un esame citologico. 
 
Carcinoma della mammella 
Il carcinoma della mammella è il più frequente tumore femminile in assoluto e il più frequente tumore di competenza ginecologica. Si hanno 33.000 nuovi casi all’anno in Italia, nella maggior parte nella fascia di età tra i 50 e i 70 anni. La mortalità in Italia è di 12.000/anno.  
Fattori di rischio per lo sviluppo di un carcinoma mammario sono l’età (aumenta il rischio dopo i 35 anni rapidamente fino ai 50 e poi lentamente fino agli 80), una precedente radioterapia in sede toracica (ad es. per linfoma di Hodgkin in età adolescenziale), la presenza di precedenti patologie mammarie quali un’iperplasia atipica, familiarità per carcinomi mammari, aumentata stimolazione estrogenica (menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità, prima gravidanza a termine oltre i 35 anni di età), obesità, assunzione di etanolo e abitudine al fumo, scarsa attività fisica. La terapia ormonale sostitutiva eseguita sotto attento controllo e per periodi di tempo limitati non dovrebbe rappresentare un fattore di rischio rilevante. 
Il 5-10% dei casi è attribuibile a cause ereditarie quali mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 (rischio 60-70%) o a sindromi quali la sindrome di Li Fraumeni (mutazione di TP53), di Cowden (mutazione di PTEN), atassia telangectasia (mutazione di ATM), sindrome di Peutz-Jeghers. 
Di fronte a tutta questa serie di fattori di rischio, ne deriva che non esistono donne non a rischio; il rischio che una donna corre di sviluppare una neoplasia mammaria maligna nella vita è di 1/8.  
Dal punto di vista epidemiologico è importante ricordare che, in ordine decrescente di frequenza, sono colpiti: Q1, quadrante superoesterno (46%); Q5, regione periareolare (24%); Q2, quadrante superointerno (15%); Q3, quadrante inferoesterno (8%); Q4, quadrante inferointerno (4%); Q6, prolungamento ascellare (3%). 
 
Screening 
A fronte di un’incidenza aumentata, è aumentata la sopravvivenza (1970 vs oggi a 10aa 75% vs 88%) e con essa la prevalenza (300.000 donne con storia di tumore al seno in Italia). Questo è dovuto all’aumentato riscontro in fase precoce, quando la neoplasia è piccola e localizzata. 
L’autoesame non sembra essere idoneo per la diagnosi precoce in quanto non riduce la mortalità, oltre a generare falsi allarmismi e false rassicurazioni. Le donne vanno incoraggiate a praticare l’autoesame del seno senza demonizzare chi non lo esegue. L’elevata incidenza, tuttavia, giustifica un programma di screening. 
Attualmente lo screening viene effettuato mediante mammografia. Questo riduce la mortalità del 30-40% fra i 50 e i 69 anni in trial clinici controllati e randomizzati. Il riconoscimento precoce riduce inoltre gli interventi demolitivi, oltre ad aumentare la sopravvivenza. 
Il programma di screening della regione Piemonte Prevenzione Serena prevede la possibilità tra i 45 e i 49 anni di eseguire una mammografia all’anno e l’invio di un invito alle donne tra i 50 e i 69 anni ad eseguire una mammografia ogni due anni; dopo i 70 anni si può usufruire di mammografia con cadenza biennale. In caso la mammografia risulti positiva, è necessario proseguire con l’approfondimento diagnostico. 
 
Diagnosi 
La valutazione clinica, dopo la raccolta di un’attenta anamnesi, inizia con l’ispezione del seno della paziente, che deve mantenere le braccia inizialmente lungo i fianchi e quindi dietro la nuca, con il torace lievemente flesso in avanti. In questo modo, si può valutare il profilo della ghiandola e la superficie cutanea che la ricopre, oltre alla conformazione del capezzolo. In seguito, si esegue la palpazione a paziente supina con mano disposta a piatto e dita unite. La palpazione deve essere eseguita per quadranti, valutando l’emissione di eventuali secrezioni dal capezzolo e soffermandosi in seguito a livello delle stazioni linfonodali ascellari, sovra- e sottoclaveari. 
Segni clinici di sospetta neoplasia mammaria sono la presenza di un nodulo ligneo, di retrazione della cute sovrastante (o del capezzolo), di secrezione sieroematica a livello del capezzolo, di tumefazione linfonodale ascellare o sovraclaveare. Segni di neoplasia avanzata possono essere la presenza di ulcerazioni, fissità della mammella a livello dei piani profondi e superficiali e quadri di mastite carcinomatosa (mammella dura e arrossata con cute a buccia d’arancia, dovuta a coinvolgimento dei vasi dermici da parte di un carcinoma infiammatorio). I segni, però, non sono specifici, impongono un approfondimento diagnostico. 
 
Si passa poi alla diagnosi strumentale, che si avvale essenzialmente della mammografia come esame di prima linea. Ogni opacità ad aspetto stellato, a margini irregolari o con microcalcificazioni non palpabili ed ogni distorsione parenchimale meritano un ulteriore approfondimento. La maggior parte delle volte la lesione si presenta unica; la presenza di lesioni multiple è meno frequente, quella bilaterale rara (l’indagine deve comunque valutarle entrambe). 
Si tratta dell’esame di riferimento per la sua accuratezza nelle donne oltre i 45 anni di età (90-95%, mammella meno densa), in particolare nella sua forma digitale, che ha consentito di ottenere immagini con una migliore risoluzione di contrasto a fronte di un minor irraggiamento, oltre a consentire l’archiviazione e l’invio a distanza delle immagini. 
L’ecografia è un esame che viene eseguito a completamento, soprattutto nelle donne giovani, prima dei 40 anni di età. Permette di differenziare immediatamente le lesioni a contenuto liquido, benigne, dalle lesioni a contenuto solido e, in queste, quelle benigne da quelle maligne. Inoltre, è fondamentale per la localizzazione preoperatoria di lesioni non palpabili, con successiva introduzione di repere metallico o esecuzione di tatuaggio cutaneo. L’esecuzione di un ecocolordoppler può evidenziare la presenza di tessuto ipervascolarizzato (90% dei casi). 
È anche la metodica utilizzata più frequentemente nella guida delle procedure bioptiche. 
 
Successivamente, si passa alle valutazioni anatomopatologiche, che possono essere eseguite su citologico da secrezioni del capezzolo, contenuto cistico o da agoaspirato (su linfonodo solido o tessuto mammario) e da abrasione cutanea. Si possono anche avere valutazioni istologiche mediante microbiopsia percutanea (core biopsy), procedura eseguita in anestesia locale mediante introduzione di un ago con mandrino, o mammotome, eseguita con ago spesso ed utilizzata per valutare le microcalcificazioni. 
 
La risonanza magnetica viene eseguita in caso di quadro non dirimente o in caso di necessità di ulteriori informazioni. Le indicazioni alla RM sono la sorveglianza in donne giovani sane a rischio genetico, la valutazione della risposta alla chemioterapia neoadiuvante, sospetta bilateralità o multicentricità. Altre indicazioni per l’esecuzione di una RM sono la mammella densa, la presenza di protesi mammarie, la diagnosi differenziale tra recidiva neoplastica e cicatrice postoperatoria, la ricerca di un carcinoma mammario occulto in presenza di metastasi di sospetta origine mammaria. 
L’iter diagnostico integrato, nel suo complesso, ha un’accuratezza del 98-100%. 
 
La stadiazione in caso di carcinoma mammario richiede l’esecuzione di un’ecografia epatica, di una radiografia del torace e di una scintigrafia ossea, di una TC/RM mirata su indicazione clinica oppure di una PET. La diffusione locale dei carcinomi mammari avviene al parenchima circostante o attraverso i dotti linfatici. La diffusione regionale si ha ai linfonodi ascellari e mammari interni. La diffusione a distanza si ha preferenzialmente a polmone, fegato, ossa, pleura, surreni. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma mammario (semplificata) 
 
Tis 
 Carcinoma in situ (DCIS, LCIS, Paget non invasivo) 
 pN0  
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Tumore =20mm: =1mm (T1mi), 1-5mm (T1a), 5-10mm (T1b), 10-20mm (T1c) 
 pN1 
 Micrometastasi o 1-3LN ascellari e/o mammari interni non clinicamente rilevabili 
 
T2 
T3 
 Tumore 20-50mm 
Tumore >50mm 
 pN2 
pN3 
  4-9LN ascellari o mammari interni clinicamente rilevati 
=10LN ascellari o sottoclaveari o mammari interni  
 
T4 
 Estesione diretta alla parete toracica o alla cute: parete toracica (T4a), cute non infiammatorio (T4b), entrambi (T4c), carcinoma infiammatorio (T4d)  
  
M0 
M1 
 clinicamente rilevati con LN ascellari 
Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Presenza di metastasi a distanza 
 

 Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
• Stadio 0: TisN0M0 

• Stadio I: o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T0-1N1miM0 




• Stadio II: o Stadio IIA: T0-1N1M0, T2N0M0 

o Stadio IIB: T2N1M0, T3N0M0 




• StadIo III:  o Stadio IIIA: T3N1M0, T0-3N2M0 

o Stadio IIIB: T4N0-2M0 

o Stadio IIIC: N3M0 




• Stadio IV: M1 


 
Il carcinoma mammario viene distinto istologicamente in duttale (80%; NAS, midollare, mucinoso, papillare, tubulare) e lobulare (20%; classico, solido, alveolare, tubulo-alveolare, misto). Si noti che quest’ultimo si presenta più frequentemente multifocale e talvolta bilaterale. In base al rapporto con la membrana basale si distinguono per entrambi gli istotipi forme in situ e forme infiltranti. Il 50% dei DCIS evolve in forme infiltanti, mentre il 99% degli LCIS non evolve (ma la mammella è ad aumentato rischio di sviluppare un carcinoma invasivo). Si ha poi la malattia di Paget, che è un quadro di interessamento areolare con lesioni simil-eczematose, tipicamente associato a carcinoma duttale infiltrante. 
 
I fattori prognostici (indicatori di evoluzione della malattia) sono il diametro della neoplasia, lo stato linfonodale e il numero di linfonodi coinvolti (ovvero lo stadio della malattia), il grado istologico, il tasso di proliferazione valutato mediante Ki67 o il numero di mitosi, il tipo istologico, la presenza di invasione vascolare peritumorale, l’espressione di HER-2 (30% dei casi, associato a malattia più aggressiva), l’espressione di recettori ormonali e loro livelli (associati a malattia più indolente), l’età della paziente (la malattia è più grave nelle giovani donne). 
Si hanno anche i fattori predittivi (indicatori di risposta alla terapia), ovvero l’overespressione di HER-2 (positività immunoistochimica 3+ o 2+ con conferma FISH) come indicatore di risposta al trattamento mediante anticorpo monoclonale diretto contro tale recettore (trastuzumab – Herceptin) e lo stato di espressione dei recettori estrogenici e progestinici come indicatore di risposta all’ormonoterapia.  
In base alle caratteristiche all’immunoistochimica si distinguono varie forme di carcinoma mammario: 
- Luminal A: ER+, HER-2-, Ki67<14%, basso grado, buona prognosi 

- Luminal B: ER+, HER-2-, Ki67=14%, alto grado; oppure ER+, HER-2+ 

- HER-2+ non luminal: ER- HER-2+, scarsa prognosi, richiedono trattamento aggressivo 

- Basal-like o triple negative: ER-, PgR-, HER-2-, scarsa prognosi, richiedono trattamento aggressivo 


 
Trattamento 
Nella programmazione terapeutica di una paziente affetta da carcinoma mammario si è andati gradualmente passando dalla concezione anatomica di massimo trattamento tollerabile alla concezione biologica di minimo trattamento efficace. Gli obiettivi della terapia sono quindi, oltre alla radicalità, la conservazione del seno, dei linfonodi ascellari e la riduzione di richieste di radioterapia adiuvante. 
 
Fino al 1980 furono eseguiti interventi demolitivi quali la mastectomia totale secondo Halsted, che prevedeva anche la rimozione di grande e piccolo pettorale. Si è quindi passati alla mastectomia totale modificata secondo Patey, con conservazione del piccolo pettorale, alla mastectomia semplice secondo Madden, con conservazione di entrambi i muscoli pettorali, e quindi (anni 1980) alla quadrantectomia con rimozione della cute sovrastante, valutazione linfonodale con tecnica del linfonodo sentinella e radioterapia neoadiuvante secondo Veronesi (QUART). 
Ora vengono anche eseguiti interventi di tumorectomia, con risparmio della cute sovrastante. 
Le indicazioni alla mastectomia totale sono la presenza di carcinoma duttale in situ esteso, di carcinoma infiltrante multicentrico, di carcinoma infiltrante localmente esteso. 
È possibile eseguire una mastectomia sottocutanea skin sparing e una nipple sparing, associata anche ad intervento plastico nella stessa seduta (ad eccezione di alcuni casi candidati alla RT). Essa è indicata in caso di carcinomi in situ o infiltranti con risparmio della cute. 
 
Inizialmente, l’asportazione di tutti i linfonodi ascellari era irrinunciabile per il suo impatto sulla prognosi e sulla scelta del trattamento postoperatorio. Oggi, questa pratica è stata messa in discussione, in quanto è aumentato notevolmente il numero di diagnosi precoci e, di conseguenza, il numero di interventi chirurgici con linfonodi liberi da malattia. La sopravvivenza globale, quindi, non è più influenzata dalla linfadenectomia e questa talora non modifica l’approccio terapeutico post-chirurgico, in quanto ci si basa di più su fattori biologici. Inoltre, bisogna tener conto del fatto che la morbilità conseguente alla dissezione ascellare non è trascurabile, comportando un linfedema nel 30-40% dei casi e alterazioni sensitivomotorie in casi più rari. 
È quindi entrata nell’uso comune dagli anni 1990 la tecnica del linfonodo sentinella, che permette l’identificazione intraoperatoria del primo linfonodo di drenaggio del sito operato mediante linfoscintigrafia con microaggregati di albumina marcata con 99Tc introdotti in sede peritumorale il giorno prima dell’intervento. Un’altra opzione è quella colorimetrica con iniezione di un colorante vitale (blue dye) in sede subdermica periareolare al momento dell’intervento con massaggio della sede di iniezione per alcuni minuti. Qualora tale linfonodo sia positivo (30-40% dei casi) è indicata la dissezione ascellare in caso di macrometastasi (=2mm), mentre sempre più spesso viene evitata la linfadenectomia nei casi con micrometastasi (<2mm) o con cellule tumorali isolate. 
 
La radioterapia viene applicata in tutte le donne a cui è stata eseguita una chirurgia conservativa (QUART) al fine di sterilizzare il campo operatorio, con riduzione del rischio di recidiva locale del 75%. Controindicazioni a tale metodica (e quindi in generale alla QUART) sono la presenza di connettivopatie (sclerodermia, LES, vasculiti), neoplasie post-radioterapiche e gravidanza. Nelle donne sottoposte a mastectomia è indicata in caso di massa di dimensioni =5cm, coinvolgimento della parete toracica, margini di resezione non indenni o con neoplasia prossima al margine di resezione, o in caso di interessamento di 4 o più linfonodi. È importante l’inizio precoce, non oltre le 12 settimane dall’intervento chirurgico. 
Ci si può avvalere di una radioterapia a fasci esterni (EBRT) con somministrazione di 50Gy in 25 sedute, con irradiazione di tutta la mammella, o di 10-30Gy in caso di irradiazione del solo letto tumorale (sperimentale). È inoltre possibile l’esecuzione di una radioterapia intraoperatoria (IORT) o di una brachiterapia con introduzione di aghi di iridio in sede interstiziale o a livello di un palloncino introdotto in sede durante l’intervento (mammosite). 
 
La terapia medica si giova di: 
- chemioterapia neoadiuvante, da eseguire nei casi localmente avanzati o nelle neoplasie di grandi dimensioni non candidabili alla chirurgia conservativa o in caso di mastite carcinomatosa 

- chemioterapia adiuvante, da eseguire entro le 4 settimane dall’intervento chirurgico e da protrarsi per 6-8 mesi a base di antracicline (doxorubicina – Adriblastina, epirubicina), taxani (docetaxel – Taxotere, paclitaxel – Taxol) e ciclofosfamide (Endoxan Baxter), indicata in caso di positività linfonodale, margini di resezione non indenni, Ki67>14%, diametro =2cm (premenopausa) 

- ormonoterapia adiuvante, nel caso di tumori ER+ o PgR+ (>1% delle cellule positive; 70% dei casi), indipendentemente dallo stato linfonodale; si avvale del blocco dei recettori estrogenici con somministrazione di tamoxifene (Nolvadex…) 20mg/die po per 5 anni, eventualmente associato ad analoghi del GnRH (leuprorelin - Enantone, goserelin - Zoladex, triptorelin - Decapeptyl) nelle donne in premenopausa, o inibitori dell’aromatasi (anastrozolo - Arimidex, letrozolo - Femara, exemestane - Aromasin) per 5 anni nelle donne in postmenopausa 

- terapia a bersaglio molecolare adiuvante, a base di trastuzumab (Herceptin), per un anno dopo la chemioterapia contenente taxano (non un’antraciclina per cardiotossicità) nei tumori che sovraesprimono tale molecola (15-20%) di diametro =11mm o N+. 


 
Nelle forme metastatiche a lenta crescita, con metastasi ai tessuti molli o all’osso e lungo intervallo libero da malattia (>2aa) con buona risposta alla ormonoterapia, è indicata nuovamente l’ormonoterapia; eventualmente essa si può avvalere di fulvestrant (Faslodex) associato ad everolimus (Afinitor). 
Nelle forme metastatiche a rapida crescita, con metastasi ai tessuti nobili e breve intervallo libero da malattia (<2aa) con scarsa risposta all’ormonoterapia, è indicata l’esecuzione di una monochemioterapia a base di doxorubicina liposomiale (Caelyx), docetaxel, paclitaxel, Nab-paclitaxel (Abraxane), capecitabina (Xeloda), gemcitabina (Jetta) o vinorelbina (Banfiloz). Nelle forme HER-2+ è indicata in prima linea l’associazione di docetaxel o vinorelbina al trastuzumab per 1 anno, eventualmente associato al pertuzumab (Perjecta) e, in seconda linea, l’associazione capecitabina + lapatinib (Tyverb) o l’utilizzo di trastuzumab-emtansina TDM1 (Kadcyla). 
 
Il follow-up, secondo le linee guida ASCO 2009, deve essere eseguito ogni 3-6 mesi per i primi 3 anni, ogni 6 mesi il 4° e 5° anno e poi annualmente dopo il 5° anno. Si avvale di una mammografia, da eseguire a partire da 9-12 mesi dopo la fine della radioterapia e in seguito annualmente. 
 
Carcinoma mammario in gravidanza 
L’eventualità che si abbia una diagnosi di carcinoma mammario in corso di gravidanza o entro un anno dalla fine della stessa non è così rara (1/3000 gravidanze), sia per l’aumento delle diagnosi precoci, sia per la posposizione della gravidanza. Tali tumori mostrano una prognosi peggiore rispetto ai loro corrispettivi al di fuori della gravidanza, in quanto vengono diagnosticati in una fase più avanzata, per riduzione dell’attenzione rivolta al controllo della mammella. 
È possibile diagnosticare ed impostare chirurgia e chemioterapia della neoplasia senza porre a rischio la madre o il feto, né pregiudicando il proseguimento della gravidanza.  
 
Sintomatologia premestruale 
Più della metà delle donne soffre di sintomi premestruali, che nella maggior parte dei casi sono di entità lieve e non interferiscono con lo svolgimento delle normali attività quotidiane e lavorative. In una minoranza dei casi, però, la sintomatologia è di tale entità da influire negativamente sul benessere psicofisico della donna ed interferire con la funzionalità. Tra tali sintomi si annoverano: 
- sintomi somatici (frequenti): turgore mammario e mastodinia, sensazione di gonfiore addominale, aumento ponderale, aumentata ritenzione idrica (edema), algie muscolari e articolari, dolenzia addominale, cefalea 

- sintomi comportamentali: disturbi del sonno, disturbi alimentari (inappetenza, appetito aumentato), calo di interesse nelle attività abituali (lavoro, scuola, hobby), isolamento sociale (raramente) 

- sintomi cognitivi: calo della capacità di concentrazione 

- sintomi psichici: depressione, irrabilità, instabilità del tono dell’umore, sensazione di perdita di controllo, ansia, tensione. 


 
Varie sono state le ipotesi eziopatogenetiche propopste (Halbreich U, Psychoneuroendocrinology, 2003). In particolare, alla base di questo quadro sintomatologico si avrebbe un’alterata risposta (geneticamente determinata) alle cicliche fluttuazioni ormonali; infatti, gli estrogeni aumentano l’eccitazione neuronale, con conseguente aumentato tono neurotrasmettitoriale (serotoninergico, colinergico, GABAergico, noradrenergico) ed azione positiva sul tono dell’umore, sul comportamento e sulle funzioni cognitive. Inoltre, gli estrogeni stimolano l’attivazione dell’angiotensinogeno in angiotensina II, con conseguente aumentata ritenzione di sodio e acqua. 
Il progesterone, invece, causa una riduzione dell’eccitazione neuronale; l’allopregnenolone stimola l’attività a livello dei recettori GABAA, con conseguente azione ansiolitica. 
Qualora i sintomi premestruali (para-fisiologici) diventino tali da essere considerati un disturbo vero e proprio, a seconda della gravità si potrà porre diagnosi di sindrome premestruale (PMS, prevalenza 10-20%) o di disturbo disforico premestruale (PMDD, prevalenza 3-8%). 
 
Sindrome premestruale – PMS 
Per porre diagnosi di sindrome premestruale (PMS) si utilizzano i criteri stabiliti da una consensus conference del 2007 (Halbreich U et al. Gynecol endocrinol, 2007). Essi devono essere tutti soddisfatti nella paziente per permettere la diagnosi: 
- la sintomatologia compare al massimo 2 settimane prima del flusso mestruale nella maggior parte dei cicli mestruali 

- la sintomatologia recede rapidamente in seguito all’intaurarsi del flusso mestruale ed è assente nella maggior parte della fase mediofollicolare del ciclo mestruale 

- la sintomatologia è associata a compromissione nelle attività quotidiane e/o nelle relazioni sociali e/o causa sofferenza o stress fisico o emozionale 

- la ciclicità correlata al ciclo mestruale, l’evenienza durante la fase luteale e l’assenza durante la fase mediofollicolare sono documentate da ripetute osservazioni da parte di un clinico e/o da monitoraggio quotidiano da parte della paziente (nelle donne isterectomizzate da determinazioni cliniche). 

- la sintomatologia non rappresenta semplicemente una riacutizzazione o un peggioramento di un altro disturbo somatico (dismenorrea, endometriosi, PCOS, cefalea, sintomatologia premenopausale, iperglicemia) o psichico (episodio depressivo maggiore, disturbo depressivo, sindrome bipolare, disturbo da sintomi somatici, deficit di attenzione ed iperattività, abuso di sostanze) cronico. La PMS può anche essere un’evenienza concomitante ad essi. 


 
Disturbo disforico premestruale – PMDD 
Per porre diagnosi di disturbo disforico premestruale (PMDD) si utilizzano i criteri stabiliti dal DSM-5. Essi devono essere tutti soddisfatti nella paziente per permettere la diagnosi: 
A. la maggior parte dei cicli mestruali dell’ultimo anno presentano nella settimana precedente il flusso, con rapida remissione dopo pochi giorni dalla comparsa di esso ed assenza nel periodo intermestruale, di almeno 5 tra questi sintomi e almeno uno tra i primi 4: - tono dell’umore spiccatamente deflesso con sentimenti di disperazione e pensieri di autocondanna 

- ansia spiccata, tensione, sensazione di essere agitata, nervosa 

- labilità emotiva spiccata (ad es. sensazione improvvisa di tristezza o voglia di piangere, aumentata sensibilità ai rifiuti) 

- rabbia o irritabilità persistenti e marcate o aumentati confilitti interpersonali 

- ridotto interesse nelle attività usuali (lavoro, scuola, relazioni interpersonali, hobby) 

- sensazione soggettiva di difficoltà a concentrarsi 

- letargia, facile affaticabilità o spiccata carenza di forze 

- marcato cambiamento nell’appetito, iperfagia o ricerca di cibi specifici (craving) 

- ipersonnia o insonnia 

- sensazione soggettiva di essere sopraffatti dagli eventi o di essere fuori controllo 

- altri sintomi somatici quali dolorabilità o turgore mammario, cefalea, artralgie o mialgie, sensazione di gonfiore o aumento ponderale 




B. i sintomi devono essere sufficientemente gravi da interferire in maniera significativa con il funzionamento sociale, lavorativo, sessuale o scolastico. 

C. i sintomi devono essere correlati al ciclo mestruale e non devono rappresentare una esacerbazione dei sintomi di altre patologie quali disturbo depressivo maggiore, disturbo di attacchi di panico, disturbo distimico o di un disturbo della personalità, sebbene i sintomi possano essere sovrapposti a ciascuna di tali patologie 

D. tali criteri decono essere confermati dal mantenimento di un diario con valutazione quotidiana dei sintomi per almeno 2 cicli mestruali sintomatici consecutivi. La diagnosi può essere provvisoria in attesa di tale conferma. 


 
Trattamento della sintomatologia premestruale 
Il trattamento prevede varie strategie: 
- supplementazione dietetica con calcio, magnesio, vitamine E, B6, agnocasto, ginko biloba, zafferano 

- terapie psicocomportamentali: psicoterapia cognitivo-comportamentale, biofeedback, agopuntura, training autogeno 

- terapia farmacologica: inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI: fluoxetina – Prozac..., sertralina – Tatig, Zoloft…, citalopram – Cipralex…, paroxetina – Eutimil…), contraccettivi orali (etinilestradiolo 20µg + drospirenone 3mg – Yasmin, Yaz…, meglio se prevalente sintomatologia somatica), analoghi del GnRH (leuprorelina – Enantone, goserelina - Zoladex, efficaci nel trattamento dei sintomi somatici ma induzione di sintomatologia simil-menopausale), benzodiazepine (alprazolam – Xanax…) 


 
Dismenorrea 
La dismenorrea è definita come un dolore crampiforme in sede pelvica, irradiato alle regioni lombosacrale o perineale, che si manifesta durante il ciclo mestruale. Colpisce circa il 50% delle donne in età fertile e nel 15% dei casi è di entità tale da interferire con lo svolgimento delle normali attività quotidiane. Si tratta pertanto di una patologia gravata da un elevato costo sociale, in quanto molte donne perdono 1-2 giorni di lavoro al mese. 
L’anamnesi è importante per valutare l’età della paziente, l’epoca di insorgenza del dolore rispetto al menarca, le caratteristiche del dolore (se si presenti nei primi giorni del flusso o qualche giorno dopo), se la paziente percepisca altri problemi durante le altre fasi del ciclo mestruale. 
Si possono distinguere una dismenorrea: 
- primaria, con dolore nei primi giorni del flusso mestruale. L’età di insorgenza è precoce, compare poco dopo il menarca. Non si ha patologia identificabile e il dolore è transitorio, manifestandosi per 1-3 giorni in concomitanza con il flusso mestruale; non si hanno disturbi nelle altre fasi del ciclo mestruale. Si ritiene che l’eziopatogenesi della dismenorrea primaria sia un’aumentata produzione di prostaglandine, con costrizione uterina e vasospasmo, dovuta ad una minore quantità di progesterone e ad una ridotta soglia del dolore. Fattori di rischio per la dismenorrea primaria sono l’assunzione di etanolo, il fumo di sigaretta, la perdita di peso, la depressione, lo stress psicofisico. Il dolore risponde bene alla somministrazione di FANS al bisogno (per riduzione della produzione di prostaglandine) e alla terapia estroprogestinica (ciclica o continuativa). Sono validi anche i trattamenti soli progestinici (quotidiani, a lento rilascio, sotto forma di IUD medicata). Possono avere una qualche efficacia anche terapie complementari quali l’agopuntura, le TENS, la supplementazione di tiamina (100mg/die), vitamina E (400mg/die) e acidi grassi .3 

- Secondaria, conseguente ad endometriosi, adenomiosi, fibromiomatosi, malformazioni uterine, con dolore più tardivo. 


 
Menopausa 
La menopausa è la cessazione permanente delle mestruazioni (amenorrea) dovuta alla perdita dell’attività follicolare ovarica. Clinicamente, viene definita come un’amenorrea persistente per almeno 12 mesi consecutivi in assenza di altre cause. La menopausa si manifesta più precocemente nelle donne fumatrici e nullipare, con periodo di transizione più breve. Con l’attuale aspettativa di vita del mondo occidentale, le donne trascorrono all’incirca un terzo della loro vita in menopausa. Si parla di menopausa precoce qualora essa insorga prima dei 40 anni di età. 
 
Lo Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) ha suddiviso l’invecchiamento riproduttivo in vari stadi, a partire dal menarca: 
- Menarca 

- -5 età riproduttiva precoce 

- -4 picco dell’età riproduttiva 

- -3 età riproduttiva tardiva 

- -2 transizione menopausale: perimenopausa precoce (mediana 47,5aa) 

- -1 transizione menopausale: perimenopausa tardiva 

- Menopausa: amenorrea per 12 mesi continuativi (mediana 50aa) 

- +1 post-menopausa precoce 

- +2 post-menopausa tardiva. 


 
La causa biologica della menopausa è la riduzione del numero di follicoli in fase antrale a livello ovarico, con conseguente calo molto brusco dei livelli circolanti di estradiolo e di estrone. Inoltre, dal momento che quest’ultimo non deriva direttamente dall’attività ormonosecernente dell’ovaio, si invertono i rapporti estradiolo/estrone a favore di quest’ultimo. 
I livelli di FSH salgono moltissimo e anche l’LH sale, ma molto più limitatamente e in maniera più lenta. Nella donna obesa in postmenopausa gli estrogeni di sintesi periferica non sono intaccati dal processo menopausale e quindi si ha un aumentato rischio di iperplasia endometriale. 
Il testosterone di origine ovarica continua ad essere prodotto, ma in quantità minori e contribuisce al mantenimento del quadro di salute generale della donna (evitare se possibile ooforectomia). 
 
L’alterazione profonda dell’assetto ormonale è responsabile della comparsa dei sintomi tipici della transizione menopausale (94% delle donne, 64% dei casi gravi). Per quanto riguarda i sanguinamenti uterini, nel 90% dei casi si ha un periodo di 4-8 anni di irregolarità mestruali prima della menopausa. Si noti, però, che non esiste una definizione univoca di sanguinamento irregolare, in quanto con tale termine si può indicare una ridotta quantità di flusso (<20ml) o un’aumentata quantità di flusso (>40ml), una ridotta durata (<2gg) o un’aumentata durata (>2gg) oppure ancora una variazione dell’intervallo tra due cicli consecutivi (lunghezza), con presenza di periodi di amenorrea temporanea. 
Nella fase di perimenopausa precoce si hanno cicli LOOP ovvero luteal out of phase, con caduta del progesterone in fase luteale e livelli di estradiolo variabili. I cicli diventano corti ed irregolari. 
Anche nella fase di perimenopausa tardiva persistono i cicli LOOP, associati ad aumento dei livelli di FSH e picchi di estradiolo meno frequenti; l’intervallo intermestruale si allunga oltre i 60 giorni. 
Si ricordi che, nelle donne tra 40 e 49 anni, i sanguinamenti uterini anomali mostrano cavità uterine nella norma nel 54% dei casi, presenza di polipi nel 22% dei casi, leiomiomi uterini nel 14% dei casi ed iperplasia endometriale nel 10% dei casi. Qualora il reperto ecografico risulti sospetto, si ha indicazione ad eseguire un’isteroscopia per escludere tutta una serie di patologie: aborto, GEU, polipi cervicali o endometriali, iperplasia e carcinoma endometriale, fibromiomi uterini, carcinomi della cervice uterina, lesioni vaginali. 
 
Un altro sintomo tipico del periodo perimenopausale è il senso di tensione mammaria, causato precocemente dalla fase di iperestrogenismo relativo. 
La deprivazione estrogenica successiva produce vari sintomi precoci tra cui sintomi vasomotori quali vampate di calore (caldane) localizzate al collo e alla testa, seguite da arrossamento della cute e sudorazione profusa (11-76% dei casi, spesso notturna) e talvolta accompagnate da cardiopalmo; disturbi del sonno (58%, ritardo nell’addormentamento, risvegli precoci) e del tono dell’umore (57%). In seguito, si ha la possibile comparsa di condizioni di rischio o patologiche quali alterazioni urogenitali (30-40%; maggiore frequenza di infezioni delle vie urinarie, incontinenza e urgenza, secchezza vaginale), aumentato rischio di eventi cardiovascolari (aumento CT, LDL-C, TAG, Lp(a), riduzione HDL-C), osteoporosi (ulteriore perdita del 2-3% di massa ossea nei primi 10 anni di menopausa), declino cognitivo. 
 
A livello encefalico gli estrogeni hanno un effetto di neuromodulazione su strutture sia corticali sia sottocorticali (talamo, ipotalamo, ipofisi, amigdala, ippocampo, mesencefalo, cervelletto), con alterazione dei livelli neurotrasmettitoriali (acetilcolina, GABA, dopamina, serotonina, noradrenalina). Gli effetti netti dell’azione estrogenica sono il mantenimento del tono dell’umore e della soddisfazione, il controllo positivo di funzioni cognitive superiori (memoria a breve termine, linguaggio, concentrazione, esecuzione di movimenti fini) e dei fenomeni neuroriparativi. La loro riduzione, pertanto, andrà ad influenzare negativamente questi aspetti. 
 
A livello cutaneo gli estrogeni regolano la proliferazione, la differenziazione e l’attività dell’epidermide, del derma e degli annessi cutanei. La loro azione favorisce il mantenimento di un certo trofismo epidermico e le capacità di imbibizione del derma. Nella menopausa si assiste ad una perdita di trofismo ed elasticità cutanee (formazione di rughe) e alla comparsa di segni di virilizzazione (ipertricosi, alopecia, seborrea) dovuti ad un aumento della quota libera di androgeni. Si ha il passaggio da una disposizione ginoide sottocutanea del tessuto adiposo ad una androide addominale, spesso associata ad aumento ponderale. 
 
Gli estrogeni hanno anche una funzione fondamentale nel controllo di varie strutture del tratto urogenitale inferiore, in particolare della vagina (trofismo, vascolarizzazione, lubrificazione, plasticità, pH) e dell’uretra (trofismo e funzione sfinteriale) e nella funzione dei muscoli del trigono e dello sfintere vescicali (maggiore compliance) e del pavimento pelvico. 
La vagina in un ambiente ricco di estrogeni si presenta trofica, ben irrorata e ben lubrificata, plastica e con un pH acido. 
Frequenti in menopausa le alterazioni della sessualità (42% precocemente, 88% tardivamente), con calo della libido e dispareunia (atrofia e secchezza vaginale). 
 
Nonostante questo corteo sintomatologico, bisogna ricordare che la menopausa non è una condizione patologica, ma un momento di passaggio con modifiche nell’equilibrio fisico e psichico della donna, per cui può essere utile e benefico un supporto medico e umano durante tale fase. Tale supporto dovrà essere il più possibile personalizzato, in quanto ciascuna donna reagirà in un modo differente al cambio dell’ambiente ormonale del proprio organismo, con aspetti che verranno maggiormente colpiti ed altri che saranno relativamente risparmiati. 
 
La diagnosi viene posta solitamente sulla base di anamnesi e reperti obiettivi; le sole indicazioni all’esecuzione di esami di laboratorio per la valutazione dei livelli ormonali sono la valutazione della riserva ovarica nelle donne che stanno ancora cercando una gravidanza, l’esclusione di una menopausa precoce, la diagnosi in donne che stiano assumendo contraccettivi ormonali. I test più utili sono la misurazione dell’inibina A e dell’inibina B e dell’ormone antimülleriano (AMH), che si riducono tutti gradualmente in perimenopausa. 
Esami aggiuntivi che sono indicati per varie ragioni sono: mammografia (screening del carcinoma mammario), ecografia transvaginale (valutazione dell’endometrio e delle ovaie), Pap-test/HPV-test (screening del cervicocarcinoma), sangue occulto fecale o rettosigmoidoscopia flessibile (screening carcinoma del colon-retto), densitometria ossea DEXA (osteoporosi T-score <-2,5, profilo di rischio di frattura).  
 
Trattamento 
Il trattamento è indicato nelle donne con irregolarità mestruali o con sintomi climaterici. Si noti che è necessario adottare misure contraccettive in tale fase della vita della donna perché è ancora possibile il concepimento. 
Nelle donne con ipermenorrea o sintomi climaterici e necessità di contraccezione è indicata la somministrazione di un contraccettivo ormonale combinato a basso dosaggio, preferibilmente contenente estradiolo valerato o micronizzato. Essi hanno un precoce effetto sulla riduzione della sintomatologia vasomotoria.  
In caso di donne con ipermenorrea senza necessità di contraccezione è indicata la somministrazione di progesterone durante i 12 giorni della fase luteale, per andare a compensare lo sbilanciamento nell’equilibrio estro-progestinico, oppure l’introduzione di una spirale medicata al levonorgestrel, o ancora l’ablazione endometriale (rischio di gravidanze 0,65%). 
 
In caso di donne con sintomi climaterici senza necessità di contraccezione può essere indicata l’introduzione di una terapia ormonale sostitutiva (TOS) estroprogestinica o estrogenica da sola in caso di donne isterectomizzate, con beneficio sintomatico e riduzione del rischio di frattura. Questa può essere somministrata in maniera ciclica con comparsa di pseudo-flussi (regimi: E 10-14gg .E+P 10-14gg . pausa 7gg, E+P 21gg.pausa 7gg), oppure in maniera continuativa. 
Tra gli effetti collaterali comuni si hanno la ritenzione idrica, il senso di tensione mammaria, nausea e cefalea. 
 
Altri farmaci che possono essere indicati sono i regolatori selettivi dell’attività estrogenica tissutale (STEAR) quali il tibolone (Livial, eventualmente associato ad estrogeni), che agisce anche sui recettori androgenici cerebrali con effetti positivi su libido e tono dell’umore senza effetti sulla ghiandola mammaria, e i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM). 
 
È importante conoscere i pro e i contro della terapia ormonale sostitutiva, in quanto spesso circolano voci contraddittorie e le donne sono conseguentemente titubanti e timorose. 
Si ha una tendenza, non statisticamente significativa, alla riduzione della mortalità per le donne che hanno effettuato TOS.  
Tra i benefici sicuri si hanno una riduzione del rischio di fratture, di insorgenza di diabete mellito e di neoplasie mammarie, del colon-retto (RR 0,63x), oltre ad una riduzione della mortalità da malattia coronarica acuta.  
Tuttavia, la TOS aumenta il rischio di trombosi venosa profonda (RR 2-5x), ictus e patologie colecistiche. Bisogna evitare la somministrazione di soli estrogeni nelle pazienti non isterectomizzate per l’aumento del rischio di sviluppo di un carcinoma endometriale. 
Bisogna ricordare che è appropriato iniziare una TOS subito all’inizio della menopausa (finestra di opportunità), per contrastare l’insorgenza delle alterazioni vascolari. Infatti, nelle fasi precoci gli estrogeni hanno effetto protettivo sull’endotelio, mentre in caso di lesioni aterosclerotiche avanzate già presenti possono favorire l’insorgenza di fenomeni trombotici acuti.  
 
Gli estrogeni per via vaginale sono indicati nelle donne con esclusivi disturbi del trofismo urogenitale oppure che abbiano sintomi locali nonostante la terapia sistemica. Inoltre, sembrano avere buoni risultati anche sulle infezioni ricorrenti del basso apparato urinario.  
È possibile anche l’applicazione di progesterone per via vaginale, così da aumentare gli effetti locali endometriali riducendone gli effetti sistemici.  
 
È possibile anche eseguire dei cicli di agopuntura specifica con sedute settimanali di mezz’ora per tre mesi e quindi mensili per altri 9 mesi, con buon controllo delle vampate di calore; tale tipologia di trattamento è particolarmente indicata nelle donne con controindicazione alla terapia ormonale sostitutiva (storia di carcinoma mammario, alto rischio trombotico).  
Altri trattamenti non ormonali, dagli effetti più limitati, sono l’utilizzo di fitoestrogeni, SSRI, venlafaxina (Efexor…).