La risposta immune fisiologica si divide in due componenti principali: -Risposta immunitaria innata, costituita dalle barriere epiteliali, dai fagociti, dalle cellule dendritiche (DC), dalle cellule natural killer (NK) e da vari sistemi di proteine plasmatiche (tra cui il complemento). Riconosce strutture condivise dai patogeni e da cellule morte (PAMP pathogen-associated molecular patterns/DAMP damage-associated molecular patterns) attraverso recettori detti costanti PRR (pattern recognition receptors) di superficie e citosolici. Questi attivano la via dell’NF.B. Si ha poi l’attivazione del complemento attraverso le vie lectinica ed alternativa. -Risposta immunitaria adattativa, costituita da linfociti ed anticorpi, con recettori variabili, specifici per singole molecole. Si distingue una risposta umorale, valida per il controllo delle infezioni da microrganismi extracellulari e costituita dai linfociti B e dalle immunoglobuline, e una risposta cellulare, valida per il controllo delle infezioni da microrganismi intracellulari e costituita dai linfociti T. 
Le principali cellule del sistema immunitario sono: -Linfociti T (TCR, CD3+, CD4+/CD8+, CD28+), costituiscono il 60-70% dei linfociti circolanti. Esprimono un recettore specifico, detto TCR. Il 95% di questi recettori è costituito da un dimero aß. I geni germline per queste catene vengono ricombinati grazie all’azione dei prodotti dei geni RAG1 e RAG2, con formazione di geni per il TCR riarrangiati, MHC-ristretti. Il rimanente 5% di questi recettori è invece costituito da un dimero .d meno specifico, in grado di riconoscere peptidi e lipidi sugli epiteli, non MHC-ristretto. Si hanno poi le NK-T in grado di riconoscere glicolipidi esposti dalla molecola MHC-simile CD1. Il 60% dei linfociti T esprime la molecola corecettoriale CD4, che ne media l’interazione esclusiva con le molecole MHC-II. Tali linfociti T sono detti T helper (TH) in quanto producono citochine essenziali per l’attivazione dell’immunità cellulare e umorale. Il rimanente 30-40% esprime invece la molecola corecettoriale CD8, che ne media l’interazione esclusiva con le molecole MHC-I. Tali linfociti T sono detti T citotossici (TC o CTL) in quanto hanno azione diretta di uccisione delle cellule infette. -Linfociti B (BCR, CD21+, FcR, CD40+), costituiscono il 20% dei linfociti circolanti. Esprimono un recettore specifico, detto BCR (IgM/IgD) insieme a due molecole costanti Iga (CD79a) e Igß (CD79b). Anche per le Ig/BCR i geni vengono riarrangiati grazie ai prodotti di RAG1 e RAG2. Una volta maturi, i linfociti B diventano plasmacellule, che secernono anticorpi. -Cellule dendritiche, distinguibili in interdigitanti, ovvero le classiche cellule presentanti l’antigene (APC) sottoepiteliali/interstiziali, che migrano nelle zone T degli organi linfoidi secondari; e in follicolari, localizzate nei centri germinativi dei linfonodi ed esprimenti FcR e C3bR che legano gli immunocomplessi e regolano la risposta B. -Monociti/macrofagi, cellule presentanti l’antigene per i linfociti T. Le cellule T attivano i macrofagi. Hanno anche un ruolo nella clearance degli IC e delle particelle opsonizzate dalle IgG e dal C3b. -Cellule NK, rappresentano il 10-15% dei linfociti periferici. Sono anche dette large granular lymphocytes (LGL) per la presenza di granuli azzurrofili. Possono mediare la citotossicità anticorpo-mediata (ADCC). Esprimono CD16 (recettore per le IgG) e CD56. I recettori attivatori NK-G2D riconoscono molecole di superficie di stress, mentre i recettori inibitori riconoscono le molecole MHC-I. Quando si ha uno sbilanciamento a favore dell’attivazione, le cellule NK iniziano il processo di uccisione del target. 
Enrico B. 
Gli organi linfoidi secondari sono rappresentati dai linfonodi, dalla milza e dai tessuti linfatici associati alle mucose (MALT). Hanno il compito di concentrare gli antigeni, le APC e i linfociti, favorendo l’incontro tra antigene e recettore specifico. All’interno degli organi linfoidi secondari si distinguono delle zone B, i follicoli dei linfonodi (che diventano centri germinativi in caso di risposta recente ad un antigene) e della milza, con presenza di cellule follicolari dendritiche; e delle zone T, la paracorticale linfonodale e i foglietti linfoidi periarteriolari (PALS periarteriolar lymphoid sheats) della milza, con presenza di cellule interdigitanti detritiche. Le citochine e le chemochine sono responsabili dell’architettura mutevole di questi tessuti e, in caso di attivazione della risposta del sistema immunitario, fanno incontrare le cellule B e T alla periferia dei follicoli. I linfociti T in particolare migrano, sempre guidati da uno stimolo cito­chemochinico, attraverso apposite venule ad endotelio alto (HEV). 
Le molecole MHC del complesso maggiore di istocompatibilità (codificate nel locus HLA – human leukocyte antigen del cromosoma 6) sono delle molecole di superficie altamente polimorfiche che hanno lo scopo di mostrare l’antigene. Se ne distinguono due classi principali: 
-Le molecole MHC di classe I sono espresse da tutte le cellule nucleate e dalle piastrine. Sono costituite dai prodotti dei geni HLA-A, -B e –C e sono tutte costituite da una catena a polimorfica e dalla catena invariante della ß2 microglobulina. La catena a è costituita da tre dominî, di cui quelli a1 e a2 costituiscono il sito di legame per l’antigene. Le molecole di classe I presentano antigeni citoplasmatici. Il dominio a3 viene riconosciuto dal corecettore T CD8 e quindi le molecole MHC-I sono riconosciute dai CTL 
-Le molecole MHC di classe II sono espresse dalle cellule fagocitiche professioniste (macrofagi e DC) e dai linfociti B. Sono costituite dai prodotti dei geni HLA-DP, -DQ e –DR e sono tutte costituite da una catena a polimorfica a due dominî e una catena ß altrettanto polimorfica e a due dominî. I domini a1 e ß1 costituiscono il sito di legame per l’antigene. Le molecole di classe II presentano antigeni fagocitati. Vengono riconosciute dal corecettore T CD4 e quindi dai TH. 
Differenti alleli dei geni HLA sono stati associati ad un aumentato rischio di patologie infiammatorie, autoimmuni e metaboliche. In particolare, è notevole l’associazione dell’allele HLA­B27 con la spondilite anchilosante. 
La specificità della risposta immunitaria adattativa si basa sul concetto di selezione clonale. Inizialmente si hanno 107/109 recettori (BCR e TCR) preformati, casualmente specifici per un qualche antigene. Si avrà perciò circa un recettore ogni milione specifico per un antigene. Gli antigeni e i recettori devono quindi essere concentrati nello stesso punto per far sì che si incontrino casualmente con maggiore probabilità. Perifericamente l’antigene viene fagocitato dalle APC, che drenano nei linfonodi. Qui l’antigene viene esposto su molecole MHC assieme a costimoli solidi e solubili. Si ha stimolazione dell’immunità innata ed esposizione ai linfociti T e B. I TH iniziano a secernere IL-2 e ad esprimere il recettore per l’IL-2 ad alta affinità (catena a dell’IL­2R: CD25). Esprimono anche il CD40-L e secernono vari tipi di citochine a seconda della sottoclasse (TH1 IFN., TH2 IL-4 e IL-5, TH17 IL-17). I macrofagi e i linfociti B esprimono CD40 e vengono quindi attivati specificamente. La risposta B richiede l’aiuto dei TH, anche per la maturazione di affinità delle immunoglobuline (resa possibile dall’ipermutazione somatica dei geni per le Ig) e l’isotype switch (il passaggio dalla produzione di IgM a immunoglobuline delle altre classi – IgG IgA e IgE). La risposta viene terminata con la morte per apoptosi della maggior parte dei linfociti, eccezion fatta per i linfociti e le plasmacellule memoria. 
Reazioni di ipersensibilità 
Enrico B. 
I meccanismi di ipersensibilità sono dei fenomeni patologici di risposta eccessiva ad antigeni esogeni od endogeni. Essi richiedono un’esposizione precedente all’antigene. Sembra ci sia una correlazione tra alcuni alleli HLA e lo sviluppo di tali reazioni. In esse si ha uno squilibrio tra i fattori pro-attivanti e pro-tolleranti. 
Ipersensibilità immediata di tipo I Si instaura in minuti dopo la seconda esposizione all’antigene (spesso detto allergene) ed è dovuta all’interazione tra TH2 (che producono IL-4, favorente lo switch isotipico IgE, e IL-5, attraente gli eosinofili), IgE e mastociti. Si ha una reazione iniziale vascolare, accompagnata anche da spasmo della muscolatura liscia delle vie respiratorie e aumento delle secrezioni ghiandolari, dovuta principalmente al rilascio rapido dei mediatori; ed una reazione tardiva (dalle 2 alle 24 ore) con infiltrazione eosinofila e distruzione tissutale. I mediatori primari preformati sono l’istamina, le proteasi neutre, le idrolasi acide e i proteoglicani ad azione anticoagulante. I mediatori secondari, prodotti de novo al bisogno, sono i leucotrieni (LTC4 e LTD4, vasoattivi e spasmogenici, LTB4, chemotattico), la prostaglandina D2 e il PAF (platelet activating factor), oltre alle citochine (TNFa, IL-1, IL-4, chemochine). Il reclutamento tardivo degli eosinofili, con rilascio di proteina basica maggiore (MBP) e proteina cationica eosinofila (ECP), causa un danno epiteliale con risposta flogistica sostenuta. Con il termine di atopia si definisce una predisposizione genetica ad avere reazioni di ipersensibilità immediata di tipo I. Esistono anche allergie non atopiche da temperature estreme o esercizio fisico. Il quadro grave di shock anafilattico è caratterizzato da shock cardiocircolatorio, edemi diffusi e problemi respiratori. 
Ipersensibilità anticorpo-mediata di tipo II I danni sono dovuti all’opsonizzazione delle cellule da parte degli anticorpi e dal complemento (C3b C4b) o dall’interazione degli stessi con strutture essenziali per la funzione della cellula. Si ha un deposito degli anticorpi all’interno dei tessuti con flogosi e infiltrazione leucocitaria, e possibile deregolazione funzionale dei tessuti (ad esempio nella miastenia gravis e nel morbo di Graves-Basedow). Ne sono esempi le reazioni trasfusionali, la malattia emolitica del neonato (MEN), le anemie emolitiche autoimmuni (AEA), le reazioni a farmaci, la porpora trombocitopenica autoimmune (ITP), le vasculiti, la sindrome di Goodpasture, la febbre reumatica acuta, l’anemia perniciosa, il diabete mellito di tipo 1, la miastenia gravis, il morbo di Graves-Basedow. 
Ipersensibilità mediata da immunocomplessi di tipo III I danni sono dovuti alla deposizione degli immunocomplessi, tipicamente nelle pareti vascolari, con stimolo infiammatorio cronico. Gli immunocomplessi possono essere già circolanti e depositarsi nella parete vascolare, oppure formarsi in situ. Si hanno patologie sistemiche e localizzate in seguito a danni di questo tipo. Ne sono esempi il lupus eritematoso sistemico (LES), la glomerulonefrite post-streptococcica, la poliarterite nodosa (PAN), l’artrite reattiva e la malattia da siero. 
Ipersensibilità ritardata, mediata da cellule T, di tipo IV Si ha una risposta T helper, con attrazione di macrofagi e neutrofili e danno tissutale da attivazione dell’immunità innata, fino alla reazione granulomatosa. Ne sono esempi il diabete mellito di tipo 1, la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la malattia di Guillain-Barré, la dermatite da contatto e l’intradermoreazione secondo Mantoux. 
Enrico B. 
Si ha anche una risposta T citotossica con uccisione delle cellule che espongono l’antigene attraverso l’azione di granzimi e FasL, come nel diabete mellito di tipo 1 e nel rigetto di trapianto. 
Allergia L’allergia è un processo flogistico dovuto ad una risposta immunitaria abnorme verso sostanze normalmente innocue. I sintomi possono colpire vari organi ed apparati: 
-Vie respiratorie: rinite allergica (20%), asma bronchiale allergico (8-10%) 
-Cute: orticaria (3%), angioedema (3%), dermatite atopica (20%), dermatite da contatto (5­
10%) 
-Apparato digerente: 2-4% 
-Sistemico: anafilassi (1-2/10.000) 

I soggetti cosiddetti atopici sono dei soggetti predisposti (anche geneticamente) ad avere manifestazioni IgE nei confronti di antigeni ubiquitari. Il soggetto allergico, invece, è colui il quale non si limita a produrre IgE verso tali antigeni, ma innesca la risposta infiammatoria quando esposto ad essi. Il neonato nasce con un sistema immunitario “neutro”, leggermente orientato verso la risposta TH2 (pro-IgE). La nascita non è mai un evento sterile, poi, dopo la nascita, l’esposizione del neonato agli antigeni dipenderà dallo stato economico e culturale della famiglia. Tendenzialmente nei paesi in via di sviluppo e nel terzo mondo, esso sarà esposto precocemente a tutta una varietà di antigeni, mentre nel mondo occidentale sarà meno esposto ad essi, per un “eccesso” di igiene. Si ritiene che questa scarsa stimolazione precoce del sistema immunitario sia alla base dello stato atopico per compromissione almeno parziale del cambio fisiologico da un fenotipo TH2 a uno TH1, e quindi della suscettibilità alle allergie (teoria dell’igiene). Le IgE, una volta prodotte, stanno poco in circolo, perché vengono riconosciute dagli specifici recettori (FceRI) dei mastociti e dei basofili. Quando si ha il contatto con l’allergene, tali IgE “caricate” sulle cellule mediano la reazione allergica con rilascio di mediatori precoci (istamina, PAF, leucotrieni) e tardivi (citochine, chemochine). Il quadro citochinico (in particolare IL-4 e IL-13) fa sì che le cellule endoteliali e le cellule epiteliali producano chemochine, tra cui l’eotaxina, che stimolano l’extravasazione degli eosinofili circolanti nel sito di reazione allergica. L’IL-5, invece, favorisce la produzione midollare di eosinofili. Un nuovo farmaco biologico, l’omalizumab (Xolair) lega la porzione costante Ce3 delle IgE, per impedirne l’interazione con il recettore FceRI. Rompendo questo circolo di feedback positivo, i livelli di recettore per le IgE vengono downregolati e questo pone una base per la speranza che una terapia con tale farmaco non debba essere cronica ma possa portare ad una desensibilizzazione. 
Gli allergeni si distinguono in allergeni inalanti, da ingestione, veleni di insetto, da contatto. Gli allergeni inalanti si distinguono poi caratteristicamente in perenni (da ricordare in particolare acari della polvere, forfora di pelo di animali domestici, muffe) e stagionali (pollini, utile per questi ultimi la consultazione del calendario pollinico della zona di residenza del paziente). La valutazione dei quadri atopici/allergici può essere effettuata con il semplice prick test, che va a valutare la risposta dei mastociti cutanei all’esposizione ad estratti antigenici (previa puntura con una lancetta). È poi possibile effettuare la quantificazione dei livelli di IgE totali e specifiche per determinati allergeni sul siero, test che hanno il vantaggio di evitare l’interferenza con eventuali terapie (ad es. antistaminiche). Ora si stanno facendo passi avanti nella diagnostica molecolare, in quanto si è compreso che la fonte allergenica è costituita da più allergeni, alcuni dei quali sono specifici, e quindi danno una 
Enrico B. 
sensibilizzazione genuina (paziente polisensibilizzato), mentre altri sono comuni, e quindi danno 
una crosssensibilizzazione. 
Comprendere nei casi di polisensibilizazione se questa sia genuina oppure derivante da 
crossreattività è importante per decidere quale terapia desensibilizzante intraprendere. 

Principi generali di autoimmunità 
Le malattie autoimmuni possono essere distinte in due grandi categorie: 

-Malattie autoimmuni organo-specifiche, ad esempio l’anemia emolitica autoimmune, la porpora trombocitopenica autoimmune, le tiroiditi autoimmuni, il morbo di Graves-Basedow, il diabete mellito di tipo 1, la sclerosi multipla, la miastenia gravis, la gastrite autoimmune… In questo caso il bersaglio del sistema immunitario è un antigene (o più antigeni) organo-specifico, che non viene più percepito come self. Si ha la formazione di autoanticorpi specifici, misurabili nel siero del paziente. 
-Malattie autoimmuni sistemiche o diffuse, ad esempio il lupus eritematoso sistemico, che sono il risultato di alterazioni più profonde del sistema immunitario e della capacità di discriminare il self dal non-self e di avere un bersaglio immunologico più vastamente espresso a livello dell’organismo. 
Esse sono malattie con tendenza alla progressione, con periodici aggravamenti e successive remissioni, per l’instaurarsi di circoli viziosi autoperpetuanti, con graduale estensione della risposta abnorme verso altri epitopi. Si ha la sovrapposizione di diverse caratteristiche tra le varie patologie. 
Le malattie autoimmuni sono sostenute dall’espansione oligoclonale di linfociti T CD4+ autoreattivi e dalla conseguente formazione di autoanticorpi, con danno tissutale dovuto a meccanismo umorale e cellulare. In clinica, la presenza di autoanticorpi nel siero è di ausilio alla diagnosi di una determinata patologia autoimmune. Tuttavia, si ponga attenzione al fatto che autoanticorpi possono essere presenti in individui clinicamente normali (soprattutto anziani) o essere presenti temporaneamente nel siero, in risposta ad un danno tissutale. 
L’autoimmunità consegue essenzialmente ad una rottura della tolleranza verso il self. Fisiologicamente, tale tolleranza è garantita da processi centrali e da processi periferici. 
La tolleranza centrale si esplica a livello degli organi linfoidi primari con uccisione o inibizione dei linfociti autoreattivi. Per i linfociti T, a livello del timo, si ha una selezione negativa, di delezione clonale. Vengono eliminati tutti i cloni linfocitari T reagenti verso un’ampia gamma di antigeni tissutali. Questo è reso possibile dalla presenza del fattore trascrizionale AIRE, che media l’espressione “ectopica” a livello timico di molecole presenti in vari altri tessuti. Mutazioni di AIRE danno luogo ad importanti manifestazioni cliniche: la sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 1 (APS-1), o APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal distrophy), che colpisce surrene, paratiroidi, gonadi e cellule parietali gastriche; e la sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 2 (APS-2), dell’adulto, che colpisce surrene, causa tiroidite e diabete di tipo 1. Alcuni linfociti T autoreattivi, invece di essere mandati incontro ad apoptosi, sono trasformati in linfociti T regolatori (Treg), tolerogeni. Per i linfociti B, la tolleranza centrale a livello del midollo osseo si esplica con la riattivazione dei geni RAG: con il cosiddetto processo di editing recettoriale si cerca di produrre un BCR non autoreattivo. Se questo non è possibile, anche i linfociti B vanno incontro ad apoptosi. 
Farmacologicamente, sono molto più manipolabili i meccanismi di tolleranza periferica: 
Enrico B. 
-Ignoranza immunologica, per isolamento anatomico (testicolo, occhio, SNC) o per espressione a livelli troppo bassi dell’antigene. La rottura delle barriere anatomiche può smascherare gli antigeni e permettere la formazione di una risposta autoimmune contro essi (ad es. encefalite autoimmune) 
-Anergia, per assenza di segnali costimolatori (ed aumento di segnali inibitori) 
-Inibizione della proliferazione, mediante l’interazione CD28/CTLA-4 (CD152). Questo sistema è stato studiato perché sembrava il più facile da manipolare. L’abatacept (Orencia) è un farmaco biologico costituito da un frammento Fc di IgG associato al CTLA-4, che va a mascherare il CD28 sulle cellule dendritiche. Non essendo antigene-specifico, però, aumenta il rischio infettivo. È in commercio da 4 anni e viene utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide. L’anergia è stata studiata anche in campo oncologico, in quanto nelle neoplasie si ha il problema opposto a quello delle malattie autoimmuni, ovvero lo sviluppo di una tolleranza verso gli antigeni tumorali. Per bloccare tale meccanismo si è pensato di bloccare l’effetto del CTLA-4 fisiologico con anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 (ipilimumab – Yervoy), utilizzati da 2 anni nel trattamento del melanoma. 
-Delezione mediante activation-induced cell death (AICD). Questa può avvenire attraverso la via intrinseca o la via estrinseca (Fas-FasL) dell’apoptosi. Nella ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) si hanno mutazioni inattivanti della via di segnalazione Fas-FasL con malattia linfoproliferativa accompagnata da malattie autoimmuni (soprattutto l’anemia emolitica autoimmune). Uno dei siti in cui il controllo FasL-dipendente è prominente è la camera anteriore oculare. 
-Presenza di linfociti T regolatori CD25+ Foxp3+, di origine timica o altre famiglie di origine periferica (TH3, TR1): se si espandono sono incompatibili con la presenza di linfociti T effettori (producono TGFß, IL-10, esprimono CTLA-4). Mutazioni del fattore di trascrizione Foxp3 causano la IPEX: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked. Il bilancio tra i linfociti T effettori e i T regolatori è meglio compreso nelle malattie allergiche, che hanno molti aspetti in comune con le malattie autoimmuni. Esse infatti sono caratterizzate da una risposta dannosa diretta verso antigeni ubiquitari normalmente innocui. Si cerca di evitare la risposta TH2 somministrando un allergene o con delle molecole adiuvanti o attraverso una via di somministrazione alternativa (sublinguale o sottocutanea) per favorire l’insorgenza di una risposta Treg tolerogena. Nel campo delle malattie autoimmuni, però, tutti questi approcci sono falliti. 
La rottura di tale tolleranza, così complessamente garantita, sembra originare dall’interazione tra 
una predisposizione genetica complessa e la presenza di trigger ambientali. 
Tra i geni predisponenti si hanno vari alleli HLA, forse per riduzione della selezione timica e dello 
sviluppo di Treg; alleli della fosfatasi PTPN-22, associata all’artrite reumatoide e al diabete mellito 
di tipo 1; alleli del PRR NOD2, associato al morbo di Crohn per incapacità di percepire i microbi 
residenti intestinali con conseguente infiammazione cronica. 
Tra i trigger ambientali,sembrano avere un ruolo fondamentale le infezioni, forse in seguito a vari 
meccanismi: -Upregolazione delle molecole costimolatorie sulle APC (per mezzo dell’LPS) e induzione di un quadro citochinico proimmunogeno, con rottura dell’anergia -Mimetismo molecolare antigenico con crossreattività anticorpale (es. valvulopatia reumatica da sequele post-streptococciche, sindrome di Guillain-Barré e infezione da Campylobacter jejuni) -Attivazione policlonale linfocitaria (EBV) 
Enrico B. 
-	Rilascio aumentato di autoantigeni per danno tissutale e modificazione autoantigenica (es. 
oftalmopatia simpatica con coinvolgimento infiammatorio dell’occhio adelfo) Tuttavia, sembra che alcune infezioni possano proteggere da alcune patologie autoimmuni. Si hanno anche trigger ambientali non infettivi: estrogeni, farmaci con formazione di apteni, deficit del complemento (con conseguente ridotta clearance dei corpi apoptotici), fumo (con aumentata citrullinazione delle proteine, immunogene in soggetti predisposti). 
Lupus eritematoso sistemico (LES) 
Tsokos GC, NEJM 2011 
Il LES èuna malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica che colpisce cute, articolazioni, rene, polmone, sistema nervoso, cavità sierose ed altri organi. È caratterizzata dalla presenza di numerose tipologie di autoanticorpi, specialmente diretti contro antigeni nucleari (ANA anti-nuclear antibodies). Colpisce per il 90% giovani donne tra i 15 e i 40 anni, mentre dopo la menopausa lo sbilanciamento verso il sesso femminile si attenua. È più comune nelle popolazioni nere ed ispaniche. L’incidenza è di 2-8/100.000, la prevalenza di 15­50/100.000. La diagnosi richiede la raccolta di dati asincroni di patologia, non si ha un esame gold standard.È una diagnosi sindromica, che viene effettuata quando si ha la presenza di 4 criteri cumulativi tra gli 11 proposti dall’ACR (American College of Rheumatology). 
1. 	
Eritema malare, fisso con edema, risparmia la fronte e il solco nasolabiale, a differenza dell’acne rosacea. Talvolta si hanno eritemi a livello della mano sulle falangi prossimali in posizione interarticolare (DD: dermatomiosite, dove sono prevalentemente a livello dell’articolazione metacarpofalangea) 

2. 	
Rash discoide, ovvero la presenza di placche eritematose sollevate in vari punti del corpo, dovute ad un’intensa reazione flogistica. Durano un paio di mesi. 

3. 	
Fotosensibilità (DD reazione avversa a farmaci, ad es. chinolonici). 

4. 	
Ulcere orali molto dolenti, estese e persistenti. (DD: compresenza ulcere genitali . 
malattia di Behçet) 


5. 	
Artrite non erosiva in più di due articolazioni periferiche, con dolenzia e tumefazione e mai anchilosi. Nella DD con l’artralgia, ricordare che quest’ultima non dà una riduzione funzionale del movimento. 

6. 	
Sierosite: 

a. 	
Pleurite, mai con un grosso versamento, bilaterale 

b. 	
Pericardite, da tenere in conto l’ipotesi di LES nella popolazione giovanile 



7. 	
Nefrite lupica: effettuare una biopsia renale per distinguerne le classi (vedi dopo), si ha proteinuria persistente allo stick e poi si valuta sulle 24h (>0,5g). Il sedimento può mostrare presenza di eritrociti anisocitici, leucociti, cilindri eritrocitari e granulosi. 

8. 	
Coinvolgimento neurologico, con psicosi o convulsioni 

9. 	
Citopenie, molto frequenti: anemia emolitica, leucopenia (<4000/µl), linfopenia (<1500/µl), trombocitopenia (<100.000/µl) 

10. 
ANA+ 

11. 
ENA+ (a-DNA, a-Sm, anticorpi antifosfolipidi) 


L’eziologia è sconosciuta, anche se si ritiene che vari fattori contribuiscano allo sviluppo della malattia. Sembra esserci una correlazione genetica con particolari alleli del gene HLA-DQ, con deficit del complemento che causano ridotta clearance degli immunocomplessi e delle cellule 
Enrico B. 
apoptotiche. Si ha una riduzione della tolleranza B e dell’attività TH con aumento della produzione di IFN di tipo I. Si hanno anche trigger ambientali, che hanno un ruolo nelle riacutizzazioni, ovvero l’esposizione ai raggi UVB (con apoptosi cellulare e danno al DNA), la riacutizzazione di infezioni da EBV/CMV, gli ormoni sessuali femminili (in particolar modo gli estrogeni, con riesacerbazioni durante il ciclo e la gravidanza), l’utilizzo di farmaci (IFNa, anti-TNFa, minociclina, isoniazide, idralazina, penicillamina, procainamide). Riassumendo, quindi, un insulto ambientale di vario tipo causa apoptosi cellulare con clearance inadeguata dei residui cellulari. Il deficit di tolleranza porta alla formazione di autoanticorpi che precipitano sotto forma di immunocomplessi, con danno cronico autoperpetuantesi con ipersensibilità di tipo III. I danni tissutali sono dovuti agli immunocomplessi, agli anticorpi, alla produzione di citochine ed all’infiltrazione da parte di cellule. 
Gli autoanticorpi compaiono anni prima delle manifestazioni cliniche della patologia, ma la diagnosi precoce non si accompagna al momento ad una capacità di alterare la storia naturale della malattia. Gli ANA sono positivi in più del 98% dei casi di LES (elevata sensibilità), ma non sono specifici, perché sono presenti anche in altre patologie autoimmuni (malattia di Sjögren, sclerosi sistemica, dermatomiosite, artrite reumatoide, epatite autoimmune, linfomi, malattie infiammatorie croniche tra le altre) ed in un 5-15% di individui sani (in particolare negli anziani). È di fondamentale importanza quindi richiedere il test esclusivamente se c’è sospetto fondato di malattia, per evitare falsi positivi. Si distinguono diversi pattern per gli ANA: 
-Omogeneo, tipico di anticorpi a-cromatina, a-istoni, a-dsDNA 
-Ad anello, tipico di anticorpi a-dsDNA 
-Punteggiato (speckled), più comune con anticorpi a-Sm, a-RNP, a-SS-A, a-SS-B 
-Nucleolare, tipico della sclerosi sistemica con anticorpi a-RNA 
-Centromerico, tipico di anticorpi anti-centromero L’analisi in immunofluorescenza di una biopsia cutanea mostra una disposizione lineare a livello della giunzione dermo-epidermica della fluorescenza. 
Sono più specifici gli ENA (autoanticorpi contro antigeni nucleo-estraibili): 
-a-Sm molto specifico ma presente solo in una piccola percentuale di casi (poco sensibile) 
-a-RNP molto specifici, ma presenti ad alto titolo anche nella connettivite mista 
-a-SS-A (a-Ro) e a-SS-B (a-La) presenti nel LES neonatale (passano per via transplacentare 
e vanno a colpire il tessuto di conduzione cardiaco fetale con blocco atrioventricolare), nel 
LES particolarmente fotosensibile e nella sindrome di Sjögren 
-a-dsDNA correlano con la gravità della malattia 
-a-istoni, correlano frequentemente con il LES farmaco-indotto 
In un 40-50% dei casi si hanno anche anticorpi antifosfolipidi, diretti in realtà contro il complesso di proteine e fosfolipidi. In particolare si hanno gli autoanticorpi a-ß2 glicoproteina, e anticorpi che reagiscono con la cardiolipina (ACA) e possono dare un falso positivo al test VDRL per la sifilide. In vitro allungano il PTT per interazione con il substrato fosfolipidico attivante, per questo prendono il nome di anticoagulante lupico (LAC). Il plasma normale non corregge il difetto (mix test). In vivo, invece, inducono uno stato di ipercoagulazione, inducendo una sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) secondaria. La APS è caratterizzata da trombosi sia sul versante venoso che arterioso, aborti ripetuti, vegetazioni cardiache, trombocitopenia, livedo reticularis. Il legame ad apteni proteici svelati da fosfolipidi, infatti, causa danno endoteliale, attivazione piastrinica e della 
Enrico B. 
cascata del complemento. Bisogna sospettare una APS primaria o secondaria sempre in caso di eventi trombotici giovanili o in pazienti senza fattori di rischio. 
Per comprendere se gli autoanticorpi siano patogeneticamente funzionali nel LES, ovvero se stiano causando danno tissutale, si valuta la complementemia: qualora la malattia sia in fase attiva (in particolare con interessamento renale) si ha una riduzione del complemento. Normalmente vengono dosate le frazioni C3 (v.n. 80-110 mg/dl) e C4 (v.n. 12-40 mg/dl). 
Si ha un coinvolgimento renale, con nefrite lupica, nel 50% dei pazienti. La deposizione degli immunocomplessi avviene a livello glomerulare, tubulare e capillare. Si distinguono 5 gradi di nefrite lupica: 
I. Mesangiale minore 
II. Mesangiale proliferativa con formazione di semilune 
III. Proliferativa focale 
IV. Proliferativa diffusa 
V. Membranosa I primi due gradi costituiscono il 10-25% delle nefriti lupiche, non coinvolgono i capillari, ma comportano un aumento della matrice e delle cellule mesangiali, con depositi di immunoglobuline e complemento. Il grado III rappresenta il 25-35%, interessa meno della metà dei glomeruli con formazioni a falce di luna, necrosi fibrinoide e proliferazione delle cellule endoteliali. La nefrite di grado IV è grave e rappresenta il 35-60% di tutte le nefriti lupiche, con interessamento glomerulare superiore al 50%. È caratterizzata da ematuria, proteinuria, ipertensione arteriosa e insufficienza renale medio-grave. La nefrite membranosa (V) rappresenta il 10-15% ed è caratterizzata da proteinuria grave fino alla sindrome nefrosica (proteinuria >3g/24h, ipoalbuminemia, anasarca, dislipidemia). 
A livello cutaneo, come già detto, si ha eritema malare nel 50% dei casi, che risparmia il solco nasolabiale, accentuato dall’esposizione solare, con degenerazione basale dell’epidermide. A livello articolare si ha sinovite non erosiva. Si ha poi una pericardite nel 50% dei casi ed altri interessamenti cardiovascolari quali l’endocardite verrucosa di Libman-Sacks e una aterosclerosi coronarica precoce, soprattutto nei giovani in terapia corticosteroidea. La pleurite si ha nel 50% dei casi. Si può avere splenomegalia. La presentazione clinica è perciò estremamente varia: quando in terapia, è caratterizzata da esacerbazioni periodiche marcate da ipocomplementemia. La sopravvivenza con la terapia raggiunge il 90% a 5 anni e l’80% a 10 anni. La morte sopraggiunge per insufficienza renale, complicanze dovute all’aterosclerosi precoce o infezioni dovute all’immunosoppressione (in parte anche farmacologica). 
Si distinguono poi le forme del lupus eritematoso discoide cronico, senza manifestazioni sistemiche, nel 35% dei casi ANA+ ma senza anticorpi a-dsDNA; e il lupus eritematoide cutaneo subacuto, con rash cutaneo diffuso e correlato alla presenza di anticorpi a-SS-A. 
Il problema della terapia è che si etichettano processi morbosi molto diversi tutti sotto il nome di LES. È necessario un grosso lavoro comunicativo con il paziente, per capire quali siano i target principali della malattia nel caso specifico e anche le necessità del singolo. La terapia immunosoppressiva maggiore (con associazione di ciclofosfamide -Endoxan Baxter o rituximab -Mabthera) è prevista in tutti i casi di grave coinvolgimento di uno o più organi, in particolar modo refrattari alla terapia corticosteroidea. Si possono usare: 
Enrico B. 
-Idrossiclorochina (Plaquenil), il caposaldo della terapia, con azione terapeutica in particolare per gli interessamenti cutanei ed articolari, con azione di riduzione dell’esposizione dell’antigene da parte delle DC, e riduzione della produzione di anticorpi antifosfolipidi 
-Metotrexato (Methotrexate), antimetabolita alla cui somministrazione si fa seguire la somministrazione di folacina per aumentare la specificità verso i linfociti. Utile in particolare per le artriti e le manifestazioni cutanee 
-Azatioprina (Immunoprin), antimetabolita citostatico con effetto collaterale di leucopenia, usato anche nella nefrite lupica -Micofenolato mofetile (Cellcept), inibitore della sintesi delle purine usato nella nefrite lupica 
-Corticosteroidi, che a seconda della dose sono immunosoppressori, antinfiammatori o rapidamente immunosoppressori (pulse dose). Prednisone (Deltacortene) 0,25-0,10 mg/kg con funzione antinfiammatoria; dosaggio standard immunosoppressorio per glomerulonefrite acuta proliferativa diffusa, coinvolgimento del midollo spinale, vasculiti polmonari 1,0 mg/kg x 4 settimane. Pulse dose 15-20 mg/kg (in associazione con ciclofosfamide, non indicato nella nefrite lupica per aumentato rischio di morte per aterosclerosi precoce). Nell’85% dei casi la terapia va bene, ma il problema sono gli effetti collaterali. Effetti collaterali immediati: psicosi e depressione del tono dell’umore. Effetti collaterali tardivi: osteoporosi, diabete, infezioni… In tal caso è necessario introdurre una terapia con farmaci steroid-sparing e fornire supplementi di vitamina D e calcio, in particolar modo nei pazienti con spiccata fotosensibilità, che non possono esporsi sufficientemente al sole 
-Anticorpi monoclonali: rituximab (Mabthera) e belimumab (Benlysta) a-BLyS/BAFF nei lupus non gravi 
In caso di un’esacerbazione di entità lieve/moderata si può usare prednisone 0,5-1 mg/kg per 4-6 settimane, quindi ridurre gradualmente in 3 mesi a 0,125 mg/kg a giorni alterni, al quale può essere associata una terapia di risparmio del cortisone. In tal caso si usa un secondo immunosoppressore, soprattutto per prevenire gli effetti collaterali del prednisone sul lungo periodo, come l’azatioprina 1-2 mg/kg, da proseguire come mantenimento. Nel caso si tratti di un grado moderato-grave si prova con prednisone più micofenolato o azatioprina, per poi passare, se non si dovesse avere una risposta adeguata, ad una terapia a boli (pulse dose) di ciclofosfamide (0,75 g/m2 ogni 3-4 settimane), associata ad elevate dosi di metilprednisolone (Medrol-Urbason, 15-20 mg/Kg al giorno per tre giorni). Se le esacerbazioni sono gravi e quest’ultimo tentativo non ha effetto si passa al micofenolato e al rituximab. 
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) 
Giammakopoulos B, Krilis SA, NEJM, 2013 
I criteri clinici per sospettare una APS sono trombosi vascolari arteriose e/o venose o aborti ripetuti, in assenza di altre spiegazioni. Criteri ostetrici di sospetto sono: una o più morti di feto normoconformato oltre la 10a settimana; una o più morti di neonato normale prima della 34a settimana per eclampsia o insufficienza placentare; oppure tre o più aborti, prima delle 10a settimana, escludendo anomalie cromosomiche. Come già detto, in realtà i target degli autoanticorpi sono epitopi proteici svelati dal legame con i fosfolipidi. In caso si sospetti una APS (o nel LES come screening) si testano: anticoagulante lupico (LAC), anticorpi anticardiolipina (ACA) e anticorpi a-ß2 glicoproteina sia di tipo IgG che IgM. 
Enrico B. 
Tuttavia, non tutti i laboratori effettuano tali test. I risultati positivi devono essere confermati nel tempo (2 volte a 6 settimane di distanza). La ß2 glicoproteina diventa immunogena per ossidazione. La presenza di anticorpi diretti contro essa e contro la cardiolipina viene testata mediante tecnica ELISA (sono considerati positivi solo titoli elevati, sopra il 90° percentile della popolazione normale). Il test per il LAC prevede di porre assieme il substrato di fosfolipidi e calcio, il siero da testare e un siero normale. Se anche in questo caso si ha un PTT persistentemente aumentato, si aumenta la concentrazione di fosfolipidi, che vanno a mascherare il LAC e si ottiene un PTT normale. 
La trombosi indotta in vivo dagli anticorpi antifosfolipidi prevede vari meccanismi causali: 
-Aumento di adesione all’endotelio 
-Attivazione dei monociti con rilascio di citochine procoagulanti 
-Aumento della produzione di trombossano A2 da parte delle piastrine 
-Attivazione del sistema del complemento Un altro meccanismo è a livello delle proteine C ed S anticoagulanti: la trombina, normalmente, attiva tali proteine. Il complesso proteina C/S inattiva i fattori attivati della coagulazione Va e VIIIa. Sembra che gli anticorpi antifosfolipidi inibiscano anche tale meccanismo. Questi anticorpi si possono trovare in individui sani (5-15%), in pazienti affetti da APS primaria (PAPS), non associata ad altra patologia, o in APS secondarie (LES, SS, AR, vasculiti, infezioni, farmaci). 
Aspetti clinici del paziente affetto da APS sono la livedo reticularis agli arti, l’endocardite di Libman-Sacks (per stratificazione trombotica sulla valvola mitrale da entrambi i lati dei foglietti valvolari), una APS catastrofica (trombosi, insufficienza renale acuta, ictus), trombocitopenia da aumentato utilizzo. L’unico caso in cui si agisce con immunosoppressione e plasmaferesi è proprio l’APS catastrofica. Negli altri casi si utilizzano anticoagulanti: prevenzione della trombosi con warfarin (Coumadin) obiettivo INR 2,5 (recidiva +ASA, INR 3-4), prevenzione durante e dopo la gravidanza eparina a basso peso molecolare e ASA. 
Sindrome di Sjögren (SS) La SS èuna malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica caratterizzata in particolare da una cheratocongiuntivite sicca (xeroftalmia) e da xerostomia (disfagia/odinofagia, carie frequenti, difficoltà di parola). Colpisce in particolare le donne tra i 50 e i 60 anni. Si distingue una forma primaria (la cosiddetta sindrome sicca) e una forma secondaria, di gran lunga la più frequente (80%), associata ad un’altra patologia autoimmune, in particolare all’artrite reumatoide (ma anche LES, sclerosi sistemica, dermatomiosite, cirrosi biliare primitiva). Si ha ingrossamento parotideo nella metà dei casi. Sintomi extraghiandolari sono più frequenti nelle forme associate ad anticorpi a-SS-A (interessamento di tubuli renali, sinovia, ghiandole delle vie aeree, duttuli biliari). Si ha un’infiltrazione linfocitaria TH e B con fibrosi ghiandolare. Le cellule epiteliali esprimono Fas-L con apoptosi e produzione di citochine. Forse si ha anche produzione di anticorpi anti-recettore muscarinico. A questo si associa un rischio relativo di sviluppare linfomi B della zona marginale (MZL) 40 volte maggiore rispetto al resto della popolazione. Si ha un’attivazione policlonale dei linfociti B con ipergammaglobulinemia policlonale. 
Il fattore reumatoide (FR IgMaIgG) è presente nel 75% dei sieri dei pazienti, gli ANA sono positivi con pattern granulare in una percentuale variabile dal 50 all’80% a seconda degli studi, gli a-SS-A e a-SS-B sono positivi nel 90% dei casi ma sono presenti anche nel LES (minore specificità). 
Enrico B. 
È stata descritta una lieve associazione con alleli dell’HLA-II. Sembra che l’evento scatenante sia 
un’infezione virale (EBV, HCV, HTLV-1) con risposta T aberrante in soggetti predisposti. 

La diagnosi richiede un’accurata anamnesi con raccolta della sintomatologia oculare ed orale, che 
deve essere confermata e quantificata mediante il test di Schirmer (<8mm in 5 min) e il salivary 
test (<1,5ml in 15 min), rispettivamente. Si deve poi andare a valutare l’eventuale presenza di 
lesioni corneali con la fluoresceina o il rosa Bengala e di carie dentali. Si può effettuare 
un’ecografia delle ghiandole salivari, per valutare la modifica strutturale del tessuto 
(fibrotizzazione) e una scintigrafia per la valutazione della funzionalità ghiandolare. In rari casi la 
diagnosi di certezza viene effettuata mediante esame bioptico delle ghiandole salivari minori del 
labbro, che mostrano l’infiltrato linfocitario (almeno 4 foci linfatici >50 linfociti ciascuno). 

Essendo comunque una patologia autoimmune sistemica è importante andare ad esplorare gli altri 
distretti: valutare la presenza di artralgie/poliartriti non erosive (60%), xerotrachea, 
interstiziopatie polmonari (1-4%), la funzionalità renale (può aversi nefrite interstiziale con acidosi 
tubulare e riassorbimento di calcio osseo con ipercalciuria, nefrocalcinosi/nefrolitiasi e 
osteoporosi nel 9% dei casi). Si possono avere manifestazioni vasculitiche e porpore palpabili (5­7%). Si può avere fenomeno di Raynaud (37%). 

Diagnosi differenziale xerostomia: infezioni virali (parotite, HIV), farmaci (antispastici, antistaminici 
di prima generazione, antidepressivi…), psicogena, diabete in fase poliurica, radioterapia, 
sarcoidosi, amiloidosi. 
Diagnosi differenziale ingrandimento parotideo: infezioni virali (parotite, HCV, EBV, CMV, HIV), 
malattie granulomatose, amiloidosi, cirrosi epatica, linfomi. 

La terapia prevede la somministrazione di immunosoppressori esclusivamente in caso di 
coinvolgimento polmonare, renale o grave artrite (in quest’ultimo caso viene preferita 
l’idrossiclorochina -Plaquenil). A livello oculare è importante la somministrazione frequente (ogni 
3-4 ore) di colliri contenenti metilcellulosa e l’utilizzo di occhiali per riparare gli occhi dal vento, per 
evitare la formazione di lesioni corneali che possono ulcerare. Per il trattamento della xerostomia 
si possono utilizzare caramelle aromatizzate senza zucchero, per stimolare la salivazione, o 
parasimpaticomimetici, che però hanno una piccola finestra d’azione perché se la patologia è 
avanzata non c’è più tessuto funzionante su cui agire. Inoltre, devono essere dosati a seconda del 
singolo paziente. I principali sono la pilocarpina (Salagen) e la cevimelina (non disponibile in EU). 
Gli effetti collaterali principali dei farmaci parasimpaticomimetici sono: sudorazione, nausea e 
diarrea, pollachiuria. Non somministrare in caso di pazienti asmatici, con angolo iridocorneale 
stretto (possibile glaucoma ad angolo chiuso), in pazienti affetti da iridociclite. 

Sclerosi sistemica o sclerodermia (SSc) 

Gabrielli A et al. NEJM 2009 
La SSc èuna malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica caratterizzata da flogosi cronica, danno microvascolare, fibrosi interstiziale e perivascolare diffuse. Colpisce la cute e può coinvolgere i visceri in maniera differente, con conseguente varietà clinica notevole. Colpisce maggiormente le femmine rispetto ai maschi (3:1), prevalentemente tra i 50 e i 60 anni ed è peggiore nell’etnia nera. L’incidenza è di 19/1.000.000, la prevalenza di 67­200/100.000. 
Enrico B. 
Si distinguono una sclerodermia diffusa, con coinvolgimento cutaneo diffuso, comprendente il tronco e la porzione prossimale degli arti, e interessamento precoce dei visceri, una sclerodermia limitata, con interessamento cutaneo esclusivamente delle porzioni acrali degli arti e del volto e un coinvolgimento viscerale tardivo; e la sindrome CREST, caratterizzata dalla compresenza di calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telangectasie. Si ricordi che esiste anche una sclerodermia sine scleroderma, senza coinvolgimento cutaneo ma con coinvolgimento vascolare, viscerale e presenza di autoanticorpi, più subdola. Si hanno poi le forme miste (overlap e mixed connective tissue disease MTCD) 
Il fenomeno di Raynaud è sempre presente e nel 70% dei casi precede l’insorgenza clinica della malattia (sembra essersi notata una maggiore precocità nella forma limitata, mentre nella forma diffusa è spesso concomitante). Esso consiste in un’ischemia di alcuni segmenti digitali con pallore a margini definiti, accompagnato da dolore, quando si è in ambienti freddi. Al ritorno in ambienti caldi si ha dolore da riperfusione e cianosi digitale. Il fenomeno di Raynaud può anche essere idiopatico o associato ad altre collagenopatie (LES e polimiosite in particolare), all’aterosclerosi, alla siringomielia, a traumi, all’assunzione di farmaci (ß-bloccanti, ergotaminici, cisplatino, vinblastina, simpaticomimetici nasali – ossimetazolina e nafazolina). Tendenzialmente il fenomeno di Raynaud primario avviene in pubertà e si hanno meno di 5 eventi al giorno. Nella sclerosi sistemica si ha dopo i 25 anni, con più di 5-10 eventi al giorno e danno ischemico. Inoltre si accompagna a tutto il resto della clinica della SSc. 
Inizialmente si ha solo fenomeno di Raynaud, con fase edematosa evidente alle estremità distali e formazione di ulcere digitali. Quindi si ha una fibrosi con infiltrato infiammatorio decisamente più diffusa e poi una fibrosi quasi senza infiammazione. Si hanno comunque scarsi infiltrati cutanei: è l’azione del TGF-ß e dell’IL-10 a causare la fibrosi tissutale. Si instaura un circolo vizioso per cui un danno che causa attivazione delle cellule endoteliali, attiva a sua volta le piastrine che danneggiano l’endotelio. In tutto questo si ha rilascio di fattori di crescita quali il PDGF e il TGF-ß con conseguente fibrosi perivascolare. I danni vascolari sono sempre presenti, già precocemente. Si ha una proliferazione intimale, con distorsione e obliterazione delle anse periungueali. Queste modificazioni sono riscontrabili alla capillaroscopia, un esame semplice e non invasivo. Normalmente, i vasi periungueali hanno un decorso a forcina (hairpin) mentre nella sclerosi sistemica hanno un aspetto tortuoso ed ectasico. 
Virtualmente, tutti i pazienti affetti da SSc hanno un test ANA positivo. In particolare, gli ENA maggiormente specifici presenti sono quelli a-DNA topoisomerasi I (anche detti Scl-70, con pattern speckled-granulare), nel 10-20% dei pazienti affetti dalla forma diffusa. Sembrano essere un marcatore di rischio per il coinvolgimento polmonare e vasale. Il 20-30% dei pazienti affetti da CREST o da sclerodermia limitata presenta invece anticorpi anti-centromero. Di recente sono anche stati riscontrati autoanticorpi stimolanti diretti contro il PDGFR, con conseguente stimolo alla proliferazione dei fibroblasti. 
L’interessamento cutaneo si manifesta con scleroatrofia che, partendo dagli arti superiori, si diffonde disto-prossimalmente, con degenerazione collagenica. La cute si mostra indurita ed adesa al sottocute. Sono interessate soprattutto le dita a livello delle articolazioni metacarpofalangee. Si ha quindi una deformazione delle dita (sclerodattilia) con limitazione funzionale, ulcerazioni da ipoafflusso e autoamputazioni. 
Enrico B. 
Nel 90% dei pazienti si ha un interessamento esofageo con disfagia per solidi, malattia da reflusso 
gastroesofageo, fino ad arrivare alla metaplasia di Barrett e alle stenosi esofagee. 
L’interessamento del tenue può dare un quadro di malassorbimento. 
Si ha spesso una sinovite non destruente con fibrosi (DD artrite reumatoide, che è destruente), 
associata nel 10% dei casi ad una miosite. 
I reni sono colpiti nel 65% dei pazienti, con lesioni vascolari ed eventuale ipertensione (30%) e 
ipertensione maligna (20%). Si può avere una lieve proteinuria. 
Metà dei pazienti hanno un coinvolgimento polmonare con ipertensione, fibrosi e dispnea. Esso è 
la principale causa di morte nei pazienti con sclerosi sistemica. Il cuore è colpito nel 30% dei casi e 
mostra un’ipertrofia associata ad una cardiomiopatia dilatativa. 

La diagnosi di SSc, secondo l’ACR, richiede la presenza di un criterio diagnostico maggiore o di due criteri minori. -Criterio diagnostico maggiore: ispessimento simmetrico della cute, che si presenta indurita ed adesa al sottocute. Tipica la retrazione della rima buccale. -Criteri diagnostici minori: sclerodattilia, cicatrici di lesioni ischemiche dei polpastrelli, fibrosi polmonare bibasale 
È importante ripetere 2-3 volte all’anno una valutazione dell’ispessimento cutaneo, con punteggio 
da 0 a 3, e una valutazione della gravità della malattia mediante punteggio (clinical assessment of 
skin thickening). Questa tiene conto dello score cutaneo, delle condizioni generali del paziente, 
della presenza di fenomeno di Raynaud, di ulcere cutanee, del coinvolgimento polmonare, 
cardiaco e renale. 

Per la SSc non esiste una terapia immunosoppressiva come per le altre malattie autoimmuni, ma si 
utilizzano solo farmaci specifici per curare il coinvolgimento di organi e apparati. 
Il trattamento del fenomeno di Raynaud si giova dell’utilizzo di nitroderivati o di calcio antagonisti, 
mentre in caso di ulcere digitali si possono aggiungere gli antagonisti dell’endotelina (bosentan -
Tracleer) e analoghi delle prostacicline (iloprost – Endoprost, Ilomedin). 
Il trattamento della MRGE, per evitarne i fenomeni metaplasici e di stenosi, richiede l’assunzione 
di inibitori di pompa protonica. 
La sopravvivenza a 2 anni è del 60-80% nelle forme diffuse e del 95-98% nelle forme limitate. 

Miopatie infiammatorie 
Le miopatie infiammatorie ad eziologia non infettiva sono patologie che colpiscono il muscolo 
scheletrico. Esse possono presentarsi in forma isolata oppure essere associate a connettivopatie 
(in particolare la SSc). Se ne distinguono tre forme, con caratteristiche differenti: la 
dermatomiosite, la polimiosite e la miosite a corpi inclusi. 
Le prime due presentano maggiori caratteristiche in comune: con 4 criteri su 6 si ha una diagnosi 
certa, mentre con 3 si ha una diagnosi probabile: 

1. 	
Astenia bilaterale simmetrica della muscolatura prossimale, spesso con mialgie (non un generico senso di spossatezza, ma l’inefficienza a svolgere alcuni lavori muscolari) 

2. 	
Elevazione dei marker di citolisi: CPK, AST, LDH, aldolasi 

3. 	
Quadro EMG suggestivo di miopatia con modificazioni neurologiche e muscolari 

4. 	
Biopsia muscolare con quadro istologico tipico (infiltrato T CD4+ e B a livello del perimisio, atrofia perifascicolare con presenza di Ig e complemento nella dermatomiosite, infiltrato T CD8+ e macrofagico a livello dell’endomisio con atrofia generalizzata nella polimiosite) 

5. 	
Presenza di autoanticorpi ANA, in particolare ENA a-SRP, a-Mi2, a-Jo1 (tRNA) 


Enrico B. 
6. 	Rash cutaneo di Gottron e rash eliotropico (nella dermatomiosite). L’eritema non risparmia il solco nasolabiale, a differenza del LES e colpisce classicamente la periorbita e le palpebre. Le lesioni di Gottron sono delle lesioni eritematose a placche con edema, a livello delle articolazioni interfalangee e metacarpofalangee (mano del meccanico) 
Nella dermatomiosite un terzo dei pazienti soffre anche di disfagia e si ha un maggiore rischio di sviluppo di neoplasie viscerali. Essa può essere una manifestazione paraneoplastica precoce dei tumori più frequenti (tumore del colon, del polmone, della mammella) ed è quindi importante tenere sotto controllo il paziente per un certo periodo di tempo. La forma giovanile presenta anche calcinosi nel 30% dei pazienti e maggiore coinvolgimento splancnico. La diagnosi differenziale si deve porre con altre patologie neuromuscolari (genetico­metaboliche), endocrine (tiroidee e corticosurrenaliche), elettrolitiche (ipoK, ipoCa, iperCa, ipoMg), tossicità (alcol, farmaci – soprattutto statine), infezioni muscolari, polimialgia reumatica. La terapia per la dermatomiosite e la polimiosite è una terapia immunosoppressoria a base di prednisone (1mg/kg per 2-3 mesi) e altri immunosoppressori (azatioprina o metotrexate). 
La miosite a corpi inclusi coinvolge inizialmente i muscoli distali (quadricipite e flessori del carpo) in maniera asimmetrica. Il quadro istopatologico assomiglia a quello della malattia di Alzheimer, con depositi intracellulari di ß-amiloide e proteina t iperfosforilata. Le fibre mostrano vacuoli e inclusioni colorabili con rosso Congo. La terapia è più complicata in quanto i pazienti rispondono in maniera insoddisfacente alla terapia immunosoppressoria. 
Vasculiti Le vasculiti sono processi infiammatori della parete dei vasi sanguigni. L’infiammazione può essere secondaria ad un’infezione diretta del vaso, oppure, più frequentemente, ad una reazione infiammatoria cronica autoimmune contro la parete vasale. La presentazione clinica unisce sintomi generali aspecifici, quali calo ponderale, astenia, febbricola persistente di natura da determinare, a sintomi specifici, che possono derivare dall’ischemia secondaria a trombosi o dalla emorragia secondaria a rottura dei vasi degli organi colpiti. Bisogna sospettare che dietro ad un quadro clinico ci sia una patologia vasculitica quando si hanno sintomi aspecifici che evolvono in settimane o mesi. Organi spesso colpiti sono la cute, con eruzioni più o meno dolenti, e le articolazioni (DD artralgia-artrite in base all’assenza-presenza di tumefazione). Un altro importante campanello d’allarme è la contemporaneità di coinvolgimento di più organi (polmone, cuore, rene, sistema nervoso…) 
Le vasculiti si distinguono a seconda del calibro dei vasi che vanno a colpire: -Vasculiti dei vasi di grosso calibro: arterite a cellule giganti di Horton, arterite di Takayasu -Vasculiti dei vasi di medio calibro: poliarterite nodosa, malattia di Kawasaki, 
tromboangioite obliterante di Buerger -Vasculiti dei vasi di piccolo calibro: granulomatosi di Wegener, sindrome di Churg-Strauss, poliangite microscopica 
-Capillariti: porpora di Schönlein-Henoch Si devono poi distinguere anche le vasculiti primarie, ovvero che si presentano da sole, dalle vasculiti secondarie, ovvero che si presentano con un’altra qualche patologia autoimmune (ad es. LES o artrite reumatoide). Si distinguono poi le forme organo specifiche, che tipicamente coinvolgono la cute, da quelle sistemiche. 
Il danno alla parete vascolare è mediato principalmente da tre meccanismi: 
Enrico B. 
-Immunocomplessi (formati in situ o deposito di immunocomplessi preformati in sede subendoteliale), principalmente nel LES e nella poliarterite nodosa. Inoltre, sono implicati nelle reazioni di ipersensibilità ai farmaci (ad esempio antisieri e mAb chimerici, con danni soprattutto a livello cutaneo) e nelle vasculiti secondarie ad infezioni virali (HCV e crioglobulinemia, HBV e poliarterite nodosa). Si formano in lieve eccesso di antigene e fissano il complemento, con richiamo dei polimorfonucleati e produzione di ROS. 
-Anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili – ANCA, valutabili con test di laboratorio. Si distinguono due tipologie di anticorpi, a seconda del target e del loro pattern di fluorescenza, che si associano anche preferenzialmente con patologie differenti. Inoltre, i loro livelli riflettono la progressione/riacutizzazione della malattia. Per questo, dopo un esame di primo livello di immunofluorescenza, si effettua una quantificazione mediante test ELISA. Sono: 
o 	ANCA anti-mieloperossidasi, danno una immunofluorescenza perinucleare. Per questo sono detti MPO-ANCA o p-ANCA. Sono correlati alla sindrome di Churg-Strauss, poliangite microscopica. 

o 	ANCA anti-proteinasi 3, danno una immunofluorescenza citoplasmatica. Per questo 


sono detti PR3-ANCA o c-ANCA. Sono correlati alla granulomatosi di Wegener. Pare che il sistema immunitario monti la risposta a questi antigeni intracitoplasmatici perché i neutrofili, durante la loro attivazione (priming), upregolano ed esprimono sulla membrana tali proteine. L’ambiente citochinico proimmunogeno favorirebbe nei casi di rottura della tolleranza la formazione di una risposta anomala verso tali antigeni. Siccome poi i neutrofili fuoriescono dai vasi, una lisi cellulare a livello della parete vascolare, secondaria al legame con gli autoanticorpi, provocherebbe un danno parietale. 
-	Anticorpi anti-cellule endoteliali presenti in alcune vasculiti, tra cui la malattia di Kawasaki. 
Arterite a cellule giganti L’arterite a cellule giganti, detta anche arterite temporale di Horton, è la vasculite più comune tra gli anziani (>50 anni, nell80% dei casi colpisce individui oltre i 60 anni di età) ed è tra le cause più frequenti di cefalea di nuova insorgenza nell’anziano. Ha un’incidenza di 10/100.000. È caratterizzata dalla formazione di granulomi nelle arterie di calibro maggiore (temporali, vertebrali, oftalmiche, aorta) e può portare a cecità. I sintomi sono aspecifici (febbre, astenia, calo ponderale), cefalea a sede temporale e sintomi oculari (amaurosi fugace per interessamento dell’arteria centrale della retina e neurite ottica ischemica per interessamento delle arterie ciliari). Talora i pazienti lamentano claudicatio della mandibola. La patologia è sostenuta da una iniziale risposta T, con successiva risposta umorale anti-endotelio. La parete dell’arteria colpita mostra ispessimento suboccludente dell’intima e infiammazione granulomatosa della media con rottura della lamina elastica interna. Si trovano spesso cellule giganti multinucleate. Gli esami laboratoristici mostrano un’anemia da malattia infiammatoria cronica, che può essere normo-o microcitica, normo-o ipocromica. Gli indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno) sono molto elevati. L’esame PET con 18FDG mostra un’estesa captazione del radiofarmaco dai rami dell’arco aortico ma è di solito un esame ridondande. La diagnosi di certezza si ha con esame istologico da biopsia dell’arteria temporale. Tale esame può non essere necessario nei casi conclamati da manuale, ma bisogna tenere conto che il paziente è un individuo anziano e che la terapia si basa sulla somministrazione di dosi massicce di corticosteroidi per anni, con elevati rischi (diabete, ipertensione, osteoporosi), quindi è meglio una precisazione diagnostica. Il trattamento si basa su corticosteroidi. 
Enrico B. 
Polimialgia reumatica La polimialgia reumatica è uno stato flogistico simile a quello dell’arterite a cellule giganti e forse è anche più frequente. Il quadro clinico si caratterizza per la presenza di una marcata astenia che coinvolge soprattutto i cingoli scapolo-omerale e pelvico. 
Arterite di Takayasu L’arterite di Takayasu è molto simile all’arterite a cellule giganti, ma preferisce gli individui di età inferiore ai 50 anni. Nei paesi asiatici mostra una stretta predilezione per il sesso femminile, mentre in Occidente non si ha una differenza di incidenza tra i sessi. L’incidenza è di circa 2-6/106. Causa granulomi nelle arterie di calibro maggiore (aorta e rami maggiori), con possibile coinvolgimento oculare. Può colpire il circolo polmonare (50% dei casi), quello renale e quello coronario. Istologicamente si riscontrano le stesse caratteristiche dell’arterite a cellule giganti (ispessimento intimale e granulomi con rottura della lamina elastica interna). Può portare talvolta alla totale obliterazione dei rami dell’arco aortico. Fortunatamente, questo processo avviene lentamente, altrimenti l’effetto di un annullamento brusco del flusso nei distretti irrorati avrebbe conseguenze notevoli. Oltre ai sintomi aspecifici si ha una riduzione della pressione arteriosa, anisosfigmia (>10mmHg tra i due arti superiori) e un indebolimento dei polsi radiali. L’indebolimento dei polsi radiali consegue al frequente coinvolgimento dell’arteria succlavia. All’auscultazione sono apprezzabili soffi diffusi nella regione sopraclaveare. Qualora si abbia un restringimento all’origine della succlavia, come spesso accade, si ha anche inversione del flusso ematico a livello dell’arteria vertebrale omolaterale con parziale riperfusione dei circoli a valle grazie al circolo cerebrale del Willis. Tuttavia, in caso di un’aumentata richiesta metabolica da parte della muscolatura dell’arto superiore (sforzo fisico), si può avere un’ipoperfusione cerebrale con sindrome da furto della succlavia (problemi prevalentemente di equilibrio). Nell’anziano, invece, qualora ci si trovi di fronte ad un quadro tale di anisosfigmia e soffi in sede sovraclaveare si deve pensare non tanto all’arterite di Takayasu quanto alla molto più comune aterosclerosi. Il coinvolgimento dei vari segmenti può portare a cecità, claudicatio degli arti inferiori, infarto miocardico acuto, ipertensione nefrovascolare. La diagnosi è sindromica, non bioptica. Si noti che i sintomi sistemici sono di solito meno frequenti rispetto alle altre vasculiti. Il paziente si presenta quindi per i sintomi dell’ischemia cronica e l’intervento è pertanto sempre tardivo. Il trattamento prevede terapia immunosoppressoria ed eventualmente chirurgica per la rivascolarizzazione. L’angioplastica percutanea è di solito di difficile esecuzione perché il segmento stenotico è quasi sempre troppo lungo. 
Poliarterite nodosa La PAN è una vasculite dei giovani adulti (40-45 anni), che colpisce arterie di medio e piccolo calibro, coinvolgendo la circolazione splancnica (reni, cuore, fegato, tratto digerente) ma risparmiando quella polmonare. Un terzo dei pazienti mostra un’infezione cronica da HBV (talvolta HCV), suggerendo una patogenesi mediata dalla deposizione di immunocomplessi. In Italia l’incidenza si è ridotta negli ultimi anni, forse in conseguenza all’introduzione della vaccinazione contro HBV. L’incidenza è di 6/106, la prevalenza di 60/106. Si ha un’infiammazione necrotizzante a livello delle diramazioni con indebolimento della parete vascolare, formazione di aneurismi ed eventuale rottura. Nella fase cronica si ha fibrotizzazione della parete. I quadri acuto e cronico si presentano in contemporanea in vari punti colpiti dalla malattia. Oltre alla sintomatologia aspecifica, si hanno sintomi specifici a seconda del distretto colpito: il paziente spesso mostra una ipertensione giovanile di origine nefrovascolare (da porre in DD con le altre possibili cause di ipertensione giovanile), melena e perforazione intestinale, mialgie, artralgie, dolori testicolari per coinvolgimento dell’arteria spermatica, parestesie sensitivo-motorie 
Enrico B. 
a guanto e a calzino da polineuropatia periferica, livedo reticularis. Spesso alla diagnosi si ha già un 
coinvolgimento renale con un sedimento patologico che può mostrare la presenza di eritrociti, 
leucociti e cilindri. La diagnosi è sindromica e spesso si effettua la biopsia renale per valutare la 
tipologia di glomerulonefrite (in questo caso necrotizzante fibrinoide senza autoanticorpi ANCA). 
L’angiografia è diagnostica perché mostra dilatazioni aneurismatiche alternate a stenosi. 
Criteri (almeno 3): calo ponderale non spiegabile >4kg, livedo reticularis, dolore testicolare, 
mialgia/astenia, mono/polineuropatia, PAD>90mmHg, ipercreatininemia, HBsAg+, arteriografia 
anomala, presenza di infiltrato polimorfonucleato alla biopsia arteriosa. 
I fattori prognostici per la malattia sono il coinvolgimento di cuore, rene e tratto gastrointestinale. 
La malattia, non trattata, è quasi sempre mortale. Il trattamento è a base di corticosteroidi a 
dosaggio immunosoppressivo e ciclofosfamide ed è efficace nel 90% dei casi. 

Malattia di Kawasaki 
La malattia di Kawasaki è una patologia infantile (80% <4 anni) autolimitante che coinvolge vasi di 
medio e piccolo calibro. In particolare, il coinvolgimento coronarico è la principale causa di 
cardiopatia acquisita dell’infanzia (IMA e aneurismi). Si ha una reazione di ipersensibilità T con 
produzione di autoanticorpi e deposizione di immunocomplessi. 
Il corredo sintomatologico prevede sintomi mucocutanei (eritema orale e congiuntivale, edema ed 
eritema plantare e palmare, rash) e linfoadenopatia cervicale. 
La terapia, a base di IgIV e ASA, riduce l’insorgenza di complicanze cardiache dal 20 al 4%. 

Tromboangioite obliterante 
La tromboangioite obliterante, anche nota come malattia di Buerger, è una vasculite che colpisce i 
vasi di piccolo e medio calibro degli arti nei giovani fumatori (<35 anni). Si ha anche trombosi dei 
vasi colpiti con insufficienza vascolare e coinvolgimento nervoso con il caratteristico forte dolore a 
riposo e claudicatio del collo del piede. 

Poliangite microscopica 
La poliangite microscopica,o vasculite leucocitoclastica, è una vasculite necrotizzante che può 
colpire i piccoli vasi di qualsiasi distretto. Le sedi più frequenti sono il rene (con glomerulonefrite 
necrotizzante rapidamente progressiva a semilune) e il polmone (emorragie alveolari). La maggior 
parte dei casi (75%) è associata ai p-ANCA, con scarsa infiltrazione di frammenti neutrofilici. 
Oltre ai sintomi aspecifici persistenti per settimane, quelli specifici dipendono dal sito interessato: 
il coinvolgimento renale porta ad ematuria, proteinuria ed ipertensione. Si possono avere 
mononeuriti focali con parestesie: ad esempio è abbastanza frequente il coinvolgimento del nervo 
sciaticopopliteo esterno con caduta del piede. Si può avere coinvolgimento intestinale con melena, 
cutaneo con porpora palpabile, polmonare con emorragia alveolare per rottura dei capillari. Non 
sempre, tuttavia, si ha emottisi, in quanto la maggior parte dei recettori per la tosse sono posti a 
livello delle alte vie aeree. Si ha sempre un’importante dispnea, mentre la tosse con emottisi solo 
nel 50% dei casi. È una fase tumultuosa, con rapida anemizzazione (riduzione dell’emoglobina 
sierica >2g/4h) e richiede il ricovero in un reparto di terapia intensiva. In acuto si può tentare con 
la plasmaferesi e immunosoppressione spinta. La terapia a base di corticosteroidi e ciclofosfamide 
induce la remissione nei casi in cui i danni renali e polmonari siano contenuti. 

Sindrome di Churg-Strauss 
La sindrome di Churg-Strauss,o poliangite granulomatosa eosinofila, è una rara (incidenza 3/106) 
vasculite necrotizzante che colpisce i vasi di piccolo calibro. Tipicamente, si manifesta in soggetti 
atopici assieme a patologie allergiche quali asma e rinite allergica con spiccatissima eosinofilia 

Enrico B. 
(3.000-10.000/µl). I p-ANCA sono presenti in circa la metà dei casi. Si hanno coinvolgimento cutaneo (porpora palpabile persistente), renale, gastrointestinale e miocardico (da infiltrazione eosinofila), mono o polineuropatia (distribuzione a calzini/guanti). 
Granulomatosi di Wegener La granulomatosi di Wegener, o poliangite granulomatosa, è una vasculite mista (necrotizzante/granulomatosa) dei piccoli vasi, con tipico coinvolgimento delle vie respiratorie (eventualmente fino all’emorragia alveolare) e dei reni (glomerulonefrite prima focale/segmentale e poi a semilune). I pazienti lamentano rinosinusiti ricorrenti con eventuale perforazione del setto nasale ed erosione del pavimento orbitario, tosse cronica e all’imaging presentano lesioni nodulari escavate a livello polmonare (DD caverna tubercolare, neoplasia ascessuale). La forma limitata non è meno grave in quanto colpisce prevalentemente le vie aeree superiori ed essendo fortemente stenosante può portare a gravi episodi dispnoici e anche a perforazione del palato. Si può avere infiltrazione retrorbitaria con conseguente pseudotumor orbitae. È tipicamente associata alla presenza dei c-ANCA (80-90%), che correlano con la risposta alla terapia. Colpisce prevalentemente i maschi adulti (40 anni). Bisogna porre attenzione perché per molti aspetti un cocainomane può mimare la presentazione clinica di una granulomatosi di Wegener (perforazione del setto nasale per ragioni ischemiche, processo immunologico simil-Wegener). Se non trattata, la prognosi è di 1 anno di vita nell’80% dei casi. La terapia si giova di corticosteroidi, ciclofosfamide ed antagonisti del TNFa. 
Porpora di Schönlein-Henoch La porpora di Schönlein-Henoch o porpora anafilattoide o vasculite da IgA è una vasculite da ipersensibilità che colpisce pazienti pediatrici e si manifesta con porpora palpabile (in particolare agli arti inferiori), interessamento gastrointestinale con sanguinamento e dolore, glomerulite capillare proliferativa (lieve ematuria). Spesso è preceduta da un’infezione virale acuta delle alte vie aeree. Nel 90% dei casi la prognosi è buona perché la malattia tende ad autolimitarsi, ma in una piccola percentuale di casi il danno renale è evolutivo. 
Malattia di Behçet La malattia di Behçet è una patologia autoimmune caratterizzata da afte ricorrenti del cavo orale, ulcere genitali (diversamente dal LES, che interessa solamente la mucosa orofaringea), interessamento oculare (uveite e vasculite retinica con eventuale cecità), eritema nodoso (tumefazione dolente, di colore viola-rame, persistente da qualche settimana). DD: assunzione di estroprogestinici, gravidanza, patologie infiammatorie intestinali, fase acuta della sarcoidosi, TBC, lebbra). Si ha anche la patergia (valutabile mediante il cosiddetto pathergy test), più comune nei marocchini e nei turchi, per cui si ha la formazione di una papula/pustola sterile granulomatosa 24-48 ore dopo una puntura dermica. Nell’uomo si hanno anche una pseudofillicolite, con formazione di papulopustole/noduli acneiformi. Talvolta può interessare il tratto gastrointestinale ed il sistema nervoso centrale. 
Artrite reumatoide (AR) L’AR è una malattia cronica sistemica a patogenesi autoimmune, caratterizzata da sinovite persistente delle articolazioni periferiche, solitamente colpite in modo simmetrico, con alterazione strutturale dell’articolazione e limitazione funzionale. Quando un paziente si presenta riferendo un generico “dolore alle ossa”, intendendo con esso dolore alle articolazioni, è necessario porre attenzione a vari aspetti: la localizzazione del dolore, il fatto se le articolazioni interessate siano tumefatte e se siano dolorabili alla palpazione della rima 
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articolare. È poi importante tenere conto del numero di articolazioni coinvolte. Si distinguono 
infatti monoartriti, oligoartriti (<4 articolazioni coinvolte), poliartriti (>4 articolazioni coinvolte). 
Tra le monoartriti si ricordano la gotta, con dolore acuto localizzato solitamente alla prima 
articolazione metatarsofalangea per precipitazione di urati, e la artrite settica, con dolore acuto 
accompagnato da febbre. 
Tra le oligoartriti sono comprese le artriti reattive, secondarie ad infezioni recenti, in particolare 
da Chlamydia, Yersinia, Campylobacter e alle malattie infiammatorie croniche intestinali. 
Tra le poliartriti, oltre all’artrite reumatoide, si hanno la febbre reumatica e il LES. 

L’artrite reumatoide è caratterizzata da rigidità mattutina delle articolazioni colpiti, superiore ai 30 
minuti. La sintomatologia deve essere superiore alle 6 settimane perché al di sotto delle 6 
settimane si possono avere poliartriti di origine virale da Parvovirus, rosolia, HCV, malattia di Lyme. 
Nella valutazione clinico-laboratoristica è importante enumerare le articolazioni colpite, valutare 
gli indici di flogosi (VES/PCR), la presenza di fattore reumatoide (FR) e di anticorpi anti-peptide 
ciclico citrullinato (anti-CCP). 
I criteri diagnostici sono stati aggiornati in uno score (ACR/EULAR 2010) che combina il numero 
delle articolazioni colpite alla dimensione delle articolazioni a valutazione di altri parametri. Essi si 
applicano a pazienti con sinovite clinicamente accertata in cui altre patologie siano state escluse. 
Se lo score supera il valore di 6 si effettua diagnosi di artrite reumatoide. 

-Coinvolgimento articolare 
o 1 grande articolazione (spalla, gomito, anca, ginocchio, caviglia) 0 pt 

o 2-10 grandi articolazioni 1 pt 

o 1-3 piccole articolazioni (metacarpofalangee e interfalangee prossimali) 2 pt 

o 4-10 piccole articolazioni 3 pt 


o >10 articolazioni (almeno una piccola) 5 pt -Indici di flogosi (VES/PCR) 

o Entrambe nei limiti della norma 0 pt 

o Almeno una aumentata 1 pt -Durata della sintomatologia 

o Inferiore alle 6 settimane 0 pt 

o Superiore alle 6 settimane 1 pt -Sierologia (FR, anti-CCP) 

o Entrambi negativi 0 pt 

o Almeno uno positivo a basso titolo 2 pt 

o Almeno uno positivo ad alto titolo 3 pt 




Il fattore reumatoide è un anticorpi IgG anti-IgM che può essere positivo in una grande varietà di 
contesti clinici: -Malattie infiammatorie: AR, SS, LES, SSc, crioglobulinemia, miositi -Malattie infettive: TBC, endocardite, lebbra, lue, epatite, EBV -Malattie linfoproliferative -Nel 2% della popolazione normale >65 anni 
La diagnosi differenziale deve tenere conto delle poliartriti nei quadri connettivitici (non sono erosive), delle poliartriti reattive a IBD, della febbre reumatica (colpisce le grosse articolazioni ed è migrante, non progressiva), della fibromialgia (pseudoartrite con punti dolorosi, anche condrosternali), dell’artrite psoriasica (mai alle interfalangee distali, quasi mai FR o anti-CCP), sarcoidosi in fase acuta. 
Enrico B. 
DD artrite reumatoide/artrosi: -Articolazioni colpite: interfalangee prossimali (IFP) e metacarpofalangee (MCP) nella AR (deformità a collo di cigno), interfalangee distali (IFD) e linea carpometacarpica nell’artrosi 
-Deformità ossee: noduli di Heberden, a livello dell’articolazione IFD, tipici dell’artrosi. I capi artoclari sono gommosi, caldi e dolenti nell’AR, mentre sono duri, a consistenza ossea nell’artrosi. Nell’AR possono lesionarsi i tendini e le dita erose possono dare la tipica deformità a bouttonnière: flessione IFP e iperestensione IPD con deviazione ulnare. 
-Rigidità: accentuata al risveglio nell’AR, accentuata con l’esercizio nell’artrosi 
-Indici di flogosi e sierologia: positivi solo nell’AR. 

L’incidenza dell’AR è di circa 10-40/100.000. Il bersaglio della flogosi è la sinovia. L’antigene 
specifico è sconosciuto, probabilmente perché non si tratta di un unico antigene che scatena la 
risposta autoimmune. Su una predisposizione genetica (HLA-DRB1, donne) si ha una rottura della 
tolleranza da parte dell’immunità innata e poi adattativa, con conseguente circolo vizioso di 
automantenimento dell’infiammazione. 
Il processo di citrullinazione delle proteine è legato alla deiminazione delle catene laterali della 
arginina, attivato da qualsiasi processo infiammatorio per espressione da parte delle cellule 
infiammatorie della peptidil-arginina deiminasi (PAD). Cinque anni fa si è capito il link tra il fumo e 
il processo artritico: nei fumatori si ha un’espansione macrofagica a livello alveolare. Molti di 
questi macrofagi sono attivati e si ha una condizione di infiammazione subclinica con modifica 
delle proteine polmonari (citrullinazione). Negli individui predisposti, tali proteine vengono 
riconosciute come non-self ed attivano una risposa autoimmune. 
Il quadro di infiammazione a livello della sinovia causa la trasformazione dei sinoviociti in cellule 
effettrici, secernenti citochine che favoriscono l’infiltrazione macrofagica, con ulteriore rilascio di 
mediatori solubili, in particolare IL-1, IL-6 e TNFa. In particolare quest’ultima stimola l’espressione 
di molecole di adesione da parte dell’endotelio, di metalloproteinasi (MMP) e IL-6 da parte dei 
sinoviociti e stimola l’attività osteoclastica. 
Fisiologicamente, per avere una restitutio ad integrum dopo un danno articolare, è necessario che 
i capi articolari siano indenni. Nell’AR la sinovia penetra nella cartilagine articolare, distruggendo i 
condrociti, per cui non si può avere una risoluzione del quadro. Inoltre, si ha una forte attivazione 
osteoclastica, per rilascio di RANK da parte delle cellule coinvolte. 

Una grave complicanza si può avere nel raro coinvolgimento dell’articolazione atlo-occipitale: il 
dente dell’epistrofeo può lussarsi, con conseguente lesione del midollo spinale cervicale e 
tetraplegia. 
A livello del cavo popliteo si può formare la cisti di Baker, che simula una TVP del polpaccio. 
Si tenga però conto che l’artrite reumatoide è una malattia sistemica: oltre al dolore articolare 
può presentare sintomi generali aspecifici, dovuti all’azione citochinica sistemica (febbricola, calo 
ponderale, astenia). 
Localizzazioni extra-articolari della patologia possono essere: 

-Cute: nodi sottocutanei, lungo il decorso dei tendini, vasculiti purpuree da 
immunocomplessi costituite dal FR -Occhio: coinvolgimento sclerale (episclerite), cheratocongiuntivite secca, iridociclite -Polmone: comune manifestazione è il versamento pleurico, a bassa concentrazione di 
glucosio, ma sterile. Si pensa che questa ridotta concentrazione sia causata da un difetto di trasporto del glucosio. A livello del parenchima si possono avere noduli pseudotumorali/pseudometastatici o fibrosi interstiziale 
-Cuore: pericardite, insufficienza aortica 
Enrico B. 
-Sindrome del tunnel carpale 
-Citopenie 

Il 50% dei pazienti, con il passare del tempo, subisce le conseguenze funzionali della deformità articolare. Indici sfavorevoli di prognosi sono il numero elevato di articolazioni colpite, l’interessamento di sedi extra-articolari, la refrattarietà alla terapia con persistenza degli indici di flogosi elevati e di sierologia ad alto titolo, lesioni ossee precoci. 
Nel trattamento dell’AR, data la natura tipicamente evolutiva delle lesioni, è importante cercare di curare in maniera adeguata fin dall’inizio la patologia, non aspettare. Questo a maggior ragione nei casi aggressivi-sfavorevoli. Inizialmente, se il quadro non è drammatico, la terapia si basa sulla somministrazione di metotrexato (Methotrexate) a dose efficace (10 mg alla settimana fino a portarlo a 20 mg alla settimana) con o senza idrossiclorochina (Plaquenil). Si associano antidolorifici (paracetamolo­codeina -co-Efferalgan, Tachidol, inibitori della COX-2, FANS + PPI) per il controllo della sintomatologia dolorosa. Per valutare la risposta alla terapia, e quindi l’adeguatezza della stessa, si prendono in considerazione vari fattori: la durata della rigidità mattutina, la valutazione VAS del dolore, valutazione dell’astenia, indici clinico-laboratoristici. Ci sono vari punteggi: 
-DAS28 (disease activity score) che tiene conto di 28 articolazioni (esclude quelle del piede per motivi di comodità): 10 IFP, 10 MCP, 2 polsi, 2 gomiti, 2 spalle, 2 ginocchia) 
-ACR20-50-70 utilizzato negli studi, indice di risposta: miglioramento di almeno il 20-50­70% dello score ACR, che tiene conto del numero di articolazioni dolenti/tumefatte, VAS del dolore, VAS della malattia globale, VES/PCR 
La terapia, quindi, si deve basare sull’utilizzo di farmaci in grado di modificare la storia naturale 
della malattia (DMARDs) in combinazione con analgesici. 
Nei casi molto lievi (rari) si utilizza solamente l’idrossiclorochina. Nei casi moderati si inizia con 
metotrexato o, se non sopportato dal paziente per vari motivi, leflunomide (Arava) o sulfasalazina 
(Salazopyrin en), o ancora direttamente dai farmaci biologici. Se il paziente risponde bene alla 
terapia, proseguire con tale protocollo, altrimenti si deve aggiungere un inibitore del TNFa. 
Questi possono essere anticorpi monoclonali, quali l’infliximab (Remicade) o l’adalimumab 
(Humira), oppure il recettore solubile p57 associato alla porzione Fc delle IgG etanercept (Enbrel). 
In 4-5 settimane, di solito, si ha un miglioramento della sintomatologia e del quadro clinico­laboratoristico. Il principale degli effetti collaterali della terapia anti-TNFa è la riattivazione di 
un’eventuale infezione latente da TBC (bisogna effettuare dei test di screening prima di 
intraprendere la terapia e, in caso di positività, instaurare il protocollo poliantibiotico almeno un 
mese prima dell’inizio della terapia anti-TNFa). Inoltre, tale terapia è controindicata nei pazienti 
affetti da sindromi demielinizzanti, infezione cronica da HBV e LES. 
Nei pazienti refrattari anche alla terapia anti-TNFa si possono tentare approcci con altri farmaci 
biologici quali abatacept (Orencia, target: CTLA-4), tocilizumab (Roactemra, target: IL-6), rituximab 
(Mabthera, target: CD20). Si ha poi il denosumab (Prolia) che inibisce l’interazione RANK-RANKL 
con inibizione del riassorbimento osseo. 

Immunità e trapianti: il rigetto 
Il meccanismo alla base del rigetto nei trapianti è la presenza di geni HLA molto polimorfi. 
Si distinguono un rigetto cellulare e uno umorale. 
Nel rigetto cellulare si riconoscono: 

Enrico B. 
-Una via diretta, più importante nel rigetto acuto, che deriva dal riconoscimento dell’MHC del donatore, presentato dalle APC del donatore con un costimolo, da parte dei linfociti T del ricevente (sia CD8+ sia CD4+). L’MHC non self presentante un peptide mima l’MHC self con un peptide esogeno. 
-Una via indiretta, più importante nel rigetto cronico, che deriva dal riconoscimento dell’MHC del donatore, presentato dalle APC del ricevente su MHC del ricevente (come fosse un qualunque antigene), da parte dei linfociti T CD4+ del ricevente. 
Il rigetto umorale riconosce invece: -Un rigetto iperacuto, da anticorpi preformati (tipico delle donne multipare e dei politrasfusi) ormai praticamente azzerato dalla pratica del crossmatch -Un rigetto acuto, con induzione di anticorpi e conseguente vasculite 
Nel rene, l’organo in cui i rigetti sono stati maggiormente studiati, si distinguono: -Rigetto iperacuto (minuti-ore) con deposizione di Ig e complemento nei vasi con conseguente infarto dell’organo trapiantato -Rigetto acuto (giorni, oppure improvviso dopo mesi-anni) 
o 	Cellulare, nei mesi iniziali, con infiltrato mononucleare ed endotelite. Buona risposta alla terapia immunosoppressoria 

o 	Umorale, con vasculite e necrosi. Deposito di C4d. Buona risposta alla terapia con farmaci B-depletori 


-	Rigetto cronico, con progressiva insufficienza renale per cambiamenti vascolari, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare 
La terapia si basa su varie azioni: -HLA-matching (HLA-A, HLA-B e HLA-DR) per il rene, non sempre per il fegato, il cuore e i polmoni. 
-	Terapia immunosoppressoria 
o 	Ciclosporina, blocca NF-AT (Tacrolimus/Everolimus) 

o 	Azatioprina, blocca lo sviluppo dei leucociti 

o 	Corticosteroidi 

o 	Rapamicina, micofenolato mofetile, bloccano la proliferazione dei linfociti 

o 	mAb aCD3 (ATG, muromonab-CD3, otelixizumab, teplizumab, visilizumab) e aCD25 (Daclizumab) 


o CTLA-4 (abatacept), blocco del costimolo I rischi sono quelli della riattivazione di infezioni virali, con conseguente aumentato rischio di sviluppo di neoplasie virus-correlate: EBV-linfomi, HPV-carcinomi squamocellulari, KSHV-sarcoma di Kaposi. Inoltre si ha rischio di infezioni ricorrenti. 
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche 
Il trapianto di midollo osseo è importante per il trattamento di tumori ematologici (e non), 
dell’anemia aplastica, delle talassemie e di alcune immunodeficienze. 
Dopo la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche (HSC), o da un aspirato midollare o da 
raccolta periferica di cellule CD34+ dopo stimolazione con fattori di crescita, si irraggia il ricevente 
e si reinfondono le cellule. 
Il rischio più grande per tale tipologia di trapianto è la malattia del trapianto contro l’ospite (graft 
versus host disease GVHD), in cui i linfociti T competenti del donatore riconoscono come estraneo 
l’HLA del ricevente. 

Enrico B. 
Si distingue un GVHD acuto, che si instaura entro giorni o mesi e colpisce il sistema immunitario, la cute, il fegato, il tratto gastrointestinale e si manifesta con rash, colestasi e diarrea ematica; e un GVHD cronico, con danno cutaneo esteso, epatopatia cronica, infezioni ricorrenti che mettono in pericolo di vita la persona, autoimmunità. Un altro rischio sono le infezioni e le riattivazioni di infezioni virali latenti (soprattutto quelle da CMV). 
Immunodeficienze primarie Le immunodeficienze primarie sono malattie genetiche, che possono colpire diverse linee cellulari dell’immunità, con sintomatologia precoce. Le immunodeficienze che colpiscono principalmente l’immunità umorale si manifestano con una maggiore suscettibilità all’infezione da batteri piogeni (infezioni delle vie respiratorie, dell’orecchio medio, meningiti, sepsi) e infezione da Giardia lamblia con diarrea. Si hanno una crescita e uno sviluppo normali. Si manifestano tra il 6° mese ed i 2 anni di età, in quanto prima di tale età si ha la copertura da parte delle immunoglobuline materne. Le immunodeficienze che colpiscono principalmente l’immunità cellulare, invece, sono caratterizzate da una maggiore suscettibilità alle infezioni virali e da microrganismi intracellulari (candidiasi intrattabili, diarrea e malassorbimento). Si ricordi inoltre che un deficit a livello dei linfociti TH dà un malfunzionamento secondario dell’immunità umorale con conseguente sovrinfezione batterica disseminata anche grave. La crescita e lo sviluppo sono ritardati. La manifestazione clinica non è ritardata alla nascita in quanto non si ha un supporto materno del versante cellulare dell’immunità. Nelle immunodeficienze si ha anche un indebolimento della funzione di controllo nei confronti di cellule anomale, con conseguente maggiore suscettibilità all’insorgenza di neoplasie. La valutazione laboratoristica delle immunodeficienze si basa sull’emocromocitometrico con formula, sulla valutazione delle varie sottopopolazioni leucocitarie mediante citometria a flusso, valutazione del quadro elettroforetico delle proteine ed in particolare delle immunoglobuline. 
Agammaglobulinemia X-linked di Bruton 
È caratterizzata da un’incapacità di maturazione dei pre-e pro-B in linfociti B maturi. Si manifesta 
attorno ai 6 mesi di età, dopo che il neonato non è più protetto dalle immunoglobuline materne. 
Deriva da una mutazione del gene Btk (Xq21.22) con deficit di segnalazione dallo pseudo-BCR di 
tali linfociti. Colpisce quasi esclusivamente i maschi essendo XL recessiva. 
Caratteristiche cliniche: 

-Infezioni ricorrenti respiratorie da piogeni (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) 
-Suscettibilità alle infezioni virali: enterovirus (Echovirus, Poliovirus, Coxsackievirus). Attenzione alla poliomielite da vaccino con batterio vitale (Sabin) e all’encefalite da Echovirus 
-Diarrea da infestazione da Giardia lamblia 
-Malattie autoimmuni per rottura della tolleranza 

Caratteristiche laboratoristiche: -Notevole riduzione dei linfociti B periferici, con presenza di pre-B nel midollo osseo -Notevole riduzione di tutte le classi di Ig (panipogammaglobulinemia) -Assenza di centri germinativi e plasmacellule -Risposta T nella norma 
Terapia: IgIV 0,4-0,6g/kg ogni 3-4 settimane, antibioticoterapia. Evitare le vaccinazioni. 
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Immunodeficienza comune variabile (CVID) 
È un deficit ad insorgenza tardiva (20-30 anni), che colpisce in misura uguale maschi e femmine. La 
prevalenza è di 2/100.000. È caratterizzato da: 
-Infezioni respiratorie ricorrenti da piogeni 
-Infestazione da Giardia lamblia 
-Herpes zoster recidivante 
-Malattie autoimmuni per rottura della tolleranza 
-Aumento del rischio di neoplasie linfoidi intestinali e di carcinoma gastrico Il quadro di laboratorio comprende: 
-Ipogammaglobulinemia, comune ad almeno due classi (IgG e IgA), diagnosi per esclusione 
-Livelli di linfociti B nella norma o aumentati, ma non plasmacellule 
-Aree B iperplastiche (lieve splenomegalia) La patogenesi non è nota con certezza, forse riguarda problemi B intrinseci (BAFF-R) o TH intrinseci (ICOS). 
Deficit isolato di IgA È la immunodeficienza primaria più comune (prevalenza 1:600), spesso asintomatica. È caratterizzata da una riduzione delle IgA sieriche e secretorie. Il deficit genetico è ignoto, forse coinvolge BAFF. Nei casi sintomatici si hanno infezioni respiratorie e diarrea ricorrente, problemi di natura allergica e malattie autoimmuni per rottura della tolleranza (LES e artrite reumatoide). Attenzione ad effettuare trasfusioni (contenenti IgA) in quanto si può avere shock anafilattico. Sembra aumentare il rischio di sviluppare malattie autoimmuni, celiachia e linfomi intestinali. Dal momento che un esame indicativo per la diagnosi di celiachia si basa sul rilevamento di specifiche IgA antitransglutaminasi, visto che il deficit di IgA è così comune e asintomatico, viene svolto di base il dosaggio delle IgA prima di svolgere la misurazione specifica degli anticorpi antitransglutaminasi. 
Sindrome da iper-IgM 
È una immunodeficienza causata da un difetto della risposta TH con conseguente problema di maturazione della risposta B. Le IgM sono nella norma, mentre le IgG, le IgA e le IgE sono ridotte. I linfociti T e i linfociti B sono nella norma. Nel 70% dei casi è dovuta ad un difetto X-linked del CD40L (Xp26), nel rimanente 30% dei casi è una patologia autosomica recessiva, dovuta a un difetto del CD40 o dell’activation-induced deaminase (AID). Si ha la produzione di IgM autoreattive, con conseguenti citopenie su base autoimmune, infiltrazione B policlonale del tratto gastrointestinale ed infezione ricorrente da piogeni. Nei quadri XL si hanno anche infezioni ricorrenti da Pneumocystis jirovecii. 
Sindrome da iper-IgE di Job È una immunodeficienza caratterizzata da un’aumentata suscettibilità allo Staphylococcus, anche nelle forme gravi di infezione. Oltre a tali problemi immunitari, si hanno modificazioni scheletriche (scoliosi) e facciali (ipertelorismo, fronte e mandibola prominenti, piramide nasale larga. Sono state identificate una forma autosomica dominante ed una autosomica recessiva, con mutazioni che alterano la chemiotassi dei neutrofili con deregolazione del quadro citochinico infiammatorio e conseguente montaggio di risposta IgE (e carenza di tutti gli altri isotipi). 
Sindrome di DiGeorge 
Enrico B. 
La sindrome di DiGeorge è un quadro patologico dovuto all’agenesia del 3° e 4° arco branchiale. Questo si manifesta con micrognatia, ipertelorismo ed agenesia del timo e delle paratiroidi. Si ha una perdita dei linfociti T (prognosi migliore se T>400/µl), con ipoplasia delle zone T degli organi linfoidi periferici e infezioni fungine e virali ricorrenti. I livelli di IgG e di linfociti B sono nella norma, ma si ha comunque un difetto nella risposta anticorpale: nel caso in cui il difetto sia marcato i livelli di immunoglobuline possono essere ridotti. Il mancato sviluppo delle ghiandole paratiroidi causa tetania da ipoparatiroidismo (per ipocalcemia). Si hanno anche difetti congeniti del cuore e dei grandi vasi. La malattia non è familiare e sembra coinvolgere la delezione del(22p11). Il trattamento può prevedere il trapianto di midollo e di timo fetale. 
Immunodeficienza grave combinata (SCID) 
La SCID è caratterizzata da difetti combinati dell’immunità cellulare ed umorale. L’incidenza è di 1­2/105. Clinicamente si manifesta con afte ricorrenti, rash da pannolino persistente, crescita 
ritardata e GVHD dovuta al passaggio transplacentare di linfociti T materni. Si hanno infezioni 
ricorrenti da Candida albicans, Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas, CMV, VZV, Aspergillus… 
Senza trapianto di midollo osseo, la morte sopraggiunge entro l’anno di età. 
Il 50-60% dei casi sono X-linked, con difetto della catena . comune ai recettori di diverse citochine 
(tra cui quello dell’IL-2). Si ha una notevole riduzione di numero dei linfociti T mentre i linfociti B 
sono numericamente nella norma, ma si ha una ipogammaglobulinemia per difetto della risposta 
umorale. Si ha anche una riduzione dei linfociti NK. 
Il rimanente 40-50% dei casi è autosomico recessivo e può essere dovuto a difetti di vari prodotti 
genici: l’adenosina deaminasi (ADA), Jak3, RAG, MHC-II (bare lymphocyte syndrome). 
Clinicamente non si riscontrano linfonodi palpabili né tonsille sviluppate. Alla radiografia del 
torace non si ha ombra timica evidente, l’emocromocitometrico e gli esami specifici mostrano 
linfopenia e deficit T. La terapia prevede il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o terapia 
genica (in studio, ma attualmente gravata da un ampio rischio di leucemia acuta T). Non trattata, 
porta a morte entro 1-2 anni. Si stanno valutando la somministrazione di PEG-ADA bovina e di IL-2 
ricombinante. 

Sindrome di Wiskott-Aldrich 
È una sindrome dovuta ad un difetto del gene WASP (Xp11.23), che richiede il trapianto di HSC. 
È caratterizzata da trombocitopenia, eczema ed infezioni ricorrenti. Il timo è normale, ma si ha una 
riduzione dei linfociti T periferici. Le IgM sono ridotte di concentrazione, mentre le IgG sono nella 
norma e le IgA ed IgE sono relativamente aumentate. Si ha un aumentato rischio di linfomi non-
Hodgkin di tipo B. 

Malattia granulomatosa cronica (CGD) 
È una immunodeficienza che colpisce i granulociti neutrofili. A mancare è la NADPH ossidasi. Non 
si ha quindi un burst respiratorio efficace e l’individuo è soggetto ad infezioni ricorrenti da 
microrganismi che esprimono la catalasi: Staphylococcus, Nocardia, Aspergillus, Serratia. 
Le lesioni infiammatorie sono di tipo granulomatoso, da cui il nome. La diagnosi viene effettuata 
con il test al nitroblu di tetrazolio (non viene ridotto). È richiesta una profilassi con cotrimossazolo 
(trimetoprim-sulfametoxazolo -Bactrim) + antimicotico (ad es. itraconazolo). 

Immunodeficienze secondarie 
Le immunodeficienze di origine acquisita sono molto più frequenti di quelle primitive e possono 
derivare da tutta una serie di processi patologici, tra cui i principali sono: malnutrizione, neoplasie, 
diabete mellito, infezione cronica, nefropatia cronica. Si hanno poi le immunodeficienze iatrogene, 

Enrico B. 
conseguenti all’utilizzo di radio-e chemio-terapia e a terapia immunosoppressoria. Possono essere transitorie o permanenti. 
Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) 
L’AIDS è causata da infezione cronica da parte del retrovirus umano dell’immunodeficienza HIV. Si ritiene che la prevalenza globale dell’infezione sia di 35 milioni di individui, la maggior parte dei quali in Africa ed Asia. In Italia l’incidenza è di circa 2.500/anno. L’infettività sembra essersi ridotta con l’introduzione di misure di igiene, ma la maggiore sopravvivenza grazie alla terapia HAART (vedi dopo) aumenta il bacino di contagio. 
Le principali vie di trasmissione sono tre: 
-trasmissione sessuale (75%): HIV è presente nello sperma, viene trasmesso o per contatto diretto con il sangue attraverso abrasioni, oppure attraverso l’infezione delle DC locali. È anche presente nelle secrezioni cervico-vaginali. Le infezioni genitali concomitanti favoriscono la trasmissione 
-trasmissione parenterale, ridotta dall’uso di fattori ricombinanti, screening del sangue donato e dei donatori sulla base dell’anamnesi. Tuttavia permane un basso rischio (<1/2mln) di trasmissione attraverso la trasfusione di sangue sieronegativo 
-trasmissione madre-figlio: per passaggio transplacentare, attraverso il canale del parto, attraverso il latte infetto. La terapia data alle madri ha ridotto se non annullato tale via di trasmissione 
Negli adulti si hanno categorie a rischio di infezione: uomini omosessuali/bisessuali (50%, in 
declino), tossicodipendenti da sostanze endovena (20%), emofilici (prima del 1985, ora non più), 
trasfusi, rapporti eterosessuali (10%, in aumento). 
Nei bambini sotto i 13 anni di età la trasmissione è prevalentemente verticale. 

L’HIV esiste in due forme differenti: HIV-1 e HIV-2. Il primo è più frequente, mentre il secondo è 
presente maggiormente nell’India e nell’Africa occidentale. 
La struttura del virus comprende un core conico costituito dalle proteine del capside (p24, 
identificabile precocemente all’ELISA, p7/p9), che racchiude due copie del genoma ad RNA 
insieme agli enzimi proteasi, trascrittasi inversa e integrasi. Attorno ad esso si ha un envelope 
lipidico con le spikes costituite da gp120 (recettore per CD4) e gp41. A seconda della variabilità 
antigenica dell’envelope si distinguono i ceppi Major,Outlier eNone di HIV-1. 

Il virus HIV infetta vari tessuti, di cui i principali sono il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale. L’infezione avviene mediante legame di gp120 con il recettore CD4, che causa un cambiamento conformazionale della glicoproteina con legame ai corecettori CCR5 o CXCR4. Questo causa l’inserzione di gp41 nella membrana cellulare e la fusione dell’envelope. Si noti che i polimorfismi dei corecettori ed i livelli di chemochine presenti localmente possono influenzare l’efficienza dell’infezione. All’interno della cellula il genoma a RNA viene retrotrascritto in DNA a doppio filamento ad opera della trascrittasi inversa. Se la cellula è quiescente, il genoma rimane in forma episomale citoplasmatica, mentre se la cellula è in attiva divisione, si integra nel genoma ad opera della integrasi. La forma integrata può essere o meno trascritta. L’attivazione dei linfociti T upregola tra gli altri NF.B, con attivazione della trascrizione del genoma virale (mediante legame alle sequenze LTR). L’mRNA unico viene tradotto in una pre-proteina di grandi dimensioni che viene scissa nelle 
Enrico B. 
componenti essenziali alla sintesi del virione ad opera della proteasi. Due copie di mRNA vengono mantenute come materiale genomico del virione. 
I linfociti T helper infettati vengono uccisi in seguito sia all’aumento della permeabilità di membrana sia per l’interferenza con la normale sintesi delle proteine. Inoltre, le cellule non infette, cronicamente attivate, vanno incontro alla cosiddetta activation-induced cell death. Altri meccanismi di perdita dei linfociti sono la distruzione della normale architettura dei tessuti linfoidi, la formazione di sincizi (tipico dei ceppi T-tropi X4) e il legame di gp120 solubile con il CD4 di cellule non infette. La perdita delle cellule T helper colpisce profondamente i meccanismi dell’immunità, in quanto vengono scombussolate sia la risposta cellulare sia quella umorale. Inoltre, nonostante le terapie più potenti a disposizione, l’infezione è caratterizzata dalla presenza cronica di bassi livelli di T CD4+ infettati in maniera latente o cronica. Altre linee cellulari infettate da HIV sono i macrofagi e le cellule dendritiche. Soprattutto i primi possono essere infettati cronicamente anche se non in divisione attiva e, resistendo agli effetti citopatici, possono rappresentare il serbatoio d’infezione. Le cellule dendritiche possono invece essere responsabili del trasporto di virioni interi sulla loro superficie dai tessuti periferici agli organi linfoidi secondari, favorendo l’infezione dei linfociti T. Si noti anche che, in corso di infezione da HIV, si ha un’attivazione policlonale inefficiente dei linfociti B con ipergammaglobulinemia e presenza di IC ma incapacità di rispondere a nuove infezioni (infezioni disseminate da H. influenzae e S. pneumoniae). A livello del sistema nervoso centrale le cellule infettate non sono i neuroni ma la microglia (ceppi M-tropi), pertanto i sintomi devono essere ascrivibili ad un qualche fattore solubile rilasciato da tali cellule infette. 
L’infezione da HIV si divide in tre fasi: l’infezione acuta, la cronicizzazione spesso asintomatica e l’AIDS conclamato. Inizialmente si ha l’infezione dei T CD4+ e delle cellule dendritiche periferici e poi a livello degli organi linfatici secondari con deplezione linfocitaria. Si ha viremia con attivazione delle risposte immunitarie umorale e cellulomediata. Dopo 3-7 settimane dall’infezione (il cosiddetto periodo finestra) si ha la sieroconversione (anticorpi a-gp120) e lo sviluppo di TC specifici. Si ha quindi una riduzione della viremia. La sindrome retrovirale acuta, non sempre presente, è caratterizzata da sintomi non specifici autolimitantesi pseudo-influenzali. I livelli di viremia (RNAemia) sono dei marker che possono predire la progressione della malattia e quindi indirizzare la terapia. La classificazione CDC si basa invece sulla conta dei T CD4+ periferici: >500/µl, 200-499/µl, <200/µl. Nella fase di latenza clinica la replicazione virale continua a livello degli organi linfoidi secondari. La conta dei T CD4+ cala costantemente. Inizialmente l’aumentata produzione midollare può bilanciare le perdite, ma man mano che l’infezione progredisce, il sistema immunitario inizia a vacillare ed aumentano i livelli di viremia. Nella fase cronica si può essere totalmente asintomatici 
o andare incontro ad infezioni opportuniste minori quali afte, candidosi vaginale, herpes zoster diffuso e TBC. Si può avere una trombocitopenia autoimmune. L’ultima fase è quella dell’AIDS conclamato, con crollo delle difese immunitarie, viremia elevata e sviluppo di infezioni opportunistiche gravi, neoplasie secondarie a riattivazione virale e patologia neurologica (AIDS dementia complex). Il passaggio dalla fase cronica all’AIDS può durare 7-10 anni nei pazienti non trattati. Si hanno poi pazienti che progrediscono rapidamente (2-3 anni), lentamente (più di 10 anni) e che non mostrano segni di viremia (1%) 
Enrico B. 
Le infezioni opportunistiche sono la principale causa di mortalità, ma sono ridotte dalla HAART 
(vedi dopo). 15-30% di polmoniti da Pneumocystis jirovecii. Altri patogeni: C. albicans, CMV, 
Mycobacteria (1/3 delle morti per TBC), C. neoformans, T. gondii, HSV, HPV, JCV 
(leucoencefalopatia multifocale progressiva)… 
Neoplasie secondarie all’infezione da virus oncogeni a DNA si hanno nel 25-40% dei pazienti non 
trattati: 

-Sarcoma di Kaposi, neoplasia benigna delle cellule endoteliali e muscolari lisce dei vasi. Dipende da fattori di crescita esterni, forniti da cellule infiammatorie e neovascolari stimolate dal rilascio di citochine. HHV-8 (KSHV) è correlato allo sviluppo del sarcoma di Kaposi, ma sono richiesti cofattori (in questo caso l’immunosoppressione HIV-correlata). KSHV produce analoghi della ciclina D e inibitori di p53, oltre a vari analoghi citochinici. Diversamente dal sarcoma di Kaposi sporadico, quello HIV-correlato è diffuso alla cute e ai visceri. 
-Linfomi: sistemici (80%), primari del SNC (20%), cavitari. Dovuti alla risposta policlonale B con successiva selezione monoclonale neoplastica. Inoltre si pensa abbiano un ruolo IL-6 ed EBV. L’incidenza di NHL nei pazienti affetti da AIDS è aumentata all’aumentare della sopravvivenza. (RR 120x) 
-Carcinomi della cervice uterina e dell’ano, correlati all’infezione da HPV. Un coinvolgimento neurologico clinicamente manifesto si ha nel 40-60% dei casi. Si possono avere meningoencefalite autolimitante al momento della sieroconversione, meningite asettica, mielopatia vacuolare e neuropatie periferiche. La più comune, però, è l’encefalopatia progressiva HIV-correlata (AIDS-dementia complex). 
La terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), cronica, è in grado di ridurre la replicazione virale a livelli non quantificabili per un periodo di tempo indeterminato. Si blocca la deplezione dei linfociti T CD4+ e, in un lungo lasso di tempo, si ha una risalita dei loro livelli fino a valori normali. Tuttavia, si ha una sindrome infiammatoria da ricostituzione del sistema immunitario, oltre agli effetti collaterali della HAART (lipoatrofia facciale, obesità centrale, iperlipemia, resistenza insulinica) con le loro conseguenze.