Introduzione 
L’anatomia patologica è una tecnica morfologica, basata sulla visione di immagini a vari livelli di ingrandimento a seconda dei supporti utilizzati: 
- macroscopico, indispensabile, alla base di qualsiasi passo successivo 

- microscopico, visualizzabile mediante tecniche che producono degli artefatti. Per procedere con la valutazione microscopica bisogna localizzare macroscopicamente le lesioni e fare un campionamento. Pertanto, il referto anatomopatologico di diagnosi è relativo al campione e non al paziente. Si hanno tecniche di microscopia ottica e di microscopia elettronica 

- molecolare 


 
Anatomia patologica cardiaca 
Generalità 
Il cuore è un organo del peso di circa 300g (285-300g), lo spessore delle cui pareti libere a metà altezza è solitamente di 11-12mm per il ventricolo di sinistra e di 3-3,5mm per quello di destra. 
Esso è costituito da uno scheletro fibroso, da un sistema di conduzione e da miocardio di lavoro. 
Questo è costituito da cellule muscolari striate (cardiomiociti) che, diversamente dal muscolo scheletrico, non formano sincizi. Tali cellule si mostrano biforcate, a forma di Y, e sono connesse da strutture giunzionali robuste (dischi intercalari) che permettono l’accoppiamento elettrico e meccanico tra le varie cellule. 
Le quattro valvole cardiache (tricuspide, polmonare, mitrale, aortica) sono costituite da tessuto connettivo più o meno denso, con fibre di elastina e fibre collagene, ricoperto dall’endocardio. Le cellule connettivali sono nutrite per diffusione, in quanto i lembi sono sufficientemente sottili. 
La vascolarizzazione del miocardio è fondamentale in quanto i cardiomiociti sono esclusivamente in grado di compiere la fosforilazione ossidativa; essa è garantita dalle arterie coronarie, immerse nell’adipe epicardico: la coronaria sinistra solitamente dà origine alla arteria discendente (o interventricolare) anteriore e un ramo circonflesso; la coronaria destra dà origine all’arteria discendente lungo il margine ottuso e rami posteriori. Si tratta di rami abbastanza anastomizzati fisiologicamente. 
 
Ipertrofia cardiaca e scompenso cardiaco 
La presenza di un sovraccarico di pressione o di volume a livello dei ventricoli stimola i cardiomiociti a produrre un maggior numero di sarcomeri e di mitocondri per far fronte alle aumentate necessità di lavoro del cuore, portando a un quadro di ipertrofia cardiaca, valutabile come aumentato peso cardiaco (>500g, più affidabile di spessore di parete VSx>15mm). 
In caso di sovraccarico di pressione i sarcomeri tendono a duplicarsi in parallelo, portando ad un’ipertrofia concentrica con ispessimento parietale, mentre in caso di sovraccarico di volume i sarcomeri tendono a duplicarsi in serie, portando ad un’ipertrofia eccentrica con dilatazione cardiaca. 
Alterazioni microscopiche che si vengono a verificare durante il corso di un’ipertrofia cardiaca sono la relativa riduzione della perfusione miocardica, in quanto i vasi sanguigni non proliferano proporzionalmente all’aumento di volume del tessuto, una fibrosi diffusa (miocardiosclerosi) e una espressione di geni embrionali. 
Tutto questo, assieme ad altri tentativi compensatori (attivazione di sistemi neuroumorali – SNA, SRAA, ANP/BNP) nel lungo termine porta a un quadro di scompenso cardiaco, ovvero ad una condizione in cui la funzione di pompa non è più efficiente per le necessità dell’organismo o può 
sopperire a tali necessità a discapito di un aumento delle pressioni di riempimento. Tutto questo porta a un deficit di perfusione dei tessuti a valle e a una congestione dei tessuti a monte. 
Semplicisticamente, si distinguono uno scompenso cardiaco “sinistro” e uno scompenso cardiaco “destro”, con caratteristiche lievemente differenti. Tuttavia, è bene ricordare che tale distinzione è più teorica che pratica, in quanto allo scompenso di una camera cardiaca seguirà presto o tardi lo scompenso dell’altra camera cardiaca. 
 
Scompenso cardiaco sinistro (cardiopatia ischemica, ipertensione, patologie delle valvole di sinistra, miocarditi): cuore bovino, dilatazione atriale sinistra, possibilità di trombosi auricolare e fibrillazione atriale. Edema polmonare prima interstiziale e poi alveolare con presenza di macrofagi ricchi di siderina (cellule dello scompenso). 
Scompenso cardiaco destro (scompenso sinistro, interstiziopatie polmonari diffuse, ipertensione polmonare primitiva, tromboembolia polmonare): dilatazione atriale destra, fegato da stasi “a noce moscata” (necrosi centrolobulare), milza da stasi (aumentata di volume), versamenti sierosi multipli e edemi declivi. 
 
Cardiopatia ischemica 
La cardiopatia ischemica si instaura qualora si abbia uno squilibrio tra la fornitura di sangue ossigenato data dalla vascolarizzazione coronarica al miocardio e le richieste metaboliche di quest’ultimo. Su tale bilancio influiscono vari fattori, locali (ad es. coronaropatia, ipertrofia cardiaca, tachicardia) o sistemici (ad es. condizioni quali anemie, emolinfopatie, ipossiemia, intossicazione da monossido di carbonio). 
Nel 90% dei casi la causa è un’aterosclerosi coronarica (vedi dopo), il rimanente è dovuto a processi embolici, arteritici, vasospasmi, embolie, ipotensione e anche ad una quota idiopatica. 
 
Le placche aterosclerotiche possono distinguersi in stabili, caratterizzate da una progressiva occlusione fissa dell’arteria coronaria (se superiore al 75% può diventare sintomatica), e in instabili, che possono dare una rapida occlusione trombotica (vedi dopo). Nel primo caso si ha la tipica angina da sforzo, mentre nel secondo caso si ha un’angina instabile. 
La placca stabile ha spesso una banda connettivale che separa l’ateroma dal lume del vaso. L’occlusione avviene in tempi lunghi, consentendo un certo compenso mediante l’apertura di varie anastomosi. La placca instabile, invece, ha una banda connettivale sottile, che può facilmente ulcerarsi, dando luogo a fenomeni embolici o, più frequentemente, trombotici. 
Il quadro anatomopatologico dell’aterosclerosi coronarica mostra una variazione dello spessore parete/lume, per cui il lume risulta ridotto. Macroscopicamente, in caso di aterosclerosi lieve si nota una zona giallastra rilevata, ricoperta da un’intima trasparente e lucente. Nelle forme gravi, invece, si ha un vaso rigido che, se aperto, rimane conformato a semitubo. Il lume interno è disorganizzato, con sporgenze, zone ulcerate, placche che sembrano emergere. Ci si ricordi sempre che l’aterosclerosi è un processo disomogeneo, per cui nella stessa coronaria, in varie zone, si possono avere quadri di differente gravità. I trombi si presentano di aspetto asciutto, fibrinoso, aderiscono a stampo alla parete del vaso. 
 
Si distinguono quattro entità cliniche: 
- angina pectoris, in cui un’ischemia miocardica transitoria non causa necrosi cardiomiocitaria 

- infarto miocardico acuto (IMA), in cui si ha necrosi cardiomiocitaria 

- cardiopatia ischemica cronica, con conseguente sviluppo di insufficienza cardiaca 

- morte improvvisa cardiaca 


ANGINA PECTORIS 
L’angina pectoris è essenzialmente una sindrome clinica caratterizzata da attacchi improvvisi e ripetuti di dolore toracico più frequentemente “tipico” (angor, dolore oppressivo retrosternale o precordiale), conseguenti ad episodi di ischemia transitoria (15’’-15’), che non porta a necrosi cardiomiocitaria. Se ne distinguono tre forme: 
- angina stabile o tipica, da sforzo, dovuta ad una placca aterosclerotica coronarica stenosante che non permette un’adeguata perfusione in condizioni di aumentate richieste 

- angina variante di Prinzmetal, da coronarospasmo, non correlata allo sforzo 

- angina instabile, dovuta ad una placca instabile o da una placca stabile che sta progredendo. 


Dal punto di vista anatomopatologico ha poca rilevanza in quanto non si ha un quadro specifico postmortem. Essa produce un danno miocardico ma, invece di dare una lesione estesa, è responsabile di un danno parcellare (microscopico) dei cardiomiociti 
 
INFARTO MIOCARDICO ACUTO 
Come già detto, l’infarto miocardico acuto è una condizione in cui l’ischemia cardiaca si è protratta sufficientemente a lungo da dare necrosi cardiomiocitaria (20-30’). Esso si verifica maggiormente nei soggetti maschi di età avanzata. Tuttavia, bisogna ricordare che il 45% degli IMA si verifica in soggetti al di sotto dei 65 anni di età. Come già detto, esso è causato principalmente dalla rottura improvvisa di una placca instabile, con conseguente sovrapposizione trombotica occludente e vasospasmo. 
 
A seconda di quanto a lungo si è protratta l’ischemia, varierà lo spessore di parete coinvolto: inizialmente, la zona maggiormente colpita dall’ischemia è quella subendocardica, che già normalmente non viene irrorata durante la sistole; successivamente (di solito entro 6 ore) si ha l’interessamento di tutto lo spessore della parete. Per questo si distinguono rispettivamente un infarto miocardico acuto subendocardico e un infarto miocardico acuto transmurale. Un infarto subendocardico si verifica qualora si abbia una riperfusione precoce, per cause naturali o mediche, prima del completamento del quadro di ischemia a tutta parete. 
 
A seconda del ramo coinvolto, l’ischemia interessa porzioni differenti del miocardio: 
- arteria discendente anteriore (ramo della coronaria sx), 40-50% dei casi: IMA della parete anteriore del ventricolo sinistro, dell’apice cardiaco e della porzione anteriore (2/3) del setto interventricolare 

- arteria circonflessa (ramo della coronaria sx), 15-20% dei casi: IMA della parete laterale del ventricolo sinistro 

- coronaria destra, 30-40% dei casi: IMA del ventricolo destro e, solitamente, della porzione posteriore (1/3) del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro (rischio di blocchi di branca) 


Il quadro, tuttavia, dipende dal compenso circolatorio del cuore (presenza di shunt pervi) e dalla dominanza della coronaria destra o della coronaria sinistra. In un 20% dei soggetti, infatti, il terzo posteriore del setto interventricolare e la parete posteriore del ventricolo sinistro sono vascolarizzate dall’arteria circonflessa. 
 
L’aspetto anatomopatologico dell’area infartuata cambia con il tempo; inoltre si ha uno spazio finestra, in cui si ha un danno metabolico-funzionale visibile esclusivamente alla microscopia elettronica. Grossomodo, le alterazioni anatomopatologiche miocardiche corrispondono anche al cambiamento delle manifestazioni cliniche della patologia stessa. 
Innanzitutto, l’infarto miocardico è un processo di necrosi coagulativa, per cui il tessuto si presenterà bianco. Gli IMA emorragici si evidenziano solamente in caso di riperfusione immediata. 
Quando si visualizza macroscopicamente un cuore andato incontro a infarto miocardico acuto, si può visualizzare un’area giallastra di tessuto miocardico solo per un breve lasso di tempo, in quanto i processi ossidativi rendono nuovamente scura tale area. Agli inizi tale area è maldefinita, quindi si ha un’iperemia periferica che la delimita meglio. Macroscopicamente, è possibile apprezzare se si tratti di un infarto transmurale o subendocardico. 
 
In caso di IMA si può avere una morte improvvisa per insufficienza di pompa o per turbe del ritmo (fibrillazione ventricolare). In tal caso, non si può osservare nulla all’esame autoptico cardiaco, in quanto non c’è stato il tempo perché si verificassero le alterazioni istologiche tipiche dell’infarto miocardico. Tuttavia, nel 90% dei casi è apprezzabile una trombosi coronarica. Un 10% rimane inspiegato. 
Successivamente, a seconda del momento temporale dall’instaurarsi dell’ischemia in cui si effettua l’esame autoptico, si potranno osservare varie alterazioni morfologiche: 
- entro le prime 2 ore si ha una sofferenza degli organelli intracellulari per la condizione di anaerobiosi. Alla microscopia elettronica si possono apprezzare mitocondri coartati, rigonfi, con rottura della membrana interna. Non è ancora però una zona di non ritorno. 

- anche entro le prime 6 ore non è ancora possibile apprezzare nulla di macroscopicamente significativo o di visibile al microscopio ottico. È possibile praticare una colorazione con nitroblu di tetrazolio, che colora selettivamente il miocardio non colpito dall’evento ischemico; tuttavia non si tratta di una colorazione così indicativa come si potrebbe pensare (colora gli enzimi ossidativi). Si ha anche la colorazione luxol fast blue, che colora selettivamente le fibre miocardiche sofferenti. 

- Tra le 6 e le 12 ore si iniziano a manifestare delle alterazioni microscopiche difficilmente apprezzabili quali un’ondulazione ed un assottigliamento delle fibre miocardiche alla periferia dell’area infartuata, facilmente confuse con un artefatto di fissazione e taglio del campione. Inoltre si ha miocitolisi con presenza di spazi vacuolari ampi. 

- Tra le 12 e le 24 ore si inizia a demarcare un focolaio prima bluastro poi pallido di necrosi coagulativa, visibile all’esame macroscopico. Microscopicamente si può apprezzare una picnosi e successiva perdita nucleare, la perdita delle striature miocardiche e una disorganizzazione generale dell’architettura del tessuto. 

- Tra le 48 e le 72 ore si ha una demarcazione della periferia dell’infarto per presenza di un alone di iperemia. Le fibre si mostrano omogeneizzate, con perdita della loro struttura ed individualità. Si ha l’arrivo dei granulociti e poi dei macrofagi con l’inizio della fagocitosi. 

- Tra le 72 e le 96 ore si ha la colliquazione dell’area infartuale, con liberazione dei lipidi da parte delle cellule e assunzione di una colorazione giallastra. Tale zona si presenta molle e particolarmente fragile. 

- Entro gli 8-10 giorni il rammollimento è completo e si ha la comparsa dei fibroblasti nel tessuto di granulazione altamente vascolarizzato, che depongono matrice extracellulare dalla periferia al centro della lesione, con conseguente fibrosi. 

- Oltre i 20 giorni si ha una zona di connettivo cellularizzato, che dopo i 40 giorni si definisce come una cicatrice fibrosa anelastica. Macroscopicamente, si nota una fibrosi con assottigliamento della parete, che però risulta resistente. 


In caso di riperfusione, ovviamente, l’area infartuale risulterà meno estesa e meno profonda, oltre ad essere infarcita di emazie a causa dello stravaso attraverso le pareti danneggiate dei vasi sanguigni dell’area ischemica. Altre alterazioni, più funzionali che anatomopatologiche sono rappresentate dal danno da riperfusione, dalla presenza di miocardio stordito e ibernato. 
Come già detto, alle varie fasi si associano complicanze differenti: entro le prime due ore le complicanze sono quelle che portano a morte cardiaca improvvisa, cioé insufficienza di pompa con conseguente shock cardiogeno (10-15%) e insorgenza di tachiaritmie per aumentata irritabilità dei cardiomiociti che tendono a scaricare in maniera incoordinata. Oltre le due ore si possono avere: 
- progressione o estensione dell’area infartuale 

- sviluppo di una pericardite, precoce o tardiva di tipo fibrinoso o fibrinoemorragico (sindrome di Dressler, vedi dopo) 

- sviluppo di un’insufficienza mitralica conseguente ad alterazioni della motilità cardiaca 

- cardiopatia dilatativa permanente postinfartuale, soprattutto negli infarti estesi, cicatrizzati, in quanto il tessuto fibroso è anelastico e progressivamente si dilata. Si associa ad una progressiva perdita di capacità di pompa 


Quando avviene la colliquazione, a fine settimana (3-7 giorni), è importante che il paziente rimanga a riposo assoluto nonostante la relativa sensazione di benessere, in quanto si possono avere eventi di rottura: 
- rottura di muscolo papillare, con insufficienza mitralica acuta, che impedisce ogni sorta di compenso funzionale, con conseguente scompenso cardiaco acuto ed edema polmonare acuto 

- rottura di cuore, solitamente della parete libera, mortale. Si ha un emopericardio con tamponamento cardiaco. Il pericardio, infatti, è in grado di estendersi, accogliendo anche un litro di liquido, ma solamente se l’espansione è lenta. Si comporta come una cintura di sicurezza. Qualora, come nel caso di un emopericardio di origine arteriosa, la pressione endopericardica superi quella atriale, gli atrii collabiscono e il cuore si arresta (dissociazione elettromeccanica). Si può anche avere una rottura di setto interventricolare, con formazione di uno shunt sinistra-destra con scompenso acuto di cuore destro 


Più tardivamente, a fibrosi avvenuta, si può avere la formazione di un aneurisma ventricolare, una dilatazione della parete, difficilmente sede di rottura ma possibile sede di trombosi. 
La trombosi parietale si può instaurare sin dall’inizio ed è favorita dalla presenza di dilatazioni aneurismatiche (stasi, flusso irregolare), danno endocardico, scarsa motilità di parete. Tali trombosi parietali sono pericolose, in quanto possono dare origine ad eventi tromboembolici con conseguenze ischemiche sistemiche, in particolare ischemie cerebrali. 
 
Si può anche avere una necrosi ischemica focale, dovuta a spasmo di piccoli rami con difetto di irrorazione per massiccio rilascio di catecolamine (feocromocitoma) o di sostanze catecolaminergiche quali cocaina endovena. 
 
CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA 
Il quadro di cardiopatia ischemica cronica può presentarsi in un paziente andato incontro ad infarto miocardico acuto o in pazienti con ripetuti episodi di angina: anche in questo caso si ha una fibrosi, che però è diffusa e microscopica, difficilmente evidenziabile, che può esitare in un quadro di miocardiosclerosi. Ad essa si aggiunge un deposito cronico di pigmenti di degradazione di materiale proteico (lipofuscine), che dà origine al quadro di atrofia bruna del cuore. Si noti che è un quadro aspecifico, tipico dello stadio terminale di diverse cardiopatie. 
Il rimodellamento cardiaco porta nel lungo termine allo sviluppo di un’insufficienza cardiaca. 
 
MORTE CARDIACA IMPROVVISA  
La morte cardiaca improvvisa è definita come un evento repentino, che occorre in meno di 24 ore in un soggetto in condizioni di “pieno benessere” o entro un’ora dall’insorgenza della sintomatologia. Solitamente, deriva da un’aritmia fatale (fibrillazione ventricolare, asistolia), più 
frequentemente secondaria ad una cardiopatia ischemica, come evidenziabile dalla presenza di un’aterosclerosi critica di almeno uno dei rami coronarici principali. Altre cause comprendono anomalie congenite del circolo coronarico, valvulopatie (stenosi aortica, prolasso mitralico), miocardite, cardiomiopatie (ipertrofica, dilatativa), ipertrofia cardiaca, ipertensione polmonare e condizioni aritmogene ereditarie. 
 
Miocarditi 
La migliore definizione di miocardite è quella che ne è stata data a Dallas nel 1986: si tratta di un processo infiammatorio con infiltrazione del miocardio associato a necrosi e degenerazione miocardica, differente da quella presente nella cardiopatia ischemica. Può autorisolversi o evolvere cronicamente in miocardiosclerosi o portare a morte. 
In passato, casistiche autoptiche hanno fatto notare come molte diagnosi cliniche di miocardite non corrispondessero a un quadro anatomopatologico di endocardite e molte altre patologie diagnosticate clinicamente fossero a tutti gli effetti delle miocarditi. Inoltre, il 10-20% delle morti improvvise cardiache nei giovani adulti e l’1-7% dei soggetti asintomatici mostra segni di miocardite. 
Tutto questo è stato notevolmente modificato dalla possibilità di eseguire una biopsia miocardica mediante cateterismo cardiaco, a conferma del sospetto diagnostico. Per poter porre una diagnosi di miocardite sono necessari almeno 5 campioni bioptici, in quanto la flogosi è focale. Si parla di miocardite borderline quando all’esame istologico si nota l’infiltrato infiammatorio ma non la necrosi; tale quadro viene interpretato come se la biopsia fosse arrivata ai margini della lesione. 
 
Le miocarditi possono essere classificate secondo vari criteri: 
- classificazione morfologica: si basa sulle caratteristiche dell’infiltrato cellulare; si possono avere granulociti, linfociti, plasmacellule, eosinofili, macrofagi (nel contesto di granulomi). La tipologia cellulare prevalente può dare un’indicazione di massima sull’eziologia della miocardite: in presenza di polimorfonucleati si è di fronte ad una forma ad eziologia batterica o tossica, qualora si abbiano linfociti o plasmacellule si è probabilmente di fronte ad una forma virale, le forme eosinofile sono tipicamente allergiche, mentre i granulomi sono dati da agenti specifici. Inoltre, si può dare un giudizio di gravità della miocardite in base all’entità dell’infiltrato infiammatorio e della sua distribuzione più o meno diffusa 

- classificazione temporale: in base alle caratteristiche temporali si possono distinguere miocarditi fulminanti, acute, croniche con segni di attività o croniche in fase di spegnimento (classificazione di Lieberman). Secondo i criteri di Dallas è invece necessario un confronto con una biopsia precedente per poter affermare che una miocardite cronica sia in fase di spegnimento, sempre in base alle caratteristiche dell’infiltrato. 

- classificazione eziologica:  

o miocarditi infettive 

. batteriche: possono dare delle formazioni microascessuali subendocardiche. Sono rare in Occidente per il pronto controllo antibiotico delle patologie sistemiche, ma si hanno delle forme iatrogene. Gli agenti eziologici prevalentemente coinvolti sono: Staphylococcus spp., Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium dyphteriae, Chlamydia, Rickettsia 

. fungine: colpiscono in particolare soggetti immunodepressi; gli agenti eziologici prevalentemente coinvolti sono Candida, Aspergillus, Blastomyces, Criptococcus, Hystoplasma, Coccidioides 




. virali: si ha il sospetto che molte endocarditi virali possano passare inosservate in quanto paucisintomatiche. Gli agenti eziologici prevalentemente coinvolti sono: Coxsackievirus A e B, Echovirus, Adenovirus, Poliovirus, Influenzavirus, EBV, HIV 

. miocarditi protozoarie: Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi 

. miocarditi metazoarie: Trichinella spiralis, Schistosoma haematobium 


o miocarditi da farmaci: antracicline (in particolare doxorubicina), ciclofosfamide, 5-fluorouracile, trastuzumab, litio carbonato, interleuchina 2, IFN-a2 

o miocarditi in corso di collagenopatie, sarcoidosi, amiloidosi 

o miocarditi da intossicazione da metalli pesanti: ferro, rame, piombo 

o miocarditi da altra causa: feocromocitoma, ipertiroidismo, radiazioni, cardioversione, iperpiressia, cocaina 



 
MIOCARDITE REUMATICA 
La miocardite reumatica fa parte del quadro di pancardite tipico del reumatismo articolare acuto. Il miocardio viene colpito in una prima fase ma è l’endocardio a subire i danni più grossi (vedi dopo): “il reumatismo sfiora il cuore e morde le valvole”. 
Deriva da una reattività crociata della risposta imunitaria, presente nel 3% dei soggetti, ad antigeni batterici dello streptococco ß-emolitico di gruppo A (SBEGA) con antigeni cardiaci. 
Si tratta di una patologia sempre più rara nei paesi industrializzati per l’introduzione di una pronta antibioticoterapia nel caso di diagnosi di infezione (più frequentemente faringite, più raramente impetigine) da parte di tale agente eziologico. 
Entro i primi 30 giorni si ha un edema interstiziale del miocardio, con una necrosi fibrinoide da deposito di immunocomplessi. Dopo i 30 giorni si formano granulomi microscopici limitati all’interstizio, attorno ai vasi. Tali granulomi, detti corpi di Aschoff sono costituiti da linfociti, plasmacellule e cellule caratteristiche, dette cellule di Anitschoff (grandi, con nuclei “a occhio di gufo”). Quando la malattia guarisce, i granulomi si trasformano in noduli sclerotici di piccole dimensioni. Qualora tali lesioni siano confluenti, però, si avrà un quadro di miocardiosclerosi. 
 
SARCOIDOSI 
La sarcoidosi miocardica, presente in poco meno della metà dei casi di sarcoidosi (40%), produce anch’essa granulomi ma non si ha necrosi. L’eziologia è sconosciuta (vedi dopo). Si può avere miocardiosclerosi. 
 
MIOCARDITE GIGANTOCELLULARE DI FIEDLER 
La miocardite gigantocellulare di Fiedler è una miocardite granulomatosa ad eziologia idiopatica, probabilmente autoimmune. Macroscopicamente, il cuore si presenta dilatato, flaccido, con aree necrotiche, riscontrabili anche all’esame istologico. Tali aree mostrano un’infiltrato granulomatoso. La patologia è mortale a meno che non sia instaurato un pronto trattamento immunosoppressorio. 
 
Endocarditi 
Le endocarditi sono patologie infiammatorie che coinvolgono l’endocardio. Solitamente, i danni sono più ingenti sull’endocardio valvolare per motivi di funzionalità, mentre nelle zone parietali si ha un quadro di ischemia relativa. 
È importante identificare la sede del processo endocarditico, ovvero quale valvola interessi e in quale porzione della valvola si localizzi. Nel 90% dei casi si ha un’endocardite mitrale o mitro-
aortica. Si distinguono principalmente un’endocardite reumatica, un’endocardite infettiva, un’endocardite trombotica e un’endocardite verrucosa. 
L’endocardio è poi colpito anche da patologie non infiammatorie che coinvolgono gli apparati valvolari, dette valvulopatie (vedi dopo). 
 
ENDOCARDITE REUMATICA 
Inizialmente l’endocardite reumatica si manifesta con una valvulite sierosa, più frequentemente localizzata alle valvole delle camere di sinistra e alle corde tendinee. Essa è caratterizzata da edema con necrosi fibrinoide ed infiltrato linfomonocitario, di rara osservazione autoptica in quanto il paziente non muore in tale fase della patologia. L’endocardio lesionato favorisce la deposizione di piastrine a formare piccoli trombi (1-2mm) detti verruche, disposti a rosario sul margine di chiusura della valvola. Le valvole sono anche interessate da un processo di neovascolarizzazione. La guarigione di tali lesioni porta a fibrosi, ispessimento dei foglietti e saldatura delle commessure valvolari. La retrazione della cicatrice fibrotica porta allo stiramento valvolare e delle corde tendinee. Con la deposizione di sali di calcio si ha una stenoinsufficienza valvolare. In un quarto dei casi non solo la valvola mitrale è affetta, ma anche la valvola aortica. 
 
ENDOCARDITE VERRUCOSA ATIPICA DI LIBMAN-SACKS 
L’endocardite verrucosa atipica di Libman-Sacks è presente nel 50% dei pazienti deceduti per lupus eritematoso sistemico. Essa interessa preferenzialmente la valvola tricuspide, raramente la mitrale. Si caratterizza per la presenza di vegetazioni rosee di medie dimensioni (1-4mm), disomogenee, che possono localizzarsi su entrambe le facce dei foglietti valvolari, oltre che sulle corde tendinee. Si ha un connettivo edematoso, con un infiltrato linfoplasmacellulare e monocitario. Si possono osservare i corpi ematossilinofili del LES, costituiti da detriti nucleari. 
 
ENDOCARDITE TROMBOTICA NON BATTERICA 
L’endocardite trombotica non batterica, anche detta marantica o terminale, è osservabile in soggetti di qualunque età in stato di cachessia, in special modo in corso di linfoma di Hodgkin, carcinoma dello stomaco, del colon o del polmone. Tale processo coinvolge prevalentemente le valvole mitrale, aortica e tricuspide. La patogenesi vede la compartecipazione di fattori sistemici quali l’ipercoagulabilità, con fattori locali quali la stasi e il danno endoteliale. 
In sede autoptica si notano trombi di grosse dimensioni (1-5mm), friabili e superficiali, che si localizzano preferenzialmente sui margini di chiusura di valvole già precedentemente alterate. 
Spesso tale patologia non evolve, in quanto il paziente decede per altre cause. Altrimenti, può dare embolie polmonari e sistemiche o può andare incontro a sovrinfezione. 
 
ENDOCARDITE INFETTIVA 
L’endocardite infettiva è caratterizzata dalla presenza in sede valvolare o parietale di batteri. La mortalità di tale condizione è in netta diminuzione per la disponibilità di un’antibioticoterapia adeguata. È più frequente nei maschi che nelle femmine e colpisce solitamente soggetti di mezza età (60aa). La prevalenza va da 2-3/100.000 a 15-30/100.000 a seconda dell’età e dell’utilizzo di droghe iniettabili (rischio annuo 2-5%). Nel 55-75% dei casi si ha su una valvulopatia precedente (cardiopatia reumatica, prolasso mitralico, calcificazione valvolare, bicuspidia aortica), nel 7-25% dei casi su protesi valvolari o esiti di correzioni di malformazioni congenite (vedi dopo). 
I foci o le manovre sepsigene che possono portare alla formazione di vegetazioni valvolari in presenza di danno valvolare preesistente sono interventi odontoiatrici, carie, ascessi dentari, infezioni extracardiache (polmoniti e broncopolmoniti, infezioni delle vie urinarie, infezioni cutanee, infezioni ossee, ascessi, infezioni della colecisti), manovre strumentali (endoscopie), 
terapie infusionali (in particolar modo con utilizzo di cateteri venosi centrali). Si noti che in un 10-15% dei casi l’agente eziologico rimane ignoto perché le emocolture falliscono nell’isolamento. 
 
Tale processo patologico interessa prevalentemente le valvole mitrale ed aortica. In caso di soggetti tossicodipendenti, invece, è maggiormente colpita la valvola tricuspide. A seconda del decorso temporale, condizionato dall’eziologia sottostante, si distinguono: 
- endocarditi acute, con decorso in giorni-settimane, da Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus, che si presentano su valvole sane, come lesioni ulcero-necrotizzanti. Le principali conseguenze sono sepsi e infezioni metastatiche 

- endocarditi subacute, dovute a microrganismi meno virulenti (Streptococcus viridans o Enterococcus spp), su valvole già precedentemente alterate, con decorso di settimane-mesi. Danno più frequentemente embolie che non infezioni metastiche 


La forma ulceropoliposa è caratterizzata inizialmente dalla formazione di vegetazioni asettiche costituite da piastrine e fibrina, con conseguente danno valvolare, infiltrazione neutrofilica e formazione di zone ulcerate facile sede di replicazione per i microrganismi. 
Complicanze dell’endocardite batterica sono la fusione dei lembi e la deformazione dellle valvole, lo scompenso cardiaco, la presenza di emboli settici, la formazione di ascessi miocardici e il distacco di protesi valvolare. 
Manifestazioni periferiche: infarti settici, aneurismi micotici. Segni: lesioni emorragiche non dolenti alle piante dei piedi o alla palma delle mani (lesioni di Janeway), noduli sottocutanei a livello dei polpastrelli (noduli di Osler), emorragie retiniche (macchie di Roth). 
 
COINVOLGIMENTO ENDOCARDICO IN SINDROME DA CARCINOIDE 
In pazienti affetti da tumori neuroendocrini secernenti, si può avere il quadro di sindrome da carcinoide, dovuto all’immissione in circolo di sostanze ad azione endocrina (serotonina, istamina, bradichinina…). Nel caso di carcinoidi di origine dal tratto digerente, tale sindrome si può manifestare solamente in caso di avvenuta metastatizzazione epatica, che permette di superare l’inattivazione di primo passaggio esercitata da tale organo. 
Il cuore è colpito in tale sindrome soprattutto a livello endocardico, con la formazione a livello delle camere cardiache e delle valvole di destra di ispessimenti costituiti da cellule muscolari lisce, collagene e mucopolisaccaridi. 
 
Cardiomiopatie 
Le cardiomiopatie sono patologie con un quadro clinico-morfologico non ben definito: si tratta di patologie primitive del miocardio, con conseguente disfunzione di esso, che non è la conseguenza di un’altra patologia cardiaca (valvulopatie, IMA, endocardite, ipertrofia). 
 
La classificazione della WHO del 1980 (Br Heart Journal, 1980:44) distingueva le cardiomiopatie in primitive (dilatativa, ipertrofica, restrittiva, non classificata) e secondarie (infettive, metaboliche, sistemiche, eredofamiliari, da ipersensibilità, tossiche). 
La classificazione WHO del 1996 (Circulation, 1996:93) ha rimosso le cardiomiopatie secondarie e ha ripreso la classificazione delle primitive aggiungendo la displasia aritmogena del ventricolo destro. Queste varie cardiomiopatie presentano caratteristiche morfologiche differenti, ma portano tutte ad una disfunzione meccanica cardiaca con conseguente scompenso, questo perché nella cardiomiopatia dilatativa l’ingrandimento porta alla perdita della funzione sistolica ventricolare sinistra, nella cardiomiopatia ipertrofica l’ispessimento e nella restrittiva la rigidità impediscono il riempimento ventricolare nella diastole. Nella displasia aritmogena il processo 
patologico riguarda in prima istanza il ventricolo destro per sostituzione del miocardio con tessuto fibroadiposo. 
 
CARDIOMIOPATIA DILATATIVA 
Nella cardiomiopatia dilatativa (CMPD) si ha una progressiva riduzione dei filamenti contrattili per cause genetiche a trasmissione varia (autosomica dominante e recessiva, legata al cromosoma X, mitocondriale), tossiche (etanolo con deficit di vitamina B1 e malnutrizione, doxorubicina), infiammatorie (miocarditi) e immuni (CMPD peripartum, reversibile). Questo porta ad una dilatazione cardiaca progressiva con conseguente deficit contrattile. L’incidenza è di 3-10/100.000, colpisce solitamente soggetti giovani (20-50aa). Solitamente è lentamente progressiva, per cui la morte sopravviene per insufficienza di pompa, in un quarto dei casi entro un anno dalla diagnosi, nel 33-40% dei casi entro i 2 anni e nel 40-80% dei casi entro 5 anni. Si ha una stabilizzazione del quadro patologico nel 20-50% dei casi, ma è rara una guarigione completa. 
 
Nella CMPD il cuore si presenta globoso, aumentato di peso (2-3x) ma con spessore delle pareti ventricolari normale. Le camere cardiache risultano tutte dilatate, in un quadro di ipertrofia eccentrica. L’endocardio risulta spesso e rigido in conseguenza allo stress parietale e alle turbe del flusso (microtraumi). All’esame istologico non si ha un quadro caratteristico ma solamente suggestivo, che deve essere posto in diagnosi differenziale con una miocardite in via di guarigione. Si hanno miocellule stirate, assottigliate, con citolisi, cariolisi, picnosi e fibrosi interstiziale, ovvero un quadro di miocardiosclerosi. 
 
CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA 
Nella cardiomiopatia ipertrofica (CMPI) si ha una rigidità di parete con ostacolo al riempimento ventricolare (CMPI restrittiva) o un ostacolo all’efflusso del ventricolo sinistro (CMPI ostruttiva): in genere le due componenti non sono chiaramente distinte, ma si ha una commistione delle due. 
La metà dei casi è a eziologia genetica familiare, l’altra metà può essere dovuta a mutazioni spontanee con effetto dominante (catena pesante ß della miosina, troponina T, tropomiosina). Va distinta da patologie secondarie a malattie da accumulo quali l’amiloidosi e la malattia di Fabry. 
L’ipertrofia è solitamente asimmetrica, coinvolgendo prevalentemente il ventricolo sinistro nella porzione più craniale e in misura notevole il setto interventricolare, che si ovalizza e può giungere a misurare fino a due-tre volte lo spessore della parete del ventricolo sinistro. Questo può portare ad un’ostruzione dinamica, per cui il lembo mitralico settale sbatte contro il setto interventricolare e pertanto non si apre completamente durante la diastole. Il cuore solitamente non si presenta dilatato, in un quadro di ipertrofia concentrica. 
A seconda del quadro macroscopico si distinguono: 
- CMPI asimmetrica settale, con setto interessato maggiormente rispetto alla parete e basi interessate maggiormente rispetto agli apici 

- CMPI simmetrica, con interessamento globale del ventricolo 

- CMPI atipica o apicale, con apice interessato maggiormente rispetto al setto interventricolare (rappresenta il 10% nei paesi occidentali) 


 
Istologicamente, si nota come i cardiomiociti siano allungati, stirati, angolati in maniera non fisiologica gli uni rispetto agli altri in un quadro di generale disarray strutturale, con ipertrofia compensatoria e fibrosi interstiziale, ovvero un quadro di miocardiosclerosi. Ad ogni diastole, il ventricolo si riempie male ed aumenta la pressione a livello atriale sinistro, con conseguente sclerosi dell’endocardio atriale ed ipertensione polmonare. 
Si ha una riduzione nel numero di mitocondri con conseguente funzionalità alterata delle fibre miocardiche. La striatura è atipica, inoltre si ha la deposizione di pigmento estraneo e degenerazione. 
La restrizione dell’ostio mitralico comporta problemi valvolari e fibrosi endocardica. L’evoluzione dipende dall’entità dell’ostruzione e dall’insorgenza di aritmie cardiache. La mortalità è pari all’1% all’anno, con un deterioramento lento ed inarrestabile e progressione a CMPD nel 10-15% dei casi. 
 
CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA 
Nella cardiomiopatia restrittiva (CMPR), invece di essere interessato principalmente il miocardio, è interessato in misura maggiore l’endocardio. Le pareti hanno spessore normale e i ventricoli non sono dilatati, ma l’endocardio si inspessisce. Questo causa una riduzione della compliance ventricolare e ostacolo al riempimento, con conseguente dilatazione biatriale. 
È possibile notare un disarray delle fibre miocardiche con fibrosi interstiziale e miocardiosclerosi. 
Il processo risulta particolarmente evidente a livello del ventricolo destro e la parete si riempie di trombi murali. 
L’eziologia è varia: la fibrosi endomiocardica è una forma tropicale idiopatica; la endomiocardite di Loeffler si presenta con eosinofilia periferica, infiltrati eosinofili e trombosi murale massiccia, la fibroelastosi endocardica ha eziologia ignota. La mortalità è dell’80-90% nei primi due anni dalla diagnosi. 
 
CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA 
Nella cardiomiopatia aritmogena, in precedenza nota come displasia aritmogena del ventricolo destro (DAVD), si ha una sostituzione delle fibre muscolari cardiache da parte di tessuto fibroadiposo, con conseguente ostacolo alla depolarizzazione cardiomiocitaria. Da questo quadro possono derivare tachiaritmie, con eventuale morte improvvisa. Si è notato che non solamente il ventricolo destro è interessato da tale processo, ma si ha un’estensione anche al ventricolo sinistro. L’eziologia è genetica, con ereditarietà autosomica dominante. 
 
Valvulopatie 
Le valvulopatie sono condizioni patologiche derivanti da un malfunzionamento delle valvole cardiache, che possono non essere in grado di aprirsi (stenosi) o chiudersi (insufficienza) completamente, con conseguenti alterazioni emodinamiche. Qualora l’entità di tali difetti sia sufficiente, si avranno modificazioni delle camere a monte di tali valvole per sovraccarico rispettivamente di pressione e di volume, e sintomi da alterata emodinamica nei tessuti a valle o a monte (ipoperfusione, congestione). Tali patologie possono essere congenite (vedi dopo) o acquisite. 
 
PROLASSO MITRALE 
Il prolasso della valvola mitrale è un difetto congenito relativamente frequente (3%) e solitamente asintomatico, che colpisce maggiormente il sesso femminile. Esso è dovuto alla degenerazione mixomatosa dei foglietti valvolari, che risultano indeboliti e sfiancati nelle porzioni tra le corde tendinee, che si presentano allungate. Durante la sistole ventricolare prolassano nell’atrio sinistro, con conseguente quadro di insufficienza mitralica. Si hanno zone di fibrosi nei punti in cui i due foglietti collabiscono e a livello dell’endocardio ventricolare sinistro per frizione da parte delle corde tendinee. Istologicamente, tale quadro di degenerazione mixomatosa si presenta con una riduzione dello stroma collagenico tipico della valvola, con ispessimento dello strato spongioso per deposizione di sostanze mucoidi. 
Questa condizione predispone all’insorgenza di endocardite batterica, insufficienza mitralica sintomatica, complicanze tromboemboliche e aritmiche. 
 
STENOSI AORTICA 
Una stenosi aortica è una restrizione dell’ostio della valvola aortica. Normalmente, essa ha una superficie di 3-4cm2; i sintomi si manifestano quando l’area è ridotta ad un quarto circa. 
Si distinguono stenosi aortiche a sede sopravalvolare, valvolare e sottovalvolare. 
Tra le cause di stenosi aortica si possono ricordare la degenerazione calcifica senile, malformazioni congenite e forme conseguenti a cardiopatia reumatica. 
La stenosi conseguente a calcificazione rappresenta la più comune delle valvulopatie e può insorgere in età avanzata (60-90aa) su valvole normali oppure più precocemente (50-70aa) su valvole bicuspidi. Si manifesta con la presenza di masserelle calcifiche sul versante vascolare dei foglietti valvolari, senza dare fusione dei foglietti valvolari (DD dalle forme reumatiche). 
In caso di stenosi aortica in un individuo al di sotto dei 70 anni è più frequente (>50%) una causa congenita, al di sopra dei 70 anni una causa degenerativa. 
L’ostacolo al deflusso di sangue in sistole determina un’ipertrofia ventricolare sinistra, con conseguente dilatazione atriale sinistra, congestione polmonare, ipertrofia ventricolare destra e scompenso cardiaco. 
 
STENOSI MITRALICA 
Normalmente, la valvola mitrale mostra un’area di 4-6cm2; una stenosi è sintomatica quando l’area è ridotta a 2cm2. 
Nella stragrande maggioranza dei casi (77-99%) è esito di una cardiopatia reumatica. Le altre cause sono l’endocardite infettiva (3,3%) e la calcificazione ectopica dell’anulus valvolare (2,7%). 
Alla valutazione autoptica si notano corde tendinee contratte e lembi valvolari coartati, con conseguente dilatazione atriale sinistra, congestione polmonare, ipertrofia ventricolare destra e scompenso cardiaco (cor pulmonale cronico). 
 
INSUFFICIENZA AORTICA 
L’insufficienza aortica è dovuta ad un mancato collabimento dei lembi valvolari durante la diastole, oppure ad una dilatazione dell’anulus valvolare. Può conseguire a endocardite batterica, ipertensione, dissecazione aortica oppure essere secondaria a cause congenite come la sindrome di Marfan. Il ventricolo sinistro si presenta dilatato e ipertrofico. 
 
INSUFFICIENZA MITRALICA 
Una forma leggera di insufficienza mitralica si può riscontrare nell’80% degli individui normali. Le forme patologiche sono esito di cardiopatia reumatica, endocardite infettiva acuta, rottura di muscolo papillare o distacco di protesi valvolare. All’esame autoptico i lembi, si presentano fusi e rigidi, le corde tendinee contratte (nel caso della eziologia reumatica). 
L’atrio sinistro è dilatato, si ha congestione polmonare con conseguente ipertrofia ventricolare destra e scompenso cardiaco. 
 
Cardiopatie congenite 
Le cardiopatie congenite sono malformazioni del cuore e dei grossi vasi che sono già presenti alla nascita e derivano da alterazioni dell’embriogenesi, in particolare tra la terza e l’ottava settimana di età gestazionale, quando matura il cuore nella sua forma definitiva. Probabilmente, però, la maggior parte delle malformazioni cardiache non è compatibile con la vita fetale ed esita in un aborto spontaneo. Solo le altre sono manifeste da un punto di vista clinico. 
Nonostante questo, le malformazioni cardiache sono tra le più frequenti malformazioni congenite, essendo presenti in 6-8 neonati ogni 1000 nati vivi. Talvolta sono associate ad alterazioni cromosomiche quali le trisomie dei cromosomi 13 (sindrome di Patau), 18 (sindrome di Edwards) e 21 (sindrome di Down), la monosomia dell’X (sindrome di Turner) e la microdelezione 22q11.2 (sindrome di DiGeorge). Le cause sono ambientali nel 10% dei casi, in particolare è importante l’infezione intrauterina da parte del virus della rosolia. 
Le malformazioni cardiache si possono distinguere essenzialmente in tre categorie a seconda delle alterazioni emodinamiche che comportano, ovvero: 
- malformazioni cardiache con shunt sinistra-destra, anche dette cardiopatie non cianogene, in quanto causano una cianosi solo tardivamente. Questo è dovuto al fatto che il letto vascolare polmonare risponde al sovraccarico di volume con una vasocostrizione e proliferazione della tonaca media (arteriolosclerosi). Questo porta ad un’ipertensione polmonare con inversione del flusso a livello dello shunt e conseguente sviluppo di cianosi (sindrome di Eisenmenger). 

- malformazioni cardiache con shunt destra-sinistra, anche dette cardiopatie cianogene, in quanto causano un bypass del circolo polmonare. 

- malformazioni cardiache ostruttive, che causano un restringimento anomalo delle camere cardiache o dei grandi vasi. 


 
MALFORMAZIONI CARDIACHE CON SHUNT SINISTRA-DESTRA 
DIFETTO INTERATRIALE 
Un difetto interatriale (DIA) è una malformazione congenita cardiaca caratterizzata dalla mancanza di una porzione del setto interatriale, con conseguente comunicazione tra i due atri. Tale situazione è differente dalla condizione di pervietà del forame ovale (FOP), che è invece una condizione parafisiologica presente in un 20% della popolazione, asintomatica o causa di embolia paradossa. 
Tra i DIA si distinguono difetti ostium primum (5%), coinvolgenti una porzione vicina al piano delle valvole atrioventricolari; ostium secundum (90%), localizzato a livello della fossa ovale, e seno venoso (5%), nei pressi dello sbocco della vena cava superiore. 
I DIA possono essere malformazioni cardiache isolate o associate ad altri quadri di malformazione cardiaca (ad esempio, nella tetralogia di Fallot). 
La presenza di una comunicazione costantemente aperta tra i due atri provoca uno shunt sinistra-destra con conseguente iperafflusso e ipertensione polmonare, raramente irreversibile nei DIA isolati (10%). Non si ha una cianosi fintanto che non si abbia un’inversione del flusso a livello del difetto interatriale, evenienza rara. Si ha una cianosi precoce (sindrome di Lutembacher) qualora un’endocardite causi lo sviluppo di una stenosi mitralica. 
 
DIFETTO INTERVENTRICOLARE 
Un difetto interventricolare (DIV) è una malformazione congenita cardiaca caratterizzata dalla mancanza di una porzione del setto interventricolare. Rappresenta la più comune anomalia cardiaca congenita, spesso associata ad altre malformazioni (70-80%). Essa provoca uno shunt sinistra-destra di notevole entità, con conseguente sintomatologia precoce. La rapidità di insorgenza dipende dall’entità della pervietà, i più piccoli nel 50% dei casi si chiudono da soli. 
La stragrande maggioranza dei casi (90%) è limitata al setto membranoso (DIV membranosi), altri sono invece localizzati al di sotto della valvola polmonare (DIV infundibolari). Raramente si osservano DIV multipli, che causano un quadro di “setto a formaggio svizzero”, o forme interessanti la porzione muscolare del setto. 
 
PERVIETÀ DEL DOTTO DI BOTALLO 
Il dotto di Botallo mette in comunicazione l’aorta con l’arteria polmonare dopo l’emergenza della succlavia sinistra. Esso è fisiologicamente aperto durante la vita fetale, ma può persistere patologicamente pervio dopo il parto. Nel 90% dei casi si tratta di un’anomalia isolata; se associata ad altre malformazioni congenite gravi può costituire però un’utile via alternativa di passaggio del sangue che consente la sopravvivenza dell’individuo. 
 
DIFETTO DEL SETTO ATRIOVENTRICOLARE 
Il difetto del setto atrioventricolare causa la presenza di una comunicazione tra le camere cardiache di destra e di sinistra e una malformazione delle valvole atrioventricolari. La forma completa di tale difetto è particolarmente grave e in più del 30% dei casi è associata a trisomia 21. 
 
MALFORMAZIONI CARDIACHE CON SHUNT DESTRA-SINISTRA 
TETRALOGIA DI FALLOT 
La tetralogia di Fallot è una cardiopatia congenita complessa caratterizzata dalla presenza di tre malformazioni strutturali, derivanti da un alterato posizionamento del setto infundibolare, ed una condizione che deriva delle altre tre. Si ha un difetto del setto interventricolare con stenosi sottovalvolare della polmonare e aorta a cavaliere (a cavallo del DIV). Questo causa una ipertrofia ventricolare destra, in quanto tale camera pompa il sangue contro le resistenze sistemiche dell’aorta. Questo fa sì che il cuore assume la tipica forma a stivale. Può essere associata anche a un DIA. 
Qualora, come spesso accade, la stenosi polmonare sia ingente, si ha uno shunt di sangue venoso da destra a sinistra, con cianosi precoce delle mucose e delle estremità acrali. Questo quadro di ipossia sistemica porta a difetti di sviluppo, ippocratismo digitale e unghie a vetrino d’orologio. Le arterie polmonari diventano ipoplastiche. 
Il bambino assume frequentemente la posizione di squatting nel tentativo di risolvere la dispnea. 
La sopravvivenza a 10 anni è del 20% in assenza di trattamento, ma si hanno forme di varia gravità. 
 
TRASPOSIZIONE DELLE GRANDI ARTERIE 
La trasposizione delle grandi arterie è caratterizzata dalla formazione di due circoli separati per l’emergenza dell’aorta dal ventricolo destro e dell’arteria polmonare dal ventricolo sinistro, situazione incompatibile con la vita se non si ha la pervietà del dotto arterioso di Botallo (65% dei casi) o un DIA ampio. Inoltre, il ventricolo destro va incontro ad ipertrofia in quanto si trova costretto a pompare sangue contro le resistenze periferiche. 
 
PERSISTENZA DEL TRONCO ARTERIOSO 
La persistenza del tronco arterioso è dovuta alla mancata separazione embriologica dell’aorta dall’arteria polmonare. Si ha quindi un tronco comune arterioso in cui scorre sangue proveniente da entrambi i ventricoli e diretto sia alla piccola sia alla grande circolazione. È associato a DIV e pertanto si ha una commistione di sangue ossigenato e deossigenato con cianosi sistemica. 
 
ATRESIA DELLA TRICUSPIDE 
Nell’atresia della tricuspide tale valvola è completamente obliterata, pertanto il ventricolo destro si mostra ipoplasico. Un DIA e un DIV garantiscono la presenza di un passaggio di sangue in tutte le camere, a spese di una cianosi per shunt destra-sinistra. 
 
 
 
RITORNO VENOSO POLMONARE ANOMALO TOTALE 
Il ritorno venoso polmonare anomalo totale è caratterizzato dalla presenza di un tronco venoso polmonare comune che si connette in maniera anomala con il sistema delle vene cave o l’atrio destro. La presenza di un DIA o un FOP consentono uno shunt destra-sinistra, con conseguente sviluppo di cianosi sistemica. Si ha ipertrofia delle camere destre. 
 
MALFORMAZIONI CARDIACHE OSTRUTTIVE 
COARTAZIONE AORTICA 
La coartazione aortica è una delle cardiopatie congenite più frequenti e colpisce maggiormente i maschi rispetto alle femmine (M:F 2:1) e nelle femmine è associata a sindrome di Turner (45,X). Si ha una forma a manifestazione infantile, dovuta ad ipoplasia dell’aorta a monte di un dotto di Botallo pervio con shunt dalle arterie polmonari all’aorta, e una forma a manifestazione nell’età adulta, dovuta alla presenza di una specie di diaframma o cresta all’interno dell’aorta a valle dei tronchi sopra-aortici. Questa, nella metà dei casi è associata a malformazioni della valvola aortica (bicuspidia, stenosi congenita) o del setto. 
La forma infantile dà sintomi precocemente (cianosi della metà inferiore del corpo) ed è caratterizzata da una bassa sopravvivenza se non si interviene tempestivamente. Clinicamente, si manifesta con ipertensione arteriosa agli arti superiori ed insufficienza arteriosa agli arti inferiori. 
La forma adulta è caratterizzata da disturbi spesso non notati dal paziente, per cui l’ipertensione agli arti superiori può essere erroneamente scambiata con un’ipertensione sistemica. Tale errore induce alla somministrazione di una terapia antiipertensiva con il rischio di peggiorare ulteriormente l’insufficienza arteriosa agli arti inferiori. Nelle forme gravi si ha ipertrofia ventricolare sinistra. 
 
STENOSI ED ATRESIA POLMONARE 
Un restringimento parziale (stenosi) o totale (atresia) della valvola polmonare può presentarsi in forma isolata o associata come nella tetralogia di Fallot o nella trasposizione delle grandi arterie, con conseguente ipertrofia ventricolare destra. Il flusso ematico può essere garantito da una pervietà del dotto di Botallo. 
 
STENOSI ED ATRESIA AORTICA 
Un restringimento parziale (stenosi) o totale (atresia) della valvola aortica può localizzarsi a livello valvolare, sottovalvolare o sopravalvolare. 
Nella forma valvolare grave si ha ipoplasia del ventricolo sinistro e dell’aorta ascendente. La pervietà del dotto arterioso può consentire un certo grado di irrorazione, ma solitamente si ha morte per infarto miocardico alla chiusura dello stesso. 
Le forme sottovalvolari e sopravalvolari e le forme meno gravi valvolari causano un’ipertrofia ventricolare sinistra. 
 
Tumori cardiaci 
I tumori cardiaci primitivi sono molto rari. Tutti i tumori mesenchimali sono possibili, in particolare mixoma, fibroma, lipoma, fibroelastoma papillare, rabdomioma e sarcomi. Da non dimenticarsi le localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza, presenti in un 5% dei pazienti morti di neoplasia. 
 
MIXOMA 
Un mixoma è una neoplasia benigna polipoide a partenza dal setto interatriale, che nel 75-80% dei casi sporge a livello dell’atrio sinistro. Rappresenta la principale neoplasia primitiva del cuore 
adulto. All’osservazione anatomopatologica si presenta come una massa molle, gelatinosa, da cui possono partire embolie neoplastiche e che può avere un importante effetto emodinamico di ingombro a livello degli osti valvolari e danno dei foglietti, con conseguente scompenso. 
Microscopicamente, si possono notare cellule neoplastiche stellate o globulari, disperse in una notevole quantità di sostanza fondamentale connettiva a disposizione stellata o fusiforme. 
Il mixoma è un tumore a lenta crescita e sono possibili aree emorragiche al suo interno. 
 
FIBROELASTOMA PAPILLARE [IN PIÙ] 
Neoplasia con proiezioni filiformi simili ad un’anemone di mare, ad origine dalla faccia ventricolare delle valvole cardiache. 
 
RABDOMIOMA [IN PIÙ] 
Si tratta della neoplasia primitiva cardiaca più frequente in età peridatica, spesso associata alla sclerosi tuberosa. Spesso regredisce spontaneamente. Si presenta come una massa bianco-grigiastra costituita da miociti atipici. 
 
NEOPLASIE MALIGNE CARDIACHE 
Tra le neoplasie maligne che interessano il cuore si hanno le neoplasie mesenchimali (angiosarcomi, rabdomiosarcomi…) e le metastasi (infrequenti). Più spesso, la localizzazione è a livello del pericardio, talvolta al di sotto dell’endocardio. Le localizzazioni metastatiche originano da tumori locali (carcinomi del polmone e della mammella) o da tumori che tipicamente metastatizzano in siti poco frequenti, quali il melanoma e il carcinoma renale. 
Il decesso sopraggiunge per progressione della neoplasia primitiva o per tamponamento cardiaco da sanguinamento improvviso della massa metastatica. 
 
Pericardio 
Il pericardio è parzialmente ricoperto dalle pleure parietali, ma all’autopsia tale sovrapposizione non è più normalmente apprezzabile in quanto esse vengono rimosse assieme al piastrone sternocostale. 
I due foglietti pericardici contengono all’interno una cavità astratta, contenente 30-50 ml di liquido limpido citrino: il pericardio viscerale è scarsamente visibile, in quanto è costituito da un singolo strato di cellule appiattite poste su un’esile lamina connettivale. Pertanto, in condizioni fisiologiche, esso si mostra trasparente e consente la visualizzazione delle coronarie e del grasso pericoronarico sottostanti. 
Il pericardio parietale, al contrario, è costitutito da un tessuto connettivo spesso e pertanto è opaco. Tale connettivo è povero di cellule ed è ricoperto internamente da un singolo strato di cellule mesoteliali. 
 
Si parla di pericarditi talvolta in senso proprio, talvolta in senso lato, ad indicare una reazione ad eventi che si sono verificati nei tessuti sottostanti. Le pericarditi sono classificate in base al tipo di versamento. Inoltre, è importante ricordare che una rapida formazione del versamento porta a tamponamento cardiaco. Se il versamento si forma in tempi più lunghi, invece, il pericardio ha modo di distendersi ed accogliere alcuni litri di liquido. 
 
PERICARDITE ACUTA 
Vari sono i meccanismi eziopatogenetici che possono portare ad una pericardite acuta: 
- infettivi: 

o virali: si ritiene siano frequenti ma la reale prevalenza non è nota, in quanto tendono ad autorisolversi e spesso sono paucisintomatiche. Gli agenti eziologici prevalentemente coinvolti sono i Coxsackievirus, gli Echovirus, EBV, HIV e il virus dell’influenza 



o batterici: sono più importanti dal punto di vista clinico e comprendono la pericardite tubercolare e pericarditi ad eziologia da Staphylococcus, Haemophilus, Streptococcus pneumoniae, Salmonella spp. 

o fungini: Histoplasma capsulatum, Blastomyces, Coccidioides 


- immunitari: febbre reumatica, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite reumatoide, dermatomiosite, spondilite anchilosante , panarterite nodosa, malattia celiaca, patologie infiammatorie croniche intestinali 

- neoplastici: 

o primitive: mesotelioma, angiosarcoma 

o secondarie (metastasi): con versamenti reattivi, carcinoma di mammella e polmone, linfomi, leucemie, melanoma. 


- farmacologici: idralazina, procainamide 

- vari: infarto miocardico acuto, post-cardiotomia, trauma toracico, dissecazione aortica, uremia, postattinica 

- idiopatica 


 
Di fondamentale importanza la valutazione del liquido che costituisce il versamento pericardico e l’esecuzione dell’esame citologico sullo stesso. La classificazione si basa essenzialmente sulle caratteristiche organolettiche del versamento. Come sempre, si può parlare di essudato qualora il versamento derivi da un aumento della permeabilità capillare (flogosi), con conseguente alta concentrazione proteica (>40g/L di albumina), o di trasudato qualora derivi da un aumento della pressione idrostatica capillare o una riduzione della pressione colloidosmotica plasmatica, con conseguente bassa concentrazione proteica (<40g/L di albumina). Si distinguono versamenti percardici: 
- sierosi e siero-fibronosi, con liquido giallo citrino più o meno limpido, presenti in particolare nelle pericarditi ad eziologia virale, allergica (TBC), da febbre reumatica, lupus, sclerodermia. 

- fibrinosi, in corso di pericarditi reattive postinfartuali, uremiche, postattiniche, traumatiche, da artrite reumatoide. La superficie si presenta finemente granulare 

- purulenti, in corso di infezione batterica da estensione di processo settico locale (polmonite, empiema pleurico, mediastinite), estensione linfatica 

- emorragici, in corso di pericardite tubercolare, neoplastica o da traumi. Si tratta sempre di un’evenienza preoccupante. 


 
PERICARDITE CRONICA 
Una pericardite acuta può esitare nella fusione dei foglietti sierosi o nella formazione di aderenze o sinechie (pericardite adesiva), con eventuale conseguente difetto di riempimento cardiaco (pericardite costrittiva). Questo è più frequente in corso di pericardite suppurativa. In caso di successiva calcificazione di tale cicatrice fibrotica si parla di concretio cordis. Si può anche avere adesione ai foglietti pleurici o ad altre strutture mediastiniche nella cosiddetta accretio chordis. 
 
MESOTELIOMA PERICARDICO 
Il mesotelioma pericardico ha una prognosi pessima, anche se più frequentemente il mesotelioma è a partenza pleurica (vedi dopo). Si manifesta con un ispessimento della sierosa e conseguente costrizione estrinseca del muscolo cardiaco. 
 
 
 
Trapianto cardiaco 
Nella procedura di trapianto cardiaco e successivo follow-up per la pronta diagnosi di rigetto è fondamentale l’apporto dell’anatomia patologica. 
La biopsia endomiocardica, infatti, è utile per valutare lo stato della risposta del sistema immunitario all’organo trapiantato e per valutare di conseguenza la necessità di intraprendere una terapia immunosoppressiva di entità rilevante. 
 
Il rigetto d’organo, infatti, è il problema maggiore a medio-lungo termine, una volta scongiurata l’eventualità di complicanze chirurgiche ed anestesiologiche connesse all’intervento. 
A seconda della velocità con cui si instaura e del momento in cui si interviene può essere o meno recuperabile. 
Tuttavia, bisogna ricordare che la diagnosi su biopsia miocardica è particolarmente indaginosa. 
Un rigetto precoce può essere distinto in: 
- iperacuto, qualora si manifesti immediatamente, nell’arco di minuti o ore dopo l’esecuzione del trapianto. Ormai si verifica raramente, è dovuto alla presenza di anticorpi preformati contro il donatore nel siero del ricevente. Questo causa un’immediata trombosi coronarica, costantemente fatale 

- acuto, qualora si manifesti nell’arco di tempo di settimane o mesi, è la forma più comune ed è molto simile ad una miocardite, manifestandosi microscopicamente con danno cardiomiocitario, infiltrazione linfocitaria ed eventuale ischemia. Talvolta, però, è più grave e si manifesta sotto forma di rigetto vascolare. La patogenesi di tale forma è mal definita e sembra coinvolgere le immunoglobuline e il sistema del complemento a livello dei piccoli vasi, con poco infiltrato e conseguente grave instabilità emodinamica. 


 
Il rigetto tardivo è anche detto cronico, si manifesta nell’arco di tempo di mesi o anni ed è conseguente ad un danno umorale del tessuto. 
 
Anatomia patologica vascolare 
Generalità 
I vasi sanguigni si distinguono in arteriosi e venosi a seconda che portino il sangue dal cuore alla periferia o dalla periferia al cuore. A livello periferico si hanno i letti capillari con le arteriole precapillari e le venule postcapillari. Tutti i vasi sanguigni sono costituiti da tre strati, più o meno rappresentati e distinguibili a seconda della tipologia di vaso, detti tonache: 
- tonaca intima, costituita dal monostrato di cellule endoteliali, dal sottile tessuto connettivo sottoendoteliale fino alla lamina elastica interna. Si ricordi il ruolo fondamentale svolto dall’endotelio nel regolare i processi coagulativi e infiammatori 

- tonaca media, che va dalla lamina elastica interna alla lamina elastica esterna, il cui contenuto relativo di fibre elastiche e cellule muscolari lisce varia a seconda del distretto vascolare. La porzione più interna viene ossigenata per diffusione dal lume vascolare, mentre la porzione più esterna da appositi vasi detti vasa vasorum. Le cellule muscolari lisce della tonaca media hanno un ruolo centrale nei processi patologici e non di apposizione di matrice extracellulare a livello della parete vascolare 

- tonaca avventizia, che va dalla lamina elastica esterna alla superficie del vaso, costituita da tessuto connettivo solcato dai vasa vasorum e dai nerva vasorum 


Le grandi arterie contengono a livello della tonaca media una grande quantità di fibre elastiche per garantire una compliance adeguata durante la sistole e un ritorno elastico durante la diastole che faciliti la propulsione del sangue, e pertanto sono dette arterie elastiche (aorta e rami principali, arterie polmonari), mentre le piccole e medie arterie contengono un maggior numero di cellule 
muscolari lisce per consentire la regolazione del flusso locale e pertanto sono dette arterie muscolari. 
Le arteriole (<300µm), con la loro spessa parete muscolare e gli apparati sfinteriali perivascolari sono le principali responsabili delle resistenze periferiche totali alla circolazione e quindi del controllo della pressione arteriosa. 
I capillari sono costituiti esclusivamente da uno strato endoteliale per consentire un più efficace scambio di sostanze per diffusione. 
Le vene sono vasi con una parete di spessore ridotto, al cui interno possono essere presenti valvole a nido di rondine (in particolar modo a livello degli arti inferiori) e non presentano una notevole componente elastica, potendo dilatarsi facilmente in caso di aumento della pressione transmurale (comparto di capacitanza). 
 
Si noti che il compartimento vascolare può andare incontro a processi di rimodellamento e formazione di nuovi vasi durante varie fasi fisiologiche e patologiche della vita. Tali processi prendono nomi differenti: la vasculogenesi è il fisiologico processo di sviluppo del sistema circolatorio durante la vita embrionale mentre la neoangiogenesi rappresenta lo sviluppo di nuovi vasi nei tessuti dell’individuo adulto. 
 
Arteriosclerosi 
Con il termine di arteriosclerosi si indica un processo di sclerotizzazione, indurimento ed ispessimento della parete arteriosa. Esso è un evento frequente nella popolazione senile e se ne distinguono tre forme differenti, che possono però essere presenti in contemporanea nello stesso paziente ed andare a determinarne il quadro vascolare complessivo: l’arteriolosclerosi, l’aterosclerosi e la sclerosi calcifica della tonaca media di Mönckeberg. 
 
VASCULOPATIA IPERTENSIVA - ARTERIOLOSCLEROSI 
Una condizione di ipertensione arteriosa sistemica (PAS=140mmHg, PAD=90mmHg) causa tutta una serie di modificazioni patologiche a livello del sistema circolatorio, che risulta dipendente in maniera direttamente proporzionale dall’entità dei valori pressori arteriosi. Inoltre, come si è già visto, l’ipertensione sistemica ha effetti negativi anche a livello del muscolo cardiaco. 
La stragrande maggioranza dei pazienti ipertesi mostra un’ipertensione ad eziologia idiopatica, la cosiddetta ipertensione essenziale (95%). Cause secondarie di ipertensione possono essere nefropatie acute e croniche, patologie endocrine, cardiovascolari e neurologiche. 
Oltre a manifestare più precocemente i segni di patologia aterosclerotica (vedi dopo), le pareti vascolari dei soggetti ipertesi vanno incontro a processi degenerativi distinti dall’aterosclerosi: 
- arteriolosclerosi ialina diffusa, caratterizzata dalla presenza di un lume arteriolare concentricamente ristretto in conseguenza alla deposizione di una sostanza amorfa omogeneamente eosinofila posta in tutti gli strati della parete arteriolare, di natura ignota. A livello renale, questa è responsabile della nefrosclerosi benigna 

- arteriolosclerosi iperplastica, presente nelle forme di ipertensione maligna, caratterizzata da un ispessimento concentrico a tutta parete con riduzione del lume vascolare per proliferazione del muscolo liscio e aumento delle fibre elastiche. Talvolta, si possono osservare fenomeni di necrosi. Nel rene tale quadro si manifesta come nefrosclerosi maligna. 


 
ATEROSCLEROSI 
L’aterosclerosi è una patologia sistemica caratterizzata dalla formazione di placche, dette ateromi, a livello della tonaca intima dei vasi. Essa è una patologia assai frequente, che colpisce 
maggiormente i maschi rispetto alle femmine (che sono protette durante tutto il periodo fertile), soprattutto nei paesi occidentali. I fattori di rischio per lo sviluppo di aterosclerosi possono essere distinti in fattori di rischio non modificabili, quali età avanzata, sesso maschile, predisposizione genetica (storia familiare); e in fattori di rischio modificabili quali dislipidemia (ipercolesterolemia LDL, bassi livelli di HDL-C), ipertensione arteriosa, fumo di sigaretta, diabete mellito. 
Fattori di rischio minori sono uno stato di infiammazione cronica, un’iperomocisteinemia, un quadro clinico di sindrome metabolica e elevati livelli di lipoproteina (a). 
 
Secondo un modello condiviso di patogenesi dell’aterosclerosi, essa non sarebbe un processo senile, ma solamente un processo che si completerebbe e manifesterebbe nell’età senile. Le arterie andrebbero incontro a modifiche nel corso degli anni, a partire dalla prima decade di vita, in risposta ad un danno endoteliale: le cellule endoteliali danneggiate (da problemi emodinamici, dislipoproteinemie, infiammazione ed infezione) esprimono un fenotipo attivato. I macrofagi giungono in sede subintimale e incominciano a fagocitare lipoproteine a bassa densità (LDL-C) ossidate, senza riuscirci e trasformandosi quindi in cellule schiumose (foam cells). L’iniziale apoptosi di tali cellule rilascia fattori proliferativi e proinfiammatori che portano ad un’iperplasia intimale con reclutamento di cellule muscolari lisce dalla tonaca media allo strato subintimale, con conseguente attivazione e passaggio da uno stato quiescente a uno sintetizzatore, per cui si ha deposizione di matrice extracellulare con sclerosi della parete arteriosa e formazione del cappuccio fibroso dell’ateroma. 
L’importanza dei fattori emodinamici nello sviluppo dell’aterosclerosi è sottolineata dalla localizzazione preferenziale delle lesioni a livello delle biforcazioni vascolari o di aree di particolare turbolenza di flusso quali l’aorta addominale sottorenale, la biforcazione a livello delle arterie renali, le arterie coronarie, poplitee e carotidi interne. Il ruolo dell’ipertensione arteriosa nell’accelerare lo sviluppo delle lesioni ateromasiche è sottolineato dal fatto che l’arteria polmonare è solitamente risparmiata dalle placche, a meno che non si abbia ipertensione polmonare. 
 
Inizialmente, tale processo si manifesta con la formazione di strie lipidiche: esse sono strisce bianco-giallastre, lievemente rilevate, orientate lungo il flusso ematico, localizzate in particolare in corrispondenza delle biforcazioni delle arterie e in zone di flusso turbolento. Sono presenti già nei bambini e microscopicamente si presentano come depositi di cellule schiumose. Tuttavia, non si sa perché solo in alcune di esse il processo vada avanti portanto ad aterosclerosi: strie lipidiche sono infatti presenti anche in paesi in cui l’aterosclerosi è una patologia poco diffusa e in sedi dove raramente si ha aterosclerosi. 
Si ha quindi la formazione di una placca aterosclerotica, una massa eccentrica che protrude nel lume coinvolgendone solitamente solo alcuni tratti. Essa presenta solitamente un cappuccio fibroso cosituito dalle cellule muscolari lisce attivate e dal collagene da esse deposto. Al di sotto di esso, si ha un’area necrotica contenente detriti cellulari, lipidi parzialmente ossidati e cellule schiumose. Alla periferia, si nota la presenza di neovasi che possono andare incontro a rottura con conseguente emorragia intraparietale. Con il tempo le placche possono andare incontro a rimodellamento e a degenerazione per deposizione di sali di calcio. I vasi aterosclerotici si presentano macroscopicamente dilatati e allungati, tortuosi in conseguenza allo sfiancamento progressivo della parete. 
 
Tra le complicanze della placca fibroateromasica, oltre all’emorragia intraparietale, si hanno lo sfiancamento del vaso per ischemia della tonaca media (con formazione di aneurismi, vedi dopo), l’ulcerazione della placca con conseguente trombosi ed eventuale embolizzazione colesterinica e 
di materiale trombotico e la stenosi del vaso, che inizialmente può essere bilanciata da un rimodellamento eccentrico della parete ma a lungo andare può diventare sintomatica qualora superi il 75% del lume. Si noti che le placche più prone ad andare incontro ad eventi trombotici acuti (placche vulnerabili) non sono solitamente quelle maggiormente stenosanti, ma quelle caratterizzate da un cappuccio fibroso più esile rispetto al contenuto lipidico ed infiammatorio. 
 
SCLEROSI CALCIFICA DELLA TONACA MEDIA DI MÖNCKEBERG 
La sclerosi calcifica della tonaca media di Mönckeberg è una patologia degenerativa della parete arteriosa che colpisce in egual misura i due sessi e si presenta più frequentemente in pazienti diabetici, oltre i 50 anni di età. Colpisce le arterie di medio e piccolo calibro degli arti inferiori e le arterie renali. È caratterizzata da un’infiltrazione lipidica dei miociti della tonaca media, con deposizione di connettivo e successiva calcificazione. Le lesioni possono essere continue o segmentarie e si limitano ad interessare la tonaca media. Il danno intimale può essere presente solamente in caso di concomitante aterosclerosi. 
L’eziologia è ignota, forse sono coinvolti fattori vasocostrittori quali adrenalina, noradrenalina e nicotina. La diagnosi differenziale deve essere posta con un’aterosclerosi calcifica o con i danni conseguenti all’iperparatiroidismo. 
 
Aneurismi 
Gli aneurismi sono dilatazioni patologiche permanenti di un tratto di arteria (definite in base al diametro del segmento non dilatato immediatamente a monte). Si distinguono aneurismi veri, coinvolgenti tutte le tonache vascolari, ed aneurismi falsi o pseudoaneurismi, limitati invece ad alcune tonache per scollamento dei vari strati da parte di un ematoma extravascolare. 
L’eziopatogenesi è principalmente legata all’aterosclerosi (per compressione e conseguente ischemia della tonaca media) e all’ipertensione, tuttavia si hanno cause congenite che causano una ridotta resistenza del tessuto connettivo della parete vascolare (sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos). Altre cause di formazione di aneurismi sono vasculiti e infezioni (aneurismi micotici da Salmonella, lue terziaria). 
A seconda della configurazione si distinguono aneurismi fusiformi, cilindrici, sacciformi, a bacca (situati in particolare a livello del circolo del Willis), cirsoidei. 
 
L’aterosclerosi è la principale responsabile della formazione di aneurismi a livello dell’aorta addominale (AAA), in particolare in soggetti maschi fumatori oltre i 50 anni di età. Più frequentemente l’AAA è sottorenale e mostra una trombosi parietale. Essi possono andare incontro a rottura con conseguente emorragia (rischio direttamente dipendente dalle dimensioni), dare tromboembolie o comprimere strutture circostanti (vasi, ureteri, vertebre) per la loro dilatazione. 
A livello della radice dell’aorta è più frequente invece l’eziologia luetica, mentre a livello dell’aorta toracica i principali responsabili sono l’ipertensione arteriosa e le patologie con degenerazione della tonaca media. La dilatazione ha aspetto cilindrico e causa una dilatazione dell’anello fibroso della valvola aortica con conseguente insufficienza aortica. 
 
Dissecazione aortica 
Un tempo la dissecazione aortica veniva impropriamente chiamata aneurisma dissecante dell’aorta, tuttavia non si tratta di un vero aneurisma e non sempre si manifesta con dilatazione dell’aorta. Colpisce soggetti giovani in seguito a patologie congenite del connettivo (sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos) oppure individui adulti ipertesi (40-60aa). 
Il quadro anatomopatologico evidenzia la presenza di una raccolta emorragica posta all’interno della parete del vaso, che scolla i due terzi interni dal terzo esterno della tonaca media. Tale raccolta emorragica deriva dal passaggio del sangue dal vero lume vascolare al falso lume mediante una rottura a livello della tonaca intima, nella maggior parte dei casi a livello dell’aorta ascendente. Spesso tale ematoma può rompere l’avventizia con conseguente emorragia massiva o emopericardio con tamponamento cardiaco. Altre cause di morte possono essere un quadro di insufficienza aortica e di infarto miocardico acuto. 
A seconda del coinvolgimento o meno dell’aorta ascendente si distinguono le forme di Stanford A e B. Un tempo la classificazione di DeBakey suddivideva la forma A in due tipologie: il tipo I coinvolge esclusivamente l’aorta ascendente, il tipo II l’aorta ascendente e la discendente. Il tipo III corrispondeva alla forma B, coinvolgendo esclusivamente il tratto discendente. 
 
Vasculiti 
Le vasculiti sono processi infiammatori della parete vascolare, venosa o arteriosa. Esistono vasculiti infettive, dovute all’invasione diretta della parete vascolare da parte di un microrganismo, e vasculiti non-infettive. Queste ultime sono quelle che hanno una maggiore rilevanza clinica nei paesi industrializzati. La classificazione dei processi vasculitici può basarsi sulle dimensioni e sul tipo di vasi interessati, sulle caratteristiche delle lesioni, sulla patogenesi, su dati immunologici tissutali o sierici, oppure sulla manifestazione clinica. La classificazione attualmente in uso è quella del 1994 della consensus conference di Chapel Hill, che distingue le vasculiti in: 
- vasculiti dei grandi vasi, arteriti ad impronta granulomatosa che colpiscono l’aorta e i suoi rami maggiori; in base all’età di insorgenza si distinguono: 

o arterite a cellule giganti o arterite temporale di Horton, che insorge in pazienti oltre i 50 anni di età (la più frequente in tale fascia di età). Colpisce prevalentemente l’aorta, la carotide con i suoi rami extracranici (in particolare, l’arteria temporale e l’arteria oftalmica), le arterie vertebrali e le arterie renali. Oltre alla cefalea, può dare calo del visus fino alla cecità (che appare improvvisamente nella metà dei casi) e claudicatio mandibolare. L’infiammazione tende a partire dalla tonaca media con un infiltrato linfomonocitico ed elementi cellulari giganti. Questo processo va ad intaccare la lamina elastica interna e l’intima, con ispessimento nodulare intimale e conseguenti problemi di occlusione ed ischemia. Dal momento che le lesioni sono discontinue, la biopsia dell’arteria temporale deve prelevare un tratto di vaso di almeno 2-3cm. 

o arterite di Takayasu, che insorge sotto i 50 anni di età. Colpisce i vasi epiaortici (disturbi visivi e assenza di polso agli arti superiori), le arterie polmonari (50% dei casi) e le arterie renali. Le lesioni non sono floride e per questo le manifestazioni si hanno a malattia avanzata. I vasi interessati si presentano fibrotici, con iperplasia intimale. Solo in un piccolo tratto tissutale si ha infiltrato infiammatorio cronico. Il coinvolgimento renale è raro, ma la Takayasu può dare stenosi dell’arteria renale. 


- vasculiti dei vasi di medio calibro, processi  ad impronta prevalentemente necrotizzante. Si caratterizzano per la presenza di lesioni infiammatorie miste linfomonocitarie e granulocitarie a tutto spessore, senza lesioni granulomatose, in cui la necrosi fibrinoide è sempre presente. In seguito, si ha ispessimento fibroso del vaso. Si hanno danni ischemici o emorragici e si può avere la formazione di aneurismi. Le lesioni non sono sincrone, tendono a localizzarsi a livello delle diramazioni vascolari e solitamente non colpiscono tutta la circonferenza del vaso. 

o poliarterite nodosa, ha un’età di esordio variabile e può colpire moltissime sedi parenchimali, tra cui rene, cuore, fegato, surrene, pancreas, muscolo ed encefalo. 



La circolazione polmonare è tipicamente risparmiata. Nel 30% dei casi è associata ad epatite cronica da HBV, con deposizione di immuncomplessi HBsAg-antiHBs. 

o malattia di Kawasaki, ha un’insorgenza giovanile ed intacca le coronarie (con conseguente infarto miocardico), le arterie ascellari, iliache, renali interlobari ed arcuate. Dà una sindrome mucocutanea caratterizzata dalla presenza di eritema e rash desquamativo in sede mucosa (orale, congiuntivale) e cutanea (palme delle mani e piante dei piedi), oltre a linfadenopatia laterocervicale. 


- vasculiti dei piccoli vasi si distinguono in base al meccanismo eziopatogenetico in: 

o vasculiti dei piccoli vasi da deposizione di immunocomplessi, che interessano cute e muscolo, danno manifestazioni petecchiali e nel 50% dei casi interessano il rene, con immunofluorescenza positiva: 

. vasculite in corso di lupus eritematoso sistemico, con immunocomplessi contenenti IgG, IgM e IgA assieme a tutte le componenti del complemento 

. porpora di Henoch-Schönlein, con interessamento gastrointestinale e dolori addominali. Complessi IgA+C3 

. crioglobulinemie. Complessi IgM o IgG e complemento 

. altre vasculiti, secondarie ad ipersensibilità da farmaci o a infezioni virali 


o vasculiti dei piccoli vasi non da immunocomplessi, spesso correlate alla presenza di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA). Colpiscono rene, polmone, cute, alte vie aeree, muscoli, sistema nervoso e tratto gastrointestinale, con immunofluorescenza negativa: 

. poliangite microscopica, vasculite necrotizzante associata ai p-ANCA. Le lesioni sono tipicamente sincrone e sono caratterizzate dalla presenza di necrosi fibrinoide a livello della tonaca media, con presenza di neutrofili frammentati (vasculite leucocitoclasica). L’interessamento renale è frequente (90% di glomerulonefriti necrotizzanti), seguito da muscolo e polmone. 

. granulomatosi di Wegener, associata ai c-ANCA (95%). È caratterizzata dalla presenza di granulomi necrotizzanti, inizialmente a livello delle alte vie aeree, a cui seguono un interessamento viscerale di polmone (fino all’emorragia alveolare) e rene (inizialmente come glomerulonefrite focale e segmentaria, che evolve spesso in glomerulonefrite a semilune) 

. sindrome di Churg-Strauss, associata ai p-ANCA in misura minore (<50%), presenta eosinofilia periferica e associazione con manifestazioni asmatiche e granulomatose delle alte vie aeree. Ad essa fa seguito un interessamento combinato di polmone, cute (porpora palpabile) e sistema nervoso. Si può avere interessamento renale con glomerulosclerosi focale e segmentaria. Il cuore è interessato nel 60% dei casi. 




 
AORTITE LUETICA 
L’aortite luetica è una manifestazione ormai rara dovuta ad un quadro di sifilide terziaria. Si tratta di un’endoarterite obliterante conseguente alla proliferazione della tonaca media con focolai necrotici parietali e infiltrati a manicotto linfoplasmacellulari. Si parla di aorta a corteccia o a pelle di zigrino (pelle degli squali conciata). 
 
Patologia venosa 
Il sistema venoso è colpito principalmente da eventi dilatativi (varici) o da eventi trombotici (tromboflebiti e flebotrombosi). 
 
VARICI VENOSE 
Le varici venose sono una condizione patologica per cui le vene si presentano dilatate e tortuose. La patologia colpisce prevalentemente il distretto superficiale degli arti inferiori, in special modo nel sesso femminile. Questo quadro deriva da uno sfiancamento della sottile parete venosa a fronte di un’aumentata pressione transmurale. 
La dilatazione causa un quadro di insufficienza venosa con stasi ematica in ortostatismo conseguente al mancato collabimento delle valvole a nido di rondine. Tale quadro è caratterizzato da edemi declivi, congestione venosa dolorosa, dermatite con possibile ulcerazione. 
 
TROMBOFLEBITI E FLEBOTROMBOSI 
Con i termini tromboflebite e flebotrombosi si indica lo stesso processo patologico: nel primo caso si enfatizza l’idea che l’infiammazione della parete venosa sia secondaria alla trombosi, mentre nel secondo caso il contrario. 
La sede principale di tale processo trombotico è a livello delle vene profonde degli arti inferiori. I maggiori fattori di rischio sono rappresentati dall’immobilizzazione prolungata e da stati di ipercoagulabilità quali neoplasie e predisposizioni genetiche. Una possibile e temibile complicanza di tale patologia è la tromboembolia polmonare. 
 
Neoplasie vascolari [in più] 
Anche il sistema circolatorio può essere colpito da tutta una serie di neoplasie benigne e maligne. 
Tra le neoplasie benigne si ricordano: 
- emangioma, comune anche in età giovanile, costituito da molteplici vasi ripieni di sangue. Alcuni possono ingrandirsi con l’accrescimento, ma la maggior parte recede spontaneamente. Più frequentemente sono localizzati a livello cutaneo, ma anche il fegato è una sede colpita (30%). Se ne distingue una forma capillare, superficiale e più comune, costituita da ammassi non capsulati di capillari dalla parete sottile con conseguente accumulo di siderina, e una forma cavernosa, più profonda e associata alla sindrome di von Hippel-Lindau. Un’altra variante è il granuloma piogenico, che coinvolge le mucose orali. 

- tumore glomico, molto doloroso, derivante dalle cellule muscolari lisce dei corpi glomici, coinvolti nella termoregolazione. 


Il sarcoma di Kaposi rappresenta una lesione neoplastica di significato intermedio, associata all’infezione latente delle cellule endoteliali da HHV-8. Se ne distinguono quattro forme: cronica/classica cutanea a diffusione centripeta, linfadenopatica/endemica viscerale, estremamente aggressiva, trapianto-associata viscerale e estremamente aggressiva, AIDS-associata/epidemica disseminata. 
Inizialmente si hanno macchie violacee con spazi vascolari dilatati che successivamente si espandono e diventano placche rilevate contenenti eritrociti extravasati e macrofagi ricchi di emosiderina per poi portare alla formazione di noduli con cellule fusiformi proliferanti. 
Tra le neoplasie maligne si ricordano l’angiosarcoma, associato nella forma epatica all’esposizione a arsenici e polivinil cloruro. Istologicamente, mostra una grande variabilità di differenziamento ed è solitamente dimostrabile mediante immunoistochimica diretta contro CD31. È francamente invasivo e può metastatizzare prontamente. 
 
Anatomia patologica respiratoria 
Generalità 
Normalmente la pleura viscerale è lucida e trasparente. Sotto di essa, il polmone si presenta roseo con pigmento antracotico localizzato soprattutto ai lobi superiori. Anteriormente, i due polmoni non si toccano ma lasciano un’area di pericardio scoperta. Il parenchima polmonare è un tessuto a bassa densità, con una rete alveolare estremamente sottile, costituita da capillari sorretti nel punto più sottile da una membrana basale condivisa con l’epitelio alveolare (pneumociti tipo I e II). 
Le patologie polmonari possono essere classificate in vario modo, ma la classificazione più efficace è quella funzionale in pneumopatie ostruttive, restrittive, vascolari, infettive e neoplastiche. 
 
Patologie polmonari ostruttive 
Tra le patologie polmonari ostruttive rientrano l’enfisema e la bronchite cronica (broncopneumopatia cronica ostruttiva – BPCO/COPD), l’asma bronchiale e le bronchiectasie. Sono patologie con quadro clinico differente ma tutte caratterizzate da un’aumentata resistenza al 
passaggio di aria nelle vie aeree per meccanismi ostruttivi che possono essere reversibili o meno mediante la terapia farmacologica. Sono caratterizzate da un danno diffuso ad entrambi i polmoni. 
 
ENFISEMA 
L’enfisema è caratterizzato da un aumento del contenuto aereo polmonare. Più specificamente, l’enfisema in senso stretto è dato da un aumento del contenuto aereo polmonare con distruzione della parete alveolare. Si tratta di una condizione permanente, con danno distale al bronchiolo terminale senza segni di fibrosi. In senso lato, si può usare il termine enfisema per indicare delle forme di iperinsufflazione polmonare, che sono reversibili fintanto che non si ha distruzione del parenchima polmonare. 
Il principale fattore eziopatogenetico dell’enfisema è il fumo di sigaretta. Esso favorisce uno stato di infiammazione cronica moderata con produzione di proteasi e specie reattive dell’ossigeno, con conseguente danno cellulare e attivazione neutrofilica. Un’altra causa di enfisema è uno squilibrio congenito tra proteasi ed antiproteasi per deficit di antiproteasi (a1-antitripsina). 
La classificazione anatomica dell’enfisema distingue: 
- enfisema centroacinare, che colpisce i bronchioli respiratori, mentre tende a risparmiare gli alveoli distali. Interessa principalmente i campi polmonari superiori ed è tipicamente associato all’abitudine al fumo di sigaretta e per questo è frequentemente accompagnato dalla bronchite cronica. 

- enfisema panacinare, che colpisce gli alveoli dopo il bronchiolo respiratorio. Interessa principalmente i campi polmonari inferiori ed è tipicamente associato a un deficit di antiproteasi, in particolare di a1-antitripsina. 

- enfisema parasettale (distale acinare) e enfisema irregolare, che derivano da un meccanismo di trazione sulle pareti alveolari. L’enfisema parasettale è subpleurico, per la presenza di aderenze, atelettasie ed è più grave nei lobi superiori. L’enfisema irregolare è invece posto attorno ad aree di fibrosi 


 
Un quadro di enfisema polmonare è visibile anche macroscopicamente. In sede chirurgica e autoptica si notano polmoni di dimensioni aumentate, rigonfi, che a livello dei margini anteriori si avvicinano fino a ricoprire l’aia cardiaca. Solitamente sono più colpite le porzioni superiori dei polmoni, dove si possono notare bolle. Si tratta di polmoni pallidi, crepitanti al tatto per il passaggio aereo tra gruppi di alveoli. La compressione, inoltre, lascia un’impronta persistente sul parenchima. Al taglio, si evidenziano spazi alveolari notevolmente ingranditi. 
 
La perdita di parenchima polmonare riduce la trazione elastica esercitata sui bronchioli, con conseguente collasso (e ostruzione) durante l’espirazione (aumento della pressione intrapleurica). 
L’enfisema è una patologia che interessa pesantemente anche il sistema cardiovascolare, in quanto nelle pareti alveolari si ha il letto capillare polmonare, amplissimo: la distruzione di tale letto capillare porta ad un aumento di pressione in arteria polmonare, con conseguente scompenso cardiaco destro e quadro di cor pulmonale cronico. Inoltre, l’ipossia polmonare causa una vasocostrizione che esacerba l’aumento pressorio polmonare. Alla radiografia del torace si può apprezzare un’iperdiafania per riduzione della trama vascolare. 
Gli enfisematosi gravi, infatti,muoiono più spesso di scompenso cardiaco che non di insufficienza respiratoria. 
 
Si hanno poi altre forme di enfisema, con utilizzo del termine in senso lato: 
- enfisema “compensatorio”, che in realtà non compensa nulla; rappresenta l’iperinsufflazione delle aree circostanti un’area di atelettasia. 


- iperinsufflazione ostruttiva, conseguente all’intrappolamento di aria in caso di meccanismi a valvola (neoplasie, corpi estranei) 

- enfisema bolloso, malformativo, tipico dei soggetti giovani, caratterizzato dalla presenza di bolle subpleuriche apicali, che se si rompono possono causare pneumotorace spontaneo 

- enfisema interstiziale, dato dalla penetrazione nell’interstizio, nel mediastino e nel sottocute di aria proveniente da soluzioni di continuo che si creano in inspirazione con vie aeree ostruite (ad es. annegamento). 


 
BRONCHITE CRONICA 
Clinicamente, la bronchite cronica è definita come tosse persistente produttiva, per almeno tre mesi all’anno per almeno due anni consecutivi. Inizia come bronchite cronica semplice, quindi può progredire in una forma ostruttiva. Fattori eziologici importanti sono l’abitudine al fumo di sigaretta e l’inalazione di polveri organiche e inorganiche. Le infezioni batteriche non sono un fattore eziologico ma ne favoriscono il mantenimento e ne rappresentano una complicanza. 
Nella bronchite cronica i bronchi sono caratterizzati dalla presenza di ipersecrezione mucosa, da parte di cellule mucipare caliciformi iperplastiche e di ghiandole sottomucose ipertrofiche. Si ha anche una metaplasia squamosa con displasia dell’epitelio respiratorio e restringimento dei bronchioli. Negli alveoli si ha un accumulo di macrofagi pigmentati. 
All’esame autoptico si può notare come i bronchi si presentino iperemici ed edematosi, ostruiti da tappi di muco e con pareti ispessite. Microscopicamente, l’indice di Reid va a valutare il rapporto tra lo spessore delle ghiandole e lo spessore totale della parete (dalla membrana basale epiteliale al pericondrio); il valore normale è di 0,4. L’osservazione microscopica permette anche di apprezzare l’entità della fibrosi e dell’infiltrato infiammatorio (prevalentemente linfocitario) che concorrono a causare l’ispessimento della parete bronchiale, oltre all’aumento del numero di cellule mucipare caliciformi e metaplasia squamosa della mucosa. 
 
ASMA BRONCHIALE 
Nell’asma bronchiale, una condizione di aumentata reattività bronchiale con conseguente broncospasmo e iperproduzione di muco, crisi asmatiche successive determinano modificazioni croniche e irreversibili delle vie aeree (rimodellamento delle vie aeree), alcune delle quali sono condivise con quelle osservabili in corso di bronchite cronica, mentre altre sono peculiari dell’asma bronchiale. Tra i fattori eziopatogenetici si hanno una sensibilizzazione ad allergeni ambientali (asma atopico), una iperreattività indotta da infezioni virali e inquinanti ambientali (asma non atopico), ipersensibilità a FANS (asma indotto da farmaci), esposizione lavorativa a gas, polveri e sostanze chimiche (asma occupazionale). 
In comune con la bronchite cronica si hanno l’ispessimento della membrana basale, l’edema della mucosa e l’iperplasia delle cellule mucipare caliciformi e delle ghiandole sottomucose, con conseguente ipersecrezione mucosa che può anche andare ad ostruire le vie aeree di calibro minore. Caratteristiche tipiche di questa patologia sono invece la presenza di un infiltrato infiammatorio eosinofilo e un’ipertrofia muscolare delle vie aeree. Si possono anche osservare nell’escreato i caratteristici cristalli di Charcot-Leyden, a forma di ago o di rombo, costituiti da lisofosfolipasi eosinofila e galectina, e le spirali di Curschmann, tappi spiraliformi costituiti da muco e residui epiteliali. 
 
BRONCHIECTASIE 
Le bronchiectasie sono dilatazioni permanenti di tratti dell’albero bronchiale a carico di bronchi di piccolo e medio calibro, in particolare a livello dei lobi inferiori. Si distinguono le bronchiectasie da 
pulsione, quelle da trazione e quelle secondarie ad una debolezza di parete per distruzione della componente elastica o muscolare. 
Possono interessare un’area limitata o l’intero ambito polmonare. Clinicamente, si caratterizzano per la presenza di tosse persistente con espettorato purulento e febbri ricorrenti. 
Si hanno varie eziologie: 
- forme ereditarie da patologie quali la fibrosi cistica o la sindrome di Kartagener 

- forme congenite, da sequestro intralobare polmonare, ovvero la presenza di un’area di parenchima polmonare non connessa all’albero tracheobronchiale. 

- forme postinfettive, in seguito ad una polmonite acuta necrotizzante da Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, in caso di infezioni virali, tra cui HIV, o di aspergillosi allergica broncopolmonare 

- forme da ostruzione bronchiale neoplastica o da corpo estraneo 

- forme autoimmuni, post-trapianto o in corso di patologie sistemiche (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) 


All’esame autoptico si possono notare dilatazioni fino a 4 volte la dimensione originaria della via aerea, che al taglio si presentano come cisti mucopurulente. A seconda della forma si possono distinguere bronchiectasie cilindriche, fusiformi o sacciformi. Istologicamente, è apprezzabile uno stato di flogosi acuta o cronica della parete bronchiale, con conseguente ulcerazione e metaplasia squamosa della mucosa. A questo si associa un certo grado di fibrosi. 
 
Patologie polmonari restrittive 
Le patologie polmonari restrittive sono un gruppo vasto di malattie ad eziologia varia, aventi in comune l’esito funzionale di una riduzione del contenuto di aria nel polmone (capacità polmonare totale) e la riduzione della compliance polmonare. 
Possono conseguire a cause estrinseche quali malformazioni toraciche, patologie neuromuscolari, masse neoplastiche o pleuriti, oppure a cause intrinseche acute (ARDS) o croniche (pneumoconiosi, sarcoidosi, fibrosi polmonare secondaria o primaria idiopatica). 
 
Le interstiziopatie polmonari diffuse sono un gruppo eterogeneo di patologie infiammatorie che interessano in maniera principale l’interstizio alveolare ed eventualmente le vie aeree più distali. La loro eziologia è prevalentemente idiopatica, tuttavia la loro patogenesi è accomunata dallo sviluppo di un’alveolite con conseguente proliferazione degli pneumociti di tipo II e dei fibroblasti, responsabili dello sviluppo di fibrosi e conseguente quadro restrittivo. Si può avere un coinvolgimento dell’interstizio polmonare in corso di connettivopatie quali il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la sclerodermia, la dermatomiosite e la polimiosite. 
Si distinguono sei differenti quadri di danno anatomopatologico nelle interstiziopatie polmonari: 
- acuto, con pneumociti iperplastici, capillari dilatati e fibrina lungo la parete degli alveoli 

- nodulare, con formazione di granulomi 

- infiltrato cellulare a livello dell’interstizio alveolare 

- fibrosi, tutte la interstiziopatie diffuse evolvono nel polmone a favo d’api (honeycombing) 

- alveoli pieni 

- alterazioni minime 


 
Le patologie interstiziali croniche possono essere causate da malattie del collagene (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, spondilite anchilosante), sarcoidosi, infezioni (virali, micoplasmatiche), polveri industriali, oppure idiopatiche. 
La diagnosi richiede una conferma istologica su biopsia polmonare che può essere ottenuta a cielo aperto, in toracoscopia o per via transbronchiale, o su liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL). 
In un BAL normale la cellularità è di 106 cellule/ml, di cui macrofagi 75-85%, linfociti 8-12%, neutrofili 0-2%, eosinofili 0-0,5%. Linfociti: CD3+ (linfociti T) 70-90% di cui CD4+ (TH) 35-45% e CD8+ (Tc) 30-40%, linfociti B 3-7%, linfociti NK 3-7%. 
Un’alveolite può essere classificata a seconda che si abbiano più linfociti (>10-15%), neutrofili (>4%), eosinofili (>2%), di tutte e tre le linee (alveolite globale), della cellularità (alveolite macrofagica) o di elementi multinucleati di grandi dimensioni (alveolite gigantocellulare). 
Si distinguono (classificazione tratta da Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 8th ed.): 
- Interstiziopatie polmonari diffuse fibrosanti 

o Polmoniti interstiziali idiopatiche (IIP), da cui derivano la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), la polmonite interstiziale non specifica (NSIP), la bronchiolite obliterante-polmonite organizzante (BOOP) e la polmonite interstiziale acuta (AIP). 

o Polmoniti interstiziali in corso di collagenopatie (connettiviti e vasculiti) 

o Pneumoconiosi (malattie da esposizione a sostanze inalanti) 


- Interstiziopatie polmonari diffuse granulomatose 

o Sarcoidosi 

o Polmonite da ipersensibilità 


- Polmonite eosinofila cronica 

- Interstiziopatie polmonari diffuse correlate al fumo: polmonite interstiziale desquamativa (DIP) e bronchiolite respiratoria associata a interstiziopatia polmonare diffusa (RB-ILD) 


 
DANNO ALVEOLARE DIFFUSO 
Sinonimo di danno alveolare diffuso sono sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), malattia delle membrane ialine dell’adulto, polmone da shock. Un quadro atipico è quello della polmonite interstiziale acuta (AIP) o sindrome di Hamman-Rich. 
Si tratta di un quadro caratterizzato da una grave insufficienza respiratoria con ipossia e cianosi non responsive all’ossigenoterapia, di insorgenza acuta. Può essere causato da tutti i quadri che provocano un aumento della permeabilità vascolare polmonare o danno all’epitelio alveolare, ovvero sepsi, infezioni gravi diffuse (Pneumocystis jirovecii, Mycoplasma pneumoniae, TBC miliare), traumi, ustioni, embolie gassose, tossicità da eroina, barbiturici e fumi chimici. 
Macroscopicamente, si possono notare polmoni grossi, pesanti, imbibiti di liquido rosso vivo e con aspetto traslucido. La trama linfatica risulta evidente alla superficie di sezione. 
Alla microscopia si notano invece edema e congestione, con alveoli bordati di fibrina e detriti cellulari (membrane ialine) ed iperplasia degli pneumociti di tipo II. Nella maggior parte dei casi tale tessuto di granulazione si riassorbe portando ad una restitutio ad integrum quasi totale. Qualora non si risolva, il polmone andrà incontro a fibrosi interstiziale. 
 
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DIFFUSE FIBROSANTI 
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA 
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) o usual interstitial pneumonia (UIP) è la più comune delle patologie polmonari interstiziali idiopatiche (70-80%). Il fattore eziologico, come chiarito dal nome, è ignoto. Si ritiene derivi da un danno all’epitelio alveolare ripetuto nel tempo, con conseguente reazione fibrotica. Colpisce solitamente tra la 4a e la 7a decade di vita. Si tratta di un quadro rapidamente progressivo verso insufficienza respiratoria e morte (3 anni dalla diagnosi). 
All’esame autoptico si nota un polmone la cui superficie è resa irregolare dai processi di retrazione fibrotica. Tale processo di fibrosi risulta diffuso a tutto il parenchima polmonare, anche se prevalente alle basi in regione subpleurica. Si ha una fibrosi interstiziale irregolare con infiltrato linfocitario e lesioni asincrone, che evolvono spesso nel quadro di polmone a favo d’api (honeycombing). Spesso si ha arteriolosclerosi conseguente a ipertensione polmonare. 
 
BRONCHIOLITE OBLITERANTE-POLMONITE ORGANIZZANTE 
La bronchiolite obliterante-polmonite organizzante (BOOP), anche detta polmonite organizzante criptogenica, comprende un insieme di patologie polmonari diffuse ad eziologia idiopatica. 
Si hanno una bronchiolite obliterante granulomatosa e una polmonite in fase di organizzazione con infiltrato interstiziale costituito da linfociti e plasmacellule. La prognosi è solitamente favorevole. 
All’esame autoptico si possono notare masse di consolidamento, dette corpi di Masson, che istologicamente si presentano come lesioni sincrone costituite da tessuto di granulazione localizzato a livello endoalveolare e bronchiolare, a stampo. 
 
POLMONITE INTERSTIZIALE NON SPECIFICA 
La polmonite interstiziale non specifica (NSIP) raggruppa tutte le forme non altrimenti classificabili di polmonite interstiziale acuta. La prognosi è migliore rispetto alla IPF (15-20% a 5 anni), in particolare nei casi con abbondante componente infiammatoria. 
Per questo, da un punto di vista istologico si possono distinguere un quadro di NSIP cellulare, con infiltrato linfoplasmacellulare, e una NSIP fibrotizzante, con lesioni irregolari ma sincrone. 
 
PNEUMOCONIOSI 
Le pneumoconiosi sono un gruppo di interstiziopatie diffuse fibrosanti causate dalla reazione del parenchima polmonare all’accumulo di polveri minerali. Si noti che esistono patologie professionali non causate da polveri minerali ma vegetali che portano a patologie restrittive su base allergica (vedi dopo). 
Le pneumoconiosi si distinguono in sclerogene e non sclerogene. Nelle prime si ha un’alterazione irreversibile della struttura alveolare con reazione di tipo collagenico ed aggravamento anche dopo il termine dell’esposizione alla sostanza. Le seconde, invece, presentano alterazioni reversibili con reazione stromale scarsa o assente; la progressione si arresta al termine dell’esposizione alla sostanza. La gravità della patologia dipende ovviamente dall’entità dell’esposizione, dalle caratteristiche fisiche e biologiche delle particelle inalate, dalla copresenza di fattori irritanti e dalla validità dei sistemi di protezione e clearance delle vie aeree. 
Le tre principali pneumoconiosi sono l’antracosi, la silicosi e l’asbestosi. Molto meno frequenti sono la berilliosi, la siderosi, la baritosi e la stannosi. 
 
ANTRACOSI 
L’antracosi è un quadro conseguente all’inalazione di polveri di carbone. Al giorno d’oggi è causata principalmente dall’inalazione di inquinanti ambientali (smog), mentre in passato era conseguente all’utilizzo di riscaldamento a legna. Non necessariamente si tratta di un’evenienza patologica. Un certo grado di antracosi è condiviso dalla popolazione generale, in maniera età-dipendente. Essa coinvolge soprattutto i lobi superiori. I macrofagi alveolari fagocitano le particelle di pigmento antracotico, passano a livello interstiziale e qui danno origine al cosiddetto tatuaggio interacinare. 
In caso di esposizione professionale (ad esempio minatori) e in condizioni predisponenti, tale deposito può diventare sclerogeno con il conseguente quadro di malattia dei lavoratori del carbone (coal workers’ lung). Esso si presenta con la formazione di macule e nodi costituiti da macrofagi ripieni di carbone e fibrosi, posti solitamente in prossimità dei bronchioli respiratori. L’ingrandimento di tali lesioni porta a necrosi centrale con formazione di cavità piene di liquido nerastro. Anche i linfonodi regionali sono coinvolti nel processo antracotico. 
Ci si è domandati a lungo se tale condizione non dipendesse dalla presenza di silice nell’aria respirata dai minatori, ma poi si è stati in grado di dimostrare che così non è, in quanto la 
patologia colpisce anche i lavoratori dei depositi del minerale purificato e lavato e i lavoratori dell’industria della grafite. Tuttavia, esistono chiaramente delle forme miste di antraco-silicosi. 
 
SILICOSI 
La silicosi è una pneumoconiosi che colpisce i lavoratori delle miniere, delle cave, degli altoforni e dell’industria siderurgica, dove si ha un ampio utilizzo di materiale refrattario. Al giorno d’oggi la fusione avviene a cielo chiuso proprio per diminuire l’esposizione professionale. Perciò, la silicosi odierna colpisce i lavoratori dell’industria di: ceramica e vetro (caolino, cristallo di Boemia), farina fossile, cemento, refrattari, dentifrici, detersivi, jeans (scoloritura), oltre a sabbiatori e minatori. Rappresenta attualmente la patologia lavorativa più frequente. 
I silicati sono costituiti da biossido di silicio (SiO2) e sono il maggior componente della crosta terrestre. Normalmente non sono patogeni, in quanto in forma amorfa (sabbia): la forma patogena è quella cristallina tetraedrica minerale, ovvero quarzo, cristobalite e tridimite. Tuttavia, la sabbia, se riscaldata, assume un aspetto cristallino e diventa patogena. Le particelle di dimensioni tra 0,5 e 5 µm sono sclerogene, le altre non vengono inalate fino alla terminazione alveolare, ma sono eliminate per clearance mucociliare o bloccate dalla presenza di vibrisse. Le piccole particelle di dimensioni <0,5µm vengono ri-espirate in quanto rimangono in sospensione. 
Tali particelle non sono visibili alla normale microscopia ottica ma divengono evidenti come birifrangenti qualora si utilizzi un microscopio a luce polarizzata. 
La silicosi presenta forme cliniche varie, che possono essere pure, a decorso semplice o complicato, oppure forme acute accelerate, oppure associate con la tubercolosi, l’artrite reumatoide (sindrome di Caplan), o la sclerodermia (sindrome di Erasmus). 
 
Nella forma sclerotica nodulare pura a decorso semplice la latenza tra l’esposizione e lo sviluppo della patologia è lunga, nell’ordine dei 10-20 anni. È sufficiente un’esposizione moderata, ma comunque di tipo professionale. La prognosi è di 40 anni ma la patologia riduce sensibilmente la qualità di vita dei soggetti affetti. 
Le forme complicate sono secondarie a livelli di esposizione elevati o protratti. Sono rare in Italia e sono caratterizzate da una vivace proliferazione dei noduli con formazione di masse cicatriziali di dimensioni sempre maggiori per confluenza delle lesioni microscopiche. Alla radiografia del torace si possono apprezzare grandi opacità, coinvolgenti in misura maggiore i lobi superiori e gli apici. La progressione a ipertensione polmonare è più rapida. La latenza di insorgenza è minore (4-8aa). 
La proteinosi alveolare silicotica è un quadro raro e grave, essudativo, che si manifesta pochi mesi dopo l’esposizione e porta a morte entro l’anno per insufficienza cardiorespiratoria. Il quadro di presentazione è sovrapponibile a quello di ARDS con edema polmonare acuto. 
 
Macroscopicamente, un polmone affetto da silicosi mostra la presenza di noduli grigi a livello dei lobi superiori e in sede peri-ilare. Tali noduli possono confluire tra loro a formare lamine e, nelle forme gravi, masse pseudotumorali. Infine, si può avere la formazione di caverne per necrosi. 
All’esame istologico, si può notare che i noduli silicotici sono posti attorno ai bronchioli respiratori. Centralmente a tali formazioni si ha tessuto connettivo ialino a cipolla, acellulare e avascolare. 
Nello strato intermedio si ha connettivo cellulare. Lo strato periferico è caratterizzato dalla presenza di istiociti ripieni di silice, visualizzabile con la luce polarizzata. 
Attorno alle masse di fibrosi si hanno aree di enfisema irregolare ed atelettasia. 
Tra le complicanze della silicosi si hanno la sovrinfezione da parte di micobatteri tubercolari e atipici, lo sviluppo di BPCO, di aderenze pleuriche e la silicosi dei linfonodi mediastinici. 
La patologia evolve in insufficienza respiratoria, cardiaca e sviluppo di patologie neoplastiche. 
 
ASBESTOSI 
L’asbestosi è una pneumoconiosi molto più insidiosa, caratterizzata dall’infiltrazione di fibre di asbesto nei tessuti. L’asbestosi è una patologia professionale che si sviluppa in chi lavora in cave di amianto, cantieri edili, navali, ferroviari e nell’industria di produzione dell’eternit. Un tempo anche la popolazione generale era esposta a quantità non irrilevanti di fibre di asbesto per la presenza di esse all’interno di talco commerciale, ferodi dei freni e delle frizioni, tegole, materiali ignifughi, isolanti. Esiste ancora un’esposizione della popolazione generale, secondaria all’esposizione professionale nelle persone esposte alle polveri delle cave e delle tute da lavoro degli operai. 
L’asbesto, o amianto, è un minerale particolare, in quanto alcune forme sono fibrose. Ha caratteristiche fisiche (scarsa conducibilità elettrica e termica) tali per cui è molto utilizzato come coibentante, isolante e materiale ignifugo. Le forme principali sono due: 
- crisotilo o serpentino, sottile, flessibile, penetra poco nelle vie aeree 

- anfiboli (crocidolite, amosite, antofillite, actinolite), con fibre rigide, grossolane, che penetrano nelle vie aeree. 


Entrambe le forme sono fibrogeniche, vengono inglobate dai macrofagi alveolari. Questi, successivamente si lisano e liberano tali fibre avvolte da proteine contenenti ferro. Questi costituiscono i tipici corpi dell’asbesto, a bacchetta di tamburo, lunghi circa 20µm, visibili al microscopio ottico. Tali fibre hanno un interesse più spiccatamente diagnostico che non patogenetico, in quanto non sono sclerogene né cancerogene, ma sono presenti nell’escreato in caso di esposizione elevata (se >1000/g di polmone secco). 
 
L’istopatologia è meno caratteristica rispetto a quella della silicosi. Una differenza importante è data dal fatto che la fibrosi non è nodulare ma si presenta come una fibrosi polmonare interstiziale diffusa. Tale processo incomincia a livello dei bronchioli respiratori, in particolare nei lobi inferiori in sede subpleurica. Si ha poi la formazione di placche pleuriche, zone limitate di fibrosi collagenica della pleura, non neoplastiche. Queste sono solitamente localizzate a livello della pleura parietale e diaframmatica. La diagnosi è importante, in particolare dal punto di vista medicolegale. 
 
Le fibre di amianto sono anche cancerogene, in quanto possono aumentare il rischio di sviluppare (la correlazione causa-effetto è stata provata) un carcinoma del polmone o della laringe o mesotelioma. Per le neoplasie di altri organi (carcinoma gastrointestinale, mammella, ovaio, rene) la situazione non è ancora chiarita. Il carcinoma broncogeno ha un rischio relativo di 5 volte nei non fumatori esposti all’asbesto e di 90 volte la popolazione generale nei fumatori esposti. Si tratta in particolare dell’adenocarcinoma (vedi dopo). Il rischio di sviluppare mesotelioma è aumentato di 1000 volte. Il crisotilo è la fibra più rischiosa per il carcinoma bronchiale, mentre gli anfiboli sono coinvolti nella patogenesi del mesotelioma pleurico (vedi dopo). Le placche pleuriche non sono precursori. 
 
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI DIFFUSE GRANULOMATOSE 
SARCOIDOSI 
La sarcoidosi è una patologia granulomatosa sistemica che coinvolge i linfonodi ilari bilateralmente ed il parenchima polmonare, oltre ad altri organi (milza 75%, cute 40%, midollo osseo, occhio, ghiandole salivari, fegato). Colpisce maggiormente individui di sesso femminile tra i 20 e i 35 anni. 
Sembra essere dovuta ad alterazioni dell’immunità cellulare con una prevalenza dell’attività dei linfociti T helper su quella dei linfociti T soppressori. 
Macroscopicamente non si hanno solitamente alterazioni polmonari. 
Microscopicamente si possono notare dei granulomi non necrotizzanti costituiti da cellule epitelioidi gigantocellulari. Le lesioni si localizzano preferenzialmente attorno ai vasi sanguigni in 
sede peribronchiale. In più della metà dei casi si hanno corpi intracellulari tipici detti corpi asteroidi. Inoltre, si hanno i corpi di Schaumann, costituiti da calcificazioni lamellari. Cronicamente tali lesioni inducono fibrosi del parenchima circostante. 
L’evoluzione nel 70% dei casi è verso una restitutio ad integrum, mentre nel 20% dei casi si ha sviluppo di un’insufficienza respiratoria e nel 10% dei casi di una fibrosi polmonare. 
La diagnosi viene effettuata su BAL, biopsia transbronchiale e esame istologico su linfadenectomia. 
 
POLMONITI DA IPERSENSIBILITÀ 
Le polmoniti da ipersensibilità, anche dette polmoniti alveoliti allergiche estrinseche, derivano da una risposta immunitaria aberrante alla ripetuta esposizione ad agenti sensibilizzanti contenuti in polveri organiche (proteine animali, spore, polvere di legno, cereali) e sostanze chimiche (isocianati). Le particelle responsabili di questa reazione sono quelle di diametro compreso tra gli 0,3 e i 5µm, che riescono a raggiungere gli alveoli e a depositarvisi. Esse non rientrano però nel quadro dell’atopia e pertanto non sono associate ad un aumento delle IgE o eosinofilia. L’infiltrato infiammatorio è tipicamente linfomonocitario e coinvolge i bronchioli terminali, l’interstizio e gli alveoli. Il danno è causato dalla deposizione di immunocomplessi e successivamente da una reazione da parte dei linfociti T, con fibrosi e formazione di granulomi non necrotizzanti nel 65% dei pazienti. 
La malattia del contadino è il modello di alveolite allergica estrinseca più studiato, causato dall'inalazione di actinomiceti termofilici del fieno. Altre sono la malattia degli allevatori di piccioni, la bagassosi e il polmone da umidificatore. 
 
POLMONITE EOSINOFILA CRONICA 
La polmonite eosinofila cronica è una patologia infiammatoria con infiltrato interstizio-alveolare di macrofagi ed eosinofili (preferenzialmente ai lobi superiori, talvolta migrante), associata a stati atopici e patologie allergiche (asma e rinite allergica). Il BAL mostra eosinofilia (~25%). Caratteristicamente, si ha un consolidamento alveolare periferico. 
MALATTIE POLMONARI DIFFUSE CORRELATE AL FUMO [IN PIÙ] 
Nei fumatori e negli ex-fumatori si ha una prevalente incidenza di patologie dell’interstizio polmonare quali l’istiocitosi polmonare a cellule di Langherans, la polmonite interstiziale desquamativa (DIP), la fibrosi polmonare idiopatica (IFP) e la bronchiolite respiratoria con malattia interstiziale polmonare (RB-ILD). Inoltre il fumo, danneggiando la membrana alveolocapillare, rende maggiormente esposta la membrana basale agli autoanticorpi presenti nella sindrome di Goodpasture (vedi dopo), facilitando l’insorgenza di complicanze emorragiche polmonari. 
 
La polmonite interstiziale desquamativa (DIP) è una forma rara di IIP che colpisce nel 90% dei casi soggetti fumatori, tra la 4a e la 5a decade. La prognosi è migliore della IPF per un decorso più graduale (sopravvivenza a 10 anni 70%). Gli alveoli sono ripieni di macrofagi antracotici (un tempo confusi con pneumociti desquamati). L’interstizio presenta un infiltrato linfoplasmacellulare. 
La bronchiolite respiratoria con malattia interstiziale polmonare (RB-ILD) presenta un quadro clinico simile alla DIP ma con una prognosi forse ancora migliore rispetto ad essa. È caratterizzata dall’accumulo di macrofagi antracotici a livello bronchiolare a cui si associa un infiltrato linfomonocitario con lesioni irregolarmente diffuse. 
 
Polmoniti 
Le polmoniti si possono distinguere in endolaveolari ed interstiziali in base alla localizzazione microscopica della flogosi. Da un punto di vista macroscopico, invece, si distinguono: 
- polmoniti lobari, coinvolgenti un intero lobo con lesioni sincrone, dovute ad infezione da agenti batterici estremamente virulenti, colpiscono prevalentemente soggetti giovani in buone condizioni di salute 

- broncopolmoniti a focolai, che possono anche confluire ma sono caratterizzate dalla presenza di focolai sparsi con lesioni non sincrone, solitamente dovute a sovrinfezione batterica di precedenti eventi infettivi virali. Colpiscono prevalentemente soggetti anziani o pediatrici, defedati, in decubito obbligato. 


A seconda dell’agente eziologico coinvolto si possono distinguere differenti quadri di presentazione, che però sono ampiamente variabili: 
- Klebsiella pneumoniae: tendenza all’ascessualizzazione, infezione in soggetti defedati. Il lobo superiore destro è colpito più frequentemente. La mortalità raggiunge il 30-35% 

- Staphylococcus aureus: tendenza all’infezione in bambini, sovrinfezione di influenza, morbillo o pertosse e in adulti con antibioticoterapia e affetti da bronchiectasie. Si ha una tendenza all’ascessualizzazione e all’emorragia. La mortalità è elevata 

- Streptococcus pneumoniae: broncopolmonite a grossi focolai confluenti con linfangite, trombosi, pleurite fibrinosa. Spesso ascessualizza. 

- Legionella pneumophila, ubiquitaria, a livello delle acque tiepide. Dà una forma di broncopolmonite necrotizzante, mortale nel 15% dei casi 

- Pseudomonas aeruginosa, tipica infezione nosocomiale (inquinante di liquidi antisettici), causa necrosi e spesso sepsi 


 
POLMONITE LOBARE 
Gli agenti eziologici principalmente coinvolti nello sviluppo di polmonite lobare sono Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. 
La polmonite lobare coinvolge prevalentemente i lobi inferiori ed è distinguibile da un punto di vista anatomopatologico in varie fasi. Lasciata a sé, decorre in 7-10 giorni, attraverso fasi fisse con trasformazioni rapide lungo un continuum, distinto per necessità didattiche in tre fasi: 
- il primo giorno si ha la fase della congestione, con iperemia dei vasi polmonari, presenza di capillari dilatati, alveoli edematosi con pochi neutrofili e la presenza di molti batteri, con polmone rosso scuro, disteso, pesante 

- entro le 48 ore si ha la fase della cosiddetta epatizzazione rossa, in cui il polmone acquisisce una consistenza parenchimatosa, con iperemia persistente. Il lobo interessato si presenta espanso, con una pleurite fibrinosa parapneumonica. Si ha un essudato emorragico ricco di fibrina, neutrofili ed eritrociti all’interno degli alveoli 

- tra le 60-72 ore si ha la fase della cosiddetta epatizzazione grigia, per cui la compressione delle pareti alveolari riduce l’iperemia e si ha digestione delle emazie con persistenza dell’essudato fibrino-suppurativo neutrofilo. 

- si ha quindi il periodo della crisi, per cui la polmonite lobare può andare incontro a aggravamento con exitus oppure a risoluzione, con lisi dei polimorfonucleati e scissione dell’essudato fibrinoso. Si ha la fluidificazione del materiale consolidato, che viene espettorato con la tosse o riassorbito da parte dei macrofagi. Gli alveoli vengono liberati, ma è possibile la rottura delle pareti alveolari con conseguente formazione di un ascesso (epatizzazione gialla), oppure l’invasione dei vasi sanguigni con conseguente sepsi. 


La carnificazione è un esito negativo di fibrosi polmonare lobare per insufficiente risposta granulocitaria che non permette la totale eliminazione di tutta la fibrina, con conseguente organizzazione fibrosa. 
 
BRONCOPOLMONITE A FOCOLAI 
La broncopolmonite a focolai è la forma prevalente al giorno d’oggi nei paesi occidentali. Mentre nella polmonite lobare l’albero tracheobronchiale non è interessato dal processo infiammatorio, in questo caso la polmonite si organizza colpendo gli alveoli attigui a un bronco infiammato, non quelli derivanti da tale bronco. Il processo non è differente dalla forma lobare. 
I vari alveoli, però, si trovano in stadi della malattia differenti nello stesso momento. Gli essudati sono meno fibrinosi, più liquidi, e si ha una certa componente interstiziale. 
Si può avere la formazione di un ascesso o una gangrena per colliquazione del tessuto ad opera delle teossine batteriche e degli enzimi granulocitari, più eventuale processo putrefattivo in caso di infezione da batteri anaerobi. 
 
POLMONITE INTERSTIZIALE 
La polmonite interstiziale o atipica è causata più frequentemente da agenti eziologici virali. I virus coinvolti sono influenzavirus, virus respiratorio sinciziale umano, Metapneumovirus, Adenovirus, CMV, VZV, HIV, morbillo, rosolia. Altri agenti che possono dare polmonite interstiziale sono Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Coxiella burnetii. 
Non si ha uno sviluppo endoalveolare ma esclusivamente a livello delle pareti alveolari, che si presentano edematose, con un infiltrato linfomonocitario. Negli alveoli si può avere deposizione di un materiale proteico amorfo eosinofilo. Il coinvolgimento può essere irregolare o diffuso, anche a entrambi i polmoni. Raramente si ha un interessamento pleurico. 
 
POLMONITI DA ASPIRAZIONE DI GRASSI 
Sono particolarmente rilevanti dal punto di vista anatomopatologico le lesioni conseguenti all’aspirazione di varie qualità di grassi: 
- grassi vegetali, vengono emulsionati ma non idrolizzati con conseguente accumulo di istiociti contenenti vacuoli lipidici 

- grassi animali, vengono idrolizzati, con flogosi e fibrosi alveolare 

- grassi minerali, non vengono digeriti ma vengono fagocitati, con formazione di granulomi 


 
POLMONITI DA MICETI 
Le polmoniti da miceti colpiscono più frequentemente soggetti immunodepressi, con quadri estremamente variabili, frequentemente granulomatosi: 
- candidosi (Candida albicans), nei polmoni dà ascessi o granulomi 

- aspergillosi (Aspergillus spp), danno polmoniti suppurative e, qualora colonizzino cavità preformate come le caverne tubercolari (vedi dopo) o bronchiectasie, si ha la formazione di aspergillomi con conseguente reazione allergica granulomatosa 

- criptococcosi (Cryptococcus neoformans), colpiscono esclusivamente soggetti immunodepressi e pertanto la presentazione può essere atipica 

- istoplasmosi (Histoplasma capsulatum), dà manifestazioni similtubercolari con un’infezione primaria e una patologia polmonare secondaria con eventuale disseminazione a siti extrapolmonari. Si ha la formazione di granulomi con cellule epitelioidi giganti, con consolidamento e calcificazione 

- blastomicosi (Blastomyces dermatitidis), può dare forme polmonari, diffuse fulminanti o cutanee. Nel polmone si ha la formazione di granulomi suppurativi con infiltrato granulocitario 

- coccidioidomicosi (Coccidioides immitis), caratterizzata da una risposta infiammatoria allergica al fungo con lesioni granulomatose simili a quelle dell’istoplasomosi ma spesso con eventi suppurativi sovrapposti 


 
Ascesso polmonare 
Un ascesso polmonare è un processo suppurativo necrotico localizzato a livello del parenchima polmonare, conseguente ad una polmonite batterica o a un’embolizzazione settica da foci a distanza. Gli agenti eziologici più frequentemente coinvolti sono Staphylococcus aureus, Streptococcus spp e batteri anaerobi. 
L’aspetto anatomopatologico è quello tipico di ogni ascesso con necrosi suppurativa del parenchima polmonare, circondata da infiltrato infiammatorio. 
 
Tubercolosi 
Fino al secolo scorso la tubercolosi era una patologia estremamente importante, per questo si erano instaurati programmi di prevenzione e di diagnosi precoce, con isolamento dei casi diagnosticati mediante l’istituzione di centri antitubercolari e sanatori. 
Attualmente, la prevalenza in Asia è di 523/100.000, in Africa di 253/100.000 e in Europa di 140/100.000. Pochi paesi sono al di sotto di 20/100.000, tra questi gli Stati Uniti e l’Italia. 
Tuttavia, l’incidenza è in netto aumento soprattutto nella popolazione sana e sieropositiva, oltre che per i flussi migratori. 
La tubercolosi deriva dall’infezione da parte del Mycobacterium tuberculosis (bacillo di Koch) nelle sue varianti M. hominis, M. suis, M. africanum. 
Il micobatterio si pensa eserciti la sua azione negativa innescando un meccanismo di tipo allergico. Esso è infatti in bilancio con il sistema immunitario del soggetto. 
La diagnosi microbiologica è difficoltosa, in quanto si tratta di un batterio piccolo e richiede una colorazione apposita (Ziehl-Nielsen) perché quella di Gram risulta inadeguata. La batterioscopia non è diagnostica perché molti micobatteri non sono patogeni o sono patogeni ma non causano la tubercolosi e sono indistinguibili dal punto di vista microscopico. La coltura richiede terreni particolari ed ha una tempistica lunga. 
Ora la diagnosi viene effettuata mediante tecniche di diagnostica molecolare quali la PCR. 
 
La TBC primaria corrisponde all’infezione di soggetti mai esposti in precedenza al micobatterio tubercolare. A seconda del sito di infezione si hanno manifestazioni differenti: essa può avvenire per via aerea a livello faringeo, con estensione ai linfonodi laterocervicali (scrofola, con necrosi caseosa e fistolizzazione cutanea), a livello direttamente polmonare o intestinale (ora rara, a livello dell’ileo terminale). 
Durante tale infezione, il più delle volte asintomatica, i micobatteri vengono fagocitati in maniera inefficace dai macrofagi e possono replicarsi all’interno di essi. In seguito (3 settimane), la risposta immunitaria specifica dei linfociti TH causa attivazione dei macrofagi, con formazione di granulomi. La positività di un test quale il PPD (test di Mantoux o intradermoreazione alla tubercolina) indica un contatto con il micobatterio. L’evoluzione richiede circa un mese ma può durare fino a un anno in caso di maggiore virulenza del microrganismo o ridotte difese dell’ospite. 
La forma primaria di infezione polmonare dà un interessamento linfonodale, prevalente sull’interessamento d’organo. Si ha la formazione del complesso primario di Gohn. Esso è costituito da un focolaio intraparenchimale di necrosi caseosa (1-1,5cm), coinvolgente tipicamente la parte bassa del lobo superiore o la parte superiore del lobo inferiore, da una stria di linfangite e da una linfadenite caseosa ilare, spesso la caratteristica più appariscente in quanto può raggiungere i 6-7cm e può calcificare (complesso di Ranke). In questa fase si ha una disseminazione sistemica che però viene controllata dall’instaurarsi di una risposta immunitaria valida. Qualora questo non sia possibile, si avrà il quadro di TBC miliare (vedi dopo). 
Il tubercolo è una piccola lesione nodulare costituita da granulomi tubercolari. Questi sono strutture microscopiche con necrosi caseosa, caratterizzata dalla scarsa presenza di detriti cellulari in quanto omogeneizzante (rosea). L’infiltrato non è neutrofilo ma linfocitico con cellule giganti multinucleate di Langhans. 
In caso di un processo virulento, in presenza di scarse difese immunitarie si può avere un aumento della necrosi, con conseguenti forme essudative (il termine, tuttavia, è improprio). 
Se la risposta immune è valida si ha meno necrosi e quindi i granulomi risulteranno circoscritti e racchiusi da connettivo fibroso, con conseguenti forme produttive (ma senza tosse). 
In molti casi la TBC primaria non viene diagnosticata a meno che si aggravi o dia sequele. Essa può regredire, con riduzione di dimensioni e cicatrizzazione del focolaio. Il linfonodo va incontro a degenerazione fibrocalcifica (miglior repere radiologico indice di infezione pregressa). 
 
La TBC postprimaria corrisponde ad una seconda infezione o alla riattivazione di micobatteri latenti della prima infezione. In questo caso, il soggetto è già sensibilizzato nei confronti del micobatterio. Essa si verifica solitamente dopo molti anni dall’esposizione primaria. La manifestazione clinica di tale patologia è insidiosa, in quanto dà sintomi aspecifici quali malessere, inappetenza, calo ponderale e febbricola con sudorazione notturna. 
La tubercolosi postprimaria può dare un focolaio di Simons di fibrotizzazione e necrosi caseosa localizzata ai lobi superiori (tipico del bambino), una sclerosi nodulare dell’apice polmonare (con formazione di un tubercoloma fibroso), un focolaio di Aschoff, ovvero una lesione essudativa broncoalveolare dell’apice polmonare (TBC polmonare progressiva) o un infiltrato sottoclaveare tisiogeno di Assmann-Redeker. 
Nella forma progressiva si svuota il contenuto del granuloma caseoso in un bronco (vomica) con formazione di una caverna tubercolare, condizione sfavorevole in quanto zona aerata, fattore che favorisce la proliferazione del bacillo di Koch, con ulteriore rischio di inalazione o ingestione del materiale infetto necrotico. 
In una caverna attiva i bacilli nelle pareti erodono il tessuto circostante, con espansione della cavità che si fa anfrattuosa. Per questo un tempo veniva eseguito lo pneumotorace terapeutico. 
L’interessamento dei vasi generalmente non dà sanguinamento, in quanto si ha una concomitante vasculite obliterante, ma se un processo molto attivo è presente, si ha un rapido indebolimento della parete vascolare, con conseguente formazione di aneurismi di Ramussen, che si possono rompere con facilità dando emottisi, fino ad un’emorragia massiccia che può causare una grave anemizzazione, una sommesione interna o una disseminazione intestinale dell’infezione. 
 
Si ha poi la forma miliare, produttiva, in cui piccoli focolai di necrosi caseosa della dimensione di un grano di miglio (2mm) sono ciscoscritti da fibrosi ma sono disseminati per via ematogena a molti organi (tra cui fegato, meningi, rene, osso, epididimo, salpinge…). Molto spesso viene diagnosticata erroneamente come fibrosi polmonare idiopatica. 
 
Alterazioni del circolo polmonare 
EDEMA POLMONARE 
L’edema polmonare è un fenomeno acuto che, se risolto, dà completa restitutio ad integrum. Può essere causato da un aumento della pressione idrostatica capillare, da una riduzione della pressione colloidosmotica plasmatica o da un aumento della permeabilità capillare per danno alveolare. La causa principale di edema polmonare è lo scompenso cardiaco che causa congestione del circolo e, se presente in maniera cronica, si manifesta con la presenza di macrofagi ricchi di emosiderina, detti cellule dello scompenso cardiaco, che in un quadro di fibrosi porta all’indurimento bruno del polmone. 
All’esame autoptico si può rilevare la fuoriuscita lungo la superficie di taglio di un abbondante liquido schiumoso rosato alla compressione. Microscopicamente, non sempre è possibile visualizzare un liquido amorfo eosinofilo intraalveolare, in quanto può essere solubilizzato dai procedimenti fissativi. 
 
TROMBOEMBOLIA POLMONARE 
La maggior parte dei tromboemboli che giungono a livello della circolazione polmonare origina in periferia, in particolare da trombosi venose profonde degli arti inferiori (95% dei casi). Le trombosi in situ sono un’evenienza rara. L’ostruzione di un ramo di un’arteria polmonare può causare compromissione respiratoria, per formazione di uno shunt (aree ventilate e non perfuse), e compromissione emodinamica, per brusco aumento delle resistenze polmonari (fino alla morte per dissociazione elettromeccanica). Ovviamente, a seconda dell’estensione di parenchima coinvolto la gravità del quadro sarà maggiore o minore. Solo raramente si ha un infarto polmonare (vedi dopo). La presenza di ripetute microembolizzazioni polmonari porta ad una graduale riduzione del letto capillare polmonare, con conseguente insorgenza di ipertensione polmonare (vedi dopo). 
La differenza tra i coaguli postmortem e i trombi è che i primi si presentano umidi, mentre i secondi sono asciutti, a stampo del vaso in cui si sono creati, aderenti alla parete. Gli emboli, ovviamente, non aderiscono alla parete del vaso in cui si sono incuneati. 
 
INFARTO POLMONARE 
Un infarto polmonare si verifica raramente grazie alla doppia circolazione che irrora tale organo. Solitamente, colpisce pazienti con tromboembolia polmonare e insufficienza della circolazione sistemica. Si tratta di un infarto emorragico, solitamente delle dimensioni di qualche centimetro, a piramide rovesciata, con base a livello pleurico e apice a livello ilare. Spesso si ha una pleurite fibrinosa in corrispondenza dell’area infartuale. Dopo circa 2 giorni, gli eventi di emolisi portano ad uno schiarimento del focolaio infartuale con deposizione di emosiderina. 
 
EMORRAGIA POLMONARE 
Un’emorragia polmonare può derivare da un trauma, da una rottura da parte di tumori, TBC, polmoniti da agenti speciali, aneurismi dissecanti, vasculiti (ad es. granulomatosi di Wegener), sindrome di Goodpasture, aspirazione. Si ha dissociazione dei tessuti con apoplessia. Si può avere morte per sommersione interna, per inondazione delle vie aeree. 
 
 
IPERTENSIONE POLMONARE 
Nell’ipertensione polmonare si ha un aumento dei valori pressori a livello della piccola circolazione, che raggiungono valori circa un quarto rispetto a quelli della circolazione sistemica. Essa può essere dovuta a pneumopatie croniche, per distruzione del parenchima polmonare, cardiopatie croniche delle camere di sinistra, con ripercussione dell’aumento pressorio a monte, ricorrenti tromboembolie polmonari, per distruzione del letto capillare, patologie primitive vascolari (connettivopatie), sindrome delle apnee ostruttive del sonno, primitiva idiopatica. 
Qualunque sia la causa, l’ipertensione polmonare porta a congestione cronica del circolo polmonare, con conseguente accumulo di emosiderina a livello del parenchima, aterosclerosi delle arterie polmonari e arteriolosclerosi (ipertrofia della tonaca media e fibrosi dell’intima). 
 
Neoplasie polmonari 
Le neoplasie polmonari sono tra le più frequenti neoplasie maligne in tutto il mondo. Un tempo colpivano maggiormente i maschi rispetto alle femmine per una maggiore abitudine al fumo tra i soggetti di sesso femminile ma non è più così. L’età di insorgenza media è attorno ai 40-70aa. 
I fattori di rischio correlati con lo sviluppo di una neoplasia polmonare sono infatti l’abitudine al fumo (RR 10x, dose-dipendente e durata-dipendente), l’inalazione di idrocarburi policiclici, l’inquinamento ambientale, l’esposizione a fibre di asbesto, che hanno una funzione promuovente e combinata con il fumo di sigaretta, e a radiazioni ionizzanti (radon, uranio). 
Nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di carcinomi (90-95%), a cui si aggiunge un 5% di tumori neuroendocrini e un altro 5% di altri tumori (stromali e linfoidi). 
Esistono lesioni epiteliali che sono precursori della neoplasia, ma non vengono diagnosticate praticamente mai, che sono la displasia squamosa e il carcinoma in situ, l’iperplasia adenomatosa atipica e l’iperplasia neuroendocrina polmonare idiopatica diffusa. 
 
Il carcinoma broncogeno origina dalle cellule della mucosa bronchiale. È gravato da un’elevata mortalità. La sopravvivenza a 5 anni è del 10%, ma ora è arrivata al 30% in caso di patologia limitata. La sola speranza è data dalla chirurgia radicale, in quanto la radioterapia e la chemioterapia non danno buoni risultati. 
Le neoplasie polmonari si distinguono in base alla localizzazione in ilari (più frequenti, coinvolgenti le prime diramazioni dell’albero tracheobronchiale o la carina), anche dette tumori centrali, e in distali (a localizzazione sottopleurica), anche dette tumori periferici. 
Il tumore aggetta nella mucosa come una massa solida più o meno irregolare e sanguinante, bianco-grigiastra, mal delimitata, con aree necrotico-emorragiche. 
La neoplasia periferica si sviluppa senza incontrare resistenze meccaniche e per questo ha una espansione omogenea e si presenta spesso come una massa sferica, il cosiddetto cancro a palla, visibile alla radiografia come “coin lesion”. Invade precocemente la pleura, diventando inoperabile. Inoltre, la sintomatologia è più tardiva e la diagnosi maggiormente difficoltosa. 
 
Dal punto di vista istologico si possono distinguere quattro forme principali, ovvero: 
- carcinoma squamocellulare o pavimentoso (32% maschi, 25% femmine), caratterizzato dalla presenza di lamine irregolari poste in uno stroma fibroso conseguente a reazione desmoplastica. Le cellule, fusate, sono cheratinizzate e portano alla formazione di perle cornee. Mutazioni: p53, RB1, p16, EGFR, HER-2/NEU. 

- adenocarcinoma (37% maschi, 47% femmine), caratterizzato dalla formazione di strutture tubulari o pseudoghiandole. Si tratta dell’istotipo più frequente nelle femmine, con lesioni periferiche piccole. Marcatori utili per la diagnosi sono TTF-1 e la mucina. La crescita è lenta ma la metastatizzazione precoce. Mutazioni: KRAS, p53, p16, RB1, EGFR. Il carcinoma bronchioloalveolare è una variante di adenocarcinoma che pone un problema di diagnosi differenziale con la TBC miliare e con una diffusione metastatica al polmone. Si tratta dell’unica neoplasia polmonare che non origina dai bronchi ma dalle pareti alveolari. Le cellule neoplastiche tappezzano gli alveoli ma lasciano gli spazi aerei liberi, inoltre non tendono a invadere le strutture circostanti (crescita lepidica). Sono caratterizzati dalla presenza di cellule alte, atipiche, a più strati, con nuclei ipercromici. Se ne distingue una forma mucinosa, e una non-mucinosa. Tipicamente sono neoplasie periferiche. 

- carcinoma polmonare a grandi cellule (18% maschi, 10% femmine), non si è ancora capito se rappresenti un’entità autonoma o una forma indifferenziata degli altri due carcinomi. All’esame istologico non sono presenti segni di cheratinizzazione né produzione di muco. Le cellule mostrano un ampio nucleo con nucleoli evidenti e poco citoplasma 

- carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma (14% maschi, 18% femmine), si tratta di un tumore neuroendocrino ad andamento altamente maligno. Le cellule sono povere di citoplasma (più piccole di 3 linfociti quiescenti) e il nucleo è ovale con cromatina a sale e pepe, dando loro l’aspetto di un chicco di avena. La proliferazione è notevole e di conseguenza la necrosi intratumorale abbondante. Marcatori utili per la diagnosi sono quelli neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofisina, enolasi neuronospecifica, CD57. Mutazioni: p53, RB1, BCL2 


Da un punto di vista clinico la distinzione essenziale è tra il microcitoma e gli altri tumori, in quanto il primo risponde meglio ai trattamenti medici che non alla chirurgia, nonostante sia quasi sempre metastatico alla diagnosi; pertanto si parla di small cell lung cancer – SCLC e non-small cell lung cancer – NSCLC. Tuttavia, lo sviluppo di farmaci biologici attivi sull’adenocarcinoma (inibitori di EGFR) rendono necessaria una diagnosi istologica. 
Il carcinoma squamocellulare e lo SCLC sono prevalentemente centrali, mentre l’adenocarcinoma e il carcinoma polmonare a grandi cellule sono prevalentemente periferici. 
 
La diagnosi può essere eseguita su vari campioni biologici: 
- escreato ripetuto almeno 3 volte, esame a bassa sensibilità ma a buona specificità 

- lavaggio broncoalveolare 

- spazzolato 

- FNAB transbronchiale o transparietale 

- biopsia, da eseguire con cautela per il rischio emorragico 


 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma polmonare 
 
Tis 
 Carcinoma in situ 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1  
 
T2 
 Tumore =3cm senza invasione del bronco principale: =2cm (T1a) 2-3cm (T1b) 
Tumore 3-7cm o coinvolgimento del bronco principale a almeno 2 cm dalla carina o invasione della pleura viscerale o atelettasia/polmonite che giunge all’ilo: 3-5(T2a) 5-7(T2b) 
 N1  
 
N2 
N3 
 Coinvolgimento LN peribronchiali, ilari omolaterali, intrapolmonari 
Coinvolgimento LN mediastinici omolaterali o subcarinali 
Coinvolgimento LN controlaterali mediastinici o ilari, scaleni o sopraclaveari 
 
T3 
 Tumore >7cm o invasione di: parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale o a meno di 2cm dalla carina senza coinvolgimento carinale o atelettasia/polmonite di tutto il polmone o più noduli nello stesso lobo 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica  
Diffusione metastatica: polmone controlaterale, pleura o versamento pleurico/pericardico maligno (M1a), a distanza (M1b) 
 
T4 
 Invasione di mediastino, cuore, gandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpi vertebrali, carina o più noduli in un altro lobo dello stesso polmone 
  
  
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I 

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T2aN0M0 


. Stadio II 

o Stadio IIA: T2bN0M0, T1-2aN1M0 

o Stadio IIB: T2bN1M0, T3N0M0 


. StadIo III 

o Stadio IIIA: T1-2N2M0, T3N1-2M0, T4N0-1M0 

o Stadio IIIB: T1-3N3M0, T4N2-3M0 (ovvero N3; T4N2M0) 


. Stadio IV: M1 


 
Le complicanze di una neoplasia polmonare centrale sono l’atelettasia, la sindrome del lobo medio e l’enfisema da trazione. Si possono poi avere sindromi paraneoplastiche: SIADH (ADH), sindrome di Cushing (ACTH/CRH), ipercalcemia (PTH, PTHrp), sindrome da carcinoide (serotonina, BK), sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton. 
La metastatizzazione linfatica è presente in più della metà dei casi e la metastatizzazione a distanza è frequente (più tardiva nella forma pavimentosa): le sedi di metastatizzazione più frequenti sono il surrene (50%), il fegato (30-50%), l’encefalo (20%) e le ossa (20%). 
 
Pleure 
Le pleure possono essere colpite da eventi patologici essenzialmente di due tipi: infiammatori (pleuriti) e neoplastici. 
 
PLEURITI 
Le pleuriti sono processi infiammatori della sierosa pleurica, con conseguente versamento pleurico, ovvero un aumento del fluido contenuto normalmente all’interno delle cavità pleuriche (v.n. 15ml). A seconda delle caratteristiche di tale versamento si distinguono pleuriti sierose, sierofibrinose e fibrinose. Tuttavia, l’eziologia di tali forme è spesso comune. 
La più comune causa di versamento pleurico è data dal coinvolgimento pleurico durante o dopo la risoluzione di infezioni polmonari (rispettivamente, pleuriti para- e metapneumoniche). 
Altre cause sono patologie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide), uremia, sepsi, coinvolgimento metastatico della pleura, irradiazione. 
In caso di essudato francamente purulento per estensione dell’infezione alla pleura, si parla di empiema pleurico. Esso tende ad organizzarsi in raccolte saccate contenenti neutrofili e leucociti. 
Versamenti non infiammatori conseguono a quadri di scompenso cardiaco, ascite o quadri anasarcatici (idrotorace). 
 
PLACCHE IALINE 
Le placche ialine pleuriche sono zone circoscritte duroelastiche di tessuto simil-cartilagineo color avorio, a margini netti rilevati, solitamente a localizzazione sulla pleura parietale. Talvolta possono presentarsi sotto forma calcifica. Sono costituite da un tessuto fibroso denso quasi acellulare e avascolare. Sono presenti nel 20-30% della popolazione generale, di riscontro occasionale in quanto asintomatiche. Si ha una correlazione con l’asbestosi polmonare e con il fumo di sigaretta. 
 
NEOPLASIE PLEURICHE 
La maggior parte delle neoplasie pleuriche sono secondarie, localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza. Tali metastasi possono svilupparsi per diffusione da neoplasie del polmone, del timo o della mammella (invasione per contiguità), con conseguenti pleuriti molto gravi, talvolta emorragiche, oppure, meno frequentemente, metastasi a distanza di neoplasie quali i sarcomi. 
 
Sicuramente, la neoplasia pleurica primitiva di maggiore importanza è il mesotelioma maligno, costituito da cellule di origine mesoteliale e con fenotipo anatomoclinico decisamente maligno. 
Si tratta di un’entità nosologica nota da circa un secolo. A partire dagli anni 1960 è stata descitta la correlazione con l’esposizione all’asbesto. La latenza di sviluppo della patologia è solitamente superiore ai 15 anni, fino a 40 anni. L’incidenza dipende dall’intensità di esposizione e dalla durata del periodo di esposizione. Tuttavia, si tratta di un’associazione non dose-dipendente; il meccanismo oncogenetico è ignoto. 
In Italia zone ad alta incidenza sono le zone di Trieste, Torino, La Spezia, Taranto, caratterizzate dalla presenza di industrie legate all’estrazione e alla lavorazione dell’amianto. 
La diagnosi è difficile su base radiologica, in quanto si manifesta come un ispessimento pleurico, che potrebbe essere conseguente ad altri processi morbosi quali polmoniti, tubercolosi, infarti polmonari. Una volta escluse tali evenienze, rimane la difficile diagnosi differenziale con l’estensione pleurica di una neoplasia primitiva polmonare. 
 
Da un punto di vista istologico può essere classificato come: 
- epitelioide (60%), costituito da cellule disposte in formazioni tubulo-papillari. È difficile da differenziare dall’adenocarcinoma polmonare, tuttavia si presenta PAS positivo, negativo 


all’immunoistochimica per CEA e altre glicoproteine epiteliali ma notevole espressione di citocheratina 5-6 perinucleare, positività alla calretinina 

- sarcomaoide (20%), costituito da cellule fusate, esprimente la vimentina ma non le citocheratine 

- misto (20%) 


Si presenta come una cotenna fibrosa diffusa su tutte le pleure, sia viscerali sia parietali, fino ad inglobare il polmone. La consistenza è lardacea, dura. Spesso si ha versamento pleurico massiccio. 
La sopravvivenza media è di 10 mesi, a 2 anni nessuno sopravvive. Si tratta di una neoplasia notevolmente maligna e con qualità di vita bassa, la terapia non ha molte armi dalla propria parte. 
 
Anatomia patologica dell’apparato digerente 
Generalità 
L’apparato digerente è costituito essenzialmente dal tubo digerente, a cui sono annesse ghiandole quali le ghiandole salivari, il fegato e il pancreas. La parete di tale tubo è costituita da tre strati detti tonache: la tonaca mucosa, con la sottomucosa, la tonaca muscolare e la tonaca sierosa. 
Grazie all’avvento dell’endoscopia è stato reso possibile uno studio molto approfondito dell’apparato digerente, con la possibilità di recuperare materiale bioptico su cui effettuare analisi anatomopatologiche. Tuttavia, non tutti i tratti dell’apparato digerente possono essere facilmente esaminati: il tenue, ad esempio, non può essere raggiunto dalle convenzionali metodiche endoscopiche. Inoltre, non è possibile eseguire endoscopicamente biopsie a tutto spessore e solamente in alcuni casi ci si approfondisce fino alla tonaca muscolare. 
Inoltre, bisogna ricordare che il tubo digerente passa in prossimità di numerose altre strutture anatomiche; pertanto, patologie di tali organi potranno andare a interessare secondariamente l’apparato digerente e, viceversa, patologie dell’apparato digerente potranno dare sintomatologie derivanti dal coinvolgimento di tali strutture topograficamente vicine. 
 
Patologia del cavo orale e delle ghiandole salivari 
A livello del cavo orale, normalmente, la mucosa (epitelio pavimentoso non cheratinizzato) si presenta rosea, trasparente, lucente. Lascia intravvedere le strutture (vasi sanguigni) posti in profondità, perché è sottile. 
Le alterazioni della mucosa del cavo orale devono essere valutate attentamente nella loro diagnosi differenziale, in quanto possono rappresentare alterazioni del tutto innocue oppure rappresentare delle condizioni ad aumentato rischio neoplastico, in una sede di difficile trattamento. 
All’interno del cavo orale drenano le ghiandole salivari, altra importante sede di patologia neoplastica e non, suddivise in maggiori (parotide, sottomandibolare, sottolinguale) e minori. 
Dal punto di vista microscopico, normalmente si presentano con lobuli ghiandolari costituiti da cellule epiteliali contenenti granuli PAS positivi. A livello tubulare si hanno anche delle cellule basali meno differenziate. Attorno agli acini e ai tubuli sono poste cellule mioepiteliali che favoriscono l’eiezione del secreto. 
 
ALTERAZIONI BENIGNE DELLA MUCOSA ORALE 
Tali alterazioni vengono tipicamente suddivise a seconda della loro colorazione. 
Frequentemente si possono riscontrare delle macchie bianche a livello del cavo orale, che possono rappresentare: 
- aree di candidosi, in cui la patina biancastra, composta dalle ife del fungo, può essere rimossa facilmente e sotto cui si presenta un’area infiammata. Sono particolarmente frequenti nei soggetti anziani o immunodepressi, oppure in seguito ad utilizzo prolungato di antibiotici ad ampio spettro 


- afte, ovvero lesioni ulcerate crateriformi con fondo ricoperto di fibrina e margini eritematosi, dolenti. Possono essere causate da infezioni virali o da semplice stress. Sono estremamente frequenti e la guarigione è solitamente rapida (<15gg) 

- lichen, una malattia infiammatoria cronica mucosa o cutanea che si manifesta come una zona bianca disomogenea, bilaterale e simmetrica. La forma orale è correlata all’infezione da HCV. Si può presentare in forma reticolare, a placca o atrofica. A livello istologico si può notare un’infiltrazione intraepiteliale di linfociti T (CD3+). La presenza nel sottoepitelio di altre cellule dell’infiammazione classifica la lesione come uno pseudolichen, con presenza di paracheratosi. 

- aree di leucoplachia, ovvero placche biancastre spesse, opache e non rimuovibili (prevalenza 3%). Si tratta di aree di ispessimento e cheratinizzazione della mucosa orale, favorite dall’uso di tabacco, traumi e mancanza di igiene del cavo orale. È una lesione potenzialmente precancerosa, in particolare qualora non si presenti omogenea ma con chiazze rossastre (1-15%). Per questo, finché non si ha prova istologica di benignità, tutte le aree di leucoplachia devono essere considerate condizioni precancerose. 


 
Le aree di eritroplachia, molto più rare delle aree di leucoplachia, sono placche rossastre piatte o depresse, dovute ad un assottigliamento dell’epitelio, che presenta cellule atipiche. Si tratta di lesioni preneoplastiche, che in più del 50% dei casi vanno incontro a trasformazione a carcinoma. 
Nel cavo orale le lesioni precancerose sono dette oral intraepithelial neoplasia (OIN), distinte in base al livello in cui si può notare la presenza di mitosi: OIN 1 – strato basale; OIN 2 – 2/3 della mucosa; OIN 3/Cis – tutto spessore. 
 
Si possono poi avere delle lesioni nodulari: 
- granuloma piogenico, frequente nelle donne in gravidanza, si presenta come un nodulo peduncolato a livello della papilla interdentale, si mostra come un tessuto granulomatoso reattivo, altamente vascolarizzato e dalla rapida crescita 

- fibromi irritativi, solitamente secondari a traumatismo cronico, rivestiti da mucosa intatta 

- tumore a cellule granulose, una lesione neoplastica benigna infrequente della lingua, che si manifesta con noduli costituiti da cellule con citoplasma granulare, esprimenti S100. 

- ematomi, post-traumatici da morsicatura, si presentano come nodi rossi 

- emangiomi, da differenziare dai melanomi, frequenti nella malattia di Randu-Osler-Weber 


 
NEOPLASIE MALIGNE DEL CAVO ORALE 
A livello del cavo orale, i fattori di rischio maggiormente implicati nello sviluppo di carcinomi sono l’assunzione di alcool, l’abitudine al fumo di sigaretta (sinergiche) e l’infezione da HPV. A livello del cavo orale l’infezione da HPV si può presentare con papillomi, più frequenti a 30 e a 60 anni di età. 
I carcinomi orali secondari ad infezione da HPV originano solitamente in sede tonsillare, a livello delle profondità delle cripte, oppure alla base della lingua o in sede orofaringea. Sono dovuti al potere oncogeno delle proteine virali E6 ed E7, che deregolano la proliferazione e i meccanismi di apoptosi cellulare. La prognosi per tali pazienti è migliore. 
 
Nelle altre forme, il processo di cancerogenesi multistep inizia con perdita della proteina p16, con conseguente quadro di iperplasia ed ipercheratosi. Ad essa segue la perdita di funzione di p53, con displasia. Infine, varie mutazioni che portano ad aumentata espressione della ciclina D1 causano il passaggio a carcinoma squamocellulare. 
Per il carcinoma squamocellulare, la sede più frequente è il labbro inferiore, seguito dalla porzione anteriore della lingua, dal palato e dalla porzione posteriore della lingua. Si tratta di una neoplasia 
aggressiva, che tende a dare metastasi linfonodali in sede sottomandibolare. La prognosi passa da una sopravvivenza a 5 anni dell’80% per le forme in stadio iniziale al 19% delle forme in stadio tardivo. Si ricordi che il fatto di avere un carcinoma squamocellulare a livello orale si accompagna ad una probabilità del 35% di avere una neoplasia analoga in un’altra sede del capo-collo per la condivisione di fattori di rischio comuni. 
 
Per il carcinoma verrucoso, invece, si parla di una neoplasia ben differenziata, che deve essere trattata con sola escissione radicale, in quanto non beneficia del trattamento radioterapeutico, che esporrebbe al rischio di evoluzione verso forme con diffusione metastatica a distanza. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dei carcinomi di labbra e cavità orale 
 
Tis 
 Carcinoma in situ 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Tumore =2cm 
 N1 
 1 LN omolaterale coinvolto =3cm 
 
T2 
 Tumore 2-4cm 
 N2 
 1 LN omolaterale coinvolto 3-6cm (N2a) o più LN 
 
T3 
T4a 
 Tumore >4cm 
Malattia moderatamente avanzata; labbro: invasione di osso corticale, nervo alveolare inferiore, pavimento della cavità orale, cute di mento o naso. Cavo orale: invasione delle strutture adiacenti 
  
N3 
 omolaterali <6cm (N2b) o bi/controlaterali <6cm (N2c) 
1 LN coinvolto =6cm 
 
T4b 
 Malattia molto avanzata: invasione dello spazio masticatorio, delle lamine pterigoidee o della base cranica e/o circonda la carotide 
 M0M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3N0M0, T1-3N1M0 

. Stadio IV: 

o Stadio IVA: T4aN0-2M0, T1-3N2M0 

o Stadio IVB: T4bM0, N3M0 

o Stadio IVC: M1 



 
LESIONI BENIGNE DELLE GHIANDOLE SALIVARI 
Le ghiandole salivari possono essere colpite da tutta una serie di patologie benigne, tra cui si ricordano: 
- mucocele, pseudocisti da ritenzione a livello delle ghiandole salivari minori per ostruzione  

- ranula, pseudocisti da ritenzione a livello delle ghiandole sublinguali per ostruzione  

- sialolitiasi, dovuta all’ostruzione di un dotto salivare maggiore da parte di un calcolo, con coliche salivari al momento dei pasti. Le sedi più frequenti sono il dotto di Warthon della ghiandola sottomandibolare (solitamente calcolo unico) e il dotto di Stenone della parotide (solitamente calcoli multipli). 

- sialoadeniti, manifestazioni infiammatorie che possono essere acute (infettive da paramyxovirus, CMV o infezioni batteriche, traumatiche), croniche (da sindrome di Sjögren, sarcoidosi, TBC) 


 
NEOPLASIE DELLE GHIANDOLE SALIVARI 
La valutazione di una sospetta neoplasia delle ghiandole salivari viene eseguita mediante esame obiettivo (valutazione della tumefazione ghiandolare e delle caratteristiche di un eventuale nodulo), esame ecografico (talvolta TC) e, infine, esame citologico FNA. 
Le neoplasie epiteliali delle ghiandole salivari vengono distinte in base al tessuto di origine in neoplasie ad origine: mioepiteliale, delle cellule basali, delle cellule duttali, degli acini, miste. A seconda della benignità o malignità del comportamento biologico si parla di adenomi o carcinomi. 
La maggior parte delle neoplasie delle ghiandole salivari insorge nella parotide (65-80%), seguita dalla ghiandola sottomandibolare (10%). Tuttavia, a livello parotideo le neoplasie maligne 
rappresentano solo il 15-30% di tutte le patologie oncologiche, mentre a livello delle altre ghiandole la percentuale è maggiore, fino ad arrivare al 70-90% a livello della sublinguale. 
Si tratta solitamente di neoplasie dell’età adulta-senile (40-70aa le benigne, un po’ più tardi le maligne). 
 
ADENOMI DELLE GHIANDOLE SALIVARI 
Tra le neoplasie epiteliali benigne delle ghiandole salivari si ricordano: 
- Adenoma pleomorfo o tumore misto, si tratta della neoplasia delle ghiandole salivari più frequente (60% delle neoplasie parotidee). Colpisce solitamente l’età adulta. Istologicamente si può notare una commistione di cellule (mio)epiteliali, disposte in cordoni, con lo stroma (mixoide o condroide). Si presenta come una massa ben demarcata (ma con capsula incompleta), con aree cistiche e aree solide, con nodi satelliti. È importante l’asportazione completa, in quanto la recidiva è frequente. Può andare incontro a trasformazione maligna (carcinoma in adenoma pleomorfo), in misura direttamente proporzionale con la durata della malattia (2% se <5aa, 10% >15aa) 

- Cistadenolinfoma papillare o tumore di Warthin, una neoplasia monomorfa cistica ben capsulata, che colpisce la parotide o, raramente, le sottolinguali. Microscopicamente mostra cellule epiteliali ossifile disposte su due strati, contenute all’interno di uno stroma linfoide con follicoli (non si tratta di un linfoma). Il 10% è multifocale, il 10% bilaterale. 

- Mioepitelioma, una neoplasia monomorfa di derivazione mioepiteliale (esprime actina e S100). Si presenta localmente aggressivo 

- Oncocitoma, costituito da cellule eosinofile con citoplasma granulare, dovuto alla presenza di mitocondri. È una neoplasia rara. 


 
CARCINOMI DELLE GHIANDOLE SALIVARI 
Tra le neoplasie epiteliali maligne delle ghiandole salivari si ricordano: 
- carcinoma a cellule acinari, raro (<5% del totale), costituito da cellule con citoplasma granulare PAS positivo. Ha prognosi variabile ma alla recidiva aumenta di grado. 

- carcinoma mucoepidermoide, la più frequente neoplasia maligna delle ghiandole salivari, costituito da cellule mucipare e cellule pavimentose cheratinizzate. A seconda del grado di differenziazione la prognosi passa da ottima con sola resezione chirurgica a scarsa con dissezione linfonodale estesa. Le forme ben differenziate si presentano cistiche (<4cm) per l’elevata presenza di cellule mucipare, senza atipie. Le forme di alto grado, invece, superano i 4cm e contengono meno del 10% di cellule mucipare, con prevalenza di cellule squamose e basali (con poco citoplasma). Si hanno necrosi ed atipie. In più della metà dei casi si ha la traslocazione t(11;19), con formazione della proteina chimerica MECT1-MAML2. 

- carcinoma adenoideo-cistico o cilindroma, la più frequente patologia delle ghiandole salivari minori. La tendenza alla metastatizzazione vede una prognosi scarsa (50% a 5aa). Istologicamente si mostra come una massa solida con strutture ghiandolari contenenti connettivo o mucina. Le cellule che lo compongono sono essenzialmente mioepiteliali (esprimono actina e p63). 

- carcinoma in adenoma pleomorfo: meno del 10% degli adenomi pleomorfi va incontro, dopo molti anni, a degenerazione in carcinoma; si hanno vari tipi istologici, ma spesso si tratta di carcinomi indifferenziati 


 
Classificazione TNM-7 (2010) dei tumori delle ghiandole salivari maggiori 
 
T1 
 Tumore =2cm senza estensione macroscopica ai t. molli 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 

T2 
 Tumore 2-4cm senza estensione macroscopica ai t. molli  
 N1 
 1 LN omolaterale coinvolto =3cm 
 
T3  
 Tumore >4cm senza estensione macroscopica ai t. molli 
 N2 
 1 LN omolaterale coinvolto 3-6cm (N2a) o più LN 
 
T4a 
 Malattia moderatamente avanzata: invasione di cute, mandibola, canale auricolare e/o nervo facciale 
  
N3 
 omolaterali <6cm (N2b) o bi/controlaterali <6cm (N2c) 
1 LN coinvolto >6cm 
 
T4b 
 Malattia molto avanzata: invasione della base cranica, delle lamine pterigoidee o circonda la carotide 
 M0M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3N0M0, T1-3N1M0 

. Stadio IV: 

o Stadio IVA: T4aN0-2M0, T1-3N2M0 

o Stadio IVB: T4bM0, N3M0 

o Stadio IVC: M1 



 
CARCINOMA RINOFARINGEO 
Il carcinoma rinofaringeo è una neoplasia scarsamente differenziata conseguente ad infezione cronica da EBV, raro nel mondo occidentale ma particolarmente frequente nell’Estremo Oriente (Hong Kong). Può presentarsi come un carcinoma squamoso cheratinizzante, non cheratinizzante oppure come un carcinoma indifferenziato. La prognosi è scarsa perché solitamente alla diagnosi il tumore è già metastatico (solitamente a livello di un linfonodo laterocervicale, 70%). 
La risposta alla radioterapia è buona, con sopravvivenza a 10 anni del 43%. 
Fattori prognostici: stadio, età (meglio se giovanile), metastasi (meglio se ipsilaterali e craniali), coinvolgimento dei nervi cranici. 
 
Patologia esofagea 
DIVERTICOLI ESOFAGEI 
I diverticoli sono estroflessioni della parete esofagea interessanti tutto il suo spessore o solamente alcune tonache. 
Nell’esofago superiore, al passaggio in faringe, si può trovare il cosiddetto diverticolo di Zenker (o diverticolo faringoesofageo), costituito da mucosa e sottomucosa, che si forma nel punto in cui le fibre del muscolo costrittore della faringe inferiore si pongono in continuazione con il muscolo cricofaringeo, a livello dello sfintere esofageo superiore. Si tratta di un diverticolo da pulsione. 
In tale diverticolo la mucosa ha aspetto pavimentoso (come la mucosa normale esofagea) e frequentemente vi si possono fermare dei residui alimentari, con fermentazione degli stessi. 
Nell’esofago medio e inferiore si possono avere diverticoli da trazione, derivanti da processi infiammatori coinvolgenti i linfonodi ilari polmonari o quelli peritracheali e carinali. Tali processi infiammatori provocano delle aderenze con la parete esofagea e, al momento della riduzione di volume del linfonodo, si ha una trazione della parete esofagea aderita ad esso. Tali diverticoli mostrano un colletto più ampio rispetto al diverticolo di Zenker e una forma ad imbuto rovesciato, pertanto è meno frequente che vi ristagni del materiale alimentare. 
Nel terzo inferiore sovradiaframmatico dell’esofago, immediatamente al di sopra dello sfintere esofageo inferiore, possono situarsi i diverticoli epifrenici, derivanti da disfunzione della motilità del tratto esofagogastrico. 
Complicanze di tutti i diverticoli possono essere l’ostruzione del canale alimentare, l’aspirazione di materiale alimentare con conseguente polmonite ab ingestis e formazione di ascessi polmonari (vedi prima), o l’infiammazione con conseguente perforazione della parete diverticolare, mediastinite ed emorragia. 
Si ha poi una condizione caratterizzata dalla formazione di multipli diverticoli di minime dimensioni (1-3mm) in maniera diffusa nella parete dell’organo, che hanno come unico sintomo la disfagia. In questo caso si parla di diverticolosi diffusa intramurale esofagea. 
 
STENOSI ESOFAGEE 
Le stenosi esofagee sono dei restringimenti del lume dell’organo, con conseguente ostruzione e disfagia per solidi e/o liquidi, che possono avere un’eziologia: 
- congenita (1/50.000), dovuta alla presenza di formazioni membranose o a forma di rete, che ostruiscono il lume esofageo. Frequentemente, tali malformazioni si associano a malformazioni delle prime vie aeree 

- neoplastica, intrinseca o estrinseca, la forma più frequente in assoluto (vedi dopo) 

- infiammatoria, da esofagite complicata, in particolare dall’ingestione di caustici (vedi dopo). Durante la fase acuta della causticazione la mucosa appare congesta, iperemica, con un abbondante infiltrato infiammatorio neutrofilo. Si ha danno della parete in seguito a necrosi coagulativa (in caso di ingestione di acidi) o liquefattiva (in caso di ingestione di alcali). Se il soggetto sopravvive alla fase acuta, mucosa e sottomucosa vengono sostituite da tessuto di granulazione, con apposizione di tessuto fibroso e retrazione cicatriziale, con conseguente formazione della stenosi. Questa interessa prevalentemente il terzo distale dell’esofago. 


 
VARICI ESOFAGEE 
Le varici esofagee sono dilatazioni permanenti dei vasi venosi del plesso sottomucoso esofageo, localizzate al terzo distale dell’esofago. Esse sono caratteristiche dei quadri di ipertensione portale, in particolare della cirrosi epatica e della schistosomiasi epatica. Questo deriva dal fatto che tale plesso è collegato alla circolazione splancnica (vena gastrica sinistra, vena splenica, vene mesenteriche superiore ed inferiore) e alla vena cava superiore, formando uno shunt porta-cava. 
L’aumento notevole di flusso ematico a livello di tale distretto causa uno sfiancamento delle pareti di tali vene, che si presentano tortuose e possono essere sede di trombosi (rara e clinicamente poco rilevante) o, più frequentemente, di rottura con emorragia digestiva profusa, anche mortale. 
È difficoltoso poter osservare delle varici esofagee in sede autoptica, in quanto non si ha sufficiente pressione transmurale postmortem. Sono invece ben visibili all’endoscopia. 
Istologicamente, è possibile apprezzare vasi venosi dilatati in sede sottomucosa, eventualmente sede di trombi. 
 
ESOFAGITI 
Le esofagiti sono processi infiammatori dell’esofago, che si presentano con un infiltrato solitamente neutrofilo, risposta proliferativa dello strato basale della mucosa ed allungamento delle papille connettivo-vascolari della tonaca propria. Possono avere un’eziologia varia: 
- da reflusso di materiale gastrico-duodenale in esofago, la causa in assoluto più frequente, con infiltrazione eosinofila e quindi neutrofila 

- da irritanti, quali caustici, alcol, fumo, bevande calde, tetracicline, chemioterapia antineoplastica 

- da uremia 

- da trauma, come nel caso di intubazione errata o da ripetuti conati di vomito a vuoto (lacerazioni di Mallory-Weiss, longitudinali) 

- da infezioni, in particolare da CMV, HSV, Candida albicans. Nell’esofagite erpetica si nota la presenza di ulcere sanguinanti, con bordi rilevati, eritematosi e con vescicole tipiche. 


All’esame microscopico si notano inclusioni intranucleari. Nell’esofagite da Candida si ha la presenza di pseudomembrane rimovibili, sotto cui si ha tessuto infiammatorio 

- postattinica, in seguito a radioterapia nel distretto cervico-mediastinico 

- da patologie di interesse dermatologico, quali pemfigo, pemfigoide, epidermolisi bollosa 

- da malattia di Crohn, raramente (vedi dopo) 

- da reazione del trapianto contro l’ospite (GVHD) 


Infine, si ha l’esofagite eosinofila, caratterizzata dalla presenza di un abbondante infiltrato intraepiteliale eosinofilo. Essa si associa a condizioni atopiche, ma l’eziopatogenesi è tuttora ignota, sebbene si pensi sia su base allergica, con reazione di ipersensibilità nei confronti di antigeni introdotti con l’alimentazione. 
 
NEOPLASIE ESOFAGEE 
La classificazione più recente delle neoplasie esofagee è quella della WHO del 2010. 
Innanzitutto, l’esofago è più frequentemente sede di processi neoplastici primitivi (95%) che secondari. Tra questi ultimi, sono più frequenti le localizzazioni secondarie di carcinomi del polmone e della mammella, per estensione diretta dal mediastino. 
 
Per quanto riguarda le neoplasie epiteliali benigne esofagee (<1%), si hanno il papilloma a cellule squamose, la verruca e l’adenoma. Si hanno poi lesioni precancerose, che però solo raramente sono riscontrate in tempo. Per le forme squamose si hanno neoplasie intraepiteliali con displasia di basso o alto grado. La membrana basale limita la crescita del clone neoplastico. Per le forme ghiandolari, invece, si ha la metaplasia intestinale dell’esofago di Barrett (vedi dopo). 
Le neoplasie epiteliali maligne si distinguono in: 
- carcinomi: carcinoma squamocellulare (con le varianti verrucoso e a cellule fusate), adenocarcinoma, carcinoma adenoido-cistico, carcinoma adenosquamoso, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma basalioide, carcinoma a piccole cellule, carcinoma indifferenziato 

- tumori neuroendocrini: NET G1 (una volta detto carcinoide), NET G2 (tumore neuroendocrino, non chiaramente benigno né maligno), NET G3/NEC (carcinoma neuroendocrino), a grandi o piccole cellule. Esiste anche una forma di carcinoma misto adeno-neuroendocrino. 


Le neoplasie mesenchimali si distinguono in: 
- benigne: leiomioma, lipoma, tumore a cellule granulose, emangioma 

- maligne: tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma (più frequentemente come localizzazione metastatica, ma può anche essere primitivo), sarcoma sinoviale 


Si hanno poi i linfomi, in particolare il linfoma della zona marginale (MZL-MALToma) e il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLCL-B). 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma esofageo e della giunzione esofagogastrica 
 
Tis 
 Displasia di alto grado 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o sottomucosa (T1b) 
 N1 
N2 
 1-2 LN locoregionali coinvolti 
3-6 LN locoregionali coinvolti 
 
T2  
 Invasione della muscolare propria 
 N3 
 >6 LN locoregionali coinvolti 
 
T3 
 Invasione dell’avventizia 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
 
T4 
 Invasione delle strutture adiacenti: pleura, pericardio, diaframma (T4a), aorta, corpi vertebrali, trachea o altre strutture non resecabili (T4b) 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza (fegato, polmoni, pleura, ossa, surreni) 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 


. Stadio I 

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T2N0M0 


. Stadio II 

o Stadio IIA: T3N0M0 

o Stadio IIB: T1-2N1M0 


. StadIo III 

o Stadio IIIA: T4aN0M0 

o Stadio IIIB: T3N1M0 

o Stadio IIIC: T4aN1-2M0, T4bM0, N3 


. Stadio IV: M1 


 
PAPILLOMA ESOFAGEO 
I papillomi a cellule squamose sono più frequenti nel cavo orale, ma possono essere presenti anche in sede esofagea. Si presentano come vegetazioni papillari (2mm-2cm) benigne, con asse stromale rivestito da epitelio pavimentoso con ipercheratosi, ovvero presenza di strato corneo abbondante, e paracheratosi, ovvero presenza di nuclei anche negli strati superficiali della mucosa. La causa principale è la malattia da reflusso gastroesofageo (sede distale). Lesioni simili sono le verruche, secondarie a infezione da HPV (sede prossimale), con discheratosi e coilocitosi, ovvero la presenza di cellule con nucleo picnotico attorniato da un alone chiaro. Solitamente sono asintomatici e di diagnosi occasionale. 
 
CARCINOMA SQUAMOCELLULARE ESOFAGEO E CONDIZIONI DI PRECANCEROSI 
Tra le condizioni precancerose che predispongono allo sviluppo di un carcinoma squamocellulare esofageo si ha la leucoplachia, ovvero la presenza di un epitelio ispessito ed ipercheratotico, che non consente di visualizzare il disegno vascolare sottostante alla mucosa. Non si tratta però di una lesione di per sé precancerosa, in quanto le cellule non presentano atipie. Microscopicamente, si possono visualizzare ipercheratosi, ovvero presenza di strato corneo abbondante, e paracheratosi, ovvero presenza di nuclei anche negli strati superficiali della mucosa. 
Si può avere poi la comparsa di displasia, un tempo distinta in tre gradi G1-2-3 a seconda che interessasse solamente il terzo inferiore, anche il terzo medio o si estendesse fino al terzo superiore della mucosa. Ora, tuttavia, è raccomandata la distinzione solamente in displasia di basso ed alto grado, ponendo quindi un giudizio più netto sulle forme intermedie G2. Nelle forme displastiche la base si mostra più frastagliata, non si ha più una stratificazione ben riconoscibile, per commistione dei vari strati. 
Si noti che la dizione carcinoma in situ corrisponde grosso modo alla displasia G3/alto grado dal punto di vista clinico. Si tratta di una condizione neoplastica limitata dalla membrana basale, in cui si possono già visualizzare strati alterati, presenza di cellule atipiche e mitosi. 
 
Il carcinoma squamocellulare dell’esofago colpisce maggiormente i maschi (M:F 5:1) dopo i 50 anni di età. L’incidenza varia da regione a regione ed è massima in Cina ed Estremo Oriente (130/100.000). Vari sono i fattori di rischio associati con lo sviluppo di carcinoma squamocellulare dell’esofago: il fumo aumenta il rischio di 3-5 volte, in maniera combinata con l’alcol (in modalità dose-dipendente, fino a 20x). Altri fattori di rischio sono poi le stenosi esofagee (soprattutto quelle da caustici), l’acalasia, la sindrome di Plummer-Vinson (da carenza di ferro), i diverticoli esofagei, la tilosi (patologia ereditaria con ispessimento cutaneo palmare e plantare), la celiachia, la precedente irradiazione e una pregressa gastrectomia. Anche l’infezione da HPV è stata chiamata in causa, essendo dimostrabile in oltre il 60% dei casi. 
Spesso (>10%), il carcinoma squamocellulare esofageo si associa al carcinoma dell’orofaringe o della laringe, probabilmente in quanto condivide fattori eziologici comuni. Per questo è 
fondamentale esaminare sempre tutte e tre le regioni qualora si riscontri una neoplasia in una di esse. 
 
Macroscopicamente, si possono distinguere due forme di carcinoma squamocellulare esofageo: una lievemente rilevata o vegetante (60%), l’altra ulcerata con infiltrazione delle strutture mediastiniche e dell’albero tracheobronchiale (30%). Si ha anche la forma infiltrativa, che interessa tutta la parete dell’esofago con conseguente stenosi (10%). Essendo l’esofago molto ricco di vasi linfatici, non è infrequente riscontrare lesioni multiple nell’organo, per questo l’approccio richiede un’ampia resezione. Inoltre, può fistolizzare agli organi vicini quali la trachea e l’aorta. La localizzazione principale è a livello del terzo medio dell’esofago (50%), seguita dal terzo inferiore (30%) e superiore (20%). 
La prognosi è comunque scarsa, in quanto la mediana di sopravvivenza generale è inferiore a 1 anno. Oltre ai fattori prognostici generici è fondamentale lo stadio della patologia. Il grado è poco importante, in quanto è rarissimo riscontrare dei tumori con displasia di basso grado. Altri parametri importanti sono l’infiltrazione linfatica e vascolare e la presenza di necrosi, tutti fattori prognostici negativi. In caso di fibrosi peritumorale e presenza di linfociti, invece, la prognosi sembra essere leggermente migliore. Fondamentale anche l’indennità dei margini chirurgici conseguente all’intervento di esofagectomia. 
Fattori prognostici supplementari sono l’aneuploidia tumorale, gli indici di proliferazione, la sovraespressione di EGFR e di p53, tutti fattori prognostici negativi. 
 
ADENOCARCINOMA ESOFAGEO ED ESOFAGO DI BARRETT 
Il fattore eziopatogenetico principale dello sviluppo dell’adenocarcinoma esofageo è da ricercarsi nell’esofagite da reflusso (vedi prima). Normalmente, la mucosa esofagea è rosea, mentre in caso di reflusso si presenta rossa per iperemia ed infiltrato infiammatorio (eosinofilo e neutrofilo), con iperplasia dello strato basale e allungamento delle papille stromali. Con il tempo, la mucosa va incontro ad un processo di metaplasia in epitelio cilindrico ghiandolare, che è in grado di resistere maggiormente all’acido gastrico. Tale processo prende il nome di esofago di Barrett e si verifica solo nel 10% dei pazienti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo. La metaplasia può essere di tipo gastrico o intestinale; espone a rischio di ulcerazione, sanguinamento e infiammazione. Macroscopicamente, l’area di metaplasia si presenta rossa e vellutata, più o meno estesa oralmente. All’esame istologico, necessario per una conferma, sono presenti cellule mucose foveolari (metaplasia gastrica) o mucipare caliciformi (metaplasia intestinale). Può essere presente displasia. Nel 10% delle metaplasie, in special modo in quelle intestinali, può insorgere un adenocarcinoma; pertanto l’esofago di Barrett è una condizione di precancerosi. Tuttavia, è importante ricordare che, sebbene la maggior parte degli adenocarcinomi esofagei derivi da tale condizione, sono molto pochi i pazienti con esofago di Barrett che sviluppano una neoplasia. 
 
Gli adenocarcinomi rappresentano il 10% circa dei carcinomi esofagei nel mondo occidentale, ma forse la percentuale è molto più alta, sicuramente in aumento rispetto a quella del carcinoma squamocellulare nei paesi occidentali (ora il 40-50% negli USA). Colpiscono più frequentemente soggetti di sesso maschile (M:F 7:1) Mutazioni frequentemente presenti: p53, c-ERB-B2, ciclina D1, ciclina E, RB1, p16/INK4a. 
Si presentano come zone più o meno rilevate di mucosa a livello del terzo distale dell’organo, con crescita espansiva esofitica. Talvolta, però, mostrano una crescita infiltrativa o ulcerante. Istologicamente, si può notare la formazione di strutture ghiandolari tubulari con produzione di mucina. 
La prognosi anche in questo caso è sfavorevole, in quanto la sopravvivenza a 5 anni è del 75% solo nelle rare forme iniziali, altrimenti può essere bassa fino al 10% nelle forme infiltrative. 
 
CARCINOMA VERRUCOSO DELL’ESOFAGO 
Il carcinoma verrucoso dell’esofago è una neoplasia costituita da vegetazioni frondose, raramente ulcerata, non infiltrante. Mostra una crescita espansiva e una ricca infiltrazione leucocitaria. Macroscopicamente, ha una forma bulbosa, simile in qualche modo a quella dei papillomi. Le cellule sono poste in spicole cheratinizzate a volute. È un tumore ben differenziato, ma si ha comunque un’elevata mortalità per la presenza di problemi terapeutici. Questi derivano dal fatto che si tratta di una neoplasia ben differenziata, che risponde poco alla chemioterapia e alla radioterapia (può indurne la trasformazione maligna). La chirurgia è problematica in quanto solitamente insorge nel terzo superiore dell’esofago, non operabile in maniera radicale. 
 
CARCINOMA A CELLULE FUSATE DELL’ESOFAGO 
Il carcinoma a cellule fusate dell’esofago è anche detto pseudosarcoma o carcinosarcoma. Si presenta come una neoplasia polipoide ad elevata aggressività, con frequente diffusione metastatica. Nonostante l’aspetto pleomorfo si tratta di un carcinoma, in quanto esprime marcatori epiteliali quali la cheratina e mostra la presenza di desmosomi con tonofibrille (vimentina, actina, desmina). 
 
CARCINOMA NEUROENDOCRINO A PICCOLE CELLULE 
Il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule è una neoplasia altamente aggressiva, che può produrre ectopicamente molecole quali l’ACTH e la serotonina, con conseguenti sindromi paraneoplastiche (sindrome di Cushing, sindrome da carcinoide). Come tutti i tumori neuroendocrini esprime marcatori quali l’enolasi neuronospecifica, la cromogranina A e la sinaptofisina. 
 
LEIOMIOMA ESOFAGEO 
Il leiomioma esofageo è la neoplasia benigna più frequente dell’esofago, che si presenta sotto forma di noduli parietali, normalmente asintomatici (diagnosi occasionale). Si ritiene che l’8% della popolazione possa presentare tale neoplasia. È costituito da cellule derivanti da cellule muscolari lisce, allungate, orientate in maniera varia, in uno stroma intensamente fibrotico ed ipovascolarizzato. La mucosa sovrastante non mostra alterazioni. È importante la distinzione dal leiomiosarcoma, maligno ma raro nell’esofago. La distinzione è data dalla presenza di mitosi nella forma maligna. 
 
FIBROMA ESOFAGEO 
Il fibroma esofageo si manifesta come una massa protrudente verso il lume, rivestita da una superficie biancastra confondibile con un’area di leucoplachia. 
 
Patologia gastrica 
GASTRITE 
La gastrite è un quadro di infiammazione della mucosa gastrica che può essere cronico o attivo. Nel primo caso si ha un’infiltrato linfoplasmacellulare, mentre l’attività della patologia è indicata dalla presenza di granulociti neutrofili. Nelle forme acute lievi si hanno iperemia ed edema della lamina propria, con epitelio integro. Quelle gravi causano invece erosione della mucosa. 
Nelle forme croniche, invece, si passa da un quadro di gastrite superficiale, limitata alla lamina propria, ad un quadro di gastrite atrofica, con distorsione e distruzione ghiandolare. 
 
Se ne distinguono varie forme: 
- gastrite acuta emorragica, conseguente all’assunzione di alcol, acido acetilsalicilico e altri FANS, stress. È caratterizzata dalla presenza di lesioni superficiali dette erosioni 

- gastrite cronica non specifica,in cui si può avere metaplasia intestinale di alcune porzioni di mucosa, fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma gastrico. A seconda della sede si distingue in: 

o gastrite cronica fundica, o di tipo A, che colpisce corpo e fondo (10%). Spesso è associata alla presenza di autoanticorpi diretti contro le cellule parietali gastriche o contro il fattore intrinseco di Castle. Causa anemia perniciosa per deficit di assorbimento di vitamina B12 e acloridria, con conseguente iperplasia delle cellule G antrali. Le pliche, invece, sono appiattite e la mucosa assottigliata. L’infiltrato è linfomonocitario e plasmacellulare, con eventuale formazione di aggregati linfoidi 

o gastrite cronica antrale, o di tipo B, che colpisce l’antro (90%). Può essere dovuta ad assunzione di alcol, reflusso biliare o, più frequentemente (90%) da infezione da Helicobacter pylori (vedi dopo). Raramente sono presenti autoanticorpi, più frequentemente diretti contro la gastrina. L’infiltrato è solitamente plasmacellulare e neutrofilo 


- gastrite infettiva, distinguibile in base all’agente eziologico in: 

o virale acuta 

o batterica, in particolare da Campylobacter jejuni e Helicobacter pylori. Quest’ultima è la più frequente, presente in circa il 30% degli adulti asintomatici, ubiquitariamente. Si tratta di una forma facilmente evidenziabile. H. pylori è presente nel 90% dei casi di gastrite cronica attiva (antrale o pangastrite), nel 65% dei casi di ulcera gastrica, nell’85-100% dei casi di ulcera duodenale (vedi dopo). Un’infezione da H. pylori espone ad un rischio di sviluppare un’ulcera peptica nel 15-20% dei casi. Tale batterio risulta associato anche al 70% dei carcinomi gastrici e a molti MALTomi. Il danno deriva dalla perdita del muco sulla superficie delle cellule, con distruzione delle barriere che impediscono la diffusione dell’acido e conseguente lesione ed erosione della mucosa gastrica. Altri fattori di virulenza sono la motilità, la presenza di ureasi ed eventualmente di citotossine (VacA, CagA). La terapia medica riesce ad eradicare l’infezione e a portare alla regressione delle alterazioni infiammatorie. 

o flemmonosa 

o fungina 

o parassitaria 


- gastrite granulomatosa, si tratta di un’infiammazione cronica circoscritta costituita da un infiltrato linfoplasmacellulare e istiocitario epitelioide, con cellule giganti. Consegue a TBC, micosi, sarcoidosi, malattia di Crohn (vedi dopo) 

- gastrite eosinofila, può essere associata a fenomeni allergici. Microscopicamente, si nota una diffusa infiltrazione eosinofila che si estende alla mucosa e alla tonaca muscolare, in special modo in regione antrale e pilorica. Si ha in caso di reazione allergica a sostanze ingerite o in caso di sclerodermia o polimiosite 

- gastrite da reflusso 


 
Si hanno poi quelle che vengono erroneamente dette gastriti ipertrofiche: in realtà, si tratta di processi non infiammatori e sono più correttamente denominate gastropatie ipertrofiche. Possono derivare da un’iperplasia delle cellule: 
- parietali, con raddoppio dello spessore della mucosa ossintica nella cosiddetta sindrome di Zollinger-Ellison con ipersecrezione acida in presenza di un gastrinoma 

- mucose, con iperplasia diffusa dell’epitelio foveolare di corpo e fondo nella cosiddetta gastropatia di Ménetrier. In tale patologia, rara, la mucosa gastrica assume le sembianze di circonvoluzioni cerebrali per la presenza di pliche ipertrofiche. Si associa ad acloridria e spesso a ipoproteinemia (gastropatia proteino-disperdente). È una patologia cronica grave, ma non aumenta il rischio di evoluzione neoplastica. Bisogna porre un’attenta diagnosi differenziale con neoplasie gastriche, in particolar modo con il linfoma gastrico 


 
ULCERA PEPTICA 
Le ulcere sono lesioni a livello della mucosa associate ad un processo di infiammazione attiva esteso fino alla sottomucosa. Le ulcere peptiche si distinguono in duodenali, molto più frequenti (80%) e che insorgono più precocemente (30-40aa), associate all’azione aggressiva dell’ipersecrezione di acido e pepsina, e gastriche (20%), più tardive (50-60aa), che si presentano in condizioni di riduzione della secrezione acida associata però a riduzione dei fattori di resistenza della mucosa. L’ulcera, infatti, deriva da un alterato equilibrio tra i fattori protettivi la mucosa e l’acidità gastrica. 
Le ulcere peptiche possono essere associate a stasi gastrica, gastrite cronica, infezione da H. pylori (95-100% duodenali, 65% gastriche), reflusso pilorico, assunzione di FANS, alcol o ischemia. 
Le ulcere duodenali si localizzano solitamente subito dopo l’apertura del piloro (entro 3cm), lungo la parete anteriore del duodeno; le ulcere gastriche nel 95% dei casi a livello della piccola curvatura (Magenstrasse). 
 
Si hanno poi ulcere gastriche acute, che insorgono in condizioni particolari quali patologie debilitanti, sepsi, traumi e interventi chirurgici (ulcere da stress), lesioni traumatiche e non del SNC (ulcere di Cushing), in caso di trattamento steroideo o antiaggregante a base di acido acetilsalicilico a lungo termine, in caso di ustioni estese (ulcere di Curling), in caso di trattamenti di chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) dell’epatocarcinoma (vedi dopo). 
 
Fondamentale è la diagnosi differenziale tra ulcera gastrica e tumore ulcerato. Questa richiede l’esecuzione di una biopsia durante l’esame endoscopico, con prelievo di campioni multipli (almeno 10) sui margini della lesione, in quanto il fondo contiene materiale necrotico e non aiuta nel processo di definizione anatomopatologica. È importante non iniziare il trattamento farmacologico dell’ulcera se non si è eseguita prima una biopsia, in quanto la lesione, qualora fosse neoplastica, potrebbe anche scomparire in seguito al trattamento, salvo poi ripresentarsi in uno stadio avanzato. 
 
Macroscopicamente, un’ulcera si presenta con bordi netti, forma ovale o tondeggiante. 
Microscopicamente, si distinguono quattro strati: uno strato superficiale di essudato purulento, con batteri e materiale necrotico, uno strato di necrosi fibrinoide, uno strato di tessuto di granulazione, uno strato con processo di fibrosi che va a sostituire la parete muscolare e si estende verso la sierosa. L’ulcera si interrompe in maniera brusca, differentemente dal tumore, che invece mostra una commistione più graduale con la mucosa sana. 
La guarigione dell’ulcera o la sola presenza di una gastrite cronica può portare alla formazione di un epitelio metaplasico intestinale, con cellule mucipare caliciformi. A volte, tale reazione è talmente iperplastica che può mimare una neoplasia, richiedendo una biopsia dirimente la diagnosi. Tale metaplasia, eventualmente displastica, rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di un adenocarcinoma gastrico (vedi dopo). 
Tra le complicanze si hanno il sanguinamento, nel 20% dei casi, e la perforazione, nel 5% dei casi, che può essere libera in peritoneo oppure coperta dagli organi vicini, determinando la formazione di aderenze con il pancreas, il fegato, la colecisti, il colon. Un'altra complicanza è l’ostruzione, presente fino al 10% dei casi e conseguente ad una reazione fibrotica cicatriziale con stenosi pilorica. I carcinomi su un’ulcera presente sono un’evenienza molto rara, che si stima attorno all’1%. 
 
Neoplasie gastriche 
Anche nel caso delle neoplasie gastriche la classificazione più recente è quella della WHO del 2010. La maggior parte di esse interessa la mucosa. Si ricordi sempre che sono possibili localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza (tumori secondari). 
Le lesioni premaligne vanno sotto il nome di adenomi e si presentano come polipi neoplastici (15-20% di tutte le formazioni poliposiche gastriche, la maggior parte sono infiammatorie o iperplastiche/amartomatose). Essi possono essere distinti in: 
- adenomi tubulari, rari a livello gastrico, si presentano come masse peduncolate ricoperte di mucosa contenente ghiandole tubulari ben sviluppate 

- adenomi villosi, più frequenti a livello gastrico, si presentano come una massa sessile, a larga base di impianto, costituita da numerose piccole protuberanze ricoperte da mucosa intestinale, costantemente displastica 

- adenomi misti, tubulo-villosi 


Le neoplasie epiteliali maligne si distinguono in: 
- carcinomi: adenocarcinoma (papillare, tubulare, mucinoso, scarsamente coesivo – a cellule ad anello con castone, misto), carcinoma adenosquamoso, carcinoma con stroma linfoide (midollare), carcinoma epatoide, carcinoma squamocellulare, carcinoma indifferenziato 

- tumori neuroendocrini: NET G1 (una volta veniva definito carcinoide), NET G2 (tumore neuroendocrino, non chiaramente benigno né maligno), NET G3/NEC (carcinoma neuroendocrino) a grandi o piccole cellule. Esiste anche una forma di carcinoma misto adeno-neuroendocrino. Tra questi si distinguono i NET producenti serotonina (ECL) e i gastrinomi. 


Le neoplasie mesenchimali si distinguono in: 
- benigne: tumore glomico, a cellule granulari, leiomioma, fibromixoma plessiforme, schwannoma, tumore miofibroblastico infiammatorio 

- maligne: tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale 


Si hanno poi i linfomi, in particolare il linfoma della zona marginale (MZL-MALToma), il linfoma mantellare (MCL) e il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLCL-B). 
 
ADENOCARCINOMA GASTRICO 
L’adenocarcinoma gastrico rappresenta la principale neoplasia gastrica (90-95%), ma la sua incidenza varia molto da regione a regione per motivazioni ambientali e dietetiche (Italia 20-30/100.000). I principali fattori di rischio per lo sviluppo di un adenocarcinoma gastrico, infatti, sono rappresentati dall’esposizione a sostanze come i nitriti, le nitrosamine e il benzopirene (presenti in cibi affumicati e conservati), aree di atrofia mucosa multifocale con metaplasia intestinale, precedenti gastrectomie. 
Tra le mutazioni collegate allo sviluppo di tale neoplasia si hanno la perdita di caderina E (CDH1), alterazioni nella regolazione della ß-catenina, instabilità dei microsatelliti, perdita di p53. 
La maggior parte degli adenocarcinomi coinvolgono l’antro gastrico, a livello della piccola curvatura. 
 
Oltre alla classificazione WHO 2010 dell’adenocarcinoma si hanno vecchie classificazioni istologiche, tuttora utilizzate in clinica. Si parla della classificazione di Lauren (1965), che distingue l’adenocarcinoma in intestinale, poco aggressivo e con ghiandole ben differenziate, e diffuso, maggiormente invasivo; e la classificazione di Ming (1977), che distingue invece il comportamento della neoplasia in espansivo, con netta separazione della massa neoplastica dal tessuto sano circostante, con compressione dello stesso, o infiltrativo, in cui invece le cellule neoplastiche penetrano nello stroma e invadono le strutture circostanti. 
Le forme infiltrative mostrano più spesso una morfologia cellulare ad anello con castone, per la mancata formazione di ghiandole che permettano l’emissione del muco; esso rimane intrappolato in vacuoli intracitoplasmatici che comprimono il nucleo alla periferia. Si possono avere anche laghi di mucina per rilascio del muco nel liquido extracellulare. 
Gli adenocarcinomi gastrici, in particolare quelli infiltrativi/diffusi tendono a stimolare l’apposizione di matrice fibrosa densa da parte delle cellule normali del tessuto circostante (reazione desmoplastica). Quando tale quadro si estende a tutto lo stomaco si parla di linite plastica. La metastatizzazione a distanza è un importante indicatore prognostico negativo, tuttavia spesso può presentarsi alla diagnosi ed essere utile nell’indirizzarla: si hanno infatti metastasi linfonodali tipiche a livello del linfonodo sopraclaveare (linfonodo di Virchow) e a livello periombelicale (nodulo di Sister Mary Joseph). 
 
I tipi morfologici dell’adenocarcinoma gastrico sono essenzialmente quattro: 
- Early gastric cancer 

- Carcinoma gastrico avanzato 

o Vegetante/esofitico 

o Ulcerato/escavato 

o Linite plastica 



 
La diagnosi di early gastric cancer non può essere eseguita su campioni bioptici, in quanto essi non permettono di valutare l’estensione della neoplasia nella sua interezza: essa potrebbe infatti essere estesa in una porzione non campionata. La diagnosi, pertanto, può essere effettuata solamente dopo la resezione più o meno ampia di stomaco e linfonodi. Essa prevede che in nessuna sezione si abbia un’invasione oltre la sottomucosa. Il coinvolgimento linfonodale perigastrico non esclude la diagnosi. 
A seconda dell’aspetto macroscopico si distinguono diversi tipi: tipo I, sporgente, tipo II superficiale, tipo III escavato. 
Il carcinoma gastrico avanzato mostra un’invasione della tonaca muscolare e anche più in profondità. Esso può essere esofitico oppure depresso fino all’ulcerazione. Si ha poi il quadro di interessamento diffuso di tutto l’organo nella cosiddetta linite plastica. 
La prognosi è solitamente sfavorevole in caso di tumori gastrici avanzati (<10% a 5 anni), il problema sta nella diagnosi, che solitamente è tardiva. Fattori prognostici: stadio, età (peggio se giovanile), localizzazione (meglio se antrale), crescita infiltrativa o esofitica, tipo di intervento chirurgico e margini di resezione, aneuploidia, iperespressione di c-ERB-B2 e p53 (negative) 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma gastrico 
 
Tis 
 Ca. in situ senza invasione della lamina propria 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o sottomucosa (T1b) 
 N1 
N2 
 1-2 LN locoregionali coinvolti 
3-6 LN locoregionali coinvolti 
 
T2 
 Invasione della muscolare propria 
 N3 
 >6 LN locoregionali coinvolti (7-15 N3a; >15 N3b) 
 
T3 
 Invasione della sottosierosa, senza invasione del 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 

 peritoneo o di strutture adiacenti 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture adiacenti (T4b) 
  
  
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I 

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T2N0M0, T1N1M0 


. Stadio II 

o Stadio IIA: T3N0M0, T2N1M0, T1N2M0 

o Stadio IIB: T4aN0M0, T3N1M0, T2N2M0, T1N3M0 


. StadIo III 

o Stadio IIIA: T4aN1M0, T3N2M0, T2N3M0 

o Stadio IIIB: T4bN0-1M0, T4aN2M0, T3N3M0 

o Stadio IIIC: T4aN3M0, T4bN2-3M0 


. Stadio IV: M1 


 
CARCINOMA ADENOSQUAMOSO E SQUAMOSO 
I carcinomi adenosquamoso e squamoso rappresentano circa l’1% delle neoplasie gastriche. Presentano una porzione di epitelio pavimentoso commista o meno a una zona ghiandolare. Il comportamento biologico dipende dalla malignità della componente ghiandolare. 
 
TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRICI 
I tumori neuroendocrini possono interessare anche il tenue, il crasso, l’albero bronchiale. Sono caratterizzati dalla presenza di cellule che possono produrre molecole ad azione ormonale quali somatostatina, serotonina, noradrenalina, adrenalina... 
Nello stomaco due sono i tumori neuroendocrini principali: 
- i gastrinomi, che possono anche essere presenti a livello duodenale o dell’intestino tenue, responsabili della sindrome di Zollinger-Ellison, a localizzazione unica 

- i tumori delle cellule enterocromaffin-like (ECL), che presentano argirofilia (positività alla colorazione argentica di Grimelius) 


Il segno più precoce della presenza di tumori neuroendocrini del tubo digerente è dato da un’emorragia digestiva. Questa permette spesso una diagnosi più precoce, con conseguente minore malignità della neoplasia in questione. Molti si presentano in strutture simil-poliposiche con intensa reazione desmoplastica, possono mostrare un’organizzazione microscopica insulare, con agglomerati cellulari, oppure un’organizzazione trabecolare. Sono costituiti da cellule piccole, ben differenziate, esprimenti i marcatori neuroendocrini quali la enolasi neuronospecifica (NSE), la cromogranina A e la sinaptofisina. 
Possono metastatizzare in alcuni casi. Qualora le metastasi interessino il fegato, si ha la sindrome da carcinoide, dovuta alla produzione di amine vasoattive quali istamina e serotonina che, non venendo più inattivate dal filtro epatico, possono causare tutta una sintomatologia sistemica caratterizzata da flush cutaneo, ipermotilità gastrointestinale, attacchi di broncocostrizione, fibrosi sistemica (in particolare endocardica delle valvole e delle camere di destra, retroperitoneale e pelvica). 
 
TUMORI GASTROINTESTINALI STROMALI – GIST 
I tumori gastrointestinali stromali o GIST costituiscono un gruppo di tumori mesenchimali con alcune caratteristiche istopatologiche comuni, da cui vanno esclusi, anche se morfologicamente simili, i leiomiomi e gli schwannomi. Rappresentano la più comune neoplasia mesenchimale addominale, nonostante siano rari (2/100.000). Colpiscono prevalentemente individui di età avanzata (ultrasessantenni). 
Le sedi colpite in ordine di frequenza sono: stomaco (50-60%), intestino tenue (20-30%, dove però rappresentano una percentuale importante di neoplasie), intestino crasso (10%), esofago (5%), altre sedi (5%). Clinicamente, si presentano con dolore e melena. 
 
La maggior parte dei GIST presenta una mutazione attivante del protooncogene c-KIT, un recettore tirosinchinasico normalmente espresso dalle cellule interstiziali di Cajal, che hanno funzione regolatoria della peristalsi gastrointestinale. 
L’80-85% presenta una mutazione attivante c-KIT, un 5-10% una mutazione attivante PDGFR-A e un restante 5-10% nessuna delle due mutazioni. 
 
Il 60% dei GIST si presenta in sede sottomucosa, con crescita esofitica ed eventuale ulcerazione. Un 30% è invece a localizzazione sottosierosa (più frequentemente a livello dell’intestino tenue), con conseguente diagnosi tardiva. Il rimanente 10% ha localizzazione intramurale. 
Istologicamente, si distinguono varianti a cellule fusiformi (70%), epitelioidi (20%), miste (10%). 
Alla microscopia ottica si possono notare accumuli extracellulari di cosiddette fibre schenoidi, costituite da collagene VI, mai presenti nei leiomiomi e negli schwannomi. 
La tipizzazione immunoistochimica si avvale di colorazioni dirette contro CD117 (c-KIT), CD34 (espresso nel 60-70% dei casi), actina e desmina del muscolo liscio (30-40%), oltre ad altre colorazioni negative quali S100, cheratina, ß-catenina. 
 
Le varianti maligne possono dare metastasi epatiche, peritoneali, polmonari anche 30 anni dopo l’asportazione della neoplasia primitiva. Il 50% dei casi recidiva entro 5 anni, anche se a 10 anni la situazione è meno chiara. La prognosi è influenzata dalle dimensioni della massa, dal tasso di mitosi (ovvero il numero di mitosi in 50 campi ad alto ingrandimento – HPF 40x), dal tipo di mutazione di c-KIT e dalla sede (le lesioni gastriche sembrano avere prognosi migliore rispetto alle localizzazioni enteriche). La proliferazione può essere valutata anche mediante la colorazione per Ki67, che se >10% è indicativa di scarsa prognosi. Altri indici prognostici minori sono l’aneuploidia, la perdita del cromosoma 9 e delezioni-inserzioni, tutte correlate con una prognosi peggiore. 
 
Il problema dei GIST di piccole dimensioni è che possono dare metastasi e che GIST ad alto rischio possono comunque avere una lunga sopravvivenza. Per questo, è richiesto un lungo follow up. 
Il rischio viene valutato in base a tali parametri: 
Rischio 
 Dimensioni 
 Mitosi/50 HPF 
 
Molto basso 
 <2cm 
 <5 
 
Basso 
 2-5cm 
 <5 
 
Intermedio 
 <5cm 
 6-10 
 
 
 5-10cm 
 <5 
 
Alto 
 >5cm 
 >5 
 
 
 >10cm 
 Irrilevante 
 
 
 Irrilevante 
 >10 
 

 
Patologie intestinali 
OSTRUZIONE INTESTINALE 
L’ostruzione intestinale può derivare da tutta una serie di cause meccaniche, per la maggior parte non neoplastiche (80%). Neoplasie particolarmente voluminose possono occludere il tenue. Tra le cause di ostruzione intestinale meccanica si ricordano: 
- ernie, protrusioni dell’intestino con una sacca peritoneale (sacco erniario) attraverso soluzioni di continuo della parete addominale. Tale porzione intestinale può quindi andare incontro a strangolamento, con conseguente ischemia della zona interessata 

- aderenze, costituite da tessuto fibrotico che connette anse intestinali tra loro e alla parete addominale in seguito a processi infiammatori peritoneali 


- volvoli, rotazioni di tratti intestinali attorno al proprio asse, con conseguente ischemia della zona interessata. Colpiscono prevalentemente il colon sigmoideo, il cieco e il tenue 

- intussuscezione, ovvero invaginazione di una porzione di intestino su un tratto distale di intestino in conseguenza ad un’onda peristaltica (più spesso in presenza di aderenze o neoplasie) 


 
PATOLOGIA VASCOLARE INTESTINALE 
L’intestino può essere sede sia di emorragie digestive, frequentemente di origine neoplastica, sia di eventi ischemici. 
 
INFARTO INTESTINALE 
La vascolarizzazione splancnica è ampiamente anastomizzata, tuttavia un evento acuto di riduzione del flusso ematico ad una porzione dell’intestino può causarne un’ischemia con successiva necrosi (infarto intestinale). Inoltre, si hanno porzioni poste a maggior rischio, dette zone spartiacque, ovvero la flessura colica sinistra e il sigma-retto. Man mano che l’ischemia si protrae, l’infarto interessa sempre più tonache dell’organo, raggiungendo dalla mucosa la sierosa in un infarto transmurale. 
Le cause principali di ischemia acuta derivano da trombosi su base aterosclerotica o tromboembolica (cardiaca, aortica), da stati di shock e da vasculiti (poliarterite nodosa, porpora di Henoch-Schönlein, granulomatosi di Wegener). 
Macroscopicamente, la porzione ischemica dell’intestino si mostra edematosa, congesta e di colorito rosso-violaceo. La mucosa è ulcerata e mostra aree emorragiche. 
All’esame istologico, si nota come la zona maggiormente colpita dall’ischemia sia la porzione superficiale dell’epitelio, che presenta cellule atrofiche e desquamate. Le cripte sono relativamente protette dall’ischemia, almeno all’inizio, e possono mostrare un’iperplasia, nel tentativo di rigenerare la mucosa danneggiata. In caso di riperfusione, si ha il reclutamento di un infiltrato granulocitario. Si noti che la prognosi di un infarto intestinale è particolarmente grave in quanto si può avere morte per shock tossico o sepsi. 
 
ANGIODISPLASIA 
L’angiodisplasia rappresenta la principale causa di emorragia intestinale bassa non neoplastica (10%). Tale emorragia può anche essere profusa e recidivante. Consiste nella presenza di una vascolarizzazione anomala mucosa e sottomucosa, con conseguente fragilità dei vasi e tendenza alla rottura spontanea degli stessi. 
MALATTIA CELIACA 
La malattia celiaca, o celiachia o sprue celiaca o enteropatia sensibile al glutine, è una patologia immunomediata che colpisce l’intestino tenue, caratterizzata dalla presenza di un’anomala risposta infiammatoria cellulomediata, forse anche anticorpo-mediata, al glutine, una proteina contenuta nella maggior parte dei cereali. L’epitopo riconosciuto è la gliadina, resistente alla degradazione da parte degli enzimi digestivi. Si ha una strettissima associazione con gli aplotipi HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Nel siero si ha la presenza di anticorpi antigliadina, antiendomisio e antitransglutaminasi. 
Le porzioni maggiormente coinvolte dalla patologia sono il duodeno e la prima porzione del digiuno. È possibile raggiungere tale regione mediante endoscopia, valutarne l’aspetto macroscopico e prelevarne campioni bioptici, necessari per la diagnosi. 
Istologicamente, si ha un infiltrato infiammatorio misto linfoplasmacellulare ed eosinofilo. Inoltre, si possono notare le cosiddette lesioni intraepiteliali, ovvero la presenza di linfociti T citotossici all’interno dell’epitelio. I villi intestinali si mostrano atrofici, fino ad un totale appiattimento della mucosa, con conseguente iperplasia delle cripte, malassorbimento e diarrea. 
Tale patologia è associata ad un aumentato rischio di sviluppo di neoplasie dell’intestino tenue, in particolare linfomi a cellule T e adenocarcinomi. 
 
ENTEROCOLITI INFETTIVE 
Le enterocoliti infettive sono una delle maggiori cause di diarrea acuta e di dolore addominale. Esse sono solitamente causate da virus (Norovirus, Rotavirus, Adenovirus), batteri e parassiti. I meccanismi di danno intestinale comprendono la produzione di tossine che possono esercitare varie azioni sulla mucosa intestinale (perdita di enterociti, distruzione dei villi, alterazione delle funzioni secretorie degli enterociti, alterazioni della permeabilità vascolare) o un danno diretto da invasione della mucosa. Sinteticamente: 
- colera, infezione causata dal Vibrio cholerae, dovuta alla produzione della tossina colerica, che aumenta la produzione di cAMP, con conseguente apertura di CFTR e diarrea secretoria “ad acqua di riso” con perdita di sali 

- Campylobacter jejuni, una delle più comuni cause di diarrea nel mondo occidentale, può invadere la mucosa portando alla formazione di ascessi a livello delle cripte intestinali, con infiltrato neutrofilo. Può dare artrite reattiva, eritema nodoso e sindrome di Guillain-Barré 

- shigellosi, altamente infettiva, si manifesta con diarrea ematica dovuta alla produzione di una tossina Shiga che induce morte cellulare, con formazione di ulcere aftose e pseudomembrane. Il batterio infetta le cellule M e si moltiplica a livello intracellulare macrofagico. Può dare sindrome di Reiter (artrite sterile, uretrite, congiuntivite) e sindrome emolitico-uremica 

- salmonellosi, da ceppi non-tifoidi di Salmonella, con proliferazione intracellulare a livello della mucosa 

- febbre tifoide, causata da Salmonella typhi e paratyphi, che infettano le placche del Peyer e si moltiplicano a livello macrofagico. Si ha la formazione di ulcere ovali della mucosa ileale, con possibile perforazione. Si ha quindi una diffusione a livello epatico, linfonodale e del midollo osseo, con formazione di noduli costituiti da macrofagi infetti (noduli tifoidi). Si può avere colonizzazione della colecisti, con stato di portatore cronico (infettivo). Si possono avere lesioni cutanee color salmone 

- Yersinia enterocolitica e Y. pseudotuberculosis, infettano le cellule M e si replicano extracellularmente a livello del MALT e dei linfonodi locoregionali, con conseguente iperplasia di tali strutture. Si possono avere ulcere aftose, eventualmente emorragiche. Può dare faringite, artralgie ed eritema nodoso. 

- Escherichia coli, rappresenta un comune commensale intestinale. Tuttavia, si hanno vari ceppi patogeni, con meccanismi vari di danno intestinale: enterotossigeni (ETEC), con tossine simil-coleriche; enteroemorragici (EHEC), con tossine Shiga-like (possibile sindrome emolitico-uremica); enteroinvasivi (EIEC), con invasione epiteliale; enteroaggreganti (EAEC), con distruzione dell’orletto a spazzola 

- Clostridium difficile, si tratta di un commensale che, in seguito ad antibioticoterapia ad ampio spettro (ad es. cefalosp. III), prende il sopravvento e causa una colite pseudomembranosa con esposizione della lamina propria infiltrata di neutrofili e con capillari trombizzati. Le cripte emettono un essudato mucopurulento. 

- Malattia di Whipple, infezione rara, cronica da Tropheryma whippelii, un actinomicete G+. I macrofagi, ingolfati dal microrganismo, si presentano distesi e schiumosi (PAS+) e, a livello della lamina propria impediscono il deflusso linfatico con conseguente diarrea da malassorbimento. Si ha un aumento delle dimensioni dei villi intestinali, ingorgati, e formazione di placche giallastre a livello della mucosa. La diffusione sistemica di tali macrofagi può colpire linfonodi, articolazioni, valvole cardiache ed encefalo. 


 
PATOLOGIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI 
Le patologie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease – IBD) sono delle patologie immunomediate della mucosa dell’apparato digerente. Si ritiene che derivino da una risposta immunitaria abnorme ad antigeni batterici presenti nella normale flora intestinale. Due sono le forme principali: la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. 
Sono più frequenti nella popolazione femminile e forse la loro insorgenza è facilitata da un’eccessiva igiene: il sistema immunitario, non esposto a normali stimoli antigenici patogeni, non sarebbe in grado di distinguere stimoli potenzialmente nocivi da stimoli totalmente innocui, montando una risposta infiammatoria contro di essi. Tuttavia, l’eziologia è ancora sconosciuta: vi concorrono fattori genetici (polimorfismi del gene NOD2), immunitari, epiteliali, del microbioma e fattori di rischio o protettivi ambientali (fumo di sigaretta e appendicectomia, che aumentano il rischio nella malattia di Crohn, ma proteggono dalla rettocolite ulcerosa). 
Le due forme sono distinte principalmente per il diverso interessamento locoregionale dell’apparato digerente e per la tipologia di lesioni che provocano nelle zone affette. 
Inoltre, sul quadro di flogosi cronica della mucosa colica si può instaurare una displasia di basso o di alto grado, fattore predisponente per lo sviluppo dell’adenocarcinoma del colon-retto, che si verifica solitamente dopo decenni dalla diagnosi (colitis-associated neoplasia). 
 
MALATTIA DI CROHN 
La malattia di Crohn è caratterizzata dalla possibilità di interessare qualunque tratto del canale alimentare. Più frequentemente, colpisce l’ileo terminale con o senza interessamento del colon (70-95%); più rara la localizzazione esclusiva al grosso intestino (5-10%); rarissima la localizzazione in altre aree. Le lesioni possono essere caratteristicamente discontinue. 
 
Si ha uno stato di infiammazione cronica che interessa a tutto spessore la parete della zona colpita. Inizialmente, si sviluppano lesioni ulcerate aftose, che poi diventano sottili fissurazioni penetranti allungate lungo l’asse dell’organo (ulcere serpiginose), con mucosa edematosa con aspetto a selciato. La patologia può portare alla formazione di stenosi fibrotiche, perforazioni o fistole (entero-enteriche o con altri organi, per interessamento aderenziale della sierosa). 
Istologicamente, le lesioni mostrano un infiltrato granulocitario neutrofilo che può organizzarsi a formare ascessi delle cripte. Si noti che i caratteristici granulomi non caseosi con cellule giganti sono presenti solo in una parte dei soggetti affetti (35-60%). 
Si possono anche avere manifestazioni extraintestinali di natura immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, arteriti e spondilite anchilosante. 
 
RETTOCOLITE ULCEROSA - RCU 
La rettocolite ulcerosa - RCU è caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica di mucosa e sottomucosa dell’intestino crasso, con formazione di ampie ulcere longitudinali superficiali, che si localizzano costantemente a livello del retto e si possono estendere oralmente al colon senza soluzione di continuità. La patologia cronica può portare alla formazione di una mucosa atrofica, appiattita. Alla diagnosi, la patologia può presentarsi: limitata al retto (10-15%), estesa fino al sigma (30-40%), fino al colon discendente (20%), fino al colon trasverso (15%), pancolite (15%). 
Istologicamente, come nella malattia di Crohn, si ha un infiltrato neutrofilo con ascessi delle cripte e metaplasia epiteliale, ma il processo infiammatorio si mostra limitato alla tonaca mucosa. Non si hanno granulomi. Una possibile complicanza della RCU è lo sviluppo di un megacolon tossico. 
Si possono anche avere manifestazioni extraintestinali (30%) di natura immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, spondilite anchilosante e colangite sclerosante primitiva (2,5-7,5%). 
 
PATOLOGIA DIVERTICOLARE 
La diverticolosi è caratterizzata dalla presenza di estroflessioni più o meno ampie (extra-o intramurali, solitamente 0,5-1cm) di mucosa e sottomucosa a livello della parete dell’intestino crasso (diverticoli), nei paesi occidentali più frequentemente a livello del colon discendente e sigmoideo (90%). Questo è dovuto allo sfiancamento dello strato muscolare del viscere in corrispondenza dei punti di discontinuità dati dall’ingresso dei vasi arteriosi a livello delle tenie coliche, conseguente ad un aumento della pressione endoluminale (favorita da scarso contenuto fecale con aumentata attività di segmentazione, stipsi). La prevalenza aumenta con l’età, raggiungendo il 60% negli ultraottantenni. 
La diverticolite è una complicanza relativamente frequente della patologia diverticolare (20%) e consiste in un’infiammazione della parete del diverticolo, conseguente a microlesioni endoluminali con peritonismo localizzato, temporanea ostruzione dell’alvo e sintomatologia della fase acuta. Possono andare incontro a perforazioni coperte con eventuale ascessualizzazione, a emorragia o a fistolizzazione. Si può poi avere una colite segmentaria associata alla diverticolosi, patologia infiammatoria cronica che predispone alla formazione di fistole e stenosi. 
 
APPENDICITE ACUTA 
L’appendicite acuta consiste in un’infiammazione acuta dell’appendice vermiforme, più frequente in soggetti giovani, causata da un’ostruzione meccanica o funzionale che ne ostacola il drenaggio venoso. Per questo, l’esame istologico mostra tipicamente una parete congesta, con infiltrato neutrofilo a tutto spessore e superficie infiammata. Si può avere una reazione suppurativa con eventuale gangrena, spesso seguita da perforazione e peritonite acuta suppurativa. 
 
POLIPI INTESTINALI 
I polipi sono formazioni esofitiche della mucosa intestinale, che possono presentarsi sessili o peduncolati a seconda dell’ampiezza della base di impianto. Si possono distinguere: 
- polipi non neoplastici 

o infiammatori, possono conseguire a ripetuti danni infiammatori alla mucosa con conseguente riparazione. La mucosa può presentarsi ulcerata 

o amartomatosi, ovvero costituiti da tessuti maturi ghiandolari con spazi dilatati da mucina (comunque associati ad aumentato rischio di adenocarcinoma). Si hanno polipi amartomatosi giovanili (<5aa) sporadici, solitamente singoli, o conseguenti a sindromi ereditarie, solitamente multipli. Tra tali sindromi si hanno: 

. Sindrome di Peutz-Jeghers, AD (LKB1/STK11), con polipi amartomatosi multipli (più frequentemente dell’intestino tenue) e iperpigmentazione mucocutanea. Si tratta di una sindrome ad aumentato rischio oncologico (ca. colon, pancreas, mammella, polmone, ovaio, utero, testicolo) 

. Sindrome di Cowden, AD (PTEN), con macrocefalia, polipi amartomatosi multipli intestinali e tumori benigni cutanei. Si tratta di una sindrome ad aumentato rischio oncologico (ca. mammella, follicolare della tiroide, endometrio) 


o iperplastici, comuni in età adulta (50-70aa), non vanno incontro a progressione neoplastica. Coinvolgono principalmente il colon sinistro e sono costituiti da enterociti e cellule mucipare caliciformi mature. 


- Polipi neoplastici, possono conseguire a qualunque neoplasia intestinale, ma più frequentemente si tratta di adenomi. Essi sono i precursori della maggior parte degli adenocarcinomi intestinali, presentando una mucosa displastica (in particolare, non si ha un gradiente maturativo cripta-superficie mucosa). Si noti, comunque, che solo una minima parte degli adenomi progredisce ad adenocarcinoma. A seconda del loro aspetto istologico possono essere distinti in: 

o adenomi tubulari, masse peduncolate costituite da ghiandole tubulari 

o adenomi tubulo-villosi 

o adenomi villosi, masse sessili con aspetto di velluto 

o adenomi serrati, non presentano displasia ma la presenza di ghiandole proliferanti in lateralità e cripte dilatate. 



Tali polipi sono caratteristicamente presenti anche in sindromi familiari a rischio oncologico quali: 
o Poliposi familiare adenomatosa – FAP, AD (APC), si presenta con numerosissimi (>100) adenomi in età giovanile, che invariabilmente evolvono a dare adenocarcinoma del colon-retto (1% del totale), spesso prima dei 30 anni di età. Inoltre, si ha un aumentato rischio di altre neoplasie extraintestinali (con altre varianti sindromiche, s. di Gardner con ca tiroide, tumori desmoidi, osteomi… e s. di Turcot con tumori del SNC) 

o Sindrome di Lynch, o hereditary non-polyposis colorectal cancer – HNPCC, AD (geni di riparazione dei mismatch con conseguente instabilità dei microsatelliti – MSH2, 


MLH1…) che si associa con un aumentato rischio neoplastico di sviluppare un adenocarcinoma del colon retto (2-3% del totale), a partire da polipi con caratteristiche sovrapponibili a quelle della popolazione generale, anche se in età più giovanile e in sedi atipiche (colon destro), e altre neoplasie quali carcinomi di endometrio, stomaco, ovaio, ureteri, encefalo, cute ed epatobiliari. 


 
NEOPLASIE DELL’INTESTINO TENUE 
Anche in questo caso la classificazione più recente è quella della WHO del 2010. Si ricordi sempre che sono possibili localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza (tumori secondari). 
Le neoplasie epiteliali maligne sono: 
- carcinomi: adenocarcinoma (mucinoso, a cellule ad anello con castone), carcinoma adenosquamoso, carcinoma midollare, carcinoma squamocellulare, carcinoma indifferenziato 

- tumori neuroendocrini: NET G1 (una volta veniva definito carcinoide), NET G2 (tumore neuroendocrino, non chiaramente benigno né maligno), NET G3/NEC (carcinoma neuroendocrino) a grandi o piccole cellule. Esiste anche una forma di carcinoma misto adeno-neuroendocrino. 


Le neoplasie mesenchimali si distinguono in: 
- benigne: leiomioma, lipoma 

- maligne: angiosarcoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma 


Si hanno poi i linfomi: linfoma di Burkitt (BL), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLCL-B), malattia immunoproliferativa del piccolo intestino (IPSID), linfoma a cellule follicolari (FCL), linfoma della zona marginale (MZL/MALToma), linfoma a cellule mantellari (MCL). 
 
Classificazione TNM-7 (2010) delle neoplasie dell’intestino tenue 
 
Tis 
 Ca. in situ senza invasione della lamina propria 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o sottomucosa (T1b) 
 N1 
N2 
 1-3 LN locoregionali coinvolti 
>3 LN locoregionali coinvolti 
 
T2  
 Invasione della muscolare propria 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T3 
 Invasione della sottosierosa, oppure retroperitoneo per <2cm  
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione del peritoneo viscerale o delle strutture adiacenti (anse intestinali, mesentere, pancreas, retroperitoneo per >2cm) 
  
  
 

 
 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1-2N0M0 

. Stadio II 

o Stadio IIA: T3N0M0 

o Stadio IIB: T4N0M0 


. StadIo III 

o Stadio IIIA: N1M0 

o Stadio IIIB: N2M0 


. Stadio IV: M1 


 
NEOPLASIE DEL COLON-RETTO 
Anche in questo caso la classificazione più recente è quella della WHO del 2010. Si ricordi sempre che sono possibili localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza (tumori secondari). 
Le neoplasie epiteliali maligne sono: 
- carcinomi: adenocarcinoma (cribriforme-comedonico, midollare, micropapillare, mucinoso, serrato, a cellule ad anello con castone), carcinoma adenosquamoso, carcinoma a cellule fusate, carcinoma squamocellulare, carcinoma indifferenziato 

- tumori neuroendocrini: NET G1 (una volta veniva definito carcinoide), NET G2 (tumore neuroendocrino, non chiaramente benigno né maligno), NET G3/NEC (carcinoma neuroendocrino) a grandi o piccole cellule. Esiste anche una forma di carcinoma misto adeno-neuroendocrino. 


Le neoplasie mesenchimali si distinguono in: 
- benigne: leiomioma, lipoma 

- maligne: angiosarcoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST), sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma 


 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma del colon-retto 
 
Tis 
 Ca. in situ senza invasione della muscularis mucosae 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 T2 
 Invasione della sottomucosa 
Invasione della muscolare propria 
 N1 
 1-3 LN locoregionali coinvolti: 1 (N1a); 2-3 (N1b); depositi neoplastici pericolici-perirettali (N1c) 
 
T3 
 Invasione dei tessuti pericolici-perirettali 
 N2 
 >3 LN locoregionali coinvolti: 4-6 (N2a); >6 (N2b) 
 
T4 
 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture adiacenti (T4b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: 1 organo (M1a), >1 organo/peritoneo (M1b) 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1-2N0M0 

. Stadio II 

o Stadio IIA: T3N0M0 

o Stadio IIB: T4aN0M0 

o Stadio IIC: T4bN0M0 


. StadIo III 

o Stadio IIIA: T1-2N1M0, T1N2aM0 

o Stadio IIIB: T3-4aN1M0, T2-3N2aM0, T1-2N2bM0 

o Stadio IIIC: T4aN2aM0, T3-4aN2bM0, T4bN1-2M0 


. Stadio IV: 

o Stadio IVa: M1a 

o Stadio IVb: M1b 



 
ADENOCARCINOMA 
L’adenocarcinoma, a livello del colon-retto (CRC), è la più comune neoplasia maligna, causa rilevante di mortalità. A livello dell’intestino tenue è invece affiancata ai tumori neuroendocrini (vedi prima). 
Si tratta di una patologia dell’età avanzata (60-70aa), che colpisce individui di età più giovanile nel caso di sindromi ereditarie quali la poliposi adenomatosa familiare – FAP e la sindrome di Lynch – HNPCC (vedi prima). 
Tra i fattori di rischio, oltre alla familiarità, si hanno fattori dietetici quali la scarsa assunzione di fibre vegetali e l’eccessivo introito di zuccheri semplici, grassi e carni rosse. L’assunzione cronica di FANS sembrerebbe avere un qualche ruolo protettivo. 
Dal punto di vista patogenetico, l’adenocarcinoma intestinale è una lesione che deriva dall’accumulo nel tempo di più mutazioni genetiche in oncogeni e oncosoppressori, che può seguire essenzialmente tre vie differenti: 
- Deregolazione della via di segnale WNT-ß catenina con instabilità cromosomica, è la forma classica di progressione, responsabile della stragrande maggioranza dei CRC sporadici (80%) e delle forme associate a FAP. La mutazione più frequente è quella di APC, un 


regolatore negativo del segnale proliferativo svolto dalla ß-catenina, seguita da mutazioni attivanti di KRAS e altre mutazioni a livello di geni oncosoppressori quali SMAD2/4, TP53 

- Instabilità dei microsatelliti, dovuta a mutazioni del sistema di riparazione dei mismatch durante la replicazione del DNA, con mutazioni dei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, a cui si associa più tardivamente la mutazione di altri geni quali BRAF e BAX. 

- Ipermetilazione delle isole CpG, associata a mutazioni di KRAS. 


Da un punto di vista anatomopatologico, gli adenocarcinomi insorgenti nel colon destro mostrano un pattern di crescita esofitico, ma raramente causano ostruzione. Gli adenocarcinomi del colon sinistro, invece, sono più frequentemente lesioni circonferenziali, con conseguente restringimento del lume d’organo. Questo è anche favorito dalla forte risposta desmoplastica dei tessuti adiacenti alla massa neoplastica. Istologicamente, la neoplasia si mostra formata da cellule colonnari alte displastiche, mentre talvolta si ha la morfologia ad anello con castone. All’immunoistochimica si mostrano positivi per citocheratina 20, negativi per citocheratina 7 e quasi costantemente positivi per l’antigene carcinoembrionario (CEA). 
Fattori prognostici sono lo stadio (estensione locale e metastatizzazione a distanza) e il grado, età (meglio le fasce intermedie), la presenza di tumori molteplici e di complicanze derivanti dalla massa e dall’invasione, l’aneuploidia, la delezione del braccio lungo del cromosoma 18 (18q-), la sovraespressione di KRAS e p53 (tutti fattori prognostici negativi). 
 
Patologia epatobiliare 
Il fegato umano pesa normalmente 1400-1600g. La vascolarizzazione è garantita per la maggior parte dalla vena porta, che trasporta il sangue refluo della circolazione splancnica, e in misura minore dall’arteria epatica. I rami di questi due sistemi decorrono assieme ai dotti biliari a formare la triade portale, posta alla periferia del lobulo epatico, la più piccola entità anatomica distinguibile. Da tali triadi portali si dipartono in maniera centripeta i sinusoidi epatici, con endotelio fenestrato a contatto con travate di epatociti attraverso uno spazio contenente le cellule di Kupffer e di Ito (spazio di Disse), drenati dalla vena centrolobulare, che porta il sangue refluo alle vene sovraepatiche. Un’altra suddivisione del parenchima epatico da un punto di vista funzionale è quella in acini, che permette di distinguere tre zone di epatociti vascolarizzate da sangue con differenti caratteristiche biochimiche e di ossigenazione e quindi responsabili di differenti attività metaboliche ed esposte a differenti noxae patogene. 
Nonostante il fegato possa essere colpito da numerose patologie differenti, quattro sono i quadri clinici (interconnessi l’uno all’altro) che possono presentarsi in caso di danno epatico: 
- cirrosi epatica, ovvero un quadro di fibrosi a ponte (porto-portale e centro-portale) per deposizione di collagene di tipo I e III da parte delle cellule di Ito, attivate a miofibroblasti in conseguenza ad un danno cronico epatico (infettivo, tossico, metabolico, autoimmune), con danno progressivo agli epatociti, distruzione dell’architettura vascolare dell’organo (capillarizzazione dei sinusoidi) e formazione di noduli di rigenerazione epatocitaria. Questo porta ad insufficienza epatica ed ipertensione portale 

- insufficienza epatica, conseguente alla perdita acuta o cronica della maggior parte degli epatociti (80-90%), con conseguente deficit delle funzioni biosintetiche e detossificanti di tale organo. Quadro: ittero, ipoalbuminemia, iperammoniemia, iperestrogenismo, coagulopatia, circolazione iperdinamica (sindromi epatorenale ed epatopolmonare) 

- ipertensione portale, può essere causata da cause preepatiche (trombosi o stenosi della vena porta, splenomegalia massiva), postepatiche (scompenso cardiaco, sindrome di Budd-Chiari, pericardite costrittiva) e intraepatiche (in particolare, cirrosi epatica). Questa ipertensione porta da un lato all’instaurarsi di un quadro di circolazione iperdinamica (con possibili sindrome epatorenale ed epatopolmonare), formazione di ascite, apertura di 


circoli collaterali portosistemici (plessi venosi sottomucosi esofagogastrici, emorroidario, retroperitoneale di Retzius, periombelicali superficiali) e splenomegalia. 

- ittero, aumento della bilirubinemia conseguente ad aumentata produzione (es. emolisi), ridotta coniugazione (es. epatite), ostacolato deflusso (assieme ai sali biliari, colestasi). In caso di colestasi si può dimostrare istologicamente l’accumulo di pigmento a livello epatocitario (degenerazione piumosa) e proliferazione dei colangiociti con infiltrazione neutrofila dei tratti portali. Si hanno cause congenite di iperbilirubinemia: oltre all’ittero fisiologico del neonato, conseguente ad un’immaturità del sistema di coniugazione epatocitario, si hanno forme ereditarie, conseguenti ad alterazioni in varie tappe della trasformazione e escrezione della bilirubina: 

o Sindromi di Crigler-Najjar tipo 1 e 2: attività dell’enzima UGT1A1 rispettivamente assente o ridotta, con conseguente quadro più o meno grave, fino al kernittero (degenerazione dei gangli della base per deposito dei pigmenti) con morte 

o Sindrome di Gilbert: frequente (3-5%) per ridotta trascrizione di UGT1A1, con lieve ittero in condizioni di stress, non patologico 

o Sindrome di Dubin-Johnson: AR, dovuta ad un difetto di escrezione da parte degli epatociti per assenza di MDR2, il fegato è bruno-nerastro per accumulo lisosomiale del pigmento, senza danno epatico clinicamente rilevante 

o Sindrome di Rotor: rara, dovuta a problemi di assunzione ed escrezione della bilirubina da parte dell’epatocita. Il fegato, però, è normopigmentato. 



 
PATOLOGIA INFETTIVA EPATOBILIARE 
Tra le patologie infettive epatobiliari ricoprono un ruolo di particolare rilevanza le epatiti virali, in quanto possono dare una sintomatologia acuta importante, talvolta anche fulminante, e alcune di esse possono andare incontro a cronicizzazione, con conseguente possibile sviluppo di cirrosi epatica e neoplasie. Tuttavia, il fegato e le vie biliari possono anche essere colpite da infezioni batteriche e infestazioni parassitarie. 
 
EPATITI VIRALI 
Il fegato può essere colpito da processi infiammatori conseguenti ad infezione acuta o cronica da parte di virus: si distinguono i virus epatitici maggiori (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), aventi come principali cellule bersaglio gli epatociti, e i virus epatitici minori (EBV, CMV, HSV, VZV, rosolia, febbre gialla, febbri emorragiche), che possono interessare secondariamente il parenchima epatico in corso di infezione sistemica virale. 
I virus epatitici maggiori si distinguono a seconda della modalità di trasmissione in virus epatitici a trasmissione orofecale (HAV e HEV), che non possono cronicizzare e quindi dare complicanze a lungo termine, e in virus epatitici a trasmissione parenterale (HBV, HCV, HDV), che invece possono dare un’infezione cronica e complicanze a lungo termine in caso di epatite virale cronica (>6 mesi) quali la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma (vedi dopo). Il danno, sia in caso di epatite acuta sia in caso di epatite cronica, sembra essere dato più dalla risposta immunitaria sostenuta nei confronti del virus che non dalle proprietà citolitiche del virus stesso. 
 
HAV: incubazione 4 settimane, da asintomatica a fulminante. Restitutio ad integrum 1-2 settimane, completa entro 2 mesi, non cronicizza, resiste al calore. È scarsamente citopatico. 
 
HEV: incubazione 6 settimane, più casi fulminanti rispetto ad HAV, soprattutto tra le gravide a termine (20-40%). Non cronicizza. Tipico di paesi tropicali o subtropicali. 
 
HBV: incubazione 12 settimane. Possibili: epatite acuta B (sintomatica, 90% guarisce), portatore HBsAg, epatite cronica B (>6 mesi, 1-2%, progredisce in cirrosi e HCC). Complicanze sono cronicizzazione, epatite fulminante, sdr. di Guillain-Barrè, citopenie. 90% 
guarisce, 7-10% non guarisce (35-40% asintomatico, 60-65% epatite cronica). Il genotipo B tipico del Sud-Est asiatico tende all’evoluzione rapida in HCC, il genotipo D europeo tende all’evoluzione lenta in cirrosi. 
 
HDV: virus difettivo, richiede HBV come coinfezione (cronicizzazione <5%) o superinfezione (cronicizzazione 70%), accelera la cirrosi e lo sviluppo di carcinoma epatocellulare, oltre a presentare il rischio di epatite acuta fulminante. 
 
HCV: incubazione 50gg, 95% dei casi asintomatica ma con 50-85% di cronicizzazione. 25% cirrosi, 2,5% HCC. 
 
Dal momento che il danno epatico in corso di epatite virale è dovuto non tanto all’effetto citopatico diretto del virus quanto dalla risposta immunitaria del soggetto, il quadro anatomopatologico delle epatiti virali acute e croniche è perlopiù indipendente dall’agente eziologico che lo ha causato. Le uniche alterazioni che possono indirizzare la diagnosi eziologica sono la presenza di epatociti con citoplasma finemente granulare, detto “a vetro smerigliato”, in corso di infezione cronica da HBV, o la presenza di infiltrato linfoide organizzato con steatosi macrovescicolare in corso di infezione da HCV. 
 
L’epatite acuta istologicamente si manifesta con la presenza di degenerazione balloniforme degli epatociti, che si mostrano rigonfi e con citoplasma scarsamente colorato. Ad essa si affiancano un infiltrato infiammatorio prevalentemente linfomonocitario e plasmacellulare a livello degli spazi portali, con attivazione delle cellule del Kupffer, apoptosi ed eventualmente necrosi epatocitaria a ponte (porto-portale, porto-centrale). Spesso si ha un certo grado di colestasi, con proliferazione dei duttuli biliari e degli epatociti con numerosi quadri mitotici e presenza di formazioni a rosetta o pseudo-acinose. 
L’epatite cronica mostra invece vari gradi di gravità, con la persistenza di necrosi e apoptosi degli epatociti (periportale e a ponte) in un quadro di infiltrato infiammatorio cronico. In questo quadro di danno epatocitario sostenuto si ha la deposizione di collagene a livello degli spazi di Disse e delle zone coinvolte, con conseguente fibrosi a ponte (porto-portale, porto-centrale). La persistenza di tale danno può portare allo sviluppo di cirrosi epatica, macronodulare. 
Indipendentemente dalla causa dell’epatite cronica (virale o non) si può parlare di grado dell’epatite, in base all’entità dell’infiltrato infiammatorio e della necrosi (G0 infiammazione minima, G1 infiammazione senza necrosi, G2-3-4 necrosi lieve-moderata-grave) e di stadio della fibrosi (S0 assenza, S1 fibrosi portale, S2 fibrosi periportale o porto-portale, S3 fibrosi a ponte, S4 cirrosi). 
 
INFEZIONI BATTERICHE E PARASSITARIE EPATICHE 
Come già detto, il fegato può essere colpito da infezioni batteriche o parassitarie, che si manifestano solitamente con un certo grado di colestasi, conseguente alla riduzione delle funzioni epatocitarie. I batteri prevalentemente coinvolti giungono da foci sepsigeni e sono Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Treponema pallidum. Tra le infezioni parassitarie si ricordano malaria, schistosomiasi, leishmaniosi, echinococcosi. 
La formazione di un ascesso epatico consegue solitamente a diffusione di infezioni da parte di batteri piogeni, echinococco o Entamoeba histolytica. Essi possono giungere al fegato per via ematica, ascendente dalle vie biliari o per contiguità. L’aspetto macroscopico di tali lesioni è vario per quanto riguarda dimensioni e numerosità, tuttavia l’aspetto microscopico è quello comune a tutti gli ascessi dell’organismo (nucleo centrale di materiale necrotico, alone di infiltrato neutrofilo e alone esterno di iperemia e reclutamento fibroblastico). 
 
COLANGITI 
Le colangiti sono infezioni batteriche dei dotti biliari, con conseguente infiltrato infiammatorio neutrofilo ed eventuale formazione di materiale purulento. Esse vengono enormemente favorite 
dalla stasi di bile conseguente a ostruzione delle vie biliari (eziologia: litiasica, stenosante, neoplastica). Qualora essa si estenda alle vie biliari intraepatiche si parla di colangite ascendente. 
I batteri coinvolti sono solitamente quelli tipici della flora intestinale, tra cui Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Enterococcus spp, Clostridium spp, Bacteroides spp. 
 
PATOLOGIA AUTOIMMUNE EPATOBILIARE 
Sia il fegato che le vie biliari possono essere colpite da patologie a patogenesi autoimmune, con conseguente danno infiammatorio cronico di tali strutture. 
In particolare, il fegato può essere colpito da un’epatite autoimmune, mentre le vie biliari dalla cirrosi biliare primitiva e dalla colangite sclerosante primitiva (verosimilmente ad eziologia AI). 
 
EPATITE AUTOIMMUNE 
L’epatite autoimmune è un quadro di infiammazione cronica del parenchima epatico ad eziologia ignota, con conseguente danno epatocitario cellulomediato e fibrosi con progressione verso un quadro di insufficienza e cirrosi epatica (vedi prima). Colpisce prevalentemente femmine (F:M 4:1), solitamente affette da altre patologie autoimmuni quali la malattia celiaca, il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, tiroiditi autoimmuni, la sindrome di Sjögren e la rettocolite ulcerosa. Possibili fattori precipitanti possono essere infezioni virali e alcuni farmaci (statine, metildopa, interferone). Se ne distinguono due forme: 
- Tipo 1: presenza di anticorpi anti-nucleo (ANA), anti-muscolo liscio (SMA), anti actina, anti antigene epatico solubile/epatopancreatico (SLA/LP) 

- Tipo 2: presenza di anticorpi anti-microsoma (ALKM-1) e anti-citosol (ACL-1) degli epatociti 


Istologicamente, si può notare un infiltrato linfoplasmacellulare dei tratti portali e dei lobuli epatici. Inoltre, a seconda della gravità del quadro, si può notare una maggiore o minore necrosi epatocitaria e successiva fibrosi. La mortalità è elevata, anche nel breve periodo. 
 
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA 
La cirrosi biliare primitiva – CBP è una rara (0,3-58/100.000) patologia ad eziologia autoimmune che colpisce i dotti biliari intraepatici di medie-piccole dimensioni. Si ritiene che fattori ambientali inducano la perdita della tolleranza in soggetti predisposti (in special modo femmine F:M 9:1). È frequente l’associazione con altre patologie autoimmuni quali la tiroidite di Hashimoto e la sindrome di Sjögren. È associata nella maggior parte dei casi (90%) alla presenza di anticorpi anti-mitocondrio (AMA), diretti contro la piruvato deidrogenasi. 
 
Alla biopsia epatica si possono notare le diverse fasi della malattia, che possono essere compresenti, dal momento che le lesioni non sono sincrone. Inizialmente si ha un’infiammazione granulomatosa non caseificante degli spazi portali con infiltrato misto linfoplasmacellulare e macrofagico. Questo porta alla distruzione dei dotti biliari intraepatici (stadio I), seguita da una proliferazione reattiva dei dotti superstiti (stadio II) e quindi da necrosi porto-portale e porto-centrale con fibrosi (stadio III) fino a dare una cirrosi epatica micronodulare (stadio IV). Alla progressione della patologia si accompagna una colestasi ingravescente con accumulo di pigmenti biliari a livello del parenchima. I pazienti affetti da CBP sono a maggior rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare. 
 
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA 
La colangite sclerosante primitiva – CSP è una rara (1,3/100.000) patologia ad eziologia autoimmune che colpisce i dotti biliari intra- ed extraepatici di dimensioni maggiori. Si ritiene che fattori ambientali inducano la perdita della tolleranza in soggetti predisposti (in special modo 
maschi). È frequente l’associazione con patologie infiammatorie croniche intestinali, in particolare con la rettocolite ulcerosa (70%, vedi prima). È associata alla presenza di vari autoanticorpi tra cui anticorpi antinucleo (ANA), anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (p-ANCA), anticorpi anti-muscolo liscio (SMA), fattore reumatoide. 
 
I dotti colpiti mostrano la presenza di un infiltrato infiammatorio linfocitario con conseguente danno ai colangiociti, che vanno incontro ad atrofia, e fibrosi a cipolla, obliterativa. I segmenti non affetti a monte mostrano ectasie e reazioni flogistiche. Alla progressione della patologia si accompagna una colestasi ingravescente con accumulo di pigmenti biliari a livello del parenchima. I pazienti affetti da CSP sono a maggior rischio di sviluppare un colangiocarcinoma (161x). Sembra che anche per il carcinoma epatocellulare si abbia un rischio leggermente maggiore. 
 
PATOLOGIA TOSSICA EPATOBILIARE 
Dal momento che il fegato filtra tutto il sangue proveniente dalla circolazione splancnica e ha la funzione essenziale di metabolizzare gli xenobiotici per permetterne l’eliminazione mediante la bile o l’urina, esso è esposto a tutta una serie di possibili insulti tossici, che possono causare danni epatocitari acuti e cronici di notevole entità, fino all’epatite fulminante. 
Il danno può originare da tossicità diretta dello xenobiotico o di un suo metabolita verso gli epatociti e i colangiociti (effetto dose-dipendente) o da meccanismi immunomediati (effetto idiosincrasico). Per questo, si possono avere le manifestazioni anatomocliniche di necrosi epatocellulare, colestasi o graduale perdita di funzionalità epatica. 
Tra gli xenobiotici si ha una vastissima quantità di farmaci (clorpromazina, alotano, paracetamolo, isoniazide, FANS, antiepilettici…), sostanze tossiche naturali (intossicazione da Amanita phalloides) e chimiche (tetracloruro di carbonio), oltre all’etanolo. 
 
EPATOPATIA ALCOLICA 
L’esposizione protratta nel tempo a dosi eccessive di etanolo è un’importante causa di patologia epatica di varia entità. Questo deriva da un’alterazione delle funzioni metaboliche epatocitarie conseguente all’attività di metabolismo dell’alcol e al danno ossidativo conseguente alla disfunzione mitocondriale. Inoltre, l’acetaldeide, un prodotto intermedio dei processi metabolici della molecola di etanolo, causa stress ossidativo con perossidazione lipidica e formazione di addotti proteici. Cause minori di danno epatico sono date dalla malnutrizione associata all’alcolismo e il rilascio di endotossine ed endoteline dalla parete intestinale in circolo. 
Inizialmente, si ha un quadro reversibile di steatosi epatica alcolica, tipicamente macrovescicolare: il fegato si presenta giallastro, ingrandito di volume. Microscopicamente, gli epatociti mostrano nuclei schiacciati alla periferia da parte di vacuoli ripieni di grasso. Se il danno si mantiene nel tempo, si ha una risposta infiammatoria (infiltrato neutrofilo e linfocitico-macrofagico), con conseguente steatoepatite alcolica (ASH). Istologicamente, si può notare la degenerazione balloniforme degli epatociti, con loro necrosi. Gli epatociti mostrano caratteristici accumuli intracellulari di citocheratina, detti corpi di Mallory. La fibrosi è solitamente massiva, perivenulare e dello spazio di Disse. 
Questo porta lentamente a cirrosi epatica (10-15% dei pazienti) di tipo micronodulare, a cui si associano nel tempo noduli di dimensioni maggiori. Si possono avere aree di necrosi ischemica con conseguente formazione di aree fibrotiche nel quadro della cosiddetta cirrosi di Laennec. 
 
PATOLOGIA METABOLICA EPATOBILIARE 
Dal momento che il fegato svolge anche fondamentali funzioni di regolazione del metabolismo e della composizione plasmatica, esso può essere colpito da tutta una serie di patologie derivanti da 
un alterato equilibrio di tali funzioni, solitamente con accumulo di metaboliti intermedi o di sostanze di scarto. Tra tali patologie, sicuramente la più frequente nel mondo occidentale è la epatopatia steatosica non alcolica. Si ha poi tutta una serie di patologie ereditarie da accumulo. 
 
EPATOPATIA STEATOSICA NON ALCOLICA 
Con il termine di epatopatia steatosica non alcolica (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) si indica uno spettro di alterazioni del parenchima epatico non conseguenti ad un’assunzione eccessiva di etanolo, ma solitamente connesse ad un quadro di sindrome metabolica, che va da una semplice steatosi epatica ad una vera e proprio steatoepatite non alcolica (NASH), con conseguente possibilità di progressione a cirrosi epatica (10-20%). 
Istologicamente, questo quadro si manifesta con la presenza di steatosi sia micro- che macrovescicolare, che causerebbe un iniziale danno epatocitario conseguente a perossidazione lipidica, con conseguente infiltrato infiammatorio prevalentemente neutrofilo lobulare e degenerazione balloniforme epatocitaria (con presenza di corpi di Mallory), esitante in fibrosi perisinusoidale. 
 
EMOCROMATOSI 
L’emocromatosi è una patologia ereditaria AR piuttosto frequente (elevata frequenza di portatori nella popolazione generale), caratterizzata da un accumulo di ferro a livello di vari tessuti (fegato, gonadi, pancreas, miocardio, articolazioni, cute…), con conseguente danno cellulare per stress ossidativo e stimolazione diretta della fibrogenesi. Può derivare dalla mutazione di diversi geni, i cui prodotti sono coinvolti nell’omeostasi marziale a livello intestinale, macrofagico ed epatico; in particolare, nella forma giovanile si hanno mutazioni dell’emojuvelina HJV o dell’epcidina HAMP (proteina che inibisce l’uscita del ferro dalle cellule), mentre le forme dell’età adulta sono legate alle mutazioni di HFE, del recettore della transferrina TfR2 o della ferroportina FPN. 
Forme acquisite di accumulo di ferro nei vari tessuti conseguono in particolare all’esecuzione di trasfusioni ripetute di emazie e vanno sotto il nome di emosiderosi. 
I maschi sono colpiti maggiormente dalla patologia, in quanto le femmine risultano protette in età fertile dalla perdita ematica regolare con i flussi mestruali e dal consumo di ferro durante un’eventuale gravidanza. 
Dal punto di vista anatomopatologico, il fegato mostra un accumulo di emosiderina prima a livello degli epatociti periportali, quindi a livello delle cellule del Kupffer e dei colangiociti, visualizzabile macroscopicamente come un parenchima di colorito bronzeo-dorato e microscopicamente con la colorazione al blu di Prussia (colorazione di Perls). Non si ha infiltrato infiammatorio, ma si ha danno epatocitario con iniziale fibrosi e conseguente cirrosi epatica micronodulare. Il contenuto epatico di ferro è >10mg/g di tessuto secco. Si noti come il rischio di carcinoma epatocellulare sia notevolmente aumentato (200x). 
Granuli di emosiderina sono anche visibili istologicamente negli altri tessuti colpiti, così come gli effetti di un danno cronico cellulare con fibrosi. 
 
MALATTIA DI WILSON 
La malattia di Wilson è una rara patologia genetica AR, dovuta al deficit (solitamente per eterozigosi composta) di una pompa di membrana deputata al trasporto transcellulare del rame (ATP7B), con ridotta escrezione biliare e ridotto legame con la ceruloplasmina. Si ha quindi accumulo del metallo a livello di vari tessuti, con danno cellulare conseguente a stress ossidativo: 
- fegato: inizialmente si ha un certo grado di steatosi macrovescicolare, a cui segue un quadro infiammatorio di epatite acuta e poi cronica, con infiltrato e necrosi epatocitaria (nuclei vacuolati, corpi di Mallory), fibrosi ed eventuale sviluppo di cirrosi epatica micro-


macronodulare. Raramente, si può avere epatite fulminante. Il contenuto epatico di rame è >250µg/g di tessuto secco 

- encefalo: accumulo a livello dei gangli della base, con atrofia inizialmente del putamen 

- cornea: presenza di anello di Kayser-Fleischer dorato peri-irideo, conseguente a deposito a livello della membrana di Descemet (90% SNC, 50% fegato) 


 
DEFICIT DI a1-ANTITRIPSINA 
Il deficit di a1-antitripsina è una rara patologia genetica AR, caratterizzata da bassi livelli di tale antiproteasi in circolo. Questo è dovuto a un’alterata sintesi e rilascio della proteina a livello epatocitario, con conseguente stress del reticolo endoplasmatico ed apoptosi (in particolare la mutazione PiZZ). Inoltre, lo squilibrio proteasi-antiproteasi che si instaura a livello polmonare causa enfisema panacinare (vedi prima). 
Istologicamente, a livello del parenchima epatico si possono notare inclusioni intracitoplasmatiche eosinofile, PAS+, a livello degli epatociti periportali. Il danno epatocitario può portare a quadri di epatite cronica e fibrosi, con progressione più o meno rapida a cirrosi epatica macronodulare. 
 
ALTERAZIONI DELLA CIRCOLAZIONE EPATICA 
Il fegato, con la sua doppia circolazione, sistemica e funzionale, è particolarmente influenzato da patologie che ne alterano l’emodinamica, anche se protetto da eventi infartuali. Si distinguono: 
- riduzione del flusso di sangue al fegato 

o riduzione del flusso dall’arteria epatica: da trombosi, tromboembolismo, vasculiti (PAN), compressione estrinseca (neoplasie). Può causare, raramente, piccoli infarti bianchi o emorragici (per soffusione di sangue portale). 

o riduzione del flusso dalla vena porta: da trombosi della vena porta (coagulopatie primitive ed acquisite, patologie pancreatiche, cirrosi), compressione estrinseca neoplastica. In questo caso si ha un’area di atrofia epatocellulare (non necrosi) con stasi ematica e formazione di un’area bluastra detta infarto di Zahn 


- riduzione del flusso di sangue attraverso il fegato, dovuta a cirrosi epatica, occlusione sinusoidale (drepanocitosi, CID, eclampsia, neoplasie) oppure a compromissione sistemica del circolo 

o scompenso cardiaco destro: la stasi a monte delle camere cardiache destre porta ad una congestione del fegato, che si presenta di volume aumentato (fegato da stasi). Vengono maggiormente colpiti i sinusoidi nella loro porzione centrolobulare 

o scompenso cardiaco sinistro e shock: l’ipoperfusione del parenchima epatico causa un danno ischemico che colpisce maggiormente gli epatociti della zona centrolobulare, in quanto più distanti dall’origine della vascolarizzazione d’organo. Questo porta a necrosi centrolobulare 



L’associazione di questi due quadri porta alla comparsa del caratteristico aspetto di fegato a noce moscata (aspetto alla sezione variegato con punteggiatura chiara centrolobulare e periferia periportale rossastra). Raramente, uno scompenso cardiaco grave sostenuto nel tempo porta a fibrosi centrolobulare (sclerosi cardiaca o, impropriamente, cirrosi cardiaca). 
- riduzione del deflusso venoso dal fegato 

o sindrome di Budd-Chiari: trombosi di due o più vene sovraepatiche (coagulopatie congenite e acquisite – sindromi mieloproliferative, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, emoglobinuria parossistica notturna, neoplasie) con fegato di volume aumentato, teso, con necrosi e congestione centrolobulare. Si ha versamento peritoneale 



o sindrome da occlusione dei sinusoidi: trapianto allogenico di midollo osseo, chemioterapia antineoplastica. Si nota occlusione fibrotico-infiammatoria dei rami minori della vena epatica con congestione e necrosi centrolobulare. Deriva da danno endoteliale sinusoidale con embolizzazione a valle del materiale sfaldato 



 
PATOLOGIA COLESTATICA E SUE CONSEGUENZE 
Un quadro di colestasi può essere causato più frequentemente da una patologia litiasica biliare, oppure da ostruzione intrinseca o compressione estrinseca delle vie biliari da parte di neoplasie, oppure ancora da condizioni congenite (atresia delle vie biliari, fibrosi cistica…) o iatrogene. 
 
PATOLOGIA LITIASICA BILIARE 
Tutto l’albero biliare può essere interessato dalla formazione di concrezioni solide (calcoli) di varia natura (colesterinica – 75% o calcio-bilirubinica – 25%) a livello colecistico (colelitiasi) o delle vie biliari (coledocolitiasi). Si tratta di una patologia frequente, andando ad interessare circa il 20% delle femmine e il 10% dei maschi. Fattori di rischio sono l’età, il sesso femminile, la familiarità, la pluriparità, il sovrappeso, la sedentarietà. 
La colelitiasi è decisamente più frequente della coledocolitiasi, in quanto nella colecisti si hanno stasi e concentrazione della bile. 
Nel caso dei calcoli colesterinici, vari fattori facilitano la precipitazione dei calcoli: 
- aumento della concentrazione di colesterolo al di sopra della soglia di saturazione 

- riduzione del contenuto di acidi biliari e fosfolipidi, con minore solubilità del colesterolo 

- ridotta motilità colecistica, con stasi biliare 


Questi possono essere più o meno puri, sono duri, con una colorazione giallo-biancastra, aspetto granulare e morfologia varia. Solitamente sono multipli. 
I calcoli pigmentati sono solitamente secondari ad uno stato di emolisi cronica con aumento del carico di bilirubina al fegato (calcoli neri, piccoli e numerosi, duri) oppure a colangiti croniche (deglucuronazione da parte di enzimi batterici, calcoli marroni, morbidi, saponosi). 
Complicanze della colelitiasi sono la colecistite, l’empiema della colecisti, la perforazione, la formazione di fistole con possibile ileo biliare, ostruzione delle vie biliari e colangite. 
Si noti che la colelitiasi espone ad un aumentato rischio di carcinoma della colecisti. 
 
ATRESIA DELLE VIE BILIARI 
L’atresia delle vie biliari è una malformazione congenita, rara (1/12.000 nati), caratterizzata da un’ostruzione più o meno totale delle vie biliari extraepatiche e conseguente distruzione dell’albero biliare intraepatico, per eventi flogistico-fibrotici. Se ne distinguono una forma fetale e una forma perinatale. Sospette sono l’eziologia virale ed autoimmune. 
Si distinguono tre forme: tipo I con coinvolgimento esclusivo del dotto comune, tipo II con coinvolgimento esclusivo del dotto epatico, tipo III con coinvolgimento anche delle vie intraepatiche. Causa colestasi, con conseguente reazione duttulare, edema dello spazio portale, fibrosi e sviluppo di cirrosi epatica. 
 
COLECISTITE 
Solitamente le colecistiti, eventi infiammatori della parete della colecisti, conseguono ad una colelitiasi. Vengono distinte forme acute e forme croniche. 
 
La colecistite acuta nella stragrande maggioranza dei casi è dovuta ad un’ostruzione litiasica del collo della colecisti o del dotto cistico. Il contenuto biliare esercita un’azione irritante sulla parete dell’organo per emulsione del muco protettivo e alterazioni della motilità colecistica. Le più rare 
forme ischemiche (shock settico, immunosoppressione, traumi e ustioni, diabete) sono caratterizzate dall’edema di parete che impedisce il deflusso della bile. In caso di sovrinfezione purulenta si ha il quadro di empiema della colecisti. 
Macroscopicamente, l’organo appare disteso, eventualmente ripieno di calcoli biliari, con una colorazione violacea o verdastra e peritonite fibrinosa localizzata. La parete può mostrarsi ispessita e congesta per la presenza di edema, tuttavia può andare incontro a gangrena. 
 
La colecistite cronica può insorgere in seguito a esacerbazioni di una colecistite acuta o de novo. Anche in questo caso, la stragrande maggioranza dei casi è dovuta ad un fenomeno litiasico. Frequente la sovrinfezione batterica. La parete dell’organo appare ispessita e fibrosa, con mucosa preservata, eventualmente iperplastica con formazione di cripte e seni di Rokitansky-Aschoff (diverticoli intraparietali della mucosa). L’infiltrato infiammatorio è di tipo cronico, linfoplasmacellulare e macrofagico. Quadri particolari sono l’idrope della colecisti, conseguente ad ostruzione con accumulo di materiale mucoso limpido, e la colecisti a porcellana, per calcificazione delle pareti dell’organo e aumentato rischio di carcinoma della colecisti. 
 
CIRROSI BILIARE SECONDARIA 
Una condizione cronica di colestasi può portare ad alterazioni secondarie del parenchima epatico per il ristagno di bile con eventuale sovrinfezione, fino ad un quadro di cirrosi biliare secondaria. 
All’esame macroscopico, il fegato presenta una colorazione giallo-verdastra conseguente alla stasi biliare. L’aspetto finemente granulare è dovuto alla presenza di fibrosi grossolana “a puzzle”. 
Istologicamente, si nota degenerazione piumosa degli epatociti, con necrosi periportale, infiltrato neutrofilo, formazione di laghi di bile e proliferazione duttulare. La fibrosi può progredire fino ad un quadro di cirrosi epatica micronodulare conclamata. 
 
IPERPLASIE NODULARI EPATICHE 
Le iperplasie nodulari epatiche sono condizioni non neoplastiche di rigenerazione del parenchima epatico non cirrotico. Si distinguono: 
- iperplasia focale nodulare (FNH): microscopicamente si nota un nodulo giallastro distinto dal parenchima circostante ma senza capsula, con una cicatrice stellata al centro, contenente un vaso arterioso. Si notano anche un’infiltrazione infiammatoria linfocitaria e una reazione duttulare. Deriva in particolare dall’assunzione di ormoni sessuali steroidei per lungo tempo 

- iperplasia rigenerativa nodulare: si hanno noduli rigenerativi in assenza di fibrosi. All’esame istologico si nota un’alterazione dell’architettura tissutale, che può portare a ipertensione portale. 


NEOPLASIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 
Anche in questo caso la classificazione più recente è quella della WHO del 2010. Si ricordi sempre che nel fegato le localizzazioni metastatiche di neoplasie a distanza (tumori secondari) sono di gran lunga le più frequenti (in particolare: ca. colon, mammella, polmone, pancreas, melanoma, leucemie e linfomi). 
Si distinguono: 
- neoplasie epiteliali 

o epatocellulari 

. benigne: adenoma epatocellulare 

. maligne: carcinoma epatocellulare (HCC) tipico e nella sua variante fibrolamellare, l’epatoblastoma con le sue varianti epiteliali e il carcinoma indifferenziato 




o biliari 

. benigne: adenomi dei dotti biliari (amartoma delle ghiandole peribiliari e altri), adenoma microcistico e adenofibroma biliare 

. maligne: colangiocarcinoma, neoplasia intraduttale papillare con associato carcinoma invasivo, neoplasia mucinosocistica con associato carcinoma invasivo 



- neoplasie mesenchimali 

o benigne: emangiomi cavernosi ed infantili (più comuni), angiomiolipoma, pseudotumor infiammatorio, linfangioma, linfangiomatosi, amartoma mesenchimale, tumore fibroso solitario 

o maligne: angiosarcoma, sarcoma embrionale, emangioendotelioma epitelioide, sarcoma di Kaposi, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinoviale 



Inoltre, si hanno i tumori delle cellule germinali (teratomi e tumori del sacco vitellino) e i linfomi. 
 
ADENOMA EPATOCELLULARE 
L’adenoma epatocellulare è un’infrequente (1/100.000) neoplasia epiteliale benigna originante dagli epatociti, più frequente negli individui di sesso femminile. È correlata all’assunzione di contraccettivi orali e può regredire in caso di interruzione della terapia. Tuttavia, si ha un certo tasso di progressione verso il carcinoma epatocellulare (vedi dopo). 
All’esame macroscopico si presenta come una massa demarcata ma senza capsula, di dimensioni variabili, giallo scura per la presenza di bile. Istologicamente, si possono apprezzare epatociti con un certo grado di atipia, accumulo di glicogeno e steatosi. L’architettura lobulare è persa; non si hanno spazi portali. 
 
CARCINOMA EPATOCELLULARE 
Il carcinoma epatocellulare – HCC è la neoplasia maligna epatica più frequente ed è una notevole causa di morte. I fattori eziologici più importanti sono tutte le possibili cause di cirrosi epatica e l’esposizione ad aflatossine. Tuttavia, si noti che non sempre è necessario il passaggio attraverso uno stadio di cirrosi, in particolare per le forme secondarie ad epatite virale HBV da infezione infantile. Si ritiene che i cicli ripetuti di danno cellulare ossidativo e proliferazione facilitino l’accumulo di mutazioni a livello dei noduli rigenerativi. I geni più frequentemente mutati sono KRAS, p53, c-MYC, c-MET, TGFa e IGF-2. Nel caso dell’infezione da HBV si hanno anche eventi di mutagenesi inserzionale dovuta all’integrazione del DNA virale nel genoma. 
Dal punto di vista anatomopatologico, il carcinoma epatocellulare si presenta come una o più masse chiare o verdastre avvolte da una capsula, all’interno di un fegato cirrotico, con tendenza all’invasione e alla diffusione intravascolare e alla metastatizzazione intra- ed extraepatica. 
Istologicamente, gli HCC mostrano cellule più o meno differenziate (CD34+, Glypican-3+). Si hanno vari quadri istologici: trabecolare, con cellule in cordoni spessi più di 3 epatociti con sinusoidi capillarizzati, pseudoghiandolare con pseudolumi, e solido, con obliterazione dei sinusoidi. 
Una variante (5%) dell’HCC è il carcinoma fibrolamellare, solitamente non correlato alla cirrosi e tipico di soggetti giovani (20-40aa). Si presenta come un’unica massa con aspetto lamellare, costituita da cellule poligonali organizzate in nidi o cordoni separati da numerose fibre collagene. 
Fattori prognostici dell’HCC, oltre allo stadio, sono le dimensioni (importanti anche per le possibilità terapeutiche), il coinvolgimento della vena porta, l’attività mitotica e i livelli di alfafetoproteina sierica. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma epatocellulare 
 
T1 
 Unico tumore senza invasione vascolare 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 

T2 
 Unico tumore con invasione vascolare o multipli <5cm 
 N1 
 Presenza di diffusione linfonodale regionale 
 
T3a T3b 
 Tumori multipli >5cm 
Uno o più tumori che invadono vasi maggiori venosi 
 M0 
M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Tumori che invadono direttamente organi adiacenti, (esclusa la colecisti), o rottura del peritoneo viscerale 
  
  
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III 

o Stadio IIIA: T3aN0M0 

o Stadio IIIB: T3bN0M0 

o Stadio IIIC: T4N0M0 


. Stadio IV: 

o Stadio IVa: N1M0 

o Stadio IVb: M1 



 
EPATOBLASTOMA 
L’epatoblastoma è una rarissima (1/106) neoplasia maligna infantile, piuttosto aggressiva. Si distinguono un tipo epiteliale, con formazione di strutture tubulari o papillari, un tipo mesenchimale e un tipo misto. 
 
COLANGIOCARCINOMA 
Il colangiocarcinoma è la principale neoplasia epiteliale di origine dai dotti biliari ed è una notevole causa di morte (sopravvivenza a 2 anni 15%). I fattori eziologici più importanti sono la colangite sclerosante primitiva, patologie cistiche congenite delle vie biliari (malattia di Caroli) e infezione cronica da HCV. 
Se ne distinguono forme intra- (10%) ed extraepatiche (90%). Data la particolare localizzazione, il decorso più lento e la minore tendenza alla metastatizzazione, vengono poi distinti i colangiocarcinomi peri-ilari (tumori di Klatskin, 50-60% del totale). 
 
Le forme extraepatiche si manifestano come piccoli noduli grigiastri nella parete della via biliare coinvolta, nella maggior parte con un aspetto istologico di adenocarcinoma, con abbondante reazione fibrotica. 
Le forme intraepatiche possono svilupparsi lungo l’albero biliare oppure formare delle masse circoscritte; tendono a dare metastasi intraepatiche, linfonodali e a distanza. Dal punto di vista microscopico può essere difficile la diagnosi differenziale con metastasi di adenocarcinoma, in quanto formano strutture ghiandolari tubulari con cellule mediamente differenziate. I colangiocarcinomi intraepatici inducono un’intensissima reazione desmoplastica. 
Le cellule di colangiocarcinoma esprimono la citocheratina 7 e 19 (diagnosi differenziale con HCC) e il CEA. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dei colangiocarcinomi 
 
 
 Intraepatici 
 Extraepatici peri-ilari/Klatskin 
 Extraepatici distali 
 
Tis 
 Cis, intraduttale 
 Cis 
 Cis 
 
T1 
 Singolo senza invasione vascolare 
 Confinato allo strato muscolare o fibroso 
 Confinato 
 
T2 
 Singolo con invasione vascolare (T2a) o multipli (T2b) 
 Invasione del tessuto adiposo (T2a) o del parenchima epatico (T2b) 
 Invasione al di là della parete del dotto biliare 
 
T3 
 Perforazione del peritoneo viscerale o invasione locale extraepatica 
 Invasione unilaterale di rami della v. porta o dell’a. epatica 
 Invasione di colecisti, pancreas, duodeno o altri organi adiacenti 
 
T4 
 Invasione periduttale 
 Invasione bilaterale di v. porta, a. epatica o rami biliari. 
 Invasione del tripode celiaco o dell’a. mesenterica superiore 
 
N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
N1 
 LN locoregionali coinvolti 
 LN locoregionali coinvolti (dotto cistico, dotto comune, a. epatica, v. porta) 
 LN locoregionali coinvolti 
 

N2 
 - 
 LN distanti coinvolti (periaortici, pericavali, a. mesenterica superiore o tripode celiaco) 
 - 
 
M0 
 Assenza di metastasi a distanza 
 Assenza di metastasi a distanza 
 Assenza di metastasi a distanza 
 
M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 Diffusione metastatica a distanza 
 Diffusione metastatica a distanza 
 

 
Stadiazione dei colangiocarcinomi intraepatici (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3N0M0 

. Stadio IV: 

o Stadio IVA: T4N0M0, N1M0 

o Stadio IVB: M1 



 
Stadiazione dei colangiocarcinomi periilari (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2a-bN0M0 

. StadIo III: 

o Stadio IIIA: T3N0M0 

o Stadio IIIB: T1-3N1M0 


. Stadio IV: 

o Stadio IVA: T4M0 

o Stadio IVB: N2M0, M1 



 
Stadiazione dei colangiocarcinomi distali (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I:  

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T2N0M0 


. Stadio II: 

o Stadio IIA: T3N0M0 

o Stadio IIB: T1-3N1M0 


. StadIo III: T4M0 

. Stadio IV: M1 


 
CARCINOMA DELLA COLECISTI 
Il carcinoma della colecisti è la più comune neoplasia delle vie biliari extraepatiche e ha una prognosi pessima. Condizioni di rischio associate sono la colelitiasi e la colecisti a porcellana. 
Istologicamente, si tratta più frequentemente di adenocarcinomi, per cui si possono distinguere forme a crescita infiltrativa, che interessano ampiamente la parete dell’organo e sono più frequenti, e forme a crescita esofitica, sotto forma di masse peduncolate. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del cancro della colecisti 
 
Tis 
 Cis 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 T2 
 Invasione di lamina propria (T1a) o tonaca muscolare (T1b) Invasione di connettivo perimuscolare 
 N1 
 Interessamento linfonodale a livello del dotto cistico, del dotto biliare comune, dell’a. epatica e/o della v. porta 
 
T3 
  
 Perforazione del peritoneo viscerale, invasione epatica o di un organo adiacente o dei dotti biliari extraepatici 
 N2 
 Interessamento linfonodale a livello periaortico, paracavale, dell’a. mesenterica superiore o del t. celiaco 
 
T4 
 Invasione della v. porta o dell’a. epatica o di più organi adiacenti 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o 
 
 
  
  
 MTS polmonare (M1a), altro (M1b) 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: 

o Stadio IIIA: T3N0M0 



o Stadio IIIB: T1-3N1M0 


. Stadio IV: 

o Stadio IVA: T4N0-1M0 

o Stadio IVB: N2M0, M1 



 
Patologia pancreatica 
Il pancreas è un organo retroperitoneale privo di una vera e propria capsula, del peso di 60-100g. Esso è suddivisibile in quattro regioni anatomiche: testa, collo, corpo e coda. 
Si tratta di una ghiandola mista esocrina (85%) ed endocrina (1-2%), tenuta assieme da un’impalcatura stromale. 
Si possono distinguere tre componenti istologiche nel pancreas: 
- componente duttale, esprimente mucina e citocheratina 

- componente acinare, PAS positiva, producente enzimi 

- componente endocrina, argirofila, esprimente cromogranina e CD56 


 
PATOLOGIA PANCREATICA NON NEOPLASTICA 
Le patologie non neoplastiche del pancreas si distinguono in anomalie congenite, patologie ereditarie ed acquisite. Tra queste ultime si hanno le patologie infiammatorie (pancreatite acuta, cronica, autoimmune) e le cisti non neoplastiche. 
 
ANOMALIE CONGENITE 
Il pancreas è sede frequente di varianti anatomiche e malformazioni congenite. 
La più comune è il pancreas divisum, ovvero la presenza di un anomalo drenaggio dei dotti pancreatici: il dotto pancreatico maggiore di Wirsung drena esclusivamente una porzione cefalica della ghiandola, mentre il dotto pancreatico minore di Santorini drena la maggior parte dell’organo. Questo causa un ostacolo al deflusso del succo pancreatico, con conseguente predisposizione allo sviluppo di pancreatiti croniche. 
Altre malformazioni meno frequenti sono il pancreas anulare, che circonda una porzione di duodeno causando ileo meccanico, e la presenza di tessuto ectopico pancreatico a livello di vari tratti dell’apparato digerente, in particolare a livello della parete duodenale. 
 
PANCREATITE ACUTA 
La pancreatite acuta è un quadro di infiammazione acuta del parenchima pancreatico conseguente all’inappropriata attivazione in loco delle proteasi pancreatiche (tripsina, chimotripsina, elastasi), con autodigestione del tessuto e danno ischemico da danno endoteliale con vasocostrizione. 
Le cause principali sono la litiasi biliare ostruttiva e altre cause ostruttive (neoplasie, cisti, pancreas divisum) e l’alcolismo. Altre cause sono trauma e danno iatrogeno (colangiopancreatografia endoscopica retrograda – ERCP e chirurgia delle vie biliari), ipercalcemia, ipertrigliceridemia, farmaci, forme familiari, infezione da parte del virus della parotite, shock. 
Colpisce con una leggera preferenza gli individui di sesso maschile (M:F 2,5:1), con un’incidenza di 20/100.000. 
A seconda dell’entità del danno ischemico si può avere un aumento della permeabilità con pancreatite edematosa, caratterizzata da un infiltrato interstiziale con focolai di steatonecrosi a livello intraparenchimale e del grasso peripancreatico, oppure una pancreatite necrotica (20-30%), con necrosi eventualmente estesa al tessuto adiposo circostante l’organo (omento, mesentere, sottocutaneo). Le aree di necrosi di maggior volume vanno a costituire delle pseudocisti pancreatiche. 
In base al pattern di necrosi si possono distinguere tre tipologie di pancreatite acuta, ovvero: 
- pancreatite acuta di tipo 1, rappresenta il 90% di tutte le pancreatiti acute, presenta focolai di steatonecrosi, coinvolge i vasi sanguigni, gli acini e i dotti. Si ritiene sia dovuta a cause ostruttive e biliari. 

- pancreatite acuta di tipo 2, coinvolge parte dei dotti, è molto rara e sembra derivare da un deficit di vascolarizzazione 

- pancreatite acuta di tipo 3, presenta necrosi acinare esclusiva e deriva da cause infettive 


 
PANCREATITE CRONICA 
La pancreatite cronica è un quadro in cui un’ostruzione dei dotti pancreatici induce un’infiammazione cronica del parenchima, con conseguente fibrosi acinare irreversibile. Si ha quindi una graduale insufficienza del pancreas esocrino (maldigestione) e, successivamente, di quello endocrino (diabete mellito). 
Tale patologia (incidenza 10-15/100.000) si presenta preferenzialmente in soggetti maschi (M:F 3:1) di mezza età (40-60aa), ma ne esistono forme ad eziologia eredofamiliare con manifestazione precoce. I fattori di rischio possono essere di varia natura: tossicometabolica (alcol, fumo, iperlipemia, ipercalcemia, farmaci), idiopatica, genetica, autoimmune (isolata o associata a sdr di Sjögren, IBD, CBP), pancreatite acuta ricorrente, ostruttiva (pancreas divisum, trauma, compressione estrinseca, stenosi della papilla di Vater, secrezioni dense – fibrosi cistica). 
Dal punto di vista istologico, si può notare una fibrosi del parenchima pancreatico, inizialmente con perdita delle cellule acinari e risparmio delle isole del Langerhans, che scompaiono nelle fasi avanzate della malattia. Tale processo di fibrosi e alterazione parenchimale distorce il sistema duttale, che si presenta irregolarmente ectasico (dotto di Wirsung a corona di rosario). Questo processo è accompagnato da un infiltrato infiammatorio di tipo cronico. 
La presenza di metaplasia dell’epitelio duttale aumenta il rischio di sviluppare un adenocarcinoma duttale (vedi dopo). 
 
PANCREATITI AUTOIMMUNI 
Le pancreatiti autoimmuni sono una tipologia di pancreatiti croniche a sé stante, che rientrano all’interno delle patologie IgG4-correlate. In tali forme si hanno infiltrato infiammatorio cronico linfoplasmacellulare, fibrosi sclerosante con eventuale interessamento dei dotti pancreatici. 
Si distinguono: 
- pancreatiti linfoplasmacellulari senza lesioni epiteliali granulocitarie (LPSP, AIP senza GEL), istologicamente non si dimostra un interessamento del dotto pancreatico, ma un coinvolgimento dei vasi sanguigni intraparenchimali con conseguente flebite obliterativa. La patologia colpisce in maniera irregolare il parenchima pancreatico, un fattore confondente nella diagnosi differenziale con un carcinoma pancreatico. I dotti pancreatici mostrano un tipico aspetto stellato, conseguente alla fibrosi retraente del parenchima circostante. Si ha una flogosi notevole con plasmacellule secernenti IgG4>10 per campo di osservazione microscopica ad alto ingrandimento. La tendenza alla recidiva è elevata 

- pancreatiti linfoplasmacellulari con lesioni epiteliali granulocitarie (IDCP, AIP con GEL), istologicamente coinvolgono l’epitelio dei dotti pancreatici e in un secondo momento l’acino pancreatico. Si ha una preponderanza della componente granulocitaria rispetto a quella linfoplasmacellulare nell’infiltrato infiammatorio. Le plasmacellule secernenti IgG4 sono <10 per campo di osservazione microscopica ad alto ingrandimento. Non ha tendenza alla recidiva. 


 
PATOLOGIA PANCREATICA NEOPLASTICA 
NEOPLASIE PANCREATICHE ESOCRINE 
Si distinguono secondo la classificazione WHO del 2010 in: 
- Neoplasie pancreatiche esocrine benigne 

o Cistoadenoma a cellule acinari 

o Cistoadenoma sieroso 


- Neoplasie pancreatiche esocrine premaligne 

o PanIN-3, displasia di alto grado. Non dà segno clinico di sé, è riscontrabile frequentemente vicino a foci di adenocarcinoma duttale 

o Neoplasia mucinosa intraduttale papillare (IPMN), con displasia di grado basso o intermedio 

o Neoplasia cistica mucinosa intraduttale papillare, con displasia di alto, intermedio o basso grado 


- Neoplasie pancreatiche esocrine maligne: 

o Solide (85-95%): adenocarcinoma duttale (adenosquamoso, colloide-mucinoso non cistico, epatoide, midollare, a cellule ad anello con castone, indifferenziato, indifferenziato con cellule giganti simil-osteoclastiche), carcinoma a cellule acinari, carcinoma misto acinare-duttale, carcinoma misto acinare-neuroendocrino, carcinoma misto acinare-neuroendocrino-duttale, carcinoma misto duttale-neuroendocrino, pancreatoblastoma, neoplasia solida pseudopapillare 

o Cistiche (5-15%): cistadenocarcinoma a cellule acinari, carcinoma intraduttale papillare mucinoso, cistadenocarcinoma sieroso, carcinoma mucinosocistico con carcinoma invasivo associato 



 
Fattori di rischio per lo sviluppo di neoplasie pancreatiche sarebbero una dieta sregolata, l’abitudine al fumo di sigaretta, precedenti patologie pancreatiche ed esposizioni professionali. 
Le neoplasie cistiche vanno differenziate dalle cisti non neoplastiche, in particolare dalle cisti congenite, uniloculari e circondate da epitelio più o meno cuboide, solitamente associate a patologie policistiche, e dalle pseudocisti, derivanti dai processi necrotici della pancreatite acuta, non circondate da epitelio ma da tessuto di granulazione. 
 
ADENOCARCINOMA DUTTALE 
L’adenocarcinoma duttale è la neoplasia maligna pancreatica più frequente, la quarta causa di morte oncologica al mondo. Colpisce in maniera più o meno equilibrata i due sessi, in età avanzata (60-80aa). La maggior parte di tali tumori si localizza a livello cefalico (60-70%, con possibile colestasi ostruttiva), il rimanente si suddivide tra corpo (15%) e coda (5%) dell’organo. Si hanno forme diffuse (10-20%). 
Il principale fattore di rischio, come già detto, è rappresentato dall’abitudine al fumo di sigaretta (RR2x). Altri fattori di rischio sono la pancreatite cronica e il diabete mellito. L’influenza di fattori genetici si dimostra con l’associazione tra sviluppo di adenocarcinoma duttale e neoplasie ereditarie (BRCA-2) e sindromi ereditarie ad aumentato rischio oncologico (sindromi di Peutz-Jeghers, Li-Fraumeni, Lynch-HNPCC, FAP). 
Come la maggior parte delle neoplasie epiteliali, deriva anch’esso da un processo di cancerogenesi multistep, per accumulo di mutazioni genetiche, con presenza di lesioni premaligne, dette neoplasie intraepiteliali pancreatiche (PanIN1-2-3). 
Si possono notare l’inattivazione di oncosoppressori quali p53, p16, BRCA-2, SMAD4 e l’attivazione costitutiva di oncogeni quali KRAS. La sequenza tipica è KRAS . p16 .p53. 
 
Da un punto di vista macroscopico si presentano come masse grigiastre solide, con massiccia componente fibrotica, conseguente all’importante reazione desmoplastica, e cicatrice centrale 
stellata. Microscopicamente, le cellule neoplastiche (cubiche-cilindriche) vanno a formare ghiandole tubulari alterate, ricche di mucina. Sono visibili anche l’invasione tissutale e vascolare, così come la reazione desmoplastica. 
A seconda del grado di differenziamento, si possono distinguere: 
- G1: ben differenziato, con abbondante muco, cellule con scarse atipie e mitosi <6 

- G2: differenziamento intermedio, con presenza di muco irregolare e cellule mediamente atipiche, 6-10 mitosi 

- G3: indifferenziato, con poco muco, notevoli atipie cellulari e più di 10 mitosi. 


La prognosi è scarsa (sopravvivenza media 3-5 mesi), migliore nei pochi casi operabili (10-20% dei pazienti, 10-20 mesi) o nei casi di tumori di piccole dimensioni (<3cm), con margini di resezione indenni e assente interessamento linfonodale. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma del pancreas 
 
Tis 
 Ca. in situ (anche PanIN III) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Neoplasia limitata, <2cm 
 N1 
 Presenza di diffusione linfonodale locoregionale 
 
T2 
 Neoplasia limitata, >2cm 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T3 
 Neoplasia con estensione extrapancreatica ma senza invasione vascolare maggiore 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza (fegato, peritoneo; polmone, pleura, ossa) 
 
T4 
 Neoplasia con invasione vascolare maggiore (tronco celiaco, arteria mesenterica superiore) 
  
  
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: 

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T2N0M0 


. Stadio II: 

o Stadio IIA: T3N0M0 

o Stadio IIB: T1-3N1M0 


. StadIo III: T4M0 

. Stadio IV: M1 


 
CISTADENOMA SIEROSO 
Il cistadenoma sieroso è prevalentemente localizzato al corpo e alla coda del pancreas (50-75%). Per questo si presenta solitamente di dimensioni notevoli (6-10cm), con una cicatrice stellata centrale. Esso è costituito da più cisti di piccole dimensioni (<3mm) contenenti un liquido sieroso fluido. Colpisce prevalentemente femmine (F:M 2:1) oltre i 60 anni di età. La sua trasformazione maligna è rarissima. 
 
NEOPLASIE CISTICHE MUCINOSE 
Le neoplasie cistiche mucinose colpiscono prevalentemente il sesso femminile e non sono in comunicazione con i dotti pancreatici. Istologicamente, si notano cisti più ampie, tappezzate da un epitelio cilindrico mucino-secernente commisto ad uno stroma simil-ovarico. Anche in questo caso la localizzazione preferenziale è quella del corpo-coda, con conseguente diagnosi tardiva. 
La trasformazione maligna è frequente, in quanto un caso su 3 presenta foci di adenocarcinoma invasivo. 
 
NEOPLASIE MUCINOSE PAPILLARI INTRADUTTALI 
Le neoplasie mucinose papillari intraduttali – IPMN sono neoplasie di medie dimensioni (1-8cm) che colpiscono le pareti del dotto di Wirsung o dei suoi rami maggiori, a localizzazione cefalica. Sono più frequenti nel genere maschile. Possono andare incontro a trasformazione maligna. 
 
NEOPLASIA SOLIDA PSEUDOPAPILLARE 
La neoplasia solida pseudopapillare è una neoplasia rara, a basso grado di malignità, che colpisce preferenzialmente giovani donne. Istologicamente, si possono notare aree solide ed aree cistiche emorragiche. Le cellule sono organizzate in formazioni papillari. 
 
CARCINOMA A CELLULE ACINARI 
Il carcinoma a cellule acinari è una neoplasia solida, uniforme, che produce enzimi pancreatici. La prognosi è pessima per la frequente presenza di metastasi a distanza già alla diagnosi. 
 
PANCREATOBLASTOMA 
Il pancreatoblastoma è una neoplasia molto rara, che colpisce tipicamente i bambini (<10aa) e si presenta come una massa solida di notevoli dimensioni (>10cm), costituita da lamine ipercellulari con componenti miste squamose e acinari. Spesso dà metastasi a distanza. 
 
Anatomia patologica renale e delle vie urinarie 
Generalità 
I reni, normalmente, sono organi pari retroperitoneali situati nella loggia renale a livello D12-L3, con il rene di destra leggermente dislocato caudalmente per la presenza del fegato. 
Il parenchima renale è suddivisibile in una porzione corticale, contenente l’apparato glomerulare, e una porzione midollare, contenente il sistema tubulare del nefrone. Il rene svolge varie funzioni: eliminazione dei prodotti del catabolismo, regolazione della composizione idroelettrolitica e dell’equilibrio acido-base, produzione di ormoni (renina, EPO, vitamina D attivata). 
Per questa sua funzione, il rene è un organo altamente vascolarizzato: attraverso le arterie renali, i reni ricevono nel complesso  il 20% della gittata cardiaca. Le arterie renali, una volta entrate nell’organo, si suddividono per vascolarizzare i vari segmenti del parenchima: aa. segmentarie, aa. interlobari che passano tra le papille e le colonne del Bertin, le aa. arcuate che passano al di sopra delle papille e le aa. interlobulari, che si portano alla corticale. Queste formano una rete mirabile arteriosa, ovvero un letto capillare arterioso a livello dei glomeruli. Da essi fuoriescono le arteriole efferenti, che vanno a formare la normale rete capillare peritubulare e il sistema dei vasa recta, necessari per la concentrazione dell’interstizio midollare. Da questo ne deriva che la vascolarizzazione midollare e dei tubuli in generale dipende da un circolo post-glomerulare: pertanto, risulterà maggiormente suscettibile di insulti ischemici in corso di patologie glomerulari. 
I nefroni sono suddivisibili in più porzioni, con funzioni differenti di produzione e rimaneggiamento della preurina. Sinteticamente, si hanno: 
- glomerulo: costituito da 7-8 segmenti capillari organizzati attorno al mesangio, contenente cellule mesangiali (proprietà contrattili, fagocitiche e secretorie) e matrice, delimitato dall’esterno dall’epitelio parietale della capsula di Bowman. La membrana di filtrazione glomerulare è costituita da tre strati:  

o l’endotelio capillare fenestrato 

o la membrana basale glomerulare (MBG), costituita da  collagene di tipo IV e contenente proteoglicani carichi negativamente. Essa presenta tre strati: una lamina densa in mezzo e una lamina rara esterna, sul versante podocitario, e una lamina rara interna, sul versante subendoteliale  

o i podociti, le cellule epiteliali viscerali della capsula di Bowman. Essi presentano prolungamenti detti pedicelli, tra cui si formano le fessure di filtrazione (slit membrane) di 20-30nm, contenenti una struttura proteica a cerniera (nefrina) 


- tubulo prossimale: suddiviso a sua volta in tre segmenti, di cui i primi due costituiscono il tubulo contorto prossimale (TCP). Si tratta di una porzione a notevole dispendio energetico 


e, per questo, è la prima ad essere colpita da eventi ischemici; inoltre, i fenomeni riassorbitivi a cui prende parte la espongono anche a danno da tossici, entrambe condizioni che possono portare a necrosi tubulare acuta (vedi dopo) 

- ansa di Henle (LH): permette la concentrazione controcorrente dell’interstizio. La porzione terminale va a contattare l’apparato juxtaglomerulare, permettendo il controllo della filtrazione glomerulare 

- tubulo contorto distale (TCD), tubulo connettore, dotto collettore: essendo posti nella zona critica di irrorazione, sono molto sensibili al danno ischemico. 


 
Glomerulonefriti 
Le glomerulonefriti sono patologie che colpiscono primariamente il glomerulo renale; la loro classificazione è una classificazione mista, che tiene conto sia delle lesioni istologiche sia delle lesioni cliniche. A seconda che la patologia interessi primariamente il glomerulo renale oppure che il danno renale sia causato da una patologia sistemica o primariamente coinvolgente un altro organo, si distinguono glomerulonefriti primitive e secondarie (a patologie immunologiche, vascolari, metaboliche, ereditarie).  
 
Le lesioni elementari cui può andare incontro un glomerulo in corso di glomerulonefrite sono: 
- ipercellularità (>70-80 cellule/glomerulo), che può derivare dalla proliferazione delle cellule endoteliali (occlusione capillare), mesangiali (compressione capillare) o epiteliali (formazione di semilune, vedi dopo), oppure dalla presenza di un infiltrato infiammatorio 

- alterazione della membrana basale glomerulare, per deposizione di immunocomplessi in sede subendoteliale, intramembranosa o subepiteliale, depositi densi di catene leggere o amiloide, ispessimenti o assottigliamenti da cause genetiche (es. sindrome di Alport) o acquisite (es. diabete) 

- ialinosi glomerulare da necrosi fibrinoide, con rottura della membrana basale glomerulare e accumulo di materiale amorfo eosinofilo 

- sclerosi, a livello dei capillari, del mesangio o dello spazio urinifero, con accumulo di matrice collagene extracellulare. 


Le glomerulonefriti possono essere diffuse, qualora colpiscano tutti i glomeruli di entrambi i reni, oppure focali, qualora colpiscano solo alcuni glomeruli. Inoltre, si distinguono forme generalizzate o globali, quando tutto il glomerulo è colpito, e forme segmentarie, quando è interessata soltanto una porzione di esso. 
 
I meccanismi fondamentali di danno glomerulare sono di origine immunitaria, in particolare da immunocomplessi (IC) con attivazione del complemento. Altri meccanismi che potrebbero essere coinvolti sono l’ipersensibilità cellulomediata e la presenza di autoanticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) e la MBG. Nel caso degli immunocomplessi, a seconda del meccanismo di formazione e localizzazione, si distinguono: 
1. depositi immuni formati in seguito a localizzazione glomerulare di IC circolanti: perché siano patogeni, tali IC devono persistere in circolo (formazione di piccoli complessi solubili in presenza di lieve eccesso di antigene o anticorpo, non rimossi dai fagociti) ed essere in grado di superare la barriera del capillare glomerulare e la MBG (permeabilizzazione endoteliale). La sede di deposizione (subendoteliale o subepiteliale) dipende dalle dimensioni e dalla carica. 

2. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene glomerulare fisso, con formazione di depositi lineari: ne è un esempio tipico la glomerulonefrite di Goodpasture, causata da anticorpi diretti contro il dominio NC1 della catena a3 del collagene IV, 


condivisa dalla membrana basale alveolare e quella glomerulare. I depositi si presentano lineari in quanto l’antigene non può essere ridistribuito o riaggregato. 

3. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene strutturale mobile, che può essere ridistribuito, con formazione di depositi granulari: sembrerebbe essere la patogenesi della glomerulonefrite membranosa, in cui gli anticorpi sono diretti contro antigeni della membrana cellulare podocitaria (PLA2R), con conseguente modificazione del citoscheletro e ridistribuzione degli antigeni a livello plasmalemmico.  

4. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene secreto o dismesso dalle cellule, con formazione di depositi pericellulari: presente nei trapiantati, simile alla reazione di Arthus. 

5. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro antigeni esogeni od endogeni non glomerulari ma localizzati nei glomeruli: sembrerebbe essere verosimilmente la patogenesi della glomerulonefrite post-streptococcica. Si tratta di antigeni cationici (ad es. DNA, istoni, proteine nucleari), che si vanno ad impiantare nella MBG; successivamente, la pressione di filtrazione glomerulare li spinge verso l’esterno. Il podocita comincia quindi a contrarsi e riorganizza gli IC focalmente. 


 
Le glomerulonefriti, per quanto varie, si presentano con un limitato numero di quadri clinici sindromici, fattore che ovviamente rende più difficoltosa la diagnosi differenziale:  
- sindrome nefritica: la riduzione del filtrato per ostruzione glomerulare causa un’attivazione del SRAA, con oligo-anuria ed ipertensione arteriosa sistemica, a cui si associa ematuria glomerulare. La proteinuria è contenuta.  


Si possono distinguere una sindrome nefritica acuta (oligo-anurica), una sindrome nefritica rapidamente progressiva (IRC terminale in settimane/mesi) e una sindrome nefritica cronica (IRC terminale, lentamente) 
- sindrome nefrosica: la perdita di permeselettività della membrana di filtrazione glomerulare causa proteinuria massiva, >3,5g/24h, a cui conseguono ipoalbuminemia (<3 g/dl) ed edemi diffusi fino all’anasarca, più possibili complicanze (rischio infettivo, dislipidemia, ipercoagulabilità) 

- anomalie urinarie isolate: alterazioni lievi dell’esame delle urine, solitamente microematuria (ma anche proteinuria lieve o anomalie del sedimento urinario). 


Oltre a tali quadri si hanno poi i quadri funzionali di insufficienza renale acuta (IRA) e cronica (IRC). 
 
La biopsia renale viene effettuata per permettere la diagnosi differenziale tra varie nefropatie, proprio perché la loro presentazione clinica è spesso sovrapponibile, ma la gestione terapeutica e la prognosi differiscono una dall’altra. Essa è eseguita più frequentemente per via percutanea oppure, in casi selezionati, per via chirurgica (diatesi emorragica, monorene). È richiesto un giudizio di idoneità del campione, che in seguito viene sottoposto all’elaborazione per: 
- microscopia ottica (MO), permette una prima valutazione della distribuzione delle lesioni 

- immunofluorescenza (IF), effettuata su campione congelato, permette la valutazione della presenza e localizzazione di eventuali depositi di immunocomplessi e la caratterizzazione delle immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) e delle componenti del complemento (C1q, C3, C4) che li compongono 

- microscopia elettronica (ME), effettuata solamente in casi selezionati (30% dei casi). 


 
Le glomerulonefriti primitive si distinguono in proliferative (acuta postinfettiva, a depositi mesangiali di IgA, proliferativa extracapillare, membranoproliferativa, da anticorpi anti-MBG) e non proliferative (glomerulosclerosi focale segmentaria, nefropatia a lesioni minime, glomerulonefrite membranosa). 
 
GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTINFETTIVA 
La glomerulonefrite acuta postinfettiva è una forma di glomerulonefrite essudativa diffusa a stampo proliferativo endocapillare. La manifestazione prevalente è una sindrome nefritica acuta. Tale patologia si manifesta a seguito di infezioni delle vie aeree superiori o della cute. L’agente eziologico principalmente coinvolto è lo Streptococcus pyogenes (SBEGA, 28% dei casi), in particolare i tipi 12, 4, 1. Per questo, è spesso anche detta glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Accanto ad esso si hanno altri agenti patogeni coinvolti, tra cui Staphylococcus aureus (25%), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp, Pseudomonas spp. Virus (HBV, HCV, HIV, VZV, EBV, paramyxovirus) e protozoi (malaria, toxoplasmosi) sono coinvolti meno frequentemente.  
 
L’incidenza di tale patologia un tempo era particolarmente elevata, oggi nei paesi industrializzati è bassa per la tempestiva esecuzione dell’antibioticoterapia e per l’assunzione di norme igieniche e profilattiche. Elevati tassi di incidenza persistono nei paesi in via di sviluppo. L’incidenza è significativamente maggiore nei bambini tra i 3 e i 10 anni, con preferenza per il sesso maschile (M:F 2:1). Nella popolazione adulta i soggetti più a rischio sono gli anziani (>70aa), i defedati, i pazienti con numerose comorbidità (in particolare denutrizione, diabete mellito, abuso di alcool e droghe). 
 
La patogenesi vede la presenza di una latenza temporanea tra l’infezione e la comparsa della malattia (10-15gg), dovuta alla formazione di anticorpi diretti contro il microrganismo. Si ha quindi la formazione di IC evidenziabili in circolo che si impiantano per permeabilizzazione conseguente allo stimolo alla degranulazione dei basofili e alla presenza di neuraminidasi, che digerisce le cariche glomerulari, neutralizzandole. Si ha quindi un aumento delle dimensioni dei reni, riscontrabile all’ecografia ed una sindrome nefritica acuta per la riduzione dei lumi capillari. L’ipertensione è di breve durata e pertanto, di solito, sono assenti complicanze retiniche. Nel 5-10% dei casi si ha un quadro di IRA.  
La diagnosi, soprattutto nel bambino, è prevalentemente clinica. Nell’adulto la diagnosi presenta maggiori difficoltà e perciò risulta indispensabile la biopsia renale:  
- MO: glomerulonefrite proliferativa endocapillare (granulociti neutrofili, monociti), diffusa e globale. Si ha anche infiltrato infiammatorio interstiziale. Nelle fasi avanzate si può avere una proliferazione mesangiale ed eventualmente formazione di semilune 

- IF: depositi granulari subepiteliali (aspetto “a cielo stellato”). Il deposito prevalente è quello della componente C3, con IgG o IgM mascherate dalla sovrabbondanza della stessa. 

- ME: humps, depositi elettrondensi di C3 localizzati a livello del versante esterno della MBG, caratteristica diagnostica, ma preceduta da un deposito subendoteliale. 


Con il tempo, si ha una progressiva riduzione della cellularità, prima capillare e poi mesangiale; i depositi di C3 si riducono e talvolta possono passare in sede mesangiale. 
 
GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IGA 
La glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA o malattia di Berger è una glomerulonefrite primitiva che si manifesta in concomitanza con un fenomeno infettivo delle alte vie aeree. La manifestazione clinica è quella di un episodio di macroematuria alternato a periodi di microematuria, associati o meno a proteinuria non selettiva. Nella metà dei casi, manca l’episodio di ematuria manifesta, portando ad un quadro insidioso di microematuria persistente. Si tratta probabilmente della glomerulonefrite primitiva più frequente al mondo. Fattori di rischio sono la celiachia e le patologie epatiche croniche. 
L’eziologia è ignota ma si ritiene che le IgA generino degli IC circolanti e che questi si depositino quindi nel mesangio. Secondo altri autori, invece, la formazione degli IC avverrebbe in situ. Preferenzialmente, si tratta di IgA1 deglicosilate, riconosciute come estranee dall’immunità 
umorale dell’organismo e persistenti in circolo. Si ha un aumento delle IgA polimeriche, con attivazione della via alternativa del complemento.  
 
Si tratta di una patologia relativamente frequente nei paesi industrializzati (incidenza: 2-8/106), rappresentando la principale causa di IRC tra le glomerulonefriti: in Europa rappresenta il 20-30% delle glomerulonefriti primitive, in Asia il 30-40%, in America il 20%. Il rapporto M:F è di 2,5:1. Colpisce prevalentemente tra i 10 e i 30 anni di vita. 
La prognosi è generalmente buona, nel 5-10% dei casi la patologia porta però ad IRC nei primi 5 anni, nel 20-50% dopo 20 anni.  
 
Alla biopsia renale si possono osservare: 
- MO: quadro estremamente variabile, da normale a proliferazione mesangiale o endocapillare diffuse; i glomeruli evolvono verso la sclerosi, con perdita di cellule e sostituzione con tessuto fibroso. Si hanno depositi di fibrina con un 30-40% di semilune e si possono osservare fenomeni vasculitici 

- IF: depositi di IgA policlonali e C3 a sede soprattutto mesangiale, anche nei glomeruli macroscopicamente sani.  


Criteri istologici di prognosi peggiore secondo la classificazione di Oxford sono: ipercellularità mesangiale, proliferazione endocapillare, sclerosi glomerulare segmentaria, atrofia tubulare con fibrosi interstiziale. 
 
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA EXTRACAPILLARE 
La glomerulonefrite proliferativa extracapillare o glomerulonefrite rapidamente progressiva o glomerulonefrite a semilune è una forma di glomerulonefrite diffusa che si manifesta con sindrome nefritica acuta ad evoluzione rapida verso l’IRC. Il danno è a carico delle cellule della capsula di Bowman ed è caratterizzato dalla formazione di semilune ialine in più del 50% dei glomeruli. Tali semilune si formano in seguito ad un’interruzione della continuità della membrana basale glomerulare (gap), per cui passano nello spazio urinifero proteine plasmatiche che stimolano la proliferazione dell’epitelio parietale e la formazione di un infiltrato infiammatorio monocitico-macrofagico. Le semilune da floride (composte da cellule), diventano prima fibrocellulari e quindi fibrose. I flocculi capillari vengono compressi; collassano con ialinosi e sclerosi diffusa. 
I reni macroscopicamente si presentano ingranditi e pallidi, con fenomeni petecchiali. 
Essa non rappresenta tanto un’entità eziopatologica a sé stante, quanto una via comune a varie glomerulonefriti: è importante la diagnosi differenziale tra le forme primitive e le molte altre secondarie (ad es. sindrome di Goodpasture, vasculiti sistemiche, LES). Se ne distinguono 3 tipi (la distinzione è importante in quanto l’approccio terapeutico è differente): 
- Tipo I, dovuto alla presenza di anticorpi anti-MBG. Gli anticorpi sono diretti contro la porzione NC1 della catena a3 del collagene IV e ne determinano la lisi. In tale categoria è compresa la sindrome di Goodpasture e la forma primitiva renale 

- Tipo II, da IC circolanti depositati a localizzazione subendoteliale o epiteliale. Si hanno forme idiopatiche (glomerulonefriti postinfettiva, a depositi di IgA), e forme secondarie (LES, porpora di Schönlein-Henoch).  

- Tipo III, extracapillare pauciimmune, per cui all’IF si notano scarsi depositi di immunoglobuline o complemento nei glomeruli. Nel 70-80% dei casi è correlata con la presenza di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), idiopatica o nell’ambito di vasculiti 


 
GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE GLOMERULARE 
La glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare è una rara (1/106) glomerulonefrite primitiva dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro la porzione NC1 della catena a3 del collagene IV, costituente della MBG, con comparsa di sindrome nefritica. 
Spesso si ha una reazione autoimmune diffusa agli alveoli, con alveolite emorragica ed insufficienza respiratoria acuta (sindrome di Goodpasture). Fattori precipitanti la risposta autoimmune sono l’esposizione ad inquinanti (idrocarburi, fumo di sigaretta) e le infezioni virali. 
Alla biopsia renale si possono osservare: 
- MO: necrosi glomerulare con proliferazione focale segmentaria e formazione di semilune. 

- IF: depositi lineari a nastro lungo la MBG, costituiti da IgG e C3. 


 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA 
La glomerulonefrite membranoproliferativa o mesangiocapillare è caratterizzata dalla proliferazione mesangiale e dall’interposizione delle cellule mesangiali nello spessore della membrana basale, con conseguente evidenza alla MO di una membrana basale a doppio contorno o a binario. È possibile anche la presenza di un infiltrato granulocitario e, raramente, di proliferazione extracapillare con formazione di semilune, che comunque non raggiunge mai il 50%.  
 
Le forme primitive idiopatiche sono più frequenti nei bambini, quelle secondarie (sempre di tipo 1) negli adulti. Queste possono conseguire a patologie da immunocomplessi quali LES, HBV, HCV, HIV, endocardite; deficit di a1-antitripsina, malattie linfoproliferative e deficit ereditari di componenti del complemento. 
 
Si distinguono due tipologie di glomerulonefriti membranoproliferative: 
- Tipo 1 a depositi sottoendoteliali, dovuta alla formazione in situ di IC su antigeni piantati a livello glomerulare o alla deposizione di IC circolanti. La manifestazione clinica è variabile, può essere una sindrome nefritica, ma in alcuni casi si ha sindrome nefrosica. L’IF mostra la presenza di depositi granulari di immunoglobuline (IgG) e componenti della cascata del complemento (C3, C1q, C4). Alla ME i depositi sono evidenziabili in sede sottoendoteliale e mesangiale. Si ha la cosiddetta fusione dei pedicelli podocitari, che in realtà non sono fusi ma sono appiattiti, rigonfi e retratti.  

- Tipo 2 o malattia a depositi densi. Non sono evidenziabili IC in sede glomerulare, ma si hanno depositi di C3 per attivazione della via alternativa del complemento, a livello della MBG e del mesangio. Le IgG sono solitamente assenti. Sono state avanzate varie ipotesi eziopatogenetiche, di alterazione del metabolismo della membrana o di natura autoimmune (in quanto associata a mutazioni di elementi di controllo della cascata del complemento). Nel 70% dei casi si hanno delle IgG dirette contro la convertasi della via alternativa del complemento, che stabilizzano tale enzima, clivando il C3 nativo (C3 nephritic factor). Talvolta, si hanno fattori nefritici che agiscono su altre componenti del complemento (C4, C5b-C9). Pertanto, si ha ipocomplementemia C3. Si manifesta con una sindrome nefrosica. Alla MO si può notare un quadro di glomerulonefrite membranoproliferativa più o meno evidente. L’IF mostra la presenza di depositi di C3 in sede mesangiale e a livello della MBG. La ME evidenzia anch’essa la presenza di depositi densi nelle MBG, a livello della capsula del Bowman e dei tubuli renali. 


Il decorso è lento verso l’IRC terminale (50% a 5 anni, 65% a 10 anni). Anche con il trapianto renale, la quasi totalità dei casi (in particolare di tipo II) recidiva. Tuttavia, non si ha una controindicazione al trapianto, in quanto le terapie permettono di rallentare il danno nel rene trapiantato nuovamente. 
 
NEFROPATIA A LESIONI GLOMERULARI MINIME 
La nefropatia a lesioni glomerulari minime o nefrosi lipoidea è una patologia che colpisce tipicamente in età infantile (2-5/100.000, 2-6aa), meno nell’età adulta e raramente in età avanzata. 
Rappresenta la principale causa di sindrome nefrosica nel bambino (85-90%), mentre nell’adulto la causa principale è la nefropatia membranosa; la nefropatia a lesioni minime ne è la causa nel 10-20% dei casi. Tale sindrome nefrosica deriva da una proteinuria altamente selettiva, con perdita di albumina, transferrina, plasminogeno e At-III (rischio trombotico), tipicamente corticosensibile. 
Nel 90% dei casi l’eziopatogenesi è ignota (forma idiopatica), nel 10% dei casi è invece secondaria a linfoma di Hodgkin o all’assunzione di farmaci (FANS, sali d’oro, litio, mercapto-propionilglicina). L’ipotesi è che si abbia una risposta T aberrante, con produzione di citochine permeabilizzanti la membrana di filtrazione glomerulare per danno primitivo ai podociti.  
Alla MO il glomerulo si presenta di morfologia normale, ma si può notare un danno tubulare secondario all’aumentato riassorbimento proteico e lipidico (cellule schiumose). L’IF è negativa: non si tratta di una patologia da deposizione di immunocomplessi o di complemento. Alla ME si nota la fusione dei pedicelli podocitari, anche in questo caso in realtà dovuta ad un appiattimento degli stessi, per cui al di sopra della MBG si ha una lamina citoplasmatica continua. Quando la proteinuria regredisce, i pedicelli si riformano: probabilmente si tratta di un problema di cariche elettriche. La diagnosi viene fatta per esclusione, in presenza di una sindrome nefrosica con microscopia ottica nella norma e immunofluorescenza negativa. 
 
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTARIA 
La glomerulosclerosi focale segmentaria (GSFS) rappresenta il 10-15% delle glomerulonefriti primitive (incidenza 2-10/106), con un rapporto M:F 2:1. Esistono anche forme secondarie a mutazioni genetiche (a carico delle molecole della fessura di filtrazione a-actina 4 AD, podocina NPHS-2 AR o nefrina NPHS-1 o ad anemia falciforme), infezioni virali (HIV, CMV, B19), farmaci (pamidronato, sali di litio, interferone), assunzione di eroina endovena. Si hanno forme secondarie alla riduzione della massa nefronica, da iperfiltrazione con massa nefronica normale (diabete mellito, ipertensione, obesità). 
La patologia si manifesta con una proteinuria non selettiva, con sindrome nefrosica nella quasi totalità dei pazienti pediatrici e nella maggior parte dei pazienti adulti. Tale sindrome nefrosica, a differenza di quella della nefropatia a lesioni minime, è corticodipendente o corticoresistente. Ad essa si possono associare più o meno frequentemente microematuria persistente ed ipertensione arteriosa. Se lasciata a sé stessa, evolve in IRC terminale in almeno la metà dei casi. 
 
La diagnosi è esclusivamente bioptica. Bisogna porre attenzione al fatto che la patologia è focale, pertanto il campione potrebbe non essere rappresentativo. Un campione, per essere adeguato, deve contenere almeno 20 glomeruli. Si possono osservare: 
- MO: sclerosi focale (interessamento solo di alcuni glomeruli), segmentaria (interessamento solo di alcune porzioni di glomerulo) con sinechie alla periferia del flocculo. I nefroni colpiti inizialmente sono quelli juxtamidollari, quindi le lesioni si fanno più diffuse. Si possono osservare un aumento della sostanza fondamentale mesangiale, la presenza di interessamento arteriolare con ialinosi subintimale e infiltrazione tubulointerstiziale, ipertrofia podocitaria e danno tubulare secondario con cellule schiumose 

- IF: depositi granulari di IgM e C3 a livello mesangiale, presenti solo nelle sedi di sclerosi. Tuttavia, la patogenesi non è da deposizione di immunocomplessi: i depositi si formano in quanto nel processo di sclerosi si intrappolano in maniera aspecifica.  

- ME: “fusione” dei pedicelli generalizzata, causa di proteinuria non selettiva, e distacco focale delle cellule epiteliali dalla GBM 


 
Oltre alla forma classica, si hanno le varianti a lesioni glomerulari apicali (tip lesion), cellulare, con collasso glomerulare (collapsing) e con ipercellularità mesangiale. 
Nella forma tip lesion le lesioni sono concentrate al polo urinifero e la prognosi è migliore (seppur costantemente scarsa), in quanto si ha sensibilità alla terapia corticosteroidea. 
La forma con prognosi peggiore è quella collapsing, con collasso del flocculo glomerulare e dilatazione dello spazio urinifero e dei tubuli. È tipicamente associata a infezione da HIV. 
 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA 
La glomerulonefrite membranosa rappresenta il 20-30% delle glomerulonefriti primitive, ed è caratterizzata da proteinuria non selettiva (steroido-resistente), spesso fino alla sindrome nefrosica (60% dei casi). Rappresenta, infatti, la principale causa di sindrome nefrosica nell’adulto. L’ipertensione e l’ematuria sono assenti. È prevalente negli adulti oltre i 30 anni di età, con un’incidenza crescente con l’età (2-14/106 negli adulti) e con rapporto M:F di 3:1. 
 
Si distinguono forme primitive idiopatiche (85% dei casi) e forme secondarie (15%). Queste possono derivare da assunzione di farmaci (penicillamina, captopril, sali d’oro, FANS), neoplasie maligne (carcinoma polmonare, del colon, melanoma), patologie autoimmuni (LES, artrite reumatoide), infezioni (HBV, HCV, sifilide, schistosomiasi, malaria). Si tratta di una patologia da depositi di IC, formati in situ, derivanti dall’interazione di autoanticorpi diretti contro antigeni intrinseci (recettore PLA2R) o estrinseci al glomerulo, con attivazione del complemento e formazione dei compessi C5b-C9, che danneggiano le cellule epiteliali e mesangiali. 
Al MO non si nota ipercellularità, ma la presenza di membrane basali ispessite, con presenza di spikes (membrana basale a denti di pettine) e depositi regolarmente distribuiti. In fase avanzata si ha una sclerosi mesangiale, con fibrosi interstiziale e ispessimento della parete dei capillari glomerulari in assenza di infiammazione. Gli spikes sono visibili esclusivamente utilizzando tecniche di colorazione a impregnazione argentica: un versante della membrana basale è liscio, mentre l’altro si presenta con punte. Qualora tali spikes, con il progredire della malattia, si riuniscano, si può notare un aspetto tarlato. 
L’IF mostra una deposizione generalizzata e diffusa di IC costituiti da IgG (IgM in un terzo dei casi) e C3, in sede subepiteliale.  
La ME evidenzia la “fusione” dei pedicelli podocitari e permette una stadiazione della patologia in:  
- Stadio 1: pochi depositi subepiteliali (extramembranosi), MO nella norma 

- Stadio 2: tanti depositi granulari extramembranosi, intervallati da MBG ispessita (aspetto a dente di pettine) 

- Stadio 3: la MBG ingloba i depositi (intramembranosi), con formazione di doppio contorno 

- Stadio 4: i depositi tendono a scomparire e la MBG è ispessita anche 10 volte (sclerosi). 


L’andamento della malattia è di tipo remittente-recidivante e la prognosi è migliore negli adulti. L’IRC si ha nel 20-25% dei casi (terza causa di IRC terminale tra le glomerulonefriti). 
 
GLOMERULONEFRITI SECONDARIE IN CORSO DI PATOLOGIE SISTEMICHE 
Si può avere un danno glomerulonefritico anche in seguito a patologie sistemiche; quelle maggiormente coinvolte sono la porpora di Schönlein-Henoch, il lupus eritematoso sistemico e la crioglobulinemia mista (più rara, con glomerulonefrite membranoproliferativa). 
 
La porpora di Schönlein-Henoch è una vasculite cutanea e intestinale che causa lesioni necrotizzanti leucocitoclasiche con depositi di IgA, IgG e C3 (vedi prima le vasculiti). Colpisce frequentemente soggetti in età pediatrica (3-8aa) e in un terzo dei casi coinvolge anche il rene con 
forme mesangioproliferative pure o associate a essudazione endocapillare e/o proliferazione extracapillare. Quest’ultima può rappresentare una forma di glomerulonefrite rapidamente progressiva a semilune (vedi prima). 
 
La glomerulonefrite lupica (30-70% dei casi) deriva dalla deposizione di immunocomplessi circolanti o dalla formazione di immunocomplessi tra autoanticorpi circolanti e antigeni piantati in situ. 
La presentazione clinica è variabile: quasi sempre si ha proteinuria, spesso associata a microematuria. Si ha una riduzione della funzionalità renale e la presenza di un sedimento ricco di cilindri eritrocitari e granulari. Il quadro morfologico cambia nel tempo; inoltre, si può avere un quadro misto, di pasaggio da una forma all’altra. Si ha una classificazione internazionale (ISN/RPS 2003, semplificata), basata sul reperto bioptico, che distingue la glomerulonefrite lupica in: 
- Classe I: glomerulonefrite mesangiale minima MO normale. Tuttavia, IF e ME mostrano depositi mesangiali 

- Classe II: glomerulonefrite proliferativa mesangiale, con presenza di depositi mesangiali  

- Classe III: glomerulonefrite focale-segmentaria, con proliferazione mesangiale associata a proliferazione endocapillare ed extracapillare in meno del 50% dei glomeruli, con possibile necrosi e sclerosi. Oltre ai depositi mesangiali si possono apprezzare depositi parietali subendoteliali. 

- Classe IV: glomerulonefrite generalizzata-diffusa, ha lo stesso quadro della classe III con interessamento di più del 50% dei glomeruli. La necrosi e la sclerosi sono comuni. Oltre ai depositi mesangiali si hanno depositi subendoteliali, subepiteliali e lungo la membrana basale tubulare (nefrite lupica interstiziale) 

- Classe V: glomerulonefrite membranosa, in cui si ha ispessimento della membrana basale glomerulare. I depositi sono presenti solo in sede subepiteliale. Può presentarsi associata alle altre classi 

- Classe VI: glomerulonefrite con lesioni sclerotiche avanzate, senza aspetti proliferativi. 


All’IF si possono notare depositi notevoli di IgG, sempre presenti e prevalenti, associati a depositi di IgA e depositi più modesti di IgM. Sono anche presenti le componenti C3 C1q e C4 del complemento in alte dosi. Questo quadro di compresenza di tali molecole è detto full house. 
Si possono notare depositi subendoteliali di immunoglobuline che danno un aspetto a fil di ferro (wire loops), che mimano la presenza di trombi intracapillari. 
 
GLOMERULONEFRITE CRONICA 
Tutte le glomerulonefriti progressive portano verso un quadro detto di glomerulonefrite cronica, caratterizzato dalla presenza di reni di dimensioni ridotte, detti reni grinzi, in cui la corticale è assottigliata e si ha un aumento del grasso peripielico. Si ha glomerulosclerosi per aumento della matrice mesangiale ed ispessimento della MBG, associata ad un infiltrato infiammatorio cronico. Si hanno anche alterazioni secondarie della vascolatura (arteriosclerosi ed arteriolosclerosi) e dell’epitelio tubulare (atrofia e fibrosi interstiziale). 
La dialisi a lungo termine porta allo sviluppo di tutta un’altra serie di alterazioni renali, tra cui un ispessimento intimale ed una deposizione diffusa di cristalli di ossalato di calcio, oltre allo sviluppo di cisti multiple a rischio di trasformazione neoplastica (vedi dopo). 
 
Ematurie familiari 
SINDROME DI ALPORT 
La sindrome di Alport è una patologia ereditaria caratterizzata da interessamento renale con ematuria e conseguente progressione verso un quadro di insufficienza renale cronica. Si ha anche 
un interessamento dell’orecchio con sordità per le alte frequenze, rilevabile mediante un esame audiometrico mirato (50% dei casi) e un danno oculare con distrofie corneali, cataratta e lussazione del cristallino (30% dei casi). 
La modalità di trasmissione può essere legata all’X (85-90% dei casi), dovuta a mutazioni della catena a5 del collagene IV, oppure essere autosomica dominante o recessiva (10% dei casi), dovuta a mutazioni delle catene a3 o a4 del collagene IV (cromosoma 2). 
Il rene si presenta normoconformato durante la maggior parte del corso della malattia; alla MO nelle fasi iniziali non è possibile apprezzare alcuna alterazione patologica. L’IF alla ricerca di depositi di IC e complemento è negativa e le indagini immunoistochimiche verso la ricerca del collagene IV mostrano l’assenza di tale molecola a livello glomerulare. Alla ME (a tutt’oggi l’esame gold standard per la diagnosi) si può notare un assottigliamento generalizzato e diffuso della membrana basale glomerulare, con ispessimenti o reticolazioni della lamina densa. 
 
MALATTIA DELLE MEMBRANE BASALI SOTTILI 
La malattia delle membrane basali sottili è caratterizzata dalla presenza di ematuria persistente con funzione renale conservata. Deriva da alterazioni del cromosoma 2 in alcuni casi e si ritiene sia associabile al quadro di portatore sano delle mutazioni responsabili della sindrome di Alport AR. 
La microscopia ottica non mostra alcuna alterazione patologica rilevante. L’immunofluorescenza è negativa per la presenza di depositi di immunocomplessi ma è positiva per la presenza di collagene IV. La microscopia elettronica permette invece di apprezzare la presenza di una membrana basale glomerulare diffusamente assottigliata (150-250nm), in particolare a livello della lamina densa. 
 
Malattie tubulointerstiziali renali 
In tale classe di patologie, sia che il processo origini primitivamente dal tubulo, sia che origini primitivamente dall’interstizio, si ha comunque interessamento secondario dell’altra struttura. 
Le patologie tubulointerstiziali di interesse maggiore sono la necrosi tubulare acuta e le nefriti tubulointerstiziali. 
 
NECROSI TUBULARE ACUTA 
La necrosi tubulare acuta (NTA) o danno renale acuto (acute kidney injury - AKI) è un quadro di danno renale reversibile associato ad una brusca riduzione della funzionalità d’organo che può essere su base ischemica o su base tossica. La manifestazione clinica è quella di un’insufficienza renale acuta, che spesso richiede una dialisi in attesa del recupero funzionale. 
La NTA ischemica si instaura in situazioni legate a shock. La NTA tossica può derivare invece dall’assunzione di antibiotici (aminoglicosidi, tetracicline, cefalosporine), cisplatino, mezzo di contrasto iodato, veleni fungini, barbiturici, salicilati, anestetici, mercurio, tetracloruro di carbonio, etilen dietilenglicole.  
 
Macroscopicamente, i reni si presentano ingranditi e tumefatti per la presenza di edema. L’ostruzione del lume tubulare da parte delle cellule tubulari necrotiche sfaldate, infatti, causa retrodiffusione del filtrato a livello interstiziale, con conseguente edema e compressione vascolare (causa dell’IRA). Per questo, lesioni localizzate possono causare un edema diffuso, con conseguente riduzione della funzionalità renale. 
Nella forma ischemica è più colpita la pars recta del tubulo contorto prossimale e, talvolta, l’ansa di Henle nel tratto ascendente spesso. Si possono notare lesioni con fenomeni regressivi focali delle cellule epiteliali tubulari quali perdita della polarità di membrana, apoptosi, necrosi, desquamazione endoluminale, rottura della membrana basale tubulare (tubuloressi). La tubuloressi può rallentare ed influenzare le modalità di ripresa dal danno tubulare acuto. Lesioni 
minori che si possono apprezzare meno frequentemente sono la riduzione dei microvilli dell’orletto a spazzola, il rigonfiamento delle cellule non necrotiche con desquamazione e la formazione di cilindri granulosi o ialini.  
Nella forma nefrotossica, invece, è coinvolto il tubulo contorto prossimale più diffusamente, ma non nella pars recta. Si può notare un quadro aspecifico di necrosi oppure inclusioni eosinofile (cloruro di mercurio), steatosi (CCl4), deposizione di ossalati e degenerazione vacuolare e idropica (DEG). Nella fase riparativa l’epitelio si riforma e si hanno quindi cellule epiteliali basse con notevole indice mitotico, ricostituzione degli organelli cellulari e dei microvilli. 
 
NEFRITE TUBULOINTERSTIZIALE 
La nefrite tubulointerstiziale è un quadro di coinvolgimento di entrambe le strutture renali in seguito a vari meccanismi eziopatogenetici. Se ne distingue una forma acuta, con edema infiammatorio e infiltrato infiammatorio polimorfonucleato con necrosi tubulare focale, e una forma cronica con infiltrato mononucleato, fibrosi interstiziale ed atrofia tubulare. Le manifestazioni cliniche di tali quadri vanno da una incapacità di concentrare le urine (isostenuria), perdita di sali e acidosi metabolica.  
Tra le cause si ricordano: 
- infettive: pielonefrite acuta e cronica, nefropatia da reflusso, tubercolosi renale 

- assunzione di farmaci: acuta (immunoallergica), da analgesici (necrosi papillare), da FANS. 

- assunzione di tossici: piombo e cadmio 

- malattie metaboliche da deposito di sali: nefrocalcinosi, nefropatia da urati, da ossalati 

- radiazioni ionizzanti 

- nefrite dei Balcani e da erbe cinesi, da presenza di acido aristolochico, con rapida progressione verso IRC terminale e maggiore rischio neoplastico uroteliale 


 
MALATTIE TUBULOINTERSTIZIALI INFETTIVE 
Tra le patologie tubulointerstiziali infettive si hanno le pielonefriti, che interessano i tubuli renali, l’interstizio e le vie escretrici (bacinetto, pelvi, uretere), e la tubercolosi renale, che può presentarsi nella sua forma miliare o in forma isolata d’organo. 
 
PIELONEFRITE  
La pielonefrite è un quadro di infezione batterica con interessamento di tubuli, intestizio e vie escretrici. Esistono due vie di infezione, ovvero quella ematogena, che avviene in seguito ad episodi batteriemici e vede più frequentemente coinvolti i batteri Gram positivi piogeni, e la forma endocanalicolare ascendente, che vede più frequentemente coinvolti i batteri Gram negativi della flora fecale residente.  
 
Nella pielonefrite acuta la patologia si manifesta inizialmente con un infiltrato infiammatorio neutrofilo, prima interstiziale poi anche a livello dei tubuli, con conseguente formazione di raccolte ascessuali purulente di varia entità: nella forma ematogena esse sono irregolari e confluenti, talvolta bilaterali, mentre nella forma ascendente sono maggiormente localizzate nelle regioni polari per la presenza di papille reflussogene a sezione tonda invece che a becco di flauto e sono solitamente monolaterali. Fattori favorenti lo sviluppo di una pielonefrite acuta sono l’ostruzione parziale delle vie urinarie, la presenza di reflusso vescicoureterale, la gravidanza, il genere femminile e l’età giovanile (1-40 aa), lesioni renali preesistenti, immunodepressione e diabete. 
Complicanze della pielonefrite acuta sono la pionefrosi (coinvolgimento del bacinetto renale), la necrosi papillare (prevalentemente in pazienti diabetici e con ostruzione delle vie urinarie) e lo 
sviluppo di ascessi perirenali. Se si interviene prima della completa distruzione dei tubuli, si hanno buone probabilità di guarigione, mentre la presenza di ascessi porta allo sviluppo di fibrosi. 
 
La pielonefrite cronica è dovuta alla persistenza dell’infezione o a una recidiva dell’infezione da parte di germi differenti. Fattori predisponenti sono il reflusso vescico-ureterale, che diventa intrarenale durante la minzione, congenito (pielonefrite cronica infantile) o acquisito (vescica neurologica, neoplasie), e l’ostruzione cronica. Nel caso delle forme secondarie a reflusso infantile, questo può risolversi autonomamente per maturazione dello strato muscolare, ma se il danno parenchimale si è già stabilito, questo perdura. Per tale motivo va trattato chirurgicamente. 
Nella pielonefrite cronica, macroscopicamente si possono apprezzare lesioni disomogenee, polari in caso di reflusso vescicoureterale, diffuse nelle forme ostruttive. Si ha un danno all’apparato escretore e alle papille, oltre alla presenza di tipiche cicatrici grossolane sulla superficie esterna dell’organo, a forma di U, ovvero con base ampia (differentemente dalla nefroangiosclerosi, in cui la base è piccola, con forma a V). Si ha una riduzione irregolare della corticale, con ipertrofia controlaterale compensatoria in caso di interessamento monolaterale. Si ha poi una progressiva riduzione del parenchima renale fino al rene grinzo terminale 
Microscopicamente, si può notare un interessamento irregolare, in cui le aree danneggiate presentano un infiltrato infiammatorio cronico (monocitico e plasmacellulare) che coinvolge il parenchima, i calici e la pelvi. A questo seguono una fibrosi interstiziale, atrofia tubulare con aspetti similtiroidei e fibrosi pericapsulare della capsula di Bowman. Si ha anche un danno vascolare arteriosclerotico ed arteriolosclerotico, localizzato nei pazienti normotesi e diffuso nei pazienti ipertesi. Su focolai di pielonefrite cronica si possono avere sovrinfezioni, con formazione di un infiltrato infiammatorio neutrofilo, in un quadro di pielonefrite cronica riacutizzata. 
 
La pielonefrite xantogranulomatosa è una forma particolare di pielonefrite cronica che colpisce maggiormente le femmine diabetiche ed è favorita dalla presenza di ostruzioni litiasiche. L’agente eziologico coinvolto è il Proteus mirabilis. Si tratta di una forma localizzata nodulare (diagnosi differenziale: carcinoma renale, vedi dopo), con presenza di istiociti schiumosi, a cui può associarsi  necrosi e presenza di calcificazioni. Si tratta di una lesione molto destruente. 
 
TUBERCOLOSI RENALE 
La tubercolosi renale è sempre una forma postprimaria che può conseguire alla forma miliare o essere una forma isolata d’organo. Questa colpisce attorno ai 30-40 anni, a partenza da un focolaio primario silente. Nei bambini sono più frequenti le localizzazioni ossee, mentre negli adolescenti le localizzazioni a livello di salpingi ed epididimo. 
Il micobatterio si localizza a livello della midollare renale, in posizione peripapillare e quindi va ad interessare la corticale e si espande alle altre papille, ai calici renali e alla pelvi. Il coinvolgimento è più frequentemente monolaterale. 
L’aspetto istologico è quello tipico dell’infezione tubercolare, con granulomi con centro di necrosi caseosa, che possono confluire a formare dei tubercoli. Si può giungere alla formazione di cavità aperte a livello pielico (forma ulcero-caseosa), con coinvolgimento del giunto pieloureterale o dell’uretere e stenosi completa fino all’autoamputazione renale (rene mastice). 
 
MALATTIE TUBULOINTERSTIZIALI DA FARMACI E TOSSINE 
Nel caso di danno renale in conseguenza all’assunzione di farmaci, si può avere: 
- danno tossico diretto, con conseguente necrosi tubulare acuta (vedi prima) 

- reazione di ipersensibilità acuta, con meccanismo idiosincrasico, non dose-dipendente. Tra i farmaci coinvolti si hanno le penicilline sintetiche (meticillina, ampicillina), altri antibiotici 


quali la rifampicina, diuretici tiazidici e la furosemide, i FANS. Lo sviluppo di tale reazione richiede un periodo di latenza (15gg) per permettere la produzione di anticorpi. Perifericamente, si può riscontrare ipereosinofilia e rash cutaneo. A livello renale si ha un edema interstiziale, con infiltrato infiammatorio mononucleato (linfociti, plasmacellule e macrofagi). Si ha una tubulite con necrosi dell’epitelio tubulare, che può rigenerarsi.  

- meccanismo tossico dose-dipendente, per accumulo o danno ischemico. I farmaci più coinvolti sono gli analgesici e i FANS, responsabili di due quadri caratteristici: 

o la nefropatia da analgesici è più frequente nel Nord Europa e in Australia. Sono maggiormente colpite le donne in età media e i pazienti affetti da artrite reumatoide, per l’assunzione cronica di composizioni contenenti vari analgesici; quelli più frequentemente coinvolti sono la fenacetina, rimossa dal commercio, il paracetamolo, l’acido acetilsalicilico, il fenilbutazone e l’indometacina. Il danno iniziale è a carico delle papille, tutte colpite ma con danni di entità variabile (differentemente dalla necrosi papillare diabetica) fino alla necrosi papillare con distacco della stessa o calcificazione. Successivamente, si ha intressamento tubulointerstiziale corticale, con perdita delle cellule tubulari e fibrosi interstiziale. Si ha la formazione di cicatrici corticali in corrispondenza delle papille, mentre le colonne del Bertin sono risparmiate. Alla microscopia ottica si nota una necrosi coagulativa con presenza di calcificazioni, non si ha flogosi periferica. Si ha una microangiopatia dei vasi papillari 

o la nefropatia associata a FANS è dovuta ad una riduzione della produzione delle prostaglandine dipendenti dalla cicloossigenasi da parte dei FANS. 



 
NEFROPATIE DA DEPOSITO DI SALI 
NEFROPATIA IPERCALCEMICA 
La nefropatia ipercalcemica può conseguire a tutte le cause di ipercalcemia: aumento dell’assorbimento per ipervitaminosi D, sarcoidosi, sindrome da latte-alcali o per cause familiari idiopatiche, oppure mobilizzazione del calcio osseo per metastasi, iperparatiroidismo, mieloma multiplo, immobilizzazione prolungata. 
Le conseguenze dell’ipercalcemia sul rene sono inizialmente quelle di un’incapacità nel concentrare le urine (isostenuria) e, successivamente di un’insufficienza renale cronica. 
Inizialmente, si hanno calcificazioni microscopiche degli organelli cellulari, in particolare dei mitocondri. Successivamente, si ha deposizione di calcio nelle membrane basali tubulari, a livello della capsula di Bowman, delle arterie e dell’epitelio tubulare (intracitoplasmatico e luminare), nel quadro della nefrocalcinosi. Si ha quindi una fibrosi interstiziale corticale e una reazione granulomatosa da corpo estraneo. Oltre a questo si può avere ovviamente una nefrolitiasi. 
 
NEFROPATIA URATICA 
La nefropatia uratica può essere distinta in una forma acuta e una forma cronica. 
La nefropatia uratica acuta consegue ad una distruzione massiccia di cellule, solitamente indotta dalla somministrazione di chemioterapici antineoplastici in corso di processi linfomieloproliferativi. La liberazione massiccia di DNA e RNA aumenta la produzione di acido urico, che precipita a livello intratubulare per la presenza di un ambiente acido favorente. Microscopicamente, si manifesta con la precipitazione di cristalli nei lumi tubulari (soprattutto nei dotti collettori), con conseguente disgregazione epiteliale e retrodiffusione dell’urina a livello interstiziale. Macroscopicamente, si hanno quelli che vengono impropriamente definiti infarti uratici, aree biancastre di precipitazione del sale. I cristalli di acido urico alla microscopia ottica a luce polarizzata si presentano come strutture aghiformi birifrangenti. 
 
La nefropatia uratica cronica, invece, è conseguente ad iperuricemia prolungata (leucemie, linfomi, policitemia) o in caso di gotta primaria. Può portare ad insufficienza renale cronica, ma ne rappresenta una causa minore, che dipende probabilmente anche dalle comorbilità renali. I reni si presentano ridotti di volume, con esiti cicatriziali simili a quelli della pielonefrite cronica ed eventuale presenza di calcoli. Microscopicamente, all’inizio si nota la precipitazione di urato monosodico nei dotti collettori e nell’interstizio. Tardivamente, si ha fibrosi progressiva della midollare e danno corticale secondario. La perdita di funzionalità del parenchima consegue all’atrofia tubulare. 
 
NEFROPATIA DA OSSALATI 
La nefropatia da ossalati è grave soprattutto nelle forme genetiche neonatali, che portano ad insufficienza renale cronica terminale per distruzione molto rapida dell’epitelio di un elevato numero di tubuli e conseguente danno interstiziale. Il trapianto combinato rene-fegato è l’unica risorsa, oltre alla dialisi. Il trapianto di fegato è necessario per evitare la recidiva della patologia, in quanto tale organo sintetizza l’enzima deputato al metabolismo dell’ossalato. 
 
 
Nefropatia ostruttiva 
L’apparato urinario può presentare delle ostruzioni al deflusso di urina per le cause più svariate, estrinseche ed intrinseche: stenosi ureterali malformative, infiammatorie, cicatriziali o neoplastiche (intrinseche o estrinseche), occlusioni ureterali da parte di calcoli, papille necrotiche, coaguli, compressione estrinseca da masse (neoplasie, linfonodi, utero gravidico), vasi anomali o da fibrosi retroperitoneale, patologie prostatiche (neoplastiche e non). 
Ciò che è importante ricordare è che ostruzioni improvvise e complete del deflusso di urina da un rene causano alterazioni morfologiche dell’organo modeste: il rene va incontro ad una riduzione della filtrazione a monte, pertanto si presenta poco ingrandito, con cavità calicopieliche solo leggermente dilatate. Ostruzioni complete temporanee o recidivanti oppure ostruzioni incomplete ma progressive danno invece un’alterazione morfologica notevole, con ingrandimento renale massiccio e riduzione del parenchima corticale ad un esile strato, compresso dalle cavità calicopieliche, enormemente dilatate (idronefrosi). L’epitelio tubulare è appiattito e la preurina ristagna nei tubuli (aspetto simil-tiroideo); è possibile la complicanza di una pielonefrite. La gravità del danno dipende dall’interessamento parziale o totale di un organo e dall’eventuale bilateralità dell’occlusione. 
 
Patologia vascolare renale 
La vascolatura renale può essere colpita da tutta una serie di processi patologici: 
- lesioni parietali isolate: nefroangiosclerosi benigna, stenosi dell’arteria renale 

- lesioni parietali associate a trombosi: microangiopatia trombotica e nefroangiosclerosi maligna, vasculiti, sclerosi sistemica 

- trombosi senza lesioni parietali: embolie su base aterosclerotica 


Si ha quindi lo sviluppo di lesioni ischemiche, con coinvolgimento dei tubuli e dell’interstizio, necrosi corticale ed infarto renale. 
 
NEFROANGIOSCLEROSI BENIGNA 
La nefroangiosclerosi benigna è associata alla presenza di ipertensione benigna, con pressione arteriosa diastolica <100mmHg. La funzionalità renale è quasi completamente conservata (solo il 5% procede a IRC) e, solitamente, si ha morte per cause extrarenali (cardiovascolari e 
cerebrovascolari). Il fundus oculi è nella norma. I reni possono presentarsi normali o lievemente ridotti di dimensioni a seconda della funzionalità renale residua. La superficie si presenta finemente granulare, con cicatrici a V, ovvero a piccola base d’impianto. Microscopicamente, le arterie di maggior calibro, fino alle arterie interlobulari, mostrano un’arteriosclerosi con minimo coinvolgimento ateromasico ma fibrosi intimale, frammentazione e reduplicazione della lamina elastica, ipertrofia delle fibre muscolari lisce della tonaca media. Nelle arterie di piccolo calibro fino alle arteriole preglomerulari si ha deposito di materiale amorfo PAS-positivo, nel quadro di cosiddetta arteriolosclerosi ialina. I glomeruli si presentano normali o sclerotici, i tubuli normali o atrofici. Si noti che lesioni nefroangiosclerotiche benigne lievi possono essere presenti anche in assenza d’ipertensione. 
 
NEFROANGIOSCLEROSI MALIGNA 
La nefroangiosclerosi maligna è associata alla presenza di ipertensione maligna, con pressione arteriosa diastolica >130mmHg ed ha un decorso rapido e tumultuoso, con anemia emolitica microangiopatica. Il sedimento mostra la presenza di proteinuria ed ematuria. La morte può sopraggiungere per insufficienza renale acuta. Il fundus oculi presenta emorragie o edemi retinici. È più frequentemente l’evoluzione di una nefroangiosclerosi benigna o di condizioni generali quali la sclerosi sistemica. 
Macroscopicamente, si nota un aumento delle dimensioni dei reni, con emorragie, petecchie subcapsulari e intraparenchimali, infarti sottocorticali. Microscopicamente, si notano le stesse lesioni microangiopatiche e trombotiche, associate alla presenza di un’endoarterite fibrosa a bulbo di cipolla delle arterie interlobulari e arteriolosclerosi iperplastica. Si ha necrosi fibrinoide di arteriole e glomeruli, associata a trombosi. Si noti che si ha coinvolgimento arteriolare con necrosi fibrinoide anche in altri distretti, quali cuore, tratto gastrointestinale, pancreas, milza, surreni ed encefalo. 
 
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE 
Le microangiopatie trombotiche sono patologie accomunate dalla presenza di un danno endoteliale, con conseguente attivazione piastrinica e quadro di anemia emolitica microangiopatica (schistociti allo striscio, aumento dell’LDH, riduzione dell’aptoglobina, iperbilirubinemia indiretta), trombocitopenia da consumo e danno d’organo. Fanno parte di tale quadro la porpora trombotica trombocitopenica (TTP), con prevalente coinvolgimento neurologico, e la sindrome emolitico-uremica (HUS/SEU), con prevalente coinvolgimento renale ed ipertensione maligna. 
La HUS può essere postinfettiva (90-95% dei casi, tipica del bambino), da infezione da parte di batteri producenti verotossine (Shigella dysenteriae tipo 1, Escherichia coli enteroemorragico – EHEC/O157H7) e non postinfettiva (5-10%), specialmente dell’adulto. 
Nella forma postinfettiva il picco massimo di incidenza è al di sotto dei 5 anni di età, 6/100.000. L’esordio si ha entro 3-8 giorni dall’infezione con diarrea ematica, ipertensione maligna (costantemente presente nell’adulto), febbre nel 30% dei casi, segni neurologici nel 25% dei casi. Fino alla metà dei pazienti va incontro ad insufficienza renale acuta che può richiedere intervento dialitico. L’anemia emolitica frequentemente richiede trasfusioni. Il tasso di mortalità è del 3-5%. 
Le forme non Shiga-toxin correlate possono essere: 
- sporadiche: innescate da infezioni (Streptococcus pneumoniae, HIV), assunzione di farmaci (antineoplastici, immunosoppressori e antiaggreganti), gravidanza e puerperio, patologie autoimmuni sistemiche (LES, sclerosi sistemica, sindrome da anticorpi antifosfolipidi) e mutazioni somatiche a livello di fattori di controllo della cascata complementare (H, MCP), oppure idiopatiche 


- familiari: mutazioni ereditarie a livello di fattori di controllo della cascata complementare quali il fattore H, il fattore I e il membrane cofactor protein (MCP – CD46) 


Tutta questa serie di fattori eziologici causa in primo luogo un danno endoteliale con esposizione di un fenotipo proaggregante e procoagulante e formazione di trombi nei vasi di piccolo calibro (arterie interlobulari e arteriole). Microscopicamente, infatti, si può notare un interessamento della tonaca intima con rigonfiamento delle cellule endoteliali e degenerazione mucoide dello strato sottoendoteliale per passaggio di componenti ematiche in tale zona. Si ha quindi proliferazione a bulbo di cipolla dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce della tonaca media, con conseguente fibrodisplasia nelle fasi tardive della patologia. I glomeruli vengono interessati in quanto si ha danno alla membrana di filtrazione con stravaso proteico in sede sottoendoteliale (MBG a doppio contorno, ma non in conseguenza a proliferazione). A questo può conseguire una glomerulosclerosi (prima focale e poi globale) e trombosi dei capillari della matassa glomerulare, con conseguente insufficienza renale cronica. Non si ha quindi diarrea ematica e l’ipertensione è un esito della lesione. I sintomi neurologici sono presenti nel 10-30% dei casi. Si ha insufficienza renale acuta fino al 50% dei casi, decorso a insufficienza renale cronica nel 90% dei casi. Dal momento che il trattamento è meno efficace, sono frequenti le recidive ed il tasso di mortalità è elevato (50-75%). 
La PTT colpisce prevalentemente adulti su base idiopatica (37%) o in seguito ad assunzione di farmaci (chinino, inibitori delle calcineurine, antineoplastici, bevacizumab, antiaggreganti), processi autoimmuni, infezioni, gravidanza e puerperio, deficit della proteina ADAMTS13, responsabile della scissione dei complessi ad alto peso molecolare del fattore di von Willebrand. 
 
MALATTIA ATEROEMBOLICA 
La malattia ateroembolica, conseguendo ad una aterosclerosi diffusa, è maggiormente rappresentata nelle fasce anziane della popolazione. Essa consegue all’ulcerazione di una placca ateromasica (spontanea o iatrogena da interventi endovascolari) con conseguente embolia colesterinica e danno trombotico ischemico al parenchima renale, più o meno ampio a seconda delle dimensioni dell’embolo e quindi del calibro occluso. Questo può causare un quadro di insufficienza renale acuta o, più frequentemente, una riduzione progressiva della funzionalità renale verso l’insufficienza renale cronica.  
Microscopicamente, qualora la biopsia riesca a campionare la zona focalmente interessata dall’embolia, si nota la presenza in sede intraluminale (dalle arterie arcuate ed interlobulari alle arteriole afferenti) di un cristallo colesterinico biconvesso aghiforme con reazione macrofagica ed eventuale apposizione piastrinica. Ci potrà essere danno tubulare oppure veri e propri infarti. 
 
INFARTO RENALE E NECROSI CORTICALE 
Gli infarti renali sono aree di ischemia focale del parenchima renale, conseguenti a eventi tromboembolici (a partenza dal cuore o da placche ateromasiche aortiche o renali). La zona interessata si presenta come una porzione di parenchima renale bianca (vascolarizzazione terminale), piramidale (arteria interlobulare) o a tronco di piramide (arteria arciforme) con la base rivolta verso la capsula. La cortex corticis è risparmiata per la presenza di irrorazione pericapsulare. 
Microscopicamente, sia le cellule tubulari che quelle glomerulari vanno incontro a necrosi, lasciando dietro di sé solamente le membrane basali. Alla periferia dell’infarto si ha un alone iperemico con infiltrato neutrofilo e necrosi tubulare. Con il tempo, l’area infartuata porterà alla formazione di una zona fibrotica con cicatrice retraente a V. 
In caso di compromissione generalizzata della vascolarizzazione renale, come quella che si ha ad esempio in corso di shock, si ha necrosi tubulare ischemica generalizzata, con necrosi corticale interessante anche le colonne del Bertin. Il quadro macroscopico è quello di una corticale pallida e di una midollare congesta, che va sotto il nome di rene da shock. 
 
Malformazioni congenite renali 
Le malformazioni congenite dei reni sono tra le più frequenti, interessando circa il 10% dei nati vivi. Sono cause importanti di insufficienza renale cronica nell’infanzia e predispongono a nefropatie acquisite dell’età adulta. 
 
L’agenesia renale completa è un difetto di formazione del canale mesonefrico, con mancata differenziazione in metanefro. L’agenesia bilaterale renale è incompatibile con la vita ed è presente nello 0,2% di tutte le autopsie neonatali. L’agenesia unilaterale è spesso una malformazione isolata ed è compatibile con la vita per ipertrofia ed iperplasia compensatoria dell’apparato di escrezione dell’unico rene presente. Si parla impropriamente di agenesia indotta qualora il soggetto presenti un rene unico in seguito ad interventi urologici di nefrectomia. 
L’ipoplasia è definita come la riduzione di volume dell’organo superiore al 50% in assenza di nefropatie, con riduzione del numero di calici renali da 10-12 a 5. Più frequentemente si tratta di un difetto monolaterale; le conseguenze cliniche sono in rapporto con l’entità della riduzione. 
Altre malformazioni congenite renali sono la presenza di reni sovrannumerari o di ectopie. Queste possono essere semplici (lombare bassa, iliaca, pelvica), da differenziare con le ptosi renali, e crociate, in cui un rene è caudale rispetto all’altro, con fusione parziale o totale e presenza di uretere torto o inginocchiato (stenosi ureterale e possibile idronefrosi). La funzionalità renale, solitamente, rimane inalterata. Altre anomalie sono quelle di rotazione, spesso associate ad anomalie di forma e di sede, con posizionamento dell’ilo anteriormente, posteriormente o lateralmente. Solitamente sono asintomatiche. 
Si hanno anche anomalie di forma; la più frequente è quella del rene a ferro di cavallo, conseguente alla fusione del polo inferiore dei due reni, con formazione di un istmo (parenchimale o fibroso) attorno ad aorta addominale e vena cava inferiore. Solitamente è asintomatico ma più frequentemente è sede di ostruzione del giunto pieloureterale e di tumore di Wilms. Altre varianti sono la forma ad anello, a S e a L. 
 
Malattie cistiche renali 
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA DOMINANTE 
La malattia del rene policistico autosomica dominante (ADPKD), anche detta dell’adulto, è la patologia ereditaria monogenica più frequente, colpendo 1 individuo ogni 1000, ed è associata con altre patologie cistiche, in particolar modo epatiche (40%), spleniche e pancreatiche. Inoltre, è gravata da un aumentato rischio di presenza di aneurismi a bacca del circolo del Willis (8%) e di prolasso della valvola mitrale asintomatico (20-25%). 
Essa è dovuta a mutazioni di geni posti sul cromosoma 16 (PKD1, policistina 1, 85% dei casi) e sul cromosoma 4 (PKD2, policistina 2, 15% dei casi). Tali geni codificano per proteine coinvolte nella regolazione della proliferazione e differenziazione dell’epitelio tubulare da parte del flusso di urina. Una seconda mutazione, acquisita, causa il sovvertimento della struttura dei tubuli renali. 
Le modificazioni renali partono dalla nascita ma l’evoluzione del quadro clinico conclamato si ha attorno alla 4a-5a decade, fino ad un quadro di insufficienza renale cronica (PKD1 53 anni, PKD2 69aa). I reni sono enormemente aumentati di volume e di peso (fino a 3-4kg), con contorni bozzuti per la presenza di cisti multiple (circa il 5% dei nefroni dell’individuo; criteri diagnostici: <30aa 2+; 30-59aa 2+2; >60aa 4+4) in sede sia corticale sia midollare. Tali cisti (fino a 3-4cm) si presentano ripiene di liquido urinoso, eventualmente emorragico. Sono possibili ematomi retroperitoneali, raramente la rottura porta ad un emoperitoneo. Più frequentemente si ha compressione delle strutture circostanti (vena cava inferiore ed intestino). È aumentato il rischio di infezioni urinarie ricorrenti e nefrolitiasi. Bisogna porre particolare attenzione a tale patologia, in quanto può 
causare ipertensione che, associata alla possibile presenza di aneurismi del circolo del Willis, può esporre a rischio di morte per emorragia subaracnoidea (vedi dopo). 
 
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA RECESSIVA 
La malattia del rene policistico autosomica recessiva (ARPKD), anche detta infantile, è una patologia ereditaria più rara rispetto all’ADPKD, dovuta a mutazioni del gene PKHD1, posto sul cromosoma 6, e causa di insufficienza renale cronica infantile. 
Le manifestazioni cominciano ad aversi nella vita intrauterina. I reni si mostrano ingranditi ma con forma conservata, in quanto le cisti hanno forma fusiforme o cilindrica, a disposizione radiale, e sono a partenza dai dotti collettori e talvolta dall’ansa di Henle (localizzazione midollare). Tali cisti sono rivestite di epitelio cubico. 
È inoltre interessante notare come sia associata a fibrosi epatica congenita ed ectasia delle vie biliari, con reciprocità inversa: nei casi in cui il rene presenta cisti nel 60-90% del parenchima e manifestazione perinatale del quadro nefrologico, la fibrosi epatica è lieve e si ha morte per insufficienza renale cronica nei primi mesi di vita. Nel caso invece il rene presenti cisti nel 10-15% del parenchima, si avrà una manifestazione della sintomatologia nefrologica in epoca infantile o giovanile ma si avrà una grave fibrosi epatica, con conseguente ipertensione portale in età giovanile o adulta. 
MALATTIA CISTICA MIDOLLARE DELL’ADULTO E NEFRONOFTISI GIOVANILE 
Si tratta due patologie ereditarie (AD quella dell’adulto, AR quella giovanile), caratterizzate dalla presenza di reni ridotti di volume, con cisti a livello della giunzione corticomidollare. Si tratta di cisti con epitelio tubulare, circondate da una reazione flogistica e conseguente sclerosi dell’interstizio renale. I glomeruli sono occasionalmente lesi e si ha atrofia tubulare. 
L’evoluzione è verso una precoce insufficienza renale cronica. 
 
Altre patologie cistiche renali sono il rene a spugna (lieve dilatazione dei dotti collettori), la cisti renale semplice (unica, di dimensioni più o meno grandi), la malattia cistica del dializzato (cisti multiple esposte a rischio trasformativo) e la displasia multicistica renale. Quest’ultima si presenta con reni ingranditi per la presenza di cisti multiple ed ostruzione delle basse vie urinarie, con aree di mesenchima indifferenziato, altre immature, con cartilagine ed osso. 
 
Neoplasie renali 
Il rene può andare incontro a tutta una serie di processi neoplastici primitivi a partenza dall’epitelio o dallo stroma. Le dimensioni variano molto, a seconda del periodo in cui vengono identificate. Solitamente, dal momento che la loggia renale è retroperitoneale, possono essere asintomatici, almeno nelle fasi iniziali, e raggiungere dimensioni ragguardevoli. Si ricordano: 
- tumori benigni 

o di origine epiteliale: adenoma  

o di origine stromale: fibroma, angiomiolipoma 

o di origine dall’apparato juxtaglomerulare, molto rari 


- tumori intermedi: oncocitoma 

- tumori maligni: carcinoma renale a cellule chiare (70%), papillifero (15%), cromofobo (5%), dei dotti collettori (2%). Sarcomi. 


 
ADENOMA RENALE 
L’adenoma renale è un tumore di frequente riscontro autoptico (7-22%), che origina dalle cellule epiteliali tubulari e forma piccoli nodi (solitamente <5mm) a sede sottocapsulare con struttura papillare, tubulare o solida (a cordoni, nidi) e cellule ben differenziate, prive di atipie. Colpisce in 
particolare i reni in stadio di IRC terminale (rene grinzo). La presenza di cellule chiare esclude la diagnosi di adenoma, ponendo invece diagnosi di carcinoma renale.  Alcuni Autori lo considerano un precursore del carcinoma e nella maggior parte dei casi viene trattato come tale. 
 
ANGIOMIOLIPOMA 
L’angiomiolipoma è un amartoma frequente (3% dei tumori del rene dell’adulto), derivante dallo stroma renale perivascolare, che forma uno o più noduli giallastri di dimensioni variabili, ben distinti dal parenchima circostante nonostante l’assenza di una vera e propria capsula. Tali tumori mostrano la presenza di più componenti: vascolari (che possono andare incontro a sanguinamento), muscolari e adipocitarie. Marker utili per la diagnosi sono HMB45 e CD117. Si tratta di neoplasie particolarmente frequenti in pazienti affetti da sindromi amartomatose quali la sclerosi tuberosa (25-50% dei casi), la neurofibromatosi 1 e la sindrome di von Hippel-Lindau. 
 
ONCOCITOMA 
L'oncocitoma è un tumore abbastanza frequente (3-7% dei tumori del rene): non ha correlazioni genetiche, origina dall'epitelio dei dotti collettori ed è considerato complessivamente ad andamento biologico benigno, in quanto sono rarissimi i casi riportati di metastatizzazione a distanza. Macroscopicamente, si presenta come una massa, solitamente polare e ben capsulata, di colorito rosso mogano e quasi sempre con una tipica cicatrice centrale biancastra con disposizione dei tralci fibrosi a stella (o ruota di carro), utile per la diagnosi differenziale. Si può avere involuzione necrotico-emorragica ed è importante ricordarsi di una possibile trasformazione cistica, in cui la parte centrale va incontro ad evoluzione neoplastica. Dal punto di vista istologico, si notano grandi cellule eosinofile con citoplasma granuloso per la presenza di mitocondri. Le atipie sono rare e l’indice mitotico basso. 
 
CARCINOMA A CELLULE RENALI 
Il carcinoma a cellule renali o tumore di Grawitz rappresenta il 90% delle lesioni maligne renali, il 3% del totale dei tumori dell’età adulta (periodo d’insorgenza 50-70aa). È una neoplasia tondeggiante, circondata da una pseudocapsula, con aree necrotico-emorragiche. Ha una spiccata capacità di invasione delle strutture venose crecendo in masse solide all’interno del lume e, attraverso la vena renale, può raggiungere la vena cava inferiore e di qui l’atrio destro. Microscopicamente, può essere costituito da cellule chiare, granulose, tubulopapillari (a prognosi migliore) o sarcomatoidi (a prognosi infausta). Le manifestazioni cliniche classiche (ematuria, dolore e tumefazione) sono ormai infrequenti, in quanto si manifestano per neoplasie di dimensioni notevoli, che raggiungono il calice.  
 
Il carcinoma renale a cellule chiare è la variante principale (70-80%), associata ad alterazioni a livello del cromosoma 3 (3p-, perdita di VHL). Essa origina dalle cellule epiteliali del tubulo contorto prossimale e solitamente si presenta come una massa singola a sede polare. Istologicamente si possono notare cellule pallide per presenza di accumuli lipidici, che possono assumere aspetto trabecolato o tubulare, con laghi di sangue e aree necrotiche. Ha malignità spiccata. 
 
Il carcinoma papillifero (10-15%) è associato a trisomia del cromosoma 7 (MET), 16, 17. Esso origina dalle cellule epiteliali del tubulo contorto distale, è nettamente meno frequente del carcinoma a cellule chiare e ha una malignità intermedia. Come dice il nome stesso, istologicamente si possono apprezzare papille con un asse stromale che può essere o meno infiltrato da istiociti schiumosi (rispettivamente, si parla di ca. papillifero di tipo 2 e 1). Tali papille 
sono rivestite da cellule cuboidali o cilindriche intensamente eosinofile o basofile disposte su due o tre strati. Frequentemente si tratta di lesioni multifocali ed eventualmente bilaterali, con aree cistico-emorragiche. 
 
Il carcinoma cromofobo (5%) è collegato a varia perdita di materiale cromosomico (ipodiploidia) ed origina dall’epitelio dei dotti collettori della midollare. È abbastanza raro e ha una bassa malignità. 
Esso è formato da cellule scarsamente tingibili simil-vegetali, con una membrana citoplasmatica molto spessa e definita e un alone perinucleare, poste in strutture solide. 
 
Il carcinoma dei dotti collettori (1%) è associato a varie mutazioni genetiche, parte anch'esso dall'epitelio dei dotti collettori ma è un tumore ad alta malignità. Le cellule sono di piccole dimensioni e vanno a formare strutture tubulari con uno stroma molto abbondante. 
 
Il grading dei carcinomi renali viene detto grading secondo Fuhrman (G1-G4) e si basa ulla valutazione di vari parametri: forma e dimensioni nucleari (grado più elevato in presenza di grandi nuclei irregolari) e dalla presenza o assenza di nucleoli più o meno evidenti. 
Il tumore a cellule renali può tipicamente dare sindromi paraneoplastiche quali policitemia, ipercalcemia, ipertensione, alterazioni degli ormoni sessuali, sindrome di Cushing, eosinofilia e amiloidosi. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma renale 
 
T1 
 T. limitato <7cm: <4cm (T1a), 4-7cm (T1b) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T2 T3 
 T. limitato >7cm: 7-10cm (T2a); >10cm (T2b) 
T. esteso alla v. renale o perirenale (no surreni e Gerota): 
 N1 
 Diffusione ai LN locoregionali: ilari renali, pericavali e periaortici 
 
 
 estensione limitata (T3a), VCI sotto- (T3b) o sovra- diaframmatica o invasione della parete (T3c) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza: 
 
T4 
 T. invasivo per la fascia di Gerota o i surreni 
  
 prevalentemente polmone, osso, encefalo 
 

 
Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3N0M0, T1-3N1M0 

. Stadio IV: T4M0, M1 


 
NEOPLASIE RENALI INFANTILI 
Le neoplasie che colpiscono il rene nell’infanzia non derivano dalle cellule che costituiscono il rene ma dai residui di cellule embrionali persistenti a livello mesonefrico. 
I principali sono il nefroblastoma o tumore di Wilms, il nefroma cistico (che può presentarsi anche nell'adulto) e i tumori metanefrici. Altri, molto rari, sono il nefroma mesoblastico, il sarcoma a cellule chiare, il tumore rabdoide e tumori con aspetto epitelioide come il carcinoma papillare e il carcinoma della midollare. 
 
Il nefroblastoma o tumore di Wilms ha un’incidenza di 1/8000-10.000 nati vivi; la diagnosi avviene fra i 3 e i 10 anni di età, in quanto, nonostante sia già presente alla nascita, la manifestazione clinica è tardiva. È legato (10%) alla presenza di mutazioni dei geni WT1 e WT2 localizzati sul cromosoma 11 e frequentemente è associato ad altre lesioni in sindromi come la WAGR (15% dei casi, tumore di Wilms nel 33% dei casi, aniridia, anomalie genitourinarie e ritardo mentale), la sindrome di Denys-Drash (pseudoermafroditismo maschile e insufficienza renale da sclerosi mesangiale diffusa, tumore di Wilms nel 90% dei casi), la sindrome di Beckwith-Wiedemann (gigantismo, emiipertrofia e/o macroglossia). Esistono tuttavia delle forme sporadiche, caratterizzate esclusivamente da lesioni renali che colpiscono geni differenti. 
La localizzazione della massa è periferica, spesso sottocapsulare. Può essere mono o bilaterale (5-10%, sincrono o metacrono).  
Macroscopicamente si presenta come una massa solitaria, ben circoscritta, non nettamente capsulata, che può avere aree di degenerazione cistica o necrotico-emorragica. 
La forma classica si presenta trifasica, con cellule embrionali simili a quelle del blastema (piccole e blu per lo scarso citoplasma), cellule stromali di tutti i tipi (fibroblastiche, osteoblastiche, muscolari lisce, mixoidi, cartilaginee, adipose) e cellule epiteliali ben differenziate, che possono simulare la presenza di strutture tubulari o glomerulari. 
Più raramente (5%) si presenta una forma anaplastica con aspetto estremamente indifferenziato, mitosi anomale e prognosi meno favorevole. 
Si hanno forme a prognosi buona (cisti multiloculare, nefroma mesoblastico congenito, rabdomiosarcoma) e sfavorevole (anaplastico, rabdoide, sarcoma a cellule chiare). Il trattamento si avvale della nefrectomia radicale, nel caso la lesione sia giudicata operabile. Questo permette un buon tasso di sopravvivenza sia negli stadi limitati sia negli stadi avanzati. In caso di massa non operabile, ci si può avvalere della chemio-radioterapia. 
 
Patologia delle vie urinarie 
ANOMALIE CONGENITE 
Le vie urinarie sono sede frequente di anomalie congenite, che possono presentarsi isolate o associate a malformazioni renali o dell’apparato genitale. 
Per quanto riguarda gli ureteri, si può avere duplicazione ureterale, che può essere totale o parziale (uretere bifido). Nel primo caso l’uretere che drena il polo superiore del rene sbocca più caudalmente e medialmente rispetto all’altro (legge di Weigert-Meyer). I due sbocchi vescicali sono gravati da problematiche: quello superiore mostra spesso reflusso vescicoureterale, mentre quello inferiore ureterocele (raccolta urinosa sottomucosa con erniazione dell’uretere in cavità vescicale). Le altre forme sono solitamente asintomatiche. 
Altre malformazioni ureterali sono il megauretere (dilatazione ureterale congenita), la presenza di uretere retrocavale, l’ostruzione del giunto pieloureterale (con idronefrosi) e i diverticoli. 
 
A livello vescicale una delle malformazioni più gravi è l’esotrofia vescicale, una condizione derivante da una debolezza della parete anteriore addominale e vescicale, con esposizione all’esterno di una placca vescicale (parete posteriore) con i meati ureterali. Tale placca può andare incontro a metaplasia intestinale, con conseguente rischio di adenocarcinoma (vedi dopo). 
I diverticoli vescicali, invece, sono delle estroflessioni della parete vescicale che possono essere congenite o presentarsi nella prima infanzia, oppure essere acquisite in seguito ad ostruzione delle vie urinarie a valle (ad es. in corso di ipertrofia prostatica benigna, vedi dopo). 
 
PATOLOGIE INFIAMMATORIE 
Gli ureteri possono essere colpiti da patologie infiammatorie non direttamente correlate alla presenza di un infezione in atto: tali patologie presentano un infiltrato cronico linfocitico con eventuale formazione di strutture linfoidi a livello sottomucoso, con la formazione dei quadri di ureterite follicolare e ureterite cistica. 
 
La vescica va frequentemente incontro a eventi infiammatori, detti cistiti, in special modo nelle femmine per la scarsa lunghezza dell’uretra e la facilità di passaggio di microrganismi patogeni dall’ambiente esterno in vescica. Per questo, le forme più frequenti sono ad eziologia batterica e vedono coinvolti microrganismi della normale flora interstinale (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter). Tra gli altri agenti eziologici si ricordano il micobatterio tubercolare, la 
Candida (in special modo nei pazienti immunosoppressi) e lo Schistosoma haematobium (molto frequente in paesi mediorientali). Si hanno forme di cistite acuta e cronica che differiscono solamente per le cellule che compongono l’infiltrato infiammatorio (neutrofili vs linfomonociti). 
Una forma particolare di cistite cronica batterica è la malacoplachia, in cui la mucosa vescicale si presenta ricoperta di placche giallastre morbide costituite da un infiltrato di cellule schiumose e cellule giganti. I macrofagi presentano solitamente i corpi di Michaelis-Gutmann, lisosomi calcifici. 
Si hanno poi forme di cistite cronica postattinica e altre forme particolari di cistite quali la cistite interstiziale, caratterizzata da episodi di dolore cronico pelvico in assenza di infezione. In questa la mucosa può presentare emorragie petecchiali e ulcere di Hunner, croniche, con eventuale fibrosi. 
 
L’uretra è frequentemente sede di infezioni, che da un punto di vista clinico devono essere distinte in gonococciche (suppurative) e non-gonococciche. Dall’uretra i microrganismi possono diffondersi alla vescica o alla prostata. Ci si ricordi che l’uretrite fa parte della sindrome di Reiter (vedi dopo), assieme all’artrite e alla congiuntivite. 
 
 
ANOMALIE UROTELIALI 
L’urotelio, o epitelio transizionale, è un epitelio che, secondo le ultime ricerche sembrerebbe essere pseudostratificato, ovvero costituito da un monostrato di cellule, tutte in contatto con la membrana basale, ma con nuclei ad altezza differente. Non si sa se tale membrana basale sia completa o meno. In superficie si hanno cellule ad ombrello specializzate, con un citoplasma abbondante e la presenza di strutture proteiche apicali costituite da uroplachina. Questo complica la diagnosi del carcinoma in situ vescicale. 
A livello vescicale si possono avere anomalie non neoplastiche dell epitelio transizionale, ovvero: 
- nidi di von Brunn: sono delle formazioni rotondeggianti contenenti urotelio tipico, a livello del connettivo sottoepiteliale vescicale. Sono presenti nell’80-95% dei soggetti, prevalentemente a livello trigonale. Non sono pertanto da considerare patologici. 

- cistite ghiandolare e cistite cistica non sono vere e proprie cistiti, in quanto non si ha infiltrato infiammatorio. Tali patologie sono caratterizzate dalla presenza di piccole cavità nello stroma subepiteliale vescicale tappezzate da cellule cilindriche o cubiche di tipo colico (mucipare), circondate da urotelio. Sono presenti nel 70% dei soggetti. 


 
L’epitelio transizionale può anche andare incontro a processi di metaplasia: 
- metaplasia squamosa, solitamente a livello della parete anteriore della vescica; si manifesta come una zona biancastra di mucosa. Deriva da un’infiammazione cronica della mucosa o da un traumatismo cronico della stessa e rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma squamocellulare della vescica 

- metaplasia ghiandolare o intestinale, una forma diffusa di cistite ghiandolare con estensione sulla superficie mucosa vescicale. È più comune nei quadri di vescica neurogena e rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di adenocarcinoma della vescica. 

- metaplasia nefrogenica o mesonefroide, ovvero la presenza nello stroma subepiteliale di zone localizzate con strutture tubulari simil-mesonefriche. 


 
NEOPLASIE DELLE VIE URINARIE 
Nelle vie urinarie, le neoplasie uroteliali (dell’epitelio di transizione) sono istologicamente le più frequenti (a livello vescicale rappresentano il 90% dei carcinomi). Altri istotipi meno frequenti sono il carcinoma squamocellulare, l’adenocarcinoma e il carcinoma a piccole cellule. 
Tali neoplasie possono coinvolgere le alte vie urinarie (calici, bacinetto, uretere, 5%) o, nella stragrande maggioranza dei casi, le basse vie urinarie (vescica e uretra, 95%). Spesso sono multifocali alla presentazione. Si possono manifestare con ematuria ed ostruzione al flusso. 
Gli esami essenziali per la valutazione di tale patologia sono l’esame citologico urinario, eseguito su 3 campioni raccolti in 3 giorni consecutivi, l’ecografia dell’addome ed eventualmente cistoscopia con biopsia delle lesioni. 
Le neoplasie delle vie urinarie colpiscono maggiormente il sesso maschile (M:F 3:1), rappresentando in tale sesso la quinta causa di morte oncologica. Il picco di incidenza si ha attorno ai 65 anni (50-80aa). A 5 anni la sopravvivenza è dell’80%. 
Tra i fattori di rischio si hanno: 
- fattori di rischio lavorativi: esposizione a coloranti anilinici, solventi, idrocarburi alifatici (combustione del carbone). La latenza dall’esposizione è notevole, attorno a 15-40 anni. 

- fattori di rischio voluttuari: abitudine al fumo (RR 3-7x), negli ex fumatori l’aumento del rischio è solamente ridotto ma non annullato 

- fattori di rischio iatrogeni: assunzione cronica di analgesici o ciclofosfamide, irradiazione 

- fattori di rischio infiammatori: cistiti croniche con metaplasia squamosa secondarie a catetere a permanenza, calcolosi vescicale, schistosomiasi (carcinoma squamocellulare). 


Si hanno forme papillari e forme piatte; forme a crescita non invasiva ed invasiva (importante per la prognosi in special modo l’invasione della tonaca muscolare). Si tratta di un concetto unico per le neoplasie. 
Tra le neoplasie uroteliali non invasive si distinguono forme: 
- benigne: papilloma uroteliale (1% dei casi) esofitico o invertito, senza displasia 

- maligne: 

o neoplasia uroteliale papillare di basso potere maligno (PUNLMP), a crescita esofitica ma predisplastica (spessore epiteliale maggiore, nuclei ampi) 

o carcinoma uroteliale papillare di basso (G1) ed alto grado (G2-3) 

o carcinoma in situ su mucosa piatta, sempre di alto grado, con possibile diffusione pagetoide nello strato superficiale della mucosa. 



L’alterazione architetturale consiste in una perdita della polarità dell’epitelio e delle cellule superficiali ad ombrello. Si ha aumento dello spessore epiteliale (da 7 a 10-20) e irregolarità citologiche. Si può avere una variazione del numero e della collocazione delle mitosi: se sono confinate allo strato basale si tratta di una neoplasia di grado inferiore, mentre man mano che la displasia si fa più marcata, si ha comparsa di mitosi in posizione più superficiale. 
Tutte queste forme possono diventare forme invasive, ovvero carcinomi uroteliali infiltranti (piatti o papillari) di basso o, più frequentemente, di alto grado (sempre in caso di carcinoma in situ). 
Tra le alterazioni genetiche, le forme superficiali presentano frequentemente perdita di porzioni del cromosoma 9 (p16/INK4a), mentre le forme invasive delezioni del 17p (p53). I cis mostrerebbero subito alterazioni di p53, con conseguente displasia di alto grado. 
 
I carcinomi squamocellulari della vescica (3-7%), come già detto, derivano dalla presenza di uno stimolo meccanico cronico con conseguente metaplasia squamosa dell’urotelio.  
L’adenocarcinoma rappresenta solamente il 2% delle neoplasie vescicali ma è estremamente aggressivo, di solito origina dal residuo dell’uraco (sintomo tipico: perdite ematiche all’ombelico). 
I carcinomi a piccole cellule, neuroendocrini, insorgono solitamente nel contesto di un carcinoma uroteliale, squamocellulare o di un adenocarcinoma. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma vescicale 
 
Ta 
 Carcinoma papillare noninvasivo 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
Tis 
 Carcinoma in situ piatto 
 N1 
 1LN locoregionale coinvolto: ipogastrici, otturatori, 
 

T1 
 Invasione del connettivo subepiteliale 
  presacrali, paravescicali, iliaci esterni (78%) 
 
T2 
 Invasione della muscolare propria:  
metà interna pT2a, metà esterna pT2b 
 N2 
N3 
 2LN locoregionali coinvolti 
Coinvolgimento di LN iliaci comuni (20%) 
 
T3 
 Invasione perivescicale:  
microscopica pT3a, macroscopica pT3b 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: 
 
T4 
 Invasione di: stroma prostatico, utero, vagina (T4a) o parete pelvica o addominale (T4b) 
  
 fegato 38%, polmone 36%, osso 27%, surreni 21% 
 

 Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0a: TaN0M0 

. Stadio 0is: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3-4aN0M0 

. Stadio IV: T4bN0M0, N1-3M0, M1  


Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma pielico o ureterale 
 
Ta 
 Carcinoma papillare noninvasivo 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
Tis 
T1 T2 
 Carcinoma in situ  
Invasione del connettivo subepiteliale 
Invasione della muscolare propria 
 N1 N2 
N3 
 1LN coinvolto <2cm 
1LN coinvolto 2-5cm, >1LN coinvolto <5cm 
1LN coinvolto >5cm 
 
T3 
 Invasione del grasso peripielico o periureterale  
 M0  
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione degli organi adiacenti o del grasso perirenale 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 

Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0a: TaN0M0 

. Stadio 0is: TisN0M0 

. Stadio I: T1N0M0 

. Stadio II: T2N0M0 

. StadIo III: T3N0M0 

. Stadio IV: T4N0M0, N1-3M0, M1 


 
Anatomia patologica andrologica 
Patologia peniena 
Il pene è frequentemente colpito da anomalie congenite (isolate o associate ad altre), di cui la più frequente (1/300) è l’ipospadia. Essa consiste in una posizione ectopica del meato uretrale in sede ventrale alla posizione anatomica normale dello stesso. Qualora l’ectopia sia in sede dorsale si parla di epispadia. La fimosi è la presenza di un prepuzio retratto, troppo stretto per consentire lo scoprimento del glande. Essa può essere congenita (con possibilità nelle forme lievi di risoluzione spontanea) o secondaria a patologie infiammatorie del solco balanoprepuziale. 
 
Il pene può essere sede di neoplasie benigne, che vanno sotto il nome di condilomi acuminati, conseguenti all’infezione da ceppi HPV (in particolare 6 e 11), trasmessi per via sessuale. La localizzazione è varia, estendendosi fino alla cute perianale, ma la sede più frequente è il solco balanoprepuziale. Macroscopicamente, si presentano come piccole escrescenze che, istologicamente, sono composte da papille ricoperte di epitelio ispessito (acantosi) e ipercheratotico, con coilocitosi (alone chiaro perinucleare dovuto ai virioni).  
 
La neoplasia maligna più frequente del pene è il carcinoma del pene, raro nel mondo industrializzato, frequente nei paesi in via di sviluppo. La fimosi e l’infezione da ceppi oncogeni di HPV (HPV-16 e 18) rappresenterebbero un fattore di rischio. La forma non invasiva di carcinoma in situ può presentarsi sotto forma di placche ispessite sulla superficie dei genitali esterni o di aree vellutate a livello delle superfici mucose (malattia di Bowen) o in forma diffusa papulare (papulosi bowenoide). La prima in un 10% di casi progredisce verso forme invasive, che nella maggior parte dei casi hanno crescita esofitica e si localizzano a livello del solco balanoprepuziale. L’invasione è 
solitamente locale e le metastasi rare; l’eventuale diffusione linfonodale è ai linfonodi inguinali superficiali e profondi. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma penieno 
 
Ta 
 Carcinoma verrucoso noninvasivo 
 pN0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
Tis 
T1  
 Carcinoma in situ  
Invasione del connettivo subepiteliale senza invasione vascolare né alto grado (T1a) o con invasione vascolare e/o alto grado (T1b) 
 pN1 pN2 
pN3 
 1LN inguinale coinvolto 
>1LN inguinale coinvolto 
Estensione extranodale o LN pelvici coinvolti 
 
T2 
 Invasione del corpo spongioso o cavernoso  
 M0  
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T3 
 Invasione dell’uretra 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione di altre strutture adiacenti 
  
  
 

 Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: Ta-TisN0M0 

. Stadio I: T1aN0M0 

. Stadio II: T1a-3N0M0 

. StadIo III:  

o Stadio IIIA: T1-3N1M0 

o Stadio IIIB: T1-3N2M0 


. Stadio IV: T4, N3M0, M1 


 
 
Patologia di testicolo ed epididimo 
Bisogna ricordare che il parenchima testicolare è principalmente costituito dai tubuli seminiferi, circondati da una membrana basale con funzioni di barriera del contenuto tubulare da componenti ematiche (barriera emato-testicolare). I tubuli sono costituiti dalle cellule del Sertoli, che guidano e supportano lo sviluppo degli spermatozoi a partire dagli spermatogoni, posti in sede basale. Tra i tubuli sono anche poste le cellule del Leydig, deputate alla sintesi di androgeni. 
I testicoli e le vie spermatiche possono essere colpiti da tutta una serie di patologie di notevole importanza sia per la morbilità di cui sono causa, sia per la possibile infertilità. 
 
INFERTILITÀ MASCHILE 
Si definisce sterilità di coppia (prevalenza 10-15%) l’assenza di una gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali assidui e non protetti in assenza di una condizione morbosa causa di sterilità certa. La sterilità di coppia è dovuta per il 50% a patologie femminili, il 20% a patologie maschili e il 30% all’associazione di patologie minori femminili con patologie minori maschili. 
 
L’esame di base per valutare un sospetto di infertilità maschile, oltre alla valutazione dell’assetto ormonale, è lo spermiogramma, ovvero la valutazione dell’eiaculato, per quanto riguarda i caratteri chimicofisici (viscosità, pH, volume), la concentrazione, la morfologia e la motilità degli spermatozoi. Qualora si riscontrasse una ridotta quantità di spermatozoi all’interno del liquido esaminato, può essere indicata l’esecuzione di una biopsia testicolare, che può riscontrare un quadro normale, oppure differenti quadri anatomopatologici: 
- Ipospermatogenesi, evidente per la presenza di pochi spermatogoni e pochi spermatozoi, ma con un grandiente maturativo normale 

- Arresto maturativo, con presenza di numerosi spermatogoni che, però, non riescono a maturare in spermatozoi 

- Aplasia completa delle cellule germinali, in cui si trovano solamente cellule di Sertoli. 


 
Le cause di infertilità maschile si possono distinguere in: 
- secretorie, da riduzione effettiva della produzione di spermatozoi, a loro volta distinte in: 


o pretesticolari, di pertinenza endocrinologica, dovute a riduzione della secrezione di gonadotropine (FSH) in conseguenza a ipopituitarismo, iperestrogenismo, iperandrogenismo, ipercortisolismo, ipotiroidismo, diabete mellito. 

o testicolari, tra cui cause genetiche (47, XXY), malformative (criptorchidismo), esposizione ad agenti fisici (RX, calore), assunzione di farmaci (ormoni, chemioterapici), fumo di sigaretta, malattie sistemiche immunologiche (ad es. orchite post-parotitica), varicocele. 


- posttesticolari o escretorie, per ostruzione delle vie spermatiche congenita (atresia dei deferenti o dell’epididimo) o acquisita (epididimiti, vasectomia), turbe del trasporto (anatomiche o funzionali, iatrogene), alterata motilità degli spermatozoi (sindrome di Kartagener). 


 
CRIPTORCHIDISMO 
Il criptorchidismo è l’anomalia congenita più importante dal punto di vista clinico che possa interessare il testicolo per frequenza (0,3-1/100) e possibili conseguenze. Consiste in una ritenzione alla nascita di uno (3/4, solitamente per cause meccaniche) o di entrambi (1/4, solitamente per cause endocrine) i testicoli in addome. I testicoli, infatti, originano a livello del mesonefro, in sede lombare, e scendono in posizione scrotale durante il 7° mese di gestazione. La ritenzione può avvenire in qualunque punto del percorso fisiologicamente effettuato durante la vita embriologica, più frequentemente a livello dell’anello inguinale esterno (90-95% dei casi).  
Qualora la ritenzione sia protratta per più di due anni, il testicolo perde la capacità spermatogenetica per arresto dello sviluppo delle cellule germinali conseguente a ialinosi delle membrane basali dei tubuli spermatici, dovuta al danno termico (riduzione dello scambio di sostanze attraverso tale membrana). Macroscopicamente, il testicolo si presenta di dimensioni ridotte e di consistenza aumentata. All’osservazione microscopica, oltre alle alterazioni degenerative dei tubuli spermatici, si può osservare un’iperplasia relativa delle cellule di Leydig, che invece risultano non affette dall’aumentata temperatura. 
Inoltre, è fondamentale ricordarsi che il testicolo criptorchide è esposto a maggior rischio di degenerazione neoplastica a seminoma (RR 7-11x, vedi dopo), forse non ridotto dall’intervento di orchidopessi (possibilità di sviluppo di neoplasie nel testicolo controlaterale). 
 
ORCHIEPIDIDIMITI 
Le infezioni di questa regione più spesso originano a livello dell’epididimo, per estensione endocanalicolare o linfatica di infezioni delle vie urinarie, e quindi si estendono al testicolo, dando un’orchiepididimite. Nei giovani sessualmente attivi gli agenti eziologici maggiormente coinvolti sono la Chlamydia trachomatis e la Neisseria gonorrhoeae, negli altri i batteri tipici della flora intestinale. Microscopicamente, si può notare una risposta infiammatoria con infiltrato neutrofilo e linfocitico-macrofagico, con eventuale formazione di ascessi. La risoluzione è seguita da fibrosi, con danno all’attività spermatogenetica tubulare e atrofia testicolare. 
Si noti che infezioni specifiche quali la gonorrea e la tubercolosi colpiscono selettivamente gli epididimi, mentre la sifilide i testicoli. 
 
TORSIONE DEL FUNICOLO SPERMATICO 
La torsione del funicolo spermatico deriva da un’anomalia congenita del principale elemento di fissità testicolare, ovvero il gubernaculum testis. La causa è spesso inapparente, in quanto si può verificare durante il sonno o comunque a riposo. La torsione (extra- o intravaginale) causa la costrizione degli elementi del funicolo spermatico. Il primo ad essere colpito è lo scarico venoso, con infarto rosso dell’organo, ma poi si ha un blocco dell’afflusso arterioso con necrosi. Se non si 
interviene entro 4-6 ore, il testicolo è danneggiato irreparabilmente e si va incontro a sterilità, probabilmente per interessamento del testicolo controlaterale da parte di un processo autoimmune. 
 
NEOPLASIE TESTICOLARI 
Il testicolo è una sede rara di neoplasie (incidenza 3-6/100.000), ma è causa di mortalità in uomini giovani (20-35aa). L’incidenza è in aumento per cause inspiegate. Tra i fattori di rischio si hanno il criptorchidismo, la sindrome di Klinefelter e la familiarità. Si ritiene che esistano lesioni preneoplastiche presenti già nella vita intrauterina, che evolverebbero in seguito in tali neoplasie, dette intratubular germ cell neoplasia (ITGCN). In caso di sospetto di neoplasia testicolare confermato dall’esecuzione di test di diagnostica per immagini e valutazioni sierologiche, è necessario procedere all’orchiectomia con determinazione dell’istotipo. Si distinguono: 
- tumori ad origine dalle cellule germinali (90-95%, GCT): 

o seminomatosi (50%, SGCT), AFP negativi, costituiti da cellule che assomigliano alle cellule germinali embrionali. Tra le mutazioni più frequenti si hanno un isocromosoma 12p (OCT3/4 NANOG) e mutazioni di c-KIT. Distinti a loro volta in:  

. seminoma tipico: rappresenta il 40% delle neoplasie testicolari, con mediana di insorgenza attorno ai 35 anni. Esso si mostra come una tumefazione biancastra, ben delimitata e omogenea con scarse aree di necrosi. Non invade la tonaca albuginea (si presenta mobile). Istologicamente, è composto da cellule uniformi, tonde, con citoplasma chiaro contenente glicogeno e un grosso nucleo centrale con 1-2 nucleoli. Si ha anche un infiltrato linfocitario, ma non si ha reazione desmoplastica. L’immunoistochimica rivela positività per c-KIT (CD117), OCT4 e PLAP (fosfatasi alcalina placentare). Esiste una variante anaplastica. 

. seminoma spermatocitico: rappresenza il 7% dei tumori seminomatosi, più frequente in età più avanzata (50-65 anni). La prognosi è favorevole, in quanto mostra crescita lenta e non tende a metastatizzare a distanza. Si presenta come una massa morbida contenente talvolta cisti ripiene di muco. Le cellule non sono uniformi, dal momento che si possono riscontrare cellule di taglia media con abbondante citoplasma eosinofilo e nucleo tondeggiante, cellule più piccole con scarso citoplasma e cellule giganti multinucleate. 


o non seminomatosi - NSGCT, costituiti da cellule embrionali più o meno differenziate:  

. carcinoma embrionale: rappresenta il 30% delle neoplasie testicolari  (20-30aa) ed è frequentemente metastatico. Produce ß-hCG e/o AFP. Si presenta come una massa di medie dimensioni, con aree di degenerazione necrotico-emorragica, che frequentemente invade la tonaca albuginea. Microscopicamente, è costituita da strutture alveolari o tubulari, costituite da cellule anaplastiche, disomogenee, con ampi nuclei e nucleoli evidenti. I margini cellulari sono difficili da visualizzare e l’indice mitotico elevato. All’immunoistochimica si presentano negative per CD117 ma positive per le citocheratine, CD30, OCT4 e PLAP. 

. coriocarcinoma: frequentemente associato ad altri istotipi, è estremamente maligno. Si presenta come una piccola cisti emorragica. Istologicamente, rappresenta il corrispondente neoplastico del sinciziotrofoblasto, con cellule ampie con nuclei lobulati e citoplasma vacuolato eosinofilo, o del 




citotrofoblasto, con cellule poligonali a citoplasma chiaro e nucleo regolare. Esprime ß-hCG 

. tumore del seno endodermico o tumore del sacco vitellino: esprime AFP, è il più frequente dell’infanzia (<3aa). Si presenta come una massa uniformemente giallastra, non capsulata. Istologicamente, si hanno cellule appiattite a disposizione reticolare, papillare, cordonale. Nella metà dei casi si hanno strutture somiglianti ai seni endodermici, costituite da un capillare centrale circondato da cellule simili a glomeruli primitivi, dette corpi di Schiller-Duval. All’immunoistochimica si presentano positive per AFP e a1-AT 

. teratoma: rappresenta l’8% delle neoplasie testicolari (30aa) ed è clinicamente maligno nel maschio postpuberale. Si presenta come una massa ampia (5-10cm), contenente al suo interno tessuti più o meno differenziati provenienti dai tre foglietti embrionali (tessuto nervoso, muscolare, cartilagineo, epidermico, tiroideo…). A seconda del grado di differenziazione di tali componenti, si distingue in maturo e immaturo 


o misti o complessi, rappresentano la maggior parte dei tumori testicolari (60%) 


- tumori dello stroma specializzato o tumori dei cordoni sessuali (5-10%): 

o tumori a cellule di Leydig, si presentano in individui adulti (20-60aa), sotto forma di masse omogenee color giallo oro di dimensioni <5cm, costituite da cellule ben differenziate, con citoplasma granulare eosinofilo (cristalli di Reinke) e ampio nucleo centrale. Tali cellule possono secernere ogni tipo di ormone steroideo. Nel 90% dei casi è benigno. 

o tumori a cellule di Sertoli, si presentano come piccole masserelle grigiastre, solide, costituite da cellule disposte in cordoni o tubuli. Nel 90% dei casi è benigno. 



Una volta ottenuta la diagnosi istologica, è fondamentale la stadiazione per indirizzare l’approccio postchirurgico. La diffusione linfonodale avviene ai linfonodi iliaci esterni e comuni, precavali, preaortici, interaortocavali, paracavali e paraaortici. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma testicolare 
 
pTis 
 GCT intratubulare (cis) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
pT1 
 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo senza invasione vascolare e linfatica, può invadere l’albuginea ma non la vaginale 
 N1 
N2 
N3 
 Uno o più LN coinvolti <2cm 
Uno o più LN coinvolti 2-5cm 
Un LN coinvolto >5cm 
 
pT2 
 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo con invasione vascolare e linfatica oppure con invasione di albuginea e vaginale 
 M0 
M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o MTS polmonare (M1a), altro (M1b) 
 
pT3 
pT4 
 Neoplasia invasiva a livello del funicolo spermatico 
Neoplasia invasiva a livello dello scroto 
  
  
 

 
Stadiazione, tiene conto dei marker sierologici (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: pTisN0M0 S0 

. Stadio I:  

o Stadio IA: pT1N0M0 S0 

o Stadio IB: pT2-4N0M0 S0 

o Stadio IS: N0M0 S1-3 


. Stadio II: 

o Stadio IIA: N1M0 S0-1 

o Stadio IIB: N2M0 S0-1 

o Stadio IIC: N3M0 S0-1 


. StadIo III:  

o Stadio IIIA: M1a S0-1 

o Stadio IIIB: M0-1a S2 

o Stadio IIIC: M0-1a S3, M1b 



 
Patologia prostatica 
La prostata è una ghiandola posta all’incrocio tra le vie escretrici e le vie spermatiche, al di sotto della vescica. È grande all’incirca 3x4x2cm e pesa 20g. Al suo interno si possono riscontrare una componente ghiandolare, una componente stromale (muscolare e fibroblastica) e una componente costituita da cellule neuroendocrine. La componente ghiandolare, normalmente, è costituita da cellule disposte in due strati (basale e luminale). Questo è fondamentale, in quanto lo strato basale, che esprime specificamente la cheratina 34ßE12,  viene perso nel corso di neoplasie maligne. 
Tale organo è frequentemente sede di processi benigni quali infezioni (prostatiti) e processi iperplastici (iperplasia prostatica benigna), ma è anche sede di una neoplasia maligna di particolare rilevanza (carcinoma prostatico). 
L’organo può essere suddiviso in quattro zone, ciascuna delle quali maggiormente esposta ad un tipo di patologia differente: periferica (carcinoma), centrale, transizionale (iperplasia), anteriore dello stroma fibromuscolare. 
 
PROSTATITI 
Gli eventi flogistici della ghiandola prostatica sono più frequentemente associati ad infezione batterica, tipicamente da parte di rappresentanti della flora intestinale. Questa può dare luogo a prostatiti acute e croniche, conseguenti ad infezioni persistenti o ricorrenti. La forma acuta si manifesta tipicamente con la presenza di infiltrato neutrofilo e formazione di microascessi, in un quadro di tumefazione generalizzata dell’organo. Si ha poi la forma granulomatosa tubercolare, associata in special modo all’instillazione di BCG intravescicale per il trattamento di carcinomi. 
Esistono anche forme di prostatite non batterica, in cui non si ha evidenza di colonizzazione batterica nonostante la presenza di infiltrato infiammatorio. 
 
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA 
L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una patologia frequentissima dalla mezza età in avanti (evidenza istologica: 20% 40aa; 70% 60aa; 90% 80aa). Essa consiste in un aumento di volume della ghiandola prostatica, conseguente non tanto ad un aumento della proliferazione, quanto alla riduzione del tasso di apoptosi delle cellule della ghiandola, con accumulo di cellule stromali, muscolari lisce ed epiteliali (iperplasia fibroleiomioadenomatosa). La localizzazione di tale iperplasia è tipica, a livello della zona transizionale, posta attorno all’uretra cranialmente (presso il veru montanum). Un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’IPB è svolto dagli ormoni sessuali maschili, in particolare dal diidrotestosterone, prodotto localmente a partire dal testosterone da parte dell’enzima 5a-reduttasi, espresso dalle cellule stromali. Tale ormone stimola la produzione di fattori di crescita e di recettori da parte delle cellule stromali ed epiteliali della prostata. Si hanno ipotesi di un’aumentata sensibilità delle cellule all’azione ormonale o alla disregolazione dei segnali proliferativi da parte di uno stato di infiammazione cronica locale. Non si tratta di una condizione premaligna. 
 
Macroscopicamente, la prostata si presenta di dimensioni e peso aumentati (60-100g), di consistenza duroelastica, con la presenza di quello che sembra un “terzo lobo mediano”, che può ridurre l’uretra ad una fessura. La superficie è liscia e il solco mediano è conservato. I noduli si presentano rosei, di varie dimensioni, ripieni di liquido prostatico (maggiore proliferazione ghiandolare) oppure grigiastri e fibrotici (maggiore proliferazione stromale). Le rimanenti porzioni della ghiandola vanno incontro ad atrofia e fibrotizzazione, andando a formare una 
pseudocapsula. A livello vescicale, l’ostruzione causa un’ipertrofia del muscolo detrusoriale, con formazione della tipica vescica da sforzo a colonne. 
 
ADENOCARCINOMA PROSTATICO 
L’adenocarcinoma prostatico rappresenta la più comune neoplasia e la seconda causa di morte per neoplasia nel maschio. Il rischio è maggiore in Nord Europa e in America ed è più basso in Oriente per quanto riguarda i carcinomi manifesti e mortali, mentre la forma latente ha la medesima incidenza (30%). L’età mediana di diagnosi è attorno ai 65 anni, la morte sopraggiunge attorno agli 80 anni. Spesso mostra un’evoluzione lenta; non tutte le forme sono mortali. Fattori di rischio sono l’età superiore a 40-50 anni (prevalenza 20% 50-60aa, 70% 70-80aa), la familiarità (in particolar modo, mutazioni BRCA-2, RR 20x) e l’assunzione frequente di grassi, carne rossa, vitamine A ed E. La crescita della massa tumorale dipende dagli androgeni, almeno nelle fasi iniziali della patologia. 
Precursori del carcinoma prostatico sono la PIN (prostate intraepithelial neoplasia) di alto grado e l’ASAP (atypical small acinar proliferation).  
La PIN di alto grado si presenta con la presenza di ghiandole dall’architettura conservata ma tappezzate da cellule atipiche, con nucleoli prominenti e cellule basali presenti in maniera discontinua. È presente nell’80% dei pazienti con adenocarcinoma prostatico, rischio di sviluppo di un adenocarcinoma in caso di PIN di alto grado a 1 anno: 30%. 
La ASAP, invece, è più rara e consiste nella presenza di strutture ghiandolari piccole con atipie insufficienti a porre la diagnosi di adenocarcinoma prostatico. Rischio di sviluppo di un adenocarcinoma a 1 anno: 40-50%. 
Macroscopicamente, l’adenocarcinoma prostatico si presenta come una massa solida di consistenza dura per l’intensa reazione desmoplastica del tessuto sano, posta solitamente in regione periferica (70%) o centrale (20%). La neoplasia può estendersi alle strutture periprostatiche, in particolare alla vescica e alle vescichette seminali. 
La diffusione per via linfatica si ha verso i linfonodi otturatori e paraaortici. Le metastasi a distanza sono più frequentemente lesioni osteoaddensanti a livello del rachide. 
Istologicamente, si possono visualizzare delle ghiandole più piccole di quelle benigne, in cui l’epitelio è monostratificato, avendo perso lo strato basale (negatività per la citocheratina 34ßE12). Le cellule si mostrano chiare, con ampi nuclei con uno o più nucleoli. Raramente sono visibili mitosi. L’invasione perineurale, quando presente, è indicatore specifico che il materiale del campione proviene da un adenocarcinoma prostatico. Un marcatore che può essere utile è la a-metilacil-CoA-racemasi (AMACR), espressa nell’82-100% degli adenocarcinomi. 
 
Lo score di Gleason è un grading architetturale, che prende in considerazione i due aspetti istologici più rappresentati nel campione, valutandoli con un punteggio crescente a seconda del grado di anaplasia (1-5). Nel dettaglio l’anaplasia può essere: 
- Grado 1: ghiandole neoplastiche uniformi, arrotondate e distanti tra loro, all’interno di noduli ben definiti 

- Grado 2: ghiandole come nel grado 1 ma con minima invasione alla periferia del nodulo, minore uniformità 

- Grado 3: ghiandole angolate, più piccole e ravvicinate, con qualche zona di addensamento e formazioni cordonali, invadono gli acini vicini 

- Grado 4: aumentata densità; ghiandole piccole e fuse assieme, con lumi scarsamente distinguibili e ghiandole cribriformi ampie e dai margini irregolari 

- Grado 5: cellule neoplastiche infiltranti lo stroma in cordoni, lamine, nidi, senza strutture ghiandolari vere e proprie. 


La somma dei due punteggi fornisce lo score (2-10), utile per la valutazione del rischio. Un GS di 2-4 rappresenta tumori ben differenziati, uno di 5-7 tumori moderatamente differenziati, 8-10 scarsamente differenziati. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma prostatico 
 
T1 
 Riscontro occasionale:  
durante resezione (T1a <5%; T1b>5%) o biopsia (T1c) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali:  
 
T2 
 Malattia localizzata a:  
< ½ lobo (T2a); 1 lobo (T2b), 2 lobi (T2c) 
  
 otturatori, ipogastrici, presacrali, preischiatici 
 
T3 
 Malattia estesa: extracapsulare (T3a) o invasione delle vescichette seminali (T3b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali  
 
T4 
 Malattia invasiva:  
vescica, muscoli elevatori della coscia, parete pelvica 
  
 (M1a), ossa (M1b), altro (M1c) 
 

 
Stadiazione, con valutazione di PSA e GS (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio I: T1-2aN0M0 PSA<10 GS=6 

. Stadio II: 

o Stadio IIA: T1a-cN0M0 PSA<20 GS 7; T1a-cN0M0 PSA 10-20 GS=6; T2a-bN0M0 PSA<20 GS=7 

o Stadio IIB: T2cN0M0, T1-2N0M0 PSA=20; T1-2N0M0 GS=8 


. StadIo III: T3N0M0 

. Stadio IV: T4N0M0, N1, M1 


 
 
Stratificazione prognostica dei pazienti: 
- Pazienti a basso rischio: PSA<10ng/ml + GS=6 + T1-2a + <3 biopsie positive al mapping 

- Pazienti a rischio intermedio: PSA 10-20 ng/ml o GS 7 o T2b-3a o =3 biopsie positive al mapping 

- Pazienti ad alto rischio: PSA >20ng/ml o GS>7 o T3b 


 
Anatomia patologica ginecologica 
Anatomia patologica della mammella 
Macroscopicamente, la mammella è suddivisibile in sei quadranti. I primi quattro rappresentano le porzioni principali della mammella, con i quadranti dispari posti esternamente (Q1 superoesterno Q3 inferoesterno) e i quadranti pari posti internamente (Q2 superointerno, Q4 inferointerno). Si hanno poi il quadrante Q5 sottoareolare e il quadrante Q6 rappresentante il prolungamento ascellare della ghiandola mammaria. L’intervento di quadrantectomia si basa sul fatto che nella vita della paziente un solo albero potrebbe essere colpito da patologia neoplastica. In realtà esistono patologie multifocali, per cui negli anni si è rivisto un po’ tale concetto. 
 
Ogni ghiandola mammaria è costituita da 12-20 alberi mammari, immersi all’interno di uno stroma fibroadiposo, comprendenti un dotto galattoforo principale, che si suddivide in subunità fino a raggiungere l’unità di secrezione del latte, ovvero la porzione ghiandolare vera e propria. In età giovanile la componente stromale fibrosa prevale, mentre con l’avanzare degli anni si ha una sostituzione adiposa sempre maggiore. 
Istologicamente, si possono apprezzare vari strati: la membrana basale, a contatto con cellule basali, staminali, che possono differenziare in cellule mioepiteliali, esprimenti actina del muscolo liscio (SMA), cheratina e recettore per l’ossitocina. Tale ormone, infatti, facilita l’emissione del latte attraverso un asse ipotalamico con stimolazione al rilascio di ossitocina durante la suzione del capezzolo. Più internamente, si hanno le cellule epiteliali, con caratteristiche differenti a seconda della regione dell’albero ghiandolare. 
I vari lobuli, assieme, vanno a formare l’acino ghiandolare. Nella porzione terminale viene prodotto il latte, in risposta ad adeguati stimoli quali la prolattina sierica. I recettori della 
prolattina si hanno solamente nella porzione lobulare, mentre in tutto l’albero ghiandolare si hanno i recettori nucleari per estrogeni e progesterone. 
Ogni mese il ciclo mestruale definisce in fase estrogenica la proliferazione dell’albero ghiandolare, mentre in fase progestinica la differenziazione dello stesso con l’apoptosi delle cellule che hanno terminato il loro ciclo vitale. 
Le patologie di interesse mammario, negli ultimi tempi, vengono affrontate dalle breast unit, in cui la figura dell’anatomopatologo è inserita nel quadro diagnostico e assistenziale della patologia, potendo suggerire come si possa gestire al meglio la paziente, quale tipo di intervento sia opportuno fare e il tipo di terapia medica associato. 
La diagnosi delle patologie mammarie può avvalersi dell’esame obiettivo, della mammografia, dell’ecografia (o eventualmente della risonanza magnetica), a cui possono seguire esami di approfondimento a seconda del tipo di lesione, che possono consistere in un esame citologico o in un esame istologico, fondamentali oltre che nella diagnosi anche nel tempo preoperatorio. 
Solitamente, la paziente giunge al clinico per la presenza di un nodo palpabile alla mammella o una secrezione dal capezzolo. Bisogna ricordare che la mammografia nelle giovani donne è poco sensibile in quanto si tratta di mammelle dense, che non consentono un sufficiente contrasto tra il parenchima ed un’eventuale lesione addensante. L’esame obiettivo, inoltre, non è sufficiente. 
L’anatomopatologo necessita di un dato mammografico o ecografico, in quanto il campione che analizza è sovente un citologico, che non fornisce informazioni sull’architettura della lesione. 
Tra i segni radiologici più importanti si hanno le calcificazioni e le opacità, conseguenti alla reazione desmoplastica indotta nello stroma peritumorale. 
Queste ultime permettono di distinguere lesioni: 
- spiculate, in cui si ha un nodo denso, più bianco, retraente. Il radiologo è già in grado di fornire una diagnosi di malignità. 

- stellate, in cui le braccia della lesione sono più lunghe; possono sottintendere lesioni sia benigne sia maligne 

- definite, a crescita espansiva, in cui i margini sono maggiormente arrotondati. Tali lesioni sono solitamente benigne ma possono rappresentare anche dei carcinomi. 


Le microcalcificazioni che originano nel lobulo o nel dotto presentano delle caratteristiche differenti già alla radiografia. Le prime si mostrano clusterizzate, mentre le seconde ramificate o allungate. 
Altrettanto importante è la valutazione della distorsione architetturale: il parenchima deve essere arrotondato; se si hanno delle retrazioni della cute, al di sotto di esse si possono avere lesioni benigne borderline o maligne di basso grado. 
Secondo le linee guida internazionali BI-RADS il radiologo deve descrivere la lesione e fornire anche un giudizio di rischio della stessa, sintetizzato come segue: 
- R0: esame incompleto per la presenza di mammella densa o di altre condizioni, sono richiesti altri esami quali ecografia o RM 

- R1: negativo, la mammella non ha lesioni 

- R2: patologia sicuramente benigna 

- R3: patologia probabilmente benigna (>80% di probabilità che sia benigna) 

- R4: patologia probabilmente maligna 

- R5: patologia sicuramente maligna 


I giudizi R3-R4-R5 richiedono un approfondimento diagnostico mediante tecniche anatomo-patologiche. Queste possono essere: 
- Citologia: su secreto o su aspirato ad ago sottile (fine needle aspiration FNA) a livello delle opacità 


- Istologia: su materiale prelevato con ago a scatto (core biopsy) a livello delle opacità e delle calcificazioni, o su materiale prelevato con mammotome (MX guidata, con ago di grosso calibro attraverso incisione cutanea, con rilascio di repere metallico), per le calcificazioni di basso sospetto. 


Sul materiale prelevato e analizzato, l’anatomopatologo è tenuto a fornire, oltre alla descrizione e all’eventuale diagnosi, anche un giudizio: 
- C1-B1: campione non idoneo, ripetere l’esame su un nuovo prelievo 

- C2-B2: patologia benigna, se concorde con R, follow up 

- C3: patologia verosimilmente benigna ma B3: lesione di incerta evoluzione, non è un tumore ma può darsi che lo diventi, discussione multidisciplinare 

- C4-B4: patologia verosimilmente maligna, indicato intervento (discutere quale) 

- C5-B5: patologia maligna, indicato intervento (discutere quale) 


 
PATOLOGIE BENIGNE MAMMARIE C2-B2 
Si tratta essenzialmente di tre patologie: 
- Ectasia duttale, che si manifesta con secrezione dal capezzolo, conseguente a un papilloma dei grossi dotti 

- Fibroadenosi cistica, che si manifesta come una placca dolente 

- Fibroadenoma, che si manifesta come un nodo palpabile 


 
ECTASIA DUTTALE 
L’ectasia duttale (40-60aa) è una dilatazione dei dotti galattofori per ostruzione degli stessi, con difficoltà alla fuoriuscita del secreto, secondaria a pregresse mastiti, con successiva riparazione granulomatoso-fibrosa, o a patologie proliferative. Si noti che nella donna giovane più si è conservativi nel mantenimento della ghiandola mammaria meglio è, in quanto gli interventi che alterano l’albero ghiandolare portano durante la lattazione allo sviluppo inevitabile di una mastite. 
La diagnosi clinica ed ecografica è solitamente sufficiente. Non è richiesta l’esecuzione di uno FNA, ma l’esame della secrezione del capezzolo: 
- secreto spontaneo persistente monolaterale da dotto singolo: papilloma 

- secreto indotto bilaterale da dotti multipli, latteo, giallastro o marrone verde: patologia benigna della mammella secondaria ad alterazioni ormonali 


Si esegue un’ecografia e, se bilaterale, un assetto ormonale e farmacologico per escludere un’iperprolattinemia. Può essere indicato eseguire una duttografia. 
Un papilloma può dare ectasia duttale con restringimento a coda di topo visualizzabile alla galattografia. Il secreto si presenta monolateralmente, da un singolo orifizio, e può essere anche ematico. Microscopicamente, il papilloma si mostra come un asse fibrovascolare rivestito da mioepitelio ed epitelio (DD da patologia maligna, che ha perso il mioepitelio), facilmente visualizzabile mediante colorazioni per la SMA. Non si ha rischio evolutivo.  
L’esame del secreto può essere allestito mediante striscio su vetrini dopo adeguata pulizia del capezzolo con soluzione fisiologica e successiva spremitura della ghiandola mammaria. 
I papillomi multipli sono molto rari, non crescono nel dotto ma nei lobuli. Si presentano come piccoli nodi multipli (più di 5, anche centinaia), arrotondati, che rimangono sempre all’interno dell’albero ghiandolare. Si valutano alla mammografia e il follow-up è RM. 
 
FIBROADENOSI CISTICA 
La fibroadenosi cistica è una patologia clinicamente fastidiosa e dolente (mastodinia). Solitamente interessa Q1 e si presenta come una placca di aumentata consistenza. La paziente non riesce a dormire dal lato affetto. 
La patologia colpisce i lobuli e coinvolge anche lo stroma mantellare, che racchiude il lobulo della ghiandola e risponde agli stimoli ormonali. Si tratta di una porzione della ghiandola che risponde maggiormente agli stimoli ormonali. Ne consegue una fibrosi (sia dello stroma mantellare, sia di quello interlobulare) con formazione dell’addensamento e dolore. Inoltre si ha una adenosi, ovvero proliferazione del tessuto ghiandolare visibile microscopicamente, con distorsione delle strutture tubulari. Si hanno cisti delle unità duttulolobulari terminali, percepibili palpatoriamente, dette cisti blu per la loro traslucenza. 
L’adenosi può essere distinta in: 
- adenosi semplice, con aumento del numero dei dotti senza alterazioni morfologiche 

- adenosi sclerosante, benigna al 100%, dovuta al fatto che le cellule mioepiteliali proliferano e producono molta membrana basale, rimanendone incarcerate. Lo stroma mantellare lasso viene sostituito da questo connettivo più denso. Può dare un aspetto radiografico stellato. Dal punto di vista anatomopatologico si parla di adenosis tumor qualora si abbia una adenosi sclerosante diffusa. Non è comunque indicato un intervento chirurgico in quanto si tratta di una lesione C2-B2 


Le cisti (micro- o macro-) sono maggiormente visibili con l’ecografia. Sono cisti tappezzate da un epitelio particolare con metaplasia apocrina: le cellule sono più grandi, eosinofile, con granuli secretori contenenti la proteina GCDFP-15 e il recettore degli androgeni. Le calcificazioni sono comuni e si stratificano sul fondo di tali cisti. Non si ha rischio di trasformazione neoplastica; quando si esegue una FNA se si vedono cellule apocrine, l’anatomopatologo può dire che la lesione non è tumorale. La cisti può rompersi con reazione infiammatoria cicatriziale. 
Si eseguono trattamenti ormonali e follow up nel tempo. Non si operano. Il follow up radiologico è esattamente sovrapponibile alle donne senza fibroadenosi cistica. 
 
FIBROADENOMA 
Il fibroadenoma è una proliferazione fibroepiteliale non neoplastica, data dall’espansione di alcuni lobuli con il loro stroma mantellare. È più frequente nelle giovani donne (20-30aa). Nella menopausa, di solito non si ha la formazione di un fibroadenoma de novo, ma si può manifestare un fibroadenoma già presente da tempo (per cambiamento del tessuto mammario in adiposo). 
Si tratta di un nodo mobile (non fisso), rotondeggiante, solitamente percepito durante il lavaggio. Esso può variare di volume con le fasi del ciclo e, durante l’adolescenza, può avere dimensioni ragguardevoli (fibroadenoma gigante). L’eziologia sembra essere un iperestrogenismo. La diagnosi è clinica, ma conviene sempre eseguire almeno un’ecografia della mammella. Con il tempo si ha l’invecchiamento del fibroadenoma, che si retrae e può avere depositi di sali di calcio irregolari. Frequentemente è multiplo e bilaterale. Non si opera. 
La diagnosi citologica si basa sull’osservazione di un tessuto fibroso e ghiandolare associata alle informazioni clinico-radiologiche. 
Istologicamente, si notano componenti ghiandolari stirate dalla proliferazione dello stroma mantellare, ricco di fibroblasti. 
 
LESIONI MAMMARIE AD INCERTA EVOLUZIONE C3-B3 
Consistono essenzialmente nel tumore filloide, che deve essere rimosso sia se benigno sia se maligno. Si tratta di una lesione a margini netti, soffice. Macroscopicamente non è omogeneo, in quanto presenta delle lacune: l’ecografia vede zone a diversa ecogenicità all’interno di un nodo rotondeggiante. 
Colpisce tutte le età, più frequentemente le popolazioni di colore e gli anziani. Può crescere rapidamente, il che permette una distinzione dal fibroadenoma, che non cresce rapidamente. 
La diagnosi viene effettuata meglio con la core biopsy. Permette di osservare la crescita del tessuto connettivo, che schiaccia le ghiandole alla periferia, formando strutture fibrose simili a foglie. Lo stroma può andare incontro a trasformazione neoplastica maligna in sarcoma (più frequentemente fibrosarcoma che non liposarcoma). Si distinguono quindi un tumore filloide benigno (no mitosi o atipie stromali), un tumore filloide borderline, con aumento del numero di mitosi e qualche atipia stromale, e un tumore filloide maligno, anche detto cistosarcoma filloide, caratterizzato da elevato indice mitotico, con conseguente rapida crescita ed abbondante necrosi intratumorale. Dà metastasi ematiche e, pertanto, non richiede la dissezione del cavo ascellare. È richiesto un intervento ampio, in quanto se recidiva, si ha una maggiore probabilità che trasformi. 
 
CARCINOMA MAMMARIO 
Il carcinoma della mammella è la neoplasia più comune nelle femmine e la seconda causa di morte, dopo il carcinoma polmonare. Si distinguono neoplasie mammarie in situ e neoplasie mammarie invasive. Non esiste un tumore invasivo che non origini dalla ghiandola. Per questo si è introdotto lo screening mammografico, che punta a riscontrare piccoli carcinomi in situ, prima della trasformazione a neoplasia invasiva. Tra i fattori di rischio principali si hanno il sesso femminile, l’età avanzata (picco 75-80aa), menarca precoce (<11aa)-menopausa tardiva, prima gravidanza in età avanzata (>35aa), familiarità (familiari di primo grado, età giovanile), esposizione agli estrogeni, esposizione a radiazioni, precedente carcinoma mammario o endometriale, lattazione di breve durata. Tra le mutazioni genetiche ereditarie più importanti nel rischio di sviluppo di carcinoma mammario si hanno quelle dei geni BRCA-1 e BRCA-2 (3% del totale), associate anche a rischio di sviluppare carcinomi pancreatici e prostatici. BRCA-1 è associato anche con un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico. I carcinomi associati a mutazioni di BRCA-1 sono più spesso scarsamente differenziati e sono del tipo triple negative (vedi dopo). Quelli associati a mutazioni di BRCA-2 sono anch’essi scarsamente differenziati, ma esprimono solitamente il recettore per gli estrogeni. Altre sindromi ad aumentato rischio oncologico mammario sono le sindromi di Li-Fraumeni (p53), Cowden (PTEN), Peutz-Jeghers (LKBI/STK11) e atassia telangectasia (ATM). 
 
Come sempre, si definisce carcinoma in situ una neoplasia con caratteri di malignità ma caratterizzata dall’integrità della membrana basale e, sovente, dello strato mioepiteliale sottostante l’epitelio duttulare. Esso può originare all’interno (o, come si pensa adesso, formare) dei lobuli (LIN/LCIS) o dei dotti (DIN/DCIS).  
 
Le LIN/LCIS crescono preferenzialmente riempiendo i lobuli. Sono costituiti da cellule piccole, con vacuolo proteico. È detto carcinoma lobulare in situ o neoplasia lobulare intraepiteliale. Il riscontro può essere occasionale, in corso di biopsia per lesioni differenti, in quanto solitamente non danno alterazioni mammografiche. Il grado LIN1-2-3 indica quanto è ripieno il lobulo delle cellule neoplastiche (1: non pieno, 2: tutti pieni, 3: distesi). 
La patologia può essere multicentrica, correre lungo il dotto o anche essere bilaterale (20-40%). 
Se il riscontro è occasionale e il grading è LIN1-2 si può proporre alla paziente un follow-up radiologico con eventuale terapia con tamoxifene a basse dosi, per bloccare la proliferazione indotta dagli estrogeni. In caso invece di LIN3 è necessario l’intervento, ma spesso non si sa quanto rimuovere: è quindi essenziale una rivalutazione anatomopatologica postoperatoria. 
Le cellule della LIN sono prive di caderina E e, per questo, non aderiscono l’una all’altra. Quasi sempre esprimono i recettori per gli estrogeni e per il progesterone, mentre non overesprimono HER2. Il LIN3 pleomorfo deve essere rimosso, in quanto ha un elevato rischio di trasformazione 
invasiva. Si presenta con cellule piccole con vacuolo e nuclei alterati, con figure mitotiche apprezzabili. 
 
La diagnosi di DIN/DCIS è aumentata esponenzialmente con l’avvento della mammografia e ora rappresenta il 15-30% dei carcinomi mammari diagnosticati. In tale neoplasia le cellule mioepiteliali sono mantenute, anche se possono essere ridotte di numero. Un tempo era classificata da un punto di vista di grading in semplici DCIS1-2-3. L’attuale classificazione prevede vari gradi: 
- DIN1A: atipia epiteliale piatta. 

- DIN1B: iperplasia duttale atipica 

- DIN1C: corrispondente a DCIS1 

- DIN2: corrispondente a DCIS2 

- DIN3: corrispondente a DCIS3 


I DIN2-3 non evolvono l’uno nell’altro, ma partono già così. La distinzione si basa sull’aspetto dei nuclei. Fino a DIN2 si notano calcificazioni a cluster granulari poste all’interno di un’unità lobulare. Nel DIN3, invece, si hanno calcificazioni ramificate all’interno dei dotti. 
La diagnosi di DIN1A è frequentissima, soprattutto in seguito all’introduzione dei mammografi digitali, in quanto tale entità viene definita sulla base di calcificazioni poco dense visibili nelle donne in menopausa. Il lobulo è dilatato, vuoto, tappezzato da cellule colonnari su più strati, tipiche o atipiche, con nuclei ipercromici e scarso citoplasma. Quasi tutte le cellule esprimono il recettore per gli estrogeni. Di solito viene valutato mediante biopsia eseguita con mammotome. In caso di cellule tipiche non si hanno particolari problemi, in caso di cellule atipiche, invece, si discute, in quanto si tratta del primo esordio di un carcinoma in situ. C’è il rischio di operare una donna che potrebbe non avere mai problemi derivanti da tale trasformazione o in cui tale trasformazione progredirà causandone la morte dopo tanto tempo. Inoltre, si tratta di neoplasie che rispondono molto agli estrogeni. Presso l’ospedale di Torino si consiglia di non assumere ormoni o fito-ormoni e di eseguire un follow-up mammografico annuale. 
Nei DIN1B le cellule, cubiche, proliferano all’interno dei lobuli, in alcuni punti formano spazi meno regolari, con formazione di lumi neoformati. Si tratta di una valutazione molto soggettiva. 
Nei DIN1C si hanno diverse varianti architetturali, prive di valenza prognostica: nella variante cribriforme si ha formazione di nuovi lumi all’interno dei lumi ghiandolari, con calcificazioni psammomatose; si hanno poi varianti solide, papillari e micropapillari. Queste ultime due non mostrano il mioepitelio, mentre le micropapillari sono prive di asse stromale. Il carcinoma micropapillare è l’unico che preoccupa un po’, in quanto può diffondersi per via endocanalicolare.  
In caso di microcalcificazioni grossolane il sospetto radiologico di neoplasia maligna è elevato.  
La forma comedonica è caratterizzata dalla presenza di cellule pleomorfe, con atipia nucleare di grado elevato, necrosi e calcificazione lineare o ramificata. Comunemente, si ha fibrosi periduttale concentrica ed infiltrato infiammatorio cronico. 
Un DCIS si può manifestare con la malattia di Paget del capezzolo (1-4%), caratterizzata da invasione intraepidermica della cute del capezzolo, senza attraversare la membrana basale. Bisogna porre attenzione perché tale situazione può essere confusa con un eczema del capezzolo, ma richiede l’immediata esecuzione di una mammografia e di eventuali successivi esami di approfondimento. Si tratta comunque di una neoplasia intraepiteliale, perciò non è necessaria l’esecuzione della dissezione linfonodale. Tuttavia, deve essere asportata la mammella in toto. Se palpatoriamente si può apprezzare un nodo in corso di malattia di Paget del capezzolo, invece, quasi sicuramente ci si troverà di fronte ad un carcinoma invasivo. 
I tumori della mammella possono anche invadere i lobuli e creare dei neodotti con conseguente microinvasione, definita come un’estensione al di là della membrana basale epiteliale <1mm. 
 
Come già detto, i CIS possono diventare invasivi. Si passa dalla presenza di calcificazioni alla distorsione della mammella. Questa sottende istologicamente due tipi di lesione più frequenti: 
- una cicatrice scleroelastotica, sostituisce lo stroma mantellare del lobulo. Si possono trovare i residui del lobulo schiacciati con o senza mioepitelio alla base. Si tratta di una lesione B3, che richiede rimozione chirurgica in quanto nella periferia si possono avere lesioni a rischio evolutivo. Si esegue un intervento di minima. 

- un carcinoma tubulare, con uno stato di proliferazione abnorme delle cellule epiteliali, che mimano la presenza di strutture tubulari (neoduttogenesi). Si programma l’intervento ma la prognosi è ottima. È importante la valutazione del linfonodo sentinella e la terapia adiuvante con tamoxifene e radioterapia 


 
Il carcinoma invasivo è un nodo che può anche essere palpabile. Presenta caratteristiche differenti dal fibroadenoma, in quanto si presenta fisso ai piani profondi e superficiali, duro e retraente la cute. Si può anche avere il cosiddetto carcinoma infiammatorio, con mammella arrossata, dolente, ingrandita ed edematosa in acuto. 
Oppure, soventemente, può non essere nemmeno palpabile ma essere stato diagnosticato mediante mammografia. L’aspetto può essere stellato (può anche essere un carcinoma tubulare) oppure spiculato. In questo caso l’alterazione è la più preoccupante perché non si presenta mai in condizioni benigne. 
 
Dal punto di vista istologico, esistono moltissimi tipi: il più frequente (80%) è il carcinoma duttale infiltrante della mammella (secondo la nuova classificazione WHO: ca. infiltrante non altrimenti specificato). Seguono il carcinoma lobulare infiltrante (10%), il carcinoma midollare (2%), il carcinoma tubulare (2%), il carcinoma mucinoso (2%) e altre forme minori. 
Il carcinoma duttale ripropone la presenza di dotti molto grossolani, con presenza di zone solide e stroma elastotico desmoplastico, che danno origine a lesioni con aspetto mammografico spiculato. 
Dal punto di vista molecolare sono distinguibili cinque gruppi: luminal A (ER+ HER2-), differenziazione buona-media; luminal B (ER+ PR+ HER2+ triple positive), più aggressivo; normal breast-like (ER+ HER2-), ben differenziato, basal-like (ER- PR- HER2-, marcatori mioepiteliali +), aggressivi, BRCA1-associati, M1, HER2 positive (ER- HER2+), aggressivi. 
Il carcinoma lobulare non dà lesioni spiculate ed ha una presentazione infida, in quanto può non essere evidente alla mammografia (scarsa reazione desmoplastica) e poi diffondersi su tutta la mammella. Cresce a singole cellule, che infiltrano lo stroma (non lo producono). Presenta un vacuolo PAS+ (morfologia ad anello con castone) ma è caderina E negativo. Merita sempre l’esecuzione di una RM della mammella, sia nel caso di una neoplasia in situ sia nel caso di una neoplasia infiltrante, in quanto può essere bilaterale. Il pattern di metastatizzazione è in parte differente, in quanto può dare metastasi, oltre ai linfonodi ascellari anche per via ematogena a stomaco, ovaie, peritoneo, meningi. Le cellule di carcinoma lobulare sono simili alle cellule del carcinoma gastrico con cellule ad anello con castone. È importante eseguire l’immunoistochimica per la ricerca del recettore per gli estrogeni, presente solamente nella neoplasia mammaria. La distinzione, ovviamente, cambia l’approccio terapeutico. Raramente overesprime HER2. 
Il carcinoma midollare (50-60aa) mostra una crescita espansiva, senza evidente risposta desmoplastica; per questo ha forma tondeggiante e sembra un linfonodo intamammario. Nello stroma sono presenti tantissimi linfociti e plasmacellule. Le cellule del tumore sono molto atipiche, sinciziali, con elevato indice mitotico. Si associa in un’alta percentuale di casi a mutazioni di BRCA1. Non overesprime HER2, ha un fenotipo basal like (triple negative).  
Il carcinoma tubulare (40-50aa) può anche essere diffuso metastaticamente, ma la prognosi è del 100% di sopravvivenza. Per questo bisogna essere molto sicuri della diagnosi al momento della refertazione del campione bioptico. Si presenta ER+, HER2-. 
Il carcinoma mucinoso colpisce maggiormente donne più anziane (70aa). Alla mammografia può essere confuso con una cisti, non è così aggressivo. La massa mostra crescita espansiva e aspetto gelatinoso. Solitamente è ER+ e tende a metastatizzare meno ai linfonodi. 
 
Il grading di differenziazione correla ottimamente con la prognosi. Per la mammella si segue la classificazione di Elston/Ellis, in cui si vanno a valutare vari aspetti su campione istologico: 
- formazione di tubuli: quanti ne fa, se diffusi o assenti, punteggio 1-3 

- presenza di atipie nucleari: quante, punteggio 1-3 

- numero di mitosi, punteggio 1-3 


A seconda della somma dei punteggi si hanno: 3-6 G1, 7-8 G2, 9-G3 
 
Fattori prognostici: tipo di tumore (in situ/invasivo), grading, presenza di invasione vascolare, margini di resezione indenni, TNM, valutazione del linfonodo sentinella, ratio LN coinvolti/LN rimossi (mai meno di 10 linfonodi). 
Sopravvivenza libera da malattia a 10aa, valutazione LN: 0+ 70-80%, 1-3 35-40%, =10 10-15%. 
Predittori di risposta alla terapia e valutazione di terapia specifica: ER/PR migliore risposta ormonale ma minore risposta alla chemioterapia antineoplastica; HER2/neu risposta alla terapia con trastuzumab e lapatinib. 
Le metastasi sono prevalentemente a polmoni, pleura, osso (specialmente i tumori ER positivi), encefalo (specialmente i tumori HER-2 positivi), fegato. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma mammario (semplificata) 
 
Tis 
 Carcinoma in situ (DCIS, LCIS, Paget non invasivo) 
 pN0  
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Tumore =20mm: =1mm (T1mi), 1-5mm (T1a), 5-10mm (T1b), 10-20mm (T1c) 
 pN1 
 Micrometastasi o 1-3LN ascellari e/o mammari interni non clinicamente rilevabili 
 
T2 
T3 
 Tumore 20-50mm 
Tumore >50mm 
 pN2 
pN3 
  4-9LN ascellari o mammari interni clinicamente rilevati 
=10LN ascellari o sottoclaveari o mammari interni  
 
T4 
 Estesione diretta alla parete toracica o alla cute: parete toracica (T4a), cute non infiammatorio (T4b), entrambi (T4c), carcinoma infiammatorio (T4d)  
  
M0 
M1 
 clinicamente rilevati con LN ascellari 
Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Presenza di metastasi a distanza 
 

 Stadiazione (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio 0: TisN0M0 

. Stadio I: 

o Stadio IA: T1N0M0 

o Stadio IB: T0-1N1miM0 


. Stadio II: 

o Stadio IIA: T0-1N1M0, T2N0M0 

o Stadio IIB: T2N1M0, T3N0M0 


. StadIo III:  

o Stadio IIIA: T3N1M0, T0-3N2M0 

o Stadio IIIB: T4N0-2M0 

o Stadio IIIC: N3M0 


. Stadio IV: M1 


 
Patologia ovarica 
Le ovaie durante la vita riproduttiva misurano circa 4x2,5x1,5cm. Istologicamente, possono essere distinte in una corticale, contenente i follicoli in maturazione e l’eventuale corpo luteo e in una midollare, costituita dallo stroma, dalle cellule ilari e dalla vascolarizzazione. 
 
Conoscere la struttura ovarica è particolarmente importante, in quanto la patologia neoplastica ovarica è molto differente a seconda della cellula da cui origina. Si hanno: 
- Epitelio celomatico, che si appoggia alla superficie ovarica, sovrapponibile al mesotelio (esistono marker che si innalzano anche in caso di interessamento di altre sierose) 

- Stroma ovarico, attivo, non con semplice funzione di supporto: produce ormoni 

- Cellule germinali 


La funzione ovarica prevede l’ovulazione, indotta da un picco di LH, con scoppio del follicolo. Questo evento richiede la rottura dell’epitelio celomatico. Per questo, tanto più è lunga l’età fertile della donna, tanto più l’epitelio celomatico sarà stato esposto ad eventi riparativi: senza pause in tale ciclo di ovulazioni come quelle che si hanno durante la gravidanza, si ha un aumentato rischio di neoplasie dell’epitelio celomatico. 
 
LESIONI CISTICHE OVARICHE 
Le lesioni cistiche ovariche vengono valutate in base alla dimensione delle cisti, al loro numero e alla sintomatologia che eventualmente si accompagna loro. Si può quindi effettuare una diagnosi di maggior probabilità per la specifica paziente. Tra le lesioni cistiche che si possono riscontrare a livello ovarico ricordiamo: 
- Follicolo maturo, un evento fisiologico in una donna in età fertile. La cisti avrà dimensioni di circa un paio di centimetri. Se più grossa (ad es. 4cm), non si tratta di un follicolo preovulatorio ma di una lesione patologica. Quando il follicolo scoppia, si ha la formazione del corpo luteo, in cui le cellule tecali aumentano di dimensioni, con citosol chiaro e rigonfio per la produzione di progesterone. Si può complicare con formazione di un corpo luteo emorragico. 

- Cisti follicolare: si tratta di un follicolo di dimensioni aumentate, o perché è mancato il picco preovulatorio di LH o perché tale follicolo non è stato in grado di rispondere a tale picco. Tale cisti è ripiena di liquido chiaro ed è ricoperta da una membrana grigiastra. Permane a lungo ma va incontro a progressivo riassorbimento. Si tratta di una cisti asintomatica, priva di alcun rischio trasformativo. La donna non è in amenorrea. 

- Cisti luteinica o corpo luteo emorragico: è caratterizzata dalla presenza attorno alla cisti di cellule della granulosa luteinizzate, giallastre. Può superficializzarsi a livello dell’ovaio, con conseguente possibilità di rottura dell’epitelio celomatico con addome acuto (da tenere sempre in considerazione nella DD di addome acuto nelle donne in età fertile). Si tratta di una paziente che richiede un intervento chirurgico con rimozione cuneiforme della zona interessata da tale cisti luteinica. 

- Malattia dell’ovaio policistico: si tratta di un ovaio anarchico, che non è in grado di selezionare il singolo ovocita da far maturare e conseguentemente ovulare. Si hanno perciò numerosi follicoli microcistici (0,5-1,5cm) non maturati con ovaio di dimensioni aumentate (solitamente raddoppiato) ed iperplasia della teca interna (ipertecosi follicolare). È una patologia delle donne giovani, in età riproduttiva (3-6%), che si presenta con oligomenorrea e consegue ad una disregolazione endocrina generale, con obesità, irsutismo e insulinoresistenza. È associato a iperplasia endometriale 


 
NEOPLASIE OVARICHE 
Le neoplasie ovariche rappresentano il 6% di tutte le neoplasie femminili e si distinguono in epiteliali (carcinomi e adenomi), stromali e germinali. Nella maggior parte dei casi sono benigne (80%), mentre le neoplasie maligne tendono a presentarsi più tardivamente (45-65aa). 
I fattori di rischio per lo sviluppo di una neoplasia ovarica sono nulliparità, familiarità, disgenesia gonadica e fattori genetici, tra cui le mutazioni di BRCA1 e BRCA2. Queste mutazioni espongono ad un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma mammario. La probabilità che se ne sviluppi uno dei due è del 90%. Mentre per la mammella sono proponibili o la mastectomia bilaterale 
preventiva oppure uno screening mammografico molto frequente, per l’ovaio il rischio non può essere rimosso e il monitoraggio è difficile, in quanto i carcinomi hanno caratteristiche biologiche tali per cui beneficiano poco di un intervento precoce. 
Le ovaie, inoltre, possono essere sede di metastasi di neoplasie a distanza. Quelle che metastatizzano più facilmente all’ovaio sono il carcinoma della mammella, il carcinoma gastrico a cellule ad anello con castone per via peritoneale (tumore di Krukenberg) e i carcinomi intestinali. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma dell’ovaio 
 
T1 
 Tumore confinato alle ovaie: capsula intatta, non superficiale, citologia peritoneale -, monolaterale (T1a) o bilaterale (T1b), con rottura di capsula e/o superficiale e/o citologia peritoneale +, mono o bilaterale (T1c) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
 
T2 
 Estensione pelvica: citologia peritoneale – utero e/o tube, (T2a), altri tessuti (T2b), citologia peritoneale + (T2c) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, escluso peritoneo 
 
T3 
 Metastasi peritoneali extrapelviche microscopiche (T3a), macroscopiche =2cm (T3b) >2cm (T3c) 
  
  
 

 
TUMORI OVARICI DELL’EPITELIO DI SUPERFICIE 
Le neoplasie ovariche dell’epitelio di superficie possono essere sierose (50%), mucinose o endometrioidi, o varianti più rare. La maggior parte è rappresentata da tumori sierosi di alto grado. Bisogna ricordare che l’epitelio che riveste la superficie tubarica è estremamente simile all’epitelio celomatico dell’ovaio, pertanto qualora si riscontri una carcinomatosi peritoneale da parte di un tumore di questo tipo, in assenza di malattia evidente alle ovaie si deve andare a ricercare una neoplasia in sede tubarica. 
L’approccio chirurgico prevede la rimozione delle due ovaie, di utero e annessi uterini, cupola vaginale, linfonodi lomboaortici ed iliaci ed esecuzione di biopsie multiple e washing peritoneale. Ci si ricordi che non bisogna mai rompere cisti ovariche in addome per il rischio che esse siano neoplastiche e che si possa avere una disseminazione peritoneale generalizzata iatrogena. 
Solo a livello ovarico si hanno lesioni cistiche borderline: è una diagnosi di categoria e non di incertezza. Caratteristiche maligne di tali neoplasie borderline sono la proliferazione su più strati e la formazione di strutture papillari, senza invasione stromale in alcun punto.  
 
Le neoplasie sierose sono solitamente delle masse cistiche, tappezzate da un epitelio colonnare con o senza cilia apicali, oppure possono estendersi direttamente dalla superficie ovarica. Rappresentano il 40% di tutte le neoplasie ovariche, nella maggior parte dei casi (70%) benigne o borderline. Il CA125 è un marcatore presente ma aspecifico, in quanto si innalza in corso di flogosi aspecifica e di endometriosi. Si distinguono: 
- cistoadenoma sieroso: patologia benigna di dimensioni piccole o grandi (9-30 cm), che può anche essere asintomatica. Non si hanno sintomi endocrini e per questo spesso la diagnosi è tardiva. Si tratta di neoplasie prevalentemente monolaterali. La monolateralità e la unilocularità rappresentano due criteri che fanno propendere la diagnosi verso una patologia benigna. Istologicamente si nota un epitelio cilindrico ciliato monostratificato disposto su piccole proiezioni papillari.  

- tumore sieroso borderline: non mostra un’invasione stromale, ma si presenta sotto forma di papille (o micropapille, 5-10%) che crescono nelle cisti, ma anche in superficie. Le cellule neoplastiche sono variabili da uniformi, piccole, con nuclei ipercromatici a grandi con citoplasma eosinofilo e attività mitotica genericamente bassa. I corpi psammomatosi sono presenti ma meno abbondanti che nel carcinoma sieroso. Non si hanno aree di degenerazione necrotico-emorragica. Ha un basso potenziale di malignità, ma in un terzo dei casi è bilaterale e in due terzi dei casi mostra impianti peritoneali.  


- adenocarcinoma sieroso: è caratterizzato dalla formazione di papille sulla superficie dell’ovaio con infiltrazione dello stroma ovarico, sfaldamento di cellule neoplastiche e conseguente impianto in sede peritoneale. Nella valutazione di una tale paziente, pertanto, bisogna porre particolare attenzione alla presenza di falde ascitiche in addome ed eseguire indagini al momento dell’operazione (citologico su ascite o washing peritoneale). Il 65% degli adenocarcinomi sierosi sono bilaterali al momento dell’intervento, nella maggior parte dei casi per trasmissione endocavitaria, ma in una percentuale minore della popolazione per sviluppo sincrono di due neoplasie su un substrato genetico a rischio. Si tratta di una neoplasia in parte cistica e in parte solida, che può essere di piccole dimensioni oppure raggiungere anche 20cm di diametro. Se ne distinguono una variante ghiandolare (con formazioni tubulari irregolari), una papillare (con assi fibrovascolari contenenti anche corpi psammomatosi), una solida. Il grading 1/2/3 è utilizzato anche in clinica in quanto ha un valore predittivo di risposta alla terapia e prognostico, a prescindere dalla terapia. La sopravvivenza a 5 anni è del 40% circa, differente a seconda del grading e dello stadio. Ora si cerca di eliminare la categoria intermedia G2, sostituendo un grading di alto e basso grado. Le neoplasie di basso grado mostrano mutazioni di KRAS e BRAF, quelle di alto grado mutazioni di TP53. 


Gli impianti peritoneali possono essere non invasivi (papillari) o invasivi. In questi ultimi si ha una notevole reazione desmoplastica, conseguente all’attivazione di fattori di crescita fibroblastici, che stimolano i fibroblasti non neoplastici a produrre collagene. Si tratta perciò tipicamente di tumori duri. Gli impianti non invasivi sono più frequenti nei tumori sierosi borderline, mentre quelli invasivi degli adenocarcinomi sierosi. La sopravvivenza a 10 anni tra gli impianti non invasivi e quelli invasivi passa dal 100% al 30%. 
 
Si hanno poi le neoplasie mucinose, più rare (25%). Hanno una prognosi maggiormente favorevole (85% benigni o borderline), anche se possono crescere di più. Sono frequentemente associati a mutazioni di KRAS, che si sviluppano già nelle forme benigne e borderline. 
Si tratta di masse di grosse dimensioni, solitamente unilaterali (80% dei casi), con superficie liscia e comprendenti cisti più spesso multiloculari, ripiene di materiale mucoide. 
Nelle forme benigne le cisti sono tappezzate da cellule colonnari con un vacuolo apicale contenente mucina, simili alle cellule epiteliali o cervicali. 
Nel cistadenocarcinoma mucinoso l’aspetto è meno caratterizzato dalla presenza di papille, ma si ha la formazione di strutture a crescita solida o ghiandolare “spalla contro spalla”, con invasione dello stroma ovarico. È possibile un’involuzione necrotico-emorragica della lesione. Questo fa sì che ci si domandi se sia una neoplasia mucinosa primitiva dell’ovaio oppure una localizzazione secondaria di una neoplasia mucinosa di un altro organo a distanza. Qualora la neoplasia sia bilaterale e multinodulare, sarà più probabile la sua origine metastatica.  
Una gravissima complicanza aggiuntiva è quella di un possibile sviluppo di pseudomixoma peritonei. Questo si manifesta con un quadro occlusivo intestinale conseguente all’impacchettamento delle anse intestinali dal materiale neoplastico. Si ha anche il quadro di “pelvi/addome congelato”. In presenza di pseudomixoma peritonei bisogna ricercare la sede di origine; oltre alle ovaie l’altra sede fondamentale è l’intestino, in particolare l’appendice vermiforme. Il primo obiettivo del trattamento in caso di pseudomixoma peritoneale è la canalizzazione dell’alvo. Per la diagnosi differenziale della localizzazione è fondamentale l’immunoistochimica (vedi dopo). Gli impianti peritoneali in corso di neoplasie mucinose si distinguono in:  
- carcinomatosi peritoneale mucinosa, con impianti più profondi e prognosi nefasta (1-10% a 5 anni) 


- adenomucinosi disseminata del peritoneo, in cui gli impianti proliferano più lentamente e con prognosi decisamente migliore (70% a 5 anni). Solitamente deriva dall’appendice 


 
Si hanno altre varietà di carcinomi dell’epitelio di superficie: 
- carcinoma endometrioide (10-20%, 40-60aa), sempre maligno e associato in un terzo dei casi ad un carcinoma endometriale. Si può avere endometriosi associata (15-20%). Macroscopicamente si presenta come una massa grossa (10-20cm) con aspetti misti solidi e cistici, bilaterale in più di un terzo dei casi. Istologicamente, si possono distinguere forme ben differenziate costituite da ghiandole regolari composte da epitelio stratificato senza mucina, simili a quelle dell’endometrio. Si hanno varianti cribriformi, villoghiandolari e a differenziazione squamosa. Le mutazioni più frequenti sono a carico di PTEN, KRAS e della via di segnale della ß-catenina, oltre all’instabilità dei microsatelliti. Tra i marcatori utilizzati si hanno la vimentina e le citocheratine. La sopravvivenza a 5 anni è del 50-75%.  

- carcinoma a cellule chiare (10%, 50-60aa), maligno, costituito da cellule poligonali o hobnail con abbondante citoplasma chiaro, contenente glicogeno. Macroscopicamente si presenta come una massa grossa (15cm), solitamente con cisti uniloculari a parete spessa e componente solida. La sopravvivenza a 5 anni è rarissima, nelle forme estese al di là dell’ovaio 

- tumore di Brenner, raro, ma che a differenza degli altri è un tumore solido. La diagnosi differenziale deve essere fatta con le neoplasie stromali. Quasi sempre si tratta di una neoplasia benigna. Macroscopicamente, si presenta come una massa ampia fino a 30cm, quasi sempre unilaterale. Le cellule che la compongono sono identiche a quelle dell’urotelio e si organizzano in nidi posti all’interno di uno stroma di tipo ovarico. 


 
Tra i marcatori neoplastici delle neoplasie di superficie ovariche si hanno la citocheratina 7, espressa da tutti i carcinomi dell’epitelio di superficie ovarico (e anche da mammella, apparato respiratorio e stomaco) ma non dall’intestino. I carcinomi sierosi esprimono il CA125, mentre quelli mucinosi la citocheratina 20 e la CDX2, espresse anche dai carcinomi intestinali. 
 
NEOPLASIE OVARICHE DELLA LINEA GERMINALE 
Sono simili ai tumori a cellule germinali del testicolo e rappresentano il 15-20% di tutte le neoplasie ovariche. Per la maggior parte si tratta di teratomi benigni cistici. 
 
Mentre nel maschio non esiste un teratoma benigno, infatti, nella femmina tale neoplasia è di riscontro frequente. È detta anche teratoma maturo o cisti dermoide. Si tratta di una neoplasia di riscontro occasionale, bilaterale nel 10-15% dei casi. 
Si presenta come una cisti uniloculare, tappezzata da epidermide e contenente vari tessuti tra cui osso, capelli, cartilagine, denti. Talvolta si può avere un teratoma con esclusiva differenziazione in tessuto tiroideo, con conseguente quadro di ipertiroidismo paraneoplastico (struma ovarii). Le forme di teratoma maligne, immature, sono rare e si presentano come masse solide con aree di degenerazione necrotico-emorragica, contenenti il tipico miscuglio di tessuti. 
 
Il disgerminoma è il corrispettivo ovarico del seminoma testicolare e rappresenta il principale tumore maligno a cellule germinali: si presenta come una massa quasi sempre unilaterale, solida e di dimensioni variabili, costituita da cellule grandi, con citoplasma chiaro e nuclei centrali, disposte in trabecole o cordoni. La massa non induce reazione desmoplastica e pertanto si presenta tesoelastica. È possibile osservare il tipico infiltrato linfocitario. Come il seminoma, è notevolmente responsivo alla chemioterapia antineoplastica. 
 
I tumori del seno endodermico, anche detti tumori del sacco vitellino, sono rari, pur rappresentando il secondo tumore a cellule germinali per frequenza. Istologicamente sono caratterizzati dalla presenza di strutture somiglianti ai seni endodermici, costituite da un capillare centrale circondato da cellule simili a glomeruli primitivi a corona raggiata, dette corpi di Schiller-Duval. Esprimono AFP e a1-AT.  
 
Il coriocarcinoma nella femmina origina più frequentemente dalla placenta che non dall’ovaio. Nelle forme ovariche si mostra frequentemente associato ad altri istotipi, è estremamente maligno, con metastatizzazione a distanza al momento della diagnosi. Esprime ß-hCG. Raramente risponde alla chemioterapia (diversamente da quello di origine placentare) e ha prognosi pessima. 
 
TUMORI DEI CORDONI SESSUALI-STROMALI 
Sono caratterizzati dalla presenza di una sintomatologia endocrina, in quanto producono ormoni estrogeni o androgeni. La tipologia di sintomi non dipende solamente dalla tipologia di ormone prodotta ma anche dall’età della paziente, in quanto si possono avere quadri di pubertà precoce, metrorragia, irregolarità mestruali e anovulazione, amenorrea. 
Sono neoplasie rare: 
- i tumori delle cellule della granulosa e della teca (5% del totale) nel 65% dei casi insorgono in età postmenopausale. Sono solitamente unilaterali e si presentano come masse solide contenenti cellule poligonali organizzate in cordoni o trabecole. Talvolta producono strutture ghiandolari tipiche, ripiene di materiale amorfo eosinofilo, dette corpi di Call-Exner. Hanno una prognosi benigna nella quasi totalità dei casi, ma una piccola percentuale, non riconoscibile in precedenza, può andare incontro a trasformazione maligna. Esistono forme estrogeno-secernenti e l’inibina è un marker utile. 

- i (fibro)tecomi (4% del totale) sono tumori solidi dell’ovaio, solitamente monolaterali, costituiti da una componente fibroblastica e/o da cellule fusiformi contenenti vacuoli lipidici. Se di dimensioni superiori a 6cm danno in una percentuale elevata di casi (40%) ascite e idrotorace a destra, da ricercare (sindrome di Meigs). Sono neoplasie benigne.  

- gli androblastomi o tumori a cellule di Sertoli/Leydig (<1% del totale) sono rarissimi e si manifestano con effetti di mascolinizzazione. Si presentano come masse giallo oro composte di cellule più o meno differenziate rassomiglianti alla controparte normale 

- altri tumori, rarissimi, sono i tumori a cellule ilari (tumori puri a cellule di Leydig) e i gonadoblastomi. 


 
Patologia di utero e annessi uterini 
MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA – PID 
La malattia infiammatoria pelvica è una patologia che colpisce donne in tutte le età. Ha una manifestazione subdola, come dolore costante a livello della pelvi, conseguente a processi infettivi ascendenti di utero, salpingi o ovaie. I più frequenti agenti eziologici coinvolti sono infatti Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Actinomyces spp. 
Fattori predisponenti sono quelli tipici delle malattie sessualmente trasmissibili come il cambio frequente di partner, la presenza di IUD, il mancato utilizzo di metodi di barriera. 
 
PATOLOGIA DELLE SALPINGI 
La principale patologia delle salpingi è la salpingite, che può portare a PID. In particolare, l’infezione da gonococco dà manifestazioni locali conseguenti ad un’importante infiammazione acuta con infiltrato neutrofilo e linfoplasmacellulare della mucosa superficiale. Si hanno secrezione 
abnorme e massiva liquida a livello della mucosa tubarica a cui segue una salpingite acuta suppurativa con sfaldamento delle cellule epiteliali e delle pliche. Le cilia si bloccano e il materiale purulento si può organizzare (ascesso tubo-ovarico) oppure raccogliersi nel lume della tuba (piosalpinge). In caso di salpingite non gonococcica si ha più frequentemente un’ascessualizzazione; il materiale ascessuale può giungere in peritoneo, dando una peritonite. 
La salpingite acuta deve essere curata prontamente, in quanto la forma cronica può causare sclerosi con chiusura delle tube (salpingite follicolare cronica) o chiusura delle fimbrie (idrosalpinge) e conseguenti problemi di fertilità, oppure estendersi ad ovaie e peritoneo. 
Le infezioni da Actinomyces sono particolarmente frequenti in caso di utilizzo di IUD e si manifestano anatomopatologicamente come granuli sulfurei. 
La salpingite tubercolare deriva da una disseminazione per via ematica del micobatterio, che può andare a formare granulomi o masse pseudotumorali caseose a livello dell’organo. 
Nel caso di evoluzione dell’infezione da gonococco si ha contrazione inefficiente della tuba, con conseguente formazione di diverticoli. 
Una donna che non riesce ad avere figli, pertanto, dovrà eseguire un’isterosalpingografia, qualora si riscontrino dei diverticoli si parla di salpingite istmica nodosa. Essa non deve essere operata ma seguita nel tempo. 
 
Le neoplasie delle salpingi sono rare, ma sono quasi sempre carcinomi tubarici, spesso su base familiare correlata a mutazioni di BRCA1, con diffusione all’ovaio. Si tratta di neoplasie aggressive. Si possono anche avere fibromi, miomi, leiomiomi, angiomi. Sono rari ma sono causa di sterilità o di gravidanze ectopiche. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma delle salpingi 
 
T1 
 Tumore confinato alle tube: senza penetrazione della sierosa o ascite, monolaterale (T1a) o bilaterale (T1b), con penetrazione della sierosa e/o ascite (T1c) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
 
T2 
 Estensione pelvica: utero e/o ovaie (T2a), altri tessuti (T2b), citologia peritoneale + (T2c) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, escluso peritoneo 
 
T3 
 Metastasi peritoneali extrapelviche microscopiche (T3a), macroscopiche =2cm (T3b) >2cm (T3c) 
  
  
 

 
PATOLOGIA UTERINA 
L’utero ha un peso di circa 50g ed ha dimensioni di circa 8x6x3cm nelle donne nullipare in età fertile; con le gravidanze aumentano le dimensioni e il peso, che poi si riducono con la menopausa di circa la metà. Una porzione fondamentale per la patologia uterina è la giunzione squamocolonnare, posta all’interno del canale uterino, subito dopo l’orifizio uterino esterno, nel collo dell’utero, dove sono presenti cellule mucipare caliciformi. Come tutte le zone di passaggio è una zona sottoposta a maggiore instabilità cellulare e le cellule mucipare possono andare incontro a metaplasia squamosa in caso di infezione da parte di HPV (vedi dopo).  
Normalmente, la giunzione è appena all’interno del canale, dopo il parto si ha però uno scivolamene verso l’esterno, con esposizione della mucosa monostratificata in vagina e possibile spotting (modeste perdite ematiche vaginali intermestruali). Si parla in questo caso di ectropion. 
Il corpo dell’utero, internamente, è rivestito dalla mucosa endometriale, che va incontro a cambiamenti ciclici con il ciclo mestruale femminile. 
All’inizio del flusso si ha distaccamento dei due terzi superiori dell’endometrio (endometrio funzionale). Successivamente, gli estrogeni stimolano la proliferazione dell’endometrio basale, sia nella componente ghiandolare, che presenta tubuli lineari con epitelio colonnare pseudostratificato, sia nella componente stromale, composta di cellule fusiformi. Dopo l’ovulazione si ha la fase secretoria, con presenza di vacuoli in sede basale, sottonucleare, dell’epitelio ghiandolare, con dilatazione ghiandolare e rilascio del secreto nei lumi ghiandolari attorno ai giorni 18-24. Le ghiandole diventano tortuose e si ha formazione di arteriole spirali a livello 
stromale, regolata dal progesterone. Il crollo dei livelli di progesterone in caso di mancata fertilizzazione causa emorragia stromale e inizio del flusso mestruale successivo. 
 
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA 
Il carcinoma della cervice uterina o della portio vaginalis è la seconda neoplasia femminile nel mondo, anche se l’incidenza delle forme invasive si è ridotta grazie ai protocolli di screening (vedi dopo) e di vaccinazione contro i ceppi oncogeni principali di HPV. Per quanto riguarda la cervice, infatti, i principali fattori di rischio sono le infezioni persistenti da ceppi HPV oncogeni (HPV-16, 60% e 18, 10% più altri ceppi minori), attività sessuale precoce, elevato numero di partner sessuali, partner con numerose partner precedenti, elevata parità, assenza di circoncisione maschile.  
Nella storia naturale dello sviluppo del carcinoma della cervice uterina si ha sempre una fase intermedia con lesione preinvasiva (vedi dopo), motivo per cui è utile lo screening. Questo viene eseguito mediante un esame citologico con colorazione Papanicolau (Pap-test). Esso può essere normale, mostrare caratteristiche non neoplastiche (ad esempio, infiammatorie), oppure essere patologico dal punto di vista oncologico. In questo caso il Pap-test viene refertato in base alla gravità dell’atipia cellulare con due sistemi: il più antico chiama la lesione cervical intraepithelial neoplasia (CIN) e la distingue nei gradi 1-2-3, il più recente (Bethesda) chiama la lesione squamous intraepithelial lesion (SIL) e la distingue in basso (L-SIL) e alto grado (H-SIL). 
HPV infetta le cellule dello strato basale dell’epitelio, più frequentemente in sedi di metaplasia squamosa a livello della giunzione squamocolonnare. All’osservazione microscopica si può notare l’effetto citopatico diretto dato dalla replicazione del virus (in tutti gli strati dell’epitelio), detta coilocitosi: presenza di nuclei atipici (grandi, ipercromatici, con cromatina granulare) e alone bianco perinucleare. In assenza di altre alterazioni nucleari (ad esempio la binucleazione) e con limitazione al terzo inferiore dell’epitelio (in caso di biopsia), si pone un referto di L-SIL, corrispondente a CIN1, il primo livello possibile nella strada verso un possibile carcinoma della cervice uterina. Lo screening di secondo livello è rappresentato dalla colposcopia. La lesione può scomparire qualora si abbia contratto l’HPV ma il suo genoma sia rimasto in forma episomica, cioè non sia stato incorporato nel DNA. In questo modo, il virus può essere eliminato dallo sviluppo di una risposta immunitaria efficace e la donna guarisce, con scomparsa della coilocitosi al Pap-test di controllo (più di 2/3 dei casi). In 1/3 dei casi, invece, il genoma virale si integra a livello nucleare e la L-SIL evolve al controllo in H-SIL/CIN2-3 (aumento delle atipie, coinvolgimento dei 2/3 superiori dell’epitelio). In questo caso non si ha più possibilità che la lesione torni indietro, può solo progredire e perciò va trattata (vaporizzazione laser o conizzazione). Si noti, però, che un 20% di HSIL insorge senza una precedente LSIL. 
In caso di displasia di alto grado si notano nuclei ipercromici, rappresentanti di una tumultuosa attività nucleare e una variazione del rapporto nucleo/citoplasma. All’istologia si perdono gli aloni di coilocitosi non perché l’infezione sia guarita, ma in quanto vengono mascherati da altre alterazioni. Si nota una displasia con mancato gradiente maturativo dell’epitelio, per cui le cellule in superficie si presentano con un nucleo anche grosso. 
L’esecuzione di una biopsia è importante per valutare se tale alterazione sia o meno invasiva.  
 
L’evoluzione dell’HSIL a carcinoma squamoso del collo dell’utero, la variante più frequente (80% dei casi), è rara nelle località in cui viene eseguito lo screening. Altre varianti sono l’adenocarcinoma (15%), il carcinoma adenosquamoso e i carcinomi neuroendocrini. Tutte queste tipologie di carcinoma del collo dell’utero sono correlate ad infezione cronica da HPV. Si tratta di una neoplasia invasiva, aggressiva e difficile da trattare. Macroscopicamente le masse possono avere crescita esofitica o infiltrante. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma del collo dell’utero 
 

T1 
 Tumore limitato alla cervice: microscopico con invasione stromale =3mm e laterale =7mm (T1a1), stromale 3-5mm e laterale =7mm (T1a2), macroscopico =4cm (T1b1) o >4cm (T1b2) 
 N0 N1 M0 M1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, compresi peritoneo, LN  
 
T2 
 Tumore invasivo ma non alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina: con risparmio dei parametrî =4cm (T2a1) o >4cm (T2a2), con invasione dei parametrî (T2b) 
  
 sopraclaveari, mediastinici o paraaortici, polmone, fegato, osso 
 
T3 
 Malattia estesa al terzo inferiore della vagina (T3a) e/o alla parete pelvica con o senza danno renale (T3b) 
  
  
 
T4 
 Invasione della mucosa vescicale o rettale e/o al di fuori della piccola pelvi 
  
  
 

 
ENDOMETRIOSI 
L’endometriosi è una patologia caratterizzata dalla presenza di ghiandole endometriali ectopiche, che rispondono agli stimoli ormonali ciclici. Si parla di endometriosi qualora esse siano localizzate al di fuori dell’utero (prevalenza 10%), di adenomiosi qualora siano localizzate ectopicamente nella muscolare uterina (prevalenza 20%). Ciò che permette di differenziare un’endometriosi da un carcinoma endometriale metastatico qualora ci si trovi di fronte ad una biopsia con presenza di ghiandole endometriali ectopiche è, rispettivamente,  la presenza o assenza di stroma citogeno. Si ha un aumento del CA125 (aspecifico). 
Si ritiene che tale patologia insorga in seguito a impianto di cellule endometriali conseguente a passaggio retrogrado di materiale mestruale in peritoneo. Tuttavia, sembra che altri fattori non ancora identificati abbiano un ruolo. 
A livello ovarico una localizzazione di endometriosi può essere responsabile della formazione di cisti cioccolato (anche dette endometriomi), con contenuto corpuscolato e presenza di macrofagi ricchi di emosiderina in seguito a fagocitosi del materiale ematico sfaldato durante il corso dei cicli mestruali. A livello tubarico una localizzazione di endometriosi espone ad un elevato rischio di gravidanza extrauterina per la possibilità di occlusione della tuba e di alterazione della sua motilità. A livello peritoneale la manifestazione tipica è quella di dolore correlato con le fasi del ciclo. 
 
IPERPLASIA ENDOMETRIALE 
L’endometrio è un tessuto ormono-dipendente, in cui una stimolazione estrogenica eccessiva causa iperplasia delle ghiandole endometriali, senza proporzionato aumento della componente stromale. Tale eccessiva stimolazione estrogenica può essere: 
- relativa: per mancato bilanciamento con i progestinici (anovulazione, assunzione di estrogeni) 

- assoluta: per iperestrogenismo assoluto (neoplasie ormonosecernenti, obesità, diabete…) 


Bisogna ricordare che il tamoxifene è un agonista/antagonista estrogenico, usato nel trattamento del carcinoma mammario, che stimola l’endometrio; è pertanto opportuna una valutazione ecografica transvaginale per valutare lo spessore endometriale e interrompere la terapia eventualmente per tre mesi. 
L’iperplasia endometriale si può distinguere in semplice e complessa, con o senza atipie.  
L’iperplasia semplice è caratterizzata dalla presenza di ghiandole irregolari, dilatate e di varie dimensioni, con lieve aumento del rapporto ghiandole/stroma. Le cellule si mostrano simili a quelle dell’endometrio nella fase proliferativa. Raramente, le cellule di tale iperplasia semplice mostrano atipie come la perdita di polarità, la presenza di nuclei vescicolari con nucleoli evidenti. 
L’iperplasia complessa senza atipie mostra ghiandole affollate, spalla contro spalla, con poco stroma interposto e forma ramificata. Le mitosi sono abbondanti e le cellule normali. Qualora tali cellule mostrino atipia, si parla di iperplasia complessa con atipie, distinguibile dal carcinoma endometriale solamente su materiale operatorio di isterectomia.  
È utile ricordare che l’iperplasia endometriale può progredire in carcinoma endometriale, in particolare dal 23 al 48% dei casi di iperplasia complessa con atipie mostra foci neoplastici. L’ipotesi che l’iperplasia endometriale rappresenti un precursore del carcinoma è data dal riscontro in un 20% dei casi di mutazioni di PTEN, che vengono riscontrate in percentuali molto più elevate (30-80%) nei carcinomi endometriali. 
In caso si proceda al raschiamento uterino, il materiale rimosso viene inviato all’anatomopatologo, per la valutazione di presenza di iperplasia tipica o atipica e la valutazione della presenza di un eventuale focolaio di carcinoma dell’endometrio. 
 
CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO 
Il carcinoma del corpo dell’utero o carcinoma dell’endometrio ha un picco in età avanzata, attorno ai 55-65 anni (manifestazione: sanguinamento postmenopausale). Rappresenta la neoplasia invasiva più comune dell’apparato genitale femminile, grazie alla riduzione dei casi di carcinoma del collo dell’utero invasivi resa possibile dallo screening. 
Macroscopicamente, si presenta come una o più masse di consistenza friabile, infiltranti la parete dell’organo o a crescita esofitica. Microscopicamente si distinguono: 
- carcinomi di tipo I: rappresentano l’80% di tutti i carcinomi endometriali. Nella stragrande maggioranza dei casi sono adenocarcinomi endometrioidi, costituiti da ghiandole simili a quelle del normale endometrio, molto ravvicinate (spalla a spalla), con poco stroma frammisto. Il grading si basa sulla percentuale di crescita solida: <5% (G1), 5-50% (G2), >50% (G3). Originano da un’iperplasia endometriale e, pertanto, fattori di rischio per lo sviluppo di tale neoplasia sono il diabete, l’obesità, l’ipertensione, l’infertilità e la stimolazione estrogenica non bilanciata. Frequentemente presentano mutazioni di PTEN, a cui si aggiungono instabilità dei microsatelliti, mutazioni di KRAS e della via di segnale della ß-catenina. 

- carcinomi di tipo II (non endometrioidi), ad insorgenza più tardiva e solitamente associati ad atrofia endometriale. Si hanno diverse varianti: sierosa (sovrapposta al carcinoma sieroso dell’ovaio), a cellule chiare, tumore mülleriano misto maligno (MMMT, carcinosarcoma, con alterazioni sia dell’epitelio ghiandolare sia dello stroma). Frequentemente presentano mutazioni di p53 che ne causano un accumulo visibile alla immunoistochimica. Sono sempre di alto grado e hanno una prognosi scarsa. 


 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma endometriale 
 
T1 
 Tumore confinato al corpo dell’utero: <1/2 miometrio (T1a), >1/2 miometrio (T1b) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali 
 
T2 
 Invasione del connettivo stromale della cervice 
  
  
 
T3 
 Coinvolgimento della sierosa o degli annessi uterini (T3a), della vagina o dei parametrî (T3b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza, esclusi annessi uterini e 
 
T4 
 Invasione della mucosa vescicale o intestinale 
  
 tessuti pelvici e addominali 
 

 
FIBROLEIOMIOMI UTERINI 
I fibroleiomiomi uterini sono neoplasie benigne che si sviluppano a livello della muscolatura liscia dell’utero. Sono la più frequente neoplasia femminile. Molto spesso si presentano come masse solide multiple di varie dimensioni, biancastre e nettamente circoscritte, localizzate a livello del miometrio. A seconda della sede si distinguono leiomiomi:  
- sottomucosi, che possono manifestarsi con spotting 

- intramurali, che possono causare metrorragia per alterazione della contrattilità uterina o sintomi da compressione di retto o vescica 

- sottosierosi, se peduncolati possono andare incontro a torsione vascolare 


Microscopicamente, si presentano costituiti da fasci spiraliformi di cellule fusate uniformi, con processi citoplasmatici bipolari e scarse figure mitotiche. L’intervento chirurgico è indicato solamente nei casi fortemente sintomatici e nelle donne che vogliano intraprendere la gravidanza e abbiano notevoli lesioni sottosierose o intramurali. 
Esistono anche i leiomiosarcomi, definiti da un numero di mitosi =10 per 10 campi ad alto ingrandimento e da cellule maggiormente atipiche o necrosi intratumorale, che però non derivano da trasformazione maligna di fibroleiomiomi. 
 
SARCOMA DELLO STROMA ENDOMETRIALE 
Il sarcoma dello stroma endometriale è un tumore raro, molto aggressivo, con una sopravvivenza a 5 anni del 50%. È associato alla traslocazione t(7;17) che porta alla formazione della proteina chimerica JAZF1-JJAZ1. Si presenta come stroma endometriale infiltrante le fibre del miometrio e invade i vasi linfatici. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del sarcoma dello stroma endometriale 
 
T1 
 Tumore confinato all’utero: =5cm (T1a), >5cm (T1b) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN pelvici  
 
T2 
 Estensione pelvica: agli annessi (T2a), ad altri tessuti (T2b) 
 N2 
 Diffusione ai LN paraaortici 
 
T3 
 Infiltrazione dell’addome in uno (T3a) o più (T3b) siti 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: LN inguinali, peritoneo, 
 
T4 
 Invasione della vescica o del retto 
  
 Polmone, fegato, osso 
 

 
PATOLOGIA VULVOVAGINALE 
La vulva e la vagina possono essere colpite da tutta una serie di patologie, di cui sicuramente le più importanti (sebbene rare) sono quelle neoplastiche. 
La vulva, essendo una zona di epidermide costantemente esposta a secrezioni ed umidità, è maggiormente prona allo sviluppo di patologie di interesse dermatologico infettive (condilomi acuminati – HPV-6 e 11, non oncogeni) e non (lichen sclerosus, iperplasia squamocellulare - lichen simplex cronico). 
La vagina può andare incontro a varie patologie malformative quali la vagina settata (rara, associata a esposizione in utero a DES), adenosi vaginale (persistenza di tessuto colonnare a livello della portio e della vagina superiore), cisti dei dotti di Gartner. 
 
La forma più comune di neoplasia maligna vulvare è il carcinoma squamocellulare, distinto nella variante basalioide/verrucosa (30%), associata ad infezione da ceppi oncogeni di HPV (HPV-16, 18, 31), e nella variante cheratinizzante (70%), non associata ad infezione da HPV ma a condizioni dermatologiche (lichen). Le lesioni invasive sono sempre precedute da lesioni preinvasive, dette vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), dette classiche nelle lesioni HPV-correlate e differenziate/simplex nelle altre. Esse si presentano macroscopicamente come zone ipercheratotiche rilevate. Il carcinoma basalioide istologicamente presenta cellule piccole e immature, organizzate in nidi e cordoni, la variante verrucosa ha crescita esofitica e mostra spesso coilocitosi. Le forme cheratinizzanti mostrano nidi o lamelle con evidenti perle cornee. La metastatizzazione linfatica è ai linfonodi inguinali, pelvici, iliaci e para-aortici. La prognosi peggiora notevolmente in lesioni di grandi dimensioni (>2cm, 10% a 5 anni). 
Altre patologie neoplastiche vulvari sono l’idradenoma papillare, di derivazione dalle cellule apocrine (simile ai papillomi intraduttali mammari), la malattia di Paget extramammaria e il melanoma.  
Anche la vagina può andare incontro a carcinoma squamocellulare, associato anch’esso all’infezione da parte di ceppi oncogeni di HPV. Anche in questo caso si ha una lesione preinvasiva, detta vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN). Più rari i tumori di origine dai tessuti mesenchimali. 
 
Patologia gravidica 
GRAVIDANZA ECTOPICA 
Si parla di gravidanza ectopica o extrauterina, qualora il prodotto del concepimento si impianti in una sede anomala, al di fuori del corpo dell’utero. Il 90% di tali gravidanze insorge a livello tubarico (istmico, ampollare, infundibolare), seguito da localizzazioni ovariche, nel corno uterino o addominali. Si tratta di una circostanza relativamente frequente (1/150), favorita da condizioni quali pregressa PID con salpingite cronica follicolare, focolai di endometriosi tubarica, presenza di IUD (RR 2,5%). Possono evolvere con quadri di: 
- emosalpinge, per erosione della muscolatura salpingea da parte delle arteriole spirali della placenta, con eventuale perforazione nel legamento largo ed emoperitoneo 


- aborto intraperitoneale 

- regressione spontanea 


Ovunque sia localizzato l’embrione, l’endometrio risponde agli stimoli ormonali come in corso di una qualunque gravidanza, ossia proliferando con presenza di cellule chiare (fenomeno di Arias-Stella). Una gravidanza ectopica si manifesta solitamente con dolore addominale e, in caso di rottura, con addome acuto e shock emorragico. 
 
PREECLAMPSIA ED ECLAMPSIA 
La preeclampsia è una sindrome sistemica dell’ultimo trimestre di gravidanza, che esordisce con ipertensione, seguita da proteinuria ed edemi diffusi (prevalenza 3-5% delle gravidanze). Colpisce in particolar modo le donne primipare e può evolvere nel quadro conclamato di eclampsia, con convulsioni, emorragia cerebrale e CID. Un altro quadro grave associato è quello della sindrome HELLP, caratterizzata da emolisi, innalzamento degli enzimi epatici e trombocitopenia. 
La preeclampsia è probabilmente dovuta all’incapacità di maturazione delle cellule endoteliali che rivestono le arterie spirali della decidua nel punto di impianto del trofoblasto, con conseguente disfunzione endoteliale e ostruzione meccanica e funzionale delle arteriole, ischemia placentare ed aumento di angiotensina II e trombossano. Si hanno perciò ipertensione e danno endoteliale, su cui può instaurarsi un quadro di CID. 
All’esame della placenta si possono notare zone infartuali, ematomi retroplacentari e alterazioni dei vasi deciduali (trombosi, assenza di conversione fisiologica, necrosi fibrinoide). 
 
 
 
MOLA IDATIFORME 
La mola idatiforme o vescicolare è una patologia del trofoblasto caratterizzata da un rigonfiamento cistico dei villi coriali, che si presentano simili a chicchi d’uva trasparenti. Si ha anche proliferazione (completa o parziale) della componente trofoblastica. Si manifesta con perdite ematiche, utero voluminoso, aumento dell’hCG. È dovuta ad una fertilizzazione anomala dell’ovocita. Nelle forme complete si ha fertilizzazione di un ovocita che ha perso il nucleo da parte di uno spermatozoo con successiva duplicazione cromosomica (omozigote) oppure da parte di due spermatozoi (eterozigote). Le forme parziali, invece, conseguono a dispermia, con prodotto del concepimento poliploide. 
 
La forma completa può evolvere in coriocarcinoma (2,5% dei casi, 50% dei casi di coriocarcinoma sono preceduti da una mola), con un ulteriore aumento di hCG e manifestazioni sistemiche (differentemente da quello ovarico, risponde bene alla chemioterapia), oppure in una mola invasiva, con persistenza dei livelli elevati di hCG e possibilità di embolizzazione del materiale trofoblastico a livello polmonare e cerebrale. 
 
Anatomia patologica dell’apparato endocrino 
Patologia ipofisaria 
L’ipofisi si distingue in adenoipofisi, costituita da epitelio, e in neuroipofisi, costituita da glia. Le dimensioni dell’ipofisi sono 1x0,5 cm, pesa 400-900mg. Il 50% delle cellule dell’adenoipofisi producono GH (acidofile), il 15% prolattina (acidofile), il 15% ACTH/POMC/ßMSH (basofile), il 10% FSH/LH (basofile), il 10% TSH (basofile-cromofobe). La neuroipofisi vede prolungamenti provenienti dai neuroni dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo, che rilasciano in circolo ossitocina e ormone antidiuretico. 
Da un punto di vista clinico, si distinguono condizioni di iperpituitarismo, conseguenti ad iperplasia delle cellule dell’adenoipofisi, adenomi ipofisari o carcinomi dell’ipofisi (oltre a sindromi paraneoplastiche), e condizioni di ipopituitarismo, conseguenti ad ipoplasia ipofisaria (sindrome della sella vuota), eventi ischemici, patologie granulomatose, autoimmuni, neoplastiche, traumatiche (accidentali e iatrogene), genetiche. 
 
ADENOMI IPOFISARI 
Gli adenomi ipofisari rappresentano il 10% delle neoplasie intracraniche, la loro prevalenza va dal 6 al 22% nelle casistiche autoptiche non selezionate. 
Alla RM un adenoma ipofisario si presenta come una lesione ipercaptante uniforme a localizzazione sellare, con assenza di edema perilesionale (la formazione di esso, infatti, dipende dalle dimensioni e dalla velocità di crescita del tumore stesso). A seconda delle dimensioni si parla di micro- (<1cm) o macroadenoma (>1cm). Questi ultimi possono più frequentemente causare sintomi di massa e di compressione del parenchima sano dell’ipofisi, con conseguente panipopituitarismo. Presentano più frequentemente fenomeni degenerativi necrotico-emorragici. 
Istologicamente si può notare la formazione di rosette, strutture in cui le cellule si dispongono attorno a prolungamenti nervosi centrali, formate tipicamente dalle neoplasie neuroendocrine o di origine neuronale. Si parla di pseudorosette qualora le cellule si dispongano in tale modalità attorno ad un vaso sanguigno. 
Dal punto di vista cellulare si distinguono adenomi a cellule acidofile (40%), cromofobe (40%), basofile (10%), oncocitiche (10%). La maggior parte degli adenomi secerne una qualche molecola ormonale (più frequentemente, prolattina 30%, ormone della crescita e ACTH), mentre solo il 25% dei tumori si presenta non secernente (più frequentemente macroadenomi cromofobi). 
Si parla di adenoma atipico qualora la proliferazione, valutata mediante colorazione per Ki67, sia superiore al 3%. Si tratta di un cutoff basso, ma che rappresenta lo spartiacque per le neoplasie ipofisarie. Non si parla di rischio di trasformazione in carcinoma, ma di un rischio maggiore di recidiva postchirurgica. 
 
CRANIOFARINGIOMA 
Il craniofaringioma è una patologia specifica della regione sovrasellare, che si ritiene derivare da residui della tasca di Rathke. Tipicamente (variante adamantinomatosa), si tratta di una patologia benigna, a crescita lenta, dell’età pediatrica, di dimensioni attorno ai 3-4cm, con cisti dal contenuto denso oleoso. Istologicamente, presenta nidi o cordoni di epitelio squamoso stratificato (con cheratina compatta, lamellare) e calcificazioni distrofiche simili allo smalto dei denti. Alla RM si presenta come una massa disomogenea, con aree grigie molto ipodense, cistiche e calcificazioni irregolari. Importante la diagnosi differenziale con un sarcoma dell’osso insorto in tale sede. 
Più raramente, si ha la variante papillare, tipica dell’anziano, senza epitelio squamoso calcifico né cisti. 
 
CARCINOMA IPOFISARIO 
Il carcinoma ipofisario è una patologia rarissima (<1% dei tumori ipofisari) ed è pertanto opportuno diffidare sempre da una tale ipotesi diagnostica. La diagnosi di certezza è solamente clinica, in caso di presenza di metastasi liquorali o a distanza, in quanto la morfologia è assolutamente sovrapponibile a quella di un adenoma ipofisario. In questo caso, non vale la norma per cui il grado di atipia cellulare correla con l’aggressività della lesione. Anche l’indice proliferativo non è molto elevato, attorno al 10%. 
La diagnosi differenziale deve essere eseguita con le localizzazioni metastatiche di neoplasie polmonari, mammarie, con i tumori germinali, con il craniofaringioma, con i tumori della neuroipofisi, i sarcomi ossei, l’istiocitosi X, la plasmocitosi e i cordomi. 
Questi ultimi sono neoplasie mesenchimali che tendono ad insorgere agli estremi della notocorda, ovvero nella regione della sella turcica e in regione lombare. Presentano una porzione cellulare stromale ed una porzione epiteliale. Il loro trattamento è difficile, sia per la posizione sia per l’estrema radioresistenza (sono indicazione all’adroterapia) così come la distinzione tra lesioni benigne e maligne. 
 
SINDROME DELLA SELLA VUOTA 
La sindrome della sella vuota (empty sella syndrome ESS) è una causa di ipopituitarismo, che viene definita in maniera diversa nei paesi americani e nei paesi europei. La definizione europea è una definizione anatomica, per cui si parla di sindrome della sella vuota solamente in caso di un’erniazione aracnoidea a livello della sella turcica per difetto del diaframma sellare, che può determinare una più o meno importante compressione sull'ipofisi.  
 
SINDROME DI SHEEHAN 
La necrosi ipofisaria massiva si ha nella sindrome di Sheehan, un danno tipico postpartum conseguente ad emorragia profusa ostetrica. Deve essere sospettata in caso di mancata montata lattea 2-3 giorni dopo il parto. Si ha una necrosi ipofisaria ischemica con panipopituitarismo. Gli altri deficit possono manifestarsi come anemia, ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, insufficienza ovarica con amenorrea. La sindrome di Sheehan non può capitare al di fuori della gravidanza, in quanto solamente in tale condizione l’ipofisi è andata incontro ad un aumento di dimensioni sproporzionato rispetto alla vascolarizzazione. L’unico altro caso di danno necrotico ipofisario è quello della CID. 
Patologia tiroidea 
La tiroide deriva da un abbozzo endodermico che con un peduncolo va a formare il dotto tireoglosso, alla cui estremità si ha la tiroide. I residui del dotto tireoglosso possono causare patologia nei giovani, in particolare cisti che possono fistolizzare, a consistenza tesoelastica. 
Dalla quinta tasca branchiale si ha la migrazione delle cellule tiroidee, dalla terza tasca branchiale si formano le paratiroidi inferiori, dalla quarta tasca branchiale le paratiroidi superiori. 
Talvolta si possono avere paratiroidi ectopiche fino al mediastino, vicino al timo. 
La tiroide nelle prime sei settimane di vita extrauterina, presenta ancora un aspetto fetale, con cordoni solidi primordiali, da cui possono derivare adenomi di tipo fetale. Dopo la maturazione della ghiandola si ha la formazione dei follicoli tiroidei, ripieni di colloide PAS-positiva, e la presenza di cellule C intercalate tra i vari follicoli. La tireoglobulina è il marcatore primario organo-specifico. Il TTF-1 è un altro marker, che però è presente anche in altri organi. 
 
Le patologie tiroidee si possono distinguere in patologie diffuse e patologie nodulari (singole o multiple). Il clinico valuta se sia necessario o meno un approccio diagnostico di secondo livello su una tiroide ingrandita, basandosi sui reperti di esame obiettivo, valutazione di esami ormonali ematochimici ed ecografia tiroidea. In base ai risultati si può eseguire o meno una scintigrafia tiroidea, che può distinguere i nodi in ipercaptanti (nodi “caldi”), sempre benigni e che non richiedono ulteriori accertamenti, e ipocaptanti (nodi “freddi”), che portano con sé un sospetto di malignità. Qualora tale sospetto sia elevato nei confronti di una neoplasia estremamente aggressiva, si può andare direttamente all’intervento chirurgico. Altrimenti, è sempre indicata l’esecuzione di un esame citologico su agoaspirato (FNA), da eseguire sotto guida ecografica. 
L’aspirato viene strisciato su un vetrino e colorato per una valutazione di idoneità estemporanea, che ha l’unico compito di valutare la presenza di tireociti sufficienti per una valutazione accurata del campione. La classificazione citologica SIAPEC/IAP distingue: 
- TIR1: campione non idoneo, spesso in conseguenza ad emorragia traumatica da ago, ripetere il prelievo con ago più sottile 

- TIR2: campione benigno (struma tiroideo, cisti colloide, tiroidite), indicato follow up 

- TIR3: lesione indeterminata, per cui il patologo non sa discriminare tra una lesione e l’altra, indicata exeresi con esame estemporaneo al congelatore per definire la diagnosi 

- TIR4: campione con sospetto di malignità, dovuto alla presenza di caratteri che possono indicare la presenza di un carcinoma papillifero, indicata exeresi con esame estemporaneo al congelatore 

- TIR5: campione maligno (carcinomi, linfomi, sarcomi, metastasi), indicata exeresi o trattamento oncologico a seconda dello stadio 


 
LESIONI DIFFUSE TIROIDEE 
Le lesioni diffuse tiroidee rientrano in tre grandi categorie: patologie infiammatorie della tiroide (tiroiditi), patologie iperplastiche della tiroide, patologie neoplastiche diffuse della tiroide (linfomi, carcinomi diffusi). 
 
TIROIDITI 
Le forme acute di tiroidite, ad eziologia infettiva, non giungono in anatomia patologica, possono ascessualizzarsi con formazione di una fistola. Tra le tiroiditi di possibile osservazione anatomopatologica si ricordano: 
- tiroidite subacuta di De Quervain o tiroidite granulomatosa o tiroidite migrante. Ha un’eziologia verosimilmente virale, con danno tiroideo secondario. Nell’80% dei casi sono colpite femmine (F:M 4:1), tra i 30 e i 55 anni. Si manifesta con febbre e dolore spontaneo continuativo in sede tiroidea. L’andamento clinico vede la risoluzione del processo infiammatorio in una zona della ghiandola e la ricomparsa in un’altra porzione del parenchima tiroideo. Solitamente la risoluzione è spontanea. Dal punto di vista istologico, precocemente si possono notare neutrofili che formano microascessi, che in seguito vengono sostituiti da un infiltrato mononucleare linfoplasmacellulare e macrofagico. Alla FNA si notano cellule giganti multinucleate contenenti all’interno colloide.  

- tiroidite cronica di Hashimoto o tiroidite autoimmune o tiroidite linfocitaria, la principale causa di ipotiroidismo laddove non si abbia carenza di iodio. Colpisce maggiormente le femmine di mezza età (F:M 10-20:1, 45-65aa) ed è associata alla presenza di autoanticorpi anti-tireoperossidasi nel 95% dei casi e anti-tireoglobulina nel 50-65% dei casi. Il danno tiroideo, però, sembra essere maggiormente di tipo cellulomediato. Si ha la formazione di veri e propri follicoli linfatici con centri germinativi. La tiroide si presenta diffusamente ingrandita, di aspetto omogeneo color carne di pesce. Non sempre su tutta la tiroide, però, si hanno infiltrati linfoidi così spiccati. La forma classica è diffusa ed omogenea, ma verso la menopusa si possono avere sintomi simili a tale tiroidite pur con un quadro ecografico atipico. Il quadro tipico all’ecografia è quello di una tiroide uniformemente ingrandita, all’inizio normofunzionante dal punto di vista dei dosaggi ormonali, tendente quindi verso un ipotiroidismo subclinico. Si possono anche avere manifestazioni di ipertiroidismo transitorio (hashitossicosi). All’agoaspirato i linfociti e le plasmacellule si trovano accompagnate dalle cellule ossifile di Hurtle, anche detti oncociti, con citoplasma rosa granulare, dovuto alla presenza di abbondanti mitocondri.  Queste cellule derivano da un processo metaplastico e possono anche essere presenti in alcuni adenomi e nel gozzo. Il 


quadro anatomopatologico evidenzia la presenza di un infiltrato linfoide polimorfo/policlonale, con centri chiari germinativi, atrofia dei tireociti e trasformazione ossifila. Si ha anche una variante fibrosa in cui la tiroide non è pastosa, ma dura. Complicanza della patologia è lo sviluppo di un linfoma non-Hodgkin a cellule B (in special modo MZL). Se sospetto, è necessario effettuare una citometria a flusso sulla FNA, che permette di valutare la clonalità dei linfociti presenti nella ghiandola. Inoltre, si ha una maggiore prevalenza di tiroidite di Hashimoto nei pazienti con carcinoma papillifero. La sopravvivenza è migliore rispetto a chi ha solamente il carcinoma papillifero. 

- tiroidite cronica di Riedel o infiltrante fibrosa o lignea, rara, colpisce prevalentemente le femmine. La tiroide si presenta dura (consistenza a suola di scarpa alla puntura) per un processo di fibromatosi, diffusa anche alle strutture vicine; può essere associata a fibrosi retroperitoneale, mediastinica, delle vie biliari. È importante la diagnosi differenziale con il carcinoma anaplastico della tiroide, anch’esso di consistenza dura (nella tiroidite, assenza di estensione linfonodale). 


 
IPERPLASIE TIROIDEE 
Tra le iperplasie tiroidee si ricordano il gozzo diffuso iperplastico (non tossico, semplice) e il morbo di Graves-Basedow. 
Quest’ultimo è caratterizzato da ipertiroidismo (causa più comune endogena), oftalmopatia infiltrativa (infiltrato infiammatorio, accumulo di matrice e ipertrofia della muscolatura estrinseca) e dermopatia (mixedema pretibiale) ed è associato alla presenza di autoanticorpi stimolatori anti-recettore del TSH, con aumento di sintesi degli ormoni tiroidei ed ingrossamento della tiroide. La ghiandola si mostra diffusamente ingrandita, carnosa, di peso inferiore a 80-100g. I follicoli mostrano epitelio cilindrico alto e lumi festonati per la produzione continua di colloide e successivo riassorbimento alla periferia. I capillari interstiziali si mostrano congesti e si ha la formazione di noduli linfatici. 
LESIONI NODULARI TIROIDEE 
Le lesioni nodulari tiroidee hanno un maggiore interesse per l’anatomopatologo. Esse comprendono il gozzo multinodulare, gli adenomi e i carcinomi tiroidei. 
Per quanto riguarda la diagnosi differenziale di masse nodulari in sede cervicale, essa deve tenere conto della possibile presenza di cisti del dotto tireoglosso (mediane) o cisti tiroidee (mediane o paramediane), di linfonodi metastatici, reattivi o sede di patologia linfoproliferativa e di noduli tiroidei benigni e maligni. 
 
GOZZO MULTINODULARE 
Il gozzo multinodulare o struma può essere familiare, endemico, conseguente ad ipotiroidismo materno (con quadro di cretinismo) e sporadico. 
Il gozzo endemico deriva da una carenza di iodio nella dieta, ma ad oggi la patologia è stata di molto ridimensionata, almeno nei paesi più ricchi, per la iodazione del sale da cucina. 
Il gozzo sporadico può raggiungere volumi molto grandi (>60-1000g, ora sempre più raro), con complicanze per compressione. Si ha una riduzione degli ormoni tiroidei circolanti ed un aumento secondario del TSH. Questo causa un’ipertrofia cellulare ed un’iperplasia ghiandolare, con conseguente tiroide iperplastica. 
Fattori primari sono l’eterogeneità della risposta al TSH e della sintesi ormonale dei diversi tireociti. Di solito non regredisce, può aumentare anche in maniera improvvisa in seguito ad una emorragia. All’interno del parenchima si formano sepimentazioni fibrose che separano nodi di diversa dimensione contenenti follicoli con colloide. Tali nodi sono traslucidi, giallastri, non capsulati (DD nodi sospetti, che si mostrano con capsula fibrosa). In caso di follicoli involutivi si 
notano emorragie, necrosi, presenza di connettivo sclerotico e calcifico (può essere indicativo di tumore), cisti. Il problema diagnostico (TIR3), che richiede un intervento chirurgico in elezione con esame estemporaneo al congelatore, è dato dalla possibile presenza di microfollicoli, che possono essere indice di trasformazione tumorale all’interno dello struma. 
Da non dimenticarsi la possibilità di gozzo mediastinico, con compressione sulle cartilagini tracheali, tracheomalacia e compressione dell’organo, che si presenta a fodero di sciabola. 
 
NEOPLASIE TIROIDEE 
I tumori che colpiscono la ghiandola tiroide possono derivare dall’epitelio ghiandolare, ovvero dai tireociti (neoplasie benigne e maligne), oppure dalle cellule C parafollicolari, oppure ancora dallo stroma tiroideo. Nove casi su dieci sono benigni. Un nodulo tiroideo è più probabile che sia neoplastico qualora si presenti singolarmente, in pazienti giovani, in pazienti maschi o con storia di irraggiamento a livello del collo e non capti iodio. 
 
ADENOMI TIROIDEI 
Gli adenomi tiroidei si presentano come nodi unici o nodi nel contesto di uno struma multinodulare, solitamente di circa 3cm. All’esame obiettivo si nota la presenza di un nodo palpabile, fisso (si muove assieme alla tiroide nel suo insieme), di consistenza soda, non tesoelastica, in quanto non si ha presenza di liquido all’interno. L’ecografia mostra una struttura solida, non cistica, nettamente capsulata. Dal punto di vista scintigrafico si tratta di un nodo freddo, autonomo, che non risponde al TSH. Sono possibili aree di degenerazione emorragica, calcifica o fibrotica e formazione di cisti. 
Dal punto di vista istologico si distinguono le varianti: microfollicolare, embrionale o trabecolare, fetale, a cellule ossifile (va incontro a necrosi dopo FNA). 
Nei nodi microfollicolari e a cellule ossifile si hanno caratteri che non consentono l’espressione di una diagnosi certa in seguito a FNA, pertanto si emette un referto TIR3, che richiede intervento con esame estemporaneo al congelatore. La valutazione istologica permette di distinguere il carcinoma dall’adenoma per l’assenza in quest’ultimo di invasione vascolare peritumorale e di invasione capsulare. Si ha un 5% di rischio di sottostima del tumore. 
Eventuali tecniche di immunocitochimica che sembrano essere utili per la differenziazione delle neoplasie benigne da quelle maligne sono le colorazioni per la galectina 3 e per la HBME1. 
L’adenoma tossico o di Plummer, non va incontro a trasformazione maligna ma è responsabile di un quadro di tireotossicosi. Alla scintigrafia si presenta come un nodo caldo, quindi non è necessaria l’indagine anatomopatologica. Se viene rimosso, si presenta come un nodo unico capsulato, con follicoli iperattivi dal tipico aspetto festonato per la presenza di riassorbimento periferico della colloide. 
 
CARCINOMI TIROIDEI 
I carcinomi tiroidei presentano alterazioni genetiche specifiche a seconda del tipo. Si hanno: 
- carcinoma papillifero (>85%), presenta traslocazione di RET con formazione di proteine di fusione RET/PTC, overespressione di MET, mutazione di BRAF e/o RAS, origina in particolare in seguito a danno da radiazioni. Colpisce maggiormente pazienti giovani (25-50aa). Si presenta come un nodo unico solido o cistico papillare con emorragie.  Dà metastasi per eccellenza ai linfonodi laterocervicali. Si possono avere focolai multipli di microcarcinoma (<0,5-1cm), che non dà metastasi. I criteri di Porto per la diagnosi di microtumore papillare sono: diametro <1cm, assenza di metastasi alla presentazione, paziente adulto.  Si può avere un carcinoma sclerosante occulto per cui il carcinoma originario è involuto, 


andando incontro a sclerosi, ma sono presenti metastasi linfonodali laterocervicali. Una FNA diagnostica presenta: papille con asse fibrovascolare, nuclei con incluso chiaro (nuclei a occhio dell’orfanella Annie) e grooving (a chicco di caffè), corpi psammomatosi. Varianti: puro, misto follicolare/papillifero, Lindsay (cellule alte, maggiore invasione vascolare e diffusione), hobnail (cellule a chiodino). La prognosi è eccellente, con sopravvienza a lungo termine del 95%. Fattori di rischio sono l’età superiore ai 40 anni, il sesso maschile, le dimensioni superiori ai 5cm, la multicentricità, l’invasione vascolare, l’estensione extraghiandolare e la presenza di metastasi a distanza. Varianti a prognosi peggiore sono quelle solide, sclerosanti diffuse, a cellule colonnari e hobnail 

- carcinoma follicolare (5-15%), presenta traslocazione con formazione del prodotto PAX8-PPARG e mutazione di BRAF e/o RAS. Colpisce soggetti mediamente di età maggiore (40-60aa), femmine (F:M 3:1). Si presenta come un nodo capsulato, freddo, identico ad un adenoma. La FNA non è risolutiva in quanto fornisce un referto TIR3. La diagnosi è istologica, in cui si hanno microfollicoli con invasione vascolare periferica e invasione della capsula. Si distinguono varianti: minimamente invasivo (invasione capsulare senza interruzione del tessuto fibrotico della capsula o invasione vascolare), a cellule chiare, a cellule ossifile. Metastatizza principalmente per via ematica a ossa e polmoni. La prognosi varia molto, ma in media la sopravvivenza a 5 anni è del 50%. 

- carcinoma scarsamente differenziato (6-7%), presenta molte mitosi e, conseguentemente, può andare incontro a fenomeni involutivi necrotico-emorragici. Non si riesce a classificarlo in nessun’altra categoria in quanto presenta caratteristiche in parte follicolari, in parte papillifere, in parte anaplastiche. Le cellule possono crescere con un aspetto trabecolare, solido, insulare. La tireoglobulina non viene secreta ma è ritenuta nelle cellule, sotto forma di granuli. L’invasione vascolare può essere particolarmente estesa. 

- carcinoma anaplastico (<5%), colpisce prevalentemente adulti o anziani (>60aa). È un tumore altamente maligno, con una sopravvivenza media di 6 mesi. Nel 40% dei casi si ha diffusione linfonodale o metastatica a distanza. Ha una manifestazione simil-tiroidite in quanto ha una rapidissima crescita, causando disfagia, dispnea e paralisi ricorrenziale. Sulla FNA è importante la DD con l’angiosarcoma, in quanto presenta cellule fusate o giganti. Non produce quasi mai tireoglobulina, ma ne esprime l’RNA messaggero.  Spesso si ha mutazione di TP53, oltre a mutazioni di BRAF, RAS e della via della ß-catenina. 

- carcinoma midollare (5%), presenta mutazione puntiforme di RET e deriva dalle cellule C parafollicolari. Nel 75% dei casi è sporadico, monolaterale, tipicamente in femmine di mezza età (50aa). Il rimanente 25% di casi è familiare, nel contesto di una MEN-2, bilaterale e multifocale e ad insorgenza più precoce (<50aa). Si tratta di noduli tipicamente freddi, in quanto le cellule C non captano iodio. La sopravvivenza a 5 anni è dell’85%, ma a 10 anni è del 35%. In immunoistochimica è possibile vedere la presenza di marcatori neuroendocrini come la cromogranina. Questa è un controllo positivo che ci deve sempre essere nelle biopsie tiroidee. Un’alternativa meno specifica è la tradizionale impregnazione argentica di Grimelius. È possibile eseguire tali metodiche su FNA, che se positive risultano diagnostiche in caso di aumento dei livelli circolanti di calcitonina. Il patologo in questo modo è in grado di identificare i granuli secretori da cui proviene tale calcitonina in eccesso. È migliore la tecnica del citoincluso in paraffina rispetto a quella dello striscio, in quanto garantisce una maggiore concentrazione di cellule per campo di osservazione ottica. Il carcinoma midollare si presenta tipicamente sotto forma di nodi tondeggianti, biancastri, solidi. Può produrre amiloide, che sarà visibile con la colorazione specifica con rosso Congo, per la presenza di rifrangenza verde al microscopio a luce polarizzata. Si ricordi che nel tessuto tiroideo si può avere un’iperplasia fisiologica delle cellule C, che non 


deve essere confusa con il quadro di MEN-2, anch’essa associata a iperplasia delle cellule C peritumorali. Dal momento che tale neoplasia frequentemente metastatizza a livello dei linfonodi è necessaria un’ecografia al momento della diagnosi. 


 
Patologia paratiroidea 
Le paratiroidi sono quattro ghiandole endocrine delle dimensioni di 6x3mm per il peso di 40mg ciascuna, simili a linfonodi. Durante il contesto operatorio è necessario un esame estemporaneo al congelatore, insieme alla valutazione pre- e post- rimozione di PTH e calcemia, per sincerarsi di aver rimosso effettivamente tessuto paratiroideo. Sono frequenti ectopie di tali ghiandole in sede timica, mediastinica, nella regione del collo o all’interno della stessa ghiandola tiroide. 
La capsula è mal definita, si associano bande fibrose che identificano i lobuli. La ghiandola contiene in prevalenza grasso, la percentuale di grasso varia in funzione dell’età, raggiungendo il massimo (30%) a 25 anni. La prima anomalia che permette di riconoscere l’iperplasia è data dal fatto che, a parità di dimensioni, si riduce la percentuale di tessuto adiposo. Le cellule possono essere disposte in lamine, noduli solidari, cordoni, acini o follicoli, il che rende difficile la diagnosi differenziale. Il parenchima paratiroideo è costituito da cellule principali, chiare (contenenti glicogeno) e ossifile. 
Marcatori paratiroidei, comuni a tutte le cellule neuroendocrine, sono la cromogranina A e la sinaptofisina. Il paratormone è poco antigenico, per questo non è stato possibile sviluppare dei buoni anticorpi per la valutazione immunoistochimica di tale tessuto. 
 
Gli iperparatiroidismi sono morfologicamente indistinguibili, si distinguono per i livelli ormonali e di elettrolitici sierici: 
- Iperparatiroidismo primario, con paratormone aumentato, ipofosfatemia ed ipercalcemia. Nell’85-95% dei casi è dovuto ad un adenoma paratiroideo (eventualmente associato a quadri di MEN-1 e MEN-2A), che non risponde all’ipercalcemia con feedback negativo. La paratiroide interessata mostra prima un aumento della cellularità e quindi un aumento delle dimensioni, fino a raggiungere 0,5-5g. Altre cause meno frequenti sono l’iperplasia primitiva (5-10%, sporadica o nel contesto di MEN) e il carcinoma paratiroideo (1%). Le altre paratiroidi si mostrano poco attive e atrofiche. I carcinomi paratiroidei sono rari e difficilmente distinguibili dagli adenomi: sono quasi uguali dal punto di vista morfologico, non si hanno grandi atipie. Inoltre, non sempre sono secernenti. In questo caso possono rimanere asintomatici e venire riscontrati solamente quando le dimensioni sono notevolmente aumentate (fino a 6 cm, peso 2-10g). Si hanno aree di necrosi ed emorragia intraparenchimale. Il tumore è duro in quanto si ha una reazione desmoplastica. La valutazione di Ki67, con uno stretto cutoff, permette di distinguere il carcinoma paratiroideo (>6%) dall’adenoma paratiroideo (<5%). Il decorso è indolente, segnato dalla presenza di recidive locali, la metastatizzazione a distanza è tardiva, spesso alla recidiva. La sopravvivenza a 5 anni, comunque, è del 30-70%. 

- Iperparatiroidismo secondario, con paratormone aumentato, iperfosfatemia ed ipocalcemia, dovuto ad insufficienza renale cronica o ipovitaminosi D. Il processo iperplastico interessa tutte e quattro le paratiroidi 

- Iperparatiroidismo terziario, con paratormone aumentato, iperfosfatemia ed ipercalcemia, si manifesta dopo anni di iperparatiroidismo secondario, quando tutte le ghiandole paratiroidi perdono il feedback negativo dato dalla calcemia, per cui la secrezione di PTH si autonomizza 


Sia la forma primaria sia la forma terziaria richiedono un intervento chirurgico. Ad inizio intervento vengono valutate la calcemia e i livelli sierici di paratormone. Si rimuovono quindi le paratiroidi, si 
invia il materiale rimosso per l’analisi anatomopatologica estemporanea al congelatore e vengono rivalutate la calcemia e i livelli di paratormone. Nell’iperparatiroidismo primario viene rimossa una sola ghiandola, in quello terziario devono essere rimosse tutte. 
Si reimpianta in sede ectopica una paratiroide e un’altra viene criopreservata, tagliata in modo sterile in azoto liquido. In caso di ipoparatiroidismo iatrogeno conseguente alla rimozione delle paratiroidi e al mancato attecchimento della paratiroide in sede brachiale, si procede all’impianto della paratiroide criopreservata. 
L’ipoparatiroidismo può essere iatrogeno (causa più frequente), autoimmune (APS1), da patologie infiltrative (metastasi, carcinoma tiroideo, amiloidosi, sarcoidosi) o genetiche. 
 
Patologia surrenale 
Il surrene è una ghiandola endocrina frequentemente sede di metastasi, in special modo da carcinoma polmonare. Inoltre, è sempre più frequente il riscontro occasionale di masse neoplastiche primitive di significato incerto, dette incidentalomi (vedi dopo). 
La corticale surrenale deriva dall’epitelio celomatico, è giallastra per la presenza di lipidi ed è distinta in una zona glomerulare (secernente mineralcorticoidi), una zona fascicolata (secernente glicocorticoidi) e una zona reticolare (secernente androgeni). La midollare surrenale deriva dalle cellule della cresta neurale, come i paragangli, ed è rossa. Produce catecolamine. 
 
Le patologie surrenaliche possono tipicamente dare segni di ipercorticosurrenalismo o ipocorticosurrenalismo. In sintesi: 
Ipercorticosurrenalismo: 
- Ipercortisolismo (s. di Cushing): esogena, endogena. Quest’ultima ACTH-dipendente (adenomi ipofisari ACTH-secernenti/morbo di Cushing, ACTH/CRH paraneoplastico) o ACTH-indipendente (adenoma/carcinoma surrenalico, iperplasia surrenalica). Manifestazioni: ipertensione, obesità centrale, facies lunare, gibbo di bufalo, diabete secondario, fragilità cutanea (striae rubrae), osteoporosi, irsutismo, disturbi del comportamento. 

- Iperaldosteronismo primitivo: iperaldosteronismo idiopatico bilaterale, neoplasie corticosurrenaliche (sindrome di Conn), mutazioni genetiche. Ipertensione con soppressione dell’attività reninica plasmatica e ipokaliemia 

- Sindromi adrenogenitali: neoplasie corticosurrenaliche, iperplasia surrenalica congenita (ereditaria, più comune deficit 21ß-idrossilasi). Si possono avere forme disperdenti sali (iponatriemia, iperkaliemia), forme semplici virilizzanti e forme non classiche. 


Ipocorticosurrenalismo, primitivo o secondario 
- Insufficienza corticosurrenalica acuta: crisi, da rimozione rapida di terapia steroidea, emorragia surrenalica massiva 

- Insufficienza corticosurrenalica cronica (morbo di Addison), da adrenalite autoimmune (90%, APS-1/2), patologie infiltrative (linfomi, metastasi, amiloidosi, sarcoidosi, emocromatosi), infezioni (micosi, tubercolosi), emorragie surrenaliche: affaticabilità, disturbi gastrointestinali, iperpigmentazione cutanea delle zone fotoesposte o sottoposte a pressione, segni di ipoaldosteronismo (iperkaliemia, iponatriemia, deplezione di volume, ipotensione). 


 
I surreni possono essere sede di malformazioni congenite: l’ipoplasia surrenalica non è compatibile con la sopravvivenza, mentre le eterotopie, a livello renale, della vena cava inferiore, di fegato, pancreas, milza, testicolo e salpingi, sì. Queste ultime non devono essere confuse con localizzazioni metastatiche. 
 
I surreni possono anche essere sede di emorragie, in particolare in periodo neonatale o in corso di sepsi acutissima, in particolare da Neisseria meningitidis (ma anche Pseudomonas spp, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), che si ritiene indotta da vasculite con indebolimento dei vasi e CID (sindrome di Waterhouse-Friderichsen). 
 
I surreni possono anche andare incontro ad atrofia per insensibilità all’azione dell’ACTH o per ridotta produzione ipofisaria di tale ormone. 
L’iperplasia surrenalica consegue invece ad un’aumentata produzione ipofisaria o ectopica dell’ACTH, con ingrandimento in particolare della zona fascicolata. Macroscopicamente, si distinguono iperplasie diffuse (ACTH-dipendenti, bilaterali, fino a 30g) e nodulari (macronodulari o micronodulari 1-3mm). Queste ultime sono dovute ad uno stimolo alternato a periodi quiescenti o 
continuo. Non si sa se esistano veramente come entità nosografica a sé stante o se si tratti di microadenomi. Le iperplasie midollari non sono ancora concordemente riconosciute come condizioni patologiche realmente esistenti, anche se alcuni autori ritengono possano essere considerate forme precursori delle neoplasie della midollare. 
 
TUMORI CORTICALI SURRENALI 
I tumori della corticale del surrene si distinguono in adenomi e carcinomi in base alle caratteristiche istologiche, in unici o multipli a seconda della loro sede e in funzionanti o non funzionanti (più frequenti) in base al quadro clinico. Gli adenomi funzionanti causano più frequentemente sindrome di Conn o sindrome di Cushing, mentre raramente sindromi virilizzanti. 
 
Si parla di adenomi surrenalici per masse di dimensioni comprese tra 1 e 5cm. Al di sotto di 1cm si parla di iperplasia nodulare. Macroscopicamente, si mostrano come masse giallastre tondeggianti, capsulate, che possono deformare o meno la superficie del surrene. Microscopicamente, si nota una corticale compressa dalla massa tumorale, organizzata in ammassi o nidi con atipie che non correlano con la gravità delle lesioni. Le mitosi sono rare. Quasi tutti gli adenomi surrenalici rispecchiano l’architettura della zona fascicolata, ma la maggior parte produce aldosterone (adenomi di Conn). 
 
I carcinomi surrenalici sono tumori rari, possono anche essi essere funzionanti (più spesso degli adenomi) o non funzionanti, di solito hanno dimensioni superiori ai 10cm e un peso superiore ai 100g (il peso normale è 5g). I margini della lesione non sono netti, la massa presenta zone necrotico-emorragiche e la consistenza è molle. Metastatizza principalmente a fegato, linfonodi e polmone ed ha notevole tendenza ad invadere le strutture venose. La sopravvivenza a 2 anni è scarsa, del 50%. È possibile un’invasione diretta del rene, che richiede una diagnosi differenziale con l’estensione surrenalica di un tumore a cellule chiare renali. Microscopicamente, la presentazione può essere eterogenea: solitamente si hanno cellule grosse e ricche di atipie. 
Esistono score diagnostici (Weiss, Hough) per differenziare un adenoma surrenalico da un carcinoma surrenalico. 
La diagnosi differenziale deve essere posta con le metastasi surrenaliche, in particolare da carcinoma polmonare o mammario.  
 
TUMORI MIDOLLARI SURRENALI 
Si distinguono due tipologie di derivazione tumorale:  
- dal paraganglio, ovvero dalle cellule cromaffini e allora si avranno il paraganglioma e il feocromocitoma 

- dal neuroblasto e dalle cellule gangliari (in uno stadio evolutivo più avanzato), e allora si avranno il neuroblastoma, il ganglioneuroma e il ganglioneuroblastoma. 


 
Il neuroblastoma è una neoplasia maligna, sovente metastatica alla diagnosi (sedi preferite: fegato e osso), rara, con un’incidenza di 30 all’anno in Italia. Il 70% insorge prima dei 4 anni di età, la sopravvivenza è del 30% a 3 anni, rarissima la possibilità di una remissione spontanea. Si presenta come una neoplasia biancastra, molle, posta a livello della midollare del surrene o del retroperitoneo medio posteriore. Istologicamente, è costituita da cellule piccole, simili a linfociti, con poco citosol (“cellule blu”) e organizzate in rosette. Si hanno vari fattori prognostici, di cui i più importanti sono la presenza di metastasi a distanza e la resecabilità. 
 
Il feocromocitoma è una neoplasia rara, ma che dà sintomi ipertensivi nel 90% dei casi (2/3 episodi parossistici). Rappresenta lo 0,1% di tutte le ipertensioni. È anche detto tumore del 10%, in quanto nel 10% dei casi è maligno (diagnosi esclusivamente clinica da presenza di metastasi a distanza), 10% bilaterale, 10% pediatrico, 10% extrasurrenalico, 10% non associato ad ipertensione. Si distinguono forme sporadiche e forme familiari (25%). Queste ultime sono associate alla MEN-2, alla sindrome di von Hippel-Lindau e alla neurofibromatosi 1. Si presenta come una neoplasia tondeggiante a limiti netti, con una capsula sottile, di dimensioni tra i 5 e i 10 cm. Può dare compressione corticale e andare incontro ad emorragia (si tratta di una neoplasia altamente vascolarizzata) con formazione di cisti. Istologicamente, presenta cellule basofile con granuli e nucleo a sale e pepe, circondate da un canestro periferico di cellule sustentacolari (zell ballen). Le atipie non contano nella distinzione tra forme benigne e maligne. I marcatori sono quelli tipici delle cellule neuroendocrine, ovvero cromogranina e sinaptofisina, mentre le cellule sustentaculari esprimono S-100. I paragangliomi, esattamente sovrapponibili ai feocromocitomi ma ad origine dai paragangli, sono generalmente più aggressivi rispetto ad essi. 
 
Patologia del pancreas endocrino 
Il pancreas endocrino è costituito dalle isole del Langherans, disperse all’interno del parenchima esocrino. Tali isole posseggono cellule specializzate per la secrezione di vari ormoni: le cellule ß secernono insulina, le cellule a glucagone, le cellule d somatostatina e le cellule PP il polipeptide pancreatico. 
 
DIABETE MELLITO 
Sicuramente la patologia endocrina di pertinenza pancreatica più importante è il diabete mellito (prevalenza mondiale 7%, italiana 3-4%), una condizione patologica caratterizzata da una persistente iperglicemia e da una più diffusa alterazione del metabolismo, con conseguente danno polidistrettuale, a livello microvascolare (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica) e macrovascolare (aterosclerosi accelerata). Tale mancato controllo della glicemia deriva da alterazioni della secrezione pancreatica di insulina e della sensibilità dei tessuti periferici all’azione di tale ormone. 
 
 
 Normale 
 Rischio (1 conferma) 
 Diabete mellito (1 conferma) 
 
Glicemia a digiuno 
 <100mg/dl 
 100-125mg/dl 
IFG- impaired fasting glucose 
 =126mg/dl 
 
OGTT 75g, 2h 
 <140mg/dl 
 140-199mg/dl 
IGT – impaired glucose tolerance 
 =200mg/dl 
 
HbA1c 
 <5,7% 
 5,7-6,4% 
 =6,5% 
 

In presenza di sintomi tipici (poliuria, polidipsia, calo ponderale) una glicemia casuale =200mg/dl è sufficiente per porre diagnosi. 
 
Il diabete mellito viene distinto in due tipologie principali: 
- diabete mellito di tipo 1 o diabete giovanile o diabete insulinodipentente (IDDM 5-10%), causato da una distruzione su base autoimmune delle cellule ß delle isole del Langherhans, con conseguente deficit di secrezione insulinica. In circolo si possono avere autoanticorpi diretti contro le cellule insulari (ICA), contro l’insulina (IAA) e contro la glutammato decarbossilasi (anti-GAD). 

- diabete mellito di tipo 2 o diabete dell’adulto o diabete non-insulinodipentente (NIDDM 90-95%) è dovuto ad una resistenza periferica agli effetti dell’insulina (insulinoresistenza), a cui si accompagna un insufficiente aumento di secrezione insulinica (insulinodeficienza). Un deficit di ormoni secretagoghi (incretine, GLP-1 e GIP), associata ad un danno diretto sulla ß-cellula dovuto all’iperglicemia, sembrano essere alla base dell’insulinodeficienza.  


La resistenza periferica all’insulina porta ad aumentati livelli di glucosio sia basali (resistenza epatica) sia postprandiali (resistenza muscolare) 


Nonostante la centralità del pancreas nella patogenesi del diabete mellito, le alterazioni anatomopatologiche sono minime e includono una riduzione delle dimensioni e del numero di isole del Langerhans, con infiltrati infiammatori di cellule T, in special modo nella forma autoimmune tipo 1. Il diabete di tipo 2, invece, è caratterizzato da una riduzione della dimensione delle isole del Langerhans, con deposizione perivascolare e insulare di sostanza amiloide. 
 
Per quanto riguarda le complicanze a lungo termine del diabete mellito, si ritiene che la presenza di livelli costantemente elevati di glucosio nel sangue eserciti una tossicità diretta ed indiretta a vari livelli. Questa deriva dalla glicosilazione non enzimatica dei gruppi aminici proteici, con conseguente produzione di cosiddetti prodotti finali della glicazione avanzata (advanced glycation end products – AGE). Questi, interagendo con specifici recettori (RAGE) a livello della parete vascolare e dei leucociti, inducono uno stato proinfiammatorio e procoagulante, con stress ossidativo, proliferazione delle cellule muscolari lisce della lamina media vascolare ed apposizione di matrice extracellulare (poco elastica per ulteriore glicazione). Inoltre, l’iperglicemia causa direttamente l’attivazione di vie di segnale che inducono vasocostrizione, apposizione di matrice fibrosa e neovascolarizzazione, e ridotta formazione di glutatione ridotto con aumentato stress ossidativo per consumo del NADPH a livello della via dei polioli. Tuttavia, anche le altre comorbilità possono avere un ruolo nella progressione del danno. 
 
Dal punto di vista anatomopatologico, la patologia macrovascolare diabetica è caratterizzata, come si è già detto, da un’aterosclerosi accelerata, che è però morfologicamente identica all’aterosclerosi non diabetica. Ad essa conseguono un maggiore rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, favoriti anche da uno squilibrio tra la produzione di molecole proaggreganti ed antiaggreganti, oltre allo sviluppo di un’arteriopatia obliterante cronica periferica con conseguente gangrena agli arti inferiori. L’aterosclerosi è di entità maggiore e più grave nei pazienti diabetici. A livello microvascolare, invece, si hanno alterazioni tipiche del diabete mellito, ovvero un ispessimento diffuso delle membrane basali capillari (per glicosilazione del collagene IV), che si presentano maggiormente permeabili alle proteine plasmatiche (arteriolosclerosi ialina). Da essa derivano danni a vari organi, importante causa di morbilità e mortalità nel paziente diabetico: 
- nefropatia diabetica, ormai in alcuni paesi la prima causa di insufficienza renale cronica terminale. Essa si manifesta più precocemente come una microalbuminuria (30-300mg/die), seguita poi da una contrazione della diuresi associata a macroalbuminuria. Tale nefropatia diabetica è dovuta a tutta una serie di lesioni differenti: 

o ispessimento della membrana basale glomerulare e tubulare, con conseguente sclerosi mesangiale diffusa (senza ipercellularità mesangiale). Si possono visualizzare accumuli di materiale proteico ialino a livello dei capillari glomerulari (cappe fibrinoidi) o della capsula di Bowman (gocce ialine capsulari). All’immunofluorescenza si notano depositi di sole IgG, intrappolate in tale sede. 

o glomerulosclerosi nodulare o intercapillare o malattia di Kimmelstiel-Wilson, focale, dovuta ad una deposizione di matrice PAS-positiva alla periferia del gomerulo con mesangiolisi ed eventuale collasso del flocculo capillare. Si presenta nel 50% dei pazienti, specialmente in quelli di lunga data. 

o aterosclerosi ed arteriolosclerosi renale, con danno ischemico dei reni, atrofia tubulare, fibrosi e riduzione delle dimensioni dell’organo. Tipicamente, l’arteriolosclerosi coinvolge anche l’arteriola efferente. 

o pielonefrite acuta/cronica, favorite dall’aumentata suscettibilità alle infezioni 



o papillite necrotizzante, rara. La papilla è colpita da una necrosi coagulativa ischemica e si presenta più chiara rispetto al parenchima. Ciò che è importante è che differentemente dalla necrosi papillare da farmaci, le lesioni sono tutte nello stesso stadio. Il danno è verosimilmente legato alla microangiopatia. Le lesioni possono presentarsi calcifiche e raramente si ha un infiltrato infiammatorio. 



Dal momento che i glomeruli mostrano una ridotta capacità di fagocitosi del materiale che vi rimane intrappolato, si può avere lo sviluppo di glomerulonefriti sovrapposte da immunocomplessi (30% dei pazienti). Nelle doppie glomerulonefriti, la componente ascrivibile direttamente al diabete è sempre quella preponderante. In ordine di frequenza si hanno: glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA, glomerulonefrite membranosa, glomerulonefriti acute postinfettive, glomerulonefriti extracapillari.  
- retinopatia diabetica, caratterizzata nelle fasi conclamate da neovascolarizzazione retinica dovuta al danno ipossico, con conseguenti edema ed emorragia retiniche e compromissione del visus fino alla cecità. Si hanno anche cataratta e glaucoma. 

- neuropatia diabetica (vedi anche dopo), più frequentemente sotto forma di polineuropatia periferica distale sensorimotoria. Si può anche avere una neuropatia autonomica, con conseguenti alterazioni della funzione viscerale. Talvolta si ha una mononeuropatia isolata dei nervi cranici o spinali. 


 
NEOPLASIE DEL PANCREAS ENDOCRINO 
Il pancreas è sede di tumori neuroendocrini, decisamente più rari dei tumori della componente esocrina (1/100.000, 1% del totale). Possono essere maligni o benigni e presentarsi come una singola lesione oppure essere multifocali. Il problema centrale in tale tipo di lesioni è dato dal fatto che l’aspetto istologico non permette di prevedere l’eventuale evolutività della neoplasia, in quanto le atipie non correlano con la gravità della lesione. Tuttavia, singoli istotipi sono gravati da un maggiore o minore rischio di essere maligni.  
Il nuovo grading prevede la distinzione: NET G1 (una volta detto carcinoide), NET G2 (non chiaramente benigno né maligno), NET G3/NEC (carcinoma neuroendocrino). Si distinguono: 
- insulinoma, la neoplasia più comune del pancreas endocrino. Nella stragrande maggioranza dei casi (90%) si presenta come una lesione solitaria, benigna. Dal punto di vista clinico è caratterizzata da ricorrenti crisi ipoglicemiche a digiuno, definite dalla triade di Whipple (glicemia <50mg/dl, manifestazioni neurovegetative, crisi precipitata dal digiuno e risolta dall’assunzione di glucosio). Dal punto di vista anatomopatologico si presenta come una lesione di piccole dimensioni (1-5cm), capsulata, costituita da cellule uniformi, disposte a cordoni, con deposizione di sostanza amiloide 

- gastrinoma, responsabile della sindrome di Zollinger-Ellison, caratterizzata da ipersecrezione acida gastrica e ulcere peptiche gravi. Può originare anche in sede duodenale e peripancreatica. Nel 60% dei casi si tratta di una neoplasia maligna metastatica 

- glucagonoma, caratterizzato da lieve diabete mellito, anemia e eritema migrante necrolitico cutaneo. Nella metà dei casi è maligno. 

- somatostatinomi 

- VIPomi, caratterizzati dalla sindrome di Verner-Morrison, con diarrea acquosa e acloridria. Possono essere maligni 


 
Sindromi da neoplasie endocrine multiple 
Le sindromi da neoplasie multiple endocrine o multiple endocrine neoplasia – MEN sono delle sindromi ad eziologia genetica AD, caratterizzate dalla presenza nello stesso paziente di processi neoplastici primitivi di due o più ghiandole endocrine.  
La MEN-1 o sindrome di Wermer si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del gene MEN1 (1/30.000), codificante per la proteina oncosoppressore menina. La mutazione somatica del secondo allele porta allo sviluppo di neoplasie. Si hanno: adenomi paratiroidei nel 90% dei casi, NET del tratto gastroenterico (gastrinomi 40%, insulinomi 10%), adenomi ipofisari (30% PRL, GH). Si hanno anche altre neoplasie neuroendocrine (25% adenomi corticosurrenalici non funzionanti) e cutanee (in particolare angiofibromi nell’85%). Quasi tutti i pazienti entro i 40 anni presenteranno quindi segni di iperparatiroidismo primitivo. 
La MEN-2 o sindrome di Sipple si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del protooncogene RET, in due forme (MEN-2A 80-90% e MEN-2B 5%) caratterizzate dalla presenza costante di carcinoma midollare tiroideo e dalla presenza di feocromocitoma in un caso su 2, spesso bilaterale.  
- MEN-2A: carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (50%), iperplasia/adenoma paratiroideo 

- MEN-2B: carcinoma midollare della tiroide, neurinomi mucosi multipli (costanti), feocromocitoma (50%), ganglioneuromatosi intestinale, aspetto marfanoide 


 
Sindromi poliendocrine autoimmuni 
Le sindromi poliendocrine autoimmuni o autoimmune polyendocrine syndromes – APS sono rare sindromi a patogenesi autoimmune (a base genetica), caratterizzate dalla presenza nello stesso paziente di processi autoimmunitari precoci a carico di due o più ghiandole endocrine, spesso associate ad altre manifestazioni autoimmuni non endocrinologiche (vitiligine, alopecia, AR, LES; anemia perniciosa, epatiti autoimmuni). Se ne distinguono quattro tipi: 
- APS-1 o APECED: candidosi mucocutanea, ipoparatiroidismo, sindrome di Addison, da mutazione di AIRE, responsabile dell’educazione timica dei linfociti T nei confronti degli antigeni self 

- APS-2 o sindrome di Schmidt: sindrome di Addison costante, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves-Basedow, diabete tipo 1 

- APS-3: tiroidite di Hashimoto/morbo di Graves Basedow (costanti), diabete mellito di tipo 1, almeno una patologia autoimmune extraendocrina (anemia perniciosa, celiachia, vitiligine, alopecia, miastenia gravis), senza insufficienza surrenalica (se no APS-2) 


 
Anatomia patologica del sistema nervoso 
I neuroni si differenziano a seconda della loro azione (neuroni sensitivi, motori, autonomi, interneuroni), dei neurotrasmettitori utilizzati, dalle loro necessità metaboliche e dalla sede in cui sono localizzati. Da questo origina il concetto di vulnerabilità selettiva. Si tratta di cellule postmitotiche, incapaci pertanto di duplicarsi. 
La glia, invece, è un tessuto costituito da cellule in grado di duplicarsi e viene distinta in tre tipi di origine neuroectodermica (astroglia, oligodendroglia, ependima) e in uno di origine dal midollo osseo (microglia). 
L’astroglia viene suddivisa in astroglia protoplasmatica, tipica della sostanza grigia, e astroglia fibrosa, presente sia nella sostanza bianca sia nella sostanza grigia. Essa ha funzioni disintossicanti, nutritive, isolanti, di barriera e riparativo-cicatriziali per il tessuto nervoso. 
L’oligodendroglia ha la funzione di formare la mielina e di isolare elettricamente i vari neuroni, l’ependima riveste le cavità ventricolari, mentre la microglia ha funzione macrofagica. 
I neuroni vanno incontro ad apoptosi nella vita fetale, mentre rispondono a danni acuti quali quelli ischemici, tossici ed ipossici con il quadro anatomopatologico del cosiddetto neurone rosso in ematossilina eosina (visibile dopo 12-24 ore dall’insulto). Esso si caratterizza per riduzione delle dimensioni del soma neuronale, picnosi nucleare con scomparsa del nucleolo e cromatolisi (perdita della sostanza tigroide di Nissl), con intensa eosinofilia citoplasmatica. Il danno subacuto-cronico, tipico di alcune patologie croniche, porta invece alla degenerazione neuronale, con perdita di neuroni e successiva gliosi reattiva. Si può anche avere la formazione di inclusi cellulari, derivanti dall’accumulo di materiali di scarto quali la lipofuscina o proteine alterate. 
Gli astrociti vanno incontro al processo di gliosi, ovvero ipertrofia e iperplasia durante processi di riparazione di danno neuronale. I nuclei degli astrociti aumentano di dimensioni e i nucleoli diventano evidenti, con espansione del citoplasma (astrociti gemistocitici). Anch’essi possono presentare inclusi cellulari, in particolare le fibre di Rosenthal, strutture eosinofile spesse e allungate contenenti due proteine Hsp e ubiquitina, tipiche della gliosi di lunga data e dell’astrocitoma pilocitico (vedi dopo). 
 
Le fibre nervose sono costituite da fibre mielinizzate e non mielinizzate. Centralmente, la mielinizzazione è ad opera dell’oligodendroglia, mentre nei nervi periferici ad opera delle cellule di 
Schwann, che con i loro prolungamenti costituiscono la guaina mielinica di un singolo assone, interrotta a livello dei nodi di Ranvier. Le fibre non mielinizzate, invece, condividono un rivestimento meno complesso, costituito sempre da prolungamenti delle cellule di Schwann, con altre fibre non mielinizzate. I nervi contengono poi del connettivo, che costituisce endonevrio, perinevrio ed epinevrio, che circonda rispettivamente singole fibre, fascicoli e nervi. 
A seconda che il danno sia a livello della cellula di Schwann o del neurone, si avranno demielinizzazione segmentaria (con processi di rimielinizzazione con tratti internodali brevi e scarsa mielina a bulbo di cipolla) o degenerazione assonale (con distruzione mielinica secondaria e ovoidi mielinici a livello oligodendrogliale e macrofagico). Qualora le fibre danneggiate siano fibre motorie, si avrà atrofia muscolare da denervazione, con riduzione del numero di miofibrille. 
Con il tempo si può però avere una lenta reinnervazione (1mm/die), guidata dalla guaina mielinica rimasta, ad opera degli assoni circostanti non danneggiati, con allargamento delle unità motorie. 
 
L’encefalo è contenuto all’interno di un contenitore indeformabile, da cui è separato dal liquido cefalorachidiano, che circola tra i ventricoli cerebrali e gli spazi subaracnoidei. Ha una doppia vascolarizzazione, proveniente dalle arterie vertebrali, rami dell’arteria succlavia, e dalle arterie carotidi interne e capace di autoregolazione. Non si ha invece un circolo linfatico; per questo i processi neoplastici dell’encefalo non danno metastasi linfonodali. La sorveglianza immunologica a livello del sistema nervoso centrale è ridotta. Tutte queste caratteristiche fanno sì che il SNC risponda in maniera peculiare agli insulti patologici. 
 
Malformazioni e patologie dello sviluppo del SNC 
Il SNC può essere esposto a tutta una serie di patologie congenite malformative e di sviluppo: 
- Difetti del tubo neurale, conseguenti alla mancata chiusura di tale struttura embrionale. Si distinguono in enfalocele (diverticolo di tessuto encefalico attraverso il cranio malformato, spesso occipitale), spina bifida (mielomeningocele, meningocele) e anencefalia 

- Anomalie del telencefalo: microencefalia (riduzione del numero di neuroni che giungono alla neocorteccia), megalencefalia, lissencefalia (mancanza delle circonvoluzioni), polimicrogiria (circonvoluzioni piccole e numerose), eteroropie neuronali (associate ad epilessia), oloprosencefalia (incompleta separazione dei due emisferi), agenesia del corpo calloso 

- Anomalie della fossa posteriore: malformazione Dandy-Walker (fossa posteriore allargata, aplasia del verme, cisti mediana basale, displasie dei nuclei del tronco encefalico), malformazione di Arnold-Chiari o Chiari tipo II (fossa posteriore ristretta, erniazione di verme e midollo allungato, idrocefalo), malformazione di Chiari tipo I (ernia tonsillare) 

- Siringomielia (cavità mediana midollare piena di liquor), idromielia (espansione di uno o più segmenti del canale centrale) 


 
Ipertensione endocranica 
Si parla di ipertensione endocranica quando la pressione media del liquido cefalorachidiano supera i 20cmH2O o i 15 mmHg in decubito laterale. Tra le cause si hanno l’edema cerebrale, i processi occupanti spazio e l’idrocefalo. Sono possibili ernie cerebrali, che possono verificarsi in sede: 
- subfalcica, per cui il giro del cingolo passa al di sotto della falce cerebrale e comprime l’arteria cerebrale anteriore controlaterale (e stira quella omolaterale). Deriva solitamente da lesioni unilaterali o asimmetriche degli emisferi cerebrali 

- transtentoriale, per cui la circonvoluzione dell’ippocampo passa al di sotto del tentorio cerebellare e va a comprimere l’arteria cerebrale posteriore. Si ha ischemia dell’area visiva e compressione del peduncolo cerebrale (incisura di Kernohan) con emiparesi omolaterale, oltre a lesioni emorragiche da urto a livello pontomesensefalico (emorragie di Duret). Si ha anche compressione dei nervi cranici III e VI. 

- tonsillare, per cui le tonsille cerebellari passano a livello del forame magno occipitale e comprimono il bulbo, con compressione dei centri del respiro e morte per arresto cardiocircolatorio. 


Un’ernia cerebrale non conseguente direttamente a situazioni di ipertensione endocranica è l’ernia transcalvarica, per cui si ha un’erniazione del parenchima cerebrale verso l’esterno in seguito a lesioni traumatiche della teca cranica. 
Dal momento che all’esame autoptico l’apertura della teca cranica causa una riduzione brusca della pressione intracranica, l’ernia può ritornare al suo posto. Tuttavia, qualora si riscontri un’impronta a livello delle strutture che sarebbero state compresse dalla presenza di tale ernia, si può dedurre che questa si era verificata ed era stata presente fino alla riduzione della pressione intracranica. 
 
EDEMA CEREBRALE 
L’edema cerebrale può essere distinto in vasogenico o citotossico, a seconda del processo patogenetico che ne è alla base. 
Nell’edema vasogenico si ha passaggio di plasma a livello extracellulare per un aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica. Colpisce particolarmente la sostanza bianca. Può essere diffuso o localizzato in sede perilesionale. 
Nell’edema citotossico, ipossia, ischemia o sostanze tossiche causano un aumento dei liquidi a livello intracellulare. Colpisce particolarmente la sostanza grigia. 
Macroscopicamente, l’edema cerebrale si manifesta con appiattimento delle circonvoluzioni cerebrali e restringimento dei solchi. Se non è diffuso, si può avere uno spostamento dell’asse dei ventricoli cerebrali. 
 
IDROCEFALO 
Il liquido cefalorachidiano viene prodotto dai plessi corioidei dei ventricoli laterali e dalla tela corioidea presente nel terzo e quarto ventricolo. Il flusso del liquor dal sistema ventricolare allo spazio subaracnoideo prevede il passaggio attraverso strutture ristrette, nell’ordine, dai ventricoli laterali il liquor passa al terzo ventricolo attraverso i forami di Monro. Il terzo ventricolo è collegato al quarto dall’acquedotto del Silvio e dal quarto ventricolo il liquor passa in sede subaracnoidea attraverso i forami laterali di Luschka e il forame mediano di Magendie, da dove viene riassorbito a livello delle granulazioni del Pacchioni con passaggio nel seno sagittale superiore e di qui al sistema venoso. 
Si parla di idrocefalo qualora si abbia un abnorme aumento del contenuto di liquor a livello ventricolare e subaracnoideo. Esso può conseguire a varie cause, tra cui: 
- cause congenite: malformazioni dell’acquedotto del Silvio e dei forami di Monro, Luscka e Magendie, sindrome di Arnold-Chiari (dislocazione rachidea di ponte, bulbo e parte del cervelletto) 

- cause acquisite: 

o aumentata produzione di liquor: papilloma dei plessi corioidei, flogosi 

o ridotto riassorbimento: processi occupanti spazio (tumori, ascessi, emorragie, cisti parassitarie a livello encefalico), obliterazione degli spazi subaracnoidei, lesione dei villi, trombosi del seno sagittale superiore. 



Si distinguono un idrocefalo comunicante, in cui permane la comunicazione tra ventricoli e spazio subaracnoideo, e un idrocefalo non comunicante, in cui si ha un’ostruzione a monte dei forami di Luschka e Magendie, con conseguente dilatazione degli spazi ventricolari. 
Si parla di idrocefalo ex vacuo, o idrocefalo falso, quando si ha una dilatazione compensatoria dei ventricoli da atrofia cerebrale, con produzione e riassorbimento normale di liquor. 
Le conseguenze della presenza di un idrocefalo dipendono dall’età in cui esso si è instaurato: qualora esso si sia instaurato prima della saldatura delle ossa, si ha un distacco delle suture craniche, con aumento delle dimensioni del neurocranio, atrofia emisferica e abbassamento del 
pavimento del terzo ventricolo con ipopituitarismo. Qualora invece si abbia avuto dopo la chiusura delle suture craniche, si ha un’ipertensione endocranica franca in caso di evento acuto o uno sviluppo di danni progressivi fino alla demenza in caso di insorgenza lenta. 
Complicanze importanti dell’idrocefalo sono legate ad interventi chirurgici decompressivi di shunt ventricolo-peritoneale, quali infezioni dello shunt con stato setticemico e glomerulonefrite. 
 
Danno vascolare cerebrale 
L’encefalo, pur rappresentando solamente l’1-2% della massa corporea totale dell’individuo, riceve circa il 15% della gittata cardiaca e rappresenta il 20% del consumo di ossigeno del nostro organismo. Dal punto di vista metabolico, i neuroni sono le cellule più esigenti ed attive, seguite dall’oligodendroglia e quindi dagli astrociti. 
Oltre all’unione del circolo anteriore con il circolo posteriore a livello della base cranica con il poligono cerebrale del Willis, si hanno vari rami collaterali, distinti in: 
- penetranti o profondi, quali le arterie lenticolo-ottiche, lenticolostriate, deputate alla vascolarizzazione delle strutture centrali (nuclei della base, tronco encefalico, ponte e bulbo), sono rami terminali 

- superficiali o corticali, anastomizzati tra loro (cosiddetta area spartiacque). 


 
Le malattie vascolari cerebrali si possono distinguere in: 
- ipossiche, conseguenti ad ipotensione, anemia, intossicazione 

- ischemiche, conseguenti ad una riduzione dell’afflusso di sangue, che può essere: 

o globale: encefalopatia ischemica da arresto cardiaco, shock, ipotensione grave 

o focale: da tromboembolia o vasculite con conseguente infarto cerebrale 


- emorragiche 


 
ENCEFALOPATIA ISCHEMICA 
Nell’encefalopatia ischemica o ischemia cerebrale globale non si hanno lesioni morfologiche rilevanti, ma lesioni funzionali clinicamente importanti, correlate alla gravità dell’ischemia, ovvero all’entità di riduzione della vascolarizzazione e al lasso di tempo in cui si è protratta. Questo deriva dalla già ricordata vulnerabilità selettiva di alcuni neuroni ed alcune strutture rispetto ad altre 
In caso di ischemia lieve si ha un danno generalizzato, soprattutto neuronale, con edema cerebrale e perdita della demarcazione tra sostanza bianca e sostanza grigia. Le cellule più colpite sono i neuroni piramidali corticali, le cellule piramidali dell’ippocampo CA1 e le cellule cerebellari del Purkinje per la loro maggiore vulnerabilità selettiva, con danno variamente reversibile. In caso di ischemia grave o prolungata, invece, il danno è irreversibile, fino al quadro di morte cerebrale che, se mantenuto dalla ventilazione meccanica per  permettere la donazione degli organi (o più a lungo, cosa che ora non accade più), va incontro a processi autolitici nel quadro cosiddetto di  “respirator brain”. 
Dal punto di vista microscopico, durante le prime 12-24 ore si ha danno neuronale acuto (neurone rosso), seguito dall’infiltrazione da parte di granulociti neutrofili. Entro le prime due settimane si ha necrosi del tessuto con proliferazione vascolare, infiltrato macrofagico e gliosi reattiva. Dopo tale periodo si ha il vero e proprio processo riparativo, con rimozione del materiale necrotico e formazione della cicatrice gliotica. 
 
ISCHEMIA CEREBRALE FOCALE 
L’ischemia cerebrale focale protratta si manifesta con l’infarto cerebrale o rammollimento cerebrale. Deriva quasi sempre dall’ostruzione di un vaso arterioso, ma esistono anche ischemie cerebrali focali conseguenti ad ostruzione dell’efflusso venoso per trombosi del seno sagittale 
superiore. Le conseguenze di un infarto cerebrale dipendono da molti fattori, tra cui l’entità della lesione, la durata dell’ostruzione e le caratteristiche del vaso occluso (terminale o con presenza di circoli collaterali). L’area colpita in caso di evento ischemico è nettamente correlata all’area di vascolarizzazione del vaso occluso. 
Un’ostruzione di un vaso può conseguire ad eventi di: 
- trombosi, conseguenti a 

o aterosclerosi, la causa principale di ischemia cerebrale focale, particolarmente comune a livello della biforcazione carotidea, dell’arteria cerebrale media, dell’arteria basilare, delle arterie vertebrali 

o vasculiti (panarterite nodosa, lupus eritematoso sistemico, vasculiti primitive del sistema nervoso centrale, vasculiti infettive – TBC, lue) 

o stati trombofilici 


- embolie, in particolare a livello dell’arteria cerebrale media e dell’arteria cerebrale anteriore. Il focolaio emboligeno può essere cardiaco (murale in corso di IMA o cardiomiopatie, valvolare in corso di endocarditi, atriale in corso di fibrillazione atriale), vascolare (più spesso su base ateromasica) o adiposo (da frattura delle ossa lunghe) 

- dissezione arteriosa, in seguito a puntura carotidea, rotazione brusca del collo o del tronco 

- vasospasmo 


A seconda dell’agente causale, si avranno quadri anatomopatologici differenti, per cui si parlerà di infarto ischemico, o bianco, e di infarto emorragico, o rosso. 
 
INFARTO BIANCO ISCHEMICO 
Si parla di infarto ischemico o bianco in caso di trombosi arteriosa senza rivascolarizzazione efficace. Macroscopicamente si possono notare: 
- 0-6h: nulla 

- 6-48h: rigonfiamento ed edema perilesionale, il tessuto diventa chiaro e morbido 

- >48h: perdita di distinzione tra sostanza bianca e grigia 

- 2-10gg: liquefazione dei tessuti con formazione di una cavità gelatinosa 

- Mesi: riassorbimento della necrosi, con formazione di pseudocisti, delimitata da zona di gliosi reattiva, in caso di cavità ampie, oppure cicatrice gliotica, in caso di piccole cavità 


Microscopicamente si possono notare: 
- 0-12h: neuroni rossi, edema citotossico e vasogenico, perdita di colorabilità della mielina 

- 12-48h: infiltrato neutrofilo e inizio della necrosi del tessuto 

- >48h: infiltrato macrofagico con fagocitosi mielinica e formazione di cellule granuloadipose 

- 10gg: gliosi reattiva e proliferazione capillare 

- Mesi: la gliosi reattiva diventa glia fibrillare. 


La pia madre e l’aracnoide non sono coinvolte dal processo e non contribuiscono alla guarigione. 
 
INFARTO ROSSO EMORRAGICO 
Si parla di infarto emorragico o rosso in caso di embolia, in quanto il materiale tromboembolico tende a venire lisato, con conseguente riperfusione del tessuto colpito, congestione vascolare e stravaso di emazie. Un’altra possibile causa di infarto rosso è l’apertura di circoli collaterali o il caso di trombosi dei seni venosi durali. 
Macroscopicamente, di solito, si notano microfocolai confluenti, prevalentemente a livello della zona corticale, in quanto i piccoli emboli tendono ad interessare i vasi terminali della zona spartiacque. In caso di tromboemboli più grossi si ha un focolaio più grande interessante sostanza bianca e sostanza grigia. Microscopicamente l’aspetto è sovrapponibile a quello dell’infarto 
ischemico con l’aggiunta di screziature emorragiche e macrofagi con granuli di emosiderina. Può richiedere una diagnosi differenziale con l’emorragia cerebrale. 
 
MALATTIA CEREBROVASCOLARE IPERTENSIVA - OCCLUSIVA 
Il quadro di encefalopatia ipertensiva ed aterosclerotica è dovuto ad una situazione di ischemia di carattere più diffuso ed andamento cronico. Colpisce solitamente pazienti ipertesi e/o diabetici per danno aterosclerotico ed arteriolosclerotico. Ad essa consegue un quadro di atrofia corticale senile e di idrocefalo ex vacuo. Si parla di: 
- infarti lacunari, sono piccole perdite (millimetri) di sostanza, prevalentemente a livello dei nuclei della base (in particolare a livello del nucleo lenticolare, del talamo e del caudato), del ponte e della capsula interna. Danno origine allo stato lacunare, con lesioni allungate, e allo stato cribroso, con lesioni tondeggianti. Sono piccole lesioni ischemiche (<15mm) con necrosi per trombosi o emorragia dei piccoli vasi penetranti. In seguito a queste ischemie si formano dilatazioni dei vasi perforanti, resi irregolari dall’ipertensione e dall’arteriolosclerosi. Questo rappresenta un fattore favorente per emorragie cerebrali 

- atrofia granulare della corteccia, da piccole gittate microemboliche coinvolgenti le fini diramazioni terminali dei vasi corticali. Si manifesta con aree di gliosi reattiva retraente, conseguenti a piccoli infarti intracorticali nelle zone spartiacque. Normalmente, le circonvoluzioni cerebrali sono lisce; in questo caso la gliosi causa una reazione con la formazione di piccole gibbosità granulari. 

- leucoencefalopatia subcorticale arteriosclerotica, una atrofia di strati di neuroni (laminare) e gliosi in aree di degenerazione mielinica. In tali aree si ha anche ialinosi dei vasi 


 
EMORRAGIA CEREBRALE 
La principale causa di emorragia cerebrale è la malattia ipertensiva (emorragia cerebrale apoplettica, 50% dei casi). Le altre cause sono l’angiopatia cerebrale amiloide, gli angiomi, le malformazioni artero-venose, gli aneurismi cerebrali, le discrasie ematiche, i tumori primitivi e metastatici del sistema nervoso centrale (emorragia intra-massa), ed i traumi (vedi dopo). 
Le manifestazioni cliniche, ovviamente, dipendono dalle dimensioni della raccolta emorragica e da quale vaso si è rotto. 
 
EMORRAGIA CEREBRALE APOPLETTICA 
L’emorragia cerebrale apoplettica deriva dalla rottura di un vaso aterosclerotico in corso di malattia ipertensiva. Talvolta, tale rottura avviene a livello di alcuni piccoli aneurismi dei vasi di piccolo calibro (<300µm), detti microaneurismi di Charcot-Bouchard, solitamente localizzati a livello dei gangli della base. Le sedi principalmente colpite sono il putamen (50-60% dei casi), la corteccia e la sostanza bianca sottocorticale (15%), il talamo e il ponte (10%), gli emisferi cerebellari (10%). Il fatto che tali sedi siano maggiormente colpite rispetto ad altre deriva da tutta una serie di fattori: 
- Emergenza ad angolo retto delle arterie dal vaso di origine, ad esempio delle arterie lenticolo-ottiche e lenticolo-striate che vascolarizzano putamen e nuclei della base 

- Alterazioni della parete dei vasi di piccolo calibro (ialinosi di parete, arteriolosclecrosi) 

- Stato cribroso in seguito ad infarti lacunari 


Dal punto di vista anatomopatologico, si tratta di una lesione solitamente più estesa rispetto a quella di un infarto cerebrale e senza riferimento al territorio di irrorazione del vaso colpito. L’emisfero si mostra aumentato di volume, con circonvoluzioni appiattite. Si nota un focolaio apoplettico¸a margini irregolari, sfrangiati, contenente sangue coagulato che ha dissociato il tessuto nervoso. Si può asportare molto facilmente. Perifericamente, si possono apprezzare 
emorragie puntiformi diapedetiche, da stasi venosa acuta. Si può anche avere un edema massivo con la possibilità di ipertensione endocranica e di formazione di ernie cerebrali. 
Possibili cause di morte in corso di emorragia cerebrale apoplettica sono l’ernia subtentoriale con compressione dei vasi mesencefalici (emorragia da stasi venosa nel tronco encefalico o infarto emorragico occipitale), un’emorragia subaracnoidea per passaggio di sangue dal parenchima (rara) o un’inondazione ventricolare in conseguenza ad un’emorragia radiale dei nuclei della base con interessamento dei centri vitali. 
Se il paziente sopravvive, si ha una riduzione dell’edema, con parziale regressione dei sintomi, comparsa di macrofagi a livello del focolaio emorragico e proliferazione della glia fibrillare. Si ha la scomparsa graduale del coagulo con formazione di un contenuto poltiglioso che permane per 2-4 mesi fino alla formazione di una cicatrice o di una cisti (regolare a fessura). 
 
MALFORMAZIONI VASCOLARI 
Le malformazioni arterovenose sono gomitoli vascolari con scarsa caratterizzazione arterovenosa e shunt pulsatile di sangue ad alto flusso, localizzati spesso in sede superficiale, causa di emorragie subaracnoidee ed eventuale estensione intraparenchimale. Tra i vasi sanguigni che li formano è interposto del tessuto gliotico. Colpiscono due volte di più i maschi rispetto alle femmine e si manifestano clinicamente in giovane età (10-30aa). 
Gli angiomi cavernosi sono neoformazioni vascolari costituite da canali vascolari enormemente distesi a basso flusso (non sono shunt), con pareti sottili, senza tessuto nervoso interposto. Si localizzano principalmente a livello di ponte e cervelletto e della sostanza bianca sottocorticale. Gli angiomi venosi, invece, sono accumuli di vene ectasiche. 
Le telangectasie capillari sono gruppi di vasi dilatati a parete sottile, con tessuto nervoso interposto, non sono neoformazioni ma dilatazioni vasali. 
 
ANEURISMI CEREBRALI 
Nel 95% dei casi si tratta di aneurismi congeniti (prevalenza 2%), con conformazione tipicamente a bacca o sacciforme e diametro inferiore ai 3 cm. Si ha una frammentazione della lamina elastica del vaso con degenerazione della tonaca media a livello del colletto. Il sacco è costituito da sola intima ialina e avventizia e, pertanto, è molto fragile. Si può avere un contenuto trombotico per stasi ematica, condizione favorevole in quanto diminuisce il rischio di rottura dell’aneurisma. Possono essere associati a malattia del rene policistico dell’adulto, che inoltre comporta ipertensione, con conseguente aumentato rischio di rottura. Altre cause di aneurismi cerebrali congeniti sono la sindrome di Ehlers-Danlos, la sindrome di Marfan e la neurofibromatosi di tipo 1. 
Altre cause di aneurismi cerebrali possono essere l’aterosclerosi, con conformazione fusiforme, infettiva (aneurismi micotici, in particolare in seguito ad endocardite subacuta, a localizzazione nell’arteria cerebrale media) o traumatica.  
Si formano più frequentemente a livello delle biforcazioni arteriose: carotide interna-arteria cerebrale media (34%), arteria cerebrale anteriore-arteria comunicante anteriore (40%), arteria cerebrale media-arteria cerebrale anteriore (20%), tronco basilare (4%). 
In seguito alla rottura di un aneurisma cerebrale (rischio per aneurismi >1cm 50%/anno) si possono avere varie conseguenze: 
- aneurismi del circolo del Willis: emorragia subaracnoidea (ESA), gravata da una mortalità del 25% al primo episodio e del 100% circa al secondo episodio, in particolare per l’instaurarsi di un’ipertensione endocranica acuta con compressione di ponte e bulbo. Il sintomo di esordio è una cefalea acutissima, mai provata prima (cefalea a rombo di tuono). I sopravvissuti mostrano xantocromia liquorale ed organizzazione dei coaguli, con conseguente possibilità di sviluppo di un idrocefalo 


- aneurisma dell’arteria comunicante anteriore: emorragia parenchimale a livello del lobo frontale con possibile inondazione dei ventricoli laterali a livello del corno anteriore, rischio di morte per compressione del tronco 

- lesioni ischemiche con sintomi focali, da deficit di irrorazione del territorio vascolarizzato dal vaso rotto (per trombosi, vasospasmo…) 


Fattore favorente la rottura di un aneurisma cerebrale è l’ipertensione, mentre fattori scatenanti sono traumi e sforzi anche lievi accompagnati da poussée ipertensiva. 
 
DISCRASIE EMATICHE 
In caso di discrasie ematiche si può avere il quadro della cosiddetta porpora cerebrale, costituita da piccole emorragie puntiformi. Può essere secondaria ad uno stato di emofilia, TTP (meno frequentemente HUS), deficit di protrombina, pancitopenie, leucemie acute. 
 
Patologia traumatica del sistema nervoso centrale 
Nello studio dei traumi del sistema nervoso centrale è importante la sede del trauma, in quanto sono diversi i fattori eziologici, il tipo di trauma (contundente o penetrante), i fattori di rischio, l’evoluzione clinica e la prognosi. Si possono avere lesioni aperte o chiuse, del cranio, dei vasi sanguigni (extradurali, subdurali, subaracnoidei) e del parenchima. 
Il rivestimento meningeo dell’encefalo possiede dei vasi a ponte. I movimenti passivi dell’encefalo sono contenuti dalla presenza di una struttura rigida contro cui esso può urtare (a livello della teca cranica, della falce cerebrale o del tentorio cerebellare). Il liquor è un liquido incomprimibile. Si hanno delle zone di maggiore e minore resistenza a seconda della sede ed è possibile la presenza di vasi lacerabili. 
 
EMORRAGIA EXTRADURALE ACUTA 
Un’emorragia extradurale, con conseguente ematoma extradurale, si sviluppa tra la teca cranica e la dura madre. Ha un’eziologia traumatica conseguente al colpo e a frattura dell’osso, per cui si ha una rottura di vasi quali l’arteria meningea media (in caso di traumi laterali, a livello della convessità fronto-parieto-temporale nella zona scollabile di Marchand). Può anche derivare da un’estensione dell’emorragia subdurale. 
Dal punto di vista macroscopico si presenta come una focaccia di sangue coagulato a forma di lente biconvessa, che può raggiungere fino al 6% della massa encefalica. 
Qualora l’emorragia extradurale acuta sia di dimensioni contenute, può andare incontro a riassorbimento per emostasi del vaso conseguente alla pressione esercitata dalla raccolta emorragica contenuta in uno spazio incomprimibile. Qualora sia invece di grandi dimensioni, è necessario un intervento chirurgico per scongiurare la morte. Si ha infatti edema cerebrale con rapida compressione del parenchima cerebrale. Qualora non si operi, si ha sviluppo di ipertensione endocranica con conseguente possibile erniazione dell’uncus o del cingolo. 
 
EMORRAGIA SOTTODURALE 
Un’emorragia sottodurale, con conseguente ematoma sottodurale, si sviluppa tra dura e aracnoide. Ha un’eziologia traumatica conseguente al contraccolpo, per cui si ha rottura delle vene cerebrali a ponte a livello meningeo. Eventualmente, può essere un’estensione di una rottura di arteria meningea media qualora sia stata lacerata anche la dura madre. 
Si tratta di un’evenienza più comune nei soggetti anziani, in quanto questi presentano una degenerazione corticale che stira i vasi a ponte e consente un maggior movimento al contraccolpo. Si sviluppa infatti in sede controlaterale al trauma, in quanto la latenza del ritorno dell’encefalo nella sua posizione originaria rispetto alla scatola cranica causa una trazione con rottura di tali 
vene. Il sanguinamento può essere quantitativamente limitato, di scarse dimensioni, con sintomi sfumati inizialmente. Per questo in traumi di questo tipo è necessario un ricontrollo clinico per valutare l’arresto del sanguinamento e l’eventuale entità dello stesso. 
L’evoluzione di un’emorragia sottodurale è quella della formazione di un coagulo sulla superficie cerebrale (a falce), senza estensione nella profondità dei solchi cerebrali, che si lisa nel tempo di circa una settimana e a cui segue la proliferazione di fibroblasti della dura all’incirca attorno alle due settimane, con deposizione di tessuto connettivo ialino nei 2-3 mesi successivi all’evento e formazione di una cicatrice. Tale connettivo permane ed è visibile alle metodiche di imaging. 
 
LESIONI PARENCHIMALI TRAUMATICHE 
Tra le lesioni parenchimali traumatiche si può avere: 
- concussione o commozione cerebrale, un quadro clinico caratterizzato da una perdita di coscienza transitoria, con segni anatomopatologici poco evidenti, tra cui la scomparsa della sostanza tigroide di Nissl (cromatolisi) dei neuroni del tronco. È solitamente dovuto ad un brusco cambiamento di velocità del capo. 

- danno parenchimale diretto contusivo: può svilupparsi a livello della sede del trauma (danno da colpo, a testa immobile) o del punto diametralmente opposto (danno da contraccolpo, a testa in movimento), dovuto a lesione dei vasi che decorrono in sede superficiale (corticale e meningea). Nell’adulto i traumi sono solitamente ad impronta emorragica, mentre nel bambino prevale l’aspetto necrotizzante. Qualora si abbia un singolo, grosso evento emorragico intraparenchimale è opportuno eseguire un intervento chirurgico per ridurre l’entità della compressione, rimuovendo l’encefalo infarcito di sangue e lasciando la teca aperta per permettere uno sfogo alla pressione intracranica. 


Inizialmente si ha un’emorragia pericapillare, di aspetto cuneiforme con base a livello della superficie delle circonvoluzioni, con eventuale espansione. Dopo 24 ore si manifesta il danno neuronale, sotto forma di neurone rosso e rigonfiamento assonale, dopo 48-72 ore si ha l’infiltrazione neutrofila e macrofagica, con rammollimento; tardivamente si ha reazione gliale con formazione di un’area depressa giallastra a livello delle circonvoluzioni. 
- contusione della sostanza bianca o emorragia midollare: interessa nuclei della base, corpo calloso, setto pellucido, peduncoli cerebrali per frizione tra territori di diversa struttura e resistenza. Dal punto di vista anatomopatologico si manifesta con la presenza di emorragie laminari, sottocorticali, oppure perivasali ad anello. Si può anche avere danno assonale diffuso, caratterizzato dalla presenza di rigonfiamento assonale nella sostanza bianca. 

- contusione della sostanza grigia del tronco (emorragia per rexin): a livello delle pareti dell’acquedotto del Silvio da rottura di piccoli vasi arteriosi, con conseguente trazione o torsione del tronco 


Alterazioni secondarie: rammollimenti incompleti, dovuti a trombosi o embolie secondarie a eventi emorragici in sedi lontane, piccole necrosi ischemiche multiple corticali e sottocorticali, seguite da gliosi reattiva, responsabili di encefalopatie posttraumatiche. Altre alterazioni secondarie sono le emorragie a manicotto attorno al focolaio primitivo, l’edema cerebrale perifocale, la possibilità di erniazione transcalvarica (qualora la scatola cranica sia aperta) e di infezioni del parenchima cerebrale per disseminazione diretta. 
 
Patologie infettive del sistema nervoso centrale 
Nel trattare le patologie infettive del SNC bisogna tenere conto di vari aspetti, ovvero che: 
- il SNC presenta vari punti deboli: le vene emissarie poste tra encefalo e dura, i forami della base cranica, le zone di sottigliezza dell’osso 

- le meningi ed il parenchima hanno differenti suscettibilità ai vari microrganismi patogeni 


- i patogeni possono essere più o meno virulenti 

- lo stato della risposta immunitaria del paziente è particolarmente rilevante 

- le vie attraverso cui l’infezione può raggiungere il SNC sono varie: disseminazione ematogena, estensione locale (otiti, sinusiti, osteomieliti), impianto diretto (ferite, traumi, interventi chirurgici), via assonale (con variabilità temporale notevole a seconda della sede) 


 
PACHIMENINGITI 
Le pachimeningi possono essere interessate da due processi infettivi principali: 
- ascesso epidurale o pachimeningite esterna, di origine batterica e provenienza per estensione locale di processi infettivi interessanti la mastoide, i seni paranasali, le ossa. Dal punto di vista patologico si presenta come un tipico ascesso, che alla colonna può essere esteso a più segmenti. Le complicanze di tale patologia possono essere un’estensione subdurale, una tromboflebite delle vene epidurali o una trombosi dei vasi radicolari spinali con conseguente infarto spinale 

- empiema subdurale, causato solitamente da batteri piogeni (Streptococcus, Staphylococcus), conseguente ad ascesso epidurale, tromboflebite, trauma nel caso di pazienti adulti, leptomeningiti in caso di pazienti pediatrici. Si ha un’ampia diffusione lungo la volta cranica 


 
LEPTOMENINGITI 
Nelle leptomeningiti i microrganismi, quasi sempre batteri, hanno varie possibilità di ingresso allo spazio meningeo, come abbiamo visto. Il liquor facilita la diffusione del processo settico e si presenta purulento nella fase conclamata, con iperprotidorrachia e ipoglicorrachia. La via preferenziale di accesso, comunque, rimane quella ematica attraverso i plessi corioidei (plexite). 
La frequenza di infezione leptomeningea da parte dei vari microrganismi patogeni varia a seconda della fascia di età:  
- 0-1 mese: Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Lysteria monocytogenes 

- 3 mesi-6anni: Haemopilus influenzae (vaccino), Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis 

- 6-20 anni: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae 

- Adulti: Streptococcus pneumoniae (negli anziani anche Lysteria monocytogenes) 


Macroscopicamente si nota un rigonfiamento cerebrale, con congestione dei vasi piali, che risultano ben visibili, e la presenza di un essudato purulento raccolto sulla volta cranica. Si ha una limitata estensione al parenchima a livello degli spazi perivascolari di Virchow-Robin. 
Le leptomeningiti batteriche possono evolvere verso la risoluzione, in un’alta percentuale di casi,  oppure andare incontro a complicazione del quadro. Tra le complicanze si possono avere l’organizzazione dell’essudato, con eventi fibrotici e sviluppo di idrocefalo, lesione dei nervi cranici o eventi vascolari quali vasculiti e tromboflebiti. 
La meningite meningococcica deriva da un focolaio rinofaringeo che può essere sintomatico oppure asintomatico (portatori sani). Si ha una forma fulminante, con sepsi e ipocorticosurrenalismo acuto da apoplessia surrenalica (sindrome di Waterhouse-Friderichsen, vedi prima), oppure una forma a decorso protratto, con essudazione delle volta ed estensione alla base cranica e al midollo spinale. 
La meningite pneumococcica può essere anche localizzata, in seguito ad estensione di mastoiditi. Si presenta con un essudato fibrinoso, a localizzazione prevalente a livello delle convessità emisferiche, che può organizzare con conseguente idrocefalo. 
La meningite da Haemophilus deriva da focolai infettivi oro-faringei ed è caratterizzata dalla raccolta di un essudato fibrinoso-purulento a livello della base cranica. 
 
TUBERCOLOSI CEREBRALE 
L’infezione a livello encefalico da parte del micobatterio tubercolare può manifestarsi con la formazione di tubercolomi o lo sviluppo di una meningite. 
La formazione di tubercolomi è piuttosto rara e causa tutta la serie di manifestazioni tipiche di un processo occupante spazio. Più frequentemente la meningite tubercolare esordisce come tubercolosi meningea corticale (foci di Rich, con infiltrato linfoplasmacellulare e macrofagico) e si diffonde nello spazio subaracnoideo qualora si rompano i tubercoli. La formazione di un essudato gelatinoso, che si localizza prevalentemente a livello del basicranio, è responabile delle complicanze della meningite tubercolare, ovvero la lesione dei nervi cranici, lo sviluppo di un idrocefalo (più frequentemente comunicante) o di un’endoarterite specifica obliterante con conseguenti infarti ischemici. 
 
NEUROSIFILIDE 
Il sistema nervoso centrale è colpito dalla fase terziaria della sifilide, che si verifica solamente nel 10% dei soggetti non trattati (più frequentemente nei soggetti infetti da HIV). Si può presentare come: 
- neurosifilide meningovascolare, una meningite cronica della base, con possibile estensione alle meningi delle convessità emisferiche e del midollo spinale. Si ha la formazione di gomme cerebrali, con un ricco infiltrato plasmacellulare, ed eventualmente di endoarterite obliterante di Heubner 

- neurosifilide paretica, da invasione del parenchima cerebrale, con alterazioni psicotiche (deliri di grandezza). Si ha danno corticale infiammatorio e da idrocefalo per danno ependimale (ependimite granulare) 

- tabe dorsale, ovvero danno alle radici dorsali del midollo spinale e atrofia delle colonne dorsali del midollo, con perdita della propriocezione e della nocicezione 


 
ASCESSO CEREBRALE 
Gli ascessi cerebrali si possono presentare multipli, più frequentemente di origine ematogena, nel territorio di irrorazione della arteria cerebrale media a livello della giunzione tra corteccia e centro semiovale, o solitari, più frequentemente da estensione locale (sinusite o granuloma apicale – lobo frontale, otite media – lobo temporale, mastoidite – cervelletto). Gli agenti eziologici più frequentemente coinvolti sono Staphylococcus spp e Streptococcus spp. 
Un ascesso cerebrale non dovrebbe giungere all’attenzione del patologo, ma talvolta si ha un quadro RM del tutto sovrapponibile a quello delle neoplasie. Essenziale, pertanto, la contestualizzazione con il paziente che si ha di fronte. 
Inizialmente (1-3gg) si può avere una cerebrite (infiammazione con infiltrato neutrofilo), talvolta sintomatica, con formazione successiva (10-15gg) di un focolaio di necrosi colliquativa, circondato da un alone di edema periferico. Tale lesione viene quindi incapsulata, in maniera più o meno completa, da parte di un tessuto di granulazione con neovascolarizzazione ed edema vasogenico. Oltre alla capsula fibrosa, si ha una zona di gliosi reattiva ricca di astrociti gemistocitici. 
Un ascesso cerebrale può andare incontro a rottura nello spazio subaracnoideo o ventricolare, dare ipertensione endocranica (si tratta di un processo occupante spazio) oppure idrocefalo (qualora impedisca il flusso a livello dei ventricoli cerebrali). 
 
INFEZIONI CEREBRALI DA MICETI 
Le infezioni cerebrali da miceti colpiscono prevalentemente soggetti immunodepressi: le spore danno meningiti, mentre le ife possono dare microascessi, infarti o emorragie. 
L’infezione da Candida spp giunge a livello cerebrale per via ematogena e si manifesta con la formazione di microascessi multipli. Nei neonati prematuri può dare una meningite. 
L’infezione da Aspergillus fumigatus può avere come focolaio iniziale i polmoni oppure le strutture dello splancnocranio. A livello cerebrale produce aree multiple di necrosi associate o meno ad eventi emorragici. 
L’infezione da Criptococcus neoformans deriva da polmoniti micotiche e può dare lesioni localizzate, dette criptococcomi, oppure una forma di meningite, caratterizzata da una minima reazione infiammatoria associata a liquor gelatinoso. 
In particolare i Mucor spp giungono a livello cerebrale attraverso la mucosa nasale e si localizzano frequentemente in regione sellare e sfenoidea. È importante la diagnosi differenziale con i tumori della zona. Si tratta di un’infezione estremamente invasiva, in quanto il microrganismo può disintegrare i piani ossei. La prognosi è estremamente grave. 
 
TOXOPLASMOSI CEREBRALE 
La toxoplasmosi cerebrale può presentarsi in forma congenita o acquisita. Nella toxoplasmosi congenita, il parassita viene acquisito durante la vita fetale per via transplacentare. La mamma avrà una toxoplasmosi più o meno evidente, solitamente senza interessamento cerebrale (più spesso, linfoadenopatia retronucale). Nel feto, invece, si ha leptomeningite ed ependimite, calcificazioni del parenchima cerebrale e frequente interessamento del nervo ottico con conseguente cecità congenita. Le forme di toxoplasmosi acquisita colpiscono i soggetti fortemente immunodepressi e danno una forma ascessuale necrotizzante, che può spandersi allo spazio subaracnoideo. 
 
ENCEFALITI 
Le encefaliti sono patologie infettive causate più spesso da agenti virali, con conseguente infiltrazione linfocitica, plasmacellulare e macrofagica perivasale. Quasi sempre si ha estensione del processo flogistico alle meningi, con conseguente quadro di meningoencefalite. In particolare sono importanti le encefaliti trasmesse da artropodi (encefaliti equine dell’Est e dell’Ovest, encefalite di St. Louis, encefalite di La Crosse…), che in alcuni paesi si presentano epidemiche. Esse prevedono un ospite intermedio vertebrato e un vettore artropode (zanzare, zecche). Microscopicamente, mostrano una meningoencefalite linfocitica e una vasculite necrotizzante con emorragie focali. Colpiscono prevalentemente la corteccia o i gangli della base. 
Tra le altre encefaliti, più frequenti in Italia, si ricordano: 
- encefalite da HSV: ha localizzazione tipicamente temporale inferomesiale e periorbitaria, con andamento necrotizzante-emorragico. L’encefalite da HSV-1 può derivare da una congiuntivite erpetica, la quale richiede aciclovir somministrato per via sistemica proprio per scongiurare tale evento. Tuttavia, solo nel 10% dei casi è nota un’infezione erpetica pregressa. L’infezione da HSV-2 viene contratta durante il parto per contagio della congiuntiva. Si hanno inclusioni intranucleari di Cowdry tipo A. 

- encefalite da CMV: ha localizzazione prevalentemente ependimale e subependimale, con andamento necrotizzante periventricolare e plexite acuta. Colpisce il feto in utero e in soggetti immunodepressi 

- poliomielite: si ha coinvolgimento midollare, con manicotti perivascolari di cellule mononucleari e interessamento dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo, con paralisi flaccida e atrofia muscolare da denervazione. Nella fase acuta è possibile morte per paralisi respiratoria 

- rabbia: grave encefalite trasmessa da morso di animale infetto (solitamente canide), per via assonale ascendente (latenza 1-3 mesi). Si manifesta con sintomi di irritazione nervosa con convulsioni e idrofobia per contrattura muscolare della faringe. La morte sopraggiunge per insufficienza dei centri respiratori. Dal punto di vista anatomopatologico, si notano edema e flogosi dei nuclei della base e del troncoencefalo, oltre alla presenza di tipici inclusi eosinofili citoplasmatici detti corpi del Negri all’interno dei neuroni piramidali dell’ippocampo e delle cellule del Purkinje 


 
INTERESSAMENTO CEREBRALE DA HIV 
L’infezione da HIV è particolarmente importante per quanto riguarda la patologia nervosa, in quanto il 60% dei pazienti con AIDS presenta una disfunzione cerebrale. Nel 90% dei casi si hanno segni di interessamento cerebrale all’autopsia. Il danno al sistema nervoso centrale deriva da: tossicità diretta virale, tossiticà citochinica, tossicità da infezioni opportunistiche, tossicità da manifestazioni linfomatose. 
Il 10-20% dei pazienti, due settimane dopo la sieroconversione (quindi in fase asintomatica), va incontro ad una meningite asettica, la cui patogenesi sembra dipendere dalle citochine. Ricordiamo che di solito la meningite è batterica; perciò, qualora si abbia un caso di meningite asettica bisognerà pensare all’infezione da HIV. Si può poi avere una meningoencefalite da HIV, con noduli microgliali, costituiti da cellule giganti multinucleate e macrofagi schiumosi, ed eventi necrotizzanti. Questo danno al parenchima cerebrale entra nel quadro tipico dell’AIDS-dementia complex, con perdita insidiosa della memoria ed alterazioni del tono dell’umore. 
Nel 20-30% dei casi si ha una mielopatia vacuolare dei cordoni posteriori, con sintomi prevalentemente sensitivi. Si possono anche avere miopatie e neuropatie craniali e periferiche per coinvolgimento oligodendrogliale, demielinizzanti. 
 
LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE PROGRESSIVA 
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) deriva da una riattivazione di un’infezione oligodendrogliale da virus del polioma JC (JCV) per immunodepressione (manifesta come inclusioni nucleari amfofiliche di lucenza vetrosa). Questo porta a demielinizzazione, con distruzione irregolare della sostanza bianca, più spesso in sede subcorticale. Si ha un’associazione con l’AIDS del 6%. Senza diagnosi e trattamento specifico la morte sopraggiunge entro 6 mesi. 
 
PANENCEFALITE SUBACUTA SCLEROSANTE 
La panencefalite subacuta sclerosante (PESS) è una rara condizione che si instaura anni dopo un’infezione da virus del morbillo, per infezione persistente del sistema nervoso centrale da parte di un virus alterato, in particolar modo a livello oligodendrocitario e neuronale. Questo causa demielinizzazione diffusa con gliosi reattiva, infiammazione del parenchima cerebrale e deposito di grovigli neurofibrillari, con conseguenti deficit cognitivi e crisi comiziali. 
 
ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI 
Le encefalopatie spongiformi trasmissibili o malattie da prioni, sono patologie neurodegenerative causate dalla trasmissione o formazione spontanea di proteine dalla conformazione anomala, dette prioni, in grado di trasmettere la patologia ad un altro soggetto. Esse comprendono la malattia di Creutzfeldt-Jakob classica e variante, l’insonnia fatale familiare e il kuru. 
La PrPC è la normale proteina prionica, una glicoproteina di superficie cellulare, che sembra avere un ruolo nel riconoscimento intercellulare e nella trasmissione GABAergica. La sua struttura tridimensionale è quella di un’a-elica, facilmente solubilizzata e digerita dalle proteasi. La PrPSC (scrapie) presenta una conformazione tridimensionale prevalentemente a foglietto ß, scarsamente digeribile dalle proteasi. La proteina malripiegata sarebbe responsabile della trasmissibilità della malattia o agendo da template, cioè inducendo la trasformazione della proteina normale; o da seme, attorno ai cui precipiterebbe anche la proteina normale. 
 
La malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) è la forma più comune di encefalopatia spongiforme, la maggior parte delle volte sporadica (85%) ad età di insorgenza avanzata (70aa). Esistono anche casi iatrogeni, da somministrazione di estratti ipofisari da cadavere o da inadeguata sterilizzazione 
degli strumenti neurochirurgici. La patologia si manifesta con deterioramento mentale rapidamente ingravescente. A 12 mesi la mortalità è dell’85-90%. La forma variante (vCJD, BSE) ha un esordio mediamente precoce, con alterazioni affettivo-comportamentali e parestesie, e un decorso più lungo (>1 anno).  
Dal punto di vista anatomopatologico si presentano con vacuolizzazione del neuropilo e del soma neuronale, con successiva morte, che macroscopicamente si presenta con una trasformazione spongiforme della corteccia cerebrale e, talvolta, dei nuclei della base. A questo danno neuronale consegue l’attivazione di astroglia e microglia, ma manca l’infiltrato infiammatorio. 
Si hanno abbondanti aggregati extracellulari di proteine anomale, localizzati prevalentemente a livello cerebrale (CJD) o cerebellare (vCJD), detti placche del kuru. Tali placche sono positive alla colorazione PAS e alla colorazione con rosso Congo. 
 
Patologie della mielina 
Le patologie della mielina si caratterizzano per la presenza di danno preferenziale alla guaina mielinica con risparmio dell’assone. Si dividono in: 
- Difetti genetici dei processi metabolici, che portano alla formazione di mielina difettosa, malformata . malattie dismielinizzanti, leucodistrofie (malattia di Krabbe, leucodistrofia metacromatica, adrenoleucodistrofia, malattia di Pelizaeus-Merzbacher…) 

- Processi patologici che provocano l’alterazione e la perdita della mielina correttamente formata . malattie demielinizzanti 

o Idiopatiche-autoimmuni: sclerosi multipla, encefalomielite acuta disseminata (ADEM, postinfettiva o postvaccinica) 

o infettive: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), panencefalite subacuta sclerosante (PESS), HIV 

o ischemiche 

o tossiche: intossicazione da cianuro, alcol, esaclorofene 



 
 
SCLEROSI MULTIPLA 
La sclerosi multipla (o sclerosi a placche) è la malattia demielinizzante più frequente, dovuta ad una risposta autoimmune cellulomediata diretta contro componenti della guaina mielinica, che si manifesta in soggetti geneticamente predisposti esposti a più fattori di rischio ambientali, per la maggior parte poco definiti (infezione da EBV, fumo). Si tratta di una patologia che colpisce prevalentemente le femmine (F:M 2-3:1) ad esordio giovanile (20-40aa).  La prevalenza in Italia è di 50-80/100.000. 
Dal punto di vista clinico si manifesta con episodi di deficit neurologico acuto focale, separati nel tempo e attribuibili a lesioni della sostanza bianca separate nello spazio.  
Nell’85-90% dei casi la SM esordisce con una forma remittente-recidivante (RR), resta tale per decenni e poi si ha una fase secondariamente progressiva (SP). Si ha poi un 10% di forme primariamente progressive (PP), che insorgono più tardivamente e con maggiore frequenza nei maschi, e un 5% di forme recidivanti-progressive (RP). 
Alla RM si riscontrano placche a localizzazione varia, in particolare periventricolare, oppure cortico/sottocorticali, vicine al corpo calloso. 
Dal punto di vista anatomopatologico la malattia presenta multiple aree grigiastre circoscritte, di dimensioni variabili, dette placche, di consistenza aumentata (sclerosi). Queste si possono localizzare ovunque a livello della sostanza bianca o anche della sostanza grigia.  Le localizzazioni più frequenti sono quelle periventricolari, seguite da coinvolgimento dei nervi ottici e da localizzazioni cortico/sottocorticali, sottotentoriali e midollari.   
Dal punto di vista microscopico si possono distinguere vari stati di tali placche, ovvero: 
- placche attive: si ha degradazione della mielina con presenza di macrofagi ripieni di materiale lipidico e PAS-positivo. L’infiltrato infiammatorio si presenta sotto forma di manicotti perivascolari a livello periferico della lesione. Si ha deplezione oligodendrogliale ed attivazione dell’astroglia. Più nello specifico si distinguono placche demarcate e centrate su vasi sanguigni con (tipo I) o senza (tipo II) depositi di immunocomplessi, o placche meno demarcate e non centrate su vasi sanguigni con apoptosi oligodendrocitica diffusa (tipo III) o centrale (tipo IV). 

- placche inattive: si presentano povere di mielina, con riduzione del numero di oligodendrociti, assenza di infiltrato infiammatorio cospicuo e presenza di gliosi reattiva 

- placche ombra: presentano margini sfumati con presenza di guaine mieliniche assottigliate, effetto di perdita mielinica parziale o rimielinizzazione da parte di oligodendrociti 


 
ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA - ADEM 
L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) richiede un’attenta diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, in quanto la presentazione è simile. La demielinizzazione, però, avviene in maniera diffusa e sincrona (decorso monofasico). Può scatenarsi in seguito ad una vaccinazione (anti-polio/rabbia/vaiolo) oppure ad un’infezione virale (m. esantematiche – morbillo, VZV) per crossreattività della risposta anticorpale contro la proteina basica della mielina. 
Dal punto di vista anatomopatologico si hanno aree grigiastre di demielinizzazione della sostanza bianca a livello perivascolare. Inizialmente si ha infiltrato infiammatorio granulocitario a cui fa seguito un’infiltrazione da parte di elementi mononucleati, con comparsa di macrofagi schiumosi. 
 
Patologie neurodegenerative 
Le patologie neurodegenerative sono caratterizzate dalla progressiva perdita di neuroni a livello della sostanza grigia, con riduzione del numero di dendriti e assoni e conseguenti alterazioni secondarie della sostanza bianca. Tali malattie sono accomunate dalla presenza di aggregati proteici resistenti alla proteolisi. La classificazione può essere effettuata sulla base delle caratteristiche anatomocliniche (regioni colpite e sintomi conseguenti) oppure sulla base delle caratteristiche patologiche delle singole malattie (tipo di inclusi anomali). 
Si hanno patologie che colpiscono: 
- la corteccia cerebrale (demenze): malattia di Alzheimer, demenze frontotemporali (vedi dopo) 

- i gangli della base e il tronco encefalico: malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy, atrofia multisistemica, corea di Huntington (vedi dopo) 

- il cervelletto e il midollo spinale: atassie spinocerebellari, ereditarie, dovute a degenerazione cerebellare o troncoencefalica, con conseguente degenerazione secondaria dei tratti di sostanza bianca che da tali regioni prendono origine (motori). 

- il motoneurone: sclerosi laterale amiotrofica, atrofia bulbospinale, atrofia muscolo-spinale. 


 
MALATTIA DI ALZHEIMER 
La malattia di Alzheimer è la principale demenza su base neurodegenerativa (50% dei casi). In Italia l’incidenza è di 120/100.000. Si presenta con deficit mnesico ingravescente e deterioramento delle funzioni superiori, oltre ad alterazioni del comportamento e dell’umore, che il paziente tende a rimuovere. Il decorso prevede una progressiva perdita di autonomia nell’arco di 5-10 anni. 
 
Macroscopicamente, si può notare un quadro di atrofia corticale con dilatazione dei solchi, maggiore a livello fronto-temporo-parietale. Solitamente, all’esordio, interessa l’ippocampo, la 
corteccia entorinale e l’amigdala. I ventricoli cerebrali si mostrano dilatati con idrocefalo ex vacuo, per un processo atrofico periventricolare. 
All’analisi istologica si nota perdita neuronale progressiva con gliosi reattiva oltre alla caratteristica presenza di depositi proteici, ovvero: 
- placche neuritiche, lesioni focali globose costituite da processi neuritici tortuosi con deposito extracellulare di proteina ß-amiloide. Essa è positiva alla colorazione con rosso Congo. Si accumula anche nelle pareti vascolari (angiopatia amiloide cerebrale). Si hanno anche placche diffuse, che non presentano reazione neuritica. La proteina precursore amiloide (APP) è una lunga proteina transmembrana che, se processata male, dà origine al ß peptide, che causa l’accumulo di ß-amiloide. Il processamento della APP avviene ad opera di diverse isoforme dell’enzima secretasi, di cui la a secretasi causa la formazione di un frammento non amiloidogenico, mentre l’attività coniugata di ß e . secretasi produce ß peptide. Si ritiene che in un paziente affetto da malattia di Alzheimer si assommino fattori di età, genetici, traumatici e di stress ossidativo, che causerebbero un alterato processamento della APP, con aumentata produzione di ß peptide, che verrebbe ad aggregarsi nelle placche amiloidi, neurotossiche per reazione infiammatoria di microglia ed astrociti. 

- grovigli neurofibrillari (neurofibrillary tangles), accumuli basofili intraneuronali a livello del citosol perinucleare, costituiti da proteina tau iperfosforilata e ubiquitina. Sono positivi alla impregnazione argentica secondo Bielschowsky. Sono più frequenti a livello dei neuroni corticali piramidali e permangono anche dopo la morte della cellula in cui erano contenuti. 


Altre alterazioni microscopiche della malattia di Alzheimer sono la formazione di vacuoli otticamente vuoti a livello citoplasmatico neuronale contenenti un granulo positivo alla colorazione argentica (degenerazione granulovacuolare) e la presenza di corpi intracitoplasmatici allungati eosinofili detti corpi di Hirano, costituiti da actina, a livello dei neuroni piramidali ippocampali. 
 
DEMENZE FRONTOTEMPORALI 
Sono un gruppo di patologie accomunate dal punto di vista clinico (deterioramento del linguaggio e alterazioni della personalità) e patogenetico (accumulo di proteina tau iperfosforilata). 
Nella demenza frontotemporale classica macroscopicamente, si nota un’atrofia corticale prevalentemente localizzata a livello di tali zone. Qui, istologicamente, si può notare perdita neuronale con gliosi reattiva e grovigli neurofibrillari contenenti proteina tau. 
Nella malattia di Pick tale degenerazione è tipicamente asimmetrica, con circonvoluzioni notevolmente assottigliate ed eventuale atrofia bilaterale di caudato e putamen. Istologicamente, è tipico il riscontro di neuroni rigonfi, detti cellule di Pick, contenenti accumuli lievemente basofili ma fortemente argirofili detti corpi di Pick, contenenti proteina tau. 
Nella paralisi sopranucleare progessiva si ha degenerazione neuronale a livello sottocorticale (globus pallidus, nucleo subtalamico di Luys, sostanza nera del Sömmering e nuclei cerebellari), con accumuli di grovigli neurofibrillari globosi contenenti proteina tau. 
La degenerazione corticobasale macroscopicamente si manifesta con atrofia corticale, prevalentemente frontoparietale, della sostanza nera del Sömmering e del locus coeruleus. Istologicamente, si notano pochi neuroni con degenerazione balloniforme e  presenza di accumuli neurofibrillari di proteina tau a livello neuronale, astrocitario ed oligodendocitario. 
 
MALATTIA DI PARKINSON 
La malattia di Parkinson è il più frequente disturbo del movimento (90%) con una prevalenza di 120-180/100.000, ad insorgenza solitamente tra i 55 e i 65 anni. È una patologia progressiva neurodegenerativa, dovuta alla perdita dei neuroni dopaminergici della sostanza nera pars compacta del mesencefalo, con conseguente perdita dell’azione di facilitazione al movimento operata dalla dopamina. L’eziologia è ignota. 
Macroscopicamente, la sostanza nera del Sömmering si manifesta pallida, per perdita dei neuroni dopaminergici. Microscopicamente si notano gliosi reattiva e presenza di inclusioni citoplasmatiche eosinofile di varia morfologia, dette corpi di Lewy, contenenti a-sinucleina e ubiquitina indigerite. Tali inclusioni sono visualizzabili anche in altre regioni quali il nucleo di Meynert, il locus coeruleus e il nucleo motore dorsale del vago. 
La demenza a corpi di Lewy è una patologia neurodegenerativa dei gangli della base, associata a parkinsonismo e demenza (a patogenesi ignota), caratterizzata dalla presenza di inclusioni neuritiche dette corpi di Lewy, contenenti a-sinucleina. 
 
ATROFIA MULTISISTEMICA 
L’atrofia multisistemica è un insieme di patologie neurodegenerative coinvolgenti vari nuclei della base (sindromi parkinsoniane, cerebellari, disautonomiche), caratterizzata dalla presenza di inclusioni intracitoplasmatiche a livello prevalentemente oligodendrocitario, contenenti a-sinucleina e ubiquitina. 
 
COREA DI HUNTINGTON 
La corea di Huntington è una malattia neurodegenerativa ereditaria AD, rara (prevalenza 4-10/100.000), ad esordio giovanile (30-40aa), dovuta ad espansione di triplette CAG del gene della huntingtina. La degenerazione avviene a livello dello striato con riduzione del tono GABAergico e preponderanza della DA. Oltre alla manifestazione motoria coreica, si hanno manifestazioni psichiatriche e deterioramento cognitivo. L’andamento è progressivo e porta a morte per cause secondarie entro 15 anni.  
Macroscopicamente, si può notare un’atrofia del nucleo caudato e del putamen, oltre che della corteccia frontale, con idrocefalo ex vacuo. Istologicamente, si nota riduzione dei neuroni striatali GABAergici di medie dimensioni, con gliosi fibrillare massiccia. Si possono notare accumuli di huntingtina a livello sia dei gangli della base sia della corteccia affetti. 
 
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA - SLA 
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa ad eziologia ignota e decorso progressivo, che interessa sia il primo sia il secondo motoneurone. È una patologia rara (prevalenza 8,5/100.000), con picco di incidenza attorno ai 60-65 anni, che colpisce di più i maschi. 
Sono state proposte varie ipotesi patogenetiche, riguardanti l’eccitotossicità, l’inibizione del proteasoma, l’alterazione del trasporto assonale, la disfunzione mitocondriale, lo stress del reticolo endoplasmatico, lo stress ossidativo. A tutt’oggi non si capisce quale sia il meccanismo prevalente di danno neuronale. 
Si hanno sia sintomi di astenia muscolare sia sintomi da denervazione quali le fascicolazioni. Neuropatologicamente si può notare la perdita di motoneuroni a livello delle corna anteriori midollari e dei nuclei motori dei nervi cranici, con gliosi reattiva e assottigliamento delle radici nervose motorie. I neuroni rimanenti mostrano accumuli intracitoplasmatici PAS-positivi detti corpi di Bunina. La via piramidale si mostra pallida e la corteccia motoria primaria può essere atrofica. I muscoli si presentano atrofici per denervazione. 
 
Patologie neoplastiche cerebrali 
Nel 2004 viene introdotto il concetto che nel sistema nervoso centrale possa essere presente una cellula staminale neoplastica. Prima di allora si riteneva non esistesse proliferazione nel cervello postnatale, o che questa fosse molto limitata. Per questo, si riteneva che i tumori derivassero da cellule mature sdifferenziate, motivo per cui la proliferazione era deregolata. Tuttavia, generalmente, i pazienti sviluppano prima tumori cerebrali ben differenziati, che solo in un secondo tempo recidivano con un grado superiore, per poi raggiungere un tasso di sdifferenziazione sufficiente. Esistono pazienti che sviluppano un tumore sdifferenziato de novo. 
Dopo il 2004 si è andata affermando l’ipotesi che gli eventi mutazionali possano resettare le cellule differenziate in cellule staminali neoplastiche, da cui possono originare tumori delle varie linee cellulari contenute a livello del nevrasse. Questo spiega come mai i tumori del sistema nervoso, in special modo quelli giovanili, mostrano una doppia anima gliale e neuronale. 
È stato possibile comprendere ciò osservando che cellule di glioblastoma poste in coltura vanno incontro a uno sdifferenziamento, assumendo un fenotipo neuronale.  
 
In caso di processo occupante spazio di natura neoplastica a livello del sistema nervoso centrale, è sempre bene ricordarsi che la metà dei casi è ascrivibile a neoplasie primitive encefaliche mentre l’altra metà a metastasi di neoplasie a distanza, anche in presenza di anamnesi oncologica negativa. Esistono, infatti, tumori per cui la prima manifestazione clinica può essere una metastasi cerebrale, ad esempio il carcinoma del polmone. Il 40% dei tumori presenta metastasi cerebrali, nell’80% dei casi in tumore primitivo noto. Nel 20% dei casi tali metastasi sono sincrone alla diagnosi, nel 60% dei casi da carcinoma polmonare. Il 15% dei casi è dato da tumore primitivo sconosciuto. Un’altra cosa importante da ricordare è che il 75% delle neoplasie primitive 
pediatriche del SNC sono poste in sede sottotentoriale, mentre il 75% di quelle dell’età adulta sono sovratentoriali. 
 
Un tumore cerebrale si può manifestare con: interessamento macroscopico con edema cerebrale, crescita di tipo infiltrativo o compressivo, deficit funzionale o sintomatologia irritativa. 
I problemi della diagnosi differenziale riguardano la distinzione tra metastasi, neoplasie primitive ed eventualmente ascessi, che hanno manifestazioni molto simili. Alla RM con mezzo di contrasto il glioblastoma, una metastasi e un ascesso si presentano esattamente nello stesso modo, ovvero con una presa di contrasto periferica ad anello (in quanto strutture molto vascolarizzate), con un centro nero dovuto a necrosi ed un alone grigio scuro periferico per la presenza di edema perilesionale, conseguente alla vascolarizzazione e alla velocità di crescita. La tecnica della RM diffusione, però, è in grado di distinguere la neoplasia dall’ascesso, e la spettrometria RM o la biopsia stereotassica possono permettere la distinzione tra metastasi e neoplasie primitive. 
La biopsia può essere utile per escludere la presenza di una lesione infiammatoria (ma altre vie potrebbero portare alla diagnosi senza essere così invasive) e, soprattutto, per distinguere una lesione primitiva da una metastasi o da un linfoma (unico tumore cerebrale che non beneficia di un intervento chirurgico). Tale distinzione viene effettuata eseguendo sul campione istologico la valutazione di tutta una serie di marcatori specifici per la serie gliale o neuronale. Uno dei più utilizzati è la proteina fibrillare acida della glia (GFAP), che però può non essere espressa da neoplasie primitive cerebrali particolarmente sdifferenziate, mentre la cheratina (tipico marcatore epiteliale) può anche essere espressa da tali neoplasie. 
I tumori del SNC stanno aumentando come prevalenza, nonostante siano pochi (4% di tutte le neoplasie maligne), sono la quarta causa di neoplasia nei pazienti giovani e la seconda nei bambini. Non hanno una vera stadiazione TNM, l’unica cosa che conta è il grading. 
La prognosi, infatti, dipende da: grado istologico, età, Karnofski, sede della neoplasia, radicalità dell’exeresi e da marcatori molecolari (MGMT in glioblastoma, IDH1 mutato in astrocitoma e glioblastoma, codelezione 1p/19q in oligodendroglioma). 
 
NEOPLASIE ASTROCITARIE 
In caso di astrocitoma superiore al grado I (astrocitomi infiltranti, 80% di tutti i tumori primitivi cerebrali), la storia clinica ad oggi, non prevede la guarigione. Mediamente, un astrocitoma diffuso grado II recidiva entro 4-5 anni, ma anche dopo 10 anni è possibile, per questo non si può interrompere il follow up. Alla recidiva può diventare un astrocitoma anaplastico grado III. Questo entro un paio di anni recidiva a glioblastoma (GBM, grado IV). Per questo, l’astrocitoma diffuso ha una prognosi di circa 10 anni, mentre l’astrocitoma anaplastico di 2-5. Il GBM tra 12 e 18 mesi. 
Esiste tuttavia un’elevata percentuale di neoplasie astrocitarie che esordisce de novo come GBM (glioblastoma primitivo), solitamente in pazienti di età avanzata; questa si differenzia tuttavia dai GBM che lo diventano passando da neoplasie di grado minore, in quanto queste ultime accumulano alcune mutazioni (p53, PDGF-A, PDGFR, Rb), mentre le prime ne hanno alcune da subito (EGFRvIII, MDM2, p16). Tuttavia, la prognosi è simile, pessima in entrambi i casi. 
 
Si può quindi essenzialmente distinguere le neoplasie astrocitarie in due categorie: 
- Astrocitomi di basso grado (I/II), che richiedono solamente l’intervento chirurgico 

- Astrocitomi di alto grado (III/IV), che richiedono intervento chirurgico associato a radioterapia o chemioterapia. 


Come viene definito il grado? 
Inizialmente si valuta l’aumento della cellularità e la presenza di atipie nucleari. Se non si nota altro, si parla di astrocitoma diffuso di grado II; se iniziano a comparire figure mitotiche si sarà di 
fronte ad un astrocitoma anaplastico di grado III; la presenza di necrosi e proliferazione vascolare caratterizzano invece il glioblastoma di grado IV. 
Tuttavia, bisogna tenere conto del fatto che, anche se non si osservano al campione bioptico alcune di queste caratteristiche, esse potrebbero essere presenti in un’altra porzione della massa, in quanto tali neoplasie sono particolarmente eterogenee. La diagnosi anatomopatologica, pertanto, si avvale anche dei dati ottenuti mediante la RM. 
 
ASTROCITOMA PILOCITICO GRADO I 
L’astrocitoma pilocitico (grado I) è una neoplasia pediatrica, che compare quindi più frequentemente in sede sottotentoriale, in particolare a livello del cervelletto. La crescita lenta è responsabile anche dell’assenza di edema perilesionale e della possibile presenza di necrosi da invecchiamento (non a palizzata) con calcificazioni (DD medulloblastoma, vedi dopo). Per questo, può dare sintomi solo in fasi molto avanzate. 
Si parla di astrocitoma pilocitico perché le cellule neoplastiche allungano notevolmente i loro prolungamenti in fasci, andando a formare le fibre di Rosenthal, visibili al microscopio ottico. 
In una grossa percentuale di casi, tale neoplasia di basso grado non recidiva. 
 
ASTROCITOMA DIFFUSO GRADO II 
L’astrocitoma diffuso (grado II) colpisce solitamente soggetti attorno ai 30-45 anni. Si tratta di una neoplasia a basso indice proliferativo, valutabile mediante immunoistochimica per Ki67 come <4%, e a bassa cellularità. Tuttavia, ha un potenziale di aggressività.  
Macroscopicamente, si mostra come una massa a margini più o meno definiti, che distorce il parenchima sano. Si possono avere aree di degenerazione cistica. Dal punto di vista microscopico, però, si presenta costantemente con margini infiltranti. Se ne distinguono diverse varianti: fibrillare, protoplasmatico, gemistocitico (con astrociti fortemente eosinofili che emettono abbondanti filamenti). 
 
ASTROCITOMA ANAPLASTICO GRADO III 
L’astrocitoma anaplastico (grado III) colpisce soggetti di età media leggermente superiore (41 anni) e presenta una maggiore cellularità ed un indice di proliferazione Ki67 compreso tra 10 e 15%. Si possono osservare mitosi alla microscopia ottica, caratteristica sufficiente per la diagnosi. Necessita di una diagnosi su biopsia stereotassica. 
 
GLIOBLASTOMA MULTIFORME GRADO IV 
Il glioblastoma multiforme (grado IV) è una neoplasia ad andamento notevolmente necrotizzante, sebbene sia molto vascolarizzata; questo è dovuto al fatto che si ha una proliferazione vascolare glomeruloide che porta alla formazione di vasi non efficienti dal punto di vista. Si tratta di una neoangiogenesi estremamente veloce, di tipo concentrico, che avviene in meno di un giorno, attraverso invaginazione della parete del vaso di origine (criterio minimo di proliferazione vascolare: doppio strato di cellule endoteliali). In questo modo, però, si ha solamente formazione di lumi paralleli, con aumento enorme del diametro vasale senza emissione di collaterali che possano vascolarizzare altre zone rispetto a quelle vascolarizzate inizialmente dal vaso di origine. 
Si ha necrosi a pseudopalizzata, per cui le cellule vitali istiocitarie si dispongono in qualche modo a cercare di contenere la necrosi. 
Si noti che, ogni tanto, si ha un glioblastoma lungosopravvivente. I geni che vanno a valutarsi sono: 
- Geni proneuronali: a 500 settimane il 20% è vivo 

- Geni mesenchimali e proliferativi: la mortalità è del 100% prima delle 200 settimane 


L’espressione di fattori angiogenetici quali VEGF e PECAM-1 (CD31) è connessa con un fenotipo maligno. Vengono utilizzati farmaci antiangiogenetici, ma la sopravvivenza migliora di poco. Sembra che questo miglioramento sia dovuto ad una riduzione dell’edema su base vasogenica.  
 
I geni che vengono valutati per valutare la prognosi o predire la risposta alla terapia degli astrocitomi di grado III e IV sono: 
- IDH-1: quando è mutata, la sopravvivenza è maggiore. Se si confronta a 5 anni il 70% dei soggetti con IDH-1 mutata sopravvive contro il 10% dei pazienti senza mutazione del gene. Questo gene è particolarmente importante nella valutazione della prognosi dell’astrocitoma anaplastico 

- MGMT: si va a valutare lo stato di metilazione del promotore di tale gene. Si tratta di una metiltransferasi. Qualora il tumore esprima tale molecola (promotore non metilato), la terapia alchilante non avrà effetto. Per questo, i pazienti con MGMT metilato o inattivato rispondono bene alla chemioterapia con temozolamide, mentre i pazienti con MGMT non metilato e attivo rispondono in ugual misura (poco) alla radioterapia da sola o in combinazione con la chemioterapia. 


 
NEOPLASIE OLIGODENDROGLIALI 
Le neoplasie oligodendrogliali (5-15% di tutte le neoplasie primitive cerebrali) vanno meglio di quelle astrocitarie, anche se si possono avere recidive del grado II anche dopo 10 anni. Essendo neoplasie molto chemiosensibili, la sopravvivenza a 5 anni è del 38-60%. Non esiste il grado I, esistono solamente gli oligodendrogliomi di grado II e grado III, detti oligodendrogliomi anaplastici. Insorgono solitamente tra i 30 e i 50 anni, la localizzazione è spesso sovratentoriale. 
Si presentano macroscopicamente come masse grigiastre, gelatinose, ben circoscritte, frequentemente con fenomeni degenerativi necrotico-calcifici e cistici. Istologicamente, si hanno cellule a “uovo al tegamino”, in quanto gli scarsi prolungamenti delle cellule neoplastiche si retraggono durante il processo di fissazione in formalina, formando un alone chiaro attorno al nucleo (artefatto utile per la diagnosi). I vasi hanno un aspetto caratteristico: sono vasi dritti, sottili, con aspetto chickenwire. La neoangiogenesi avviene per gemmazione (sprouting), con formazione di molti rami. Impiega più tempo rispetto alla neoangiogenesi del glioblastoma, essendo maggiormente regolata, ma è anche più efficiente. Il passaggio a oligodendroglioma anaplastico prevede il passaggio all’angiogenesi per invaginazione. 
Dal punto di vista genetico è importante la perdita di due cromosomi: la codelezione 1p/19q sottende un’ottima risposta alla chemioterapia (100% vivi a 10 anni). Tale codelezione oltre a un ruolo predittivo ha anche un ruolo diagnostico in quanto, in caso di aspetto morfologico dubbio, la presenza di una codelezione indica senza dubbio l’origine oligodendrogliale della neoplasia. Tale codelezione viene valutata con la FISH, ma bisogna porre attenzione al fatto se si abbia avuto una perdita per sbilanciamento genetico (aumento di cromosomi). 
È stato dimostrato che la valutazione della caveolina 1 all’immunoistochimica è equivalente alla valutazione FISH della codelezione 1p/19q, ma con un costo nettamente inferiore. La negatività di tale marcatore sottende una prognosi nettamente favorevole; all’interno del grado III ha un valore prognostico elevatissimo, maggiore di quello della codelezione 1p/19q 
 
NEOPLASIE EPENDIMALI 
Gli ependimomi possono insorgere nei bambini (6 anni), solitamente in sede intracranica a livello della fossa posteriore, oppure in soggetti adulti (30-40 anni) a livello spinale. Quest’ultima localizzazione ha una prognosi migliore per le maggiori possibilità di eradicazione chirurgica. 
La sopravvivenza a 10 anni è attorno al 10%, ma è maggiore nel sottogruppo a localizzazione spinale. 
Si presentano come masse solide o papillari, a margini abbastanza definiti. Le cellule costituenti gli ependimomi mostrano una disposizione tipica a pseudorosetta, attorno a vasi sanguigni, ricca di fibrille. Talora si ha necrosi, che non si presenta a palizzata. Si ha ialinosi vascolare. La maggior parte degli ependimomi è di grado II, esistono ependimomi anaplastici di grado III. La variante mixopapillare si presenta a livello del filum terminale e, come dice il nome, presenta cellule disposte in papille all’interno di uno stroma mixoide. 
Il problema della radioterapia spinale nel bambino è che il trattamento ionizzante interferisce con l’accrescimento cartilagineo e pertanto si rischia di indurre un nanismo. 
Dal punto di vista predittivo-prognostico vengono valutate la caveolina 1 e EGFR. Qualora il tumore si mostri caveolina 1 positivo ed EGFR positivo, il 100% dei pazienti non soppravvive oltre i 20 mesi. Nel caso invece di tumori caveolina 1 negativi e EGFR positivi, si ha una sopravvivenza del 100% a 80 mesi. 
 
NEOPLASIE NEURONALI E MISTE NEURONALI-GLIALI 
Si distinguono il ganglioglioma e il neurocitoma centrale. 
Nel caso del ganglioglioma, le lesioni sono solitamente di grado I e hanno un’estrema probabilità di guarigione dopo l’intervento. Colpiscono solitamente il lobo temporale formando noduli a volte cistici. Si possono presentare in sede cerebellare nell’ambito della sindrome di Cowden. Sono costituiti da cellule binucleate, caratteristiche, in atteggiamento perivascolare con disposizione apparentemente casuale degli assoni. Si tratta di neoplasie che esprimono marcatori gliali quali la GFAP e marcatori neuronali quali la cromogranina e la sinaptofisina. La valutazione dei marcatori è importante per poter valutare la prognosi del paziente. 
Un tumore maggiormente puro dal punto di vista neuronale è il neurocitoma centrale, solitamente si localizza in prossimità del forame di Monro, non a livello dei ventricoli laterali. L’aspetto istologico è identico a quello dell’oligodendroglioma, con aspetto cellulare a uovo al padellino. Per la diagnosi differenziale vengono usati i marcatori quali la cromogranina e la sinaptofisina, negativi nell’oligodendroglioma e positivi nel neurocitoma centrale. 
 
 
NEOPLASIE EMBRIONALI 
Il medulloblastoma è una neoplasia di grado IV che insorge in due classi di età, tra i 7-10 anni e a 20-30 anni. Tutti e due i picchi sono caratterizzati da localizzazione sottotentoriale a livello cerebellare, in particolare a  livello del verme cerebellare la forma infantile e a livello emisferico la forma adulta. Origina dai neuroblasti dello strato germinativo esterno, che dovrebbero andare a costituire lo strato dei granuli ma vanno incontro ad un difetto di maturazione (sono cellule molto indifferenziate). Si tratta di una neoplasia molto maligna (grado IV), ma notevolmente radio- e chemiosensibile. Tende a dare metastasi liquorali al nevrasse. Alla RM non si ha un aspetto cistico e si ha edema (DD astrocitoma pilocitico). 
Si presenta come un tumore solido, con poca necrosi e presa di contrasto completa ed omogenea. È un tumore estremamente cellularizzato, con un alto numero di mitosi visualizzabili. Le cellule si presentano piccole, con poco citoplasma e nuclei ipercromatici (cellule blu). Nella metà dei casi si hanno le tipiche formazioni a rosetta e pseudorosetta. Si distinguono una forma classica (75%), costituita da cellule totalmente indifferenziate con coespressione di  marker neuronali e gliali, e diverse varianti, tra cui la desmoplastica/nodulare (20%), con stroma denso (reticolina+) e apoptosi, a prognosi migliore (13aa nell’80%) e la variante anaplastica a grandi cellule (5%). Varianti molto rare sono il medulloblastoma melanotico e il medullomioblastoma 
 
Esprime, ma non sempre, la sinaptofisina; l’indice di proliferazione Ki67 è molto elevato, attorno al 50-70% (per questo mostra una spiccata radio- e chemiosensibilità). 
Un marcatore prognostico importante è ERBB2 o HER-2 che, se overespresso, sottende una prognosi peggiore (50% di sopravvivenza a 5 anni contro 100%). 
Altri fattori prognostici sfavorevoli, che distinguono le forme a rischio intermedio da quelle a rischio elevato, sono: la presenza di metastasi liquorali alla diagnosi, l’età inferiore ai 3 anni, l’exeresi non radicale con tumore residuo alla RM>1,5cm2. 
 
Un’altra neoplasia embrionale è il PNET, o peripheral neuroectodermal tumor (vedi anche dopo). È molto simile al medulloblastoma ma si sviluppa in sede non centrale. A livello encefalico la localizzazione prevalente è quella sellare. L’età media di insorgenza è tra 1 e 10 anni. Forma rosette o pseudorosette ma non sempre. 
 
TUMORE ATIPICO TERATOIDE/RABDOIDE 
Il tumore atipico teratoide/rabdoide è una neoplasia scarsamente differenziata del bambino (<5aa), che può presentarsi sia sopra che sotto al tentorio cerebellare. 
Si presenta come una massa che si estende sulla superficie encefalica, costituita da un gran numero di piccole cellule di varia natura tra cui sono inframmezzate cellule tipiche, simili a quelle del rabdomiosarcoma, di forma allungata e con nuclei eccentrici. All’immunoistochimica si mostrano positive per la vimentina. Le mitosi sono frequenti e facilmente visualizzabili. 
 
LINFOMA PRIMITIVO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE 
Il sistema nervoso centrale, solitamente, non è sede frequente di insorgenza di una neoplasia linfoide. Tuttavia, nella popolazione immunodepressa o in terapia immunosoppressiva, rappresenta la prima neoplasia encefalica. Più frequentemente si tratta di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLCL-B), infetti da EBV. 
Solitamente, coinvolge più porzioni del nevrasse in sede perivascolare, sia a livello della sostanza grigia che della sostanza bianca, ma si estende al di fuori di esso solo in fase tardiva della patologia 
 
NEOPLASIE MENINGEE 
Il meningioma è una neoplasia extraassiale, solitamente di basso grado, ma esistono anche forme maligne. Non si tratta di un tumore pediatrico; origina dalle cellule dell’aracnoide e rappresenta il 30% delle neoplasie primitive cerebrali dell’adulto. Colpisce maggiormente gli individui di sesso femminile (F:M 2:1), probabilmente per l’espressione di recettori per il progesterone. Un fattore di rischio è dato da una precedente radioterapia della zona. 
La localizzazione della massa, che si presenta tondeggiante, può essere encefalica o spinale; in quest’ultimo caso l’exeresi è più facile. I sintomi d’esordio non sono riferibili all’ipertensione endocranica, in quanto solitamente la crescita è estremamente lenta, ma sono sintomi irritativi corticali da compressione, con conseguenti crisi epilettiche. Si ha scarso edema perilesionale. 
Se ne distingue una forma di grado I, una forma atipica di grado II con cellule chiare (mitosi 4-20 su 10 campi di osservazione ad alto ingrandimento) e un meningioma anaplastico di grado III con rischio infiltrativo e prognosi pessima (mitosi >20 su 10 campi di osservazione ad alto ingrandimento o se variante papillare o rabdoide). 
La classificazione dei meningiomi della WHO distingue: 
- Meningiomi di grado I, nelle varianti: 

o meningoteliale o sinciziale, costituito da agglomerati cellulari strettamente impaccati senza membrane cellulari visibili 

o fibroblastico, con cellule allungate e matrice extracellulare prominente 

o transizionale, con caratteristiche miste tra la variante sinciziale e fibroblastica 

o psammomatoso, con numerosi i corpi pasmmomatosi. 

o microcistico, dall’aspetto spugnoso 



o secretorio, con vacuoli citoplasmatici PAS-positivi 

o altri: ricco di linfoplasmaciti, angiomatoso, metaplastico 


- Meningiomi di grado II, nelle varianti: 

o atipico 

o cordoide 

o a cellule chiare 


- Meningiomi di grado III, nelle varianti: 

o anaplastico 

o papillare 

o rabdoide 



 
Patologie del sistema nervoso periferico 
I nervi periferici possono andare incontro a tutta una serie di patologie dall’eziologia più varia: 
- ereditaria: derivano da mutazioni che causano disfunzione di proteine importanti per la funzione nervosa, deposito di amiloide oppure disturbi metabolici. La più comune è la malattia di Charcot-Marie-Tooth, demielinizzante distale con atrofia muscolare progressiva della gamba e ipertrofia dei nervi coinvolti (mutazione geni per la mielina periferica) 

- infiammatoria: la più importante è la sindrome di Guillain-Barré, una poliradicoloneuropatia demielinizzante acuta infiammatoria conseguente a risposta autoimmunitaria cellulomediata indotta da un’infezione (Campylobacter jejuni, CMV, EBV, Mycoplasma pneumoniae). Microscopicamente si può notare un infiltrato infiammatorio linfocitico-macrofagico a livello delle radici dei nervi spinali e craniali, con conseguente danno mielinico e assonale. Si hanno paralisi ascendente e insufficienza respiratoria. 

- Infettiva: gli agenti eziologici più frequentemente coinvolti sono VZV (danno neuronale gangliare con degenerazione assonale secondaria), Corynebacterium dyphteriae (demielinizzazione selettiva radicolare sensorimotoria) e Mycobacterium leprae (polineuropatia simmetrica con demielinizzazione, danno assonale e fibrosi nervosa). 

- tossico-metabolica: può derivare da uno stato di uremia (per degenerazione assonale, vedi dopo) e stati di insufficienza epatica cronica, assunzione cronica di etanolo o deficit vitaminici. La più comune è però la neuropatia diabetica (50%, in special modo nei pazienti di lunga data). Si tratta di una neuropatia solitamente sensorimotoria e/o autonomica distale, simmetrica, dovuta a danno assonale con demielinizzazione segmentaria e arteriolosclerosi ialina con duplicazione della membrana basale. Il danno sembra conseguire anche a deplezione di GSH dovuta a consumo di NADPH nella via dei polioli 

- traumatica: si possono avere lacerazioni, avulsioni, danni da compressione cronica 

- neoplastica: le neoplasie del SNP sono più frequentemente benigne; si hanno 

o gli schwannomi, che si presentano come masse capsulate a livello nervoso, facilmente separabili dal nervo. Istologicamente, si hanno forme con numerose cellule allungate e nuclei a palizzata (Antoni A) e forme meno cellularizzate con abbondante stroma mixoide (Antoni B). L’immunoistochimica è positiva per S-100 e negativa per i neurofilamenti. Possono essere associati a neurofibromatosi 2. 

o i neurofibromi, masse localizzate (neurofibromi cutanei, a livello dermico o sottocutaneo, ben delimitati ma non capsulati composti di cellule fusiformi) oppure infiltrative (neurofibromi plessiformi, che non possono essere separati dal nervo da cui originano). I primi sono sempre benigni, mentre i secondi hanno un potenziale trasformativo. Sono presenti neurofibromi multipli nella neurofibromatosi tipo 1. 

o tumori maligni delle guaine dei nervi periferici: si presentano come masse infiltranti, prone alla recidiva dopo escissione locale e con tendenza metastatica. Nella metà dei casi sono associati a neurofibromatosi tipo 1, con mutazioni NF1, TP53, Rb. 



Microscopicamente, si possono notare numerose mitosi e cellule anaplastiche. Si hanno fenomeni regressivi di necrosi. 



 
Anatomia patologica del muscolo scheletrico 
Il muscolo scheletrico è colpito da processi patologici frequentemente su base genetica, con quadri di interessamento primario del miocita (distrofie muscolari, miopatie primitive, malattie metaboliche e mitocondriali) o di interessamento secondario per danno alla sua innervazione, con conseguente atrofia da denervazione (atrofie muscolospinali). Frequente anche il coinvolgimento secondario in corso di patologie del sistema nervoso quali le patologie demielinizzanti, le neuropatie periferiche e le malattie del motoneurone. Il muscolo scheletrico è poi esposto ad un danno infiammatorio in corso di patologie autoimmuni e infettive e a un danno tossico (tireotossico, alcolico, farmaco-indotto da steroidi, clorochina, statine), oltre a poter essere colpito da patologie neoplastiche (vedi dopo, anatomia patologica dei tumori dei tessuti molli). 
 
Distrofie muscolari 
Tra le patologie genetiche con interessamento muscolare meritano una menzione le distrofie muscolari, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne/Becker e la distrofia miotonica. 
La distrofia muscolare di Duchenne rappresenta la più comune forma di distrofia muscolare (1/3500), mentre la distrofia muscolare di Becker ne è una variante più mite, rara. Si tratta di patologie ereditarie legate all’X per mutazione del gene della distrofina (Xp21), con conseguente perdita completa (Duchenne) o parziale (Becker) della proteina. La distrofina è una proteina citoplasmatica, che collega il sarcolemma con lo scheletro di actina mediante proteine integrali di membrana, formando quindi un punto di contatto tra la matrice extracellulare e l’apparato contrattile della cellula. La sua assenza causa degenerazione del miocita. 
Istologicamente, si può quindi rilevare una variazione del diametro delle fibre muscolari, con aumento del numero di nuclei internalizzati e fenomeni degenerativi e rigenerativi delle cellule, a cui si associa proliferazione fibroadiposa (macroscopicamente visibile con la pseudoipertrofia dei gastrocnemi). L’immunoistochimica mostra assenza o riduzione della proteina. Anche il cuore è interessato dal processo patologico, fino allo scompenso cardiaco. 
La distrofia miotonica è caratterizzata clinicamente dall’incapacità dei muscoli di rilasciarsi dopo la contrazione. Si tratta di una patologia autosomica dominante associata ad espansione di trinucleotidi nel gene DMPK. Istologicamente, si notano anche in questo caso una variazione del diametro delle fibre muscolari, con aumento del numero di nuclei internalizzati. Si hanno fibre ad anello, ovvero bande di citoplasma separate dal centro della fibra da parte di miofibrille poste circonferenzialmente. 
 
Miopatie mitocondriali 
Si tratta di patologie ad eredità da parte della madre, conseguenti a mutazioni del mtDNA, con conseguente disfunzione della fosforilazione ossidativa. Microscopicamente si notano aggregati di mitocondri alterati, con conseguente dislocamento delle miofibrille e formazione di fibre rosse sfilacciate (ragged red fibers). Tra tali patologie si ricordano la epilessia mioclonica con fibre rosse stracciate (MERRF), la encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-stroke (MELAS) e la neuropatia ottica ereditaria di Leber. 
 
Miopatie infiammatorie non infettive 
Si tratta di patologie immunomediate, su base autoimmune. Si distinguono: 
- dermatomiosite, che coinvolge la cute con rash eliotropico e presenza di noduli di Gottron a livello delle nocche, oltre a coinvolgere i muscoli prossimali simmetricamente. Il danno iniziale è a livello dei capillari con deposizione di IC ed infiltrato perivascolare e a livello del perimisio, con atrofia perifascicolare. 

- polimiosite, con coinvolgimento dei muscoli prossimali simmetricamente, senza coinvolgimento cutaneo. Il danno è cellulomediato, con infiltrato infiammatorio a livello dell’endomisio, con atrofia anche a livello centrale. 

- miosite a corpi inclusi, con coinvolgimento asimmetrico dei muscoli distali. Il danno è cellulomediato e si hanno depositi intracellulari di ß-amiloide e vacuoli circondati da granuli basofili. 


 
Anatomia patologica articolare e tendinea 
Artrite suppurativa 
L’artrite suppurativa è causata prevalentemente da microrganismi piogeni; si tratta di una patologia estremamente rara ed è dovuta a traumi perforanti o, più spesso, si presenta come complicanza di un’osteomielite. Raramente si ha infezione per diffusione ematogena. L’articolazione colpita si presenta tesa e dolente, con limitazione dei movimenti. È presente un infiltrato granulocitario neutrofilo a livello della membrana sinoviale. 
 
Artrite tubercolare 
L’artrite tubercolare è una manifestazione della tubercolosi postprimaria isolata d’organo, per diffusione ematogena, oppure secondaria ad una tubercolosi ossea (osteomielite tubercolare). 
Più frequentemente colpisce la colonna dando una spondilite tubercolare (morbo di Pott), con formazione di un panno articolare contenente elementi infiammatori e focolai di necrosi caseosa inizialmente come granulomi e poi come tubercoli. Esso può riempire tutta la cavità articolare, dando anchilosi dell’articolazione colpita. Si può avere estensione anche al di sotto della membrana sinoviale, con interessamento prima della cartilagine e poi dell’osso. 
 
Osteoartrite 
L’osteoartrite o artropatia degenerativa o artrosi deformante è una patologia degenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita delle cartilagini articolari, con successiva deformità. Si tratta della più comune patologia articolare, tipica dell’età avanzata (80-90% degli ultrassantacinquenni mostra segni della patologia), ma può comparire anche in età più giovanile (40-50aa). Il rapporto F:M è di 2:1. La patogenesi non è chiara: sembra siano coinvolti fattori metabolici, microtraumatici, degenerativi e infiammatori. 
Le articolazioni maggiormente colpite sono quella coxofemorale, il ginocchio, le intervertebrali, le interfalangee distali. Si può anche avere interessamento monolaterale. 
La patologia vede tre stadi: 
- Inizialmente si ha una degenerazione superficiale della cartilagine articolare, con proliferazione dei condrociti ed edema della cartilagine e successiva rottura della matrice, con smascheramento delle fibre collagene (degenerazione asbestiforme), morte dei condrociti e perdita di sostanza cartilaginea all’interno della cavità (“topi” articolari) 

- Successivamente, si ha una vascolarizzazione e ossificazione degli strati profondi della cartilagine (eburnificazione ossea), ad opera di gemme connettivo-vascolari provenienti dal midollo epifisario, con microfratture ossee e formazione di cisti ossee ripiene di liquido, dette geodi. 

- Infine, si ha la formazione di cercini ossei neoformati marginali detti osteofiti e, a livello delle dita, noduli di Heberden (comuni nelle femmine). Questo porta ad una deformità del capo articolare, con limitazione dei movimenti articolari (non un’anchilosi, ovvero impedimento totale della funzione articolare) e compressione delle radici nervose. 


La clinica della fase conclamata si caratterizza con dolore alla mobilizzazione delle articolazioni colpite, rigidità mattutina, crepitii, restrizione dei movimenti articolari. 
 
Artrite reumatoide 
L’artrite reumatoide rientra nella categoria delle patologie infiammatorie sistemiche croniche ad eziologia ignota, che colpisce caratteristicamente le piccole articolazioni, a livello della mano le interfalangee prossimali e le metacarpofalangee, in maniera simmetrica. La prevalenza è del 2-3% nelle femmine e dello 0,5-1% nei maschi nell’età adulta. Il 70% dei casi insorge tra la terza e la quarta decade. L’eziologia è ignota, multifattoriale, ma si sa che la patogenesi è autoimmune. Il danno è mediato dal fattore reumatoide, un autoanticorpo, solitamente della classe delle IgM ma che può anche essere una IgG o una IgA, diretto contro l’Fc delle IgG autologhe.  
Gli immunocomplessi costituiti dal fattore reumatoide probabilmente si localizzano a livello della membrana sinoviale. Si ha una sinovite edematosa ed ipertrofica, con presenza di un denso infiltrato infiammatorio cronico perivascolare, accumulo di neutrofili nella cavità articolare e deposito di fibrina.  Si ha quindi la formazione di un panno articolare costituito da sinovia 
contenente infiltrato infiammatorio, fibroblasti e tessuto di granulazione, che va a rivestire ed erodere le superfici articolari, con possibile anchilosi dell’articolazione. 
Si ha deformità dei capi articolari, per interessamento infiammatorio dei tessuti molli periarticolari. Questo fa sì che la consistenza delle deformità non sia dura, ma calda e gommosa. Si ha anche osteoporosi nelle sedi colpite per attivazione osteoclastica. 
Un’altra manifestazione tipica dell’artrite reumatoide è la presenza di piccole lesioni nodulari con un’area centrale di necrosi fibrinoide e periferia di tipo granulomatoso, costituita da molti fibroblasti e poche cellule giganti, dette noduli reumatoidi. Tali noduli si possono localizzare a livello cutaneo, in particolare nella superficie ulnare dell’avambraccio e a livello cubitale (25% dei pazienti circa); a livello dell’interstizio polmonare, con conseguente fibrosi; a livello cardiaco, con interessamento valvolare, pericardico e miocardico (pancardite); e a livello splenico e linfonodale. 
Ci può essere una vasculite necrotizzante, simile alla poliarterite nodosa (ma senza coinvolgimento renale), che interessa le grandi e piccole arterie con necrosi endoteliale e parietale, con formazione di trombi occludenti e fenomenologia ischemica. 
In caso di interessamento extrascheletrico la prognosi è peggiore ma, in generale, è abbastanza imprevedibile: si possono avere guarigioni dopo circa 10 anni, oppure andamenti lenti con riesacerbazioni oppure ancora manifestazioni progressive. L’amiloidosi di tipo AA (vedi dopo) è una complicanza comune, che può anche essere mortale in caso di interessamento cardiaco. 
 
Importante è soprattutto la diagnosi differenziale tra l’artrite deformante e l’artrite reumatoide. 
 
 Artrite reumatoide 
 Artrite deformante 
 
Età 
 20-40aa 
 40-60aa 
 
Articolazioni 
 Tutte: interfalangee prossimali, metacarpofalangee, simmetriche bilaterali, dita a collo di cigno 
 Ginocchio, anca, rachide, interfalangee distali, possono essere asimmetriche 
 
Aspetto 
 Tumefazione delle parti molli (fusiforme), 
deviazione ulnare 
 Rigonfiamento dei capi ossei, 
noduli di Heberden 
 
Noduli sottocutanei 
 20% 
 No 
 
RX 
 Osteoporosi, erosione 
 Osteosclerosi, osteofiti 
 
FR 
 Solitamente + 
 Solitamente - 
 
Emocromo 
 Anemia, leucocitosi 
 Nn 
 
VES 
 Aumentata 
 Nn  
 
Decorso 
 Spesso progressivo 
 Stazionario o lento 
 
Esiti, conseguenze, complicanze 
 Anchilosi, deformità, amiloidosi, sindrome nefrosica da GNF membranosa o da farmaci, lesioni polmonari, cardiovascolari, interessamento degli organi linfatici 
 Limitazione dei movimenti, non anchilosi; compressione dei nervi 
 

 
Altre artriti non infettive 
Altre artriti non infettive sono: 
- Artrite idiopatica giovanile o artrite reumatoide giovanile o morbo di Still (5%), si manifesta al di sotto dei 16 anni, con picco attorno agli 1-3 anni. Si caratterizza per essere quasi sempre negativa per il fattore reumatoide, per non presentare noduli reumatoidi e per colpire anche le grandi articolazioni (è quasi sempre una oligoartrite). Si ha frequentemente un coinvolgimento sistemico, con splenomegalia e linfoadenopatia rilevanti. Tende alla guarigione se opportunamente trattata. 

- Sindrome di Felty, variante dell’artrite reumatoide caratterizzata da artrite, splenomegalia con ipersplenismo e ulcere vasculitiche agli arti inferiori 

- Spondilite anchilosante o malattia di Marie-Strümpell o malattia di Bechterew, con localizzazione vertebrale e a livello delle articolazioni sacroiliache (ulteriori localizzazioni periferiche nel 30% dei pazienti), associata ad entesite ossificante. Colpisce in particolare giovani maschi con fattori di rischio genetici quali HLA-B27. Si può avere uveite e amiloidosi 


- Artrite psoriasica, associata alla psoriasi (10% dei pazienti), con interessamento sia periferico sia assiale e entesite. Colpisce in particolare le articolazioni interfalangee distali delle mani e dei piedi asimmetricamente e nella metà dei casi si hanno dita a salsicciotto. 

- Artrite associata a malattia di Whipple 

- Sindrome di Reiter, ovvero l’associazione di artrite asimmetrica con dita a salsicciotto, uretrite/cervicite non gonococcica, congiuntivite. Colpisce più frequentemente maschi giovani (20-40aa), spesso con aplotipo HLA-B27. 


 
Gotta e pseudogotta 
La gotta è una patologia caratterizzata dalla presenza di attacchi artritici acuti dovuti alla precipitazione di cristalli di urato monosodico ed eventuale nefropatia (vedi prima). Tale quadro deriva da una condizione di iperuricemia (da aumentata produzione e ridotta escrezione) in soggetti predisposti, con fattori di rischio quali età, iperuricemia di lunga data, assunzione di alcol, obesità, tossicità da piombo. Si distinguono: 
- gotta primaria (90% dei casi), da disordine del metabolismo dell’acido urico (familiare, per lo più maschi adulti). È molto rara al giorno d’oggi in quanto esistono farmaci efficaci 

- gotta secondaria (10% dei casi), da eccessiva distruzione cellulare con aumentato turnover di acidi nucleici, come in caso di patologie mieloproliferative, in seguito a chemioterapia antineoplastica, anemie emolitiche, ritenzione di acido urico in nefropatie croniche 


Si ha un’artrosinovite acuta, con microcristalli aghiformi di urato monosodico nel liquido sinoviale, che mostrano una tipica birifrangenza negativa alla visualizzazione con microscopio polarizzatore. Dal momento che la precipitazione del sale è facilitata dalle basse temperature, sono colpite maggiormente le articolazioni periferiche (prima metatarsofalangea, 50% e caviglia). I cristalli inducono una notevole risposta infiammatoria acuta in seguito a fagocitosi da parte dei macrofagi, con infiltrato neutrofilo a livello sinoviale. L’attacco si risolve spontaneamente nell’arco di giorni o settimane. In seguito si sviluppa un’artrosinovite cronica, con reazione granulomatosa da deposizione di urati e formazione di un panno articolare con erosione dei capi articolari. I tofi gottosi sono lesioni nodulari che si formano nelle parti molli e consistono in granulomi da corpo estraneo. Si localizzano caratteristicamente a elice, antelice, tessuti periarticolari, reni e cuore. 
 
Con il termine di pseudogotta o condrocalcinosi si indica la deposizione di sali di pirofosfato di calcio a livello intra-articolare. Si tratta di una patologia molto più frequente della gotta, essendo presente nel 30-60% dei soggetti sopra gli 85 anni di età, ma sovente asintomatica. I cristalli precipitano inizialmente a livello della matrice articolare, nei menischi e nei dischi intervertebrali, e quindi si diffondono nella cavità articolare man mano che si accrescono. Si ha infiltrato neutrofilo con conseguente danno infiammatorio e quadro di artrite acuta, subacuta o cronica.  
 
 
Cisti sinoviale e ganglio tendineo 
Le cisti sinoviali e i gangli tendinei si manifestano come piccole nodosità periarticolari (<1,5cm): la sede preferita di formazione è il polso. Nel caso delle cisti sinoviali, esse sono dovute ad un aumento della produzione o della pressione del liquido sinoviale, con conseguente estroflessione della membrana sinoviale e della guaina tendinea, nel caso dei gangli tendinei, a degenerazione mixoide del tessuto con mancata comunicazione con la cavità articolare. È una patologia benigna. 
 
Tumore gigantocellulare tenosinoviale 
Il tumore gigantocellulare tenosinoviale non va confuso con il tumore gigantocellulare osseo. Si tratta di una patologia neoplastica benigna ad insorgenza nella giovane età adulta (20-50aa) che si 
presenta  come un nodo di consistenza condroide (dura) a livello dei tendini o delle guaine tendinee e delle borse articolari. Presenta la traslocazione t(1;2), con overproduzione di CSF1 per posizionamento sotto il controllo del promotore della catena a3 del collagene IV. Si presenta come una massa giallastra, rossastra o brunastra delle dimensioni di una nocciola. Si ha una variante diffusa detta sinovite villonodulare pigmentata (più frequentemente a livello del ginocchio), che invece si presenta sotto forma di proiezioni digitiformi rossastre che aggettano nelle cavità articolari, con impotenza funzionale. 
Istologicamente, si nota come le cellule tumorali, simili a sinoviociti, rappresentino una minima parte (<15%) della massa tumorale, con un abbondante infiltrato macrofagico con depositi di siderina conseguenti alle emorragie intralesionali dovute all’angiogenesi. 
 
Anatomia patologica ossea 
Nel metabolismo dell’osso, dalle cellule osteoprogenitrici (cellule staminali mesenchimali) si formano gli osteoblasti, che vanno a formare una fila sulle trabecole ossee. Tali cellule sono deputate alla produzione della matrice osteoide, su cui si viene poi a depositare la parte minerale dell’osso, costituita di idrossiapatite. Gli osteoblasti che restano incarcerati all’interno dell’osso si trasformano in osteociti, cellule dotate di vari prolungamenti, deputate alla trasduzione della forza meccanica, probabilmente responsabile del rimodellamento osseo. 
Gli osteoclasti sono cellule multinucleate che risiedono in lacune ossee ed erodono la sostanza ossea attraverso il bordo arruffato. Derivano da cellule ematopoietiche di origine midollare, la cui attività e differenziazione viene regolata da fattori osteoblastici (in particolare RANK/RANKL). 
Durante la crescita l’osso intrecciato viene sostituito dall’osso lamellare, che costituisce l’unico tessuto osseo normale dell’adulto. Il rimodellamento osseo (10%/anno) viene portato avanti da gruppi di osteociti, osteoblasti ed osteoclasti dette unità multicellulari basilari (BMU). Dai 30 anni in poi, però, si ha un bilancio negativo del rimodellamento osseo, con riduzione della massa ossea. 
Nella valutazione della patologia ossea, l’anatomopatologo richiede anche la radiografia, in quanto è difficile lavorare l’osso, che richiede comunque la decalcificazione (con possibili artefatti). 
 
Osteomielite 
L’osteomielite è un processo infettivo dell’osso esteso al midollo osseo. I batteri vi possono giungere per via ematogena, per estensione di un processo infettivo contiguo o per inoculazione diretta. L’agente patogeno più comune è lo Staphylococcus aureus (80-90%). 
Fattori di rischio per lo sviluppo di un’osteomielite sono: diabete mellito, neuropatia periferica, immunodeficienza, insufficienza vascolare periferica, utilizzo di droghe per via endovenosa, ricorrenti infezioni delle vie urinarie, infezioni dentarie, fratture esposte e protesi. I soggetti affetti da anemia falciforme sono particolarmente proni a sviluppare osteomieliti da Salmonella spp. 
Al giorno d’oggi, nei paesi industrializzati, si sono ridotte le forme su base ematogena e sono aumentate le forme da inoculazione diretta o estensione da focolaio di infezione continguo all’osso (traumi, chirurgia), oltre alle forme secondarie a ulcera diabetica o infezione dentaria. Sono maggiormente colpiti i maschi, oltre i 60 anni di età. 
Si tratta di una patologia che può essere silente dal punto di vista clinico, e perciò difficile da individuare. Anche la radiografia non è detto che riesca a localizzarne facilmente la sede. 
Nei bambini al di sotto di un anno di età, solitamente, si ha un risparmio delle diafisi con localizzazione prevalentemente metafisaria ed estensione epifisaria, mentre nei bambini la localizzazione prevalente è quella metafisaria e negli adulti, dopo la saldatura delle cartilagini di coniugazione, le regioni epifisarie e subcondrali. 
All’inizio si ha una lesione osteolitica, per la presenza di enzimi batterici, che stimolano un processo infiammatorio acuto con infiltrato neutrofilo e compressione del tessuto osseo e dei vasi 
in tali lacune. Si osserva pertanto un processo infettivo locale con necrosi compressiva. Nella raccolta ascessuale (nella forma cronica detta ascesso di Brodie) si possono osservare la presenza di materiale purulento e di un tessuto granuleggiante reattivo con spicole ossee non vitali, dette sequestri ossei. Il processo si può estendere al di sotto del periostio e ai tessuti molli circostanti, fino a formare una fistola cutanea o a dare un’artrite suppurativa. Bisogna ricordare che processi osteomielitici a partenza dai seni paranasali sono particolarmente gravi in quanto sottendono un rischio di fistolizzazione intracranica, con conseguente infezione secondaria dell’encefalo. 
Anche se il processo si autolimita senza fistolizzazione (anche grazie all’antibioticoterapia), la distruzione dell’osso è comunque avvenuta: rimane pertanto una zona con osso necrotico che viene delimitata soprattutto da tessuto osseo subperiosteo, con conseguente formazione dell’involucro detto cassa da morto. Si può avere oltre alla sclerosi anche una neoosteogenesi, con il quadro di osteomielite sclerosante di Garré, che colpisce tipicamente la mandibola. 
 
Tubercolosi ossea 
La tubercolosi ossea o osteomielite tubercolare colpisce prevalentemente i giovani, ma ad oggi è una patologia rara. Deriva quasi sempre da un processo miliare, ma può anche essere una forma isolata d’organo. Colpisce le ossa lunghe o la colonna vertebrale (40% dei casi, con eventuali cedimenti ed interessamento dei tessuti molli circostanti – morbo di Pott). Anche in questo caso si avrà la formazione del tipico granuloma tubercolare con necrosi caseosa. 
 
Osteoporosi 
L’osteoporosi è una patologia che consiste in una riduzione proporzionata della matrice organica (matrice osteoide) e dei sali minerali dell’osso, senza alterazioni dell’osso residuo, con ampliamento delle lacune ossee. 
Generalmente, con il termine di osteoporosi ci si riferisce alla forma generalizzata di malattia metabolica dell’osso, tuttavia bisogna ricordare che un quadro osteoporotico localizzato è presente anche in seguito a inutilizzo prolungato di un arto. 
Si hanno forme primitive (postmenopausale, senile, idiopatica) e secondarie a patologie endocrine (iperparatiroidismo, distiroidismi, malattia di Addison…), neoplasie quali il mieloma multiplo, patologie gastrointestinali e da farmaci. 
Nella patogenesi della forma idiopatica senile e postmenopausale contribuirebbero un rallentamento della formazione ossea (immobilizzazione, riduzione dell’attività fisica, ipovitaminosi D) e un’accelerazione della perdita (valutabile dall’aumento della fosfatasi alcalina sierica). Si avrebbe perciò un aumentato bilancio negativo del rimodellamento osseo dopo il raggiungimento del picco di massa ossea, probabilmente influenzato da fattori genetici e, nella femmina, ormonali (ridotto tono estrogenico, con aumentata produzione di citochine stimolanti il reclutamento di osteoclasti). 
Tutto lo scheletro è colpito dalle forme primitive di osteoporosi. Mentre nella forma postmenopausale si ha aumentata erosione dell’osso trabecolare, con perdita progressiva di osso spugnoso, nella forma senile si ha prevalentemente un assottigliamento della corticale ossea per riassorbimento subperiosteale ed endosteale. 
Si ha predisposizione per lo sviluppo di fratture “spontanee”, in seguito ad eventi microtraumatici, in particolar modo a livello del collo del femore, delle coste o del corpo vertebrale, con collasso e riduzione staturale. L’incidenza quadruplica nelle donne ogni decennio dopo i 50 anni. Il 20% dei pazienti più anziani muore entro 6 mesi per complicanze (polmonite, embolia polmonare). 
La talassemia causa una forma particolare di osteoporosi che colpisce in particolare il metacarpo ed il metatarso, con aspetto a nido d’ape della corticale e il cranio che assume un aspetto radiologico a spazzola, per dislocamento delle trabecole ossee del tavolato della diploe. 
 
Osteomalacia e rachitismo 
Sia l’osteomalacia che il rachitismo sono patologie che consistono in una inadeguata fissazione di sali minerali a livello della matrice osteoide, con conseguente aumento relativo della componente organica dell’osso. Conseguono a deficit di vitamina D (nefropatie ed epatopatie croniche, ridotta esposizione solare, ridotto introito). Si ha un quadro di alterazione differente rispetto all’osteoporosi. Nel rachitismo, la forma ad insorgenza infantile, la cartilagine diventa eccedente e non riesce ad essere riassorbita, con conseguenti ammassi di cartilagine anche all’interno dell’architettura ossea. Questo determina una deformazione nel tessuto osseo molle. Si hanno arti inferiori tipicamente arcuati per effetto del peso del corpo su femore e tibia e alterazioni della scatola cranica, per mancata fusione delle fontanelle. A livello toracico si può notare il rosario rachitico, costituito dall’iperproliferazione delle cartilagini costali, con pectus carinatum. 
L’osteomalacia è la forma adulta di tale patologia, con esposizione a rischio di fratture. Si ha una diminuita densità ossea con ispessimento della corticale. 
 
Malattia di Paget dell’osso 
La malattia di Paget dell’osso è una patologia dell’età medio-avanzata (70aa) caratterizzata da un eccessivo riassorbimento osteoclastico e successiva neoformazione ossea irregolare focale. 
Si ha formazione di un tessuto osseo particolarmente compatto (osteosclerosi), che nelle fasi di riassorbimento è caratterizzato da fragilità; esso assume un aspetto a mosaico, con lamelle ossee con contorno rafforzato da linee cementanti. 
Può essere monostotica (15%), in special modo a livello di tibia, ileo, femore, vertebre, ossa craniche, omero, oppure più frequentemente poliostotica (85%). 
È molto discussa una teoria eziologica che vedrebbe alla base della malattia di Paget dell’osso un’infezione virale da Paramyxovirus. Si può avere un’alterazione di molecole coinvolte nel reclutamento e nell’attivazione osteoclastica. Oltre alla presenza di deformità e fratture patologiche, si può notare un’ipertermia cutanea conseguente all’ipervascolarizzazione dell’osso colpito (può aggravare una cardiopatia sottostante). È una delle cause di osteosarcoma nell’anziano (5-10% delle forme poliostotiche), per attivazione continua degli osteoclasti. 
 
Iperparatiroidismo e alterazioni ossee 
Nell’iperparatiroidismo si ha un aumento dell’attività osteoclastica, maggiormente a livello della corticale ossea. Si ha un quadro di osteopenia, con microfratture sanguinanti e conseguente fibrosi (osteite dissecante). Nelle fasi avanzate, ora sempre meno frequentemente riscontrabili, si ha il quadro della cosiddetta osteite fibrosocistica generalizzata o malattia di von Recklinghausen, con formazione di cavità cistiche emorragiche, contenenti macrofagi ricchi di emosiderina e tessuto fibroso, dette impropriamente “tumori bruni”.  
 
Osteodistrofia renale 
In corso di nefropatie croniche si possono verificare tutta una serie di alterazioni dell’osso, che possono assumere forme di osteoporosi, osteomalacia, osteite fibrosocistica o osteosclerosi, a seconda del meccanismo eziopatogenetico maggiormente coinvolto (iperparatiroidismo secondario, ipovitaminosi D, acidosi metabolica, deposito di alluminio da bagni di dialisi, amiloidosi). 
 
Lesioni osteolitiche benigne 
CISTI OSSEA SEMPLICE 
La cisti ossea semplice, o cisti unicamerale dell’osso origina dalla midollare e si presenta come una lesione espansiva vuota, contenente liquido citrino. La diagnosi è radiologica. Si manifesta solitamente nei bambini, anche se è asintomatica fintanto che non deforma il profilo dell’osso. 
 
CISTI ANEURISMATICA 
La cisti aneurismatica è una lesione che origina nella corticale, in sede diafisaria. Nel caso di lesioni primitive (non secondarie a processi neoplastici) è una patologia benigna che si presenta come una lesione espansiva eccentrica dovuta ad alterazioni del circolo osseo. Deve essere rimossa; a livello parietale si possono notare microscopicamente delle cellule osteoclastiche e presenza di spazi cistici non rivestiti da endotelio. 
 
EMANGIOMA OSSEO 
L’emangioma osseo è una patologia frequentissima, spesso in sede vertebrale. Ha un quadro radiologico caratteristico a ragnatela ed è a prognosi benigna, non tende a fuoriuscire dallo spazio vertebrale. Bisogna raccomandare al paziente di evitare traumi rachidei acuti o ripetuti (equitazione, motocross…)  
 
DISPLASIA FIBROSA DELL’OSSO 
La displasia fibrosa dell’osso consiste in una sostituzione dell’osso da parte di tessuto fibroso, con rare trabecole ossee e fibre intrecciate. 
Anch’essa può essere monostotica (70%), rappresentando una lesione osteolitica relativamente comune in bambini e adolescenti fino ai 30 anni, con localizzazione preferenziale a mandibola, coste, cranio e ossa lunge (più frequenti femore e cranio). Qualora sia coinvolto un osso lungo soggetto a carico si possono avere problemi in quanto si deteriora, con deformità a bastone di pastore. Si ha anche una forma poliostotica, tipicamente nella sindrome di McCune-Ablright (3%; con macchie caffelatte ed endocrinopatie), per mutazione di GNAS1, con aumento del cAMP intracellulare. L’osso viene sostituito da tessuto fibroso e su esso si può instaurare una neoplasia. 
Istologicamente si può apprezzare la sostituzione degli spazi ossei con tessuto osseo e proliferazione fusocellulare, con scarso indice mitotico e lamelle ossee non bordate di osteoblasti. Questo fa assumere all’osso il tipico aspetto a lettere cinesi delle lamelle ossee. 
 
Neoplasie ossee 
L’osso può andare incontro a numerose patologie neoplastiche primitive differenti, che vengono classificate in base alla loro somiglianza con vari tipi di tessuto normale. Tali lesioni sono nella stragrande maggioranza dei casi benigne, in special modo al di sotto dei 30 anni. Le neoplasie maligne sono più frequenti in soggetti anziani. 
Nella valutazione di una sospetta neoplasia ossea, l’anatomopatologo deve discutere necessariamente il caso con il radiologo, che è in grado di definire la lesione, identificandone la presenza singola o multipla, la sede (centrale, corticale o periostale), il carattere osteolitico o osteoaddensante e la stadiazione. Tuttavia, la conclusione definitiva viene data alla biopsia ossea. Tra le caratteristiche istologiche che l’anatomopatologo deve valutare nel caso delle neoplasie ossee si hanno la modalità di crescita delle cellule, la presenza di atipie e mitosi, il tipo di matrice prodotta (osteoide o condroide), la presenza di fenomeni regressivi necrotico-emorragici. Si distinguono: 
- Tumori formanti osso 

o Osteoma: neoplasia benigna di forma tondeggiante irregolare in sede subperiostale. Colpisce solitamente pazienti di mezza età e può essere associata in forme multiple alla sindrome di Gardner. 



o Osteoma osteoide (=2cm) e osteoblastoma (>2cm): neoplasie benigne dell’età giovanile (10-30aa), più frequenti nei maschi (M:F 2:1). Colpiscono femore, tibia e piccole ossa della mano. Causano un tipico dolore notturno alleviato dall’acido acetilsalicilico. Si presentano come aree di degenerazione emorragica ben circoscritta contenenti trabecole ossee e numerosi osteoblasti (nidus), con ossificazione reattiva circostante. Le forme piccole vengono trattate con radiofrequenze, quelle ampie con escissione chirurgica. 

o Osteosarcoma: rappresenta la più comune neoplasia maligna ossea (20%), più frequente nei maschi. Presenta due picchi di incidenza: il maggiore è giovanile (<20aa), il secondo senile. Si presenta come una voluminosa massa con aree di degenerazione cistico-emorragica ed estensione midollare e distaccamento con rottura periostale (triangolo di Codman), che colpisce più spesso le metafisi delle ossa lunghe, in particolare l’estremità distale del femore o l’estremità prossimale della tibia, ma risparmia la cartilagine di accrescimento nel bambino. Frequentemente si hanno mutazioni di Rb, TP53, p16/INK4a e p14. Dal punto di vista istologico si distinguono le varianti osteoblastica, condroblastica, fibroblastica, telangectasica, a piccole cellule e a cellule giganti. Di osservazione comune cellule giganti con nuclei bizzarri e mitosi. Si ha spesso invasione vascolare con tendenza alla metastatizzazione per via ematica (st. polmonari, 10-20% alla diagnosi). La prognosi è migliorata con l’introduzione della chemioterapia neoadiuvante, fino all’80% a breve termine. 


- Tumori formanti cartilagine, più frequentemente di tipo ialino o mixoide. Segno di benignità è la presenza di un solo condrocita per lacuna, più condrociti sono maligni 

o Osteocondroma o esostosi, la più comune neoplasia benigna ossea, si presenta come una massa ossea più o meno estesa (fino a 20cm) ricoperta da cartilagine ialina, ad origine metafisaria. È più frequente nei maschi (M:F 3:1) e si tratta tipicamente di casi sporadici, unifocali, ad insorgenza nella giovane età adulta (si hanno forme ereditarie multiple ad insorgenza infantile legate a mutazione del gene EXT1, malattia di Ollier, sindrome di Maffucci). La crescita di tali masse è lenta e solitamente si interrompe con il termine dell’accrescimento staturale. 

o Condroma, tumore benigno cartilagineo del giovane adulto (20-40aa), distinto in encondroma e condroma subperiosteale a seconda della sede. Insorge solitamente nelle metafisi delle piccole ossa della mano e del piede come masse singole (<3cm). 

o Condroblastoma, una rara neoplasia benigna che colpisce pazienti giovani (10-20aa), più spesso maschi (M:F 2:1). Si presenta come una massa dolente a livello del ginocchio composta di cordoni di condroblasti ben definiti, con nuclei lobulati e frequenti mitosi. La matrice ialina è scarsa e ossifica a rete (chicken wire). 

o Fibroma condromixoide, una neoplasia benigna assai rara di pazienti giovani (10-30aa), costituita da noduli di cartilagine ialina e tessuto mixoide circondati da aree ipercellulari costituite da cellule variamente atipiche, a forma stellata. 

o Condrosarcoma, una neoplasia maligna dell’adulto (>40aa, M:F 2:1) caratterizzata dalla deposizione di cartilagine neoplastica. La maggior parte insorge de novo, ma il 15% dei casi deriva da encondromi o osteocondromi. La sede può essere intramidollare o superficiale, più frequentemente a livello dello scheletro assile. Dal punto di vista istologico si distinguono le varianti convenzionale, a cellule chiare (con ossificazione all’interno della massa), sdifferenziata (con componente di alto grado) e mesenchimale (cartilagine ialina circondata da piccole cellule). La forma convenzionale produce cartilagine ialina e mixoide maligne, con eventuale 



degenerazione cistico-necrotica e calcificazioni. La crescita è solitamente lenta e le metastasi a distanza tardive. A seconda della cellularità di tale tessuto e dalla presenza di cellule atipiche (giganti, binucleate, con mitosi) si può valutare il grading, essenziale per la prognosi: 

. G1: difficile DD dagli encondromi, caratterizzato dalla presenza di più condrociti per lacuna, stroma condroide, atipie nucleari e assenza di cellule multinucleate. Sopravvivenza a 5aa: 90%, sola chirurgia 

. G2: presenza di cellule multinucleate e stroma mixoide ma assenza di necrosi. Sopravvivenza a 5aa: 80% 

. G3: presenza di necrosi. Sopravvivenza a 5aa: 40%, chemioterapia adiuvante 



- Tumori fibrosi e fibroso-ossei 

o Difetti corticali fibrosi (piccoli, <5cm, solitamente 0,5cm) e fibroma non ossificante (>5cm), neoplasie benigne frequenti nei pazienti pediatrici che insorgono a livello metafisario delle ossa lunghe dell’arto inferiore. Tali masse sono costituite da fibroblasti a girandola e macrofagi o istiociti. La risoluzione sovente è spontanea. 

o Fibrosarcoma, una neoplasia maligna dell’età senile. Si presenta come una massa voluminosa emorragica, che si estende ai tessuti molli circostanti, contenente fibroblasti atipici disposti a spina di pesce. 


- Altri tumori 

o Sarcoma di Ewing e tumore neuroectodermico primitivo (PNET), si tratta di neoplasie maligne frequenti nel bambino (10-15aa), costituite da piccole cellule con poco citoplasma (cellule blu), non differenziate (sarcoma di Ewing) o differenziate in senso neuronale (PNET, disposizione a rosette di Homer-Wright). Sono masse ad origine midollare ed estensione verso il periostio (reazione ossificante a pelle di cipolla), contenenti aree di degenerazione necrotico-emorragica. La causa è da ricercarsi in una traslocazione del gene EWS a livello di geni per fattori di trascrizione ETS, più frequentemente t(11;22) EWS-FLI1, seguita da t(21;22) e t(7;22). Essendo di origine neuroendocrina sono positivi per la sinaptofisina e la cromogranina. Il trattamento combinato chirurgia/CT con o senza RT garantisce una sopravvivenza del 75% a 5 anni. 

o Tumore a cellule giganti dell’osso o osteoclastoma, è una neoplasia benigna ad andamento localmente aggressivo, costituita da cellule ovali mononucleari esprimenti RANKL e cellule giganti simil-osteoclastiche plurinucleate (>100). Insorgono nell’età adulta (20-50aa). 



 
Bisogna sempre ricordare, però, che l’osso è più frequentemente sede di processi neoplastici secondari a localizzazione metastatica di neoplasie a distanza, per estensione diretta o ematogena. La sede preferenziale è lo scheletro assile. La maggior parte delle metastasi ossee dell’adulto è data da carcinomi prostatici, mammari, a cellule renali e polmonari. Le lesioni possono avere andamento osteolitico (diretto o attraverso produzione di PTHrp) o osteoaddensante (tipico del carcinoma prostatico). 
 
Anatomia patologica dei tumori dei tessuti molli 
I tumori dei tessuti molli sono neoplasie che derivano da cellule indifferenziate (cellule staminali mesenchimali) o che acquisiscono una qualche capacità proliferativa autonoma, ma che comunque mantengono una qualche somiglianza con dei tessuti connettivi. La nomenclatura prevede infatti l’aggiunta del suffisso –oma per le forme benigne (assai più frequenti di quelle maligne) e del suffisso –sarcoma per le forme maligne (rare, 0,8% dei tumori maligni) al prefisso indicante il 
tessuto a cui assomigliano e da cui, forse, traggono origine (lipo-, fibro-, rabdomio-, leiomio-). La sede può essere tra le più varie, dal momento che tali tessuti sono pressoché ubiquitari. Essa è fondamentale per stabilire le possibilità di intervento terapeutico e, di conseguenza, la prognosi. Circa il 40% insorge a livello degli arti inferiori, un altro 20% agli arti superiori, un 10% a livello di capo e collo e il rimanente 30% a livello del tronco e dei tessuti profondi (st. retroperitoneo). 
Ci si ricordi che la via di metastatizzazione preferenziale è quella ematogena (in particolare a ossa, polmoni e fegato) e non quella linfatica. 
L’eziologia dei tumori dei tessuti molli è molto varia, possono derivare da traumi, ustioni (chimiche e termiche), esposizione a cancerogeni (fenossierbicidi e clorofenoli) o radiazioni ionizzanti, infezioni virali (KSHV) o malattie congenite. Nonostante la frequenza aumenti con l’età, i sarcomi rappresentano la quarta causa di neoplasia maligna nei bambini (dopo neoplasie encefaliche, ematopoietiche e tumore di Wilms). 
Tra le patologie congenite con neoplasie dei tessuti molli multiple si ricordano: 
- Neurofibromatosi tipo 1 (s. di von Recklinghausen), caratterizzata da neurofibromi multipli di dimensioni variabili a livello della cute di faccia e mani 

- Sindrome di Gardner, caratterizzata da una fibromatosi diffusa 

- Malattia di Rendu-Osler-Weber, con telangectasie cutanee multiple 

- Sindrome di Li-Fraumeni, con sarcomi dei tessuti molli 

- Sindrome di von Hippel-Lindau, con emangioblastomi 

- Complesso di Carney, con mixomi cardiaci e lesioni fibroadenomatose multiple mammarie 

- MEN-2B, con neurofibromi o schwannomi associati a neoplasie endocrine 


Dal punto di vista anatomopatologico, la valutazione su agoaspirato è difficile e sconsigliata per il rischio di disseminazione cellulare. Spesso si esegue una biopsia a cielo aperto. Istologicamente, è essenziale la descrizione del pattern di crescita delle cellule neoplastiche, in quanto può guidare la diagnosi ed avere significato prognostico. Essa può essere: alveolare, ghiandolare, fascicolare (il più frequente), lobulare, a palizzata, arboriforme (o plessiforme vascolare), storiforme. 
Le cellule possono essere allungate a forma di fuso, essere piccole cellule tondeggianti, oppure avere aspetto epitelioide. Questo chiaramente rende difficoltosa la diagnosi differenziale con tutte le forme di carcinoma più o meno anaplastico, fatto per cui si rende necessario l’uso di pannelli di anticorpi diretti contro marcatori tessuto-specifici o la ricerca di alterazioni genetiche patognomoniche. Tra i marcatori si ricordano: 
- Leiomiosarcoma: actina del muscolo liscio (SMA, 90%), actina muscolare (90%), desmina (75%), citocheratina (30%) 

- Rabdomiosarcoma: desmina (95%), actina muscolare (90%), mioglobina (30-40%) 

- Sinovialsarcoma: antigene epiteliale di membrana (EMA, >95%), citocheratina (95-100%), CD99 (50-70%) 

- Sarcoma epitelioide: EMA (>90%), citocheratina 

- Sarcoma a cellule chiare: S-100 (80%), HBM-45 

- Angiosarcoma: CD31 (90%), CD34 (80%) 


Dopo aver valutato il tessuto di origine delle cellule neoplastiche, è essenziale la valutazione del grading, che cambia totalmente la prognosi. SI utilizzano degli score, che vanno a valutare: 
- Grado di differenziazione tumorale: 1 ben differenziato, 2 intermedio, 3 sdifferenziato/embrionale 

- Indice mitotico su 10 campi ad alto ingrandimento: 1 =9, 2 10-20, 3 >20 

- Necrosi tumorale: 0 assente, 1 <50%, 2 =50%  


Si ha poi la stadiazione, basata sul sistema TNM.  
 
Classificazione TNM-7 (2010) dei sarcomi dei tessuti molli 
 

T1 
 Tumore =5cm: superficiale (T1a) o profondo (T1b) rispetto alla fascia comune superficiale 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione ai linfonodi locoregionali Diffusione ai linfonodi locoregionali 
 
T2 
 Tumore >5cm: superficiale (T2a) o profondo (T2b) rispetto alla fascia comune superficiale 
 M0 
M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza 
 

 
Stadiazione, tiene anche conto del grading (non vengono indicati i criteri che non cambiano la stadiazione): 
. Stadio I:  

o Stadio IA: T1N0M0 G1 

o Stadio IB: T2N0M0 G1 


. Stadio II: 

o Stadio IIA: T1N0M0 G2-3 

o Stadio IIB: T2N0M0 G2 


. StadIo III: T2N0M0 G3; N1M0 

. Stadio IV: M1 


 
Dal punto di vista anatomopatologico si distinguono: 
- Tumori ad origine dal tessuto adiposo 

o Lipoma, si tratta del tumore dei tessuti molli più comune nell’età adulta. Mostra frequentemente riarrangiamenti cromosomici ed è una massa benigna ben capsulata. Dal punto di vista istologico si distinguono la forma convenzionale e le varianti fibrolipoma, angiolipoma, lipoma a cellule fusate, mielolipoma e lipoma pleomorfo. 

o Liposarcoma, rappresenta uno dei sarcomi più comuni nella vita adulta (40-60aa) e viene distinto in una forma ben differenziata, mixoide/a cellule tonde [t(12;16)], pleomorfa, in ordine crescente di aggressività. Nella forma ben differenziata gli adipociti mostrano aneuploidia con cromosomi ad anello o giganti bastoncellari. Frequentemente si ha l’amplificazione della regione 12q14-q15, contenente MDM2. Le altre forme sono distinguibili come liposarcomi per la presenza di lipoblasti, contenenti vacuoli lipidici che distorcono il nucleo. 


- Tumori ad origine dal tessuto fibroso 

o Fibromatosi, si tratta di neoformazioni benigne di tessuto fibroso sotto forma di noduli o di fascicoli contenenti (mio)fibroblasti, in sede superficiale (contrattura palmare di Dupuytren, plantare, o peniena di La Peyronie), oppure profonda (tumori desmoidi). In quest’ultimo caso si hanno masse infiltranti, più frequenti in età giovanile (10-40aa), a sede extraaddominale, addominale o intraaddominale. Presentano frequentemente deregolazione della via della ß-catenina 

o Fibrosarcoma, neoplasia maligna più frequentemente localizzata nei tessuti profondi degli arti, che si presenta come una massa non capsulata con aspetto a carne di pesce e frequente degenerazione necrotico-emorragica. Microscopicamente è costituita da cellule più o meno differenziate. Frequentemente, recidivano dopo escissione e danno metastasi a distanza in un quarto dei casi; devono essere differenziate dgli pseudosarcomi (fascite nodulare e miosite ossificante), proliferazioni vivaci dei tessuti in seguito a traumi. 


- Tumori ad origine fibroistiocitaria 

o Dermatofibroma, neoplasia benigna frequente a sede cutanea o sottocutanea, che si presenta come una massa solida mobile e di piccole dimensioni (=1cm) in soggetti adulti. Ha la tipica tendenza ad infossarsi quando la si comprime lateralmente. Microscopicamente è costituito da cellule fusiformi con iperplasia epidermica. 


- Tumori ad origine dal muscolo scheletrico 

o Rabdomioma, estremamente raro 



o Rabdomiosarcoma, si tratta del sarcoma più frequente nei soggetti giovani (<20aa). Si localizza più frequentemente a livello di capo e collo, oppure a livello genitourinario. Istologicamente è caratterizzato dalla presenza del rabdomioblasto, una cellula di forma tondeggiante o allungata con un citoplasma eosinofilo eccentrico contenente miofilamenti (positivo per desmina, MYOD1 e miogenina). Si distinguono le varianti: 

. Embrionale (60%), tipico dell’età infantile (<10aa), si localizza a livello delle cavità dello splancnocranio e a livello prostatico e paratesticolare. Presenta frequentemente disomia uniparentale del locus 11p15.5 (overespressione IGFII). La variante del sarcoma botrioide colpisce gli organi cavi (vagina, vescica…). Presenta cellule tondeggianti e fusiformi poste in uno stroma mixoide.  

. Alveolare (20%), colpisce soggetti leggermente più grandi (15-20aa), si localizza a livello dei muscoli profondi degli arti. Presenta frequentemente traslocazioni che uniscono il gene di FOXO1a a geni della famiglia PAX: t(2;13) PAX3-FOXO1a, t(1;13) PAX7-FOXO1b. Ha cellule piccole, con poco citoplasma, separate da setti fibrosi. 

. Pleomorfo, colpisce soggetti adulti e si localizza solitamente nei tessuti molli profondi. È costituito da cellule bizzarre, grandi e talvolta multinucleate. 



- Tumori ad origine dal muscolo liscio 

o Leiomioma, di frequente riscontro a livello uterino (vedi prima). Altre localizzazioni sono i muscoli orripilatori, i capezzoli, lo scroto e la vulva. Sono masse solitamente piccole (<2cm) costituite da cellule fusate disposte ad angolo retto. 

o Leiomiosarcoma, sarcomi dell’adulto, più frequenti a livello retroperitoneale e dei tessuti molli profondi. Istologicamente sono costituiti da fascicoli di cellule fusiformi con nuclei a forma di sigaro, circondate dalla lamina basale. 


- Sarcoma sinoviale: si tratta di una neoplasia maligna la cui istogenesi è discussa, in quanto le cellule sinoviali hanno caratteristiche intermedie epitelio-mesenchimali. Al di sotto, si hanno fibroblasti. Non è chiaro se la neoplasia parta dai fibroblasti o dalle cellule della membrana sinoviale. Rappresenta il 10% dei sarcomi dei tessuti molli ed insorge nella giovane età adulta (20-50aa). La maggior parte ha sede nei tessuti molli profondi e solo il 10% è intraarticolare. Si hanno forme monofasiche, con aspetto uniforme fusocellulare, che probabilmente originano dai fibroblasti (DD: fibrosarcomi), e forme bifasiche, con cellule di aspetto epiteliomorfo ed aspetto fusocellulare. Presentano la tipica traslocazione t(X;18) con produzione di fattori di trascrizione chimerici SS18-SSX1/2/4. Dal punto di vista del comportamento biologico sono frequenti le recidive, anche dopo decenni, e le metastasi polmonari. La sopravvivenza a 5 anni è del 50% circa. 


 
 
Anatomia patologica della cute 
La cute è costituita non solo dai cheratinociti, le cellule squamose che compongono l’epidermide, ma da melanociti e da cellule dell’immunità innata e adattativa, oltre alle terminazioni sensitive cutanee, con i loro organuli specializzati, e le cellule che compongono gli annessi cutanei, ovvero ghiandole sudoripare, ghiandole sebacee e peli. 
Rappresentando l’organo più esteso del corpo ed avendo funzioni di barriera, la cute rappresenta un sito particolarmente frequente di lesioni di varia natura, infettiva e non. 
 
Disturbi della pigmentazione cutanea 
All’interno della cute, come già detto, sono contenuti i melanociti, cellule di derivazione dalla cresta neurale. Da tale struttura embrionale, migrano e si localizzano a livello cutaneo, mucoso, uveale e meningeo. Essi sono responsabili della pigmentazione cutanea, grazie alla produzione del pigmento melaninico, che viene passato ai cheratinociti, con il ruolo di proteggere il materiale genetico delle cellule della cute dai danni di un’eccessiva esposizione ai raggi ultravioletti (formazione di dimeri di pirimidine). Tali cellule possono andare incontro ad anomalie, che causano vari processi patologici di rilevanza clinica maggiore o minore. Tra questi si distinguono due alterazioni minori, le efelidi e le lentiggini, e alterazioni di maggiore interesse clinico, ovvero i nevi e il melanoma. 
Le efelidi sono piccole chiazzette marrone chiaro che appaiono dopo l’esposizione alla luce solare, dovute ad un maggiore passaggio di melanina a livello dello strato basale dell’epidermide, forse in conseguenza ad un’aumentata produzione. Sono il più comune disturbo della pigmentazione cutanea dell’infanzia. 
Le lentiggini, invece, sono piccole aree di iperplasia melanocitaria lineare, ristretta allo strato immediatamente adiacente alla membrana basale, che non variano con l’esposizione solare. 
 
NEVI 
I nevi sono processi amartomatosi dei melanociti, che da un punto di vista clinico si possono convenientemente distinguere in nevi congeniti ed acquisiti. I nevi congeniti hanno un maggior rischio di trasformazione neoplastica a melanoma, in particolare quelli di grandi dimensioni (5-7cm rischio trasformativo del 10%, sopra i 20cm elevatissimo). Frequentemente si riscontrano mutazioni di BRAF o NRAS, ma la crescita è controllata da accumulo di p16/INK4a, con conseguente senescenza cellulare.  
Il processo di formazione dei nevi melanocitici vede vari stadi (“maturazione”, DD melanoma): 
- Nevo giunzionale, caratterizzato dalla presenza di nidi cellulari a livello della giunzione dermoepidermica. Le cellule sono rotonde, con nuclei regolari e rari nucleoli. Le mitosi sono assenti e si ha produzione di melanina. 

- Nevo composto, dovuto alla proliferazione melanocitaria in sede dermica, rilevato, con pigmentazione meno omogenea (discromia). È comunque una lesione simmetrica, con bordi regolari. Le cellule che lo compongono sono più piccole, hanno una forma allungata e non producono quasi melanina (perdita di tirosinasi ed espressione di colinesterasi). Crescono in cordoni. 

- Nevo (intra)dermico, dovuto alla perdita della componente superficiale 


Esistono poi delle forme intermedie, tra cui bisogna ricordare il nevo di Spitz, che rappresenta un problema di diagnosi differenziale anatomopatologica notevole, in quanto si presenta come una lesione giovanile, solitamente a livello dell’arto superiore, apparentemente aggressiva (pigmentata, ulcerata, con atipie). In realtà, si tratta di una patologia a prognosi favorevole. 
 
I nevi displastici sono lesioni di dimensioni maggiori (>5mm), irregolari per forma e dimensioni. Si ritiene siano i principali precursori dei melanomi, tuttavia solo una piccola percentuale di essi progredisce effettivamente. Comunque, meritano di essere asportati chirurgicamente. Vengono definiti come nevi con: 
- Dimensioni >5mm 

- Forma irregolare (asimmetria) 

- Bordi frastagliati 

- Colorito non omogeneo 


Microscopicamente, si ha un rimpiazzo dello strato basale dell’epidermide da parte di nidi di melanociti atipici (nuclei grandi, irregolari ed ipercromici), con crescita lungo la giunzione dermoepidermica (iperplasia lentigginosa). Si possono osservare irregolari infiltrati linfocitari e rilascio di melanina a livello del derma.  
 
MELANOMA 
Il melanoma è una neoplasia maligna aggressiva nelle sue fasi evolute (metastatica e chemioresistente), che rappresenta un’importante causa di mortalità neoplastica. In Italia si hanno 7.500 nuovi casi all’anno, con incidenza in costante aumento. Può insorgere in vari siti, tra cui la cute, le mucose orale ed anale, l’esofago, le meningi e l’occhio. 
Fattori di rischio per lo sviluppo di un melanoma sono l’esposizione alla luce solare (in particolare ustioni solari gravi in età infantile) e la familiarità. Mutazioni frequenti nella patogenesi del melanoma sono la deregolazione della funzione di Rb mediante perdita di p16/INK4a (30-70%), attivazione di BRAF (60-70%) e NRAS (10-15%), PTEN (20%). 
Un melanoma può insorgere sulla sede di un pregresso nevo (30% dei casi), congenito o acquisito, oppure insorgere de novo (70%). Raramente si ha una sintomatologia clinica nelle fasi iniziali di trasformazione maligna. La diagnosi precoce è fondamentale per la prognosi; i sospetti melanomi vengono identificati in base alle caratteristiche ABCDEFG: Asimmetria, Bordi irregolari, Colorazione non uniforme, Dimensioni >5mm, Evoluzione di un nevo precedentemente presente (importanza della valutazione annuale da parte di un dermatologo in soggetti con numerosi nevi), Fissità (consistenza dura), Growth (aumento rapido di dimensioni). 
Le cellule di melanoma si presentano grandi, con nuclei ampi e irregolari presentanti un nucleolo eosinofilo ben evidente. Tuttavia, la diagnosi di certezza si ha con l’esecuzione di un pannello di anticorpi contro marcatori del melanoma in immunoistochimica: S-100 (marcatore neuroectodermico, sensibile ma poco specifico), MELAN-A, HBM-45. Questo è fondamentale in quanto esistono melanomi amelanotici. 
 
Inizialmente si ha una fase di crescita radiale, a livello degli strati superficiali del derma. In questa fase non si ha possibilità metastatica. Mostrano questo pattern di crescita le varianti a diffusione superficiale (melanoma in situ, 70% di tutti i melanomi, 98% di sopravvienza), lentigo maligna (piatta, a livello della giunzione dermoepidermica, con cheratosi attinica) e il melanoma lentigginoso acrale (sede palmare, plantare, subungueale; prognosi sfavorevole per la difficoltà del trattamento). 
Si ha poi un passaggio alla fase di crescita verticale (15% dei melanomi) in cui le cellule del melanoma si approfondiscono a livello del derma (senza “maturazione”, DD nevo melanocitico), andando a formare dei noduli e potendo metastatizzare (melanoma nodulare). Sono più frequentemente localizzati a livello del tronco. Pur crescendo in profondità, si presentano come lesioni rilevate, ulcerate, con invasione vascolare e presenza di satellitosi. La probabilità di metastasi è direttamente proporzionale all’entità dell’invasione verticale ed è per questo che viene valutata secondo l’indice di Breslow: <0,76mm (rischio N+ 5%), 0,77-1,5mm (rischio N+40%), >1,5mm. Un tempo venivano utilizzati i livelli di Clark, anatomici: epidermide (I), derma papillare (II e III), derma reticolare (IV), sottocutaneo (V). La prognosi è comunque in generale peggiore, con mortalità precoce in un 20% dei casi 
Il melanoma desmoplastico presenta una reazione fibrotica notevole associata alla crescita neoplastica; si sviluppa in particolare a livello del capo-collo e invade i tessuti nervosi. Si presenta quasi sempre infiltrante ed ha per questo prognosi simile a quella del melanoma nodulare. 
 
Fattori prognostici sono la profondità dell’infiltrazione (indice di Breslow/livelli di Clark), la presenza di ulcerazione, l’indice mitotico (0 mitosi 100% a 15 anni, 1 mitosi 67% a 10 anni, 5 mitosi 33% a 10 anni), la presenza di infiltrato linfocitario (linfociti infiltranti il tumore – TIL, CLA+: assente, scarso, cospicuo), la presenza di invasione vascolare (valutazione delle cellule endoteliali), la presenza di fenomeni regressivi (fibrosi, se >70% sfavorevole), la presenza di satellitosi, la 
localizzazione (meglio acrale) ed il genere (meglio femminile). Utile anche la valutazione del linfonodo sentinella (micrometastasi >10 cellule S100 positive). 
 
Anatomia patologica delle collagenopatie 
Le collagenopatie sono patologie sistemiche ad eziologia autoimmune caratterizzate dalla produzione di autoanticorpi che vanno a causare danno a livello di vari tessuti e necrosi fibrinoide.  
In tale categoria di patologie sono comprese: il lupus eritematoso sistemico (LES), l’artrite reumatoide (AR, vedi prima), la sindrome di Sjögren, la sclerosi sistemica, la dermatomiosite e le vasculiti non infettive (vedi prima). 
 
Lupus eritematoso sistemico 
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica che colpisce cute, articolazioni, rene, polmone, sistema nervoso, cavità sierose ed altri organi. È caratterizzata dalla presenza di vari autoanticorpi, specialmente diretti contro antigeni nucleari (ANA anti-nuclear antibodies). Colpisce per il 90% giovani donne tra i 15 e i 40 anni, mentre dopo la menopausa lo sbilanciamento verso il sesso femminile si attenua. L’incidenza è di 2-8/100.000, la prevalenza di 15-50/100.000. 
La diagnosi è sindromica, basata sulla presenza di 4 criteri cumulativi tra gli 11 proposti dall’ACR (American College of Rheumatology), ovvero: 
1. Eritema malare, fisso con edema, risparmia la fronte e il solco nasolabiale, a differenza dell’acne rosacea. Talvolta si hanno eritemi a livello della mano sulle falangi prossimali in posizione interarticolare (DD: dermatomiosite, dove sono prevalentemente a livello dell’articolazione metacarpofalangea) 

2. Rash discoide, ovvero la presenza di placche eritematose sollevate in vari punti del corpo, dovute ad un’intensa reazione flogistica. Durano un paio di mesi. 

3. Fotosensibilità (DD reazione avversa a farmaci, ad es. chinolonici). 

4. Ulcere orali molto dolenti, estese e persistenti. (DD: compresenza di ulcere genitali . malattia di Behçet) 

5. Artrite non erosiva in più di due articolazioni periferiche, con dolenzia e tumefazione e mai anchilosi. 

6. Sierositi: pleurite o pericardite sierofibrinosa 

7. Nefrite lupica (vedi prima) 

8. Coinvolgimento neurologico, con psicosi o convulsioni 

9. Citopenie, molto frequenti: anemia emolitica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia 

10. Anticorpi anti-nucleo ANA+, molto sensibili (positivi nel 98% dei casi), ma poco specifici, perché presenti anche in altre patologie autoimmuni (sindrome di Sjögren, sclerosi sistemica, dermatomiosite, AR, epatite autoimmune, linfomi, malattie infiammatorie croniche tra le altre) ed in un 5-15% di individui sani (in particolare negli anziani). 

11. Anticorpi anti antigeni nucleoestraibili ENA+: a-dsDNA correlano con la gravità, a-Sm specifici ma poco sensibili o  anticorpi antifosfolipidi (40-50%) 


 
Si ritiene che la malattia si sviluppi in seguito ad un insulto ambientale di vario tipo che causa apoptosi cellulare (in partiolare, esposizione alla luce ultravioletta) con clearance inadeguata dei residui cellulari. Il deficit di tolleranza (suscettibilità genetica) porta alla formazione di autoanticorpi, che precipitano in immunocomplessi, con danno cronico autoperpetuantesi con fenomeni di ipersensibilità di tipo III. I danni tissutali sono dovuti agli immunocomplessi, agli autoanticorpi, alla produzione di citochine e all’infiltrazione da parte di cellule. 
 
Dal punto di vista clinico e anatomopatologico, si possono avere manifestazioni in varie sedi: 
- a livello cutaneo si ha atrofia epidermica e degli annessi cutanei, con degenerazione vacuolare dello strato basale dell’epidermide, infiltrato linfocitario perivasale e periannessiale con deposizione di fibrina. Può verificarsi un’estensione delle lesioni in profondità verso il tessuto sottocutaneo. All’immunofluorescenza inizialmente si hanno depositi granulari a livello della giunzione dermoepidermica di IgM e C3, a cui si aggiungono in seguito IgA e IgG 


- a livello cardiaco, oltre alla presenza di una pericardite sierofibrinosa (50%), si può avere endocardite verrucosa di Libman-Sacks (vedi prima), con estensione del danno alle corde tendinee e all’endocardio parietale e, raramente, miocardite. Si ha anche coronarosclerosi. 

- a livello polmonare, oltre alla presenza di una pleurite sierofibrinosa (50%), si può avere una polmonite interstiziale con depositi di IgG 

- a livello linfonodale si ha linfoadenopatia polistazionale prevalentemente latero-cervicale, mentre a livello splenico si ha iperplasia follicolare con vasculite necrotizzante e deposizione di materiale collagene in maniera concentrica a sede perivasale  

- a livello articolare sono interessate le articolazioni periferiche (soprattutto le piccole articolazioni), con sinovite non erosiva e poco deformante, presenza di neutrofili e fibrina nella membrana sinoviale 

- a livello renale si ha glomerulonefrite lupica, di varia entità (vedi prima), presente nella quasi totalità dei pazienti 


 
Si distinguono le forme del lupus eritematoso discoide cronico, senza manifestazioni sistemiche, nel 35% dei casi ANA+ ma senza anticorpi a-dsDNA; e il lupus eritematoide cutaneo subacuto, con rash cutaneo diffuso e correlato alla presenza di anticorpi a-SS-A. 
 
Sindrome di Sjögren 
La sindrome di Sjögren è una malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica caratterizzata in particolare da una cheratocongiuntivite sicca (xeroftalmia) e da xerostomia. Colpisce in particolare le donne tra i 50 e i 60 anni. Se ne distinguono una forma primaria (sindrome sicca) e una forma secondaria, di gran lunga più frequente (80%), associata ad un’altra patologia autoimmune, in particolare all’AR, ma anche a LES, sclerodermia, dermatomiosite, cirrosi biliare primitiva. 
Si ha ingrossamento parotideo nella metà dei casi. Istologicamente, si può notare un infiltrato linfoplasmacellulare periduttale e perivascolare con la presenza di centri germinativi. Il danno immunomediato causa fibrosi ghiandolare focale o diffusa, con conseguente perdita di funzionalità della ghiandola. I residui ghiandolari vanno incontro a metaplasia epidermoide, con formazione di isole (mio)epiteliali. Si ha un aumentato rischio (RR 40x) di sviluppare linfomi B (MZL).  
Si associa alla presenza di vari autoanticorpi, poco specifici: fattore reumatoide (75%), ANA con pattern granulare (50-80%), a-SS-A e a-SS-B (90%). Sintomi extraghiandolari sono più frequenti nelle forme associate ad anticorpi a-SS-A. Tra questi si ricordano: 
- artriti per interessamento sinoviale 

- interessamento polmonare e delle ghiandole delle vie aeree 

- interessamento renale 


Per la diagnosi il gold standard è la biopsia della ghiandole salivari minori. 
 
Sclerosi sistemica 
La sclerosi sistemica o sclerodermia è una malattia infiammatoria cronica autoimmune multisistemica ad eziologia idiopatica caratterizzata da flogosi cronica, danno microvascolare, fibrosi interstiziale e perivascolare diffuse. Colpisce la cute e può coinvolgere i visceri in maniera differente, con conseguente varietà clinica notevole. Colpisce maggiormente le femmine rispetto ai maschi (3:1), prevalentemente tra i 50 e i 60 anni. L’incidenza è di 19/1.000.000, la prevalenza di 67-200/100.000. 
 
Si distinguono una sclerodermia diffusa, con coinvolgimento cutaneo, comprendente il tronco e la porzione prossimale degli arti, e interessamento precoce dei visceri; una sclerodermia limitata, 
con interessamento cutaneo esclusivamente delle porzioni acrali degli arti e del volto e un coinvolgimento viscerale tardivo; e la sindrome CREST, caratterizzata dalla compresenza di calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e telangectasie. Si hanno poi le forme miste (overlap e mixed connective tissue disease MTCD) 
 
Tutti i pazienti affetti da sclerosi sistemica presentano positività ANA; gli ENA maggiormente specifici sono quelli a-DNA topoisomerasi I (anche detti Scl-70, con pattern granulare), nel 10-20% dei pazienti affetti dalla forma diffusa. Il 20-30% dei pazienti affetti da CREST o da sclerodermia limitata presenta invece anticorpi anti-centromero.  
 
L’interessamento cutaneo si manifesta con scleroatrofia che, partendo dagli arti superiori, si diffonde disto-prossimalmente, con aumento della quantità e della distribuzione del collagene, che presenta degenerazione eosinofila (rapporto collagene I/III normale). La cute si mostra indurita ed adesa al sottocute. Sono interessate soprattutto le dita a livello delle articolazioni metacarpofalangee. Si ha quindi una deformazione delle dita (sclerodattilia) con limitazione funzionale, ulcerazioni da ipoafflusso e autoamputazioni. L’immunofluorescenza è negativa. 
I danni vascolari sono sempre presenti, già precocemente. Si ha una proliferazione intimale, con distorsione e obliterazione delle anse periungueali. Queste modificazioni sono riscontrabili alla capillaroscopia, un esame semplice e non invasivo. Normalmente, i vasi periungueali hanno un decorso a forcina (hairpin) mentre nella sclerosi sistemica hanno un aspetto tortuoso ed ectasico. 
Nel 90% dei pazienti si ha un interessamento del tratto gastrointestinale, con sostituzione fibrosa della tonaca muscolare, più marcata a livello esofageo con disfagia per solidi e malattia da reflusso gastroesofageo. L’interessamento del tenue dà perdita dei villi, con malassorbimento. 
Si ha spesso una sinovite non destruente con fibrosi, associata nel 10% dei casi ad una miosite. 
I reni sono colpiti nel 60-70% dei pazienti, con lesioni vascolari (iperplasia intimale), soprattutto a livello delle arterie interlobulare, con possibile evoluzione a ipertensione maligna (20%) e IRC. Metà dei pazienti hanno un coinvolgimento polmonare con fibrosi interstiziale diffusa, insufficienza respiratoria restrittiva e ipertensione polmonare. Esso è la principale causa di morte nei pazienti con sclerosi sistemica. Il cuore è colpito nel 30% dei casi, può mostrare pericardite fibrinosa o fibrosi miocardica. 
 
Quadri anatomopatologici di condizioni sistemiche 
Si hanno varie condizioni sistemiche, secondarie a patologie cardiache, renali, epatiche o endocrine (per il diabete, vedi prima) che causano tutta una serie di modificazioni anatomopatologiche in vari organi. Tali quadri sono solitamente eclatanti nelle fasi terminali della patologia e una loro complicanza può portare a decesso del paziente. 
 
Uremia 
Il quadro di uremia è tipico della fasi avanzate dell’insufficienza renale (prerenale, renale o postrenale), qualora essa non sia opportunamente trattata con dialisi (di osservazione quindi sempre più rara). È una sindrome tossica conseguente alla ritenzione di alcuni metaboliti, tra cui l'urea, e alla formazione di cataboliti anomali, quali il fenolo. Si associa a una modificazione dell'omeostasi idroelettrolitica e dell’equilibrio acido-base con acidosi metabolica, iperkaliemia, iponatriemia e ipocloremia. 
 
Il paziente uremico si presenta cachettico e con alterazioni a livello di vari organi e tessuti: 
- a livello cutaneo si possono avere varie tipologie di lesione, dalle uremidi, semplici raccolte papulari di urea a livello cutaneo o sottocutaneo, fino alla brina uremica, dovuta alla 


cristallizzazione dei sali d’urea a livello dell’epidermide (per passaggio dai capillari). Ancora oggi si può notare una colorazione caffelatte-grigiastra, per ritenzione dell’urocromo a livello cutaneo, che si trasforma in uromelanina per azione dei raggi solari.  

- a livello del sistema nervoso centrale, si ha un quadro impropriamente detto di encefalite uremica, con edema cerebrale citotossico diffuso. L’urea e i metaboliti si accumulano, determinando un aumento della permeabilità e una vasodilatazione, con stravaso plasmatico a livello interstiziale. L’edema, associato all’effetto neurotossico diretto dei metaboliti, è responsabile del coma uremico.  

- a livello dell’apparato cardiovascolare si può riscontrare una pericardite fibrinosa ad impronta emorragica (pericardite uremica), conseguente anch’essa all’effetto vaso-permeabilizzante delle tossine. Tale pericardite può organizzarsi, con formazione di aderenze tra i due foglietti e riduzione della compliance cardiaca (pericardite costrittiva). L’iperkaliemia può causare necrosi cardiomiocitaria parcellare (miocardiosclerosi) e precipitare eventuali aritmie cardiache. Inoltre, si possono avere calcificazioni ectopiche secondarie all’ipercalcemia (iperparatiroidismo secondario) e all’iperossalemia. Nei dializzati da lungo tempo è tuttora possibile riscontrare tutti questi quadri patologici, perciò tale apparato è ancora notevolmente colpito nei pazienti nefropatici. 

- a livello dell’apparato respiratorio si possono avere pleuriti fibrinose, con possibile organizzazione del versamento e formazione di aderenze con stiramenti del parenchima polmonare. Si può inoltre avere un edema polmonare ricco di fibrina e con un aspetto radiologico a farfalla (parte dall'ilo e poi si allarga verso la periferia a formare come due ali di farfalla), impropriamente definito polmonite uremica. 

- a livello del’apparato digerente si possono avere ulcere, che possono interessare qualunque porzione dell’apparato digerente dal vestibolo orale al colon, con possibile sovrapposizione esofagitica. Si tratta di ulcere con una franca impronta emorragica, quindi acute, piccole, numerose, con un fondo stagnoso emorragico, ad insorgenza acuta. Sono dovute al fatto che l'eliminazione dell'urea facilita la formazione di gruppi NH3, con necrosi della mucosa. Sono ulcere superficiali, però i sanguinamenti possono essere rilevanti, fino a determinare morte per shock ipovolemico. Anche tali lesioni sono ancora riscontrabili nei pazienti dializzati 

- a livello midollare si ha una ipocellularità generalizzata, con pancitopenia conseguente all’azione tossica diretta 

- a livello scheletrico si ha il quadro di osteodistrofia renale, legata all’iperparatiroidismo secondario (vedi prima). Inizialmente si ha una fase osteoporotica, successivamente si ha perdita maggiore della componente minerale con osteomalacia. Infine, la vascolarizzazione con emorragia intralesionale, porta alla formazione di tumori bruni (osteite fibrosocistica).  


 
Amiloidosi 
L’amiloidosi è una patologia cronica, più spesso sistemica, dovuta al deposito di sostanza amiloide a livello di vari organi, con conseguenti manifestazioni dovute alla disfunzione di essi. 
La diagnosi è strettamente anatomopatologica, ovvero si effettua visualizzando a livello istologico gli accumuli di sostanza amiloide. Questa è una sostanza amorfa di natura glicoproteica, scarsamente tingibile (PAS+), che può depositarsi a livello di vari tessuti (ad es. a livello cardiaco, splenico, glomerulare). Alla microscopia elettronica è possibile visualizzare la presenza di depositi fibrillari, con diametro di circa 8-10nm, con struttura a foglietti ß incrociati e una lieve autofluorescenza. Tale struttura molecolare è colorabile utilizzando il rosso Congo. Tale colorante può anche legarsi in maniera meno specifica a fibre collagene; la distinzione avviene mediante l’osservazione al microscopio a luce polarizzata: nel caso di depositi di sostanza amiloide si può 
apprezzare una birifrangenza giallo-verdastra. Un’altra colorazione utilizzata per mettere in luce i depositi di amiloide, maggiormente sensibile, utilizza la tioflavina T, che potenzia l’autofluorescenza della molecola. Lo svantaggio della colorazione con tioflavina T è rappresentata dal decadimento della fluorescenza, che non permette la conservazione dei preparati. 
 
Si possono distinguere vari tipi di amiloide a seconda della componente proteica. Dal momento che la sostanza amiloide deriva da proteine che vengono elaborate a livello macrofagico, la varietà di proteine che possono andare a costituire i depositi è notevole: 
- la più frequente al momento attuale è l'amiloidosi AL, derivante dalla deposizione di catene leggere monoclonali alterate (più frequentemente .) in corso di patologie quali il mieloma multiplo (5-15% dei pazienti). Questo tipo di amiloidosi può colpire moltissimi organi: rene, miocardio, fegato, tratto gastroenterico, milza, sistema nervoso, tessuti molli, tiroide, ghiandole surrenali 

- rarissima è l'amiloidosi H, che ha come precursore le catene pesanti monoclonali; il rene è frequentemente coinvolto 

- l'amilodosi AA, invece, deriva dalla deposizione della proteina sierica amiloide-associata (SAA) alterata. Tale forma è tipica delle patologie infiammatorie croniche, quali l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la rettocolite ulcerosa, la tubercolosi, l’arterite di Horton. Gli organi colpiti sono rene, fegato, tratto gastrointestinale, milza, sistema nervoso, meno i tessuti molli. 


 
Vi è poi una serie di altre amiloidosi su base ereditaria, che riconoscono come precursori proteici altre proteine (mutate) quali la transtiretina (TTR), il fibrinogeno, varie apolipoproteine, il lisozima. Esiste anche una forma derivante dalla transtiretina, l'amiloidosi sistemica senile (sporadica) che è limitata al miocardio. Un’amiloidosi localizzata è anche quella della malattia di Alzheimer (vedi prima), con deposito di ß amiloide (Aß). 
 
Come già detto, la diagnosi di certezza si fa sempre e soltanto sulla biopsia: 
- nelle forme localizzate è necessaria la biopsia dell’organo interessato; 

- nelle forme sistemiche si fa, spesso con meno difficoltà, la biopsia del tessuto adiposo periombelicale, della mucosa rettale o delle ghiandole salivari. La biopsia del tessuto adiposo (agoaspirato) viene utilizzata in ematologia come screening nei pazienti con malattie delle catene leggere. Essa è estremamente specifica ma assai poco sensibile, per la presenza di falsi negativi per mancato interessamento dei tessuti molli da parte del processo patologico. Si può tentare ancora con la biopsia della mucosa rettale o delle ghiandole salivari, qualora il sospetto diagnostico sia elevato. In ultima battuta, si va a biopsiare l’organo principalmente coinvolto. 


 
Dopo aver fatto diagnosi di amiloidosi mediante la visualizzazione al microscopio ottico a luce polarizzata del campione colorato con rosso Congo, è necessario procedere alla tipizzazione della componente amiloide. Questa si fa soprattutto su materiale congelato, eseguendo una valutazione immunoistochimica con un pannello di anticorpi diretti contro: 
- componente P, presente in tutte le amiloidi (5%) 

- componente A, derivante dalla SAA 

- catene leggere . e ., mediante anticorpi policlonali per evitare falsi negativi 

- transtiretina 


Un’altra possibilità di tipizzazione è quella resa possibile dall’analisi molecolare (proteomica).  
 
In caso di amiloidosi AA bisogna definire la patologia infiammatoria cronica di base. Qualora le indagini in tal senso risultino negative, bisogna effettuare un’analisi genetica alla ricerca di forme ereditarie quali la febbre mediterranea familiare (FMF) e la sindrome febbrile periodica associata al recettore del TNF (TRAPS), che sono le più frequenti. 
In caso di amiloidosi AL bisogna tipizzare la componente monoclonale e ricercare la malattia linfoproliferativa che porta ad un eccesso di catene leggere. 
Nelle altre forme è necessario avvalersi della consulenza genetica, per l’identificazione delle amiloidosi ereditarie.  
 
Qualunque sia l’eziopatogenesi della malattia, le lesioni degli organi coinvolti sono sovrapponibili. Bisogna ricordarsi sempre che la prima sede di lesione, qualunque sia l’organo coinvolto, è la parete vascolare. Si hanno poi danni specifici per ogni organo: 
- a livello renale (la localizzazione più frequente) possono essere colpiti i glomeruli (a livello della MBG o del mesangio), o la membrana basale tubulare o l’interstizio. La presentazione clinica è quella di una sindrome nefrosica 

- a livello epatico la deposizione si ha a livello degli spazi di Disse, con conseguente atrofia epatocitaria con insufficienza epatica progressivamente ingravescente. Non si ha aumento delle transaminasi, in quanto gli epatociti non vanno incontro a necrosi 

- a livello cardiaco possono essere colpiti il subendocardio, l’interstizio miocardico e il subepicardio, oltre alla parete vascolare. Si ha quindi atrofia cardiomiocitaria e conseguente cardiomiopatia restrittiva con insufficienza cardiaca. È la localizzazione che più frequentemente porta a morte i pazienti amiloidotici 

- a livello gastroenterico la malattia può localizzarsi a qualsiasi livello della parete, dalla membrana basale e dalla lamina propria della mucosa, alla tonaca muscolare e alla sottosierosa. Le conseguenze variano a seconda della zona colpita: nel caso dell’intestino tenue si avrà malassorbimento. 

- a livello splenico possono essere colpite sia la polpa rossa (parete dei sinusoidi, milza lardacea) sia la polpa bianca (follicoli splenici, milza a sagù). Di conseguenza, si ha splenomegalia; la milza può pesare 800g. 

- altre localizzazioni possibili sono il tessuto nervoso e i tessuti molli 


 
Si tratta di una malattia estremamente grave, in quanto gli organi colpiti non possono essere sostituiti mediante il trapianto, perché la malattia ricomparirebbe. Nelle forme AA e AL si può ottenere un controllo della produzione di amiloide mediante il controllo della malattia di base, ma non è possibile far regredire l’amiloide già depositata. 
 
Scompenso cardiaco 
In corso di cardiopatia cronica, l’evoluzione della malattia passa attraverso diverse fasi per arrivare alla fase terminale di scompenso cardiaco: inizialmente si ha una dilatazione delle cavità, a cui fa seguito l’ipertrofia del muscolo miocardico. Questa in un primo momento consente una fase di compenso (insufficienza cardiaca); quando i meccanismi di compenso non sono più efficaci, si ha lo scompenso cardiaco. 
Questo è una condizione morbosa in cui il cuore è incapace di pompare sangue in modo tale da rispondere alle richieste periferiche, nonostante un’adeguata pressione di riempimento. 
Mentre lo stato di shock (vedi dopo) è un’evenienza immediata, lo scompenso cardiaco è una condizione che si instaura progressivamente. Bisogna anche distinguerlo da condizioni che non consentono un adeguato riempimento venoso (ad esempio pericardite costrittiva o tamponamento cardiaco).  
Uno scompenso cardiaco può essere dovuto a: 
- insufficienza tonogena, con aumento del residuo sistolico e dilatazione 

o sinistra 

. ostacoli al deflusso: stenosi aortiche (valvolari, subvalvolari, istmiche), ipertensione arteriosa, tachicardia persistente 

. aumentato afflusso: shunt dx-sx, insufficienza aortica, insufficienza mitralica 


o destra 

. ostacoli al deflusso: stenosi polmonare (valvolare, infundibolare, del tronco), ipertensione polmonare (primitiva, da enfisema, fibrosi polmonare, atelettasie permanenti, polmone da stasi cronica) 

. aumentato afflusso: shunt sx-dx, pervietà del dotto arterioso di Botallo, malformazioni arterovenose 



- insufficienza miogena: ossidativa, miocardiosclerosi, necrosi miocardiche, amiloidosi e altre malattie da accumulo, con aumento del residuo sistolico e dilatazione.  


Con la dilatazione, le cavità cardiache aumentano il loro raggio e le pareti si assottigliano. Questo ha conseguenze positive date dallo stiramento delle miofibrille con aumentata forza di contrazione, secondo la legge di Starling, e conseguenze negative date dall’aumento del raggio della cavità con aumentata tensione parietale, secondo la legge di Laplace. 
Circa una settimana dopo la fase di dilatazione si possono visualizzare istologicamente segni di ipertrofia cardiomiocitaria, con formazione di fibre di diametro aumentato (da 9-20µm a 25-40µm) e nuclei ampi ed ipercromici. Macroscopicamente, dopo un certo lasso di tempo, si può osservare un aumento di peso del cuore (>350g per gli uomini, >300 g per le donne; ampiamente variabile; in assoluto >500 g) e aumento dello spessore dei ventricoli, misurato a metà (sx>15mm, dx>4mm). 
L’ipertrofia porta ad uno stato di relativa ipovascolarizzazione del cardiomiocita, conseguente alla mancata proliferazione della vascolatura, con aumento della distanza media di diffusione cellula-capillare. Si avranno quindi fenomeni di necrosi ischemica parcellare (miocardiosclerosi) e diffusa (infarto miocardico acuto), con conseguente fibrosi ed insufficienza miogena, con ulteriore dilatazione, insufficienza irreversibile e scompenso cardiaco.  
 
Lo scompenso cardiaco causa a livello periferico danni conseguenti alla stasi venosa e danni ischemici conseguenti alla perfusione insufficiente. A seconda del prevalente coinvolgimento del ventricolo destro o sinistro si avranno segni di stasi e di ischemia in distretti differenti. 
In caso di scompenso sinistro: 
- a livello polmonare si ha una congestione cronica passiva, con dilatazione dei capillari a livello dei setti alveolari. Questo porta ad una stasi ematica cronica con indurimento bruno del polmone (presenza di emosiderina e cellule dello scompenso). Questo a lungo andare porta ad aumento delle resistenze del letto polmonare con ripercussione a livello cardiaco destro dello scompenso sinistro. Nelle fasi terminali si associa una congestione acuta con edema polmonare acuto a marea montante 

- a livello renale si ha un deficit di perfusione glomerulare, con riduzione della pressione di filtrazione e oliguria, con ritenzione delle scorie azotate ed attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, con ritenzione di sodio e acqua e deplezione di potassio, con conseguenti edemi declivi e versamenti trasudatizi. Tale sistema sembra anche avere effetti dannosi a livello miocardico, con ulteriore fibrosi 

- a livello encefalico si ha encefalopatia ipossica, particolarmente evidente in caso di concomitante lesione vascolare. Essa consegue ad ipoperfusione e ad insufficienza respiratoria.  


In caso di scompenso destro si ha la presenza di visceri da stasi, in particolare a livello epatico (fegato da stasi e poi a noce moscata, aree centrolobulari rossastre, aree periferiche giallastre), splenico (milza da stasi, se cronica con alterazioni fibrotiche) e renale. Si hanno anche edemi periferici, dovuti ad aumento della pressione idrostatica a livello capillare, e versamenti sierosi trasudatizi.  
 
Stato di shock 
Lo shock consiste in una condizione di ipoperfusione diffusa dei tessuti periferici, conseguente a riduzione della gittata cardiaca (shock cardiogeno), del volume di sangue (shock ipovolemico), da vasodilatazione periferica con riduzione del ritorno venoso (shock da maldistribuzione – settico, tossico, neurogeno). Si ha poi lo shock anafilattico, con vasodilatazione periferica ed ipovolemia per passaggio di liquidi ai tessuti per aumentata permeabilità vascolare. 
 
Le cause di riduzione della gittata cardiaca che possono precipitare uno shock cardiogeno sono: infarto miocardico acuto, miocardite, aritmie gravi (fibrillazione ventricolare), disfunzioni emodinamiche (grave insufficienza valvolare, shunt da rottura di setto interventricolare, ostruzione all’efflusso dal ventricolo sinistro).  
Le condizioni che possono determinare un’ipovolemia, fino ad un quadro di vero e proprio shock, sono le condizioni che inducono una profusa perdita di sangue (emorragie) o di liquidi (vomito e diarrea protratti, ustioni estese). 
Lo shock da maldistribuzione può essere ulteriormente suddiviso in: 
- shock settico, legato ad infezione diffusa da batteri 

- shock tossico, in particolare in corso di infarto intestinale, per cui si ha riassorbimento delle tossine batteriche dalla mucosa danneggiata al versante ematico 

- shock neurogeno, causato da lesioni del midollo spinale e dall’uso di anestetici. 


Nelle forme batteriche la causa della vasodilatazione generalizzata è da ricercarsi nelle endotossine batteriche (LPS), che inducono la liberazione di citochine quali TNFa e IL-1 da parte dei leucociti e di IL-6 e IL-8 da parte dell’endotelio, con conseguente attivazione dei fattori procoagulanti (si può anche avere una CID), vasodilatatori e vasopermeabilizzanti. Si ha quindi un passaggio di liquidi allo spazio interstiziale, con conseguente aggravamento per ipovolemia ed eventuale deficit di pompa (secondario a trombosi). 
 
Nello shock, dopo una fase iniziale non progressiva su cui si può ancora agire dal punto di vista terapeutico, con possibilità di regressione del quadro, si ha una fase di progressione, con conseguente instaurarsi di danni tissutali irreversibili, insufficienza multiorgano e conseguente decesso del paziente. 
Dal punto di vista anatomopatologico, i segni che si possono visualizzare a livello dei vari organi conseguono all’ipoperfusione con danno ischemico e al microcircolo. In particolare: 
- a livello encefalico si può osservare un quadro di encefalopatia ischemica diffusa  

- a livello cardiaco si hanno focolai infartuali subendocardici più o meno estesi 

- a livello polmonare si ha il quadro di polmone da shock o danno alveolare diffuso, con la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) 

- a livello gastrico si hanno ulcere acute, facilmente sanguinanti, mentre a livello colico si ha una colite ischemica (soprattutto a livello della regione spartiacque della flessura splenica) 

- a livello epatico il danno necrotico-emorragico si localizza soprattutto nelle aree centrolobulari. Macroscopicamente, l’organo si presenta marezzato. 

- il pancreas può andare incontro a pancreatite acuta 


- a livello renale macroscopicamente si può osservare il quadro di rene da shock, con corticale pallida e midollare congesta. Microscopicamente, si può avere una necrosi tubulare acuta su base ischemica (solo alcuni tubuli sono colpiti) oppure avere una necrosi corticale conseguente a CID (tutti i tubuli sono colpiti). 

- a livello surrenalico si può avere una emorragia apoplettica (soprattutto nella sindrome di Waterhouse-Friderichsen), per cui si ha totale perdita della funzione ormonale; altrimenti si può osservare (evento raro) un’iperplasia della zona fascicolata per aumento della sintesi ormonale, nel tentativo di compensare la vasodilatazione periferica.