Generalità 
La nefrologia si occupa delle patologie renali non chirurgiche. Le patologie renali chirurgiche sono di competenza urologica (vedi dopo). 
I reni, normalmente, sono organi pari retroperitoneali situati nella loggia renale a livello D12-L3, con il rene di destra leggermente dislocato caudalmente per la presenza del fegato. 
Il parenchima renale è suddivisibile in una porzione corticale, contenente l’apparato glomerulare, e una porzione midollare, contenente il sistema tubulare del nefrone. Nella midollare viene mantenuto il gradiente corticomidollare di osmolarità, che permette la concentrazione dell’urina. 
Il rene svolge varie funzioni: 
- eliminazione dei prodotti del catabolismo 

- regolazione della composizione idroelettrolitica 

- regolazione dell’equilibrio acido-base 

- produzione di ormoni: renina, eritropoietina, (1,25)diidrossi-vitamina D3, prostaglandine 


Ciascun rene contiene circa 800.000-1.200.000 nefroni, costituenti le unità anatomofunzionali del parenchima renale. Questi sono costituiti dal glomerulo e dal tubulo, fortemente vascolarizzati per permettere i processi di filtrazione e riassorbimento. Attraverso le arterie renali, i reni ricevono nel complesso  il 20-25% della gittata cardiaca. Le arterie, dopo essersi suddivise nei vari segmenti del parenchima (aa. segmentarie, aa. interlobari, aa. arcuate, aa. interlobulari) formano una rete mirabile arteriosa, un letto capillare arterioso a livello dei glomeruli. Da essi fuoriescono le arteriole efferenti, che vanno a formare la normale rete capillare peritubulare e il sistema dei vasa recta, necessari per la concentrazione dell’interstizio midollare. 
I nefroni sono suddivisibili in più porzioni, con funzioni differenti di produzione e rimaneggiamento della preurina. Sinteticamente, si hanno: 
- glomerulo: costituito da una rete capillare arteriosa, inglobata all’interno della capsula di Bowman, formata da cellule epiteliali dette podociti. Le proteine devono essere filtrate soltanto in misura minima da tale struttura: se c’è integrità dei capillari glomerulari, esse rimangono in massima parte nel plasma (permeselettività della membrana glomerulare). La membrana di filtrazione glomerulare è costituita da tre strati: l’endotelio capillare, la membrana basale glomerulare (MBG) e i podociti (cellule epiteliali viscerali della capsula di Bowman). Si hanno pertanto due filtri in serie. Il primo, più grossolano, è dato dalla MBG: essa trattiene nel sangue le macromolecole. Il secondo è dato dalla fessura di filtrazione (slit membrane) dei podociti, un filtro più fine. In realtà, anche il glicocalice endoteliale svolge una prima funzione di filtro. Tale struttura permette una prima selezione delle molecole in base alle loro dimensioni (<10kDa filtrazione completa; 10-45kDa filtrazione intermedia; >45kDa nessuna filtrazione) e alla loro carica elettrica (vedi dopo). 


La MBG è molto più spessa della normale membrana basale endoteliale (3000Å). Al microscopio elettronico a trasmissione essa risulta costituita da tre strati: 
o lamina rara esterna, sul versante podocitario 

o lamina densa, in mezzo 

o lamina rara interna, sul versante subendoteliale 



È composta da collagene di tipo IV, che forma il setaccio molecolare e il sostegno della membrana stessa. Tale molecola presenta una porzione filamentosa e una porzione globulare, che permettono la formazione di una struttura a maglie sovrapposte. Tale setaccio comprende altre molecole, tra cui la laminina, una proteina solforilata a forma a croce, che interagisce con il collagene e le integrine cellulari. Essa ha il compito di mantenere integra la struttura del capillare. Inoltre, soprattutto nelle due lamine rare, si hanno molecole cariche negativamente, i glicosamminoglicani, che conferiscono alla struttura una carica anionica complessiva. Il principale di essi è l’eparansolfato, seguito dalla podocalcina. La carica negativa conferisce alla MBG la capacità di respingere le proteine sulla base della carica elettrostatica: ad esempio, l’albumina, anche se per dimensioni molecolari potrebbe passare attraverso il filtro meccanico glomerulare, non può passare in quanto viene respinta, avendo un punto isoelettrico negativo. 
Le fessure di filtrazione tra i podociti sono riempite da una “struttura a cerniera”, di cui uno dei principali componenti è la nefrina (NPSH1), una proteina mutata nella sindrome nefrosica finlandese, una malattia ereditaria (incidenza 1/8.000 nel Nord Europa, rarissima nel Mediterraneo). Essa è espressa prevalentemente a livello dei podociti e in misura variabile in altri distretti filtranti. L’interazione laterale omeotropica, attraverso strutture globulari esterne, permette la formazione di un piccolo poro, di circa 40-140Å. Tale struttura è importante per vari motivi: innanzitutto, fornisce un segnale di sopravvivenza alle cellule, inoltre la sua interazione con il citoscheletro media l’endocitosi proteica e un primo rimaneggiamento del filtrato glomerulare. 
Un’alterazione di questo sistema è stata evidenziata anche nella patogenesi delle sindromi nefrosiche acquisite: in condizioni infiammatorie la proteina scompare dalla fessura di filtrazione, perché viene ridistribuita nel plasmalemma della cellula, con accumulo nella sede di formazione degli immunocomplessi e retrazione dei pedicelli. Nella nefropatia diabetica la ridistribuzione del citoscheletro podocitario è causata dall’iperglicosilazione proteica e dall’AT-II. 
Il fatto che l’impermeabilità del glomerulo alle proteine sia dovuta in principale misura alla fessura di filtrazione e non alla MBG è dimostrato dal fatto che mutazioni della nefrina causano una patologia ereditaria caratterizzata da proteinuria massiva con sindrome nefrosica, mentre mutazioni del collagene IV causano una patologia ereditaria (la sdr di Alport, vedi dopo) in cui la proteinuria è soltanto modesta.  
A livello glomerulare si hanno anche le strutture del mesangio e della macula densa (apparato juxtaglomerulare), che regolano la pressione di filtrazione e mediano la produzione di renina 
- tubulo prossimale: suddiviso a sua volta in tre segmenti, di cui i primi due costituiscono il tubulo contorto prossimale (TCP). Oltre alle funzioni di rimaneggiamento della preurina, in esso avvengono anche l’a-idrossilazione della vitamina D3 e la produzione di eritropoietina (EPO). o S1+S2: cellule alte, con microvilli e mitocondri. Riassorbimento Na+, Cl-, HCO3-, Pi, glucosio, amminoacidi, piccole proteine con acqua. 

o S2+S3: secrezione di acidi e basi deboli 




- ansa di Henle (LH): permette la concentrazione controcorrente dell’interstizio, con il braccio discendente permeabile all’acqua e il tratto ascendente permeabile in maniera selettiva ai soluti. Il ricircolo dell’urea è altrettanto fondamentale per ottenere il gradiente corticomidollare di osmolarità. La porzione terminale va a contattare l’apparato juxtaglomerulare grazie agli osmocettori della macula densa, permettendo il meccanismo di feedback tubuloglomerulare di controllo della filtrazione glomerulare 

- tubulo contorto distale (TCD): riassorbimento di Na+, Cl-, K+, Mg2+, Ca2+ 

- tubulo connettore: concentrazione delle urine regolata dall’ormone antidiuretico (ADH), riassorbimento Na+ regolato dall’aldosterone, secrezione H+.  

- dotto collettore: concentrazione delle urine regolata dall’ADH (cellule principali), equilibrio acido-base (cellule intercalate). 


SINTOMI E SEGNI DI INTERESSE NEFROLOGICO 
In corso di patologia dell’apparato urinario si possono distinguere anomalie di due tipi: 
- anomalie del volume urinario (v.n. ~1500ml/24h), quasi sempre renali: o aumento del volume urinario: poliuria (>3000ml/24h). Cause: farmaci (diuretici, litio), iperidratazione, diabete mellito scompensato, diabete insipido, tachicardia parossistica sopraventricolare (TPSV), fase iniziale dell’insufficienza renale cronica (IRC) per perdita del potere di concentrazione urinaria. 

o riduzione del volume urinario da riduzione della produzione di urina: oliguria (<400ml/24h) e anuria (<100ml/24h). Cause: sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), insufficienza renale acuta (IRA) 

o riduzione del volume urinario da ritenzione urinaria (vedi urologia) 




- anomalie della minzione, quasi sempre delle basse vie urinarie (vedi urologia): o pollachiuria: minzioni frequenti e di piccola entità 

o disuria: sensazione di difficoltà alla minzione 

o stranguria: sensazione di dolore o bruciore alla minzione 

o nicturia: aumento della frequenza delle minzioni notturne (>1/notte) 

o enuresi: incontinenza urinaria notturna tipica dei bambini <3 anni 

o iscuria paradossa: incontinenza urinaria da ritenzione urinaria completa 





 
Un sintomo tipico delle patologie renali con interessamento delle vie escretrici è la colica renale, caratterizzata da un intenso dolore di intensità ondulante a localizzazione lombare, irradiato al fianco fino ai genitali esterni, non alleviato da alcuna posizione (paziente irrequieto) ed accompagnato da sintomi somatovegetativi. 
Un altro segno tipicamente presente nella patologia renale (ma non esclusivamente in essa) è la presenza di edemi improntabili (positivi al segno della fovea), che può raggiungere eventualmente lo stato di anasarca con presenza di versamenti sierosi ed edema diffuso. Nelle patologie renali tale condizione può essere causata sia da perdita di proteine con le urine, con conseguente riduzione della pressione oncotica plasmatica, sia dalla ritenzione di sodio e acqua (stimolata dall’iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone SRAA e dalla secrezione di ADH). 
La macroematuria (vedi dopo) è spesso un sintomo di allarme che porta il paziente a consultare il medico e richiede un’attenta valutazione con immediato invio allo specialista (urologo e nefrologo) per l’esclusione di patologie neoplastiche maligne dell’apparato urinario (vedi dopo). 
L’anemia (normocromica normocitica) può derivare da una ridotta produzione di EPO a livello renale o da un’alterazione dell’eritropoiesi da azotemia.  
Il prurito si manifesta nelle fasi terminali dell’IRC e nei pazienti dializzati e solitamente è refrattario alle terapie. 
 
ESAMI DI LABORATORIO DI INTERESSE NEFROLOGICO 
L’esame di elezione per la valutazione della funzionalità renale e delle sue eventuali alterazioni patologiche è l’esame delle urine, eseguito sul mitto intermedio delle prime urine del mattino. Altre valutazioni possono venire effettuate sulle urine raccolte per 24 ore e confrontati con parametri ematochimici. 
 
L’esame chimico-fisico delle urine va a valutare diversi parametri: 
- colore: normalmente limpido, giallo citrino (più o meno carico a seconda della concentrazione delle urine). Si possono avere urine xantocromiche per presenza di sangue, emoglobina o mioglobina (ematuria, color rosa/mattone/nero), bilirubina (urine color marsala), farmaci (rifampicina, antracicline, levodopa). Le urine possono anche essere torbide in caso di presenza di leucociti o pus (piuria). 

- peso specifico (v.n. 1,003-1,035) e osmolalità (80-1400mOsm/kg), possono essere aumentati o ridotti in caso di problematiche nel riassorbimento di macromolecole o nel processo di concentrazione dell’urina. 

- pH (v.n. 5,0-6,5), variabile in base alla dieta e all’assunzione di farmaci, può essere alterato dalla presenza di alterazioni tubulari (acidosi tubulare, vedi dopo), oppure dall’infezione di batteri ureasi positivi (Proteus mirabilis, alcalosi) o di micobatteri (acidosi). 

- glucosio: normalmente negativo, in quanto viene riassorbito tutto. 

- emoglobina: la valutazione laboratoristica di base non permette di distinguere l’ematuria dall’emoglobinuria (in corso di emolisi) e dalla mioglobinuria (in corso di rabdomiolisi). Si distinguono una microematuria, apprezzabile solamente come reperto laboratoristico, e una macroematuria, apprezzabile ad occhio nudo. 

- nitriti: segno di infezione delle vie urinarie 

- esterasi leucocitaria: segno di infiammazione delle vie urinarie 

- proteinuria (v.n. <150mg/24h), valutata inizialmente con il dipstick, un semplice test di screening che va a valutare quasi esclusivamente l’albumina, non essendo in grado di evidenziare proteine a basso o ad alto peso molecolare. Non dice nulla né sulla quantità né sulla qualità delle proteine, importante per la diagnosi differenziale delle diverse nefropatie (vedi dopo). 


 
+ 30mg/dl 
 ++ 100mg/dl 
 +++ 300mg/dl 
 ++++ 2000mg/dl 
 

 
In caso di modesta positività senza manifestazioni cliniche, occorre ripetere il test a distanza, con la valutazione della creatininuria per valutare il rapporto PrU/CrU su urine spot (seconde urine del mattino, mitto intermedio v.n. <0,10). In caso di positività netta, specie se confermata, è necessario misurare la pressione arteriosa e la creatininemia del paziente, per valutare la presenza di alterazioni della funzionalità renale. Se si vuole avere un dato quantitativo è necessario valutare la proteinuria delle 24 ore. In questo caso il paziente svuota la vescica e segna l’orario d’inizio della raccolta. Si raccolgono le urine da quel momento fino alla stessa ora del giorno successivo. Bisogna raccomandare al paziente di bere almeno 1,5-2 litri di acqua e di astenersi dall’esecuzione di sforzi fisici, di proseguire la terapia cronica in atto ma di evitare l’assunzione di farmaci occasionali. Le urine devono essere conservate al fresco per evitare eventuali attività enzimatiche. In caso di proteinuria >3,5g/24h si parla di proteinuria nefrosica (vedi dopo). 
Normalmente, le proteine presenti sono proteine di piccole dimensioni (cistatina C, albumina 16mg/24h) oppure sono proteine secrete nel lume (IgA 10mg/24h, urochinasi, proteina di Tamm-Horsfall 70mg/24h). In base alla presenza di proteine a elevato o basso peso molecolare si distinguono: 
o proteinurie glomerulari: conseguenti all’alterazione della barriera glomerulare con aumentata filtrazione. A loro volta sono suddivisibili in: . selettive, costituite prevalentemente da proteine a basso peso molecolare (albumina, transferrina…), si hanno in particolare in corso di nefropatia a lesioni minime e nefropatia diabetica iniziale (vedi dopo) 

. non selettive, contenenti anche proteine a maggior peso molecolare, da danno glomerulare importante 






La selettività viene definita mediante due indici: 
. Indice di Cameron, che valuta il rapporto tra clearance delle IgG e dell’albumina (selettiva <0,20 non selettiva >0,20) 

. Indice di McLean, che valuta il rapporto tra clearance della a2 macroglobulina e della transferrina (selettiva <0,01 non selettiva >0,01) 


o proteinurie tubulari, conseguenti a insufficiente riassorbimento di proteine a basso peso molecolare (ß2-microglobulina, a2 macroglobulina, lisozima). In assenza di IRC bisogna pensare a danno tubulare da antibiotici, metalli pesanti, eventuale rigetto di trapianto (vedi dopo) 

o proteinurie da iperafflusso/sovraccarico: costituite da catene leggere delle immunoglobuline in corso di mieloma multiplo (proteinuria di Bence-Jones), emoglobina, mioglobina, lisozima (leucemie mieloidi). In questo caso la cellula epiteliale tubulare non riesce a riassorbire le proteine non per un proprio deficit intrinseco ma per l’eccesso di proteine cui viene esposta, che satura i sistemi di riassorbimento 



Sono considerabili benigne proteinurie intermittenti funzionali, di solito di modesta entità, conseguenti a sforzi fisici, disidratazione, febbre, esposizione a freddo intenso o a colpo di calore, ortostatismo prolungato. Si possono avere proteinurie intermittenti anche in conseguenza a patologie non renali quali scompenso cardiocircolatorio, ipertensione venosa, iperglicemia, proteinuria ortostatica o posturale.  
Per la valutazione della proteinuria ortostatica è importante la valutazione delle urine del mattino, dopo che il paziente è stato a letto. La proteinuria ortostatica è solitamente <1g/24h, non si accompagna ad ematuria ed il quadro ecografico renale è nella norma. Tende a essere presente nei soggetti giovani, longilinei, e a declinare con l’età. La patogenesi non è ben chiara, si pensa possa essere conseguente o ad anomalie glomerulari minori oppure a intrappolamento della vena renale tra l’aorta e l’arteria mesenterica inferiore. In genere, la funzione renale si mantiene normale. È importante la diagnosi differenziale con una proteinuria di origine glomerulare accentuata dall’ortostatismo. 
- albuminuria (v.n. 30mg/24h, 20µg/min): si parla di microalbuminuria per valori di 30-300mg/24h (20-200µg/min). Essa non viene rilevata dai dipstick ma da sistemi immunologici. È molto importante nel paziente diabetico, in quanto rappresenta un indice precoce di danno renale (vedi dopo). In tale tipologia di pazienti viene monitorizzata regolarmente. È anche un indice di danno cardiovascolare e di vasculopatia. La macroalbuminuria si ha per valori >300mg/24h. 


 
Il secondo esame importante eseguito sulle urine è la valutazione del sedimento urinario al microscopio a contrasto di fase. Essa permette di apprezzare la presenza di: 
- cellule o eritrociti (v.n.<3-5M/8-10F per campo ad alto ingrandimento - HPF). Si possono avere: . ematuria glomerulare: espressione di infiammazione glomerulare. Gli eritrociti mostrano anisocitosi, perché si deformano e assumono una morfologia variabile (acantociti). La distinzione non è sempre facile, perché anche in caso di urine ipotoniche si può avere una deformazione eritrocitaria. Si parla comunemente di ematuria glomerulare con <80% di emazie normoconformate. 

. ematuria tubulare/delle vie urinarie: le emazie sono regolari. 




o leucociti (v.n. 4-6M/8-10F WBC/HPF): si parla di piuria in caso di presenza di più di 10 WBC/HPF. Si tratta prevalentemente di granulociti neutrofili. 

o cellule tubulari renali, mononucleate e con citoplasma granulare, indicative di danno tubulare 

o cellule epiteliali transizionali, confondibili con i leucociti, possono essere aumentate in corso di infezione oppure in condizioni fisiologiche 

o cellule epiteliali squamose, prive di qualsiasi significato patologico 

o cellule neoplastiche 




- cristalli, indici di sospetto per nefrolitiasi. Si possono distinguere cristalli di colesterolo, acido urico, ossalato di calcio, fosfato di calcio, fosfato di ammonio (vedi urologia). 

- cilindri: particelle formate a stampo a livello tubulare, costituite prevalentemente da proteina di Tamm-Horsfall, indice di danno glomerulare. Possono essere: o ialini, riscontrabili in elevato numero in corso di proteinuria, non sempre patologici 

o granulosi, contenenti cellule inglobate quali i leucociti 

o cerei, derivanti forse dalla degenerazione dei cilindri granulosi 

o eritrocitari 

o epiteliali, secondari a nefropatie interstiziali o tubulopatie 





 
In caso di sospetto di infezione delle vie urinarie (IVU) è importante eseguire un’urocoltura, possibilmente prima dell’inizio dell’antibioticoterapia empirica. La diagnosi di IVU è resa possibile dal riscontro di una carica batterica >105CFU/ml nelle urine del mitto intermedio. In caso di positività del campione vengono poi eseguite indagini per l’identificazione del microrganismo coinvolto e l’antibiogramma. 
Altri esami che possono essere utili in ambito nefrologico sono: 
- quadro protidoelettroforetico (QPE): valutazione delle frazioni proteiche e dell’eventuale presenza di componenti monoclonali 

- immunoelettroforesi e immunofissazione: identificazione della natura della componente monoclonale identificata al QPE 

- immunoglobuline sieriche, componenti del complemento (C3/C4, utile in particolare nelle glomerulonefriti) 

- autoanticorpi: anti nucleo (ANA), anti-antigeni nucleo-estraibili (ENA), anti DNA a doppio filamento (anti-dsDNA), anti-membrana basale, fattore nefritico C3 (C3Nef), anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), crioglobuline, anti-fosfolipidi (anticoagulante lupico – LAC, anti-cardiolipina – aCL, anti-ß2 microglobulina) 


 
VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ RENALE 
La filtrazione glomerulare viene regolata dalle forze di Starling. La pressione idrostatica dei capillari glomerulari è di 55mmHg, quella oncotica capillare di 30mmHg. A livello della capsula di Bowman la pressione idrostatica è di 15mmHg mentre quella oncotica è pressoché nulla, in quanto le proteine non vengono filtrate. Pertanto la pressione netta di filtrazione è di 55-30-15=10mmHg. La pressione di filtrazione glomerulare, dipendente dal flusso ematico renale, viene mantenuta mediante uno stretto meccanismo di autoregolazione renale, valido per valori di pressione arteriosa sistemica compresi tra 80 e 180mmHg. 
 
La velocità di filtrazione glomerulare (VFG o glomerular filtration rate – GFR) rappresenta la quantità di plasma filtrata dal glomerulo, valutata mediante la misura della clearance renale di una sostanza circolante in forma libera nel plasma, liberamente filtrata a livello glomerulare e che non viene (quasi) secreta né riassorbita né metabolizzata a livello tubulare. La clearance di una sostanza rappresenta il volume plasmatico completamente depurato dal parenchima renale nell’unità di tempo (....=[..]·..../[..]). I valori normali di VFG in soggetti giovani, corretti per superficie corporea sono di ~125ml/min/1,73m2. Il filtrato diminuisce fisiologicamente con l’invecchiamento di circa 1ml/min ogni anno (vedi dopo). 
La sostanza ideale per la valutazione della VFG sarebbe l’inulina, tuttavia essa viene raramente usata di routine, in quanto richiede la somministrazione endovenosa di tale sostanza prima dell’esecuzione dell’esame del sangue e delle urine. Più frequentemente viene valutata la clearance della creatinina, una sostanza che risponde ai criteri suddetti ed è prodotta in maniera pressoché costante dall’organismo. Dipende dalla massa muscolare: v.n. . 0,8-1,4mg/dl . 0,6-1,2mg/dl. Tuttavia, il fatto che in parte sia secreta a livello tubulare non diventa più trascurabile al ridursi del filtrato glomerulare, pertanto essa sovrastima la funzione renale in corso di insufficienza renale (vedi dopo). 
Essa può essere calcolata, dopo prelievo ematico e raccolta delle urine delle 24 ore, mediante la formula: ......=........=......·..........      .......85-140..........·1,73..2. 
 
Tuttavia, spesso nella pratica clinica viene valutata la clearance stimata della creatinina (eGFR/eFG), mediante valutazione esclusiva della creatininemia. Solitamente vengono utilizzate tre formule di stima del filtrato, ovvero: 
 
Cockroft-Gault 
 [140-età(anni)]·peso(kg)72·CrS(mgdl/)·0,85(F) 
 (sovrastima  
 negli obesi) 
 
 
MDRD 
 175·CrS-1,154(mgdl/)·età-0,203(anni)·0,742(F)·1,21(afroam) 
 (sottostima) 
 
Pediatrica 
 0,55·..............(....)......(......../) 
  
 

 
Una valutazione che sembrerebbe ancora più affidabile della VFG sarebbe data dalla concentrazione sierica di cistatina C, non influenzata da sesso, età, massa corporea e altre variabili. Tuttavia, la sua applicazione in clinica non è ancora diffusa. 
 
La funzionalità renale viene anche valutata mediante la misura dell’azotemia (v.n. 20-40mg/dl) o dell’azoto ureico (blood urea nitrogen BUN, v.n. 10-20mg/dl). 
La valutazione del flusso plasmatico renale (FPR, v.n. 1200ml/min/1,73m2) viene eseguita raramente in clinica, mediante la valutazione della clearance dell’acido para-aminoippurico (PAI), che viene completamente estratto dalla circolazione renale al primo passaggio. 
 
INDAGINI ANATOMOPATOLOGICHE 
La biopsia renale viene effettuata per permettere la diagnosi differenziale tra varie nefropatie, in quanto la loro presentazione clinica è spesso sovrapponibile, ma la gestione terapeutica e la prognosi differiscono una dall’altra (vedi dopo). Essa viene eseguita più frequentemente per via percutanea oppure, in casi selezionati, per via chirurgica (diatesi emorragica, monorene). In caso di patologie interessanti entrambi i reni (non sospette formazioni cistiche o neoplastiche), la biopsia viene effettuata monolateralmente a livello del polo inferiore del rene di sinistra (assenza dell’ingombro epatico), sotto anestesia locale. È richiesto un giudizio di idoneità del campione. Dopo la manovra è necessario il monitoraggio del paziente (pressione arteriosa, urine, emocromocitometrico) per permettere una pronta diagnosi di complicanze quali ematomi perirenali (2%). Il campione viene sottoposto all’elaborazione per microscopia ottica (MO), immunofluorescenza (IF) ed eventualmente microscopia elettronica (ME). 
Controindicazioni assolute: forti alterazioni della coagulazione, ipertensione arteriosa maligna, non compliance. 
 
INDAGINI STRUMENTALI 
- ecografia: esame di prima istanza per rapidità, economicità, non invasività. Permette una valutazione morfologica con indagine di patologie ostruttive, masse cistiche o solide. Inoltre guida la procedura bioptica percutanea. Il modulo ecocolordoppler (ECD) valuta quantitativamente l’entità delle stenosi arteriose (critiche se >70%) 

- urografia: somministrazione di mdc iodato ev eliminato dal rene, permette valutazione della funzionalità renale, del pielogramma e della cistografia. Ormai è stata quasi completamente soppiantata dalla uro-TC 

- pielografia ascendente: somministrazione di mdc iodato mediante cateterizzazione ureterale 

- cistourografia: somministrazione di mdc iodato mediante cateterizzazione vescicale per valutazione di un eventuale reflusso vescico-ureterale (vedi urologia) 

- angiografia renale: ormai con indicazioni limitate alla radiologia interventistica. 

- TC: indagine di seconda istanza per chiarire la natura di alterazioni individuate all’US. Permette anche l’esecuzione di valutazione delle vie urinarie (uro-TC) e dei vasi (angio-TC) 

- RM: indagine che permette un ulteriore chiarimento di masse sospette (DD cisti emorragica/infettiva) 

- medicina nucleare: valutazione di filtrazione glomerulare, flusso plasmatico renale, scintigrafia renale dinamica (con valutazione della clearance dei due reni presi singolarmente), valutazione con test all’ACE-inibitore (captopril) per la diagnostica delle stenosi dell’arteria renale. 


 
Sindromi renali 
Le nefropatie, per quanto varie, si presentano con un limitato numero di quadri clinici sindromici, fattore che ovviamente rende più difficoltosa la diagnosi differenziale. Tali quadri sindromici comprendono la sindrome nefritica, la sindrome nefrosica, le anomalie urinarie isolate, l’insufficienza renale acuta (IRA) e l’insufficienza renale cronica (IRC). 
 
SINDROME NEFRITICA 
La sindrome nefritica è generalmente una manifestazione acuta derivante da una riduzione del filtrato glomerulare. Questa alterazione consegue alla riduzione del calibro dei capillari glomerulari o all’ostruzione degli stessi da accumulo di cellule infiammatorie, o per proliferazione dell’endotelio e del mesangio. Il rene interpreta tale situazione come ischemia e produce renina. L’attivazione del SRAA aggrava la riduzione della filtrazione glomerulare ed aumenta il riassorbimento di sodio ed acqua, portando ad oligo-anuria (talvolta causa di IRA) ed ipertensione arteriosa sistemica, anche elevata. Ad esse si associa ematuria glomerulare, con eventuale presenza di cilindri eritrocitari all’analisi del sedimento. La proteinuria è contenuta. Il paziente potrà mostrare edemi periorbitali al mattino (segno di capillarite). Solitamente, si tratta di episodi postinfettivi o infettivi con decorso autolimitantesi. 
 
SINDROME NEFROSICA 
La sindrome nefrosica è caratterizzata dalla presenza di proteinuria massiva, superiore ai 3,5g/24h, conseguente alla perdita di permeselettività della membrana di filtrazione glomerulare. A tale perdita urinaria consegue un quadro di ipoalbuminemia (<3g/L) ed ipodisprotidemia generalizzata (<6g/L). Si ha quindi una riduzione della pressione oncotica, con conseguente formazione di edemi molli, positivi al segno della fovea, e versamenti sierosi, fino ad un quadro di anasarca. Inoltre, si ha una riduzione della volemia efficace (nelle fasi iniziali non c’è ipertensione), con attivazione del SRAA e aggravamento degli edemi. Si ha una riduzione del volume urinario, con l’emissione di urine 
schiumose per l’effetto tensioattivo esercitato dalle proteine contenute in esse. La perdita di immunoglobuline mediante le urine è causa di un elevato rischio infettivo, mentre la perdita della lipoproteinlipasi causa una sintesi compensatoria di lipoproteine con dislipidemia e lesioni aterosclerotiche gravi. La perdita di proteine a funzione anticoagulante e la sintesi compensatoria epatica di fattori procoagulanti causa un quadro di ipercoagulabilità. Si ha pertanto un elevato rischio di trombosi, soprattutto della vena renale, per compressione da parte del rene edematoso. Il trattamento prevede la restrizione idrica e l’associazione di diuretici dell’ansa e albumina.   
ANOMALIE URINARIE PERSISTENTI 
Si tratta di condizioni di persistenti alterazioni lievi dell’esame delle urine (microematuria, proteinuria lieve, anomalie del sedimento urinario), ancora non ben definite da un punto di vista prognostico: alcune sembrano rappresentare una manifestazione precoce di nefropatie in fase di sviluppo. 
 
Per IRA e IRC, vedi dopo. 
 
Meccanismi di progressione del danno renale 
Si è scoperto che il danno renale può progredire indipendentemente dalla malattia che lo ha generato, anche qualora il processo eziopatogenetico iniziale si sia risolto. Tale progressione è la conseguenza dell’adattamento funzionale del rene alla perdita del numero di nefroni funzionanti. Tale adattamento si estrinseca in: 
- aumento del flusso nei nefroni sopravvissuti per dilatazione delle arteriole, con aumento del flusso plasmatico glomerulare 

- minore riduzione del tono dell’arteriola efferente rispetto a quella afferente, con conseguente ipertensione glomerulare, in parte angiotensino-dipendente 

- aumento della filtrazione glomerulare 


I fattori di progressione sono quindi le alterazioni dell’emodinamica, la proteinuria, la produzione locale di fattori di crescita e la presenza di fattori genetici predisponenti. 
Secondo la teoria di Brenner, in conseguenza alla presenza di tali fattori emodinamici, si instaura una glomerulosclerosi progressiva, con ulteriore perdita di nefroni e sostentamento di un circolo vizioso di danno renale. Si ha l’attivazione di un SRA locale, con conseguente ipertensione glomerulare in assenza di ipertensione sistemica. Aumentano anche altri fattori vasocostrittori come l’endotelina (ET) e si riducono i fattori vasodilatatori come l’ossido nitrico (NO) e il peptide natriuretico atriale (ANP). 
Le proteine che passano nei nefroni iperfiltranti sono albumina, transferrina, immunoglobuline G, frazione C3 del complemento, angiotensina II, TGF-ß, insulin-like growth factor 1 (IGF-1). 
La proteinuria causa un danno mesangiale con proliferazione delle cellule del mesangio ed infiltrazione da parte di macrofagi attivati. Inoltre, media anche un danno tubulointerstiziale conseguente alla saturazione del meccanismo di riassorbimento tubulare delle proteine. L’epitelio tubulare si danneggia, con creazione di discontinuità della membrana basale tubulare e retrodiffusione di urina e proteine e stimolazione di una risposta infiammatoria. Il secondo meccanismo di progressione del danno è mediato dal complemento (che può essere attivato a livello tubulare da una proteasi dell’orletto a spazzola con funzione C3-convertasica) e dall’ipossia cronica, con produzione di fattori di crescita locali (PDGF, TGF-ß, EGF). Altri fattori possono essere fattori genetici, l’obesità, l’anemia, la dislipidemia. 
 
Alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico 
L’acqua corporea è suddivisibile in due grandi compartimenti: il compartimento intracellulare (65%) e il compartimento extracellulare (35%). Il compartimento extracellulare comprende l’interstizio (80%) e il volume plasmatico (20%). 
Le concentrazioni dei vari soluti sono differenti nei vari compartimenti, con la formazione di un gradiente di concentrazione, mantenuto essenzialmente dall’attività della pompa sodio-potassio. 
Il rene ha un ruolo fondamentale nella determinazione del contenuto corporeo di acqua (bilancio del sodio, ruolo chiave del SRAA) e della concentrazioni di soluti (in particolare sodio) in essa contenuti (osmolalità, v.n. 275-290mOsm/kg, bilancio dell’acqua, ruolo chiave dell’ADH). Il volume di acqua riassorbita o escreta dipende strettamente dalla quantità di sodio e la concentrazione del sodio dipende strettamente dall’osmolalità delle urine eliminate. 
Il sodio rappresenta il principale elettrolita del liquido extracellulare (135-145mEq/l), essendo presente in basse concentrazioni intracellularmente (25mEq/l). Il potassio, al contrario, si presenta concentrato all’interno delle cellule (150mEq/l) e presente in basse concentrazioni nel liquido extracellulare (3,5-5mEq/l). Il calcio è quasi totalmente depositato a livello osseo. Il calcio circolante (9-10,3mg/dl) si divide in una quota legata alle proteine e in una quota libera attiva. I livelli di tale quota libera vengono regolati da ormoni quali PTH, (1,25)OH2-vitamina D, calcitonina agendo su assorbimento intestinale, riassorbimento/escrezione renale, apposizione/riassorbimento osseo. Il calcio è presente in basse concentrazioni extracellularmente (2,5mEq/l) e in bassissime concentrazioni intracellularmente (0,01mEq/l). Il potassio è anch’esso depositato a livello osseo. La fosfatemia è compresa tra 2,5-4,6mg/dl (0,8-1,5mmol/l). L’omeostasi calcica è mantenuta da PTH, (1,25)OH2-vitamina D e fosfatonine (FGF-23). 
Il magnesio ha un ruolo fondamentale in molte reazioni enzimatiche ed è essenziale per la presenza di ATP ad alta energia. I suoi livelli nel plasma sono compresi tra 1,8-2,3mg/dl (1,5-1,9mEq/l). 
 
 
 TCP 
 LH 
 TCD 
 DC 
 Regolazione 
 Farmaci 
 
Na+ 
 60%. Scambio Na+/H+, cotrasporto (glucosio, AA, Pi) 
 25% NKCC 
 10% NCC 
 2-5% ENaC 
 AT-II . (TCP) 
Aldosterone . (DC) 
ANP/BNP . (DC) 
 Acetazolamide (TCP), diuretici dell’ansa (LH), tiazidici (TCD), amiloride (DC) . DA. 
 
K+ 
 70% gradiente elettrochimico e convezione 
 10% NKCC 
 Escrezione o riassorbimento 
 Scambio Na+/K+ (ENaC) e K+/H+ 
 Aldosterone . (DC) 
 Acetazolamide, diuretici dell’ansa, tiazidici ., spironolattone, amiloride, triamterene . 
 
Ca2+ 
 Paracellulare, in parte transcellulare 
 20% transcellulare, paracellulare 
 Transcellulare 
 - 
 PTH, calcitonina, vit. D . (LH/TCD) 
 Diuretici dell’ansa . 
 
Pi 
 Cotrasporto Na+ (3-2Na+/1Pi) 
  
  
  
 PTH ., vitamina D., FGF-23. 
  
 
HCO3- 
 80% scambio Na+/H+ ed attività della AC + prod. NH4+ 
 15% 
 5% scambio H+/K+  
  
 AT-II . (TCP) 
  
 

 
ALTERATO BILANCIO DEL SODIO 
IPOVOLEMIA 
Uno stato di ipovolemia può conseguire ad una perdita di sodio corporeo (ipovolemia assoluta) oppure ad una vasodilatazione generalizzata o deviazione dell’acqua extracellulare verso il terzo spazio (ipovolemia relativa). Le cause di ipovolemia assoluta possono essere renali o extrarenali (perdite cutanee, gastrointestinali ed emorragie). La diagnosi differenziale tra cause renali ed extrarenali di ipovolemia è data dalla valutazione della natriuria, ovvero del grado di attivazione del riassorbimento del sodio: nella perdita extrarenale si ha iponatriuria (<20mEq/l) e iperosmolalità urinaria (>450mOsm/kg, p.s. >1,015), nelle perdite renali la natriuresi è maggiore e le urine sono meno concentrate (300mOsm/kg). 
Tra le cause renali di ipovolemia si includono: 
- assunzione di diuretici 

- diabete mellito scompensato 

- poliuria post-ostruttiva/post-IRA/post-trapianto 

- sindrome di Gitelman e di Bartter (vedi dopo) 

- ipoaldosteronismo 

- diabete insipido con alterato senso della sete 


La sintomatologia dipende dalla rapidità con cui si è instaurata tale condizione: si può avere una riduzione acuta del peso corporeo, sete, segni di ipoperfusione tissutale, crampi muscolari. 
 
IPERVOLEMIA 
Uno stato di ipervolemia deriva da una ritenzione di sodio renale primitiva (IRA, IRC, sdr. nefrosica, sdr. nefritica) o secondaria (scompenso cardiaco, cirrosi epatica). La ridotta filtrazione glomerulare, conseguente direttamente alla ridotta capacità filtrante del glomerulo oppure alla riduzione della volemia efficace, causa un ridotto carico di sodio alla macula densa, con attivazione del SRAA. A seconda della compartimentalizzazione di questo volume aumentato si avranno ipertensione od edemi/versamenti sierosi. 
 
 
 
 
ALTERATO BILANCIO DELL’ACQUA 
L’osmolalità plasmatica è data dalla concentrazione di soluti (diffusibili ed indiffusibili) all’interno del liquido extracellulare. Essa è controllata mediante il riassorbimento di sodio ed elettroliti e il riassorbimento regolato di acqua libera, ovvero dalla capacità del rene di eliminare urine ipo- o ipertoniche (50-1300mOsm/kg di variabilità). L’osmolalità si può stimare con la seguente formula: ............/=2·[....+]..+......(......../)2,8+................(......../)18 
IPONATRIEMIA 
Uno stato di iponatriemia è dato da una natriemia <135mEq/l. La sintomatologia varia a seconda della rapidità di insorgenza del disturbo elettrolitico. Per tempi di insorgenza rapidi o natriemia <120mEq/l si hanno sintomi neurologici (cefalea, sopore fino al coma, psicosi, convulsioni) e rischio di rabdomiolisi. Bisogna porre attenzione a non correggere troppo rapidamente tale quadro per evitare una tossicità neuronale (mielinolisi centrale). Si parla di pseudoiponatriemia, conseguente a difetti di laboratorio, in caso di iperlipemia e ipergammaglobulinemia. A seconda della volemia si distinguono: 
- iponatriemia ipovolemica (perdita relativa di sodio): può derivare da perdite extrarenali (vomito, diarrea, terzo spazio) o da perdite renali (assunzione di diuretici – soprattutto tiazidici, diabete mellito scompensato, ipoaldosteronismo). Anche in questo caso la diagnosi differenziale è data dal valore della natriuria (<20mEq/l extrarenale, >20mEq/l renale) 

- iponatriemia normovolemica: deficit corticosurrenalico (sdr. di Addison, vedi dopo), ipotiroidismo, alterazioni del senso della sede, SIADH (emorragie cerebrali, infezioni, neoplasie del polmone e del pancreas, farmaci). Le urine sono iperosmolali (>100mOsm/kg) per alterata capacità di diluizione. 

- iponatriemia ipervolemica: riduzione del volume circolante efficace (scompenso cardiaco, cirrosi epatica, sdr nefrosica, stimolazione alla produzione di ADH), riduzione della capacità riassorbitiva renale (IRA, IRC). L’aumento del sodio corporeo è inferiore all’aumento dell’acqua libera corporea. 


Nel primo caso il ripristino della volemia mediante somministrazione di soluzione fisiologica permette la correzione del quadro. 
Nelle altre condizioni è raccomandabile una restrizione dell’assunzione di acqua libera (<1l/die), che permette una lenta elevazione della sodiemia. Nel caso di quadri sintomatici è necessaria la somministrazione di soluzioni saline ipertoniche (NaCl 3-5%) associate a un diuretico dell’ansa, con elevazione della natriemia lenta (non più di 8-10mEq/l al giorno). Sono entrati in commercio diuretici antagonisti dell’ADH (tolvaptan, conivaptan) che, permettendo l’aumento dell’escrezione di acqua libera (acquaretici), aiuterebbero il ripristino della sodiemia. 
 
IPERNATRIEMIA 
Uno stato di ipernatriemia è dato da una natriemia >145mEq/l, associato ad ipertonicità e raggrinzimento cellulare. La sintomatologia è prevalentemente neurologica con stato di confusione, irritabilità muscolare con convulsioni, emorragie cerebrali, rabdomiolisi. Più frequentemente, l’ipernatriemia deriva da un’aumentata escrezione di acqua (renale o extrarenale) o da una riduzione della sua introduzione per alterazione del senso della sete. A seconda della volemia si distinguono: 
- ipernatriemia ipovolemica (perdita relativa di acqua): quadro frequente, da perdite extrarenali (diarrea osmotica) o renali (diuresi osmotica, diuretici dell’ansa, poliuria post-ostruttiva). Anche in questo caso la diagnosi differenziale è data dal valore della natriuria (<20mEq/l extrarenale, >20mEq/l renale) 

- ipernatriemia normovolemica: febbre, sudorazione profusa, diabete insipido senza accesso all’acqua 

- ipernatriemia ipervolemica: iperaldosteronismo, sdr. di Cushing, somministrazione di soluzioni ipertoniche, semiannegamento 


L’approccio prevede il trattamento della patologia di base e la somministrazione di soluzione fisiologica in caso di ipovolemia oppure di soluzioni ipotoniche, lentamente (correzione non più di 12mEq/l al giorno). 
 
ALTERATO BILANCIO DI POTASSIO, CALCIO, FOSFORO E MAGNESIO 
Il potassio deve essere mantenuto entro uno stretto range di basse concentrazioni extracellulari. Questo è reso possibile in prima battuta dall’internalizzazione dello ione in scambio con altre molecole, sotto l’influenza di vari fattori (insulina e tono adrenergico, che mediano l’internalizzazione, acidosi e iperosmolalità, che mediano l’estrusione). Successivamente, entrano in gioco i meccanismi di escrezione renale e intestinale. 
 
IPOKALIEMIA 
Uno stato di ipokaliemia è dato da una kaliemia <3,5mEq/l, conseguente ad un aumentata perdita di potassio (renale o extrarenale – vomito, diarrea, sudorazione profusa), un’aumentata internalizzazione (insulina, ipertono adrenergico da IMA o trauma cranico, alcalosi metabolica, tireotossicosi) o un ridotto introito (rara). La diagnosi differenziale tra perdite renali ed extrarenali è resa possibile dalla valutazione della potassiuria, elevata nel primo caso (>20mEq/l), ridotta nel secondo (<20mEq/l). Le perdite renali possono essere associate a ipertensione (iperaldosteronismo primario e secondario, pseudoiperaldosteronismo, ipercortisolismo) o meno (assunzione di diuretici dell’ansa e tiazidici, sdr di Bartter e sdr di Gitelman, acidosi tubulare, ipomagnesemia). 
La sintomatologia è manifesta solamente per gradi medio-gravi di ipokaliemia ed è prevalentemente muscolare, con fascicolazioni, crampi, rabdomiolisi a livello della muscolatura scheletrica, ileo paralitico a livello della muscolatura liscia e aritmie cardiache a livello miocardico (onda T piatta, onda U). 
Il deficit deve essere corretto per via orale o per via endovenosa lenta (max 20mEq/h) a seconda dell’urgenza di ripristino della normokaliemia. In caso di alcalosi metabolica è preferibile il cloruro di potassio, in caso di acidosi tubulare il bicarbonato o citrato di potassio. L’utilizzo di un diuretico potassio-risparmiatore è indicato per ridurre le perdite renali, mentre bisogna evitare la somministrazione di soluzioni glucosate. 
 
IPERKALIEMIA 
Uno stato di iperkaliemia è dato da una kaliemia >5mEq/l, conseguente ad una riduzione della potassiuria (IRA oligurica, IRC terminale, ipoaldosteronismo, ipovolemia, assunzione di diuretici potassio-risparmiatori, ACE-inibitori, sartani), un’aumentata esternalizzazione (DM tipo 1, acidosi metabolica, esercizio fisico intenso, assunzione di betabloccanti, intossicazione da digitale), lisi cellulare (rabdomiolisi, emolisi massiva, lisi tumorale) o un aumentato apporto (rapido e massiccio, solitamente ev). 
La sintomatologia varia a seconda della rapidità di insorgenza del disturbo elettrolitico. Per tempi di insorgenza rapidi o kaliemia >6mEq/l, si ha una riduzione della contrattilità muscolare (paralisi flaccida) e aritmie cardiache (onda T elevata, allungamento PR e QRS). In questi casi è necessario un pronto intervento con somministrazione di agenti che favoriscano l’internalizzazione dello ione (insulina + glucosata, bicarbonato ev, ß2 agonisti inalatori), l’escrezione urinaria (diuretici dell’ansa, acetazolamide), intestinale (resine o sorbitolo) e la stabilizzazione di membrana (calcio gluconato ev). Può essere necessario ricorrere alla dialisi. 
 
IPERCALCEMIA 
Uno stato di ipercalcemia è dato da una calcemia totale >10,3mg/dl, che può essere dovuta a varie cause: 
- iperparatiroidismo primitivo o terziario (vedi endocrinologia) 

- neoplasie con metastasi osteolitiche o produzione di PTHrP 

- aumento della vitamina D attiva: patologie granulomatose croniche, intossicazione da vitamina D 

- ipertiroidismo, ipocorticosurrenalismo, feocromocitoma, VIPoma 

- aumentato introito (nutrizione parenterale, sindrome da latte-alcali) 

- assunzione di diuretici tiazidici 


I sintomi si manifestano per gradi di ipercalcemia medio-alti, con sintomi gastrointestinali, pancreatite, nefrocalcinosi con nefrite interstiziale, diabete insipido nefrogenico. A livello cardiaco si ha una riduzione del QTc. Un pronto intervento è richiesto nei casi sintomatici, con idratazione e somministrazione di diuretico dell’ansa, per favorirne l’escrezione renale. È fondamentale il trattamento della patologia di base (bifosfonati per ridurre il riassorbimento osseo, corticosteroidi per le patologie granulomatose, paratiroidectomia in caso di iperparatiroidismo). 
 
IPOCALCEMIA 
Si parla di ipocalcemia vera quando si ha una riduzione dei livelli sierici di calcio libero. Infatti, una riduzione dell’albumina causa una riduzione della calcemia totale. L’ipocalcemia vera può conseguire a quadri di ipoparatiroidismo o pseudoipoparatiroidismo (con iperpotassiemia), ipovitaminosi D (con ipofosfatemia), insufficienza renale, iperfosfatemia (depositi di fosfato di calcio), pancreatite, metastasi osteoaddensanti (carcinoma della prostata, carcinoma mammario), assunzione di bifosfonati. 
Si ha ipereccitabilità muscolare con tetania e convulsioni, broncospasmo, laringospasmo. Si ha inoltre un allungamento del QTc. All’EO si possono evidenziare i tipici segni di Chvostek (spasmo facciale alla percussione del VII di fronte al trago) e di Trousseau (spasmo con mano da ostetrica con pressione prolungata dello sfigmomanometro dopo 3 minuti). Questi sintomi devono essere rapidamente antagonizzati con calcio gluconato ev, in grado di stabilizzare le membrane cellulari. In caso di ipomagnesemia, somministrare lo ione ev e poi po. È possibile l’utilizzo di diuretici tiazidici. 
 
IPOFOSFATEMIA 
Uno stato di ipofosfatemia è dato da una fosfatemia <2,5mg/dl (<0,8mmol/l). Questa può conseguire ad un ridotto assorbimento intestinale (ridotto introito, malassorbimento da  assunzione di antiacidi, ipovitaminosi D), un’aumentata escrezione renale (ipervolemia, ipovitaminosi D, iperparatiroidismo, sindrome di Fanconi) o da internalizzazione cellulare (alcalosi respiratoria, insulina, sepsi, hungry-bone syndrome). Si ha deplezione di ATP con conseguente deficit stenico a livello della muscolatura liscia, striata e miocardica. In cronico si ha alterazione della mineralizzazione ossea (osteomalacia). Forme gravi presentano sintomatologia neurologica con alterazioni sensoriali e confusione. Il trattamento delle forme medio-gravi richiede supplementazione orale di sali di fosfato e correzione delle alterazioni idroelettrolitiche associate (ipokaliemia). 
 
IPERFOSFATEMIA 
Uno stato di iperfosfatemia è dato da una fosfatemia >4,5mg/dl (>1,5mmol/l). Essa può essere una conseguenza di un aumentato apporto (ipervitaminosi D), aumentato rilascio cellulare (rabdomiolisi, emolisi massiva, lisi tumorale, acidosi lattica) o diminuita escrezione renale (IRA/IRC, ipoparatiroidismo, ipervitaminosi D). I sintomi clinici sono quelli di un’ipereccitabilità muscolare simile a quella osservabile in corso di ipocalcemia (tetania, convulsioni, aritmie). Si può avere calcificazione vascolare. 
Il trattamento prevede idratazione e riduzione dell’apporto (chelanti). 
 
IPOMAGNESEMIA 
Uno stato di ipomagnesemia è dato da una magnesemia <1,7mg/dl (<1,5mEq/l). Essa può conseguire a un’aumentata escrezione renale (assunzione di diuretici, aminoglicosidi, cisplatino, ipercalcemia, sindrome di Gitelman), perdite extrarenali (diarree coliche, sudorazione profusa) o un ridotto introito (malnutrizione, malassorbimento). 
La sintomatologia si manifesta per stati di ipomagnesemia medio-gravi ed è caratterizzata da ipereccitabilità muscolare diffusa simile a quella osservabile in corso di ipocalcemia e si giova di supplementazione po o ev. 
 
IPERMAGNESEMIA 
Uno stato di ipermagnesemia è dato da una magnesemia >2,3mg/dl (>1,9mEq/l). Essa può conseguire ad una ridotta escrezione renale (IRA oligoanurica, IRC terminale) o da intossicazione. Il quadro clinico è grave, inizialmente con deficit stenico della 
muscolatura liscia (ileo paralitico, ritenzione urinaria) e striata, quindi con alterazioni dello stato di coscienza. Il trattamento si avvale di somministrazione di calcio gluconato ev, idratazione e somministrazione di diuretici dell’ansa. 
 
 
Alterazioni dell’equilibrio acido-base 
Il rene svolge una funzione principale anche nel mantenimento del pH plasmatico entro stretti range di normalità (v.n. arteriosi 7,35-7,45), mediante il riassorbimento degli ioni bicarbonato filtrati a livello glomerulare e la formazione di nuovi ioni bicarbonato, per ricostituire la riserva alcalina consumata durante il tamponamento degli equivalenti acidi prodotti dal metabolismo. 
Il principale attore in circolo del mantenimento del pH plasmatico è il sistema tampone bicarbonato .....=6,1+......[HCO3-]0,03·......2. in equilibrio rapido con l’apparato respiratorio (che elimina equivalenti acidi volatili sotto forma di CO2) e in equilibrio lento con l’apparato escretore (che elimina protoni sotto forma di ammoniaca ed acidi titolabili). Alterazioni di questi due apparati, oltre ad aumentata produzione o perdita in altre zone, causano alterazioni dell’equilibrio acido-base. Altri sistemi tampone importanti sono il sistema tampone delle proteine plasmatiche (emoglobina) e il tampone fosfato (prevalentemente intracellulare). 
L’acidosi è il quadro clinico caratterizzato da un pH <7,35, l’alcalosi da un pH >7,45. In caso di presenza di alterazioni della ventilazione si parla di acidosi o alcalosi respiratoria, in caso diverso di acidosi o alcalosi metabolica. Spesso si hanno quadri misti, individuabili qualora si riscontri una discrepanza tra i parametri osservati e il compenso atteso. 
 
ACIDOSI METABOLICA 
L’acidosi metabolica si accompagna ad una rapida diminuzione dei bicarbonati (<22mEq/l) conseguente al tamponamento immediato degli idrogenioni. Si ha una risposta respiratoria con iperventilazione e conseguente riduzione della pCO2 (<36mmHg). Il compenso atteso in caso di acidosi metabolica pura è una riduzione della pCO2 pari a 1,5·[......3-]+8±2. Nelle forme gravi si ha uno shock da deficit di pompa e vasodilatazione periferica (shock caldo). Inoltre, si può avere iperkaliemia da scambio cellulare K+/H+, a meno di contemporanea perdita di potassio. La prima correzione, lenta, si basa sull’infusione di bicarbonati. In caso di chetoacidosi diabetica sono fondamentali la somministrazione di insulina + glucosata e l’espansione plasmatica. Nelle intossicazioni da alcoli è indicata la somministrazione di etanolo ev. 
Si valuta quindi il gap anionico, che permette la valutazione di un eventuale aumento di acidi non misurati (...... ................=[....+]-([....-]+[......3-]  ......8-12......../). Le cause di acidosi metabolica possono essere varie: ritenzione di idrogenioni a livello renale, incapacità di riassorbimento/riformazione dei bicarbonati a livello renale, perdita di bicarbonati a livello intestinale, aumento della concentrazione di equivalenti acidi. Si distinguono: 
- acidosi metabolica con normale gap anionico (acidosi ipercloremica), può accompagnarsi ad ipokaliemia (diarrea, ureteroileostomia, acidosi tubulari tipo I e tipo II) oppure ad iperkaliemia (IRC, acidosi tubulare tipo IV) o acidosi tubulare tipo II, prossimale: riduzione del riassorbimento dei bicarbonati filtrati e del sodio  con conseguente iperaldosteronismo e perdita di potassio. Più comunemente è associata a glicosuria, amminoaciduria, fosfaturia, uricosuria (sdr di Fanconi). Cause genetiche (deficit G6PD, m. di Wilson…) e acquisite (MM, sdr di Sjögren, farmaci nefrotossici, acetazolamide) 

o acidosi tubulare tipo I, distale: riduzione della produzione di ioni ammonio con insufficiente escrezione di acidi e ricostituzione del pool di bicarbonati. Si può avere ipercalciuria. Cause genetiche (m. di Fabry, m. di Wilson) e acquisite (reflusso vescicoureterale, LES, sdr di Sjögren) 

o acidosi tubulare tipo IV, distale: da ipoaldosteronismo o pseudoipoaldosteronismo, con iperkaliemia. Cause più frequenti: assunzione di ACE-inibitori, sartani, antagonisti dell’aldosterone 

o IRC: la riduzione della filtrazione glomerulare causa accumulo di acidi organici. Quando si è in uno stato di uremia si ha un aumento del gap anionico. 




- acidosi metabolica con gap anionico aumentato, da accumulo di acidi organici:  o lattati (da deplezione energetica, insufficienza di circolo, insufficienza epatica, insufficienza renale, sepsi; da iperproduzione, neoplasie ad elevato turnover, sindrome dell’intestino corto) 

o chetoacidi – ß-idrossibutirrato, acetoacetato da aumento di cortisolo e glucagone (diabete tipo 1 scompensato, intossicazione alcolica) 

o altri acidi: intossicazione da glicole etilenico, metanolo, salicilati 





 
ALCALOSI METABOLICA 
L’alcalosi metabolica si accompagna a un aumento dei bicarbonati (>27mEq/l). Si ha una risposta respiratoria con ipoventilazione e conseguente aumento della pCO2. Il compenso atteso in caso di alcalosi metabolica pura è un aumento della pCO2 pari a 6mmHg ogni incremento di 10mEq/l di bicarbonati rispetto ai valori basali. Si hanno vasocostrizione generalizzata, alterazioni della coscienza e tetania conseguenti a riduzione del calcio ionizzato. Può derivare da un aumento della perdita di acidi oppure da una somministrazione di basi. 
Si può avere perdita di idrogenioni associata a perdita di cloro in caso di vomito profuso, diarree ad elevate concentrazioni di cloro (adenoma villoso), fibrosi cistica. L’espansione di volume mediante soluzione fisiologica permette di prevenire il mantenimento dell’alcalosi metabolica, ripristinando la filtrazione renale di bicarbonati. Si può somministrare acetazolamide. 
SI può anche avere perdita di idrogenioni associata a perdita di potassio in caso di iperaldosteronismo primitivo e secondario, pseudoiperaldosteronismo, terapia con diuretici dell’ansa e tiazidici. In questo caso è necessario agire sull’aldosterone mediante inibitori (spironolattone, eplerenone, canreonato). Si può somministrare acetazolamide. 
 
ACIDOSI RESPIRATORIA 
L’acidosi respiratoria si accompagna ad un aumento della pCO2 (>45mmHg) da compromissione della ventilazione (patologie ostruttive, neuromuscolari, alterato scambio alveolare, farmaci sedativi). Il rene trattiene maggiori bicarbonati, ma richiede tempo. Pertanto, il compenso atteso in caso di acidosi respiratoria pura varia a seconda della tempistica con cui si è instaurato il quadro: nelle prime 24-36 ore i bicarbonati aumentano di 1mEq/l ogni 10mmHg di aumento della pCO2, successivamente di 4mEq/l. Il quadro clinico dipende dalla rapidità d’insorgenza del difetto: nelle forme acute si hanno psicosi, convulsioni e compromissione dello stato di coscienza fino alla carbonarcosi (pCO2>60mmHg). È fondamentale la correzione della patologia di base, mentre l’ossigenoterapia deve essere cauta per non rimuovere il drive respiratorio dato dall’ipossiemia. Spesso nei quadri gravi è richiesta la ventilazione meccanica. 
 
ALCALOSI RESPIRATORIA 
L’alcalosi respiratoria si accompagna ad una riduzione della pCO2 (<36mmHg) da aumento della ventilazione (febbre, ansia, alterazioni del SNC, ipossiema, embolia polmonare, intossicazione da salicilati e teofillina). Si ha un compenso immediato con estrusione degli idrogenioni dalle cellule e riduzione dei bicarbonati. Il rene elimina maggiori bicarbonati, ma richiede tempo. Pertanto, il compenso atteso in caso di alcalosi respiratoria pura varia a seconda della tempistica con cui si è instaurato il quadro: nelle prime 24-36 ore i bicarbonati diminuiscono di 2mEq/l ogni 10mmHg di riduzione della pCO2, successicamente di 4mEq/l. Il quadro clinico dipende dalla rapidità d’insorgenza del difetto: nelle forme acute si hanno parestesie periferiche, convulsioni e compromissione dello stato di coscienza fino al coma. Il trattamento prevede l’utilizzo di maschere che permettano al paziente di respirare ripetutamente l’aria esalata, ricca in CO2. 
 
Glomerulonefriti 
Le glomerulonefriti si distinguono in due tipi: glomerulonefriti infiammatorie (propriamente dette) e non infiammatorie (nefropatia glomerulare). 
I meccanismi fondamentali di danno glomerulare sono di origine immunitaria, in particolare da immunocomplessi (IC). Altri meccanismi che potrebbero essere coinvolti sono l’ipersensibilità cellulomediata e la presenza di autoanticorpi diretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) e la MBG. Nella maggior parte dei casi di glomerulonefrite non sono conosciuti né gli antigeni contro cui sono diretti gli anticorpi né l’eziologia, si parla di glomerulonefriti idiopatiche. La patogenesi è invece stata compresa in maniera approfondita. 
Nel caso degli immunocomplessi si distinguono varie forme di deposito: 
- depositi isolati o frequenti nella zona subepiteliale tra MBG e podocita 

- depositi lungo la MBG, lineari 

- depositi subendoteliali, con infiammazione conseguente alla fissazione del complemento e generazione di fattori chemiotattici. Si ha flogosi e proliferazione cellulare reattiva. 

- depositi nella struttura mesangiale, per cui le cellule mesangiali proliferano, producendo matrice, con sclerosi progressiva del glomerulo 


Inoltre, a seconda del meccanismo di formazione e localizzazione degli IC si distinguono: 
1. depositi immuni formati in seguito a localizzazione glomerulare di IC circolanti: i prototipi sono la malattia da siero, caratterizzata dallo sviluppo di glomerulonefrite e vasculite 10-15 giorni dopo la somministrazione di siero eterologo (ad es. siero antitetanico di cavallo), e la glomerulonefrite postinfettiva, dovuta non tanto agli antigeni quanto alla risposta immune dell’organismo. Perché siano patogeni, gli IC devono essere in grado di superare la barriera del capillare glomerulare e la MBG. Essi devono quindi essere insolubili fisico-chimicamente, ovvero persistere in circolo. In caso di eccesso di antigene gli IC sono piccoli e non precipitano; se antigene ed anticorpo sono presenti in quantità equimolari, si formano grossi complessi che precipitano; se l’anticorpo è presente in misura maggiore rispetto all’antigene, si formano piccoli complessi solubili. Quando un individuo si è appena immunizzato, si ha un eccesso di antigene (caso della glomerulonefrite acuta). Un eccesso di anticorpo si ha in caso di risposta immunitaria abnorme o in caso di somministrazione dello stesso. Un’altra condizione necessaria è la solubilità biologica, ovvero la mancata individuazione e rimozione  dal circolo degli IC. I meccanismi di clearance degli IC sono rappresentati principalmente dai recettori del complemento (CR, espressi dagli eritrociti) e dai recettori del frammento Fc (FcR, espressi dai fagociti). Gli IC formati in eccesso di antigene sono individuati con maggiore difficoltà da tali sistemi; la persistenza in circolo è 

pertanto più probabile nella fase iniziale della patologia. Nel LES gli IC persistono in eccesso di anticorpo per due motivi, per deficit recettoriale e per saturazione del sistema (deficit relativo). Queste caratteristiche non sono comunque sufficienti: è necessario un meccanismo permissivo, legato fondamentalmente alla permeabilizzazione dei vasi. Nella cute una reazione “allergica” verso lo stesso antigene media la liberazione di PAF e amine vasoattive, con conseguente contrazione delle cellule endoteliali e deposito degli IC. A livello renale l’endotelio è già fenestrato e la permeabilità dipende dalla carica: gli IC non passano per la loro carica. Le piastine, però, contengono proteine cationiche che possono neutralizzare le cariche anioniche del glomerulo.  

2. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene glomerulare fisso, con formazione di depositi lineari: ne è un esempio tipico la glomerulonefrite di Goodpasture, secondaria, a rapida progressione. Essa è dovuta alla presenza di anticorpi diretti contro la membrana basale alveolare, che crossreagiscono con antigeni della MBG. L’antigene è il dominio NC1 della catena a del collagene. La patogenesi è verosimilmente conseguente ad un’alveolite emorragica che si risolve, ovvero ad un danno chimico (idrocarburi) o virale che fa perdere la tolleranza contro tale antigene. I depositi si presentano lineari in quanto l’antigene non può essere ridistribuito o riaggregato. 

3. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene strutturale mobile, che può essere ridistribuito, con formazione di depositi granulari: sembrerebbe essere verosimilmente la patogenesi della glomerulonefrite membranosa, principale causa di sindrome nefrosica nell’adulto (vedi dopo). Gli anticorpi sono diretti contro antigeni della membrana cellulare podocitaria, con conseguente modificazione del citoscheletro e ridistribuzione degli antigeni a livello plasmalemmico (patching, accumulo focale degli IC) e shedding (estromissione di tali zone di membrana cellulare, processo attivo che richiede energia alla cellula). Gli IC possono continuare a crescere per nuovo arrivo di anticorpo. Si fissa il complemento: la cellula ha un’inversione della polarità, retrae i pedicelli e si ha perdita di proteine attraverso le urine. I depositi si presentano granulari. 

4. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro un antigene secreto o dismesso dalle cellule, con formazione di depositi pericellulari: presente nei trapiantati, simile alla reazione di Arthus. 

5. deposito in situ di anticorpi circolanti diretti contro antigeni esogeni od endogeni non glomerulari ma localizzati nei glomeruli: sembrerebbe essere verosimilmente la patogenesi della glomerulonefrite post-streptococcica. Si tratta di antigeni cationici, che si vanno ad impiantare nella MBG; successivamente, la pressione di filtrazione glomerulare li spinge verso l’esterno. Il podocita comincia quindi a contrarsi e riorganizza gli IC focalmente. 


 
La presenza del complemento negli IC media il danno in due modalità: 
- C5b-C9, con formazione di pori transmembrana (membrane attack complex – MAC) e danno podocitario diretto o mediato dalla ridistribuzione della nefrina 

- C5a: richiamo e attivazione dei granulociti, dei macrofagi e delle piastrine con rilascio di sostanze dannose, fattori proliferativi e profibrogenici; conseguente estensione del danno  


 
A seconda che la patologia interessi primariamente il glomerulo renale oppure che il danno renale sia causato da una patologia sistemica o primariamente coinvolgente un altro organo, si distinguono glomerulonefriti primitive e secondarie. Purtroppo, l’eziologia è sconosciuta nella maggior parte dei casi, facendo rientrare molte glomerulonefriti nella categoria delle patologie idiopatiche. 
 
La classificazione prevalente delle glomerulonefriti è una classificazione mista, che tiene conto sia delle lesioni istologiche sia delle lesioni cliniche. Ciò che ha cambiato la classificazione di tali processi patologici è stata la tecnica dell’immunofluorescenza (IF), che ha permesso di distinguere patologie con meccanismi patogenetici differenti, rispondenti ad approcci terapeutici differenti. 
Le glomerulonefriti possono essere diffuse, qualora colpiscano tutti i glomeruli di entrambi i reni, oppure focali, qualora colpiscano solo alcuni glomeruli. Inoltre, si distinguono forme generalizzate o globali, quando tutto il glomerulo è colpito, e forme segmentarie, quando è interessata soltanto una porzione di esso. 
Le glomerulonefriti primitive si distinguono anche in proliferative, caratterizzate dalla presenza di infiltrato infiammatorio, e in non proliferative. 
 
GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE PROLIFERATIVE 
GLOMERULONEFRITE ACUTA POSTINFETTIVA 
La glomerulonefrite acuta postinfettiva è una forma di glomerulonefrite essudativa diffusa a stampo proliferativo endocapillare. La manifestazione prevalente è una sindrome nefritica acuta. Tale patologia si manifesta a seguito di infezioni delle vie aeree superiori (1-2 settimane) o ad infezioni cutanee (2-3 settimane). L’agente eziologico principalmente coinvolto è lo Streptococcus pyogenes (SBEGA, 28% dei casi), in particolare il tipo 12. Altre forme sono collegate ai tipi 2, 3 e 19 responsabili della scarlattina. Per questo, è spesso anche detta glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Accanto ad esso si hanno altri agenti patogeni coinvolti, tra cui Staphylococcus aureus (25%), Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae. Tra i virus sono coinvolti i virus del morbillo, della parotite epidemica, varicella-zoster, i coxsackievirus, HBV ed EBV. Infezioni protozoarie causa di glomerulonefrite acuta postinfettiva sono la trichinosi, l’istoplasmosi, la toxoplasmosi e la malaria (più spesso sotto forma di glomerulonefrite membranosa, vedi dopo). Si ha anche una piccola quota in cui non si riesce a evidenziare l’agente eziologico principale (11-18%).  
La patogenesi vede la presenza di una latenza temporanea tra l’infezione e la comparsa della malattia, dovuta alla formazione di anticorpi diretti contro l’antigene specifico del microrganismo (nel caso dello streptococco: esotossina B e G3PD). Si ha quindi la formazione di IC evidenziabili in circolo (tipo 1, vedi prima); tuttavia alcuni antigeni streptococcici sono cationici e si localizzano a livello glomerulare prima della formazione degli IC (tipo 5). Essi riescono ad impiantarsi per permeabilizzazione conseguente allo stimolo alla degranulazione dei basofili e alla presenza di neuraminidasi, che digerisce le cariche glomerulari, neutralizzandole.  
L’incidenza di tale patologia un tempo era particolarmente elevata, oggi nei paesi industrializzati è bassa per la tempestiva esecuzione dell’antibioticoterapia e per l’assunzione di norme igieniche e profilattiche. Elevati tassi di incidenza persistono nei paesi in via di sviluppo. L’incidenza è significativamente maggiore nei bambini tra i 3 e i 10 anni, con preferenza per il sesso maschile (M:F 2:1). Il problema vero è dato dalle forme subcliniche, soprattutto quelle trattate con gli antibiotici, in quanto possono evolvere dopo molti anni in IRC. Nella popolazione adulta i soggetti più a rischio sono gli anziani (>70aa), i defedati, i pazienti con numerose comorbidità (in particolare denutrizione, diabete mellito, abuso di alcool e droghe). 
Il quadro clinico è quello di un riscontro, perlopiù anamnestico, di un episodio infettivo avvenuto almeno 10 giorni prima dell’evento in caso di tonsilliti, 20 giorni prima in caso di dermatiti, 2-3 settimane per la scarlattina. Si ha quindi una sindrome nefritica acuta per la riduzione dei lumi capillari (oliguria, ematuria, cilindri eritrocitari, edemi periorbitari, ipertensione arteriosa).  Si può avere una congestione del circolo per ritenzione di liquidi con dispnea fino all’edema polmonare acuto ed encefalopatia ipertensiva con convulsioni. L’ipertensione è di breve durata e pertanto di solito sono assenti complicanze retiniche. Nel 5-10% dei casi si ha un quadro di IRA.  
 
La diagnosi, soprattutto nel bambino, è prevalentemente clinica. È possibile la valutazione del titolo antistreptolisinico (ASLO) o direttamente del pannello streptozima contro vari antigeni streptococcici (sensibilità 80%). La componente C3 del complemento è ridotta. 
Nell’adulto la diagnosi presenta maggiori difficoltà e perciò risulta indispensabile la biopsia renale.  
- MO: glomerulonefrite proliferativa endocapillare (granulociti neutrofili, linfociti, monociti), non si nota il lume dei capillari. Si vede bene con l’immunoistochimica, CD45+ ICAM1+ 

- IF: depositi granulari subepiteliali (aspetto “a cielo stellato”). Il deposito prevalente è quello della componente C3, con IgM o IgG mascherate dalla sovrabbondanza della stessa. 

- ME: humps, depositi elettrondensi localizzati a livello del versante esterno della MBG, caratteristica diagnostica, ma preceduta da un deposito subendoteliale. 


 
La terapia è sintomatica, basata sulla restrizione idrica e salina, la somministrazione di diuretici dell’ansa (non potassio-risparmiatori per evitare l’iperkaliemia). L’antibioticoterapia precoce delle infezioni streptococciche ha valore preventivo sullo sviluppo della patologia, mentre la somministrazione della stessa a patologia conclamata viene solitamente effettuato, nonostante non vi sia alcuna dimostrazione che essa possa incidere sulla prognosi della nefropatia. È possibile la bonifica focale (tonsillectomia, rimozione di ascessi dentari), sotto antibioticoprofilassi per evitare recidive, una volta che il paziente è guarito. Si effettua anche una terapia antiipertensiva basata sulla somministrazione di calcioantagonisti, vasodilatatori e ACE-inibitori. 
La prognosi è migliorata grazie a tale approccio terapeutico. Nel 90% dei casi pediatrici si ha una guarigione completa, anche a distanza. Nell’adulto, circa il 50% dei pazienti va incontro a sindrome nefritica cronica con progressione del danno renale. 
 
GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI MESANGIALI DI IgA 
La glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA o malattia di Berger è una glomerulonefrite primitiva che si manifesta in concomitanza con un fenomeno infettivo delle alte vie aeree, elemento che la differenzia dalla glomerulonefrite acuta postinfettiva, in cui l’infezione precede la nefropatia. La manifestazione è quella di un episodio di macroematuria alternato a periodi di microematuria, associati o meno a proteinuria non selettiva. Nella metà dei casi manca l’episodio di ematuria macroscopicamente manifesta, portando ad un quadro insidioso di microematuria persistente. La diagnosi differenziale deve essere eseguita con forme di glomerulonefrite secondaria come la porpora di Schönlein-Henoch, la dermatite erpetiforme, il lupus eritematoso sistemico (LES), alcune neoplasie, la cirrosi epatica.  
L’eziologia è ignota ma sono distinguibili molte alterazioni del sistema immunitario sia nel versante cellulare sia nel versante umorale. Si ritiene che le IgA generino degli IC circolanti e che questi si depositino quindi nel mesangio. La presenza del segmento J e del frammento secretorio in tali complessi lascia pensare che almeno parte dei complessi contenga IgA polimeriche. Preferenzialmente, si tratta di IgA1 deglicosilate, riconosciute come estranee dall’immunità umorale dell’organismo e persistenti in circolo. Si ha un aumento delle IgA polimeriche, con attivazione della via alternativa del complemento.  
Si tratta di una patologia relativamente frequente nei paesi industrializzati (incidenza: 2-8/106), rappresentando la principale causa di IRC tra le glomerulonefriti: in Europa rappresenta il 20-30% delle glomerulonefriti primitive, in Asia il 30-40%, in America il 20%. Il rapporto M:F è di 2,5:1. Colpisce prevalentemente tra i 10 e i 30 anni di vita. 
Alla biopsia renale si possono osservare: 
- MO: proliferazione mesangiale, i glomeruli evolvono verso la sclerosi, con perdita di cellule e sostituzione con tessuto fibroso. Si hanno depositi di fibrina con un 30-40% di semilune 

- IF: depositi di IgA con range di distribuzione dall’endotelio al mesangio, anche nei glomeruli macroscopicamente sani.  


La proteinuria, se presente, è di entità modesta, non nefrosica, ma nel 5-10% dei casi la patologia può evolvere verso la sindrome nefrosica. Si nota un aumento delle IgA in circolo nel 30-50% dei casi e si riscontrano IC costituiti da IgA. La complementemia è nella norma.  
 
La prognosi è generalmente buona, nel 5-10% dei casi la patologia porta però ad IRC nei primi 5 anni, nel 20-50% dei casi dopo 20 anni. Segni prognostici negativi sono rappresentati da una creatininemia >1,4mg/dl, una proteinuria >1g/die, la presenza di ipertensione e di età avanzata. Criteri istologici di prognosi peggiore secondo la classificazione di Oxford: ipercellularità mesangiale, proliferazione endocapillare, sclerosi glomerulare segmentaria, atrofia tubulare con fibrosi interstiziale. 
Il trattamento è aspecifico e prevede il trattamento dell’ipertensione arteriosa mediante ACE-inibitori, in caso di presenza di lesioni istologiche mediogravi, di corticosteroidi e immunosoppressori (ciclofosfamide – Endoxan Baxter, micofenolato mofetile – Cellcept…). 
 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA 
La glomerulonefrite membranoproliferativa o mesangiocapillare è caratterizzata da aspetti di “duplicazione” e slaminamento dei capillari glomerulari conseguenti all’ispessimento della MBG. A tale quadro consegue proteinuria, fino alla sindrome nefrosica (35%), ipertensione (60%) e IRC lieve con eventuale progressione del danno renale. 
Rappresenta il 5% delle glomerulonefriti primitive ed è una causa di sindrome nefrosica. Le forme idiopatiche sono più frequenti nei bambini, quelle post-epatitiche negli adulti. Si hanno delle IgG dirette contro la convertasi della via alternativa del complemento, che stabilizzano tale enzima, clivando il C3 nativo (C3 nephritic factor). Talvolta si hanno fattori nefritici che agiscono su altre componenti del complemento (C4, C5b-C9). Pertanto, si ha ipocomplementemia C3. Se ne distinguono 3 tipi: 
- Tipo I: presenza di depositi subendoteliali, proliferazione mesangiale e MBG a doppio contorno. Gli IC (C3/IgG/IgM) possono essere presenti in circolo (tipo 1) o formarsi in situ.  

- Tipo II o malattia a depositi densi. Tali depositi, a livello della MBG e mesangiale, sono costituiti da C3. Non si hanno IC circolanti. 

- Tipo III: presenza di depositi (C3/IgG/IgM) subendoteliali e subepiteliali con interruzione della lamina densa. Alcuni Autori la considerano una variante del tipo I. 


Il decorso è lento verso l’IRC terminale (50% a 5 anni, 65% a 10 anni). 
La terapia si differenzia in base all’età del paziente e alla tipologia e gravità della patologia: nei pazienti pediatrici la terapia prevede l’utilizzo di corticosteroidi (40mg/m2/die) in caso di sindrome nefrosica, mentre nella malattia a depositi densi è sempre richiesta l’associazione tra steroide ed ACE-inibitore; nei pazienti adulti la terapia delle forme lievi si avvale esclusivamente di ACE-inibitori, mentre nelle forme gravi l’approccio è combinato (steroide a basse dosi e immunosoppressore – ciclofosfamide – Endoxan Baxter/micofenolato mofetile – Cellcept…). Ovviamente nelle forme secondarie ad epatite virale è fondamentale la terapia eziologica (vedi dopo). 
 
GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE GLOMERULARE 
La glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare è una rara (1/106) glomerulonefrite primitiva dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro la porzione NC1 del collagene IV, costituente della MBG, con comparsa di sindrome nefritica. Spesso si ha una reazione autoimmune diffusa agli alveoli, con alveolite emorragica ed insufficienza respiratoria acuta 
(sindrome di Goodpasture). Fattori precipitanti la risposta autoimmune sono l’esposizione ad inquinanti (idrocarburi, fumo di sigaretta) e le infezioni virali. 
Alla biopsia renale si possono osservare: 
- MO: necrosi glomerulare con proliferazione focale segmentaria e formazione di semilune. 

- IF: depositi lineari a nastro lungo la MBG costituiti da IgG e C3. 


Il trattamento prevede la somministrazione a mesi alterni di corticosteroidi a dosaggio immunosoppressorio (3 giorni ev, poi po) e ciclofosfamide (Endoxan Baxter, schema di Ponticelli). In caso di IRA è necessario il trattamento dialitico (vedi dopo), da interrompersi alla ricomparsa della diuresi. 
 
GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE NON PROLIFERATIVE 
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE SEGMENTARIA 
La glomerulosclerosi focale segmentaria rappresenta il 10-15% delle glomerulonefriti primitive (incidenza 2-10/106), con un rapporto M:F 2:1. Si hanno forme secondarie a mutazioni genetiche (a carico delle molecole della fessura di filtrazione), infezioni virali (HIV, CMV, B19), farmaci, obesità. 
La patologia si manifesta con una proteinuria non selettiva, con sindrome nefrosica nella quasi totalità dei pazienti pediatrici e nella maggior parte dei pazienti adulti. L’ipertensione arteriosa si ha nel 15-45% dei bambini e nel 50-60% degli adulti. In alcuni casi la manifestazione primaria è la microematuria persistente associata all’ipertensione, che richiede un processo di diagnosi differenziale con la nefroangiosclerosi. Già all’esordio il 20-30% dei casi mostra una riduzione della VFG. Se lasciata a sé stessa, evolve in IRC. 
 
La diagnosi è esclusivamente bioptica. Bisogna porre attenzione al fatto che la patologia è focale, pertanto il campione potrebbe non essere rappresentativo. Un campione, per essere adeguato, deve contenere almeno 20 glomeruli. Si possono osservare: 
- MO: sclerosi focale, segmentaria con sinechie alla periferia del flocculo. I nefroni più colpiti sono quelli juxtamidollari. Spesso si ha un interessamento arteriolare con ialinosi subintimale e infiltrazione tubulointerstiziale. 

- IF: depositi granulari di IgM e C3, talora C1q e C4, presenti solo nelle sedi di sclerosi. Per questo motivo molto Autori ritengono i depositi secondari alla sclerosi.  

- ME: fusione dei pedicelli generalizzata, causa di proteinuria non selettiva 


 
La terapia è basata sulla somministrazione di steroidi a dosaggio immunosoppressorio (prednisone Deltacortene-prednisolone-Deltacortenesol 1mg/kg/die) per due mesi e poi a scalare. Il 29% dei bambini e il 17% degli adulti può andare incontro a completa remissione con la terapia corticosteroidea. L’associazione con immunosoppressori (ciclofosfamide – Endoxan Baxter, micofenolato – Cellcept…, ciclosporina – Sandimmun…) può dare remissioni, spesso incomplete e gravate da recidive. Per impedire la progressione è importante il controllo dell’ipertensione con somministrazione di ACE-inibitori e dieta ipoproteica. 
 
NEFROPATIA A LESIONI MINIME 
La nefropatia a lesioni minime è la seconda glomerulonefrite primitiva non proliferativa caratterizzata da sindrome nefrosica. Questa deriva però da una proteinuria altamente selettiva, con perdita di albumina, transferrina, plasminogeno e di antitrombina III (rischio trombotico). Non si ha ematuria e la pressione arteriosa è nei limiti della norma. La VFG è normale o ridotta in seguito all’ipovolemia. 
Rappresenta la principale causa di sindrome nefrosica nel bambino (85-90%), mentre nell’adulto la causa principale è la nefropatia membranosa (vedi dopo); la nefropatia a lesioni minime ne è la causa nel 10-20% dei casi. L’incidenza in età pediatrica è di 2-5/100.000. Il rapporto M:F è di 2:1 in età pediatrica, ma poi le differenze si appianano nell’età adulta.  
Nel 90% dei casi l’eziopatogenesi è ignota (forma idiopatica), nel 10% dei casi è invece secondaria a linfoma di Hodgkin o all’assunzione di farmaci (FANS, sali d’oro, litio, mercapto-propionilglicina). Non si hanno evidenze di coinvolgimento dell’immunità umorale. Nel bambino è spesso associata ad uno stato atopico e ad alcuni aplotipi HLA. L’ipotesi è che una risposta T aberrante, con produzione di citochine permeabilizzanti la membrana di filtrazione glomerulare, venga a instaurarsi per vari motivi. Tale ipotesi è sostenuta dal fatto che la patologia va incontro a remissione spontanea in caso di morbillo, una malattia T-anergizzante, dalla risposta alla terapia corticosteroidea e dall’associazione con patologie come il linfoma di Hodgkin, associate a produzione citochinica intensa. Inoltre, nel siero è stato rinvenuto un fattore permeabilizzante solubile, non ancora identificato. La rimozione dello stesso mediante plasmaferesi porta a remissione della patologia. 
Alla biopsia renale non si possono visualizzare depositi all’IF (la maggior parte delle altre è positiva) né lesioni al MO; al ME si può osservare la retrazione dei pedicelli con la fusione delle membrane podocitarie.  
 
Nel bambino la prognosi è buona se si ha una risposta alla terapia corticosteroidea a dosaggio immunosoppressorio (il primo mese, protratto a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi). Molto raramente si ha una progressione in IRC. Si distinguono casi: 
- corticosensibili, caratterizzati da una risposta completa e persistente 

- corticoresistenti, in caso di proteinuria persistente dopo 8 settimane di terapia nel bambino e 16 settimane nell’adulto 

- corticodipendenti, in caso di iniziale remissione ma pronta recidiva dopo l’interruzione della terapia. 


Nelle forme corticoresistenti e corticodipendenti si può aggiungere un farmaco immunosoppressore (ciclofosfamide – Endoxan Baxter, micofenolato – Cellcept…). Il vero problema è dato dal rischio di infezioni, secondarie sia alla ipogammaglobulinemia da sindrome nefrosica sia alla terapia. 
 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA 
La glomerulonefrite membranosa rappresenta il 20-30% delle glomerulonefriti primitive, caratterizzata da proteinuria non selettiva, spesso fino alla sindrome nefrosica (60% dei casi). Rappresenta, infatti, la principale causa di sindrome nefrosica nell’adulto, mentre è responsabile soltanto di una piccola percentuale di casi di IRC. L’ipertensione è tardiva e si presenta nel 20-30% dei pazienti. È prevalente negli adulti oltre i 30 anni di età, con un’incidenza crescente con l’età (2-14/106 negli adulti) e con rapporto M:F di 3:1. Sembra si abbia un background genetico HLA. 
Alla biopsia renale, la patologia è caratterizzata da depositi subepiteliali (IgG e C3) formati in situ, in assenza di IC circolanti. O si hanno IC a bassa avidità (IC circolanti virtuali) o, più probabilmente, si hanno anticorpi diretti contro antigeni podocitari. Si hanno anche forme secondarie: HBV, HCV, parassiti, autoanticorpi, antigeni neoplastici, sali d’oro, penicillina. Il danno podocitario è mediato dal complesso C5b-C9. Si ha un ispessimento della parete dei capillari glomerulari in assenza di infiammazione, con aumento della proteinuria fino alla sindrome nefrosica. 
Sulla base delle lesioni è possibile effettuare una stadiazione: 
- Stadio 1: pochi depositi subepiteliali, MO nella norma 

- Stadio 2: tanti depositi granulari, intervallati da MBG ispessita (aspetto a dente di pettine) 


- Stadio 3: la MBG ingloba il deposito, con formazione di doppio contorno 

- Stadio 4: gli IC tendono a scomparire e la MBG è ispessita anche 10 volte (sclerosi). 


La ME non ha indicazione dal punto di vista terapeutico.  
L’andamento della malattia è capriccioso, con alternanza di remissioni e riattivazioni. La prognosi è migliore negli adulti: nel 20-25% dei casi si ha remissione, con possibili ricadute. L’IRC si ha nel 20-25% dei casi (terza causa di IRC terminale tra le glomerulonefriti). Fattori prognostici sfavorevoli: 
- proteinuria persistente >6g/24h e iniziale aumento della creatininemia 

- livelli persistentemente elevati di escrezione urinaria di C5b-C9 

- sclerosi glomerulare focale 

- danno tubulointerstiziale 


Nei pazienti a basso rischio (proteinuria <4g/24h) sono sufficienti il controllo pressorio con la somministrazione di ACE-inibitori o sartani, ipolipemizzanti, monitoraggio della proteinuria e della funzionalità renale. Nel trattamento è importante ridurre la proteinuria, si utilizza lo schema di Ponticelli, molto aggressivo (soprattutto gli americani non sono d’accordo). Tale schema prevede la somministrazione a mesi alterni di metilprednisolone 1g ev per 3 giorni (Urbason..) e quindi passaggio a prednisone po 0,5mg/kg/die per 27 giorni (Deltacortene…), seguito da somministrazione di ciclofosfamide (2-3mg/kg/die, Endoxan Baxter). Alternativamente, si possono usare ciclosporina (Sandimmun…) o tacrolimus (Advagraf…). 
 
GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA 
La glomerulonefrite rapidamente progressiva o glomerulonefrite a semilune è una forma di glomerulonefrite proliferativa extracapillare diffusa con sindrome nefritica acuta ad evoluzione rapida verso l’IRC. Il danno è a carico dei podociti e delle cellule della capsula di Bowman ed è caratterizzata dalla formazione di semilune ialine in più del 50% dei glomeruli.  
Essa rappresenta una via comune a numerose patologie renali a differente eziopatogenesi: è importante la diagnosi differenziale tra le forme primitive e le molte altre secondarie, quali la sindrome di Goodpasture, vasculiti sistemiche, LES. Se ne distinguono 3 tipi (la distinzione è importante in quanto l’approccio terapeutico è differente): 
- Tipo I, dovuto alla presenza di anticorpi anti-MBG. Gli anticorpi sono diretti contro la porzione NC1 della catena a3 del collagene IV. In tale categoria è compresa la sindrome di Goodpasture e la forma primitiva renale (vedi prima). 

- Tipo II, da IC circolanti depositati a localizzazione subendoteliale o epiteliale. Si hanno forme idiopatiche, in cui l’antigene è ignoto, e forme secondarie a lupus eritematoso sistemico e porpora di Schönlein-Henoch.  

- Tipo III, extracapillare pauciimmune, per cui all’IF si notano scarsi depositi di immunoglobuline o complemento nei glomeruli. Nel 70-80% dei casi è correlata con la presenza di ANCA, nell’ambito di vasculiti (vedi). 


 Sulla prognosi incide notevolmente l’approccio terapeutico: lasciate a sé, portano inevitabilmente all’uremia terminale. Se tempestivamente trattate, però, hanno una prognosi differente. Nel tipo I si hanno anticorpi in circolo: è opportuno rimuoverli eseguendo una plasmaferesi giornaliera (2-4 l/die), associata ad una terapia immunosoppressoria a base di steroidi, ciclofosfamide (Endoxan Baxter) o azatioprina (Immunoprin…), fino alla scomparsa del titolo anticorpale anti-MBG (7-15gg) e poi protratta per un po’ di tempo per evitare un rebound della produzione anticorpale. È possibile una recidiva nel tempo. Nei pazienti trapiantati si ha un tasso del 10-39% di recidiva. 
Nel tipo II la plasmaferesi non ha alcuna utilità. Si procede quindi alla somministrazione di prednisone (Deltacortene…) a dosaggio immunosoppressorio. Risponde meno alla terapia. 
Nel tipo III il trattamento è simile a quello delle vasculiti. Risponde bene alla terapia corticosteroidea ed immunosoppressoria (70-85% dei pazienti). Sono frequenti le recidive. Spesso si inizia con la ciclofosfamide (Endoxan Baxter) e poi si passa all’azatioprina (Immunoprin). 
 
Nefropatie secondarie a patologie sistemiche 
VASCULITI 
Le vasculiti sono processi infiammatori sistemici che colpiscono la parete vascolare e causano danni ischemici ai tessuti coinvolti. Si distinguono in vasculiti dei vasi di grande, medio e piccolo calibro. Queste ultime coinvolgono frequentemente la vascolarizzazione renale. 
Tra esse sono comprese: 
- vasculiti associate ad anticorpi contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) o granulomatosi di Wegener (95%) – c-ANCA 

o poliangite microscopica – PAM (90%) – p-ANCA 

o sindrome di Churg-Strauss (70%) – p-ANCA 




- vasculiti associate ad immunocomplessi o porpora di Schönlein-Henoch (palpabile) 

o sindrome di Goodpasture (vedi prima) 

o crioglobulinemia (vedi dopo) 





 
Le vasculiti dei piccoli vasi ANCA-associate sono caratterizzate dalla formazione di granulomi necrotizzanti a livello della parete e da una sintomatologia infiammatoria sistemica. Sono patologie del soggetto anziano (65-75aa). 
Gli ANCA sono degli autoanticorpi diretti contro le proteine proteinasi 3 (c-ANCA) e mieloperossidasi (p-ANCA), che vengono esposte sulla superficie dei neutrofili sotto stimolo citochinico. Tali anticorpi mediano il rilascio di sostanze dannose per l’endotelio vascolare da parte dei neutrofili, con necrosi intracapillare e proliferazione extracapillare con formazione di semilune e assenza di depositi visibili all’IF (pauciimmune). 
La granulomatosi di Wegener colpisce in particolare le vie aeree superiori, i polmoni e il rene. La prognosi dipende strettamente dalla risposta alla terapia (50-70% a 5aa vs 5-12 mesi). 
La sindrome di Churg-Strauss è caratterizzata dal riscontro anamnestico di asma grave ed eosinofilia. Frequenti gli accidenti cardiovascolari e cerebrovascolari. 
La poliangite microscopica colpisce vari distretti, spesso i reni e talvolta anche il polmone. 
Si possono avere forme limitate al rene, rapidamente progressive (vedi prima), oppure porpore cutanee, alveoliti emorragiche, mononeuriti multiple. 
La terapia dipende dall’estensione della patologia e dalla gravità della sintomatologia renale, e si avvale dell’associazione di corticosteroidi e ciclofosfamide (Endoxan Baxter), eventualmente secondo lo schema Ponticelli. 
 
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO – LES 
Il lupus eritematoso sistemico è una patologia sistemica autoimmune caratterizzata dall’estrema variabilità di presentazione clinica (eritema malare, rash discoide, fotosensibilità, ulcere orali, sierositi, poliartrite, manifestazioni neuropsichiatriche, alterazioni ematologiche – citopenie, sindrome da anticorpi antifosfolipidi – APS) e dalla presenza di autoanticorpi diretti contro vari antigeni cellulari (ANA, dsDNA, antifosfolipidi) ed IC circolanti. Il rene può essere coinvolto da tale processo autoimmune nella nefrite lupica (30-70% dei casi), dovuta alla deposizione di tali IC in sede glomerulare e alla successiva attivazione della cascata del complemento (ipocomplementemia C3-C4-C1q in corso di malattia attiva). All’IF si può talvolta riscontrare la presenza contemporanea di IgG, IgA, IgM, C3, C4, C1q (“full house”). A tale danno si associa il 
danno microvascolare da APS. Anche a livello renale le manifestazioni sono varie: quasi sempre si ha proteinuria, spesso associata a microematuria. Talora tali quadri si strutturano nelle sindromi nefrosica (30-40%) e nefritica (20-30%). Si ha una riduzione della funzionalità renale e la presenza di un sedimento ricco di cilindri eritrocitari e granulari.  
In caso di tali manifestazioni si ha sempre indicazione all’esecuzione di una biopsia renale, che consente la diagnosi e la classificazione della nefrite lupica: 
- classe I: nefrite lupica mesangiale minima 

- classe II: nefrite lupica mesangiale con alterazioni proliferative 

- classe III: nefrite lupica proliferativa focale e segmentaria, depositi subendoteliali 

- classe IV: nefrite lupica proliferativa diffusa, depositi subendoteliali 

- classe V: nefrite lupica membranosa, depositi subepiteliali 

- classe VI: nefrite lupica sclerosante in fase avanzata 


 
La terapia ha permesso un miglioramento significativo della prognosi, con sopravvivenza a 5 anni del 90%. La prognosi renale peggiore è data dalla nefrite proliferativa diffusa (IV) e dalla presenza di sindrome nefrosica. 
Il trattamento è richiesto nei gradi superiori al II e prevede la somministrazione di una terapia di induzione a base di corticosteroidi a dosi immunosoppressorie associati a ciclofosfamide (Endoxan Baxter), azatioprina (Immunoprin…) o micofenolato mofetile (Cellcept…). Terapie per le forme particolarmente aggressive prevedono la plasmaferesi e la somministrazione di rituximab (Mabthera). Dopo l’induzione della remissione è necessario proseguire con una terapia di mantenimento a base di corticosteroidi o ciclosporina a basse dosi. Fondamentale è il trattamento delle comorbidità. In caso di nefrite lupica avanzata (VI) è indicato il trattamento sostitutivo o il trapianto renale. 
 
MIELOMA MULTIPLO 
Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica caratterizzata dall’espansione di un clone plasmacellulare con immissione in circolo di immunoglobuline monoclonali in elevata quantità. Talvolta si possono avere in circolo anche frammenti di tali immunoglobuline oppure catene leggere o pesanti isolate. Tali molecole, presenti in elevata concentrazione nel plasma, possono causare patologie da accumulo in vari tessuti, tra cui il rene (monoclonal immunoglobulin deposition disease MIDD). Solitamente, all’inizio, il coinvolgimento renale non è clinicamente manifesto ma è riscontrabile solamente mediante l’esecuzione di accertamenti di laboratorio. In un terzo dei casi di mieloma, però, l’IRA rappresenta il sintomo d’esordio della patologia. 
Il rene può essere coinvolto in ogni sua parte: 
- glomerulo: in esso possono depositarsi tutte le paraproteine prodotte e fibrille di amiloide, con danno alla membrana di filtrazione e conseguente proteinuria non selettiva, fino alla sindrome nefrosica. 

- tubuli: si ha un sovraccarico tubulare da parte delle catene leggere monoclonali (proteine di Bence-Jones), con sindrome di Fanconi da alterazione generale dei meccanismi di riassorbimento tubulare (glicosuria, amminoaciduria, fosfaturia, acidosi metabolica, ipouricemia, ipokaliemia). La proteinuria di Bence-Jones, da sovraccarico, può essere di entità notevole e portare alla formazione massiccia di cilindri, che vanno ad ostruire il lume tubulare con conseguente IRA (cast nephropathy). 

- interstizio, in parte anche secondariamente al danno tubulare con retrodiffusione di urina e di paraproteine 


Ci si ricordi che il test dipstick urinario non è efficace nella valutazione della proteinuria di Bence-Jones. Pertanto, risulta necessario eseguire in tali pazienti accertamenti più approfonditi quali la 
valutazione della proteinuria e dell’albuminuria delle 24h, l’esecuzione di un quadro elettroforetico delle proteine urinarie e l’esecuzione di un test di immunofissazione delle stesse per la caratterizzazione della componente monoclonale. Si possono avere vari quadri: la presenza di albuminuria indica un danno glomerulare. In caso di associazione con l’escrezione di ß2-microglobulina, si tratta di una proteinuria mista per alterato riassorbimento tubulare. In caso di prevalenza delle a e delle ß globuline rispetto all’albumina, si tratta di una proteinuria tubulare. In caso di alterato rapporto ./. ed immunofissazione positiva, si tratta di proteinuria da iperafflusso di Bence-Jones. 
Il trattamento prevede la terapia della patologia sottostante con l’obiettivo di ridurre la produzione di paraproteine: desametasone (Capital…), chemioterapici antineoplastici. La prevenzione dell’ostruzione tubulare si basa sull’idratazione del paziente, sull’alcalinizzazione delle urine e sull’astensione dalla somministrazione di diuretici dell’ansa, FANS, ACE-inibitori e sartani. 
In caso di IRA da ostruzione tubulare oltre alla terapia dialitica, qualora necessaria, sono indicate la plasmaferesi, il trattamento dell’ipercalcemia e dell’iperuricemia. 
 
CRIOGLOBULINEMIA 
La crioglobulinemia è un quadro clinico caratterizzato dalla presenza di anticorpi in grado di precipitare a temperature inferiori a 37°C. Si distinguono varie forme a seconda della natura di tali anticorpi: 
- Tipo I: costituito da un’immunoglobulina monoclonale o da una catena leggera monoclonale, in seguito a malattie linfoproliferative per autoaggregazione 

- Tipo II: costituito da IgM monoclonali anti-IgG policlonali, in seguito a patologie autoimmuni, infezioni virali (HCV) o malattie linfoproliferative. Causa vasculite leucocitoclasica con infiltrazione di linfociti B e glomerulonefrite membranoproliferativa (sindrome nefritica associata a proteinuria, IRA) 

- Tipo III: costituito da IgM policlonali anti-IgG policlonali. Anche in questo caso si hanno vasculite leucocitoclasica con infiltrazione di linfociti B e glomerulonefrite membranoproliferativa 


Le forme di tipo I e di tipo III prevedono il trattamento della patologia primaria, mentre le forme di tipo II richiedono una terapia immunosoppressoria eventualmente associata a plasmaferesi e terapia specifica in caso di infezione da HCV (vedi gastroenterologia). 
 
MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE 
Le microangiopatie trombotiche sono la sindrome emolitico-uremica (HUS/SEU) e la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), accomunate dalla presenza di un danno endoteliale, con conseguente attivazione piastrinica e quadro di anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia da consumo e danno d’organo. La prima colpisce prevalentemente il rene, mentre la seconda l’encefalo. Il quadro renale è di una microangiopatia trombotica glomerulare o arteriolare. 
L’HUS tipica è secondaria a infezioni gastrointestinali da E. coli enteroemorragico (9%) o da Shigella per azione tossica delle tossine Shiga e Shiga-like sull’endotelio. Colpisce prevalentemente in età pediatrica ed è la causa principale di IRA in tali pazienti ma tende ad autorisolversi. 
Si hanno forme di HUS atipiche familiari (carenza del fattore H del complemento) o episodiche non collegate a gastroenterite. 
La PTT colpisce prevalentemente individui adulti su base idiopatica (37%) o in seguito ad assunzione di farmaci (chinino, inibitori delle calcineurine, chemioterapici antineoplastici, bevacizumab, antiaggreganti), processi autoimmuni, infezioni, gravidanza e puerperio, in seguito ad un deficit della proteina ADAMTS13, responsabile della scissione dei complessi ad alto peso molecolare del fattore di von Willebrand. 
Il trattamento prevede la plasmaferesi e la somministrazione di plasma fresco a scopo di rifornire il paziente di ADAMTS13 e fattore H esogeni, tranne nel caso della HUS tipica infantile e delle forme neoplastiche. Ad essa si deve associare una terapia corticosteroidea immunosoppressoria in caso di forme autoimmuni. Gli antiaggreganti andrebbero somministrati con cautela (PLTS>50.000/µl). 
 
INFEZIONI VIRALI 
In corso di infezione virale, il rene può essere coinvolto in maniera diretta oppure per deposizione di immunocomplessi. Di particolare importanza sono le nefropatie secondarie ad infezione da HIV (vedi dopo), HCV (crioglobulinemia, vedi prima, altre), HBV (glomerulonefrite membranosa da IC, raramente progressiva, panarterite nodosa HBV-correlata) e le nefropatie da riattivazione di BKV (nefrite interstiziale) e CMV (glomerulonefrite proliferativa mesangiale) in pazienti immunodepressi e trapiantati. 
 
NEFROPATIE ASSOCIATE AD INFEZIONE DA HIV 
L’infezione da HIV può coinvolgere il rene in varia maniera: 
- nefropatia associata a HIV: deriva dall’infezione diretta del parenchima da parte del virus con glomerulosclerosi focale senza depositi ialini e presenza di sclerosi interstiziale; si manifesta con sindrome nefrosica ed insufficienza renale rapidamente progressiva. Rappresenta un’indicazione esplicita all’inizio dell’HAART. Si giova di ACE-inibitori e sartani. Talvolta è opportuno associare una terapia immunosoppressoria con cautela. 

- glomerulonefrite da immunocomplessi HIV-correlata: il quadro clinico è variabile, così come quello istologico (glomerulonefrite proliferativa o membranoproliferativa); può presentarsi con anomalie urinarie isolate, microematuria, proteinuria o ipertensione. Talora si ha sindrome nefritica o nefrosica. La prognosi prevede la progressione a IRC terminale, la terapia si basa su HAART, ACE-inibitori/sartani e brevi cicli di steroidi. 

- Microangiopatia trombotica HIV-correlata: quadro simile all’HUS/PTT 


 
DIABETE MELLITO 
Il diabete mellito (vedi endocrinologia) causa un danno microvascolare renale, mediato almeno in parte dalle proteine iperglicosilate (AGE) e dall’attivazione del SRA locale, risultante nella cosiddetta nefropatia diabetica (20-40% dei pazienti). Inizialmente si ha una microalbuminuria (30-300mg/24h), senza riduzione della VFG, che nel 30% dei casi progredisce verso la condizione clinicamente manifesta. In fase conclamata si ha un quadro di macroalbuminuria (>300mg/24h), che deve essere confermata in almeno tre misurazioni per porre diagnosi. La proteinuria si aggrava quindi in maniera graduale, si ha ipertensione e la funzione renale si riduce fino all’IRC terminale. Ipertensione e proteinuria contribuiscono alla progressione del danno (vedi prima). Sia il quadro subclinico (2-3x) sia quello conclamato (10x) rappresentano un notevole fattore di rischio cardiovascolare indipendente dalla patologia di base. La presenza di nefropatia diabetica, inoltre, aggrava le altre complicanze della malattia quali la retinopatia diabetica, la neuropatia periferica e la dislipidemia. Il controllo glicemico è reso più difficoltoso. 
Istologicamente, si osservano una proliferazione mesangiale ed interstiziale, con ispessimento delle membrane basali del nefrone. Tali alterazioni sono più frequentemente diffuse, ma possono anche presentarsi sotto forma nodulare. Si distinguono quattro classi di nefropatia diabetica sulla base del quadro istologico: 
- Classe I: ispessimento della MBG 

- Classe II: proliferazione mesangiale in meno del 25% dei glomeruli 

- Classe III: sclerosi nodulare (lesioni di Kimmelstiel-Wilson) 

- Classe IV: glomerulosclerosi diabetica avanzata in più della metà dei glomeruli 


 
I pazienti diabetici devono essere valutati per la presenza di microalbuminuria mediante appositi test (non è valido il dipstick urinario) e la funzionalità renale (creatininemia) annualmente in condizioni in cui il fisico non è sottoposto ad eventi stressanti, per diagnosticare il problema sul nascere e rallentarne il più possibile la progressione. In caso di positività, il test deve essere confermato altre due volte nei tre mesi successivi. 
La nefropatia diabetica può essere prevenuta agendo sui suoi fattori di rischio, ovvero l’iperglicemia, la dislipidemia, l’ipertensione e il fumo di sigaretta. Vanno ottimizzati il controllo metabolico e pressorio (in particolare sono indicati gli ACE-inibitori e i sartani). Utile anche l’assunzione di una dieta moderatamente ipoproteica (0,8g/kg) e il controllo idrosalino mediante dieta e diuretici. 
 
Interazioni rene-sistema cardiovascolare 
Le patologie renali influiscono negativamente sulle patologie dell’apparato cardiovascolare e viceversa, per una continua interazione tra i due apparati, che coinvolge vari sistemi neuroormonali (SNA, SRAA, ET, PG, ANP/BNP, ADH). Si parla in questo caso di sindromi cardiorenali, distinte a seconda dell’interessamento primario di uno o dell’altro apparato e della rapidità di insorgenza in: 
- sindrome cardiorenale tipo I: IRA in seguito a peggioramento acuto della funzionalità cardiaca  

- sindrome cardiorenale tipo II: peggioramento progressivo della funzionalità renale in seguito a insufficienza cardiaca cronica 

- sindrome cardiorenale tipo III: danno cardiaco acuto indotto da alterazioni pressorie, metaboliche e neuroormonali secondarie a brusca riduzione della funzionalità renale 

- sindrome cardiorenale tipo IV: scompenso cardiaco e aumentato rischio cardiovascolare secondario a IRC 

- sindrome cardiorenale tipo V: danno contemporaneo della funzionalità di entrambi i sistemi da una patologia sistemica (sepsi, diabete, LES, amiloidosi…) 


 
Segno di questa stretta interazione tra i due apparati è l’influenza esercitata da e su entrambi dall’ipertensione arteriosa sistemica. Essa rappresenta infatti un importante fattore di rischio tanto per le patologie cardiovascolari quanto per le patologie renali. Viene definita come una pressione arteriosa sistolica = 140mmHg o una pressione arteriosa diastolica =90mmHg a riposo, ripetuta almeno tre volte. 
 
 PAS 
 PAD 
 
Ottimale 
 <120 
 <80 
 
Normale 
 120-129 
 80-84 
 
Normale alta 
 130-139 
 85-89 
 
Ipertensione lieve (G1) 
 140-159 
 90-99 
 
Ipertensione moderata (G2) 
 160-179 
 100-109 
 
Ipertensione grave (G3) 
 =180 
 =110 
 
Ipertensione sistolica isolata 
 =140 
 <90 
 

 
Il rene ha un ruolo fondamentale nel controllo a lungo termine della pressione arteriosa e quindi nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa sistemica, in particolare mediante l’attività del SRAA. Si distinguono forme di ipertensione “volume dipendenti”, con espansione della volemia e riduzione dell’attività reninica plasmatica, e forme di ipertensione secondarie a vasocostrizione, con aumento dell’attività reninica plasmatica. 
È importante escludere le forme di ipertensione secondaria, responsabili del 10% delle forme di ipertensione sistemica, per cui è possibile un trattamento della patologia di base. Tra esse si 
ricordano: ipertensione nefroparenchimale e nefrovascolare (vedi dopo), iperaldosteronismo primitivo, sindrome di Cushing, feocromocitoma/ganglioneuroma, distiroidismi, iperparatiroidismo (per tutte queste, vedi endocrinologia), assunzione di farmaci, OSAS. 
In caso di ipertensione arteriosa essenziale è fondamentale la valutazione del profilo di rischio cardiovascolare globale (vedi endocrinologia), mediante le apposite carte del rischio. Esse tengono in considerazione: 
- fattori di rischio tradizionali: valori pressori, pressione pulsatoria, età avanzata (M>55/F>65), abitudine al fumo, dislipidemia (CT>190mg/dl, LDL-C >115mg/dl, HDL-C <40mg/dl M/<46mg/dl F, TG>150mg/dl), IFG (102-125mg/dl), OGTT alterato, obesità addominale (M>102cm/F>88cm), familiarità (M<55aa/F<65aa) 

- danno d’organo: IVSx, IMT carotideo aumentato, PWV aumentata, ABI<0,9, creatininemia 1,3-1,5mg/dl M / 1,2-1,4mg/dl F, VFG<60ml/min, microalbuminuria 

- diabete mellito (glicemia a digiuno =126mg/dl x 2 volte, OGTT =200mg/dl, HbA1c=6,5%) 

- sindrome metabolica (vedi endocrinologia) 

- malattia cardiovascolare (ictus, TIA, IMA, angina, rivascolarizzazione, scompenso cardiaco, vasculopatia periferica, retinopatia avanzata) o renale (nefropatia diabetica, creatininemia M>1,5mg/dl F>1,4mg/dl, proteinuria >300mg/24h) 


Il trattamento prevede la correzione dei fattori di rischio mediante modificazioni dello stile di vita (cessazione del fumo e riduzione del consumo di alcol, calo ponderale, attività fisica regolare, restrizione sodica) e terapia farmacologica (farmaci ipolipemizzanti, controllo glicemico). Per quanto riguarda i valori pressori, essi dovrebbero essere mantenuti al di sotto del grado di ipertensione lieve o, nei pazienti con insufficienza renale, al di sotto del grado di pressione normale-alta. La scelta dei farmaci da utilizzare deve tenere conto del quadro clinico complessivo del paziente. Preferibile l’associazione ACE-inibitore/sartanico + calcioantagonista. In terza battuta, è indicata l’aggiunta di un diuretico, solitamente tiazidico. Nel 10-20% dei casi la terapia di associazione con tre farmaci non è comunque in grado di controllare appieno i valori pressori. 
(Per ulteriori informazioni sul controllo del rischio CV globale, in particolare sulla sindrome metabolica, vedi endocrinologia) 
 
IPERTENSIONE NEFROPARENCHIMALE 
È la più comune causa di ipertensione secondaria (2-5% del totale). Essa è mediata dalla riduzione della natriuresi e dalla conseguente ritenzione idrica con aumento della volemia e stimolo vasocostrittore sistemico (scambio Na+/Ca2+ a livello vascolare, iperattività SRAA e SNA). Inoltre, come si è già detto, l’ipertensione sistemica è uno dei meccanismi di mantenimento e progressione del danno renale, indipendentemente dalla rimozione della causa scatenante la patologia. Il controllo pressorio è pertanto fondamentale nel rallentamento della progressione della patologia renale, in special modo nei pazienti con proteinuria. Questo dovrebbe essere ottenuto mediante farmaci attivi sul SRAA quali ACE-inibitori e sartani (target <130/80mmHg) con diuretici potassio-disperdenti. 
 
IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE 
In tale quadro patologico, la presenza di una stenosi emodinamicamente significativa (=75%) dell’arteria renale (spesso su base aterosclerotica, talora per displasia fibromuscolare) causa una riduzione della perfusione del parenchima renale, con conseguente riduzione del filtrato, iperattivazione cronica del SRAA e ipertensione arteriosa sistemica refrattaria alle terapie, con peggioramento della funzione renale in seguito a terapia con ACE-inibitori o sartani. Su questo quadro si può inserire un danno renale ischemico (nefropatia ischemica) e conseguente nefroangiosclerosi (degenerazione ialina delle arteriole afferenti con necrosi fibrinoide e sclerosi glomerulare focale). La diagnosi viene effettuata mediante valutazione ecocolordoppler, 
scintigrafia renale con test al captopril (Acepress, Capoten…) o arteriografia renale (se indicazione al trattamento percutaneo). Si noti che ogni riscontro di stenosi dell’arteria renale impone la valutazione del rischio aterosclerotico di altri distretti. 
Non sono disponibili ad oggi linee guida valide per indirizzare la decisione verso un approccio di rivascolarizzazione (percutanea con stenting) oppure di terapia medica. 
 
Nefriti tubulointerstiziali 
Sono processi infiammatori coinvolgenti l’interstizio renale e le cellule tubulari in seguito a danno di varia natura. A seconda del decorso temporale, si distinguono forme acute e forme croniche. 
 
NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI ACUTE 
Sono frequentemente causa di IRA, in poco meno della metà dei casi tale da necessitare di supporto dialitico (vedi dopo). Sono principalmente dovute all’assunzione di farmaci nefrotossici (80%), oppure possono conseguire ad eventi infettivi. 
Tra le nefriti interstiziali acute da farmaci, le più frequenti sono quelle dovute a FANS e antibiotici (penicilline e cefalosporine in primis). Tali molecole stimolano in maniera diretta o indiretta una risposta immunitaria, con formazione di un infiltrato linfomonocitario ed edema interstiziale. Questa situazione causa la degenerazione dell’epitelio tubulare e la deposizione di collagene. I FANS danneggiano anche i podociti glomerulari, con conseguente proteinuria nefrosica. 
Si hanno leucocituria (nella metà dei casi eosinofila), ematuria, modesta proteinuria tubulare. La funzione tubulare compromessa non permette il corretto riassorbimento di amminoacidi ed urina. 
Il trattamento prevede la sospensione del farmaco nefrotossico e la somministrazione di glucocorticoidi (prednisolone – Deltacortenesol… 250-500mg/die ev x 3gg . prednisone – Deltacortene… 1mg/kg/die po e a scalare). 
Le nefriti tubulointerstiziali acute infettive possono avere causa virale (Hantavirus, Poliomavirus, CMV), spesso in pazienti immunodepressi e trapiantati, oppure causa batterica (pielonefrite acuta: E. coli, Proteus, Klebsiella). Mentre le prime sono causa di un rapido declino della funzionalità renale, le seconde non causano riduzione del filtrato glomerulare e, se trattate in maniera appropriata, non lasciano strascichi. 
 
NEFRITI TUBULOINTERSTIZIALI CRONICHE 
Sono patologie accomunate da un decorso lento ma progressivo verso l’IRC, senza sintomi di rilievo. Gli agenti eziologici possono essere svariati, ma causano tutti un infiltrato linfomonocitario con conseguente fibrosi dell’interstizio e degenerazione dell’epitelio tubulare, con conseguente riduzione delle dimensioni dei reni. A seconda del tratto del nefrone interessato si avranno problemi di riassorbimento (sindrome di Fanconi: glicosuria, bicarbonaturia, iperuricuria, iperfosfaturia, aminoaciduria, acidosi tubulare) o problemi di concentrazione delle urine e dell’equilibrio acido-base e sodio-potassio. 
L’eziologia, come detto, può essere delle più varie: 
- assunzione di farmaci: FANS (danno tossico-ischemico con necrosi papillare), sali di litio (diabete insipido nefrogenico), inibitori della calcineurina (fibrosi interstiziale a bande e danno vascolare), chemioterapici antineoplastici (cisplatino, ciclofosfamide, nitrosuree) 

- intossicazione da metalli pesanti: piombo (sindrome di Fanconi, gotta saturnina), cadmio 

- intossicazione da erbe cinesi e dei Balcani da presenza di acido aristolochico, con rapida progressione verso IRC terminale e maggiore rischio neoplastico uroteliale 

- malattie sistemiche: sarcoidosi (da iperproduzione di vitamina D e ipercalcemia), sindrome di Sjögren, ipokaliemia cronica (danno all’epitelio tubulare prossimale), ipercalcemia (IRA 


da danno diretto e ischemico o per deposizione interstiziale di sali di calcio), iperuricemia (depositi tubulointerstiziali di cristalli di acido urico, con ipertensione e gotta) 

- reflusso vescicoureterale (vedi urologia): la presenza di pielonefriti croniche o ricorrenti è causa di danno con compromissione della capacità di concentrazione urinaria (ipernatriuria, iperkaliemia), si può avere proteinuria glomerulare tardiva. Tuttavia, anche il reflusso di per sé sembra essere causa di danno tubulare con formazione di cicatrici parenchimali nel rene 

- alterazioni genetiche ereditarie: malattia cistica della midollare, nefropatia iperuricemica familiare giovanile. Entrambe progrediscono verso l’IRC. 


 
Nefropatia ostruttiva 
Deriva da un ostacolo al deflusso di urina a livello di un qualunque punto delle vie urinarie. Le cause possono essere varie: ipertrofia prostatica benigna, prolasso uterino, nefrolitiasi, neoplasie uroteliali e non, esiti cicatriziali (vedi urologia). 
Questa condizione di ostacolato deflusso causa una dilatazione delle cavità a monte, con un quadro di idroureteronefrosi (mono- o bilaterale a seconda della sede dell’ostruzione), con riduzione della pressione di filtrazione glomerulare e riduzione del flusso ematico renale. 
In caso la totalità del parenchima renale sia colpita, si avrà un quadro di IRA, altrimenti la sintomatologia è sfumata e può non permettere la diagnosi tempestiva, ovvero quella che permette la rimozione della causa della stasi urinaria con ripristino del parenchima a monte (<6 settimane dall’inizio della patologia). Si noti che in seguito alla risoluzione dell’ostruzione si ha una fase di poliuria transitoria. 
 
Nefropatie ereditarie 
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA DOMINANTE – ADPKD 
Si tratta della patologia ereditaria monogenica più frequente (1/1000), caratterizzata dalla formazione di cisti multiple a livello renale, epatico, pancreatico e meningeo. Frequenti anche il prolasso della valvola mitrale (25%) e la presenza di aneurismi congeniti (8%). Le mutazioni coinvolgono uno dei due alleli dei geni PKD-1 (85%) e PKD-2 (15%, non presenza di cisti multiple dei dotti biliari), codificanti per proteine coinvolte nella regolazione della proliferazione e differenziazione dell’epitelio tubulare regolata dal flusso di urina. Una seconda mutazione, acquisita, causa il sovvertimento della struttura dei tubuli renali. 
I reni si manifestano enormemente aumentati di volume e con contorni bozzuti per la presenza di cisti multiple (criteri diagnostici: <30aa 2+; 30-59aa 2+2; >60aa 4+4), con conseguente compressione delle strutture circostanti (vena cava inferiore ed intestino). Frequentemente si hanno dolore lombare, macroematuria e ipertensione. È aumentato il rischio di infezioni urinarie ricorrenti e nefrolitiasi. La metà dei pazienti va incontro a IRC terminale, probabilmente per compressione del parenchima funzionante da parte delle cisti. 
Non si hanno terapie se non la dieta iposodica, la terapia antiipertensiva e l’astensione dall’assunzione di metilxantine (caffè, tè, cioccolato). 
 
MALATTIA DEL RENE POLICISTICO AUTOSOMICA RECESSIVA – ARPKD 
Si tratta di una patologia ereditaria (incidenza 1/20.000-40.000) caratterizzata da dilatazione renale per la presenza di numerosissime cisti midollari, senza deformazione dell’organo, ed ectasia biliare. Le mutazioni coinvolgono il gene PKHD1. La diversa espressività della patologia porta alla presenza di forme prenatali (gravi, mortali), pediatriche (IRC progressiva precocemente fino a stadi terminali, ipertensione portale). Le uniche soluzioni sono la dialisi o il trapianto di rene. 
 
ALTRE PATOLOGIE CISTICHE RENALI EREDITARIE 
- nefronoftisi (AR) e malattia cistica midollare (AD), con cisti midollari ed evoluzione rapida verso l’IRC 

- sclerosi tuberosa, AD, caratterizzata dalla formazione di amartomi multipli, con sviluppo di crisi comiziali, ritardo mentale, neoplasie renali (angiomiolipomi, carcinomi renali, vedi urologia). 

- malattia di Von Hippel-Lindau, AD, con sviluppo di neoplasie multiple (rene, occhio, SNC, pancreas). 


 
GLOMERULOPATIE EREDITARIE 
SINDROME DI ALPORT 
Si tratta di una patologia ereditaria (nella maggior parte dei casi X-linked) causata da mutazioni delle catene del collagene di tipo IV, con conseguente alterazione della MBG e quadro clinico caratterizzato da ematuria precoce, proteinuria ed IRC progressive. Inoltre, sono colpiti l’orecchio interno in circa la metà dei casi (sordità neurosensoriale giovanile) e l’occhio in un terzo dei casi. 
 
MALATTIA DI FABRY 
Si tratta di una patologia ereditaria X-linked causata da mutazioni del gene della a-galattosidasi, con accumulo di sfingolipidi a livello di cuore (cardiopatia ischemica), rene e sistema nervoso (disautonomia). Il danno renale si manifesta in età giovanile con proteinuria, presenza di corpi ovalari grassi nel sedimento e talvolta microematuria. È possibile la terapia con somministrazione di enzima ricombinante (agalsidase alfa – Replagal, agalsidase beta – Fabrazyme). 
 
PODOCITOPATIE 
Sono patologie ereditarie caratterizzate da un’alterazione della struttura podocitaria ed in particolare della fessura di filtrazione, con conseguente proteinuria nefrosica precoce. Si trattano con il trapianto renale. Si distinguono varie forme: 
- sindrome nefrosica congenita finlandese, AR, dovuta a mutazione del gene NPHS1 codificante per la nefrina (vedi prima), con sindrome nefrosica congenita corticoresistente.  

- sindrome nefrosica corticoresistente, AR, dovuta a mutazione del gene NPHS2 codificante per la podocina (vedi prima), con sindrome nefrosica infantile corticoresistente ed evoluzione verso glomerulosclerosi focale e segmentaria. 

- sindrome di Denys-Drash e sindrome di Fraser, AD, dovute a mutazione del gene WT1 con pseudoermafroditismo maschile, nefropatia glomerulare rapidamente ingravescente (infantile/giovanile) e predisposizione allo sviluppo di neoplasie (tumore di Wilms/gonadoblastoma). 

- glomerulosclerosi focale e segmentaria, AD, gruppo di patologie ad esordio giovanile con proteinuria ingravescente 


 
TUBULOPATIE EREDITARIE 
SINDROME DI FANCONI 
Si tratta di un disturbo del riassorbimento a livello tubulare prossimale, che può anche essere acquisito (MM, amiloidosi, 6-MP, tetracicline scadute, ipovitaminosi D, vedi prima). La forma ereditaria è una patologia AR caratterizzata da glicosuria, iperfosfaturia, aminoaciduria, bicarbonaturia (acidosi tubulare tipo II), iperuricuria, ipokaliemia ed iponatriemia. 
 
TUBULOPATIE IPOKALIEMICHE CON PERDITA DI SALI 
Comprendono la sindrome di Gitelman (AR, mutazioni dei canali sensibili ai tiazidici) e la sindrome di Bartter (AR, mutazioni dei canali sensibili alla furosemide): entrambe si presentano con ipokaliemia iperkaliurica (con conseguente ipoaldosteronismo) e alcalosi metabolica ipocloremica. L’ipercalcemia può causare nefrocalcinosi o condrocalcinosi. La pressione arteriosa è normale o bassa. La sindrome di Bartter tende a presentarsi già in utero con manifestazioni gravi, mentre la sindrome di Gitelman è moderata nelle manifestazioni cliniche. 
La patologia può giovarsi della somministrazione di diuretici risparmiatori del potassio, quali lo spironolattone (Aldactone…). Inoltre, gli inibitori delle cicloossigenasi (indometacina – Metacen…) sono utili nella sindrome di Bartter. Può essere necessaria supplementazione di sali (K+/Mg2+). 
 
ALTRE TUBULOPATIE EREDITARIE 
La sindrome di Liddle è caratterizzata da un’iperattività dei canali ENaC, con conseguente incremento del riassorbimento di sodio, ipertensione, alcalosi metabolica, ipokaliemia in condizioni di ipoaldosteronismo e iporeninismo. La patologia si giova dei diuretici potassio risparmiatori (amiloride e triamterene). 
La sindrome di Gordon è una patologia AD caratterizzata da ipertensione, iperkaliemia ed acidosi metabolica ipercloremica. Il trattamento prevede la somministrazione di tiazidici o diuretici dell’ansa. 
 
Rene in gravidanza [in più] 
Durante la gravidanza si assiste ad un notevole riassestamento delle funzioni renali, correlato all’espansione dei volumi circolanti e alla vasodilatazione periferica diffusa, con riduzione della pressione arteriosa sistemica. Si ha iperattivazione del SRAA e della secrezione di ADH; la VFG aumenta precocemente durante la gravidanza, raggiungendo il massimo durante il 2° trimestre. 
Di particolare importanza per la salute materno-infantile durante la gestazione è il riscontro di un aumento dei valori pressori arteriosi, distinguibile in: 
- preeclampsia: caratterizzata da ipertensione (>140/90mmHg), proteinuria (>300mg/24h) dopo la 20aEG in paziente precedentemente normotesa (se già ipertesa, si parla di preeclampsia sovrapposta). Deriva da un danno endoteliale glomerulare, con edema cellulare e obliterazione del lume capillare. Rappresenta un quadro di rischio, se non trattata, per lo sviluppo di convulsioni e perdita di coscienza per la madre (eclampsia). Si può avere sindrome HELLP (hemolysis, 

elevated liver enzymes, low platelet count). Essendo una sindrome che mette in rischio madre e feto, è necessaria l’ospedalizzazione e la programmazione del parto 

- ipertensione gestazionale: ipertensione di nuovo riscontro nella seconda parte della gravidanza in assenza di proteinuria, con successivo ritorno a valori pressori nella norma durante il puerperio 


Il trattamento dell’ipertensione varia durante la gravidanza. In caso d’ipertensione preesistente, essa tende a risolversi spontaneamente durante la gestazione per la vasodilatazione generalizzata. È importante sospendere il trattamento (ACE-inibitori e sartanici sono potenzialmente teratogeni). In caso di preeclampsia bisogna instaurare una terapia ipotensivante che può essere a base di a-metildopa, calcioantagonisti, idralazina ev, labetalolo ev. In caso di sindrome HELLP è indicata la somministrazione di plasma o la plasmaferesi. In caso di crisi eclamptica, le convulsioni devono essere trattate con magnesio solfato ev, eventualmente antagonizzabile con calcio gluconato. 
Nefropatie preesistenti influenzano anche la gravidanza incidente. In particolare si hanno un aumentato rischio di complicanze materno-infantili e un possibile aggravamento della nefropatia sottostante. Si può avere anche una riacutizzazione di nefropatia lupica in remissione. Il trapianto non rappresenta una controindicazione assoluta alla gravidanza ma espone a maggior rischio la paziente. Inoltre, numerosi farmaci antirigetto sono controindicati in gravidanza. La dialisi riduce la fertilità e la possibilità che un’eventuale gravidanza possa essere portata a termine. 
 
Rene e vecchiaia [in più] 
Con il passare degli anni, si ha una graduale erosione della capacità di filtrazione del rene, con una perdita media di VFG di 1ml/min ogni anno dopo i 40 anni. Il rene va incontro a nefrosclerosi, in particolare come risultato delle patologie cardiovascolari tipiche dell’anziano. La distinzione tra patologia e fisiologia dell’invecchiamento è pertanto difficoltosa. Segni indubbi di nefropatia sono l’ematuria, la proteinuria, l’IRA/IRC e le gravi alterazioni del parenchima renale. Si noti che la riduzione parafisiologica del filtrato glomerulare non inficia la qualità di vita dell’individuo, in quanto le necessità metaboliche dello stesso sono ridotte (non si ha il quadro clinico di IRC). Il rene dell’anziano, tuttavia, risulta essere meno adattabile agli eventi acuti del rene giovanile (maggiore incidenza di IRA e di alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acido-base in risposta a cambiamenti bruschi degli assetti ionici). 
 
Insufficienza renale acuta – IRA 
L’insufficienza renale acuta è una condizione clinica definita come una riduzione della funzione renale in un breve lasso di tempo (ore o giorni). Ci si ricordi sempre che si può avere un’IRA su un danno renale cronico. Le funzioni compromesse sono l’equilibrio del catabolismo azotato e dell’omeostasi idroelettrolitica. Si hanno quindi un aumento dell’azotemia, ritenzione idrica con edemi improntabili e acidosi metabolica conseguente al mancato riassorbimento e rigenerazione dei bicarbonati da parte del rene. Il paziente si presenterà pertanto polipnoico nel tentativo di compensare tale acidosi; questo non sarà possibile in caso di edema polmonare. L’iperkaliemia può portare anche all’arresto cardiaco o a gravi aritmie. 
Si tratta quindi di un paziente fortemente critico, caratterizzato da un aumento della creatininemia di 0,5 mg/dl rispetto ad un valore preesistente (v.n. 0,8-1,2 mg/dl). In caso di IRC si definisce IRA un aumento della creatininemia del 50% rispetto al valore basale. 
St 
 CrS 
 VU <0,5ml/kg/h 
 
1 
 .0,3mg/dl 
 6h 
 
2 
 .200-300% 
 12h 
 
3 
 .>300%/CrS=4mg/dl 
 24h/anuria 12h 
 

È difficile valutare la reale incidenza di IRA all’interno della popolazione, data la variabilità della sua presentazione clinica, fino a casi non manifesti. L’incidenza aumenta notevolmente nei pazienti anziani e nei soggetti ricoverati in rianimazione (quadro di insufficienza multiorgano), cardiochirurgia, chirurgia dell’aorta addominale. 
I fattori di rischio per sviluppare un’IRA sono: 
- età avanzata (comorbidità, perdita di funzione renale graduale con l’età) 

- deplezione di volume e uso di diuretici 

- cardiopatie o IRC di grado moderato 

- diabete mellito 

- proteinuria 

- mieloma multiplo 


 
L’IRA si può distinguere in: 
- IRA prerenale o funzionale (40-70%), derivante da un’insufficiente irrorazione del rene. 

- IRA renale o parenchimale o organica (10-50%), conseguente a: o Necrosi tubulare acuta (70-80%), su base ischemica (50%) o tossica (35%) 

o Nefrite interstiziale (10%) 

o Alcune glomerulonefriti (5%) 




- IRA postrenale o ostruttiva (10%), per un ostacolo che impedisce il deflusso delle urine 


 
IRA PRERENALE 
L’IRA prerenale o funzionale rappresenta la forma più frequente di IRA (40-70%), soprattutto nell’anziano che beve poco, assume una politerapia ed è andato incontro a condizioni aggravanti (febbre, vomito, diarrea). Tutte queste circostanze causano una deplezione di volume, con caduta di pressione idrostatica a livello dei capillari glomerulari e riduzione della pressione di filtrazione e quindi della VFG. 
Altri fattori che possono essere causa di IRA prerenale sono: 
- emorragia: in particolare, se il paziente è stato sottoposto ad un intervento, nei due giorni successivi ad esso bisogna porre attenzione ad una possibile emorragia interna causa di IRA 

- shock, in particolare scompenso cardiaco e sepsi, per riduzione del volume circolante efficace 

- stati edematosi (scompenso cardiaco, cirrosi con sindrome epatorenale, sindrome nefrosica), con spostamento dell’acqua verso il terzo spazio 


La diagnosi differenziale dell’IRA prerenale dalle altre cause di IRA è fondamentale perché in questo caso il ripristino di una perfusione adeguata a livello renale con risoluzione del quadro emodinamico (espansione plasmatica, sostegno del circolo, ripristino della pressione oncotica) permette una pronta ripresa della funzionalità renale. 
 
L’autoregolazione renale è efficace per pressioni arteriose sistoliche che vanno da un minimo di 80mmHg a un massimo di 180mmHg e permette il mantenimento di una normale VFG. Ad essa contribuiscono il riflesso miogenico dell’arteriola afferente e il feedback tubuloglomerulare con produzione di renina. 
I mediatori vasocostrittori a livello renale sono: 
- angiotensina II, mediante i recettori AT1, soprattutto a livello dell’arteriola efferente (evitare gli ACE inibitori e i sartani, in particolare in caso di stenosi dell’arteria renale) 

- adenosina, mediante i recettori A1, soprattutto a livello dell’arteriola afferente 

- adrenalina, mediante i recettori a1, soprattutto a livello dell’arteriola afferente 


I mediatori vasodilatatori a livello renale sono: 
- ossido nitrico, con livelli basali che permettono il mantenimento della filtrazione glomerulare 

- prostaglandine (PGE2, PGI2) e bradichinina, soprattutto a livello delle arteriole afferenti, attenuano gli effetti dell’AT-II e del sistema simpatico (evitare i FANS). 


L’autoregolazione è compromessa in vasculopatie renali quali la nefropatia diabetica e la nefroangiosclerosi e durante la gravidanza. 
 
In caso di IRA prerenale si attivano tali meccanismi compensatori (SRAA) e il tubulo riassorbe il sodio più che può per cercare di ripristinare il volume circolante di acqua, si avranno quindi poche urine iperosmolali (>500mOsm/kg, p.s. 1,020-1,030). Nell’IRA prerenale la natriuria è bassissima (<20mEq/l). È fondamentale pertanto la valutazione della concentrazione di sodio e potassio nelle urine, anche su un campione estemporaneo. Se si somministra del diuretico (in particolare furosemide – Lasix…) prima di aver effettuato tale valutazione, non si può più effettuare una diagnosi differenziale affidabile. 
 
La terapia dell’IRA prerenale è un ripristino della volemia efficace. In un paziente cirrotico si possono somministrare albumina o vasocostrittori splancnici (terlipressina - Glipressina). Nella sindrome nefrosica viene somministrata albumina. Nell’insufficienza cardiaca non si hanno possibilità di intervento immediato, bisogna agire sul cuore mediante farmaci inotropi positivi e antiaritmici, somministrare diuretici ed eventualmente instaurare la dialisi. 
Il trattamento deve essere tempestivo, in quanto  le cellule tubulari del segmento S3 del TCP e del tratto ascendente dell’ansa di Henle hanno un’elevata richiesta di ossigeno per riassorbire il sodio e sono le prime che, in caso di ischemia protratta, vanno incontro ad apoptosi o necrosi, con conseguente passaggio da IRA prerenale a IRA parenchimale. 
 
IRA RENALE 
L’IRA renale o parenchimale o organica consegue a un interessamento diretto del tessuto renale, con conseguente perdita della funzionalità d’organo.  
Come già detto, può conseguire a necrosi tubulare acuta (NTA) su base ischemica o su base tossica, oppure a nefrite interstiziale (vedi prima) o da glomerulonefriti e vasculopatie (nel bambino, la causa più frequente è la microangiopatia trombotica HUS/PTT, vedi prima). 
 
La NTA ischemica rappresenta la principale causa di IRA parenchimale nei pazienti adulti ricoverati. Nella maggior parte dei casi consegue a cause prerenali o microvascolari, per aumento relativo del tono vasocostrittore. Si ha un danno iniziale alle cellule endoteliali e alle cellule muscolari lisce vascolari, con aumento dell’espressione di fattori di adesione (ad es. ICAM-1) per i leucociti, che si accumulano nello spazio interstiziale e rilasciano fattori dannosi per i vasi ed i tubuli. Nelle cellule tubulari (in particolare del TCP e del tratto discendente dell’ansa di Henle) si ha perdita del citoscheletro, dell’orletto a spazzola e della polarità, con conseguente apoptosi o necrosi delle cellule epiteliali tubulari, che desquamano nel lume, ostruendolo.  
Il tubulo si trova quindi incapace di riassorbire il sodio, con presenza di natriuria nella norma. La preurina retrodiffonde con mancata escrezione dei prodotti finali del metabolismo e le urine saranno a bassa osmolalità (<350mOsm/kg) e avranno un peso specifico simile al plasma (1,010). 
 
La NTA tossica consegue all’assunzione di sostanze nefrotossiche quali aminoglicosidi (meglio in monosomministrazione), chemioterapici antineoplastici (in particolare il cisplatino, TCD/DC), mezzi di contrasto iodati (danno diretto e ischemico), mioglobina (da rabdomiolisi), proteine di Bence-Jones (vedi prima). Il dosaggio dei farmaci potenzialmente nefrotossici andrebbe aggiustato in base alla VFG. La prevenzione del danno da mezzo di contrasto iodato si basa sull’idratazione a base di bicarbonato di sodio 1ml/kg/ora per 6 ore prima e 6 ore dopo la procedura e sulla somministrazione di N-acetilcisteina (Fluimucil…). Nella rabdomiolisi è fondamentale la diuresi forzata con alcalinizzazione delle urine. 
 
L’intensa infiltrazione leucocitaria e la successiva deposizione di tessuto fibroso presenti nella nefrite interstiziale (da farmaci o infettiva, vedi prima) e in alcune glomerulonefriti (gnf acuta postinfettiva, gnf extracapillare a semilune, HUS/PTT, vedi prima) causano una riduzione notevole della funzionalità renale acuta, con conseguente quadro di IRA. 
 
Come già detto, la diagnosi differenziale con l’IRA funzionale è fondamentale, in quanto il quadro clinico di tali pazienti non si giova del ripristino della volemia, ma richiede spesso l’ausilio del trattamento sostitutivo dialitico, in attesa che il tubulo rigeneri. Virtualmente, tutte le NTA possono rigenerare, di fatto rigenerano nell’86% dei casi entro 2-3 settimane. 
Bisogna comunque ricordarsi che l’IRA parenchimale non coinvolge tutti i nefroni o, comunque, essi non si trovano tutti nello stesso stato patologico: si può pertanto avere ancora una diuresi e quindi uno spazio terapeutico per la somministrazione di farmaci diuretici. La dialisi è giustificata su quadri di iperkaliemia grave (=7mEq/l), acidosi o IRA anurica. 
Il recupero della funzione renale è dato dalla proliferazione delle cellule sopravvissute e dall’arrivo di precursori midollari, che possono trasformarsi in cellule tubulari (questo dato proviene dall’osservazione che nei trapianti con rene da femmina a maschio, si possono riscontrare cellule tubulari con corredo cromosomico XY). 
I tubuli rigenerati, però, non sono in grado di svolgere le loro funzioni in maniera compiuta da subito. Pertanto, quando riprende la diuresi, bisogna monitorare frequentemente tali pazienti, almeno 2 volte al giorno, in quanto si può avere perdita di acqua ed elettroliti, con conseguente disidratazione ed ipokaliemia (rischio di aritmie cardiache). Bisogna anche ridurre la dose di diuretico, in quanto può aggravare l’ipokaliemia, ed interrompere la dialisi, che comunque comporta una tempesta citochinica con danno parenchimale. 
 
IRA POSTRENALE 
L’IRA postrenale o ostruttiva si verifica raramente, qualora i reni non possano più eliminare l’urina per un’ostacolo al deflusso della stessa (vedi urologia). Tra le cause più frequenti di IRA postrenale si hanno le patologie prostatiche (IPB e carcinoma della prostata) e il prolasso uterino, causa di idronefrosi bilaterale, e la presenza di calcolosi urinaria ostruente in pazienti monorene o, raramente, in forma bilaterale. Altre cause sono neoplastiche, soprattutto sarcomi retroperitoneali e fibrosi retroperitoneale idiopatica. Altre cause meno frequenti sono la vescica neurogena e la ritenzione urinaria acuta da farmaci, oppure la necrosi papillare. 
Il trattamento deve prevedere la rimozione dell’ostacolo, in particolare nel caso di ostruzioni uretrali bisogna avvalersi in prima istanza della cateterizzazione vescicale. La vescica repleta e le vie urinarie distese devono essere svuotate lentamente per evitare un’emorragia ex vacuo. Successivamente, è necessario uno stretto monitoraggio del paziente, in quanto si ha poliuria con perdita di elettroliti. 
 
Insufficienza renale cronica - IRC 
Nell’insufficienza renale cronica, diversamente dall’IRA, si ha una compromissione permanente di tutte le funzioni renali, conseguente ad un danno renale irreversibile, con perdita di una quota rilevante di nefroni. L’IRC si sviluppa lentamente, in maniera ingravescente nel tempo, fino a raggiungere lo stato di uremia, quando la VFG è <15ml/min. Con la riduzione della VFG alcuni prodotti organici non riescono a essere eliminati e si accumulano in circolo. Inoltre, si ha un’alterazione della funzione endocrina del rene (vedi dopo). 
Secondo la K/DOQI della National Kidney Foundation, l’IRC è una condizione persistente (=3 mesi) di riduzione della VFG a <60 ml/min. La valutazione della VFG sulla base della clearance della creatinina o sulla stima basata sulla sola creatininemia (formula di Cockroft-Gault, MDRD, vedi prima) permette la gradazione dell’IRC: 
 
G 
 VFG (ml/min) 
 Severità 
 Approccio terapeutico 
 
1 
 =90 
 danno renale =/.FG 
 Trattamento delle comorbidità 
 
2 
 60-89 
 danno renale .FG 
 Valutare la progressione 
 
3 
 30-59 
 IRC moderata 
 Valutare le complicanze 
 
4 
 15-29 
 IRC grave 
 Preparazione al trattamento sostitutivo 
 
5 
 <15 
 IRC terminale 
 Trattamento sostitutivo 
 

 
Tuttavia, nello stadio 5 la stima della clearance della creatinina è imprecisa, in quanto al ridursi del filtrato glomerulare diventa preponderante l’attività di secrezione tubulare della creatinina. Si utilizza pertanto la media aritmetica della clearance della creatinina e della clearance dell’urea. 
Le cause di IRC sono: 
- Nefropatia diabetica 

- Glomerulonefriti 

- Nefropatie vascolari, nefroangiosclerosi 

- Malattia del rene policistico 

- Pielonefriti croniche 


Si stima che circa l’80% delle IRC non sia noto. Tale quadro, infatti, mina l’organismo senza dare segno di sé, o dando sintomi totalmente aspecifici. Nel 10% circa della popolazione adulta, tra la 5a e la 6a decade, si ha un grado variabile di IRC. 
L’incidenza dell’IRC terminale in Europa è di 135/1.000.000. Si hanno circa 9000 nuovi pazienti all’anno in Italia che iniziano il trattamento dialitico. Sempre in Italia, vengono eseguiti circa 1500-1600 trapianti di rene l’anno. Ogni paziente in dialisi ha un costo per il trattamento e per le comorbidità, che nel complesso di tutti i pazienti rappresenta il 3% della spesa totale del SSN. 
 
In un rene in IRC avanzata si possono notare molti glomeruli sclerotici e tubuli atrofici, arteriole sclerotiche e presenza di fibrosi interstiziale, che comprime le rimanenti componenti del nefrone. All’ecografia, un rene normale ha un diametro longitudinale di circa 12cm, con una corticale di spessore 2cm. L’involuzione glomerulare in corso di IRC dà una riduzione del diametro longitudinale e un assottigliamento della corticale. Pertanto, spesso è sufficiente un riscontro ecografico di tale natura per porre un sospetto di danno renale cronico. Il dato della semplice creatininemia, senza esami precedenti con cui effettuare un confronto, non permette una distinzione agevole tra IRA e IRC. 
I glomeruli superstiti si ipertrofizzano, permettendo un’iperfiltrazione per aumento della pressione vascolare intraglomerulare, con danno all’endotelio e al mesangio, proliferazione e sintesi di matrice. Se tale condizione perdura, i glomeruli vanno incontro a sclerosi, con induzione di un circolo vizioso (vedi prima). L’iperfiltrazione consegue all’attivazione del SRAA e alla produzione locale di prostaglandine con vasodilatazione dell’arteriola afferente e costrizione dell’arteriola efferente. La diuresi e il bilancio del sodio sono mantenuti a lungo a prezzo di un’espansione del volume extracellulare, con ipertensione arteriosa (fattore di progressione della malattia e possibile causa di scompenso cardiaco) e aumento ponderale per ritenzione idrica. Le urine, differentemente dall’IRA, non sono concentrate (isostenuria p.s. 1,010). Nonostante questo sia un meccanismo di compenso, è necessario bloccarlo, mediante l’assunzione di una dieta iposodica (<100mEq/die) e la somministrazione di farmaci antiipertensivi agenti sul SRAA (ACE-inibitori e sartani), eventualmente associati a calcioantagonisti e diuretici dell’ansa. Questo porterà ad una riduzione del filtrato, “peggiorando” la creatininemia. Tuttavia, è stato dimostrato che il mantenimento di una pressione arteriosa sistemica 125/75mmHg nei soggetti <60 anni e di 145/75mmHg negli ultrasessantenni riduce la progressione della patologia e le complicanze cardiovascolari. È importante che il paziente monitori il proprio peso almeno 2-3 volte alla settimana per avere un’idea del proprio bilancio idrico.  
La membrana di filtrazione, inoltre, non è più efficiente, pertanto si avrà proteinuria, da valutare sulle urine delle 24 ore. Anch’essa rappresenta un fattore di progressione del danno renale (vedi prima); se il trattamento farmacologico funziona, si noterà una riduzione della proteinuria. Se la proteinuria “migliora” acutamente, bisogna pensare a un ulteriore peggioramento della funzione renale e non a un suo miglioramento. 
Un altro aspetto molto importante è il quadro dislipidemico (60% dei pazienti uremici), con ipertrigliceridemia e modesta ipercolesterolemia, che a sua volta va ad aumentare il danno glomerulare. È necessario cercare di abbassare i livelli di colesterolo mediante l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti (vedi endocrinologia), in particolare le statine (soprattutto la lovastatina – 
Lovinacor, Rexstat, Tavacor). Si ricordi che il paziente iperteso con proteinuria presenta un rischio cardiovascolare globale maggiore rispetto a un paziente iperteso senza proteinuria (vedi sopra).  
Si ha sviluppo o aggravamento dell’intolleranza glicidica, accompagnata però da una paradossa ipoglicemia nei pazienti in terapia insulinica, dovuta all’aumentata emivita dell’ormone per riduzione del metabolismo renale dello stesso. 
 
Si ha un quadro di acidosi metabolica ingravescente, con aumento dell’eliminazione di idrogenioni sotto forma di ammonio nei nefroni supersiti (non nelle fasi terminali della malattia). Questo non è comunque sufficiente a bilanciare il quadro, con mancata rigenerazione del bicarbonato. Bisogna somministrare bicarbonati e monitorare il paziente con EGA. Si ha iperkaliemia per scambio degli idrogenioni con lo ione potassio intracellulare. Si corregge prima di tutto correggendo l’acidosi. Inoltre, gli ACE-inibitori causano una riduzione dell’escrezione di K+. Si hanno livelli abbastanza pericolosi, è necessario controllare la dieta, evitando carichi di potassio (verdure lessate, non crude). Si possono anche somministrare diuretici potassio-disperdenti, ma bisogna ricordare che solo la furosemide (Lasix…) è in grado di esercitare ancora un effetto nell’IRC di grado avanzato (quando la VFG è <30ml/min bisogna somministrare solo diuretici dell’ansa). 
 
Oltre all’aumento della secrezione di renina, nell’IRC con VFG<30-40ml/min si ha una riduzione della funzionalità endocrina renale con: 
- riduzione della produzione di eritropoietina (EPO) da parte dei fibroblasti peritubulari della corticale, per cui il rene nonostante l’ipossia locale non riesce a produrre EPO. Inoltre, si hanno una ridotta emivita delle emazie e una ridotta sensibilità delle cellule midollari all’EPO. L’unico caso in cui il rene sopperisce alle richieste è la ADPKD (vedi prima). Si ha quindi un’anemia iporigenerativa ingravescente, normocromica normocitica con ridotto numero di reticolociti. Si noti che è comunque importante escludere altre cause di anemia. In caso di anemia da IRC con Hb<10,5g/dl è necessario ricorrere alla somministrazione sottocutanea di EPO sintetica con target emoglobinico 10,5-11,5g/dl, non i valori normali in quanto si è notato che riportare a valori normali l’emoglobina non è di beneficio ed espone a rischi cardiovascolari 

- riduzione della produzione di vitamina D attiva [(1,25)diidrossi-vitamina D], con ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario, che stimola il riassorbimento osseo e l’escrezione renale di fosforo (vedi endocrinologia). Nelle fasi terminali, si ha un accumulo di fosforo per riduzione della VFG e conseguente iperfosfatemia, con ulteriore stimolo alla secrezione del PTH. Tale quadro causa calcificazioni intravascolari e sviluppo di patologia ossea, più frequentemente sotto forma di osteite fibrosocistica o osteomalacia, raramente come osteoporosi. È importante ridurre l’apporto di fosforo riducendo l’introduzione di latticini, alimenti contenenti polifosfati, bevande gassate per la presenza di acido ortofosforico. Inoltre, è fondamentale la somministrazione della vitamina D attiva (calcitriolo – Rocaltrol…, paracalcitolo - Zemplar) ed eventualmente di chelanti del fosforo quali calcio carbonato e sevelamer (Renagel, Renvela) con l’alimentazione. Recentemente è stato prodotto un farmaco che agisce sui recettori calcici delle paratiroidi (cinacalcet – Mimpara, Parareg). In caso non sia sufficiente il controllo medico, è indicata la paratiroidectomia. 


 
Nella condizione di uremia si accumulano prodotti azotati quali urea e ammoniaca (azotemia, misurata in Italia, v.n. 20-40mg/dl, BUN v.n. 10-20mg/dl), fenoli (fino a 5x), amine alifatiche, ß2 microglobulina (fino a 20x). Si ha un deposito nei tessuti di tali tossine, con tossicità diretta e anche indiretta (tipica la neuropatia periferica sensitivomotoria uremica). Un tempo, nelle fasi 
terminali dell’uremia si osservava una pericardite uremica fibrinoemorragica asettica, oltre alla presenza di cristalli di urea nel sudore (brina uremica). 
La riduzione della clearance dei farmaci causa un aumento della concentrazione degli stessi, che richiede un aggiustamento della posologia (vedi dopo). Si accumula anche l’alluminio, contenuto ad esempio in antiacidi (Maalox) sotto forma di idrossido di alluminio. Esso può causare una demenza simil-Alzheimer e altri disturbi neurologici. Si accumula anche lo zinco, con atrofia testicolare. Si hanno alterazioni della funzione dei polimorfonucleati, con problemi immunitari ulteriori oltre alla perdita di immunoglobuline e di frazioni del complemento. Si tratta di pazienti a rischio, in cui bisogna eseguire la vaccinazione antiinfluenzale e controllare energicamente sintomi minori quali la febbre e la tosse. 
 
Nei soggetti con VFG<30ml/min è buona pratica introdurre una dieta a basso contenuto proteico (la dieta proteica aumenta i livelli di urea e creatinina) a livelli di 1g/kg di peso corporeo al giorno fino a 0,6g/kg/die. Si cerca di togliere proteine non nobili perché bisogna porre particolare attenzione al rischio di malnutrizione in tali pazienti. Si noti però che, dal momento in cui si instaura la dialisi (con perdita di amminoacidi e proteine), la dieta non deve più essere ipoproteica per scongiurare quadri di malnutrizione protidoenergetica. 
L’obiettivo finale di tutte le manovre terapeutiche è quello di iniziare la dialisi il più tardi possibile. 
La mortalità avviene per eventi cardiovascolari o neoplasie. Nella dialisi, a 20 anni si ha un rischio relativo 100 volte superiore di sviluppare neoplasie renali (è necessario eseguire un’ecografia addominale almeno una volta all’anno). Questo deriva da una ridotta sorveglianza immune sulle cellule neoplastiche. 
 
FARMACI ED IRC 
In corso di IRC si ha un’alterazione complessiva della farmacodinamica e della farmacocinetica conseguente alla riduzione della capacità di filtrazione glomerulare e della capacità di secrezione tubulare secondaria all’accumulo di tossine uremiche. In realtà, tutte le fasi della farmacodinamica sono variamente compromesse: 
- assorbimento e biodisponibilità: il vomito riduce l’assorbimento per os. Inoltre, l’ipoalbuminemia può modificare la biodisponibilità dei farmaci acidi. 

- aumento del volume di distribuzione 

- alterazione dei processi idrolitici responsabili della clearance epatica dei farmaci da parte delle tossine uremiche, accumulo di metaboliti attivi 


La dose di carico del farmaco dovrebbe essere aggiustata a seconda del volume di distribuzione, che può presentarsi aumentato (edemi) o ridotto (disidratazione). Pertanto, essa non risulta differente da quella che si somministrerebbe ad un paziente non affetto da IRC, eccezion fatta per farmaci con forte tossicità dose dipendente (digossina, aminoglicosidi). 
La dose di mantenimento, invece, deve essere aggiustata (ridotta) concordemente alla stima della VFG, eventualmente con le concentrazioni plasmatiche dello stesso. Questo si può ottenere riducendo la dose e mantenendo costante la frequenza di somministrazione (maggiore costanza degli effetti terapeutici ma rischio di accumulo) oppure mantenendo costante la dose e aumentando l’intervallo tra le somministrazioni (minore efficacia terapeutica di fine dose). 
Bisogna porre attenzione alla somministrazione di: corticosteroidi, tetracicline, diuretici risparmiatori del potassio, supplementi di potassio, sali di sodio, acetazolamide (Diamox), metformina (Glucophage, Metbay, Metfonorm, Zuglimet…). 
 
Terapia sostitutiva dialitica 
La dialisi è stata inventata da Kolff e Scribner verso la fine degli anni 1940. Essa ha lo scopo di sostituire le funzioni di filtro renali (non quelle endocrine e quelle di riassorbimento) in pazienti con IRA parenchimale (soprattutto da NTA) e nell’IRC in stadio terminale, garantendo la sopravvivenza dei pazienti in attesa di trapianto di rene. 
Indicazioni al trattamento sostitutivo dialitico sono: 
- VFG<10ml/min (a seconda delle linee guida <6-15ml/min), azotemia>250mg/ml 

- difficoltà a mantenere il peso ideale 

- iperkaliemia refrattaria al trattamento con bicarbonato, calcio gluconato, insulina/glucosata  

- acidosi metabolica refrattaria 

- difficoltà nel controllo del metabolismo fosforocalcico 


In Italia entrano in dialisi 135 nuovi pazienti ogni milione di abitanti all’anno, un tasso in aumento grazie all’aumento della sopravvivenza media (totale di pazienti in dialisi in Italia ~40.000). La principale causa di ingresso in dialisi è la nefropatia diabetica. 
 
Wilhelm Kolff ha inventato nel 1939 il primo bagno di dialisi, costituito da una soluzione contenente soluti a concentrazioni inferiori rispetto a quelle del sangue del paziente e una membrana semipermeabile. Tuttavia, con tale metodica il bagno raggiunge rapidamente la saturazione e l’utilizzo dell’irudina per evitare la coagulazione del sangue dava gravi reazioni anafilattiche. Un grande passo avanti è stato fatto con l’introduzione dell’eparina. 
Al bagno di dialisi passano urea, creatinina, acido urico, fosfati; si ha un riequilibrio degli elettroliti sodio, potassio, bicarbonato, calcio. È importante porre nella soluzione dialitica una concentrazione di soluti tale per cui al riequilibrio si hanno i livelli ematici corretti dei soluti. 
 
L’emodialisi e la dialisi peritoneale (vedi dopo) si basano sui principi fisici dell’ultrafiltrazione, ovvero la rimozione dell’acqua dovuta a gradiente pressorio (idrostatico o osmotico), e della diffusione, ovvero il passaggio di soluti secondo il gradiente di concentrazione. Nell’emofiltrazione si sfrutta anche il principio della convezione, ovvero il passaggio di soluti per effetto di trascinamento del solvente. È necessaria la convezione perché alcune molecole tossiche vengono rimosse meglio con tale principio. Si hanno macchine che sfruttano tutti questi principi (emodiafiltrazione). 
Esistono due tecniche dialitiche fondamentali: 
- dialisi peritoneale 

- dialisi extracorporea o emodialisi, anche nella metodica dell’emofiltrazione. Tale forma può essere continua, a flussi bassi e a lungo, indicata in pazienti ricoverati in rianimazione, oppure intermittente (più frequentemente). 


Si ricordi che la mortalità di un dializzato, in qualunque forma, è decisamente superiore a quella della  popolazione di riferimento. Più tempo si aspetta in dialisi il trapianto di rene, maggiore è la probabilità di morire e che il trapianto sia meno efficace (anche solo sei mesi in più o in meno). 
 
Costi 
 Emodialisi 
 Dialisi peritoneale 
 Trapianto 
 
1° anno 
 43.000€ 
 25.000€ 
 50.000€ 
 
2° anno 
 40.000€ 
 15.300€ 
 17.000€ 
 
Oltre 
 40.000€ 
 20.500€ 
 12.000€ 
 

 
DIALISI PERITONEALE 
Nella dialisi peritoneale la membrana semipermeabile è costituita dal mesotelio e dall’endotelio dei capillari peritoneali. Viene posto un catetere a spirale con più fori (catetere di Tenkoff) a livello del cavo di Douglas con tecnica laparoscopica o a cielo aperto. Il liquido di dialisi (2l) viene posto in cavità peritoneale e vi rimane, fino a 4-5 scambi nelle 24 ore. Per rimuovere dell’acqua in un paziente che tende a sovraccaricarsi è necessario somministrare una soluzione iperosmolare, contenente glucosio o altri soluti. In questo modo, alla fine del ciclo viene rimosso un volume di fluido maggiore di quello immesso.  
Si distinguono la dialisi peritoneale ambulatoria continua (CAPD - continuous ambulatory peritoneal dialysis), in cui il paziente scambia il fluido manualmente e nel frattempo è libero di svolgere le proprie attività quotidiane, dializzando in maniera continua durante tutto l’arco della giornata, e la dialisi peritoneale automatizzata (APD – automated peritoneal dialysis), in cui il liquido viene scambiato più volte durante la notte da un apparecchio. In questo caso, il paziente dializza solo 8-11 ore al giorno. 
 
Vantaggi: la dialisi peritoneale non dà problemi dal punto di vista emodinamico, in quanto l’eliminazione dell’acqua avviene lentamente; la correzione delle concentrazioni di molecole tossiche è più graduale e non è richiesto l’utilizzo di anticoagulanti. Inoltre, il sangue non ha danno da contatto con la membrana dializzante. Il paziente può eseguire la propria dialisi al domicilio, o comunque nel proprio contesto sociale, senza necessità di recarsi 3 volte alla settimana in ospedale. 
Svantaggi: nel lungo termine si ha un deterioramento dell’efficienza del processo, in quanto il peritoneo diventa fibrotico (comparsa di peritonite sclerosante incapsulante in circa 5 anni). Si ha inoltre un basso tasso di ultrafiltrazione. Inoltre, non è applicabile in urgenza, perché prevede il posizionamento di un catetere (rischio di peritoniti infettive). Fornisce un carico di glucosio non indifferente, con perdita di proteine (5-7g/die) e può causare problemi respiratori per riduzione dell’escursione diaframmatica da aumento della pressione intraaddominale. Controindicazioni a tale metodica sono: diabete mellito noto (carichi di glucosio), numerosi interventi addominali pregressi (aderenze e fibrotizzazione peritoneale), obesità, presenza di ernie addominali (aumento della pressione intraaddominale), scarsa compliance (peritoniti), presenza di casa non idonea (è necessaria l’ispezione della casa). 
In conclusione, nel paziente giovane sembra migliore e meno costosa. In caso di problematiche, la prima cosa da fare è la valutazione del punto di fuoriuscita del catetere. 
 
DIALISI EXTRACORPOREA - EMODIALISI 
L’emodialisi viene eseguita in reparti dotati di letti-bilancia. È necessario un doppio controllo del bilancio idrico del paziente, dato dalla macchina per l’emodialisi e il letto-bilancia: il paziente può andare incontro a ipotensioni marcate, pertanto la posizione supina aiuta ad evitare episodi di ischemia cerebrale. Il protocollo prevede l’esecuzione di 3 dialisi alla settimana, ciascuna della durata di 4 ore. La depurazione avviene pertanto in 12 ore alla settimana, rispetto alla fisiologica attività di depurazione svolta dai reni 24 ore al giorno tutti i giorni (168 ore la settimana).  
La quantità di sangue che passa all’interno della macchina per emodialisi è quindi molto elevata: in 4 ore di dialisi vengono scambiati circa 80l di sangue (flusso: 300ml/min). Per ottenere tale flusso di sangue è necessaria l’aspirazione di una pompa peristaltica: se si incannulasse una vena, la pressione negativa farebbe collassare le pareti del vaso. Pertanto, o viene posto un catetere venoso centrale (CVC) in una vena maggiore (giugulare interna, succlavia, femorale), oppure si utilizza una vena arterializzata (fistola arterovenosa, vedi dopo).  
 
In caso di IRA si utilizza esclusivamente un CVC temporaneo, introdotto mediante tecnica di Seldinger sotto guida ecografica. Si punge il vaso, si rimuove la siringa, viene posta una guida metallica, l’ago viene rimosso e sulla guida viene fatto scorrere un dilatatore di plastica che, divaricando bene i tessuti sulla guida permette l’inserzione del catetere. Viene quindi estratto il filo guida. Il CVC è coassiale ad almeno 2 uscite, in modo che si possa prelevare il sangue mediante una via e reinfonderlo mediante l’altra. L’introduzione richiede pochi minuti ed è realizzabile immediatamente. Altrimenti, può essere posto un CVC a permanenza: esso viene tunnellizzato nel sottocute per un tratto, in modo tale da rendere più difficoltosa l’infezione sistemica da infezione del sito di ingresso pericatetere. 
I CVC, oltre ad essere l’opzione di prima scelta nell’IRA, sono anche utilizzati nei pazienti in IRC in cui non è più possibile formare fistole (vedi dopo). L’utilizzo di CVC è gravato da alcune complicanze quali infezioni (più frequenti in caso di incannulamento della vena femorale rispetto ad incannulamento della vena giugulare), lesione del vaso, trombosi, stenosi vasale. 
 
L’altra modalità, applicabile esclusivamente nei pazienti in IRC, è quella di creare una fistola arterovenosa (FAV), ovvero una vena in cui scorre all’interno sangue arterioso. Questo è reso possibile dall’unione dell’arteria radiale con una vena cefalica con anastomosi latero-laterale o termino-terminale, nell’arto non dominante. In questo modo, l’ago, posto nella vena cefalica, pesca sangue ad alta portata. I prelievi in tale paziente devono essere eseguiti o dall’altro braccio o dalla mano di quel braccio, per risparmiare i vasi dell’avambraccio dell’arto non dominante. La fistola richiede circa 20 giorni prima che la vena si sia arterializzata e sia “matura” per essere punta. Il processo viene valutato mediante l’auscultazione: si può apprezzare un soffio sulla sede della fistola. La mano, inoltre, si mostra un po’ dolente e fredda per ischemia relativa. 
Bisogna porre moltissima attenzione allo stato della fistola, in quanto l’obliterazione della stessa preclude la possibilità di trattamento dialitico mediante tale modalità. Tra le particolari precauzioni da assumere in pazienti con FAV si hanno: non fissare il braccio in sala operatoria, non misurare la pressione da quel braccio, non eseguire prelievi da quel braccio. 
La valutazione della pervietà della fistola è semplice e richiede la palpazione dell’anastomosi, che permette di apprezzare un fremito. In caso di chiusura della FAV, si può provare con una fistola protesica in Goretex. 
 
Dalla vena centrale o dalla FAV, si ha una pompa peristaltica, che mima l’onda sfigmica, un filtro e quindi il bagno di dialisi. Il sangue viene fatto passare attraverso capillari sintetici biocompatibili costituiti di polisulfone, grossi come un capello.  
Il bagno dialitico entra in contatto controcorrente rispetto al sangue, in modo tale da mantenere un gradiente di concentrazione costante lungo tutto il decorso dei capillari sintetici. Tutto il materiale è monouso: un tempo veniva riciclato, ma le proteine andavano ad obliterare i capillari, causando importante emolisi. L’anticoagulante utilizzato è l’eparina. 
 
Le complicanze dell’emodialisi possono essere: ipertensione, aritmie o epilessia da calo dei composti azotati. Per questo è essenziale andare leggeri, soprattutto con la prima dialisi (flusso massimo 200 ml/min). La fistola genera un minimo sovraccarico venoso ma non causa scompenso, a meno che il paziente non fosse già scompensato per altra causa.  
Bisogna ricordare che la dialisi diffusiva fornisce una clearance maggiore rispetto all’emofiltrazione per molecole piccole come l’urea. Le molecole grosse mostrano una clearance minore. L’emodiafiltrazione unisce i vantaggi per la rimozione delle molecole grandi e delle molecole piccole. Essa richiede la somministrazione endovenosa di 15-25 litri di soluzione dialitica e la sua sottrazione assieme alle molecole trascinate, grazie ad una membrana maggiormente permeabile. 
 
Vantaggi: l’emodialisi è una metodica ad alta efficienza, con breve durata della seduta. Si ha un’alta capacità di ultrafiltrazione, di correzione dell’iperkaliemia e di clearance farmacologica. 
Svantaggi: instabilità emodinamica (graduale incremento di peso dalla fine della dialisi fino al brusco decremento con il ciclo successivo), rebound post-dialitico delle tossine (potassio e urea), concentrazione di tossine durante l’intervallo lungo del fine settimana, sindrome compartimentale (ridurre la velocità di depurazione), utilizzo di elevate quantità di dialisati e reinfusione. Il paziente, inoltre, deve presentarsi in ospedale 3 volte alla settimana. 
 
Trapianto di rene 
Innanzitutto, è importante distinguere varie procedure simili ma non uguali della trapiantologia: 
- innesto: trasposizione di un tessuto non vascolarizzato nel paziente, ad esempio cornea, valvola biologica 

- impianto: introduzione di uno strumento tecnologico vicariante o correttivo, quale ad esempio un pacemaker o una protesi dentaria 

- trapianto: inserimento di tessuto o organo vascolarizzato: o autotrapianto: donatore e ricevente sono lo stesso individuo 

o isotrapianto: donatore e ricevente sono due individui geneticamente identici 

o allotrapianto: donatore e ricevente sono due individui della stessa specie 

o xenotrapianto: donatore e ricevente sono due individui di specie differenti 





Il prelievo è l’atto eseguito sul donatore al momento della rimozione dell’organo. L’espianto è la rimozione di un organo già trapiantato. Un trapianto può essere ortotopico, in caso sia posto nello stesso sito dell’organo originario da sostituire, o eterotopico, in caso sia posto in un altro sito. 
I trapianti possono essere distinti in salvavita e in non salvavita. Nel primo caso il matching donatore-ricevente non è così stringente, mentre nei secondi il donatore deve essere ottimale. 
 
Nel 1954 è stato eseguito il primo trapianto di rene con successo, tra gemelli omozigoti. 
Normalmente si tratta di un allotrapianto eterotopico, non salvavita, da cadavere (soggetto in morte cerebrale, a cuore battente senza edema polmonare) o da donatore vivente (permette una migliore sopravvivenza d’organo). Nel donatore la valutazione dell’organo viene effettuata stimando la VFG mediante la formula di Cockroft-Gault (vedi prima) ed effettuando una biopsia bilaterale con valutazione ultrarapida. Il rene trapiantato viene posto in fossa iliaca con connessione con i vasi iliaci mediante patch di aorta e cava del donatore. L’uretere è impiantato nella vescica nel primo punto accessibile della cupola vescicale. Solitamente viene eseguito un impianto singolo, in caso di donatori con caratteristiche di funzionalità renale lievemente compromesse (donatori marginali, >50-60aa, con ipertensione, comorbidità, danno renale moderato alla biopsia) si esegue un doppio trapianto. 
Il trapianto di rene permette il ripristino della funzionalità renale complessiva (di filtrazione, riassorbimento ed endocrina) nel paziente con IRC terminale, consentendo un recupero della qualità di vita e fornendo una sopravvivenza maggiore rispetto al trattamento dialitico (92% di sopravvivenza a 5 anni, con 82% di sopravvivenza d’organo). La dialisi, inoltre, azzera in pratica la fertilità dell’individuo, mentre il trapianto consente il completo recupero della fertilità e, nella donna, della capacità di portare avanti una gravidanza. 
 
Al paziente in dialisi che entra nel centro trapianti per essere messo in lista viene prelevato del sangue per la tipizzazione HLA-A/B/DR e viene eseguita una visita collegiale per la valutazione dell’idoneità. Si hanno controindicazioni assolute al trapianto quali neoplasie non risolte, insufficienza di altri organi vitali non trapiantabili, presenza di infezioni non controllate (in particolare HIV, HBV, HCV), gravi vasculopatie, psicopatie, elevato rischio di recidiva destruente. Le controindicazioni relative dipendono da centro a centro, ma mediamente comprendono un limite di età e la presenza di comorbidità. 
Al donatore in morte cerebrale ricoverato in un reparto di rianimazione, in caso di volontà espressa o della non contrarietà dei familiari, viene eseguito il protocollo di valutazione dell’organo e un prelievo ematico per la tipizzazione HLA. Questa viene paragonata con quelle in lista d’attesa (probabilità di un perfetto matching 1/2700) e viene quindi scelto a scaletta il paziente maggiormente compatibile. Dopo il prelievo (solitamente multiorgano) il rene viene sottoposto ad ischemia fredda per permetterne la conservazione. Il ricevente viene convocato in urgenza al centro trapianti per l’esecuzione dell’intervento. Il tempo medio di attesa è di circa 3,1 anni in Italia. 
In caso di donatore vivente, la valutazione dell’idoneità e della compatibilità viene eseguita in contemporanea e il trapianto viene eseguito in maniera programmata.  
Il trapianto di rene è gravato dal rischio di rigetto, una condizione che compromette la sopravvivenza dell’organo. Tale rischio è minimizzato da un attento matching tra donatore e ricevente (vedi prima) e dalla somministrazione di una terapia immunosoppressiva, modulata in modo tale da ridurre al minimo il rischio di rigetto e il rischio di complicanze infettive (importanti nei primi 6 mesi post-trapianto da opportunisti e virus riattivati – CMV, HSV, EBV) e neoplastiche (RR 3x). 
Si hanno varie classi di farmaci immunosoppressori, agenti a vari livelli del sistema di stimolazione della risposta immunitaria contro il tessuto non self del trapianto: 
- inibitori della sintesi del DNA (non nefrotossici): azatioprina (Immunoprin…), micofenolato mofetile (Cellcept…) 

- inibitori delle calcineurine (nefrotossici): ciclosporina A (Sandimmun), tacrolimus (Advagraf) 

- inibitori di mTOR: sirolimus (Rapamune), everolimus (Afinitor, Certican, Votubia) 

- globuline antitimocitiche di coniglio 

- anticorpi anti-CD25: basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax) 


Solitamente, si inizia con una terapia di induzione dello stato immunosoppresso con associazione di corticosteroidi a dosaggio elevato, anticorpi anti-CD25, inibitore delle calcineurine, eventualmente preceduti dall’infusione di globuline antitimocitiche. In seguito si può passare ad una terapia di mantenimento, comprendente l’associazione di inibitori delle calcineurine e corticosteroidi (a scalare), eventualmente associati a inibitori della sintesi del DNA. Talvolta, in fase di stabilizzazione, si sostituisce l’inibitore delle calcineurine con un inibitore di mTOR, meno nefrotossico. Il trattamento del rigetto acuto prevede l’esecuzione di boli steroidei ripetuti ad alte dosi (metilprednisone - Urbason 5mg/kg x 4 giorni) o di globuline antitimocitiche. 
Altre complicanze del trapianto renale precoci sono: NTA (in un terzo dei casi di trapianto da donatore cadavere, non compromette la ripresa di funzionalità d’organo), trombosi delle anastomosi vascolari (compromette il trapianto), formazione di una fistola urinosa (trattabile). 
Le complicanze tardive derivano dalla tossicità dei farmaci antirigetto (nefrotossicità e riattivazione di infezioni virali BKV con nefrite interstiziale), dalla stenosi dell’anastomosi arteriosa e dalla recidiva della patologia di base (in caso di nefropatie secondarie e di glomerulonefriti). 
 
Urologia 
proff. Frea, Gontero, Rolle, Carone, Bosio, Merlini. 
  
L’urologia si occupa delle malattie di interesse chirurgico del rene e dell’apparato urinario maschile e femminile e delle patologie degli organi genitali maschili. 
 
Presentazione del paziente urologico 
Come sempre, il paziente si presenta dal medico lamentando all’anamnesi patologica prossima tutta una serie di sintomi, che è compito del medico valutare, approfondire e eventualmente inquadrare all’interno di un sospetto diagnostico di patologia. 
È fondamentale questo processo di valutazione critica del sintomo del paziente, in quanto manifestazioni riportate dal paziente in maniera uguale possono essere manifestazione di quadri patologici nettamente diversi: ad esempio, in caso il paziente riferisca di andare spesso a urinare di notte (normalmente 0-1 volte a notte), bisognerà distinguere una nicturia da vera e propria aumentata produzione di urine (diabete, cirrosi, scompenso cardiaco) da una pollachiuria notturna (ipertrofia prostatica benigna). Questo è facilmente valutabile mediante la registrazione di un diario minzionale che tenga conto della frequenza e della quantità di urina emessa ad ogni minzione. 
 
I sintomi urologici delle basse vie urinarie si possono distinguere in tre classi:  
- sintomi della fase di riempimento:  o urgenza o imperiosità, un forte stimolo alla minzione che impedisce il raggiungimento dei servizi igienici 

o pollachiuria, un’aumentata frequenza delle minzioni, >8 volte di giorno, >1 volta di notte (nicturia) 

o incontinenza urinaria, una perdita involontaria di urine. Può essere da sforzo, se si verifica quando il paziente solleva la borsa della spesa, fa un colpo di tosse, sale le scale (nell’uomo è esclusivamente postchirurgica da prostatectomia) o da urgenza. Bisogna distinguerla dall’iscuria paradossa, ovvero dall’emissione involontaria di urine in caso di vescica repleta per ritenzione urinaria. 




- sintomi della fase di svuotamento: o alterazioni del flusso, solitamente sotto il nome di disuria:  una sensazione di minzione difficoltosa con un getto debole, intermittente, esitante, con utilizzo del torchio addominale per completare la minzione 

o stranguria, un dolore alla minzione 

o pneumaturia, la presenza di bollicine d’aria nell’urina, relativamente rara, da fistole rettovescicali (nel maschio) o vescicovaginali (nella femmina) 

o ritenzione acuta d’urina, un’impossibilità alla minzione, nonostante la vescica piena (DD con anuria, in cui il dolore è assente, manca il globo vescicale alla palpazione e alla percussione) 




- sintomi postminzionali o gocciolamento postminzionale 





 
Il dolore renale si può distinguere in: 
- continuo, sotto forma di lombalgia gravativa, alta, non irradiata, conseguente alla distensione della capsula propria del rene in seguito a nefriti o calcoli a localizzazione nel bacinetto renale. La lombalgia che si manifesta prevalentemente durante la minzione è un sintomo patognomonico di reflusso vescicoureterale attivo. 

- parossistico, sotto forma di colica, da iperperistalsi della muscolatura pieloureterale, irradiato al fianco e in basso ai genitali esterni, senza alcuna posizione antalgica efficace e accompagnato da sintomi somatovegetativi quali nausea, diarrea, sudorazione. Il dolore deve essere trattato energicamente, con FANS ev (ketorolac – Toradol, Lixidol, diclofenac – Voltaren…), tramadolo (Contramal…) ev o oppiacei, talvolta associati ad antispastici. Fondamentale evitare il sovraccarico di liquidi durante l’episodio acuto. 


 
Altri sintomi riguardano il volume delle urine emesso nelle 24 ore: 
- poliuria >2l/24h 

- oliguria <400ml/24h 

- anuria <100ml/24h 


 
Si hanno poi alterazioni qualitative delle urine emesse, indice possibile di patologie di interesse nefrologico o urologico: 
- macroematuria, la presenza di urine sanguinolente (vedi prima la parte di nefrologia). La diagnosi topografica dell’ematuria non viene più eseguita ma prevedeva la prova dei tre bicchieri, con frazionamento delle urine di una sola minzione in tre recipienti, permettendo di distinguere ematurie ad origine bassa o alta. Bisogna sempre inviare allo specialista, anche solo dopo un episodio di ematuria, per l’esecuzione di ecografia dell’addome, 

citologico urinario, cistoscopia (da eseguire sempre). Una microematuria riscontrata agli esami di laboratorio deve essere inviata allo specialista se confermata almeno in tre esami. 


Eziologia: 40% infezioni, 10% calcoli, 15% neoplasie vescicali, 5% eziologia renale. È importante distinguere l’ematuria dall’uretrorragia: quest’ultima è un’emissione di sangue indipendente dalla minzione (macchia gli slip), conseguente ad una lesione al di sotto dello sfintere striato dell’uretra. False ematurie conseguono all’assunzione di sostanze che possono variare la colorazione delle urine quali anilina, antocianine (presenti in bacche, more, rape rosse) e farmaci. 
- piuria, la presenza di leucociti nelle urine 

- fecaluria, la presenza di feci nell’urina, valutabile spesso solamente mediante l’esame delle urine 

- chiluria, la presenza di linfa nelle urine, che si mostrano lattescenti, secondaria ad ostruzione dei vasi linfatici urinari. 


 
Si hanno poi sintomi di natura andrologica (vedi dopo), quali l’impotenza o disfunzione erettile, ovvero l’incapacità ad ottenere o mantenere un’erezione efficace alla penetrazione, l’eiaculazione precoce, il priapismo, ovvero un’erezione prolungata e dolorosa, l’infertilità. 
L’emospermia o ematospermia è la presenza di sangue all’interno dello sperma. Esso può essere presente anche in assenza di patologia, oppure in caso di prostatiti, tumori delle vie seminali o delle vescichette seminali. 
 
Semeiotica 
L’ispezione del paziente urologico deve valutare in primo luogo il paziente nel suo complesso (facies, habitus, colorito, presenza di ginecomastia, masse linfonodali, edemi) e quindi dirigersi verso l’addome. A livello renale permette di apprezzare grossolane tumefazioni di circa 12-15cm. A livello genitale, permette invece la valutazione di alterazioni dello scroto (tumefazione, arrossamento, presenza di ecchimosi, un tempo completate dalla transilluminazione) e del pene (ipo/epispadia, curvature patologiche, secrezioni uretrali) 
La palpazione, fisiologicamente, non permette di apprezzare il rene (talvolta in inspirazione forzata si può palpare il polo inferiore). È possibile apprezzarlo palpatoriamente in caso di neoplasie, policistosi renale o altre masse renali. Si hanno varie manovre di palpazione: 
- palpazione secondo Guyon (ballottamento), si palpa il rene omolateralmente, la mano posteriore solleva, la controlaterale poggia passivamente in maniera perpendicolare all’arco costale. Si fa inspirare in maniera forzata il paziente 

- palpazione secondo Glenard, nei bambini, pinzando il fianco bilateralmente e percependo anteriormente con il pollice 

- palpazione crociata secondo Petit, si palpa il rene controlateralmente, passando una mano dietro la schiena del paziente 

- palpazione secondo Sorrentino, come nella palpazione secondo Guyon, ma si sollecita il paziente a portarsi in ortostatismo; interrompendo la palpazione si valuta l’eventuale presenza di ptosi renale 


È importante anche la palpazione dei punti ureterali, che sono tre: 
- punto ureterale superiore o pielico, a livello dell’ombelicale trasversa, lungo il margine laterale del retto dell’addome 

- punto ureterale medio o pieloureterale, a livello della linea bisiliaca, lungo il margine laterale del retto dell’addome 

- punto uretrale inferiore, a livello sovrapubico, in ispezione rettale e vaginale 


 
La manovra di Giordano consiste in una percussione leggera della regione lombare che può evocare un forte dolore riflesso in caso di paziente con processo infiammatorio a carico del rene o idroureteronefrosi. 
L’auscultazione dell’arteria renale è importante per evidenziare l’eventuale presenza di un soffio dovuto ad un aneurisma dell’arteria renale omolaterale. 
 
La vescica è visibile in posizione sovrapubica solamente in caso di globo vescicale, può essere palpata bimanualmente con un dito posto in vagina o nel retto, per comprendere se una neoplasia di tale organo abbia infiltrato o meno i tessuti profondi. La percussione di una vescica repleta evoca un suono ottuso, mentre la vescica vuotata permette di apprezzare il timpanismo addominale. 
 
La prostata viene valutata mediante l’esplorazione rettale (ER), che può essere eseguita in diverse posizioni: litotomica, genupettorale (solitamente non si fa), in decubito laterale sinistro con arti semiflessi, flesso a squadra. Normalmente, si percepisce l’organo di consistenza elastica uniforme, potendo apprezzare i margini laterali e il solco mediano e la mobilità dei piani della mucosa rettale su di essa. In caso di prostatiti acute la ghiandola è tumefatta, dolente e dolorabile, di temperatura aumentata. La cronicizzazione del processo infettivo porta a fibrotizzazione, con riduzione di volume e aumento della consistenza della ghiandola ma margini conservati. Un reperto suggestivo di neoplasia prostatica è una tumefazione localizzata a consistenza durolignea con perdita delle caratteristiche di normalità del reperto esplorativo. L’esplorazione rettale della prostata è l’unico caso in cui una palpazione può portare direttamente ad un accertamento invasivo. 
 
Si hanno infine la palpazione dello scroto, che permette di apprezzare le caratteristiche dell’epididimo, del testicolo e del funicolo spermatico, e del pene, che può evidenziare la presenza di placche di fibrosi tipiche della malattia di La Peyronie. 
 
Cateterismo vescicale [in più] 
Una delle manovre strumentali più frequentemente eseguite in urologia e all’interno dei reparti ospedalieri è il cateterismo vescicale, che consiste nell’introduzione di un tubo all’interno della vescica per via transuretrale, in modo tale da permettere il drenaggio dell’urina direttamente dalla vescica e l’instillazione di fluidi in tale sede. A seconda della tempistica si distinguono un cateterismo singolo, eseguito una tantum, intermittente, eseguito più volte quotidianamente in caso di ritenzione cronica di urina, e a permanenza (di durata maggiore o minore, in pazienti ospedalizzati nel postoperatorio o in pazienti con ostruzione completa). 
Si distinguono varie tipologie di cateteri vescicali, dotati di cuffia gonfiata con 10cc di soluzione fisiologica per permetterne il mantenimento in posizione. A seconda della punta si distinguono vari modelli: Nelaton (punta dritta), Tieman (punta curva, in caso di ostruzione cervicoprostatica), Mercier (punta angolata, utile per evitare l’ostruzione in caso di urine corpuscolate), Couvelaire (punta dritta, utile per i lavaggi in caso di coaguli ematici). Il catetere di Foley è in lattice siliconato, cuffiato, con estremità Nelaton. 
Il calibro del catetere è definito in Charrière (3Ch=1mm), solitamente 18-20Ch. 
Il cateterismo vescicale deve essere eseguito in asepsi: nella donna è semplice per la ridotta lunghezza uretrale, nel maschio richiede inizialmente di stirare il pene verso l’alto e quindi verso il basso per permettere di superare la curva posteriore. 
 
Urologia pediatrica 
L’urologia pediatrica è un’iperspecializzazione dell’urologia volta allo studio e al trattamento delle patologie genitourinarie fetali e infantili. Queste sono essenzialmente le malformazioni dell’apparato urogenitale, piuttosto frequenti. L’urologia non si occupa delle malformazioni dell’apparato genitale femminile, di pertinenza ginecologica. 
 
MALFORMAZIONI RENALI 
Il rene può andare incontro a numerose malformazioni: 
- anomalie di struttura: aplasia, displasia, agenesia completa (associata ad agenesia delle vie spermatiche omolaterali), cisti renali congenite (cisti renali semplici – polari periferiche, 


solitamente asintomatiche, non comunicano con la via urinaria; patologie ereditarie policistiche – ARPKD, ADPKD molto frequente, causano IRC; rene a spugna, con nefrolitiasi, vedi nefrologia) 

- anomalie di forma: la più frequente è quella del rene a ferro di cavallo, conseguente alla fusione del polo inferiore dei due reni, con formazione di un istmo (parenchimale o fibroso) attorno ad aorta addominale e vena cava inferiore. Solitamente è asintomatico ma più frequentemente è sede di ostruzione del giunto pieloureterale e tumore di Wilms (vedi). 

- anomalie di sede: ectopia renale intratoracica (con anomalie di vascolarizzazione), ectopia renale bassa. Si possono avere sintomi urinari o sintomi di tipo digestivo 

- anomalie di rotazione: spesso associate ad anomalie di forma e di sede, con posizionamento dell’ilo anteriormente, posteriormente o lateralmente. Solitamente è asintomatica. 


 
MALFORMAZIONI URETERALI 
Anche gli ureteri possono andare incontro a varie malformazioni: 
- duplicazione ureterale: può essere totale o parziale. Nel primo caso l’uretere che drena il polo superiore del rene sbocca più caudalmente e medialmente rispetto all’altro (legge di Weigert-Meyer). I due sbocchi vescicali sono gravati da problematiche: quello superiore mostra spesso reflusso vescicoureterale, mentre quello inferiore ureterocele. Le altre forme sono solitamente asintomatiche 

- ureterocele: si tratta di una raccolta urinosa sottomucosa a livello vescicale per stenosi del meato ureterale, con erniazione dell’uretere in cavità vescicale. Può presentarsi associata a duplicazione ureterale totale o meno. Si hanno forme paucisintomatiche e forme che presentano una sintomatologia minzionale (in particolare le forme con duplicazione ureterale si mostrano con IVU e coliche). Il trattamento, qualora necessario, è se possibile endoscopico 

- megauretere: si tratta di una dilatazione ureterale congenita, non secondaria ad una ostruzione delle basse vie urinarie. Può essere secondario ad un’ostruzione funzionale o una perdita di muscolatura della parete ureterale. La diagnosi è già evidente all’ecografia prenatale. La maggior parte dei casi richiede un intervento chirurgico di rimodellamento. 

- uretere retrocavale (destro): si tratta in realtà di una malformazione della vena cava inferiore. Tuttavia, è l’uretere a subire una compressione da parte del vaso, con formazione di un sifone, stasi di urina e segni di infezione. Il trattamento è chirurgico, di varia entità, se possibile, conservativo con permanenza del segmento retrocavale resecato in situ per evitare lesioni alla vena. 

- uropatie ostruttive del giunto pieloureterale, frequenti, per ostruzione intrinseca o estrinseca (vasale). Il trattamento di pieloplastica secondo Anderson-Hynes è indicato in caso di sintomi (dolore, ematuria, calcolosi), dilatazione grave o rapidamente ingravescente, perdita di funzionalità renale. 

- dilatazioni ureteropieliche, da ostruzioni del giunto ureterovescicale (megauretere primario), ureterocele o reflusso vescicoureterale (RVU, valutazione mediante cistouretrografia o cistoscintigrafia diretta). Nel megauretere primario bisogna valutare se questo sia refluente, ostruttivo o non ostruttivo non refluente (più frequente). Il megauretere primario ostruttivo richiede l’intervento di rimodellamento ureterale. Nel RVU si ha passaggio retrogrado di urina, conseguente a ridotto tragitto sottomucoso dell’uretere a livello vescicale. Il reflusso causa danno renale diretto e indiretto da pielonefriti ricorrenti. Il RVU neonatale è prevalentemente maschile (70%), grave e bilaterale, associato a danno parenchimale ma con elevato tasso di guarigione spontanea; 

il RVU infantile (3-5aa) è prevalentemente femminile, con alterazioni funzionali della minzione. Il trattamento può essere medico (antibioticoprofilassi continuativa), solamente di tipo complementare, oppure chirurgico. Si hanno procedure endoscopiche, che prevedono l’iniezione di sostanze attorno al meato ureterale per aumentarne la continenza, e procedure chirurgiche di allungamento del percorso sottomucoso (metodica di allungamento transtrigonale trasverso). 


 
MALFORMAZIONI URETRO-VESCICALI 
- esotrofia vescicale: deriva da una debolezza della parete anteriore addominale e vescicale, con esposizione all’esterno di una placca vescicale (parete posteriore vescicale) con i meati ureterali. Si associa a epispadia e ad altre malformazioni dei genitali. 

- diverticoli vescicali, possono essere congeniti o presentarsi nella prima infanzia, oppure essere acquisiti in seguito ad ostruzione delle vie urinarie a valle. Se necessario (dimensioni, infezione, ristagno), si può eseguire l’exeresi chirurgica, anche per via endoscopica. 

- valvole dell’uretra posteriore, poste subito al di sotto della prostata con conseguente ostruzione: causano un ispessimento della parete vescicale, di tipo fibroso, dilatazione ureterale e danno al parenchima renale per idronefrosi bilaterale. Sono frequenti IVU e un’IRA postrenale nonostante gli interventi tempestivi di resezione endoscopica o derivazione urinaria (cistostomia, uretero-cutaneostomia). In seguito possono essere eseguiti interventi di reimpianto degli ureteri (se persistente RVU), ampliamento vescicale (in caso di vescica a bassa compliance) o formazione di un canale cateterizzabile vescico-cutaneo con appendice secondo Mitrofanoff (in caso di ritenzione urinaria). 


Per le malformazioni dell’apparato genitale maschile si veda la sezione di andrologia. 
 
Diagnosi differenziale delle masse renali 
Una massa renale può giungere all’attenzione del medico quale reperto palpatorio o in seguito a riscontro incidentale durante indagine di diagnostica per immagini (solitamente, un’ecografia addominale). L’ecografia permette una prima distinzione delle lesioni cistiche non sospette dalle forme sospette per patologia neoplastica. La TC con mezzo di contrasto è invece essenziale per la caratterizzazione di alcune masse sospette (cisti complesse, angiomiolipomi), per la pianificazione dell’intervento e la stadiazione (invasività, diffusione linfonodale e metastatica). La scintigrafia ossea total-body è indicata qualora si sospetti la presenza di metastasi ossee. 
La diagnosi differenziale deve tenere conto di: 
- Lesioni cistiche (vedi prima sulle malformazioni) o cisti renale semplice, 50% dei soggetti sani oltre i 50 anni di età 

o cisti renali multiple 

o policistosi renale (il rene può raggiungere dimensioni fino a 25-30 cm), nella forma adulta (ADPKD) i sintomi di esordio si hanno attorno ai 40 anni e derivano dalla presenza di reni enormi con la presenza di cisti a contenuto liquido o emorragico, con progressiva perdita del parenchima per compressione (vedi nefrologia) 

o Cisti complesse (emorragiche, sospette), in questo caso l’esclusione di una neoplasia è più difficoltosa 




- Neoplasie benigne: o Adenoma, diagnosi anatomopatologica (frequentemente asintomatico, di riscontro autoptico od occasionale), difficoltosa (tumore parenchimale <3cm), clinicamente è impossibile distinguerlo da un carcinoma. Alcuni lo considerano un precursore del carcinoma e nella maggior parte dei casi viene trattato come tale 

o Angiomiolipoma, un amartoma frequente (3% dei tumori del rene dell’adulto) nel 50% dei casi associato a sclerosi tuberosa. Il rischio maggiore per il paziente è dato dalla componente vascolare, per la possibilità di sanguinamento. La diagnosi viene effettuata alla TC, che permette di evidenziare la componente lipomatosa. Nel caso sia <4cm è indicata l’osservazione, in caso sia >4cm o cresca rapidamente, è indicato il trattamento mediante embolizzazione selettiva o asportazione chirurgica (enucleoresezione). 

o Oncocitoma, il secondo tumore benigno renale per frequenza (3-7%), di colorito marrone, capsulato, con disposizione dei tralci fibrosi secondo il tipico aspetto a stella (o ruota di carro). Clinicamente è asintomatico. La DD va eseguita con il carcinoma renale oncocitario e, dal momento che difficilmente è preoperatoria, viene operato quasi sempre con nefrectomia radicale. 




- Neoplasie maligne:  o tumore di Wilms o nefroblastoma, frequente in età pediatrica (<15aa, picco 1-5aa), nel 15% dei casi associato a sindrome WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie genitourinarie, ritardo mentale). È un tumore voluminoso, capsulato e con zone necrotico-emorragiche. Microscopicamente si hanno componente blastemica, stromale e tubulare ben differenziata. Si hanno forme a prognosi buona (cisti multiloculare, nefroma mesoblastico congenito, rabdomiosarcoma) e sfavorevole (anaplastico, rabdoide, sarcoma a cellule chiare). Il trattamento si avvale della nefrectomia radicale, nel caso la lesione sia giudicata operabile. Questo permette un buon tasso di sopravvivenza sia negli stadi limitati sia negli stadi avanzati. In caso di massa non operabile, ci si può avvalere della chemio-radioterapia. 

o sarcomi, 3%, comprimono e dislocano il parenchima renale senza infiltrarlo. Il trattamento è chirurgico (nefrectomia radicale), associato a chemio-radioterapia adiuvante, giustificato dalla prognosi infausta di tale patologia 

o metastasi, frequenti ma di solito asintomatiche 

o carcinoma a cellule renali, 90% 





 
Il carcinoma a cellule renali o tumore di Grawitz rappresenta il 90% delle lesioni maligne renali, il 3% del totale dei tumori dell’età adulta (periodo d’insorgenza 40-70aa). È possibile una forma ereditaria (sindrome di von Hippel-Lindau). È una neoplasia tondeggiante, circondata da una pseudocapsula, con aree necrotico-emorragiche. Ha una spiccata capacità di invasione delle strutture venose e, attraverso la vena renale, può raggiungere la vena cava inferiore e di qui l’atrio destro. Microscopicamente può essere costituito da cellule chiare (80%), granulose, tubulopapillari (a prognosi migliore) o sarcomatoidi (a prognosi infausta). Le manifestazioni cliniche classiche (ematuria, dolore e tumefazione) sono ormai infrequenti, in quanto si manifestano per neoplasie di dimensioni notevoli, che raggiungono il calice. 
Frequentemente (30% alla diagnosi) si manifesta in fase ormai metastatica con calo ponderale, febbre, varicocele (vedi dopo). Si ricordi che bisogna sospettare una neoplasia renale maligna in caso di comparsa improvvisa di varicocele in paziente di età adulta, per trombo neoplastico; all’EO il varicocele primitivo scompare in clinostatismo, mentre il varicocele sintomatico di lesione neoplastica renale non varia con il decubito del paziente. Inoltre, si possono avere sindromi paraneoplastiche quali ipertensione (da aumento della secrezione di renina), ipercalcemia (da aumento dell’attivazione della vitamina D), policitemia (da aumento della produzione di EPO). 
 
 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma renale 
 
T1 
 T. limitato <7cm: <4cm (T1a), 4-7cm (T1b) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T2 T3 
 T. limitato >7cm: 7-10cm (T2a); >10cm (T2b) 
T. esteso alla v. renale o perirenale (no surreni e Gerota): 
 N1 
 Diffusione ai LN locoregionali: ilari renali, pericavali e periaortici 
 
 
 estensione limitata (T3a), VCI sotto- (T3b) o sovra- diaframmatica o invasione della parete (T3c) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza: 
 
T4 
 T. invasivo per la fascia di Gerota o i surreni 
  
 prevalentemente polmone, osso, encefalo 
 

Sopravvivenza a 5 anni: T1/2N0M0 80%, T3N0M0 50%, T4/N+ 20% 
 
Le possibilità chirurgiche di trattamento di una lesione neoplastica maligna del rene comprendono l’enucleoresezione e la nefrectomia parziale per neoplasie fino a 7cm (T1), la nefrectomia semplice o radicale (comprendente il grasso perirenale, la fascia di Zuckerkandl e di Toldt e il surrene in caso di interessamento del lobo superiore del rene) per neoplasie di dimensioni superiori. Si può effettuare un accesso lombotomico (attraverso il triangolo di Petit e il quadrilatero di Grynfeltt) o laparotomico con incisione xifopubica o ancora un approccio laparoscopico, applicabile fino a masse di 14 cm, con risultati simili, durata dell’intervento simile ma più rapida ripresa postoperatoria. In casi particolarmente difficili può essere utilizzato l’approccio di nefrectomia parziale su banco, in cui il rene perfuso viene estratto dalla cavità addominale prima della rimozione della porzione interessata dalla patologia e quindi reimpiantato nel paziente. 
La linfoadenectomia non viene considerata curativa ma ha un’importante valore di stadiazione.  
La terapia ablativa non radicale viene proposta in pazienti con cattive condizioni generali. Essa comprende la crioterapia laparoscopica o percutanea e l’ablazione percutanea a radiofrequenza. 
In caso di masse piccole in pazienti con polimorbilità, anziani, in cattive condizioni generali è indicata una sorveglianza attiva. Non sono indicate la radioterapia e la chemioterapia, in quanto si tratta di una neoplasia spiccatamente chemio- e radioresistente. L’immunoterapia con IL-2 ad alte dosi sembra dare risposte nel 15% dei casi. 
 
Neoplasie delle vie urinarie 
Tra le neoplasie delle vie urinarie, le neoplasie uroteliali (dell’epitelio di transizione) sono istologicamente le più frequenti (a livello vescicale rappresentano il 98% dei carcinomi). Esse possono coinvolgere le alte vie urinarie (calici, bacinetto, uretere, 5%) o, nella stragrande maggioranza dei casi, le basse vie urinarie (vescica e uretra, 95%).  
 
Nella bassa via escretrice, la neoplasia più frequente è il carcinoma vescicale, più frequentemente dell’epitelio transizionale. Esso colpisce maggiormente il sesso maschile (M:F 3:1), rappresentando in tale sesso la quinta causa di morte oncologica. Il picco di incidenza si ha attorno ai 65 anni. Mediamente, le neoplasie che si manifestano nel giovane sono meno aggressive di quelle che si manifestano nell’anziano. A 5 anni la sopravvivenza è dell’80%. 
Tra i fattori di rischio si hanno: 
- fattori di rischio lavorativi: esposizione a coloranti anilinici, solventi, idrocarburi alifatici (combustione del carbone) 

- fattori di rischio voluttuari: abitudine al fumo (RR 4x), negli ex fumatori l’aumento del rischio è solamente ridotto ma non annullato 

- fattori di rischio infiammatori: cistiti croniche secondarie a catetere a permanenza, calcolosi vescicale, schistosomiasi (anche detta bilharziosi). Tale irritazione meccanica dell’urotelio causa una metaplasia squamosa con aumentato rischio di insorgenza di carcinoma squamocellulare 


Si pensa che lesioni preneoplastiche possano essere rappresentate dall’iperplasia epiteliale, leucoplachia, nidi di Von Brunn, cistite cronica o cistite ghiandolare. Tuttavia, tali pazienti non eseguono un follow up differente dai normali. 
Il carcinoma transizionale presenta un rischio di progressione e di recidiva che differisce a seconda del grado di anaplasia e dell’invasività nei confronti della tonaca muscolare: i carcinomi più superficiali o differenziati hanno un basso rischio di progressione ma un elevato tasso di recidiva, mentre quelli più invasivi o meno differenziati hanno un rischio di progressione maggiore ma minore rischio di recidiva. I tumori superficiali o non-muscolo invasivi (Ta/T1) rappresentano l’80% dei carcinomi transizionali, mentre i tumori infiltranti o muscolo-invasivi (T2/3/4) il 20%. 
Gli aspetti macroscopici alla cistoscopia sono quelli di lesioni vegetanti o di lesioni piatte o nodulari. Le forme superficiali sono perlopiù papillifere (70%), le forme infiltranti sono nodulari (20%) o piatte (10%). Paradossalmente, più grande è la lesione rilevata alla cistostopia, minore è la probabilità che sia invasiva. Queste due forme sono ben distinte geneticamente e difficilmente una si trasforma nell’altra.  
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma vescicale 
 
Ta 
 Carcinoma papillare noninvasivo 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
Tis 
T1 
 Carcinoma in situ piatto 
Invasione del connettivo subepiteliale 
 N1 
 1LN locoregionale coinvolto: ipogastrici, otturatori, presacrali, paravescicali, iliaci esterni (78%) 
 
T2 
 Invasione della muscolare propria:  
metà interna pT2a, metà esterna pT2b 
 N2 
N3 
 2LN locoregionali coinvolti 
Coinvolgimento di LN iliaci comuni (20%) 
 
T3 
 Invasione perivescicale:  
microscopica pT3a, macroscopica pT3b 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: 
 
T4 
 Invasione di: stroma prostatico, utero, vagina (T4a) o parete pelvica o addominale (T4b) 
  
 fegato 38%, polmone 36%, osso 27%, surreni 21% 
 

 
Dal punto di vista di grading anatomopatologico si distinguono gradi G0-G3 oppure, secondo le più recenti raccomandazioni, forme a basso grado e ad alto grado. La maggior parte delle forme superficiali è a basso grado, delle forme infiltranti ad alto grado. 
Tuttavia, esistono forme T1G3, che rappresentano il 10% di tutte le neoplasie. Essi mostrano un alto rischio, in quanto si hanno frequenti recidive (>70%) e frequente progressione (50%). La sopravvivenza a 10 anni è infatti del 50%. 
Il carcinoma in situ (Cis) rappresenta un altro 10% delle neoplasie vescicali; si manifesta come una zona vellutata di mucosa arrossata ma può essere macroscopicamente invisibile. Tuttavia, si mostra solitamente di alto grado: il rischio di progressione verso una forma invasiva è del 40-80%. Può essere asintomatico o manifestarsi con disturbi minzionali (stranguria, urgenza, pollachiuria), sintomi insidiosi in quanto mimano una condizione di cistite. Se questi sintomi permangono dopo una prima antibioticoterapia empirica, è fondamentale non instaurare un’antibioticoterapia alternativa ma inviarlo allo specialista con il sospetto di Cis. 
Gli stadi T2/T3/T4 sono meno frequenti (25%), nella metà dei casi presentano metastasi occulte. La sopravvivenza non supera i due anni in media. 
 
I carcinomi squamocellulari della vescica derivano dalla presenza di uno stimolo meccanico cronico con conseguente metaplasia squamosa dell’urotelio. Sono poco frequenti nei paesi occidentali (1%), ma più frequenti nei pazienti sottoposti a cateterismo vescicale a permanenza (5% dei paraplegici), mentre sono molto frequenti in paesi in via di sviluppo per la presenza di cistiti croniche parassitarie (schistosomiasi). Il trattamento prevede l’esecuzione di una cistectomia, in quanto si tratta di tumori estremamente aggressivi, che metastatizzano in fretta. 
L’adenocarcinoma rappresenta solamente il 2% delle neoplasie vescicali ma è estremamente aggressivo, di solito origina dal residuo dell’uraco (sintomo tipico: perdite ematiche all’ombelico). L’intervento anche in questo caso è di cistectomia, che però deve comprendere la rimozione della fascia ombelicoprevescicale. 
 
Il carcinoma vescicale, qualunque sia la sua natura, si presenta con macroematuria, che pertanto deve essere considerata un sintomo di moderato allarme e non deve mai essere sottovalutata (20% delle macroematurie >50aa). Si può anche avere una microematuria sostenuta di almeno 5 globuli rossi per campo ripetuta in tre esami consecutivi (15% >50aa). A questo si possono associare anche sintomi minzionali ed esistono anche le forme del tutto asintomatiche. Le ematurie, sia sintomatiche sia asintomatiche devono essere indagate con particolare attenzione, in quanto possono essere l’unico sintomo manifesto di patologie del parenchima renale o delle vie escretrici. Tuttavia, anche dopo accurata indagine, per una buona parte delle ematurie (50% delle macroematurie) non si riesce a rintracciare una causa precisa. 
 
La valutazione iniziale deve essere effettuata con esame citologico urinario ed ecografia dell’addome. Il citologico urinario, eseguito sulle urine del mattino di tre campioni consecutivi, mostra una scarsa sensibilità (25-40%) ed una moderata specificità. Tuttavia, è molto sensibile per le forme ad alto grado (90%). L’ecografia permette di valutare l’apparato urinario nella sua interezza, escludendo lesioni renali possibile causa dell’ematuria, valutando la presenza di idroureteronefrosi e permettendo di individuare masse esofitiche endovescicali (molto meno bene lesioni piatte dell’urotelio vescicale). L’urografia non è più indicata, va eseguita la uro-TC. 
Indipendentemente dall’esito, però, è indicata la cistoscopia (sensibilità ~100%), con eventuale mapping o resezione della lesione.  
La cistoscopia può essere eseguita con metodica flessibile, che richiede esclusivamente l’utilizzo di un gel anestetico topico ma che non permette grandi manovre diagnostico-terapeutiche (sconsigliate le biopsie in caso di terapia antiaggregante o anticoagulante), indicata nei casi con macroematuria ma citologico ed ecografia negativi; oppure mediante metodica rigida, che richiede anestesia ma permette una visione più ampia e l’inserzione di strumenti operativi, indicata in caso di citologico o ecografia positive. 
 
L’endoscopia operativa dei carcinomi vescicali prevede come intervento la resezione della lesione vescicale attraverso l’uretra (trans-urethral resection of the bladder - TURB). Il primo approccio a tali patologie, infatti, non è mai la cistectomia, ma la stadiazione della patologia. 
In caso di neoformazioni <4-5mm la TURB si può effettuare con una pinza, mentre in caso di neoformazioni di dimensioni maggiori è indicata la resezione frazionata di neoformazione, base d’impianto e parete vescicale. 
In caso l’esame istologico della massa rimossa mostri un carcinoma superficiale (TaT1 basso grado), si può optare per un’astensione dalla terapia oppure eseguire una terapia endovescicale con instillazioni di mitomicina (Mitomycin C) o bacillo di Calmette-Guérin (BCG - Immucyst, stimola la risposta immunitaria locale). Per entrambi si ha un ciclo di induzione una volta a settimana per 6 settimane e poi una terapia di mantenimento (mitomicina una volta al mese per 6 mesi, BCG una volta a settimana per 3 settimane). Il follow up viene eseguito mediante esame citologico urinario e cistoscopia ogni 3 mesi, gli unici pazienti che possono smettere di eseguirla del tutto sono i pazienti a basso rischio. 
In caso invece di carcinoma infiltrante (T2T4) si deve procedere all’esecuzione della stadiazione con esecuzione di TC addome-pelvi, RX torace, scintigrafia ossea ed eventuale TC encefalo in caso di sintomi neurologici. Le opzioni possono essere la cistectomia radicale (rimozione di vescica, prostata e vescicole seminali nel maschio, vescica, uretra e utero nella femmina + linfoadenectomia regionale) o la radioterapia nei casi in cui non sia possibile la cistectomia. 
In caso di T1G3 o Cis l’approccio terapeutico prevede: BCG 6 instillazioni, se recidiva, cistectomia radicale, altrimenti, mantenimento con BCG. In presenza di metastasi è indicata una chemioterapia sistemica. 
Dopo l’esecuzione della cistectomia possono essere eseguite delle derivazioni esterne non continenti, ovvero delle uretero-cutaneo-stomie, per cui si abbocca l’uretere alla cute (rapide ma con rischi infettivi), oppure delle uretero-ileo-cutaneo-stomie (secondo Bricker), per formare un piccolo bacino di raccolta (richiedono comunque la sacchetta di raccolta). Oppure, possono essere formate delle derivazioni continenti cateterizzabili con anse intestinali, delle sorte di vesciche artificiali, abboccate solitamente a livello ombelicale. 
Inoltre, è possibile realizzare derivazioni ortotopiche, esclusivamente qualora il trigono vescicale non sia infiltrato, per minimizzare il rischio di infiltrazione uretrale, solamente in caso di pazienti con buona compliance. A Torino è stata introdotta la neovescica ad Y secondo Fontana, un’altra è la vescica ileale padovana (VIP), con risultati funzionali ideali. Il problema di tali neovesciche è dato dal fatto che assorbono le sostanze acide contenute nelle urine, pertanto sono indicati il controllo regolare del pH urinario, EGA venosa e l’assunzione di bicarbonati per bocca. 
 
Per i carcinomi delle alte vie escretrici vale lo stesso discorso: il sospetto insorge in caso di macroematuria o di esame citologico urinario positivo e cistoscopia negativa. Talvolta si può avere una colica renale da interessamento dell’uretere da parte di un coagulo ematico che segue l’ematuria (DD calcoli). È opportuno allora eseguire una uro-TC. In caso essa si mostri negativa ma i citologici urinari siano persistentemente positivi è opportuno eseguire una ureteroscopia bilaterale. Dal momento che molto frequentemente (30-75%) si hanno metastasi da insemenzamento a livello vescicale è opportuno eseguire periodicamente cistoscopie di controllo. Inoltre, in una ridotta percentuale di casi (2-4%) di carcinoma vescicale si sviluppa in seguito un carcinoma delle alte vie escretrici. 
Il trattamento prevede la nefro-ureterectomia in caso di neoplasie monolaterali con coinvolgimento del giunto pieloureterale, oppure approcci più conservativi (resezione ureteroscopica o nefroscopica percutanea) in caso di neoplasie superficiali di entità ridotta o di neoplasie coinvolgenti entrambi gli ureteri. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma pielico o ureterale 
 
Ta 
 Carcinoma papillare noninvasivo 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
Tis 
T1 T2 
 Carcinoma in situ  
Invasione del connettivo subepiteliale 
Invasione della muscolare propria 
 N1 N2 
N3 
 1LN coinvolto <2cm 
1LN coinvolto 2-5cm, >1LN coinvolto <5cm 
1LN coinvolto >5cm 
 
T3 
 Invasione del grasso peripielico o periureterale  
 M0  
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione degli organi adiacenti o del grasso perirenale 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 

 
Calcolosi urinaria 
La calcolosi urinaria consiste nella precipitazione, sotto forma di cristalli, di soluti presenti nelle urine per stasi del flusso urinario, aumento della concentrazione, riduzione delle sostanze inibenti la precipitazione (citrato, pirofosfato, proteina di Tamm-Horsfall, nefrocalcina, uropontina), riduzione della solubilità per variazione del pH. Le varie fasi del processo di litogenesi comprensono la nucleazione (omogenea ed eterogenea), l’accrescimento e l’aggregazione. I calcoli urinari possono essere composti di: 
- ossalato di calcio (75%), i più frequenti, monoidrati (whewellite, lisci e di colorito brunastro) oppure diidrati (weddellite, più chiari) e fosfato di calcio (apatite o brushite, 5%), causati da: ipercalciuria (iperparatiroidismo primitivo, ipervitaminosi D/sarcoidosi, ipercalciuria idiopatica, malattie neoplastiche e metaboliche dell’osso), ipocitraturia, iperossaluria (assunzione elevata - vegetali a foglia verde, cioccolato; da malassorbimento intestinale; primitiva), iperuricuria, deficit di inibitori, urine alcaline (pH>6,5-7: infezioni, acidosi tubulare tipo I, acetazolamide - Diamox) 

- urato (10-15%), lisci, giallo-arancio, causati da: iperuricuria (eccessivo apporto dietetico di purine), urine acide (pH<5,35) 

- struvite (triplo fosfato di calcio, ammonio e magnesio, 5-10%), dovute ad alcalinizzazione urinaria conseguente ad infezione da germi produttori di ureasi (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Streptococcus faecalis) 

- cistina (1-2%), solamente su base ereditaria, gialli, lisci e durissimi 


La manifestazione clinica della calcolosi urinaria, quando presente, è tipicamente la colica renale, dovuta agli spasmi della muscolatura liscia ureterale conseguenti all’ostruzione del deflusso di urina da parte di un calcolo. Il dolore è acuto (può insorgere anche a riposo) e intensissimo, non modificabile con il decubito del paziente (si presenterà irrequieto). Il dolore può essere talmente forte da stimolare una reazione del sistema nervoso autonomo, con nausea, vomito e talora stipsi. All’EO si potrà notare una dolorabilità al ballottamento renale e un segno di Giordano francamente positivo (è fondamentale essere delicati). La presenza di febbre depone per un sospetto diagnostico di pielonefrite acuta, la sua assenza per una calcolosi renale. Qualora il calcolo sia localizzato a livello della porzione più caudale dell’uretere si avranno disturbi minzionali (urgenza, incontinenza, pollachiuria). L’EO dovrebbe mirare alla DD con tutta una serie di altre patologie fonte di dolore più o meno simile quali: orchiepididimite, prostatite, cistite, appendicite. Fondamentale anche la valutazione della funzionalità renale mediante misura della creatininemia, in quanto un calcolo in monorene o un’ostruzione bilaterale può causare IRA postrenale. L’assunzione di acqua dovrebbe essere moderata nelle fasi acute della patologia, in quanto tende ad esacerbare la sintomatologia. 
La valutazione strumentale in prima istanza vede l’esecuzione di una RX addome in bianco e una ecografia dell’addome. La prima permette la visualizzazione solamente dei calcoli radioopachi (fosfato e ossalato di calcio), mentre la seconda presenta dei limiti nella valutazione del tratto medio dell’uretere ma può comunque mostrare segni indiretti di ostruzione ureterale (idroureteronefrosi, dilatazione del rene e delle cavità pieliche e ureterali). 
L’uro-TC consente la diagnosi in casi particolari, permettendo la localizzazione dell’ostruzione in quei casi in cui RX ed ecografia non ne hanno permesso l’identificazione, ma in cui si ha evidenza di idroureteronefrosi. Inoltre, permette la diagnosi differenziale con ostruzioni neoplastiche o congenite (patologie del giunto pielo-ureterale). 
La scintigrafia renale è indicata nei casi in cui la predisposizione metabolica causi calcolosi renale cronica, per valutare la funzionalità renale residua prima dell’esecuzione dell’intervento ed indirizzare l’approccio terapeutico verso una chirurgia a cielo aperto dei calcoli renali mediante nefrolitotomia (funzionalità ~50%) o nefrectomia (funzionalità <20%). 
 
La colica renale rappresenta un’urgenza prima di tutto medica, in quanto richiede una pronta terapia analgesica, sufficientemente forte (ketorolac – Toradol, Nixidol 10mg in SF100cc ev . tramadolo - Contramal ev . morfina 10mg sc), associata eventualmente ad una terapia spasmolitica (butilscopolamina – Buscopan ev), tuttavia quest’ultima riduce la probabilità che i calcoli vengano espulsi in maniera spontanea. 
Le indicazioni alla disostruzione in urgenza sono: sepsi ostruttiva (febbre, .PCR), insufficienza renale, dolore refrattario alla terapia. Tale disostruzione prevede l’introduzione di una derivazione urinaria interna ureterale mediante catetere a doppio J, che bypassa il calcolo e permette un’antibioticoterapia efficace. In alternativa, si può effettuare una nefrostomia, ovvero un drenaggio percutaneo dell’urina, temporaneo. Questa sarebbe più indicata in caso di sepsi grave, per ridurre al minimo la disseminazione in circolo dei batteri. Il calcolo verrà trattato in un secondo momento. 
 
Il trattamento in elezione dei calcoli ureterali richiede come prima cosa una valutazione della sede (solitamente a livello del giunto pieloureterale, flessura marginale a cavallo dei vasi iliaci, giunto ureterovescicale). Il primo approccio terapeutico è medico, tendente a facilitare l’emissione dei calcoli con somministrazione di alfalitici (alfuzosina – Xatral…, doxazosina – Cardura…, terazosina – Teraprost…, tamsulosina – Omnic, Pradif…) o talvolta calcioantagonisti (nifedipina – Adalat…) associati a corticosteroidi (antiedemigeni) per due settimane, assieme ai cosiddetti “colpi d’acqua” (assunzione di 1l in 15-20min). Questo approccio ha buone probabilità di riuscita per calcoli piccoli (=6mm) e richiede un controllo ecografico a 15 giorni. In caso di calcoli grossi può essere indicato direttamente l’intervento mediante litotrissia extracorporea ad onde d’urto (extracorporeal shock wave lithotripsy - ESWL) oppure mediante ureteroscopia. La prima metodica prevede la somministrazione di onde d’urto meccaniche indirizzate con metodica balistica con un margine di errore di 1cm (puntamento in fluoroscopia o ecografia), senza anestesia (controindicazione: TAO, può causare ematomi perirenali). Durante l’ureteroscopia, invece, si cerca di frammentare il calcolo mediante l’applicazione di energia pneumatica (balistica) oppure mediante laser. I frammenti sono quindi raccolti con un cestello di Dormia e rilasciati in vescica; all’interno dell’uretere è posto un catetere a doppio J. 
 
In caso di calcolosi renale, invece, il trattamento è fortemente influenzato dalla dimensione del calcolo: 
- =5mm: idratazione, somministrazione di inibitori dell’apposizione di sali, ovvero citrato di potassio o di magnesio, con ricontrollo radiografico ed ecografico a 6-12mesi 

- 6mm-2cm: ESWL come metodica di prima scelta 

- =2cm: nefrolitotrissia percutanea (percutaneous nephro-lithotripsy - PCNL), un intervento invasivo che richiede la puntura caliciale per via percutanea su guida fluoroscopica e quindi introduzione di un catetere con rilascio di ultrasuoni e rimozione dei frammenti dall’alto. Per due giorni viene lasciata in sede una nefrostomia. 


 
In caso di recidiva o presentazione in età giovanile, è essenziale la valutazione del profilo metabolico del paziente (sodio, calcio, fosfati, acido urico, ossalato, citrato, pH urinario, volume urinario delle 24h). Si forniscono consigli igienici utili per prevenire la recidiva della formazione di calcoli, ovvero aumentare l’idratazione nell’arco della giornata (>1,5l/24h, preferibilmente acqua a basso residuo fisso), assumere una dieta normocalcica iposodica con una bassa quantità di cibi ad alto contenuto in ossalato, eventualmente supplementata con citrato o con terapia tiazidica (ipocalciurizzante). In caso di calcoli di urati è importante ridurne la produzione mediante terapia con inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo – Zyloric… po 300mg/die) e l’alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio (pH 6,5), che permette di sciogliere calcoli già formati. In caso di calcoli di cistina è fondamentale l’aumento dell’idratazione e della diuresi, in particolare prima di andare a letto, per evitare una concentrazione di cistina durante le ore notturne conseguente a contrazione della diuresi. Esistono anche chelanti della cistina (mercaptopropionilglicina – tiopronina – Mucolysin, Thiosit, Mucosol, penicillamina – Pemine, captopril –Acepress, Capoten…). 
 
Urologia funzionale 
L’urologia funzionale è la branca dell’urologia che si occupa delle alterazioni della funzione minzionale di origine neurologica manifesta, occulta o di origine idiopatica.  
Tali alterazioni derivano da alterazioni della funzione di raccolta e della funzione di svuotamento dell’unità vescico-uretrale, costituita da: 
- detrusore vescicale, un muscolo liscio costituente la parete dell’organo, posto sotto il controllo della volontà e innervato prevalentemente attraverso il nervo pelvico dal sistema 

nervoso parasimpatico (colonna intermediolaterale, S2-S4). Esso non è costituito da tre strati come si riteneva un tempo, ma da uniche fibre a disposizione spiraliforme.  

- collo vescicale o sfintere vescico-uretrale o sfintere liscio dell’uretra, costituito da fibre muscolari lisce anulari, che si prolungano nell’uretra iniziale con fibre longitudinali. Non è posto sotto il controllo della volontà ed è prevalentemente innervato dal sistema nervoso ortosimpatico del plesso presacrale . nn. ipogastrici . plesso pelvico (D10-L1). 

- sfintere striato dell’uretra, costituito da fibre muscolari volontarie ed innervato dal nervo pudendo (nucleo di Onuf, S2-S4). 


 
Per adempiere la propria funzione di raccolta, la vescica deve lasciarsi progressivamente riempire di urina senza che si abbia un incremento pressorio al suo interno (compliance vescicale) e il detrusore non deve avere alcuna contrazione involontaria (stabilità detrusoriale). La vescica, inoltre, contiene dei recettori sensibili allo stadio di riempimento (sensibilità vescicale). Gli sfinteri uretrali devono essere contratti per far sì che la pressione uretrale sia maggiore rispetto a quella vescicale. 
Per adempiere la funzione di svuotamento, il detrusore vescicale si deve contrarre e gli sfinteri uretrali rilasciarsi in maniera sinergica. 
 
L’esame principe per la valutazione di tutte queste componenti è l’indagine urodinamica, costituita da: 
- flussometria, valutazione del flusso urinario durante una minzione 

- cistometrogramma, valutazione della pressione in vescica durante la replezione attraverso cateterismo vescicale e in fase funzionale 

- profilo pressorio uretrale, in fase di riposo 

- EMG dello sfintere striato uretrale 


 
Tra le varie opzioni terapeutiche dei quadri clinici dell’urologia funzionale si hanno la riabilitazione perineale mediante stimolazione elettrica perineale, biofeedback e fisioterapia (se incontinenza), il cateterismo ad intermittenza (se ritenzione), la terapia farmacologica (anticolinergici se incontinenza, alfalitici se ritenzione) e la terapia chirurgica. 
 
ALTERAZIONI DELLA FASE DI RACCOLTA 
Le alterazioni della fase di raccolta si manifestano con il sintomo dell’incontinenza urinaria o con sintomi della fase di riempimento quali pollachiuria, urgenza e dolore. Possono derivare da una contrazione eccessiva della muscolatura detrusoriale, da una riduzione della compliance vescicale, da un’alterazione della sensibilità vescicale o da una riduzione del tono sfinteriale. 
 
L’iperattività detrusoriale (DO) causa soprattutto urgenza, con perdita della stabilità vescicale. Le cause possono essere varie, si distinguono: 
- DO neurogena, secondaria a una lesione del sistema nervoso (ad es. paraplegici) 

- DO ostruttiva, come risposta a cause ostruttive (ad es. IPB), spesso risolvibile con l’intervento chirurgico agente sull’ostruzione 

- DO idiopatica, molto frequente, indipendentemente dall’età 


Nel primo caso si parla di iperreflessia detrusoriale, nel secondo di instabilità detrusoriale. 
La riduzione della compliance vescicale è una patologia relativamente rara. La sua eziologia può essere: 
- neurologica, per deficit del sistema nervoso periferico o denervazione, con ipertono costante della vescica. Si manifesta spesso dopo interventi chirurgici demolitivi (isteroannessiectomia bilaterale radicale) con iscuria paradossa 

- organica, da neoplasie infiltranti, cistite attinica, cistite interstiziale, cistite tubercolare. 


Si possono anche avere problemi della sensibilità, con: 
- ipersensibilità vescicale, caratterizzata da dolore o forte stimolo alla minzione anche con modesto grado di riempimento 

- iposensibilità vescicale, in cui il paziente non si rende conto del grado di riempimento vescicale, con iscuria paradossa 


La perdita di competenza sfinteriale è causa di incontinenza da sforzo (stress incontinence), che colpisce quasi sempre donne, derivante dalla presenza di una pressione uretrale transitoriamente inferiore a quella vescicale. Questo si può avere in conseguenza a varie cause: difetto di trasmissione della pressione addominale (prolasso), insufficienza sfinterica, instabilità uretrale. 
 
ALTERAZIONI DELLA FASE DI SVUOTAMENTO 
Le alterazioni della fase di svuotamento si manifestano con ritenzione urinaria, totale o parziale, e disuria. Possono derivare da una ridotta contrattilità della muscolatura detrusoriale o da un’alterazione temporale di rilasciamento del tono sfinteriale. 
 
L’ipo-acontrattilità detrusoriale può avere eziologia: 
- neurogena, derivante da lesioni del sistema nervoso periferico 

- miogena, molto frequente nella sua forma acquisita. Si manifesta con il passare degli anni ma deriva da sovradistensioni anche in gioventù, conseguenti a complicanze ostetriche o a procrastinazione della minzione (per motivi sociali o di iposensibilità vescicale). 


L’uretra è coinvolta nella patogenesi della dissinergia vescicale, ovvero la perdita di sincronia tra la contrazione detrusoriale e il rilasciamento sfinteriale. Essa può colpire uno o entrambi gli sfinteri.  
La dissinergia vescico-cervicale colpisce lo sfintere liscio dell’uretra e può essere neurogena (da danno ortosimpatico) o non neurogena, quasi sempre del maschio come “malattia del collo vescicale”, frequente e congenita ma manifesta oltre i 40 anni. 
La dissinergia vescico-sfinterica può essere anch’essa neurogena o non neurogena, questa volta più frequente nelle femmine, da trauma, vaginite, violenza sessuale (iperattività del sistema nervoso periferico, che può cronicizzare anche dopo la rimozione della causa iniziale). 
 
Patologie prostatiche 
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA – IPB 
L’iperplasia prostatica benigna è la patologia più frequente di pertinenza urologica. Un cinquantenne su quattro e quasi un ultraottantenne ogni due presenta IPB. 
Essa consiste in un aumento di volume della ghiandola prostatica (valutabile mediante ER ed ecografia), conseguente all’alterazione dei rapporti stroma-cellule epiteliali ghiandolari, con riduzione del tasso di apoptosi ed aumento del numero di cellule stromali, muscolari lisce e dell’epitelio ghiandolare (iperplasia fibro-leiomio-adenomatosa) . Un ruolo fondamentale nella patogenesi dell’IPB è svolto dagli ormoni sessuali maschili (testosterone e, soprattutto, diidrotestosterone) e femminili e dagli enzimi che localmente agiscono su di essi (5a-reduttasi, aromatasi). La localizzazione di tale iperplasia è tipica, a livello della zona transizionale, posta attorno all’uretra cranialmente (presso il veru montanum). Questo porta alla formazione di quello che all’ER si presenta come un terzo lobo, in posizione craniale posteriore. La consistenza è duroelastica, la superficie si presenta liscia e scorrevole sui piani mucosi rettali e il solco mediano è conservato. Le rimanenti porzioni della ghiandola vanno incontro ad atrofia e fibrotizzazione. 
La localizzazione dell’ipertrofia in sede periuretrale causa un’ostruzione prostatica sintomatica, con alterazioni della minzione (disuria) quali la presenza di esitazione, mitto rallentato e ipovalido, utilizzo del torchio addominale, pollachiuria (diurna e notturna da residuo postminzionale, instabilità detrusoriale, irritazione uretrale), imperiosità, sensazione di mancato svuotamento vescicale e sgocciolamento postminzionale. La gravità di tale sintomatologia e l’impatto sulla qualità di vita del paziente sono valutati mediante la somministrazione di appositi questionari (IPSS). Il quadro sintomatologico suggestivo di ostruzione minzionale deve essere tuttavia confermato ed oggettivato dall’esecuzione di un’indagine flussometrica minzionale-urodinamica e di una valutazione del residuo postminzionale (mediante ecografia o cateterismo vescicale). Il fatto che sia richiesta una contrazione prolungata del detrusore vescicale causa ipertrofia muscolare con formazione di una vescica colonnare o da sforzo. L’utilizzo del torchio addominale causa la comparsa di diverticoli vescicali da pulsione, mentre la stagnazione di urina in vescica (residuo postminzionale cronico) è alla base di IVU ricorrenti e calcolosi. Un tempo, quando l’ostruzione raggiungeva gradi tali da causare ritenzione urinaria completa, si giungeva a un quadro di IRA postrenale e quindi di IRC terminale. 
 
Il trattamento della patologia si avvale di terapia medica e trattamento chirurgico. 
Inizialmente, oltre a fornire al paziente norme igieniche volte a ridurre l’entità della sintomatologia (restrizione idrica prima della notte, completo svuotamento vescicale prima di andare a dormire, astensione dal fumo e dall’assunzione di farmaci anticolinergici), si instaura una monoterapia farmacologica. Il farmaco di prima scelta è un antagonista a1 adrenergico. Siccome gli alfalitici non selettivi (terazosina – Teraflus, Teraprost, doxazosina – Cardura…, alfuzosina – Xatral…) possono causare ipotensione ortostatica, possono essere indicati alfalitici che inibiscono selettivamente il recettore a1A (tamsulosina – Omnic, Pradif, silodosin – Urorec, Silodyx). In alternativa, sono indicati gli inibitori della 5a-reduttasi (finasteride – Finastid…, dutasteride – Avodart…). Qualora la monoterapia non risultasse sufficientemente efficace, è indicata la terapia di associazione con alfalitici ed inibitori della 5a-reduttasi. Si ricordi che il beneficio clinico di tali terapie si manifesta solitamente appieno entro 1 mese dall’inizio. 
Infine, si può considerare il trattamento chirurgico, che può avvalersi di differenti approcci: 
- resezione per via transuretrale (transurethral resection of the prostate – TURP), trattamento chirurgico gold-standard eseguito in via endoscopica con un’ansa simile ad un elettrobisturi 

- vaporizzazione mediante laser, secondo varie tecniche 

- elettrovaporizzazione transuretrale della prostata (transurethral vaporization of the prostate – TUVaP) 

- ablazione transuretrale mediante radiofrequenze della prostata (transurethral needle ablation – TUNA) 

- trattamento transuretrale a microonde della prostata (transurethral microwave thermoterapy – TUMT) 

- incisione transuretrale della prostata (transurethral laser incision of the prostate – TULIP), indicata in pazienti in cui è fondamentale il mantenimento della fertilità (minore frequenza di eiaculazione retrograda)  

- adenomectomia a cielo aperto, per via transvescicale o retropubica, intervento storico, richiede una cateterizzazione ed una degenza postoperatoria di più di 6 giorni. 


 
CARCINOMA PROSTATICO 
Il carcinoma prostatico, quasi sempre un adenocarcinoma, rappresenta la più comune neoplasia maschile e la seconda causa di morte per neoplasia. Il rischio è maggiore in Nord Europa e in 
America, è più basso in Oriente per quanto riguarda i carcinomi manifesti e mortali, mentre la forma latente ha la medesima incidenza (30%). In Italia l’incidenza complessiva è di 43.000/anno. Il rischio è raddoppiato o triplicato qualora si abbia un parente di primo grado affetto dalla patologia. Fattori dietetici di rischio sono l’assunzione frequente di grassi, carne rossa, vit. A ed E. Precursori del carcinoma prostatico sono il PIN (prostate intraepithelial neoplasia) di alto grado e l’ASAP (atypical small acinar proliferation). L’età mediana di diagnosi è attorno ai 65 anni, la morte sopraggiunge attorno agli 80 anni. Spesso mostra un’evoluzione lenta; non tutte le forme sono mortali.  
Quando la neoplasia è localizzata, non si hanno sintomi, in particolare in caso di neoplasia periferica. Questa è la localizzazione più frequente (70%), seguita da quella centrale (20%). La zona transizionale è tipicamente sede di IPB. I sintomi sono più frequenti in quest’ultima. Sono rari l’ematuria, il dolore perineale e l’incontinenza. La diffusione locale e le metastasi sono frequentemente sintomatiche, con dolore osseo o lombalgia ed eventuale paraplegia da compressione midollare, dolore renale bilaterale, anuria, sintomi da coinvolgimento del midollo osseo con pancitopenia. 
 
In clinica, il marcatore utilizzato è il prostate specific antigen - PSA, una proteasi prodotta dal tessuto prostatico, che ha la funzione fisiologica di scindere alcune componenti del coagulo seminale. Esso è un marcatore organo-specifico, la cui concentrazione plasmatica correla con la quantità di tessuto prostatico, il modo in cui si eleva correla invece con il tipo di tessuto. 
La valutazione della concentrazione del PSA plasmatico (v.n. <4ng/ml) permette la diagnosi precoce. In realtà, si tratta di un marcatore con una sensibilità dell’80% ed un basso VPN. Il PSA plasmatico può infatti risultare elevato in seguito a patologie benigne quali prostatiti (per aumento della permeabilità della barriera ematoprostatica), IPB, ischemia o infarto prostatico, ritenzione urinaria, attività sessuale, assunzione di alcol. Si ritiene possa anche essere elevato in seguito all’utilizzo prolungato della bicicletta e a un’esplorazione rettale immediatamente precedente il prelievo ematico. Attenzione anche alla misurazione del PSA in corso di terapia con inibitori della 5a-reduttasi, che inducono una riduzione del volume e un dimezzamento dei valori di PSA plasmatico. Per questo, è sempre fondamentale associare alla valutazione del PSA un’esplorazione rettale, per minimizzare il numero di falsi negativi e discriminare i falsi positivi.  
La probabilità che il soggetto sia affetto da un carcinoma prostatico varia a seconda della concentrazione di PSA plasmatico; tuttavia la specificità è sempre bassa. Valori di 4-10ng/ml correlano con un rischio del 20% di carcinoma prostatico, valori >10ng/ml con un rischio del 60%. 
Sono state proposte diverse modalità per aumentare la specificità del PSA: 
- PSA density, cioè il rapporto tra PSA e volume prostatico (v.n. <0,15ng/ml/cm3) 

- PSA velocity, cioé la rapidità di ascesa del PSA in un anno (metodo criticato, sospetto se >0,75ng/ml/anno) 

- Rapporto PSA libero/PSA totale: il PSA libero rappresenta il 15-30% del PSA, quello totale comprende il PSA legato a proteine (a1-antichimotripsina 70%). Nel carcinoma della prostata aumenta il PSA legato, quindi il rapporto diminuisce (sospetti valori <0,15). 

- Utilizzo di cutoff differenti a seconda dell’età del paziente 


Età 
 PSA v.n. 
 
49 
 <2,5 ng/ml 
 
50-59 
 <3,5 ng/ml 
 
60-69 
 <4,5 ng/ml 
 
70-79 
 <6,5 ng/ml 
 

Il PSA è utilizzato anche nella stadiazione del carcinoma prostatico, oltre che per indirizzare il sospetto diagnostico: se >20ng/ml si tratta di una patologia a rischio elevato, se >100ng/ml è 
probabile si abbiano già metastasi ossee. È fondamentale anche nel monitoraggio della risposta alla terapia: valori <0,2ng/ml post-chirurgia sono indicativi di guarigione, >0,4ng/ml sono indicativi di probabile mancata radicalità (valutazione dopo circa 1 mese dall’intervento). Valori <1ng/ml post-radioterapia indicano una buona probabilità di guarigione. 
 
La diagnosi di carcinoma prostatico viene effettuata mediante PSA ed ER, a cui segue una biopsia prostatica in caso di alterazioni anche solo di uno dei due, eseguita per via perineale o transrettale, guidata mediante ultrasonografia transrettale. La valutazione del PSA e l’esplorazione rettale dovrebbero essere sempre eseguite nei pazienti oltre i 50 anni di età o, in caso di familiarità per la patologia, oltre i 40 anni. Si hanno comunque ancora dei dubbi sull’opportunità di eseguire uno screening di popolazione mediante misurazione del PSA, in quanto tale metodica non sembrerebbe essere collegata ad una riduzione della mortalità, mentre aumenta il rischio di identificare e trattare carcinomi latenti che non avrebbero mai dato problemi. 
Si può ottenere una diagnosi anche sull’esecuzione di un esame istologico su una TURP o su un’adenomectomia eseguita per IPB. Si parla di T1a (massa neoplastica completamente asportata durante TURP) o T1b (massa neoplastica sui margini di resezione della TURP). 
Lo score di Gleason è un importante indice di sdifferenziazione dell’epitelio della ghiandola prostatica e quindi di prognosi della malattia. Esso prende in considerazione i due aspetti istologici più rappresentati nel campione, valutandoli con un punteggio crescente a seconda del grado di anaplasia (1-5). La somma dei due punteggi fornisce lo score (2-10), utile per la valutazione del rischio. 
In caso di biopsia positiva, bisogna procedere alla definizione del TNM, in quanto l’esito della stadiazione condiziona la scelta terapeutica: 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma prostatico 
 
T1 
 Riscontro occasionale:  
durante resezione (T1a <5%; T1b>5%) o biopsia (T1c) 
 N0 N1 
 Assenza di diffusione linfonodale  
Diffusione ai LN locoregionali:  
 
T2 
 Malattia localizzata a:  
< ½ lobo (T2a); 1 lobo (T2b), 2 lobi (T2c) 
  
 otturatori, ipogastrici, presacrali, preischiatici 
 
T3 
 Malattia estesa: extracapsulare (T3a) o invasione delle vescichette seminali (T3b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali  
 
T4 
 Malattia invasiva:  
vescica, muscoli elevatori della coscia, parete pelvica 
  
 (M1a), ossa (M1b), altro (M1c) 
 

 
Per la valutazione del T ci si affida a punteggi ottenuti associando i dati del PSA, ER e dello score di Gleason, oppure all’US transrettale, la TC e la RM sono metodiche poco valide in questo caso. 
La TC è però fondamentale per la stadiazione della metastatizzazione linfonodale (LN regionali: otturatori, ipogastrici, presacrali, preischiatici), mentre per la metastatizzazione a distanza (più frequentemente allo scheletro assile) è utile la scintigrafia ossea total body. Gli accertamenti di questo tipo sono opportuni in caso di PSA>10ng/ml, un Gleason score >8 o di elevato rischio metastatico. 
 
Ci si ricordi sempre, però, che anche la biopsia prostatica non ha un VPN del 100%, specie in caso di prostate voluminose. Per questo, in caso di biopsia negativa bisogna rassicurare il paziente, ma comunque essere sempre vigili, con visite specialistiche ravvicinate ogni 6 mesi, con esplorazione rettale e valutazione del PSA. 
Qualora il PSA sia persistentemente elevato o l’esplorazione rettale risulti sospetta, si ha indicazione all’esecuzione di una seconda biopsia. In caso di una seconda biopsia negativa, si prosegue con l’osservazione ravvicinata del paziente. Dalla terza biopsia in avanti il numero di campioni prelevati non dovrà essere di 12 ma di 24 (cosiddetta biopsia di saturazione), eseguita 
non più in anestesia locale ma in sedazione. Tra le varie complicanze delle procedure bioptiche bisogna ricordare l’ematuria, l’emospermia e le infezioni (in particolare in caso di biopsia transrettale). Per questo è necessaria un’antibioticoprofilassi a base di chinolonici. È possibile anche procurare una lesione a varici emorroidarie con conseguente ematochezia. 
Si ha un nuovo marcatore tumorale prostatico, il prostate cancer antigen-3 o PCA-3, un RNA non codificante, che aumenta in maniera significativa in caso di neoplasia prostatica ma poco nelle patologie benigne, in quanto indipendente dal volume dell’organo. Viene testato sulle urine dopo massaggio prostatico. Sembrerebbe essere indicato nei pazienti con prima biopsia negativa. 
 
L’approccio terapeutico in caso di patologia intraprostatica (T1T2) senza diffusione linfatica ed ematica (N0M0) ha come obiettivo la radicalità oncologica. Esso si può avvalere quindi di: 
- prostatectomia radicale, eseguita per via retropubica, transperineale, laparoscopica o robotica, con rimozione di prostata, vescicole seminali, plesso di Santorini, uretra prostatica. Un problema è la lesione dei nerva erigentes diretti ai corpi cavernosi, posti sulla faccia posterolaterale della ghiandola, con conseguente impotenza. Un altro è il problema dell’incontinenza urinaria 

- brachiterapia: vengono introdotti 20-40 aghi o 50-150 semi radioattivi per via transperineale in anestesia peridurale. Il paziente dovrebbe evitare il contatto ravvicinato con bambini o donne gravide per i due mesi successivi all’introduzione 

- radioterapia conformazionale per fasci esterni (EBRT), con 5 sedute a settimana per 7-8 settimane totali (65-75Gy). 


Tuttavia, un dubbio su tale approccio è posto dall’osservazione che carcinomi non trattati in molti casi sopravvivono comunque per 15-20 anni, evitando anche gli effetti collaterali di tali trattamenti. Nei carcinomi localizzati, pertanto, risulta fondamentale distinguere le neoplasie aggressive da quelle indolenti. Forse, l’approccio più adeguato sarebbe quello della sorveglianza attiva in caso di basso rischio. 
 
In caso di patologia extraprostatica (T3/4), senza diffusione linfatica o ematica (N0M0), lo scopo della terapia è l’aumento della sopravvivenza e il controllo locale della patologia. 
La terapia è essenzialmente di tipo ormonale, e si avvale di antiandrogeni diretti (flutamide – Eulexin…, bicalutamide - Casodex), LH-RH agonisti (cetrorelix - Cetrotide, abarelix, dopo inizio della terapia antiandrogena) o orchiectomia bilaterale subcapsulare, associata a radioterapia. 
In caso di patologia metastatica, diffusa per via linfatica o ematica, l’obiettivo della terapia è la palliazione, ottenibile mediante una blanda terapia ormonale ed il controllo dei sintomi. 
La sopravvivenza varia ovviamente a seconda dell’estensione della patologia. In caso di patologia T1/2N0M0 si ha una sopravvivenza del 95-98% a 10 anni, in caso di patologia T3/4N0M0 la sopravvivenza è ancora >80% a 10 anni, in caso di N+ o M+ la sopravvienza è <20% a 5 anni. 
 
Andrologia 
INFERTILITÀ MASCHILE E STERILITÀ DI COPPIA 
Si definisce sterilità di coppia l’assenza di una gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali assidui e non protetti in assenza di una condizione morbosa causa di sterilità certa. 
Tale disturbo colpisce il 10-15% delle coppie, soprattutto nei paesi industrializzati, per varie cause: 
- l’età avanzata in cui si cerca la prima gravidanza 

- l’irradiazione termica testicolare (>37,5°C) 

- l’inquinamento ambientale, che contiene almeno 40 sostanze note con effetto estrogenico 

- la presenza di patologie specifiche 


La sterilità di coppia è dovuta per il 50% a patologie femminili, il 20% a patologie maschili e il 30% all’associazione di patologie minori femminili con patologie minori maschili. 
 
I testicoli producono i gameti su stimolo gonadotropinico: l’LH stimola le cellule di Leydig a produrre testosterone, l’FSH le cellule di Sertoli a produrre spermatozoi e inibine. Testosterone ed inibine agiscono mediante feedback negativo sulla secrezione di gonadotropine. 
La maturazione dei gameti prevede vari passaggi: spermatogone A . spermatogone B . spermatocita . spermatide . spermatozoo. Nell’epididimo gli spermatozoi vanno incontro a variazioni fenotipiche che li rendono capaci di fertilizzare l’oocita. Vengono prodotti 20-350 milioni di spermatozoi al giorno. Essi impiegano 74 giorni per maturare, 10 giorni nell’epididimo. Si noti quindi che patologie potenzialmente lesive sulla fertilità maschile possono manifestare tale danno a tre mesi di distanza dall’evento, a patologia ormai risolta. Se il soggetto non eiacula, gli spermatozoi invecchiano, con espressione di antigeni di superficie che ne promuovono la rimozione per fagocitosi da parte dei macrofagi. 
 
Le cause di infertilità maschile si possono distinguere in: 
- secretorie, da riduzione effettiva della produzione di spermatozoi, a loro volta distinte in: o pretesticolari, di pertinenza endocrinologica, dovute a riduzione della secrezione di gonadotropine (FSH) in conseguenza a patologie ipotalamiche o ipofisarie. 

o testicolari, tra cui cause genetiche (47, XXY), malformative, esposizione ad agenti fisici (RX, calore), assunzione di farmaci (ormoni, chemioterapici), fumo di sigaretta, malattie sistemiche immunologiche (ad es. orchite post-parotitica), varicocele. 




- posttesticolari o escretorie, tra cui infezioni delle vie seminali e delle ghiandole ad esse annesse , turbe del trasporto (anatomiche o funzionali, iatrogene). 


 
La diagnosi dell’infertilità maschile procede mediante diversi aspetti: 
- anamnesi, fisiologica (abitudini di vita) e professionale (ad es. i cuochi sono esposti a lungo a temperature elevate per la presenza di forni), patologica (traumi, interventi chirurgici, patologie sistemiche, infezioni genitali), specifica (durata, abitudini sessuali, rapporti mirati), sistemica (controllo dello sviluppo e della tempistica di sviluppo dei caratteri sessuali secondari) 

- EO dei genitali esterni: pene (anomalie, fimosi), testicoli (forma, volume, consistenza, posizione), epididimi (forma, volume, consistenza, presenza di cisti), deferenti (presenza, dimensioni), funicoli spermatici, presenza di caratteri sessuali secondari (distribuzione pilifera, ginecomastia) 

- EO della prostata 

- spermiogramma: valutazione del seme raccolto dopo 3-7 giorni di astinenza, per quanto riguarda i caratteri chimicofisici (viscosità, pH, volume), la concentrazione e la motilità degli spermatozoi. Viene solitamente eseguito due volte ad un mese di distanza l’uno dall’altro. 

- imaging: ecocolordoppler del funicolo spermatico, valutazione ecografica di testicoli, epididimo, funicolo. 

- esami di laboratorio: valutazione ormonale (testosterone, PRL, GH, FSH), colturale, genetica, immunologica, seminologica di secondo livello 


Compiti dell’andrologo sono la prevenzione del danno testicolare, la diagnosi e la terapia delle cause d’infertilità maschile, il recupero di spermatozoi in caso di azoospermia (MESA, dall’epididimo o micro-TESE, estrazione testicolare di spermatozoi), in previsione di una procedura di fecondazione assistita. 
La terapia medica può correggere problemi endocrini, eradicare infezioni delle vie seminali, inibire la risposta immunitaria anomala, iperstimolare le gonadi maschili. 
La terapia chirurgica può correggere il varicocele, il criptorchidismo e ripristinare la pervietà delle vie seminali (microchirurgia). 
 
VARICOCELE 
Il varicocele è una patologia frequente (10-15% dei ragazzi tra i 15 e i 25 anni, 15-20% in totale), che consiste nella presenza di ectasie venose (varici) del plesso pampiniforme (vv spermatica interna ed esterna, plesso perideferentale . v. spermatica principale). Questo causa una stasi venosa, accompagnata da un dolore sordo gravativo in sede scrotale, che nel 25% dei casi si accompagna a un danno del parenchima testicolare, per aumento della temperatura locale.  
Il varicocele è più frequente a sinistra, in quanto la vena spermatica destra sbocca nella vena cava inferiore ad angolo acuto, mentre la vena spermatica sinistra sbocca nella vena renale sinistra ad angolo retto, con maggiore possibilità di reflusso, dovuta anche all’assenza di valvole a nido di rondine a livello di tali vene. Si ponga attenzione a un varicocele insorto improvvisamente in un paziente in età adulta, in quanto potrebbe essere segno precoce di una qualche neoplasia che potrebbe andare a comprimere il drenaggio vascolare del plesso pampiniforme. 
L’EO evidenzia la presenza di dilatazioni venose “a sacchetto di vermi”, che possono variare o meno nel passaggio dal clino- all’ortostatismo. La diagnosi viene confermata dall’esame ecografico e soprattutto doppler del funicolo.  
La terapia, qualora sia necessaria, è sclerosante in anestesia locale con incisione della radice dello scroto. 
 
CRIPTORCHIDISMO 
Il criptorchidismo consiste in una ritenzione alla nascita di uno (2/3) o di entrambi (1/3) i testicoli in addome. I testicoli, infatti, originano a livello del mesonefro, in sede lombare, e scendono in posizione scrotale durante il 7° mese di gestazione. La ritenzione può avvenire in qualunque punto del percorso fisiologicamente effettuato dai testicoli durante la vita embriologica (DD: ectopia testicolare), più frequentemente a livello dell’anello inguinale esterno. Colpisce circa 1 maschio su 100 e si ritiene sia dovuto ad un deficit di LH o di LH-RH. 
All’EO è evidente la presenza di un (emi)scroto disabitato, in cui non è possibile palpare un testicolo. Se il testicolo permane in tale posizione ectopica per più di due anni, si perde la funzione testicolare (ipogonadismo primitivo, vedi endocrinologia), con conseguente sterilità. Inoltre, il testicolo criptorchide va incontro a maggior rischio di degenerazione neoplastica (RR 1,5x). 
Il trattamento si avvale in prima battuta della somministrazione di coriogonadotropine umane (hCG 500-1000UI im 2 volte a settimana x 4-6 settimane) o di LH-RH (0,4mg x 3/die x 4 settimane in) nel bambino, in seconda battuta dell’intervento chirurgico (orchidopessi), più o meno complicato a seconda della localizzazione del testicolo ritenuto. Il rischio oncologico impone l’orchiectomia nelle forme monolaterali. 
 
DISFUNZIONE ERETTILE 
Con il termine di disfunzione erettile o impotenza si indica l’incapacità del soggetto a raggiungere o mantenere un’erezione valida per ottenere un rapporto sessuale completo. Si tratta di un disturbo piuttosto prevalente, connesso allo stile di vita, a problematiche psicologiche e a comorbidità causa di vasculopatia-neuropatia (diabete mellito, fumo, ipertensione arteriosa e dislipidemia). L’anamnesi è fondamentale e deve indagare con particolare attenzione le modalità di insorgenza del disturbo, le abitudini sessuali dell’individuo e le eventuali altre problematiche connesse con la sessualità (calo della libido, eiaculazione precoce…). 
L’inquadramento del paziente prevede l’esecuzione di test ematochimici per la valutazione del quadro metabolico ed endocrinologico (testosterone, PRL, LH, FSH, estradiolo) del paziente. È fondamentale anche la valutazione strumentale della presenza o assenza delle fisiologiche erezioni notturne in fase REM. 
Il trattamento medico si avvale della correzione della patologia di base e dei fattori predisponenti, della valutazione delle componenti psicologiche e della somministrazione di farmaci inducenti e mantenenti l’erezione, in particolare gli inibitori della fosfodiesterasi V (sildenafil – Viagra, Revatio…, tadalafil - Cialis, vardenafil – Levitra, Vivanza) assumibili po, oppure di iniezioni intracavernose al bisogno di PGE1 (alprostadil - Caverject). 
Altri approcci sono dati dall’utilizzo di pompe a vuoto per l’induzione dell’erezione e di anelli penieni per il mantenimento della stessa. 
Esistono anche approcci chirurgici protesici basati sull’impianto di protesi semirigide o idrauliche che consentono il mantenimento del pene in uno stato costante di parziale erezione, sufficiente alla penetrazione (le prime), oppure l’induzione di un’erezione mediante inflazione di serbatoi posti all’interno dei corpi cavernosi al momento della penetrazione (le seconde). 
 
URGENZE ANDROLOGICHE 
Le urgenze andrologiche sono quattro: la torsione del funicolo spermatico, i traumi del testicolo, i traumi del pene, il priapismo. 
 
TORSIONE DEL FUNICOLO SPERMATICO 
La torsione del funicolo spermatico deriva da un’anomalia congenita del principale elemento di fissità testicolare, ovvero il gubernaculum testis. La causa è spesso inapparente, in quanto si può verificare durante il sonno o comunque a riposo. Rappresenta la prima causa di scroto acuto (dolor, tumor, calor) nei soggetti adolescenti.  
La torsione (extra- o intravaginale) causa la costrizione degli elementi del funicolo spermatico. Il primo ad essere colpito è lo scarico venoso, con infarto rosso dell’organo, ma poi si ha un blocco dell’afflusso arterioso con necrosi. Se non si interviene entro 4-6 ore, il testicolo è danneggiato irreparabilmente. 
All’EO scrotale, oltre al riscontro del quadro tipico di scroto acuto, si hanno un innalzamento ed un’orizzontalizzazione del testicolo interessato, per accorciamento del funicolo dato dalla sua torsione. Il segno di Prehn è costituito da un’esacerbazione del dolore evocata dall’innalzamento del testicolo interessato. È fondamentale la diagnosi differenziale con l’epididimite acuta, che mostra sintomi simili per quanto riguarda il forte dolore, ma con un’insorgenza graduale. Inoltre, nelle epididimiti si hanno frequentemente sintomi minzionali e di infezione (febbre, brividi), il testicolo non è sollevato e il segno di Prehn è negativo. Idealmente, l’ispezione viene facilitata dall’esecuzione di un’anestesia locale del funicolo. La diagnosi deve cercare conferma in una valutazione ecocolordoppler del funicolo, che mostrerà stasi venosa con eventuale stasi arteriosa (nelle epididimiti si ha un aumento della perfusione locale). 
Il trattamento non deve prevedere un’insistenza nelle manovre di detorsione manuale per evitare ulteriori danni al testicolo, ma un intervento in urgenza con incisione inguinoscrotale, eversione della vaginale  e valutazione diretta della vitalità del parenchima (incisione dell’albuginea). In caso il parenchima sia irreversibilmente perduto, si procede all’orchiectomia, altrimenti all’orchidopessi bilaterale. 
 
TRAUMI TESTICOLARI E PENIENI 
I traumi testicolari si verificano in seguito a schiacciamento dello scroto sul piano perineale e possono arrivare allo spappolamento del testicolo per lesione della tonaca albuginea. Essi si 
manifestano con un quadro di scroto acuto associato alla formazione di un ematoma intrascrotale ed eventuali ecchimosi. È fondamentale una valutazione della minzione in quanto un trauma uretrale associato potrebbe causare ritenzione urinaria acuta (catetere a permanenza) o formazione di raccolte urinarie (drenaggio sovrapubico più intervento in un secondo momento). Per traumi lievi l’approccio prevede sollevamento del testicolo mediante sospensorio, riposo e applicazioni ripetute di ghiaccio, oltre alla terapia analgesica e antibiotica. Nei casi più gravi è fondamentale l’intervento per ottenere un’emostasi e un drenaggio scrotale. 
I traumi del pene si distinguono in chiusi (rottura dei corpi cavernosi per brusca flessione durante l’erezione) e aperti (amputazione). È fondamentale un intervento riparativo. 
 
PRIAPISMO 
Il priapismo è uno stato di erezione di durata eccessiva, dolorosa e persistente, conseguente solitamente a un’ostruzione del deflusso venoso dei corpi cavernosi (da cateteri a permanenza, traumi, trombosi, neoplasie, farmaci, tossicità da piombo e monossido di carbonio), raramente da un iperafflusso. Il pene si presenta tumefatto ma con glande flaccido, di colorito bluastro, freddo e dolente. Il quadro può portare a degenerazione dei tessuti con successiva sclerosi dei corpi cavernosi. Il trattamento precoce prevede drenaggio con puntura attraverso il glande e instillazione di bicarbonato e sostanze vasocostrittrici. In caso di quadro presente da tempo, è necessaria la formazione di una fistola tra corpo cavernoso e corpo spongioso, con conseguente impotenza. 
 
NEOPLASIE DI INTERESSE ANDROLOGICO 
NEOPLASIE DELL’URETRA 
Sono delle neoplasie piuttosto rare, rappresentate quasi esclusivamente dal carcinoma spinocellulare dell’uretra; causano stenosi uretrale, con disuria, ritenzione urinaria, uretrorragia, presenza di massa palpabile. Il trattamento nel maschio è piuttosto destruente. 
 
NEOPLASIE DEL PENE 
Il pene può essere sede di neoplasie benigne, che vanno sotto il nome di condilomi. I più frequenti sono i condilomi acuminati, conseguenti all’infezione da ceppi HPV non oncogeni (HPV-15 e HPV-17), trasmessi per via sessuale. La localizzazione è varia, estendendosi fino alla cute perianale. Il trattamento prevede l’elettro- o fotocoagulazione laser, oppure crioablazione. Tuttavia, le recidive sono frequenti. 
La neoplasia maligna più frequente del pene è il carcinoma del pene, raro nel mondo industrializzato, frequente nei paesi in via di sviluppo. La fimosi (vedi dopo) rappresenterebbe un fattore di rischio. Si presenta nella maggior parte dei casi come forma esofitica a livello del solco balanoprepuziale. Le eventuali metastasi linfonodali si hanno a livello dei linfonodi locoregionali inguinali superficiali e profondi. 
Il trattamento delle forme limitate si avvale di chemioterapia antineoplastica locale (imiquimod – Aldara, Imunocare o 5-FU) oppure di resezione locale ampia (eventualmente con ausilio del laser). Il trattamento delle forme avanzate prevede l’amputazione parziale o totale del pene, oppure in alcune forme avanzate radioterapia (brachiterapia o EBRT) eventualmente associata a chemioterapia (TIP: paclitaxel – Paxene…, ifosfamide - Holoxan, cisplatino – Platamine…; 5-FU+cisplatino). 
 
NEOPLASIE DEL TESTICOLO 
Il testicolo è una sede rara di neoplasie (incidenza 2-3/100.000), ma è causa di mortalità in uomini giovani (20-35aa). La diffusione linfonodale avviene ai linfonodi iliaci esterni e comuni, precavali, 
preaortici, interaortocavali, paracavali e paraaortici. Si noti che escludere che una tumefazione testicolare non sia di natura neoplastica è difficoltoso e, pertanto, ogni massa a livello testicolare dovrebbe essere inviata allo specialista. La valutazione diagnostica prevede, oltre all’esame obiettivo esteso alle stazioni linfonodali, l’esecuzione di un’ecografia e il dosaggio dei marcatori ß-hCG e AFP. Dopo l’esecuzione di tali valutazioni, in caso di sospetto di neoplasia testicolare è necessario procedere all’orchiectomia con determinazione dell’istotipo. Si distinguono: 
- tumori ad origine dalle cellule germinali (90-95%): o seminomatosi, AFP negativi:  . seminoma tipico: rappresenta il 40% delle neoplasie testicolari, con mediana di insorgenza attorno ai 35 anni. Esso si mostra come una tumefazione ben delimitata e omogenea con aree di necrosi 

. seminoma spermatocitico: rappresenza il 7% dei tumori seminomatosi, più frequente in età più avanzata (45-50 anni). La prognosi è favorevole 




o non seminomatosi:  . carcinoma embrionario: rappresenta il 30% delle neoplasie testicolari  (20-30aa) ed è frequentemente metastatico. Produce ß-hCG e/o AFP 

. coriocarcinoma: frequentemente associato ad altri istotipi, si presenta come una cisti emorragica (rappresenta il corrispondente neoplastico del sinciziotrofoblasto o del citotrofoblasto). Esprime ß-hCG 

. tumore del seno endodermico (tumore del sacco vitellino): esprime AFP, più frequente nell’infanzia 

. teratoma: rappresenta l’8% delle neoplasie testicolari (30aa) ed è clinicamente maligno (nel maschio). Comprende al suo interno tessuti più o meno differenziati provenienti dai tre foglietti embrionali, distinguendosi in maturo (1/3), immaturo (2/3), più frequente nell’infanzia 




o misti o complessi 




- tumori dello stroma specializzato (5-10%): o tumori a cellule di Sertoli 

o tumori a cellule di Leydig 





Una volta ottenuta la diagnosi istologica, è fondamentale la stadiazione per indirizzare l’approccio postchirurgico. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma testicolare 
 
pTis 
 GCT intratubulare (cis) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
pT1 
 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo senza invasione vascolare e linfatica, può invadere l’albuginea ma non la vaginale 
 N1 
N2 
N3 
 Uno o più LN coinvolti <2cm 
Uno o più LN coinvolti 2-5cm 
Un LN coinvolto >5cm 
 
pT2 
 Neoplasia limitata a testicolo e epididimo con invasione vascolare e linfatica oppure con invasione di albuginea e vaginale 
 M0 
M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o MTS polmonare (M1a), altro (M1b) 
 
pT3 
pT4 
 Neoplasia invasiva a livello del funicolo spermatico 
Neoplasia invasiva a livello dello scroto 
  
  
 

 
Per i seminomi puri di stadio I si consigliano sorveglianza oppure monochemioterapia antineoplastica a base di carboplatino (Paraplatin…) oppure radioterapia. Per lo stadio II sono consigliabili la radioterapia estesa ai linfonodi paraaortici e iliaci omolaterali (stadio IIA) o la chemioterapia PEB x 3 cicli (cisplatino – Platamine…, etoposide - Vepesid, bleomicina - Bleoprim) o PE x 4 cicli (stadio IIB). Nello stadio IIC e III è indicato il protocollo PEB x 3-4 cicli, in particolare nei pazienti ad alto rischio. 
Per i tumori non seminomatosi i protocolli terapeutici prevedono diversi approcci, tendenzialmente di linfadenectomia retroperitoneale con preservazione nervosa, eventualmente seguita da chemioterapia antineoplastica o viceversa. I protocolli sono anche qui PEB o PE. 
 
ALTRE PATOLOGIE DI INTERESSE ANDROLOGICO 
CISTI EPIDIDIMARIE 
Possono derivare da obliterazione dei tubuli in sede intravaginale, con conseguente formazione di cisti da ritenzione (se bilaterali, causano sterilità escretoria), oppure da persistenza di residui embrionari (idatide di Morgagni, cisti di Giraldes). L’ecografia permette la DD da altre patologie che interessano l’epididimo. 
 
IDROCELE 
L’idrocele è un versamento sieroso a livello della tunaca vaginale testicolare, che può essere idiopatico, congenito (da persistenza della comunicazione con la cavità peritoneale) o secondario a epididimite, neoplasie testicolari e torsione testicolare (vedi prima). Solitamente la tumefazione è indolente e alla transilluminazione permette il passaggio della luce. La consistenza è elastica e l’ecografia permette la diagnosi. L’unico trattamento è l’eversione chirurgica della tonaca vaginale. 
 
MALATTIA DI LA PEYRONIE 
La malattia di La Peyronie o induratio penis plastica è una patologia del pene caratterizzata da un’anomala curvatura durante l’erezione, solitamente dolente, secondaria alla formazione di placche fibrose sclerotiche a livello dela fascia di Buck dei corpi cavernosi, probabilmente su base vasculitica. Il sospetto è elevato già alla palpazione del pene. L’intervento di rimozione delle placche deve prevedere la ricostruzione della fascia con materiale autologo o protesizzazione peniena. 
 
FIMOSI E PARAFIMOSI 
La fimosi è la presenza di un prepuzio retratto, troppo stretto per consentire lo scoprimento del glande. Nella prima infanzia alcune sinechie possono essere forzate con dolcezza e tendono a risolversi spontaneamente, nell’età adulta si può avere per patologie infiammatorie del solco balanoprepuziale. È fondamentale l’intervento chirurgico di circoncisione. 
La parafimosi è la condizione che si verifica in seguito ad impegno e strozzamento di parte del glande eretto all’interno del cercine fibrotico di una fimosi non serrata che permetta la retrazione prepuziale in condizioni di detumescenza. La risoluzione spontanea è poco probabile per l’edema che si instaura, con rischio di lesioni ulcero-necrotiche del prepuzio (non del glande). Si può tentare con una riduzione manuale e, in caso di insuccesso, si procede ad un intervento in anestesia locale. 
 
IPO- ED EPISPADIA 
Si tratta di malformazioni congenite relativamente frequenti, caratterizzate da un meato uretrale ectopico, posto rispettivamente dorsalmente (epi-) o ventralmente (ipo-) alla posizione anatomica normale dello stesso. Nel maschio si associano frequentemente malformazioni dei corpi cavernosi. Si associano a incontinenza urinaria totale e richiedono interventi di uretroplastica associati eventualmente ad interventi di plastica delle malformazioni peniene con un primo tempo di derivazione urinaria (vedi dopo). 
 
STENOSI DELL’URETRA 
Sono dei restringimenti congeniti (valvole dell’uretra posteriore, vedi prima) oppure acquisiti da traumi, anche iatrogeni (cateterismi, endoscopie), oppure infiammatori (gonorrea, IVU ricorrenti, TBC). A esse si associano infezioni ascendenti delle vie urinarie e seminali (prostatiti, epididimiti). La sintomatologia è caratterizzata da disuria, pollachiuria ed eventualmente ritenzione urinaria. La valutazione prevede l’esecuzione di un’indagine uroflussimetrica ed ecografica. Il trattamento in acuto prevede la cateterizzazione, se possibile, oppure l’esecuzione di una cistostomia percutanea sovrapubica. In cronico è sempre più frequente l’approccio endoscopico mediante uretrotomo o dilatazione con palloncino e stenting uretrale. Frequentemente, però, si hanno recidive. L’approccio chirurgico di uretroplastica è riservato ai casi problematici. 
 
Endocrinologia 
proff. Arvat, Maccario, Lanfranco, Benso 
 
Patologie dell’ipotalamo e dell’ipofisi 
L’ipotalamo e l’ipofisi costituiscono il centro regolatore di gran parte delle funzioni endocrine dell’organismo, mediante il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisario, che media il rilascio da parte dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi) di ormoni stimolanti i tessuti periferici (in gran parte ghiandole endocrine) sotto il controllo dei fattori di rilascio e di inibizione di rilascio riversati nel circolo portale ipotalamo-ipofisario; e mediante il rilascio diretto di neuroormoni (ormone antidiuretico ADH/vasopressina AVP e ossitocina OT) in circolo da parte dei prolungamenti dei nuclei sopraottico e paraventricolare ipotalamici dell’ipofisi posteriore (neuroipofisi). 
Ricordiamo i principali ormoni secreti dall’adenoipofisi e i neuroormoni ipotalamici agenti sulla loro secrezione:  
- ormoni follicolostimolante (FSH) e luteinizzante (LH), il cui rilascio è stimolato dal gonadotropin releasing hormone (GnRH) 

- prolattina (PRL), il cui rilascio è inibito dalla dopamina (DA) e stimolato dal thyrotropin releasing hormone (TRH) 

- ormone della crescita o somatotropo (GH), il cui rilascio è stimolato dal growth hormone releasing hormone (GHRH) e inibito dalla somatostatina (SST) 

- ormone tireostimolante (TSH), il cui rilascio è stimolato dal TRH e inibito da SST e DA. 

- ormone corticostimolante o adrenocorticotropo (ACTH), il cui rilascio è stimolato dal corticotropin releasing hormone (CRH) e dall’ADH 


 
NEOPLASIE IPOFISARIE 
Le principali patologie della regione ipotalamo-ipofisaria sono le neoplasie dell’ipofisi, seguite da neoplasie non ipofisarie quali il meningioma e il craniofaringioma. 
Le neoplasie ipofisarie sono quasi sempre di natura benigna (adenomi) e possono essere distinte secondo varie caratteristiche: in primo luogo, in base al fatto se secernano ormoni biologicamente attivi (adenomi funzionanti) o meno (adenomi non funzionanti) e di che tipo; in secondo luogo a seconda delle dimensioni e dei rapporti che contraggono con le strutture circostanti (<1cm microadenomi invasivi/non invasivi, >1cm macroadenomi intrasellari/extrasellari). 
 
Gli adenomi ipofisari rappresentano una buona quota delle neoplasie intracraniche (5-20%), in particolare nel genere femminile, ma sono comunque poco frequenti (incidenza: 8/106/anno). In ordine di frequenza si hanno: prolattinomi (40-60%), tumori non funzionanti (30%), tumori secernenti GH (20-30%), tumori secernenti ACTH (8-10%), tumori secernenti TSH o FSH/LH (<2%).  
Le manifestazioni cliniche di tali neoplasie possono essere le più svariate: 
- sintomi da ipersecrezione, specifici a seconda della molecola prodotta dall’adenoma 

- sintomi da compressione, in caso di macroadenomi comprimenti le strutture intrasellari (ipopituitarismo) ed extrasellari (emianopsia bitemporale, diplopia, ptosi palpebrale, cefalea, rinoliquorrea, idrocefalo ostruttivo) 


La valutazione iniziale viene effettuata eseguendo un esame campimetrico e la valutazione dell’assetto ormonale. Conseguentemente, si esegue una RM della regione ipotalamo-ipofisaria, che permette di valutare con precisione la presenza e le caratteristiche della neoplasia. La TC con mezzo di contrasto andrebbe eseguita solo in caso di controindicazioni alla metodica RM. 
Il trattamento può essere chirurgico, solitamente eseguito con accesso transnasosfenoidale, oppure radioterapico (in particolare come trasttamento “adiuvante”) o, in alcuni casi specifici, medico. 
 
PROLATTINOMI ED IPERPROLATTINEMIA 
Bisogna sospettare un’iperprolattinemia qualora una femmina presenti alterazioni del ciclo mestruale (amenorrea), infertilità e galattorrea (30-80%) o un maschio lamenti ginecomastia, impotenza, infertilità e calo della libido.  
La conferma si avrà con valutazione dei livelli plasmatici di PRL mediante valutazioni ripetute durante fleboclisi con SF, per ridurre l’effetto dello stress da prelievo sui livelli ormonali. In caso di riscontro di iperprolattinemia bisogna escludere una macroprolattinemia (valutazione dopo precipitazione con PEG, effettuata solitamente come standard), ovvero una condizione di aggregazione della molecola per la presenza di autoanticorpi, con risultati falsamente elevati. 
Varie possono essere le cause di iperprolattinemia: fisiologicamente l’ormone si innalza durante la gravidanza e il puerperio, dopo l’orgasmo e in condizioni di stress. Condizioni patologiche sono invece ascrivibili a cause iatrogene da farmaci e non: 
- farmaci: antagonisti della dopamina a livello centrale (neurolettici, benzamidi sostituite, ATC), inibitori della sintesi della dopamina (a-metildopa), reserpina, cimetidina, oppiacei 

- patologie: prolattinomi, adenomi misti PRL-GH, ipotiroidismo primario (aumento del TRH), lesioni del peduncolo ipofisario (manca il tono inibitorio dopaminergico, pseudoprolattinomi), patologia irritativa della parete toracica (stimolo riflesso), sindrome dell’ovaio policistico , IRC, insufficienza epatica, sindromi paraneoplastiche  

- iperprolattinemia idiopatica o funzionale 


 
Solitamente, gli adenomi si presentano con una prolattinemia notevolmente elevata (>200-250µg/l), tuttavia non si può escludere tale diagnosi in caso di un riscontro di modesta iperprolattinemia ripetuta nel tempo. La valutazione RM permette di distinguere i prolattinomi (micro-, più frequenti nella donna, e macro-, più frequenti nel maschio) dagli pseudoprolattinomi, che non si giovano della terapia medica (spesso la diagnosi è ex adjuvantibus). Qualora la RM non mostri nulla, dopo aver escluso altre ipotesi di iperprolattinemia secondaria, si porrà la diagnosi si iperprolattinemia idiopatica. Si ricordi sempre che i prolattinomi possono essere associati ad altre neoplasie endocrine nella sindrome MEN-1 (vedi dopo). 
Nelle iperprolattinemie secondarie è fondamentale, se possibile, la rimozione della causa scatenante; nelle iperprolattinemie primitive (idiopatiche o neoplastiche) e nei casi in cui non si possa fare altrimenti, invece, l’approccio di prima scelta è quello farmacologico, che si avvale di agonisti dei recettori dopaminergici D2 cabergolina (0,25-7mg po 1/2 volte a settimana - Dostinex) e bromocriptina (1,25-50mg/die po Parlodel). Gli effetti collaterali sono principalmente gastrointestinali e sono minimizzati dalla somministrazione dopo cena. La seconda è particolarmente indicata qualora si stia programmando una gravidanza, in quanto la cabergolina non è indicata (per ora) in gravidanza. 
Il trattamento con dopaminoagonisti induce inizialmente una riduzione dei livelli di prolattinemia (controlli ogni 3 e poi ogni 6 mesi) e quindi una riduzione del volume della neoplasia (controllo RM dopo 6 mesi dalla normoprolattinemia). 
Il trattamento chirurgico o radioterapico è quindi di seconda scelta, in caso di adenomi di qualsiasi dimensione resistenti alla terapia medica o in caso di rinoliquorrea. 
 
ADENOMI GH-SECERNENTI 
Gli effetti periferici della somatotropina sono sia diretti, sia mediati dalla produzione epatica di insulin-like growth factor-1 (IGF-1) o somatomedina C. Questo asse ha un’azione pleiotropica, tendente in generale all’anabolismo: si avranno quindi effetti di lipolisi, accrescimento muscolare (anche miocardico) e osseo. Sull’omeostasi glicidica si ha un precoce effetto insulino-secretagogo, mentre a lungo termine si ha induzione di insulinoresistenza con iperglicemia da aumento della glicogenolisi e gluconeogenesi. 
Le manifestazioni cliniche di un quadro di ipersecrezione patologica di GH variano a seconda che tale squilibrio ormonale sia avvenuto prima o dopo il termine dell’accrescimento staturale: nel primo caso si avrà il gigantismo, nel secondo l’acromegalia. Quest’ultima, sebbene rara (60/106), è più frequente del gigantismo. 
L’acromegalia causa una lenta alterazione dell’aspetto dell’individuo ed è pertanto subdola da individuare: si hanno tipiche alterazioni del massiccio facciale, con aumento della mobilità degli elementi dentari, e un aumento di dimensioni delle mani e dei piedi (pazienti adulti che cambiano numero di scarpe o devono fare allargare gli anelli). A questo si possono associare ipertrofia 
cardiaca, OSAS (macroglossia) e un quadro di insulinoresistenza prima latente (intolleranza ai glicidi) e poi manifesta (diabete mellito, vedi dopo). Altre manifestazioni derivano dall’ipertrofia/iperplasia diffusa dei vari tessuti (poliposi del colon, gozzo, IPB). Tali pazienti muoiono più frequentemente per cause cardiovascolari o respiratorie e mostrano un aumentato rischio di carcinomi del colon (vedi gastroenterologia). 
Altri sintomi possono derivare dalla compresenza di un’iperprolattinemia (adenomi misti ipofisari PRL/GH secernenti – 30%) o da compressione. 
La conferma si avrà mediante riscontro di livelli plasmatici basali aumentati di GH (>0,4µg/l) e di IGF-1 (aggiustato per l’età) e successiva valutazione della soppressione della secrezione di GH in seguito a carico orale di glucosio (OGTT, mancata soppressione, valori minimi >1µg/l). In caso di discordanza dei risultati dell’OGTT con i valori di IGF-1 è indicata la valutazione ogni 20 minuti dei livelli sierici di GH nelle 24h. 
Un’iperproduzione di GH consegue nella quasi totalità dei casi (98%) a neoplasie ipofisarie, più frequentemente (70%) macroadenomi (monosecernenti o misti). Si possono anche avere sindromi paraneoplastiche con iperproduzione ectopica di GH o GHRH in caso di neoplasie neuroendocrine (microcitoma polmonare, neoplasie insulari pancreatiche) oppure ipersecrezione di GHRH da neoplasie ipotalamiche. La valutazione RM della regione sellare e della funzionalità ipofisaria globale sono fondamentali. Inoltre, è indicata la valutazione delle complicanze (OGTT, assetto lipidico, Hb feci, colonscopia, PSA, ecografia dell’addome, ecocardiografia, polisonnografia). 
 
La metodica di trattamento di prima scelta in caso di adenomi GH-secernenti è l’asportazione chirurgica, possibilmente per via transnasosfenoidale (frequente una compromissione della funzione ipofisaria residua). In caso di controindicazioni alla terapia o in caso di mancata radicalità (ipersecrezione persistente) è indicata la radioterapia. 
Di recente, è stata resa disponibile una terapia farmacologica, che forse potrà rappresentare un’alternativa o un approccio integrato all’intervento neurochirurgico. Essa si avvale di: 
- analoghi della SST (octreotide – Sandostatina, Longastatina; lanreotide - Ipstyl a rilascio prolungato, im 1 volta al mese): sono agonisti selettivi di alcuni recettori della somatostatina, inibiscono la secrezione di GH in maniera efficace (60-70%) e per questo sono considerati i farmaci di prima scelta. Il principale effetto collaterale è la colelitiasi da riduzione della motilità colecistica, assieme a problemi di malassorbimento (autolimitanti) e peggioramento del compenso glicidico. Non sono indicati in gravidanza. 

- antagonista del recettore per il GH (pegvisomant, 10-30mg/die sc, Somavert): blocca gli effetti diretti e indiretti della somatotropina, con una buona efficacia (75-95%). Tuttavia, può indurre aumento di volume dell’adenoma. 

- agonisti dopaminergici (cabergolina – Dostinex): inibiscono la secrezione di GH, ma la loro efficacia (10-40%) è limitata. Sono particolarmente indicati nei tumori misti PRL/GH secernenti 


 
ADENOMI ACTH-SECERNENTI 
Sono responsabili della malattia di Cushing, la più frequente causa di ipercorticosurrenalismo (sindrome di Cushing), vedi dopo. 
 
IPOPITUITARISMO 
L’ipopituitarismo è una condizione di insufficiente produzione di ormoni, totale o parziale, da parte dell’adenoipofisi. Essa può produrre ormoni insufficienti già in condizioni basali (ipopituitarismo manifesto), oppure non essere in grado di sopperire alle aumentate richieste sotto stimolo 
(ipopituitarismo latente). Esso può derivare da differenti patologie ipotalamiche (ipopituitarismo secondario) o ipofisarie (ipopituitarismo primario), indicate dalle “9 I”: 
- Invasive: macroadenomi, craniofaringiomi, neoplasie sellari, metastasi 

- Iatrogene: interventi neurochirurgici, radioterapia, terapie ormonali 

- Infettive: meningoencefaliti 

- Infartuali: apoplessia ipofisaria (infarto emorragico in presenza di adenoma), sindrome di Sheehan (necrosi ischemica da shock ipovolemico durante il parto, per ischemia di una ghiandola iperplastica con vascolarizzazione relativamente insufficiente) 

- Infiltrative: emocromatosi, amiloidosi, mucopolisaccaridosi, sarcoidosi 

- Immunologiche: ipofisite linfocitica autoimmune 

- Insulti traumatici: traumi cranici ed emorragie subaracnoidee, molto più frequentemente di quanto si pensasse un tempo (22-54%). La causa sarebbe da ricercarsi nell’ipertensione endocranica e nell’edema, che causerebbero ischemia adenoipofisaria. Il deficit, che si può sviluppare dopo anni, è spesso singolo (GH, FSH/LH più frequentemente). 

- Idiopatiche: varie sindromi genetiche, tra cui la sdr. di Prader-Willi 

- Isolate: sindrome della sella vuota (empty sella syndrome), dovuta alla mancata presenza del diaframma sellare, con conseguente erniazione dell’aracnoide a livello della sella turcica e compressione dell’ipofisi. 


A seconda dell’ormone o degli ormoni carenti, si avranno manifestazioni cliniche differenti, solitamente più lievi delle forme primarie, da confermare con valutazioni dei livelli basali e dei livelli in risposta a stimolo specifico: 
- GH: astenia, alterazioni della composizione corporea (aterosclerosi, osteoporosi, obesità viscerale, ipotrofia muscolare) e del comportamento (depressione). Nei bambini, deficit di accrescimento. Nell’adulto si hanno livelli basali di IGF-1 ridotti aggiustati per l’età (2 valutazioni) come metodica di screening, confermata da test di stimolo alterati: GHRH+arginina (risultati aggiustati per il BMI), ipoglicemia insulinica (ITT), GHRH+secretagoghi, glucagone. 

- FSH/LH: alterazioni sessuali (calo della libido, riduzione dei caratteri sessuali secondari, infertilità, amenorrea, impotenza), della composizione corporea (aterosclerosi, osteoporosi, obesità viscerale) e comportamentali (ansia, depressione). Nei bambini, ritardo di sviluppo dei caratteri sessuali secondari. FSH e LH ridotti, testosterone ridotto nel maschio, 17-ß-estradiolo ridotto nella femmina. Eventuale test di stimolo con GnRH. 

- TSH: astenia, torpore, riduzione del metabolismo (intolleranza al freddo, aumento ponderale), bradicardia, ipertensione, aterosclerosi. Basalmente: TSH normale basso, fT3/fT4 bassi. Eventuale stimolo al TRH (risposta in caso di patologia ipotalamica). 

- ACTH: astenia, anoressia e nausea con calo ponderale, ipotensione (nei rari casi acuti fino allo shock). Basalmente: ACTH e cortisolo ridotti al mattino, cortisolo su urine 24h ridotto. Test di stimolo: ipoglicemia insulinica (ITT), metopirone, ACTH (1µg ev), CRH (10µg ev) 


 
Il trattamento prevede la somministrazione di ormoni esogeni (terapia sostitutiva), a seconda della carenza specifica: 
- GH: le varie indicazioni al trattamento con GH ricombinante umano (rhGH, somatropina) sono regolamentate a livello italiano nella nota 39 dell’AIFA. Il dosaggio è differente in caso di terapia sostitutiva per il deficit di GH nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti. Negli adulti le dosi sono particolarmente basse e vengono aggiustate in base ai livelli di IGF-1 ottenuti. La somministrazione avviene per via sottocutanea ogni giorno o a giorni alterni, prima di andare a dormire (per mimare il fisiologico picco notturno di GH). Gli effetti collaterali sono più frequentemente associati ad un sovradosaggio dell’ormone e 

richiedono il monitoraggio del compenso glicemico (glicemia, HbA1c), cortisolo ed ormoni tiroidei. 

- FSH/LH: nel maschio è indicato il trattamento sostitutivo con testosterone (gel, po, im), con necessità di monitorare le dimensioni prostatiche e i valori di emoglobina; nella femmina in età fertile è indicato il trattamento sostitutivo con estroprogestinici (differente dalla pillola anticoncezionale!). In caso si stia cercando una gravidanza, invece, è indicato lo stimolo mediante somministrazione di FSH/LH o di GnRH in maniera pulsatile in entrambi i sessi. 

- TSH: viene effettuata mediante somministrazione di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) po al mattino mezz’ora prima della colazione, incrementando il dosaggio in base alle necessità (valutazione del solo fT4). Bisogna porre attenzione ad un quadro di ipocorticosurrenalismo latente, in quanto esso può essere slatentizzato in maniera acuta dalla correzione del quadro di ipotiroidismo (vedi dopo). Anche in questo caso il sovradosaggio ha un rischio di osteoporosi e aritmie. 

- ACTH: è richiesta la somministrazione di idrocortisone (Flebocortid Richter, Solucortef) o cortisone acetato (Cortone acetato), con aumento dei dosaggi in condizioni di stress fisico (malattia, traumi, interventi chirurgici). In caso di sovradosaggio bisogna porre attenzione allo sviluppo di un diabete mellito iatrogeno e di osteoporosi. 


 
ALTERAZIONI DELL’ADH 
L’ormone antidiuretico viene rilasciato dai neuroni dei nuclei sovraottico e paraventricolare presso la neuroipofisi nel circolo. Tale ormone peptidico ha un’emivita di pochi minuti e agisce a livello periferico mediante tre famiglie recettoriali: 
- V1: vasocostrizione 

- V2: riassorbimento di acqua libera a livello renale, rilascio FVIII e vWF 

- V3: controllo del rilascio di ACTH e regolazione di pressione arteriosa e termoregolazione 


Il rilascio di ADH è regolato dall’iperosmolalità plasmatica e in risposta all’ipovolemia (mediante riflessi barorecettoriali, SRA e inibizione in presenza di ANP). Inoltre, molti farmaci influenzano il suo rilascio o l’attività dei suoi recettori periferici. 
Le patologie che colpiscono il sistema dell’ADH sono il diabete insipido, con un quadro di insufficiente attività antidiuretica, e la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), con un quadro di eccessiva attività antidiuretica. 
 
DIABETE INSIPIDO 
Il diabete insipido è caratterizzato dalla presenza di polidipsia (3-15l/24h), poliuria (>3l/24h) e urine ipoosmolali (<200mOsm/kg), con conseguente iperosmolalità plasmatica (>290mOsm/kg) e ipernatriemia. Questo quadro deriva da un’insufficiente attività antidiuretica, che può conseguire ad una ridotta secrezione centrale di ADH (diabete insipido centrale o neurogeno), oppure ad una resistenza periferica all’azione dell’ADH (diabete insipido periferico o nefrogenico). Esso deve essere differenziato in particolare dai quadri clinici di polidipsia psicogena. Questo è reso possibile grazie al test dell’assetamento, per cui viene impedito al paziente di bere per 4-18 ore: in caso di diabete insipido, le urine si manterranno ipoosmolali per mancanza dello stimolo dell’ADH alla concentrazione urinaria, nel paziente potomanico, invece, si concentreranno. In caso di diabete insipido si procede quindi alla somministrazione di desmopressina (Emosint, Minirin DDAVP) sc per differenziare le forme neurogene (risposta al farmaco) da quelle nefrogene (mancata risposta). 
Le forme neurogene, più frequenti, possono essere primitive, conseguenti a patologie ereditarie o autoimmuni, oppure secondarie a traumi, interventi chirurgici, tumori della regione ipotalamo-ipofisaria, processi granulomatosi, meningoencefaliti della base cranica, lesioni vascolari. 
Le forme nefrogeniche, invece, possono essere primitive da difetti genetici (alterazione di AVPR-2) o secondarie a patologie renali croniche e infiltrative, alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipercalcemia), assunzione di farmaci nefrotossici (litio, tetracicline). 
Il trattamento in acuto prevede la somministrazione di soluzioni ipotoniche endovena (glucosata 5%). Il mantenimento nelle forme centrali prevede la somministrazione di desmopressina (Minirin DDAVP) per via orale (60-120 µg/die) o intranasale (5-20 µg x 2/die). Nelle forme nefrogeniche è fondamentale il trattamento della patologia sottostante e la somministrazione di diuretici tiazidici, che riducono la filtrazione glomerulare e quindi contraggono la diuresi in questo caso. 
 
SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH 
La SIADH è caratterizzata da una contrazione della diuresi per riassorbimento di acqua libera (urine iperosmolali >100mOsm/kg e ipernatriuria >30mmol/l), con iponatriemia (<135mEq/l, conseguente anche alla produzione di peptidi natriuretici) e iposmolalità plasmatica (<275mOsm/kg), in presenza di una normale idratazione. La gravità del quadro clinico dipende dalla natriemia: manifestazioni aspecifiche gastrointestinali accompagnate da cefalea si hanno per una natriemia di 125-130mEq/l. Per valori inferiori si instaura un’alterazione dello stato di coscienza ingravescente (vedi nefrologia). 
La SIADH può derivare da un’eccessiva secrezione ipotalamica (sclerosi multipla, sdr di Guillain-Barré, meningoencefaliti, traumi cranici, emorragie subaracnoidee, neoplasie), essere una sindrome paraneoplastica (microcitoma polmonare, tumori neuroendocrini, linfomi, timomi, epatocarcinoma), derivare da patologie respiratorie (fibrosi cistica, asma, infezioni) o, spesso, essere iatrogena da farmaci (clorpropamide, antipsicotici, carbamazepina, SSRI, analoghi della vasopressina). 
Il trattamento, ovviamente, non può prescindere dal trattamento della patologia di base o dalla sospensione del farmaco imputato di essere la causa di SIADH. In fase acuta, è fondamentale restringere l’apporto di liquidi e correggere lentamente l’iponatriemia con soluzione ipertonica (NaCl 3%), per evitare di causare una demielinizzazione pontina (max 1-2mEq/l/h per 8mEq/l/die). Inoltre, è indicata la somministrazione di farmaci acquaretici (antagonisti di AVPR-2): la demeclociclina (non più disponibile) e i vaptani (tolvaptan - Samsca). 
 
Patologie della tiroide 
La tiroide, come quasi tutte le ghiandole endocrine, può andare incontro a processi patologici caratterizzati sia dall’iperproduzione sia dall’ipoproduzione di ormoni tiroidei (T3 e T4). Tali patologie possono essere ad eziologia infiammatoria (tiroiditi), neoplastica (adenomi, carcinomi) o funzionale (gozzo). Si hanno anche patologie tiroidee non caratterizzate da alterata secrezione di ormoni tiroidei, ovvero il gozzo non tossico, alcune tiroiditi e le neoplasie maligne della tiroide. 
 
TIREOTOSSICOSI E IPERTIROIDISMO 
La tireotossicosi è un quadro caratterizzato dall’aumentata presenza di ormoni tiroidei in circolo, quasi sempre secondaria ad un’iperfunzione della ghiandola tiroide (ipertiroidismo). 
Gli ormoni tiroidei in eccesso agiscono sia direttamente (aumento del metabolismo) sia indirettamente mediante overespressione dei recettori adrenergici in vari siti. Il quadro di tireotossicosi franca è caratterizzato da un paziente mediamente magro, ansioso, con cute rosea, calda e sudata e capelli fragili. Lamenterà tremori alle mani e si presenterà tachicardico, con aumento della pressione pulsatoria e possibile riscontro di  fibrillazione atriale (fattori favorenti l’insorgenza di scompenso cardiaco e sindrome coronarica acuta). Agli esami ematochimici si potrà constatare un quadro di ipocolesterolemia, ma una ridotta tolleranza al glucosio. Nei quadri di 
lunga durata si avranno ridotto trofismo muscolare ed osteoporosi. Le donne potranno lamentare oligo-amenorrea. 
 
 
 
 
MALATTIA DI GRAVES-BASEDOW 
La malattia di Graves-Basedow o gozzo tossico diffuso è una patologia ad eziologia autoimmune, caratterizzata da un quadro di tireotossicosi, oftalmopatia e, raramente, mixedema pretibiale. Essa colpisce più frequentemente giovani donne (20-40 anni), con un’indicenza di 1/1000. 
La tireotossicosi consegue alla presenza di autoanticorpi diretti contro il recettore per il TSH (TSAb), con stimolazione della funzione ghiandolare. fT3 ed fT4 saranno quindi elevati, mentre il TSH sarà soppresso. All’ecografia, la tiroide si presenta ricca di piccoli follicoli (gozzo diffuso) e con infiltrato linfocitario.  
Si ritiene che l’oftalmopatia, indipendente dal quadro di ipertiroidismo, derivi da una stimolazione diretta ed indiretta dei fibroblasti del connettivo adiposo retrobulbare e della muscolatura estrinseca dell’occhio, con conseguente esoftalmo bilaterale, diplopia, retrazione palpebrale (segno di Dalrymple) e lagoftalmo fino ad un quadro di neuropatia compressiva del nervo ottico. Quest’ultima richiede una rapida decompressione chirurgica o con terapia steroidea massiccia (metilprednisolone ev 1g/die x 3gg, Urbason). 
Il trattamento prevede inizialmente l’esecuzione di una terapia medica, a base di tionamidi (metimazolo/tiamazolo 15mg/die - Tapazole, propiltiouracile), che inibiscono la produzione di T3 e T4, associate a un ß-bloccante a bassa dose (propranololo 20mg x 3/die - Inderal), protratta per un anno, un anno e mezzo. Secondo la scuola americana, invece, è consigliabile direttamente il trattamento ablativo. 
In caso di insuccesso della terapia medica, sono indicati l’approccio chirurgico di tiroidectomia totale con conseguente introduzione di terapia sostitutiva, oppure l’approccio radiometabolico, con somministrazione di radioiodio, captato in maniera selettiva dalla ghiandola e in grado di distruggerla in maniera non invasiva. 
Il trattamento dell’oftalmopatia basedowiana si basa, oltre che sulla tiroidectomia o sulla terapia radiometabolica, sulla somministrazione di corticosteroidi a dosaggio più o meno elevato, a seconda dello stato di attività o inattività della malattia. Ad essi si può associare la radioterapia frazionata a fasci esterni (10-20Gy). Nei casi resistenti è indicata la decompressione chirurgica. 
 
GOZZO NODULARE TOSSICO 
Si caratterizza per la presenza di uno (gozzo uninodulare o adenoma tossico o morbo di Plummer) o più (gozzo multinodulare) aree di parenchima tiroideo iperattive, con eccessiva produzione di ormoni tiroidei e quadro di tireotossicosi, più lieve di quello tipico della malattia di Graves-Basedow e senza oftalmopatia né mixedema. Questo deriva da un’aumentata responsività delle cellule di tali noduli a stimoli replicativi esterni. fT3 ed fT4 sono aumentati, mentre il TSH è soppresso. Non si hanno TSAb, si possono avere autoanticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (aTg). La scintigrafia tiroidea mostra uno o più noduli ipercaptanti circondati da parenchima normale soppresso. 
Il trattamento prevede un’iniziale terapia farmacologica di stabilizzazione, seguita da un intervento di tiroidectomia o terapia radiometabolica. In alcuni casi, sono indicate la termoablazione laser o con radiofrequenze. 
 
ALTRI QUADRI DI TIREOTOSSICOSI 
Un quadro di tireotossicosi si può avere anche in altri casi, quali: 
- intossicazione da iodio: sovradosaggio di amioradone (.iodio AIT-1, alterazione del metabolismo con aumento del TSH, danno ai tireociti AIT-2), mezzi di contrasto iodati, disinfettanti iodati. Il trattamento prevede somministrazione combinata di metimazolo (Tapazole) e perclorato di potassio (1g/die, Pertiroid). Nell’AIT-2 è indicata la terapia steroidea ad alto dosaggio. 

- sovradosaggio di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) 

- distruzione ghiandolare in corso di tiroidite (vedi dopo) 

- esacerbazione di ipertiroidismo in corso di gravidanza. 


 
IPOTIROIDISMO 
L’ipotiroidismo è un quadro caratterizzato da una ridotta presenza di ormoni tiroidei in circolo, secondaria ad un’ipofunzione della ghiandola tiroide in conseguenza a processi patologici coinvolgenti direttamente il parenchima tiroideo (ipotiroidismo primitivo, 95%) oppure secondariamente ad una riduzione dei livelli di TSH in circolo (ipotiroidismo secondario). È anche possibile un raro quadro di resistenza periferica agli ormoni tiroidei (sindrome di Refetoff). L’ipotiroidismo primitivo può essere congenito, da agenesia della tiroide, difetti di sintesi degli ormoni tiroidei, ipotiroidismo transitorio da ipotiroidismo materno o assunzione materna di agenti antitiroidei, oppure più frequentemente acquisito, conseguente a tiroidite autoimmune, carenza o eccesso di iodio, da assunzione eccessiva di farmaci antitiroidei e litio carbonato (Carbolithium) o iatrogeno da tiroidectomia e terapia radiometabolica. 
Le forme di ipotiroidismo primitivo saranno caratterizzate da livelli sierici di fT4 ridotti con TSH aumentato, quelle secondarie presenteranno fT4 e TSH ridotti, mentre nella sindrome di Refetoff si avranno fT4 e TSH aumentati. In caso di tiroidite autoimmune, si avrà un aumento di anticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-Tg). 
A seconda dell’età di insorgenza dell’insufficienza tiroidea si avranno quadri differenti. 
Nel neonato, data la funzione essenziale degli ormoni tiroidei nel controllo della maturazione encefalica e della crescita, si avrà un quadro di cretinismo con nanismo disarmonico, entrambi irreversibili (è fondamentale uno screening neonatale dei livelli sierici di TSH e fT4 per instaurare prontamente una terapia sostitutiva). Nell’infanzia lo sviluppo encefalico è ormai terminato, pertanto si avrà il solo nanismo disarmonico. Nell’età adulta, quando anche l’accrescimento è terminato, si avrà una sintomatologia aspecifica e lentamente ingravescente. Il paziente si presenterà rallentato, apatico, sonnolento, con bradicardia, cardiomegalia e riduzione della pressione pulsatoria. Si potrà manifestare un mixedema diffuso, con cute giallastra, fredda e pallida, macroglossia, facies amimica. La funzione renale sarà ridotta, così come la motilità dell’apparato gastrointestinale. Frequentemente si hanno anemia, ipercolesterolemia, iperprolattinemia e alterazioni del ciclo mestruale. 
Qualunque sia l’eziologia della patologia, accanto al trattamento della patologia di base, è indicata la terapia sostitutiva con somministrazione di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) in monosomministrazione giornaliera al mattino mezz’ora prima della colazione. Il dosaggio (circa 1,5µg/kg/die, 50-200µg/die) deve essere aggiustato ogni due settimane partendo da dosaggi bassi (nel neonato il trattamento è più aggressivo per scongiurare la stabilizzazione di un quadro di cretinismo). Si ricordi che la gravidanza rappresenta una condizione fisiologica di aumentato bisogno di ormoni tiroidei, con conseguente necessità di aggiustamento posologico. 
 
TIROIDITE AUTOIMMUNE DI HASHIMOTO 
La tiroidite autoimmune di Hashimoto o tiroidite cronica linfocitaria è un processo autoimmune della ghiandola tiroide che colpisce prevalentemente le femmine, caratterizzato da aumento di 
volume della stessa per notevole infiltrazione linfocitaria e presenza di autoanticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina (anti-Tg). All’ecografia, la tiroide si presenta disomogeneamente ipoecogena. Spesso si ha ipotiroidismo che necessita di terapia sostitutiva con levotiroxina. Raramente si ha il quadro dell’hashitossicosi, con elevati livelli di TSAb e anti-TPO. 
 
 
ALTRE PATOLOGIE TIROIDEE 
TIROIDITE ACUTA SUPPURATIVA 
Consiste in un’infezione acuta da microrganismi piogeni della ghiandola tiroide con conseguente sintomatologia infiammatoria, dolore intenso e disfonia. È più frequente nel bambino che nell’adulto. Risulta necessario instaurare un’antibioticoterapia associata a FANS. 
 
TIROIDITE SUBACUTA DI DE QUERVAIN 
La tiroidite subacuta di De Quervain deriva da un’infezione virale (probabilmente da Coxsackievirus o Paramyxovirus) del parenchima tiroideo con distruzione follicolare e modesta tireotossicosi, seguita da ipotiroidismo e poi ripristino dell’eutiroidismo. È abbastanza frequente e tende ad autolimitarsi (settimane-mesi). Il processo infiammatorio, accompagnato da notevole dolore alla mobilizzazione del collo, tende a colpire in successione i diversi lobi della ghiandola, andando a costituire il tipico quadro di tiroidite migrante. Il trattamento è sintomatico, a base di FANS e corticosteroidi. 
 
TIROIDITE SILENTE 
Si tratta di un processo infiammatorio non dolente con quadro di moderata tireotossicosi, sporadico o più frequentemente associato al post-partum, probabilmente anch’esso ad eziologia virale. La patologia è autolimitante e pertanto è consigliata esclusivamente la terapia sintomatica a base di ß-bloccanti. 
 
TIROIDITE LIGNEA DI RIEDEL 
Si tratta di una patologia rara caratterizzata da una notevole fibrosi della ghiandola tiroide, con conseguente aumento di consistenza alla palpazione. 
 
GOZZO NON TOSSICO - STRUMA 
Si tratta di una tiroide patologicamente ingrossata in maniera diffusa o nodulare, senza alterazione del quadro ormonale, che può talvolta dare disfagia (compressione esofagea), dispnea (compressione tracheale), disfonia (compressione del nervo laringeo inferiore), fino alla sindrome mediastinica. Si può avere un’evoluzione verso un quadro di ipertiroidismo con tireotossicosi. 
Si hanno forme endemiche, conseguenti a deficit di iodio, con difetto di produzione degli ormoni tiroidei e conseguente stimolazione compensatoria della ghiandola TSH-mediata, forme sporadiche e forme familiari, conseguenti a difetti dell’ormonogenesi. 
Dopo aver valutato l’assetto ormonale (fT3, fT4, TSH), si possono eseguire indagini di diagnostica per immagini per la valutazione della morfologia (ecografia del collo, TC del torace per la valutazione del gozzo retrosternale) e della funzionalità (scintigrafia tiroidea) della ghiandola. Fondamentale l’esecuzione di un agoaspirato (FNA) per la DD con processi neoplastici. 
Oltre alla prevenzione del gozzo endemico mediante supplementazione della dieta con iodio, si ha indicazione alla somministrazione in cronico di levotiroxina (Eutirox, Tirosint) al fine di inibire la secrezione di TSH e conseguentemente lo stimolo gozzigeno (terapia destrumigena). Ormai, però, si ritiene sia meglio soprassedere a tale terapia per evitare la condizione di lieve ipertiroidismo 
iatrogeno ad essa conseguente. In caso di gozzi voluminosi con sintomi da compressione è indicata la tiroidectomia totale con successiva terapia sostitutiva. 
 
CARCINOMI TIROIDEI 
Si tratta di patologie rare, più frequenti in soggetti giovani, maschi, irradiati a livello del collo, solitamente a origine dall’epitelio ghiandolare, con produzione di tireoglobulina. Solitamente si manifestano con un nodulo palpabile non funzionante ed eventualmente linfoadenopatie locali. Nelle fasi avanzate si possono avere sintomi da invasione degli organi circostanti.  
Il reperto ecografico suggestivo per nodularità maligna (massa irregolare, ipoecogena, con microcalcificazioni, assenza di capsula e vascolarizzazione caotica) richiede l’esecuzione di un citologico (FNA) con referto TIR1 (campione inadeguato), TIR2 (ad alta probabilità benigno), TIR3 (dubbio), TIR4 e TIR5 (ad alta probabilità maligno). 
Si distinguono: 
- carcinoma papillare (15%), giovanile, con calcificazioni intratumorali e tendenza alla diffusione per via linfatica 

- carcinoma follicolare (75%), dell’età adulta (>40aa), difficilmente distinguibile dall’adenoma tossico, con tendenza alla diffusione sia linfatica sia ematica (polmoni, ossa). 

- carcinoma indifferenziato o anaplastico (5%, anziano), notevolmente invasivo e a prognosi infausta, spesso inoperabile 

- carcinoma midollare (5%), ad origine dalle cellule C, producente calcitonina, notevolmente aggressivo. Spesso è associato ad altre neoplasie endocrine nella sindrome MEN-2 e pertanto richiede una valutazione delle mutazioni di RET (vedi dopo). Essendo una neoplasia neuroendocrina, sono possibili sindromi paraneoplastiche. 


Il protocollo terapeutico dei carcinomi papillare e follicolare prevede: tiroidectomia totale + radicalizzazione con radioiodio + terapia soppressiva con levotiroxina. A 6-12 mesi si interrompe la soministrazione della levotiroxina e si valutano il quadro ecografico e la tireoglobulina sierica. In caso di negatività, il paziente è in remissione e può iniziare la terapia sostitutiva con levotiroxina e un protocollo di follow up annuale (Tg+US). In caso di recidiva, è indicata una valutazione mediante scintigrafia con iodio total body con nuova terapia radiometabolica. 
Il protocollo terapeutico del carcinoma midollare tiroideo prevede: tiroidectomia totale + linfadenectomia + terapia sostitutiva con levotiroxina. Il follow up viene eseguito mediante valutazione della calcitonina plasmatica. Le metastasi sono trattate chirurgicamente. 
 
Patologie delle paratiroidi e dell’osso 
L’osso rappresenta il principale deposito di calcio e fosfati dell’organismo e un suo continuo rimodellamento mediante erosione e apposizione di osso permette il mantenimento di un buon trofismo scheletrico e di costanti livelli di calcio e fosfato a livello plasmatico. Tali livelli sono controllati da un sistema ormonale comprendente tra gli altri il paratormone (PTH), la (1,25)OH2- vitamina D e la calcitonina. Anche altri ormoni agiscono sul metabolismo fosforocalcico: estrogeni, corticosteroidi (inibizione della produzione di matrice osteoide), ormoni tiroidei (stimolazione del catabolismo osseo). Alterazioni di questo sistema, in particolare del paratormone, si ripercuotono a livello sistemico e a livello del tessuto osseo. 
PTH: rene: riassorbimento Ca, escrezione Pi, attivazione vit. D; stimolazione del riassorbimento osseo 
Vit. D attiva: intestino: assorbimento Ca e Pi; rene: riassorbimento Ca e Pi 
CT: riduzione del riassorbimento osseo, rene: escrezione Ca e Pi, intestino: riduzione dell’assorbimento Ca e Pi. 
 
IPERPARATIROIDISMO 
L’iperparatiroidismo è una condizione patologica caratterizzata da livelli di PTH eccessivamente elevati in maniera costante nel tempo. Si distinguono un iperparatiroidismo primario, in cui la 
secrezione di PTH è indipendente da ogni controllo (PTH e Ca++ aumentati, Pi ridotto), e un iperparatiroidismo secondario, in cui il PTH viene secreto in elevate quantità in risposta ad un quadro di ipocalcemia cronica (PTH e Pi aumentati, Ca++ ridotto). Quando la paratiroide, cronicamente stimolata da una condizione di iperparatiroidismo secondario, diventa in grado di produrre PTH in maniera indipendente, si parla di iperparatiroidismo terziario (PTH, Pi e Ca++ aumentati). 
IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO 
Come già detto, l’iperparatiroidismo primario è caratterizzato da un’aumentata secrezione di PTH incontrollata, conseguente solitamente a un’adenoma paratiroideo, nell’80% dei casi singolo (F:M 3:1). Questo può inserirsi in un quadro familiare come una MEN1 e MEN2A (vedi dopo). I carcinomi paratiroidei sono estremamente rari (2%).L’aumento incontrollato del PTH causa aumentato riassorbimento osseo e renale di calcio in maniera diretta e intestinale indirettamente per stimolazione dell’attivazione della vitamina D a livello renale, con ipercalcemia e ipercalciuria da sovraccarico. Inoltre, si ha stimolazione dell’escrezione renale di fosfati con iperfosfaturia e ipofosfatemia. L’acidosi tubulare distale (tipo 1, vedi nefrologia) causata dall’iperparatiroidismo aggrava l’ipercalcemia, per aumento del calcio ionizzato, e favorisce la deposizione di cristalli di fosfato e ossalato di calcio con conseguente nefrocalcinosi e nefrolitiasi. Si può anche avere diabete insipido nefrogenico (vedi prima). L’osso va incontro a riassorbimento subperiostale con conseguente sviluppo di osteite fibrosocistica (di Von Recklinghausen) o comunque osteopenia nei casi più lievi. 
Al giorno d’oggi, più frequentemente l’iperparatirodismo primario viene diagnosticato in fase paucisintomatica; tuttavia, sono più frequenti alterazioni vascolari (ipertensione arteriosa) e metaboliche (diabete mellito) che causano un aumentato rischio cardiovascolare. Inoltre, è maggiore il rischio di sviluppare ulcera peptica e pancreatite (vedi gastroenterologia). Le condizioni di ipercalcemia sono caratterizzate da alterazioni neuropsichiatriche e muscolari (astenia), all’ECG si ha un’accorciamento del QTc (vedi la parte di nefrologia). 
La valutazione mediante scintigrafia paratiroidea (con 99Tc sestaMIBI oppure per sottrazione) permette la localizzazione del tessuto adenomatoso, specialmente in caso di localizzazioni ectopiche (collo, intratiroidea, intratoracica).  
Il trattamento di prima scelta è quello chirurgico di paratiroidectomia, ad oggi indicato sia nelle forme sintomatiche sia in quelle asintomatiche (<50aa, calcemia .1mg/dl, VFG<60ml/min, T-score < -2,5): si esegue la rimozione dell’adenoma se visibile, oppure di tutte e quattro le paratiroidi con innesto di una a livello dell’avambraccio (per favorire un eventuale reintervento). In fase intraoperatoria è fondamentale la valutazione del PTH sierico pre- e post- resezione della ghiandola, che in caso di dimezzamento dei valori conferma la rimozione effettiva dell’adenoma. Nell’immediato postoperatorio bisogna porre attenzione all’ipocalcemia reattiva da hungry bone syndrome e all’ipomagnesemia. 
Il trattamento medico ha esclusivamente fine palliativo e prevede idratazione, somministrazione di fosfati, vitamina D, bifosfonati e cinacalcet (Mimpara, Parareg, inibitore della secrezione di PTH). 
 
IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO E TERZIARIO 
Come già detto, l’iperparatiroidismo secondario è caratterizzato da un’aumentata secrezione di PTH in conseguenza ad uno stato cronico di ipocalcemia, conseguente ad IRC (VFG<60ml/min) o insufficiente assorbimento intestinale per ipovitaminosi D o insufficiente introito. L’autonomizzazione della secrezione paratiroidea, conseguente ad ipoparatiroidismo secondario inveterato, configura il quadro di iperparatiroidismo terziario. 
Il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario non può prescindere dal trattamento della patologia sottostante; in caso di iperparatiroidismo terziario è necessaria la paratiroidectomia. 
Nei pazienti con IRC l’osso può andare incontro ad alterazioni patologiche di varia natura conseguenti a diverse cause: 
- osteite fibrosocistica da aumentato riassorbimento corticale di osso da iperparatiroidismo 

- osteomalacia da ridotta produzione di (1,25)diidrossi-vitamina D 

- osteosclerosi da iperfosfatemia 

- osteoporosi da uremia 


Questo quadro deve essere prevenuto riducendo l’apporto di fosfati anche mediante somministrazione orale di chelanti del fosforo (sevelamer – Renagel, Renvela; calcio carbonato, magnesio carbonato), di vitamina D attiva (paracalcitolo - Zemplar, calcitriolo – Rocaltrol…) e di cinacalcet (Mimpara, Parareg). 
 
IPOPARATIROIDISMO 
L’ipoparatiroidismo è una condizione patologica, caratterizzata da livelli di PTH costantemente ridotti nel tempo. Questo porta ad un’incapacità a mantenere livelli di calcemia adeguati (ridotta mobilizzazione dall’osso, ridotto riassorbimento renale, ridotto assorbimento intestinale vitamina D-mediato), con conseguente ipocalcemia, e ad eliminare i fosfati con le urine, con conseguente iperfosfatemia. L’ipocalcemia grave può causare crisi tetaniche, parestesie e convulsioni. All’ECG si ha allungamento del QTc (vedi parte di nefrologia). 
La causa più frequente di ipoparatiroidismo è iatrogena, conseguente ad interventi di tiroidectomia con rimozione o danno alla vascolarizzazione delle paratiroidi. Si hanno anche forme familiari ad eziologia autoimmune (APS) o per resistenza dei tessuti periferici all’azione dell’ormone (pseudoipoparatiroidismo). Cause più rare sono le patologie infiltrative quali il morbo di Wilson e la sarcoidosi. Attenzione all’ipoparatiroidismo funzionale da ipermagnesemia. 
Non essendo attualmente disponibile una terapia sostitutiva, l’approccio terapeutico prevede la supplementazione con calcio carbonato (3g/die po, che riduce anche l’assorbimento di fosfati) e vitamina D attivata (0,5-1µg/die) sine die. Durante le crisi ipocalcemiche è fondamentale la somministrazione di calcio gluconato o cloruro di calcio ev. 
 
OSTEOPOROSI 
L’osteoporosi è una malattia metabolica dell’osso, diffusa, caratterizzata da una riduzione della densità ossea per riduzione della massa ossea (componente minerale e matrice osteoide), con conseguente rischio di frattura da aumentata fragilità. Tale densità è influenzata dal picco di massa ossea raggiunto entro i 30 anni e dalla quantità di massa ossea perduta da lì in avanti. Si distinguono forme primitive e forme secondarie. La valutazione viene eseguita mediante densitometria ossea a doppio raggio X (DXA) con confronto del numero di deviazioni standard dai valori di una popolazione normale giovane (T-score): valori =-2,5DS sono indicativi di osteoporosi, valori tra -1DS e -2,5DS sono indicativi di osteopenia. 
 
OSTEOPOROSI PRIMITIVA 
È costituita principalmente dall’osteoporosi involutiva senile, anche se esiste una forma idiopatica giovanile. 
L’osteoporosi senile colpisce frequentemente le donne dopo la menopausa. Questo deriva dal fatto che la riduzione del tasso di estrogeni induce uno squilibrio tra il riassorbimento e l’apposizione di tessuto osseo a favore della prima. Tuttavia, fondamentale nella patogenesi è il ridotto picco di massa ossea raggiunto durante la prima età adulta. A questo si aggiungono deficit dietetici di vitamina D e calcio in età avanzata. In questo modo, si ha una riduzione della densità 
ossea, particolarmente evidente a livello delle vertebre, del collo del femore e delle ossa del polso. Con l’età la patologia va aggravandosi, di pari passo con un aumentato rischio di dolorose fratture spontanee o secondarie a traumi minimi (incidenza 10-20/1000 >75aa). 
L’osteoporosi nel maschio sembra essere più frequente di quanto si pensasse un tempo, in quanto frequentemente asintomatica e non riconosciuta. Essa conseguirebbe alla riduzione dei livelli plasmatici di testosterone ed estradiolo. L’osso trabecolare risulta solamente eroso, mentre si ha riassorbimento endosteale (struttura ossea più resistente rispetto a quella dell’osteoporosi postmenopausale). 
Nell’osteoporosi primaria i livelli di calcio, fosforo, ALP e PTH sono nella norma, cosa che permette una DD con le forme secondarie. La valutazione del rischio di frattura basata su DXA e condizioni cliniche predisponenti (età, familiarità, fratture pregresse, assunzione di glucocorticoidi, artite reumatoide, fumo, alcol, presenza di osteoporosi secondaria) è resa possibile dall’algoritmo FRAX. 
Ai pazienti con osteoporosi senile devono essere raccomandati alcuni cambiamenti di stile di vita per ridurre il rischio fratturativo, quali eseguire attività fisica regolare, esporsi al sole, smettere di fumare, ridurre il consumo di alcol, ridurre i fattori di rischio di cadute. 
Il trattamento farmacologico prevede la supplementazione sine die con calcio carbonato (1g/die) e vitamina D (800-1000UI/die) e somministrazione di farmaci che inibiscano il riassorbimento osseo, in particolare i bisfosfonati (clodronato, etidronato, alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato, pamidronato), che promuovono l’apoptosi osteoclastica. Data la loro attività tossica sulla mucosa esofagea (vedi gastroenterologia) vanno assunti al mattino a stomaco vuoto un’ora prima della colazione, mantenendo una posizione ortostatica. Esiste anche la possibilità di somministrazione endovenosa ogni tre mesi (ibandronato 3mg) o una volta all’anno (zoledronato 5mg), migliorandone la compliance. Altri farmaci possono aumentare l’apposizione ossea (analoghi del PTH, teriparatide - Forsteo) o avere entrambi gli effetti (ranelato di stronzio – Osseor, Protelos). Altri farmaci validi nel contrastare l’osteoporosi nelle donne sono gli estrogeni (terapia sostitutiva ormonale) e il raloxifene (Evista, Optruma), che è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM), con attività estrogenica a livello osseo e antiestrogenica a livello mammario e uterino. Di recente introduzione il denosumab (Prolia, Xgeva), anticorpo monoclonale diretto contro RANKL, con inibizione della differenziazione osteoclastica. La DXA deve essere ripetuta ogni 1,5-2 anni. 
 
OSTEOPOROSI SECONDARIA 
Quadri di osteoporosi possono derivare da altre patologie endocrine e non, tra cui quadri di eccesso di corticosteroidi (.OC .OB), ormoni tiroidei (.OB e OC), PTH (.OB e OC), PRL e di riduzione degli ormoni sessuali (.OC) e del GH (.OB e OC). Inoltre, neoplasie con azione osteolitica (mieloma multiplo e metastasi ossee), patologie gastrointestinali (sindromi da malassorbimento – IBD, celiachia, intolleranza al lattosio, insufficienza pancreatica), patologie reumatologiche (AR, LES, SA, SScl), diabete mellito, IRC, quadri di immobilizzazione (per riduzione della stimolazione meccanica all’ossificazione) e assunzione di farmaci (corticosteroidi, levotiroxina, eparina, sali di litio, SSRI, farmaci ormonali – inibitori dell’aromatasi, GnRH-analoghi, SERM). 
Di particolare importanza da ricordare i quadri di ipercorticosurrenalismo patologico (sindrome di Cushing) o iatrogeno (prednisone >5mg/die per >3mesi), gravati da un maggiore rischio di frattura rispetto all’osteoporosi senile, ma risolvibili mediante risoluzione del quadro alla base o sospensione della terapia. 
Il trattamento non può prescindere dall’approccio terapeutico alla patologia di base. Per il resto, la terapia si avvale degli stessi presidi farmacologici (più frequentemente: calcio, vitamina D e bifosfonati). In caso di terapia cronica con corticosteroidi è indicato un trattamento profilattico con calcio, vitamina D ed eventualmente bifosfonati o teriparatide (Forsteo). 
 
OSTEOMALACIA E RACHITISMO 
L’osteomalacia e il rachitismo rappresentano rispettivamente la forma adulta e infantile di una malattia metabolica dell’osso derivante da una riduzione relativa della componente minerale dell’osso rispetto alla matrice osteoide, con conseguente alterazioni dell’ossificazione. La forma infantile è caratterizzata da deformità scheletriche (coxa vara, rosario rachitico, sternum carinatum) mentre la forma adulta da dolori ossei diffusi e astenia. Tale quadro può essere dovuto a una riduzione della disponibilità di vitamina D in tutte le sue forme o in una ridotta disponibilità di fosfati: 
- ipovitaminosi D: ridotta esposizione solare, ridotto introito, malassorbimento. Ipocalcemia, ipofosfatemia ([....2+]..·[....]..<30-35 .............. 20/-25............). 

- riduzione della 25-idrossilazione epatica: epatopatie croniche, colestasi cronica, induttori del CYP450.  

- riduzione dell’1-idrossilazione renale: IRC, ipocalcemia, iperfosfatemia, iperPTH. 

- ipofosfatemia: assunzione di chelanti del fosforo, rachitismo ipofosfatemico familiare. 


Nei deficit di vitamina D è indicata la supplementazione con il metabolita carente, nelle forme da ipofosfatemia la supplementazione con fosfato inorganico. 
 
Patologie della ghiandola surrenale 
La ghiandola surrenale è suddivisa in zone specializzate nella produzione di ormoni differenti, regolati in maniera differente: la corticale contiene al suo interno la parte glomerulare, produttrice di mineralcorticoidi (aldosterone) sotto stimolo del SRA, la parte fascicolata, produttrice di glicocorticoidi (cortisolo) sotto stimolo dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e la parte reticolata, produttrice di androgeni. La midollare produce invece catecolamine (adrenalina e noradrenalina). 
L’HPA è fondamentale per la sopravvivenza dell’organismo, in quanto permette il mantenimento dell’omeostasi metabolica (lipolisi periferica, gluconeogenesi epatica, catabolismo muscolare e osseo) e la risposta dell’organismo allo stress (aumento gittata cardiaca, volemia, ipertensione, aumento del metabolismo muscolare, alterazioni comportamentali, risposta immunomodulatoria). Esso mostra un ritmo pulsatile con oscillazioni circadiane (picco h6-10, nadir h24). 
Patologie funzionanti della ghiandola surrenale sono anche responsabili della maggior parte dei casi di ipertensione endocrina, ovvero una parte di quel 5-10% di ipertensioni secondarie, non essenziali. Esse devono essere sospettate in caso di paziente iperteso giovane (<30aa), senza altri fattori di rischio, refrattario alle terapie antiipertensive. Le principali cause surrenaliche di ipertensione sono l’iperaldosteronismo e il feocromocitoma. A seguire, la sindrome di Cushing, le iperplasie surrenaliche congenite. Cause endocrine extrasurrenaliche sono distiroidismi, acromegalia, iperparatiroidismo primitivo. 
 
SINDROME DI CUSHING 
La sindrome di Cushing è un quadro clinico raro (prevalenza 39/106 F:M 3:1) determinato da una iperproduzione cronica di cortisolo. Questa più comunemente (80-90%) è causata da una terapia cronica con cortisonici o ACTH (sindrome di Cushing iatrogena). Le forme endogene di sindrome di Cushing possono essere ACTH-indipendenti (“primitive”, 15%), ovvero derivare da un’iperproduzione incontrollata di cortisolo a livello surrenalico (10% adenomi, 5% carcinomi, 1% iperplasia surrenalica bilaterale), oppure ACTH-dipendenti (85%), ovvero “secondarie” ad un’iperstimolazione da parte di ACTH prodotto in maniera incontrollata da parte di un adenoma ipofisario (malattia di Cushing, 70%) o come sindrome paraneoplastica ACTH- (10%) o CRH-secernente (5%) da microcitoma polmonare, ca ovaio, ca pancreas, timoma, NET.  
L’ipercortisolismo cronico induce nel paziente un aspetto tipico: la paziente si presenterà con un’obesità di tipo centrale, tipicamente distribuita a livello del tronco, dell’addome e del collo (riempimento delle fossette sopraclaveari e gibbo di bufalo), con facies lunare, pletorica. L’aumento del catabolismo proteico causa l’assottigliamento di cute e sottocutaneo (frequenti ecchimosi) con la tipica formazione di strie rubrae, ipotrofia muscolare prossimale e, a livello osseo, osteoporosi. Altre alterazioni si hanno per virilizzazione (irsutismo, seborrea, acne) e alterazioni del comportamento (calo della libido, irritabilità, depressione). 
Questo quadro, associato alle alterazioni del metabolismo glicidico e lipidico e all’ipertensione arteriosa, configurano il quadro di sindrome metabolica (vedi dopo). Inoltre, si ha un aumento in circolo di fattori della coagulazione con trombofilia. Questo rende conto dell’elevato rischio di eventi cardiovascolari in tali pazienti (protratto a 5 anni dalla cura). La linfopenia, inoltre, è responsabile nei casi gravi di aumentata suscettibilità alle infezioni. 
 
Si tratta di un quadro di difficile diagnosi, data la sovrapposizione dei sintomi con numerosi altri stati morbosi e quadri di ipercortisolismo funzionale (pseudo-Cushing). Alterazioni che devono fare pensare ad un possibile ipercortisolismo sono: alterata omeostasi glicidica, quadro di linfopenia associato a neutrofilia, alcalosi metabolica ipokaliemica, con osteoporosi (fratture ossee), ipercalciuria e nefrolitiasi. 
È indicato valutare per sindrome di Cushing: pazienti con ipertensione o osteoporosi precoci, pazienti con segni maggiormente specifici (propensità alle ecchimosi, presenza di striae rubrae, facies lunare, miopatia prossimale) o con più segni e sintomi indicativi, bambini con ritardo di sviluppo e aumento ponderale, incidentalomi surrenalici (vedi dopo). 
La prima valutazione viene effettuata con test di I livello, di screening, ovvero: 
- valutazione del cortisolo libero urinario nelle 24h (UFC): ripetuto 2 volte se positivo 

- cortisolo salivare alle ore 24: ripetuto 2 volte se positivo 

- test di inibizione con desametasone (test di Nugent): desametasone (Capital…) 1mg alle ore 23-24, valutazione della cortisolemia alle ore 8-9. Positivo se >1,8µg/dl. 

- test di inibizione con desametasone prolungato (test di Liddle I): desametasone 0,5mg x 4/die x 2 giorni, valutazione della cortisolemia. Positivo se >1,8µg/dl 


Per escludere una diagnosi di sindrome di Cushing è necessario che almeno due test di I livello siano negativi (attenzione ai falsi negativi da assunzione di induttori enzimatici epatici). Qualora invece uno di questi fosse positivo, è necessario procedere con test di II livello, di conferma: 
- cortisolemia alle ore 24. Positivo se >7-8µg/dl 

- test con desametasone e CRH: si segue il protocollo del test di Liddle I ma al termine si somministra alle ore 8 CRH 1µg/kg sc e quindi si valuta ripetutamente la cortisolemia. Positivo se >1,4µg/dl. 


Una volta confermata la diagnosi di sindrome di Cushing, è necessario procedere con la diagnosi differenziale, mediante dosaggio dell’ACTH plasmatico alle ore 8: questo sarà elevato (>20µg/l) nelle forme ACTH-dipendenti, ridotto (<10µg/l) nelle forme ACTH-indipendenti, che richiederanno un approfondimento TC o RM dei surreni. Nelle forme dubbie e nelle forme ACTH-dipendenti vengono quindi eseguiti vari test (desametasone 8mg, CRH, desmopressina) per differenziare le forme ipofisarie (rispondenti ai test di stimolo e inibizione) dalle forme paraneoplastiche (non rispondenti ai test di stimolo e inibizione). Le prime richiederanno una RM della regione sellare, le seconde una valutazione più completa (TC torace-addome, octreoscan, PET). Nei casi dubbi si può procedere a un cateterismo dei seni petrosi con determinazione del gradiente di ACTH basale e dopo CRH. 
Data l’elevata morbilità di questa condizione, è necessario instaurare prontamente la terapia specifica: 
- in caso di malattia di Cushing l’intervento di prima scelta è l’adenomectomia per via transnasosfenoidale (poco efficace nei macroadenomi) o, eventualmente, una emiipofisectomia in caso di secrezione nettamente lateralizzata. La radioterapia è un intervento di seconda scelta. La rimozione dello stimolo adrenocorticotropo continuativo precipita un quadro di ipocortisolismo (<2µg/dl, criterio di buona riuscita dell’intervento). Dopo un mese dall’intervento si esegue un test di Nugent che, se alterato, è indice di persistenza o recidiva 

- in caso di adenoma surrenalico è indicato l’intervento di adrenalectomia, spesso risolutiva. In caso di carcinoma, all’adrenalectomia segue una terapia con mitotane (Lysodren, 3-10g/die, adrenolitico). L’atrofia indotta dall’inibizione dell’ACTH sul surrene controlaterale fa sì che dopo l’intervento sia richiesta una terapia sostitutiva temporanea 

- in caso di sindrome di Cushing paraneoplastica è fondamentale il trattamento della patologia di base. 


 
La terapia medica ha uno scopo palliativo, temporaneo, e si avvale di: 
- inibitori della sintesi dei glucocorticoidi: ketoconazolo (200-1600mg/die), metopirone (750-2000mg/die), aminoglutetimide, mitotane, etomidato 

- inibitori della sintesi di ACTH: analoghi della SST (pasireotide - Signifor), antagonisti dopaminergici (cabergolina 1-3mg/settimana - Dostinex) 


In casi estremi, di mancata risposta ai trattamenti chirurgici, radioterapici e farmacologici, risulta necessario procedere a adrenalectomia bilaterale con introduzione di terapia sostitutiva. 
 
MALATTIA DI ADDISON 
La malattia di Addison è un quadro clinico raro, ma più frequente della sindrome di Cushing (prevalenza 93-140/106), determinato da un ipocorticosurrenalismo totale, con ipoaldosteronismo, ipocortisolismo e ipoandrogenismo. Nei paesi industrializzati questo è causato prevalentemente da un processo autoimmune (80-90%) che colpisce la corticale del surrene, in più della metà dei casi in un quadro di sindrome autoimmune polighiandolare (APS I, II, IV, vedi dopo). Sono riscontrabili in circolo anticorpi anti-corteccia e anticorpi anti-21-idrossilasi. La progressione è graduale e la patologia si manifesta quando la massa surrenalica funzionante è inferiore al 10%. 
Altre cause possono essere infettive (TBC, HIV, CMV), neoplastiche maligne, emorragiche (sdr. di Waterhouse-Friederichsen), trombotiche su base autoimmune (LES, PAN, APS), infiltrative (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi), genetiche, oppure essere iatrogene per adrenalectomia chirurgica o farmacologica. 
L’ipocorticosurrenalismo cronico si manifesta con sintomatologia subdola (astenia ingravescente, riduzione dell’appetito, calo ponderale, disturbi dell’umore). L’ipocortisolismo e l’ipoaldosteronismo causano iponatriemia e ipovolemia (ipotensione, marcata astenia) oltre a iperkaliemia, ipercalcemia, acidosi metabolica. L’iperproduzione di ACTH causa iperproduzione di ormone melanocitostimolante (MSH), con conseguente pigmentazione cutanea (zone fotoesposte e stimolate meccanicamente) e mucosa (morbo bronzino). Si ha tendenza all’ipoglicemia. 
Qualora si abbia un’insufficienza corticosurrenalica acuta il quadro è grave ed eclatante, con shock ipovolemico e iperkaliemia con induzione di aritmie cardiache. 
 
La diagnosi nelle forme autoimmuni andrebbe fatta precocemente, quando il patrimonio ghiandolare non è ancora pressoché esaurito. Tuttavia, non è così semplice, data la mancanza di sintomi specifici (sospettare in caso di iperpigmentazione cutanea non altrimenti spiegabile). 
In caso di sospetto clinico si effettua una valutazione (ore 7-9) di: cortisolo, ACTH, attività reninica (PRA v.n. <3ng/dl/h), aldosterone (v.n.>5µg/l) plasmatici e cortisolo libero urinario delle 24 ore. In 
caso di valori normali o inizialmente alterati in soggetti a rischio (presenza di anticorpi anticorteccia/anticorpi anti-21-idrossilasi) è necessario procedere con un test dinamico all’ACTH (tetracosactide, Synacthen 250µg ev): in caso di malattia di Addison latente, si avrà una mancata risposta del cortisolo. In caso di mancata presenza di autoanticorpi sarà necessario andare a valutare altre patologie, in particolare la TBC (valutazione mediante PPD o Quantiferon) e l’adrenoleucodistrofia (misurazione di acidi grassi a catena corta). 
 
Il trattamento durante la crisi addisoniana deve essere pronto e prevede la somministrazione di idrocortisone (Flebocortid Richter, Solucortef) 100mg x 4 ev, quindi 50mg x 4 ev il secondo giorno e poi po a scalare. In più è necessaria la supplementazione con fludrocortisone (Florinef) e la somministrazione di liquidi sotto forma di soluzione fisiologica e glucosata (1l la prima ora e quindi 500ml ogni ora per 2-3 ore). 
Nell’insufficienza surrenalica cronica il trattamento prevede: 
- idrocortisone 15-20mg/die po oppure cortisone acetato 25-37,5mg/die, frazionato con dose maggiore al mattino. È importante ricordare la necessità di una supplementazione della dose (2-3x) in corso di stress importante (febbre, infezioni, interventi chirurgici, parto, attività fisica intensa, stress psichico importante). Monitoraggio clinico e DXA. 

- fludrocortisone 50-200µg/die al mattino. Monitoraggio pressorio, idroelettrolitico, PRA. 


La supplementazione con deidroepiandrosterone (DHEA) non è indicata ma sembra migliorare lo stato generale di benessere del paziente. 
 
IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO 
L’iperaldosteronismo primitivo, ovvero un’iperproduzione autonoma di aldosterone da parte della corteccia surrenalica, rappresenta una causa non così infrequente di ipertensione (~10%). Esso è causato nella maggior parte dei casi (60-70%) da un’iperplasia surrenalica bilaterale (idiopatica o familiare) e nel rimanente 30-40% dei casi da un adenoma surrenalico aldosterone-secernente (sindrome di Conn, un tempo si riteneva che queste percentuali fossero invertite). I carcinomi surrenalici aldosterone-secernenti sono rarissimi. 
Il quadro di iperaldosteronismo causa una ritenzione di sodio e liquidi, con conseguente ipervolemia ed ipertensione, e perdita di potassio e idrogenioni (ipokaliemia, più spesso slatentizzata da diuretici, e alcalosi metabolica). L’attività reninica plasmatica (PRA) è soppressa. Tale quadro stimola la secrezione di ormoni natriuretici, con conseguente natriuresi e formazione di edemi. Tale quadro rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare ulteriore rispetto all’ipertensione arteriosa. 
In caso di sospetto diagnostico, l’esame da effettuare in prima istanza è il rapporto aldosterone/PRA, che si presenterà elevato (>30-50, almeno in 3 giorni diversi dopo >5 minuti di ortostatismo) in caso di iperaldosteronismo primitivo. Esso deve essere valutato in corso di dieta normosodica, con correzione dell’eventuale ipokaliemia ed interruzione da 3 settimane dei farmaci antiipertensivi. 
La conferma si ha con esecuzione di test di soppressione al fludrocortisone (Florinef 0,1mg x4/die + NaCl 600mg x 4/die x 4 giorni, negativo), carico di sale ev (SF 2l in 4h, mancata soppressione); altri test sono il carico di sale po (NaCl 6g x 3gg, mancata soppressione dell’aldosterone urinario) e il test con captopril (25-50mg po, mancata soppressione). 
In caso di adenoma surrenalico individuato alla TC (o mediante cateterismo venoso), il trattamento di prima scelta è l’adrenalectomia laparoscopica, previa normalizzazione del quadro idroelettrolitico e pressorio mediante somministrazione di spironolattone (Aldactone… 100-400mg/die). La normalizzazione della pressione arteriosa, però, si ottiene solamente nel 60-75% dei casi. 
In caso di forme di iperplasia surrenalica bilaterale la terapia è cronica con spironolattone (Aldactone… 25-100mg/die, effetto collaterale: ginecomastia) o canreonato di potassio (Kanrenol, Luvion… 100-200mg/die). 
Cause di iperaldosteronismo secondario (con alti livelli di PRA) sono: ipertensione nefrovascolare, presenza di reninoma, sindromi edemigene (cirrosi epatica, insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica). 
FEOCROMOCITOMA 
Il feocromocitoma è una rara (2-8/106/anno, 30-50aa) neoplasia neuroendocrina della midollare del surrene, secernente catecolamine, responsabile di una minima parte delle ipertensioni arteriose secondarie (0,1%). Viene detto “malattia del 10%” in quanto nel 10% dei casi è extrasurrenalico, nel 10% dei casi è bilaterale (MEN-2) e nel 10% dei casi è maligno/metastatico. Le forme extrasurrenaliche, clinicamente identiche, sono dette paragangliomi. In un quinto dei casi è familiare (MEN-2, VHL, NF-1). 
Il quadro clinico, derivante da ipertono adrenergico, è caratterizzato quasi sempre da ipertensione arteriosa, stabile o parossistica, con crisi ipertensive improvvise (cefalea, cardiopalmo, sudorazione, PAO anche 200/120mmHg). Si può avere aumento del metabolismo basale con intolleranza al caldo, sudorazione, perdita di peso. Le catecolamine inibiscono la secrezione insulinica e pertanto nella metà dei casi si hanno alterazioni dell’omeostasi glicidica. 
In caso di sospetto di feocromocitoma o paraganglioma il primo test da effettuare è la valutazione delle metanefrine urinarie delle 24h (metaboliti delle catecolamine, ripetuto 2 volte: elevato VPN e buon VPP). Nei casi dubbi si può eseguire il test di inibizione con clonidina (Catapresan, 300µg po), alterato in caso di secrezione ectopica di catecolamine. La cromogranina A plasmatica risulta elevata nell’80% dei casi ma è aspecifica (altri NET, terapia cronica con IPP, IRC). 
La localizzazione della neoplasia richiede in primo luogo l’esecuzione di TC con mdc/RM dell’addome, eventualmente estesa a collo, torace e pelvi (in caso di negatività). Eventualmente, si può eseguire una scintigrafia total-body con 123I-MIBG, un precursore della noradrenalina captato selettivamente e, in caso sia negativa ma si abbia forte sospetto, l’octreoscan. 
Il trattamento è chirurgico di adrenalectomia laparoscopica. Esso richiede una terapia anticatecolaminergica per ridurre il rischio di crisi ipertensive intraoperatorie. Essa si effettua con doxazosina (Cardura) + calcioantagonista ed eventualmente un ß-bloccante (propranololo - Inderal, atenololo – Tenormin, Atenol), sempre in seconda battuta per evitare crisi ipertensive. 
Il rischio di recidiva è piuttosto elevato (15%), con possibilità di cancerizzazione. 
 
INCIDENTALOMI E NEOPLASIE CORTICOSURRENALICHE 
Con il termine di incidentaloma surrenalico si indica una massa surrenalica di ndd, asintomatica, rinvenuta incidentalmente durante l’esecuzione di indagini strumentali per altri motivi (ecografia, TC o RM addome). In caso di TC dell’addome la frequenza di riscontro è del 3-4%, più frequentemente in femmine, in rapporto con l’età. Dal momento che tali masse potrebbero rappresentare anche neoplasie maligne che si gioverebbero di un pronto intervento terapeutico, il problema della gestione di tali reperti occasionali è piuttosto rilevante. Nella stragrande maggioranza dei casi (80-90%), infatti, si tratta di adenomi non funzionanti del surrene, in una piccola percentuale di casi sono adenomi modicamente funzionanti, rarissimamente si tratta di carcinomi surrenalici (1%, incidenza 1-2/106/anno) e feocromocitomi (4%). La diagnosi differenziale si avvale dell’esecuzione di indagini TC con mezzo di contrasto o a strato sottile (HRTC). Lesioni a washout lento (>15s) del mezzo di contrasto e di dimensioni >4-6cm sono dei sospetti carcinomi. Alla RM, gli adenomi si presentano con un’elevata componente lipidica. 
Ogni incidentaloma merita di essere valutato per la possibile presenza di sindrome di Cushing e di feocromocitoma. In caso di sintomi suggestivi, è importante la valutazione di iperaldosteronismo e alterazioni degli ormoni sessuali. Le forme funzionanti e le forme ad alto sospetto di malignità 
devono andare incontro ad adrenalectomia (eventualmente seguita da chemioterapia adiuvante con mitotane - Lysodren), le forme dubbie a follow up dopo 3-12 mesi. 
 
IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA [IN PIÙ] 
Si tratta di una sindrome derivante da differenti patologie ereditarie AR con difetti nella steroidogenesi, conseguente ipersecrezione di ACTH e stimolo iperplastico alle ghiandole surrenali. Portando ad un accumulo di ormoni a monte della tappa deficitaria, spesso si hanno alterazioni sessuali e dello sviluppo genitale. Si distinguono: 
- deficit di 21ß-idrossilasi: la più frequente (1-3/15.000), accumulo di 17-idrossiprogesterone, androstenedione e DHEA. Si hanno una forma con virilizzazione e perdita di sali, e una forma con virilizzazione semplice. 

- deficit di 11ß-idrossilasi: accumulo di 11-desossicorticosterone, desossicorticosterolo e androgeni. Iperandrogenismo, ipertensione, ipokaliemia. 

- deficit di 3ß-idrossisteroido deidrogenasi: accumulo di pregnenolone e DHEA, ipocortisolismo, ipoaldosteronismo, ipotestosteronismo. Sindrome da perdita di sali, lieve virilizzazione 

- deficit di 17a-idrossilasi/17,20liasi: ipogonadismo, iperaldosteronismo. 

- deficit di 20,22 desmolasi: ipocortisolismo, ipoaldosteronismo, ipogonadismo. Incompatibile con la vita. 


Complesse terapie sostitutive e correzione chirurgica dei genitali in base al sesso assegnato. 
 
Patologie endocrine delle gonadi 
IPOGONADISMO MASCHILE 
Riassunto dello sviluppo e della funzione dell’apparato genitale maschile: 
8a-9a settimana EG: testosterone stimola differenziazione gonadica, quindi riduzione dei livelli e minipubertà neonatale (2-3 mesi) che si ritiene serva per “settare” i recettori androgenici. Bassi livelli di FSH, LH e testosterone fino alla pubertà, quindi la produzione pulsatile di GnRH stimola il rilascio di FSH e LH, incremento di testosterone e spermiarca. Si hanno modifiche dei genitali esterni, dei peli, aumento della sudorazione, scatto staturale, aumento di volume prostatico, maturazione laringea, trofismo di massa ossea, muscolare, sostiene la libido e la capacità erettile. Il testosterone viene metabolizzato in DHT (5a-reduttasi . prostata e annessi cutanei) e in estradiolo (aromatasi . adipe). Viaggia legato alla SHBG e all’albumina nel sangue per il 98%. 
L’ipogonadismo maschile è una condizione clinica caratterizzata da compromissione della capacità testicolare di produrre ormoni androgeni e/o spermatozoi. Solitamente, la spermatogenesi è la prima funzione ad essere perduta, per maggiore suscettibilità delle cellule del Sertoli. 
Le manifestazioni cliniche variano a seconda della tempistica con cui si è instaurato: se congenito, si avrà pseudoermafroditismo (mancato sviluppo dei caratteri sessuali primari); se prepuberale si avrà mancata pubertà con aspetto eunucoide (adipe sottocutaneo, mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari e dell’accrescimento dei caratteri sessuali primari); se postpuberale si avrà regressione dei caratteri sessuali secondari e una riduzione della libido.  
Esso può conseguire ad una patologia primariamente interessante il testicolo (ipogonadismo primitivo, ./=testosterone, .FSH./=LH) o ad un deficit di gonadotropine ipofisarie (ipogonadismo ipogonadotropo o secondario,.testosterone, .FSH/LH). Un’altra frequente causa di ipogonadismo secondario è l’iperprolattinemia. 
Tra le forme di ipogonadismo primitivo congenito, oltre a quelle genetiche (sdr di Klinefelter, sdr di Down, distrofia miotonica…), la principale è costituita dal criptorchidismo (vedi andrologia), in cui è compromessa solamente la funzione spermatogenetica (.FSH, = testosterone e LH). Tra le forme acquisite è importante ricordare l’orchite postparotitica, con conseguente atrofia e fibrosi parenchimale da ischemia dovuta all’edema infiammatorio, e il varicocele (vedi andrologia). Anche in questi casi a essere compromessa è la funzione delle cellule del Sertoli e non quella delle cellule del Leydig. La torsione del funicolo spermatico (vedi andrologia) può provocare ipogonadismo globale se non trattata prontamente. 
Il trattamento degli ipogonadismi primitivi con deficit di testosterone (confermato con una seconda misurazione) si avvale della terapia sostitutiva con testosterone in forme a somministrazione transdermica (gel, cerotti), orale o intramuscolo depot. Le forme gel e a cerotto mimano meglio le fluttuazioni circadiane dell’ormone nell’organismo. Si noti che la storia di carcinoma prostatico rappresenta una controindicazione assoluta alla somministrazione di androgeni, in quanto la crescita tumorale è androgeno-dipendente (vedi andrologia). 
In caso di ipogonadismo ipogonadotropo è raccomandato un trattamento con gonadotropine per 6-18 mesi prima dell’introduzione della terapia sostitutiva con testosterone (analoga a quella dell’ipogonadismo primitivo). La fertilità può essere indotta dalla somministrazione pulsatile di GnRH (5-20µg/2h sc mediante microinfusori), di gonadotropina corionica umana hCG (1000-2500UI x 2/sett) e gonadotropina menopausale umana hMG o rhFSH (150UI x 3/sett). 
 
 
IPOGONADISMO FEMMINILE 
Riassunto del ciclo femminile: 
fase follicolare: dal g1 di comparsa del flusso mestruale al g14 (ovulazione). Inizialmente prevale FSH che stimola lo sviluppo del follicolo, poi picco LH permette l’ovulazione, aumento dei livelli di estradiolo (fb positivo su LH) e di spessore dell’endometrio. 
fase luteale: dal g15 al successivo g1, con formazione del corpo luteo. Riduzione di LH e FSH, lieve riduzione estradiolo, elevazione del progesterone (eventualmente mantenuto dal corpo luteo nella prima fase della gravidanza). 
Estrogeni: sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari, effetto sulla crescita e sul mantenimento del trofismo osseo, distribuzione ginoide dell’adipe (sottocutaneo), azioni su equilibrio idroelettrolitico, coagulazione, psiche. 
Progesterone: attività riguardanti l’inizio della gravidanza, modulazione del comportamento sessuale, stimolazione della ghiandola mammaria, aumento della temperatura basale. 
L’ipogonadismo femminile o insufficienza ovarica è una condizione clinica caratterizzata da compromissione della capacità ovarica di produrre ormoni, di formare follicoli e corpi lutei. Le manifestazioni cliniche derivano non tanto da un’alterazione quantitativa quanto da una disorganizzazione temporale della funzione ovarica, evidente con le alterazioni della regolarità mestruale (oligo-amenorrea). 
Esso può conseguire ad una patologia primariamente interessante l’ovaio (ipogonadismo ipergonadotropo o primitivo) o ad un deficit di gonadotropine ipofisarie (ipogonadismo ipogonadotropo o secondario .FSH/LH). Altre cause frequenti di ipogonadismo secondario sono l’iperprolattinemia (inibizione della secrezione pulsatile di GnRH), l’iperandrogenismo e i distiroidismi, oltre a patologie sistemiche gravi e a condizioni funzionali (stress, attività fisica intensa). 
L’amenorrea, ovvero la prolungata assenza di cicli mestruali, può presentarsi come assenza del menarca (amenorrea primaria, entro i 16aa con mancato sviluppo dei caratteri sessuali se di origine endocrina) oppure come scomparsa del ciclo a menarca avvenuto (amenorrea secondaria, >3-6 mesi). Oltre all’ipogonadismo primitivo e secondario, si può avere amenorrea per patologie uterovaginali (sdr di Rokitansky con aplasia vaginale, sdr di Asherman con distruzione dell’endometrio basale, isterectomia, terapia con progestinici). La prima evenienza da escludere in caso di amenorrea è la gravidanza (intrauterina ed ectopica). 
Tra le cause di ipogonadismo primitivo si hanno patologie congenite (disgenesia, sdr di Turner X0, sdr dell’ovaio resistente) e acquisite (iatrogene e autoimmuni, soprattutto in quadri di APS, vedi dopo). 
Il trattamento prevede la terapia sostitutiva combinata con estrogeni (estradiolo valerato o estradiolo emiidrato, continuativi, dosati in base al deficit) e progestinici (didrogesterone, medrossiprogesterone acetato, megestrolo, 10 giorni su 31, dosati in base al dosaggio degli estrogeni), con composizione differente dalla pillola anticoncezionale estroprogestinica. Nel trattamento dell’infertilità per ipogonadismo secondario si devono somministrare gonadotropine. 
 
ANDROGENIZZAZIONE FEMMINILE 
Si tratta di un quadro clinico derivante dall’eccesso di androgeni, di origine surrenalica (DHEA e DHEA-S) o ovarica (androstenedione e testosterone) nella donna. A seconda della gravità del quadro si può avere ipertricosi (eccesso di peli nelle zone normalmente dotate di peli nella femmina), irsutismo (presenza di peli in zone normalmente dotate di peli nel maschio) o virilismo (alterazione dei caratteri sessuali secondari verso un fenotipo maschile). 
Le forme di origine surrenalica derivano da sindrome di Cushing (vedi prima), neoplasie virilizzanti e iperplasia surrenalica congenita virilizzante. 
Le forme ovariche possono derivare da rare neoplasie secernenti ovariche oppure dalla frequentissima (10%) sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). Si tratta di una condizione caratterizzata da anovularietà cronica con oligomenorrea, iperandrogenismo (androstenedione, con insulinoresistenza) e ovaio microcistico per alterata maturazione follicolare. Qualsiasi causa che elevi gli androgeni può sostenere il quadro della PCOS, con inibizione dell’FSH e secrezione abnorme di LH. Il trattamento prevede la somministrazione di antiandrogeni (ciproterone acetato), progestinici o estroprogestinici e, in caso di ricerca della gravidanza, induzione dell’ovulazione mediante clomifene (Clomid, Omifin, Serofene) o gonadotropine. Può essere opportuna l’assunzione di norme igieniche volte a limitare l’insulinoresistenza ed eventualmente la somministrazione di metformina (Glucophage, Metfonorm, Metbay…). 
 
ALTERAZIONI DELLO SVILUPPO SESSUALE [IN PIÙ] 
Gonade primitiva indifferenziata a livello mesonefrico (42gg EG), dotti di Wolff (.vie spermatiche, testosterone-dipendente) e di Müller (. dal terzo superiore della vagina in su, regrediscono in presenza di prodotti del chr Y con testicolo funzionante, ormone antimülleriano). Genitali esterni maschili DHT-dipendente, femminile di “default”. Completa differenziazione entro 80gg EG. 
Le alterazioni dello sviluppo sessuale per alterazioni del sesso cromosomico o fenotipico (pseudoermafroditismi) vengono indicati come disorders of sex development (DSD). Tra i più importanti si ricordano: 
- sdr di Klinefelter (47,XXY), relativamente frequente (1-2/1.000). Si ha disgenesia dei tubuli seminiferi, con testicoli piccoli e duri e ipogonadismo ipergonadotropo (elevato FSH). Il fenotipo è maschile con ginecomastia nella metà dei casi (alto RR ca mammario), ridotta libido, aspetto eunucoide. Non si ha trattamento se non supplementazione di testosterone. 

- sdr di Turner (45,X0 o anomalie dell’X): femmine di bassa statura, mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari e ipoplasia dei caratteri sessuali primari con ipogonadismo ipergonadotropo (elevato FSH). Si associano malformazioni interne, in particolare renali (50%), coartazione aortica (10%). Sono indicati un trattamento sostitutivo prima estrogenico e poi estroprogestinico dalla pubertà. 

- ermafroditismo vero, DSD ovotesticolare: presenza contemporanea di tessuto testicolare e ovarico all’interno dello stesso individuo (ovotestis), con utero e gradi variabili di virilizzazione-femminilizzazione. Origina da un mosaicismo XY/XX 

- disgenesia gonadica: individui con cariotipo normale ma atrofia gonadica, ipogonadismo ipergonadotropo e conseguente mancato sviluppo dei caratteri sessuali. 

- difetti della steroidogenesi: esposizione delle gonadi immature (<12 sett EG) a stimoli androgeni nelle femmine (iperplasia surrenalica congenita virilizzante, 21a-idrossilasi, 11ß-idrossilasi) o a mancato stimolo androgeno nel maschio (iperplasia surrenalica congenita ipoandrogenica, 17a-idrossilasi, 3ß-idrossisteroidodeidrogenasi). Difetti della 5a-reduttasi periferica causano alterato sviluppo dei genitali esterni maschili ma non dei genitali interni, alla pubertà si ha virilizzazione 

- resistenza agli androgeni (sdr di Morris): soggetti genotipicamente maschi ma con sviluppo di genitali esterni femminili e testicoli normali, orientamento psichico femminile (testosterone nn, estradiolo aumentato). 


Si possono poi avere alterazioni dello sviluppo puberale, con anticipo o ritardo dello stesso, sia nei maschi sia nelle femmine, dovuti a varie cause: 
- ritardo puberale: in occidente viene considerato un ritardo puberale qualora si abbia uno sviluppo lento o ritardato dei caratteri sessuali in età >13,4aa nelle femmine e >14aa nei maschi. Può derivare da un fattore costituzionale (più frequentemente nel maschio, associato a ritardo di crescita) o da un ipogonadismo. Nelle forme costituzionali è sufficiente l’attesa, ma si può optare per un trattamento attivante la pubertà (testosterone im nei maschi, estrogeni a basso dosaggio po o td nelle femmine) in caso di età >14aa con sviluppo osseo soddisfacente. Negli altri casi è necessario il trattamento della patologia di base 

- pubertà precoce: viene definita come lo sviluppo di pubertà <8aa nelle femmine e <9aa nei maschi. Può derivare da anticipazione della secrezione oscillante di GnRH ipotalamico (pubertà precoce vera, idiopatica o da patologie del SNC) oppure da produzione di sostanze ormonali in periferia (hCG, steroidi sessuali, pseudopubertà precoce, spesso neoplastica), con inibizione dell’asse fisiologico e mancata maturazione della funzione di produzione dei gameti. Si ha un’accelerazione della crescita staturale ma una saldatura precoce delle cartilagini di coniugazione. In caso di pubertà precoce vera è necessaria la somministrazione continuativa di analoghi del GnRH (leuprorelina, triptorelina) che inibiscano la secrezione di FSH e LH, nelle altre forme è necessario il trattamento della patologia di base. Si possono poi avere quadri isolati di sviluppo precoce del pelo pubico (pubarca) o delle mammelle (telarca), condizioni benigne (escludere quadri di pubertà precoce vera) 


 
Alterazioni staturali [in più]  
Si possono avere alterazioni dell’accrescimento a causa endocrina e non endocrina. Si ricordi comunque che la determinazione dell’altezza dell’individuo è regolata in maniera poligenica ed è fortemente influenzata dall’ereditarietà. 
 
IPOSTATURISMO 
Si definisce come un’altezza inferiore al terzo percentile normalizzato per età e sesso. SI hanno cause: 
- non endocrine: idiopatiche (familiari) nella maggior parte dei casi, costituzionali (con ritardo puberale), nato piccolo per l’età gestazionale, sindromi dismorfiche (sdr di Turner, sdr di Down, sdr di Prader-Willi), displasie scheletriche (osteogenesi imperfetta, sdr di Crouzon, acondroplasia), malnutrizione, patologie croniche pediatriche (patologie cardiologiche, pneumologiche, ematologiche, IRC), malassorbimento 

- endocrine: deficit di GH (armonico, lesioni ipotalamiche o ipofisarie, alterazione della secrezione di GHRH, resistenza periferica), ipotiroidismo (disarmonico, .GH, effetto diretto sulle cartilagini), diabete mellito di tipo 1 (.IGF-1), sindrome di Cushing (.GH, IGF-1, effetto diretto sulle cartilagini).  


Dopo aver effettuato diagnosi (per deficit di GH sono richiesti appositi test di stimolo) è necessario trattare la patologia di base, in deficit di GH (ipotalamico o ipofisario) si instaura un trattamento con rhGH sc giornalmente, da protrarsi fino al termine della crescita. Esso è anche indicato nel trattamento della sdr di Turner e IRC. 
 
IPERSTATURISMO 
Si definisce come un’altezza superiore al 97° percentile normalizzato per età e sesso. Si hanno cause: 
- non endocrine: genetiche (familiari), costituzionali, sindromica (sdr. di Marfan, Klinefelter, McCune-Albright…) 

- endocrine: macrosomia da diabete materno, adenoma ipofisario GH-secernente (gigantismo), sindromi virilizzanti, ipertestosteronismo, tireotossicosi, ipogonadismo (aspetto eunucoide). 


Oltre ai trattamenti specifici, qualora si rivelasse necessario bloccare l’accrescimento staturale, è indicata la somministrazione di ormoni sessuali nel maschio e nella femmina, che promuove la saldatura delle cartilagini di coniugazione. 
 
Diabete mellito 
Il diabete mellito è una condizione patologica caratterizzata da una persistente iperglicemia e da una più diffusa alterazione del metabolismo, con conseguente danno polidistrettuale, a livello microvascolare (retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, neuropatia diabetica) e macrovascolare (aterosclerosi accelerata). 
I due principali tipi di diabete sono il diabete mellito di tipo 1 e il diabete mellito di tipo 2. Si hanno poi altre forme di diabete quali tipi specifici e il diabete mellito gestazionale (vedi dopo). 
Tre sono i test in grado di definire la presenza di diabete mellito o di condizioni di rischio: la valutazione della glicemia a digiuno, la valutazione della glicemia a 2 ore dal test al carico orale di glucosio (oral glucose tolerance test OGTT, 75g), i valori di emoglobina glicata sierica HbA1c: 
 
 
 Normale 
 Rischio (1 conferma) 
 Diabete mellito (1 conferma) 
 
Glicemia a digiuno 
 <100mg/dl 
 100-125mg/dl 
IFG- impaired fasting glucose 
 =126mg/dl 
 
OGTT 75g, 2h 
 <140mg/dl 
 140-199mg/dl 
IGT – impaired glucose tolerance 
 =200mg/dl 
 
HbA1c 
 <5,7% 
 5,7-6,4% 
 =6,5% 
 

In presenza di sintomi tipici (poliuria, polidipsia, calo ponderale) una glicemia casuale =200mg/dl è sufficiente per porre diagnosi. 
 
L’OGTT deve essere eseguito in caso di IFG, diabete gestazionale oppure in caso di glicemia a digiuno normale in: soggetti ultraquarantacinquenni, adulti con BMI=25kg/m2 o adolescenti con BMI>85° percentile e condizioni di rischio (familiarità, etnia, diabete gestazionale o macrosomia fetale, ipertensione, dislipidemia, malattie CV, sedentarietà, condizioni di insulinoresistenza – sindrome dell’ovaio policistico, acanthosis nigricans). 
  
DIABETE MELLITO DI TIPO 1 
Il diabete mellito di tipo 1 o diabete giovanile o diabete insulinodipentente (IDDM) è una patologia ad eziologia autoimmune che esordisce precocemente, prevalentemente durante l’età giovanile. La risposta autoimmunitaria porta alla distruzione delle cellule ß delle isole del Langherhans, con conseguente deficit di secrezione insulinica. Spesso è associato ad altre patologie ad eziologia autoimmune e mostra una spiccata componente eredofamiliare, su cui agirebbero insulti ambientali non ancora identificati. Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete, in Italia ha una prevalenza di circa 1/1000, l’incidenza è quasi tripla in Sardegna rispetto al resto della nazione. 
In circolo si possono avere autoanticorpi diretti contro le cellule insulari (ICA), contro l’insulina (IAA) e contro la glutammato decarbossilasi (anti-GAD). 
La carenza di insulina impedisce l’accumulo di glucosio a livello intracellulare sotto forma di glicogeno e l’inibizione della gluconeogenesi epatica, con conseguente quadro di iperglicemia che, qualora superi la soglia renale di 180mg/dl, porta a perdita urinaria di glucosio (glicosuria) e di elettroliti, associati ad acqua (poliuria, calo ponderale). Si ha un quadro di iperosmolalità plasmatica. L’organismo libera nel sangue prodotti del catabolismo proteico e lipidico (dimagramento), con conseguente chetoacidosi. La manifestazione clinica si ha quando ormai la riserva ß-cellulare è pressoché esaurita (20%) per fattori intercorrenti anche banali (infezioni virali) ed è solitamente eclatante, sotto forma di una crisi chetoacidosica fino al coma (vedi dopo). Una volta effettuata la diagnosi e iniziato il trattamento insulinico iniettivo, si ha una fase transitoria, della durata massima di un anno, di remissione della patologia in cui il soggetto torna ad essere compensato con una terapia insulinica minima o nulla (“luna di miele”). 
Esiste una forma particolare di diabete autoimmune ad insorgenza nell’adulto (>40aa), dovuto ad un insulto ß-cellulare più graduale nel tempo, detta latent autoimmune diabetes of the adult (LADA), anche detto non insulin requiring autoimmune diabetes (NIRAD). 
 
DIABETE MELLITO DI TIPO 2 
Il diabete mellito di tipo 2 o diabete dell’anziano o diabete non-insulinodipentente (NIDDM) è una frequente patologia ad eziologia multifattoriale (genetica ed ambientale) che esordisce durante l’età adulta, caratterizzata da una resistenza periferica agli effetti dell’insulina (insulinoresistenza), a cui si accompagna un insufficiente aumento di secrezione insulinica (insulinodeficienza). In particolare, sembra che fattori quali l’obesità, l’età avanzata e uno stile di vita sedentario contribuiscano a ridurre la sensibilità dei tessuti all’ormone. Un’alterazione di rilascio di ormoni secretagoghi (incretine, GLP-1 e GIP), associata ad un danno diretto sulla ß-cellula dovuto all’iperglicemia, sembra essere alla base dell’insulinodeficienza. Rappresenta il 95% di tutti i casi di diabete mellito e la sua prevalenza è in costante aumento (mondiale 7%, Italia 3-4%). 
La resistenza periferica all’insulina porta ad aumentati livelli di glucosio sia basali (resistenza epatica) sia postprandiali (resistenza muscolare). La presenza di livelli di insulina non ridotti tende a prevenire l’insorgenza di chetoacidosi. L’insorgenza della patologia è subdola, quasi sempre asintomatica fino a quando l’insorgenza di complicanze dovute alla vasculopatia diabetica non porta alla diagnosi (vedi dopo). Si ritiene che tra l’insorgenza della patologia e la diagnosi intercorra un lasso di tempo di circa 4-6 anni. 
 
CONDIZIONI SPECIFICHE DI DIABETE MELLITO 
Si hanno rare condizioni di diabete mellito specifico, di cui le principali derivano da: 
- alterazioni genetiche della funzione ß cellulare: diabete MODY (maturity onset diabetes of the young), con caratteristiche cliniche del diabete mellito di tipo 2 (non è insulinodipendente) ma a insorgenza giovanile (<25aa), senza evidenza di autoimmunità. Se ne conoscono varie forme, a trasmissione AD. 

- alterazioni genetiche del recettore insulinico 

- danni estesi al pancreas: pancreatiti acute e croniche, si ha perdita sia delle cellule ß insulinosecernenti sia delle cellule a glucagonosecernenti, per questo si ha una minore tendenza alla chetoacidosi. Inoltre, si ha un’ipersensibilità compensatoria all’insulina, con conseguente instabilità glicemica con crisi ipoglicemiche 

- patologie endocrine: da eccesso di ormoni della controregolazione (cortisolo, GH, glucagone), con iperinsulinemia compensatoria e consumo della riserva insulare, o da inibizione della secrezione insulinica da eccesso di catecolamine, SST, ipokaliemia, ipocalcemia, o da riduzione della tolleranza al glucosio (tireotossicosi) 

- farmaci: glucocorticoidi, levotiroxina, ß-bloccanti (insulinoresistenza), tiazidici (ipokaliemia), estroprogestinici (insulinoresistenza)… 


 
DIABETE MELLITO GESTAZIONALE 
Il diabete mellito gestazionale (GDM) consiste in una condizione di IFG, IGT o diabete franco insorta durante il corso della gravidanza (incidenza 7%). I valori per indicare una corretta tolleranza glicidica sono differenti: la glicemia basale deve essere <92mg/dl. In tal caso è indicata l’esecuzione di un OGTT (75g) con prelievi dopo 1 (v.n. <180mg/dl) e 2 ore (v.n. <153mg/dl). 
La diagnosi di GDM richiede uno stretto controllo delle abitudini di vita dietetiche e di attività fisica, con stretta sorveglianza glicemica. In caso di mancato compenso entro 2 settimane, è indicata la terapia insulinica più o meno intensiva. Si ritiene sia un fattore di rischio importante per lo sviluppo futuro di diabete mellito della donna. 
 
COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE MELLITO 
Il diabete mellito può manifestare delle complicanze acute conseguenti ad un’improvviso scompenso dell’equilibrio glicemico per fattori intercorrenti acuti (infezioni, IRA…) o a terapia inefficace. Esse sono differenti a seconda della tipologia di diabete mellito del paziente. 
 
CHETOACIDOSI DIABETICA 
La chetoacidosi diabetica è un quadro di acidosi metabolica ad elevato anion gap per l’aumento della presenza di acidi non misurati, i corpi chetonici (>5mmol/l) accompagnato da iperkaliemia da ridistribuzione intracellulare degli idrogenioni. Essa è più tipica del diabete mellito di tipo 1 non compensato e ne rappresenta spesso il quadro di esordio alla diagnosi, a rapida evoluzione. Deriva dall’alterato equilibrio tra insulina e ormoni della controregolazione a favore di questi ultimi, con conseguente iperglicemia (ridotto consumo periferico) e aumentata lipolisi, con produzione di corpi chetonici (acetoacetato e ß-idrossibutirrato) per deficit del metabolismo ossidativo. Il compenso polmonare (respiro di Kussmaul) e renale non sono sufficienti, inoltre si ha perdita di acqua e sali con conseguente iperosmolalità plasmatica. La riduzione della funzionalità cardiaca e la vasodilatazione indotte dall’acidosi metabolica portano al collasso cardiocircolatorio. Si hanno alterazioni dello stato di coscienza fino al coma chetoacidosico. 
Il trattamento prevede: idratazione (SF 4-5l in 8h), correzione dell’acidosi (somministrazione di bicarbonato), dell’ipokaliemia (10-30mEq/h) e dell’iperglicemia (insulina umana regolare ev 4-6UI/h dopo l’inizio dell’idratazione). 
 
COMA IPEROSMOLARE 
Il coma iperosmolare è un quadro di alterazione marcata dello stato di coscienza conseguente ad un drammatico aumento dell’osmolarità plasmatica (>300mOsm/l), che nel diabete è dovuta ad una marcata iperglicemia (>600mg/dl) con poliuria e perdita di elettroliti (iperkaliuria e ipernatriuria), non compensato da un adeguato introito idrico (riduzione del senso della sete e ridotto accesso all’acqua dei pazienti anziani) e conseguente disidratazione. Esso è più tipico del diabete mellito di tipo 2 non compensato, raramente ne rappresenta il quadro di esordio alla diagnosi e si instaura in qualche giorno. 
Il trattamento prevede: idratazione (SF 4-5l in 8h), correzione dell’acidosi (somministrazione di bicarbonato), dell’ipokaliemia (10-30mEq/h) e dell’iperglicemia (insulina umana regolare ev 4-6UI/h dopo l’inizio dell’idratazione). 
 
ACIDOSI LATTICA 
L’acidosi lattica è un quadro di acidosi metabolica ad elevato anion gap per l’aumento della presenza di un acido non misurato, il lattato (>5mmol/l) accompagnato da iperkaliemia da ridistribuzione intracellulare degli idrogenioni. Nel paziente diabetico di tipo 2 essa è prevalentemente dovuta alla terapia con biguanidi (metformina) in caso di insufficienza epatica o renale. Il quadro clinico può giungere al coma lattacidosico. 
 
COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO 
La storia clinica del diabete mellito non compensato vede la comparsa di complicanze croniche, conseguenti all’alterazione del metabolismo del soggetto, per cui si ha un danno ossidativo prodotto dall’iperglicemia cronica, in particolare a livello delle cellule endoteliali, con un quadro di disfunzione endoteliale. Inoltre, si ha attivazione di vie alternative di metabolizzazione del glucosio, con accumulo di polioli e di proteine iperglicosilate (AGE: advanced glycation end-products). Si ha un danno diretto a livello dei vasi sanguigni di piccole dimensioni (microangiopatia diabetica), caratterizzato dalla ialinosi di parete dei vasi, particolarmente rilevante a livello di retina, rene e sistema nervoso periferico. Nei vasi di dimensioni maggiori il danno è dato da una precoce formazione di placche aterosclerotiche, rapidamente progressive (macroangiopatia diabetica). 
Si ricordi inoltre che i pazienti diabetici presentano un rischio globale cardiovascolare particolarmente elevato, anche per la compresenza di più fattori di rischio, e che hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche e micotiche. 
 
RETINOPATIA DIABETICA 
La retinopatia diabetica è caratterizzata inizialmente da alterazioni della permeabilità e della vascolarizzazione retinica (retinopatia non proliferante), con iniziale stravaso di materiale proteico ed essudati duri (retinopatia n.p. lieve/moderata) e quindi danno ischemico agli assoni retinici ed essudati cotonosi (retinopatia n.p. grave). Questo stato di ischemia porta alla produzione di fattori di crescita, con conseguente formazione di neovasi, che essendo delicati si rompono facilmente dando origine ad emorragie e distacchi retinici (retinopatia proliferante). Se non trattata, in caso di interessamento della macula può portare a cecità completa il paziente. 
Viene raccomandata una visita oculistica di controllo entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 1 (in quanto la diagnosi è precoce e lo sviluppo di tale complicanza richiede tempo) ed immediatamente dopo la diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 2 (in quanto non si può conoscere il tempo che è intercorso tra l’esordio della patologia e la diagnosi). I pazienti vengono tenuti sotto controllo una volta ogni due anni se non affetti o una o più volte all’anno a seconda della gravità del quadro. Indicata la fotocoagulazione laser della retina. 
 
NEFROPATIA DIABETICA 
La nefropatia diabetica è caratterizzata inizialmente da una microalbuminuria (30-300mg/24h), senza riduzione della VFG, che nel 30% dei casi progredisce verso la condizione clinicamente manifesta, con macroalbuminuria (>300mg/24h), ipertensione e riduzione della funzione renale fino all’IRC terminale. Anche in questo caso, la valutazione della microalbuminuria deve essere effettuata entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 1 ed immediatamente dopo in caso di diabete mellito di tipo 2. Il trattamento è a base di ACE-inibitori o sartani. Si veda la parte di nefrologia per dettagli.  
 
NEUROPATIA DIABETICA 
Il diabete mellito è caratterizzato da un danno a livello del sistema nervoso periferico, conseguente alla microangiopatia dei vasa nervorum, che a seconda del distretto prevalentemente interessato può causare quadri di: 
- mononeuropatie, frequentemente a livello dei nervi cranici, con deficit motorio acuto 

- radiculopatie, a sintomatologia prevalentemente dolorosa a distribuzione dermatomerica 

- neuropatie motorie prossimali 

- polineuropatie distali, sono la forma più frequente di neuropatia diabetica. Possono interessare la componente sensitivomotoria, con ipoanestesia e parestesie (anche dolorose, refrattarie alla terapia) “a calzino” o “a guanto” (più precocemente viene perduta la pallestesia, quindi la sensibilità nocicettiva, tattile e propriocettiva). Inoltre, si ha un deficit stenico. Talvolta (20%) può essere colpita la componente autonomica, con ipotensione ortostatica, perdita del controllo sull’apparato cardiocircolatorio, alterazioni della motilità gastrointestinale e dello svuotamento della vescica. Si ricordi la possibilità di ischemia miocardica acuta silente in pazienti diabetici per perdita della sensibilità dolorifica cardiaca. 


Anche in questo caso la valutazione deve essere effettuata entro 3-5 anni dalla diagnosi in caso di diabete mellito di tipo 1 ed immediatamente dopo in caso di diabete mellito di tipo 2. Si avvale di test di barestesia con monofilamento Semmes-Weinstein 10g, pallestesia con diapason 128Hz, somestesia con batuffolo di cotone e pin prick, ROT achilleo. In caso di positività devono essere escluse altre cause di neuropatia. 
Il trattamento del dolore da polineuropatia diabetica prevede l’utilizzo di farmaci quali ATC (amitriptilina - Laroxyl, imipramina - Tofranil), SNRI (duloxetina - Cymbalta), antiepilettici (gabapentin – Neurontin…, pregabalin - Lyrica, carbamazepina - Tegretol) e oppioidi (tramadolo - Contramal, ossicodone - Oxycontin). 
 
PIEDE DIABETICO 
La sindrome del piede diabetico è una complicanza del diabete mellito caratterizzata dal contributo di polineuropatia sensitiva (ridotta sensibilità a traumi), motoria (deformità dell’arco plantare) ed autonomica (alterata vasomotilità e sudorazione), macroangiopatia diabetica (AOCP, alterata irrorazione) e complicanze infettive nel determinare lesioni ulceronecrotiche alle estremità acrali dell’arto inferiore. Questo è causa di notevole morbilità per la frequente necessità a ricorrere ad amputazioni. È fondamentale un controllo regolare ogni anno dello stato di vascolarizzazione degli arti inferiori nei pazienti diabetici, volto a riconoscere i segni di AOCP, e un’ispezione regolare dello stato delle estremità inferiori. È consigliabile l’utilizzo di una protesi plantare e l’esecuzione di manovre di riperfusione periferica in caso di AOCP. 
 
TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO 
Il trattamento del diabete mellito, sia esso di tipo 1 o di tipo 2, non può prescindere da raccomandazioni sullo stile di vita del paziente che prevedono sostanzialmente norme di tipo dietetico e di tipo fisico. Ovviamente, in caso di diabete di tipo 1, il trattamento non potrà prescindere da una terapia insulinica, mentre in caso di diabete di tipo 2 si potrà (secondo la maggior parte delle linee guida si deve) iniziare solamente con cambiamenti dello stile di vita, per poi eventualmente instaurare una terapia farmacologica (vedi dopo). 
Ogni paziente affetto da diabete dovrebbe seguire le norme di una sana alimentazione, applicabili indistintamente a tutti i soggetti. Ovvero, esso non deve seguire una dieta specifica, deve seguire la dieta che dovrebbero seguire tutte le persone (limitare l’assunzione di colesterolo e di grassi -  in particolare di origine animale - di cibi ad elevato indice glicemico, di proteine animali e di zuccheri semplici, di sale e alcol, aumentando il consumo di frutta, verdura e legumi). In caso il paziente sia obeso o sovrappeso, sarà necessaria una restrizione calorica, senza differenze di tipo qualitativo rispetto ad una sana alimentazione (50% carboidrati complessi, 20% proteine, 30% lipidi). Ovviamente, a tali raccomandazioni si aggiungono le raccomandazioni specifiche per le 
eventuali comorbidità: restrizione proteica in caso di IRC, restrizione salina in caso di ipertensione, restrizione lipidica in caso di dislipidemia. 
Inoltre, nel paziente ben compensato è raccomandabile l’esecuzione di almeno 150 minuti di attività aerobica moderata e 90 minuti di attività aerobica intensa la settimana, con lo scopo di ridurre il rischio cardiovascolare e migliorare il controllo metabolico (aumento del consumo di glucosio e riduzione dei livelli di acidi grassi, colesterolo totale e trigliceridi). Si ricordi che nel diabete mellito di tipo 1 l’esecuzione di attività fisica deve andare di pari passo con un aggiustamento della terapia (riduzione dell’insulina prima dello sforzo e assunzione di un piccolo spuntino glicidico per limitare il rischio di ipoglicemia). 
Tuttavia, tali raccomandazioni spesso non sono sufficienti ad ottenere un compenso metabolico duraturo nel paziente affetto da diabete mellito di tipo 2, in parte perché l’aderenza dei pazienti a tali raccomandazioni non è ottimale, in parte perché la malattia tende ad avere un decorso progressivo. Si potrà quindi instaurare una terapia medica a base di farmaci ipoglicemizzanti orali (OHA). Con il progredire della malattia si tenderà a somministrare più ipoglicemizzanti orali in combinazione oppure a somministrare una terapia insulinica, secondo vari schemi (vedi dopo), eventualmente combinati con OHA.  
La decisione del tipo di strategia terapeutica da intraprendere in un singolo caso si basa su differenti variabili: il grado di scompenso metabolico del paziente al momento della valutazione, la condizione clinica generale del paziente e la sua storia, i precedenti tentativi terapeutici in base al momento dalla diagnosi (associazione graduale: stile di vita . OHA . OHA combinata (2 o 3) . OHA+insulina . t. insulinica intensiva). 
Ciò che si deve sempre tenere a mente quando si instaura una terapia farmacologica nel trattamento del diabete mellito è che è essenziale ridurre il rischio di ipoglicemia (<70mg/dl) conseguente alla terapia: nei pazienti diabetici le crisi ipoglicemiche sono particolarmente protratte per il fatto che si ha un’alterazione della secrezione degli ormoni della controregolazione, l’insulina in circolo non si riduce in quanto somministrata esogenamente o stimolata farmacologicamente, la coscienza dello stato di ipoglicemia (sintomi di allarme) si riduce di episodio in episodio. Il trattamento della crisi ipoglicemica prevede l’immediata assunzione di carboidrati a rapido assorbimento (tavolette, caramelle, succo di frutta dolce) ed eventualmente la somministrazione parenterale di glucagone o soluzione glucosata. 
 
FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI 
All’interno della categoria dei farmaci ipoglicemizzanti orali (NB: i mimetici/analoghi del GLP-1 non sono orali ma vengono somministrati sc) si ha tutta una serie di classi farmacologiche, con differente profilo di efficacia, sicurezza e con tutta una serie di controindicazioni. Si ricordi che il compenso glicemico in tali pazienti viene valutato primariamente sulla base del raggiungimento di alcuni livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e che l’efficacia dei vari farmaci viene pertanto valutata sui livelli di riduzione dell’HbA1c sierica. 
Nella popolazione generale diabetica l’obiettivo è di ottenere livelli di HbA1c <7%; tuttavia, inizialmente sarebbe opportuno cercare di ottenere un compenso metabolico ottimale (HbA1c<6,5%), specie in pazienti giovani, in quanto si è notato come un migliore compenso metabolico all’inizio della storia clinica della malattia abbia delle ricadute benefiche anche a distanza di anni. In pazienti con lunga durata di malattia (>10aa) gli obiettivi potrebbero essere meno severi (HbA1c 7-8%), in quanto bisogna cercare di minimizzare gli effetti collaterali della terapia, in particolare le crisi ipoglicemiche. Bisogna porre attenzione anche al miglioramento delle iperglicemie postprandiali e alla riduzione del peso corporeo, fattori di rischio cardiovascolare importanti. 
Ogni classe farmacologica agisce su uno o più fattori patogenetici del diabete mellito di tipo 2: l’acarbosio riduce l’assorbimento di glucosio a livello enterico, riducendo pertanto i picchi iperglicemici postprandiali; le sulfaniluree e i glinidi hanno azione secretagoga per l’insulina, agendo quindi sulla insulinodeficienza (richiedono però una funzione residua della cellula ß); le biguanidi e i tiazolidinedioni agiscono riducendo l’insulinoresistenza (migliorano l’utilizzazione periferica del glucosio, riducendo la produzione epatica di glucosio; non inducono ipoglicemia), mentre gli inibitori della DPP-IV e gli analoghi del GLP-1 agiscono sul deficit incretinico. Pertanto, l’acarbosio e i secretagoghi dell’insulina saranno indicati nel trattamento di pazienti con prevalente iperglicemia postprandiale, mentre i farmaci insulinosensibilizzanti in pazienti con prevalente iperglicemia al mattino. In particolare: 
- biguanidi: metformina (500-3000mg/die; Glucophage, Metfonorm, Metbay, Zuglimet…). Può dare disturbi gastrointestinali e indurre acidosi lattica in caso di grave compromissione generale (insufficienza cardiaca, renale, respiratoria, epatica). Rappresenta il farmaco di prima scelta per tutti. Induce anche calo ponderale, fattore positivo. 

- sulfaniluree (di 2a generazione): glibenclamide (Gliben…), gliclazide (Diamicron…), glimepiride (Amaryl…), glipizide (Minidiab), 3 volte al giorno, ai pasti. Possono dare ipoglicemia (azione indipendente dalla glicemia) in caso di assunzione non seguita da un pasto, o in caso di associazione con altri farmaci (accumulo). Danno aumento ponderale. 

- glinidi: repaglinide (Novonorm…; subito prima dei pasti). Può dare ipoglicemia, ma meno frequentemente delle sulfaniluree (minore durata d’azione, meccanismo dipendente dalla glicemia). Talvolta si ha aumento ponderale, moderato. 

- inibitori dell’a-glucosidasi: acarbosio (Glicobase, Glucobay…). I carboidrati non assorbiti possono fermentare ad opera della flora intestinale, con conseguente flatulenza e senso di tensione addominale. 

- tiazolidinedioni: pioglitazone (Actos…). Come già ricordato non induce ipoglicemia, ma può causare aumento ponderale, con ridistribuzione sottocutanea dell’adipe viscerale ed edema (rischio di insufficienza cardiaca). Sembra connesso ad un rischio di fratture ossee (riduzione della BMD) e carcinoma vescicale (controindicato in caso di rischio). L’efficacia del trattamento è massima a 6-12 mesi. 

- inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV): saxagliptin (Onglyza), sitagliptin (Januvia, Tesavel, Selevia), vildagliptin (Galvus, Jalva, Xiliarx). Aumentano lievemente i livelli di GLP-1, con effetti sulle alterazioni di rilascio di insulina e riduzione del rilascio di glucagone. Non inducono ipoglicemia e sono particolarmente efficaci nel controllo dell’iperglicemia postprandiale. 

- mimetici/analoghi del GLP-1: exenatide (Byetta, Bydureon), liraglutide (Victoza), somministrati sc. Sono più potenti degli inibitori della DPP-IV ed hanno anche azioni benefiche quali ritardo dello svuotamento gastrico con riduzione dell’appetito e riduzione ponderale (possono dare nausea). Non inducono ipoglicemia. 


Pertanto, in caso di alto rischio di ipoglicemia sono controindicate le sulfaniluree e le glinidi, in caso di insufficienza renale sono controindicate le sulfaniluree (accumulo, rischio ipoglicemia) e le biguanidi (rischio acidosi lattica), in caso di neuropatia sono controindicate le sulfaniluree, in caso di obesità sono controindicate le sulfaniluree e sarebbero da evitare i tiazolidinedioni. 
Qualora la monoterapia con ipoglicemizzante orale non sia sufficiente, è indicata l’introduzione di una terapia di combinazione, che può prevedere l’associazione diretta con l’insulina oppure con un altro ipoglicemizzante orale. Combinazioni indicate sono: 
- normopeso o lieve sovrappeso con prevalente iperglicemia a digiuno: metformina + pioglitazone/sulfanilurea 

- normopeso o lieve sovrappeso con prevalente iperglicemia postprandiale: metformina + inibitore DPP-IV/glinide/acarbosio 

- sovrappeso: metformina + mimetico/analogo GLP-1 


 
TERAPIA INSULINICA 
Come già detto, la terapia iniettiva insulinica rappresenta una necessità fondamentale nel trattamento cronico del diabete mellito di tipo 1 mentre nel diabete mellito di tipo 2 può essere necessaria in caso di resistenza alla terapia ipoglicemizzante orale. Risulta inoltre essenziale nel trattamento delle complicanze acute del diabete (vedi prima). 
Le tipologie di insulina a disposizione del medico sono: 
- insuline ad azione rapida: insulina umana regular (Actrapid, Humulin R, Insuman) e gli analoghi lispro (Humalog), aspart (Novorapid) e glulisina (Apidra). Per quanto riguarda gli analoghi, la loro attività inizia rapidamente (10-20min), raggiunge un picco attorno a un’ora dalla somministrazione e termina entro 4 ore. La loro cinetica fa sì che servano a ridurre l’iperglicemia postprandiale, che il rischio di ipoglicemia sia inferiore e che il dosaggio possa essere variato in base all’assunzione glicidica (per 10-15g ~1U) ed in base alla glicemia. L’insulina regular ha una cinetica un po’ più lenta con inizio d’azione entro 1 ora, picco a 2-3 ore e durata fino a 8 ore, esponendo ad un maggior rischio di iperglicemia precoce e ipoglicemia tardiva. Preferibilmente, andrebbero somministrate a livello sottocutaneo addominale. 

- insuline ad azione ritardata: insulina umana isofano (NPH, Humulin I, Protaphane) e gli analoghi detemir (Levemir) e glargine (Lantus). La loro attività inizia lentamente (2-4 ore) e mantiene un plateau (può dare o meno un picco) per circa 20-24 ore. La loro cinetica fa sì che servano a ridurre l’iperglicemia a digiuno, garantendo un tono di attività insulinica di fondo. Preferibilmente, andrebbero somministrate a livello del sottocutaneo gluteo. 


 
Nel diabete mellito di tipo 1 è necessario adottare una terapia insulinica intensiva sin dalla diagnosi (riduzione delle complicanze a lungo termine). Questa prevede un protocollo basal-bolus con iniezione di una dose di insulina ad azione ritardata la sera e iniezioni di insulina ad azione rapida ai pasti. Un’alternativa particolarmente efficace, ma che richiede la completa collaborazione del paziente, è la terapia insulinica continuativa sottocutanea mediante microinfusori (preferibilmente con analoghi rapidi e modulazione del profilo basale). 
Nel diabete mellito di tipo 2 il trattamento insulinico può rendersi necessario in condizioni contingenti di stress (infezioni, traumi, interventi chirurgici, infarto miocardico acuto) oppure come terapia cronica qualora si abbia un fallimento secondario della terapia con ipoglicemizzanti orali (quasi sempre presto o tardi nella storia naturale della malattia). Si cerca solitamente di evitare gli schemi di terapia insulinica intensiva, qualora possibile (spesso richiesto nelle fasi avanzate della malattia). Si può optare per:  
- iniezione serale di insulina ad azione ritardata (basale), in caso di prevalente iperglicemia a digiuno 

- terapia triiniettiva con iniezione di insulina ad azione rapida prima dei pasti, in caso di prevalente iperglicemia postprandiale 


 
VALUTAZIONE DEL CONTROLLO METABOLICO IN CORSO DI TERAPIA 
Il controllo dell’efficacia della terapia nell’immediato può essere valutato mediante la misurazione dei valori di glicemia a digiuno e dopo i pasti.  
L’automonitoraggio del profilo glicemico è essenziale nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, per l’aggiustamento della terapia insulinica intensiva, mentre l’autocontrollo glicemico nel 
diabete mellito di tipo 2 dovrebbe essere prescritto solamente in casi strettamente necessari, con l’obiettivo principale di riconoscere le situazioni a potenziale rischio di ipoglicemia.  
La valutazione invece sul lungo termine della terapia, specialmente nel diabete mellito di tipo 2, viene data dai valori di emoglobina glicata HbA1c plasmatici, che correlano con il grado di compenso metabolico dei 2-3 mesi precedenti. Questa deve essere valutata da 2 a 4 volte all’anno a seconda della stabilità del compenso. 
 
Sindromi ipoglicemiche 
Le sindromi ipoglicemiche sono caratterizzate dalla presenza della triade di Whipple:  
1. sintomi e segni aspecifici: - inizialmente di attivazione ortosimpatica, assenti nel caso di ricorrenti crisi ipoglicemiche del diabetico, hypoglycemia unawareness: sudorazione fredda, tremori, tachicardia, palpitazioni… 

- successivamente di neuroglucopenia, manifesti per livelli sempre minori di glicemia in caso di crisi ripetute, per attivazione di meccanismi di compenso: difficoltà di concentrazione, disturbi visivi, cefalea, astenia, irritabilità, convulsioni, coma 




2. riduzione della glicemia, con valori variabili <45-75mg/dl, dipende dall’efficienza della risposta dell’organismo al digiuno (variabile a seconda del sesso) e dalla soglia per la comparsa dei sintomi. Si ritiene che 70mg/dl sia la soglia per la risposta degli ormoni della controregolazione. 

3. risoluzione della sintomatologia a seguito di somministrazione di glucosio, per os oppure 30-60ml glucosata 33% ev a bolo (oppure con glucagone - Glucagen 1mg im/ev) 


Espongono il soggetto al rischio di eventi cardiovascolari (aritmie, ischemia, infarto miocardico acuto), nervosi (deficit neurologici focali, turbe dell’equilibrio, convulsioni, coma) e traumi. 
 
È quindi necessario stabilire la causa di tali episodi sindromici. Fondamentale è l’anamnesi, per poter comprendere le modalità di insorgenza dei sintomi (a digiuno, postprandiali),  la loro durata e caratteristica, la prontezza o meno della risposta alla somministrazione di glucosio, la presenza di condizioni predisponenti o di spiegazioni alternative alla sindrome ipoglicemica (assunzione di farmaci, altre patologie, consumo di alcool, familiarità per diabete, tipologia di lavoro svolto). 
Può essere indicata la valutazione dei livelli di glucosio, insulina, peptide C durante crisi ipoglicemica provocata in ospedale: test del digiuno prolungato delle 72h, con valutazione ripetuta dei valori insulinici (elevati in caso di insulinoma), test del pasto misto, con valutazione dei valori insulinici postprandiali (in caso di sindrome ipoglicemica postprandiale). 
 
Nell’adulto si possono avere sindromi ipoglicemiche in soggetti apparentemente sani, più frequentemente dovute ad un eccesso di insulina (funzionale o da insulinoma), oppure in pazienti noti, più frequentemente ad eziologia iatrogena (farmaci, soprattutto insulina e secretagoghi dell’insulina – sulfaniluree, glinidi), oppure per deficit degli ormoni della controregolazione o quadri di grave patologia sistemica (ridotta produzione epatica di glucosio) o neoplastica (elevato consumo di glucosio). 
L’insulinoma è una neoplasia neuroendocrina rara (incidenza 4/106), talvolta facente parte di un quadro di MEN-1, che si manifesta con sindromi ipoglicemiche postprandiali. 
Forme funzionali caratterizzate da eccesso di insulina possono essere dovute a ipertrofia ß cellulare (nesidioblastosi o noninsulinoma pancratogenous hypoglycemia syndrome NIPHS), da bypass gastrodigiunale (rilascio massiccio di insulina in risposta ad un picco precoce di glicemia, postgastric bypass hypoglicemia PGBH), da autoanticorpi anti-insulina e anti-recettore insulinico. 
Oltre al trattamento sintomatico della crisi e all’assunzione di pasti glicidici, in caso di secrezione eccessiva di insulina sono indicati il diazossido (Hyperstat, Proglicem) e gli analoghi della SST (octreotide – Longastatina, Sandostatina…, lanreotide - Ipstyl), che ne inibiscono il rilascio. In caso di insulinoma è indicata la pancreasectomia parziale. 
 
Obesità 
I soggetti affetti da obesità sono caratterizzati da un aumento di volume del tessuto adiposo conseguente a ipertrofia ed iperplasia adipocitaria. 
Questo viene stimato dall’OMS mediante l’indice di massa corporea (body mass index BMI), ovvero il rapporto tra la massa in kilogrammi del paziente e il quadrato della sua altezza in metri. 
 
 
 
 Sottopeso 
 Normale 
 Sovrappeso (G1) 
 Obesità (G2) 
 Obesità grave (G3) 
 
BMI (kg/m2) 
 <18,5 
 18,5-24,9 
 25-29,9 
 30-39,9 
 =40 
 

 
Inoltre, è importante la disposizione del grasso corporeo, in particolare la presenza di tessuto adiposo viscerale (obesità centrale), valutabile mediante la misura della circonferenza vita: valori >88cm nelle femmine e >102cm nei maschi espongono a maggior rischio di eventi cardiovascolari e di diabete mellito di tipo 2. Si noti che in pazienti con BMI>35kg/m2 non si ha aggiunta di informazioni sul rischio cardiovascolare globale data dalla misurazione della circonferenza vita. 
Si tratta di un quadro la cui prevalenza sta aumentando in modo notevole, soprattutto a causa della diffusione di abitudini alimentari “occidentali” ipercaloriche, per cui circa il 30% della popolazione è obesa negli USA. 
L’obesità può avere eziologia: 
- essenziale: la più frequente, ad eziologia multifattoriale con relativo eccesso di introito rispetto ai consumi (poca attività fisica, tanto cibo). Si ha un alterato controllo del comportamento alimentare (sistema leptina/grelina), un’alterata funzione del tessuto adiposo (aumento dell’adipe viscerale con aumento di tessuto adiposo ectopico – muscolare, pericardico ed epatico) e conseguenti alterazioni endocrine (rilascio di leptina, adipochine proinfiammatorie). Tutto questo porta a una serie di effetti avversi: infiammazione cronica, ipertensione, dislipidemia, insulinoresistenza, aterosclerosi, stato trombofilico, sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), che espongono ad un aumentato rischio cardiovascolare. 

- sindromica: sdr. di Prader-Willi (obesità centrale, ipostaturismo, ipogonadismo ipogonadotropo, DMT2), sdr. di Down (obesità generalizzata, ipostaturismo, ritardo mentale), sdr. di Albright… 

- endocrina (non sempre vere obesità): sdr. di Cushing (ridistribuzione), ipotiroidismo (mucopolisaccaridi), ipogonadismo, deficit di GH, insulinoma, nesidioblastosi 

- iatrogena da farmaci: psicofarmaci (ATC, litio, antipsicotici, acido valproico), glucocorticoidi, insulina 

- psicogena: bulimia nervosa e disturbo da alimentazione incontrollata (binge eating disorder). Utile la compilazione di un diario alimentare per individuare comportamenti patologici di assunzione del cibo 


 
L’obiettivo del trattamento dell’obesità, in particolare dell’obesità essenziale, è quello di una riduzione del peso corporeo del 10%, mantenuta nel tempo, nell’arco di tempo di 6 mesi. Questo deve essere ottenuto introducendo una dieta ipocalorica, secondo le abitudini di una corretta alimentazione. La valutazione del dispendio energetico dell’individuo, e quindi delle sue necessità metaboliche, è resa possibile calcolandone il metabolismo basale a seconda di sesso, età e peso 
corporeo e moltiplicandolo per un coefficiente in base al livello di attività fisica. Una dieta ipocalorica deve prevedere la restrizione giornaliera dell’introito calorico di circa 500-1000kcal rispetto al dispendio energetico, con una composizione normale (55% carboidrati, 15% proteine, 30% grassi, prevalentemente mono- e polinsaturi). A questo si deve aggiungere un aumento dell’attività fisica aerobia (mezz’ora di camminata al giorno, esercizio 2 volte a settimana), che deve essere il più possibile regolare per permettere il mantenimento della perdita di peso. L’unico farmaco approvato per il trattamento dell’obesità, soprattutto nelle fasi iniziali della dieta è l’orlistat (Xenical, 120mg x3/die prima dei pasti) che, inibendo la lipasi pancreatica, riduce l’assorbimento lipidico, ma causa steatorrea e meteorismo. Nei casi particolarmente gravi (BMI>35-40kg/m2) con fallimento degli altri approcci terapeutici, si ha la possibilità di effettuare interventi di chirurgia bariatrica con restrizione gastrica (bendaggio gastrico regolabile, gastroplastica verticale, sleeve gastrectomy) o induzione di malassorbimento (bypass digiunoileale, diversione biliopancreatica). Questi ultimi sarebbero gravati da tutta una serie di complicanze nutrizionali, anche gravi, quali anemie carenziali, malnutrizione protidica, osteopenia, e pertanto richiedono supplementazione. 
 
Dislipidemie 
Le dislipidemie sono condizioni caratterizzate da un’alterata composizione quali-quantitativa delle lipoproteine plasmatiche. Queste sono particelle costituite da lipidi e apolipoproteine (ApoA, ApoB, ApoE), che svolgono una funzione essenziale di trasporto dei lipidi (trigliceridi, colesterolo, acidi grassi) all’interno del torrente circolatorio. A seconda del rapporto tra la componente proteica e quella lipidica, si distinguono cinque classi lipoproteiche: chilomicroni (ApoB-48, ApoE), lipoproteine a bassissima densità (VLDL, ApoB, ApoE), lipoproteine a densità intermedia (IDL, ApoB,ApoE), lipoproteine a densità bassa (LDL, ApoB-100), lipoproteine ad alta densità (HDL, ApoA). Le prime contribuiscono prevalentemente al trasporto dei trigliceridi, le seconde al trasporto del colesterolo. 
Bassi livelli di HDL-C correlano con un aumentato rischio cardiovascolare, così come aumentati livelli di LDL-C. Le LDL ossidate hanno un ruolo fondamentale nella formazione delle placche ateromasiche e nella conseguente complicanza di esse (rottura, disfunzione endoteliale, trombosi). 
 
Esistono rare forme ereditarie o primitive di dislipidemia e comuni forme acquisite, secondarie all'eccessiva assunzione di grassi dalla dieta o per la presenza di altre patologie che alterano il metabolismo lipoproteico (classificazione clinica e genetico-metabolica). 
Le dislipidemie possono quindi essere classificate in fenotipi (classificazione di Fredrickson – WHO) in base all’aspetto del siero, alla classe lipoproteica prevalente e ai livelli di trigliceridi e colesterolo: 
 
I. 
 Iperlipidemia esogena, siero cremoso per presenza di chilomicroni, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia 
 
IIA. 
 Ipercolesterolemia, siero limpido per presenza di LDL, ipercolesterolemia 
 
IIB. 
 Iperlipidemia combinata, siero limpido-torbido per presenza di LDL e VLDL, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia 
 
III 
 Malattia della banda ß larga, siero torbido per presenza di ß-VLDL, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia 
 
IV 
 Iperlipidemia endogena, siero limpido-torbido per presenza di VLDL, ipertrigliceridemia 
 
V 
 Iperlipidemia mista, siero cremoso per presenza di chilomicroni e VLDL, 
 
ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia 
 

 
Da un punto di vista clinico, oltre alla distinzione in forme primitive e secondarie, è di più immediata utilità la classificazione biochimico-terapeutica in ipercolesterolemie, ipertrigliceridemie e dislipidemie miste. 
Clinicamente, si parla di ipercolesterolemia quando CT>200mg/dl, ipertrigliceridemia quando TG>200mg/dl. Sono consigliabili livelli di LDL-C<160mg/dl e livelli di HDL-C>35mg/dl (60mg/dl ideale). La stima dei valori di LDL-C a digiuno (con TG 50-250mg/dl) può essere ottenuta dalla formula di Friedewald: ......= ....-.......+....... 
 
DISLIPIDEMIE FAMILIARI 
Le dislipidemie familiari o ereditarie o primitive sono frequentemente accompagnate dallo sviluppo precoce di aterosclerosi e complicanze cardiovascolari. Devono essere sospettate in caso di dislipidemie precoci con storia familiare e qualora siano state escluse le forme di iperlipemia secondaria e da farmaci. Possono avere un’eziologia monogenica o poligenica. Sono: 
- iperchilomicronemia familiare: una forma molto rara (1/106) dovuta ad un’alterata funzione della lipoproteinlipasi (LPL) extraepatica o del suo ligando (ApoC-II). Si manifesta con pancreatite acuta ricorrente, epatosplenomegalia e depositi lipidici cutanei e retinici. 

- ipertrigliceridemia familiare (200-500mg/dl): AD con aumento delle VLDL (IV), si manifesta nell’età adulta assieme ad altre componenti della sindrome metabolica. 

- disbetalipoproteinemia familiare: rara (1/10.000), AR a penetranza incompleta per presenza di allele E2 di ApoE, con ß-VLDL (III). Si manifesta con aterosclerosi coronarica e periferica e depositi lipidici palmari e cubitali. Diagnosi in caso di CT>400mg/dl, TG>400mg/dl e banda ß larga all’elettroforesi 

- ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti e autosomiche recessive: la forma monogenica è frequente nella forma eterozigote (1:500) ed è dovuta ad un’alterata funzione del recettore LDL o del suo ligando (ApoB-100). Si manifesta con depositi lipidici tendinei, coronaropatia e grave ipercolesterolemia (LDL-C) giovanile. Diagnosi in caso di LDL-C>190mg/dl e familiarità/xantomi. La forma poligenica è comune, di lieve entità, senza presenza di xantomi, da diagnosticare qualora siano state escluse le cause secondarie. 

- iperlipidemia familiare combinata, frequente (1-2%), si manifesta in età adulta con vari fenotipi, caratterizzati da iperproduzione di ApoB-100 e VLDL. Diagnosi in caso di LDL-C>160mg/dl e/o TG>200mg/dl e familiarità. 


 
DISLIPIDEMIE SECONDARIE 
Si può avere un quadro di dislipidemia anche secondariamente a cattive abitudini alimentari (assunzione eccessiva di grassi insaturi, colesterolo, alcol), a patologie sistemiche o all’assunzione di farmaci (ß-bloccanti ed estrogeni). In particolare ricordiamo: 
- dislipidemia secondaria a diabete mellito: nel caso del diabete di tipo 1 deriva dall’attivazione della lipolisi e dall’inibizione dell’attività della LPL (rara in quanto corretta dalla terapia insulinica), nel diabete di tipo 2 deriva dall’iperproduzione epatica di VLDL in conseguenza all’aumento di acidi grassi circolanti (rara in caso di compenso metabolico) 

- dislipidemia secondaria a ipotiroidismo: si ha riduzione del catabolismo delle LDL e talvolta riduzione della lipolisi (ipertrigliceridemia) 

- dislipidemia secondaria a sindrome di Cushing e eccesso di GH: si ha accumulo di VLDL e LDL per iperinsulinismo 

- dislipidemia secondaria a nefropatie: nella sindrome nefrosica consegue alla perdita di proteine con ipersintesi compensatoria di apolipoproteine (ipercolesterolemia, lieve ipertrigliceridemia, aumento VLDL e LDL), nella IRC si ha ipertrigliceridemia e riduzione delle HDL-C 

- dislipidemia secondaria ad epatopatie: in caso di colestasi si ha ipercolesterolemia, mentre in caso di danno epatocellulare si ha ridotta biosintesi di apolipoproteine 


 
TRATTAMENTO DELLE DISLIPIDEMIE 
Il trattamento delle dislipidemie si avvale in prima battuta di modifiche nello stile di vita, ovvero dell’assunzione di una corretta alimentazione e dell’esecuzione di esercizio fisico aerobio in maniera costante. Eccezion fatta per le gravi forme familiari, è necessario valutare il compenso del paziente dopo 3-6 mesi dall’assunzione di tali modifiche comportamentali per decidere se sia necessario anche un intervento farmacologico. I farmaci a disposizione sono: 
- statine: atorvastatina (Lipitor, Torvast, Totalip…), fluvastatina (Lescol…), pravastatina (Selectin, Vasticor…), rosuvastatina (Crestor), simvastatina (Simvacor, Zocor…). Inibiscono la sintesi endogena di colesterolo, favorendo la rimozione delle LDL-C (dose-dipendente) e aumentando i livelli di HDL-C. L’effetto sulla trigliceridemia è più modesto (.10-25%). Sono i farmaci di prima scelta in caso di ipercolesterolemia; la terapia deve essere protratta a lungo termine con la dose minima efficace. Non sembrano essere indicati in pazienti >75-80 anni per aumentata tossicità. 

- fibrati: bezafibrato (Bezalip…), clofibrato (Clopir), fenofibrato (Lipsin…), gemfibrozil (Lopid…). Attivano la LPL e inibiscono la produzione delle VLDL, riducendo la concentrazione plasmatica di trigliceridi (40%) ed elevando in maniera sensibile i valori di HDL-C (15-20%). Sono i farmaci di prima scelta in caso di ipertrigliceridemia. L’associazione con statine deve essere cauta per possibile epatotossicità e miotossicità 

- resine leganti gli acidi biliari: colesevelam, colestipolo (Colestid), colestiramina (Questran…). Stimolano l’eliminazione epatica di colesterolo, riducendo i livelli di LDL-C. Non hanno effetto sulle HDL-C ma aumentano i trigliceridi. Inoltre, sono associate a disturbi gastrointestinali 

- ezetimibe (Zetia, Ezetrol…): inibisce in maniera selettiva l’assorbimento intestinale di colesterolo, riduce i livelli di LDL-C (20-30%) e trigliceridi (20-50%), innalza i livelli di HDL-C (15-25%). La sua associazione con statine e fibrati è sicura 

- acido nicotinico (Niaspanor): riduce il rilascio di VLDL, riducendo le LDL-C e i trigliceridi ed innalzando i livelli di HDL-C.  

- acidi grassi poliinsaturi .3: riducono i livelli di trigliceridi e innalzano le HDL-C, ma innalzano lievemente i valori di LDL-C.  


 
Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare globale 
Con il termine di sindrome metabolica si indica una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di più alterazioni endocrino-metaboliche e sistemiche causa di aumentato rischio cardiovascolare e di sviluppo del diabete mellito di tipo 2. Alla base di tutte queste alterazioni metaboliche si avrebbe forse uno stato di iperinsulinismo associato a insulinoresistenza, anche se non sembra esservi un fattore eziopatogenetico unificante sottostante. 
I nuovi criteri ATP-III emessi dall’NIH nel 2002 prevedono la presenza di almeno tre delle seguenti condizioni: 
- obesità addominale, definita come un girovita >102cm nei maschi e >88cm nelle femmine 

- ipertrigliceridemia, =150mg/dl o in trattamento 

- ridotti livelli di colesterolo HDL, <40mg/dl nei maschi e <50mg/dl nelle femmine o in trattamento 

- ipertensione arteriosa, definita come PAS=130mmHg o PAD=85mmHg o in trattamento 

- iperglicemia a digiuno (IFG), =100mg/dl o in trattamento 


 
Il trattamento della sindrome metabolica rappresenta comunque un obiettivo secondario rispetto alla cessazione dell’abitudine al fumo e alla riduzione del colesterolo LDL e della pressione arteriosa per la riduzione del rischio cardiovascolare globale. 
Il primo approccio alla sindrome metabolica prevede una modifica dello stile di vita, con assunzione di abitudini dietetiche salutari e l’esecuzione di attività fisica aerobica regolare. In seconda battuta è indicata la terapia farmacologica. 
Tuttavia, nell’ultimo periodo sono state avanzate diverse critiche al concetto di sindrome metabolica, in quanto non è stato identificato alcun fattore patogenetico comune sottostante e il suo valore in quanto marcatore di rischio cardiovascolare non sembra essere maggiore della somma dei singoli fattori. Inoltre, il trattamento non differisce dal trattamento delle singole condizioni cliniche prese separatamente. 
Molto più valido ed efficace sembra quindi l’utilizzo delle carte del rischio cardiovascolare globale (progetto cuore, PROCAM, Framingham, AIFA nota 13), compilate da vari enti in base a vasti studi di popolazione, che permettono di stratificare i pazienti in base a tutta una serie di fattori di rischio cardiovascolare, ovvero: sesso, età, fumo, ipertensione arteriosa, dislipidemia (ipercolesterolemia: CT>200mg/dl; LDL-C a seconda 0 fdr >160mg/dl, 1-2fdr >130mg/dl, >3fdr >90mg/dl; ipertrigliceridemia TAG>150mg/dl e HDL-C basso <40mg/dl M, <50mg/dl F), diabete mellito, obesità addominale (vita >102cm M >88cm F), menopausa precoce, sedentarietà. 
Tali carte indicano il rischio di un individuo di avere un evento ischemico miocardico entro i 10 anni successivi. Viene considerato accettabile un rischio <5%. A parità di fattori di rischio, però, i diabetici hanno un rischio molto maggiore. Le tabelle di rischio non sono disponibili al di sotto dei 35 anni di età perché non è stato dimostrato quali valori siano da considerare come fattori di rischio. 
 
Sindromi da neoplasie endocrine multiple 
Le sindromi da neoplasie multiple endocrine o multiple endocrine neoplasia – MEN sono delle sindromi ad eziologia genetica AD, caratterizzate dalla presenza nello stesso paziente di processi neoplastici primitivi di due o più ghiandole endocrine.  
 
La MEN-1 o sindrome di Wermer si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del gene MEN1 (1/30.000), codificante per la proteina oncosoppressore menina. La mutazione somatica del secondo allele porta allo sviluppo di neoplasie. Si hanno: adenomi paratiroidei nel 90% dei casi, tumori neuroendocrini del tratto gastroenterico (gastrinomi 40%, insulinomi 10%), adenomi ipofisari (30% PRL, GH). Si hanno anche altre neoplasie neuroendocrine (25% adenomi corticosurrenalici non funzionanti) e cutanee (in particolare angiofibromi nell’85%). Quasi tutti i pazienti entro i 40 anni presenteranno quindi segni di iperparatiroidismo primitivo. 
 
La MEN-2 o sindrome di Sipple si presenta in pazienti che hanno ereditato un allele mutato del protooncogene RET, in due forme (MEN-2A 80-90% e MEN-2B 5%) caratterizzate dalla presenza costante di carcinoma midollare tiroideo e dalla presenza di feocromocitoma in un caso su 2, spesso bilaterale.  
- MEN-2A: carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma (50%), iperplasia/adenoma paratiroideo, eventualmente m. di Hirschprung (megacolon congenito agangliare) 

- MEN-2B: carcinoma midollare della tiroide, neurinomi mucosi multipli (costanti), feocromocitoma (50%), ganglioneuromatosi intestinale, aspetto marfanoide 


 
Tumori neuroendocrini 
I tumori neuroendocrini (NET) sono rare (incidenza 2-3/100.000) patologie tumorali che colpiscono le cellule del sistema neuroendocrino diffuso, che possono secernere (~30% dei casi) ormoni di varia natura e marker comuni a tutti i tumori neuroendocrini (cromogranina A, neurofisina, enolasi neuronospecifica NSE). Queste sono poste pressoché ovunque nell’organismo: ipofisi, tiroide, paratiroidi, surrene, pancreas, tratto gastrointestinale, cute, polmoni, prostata... 
Circa due terzi delle neoplasie neuroendocrine si sviluppa a livello gastroenteropancreatico, un terzo a livello polmonare, le altre localizzazioni sono sporadiche. La nuova classificazione del WHO si basa sulla localizzazione e sul grado di differenziazione, in particolare sulla proliferazione. Essa permette distinguere le forme di basso grado (NET G1 Ki67<2%; NET G2 Ki67 2-20%), dette tumori neuroendocrini, e le forme di alto grado (NET G3 Ki67>20%), dette carcinomi neuroendocrini. Si noti che tale nomenclatura non sta ad indicare che i NET G1 e G2 siano delle neoplasie benigne. 
Le neoplasie neuroendocrine possono essere associate a sindromi quali le MEN, la malattia di Von Hippel-Lindau, la neurofibromatosi 1 (malattia di Von Recklinghausen), ma sono più frequentemente sporadiche. 
Sindromi specifiche da NET funzionanti del tratto gastroenteropancreatico: 
- Sindrome di Zollinger-Ellison (gastrinoma, 60% maligno): ipersecrezione acida gastrica, ipergastrinemia, ulcere multiple 

- Sindrome di Verner-Morrison (VIPoma, 60% maligno): diarrea acquosa con ipokaliemia e ipocloridria, acidosi metabolica. 


Altre neoplasie funzionanti possono essere l’insulinoma, il glucagonoma e il somatostatinoma. 
Oltre alle manifestazioni specifiche a seconda dell’ormone prodotto, si ha la sindrome da carcinoide, presente in caso di metastasi epatiche e dovuta alla produzione dei mediatori vasodilatatori (serotonina, istamina, callicreina) con flushing, diarrea secretoria, fibrosi valvolare cardiaca alle camere di destra. 
Lo screening in caso di sospetto di diagnosi viene effettuato mediante misurazione sierica della cromogranina A (attenzione ai falsi positivi da terapia con IPP) e misurazione urinaria delle 24 ore dell’acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA, metabolita della serotonina, falsi positivi con frutta esotica e FANS). Inoltre, saranno da ricercare gli ormoni specifici in caso di sintomi da neoplasia funzionante. Quindi si procederà a ricerca mediante ecoendoscopia, TC/RM e scintigrafia con octreotide marcato (octreoscan). 
Il trattamento di prima scelta è la rimozione chirurgica, che si può avvalere di chemioterapia tradizionale, con farmaci biologici e somministrazione di octreotide (Longastatina, Sandostatina, eventualmente sotto forma di terapia radiorecettoriale). 
 
Un’altra distinzione è quella di sede, con relativa stadiazione TNM. Si distinguono: 
- NET gastrici: i più frequenti. La diagnosi è EGDS con conferma istologica su biopsia. Si distinguono in tre tipi: o Tipo I (75-80%): piccolo, spesso multicentrico ed infiltrante, consegue alla iperproduzione di gastrina in seguito ad acloridria da gastrite cronica atrofica. Colpisce preferenzialmente femmine (3:1) >60 anni. Moderatamente benigno. È indicata una resezione endoscopica con follow-up EGDS con mappatura bioptica a 1/2 anni. 

o Tipo II (6%): piccolo, spesso multicentrico ed infiltrante, è associato a gastrinoma, eventualmente in un quadro di MEN1. Colpisce preferenzialmente soggetti di 

mezza età. Generalmente benigno. Oltre alla resezione locale è indicata la valutazione della MEN1. 

o Tipo III (14%): forma sporadica isolata, ampia (>1cm) ed infiltante, non associata ad ipersecrezione di gastrina. Colpisce preferenzialmente maschi (3:1) di mezza età. In un quarto dei pazienti si associa a diffusione linfonodale locoregionale. Per questo richiede un approccio aggressivo, solitamente combinato chirurgia + chemioterapia 




- NET dell’intestino tenue: seconda localizzazione più frequente, rappresentano la prima causa di neoplasia a livello del piccolo intestino. Possono essere funzionanti o non funzionanti. Le forme non funzionanti come sempre si manifestano tardivamente per la paucisintomaticità. La diagnostica si avvale di esami endoscopici (ileocolonscopia), di esami di imaging (entero-RM/TC) e di medicina nucleare (octreoscan SPECT/dotanoc PET, con analoghi della SST). Data la diagnosi frequentemente in stadio avanzato, è raramente eseguibile una resezione radicale. Fondamentale il trattamento con analoghi della SST, eventualmente anche sotto forma di terapia radiometabolica. 

- NET colorettali: più frequentemente a localizzazione rettale, più spesso asintomatici. La diagnosi è endoscopica, con esecuzione di ecoendoscopia e prelievo bioptico. Nelle forme limitate è indicata la resezione sottomucosa; nelle forme localmente diffuse si ha indicazione alla resezione rettale anteriore. Nelle forme di alto grado è indicata la chemioterapia e la terapia radiometabolica e non con analoghi della SST. 

- NET pancreatici: si distinguono in funzionanti e non funzionanti. Le forme non funzionanti si presentano solitamente in stadio più avanzato in quanto paucisintomatiche. La diagnostica si avvale di ecoendoscopia con prelievo bioptico o di metodiche di medicina nucleare (octreoscan SPECT/dotanoc PET). Per le piccole lesioni è indicata la pancreasectomia subtotale con linfadenectomia; altre opzioni terapeutiche sono la terapia radiometabolica a base di analoghi della SST e, nelle forme G3 chemioterapia. 


 
Sindromi poliendocrine autoimmuni 
Le sindromi poliendocrine autoimmuni o autoimmune polyendocrine syndromes – APS sono rare sindromi a patogenesi autoimmune (a base genetica), caratterizzate dalla presenza nello stesso paziente di processi autoimmunitari precoci a carico di due o più ghiandole endocrine, spesso associate ad altre manifestazioni autoimmuni non endocrinologiche (vitiligine, alopecia, AR, LES; anemia perniciosa, epatiti autoimmuni). Se ne distinguono quattro tipi: 
- APS-1 o APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy): candidosi mucocutanea, ipoparatiroidismo, sindrome di Addison, da mutazione di AIRE, responsabile dell’educazione timica dei linfociti T nei confronti degli antigeni self 

- APS-2 o sindrome di Schmidt: sindrome di Addison costante, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves-Basedow, diabete mellito di tipo 1 

- APS-3: tiroidite di Hashimoto/morbo di Graves Basedow (costanti), diabete mellito di tipo 1, almeno una patologia autoimmune extraendocrina (anemia perniciosa, celiachia, vitiligine, alopecia, miastenia gravis), senza insufficienza surrenalica (se no APS-2) 

- APS-4: due autoimmuni non comprese in APS-1, APS-2 e APS-3 


 
Gastroenterologia 
Proff. Rizzetto, Smedile, Astegiano. 
 
Epatiti 
Le epatiti sono processi infiammatori diffusi del parenchima epatico che possono avere un’eziologia varia: più spesso essa è virale, ma si hanno anche casi di epatite da danno tossico (alcolico o da farmaci), da patologie metaboliche e da accumulo, autoimmuni, ischemiche. 
Il danno acuto a livello dell’epatocita è evidenziato dall’aumento delle transaminasi, indici di necrosi epatocitaria. Esse sono la aspartato transaminasi (AST, anche detta transaminasi glutammico-ossalacetica GOT) e la alanina transaminasi (ALT, anche detta transaminasi glutammico-piruvica GTP). Si noti che esse non sono specifiche e possono risultare aumentate anche in caso di infarto miocardico acuto, emolisi (AST>ALT, LDH), rabdomiolisi. 
Qualora le transaminasi permangano aumentate per più di sei mesi si può parlare di epatite cronica. 
Si possono anche avere livelli lievemente aumentati degli indici di colestasi, ovvero la gammaglutamil transpeptidasi (GGT) e la fosfatasi alcalina (ALP). Si noti che la prima può essere elevata anche per danno da farmaci, alcolismo oppure in maniera idiopatica. La seconda è più specifica di colestasi ma può essere aumentata in pazienti giovani (accrescimento osseo), in gravidanza, o in corso di patologie con rimodellamento osseo (malattia di Paget). 
 
EPATITI VIRALI 
Il fegato può essere colpito da processi infiammatori conseguenti ad infezione acuta o cronica da parte di virus: si distinguono i virus epatitici maggiori (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV), aventi come principali cellule bersaglio gli epatociti, e i virus epatitici minori (EBV, CMV, HSV, VZV, rosolia, febbre gialla, febbri emorragiche), che possono interessare secondariamente il parenchima epatico. 
In corso di epatite virale acuta si ha un rialzo notevole degli indici di necrosi epatica (AST/ALT, solitamente 10x) e in misura minore degli indici di colestasi (ALP/GGT). In caso di sviluppo di sintomi, dopo un periodo prodromico con sintomatologia simil-influenzale, si possono avere ittero e dolore a livello dell’ipocondrio destro. Un caso su mille porta ad epatite fulminante, con rapida insufficienza d’organo e necessità di un trapianto di fegato immediato quoad vitam (vedi dopo). 
I virus epatitici maggiori si distinguono a seconda della modalità di trasmissione in virus epatitici a trasmissione orofecale (HAV e HEV), che non possono cronicizzare e quindi dare complicanze a lungo termine, e in virus epatitici a trasmissione parenterale (HBV, HCV, HDV), che invece possono dare un’infezione cronica in una percentuale di casi variabile a seconda del virus  e dare complicanze a lungo termine in caso di epatite virale cronica (>6 mesi) quali la cirrosi epatica e l’epatocarcinoma (vedi dopo). 
Il danno, sia in caso di epatite acuta sia in caso di epatite cronica, sembra essere dato più dalla risposta immunitaria sostenuta nei confronti del virus che non dalle proprietà citolitiche del virus stesso. 
 
INFEZIONE DA HAV 
Il virus dell’epatite A è un picornavirus a RNA a trasmissione orofecale che è in grado di causare un’epatite acuta (incubazione 2-4 settimane), ma non di cronicizzare. Nei paesi in cui gli standard igienico-sanitari sono elevati la prevalenza è bassa. Esiste un vaccino, consigliato nelle persone a rischio, con richiamo a 6-12 mesi, protettivo per circa 10 anni a partire da 2 settimane dall’immunizzazione. L’infezione può decorrere in maniera asintomatica, sintomatica autolimitante (8 settimane), con componente colestatica protratta (>10 settimane) o recidivante, con più episodi di epatite acuta. Rarissimi i casi di epatite acuta fulminante HAV. 
Marcatori diagnostici: IgMaHAV, indici di infezione acuta (<4mesi) e quindi IgGaHAV perenni, indici di infezione pregressa. 
 
INFEZIONE DA HEV 
Il virus dell’epatite E è un calicivirus a RNA a trasmissione orofecale che è in grado di causare un’epatite acuta (incubazione 30-40gg), ma non di cronicizzare. La malattia è frequente in paesi asiatici e africani, rara in occidente. Attualmente non è disponibile un vaccino. L’infezione è più frequentemente sintomatica autolimitante (poche settimane), mentre l’infezione di donne gravide a termine porta ad epatite acuta fulminante in un terzo circa dei casi. 
Marcatori diagnostici: IgMaHEV (<3mesi, basso titolo), HEV-RNA, indici di infezione acuta, e quindi IgGaHEV persistenti, indici di infezione pregressa. 
 
INFEZIONE DA HBV 
Il virus dell’epatite B è un hepadnavirus rivestito a DNA circolare a doppio filamento (42nm). In superficie mostra l’antigene Australia, o HBsAg (indice di infezione). Il nucleocapside è invece costituito dall’antigene core o HBcAg, di cui un frammento viene rilasciato in forma solubile (HBeAg, indice di infezione attiva). Le diverse tempistiche di riscontro in circolo di tali antigeni e delle varie specie anticorpali dirette contro di essi è di fondamentale importanza per distinguere le diverse fasi della malattia (vedi dopo). Se ne conoscono 8 genotipi maggiori (A-H), di cui il tipo A è comune nell’Europa Nordorientale e Africa, i tipi B e C in Asia, il tipo D nell’Europa mediterranea (anche in Italia), il tipo E in Africa, i tipi F e H in Centroamerica. Negli Stati Uniti si hanno i tipi ABC.  
HBV ha trasmissione parenterale (sangue, rapporti sessuali, verticale); è in grado di causare un’epatite acuta (incubazione 2-4 mesi) e l’infezione può cronicizzare. La vaccinazione, obbligatoria in Italia (due richiami a 1 e 6 mesi), è efficace nel 95% dei bambini ed in tassi minori negli adulti; ha ridotto notevolmente l’incidenza di infezione. Inoltre, lo screening del sangue per trasfusioni ha quasi azzerato il rischio di contagio per tale via, un tempo prima causa di infezione. In caso di madre HBsAg+ si somministrano immunoglobuline iperimmuni al neonato per ridurre le probabilità di contagio. 
 
L’infezione acuta (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg) è più frequentemente paucisintomatica. Può essere autolimitante (<3 mesi, IgMaHBc e quindi anti –HBe e anti-HBs), oppure ancora può sfuggire al controllo del sistema immunitario e cronicizzare (5-10% negli adulti, 90% nei neonati; persistenza di HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, AST/ALT). Al mondo si ritiene che si abbiano 400 milioni di portatori di HBsAg e per questo è ritenuto il principale fattore eziologico dell’epatocarcinoma (HCC). Si noti, però, che non sempre l’infezione cronica da HBV si traduce in un’epatite cronica da HBV, in quanto il danno epatico dipende dall’intensità della risposta immunitaria diretta contro il virus. Inizialmente, si ha la fase di immunotolleranza (elevati livelli di HBV-DNA, HBsAg e HBeAg, AST/ALT n.n.), seguita da una fase di immunoclearance, dovuta alla risposta immunitaria diretta contro l’antigene E. Ad essa si accompagna un’epatite remittente, con rialzo di AST/ALT ma asintomatica. Spesso si ha la sieroconversione anti-HBe. Si ha quindi la fase di immunocontrollo (anti-HBe; HBV-DNA sotto forma di ccc-DNA e HBsAg bassi, AST/ALT n.n.), senza epatite cronica. Si ha un portatore HBsAg inattivo (60%), con eventuale sieroconversione anti-HBs (0,7-2,5/100/anno) e passaggio allo stato di infezione occulta (rischio di HCC mantenuto), che richiede comunque un trattamento profilattico in caso di terapie immunosoppressorie, per scongiurare la riattivazione.  
In caso di mancato immunocontrollo si possono avere: 
- epatite cronica HBeAg positiva: si ha danno infiammatorio epatico per risposta contro il virus wildtype (elevati livelli di HBV-DNA e HBsAg) e possibile sieroconversione anti-HBe (8-10/100/anno), oppure progressione verso la cirrosi e l’HCC 

- epatite cronica HBeAg negativa/anti-HBe positiva: deriva dalla mancata clearance del virus per la formazione di quasispecie HBeAg difettive (mutazione puntiforme nonsenso del gene precore), con danno infiammatorio epatico sostenuto (intermittente, persistente, 

intercorrente). Rappresenta la forma più frequente di epatite cronica HBV-correlata. È asintomatica nella quasi totalità dei casi, ma progredisce in un quarto dei casi entro 10 anni verso la cirrosi e l’HCC. 


 
Dal momento che il DNA virale si integra a livello nucleare, nessun trattamento attualmente disponibile è in grado di eradicare l’infezione: lo scopo finale del trattamento è quello di portare i soggetti allo stato di infezione occulta, oppure di portatore HBsAg inattivo; tuttavia, viene considerato come obiettivo valido da perseguire una riduzione della DNAemia, in quanto bassi livelli di HBV-DNA si associano ad una riduzione del danno immunomediato e di progressione. 
I farmaci utilizzati nel trattamento dell’epatite cronica HBV-correlata fanno parte di due classi: 
- interferoni, di prima scelta, ad attività direttamente antivirale e di modulazione della risposta immunitaria, sotto forma di IFN-peghilato (180µg/sett sc x 48 settimane), gravati da effetti collaterali quali la sintomatologia simil-influenzale, discrasie ematiche e possibile slatentizzazione di psicosi. Hanno l’obiettivo di favorire la sieroconversione anti-HBe in presenza di virus wildtype. Si ottiene sieroconversione anti-HBe nel 30% dei pazienti e anti-HBs nel 10%. 

- antivirali orali: comprendono lamivudina (Epivir, Zeffix…), telbivudina (Sebivo), adefovir (Hepsera), entecavir (Baraclude) e tenofovir (Viread). Soprattutto quelli di vecchia generazione sono gravati dallo sviluppo di resistenze per mutazioni del gene della retrotrascrittasi virale (minime per entecavir e tenofovir), valutabili mediante il riscontro di una DNAemia persistente. La terapia deve essere protratta a vita e si ottiene sieroconversione anti-HBe nel 30-50% dei pazienti e anti-HBs nel 10%. È indicata in particolare nei pazienti con infezione da virus mutato; è in grado di far regredire la fibrosi epatica iniziale e di impedire la progressione e lo scompenso della cirrosi. Inoltre, tale terapia è fondamentale al momento del trapianto in quanto riduce e quasi azzera il rischio di reinfezione dell’organo impiantato 


Il trattamento è indicato in pazienti con malattia attiva (elevazione AST/ALT), fibrosi importante o DNAemia elevata (>2000UI/ml). La fase di immunotolleranza di solito non richiede trattamento, ma solamente un follow up ogni 3-6 mesi. I portatori di infezione occulta richiedono controlli clinici più diradati nel tempo (ecografia ogni 2 anni per rischio HCC). 
 
INFEZIONE DA HDV 
Il virus dell’epatite D o virus delta è un virus a RNA, difettivo, che richiede la presenza di HBV per infettare gli epatociti. Se ne conoscono 8 genotipi maggiori, di cui il tipo 1 è quello più diffuso (Europa, America settentrionale, Africa, Asia). La vaccinazione HBV è efficace nella protezione dall’infezione da HDV, non potendo tale virus replicarsi in assenza di infezione da HBV. 
La sua trasmissione avviene per via parenterale. In caso di coinfezione HBV-HCV si ha più spesso epatite acuta autolimitante, la cronicizzazione dell’infezione è rara; in caso di sovrinfezione da HDV in pazienti con infezione HBV cronica (più spesso portatore HBsAg inattivo), si ha un’epatite acuta particolarmente grave (talvolta fulminante) e, nel 70% dei casi, un’epatite cronica a rapida progressione.  
Marcatori diagnostici: IgM/IgGaHDV e HDV-RNA, indici precoci di infezione acuta (1-2 settimane) o perduranti in caso di infezione cronica. La ricerca di IgGaHDV deve essere effettuata di routine nei pazienti portatori di HBsAg. 
Il trattamento si avvale di IFNa-peghilato (180µg/sett sc per più di 1 anno, risponde poco). Il trapianto di fegato deve essere preceduto da profilassi antivirale (lamivudina – Epivir, Zeffix…, entecavir - Baraclude, tenofovir - Viread) e IgaHBsAg che, impedendo la reinfezione da parte di HBV, impedisce anche l’infezione da HDV. 
 
INFEZIONE DA HCV 
Il virus dell’epatite C è un flavivirus a RNA, altamente variabile (6 genotipi, >100 sottotipi). I genotipi 1, 2, 3 sono quelli più frequenti nei paesi industrializzati (Europa, America, Giappone, Australia), mentre gli altri nei paesi in via di sviluppo (4 Nord Africa, 5 Cina e 6 Africa). I vari genotipi mostrano una diversa suscettibilità alla terapia specifica (vedi dopo). Al momento, non è disponibile alcun vaccino protettivo contro HCV. 
HCV ha trasmissione parenterale (sangue, rapporti sessuali, verticale); è in grado di causare un’epatite acuta che, se sintomatica, tende spesso ad autolimitarsi. Nella maggior parte dei casi (80%), però, l’infezione cronicizza (prevalenza in Italia 3%). L’infezione cronica da HCV rappresenta la causa più frequente di epatite cronica, cirrosi e HCC nel mondo occidentale, avendo soppiantato HBV. L’infezione cronica è spesso asintomatica e può manifestarsi per la prima volta con complicanze extraepatiche quali l’insorgenza di linfomi non-Hodgkin (FCL, CLL, MZL), crioglobulinemia mista (10-15%, vasculite, sindrome nefrosica, vedi nefrologia), tiroidite autoimmune, sdr di Sjögren, oppure alterazioni del metabolismo conseguenti ad insulinoresistenza (vedi endocrinologia). In caso di positività sierologica anti-HCV è fondamentale la valutazione quantitativa dell’HCV-RNA mediante RT-PCR: valori elevati sono indicativi di infezione cronica da HCV. Questa si accompagna a livelli di AST e ALT elevati ma, in una minoranza dei casi, anche le forme senza segni biochimici possono avere un danno epatico. La progressione, influenzata da fattori quali età, sesso e altri agenti di danno epatico (fumo, alcol, cannabis, HIV, obesità), può essere rapida (<20aa), intermedia (20-30aa) o lentissima. 
Il trattamento, che ha come scopo l’eradicazione dell’infezione (sustained viral response, negatività di HCV-RNA a 6 mesi), si avvale della somministrazione combinata di interferone peghilato e ribavirina (Rebetol, Copegus, Virazole…); la risposta dipende dal genotipo virale (migliore per i genotipi 2 e 3 – 70-80%, minore per il genotipo 1 - 45%). Altri farmaci di nuova introduzione sono il boceprevir (Victrelis) e il telaprevir (Incivo), gravati tuttavia dalla precoce insorgenza di resistenze virali e di vari effetti collaterali (anemia e nausea; rash cutaneo e prurito col telaprevir, disgeusia col boceprevir). Vengono utilizzati in associazione con IFN e ribavirina nelle infezioni da HCV-1. La risposta è anche influenzata dallo stadio di progressione della malattia, dalla presenza di comorbilità e dal genotipo IL-28B. Una negativizzazione precoce dell’HCV-RNA in corso di terapia (<4 settimane, rapid virological response) è il miglior predittore di eradicazione della malattia. 
- Infezione acuta da HCV: IFN (24sett) alla diagnosi, oppure IFN + ribavirina (24 sett) dopo 12 settimane di attesa. La risposta virale sostenuta è presente nella quasi totalità dei casi 

- Infezione cronica da HCV (fibrosi F2-F4): o HCV-1: prima linea triplice terapia (IFN + ribavirina + boceprevir/telaprevir), se naïve valutazione HCV-RNA a 4 settimane: RVR . 24sett; altrimenti . 48sett 

o HCV-4 (o HCV-1 il primo mese): duplice terapia (IFN + ribavirina), valutazione HCV-RNA a 12 settimane: se risposta, proseguire a 48sett, altrimenti sospendere 

o HCV-2/3: duplice terapia (IFN + ribavirina) per 24 settimane senza valutazione intermedia 





Dal momento che la risposta alla terapia è influenzata dal peso del soggetto, nelle infezioni croniche si può attendere del tempo (6 mesi-1 anno) per permettere al paziente di applicare quei cambiamenti comportamentali volti al dimagrimento. 
 
EPATOPATIA ALCOLICA 
L’abuso di alcol rappresenta una delle principali cause di epatopatia. Il danno deriva principalmente dall’azione tossica esercitata dall’acetaldeide, prodotto intermedio del metabolismo dell’etanolo, a livello centrolobulare (etanolo . alcol-deidrogenasi . acetaldeide . 
aldeide deidrogenasi . acetato). La tossicità dell’acetaldeide è sia diretta, per induzione della perossidazione lipidica, sia indiretta immunomediata. Inoltre, si ha induzione di steatosi per blocco dell’ossidazione. L’epatocita va quindi incontro a necrosi o apoptosi. Il rilascio di citochine profibrogeniche, associato all’inibizione delle metalloproteinasi, porta allo sviluppo di fibrosi che, se sostenuta, evolve in cirrosi (25-30% dei bevitori).  
Si possono avere vari quadri di epatopatia alcol-correlata: 
- Epatite alcolica acuta: può essere un quadro di esordio o di riacutizzazione, conseguente all’ingestione di ingenti quantità di etanolo o ad astinenza acuta. Si ha danno cellulare con elevazione di AST e ALT (AST>ALT), piastrinopenia e leucocitosi neutrofila, in più della metà dei casi associati a ittero, febbre e ascite. È un quadro che può portare anche a morte il paziente nel giro di un mese: il rischio è stimabile mediante score (Maddrey, Glasgow – GAHS) che tengono conto tra gli altri del tempo di protrombina e della bilirubinemia. 

- Epatopatia alcolica cronica: un danno cronico epatico da alcol si manifesta quasi sempre sotto forma di steatosi epatica, una condizione asintomatica (epatomegalia non dolente), in cui però si può avere induzione di una risposta infiammatoria con danno epatocitario e fibrosi reticolare (chicken-wire) in un quadro di steatoepatite alcolica (alcoholic steatohepatitis ASH). In circa il 40% pazienti, la fibrosi progredisce in cirrosi. 


Il trattamento e la prevenzione si basano principalmente sulla cessazione dell’abuso di etanolo, talora con ausili farmacologici. Il danno epatico può infatti regredire (non in caso di cirrosi conclamata). Farmaci di supporto sono i glucocorticoidi e agenti antiossidanti (vitamina E…). 
 
EPATOPATIE STEATOSICHE NON ALCOLICHE 
Qualora l’accumulo di grasso a livello epatocitario (steatosi, macrovescicolare) non sia accompagnato anamnesticamente da una storia di assunzione significativa di alcol (140g/sett nelle femmine e 210g/sett nei maschi) andrà sotto il nome di steatosi epatica non alcolica (non-alcoholic fatty liver disease NAFLD). In caso la steatosi induca una risposta infiammatoria con necrosi (spesso senza elevazione di AST e ALT, ALT>AST), si parlerà di steatoepatite non alcolica (non-alcoholic steatohepatitis NASH, 15-20%). Questa potrà portare a fibrosi (40%), eventualmente progressiva (10-15%), e predisporre all’insorgenza di HCC. La distinzione viene eseguita dopo valutazione di un campione bioptico del grado di attività della NAFLD. La causa principale di NASH è il quadro tipico della sindrome metabolica (vedi endocrinologia). L’insulinoresistenza induce lipolisi a livello periferico e iperproduzione di VLDL-TG a livello epatico, con conseguente accumulo. La prevalenza correla quindi in maniera notevole con il tasso di benessere economico di un paese, raggiungendo valori attorno al 50% nei paesi occidentali. 
È difficile porre diagnosi di NAFLD/NASH per il fatto che non si hanno marcatori specifici. Solitamente. si ha il riscontro di un’iperecogenicità epatica (“fegato brillante”) all’ecografia, pertanto la diagnosi è basata su tale riscontro e sui reperti anamnestici e dell’esame obiettivo. 
Il trattamento non può prescindere da cambiamenti dello stile di vita, sia per quanto riguarda la dieta sia per quanto riguarda l’esercizio fisico, eventualmente associati al trattamento farmacologico dei singoli fattori della sindrome metabolica. Nei casi gravi può essere indicato un intervento di chirurgia bariatrica (vedi endocrinologia). Il trapianto è frequentemente seguito da recidiva entro pochi anni. 
 
EPATOPATIE DA ACCUMULO DI METALLI PESANTI 
Il fegato può essere interessato da patologie ad eziologia genetica caratterizzate da un accumulo in vari tessuti di metalli pesanti, in particolare il ferro (emocromatosi) e il rame (malattia di Wilson). Tale accumulo rappresenta motivo di danno epatico cronico, con conseguente possibilità di fibrosi e progressione verso la cirrosi epatica. 
 
EMOCROMATOSI 
L’emocromatosi è una patologia genetica caratterizzata da un accumulo di ferro a livello di vari tessuti (fegato, gonadi, pancreas, miocardio, articolazioni, cute). Questo può derivare dalla mutazione di diversi geni, coinvolti nell’omeostasi marziale a livello intestinale, macrofagico, epatico; in particolare, nella forma giovanile si hanno mutazioni dell’emojuvelina o dell’epcidina (proteina che inibisce l’uscita del ferro dalle cellule), mentre le forme dell’età adulta sono legate alle mutazioni di HFE, del recettore della transferrina TfR2 o della ferroportina. 
La forma più frequente è quella adulta dovuta alla presenza in omozigosi dell’allele mutato di HFE, con penetranza comunque bassa (10-30%, minore nelle femmine in quanto esposte a perdita durante i flussi mestruali). Si possono avere forme con riduzione della tranferrina libera plasmatica (incremento di saturazione della transferrina circolante), con aumento della ferritina plasmatica (incremento dei depositi tissutali), oppure con danno tissutale (maggiore in presenza di altri fattori di danno). È fondamentale la diagnosi precoce, prima che si manifestino alterazioni parenchimali irreversibili. Una volta escluse le cause di iperferritinemia secondaria (alcolismo, stato infiammatorio, neoplasie, sindrome metabolica, NAFLD, necrosi epatica), in caso di saturazione della transferrina elevata (>0,45) sarà necessario eseguire una valutazione per le mutazioni di HFE nel sospetto di un’emocromatosi. Qualora tali test siano negativi e l’iperferritinemia inspiegata persista, sarà necessario eseguire una valutazione RM o istologica di accumulo marziale epatico. In caso di accumulo epatocitario confermato, testare per altre cause di emocromatosi; in caso di accumulo marziale a livello delle cellule del Kuppfer, testare per malattia della ferroportina. 
In caso di diagnosi confermata di emocromatosi il trattamento prevede l’esecuzione ripetuta di salassi (500ml x1-2/sett) fino a raggiungere i target: ferritina <50ng/ml e SatTf%<30%. Di solito sono richiesti 1-2 anni per raggiungere tale stato. In seguito, i salassi saranno ridotti (1 ogni 4-6 mesi) per mantenere un corretto equilibrio marziale. Nelle forme gravi e giovanili è indicata in associazione o in monoterapia la terapia chelante con deferoxamina ev (Desferal). 
 
MALATTIA DI WILSON 
La malattia di Wilson è una patologia genetica AR, dovuta al deficit di una pompa di membrana deputata al trasporto transcellulare del rame. Si ha quindi una riduzione dei livelli di ceruloplasmina libera nel plasma e accumulo del metallo a livello di vari tessuti, da cui le varie manifestazioni della malattia, in particolare: 
- fegato: epatomegalia con danno epatocellulare (elevazione AST/ALT), possibile epatite fulminante, possibile cirrosi. Valutazione bioptica. 

- encefalo: disturbi motori (distonia, tremori, disartria, disfagia), alterazioni psichiatriche. Valutazione RM, anche nel follow-up 

- cornea: presenza di anello di Kayser-Fleischer dorato peri-irideo (90% SNC, 50% fegato) 


La diagnosi viene effettuata in presenza di almeno due delle seguenti condizioni: presenza di anello di Kayser-Fleischer, sintomi neurologici tipici, ipoceruloplasminemia (<20mg/dl). In altri casi si possono valutare la cupremia (ridotta) e la cupruria (aumentata). La valutazione bioptica del fegato è importante per la diagnosi e la stadiazione. 
Il trattamento varia a seconda del quadro clinico del paziente: in caso di paziente asintomatico o con disturbi neuropsichiatrici è indicato il trattamento con acetato di zinco (Wilzin, 150mg/die po), in grado di impedire l’assorbimento enterico del metallo e favorirne l’espulsione mediante il turnover epatocitario, gravato di meno effetti collaterali della penicillamina (Pemine), indicata nel trattamento della patologia epatica conclamata (900-1800mg/die e poi a dose ridotta). 
Il follow-up clinico-laboratoristico deve essere effettuato una volta ogni 6 mesi. Il trapianto di fegato rappresenta come sempre il trattamento di elezione in caso di epatopatia scompensata. 
 
EPATOPATIE AUTOIMMUNI 
Due sono le principali patologie ad eziologia autoimmune che colpiscono il fegato: 
- Epatite autoimmune - EAI: insorge in soggetti suscettibili solitamente in seguito ad un’infezione virale o all’assunzione di un farmaco, con sintomi sistemici e di epatite acuta. Si tratta di una patologia rara (10/100.000) che colpisce prevalentemente le femmine (F:M 3-4:1). Avendo un decorso cronico, evolve spesso in cirrosi. 


La diagnosi viene effettuata sulla base di uno score (IAIHG) che valuta la presenza di autoanticorpi  aspecifici (ANA, SMA, LKM1) e specifici (soluble liver Ag/liver-pancreas SLA/LP, in un terzo dei casi), di ipergammaglobulinemia, la presenza di quadro bioptico compatibile (necrosi periportale) e l’assenza di epatite virale. 
Il trattamento corticosteroideo (prednisone - Deltacortene, metilprednisolone – Medrol, budesonide) deve essere instaurato prontamente: si inizia a dosi immunosoppressorie (1mg/kg) e quindi a scalare, proseguendo per 2-3 anni con una terapia di mantenimento. Si può introdurre l’azatioprina (Immunoprin, 1mg/kg) con funzione steroid-sparing (prednisone 30mg/die). 
- Cirrosi biliare primitiva – CBP: insorge in soggetti suscettibili, esposti a fattori di rischio (fumo, IVU ricorrenti) con segni e sintomi di colestasi (elevazione di ALP/GGT). Si tratta di una patologia rara ma con prevalenza regionale nettamente differente (6-400/106) che colpisce prevalentemente le femmine (F:M 10:1). In assenza di trattamento la colestasi cronica provoca cirrosi e un aumentato rischio di HCC (valutazione US+AFP 2 volte all’anno). Si può porre diagnosi di CBP in presenza di due criteri su tre dei seguenti: autocorpi antimitocondrio (AMA, positivi nel 95% dei casi); ALP 1,5x persistente (>6 mesi); quadro bioptico compatibile (proliferazione e poi perdita dei duttuli biliari). Il trattamento prevede la somministrazione giornaliera di acido ursodesossicolico (Deursil…, 13-15mg/kg) che migliora la colestasi. L’unico trattamento valido è il trapianto epatico in caso di patologia avanzata. 


 
DANNO EPATICO DA FARMACI 
Talvolta i farmaci sono responsabili dell’induzione di un danno a livello del tessuto epatico, principale deputato al loro metabolismo (idrossilazione – fase I; coniugazione – fase II). Questo dipende dall’interazione tra tipologia di farmaco, condizioni generali del soggetto e copresenza di fattori precipitanti. Il danno può avere un meccanismo dose-dipendente (tossico) oppure idiosincrasico (immunomediato - allergico, da stress ossidativo…). Talvolta si può avere induzione di una slatentizzazione di un processo autoimmunitario classico. 
A seconda delle modalità di danno si possono distinguere quadri simil epatitici (necrosi della zona III acinare), steatosici (deficit della ß ossidazione degli acidi grassi, acidosi lattica), colestatici (non da ostruzione), trombotici, con gravità da minima a estrema. 
La diagnosi è di esclusione e si basa su vari criteri: sequenzialità temporale (il danno si è verificato dopo l’assunzione del farmaco), la sospensione del farmaco ha indotto la normalizzazione dei parametri (<6 mesi), la riesposizione al farmaco ha reindotto danno epatico, farmaco notoriamente epatotossico, presenza di fattori di rischio (alcolismo, età >55aa, politerapia), esclusione di altre cause, presenza di manifestazioni extraepatiche (rash, febbre, artralgia, eosinofilia). Il trattamento non può prescindere dalla pronta interruzione del farmaco imputato del danno epatico. In caso di danno tossico da paracetamolo è indicato somministrare N-acetilcisteina (Hidonac). Le forme da ipersensibilità possono essere trattate con terapia corticosteroidea. Indicato il trattamento sintomatico e la supplementazione di vitamina K. Nelle forme fulminanti è indicato il trapianto in urgenza. 
 
Ittero e colestasi 
L’elevazione dei livelli di bilirubina nel siero (v.n. 1-1,5g/dl) rappresenta un segno di disfunzione epatica nel catabolizzare (per aumentato apporto come in corso di emolisi/rabdomiolisi, alterato metabolismo, epatopatia) o nel secernere tale molecola (ostruzione delle vie biliari). Si parla di ittero qualora tali livelli superino la concentrazione di 2,5g/dl con conseguente assunzione di colorazione giallastra delle sclere prima (subittero) e della cute poi (ittero conclamato). 
La valutazione si avvale dell’esecuzione di esami di laboratorio (emocromocitometrico, marker di colestasi, marker di emolisi, indici di funzionalità epatica, sierologia virale) e dell’esecuzione in prima istanza di un’ecografia dell’addome (eventualmente seguita da colangio-RM). 
Metabolismo della bilirubina, proveniente dal gruppo eme (Hb, Mb, citocromi): eme . rottura dell’anello . biliverdina . riduzione . bilirubina non coniugata/indiretta (legata all’albumina) . captazione epatocitaria ATP-dipendente (legata alle ligandine) . glucuronazione (UGT, bilirubina diretta) . trasporto verso i canalicoli ATP-dipendente e di qui all’intestino . deconiugazione (glucuronidasi batterica) . urobilinogeno (20% riassorbito ed escreto con le urine). 
 
ITTERO DA AUMENTATA PRODUZIONE 
Detto anche ittero emolitico, deriva da un’aumentata distruzione eritrocitaria (oppure in corso di rabdomiolisi) conseguente ad anemia emolitica, eritropoiesi inefficace, trasfusione di emazie concentrate. Gli epatociti sono sovraccaricati di bilirubina non coniugata, non riescono a metabolizzarla tutta e quindi si innalzano i livelli sierici della stessa (ittero da bilirubina indiretta). Si innalzano anche i livelli di LDH. 
 
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI 
Si tratta di forme di iperbilirubinemia-ittero dovuta a disfunzioni a livello epatocitario geneticamente determinate, nel metabolismo della bilirubina o nella sua escrezione. 
 
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DEL METABOLISMO BILIRUBINICO 
Sono caratterizzate da un’iperbilirubinemia indiretta isolata. Si hanno: 
- Sindrome di Crigler-Najjar tipo 1: ittero neonatale grave, con accumulo a livello dei nuclei della base (kernittero), per completa inattività di UGT. Prognosi infausta (20-25aa). 

- Sindrome di Crigler-Najjar tipo 2: ittero meno grave, senza kernittero, per mutazione in eterozigosi di UGT. Prognosi buona. 

- Sindrome di Gilbert: frequente (5-8%), con iperbilirubinemia moderata (<6g/dl) per riduzione dei livelli di UGT e ittero tardivo in concomitanza con fattori di stress. Diagnosi in caso di iperbilirubinemia isolata in assenza di altre alterazioni, ripetuta 2-3 volte. 


 
IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI CON DIFETTO DELL’ESCREZIONE BILIRUBINICA 
Si tratta delle sindromi di Dubin-Johnson e di Rotor, caratterizzate da un’iperbilirubinemia diretta isolata. L’ittero si manifesta solo in caso di gravidanza o terapia con estroprogestinici. Nella sindrome di Dubin-Johnson si ha accumulo epatocitario di bilirubina, nel quadro di black liver. 
 
ITTERO DA RIDOTTO METABOLISMO 
Sono delle condizioni in cui la capacità epatocitaria di metabolizzare la bilirubina è ridotta per cause acquisite. Si hanno quadri acuti e quadri cronici. 
Dopo la nascita è frequente una condizione di iperbilirubinemia non coniugata, conseguente al ritardo di maturazione del sistema metabolico (ittero fisiologico del neonato) o per predisposizione genetica in seguito all’assunzione di latte materno, contenente sostanze inibenti l’UGT (ittero da latte materno). Anche l’assunzione di alcuni farmaci interferenti con il metabolismo della bilirubina può causare iperbilirubinemia indiretta. 
 
ITTERO DA RIDOTTA ESCREZIONE 
Detto anche ittero colestatico, da forme epatocanalicolari e duttali (calcolosi biliare, stenosi infiammatorie e neoplastiche, compressione esterna – carcinomi della testa del pancreas), è caratterizzato da un innalzamento della bilirubinemia diretta e di altri costituenti biliari, in particolare i sali biliari (responsabili probabilmente del forte prurito associato a colestasi). Si innalzano anche i marcatori sierici di colestasi, ovvero ALP e GGT. La ridotta escrezione di bile a livello duodenale causa steatorrea e malassorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K). Nella colestasi cronica, la riduzione dell’escrezione biliare di colesterolo causa dislipidemia con eventuale formazione di xantomi e xantelasmi. 
 
 
Calcolosi biliare 
Con il termine di calcolosi biliare si intende la formazione di concrezioni solide (calcoli) di varia natura (colesterinica – 75% o calcio-bilirubinica – 25%) a livello colecistico (colelitiasi) o delle vie biliari (coledocolitiasi). La prevalenza è circa doppia nelle femmine (18,9%) rispetto ai maschi (9,5%). Fattori di rischio sono l’età, la familiarità, la pluriparità, il sovrappeso, la sedentarietà. 
Il sintomo tipico (20% dei casi di colelitiasi, il restante asintomatico) è la colica biliare, caratterizzata da un ipocondrio destro dolente e dolorabile in maniera continua, talvolta con irradiazione a livello della scapola destra, eventualmente accompagnato da nausea e vomito. 
Si ha un innalzamento degli indici di colestasi (ALP, GGT, bilirubina coniugata) e di danno epatico (AST, ALT). La colecistite e la colangite acuta si accompagnano ad elevazione degli indici di flogosi. 
La diagnosi di colelitiasi è sempre possibile mediante ecografia, mentre il decorso delle vie biliari extraepatiche non è sempre completamente esplorabile. In questi casi, è indicata l’esecuzione di una colangio-RM (sensibilità >5mm) o di un’ecoendoscopia.  
 
COLELITIASI 
La formazione di calcoli biliari a livello della colecisti è decisamente più frequente di quella a localizzazione canalicolare, in conseguenza del fatto che in tale organo si hanno una stasi e una concentrazione della bile.  
Nel caso dei calcoli colesterinici, vari fattori facilitano la precipitazione dei calcoli: 
- aumento della concentrazione di colesterolo al di sopra della soglia di saturazione 

- riduzione del contenuto di acidi biliari e fosfolipidi, con minore solubilità del colesterolo 

- ridotta motilità colecistica, con stasi biliare 


I calcoli pigmentati sono solitamente secondari ad uno stato di emolisi cronica con aumento del carico di bilirubina al fegato (calcoli neri) oppure a colangiti croniche (calcoli marroni). 
La maggior parte delle colelitiasi permane asintomatica e, pertanto, la diagnosi è occasionale. Si ritiene che la colecistectomia profilattica non sia indicata in tali casi, eccezion fatta per i quadri di colecisti a porcellana (concrezioni calcifiche a livello della parete dell’organo) e di poliposi, per l’aumentato rischio di sviluppo di carcinoma della colecisti (vedi dopo). 
Sia i casi sintomatici sia quelli asintomatici possono sviluppare complicanze derivanti dallo stimolo infiammatorio cronico, con episodi di colecistite subacuta e cronica. In caso di ostruzione del dotto cistico ed idrope della colecisti si può avere una colecistite acuta da stimolo flogistico meccanico, chimico ed infettivo (E. coli, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Clostridium). Il paziente si presenta con addome acuto e segno di Murphy positivo (arresto dell’inspirazione durante palpazione dell’ipocondrio destro). 
Si può avere un empiema della colecisti per presenza di contenuto settico all’interno dell’organo, con febbre alta con brivido e leucocitosi neutrofila. In questo caso, è fondamentale instaurare 
un’antibioticoterapia e procedere con la colecistectomia prima che si abbia una perforazione dell’organo con peritonite, sepsi e morte nel 30% dei casi. 
Una complicanza più rara è la formazione di una fistola duodenale, con possibile ileo biliare da blocco dei calcoli a livello della valvola ileociecale. 
Il trattamento in caso di calcolosi colesterinica prevede solitamente l’esecuzione di una colecistectomia laparoscopica (<1% complicanze maggiori) con esplorazione del dotto biliare per eventuale estrazione di calcoli migrati. In casi altamente selezionati (calcoli colesterinici puri <1cm con colecisti funzionante) può essere indicata la somministrazione di acido ursodesossicolico (Deursil… 10-15mg/kg/die) per almeno un anno, con dissoluzione del calcolo. 
 
 
 
COLEDOCOLITIASI 
Si tratta di un’evenienza rara nelle forme primitive, mentre più frequente è l’ostruzione delle vie biliari da un calcolo ad origine dalla colecisti. Le forme sintomatiche sono molto più frequenti, con colangite acuta batterica (triade di Charcot: dolore, febbre con brivido, ittero). È necessario instaurare prontamente un’antibioticoterapia e procedere rapidamente al drenaggio in caso di forme purulente. L’impegno di un calcolo a livello della papilla di Vater può causare una pancreatite acuta ostruttiva per blocco del drenaggio del dotto di Wirsung (vedi dopo). 
La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) con papillosfinterotomia è necessaria per la rimozione dei calcoli impegnati a livello del coledoco mediante cestello di Dormia e per l’introduzione di un sondino nasobiliare in caso di colangite suppurativa. In caso di mancato successo della procedura endoscopica, può essere indicata una colecistectomia laparoscopica o, in casi selezionati, una litotrissia extracocorporea ad onde d’urto (ESWL, vedi urologia). 
 
Malattie da rarefazione delle vie biliari 
Anche dette colangiopatie, sono caratterizzate dalla progressiva distruzione dei dotti biliari, intra- o extraepatici, con colestasi cronica (incremento ALP e GGT) e conseguente danno epatico con fibrosi progressiva fino alla cirrosi. L’eziologia di tali patologie può essere congenita (atresia delle vie biliari, m. di Caroli…) oppure acquisita (cirrosi biliare primitiva, rigetto, colangite sclerosante primitiva). 
 
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA - CBP 
Si tratta di una colangiopatia ad eziologia autoimmune, in cui fattori ambientali inducono la perdita della tolleranza in soggetti predisposti; è frequente l’associazione con altre patologie autoimmuni quali la tiroidite di Hashimoto (vedi endocrinologia) e la sdr. di Sjögren. Sono colpiti i dotti biliari intraepatici di piccole dimensioni (antigene: piruvato deidrogenasi – anticorpi anti-mitocondrio AMA, 90% dei casi). Si tratta di una patologia relativamente rara (incidenza 0,3-58/100.000), che colpisce nove volte su dieci una femmina. La sintomatologia è aspecifica, con astenia e prurito. Dopo anni dall’insorgenza della patologia si possono manifestare ittero e deficit multivitaminici (A, D, E, K). Alla biopsia epatica si possono notare le diverse fasi della malattia: inizialmente si ha un’infiammazione granulomatosa degli spazi portali con distruzione dei dotti biliari intraepatici (stadio I), seguita da una proliferazione reattiva dei dotti superstiti (stadio II) e quindi da necrosi porto-portale e porto-centrale con fibrosi (stadio III) fino alla cirrosi (stadio IV). 
La terapia si avvale di acido ursodesossicolico (Deursil…, 13-15mg/kg/die sine die). La terapia immunosoppressoria non sembra avere efficacia; il trapianto è indicato in caso di cirrosi scompensata. 
 
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA – CSP 
Si tratta di una colangiopatia ad eziologia autoimmune (p-ANCA frequentemente presenti), in cui fattori ambientali inducono patologia in soggetti predisposti (nell’80% dei casi associata ad una patologia infiammatoria cronica intestinale, vedi dopo). Sono colpiti i dotti biliari di dimensioni maggiori, con ectasie ed aumentato rischio di sviluppo di colangiocarcinoma (RR 161x, monitoraggio con ecografia e CA 19-9, vedi dopo). Si tratta di una patologia rara (incidenza 1,3/100.000), che mostra una leggera preferenza per il sesso maschile (2:1). La sintomatologia è a lungo aspecifica, seguita da un episodio acuto di ostruzione delle vie biliari o di colangite (febbre, dolore, prurito, ittero). 
La diagnosi viene effettuata mediante colangiopancreatografia-RM (CPRM) oppure, meno frequentemente, mediante ERCP, utile anche per l’esecuzione di manovre di dilatazione con stenting delle vie biliari. Il trapianto è indicato in caso di cirrosi scompensata, anche se gravato dal rischio di recidiva (un terzo dei casi). 
 
Insufficienza epatica acuta 
Con il termine di insufficienza epatica acuta si indica una improvvisa perdita della capacità biosintetica, metabolica ed escretoria epatica per necrosi/apoptosi massiccia degli epatociti su fegato in precedenza normale (differente dal rapido sviluppo di insufficienza epatica da scompenso di un’epatopatia cronica). Si hanno ittero, coma epatico con edema cerebrale, diatesi emorragica e insufficienza multiorgano (MOF) in conseguenza ad uno stato di sepsi.  
I fattori eziologici coinvolti sono principalmente sovradosaggio di paracetamolo, epatiti fulminanti (HBV, HAV, HEV, EBV, HSV, autoimmuni, m. di Wilson), avvelenamento da Amanita phalloides e l’ischemia (shock). In caso sia possibile, è fondamentale instaurare una specifica terapia (N-acetilcisteina – Hidonac 10g/die ev in caso di intossicazione da paracetamolo, terapia antivirale in caso di epatite virale acuta, sostegno del circolo in caso di shock). Quasi la totalità dei pazienti non sopravvive (90%), si ha indicazione al trapianto epatico urgente (<24h dal coma, con sopravvivenza del 70-80%). Si hanno vari criteri di indicazione al trapianto: MELD=30 (vedi dopo), criteri di Londra (INR=6,5 oppure 3 tra: età<10/>40, non virale, ittero precoce, INR>3,5, bilirubinemia >17,5mg/dl). 
 
Cirrosi 
La cirrosi è il punto di arrivo irreversibile di una fibrosi progressiva del parenchima epatico conseguente ad un danno infiammatorio cronico, di qualsiasi natura esso sia. L’incidenza di cirrosi in Italia è di 30-60/100.000, prevalentemente ad eziologia virale (HCV) ed esotossica.  
Essa è caratterizzata dalla presenza di aree di fibrosi porto-portale e porto-centrale, dovuta alla deposizione di collagene da parte delle cellule di Ito per stimolazione citochinica, inframezzate da aree di proliferazione epatocitaria, in cui però l’architettura microvascolare è persa (macro- e micro- noduli di rigenerazione). Le conseguenze di tale sovvertimento parenchimale sono l’insufficienza epatica e l’ipertensione portale (dovuta anche al circolo iperdinamico da vasodilatazione generalizzata), responsabili delle complicanze della patologia (vedi dopo). 
È fondamentale quindi distinguere un quadro di cirrosi compensata, priva di tali conseguenze e generalmente paucisintomatica (prurito, epatomegalia), da una cirrosi scompensata, con complicanze e netto peggioramento della qualità e dell’aspettativa di vita del paziente. 
Segni che possono far sospettare una cirrosi epatica: presenza di spider naevi (scompaiono con la digitopressione) a livello cutaneo, caput medusae (circolo collaterale delle vene superficiali periombelicali), ippocratismo digitale, ginecomastia, presenza di ecchimosi e porpora, eritema palmare (in particolare a livello delle eminenze tenar e ipotenar), lesioni da grattamento, ascite, edemi declivi, alterazioni dello stato di coscienza. A livello laboratoristico non si hanno più alterazioni degli indici di citolisi epatica (AST/ALT, inversione AST>ALT), in quanto non c’è più nulla 
da distruggere, ma saranno ridotti gli indici di funzionalità epatica (ipoalbuminemia, riduzione della pseudocolinesterasi, allungamento dell’INR) e si avrà leucopiastrinopenia da splenomegalia (vedi dopo). 
La gravità della patologia viene valutata mediante due score fondamentali e la valutazione delle complicanze (vedi dopo): 
- Indice di Child-Pugh: valuta INR/PT, albuminemia, bilirubinemia, presenza di ascite ed encefalopatia. La somma dei punteggi (min 5 max 15) dà gradi A (=6), B (7-9), C (=10). 


Sopravvivenza a 5 anni: A 75%, B 40%, C 20% 
 
 
 
 
 1pt 
 2pt 
 3pt 
 
INR (PT .sec) 
 <1,7 (0-4) 
 1,7-2,3 (4-6) 
 >2,3 (>6) 
 
Albumina 
 >3,5g/dl 
 3-3,5g/dl 
 <3,0g/dl 
 
Bilirubina 
 <2,0mg/dl 
 2,0-3,0mg/dl 
 >3,0mg/dl 
 
(Bilirubina in CBP e CSP) 
 <4,0mg/dl 
 4,0-10,0mg/dl 
 >10mg/dl 
 
Ascite 
 No 
 Facilmente controllabile 
 Scarsamente controllabile 
 
Encefalopatia 
 No 
 Moderata 
 Avanzata 
 

- Model for end-stage liver disease (MELD): valuta bilirubinemia, INR, creatininemia e, a seconda del punteggio, stabilisce la mortalità a 3 mesi (per trapianto MELD>15) 


3,78·ln(....................)+11,2·ln(......)+9,57·ln(....................)+6,43 
<9 
 1,9% 
 10-19 
 6% 
 20-29 
 19,6% 
 30-39 
 52,6% 
 =40 
 71,3% 
 

 
IPERTENSIONE PORTALE 
La comparsa di ipertensione portale segna il passaggio chiaro verso uno stato non più reversibile di fibrosi epatica. Essa è definita come una pressione portale >10mmHg (v.n.6-10mmHg), oppure come un gradiente tra vena porta e vena cava inferiore (hepatic venous pressure gradient HVPG) >5mmHg, clinicamente significativa se >10mmHg, con rischio di sanguinamento da varici gastroesofagee se >12mmHg (v.n. 2-5mmHg). Altri segni ecografici di ipertensione portale sono dati da un’aumentato calibro della vena porta (>13mm), una ridotta elasticità con la respirazione, la presenza di splenomegalia, la riduzione del flusso portale. 
La pressione portale viene solitamente misurata mediante valutazione della pressione di incuneamento delle vene sovraepatiche (wedge hepatic vein pressure WHVP): viene introdotto un catetere a livello venoso sistemico e di qui nelle vene sovraepatiche. A tale livello viene gonfiato un palloncino e misurata la pressione alla punta del catetere, corrispondente alla pressione a monte del circolo portale (in misura paragonabile alla valutazione delle pressioni delle camere sinistre cardiache mediante catetere di Swan-Ganz). La valutazione ecografica può mostrare la presenza di dilatazioni della vena porta e di circoli collaterali. 
Inizialmente, il processo di fibrosi perisinusoidale (capillarizzazione dei sinusoidi epatici) causa un aumento delle resistenze intraparenchimali (ipertensione portale intraepatica sinusoidale, si ha anche una componente funzionale di aumento del tono vasocostrittore). In seguito, entra in gioco anche la componente di ipervascolarizzazione splancnica conseguente alla vasodilatazione tipica del circolo iperdinamico (con riduzione del volume efficace circolante e iperattivazione del SRAA), che causa un aumentato afflusso a livello della vena porta. 
L’aumento delle resistenze e l’iperafflusso fanno sì che il sangue dreni nella vena cava bypassando il fegato mediante l’apertura di shunt portosistemici (esofagogastrici, emorroidari, vene paraombelicali di Sappey – caput medusae, sistema di Retzius della parete addominale). Tale passaggio comporta però l’esclusione del filtro di primo passaggio epatico, con conseguente 
messa in circolo di sostanze potenzialmente tossiche (responsabili dell’encefalopatia portosistemica, vedi dopo). 
L’aumento di pressione nella vena porta, con stasi del circolo a monte e apertura di tali circoli collaterali, favorisce l’insorgenza di complicanze quali la formazione di un trasudato peritoneale (ascite), di varici gastroesofagee (sede di possibile rottura con emorragia massiva), di passaggio in circolo di metaboliti neurotossici (encefalopatia portosistemica), di conseguenze emodinamiche sistemiche (sindrome epatorenale, sindrome epatopolmonare) e di sequestro splenico di elementi figurati del sangue per splenomegalia (in particolare, trombocitopenia). 
 
La valutazione dell’eventuale presenza di varici gastroesofagee mediante EGDS (F1 lineari, F2 tortuose, F3 un terzo del volume, F4 complicate) è indispensabile in tutti i pazienti con cirrosi epatica, ripetuta ogni 1-3 anni, in quanto la mortalità in caso di loro sanguinamento è elevata (7-15%). Si noti che raramente si possono avere varici in sedi ectopiche (ad esempio, coliche). Segni prognostici negativi di sanguinamento in caso di varici sono: la dimensione, la presenza di segni rossi e di cirrosi di grado avanzato (Child C), la precedente emorragia. L’intervento preventivo prevede l’introduzione di una terapia antipertensiva che agisca a livello splancnico a base di ß-bloccanti (propranololo - Inderal, nadololo - Corgard) con obiettivo una FC di 50-55/’ (in caso di intolleranza può essere utilizzato l’isosorbide mononitrato). Dopo un anno di terapia si riesegue un’emodinamica epatica. In caso di varici con aumentato rischio di sanguinamento (Child C, segni rossi, dimensioni medio-grandi) si ha indicazione all’esecuzione di una legatura endoscopica delle varici mediante lacci elastici posti alla base delle stesse (dopo la formazione dell’escara e la caduta c’è rischio di sanguinamento) 
In caso di sanguinamento attivo il trattamento deve essere pronto, mediante iniziale somministrazione di farmaci vasoattivi (analoghi della SST, terlipressina - Glipressina) e antibiotici (prevenzione della peritonite batterica spontanea: norfloxacina – Norflox… 400mg x2/die x 7gg o ceftriaxone – Rocefin,… 2g/die) e introduzione di un sondino di Sengstaken-Blakemore (introduzione nasale, ancorato allo stomaco con un palloncino e con un secondo palloncino a livello esofageo) che tamponi l’emorragia (non più di 24-48h). Essenziale in seguito la sclerosi delle varici coinvolte mediante iniezione di cianoacrilato. 
In caso di episodi ricorrenti (o refrattari alla terapia in urgenza) può essere indicata l’esecuzione di uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS): esso viene eseguito mediante cateterismo venoso, con perforazione di un ramo della vena porta e liberazione di uno stento metallico che pone in comunicazione tale ramo portale con una vena sovraepatica. 
 
Oltre che dalle epatopatie croniche e dalla cirrosi epatica, un aumento della pressione a livello portale si può avere anche in corso di patologie primariamente interessanti la vascolarizzazione epatica, ovvero: 
- Trombosi della vena porta, a livello preepatico, con minima compromissione della funzionalità epatica per presenza di circoli ilari collaterali. Risulta necessario tentare la terapia anticoagulante 

- Trombosi delle vene sovraepatiche (sdr di Budd-Chiari), a livello extraepatico. È una forma rara (1/106), solitamente secondaria a uno stato di trombofilia (congenita o acquisita). Si ha apertura di circoli collaterali ed edema da stasi. Necessaria la terapia anticoagulante a vita. Talvolta risulta indispensabile la generazione di una TIPS. 


 
ASCITE 
L’ascite consiste nella formazione di un versamento peritoneale, con aumento ponderale ed eventuale distensione addominale, ed è presente in quasi il 60% dei pazienti cirrotici a 10 anni 
dalla diagnosi. La presenza di ascite è indice di un quadro sottostante grave ed espone a complicanze sistemiche (alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, IRC, peritonite batterica spontanea, versamento pleurico), con mortalità elevata a breve termine (50% a 2 anni).  
Essa consegue all’aumento della pressione a livello del circolo portale con saturazione delle capacità di drenaggio linfatico (ipotesi dell’overflow) e all’attivazione del SRAA e secrezione di ADH conseguenti alla riduzione della volemia efficace da vasodilatazione splancnica (con ipoperfusione relativa renale, ipotesi dell’underfeeding). 
Cause di ascite di origine non ipertensiva portale (20%) possono essere: carcinomatosi peritoneale (10%), insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica, infezione tubercolare, pancreatite. 
In tutti i casi in cui l’eziologia del versamento sia dubbia (asciti di nuova insorgenza, segni di infezione, ospedalizzazione, deterioramento clinico), è indicata l’esecuzione di una paracentesi esplorativo—diagnostica, con analisi biochimica (albumina, proteine totali, bilirubina), citologica (conta leucocitaria con formula, eritrociti, eventuale presenza di cellule neoplastiche) e batteriologica (batterioscopico e colturale, eventuale ricerca BAAR). La valutazione del gradiente siero-ascite della concentrazione di albumina (SAAG) permette di differenziare i versamenti di origine ipertensiva portale (>1,1g/dl) da quelli ad origine non ipertensiva (<1,1g/dl). La presenza di leucocitosi neutrofila del liquido ascitico (>250-500cell/µl) è indicativa di peritonite batterica spontanea (PBS). Questa è una complicanza dell’ascite dovuta a passaggio della flora polimicrobica intestinale a livello peritoneale senza apparente perforazione. Il trattamento richiede la somministrazione di cefalosporine di III generazione (cefotaxima 3-6g/die ev in 2-3 volte x 5-7gg). Alternative: amoxicillina-clavulanato (Augmentin…, 1-2g x 3/die ev . 500mg x 3/die po), ciprofloxacina (Ciproxin…, 200mg ev x2/die x 7gg). Dopo due giorni dall’inizio della terapia, la valutazione della riduzione dei neutrofili mediante paracentesi diagnostica indica la sensibilità (.>20%) o meno all’antibioticoterapia. In caso di resistenza sono indicati i carbapenemici, eventualmente associati alla vancomicina (Vancocina…). La somministrazione ripetuta di albumina (1,5g/kg al giorno 1 e 1g/kg al giorno 3) previene l’IRA. In seguito ad un primo episodio di PBS è necessario introdurre un’antibioticoprofilassi continua con norfloxacina (Norflox… 400mg/die), ciprofloxacina (Ciproxin…) o cotrimossazolo (Bactrim…). 
 
Il trattamento dell’ascite deve tendere alla riduzione della ritenzione idrosalina del paziente (calo ponderale), con utilizzo di una dieta modicamente iposodica (4,5-7g/die di sale, ottenibile non salando gli alimenti) e restrizione idrica. Nel caso di versamenti lievi la perdita di liquidi deve essere graduale (<1kg/die) e può essere ottenuta con somministrazione di un diuretico antagonista dell’aldosterone (spironolattone – Aldactone, dose iniziale 50-100mg/die, massimo 200-400mg/die), associato eventualmente a furosemide (Lasix…, dose iniziale 25-50mg/die max 160mg/die), a dosaggi crescenti. In caso di versamento di importante entità, con segni da aumento della pressione addominale, è indicata l’esecuzione di una paracentesi evacuativa seguita da infusione di plasma-expanders (se >5l è indicata l’infusione di 8g di albumina umana per ogni litro rimosso). 
In caso di ascite refrattaria (>3 paracentesi evacuative/mese) si può valutare il posizionamento di una TIPS, gravata da un peggioramento dell’encefalopatia portosistemica (vedi dopo) e possibile insufficienza cardiaca. Non è indicata in caso di quadri di cirrosi particolarmente grave, encefalopatia ricorrente, patologie cardiorespiratorie gravi. 
 
ENCEFALOPATIA EPATICA 
L’encefalopatia epatica (o portosistemica) consiste in un deterioramento subclinico (e. latente, presente in tutti i cirrotici sotto forma di alterazioni EEG) o sintomatico (e. manifesta) delle funzioni cerebrali in conseguenza ad uno stato di cirrosi (direttamente, 20% dei pazienti, per TIPS 
50% dei pazienti) o di insufficienza epatica acuta (<26 settimane dall’esordio); in assenza di altre cause di danno encefalico (metaboliche, tossiche, infettive, vascolari). A seconda della gravità si distinguono encefalopatie epatiche di: 
- Grado 1 e 2: confusione, disorientamento nei tre assi, alterazioni del tono dell’umore, del ritmo sonno-veglia, presenza di asterixis; di entità più o meno grave 

- Grado 3: stato stuporoso, letargia 

- Grado 4: coma epatico 


 
L’encefalopatia in corso di insufficienza epatica acuta è solitamente grave, con edema cerebrale e convulsioni nel 20-30% dei casi, frequentemente mortale (80%). Il trattamento deve essere volto alla prevenzione di un danno organico (ischemico, emorragico, da ipertensione endocranica), in modo tale da rendere possibile il trapianto epatico. 
In caso di cirrosi epatica, l’encefalopatia può essere scatenata da condizioni infettive (in particolare, PBS), squilibri idroelettrolitici (ipokaliemia, alcalosi), alterazioni dell’alvo ed emorragia digestiva (in particolare emorragia delle varici esofagee), quadro di ipossia periferica (ipotensione, ipovolemia, anemia), somministrazione di BDZ. Essa è dovuta a varie cause: accumulo di tossine non metabolizzate dal fegato (per insufficienza epatica e shunt portosistemici), in particolare l’ammoniaca, che causa aumento della glutammina, disfunzione mitocondriale, danno astrocitario e disfunzione neuronale e di falsi neurotrasmettitori (mercaptani). 
In corso di encefalopatia portosistemica è fondamentale eliminare le cause scatenanti, effettuare clisteri e somministrare disaccaridi (lattulosio – Laevolac…) e rifaximina (Normix…), per ridurre la permanenza intestinale di scorie e flora batterica dannose per l’organismo. Inoltre, è importante ridurre l’apporto proteico in maniera energeticamente bilanciata. 
 
Neoplasie epatiche 
CARCINOMA EPATOCELLULARE – HCC 
Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta la principale neoplasia maligna epatica primitiva (la prima in assoluto sono le localizzazioni metastatiche di altre neoplasie maligne), frequentemente una complicanza della cirrosi epatica (80% dei casi di HCC), specie di origine virale (HBV-HCV). Il virus dell’epatite B, integrandosi a livello genetico, ha potere oncogeno diretto. Le aflatossine (contaminanti dei cereali) sono un altro importante fattore di rischio per lo sviluppo di HCC. Rappresenta una delle più frequenti neoplasie maligne (6a), con 12.000 nuovi casi all’anno in Italia. In Occidente colpisce maggiormente tra i 40 e i 70 anni, mentre nei paesi orientali è giovanile. 
Data la sua stretta correlazione con le epatiti croniche e la cirrosi epatica, è fondamentale nei pazienti cirrotici un follow-up ecografico semestrale per la diagnosi precoce della neoplasia (1-2cm). La diagnosi viene avvalorata da alti livelli di a-fetoproteina (AFP>200-400ng/ml), utilizzata anche nel follow up dei pazienti con HCC per la diagnosi precoce di recidiva. Tuttavia, tale marker è aspecifico; può essere elevato in gravidanza, epatiti virali o in caso di neoplasie testicolari. 
La diagnosi è certa per nodi ipoecogeni >1-2cm in pazienti cirrotici con notevole enhancement e washout precoce alla TC/RM con mezzo di contrasto. In caso di negatività di tali metodiche, è indicata l’esecuzione di un esame istologico su agobiopsia (invasione stromale). Per i noduli di dimensioni inferiori è necessario un follow-up ecografico ogni 3 mesi (per massimo 1-2 anni). 
La valutazione dello stadio dipende dallo stato generale del paziente, oltre che dallo stato della malattia. Ci si basa sulla classificazione di Barcellona (Barcelona Clinic Liver Cancer – BCLC), che tiene conto del performance status, del Child e dalle possibilità di trattamento del tumore. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) delle neoplasie epatiche 
 
T1 
 Unico tumore senza invasione vascolare 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T2 
 Unico tumore con invasione vascolare o multipli <5cm 
 N1 
 Presenza di diffusione linfonodale regionale 
 
T3a T3b 
 Tumori multipli >5cm 
Uno o più tumori che invadono vasi maggiori venosi 
 M0 
M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Tumori che invadono direttamente organi adiacenti, (esclusa la colecisti), o rottura del peritoneo viscerale 
  
  
 

 
Nei pazienti con fegato non cirrotico la segmentectomia è l’indicazione di scelta.  
In caso di pazienti con fegato cirrotico e neoplasia precoce (stadio BCLC 0/A, secondo i criteri di Milano 1 nodo <5cm o =3 nodi =3cm) trapianto e resezione chirurgica danno risultati sovrapponibili (sopravvivenza 75% a 5aa); sono possibili trattamenti regionali (ablazione a radiofrequenza – RFA, noduli 2-3cm o chemioembolizzazione arteriosa tumorale – TACE, noduli 5cm) in attesa del trapianto, oppure RFA nei pazienti non operabili. Nello stadio BCLC B è indicato un trattamento con TACE/RFA di tipo palliativo. Nello stadio BCLC C è indicata la chemioterapia con sorafenib (Nexavar), che prolunga da 7 a 11 mesi la sopravvivenza. Nello stadio terminale (BCLC D) è indicata la sola terapia palliativa. 
 
NEOPLASIE BENIGNE DEL FEGATO 
Il fegato può essere colpito anche da processi neoplastici benigni, tra cui: 
- angiomi: sono piuttosto frequenti (prevalenza 1-2%) e quasi sempre di riscontro casuale in quanto asintomatici. Nelle forme tipiche è sufficiente l’ecografia con m.d.c. (enhancement centripeto) per porre diagnosi, mentre nelle forme atipiche è necessaria la RM. È necessario un trattamento solamente nei casi dubbi e nelle forme emorragiche. 

- iperplasia nodulare focale (FNH): rara, dovuta a proliferazione attorno ad una cicatrice parenchimale, di riscontro occasionale, più frequente nelle femmine giovani adulte. La diagnosi è RM con m.d.c. superparamagnetico o bioptica nei casi dubbi. Il trattamento è necessario solamente nelle forme sintomatiche/complicate 

- adenoma epatocellulare: rara neoplasia capsulata, singola, tipica di donne in trattamento con estroprogestinici. La diagnosi richiede un intervento esplorativo per via laparoscopica o laparotomica, si hanno dubbi su una possibile trasformazione maligna della lesione. Il trattamento si avvale in prima battuta della sospensione della terapia estroprogestinica associata ad un follow up ecografico frequente; le forme di grandi dimensioni, che non rispondono alla sospensione dei farmaci e sono sintomatiche richiedono una rimozione. 

- iperplasia nodulare rigenerativa (RNH): si tratta di una proliferazione nodulare di parte del parenchima epatico senza la fibrosi tipica della cirrosi. Si ha in pazienti con trombosi portale o in terapia con farmaci (antiretrovirali, testosterone, chemioterapici, azatioprina). Frequentemente si ha ipertensione portale con varici esofagee. L’unico approccio è quello del follow up e della prevenzione di emorragie digestive. 


 
Neoplasie maligne delle vie biliari 
Sono costituite dal colangiocarcinoma e dal cancro della colecisti. 
 
COLANGIOCARCINOMA 
Il colangiocarcinoma è una neoplasia maligna primitiva che colpisce le vie biliari intra- od extraepatiche. In quest’ultimo caso si può avere un colangiocarcinoma peri-ilare, a livello della confluenza del dotto cistico nella via biliare principale (tumore di Klatskin, suddiviso in base alla localizzazione secondo Bismuth-Corlette), e un colangiocarcinoma distale. Istologicamente, si può effettuare un grading a seconda della differenziazione maggiore o minore. 
Si tratta di una neoplasia rara (<6/100.000, più frequente nei maschi) in Occidente e in Giappone, mentre tassi elevati si hanno nei paesi orientali. Le forme extraepatiche sono più frequenti nei 
paesi a bassa incidenza, le forme intraepatiche nei paesi ad alta incidenza. La prognosi è pessima, con sopravvivenza media inferiore a 6-12 mesi. 
I fattori di rischio principali, presenti in un 40% dei casi, sono la CSP, le litiasi biliari, le anomalie della giunzione biliopancreatica e le infezioni (HCV, HBV, schistosomiasi). Fondamentali per la patogenesi sono infatti la flogosi cronica e la colestasi, con stimolo alla proliferazione dei colangiociti e danno ossidativo (specie radicaliche dell’azoto). Spesso le forme extraepatiche si mostrano con un ittero colestatico senza sintomatologia dolorosa, mentre le forme intraepatiche danno sintomi sistemici aspecifici (malessere, calo ponderale, affaticabilità, disturbi gastrointestinali) e dolore sordo in ipocondrio destro. Agli ematochimici, oltre all’iperbilirubinemia, si ha un aumento degli indici di colestasi (ALP, GGT). 
Le forme intraepatiche alla TC/RM con m.d.c. mostrano un enhancement tardivo; è richiesta una conferma istologica per la DD con metastasi epatiche su biopsia epatica o su campione chirurgico (la resezione è indicata in caso non vi sia evidenza di altra localizzazione tumorale). 
Le forme extraepatiche sono valutate mediante CPRM; è richiesta una conferma anatomopatologica su campioni citologici o istologici prelevati in corso di ERCP. 
Per la valutazione alle indicazioni chirurgiche è essenziale la stadiazione secondo il TNM, differente a seconda della sede. La PET con 18FDG è essenziale per la valutazione dell’N e dell’M. 
L’unico trattamento valido è la chirurgia (raramente resezione locale, più frequentemente lobectomia), applicabile in meno della metà dei pazienti per diagnosi tardiva, con o senza chemio- e radioterapia adiuvanti. Nelle forme correlate alla CSP si ha indicazione al trapianto epatico.  
Nelle forme non operabili sembra avere una qualche efficacia una polichemioterapia con derivati del platino (oxaliplatino – Eloxatin…/cisplatino – Platamine…) con gemcitabina (Gemzar…), associati a erlotinib (Tarceva) o cetuximab (Erbitux). La palliazione richiede l’inserzione di stent biliari per risolvere l’ostruzione colestatica.  
 
Classificazione TNM-7 (2010) dei colangiocarcinomi 
 
 
 Intraepatici 
 Extraepatici peri-ilari 
 Extraepatici distali 
 
Tis 
 Cis, intraduttale 
 Cis 
 Cis 
 
T1 
 Singolo senza invasione vascolare 
 Confinato allo strato muscolare o fibroso 
 Confinato 
 
T2 
 Singolo con invasione vascolare (T2a) o multipli (T2b) 
 Invasione del tessuto adiposo (T2a) o del parenchima epatico (T2b) 
 Invasione al di là della parete del dotto biliare 
 
T3 
 Perforazione del peritoneo viscerale o invasione locale extraepatica 
 Invasione unilaterale di rami della v. porta o dell’a. epatica 
 Invasione di colecisti, pancreas, duodeno o altri organi adiacenti 
 
T4 
 Invasione periduttale 
 Invasione bilaterale di v. porta, a. epatica o rami biliari.  
 Invasione del tripode celiaco o dell’a. mesenterica superiore 
 
N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
N1 
 LN locoregionali coinvolti  
 LN locoregionali coinvolti (dotto cistico, dotto comune, a. epatica, v. porta) 
 LN locoregionali coinvolti 
 
N2 
 - 
 LN distanti coinvolti (periaortici, pericavali, a. mesenterica superiore o tripode celiaco) 
 - 
 
M0 
 Assenza di metastasi a distanza 
 Assenza di metastasi a distanza 
 Assenza di metastasi a distanza 
 
M1 
 Diffusione metastatica a distanza 
 Diffusione metastatica a distanza 
 Diffusione metastatica a distanza 
 

 
CANCRO DELLA COLECISTI 
Il cancro della colecisti è una neoplasia maligna primitiva che colpisce tale organo (fondo 60%, corpo 30%, collo 10%), più spesso in seguito a colecistiti croniche o in colecisti con pareti calcifiche (colecisti a porcellana) o adenomatose. Esso può presentarsi in una forma esofitica polipoide oppure in una forma piatta infiltrante. Nella maggior parte dei casi si tratta di un adenocarcinoma ben differenziato. La patologia si presenta di solito paucisintomatica; si manifesta in fase ormai avanzata (dolore, ittero, calo ponderale). La diagnosi precoce è difficoltosa, solitamente il sospetto 
viene posto in caso di reperto ecografico di irregolarità di parete colecistica. Gli esami TC/RM sono utili nella conferma diagnostica, mentre la PET nella stadiazione, eseguita secondo il TNM. 
L’unico trattamento valido è la chirurgia radicale, applicabile in meno di un quinto dei pazienti, con chemio- e radioterapia adiuvanti. La sopravvivenza media è inferiore a 6 mesi. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del cancro della colecisti 
 
Tis 
 Cis 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 T2 
 Invasione di lamina propria (T1a) o tonaca muscolare (T1b) Invasione di connettivo perimuscolare 
 N1 
 Interessamento linfonodale a livello del dotto cistico, del dotto biliare comune, dell’a. epatica e/o della v. porta 
 
T3 
  
 Perforazione del peritoneo viscerale, invasione epatica o di un organo adiacente o dei dotti biliari extraepatici  
 N2 
 Interessamento linfonodale a livello periaortico, paracavale, dell’a. mesenterica superiore o del t. celiaco 
 
T4 
 Invasione della v. porta o dell’a. epatica o di più organi adiacenti 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
Diffusione metastatica a distanza: LN extraregionali o 
 
 
  
  
 MTS polmonare (M1a), altro (M1b) 
 

Trapianto epatico 
Il trapianto ortotopico di fegato (OLT) rappresenta l’intervento terapeutico di prima scelta in tutta una serie di epatopatie complicate, in particolare per le forme fulminanti. Esso rappresenta un trapianto salvavita, in quanto la funzione epatica non è vicariabile. A 5 anni la sopravvivenza dei soggetti trapiantati è di circa il 75% (mortalità precoce per rischi connessi all’intervento e infezioni, tardiva per recidiva e neoplasie). La necessità assoluta di tale organo ha portato negli anni all’estensione dei criteri di inclusione dei donatori (donatori viventi con tecnica dello split liver, donatori a cuore non battente -  con maggiori complicanze postoperatorie, criteri meno stringenti nei donatori a cuore battente). 
L’indicazione principe all’OLT è la cirrosi epatica gravemente scompensata (ascite, encefalopatia, sanguinamenti digestivi, PBS, sindromi epatorenale ed epatopolmonare, HCC), seguita dall’insufficienza epatica acuta. La valutazione viene effettuata da un collegio polispecialistico a livello dei singoli centri trapianti, possibilmente prima di un prevedibile scompenso (Child, MELD). In caso di HCC si hanno i criteri di Milano: 1 lesione =5cm, =3 lesioni =3cm, non invasive né diffuse. 
Indicazioni: cirrosi su base virale (HBV/HCV/HDV/HIV), esotossica, colestatica, autoimmune, NASH, farmacologica, da accumulo, da cause vascolari, HCC su cirrosi, malattia di Caroli, carcinoide, policistosi epatica. 
Controindicazioni: rischio anestesiologico (insufficienza cardiorespiratoria), AIDS, neoplasie maligne extraepatiche (<5aa) o intraepatiche invasive o diffuse, MOF, sepsi, dipendenza da sostanze, scarsa compliance o malattie neuropsichiatriche gravi. 
Fasi dell’intervento: 
- Prelievo dal donatore, con induzione di ischemia fredda (4°C) 

- Back table, messa a punto dell’organo 

- Trapianto: espianto dell’organo malato, sutura dei vasi (cava, porta, arteria epatica), riperfusione, anastomosi biliare. 


Complicanze chirurgiche: stenosi dell’anastomosi biliare (precoci, 50%), stenosi/kinking delle anastomosi vascolari (più frequentemente della vena porta), trombosi dell’arteria epatica, primary non-function (mancata ripresa di funzionalità d’organo da necrosi coagulativa, richiede ritrapianto urgente). 
Terapia immunosoppressoria: inibitori delle calcineurine (ciclosporina - Sandimmun o tacrolimus – Advagraf…, nefrotossiche) + corticosteroidi, azatioprina (Immunoprin…), micofenolato mofetile (Cellcept…), inibitori di mTOR (sirolimus - Rapamune, everolimus – Afinitor…). Si ha prima una terapia induttiva e quindi una terapia di mantenimento. Servono a prevenire il rigetto iperacuto (ad oggi molto raro), acuto (infiltrato infiammatorio periportale e subendoteliale <2 settimane o entro 12 mesi, trattabile con corticosteroidi o immunosoppressori a pieno dosaggio), cronico (distruzione e scomparsa dei dotti biliari; 5% >6mesi). 
Il trattamento immunosoppressorio espone a complicanze infettive (batteriche nell’immediato post-trapianto, virali dopo 3 mesi, opportunistiche più tardi) e neoplastiche. 
Terapia antivirale: in caso di trapianto in pazienti portatori di infezione cronica da HBV è indicata una terapia continuativa con antivirali e immunoglobuline iperimmuni anti-HBs. La reinfezione con HCV è costante dopo il trapianto ma la recidiva dell’epatopatia meno frequente (trattata con IFN e ribavirina). 
 
Patologie esofagee 
L’esofago può essere colpito da tutta una serie di processi patologici, in particolare da patologie infiammatorie (esofagiti di varia natura), patologie funzionali (della motilità, reflusso non erosivo) e neoplastiche. 
Patologie esofagee quali la malattia da reflusso gastroesofageo, i disturbi della motilità esofagea, l’esofagite eosinofila e l’ipersensibilità viscerale rappresentano la principale causa di dolore toracico non cardiaco, spesso indistinguibile dal dolore toracico tipico. Bisogna porre attenzione alla diagnosi differenziale in quanto farmaci antianginosi (nitrati) possono migliorare la sintomatologia di una patologia esofagea e farmaci antisecretivi possono migliorare la sintomatologia di una coronaropatia. 
 
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO – MRGE/GERD 
Si tratta di una patologia cronica assai frequente (incidenza stimata in Italia ~3%), la più frequente tra quelle coinvolgenti l’alto apparato digerente. Essa consiste nella manifestazione di tutta una serie di sintomi e complicanze esofagee ed extraesofagee conseguenti al reflusso di materiale gastrico in esofago. 
Si ha uno squilibrio tra i fattori protettivi la mucosa esofagea (saliva, peristalsi e svuotamento gastrico, competenza dello sfintere esofageo inferiore, resistenza intrinseca della mucosa – giunzioni strette, turnover cellulare, secrezione di muco e ioni bicarbonato) e i fattori lesivi per essa (volume del reflusso, pH, pepsina, bile, enzimi pancreatici). Un fattore cruciale sembra essere dato dalla eccessiva frequenza e durata dei temporanei rilasciamenti dello sfintere esofageo inferiore (SEI/LES, v.n. 25mmHg) e dall’eventuale presenza di ernia iatale. Si noti che non sempre la MRGE è associata a reflusso acido. 
La tipica sintomatologia esofagea è quella caratterizzata da pirosi e rigurgito, le forme atipiche si presentano con dolore toracico. Spesso alla sintomatologia esofagea si associano sintomi extraesofagei, che possono anche presentarsi in maniera isolata: tosse cronica, laringite, asma, erosione dello smalto dentale con sviluppo di carie. Nella valutazione clinica del paziente è fondamentale porre attenzione a segnali di allarme, che richiedono una valutazione mediante EGDS, ovvero: anemizzazione, disfagia, anoressia e calo ponderale, età di comparsa >50aa, sintomatologia prolungata e refrattaria alla terapia.  
La valutazione endoscopica, oltre a permettere la diagnosi differenziale con altre situazioni patologiche che potrebbero essere responsabili della sintomatologia, consente di valutare la presenza o meno di erosioni della mucosa, ovvero di aree di esofagite. Questa viene valutata secondo la classificazione di Los Angeles: 
Grado A. Una o più lesioni <5mm senza interessamento delle pliche mucose 

Grado B. Una o più lesioni =5mm senza interessamento dell’apice delle pliche mucose 

Grado C. Una o più lesioni che si estendono lungo più pliche, senza interessare la parete dell’organo in tutta la sua circonferenza 

Grado D. La lesione interessa la parete dell’organo in tutta la sua circonferenza 


Più frequentemente non si ha un’erosione della mucosa (65-70%), tuttavia si ha una tendenza alla progressione verso forme erosive, indipendentemente dal trattamento. A tali forme è associata la metaplasia colonnare dell’esofago distale o esofago di Barrett, che richiede una valutazione endoscopica e bioptica (vedi dopo).  
Spesso la diagnosi viene anche effettuata seguendo un criterio ex adjuvantibus, somministrando la terapia antisecretoria (IPP) a dose doppia rispetto a quelle standard per 1-2 settimane e valutando il dimezzamento della frequenza e della intensità della sintomatologia. 
Altre indagini specialistiche per la valutazione in caso di sintomi atipici, resistenza alla terapia, EGDS non significativa sono: 
- pHmetria esofagea delle 24 ore: un tempo indagine gold standard, permette la valutazione dei soggetti con reflusso acido e senza reflusso acido (correlandoli con un diario in cui il paziente annota la sintomatologia), ma non permette la valutazione del reflusso non acido. Solitamente viene considerato significativo un reperto di pH<4 per >5% del tempo della misurazione oppure corrispondenza sintomi-reflusso acido >50% 

- pH impedenzometria esofagea delle 24 ore: tale indagine permette di valutare la presenza, entità ed estensione orale di reflussi acidi e non acidi 

- bilimetria esofagea delle 24 ore: permette la valutazione specifica del reflusso duodenogastroesofageo 


Il trattamento si avvale della somministrazione di farmaci inibitori della pompa protonica (IPP/PPI) al mattino una ventina di minuti prima di colazione (nelle terapie a pieno dosaggio si prescrive anche una dose prima di cena), in grado di ridurre la sintomatologia e di permettere la guarigione delle erosioni esofagee nella maggior parte dei casi dopo 1-2 mesi di trattamento. Tale trattamento riduce inoltre l’insorgenza di complicanze. Il controllo della sintomatologia extraesofagea non è però soddisfacente. Il trattamento con IPP, tuttavia, non è curativo in quanto più del 65% dei pazienti mostra una ricomparsa precoce dei sintomi dopo la sospensione della terapia. In tali pazienti può essere indicata la somministrazione di una terapia a lungo termine o di una terapia al bisogno. Inoltre, nelle forme non erosive-funzionali, si ha un’elevata percentuale di non-responders (40%). Altri farmaci che vengono eventualmente associati ai PPI sono gli antagonisti del recettore H2 dell’istamina (inibitori della secrezione acida, specie notturna), il baclofene (Lioresal, inibitore del rilasciamento del LES), i procinetici (aumentano il tono del LES).  
In caso di terapie protratte con IPP è fondamentale l’eradicazione dell’eventuale infezione da Helicobacter pylori, per scongiurare un’estensione della gastrite a tutto lo stomaco. 
L’ipocloridria può causare poliposi gastrica iperplastica, ipocalcemia, ipovitaminosi B12, deficit marziale e aumentare il rischio di gastroenteriti (in special modo da C. difficile). 
In caso di reflussi ingenti e nei casi refrattari si può avere indicazione all’esecuzione di interventi chirurgici con tecniche antireflusso (fundoplicatio sec. Nissen). 
 
ESOFAGO DI BARRETT 
Con il termine di esofago di Barrett si indica un quadro di metaplasia della mucosa esofagea distale, da epitelio pavimentoso pluristatificato a epitelio colonnare semplice (di tipo gastrico o intestinale specializzato). Tale metaplasia è dovuta all’esposizione cronica della mucosa al contenuto gastrico (acido cloridrico, bile, pepsina ed enzimi pancreatici), con conseguente risposta infiammatoria (esofagite) e rilascio di fattori di proliferazione cellulare. Esso è relativamente frequente nella popolazione generale  ed è più frequente nei maschi adulti (M:F 2-3:1), bianchi. 
L’EGDS può mostrare un quadro tipico di spostamento della giunzione squamo-colonnare (linea Z), con mucosa iperemica in direzione craniale, altamente indicativo di tale condizione, ma richiede sempre una conferma istologica (assenza, presenza di metaplasia gastrica o intestinale specializzata con cellule mucipare caliciformi; valutazione del grado di displasia) su biopsie multiple a quadranti. A seconda dell’entità dell’estensione craniale della metaplasia si distinguono un esofago di Barrett lungo (>3cm), corto (<3cm) e ultracorto (<1cm); oppure si indicano la massima estensione craniale di una lesione che interessa la mucosa in tutta la sua circonferenza (C) e la massima estensione craniale in toto (M). 
Viene considerata una lesione preneoplastica predisponente allo sviluppo nel lungo periodo (20-30 anni) di adenocarcinoma esofageo (vedi dopo), in particolare la metaplasia intestinale specializzata, con un rischio maggiore per le forme più estese e con displasia di grado elevato. Al momento non è stata evidenziata un’utilità della diagnosi precoce di esofago di Barrett nella prevenzione dell’adenocarcinoma esofageo; tuttavia, nei pazienti con diagnosi di esofago di 
Barrett è indicato un monitoraggio EGDS: ogni 3 anni in caso di assenza di displasia, annualmente in caso di displasia di basso grado, ogni 3 mesi in caso di displasia di alto grado. 
Il trattamento è quello della MRGE (IPP a dosaggio pieno, eventuale chirurgia antireflusso); tuttavia, non è ancora dimostrata la possibilità di una reversibilità della metaplasia. Trattamenti di ablazione endoscopica sono in fase di studio. Nelle forme con displasia di alto grado sembra indicata l’esofagectomia preventiva (40% dei campioni chirurgici presenta aree neoplastiche). 
 
ESOFAGITI INFETTIVE 
Solitamente l’esofago viene interessato da processi infettivi in soggetti immunodeficienti o immunodepressi. Tali processi infettivi possono essere sostenuti da funghi (Candida), virus (HSV, CMV, VZV, HIV) o batteri (S. aureus, S. epidermidis, S. viridans). Si hanno solitamente odinofagia, disfagia e dolore toracico. 
La più importante da un punto di vista epidemiologico è l’esofagite da candida o mughetto, che può insorgere come infezione opportunistica o in caso di precedente antibioticoterapia a largo spettro. Terapia: ketoconazolo 200-300mg/die po o fluconazolo (Diflucan) 100-400mg/die po, per 2-3 settimane. Le forme virali richiedono una terapia specifica: aciclovir (Zovirax…) per HSV e VZV, ganciclovir (Citovirax…) o foscarnet (Foscavir, Virudin) per CMV. L’esofagite da HIV può essere trattata con corticosteroidi (prednisone - Deltacortene 40mg/die po x 2 sett, poi a scalare per 1 mese). 
 
ESOFAGITE EOSINOFILA 
Si tratta di una forma infiammatoria con infiltrato eosinofilo cronico (senza vasculite) con odinofagia, disfagia, pirosi e rigurgito. Nel 50% dei casi si ha eosinofilia. La conferma della diagnosi endoscopica è istologica. Si hanno forme ad eziologia idiopatica ed altre allergiche. Il trattamento è a base di corticosteroidi sistemici e topici. 
 
ALTRE CAUSE DI ESOFAGITE 
Un’infiammazione esofagea può conseguire anche ad altre cause: 
- ingestione di caustici, piuttosto frequentemente (incidenza in Italia: 15.000/anno), per danno diretto della mucosa (le basi causano un danno maggiore degli acidi in quanto sono in grado di penetrare in profondità). In acuto (4 settimane) è assolutamente controindicata l’EGDS per il rischio di perforazione. Successivamente, l’approccio alle stenosi cicatriziali è endoscopico. 

- radiazioni ionizzanti (esofagite attinica), in seguito a radioterapia localizzata a livello mediastinico, specie in associazione con chemioterapici antineoplastici radiosensibilizzanti. In acuto può essere utile l’utilizzo di lidocaina gel, in cronico l’approccio alle stenosi cicatriziali è endoscopico 

- patologie sistemiche: epidermolisi bollosa, pemfigo, lichen planus, malattia di Behçet 


 
DISTURBI DELLA MOTILITÀ ESOFAGEA 
I disturbi della motilità esofagea possono coinvolgere la porzione craniale di muscolatura striata esofagea oppure la porzione media-distale di muscolatura liscia. 
Le forme craniali sono dovute a patologie di interesse neurologico interessanti i sistemi motori (ictus, m. di Parkinson, SLA…), i nervi cranici o il muscolo striato (miopatie infiammatorie, distrofie muscolari e miotoniche, miastenia gravis) e causano disfagia orofaringea, associata a rischio di polmonite ab ingestis. 
La motilità esofagea distale può essere invece alterata in senso di ridotta funzione contrattile (ipomotilità esofagea) oppure in senso di contrattilità abnorme (ipermotilità esofagea). La 
diagnostica si avvale dell’esame contrastografico (pasto baritato) e della manometria esofagea, eventualmente ad alta risoluzione.  
 
I disturbi da ipomotilità esofagea possono interessare il corpo dell’esofago o lo sfintere esofageo inferiore, con pirosi e rigurgito. Si hanno forme idiopatiche e forme associate a patologia sistemica, in particolare patologie autoimmuni quali sclerodermia (70% dei pazienti, anche nella variante CREST), polimiosite, dermatomiosite e patologie caratterizzate da neuropatia autonomica (diabete mellito, 60%). 
 
Tra i disturbi da ipermotilità esofagea si distinguono l’acalasia e i disturbi spastici dell’esofago. 
L’acalasia è una rara malattia (8/106) caratterizzata da un ipertono dello sfintere esofageo inferiore, con conseguente accumulo di cibo a livello esofageo e ipomotilità del corpo dell’esofago per riduzione dei neuroni del plesso di Auerbach. Tale disturbo compromette notevolmente le capacità di alimentazione di chi ne è affetto per la disfagia totale (lentamente ingravescente ma sin da subito per solidi e liquidi, DD neoplasia esofagea), senso di blocco della progressione del bolo, rigurgito. Il LES si apre soltanto quanto la pressione idrostatica del cibo a monte supera la pressione esercitata da esso. Esistono forme idiopatiche (forse autoimmuni) e forme secondarie a malattia di Chagas (Tripanosoma cruzi). La somministrazione di calcioantagonisti (nifedipina Adalat… 10-20mg) o di nitrati (isosorbide dinitrato Carvasin… 5-10mg) permette di ridurre il tono del LES facilitando il passaggio di cibo ai pasti. Si ha la possibilità di un trattamento endoscopico di dilatazione con palloncino (rischio 1-2% di rottura d’esofago) o di un trattamento chirurgico laparoscopico di miotomia cardiale (sec. Heller) con successiva plastica antireflusso. Nei pazienti anziani può essere indicato un trattamento palliativo con iniezione di tossina botulinica a livello del LES (durata 1 anno). 
I disturbi spastici dell’esofago sono disturbi ad eziologia ignota ad insorgenza nell’età adulta con dolore toracico e disfagia. Si hanno lo spasmo esofageo diffuso, con incoordinazione dell’attività contrattile esofagea, e l’esofago a schiaccianoci, con aumentata ampiezza della contrazione esofagea. Il trattamento si avvale di calcioantagonisti e nitrati. 
 
NEOPLASIE ESOFAGEE 
Le neoplasie primitive dell’esofago rappresentano la terza neoplasia del tratto digerente. La maggior parte di esse sono rappresentate dal carcinoma squamocellulare e dall’adenocarcinoma. Quest’ultimo è andato scalzando il primo come incidenza, in special modo tra i soggetti caucasici. 
Le manifestazioni cliniche sono tardive, perciò la diagnosi avviene a patologia avanzata in circa la metà dei casi. I sintomi principali sono la disfagia (inizialmente solo per i solidi, quindi anche per i liquidi), eventualmente accompagnata da odinofagia, e il conseguente calo ponderale per riduzione dell’introito calorico. In caso di diffusione locale con invasione delle strutture circostanti si possono avere tosse e disfonia. 
L’abitudine al fumo e l’abuso alcolico rappresentano fattori di rischio in special modo per la forma squamocellulare. L’obesità, forse in parte per fattori indipendenti dall’aumentata frequenza di ernia iatale e MRGE, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo dell’adenocarcinoma. Fattori dietetici (assunzione di matè, infusi di erbe, verdure in salamoia, nitriti/nitrati) possono predisporre all’insorgenza di carcinoma squamocellulare dell’esofago. 
Per l’adenocarcinoma, tuttavia, il principale fattore di rischio è rappresentato dal reflusso gastroesofageo; fattori che ne aumentano la frequenza (assunzione di farmaci anticolinergici) rappresentano fattori di rischio, fattori che ne riducono l’acidità (infezione da H. pylori) esercitano un’azione protettiva. Il reflusso predisporrebbe allo sviluppo di metaplasia colonnare (esofago di Barrett, vedi prima), che nella forma intestinale specializzata con cellule mucipare caliciformi 
presenta un rischio di trasformazione neoplastica dello 0,5% annuo. In caso di displasia di alto grado, il rischio di sviluppare un adenocarcinoma a 5 anni è del 50%. 
La diagnosi viene posta tipicamente con esecuzione di un’EGDS, che permette anche una tipizzazione istologica su campione bioptico e citologico. La stadiazione TNM deve essere eseguita mediante TC toracoaddominale, ecoendoscopia e PET con 18FDG. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) del carcinoma esofageo e della giunzione esofagogastrica 
 
Tis 
 Displasia di alto grado 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o sottomucosa (T1b) 
 N1 
N2 
 1-2 LN locoregionali coinvolti 
3-6 LN locoregionali coinvolti 
 
T2  
 Invasione della muscolare propria 
 N3 
 >6 LN locoregionali coinvolti 
 
T3 
 Invasione dell’avventizia 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza  
 
T4 
 Invasione delle strutture adiacenti: pleura, pericardio, diaframma (T4a), aorta, corpi vertebrali, trachea o altre strutture non resecabili (T4b) 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza (fegato, polmoni, pleura, ossa, surreni) 
 

L’approccio curativo richiede l’esecuzione di una esofagectomia con linfadenectomia locoregionale, che comunque permette una sopravvivenza di un paziente su tre a 5 anni negli stadi iniziali di malattia (stadi I e II), che rappresentano la minima parte dei casi. È possibile l’utilizzo di una radiochemioterapia neoadiuvante per rendere operabili lesioni altrimenti non operabili. La radioterapia viene anche utilizzata nei casi non operabili, prolungando di poco la sopravvivenza. 
La terapia palliativa deve essere volta a consentire l’alimentazione per via orale grazie all’utilizzo di dilatazioni endoscopiche delle stenosi neoplastiche o l’ablazione di porzioni tumorali. Altrimenti, è possibile l’esecuzione di una gastrostomia percutanea (PEG). È possibile una radioterapia palliativa per la riduzione del dolore e della disfagia. 
 
Patologie gastriche 
GASTRITE 
La gastrite è un’infiammazione cronica della mucosa gastrica, con infiltrato infiammatorio.  
Essa nella maggior parte dei casi non dà mostra di sé, oppure può dare dispepsia (vedi dopo). Le forme atrofiche di corpo e fondo possono associarsi a deficit di vitamina B12 (per carenza di fattore intrinseco di Castle, anemia perniciosa) oppure a deficit marziale (per ridotto assorbimento da acloridria). 
Tuttavia, essa può non essere evidente alla EGDS, pertanto la conferma anatomopatologica è essenziale, mediante valutazione della presenza di infiltrato infiammatorio (eventualmente con formazione di follicoli linfatici), alterazioni della mucosa (fibrosi della lamina propria con perdita di ghiandole, iperplasia dell’epitelio ghiandolare e atrofia mucosa) fino alla metaplasia intestinale con cellule mucipare caliciformi. Quest’ultimo aspetto si associa ad un aumentato rischio di sviluppo di neoplasie gastriche (vedi dopo). 
 
La forma più frequente di gastrite è quella data da infezione cronica da Helicobacter pylori, a maggiore prevalenza nelle situazioni caratterizzate da uno scarso tenore igienico (50% della popolazione mondiale, 20-30% nei paesi industrializzati). Esso sopravvive all’ambiente acido dello stomaco penetrando nello strato mucoso e producendo ureasi, in grado di produrre ammoniaca e bicarbonato, tamponando gli idrogenioni attorno a sé. Altri fattori di virulenza sono i flagelli, le adesine e le tossine, con attività tossica diretta sulle cellule oppure indiretta per induzione di una risposta immunitaria sostenuta. Esso può causare gastrite antrale, non atrofica, e pangastrite atrofica. La prima è associata allo sviluppo di ulcera duodenale, mentre l’ultima a ulcera gastrica e carcinoma dello stomaco. 
La diagnosi può essere effettuata su campione bioptico (test rapido all’ureasi, istologico, colturale) oppure mediante ricerca degli antigeni specifici su feci (ELISA con mAb). Esiste anche il test del 
respiro (13C-urea breath test), in cui viene fatta ingerire dell’urea marcata con un isotopo non radioattivo del carbonio e viene misurata la CO2 esalata, valutando la presenza di tale isotopo. In caso di infezione, l’urea viene idrolizzata con formazione di bicarbonato e quindi emissione di anidride carbonica marcata con il respiro. Si noti che tutti questi test sono altamente sensibili e specifici, a patto che il paziente non stia assumendo una terapia con PPI o antibiotici. La sierologia è meno accurata ma non risente di tali fattori confondenti 
 
Altri agenti eziologici responsabili di gastrite sono virus (CMV, HSV, negli immunodepressi), Streptococcus spp e Staphylococcus spp, TBC, Candida, oppure farmaci (FANS, bifosfonati, corticosteroidi po) e altre sostanze chimiche. Si ha anche la gastrite atrofica autoimmune, che colpisce le cellule parietali di corpo e fondo. 
Il trattamento della gastrite con infezione comprovata da H. pylori prevede l’eradicazione dell’infezione mediante una politerapia antibiotica protratta per 14 giorni, associata a IPP: claritromicina (Klacid…) 500mg/die + metronidazolo (Deflamon, Flagyl…) 500mg/die o amoxicillina 1g/die. Nelle forme resistenti si associano sali di bismuto (De Nol). 
 
ULCERA PEPTICA 
Si tratta di una lesione a tutto spessore della mucosa gastrica (ulcera gastrica) o duodenale (ulcera duodenale) che raggiunge la sottomucosa, valutata mediante EGDS. Sono patologie frequenti (4%), con maggior rappresentazione dell’ulcera duodenale in giovani adulti. La loro manifestazione tipica è l’epigastralgia correlata col pasto: l’ulcera gastrica viene aggravata dal pasto, l’ulcera duodenale viene alleviata dal pasto. Complicanze sono l’emorragia digestiva (vedi dopo) e la perforazione. 
Tali lesioni derivano da un alterato equilibrio tra i fattori protettivi per la mucosa (strato di muco, presenza di bicarbonati, turnover cellulare, flusso ematico della lamina propria) e i fattori aggressivi per la mucosa (presenza di acidi e di enzimi proteolitici – pepsina). La produzione di prostaglandine è essenziale per il controllo di tutti i fattori protettivi, per questo una sua inibizione mediante l’assunzione di FANS può portare a danni alla mucosa (più tossici: ketoprofene – Oki… e piroxicam – Feldene…). 
L’infezione da H. pylori è responsabile di gran parte delle ulcere gastriche (80%, gastrite atrofica con danno infiammatorio e riduzione dei meccanismi di difesa) e duodenali (90%, gastrite antrale con ipersecrezione acida). Cause più rare sono l’ipersecrezione acida gastrica da gastrinoma (sindrome di Zollinger-Ellison, con ulcere multiple, vedi endocrinologia) e l’iperplasia delle cellule G. L’ulcera gastrica deve essere biopsiata a quadranti sui margini per la possibile presenza di aree neoplastiche. 
Il trattamento prevede l’eventuale eradicazione dell’infezione da H. pylori e la somministrazione di IPP. La somministrazione cronica di FANS è indicazione all’introduzione di una terapia con IPP a basso dosaggio. 
 
GASTROPARESI 
Si tratta di un disturbo della motilità gastrica caratterizzato da un ritardato svuotamento, con conseguente epigastralgia, nausea, vomito e sensazione di gonfiore. Oltre alla forma idiopatica, la causa più frequente di gastroparesi è la neuropatia autonomica del diabete mellito. Inoltre, sembra vi sia una reazione infiammatoria cronica contro i neuroni del plesso mienterico locale. Nel bambino, rara, si può osservare secondariamente a stenosi ipertrofica del piloro (talvolta in associazione con sdr. di Turner o PKU). 
 
NEOPLASIE GASTRICHE 
ADENOCARCINOMA GASTRICO 
L’adenocarcinoma gastrico è la neoplasia maligna primitiva più frequente dello stomaco, dell’età adulta (50-70aa). Esso è relativamente raro in Occidente (incidenza 25-35/100.000), mentre è molto più frequente in Giappone e Corea, probabilmente per le differenti abitudini alimentari. La diagnosi è solitamente tardiva, quando la neoplasia è in fase già avanzata e la sopravvivenza a 5 anni è del 25-35%. Esso deve essere sospettato in pazienti ultracinquantenni con dispepsia di nuova insorgenza accompagnata da sintomi e segni di allarme (vedi dopo), indicazioni all’EGDS. Sintomi tardivi sono il vomito e l’emorragia cronica (vedi dopo) oppure sintomi di diffusione metastatica. 
Fattori di rischio per lo sviluppo dell’adenocarcinoma gastrico sono l’assunzione di nitriti e nitrati, una dieta ipersodica, l’abitudine al fumo di sigaretta e l’infezione da H. pylori, in particolare in caso di pangastrite atrofica associata a metaplasia intestinale. L’eradicazione del batterio ne riduce il rischio. Si hanno poi condizioni precancerose, che aumentano il rischio di sviluppare un adenocarcinoma gastrico quali l’ulcera gastrica (basso rischio, necessita di una conferma bioptica e un follow-up EGDS), la gastroresezione (6-15% dei casi), i polipi adenomatosi gastrici (sporadici o sindromici, devono essere resecati), la gastrite cronica atrofica autoimmune, la gastropatia di Ménétrier (rara). 
Si hanno quindi delle lesioni precancerose, alterazioni istologiche su cui si instaura il processo neoplastico, ovvero: gastrite atrofica, eventualmente associata a metaplasia intestinale (specialmente dell’intestino crasso) e displasia dell’epitelio ghiandolare (neoplasia intraepiteliale). 
Le cellule neoplastiche inizialmente non superano la membrana basale, costituendo un carcinoma in situ, quindi invadono la lamina propria e infiltrano gli strati della parete dell’organo. Sono possibili quindi la diffusione linfonodale e la metastatizzazione per via ematica e peritoneale. 
Istologicamente, si distinguono una forma intestinale espansiva, a prognosi migliore, e una forma diffusa infiltrativa, a prognosi peggiore (spesso con mutazione della E-caderina). 
Una volta posta la diagnosi mediante esame bioptico, è necessario procedere alla staziazione TNM mediante esecuzione di TC addome, ecoendoscopia e TC/PET. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma gastrico 
 
Tis 
 Ca. in situ senza invasione della lamina propria 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Invasione di lamina propria o muscularis mucosae (T1a) o sottomucosa (T1b) 
 N1 
N2 
 1-2 LN locoregionali coinvolti 
3-6 LN locoregionali coinvolti 
 
T2  
 Invasione della muscolare propria 
 N3 
 >6 LN locoregionali coinvolti (7-15 N3a; >15 N3b) 
 
T3 
 Invasione della sottosierosa, senza invadere il peritoneo o strutture adiacenti 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza 
 
T4 
 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture adiacenti (T4b) 
  
  
 

 
Il trattamento delle forme precoci (superficiali) prevede la gastrectomia con linfoadenectomia, rimozione di grande e piccolo omento e di eventuali organi aderiti, seguiti da radio-chemioterapia adiuvante. La sopravvivenza a 5 anni è elevata (80-90%); nelle forme avanzate la sopravvivenza è medio-bassa (<40%) e può essere di utilità una chemio-radioterapia neoadiuvante. Il follow up EGDS è a 6 mesi dall’intervento. 
Gli interventi palliativi tendono a creare un passaggio valido del chimo a livello gastroduodenale, mediante dilatazione o resezione laser. 
 
ALTRE NEOPLASIE GASTRICHE 
Lo stomaco è sede di un’ampia varietà di altre neoplasie. Tra queste, la più frequente neoplasia maligna è il linfoma gastrico (MALToma/MZL) associato allo stimolo antigenico cronico da 
infezione da H. pylori. Nelle forme a basso grado, infatti, l’eradicazione dell’infezione induce la regressione del linfoma. Negli altri casi, si procede con gastrectomia e/o chemioterapia. 
Si hanno poi le neoplasie neuroendocrine (vedi endocrinologia), i polipi neoplastici (una minoranza, adenomatosi o amartomatosi, devono essere rimossi), i tumori stromali gastrointestinali (GIST, derivanti dalle cellule di Cajal ed esprimenti c-Kit, dal comportamento biologico scarsamente prevedibile). 
 
Patologie intestinali 
DIARREA 
Con il termine di diarrea si indica un aumento del peso fecale (>200-250g/24h), solitamente associato ad un aumento della frequenza delle evacuazioni e ad una riduzione della consistenza delle feci. Si distinguono diarree acute (<4 sett), frequenti e prevalentemente conseguenti a tossinfezioni o gastroenteriti infettive, e diarree croniche (>4 sett), con prevalenza del 5% nei paesi industrializzati ed eziologia da patologia cronica (malattie infiammatorie croniche intestinali, celiachia, malassorbimento e maldigestione) oppure da parassitosi. Da un punto di vista patogenetico si distinguono: 
- diarree secretorie: la secrezione netta di cloro o bicarbonato nel lume intestinale (per .cAMP) trattiene acqua nelle feci (>1000ml/24h). Cause: tossinfezioni batteriche e gastroenteriti infettive, farmaci (antiacidi contenenti magnesio, antibiotici, FANS…), neoplasie neuroendocrine (VIPoma, vedi). Si hanno perdite fecali di cloro, sodio, bicarbonato (acidosi metabolica), acqua. Si ha ipokaliemia da iperattivazione del SRAA 

- diarree osmotiche: la presenza di sostanze non assorbibili ad azione osmotica nel lume intestinale favorisce la presenza di acqua nelle feci (500-1000ml/24h). Cause: assunzione di lassativi osmotici anche per via alimentare (PEG, lattulosio, lassativi salini) o da malassorbimento (es. intolleranza al lattosio, fase iniziale post-resezione intestinale). Non si hanno squilibri idroelettrolitici 

- diarree da maldigestione: la mancanza di enzimi pancreatici o di sali biliari impedisce la digestione e conseguentemente l’assorbimento dei nutrienti, che permangono a livello del lume intestinale, con conseguente aumento del volume e della fluidità fecale. 

- diarree infiammatorie: un danno mucosale (infettivo, tossico, autoimmune) causa rapida proliferazione degli enterociti, con orletto a spazzola immaturo. Acqua permane nel lume sia in conseguenza al mancato assorbimento di elettroliti, sia alla mancata scissione di disaccaridi. Inoltre, l’infiammazione produce mediatori della secrezione intestinale, con emissione di sangue e proteine 

- diarree motorie: l’aumentata rapidità di propulsione del contenuto enterico (alterazioni SNA – diabete, amiloidosi, ipertiroidismo) causa ridotta capacità di assorbimento dell’acqua. 


Il test del digiuno, eseguito impedendo l’assunzione di cibo per bocca al paziente, permette di differenziare le forme di diarrea osmotica (riduzione delle scariche) dalle forme secretorie (alvo inalterato). L’esame delle feci può mostrare la presenza di pus, muco, sangue. L’esame microscopico può confermare tale valutazione macroscopica, ma può essere sostituito dal dosaggio di lattoferrina e calprotectina fecali (indici di presenza di leucociti). Esistono un esame di ricerca antigenica virale su card (EIA) e può essere indicato l’esame colturale. Si può ricercare la tossina di C. difficile. 
 
GASTROENTERITI INFETTIVE 
Le infezioni del tratto digerente sono molto frequenti, in particolare nei paesi in via di sviluppo rappresentano un’importante causa di mortalità infantile, conseguente allo stato di denutrizione e 
squilibrio idroelettrolitico. Si distinguono enteriti in cui l’agente patogeno è un batterio, o una tossina prodotta da esso, ed enteriti virali. 
In sintesi, tra le enteriti batteriche e le tossinfezioni ricordiamo: 
- Vibrio cholerae: richiede un’elevata carica infettante e dà diarrea secretoria per produzione di una tossina che stimola l’adenilato ciclasi, con produzione di cAMP e feci liquide (ad acqua di riso) 

- Escherichia coli enteropatogeno – EPEC: aderendo causano una perdita di microvilli con conseguente diarrea infiammatoria. 

- Escherichia coli enterotossigeno – ETEC: produce due enterotossine che agiscono innalzando i livelli di cAMP e cGMP causando una diarrea secretoria (d. del viaggiatore) 

- Escherichia coli enteroemorragico – EHEC: produce tossine Shiga-like, che causa necrosi degli enterociti con dissenteria ematica. Può causare HUS (vedi prima). Non è indicato ATB. 

- Escherichia coli enteroaggregante – EAEC: aderisce alla mucosa causando una perdita di microvilli con diarrea infiammatoria. Può causare HUS. 

- Escherichia coli enteroinvasivo – EIEC: produce diarrea infiammatoria per aumentato turnover della mucosa. 

- Campylobacter jejuni: infezione il cui rischio aumenta con uso di IPP, dà diarrea infiammatoria e può essere associato a mialgie ed artralgie. Può causare sdr. di Guillain-Barré. 

- Salmonella spp: infezione il cui rischio aumenta con uso di IPP; si ha invasione degli enterociti e dei macrofagi, con moltiplicazione intracellulare e produzione di tossine. Si ha anche una tossinfezione, con conseguente produzione di diarrea infiammatoria. La febbre tifoide (patologia a interesse sistemico) deriva da un’infezione gastrointestinale da S. typhi e S. paratyphi 

- Shigella spp: è sufficiente una bassa carica infettante, si ha produzione di una tossina in grado di distruggere gli enterociti, con conseguente dissenteria bacillare, con ulcerazioni del colon. 

- Yersina enterocolitica: invade gli enterociti e causa diarrea infiammatoria. Si possono avere manifestazioni extraintestinali quali artrite, eritema nodoso, uveite, sdr. di Reiter, pancardite, tiroidite, glomerulonefrite... 

- Clostridium difficile: produce due enterotossine che danneggiano la mucosa (colite pseudomembranosa) con conseguente diarrea infiammatoria. Si tratta solitamente di un’infezione opportunista, che insorge in particolare in pazienti che hanno effettuato in precedenza antibioticoterapia ad ampio spettro per almeno 5-10 giorni. La gravità è variabile, fino a forme fulminanti con megacolon tossico, ileo paralitico e setticemia. Il trattamento si avvale di metronidazolo e vancomicina po. 


Gli agenti eziologici principalmente coinvolti nelle enteriti virali sono i Rotavirus, per danno del citoscheletro microvillare e diarrea mucosa infiammatoria. L’immunità non è protettiva. Altri virus coinvolti sono i Calicivirus, gli Adenovirus e gli Astrovirus. CMV dà enterite grave, fino a sanguinamento massivo e perforazione, solo nei pazienti immunodepressi o immunodeficienti. 
 
MALDIGESTIONE E MALASSORBIMENTO 
La maldigestione è una condizione caratterizzata da un’alterata capacità di trasformazione chimico-enzimatica dei nutrienti in molecole assorbibili attraverso i meccanismi di trasporto della mucosa enterica, con conseguente ridotto assorbimento; può essere dovuta in particolare a patologie pancreatiche e delle vie biliari. 
Il malassorbimento è invece una condizione caratterizzata da una ridotta capacità di far passare tali molecole nutritizie dal lume intestinale al circolo ematico a livello della mucosa enterica; esso può essere dovuto a maldigestione, riduzioni della superficie di assorbimento (resezioni ileali), alterazioni della mucosa (malattia di Crohn, celiachia), difetti del trasporto intracellulare. 
Digestione e assorbimento dei glicidi: amido . amilasi salivare/ptialina + amilasi pancreatica . maltosio, lattosio, saccarosio . disaccaridasi dell’orletto a spazzola . glucosio, galattosio, fruttosio . cotrasportatori per glucosio/galattosio e sodio; canale per fruttosio. 
Digestione e assorbimento dei protidi: proteine . pepsina gastrica + tripsina/chimotripsina pancreatica . oligopeptidi . peptidasi dell’orletto a spazzola . amminoacidi . trasportatori specifici 
Digestione e assorbimento di lipidi e vitamine A, D, E, K: lipidi . lipasi salivari/gastriche . bile (emulsione) + lipasi/colipasi pancreatiche . micelle di colesterolo, fosfolipidi, acidi grassi, vitamine liposolubili . ingresso per diffusione. 
I malassorbimenti generalizzati si manifestano con steatorrea e calo ponderale; la celiachia si associa a deficit marziale e ipocalcemia; l’ileite terminale da malattia di Crohn porta a deficit di vitamina B12. Il deficit di nutrienti specifici causa i quadri associati allo stesso. 
Per la diagnosi di malassorbimenti generalizzati può essere utile somministrare al paziente 100g di lipidi al giorno per tre giorni e quindi valutare quantitativamente i lipidi nelle feci di tre giorni (normalmente <7g). Oppure, si può valutare come aumentato peso fecale delle 24 ore (>250-300g/die in caso di dieta occidentale), ripetuto. Si hanno poi test del respiro (2H breath test) in cui 
viene valutata l’esalazione di deuterio in seguito a somministrazione di nutrienti marcati (glucosio, lattosio). La celiachia è dovuta ad un’ipersensibilità, in soggetti predisposti (familiarità, HLA-DQ2/DQ8), alle proteine del glutine (grano, orzo, segale, avena, farro, spelta, kamut). Tale esposizione e la risposta immunitaria che ne consegue causano una distruzione graduale dei villi dell’intestino tenue, a partire dal duodeno, con riduzione della capacità assorbente. Essa può manifestarsi con quadri di astenia, malnutrizione, deficit di accrescimento, diarrea cronica, dolori addominali. Altre manifestazioni frequenti sono una dermatite erpetiforme, le afte orali, gli aborti ripetuti, artralgie. Per la diagnosi di celiachia è indicativa la presenza di IgA (misurate anche nella forma totale per evitare un falso negativo da deficit genetico di IgA) anti transglutaminasi e antiendomisio (95% dei pazienti), a cui deve seguire una EGDS con biopsia duodenale. Si ha un rischio di 43 volte di insorgenza di linfoma del piccolo intestino. Il trattamento deve prevedere l’eliminazione del glutine dalla dieta. 
 
 
 
STIPSI 
Con il termine stipsi o stitichezza si indica una riduzione della frequenza delle evacuazioni (<3/sett) o una difficoltà all’espletamento delle stesse. Si parla di stipsi cronica oltre i 6 mesi di durata della sintomatologia. Si ha una stipsi primitiva, funzionale, e stipsi secondarie all’assunzione di farmaci (oppiacei, anticolinergici, antipsicotici, antiparkinsoniani…) o a patologie sistemiche (diabete mellito, ipotiroidismo, IRC, ipercalcemia, ipermagnesemia, ipokaliemia, sclerodermia, patologie neuropsichiatriche). 
La stipsi cronica funzionale è frequente (11-19%) ed è definita secondo i criteri di Roma III: 
- sintomi persistenti da almeno 6 mesi, negli ultimi 3 mesi presenza di almeno due dei seguenti sintomi tra: <3 evacuazioni a settimana, sforzo evacuativo, feci di consistenza aumentata (caprine), sensazione di evacuazione incompleta, sensazione di ostruzione anale, esecuzione di manovre manuali facilitanti l’evacuazione 

- rara presenza di feci di consistenza ridotta, se non dopo aver assunto un lassativo 

- criteri insufficienti per la diagnosi di sindrome dell’intestino irritabile (vedi dopo) 


Fattori favorenti l’insorgenza di stipsi sono l’assunzione di una dieta povera di scorie (riduzione della massa fecale) e l’abitudine a rimandare la defecazione (riduzione della sensibilità dell’ampolla rettale). La stipsi può essere causata da un rallentato transito colico per riduzione delle onde propulsive, un’alterazione della meccanica della defecazione (per cause anatomiche o funzionali), una sindrome dell’intestino irritabile stitica (vedi dopo). 
Dopo aver valutato clinicamente il paziente, l’esecuzione di esami diagnostici è indicata in caso di pazienti ultracinquantenni o con condizioni di allarme (valutazione morfologica – colonscopia), oppure in pazienti che non hanno risposto alla terapia (valutazione funzionale: studio del tempo di transito intestinale, manometria retto-anale, defecografia, EMG perineale). Negli altri casi è indicato direttamente un approccio terapeutico. 
Questo inizialmente si basa su un approccio conservativo, con modificazione delle abitudini alimentari (aumento dell’assunzione di fibre, eventualmente mediante integrazione – 30g/die, idratazione 1,5l/die), somministrazione quotidiana di lassativi osmotici non salini (prima scelta: lattulosio, sorbitolo, mannitolo, macrogol, PEG). Altri lassativi utilizzabili possono essere i lassativi stimolanti di contatto (bisacodile, picosolfato di sodio, antrachinonici) e il solfato di magnesio, che hanno un rapido effetto ma devono essere utilizzati non troppo frequentemente (2-3 volte a settimana). Nelle forme con dissinergia pelvica è indicata l’esecuzione di cicli di riabilitazione pelvica mediante biofeedback. 
Trattamenti chirurgici sono riservati alle forme refrattarie, dopo valutazione funzionale, e possono consistere in: neuromodulazione sacrale, colectomia con ileorettoanastomosi, correzione di rettocele o prolasso (rischio di incontinenza e impellenza). 
 
SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE 
La sindrome dell’intestino irritabile (SII – irritable bowel syndrome IBS) è un frequente disturbo funzionale dell’intestino, caratterizzato da dolore addominale o sensazione di fastidio addominale (=3 volte/mese per almeno 3 mesi consecutivi) associato ad alterazioni dell’alvo (frequenza o consistenza), che migliora almeno in parte con la defecazione (criteri di Roma III). Si distinguono forme stitiche, forme diarroiche e forme miste. Nei paesi industrializzati si ritiene che la prevalenza sia del 10-15%, con una preferenza per le giovani femmine (2:1, 20-40aa).  
Si ritiene che ad essa contribuiscano alterazioni della motilità (aumento della contrattilità, in particolare colica) e della sensibilità (ipersensibilità) enterica, che agiscono in soggetti psicologicamente predisposti (disturbi d’ansia). Studi recenti stanno valutando l’influenza del contenuto intestinale (gas, componenti dietetici e succhi digestivi, flora intestinale) e delle componenti infiammatorie (gastroenteriti, malattie infiammatorie croniche intestinali). 
La diagnosi è essenzialmente clinico-anamnestica, dopo aver escluso la presenza di sintomi e segni di allarme ed eventualmente avendo escluso alcune delle patologie organiche che più frequentemente possono essere coinvolte in una sintomatologia di questo tipo. 
Il trattamento deve prevedere innanzitutto una rassicurazione del paziente da parte del medico, con consigli riguardo ai cambiamenti comportamentali che sarebbe opportuno il paziente assumesse, in particolare per quanto riguarda la dieta (non assumere fibre insolubili in grandi quantità, ridurre l’assunzione di lattosio). A questo si può aggiungere, nel caso delle forme prevalentemente stitiche, l’assunzione di agenti formanti massa (fibre solubili, Psyllium, PEG). 
Si hanno quindi farmaci di primo livello quali antidiarroici (loperamide – Imodium…), antispastici (cimetropio bromuro - Alginor, otilonio bromuro – Spasmomen…, trimebutina – Debridat…, mebeverina - Duspatal) e probiotici. Nelle forme resistenti o particolarmente invalidanti per il paziente possono essere indicati antidepressivi (ATC, SSRI), antibiotici non assorbibili (rifaximina – Normix…, soprattutto nelle forme diarroiche), antagonisti 5-HT3 (alosetron, nelle forme diarroiche), agonisti 5-HT4 (prucalopride, nelle forme stitiche). Altri farmaci sperimentali sono la mesalazina (Asacol…), il sodio cromoglicato, i modulatori del canale del cloro (lubiprostone, linaclotide, nelle forme stitiche). 
 
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI – IBD 
MALATTIA DI CROHN 
La malattia di Crohn è una patologia caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica granulomatosa non necrotizzante, con interessamento  a tutto spessore, di tratti della parete del canale alimentare. Più frequentemente, le lesioni si localizzano a livello dell’ileo terminale con o senza interessamento del colon (70-95%); più rara la localizzazione esclusiva al grosso intestino (5-10%); rarissima la localizzazione in altre aree. Oltre a causare lesioni ulcerate penetranti della mucosa con aspetto a selciato (fissurazioni), la patologia può portare alla formazione di stenosi fibrotiche, perforazioni o fistole (entero-enteriche o con altri organi, per interessamento aderenziale della sierosa). 
Si tratta di una patologia rara (prevalenza 50-70/100.000) ad esordio solitamente giovanile (<35aa) ed eziologia idiopatica. Si ritiene che su soggetti predisposti (NOD2/CARD15) agiscano fattori di rischio ambientali, di cui gli unici noti sono il fumo di sigaretta (RR 2,5-3x) e l’appendicectomia, nel favorire una risposta immunitaria abnorme (in particolare cellulomediata) agli stimoli antigenici presenti all’interno del canale alimentare. 
Potendo colpire qualsiasi punto del tratto digerente e potendo dare quadri anatomoclinici differenti, mostra una sintomatologia ampiamente variabile a seconda della sede. Le localizzazioni classiche si manifestano con diarrea cronica intermittente (subocclusione in caso di stenosi) e 
dolore addominale (talvolta all’esordio simil-appendicitico in fossa iliaca destra). Ad esso si associano manifestazioni aspecifiche di uno stato flogistico cronico (febbricola ricorrente, astenia) e calo ponderale (malassorbimento, anoressia, aumentato consumo). Si possono anche avere manifestazioni extraintestinali di natura immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, arteriti, spondilite anchilosante. 
 
Agli ematochimici si può notare un innalzamento degli indici di flogosi, leucocitosi, anemia di varia natura (sideropenica, da deficit di folati e B12, da stato infiammatorio cronico). È indicata anche la valutazione della presenza di calprotectina e lattoferrina fecali, indici di flogosi locale. Gli anticorpi anti-Saccaromyces cerevisiae (ASCA) sono notevolmente specifici della malattia di Crohn e, se presenti, sono un forte punto a favore della diagnosi. La diagnosi viene eseguita mediante ileocolonscopia con conferma visiva e bioptica delle lesioni. Lo studio delle lesioni a tutto spessore e degli annessi è anche reso possibile dalle metodiche di entero-TC e di entero-RM. 
L’andamento della patologia è tipicamente cronico con periodi di parziale remissione alternati a riacutizzazioni, con spiccata tendenza alla recidiva dopo trattamento. L’andamento può essere monitorizzato mediante l’utilizzo di indici di attività della malattia (Crohn’s disease activity index), basati sull’intensità della sintomatologia (sensazione soggettiva, dolore, scariche diarroiche), dati clinici (presenza di massa addominale, peso corporeo, assunzione di antidiarroici, manifestazioni extraintestinali) e laboratoristici (ematocrito). Le forme gravi di riacutizzazione possono richiedere l’ospedalizzazione. 
 
Il trattamento si avvale di una terapia farmacologica e di un approccio chirurgico alle complicanze della patologia. 
In caso di malattia in fase acuta è opportuno somministrare corticosteroidi ev a dosaggio immunosoppressorio, o budesonide topica po (Entocir, Rafton, 9mg/die). Nelle forme refrattarie è di recente stata introdotta una terapia con farmaci inibitori del TNFa quali l’infliximab ev (Remicade) e l’adalimumab sc (Humira). 
Nella fase di mantenimento vengono utilizzati immunosoppressori quali l’azatioprina (Immunoprin) e la 6-mercaptopurina (Purinethol, Ismipur), se possibile interrompendo il corticosteroide. Possono essere utili anche la sulfasalazina (Salazopyrin En) e la mesalazina (Asacol…). 
Può essere opportuna una terapia antibiotica ad ampio spettro (metronidazolo – Flagyl, Deflamon…, ciprofloxacina – Ciproxin…) per ridurre la carica batterica a livello intestinale. 
La chirurgia, come detto, ha l’unico scopo di correggere le complicanze stenosanti e fistolizzanti della malattia, mediante resezioni limitate il più possibile per risparmiare la superficie dell’organo, evitando le complicanze derivanti dall’accorciamento dell’intestino. Nel caso di stenosi è possibile evitare la resezione in toto, procedendo alle cosiddette stritturoplastiche (sec. Heineke-Mikulicz, sec. Finney, enteroenteriche), che hanno lo scopo di aumentare il lume a livello del tratto stenotico. In caso di colite, l’approccio chirurgico è demolitivo, con colectomia subtotale o totale con ileorettoanastomosi. Nelle forme estese al retto l’utilizzo dei farmaci antagonisti del TNF-a ha permesso di evitare una gran parte di interventi demolitivi con ileostomia. Nelle complicanze fistolose perianali è indicato il drenaggio con setoni e un intervento demolitivo solo in caso di andamento invalidante. 
 
RETTOCOLITE ULCEROSA - RCU 
La rettocolite ulcerosa è una patologia caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica di mucosa e sottomucosa dell’intestino crasso, che si presenta edematosa ed iperemica con 
formazione di ulcere superficiali, che si localizzano costantemente a livello del retto e si possono estendere oralmente al colon senza soluzione di continuità.  
Tali lesioni ulcerose si manifestano tipicamente con rettorragia e tenesmo. Le forme con ampio coinvolgimento del colon possono dare diarrea (anche notturna) mucosanguinolenta, dolenzia addominale diffusa e manifestazioni sistemiche di flogosi, compreso il calo ponderale (anoressia, aumentato consumo). Si possono anche avere manifestazioni extraintestinali (30%) di natura immunitaria quali eritema nodoso, uveiti, spondilite anchilosante, colangite sclerosante. Alla diagnosi la patologia può presentarsi: limitata al retto (10-15%), estesa fino al sigma (30-40%), fino al colon discendente (20%), fino al colon trasverso (15%), pancolite (15%). 
Si tratta di una patologia rara (prevalenza 90-120/100.000) ad esordio solitamente giovanile (<40aa) ed eziologia idiopatica. Si ritiene che su soggetti predisposti (familiarità) agiscano fattori di rischio ambientali non noti nel favorire una risposta immunitaria abnorme agli stimoli antigenici presenti all’interno del canale alimentare. Si noti come quelli che sono considerati i principali fattori di rischio per lo sviluppo della malattia di Crohn, ovvero il fumo di sigaretta e l’appendicectomia, rappresentano un fattore protettivo per lo sviluppo di rettocolite ulcerosa.  
 
Agli ematochimici si può notare frequentemente un’anemia sideropenica anche grave. Nelle fasi di riacutizzazione grave è possibile avere ipoalbuminemia da perdita intestinale di proteine. È indicata anche la valutazione della presenza di calprotectina e lattoferrina fecali, indici di flogosi locale. Meno frequente l’innalzamento degli indici di flogosi, la leucocitosi e la trombocitosi.  La diagnosi differenziale deve tener conto delle gastroenteriti acute e pertanto richiede l’esecuzione di esami colturali e parassitologici. La diagnosi viene eseguita mediante ileocolonscopia, che permette la visualizzazione e la caratterizzazione bioptica delle lesioni, oltre alla valutazione dell’estensione della patologia. La colon-TC e la colon-RM non hanno ancora indicazione. 
L’andamento della patologia è tipicamente cronico con periodi di remissione alternati a riacutizzazioni, solitamente ben controllate dalla terapia. Tuttavia, un 10-20% dei pazienti si presenta refrattario ai trattamenti, con una patologia costantemente in fase attiva.  La gravità della patologia può essere monitorizzata mediante l’utilizzo dei parametri di Truelove-Witts, basati sull’intensità della sintomatologia (frequenza di scariche diarroiche e di sanguinamento), dati clinici (presenza di febbre, tachicardia) e laboratoristici (anemia, elevazione della VES). Le forme di riacutizzazione grave richiedono una terapia medica piuttosto intensiva. Si possono avere forme fulminanti (1-2%) con emissione di grandi quantità di feci sanguinolente e quadro di sepsi, che spesso richiedono un intervento chirurgico in urgenza. Si può avere l’insorgenza di un megacolon tossico (fattori precipitanti: ipokaliemia, assunzione di antidiarroici, colonscopia in fase acuta), ovvero una dilatazione acuta di un segmento colico (>6cm) da parte di gas, con elevato rischio di perforazione. 
Sul quadro di flogosi cronica della mucosa colica si può instaurare una displasia di basso o di alto grado, fattore predisponente per lo sviluppo dell’adenocarcinoma del colon-retto, che si verifica solitamente dopo decenni dalla diagnosi (a 20 anni 3-10%, vedi dopo). Per questo è indicata l’esecuzione di una sorveglianza colonscopica a partire da 7-10 anni dalla diagnosi ogni 1-3 anni, con esecuzione di biopsie mirate e casuali. In caso di displasia di alto grado è indicata la resezione del colon, per l’elevata probabilità di avere un adenocarcinoma in altra sede. 
 
Il trattamento si avvale di una terapia medica e di un approccio chirurgico nel caso di forme refrattarie ai farmaci e in caso di complicanze della patologia. 
In caso di malattia in fase acuta è indicata una terapia di induzione della remissione, che si avvale di aminosalicilati (mesalazina – Asacol… >3g/die) somministrati in maniera combinata in forme po a rilascio controllato e in forme topiche sotto forma di schiume (proctiti), clismi, gel e schiume 
(coliti sinistre). Nelle forme refrattarie si utilizzano corticosteroidi a bassa biodisponibilità (beclometasone) per via topica (Klostenal, Topster 3mg/die) o per os (Clipper 5-10mg/die), o eventualmente corticosteroidi sistemici (prednisone - Deltacortene 50mg/die o metilprednisolone - Medrol 40mg/die e poi a scalare). Altri farmaci utilizzabili possono essere gli immunosoppressori azatioprina (Immunoprin 2-2,5mg/kg/die) e 6-mercaptopurina (Purinethol 1-1,5mg/kg/die) oppure gli inibitori del TNFa (infliximab - Remicade, adalimumab - Humira). Nelle forme gravi e fulminanti è essenziale il ricovero con nil per os per intraprendere lo schema di Oxford di induzione della remissione con corticosteroidi ev, infusione di liquidi ed eventualmente trasfusione di emazie concentrate, eparina a basso peso molecolare e terapia topica con mesalazina o corticosteroidi. Talvolta è indicato introdurre un’antibioticoterapia. Qualora non si avesse risposta entro 5 giorni è indicato il tentativo di recupero con antagonisti del TNFa o ciclosporina (Sandimmun) ev, altrimenti è necessario procedere alla colectomia. 
Una volta ottenuta la remissione è necessario instaurare una terapia cronica di mantenimento a base di mesalazina a rilascio controllato (Asacol… 1,6-2,4g/die) o, nelle forme limitate al retto, mesalazina supposte. Non sono indicati i corticosteroidi, mentre nelle forme ad alto tasso di recidiva possono essere impiegati gli immunosoppressori antimetaboliti. 
Il trattamento chirurgico è potenzialmente curativo (in quanto la patologia interessa esclusivamente l’intestino crasso) ed è indicato nelle forme complicate da comparsa di displasia mucosa di alto grado, refrattarie alla terapia o steroido-dipendenti. L’intervento di prima scelta, eseguito se possibile per via laparoscopica, prevede l’asportazione del colon e del retto in toto (proctocolectomia) e l’esecuzione di una anastomosi ileo-anale dopo confezionamento di una tasca ileale, inizialmente protetto da una ileostomia (2-3 mesi). Tale intervento è frequentemente causa di incontinenza fecale notturna ma raramente diurna. La diarrea tende ad autolimitarsi dopo il primo anno. Qualora il retto sia interessato dalla patologia solamente in misura lieve è indicata una colectomia con anastomosi ileorettale canalizzata immediatamente. In caso di fallimento di tali approcci è necessario procedere a intervento demolitivo con ileostomia permanente. 
 
PATOLOGIA DIVERTICOLARE 
La diverticolosi è caratterizzata dalla presenza di estroflessioni più o meno ampie (extra-o intramurali) di mucosa e sottomucosa a livello della parete dell’intestino crasso (diverticoli), nei paesi occidentali più frequentemente a livello del colon discendente e sigmoideo (90%). Questo è dovuto allo sfiancamento dello stato muscolare del viscere in corrispondenza dei punti di discontinuità dati dall’ingresso dei vasi arteriosi a livello delle tenie coliche, conseguente ad un aumento della pressione endoluminale (scarso contenuto fecale con aumentata attività di segmentazione, stipsi). La prevalenza aumenta con l’età, raggiungendo il 60% negli ultraottantenni. 
Nella maggior parte dei casi (80%) la diverticolosi non è sintomatica e pertanto è di riscontro occasionale (colonscopia o indagini di imaging). La presenza di sintomatologia conseguente a diverticolosi prende il nome di patologia diverticolare. I sintomi possono essere simili a quelli presenti nella IBS (dolore addominale alleviato dall’evacuazione con alterazioni alvine, vedi prima) o consistere in un dolore in fossa iliaca sinistra. Una piccola percentuale di casi (5%) va incontro a complicanze della malattia diverticolare, ovvero: 
- diverticolite (20%), una infiammazione della parete del diverticolo conseguente a microlesioni endoluminali con peritonismo localizzato, temporanea ostruzione dell’alvo e sintomatologia della fase acuta 

- perforazioni coperte con eventuale ascessualizzazione 

- fistolizzazione 

- emorragia con rettorragia spesso grave conseguente a lesioni delle arterie sottomucose. Nell’80% dei casi si interrompe autonomamente, ma frequentemente recidiva 

- colite segmentaria associata alla diverticolosi, patologia infiammatoria cronica che predispone alla formazione di fistole e stenosi 


Le forme non complicate vedono come indagine di prima scelta per la diagnosi la colonscopia (o eventualmente il clisma a doppio contrasto), mentre nelle forme complicate sono indicati le indagini di imaging (US, TC, RM). La colonscopia trova indicazione anche nelle forme di emorragia importante. 
Il trattamento prevede modifiche dietetiche, con assunzione di alimenti ricchi di fibre ed eventualmente di altri presidi tipici della terapia della IBS. Nelle forme complicate sono indicate una antibioticoterapia associata a dieta liquida ed eventualmente controllo dell’emorragia. 
La chirurgia trova indicazione in una piccola percentuale di casi refrattari o recidivanti in elezione (emicolectomia sinistra con anastomosi, senza stomia protettiva) e in urgenza nei casi complicati (in particolare nella perforazione) con emicolectomia sinistra e formazione di una stomia protettiva temporanea (reintervento di canalizzazione). 
 
 
PATOLOGIA ANORETTALE 
Il tratto rettoanale svolge le essenziali funzioni di continenza fecale ed evacuazione delle feci, grazie all’azione congiunta di recettori in grado di percepirne la distensione e il contenuto e di muscoli in grado di consentirne la continenza (sfintere anale interno, esterno, muscolo puborettale) e l’evacuazione (muscolatura dell’ampolla rettale). 
Tale tratto può essere interessato da numerose patologie, alcune delle quali piuttosto frequenti, con sintomatologia dolorosa, emorragica (ematochezia, proctorragia), di ingombro con difficoltà evacuativa (vedi prima), di incontinenza. Tra queste si ricordano: 
- malattia emorroidaria, caratterizzata da emorragia o prolasso del plesso emorroidario superiore, in seguito a fattori predisponenti quali stipsi, obesità, ipertono dello sfintere anale interno. Il dolore si verifica in caso di edema, ematoma o trombosi. La diagnosi si basa su EO e rettoscopia. Il prolasso delle emorroidi interne può essere di grado 1 (prolasso interno), 2 (prolasso durante la defecazione con riduzione spontanea), 3 (riduzione manuale), 4 (non riducibili). Il trattamento si basa sull’assunzione di misure dietetiche per contrastare la stipsi e l’esecuzione di bidet caldi, eventualmente associate all’assunzione di flavonoidi. Interventi chirurgici possono essere la sclerosi, la legatura elastica e l’emorroidectomia radicale (sec. Milligan-Morgan), quest’ultima con convalescenza di 14gg. 

- prolasso mucoso del retto, ovvero uno scivolamento caudale della mucosa rettale conseguente a defecazione difficoltosa, che causa dolore gravativo e difficoltà evacuative. La diagnosi è anoscopica. Il trattamento si avvale delle misure dietetiche adatte a contrastare la stipsi e della legatura elastica. 

- intussuscezione rettale, ovvero uno scivolamento del retto nel canale anale o del sigma nel retto, con conseguente sintomatologia dolorosa e difficoltà evacuative. Tuttavia, ci si ricordi che in 2-4 pazienti su dieci manca qualsiasi tipo di sintomatologia. Il ricorso alla chirurgia è da valutare attentamente caso per caso. 

- rettocele, erniazione del retto in vagina o della vagina in retto, con conseguente difficoltà evacuativa. L’intervento chirurgico è da riservarsi ai casi gravi. 

- ragade anale, ovvero una fissurazione (quasi sempre posteriore) della porzione squamosa del canale anale, probabilmente dovuta ad ipertono sfinteriale e stipsi, che si manifesta con dolore intenso ed ematochezia. Il trattamento è volto a ridurre il tono dello sfintere anale mediante bidet caldi, applicazione topica di trinitroglicerina, dilatazioni anali. Nelle 

forme refrattarie può essere indicata la sfinterotomia/sfinteroclasia. Attenzione alle forme sintomatiche di neoplasia anale avanzata.  

- proctiti, caratterizzate da rettorragia mucopurulenta; se ne ha una forma idiopatica e forme infettive (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. pallidum, HSV, HPV, CMV). Importante la forma postattinica. Il trattamento è eziologico per le forme infettive, antiinfiammatorio (corticosteroidi e mesalazina – Asacol…) per le altre forme. 

- ascessi perianali, sono dovuti all’infezione delle ghiandole anali o di una ragade, con conseguente formazione di una tumefazione calda e dolente (pulsante), con febbre. Si può avere la formazione di un tramite fistoloso (a livello intra- , inter-, trans- ed extrasfinterico) con drenaggio di materiale purulento e riduzione della sintomatologia dolorosa. Bisogna porre attenzione alla presenza di ascessi profondi pelvirettali (US/TC/RM). È necessario un urgente drenaggio dell’ascesso, con conseguente ricerca del tramite fistoloso con drenaggio protratto mediante filo di seta. Conseguentement,e si può effettuare fistulotomia o fistulectomia. 

- incontinenza fecale, ovvero il mancato controllo dell’evacuazione e dell’emissione di gas. È un disturbo frequente e dall’eziopatogenesi complessa. Tra le cause si hanno la lesione dei nervi pudendi in seguito al parto, o gli interventi di chirurgia anale. Oltre alle misure dietetiche, può essere indicata la somministrazione di loperamide (Imodium…) ed eventualmente nei soggetti motivati una riabilitazione del pavimento pelvico mediante biofeedback (aumento del tono dello sfintere anale esterno). 


 
NEOPLASIE EPITELIALI INTESTINALI 
L’intestino è colpito da neoplasie prevalentemente a livello del colon e del retto. Si hanno forme benigne, forme premaligne e forme maligne. Il processo di oncogenesi per il carcinoma del colon-retto è infatti stato dimostrato essere multi-step. 
Con il termine di polipo si indica una lesione della mucosa intestinale a crescita esofitica verso il lume del viscere. A seconda dell’aspetto della zona di contatto con la parete intestinale, si distinguono forme peduncolate, con zona di contatto più piccola delle dimensioni della lesione, e forme sessili, in cui la zona di contatto corrisponde con la zona di massima estensione della lesione. Tali lesioni possono rappresentare una patologia non neoplastica (IBD, noduli iperplastici) oppure una neoplasia (benigna o maligna). 
 
NEOPLASIE BENIGNE 
La patologia neoplastica benigna dell’intestino deriva dall’espansione del compartimento proliferativo delle cripte ghiandolari e può prendere la forma di: 
- polipi adenomatosi, distinguibili in tubulari, tubulovillosi e villosi a seconda del loro aspetto istologico. Si noti che la presenza di un alto grado di displasia rappresenta già una lesione neoplastica maligna confinata all’epitelio (carcinoma in situ, vedi dopo) 

- adenomi serrati, costituiti da accumuli di cellule neoplastiche a livello delle cripte, con conseguente deformazione a denti di sega delle stesse 


Tali alterazioni polipoidi sono solitamente asintomatiche e la loro identificazione e resezione endoscopica è lo scopo del programma di screening per la prevenzione del carcinoma del colon-retto (vedi dopo). Quelli di dimensioni maggiori possono dare stillicidio ematico con conseguente anemizzazione da deficit marziale, oppure alterazioni alvine, dolore e sintomi di massa (occlusione intestinale, prolasso). Si ricordi che le forme villose sono associate a ipokaliemia per aumentata secrezione con muco. In caso di esecuzione di una polipectomia preventiva, il soggetto viene comunque considerato a maggior rischio e dovrà essere sottoposto a sorveglianza mediante colonscopia. 
 
Esistono patologie ereditarie caratterizzate dalla presenza di polipi multipli, che vanno sotto il nome di poliposi: 
- poliposi adenomatosa familiare (FAP), patologia AD (incidenza 1/10.000) causata nel 90% dei casi da una mutazione di APC, caratterizzata dalla comparsa precoce (<40aa) di numerosi (>100) polipi adenomatosi a livello di tutto il tratto gastro-intestinale. Esistono forme attenuate con minore numerosità delle lesioni e manifestazione più tardiva. Si noti che tale condizione è caratterizzata dal 100% di rischio di sviluppare un adenocarcinoma nel corso della propria vita; per questo è indicato come trattamento la rimozione chirurgica di tutto il colon e, preferenzialmente, anche del retto e della mucosa del canale anale. Il trattamento radicale prevede la formazione di un pouch ileale che vicari le funzioni del retto, suturato manualmente a livello del canale anale e l’esecuzione di una ileostomia temporanea protettiva. L’alternativa è rappresentata dalla sutura diretta dell’ileo al retto mediante suturatrice automatica, che richiede però un follow-up più intensivo per il rischio di sviluppare una patologia a livello della mucosa risparmiata. Si noti che il rischio di sviluppo di neoplasie a livello del tenue è elevato e pertanto è richiesta una sorveglianza mediante EGDS. 

- poliposi amartomatose ereditarie, sono rappresentate dalla sindrome di Peutz-Jeghers (mutazione di STK1) e dalla poliposi giovanile (mutazione di PTEN), sono gravate da un rischio variabile di sviluppo di neoplasia maligna digerente e pertanto è indicata l’esecuzione ripetuta di EGDS e colonscopie. L’approccio alle forme con polipi multipli a livello del colon è la stessa della FAP; in caso di polipi >1,5cm a livello del tenue è indicata la resezione del tratto interessato. 


 
NEOPLASIE MALIGNE 
La principale neoplasia epiteliale maligna primitiva dell’intestino è rappresentata dall’adenocarcinoma del colon-retto (CRC, 95%). Essa rappresenta la terza neoplasia maligna nel maschio e la seconda nella femmina, essendo anche tra le prime cause di mortalità in oncologia. L’età superiore ai 50 anni, la familiarità o presenza di forme ereditarie, la presenza di IBD, acromegalia, l’obesità, l’esposizione a diete ricche di grassi e di carne rossa e povere di fibre alimentari, l’assunzione di alcol e l’abitudine al fumo rappresentano i principali fattori di rischio per lo sviluppo di CRC. 
L’80% dei CRC è sporadico; il 12% deriva da condizioni di familiarità non meglio identificate, mentre una piccola percentuale deriva da forme ereditarie. 
Tra le forme ereditarie si hanno la già ricordata poliposi adenomatosa familiare (FAP, 1%), associata costantemente allo sviluppo di adenocarcinoma del colon-retto, e la sindrome di Lynch o hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC, 3%). Quest’ultima è gravata dall’insorgenza precoce (<44aa) di CRC nell’80-85% dei casi, a livello del colon destro. Per questo richiede un’attenta sorveglianza con pancolonscopia dall’età di 22 anni. 
 
La patogenesi dell’adenocarcinoma del colon-retto avviene attraverso un processo sequenziale, per cui si ha un’iniziale iperproliferazione del compartimento di espansione delle cripte mucose, con conseguente displasia cellulare e formazione di un adenoma (80% polipo adenomatoso, 20% adenoma serrato). L’accumulo di mutazioni e la conseguente maggiore displasia cellulare porta al passaggio della neoplasia benigna in maligna (adenocarcinoma). A tale processo istologico multistep corrisponde un processo di accumulo di mutazioni genetiche altrettanto sequenziale. 
Nel CRC sono stati identificati tre differenti meccanismi di oncogenesi, ciascuno correlato in maggior misura con un’origine differente della neoplasia: 
- instabilità cromosomica (~85%), coinvolta preferenzialmente nelle forme sporadiche e familiari (FAP) del colon sinistro. La prima mutazione genetica è data dall’inattivazione di APC, con iperattivazione della via di WNT (ridotta degradazione mediata dalla ß-catenina) e iperproliferazione cellulare. In seguito si accumulano mutazioni a carico di K-RAS (polipo adenomatoso), p53, SMAD4, PIK3CA e delezione 18q (adenocarcinoma) 

- instabilità dei microsatelliti (~15%), coinvolta preferenzialmente nelle forme familiari (HNPCC) del colon destro. La prima mutazione genetica causa la perdita dei meccanismi di controllo e riparazione del DNA (DNA mismatch repair, hMLH1/2), con conseguente accumulo di mutazioni, alterazione di WNT e perdita di geni oncosoppressori 

- ipermetilazione dei promotori, coinvolta preferenzialmente nelle forme a derivazione dagli adenomi serrati. L’ipermetilazione dei promotori degli oncosoppressori media la perdita della loro funzione (tra cui la MGMT, metil-guanina metil-transferasi), con conseguente accumulo di mutazioni, in particolare di BRAF. 


Questa sequenza di eventi richiede un intervallo di tempo piuttosto lungo per portare all’adenocarcinoma, il che rende possibili manovre di prevenzione secondaria, mirate alla diagnosi delle lesioni precancerose (50aa), con loro rimozione (prevenzione dello sviluppo del CRC) o alla diagnosi precoce dell’adenocarcinoma (60aa). 
Sulla popolazione generale a rischio generico (età>50-60aa) vengono proposti due test di I livello: 
- ricerca di sangue occulto nelle feci (Hb feci o fecal occult blood test – FOBT), ha scopo di individuare precocemente la lesione neoplastica evidenziandone l’eventuale stillicidio ematico occulto. Tale test può essere effettuato con metodica biochimica (test al guaiaco – gFOBT, su tre campioni di feci), meno specifica, o con metodica immunochimica (iFOBT, su un unico campione di feci), più sensibile e specifica. 

- sigmoidoscopia flessibile, richiede una preparazione con clisma, ha scopo di individuare la presenza di polipi adenomatosi, adenomi serrati o adenocarcinomi a livello di retto e ultimo tratto del colon (regione più frequentemente interessata dalla patologia) 


Qualora tali esami si rivelassero positivi, è essenziale l’esecuzione di una pancolonscopia con preparazione intestinale e sedazione, che permette la valutazione dell’intestino crasso nella sua interezza per l’identificazione di masse non ancora rilevate (ricerca dello stillicidio ematico, ricerca di lesioni nel colon prossimale, più frequenti in caso di sigmoidoscopia positiva) e per l’asportazione endoscopica delle lesioni. È anche possibile l’esecuzione di una colonscopia virtuale mediante metodica TC, dopo apposita preparazione, che permette lo studio del colon in toto in maniera meno invasiva, ma non permette l’asportazione delle eventuali lesioni, che richiede una successiva colonscopia. 
La rilevazione di polipi ad una prima colonscopia pone i pazienti a maggior rischio e richiede una sorveglianza mediante la ripetizione di una colonscopia più o meno precocemente a seconda dei casi (3-10 anni). 
 
Qualora nonostante il programma di screening si abbia lo sviluppo di un adenocarcinoma, esso viene solitamente diagnosticato in stadio avanzato (sopravvivenza a 5 anni 50%). Questo è dovuto al fatto che gli adenocarcinomi sono scarsamente sintomatici: essi possono manifestarsi con un’anemia da carenza di ferro per stillicidio ematico o con calo ponderale. Le forme distali tendono a dar segno di sé più precocemente con ematochezia, sensazione di corpo estraneo, tenesmo rettale. Altri sintomi possibili sono un dolore addominale crampiforme e alterazioni alvine. In caso di sospetto diagnostico, la prima manovra da eseguire sarà l’esplorazione rettale, seguita sempre dall’esecuzione di una pancolonscopia. In presenza di un polipo sospetto (irregolare, ulcerato) la conferma della diagnosi sarà su campione bioptico. 
Una volta confermata la diagnosi è essenziale procedere alla stadiazione TNM mediante esecuzione di TC addomino-pelvica per indirizzare il trattamento. Semplificando, le forme localizzate rappresentano lo stadio I (T1/2 N0M0) e lo stadio II (T3/T4 N0M0); le forme con diffusione linfonodale lo stadio III; le forme con diffusione metastatica a distanza lo stadio IV. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma del colon-retto 
 
Tis 
 Ca. in situ senza invasione della muscularis mucosae 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 T2 
 Invasione della sottomucosa  
Invasione della muscolare propria 
 N1 
 1-3 LN locoregionali coinvolti: 1 (N1a); 2-3 (N1b); depositi neoplastici pericolici-perirettali (N1c) 
 
T3 
 Invasione dei tessuti pericolici-perirettali 
 N2 
 >3 LN locoregionali coinvolti: 4-6 (N2a); >6 (N2b) 
 
T4 
 Invasione del peritoneo viscerale (T4a) o delle strutture adiacenti (T4b) 
 M0 M1 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
Diffusione metastatica a distanza: 1 organo (M1a), >1 organo/peritoneo (M1b) 
 

 
L’approccio chirurgico prevede, previa legatura dei peduncoli vascolari alla radice: 
- ampia rimozione della lesione, a seconda della sede o emicolectomia destra comprendente ultimo tratto dell’ileo terminale e colon trasverso (resecato parzialmente o in toto) 

o emicolectomia sinistra, eventualmente estesa al colon trasverso 

o resezione anteriore del retto con margine di resezione distale di 2cm (1cm in caso di radio-chemioterapia neoadiuvante); la amputazione addominoperineale (sec. Miles) con colostomia è riservata ormai alle neoplasie in sede sfinteriale non rispondenti ai protocolli neoadiuvanti. 




- linfoadenectomia locoregionale estesa: LN pericolici, mesenteriali, periaortici, paracavali 

- eventualmente resezione degli organi infiltrati.  


In seguito all’esame istopatologico dei linfonodi asportati, si orienta il trattamento verso l’esecuzione o meno di una chemioterapia adiuvante (più frequentemente 5-FU/levofolinato; indicata negli stadi II e III). 
 
Un’altra neoplasia maligna intestinale è il carcinoma squamocellulare dell’ano, rara e associata all’infezione da parte di ceppi HPV oncogeni (HPV-16). Le manifestazioni cliniche sono comuni a quelle delle altre patologie dell’ano e pertanto è importante porre attenzione nel processo di diagnosi differenziale. A seconda dell’estensione locale il trattamento può consistere in una tumorectomia (forme superficiali) o in un protocollo combinato di radio-chemioterapia (forme invasive). La sopravvivenza a 5 anni è del 50-70%. 
 
A livello dell’intestino tenue la maggior parte delle lesioni è maligna; si tratta di adenocarcinomi, neoplasie neuroendocrine (vedi endocrinologia), linfomi e GIST. Fattori di rischio sono le forme familiari (FAP, HNPCC, sdr. di Peutz-Jeghers), il morbo di Crohn e la celiachia. Il trattamento chirurgico prevede resezione ampia con asportazione del mesentere e dei linfonodi in esso contenuti. 
 
Patologie pancreatiche 
PANCREATITE ACUTA 
La pancreatite acuta è un quadro di infiammazione acuta del parenchima pancreatico conseguente all’inappropriata attivazione in loco delle proteasi pancreatiche (tripsina, chimotripsina, elastasi), con autodigestione del tessuto e danno ischemico da danno endoteliale con vasocostrizione. A seconda dell’entità del danno ischemico si può avere un aumento della permeabilità con pancreatite edematosa, caratterizzata da un infiltrato interstiziale, oppure una 
pancreatite necrotica (20-30%), con necrosi eventualmente estesa al tessuto adiposo circostante l’organo. Le aree di necrosi di maggior volume vanno a costituire delle pseudocisti pancreatiche. 
Nel 10-15% dei casi la produzione esagerata di mediatori dell’infiammazione può precipitare una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). 
 
Tale patologia (incidenza 5/100.000) si presenta preferenzialmente in soggetti di mezza età (40-60aa) ed è dovuta più frequentemente a litiasi biliare, con conseguente reflusso o ostruzione dei dotti pancreatici. Nei pazienti alcolisti, l’assunzione di etanolo può essere responsabile di riacutizzazioni di pancreatiti croniche, probabilmente per ipertono dello sfintere di Oddi e per stimolazione al rilascio di enzimi pancreatici. Tra le altre cause di pancreatite cronica è importante ricordare la forma iatrogena conseguente a ERCP o ad interventi chirurgici. Cause meno frequenti sono l’assunzione di farmaci, le infezioni virali (parotite, coxsackievirus), il pancreas divisum e la fibrosi cistica. 
 
Il quadro infiammatorio è responsabile di addome acuto (dolente ma trattabile) con dolore continuo tipico a barra (ai due ipocondri), spesso irradiato al dorso, accompagnato da nausea e vomito. Ad esso si possono associare segni di peritonismo conseguente allo spandimento degli enzimi pancreatici e ileo paralitico. Nelle forme gravi si può avere la formazione di un versamento peritoneale (ascite pancreatica) e ittero ostruttivo per compressione del coledoco a livello della testa del pancreas. Si può valutare il rischio di aggravamento della condizione clinica del paziente mediante sistemi a punti (Glasgow, APACHE II). 
Agli ematochimici si può osservare un aumento (almeno 3x) dell’amilasi (poco specifiche) e della lipasi. La gravità del processo è data dalla valutazione di PCR, LDH, calcio, albumina, ematocrito. 
La diagnosi si avvale di esami strumentali di prima istanza, ovvero una RX addome in bianco (ileo paralitico) e una ecografia dell’addome (colestasi, litiasi biliare, alterazioni dell’ecogenicità del pancreas, presenza di raccolte fluide e pseudocisti). In seconda istanza è idicata l’esecuzione di una TC addome con mdc per la valutazione dell’estensione della necrosi. In caso di eziologia litiasica biliare è indicata l’esecuzione di una ERCP con intento terapeutico. 
Il trattamento deve prevedere nil per os per più giorni, posizionamento di SNG, terapia con IPP ed analoghi della SST (octreotide – Longastatina, Sandostatin), con necessità di reintegrazione calorica ed elettrolitica più o meno completa ev. La terapia analgesica si avvale di farmaci oppioidi quali la meperidina (Demerol, 100mg x 4-8/die im) e la pentazocina (Pentafen, Talwin… 30mg x 4-6/die im). Utili anche i FANS. 
Essenziali la correzione degli squilibri idroelettrolitici e il sostegno della volemia, oltre al monitoraggio della saturazione emoglobinica con eventuale ossigenoterapia. Nelle forme biliari e nelle forme gravi è necessaria instaurare una antibioticoprofilassi. 
Tra le complicanze, le pseudocisti asintomatiche non necessitano di trattamento ma di controllo ecografico; le aree di necrosi infette richiedono un drenaggio endoscopico o percutaneo, la rottura del dotto di Wirsung l’introduzione di una protesi per via endoscopica. 
 
PANCREATITE CRONICA 
La pancreatite cronica è un quadro in cui un’ostruzione dei dotti pancreatici induce un’infiammazione cronica del parenchima, con conseguente fibrosi acinare. Si ha quindi una graduale insufficienza del pancreas esocrino (maldigestione) e, successivamente, di quello endocrino (diabete). Le cause che possono portare a pancreatite cronica sono varie: stenosi della papilla di Vater o dei dotti pancreatici, compressione estrinseca dei dotti (tessuto pancreatico ectopico duodenale), risposta autoimmune diretta contro i dotti o contro gli acini, ostruzione del dotto per precipitazione di sostanze o iperviscosità del secreto, presenza di malformazioni 
(pancreas divisum, per drenaggio della maggior parte della ghiandola attraverso la papilla duodenale minore, con aumentata resistenza al deflusso). 
 
Tale patologia (incidenza 10-15/100.000) si presenta preferenzialmente in soggetti maschi (3:1) di mezza età (40-60aa), ma ne esistono forme ad eziologia eredofamiliare con manifestazione precoce. I fattori di rischio possono essere di varia natura: tossicometabolica (alcol, fumo, iperlipemia, ipercalcemia, farmaci), idiopatica, genetica, autoimmune (isolata o associata a sdr di Sjögren, IBD, CBP), pancreatite acuta ricorrente, ostruttiva (pancreas divisum, trauma).  
 
Nelle fasi iniziali il quadro infiammatorio e ostruttivo è responsabile di un dolore addominale a barra (ai due ipocondri), esacerbato dai pasti. Con il progredire della patologia si ha una riduzione del dolore ed iniziano a manifestarsi i segni di insufficienza pancreatica, con un quadro di maldigestione (steatorrea, meteorismo, alterazioni alvine) e di intolleranza glicidica fino al diabete mellito (50-70%). Si ha calo ponderale (ridotto introito, maldigestione e malassorbimento, scompenso metabolico). Tra le complicanze si può avere la formazione di pseudocisti e cisti da ritenzione, ostruzione duodenale, ittero colestatico, trombosi della vena splenica con ipertensione portale, adenocarcinoma pancreatico. 
Agli ematochimici in fase cronica non riacutizzata l’amilasi e la lipasi sono normali. Si può valutare la steatorrea mediante misurazione dei grassi fecali delle 48h dopo alimentazione ricca di lipidi (v.n. <7g/24h) o il peso fecale (v.n. <250g/24h). Un’altra valutazione importante è quella dell’elastasi fecale, che risulta ridotta in caso di insufficienza pancreatica (<200µg/g feci). Importante la valutazione del compenso metabolico mediante valutazione della glicemia a digiuno, post-prandiale e un OGTT (con misurazione di insulinemia e C-peptide). 
Il sospetto diagnostico viene valutato in prima istanza dall’ecografia addominale, che permette di apprezzare la presenza di calcificazioni intraparenchimali e di valutare le dimensioni del dotto pancreatico. Esami di seconda istanza sono la TC con mdc, che permette la valutazione delle calcificazioni e delle eventuali complicanze, e la CPRM, che permette la visualizzazione ottimale del dotto di Wirsung. Metodiche di seconda istanza sono l’ecografia endoscopica e la ERCP (con intento terapeutico) 
 
Il controllo della sintomatologia dolorosa richiede l’astensione dal fumo di sigaretta e dall’assunzione di alcol e si avvale in prima linea di FANS eventualmente associati a tramadolo. Nei casi di dolore importante si possono utilizzare oppioidi. Approcci complementari all’analgesia prevedono la somministrazione di antidepressivi (ATC, SSRI), enzimi pancreatici po (Creon…), antiossidanti. In caso di pancreatite autoimmune è indicata la somministrazione di corticosteroidi a dosaggio immunodoppressivo per 2-3 settimane e quindi a scalare. 
L’insufficienza pancreatica esocrina viene trattata mediante supplementazione con estratti pancreatici po (Creon… 30000-40000U/pasto 20000U/colazione). Il diabete viene trattato mediante terapia insulinica sostitutiva con stretto monitoraggio della terapia per instabilità della glicemia e possibili episodi ipoglicemici (carenza associata di glucagone, vedi endocrinologia). 
Dal punto di vista eziopatogenetico il trattamento più frequentemente indicato è la sfinterotomia endoscopica pancreatica in corso di ERCP, con eventuale rimozione di ostruzioni intraluminali o dilatazione di stenosi/compressioni estrinseche con stenting dei dotti pancreatici. Endoscopica è anche la tipizzazione delle lesioni sospette (su guida ecografica) e il drenaggio delle cisti da ritenzione (gastrocistostomia). Nelle forme con dolore incoercibile, sospetto di neoplasia o fallimento del trattamento endoscopico è indicato un intervento chirurgico che può prevedere una pancreatico-digiunostomia o una resezione duodenale (della coda oppure di corpo e testa – duodenocefalopancreasectomia). 
 
NEOPLASIE PANCREATICHE 
Il pancreas può essere colpito da differenti neoplasie, di cui la più frequente è l’adenocarcinoma. Si hanno poi delle neoplasie cistiche e i tumori neuroendocrini (NET) (vedi endocrinologia). 
 
ADENOCARCINOMA DUTTALE PANCREATICO 
L’adenocarcinoma duttale pancreatico rappresenta la stragrande maggioranza delle neoplasie maligne pancreatiche (95%). Non si tratta di una neoplasia particolarmente frequente (incidenza 18/100.000) ma è gravato da una mortalità notevole (22% di sopravvivenza a 1 anno). Colpisce preferenzialmente i maschi anziani (>60aa). Fattori predisponenti sono la familiarità, la pancreatite cronica, il diabete, l’obesità. Tra i fattori ambientali rientrano l’abitudine al fumo (20-25% dei casi), una dieta iperlipidica e iperproteica e l’esposizione a solventi e nickel. 
Anche l’adenocarcinoma pancreatico mostra un processo di cancerogenesi multistep con accumulo di mutazioni genetiche, passando per neoplasie pancreatiche intraepiteliali (PanIN) a basso grado (PanIN 1, mutazione di K-RAS e di ERB-B2) e poi ad alto grado (PanIN2/3, perdita di p16, mutazioni di p53, SMAD, BRCA2) di displasia, fino a raggiungere lo stadio di adenocarcinoma invasivo. Al processo di cancerogenesi si associa una intensa reazione desmoplastica dovuta alla presenza di fattori profibrogenici, con conseguente chemioresistenza. 
La localizzazione più frequente è quella cefalica (60-70%), che tende a manifestarsi più precocemente dando ittero ostruttivo indolente e pancreatite acuta/cronica con fibrosi pancreatica. Le forme di corpo (10-15%) e coda (5-10%) tendono a manifestarsi tardivamente per effetto massa o in seguito ad invasione degli organi circostanti. 
L’indagine di prima istanza è l’ecografia addominale, che può evidenziare delle vie biliari e un dotto di Wirsung dilatati, in un 30% dei casi una colecisti distesa (segno di Curvoiser-Terrier) ed eventuali secondarietà epatiche. La visualizzazione della lesione primitiva è difficoltosa e per questo è indicata l’esecuzione di una TC con mdc dell’addome e di un’ecografia endoscopica con agoaspirato. Tali metodiche permettono anche la stadiazione TNM, che correla con la prognosi ma non con l’indicazione o meno alla chirurgia. 
 
Classificazione TNM-7 (2010) dell’adenocarcinoma del pancreas 
 
Tis 
 Ca. in situ (anche PanIN III) 
 N0 
 Assenza di diffusione linfonodale 
 
T1 
 Neoplasia limitata, <2cm 
 N1 
 Presenza di diffusione linfonodale locoregionale 
 
T2 
 Neoplasia limitata, >2cm 
 M0 
 Assenza di diffusione metastatica a distanza 
 
T3 
 Neoplasia con estensione extrapancreatica ma senza invasione vascolare maggiore 
 M1 
 Diffusione metastatica a distanza (fegato, peritoneo; polmone, pleura, ossa) 
 
T4 
 Neoplasia con invasione vascolare maggiore (tronco celiaco, arteria mesenterica superiore) 
  
  
 

 
La resezione pancreatica con chemioterapia adiuvante è l’intervento di scelta, ma solo una piccola percentuale di pazienti risulta operabile (assenza di invasione vascolare maggiore). Nelle forme senza metastasi a distanza è indicato un approccio radio-chemioterapico neoadiuvante, nella speranza di rendere la neoplasia resecabile. Le forme metastatiche sono esclusivamente indicate a trattamenti palliativi (protesi biliare endoscopica, interventi di derivazione biliare). 
 
NEOPLASIE CISTICHE PANCREATICHE 
Le neoplasie cistiche pancreatiche rappresentano una minima parte delle neoplasie pancreatiche (1%). Esse devono essere differenziate dalle pseudocisti, che però insorgono in seguito a una pancreatite acuta. La valutazione si basa su ecografia, TC/RM, ecografia endoscopica (che nelle forme dubbie permette un agoaspirato). Si distinguono: 
- tumore mucinoso cistico (TMC): il più frequente, si localizza solitamente alla coda. Ha un comportamento tanto più maligno quanto più è di grande. Colpisce donne solitamente oltre i 50 anni di età. Alla FNA il contenuto presenta un’elevata concentrazione di antigene carcinoembrionario (CEA). Richiede un intervento chirurgico. 

- cistoadenoma sieroso (TSC): spesso asintomatico o per effetto massa, presenta una tipica cicatrice centrale a stella. Insorge in femmine oltre i 60 anni di età ed è generalmente a prognosi benigna, pertanto va trattato solo in caso sia sintomatico o aumenti rapidamente di volume 

- tumore papillare mucinoso intraduttale (IPMT): si tratta di una neoplasia epiteliale del dotto di Wirsung (solitamente cefalica), mucino-secernente. Causa dilatazione duttale segmentaria ostruttiva con pancreatite cronica, preceduta o meno da episodi pancreatitici acuti. Insorge prevalentemente in uomini oltre i 60 anni di età. In endoscopia il reperto di una papilla duodenale maggiore con muco visibile è estremamente indicativo. Dato il potenziale di malignità, è indicata la resezione chirurgica. 


 
 
 
Altri quadri di interesse gastroenterologico 
DISPEPSIA 
La dispepsia è un frequente (15-25%) corredo sintomatologico, aspecificamente riferibile come difficoltà digestiva, quali pirosi, epigastralgia, sensazione di distensione addominale postprandiale, nausea e vomito. Spesso a tali sintomi si aggiungono sintomi tipici di MRGE (vedi prima) o di sindrome dell’intestino irritabile (vedi prima). Tale sintomatologia può avere una causa organica, dimostrabile mediante EGDS (MRGE – 30-40%, ulcera peptica – 10%, neoplasie 1-2%) o mediante esami ecografici e di laboratorio (patologie biliari e pancreatiche), oppure funzionale (da disturbo postprandiale o da dolore epigastrico – 50-60%). In quest’ultima forma sembrano essere coinvolte alterazioni della motilità e della sensibilità gastro-duodenale e della secrezione acida, che si instaurano su un substrato psicologico favorevole. Si noti che l’infezione da H. pylori non può di per sé essere considerata una causa organica di dispepsia. 
L’approccio al paziente in caso di condizioni di allarme (>50aa con disfagia, odinofagia, anemizzazione-sanguinamento, calo ponderale, storia di ulcera gastrica, fattori di rischio) che possano sottendere una neoplasia dell’alto tratto digerente richiede l’esecuzione di una EGDS. In caso di pazienti senza tali condizioni di allarme, in Italia (H. pylori >20%, bassa prevalenza di carcinoma gastrico) è indicata la ricerca di H. pylori e l’eventuale eradicazione, ed eventualmente in seguito una terapia protratta con IPP prima di prendere in considerazione l’esecuzione di una EGDS. Nelle forme funzionali è essenziale rassicurare il paziente in modo esaustivo e somministrare IPP, procinetici ed eventualmente antidepressivi a basso dosaggio. 
 
EMORRAGIE DIGESTIVE 
Le emorragie del tratto digerente si distinguono a seconda della sede in: 
- emorragie digestive superiori, al di sopra del legamento di Treitz (esofago, stomaco, duodeno), caratterizzate da ematemesi (emissione di vomito rosso oppure color caffeano, richiede il posizionamento di SNG) e melena (emissione di feci picee maleodoranti), con mortalità attorno all’8-10% 

- emorragie digestive inferiori, al di sotto del legamento di Treitz (digiuno, ileo, colon, retto), caratterizzate da ematochezia (emissione di sangue da solo) e proctorragia (emissione di feci miste a sangue), valutabili mediante esplorazione rettale. 


Si può anche avere un sanguinamento occulto, evidenziabile soltanto con l’esecuzione di esami appositi (Hb feci, vedi prima), per stillicidio ematico di un qualsiasi tratto dell’apparato digerente, che può manifestarsi con un’anemia ipocromica microcitica da carenza marziale. 
In caso di emorragia profusa prima di qualsiasi altra manovra diagnostico-terapeutica è essenziale valutare il quadro generale del paziente (pressione arteriosa sistemica, frequenza cardiaca, quadro di shock) ed eventualmente trasfondere emazie concentrate e correggere gli squilibri idroelettrolitici. La valutazione clinica si basa sulle caratteristiche dell’emorragia e sulla tipologia di paziente (età, comorbilità, ecc). In seguito al sospetto di un’emorragia alta o bassa, si procede con differenti iter diagnostici. 
 
EMORRAGIE DIGESTIVE SUPERIORI 
Il primo esame diagnostico da effettuare è l’EGDS, da eseguire in urgenza (<6h) in caso di alterazione dei parametri vitali e necessità di trasfusione. Essa permette oltre alla diagnosi di sede e di natura anche l’esecuzione di manovre terapeutiche di emostasi perché, anche se nella maggior parte dei casi l’emorragia si arresta autonomamente, si ha comunque una mortalità dell’8-10%. Le cause principali di emorragia digestiva superiore sono: 
- ulcera peptica (vedi prima), la causa in assoluto più frequente (45% complessivamente, leggermente più frequente in caso di ulcera duodenale). Le forme associate ad assunzione di FANS sono più frequenti per l’azione antiaggregante degli stessi. È fondamentale la somministrazione di IPP, che facilita l’arresto del sanguinamento, prima di intervenire eventualmente con manovre di emostasi endoscopica. 

- gastrite erosiva da assunzione di FANS, alcol e stress, generalmente autolimitante. Rappresenta un altro 25% delle emorragie digestive superiori. 

- varici gastroesofagee, in corso di ipertensione portale (vedi prima). Sono un’evenienza grave di scompenso del paziente cirrotico, con possibile precipitazione di un quadro di encefalopatia portosistemica e mortalità elevata (20%). Rappresentano il 10% delle emorragie digestive superiori e il rischio elevato di risanguinamento (60% <1aa) richiede un trattamento profilattico. 

- lesioni di Mallory-Weiss della mucosa esofagea a livello della linea Z per conati di vomito protratti (in particolare negli alcolisti). Rappresentano un 5-10% delle emorragie digestive superiori e solitamente si arrestano autonomamente. 

- neoplasie (3%), causano solitamente sanguinamento cronico manifesto o occulto 

- altre cause: esofagiti, malformazioni arterovenose, fistola aorto-enterica 


 
EMORRAGIE DIGESTIVE INFERIORI 
Il primo esame diagnostico da effettuare è la ileocolonscopia dopo adeguata preparazione intestinale. In caso di sanguinamento palese non localizzabile può essere eseguita una arteriografia selettiva dei rami arteriosi del tripode celiaco, con eventuale procedura di vasocostrizione/embolizzazione endovascolare. In caso invece di sanguinamento oscuro (persistente positività dell’Hb feci) non localizzabile con la colonscopia, è necessario eseguire ulteriori accertamenti con test che permettano la visualizzazione dell’intestino tenue, ovvero: enteroscopia con videocapsula, enteroscopia con doppio pallone in sedazione profonda, enteroscopia intraoperatoria, entero-TC o entero-RM. 
Varie sono le cause di sanguinamento digestivo inferiore: 
- patologie anorettali (vedi prima), le più frequenti, in particolare le emorroidi interne e le ragadi anali, con ematochezia al termine della defecazione 

- malattia diverticolare (vedi prima), ne rappresenta il 40%. Nella maggior parte è abbondante (sanguinamento arterioso) ed autolimitante. 

- angiodisplasie, delle zone di mucosa caratterizzate da un’anomala vascolarizzazione, responsabili di emorragie ricorrenti (20% dei casi di sanguinamento digestivo inferiore) in pazienti anziani. Il trattamento prevede la diatermocoagulazione laser endoscopica o, nei casi refrattari, la resezione chirurgica. 

- neoplasie del colon retto (vedi prima), da sospettare in particolar modo in caso di pazienti anziani con sanguinamento occulto cronico (stillicidio) 

- coliti: IBD, gastroenteriti emorragiche autolimitanti (Salmonella, C. jejuni, Shigella, EHEC, Y. enterocolitica, C. difficile, E. histolytica), ischemica, vasculitica (PAN, porpora di Schönlein-Henoch, LES, AR, m. di Behçet) 

- diverticolo ileale di Meckel: malformazione intestinale con persistenza di parte del dotto onfalomesenterico che, in caso sia costituito da mucosa gastrica (50%), può causare ulcerazioni della mucosa ileale, con sanguinamento (melena o rettorragia) solitamente ad esordio giovanile. Si ha indicazione alla resezione chirurgica. 


 
ADDOME ACUTO 
Il quadro clinico di addome acuto indica un grave dolore addominale di improvvisa insorgenza, che può essere causato da patologie addominali (traumi, peritoniti, pancreatite acuta, occlusione intestinale, rottura aneurismatica, infarto mesenterico, cause ginecologiche, in primis rottura di gravidanza extrauterina) o extraaddominali (IMA, polmonite, TEP, PNX, rottura d’esofago, intossicazione da piombo e veleno di aracnidi), anche potenzialmente letali. 
L’orientamento sul sospetto diagnostico deve derivare dall’anamnesi (alterazioni del dolore, dell’alvo, sintomi associati) e dall’EO (borborigmi, peristalsi metallica, soffi vascolari, segno di Blumberg – peritonismo, segno di Murphy – colecistite, dolore in fossa iliaca destra alla palpazione del punto di McBurney e della fossa iliaca sinistra/segno di Rovsing – appendicite). 
Gli esami di laboratorio oltre a valutare lo stato generale del paziente, possono indirizzare verso una patologia infettiva (indici di flogosi, leucocitosi), pancreatitica (amilasi, lipasi), epatobiliare (AST/ALT/GGT/ALP/bilirubina), cardiaca (TnI, CPK), ginecologica (test di gravidanza). 
Nell’inquadramento sono anche indicati esami strumentali: ECG, RX addome (livelli idroaerei – ostruzione intestinale; pneumoperitoneo – perforazione di visceri), RX torace, ecografia (valutazione di versamenti, ostruzione delle vie biliari, colelitiasi, gravidanza ectopica). In caso di sospetti diagnostici multipli è indicata l’esecuzione di TC addominale con m.d.c. 
Il trattamento prevede nil per os, supporto del paziente a seconda del quadro (infusioni idroelettrolitiche, trasfusione di emazie concentrate, antiemetici, posizionamento SNG, IPP, antibiotici ad ampio spettro), analgesia moderata (oppioidi) e risoluzione del quadro che ha causato l’addome acuto.