Una persona muore quando perde in modo irreversibile tutte le funzioni dell'encefalo.
Quando il cuore e i polmoni si fermano, il cervello non riceve più il sangue e l'ossigeno necessari al suo funzionamento e, se la situazione non si risolve in tempi brevissimi, subisce un danno permanente. La morte avviene quando si verifica la mancanza di sangue e ossigeno (infarto) a tutto il cervello, compresa la parte più profonda, chiamata tronco, indispensabile per le funzioni alla base della vita quali, ad esempio, la respirazione, la circolazione del sangue, la temperatura corporea.
Può verificarsi anche a causa di un danno improvviso e devastante del cervello che impedisca la circolazione del sangue all'interno della testa, nonostante l'applicazione di un respiratore artificiale e la somministrazione di farmaci in grado di mantenere la circolazione nel resto dell’organismo. Questa è la morte cerebrale (encefalica) che, di conseguenza, può avvenire solo in persone sottoposte a respirazione (o ventilazione) artificiale nei reparti di rianimazione e terapia intensiva.
L'utilizzo della respirazione artificiale è relativamente recente ed ha reso possibile una condizione che, sino ad allora, non esisteva, in natura: la morte cerebrale descritta negli anni ’50 e codificata con i criteri di Harvard nel 1968.
La morte, tuttavia, è universalmente unica e definirla cardiaca o cerebrale serve, in pratica, solo per differenziarne la modalità.
Nel caso di arresto cardiocircolatorio, l'accertamento della morte si effettua osservando e documentando l'assenza della funzione del cuore per un periodo di tempo sufficiente ad avere la certezza che il cervello abbia subito un danno totale e irreversibile.
Nel caso di morte encefalica l'accertamento si effettua documentando la mancanza di tutte le funzioni del cervello che differenziano la vita dalla morte:

assenza totale della coscienza
assenza di tutti i riflessi del tronco encefalico
assenza totale della respirazione spontanea dopo la massima stimolazione (test di apnea)
assenza di attività elettrica corticale mediante registrazione dell'elettroencefalogramma (EEG) alle massime amplificazione

I criteri neurologici consentono di distinguere con certezza la morte da qualsiasi altra situazione, anche la più grave, come il coma profondo o lo stato vegetativo. Non è mai accaduto che una persona che presentasse tutti i criteri neurologici della morte, accuratamente accertati, sia mai tornata alla vita.
L'accertamento della morte è semplice ma risponde a criteri molto rigorosi: in Italia le leggi prescrivono che dopo la diagnosi clinica sia eseguita una verifica legale, basata su criteri cardiaci o neurologici a seconda della modalità con cui è avvenuta la morte.
L'accertamento di morte secondo criteri cardiaci
L'accertamento di morte secondo i criteri cardiaci richiede la registrazione continua, per almeno 20 minuti, dell'elettrocardiogramma e la verifica dell'assenza di qualsiasi attività elettrica proveniente dal cuore. Questo periodo è molto più lungo in Italia di quanto sia richiesto negli altri paesi (in media 5-10 minuti).
La verifica della morte secondo criteri neurologici
La verifica della morte secondo i criteri neurologici prevede un periodo di osservazione di almeno 6 ore durante cui sono ripetuti, da un collegio di tre specialisti, l'esame neurologico che include tutti i riflessi del tronco encefalico, il test di apnea per accertare l'assenza di respiro spontaneo e l'elettroencefalogramma per almeno 30 minuti.
Il medico della rianimazione, prima di richiedere la convocazione del collegio e dare inizio al periodo di accertamento, deve effettuare un test come, ad esempio, l'angiografia cerebrale, per escludere anche la minima presenza di circolazione del sangue all'interno del cervello in tutti i casi in cui:

non sia certa la natura della lesione cerebrale
non sia possibile mantenere una buona pressione arteriosa, ossigenazione e temperatura corporea al momento dell'esame clinico ed elettroencefalografico
quando siano ancora presenti farmaci sedativi, o non sia possibile testare in maniera completa tutti i riflessi o effettuare in modo completo il test di apnea e la registrazione dell'attività elettroencefalografica (elettroencefalografia, EEG)

Il test di assenza di flusso cerebrale deve essere sempre effettuato nei bambini sotto l’anno di età.
Al termine dell'accertamento della morte secondo i criteri cardiaci o neurologici, i medici dovranno valutare la possibilità di prelevare gli organi e i tessuti a scopo di trapianto accertando la presenza o meno di una manifestazione in vita della volontà di donazione, espressa secondo le modalità indicate dalla legge. In assenza di espressione di volontà, la donazione può avvenire se i familiari aventi diritto a donare non si oppongono nei tempi prescritti. I medici dovranno, solo dopo aver comunicato ai familiari la morte, intraprendere il colloquio inerente la possibilità di donazione. Tuttavia, l'accertamento della morte è del tutto indipendente dalla volontà e dalla possibilità, o meno, di donare gli organi e costituisce un atto medico sempre dovuto per l'elevato valore clinico, etico, sociale e legale.
La legge 29 dicembre 1993, n. 578 (“Norme per l’accertamento e la certificazione di morte”) stabilisce che la morte si identifica con la cessazione irreversibile di tutte le funzioni dell’encefalo. Questa condizione può presentarsi in seguito ad un arresto prolungato della circolazione sanguigna (elettrocardiogramma piatto per non meno di 20 minuti) o per una lesione devastante e definitiva dell'intero cervello. In questo secondo caso i medici eseguono accurati accertamenti clinici e strumentali per stabilire la causa precisa della lesione e la contemporanea presenza delle seguenti condizioni:

stato di incoscienza
assenza di tutti i riflessi del tronco dell'encefalo
assenza di respiro spontaneo dopo la massima stimolazione (test di apnea)
assenza di attività elettrica cerebrale all'elettroencefalogramma alle massime amplificazioni

L'art. 4 del decreto ministeriale 11 aprile 2008, n. 136 (che aggiorna il D.M. 22 agosto 1994 n. 582) sancisce che, per tutti e indipendentemente dal trapianto, la durata dell'osservazione ai fini dell'accertamento della morte deve essere non inferiore a 6 ore per gli adulti e i bambini; sotto l'anno di età sono richiesti, tuttavia, ulteriori test strumentali.