In teoria, la malattia di Creutzfeldt-Jakob può essere trasmessa da una persona malata ad altre persone, ma solo attraverso l'iniezione o il consumo di cervello o tessuto nervoso infetto. Non ci sono prove che la malattia di Creutzfeldt-Jakob si trasmetta attraverso i normali contatti quotidiani, per via aerea, attraverso il sangue o i rapporti sessuali. Tuttavia, nel Regno Unito, la malattia di Creutzfeldt-Jakob variante è stata trasmessa in quattro occasioni attraverso trasfusioni di sangue.
Anche se è molto rara, la malattia può essere difficilmente prevenuta. La maggior parte dei casi, infatti, sembra verificarsi spontaneamente per ragioni sconosciute (MCJ sporadica) e alcuni sono causati da un difetto ereditario (MCJ genetica).
I metodi di sterilizzazione usati per prevenire la trasmissione di batteri e virus non sono completamente efficaci contro gli agenti infettivi (prioni) che causano la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Tuttavia, linee guida rigorose sul riuso dell'equipaggiamento chirurgico fanno sì che i casi di trasmissione di MCJ attraverso trattamenti medici (MCJ iatrogena) siano oggi molto rari.
Ci sono anche misure in atto per evitare la trasmissione della malattia attraverso la catena alimentare o le scorte di sangue usato per le trasfusioni. Esse includono:
Protezione della catena alimentare
Da quando il legame tra encefalopatia spongiforme bovina (BSE o malattia della mucca pazza) e malattia di Creutzfeldt-Jakob variante è stato confermato, per interrompere l'ingresso della BSE nella catena alimentare umana sono stati messi in atto controlli stretti che comprendono:

divieto di alimentare gli animali da allevamento con miscele contenenti carne e ossa triturate 
divieto di utilizzare la carne recuperata meccanicamente, (residui di carne lasciata sulle carcasse che vengono recuperati dalle ossa attraverso pressione meccanica)
test sui bovini dopo i 30 mesi di età, (l'esperienza ha dimostrato che l’infezione nei bovini sotto i 30 mesi di età è rara e anche se risultano infetti, non hanno ancora sviluppato livelli di infezione pericolosi)

Trasfusioni di sangue
Nel Regno Unito si sono verificati quattro casi di malattia di Creutzfeldt-Jakob variante trasmessi da trasfusioni di sangue. In ciascun caso, la persona ha ricevuto una trasfusione di sangue da un donatore che ha sviluppato in seguito la malattia. Tre dei quattro riceventi si sono ammalati di Creutzfeldt-Jakob variante, mentre il quarto è morto prima di sviluppare la malattia ed è stato riscontrato infetto dopo l'esame post-mortem. Non è certo che ad aver causato la malattia sia stata la trasfusione perché il contagio potrebbe essere avvenuto attraverso il consumo di carne. Ciò nondimeno, sono state prese delle precauzioni per minimizzare il rischio di contaminazione attraverso il sangue trasfuso. Esse comprendono:

divieto di donazione di sangue, tessuti o organi, (inclusi ovuli e sperma per trattamenti di fertilità) per persone potenzialmente a rischio di malattia di Creutzfeldt-Jakob
divieto di donazione per persone che hanno ricevuto una trasfusione di sangue nel Regno Unito a partire dal 1980 
divieto di donazione per persone che abbiano soggiornato nel periodo dal 1980 al 1996 per più di 6 mesi cumulativi nel Regno Unito
rimozione dei globuli bianchi dalle cellule del sangue usate per la trasfusione, poiché possono aumentare il rischio di trasmettere la malattia di Creutzfeldt-Jakob