La Sindrome di Klinefelter è una malattia cromosomica caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X in più negli individui di sesso maschile. È dovuta a un errore casuale durante la meiosi: la coppia di cromosomi XX materni o XY paterni non si separa e l’embrione riceve così due cromosomi X, in aggiunta al cromosoma Y. La Sindrome di Klinefelter si manifesta con pubertà tarda o incompleta, scarsa peluria, mammelle molto sviluppate e sterilità; chi ne è affetto ha inoltre maggiori probabilità di andare incontro a condizioni come depressione, ansia, problemi di apprendimento e di linguaggio. La diagnosi è effettuata attraverso esame obiettivo, esami del sangue per valutare i livelli di alcuni ormoni ed esame del cariotipo, utile per evidenziare il cromosoma X in più. La cura prevede una terapia sostitutiva con testosterone e in alcuni casi un supporto logopedico, comportamentale, fisioterapico e chirurgico (per rimuovere il tessuto mammario in eccesso). La prognosi è buona e l’aspettativa di vita è pari a quella della popolazione generale. 
 La Sindrome di Klinefelter (KS) o Sindrome XXY è una malattia caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X in più negli individui di sesso maschile.
Rispetto all'assetto cromosomico (cariotipo) maschile normale (46, XY), gli individui affetti dalla Sindrome di Klinefelter presentano un cariotipo che, nel 90% dei casi è 47, XXY.
In questo caso la mutazione è presente in modo omogeneo, riguarda cioè tutte le cellule dell’organismo. Nel restante 10% dei casi, invece, è presente sotto forma di mosaicismo; ne consegue che coesistono nello stesso individuo sia il cariotipo 46, XY sia il cariotipo 47, XXY. 
La Sindrome di Klinefelter, descritta per la prima volta nel 1942 dal Professore Henry Klinefelter è la più comune causa di ipogonadismo, una condizione clinica caratterizzata da scarsa produzione di testosterone (ormone maschile) e ridotto volume dei testicoli. La sua incidenza è di circa 1:500-1000 nati vivi e di recente è stata tolta dal gruppo delle malattie rare e considerata come malattia cronica.
 La Sindrome di Klinefelter è causata da un’alterazione cromosomica che si verifica per un errore casuale durante la meiosi, processo che, durante la riproduzione porta il numero di cromosomi delle cellule germinali da 46 a 23.
Normalmente, sia i maschi sia le femmine hanno 46 cromosomi (23 di origine materna e 23 di origine paterna): 46, XY i maschi e 46, XX le femmine. Se la coppia di cromosomi XX materni o XY paterni non si separa, l’embrione riceve due cromosomi X - dalla madre o dal padre - in aggiunta al cromosoma Y portato dallo spermatozoo. Si determina quindi un concepimento maschile con un cromosoma X in più, per un totale di 47 cromosomi. 
L’alterazione non deriva da comportamenti materni o paterni errati (anche se l’età materna superiore a 35 anni sembra giocare un ruolo importante) e non è ereditaria; la Sindrome di Klinefelter dunque, a differenza di altre malattie cromosomiche, non si trasmette in ambito familiare e i genitori che hanno un figlio malato non hanno più probabilità rispetto ad altre coppie di avere un altro figlio con questa condizione.
 I sintomi della Sindrome di Klinefelter possono variare da persona a persona, in base al tipo di alterazione cromosomica. In genere comprendono:
Pubertà tarda o incompleta: la causa è la bassa produzione di testosterone
Testicoli piccoli (atrofia testicolare): le dimensioni ridotte dei testicoli sono da attribuire alla ridotta produzione di testosterone. In alcuni casi potrebbero essere presenti anche ipospadia, criptorchidismo o micropene
Infertilità o ridotta fertilità: la sindrome di Klinefelter può portare, come problema maggiore, a sterilità durante la vita adulta
Sviluppo eccessivo del seno (ginecomastia) e dei fianchi
Scarso sviluppo dei peli facciali e corporei
Debolezza muscolare e ossea: quando presenti, causano ritardo nello sviluppo delle capacità motorie e problemi di coordinazione. Un basso tono muscolare, inoltre, può tradursi durante la prima infanzia in un ritardo nella capacità di stare seduti e di gattonare
Le persone con sindrome di Klinefelter, inoltre, rispetto al resto della popolazione hanno maggiori probabilità di sviluppare:
Difficoltà di apprendimento: possono verificarsi anche se la maggior parte di coloro che sono affetti dalla Sindrome di Klinefelter ha un QI pari o leggermente più basso rispetto alla norma
Ritardo nell’acquisizione del linguaggio: chi è affetto dalla Sindrome di Klinefelter ha buone capacità di comprensione ma scarse abilità di espressione
Deficit di attenzione e iperattività (ADHD)
Problemi sociali, emotivi e comportamentali
Diabete di tipo II
Ipertensione
Iperlipidemia e ipertrigliceridemia
Malattie cardiovascolari
Osteoporosi
Malattie autoimmuni: ad esempio Lupus Eritematoso Sistemico, Artrite Reumatoide e Sindrome di Sjogren
Ansia e depressione
Disturbo dello spettro autistico
Ipotiroidismo
Taurodontismo: anomalia dei denti (che assumono una forma a prisma)
Tumore della mammella maschile (raro)
Vene varicose
Malattia polmonare cronica
Obesità
Statura eccessivamente alta con arti molto lunghi e tronco corto
 La diagnosi della Sindrome di Klinefelter in età pediatrica è piuttosto difficile, poiché i sintomi e i segni sono ancora poco specifici e solo in alcuni casi si può osservare un ritardo nell’acquisizione delle varie abilità motorie, di linguaggio e di comportamento. 
Di frequente la diagnosi avviene durante la pubertà, quando la maggior parte dei sintomi si rendono evidenti e si pone attraverso:
Esame obiettivo: è utile per indagare l’andamento dello sviluppo puberale, con particolare attenzione alle variazioni di volume dei testicoli e al loro funzionamento, alla presenza di ginecomastia, scarsità di peluria, adiposità a livello addominale, statura elevata e fragilità ossea
Esami del sangue: sono utili per valutare i livelli ormonali di estradiolo, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante e testosterone
Test di fertilità (conteggio del seme): evidenzia l’oligospermia o l’azospermia
Esame del cariotipo: è eseguito su un campione ematico e permette di evidenziare la presenza del cromosoma X in più
Una piccola percentuale di casi viene invece diagnosticata già in epoca prenatale attraverso:
Amniocentesi
Prelievo dei villi coriali
 Non esiste una cura specifica per la sindrome di Klinefelter, tuttavia possono essere attuati degli interventi terapeutici per tenere sotto controllo i disturbi:
Terapia sostitutiva con testosterone: a partire dalla pubertà può essere necessaria una terapia sostitutiva con testosterone al fine di favorire la comparsa dei caratteri sessuali maschili (aumento dei testicoli e del pene, peluria di viso e corpo e voce profonda), ridurre la fragilità ossea e la crescita delle mammelle, aumentare la massa muscolare, migliorare l’umore, la fiducia in sé stessi, e aumentare il desiderio sessuale. La terapia non incide però sulla fertilità
Logopedia e terapia del linguaggio: è utile per favorire - durante l’infanzia - il corretto sviluppo del linguaggio
Supporto educativo e comportamentale: serve a ridurre i problemi comportamentali e le difficoltà di apprendimento
Supporto psicologico: i ragazzi affetti dalla Sindrome di Klinefelter hanno maggiori probabilità di avere scarsa autostima o timidezza
Fisioterapia e Terapia occupazionale: permettono di migliorare il tono muscolare, aumentare la forza fisica e gestire i problemi di coordinazione del movimento
Trattamento dell’infertilità: le opzioni includono l'inseminazione artificiale con donazione di sperma, oppure l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi, che consiste nel prelievo dello sperma e nella fecondazione dell’ovocita in laboratorio
Intervento chirurgico: può essere utile per una questione estetica, poiché viene rimosso il tessuto mammario in eccesso