La maggior parte dei casi di pancreatite acuta è dovuta ai calcoli biliari (calcoli della cistifellea) o all'eccessivo consumo di alcol. Alcune volte è impossibile determinarne la causa e allora è definita idiopatica.
Calcoli delle vie biliari
I calcoli biliari sono delle formazioni dure, simili a piccoli sassi, che si formano all'interno della cistifellea. A volte possono scatenare la pancreatite acuta perché migrando all'esterno di essa, bloccano, oltre alla bile, il normale percorso degli enzimi prodotti dal pancreas. Normalmente, essi si riversano nel duodeno (primo tratto dell'intestino tenue) attraverso il cosiddetto dotto di Wirsung che, nel suo ultimo tratto, sbocca nel coledoco (il tratto finale della via biliare). L’ostruzione del coledoco, dovuta ai calcoli, impedisce ai succhi pancreatici di passare nell'intestino danneggiando così il pancreas e riducendone la funzionalità. Nella maggior parte dei casi i calcoli biliari non provocano conseguenze gravi, ma alcune persone, talvolta, sviluppano la pancreatite acuta.
Consumo di alcol
L'eccessivo consumo di bevande alcoliche può provocare l'infiammazione del pancreas, anche se i motivi non sono del tutto chiari. Si ipotizza che l'alcol interferisca con le normali funzioni del pancreas e inneschi un processo di autodigestione da parte degli enzimi pancreatici. In ogni caso, il legame tra l'abuso di alcol e la pancreatite acuta è accertato.I risultati di un ampio studio clinico hanno dimostrato che le persone che bevono più di 35 unità di alcol a settimana (equivalenti a circa 16 lattine di birra o 4 bottiglie di vino a settimana), hanno probabilità quattro volte maggiori di sviluppare una pancreatite acuta rispetto agli individui astemi.
Anche l'abitudine ad ubriacarsi nei fine settimana, bevendo quantità eccessive di alcol in un breve periodo di tempo, se protratta nel tempo può contribuire ad aumentare il rischio di pancreatite acuta.
Altre cause
La pancreatite acuta, più raramente, può essere provocata da:

lesione involontaria del pancreas, ad esempio durante una procedura endoscopica per rimuovere i calcoli biliari o per esaminare il pancreas
reazione indesiderata a farmaci, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ACE-inibitori e mesalazina. La pancreatite acuta, infatti, in un numero limitato di persone, è causata dagli effetti collaterali di una cura farmacologica
infezione virale, come il morbillo o gli orecchioni (parotite epidemica)
complicazioni della fibrosi cistica
alcune malattie rare, come l’iperparatiroidismo, la sindrome di Reye, e la malattia di Kawasaki

Pancreatite acuta grave
Le cause della pancreatite acuta grave non sono note. Fattori di rischio sono:

età superiore ai 70 anni
obesità, con indice di massa corporea (IMC) uguale o superiore a 30
consumo eccessivo di alcol (più di due bevande alcoliche al giorno)
fumo

Anche mutazioni di alcuni geni (unità ereditarie fondamentali degli organismi viventi) che codificano per alcuni enzimi e/o molecole coinvolte nelle funzioni pancreatiche espongono al rischio di sviluppare una pancreatite acuta e cronica. La mutazione genetica consiste in un’alterazione del DNA, l’acido desossiribonucleico presente in tutte le cellule viventi che contiene le istruzioni per il funzionamento dell’organismo.