Nei casi lievi della sindrome delle gambe senza riposo, non associati ad altre malattie, non è necessario il trattamento.
È consigliato però fare dei piccoli cambiamenti nello stile di vita come:

mantenere una buona abitudine del sonno, per esempio seguendo regolarmente un rituale prima di andare a letto, dormire un numero sufficiente di ore ed evitare il consumo di alcol e/o caffeina la sera tardi
smettere di fumare
svolgere un regolare esercizio fisico
evitare medicinali che possano causare o peggiorare i sintomi. Comunque, se si sospetta che i farmaci che si stanno assumendo possano rappresentare una causa del disturbo, è necessario consultare il medico curante, prima di pensare di sospendere i farmaci.

Nel caso di disturbi (sintomi) più gravi, si potrebbe aver bisogno di farmaci che regolino il livello della dopamina e del ferro nel corpo. Se, per esempio, la sindrome fosse causata dalla anemia da carenza di ferro, un supplemento di ferro potrebbe essere sufficiente a ridurre i disturbi (sintomi).
Durante un episodio della malattia, le seguenti operazioni potranno essere utili per alleviare i disturbi:

massaggiare le gambe
fare un bagno caldo
applicare un impacco caldo o freddo sui muscoli delle gambe
fare attività che distraggono la mente come leggere o guardare la televisione
fare esercizio fisico rilassante come yoga o tai-chi
camminare e fare stretching

Una sperimentazione clinica condotta alcuni anni fa, ha dimostrato che una tecnica osteopatica, nota come manipolazione di rilascio posizionale, potrebbe apportare beneficio alle persone malate. La tecnica consiste nel mantenere le diverse parti del corpo in posizioni che riducano la sensazione di dolore e fastidio.
Farmaci
Agonisti della dopamina

ropinirolo
pramipexolo
rotigotina, applicabile tramite cerotti per la pelle

Gli agonisti dei recettori della dopamina possono essere utili nei casi in cui i disturbi (sintomi) siano frequenti. Queste sostanze funzionano stimolando direttamente i recettori della dopamina compensando in questo modo una carenza di attivazione da parte del neurotrasmettitore dopamina, che è normalmente presente ma in concentrazioni spesso ridotte in questa malattia.
Questi farmaci possono causare effetti secondari come: sonnolenza (è consigliata prudenza alla guida e nell'uso di utensili o macchinari), nausea, mal di testa e vertigini. In caso di nausea forte sarà necessario assumere un farmaco anti nausea. Un effetto collaterale più raro è rappresentato dalla riduzione nel controllo inibitorio, con l’emergere di comportamenti impulsivi, effetto che cessa quando si smette il trattamento.
Antidolorifici
In caso di dolore insopportabile, il medico può prescrivere un antidolorifico a base di oppiacei, come la codeina o il tramadolo, e talvolta la gabapentina e la pregabalina. Come tutti i farmaci anche questi presentano un certo numero di effetti collaterali.
Farmaci per dormire (leggi la sezione terapie dell’insonnia)
Levodopa (leggi anche malattia di Parkinson)
Questo farmaco può essere utile come terapia al bisogno, quando i disturbi (sintomi) sono veramente occasionali. Infatti se si assumesse costantemente levodopa, i disturbi della malattia peggiorerebbero. Inoltre, l’assunzione di levodopa deve avvenire al momento della comparsa dei disturbi, altrimenti non sarebbe più efficace. Un effetto immediato dell’assunzione di levodopa è la sonnolenza, per cui non si deve assolutamente guidare o utilizzare macchinari subito dopo la sua assunzione.
Malattie cardiovascolari
La ricerca ha evidenziato di recente che le persone con questa sindrome, presentano una maggiore probabilità, pari al doppio delle persone sane, di sviluppare malattie cardiovascolari gravi, come la malattia coronarica o l’infarto. Il rischio diventa maggiore nelle persone che presentano i disturbi più frequenti o più gravi della malattia. La causa di questa associazione, non è attualmente nota, ma si ritiene che i movimenti rapidi delle gambe avvengano in associazione con un aumento del battito cardiaco e della pressione sanguigna. Anche i disturbi del sonno nel loro insieme aumentano il rischio cardiovascolare. Per ridurre tale rischio è necessario assumere uno stile di vita più corretto.