Nella maggior parte dei casi, le persone adulte che soffrono di depressione moderata o severa sono curate con antidepressivi (leggi la Bufala). L’impiego dei farmaci spesso è associato ad una psicoterapia specifica. La terapia cosiddetta cognitivo-comportamentale (TCC) attualmente è considerata, a livello internazionale, uno dei più affidabili ed efficaci modelli per la comprensione e la cura dei disturbi mentali e delle patologie ad essi connessi. Inoltre, aiuta le persone a migliorare il proprio modo di pensare, il proprio umore e il proprio comportamento.  Questa terapia è di certo la più studiata, tuttavia esistono evidenze sperimentali che anche la psicoterapia interpersonale, la terapia dinamica breve e la terapia puramente comportamentale possono essere efficaci.
Gli antidepressivi non sono sempre raccomandati per la cura della depressione lieve, poiché la loro efficacia si è rivelata modesta. In alcuni casi possono essere prescritti per un breve periodo allo scopo di ridurre i sintomi. In questi casi, di solito, sono prescritti gli antidepressivi appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, dall’inglese Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Tuttavia, se dopo circa quattro settimane i disturbi non dovessero migliorare, il medico specialista potrebbe decidere di aumentare la dose oppure di prescrivere un antidepressivo alternativo.
Alcuni antidepressivi possono essere prescritti dal medico di famiglia; altri, devono essere utilizzati solo sotto la supervisione di un medico specialista.
Prima di far ricorso a farmaci antidepressivi, bambini e adolescenti con depressione da moderata a grave dovrebbero seguire una psicoterapia per un periodo di almeno tre mesi. In alcuni casi, in giovani di età compresa tra 12 e 18 anni, un farmaco antidepressivo potrà essere prescritto in combinazione con la psicoterapia.
Gli antidepressivi possono anche essere usati per aiutare a curare altri disturbi, tra cui gli stati d'ansia; il disturbo ossessivo compulsivo (DOC); gli attacchi di panico; le fobie gravi, come l'agorafobia e la fobia sociale; la bulimia; il disturbo post-traumatico da stress (DPTS). Di solito, come avviene anche per la depressione, all'inizio sono utilizzati gli SSRI, e se questi dovessero mostrarsi inefficaci si può ricorrere ad altri tipi di antidepressivi.
Uso degli antidepressivi nella cura del dolore cronico
Alcune evidenze suggeriscono che farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi triciclici (TCA, dall’inglese TriCyclic Antidepressant) siano efficaci nel trattamento del dolore nervoso permanente, noto anche come dolore neuropatico. Il dolore neuropatico è causato da danno o da sofferenza dei nervi e spesso non diminuisce con l’uso dei tradizionali farmaci antidolorifici come il paracetamolo.
L'amitriptilina è un TCA usato di solito per curare il dolore neuropatico. Possono beneficiare del suo impiego:

la sindrome da dolore regionale complessa
la neuropatia periferica
la sclerosi multipla (SM)
le condizioni in cui un nervo viene schiacciato da un'ernia, come in caso di sciatica

Gli antidepressivi sono usati anche nei casi di dolore cronico in cui non vi sia un coinvolgimento nervoso (dolore non neuropatico) anche se considerati meno efficaci per questo scopo. Oltre ai TCA anche gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI, dall’inglese Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor) possono essere utilizzati per la cura del dolore cronico non neuropatico (fibromialgia e dolore cronico del collo).
I TCA talvolta sono usati per curare bambini e adolescenti che non trattengono l'urina durante la notte (enuresi notturna). In questo caso, gli antidepressivi possono aiutare a rilassare i muscoli della vescica in modo da aumentare la capacità di contenere l'urina e ridurre lo stimolo ad urinare.