Le leucodistrofie sono malattie genetiche, vale a dire causate da alterazioni permanenti (mutazioni) del DNA, ossia del proprio patrimonio genetico.
Tali mutazioni provocano la produzione di proteine che non svolgono correttamente la loro funzione nella formazione e/o nel mantenimento della mielina, determinando un danno alla sostanza bianca del sistema nervoso centrale.
Le mutazioni vengono ereditate dai genitori con modalità diverse a seconda del tipo di leucodistrofia:

autosomica dominante (un solo genitore malato trasmette la malattia)
autosomica recessiva (i due genitori sono entrambi portatori sani del gene mutato)
recessiva associata al cromosoma X (il gene mutato è trasmesso dalla madre portatrice sana ai figli maschi).

Di molte leucodistrofie non sono ancora stati identificati i geni colpiti dalle mutazioni; di alcune sono conosciuti i geni coinvolti ma non i meccanismi molecolari che provocano i danni al sistema nervoso; di altre, invece, sono noti sia i geni mutati, sia i meccanismi patologici.
Tra le leucodistrofie di cui sono note le cause genetiche e molecolari sono comprese:

leucodistrofia metacromatica, causata dall'accumulo, prevalentemente nel tessuto cerebrale, di sulfatidi, sostanze necessarie per lo sviluppo della mielina. Mutazioni geniche che alterano la funzionalità della proteina deputata alla loro degradazione (arisulfatasi A) sono la causa più comune di questa malattia che si trasmette come carattere autosomico recessivo
adrenoleucodistrofia associata al cromosoma X, causata da mutazioni nella proteina ABCD1 che rendono le cellule incapaci di degradare acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) all'interno di organelli chiamati perossisomi. Gli acidi grassi non degradati risultano tossici, in particolare per il cervello e per le ghiandole surrenali L'adrenoleucodistrofia è trasmessa in modalità recessiva legata al cromosoma X; per questo motivo, in genere, solo i maschi presentano i disturbi (sintomi), mentre le femmine, a parte alcune eccezioni, sono portatrici sane
malattia di Krabbe (anche detta leucodistrofia a cellule globoidi), causata principalmente da alterazioni del gene GALC che interviene nella produzione dell'enzima galattocerebrosidasi. Questo enzima è responsabile dello smaltimento di particolari zuccheri (galattocerebrosidi) presenti nelle membrane delle cellule nervose che, se non correttamente trasformati, si accumulano provocando danni alla mielina e alle cellule che producono la mielina (oligodendrociti). La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva
malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD), leucodistrofia legata al cromosoma sessuale X (vedi adrenoleucodistrofia) che colpisce, quindi, prevalentemente individui di sesso maschile. La malattia è dovuta a mutazioni nel gene che codifica la proteina PLP, la più abbondante componente proteica della guaina mielinica. La conseguenza di tali anomalie genetiche è sempre una diminuzione della produzione della mielina (leucodistrofia ipomielinizzante)
Vanishing White Matter (sindrome CACH), dovuta a mutazioni che colpiscono uno dei cinque geni che regolano l'attività di strutture, le subunità del complesso eIF2B, implicate nella produzione delle proteine (sintesi proteica). La malattia compromette la maturazione e il funzionamento degli astrociti, cellule importanti per il mantenimento delle normali condizioni di equilibrio del tessuto cerebrale e della mielina. La malattia ha modalità di trasmissione autosomica recessiva
malattia di Canavan, dovuta a mutazioni del gene che interviene nella produzione dell'enzima aspartoacilasi determinando l'accumulo eccessivo di una sostanza, l'acido N-acetil aspartico, nelle cellule del sistema nervoso centrale, in particolare negli astrociti. Il malfunzionamento degli astrociti provoca danni strutturali e funzionali alla mielina. Si trasmette in modalità autosomica recessiva
malattia di Alexander, dovuta a mutazioni del gene che interviene nella produzione di una proteina degli astrociti chiamata GFAP. A causa delle mutazioni, la proteina GFAP si accumula negli astrociti e li danneggia. La degenerazione della sostanza bianca osservata nella malattia di Alexander è, quindi, dovuta al mancato supporto di queste cellule alla formazione e funzionalità della mielina. In diversi casi familiari è stata osservata una trasmissione autosomica dominante
leucodistrofia megalencefalica vacuolizzata (MLC), causata da mutazioni del gene che interviene nella produzione della proteina MLC1 da parte degli astrociti. Anche in questa leucodistrofia il malfunzionamento degli astrociti provoca danni secondari alla mielina. La malattia viene trasmessa in modo autosomico recessivo