Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nella serata del 10 dicembre i risultati dello studio volto ad analizzare la sicurezza e l’efficacia del vaccino contro il SARS-CoV-2 prodotto e sviluppato da Pfizer/BioNTech. Lo stesso si è dimostrato efficace nel 95% delle somministrazioni e già a partire dal 12° giorno dalla prima somministrazione, con ampi margini di sicurezza per quanto riguarda la presentazione di eventi avversi.
Per verificare l’efficacia del vaccino in esame è stato condotto uno studio di efficacia multicentrico, internazionale, controllato con placebo e in cieco per gli osservatori. Per far ciò sono stati assegnati in modo casuale persone di età pari o superiore a 16 anni con un rapporto 1:1 per ricevere due dosi a 21 giorni di distanza di placebo o del candidato vaccino BNT162b2 (30 μg per dose). Gli outcome primari erano due: l’efficacia del vaccino contro il Covid-19 e la sua sicurezza.
Il vaccino BNT162b2 è composto da un RNA modificato con 5 nucleosidi che viene formulato attraverso nanoparticelle lipidiche codificanti le proteine spike del virus SARS-CoV-2, le quali vengono modificate attraverso due mutazioni di prolina al fine di bloccarle prima che assumano la conformazione che gli permetterà di aggredire le cellule.
Lo sviluppo di questo vaccino è stato avviato già dal 10 gennaio 2020, ovvero non appena la sequenza genetica del virus SARS-CoV-2 è stata rilasciata dal Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie e diffusa a livello globale dal GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data).
In riferimento alle dosi da somministrare, le stesse derivano dai risultati di studi condotti negli Stati Uniti e in Germania su pazienti sani di entrambi i sessi. Tali studi hanno mostrato che due dosi da 30 μg di BNT162b2 hanno suscitato titoli anticorpali neutralizzanti SARS-CoV-2 elevati e risposte di cellule T CD8 + e CD4 + di tipo Th1 specifiche per l’antigene. Inoltre, sia negli anziani e sia giovani i titoli della media geometrica neutralizzante del 50% indotti da 30 μg di BNT162b2 hanno superato il titolo della media geometrica misurata in un campione di siero umano convalescente.
Sebbene il vaccino possa essere conservato fino a 5 giorni alle temperature standard del frigorifero una volta pronto per l’uso, sono necessarie temperature molto basse per la sua spedizione e per la conservazione a lungo termine. L’attuale requisito di conservazione a freddo può essere alleviato da studi di stabilità che sono attualmente in corso e dall’ottimizzazione della formulazione, che verranno descritti in studi successivi in quanto la ricerca nel merito è ancora in corso.
Attraverso l’utilizzo di un sistema interattivo online, i partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 per ricevere 30 μg di BNT162b2 o il placebo. I partecipanti hanno ricevuto due iniezioni, a 21 giorni di distanza, di BNT162b2 o di placebo, erogate tutte nel muscolo deltoide.
Il personale responsabile della valutazione della sicurezza non era a conoscenza delle assegnazioni ai gruppi e ha osservato tutti i partecipanti per 30 minuti dopo la vaccinazione per l’eventuale comparsa di reazioni acute.
Tra il 27 luglio 2020 e il 14 novembre 2020, un totale di 44.820 persone sono state sottoposte a screening e 43.548 persone di età pari o superiore a 16 anni sono state sottoposte a randomizzazione in 152 siti disposti in tutto il mondo (Stati Uniti 130 siti; Argentina 1; Brasile 2; Sud Africa 4; Germania 6; Turchia 9). Un totale di 43.448 partecipanti hanno ricevuto le iniezioni: 21.720 hanno ricevuto BNT162b2, mentre 21.728 hanno ricevuto il placebo.
Alla data termine per l’immissione dei dati (9 ottobre), un totale di 37.706 partecipanti possedevano una mediana di almeno 2 mesi rispetto ai dati sulla sicurezza disponibili dopo la seconda dose e dunque hanno contribuito al set di dati per lo studio. Tra questi 37.706 partecipanti, il 49% erano donne, l’83% erano bianchi, il 9% erano afroamericani, il 28% erano ispanici o latini, il 35% erano obesi (BMI di almeno 30,0) e il 21% avevano almeno una patologia coesistente. L’età media era di 52 anni e il 42% dei partecipanti aveva più di 55 anni.
Sicurezza
Gli outcome primari di sicurezza sono rappresentati dagli eventi avversi locali o sistemici specifici e l’utilizzo di farmaci antipiretici o antidolorifici entro 7 giorni dal ricevimento di ciascuna dose di vaccino o placebo, oltre agli eventi avversi non richiesti, ovvero quelli segnalati dai partecipanti senza suggerimenti fino a 1 mese dopo la seconda dose e gli eventi avversi gravi fino a 6 mesi dopo la seconda dose.
Allo stato della pubblicazione, sono riportati i dati sugli eventi avversi fino a circa 14 settimane dopo la seconda dose.
Il primo otucome primario è rappresentato dall’efficacia del vaccino BNT162b2 nei pazienti con Covid-19, misurata attraverso la negativizzazione degli stessi almeno 7 giorni dopo la seconda dose. Il secondo outcome primario dello studio è l’efficacia del vaccino nei partecipanti con e senza l’evidenza di un’infezione precedente.
Per quanto riguarda la conferma della malattia Covid-19, essa è stata definita secondo i criteri della Food and Drug Administration (FDA) come la presenza di almeno uno dei seguenti sintomi: febbre, tosse nuova o aumentata, mancanza di respiro nuova o aumentata, brividi, dolore muscolare nuovo o aumentato, nuova perdita del gusto o dell’olfatto, mal di gola, diarrea o vomito.
Tutti questi sintomi dovevano associarsi ad un campione respiratorio ottenuto durante il periodo sintomatico oppure entro 4 giorni prima o dopo che il paziente si era positivizzato al virus SARS-COV-2, mediante test basati sull’amplificazione degli acidi nucleici.
I principali outcome secondari includevano l’efficacia del vaccino BNT162b2 contro il Covid-19 in forma grave, il quale è stato è definito dalla FDA come una malattia confermata da Covid-19 con una delle seguenti caratteristiche aggiuntive: segni clinici a riposo che sono indicativi di una grave malattia sistemica, insufficienza respiratoria, shock, significativa disfunzione renale, epatica o neurologica acuta, ricovero in un’unità di terapia intensiva o morte.
Sicurezza
Reattogenicità locale
Nel complesso, i destinatari del vaccino BNT162b2 hanno riportato un maggior numero di reazioni locali rispetto ai destinatari del placebo. Tra i destinatari del vaccino, la reazione locale più comunemente segnalata è stata il dolore da lieve a moderato nel sito di iniezione entro 7 giorni dall’iniezione; meno dell’1% dei partecipanti in tutte le fasce d’età hanno riportato dolore grave.
Il dolore è stato segnalato meno frequentemente tra i partecipanti di età superiore ai 55 anni (il 71% ha riportato dolore dopo la prima dose, mentre il 66% dopo la seconda dose) rispetto ai partecipanti più giovani (83% dopo la prima dose e 78% dopo la seconda dose).
Una percentuale notevolmente inferiore di partecipanti ha riportato arrossamento o gonfiore al sito di iniezione. La percentuale di partecipanti che hanno segnalato reazioni locali non è aumentata dopo la seconda dose e nessun partecipante ha riportato una reazione locale di grado 4. In generale, le reazioni locali sono state per lo più di gravità da lieve a moderata e si sono risolte entro 1 o 2 giorni.
Reattogenicità sistemica
Gli eventi sistemici sono stati segnalati più spesso da soggetti vaccinati più giovani (di età compresa tra 16 e 55 anni) rispetto ai soggetti vaccinati più anziani (età superiore a 55 anni) e più spesso dopo la dose 2 rispetto alla dose 1.
Gli eventi sistemici più comunemente riportati sono stati affaticamento e mal di testa (59% e 52%, rispettivamente, dopo la seconda dose, tra i soggetti più giovani vaccinati; 51% e 39% tra i soggetti più anziani), sebbene questi due sintomi siano stati segnalati anche da molti destinatari del placebo (23% e 24%, rispettivamente, dopo la seconda dose, tra i destinatari del vaccino più giovani; 17% e 14% tra i riceventi più anziani).
La frequenza di qualsiasi evento sistemico grave dopo la prima dose è stata dello 0,9% o inferiore. Eventi sistemici gravi sono stati riportati in meno del 2% dei soggetti vaccinati dopo una delle due dosi, ad eccezione di affaticamento (3,8%) e mal di testa (2,0%) dopo la seconda dose.
La febbre, ovvero il riscontro di una temperatura corporea ≥ 38°C è stata riportata dopo la seconda dose dal 16% dei soggetti vaccinati più giovani e dall’11% dei soggetti più anziani. Solo lo 0,2% dei destinatari del vaccino e lo 0,1% dei destinatari del placebo hanno riportato febbre elevata (TC da 38,9 a 40°C) dopo la prima dose, rispetto allo 0,8% e allo 0,1%, rispettivamente, dopo la seconda dose. Due partecipanti di ciascun gruppo (vaccino e placebo) hanno riportato temperature corporee superiori a 40,0°C.
I soggetti più giovani che avevano ricevuto il vaccino erano più propensi a utilizzare farmaci antipiretici o antidolorifici (28% dopo la dose 1; 45% dopo la dose 2) rispetto ai soggetti più anziani (20% dopo la dose 1; 38% dopo la dose 2) e i destinatari del placebo possedevano una minore probabilità (dal 10 al 14%) rispetto ai soggetti vaccinati di utilizzare tali farmaci, indipendentemente dall’età o dalla dose.
Gli eventi sistemici, inclusi febbre e brividi, sono stati osservati nei primi 1-2 giorni dopo la vaccinazione e si sono risolti subito dopo.
In riferimento alla presentazione di eventi avversi, è stato segnalato un maggior numero di qualsiasi evento avverso nei destinatari del vaccino BNT162b2 rispetto ai destinatari del placebo (rispettivamente 27% e 12%) oppure un evento avverso correlato (21% e 5%).
Questa distribuzione riflette in gran parte la presentazione di eventi transitori di reattogenicità, che sono stati segnalati come eventi avversi più comunemente dai destinatari del vaccino che dai destinatari del placebo.
64 destinatari del vaccino (0,3%) e 6 destinatari del placebo (< 0,1%) hanno riportato linfoadenopatia, mentre un numero esiguo di partecipanti in entrambi i gruppi hanno avuto eventi avversi severi, seri o che abbiano comportato al ritiro dallo studio.
Sono stati segnalati 4 eventi avversi gravi correlati al vaccino: lesione alla spalla correlata alla somministrazione del vaccino, linfoadenopatia ascellare destra, aritmia ventricolare parossistica e parestesia della gamba destra.
Due destinataridel vaccino sono deceduti, uno per arteriosclerosi e uno per arresto cardiaco, così come quattro destinatari del placebo, due per cause sconosciute, uno per ictus emorragico e uno per infarto miocardico. Tuttavia, nessun decesso è stato considerato correlato al vaccino o al placebo. Non sono state osservate morti associate a Covid-19. Il monitoraggio della sicurezza continuerà per 2 anni dopo la somministrazione della seconda dose del vaccino.
Tra i 36.523 partecipanti che non avevano evidenza di infezione SARS-CoV-2 in corso o precedente, sono stati osservati 8 casi di Covid-19 con esordio almeno 7 giorni dopo la seconda dose tra i destinatari del vaccino e 162 tra i destinatari del placebo. Questa suddivisione dei casi corrisponde al 95,0% di efficacia del vaccino (IC 95% 90,3 - 97,6).
Tra i partecipanti con e senza evidenza di precedente infezione da SARS CoV-2, sono stati osservati 9 casi di Covid-19 almeno 7 giorni dopo la seconda dose tra i destinatari del vaccino e 169 tra i destinatari del placebo, corrispondenti al 94,6% di efficacia del vaccino (IC 95% 89,9 - 97,3).
Analisi supplementari hanno indicato che l’efficacia del vaccino era coerente con quella osservata nella popolazione generale tra i sottogruppi definiti per età, sesso, razza, etnia, obesità e presenza di una patologia coesistente.
Nell'immagine che segue sono riportati i casi di Covid-19 o Covid-19 grave con insorgenza in qualsiasi momento dopo la prima dose. Tra la prima e la seconda dose sono stati osservati 39 casi nel gruppo sottoposto al vaccino e 82 casi nel gruppo placebo, con un’efficacia del vaccino del 52% (IC 95% 29,5 - 68,4) durante questo intervallo. Questo dato indica una protezione precoce derivante dal vaccino che inizia sin da 12 giorni dopo la prima dose.
I risultati derivanti da questo studio dimostrano che il Covid-19 può essere prevenuto mediante l'immunizzazione e forniscono un’ulteriore prova del concetto che i vaccini a base di RNA sono un nuovo approccio promettente per la protezione contro le malattie infettive.
Nel contesto dell’attuale pandemia, ancora in espansione, il vaccino BNT162b2 potrà contribuire, assieme ad altre misure di salute pubblica, a ridurre la devastante perdita di salute, vita e benessere economico e sociale derivante dalla diffusione globale del Covid-19.