I disturbi (sintomi) della malattia di Creutzfeldt-Jakob includono:

perdita di memoria e deterioramento di altre funzioni cognitive, quali l'orientamento, l'attenzione e il linguaggio
cambiamenti della personalità
perdita di equilibrio e della coordinazione
parola impacciata
problemi visivi e cecità
movimenti involontari 
perdita progressiva delle funzioni cerebrali e della mobilità 

Molte persone con la malattia di Creutzfeldt-Jakob muoiono nell'arco di un anno dalla comparsa dei disturbi, di solito a causa di infezioni favorite dall'immobilità causata dalla malattia.
Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica, i disturbi sono principalmente a carico delle funzioni del sistema nervoso (sintomi neurologici) e si aggravano rapidamente nello spazio di pochi mesi.
Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob variante, i disturbi che influenzano il comportamento e le emozioni di una persona di solito si manifestano per primi. Spesso, anche nelle fasi iniziali sono presenti dolore agli arti o sensazioni spiacevoli a stimoli esterni (disestesie). A questi disturbi seguono nel giro di qualche mese sintomi neurologici che si aggravano in pochi mesi.
La malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica si manifesta con gli stessi disturbi della forma sporadica ma progredisce più lentamente, di solito nel giro di 2 anni piuttosto che in pochi mesi.
La malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena causa disturbi che dipendono molto da come una persona è stata esposta all'agente infettivo (prione). Ad esempio, nelle forme legate al trattamento con ormone della crescita ipofisario prevalgono i disturbi della coordinazione degli arti e della deambulazione (segni cerebellari).
Disturbi neurologici iniziali
I disturbi (sintomi) neurologici iniziali possono includere:

difficoltà nel camminare, causata da problemi di equilibrio e di coordinazione degli arti
parola impacciata
intorpidimento o sensazione di spilli o aghi in varie parti del corpo
vertigini
problemi di visione, come vedere doppio e allucinazioni (vedere o sentire cose che non ci sono realmente)

Disturbi mentali iniziali
I disturbi (sintomi) mentali iniziali della malattia di Creutzfeldt-Jakob variante possono includere:

depressione grave
intensa sensazione di angoscia
ritiro dalla vita familiare, dagli amici e dall'ambiente circostante
ansietà
irritabilità
difficoltà nel dormire (insonnia)

Disturbi neurologici in fase avanzata di malattia
I disturbi (sintomi) neurologici nella fase avanzata di tutte le forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob possono includere:

perdita della coordinazione fisica, che può colpire un vasto spettro di funzioni, come il camminare, il parlare e l'equilibrio (atassia)
spasmi e contrazioni muscolari 
perdita del controllo della vescica e dell’intestino
cecità
difficoltà ad ingoiare (disfagia)
perdita della parola
perdita dei movimenti volontari

Disturbi mentali in fase avanzata di malattia
I disturbi (sintomi) mentali nella fase avanzata di tutte le forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob includono:

perdita di memoria, spesso grave
problemi di concentrazione
confusione
agitazione
comportamento aggressivo
perdita di appetito, che può portare a perdita di peso
paranoia
risposte emotive inusuali e inappropriate

Stadi finali della malattia
Quando la malattia progredisce verso le sue fasi finali, le persone con qualsiasi forma di malattia di Creutzfeldt-Jakob si allettano completamente. Spesso, non interagiscono più con l'ambiente circostante e richiedono assistenza giorno e notte. Possono perdere anche la capacità di parlare e di comunicare con chi li accudisce.
La morte sopraggiunge inevitabilmente o come conseguenza di un'infezione, ad esempio una polmonite (un'infezione ai polmoni), o per insufficienza respiratoria, condizione in cui il polmone smette di lavorare e la persona non può più respirare. Nessun intervento può evitare la morte in queste circostanze.
Il progredire delle cure palliative (il trattamento delle condizioni terminali) consente spesso alle persone malate di avere una morte serena.