L’anemia emolitica autoimmune (AEA) è causata da auto-anticorpi che reagiscono contro i globuli rossi e si divide in Anemia Emolitica Autoimmune da anticorpi caldi e da anticorpi freddi, a seconda della temperatura a cui questi reagiscono contro i globuli rossi. La malattia può essere di tipo primario o essere secondaria ad altre cause, mentre i sintomi, nei casi meno gravi, sono quelli tipici dell’anemia. La diagnosi si effettua mediante esami del sangue e indagini strumentali; l’obiettivo primario è quello di evidenziare clinicamente la distruzione dei globuli rossi e nello specifico, definire il tipo di anticorpi coinvolti. Il trattamento dipende dalla causa sottostante e può essere di tipo farmacologico, chirurgico o trasfusionale.
L’anemia emolitica autoimmune (AEA) è una malattia relativamente rara (specialmente in età pediatrica), con un’incidenza di 1-3 casi per 100.000 persone/anno. Può manifestarsi a qualsiasi età e in genere è più frequente nelle donne rispetto agli uomini.
L'AEA è caratterizzata dalla distruzione (emolisi) prematura dei globuli rossi a causa “dell’attacco” da parte di anticorpi (auto-anticorpi) anomali. Normalmente gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario sono diretti contro organismi estranei e potenzialmente pericolosi per l’organismo come virus e batteri; a volte, invece, per cause non completamente note vengono prodotti in modo errato e si rivolgono contro se stessi, determinando condizioni note come auto-immuni.
L’anemia emolitica autoimmune può essere di tipo primario (AEA idiopatica) o secondario ed è classificata in base alla temperatura (optimum termico) alla quale gli auto-anticorpi distruggono i globuli rossi.
AEA da auto-anticorpi freddi (20% dei casi)
Gli auto-anticorpi freddi appartengono alla classe delle IgM e si attivano a una temperatura compresa tra 4°-20°C. Questo tipo di AEA non causa disturbi significativi (è caratterizzata da una lieve emolisi intra-vascolare), tranne che in caso di esposizione, anche limitata - ad esempio quando la persona beve acqua fredda o si lava le mani in acqua fredda - alle basse temperature.
L’anemia da auto-anticorpi freddi comprende la Malattia da Agglutinine Fredde (frequente nei bambini) e l’Emoglobinuria Parossistica a Frigore. Quest’ultima è caratterizzata dalla presenza dell’emolisina di Donath Landsteiner, un auto-anticorpo bifasico che si lega ai globuli rossi a una temperatura compresa tra 4°-20°C e li distrugge tra 20°-37°C.
AEA da auto-anticorpi caldi (75% dei casi)
Gli auto-anticorpi caldi appartengono alla classe delle IgG e sono attivi a una temperatura compresa tra 25°-37°C. L’emolisi è di tipo extra-vascolare e avviene nella milza/fegato, anche se ci sono alcuni sottotipi di IgG in grado di causare emolisi intra-vascolare.
È la forma più diffusa di anemia emolitica autoimmune, specialmente tra le donne. I disturbi causati da questi tipo di AEA sono piuttosto significativi e in alcuni casi possono essere fatali.
AEA da auto-anticorpi misti (3% dei casi)
Sono presenti sia anticorpi caldi sia freddi che attaccano i globuli rossi in presenza di basse temperature o anche alla normale temperatura corporea (fissata generalmente a 37°C). Può insorgere a qualsiasi età, anche se è molto rara nei bambini.
Le cause sono diverse a seconda del tipo di Anemia Emolitica Autoimmune:
Primaria (o idiopatica): il 50% circa dei casi di AEA e si manifesta in modo isolato, senza un’apparente causa concomitante
Secondaria: si presenta in associazione ad altre condizioni principali come:
Leucemie e linfomi
Altre malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (frequente nell’AEA da auto-anticorpi misti)
Malattie infiammatorie croniche come la rettocolite ulcerosa e l’artrite reumatoide
Malattie infettive come la mononucleosi o l’infezione da Citomegalovirus. È di tipo secondario anche l’Emoglobinuria Parossistica a Frigore, molto frequente in bambini e adolescenti e in genere associata proprio a malattie infettive caratteristiche di queste fasce d’età come il morbillo, la varicella e la rosolia
Farmaci come l’a-metildopa, la levodopa, la penicillina ad alte dosi, le cefalosporine, la chinidina e i sulfamidici
Anemia Emolitica del neonato
Trasfusioni e trapianti di cellule staminali emopoietiche
L'Anemia Emolitica Autoimmune, in base al tipo di auto-anticorpi coinvolti si può manifestare con:
Anemia: è causata dai bassi livelli di emoglobina nel sangue
Sferocitosi: i globuli rossi assumono una forma a sfera anziché a disco a causa della loro incompleta rimozione da parte dei macrofagi (cellule immunitarie che svolgono la funzione di spazzini dell’organismo, poiché eliminano batteri e altri rifiuti)
Ittero: è causato dell’aumento della bilirubina indiretta
Splenomegalia o epatomegalia: sono causate dall’emolisi extravascolare, tipica dell’AEA da auto-anticorpi caldi
Emosiderinuria: è una tipica colorazione scura delle urine (urine color coca-cola) dovuta all’emolisi
Emoglobinuria: consiste nella presenza di emoglobina nelle urine che assumono un aspetto a “lavatura di carne”
Febbre
Brividi
Ipotensione
Astenia
Cianosi
Vertigini
Tachicardia
Dispnea
Pallore
Mal di testa
Crampi
Dolori lombari
Dolori addominali: sono dovuti a calcoli della colecisti o splenomegalia
Sindrome di Rayanaud: è uno spasmo eccessivo dei vasi sanguigni di piccole dimensioni, cui segue una riduzione del flusso di sangue nelle parti corporee coinvolte (soprattutto dita delle mani e dei piedi e occasionalmente punta del naso e lobi delle orecchie). Si verifica in risposta all’esposizione al freddo o a stress emotivo e si manifesta con alterazioni del colorito cutaneo: pallore, cianosi, eritema, intorpidimento, formicolio, bruciore
Acrocianosi: è uno spasmo dei piccoli vasi sanguigni in risposta al freddo ed è caratterizzato da una persistente colorazione bluastra delle estremità del corpo (mani, piedi, naso). Le parti colpite possono essere interessate anche da sudorazione intensa, gelo e gonfiore. A differenza della Sindrome di Rayanaud, nell’acrocianosi non è presente alcuna sensazione dolorosa
L’intensità dei sintomi e il decorso della malattia variano molto a seconda del tipo di auto-anticorpi in circolo e di conseguenza del tipo di Anemia Emolitica Autoimmune. Alcune persone potrebbero non presentare alcun sintomo, specialmente in caso di anemia lieve, mentre altre potrebbero presentare solamente sintomi simili a quelli di altri tipi di anemia come pallore e stanchezza.
Nell’anemia secondaria ad altri disturbi invece, possono essere proprio i sintomi legati alla malattia sottostante ad essere predominanti.
Nel bambino, infine, la malattia (condizione piuttosto rara in età pediatrica) si manifesta con febbre, ittero o subittero e a volte urine scure, splenomegalia ed emorragie di cute/mucose associate a piastrinopenia.
La diagnosi di Anemia Emolitica Autoimmune si effettua in base al riscontro dell’emolisi attraverso test di laboratorio e indagini strumentali:
Emocromo con conta dei reticolociti: i reticolociti risultano aumentati a causa dell’iperattività del midollo osseo che cerca di compensare il basso numero di globuli rossi
Aptoglobina: in genere c’è una riduzione del valore di questa proteina (prodotta dal fegato) che ha la funzione di legare le molecole di emoglobina libere che circolano nel sangue
Bilirubina totale e frazionata (diretta e indiretta)
Lattato dreidogenasi (LDH): c’è un aumento marcato nella AEA fredda
Marcatori di infiammazione acuta (PCR, VES, fibrinogeno, etc.)
Striscio di sangue venoso periferico: potrebbe evidenziare anisocitosi (forme differenti) e policromasia (colorazioni differenti) dei globuli rossi
Esame delle urine: valutazione di emoglobina, emosiderina e urobilinogeno. In genere l’esame è negativo, ma in caso di emolisi intravascolare possono essere evidenziate urine scure ed emoglobinuria
Ecografia: viene eseguita un’ecografia addominale per valutare l’eventuale presenza di calcoli della colecisti e splenomegalia
TC
RMN
Diagnosi immuno-ematologica
Molto importante è anche la diagnosi immuno-ematologica, utile per definire il tipo di anticorpi coinvolti nella malattia:
Test di Coombs diretto: valuta la presenza di anticorpi sulla superficie dei globuli rossi
Test di Coombs indiretto: valuta la presenza di auto-anticorpi liberi nel siero con definizione della loro specificità antigenica
Eulato: in presenza di test di coombs positivo viene valutato il distacco degli anticorpi attaccati ai globuli rossi, così come la loro specificità per gli antigeni eritrocitari
Test dell’emolisina di Donath Landsteiner
Definizione della classe degli autoanticorpi: IgG o IgM
Intervallo di temperatura: viene valutato l’intervallo di temperatura di attivazione degli auto-anticorpi e verificata la quantità di auto-anticorpi in circolo
L’anemia emolitica autoimmune deve essere sospettata in qualsiasi soggetto con anemia emolitica e la diagnosi differenziale si pone con altre cause non autoimmunitarie dell’anemia emolitica.
La terapia dell’Anemia Emolitica Autoimmune varia a seconda della causa sottostante la malattia e può essere di tipo:
Farmacologico: corticosteroidi (AEA calda), immunosoppressori (azatioprina, ciclofosfamide e clorambucil nell’AEA calda), immunoglobuline e in alcuni casi rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20 utile sia nell’AEA calda sia fredda). Inoltre, è necessario un trattamento farmacologico di supporto con ferro, acido folico e vitamina B12. Al contrario, in presenza di Anemia Emolitica Autoimmune indotta da farmaci è necessario valutare l’interruzione per ridurre l’entità dell’emolisi
Chirurgico: consiste nell’asportazione della milza, controindicata però nell’AEA da anticorpi freddi. Negli anziani, invece, a causa del maggiore rischio trombotico e infettivo deve essere necessariamente preceduta dall’esecuzione delle vaccinazioni anti-pneumococcica, anti-meningococcica e anti-Haemophilus
Trasfusionale: è indicata nei casi di anemia grave che mettono a rischio immediato la vita. In ogni caso, l’indicazione è di trasfondere il meno possibile per non causare un aumento della massa dei globuli rossi circolanti ed evitare quindi il rischio di allo-immunizzazione (reazione emolitica post-trasfusione) del ricevente
Nei casi di Anemia Emolitica Autoimmune da auto-anticorpi freddi e nell’emoglobinuria parossistica a frigore, infine, è molto importante la protezione dal freddo, così da mantenere livelli di emoglobina compatibili con una vita normale.
Prognosi
La prognosi dipende dalla causa alla base della malattia e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. La mortalità è comunque poco comune e nei bambini la malattia è spesso auto-risolvente. Le forme idiopatiche, invece, più comuni in adulti e anziani tendono a diventare croniche.