L’evoluzione e la gravità della sindrome di Rett sono estremamente variabili. Anche l’età in cui si manifestano i primi segni può variare.
La forma classica della sindrome di Rett viene descritta attraverso quattro stadi distinti, sebbene questi possano sovrapporsi tra loro. I disturbi (sintomi) principali presenti in ciascuno stadio della forma classica sono: 
Stadio 1 - Segni precoci
Nei primi sei-diciotto mesi di vita il bambino può mostrare uno sviluppo apparentemente normale sebbene possano essere presenti alcune anomalie comportamentali e lo sviluppo del bambino possa apparire rallentato.
Durante questo primo stadio, generalmente indicato come periodo di stagnazione, possono essere riscontrati:

ipotonia
difficoltà nell'alimentazione
atipici movimenti ripetitivi delle mani o movimenti non coordinati degli arti
ritardo nello sviluppo del linguaggio
difficoltà nello stare seduti, nel gattonamento e nel cammino
mancanza di interesse nel gioco

Il primo stadio, nella maggior parte dei casi, potrebbe non essere riconosciuto dai genitori e dalle figure specialistiche perché le modificazioni si verificano gradualmente e possono essere minime.
Stadio 2 - Regressione
In questo stadio, indicato anche come regressione, i bambini vanno incontro alla perdita di abilità precedentemente acquisite. Inizia tra il primo e il quarto anno di vita e può durare dai due mesi a più di due anni.
Il bambino manifesta gradualmente, o in modo improvviso, severi problemi nel linguaggio e nella comunicazione, nella memoria, nell’uso delle mani, nella mobilità, nella coordinazione e nelle funzioni cerebrali.
Alcuni aspetti del comportamento appaiono simili a quelli del disturbo dello spettro autistico.
In questo periodo possono essere riscontrati:

difficoltà nell'uso intenzionale delle mani, i movimenti ripetitivi delle mani risultano spesso difficili da controllare e includono movimenti di torsione, lavaggio, battere o colpire
crisi di angoscia, irritabilità e talvolta urla apparentemente in assenza di motivi evidenti
ritiro sociale, perdita di interesse per le persone ed evitamento dello sguardo (contatto oculare)
instabilità e difficoltà nel camminare
disturbi del sonno
rallentamento nella crescita della testa
difficoltà nell'alimentazione, nella masticazione, nella deglutizione e talvolta costipazione che può causare dolori addominali

Successivamente, o durante questo periodo, il bambino può sperimentare periodi di respirazione rapida (iperventilazione) o respirazione lenta, incluse le apnee. L'aria può anche essere deglutita causando gonfiore addominale.
Stadio 3 - Il plateau
Il terzo stadio può iniziare tra i 2 e i 10 anni e spesso può durare per lungo tempo. Molti bambini rimangono in questo stadio per un lungo periodo della loro vita.
In questa fase, è possibile osservare un miglioramento delle problematiche manifestate in precedenza. Ad esempio, si può assistere ad un miglioramento di alcuni problemi del comportamento con riduzione dell’irritabilità e del pianto.
I bambini possono mostrarsi più interessati alle persone e all'ambiente e possono verificarsi progressi nella prontezza di riflessi, nelle capacità di attenzione e di comunicazione. La loro abilità nel camminare può migliorare (o possono iniziare a camminare, se non erano in grado di farlo precedentemente). Al contrario, tra i problemi che iniziano in questo stadio, sono inclusi:

crisi epilettiche, che possono diventare molto comuni
peggioramento delle problematiche di respirazione, ad esempio respirazione superficiale seguita da rapidi respiri profondi o apnee
digrignamento dei denti (bruxismo)
alcuni bambini possono sviluppare anomalie del ritmo cardiaco

Può essere molto difficoltoso raggiungere e mantenere un giusto peso.
Stadio 4 - Deterioramento della mobilità
L'ultima fase può durare anni oppure decenni. Le principali problematiche di questo stadio includono:

sviluppo di curve nella colonna vertebrale note come scoliosi
riduzione di forza muscolare e spasticità (anomala rigidità, particolarmente agli arti inferiori)
perdita della capacità di camminare

In genere, le abilità di comunicazione e di linguaggio e le funzioni cerebrali non vanno incontro a peggioramenti. Durante questa fase, i movimenti ripetitivi delle mani possono diminuire e, generalmente, si osserva un certo miglioramento del contatto oculare.
Oltre alla forma tipica sono state osservate almeno 5 varianti della sindrome di Rett: la variante a linguaggio conservato, la variante con convulsioni ad esordio precoce, le “forme fruste” (in cui i segni clinici caratteristici sono più sfumati), la variante congenita in cui il ritardo psicomotorio è evidente fin dai primi mesi di vita e la variante a regressione tardiva.
In letteratura sono stati descritti alcuni pazienti maschi che presentano sintomi simili a quelli delle femmine con sindrome di Rett classica o atipica e, raramente, pazienti maschi affetti da encefalopatia grave ad esordio neonatale e da alterazioni significative della respirazione.