Le forme permanenti di ipotiroidismo congenito hanno un'origine che coinvolge diversi fattori (multifattoriale) e geni (poligenica). Nella maggior parte dei casi (circa 60%) si tratta di alterazioni nella formazione della ghiandola tiroidea durante lo sviluppo embrionale (disgenesie).Le possibili alterazioni sono:

mancata formazione della ghiandola (agenesia)
formazione di una ghiandola di piccole dimensioni (ipoplasia)
presenza di un abbozzo tiroideo in una sede diversa dalla sede naturale, che si trova alla base del collo (ectopia)

Meno frequentemente l'ipotiroidismo congenito è provocato dalla mancanza, geneticamente determinata, di enzimi necessari alla produzione degli ormoni tiroidei (disormonogenesi). Questa forma si può associare alla presenza di gozzo tiroideo.La disgenesia tiroidea, di solito, è sporadica mentre la disormonogenesi è ereditaria, con un rischio di ricorrenza del 25% nei fratelli.
Ancor più rare (circa 1 su 16.000-30.000) sono le forme permanenti di ipotiroidismo congenito dovute ad un deficit congenito ipotalamo-ipofisario (ipotiroidismo congenito secondario), cioè delle strutture che controllano la funzione della ghiandola tiroidea. Infine, vi sono forme di ipotiroidismo congenito causate da difetti nel trasporto, nel metabolismo o nell'azione dell'ormone tiroideo, come avviene nella sindrome di Allan-Herndon-Dudley, o dalla resistenza periferica agli ormoni tiroidei.L'ipotiroidismo congenito può essere anche parte di patologie complesse (ad es. sindromi di Pendred e di Bamforth-Lazarus).
Le forme transitorie di ipotiroidismo congenito sono essenzialmente dovute a:

eccesso di iodio in epoca perinatale
malattia tiroidea autoimmune materna 
carenza permanente di iodio nel territorio in cui si vive
farmaci

Per ciò che riguarda l'eccesso di iodio, l'uso di disinfettanti cutanei contenenti iodio al momento del parto e l'uso di mezzi di contrasto iodati durante la gravidanza sono cause comuni di ipotiroidismo transitorio. Il neonato infatti, ha dei sistemi di regolazione immaturi che non sono in grado di smaltire l'eccesso di iodio. Pertanto, la tiroide smette di funzionare e non produce ormoni tiroidei finché l'eccesso non è smaltito. Va ricordato che anche la mancanza di iodio negli alimenti durante la gravidanza può causare forme di ipotiroidismo congenito prevalentemente transitorie.
Anche il passaggio di anticorpi materni (anticorpi anti-recettore del TSH con azione bloccante) possono provocare ipotiroidismo transitorio. Questi anticorpi possono essere presenti in madri con malattie autoimmuni della tiroide (tiroidite cronica linfocitaria, malattia di Graves). Nella mamma possono essere presenti popolazioni differenti di anticorpi, bloccanti o stimolanti il recettore del TSH e, per questo, il quadro clinico nel neonato può variare.
Farmaci usati in terapia intensiva neonatale, come steroidi o dopamina, come pure l'impiego di farmaci antitiroidei (metimazolo e propiltiuracile) che sono in grado di oltrepassare la placenta (usati per curare l'ipertiroidismo materno) possono provocare ipotiroidismo transitorio nel neonato.
Le forme transitorie di ipotiroidsmo congenito sono particolarmente frequenti nei neonati prematuri.