La malattia di Addison si sviluppa quando lo strato esterno delle ghiandole surrenali (la corteccia surrenale) è danneggiato e, di conseguenza, la produzione di ormoni si riduce.
Tra le cause del morbo di Addison rientrano le malattie che compromettono il funzionamento dei surreni provocando una insufficienza della quantità di ormoni prodotti: l’80% dei casi è causato dalle forme autoimmunitarie e da quelle infettive (tubercolosi). Altre cause di insufficienza surrenalica primaria sono: tumori dei surreni, amiloidosi, emocromatosi, emorragie surrenali, rimozione chirurgica dei surreni o malattie dei surreni presenti alla nascita (congenite).
Autoimmunità
L'autoimmunità è la causa più comune del morbo di Addison.
Il sistema di difesa dell'organismo (sistema immunitario) normalmente protegge da infezioni e malattie. Nei disordini autoimmuni, invece, in sistema immunitario non riconosce i propri organi e tessuti e, per sbaglio, li attacca e li distrugge.
La malattia di Addison può svilupparsi quando il sistema immunitario aggredisce le ghiandole surrenali danneggiandone gravemente la parte esterna (corteccia). Quando il 90% della corteccia è distrutta, le ghiandole surrenali non sono più in grado di produrre una quantità sufficiente degli ormoni steroidei cortisolo e aldosterone. Una volta che i loro livelli iniziano a diminuire, si avvertono i disturbi (sintomi) della malattia di Addison.
Genetica
La ricerca ha dimostrato che alcune persone con determinati geni hanno maggiori probabilità di essere colpiti da disordini autoimmuni.
Non è chiaro come tali geni portino allo sviluppo della malattia di Addison ma il rischio è maggiore se un familiare stretto soffre di un'altra malattia autoimmune come, ad esempio:

vitiligine, malattia cronica (a lungo termine) della pelle che causa la comparsa di chiazze bianche
diabete di tipo 1, malattia cronica causata da un eccesso di glucosio nel sangue
ipotiroidismo

Altre cause
La tubercolosi (TB), insieme all'autoimmunità, è la causa più comune della malattia di Addison in tutto il mondo. La tubercolosi è un'infezione batterica che colpisce soprattutto i polmoni, ma può diffondersi anche in altre parti del corpo. Può causare la malattia di Addison se danneggia le ghiandole surrenali.
Altre possibili cause della malattia di Addison includono:

infezioni, come quelle legate all'AIDS o alle infezioni fungine
emorragia delle ghiandole surrenali, a volte associata a meningite o altri tipi di sepsi grave
cancro delle ghiandole surrenali
amiloidosi, malattia in cui l'amiloide, una proteina prodotta dalle cellule del midollo osseo, si accumula nelle ghiandole surrenali e le danneggia
rimozione chirurgica di entrambe le ghiandole surrenali (adrenalectomia), per esempio per eliminare un tumore
adrenoleucodistrofia (ALD), rara malattia ereditaria che limita la vita delle ghiandole surrenali e delle cellule nervose cerebrali e colpisce più spesso i giovani
alcuni trattamenti necessari per la sindrome di Cushing (livelli molto elevati di cortisolo)

Insufficienza surrenalica secondaria
La produzione degli ormoni da parte delle ghiandole surrenali può anche essere influenzata da un danno alla ghiandola pituitaria, una piccola ghiandola situata sotto il cervello che stimola la ghiandola surrenale tramite il rilascio di un ormone specifico.
L'insufficienza surrenalica secondaria, causata dal danno alla ghiandola pituitaria, è distinta dalla malattia di Addison e può verificarsi in caso di tumore della ghiandola pituitaria.