Sebbene la leucemia linfatica cronica (LLC) sia spesso scoperta durante esami periodici di controllo (esami di routine) effettuati per altri motivi, per avere la conferma della sua presenza è importante rivolgersi al medico di base o allo specialista che, dopo una attenta valutazione dei segni e dei disturbi (sintomi) della malattia, prescriverà gli esami più adatti per accertarla (diagnosticarla).
Sono stati identificati due diversi tipi di leucemia linfatica cronica:



a progressione molto lenta, tanto che a volte trascorrono anni prima che il malato abbia bisogno di una cura
a crescita rapida, forma più grave della malattia



Per distinguere i due tipi di leucemia linfatica cronica sono necessari esami specifici che valutino il livello di alcune proteine come ZAP-70 e CD38, che sono presenti in concentrazioni più elevate nella forma a crescita veloce.
Esami del sangue
In caso di sospetto di leucemia linfatica cronica si inizia con un esame del sangue, l'emocromo completo. Consente, prelevando una piccola quantità di sangue da una vena del braccio, di misurare la quantità dei diversi tipi di cellule presenti nel sangue: in caso di LLC, il numero dei linfociti risulta aumentato ed anche il rapporto tra le varie popolazioni di globuli bianchi (inversione della formula leucocitaria). Inoltre si può osservare diminuzione di globuli rossi e di piastrine. Poiché la quantità di linfociti nel sangue può aumentare anche in presenza di altre malattie (infezioni virali), per confermare la diagnosi di LLC, si fa un'analisi denominata immunofenotipica,  che permette l'identificazione sulla membrana di questi linfociti, di particolari proteine assenti su linfociti normali. 
Ulteriori esami di routine comprendono il dosaggio del LDH (enzima lattico deidrogenasi) e la β2 microglobulina, l'elettroforesi sieroproteica ed il dosaggio delle immunoglobuline.
Raggi X e diagnostica per immagini
In alcuni casi, per escludere la presenza di eventuali complicazioni o per verificare se i trattamenti abbiano avuto effetto, il medico può prescrivere una radiografia al torace, un'ecografia, una TAC (tomografia assiale computerizzata), una risonanza magnetica. Questo tipo di esami è utile anche per determinare quanto la malattia sia diffusa, valutare lo stato di linfonodi e milza, identificare altre possibili cause dei disturbi manifestati.
Biopsia del midollo osseo
Per confermare la diagnosi di leucemia linfatica cronica e verificare la presenza di cellule cancerose, l'ematologo può prescrivere il prelievo di un campione di midollo osseo. Si tratta di una procedura effettuata, di solito, in anestesia locale senza bisogno di ricovero. Si esegue inserendo un ago in un osso piatto (di norma del bacino) e aspirando un frammento di midollo osseo da analizzare al microscopio.
Biopsia del linfonodo
In alcuni casi, la rimozione e il successivo esame di una ghiandola linfatica gonfia (linfonodo) può aiutare a accertare (diagnosticare) la leucemia linfatica cronica. La ghiandola é prelevata con un piccolo intervento effettuato in anestesia locale o generale. Normalmente non è richiesto il ricovero.
Test genetici
I campioni di sangue e di midollo osseo possono anche essere utili per verificare la presenza di geni insoliti nelle cellule tumorali:

trisomia del cromosoma 12
delezione del braccio lungo (q) del cromosoma 13 e del cromosoma 11
delezione del braccio corto (p) del cromosma 17
mutazione del gene TP53
riarrangiamento dei geni per le catene pesanti delle immunoglobuline, questo test è importante per controllare la malattia minima residua dopo la terapia

Tali analisi aiutano i medici a decidere se, e a che distanza di tempo, sia opportuno iniziare una cura e quale sia la più indicata. Alcune terapie previste per la leucemia linfatica cronica, infatti, non agiscono come dovrebbero nei malati che hanno mutazioni genetiche nelle cellule cancerose.