Le terapie richiedono un approccio multidisciplinare, attraverso una squadra di specialisti (MDT), in centri di riferimento per i sarcomi.
Le cure sono "multimodali" ovvero comprendono una combinazione di:

chemioterapia (cura farmacologica che agisce su tutto il corpo)
chirurgia e/o radioterapia (utilizzate a livello locale)

Nalla malattia localizzata, la chemioterapia di solito è utilizzata sia prima dell'intervento chirurgico (chemioterapia d'induzione), per ridurre la massa tumorale da rimuovere e colpire eventuali micrometastasi, sia dopo l'intervento (chemioterapia di consolidamento), per eliminare cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse nel corpo. La chemioterapia consiste principalmente nella combinazione di diversi farmaci tra cui doxorubicina, ifosfamide, vincristina, ciclofosfamide ma anche etoposide e actinomicina D, con cicli di somministrazione che durano diversi mesi.
Gli schemi di cura, ovvero le combinazioni di farmaci, il numero di cicli e l'intervallo tra le somministrazioni sono principalmente in relazione allo stadio della malattia ma anche all'età dei malati. Nei bambini e negli adolescenti, ad esempio, gli studi clinici con somministrazione a intervalli brevi tra i cicli mostrano migliori risultati nella malattia localizzata e minor tossicità.
La chemioterapia in alcune persone e qualora vi siano le necessarie condizioni, può essere effettuata, all'interno di studi clinici, con alcuni farmaci (quali melfalan, treosulfan) ad alte dosi seguiti da autotrapianto di midollo osseo, vale a dire da re-infusione di cellule emopoietiche staminali autologhe (prelevate dal midollo osseo dello stesso malato).
Per i pazienti in cui vi è una "ricaduta" di malattia, ovvero il sarcoma di Ewing si ripresenta entro 2 anni dalla diagnosi, non sono disponibili, ad oggi, trattamenti sspecifici; vi sono tuttavia "studi clinici", a cui i malati in alcuni casi possono partecipare, le possibilità di cura sono molto limitate. Tra le possibili vi è elevato consenso degli esperti per l'utilizzo di temozolomide e irinotecan come prima opzione.
Quando sono presenti metastasi, limitate ai polmoni o diffuse ad altre ossa o al midollo osseo, il trattamento consiste fondamentalmente nella combinazione degli stessi farmaci utilizzati nelle forme localizzate.
I malati, tuttavia, ogni qualvolta possibile, dovrebbero essere invitati a partecipre a specifici studi clinici, attraverso i quali viene assicurata qualità e attento monitoraggio delle terapie somministrate. Attualmente sono in corso studi clinici relativi a un nuovo, promettente farmaco per il tumore di Ewing metastatico che si è ripresentato nel tempo. La nuova molecola in studio, TK216, agisce legandosi a EWS-FLI1 impedendo in tal modo l'avvio della trasformazione tumorale.
Altri farmaci in studio sono gli inibitori di tirosin chinasi (IGF-IR) e farmaci inibitori di enzimi coinvolti nella riparazione del DNA (PARP) molto presenti nelle cellule tumorali.
La chirurgia cosiddetta a "margini ampi", ovvero che rimuove completamente il tumore, rimane il trattamento principale a livello locale. Il miglioramento delle tecniche chirurgiche permette oggi, soprattutto a livello degli arti, una chirurgia conservativa e ricostruttiva quasi del 90% dei casi evitando interventi demolitivi (amputazioni).
Tuttavia, non sempre è possibile, rimuovere in blocco il tumore poiché, a volte, potrebbe trovarsi in sedi non facilmente raggiungibili (ad esempio, spina dorsale, bacino); altre, la sua eliminazione potrebbe causare gravi danni; altre ancora, potrebbe essersi diffuso ai tessuti vicin. In questi casi si usa la radioterapia e alcune volte l'adroterapia, un tipo di radioterapia ad alta specializzazione che utilizza protoni/ioni carbonio.
Il sarcoma di Ewing, diversamente da altri sarcomi, è sensibile alla radioterapia che viene utilizzata sia dopo l'intervento chirurgico, se i margini del tumore prelevato presentano ancora cellule cancerogene, sia in caso di tumore non operabile. La radioterapia utilizzata per evitare la ricomparsa del tumore a livello locale è solitamente seguita da cicli di chemioterapia di consolidamento. La chirurgia può essere utilizzata per rimuovere le metastasi ai polmoni o nelle altre sedi del corpo.