Le principali cure per l'osteosarcoma sono la chirurgia, la chemioterapia (Video) e la radioterapia (Video).
La scelta del tipo di terapia dipende dal grado di aggressività del tumore, da quanto è diffuso e dalle condizioni generali di salute della persona. La cura sarà pianificata in un centro specializzato nella cura del tumore osseo dove un gruppo di professionisti esperti nei diversi settori seguirà il malato. In particolare, se si tratta di un bambino saranno coinvolti l'oncologo clinico, l'oncologo pediatrico, il pediatra, il chirurgo ortopedico, lo specialista della riabilitazione, l'infermiere pediatrico, l'assistente sociale e lo psicologo.
Chirurgia
Consiste nell'eliminazione della massa tumorale dell'osso. In alcuni casi è necessario togliere la parte di osso colpita dal tumore e parte del tessuto circostante in cui possono essere andate a depositarsi le cellule tumorali (chirurgia che preserva l'arto o conservativa). La parte di osso rimossa può essere sostituita con un impianto metallico (protesi) oppure con un pezzo di osso prelevato da un'altra zona del corpo (innesto osseo).
Nei casi in cui non sia possibile applicare la chirurgia conservativa si procede con la rimozione permanente dell'arto (amputazione). Essa si applica in caso di:

tumore diffuso oltre l’osso o che ha raggiunto i vasi sanguigni e i nervi 
infezione dopo la chirurgia conservativa, la protesi o l'innesto osseo in questo caso devono essere eliminati
tumore presente in una parte nel corpo, come l’anca, dove la chirurgia conservativa non è tecnicamente possibile 

Dopo l'amputazione, in sostituzione dell'arto rimosso è usato un arto artificiale. Ad oggi, sono molto avanzati e facili da usare. Infatti, una persona con una gamba artificiale è in grado di camminare, correre, fare sport ed ha una buona qualità della vita.
Se ad essere colpita dal tumore è un'articolazione come, ad esempio, il ginocchio, è possibile rimuoverla e sostituirla con un'adatta protesi artificiale. Più complessa è l'applicazione delle protesi nei bambini: in questi casi, per seguire la crescita possono essere necessari interventi successivi per sostituire la protesi iniziale con altre più lunghe. Oggi sono stati fatti molti progressi ed esistono anche protesi allungabili.
Sia dopo l'intervento chirurgico conservativo, sia dopo l'amputazione, è necessario seguire un periodo di riabilitazione con la fisioterapia, ossia effettuare esercizi che consentano di riprendere la corretta funzione della parte del corpo trattata. Inoltre, è possibile anche sottoporsi alla cosiddetta terapia occupazionale che offre suggerimenti per fronteggiare le difficoltà della vita quotidiana.
Chemioterapia
Negli anno '80 l'inserimento della chemioterapia tra i trattamenti ha rappresentato un avanzamento molto importante. Infatti, nelle sue varie modalità e in particolare con l'inizio della terapia prima dell'asportazione chirurgica, riducendo il tumore la chemioterapia permette di effettuare un'operazione conservativa nel 90-95% dei casi. Parallelamente è aumentata anche la sopravvivenza, passata dal 10-15%, quando il trattamento era solo chirurgico, all'attuale 60-65%.
La cura dell'osteosarcoma con farmaci che uccidono, o bloccano, la crescita delle cellule tumorali (chemioterapia) può essere effettuata:

prima dell’intervento chirurgico (chemioterapia neoadiuvante), per ridurre il tumore e rendere l'intervento meno invasivo
in combinazione con la radioterapia prima dell’intervento chirurgico (chemioradiazione)
dopo l’intervento chirurgico, per prevenire la ricomparsa del tumore (chemioterapia adiuvante)
per mantenere sotto controllo i disturbi (sintomi),  se il tumore non è curabile (chemioterapia palliativa)

La cura prevede la combinazione di più farmaci che possono essere presi per bocca o somministrati in vena; essi entrano nel flusso sanguigno e raggiungono le cellule tumorali (Video). La chemioterapia è effettuata in più cicli, ognuno di essi prevede la somministrazione dei farmaci per alcuni giorni alternata a una pausa di alcune settimane per consentire al corpo di superare gli effetti dannosi della cura. Il numero di cicli necessari dipende dal tipo e dal grado di aggressività dell'osteosarcoma.
I farmaci con dimostrata efficacia e largamente utilizzati sono il metotrexate ad alte dosi (HDMTX), l'adriamicina (ADM), il cisplatino (CDDP) e l'ifosfamide (IFO).
La combinazione Bleomicina-Ciclofosfamide-Actinomicina-D (BCD), molto utilizzata in un recente passato, oggi è stata pressoché abbandonata.
È possibile, comunque, valutare gli effetti della chemioterapia sul frammento di osso asportato chirurgicamente e, in base alla quantità di cellule morte (necrosi tumorale), avere informazioni sulla sensibilità delle cellule tumorali ai farmaci utilizzati. Infatti, all'interno del tumore possono essere presenti delle cellule resistenti all'azione di alcuni farmaci chemioterapici. Vi sono indicazioni che suggeriscono come la presenza di alte quantità di una molecola, la P-glicoproteina, contraddistingua l'evoluzione della malattia nel tempo. In particolare, persone con alti livelli di P-glicoproteina, curati con gli usuali schemi di chemioterapia, possono avere risultati peggiori (prognosi) rispetto a coloro che hanno quantità normali della proteina.
Poiché la chemioterapia convenzionale agisce sia sulle cellule tumorali che su quelle sane, può indurre numerosi effetti indesiderati (effetti collaterali). I più comuni sono:

nausea e vomito
diarrea
ferite alla bocca 
stanchezza 
maggior rischio di infezioni
perdita temporanea dei capelli 
infertilità

La maggior parte degli effetti dovuti alla chemioterapia si risolve al termine della cura. Tuttavia, alcuni, come l'infertilità, possono essere permanenti.
Terapie a bersaglio e immunomodulanti
Oggi sono in fase di studio nuove terapie per combattere l'osteosarcoma, come le terapie a bersaglio che utilizzano farmaci (per esempio, anticorpi monoclonali) in grado di riconoscere e attaccare in maniera specifica le cellule tumorali senza agire su quelle sane. Essi possono identificare con precisione una molecola presente sulla cellula tumorale, stimolare il sistema immunitario del malato ad aggredirla per bloccarne la crescita o ucciderla. A causa della complessità genetica dell'osteosarcoma finora queste strategie terapeutiche non sono molto utilizzate.
Altre terapie simili sono le immunomodulanti, basate sull'uso di farmaci che stimolano il sistema immunitario ad attaccare e distruggere il tumore.
Alcune terapie a bersaglio si basano sull'uso di farmaci, come il Sorafenib, che inibiscono alcuni enzimi, detti proteinchinasi, necessari per la riproduzione delle cellule tumorali.
Risultati promettenti sono stati raggiunti quando i cosiddetti farmaci antiangiogenici (Everolimus, inibitore di mTOR), capaci di bloccare la formazione di nuovi vasi sanguigni, sono somministrati in associazione con la chemioterapia tradizionale.
Radioterapia
La radioterapia può essere usata prima o dopo l'intervento chirurgico nella cura dell'osteosarcoma. Essa si basa sull'uso di radiazioni, emesse da una macchina esterna, che vanno a colpire direttamente la regione interessata dal tumore (Video). È effettuata quotidianamente per cinque giorni a settimana e ogni somministrazione dura pochi minuti.
Anche se la radiazione è molto focalizzata sulla massa tumorale, alcune cellule sane possono essere danneggiate, con diversi effetti indesiderati (effetti collaterali):

arrossamento ed irritazione della pelle 
dolore articolare nella parte del corpo che viene trattata 
affaticamento e stanchezza 
caduta dei capelli 

Questi effetti passano dopo aver completato la radioterapia, sebbene il senso di stanchezza possa durare diverse settimane.