La leucemia linfoblastica acuta (LLA) origina nel midollo osseo, che è la sede in cui risiedono le cellule staminali che danno origine a tutte le cellule del sangue. In particolare il DNA di alcune cellule staminali di tipo linfoide, va incontro a gravi alterazioni genetiche. Queste alterazioni impediscono la completa maturazione e differenziazione dei linfociti, ma ne consentono una proliferazione incontrollata con conseguente accumulo di tali cellule anomale e mal funzionanti, nel midollo e nel sangue. Questo numero abnorme di cellule tumorali ostacola anche lo sviluppo delle cellule normali, portando, conseguentemente, una carenza di globuli rossi, granulociti e piastrine, situazione che causa i tanti disturbi associati alla malattia.
Fattori di rischio
Non è ancora possibile stabilire le cause precise delle mutazioni e, quindi, dei fattori di rischio che provocano la malattia. Si è osservato che, sebbene la maggior parte delle LLA si presentino in individui sani, si osserva una suscettibilità genetica ereditaria e ambientale come fattore di rischio in alcuni pazienti.
Malattie genetiche
Si ritiene che una piccola percentuale di casi di leucemia linfoblastica acuta infantile sia causata da anomalie genetiche correlate, come la sindrome di Down, di Klinefelter e di Bloom, o l'anemia di Fanconi. Esistono anche rare forme di LLA a tendenza familiare, associate alla presenza di mutazioni delle cellule germinali (spermatozoi e ovuli). Nei bambini affetti da tali anomalie i tassi di leucemia tendono ad essere più elevati. Tuttavia la base genetica sembra essere poligenica, cioè riguardante più geni varianti, spesso coinvolti nella proliferazione e differenziazione delle cellule del sangue.
Esposizione a radiazioni
L'esposizione prima o dopo la nascita a livelli molto elevati di radiazioni ionizzanti è un fattore di rischio noto. Per questo le indagini diagnostiche che prevedono l'utilizzo di radiazioni, come ad esempio i raggi X, sono effettuate sulle donne in gravidanza solo in caso di estrema necessità. Anche malati già sottoposti a radioterapia o a chemioterapia per tumori precedenti, non correlati alla leucemia linfoblastica acuta, hanno un rischio maggiore di svilupparla a causa del potere di indurre mutazioni di tali trattamenti.
Possibili fattori ambientali
Sono state condotte ricerche approfondite per determinare se fattori ambientali quali abitare nei pressi di una centrale nucleare o in prossimità di una linea elettrica, o ancora di un edificio o di impianti che generino campi elettromagnetici, possano rappresentare un fattore scatenante per la leucemia linfoblastica acuta. Allo stato attuale, non esistono prove certe che confermino che uno qualsiasi dei fattori citati aumenti il rischio di sviluppare la malattia. In ogni caso, i fattori ambientali solo raramente sembrano responsabili dello sviluppo di LLA.
Benzene e formaldeide
L'esposizione al benzene, sostanza contenuta nella benzina, in alcuni pesticidi e utilizzata nelle raffinerie e nell'industria della gomma, è un fattore di rischio noto per la leucemia linfoblastica acuta negli adulti. Per quanto riguarda le LLA pediatriche, un fattore di rischio potrebbe essere legato all'esposizione materna al benzene ambientale. È necessario sapere che il benzene si trova anche nel fumo delle sigarette. 
Altra sostanza considerata fattore di rischio è la formaldeide, chiamata comunemente formalina. È una molecola utilizzata in ambito sanitario, poiché ha una potente azione battericida, si trova nei disinfettanti domestici e nella produzione dei tessuti. Inoltre è utilizzata tra gli additivi alimentari come conservante.
Altri fattori di rischio
Esistono alcune prove, nella letteratura scientifica, di un incremento del rischio di leucemia linfoblastica acuta in individui che hanno contratto infezioni nel periodo infantile, come, ad esempio, un’infezione da parvo virus B19, oppure in bambini che in utero, o subito dopo la nascita, hanno avuto una crescita più rapida del normale o nelle persone immunologicamente debilitate perché affette da AIDS o perché assumono farmaci immunosoppressori dopo un trapianto d'organo.