Non sono state osservate differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma convalescente e quelli che hanno ricevuto placebo. È questo, in sintesi, il risultato di uno studio randomizzato sul plasma convalescente nella polmonite grave da Covid-19 pubblicato sul The New England Journal of Medicine. La ricerca ha esaminato 228 pazienti, che hanno ricevuto la terapia del plasma da convalescente, e 105 che hanno avuto il placebo. Dopo 30 giorni - hanno fatto sapere i ricercatori dell'Hospital Italiano di Buenos Aires - nessuna differenza significativa nei risultati clinici è stata notata tra il gruppo che ha avuto la terapia del plasma e il gruppo con il placebo.
Il plasma convalescente viene raccolto da soggetti donatori che sono guariti da un’infezione. Per questo motivo il loro plasma contiene gli anticorpi contro l’agente di interesse e, in assenza di terapie specifiche, il plasma convalescente può essere somministrato come profilassi o trattamento per fornire un’immunità passiva immediata.
Sebbene le prove a sostegno della sua efficacia siano tutt’ora limitate, il plasma convalescente è stato utilizzato negli ultimi decenni con un successo variabile in una serie di malattie infettive quali la MERS, la SARS causata da SARS-CoV-1, l’influenza H1N1 e l’Ebola.
Nei casi dove la somministrazione di plasma convalescente ha dimostrato un beneficio, una parte importante del suo effetto si ritiene sia dovuta all’azione degli anticorpi neutralizzanti del donatore contro il virus nel destinatario.
L’utilizzo del plasma convalescente nei pazienti affetti da Covid-19 è stato descritto in alcuni case report e in alcune serie di casi provenienti prevalentemente dall’Italia e dalla Cina; inoltre, sono stati pubblicati in letteratura alcuni studi più ampi non randomizzati.
Attualmente stanno comparendo i primi risultati degli studi randomizzati controllati (RCT), mentre in corso a livello globale si stanno svolgendo 103 studi clinici.
Gli studi riportati fino ad oggi hanno generalmente specificato che raccolta del plasma convalescente e la relativa trasfusione sino stati effettuati in pazienti con diagnosi laboratoristica di infezione da SARS-CoV-2.
Tuttavia, alcuni fattori peculiari variano notevolmente tra gli studi: le caratteristiche del donatore e del prodotto, la dose, i tempi di somministrazione e le caratteristiche del ricevente (ad esempio la gravità della malattia).
I criteri di ammissibilità per la donazione di plasma convalescente, i metodi di raccolta, le caratteristiche del prodotto e l’applicazione clinica variano a livello internazionale.
Da un punto di vista della donazione, il plasma convalescente può essere raccolto per donazione di sangue intero o aferesi. Mentre la donazione di sangue intero è più ampiamente disponibile, la procedura di aferesi richiede attrezzature specializzate e una maggiore durata della procedura di donazione; tuttavia questo metodo consente la donazione di volumi più grandi di plasma da un singolo donatore alla volta e la restituzione dei globuli rossi al donatore.
In letteratura sono presenti cinque RCT, sebbene solo tre siano stati pubblicati nella letteratura peer-review, mentre tre sono stati sospesi a causa del calo del numero di casi locali. Solamente uno piccolo studio ha mostrato benefici dall’utilizzo del plasma convalescente per una serie di risultati quali il tempo per il recupero clinico, la progressione della malattia in forma grave e la mortalità. Altri studi hanno riportato benefici negli esiti secondari (es. liquidazione virale).
Li et al. hanno condotto uno studio nel luogo dove la pandemia da Covid-19 ha avuto origine, ovvero a Wuhan. I ricercatori hanno descritto i risultati derivanti dallo studio di 103 pazienti adulti con gravi o pericolosi sintomi per la vita correlati a Covid-19.
Attraverso un RCT aperto, 52 di questi pazienti hanno ricevuto il plasma convalescente in aggiunta alle cure standard. I pazienti che hanno ricevuto plasma convalescente non hanno avuto miglioramenti nell’outcome primario, ovvero la mortalità a 28 giorni o tempo di dimissione dall’ospedale, ma avevano tassi più elevati di clearance virale (87,2% vs 37,5%; OR 11,39 [95% CI, 3,91-33,18]; P < 0.001). Sono state segnalate una reazione allergica non grave e un episodio di dispnea associata a trasfusione.
Rasheed et al. hanno studiato in India 21 pazienti in condizioni critiche hanno ricevuto, in aggiunta alle terapie standard, 400 ml di plasma convalescente. Questi pazienti hanno mostrato un tempo più breve per il miglioramento clinico, una durata più breve della malattia e una mortalità inferiore rispetto a quelli curati con le cure standard (4,8% vs 28%, p = 0,03). È stata segnalata una lieve reazione allergica.
Agarwal et al. hanno condotto, sempre in India, lo studio PLACID RCT nel quale 464 pazienti adulti ricoverati sono stati randomizzati a ricevere due dosi di 200 ml di plasma convalescente oltre alle cure. I partecipanti che hanno ricevuto questa terapia non hanno mostrato miglioramenti dell’outcome primario dello studio, ovvero nella progressione della malattia o nella mortalità a 28 giorni rispetto ai pazienti che erano stati sottoposti alle cure standard. Sono stati inoltri osservati tre possibili eventi avversi gravi correlati alla trasfusione.
Gharbharan et al., nei Paesi Bassi, hanno arruolato 86 dei 426 partecipanti previsti dall’iniziale trial, ma lo studio si è chiuso precocemente a causa dell’osservazione che il 79% dei pazienti trasfusi col plasma convalescente aveva titoli anticorpali paragonabili a quelli dei donatori. Non c’erano tuttavia differenze negli outcome quali mortalità, durata della degenza ospedaliera o gravità della malattia dopo 15 giorni non sono stati riportati eventi avversi gravi.
Avendano-Sola et al. hanno condotto un RCT in Spagna che si è concluso dopo l’iscrizione di 81 dei 278 partecipanti previsti. Mentre anche in questo studio non sono stati descritti eventi avversi gravi correlati alla somministrazione del plasma convalescente, un risultato che merita una riflessione è stato il fatto che i ricercatori non hanno riportato significative differenze negli outcome primari o secondari e quasi la metà dei pazienti arruolati è stata successivamente identificata come aventi anticorpi rilevabili pari alla condizione basale.
Atyeo et al. hanno riportato la presenza di alcune differenze funzionali iniziali nelle risposte umorali tra i pazienti ospedalizzati che sono sopravvissuti e quelli che sono morti a causa del Covid-19. Nel dettaglio, sebbene avessero livelli simili di IgG specifiche per SARS-CoV-2 e la presenza di anticorpi specifici, erano presenti altre differenze tra i due gruppi, con uno spostamento verso una risposta specifica umorale nei pazienti che hanno recuperato e con l’osservazione di un’elevata risposta nucleocapsidica nei pazienti deceduti. Potrebbero inoltre anche esserci delle differenze qualitative e quantitative tra gli anticorpi endogeni anti-SARS-CoV-2 circolanti in un paziente infettatosi recentemente e in quelli raccolti da donatori che sono guariti da tempo dall’infezione.
Infine, va sicuramente menzionato un RCT pubblicato in questi giorni da Simonovich et al., i quali hanno assegnato in modo casuale pazienti adulti ospedalizzati con polmonite grave da Covid-19 in un rapporto 2:1 per ricevere plasma convalescente o placebo.
L'outcome primario dello studio era lo stato clinico del paziente 30 giorni dopo la somministrazione, misurato su una scala ordinale a sei punti che andava dal recupero totale alla morte.
Per quanto concerne la numerosità del campione, sono stati assegnati a ricevere la trasfusione con plasma convalescente un totale di 228 pazienti, mentre 105 hanno ricevuto un placebo.
Il plasma convalescente infuso aveva un titolo mediano di 1:3200 di anticorpi totali Sars-CoV-2 e, al trentesimo giorno di distanza dalla trasfusione, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con plasma convalescente e quello con placebo (odds ratio, 0,83 [CI] 95%, 0,52-1,35; P = 0,46).
La mortalità complessiva è stata del 10,96% nel gruppo trattato con plasma convalescente e dell'11,43% nel gruppo trattato placebo, mentre i titoli anticorpali totali SARS-CoV-2 dopo due giorni tendevano ad essere più alti nel gruppo al quale era stato somministrato il plasma convalescente. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi erano simili nei due gruppi.
In conclusione, da un punto di vista dei risultati ottenuti anche questo RCT è in linea con gli altri, specialmente con una numerosità consistente di pazienti coinvolti: non sono state osservate differenze significative nello stato clinico o nella mortalità complessiva tra i pazienti trattati con plasma convalescente e quelli che hanno ricevuto placebo.