La malattia di Creutzfeldt-Jakob sembra essere causata da una proteina anomala infettiva chiamata prione. I prioni si accumulano ad alte dosi nel cervello e causano un danno irreversibile alle cellule nervose. Pur essendo agenti infettivi, i prioni sono molto differenti da virus e batteri. I prioni, ad esempio, non sono distrutti da calore e radiazioni anche elevati usati per eliminare batteri e virus. Inoltre, gli antibiotici o gli antivirali non hanno effetto su di essi.
Per spiegare il meccanismo con cui i prioni causano la malattia si ricorda che le proteine sono molecole, costituite da piccole unità chimiche, gli aminoacidi, che aiutano le cellule del corpo a funzionare. Le proteine hanno la forma di un nastro, formato da aminoacidi, che si ripiega come un gomitolo di lana (forma tridimensionale delle proteine). Questo gli permette di compiere funzioni utili all'interno delle cellule.
Le proteine prioniche cellulari (PrPc) sono presenti in tutti i tessuti corporei, ma a livelli più alti nel cervello e nelle cellule nervose. Il ruolo esatto della PrPc non è noto ma, probabilmente, interviene nel trasportare messaggi tra alcune cellule del cervello ed è indispensabile per la replicazione dell'agente infettivo e la comparsa dei disturbi. Per ragioni ancora non note, si possono verificare errori nel ripiegamento della proteina prionica cellulare (PrPc) che la rendono difficilmente attaccabile dall'apparato cellulare che smaltisce le proteine. La formazione di proteina prionica patologica (PrPp) porta alla formazione di piccoli aggregati che attraverso meccanismi non ancora ben chiari causano il danno alle cellule nervose. La PrPp, inoltre, causa il ripiegamento anomalo di altre proteine prioniche cellulari agendo come uno stampo e, attraverso questo meccanismo, infetta altre cellule e si propaga all'interno del sistema nervoso. Alla fine, gruppi di cellule cerebrali vengono uccisi e il danno al cervello causa i disturbi mentali e fisici associati alla malattia di Creutzfeldt-Jakob e porta a morte. I prioni possono sopravvivere nel tessuto nervoso, come cervello e midollo spinale, per un tempo molto lungo, anche dopo la morte.
Le differenti forme di malattia di Creutzfeldt-Jakob sono, quindi, tutte causate dal costituirsi di prioni nel cervello. Tuttavia, il motivo per cui ciò si verifica è differente per ciascuna forma. Ad esempio, non è noto cosa scateni la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica ma potrebbe dipendere dal cambiamento spontaneo della proteina prionica normale in un prione. È più probabile che si sviluppi in persone che hanno specifiche versioni (polimorfismi) del gene della proteina prionica. Ad oggi, non sono stati identificati altri fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare la malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica.
La capacità della proteina prionica patologica di avviare la trasformazione della proteina prionica cellulare dell'ospite è, invece, responsabile delle forme iatrogene della malattia di Creutzfeldt-Jakob e della comparsa della malattia di Creutzfeldt-Jakob variante.
Nella malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica o ereditaria, causata da mutazioni (anomalie) ereditate del gene che codifica per la proteina prionica cellulare, il gene alterato sembra produrre una proteina prionica che più facilmente va incontro al ripiegamento anomalo della sua struttura causando la malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica. Ciascuno ha due copie del gene della proteina prionica, ma il gene mutato è dominante. In altre parole, è sufficiente ereditare una sola copia mutata del gene per sviluppare la malattia. Ciò significa che se uno dei genitori ha il gene mutato, c’è una probabilità del 50% che la mutazione passi ai figli.
Siccome i disturbi (sintomi) della malattia di Creutzfeldt-Jakob genetica compaiono solitamente intorno ai 50 anni di età, molte persone con questa malattia non sono a conoscenza del fatto di averla e di poterla trasmettere ai figli quando decidono di formare una famiglia. Per alcune mutazioni è possibile che la persona portatrice della mutazione non sviluppi la malattia nell'arco della sua vita.