Il periodo di incubazione dell'infezione da Entamoeba histolytica può variare da pochi giorni ad alcuni mesi o anni ma, solitamente, i disturbi (sintomi) si manifestano nel giro di 2-4 settimane dall'infezione. Questi variano da dolori e crampi addominali a disturbi più gravi simili all'appendicite, fino ad arrivare a ulcerazioni del colon con muco e sangue nelle feci (dissenteria amebica). Nella fase acuta si ha l'emissione di feci semiliquide 1-2 volte al giorno, che possono poi portare a diarrea con muco, spasmo dello sfintere anale (tenesmo) e dolore addominale intenso. Dopo 2 o 3 settimane si ha un miglioramento delle condizioni a cui può seguire la guarigione completa o una ricaduta dei disturbi (sintomi). In questo caso l'infezione diventa cronica, con periodi in cui si alternano diarrea e stipsi ostinata e peggioramento delle condizioni di salute generali, con carenza di ferro (anemia), disidratazione, febbre, raramente elevata, e spossatezza (astenia).
In generale il quadro clinico, ovvero l'insieme delle manifestazioni, segni e disturbi con i quali la malattia si presenta può essere di gravità variabile:

infezione non invasiva (o commensale), il microrganismo resta confinato nel canale intestinale. L'individuo infetto non ha disturbi, se non in particolari circostanze, quali la presenza contemporanea di altre malattie o l'immunodepressione (indebolimento del sistema immunitario). È però un “portatore sano”, in altre parole elimina il parassita con le feci e può trasmettere l'infezione ad altri individui
amebiasi intestinale, i microrganismi invadono la mucosa intestinale provocando una forte infiammazione con danni più o meno gravi (colite amebica) fino alla dissenteria amebica, caratterizzata da ulcerazioni intestinali, diarrea grave, anche sanguinolenta, e forti dolori addominali. A volte si hanno infezioni contemporanee con altri microrganismi (Shigella, Escherichia Coli, Enterococco) che peggiorano la malattia
amebiasi extra-intestinale, i microrganismi dalla mucosa intestinale, attraverso il flusso sanguigno, invadono organi lontani, principalmente il fegato, ma più raramente anche i polmoni o il cervello, causando disturbi gravi

Nel fegato l'infezione può dar luogo alla cosiddetta “epatite amebica” o “ascesso (raccolta di pus) amebico”, con ingrossamento doloroso del fegato e febbre elevata, pallore e talvolta colorito giallastro (ittero). A questo si associa un aumento di alcune cellule del sangue, i granulociti neutrofili, e dei parametri infiammatori (ad esempio la VES) nel sangue (vedi Analisi cliniche - Emocromo). L'ascesso al fegato, così come l'amebiasi intestinale, possono portare a morte se non trattati. Dal fegato, l'infezione può propagarsi, attraverso il diaframma (muscolo che separa il torace dall'addome), ai polmoni e alla pleura (membrana che li avvolge), formando l'ascesso pleuro-polmonare, con febbre elevata, dolore toracico e tosse. Più raramente possono essere colpiti dall'infezione organi come milza, reni e cervello. Tra i disturbi più raramente osservati, sono stati descritti pericarditi (infezione/infiammazione del cuore), peritoniti (infezione/infiammazione addominale generalizzata) causate dalla rottura degli ascessi al fegato, e lesioni della pelle molto dolorose.
Le persone infettate da E. histolytica sono contagiose (possono trasmettere l'infezione) per lunghi periodi, in alcuni casi anche anni, perché il parassita rimane nell'intestino e continua ad essere eliminato nelle feci. Il rischio di diffondere l'infezione si riduce se la persona infettata è trattata con farmaci antiparassitari e pratica una buona igiene personale.