Confezioni 
 Methotrexate 5 g/50 ml soluz. iniett. flacone 50 ml Methotrexate 50 mg/2 ml soluz. iniett. flacone 2 ml
Cos'è Methotrexate? 
 Methotrexate  è un farmaco a base del principio attivo  Metotrexato Sale Sodico , appartenente alla categoria degli  Antineoplastici antimetaboliti, metotrexato  e nello specifico  Analoghi dell'acido folico . E' commercializzato in Italia dall'azienda  Pfizer S.r.l. . Methotrexate  può essere prescritto con  Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile .
										 

Informazioni commerciali sulla prescrizione 
 Titolare:  Pfizer Italia S.r.l. Concessionario:  Pfizer S.r.l. Ricetta:  OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile Classe:  H Principio attivo:  Metotrexato Sale Sodico Gruppo terapeutico:  Antineoplastici antimetaboliti, metotrexato Forma farmaceutica:  soluzione (uso interno)
Indicazioni 
 Il Methotrexate è indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delle seguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari, leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide. 
 Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dell'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione del Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma. 
 Il Methotrexate è indicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.
Posologia 
 Posologia 
 Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all'altro ed in funzione della natura e della gravità della malattia. La più recente letteratura e l'esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la durata della terapia. 
 Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato. Comunque, deve essere tenuto presente che l'utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall'osteosarcoma, è da considerarsi in fase sperimentale, ed un vantaggio terapeutico di tale approccio non è stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). 
 " Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate . 
 In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del Methotrexate, viene utilizzato il calcio folinato in un  t rattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, è infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità. Il "rescue" prevede l'impiego del calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell'impostazione adottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilità della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabella con linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. 
 Modo di somministrazione 
 LINEE GUIDA PER LA TERAPIA AD ALTI DOSAGGI DI METHOTREXATE ASSOCIATI A RESCUE CON CALCIO FOLINATO 
 
  La somministrazione di Methotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalità dei parametri sotto indicati) se: 
 
 
  il numero di globuli bianchi è inferiore a 1500/microlitro 
  il numero di neutrofili è inferiore a 200/microlitro 
  il numero di piastrine è inferiore a 75.000/microlitro 
  il livello di bilirubina serica è superiore a 1,2 mg/dl 
  il livello di SGPT è superiore a 450 U 
  è presente mucosite (e fino a che non è evidente il processo di guarigione) 
  è presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell'infusione 
 
 
  Deve essere documentata una adeguata funzione renale: 
 
 a) La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60 ml/min. prima di iniziare la terapia. 
 b) La creatinina serica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica è aumentata del 50% o più rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della creatinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60 ml/min (anche se la creatinina serica è comunque nel range di normalità). 
 
  I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trattati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine. 
 
 a) Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m 2  di liquido nelle 6 ore prima dell'inizio dell'infusione di Methotrexate. Continuare ad idratare il paziente con 125 ml/m 2 /h (3 litri/m 2 /die) durante l'infusione di Methotrexate e per i due giorni successivi l'infusione stessa. 
 b) Alcalinizzare l'urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l'infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo può essere ottenuto somministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per via endovenosa in soluzione separata. 
 
   Misurare la creatinina serica e la concentrazione serica di Methotrexate 24 ore dopo l'inizio dell'infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 
   La tabella seguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate (vedere tabella seguente). 
 
 I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del Methotrexate hanno più probabilità di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromoli e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 
 
   Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell'eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalità renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono sì significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nella tabella seguente. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicità clinica significativa. Se si manifesta una tossicità clinica significativa, il rescue con calcio folinato deve essere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all'albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservano anomalie negli esami di laboratorio o tossicità di tipo clinico. 
 
 AVVERTENZA: NON SOMMINISTRARE IL CALCIO FOLINATO PER VIA INTRATECALE. 
 LINEE GUIDA PER IL DOSAGGIO DI CALCIO FOLINATO COME TERAPIA DI RESCUE A SEGUITO DELL'UTILIZZO DI DOSI PIU' ELEVATE DI METHOTREXATE  
 
  
   
    
    Situazione clinica 
    
    
    Risultati di laboratorio 
    
    
    Dosaggio e durata del calcio folinato 
    
   
   
    
    Eliminazione normale di Methotrexate 
    
    
    Livelli serici di Methotrexate appross. 10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore 
    
    
    15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24 ore dopo l'inizio dell'infusione del Methotrexate) 
    
   
   
    
    Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate 
    
    
    Livelli serici di Methotrexate che permangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione. 
    
    
    Continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finché il livello di Methotrexate è sceso al disotto di 0,05 micromoli 
    
   
   
    
     Ritardo nella fase di eliminazione precoce di Methotrexate e/o evidenza di danno renale acuto 
    
    
    Livelli serici di Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione; OPPURE: un aumento del 100% o superiore del 100% nei livelli di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es. un aumento della concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/dl o più). 
    
    
    150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso al disotto di 1 micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 
    
   
  
 
 Somministrazione intratecale 
 Adulti 
 Diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriato veicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabile di Cloruro di Sodio al 0,9%. 
 Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. 
 Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. 
 La dose singola massima raccomandata è di 15 mg. 
 Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale è chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a 3 settimane, seguite da una dose mensile. 
 In alternativa, somministrare una dose di 12 mg/m 2  (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle cellule del fluido cerebrospinale ritorna alla normalità. Una o più dosi addizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. 
 La dose standard di metotressato è di 12 mg. 
 Pediatria 
 Il seguente regime di dosaggio si basa sull'età del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poichè, a differenza di questa, il volume di LCS in età pediatrica si avvicina a quello dell'età adulta. 
 Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue: 
 
  Sotto un anno di età: 6 mg 
  Un anno di età: 8 mg 
  Due anni di età: 10 mg 
  Tre anni o più anni di età: 12 mg 
 
 Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC.
Controindicazioni 
 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. 
 Il Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. 
 Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4.e 4.6). 
 Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1 (vedere paragrafo 4.6). 
 Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. 
 Grave insufficienza renale 

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego 
 Generali  Il Methotrexate ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al dosaggio.  Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed  
											
											...  Vedi la Scheda Tecnica del farmaco - RCP - completa: accedi al sito  

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione 
 I salicilici, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche.  Il metotressato si lega  ...  Vedi la Scheda Tecnica del farmaco - RCP - completa: accedi al sito  Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale Prima di prendere  "Methotrexate"  insieme ad altri farmaci come  , etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ... 
Assumere Methotrexate durante la gravidanza e l'allattamento 
 Posso prendere Methotrexate durante la gravidanza e l'allattamento? Donne in età fertile/contraccezione per le donne  È assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi 
										 ...  Vedi la Scheda Tecnica del farmaco - RCP - completa: accedi al sito  

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari 
 Alcuni effetti menzionati al paragrafo 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 

Effetti indesiderati 
 Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti.  Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti  ...  Vedi la Scheda Tecnica del farmaco - RCP - completa: accedi al sito  

Sovradosaggio 
 Nell'esperienza di post marketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotressato generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare. 
 I sintomi di un sovradosaggio di metotressato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. 
 Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del Methotrexate. 
 Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico. 
 Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotressato somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di metotressato e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce. 
 Il calcio folinato, antidoto specifico del Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi). 
 Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Methotrexate è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato. 
 In caso di massiccio sovradosaggio, possono essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del Methotrexate. Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 
 Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare. 

Proprietà farmacodinamiche 
 Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico  Codice ATC: L01BA01  Meccanismo d'azione  Methotrexate (acido 4-ammino-10-metil-pteroilglutammico) è un antimetabolita e un analogo dell'acido folico. Il medicinale penetra nelle cellule attraverso un sistema di trasporto attivo 


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Proprietà farmacocinetiche 
 Dopo somministrazione di alte dosi di Methotrexate da 50 a 200 mg/kg, si raggiungono, nel corso dell'infusione di 6 ore, picchi plasmatici medi variabili tra 0,14 mM e 1 mM,  ...  

Dati preclinici di sicurezza 
 La DL50 nel topo è risultata pari a 94 mg/kg per somministrazione intraperitoneale (ip). Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p. Nel  ...  

Elenco degli eccipienti 
 METHOTREXATE 50 mg polvere per soluzione iniettabile:  Sodio cloruro, Sodio idrossido.  Non contiene conservanti.  METHOTREXATE 500 mg polvere per soluzione iniettabile:  Sodio idrossido.  Non contiene conservanti.  METHOTREXATE 1 g polvere 
Farmaci Equivalenti 
 I farmaci equivalenti di  Methotrexate  a base di  Metotrexato Sale Sodico  sono:  Metotressato Teva