Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluz. per infusione 8 flac.ni 10 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 6 mg/ml concentrato per soluz. per infusione 8 flac.ni 10 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO3403,47 €N.B. Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l'associazione è considerata la migliore scelta disponibile.Busilvex dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica.Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).L'effetto del trattamento con Busilvex alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media in 5a - 6a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti., una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 109 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C'è una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di busulfano come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busilvex deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.Busilvex, così come busulfano, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiché busulfano è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Busilvex in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busilvex. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busilvex, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfano (vedere paragrafo 4.5).Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a Busilvex. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busilvex (vedere paragrafo 4.8).Negli studi con Busilvex si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l'eziologia. Inoltre busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).Durante la terapia con Busilvex si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).Con il trattamento con busulfano ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busilvex a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).Il paziente deve essere informato dell'aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull'uomo, busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ( IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c'è una relazione causale fra esposizione a busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfano provochi leucemia.Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con Busilvex vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busilvex. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.Il trattamento con busulfano in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfano veniva somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfano per via endovenosa e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può ridurre la clearance di busulfano.Inoltre, sono stati pubblicati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Pazienti trattati con busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per monitorare eventuali segni di tossicità del busulfano.Non è stata osservata nessuna interazione tra busulfano e fluconazolo (un agente antifungino).Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano: occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l'intervallo di tempo fra l'ultima somministrazione orale di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l'ultima dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfano e fludarabina.Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco – farmaco tra busulfano per via endovenosa e fludarabina.Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità.Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfano quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfano per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfano somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfano per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano.Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di Busilvex. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base diclonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano viene associato ad antiemetici 5HT3, come ondansetron o granisetron.L'effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l'apparato gastrointestinale.Non sono noti antidoti a Busilvex, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busilvex rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfano. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche.In due casi è stato riportato che busulfano è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfano viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busilvex può anche aumentare l'esposizione a DMA. Nell'uomo gli effetti tossici principali riguardano l'epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busilvex è controindicato in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).Non ci sono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfano o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfano a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l'esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina.Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfano negli studi sull'animale e sull'uomo, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfano.Busulfano e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all'uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).Non pertinente.1 ml di concentrato contiene 6 mg di busulfano (60 mg in 10 ml).Dopo la diluizione: 1 ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfano.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.DimetilacetammideMacrogol 400.Scadenza: 24 mesiConservare in frigorifero (2°C–8°C).Non congelare dopo la diluizione.Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.10 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo a pressione in gomma butile coperto da un cappuccio sigillante in alluminio color porpora con linguetta a strappo.Confezione multipla contenente 8 (2 confezioni da 4) flaconcini.