Javlor 25 mg/ml concentrato per soluzione per inf. 1 fl. 2 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 25 mg/ml concentrato per soluzione per inf. 1 fl. 2 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO364,92 €N.B. Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.L'efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con performance status (PS) ≥ 2.Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca.Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale < 1.500/mm3 per la prima somministrazione, ANC al basale < 1.000/mm3 per le successive somministrazioni (vedere paragrafo 4.4).Piastrine < 100.000/mm3 (vedere paragrafo 4.4).Allattamento (vedere paragrafo 4.6).Neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia sono reazioni avverse frequenti di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare i valori della conta assoluta dei neutrofili (ANC), delle piastrine e dell'emoglobina prima di ogni infusione di vinflunina (vedere paragrafo 4.3).L'inizio del trattamento con vinflunina è controindicato in soggetti con ANC al basale < 1.500/mm3 o piastrine < 100.000/mm3. Per somministrazioni successive, vinflunina è controindicata in soggetti con ANC al basale < 1.000/mm3 o piastrine < 100.000/mm3. La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2).Stipsi di Grado ≥ 3 si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. Stipsi di Grado 3 secondo NCI CTC è definita come costipazione che richiede evacuazione manuale o clistere, di Grado 4 come un'ostruzione o come megacolon tossico. La stipsi è reversibile e può essere prevenuta da particolari misure dietetiche quali l'idratazione per via orale e l'assunzione di fibre, e dalla somministrazione di lassativi stimolanti o ammorbidenti fecali dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale maggiore) devono essere trattati con lassativi osmotici dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione.In caso di stipsi di Grado 2, definita come necessitante di lassativi, di durata uguale o superiore a 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di Grado ≥ 3 (ad eccezione di vomito o nausea) o di mucosite (di Grado 2 per 5 o più giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose. Il Grado 2 è definito come “moderato“, il Grado 3 come “grave“ e il Grado 4 come “potenzialmente letale“ (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2).Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell'intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nonostante ciò, occorre usare vinflunina con cautela in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico (es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L'uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l'intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un'anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente e regolarmente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca.Casi di PRES sono stati osservati dopo la somministrazione di vinflunina. I tipici sintomi clinici, con vari gradi, sono: neurologici (cefalea, confusione, crisi epilettica, disturbi visivi), sistemici (ipertensione), e gastrointestinali (nausea, vomito).I segni radiologici sono anomalie della sostanza bianca nelle regioni posteriori del cervello. La pressione arteriosa deve essere controllata in pazienti che sviluppano sintomi di PRES. Per confermare la diagnosi, sono raccomandati degli esami radiologici del cervello.I segni clinici e radiologici generalmente si risolvono rapidamente senza sequele dopo l'interruzione del trattamento.L'interruzione di vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano i segni neurologici di PRES (vedere paragrafo 4.8).Iponatriemia grave, compresi casi dovuti a Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH), sono stati osservati con l'uso di vinflunina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di sodio sierico durante il trattamento con vinflunina.La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2). (≥75 anni di età)La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti di 75 anni di età e oltre (vedere paragrafo 4.2).L'uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale.Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di Grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di Grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di Grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli). Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6.Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).Gli studi  hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull'attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.Studi  hanno dimostrato che vinflunina, come altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una più bassa affinità. È quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative.Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, o gemcitabina.Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con doxorubicina. Tuttavia, questa combinazione era associata ad un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica.Uno studio di fase I per valutare l'effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento nell'esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil-vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%.Pertanto l'utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l'itraconazolo e il succo di pompelmo) o induttori (quali la rifampicina e l'Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).L'uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).È stata osservata un'interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina pegilata/liposomiale che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell'esposizione a vinflunina e un'apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell'AUC di doxorubicina, mentre per quanto riguarda il doxorubicinolo le concentrazioni del metabolita non sono state modificate. Secondo uno studio , tali cambiamenti potrebbero essere correlati all'adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione.Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti.L'utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.L'effetto tossico principale dovuto ad un sovradosaggio di vinflunina è la soppressione del midollo osseo, con conseguente rischio di grave infezione.Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di vinflunina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in una Unità specializzata e le sue funzioni vitali devono essere monitorate costantemente. È necessario adottare altre misure appropriate, quali trasfusioni di sangue, somministrazione di antibiotici e fattori di crescita.Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono adottare adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all'interruzione della terapia.Non vi sono dati disponibili sull'utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell'azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anormalità embrionali e fetali.Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e tenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Quest'ultima è raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.Non è noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con vinflunina (vedere paragrafo 4.3).Devono essere chiesti consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente a terapia con vinflunina.Javlor può causare reazioni avverse quali affaticamento (molto comune) e capogiri (comune) che possono influenzare in misura minore o moderata la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.Si deve consigliare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora abbiano avuto esperienza di qualsiasi reazione avversa con potenziale impatto sulla capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.8).Un mL di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato).Un flaconcino da 2 mL contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato).Un flaconcino da 4 mL contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato).Un flaconcino da 10 mL contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato).Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Acqua per preparazioni iniettabili.Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.Flaconcini di vetro chiaro di tipo I chiusi con un tappo grigio in gomma butilica o nero in gomma clorobutilica rivestito da un anello in alluminio graffato e un cappuccio. Ogni flaconcino contiene 2 mL (50 mg di vinflunina), 4 mL (100 mg di vinflunina) o 10 mL (250 mg di vinflunina) di concentrato per soluzione per infusione.Confezioni da 1 e da 10 flaconcini.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.