Cotellic 20 mg 63 compresse rivestite con film (3x21) è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - Oncologo, radioterapista (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 20 mg 63 compresse rivestite con film (3x21)FORMA FARMACEUTICAcompresse rivestitePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - Oncologo, radioterapistaPREZZO8636,04 €N.B. Cotellic è indicato in associazione a vemurafenib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1).Prima di iniziare questo trattamento, occorre accertare la presenza della mutazione di BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.I dati disponibili sull'uso della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti hanno avuto progressione della malattia dopo un trattamento con un BRAF inibitore sono limitati. Questi dati mostrano che l'efficacia della combinazione in questi pazienti risulta minore (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, per i pazienti che hanno avuto progressione dopo un precedente trattamento con un BRAF inibitore, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. La sequenza dei trattamenti successivi alla progressione dopo un trattamento con inibitori BRAF non è stata stabilita.La sicurezza e l'efficacia della combinazione di Cotellic e vemurafenib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello non sono note. L'attività intracranica di cobimetinib è attualmente sconosciuta (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).Possono manifestarsi eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.8).Nei pazienti che presentano fattori di rischio supplementari per sanguinamento, quali metastasi cerebrali, e/o che fanno uso concomitante di medicinali responsabili di un aumento del rischio emorragico (comprese terapie antipiastriniche o anticoagulanti) occorre prestare cautela. Per la gestione delle emorragie, vedere paragrafo 4.2.In pazienti trattati con inibitori di MEK, compreso Cotellic, è stata osservata retinopatia sierosa (accumulo di liquido negli strati della retina; vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli eventi sono stati riportati come corioretinopatia o distacco della retina.Il tempo mediano all'insorgenza iniziale di eventi di retinopatia sierosa è stato pari a 1 mese (intervallo: 0-9 mesi). A seguito della sospensione o della riduzione della dose, la maggior parte degli eventi osservati negli studi clinici si sono risolti o sono migliorati raggiungendo il Grado 1 asintomatico.I pazienti devono essere valutati ad ogni visita relativamente a sintomi di disturbi alla vista di nuova insorgenza o in peggioramento. Se vengono identificati sintomi di nuovi disturbi visivi o in peggioramento è raccomandata una valutazione oftalmologica. In caso di diagnosi di retinopatia sierosa, il trattamento con Cotellic deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi visivi al Grado ≤1. La retinopatia sierosa può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).In pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata una riduzione della LVEF rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano all'insorgenza iniziale di questi eventi è stato pari a 4 mesi (intervallo: 1-13 mesi).Prima dell'inizio del trattamento occorre eseguire una valutazione della LVEF al fine di stabilire i relativi valori basali; successivamente la valutazione deve essere effettuata dopo il primo mese di trattamento e almeno ogni 3 mesi, oppure come clinicamente indicato, fino all'interruzione del trattamento. La riduzione della LVEF rispetto al basale può essere gestita con l'interruzione definitiva del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).Tutti i pazienti che ricominciano il trattamento dopo una riduzione della dose di Cotellic devono effettuare una valutazione della LVEF approssimativamente dopo 2, 4, 10 e 16 settimane e successivamente come clinicamente indicato. Non sono stati studiati pazienti con un valore basale di LVEF al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) riconosciuto o inferiore al 50%.Quando Cotellic è utilizzato in associazione con vemurafenib e vemurafenib è somministrato in monoterapia (vedere il relativo RCP) possono verificarsi anomalie dei valori epatici di laboratorio.In pazienti trattati con Cotellic in aggiunta a vemurafenib sono state osservate anomalie dei valori epatici di laboratorio, in particolare aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP; vedere paragrafo 4.8).Le anomalie dei valori epatici devono essere monitorate con test di laboratorio per la valutazione della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento di associazione e a cadenza mensile durante il trattamento, oppure con maggiore frequenza secondo quanto clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).Le anomalie dei valori epatici di grado 3 devono essere gestite con l'interruzione del trattamento con vemurafenib o con la riduzione della dose. Le anomalie dei valori epatici di laboratorio di Grado 4 possono essere gestite con l'interruzione sia di Cotellic che di vemurafenib (vedere paragrafo 4.2).Nei pazienti trattati con Cotellic è stata segnalata rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8).In presenza di una diagnosi di rabdomiolisi, occorre sospendere il trattamento con Cotellic e monitorare i livelli di CPK e gli altri sintomi sino alla risoluzione. A seconda della severità della rabdomiolisi, potrebbe essere necessario ridurre della dose o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2).Anche in pazienti trattati con Cotellic in associazione a vemurafenib nell'ambito di studi clinici si sono manifestati aumenti dei livelli di CPK di grado 3 e 4, compresi innalzamenti asintomatici rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). Il tempo mediano alla prima comparsa di un incremento dei livelli di CPK di grado 3 o 4 è stato di 16 giorni (range: 11 giorni - 10 mesi); il tempo mediano alla risoluzione completa è stato di 16 giorni (range: 2 giorni - 15 mesi).I livelli sierici di CPK e creatinina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento, al fine di determinare i valori basali, ed essere successivamente monitorati mensilmente durante la terapia o secondo quanto clinicamente indicato. Se i valori sierici di CPK risultano elevati, è necessario verificare la presenza di segni e sintomi di rabdomiolisi o altre cause. A seconda della severità dei sintomi o dell'aumento dei livelli di CPK potrebbe essere necessario ricorrere all'interruzione della terapia, ad una riduzione della dose o alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).Sono stati riportati casi di diarrea grave e di grado ≥3 in pazienti trattati con Cotellic. La diarrea deve essere trattata con medicinali antidiarroici e terapia di supporto. Per diarrea di grado ≥3 che si manifesta nonostante la terapia di supporto, Cotellic e vemurafenib devono essere interrotti fino al miglioramento della diarrea al grado ≤1. Alla ricomparsa di diarrea di grado ≥3, la dose di Cotellic e vemurafenib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).La co-somministrazione di Cotellic con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata. La co-somministrazione di Cotellic con inibitori moderati di CYP3A deve essere effettuata con cautela e, se l'uso concomitante con un inibitore potente o moderato di CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza e devono essere effettuate delle modifiche della dose se clinicamente indicato (vedi tabella 1, paragrafo 4.2)Se durante il trattamento il QTc supera 500 msec, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di vemurafenib paragrafi 4.2 e 4.4.Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.Cobimetinib è metabolizzato dal CYP3A e la sua AUC aumenta di circa 7 volte in presenza di potenti inibitori del CYP3A (itraconazolo) in soggetti sani. L'entità dell'interazione può potenzialmente essere più bassa in soggetti malati.:Evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con cobimetinib. Potenti inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, nefazodone e succo di pompelmo. Se l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A è inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza. Per potenti inibitori del CYP3A utilizzati a breve termine (7 giorni o meno), considerare l'interruzione della terapia con cobimetinib per tutta la durata di utilizzo dell'inibitore.:Deve essere usata cautela se cobimetinib è co-somministrato con inibitori moderati del CYP3A. Moderati inibitori del CYP3A includono, ma non sono limitati a, amiodarone, eritromicina, fluconazolo, miconazolo, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Quando cobimetinib è co-somministrato con un inibitore del CYP3A moderato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.Cobimetinib può essere co-somministrato con deboli inibitori del CYP3A senza aggiustamento della dose.Benché la co-somministrazione di cobimetinib con un potente induttore del CYP3A non sia stata valutata in uno studio clinico, è probabile che si verifichi una riduzione dell'esposizione a cobimetinib. Pertanto, l'uso concomitante di induttori del CYP3A moderati e potenti (per esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina e iperico) deve essere evitato e si devono utilizzare farmaci alternativi con effetto induttore minimo o assente sul CYP3A. Poiché è probabile che le concentrazioni di cobimetinib si riducano in maniera significativa quando questo medicinale viene somministrato in concomitanza con induttori del CYP3A moderati e potenti, l'efficacia sul paziente potrebbe risultare compromessa.Cobimetinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La co-somministrazione di inibitori della P-gp, quali ciclosporina e verapamil, potrebbe causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cobimetinib.Uno studio clinico di interazione farmacologica condotto su pazienti oncologici ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) e destrometorfano (un substrato sensibile del CYP2D6) non hanno subito alterazioni in presenza di cobimetinib.cobimetinib è un potente induttore di CYP1A2 e può pertanto ridurre l'esposizione di substrati di questo enzima teofillina. Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare la rilevanza clinica di questo risultato.Sulla base di dati, cobimetinib risulta essere un inibitore moderato della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, ). Non essendo stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare questo risultato, un'inibizione clinicamente rilevante della BCRP intestinale non può essere esclusa.In pazienti affetti da melanoma inoperabile o metastatico non si rilevano evidenze di interazioni farmacologiche clinicamente significative tra cobimetinib e vemurafenib; pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.Studi dimostrano che, sebbene non sia un substrato dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, cobimetinib ha un debole potenziale inibitorio su di essi. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata analizzata.Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici condotti sull'uomo. In caso di sospetto sovradosaggio, si deve interrompere la somministrazione di cobimetinib e istituire una terapia di supporto. Non ci sono antidoti specifici per il sovradosaggio con cobimetinib.Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci come il preservativo o altri metodi di barriera (con spermicida, se disponibile) durante il trattamento con Cotellic e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento.Non ci sono dati relativi all'uso di Cotellic nelle donne in gravidanza. Studi condotti sull'animale hanno mostrato embrioletalità e malformazioni fetali a carico dei grandi vasi sanguigni e del cranio (vedere paragrafo 5.3). Cotellic non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo se strettamente necessario e dopo un'attenta valutazione delle esigenze della madre e dei potenziali rischi per il feto.Non è noto se cobimetinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o la terapia con Cotellic, tenendo conto del beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.Non sono disponibili dati sull'effetto di cobimetinib sull'uomo. Sebbene non siano stati condotti studi sull'animale per valutare l'effetto sulla fertilità, sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica non è nota.Cotellic ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante studi clinici in alcuni pazienti trattati con cobimetinib sono stati segnalati disturbi della vista (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ai pazienti deve essere sconsigliato di guidare veicoli e usare macchinari se sviluppano disturbi visivi o qualsiasi altro evento avverso che può influire sulla loro abilità.Ciascuna compressa rivestita con film contiene cobimetinib emifumarato equivalente a 20 mg di cobimetinib.Ciascuna compressa rivestita con film contiene 36 mg di lattosio monoidrato.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Lattosio monoidratoCellulosa microcristallina (E460)Croscarmellosa sodica (E468)Magnesio stearato (E470b)Polivinile alcoolTitanio diossido (E171)Macrogol 3350Talco (E 553b)Scadenza: 60 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.Blister trasparente in PVC/PVDC contenente 21 compresse. Ciascuna confezione contiene 63 compresse.