Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 5 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 5 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO153,46 €N.B. Irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:Irinotecan in associazione con cetuximab è indicato per il trattamento dei pazienti con tumore colon rettale metastatico con l'espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type) che non abbiano già ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedi paragrafo 5.1).Irinotecan in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico del colon o retto.Irinotecan in associazione con capecitabina con o senza bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico colorettale.Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab o capecitabina, fare riferimento alle informazioni relative al prodotto di questi medicinali.L'uso di irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione della chemioterapia citotossica e la somministrazione deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso della chemioterapia antitumorale.Data la natura e l'incidenza degli effetti indesiderati, nei seguenti casi irinotecan deve essere prescritto solo dopo avere valutato i benefici attesi rispetto agli eventuali rischi terapeutici:Quando si usa irinotecan in monoterapia, esso è solitamente prescritto con uno schema di somministrazione ogni tre settimane. Tuttavia, lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere preso in considerazione in pazienti che necessitino di un follow-up più attento o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.Diarrea ritardataI pazienti devono essere messi al corrente del rischio di diarrea ritardata, che può verificarsi a oltre 24 ore dalla somministrazione di irinotecan e in qualunque momento prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l'infusione di irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico di tale evenienza e iniziare immediatamente una terapia idonea.I pazienti con un rischio maggiore di diarrea sono quelli sottoposti in precedenza a radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli che presentano un grado di performance ≥ 2 e le donne. Se non è trattata correttamente, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente se il paziente è anche neutropenico.Appena compare la prima evacuazione liquida, il paziente deve iniziare ad assumere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata un'idonea terapia antidiarroica. Questa terapia antidiarroica sarà prescritta dal reparto in cui è stato somministrato irinotecan. Dopo la dimissione dall'ospedale, ai pazienti devono essere consegnati i farmaci prescritti, in modo tale che possano trattare la diarrea al suo insorgere. Inoltre devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan quando/se la diarrea compare.La terapia antidiarroica attualmente raccomandata è costituita da alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione, quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l'ultima evacuazione liquida e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.Quando alla diarrea si associa neutropenia grave (conta neutrofili < 500 cellule/mm3), oltre al trattamento antidiarroico deve essere somministrato un antibiotico ad ampio spettro a scopo profilattico.Nei seguenti casi, oltre al trattamento antibiotico, per la gestione della diarrea si raccomanda l'ospedalizzazione:La loperamide non deve essere somministrata per profilassi, neppure nei pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose per i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).EmatologiaNegli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli di bilirubina sierica totale basale di 1,0 mg/dl o più hanno anche avuto una significativamente maggiore probabilità di incorrere in neutropenia di grado 3 o 4 al primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina meno di 1,0 mg/dl.Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda il monitoraggio settimanale dell'emocromo completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta neutrofili ≤ 1000 cellule/mm3) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa.In pazienti che hanno avuto gravi eventi ematologici, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).Esiste un rischio maggiore di infezioni e tossicità ematologica nei pazienti con diarrea grave. In pazienti con diarrea grave si deve eseguire l'emocromo completo.Insufficienza epaticaSi devono eseguire esami della funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo.Si deve eseguire il monitoraggio settimanale dell'emocromo completo nei pazienti con bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte i LSN, per la ridotta clearance dell'irinotecan (vedere paragrafo 5.2) che aumenta il rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con bilirubina > 3 volte i LSN vedere paragrafo 4.3.Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ogni trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ospedalizzati appena possibile per il trattamento.Sindrome colinergica acuta Nel caso compaia la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce con vari altri segni e sintomi, quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non sia controindicato da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.8).Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l'infusione di irinotecan, si pensa siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto originario irinotecan e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan.Particolare cautela deve essere adottata nei pazienti asmatici. Nei pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave, con le somministrazioni successive di irinotecan si raccomanda l'uso profilattico di atropina solfato.Disturbi respiratori La malattia polmonare interstiziale che si presenti sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l'uso di farmaci pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti le colonie (CSF). I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.Stravaso Sebbene l'irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione. In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito di infusione e l'applicazione di ghiaccio.AnzianiA causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della posologia di irinotecan deve essere effettuata con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).Infiammazione cronica intestinale e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell'occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).Funzionalità renaleSono stati osservati aumenti della creatinina sierica o azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicanze di infezione o di disidratazione correlate a nausea, vomito o diarrea. Sono stati segnalati anche rari casi di disfunzione renale a causa della sindrome da lisi tumorale.Terapia di irradiazione I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica/addominale sono ad aumentato rischio di mielosoppressione dopo la somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattamento di pazienti con una precedente vasta irradiazione (ad esempio > 25% del midollo osseo irradiato e nel giro di 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con irinotecan). A questa popolazione si può applicare una regolazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).Patologie cardiache Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente in pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e si devono intraprendere le azioni necessarie per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia).Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti con molteplici fattori di rischio, oltre alle neoplasie sottostanti.Effetti immunosoppressivi/aumento della suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici compreso irinotecan può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata in pazienti che assumono irinotecan. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.AltriPoiché questo medicinale contiene sorbitolo, non è adatto in caso di intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi. Si devono adottare misure contraccettive idonee durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la fine della stessa.La somministrazione concomitante di irinotecan con un forte inibitore (ad es. ketoconazolo) o un induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell'irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).L'interazione tra irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l'irinotecan presenta attività anticolinesterasica, i farmaci con tale attività possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare di farmaci non depolarizzanti.Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una ridotta esposizione all'irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell'AUC dell'SN-38 e dell'SN-38G pari al 50% o più. Oltre all'induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l'accentuata glucuronidazione e l'accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l'esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti.Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell'AUC di APC dell'87% e un aumento dell'AUC dell'SN-38 del 109% rispetto all'irinotecan somministrato da solo.Si deve adottare particolare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (ad es. ketoconazolo) o indurre (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell'irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di Erba di San Giovanni (), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.L'Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza l'Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con l'irinotecan (vedere paragrafo 4.3).La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di associazione non modifica la farmacocinetica dell'irinotecan.Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e della UGT1A1, può determinare un aumento dell'esposizione sistemica al metabolita attivo di irinotecan, SN-38. I medici devono prendere in considerazione questo in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali.A causa dell'aumentato rischio di eventi trombotici l'uso di anticoagulanti è comune nelle malattie tumorali. Nel caso in cui venga indicato l'impiego di antagonisti della vitamina K come anticoagulanti, si richiede un incremento della frequenza di monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio) dovuto al loro stretto indice terapeutico, all'elevata variabilità interindividuale della trombogenicità del sangue ed alla possibile interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia contro il cancro.Se esiste, usare un vaccino inattivato (poliomielite).Non c'è evidenza che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.I risultati di uno studio di interazione tra farmaci dedicato non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia ciò non preclude alcun aumento della tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di irinotecan diluita deve essere infusa in una vena periferica o centrale.Dosaggio raccomandato Il dosaggio raccomandato di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m2 somministrati mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).La sicurezza e l'efficacia dell'irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state stabilite con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1):La dose di irinotecan cloridrato triidrato raccomandata è 180 mg/m2 somministrati una volta ogni due settimane come infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti, seguiti da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.Per la posologia ed il modo di somministrazione di cetuximab in associazione, fare riferimento alle informazioni di questo medicinale.Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime contenente irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un'ora dopo la fine dell'infusione di cetuximab.Per la posologia ed il modo di somministrazione di bevacizumab riferirsi al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.Per la posologia ed il modo di somministrazione di capecitabina in associazione, vedere il paragrafo 5.1 e fare riferimento ai paragrafi appropriati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.Adattamento del dosaggioL'irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli effetti indesiderati siano tornati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e una volta risolta completamente la diarrea associata al trattamento.All'inizio di una successiva infusione della terapia, la dose di irinotecan e di 5FU, ove applicabile, deve essere ridotta in base al grado più elevato degli eventi avversi osservati nell'infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati associati al trattamento.Nel caso in cui si verifichino i seguenti effetti indesiderati, applicare una riduzione della dose di irinotecan cloridrato triidrato e/o 5FU, ove applicabile, del 15-20%:Devono essere seguite le raccomandazioni per modificare la dose di cetuximab quando somministrato in associazione con irinotecan in accordo alle informazioni del prodotto di questo medicinale.In associazione con capecitabina per i pazienti di 65 anni o più si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m2 due volte al giorno in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per la modifica della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina.Durata del trattamentoIl trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a progressione oggettiva della patologia o per tossicità inaccettabile.Popolazioni specialiIn monoterapia: i livelli ematici della bilirubina [fino a tre volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)] in pazienti con grado di performance ≤ 2 determinano la dose iniziale di irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell'irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. In questa popolazione di pazienti è necessario un monitoraggio settimanale dell'emocromo completo.Per i pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione non è disponibile nessun dato.. L'uso di irinotecan nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, dal momento che non sono stati condotti studi su tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).. Non è stato condotto nessuno studio farmacocinetico specifico negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche in questa popolazione, la dose deve essere scelta con cautela. Si richiede una sorveglianza più attenta (vedere paragrafo 4.4).Sono stati riferiti casi di sovradosaggio a dosi circa doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata, potenzialmente fatali. Le reazioni avverse più significative riportate sono state la neutropenia grave e la diarrea grave. Non esiste un antidoto noto per irinotecan. Si deve adottare una terapia di supporto ottimale per impedire la disidratazione derivante dalla diarrea e per trattare le complicanze infettive.Le donne in età fertile e gli uomini devono usare un contraccettivo efficace durante e fino a 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento, rispettivamente.Non ci sono dati dall'uso di irinotecan in donne in gravidanza. L'irinotecan si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d'azione di irinotecan, irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.Nel latte delle femmine di ratto che allattano è stato rilevato 14C-irinotecan. Non è noto se l'irinotecan venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).Non ci sono dati sull'uomo circa l'effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi di irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o disturbi visivi entro le 24 ore successive alla somministrazione di irinotecan e va loro consigliato di non guidare veicoli o utilizzare macchinari se compaiono tali sintomi.Ogni ml contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato, equivalente a 17,33 mg di irinotecan.Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato.Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato.Eccipiente(i) con effetto noto:Ogni ml contiene 45 mg di sorbitolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Scadenza: 24 mesiConservare a temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml e 100 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione: flaconcino da 6 ml di vetro tubolare ambra di tipo I, con chiusura sigillante in elastomero grigio da 20 mm, con foglio di alluminio per la protezione del sigillo da 20 mm.Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml concentrato per soluzione per infusione: flaconcino da 20 ml di vetro tubolare ambra di tipo I, con chiusura sigillante in elastomero grigio da 20 mm, con foglio di alluminio per la protezione del sigillo da 20 mm.Irinotecan 500 mg/25 ml concentrato per soluzione per infusione: flaconcino da 30 ml di vetro tubolare ambra di tipo I, con chiusura sigillante in elastomero grigio da 20 mm, con foglio di alluminio per la protezione del sigillo da 20 mm.Irinotecan Kabi 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è disponibile nelle confezioni a flaconcino singolo da 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml e 500 mg/25 ml.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.