Bosentan Zentiva 125 mg 56 compresse rivestite con film è un medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista cardiologo, pneumologo, dermatologo, reumatologo (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 125 mg 56 compresse rivestite con filmFORMA FARMACEUTICAcompressa rivestitaPRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEARICETTAmedicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista cardiologo, pneumologo, dermatologo, reumatologoPREZZO600,00 €N.B. Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico e i sintomi in pazienti in classe funzionale OMS III. L'efficacia è stata dimostrata in:Sono stati osservati alcuni miglioramenti in pazienti con PAH in classe funzionale OMS II (vedere paragrafo 5.1).Bosentan Zentiva è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).L'efficacia del bosentan non è stata stabilita nei pazienti affetti da grave PAH. Si deve considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).Non è stato determinato l'equilibrio tra beneficio e rischio del bosentan nei pazienti con PAH in classe funzionale OMS I.La terapia con Bosentan Zentiva deve essere iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg.Bosentan non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistentiAumenti delle aminotransferasi epatiche, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e/o ALT) associati al bosentan sono dose dipendenti. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano tipicamente entro le prime 26 settimane di trattamento ma potrebbero anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all'inibizione competitiva dell'eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, sono probabilmente coinvolti nell'insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato quando farmaci inibitori della pompa di esportazione dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrati in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili dati limitati a riguardo.I livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli mensili per la durata del trattamento con Bosentan Zentiva. Inoltre i livelli di aminotransferasi epatica devono essere misurati 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.ULN = Upper Limit of Normal (Limite superiore della norma)Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni dose-correlate della concentrazione emoglobinica (vedere paragrafo 4.8). Negli studi controllati con placebo le diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si raccomanda di controllare le concentrazioni di emoglobina prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione di emoglobina clinicamente rilevante, è necessario effettuare ulteriori valutazioni ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post–marketing sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di globuli rossi (vedere paragrafo 4.8).Poiché Bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali, e si deve considerare il rischio che l'ipertensione polmonare si aggravi con la gravidanza così come gli effetti teratogeni osservati negli animali:Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.5 e 4.6Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno–occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (principalmente prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando Bosentan è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno–occlusiva. Nel periodo post–marketing vi sono state rare segnalazioni di edema polmonare in pazienti trattati con bosentan che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno–occlusiva-polmonare.Non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni in uno studio controllato con placebo (studio AC–052–301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio vi è stata una maggior incidenza di ospedalizzazione dovuta a CHF durante le prime 4–8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. In questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una diminuita concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza di edema della gamba. Al termine di questo studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca e nella mortalità, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Di conseguenza si raccomanda di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica grave. In questo caso, si raccomanda di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici deve essere preso in considerazione nei pazienti con evidenze di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del trattamento con Bosentan Zentiva.L'esperienza in studi clinici per l'utilizzo di bosentan in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con Bosentan Zentiva viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità di Bosentan Zentiva per i pazienti deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull'efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV.La sicurezza e la tollerabilità di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD).Sono stati osservati un aumento della ventilazione al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan.L'uso concomitante di Bosentan Zentiva e ciclosporina A è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).L'uso concomitante di Bosentan Zentiva con glibenclamide, fluconazolo e rifampicina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).La somministrazione concomitante di Bosentan Zentiva sia con un inibitore di CYP3A4 che con un inibitore di CYP2C9 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in  suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Bosentan Zentiva. Bisogna considerare la possibilità che l'efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze potrebbe aver bisogno di essere modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o di sospensione del trattamento concomitante con Bosentan Zentiva.Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere ketoconazolo). L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stata studiata. La combinazione deve essere utilizzata con cautela.La co-somministrazione di fluconazolo che inibisce principalmente CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non è raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il ketoconazolo, l'itraconazolo o il ritonavir) e di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Bosentan Zentiva non è raccomandata.La cosomministrazione di Bosentan Zentiva e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata cosomministrata, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina–mediato del bosentan all'interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan.La cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell'uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l'uso concomitante di Bosentan Zentiva e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione devono essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.La cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse diminuite del 29%. E ‘stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevate in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe le elevate aminotransferasi. Questa combinazione non deve essere usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco–farmaco con le altre sulfaniluree.RifampicinaLa cosomministrazione, in 9 soggetti sani per 7 giorni, di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un singolo soggetto. Pertanto una riduzione significativa dell'effetto del bosentan è attesa quando è cosomministrato con rifampicina. L'uso concomitante di rifampicina e Bosentan Zentiva non è raccomandato. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina ed erba di San Giovanni, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione dell'esposizione sistemica al bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non può essere esclusa.La co–somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani ha causato concentrazioni plasmatiche iniziali di bosentan che sono state approssimativamente 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L'inibizione del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti causata dal ritonavir e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle proteasi potenziati, la tollerabilità del bosentan per il paziente deve essere monitorata.Dopo co–somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entità non clinicamente significativa (approssimativamente del 14% e del 17% rispettivamente). Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati da ritonavir (vedere paragrafo 4.4).Non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. A causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che si può sommare alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.La cosomministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 µg diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione dell'esposizione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).La cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia di S–warfarin (un substrato di CYP2C9) che di R–warfarin (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L'esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da PAH non ha comportato variazioni clinicamente rilevanti dell'International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso degli studi dovuta alle variazioni dell'INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di simili agenti anticoagulanti orali quando viene iniziata la terapia con il bosentan ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.La cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β–idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L'uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. È necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio.La cosomministrazione per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Bosentan Zentiva. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previsti con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore di CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi.I dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC–052–356, BREATHE–3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo somministrazioni singole o ripetute, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).La cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell'AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell'AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di co-somministazione.Bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l'esposizione sistemica al tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la Cmax del 27% in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute. Tadalafil non ha influenzato l'esposizione (AUC e Cmax) a bosentan o ai suoi metaboliti.La cosomministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l'induzione della P–glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su pazienti adulti.PosologiaIl trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico con esperienza nel trattamento della PAH.Nei pazienti adulti, il trattamento con Bosentan Zentiva deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e quindi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni si devono applicare quando si reintroduce Bosentan Zentiva dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).I dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan nei bambini con PAH con età da 1 anno a 15 anni erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose di bosentan oltre 2 mg/kg di peso corporeo o dall'aumento della frequenza della dose da due volte al giorno a tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Non si osserverà verosimilmente alcun beneficio clinico addizionale aumentando la dose o la frequenza delle somministrazioni.Sulla base di questi risultati farmacocinetici, quando viene utilizzato in bambini con PAH di età uguale o superiore a 1 anno, la dose raccomandata di inizio terapia e di mantenimento è di 2 mg/kg al mattino ed alla sera.Nella pratica clinica usuale nei neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), i benefici del bosentan non sono stati dimostrati. Non si possono fare raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).Bosentan Zentiva non deve essere somministrato a bambini con un peso corporeo inferiore a 31 Kg, e deve essere usato un medicinale alternativo contenente bosentan.In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con Bosentan Zentiva per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con Bosentan Zentiva, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane.In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Bosentan Zentiva (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Bosentan Zentiva somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. Deve essere effettuata un'attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).Vi è un'esperienza limitata relativamente all‘interruzione improvvisa della terapia con Bosentan Zentiva in pazienti con PAH. Non esistono evidenze a sostegno di un rimbalzo acuto. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, deve essere presa in considerazione una riduzione graduale della dose (dimezzandola per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di interruzione del trattamento.Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Bosentan Zentiva, tale sospensione deve essere effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.Sclerosi sistemica con ulcere digitali attiveIl trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.AdultiIl trattamento con Bosentan Zentiva deve essere iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le medesime raccomandazioni si applicano alla reintroduzione di Bosentan Zentiva dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). L'esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione del beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).Popolazione pediatricaNon esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di età. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per bosentan in bambini piccoli con questa patologia.Bosentan Zentiva è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Non è necessario modificare la dose nei pazienti affetti da lieve compromissione epatica (ad esempio classe A di Child–Pugh) (vedere paragrafo 5.2).Nei pazienti con danno renale non è necessario modificare il dosaggio. Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.Modo di somministrazioneLe compresse devono essere assunte per via orale al mattino e alla sera con o senza cibo. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.SintomiIl bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall'ipertensione arteriosa polmonare. La reazione avversa più comunemente riscontrata è stata la cefalea di intensità da lieve a moderata.TrattamentoUn massiccio sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post–marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan assunti da un paziente maschio adolescente. Egli ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, capogiro, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare.Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo attraverso la dialisi.Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati attendibili sull'uso di bosentan in donne in gravidanza. Non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo. Bosentan Zentiva è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).Prima di iniziare un trattamento con Bosentan Zentiva in donne in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, che siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Bosentan Zentiva e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Bosentan Zentiva per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Bosentan Zentiva.Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti a livello dei testicoli (vedere paragrafo 5.3). In uno studio effettuato per valutare l'azione del bosentan sulla funzionalità testicolare in pazienti maschi con PAH, 8 pazienti su 24 hanno mostrato una diminuzione nella concentrazione dello sperma dall'inizio dello studio di almeno il 42% dopo 3 o 6 mesi di trattamento con bosentan. Sulla base di queste evidenze e dei dati preclinici non si può escludere che bosentan possa avere un effetto dannoso sulla spermatogenesi negli uomini. Nei bambini maschi un impatto a lungo termine sulla fertilità dopo il trattamento con bosentan non può essere escluso.Non sono stati condotti specifici studi per valutare l'effetto di Bosentan Zentiva sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia Bosentan Zentiva può indurre ipotensione, con sintomi di capogiri, visione offuscata o sincope che possono influire sulla capacità di guidare o di usare macchinari.Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (come 64,54 mg di bosentan monoidrato).Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (come 129,08 mg di bosentan monoidrato).Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.Amido di maisPovidone (K-30)Sodio amido glicolato (tipo A)Amido di mais pregelatinizzatoGlicerolo dibeenatoMagnesio stearatoOpadry II 85F230061 Arancione costituito da:Alcol polivinilicoTitanio diossidoMacrogol 3350TalcoFerro ossido giallo (E 172)Ferro ossido rosso (E 172)Scadenza: 24 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.Blisters (foglio opaco PVC/PE/PVDC/Alluminio), scatola di cartone, foglio illustrativoMateriale di confezionamento alternativo di foglio OPA/Al/PVC/Alluminio.Dimensione dell'imballaggio: 14, 56 e 112 compresse rivestite con film.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.