Holoxan 1 g polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 1 g polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcinoFORMA FARMACEUTICAPolverePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO47,71 €N.B. Tumori maligni inoperabili sensibili all'ifosfamide, quali ad esempio carcinoma bronchiale, carcinoma ovarico, tumori testicolari, sarcomi delle parti molli, carcinoma mammario, carcinoma pancreatico, ipernefroma, carcinoma endometriale, linfomi maligni.Bambini e adolescenti:Vedere paragrafo 5.1 Popolazione pediatrica)Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Holoxan non deve essere impiegato nei seguenti casi: Il trattamento con ifosfamide può causare mielosoppressione e una significativa soppressione della risposta immunitaria, che può portare a gravi infezioni. Sono stati segnalati casi di mielosoppressione associata ad ifosfamide con esito fatale.La mielosoppressione indotta da ifosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un rischio più elevato di eventi di sanguinamento) e anemia.La somministrazione di ifosfamide è normalmente seguita da una riduzione della conta leucocitaria. Il nadir della conta leucocitaria tende ad essere raggiunto approssimativamente durante la seconda settimana dopo la somministrazione. Successivamente la conta leucocitaria aumenta di nuovo.Soprattutto in pazienti pretrattati con e/o che contemporaneamente assumano agenti chemioterapici/ematotossici, immunosoppressanti e/o terapia radiante, ci si deve aspettare grave mielosoppressione ed immunosoppressione (vedere paragrafo 4.5).Ove indicato, si può considerare l'uso di agenti stimolanti l'ematopoiesi (fattori stimolanti le colonie e agenti stimolanti l'eritropoiesi) per ridurre il rischio di complicazioni mielosoppressive e/o aiutare la diffusione del dosaggio previsto. Vedere paragrafo 4.5 per informazioni sulla potenziale interazione con G-CSF e GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitarie, fattore stimolante le colonie macrofagiche-granulocitarie).Il rischio di mielosoppressione è dipendente dal dosaggio e aumenta con la somministrazione di una dose singola elevata rispetto alla somministrazione frazionata.Il rischio di mielosoppressione è maggiore in pazienti con funzionalità renale ridotta.Un'immunosoppressione grave ha portato a infezioni gravi, talvolta fatali. Sono stati segnalati casi di infezione con ifosfamide, inclusi polmonite così come altre infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie. Sono stati segnalati anche sepsi e shock settico.Si possono riattivare infezioni latenti. In pazienti trattati con ifosfamide sono stati segnalati casi di varie infezioni virali.Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematologici. Prima di ogni somministrazione, ed ad appropriati intervalli, se necessario ogni giorno, si devono controllare la conta dei globuli bianchi, la conta delle piastrine ed i valori di emoglobina. A meno che non sia reputato essenziale, l'ifosfamide non deve essere somministrata a pazienti con una conta in globuli bianchi inferiore al valore di 2.500/µl. In caso di febbre e/o leucopenia a scopo profilattico si consiglia la somministrazione di antibiotici e/o antimicotici.Devono essere attentamente monitorizzati i pazienti con sistema immunitario indebolito (ad es. pazienti affetti da diabete mellito o disfunzioni epatiche o renali).La somministrazione di ifosfamide può causare tossicità del Sistema Nervoso Centrale (CNS) ed altri effetti neurotossici, inclusi stato confusionale, sonnolenza, coma, allucinazioni, visione offuscata, comportamento psicotico, sintomi extrapiramidali, incontinenza urinaria e attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.8).La neurotossicità dell'ifosfamide può manifestarsi entro poche ore fino a pochi giorni dopo la prima somministrazione e nella maggior parte dei casi si risolve entro 48-72 ore dall'interruzione del trattamento con ifosfamide. I sintomi possono persistere per un periodo di tempo più lungo. Talvolta la guarigione è incompleta. Sono stati segnalati casi di tossicità sul CNS con esito fatale.È stata segnalata la ricomparsa di tossicità del CNS dopo vari trattamenti senza eventi di rilievo.È molto comune la segnalazione di tossicità sul CNS che sembra essere dipendente dalla posologia.Altri fattori di rischio che sono stati dimostrati o discussi in letteratura sono:La neurotossicità spesso si manifesta in pazienti senza fattori di rischio identificabili.Il rischio di insorgenza di effetti tossici a livello del sistema nervoso centrale, conseguenti alla somministrazione di ifosfamide, richiede un attento monitoraggio del paziente. Nel caso in cui si sviluppasse encefalopatia, si deve interrompere il trattamento con ifosfamide. La possibiltà di reintrodurre l'ifosfamide deve essere determinata sulla base di un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il singolo paziente.Le pubblicazioni scientifiche riportano sia casi di successo che di insuccesso con l'uso di blu di metilene per il trattamento e la profilassi di encefalopatia associata a ifosfamide.L'ifosfamide è sia nefrotossica che urotossica.La funzionalità glomerulare e dei tubuli renali deve essere valutata e controllata prima dell'inizio della terapia, così come durante e dopo il trattamento.Il sedimento urinario deve essere controllato regolarmente per la presenza di eritrociti e di altri segnali di uro/nefrotossicità.È raccomandato un attento monitoraggio dei valori sierici e delle urine, inclusi fosforo, potassio e altri parametri di laboratorio che siano appropriati per identificare nefrotossicità e tossicità uroteliale.È stato documentata nefrotossicità con esito fatale.In pazienti trattati con ifosfamide sono stati segnalati parenchima renale e necrosi tubulare.Disturbi della funzionalità renale (glomerulare e tubulare) a seguito della somministrazione di ifosfamide sono molto comuni (vedere paragrafo 4.8). I sintomi includono una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare e un aumento della creatinina sierica, proteinuria, enzimuria, cilindruria, aminoaciduria, fosfaturia e glicosuria così come acidosi renale tubulare. Sono stati inoltre segnalati sindrome di Fanconi, rachitismo renale e ritardo della crescita nei bambini così come osteomalacia negli adulti.È stato segnalato con l'uso di ifosfamide anche lo sviluppo di una sindrome simile alla SIADH (sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico).Può manifestarsi danno tubulare durante la terapia o mesi o anni dopo l'interruzione della terapia.Le disfunzioni glomerulari o tubulari possono risolversi con il tempo, rimanere stabili o progredire in un periodo di mesi o anni anche dopo l'interruzione del trattamento con ifosfamide. Sono state segnalate necrosi tubulare acuta, insufficienza renale acuta e insufficienza renale cronica a seguito del trattamento con ifosfamide (vedere paragrafo 4.8).Il rischio di sviluppare sintomi clinici di nefrotossicità aumenta con:I rischi e i benefici attesi a seguito della terapia con ifosfamide devono essere attentamente valutati in caso di pazienti con pre-esistente disfunzione renale o ridotta riserva della funzionalità renale.La somministrazione di ifosfamide è associata ad effetti urotossici che possono essere ridotti con l'uso profilattico di mesna.In terapia con ifosfamide è stata segnalata cistite emorragica che ha richiesto trasfusioni di sangue.Il rischio di cistite emorragica dipende dalla posologia e aumenta con la somministrazione di una dose singola elevata rispetto ad una somministrazione frazionata.È stata segnalata cistite emorragica dopo una dose singola di ifosfamide.Prima di iniziare la terapia, è necessario escludere o correggere eventuali ostruzioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.3).Durante o subito dopo la somministrazione, è necessario ingerire o infondere adeguate quantità di liquidi per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità al tratto urinario.L'ifosfamide deve essere usata in combinazione con mesna per la profilassi della cistite emorragica.L'ifosfamide deve essere usata con cautela, se non affatto, nei pazienti che abbiano infezioni del tratto urinario in atto.Successive o concomitanti radiazioni della vescica o terapie con busulfano possono aumentare il rischio di cistite emorragica.È stata segnalata cardiotossicità associata ad ifosfamide con esito fatale. Il rischio di sviluppare effetti cardiotossici è dipendente dalla dose ed aumenta in pazienti trattati precedentemente o contemporaneamente con altri agenti cardiotossici o radiazione della zona cardiaca o anche con insufficienza renale.È necessario osservare particolare cautela quando l'ifosfamide è utilizzata in pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e in pazienti con pre-esistenti disfunzioni cardiache.I sintomi di cardiotossicità segnalati con la terapia con ifosfamide (vedere paragrafo 4.8) includono:Sono stati segnalati casi di tossicità polmonare che hanno portato ad insufficienza respiratoria e con esito fatale. In terapia con ifosfamide sono stati segnalate polmonite interstiziale e fibrosi polmonare.Il trattamento con ifosfamide, così come tutte le terapie citotossiche, comporta il rischio di tumori secondari e dei loro precursori. I tumori secondari possono svilupparsi dopo anni dall'interruzione della chemioterapia.Aumenta il rischio di alterazioni mielodisplastiche che talvolta evolvono a leucemia acuta. Altri tumori riportati successivamente all'utilizzo o durante la terapia con ifosfamide comprendono linfoma, cancro alla tiroide e sarcomi.Sono stati segnalati tumori anche successivamente all'esposizione in utero con ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine.Sono stati segnalati casi di malattia veno-occlusiva epatica con chemioterapia che include ifosfamide. Questa è anche una complicazione nota con l'uso di ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine.Vedere paragrafo 4.6.Vedere paragrafo 4.6.Sono stati segnalati casi di amenorrea in pazienti trattate con ifosfamide. Inoltre è stata segnalata oligomenorrea con ciclofosfamide, un altro agente citotossico appartenente alla famiglia delle ossazafosforine.Il rischio di amenorrea permanente indotta da chemioterapia è maggiore nelle donne più mature.Le ragazze trattate con ifosfamide durante la prepubescenza possono sviluppare normalmente caratteristiche sessuali secondarie e avere cicli regolari.Ragazze trattate con ifosfamide durante la prepubescenza hanno successivamente concepito bambini.Le ragazze che hanno mantenuto la funzionalità ovarica dopo il completamento del trattamento presentano un rischio maggiore di sviluppare una menopausa prematura.Gli uomini trattati con ifosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia.La funzionalità sessuale e la libido rimangono generalmente inalterate in questi pazienti.I ragazzi trattati con ifosfamide durante la prepubescenza possono sviluppare normalmente caratteristiche sessuali secondarie ma possono avere oligospermia o azoospermia.Può manifestarsi atrofia testicolare a vari livelli.L'azoospermia può essere reversibile in alcuni pazienti sebbene la reversibilità possa avvenire anche alcuni anni dopo l'interruzione della terapia.Uomini trattati con ifosfamide hanno successivamente procreato.In associazione con ifosfamide sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi.È stata segnalata sensibilità crociata tra agenti citotossici appartenenti alla famiglia delle ossazafosforine.L'ifosfamide può interferire con il normale processo di guarigione delle ferite.L'alopecia è un effetto della somministrazione di ifosfamide molto comune e dipendente dalla dose.L'alopecia indotta dalla chemioterapia può evolvere a calvizie.I capelli possono crescere nuovamente ma possono essere differenti per consistenza o colore.Per ridurre l'insorgenza di stomatite è necessario prestare particolare attenzione ad una completa igiene orale.Gli antiemetici devono essere somministrati per tempo al fine di ridurre la frequenza e la gravità dei fenomeni di nausea e vomito.Il consumo di alcool può aumentare la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia.In pazienti con insufficienza renale, soprattutto in quelli con insufficienza renale grave, una minore escrezione renale può risultare in un maggiore livello plasmatico dell'ifosfamide e dei suoi metaboliti. Questo può risultare in un aumento della tossicità (ad es. neurotossicità, nefrotossicità, ematotossicità) e deve essere tenuto in considerazione nel determinare la posologia per questi pazienti.L'insufficienza epatica, soprattutto se grave, può essere associata ad una diminuzione dell'attivazione dell'ifosfamide. Questo può alterare l'efficacia del trattamento con ifosfamide. Un basso livello di albumina sierica e l'insufficienza epatica sono inoltre considerati fattori di rischio per lo sviluppo di tossicità sul CNS. L'insufficienza epatica può aumentare la formazione di un metabolita che si ritiene possa causare o contribuire alla tossicità sul CNS e contribuire alla nefrotossicità.Questo deve essere tenuto in considerazione nel determinare la posologia e interpretare la risposta alla posologia scelta.L'abuso di alcool può aumentare il rischio di sviluppare una disfunzione epatica.Poichè l'effetto citostatico dell'ifosfamide inizia solo dopo la sua attivazione a livello epatico, non esiste il rischio di un danno a carico dei tessuti nel caso di una somministrazione paravenosa accidentale di ifosfamide in soluzione. Tuttavia, in caso di stravaso, si raccomanda di interrompere immediatamente l'infusione, di aspirare la parte di soluzione travasata mediante l'introduzione in loco di un ago, di irrigare con soluzione fisiologica il tessuto in cui si è verificato lo stravaso e di immobilizzare l'estremità.I livelli ematici degli zuccheri devono essere regolarmente controllati nei pazienti diabetici al fine di correggere per tempo la terapia antidiabetica. Vedere paragrafo 4.5.La somministrazione pianificata, concomitante o sequenziale, di altre sostanze o trattamenti che possono aumentare la probabilità o gravità degli effetti tossici (a causa di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un'attenta valutazione su base individuale dei benefici e dei rischi attesi. I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere monitorati attentamente per rilevare segnali di tossicità al fine di permettere un intervento tempestivo.I pazienti trattati con ifosfamide e con agenti che riducono la sua attivazione devono essere monitorati per una potenziale riduzione dell'efficacia terapeutica e la necessità di una modifica della posologia.Holoxan deve essere somministrato solo da medici che abbiano esperienza con questo medicinale.La posologia deve essere definita su base individuale. Le dosi e la durata del trattamento e/o gli intervalli del trattamento dipendono dalle indicazioni terapeutiche, dallo schema della terapia di combinazione, dallo stato di salute generale e dalle funzionalità organiche del paziente e dai risultati del monitoraggio di laboratorio.In linea di massima è auspicabile il raggiungimento di una dose totale di 250-300 mg/kg per ciclo di terapia. Lo schema posologico usuale è di 50-60 mg/kg i.v. per 5 giorni consecutivi. Ogni qualvolta sia necessaria una dose giornaliera più bassa e/o una ripartizione della dose totale in un periodo più lungo di tempo Holoxan deve essere somministrato ogni 2 giorni (giorni 1, 3, 5, 7 e 9) oppure 20-30 mg/kg al giorno i.v. per 10 giorni consecutivi. Nei casi resistenti si può prendere in considerazione la somministrazione di 80 mg/kg al giorno per 2-3 giorni consecutivi.Per le istruzioni su ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafi 6.6 e 6.4.Durante la somministrazione o subito dopo, deve essere ingerita o infusa un'adeguata quantità di liquidi per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità uroteliale. Vedere paragrafo 4.4.Per la profilassi della cistite emorragica, l'ifosfamide deve essere utilizzata in combinazione con mesna.Prima della somministrazione parenterale, la sostanza deve essere completamente dissolta.:In generale, il dosaggio per i pazienti anziani deve essere definito con cautela, tenendo in considerazione la maggiore frequenza di una diminuzione delle funzionalità epatiche, renali o cardiache, malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.Le conseguenze più gravi del sovradosaggio includono sintomi di tossicità dose-dipendente quali tossicità sul CNS, nefrotossicità, mielosoppressione e mucosite. Vedere paragrafo 4.4.I pazienti a cui viene somministrato un sovradosaggio devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità.Poichè non è disponibile uno specifico antidoto all'ifosfamide, si raccomanda una speciale precauzione nell'impiego del medicinale.Il trattamento in caso di sovradosaggio deve includere misure di supporto di tipo generale atte a sostenere il paziente ogniqualvolta si manifesti tossicità.Le donne in trattamento con ifosfamide devono prendere opportune precauzioni contraccettive.Gli studi condotti sugli animali (gatti, topi e conigli) hanno dimostrato che il trattamento con ifosfamide durante la gravidanza può avere un effetto genotossico e può causare danno fetale. Sono disponibili solo dati molto limitati sull'uso dell'ifosfamide durante la gravidanza negli umani. Sono stati segnalati ritardo nella crescita fetale e anemia neonatale a seguito dell'esposizione a trattamenti chemioterapici contenenti ifosfamide durante la gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite multiple dopo l'uso durante il primo trimestre di gravidanza. I dati generati da studi su animali con la ciclofosfamide, un altro agente citotossico della famiglia delle ossazafosforine suggeriscono che un rischio più elevato di interruzione di gravidanza e malformazioni può persitere anche dopo l'interruzione dell'agente fintanto che sono presenti oociti/follicoli che siano stati esposti all'agente durante qualsiasi fase della loro maturazione.Inoltre, a seguito dell'esposizione a ciclofosfamide sono stati segnalati casi di aborto, malformazioni (a seguito dell'esposizione durante il primo trimestre) ed effetti neonatali incluse leucopenia, pancitopenia, grave ipoplasia del midollo osseo e gastroenterite.In base ai risultati degli studi su animali, ai casi segnalati su esseri umani e al meccanismo di azione della molecola, non è raccomandato l'uso dell'ifosfamide durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre.Se l'ifosfamide viene usata durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante o dopo il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi potenziali per il feto.Gli uomini non devono concepire bambini fino a 6 mesi dopo l'interruzione della terapia. Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante questo periodo di tempo. Holoxan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari per effetto diretto dell'eventuale encefalopatia indotta dal farmaco. Tale riduzione nella capacità si può avere anche per effetto indiretto a causa della nausea e del vomito che possono manifestarsi a seguito dell'uso del medicinale, ed in particolare nel caso in cui l'ifosfamide sia somministrata in concomitanza con medicinali con azione sul sistema nervoso centrale o assunto contemporaneamente a sostanze alcoliche.1 flaconcino contiene::Ifosfamide 1 g1 flaconcino contiene::Ifosfamide 2 gPer l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1NessunoScadenza: 60 mesiNon conservare a temperatura superiore a 25° C.La soluzione ricostituita e/o diluita è stabile dal punto di vista chimico-fisico per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero); dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione o diluizione; la stabilità dipende dalle modalità di ricostituzione/diluizione e rimane sotto la responsabilità dell'operatore.Il medicinale è confezionato in un astuccio di cartone contenente 1 flaconcino di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio.Confezioni“1 g polvere per soluzione per infusione“ 1 flaconcino 1 g“2 g polvere per soluzione per infusione“ 1 flaconcino 2 g