Zykadia 150 mg 90 capsule rigide è un medicinale soggetto a prescrizione limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista,  pneumologo, internista (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 150 mg 90 capsule rigideFORMA FARMACEUTICAcapsulaPRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista,  pneumologo, internistaPREZZO7185,28 €N.B. Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK).Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Si sono verificati casi di epatotossicità nell'1,1% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. Sono stati osservati aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti. La maggior parte dei casi sono stati gestiti con la sospensione temporanea e/o la riduzione della dose. Alcuni eventi hanno richiesto l'interruzione definitiva del trattamento.I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio della funzionalità epatica (compresi ALT, AST e bilirubina totale) prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento e in seguito mensilmente. Nei pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi deve essere effettuato un monitoraggio più frequente delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Particolare cautela deve essere usata quando si trattano pazienti con compromissione epatica severa e la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2). Un'esperienza limitata in questi pazienti ha mostrato un peggioramento della condizione sottostante (encefalopatia epatica) in 2 su 10 pazienti esposti a dosi singole di 750 mg di ceritinib in condizioni di digiuno (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Altri fattori oltre al trattamento dello studio potrebbero avere avuto un impatto sugli eventi osservati di encefalopatia epatica, tuttavia, la relazione tra il trattamento dello studio e gli eventi non può essere completamente esclusa. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2).Casi di ILD/polmonite gravi, pericolosi per la vita o fatali sono stati osservati in pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. La maggior parte di questi casi gravi/pericolosi per la vita sono migliorati o si sono risolti con l'interruzione del trattamento.I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse, e Zykadia deve essere interrotto definitivamente in pazienti con diagnosi di ILD/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici è stato osservato un prolungamento QTc (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può portare ad un aumentato rischio di tachiaritmie ventricolari (es. torsade de pointes) o morte improvvisa.Deve essere evitato l'uso di Zykadia in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. I benefici e i potenziali rischi di ceritinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia in pazienti che hanno preesistente bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto [bpm]), in pazienti che hanno una storia o una predisposizione per il prolungamento del QTc, in pazienti che stanno assumendo anti-aritmici o altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e in pazienti con rilevante patologia cardiaca preesistente e/o disturbi elettrolitici. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio periodico con ECGs ed il monitoraggio periodico degli elettroliti (es. potassio) nei pazienti. In caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale compromessa, è necessario correggere gli elettroliti come clinicamente indicato. Zykadia deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec o variazioni dal valore basale >60 msec e torsade de pointes o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave. Zykadia deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec in almeno due distinti ECGs fino al recupero del valore basale o di un QTc ≤ 480 msec, quindi il trattamento deve essere ripreso riducendo di 150 mg la dose (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).Sono stati osservati casi asintomatici di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm) in 21 pazienti su 925 (2,3%) trattati con ceritinib negli studi clinici.L'uso di Zykadia in combinazione con altri agenti noti per causare bradicardia (es. betabloccanti, calcio antagonisti non-diidropiridinici, clonidina e digossina) deve essere per quanto possibile evitato. Frequenza cardiaca e pressione del sangue devono essere monitorate regolarmente. In caso di bradicardia sintomatica non pericolosa per la vita, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, l'uso concomitante di medicinali deve essere valutato e se necessario, la dose di Zykadia aggiustata. In caso di bradicardia pericolosa per la vita Zykadia deve essere interrotto definitivamente se non sono identificati medicinali concomitanti che possano aver contribuito; tuttavia se associato ad un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se la dose del medicinale concomitante può essere aggiustata o il trattamento con lo stesso interrotto, Zykadia deve essere ripreso riducendo la dose di 150 mg fino al recupero di una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza di almeno 60 bpm, con un frequente monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).In uno studio di ottimizzazione della dose, diarrea, nausea o vomito si sono verificati nel 76,9% di 108 pazienti trattati con Zykadia alla dose raccomandata di 450 mg assunta con il cibo, principalmente con eventi di grado 1 (52,8%) e di grado 2 (22,2%). Due pazienti (1,9%) hanno manifestato un evento di grado 3 ciascuno (diarrea e vomito rispettivamente). Nove pazienti (8,3%) hanno richiesto la sospensione temporanea del farmaco in studio a causa di diarrea, nausea o vomito. Un paziente (0,9%) ha richiesto un aggiustamento della dose a causa di vomito. Nello stesso studio, l'incidenza e la gravità delle reazioni avverse al farmaco gastrointestinali erano più elevate nei pazienti trattati con Zykadia 750 mg a digiuno (diarrea 80,0%, nausea 60,0%, vomito 65,5%; 17,3% ha riportato un evento di grado 3) rispetto a 450 mg con cibo (diarrea 59,3%, nausea 42,6%, vomito 38,0%;1,9% ha riportato un evento di grado 3).Nei bracci di trattamento a 450 mg con cibo e 750 mg a digiuno di questo studio di ottimizzazione della dose, nessun paziente ha richiesto l'interruzione definitiva di Zykadia a causa di diarrea, nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).I pazienti devono essere monitorati e gestiti utilizzando cure standard inclusi antidiarroici, antiemetici o infusione di liquidi, secondo indicazione clinica. Se necessario deve essere interrotto il trattamento o ridotta la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Se si manifesta vomito durante il trattamento, i pazienti non devono assumere una dose addizionale, ma devono continuare con la successiva dose programmata.In meno del 10% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati riportati casi di iperglicemia (di tutti i gradi); nel 5,4% dei pazienti l'iperglicemia è stata riportata di grado 3-4. Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o uso concomitante di steroidi.I valori di glicemia a digiuno devono essere monitorati nei pazienti prima dell'inizio del trattamento con Zykadia ed in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicinali anti-iperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati osservati aumenti della lipasi e/o amilasi. I pazienti devono essere monitorati per l'aumento di lipasi e amilasi prima di iniziare il trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con ceritinib (vedere paragrafo 4.8).Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha determinato un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell'AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L'AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A deve essere evitato durante il trattamento con Zykadia. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), la dose di Zykadia deve essere ridotta approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l'interruzione della somministrazione di un potente inibitore del CYP3A, Zykadia deve essere ripreso alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A.Sulla base dei dati , ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell'AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono, ma non solo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (). Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di induttori di P-gp.Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all'aumentare del pH . Agenti che riducono l'acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co-somministrazione di una singola dose di 750 mg a digiuno di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell'AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Lo studio sull'interazione farmaco-farmaco è stato progettato per osservare l'impatto dell'inibitore della pompa protonica nello scenario peggiore, ma nell'uso clinico l'impatto dell'inibitore della pompa protonica sull'esposizione al ceritinib risulta essere meno pronunciato. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l'effetto degli agenti che riducono l'acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo . Si consiglia cautela rispetto all'uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l'esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l'uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib.Sulla base dei dati , ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, il midazolam, e un substrato del CYP2C9, il diclofenac. È stata anche osservata un'inibizione tempo-dipendente del CYP3A.Ceritinib è stato classificato  come potente inibitore del CYP3A4 e ha il potenziale per interagire con i medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A, il che può portare ad un aumento delle concentrazioni sieriche dell'altro prodotto. La co-somministrazione di una dose singola di midazolam (un substrato sensibile al CYP3A) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti (750 mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUCinf di midazolam (IC al 90%) di 5,4 volte (4,6, 6,3) rispetto al solo midazolam. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP3A o substrati del CYP3A noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) e, se possibile, devono essere usati medicinali alternativi meno sensibili all'inibizione del CYP3A4. Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti.Ceritinib è stato classificato  come debole inibitore del CYP2C9. La co-somministrazione di una singola dose di warfarin (un substrato del CYP2C9) dopo 3 settimane di dosaggio di ceritinib in pazienti (750 mg al giorno a digiuno) ha aumentato l'AUCinf di S-warfarin (IC al 90%) del 54% (36%, 75%) rispetto a warfarin da solo. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP2C9 o substrati del CYP2C9 noti per avere un ristretto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin). Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali co-somministrati che sono substrati del CYP2C9 con indici terapeutici ristretti. Se la co-somministrazione con warfarin è inevitabile può essere preso in considerazione un aumento della frequenza del monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR).Sulla base dei dati  ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l'uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate.Un rischio per l'induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L'efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta.Sulla base dei dati , ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati , si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR).Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell'intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT come domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Zykadia deve essere assunto con cibo. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo.Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere Zykadia con il cibo, Zykadia può essere assunto a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un'ora dopo la somministrazione della dose. I pazienti non devono alternare tra il dosaggio a digiuno e con cibo. La dose deve essere regolata correttamente, cioè per i pazienti trattati con 450 mg o 300 mg con cibo, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto, (vedere paragrafo 5.2) e per i pazienti trattati con 150 mg con cibo il trattamento deve essere sospeso. Per il successivo aggiustamento della dose e le raccomandazioni sulla gestione delle ADR, si prega di seguire la tabella 1 (vedere paragrafo 4.2). La dose massima consentita a digiuno è di 750 mg (vedere paragrafo 5.2).I pazienti devono essere istruiti ad evitare il pompelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.Non vi è esperienza di sovradosaggio nell'uomo. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace durante l'assunzione di Zykadia e fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).I dati relativi all'uso di ceritinib in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Zykadia non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con ceritinib.Non è noto se ceritinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino.Si deve decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zykadia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere paragrafo 5.3).Non è noto se Zykadia possa causare infertilità nei pazienti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).Zykadia altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento deve essere usata cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari poiché Zykadia può causare affaticamento o disturbi della visione.Ogni capsula rigida contiene 150 mg di ceritinib.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Cellulosa microcristallinaIdrossipropilcellulosa a bassa sostituzioneSodio amido glicolato (tipo A)Magnesio stearatoSilicio colloidale anidroGelatinaIndigotina (E132)Titanio diossido (E171)Smalto Shellac (sbiancato, de-cerato) 45%Ossido di ferro nero (E172)Glicole propilenicoAmmonio idrossido 28%Scadenza: 36 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.PVC/PCTFE (polivinilcloride/policlorotrifluoroetilene) – blisters alluminio contenenti 10 capsule rigide.Confezione multipla contenente 40, 90 o 150 (3 confezioni da 50) capsule rigide.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.