Doxorubicina Hikma 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 5 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 5 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO-------- €N.B. Doxorubicina Hikma è indicato nelle seguenti condizioni neoplastiche; esempi comprendono:La doxorubicina viene usata frequentemente nei regimi chemioterapici di associazione con altri medicinali citotossici.Ipersensibilità al principio attivo o ad altre antracicline o antracenedioni, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.La doxorubicina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nella terapia citotossica. Inoltre i pazienti devono essere monitorati frequentemente e attentamente durante il trattamento.Deve essere eseguito un attento controllo delle possibili complicazioni, in particolare nei pazienti anziani, nei pazienti con storia di cardiopatia o con soppressione del midollo osseo e nei pazienti che sono stati trattati in precedenza con antracicline o con irradiazione mediastinica.Prima o durante il trattamento con doxorubicina, sono consigliati i seguenti esami di monitoraggio (la frequenza di esecuzione di questi esami dipende dalle condizioni generali del paziente, dalla dose e dai medicinali concomitanti assunti):La doxorubicina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale.Il paziente deve essere informato della possibile colorazione rossa dell'urina dopo la somministrazione.Spesso la nausea, il vomito e la mucosite sono estremamente gravi e devono essere trattati in modo appropriato.Quando si supera la dose cumulativa totale (negli adulti 550 mg/m2 della BSA, in caso di precedente terapia toracica o durante la terapia concomitante con alchilanti 400 mg/m2 della BSA), la percentuale di cardiomiopatie indotte da antraciclina aumenta rapidamente, anche in assenza di fattori di rischio preesistenti. Tuttavia, in casi isolati, la cardiotossicità è stata osservata a dosi totali assai inferiori. Dopo una dose cumulativa totale di 550 mg/m2 della BSA, i pazienti hanno, ad esempio, un rischio del 5% circa di sviluppare una grave insufficienza cardiaca.La dose cumulativa deve essere valutata quando il prodotto medicinale viene utilizzato su bambini che, in generale, tollerano dosi totali inferiori nell'arco della vita e nei quali la radioterapia supplementare, la giovane età all'inizio della terapia e le terapie concomitanti aggressive determinano un rischio particolarmente elevato di sviluppare successivamente una tossicità organica e cardiaca potenzialmente fatale con disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca e/o aritmia. Rispetto ai maschi, le femmine sembrano particolarmente predisposte allo sviluppo di una cardiotossicità ritardata dopo la terapia con doxorubicina.Particolare cautela è indicata anche nei bambini di età inferiore a 2 anni e nei pazienti con pretrattamento cardiologico (cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca), come pure in relazione cronologica con la terapia ipertermica.Prima, durante e dopo la chemioterapia con doxorubicina, la funzione cardiaca deve essere monitorata mediante ECG, ECHO e scansione MUGA.Se è presente una grave mielosoppressione, doxorubicina non deve essere utilizzata; è quindi necessaria una riduzione della dose o il posticipo della somministrazione.Occorre adottare le precauzioni necessarie ad assicurare che sia possibile trattare in modo rapido ed efficace una grave infezione e/o un grave episodio di emorragia. Le infezioni esistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con doxorubicina.È consigliata una profilassi antiemetica.Nota: doxorubicina non deve essere utilizzata in presenza di infiammazioni, ulcerazioni o diarrea.Prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere eseguiti la conta leucocitaria totale e differenziale, la conta eritrocitaria e la conta piastrinica. La soppressione del midollo osseo indotta da doxorubicina cloridrato, che incide principalmente sui leucociti, richiede un monitoraggio ematologico approfondito dal momento che una grave mielosoppressione può condurre a superinfezioni ed emorragie. Può apparire una grave leucopenia alle dosi consigliate per il trattamento dei tumori solidi (è prevista una quantità di leucociti pari o inferiore a 1000/mm3 durante il trattamento a dose piena con doxorubicina cloridrato). La leucopenia è maggiormente pronunciata 10-14 giorni dopo il trattamento e, nella maggior parte dei casi, i leucociti sono tornati a livello normale dopo 21 giorni. Il trattamento non può essere iniziato o proseguito se i granulociti polinucleari sono inferiori a 2000/mm3. Con il trattamento delle leucemie acute, questo valore può essere corretto al ribasso, a seconda delle circostanze. Sono richiesti anche regolari esami ematologici a causa del rischio di leucemia secondaria dopo il trattamento con agenti oncolitici. Una remissione della leucemia acuta può essere realizzata se diagnosticata in fase iniziale e trattata con i regimi chemioterapici appropriati.Esiste un rischio noto di sviluppo di cardiopatia dipendente dalla dose cumulativa indotta dalle antracicline. Per questo motivo non deve essere superata la dose di 450-550 mg/m2. A dosi superiori il rischio di sviluppare un insufficienza cardiaca aumenta considerevolmente. In genere la cardiotossicità indotta da doxorubicina si verifica durante il trattamento o entro i due mesi successivi all'interruzione del trattamento, ma sono stati segnalati casi di complicazioni tardive (mesi o anni dopo il trattamento).La funzione cardiaca deve quindi essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata con cura durante l'intero trattamento. Si consiglia un elettrocardiografia prima e dopo ciascun ciclo di trattamento. Le alterazioni del tracciato dell'ECG, quali depressione o negativizzazione dell'onda T, riduzione del tratto ST o aritmie, sono di solito segni di un effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile) e non vengono considerate indicazioni alla sospensione della terapia con doxorubicina. Tuttavia una negativizzazione dell'onda T e un prolungamento dell'intervallo sistolico sono considerati maggiormente indicativi di cardiotossicità indotta dalle antracicline.Il metodo ottimale per predire la cardiomiopatia è l'identificazione di una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), determinata mediante ecografia o cardioscintigrafia. La valutazione della LVEF va eseguita prima del trattamento e ripetuta dopo ogni dose cumulativa di 100 mg/m2 circa e in caso di segni clinici di insufficienza cardiaca. Di regola, una riduzione assoluta ≥10% o al di sotto del 50%, nei pazienti con valori iniziali della LVEF nella norma rappresenta un segno di compromissione della funzione cardiaca. In questi casi la prosecuzione del trattamento con doxorubicina deve essere attentamente valutata. Il rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia del pericardio mediastinico, in quelli precedentemente trattati con altre antracicline e/o antracenedioni, nei pazienti di età superiore ai 70 anni o inferiore ai 15 anni e nei pazienti con storia di cardiopatie. La dose cumulativa totale di doxorubicina somministrata al singolo paziente deve anche tenere conto di ogni terapia precedente o concomitante con altri agenti potenzialmente cardiotossici, quali ciclofosfamide e.v. ad alto dosaggio, irradiazione mediastinica o composti antraciclinici correlati, come la daunorubicina.Gravi aritmie acute sono state segnalate durante o poche ore dopo la somministrazione di doxorubicina.I sintomi cardiaci possono manifestarsi anche durante la gravidanza in donne che sono state trattate con doxorubicina in passato (fino a 20 anni prima), anche se non avevano presentato segni di eventi avversi cardiaci in precedenza. Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia ed edema polmonare. Le donne che sono state trattate con doxorubicina in passato e sono entrate in gravidanza devono essere monitorate per escludere eventi avversi cardiaci. Vedi anche paragrafo 4.8.La doxorubicina è principalmente eliminata dall'apparato epatobiliare. L'eliminazione del farmaco può quindi essere prolungata con una conseguente tossicità generale in caso di compromissione della funzione epatica o ostruzione della secrezione biliare. Prima e durante il trattamento, si consiglia di monitorare la funzione epatica con analisi tradizionali, quali AST, ALT, ALP e bilirubina, dal momento che potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con grave compromissione epatica, occorre valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento con doxorubicina prima della somministrazione. In pazienti sottoposti in precedenza a radioterapia nell'area mediastinica, è stata segnalata grave epatotossicità, in alcuni casi con esito fatale. È necessario valutare la bilirubina sierica totale prima e durante il trattamento con doxorubicina.Durante la terapia è possible che si verifichi un aumento dell'acido urico sierico. In caso di iperuricemia, occorre iniziare una terapia antiperuricemica.È necessario monitorare il livello di acido urico nel sangue ed appurare che il paziente assuma una quantità sufficiente di liquidi (con un apporto giornaliero minimo di 3 l/m2). Se necessario, può essere somministrato un inibitore della xantino-ossidasi (allopurinolo).La doxorubicina cloridrato può potenziare la tossicità di altre chemioterapie antitumorali (vedere paragrafo 4.5). La doxorubicina potenzia la tossicità delle radiazioni a muscolo cardiaco, mucosa, cute e fegato.La doxorubicina è risultata genotossica e mutagena nei test ed .Nelle donne, la doxorubicina può causare l'infertilità durante il periodo di somministrazione del farmaco. La doxorubicina può causare amenorrea. Sembra che l'ovulazione e la mestruazione ricompaiano al termine della terapia, sebbene si possa verificare una menopausa prematura.La doxorubicina è mutagena e può indurre un danneggiamento cromosomico negli spermatozoi umani. Oligospermia o azoospermia possono essere permanenti; tuttavia è stato riportato il ritorno ai livelli normospermici in alcuni casi. Ciò può accadere diversi anni dopo la conclusione della terapia. Gli uomini sottoposti al trattamento con doxorubicina devono adottare metodi contraccettivi efficaci. Agli uomini trattati con doxorubicina viene consigliato di non concepire un figlio durante il trattamento e per i 6 mesi successivi e di informarsi in merito alla crioconservazione (o criopreservazione) dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità reversibile dovuta alla terapia con doxorubicina. Le donne non devono rimanere incinta durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.Un dolore acuto o una sensazione di bruciore nel sito di somministrazione può indicare un piccolo stravaso.. In caso di stravaso avvenuto o presunto, sospendere l'iniezione e ricominciare in un altro vaso sanguigno. Il raffreddamento dell'area colpita per 24 ore può ridurre il fastidio.Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio per qualche settimana. Possono rendersi necessarie misure chirurgiche.I vaccini non sono consigliati (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con doxorubicina cloridrato, i pazienti devono evitare il contatto con persone che abbiano subito di recente la vaccinazione contro la poliomielite.Doxorubicina Hikma contiene 3,54 mg (<1 mmol) di sodio per ml di concentrato. Questi valori devono essere presi in considerazione per pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.La cardiotossicità della doxorubicina viene potenziata dall'uso precedente o concomitante di altre antracicline o di altri farmaci potenzialmente cardiotossici (ad es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide o paclitaxel) o di prodotti che incidono sulla funzione cardiaca (come i calcio antagonisti). Quando la doxorubicina viene utilizzata insieme agli agenti summenzionati, la funzione cardiaca deve essere monitorata con attenzione.L'uso di trastuzumab in associazione alle antracicline (come doxorubicina) è associato ad un rischio cardiotossico elevato.Se possibile, i medici devono evitare la terapia a base di antracicline per un periodo massimo di 24 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Se si utilizzano le antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata con attenzione. L'uso concomitante di antracicline e trastuzumab deve essere limitato ad un contesto di sperimentazione clinica ben controllato, con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hanno ricevuto delle antracicline in precedenza sono a rischio di cardiotossicità anche con il trattamento con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab ed antracicline.Il (pre-)trattamento con farmaci che incidono sulla funzionalità del midollo osseo (ad es: agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell'amidopiridina, farmaci antiretrovirali) può determinare gravi disturbi ematopoietici. Se necessario, deve essere modificata la dose di doxorubicina. Gli effetti tossici della terapia con doxorubicina possono aumentare in associazione ad altri agenti citostatici (es: citarabina, cisplatino, ciclofosfamide).L'epatotossicità della doxorubicina può essere potenziata da altre modalità di trattamento epatotossiche (ad es. la 6-mercaptopurina).La doxorubicina cloridrato utilizzata in associazione alla ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, la clearance della doxorubicina si riduce del 50% circa. L'AUC di doxorubicina aumenta del 55% e l'AUC di doxorubicinolo aumenta del 350%. Con questa associazione, si consiglia una riduzione del 40% della dose di doxorubicina. Analogamente al Verapamil, la ciclosporina inibisce sia il CYP3A4 che la P-glicoproteina, il che può spiegare l'interazione e il risultante aumento degli effetti avversi.Anche gli inibitori del citocromo P-450 (ad es: cimetidina) riducono la clearance plasmatica e aumentano l'AUC di doxorubicina, forse mediante meccanismi simili come suggerito per la ciclosporina, e possono quindi determinare un aumento degli effetti avversi. Per contro, gli induttori del citocromo P-450 (ad es: fenobarbitale e rifampicina) riducono i livelli di doxorubicina nel plasma e possono quindi determinare una diminuzione dell'efficacia.Se il paclitaxel viene somministrato prima della doxorubicina, si può avere una concentrazione elevata nel plasma della doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Questi dati suggeriscono che questo effetto è minore se l'antraciclina viene somministrata prima di paclitaxel.L'assorbimento dei farmaci anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, fenitoina, valproato) diminuisce quando somministrati in associazione a doxorubicina.La doxorubicina è un potente agente radiosensibilizzante e può indurre fenomeni di recall, anche con esito fatale. Ogni ciclo di radioterapia precedente, concomitante o successivo può aumentare la cardiotossicità o l'epatotossicità della doxorubicina. Questo vale anche per le terapie concomitanti con farmaci cardiotossici o epatotossici.La terapia con doxorubicina può determinare un aumento dell'acido urico nel siero, pertanto può rendersi necessario l'aggiustamento della dose degli agenti somministrati per ridurre l'acido urico.La doxorubicina può ridurre la biodisponibilità orale della digossina.Durante il trattamento con doxorubicina i pazienti non devono essere sottoposti a vaccini attivi e devono evitare il contatto con persone che abbiano subito di recente la vaccinazione contro la poliomielite.La doxorubicina si lega all'eparina e al 5-FU. Sono quindi possibili precipitazioni e perdita di azione di entrambe le sostanze. Vedere il paragrafo 6.2 per ulteriori informazioni.Non è noto alcun antidoto specifico per doxorubicina.Un'intossicazione acuta può manifestarsi entro 24 ore, ad esempio con insufficienza cardiaca con dolore al torace, angina pectoris e infarto miocardico. In questi casi occorre consultare un cardiologo. Altri segni di sovradosaggio sono grave mielosoppressione, che generalmente si verifica 10-14 giorni dopo l'inizio della terapia, e grave infiammazione delle membrane mucose. La mielosoppressione pronunciata deve essere trattata in ospedale. Secondo le circostanze, il trattamento può includere la sostituzione dei componenti mancanti e una terapia antibiotica. Può essere necessario ricoverare il paziente in una stanza sterile. In presenza di segni di intossicazione, la somministrazione di doxorubicina deve essere interrotta immediatamente. I segni di intossicazione cronica sono in particolare i segni di cardiotossicità sopraindicati. In caso di insufficienza cardiaca, deve essere consultato un cardiologo.La terapia di emodialisi è probabilmente inutile nei casi di intossicazione con doxorubicina poiché doxorubicina ha un volume di distribuzione molto elevato e solo il 5% della dose viene eliminato dai reni.Un' errata iniezione perivenosa risulta nella necrosi locale e nella tromboflebite. Una sensazione di bruciore nella regione dell'ago di infusione è indicativa della somministrazione perivenosa.In caso di stravaso, l'infusione o iniezione deve essere interrotta immediatamente; l'ago deve essere lasciato in posizione per un breve periodo e quindi rimosso dopo una breve aspirazione.In caso di stravaso, iniziare un'infusione endovenosa di dexrazoxano, non oltre 6 ore dopo lo stravaso (consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del dexrazoxano per indicazioni sulla somministrazione e per ulteriori informazioni). Se il dexrazoxano è controindicato, si consiglia di applicare dimetilsolfossido (DMSO) 99% localmente su un area grande il doppio dell'area interessata (4 gocce su 10 cm2 di area di superficie cutanea) e ripetere l'operazione tre volte al giorno per almeno 14 giorni. Se necessario, deve essere preso in considerazione lo sbrigliamento. A causa del meccanismo antagonistico, l'area deve essere raffreddata dopo l'applicazione di DMSO (vasocostrizione vs vasodilatazione) per ridurre il dolore.Non utilizzare il DMSO su pazienti che stanno assumendo il dexrazoxano per il trattamento di uno stravaso indotto dalle antracicline.Altre misure sono state trattate in modo controverso nella letteratura e non hanno un valore definito.La doxorubicina non deve essere somministrata durante la gravidanza. In generale, gli agenti citostatici possono essere somministrati in gravidanza solo su stretta indicazione e dopo aver valutato il beneficio per la madre rispetto ai possibili rischi per il feto. Negli studi sugli animali, la doxorubicina ha mostrato effetti embriotossici, fetotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3).Gli uomini e le donne non devono concepire un figlio durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.È stato riportato che la doxorubicina viene secreta nel latte materno umano. Non è possibile escludere rischi per il bambino allattato. Poiché l'uso di doxorubicina durante l'allattamento è controindicato, è opportuno interrompere l'allattamento durante il trattamento con doxorubicina (vedere paragrafo 4.3).Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia data la frequenza di nausea e vomito, i pazienti devono essere avvisati che è opportuno evitare di guidare veicoli e utilizzare macchinari.Ogni ml contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato.Ogni flaconcino da 5 ml contiene 10 mg di doxorubicina cloridrato.Ogni flaconcino da 25 ml contiene 50 mg di doxorubicina cloridrato.: sodio (3,5 mg/ml (0,15 mmol)).Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Sodio cloruroAcido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)Acqua per preparazioni iniettabiliScadenza: 18 mesiConservare in frigorifero (2°C - 8°C).Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.Il concentrato per soluzione per infusione da 5 ml è in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 5 ml, chiusi con tappo in gomma clorobutilica e capsula flip-off in alluminio.Il concentrato per soluzione per infusione da 25 ml è in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 25 ml, chiusi con tappo in gomma clorobutilica e capsula flip-off in alluminio.