Xeljanz 5 mg 112 compresse a rilascio prolungato è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da  rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, internista, gastroenterologo (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 5 mg 112 compresse a rilascio prolungatoFORMA FARMACEUTICAcompressa a rilascio prolungatoPRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da  rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - reumatologo, internista, gastroenterologoPREZZO2379,63 €N.B. Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia.Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Tofacitinib in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico (vedere paragrafo 5.1).Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell'interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell'IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell'IL-17, antagonisti dell'IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell'immunosoppressione e dell'aumentato rischio di infezione.Negli studi clinici sull'AR, vi è stata un'incidenza maggiore di eventi avversi per l'associazione di tofacitinib con MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia.L'uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib.Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio clinico in cui tofacitinib è stato confrontato con gli inibitori del TNF, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, indipendentemente dall'indicazione e dal dosaggio.Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio di TEV noti, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 4.2).I fattori di rischio di TEV comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, infarto miocardico (nei 3 mesi precedenti), scompenso cardiaco, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione, neoplasia. Devono essere tenuti in considerazione anche fattori di rischio di TEV aggiuntivi quali età, obesità (BMI ≥30), diabete, ipertensione, status di fumatore. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall'indicazione.Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib. Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell'Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni.Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate.Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un'infezione grave, un'infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un'appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato.Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere preso in considerazione solo se non è disponibile un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 5.1).Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib.I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib.La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una storia pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l'infezione tubercolare. Si consiglia il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l'infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia.Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in studi clinici con tofacitinib. Nei pazienti trattati con tofacitinib, l'incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:Non è noto l'effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell'epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l'epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l'epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib.I rischi e i benefici del trattamento con tofacitinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia nei pazienti con tumore maligno in corso o con una storia di tumore maligno diverso da cancro della pelle non-melanoma trattato con successo (NMSC – ), o nel valutare la prosecuzione di tofacitinib in pazienti che sviluppano un tumore maligno. Esiste la possibilità che tofacitinib influenzi le difese dell'ospite contro i tumori maligni.In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati linfomi. I pazienti con AR, in particolare quelli con malattia altamente attiva, possono essere a più alto rischio (fino a diverse volte) di sviluppo del linfoma rispetto alla popolazione generale. L'effetto di tofacitinib sullo sviluppo del linfoma è incerto.Sono stati osservati altri tumori maligni in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro del polmone, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas.L'effetto di tofacitinib sullo sviluppo e sulla progressione dei tumori maligni non è noto.In pazienti trattati con tofacitinib sono stati riportati casi di NMSC(.Il rischio di NMSC può essere maggiore nei pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con 5 mg due volte al giorno. Esami cutanei periodici sono raccomandati per i pazienti che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 6 nel paragrafo 4.8).Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell'inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell'inibizione di JAK in questi eventi non sia noto.Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una storia di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l'individuazione precoce di perforazione gastrointestinale.I pazienti affetti da AR e PsA presentano un aumentato rischio di disturbi cardiovascolari. I relativi fattori di rischio (ad esempio, ipertensione, iperlipidemia) dei pazienti trattati con tofacitinib devono essere gestiti come parte della consueta pratica clinica.Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell'incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere , paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l'inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l'inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un danno epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi.Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente.Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell'incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm3 è stata associata ad un aumento dell'incidenza di infezioni gravi. Si sconsiglia di iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm3. I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2.Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell'incidenza di neutropenia (meno di 2.000 cellule/mm3) rispetto al placebo. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1.000 cellule/mm3. L'ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all'ANC, vedere paragrafo 4.2.Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. Si sconsiglia di iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dl. L'emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2.Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall'inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell'iperlipidemia. Gliaumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento con statine.Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull'immunizzazione. Si consiglia di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell'immunosoppressione preesistente di un dato paziente.In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l'anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV.La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib.Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l'interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L'esposizione a tofacitinib è aumentata quando co-somministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo)o quando la co-somministrazione di uno o più medicinali determina sia l'inibizione moderata di CYP3A4, sia l'inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo)(vedere paragrafo 4.2)L'esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib.La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l'AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l'AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si sconsiglia la co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La co-somministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1).Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia.a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10 mg due volte al giorno. La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo.In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l'AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L'entità della riduzione dell'esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3).Come misura precauzionale, l'uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3).Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.Non è noto se tofacitinib sia secreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. Tofacitinib è stato secreto nel latte di ratti in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l'uso di tofacitinib durante l'allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3).Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana.Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.Ogni compressa rivestita con film contiene tofacitinib citrato, equivalente a 5 mg di tofacitinib.Ogni compressa rivestita con film contiene 59,44 mg di lattosio.Ogni compressa rivestita con film contiene tofacitinib citrato, equivalente a 10 mg di tofacitinib.Ogni compressa rivestita con film contiene 118.88 mg di lattosio.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.cellulosa microcristallinalattosio monoidratocroscarmellosa sodicastearato di magnesioipromellosa 6cP (E464)biossido di titanio (E171)lattosio monoidratomacrogol 3350triacetina (E1518)FD&C Blue n. 2/Lacca di alluminio contenente carminio indaco (E132) (solo dosaggio da 10 mg)FD&C Blue n. 1/Lacca di alluminio contenente blu brillante (E133) (solo dosaggio da 10 mg)Scadenza: 36 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.Flaconi in HDPE con gel di silice essiccante e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 60 o 180 compresse rivestite con film.Blister in foglio di alluminio/foglio di alluminio rivestito di PVC contenenti 14 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 56, 112 o 182 compresse rivestite con film.Flaconi in HDPE con gel di silice essiccante e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 60 o 180 compresse rivestite con film.Blister in alluminio con foglio di alluminio/PVC contenenti 14 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 56, 112 o 182 compresse rivestite con film.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.