Cabometyx 20 mg 30 comprese rivestita con film è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, epatologo, gastroenterologo, internista (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 20 mg 30 comprese rivestita con filmFORMA FARMACEUTICAcompressa rivestitaPRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, epatologo, gastroenterologo, internistaPREZZO9607,19 €N.B. Carcinoma a cellule renali (RCC) CABOMETYX è indicato per il trattamento del carcinoma renale (Renal Cell Carcinoma, RCC) avanzatoCarcinoma epatocellulare (HCC) CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib.Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Poiché la maggior parte degli eventi si verifica nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime 8 settimane di trattamento per stabilire la necessità di modifiche della dose. Gli eventi che normalmente hanno un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria ed eventi gastrointestinali (dolore addominale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito).Nel carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), le riduzioni del dosaggio e le interruzioni delle somministrazioni a causa di un evento avverso si sono verificate rispettivamente nel 59,8 % e nel 70 % dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico principale (METEOR). Nel 19,3 % dei pazienti sono state richieste due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose era di 55 giorni e di 38 giorni per la prima interruzione della somministrazione.Nel carcinoma a cellule renali naïve al trattamento, le riduzioni e le interruzioni della dose si sono verificate rispettivamente nel 46% e 73% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica(CABOSUN).Nel carcinoma epatocellulare dopo una precedente terapia sistemica, la riduzione e l'interruzione della dose si sono verificate rispettivamente nel 62% e nell'84% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (CELESTIAL). Sono state necessarie due riduzioni di dose nel 33% dei pazienti. Il tempo mediano per la prima riduzione di dose è stato di 38 giorni e per la prima interruzione di dose è stato di 28 giorni. Un monitoraggio più attento è consigliato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.Effetti epaticiAnomalie nei test di funzionalità epatica (aumenti di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) sono stati frequentemente osservati in pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Per i pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica, considerato correlato al trattamento con cabozantinib (cioè dove nessuna causa alternativa è evidente), si consiglia di seguire le raccomandazioni di modifica della dose in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).Il cabozantinib viene eliminato principalmente attraverso la via epatica. Un monitoraggio più attento della sicurezza generale è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento con cabozantinib si è sviluppata encefalopatia epatica in una percentuale relativa più alta. CABOMETYX non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) poichè cabozantinib non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione al farmaco potrebbe aumentare in questi pazienti.Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l'encefalopatia epatica è stata riportata più frequentemente nel braccio in terapia con cabozantinib rispetto a quello con placebo. Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, diminuzione dell'appetito e anomalie elettrolitiche. Nei pazienti con HCC con compromissione epatica, questi effetti non-epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di encefalopatia epatica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di encefalopatia epatica.Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta fatali. I pazienti che presentano malattia infiammatoria intestinale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione neoplastica del tratto gastrointestinale o complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate ad una guarigione ritardata o incompleta), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi di perforazioni o fistole, compresi gli ascessi e la sepsi. La comparsa di diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole anali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con perforazione o fistola gastrointestinale che non possono essere gestite in modo adeguato.Alcune delle reazioni avverse GI più comunemente segnalate sono state diarrea, nausea / vomito, diminuzione dell'appetito e stomatite/dolore orale (vedere paragrafo 4.8). Per prevenire la disidratazione, gli squilibri elettrolitici e la perdita di peso è necessario intraprendere tempestivamente una gestione medica, compresa la terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi. In caso di reazioni avverse GI persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l'interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1).Con cabozantinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, in qualche caso fatale. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio per questi eventi o che hanno anamnesi positiva per tali eventi.Nello studio nel HCC (CELESTIAL), è stata osservata trombosi della vena porta con cabozantinib, incluso un evento fatale. I pazienti con anamnesi positiva per invasione portale hanno mostrato di essere a maggior rischio di sviluppo di trombosi della vena porta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative.Con cabozantinib sono stati osservati eventi emorragici severi, in qualche caso fatali. I pazienti con precedenti di sanguinamento severo prima dell'inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti che presentano o che sono a rischio di emorragia severa.Nello studio nel HCC (CELESTIAL), eventi emorragici fatali sono stati riportati con una maggiore incidenza con cabozantinib rispetto al placebo. I fattori di rischio predisponenti per emorragia severa nella popolazione con HCC avanzato possono includere l'invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di cirrosi epatica già presente con conseguente varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Lo studio CELESTIAL ha escluso i pazienti con concomitante trattamento anticoagulante o antiaggregante. Sono stati inoltre esclusi da questo studio i soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto, con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.Nello studio nel HCC (CELESTIAL), sono stati riportati trombocitopenia e riduzione piastrinica. I livelli piastrinici devono essere monitorati durante il trattamento con cabozantinib e la dose modificata in base alla severità della trombocitopenia (vedere Tabella 1).Con cabozantinib sono state osservate complicanze correlate alla guarigione di ferite. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compreso un intervento di chirurgia dentale, laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l'intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell'adeguata guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico.È stata osservata ipertensione in corso di trattamento con cabozantinib. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Durante il trattamento con cabozantinib tutti i pazienti devono essere monitorati per l'ipertensione e sottoposti a una terapia antipertensiva standard, se necessario. In caso di ipertensione persistente nonostante l'uso di antipertensivi, la dose di cabozantinib deve essere ridotta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta in caso di ipertensione severa e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. Nel caso di una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta.Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantareCon cabozantinib è stata osservata sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysesthesia syndrome, PPES). In casi di PPES severa, occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso a una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1.Con cabozantinib è stata osservata proteinuria. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L'assunzione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica.Con cabozantinib è stata osservata sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS), conosciuta anche come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Questa sindrome deve essere considerata in qualsiasi paziente che presenti sintomi multipli, compresi crisi convulsive, cefalea, disturbi visivi, stato confusionale o alterazioni della funzione mentale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto in pazienti con RPLS.Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o pazienti con malattie cardiache preesistenti, bradicardia o disturbi degli elettroliti. Quando si utilizza cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico in corso di trattamento con elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio).Il cabozantinib è stato associato ad un'aumentata incidenza di alterazioni elettrolitiche (inclusi ipo e iperkaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia). Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di intraprendere una terapia sostitutiva appropriata secondo la pratica clinica standard, se necessario. I casi di encefalopatia epatica nei pazienti con HCC possono essere attribuiti allo sviluppo di disturbi elettrolitici. In caso di significative anomalie persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l'interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1)Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha causato un aumento dell'esposizione plasmatica a cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori di CYP3A4.La somministrazione concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell'esposizione plasmatica a cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).Cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell'assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 4.5).La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori di MRP2 (ad es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.5).I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l'esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC) dopo dose singola. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) e cabozantinib deve essere valutata con cautela.La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib di 4,3 volte e ha diminuito del 77% l'esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo dose singola. La somministrazione cronica concomitante di potenti induttori di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti erba di San Giovanni) e cabozantinib deve quindi essere evitata.La co-somministrazione dell'inibitore di pompa protonica esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sull'esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC). Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti gastrici che modificano il pH (come inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) vengono co-somministrati con cabozantinib.Dati ottenuti in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato di MRP2. Pertanto la somministrazione di inibitori di MRP2 può determinare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e colestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l'assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell'esposizione (vedere paragrafo 5.2). La rilevanza clinica di queste possibili interazioni non è nota.L'effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica dei contraccettivi steroidei non è stato valutato. Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo di barriera.A causa dell'elevata capacità legante di cabozantinib con le proteine plasmatiche, (vedere paragrafo 5.2) si potrebbe verificare un'interazione di spiazzamento plasmatico del warfarin con le proteine plasmatiche. In caso di tale combinazione, il valore INR deve essere monitorato.Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 μM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della P-gp in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell'assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di cabozantinib e non è stato determinato quali possano essere i sintomi in seguito a sovradosaggio.Qualora si sospetti sovradosaggio, l'assunzione di cabozantinib deve essere interrotta e deve essere predisposta una terapia di supporto. I parametri clinici metabolici di laboratorio devono essere monitorati almeno settimanalmente o secondo quando considerato adeguato dal punto di vista clinico, al fine di valutare qualsiasi possibile tendenza a variazioni. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio devono essere trattate con una terapia sintomatica.Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante il trattamento con cabozantinib. Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza. Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da parte dei pazienti di sesso maschile e femminile e dei loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia. Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati "metodi di contraccezione efficaci", essi devono essere utilizzati assieme a un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5).Non esistono studi in donne in gravidanza in trattamento con cabozantinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Cabozantinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con questo medicinale.Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia.Non vi sono dati sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3). Sia gli uomini che le donne devono essere invitati a chiedere consiglio e a valutare procedure di preservazione della fertilità prima del trattamento.Cabozantinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse quali affaticamento e debolezza sono state associate a cabozantinib. Si raccomanda quindi cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg di cabozantinib.Ogni compressa rivestita con film contiene 15,54 mg di lattosio.Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 40 mg di cabozantinib.Ogni compressa rivestita con film contiene 31,07 mg di lattosio.Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 60 mg di cabozantinib.Ogni compressa rivestita con film contiene 46,61 mg di lattosio.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Cellulosa microcristallinaLattosio anidroIdrossipropilcellulosaCroscarmellosa sodicaSilice colloidale anidraStearato di magnesioIpromellosa 2910Diossido di titanio (E171)TriacetinaOssido di ferro giallo (E172)Scadenza: 36 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.Blister in PVC/PCTFE con supporto in alluminio "push-through", contenente 7 compresse rivestite con film. Ogni scatola contiene 4 blister con 28 compresse rivestite con film.Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino e tre contenitori di essiccante di gel di silice. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.