Midazolam B. Braun 5 mg/ml 10 fiale 1 ml soluz. iniett./inf./rett. è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 5 mg/ml 10 fiale 1 ml soluz. iniett./inf./rett.FORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO11,02 €N.B. Midazolam B. Braun è un medicinale che induce il sonno a breve durata d'azione, indicato in:Midazolam deve essere somministrato solamente da medici esperti, preparati al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, ove siano disponibili le opportune misure di rianimazione appropriate per età e peso del paziente, poiché la somministrazione E.V. di midazolam può deprimere la contrattilità del miocardio e indurre apnea, il prodotto va somministrato esclusivamente ove siano disponibili le opportune misure di rianimazione appropriate per età e peso del paziente. Raramente si sono verificati gravi eventi avversi a carico del sistema cardiorespiratorio, tra i quali depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o cardiaco. Il rischio di tali gravi eventi avversi è particolarmente elevato in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un'iniezione troppo rapida. I pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all'ostruzione delle vie aeree e all'ipoventilazione. Per tale motivo è essenziale effettuare la titolazione a piccoli incrementi fino a raggiungere l'effetto clinico desiderato, monitorando attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno.Particolare cautela va usata in caso di somministrazione del midazolam a pazienti ad alto rischio:Questi pazienti ad elevato rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere continuamente monitorati, con particolare attenzione ai segni precoci di alterazione dei parametri delle funzioni vitali.Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela in pazienti con precedenti di abuso di alcol o droghe.Come per ogni altra sostanza dotata di proprietà miorilassante e/o depressiva sul SNC, si richiede particolare attenzione quando si somministra il midazolam a pazienti affetti da miastenia grave.É stata descritta una certa perdita di efficacia in corso di sedazione a lungo termine con midazolam in terapia intensiva.In caso di somministrazione di midazolam per la sedazione a lungo termine in terapia intensiva, si deve tenere conto della possibilità di sviluppo di dipendenza dal prodotto. Il rischio di dipendenza aumenta proporzionalmente in rapporto alla dose e alla durata del trattamento; è maggiore anche in pazienti con storia di episodi di alcol e/o di abuso di droga (vedere paragrafo 4.8).Durante il trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, si può sviluppare una dipendenza fisica. Una brusca interruzione del trattamento può pertanto essere accompagnata da sintomi da sospensione. Possono verificarsi i seguenti sintomi: mal di testa, dolori muscolari, ansia, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, insonnia da rimbalzo, cambi di umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sintomi da sospensione è maggiore dopo la brusca interruzione del trattamento, si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio.Il midazolam causa amnesia anterograda (spesso questo è un effetto molto desiderato in situazioni come ad esempio prima e durante procedure chirurgiche e diagnostiche). La durata di tale condizione è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Un'amnesia prolungata può creare problemi nei pazienti ambulatoriali, per i quali è prevista la dimissione dopo l'intervento. I pazienti che hanno ricevuto midazolam per via parenterale devono essere dimessi dall'ospedale o dall'ambulatorio soltanto se accompagnati.Con midazolam si sono manifestate reazioni paradosse quali agitazione, movimenti involontari (tra cui convulsioni tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, collera, aggressività, eccitamento parossistico e aggressioni. Tali reazioni possono manifestarsi in caso di dosi elevate e/o se l'iniezione è troppo rapida. La più alta incidenza di tali reazioni è stata riscontrata nei bambini e negli anziani.L'eliminazione del midazolam può risultare alterata in pazienti che hanno ricevuto composti in grado di inibire o indurre l'enzima CYP3A4 e può essere necessario aggiustare di conseguenza la dose di midazolam (vedere paragrafo 4.5).L'eliminazione del midazolam può essere ritardata anche in pazienti con disfunzione epatica e bassa gittata cardiaca e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).A causa di un maggiore rischio di apnea, si consiglia di adottare estrema cautela durante la sedazione di pazienti prematuri o ex-prematuri. É richiesto un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione d'ossigeno. Si raccomanda di evitare l'iniezione rapida nella popolazione neonatale.I neonati hanno organi con funzionalità ridotta e/o immatura e sono inoltre suscettibili agli effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam.Avvertenze speciali/precauzioni relative agli eccipientiQuesto prodotto medicinale contiene 2,2 mg di sodio per millilitro, equivalente allo 0,1% dell'apporto giornaliero massimo raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.Il metabolismo del midazolam è quasi esclusivamente mediato dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Gli inibitori (vedere paragrafo 4.4) e gli induttori del CYP3A4, ma anche altri principi attivi (vedere di seguito), possono portare a interazioni farmacologiche con il midazolam. Possono essere necessari aggiustamenti della dose.Poiché il midazolam subisce un significativo effetto di primo passaggio, la somministrazione parenterale dovrebbe essere teoricamente meno influenzata da interazioni metaboliche e le relative conseguenze cliniche dovrebbero essere limitate. Dopo una singola dose di midazolam E.V., la conseguenza sull'effetto clinico massimo causato dall'inibizione del CYP3A4 sarà minore mentre la durata dell'effetto può essere prolungata. Tuttavia, dopo il dosaggio prolungato di midazolam, sia la portata che la durata dell'effetto saranno aumentate in presenza dell'inibizione del CYP3A4.Non esistono studi disponibili sulla modulazione del CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo la somministrazione rettale e intramuscolare. È previsto che queste interazioni saranno meno pronunciate per la via rettale che per via orale perché il tratto gastro-intestinale è by-passato mentre dopo la somministrazione IM gli effetti della modulazione CYP3A4 non devono sostanzialmente differire da quelli visti con il midazolam IV.Midazolam non è noto per modificare la farmacocinetica di altri medicinali.La contemporanea somministrazione di midazolam per via orale ed alcuni antifungini azolici (itraconazolo, fluconazolo e ketoconazolo) incrementa marcatamente i livelli plasmatici di midazolam e prolungano la sua emivita di eliminazione, portando ad una maggiore alterazione dei test psico-sedativi. Dopo la somministrazione E.V. concomitante di midazolam le emivite di eliminazione non erano così elevate come quelle della somministrazione orale, tuttavia sono aumentate approssimativamente da 3 a 8 ore.Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per una sedazione a breve termine, l'effetto del midazolam non è aumentato o prolungato ad un grado clinicamente significativo dall'itraconazolo; non è pertanto richiesta la riduzione del dosaggio. La somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi antifungini azolici come itraconazolo, fluconazolo e specialmente ketoconazolo, ad es. durante il trattamento in terapia intensiva, può invece provocare effetti ipnotici di lunga durata, possibile ritardato risveglio e possibile depressione respiratoria; ciò richiede un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio.Una singola dose di diltiazem ha fatto aumentare le concentrazioni plasmatiche di midazolam endovenoso di circa il 25% e l'emivita terminale è stata prolungata del 43%.Come prevedibile, la farmacocinetica di midazolam orale varia comunque clinicamente in misura significativa se somministrato in combinazione con verapamil e diltiazem, in particolare si verifica un raddoppio dell'emivita e del picco di livello plasmatico. Ciò determina una forte riduzione della performance nei test di coordinazione della funzione cognitiva, inducendo una profonda sedazione. Quando midazolam è somministrato per via orale, si raccomanda solitamente un aggiustamento del dosaggio. Sebbene non ci si aspettino interazioni clinicamente significative con midazolam per la sedazione a breve termine, si raccomanda particolare cautela in caso di somministrazioni endovenose di midazolam in associazione a verapamil o diltiazem.A seconda dello studio, la contemporanea somministrazione di midazolam orale ed eritromicina o claritromicina aumenta significativamente di circa 4 volte l'AUC di midazolam e più del doppio l'emivita di eliminazione del midazolam. Sono state osservate marcate modifiche nei test psicomotori; pertanto si raccomanda di modificare le dosi del midazolam, se somministrato oralmente, a causa di significativi ritardi nel risveglio.Quando una dose di midazolam in singolo bolo viene somministrata per la sedazione a breve termine, l'effetto del midazolam non viene aumentato o prolungato ad un livello clinicamente significativo dall'eritromicina, sebbene sia stata segnalata una significativa diminuzione nella clearance plasmatica. Particolare cautela deve essere prestata in caso di somministrazione per via endovenosa del midazolam contemporaneamente a eritromicina o claritromicina. Non sono state segnalate interazioni cliniche significative tra midazolam ed altri antibiotici macrolidi.La contemporanea somministrazione di cimetidina (a dosi uguali o superiori a 800 mg/die) e midazolam per via endovenosa aumenta leggermente la concentrazione plasmatica di midazolam allo stato stazionario, con conseguente possibile ritardo del risveglio. Al contrario la contemporanea somministrazione di ranitidina non ha alcun effetto. La cimetidina e la ranitidina non influenzano la farmacocinetica del midazolam per via orale. Questi dati indicano che midazolam per via endovenosa può essere somministrato utilizzando le dosi abituali di cimetidina (400 mg/die) e ranitidina senza nessun aggiustamento del dosaggio.Inibitori della proteasiLa contemporanea somministrazione di una singola dose endovenosa di 0,05 mg/kg di midazolam dopo 3 o 5 giorni di trattamento con saquinavir (1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha ridotto la clearance del midazolam del 56% e aumentato l'emivita di eliminazione da 4,1 a 9,5 h. Solo gli effetti soggettivi al midazolam (scale analogiche visive relative al parametro "effetti globali del farmaco") erano aumentati dal saquinavir.É pertanto possibile somministrare una dose endovenosa di midazolam in singolo bolo in associazione con saquinavir. Durante un'infusione prolungata di midazolam, invece, deve essere ridotta la dose totale per evitare ritardati risvegli (vedere paragrafo 4.4).Considerando che il saquinavir, tra tutti gli inibitori delle proteasi, ha la più debole potenza inibitoria sul CYP3A4, il dosaggio di midazolam deve essere sistematicamente ridotto durante l'infusione prolungata se somministrato in associazione con altri inibitori delle proteasi. I pazienti devono essere anche attentamente monitorati.L'atorvastatina ha mostrato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche del midazolam E.V. paragonato al gruppo di controllo.La rifampicina riduce le concentrazione plasmatiche del midazolam endovenoso di circa il 60% dopo 7 giorni di rifampicina 600 mg o.d. L'emivita terminale è diminuita del 50-60 %.La rifampicina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96% nei soggetti sani e i suoi effetti psicomotori si sono quasi totalmente persi.Carbamazepina/fenitoina: Il dosaggio ripetuto di carbamazepina o fenitoina ha portato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino al 90 % e un accorciamento dell'emivita terminale del 60%.L'uso prolungato di prodotti medicinali a base d'erbe contenenti l'Erba di S. Giovanni ( causa la riduzione della concentrazione plasmatica di midazolam per induzione selettiva del CYP3A4. Ciò può ridurre l'efficacia terapeutica del midazolam. Dopo la somministrazione per via endovenosa tale effetto risulta considerevolmente meno pronunciato rispetto alla somministrazione per via orale del midazolam.Altri principi attivi sedativi possono potenziare gli effetti del midazolam.La classe farmacologica dei depressivi del sistema nervoso centrale include gli oppiacei (se utilizzati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, antidepressivi sedativi, antistaminici e principi attivi antiipertensivi che agiscono a livello centrale.Qualora il midazolam sia somministrato in associazione con altri principi attivi sedativi si deve tenere conto di un ulteriore effetto sedativo.Si raccomanda inoltre di monitorare in particolare l'eventuale ulteriore aumento della depressione respiratoria in caso di trattamento concomitante con oppiacei, fenobarbital o benzodiazepine.L'alcool può aumentare in misura significativa l'effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool deve essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam.L'uso prolungato di prodotti medicinali a base di erbe contenenti l'Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) causa la riduzione della concentrazione plasmatica di midazolam per induzione selettiva del CYP3A4. Ciò può ridurre l'efficacia terapeutica del midazolam. Dopo la somministrazione per via endovenosa tale effetto risulta considerevolmente meno pronunciato rispetto alla somministrazione per via orale del midazolam.La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori richiesti per l'anestesia generale.I sintomi di sovradosaggio sono rappresentati principalmente da un'intensificazione degli effetti farmacologici; sonnolenza, confusione mentale, letargia e rilassamento muscolare o eccitazione paradossa. Sintomi più gravi possono essere areflessia, ipotensione, depressione cardiorespiratoria, apnea e coma. Il coma, se si manifesta, dura di solito poche ore. L'effetto può essere prolungato e particolarmente significativo nei pazienti anziani. Gli effetti delle benzodiazepine sulla depressione respiratoria sono molto più gravi in pazienti con malattie del sistema respiratorio.Nella maggior parte dei casi è richiesto solo un attento controllo delle funzioni vitali. Nella gestione del sovradosaggio, attenzione speciale deve essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nell'unità di terapia intensiva. In caso di grave intossicazione accompagnata da coma o depressione respiratoria è indicato il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine. Ha un'emivita corta, perciò i pazienti a cui è somministrato flumazenil richiederanno un monitoraggio dopo che i suoi effetti saranno svaniti. Deve essere usata cautela nell'uso del flumazenil in caso di intossicazione mista con altri farmaci e in pazienti affetti da epilessia già trattata con benzodiazepine. Si sconsiglia l'impiego del flumazenil in pazienti trattati con medicinali antidepressivi triciclici, medicinali epilettogeni o pazienti con elettrocardiogramma (ECG) anomalo (prolungamento dell'intervallo QRS o dell'intervallo QT).Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, definita secondo le seguenti convenzioni:Molto comune (≥1/10)Comune (≥1/100, <1/10)Non comune (≥1/1.000, <1/100)Raro (≥1/10.000, <1/1.000)Molto raro (<1/10.000)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.A seguito di iniezione di midazolam sono stati osservati (frequenza non nota, non può essere valutata dai dati disponibili) i seguenti effetti indesiderati: reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmo, shock anafilattico.Stato confusionale, umore euforico, allucinazioni.Agitazione*, ostilità*, accesso d'ira*, aggressività* e eccitazioneDipendenza fisica dal farmaco e sindrome da astinenzaLa sedazione (prolungata e postoperatoria), diminuzione dell'attenzione, sonnolenza, cefalea, capogiro, atassia, amnesia anterograda la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. L'amnesia anterograda può essere ancora presente alla fine della procedura e in casi isolati è stata riportata amnesia prolungata.Sono state riportate convulsioni molto più frequenti nei bambini premature e nei neonati.Convulsioni da sospensione di farmacoMovimenti involontari (inclusi movimenti tonici/clonici e tremore muscolare*), iperattività*.Arresto cardiaco, bradicardia.Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosiDepressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo.Il rischio di eventi cardiaci, vascolari e respiratori che mettono in pericolo la vita è particolarmente elevato in pazienti di età superiore a 60 anni e con pre-esistente insufficienza respiratoria o scompenso cardiaco, soprattutto in seguito a somministrazione di dosi troppo elevate o dopo un'iniezione troppo rapida (vedere paragrafo 4.4).Nausea, vomito, costipazione, secchezza delle fauci.Rash cutaneo, reazione orticaria, prurito.Stanchezza, eritema e dolore nel sito d'iniezioneCadute, fratture. Il rischio di cadute e di fratture ossee è aumentato in pazienti che prendono sedativi in concomitanza (incluse bevande alcoliche) e in pazienti anziani.Comportamento offensivo*Tali reazioni paradosse sono state riportate, in modo particolare nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4)L'uso di midazolam – anche se a dosi terapeutiche – può portare allo sviluppo di dipendenza fisica dopo la somministrazione endovenosa prolungata e l'interruzione improvvisa può essere accompagnata da sintomi da astinenza come convulsioni da astinenza.Incidenti cardiaci, vascolari e respiratori letali possono accadere più probabilmente in adulti con età superiore ai 60 anni e in quelli con insufficienza respiratoria pre-esistente o con funzione cardiaca compromessa, in modo particolare quando l'iniezione è effettuata troppo rapidamente o quando è somministrato un alto dosaggio (vedere paragrafo 4.4)Segnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite .GravidanzaEsiste una quantità limitata di dati sull'uso di midazolam nelle donne in gravidanza. Gli studi nell'animale non indicano alcun effetto teratogeno, ma è stata osservata fetotossicità come con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati su gravidanze esposte per i primi due trimestri di gravidanza.La somministrazione di dosi elevate di midazolam nell'ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o per l'induzione dell'anestesia in caso di parto cesareo ha prodotto effetti avversi a carico della madre e del feto (rischio di aspirazione nella madre, irregolarità del battito cardiaco fetale, ipotonia, scarsa suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato).Inoltre, i figli di madri che hanno ricevuto a lungo benzodiazepine nelle ultime fasi della gravidanza possono avere sviluppato una dipendenza fisica e sussiste il rischio che sviluppino sintomi da sospensione nel periodo postnatale.Di conseguenza il midazolam non deve essere somministrato durante la gravidanza se non strettamente necessario. É preferibile evitarne l'impiego in caso di parto cesareo.Si deve tenere conto del rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico in prossimità del parto.AllattamentoIl midazolam passa nel latte materno in scarsa quantità. É necessario raccomandare alle donne che allattano di interrompere l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.FertilitàNessun dato disponibile.Sedazione, amnesia, perdita di concentrazione e ridotta funzionalità muscolare possono avere effetti negativi sulla capacità di guidare e usare macchinari. I pazienti trattati con midazolam dovrebbero essere avvisati di non guidare un veicolo o utilizzare macchinari fino a recupero completo. La decisione relativa alla ripresa di tali attività è di esclusiva competenza del medico. Si raccomanda di accertarsi che il paziente sia accompagnato a casa dopo le dimissioni.1 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam(come midazolam cloridrato, 5,56 mg).Ogni fiala con 1 ml contiene 5 mg di midazolam(come midazolam cloridrato, 5,56 mg)Ogni fiala con 3 ml contiene 15 mg di midazolam(come midazolam cloridrato, 16,68 mg)Ogni fiala con 10 ml contiene 50 mg di midazolam(come midazolam cloridrato, 55,6 mg)Eccipienti con effetti noti: sodio 2,2 mg/ml.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Sodio cloruro,Acido cloridrico al 10%,Acqua per preparazioni iniettabili.Scadenza: 36 mesiNon conservare a temperatura superiore a 25°C.Tenere i contenitori nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione e l'apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.