Neophyr è un farmaco a base di ossido di azoto, appartenente al gruppo terapeutico Gas medicinali. E' commercializzato in Italia da Sol Gas Primari SrlSelezionare una delle seguenti confezioni di Neophyr disponibili in commercio per accedere alla scheda completa, visualizzare il prezzo e scaricare il foglietto illustrativo (bugiardino):neophyr 1000 ppm mol/mol gas medicinale compresso 1 bombola AL da 2 litri a 150 barneophyr 150 bar gas medicinale compresso 1000 ppm mol/mol 1 bombola AL da 10 litrineophyr 150 bar gas medicinale compresso 225 ppm mol/mol 1 bombola AL da 10 litrineophyr 150 bar gas medicinale compresso 450 ppm mol/mol 1 bombola AL da 10 litriNeophyr, unitamente a supporto ventilatorio e ad altri principi attivi idonei, è indicato: per il trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare, onde migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana. come parte del trattamento dell'ipertensione polmonare peri-operatoria negli adulti e nei neonati, negli infanti, nei bambini e negli adolescenti, di età compresa tra 0 e 17 anni in concomitanza con un intervento cardiochirurgico, onde ridurre selettivamente la pressione arteriosa polmonare e migliorare la funzionalità ventricolare destra e l'ossigenazione.  Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia  Neophyr deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto conservativo. Neophyr deve essere somministrato sotto stretto controllo dell'emodinamica e dell'ossigenazione. Neonati, infanti, bambini ed adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 10 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 20 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm, purché con tale dosaggio inferiore la pressione arteriosa polmonare e l'ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate. I dati clinici a sostegno della dose suggerita nell'intervallo di età 12-17 anni sono limitati. Adulti La dose iniziale di ossido di azoto inalato è pari a 20 ppm (parti per milione) di gas inalato. La dose si può aumentare fino a 40 ppm se il dosaggio inferiore non ha prodotto effetti clinici sufficienti. Deve essere somministrato il dosaggio minimo efficace e la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm, purché con tale dosaggio inferiore la pressione arteriosa polmonare e l'ossigenazione arteriosa sistemica restino adeguate. Gli effetti dell'ossido di azoto inalato sono rapidi, la riduzione della pressione arteriosa polmonare e il miglioramento dell'ossigenazione si manifestano entro 5-20 minuti. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aggiustata gradualmente dopo un minimo di 10 minuti. In assenza di effetti fisiologici benefici dopo un ciclo terapeutico di 30 minuti occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Il trattamento si può iniziare in qualunque momento durante il ciclo peri-operatorio per abbassare la pressione polmonare. Negli studi clinici il trattamento è stato spesso iniziato prima della separazione da bypass cardiopolmonare. L'NO inalato è stato somministrato per periodi massimi di 7 giorni in ambiente peri-operatorio, ma i tempi di trattamento comuni sono di 24-48 ore. Disassuefazione I tentativi di disassuefazione dalla terapia con Neophyr devono essere avviati non appena stabilizzata l'emodinamica insieme con la disassuefazione dalla ventilazione e dal supporto inotropo. La sospensione della terapia di inalazione di ossido di azoto deve essere effettuata in modo graduale. La dose deve essere incrementalmente ridotta a 1 ppm per 30 minuti, con attenta osservazione della pressione sistemica e centrale, e quindi interrotta. L'interruzione deve essere tentata almeno ogni 12 ore quando il paziente è stabile a una bassa dose di Neophyr. Una riduzione troppo rapida della terapia di ossido di azoto inalato comporta il rischio di un aumento di ritorno della pressione arteriosa polmonare con conseguente instabilità circolatoria. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali: Non è stata riscontrata alcuna informazione rilevante su raccomandazioni di regolazione del dosaggio per popolazioni speciali, come ad esempio pazienti con compromissione della funzione renale/epatica o geriatrici. Si raccomanda pertanto cautela in queste popolazioni. Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN)  La prescrizione dell'ossido di azoto deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto in terapia intensiva neonatale. La prescrizione va limitata alle sole unità neonatali che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell'uso dei sistemi di erogazione di ossido di azoto. Neophyr deve essere somministrato solo in base alla prescrizione di un neonatologo. Neophyr deve essere usato nei neonati ventilati per cui si preveda la necessità di un supporto per più di 24 ore. Neophyr deve essere usato solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio. Ciò include l'ottimizzazione del volume corrente/pressioni e della terapia ventilatoria (surfattante, ventilazione ad alta frequenza e pressione positiva di fine espirazione). Ipertensione polmonare associata a cardiochirurgia La prescrizione di ossido di azoto deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto in anestesia e terapia intensiva cardiotoraciche. La prescrizione va limitata alle sole unità cardiotoraciche che abbiano ricevuto adeguato addestramento nell'uso dei sistemi di erogazione di ossido di azoto. Neophyr deve essere somministrato solo in base alla prescrizione dell'anestesista o del medico di terapia intensiva. Posologia La posologia sarà determinata in base alle condizioni cliniche del paziente. A causa del potenziale rischio di formazione di NO2, occorre effettuare un monitoraggio continuo. Ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) Neonati di 34 settimane di gestazione o più: la dose massima raccomandata di Neophyr è 20 ppm e tale dose non deve essere superata. Iniziando il più presto possibile ed entro 4-24 ore dall'inizio della terapia, la dose deve essere ridotta gradualmente a 5 ppm o meno, aggiustandola gradualmente in base alle esigenze del singolo paziente, purché i parametri clinici (ossigenazione, pressione arteriosa polmonare) permangano entro i limiti desiderati. La terapia con ossido di azoto inalato deve essere mantenuta a 5 ppm fino ad avere un miglioramento nell'ossigenazione del neonato, affinchè la frazione di ossigeno inspirata sia diminuita a meno del 60% (FiO2 < 0.60). È possibile continuare il trattamento fino a 96 ore, oppure fino a quando la desaturazione dell'ossigeno si sia risolta e il paziente si presenti in condizioni tali da rendere possibile la cessazione graduale della terapia con Neophyr. La durata del trattamento deve essere limitata al minor tempo possibile. La durata della terapia varia, ma normalmente non supera i quattro giorni. In casi di mancata risposta all'ossido di azoto inalato, vedere paragrafo 4.4. Disassuefazione  I tentativi di disassuefazione dalla terapia con Neophyr devono essere effettuati dopo avere significativamente ridotto il supporto ventilatorio o dopo 96 ore di terapia. Quando si decide di interrompere la terapia inalatoria con ossido di azoto, la dose deve essere ridotta a 1 ppm per 30 minuti - un'ora. Se non si osserva alcun cambiamento dell'ossigenazione durante la somministrazione di Neophyr a 1 ppm, la FiO2 deve essere aumentata del 10%, si interrompe la somministrazione di Neophyr e il neonato deve essere attentamente controllato per individuare segni di ipossiemia. Se l'ossigenazione scende di oltre il 20%, occorre riprendere la terapia con Neophyr a 5 ppm riconsiderandone l'interruzione dopo12-24 ore. I neonati nei quali non sia possibile effettuare la disassuefazione dalla terapia con Neophyr entro 4 giorni, devono essere sottoposti ad attenti esami diagnostici per escludere la presenza di altre patologie. La sicurezza e l'efficacia dell'ossido di azoto per inalazione in neonati prematuri di meno di 34 settimane di gestazione non è stata ancora stabilita e non è possibile effettuare alcuna raccomandazione o posologia. Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Le modalità di somministrazione di Neophyr possono modificare il profilo di tossicità del farmaco. È necessario attenersi alle raccomandazioni di somministrazione. L'ossido di azoto viene normalmente somministrato al paziente per inalazione tramite ventilazione meccanica, dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria, con l'ausilio di un sistema di somministrazione per ossido d'azoto di tipo approvato per l'uso in clinica secondo gli standard della Comunità Europea (corredato da marchio CE). La somministrazione endotracheale diretta senza diluizione è controindicata a causa del rischio di lesione locale della membrana mucosa al contatto con il gas. L'NO deve essere correttamente miscelato con altri gas nel circuito di ventilazione. Si consiglia di ridurre al minimo possibile il tempo di contatto tra l'ossido di azoto e l'ossigeno nel circuito di respirazione per limitare il rischio di formazione di derivati tossici dell'ossidazione nel gas inalato. Si raccomanda pertanto la diluizione dell'ossido di azoto nella sezione inspiratoria del circuito di ventilazione e dopo l'umidificatore. Il sistema di somministrazione deve fornire una concentrazione costante di Neophyr inalato, a prescindere dal sistema di ventilazione e dalla modalità di ventilazione utilizzata. Per evitare errori di dosaggio, la concentrazione di Neophyr inalata deve essere continuamente regolata nella sezione di inalazione del circuito vicino al paziente e vicino all'estremità del tubo endotracheale. Anche la concentrazione di biossido di azoto (NO2) e FiO2 deve essere regolata nello stesso punto utilizzando un'apparecchiatura di monitoraggio calibrata e approvata dalla CE. La concentrazione di NO2 nella miscela inalata deve essere la più bassa possibile. Se la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, il dosaggio di Neophyr e/o FiO2 deve essere ridotto, escludendo qualsiasi possibile malfunzionamento del sistema di somministrazione. Per la sicurezza del paziente si devono configurare idonei allarmi per Neophyr (± 2 ppm della dose prescritta), NO2 (massimo 1 ppm) e FiO2 (± 0,05). Se si verifica una modifica inattesa nella concentrazione di Neophyr, dovrà essere verificata l'eventuale presenza di difetti nel sistema di somministrazione e l'analizzatore dovrà essere nuovamente calibrato. Dovrà essere monitorata la pressione della bombola di Neophyr per consentirne la sostituzione senza interruzioni o alterazioni del trattamento. Bombole di gas di riserva devono essere disponibili onde permettere la sollecita sostituzione. Nel caso di guasto al sistema o di interruzione di energia elettrica deve essere presente una sorgente elettrica a batteria di emergenza e un sistema di somministrazione di riserva dell'ossido di azoto. L'alimentazione elettrica dell'apparecchio di monitoraggio deve essere indipendente dal funzionamento del dispositivo di somministrazione. La terapia con Neophyr deve essere disponibile per la ventilazione meccanica e manuale durante il trasporto del paziente e durante la rianimazione. Il medico deve avere accesso ad un sistema di erogazione di riserva per l'ossido di azoto accanto alla testa del paziente. Monitoraggio della formazione di biossido di azoto Il biossido di azoto (NO2) si forma rapidamente da miscele gassose contenenti ossido di azoto e O2. L'ossido di azoto, in reazione con l'ossigeno, produce biossido di azoto (NO2) in quantità variabili in base alle concentrazioni di NO e O2. L'NO2 è un gas tossico in grado di provocare una reazione infiammatoria nell'apparato respiratorio; è per questo motivo che la sua produzione deve essere rigidamente controllata. Immediatamente prima di iniziare il trattamento su ciascun paziente, è necessario adottare le procedure idonee per eliminare dal sistema l'NO2. La concentrazione di NO2 deve sempre essere mantenuta al minimo possibile e sempre inferiore a 0,5 ppm. Se l'NO2 è > 0,5 ppm, occorre verificare la presenza di guasti nel sistema di erogazione, l'analizzatore di NO2 deve essere ricalibrato e, se possibile, occorre ridurre i livelli di Neophyr e/o FiO2. Se si verifica una modifica inaspettata nella concentrazione di Neophyr, il sistema di erogazione deve essere verificato per individuare l'eventuale presenza di guasti e l'analizzatore deve essere ricalibrato. Monitoraggio della formazione di metaemoglobina (MetHb) In seguito all'inalazione, i composti terminali di ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono principalmente metaemoglobina e nitrato. Il nitrato viene fondamentalmente escreto tramite il sistema urinario e la metaemoglobina è ridotta dalla riduttasi della metaemoglobina. I neonati e gli infanti hanno livelli inferiori di attività di riduttasi della MetHb rispetto agli adulti; occorre pertanto controllare le concentrazioni di metaemoglobina nel sangue. Il livello di MetHb deve essere misurato entro 1 ora dall'inizio della terapia con Neophyr utilizzando un analizzatore che distingua correttamente l'emoglobina fetale dalla MetHb. Se il valore della MetHb è > 2,5%, la dose di Neophyr dovrà essere ridotta e si valuterà la necessità di somministrazione degli agenti riducenti quali il blu di metilene. Sebbene considerevoli aumenti del livello di MetHb siano infrequenti, poichè il livello è basso durante la prima determinazione, si consiglia di ripetere la misurazione della MetHb ogni 12-24 ore. Negli adulti che devono essere sottoposti a cardiochirurgia, il livello di metaemoglobina deve essere misurato entro un'ora dall'inizio della terapia con Neophyr. Se la frazione di metaemoglobina sale a un livello che potenzialmente compromette un'adeguata erogazione di ossigeno, la dose di Neophyr deve essere ridotta e occorre prendere in considerazione la somministrazione di prodotti medicinali riducenti quali il blu di metilene. Limiti di esposizione per il personale ospedaliero Il limite massimo di esposizione (esposizione media) all'ossido di azoto da parte del personale ospedaliero, così come definito dalla legislazione per i lavoratori, è 25 ppm per un periodo di 8 ore (30 mg/m3), mentre il limite corrispondente per l'NO2 è 2-3 ppm (4-6 mg/m3) nella maggior parte dei paesi europei. Applicando questi limiti alle unità di terapia intensiva dove l'inalazione di NO può essere somministrata per un periodo di 24 ore, sarebbe prudente mantenere i livelli atmosferici di NO2 al di sotto di 1,5 ppm. Il monitoraggio continuo dei livelli atmosferici di NO2 è obbligatorio. Addestramento per la somministrazione I principali elementi da trattare nell'addestramento del personale ospedaliero sono elencati di seguito. Predisposizione e collegamenti corretti Collegamenti alla bombola di gas e al circuito ventilatorio del paziente  Funzionamento Procedura con check-list prima dell'uso (una serie di passaggi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in ciascun paziente, a garanzia del corretto funzionamento del sistema e dell'eliminazione di NO2 dal sistema stesso) Impostazione del dispositivo sulla corretta concentrazione di ossido d'azoto da somministrare Impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO2 e O2, per i limiti di allarme di alto e basso livello Uso del sistema di erogazione manuale di riserva Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per lo spurgo del sistema Allarmi per la localizzazione dei guasti  Calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO2 e O2 Procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema  Neonati con dipendenza nota dallo shunt ematico da destra a sinistra, o con significativo shunt da sinistra a destra. Pazienti con carenza congenita o acquisita di reduttasi della metaemoglobina (MetHb riduttasi) o glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti al paragrafo 6.1.  Fertilità Non sono stati effettuati studi sulla fertilità. Gravidanza L'effetto della somministrazione di Neophyr su donne in gravidanza non è noto. Gli studi sugli animali sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale l'uomo non è noto. Neophyr non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non per chiara necessità, come in situazioni di sostegno vitale. Allattamento Non è noto se Neophyr sia escreto nel latte materno. L'escrezione di Neophyr nel latte non è stata studiata negli animali. Nell'uomo si deve evitare l'esposizione all'ossido di azoto durante l'allattamento.