Gazyvaro concentrato per soluz. per infus. uso ev 1 flaconcino 1000 mg/40 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da concentrato per soluz. per infus. uso ev 1 flaconcino 1000 mg/40 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO4668,36 €N.B. Gazyvaro in associazione a clorambucile è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da LLC non pretrattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena (vedere paragrafo 5.1).Gazyvaro in associazione a chemioterapia, seguito da Gazyvaro come terapia di mantenimento nei soggetti che ottengono una risposta, è indicato per il trattamento di pazienti con LF avanzato non pretrattato (vedere sezione 5.1).Gazyvaro in associazione a bendamustina, seguito da Gazyvaro in mantenimento è indicato nel trattamento di pazienti con LF che non rispondono o che hanno avuto progressione di malattia durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.Sulla base di un'analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato, l'efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI (0-1) è ad oggi non conclusiva (vedere paragrafo 5.1). La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente.Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi prevalentemente durante l'infusione dei primi 1.000 mg. Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro. Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR (corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell'arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1 del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell'incidenza delle IRR di qualsiasi Grado. I tassi delle IRR di grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l'adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2). L'incidenza e la severità dei sintomi correlati all'infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1.000 mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8).Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall'indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante [> 25 x 109/l] in pazienti con LLC) possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe. I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) e i pazienti con indice di comorbilità (, CIRS) > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe (vedere paragrafo 4.8). Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino:I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l'intera durata dell'infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta. Reazioni di ipersensibilità a esordio immediato (ad es. anafilassi) e tardivo (ad es. malattia da siero) sono state riscontrate in pazienti trattati con Gazyvaro. Le reazioni di ipersensibilità possono essere difficili da distinguere clinicamente dalle IRR. I sintomi di ipersensibilità possono manifestarsi dopo una precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione. Se si sospetta l'insorgenza di una reazione di ipersensibilità durante o dopo un'infusione, l'infusione deve essere sospesa e il trattamento deve essere definitivamente interrotto. I pazienti con ipersensibilità nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).Con l'uso di Gazyvaro è stata segnalata TLS. I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un'elevata conta dei linfociti circolanti [> 25 x 109/l]) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 mL/min) devono ricevere una profilassi. La profilassi deve consistere in un'adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per e.s. ), 12-24 ore prima dell'infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2).Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico. Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguite. Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata.Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e potenzialmente letale, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con periodici esami di laboratorio fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato. Nell'eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose.È fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana, debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al grado 1 o 2. Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere paragrafo 4.2). Può manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva (verificatasi > 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l'interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia (vedere paragrafo 4.8).Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all'infusione). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici.I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia, in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell'evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose. La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l'uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti.Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono verificarsi nell'ambito di una reazione correlata all'infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi.Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un'infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l'uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Gravi infezioni batteriche e fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate possono verificarsi durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale.I pazienti (LLC) con indice CIRS > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8). In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il , è stata osservata un'alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento. Durante la fase di  vengono riscontrate infezioni di grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione.Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell'epatite B (, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8). Lo screening per HBV deve essere effettuato in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro e deve almeno includere la determinazione dell'antigene di superficie dell'epatite B (, HBsAg) e dell'anticorpo anti-core dell'epatite B (, HBcAb). Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell'inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell'epatite.Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre-esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi del sensorio), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali“ (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l'altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l'esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l'interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.Non è stata studiata la sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito alla terapia con Gazyvaro e, pertanto, la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento o fino al recupero dei linfociti B.A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in neonati di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i neonati devono essere monitorati per l'insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione deve essere valutata con il medico del neonato (vedere paragrafo 4.6).Non sono stati formalmente condotti studi di interazione tra medicinali, tuttavia sono stati condotti limitati sotto-studi di interazione tra Gazyvaro con bendamustina, CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC) ,e clorambucile.Il rischio di interazioni con altri medicinali concomitanti non può essere escluso.Poiché obinutuzumab non è un substrato, un inibitore o un induttore del citocromo P450 (CYP450), degli enzimi uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) e di trasportatori quali la P-glicoproteina, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica con medicinali notoriamente metabolizzati da tali sistemi enzimatici.La co-somministrazione con Gazyvaro non ha effetto sulla farmacocinetica della bendamustina, FC, clorambucile o ognuno dei componenti di CHOP. In aggiunta non ci sono stati apparentemente effetti di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gazyvaro.A causa dell'effetto immunosoppressivo di obinutuzumab la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino dei linfociti B (vedere paragrafo 4.4).L'associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può incrementare il rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).Dagli studi clinici condotti sull'uomo non è disponibile alcuna esperienza relativa al sovradosaggio. Negli studi clinici condotti con Gazyvaro sono state somministrate tramite infusione dosi da 50 mg fino a 2.000 mg inclusi. L'incidenza e l'intensità delle reazioni avverse riportate in questi studi non sono sembrate essere dipendenti dalla dose.I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono interrompere immediatamente o ridurre l'infusione ed essere sottoposti a un attento monitoraggio. Si deve valutare la necessità di un monitoraggio periodico della conta ematica e del possibile aumento del rischio di infezioni fintantoché i pazienti presentano deplezione dei linfociti B.Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e nei 18 mesi successivi al trattamento con Gazyvaro.Uno studio sulla riproduzione condotto sulle scimmie  non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità embriofetale o effetti teratogeni, ma ha comportato nella progenie la completa deplezione dei linfociti B. Nei 6 mesi successivi alla nascita, nella progenie la conta linfocitaria B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica. Le concentrazioni sieriche di obinutuzumab nella progenie si sono rivelate analoghe a quelle osservate nelle madri il ventottesimo giorno dopo il parto, mentre le concentrazioni nel latte materno rilevate lo stesso giorno sono state molto basse, suggerendo che obinutuzumab attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull'uso di obinutuzumab nelle donne in gravidanza. Gazyvaro non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.In caso di esposizione durante la gravidanza, è possibile che nei neonati si manifesti deplezione dei linfociti B dovuta alle proprietà farmacologiche del medicinale. In neonati, nati da madri esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, occorre considerare di posticipare la vaccinazione con virus vivo fino a quando la conta dei linfociti B del neonato non si sia ristabilita. (vedere paragrafo 4.4).Studi condotti sugli animali hanno mostrato la secrezione di obinutuzumab nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).Poiché le immunoglobuline G (IgG) umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il potenziale assorbimento e il rischio di danno per il neonato, si deve consigliare alle donne di non allattare con latte materno durante la terapia con Gazyvaro e durante i 18 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose di Gazyvaro (vedere paragrafo 5.3).Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l'effetto di obinutuzumab sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti nelle scimmie  non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi dei soggetti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 5.3).Gazyvaro non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le IRR sono molto comuni durante la prima infusione di Gazyvaro e ai pazienti che manifestano sintomi correlati all'infusione si deve consigliare di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.Un flaconcino da 40 mL di concentrato contiene 1.000 mg di obinutuzumab, equivalenti a una concentrazione prima della diluizione pari a 25 mg/mL.Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II umanizzato della sottoclasse IgG1, derivato dalla umanizzazione dell'anticorpo murino parenterale B-Ly1 e prodotto dalla linea cellulare ovarica di hamster cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.IstidinaIstidina cloridrato monoidratoTrealosio diidratoPoloxamer 188Acqua per preparazioni iniettabili.Scadenza: 36 mesiConservare in frigorifero (2-8°C).Non congelare.Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce.Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.Flaconcino (in vetro trasparente di tipo I) da 50 mL contenente 40 mL di concentrato con tappo (in gomma butilica). Confezione da 1 flaconcino.