Ravicti 1,1 g/ml liquido os uso os o gastrointestinale 1 flacone + 1 adattatore da 25 ml è un medicinale dispensabile al pubblico con ricetta medica lim. da rinnovare di volta in volta rilasciata da centri osp.o da specialista internista, pediatra, neurologo (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 1,1 g/ml liquido os uso os o gastrointestinale 1 flacone + 1 adattatore da 25 mlFORMA FARMACEUTICAliquido uso oralePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEARICETTAmedicinale dispensabile al pubblico con ricetta medica lim. da rinnovare di volta in volta rilasciata da centri osp.o da specialista internista, pediatra, neurologoPREZZO250,86 €N.B. RAVICTI è indicato per l'uso come terapia aggiuntiva per il trattamento cronico di pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (UCD) incluse le carenze di carbamoil fosfato sintetasi-I (CPS), ornitina carbamiltransferasi (OTC), argininosuccinato sintetasi (ASS), argininosuccinato liasi (ASL), arginasi I (ARG) e carenza di ornitina translocasi (sindrome iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria [hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria, HHH]), che non possono essere gestiti soltanto con la restrizione proteica e/o con l'integrazione di aminoacidi nella dieta.RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e, in alcuni casi, a integratori alimentari (per esempio, integratori di aminoacidi essenziali, arginina, citrullina e integratori calorici privi di proteine).Persino durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato alcuni pazienti possono sviluppare iperammoniemia acuta, inclusa l'encefalopatia iperammoniemica.Gli enzimi pancreatici esocrini idrolizzano il glicerolo fenilbutirrato nell'intestino tenue, separando la parte attiva, il fenilbutirrato, dal glicerolo. Questo processo consente al fenilbutirrato di essere assorbito nella circolazione. L'assenza o scarsità degli enzimi pancreatici o una malattia intestinale derivante da malasorbimento dei grassi può causare una digestione ridotta o assente del glicerolo fenilbutirrato e/o assorbimento di fenilbutirrato e un ridotto controllo dell'ammoniaca plasmatica. I livelli di ammoniaca devono essere attentamente monitorati in pazienti con insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale.Manifestazioni cliniche reversibili indicanti neurotossicità (per esempio, nausea, vomito, sonnolenza) sono state associate a livelli di fenilacetato compresi fra 499 e 1285 μg/ml in pazienti oncologici che ricevevano PAA per endovena. Sebbene non siano stati riscontrati nella sperimentazione clinica con pazienti affetti da UCD, alti livelli di PAA devono essere sospettati in pazienti (soprattutto nei bambini di età < 2 mesi) con inspiegabile sonnolenza, confusione, nausea e letargia che hanno livelli di ammoniaca normali o bassi.Se i sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza, confusione, o letargia sono presenti in assenza di alti livelli di ammoniaca o di malattie intercorrenti, misurare il livello di PAA plasmatico e il rapporto PAA-PAGN e si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di glicerolo fenilbutirrato o un aumento della frequenza di somministrazione, se il livello di PAA è superiore a 500 μg/ml e il rapporto fra PAA e PAGN è superiore a 2,5.La dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacità stimata di sintesi dell'urea del paziente, se presente, al profilo di aminoacidi, alla tolleranza alle proteine e all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. È possibile che siano necessarie formulazioni di aminoacidi integrativi per mantenere entro i limiti normali gli aminoacidi essenziali e gli aminoacidi a catena ramificata. Ulteriori aggiustamenti possono basarsi sul monitoraggio dell'ammoniaca, della glutammina, dell'U-PAGN plasmatiche e/o del PAA e del PAGN plasmatici nonché sul rapporto plasmatico fra PAA e PAGN (vedere paragrafo 4.2).L'uso di corticosteroidi può causare la scomposizione delle proteine del corpo e aumentare i livelli plasmatici di ammoniaca. In caso di uso concomitante di corticosteroidi e glicerolo fenilbutirrato, monitorare attentamente i livelli di ammoniaca.L'iperammoniemia può essere indotta dall'aloperidolo e dall'acido valproico. In caso di uso concomitante di acido valproico o aloperidolo, è necessario monitorare attentamente i livelli di ammoniaca nei pazienti affetti da UCD.Il probenecid può inibire l'escrezione renale dei metaboliti del glicerolo fenilbutirrato, inclusa la PAGN.Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).RAVICTI non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con glicerolo fenilbutirrato, vedere paragrafo 4.6.L'uso concomitante di medicinali noti per inibire la lipasi deve essere impiegato con cautela, poiché il glicerolo fenilbutirrato viene idrolizzato dalla lipasi digestiva in acido fenilbutirrato e glicerolo. Ciò può essere associato a un rischio più elevato di interazione del medicinale con gli inibitori della lipasi e con la lipasi contenuta nelle terapie sostitutive degli enzimi pancreatici.Un potenziale effetto sull'isoenzima del CYP2D6 non può essere escluso e occorre usare cautela nei pazienti che ricevono medicinali che sono substrati del CYP2D6.Il glicerolo fenilbutirrato e/o i suoi metaboliti, PAA e PBA, hanno dimostrato di indebolire gli induttori dell'enzima del CYP3A4 . in vivo al glicerolo fenilbutirrato ha causato una riduzione dell'esposizione sistemica a midazolam pari al 32% circa e un aumento dell'esposizione al 1-idrossi metabolita di midazolam, suggerendo che la somministrazione allo stato stazionario di glicerolo fenilbutirrato causa induzione del CYP3A4. Esiste un potenziale di interazione del glicerolo fenilbutirrato come induttore del CYP3A4 e i medicinali prevalentemente metabolizzati dal percorso CYP3A4. Pertanto, gli effetti terapeutici e/o i livelli dei metaboliti dei medicinali, inclusi alcuni contraccettivi orali, che sono substrati di questo enzima possono essere ridotti e non possono essere garantiti i loro pieni effetti a seguito di co-somministrazione con il glicerolo fenilbutirrato.Altri medicinali, quali corticosteroidi, acido valproico, aloperidolo e probenecid, possono potenzialmente influenzare i livelli di ammoniaca, vedere paragrafo 4.4.Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato sull'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e la possibile interazione con celecoxib sono stati studiati nell'uomo e non sono state osservate evidenze di interazione.Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato su altri isoenzimi del CYP non sono stati studiati negli esseri umani e non possono essere esclusi.Studi di compatibilità hanno dimostrato la stabilità chimica e fisica del glicerolo fenilbutirrato durante l'uso con i seguenti alimenti e integratori alimentari: purea di mela, ketchup, purea di zucca e cinque formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) tipicamente consumate dai pazienti affetti da UCD (vedere paragrafo 4.2).RAVICTI deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione delle UCD.RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e a volte a integratori alimentari (per esempio aminoacidi essenziali, arginina, citrullina, integratori calorici privi di proteine) in base all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo.La dose giornaliera deve essere aggiustata in modo individuale, secondo la tolleranza alle proteine del paziente e la necessaria assunzione giornaliera di proteine alimentari.La terapia con RAVICTI può essere necessaria per tutta la durata della vita, salvo si decida di eseguire un trapianto epatico ortotopico.Le dosi raccomandate per i pazienti naïve all'acido fenilbutirrico e per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato o dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI sono diverse.La dose giornaliera totale raccomandata di RAVICTI è basata sulla superficie corporea ed è compresa tra 4,5 ml/m2/die e 11,2 ml/m2/die (da 5,3 g/m2/die a 12,4 g/m2/die) e deve tener conto di quanto segue:La dose giornaliera totale deve essere divisa in quantità uguali e somministrata al pasto o alla poppata (per esempio da tre a sei volte al giorno). Ogni dose deve essere arrotondata allo 0,1 ml superiore più vicino per i pazienti di età inferiore a 2 anni e allo 0,5 ml superiore più vicino per i pazienti dai 2 anni in poi.I pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI devono ricevere la dose di RAVICTI contenente la stessa quantità di acido fenilbutirrico. La conversione si effettua come segue:Dopo la stabilizzazione con ammoniaca controllata, i pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio a RAVICTI devono ricevere una dose di RAVICTI all'estremità più alta dell'intervallo di trattamento (11,2 ml/m2/die) con misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca per determinare il dosaggio successivo.Lo schema posologico giornaliero raccomandato di 8,5 ml/m2/die-11,2 ml/m2/die per un periodo fino a 24 ore per pazienti stabilizzati senza ulteriore presenza di iperammoniemia è il seguente:Per informazioni sulle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche in questo gruppo di età, vedere i paragrafi 5.1 e 5.2.:la dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacità di sintesi dell'urea del paziente, se presente, alla tolleranza alle proteine e all'assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. Le proteine nella dieta rappresentano all'incirca il 16% di azoto per peso. Ponendo che all'incirca il 47% dell'azoto alimentare viene escreto come prodotto di scarto e all'incirca il 70% di una dose di acido 4-fenilbutirico (PBA) somministrata sarà convertito in fenilacetilglutammina urinaria (U-PAGN), una dose iniziale stimata di glicerolo fenilbutirrato per un periodo di 24 ore è 0,6 ml di glicerolo fenilbutirrato per grammo di proteine ingerite nella dieta nell'arco delle 24 ore, presumendo che tutto l'azoto di scarto sia coperto da glicerolo fenilbutirrato ed escreto sotto forma di fenilacetilglutammina (PAGN).La dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata per produrre un livello di ammoniaca plasmatica a digiuno che è inferiore alla metà del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni. Nei neonati e nei bambini piccoli (in genere al di sotto di 6 anni di età), nei quali è problematico ottenere l'ammoniaca a digiuno a causa dell'alimentazione frequente, occorre tenere al di sotto dell'ULN la prima ammoniaca del mattino.Le misurazioni dell'U-PAGN possono essere utilizzate per aiutare a stabilire l'aggiustamento della dose di glicerolo fenilbutirrato e valutare la compliance. Ogni grammo di U-PAGN escreto nel corso delle 24 ore copre l'azoto di scarto generato da 1,4 grammi di proteine della dieta. Se l'escrezione di U- PAGN è insufficiente a coprire l'assunzione giornaliera di proteine nella dieta e l'ammoniaca a digiuno è superiore alla metà dell'ULN raccomandato, la dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata verso l'alto. La quantità di aggiustamento della dose deve prevedere la quantità di proteina alimentare che non è stata coperta, come indicato dal livello i U-PAGN delle 24 ore e dalla dose di glicerolo fenilbutirrato stimata necessaria per ogni grammo di proteina alimentare ingerita.Concentrazioni di U-PAGN isolate al di sotto dei seguenti livelli possono indicare una scorretta somministrazione del medicinale e/o una scarsa compliance:Se le concentrazioni isolate di U-PAGN rientrano in questi livelli, valutare la compliance con il medicinale e/o l'efficacia della somministrazione del medicinale (per esempio, attraverso un sondino alimentare) e considerare di aumentare la dose di glicerolo fenilbutirrato nei pazienti conformi alla terapia per raggiungere il controllo ottimale dell'ammoniaca (entro i limiti normali per pazienti al di sotto di 2 anni di età e al di sotto della metà dell'ULN nei pazienti a digiuno di età superiore).Sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza (somnolence), confusione o sonnolenza (sleepiness) in assenza di alti livelli di ammoniaca o malattia intercorrente possono essere segni di tossicità da acido fenilacetico (phenylacetic acid, PAA) (vedere paragrafo 4.4, Tossicità da PAA). Pertanto, la misurazione dei livelli plasmatici di PAA e PAGN può essere utile a guidare il dosaggio. Si è osservato che il rapporto fra PAA e PAGN (entrambi misurati in μg/ml) è in genere inferiore a 1 nei pazienti senza accumulo di PAA. Nei pazienti con un rapporto fra PAA e PAGN superiore a 2,5, un ulteriore aumento della dose di glicerolo fenilbutirrato può non aumentare la formazione di PAGN, nonostante l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di PAA, a causa della saturazione della reazione di coniugazione. In questi casi, aumentare la frequenza della dose può causare livelli plasmatici di PAA e PAGN più bassi. I livelli di ammoniaca devono essere monitorati attentamente quando si cambia la dose di glicerolo fenilbutirrato.La sicurezza e l'efficacia di RAVICTI per il trattamento di pazienti con carenza di N-acetilglutammato sintasi (NAGS) e CITRINA (citrullinemia di tipo 2) non sono state stabilite.La posologia è la stessa per pazienti adulti e pediatrici   Gli studi clinici di RAVICTI non includono un numero sufficiente di soggetti ≥ 65 anni di età per determinare se rispondano diversamente dai soggetti più giovani. In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere operata con cautela, solitamente iniziando dal dosaggio più basso, rispecchiando la maggiore frequenza di disfunzione epatica, renale o cardiaca e la concomitanza di malattia o altra terapia farmacologica.Poiché la conversione di PAA in PAGN avviene nel fegato, i pazienti con insufficienza epatica severa possono manifestare una ridotta capacità di conversione, un livello plasmatico di PAA più elevato e un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN più elevato. Pertanto, la dose per i pazienti adulti e pediatrici con insufficienza epatica lieve, moderata o severa deve essere iniziato alla dose più bassa dell'intervallo di dosaggio raccomandato (4,5 ml/m2/die) e mantenuto alla dose più bassa necessaria al controllo dei livelli di ammoniaca del paziente. Un rapporto plasmatico fra PAA e PAGN superiore a 2,5 può indicare saturazione della capacità di conversione di PAA in PAGN e la necessità di ridurre il dosaggio e/o di aumentare la frequenza di somministrazione. Il rapporto plasmatico fra PAA e PAGN può essere utile nel monitoraggio della dose (vedere paragrafo 5.2).Non sono stati condotti studi in pazienti affetti da UCD con insufficienza renale; la sicurezza del glicerolo fenilbutirrato in pazienti con insufficienza renale non è nota. RAVICTI deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale severa. Preferibilmente, questi pazienti devono iniziare e mantenere la dose minima necessaria a controllare i livelli ematici di ammoniaca.Uso orale o gastrointestinale.RAVICTI deve essere preso ai pasti e somministrato direttamente in bocca attraverso una siringa orale. Il medicinale non deve essere aggiunto o mescolato in grandi volumi di altri liquidi poiché il glicerolo fenilbutirrato è più pesante dell'acqua e ciò può causare una somministrazione incompleta. Sono stati condotti studi di compatibilità (vedere paragrafo 4.5). RAVICTI può essere aggiunto a una piccola quantità di purea di mela, ketchup o purea di zucca e deve essere usato entro 2 ore se conservato a temperatura ambiente (25° C). Il medicinale può essere mescolato a formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) e utilizzato entro 2 ore se conservato a 25 °C o fino a 24 ore se conservato in frigorifero.La confezione di RAVICTI contiene il medicinale e un adattatore per il tappo del flacone richiudibile. Il paziente deve essere informato che le siringhe orali contrassegnate CE compatibili con l'adattatore per il tappo del flacone richiudibile, delle dimensioni adatte al volume di dosaggio prescritto, possono essere ottenute in farmacia (vedere paragrafo 6.6).Il flacone di RAVICTI deve essere aperto premendo il tappo verso il basso e ruotandolo a sinistra. L'adattatore per il tappo del flacone richiudibile deve essere ruotato sulla bottiglia. La punta della siringa orale deve essere posizionata nell'adattatore per il tappo del flacone richiudibile e il flacone deve essere capovolto con la siringa ancora inserita. La siringa orale deve essere poi riempita tirando indietro lo stantuffo fino a quando la siringa sia piena della quantità prescritta di medicinale. La siringa orale deve essere picchiettata per rimuovere le bolle d'aria, accertandosi che sia riempita con la corretta quantità di liquido. Il liquido può essere ingerito dalla siringa orale o la siringa può essere collegata a un sondino gastrostomico o nasogastrico. La stessa siringa orale deve essere utilizzata per tutte le dosi assunte ogni giorno. È importante garantire che la siringa orale sia tenuta pulita e asciutta negli intervalli delle somministrazioni. Né il tappo del flacone richiudibile né la siringa orale devono essere lavati durante gli intervalli tra dosi giornaliere poiché in presenza di acqua il glicerolo fenilbutirrato si degrada. Dopo l'uso, il cappuccio attaccato all'adattatore per il flacone richiudibile deve essere chiuso accuratamente. Dopo l'ultima dose della giornata, la siringa orale deve essere smaltita. Il tappo del flacone richiudibile deve essere smaltito quando il flacone è vuoto o quando siano trascorsi 14 giorni dopo l'apertura del flacone, anche se questo non fosse vuoto. Deve essere utilizzato un nuovo tappo del flacone richiudibile per ciascun nuovo flacone che viene aperto.A pazienti non in grado di assumere il medicinale per bocca, RAVICTI può essere somministrato anche attraverso un sondino nasogastrico o gastrostomico in silicone contrassegnato CE.Per ulteriori informazioni sul modo di somministrazione e sugli studi di compatibilità/stabilità in uso, fare riferimento al paragrafo 6.6.per la valutazione del recupero in percentuale della dose somministrata attraverso sondino nasogastrico, nasodigiunale o gastrostomico hanno dimostrato che la percentuale di dose recuperata era >99% per dosi  1 ml e del 70% per una dose di 0,5 ml. Per i pazienti in grado di deglutire liquidi, RAVICTI può essere assunto oralmente, anche da quelli con sondino nasogastrico e/o gastrostomico. Tuttavia, per i pazienti che non riescono a deglutire liquidi, può essere utilizzato un sondino nasogastrico o gastrostomico per la somministrazione di RAVICTI come segue:La somministrazione di dosi pari a 0,5 ml o inferiori attraverso sondino nasogastrico, gastrostomico o nasodigiunale non è consigliata, dato il basso recupero della dose somministrata del farmaco.PAA, il metabolita attivo del glicerolo fenilbutirrato, è associato a segni e sintomi di neurotossicità (vedere paragrafo 4.4) e può accumularsi in pazienti che ricevono un sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e il paziente monitorato per segni e sintomi di reazioni avverse.Donne potenzialmente fertili/metodi contraccettivi per uomini e donneL'uso di RAVICTI nelle donne potenzialmente fertili deve essere accompagnato dall'uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.4).Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all'uso del glicerolo fenilbutirrato in donne in gravidanza sono limitati.Il glicerolo fenilbutirrato non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, salvo che la condizione clinica della donna richieda il trattamento con glicerolo fenilbutirrato (vedere paragrafo 4.4).Non è noto se il glicerolo fenilbutirrato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisionese interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con glicerolo fenilbutirrato tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.Il glicerolo fenilbutirrato non ha effetti sulla fertilità o la funzione riproduttiva nei ratti maschio e femmina (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sulla fertilità umana.Dato che il trattamento con glicerolo fenilbutirrato può provocare capogiri o cefalea (vedere paragrafo 4.8), RAVICTI può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti non devono guidare né utilizzare macchinari mentre manifestano tali reazioni avverse.Ogni ml di liquido contiene 1 g di glicerolo fenilbutirrato corrispondente a una densità di 1,1 g/ml.Non presenti.Scadenza: 24 mesiQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.Flacone in vetro trasparente di classe III, con tappo di chiusura in polietilene (HDPE) ad alta densità, resistente ai bambini.Ogni flacone contiene 25 ml di liquido.Contenuto della confezione: 1 flacone e 1 adattatore per il tappo del flacone richiudibile per scatola.