Busulfan Tillomed 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 10 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 10 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzione (uso interno)PRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO336,09 €N.B. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L'effetto del trattamento con Busulfan Tillomed alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di antinfettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0.5x109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10 e 13 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico (periodo neutropenico medio pari rispettivamente a 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25x109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media nella quinta-sesta giornata nel 98% dei pazienti.Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti., una conta assoluta dei neutrofili < 0,5xl09/l in media 3 giorni dopo il trapianto si è manifestata nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, si è osservata trombocitopenia nel 100% dei pazienti (< 25x109/l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si è manifestata anemia (emoglobina < 8,0 q/dl).Nei bambini con peso < 9 kg può essere giustificato un monitoraggio terapeutico del farmaco caso per caso, in particolare nei bambini molto piccoli e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C'è una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di Busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto, Busulfan Tillomed deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.Busulfano non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché Busulfano è metabolizzato principalmente attraverso il fegato, si raccomanda particolare cautela nel trattamento con Busulfan Tillomed in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con grave compromissione. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, al fine di rilevare precocemente una epatotossicità.Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione importante che può verificarsi durante il trattamento con Busulfan Tillomed. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busulfan Tillomed, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di Busulfano (vedere paragrafo 4.5).Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache specifiche correlate a Busulfan Tillomed. Comunque, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.8).Negli studi con Busulfan Tillomed è stata segnalata una sindrome da stress respiratorio acuto con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata identificata l'eziologia. Inoltre, Busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto, è necessario porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti con precedente anamnesi di radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).Durante la terapia con Busulfan Tillomed si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).Con il trattamento a dosi elevate di Busulfano sono state riportate crisi epilettiche. Particolare cautela è richiesta nella somministrazione delle dosi raccomandate di Busulfan Tillomed nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere un'adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busulfan Tillomed sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di Busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).Il paziente deve essere informato riguardo all'aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull'uomo, Busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (lnternational Agency far Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c'è una relazione causale fra esposizione a Busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con Busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si ritiene che Busulfano provochi leucemia.Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto, gli uomini trattati con Busulfan Tillomed devono essere avvertiti di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busulfan Tillomed. Nelle pazienti in pre-menopausa si manifestano comunemente soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa. Il trattamento con Busulfano in una ragazza pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica. In pazienti di sesso maschile sono state riportate impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).Casi di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), compresi casi fatali, sono stati riportati in regimi di condizionamento a dosi elevate in cui busulfano è stato somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento. Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni farmaco-farmaco per via endovenosa tra Busulfano e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti si evince che la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può della ridurre la clearance di busulfano. Sono stati pubblicati studi che indicano anche un aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione con metronidazolo. I pazienti devono essere monitorati per possibili segni di tossicità di busulfano quando vengono cosomministrati l'itraconazolo o il metrodinazolo.Non è stata osservata alcuna interazione quando busulfano è stato combinato con fluconazolo (agente antimicotico).Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (un analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano. Si raccomanda pertanto particolare attenzione quando si associano questi due composti.Negli adulti, durante la terapia BuCy2, è stato segnalato che l'intervallo di tempo tra l'ultima somministrazione orale di Busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti con l'intervallo tra le ultime dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide era superiore a 24 ore.Non vi è alcuna via metabolica comune tra Busulfano e fludarabina (FB).Negli adulti, per il regime FB, gli studi non hanno riportato interazioni reciproche farmaco - farmaco tra Busulfano per via endovenosa e fludarabina.Nella popolazione pediatrica, per il regime è stato osservato che la somministrazione di farmaci prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di Busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità.Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e quando è usato in associazione con busulfano può pertanto ridurne la clearance (vedere paragrafi 4.4).La fenitoina o le benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati agli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).La somministrazione sistemica concomitante di fenitoina nei pazienti che ricevono alte dosi orali di busulfan, aumenta la clearance di busulfano, a causa dell'induzione della glutation-S-transferasi, ma non è mai stata osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano.Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati relativi a busulfano. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno in forma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam, pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano è stato associato al fluconazolo (un agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.L'effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l'apparato gastrointestinale. L'HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busulfan Tillomed è controindicato in gravidanza.Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).Non ci sono o sono in numero limitato i dati relativi all'uso di busulfano o DMA in donne in gravidanza.Con busulfano a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabile al principio attivo, e l'esposizione nel terzo trimestre di gravidanza può essere associata ad una compromissione della crescita intrauterina.Le donne potenzialmente fertili devono adottare efficaci misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno umano. A causa della potenziale cancerogenicità osservata per busulfano negli studi sull'uomo e negli animali, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfano.Busulfano e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo o nella donna. Pertanto, si consiglia all'uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi riguardo all'opzione di crio¬conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4). Non pertinente.Ogni ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml).N,N-DimetilacetamideScadenza: 18 mesiConservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).10 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo in gomma cloro-butilica ricoperto da un sigillo in alluminio a strappo con bottone in polipropilene di colore viola.