Metother 50 mg/ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite da 0,50 ml è un medicinale soggetto a ricetta medica da rinnovare di volta in volta (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 50 mg/ml soluzione iniettabile 4 siringhe preriempite da 0,50 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzionePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEARICETTAmedicinale soggetto a ricetta medica da rinnovare di volta in voltaPREZZO65,78 €N.B. Metother è indicato per il trattamento di:Metotrexato è controindicato in caso diI pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana, non tutti i giorni.I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo che i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati con un ritardo minimo. Pertanto il metotrexato deve essere somministrato solo da parte o sotto la supervisione di medici la cui conoscenza ed esperienza comprenda l'uso della terapia antimetabolica. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico dei rischi e delle misure di sicurezza raccomandate.Esami e misure di sicurezza raccomandati Emocromo completo con conta differenziale del sangue e delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere la tubercolosi e l'epatite.Deve essere valutato un aumento della frequenza di monitoraggio anche quando si aumenta il dosaggio. Esame della bocca e della gola per alterazioni della mucosa Emocromo completo con conta ematica differenziale e conta delle piastrine. Una soppressione emopoietica causata dal metotrexato può verificarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi calo eccessivo dei globuli bianchi o della conta piastrinica richiede sospensione immediata del medicinale e un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere avvertiti di riferire tutti i segni e sintomi indicativi di infezione. I pazienti che assumono simultaneamente medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide) devono essere attentamente monitorati mediante conta ematica e conta delle piastrine. Controllo della funzionalità epatica: deve essere fatta particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se è presente o si sviluppa qualsiasi anormalità dei test di funzionalità epatica o della biopsia epatica durante la terapia. Tali anomalie devono tornare alla normalità entro due settimane dopo le quali il trattamento può essere ricominciato a discrezione del medico. Non ci sono evidenze per supportare l'uso di una biopsia epatica per monitorare la tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche. La funzione renale deve essere monitorata mediante test sulla funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).  Analisi del sistema respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzione polmonare e, se necessario, test di funzionalità polmonare. La compromissione polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (soprattutto una tosse secca non produttiva) o una polmonite non specifica, che si verificano durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Può manifestarsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, e sono stati segnalati decessi. Anche se clinicamente variabile, il paziente tipico con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato a livello del petto visibile ai raggi X, quindi l'infezione deve essere esclusa. Questa lesione può verificarsi a tutti i dosaggi. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all'uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.  Il metotrexato può, a causa del suo effetto sul sistema immunitario, compromettere la risposta dei risultati della vaccinazione e influenzare il risultato dei test immunologici. È necessaria particolare cautela anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un'eventuale attivazione. Durante la terapia con il metotrexato non deve essere vaccinato con vaccini vivi.Possono verificarsi linfomi maligni in pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio, casi in cui la terapia deve essere interrotta. La mancanza di segni di regressione spontanea del linfoma richiede l'inizio della terapia citotossica.La somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo ha dimostrato di causare in rari casi una pancitopenia megaloblastica acuta.Dermatiti indotte da radiazioni e scottature possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Lesioni psoriasiche possono esacerbare durante irradiazione UV e contemporanea somministrazione di metotrexato.L'eliminazione di metotrexato è ridotta in pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico). Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicità e una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. Versamenti pleurici e ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedere l'interruzione della terapia, altrimenti si possono verificare enterite emorragica e morte da perforazione intestinale.Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato.Il metotrexato deve essere limitato al trattamento della psoriasi grave recalcitrante, tralasciando le forme di psoriasi che non rispondono adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita dalla biopsia e/o dalla consultazione dermatologica.Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici sottoposti a terapia con il metotrexato e non possono essere escluse nella terapia con metotrexato in indicazioni non oncologiche.Fertilità e riproduzionePer consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6.Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "privo di sodio".La probabilità che il metotrexato presenti un effetto epatotossico è aumentata dal regolare consumo di alcol e quando altri farmaci epatotossici vengono assunti contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso deve essere effettuato con la somministrazione simultanea di medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). L'incidenza di pancitopenia e di epatotossicità può essere aumentata quando leflunomide è combinata con il metotrexato.L'uso di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Mentre questo effetto può essere ridotto somministrando folinato di calcio, l'uso concomitante deve essere evitatoIl trattamento combinato con metotrexato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico.Antibiotici, come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, che può comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotrexato con contemporanea tossicità ematologica e gastrointestinale.Il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e può essere spostato da altri medicinali legati alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoine, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e agenti anti-infiammatori acidi, cosa che può portare ad un aumento della tossicità se utilizzati contemporaneamente.Probenecid, acidi organici deboli, come i diuretici dell'ansa, e pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l'eliminazione del metotrexato e possono essere raggiunte concentrazioni sieriche più elevate inducendo maggiore tossicità ematologica. C'è anche la possibilità di un aumento della tossicità in caso di combinazione di una bassa dose di metotrexato e di medicinali anti-infiammatori non steroidei.In caso di terapia con farmaci che possono avere effetti indesiderati negativi sul midollo osseo (per esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); deve essere prestata attenzione alla possibilità di una marcata compromissione nel processo di formazione del sangue.La somministrazione concomitante di prodotti che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può portare ad un aumento della tossicità del metotrexato. Si consiglia, quindi, particolare attenzione in casi di preesistente carenza di acido folico.Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato.In generale, non si deve verificare un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando il metotrexato è somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antireumatici (es. composti d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).Sebbene la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento di efficacia del metotrexato e di conseguenza più effetti indesiderati dovuti all'inibizione della sintesi dell'acido folico da sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi nel corso di diversi studi.Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose.La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo può comportare interazioni: la co-somministrazione di metotrexato e omeprazolo ha comportato un prolungamento nell'eliminazione renale di metotrexato. In combinazione con pantoprazolo è stato segnalato un unico caso di eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e brividi.Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina, per cui in caso di trattamento concomitante è necessario monitorare i livelli di teofillina.Durante la terapia con il metotrexato deve essere evitato un eccessivo consumo di caffeina o di bevande contenenti teofillina (caffè, bevande analcoliche contenenti caffeina, tè nero).a) Sintomi di sovradosaggioLa tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema ematopoietico.b) Misure di trattamento in caso di sovradosaggioIl calcio folinato è l'antidoto specifico per neutralizzare gli effetti indesiderati tossici del metotrexato.In caso di sovradosaggio accidentale, deve essere somministrata entro un'ora per via endovenosa o intramuscolare una dose di calcio folinato uguale o superiore a quella di metotrexato, continuando la somministrazione fino a quando i livelli sierici di metotrexato diventano inferiori a 10-7 mol/l.In caso di sovradosaggio grave possono essere richieste idratazione e alcalinizzazione delle urine per evitare la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi standard né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di aumentare l'eliminazione del metotrexato. È stata segnalata un'efficace eliminazione del metotrexato con un'emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.Le reazioni avverse più gravi del metotrexato comprendono la soppressione del midollo osseo, la tossicità polmonare, l'epatotossicità, la tossicità renale, la neurotossicità, gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson.Le reazioni avverse osservate più frequentemente (molto comuni) del metotrexato includono disordini gastrointestinali per es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e test anormali di funzionalità epatica, ad es. aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associate a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito.Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disturbi gastrointestinali.Le seguenti voci sono utilizzate per organizzare gli effetti indesiderati in ordine di frequenza:Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1 / 1.000, < 1/100), raro (≥1 / 10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Non comune: faringite.Raro: infezione (inclusa la riattivazione dell'infezione cronica inattiva), sepsi, congiuntivite.Molto raro: ci sono state segnalazioni di singoli casi di linfoma, che, in un certo numero di casi, sono rientrati quando il trattamento con metotrexato è stato interrotto. Secondo un recente studio, non è possibile stabilire che la terapia con il metotrexato aumenti l'incidenza di linfomi.Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia.Non comune: pancitopenia.Molto raro: agranulocitosi, gravi casi di depressione midollare, disturbi linfoproliferativi (vedere la “descrizione“ sottostante).Non nota: eosinofilia.Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia.Non comune: precipitazione di diabete mellito.Non comune: depressione, confusione.Raro: alterazioni dell'umore.Comune: mal di testa, stanchezza, sonnolenza.Non comune: vertigini.Molto raro: dolore, astenia muscolare o parestesia agli arti, cambiamenti nel senso del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi.Non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia.Raro: disturbi visiviMolto raro: compromissione della visione, retinopatia.Raro: pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco.Raro: ipotensione, eventi tromboembolici.Comune: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata ad eosinofilia. Sintomi che indicano un danno polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca non produttiva, dispnea e febbre.Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis carinii, mancanza di respiro e asma bronchiale, versamento pleurico.Non nota: epistassi, emorragia alveolare polmonare.Molto comune: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale.Comune: ulcere orali, diarrea.Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite.Raro: gengivite.Molto raro: ematemesi, ematorrea, megacolon tossico.Molto comune: test anormali di funzionalità epatica (aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina).Non comune: cirrosi, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, albumina sierica ridotta.Raro: epatite acuta.Molto raro: insufficienza epatica.Comune: esantema, eritema, prurito.Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria.Raro: maggiore pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica.Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), aumentata alterazione della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, foruncolosi, teleangectasie.PNon comune: artralgia, mialgia, osteoporosi.Raro: frattura da stress.Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi).Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica, danno renale, disturbi della minzione.Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici.Non nota: proteinuria.Non comune: infiammazione e ulcerazione della vagina.Molto raro: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, alterata mestruazione, perdite vaginali.Raro: febbre, compromissione della cicatrizzazione delle ferite.Non nota: astenia, necrosi nel sito di iniezione.L'aspetto e il grado di gravità degli effetti indesiderati dipendono dal livello di dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché possono verificarsi gravi effetti indesiderati anche a basse dosi, è indispensabile che i pazienti siano controllati dal medico a brevi intervalli periodici.La somministrazione sottocutanea di metotrexato è ben tollerata localmente. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali (quali sensazioni di bruciore, eritema, gonfiore, alterazione del colore, prurito, forte prurito, dolore), che diminuiscono durante la terapiaLinfoma/disturbi linfoproliferativi: sono stati segnalati casi individuali di linfoma e di altri disturbi linfoproliferativi che sono diminuiti in una serie di casi una volta interrotto il trattamento con metotrexato.La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo .È assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio con l'esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza.Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L'evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna a metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell'esposizione paterna.A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell'assunzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotrexato.Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotrexato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotrexato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti).Il metotrexato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.Non sono disponibili dati sufficienti in merito all'esposizione al metotrexato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite.Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale.Il metotrexato è escreto nel latte materno in concentrazioni tali che rappresentano un rischio per il neonato e, di conseguenza, l'allattamento deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull'oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia Durante il trattamento possono verificarsi sintomi al sistema nervoso centrale come stanchezza e vertigini, il metotrexato ha un'influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato disodico)1 siringa pre-riempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 25 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,55 ml contiene 27,5 mg di metotrexato.1 siringa pre-riempita da 0,60 ml contiene 30 mg di metotrexato.Ogni siringa pre-riempita contiene < 1 mmol di sodio.Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.Cloruro di sodioIdrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH)Acqua per preparazioni iniettabili.Scadenza: 24 mesiConservare al di sotto di 30°C.Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggerle dalla luce.Siringhe pre-riempite di vetro incolore (tipo I) di 1 ml con ago fisso coperto con tappo rigido. Ulteriori siringhe pre-riempite prefissate con ago di sicurezza. Gli stantuffi della siringa sono fatti di un'asta a molla con tappo in gomma clorobutilica.Tutte le confezioni sono disponibili prive di tacche graduate. Confezioni con siringhe pre-riempite con o senza blister e tamponi imbevuti di alcol. I blister sono per le siringhe singole prefissate con ago di sicurezza.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.