Atanto 125 mg 1 capsula rigida + 80 mg 2 capsule rigide è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista oncologo, radioterapista, pediatra (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 125 mg 1 capsula rigida + 80 mg 2 capsule rigideFORMA FARMACEUTICAcapsulaPRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEHRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista oncologo, radioterapista, pediatraPREZZO62,14 €N.B. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.Atanto 125 mg/80 mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).I dati relativi ai pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e non esistono dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti Atanto deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2).Atanto deve essere impiegato con cautela in pazienti in terapia orale concomitante con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e caratterizzati da un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi derivati dall'ergot, fentanyl e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, è necessario procedere con particolare cautela alla somministrazione concomitante con irinotecan, in quanto questa associazione può dare luogo a un aumento della tossicità.Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, occorre monitorare con attenzione l'INR (International Normalised Ratio, rapporto normalizzato internazionale) durante il trattamento con Atanto e per 14 giorni dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con lo stesso farmaco (vedere paragrafo 4.5).L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante la somministrazione di Atanto e per i 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con Atanto e per i due mesi successivi all'ultima dose di Atanto, è necessario impiegare metodi di contraccezione non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.5).Le capsule di Atanto contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit dell'enzima sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.Le capsule di Atanto contengono sodio. Ogni capsula di questo medicinale contiene una quantità di sodio inferiore a 1 mmol (23 mg) cioè essenzialmente "senza sodio". Aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un inibitore moderato e un induttore dell'enzima CYP3A4, oltre a essere un induttore dell'enzima CYP2C9. Il trattamento con Atanto produce un'inibizione del CYP3A4. Dopo la fine del trattamento, Atanto provoca una lieve induzione transitoria del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. Allo stato attuale delle cose, non sembra che aprepitant interagisca con il trasportatore glicoproteina P, in base a quanto indicato dall'assenza di interazione tra aprepitant e digossina.In qualità di inibitore moderato del CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi somministrati in concomitanza e metabolizzati dall'enzima stesso. L'esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con Atanto; si prevede che l'effetto di aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia di minore entità. Atanto non deve essere impiegato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L'inibizione del CYP3A4 da parte dell'aprepitant può produrre concentrazioni elevate di questi farmaci e pertanto può provocare reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia di impiegare la massima cautela durante la somministrazione concomitante di Atanto e di principi attivi somministrati per via orale che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e che sono caratterizzati da un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, fentanyl e chinidina (vedere paragrafo 4.4).CorticosteroidiDesametasone: Il dosaggio orale abituale del desametasone deve essere ridotto di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con una terapia con Atanto 125 mg/80 mg. Il dosaggio del desometasone negli studi clinici relativi alla nausea e al vomito associati alla chemioterapia è stato scelto tenendo conto delle sue interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). Aprepitant, somministrato in terapia da 125 mg con somministrazione concomitante di desametasone 20 mg per via orale al giorno 1, e aprepitant, somministrato al dosaggio di 80 mg/die con somministrazione concomitante di desametasone 8 mg per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha fatto aumentare l'AUC del desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.Metilprednisolone: la dose abituale di prednisolone somministrata per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25%, mentre la dose abituale di prednisolone somministrata per via orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con una terapia con Atanto. Aprepitant, in caso di somministrazione nel contesto di una terapia con 125 mg al giorno 1 e con 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha fatto aumentare l'AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg ai giorni 2 e 3.Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l'AUC di questo farmaco può subire una riduzione tardiva entro 2 settimane dopo l'inizio della terapia con aprepitant, a causa dell'effetto induttore dello stesso sul CYP3A4. Si prevede che questo effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.Farmaci chemioterapiciNegli studi di farmacocinetica, aprepitant, somministrato in una terapia con 125 mg al giorno 1 e con 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha influenzato la farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa al giorno 1 o della vinorelbina somministrata per via endovenosa al giorno 1 o al giorno 8. Considerando che l'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è maggiore del suo effetto su analoghi substrati somministrati per endovena, non è possibile escludere un'interazione con i farmaci chemioterapici somministrati per via orale che vengono metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (per es. etoposide, vinorelbina). Si consiglia pertanto di prestare la massima cautela e può essere opportuno sottoporre a monitoraggio aggiuntivo i pazienti a cui vengono somministrati farmaci metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Nella fase post-commercializzazione sono stati segnalati eventi neurotossici, una possibile reazione avversa dell'ifosfamide, dopo la somministrazione concomitante di quest'ultima e di aprepitant.ImmunosoppressoriDurante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, si prevede un moderato aumento transitorio seguito da una lieve riduzione dell'esposizione agli immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Considerata la durata breve della terapia di 3 giorni e che le variazioni dell'esposizione sono limitate e dipendenti dal tempo, non si consiglia di ridurre la dose del farmaco immunosoppressore durante la somministrazione concomitante di Atanto della durata di 3 giorni.MidazolamI possibili effetti dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche del midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate mediante il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci con Atanto (125 mg/80 mg).Aprepitant ha aumentato l'AUC del midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di midazolam 2 mg è stata somministrata in modo concomitante ai giorni 1 e 5 di un ciclo terapeutico di aprepitant con il dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die dal giorno 2 al giorno 5.In un altro studio in cui era prevista la somministrazione endovenosa di midazolam, aprepitant è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, mentre midazolam 2 mg è stato somministrato per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di aprepitant della durata di 3 giorni e ai giorni 4, 8 e 15. Aprepitant ha fatto aumentare l'AUC del midazolam del 25% al giorno 4, mentre l'ha ridotta del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.In un terzo studio in cui era prevista la somministrazione del midazolam per via endovenosa e orale, aprepitant è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, in associazione con ondansetrone 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 24. Questa associazione (aprepitant, ondansetrone e desametasone) ha fatto ridurre l'AUC del midazolam assunto per via orale di un valore pari al 16% al giorno 6, al 9% al giorno 8, al 7% al giorno 15 e al 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.È stato completato un ulteriore studio in cui era prevista la somministrazione endovenosa di midazolam e aprepitant. Midazolam 2 mg per via endovenosa è stato somministrato 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di aprepitant 125 mg. L'AUC plasmatica del midazolam è aumentata di 1,5 volte. L'effetto non è stato ritenuto importante dal punto di vista clinico.Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, aprepitant può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati tramite questi meccanismi nelle due settimane successive all'inizio del trattamento. L'effetto diventa evidente solo dopo la fine di un trattamento di 3 giorni con Atanto. Nel caso dei substrati del CYP2C9 e del CYP3A4, l'induzione ha carattere passeggero e raggiunge il suo effetto massimo dopo 3-5 giorni dalla fine del trattamento di 3 giorni con Atanto. L'effetto viene mantenuto per qualche giorno, per poi diminuire lentamente e risultare privo di significatività clinica due settimane dopo la fine del trattamento con Atanto. Dopo la somministrazione di aprepitant 80 mg per via orale per un periodo di 7 giorni, si osserva inoltre una lieve induzione della glucuronidazione. Non sono disponibili dati relativi agli effetti sul CYP2C8 e sul CYP2C19. Si consiglia di impiegare la massima cautela nel caso vengano somministrati durante lo stesso periodo farmaci quali warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi metabolizzati dal CYP2C9.WarfarinNei pazienti in terapia cronica con warfarin, è necessario monitorare con attenzione il tempo di protrombina (INR) durante il trattamento con Atanto e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento con Atanto della durata di 3 giorni per la prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando aprepitant è stato somministrato in monodose di 125 mg al giorno 1 e in monodose di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 a soggetti sani stabilizzati in terapia cronica con warfarin, aprepitant non ha avuto alcun effetto sull'AUC plasmatica degli enantiomeri R(+) o S(-) del warfarin determinata al giorno 3; si è tuttavia rilevata una riduzione del 34% della concentrazione di valle dell'S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una riduzione del 14% dell'INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con aprepitant.TolbutamideAprepitant, in caso di somministrazione con un dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha fatto ridurre l'AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8 e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di aprepitant della durata di 3 giorni e ai giorni 4, 8 e 15.Contraccettivi ormonaliL'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante la somministrazione di Atanto e per i 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con Atanto e per i due mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose, è necessario impiegare metodi di contraccezione non ormonali alternativi.In uno studio clinico, sono state somministrate dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone dal giorno 1 al giorno 21 in concomitanza con aprepitant, somministrato con una terapia con 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die ai giorni 9 e 10, in associazione con ondansetrone 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e con desametasone per via orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e di 8 mg/die ai giorni 9, 10 e 11. Nei giorni dal 9 al 21 di questo studio, si è osservata una riduzione fino al 64% delle concentrazioni di valle dell'etilinestradiolo e una riduzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone.Antagonisti 5-HT3 In studi clinici di interazione, aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetrone, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo del dolasetron).È necessario procedere con cautela alla somministrazione concomitante di Atanto con principi attivi che inibiscono l'attività del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori delle proteasi), in quanto questa associazione darà luogo a un aumento sostanziale delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4).È necessario evitare la somministrazione concomitante di Atanto con principi attivi che sono forti induttori dell'attività del CYP3A4 (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), in quanto l'associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant che possono ridurre l'efficacia di Atanto.Non si consiglia di somministrare Atanto in concomitanza con i preparati erboristici contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).KetoconazoloCon la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo terapeutico di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 400 mg/die, l'AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e la sua emivita media terminale è aumentata di circa 3 volte.RifampicinaCon la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg al giorno 9 di un ciclo terapeutico di 14 giorni con rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, al dosaggio di 600 mg/die, l'AUC di aprepitant è diminuita del 91% e la sua emivita media terminale è diminuita del 68%.Popolazione pediatricaGli studi di interazione sono stati eseguiti soltanto negli adulti.In caso di sovradosaggio, il trattamento con Atanto deve essere interrotto e occorre monitorare il paziente e prendere misure di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, è possibile che l'emesi indotta farmacologicamente non risulti efficace.Aprepitant non può essere rimosso con l'emodialisi.Atanto può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli, andare in bicicletta o usare macchinari. In seguito alla somministrazione di Atanto si possono avvertire capogiri e stanchezza (vedere paragrafo 4.8).Ogni capsula da 125 mg contiene 125 mg di aprepitant.Ogni capsula da 80 mg contiene 80 mg di aprepitant.Ogni capsula da 125 mg contiene 125 mg di saccarosio e 0,00026 mmol (0,006 mg) di sodio. Ogni capsula da 80 mg contiene 80 mg di saccarosio e 0,00022 mmol (0,005 mg) di sodio.Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.IpromellosaPolossameriSaccarosioCellulosa, microcristallinaGelatinaLaurilsolfato di sodio (E487)Biossido di titanio (E171)Ossido di ferro rosso (E172)GelatinaLaurilsolfato di sodio (E487)Biossido di titanio (E171)GommalaccaOssido di ferro nero (E172)Glicole propilenico (E1520)Scadenza: 30 mesiConservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall'umidità.Atanto è confezionato in un astuccio di cartone contenente il numero opportuno di blister in fogli di alluminio - OPA/ALU/PVC corredati da un foglietto illustrativo.Le capsule rigide di Atanto da 125 mg sono distribuite nelle seguenti confezioni:Le capsule rigide di Atanto da 80 mg sono distribuite nelle seguenti confezioni:Le capsule rigide di Atanto da 125 mg e da 80 mg sono distribuite nelle seguenti confezioni:È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.