Fluorouracile Hikma 50 mg/ml soluzione iniettabile/iper infusione 1 flaconcino da 5 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 50 mg/ml soluzione iniettabile/iper infusione 1 flaconcino da 5 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzionePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSECRICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblicoPREZZO2,00 €N.B. Fluorouracile è indicato nel trattamento delle seguenti neoplasie e situazioni di malattia:Si raccomanda di somministrare il 5-Fluorouracile solo da e sotto la supervisione di medici qualificati che hanno dimestichezza nell'uso di potenti antimetaboliti e che hanno a disposizione le strutture adeguate per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione.Tutti i pazienti devono essere ricoverati per il trattamento iniziale.Un adeguato trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia, il conteggio più basso dei globuli bianchi (WBC) è generalmente osservato tra il 7 ° e il 14 ° giorno dal primo corso, ma occasionalmente può essere ritardato fino a 20 giorni. La conta generalmente torna ai normali livelli entro il 30° giorno. Si raccomanda un monitoraggio giornaliero delle piastrine e la conta dei globuli bianchi, il trattamento deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 100000 per mm3 o se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3500 per mm3. Se la conta totale è meno di 2000 per mm3, ed in particolare se si evidenzia granulocitopenia, si raccomanda di porre il paziente in isolamento protettivo in ospedale e trattarlo con appropriate misure per prevenire un'infezione sistemica.Il trattamento deve anche essere interrotto al primo segnale di ulcerazione orale o se c'è evidenza di effetti indesiderati gastrointestinali come stomatiti, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale o emorragia in un qualsiasi punto. Il rapporto tra la dose efficace e la dose tossica è basso ed è improbabile che ci sia risposta terapeutica senza qualche grado di tossicità. Va posta quindi attenzione nella scelta dei pazienti e nell'aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità.Fluorouracile deve essere usato con attenzione in pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con itterizia. A seguito della somministrazione di fluorouracile sono stati segnalati casi isolate di angina, anomalie nell'ECG e, raramente, infarto del miocardio. Va quindi posta attenzione nel trattare pazienti che hanno evidenziato dolori al petto durante il trattamento o pazienti con un pregresso di patologie cardiache.Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD):La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose.Assenza totale di attività di DPDDeficit parziale di DPDAnalisi del deficit della DPDCaratterizzazione genotipica del deficit di DPDLe quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale.Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica di DPD.Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine.La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti Caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella Caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni Africane (-Americane) o Asiatiche.Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l'assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥ 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine.Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) 5-fluorouracile Non deve essere somministrata brivudina in concomitanza con 5-fluorouracile. Sono stati riportati casi fatali a seguito di interazione con questo farmaco. Deve essere atteso un periodo di almeno 4 settimane tra il termine del trattamento con brivudina e l'inizio di terapia con 5-fluorouracile. Il trattamento con brivudina può iniziare 24 ore dopo l'ultima dose di 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).Non è consigliabile l'esposizione prolungata a luce solare a causa del rischio di fotosensibilità.Usare con cautela in pazienti che hanno ricevuto ad alte dosi di radiazioni pelviche.Tossicità gastrointestinali sono più comunemente osservate e possono essere più gravi o anche pericolose per la sopravvivenza (in particolare stomatiti e diarrea). In casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti e deve essere intrapresa terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico curante se si verificano due volte a giorno stomatiti (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali). Donne in età fertile e uomini devono usare una contraccezione efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.Pazienti che assumono fenitoina in associazione con fluorouracile devono sottostare a regolari controlli per la possibilità di un elevato livello di fenitoina nel plasma.CardiotossicitàEncefalopatiaBrivudina: È stata riportata un'interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) derivante dall'inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con 5-fluorouracile.Sia l'efficacia che la tossicità del 5-fluorouracile possono essere aumentate quando il 5-fluorouracile viene usato in combinazione con acido folinico. Gli effetti indesiderati possono essere più pronunciati e si può verificare una grave diarrea. Diarrea potenzialmente fatale è stata osservata quando 600 mg/m2 di fluorouracile (come bolo endovenoso una volta alla settimana) viene somministrato insieme ad acido folinico.In combinazione con altre sostanze mielosoppressive è necessario un aggiustamento del dosaggio. La terapia con radiazioni concomitante o antecedente può richiedere una riduzione del dosaggio. Fluorouracile deve essere evitato in combinazione con clozapina per l'aumentato rischio di agranulocitosi.In pazienti con cancro orofaringeo trattati con fluorouracile e cisplatino è stata segnalata un aumento dell'incidenza di infarto cerebrale.Un marcato aumento del tempo di protrombina e dell'INR è stato segnalato in alcuni pazienti stabilizzati in terapia con warfarin dopo l'inizio del regime con fluorouracile.Ove applicabile, è consigliabile determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con 5-fluoropirimidine.Cimetidina, metronidazolo ed interferone possono aumentare i livelli plasmatici di 5-fluorouracile, aumentando in tal modo la tossicità del 5-fluorouracile.In pazienti che ricevono fenitoina e fluorouracile contemporaneamente, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina risultanti in sintomi di tossicità da fenitoina.Il fluorouracile aumenta l'azione di altri farmaci citostatici e della terapia con radiazioni (vedere paragrafo 4.2).In pazienti che ricevono ciclofosfamide, methotrexato e 5-fluorouracile, l'aggiunta di diuretici tiazidici ha portato a una maggiore riduzione del numero di granulociti se confrontato con pazienti che non hanno ricevuto tiazidi.Epatotossicità (aumento delle fosfatasi alcaline, transaminasi o bilirubina) è stata osservata comunemente in pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo.In pazienti con tumore mammario, la combinazione di terapia con ciclofosfamide, metotrexate, 5-fluorouracile e tamossifene è stata segnalata come aumentare il rischio di eventi tromboembolici.A seguito di co-somministrazione di vinorelbina e 5-fluorouracile/acido folinico si possono verificare mucositi gravi, potenzialmente con esiti fatale.Vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata in pazienti immunocompromessi.5-fluorouracile deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con grande esperienza in trattamenti citotossici.I pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati durante il trattamento. I rischi ed i benefici per ogni singolo paziente devono essere attentamente considerati prima di ogni trattamento.La dose di 5-fluorouracile ed il programma di trattamento dipendono dal regime di trattamento prescelto, dell'indicazione, dallo stato generale del paziente e dai trattamenti precedenti. Il regime di trattamento varia nella combinazione del 5-fluorouracile con altri agenti citotossici o il dosaggio dell'acido folinico utilizzato contemporaneamente.Il numero di cicli utilizzati deve essere deciso dal medico curante in base ai protocolli di trattamento locali e linee guida; prendendo in considerazione il successo del trattamento e la tollerabilità nei singoli pazienti.Il trattamento iniziale deve essere somministrato in ospedale.In pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni si consiglia una riduzione del dosaggio: Cachessia Operazioni chirurgiche maggiori nei 30 giorni precedenti Ridotta funzionalità del midollo osseo Compromessa funzionalità epatica o danno renaleAdulti e pazienti anziani che ricevono 5-fluorouracile devono essere monitorati prima di ogni dosaggio per problemi di tossicità ematologica (conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti), tossicità gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale), e tossicità neurologica, se necessario, il dosaggio del 5-fluorouracile può anche essere ridotto o sospeso.La necessità di aggiustare il dosaggio o l'interruzione del medicinale dipende dal verificarsi di effetti indesiderati. Tossicità ematologica come ridotta quantità di leucociti (≤ 3500/mm3 ) e/o ridotta conta piastrinica (≤ 100000/mm3) possono richiedere interruzione del trattamento. Ripresa del trattamento deve essere decisa dal medico curante a seconda dello scenario clinico.Tumore colonrettale:5-fluorouracile viene utilizzato nel trattamento dei tumori al colon ed al retto in una gran quantità di regimi di trattamento. Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato con acido folinico.Regimi di trattamento di uso comune associano anche 5-fluorouracile e acido folinico con altri agenti chemioterapici come irinotecan (FOLFIRI e Fliri), oxaliplatino (FOLFOX) o entrambi irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX).Il range di dosaggio comunemente usato di 5-fluorouracile varia dai 200 - 600 mg / m2 di superficie corporea. La dose varia anche a seconda della somministrazione come bolo endovenoso o come infusione endovenosa continua.Il programma di dosaggio varia anche a seconda del regime chemioterapico e la somministrazione di 5-fluorouracile può ripetersi con cadenza settimanale, quindicinale o mensile.Il numero di cicli varia con i regimi di trattamento utilizzati e dipende anche dalla decisione clinica basata sul successo del trattamento e sulla tollerabilità.Tumore alla mammella:Il 5-fluorouracile viene comunemente utilizzato nei regimi chemioterapici in associazione con ciclofosfamide e metotrexato (CMF), o epirubicina, ciclofosfamide (FEC) o metotrexato e leucovorina (MFL). Il normale intervallo di dosaggio è di 500 - 600 mg/m2 di superficie corporea come bolo endovenoso e ripetuto ogni 3-4 settimane se necessario. Nel trattamento come adiuvante del tumore alla mammella primario invasivo, la durata del trattamento prosegue per generalmente 6 cicli.Tumore gastrico e tumore della giunzione gastroesofagea: La chemioterapia peri-operatoria in regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è attualmente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m2 di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane. 6 cicli sono raccomandati, ma questo dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del medicinale da parte del paziente.Tumore esofageo:Il 5-fluorouracile è comunemente utilizzato in combinazione con cisplatino, o cisplatino ed epirubicina, o epirubicina ed ossaliplatino. La dose varia tra 200-1000 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell'arco di parecchi giorni e ciclicamente ripetuta a seconda del regime.Per i tumori che coinvolgono parte inferiore dell'esofago, la chemioterapia peri-operatoria con regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è comunemente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m2 di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane e ripetuta ciclicamente.Per quanto riguarda la somministrazione di 5-fluorouracile / cisplatino in combinazione con la radioterapia, si rimanda alla letteratura.Tumore pancreatico:5-fluorouracile è preferibilmente utilizzato in associazione con acido folinico o con gemcitabina.I dosaggi variano tra 200 e 500 mg/m2 di superficie corporea al giorno come iniezione in bolo endovenoso o infusione endovenosa, a seconda del regime e ripetuta ciclicamente.Tumore della testa e del collo:Il 5-fluorouracile è preferibilmente usato in associazione con cisplatino o carboplatino. Il dosaggio varia tra 600 - 1200 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell'arco di parecchi giorni e ripetuta ciclicamente a seconda del regime. In relazione alla somministrazione di 5-fluorouracile/cisplatino o carboplatino in combinazione con radioterapia, fare riferimento alla letteratura.Infusione int