Granulokine 30 MU (0,3 mg/ml) soluzione iniettabile 1 flaconcino 1 ml è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, radioterapista, ematologo (), a base di , appartenente al gruppo terapeutico . E' commercializzato in Italia da 30 MU (0,3 mg/ml) soluzione iniettabile 1 flaconcino 1 mlFORMA FARMACEUTICAsoluzionePRINCIPIO ATTIVOGRUPPO TERAPEUTICOCLASSEARICETTAmedicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, radioterapista, ematologoPREZZO127,95 €N.B. Granulokine è indicato per ridurre la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.La sicurezza e l'efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.Granulokine è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una CAN (conta assoluta dei neutrofili) ≤ 0,5 x 109/l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Granulokine è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l'incidenza e la durata delle complicanze infettive.Granulokine è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.In pazienti trattati con Granulokine, sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, verificatesi durante il trattamento iniziale o successivo. Interrompere definitivamente Granulokine in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare Granulokine a pazienti con storia di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L'insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo.Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerulonefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell'analisi delle urine.La sindrome da perdita capillare, che può essere fatale se il trattamento viene ritardato, è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).Sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, in pazienti e in donatori sani dopo somministrazione di Granulokine. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione in donatori e/o pazienti che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all'estremità della spalla. Riduzioni della dose di Granulokine hanno evidenziato di rallentare o arrestare la progressione dell'ingrossamento splenico in pazienti con grave neutropenia cronica e una splenectomia è stata necessaria nel 3% dei pazienti.Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire  la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto è anche stato rilevato  su alcune cellule non mieloidi.La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L'utilizzo di Granulokine non è indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.Poiché per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con età < 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.Trombocitopenia è stata riportata in pazienti che ricevono Granulokine. Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l'interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti con neutropenia cronica che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 109/l).Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti neoplastici trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 µg/kg/die). Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, si deve interrompere la somministrazione di Granulokine o si deve ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucociti supera 70 x 109/l.Come per tutte le proteine terapeutiche, c'è un rischio potenziale di immunogenicità. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.AortiteÈ stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell'infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.Nei pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali, in seguito all'utilizzo di Granulokine. Il medico dovrà usare cautela nel prescrivere Granulokine in pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi.I pazienti affetti da osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, devono essere sottoposti a controlli della densità della massa ossea.Granulokine non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poichè non è stato dimostrato un esito più favorevole della malattia tumorale e l'intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici può portare ad un incremento delle tossicità, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli specifici chemioterapici utilizzati).Il trattamento con solo Granulokine non evita la trombocitopenia e l'anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente può essere esposto ad un rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave.L'impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato di ridurre la gravità e la durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.L'effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non è stato studiato. Granulokine agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo) la risposta può essere minore.Disordini vascolari, inclusi malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei fluidi, sono stati riportati occasionalmente in pazienti sottoposti ad alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto.Sono stati riportati casi di malattia da reazione del trapianto verso l'ospite (GvHD) ed eventi fatali in pazienti che hanno ricevuto G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei dati radiologici.Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Granulokine da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra test di laboratorio per la valutazione delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. È difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.I pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o, allo stesso grado, l'accelerazione del recupero delle piastrine.Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la raccolta delle cellule progenitrici. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Granulokine, si è dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento del paziente. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine, dopo chemioterapia ad alte dosi, indica una relazione complessa, ma continua.La raccomandazione di una raccolta minima di cellule CD34+ ≥ 2,0 x 106/kg è basata sull'esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sembrano essere correlate ad un recupero più rapido, raccolte inferiori ad un recupero più lento.La mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l'obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilità per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.La sicurezza e l'efficacia di Granulokine non sono state valutate in donatori sani con età < 16 anni o > 60 anni.Nel 35% dei soggetti studiati è stata registrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi sono stati riportati due casi con piastrine < 50 x 109/l, attribuiti alla procedura di leucoaferesi.Se è richiesta più di una leucoaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 109/l.Non si deve eseguire una leucoaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell'emostasi.I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.Anormalità citogenetiche transitorie sono state osservate in donatori sani dopo l'utilizzo di G-CSF. Il significato di queste modifiche è sconosciuto. Comunque, non si può escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo nel tempo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l'ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.Granulokine non deve essere somministrato in pazienti con neutropenia severa congenita o che hanno evidenze di evoluzione leucemica.Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l'anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate, prima dell'inizio del trattamento, conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.È stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti di studi clinici affetti da neutropenia cronica grave trattati con Granulokine. Tale evenienza si è osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L'SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Granulokine. In circa il 12% dei pazienti che avevano valutazioni citogenetiche di base nella norma, sono state successivamente trovate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Attualmente non è chiaro se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave predisponga i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.L'ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Granulokine. Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulokine a 30 MU (300 µg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine.Il trattamento con Granulokine da solo non preclude la comparsa di trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente può essere a maggior rischio di sviluppare trombocitopenia ed anemia qualora riceva dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da  complex, o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti in cui è nota l'infiltrazione del midollo osseo da parte di infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Granulokine per il trattamento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.Granulokine contiene sorbitolo (E420). I pazienti con intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) non devono assumere questo farmaco a meno che non sia strettamente necessario.L'intolleranza al fruttosio ereditaria (HFI) può non essere ancora stata diagnosticata nei neonati e nei bambini piccoli (al di sotto dei 2 anni di età). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere pericolosi per la vita e devono essere controindicati in questa popolazione a meno che non vi sia una forte necessità clinica e non vi siano alternative disponibili.È necessario raccogliere per ogni paziente una dettagliata storia dei sintomi di HFI prima di somministrare questo prodotto medicinale.Granulokine contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,3 mg/ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.Per migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato nella cartella clinica del paziente.La sicurezza e l'efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l'uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate.Poiché il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso può potenziare l'effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è evidenza che essa sia dannosa.Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L'interruzione del trattamento con Granulokine provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.I dati relativi all'uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. È stata osservata nei conigli un'aumentata incidenza di aborti in seguito all'esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche ed in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza.Granulokine non è raccomandato durante la gravidanza.Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Granulokine tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.Filgrastim non influisce sulla performance della riproduttività o della fertilità in ratti maschi o in ratti femmine (vedere paragrafo 5.3).Granulokine può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Si posso verificare vertigini dopo la somministrazione di Granulokine (vedere paragrafo 4.8).Ogni flaconcino contiene 30 milioni di unità (MU)/300 microgrammi (µg) di filgrastim in 1 ml (0,3 mg/ml).Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto con tecnologia r-DNA in  (K12).Eccipiente(i) con effetti noti:Ogni ml di soluzione contiene da 0,0010 a 0,0022 mmol o da 0,023 a 0,051 mg di sodio e 50 mg di sorbitolo (E420).Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.Sodio acetato*Sorbitolo (E420)Polisorbato 80Acqua per preparazioni iniettabili*Il sodio acetato si forma dalla titolazione dell'acido acetico glaciale con sodio idrossidoScadenza: 36 mesiConservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.L'esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilità di Granulokine.Conservare il contenitore nel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.Astuccio da uno o cinque flaconcini da 1 ml di Granulokine soluzione iniettabile.I flaconcini sono di vetro di tipo I con tappo in gomma.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.