Preparation and biological evaluation of new triterpene derivates of ursolic and oleanolic acid

Palavras-chave: Neoplasias,Plantas medicinais,Triterpenos

O cancro é uma das causas de morte mais comuns. Nos Estados Unidos, uma em cada quatro mortes é devida ao cancro. A Organização Mundial de Saúde prevê que em 2030, 30 milhões de mortes serão devidas a cancro. Estes dados remetem para a urgência na pesquisa de novas moléculas capazes de melhorar o tratamento e prevenção da doença oncológica. Os triterpenóides representam um grupo de compostos abundante e diversificado, que pode ser encontrado em plantas, frutas e vegetais. As plantas medicinais contendo triterpenóides tem constituído ao longo dos séculos uma base para a medicina tradicional no tratamento de diversas doenças. Triterpenóides como o ácido ursólico, o ácido oleanólico, a betulina, o ácido betulínico, o ácido maslínico e o ácido glicirretínico, foram isolados de extratos de plantas, demonstrando ter várias actividades biológicas, incluindo a anti-tumoral. O potencial interesse em derivados de triterpenóides extraídos de plantas com actividade anti-tumoral está bem patente no crescente número de publicações nesse domínio científico. Uma análise das publicações enquadrando os triterpenóides com actividade anti-tumoral revelou um aumento exponencial no número de artigos e patentes na referida área científica. Estes factos têm impulsionado a comunidade científica para a síntese de novos derivados triterpénicos com melhorada actividade anti-tumoral. Com o objectivo de melhorar a actividade anti-tumoral dos ácidos ursólico e oleanólico, novos derivados semissintéticos heterocíclicos (compostos 2.18-2.58 e 3.15-3.50) e fluorados (compostos 2.59-2.82 e 3.51-3.58) foram sintetizados e caracterizados através de técnicas de espectrometria de massa, espectroscopia de infravermelhos e ressonância magnética nuclear, e por fim avaliados através do uso de MTT para a inhibição do crescimento de linhas celulares tumorais e para os mecanismos de acção relevantes para a actividade anti-tumoral. A actividade antiproliferativa dos compostos estudados na linha tumoral do pâncreas AsPC-1 foi usada para estabelecer a relação estrutura-actividade entre os compostos. II Todos os 61 novos compostos derivados do ácido ursólico, compostos 2.18-2.82, demonstraram uma boa actividade antiproliferativa nas células tumorais pancreáticas AsPC-1, vários dos novos compostos apresentaram melhor actividade antiproliferativa do que o ácido ursólico 2.1, e algums apresentaram mesmo um IC50 inferior a 1 μM. Os compostos com resultados mais promissores foram também avaliados para a sua actividade antiproliferativa em linhas celulares tumorais de mama, fígado, pulmão, e próstata. O derivado heterocíclico 2.57 revelou ser o mais activo neste grupo, tendo sido usado para avaliar o mecanismo de acção responsável pelos efeitos antiproliferativos nas células AsPC-1: este composto, induz o aumento dos níveis de p53 o que leva ao aumento dos níveis de NOXA e p21waf1, conduzindo à activação das caspases 9 e 3 induzindo a apotose nas células AsPC-1 tratadas. O composto fluorado 2.72 revelou ser o mais activo a inibir de forma efectiva o crescimento da linha celular tumoral pancreática através da inibição do ciclo celular na fase G1 a 1 μM e aumento dos níveis de p21waf1 e indução da apoptose a 8 μM, com aumento dos níveis de NOXA e diminuição dos níveis de c-FLIP. Os 42 novos derivados do ácido oleanólico 3.15-3.17 e 3.19-3.58 e o composto 3.18, já descrito, apresentaram uma actividade antiproliferativa superior ao ácido oleanólico 3.1 nas células AsPC-1. Os compostos 3.27, 3.39 e 3.49, que apresentaram os valores de IC50 mais baixos nas células tumorais AsPC-1, viram a sua actividade antiproliferativa estudada em linhas celulares tumorais de mama, próstata, fígado e pulmão. Os estudos revelaram que os compostos têm boa actividade antiproliferativa, com IC50 mais baixos que 5 μM. Os compostos 3.27 e 3.39 induziram apoptose nas células AsPC-1, quando estas foram tratadas durante 24 h a uma concentração de 1.5 μM. Os novos compostos sintetizados derivados dos ácidos ursólico e oleanólico e avaliados na sua actividade antiproliferativa representam um novo grupo de moléculas com potencialidade para o tratamento de tumores sólidos malignos.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde