Síntese de macrociclos tetrapirrólicos fluorados. Desenvolvimento de potenciais marcadores  para tomografia por emissão de positrões

Palavras-chave: Macrociclos Tetrapirrólicos,Tomografia por Emissão de Positrões

No trabalho apresentado nesta tese foram desenvolvidos estudos de síntese, optimização e design molecular da estrutura de macrociclos tetrapirrólicos com átomos de flúor na sua estrutura, no sentido de obter potenciais novos fotossensibilizadores e /ou marcadores para diagnóstico por imagiologia médica, usando a técnica de Tomografia por Emissão de Positrões (PET).  Tendo estudos recentes revelado que compostos do tipo macrociclo tetrapirrólico, nomeadamente porfirinas e hidroporfirinas, apresentam uma elevada selectividade para células tumorais e a sua marcação com radionuclídeos é importante pois pode fornecer informações profícuas não só sobre a localização de tumores de pequena dimensão, mas também sobre a biodistribuição de novos fotossensibilizadores.  Do ponto de vista estrutural, os estudos foram iniciados seleccionando uma série de compostos cujo template molecular eram meso-tetraquisarilporfirinas com átomos de flúor na sua estrutura. De entre os vários métodos de síntese existentes na literatura, seleccionou-se o método do nitrobenzeno, por partir apenas do pirrol e dos aldeídos fluorados desejados, permite obter a meso-tetraquis(2-fluoro-5-clorossulfonil)fenilporfirina, a meso-tetraquis(2,6-difluoro-3-clorossulfonil)fenilporfirina e a meso-tetraquis(2-trifluoro metil)fenilporfirina, directamente a partir do meio de reacção. Considerando a elevada importância de aumentar a especificidade e selectividade das porfirinas para órgãos-alvo, as suas propriedades anfifílicas foram modeladas recorrendo à reacção de clorossulfonação e posterior derivatização com álcoois e aminas para obtenção de uma nova família de dez novas porfirinas contendo grupos éster sulfónico e sulfonamida, com rendimentos superiores a 70%. O carácter lipofílico destes compostos foi estudado através da medição dos respectivos coeficientes de partição octanol/água, usando como técnica a espectroscopia de emissão de fluorescência, obtendo-se valores de logP entre 0.5 e 2.33. Para que esta nova família de compostos pudesse contribuir para o desenvolvimento de novos potenciais fotossensibilizadores, foi necessário conferir-lhes características estruturais que permitissem absorver luz preferencialmente na região do Infra-Vermelho. Assim, foram sintetizadas meso-tetraquisarilbacterioclorinas e meso-tetraquisarilclorinas fluoradas anfifílicas, usando um método de síntese ambientalmente sustentável por redução com diimida das porfirinas precursoras, sem recurso à utilização de solventes ou de bases adicionais. Na síntese das meso-tetraquisarilclorinas foi também usada uma nova aproximação sintética que, após redução das porfirinas via diimida, envolveu a oxidação selectiva da bacterioclorina, formada como subproduto, à respectiva clorina, com recurso a Fe/H2O2 Ainda com o intuito de melhorar a especificidade dos potenciais sensibilizadores desenvolvidos ao longo deste trabalho, para células tumorais, foram preparados derivados conjugados de porfirinas e hidroporfirinas, funcionalizadas com grupos paracetamol e aminoácido. Todos os novos compostos foram completamente caracterizados por espectroscopia de UV-visível, de ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa. Com vista à preparação de potenciais marcadores com flúor-18, para aplicação em diagnóstico usando Tomografia por Emissão de Positrões, foram primeiramente efectuados estudos de optimização de síntese laboratorial, a “frio”, de porfirinas não-simétricas contendo um bom grupo abandonante (tosilato), precursoras da reacção de fluoração com um agente fluorante não radioactivo (fluoreto de tetra-butilamónio). Foi então sintetizada uma meso-arilporfirina não simétrica, incorporando um grupo hidroxilo na sua estrutura, usando o método do nitrobenzeno. Esta porfirina foi derivatizada com um grupo tosilo para servir como precursor da reacção de fluoração, que serviu de referência para os estudos da marcação radioactiva com flúor-18. Foram ainda optimizadas condições de purificação/separação, por HPLC analítico e semi-preparativo, da porfirina tosilada e correspondente porfirina fluorada. Após todas as condições de síntese e purificação optimizadas, a metodologia foi transposta para processos de marcação com flúor radioactivo, desenvolvidos no laboratório do Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde (ICNAS), obtendo-se porfirinas marcadas com flúor-18 com rendimentos aceitáveis e grau de pureza química superior a 95%. Foram também iniciados, laboratorialmente, estudos preliminares relativos à síntese de complexos metálicos de cobre II de porfirinas anfifílicas com o objectivo de serem posteriormente testadas na marcação com cobre-64 para potencial utilização em Tomografia por Emissão de Positrões.

Área científica: Ciências da Engenharia e Tecnologias