Reacções de Ciclo-Adição na Síntese de Novos Heterociclos Funcionalizados

Palavras-chave: Compostos heterocíclicos

O trabalho apresentado nesta dissertação teve como objectivo principal a síntese de novos compostos heterocíclicos funcionalizados via reacções de cicloadição. Este objectivo foi alcançado através do estudo de reacções de ciclo-adição 1,3- dipolar de alenoatos, na qual estes podem funcionar como percusores de dipolos e como dipolarófilos. Uma outra vertente estudada foi a reacção de hetero-Diels-Alder de novos nitroso-alquenos e azo-alquenos contendo um grupo tetrazole na posição 3. Numa primeira aproximação foram realizados estudos da utilização de alenoatos para a preparação de nitronas e subsequente ciclo-adição 1,3-dipolar. Reacções de adição de N-metil-hidroxilamina a buta-2,3-dienoato de benzilo, penta- 2,3-dienoato de benzilo e 4-fenilbuta-2,3-dienoato de benzilo permitiram a síntese eficiente das correspondentes nitronas. A ciclo-adição 1,3-dipolar em condições suaves destes dipolos com alquinos e buta-2,3-dienoato de benzilo originou a síntese de várias 4-isoxazolinas. Por outro lado, a utilização de condições de reacção mais severas conduziu à formação dos correspondentes pirróis. Com o objectivo de esclarecer o mecanismo envolvido no rearranjo de 4- isoxazolinas nos correspondentes pirróis foram efectuados cálculos computacionais. Estes estudos fundamentaram a proposta mecanística para este rearranjo, envolvendo a formação de 2-acil-aziridinas como intermediário. O isolamento dum 3-hidroxi-2,3- di-hidro-1H-pirrole numa das reacções estudadas confirmou igualmente a formação destes compostos como outro intermediário da isomerização de 4-isoxazolinas em pirróis. A procura de novos e eficientes métodos para a obtenção de 3-pirrolinas e ciclopentenos levou-nos a explorar a ciclo-adição [3+2] formal de alenoatos catalisada por fosfinas sob irradiação de micro-ondas e com recurso a catalisadores heterogéneos. As condições convencionais de reacção levaram à síntese das 3- pirrolinas e ciclopentenos com bons rendimentos à temperatura ambiente, enquanto que a reacção induzida por micro-ondas levou igualmente à síntese dos ciclo-aductos com rendimentos semelhantes, mas reduzindo significativamente o tempo de reacção para apenas 5 minutos. Por outro lado, a utilização de fosfinas em suporte sólido na reacção de ciclo-adição de buta-2,3-dienoatos, conduziu à formação dos ciclo-aductos pretendidos, com vantagem de recuperação e reutilização dos catalisadores. Foi desenvolvida uma estratégia sintética para a obtenção de novos N-vinilheterociclos de forma regio- e estereosselectiva de heterociclos, derivados de amino ésteres. A adição de Michael de cis-3-fenil-aziridina-2-carboxilato de etilo ao buta-2,3- dienoato de benzilo originou a correspondente N-vinil-aziridina. A abertura conrotatória do anel aziridina induzida por micro-ondas gerou o correspondente ileto de azometino que foi interceptado em ciclo-adições 1,3-dipolares dando N-vinilpirrolina, N-vinil-pirrolidinas e N-vinil-triazolina. Uma segunda vertente do estudo descrito nesta dissertação centrou-se no desenvolvimento de estratégias sintéticas para a obtenção de heterociclos substituídos com um ácido tetrazólico via reacção de Diels-Alder de 3-(1H-tetrazol-5-il)-nitrosoalquenos e 3-(1H-tetrazol-5-il)-1,2-diazabuta-1,3-dienos. 1H-Tetrazóis substituídos na posição 5 são isósteros não clássicos do grupo carboxílico, sendo mais lipofílicos e exibindo maior resistência aos mecanismos metabólicos de degradação biológica, características que podem conduzir ao aumento de actividade biológica. Neste contexto, foram efectuados estudos para a geração de 3-(1H-tetrazol-5- il)-nitroso-alquenos e reactividade em reacções de hetero-Diels-Alder com alquenos ricos em electrões e heterociclos aromáticos de cinco membros. Esta metodologia levou à síntese de uma nova classe de compostos que combinam a estrutura de 1,2- oxazinas e oximas de cadeia aberta com um substituinte tetrazólico. A existência dum grupo substituinte facilmente removível em N-1 do tetrazole abriu a possibilidade de após a reacção de ciclo-adição ser efectuada a desprotecção. Por outro lado, a redução de oximas de cadeia aberta originou a síntese de uma nova classe de compostos que após desprotecção do tetrazole permitiu a formação de 5-(1-amino-alquil)-1Htetrazóis, bioisósteros de α-amino ácidos. A reacção de Diels-Alder do tipo inverso de 3-(1H-tetrazol-5-il)-1,2-diazabuta- 2,3-dienos foi igualmente explorada. Estes dienos participam na reacção de cicloadição como componente 4 com dienófilos deficientes e ricos em electrões e com heterociclos aromáticos de 5 membros, originando 1,4,5,6-tetra-hidropiridazinas e hidrazonas com bons rendimentos de forma regio- e estereosselectiva. A presença de um grupo protector no tetrazole permitiu, após reacção de ciclo-adição [4+2] com os diferentes dienófilos, a sua desprotecção para obtenção de tetra-hidropiridazinas substituídas na posição 3 com um grupo ácido tetrazólico. Os resultados alcançados permitiram um conhecimento mais aprofundado da química de alenoatos, de 3-terazolil-nitroso-alquenos e 3-tetrazolil-1,2-diazabuta-1,3- dienos. O estudo da reactividade destes valiosos intermediários sintéticos conduziu à síntese de diversos compostos heterocíclicos funcionalizados com elevado interesse a nível químico e biológico.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais