Biomarcadores moleculares de prognóstico e seleção terapêutica em carcinomas da tiroide de diferenciação folicular

Palavras-chave: Carcinoma da tiroide,Biomarcadores,Prognóstico

Os carcinomas da tiroide derivados do epitélio folicular representam um desafio para os clínicos no que diz respeito à determinação do prognóstico dos doentes. Este grupo incluiu desde uma das neoplasias malignas com melhor prognóstico – o carcinoma papilar, com uma sobrevivência aos 10 anos de 95-98% – até uma das neoplasias mais agressivas – o carcinoma anaplásico, com uma mediana do tempo de sobrevivência de 5-6 meses. Os carcinomas diferenciados da tiroide, que incluem os histotipos papilar e folicular, representam cerca de 90-95% dos casos. Apesar de a maioria ter um bom prognóstico, cerca de 10-20% vem a apresentar doença loco-regional ou metastática à distância, por vezes décadas após o diagnóstico inicial, podendo esta doença persistente ou recorrente acabar por ser letal.  A falta de bons indicadores de prognóstico neste grupo motivou a elaboração do presente trabalho, o qual teve como objetivo geral a identificação de fatores clínico-patológicos, bioquímicos e moleculares que possam ser utilizados como indicadores de prognóstico em doentes com carcinomas diferenciados da tiroide. No estudo clínico-patológico e bioquímico, constituiu um objetivo específico estudar o valor preditivo do doseamento da tiroglobulina estimulada no momento da ablação preparada com TSH humana recombinante (rhTSH) para ausência de doença um ano depois, comparando-o com um doseamento semelhante após estimulação com TSH endógena. No estudo clínico-patológico e molecular, os objetivos específicos foram estudar o valor prognóstico das mutações somáticas do BRAF (características do carcinoma papilar e também presentes em menor frequência nos tumores indiferenciados) e NRAS (características dos tumores com morfologia folicular), com ênfase na associação com metastização à distância, resposta ao tratamento, persistência da doença no final do seguimento e mortalidade específica pelo carcinoma da tiroide. Pretendemos também contribuir para o conhecimento da oncobiologia dos carcinomas derivados do epitélio folicular, através da identificação de novas alterações moleculares, nomeadamente através da pesquisa de mutações no promotor do TERT. Para além da sua frequência, avaliámos a influência das mutações no promotor do TERT no comportamento biológico dos tumores, analisando também o seu valor prognóstico nos moldes anteriormente mencionados para o BRAF e NRAS.  Para o estudo clínico-patológico e bioquímico, foi utilizada uma amostra constituída por 297 doentes. Para o estudo clínico-patológico e molecular utilizaram-se 647 amostras de tecido tiroideu normal, com patologia benigna e maligna, nas quais se incluíam amostras correspondentes a 469 doentes com carcinomas da tiroide derivados do epitélio folicular.  No estudo clínico-patológico e bioquímico, a tiroglobulina estimulada no momento da ablação sob rhTSH demonstrou ser um indicador de prognóstico independente para ausência de doença um ano depois, tendo o ponto de corte otimizado sido definido nos 7,2 ng/mL, ao qual correspondeu um valor preditivo negativo de 90%. Concluiu-se que um valor estimulado de tiroglobulina abaixo daquele valor pode ser considerado um fator de prognóstico favorável. No estudo clínico-patológico e molecular, as mutações do BRAF associaram-se a uma idade mais avançada dos doentes, não tendo sido encontrada qualquer outra associação com fatores clínico-patológicos sugestivos de comportamento mais agressivo, nem com pior resposta ao tratamento. A presença da mutação do BRAF não influenciou de forma significativa a percentagem de doentes com persistência de doença no final do seguimento ou a mortalidade específica. Estes dados sugerem que as mutações do BRAF não são, pelo menos per se, um indicador de prognóstico relevante. As mutações do NRAS não se associaram a nenhuma característica clínico-patológica sugestiva de comportamento agressivo. A resposta ao tratamento, percentagem de doentes com doença persistente e mortalidade específica foram semelhantes quando se compararam os grupos de doentes com tumores com e sem mutação do NRAS. As mutações do NRAS não parecem ter valor prognóstico em carcinomas diferenciados da tiroide. A presença de mutações no promotor do TERT restringiu-se aos carcinomas da tiroide derivados do epitélio folicular, não tendo sido encontradas em tecido tiroideu normal, lesões benignas ou carcinomas medulares. Nos carcinomas diferenciados, as mutações no promotor do TERT associaram-se significativamente com idade mais avançada dos doentes, maior tamanho do tumor, metastização à distância e estádios mais avançados. Os doentes com carcinomas diferenciados com mutação no promotor do TERT apresentaram uma pior resposta ao tratamento. A presença de mutações no promotor do TERT foi um fator preditivo independente de doença persistente no final do seguimento e de maior mortalidade específica pela doença. Este facto, em combinação com os anteriores, permite concluir que as mutações no promotor do TERT são um indicador de prognóstico major em doentes com carcinoma diferenciado da tiroide.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde