Relevância prognóstica das mutações dos genes do FLT3 e NPMI em doentes com neoplasias mielóides

Palavras-chave: Neoplasias mielóides,FLT3,NPM1,Mutações,Prognóstico

A proteína fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) é um receptor com actividade de tirosina cinase cujo gene se encontra mutado em cerca de um terço das Leucemias Mielóides Agudas (LMA), estando as duplicações internas em tandem (ITDs) associadas a prognóstico adverso. Por outro lado, no braço logo do cromossoma 5 (5q35) está localizado o gene que codifica, uma fosfoproteína nucleolar, a nucleofosmina (NPM1), cuja mutação no exão 12 se encontra em cerca de metade dos doentes com LMA, conferindo um melhor prognóstico. Contudo, o papel do estado mutacional destes genes em Doenças Mieloproliferativas (DMP) e na Síndrome Mielodisplásica (SMD), não está bem definido, nomeadamente o seu papel como marcador potencial de progressão para LMA. Num estudo, foi avaliada a frequência das mutações dos genes do FLT3 e NPM1 em doentes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA), Doenças Mieloproliferativas (DMP) e Síndrome Mielodisplásica (SMD), caracterizados citogeneticamente, e analisada a sua correlação com a clínica, com a evolução da doença, a resposta ao tratamento e o prognóstico. Para atingir estes objectivos a pesquisa de mutações dos genes do FLT3 e NPM1 foi efectuada em ADN genómico extraído a partir de amostras de sangue periférico (SP) ou medula óssea (MO) de 76 doentes com as neoplasias mielóides, dos quais 52 com o diagnóstico de LMA, 19 com DMP e 5 com SMD, de acordo com critérios FAB (French-American-British) e da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2008. A detecção das mutações no gene FLT3, em particular as Duplicações Internas em Tandem (ITD) e mutação pontual D835 foi efectuada após amplificação, por PCR e PCR por RFLP respectivamente, enquanto a pesquisa das mutações do gene NPM1 (exão 12) foi efectuada por sequenciação A presença de mutações no gene FLT3 (ITD) e no exão 12 do gene NPM1 apenas foram identificadas nos doentes com LMA não tendo sido detectadas em nenhum dos doentes com DMP e SMD incluídos neste estudo. No entanto, em 2 doentes com DMP (trombocitémia essencial) foi identificada a mutação D835 no gene FLT3. A incidência das mutações FLT3-ITD e do exão 12 do gene NPM1 nos doentes com LMA foi de 28 e 9,6%, respectivamente. Além disso, nestes doentes registou-se uma contagem de leucócitos e percentagem de blastos mais elevadas. Por outro lado, os nossos resultados mostram que os doentes em que foram identificadas as duas mutações em simultâneo (ITD+/NPM1+), eram aqueles em que a taxa de Remissão Completa (RC) era mais baixa (34%), relativamente à observada nos doentes sem nenhuma das mutações (ITD-/NPM1-), ou em que apenas uma das mutações foi identificada (ITD-/NPM1+ ou ITD+/NPM1-). A maior taxa de RC foi atingida nos doentes ITD-/NPM1+ (100%). De igual modo, a sobrevivência global (SG) foi superior tanto nos doentes sem a mutação ITD do gene FLT3 (FLT3/ITD negativo) como nos doentes com a mutação no gene NPM1 (NPM1 positivo). Estes resultados indicam-nos que a mutação ITD no gene FLT3 confere pior prognóstico aos doentes com LMA inseridos no estudo, enquanto a mutação no gene NPM1 confere um prognóstico favorável a estes doentes. Como as mutações nestes genes são as mais frequentes em doentes com LMA e conferem prognóstico distinto, a sua detecção precoce poderá contribuir para avaliação do prognóstico e abordagem terapêutica individualizada e dirigida a alvos moleculares. Da mesma forma, a detecção destas mutações em doentes com SMD e DMP poderá também ter relevância prognóstica, contudo são necessários estudos mais amplos

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde