Relação genótipo-fenótipo em indivíduos com autismo

Palavras-chave: Autismo,Fenótipo,Genótipo

Introdução: O autismo é uma perturbação global do neurodesenvolvimento que, na maioria dos casos se manifesta, durante os dois primeiros anos e se prolonga por toda a vida, variando semiologicamente com a idade. Estudos epidemiológicos demonstram um importante papel de factores genéticos no autismo sendo que até hoje, não foram ainda definidos genes específicos fortemente associados à doença, mas estão identificadas determinadas regiões de susceptibilidade, em alguns cromossomas, nomeadamente 15q11-q13, 16p11.2 e 22q11.2, entre outras. Dados recentes revelam, também, variações estruturais submicroscópicas do número de cópias - copy number variants (CNV) de uma determinada região cromossómica, em que a delecção ou duplicação pode ter um papel na doença e parece ser um factor de risco para o autismo, sobretudo nas formas esporádicas. Com este projecto pretendemos conhecer mais acerca da etiologia do autismo, de forma a contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e terapêutica. População e Métodos: Uma população de 150 crianças, acompanhadas na Unidade de Neurodesenvolvimento e Autismo do Hospital Pediátrico de Coimbra, com diagnóstico de Perturbação do Espectro de Autismo (PEA) com base na observação clínica e aplicação das escalas consideradas Gold Standard para o diagnóstico de autismo: Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) e Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), foi submetida, no Laboratório de Citogenética da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra a uma pesquisa de alterações genéticas em regiões dos cromossomas 15, 16 e 22, utilizando a multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) com os Kits P343-B1 de 54 sondas e ME028 de 25 sondas, após a análise por citogenética convencional.  Resultados: No grupo de 150 crianças em estudo de diagnóstico clínico de autismo (ADOS e ADI-R positivas), foram encontrados 10 casos com alteração numa das regiões abrangidas, 6 deles através da aplicação do Kit de sondas P-343 Autism-1 (3 duplicações, 2 triplicações e uma delecção) e 4 com alterações mais proximais, apenas detectadas pelo Kit de sondas ME028 (2 duplicações e 2 delecções). Quatro das crianças apresentam uma duplicação da região crítica do cromossoma 15, 15q11.2-q13.1. As duas meninas com alteração apresentam uma triplicação da mesma região. Foram ainda encontradas 3 microdelecções de diferentes regiões do cromossoma 15 e, por fim, um menino com uma duplicação do gene SHANK3 da região 22q13.33, uma alteração de baixa frequência na população.  Conclusão: Várias alterações genéticas têm sido identificadas em casos com perturbações do neurodesenvolvimento (Uher R, 2009). Efectivamente, o diagnóstico etiológico de perturbações do espectro do autismo (PEA) tem evoluído muito positivamente com o desenvolvimento de testes de diagnóstico no ramo da biologia/citogenética molecular. Com este estudo foi possível estabelecer alguma relação entre o genótipo e o fenótipo de crianças com autismo, sendo de realçar a diferença clínica entre as delecções e as duplicações. Foram observadas ainda algumas situações familiares em que não foi possível atribuir um fenótipo ao genótipo o que implica uma futura estratégia de avaliação de todo o genoma, nomeadamente com Array Comparative Genomic Hybridization (array CGH) de modo a identificar novos genes

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde