Avaliação do sistema colinérgico na doença de Alzheimer

Palavras-chave: Doença de Alzheimer,Acetilcolinesterase,Butirilcolinesterase,Apolipoproteína E,β-amiloide,Liquido Cefalorraquídeo,progressão da doença,defeito cognitivo ligeiro,Alzheimer’s disease,Acetylcholinesterase,Butyrylcholinesterase,Apoliproteina E,Amyloid β,Cerebrospinal fluid,disease progression,mild cognitive impairment

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença multifatorial, progressiva caracterizada histologicamente pela presença de agregados de peptído Aβ e proteína tau hiperfosforilada.Várias hipóteses têm sido avançadas como explicativas para o desenvolvimento da DA, sendo a da cascata amiloide a mais defendida. Mas foi a hipótese colinérgica a primeira a ser apresentada, defendendo que a depleção de acetilcolina a nível cerebral, observável em doentes de DA é a causa primária do declínio cognitivo nestes doentes, levando a que a terapêutica usada tem sido a de utilização de inibidores das colinesterases, como aumento da biodisponibilidade da acetilcolina. Dada a constatação do défice do sistema colinérgico na DA, foi objetivo deste trabalho estudar o papel das colinesterases nesta doença. Para tal, estudámos uma amostra constituída por 217 doentes de DA, 70 com Demência Fronto Temporal (DFT) e 200 controlos. Para avaliar um estadio mais precoce de DA, estudámos também 96 com Defeito Cognitivo Ligeiro (DCL), subdivididos entre doentes que progrediram para DA (DCL-DA), e os que se mantiveram cognitivamente estáveis durante o período de seguimento (DCL-Est). Nesta população fomos avaliar a atividade das duas colinesterases, Acetilcolinesterase (AChE) e Butirilcolinesterase (BuChE), bem como estudar dois polimorfismos específicos localizados nos genes que codificam estas enzimas, BuChE (rs1803274, conhecida como variante K) e AChE (rs2571598). Além disso, avaliámos também o genótipo da ApoE e os níveis de Aβ42, Tau e p-Tau, no LCR, biomarcadores bem estabelecidos na DA. Dos resultados obtidos verificou-se a inexistência de diferenças da distribuição da variante K da BuChE entre DA, DFT e controlo, o que sugere que esta variante por si só, não confere risco para a DA na população estudada. Quanto à presença do alelo ε4 da ApoE apresentou-se como expectável, significativamente mais elevado nos doentes com DA, relativamente aos de DFT e aos controlos. Os resultados parecem evidenciar uma tendência para um efeito de sinergia entre os portadores da variante K da BuChE e do alelo ε4 da ApoE, nos doentes de DA. No LCR, não encontrámos diferenças na atividade da BuChE entre DA e DFT, já os níveis de Aβ42 se encontravam diminuídos e os de Tau e p-Tau aumentados na DA, de acordo com o perfil esperado. Também observámos que a presença da variante K não influenciou a atividade da enzima na DA, ao contrário do observado para o grupo de DFT, em que a presença da variante leva a uma redução da atividade enzimática. Nos doentes de DA observámos uma correlação entre a atividade da BuChE no LCR e os níveis do peptídeo Aβ42. Relativamente ao estudo da BuChE no DCL, não foram encontradas diferenças na distribuição da variante K da BuChE entre DCL-DA e DCL-Est. Contudo, como já verificado na DA, observou-se um efeito de sinergia entre a variante K da BuChE e a presença do alelo ε4 da ApoE, que contribuiu para um aumento da incidência e redução do tempo de progressão de DCL para DA. A atividade da BuChE também não apresentou diferenças entre os dois subgrupos de DCL. No entanto, enquanto no grupo DCL-DA, a atividade da enzima não é modulada pela presença da variante K, no grupo DCL-Est, esta apresenta uma redução nos portadores da variante K. Através da análise de variância a três fatores observou-se um efeito de interação entre a variante K da BuChE e o alelo ε4 da ApoE nos doentes de DCL que converteram para DA, resultando numa redução dos níveis de Aβ42. O estudo da atividade da AChE não revelou diferenças entre os doentes de DA e DCL que converteram para DA, relativamente ao grupo com DFT e DCL-Est. Para todos os grupos em estudo foi observada uma correlação entre a atividade das duas colinesterases. Nos doentes de DA, tanto a presença do polimorfismo rs 2571598 da AChE, como do alelo ε4 da ApoE, levaram a uma tendência para o aumento da atividade da AChE. Os nossos resultados sugerem que a determinação da variante K da BuChE, em associação com a genotipagem da ApoE, deverá ser incluída na avaliação de risco de progressão para DA em doentes com DCL.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais