Butirato e radioterapia no cancro colorretal

Palavras-chave: Neoplasias do cólon,Radioterapia,Butiratos,Terapia

O cancro colorretal é uma das maiores causas de morte no mundo. As elevadas taxas de incidência têm sido associadas ao aumento da adoção de dietas tipicamente ocidentais, caracterizadas por elevadas quantidades de proteína e de gorduras de origem animal. Por outro lado, uma dieta rica em frutos e vegetais resulta no aumento da ingestão de fibras dietéticas relacionadas com um baixo risco de desenvolvimento desta neoplasia. A fermentação bacteriana das fibras dietéticas no cólon produz ácidos gordos de cadeia curta, nomeadamente o butirato, o qual tem uma função essencial no metabolismo celular e na manutenção da homeostasia do epitélio do cólon. Uma das opções terapêuticas disponíveis para o tratamento do cancro colorretal é a radioterapia, sendo utilizada principalmente quando os tumores se localizam no reto. A radioterapia consiste na utilização da radiação ionizante para a indução de morte celular nas células tumorais. Contudo, um dos problemas principais é a resistência aos efeitos da radiação, não só devido ao facto de se tratar dum cancro sólido mas também devido à radiorresistência adquirida por uma percentagem de células do tumor, que impossibilita a previsão da resposta tumoral à radioterapia. Por esta razão, a utilização de agentes químicos radiossensibilizadores, nomeadamente os inibidores das histona deacetilases, constitui uma estratégia que potencia os efeitos da radioterapia. A inibição das histona deacetilases promove a relaxação da cromatina e a exposição das cadeias de DNA, com alteração da estabilidade da dupla hélice durante um período de tempo mais longo, o que contribui para uma maior sensibilização das células tumorais a terapias que induzam danos no DNA. O butirato é considerado um inibidor das histona deacetilases e tem a capacidade de induzir a apoptose e a diferenciação seletiva nas células tumorais, ao contrário da promoção de um efeito protetivo que se verifica nas células normais. O butirato tem assim as características ideais para ser utilizado na radiossensibilização de cancros colorretais e, deste modo, aumentar a eficácia da radioterapia. Assim, pretendeuse neste trabalho avaliar não só a interferência do butirato em alterações no metabolismo glicolítico de uma linha celular radiorresistente, como o seu efeito na radiossensibilização de duas linhas celulares humanas de cancro colorretal. Primeiramente, verificou-se que o butirato interferiu com o metabolismo da linha celular radiorresistente WiDr/10x, com indução de uma diminuição ligeira na produção de lactato. Na segunda parte do trabalho, os resultados demonstraram que, quando a linha celular WiDr/10x é tratada com butirato e posteriormente irradiada, a proliferação celular diminuiu de forma dependente da dose de radiação. Este efeito foi mais evidente na linha celular nativa WiDr e provou que o butirato sensibiliza as células aos efeitos da radiação. Os efeitos da radiação podem promover a morte celular ou também a senescência das células. A radiossensibilização com o butirato induziu a diminuição da viabilidade da linha celular WiDr às 72 horas, bem como o aumento da apoptose, interferindo na razão BAX/BCL-2. Na linha celular WiDr/10x a radiossensibilização resultou na diminuição da sobrevivência celular a longo prazo, com diminuição do DL50, e observou-se uma tendência para o aumento da apoptose às 72 horas. Por esta razão, as células radiorresistentes aparentaram tornar-se senescentes após a indução de danos no DNA, resultando numa morte celular tardia. Além disso, às 72 horas, a radiossensibilização com o butirato induziu um bloqueio do ciclo celular na fase G2/M mais acentuado relativamente ao tratamento de radioterapia isoladamente, bem como um aumento do stresse oxidativo às 24 horas, interferindo com a produção de espécies oxidativas em ambas as linhas celulares em estudo. Estes efeitos estão correlacionados com a diminuição da proliferação e da viabilidade celulares, sendo maiores com o aumento do tempo de incubação, e estão relacionados com a senescência das células. A reversão da radiorresistência induzida na linha celular WiDr/10x demonstra o potencial do butirato na sensibilização de células com uma natureza radiorresistente. Podemos concluir com este trabalho que o butirato foi capaz de influenciar a radiorresistência tumoral, aumentando a sensibilidade das células aos efeitos da radiação ionizante. Uma dieta rica em fibra dietética poderá sensibilizar os tumores colorretais aos efeitos da radiação, melhorando assim a eficácia da radioterapia.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde