Novos Processos de Fluoração em Química Farmacêutica Industrial

Palavras-chave: fluorine,role,medicinal chemistry,fluorination methods,Flúor,Halogenação,Métodos,Química farmacêutica

O reconhecimento da importância da química organofluorada no âmbito da química medicinal tem sido evidente nas últimas décadas. As substâncias-ativas fluoradas disponíveis no mercado e prescritas na prática clínica, bem como o número crescente de publicações sobre este assunto podem, de facto, comprová-lo. A compreensão dos processos biológicos e o conhecimento dos efeitos do flúor na estrutura e na reatividade das moléculas têm desempenhado um papel muito importante para a utilização do flúor no desenvolvimento de novas moléculas biologicamente ativas. Devido à elevada eletronegatividade deste halogéneo, a introdução estratégica de flúor numa molécula altera geralmente as suas propriedades físico-químicas. Esta dissertação teve, assim, como objetivo a caracterização do estado da arte na química organofluorada, designadamente no contexto da química farmacêutica e medicinal, com destaque para os principais processos de fluoração com interesse a nível industrial. Assim, a formação de uma ligação C-F pode ser efetuada recorrendo aos métodos químicos ou aos métodos eletroquímicos. Dentro dos métodos químicos incluem-se o método de fluoração com compostos já fluorados (construção de blocos) e o método de fluoração direta, que envolve a substituição direta do hidrogénio pelo flúor. O último método foi o preferencialmente abordado neste trabalho e requer a utilização de reagentes de fluoração eletrofílicos ou nucleofílicos. Estes reagentes são ambos categorizados em diferentes classes de acordo com a sua natureza química. Na fluoração eletrofílica o flúor atua sobretudo como um eletrófilo ocorrendo transferência da espécie “F+” do reagente para um centro rico em eletrões (átomo de carbono do substrato que se pretende fluorar). Os reagentes F-TEDA-BF4 e NFTh (sais de N-Fluorquinuclídinio) foram desenvolvidos na década de 90 e encontram-se entre os melhores agentes de fluoração eletrofílica seletiva. São bastante estáveis e fáceis de utilizar na fluoração de diversas classes de compostos, tais como, aromáticos, esteróides, compostos carbonílicos, entre outros. Nas reações de fluoração nucleofílica o flúor atua como um nucleófilo ocorrendo transferência da espécie “F-” do reagente para o substrato eletrófilo. Destaca-se o reagente Trifluoreto de enxofre (dietilamina) (1975), que marcou uma nova era nos reagentes de fluoração e conduziu ao desenvolvimento de outros reagentes pertencentes à mesma classe, com reatividades semelhantes mas com melhores propriedades físico-químicas, como por exemplo, o Trifluoreto de enxofre bis(2-metoxietil)amina (1999), o Trifluoreto de enxofre 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenilo (2010), os sais de aminodifluorsulfínio (2010), os derivados arílicos do pentafluoreto de enxofre (2010). Estes reagentes mostraram-se eficazes na fluoração de diversas classes de compostos, tais como, álcoois, compostos carbonílicos, epóxidos, ácidos carboxílicos, entre outros. Tendo em consideração a importância da quiralidade em moléculas bioativas, foi efetuada uma abordagem sucinta a algumas das metodologias utilizadas na síntese enantiosseletiva de moléculas fluoradas. Verificou-se, deste modo, que o controlo de reagentes quirais N-F (sultamas quirais, sulfonamidas quirais, reagentes derivados alcalóides de Cinchona) está, por exemplo, a ser complementado pelo controlo de catalisadores organometálicos (complexos quirais modificados de Dicloro Titânio, de Paládio, entre outros). O presente trabalho resultou de uma pesquisa bibliográfica efetuada entre 04/02/2012 e 30/06/2013, principalmente na base de dados científica b-ON, com os seguintes termos de pesquisa: fluorine, role, medicinal chemistry, fluorination methods, electrophilic fluorination, nucleophilic fluorination e enantioselective fluorination.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde