Mecanismos celulares e moleculares envolvidos no cancro e autoimunidade : o papel das células T reguladoras do gene FOXP-3 e do NF-KB

Palavras-chave: Autoimunidade,Cancro,Células Treg,NF-κB,FOXP3.

Introdução: Vários trabalhos científicos comprovam que existe uma estreita relação entre doenças autoimunes (DAI) e neoplásicas (NEO). De facto, em doentes submetidos a terapêutica imunossupressora, existe maior incidência de NEO. Por outro lado, em doentes submetidos a tratamentos antineoplásicos, observa-se maior predisposição para a ocorrência de DAI. Vários mecanismos moleculares e celulares têm sido descritos na relação entre autoimunidade e cancro, contudo o papel da Interleucina (IL)-21, da IL-17, do NF-κB e das células T reguladoras (Treg), não está ainda totalmente clarificado. Objectivo: Este trabalho tem como objetivo a quantificação das células T reguladoras (Treg) e a avaliação da expressão da IL-21, IL-17, do FOXP3 e do NF-κB em doentes com doenças autoimunes e/ou neoplásicas. Materiais e Métodos: O estudo foi efetuado em Sangue Periférico (SP) de doentes portadores de NEO, DAI e ambas as patologias (NEO/DAI) (total=76 doentes: 21 doentes com DAI; 47 doentes com NEO e 8 doentes com NEO/DAI e 7 controlos saudáveis (CTL)). Após a colheita de SP, procedeu-se à análise das diferentes populações linfocitárias, incluindo das células Treg (Treg naturais, nTreg, e induzidas, iTreg, através da marcação CD4+/CD127low/CD25high ou -/FOXP3+, respetivamente), da expressão das IL-17 e IL-21, do NF-κB e do FOXP3, por citometria de fluxo, utilizando anticorpos monoclonais marcados com sondas fluorescentes. Os resultados obtidos foram analisados pelo teste Anova, T-student e análise multivariada (p<0,05). Resultados: Os nossos resultados mostram que os doentes com DAI, NEO e NEO/DAI, apresentam, em geral, diminuição da percentagem de todas as subpopulações linfocitárias quando comparados com controlos saudáveis. Todos os doentes, quer os portadores de DAI, de NEO e de NEO/DAI apresentam uma diminuição significativa da percentagem de células nTreg e aumento da iTreg que produzem FOXP3 relativamente aos indivíduos saudáveis (CTL), sendo de salientar que os doentes com DAI são os que apresentam uma diminuição mais significativa das células nTreg, enquanto que o aumento das célu9las iTreg é mais acentuado nos doentes com NEO/DAI. Além disso, os doentes em geral apresentam aumento da percentagem de células Treg que expressam IL-21, IL-17 e NF-kB. No entanto,quando analisámos a população de doentes verificámos que os doentes com DAI são os que apresentam diminuição mais acentuada da expressão destas moléculas e de FOXP3, enquanto nos doentes com NEO se observou o contrário. Os doentes com ambas as patologias, NEO/DAI, são os que apresentam níveis de expressão de FOXP3 mais elevados em ambos os subtipos de células Treg. Discussão: A baixa expressão de IL-21 e IL17, em doentes com DAI, pode estar relacionado com a eficácia da terapêutica imunossupressora instituída nestes doentes, o que, por outro lado, poderá favorecer o aparecimento de neoplasias. Além disso, a diminuição da expressão de FOXP3 nos doentes com DAI pode estar associado à diminuição da atividade das células Treg e, desta forma, contribuir para a perda de auto-tolerância antigénica e, consequentemente, para a autoimunidade. Por outro lado, a elevada ativação do NF-κB em doentes com NEO pode contribuir para a activação de vias oncogénicas, podendo levar à perda da imunidade anti-tumoral e ao aumento da susceptibilidade para autoimunidade. Conclusões: As alterações observadas nas subpopulações linfocitárias sugerem o envolvimento do sistema imunitário no processo neoplásico associado à autoimunidade, podendo as citocinas IL-21 e IL-17, os fatores de transcrição NF-κB e FOXP3 e as células Treg desempenhar um papel importante

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde