Processos Sustentáveis de Carbonilação Catalisada por Metais para Funcionalização de Heterociclos

Palavras-chave: reações de carbonilação,micro-ondas,heterociclos,carboxamidas,indole,carbonylation reactions,microwave,heterocycles,tandem processes,indole

O trabalho apresentado nesta tese orientou-se no sentido de desenvolver processos sintéticos sustentáveis para a síntese e/ou funcionalização de N-heterociclos com base em reações de carbonilação, nomeadamente reações de aminocarbonilação e reações de hidroformilação. Os estudos realizados e descritos nesta tese deram uma relevante contribuição para o desenvolvimento de métodos de síntese de heterociclos multifuncionalizados derivados de chalconas, pirazolinas e indóis, abrindo perspectivas para múltiplas aplicações a nível biológico. Salienta-se que a sustentabilidade de todos os métodos sintéticos desenvolvidos foi avaliada com base nas métricas propostas pela Química Verde, como a economia atómica, EcoScale e fator-E. No Capítulo 1 apresenta-se uma revisão crítica da literatura focada nas principais temáticas desenvolvidas no decurso do trabalho, nomeadamente, estratégias para a Síntese Química Sustentável através de reações de carbonilação envolvendo fontes de CO alternativas e sob irradiação de micro-ondas, síntese de heterociclos envolvendo reações de aminocarbonilação ou hidroformilação como reação central em processos sequenciais e fundamentos da aplicação de mecanoquímica em síntese orgânica. Apresentam-se também os objetivos do trabalho desenvolvido. No Capítulo 2, encontram-se descritos os resultados dos estudos de otimização da reação de aminocarbonilação com irradiação micro-ondas, usando a alilamina como nucelóficlo e o complexo Mo(CO)6 como fonte alternativa de CO, para a obtenção de derivados carboxamida. Apresentam-se ainda estudos relativos à utilização da ação mecânica para a síntese num só passo e na ausência de solventes, de derivados iodados de chalcona e pirazolina. Estes derivados foram sintetizados, purificados e caracterizados, tendo sido obtidos com rendimento de 58%, no caso da iodo-chalcona (2.6) e 42% no caso da iodo-pirazolina (2.8). Tendo como objetivo global a preparação de compostos multifuncionalizados com potencial atividade biológica, os heterociclos halogenados e outros derivados N-heterociclos comerciais do tipo indole e piridina foram posteriormente submetidos a reações catalíticas de aminocarbonilação utilizando Mo(CO)6 como fonte de CO alternativa e irradiação de micro-ondas, ou com CO gasoso, tendo-se obtido um conjunto de derivados alilcarboxamida (2.15-2.21) com rendimentos entre 65 e 87%. Com o intuito de avaliar e comparar a sustentabilidade de ambas metodologias sintéticas estudadas, inclui-se ainda neste capítulo o cálculo de algumas métricas da Química Verde, nomeadamente, a economia atómica, o fator E e o EcoScale, onde se concluiu que a utilização do complexo de Mo(CO)6 como alternativa à utilização de CO gasoso e a utilização da irradiação micro-ondas promovem uma melhoria significativa da sustentabilidade deste processo sintético. Em relação à síntese dos derivados de chalcona (2.6, 2.8), a utilização da ação mecânica promoveu um aumento da sustentabilidade da reação, permitindo a eliminação total do solvente de reação e a diminuição da formação de desperdícios. Persseguindo os objetivos de multifuncionalização desenvolveram-se estudos de de hidroformilação dos heterociclos funcionalizados com a cadeia alílica utilizando um catalisador de ródio/PPh3 que conduziram à obtenção dos correspondentes aldeídos com conversões completas e uma regiosseletividade de 65% para formação do aldeído ramificado. Por forma a melhorar a sustentabilidade do processo sintético estudou-se a possibilidade de se desenvolver uma reação sequencial envolvendo a reação de aminocarbonilação dos derivados halogendos, usando a alilamina como nucleófilo e um catalisador de paládio, seguida da reação de hidroformilação do produto carboxamida contendo a dupla ligação C=C. Dos resultados obtidos concluiu-se que apenas era possível implementar o processo sequencial se no passo intermédio fosse removida a base DBU, dado que esta inibia o catalisador de ródio no segundo passo da reação. Tendo em vista a preparação de produtos multifuncionalizados contendo as funções carboxamida e aldeído, esta estratégia envolvendo a reação de aminocarbonilação seguida de hidroformilação foi a aplicada a N-heterociclos comerciais e aos substratos iodados sintetizados via mecanoquímica, a iodo-chalcon 2.6 e iodo-pirazole 2.8, tendo-se obtido os correspondentes aldeídos ramificados com conversões completas, e regioseletividades de 63% para a formação do aldeído ramificado. No Capítulo 3 apresentam-se os estudos de otimização da reação de aminocarbonilação de halo-indóis usando diaminas como nucleófilos com vista à síntese seletiva de derivados diméricos com funcionalidades do tipo carboxamida ou cetocarboxamida, e à síntese de derivados bicíclicos do indol. Em condições de baixas pressões (10 bar CO) e altas temperaturas (100 °C) foi possível promover a seletividade da reação para a formação de dicarboxamidas derivadas do indol (3.2a, 3.2b, 3.2c) com rendimentos entre 46 e 55%. A otimização das condições permitiu ainda a modulação da seletividade para a obtenção de derivados bicíclicos do indol, através de uma reação sequencial de aminocabonilação/ciclização in situ, em condições de altas pressões (30 bar CO) e baixas temperaturas (80 °C). Nesta reação, estudou-se a influência da estrutura da diamina, tendo-se obtido os melhores resultados quando se utilizou com a diamina cíclica (1S,2S)-(+)-1,2-ciclohexanodiamina (a), apresentando uma elevada conversão (99%) e seletividade para o derivado bicíclico 3.4a (86%). Incluem-se ainda os cálculos de estrutura eletrónica efetuados que permititram a racionalização dos resultados experimentais obtidos, salientando a relevância de parâmetros como a distância entre os grupos funcionais envolvidos no passo da ciclização e da rigidez estrutural dos nucleófilos usados na seletividade da reação dominó de aminocarbonilação/ciclização in situ. No Capítulo 4, são descritas as técnicas e a instrumentação utilizadas, bem como as caraterizações de todos os produtos sintetizados no decorrer do trabalho experimental.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais