Importância clínica de novos marcadores moleculares no cancro colorretal

Palavras-chave: Cancro Colorretal,Adipocitocinas,Colorectal	cancer,Adipose tissue,Obesity

Introdução: Os avanços significativos nos últimos anos no conhecimento das bases moleculares e celulares do cancro colorretal (CCR) têm permitido o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, modificando completamente o paradigma da evolução desta neoplasia. Os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na carcinogénese, no desenvolvimento e progressão do CCR são múltiplos, ocorrendo em várias etapas, desde a lesão inicial nas criptas (pólipos adenomatosos), ao carcinoma in situ, até à sua progressão e metastização. Para além das múltiplas alterações genéticas e epigenéticas conhecidas, vários estudos têm demonstrado a associação entre obesidade e o aumento da incidência e da mortalidade por cancro. Durante a última década, o tecido adiposo tem ganho importância, pois para além do seu papel no armazenamento de energia, tem-se mostrado um órgão endócrino onde são produzidas várias hormonas e/ou citocinas, denominadas adipocitocinas, com um papel importante na homeostase energética, no metabolismo glucídico e lipídico e na regulação do peso corporal. O aumento da gordura abdominal (visceral) e as alterações metabólicas com ela relacionadas, nomeadamente a insulino-resistência, o hipersinsulinismo, a hiperglicémia, a dislipidémia, a inflamação crónica e o aumento dos radicais livres de oxigénio, levam à maior produção das citocinas provocando um estado inflamatório crónico, o que relaciona a obesidade com o risco de cancro.  As adipocitocinas têm sido relacionadas com vários tipos de cancro, pela sua capacidade de promover a proliferação, a diferenciação e morte celular. No entanto, o seu papel no desenvolvimento e progressão do CCR, bem como a sua potencial utilização como marcadores tumorais não está totalmente estudado. Objectivos: Avaliar a importância clínica dos níveis séricos e de expressão génica das adipocitocinas (Adiponectina, Leptina, Resistina e Visfatina) e das citocinas inflamatórias (MCP-1 e TNFα) no desenvolvimento e progressão do cancro colorretal, bem como a sua eventual utilização como novos marcadores tumorais que, de um modo não invasivo, permitam fazer um diagnóstico precoce e avaliar o prognóstico dos doentes com CCR, definindo novos grupos de risco. Material e Métodos: Foram seleccionados 89 doentes com o diagnóstico histológico de adenocarcinoma do cólon ou reto, seguidos no Hospital Distrital da Figueira da Foz (HDFF, EPE), e 73 controlos sem doença neoplásica conhecida. O estudo foi aprovado pelas comissões de ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra e do HDFF, EPE. Foi efetuada uma entrevista para recolha de dados demográficos, hábitos alimentares, medidas antropométricas e dados relacionados com a história da doença, diagnóstico e evolução. Todos os participantes foram classificados segundo o Índice de Massa Corporal (IMC) e o perímetro da cintura (PC), tendo ainda em atenção a localização topográfica do tumor e o seu estadiamento clínico ou patológico. Foram colhidas amostras de sangue e avaliados vários parâmetros bioquímicos nomeadamente o estado metabólico e a diabetes. Aos doentes foram colhidas amostras de sangue, tecido tumoral e tecido do cólon normal. Aos controlos foram colhidas amostras de sangue e tecido de cólon normal. Os níveis séricos de Adiponectina, Leptina, Resistina, TNFα, Visfatina e MCP-1 foram determinados por técnicas de Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). A expressão dos genes que codificam as citocinas referidas anteriormente foi avaliada através da reacção de polimerização em cadeia em tempo real (Q-PCR). Resultados e Discussão: A amostra constituída por 89 doentes com CCR e 73 controlos, não apresentou diferenças significativas no que diz respeito à idade, IMC e PC (entre os dois grupos), apenas diferindo no género (existe um predomínio do sexo masculino nos doentes com CCR). Os valores medianos dos níveis séricos de adiponectina, resistina, visfatina e TNFα foram mais elevados nos doentes do que nos controlos, enquanto os de MCP-1 e de leptina foram mais baixos, sendo estes resultados independentes do IMC e das características do tumor. No entanto, as diferenças encontradas apenas foram estatisticamente significativas para a resistina, visfatina, TNF-α e leptina. Estes resultados sugerem que a resistina, a visfatina, o TNF-α e a leptina podem influenciar o desenvolvimento do CCR. Observou-se ainda uma correlação negativa significativa (p<0,001) entre os níveis séricos de resistina e a sua expressão génica tecidular e uma correlação positiva entre a expressão génica no tecido normal e tumoral desta citocina e também da adiponectina e TNF-α.  A análise dos níveis de citocinas séricas como potenciais marcadores preditivos de diagnóstico e/ou de prognóstico, recorrendo a curvas ROC, indica que a leptina, a visfatina, o TNF-α e a resistina são as citocinas que apresentam um potencial valor preditivo, embora apenas a resistina seja aquela que apresenta maior poder discriminatório (AUC=0,850). Além disso, os doentes que apresentam níveis mais elevados de adiponectina e visfatina e/ou níveis mais baixos de leptina são os que apresentam menor sobrevivência global. Conclusões: Os resultados sugerem que o nível sérico de resistina poderá constituir um potencial biomarcador de CCR e que a adiponectina, a visfatina e a leptina poderão influenciar a evolução e sobrevivência dos doentes, podendo contribuir para a identificação de novos grupos de risco. Desta forma, estas citocinas poderão constituir eventuais novos marcadores de prognóstico em doentes com CCR. Contudo estes estudos necessitam de ser validados através de estudos multicêntricos que englobem um maior número de doentes.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde