O butirato e o irinotecano : a sinergia na terapêutica do cancro do cólon

Palavras-chave: Cancro colo-rectal,Butirato,Irinotecano

O cancro é uma das causas principais de morte nos países economicamente desenvolvidos e a segunda causa de morte nos países em desenvolvimento. O cancro colorretal é o terceiro cancro com maior incidência em homens e o segundo em mulheres em todo o mundo. Em Portugal, o cancro colorretal é responsável pela morte de 11 portugueses por dia e cerca de 3 mil por ano, com uma incidência anual 6 mil novos casos. A elevada toxicidade dos fármacos antineoplásicos convencionalmente usados para a terapia é muitas vezes razão limitante da dose ou até mesmo para a interrupção da quimioterapia havendo, assim, uma necessidade permanente de novas terapias para o combate do mesmo. O irinotecano é usado como segunda linha de tratamento e os seus potenciais benefícios (controlo de sintomas, manutenção e melhoria da qualidade de vida e o aumento da sobrevivência) têm de ser pesados com os potenciais riscos do tratamento relacionados com a mortalidade e a morbilidade, nomeadamente neutropenia, náuseas, vómitos, diarreia e astenia. Pelo menos 36% dos doentes tratados com irinotecano sofrem de efeitos adversos com toxicidades graves, potencialmente fatais. Uma dieta rica em fibras está relacionada com um baixo risco de desenvolvimento do cancro colorretal. A fermentação de fibras dietéticas pela microflora intestinal resulta na produção de butirato, o qual tem sido reportado como um agente quimiopreventivo. O butirato tem sido descrito como um inibidor das desacetilases de histonas, induzindo a paragem do ciclo celular, a apoptose e a diminuição da expressão de HIF-1α, sendo também capaz de modular a via de sinalização Wnt e inibir o processo angiogénico. A relevância deste trabalho é apoiada em estudos que reforçam o papel dos inibidores das desacetilases de histonas, como o butirato, na combinação com a quimioterapia existente, na qual o irinotecano se inclui, tendo como objetivo a procura de uma sinergia que traduza a melhoria da eficácia e diminuição da toxicidade do tratamento. Primeiramente, os resultados demonstraram que o butirato apresenta um efeito anti-proliferativo nas três linhas celulares a estudo, levando à diminuição da viabilidade celular, e da expressão de P53 e de β-catenina. Demonstrou também ser capaz de interferir com a atividade da glicoproteína-P e de induzir a apoptose, interferindo na razão BAX/BCL-2. A terapia combinada apresentou um potencial efeito citotóxico nas três linhas tumorais, que resultou num efeito sinérgico em algumas condições e permitiu a diminuição da XIV concentração de irinotecano necessária para reduzir a proliferação celular em 50% (IC50). Este potencial foi verificado em termos de viabilidade e de morte celular, do ciclo celular e da expressão de P53. Na segunda parte deste trabalho, os estudos em animais permitiram verificar o sucesso da combinação dos dois compostos em modelos heterotópicos, sem a penalização do bem-estar dos animais, reforçando o potencial terapêutico entre o irinotecano e o butirato. Nos estudos em modelos ortotópicos não foi possível afirmar o potencial terapêutico do butirato, no entanto, estes resultados constituíram resultados preliminares, que no futuro poderão permitir avaliar o efeito do butirato no desenvolvimento tumoral, no seu microambiente de origem. Assim, com este trabalho foi possível concluir que o butirato e o irinotecano atuam sinergicamente nas três linhas celulares tumorais apesar do seu diferente perfil genético e localização. O butirato é capaz de influenciar o mecanismo de quimiorresistência das células LS1034. Desta forma, o butirato em combinação com agentes quimioterapêuticos pode constituir uma solução para o tratamento do cancro colorretal. Tal entendimento pode orientar as decisões sobre quais os doentes com cancro colorretal podem beneficiar da terapia com butirato

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde