Investigação de novas formas sólidas de diflunisal e de lamotrigina. Uma abordagem termodinâmica

Palavras-chave: Lamotrigina,Diflunisa,Diagramas de fase,Co-cristais,Sintões supramoleculares,Piridinacarboxamidas,Cafeína,Teofilina,Lamotrigine,Diflunisal,Phase diagrams,Pyridinecarboxamides,Caffeine,Theophylline

Nesta tese são investigadas novas formas sólidas de dois activos farmacêuticos com ampla aplicação em prática clínica, o diflunisal e a lamotrigina. O primeiro é um anti-inflamatório nãoesteróide que tem recentemente sido alvo de interesse renovado pelo seu potencial na terapia oral da polineuropatia amiloidótica familiar. A lamotrigina tem actividade como anticonvulsivante e também no tratamento da doença bipolar. A biodisponibilidade oral destes dois activos é limitada pela sua baixa solubilidade aquosa, classe II do sistema de classificação biofarmacêutica. A importância clínica destes activos e o interesse em incrementar o seu desempenho biofarmacêutico fazem da pesquisa de novas formas sólidas um tema de elevado interesse e actualidade. Nesta investigação foi dado particular relevo à pesquisa de co-cristais, não descurando a eventual identificação de polimorfos, solvatos ou sais. Numa perspectiva de engenharia de cristais foram escolhidos co-formadores com grupos funcionais complementares aos dos activos, nomeadamente as piridinacarboxamidas, picolinamida, nicotinamida e isonicotinamida, e as duas xantinas, cafeína e teofilina (estas últimas em associação com a lamotrigina). Na pesquisa de co-cristais foi seguida uma abordagem termodinâmica, que incluiu o estudo de misturas binárias de diferente composição por calorimetria diferencial de varrimento e construção dos diagramas de fase binários sólido-líquido. Como método de preparação das misturas foi privilegiada a mecanoquímica, sendo a caracterização dos sólidos complementada por estudos de difracção de raios-X de pó, por espectroscopia de infravermelho, termomicroscopia e termogravimetria. xiv O estabelecimento dos diagramas de fase binários sólido-líquido permitiu identificar inequivocamente a formação de co-cristais entre o diflunisal e qualquer uma das três piridinacarboxamidas e a respectiva estequiometria: (1:1, diflunisal :co-formador) no caso do isómero orto, picolinamida, e (2:1) com os isómeros meta, nicotinamida, e para, isonicotinamida. Foram também identificadas misturas eutécticas que poderão ser igualmente úteis em formulação farmacêutica. Os diagramas ternários (diflunisal+piridinacarboxamida+etanol), estimados usando medidas de solubilidade, permitiram definir condições de obtenção dos co-cristais puros por cristalização a partir deste solvente, o que poderá ser útil em processos de transposição de escala. O estudo por espectroscopia de infravermelho aponta para arranjos cristalinos com semelhanças estruturais nos co-cristais com a mesma estequiometria, diflunisal:nicotinamida e diflunisal:isonicotinamida (pelo menos no que diz respeito a sintões supramoleculares), com diferenças acentuadas relativamente ao co-cristal diflunisal:picolinamida. No entanto, é de destacar a identificação do heterossintão ácido – N-piridínico nos três sistemas. Atendendo às potencialidades privilegiadas do sistema diflunisal:nicotinamida foi determinada a velocidade de dissolução intrínseca deste co-cristal resultando num incremento de 20 % relativamente a diflunisal puro. Confirma-se a capacidade desta nova forma sólida de diflunisal para uma possível formulação mais eficiente deste activo. O polimorfismo da picolinamida foi também investigado, dada a ausência de informação na literatura. Foram observadas duas formas sólidas enantiotrópicas, uma delas identificada pela primeira vez. A estrutura cristalina deste novo polimorfo foi resolvida, constatando-se a formação de dímeros centrossimétricos amida-amida, que se ligam dois a dois formando tetrâmeros, num arranjo que não é observado em nenhuma das estruturas de piridinacarboxamidas conhecidas. O processo de mistura de lamotrigina com qualquer dos co-formadores, por mecanoquímica na ausência de solvente, resultou em misturas físicas. O estabelecimento dos diagramas de fase binários sólido-líquido revelou-se fundamental para identificar a formação de co-cristais e estabelecer procedimentos de síntese reprodutíveis. Esta ocorre no processo de aquecimento das amostras, como se verificou com a isonicotinamida (2:1, lamotrigina:co-formador), com a nicotinamida (1:1), com a cafeína (2:1) e com a teofilina (1:1). Com a picolinamida, possivelmente devido a impedimento do azoto no anel aromático, não ocorre formação de co-cristal nas condições experimentadas. Associação dos dois activos estudados nesta tese, diflunisal e lamotrigina, dá origem, também por aquecimento, a um sal na proporção 1:1. Este sal e os co-cristais com cafeína e teofilina são potencialmente úteis numa perspectiva de terapia dual. Por fim, é de salientar a identificação e resolução das estruturas cristalinas de duas outras formas sólidas da lamotrigina: um etanoato (1:1) e um co-cristal-hidrato lamotrigina:teofilina:H2O (1:1:1).

Área científica: Ciências Exactas e Naturais