Preparação de novos derivados de esteroides através de reações de cicloadição [8π + 2π] de aniões metil 1,2-diazafulvénio

Palavras-chave: Esteróides, quimica

O trabalho apresentado nesta dissertação teve como objetivo principal a síntese de novos esteroides hexacíclicos com possível potencial atividade biológica. Devido à sua estrutura complexa, a sua síntese ainda ocupa uma posição central nas pesquisas em química orgânica. Esta classe de compostos compreende um vasto grupo de compostos largamente distribuídos na natureza, podendo desempenhar funções vitais na fisiologia humana. O seu núcleo tetracíclico com muitos centros quirais confere-lhes uma elevada complexidade estereoquímica. Neste âmbito, foi explorada a reatividade no anel D do núcleo do acetato de 16- desidropregnenolona (16-DPA) com o objetivo de sintetizar moléculas que possam contribuir para os estudos de relação entre as estruturas e o seu potencial interesse em atividade antitumoral. Assim, para alcançar este objetivo, foi estudada a reação de cicloadição [8π + 2π] dos aniões metil 1,2-diazafulvénio com o 16-DPA. A primeira parte deste trabalho teve início com a síntese de 2,2-dioxo-1H,3Hpirazolo[ 1,5-c]tiazóis, percursores dos aniões metil 1,2-diazafulvénio através da eliminação térmica de dióxido de enxofre. Foram preparados os ácidos 1,3-tiazolidina-4-carboxílicos substituídos na posição 2 com o grupo metilo, benzilo e p-nitrofenilo. Foi igualmente preparado o ácido 1,3-tiazolidina-4-carboxílico não substituído em C-2. Para a nitrosação das Naciltiazolidinas foram utilizadas duas metodologias diferentes gerando-se os ácidos N-nitroso- 1,3-tiazolidina-4-carboxílicos. Seguidamente procedeu-se à síntese das espécies mesoiónicas, 4H,6H-tiazolo[3,4-c][1,2,3]oxadiazol-7-io-3-olatos, gerados por desidratação com anidrido trifluoroacético. Os 1H,3Hpirazolo[1,5-c]tiazole-6,7-dicarboxilatos de dimetilo foram preparados via reação cicloadição 1,3-dipolar intermolecular de 4H,6H-tiazolo[3,4- c][1,2,3]oxadiazol-7-io-3-olatos como dipolos na reação com acetilenodicarboxilato de dimetilo. A oxidação dos 1H,3Hpirazolo[1,5-c]tiazole-6,7-dicarboxilatos de dimetilo com ácido mcloroperoxibenzóico conduziu à obtenção das correspondentes sulfonas. Os aniões metil 1,2-diazafulvénio foram gerados por eliminação térmica de dióxido de enxofre de 2,2-dioxo-1H,3H-pirazolo[1,5-c]tiazóis em condições de irradiação de microondas ou em condições de refluxo em 1,2,4-triclorobenzeno na presença de 16-DPA. Deste estudo resultou a obtenção de novos esteroides hexacíclicos com bons rendimentos. A eliminação de dióxido de enxofre de 2,2-dioxo-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazóis substituídos na posição 3 com o grupo metilo ou benzilo conduziu à formação competitiva de Nvinil- 1H-pirazóis via geração do correspondente anião metil 1,2-diazafulvénio seguida de miii gração sigmatrópica [1,8]H. No entanto, alguns 2,2-dioxo-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazóis não substituídos em C-3 podem conduzir à obtenção de 1-clorometil-5-metil-1H-pirazóis. Alguns dos novos esteroides hexacíclicos foram analisados através de espectros de infravermelhos (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) unidimensional, 1H e 13C e, ainda, RMN bidimensional, COESY, NOESY e HMBC para confirmar-se a estrutura. Foi igualmente efetuada a hidrólise dos derivados de esteroides transformando os grupos ésteres em ácidos, com o objetivo de modelar a sua hidrofobilicidade. Atualmente estão em curso estudos para a avaliação da atividade antitumoral destes novos esteroides hexacíclicos em linhas celulares.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde