A doença inflamatória intestinal como doença heterogénea : contributo para a estratificação do prognóstico e a optimização do rastreio

Palavras-chave: Doenças inflamatórias dos intestinos,Colite ulcerosa,Endomicroscopia Confocal,Neoplasia Intra-epitelial,Focos de Criptas Aberrantes,Inflammatory Bowel Disease,Confocal Endomicroscopy,Intraepithelial Neoplasia,Aberrant Crypt Foci

Introdução: A doença inflamatória intestinal é uma patologia heterogénea. A definição e caracterização dessa heterogeneidade é determinante na predição da evolução da doença e, consequentemente, poderá ser um importante auxiliar na definição das estratégias de diagnóstico, tratamento e seguimento.  Objectivos: A - Verificar se as mutações do gene NOD2 estão associadas com o risco de desenvolver fístulas perianais (FPs) na doença de Crohn (DC) e se têm valor preditivo da resposta das FPs aos antibióticos. B - Verificar se, na população portuguesa, as mutações do gene NOD2 são factor de risco para colite ulcerosa (CU) e averiguar se existe alguma correlação genótipo-fenótipo. C - Comparar a endomicroscopia confocal guiada por cromoendoscopia (ECGC) com a colonoscopia convencional (CC) relativamente à detecção de neoplasia intra-epitelial (NIE) em doentes com CU de longa evolução sem colangite esclerosante primária (CEP) e/ou história de NIE. D - Verificar se os focos de criptas aberrantes (FCA) são um factor de risco para NIE na CU de longa evolução e pesquisar correlações entre características clínico-epidemiológicas e a prevalência/número de FCA.   Métodos: A - Pesquisa de mutações NOD2 em 203 doentes consecutivos com DC B - Pesquisa de mutações NOD2 em 200 doentes com CU e em 202 controlos. C - Cento e sessenta e dois doentes foram, prospectivamente, randomizados numa proporção 1:1, realizando ECGC (grupo A) ou CC (grupo B). Excluíram-se 17 doentes. No grupo A (n = 72) as lesões detectadas após cromoendoscopia com azul de metileno foram avaliadas por endomicroscopia e posteriormente biopsiadas/polipectomizadas. No grupo B (n = 73) efectuaram-se biopsias nos 4 quadrantes a cada 10cm e biopsia/polipectomia das lesões identificadas. D - Setenta e seis doentes foram, prospectivamente, rastreados através de ECGC. Pesquisaram-se FCA no recto distal.  Resultados: A - Dos 203 doentes, 60 (29,6%) possuíam pelo menos uma mutação NOD2 e 55 (27,1%) tinham história de FP. Identificou-se história de FP em 13 (21,7%) dos doentes com mutação e em 42 (29,4%) dos doentes sem mutação (p = 0,260). A média de idades ao diagnóstico da primeira FP foi semelhante nos doentes com/sem mutação NOD2 (28,7 ± 9,8 anos vs. 29,7 ± 10,1 anos, p = 0,758). O mesmo se verificou relativamente à média de anos decorridos entre o início da doença e o diagnóstico da primeira FP (4,6 ± 5,1 anos vs. 5,0 ± 5,9 anos, p = 0,816). A resposta das FPs à antibioterapia foi significativamente superior nos doentes sem mutação NOD2 (7,7% vs. 40,5%, p = 0,041).  B - Detectou-se mutação do gene NOD2 em 28 doentes (14,0%) e em 27 controlos (13,4%) (p = 0,853). Durante o primeiro ano de doença o tratamento com corticóides foi mais frequente nos doentes com mutação do que naqueles que não tinham mutação (54,2% vs. 29,6%, p = 0.018) e, entre estes doentes, a necessidade de administração endovenosa foi mais comum nos portadores do polimorfismo R702W (90,0% vs. 45,5%, p = 0,014). Nos doentes internados com colite grave, a refractariedade à corticoterapia endovenosa e a consequente necessidade de terapêutica de resgate foi significativamente mais frequente nos portadores de mutação (90,0% vs. 38,1%, p = 0,004). A taxa de colectomia foi significativamente maior nos doentes com mutação (17,9% vs. 4,1%, p = 0,015). Não se identificaram correlações com a necessidade de imunossupressores/imunomodeladores.  C - Detectaram-se 13 NIE, todas de baixo grau, designadamente 7 no grupo A e 6 no grupo B (p > 0,05), distribuídas, respectivamente, por 6 e 4 doentes (p > 0,05). O número de biopsias efectuadas foi significativamente superior no grupo B (4,7 ± 4,9 vs. 36,0 ± 6,2, p < 0,001) e a proporção de biopsias com NIE foi maior, de forma significativa, no grupo A (1/48 vs. 1/438, p < 0,001). O exame demorou em média 61,5 ± 15,6 minutos no grupo A e 40,7 ± 8,7 minutos no grupo B (p < 0,001). A detecção de NIE por endomicroscopia revelou: sensibilidade (S) = 85,7%, especificidade (E) = 97,9%, valor preditivo positivo (VPP) = 75,0% e valor preditivo negativo (VPN) = 98,9%. D - Detectaram-se 8 NIE em 7 doentes (9,2%). A prevalência e o número de FCA foram 60,5% e 2,4 ± 2,8, respectivamente. O número de FCA associou-se, de forma independente, com o risco de NIE (odds ratio = 1,338; intervalo de confiança a 95%: 1,030-1,738). O número de FCA revelou boa calibração (área abaixo da receiver operating characteristic curve = 0,829) e boa capacidade discriminativa (p = 0,205, teste Hosmer–Lemeshow) na predição da existência de NIE. A prevalência de NIE nos doentes com ≥3 FCA revelou-se significativamente superior à dos doentes com <3 FCA (22,6% vs. 0%, p = 0,001). Usando esse cut-off, o desempenho dos FCA na predição da existência de NIE foi o seguinte: S = 100%, E = 65,2%, VPP = 22,6% e VPN = 100%. A idade >40 anos, a história familiar de cancro colo-rectal (CCR) e o índice de massa corporal (IMC) elevado associaram-se a um número de FCA significativamente maior.   Conclusões: A - Na DC, as mutações NOD2 não têm influência significativa nem na incidência nem no momento da eclosão das FPs. Não obstante, os doentes com FPs portadores de mutação NOD2 apresentam pior resposta à antibioterapia.  B - As mutações NOD2 não aumentam o risco de CU mas associam-se a um curso mais agressivo da doença, incluindo maior necessidade de corticóides no primeiro ano, aumento da refractariedade a corticóides endovenosos e incremento da taxa de colectomia.  C - Na CU de longa evolução sem CEP e/ou história de NIE, a ECGC não é significativamente superior à CC na detecção de NIE. A ECGC é mais demorada que a CC, mas diminuí o número de biopsias realizadas e aumenta significativamente a proporção de biopsias com NIE. A EMC tem boa acurácia na detecção de NIE. D – Os doentes com CU de longa evolução que possuem ≥3 FCA têm um risco significativamente superior de apresentar NIE. A idade > 40 anos, a história familiar de CCR e o IMC elevado associam-se de forma positiva e significativa com o número de FCA.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde