Alterações dos receptores A1 e A2a da adenosina num modelo animal da doença de Parkinson : função neuroprotectora?

Palavras-chave: Doença de Parkinson,GDNF,6-hidroxidopamina,Neuroprotecção,Receptores de adenosina

Os receptores A2a da adenosina são actualmente considerados um alvo terapêutico na doença de Parkinson pois, devido à co-localização e interacção funcional com os receptores D2 da dopamina nos neurónios do estriado, a modulação com antagonistas A2a tem um efeito compensatório do défice de dopamina causado pela degeneração dos neurónios dopaminérgicos que projectam da substantia nigra para o estriado, melhorando a disfunção motora. Por outro lado, os antagonistas dos receptores A2a também mostraram efeitos neuroprotectores contra a degeneração dopaminérgica induzida por toxinas em modelos animais da doença de Parkinson, um efeito atribuído à inibição de mecanismos neuro-inflamatórios. No entanto, a activação dos receptores A2a é requerida para alguns efeitos do GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor), um factor neurotrófico amplamente reconhecido como protector e indutor da regeneração dos neurónios dopaminérgicos. O nosso grupo mostrou recentemente que a lesão selectiva dos neurónios dopaminérgicos em culturas de células da substantia nigra pode induzir o aumento da expressão de GDNF em astrócitos. No presente estudo utilizámos um rato modelo da doença de Parkinson, induzido pela injecção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no estriado, para investigar a relação entre receptores da adenosina, expressão de GDNF e protecção dos neurónios dopaminérgicos. Em estudos de imunohistoquímica após a lesão da via nigra-estriatal, observámos um aumento significativo da expressão dos receptores A2a em astrócitos no estriado, particularmente em astrócitos que proliferaram nas zonas de transição entre zonas lesadas e zonas não afectadas. A observação, também nestas zonas, do aumento da expressão da tirosina hidroxilase (TH), um marcador dos terminais dopaminérgicos, sugere uma relação entre aumento dos receptores A2a e sobrevivência dos neurónios dopaminérgicos, e não apoia a ideia de que a activação dos receptores A2a em situações de lesão é deletéria para a sobrevivência dosneurónios dopaminérgicos. No entanto, em estudos preliminares em culturas de células da substantia nigra, observámos que a inibição dos receptores A2a teve efeitos protectores na sobrevivência dos neurónios dopaminérgicos contra a toxicidade da 6-OHDA. Nos estudos in vivo não observámos aumento da expressão de GDNF, avaliados por Western blot em extractos proteicos do estriado. No rato modelo da doença de Parkinson, observámos também um aumento marcado dos receptores A1 da adenosina no estriado, em terminais dopaminérgicos e em corpos celulares que expressam TH. A aquisição de fenótipo dopaminérgico por neurónios GABAérgicos do estriado lesado foi descrito por outros investigadores, e o nosso trabalho sugere que estes neurónios expressam também receptores A1 da adenosina. Observámos também que a degeneração da via nigra-estriatal está associada ao aumento da expressão dos receptores A1 na substantia nigra em neurónios não-dopaminérgicos cujos corpos celulares estão segregados dos corpos celulares dopaminérgicos nas regiões dendríticas da substantia nigra pars reticulata. Em conclusão, os nossos resultados num modelo animal da doença de Parkinson mostram que a lesão dos neurónios dopaminérgicos pode induzir o aumento da expressão dos receptores A2a da adenosina em astrócitos, e dos receptores A1 em terminais dopaminérgicos no estriado, em zonas de transição da lesão, onde parecem ocorrer tentativas de reparação evidenciadas pelo aumento da expressão da TH. Embora os resultados não provem uma relação entre a expressão dos receptores da adenosina e protecção dos neurónios dopaminérgicos, os nossos resultados não apoiam a ideia de que a activação dos receptores A2a contribua para a degeneração dopaminérgica.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais