Investigação dos genes MT-CO na demência frontotemporal

Palavras-chave: Demência frontotemporal,mtDNA,COX,Variações de sequência

A demência frontotemporal é uma doença neurodegenerativa associada a atrofia dos lobos frontal e temporal. É a segunda demência de início precoce mais comum, caracterizando-se pela alteração comportamental progressiva e disfunção executiva e/ou dificuldades na linguagem. É muito heterogénea relativamente às suas características clínicas, patológicas e genéticas. O genoma mitocondrial (mtDNA) humano codifica componentes chave da cadeia respiratória mitocondrial e apresenta características próprias, distintas do genoma nuclear. A neurodegenerescência e os processos que a ligam à mitocôndria envolvem diversos tipos de mecanismos e têm-se proposto várias hipóteses para explicar a influência da mitocôndria nas diversas doenças neurodegenerativas. Quando existem mutações no mtDNA, a função energética comprometida é um defeito bioquímico comum nestas doenças, sendo também muitas vezes mencionada a alteração na produção e regulação de espécies reativas de oxigénio (ROS). De facto, a sobrevivência dos neurónios depende da função mitocondrial e do fornecimento de oxigénio, uma vez que o ATP é produzido pela OXPHOS. Este facto é da maior importância, pois são necessários níveis bastante elevados de ATP para manter as funções neuronais normais. Assim, os defeitos bioenergéticos resultantes de mutações no mtDNA parecem relacionar-se com estas doenças, nomeadamente na doença de Alzheimer (DA). Para além de vários estudos que comprovam a relevância mitocondrial em diversos processos neurodegenerativos, também na DFT têm surgido evidências da importância da mitocôndria e do seu DNA, tendo sido encontradas variações na sequência do mtDNA. No entanto, o número de estudos é ainda reduzido, tendo sido ainda estudadas poucos genes, surgindo deste modo uma necessidade de aprofundar a investigação da relação do mtDNA com esta doença. Assim, o objetivo deste estudo foi proceder à sequenciação dos três genes MT-CO codificados pelo mtDNA em 70 doentes de DFT, recorrendo à sequenciação automática. No total, foram encontradas 55 variações de sequência, com uma maioria correspondendo a polimorfismos, uma pequena parte (9) a mutações somáticas no mtDNA, previamente identificadas em determinadas linhas celulares, ou substituições publicadas em diversas doenças e uma nova alteração. Do número total de variações de sequência detetadas (em um ou mais doentes), 7 conduziam à alteração de aminoácido na sequência da proteína, para as quais se realizou uma análise in silico. Foram encontradas alterações em 80% dos doentes estudados, tendo-se detetado uma alteração nova (m.7300T>C), não existente nas bases de dados. Observou-se, de um modo geral, um maior número de alterações na subunidade 1, de maiores dimensões, em comparação com as subunidades 2 e 3. A grande parte das alterações identificadas no presente estudo são polimorfismos. No entanto, não se pode excluir a possibilidade de estarem envolvidos na etiopatogenia da DFT, juntamente com outros fatores não analisados. São necessários estudos adicionais, para entender melhor o papel do mtDNA nesta doença.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais