Diversidade haplotípica associada a variantes no locus APOL1 que conferem resistência à doença do sono numa amostra populacional da Ilha do Príncipe

Palavras-chave: APOL1,Resistência à doença do sono,Ilha do Príncipe,Diversidade haplotípica

A Apoliporoteína L1 (APOL1) é o factor tripanolítico do soro humano que impede que os parasitas do género Trypanosoma provoquem doença do sono quando infetam o Homem. No entanto, há pelo menos duas sub-espécies (Trypanosoma brucei gambiense e Trypanosoma brucei rhodesiense) que são capazes de anular a atividade tripanolítica de APOL1. Recentemente foram identificadas duas variantes africanas (G1 e G2) do gene da APOL1 que são capazes de restaurar a atividade tripanolítica da proteína e têm um papel importante na resistência à doença do sono. Estes alelos aumentam, porém, significativamente o risco de algumas formas graves de doença renal. Com o objetivo de reconstruir a história evolutiva das variantes G1 e G2 foi desenvolvido um sistema de genotipagem de polimorfismos localizados em regiões vizinhas das mutações que originaram estas variantes, baseado na ressequenciação direta de um fragmento do gene da APOL1 e na genotipagem simultânea de cinco microssatélites flanqueantes. O sistema foi testado num estudo piloto em que se utilizaram amostras de habitantes da ilha do Príncipe, onde se registou no princípio do século XX uma epidemia de doença do sono com grande mortalidade. As frequências das variantes G1 (0,20) e G2 (0,10) na ilha do Príncipe são das mais altas até agora observadas no continente africano, com exceção de algumas regiões do Gana e da Nigéria. A variante G1, em particular, é especialmente frequente (0,30) nos indivíduos com os quatro avós nascidos na ilha e que provavelmente descendem de sobreviventes da epidemia. No entanto, não é possível saber para já até que ponto esta frequência mais elevada resultou da maior resistência à infecção, ou reflete a composição étnica dos povoadores originais que ocuparam a ilha antes das levas de imigração de origem cabo-verdiana que se sucederam à vaga de doença do sono. A análise da diversidade intra-alélica mostrou que a variante G1 tem uma idade aproximada compreendida entre 5600 a 1624 anos, compatível com uma origem durante a difusão da agricultura tropical em África e consistente com a hipótese de que esta variante foi favorecida devido à resistência que confere contra a doença do sono. A variante G2, apesar de menos frequente que G1, tem níveis mais elevados de diversidade intra-alélica compatíveis com uma idade mais antiga de 14784 a 4648 anos, sendo menos provável que a seleção natural tenha tido um papel relevante na sua difusão, se se assumir que esta mutação resultou de um único evento mutacional. No entanto, a multimodalidade dos perfis de diversidade haplotípica de G2 associada ao facto de esta variante resultar de uma deleção, sugerem que é possível que o alelo G2 pode ter tido origens múltiplas, relativamente recentes, que podem estar a ser confundidas com uma origem única antiga. O sistema de análise da diversidade haplotípica associada às variantes de APOL1 agora desenvolvido poderá ser facilmente utilizado em futuras análises de amostras representativas de todo o continente africano com vista ao esclarecimento da história evolutiva de G1 e G2, incluindo a origem e principais rotas de difusão destas variantes.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais