NLP-CISUC/PROPOR_FOS_Classification huggingface dataset:
Rastreio virtual na descoberta de possíveis inibidores da 5a-redutase

Palavras-chave: 5a-redutase,Aprendizagem de máquina,QSAR,PCA,Seleção de atributos,Árvores de decisão,SVM,MCS

A 5α-redutase é uma proteína microssomal, que converte a testosterona em dihidrotestosterona  (DHT) um androgénio mais potente que tem como função induzir a  diferenciação durante o desenvolvimento do feto que conduz ao desenvolvimento dos genitais  externos masculinos. Quando ocorrem distúrbios no desempenho desta enzima, podem surgir  distúrbios como o pseudo-hermafroditismo, a calvície, a hiperplasia benigna e o cancro da  próstata, entre outras. O cancro da próstata e a hiperplasia benigna da próstata são doenças que  têm vindo a aumentar nos últimos anos. Existindo apenas dois fármacos comercializados, a  finasterida e a dutasterida, que possuem no entanto efeitos colaterais, sendo por isso necessário  o desenvolvimento de melhores inibidores para esta enzima.  Neste trabalho procedeu-se numa primeira etapa à tentativa de se obter informações  relevantes sobre a possível estrutura da enzima 5α-redutase utilizando a técnica de modelação  de proteínas por homologia. Numa segunda etapa tentou-se obter informação sobre a atividade  dos inibidores desta enzima, de modo a contribuir para o desenvolvimento de antagonistas mais  potentes, seletivos e menos tóxicos. Para esta etapa foram utilizando métodos computacionais  de rastreio virtual baseados em ligandos (LBVS) entre as quais, técnicas de aprendizagem de  máquina – numa tentativa de compreender como as características físico-químicas de inibidores  já conhecidos contribuem para a definição da sua atividade. Por fim, numa terceira etapa, foram  analisadas as subestruturas máximas comuns entre os inibidores das duas isoenzimas. Estas  subestruturas foram posteriormente utilizadas para a pesquisa de novos possíveis inibidores da  5α.redutase, e a sua atividade foi prevista utilizando os métodos desenvolvidos na etapa anterior.  Na primeira etapa do trabalho, com a utilização da técnica de modelação de proteínas  por homologia não foi possível obter informações relevantes sobre a possível estrutura da 5α-  redutase, com os dados estruturais atualmente disponíveis.  Na segunda etapa do trabalho, os resultados obtidos pelos métodos de aprendizagem de  máquina mostraram que as características físico-químicas (descritores moleculares) mais  importantes para a construção de inibidores da 5α-R2 parecem ser as propriedades aromáticas  dos compostos enquanto que para a 5α-R1 surgem propriedades como o LogP, ASA+, volume e  área de superfície. A análise das subestruturas máximas comuns obtidas nas diferentes  isoenzimas demonstrou que os esteroides 4-azasteroides e 6-azasteroides são bons inibidores de  ambas as isoenzimas.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Novas fases sólidas de salbutamole de iguratimode

Palavras-chave: Polimorfismo,Albuterol,Sulfonamidas,Iguratimode,Química farmacêutica

Os medicamentos podem ver a sua eficácia e segurança comprometida como resultado da presença de diferentes fases sólidas do API, durante o processo de fabrico e de armazenamento. Isto implica a necessidade de investigação do polimorfismo e das suas consequências na qualidade do produto acabado. Por outro lado, a pesquisa de novas formas sólidas constitui, por si só, um desafio para a indústria farmacêutica visando encontrar a melhor solução para a otimização de propriedades físico-químicas no contexto de investigação e desenvolvimento. Este projeto tem por objetivo a investigação e a caracterização de novas formas polimórficas de dois ativos farmacêuticos, o salbutamol, usado para o tratamento da asma e o iguratimode, útil para o tratamento da artrite reumatoide. Ambos mostraram uma forte dinâmica comercial no mercado global. Assim, o screening de novas formas sólidas é realizado recorrendo à cristalização em solução. O estudo dos sólidos obtidos é feito por espectroscopia de infravermelho, por métodos de análise térmica (calorimetria diferencial de varrimento e termomicroscopia) e, ainda, por difração de raios-X de pó. O estudo preliminar dos sólidos obtidos por cristalização, permitiu-nos identificar algumas formas sólidas, novas, do iguratimode, sendo uma delas um solvato. No caso do salbutamol foi registada pela primeira vez evidência de uma forma polimórfica.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Avaliação da contaminação por fluoroquinolonas em aves consumidas em cantinas pré-escolares e do primeiro ciclo do ensino básico da região centro

Palavras-chave: Fluoroquinolonas,Toxicidade,Cromatografia líquida de alta pressão,Aves,Criança,Abastecimentos de alimentos,Análise de alimentos,Contaminação de alimentos

Este estudo teve como objetivo a avaliação da contaminação de resíduos de fluoroquinolonas, nomeadamente norfloxacina, ciprofloxacina e enrofloxacina em tecido muscular de carne de aves fornecidas em cantinas escolares do pré-escolar e 1º ciclo do ensino básico da zona centro de Portugal, estimando a exposição das crianças e comparando os valores encontrados com limites de referência. Foram analisadas 74 amostras provenientes de fornecedores portugueses (n=24), ingleses (n=10) e espanhóis (n=40), por cromatografia líquida de alta pressão, acoplada a um detetor fluorimétrico, baseado na metodologia desenvolvida por Pena et al. (2010). Das 74 amostras analisadas, 46 (62,2%) estavam contaminadas com pelo menos uma das fluoroquinolonas analisadas, 9 (12,2%) com norfloxacina, 41 (55,4%) com ciprofloxina e 7 (9,5%) com enrofloxacina. Todas as amostras contaminadas com enrofloxacina também continham ciprofloxacina, o seu principal metabolito. Uma das amostras provenientes de Inglaterra, continha teores acima do LMR permitido (100 μg/kg) para a soma da ciprofloxacina e enrofloxacina (111,9 μg/kg). Também foi encontrada uma amostra portuguesa, cuja soma de ciprofloxacina e enrofloxacina foi de 84,9 μg/kg, próximo do LMR estabelecido. A estimativa de exposição à ENR para crianças de 3 anos foi de 0,34 μg/kg, o que é substancialmente inferior à IDA (0,002 mg/kg).

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Deteção dos protozoários Giardia lamblia e Cryptosporidium sp. em saladas pré-embaladas

Palavras-chave: Análise de alimentos,Abastecimento de alimentos,Embalagem de alimentos,Parasitologia de alimentos,Contaminação de alimentos,GIardia lamblia,Cryptosporidium

As saladas pré-embaladas, prontas para consumo, são cada vez mais procuradas pelos consumidores, por serem de fácil e rápida utilização, não necessitando de processamento, com um cariz muito prático que motiva a aquisição pelos consumidores em geral. As contaminações microbianas estão muitas vezes associadas ao consumo de saladas e são responsáveis pela grande parte das doenças transmitidas por alimentos. Como exemplos, destacam-se as parasitoses intestinais, provocadas por diversos parasitas, nomeadamente Giardia lamblia e Cryptosporidium sp.. Estes parasitas são transmitidos pela via fecal-oral, por contacto direto entre indivíduos infetados ou animal-pessoa ou indiretamente através da ingestão de água e alimentos contaminados. Os quistos de Giardia sp e ooquistos de Cryptosporidium sp. são muito resistentes às condições do meio ambiente e também aos tratamentos efetuados à água para consumo humano, podendo permanecer durante muito tempo no meio-ambiente, contaminando a água, solos e posteriormente os alimentos. Em Portugal não está descrita a pesquisa destes parasitas em alimentos. Assim, este estudo teve como objetivo detetar Giardia sp. e Cryptosporidium sp. em saladas pré-embaladas e prontas a consumir, aplicando técnicas de biologia molecular, de modo a conhecer o nível de contaminação das saladas. Foram adquiridas, aleatoriamente, 24 amostras de saladas de três marcas diferentes e de vegetais variados, durante o período de junho a setembro de 2015 em hipermercados de Coimbra. A extração do ADN foi realizada utilizando o kit comercial QIAamp DNA Stool mini kit (Quiagen), e a deteção de Giardia lamblia e Cryptosporidium sp. foi realizada através de técnicas de PCR quantitativo em tempo real (qPCR) e nested-PCR. O limite de deteção de Giardia lamblia e Cryptosporidium sp. das técnicas de PCR foi determinado e a identificação das espécies/genótipos foi realizada por sequenciação. O parasita G. lamblia foi detetado em uma amostra de salada e por sequenciação foi identificado como genótipo A (100% homologia com Portland-1). O limite de deteção na técnica de nested-PCR foi de 30,5 pg/ml de ADN. Não foi identificado Cryptosporidium sp. em nenhuma amostra de salada e o limite de deteção foi de 1 ooquisto na técnica de qPCR e 100 ooquistos na técnica nested-PCR. Conclui-se, portanto, que é necessário estabelecer medidas de prevenção e controlo destes parasitas em todo o setor de produção, processamento, embalamento e transporte das saladas pré-embaladas e prontas para consumo humano.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Análise in silico de impurezas provenientes da síntese de fármacos : pesquisa de estruturas de alerta de genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade

Palavras-chave: Contaminação de medicamentos,Design de medicamentos,Testes de mutagenicidade,Testes de carcinogenicidade,Preparações farmacêuticas,Relação quantitativa estrutura-atividade

Apesar da existência de requisitos regulamentares exigentes relativamente à pureza das substâncias para uso farmacêutico, a presença de impurezas provenientes dos processos de fabrico e dos seus produtos de degradação é por vezes inevitável. Essas impurezas podem ser substâncias reativas, com uma toxicidade indesejada, incluindo genotoxicidade, mutagenicidade e carcinogenicidade, por esse motivo devem ser consideradas na avaliação de benefício-risco dos medicamentos. As impurezas genotóxicas, mutagénicas e carcinogénicas, mesmo quando presentes em quantidades vestigiais, podem constituir um aspeto crítico no desenvolvimento de fármacos. Este aspeto, se não for corretamente gerido pode levar a suspensões ou a atrasos na aprovação dos medicamentos, por parte das Autoridades Reguladoras. Por outro lado, a retirada de um medicamento do mercado devido a reações adversas causadas por efeitos tóxicos não previstos para a substância ativa ou eventualmente pela presença de impurezas que não foram convenientemente detetadas e avaliadas, para além do impacto negativo na saúde dos doentes, causa importantes prejuízos financeiros e a degradação da imagem das empresas. Deste modo, o conhecimento científico sobre as estruturas de alerta de toxicidade eventualmente presentes nas substâncias químicas e os efeitos tóxicos a que estas estão associadas, bem como a incorporação desta informação em programas informáticos (tecnologias in silico), estudados e validados para prever a genotoxicidade, a mutagenicidade e a carcinogenicidade das mesmas, são uma ferramenta importante, na medida em que permitem realizar menos ensaios toxicológicos em animais, economizar tempo e diminuir custos. O objetivo deste trabalho é compreender os recentes avanços do conhecimento científico sobre alertas estruturais de toxicidade e a sua utilização nas tecnologias in silico, usadas para prever a genotoxicidade, a mutagenicidade e a carcinogenicidade das substâncias químicas para uso farmacêutico. Como exemplo prático é apresentado um caso de análise toxicológica in silico das impurezas provenientes da síntese do pantoprazol sódico.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Factores de risco no desenvolvimento de trombocitopenia durante o tratamento com linezolida

Palavras-chave: Linezolida,Efeitos adversos,Factores de risco,Trombocitopenia

Introdução A linezolida é o primeiro antibiótico da classe das oxazolidinonas comercializado, lançado no mercado no ano 2000. Não obstante sua excelente eficácia contra bactérias de Gram-positivo multirresistentes, a utilização deste antibiótico tem sido associada a efeitos colaterais a nível hematológico, como é o caso da trombocitopenia. Objectivo Identificar factores de risco no desenvolvimento de trombocitopenia durante o tratamento com linezolida. Métodos Análise retrospectiva dos doentes internados no Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra, durante o ano de 2014 e 2015 e que receberam tratamento com linezolida por um período de tempo igual ou superior a sete dias. Indivíduos adultos tratados com linezolida 600 mg duas vezes ao dia com testes laboratoriais completos disponíveis foram incluídos. Doentes internados no serviço de hematologia, ou com doenças hematológicas ou que tenham recibo transfusões sanguíneas no decorrer do tratamento foram excluídos. Esta análise consistiu numa recolha de dados feita através de um suporte informático que permitiu acesso aos processos electrónicos dos doentes e a recolha dados demográficos, do plano terapêutico de cada doente e aceder individualmente a alguns dados clínicos e de análises efectuadas. Posteriormente, foi realizada uma análise estatística descritiva e aplicada uma análise multivariada. Resultados Dos 1 033 doentes tratados com linezolida, foram analisados 315 que cumpriam os critérios de inclusão. A média de idades da amostra em estudo foi de 69,5±14,5 anos, 68,3% destes eram do sexo masculino e a média da duração do tratamento foi de 14,8 dias (DP=10,1). Depois do tratamento com linezolida, a contagem de plaquetas diminuiu em média 18,6% (DP= 41%). A percentagem de trombocitopenia encontrada neste estudo foi de 47,9%. Dentro dos doentes que desenvolveram trombocitopenia, 49% sofreram uma redução no valor de plaquetas superior a 50% (grave) e 51% sofreram uma diminuição compreendida entre 25 e 50% (leve). Após uma análise multivariada a contagem basal de plaquetas (OR=1,004; 95%IC: 1,002-1,006) e a duração do tratamento (OR=1,047; 95%IC:1,017-1,077) foram os únicos preditores de redução leve de plaquetas. No caso da trombocitopenia grave, a análise multivariada demonstrou que a clearance de creatinina (OR =0,988; 95%IC: 0,980-0,996), a contagem de plaquetas basal (OR=1,003; 95%IC: 1,001-1,005) e a duração do tratamento (OR=1,033; 95%IC: 1,008-1,059) são factores preditores da trombocitopenia. Conclusões Os resultados obtidos neste estudo sugerem que a trombocitopenia induzida pela linezolida está associada à insuficiência renal e ao valor

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Desenvolvimento e caracterização de sistemas automicroemulsificantes a partir de um extrato seco de Passiflora incarnata L.

Palavras-chave: Passiflora incarnata,Sistema nervoso central,Flavonoides,Cromatografia líquida

A Passiflora L. é um género botânico, do qual fazem parte cerca de 500 espécies pertencentes à família Passifloraceae. A espécie Passiflora incarnata L. é perene, trepadeira e de crescimento rápido, nativa da América tropical, desde o sul dos Estados Unidos da América e México até ao Brasil, e o seu uso medicinal iniciou-se pelos nativos no tratamento de insónia, ansiedade e epilepsia, entre outros problemas de saúde. As partes aéreas da Passiflora incarnata L. contêm, pelo menos, 1,5% de flavonóides totais, aos quais se atribuem atividades farmacológicas. Estes constituintes, em sinergismo com os alcalóides presentes na planta, promovem ações no Sistema Nervoso Central (SNC), contribuindo para a ação sedativa. A Passiflora incarnata L. é descrita em monografias de várias Farmacopeias, tais como a da Grã- Bretanha (BP), dos Estados Unidos (USP), da Índia, da França, da Alemanha, da Suíça, de Portugal, entre outras. No presente trabalho, um extrato seco foi caracterizado, recorrendo à cromatografia Líquida acoplada a detetor de fotodiodos e a Espectrómetro de massa, tendo sido identificados treze flavonóides predominantemente derivados da apigenina e da luteolina. Com o objetivo de desenvolver, selecionar e otimizar sistemas automicroemulsificantes que apresentassem requisitos de qualidade e eficácia, de modo a garantirem o efeito terapêutico, prepararam-se diferentes formulações, que foram sujeitas a vários ensaios, com a seguinte composição: a) óleo e tensioativos; b) óleo, tensioativos e extrato seco de Passiflora incarnata L.; c) óleo, tensioativos, extrato seco de Passiflora incarnata L. e co solventes; d) óleo, tensioativos, extrato seco de Passiflora incarnata L., co solventes e agente estabilizador. Foi preparado um lote laboratorial da formulação otimizada, tendo-se procedido ao seu encapsulamento. Foram ainda efetuados ensaios de doseamento de flavonóides totais no extrato utilizado e de caracterização dos sistemas automicroemulsificantes preparados, que evidenciaram o objetivo proposto.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
MDMA e seus metabolitos: efeito vascular e toxicidade

Palavras-chave: MADMA,a-Meda,N-Me-a-Meda,5-(GSH)-N-MeDA,5-(GSH)-a-Meda,5-HT,Artéria mamária interna humana,Contracção vascular,Toxicidade

A 3,4 – Metilenodioximetanfetamina (MDMA), comumente designada por ecstasy, é uma droga sintética, ilegal e de elevado potencial de abuso. O seu consumo está particularmente associado a ambientes nocturnos, festas e conceitos musicais específicos, como a música eletrónica ou a cultura dance, numa população essencialmente jovem, com o intuito de aumentar a energia, performance física e anímica, e portanto o prazer. A sensação de bem-estar, a felicidade, a euforia, a desinibição, a alteração da percepção sensorial são alguns dos efeitos psicológicos do ecstasy. No entanto, com o seu uso estão relacionados diversos mecanismos de toxicidade: eventos cardiovasculares, nomeadamente, aumento da pressão arterial, taquicardia, arritmia, vasoconstrição ou mesmo enfarte agudo do miocárdio ou morte súbita; a hipertermia, rabdomiólise e hepatotoxicidade; a neurotoxicidade, por acção da serotonina, a noradrenalina ou a dopamina; perturbações psicológicas são efeitos comuns que podem surgir a longo prazo, tais como alucinações, delírios, ataques de pânico, alterações comportamentais e cognitivas, depressão ou mesmo o suicídio. Uma particularidade do MDMA reside no facto de os seus produtos da metabolização hepática serem mais tóxicos do que a própria molécula. A sua metabolização envolve um primeiro passo de N-demetilação, originando a 3,4 – Metilenodioxianfetamina (MDA). A MDMA e este produto, por sua vez sofrem O-demetilação, formando-se respetivamente N-Metil-α-Metildopamina (N-Me-α-MeDA) e α-Metildopamina (α-MeDA). Estes dois produtos podem sofrer reação de oxidação, formando-se quinonas, que na presença de glutationa (GSH) dão origem a conjugados glutationil o 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA e 5-(GSH)-α-MeDA, que já demonstraram toxicidade superior ao próprio MDMA. Assim, o objectivo deste estudo é avaliar contratilidade vascular ao MDMA e seus metabolitos a 37ºC, tendo como base o mecanismo fisiológico de contracção vascular à serotonina (5-HT). Para a realização deste estudo ex vivo seleccionámos a artéria mamária interna humana (AMIH), como modelo vascular, artéria amplamente utilizada, actualmente, como enxerto em cirurgia de bypass coronário. Os resultados mostraram haver resposta contráctil da AMIH tanto ao MDMA, como aos metabolitos α-MeDA e N-Me-α-MeDA. Estes dois metabolitos provocaram alteração da curva concentração-resposta (controlo), produzindo um desvio da curva da 5-HT para a direita, indicando tratar-se de agonismo parcial. Os metabolitos 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA e IV 5-(GSH)-α-MeDA não provocaram contracção arterial, no entanto o comportamento de ambas sugere tratar-se de substâncias antagonistas.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde
Investigação da formação de cocristais de bexaroteno

Palavras-chave: Tetra-hidronaftalenos,Bexaroteno,Polimorfismo,Cristalização

O bexaroteno é um composto indicado para o tratamento do linfoma cutâneo das células T (CTCL-cutaneous T-cell limphoma). Pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, isto é, baixa solubilidade aquosa e elevada permeabilidade membranar. No sentido de otimizar as suas propriedades físico-químicas foi feita a pesquisa de cocristais. Tendo como base a engenharia de cristais foram escolhidos coformadores com grupos funcionais complementares ao do API, nomeadamente as carboxamidas, picolinamida (PA), nicotinamida (NA), isonicotinamida (INA) e pirazinamida (PZA), e a cafeína (CAF), o ácido benzoico (BA) e o ácido tartárico (TA). Todos estes coformadores têm grupos capazes de estabelecer ligações de hidrogénio com o bexaroteno, que apresenta o ácido carboxílico como grupo funcional, possibilitando a formação de diferentes sintões supramoleculares, característicos dos cocristais. No screening de cocristais foram preparadas misturas binárias de diferente composição por mecanoquímica, com assistência de solvente, e analisadas por calorimetria diferencial de varrimento, DSC, com posterior construção dos diagramas de fase binários sólido-líquido simulados, que se mostraram bastante úteis para a identificação da formação de cocristais ou misturas eutéticas. Os sólidos obtidos foram caracterizados no que diz respeito à estabilidade termodinâmica e transições de fase, usando calorimetria diferencial de varrimento, termomicroscopia de luz polarizada, espectroscopia de infravermelho e difração de raios-X. Foram sintetizados cocristais entre o bexaroteno e os coformadores ácido tartárico e as três piridinacarboxamidas. Os cocristais de BEX:INA foram obtidos por cristalização a partir de etanol, tendo sido a sua estrutura cristalina resolvida por difração de raios-X de monocristal. Por espetroscopia de infravermelho foi feita a identificação do heterossintão ácidoNpiridínico para os três cocristais com as piridinacarboxamidas. O processo de mistura por mecanoquímica, com assistência de solvente, para os outros coformadores resultou em misturas eutéticas, nas condições experimentais utilizadas. O polimorfismo do bexaroteno foi também investigado, não tendo sido observadas novas formas sólidas. Relativamente à associação entre os coformadores piridinacarboxamidas com o bexaroteno conclui-se que o sistema mais estável é o BEX:INA. A partir do estudo da interação entre os coformadores piridinacarboxamidas, obteve-se o cocristal NA:INA (1:1), que apresenta polimorfismo.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde