Impacto prognóstico dos polimorfismos dos genes de susceptibilidade aos dicumarínicos (CYP2C9 e VKORC1) em termos de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares

Palavras-chave: Cardiologia,Acidente vascular cerebral,Anticoagulantes

Introdução: Os principais genes implicados na resposta farmacodinâmica e farmacocinética aos dicumarínicos são o gene do citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e o da subunidade 1 do complexo da epóxido redutase da vitamina K (VKORC1). Os efeitos dependentes destes polimorfismos na cascata da coagulação podem contribuir para determinar a suscetibilidade individual para as diferentes doenças vasculares. Contudo, existe pouca literatura publicada sobre a eventual associação destes polimorfismos com as patologias vasculares. Objetivos: Avaliar o impacto dos diferentes polimorfismos dos genes CYP2C9 e VKORC1 na ocorrência a médio prazo de hemorragia major e de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares. População e Métodos: Análise retrospetiva de uma base de dados unicêntrica constituída por 92 doentes cronicamente anticoagulados com dicumarínicos por patologia cardíaca e, previamente submetidos a um estudo genético para os polimorfismos de suscetibilidade aos dicumarínicos (CYP2C9 e VKORC1). No grupo de doentes anticoagulados por fibrilhação auricular (FA) (n=47), foi realizado um seguimento clínico mediano de 5,8 anos para avaliar a ocorrência de hemorragia major e de eventos cardio e cerebrovasculares. Construiu-se um endpoint composto que incluiu AVC isquémico, SCA e morte e um endpoint AVC isquémico global correspondente à prevalência global de AVC isquémico antes do início da anticoagulação oral e durante o seguimento clínico. Para a análise dos eventos definiram-se, para o gene CYP2C9, 2 sub-grupos: CYP2C9 1/1 e CYP2C9 não 1/1, incluindo este último os doentes heterozigóticos e os homozigóticos para os alelos 2 e 3. Resultados: Dos 92 doentes estudados, 51 (55,4%) eram do sexo masculino, sendo a idade média da população de 66 anos. A maioria dos doentes estava anticoagulada por FA (57,3%). Os genótipos mais frequentes foram o CYP2C9 1/1 e o VKORC1 G/A. Quanto ao gene CYP2C9, a incidência de hemorragia major, de AVC isquémico, do endpoint composto e da morte foi numericamente superior no grupo de doentes com CYP2C9 não 1/1 comparativamente com o grupo de doentes com CYP2C9 1/1, apesar de a diferença não ter atingido significância estatística. A SCA ocorreu com maior frequência no grupo de doentes CYP2C9 1/1 em relação ao grupo de doentes não 1/1, sem diferença estatisticamente significativa. Relativamente aos polimorfismos do gene VKORC1 e à ocorrência de eventos, também não se detetaram diferenças com significado estatístico. Contudo, verificou-se que a hemorragia major e o endpoint composto ocorreram com maior frequência no genótipo GG do que no GA e no AA, enquanto que a morte foi mais frequente nos heterozigóticos para o alelo A. A incidência de SCA foi numericamente superior no genótipo AA do que no GG e GA. A ocorrência de AVC hemorrágico não se verificou em nenhum dos grupos de doentes com FA. Na população total estudada e no sub-grupo de doentes com FA, os genótipos CYP2C9 não homozigóticos para o alelo *1 estiveram associados, respetivamente, a um risco 10 e 6 vezes superior de AVC isquémico, comparativamente ao genótipo homozigótico 1/1. Conclusão: Na população de doentes com FA estudada, não foi observada interação entre o tipo de genótipo CYP2C9 e VKORC1 e a incidência de hemorragia major ou dos eventos cardiovasculares e cerebrovasculares estudados. No entanto, a prevalência global de AVC isquémico foi significativamente superior nos doentes com genótipo CYP2C9 não 1/1

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde