Marcadores genéticos de resposta à terapêutica na infeção crónica pelo vírus da hepatite C

Palavras-chave: VHC,RVS,IL28B,ABCB11,Fatores de resposta,Marcadores genéticos,Vírus da hepatite C

O vírus da hepatite C (VHC) é a causa mais frequente de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular em todo o mundo. A terapia atual combinada, com interferão peguilado e ribavirina, apenas é eficaz em 50-60% dos pacientes infetados. A identificação de marcadores de previsão da resposta virológica sustentada (RVS, correspondendo a ausência de RNA viral no soro do doente, 24 semanas após o fim do tratamento), relacionados com o hospedeiro ou com o vírus, tem permitido a individualização do protocolo terapêutico e melhorar as taxas de sucesso. Relativamente ao hospedeiro, vários polimorfismos em genes chaves do processo viral e imunológico, têm sido investigados, embora nenhum deles tenha ainda entrado na prática clínica. Neste trabalho pretendemos avaliar a correlação de dois polimorfismos do hospedeiro com a resposta viral à terapia combinada com IFN. Os polimorfismos selecionados foram o rs12979860, situado a montante do gene da IL28B, o polimorfismo que até hoje mostrou uma maior correlação com a resposta à terapêutica, e o rs2287622 (habitualmente denominado por V444A), localizado no gene ABCB11, que codifica uma proteína transportadora de sais biliares (BSEP), tendo este SNP sido anteriormente correlacionado com um défice funcional da proteína e com o desenvolvimento de cirrose em doentes infetados pelo VHC. A amostra de população estudada era constituída por 117 doentes, seguidos no Serviço de Doenças Infeciosas dos CHC/CHUC, 67% dos quais era do sexo masculino. Para a genotipagem utilizou-se o método de sequenciação automática para o polimorfismo rs12979860, e a técnica de RFLPs para o polimorfismo V444A. A quantificação da carga viral no soro dos doentes foi realizada pelo teste COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV (Roche), um teste de RT-PCR em tempo real, e a genotipagem do vírus pelo teste VERSANT HCV Amplification 2.0 (LiPA), uma tecnologia baseada na RT-PCR e na hibridização reversa com sondas específicas para os vários genótipos virais. Para a correlação com a resposta à terapêutica apenas se incluíram os doentes que tinham terminado o tratamento há mais de 24 semanas, correspondendo a 91 doentes. Para os dois polimorfismos, as frequências alélicas e genotípicas encontradas foram semelhantes às descritas para populações caucasianas e respeitavam o equilíbrio de Hardy-Weinberg. Relativamente ao marcador da IL28B, o rs12979860 (uma V transição C > T), 12,8% dos pacientes apresentaram o genótipo de risco, TT. Os pacientes homozigóticos para o alelo C apresentam uma probabilidade de atingir a RVS cerca de 5 vezes superior à dos doentes homozigóticos para o alelo T (P = 0,0069; OR =5.1; IC95%: 1.56 - 16.64). Para o polimorfismo V444A, (uma transição T > C), verificou-se um aumento da frequência do genótipo TT, correspondente a uma maior capacidade funcional do transporte de sais biliares, nos doentes que alcançaram a RVS (20.9% versus 4.2%), embora sem significado estatístico. No que diz respeito aos outros marcadores de resposta já estabelecidos, os genótipos virais 2 e 3 associaram-se a maior probabilidade de RVS (P = 0.008; OR = 7.89; IC95%: 1.71 - 36.55), reforçando a necessidade de uma abordagem terapêutica específica para os pacientes infetados com os genótipos 1 e 4; e a presença de resposta virológica precoce (RVP, definida por, redução superior a 2 log10 dos níveis iniciais de RNA do VHC no soro do paciente às 12 semanas de terapia), surgiu com marcador essencial para a decisão terapêutica, visto só os doentes com RVP alcançaram a RVS. Neste estudo, a carga viral inicial não mostrou estar associada com a resposta à terapêutica. Na análise da associação dos polimorfismos estudados com o genótipo viral, carga viral, idade e RVP não se obteve também significância estatística. Estes resultados confirmam a relevância do marcador da IL28B na previsão da resposta à terapêutica na população portuguesa. Relativamente ao polimorfismo do gene ABCB11, os resultados sugerem uma possível associação, mas é necessário prosseguir os estudos com uma amostra de doentes de maior dimensão. A identificação de fatores genéticos e não genéticos que influenciem a resposta à terapêutica é essencial para que se criem modelos integrados de risco clinicamente úteis. Com a introdução de novos fármacos, estes modelos podem permitir selecionar quais os doentes que poderão continuar a fazer a terapêutica baseada no INF, e qual o esquema terapêutico mais adequado, e quais os que beneficiarão de outras abordagens.

Área científica: Ciências Exactas e Naturais