Novas perspetivas no tratamento farmacológico da diabetes tipo 2

Palavras-chave: Inibidores SGLT-2,dapagliflozina,canagliflozina,empagliflozina,diabetes mellitus 2,agonistas GPR,moduladores glucocinase,antagonistas glucagon

Os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose do tipo 2 (SGLT2, sodium glucose co-transporter 2) constituem um novo grupo de fármacos disponível para o tratamento da diabetes tipo 2. Os SGLT2 são os principais transportadores envolvidos na reabsorção renal de glicose no tubo contornado proximal; a sua inibição origina glicosúria, resultando na diminuição dos níveis plasmáticos de glicose de uma forma independente da ação da insulina. Atualmente esta classe é constituída por três fármacos já aprovados – dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina. Os três fármacos demonstraram eficácia terapêutica, quer em monoterapia, quer em associação com as outras principais classes de fármacos utilizados no tratamento da hiperglicemia (metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias, glitazonas e insulina), com reduções médias do valor de HbA1c de 0,6-0,8% (valores ajustados para placebo). Esta classe está também associada a perda de peso (1,8 Kg em média) e a uma redução da tensão arterial sistólica (4-5 mm Hg), efeitos favoráveis na maioria das pessoas com diabetes tipo 2. De uma forma geral são bem tolerados, sendo os principais efeitos secundários o aumento ligeiro das infeções genito-urinárias (menos de 10% dos doentes tratados) e os sintomas relacionados com depleção de volume em doentes suscetíveis. A sua utilização não aumenta significativamente o risco de hipoglicemia, exceto se associados a sulfonilureias ou insulina. Neste artigo revê-se o mecanismo de ação, os dados que comprovam a eficácia, os potenciais efeitos benéficos extra-glicémicos, a tolerabilidade e os efeitos secundários mais frequentes desta classe. Discute-se ainda qual o papel atual destes fármacos no tratamento de pessoas com diabetes tipo 2. Os agonistas dos recetores de ácidos gordos GPR40 e GPR119, presentes nas células β pancreáticas e noutros órgãos, promovem o aumento da libertação da insulina, com efeitos benéficos na glicemia, sendo que alguns compostos já chegaram a ensaios clínicos de fase 2. Os ativadores da glucocinase (enzima da via glicolítica) promovem libertação de glicose pelas células β e demonstraram ser capazes de diminuir os níveis plasmáticos de glicose em ensaios clínicos de fase 1 e 2. As preocupações relativas ao risco de hipoglicemia, duração do efeito terapêutico e dislipidémia estão a tentar ser colmatadas através de várias estratégias como a aposta em ativadores da glucocinase parciais. Os antagonistas do glucagon apresentam potencial para no futuro serem úteis no tratamento da DM2, visto que estudos em ratos Knock-out para o recetor do glucagon demonstraram efeitos benéficos não só na normalização da glicemia como na melhoria dos níveis de triglicerídeos e redução da massa adiposa. Este último grupo tem sido bastante desenvolvido, tanto através da exploração de moléculas com dupla ação (agonismo do recetor do GLP-1 e antagonismo do recetor do glucagon), como pela identificação de moléculas com propriedades farmacocinéticas superiores, obtidas através da peguilação das moléculas e da utilização de núcleos tiazólicos.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde