Estudo de concentrações séricas de ácido valpróico, de carbamazepina e de fenitoína em pediatria: caracterização do perfil cinético da fenitoína

Palavras-chave: Epilepsia -- terapia por medicamentos,Ácido valpróico,Carbamazepina,Fenitoína,Criança

A população pediátrica apresenta características farmacocinéticas distintas da população adulta, o mesmo acontecendo entre as várias sub-populações pediátricas. Estas especificidades exigem a conceção de regimes farmacoterapêuticos adequados, não só à doença, mas também ao escalão etário a tratar. Os distúrbios epiléticos característicos da idade pediátrica englobam uma variedade de epilepsias e síndromes epiléticas específicas que exigem tratamento antiepilético próprio. A fenitoína (FNT) é um antiepilético (AE) usado há quase um século, que apesar do aparecimento de novos AE, das características desfavoráveis do seu perfil cinético, do potencial para interações e dos efeitos secundários que lhe estão associados, continua a ter um lugar preponderante no tratamento dos doentes em idade pediátrica, principalmente, no estado de mal epilético e na profilaxia das crises após lesão cerebral. A monitorização terapêutica de AE e, particularmente, de FNT tem demonstrado ser uma abordagem que permite não só otimizar a eficácia terapêutica e minimizar a ocorrência de efeitos adversos como também melhorar o conhecimento do perfil cinético da FNT numa população tão específica como é a população pediátrica. Este estudo teve como objetivos primários: (1) a avaliação das concentrações séricas de ácido valpróico (AV), de carbamazepina (CBZ) e de fenitoína (FNT), provenientes de doentes em idade pediátrica, recorrendo à sua classificação por níveis, de acordo com o intervalo de referência estabelecido para cada um dos fármacos; e (2) a realização de um estudo farmacocinético populacional com vista à caracterização do perfil cinético da FNT em pediatria, compreendendo (2a) a determinação dos parâmetros cinéticos individuais da FNT e o estudo da influência da idade nos parâmetros obtidos e (2b) a validação dos parâmetros farmacocinéticos médios, através da avaliação da sua capacidade preditiva, quando aplicada a novos regimes posológicos. O primeiro objetivo foi efetuado recorrendo a 1971 concentrações séricas dos AE em estudo: AV (70,7%), de CBZ (8,7%) e de FNT (20,6%), resultantes dos doseamentos efetuados no Hospital Pediátrico de Coimbra (HPC) entre 1 de Janeiro de 2008 e 31 de Dezembro de 2012; o segundo objetivo foi desenvolvido com dados provenientes de 40 doentes internados no HPC no mesmo período. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados através da aplicação informática PKS (Abbottbase Pharmacokinetics Systems) e a análise dos dados efetuada através do programa estatístico Statistical Package for the Social Science (SPSS) versão 20. A FNT demonstrou ser o fármaco com a menor percentagem (37,7%) de concentrações dentro do respetivo intervalo de referência e, por conseguinte, o fármaco com maior número de concentrações que poderão estar associadas a inefetividade ou a toxicidade. Verificou-se também que a percentagem de concentrações de FNT dentro do intervalo de referência tem tendência para diminuir com o aumento da idade dos doentes. Relativamente ao comportamento cinético da FNT, os valores médios do volume de distribuição (Vd) obtidos foram de 0,913±0,413 L/kg para as crianças e de 0,778±0,455 L/kg para os adolescentes. Os valores encontrados para a constante de Michaelis-Menten (Km) foram de 6,709±3,906 mg/L nas crianças e de 6,488±3,285 mg/L nos adolescentes; e para a capacidade metabólica máxima (Vmax), 7,885±2,780 mg/kg/dia e 6,369±2,449 mg/kg/dia, respetivamente para as crianças e para os adolescentes. Apesar de não ter sido encontrada uma correlação entre o valor dos parâmetros cinéticos da FNT e a idade, verificou-se, embora sem significado estatístico, uma diferença de mais de 1 mg/kg/dia no valor médio da Vmax entre crianças e adolescentes. Adicionalmente, foi detetada uma elevada variabilidade inter-individual em todos os parâmetros cinéticos avaliados. A avaliação da capacidade preditiva dos parâmetros cinéticos da FNT obtidos demonstrou que o conjunto de parâmetros obtido não é exato nem preciso na previsão de concentrações de FNT a priori, sem informação do doente. Existem elevadas percentagens de concentrações de AV, de CBZ e sobretudo de FNT, fora dos limites de referência estabelecidos. Os parâmetros cinéticos da FNT obtidos apresentam uma elevada variabilidade, razão pela qual a extrapolação dos resultados obtidos requer precaução acrescida quando utilizada na conceção de regimes posológicos em doentes com caraterísticas semelhantes. Estes dados indicam claramente que existe uma efetiva dificuldade no uso da FNT na prática clínica e reforçam o postulado na literatura acerca da necessidade de monitorização terapêutica das concentrações séricas de AV e CBZ, e, principalmente, das concentrações séricas de FNT, de modo a que, se obtenham as concentrações séricas necessárias à obtenção do efeito farmacológico pretendido.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde