Transplantação hepática: novos fatores de prognóstico da regulação da função mitocondrial na isquemia/reperfusão

Palavras-chave: Transplantação hepática,Isquemia/Reperfusão,Mitocôndria,Bioenergética,Liver transplantation,Ischemia/reperfusion,Mitochondria,Bioenergetics,Soluções de preservação hepática,Liver preservation solutions

A transplantação hepática é a única opção terapêutica com caráter definitivo, para  situações de doença hepática crónica terminal ou falência hepática aguda. A  insuficiência de órgãos é um dos principais obstáculos à transplantação, pelo que, todo  o esforço realizado no sentido de aumentar a quantidade/qualidade dos órgãos  disponíveis terá impacto na sobrevida dos doentes.  Na transplantação hepática ocorre um processo específico de isquemia/reperfusão,  onde o fígado é completamente revascularizado após um período de hipoxia, induzida  inicialmente pelo frio e posteriormente pela reperfusão de sangue venoso.  Em consequência deste processo de isquemia/reperfusão podem resultar lesões  celulares. Dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos, sabe-se que uma das  principais alterações ocorre ao nível do metabolismo energético envolvendo a função  mitocondrial.  O objetivo desta dissertação foi identificar o papel da disfunção mitocondrial no contexto  da transplantação hepática, realizando para tal, um estudo clínico em fígados humanos  utilizados na transplantação hepática e transpor esses eventos para o modelo animal  de modo a identificar estratégias de proteção da função mitocondrial.  O estudo clínico consistiu em isolar mitocôndrias de fígados a partir de duas biópsias  hepáticas de tecido vivo, tendo uma sido colhida no final do período de isquemia fria e  a outra após reperfusão arterial. Esta análise permitiu identificar nos fígados dos  doentes submetidos a transplante hepático, que a disfunção mitocondrial está  intimamente relacionada com a lesão induzida pela isquemia/reperfusão e que a  disponibilidade bioenergética se encontra diminuída após a reperfusão. Identificou-se  que variações nos tempos de isquemia fria não interferem nas alterações dos  parâmetros de função mitocondrial nem da disponibilidade bioenergética. Definiram-se  biomarcadores clínicos (transaminase glutâmico-oxalacética, bilirrubina direta, lactato  arterial) como novos fatores de prognóstico precoce da evolução clínica no pósoperatório do transplante hepático.  No estudo experimental realizado no rato, como modelo animal, verificou-se que tal  como no estudo clínico, a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada com a  lesão induzida pela isquemia/reperfusão. Verificou-se que a variação nos tempos de  isquemia fria não agrava as alterações dos parâmetros de função mitocondrial nem da  disponibilidade bioenergética. Os estudos sobre reperfusão hipotérmica demonstraram  um efeito protetor sobre a função mitocondrial com repercussão na disponibilidade  bioenergética tecidular.  Foi estudado o efeito da adição de Berberina à solução de preservação identificando-se  o seu papel protetor na atividade mitocondrial e na preservação bioenergética. Inferiuse que este papel se deve à expressão genética de genes que atuam como reguladores  do metabolismo celular, interferindo na biogénese mitocondrial e no processo de  mitofagia.  Este estudo translacional permitiu identificar novos fatores de prognósticos clínicos e  contribuiu para o desenvolvimento de novas estratégias de proteção mitocondrial, que  poderão levar a uma melhoria dos resultados clínicos na transplantação hepática.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde