Tumores da Hipófise: Contribuição do estudo clínico e molecular para o conhecimento da patogenia e comportamento biológico dos tumores clinicamente não funcionantes

Palavras-chave: Neoplasias da hipófise,Adenoma

A glândula hipofisária é um órgão vital que regula diversas funções de outras glândulas endócrinas e seus tecidos alvo, dispersos por todo o organismo. Virtualmente todos os órgãos ou tecidos são afectados, directa ou indirectamente, pelas hormonas segregadas pela hipófise anterior e posterior. A homeostasia hipofisária na sensação de bem-estar, desempenho físico, e qualidade de vida levou a um maior interesse e reconhecimento da disfunção hipofisária. Esta é comum, podendo apresentar-se de forma clara e evidente, levando facilmente ao diagnóstico etiológico de origem a partir da hipófise, até quadros clínicos subtis e não específicos, que muitas vezes tornam difícil o seu relacionamento com uma origem hipofisária. Tem havido um enorme progresso no conhecimento do desenvolvimento, fisiologia e patologia da hipófise. Esta nova informação trouxe um impacto significativo no reconhecimento e compreensão dos tumores da hipófise. Estes, embora pouco frequentes, podem condicionar importante morbilidade e, eventualmente, mortalidade, não pela malignidade mas pela invasão local e síndromes endócrinas de hiperprodução ou hipoprodução hormonal. A biologia molecular melhorou em muito o conhecimento da patobiologia destes tumores, e a análise epidemiológica confirmou que há um aumento da sua incidência. Assim sendo, o conhecimento dos seus aspectos clínicos, patogénicos, do tratamento e do prognóstico revestem-se da maior importância para uma melhor compreensão e orientação. Os tumores clinicamente não funcionantes são um desafio a qualquer endocrinologista. A clínica por ser, com alguma frequência, muito subtil ou ‘negligenciável’, leva a um diagnóstico mais tardio com importantes repercussões a nível das estruturas locais e sistémicas, pelo hipopituitarismo condicionado pela lesão tumoral. As abordagens do tratamento são mais limitadas devido à inexistência de um tratamento médico eficaz. A previsibilidade do seu comportamento de progressão ou recorrência local ainda não tem sido possível. Apesar da evolução do conhecimento, de momento, continuam a não existir marcadores seguros clínicos, bioquímicos, radiológicos e moleculares do seu prognóstico. Este trabalho pretendeu contribuir para um melhor conhecimento do comportamento biológico destes tumores, por revisão bibliográfica e investigação de aspectos clínicos e moleculares envolvidos na sua génese e evolução, de forma a permitir um tratamento e seguimento mais adequados dos doentes com esta patologia. Procedeu-se a uma análise clínica em 236 doentes com tumores da hipófise aparentemente esporádicos e clinicamente não funcionantes, 15 microadenomas e 221 macroadenomas. O estudo foi dirigido fundamentalmente aos macroadenomas tendo envolvido a sua apresentação clínica, o estudo hormonal da função hipofisária, o tratamento e as características dos tumores, cuja análise teve como objectivo major a identificação de factores clínicos com potencial valor preditivo para a progressão ou recorrência da doença. A análise molecular foi realizada em 235 doentes (com diferentes tipos de tumores da hipófise), e num grupo controlo (de 256 indivíduos saudáveis), tendo incluído o estudo dos genes CYP2D6, GSTM1 e GSTT1, genes codificadores de enzimas metabolizadoras de genotóxicos; o gene AIP, envolvido na predisposição familiar para tumores da hipófise e também na metabolização de genotóxicos, foi igualmente estudado em 20 doentes (com idade inferior a 35 anos), com somatotrofinomas ou mamossomatotrofinomas. Os microadenomas clinicamente não funcionantes, após um seguimento médio de 6,6 anos (1 a 15 anos), não evidenciaram variações significativas nas suas dimensões pelo que perante este tipo de adenomas o prognóstico revelou-se bom e o tratamento conservador, o tratamento de eleição. Os macroadenomas tiveram uma taxa de progressão ou recorrência de 41,2% após um seguimento médio de 8,7 anos (1 a 40 anos); o tempo médio de progressão ou recorrência foi de 3,9 anos. Os factores clínicos associados a um prognóstico de progressão ou recorrência, definido pela necessidade de uma segunda intervenção terapêutica, foram a dimensão e invasão dos tumores, nomeadamente um valor de corte para o maior diâmetro superior a 20 mm, a invasão do seio cavernoso, do pavimento ou óssea, e a remoção cirúrgica aparentemente completa aquando da primeira cirurgia. Estiveram associados a uma menor progressão ou recorrência dos tumores a ocorrência de apoplexia e a realização de radioterapia de consolidação. De todos estes factores o mais determinante foi a radioterapia coadjuvante mas não foi passível de uma análise segura devido ao pequeno número de doentes irradiados; os seguintes factores mais importantes foram as dimensões do maior diâmetro do tumor e a sua remoção aparentemente total, na primeira cirurgia. A susceptibilidade a factores externos, conferida por polimorfismos nos genes CYP2D6, GSTM1 e GSTT1 não se revelou relevante, uma vez que não foram documentadas diferenças significativas entre os doentes e o grupo controlo, à excepção de uma frequência alélica superior para o alelo metabolizador activo (CYP2D6*1) do gene CYP2D6 no grupo dos doentes. Contudo o seu significado é incerto e requer estudos adicionais. O gene AIP não se mostrou envolvido nesta amostra uma vez que não foi detectada nenhuma mutação germinal em 20 doentes jovens e com somatotrofinomas ou mamossomatotrofinomas, doentes aparentemente com maior risco para mutações germinais neste gene. Poder-se-á assim admitir que, neste estudo, a dimensão dos tumores, particularmente quando superior a 20 mm, e uma primeira remoção cirúrgica aparentemente total são, de momento, os marcadores clínicos mais relevantes na predição do prognóstico de progressão ou de recorrência dos tumores da hipófise clinicamente não funcionantes e que o estudo molecular, de genes envolvidos no metabolismo de genotóxicos e em síndromes familiares, não permitiu encontrar factores de predisposição nem marcadores do comportamento biológico nos diferentes tipos de tumores aparentemente esporádicos da hipófise.

Área científica: Ciências Médicas e da Saúde