열역학적 및 동역학적 반응 제어

운동학적 대 열역학적 생성물 반응에 대한 에너지 프로파일 다이어그램. 화학 반응에서 **열역학적 반응 제어**(Thermodynamic reaction control) 또는 **운동학적 반응 제어**(kinetic reaction control)는 경쟁 경로가 다른 생성물로 이어지고 반응 조건이 선택성 또는 입체선택성에 영향을 미칠 때 반응 생성물 혼합물의 조성을 결정할 수 있다. 이 구별은 생성물 **A**의 활성화 에너지가 생성물 **B**의 활성화 에너지보다 낮기 때문에 생성물 **A**가 생성물 **B**보다 빠르게 형성되지만, 생성물 **B**가 더 안정적일 때 관련된다. 이러한 경우 **A**는 운동학적 생성물이며 운동학적 제어 하에 선호되고, **B**는 열역학적 생성물이며 열역학적 제어 하에 선호된다.Organic Chemistry, 3rd ed., M. A. Fox & J. K. Whitesell, Jones & Bartlett, 2004 A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, 6th Edition, Peter Sykes, Pearson Prentice Hall, 1986. Introduction to Organic Chemistry I, Seth Robert Elsheimer, Blackwell Publishing, 2000 온도, 압력 또는 용매와 같은 반응 조건은 운동학적으로 제어되는 경로 또는 열역학적으로 제어되는 경로 중 어느 것이 선호될지에 영향을 미친다. 이는 두 경로의 활성화 에너지가 다르고 한 경로가 다른 경로보다 낮은 Ea(활성화 에너지)를 가질 때만 해당된다는 점에 유의해야 한다. 열역학적 또는 운동학적 제어의 우세는 이러한 경쟁 반응 경로가 다른 생성물로 이어질 때 생성물의 최종 조성을 결정한다. 위에서 언급한 반응 조건은 반응의 선택성, 즉 어떤 경로가 취해지는지에 영향을 미친다. 비대칭 합성은 운동학적 제어와 열역학적 제어의 구분이 특히 중요한 분야이다. 한 쌍의 거울상 이성질체는 모든 면에서 동일한 깁스 자유 에너지를 가지므로, 열역학적 제어는 필연적으로 라세미 혼합물을 생성한다. 따라서 0이 아닌 거울상 이성질체 초과를 가진 생성물을 제공하는 모든 촉매 반응은 적어도 부분적으로 운동학적 제어 하에 있다. (많은 화학량론적 비대칭 변환에서, 거울상 이성질체 생성물은 실제로 반응의 후처리 단계 이전에 카이랄성 공급원과 복합체를 형성하므로, 기술적으로 반응을 부분입체선택적 반응으로 만든다. 이러한 반응은 여전히 일반적으로 운동학적으로 제어되지만, 열역학적 제어도 원칙적으로 가능하다)
# 범위

## 딜스-알더 반응에서
사이클로펜타다이엔과 퓨란의 딜스-알더 반응은 두 가지 이성질체 생성물을 생성할 수 있다. 실온에서는 운동학적 반응 제어가 우세하며 덜 안정한 엔도 이성질체 **2**가 주요 반응 생성물이다. 81°C에서 긴 반응 시간 후에는 화학 평형이 확립되어 열역학적으로 더 안정한 엑소 이성질체 **1**이 형성된다.Advanced Organic Chemistry Part A: Structure and Mechanisms, 5th ed., Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, 2007 엑소 생성물은 입체 효과가 낮아 더 안정하지만, 엔도 생성물은 전이 상태에서 오비탈 겹침에 의해 선호된다. 사이클로펜타다이엔과 퓨란 반응의 열역학적 대 운동학적 반응 제어 비스퓨릴 다이엔 **3**과 헥사플루오로-2-부타인 또는 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트 (DMAD)의 탠덤 분자간/분자내 딜스-알더 반응 과정에서 완전한 운동학적 및 열역학적 반응 제어의 탁월하고 매우 희귀한 예가 2018년에 발견 및 기술되었다.Kseniya K. Borisova, Elizaveta A. Kvyatkovskaya, Eugeniya V. Nikitina, Rinat R. Aysin, Roman A. Novikov, and Fedor I. Zubkov. “A Classical Example of Total Kinetic and Thermodynamic Control. The Diels-Alder Reaction between DMAD and Bis-furyl Dienes.” J. Org. Chem., 2018, 83 (8), pp 4840-4850. doi:10.1021/acs.joc.8b00336 https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.8b00336Kseniya K. Borisova, Eugeniya V. Nikitina, Roman A. Novikov, Victor N. Khrustalev, Pavel V. Dorovatovskii, Yan V. Zubavichus, Maxim L. Kuznetsov, Vladimir P. Zaytsev, Alexey V. Varlamov and Fedor I. Zubkov. “Diels–Alder reactions between hexafluoro-2-butyne and bis-furyl dienes: kinetic versus thermodynamic control.” Chem. Commun., 2018, 54, pp 2850-2853. doi:10.1039/c7cc09466c http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cc/c7cc09466c#!divAbstract 저온에서는 반응이 화학선택적으로 진행되어 핀서-[4+2] 고리화 첨가물(**5**)만 생성된다. 고온에서는 도미노 첨가물(**6**)의 독점적인 형성이 관찰된다. 탠덤 딜스-알더 반응의 운동학적 및 열역학적 제어 헥사플루오로-2-부타인과 다이엔 **3a**-**c** 사이의 반응에 대한 이론적 DFT 계산이 수행되었다. 퓨란 부분 중 하나에서 CF3C≡CCF3의 [4+2] 고리화 첨가로 시작하는 반응은 TS1을 통해 협동적으로 진행되며, 활성화 에너지 장벽 ΔG‡ ≈ 23.1–26.8 kcal/mol로 전체 과정의 속도 제한 단계를 나타낸다. 비스-다이엔 **3a-c**와 헥사플루오로-2-부타인 사이의 반응에 대한 깁스 자유 에너지 프로파일. 상대 에너지는 X = CH2 (일반 텍스트), S (이탤릭체) 및 NC(O)CF3 (**굵은 글씨**)에 대해 kcal/mol 단위로 표시된다. 또한, 반응은 두 가지 경쟁 채널, 즉 TS2k를 통해 핀서형 생성물 **5**로 이어지거나 TS2t를 통해 도미노 생성물 **6**을 형성하는 방식으로 진행될 수 있다. 계산 결과 첫 번째 채널이 운동학적으로 더 유리하다(ΔG‡ ≈ 5.7–5.9 kcal/mol)는 것을 보여주었다. 한편, 도미노 생성물 **6**은 **5**보다 열역학적으로 더 안정하며(ΔG‡ ≈ 4.2-4.7 kcal/mol), 이 사실은 고온에서 **5**가 **6**으로 이성질체화되는 원인이 될 수 있다. 실제로, **5**의 역딜스-알더 반응 후 사슬 중간체 **4**에서 분자내 [4+2]-고리화 첨가를 통해 **6**을 생성하는 **5** → **6** 이성질체화에 대한 계산된 활성화 장벽은 34.0–34.4 kcal/mol이다.
## 엔올레이트 화학에서
엔올레이트 이온의 양성자화에서 운동학적 생성물은 엔올이고 열역학적 생성물은 케톤 또는 알데하이드이다. 카보닐 화합물과 그 엔올은 이 경우 엔올레이트 또는 양성자원에 의해 매개되는 미량의 산 (화학) 또는 염기에 의해 촉매되는 양성자 전달을 통해 빠르게 상호 변환된다. 비대칭 케톤의 탈양성자화에서 운동학적 생성물은 가장 접근하기 쉬운 α-H 제거로 인해 생성되는 엔올레이트인 반면, 열역학적 생성물은 더 많이 치환된 엔올레이트 부분을 갖는다.Thermodynamic Product vs Kinetic ProductJean d'Angelo, Tetrahedron report number 25 : Ketone enolates: regiospecific preparation and synthetic uses, Tetrahedron, Volume 32, Issue 24, 1976, Pages 2979-2990, 0040-4020, 10.1016/0040-4020(76)80156-1 The Chemistry of Carbanions. IX. The Potassium and Lithium Enolates Derived from Cyclic Ketones Herbert O. House, Barry M. Trost J. Org. Chem., 1965, 30 (5), pp 1341–1348 10.1021/jo01016a001Chemistry of carbanions. XV. Stereochemistry of alkylation of 4-tert-butylcyclohexanone Herbert O. House, Ben A. Tefertiller, Hugh D. Olmstead J. Org. Chem., 1968, 33 (3), pp 935–942 10.1021/jo01267a002 저온 및 입체적으로 요구되는 염기의 사용은 운동학적 선택성을 증가시킨다. 여기서 염기와 엔올레이트 사이의 pKb 차이가 너무 커서 반응이 본질적으로 비가역적이며, 따라서 열역학적 생성물로 이어지는 평형화는 운동학적 엔올레이트와 아직 반응하지 않은 케톤 사이의 첨가 중에 발생하는 양성자 교환일 가능성이 높다. 빠른 혼합과 함께 역첨가(케톤을 염기에 첨가)는 이를 최소화할 것이다. 평형의 위치는 대조 이온과 용매에 따라 달라질 것이다. 2-메틸사이클로헥사논의 운동학적 및 열역학적 탈양성자화. 훨씬 약한 염기가 사용되면 탈양성자화가 불완전하고 반응물과 생성물 사이에 평형이 존재할 것이다. 그러나 열역학적 제어는 생성물 엔올레이트가 아래 예와 같이 포획되지 않는 한 반응이 불완전하게 유지된다. H 전달이 매우 빠르고 포획 반응이 느리기 때문에 포획된 생성물의 비율은 탈양성자화 평형을 크게 반영한다. 엔올레이트 포획을 통한 2-메틸사이클로헥사논의 열역학적 탈양성자화.
## 친전자성 첨가에서
브로민화 수소의 1,3-부타다이엔에 대한 친전자성 첨가 반응은 실온 이상에서 열역학적으로 더 안정한 1,4 첨가물인 1-브로모-2-부텐을 주로 생성하지만, 반응 온도를 실온 이하로 낮추면 운동학적 1,2 첨가물인 3-브로모-1-부텐이 선호된다. 에테르에서 부타다이엔에 대한 HBr 첨가. 데이터는 Elsheimer (2000)에서 가져왔다. 선택성 차이에 대한 근거는 다음과 같다. 두 생성물 모두 위치 1에서의 마르코브니코프 양성자화로 인해 공명 안정화된 알릴 양이온을 생성한다. 1,4 첨가물은 더 큰 브롬 원자를 덜 혼잡한 위치에 놓고 더 많이 치환된 알켄 부분을 포함하는 반면, 1,2 첨가물은 가장 큰 양전하를 띠는 알릴 양이온의 탄소에 친핵체(Br−)가 공격한 결과이다(더 많이 치환된 탄소가 양전하가 가장 있을 가능성이 높은 곳이다). 부타다이엔 수소화 브로민화 메커니즘
# 특징
* 원칙적으로 모든 반응은 순수한 운동학적 제어와 순수한 열역학적 제어 사이의 연속체에 있다. 이 용어들은 주어진 온도 및 시간 스케일에 대한 것이다. 낮은 온도와 짧은 반응 시간에서 공정은 순수한 운동학적 제어에 접근한다. 충분히 긴 시간 스케일에서는 모든 반응이 원칙적으로 순수한 열역학적 제어에 접근한다.pmid=29465758doi-access=free 이 시간 스케일은 온도가 올라갈수록 짧아진다. * 모든 반응에서 가장 먼저 형성되는 생성물은 가장 쉽게 형성되는 생성물이다. 따라서 모든 반응은 선험적으로 운동학적 제어 하에 시작된다.후속 평형화가 빠르거나 더 빠르지 않는 한 이는 사실이 아니다. * 열역학적 제어의 필수 조건은 가역성 또는 생성물 간의 평형화를 허용하는 메커니즘이다. 반응은 역반응이 충분히 빨라서 할당된 반응 시간 내에 평형이 확립될 때 열역학적 반응 제어 하에 일어난다고 간주된다. 이런 방식으로 열역학적으로 더 안정한 생성물이 항상 선호된다. * 운동학적 반응 제어 하에서는 가능한 생성물로 이어지는 정반응 중 하나 또는 둘 다 생성물 간의 평형화보다 훨씬 빠르다. 반응 시간 t 후, 생성물 비율은 속도 상수 k의 비율이므로 활성화 에너지 Ea 또는 ΔG‡ 차이의 함수이다. :\ln \left(\frac {[A]_t}{[B]_t}\right) = \ln\left(\frac {k_A}{k_B}\right) = -\frac {\Delta E_a}{RT} (식 1) :평형화가 방지되지 않는 한 (예: 생성물이 형성되자마자 반응 혼합물에서 제거함으로써), 반응물이 완전히 소모되기 전에 어느 정도의 평형화가 발생할 것이므로 "순수한" 운동학적 제어는 엄밀히 말하면 불가능하다. 실제로는 무시할 수 있을 정도로 느린 평형화로 인해 많은 시스템이 운동학적 제어 하에서 작동하는 것으로 잘 근사된다. 예를 들어, 많은 거울상 이성질체 선택적 촉매 시스템은 거울상 이성질체 생성물이 동일한 깁스 자유 에너지를 가지고 열역학적으로 동등하게 선호되더라도 거의 거울상 순수한 생성물(> 99% ee)을 제공한다. * 순수한 열역학적 반응 제어 하에서는 평형에 도달했을 때 생성물 분포가 안정성 G°의 함수가 될 것이다. 무한한 반응 시간 후에는 생성물 농도 비율이 평형 상수 Keq와 같아지므로 깁스 자유 에너지 차이의 함수가 된다. :\ln\left(\frac {[A]_{\infty{[B]_{\infty\right) = \ln\ K_{eq} = -\frac {\Delta G^\circ}{RT} (식 2) :원칙적으로, "순수한" 열역학적 제어 또한 불가능하다. 평형은 무한한 반응 시간 후에만 달성되기 때문이다. 실제적으로 **A**와 **B**가 전체 속도 상수 kf 및 kr로 상호 변환되는 경우, 대부분의 실제적인 목적을 위해 t ~ 3.5/(kf \+ kr) 또는 대략 5개의 반감기 이후에는 조성의 변화가 무시할 수 있게 되며, 시스템 생성물 비율은 열역학적 제어의 결과로 간주될 수 있다. * 일반적으로 짧은 반응 시간은 운동학적 제어를 선호하는 반면, 긴 반응 시간은 열역학적 반응 제어를 선호한다. 두 경우 모두 T가 분모에 있으므로 낮은 온도는 두 조건 모두에서 선택성을 향상시킨다. 가장 빠르게 형성되는 생성물의 수율을 최적화하는 이상적인 온도는 합리적인 시간 내에 반응 완료를 보장하는 가장 낮은 온도일 것이다.불완전한 반응에 만족하는 경우를 제외하고, 생성물을 미반응 출발 물질로부터 분리하는 것이 필요할 수 있다. 열역학적 제어 하의 반응에 대한 이상적인 온도는 합리적인 시간 내에 평형에 도달할 수 있는 가장 낮은 온도이다.최악의 경우, Keq는 T가 상승함에 따라 1에 가까워지고 가장 안정한 생성물의 비율은 반응 혼합물의 50%를 향해 경향을 보일 것이다. 필요한 경우, 반응 혼합물을 서서히 냉각하여 평형을 가장 안정한 생성물 쪽으로 더 이동시킴으로써 선택성을 높일 수 있다. 생성물 안정성의 차이가 매우 클 때는 열역학적으로 제어되는 생성물이 상대적으로 격렬한 반응 조건에서도 우세할 수 있다. * 특정 온도에서 반응이 열역학적 제어 하에 있다면, 동일한 반응 시간 동안 더 높은 온도에서도 열역학적 제어 하에 있을 것이다. * 같은 방식으로, 특정 온도에서 반응이 운동학적 제어 하에 있다면, 동일한 반응 시간 동안 더 낮은 온도에서도 운동학적 제어 하에 있을 것이다. * 새로운 반응이 선험적으로 운동학적 제어 하에 있다고 가정하면, 생성물 분포가 다음을 나타낼 때 평형 메커니즘(따라서 열역학적 제어의 가능성)의 존재를 감지할 수 있다. ** 시간이 지남에 따라 변화하고, ** 한 온도에서 하나의 생성물이 우세하고 다른 온도에서 다른 생성물이 우세하며(우세의 역전), 또는 ** 온도에 따라 변화하지만 식 1과 일치하지 않는 경우, 즉 온도 변화(반응 시간 변경 없이)가 \Delta E_a가 적당한 온도 범위에서 온도에 거의 불변하다고 가정할 때 온도 변화만으로 예상되는 것보다 크거나 작은 생성물 비율 {[A]_t}/{[B]_t}의 변화를 유발하는 경우.\Delta E_a는 \Delta S^\ddagger가 작다면 온도에 독립적이거나 거의 독립적일 것이다. 이는 각 생성물로 이어지는 속도 결정 단계가 동일한 분자도를 가질 때, 예를 들어 둘 다 동일한 반응물과의 충돌을 포함할 때 발생할 것이다. * 같은 방식으로, 온도 변화가 식 2와 일치하지 않는 생성물 비율의 변화를 유발하는 경우 운동학적 제어의 가능성을 감지할 수 있다. \Delta G^\circ가 적당한 온도 범위에서 온도에 거의 불변하다고 가정한다.\Delta G^\circ는 \Delta S^\circ가 작다면 온도에 독립적이거나 거의 독립적일 것이다. 이는 각 생성물로의 전체 변환이 동일한 분자도를 가질 때, 예를 들어 둘 다 분자 쌍을 생성하기 위한 분자의 분열이거나 둘 다 단일 분자를 생성하기 위한 두 분자의 응축일 때 발생할 것이다.
# 역사
운동학적 및 열역학적 제어 사이의 관계를 처음 보고한 사람은 R.B. 우드워드와 해럴드 베어(Harold Baer)가 1944년에 발표했다.Studies on Diene-addition Reactions. II.1 The Reaction of 6,6-Pentamethylenefulvene with Maleic Anhydride R. B. Woodward, Harold Baer J. Am. Chem. Soc., 1944, 66 (4), pp 645–649 10.1021/ja01232a042 그들은 오토 딜스와 쿠르트 알더가 1929년에 처음 보고한 말레산 무수물과 풀벤 사이의 반응을 재조사하고 있었다.Diels, O. and Alder, K. (1929), Synthesen in der hydroaromatischen Reihe, IV. Mitteilung: Über die Anlagerung von Maleinsäure-anhydrid an arylierte Diene, Triene und Fulvene (Mitbearbeitet von Paul Pries). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and B Series), 62: 2081–2087. 10.1002/cber.19290620829 그들은 엔도 이성질체가 더 빠르게 형성되지만, 긴 반응 시간과 상대적으로 높은 온도는 더 높은 엑소/엔도 비율을 초래하며, 이는 한편으로는 엑소 화합물의 놀라운 안정성과 다른 한편으로는 엔도 이성질체의 매우 쉬운 해리를 고려하여야 한다고 관찰했다. :우드워드/베어 1944 C. K. 잉골드는 E. D. 휴즈와 G. 캐치폴과 함께 1948년에 열역학적 및 운동학적 반응 제어 모델을 독립적으로 기술했다.Rearrangement and substitution in anionotropic systems. Part III. Mechanism of, and equilibrium in, anionotropic change A. G. Catchpole, E. D. Hughes and C. K. Ingold J. Chem. Soc., 1948, 8-17 10.1039/JR9480000008 그들은 야코프 마이젠하이머가 1930년에 보고한 특정 알릴 재배열을 재조사하고 있었다.Meisenheimer, J. and Link, J. (1930), Über die Verschiebung in der Allyl-Gruppe. 3. Mitteilung über Substitution und Addition. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 479: 211–277. 10.1002/jlac.19304790114 아세트산에서 AcOK를 이용한 감마-페닐알릴 클로라이드의 용매분해는 감마 및 알파 아세테이트의 혼합물을 생성하며, 후자는 평형화를 통해 전자로 전환되는 것으로 밝혀졌다. 이는 이온-재조합에서 운동학적 및 열역학적 제어 사이의 구별이라는, 양성자 전이에서 익숙한 현상의 음이온성 트로피 분야의 사례로 해석되었다. :잉골드/휴즈/캐치폴 1948