캐스페이스 1

**캐스페이스 1**(caspase 1, **CASP1**)/인터루킨 1 전환 효소(ICE)는 진화적으로 보존된 효소로 염증성 사이토카인인 인터루킨 1β 및 인터루킨 18의 전구체와 파이롭토시스 유도 인자 가스더민 D와 같은 다른 단백질을 활성 성숙 펩타이드로 분해하는 역할을 한다.pmid=1574116pmid=1373520 또한 염증 반응 개시자로서 세포성 면역에서 중심적인 역할을 한다. 일단 인플라마좀 복합체 형성을 통해 활성화되면 절단을 통해 전염증성 반응을 시작하여 두 가지 염증성 사이토카인인 인터루킨 1β (IL-1β), 인터루킨 18 (IL-18)과 세포 예정사 과정 중 하나인 파이롭토시스를 활성화한다.pmid=33883744 캐스페이스 1에 의해 활성화된 두 개의 염증성 사이토카인은 세포에서 배출되어 이웃 세포에서 염증 반응을 유도한다.pmid=25879289
# 세포 발현
캐스페이스 1은 동물계의 많은 진핵생물에서 진화적으로 보존되어 있다. 염증성 면역 반응에서의 역할로 인해 간, 신장, 비장 및 혈액(호중구)과 같은 면역 기관에서 높게 발현된다.pmid=24398679pmid=26777895 감염 후 염증 반응은 반응을 증폭시키는 양성 피드백 메커니즘에 의해 캐스페이스 1의 발현을 증가시킨다.
# 구조
캐스페이스 1은 활성 효소의 일부가 되는 20kDa (p20) 및 10kDa (p10) 소단위로 절단될 수 있는 지모겐으로 생산된다. 활성 캐스페이스 1에는 p20과 p10의 두 이종이량체가 포함되어 있다. 여기에는 p20 및 p10 소단위pmid=8035875와 비촉매성 캐스페이스 활성 및 모집 도메인 (Caspase Activation and Recruitment Domain, CARD)에 걸쳐 있는 활성 부위가 있는 촉매 도메인이 포함되어 있다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호작용을 통해 ASC (Apoptosis-Associated Speck-like Protein Containing a CARD) 및 NLR (Nod-Like Receptor) 계열 CARD Domain-Containing Protein 4(NLRC4)와 같은 다른 CARD 함유 단백질과 상호작용한다.pmid=15190255
# 조절
10 kDa (파란색) 및 20 kDa(녹색) 하위 단위가 강조 표시된 비활성 캐스페이스 1 인플라마좀의 구조. 구조의 중심은 촉매 영역이고 바깥쪽 다리는 감각 영역이다.
## 활성화
CARD-CARD 상호 작용 매개 링 형성 생리학적으로 비활성인 지모겐 형태인 캐스페이스 1은 p10 및 p20 서브 유닛으로의 자가 단백 분해에 의해 인플라마좀 복합체로 조립될 때 자동 활성화된다.pmid=19117953 인플라마좀 복합체는 NLR 계열 및 수용체와 같은 AIM-1과 같은 신호 특이적 센서 단백질의 삼합체, ASC와 같은 어댑터 단백질 및 캐스페이스로 구성된 고리 복합체이다. 신호 단백질이 NLRP1 및 NLRC4와 같이 자체 CARD를 포함하는 일부 경우에는 CARD-CARD 상호 작용이 직접적이며 이는 복합체에 어댑터 단백질이 없음을 의미한다. 다양한 센서 및 어댑터 단백질이 있으며, 이들의 다양한 조합은 특정 신호에 대한 인플라마좀의 반응을 부여한다. 이를 통해 세포는 받은 위험 신호의 심각도에 따라 다양한 수준의 염증 반응을 나타낼 수 있다.pmid=26898120
## 억제
CARD only 단백질(COP)은 이름에서 알 수 있듯이 비촉매 CARD만 포함하는 단백질이다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호 작용의 중요성으로 인해 많은 COP가 캐스페이스 활성화의 억제제로 알려져 있다. 캐스페이스 1의 경우 ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) 및 INCA (Inhibitory Card)와 같은 특정 COP에 대한 유전자는 모두 해당 위치 근처에서 발견되므로 유전자 복제 이벤트 및 후속 삭제에서 발생한 것으로 생각된다. 이들은 모두 CARD-CARD 상호작용을 사용하여 인플라마좀과 상호작용하지만, 억제 기능을 수행하는 방식과 그렇게 하는 효과가 다르다. 예를 들어, ICEBERG는 캐스페이스 1 필라멘트의 형성을 핵화하여 필라멘트에 통합되지만 인플라마좀의 활성화를 억제하는 능력이 부족하다. 대신, 캐스페이스 1과 다른 중요한 CARD 포함 단백질의 상호 작용을 방해하여 캐스페이스 1 활성화를 억제하는 것으로 생각된다.pmid=11051551 반면에 INCA는 캐스페이스 1 CARD 올리고머를 캡핑하여 인플라마좀 조립을 직접 차단하여 인플라마좀 필라멘트로의 추가 중합을 차단한다.pmid=11536016pmid=15383541 유사하게, 일부 POP (Pyrin only protein)는 PYD 상호작용에 결합하고 이를 차단함으로써 인플라마좀 활성화를 억제함으로써 캐스페이스 1 활성화를 조절하는 것으로 알려져 있다.pmid=24062743pmid=17676277 ; 억제제 * 벨나카산 (VX-765)pmid=30254377 * 프랄나카산 (VX-740)pmid=20229566
# 기능

## 단백질 분해 절단
활성화된 캐스페이스 1은 프로 IL-1β 및 프로 IL-18을 단백질 분해하여 활성 형태인 IL-1β 및 IL-18로 분해한다. 활성 사이토카인은 하류 염증 반응을 유도한다. 또한 가스더민 D를 활성 형태로 분해하여 파이롭토시스를 유도한다.pmid=27043298
## 염증 반응
일단 성숙되면 사이토카인은 항염증성 반응을 유도할 뿐만 아니라 항바이러스 유전자의 발현을 활성화하기 위해 다운스트림 신호 이벤트를 시작한다. 반응의 속도, 특이성 및 유형은 수신된 신호와 이를 수신한 센서 단백질에 따라 다르다. 인플라마좀이 받을 수 있는 신호에는 바이러스 이중 가닥 RNA, 요소, 유리기 및 세포 위험과 관련된 기타 신호, 심지어 다른 면역 반응 경로의 부산물도 포함된다.pmid=21473909 성숙한 사이토카인 자체는 내막계로 들어가는 데 필요한 정렬 서열을 포함하지 않으므로 기존의 방법으로 세포에서 배설되지 않는다. 그러나, 이러한 전염증성 사이토카인의 방출은 파이롭토시스를 통한 세포 파열에 의존하지 않고 실제로 활성 과정이라는 이론이 있다. 이 가설에 대한 증거와 반대 증거가 모두 존재한다. 많은 세포 유형에서 파이롭토시스의 징후가 전혀 없음에도 불구하고 사이토카인이 분비된다는 사실은 이 가설을 뒷받침한다.pmid=26559977 그러나 일부 실험에서는 가스더민 D 비기능성 돌연변이가 여전히 사이토카인의 정상적인 절단을 가지고 있지만 분비 능력이 부족하다는 것을 보여준다.pmid=26611636
## 파이롭토시스 반응
염증 반응에 이어 활성화된 캐스페이스 1은 수신된 신호와 이를 수신한 특정 인플라마좀 센서 도메인 단백질에 따라 용해 형태의 세포자살인 파이롭토시스를 유도할 수 있다. 완전한 염증 반응에 파이롭토시스가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있지만, 파이롭토시스가 발생하기 전에 염증 반응이 완전히 필요하다.pmid=27066895 파이롭토시스를 유도하기 위해 캐스페이스 1은 가스더민 D를 원형질막에 구멍을 형성하는 조각으로 절단한다. 삼투압의 결과로 이러한 구멍은 체액의 유입을 촉진하여 세포 용해 및 사멸을 초래한다.pmid=27932073
## 기타 역할
또한 캐스페이스 1 괴사를 유발하는 것으로 나타났으며 다양한 발달 단계에서도 기능할 수 있다. 쥐에서 유사한 단백질에 대한 연구는 헌팅턴병의 병인에서 역할을 제안한다. 유전자의 선택적 스플라이싱은 별개의 이소형을 인코딩하는 5개의 전사 변이체를 생성한다.제목=Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase) 최근 연구는 캐스페이스 1이 CD4 T 세포 사멸과 HIV에 의한 염증을 촉진하는 것과 관련이 있으며, 이는 HIV 질병이 AIDS로 진행하는 것을 촉진하는 두 가지 특징적인 사건이 있다고 말한다.pmid=24356306pmid=24356113pmid=33720048pmid=23644505pmid=29866702
# 참고
* 단백질 분해 지도 * 캐스페이스 * 파이롭토시스 * 염증 * 인플라마소좀