면역 체크포인트

종양 미세 환경에서의 면역 체크포인트 유방암과 관련된 면역 억제 작용의 면역 체크포인트 **면역 체크포인트**(Immune checkpoint) 또는 **면역 관문**은 면역 체계의 조절자이다. 이러한 경로는 면역 체계가 무차별적으로 세포를 공격하는 것을 방지하는 면역 자기 관용에 절대적이다. 그런데 일부의 암에서는 이러한 면역 체크포인트의 표적을 자극하여 면역의 공격으로부터 자신을 보호하고 있다.pmid=22437870 억제 체크포인트 분자는 여러 유형의 암에서의 사용 가능성으로 인해 암 면역 요법의 표적이다. 현재 승인된 면역 관문 억제제는 CTLA4, PD-1 및 PD-L1을 차단한다. 이와 관련되는 기초 과학의 발견으로 제임스 P. 앨리슨과 혼조 타스쿠가 2018년 생약학 분야의 탕 상 (Tang Prize in Biopharmaceutical Science)과 노벨 생리의학상을 수상했다.확인날짜=2016-06-18확인날짜=2018-10-01
# 체크포인트 자극 분자
4개의 체크포인트 자극 분자는 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 CD27, CD40, OX40, GITR 및 CD137이다. 또 다른 2개의 체크포인트 자극 분자는 B7-CD28 수퍼패밀리에 속하는 CD28 자체 및 ICOS이다. * CD27 : 이 분자는 나이브 T 세포의 항원 특이적 확장을 지원하며 T 세포 기억 생성에 필수적이다.pmid=11062504 CD27은 또한 B 세포의 기억 마커이다.pmid=10809378 CD27의 활성은 림프구 및 수지상 세포에서 리간드인 CD70 의 일시적 가용성에 의해 좌우된다.pmid=15886117 CD27 공동자극은 Th17 이펙터 세포 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다.pmid=23159439 미국의 생명 공학 회사인 셀덱스 세라퓨틱스(Celldex Therapeutics)에서는 동물 모델에서 T 세포 수용체 자극과 관련하여 효과적인 것으로 밝혀진 효능제(agonistic) 항-CD27 단일클론 항체확인날짜=2015-06-04 인 CDX-1127에 대해 연구하고 있다.pmid=24026078 * CD28 : 이 분자는 거의 모든 인간 CD4+ T 세포와 모든 CD8 T 세포의 약 절반에서 구성적으로 발현된다. 2개의 리간드인 CD80 및 CD86 과의 결합은 수지상 세포에서 발현되어 T 세포 확장을 촉진한다. CD28은 2006년 3월 런던에서 실시된 최초의 인체 연구에서 심각한 염증 반응을 일으킨 TGN1412 '슈퍼아고니스트'의 표적이었다.pmid=20880392 * CD40 : 항원 전달세포를 포함하는 다양한 면역체계에서 발견되는 이 분자는 CD40L( CD154 라고도 함)을 가지고 있으며 활성화된 CD4+ T 세포의 표면에서 일시적으로 발현된다. CD40 신호전달은 수지상 세포가 성숙하도록 '허가'하는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 T 세포 활성화 및 분화를 유발한다.pmid=12906261 지금은 없어진 시애틀 기반의 생명공학 회사인 VLST는 2012년 화이자로부터 항-CD40 작용제 단일클론 항체에 대한 라이선스를 취득했다. 스위스 제약회사 로슈사는 2013년 VLST가 종료되었을 때 이 프로젝트를 인수했다.확인날짜=25 June 2015 * CD122 : 인터류킨-2 수용체 베타 하위 단위인 이 분자는 CD8+ 이펙터 T 세포의 증식을 증가시키는 것으로 알려져 있다.pmid=22343569 미국의 생명 공학 회사인 넥타 세라퓨틱스 (Nektar Therapeutics)에서는 CD122 편향 면역 자극 사이토카인인 NKTR-214에 대해 연구하고 있으며확인날짜=25 June 2015 2016년 11월에 1상 결과과 발표되었다.Immunotherapy, NKTR-214, Shows Activity Against Solid Tumors in Clinical Trial * CD137 : 4-1BB라고도 불리는 이 분자가 CD137 리간드에 의해 결합되면 T 세포 증식이 일어난다. CD137 매개 신호는 T 세포, 특히 CD8+ T 세포를 활성화 유도 세포 사멸로부터 보호하는 것으로도 알려져 있다.pmid=15181282 독일의 생명공학 회사인 Pieris Pharmaceuticals는 CD137과 HER2 에 이중특이성인 조작된 리포칼린을 개발했다.확인날짜=5 June 2015 * OX40 : CD134라고도 하는 이 분자는 리간드로 OX40L 또는 CD252를 가지고 있다. CD27과 마찬가지로 OX40은 이펙터 및 기억 T 세포의 확장을 촉진하지만 T-조절 세포의 분화 및 활성을 억제하는 능력과 사이토카인 생산 조절로도 유명하다.pmid=19426222 약물 표적으로서의 OX40의 가치는 주로 T 세포 수용체 결합 후 일시적으로 발현되어 염증성 병변 내에서 가장 최근에 항원 활성화된 T 세포에서만 상향 조절된다는 사실에 있다.pmid=22017441 항-OX40 단클론 항체는 진행성 암에서 임상적 유용성을 갖는 것으로 나타났다.pmid=24177180 제약회사 아스트라제네카는 OX40을 표적으로 개발 중인 세 가지 약물MEDI6469, 뮤린 OX4 효능제; 및 OX40 작용제인 MEDI6383을 보유하고 있다.확인날짜=5 June 2015 * GITR : 이는 Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene의 약자로, Treg 확장을 포함한 T 세포 확장을 촉진한다.pmid=14991590 GITR에 대한 리간드는 주로 항원 제시 세포에서 발현된다.pmid=17407102 GITR에 대한 항체는 Treg 혈통 안정성의 손실을 통해 항종양 반응을 촉진하는 것으로 나타났다.pmid=24416730 생명공학 회사인 TG Therapeutics는 항-GITR 항체에 대해 연구하고 있다.확인날짜=5 June 2015 * ICOS : Inducible T-cell costimulator의 약자로 CD278이라고도 하는 이 분자는 활성화된 T 세포에서 발현된다. 그 리간드는 ICOSL이며 주로 B 세포와 수지상 세포에서 발현된다. 이 분자는 T 세포 이펙터 기능에서 중요한 것으로 보인다.pmid=18178815 미국의 생명공학 회사인 Jounce Therapeutics는 ICOS 작용제를 개발하고 있다.
# 체크포인트 억제 분자
부정적 면역 조정의 억제에 의한 암 치료(CTLA4, PD1) * A2AR & A2BR : 아데노신 A2A수용체는 A2a수용체의 활성화를 유도하는 면역 미세환경의 아데노신이 음성의 면역피드백 루프이고 종양미세환경은 아데노신의 농도가 상대적으로 높기 때문에 암 치료에서 중요한 체크포인트로 꼽힌다.pmid=25941561 최근 면역 체계에서 A2B 수용체의 역할이 입증되었다.pmid=35580926이름9=Víctor 연구에 따르면 A2A와 A2B가 함께 발현되는 조직에서 A2B 수용체의 대부분의 통제 하에 이량체를 형성한다고 한다.pmid=29568380 * B7-H3 : CD276이라고도 하며 원래 공동 자극 분자로 이해되었지만pmid=11224528 현재는 공동 억제제로 간주되고 있다.pmid=19544488 미국의 생명공학 회사인 MacroGenics는 B7-H3를 표적으로 하는 Fc 최적화 단일 클론 항체인 MGA271을 연구하고 있다.확인날짜=5 June 2015 B7-H3의 수용체는 아직 확인되지 않았다.pmid=25609202 * B7-H4 : VTCN1이라고도 하며 종양 세포 및 종양 관련 대식세포에 의해 발현되며 종양 탈출에 역할을 한다.pmid=23722540 * BTLA : B and T Lymphocyte Attenuator의 줄임말로 CD272라고도 불리는 이 분자는 HVEM(Herpesvirus Entry Mediator)을 리간드로 가지고 있다. BTLA의 표면 발현은 나이브에서 이펙터 세포 표현형으로의 인간 CD8+ T 세포의 분화 동안 점진적으로 하향조절되지만, 종양 특이적 인간 CD8+ T 세포는 높은 수준의 BTLA를 발현한다.pmid=20038811 오픈 액세스 * CTLA-4 : Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4의 약자로 CD152라고도 불리는 이 물질은 2011년 3월 FDA 승인을 받은 브리스톨 마이어스 스퀴브의 흑색종 치료제인 Yervoy의 표적이다. Treg 세포에서 CTLA-4의 발현은 T 세포 증식을 조절하는 역할을 한다.pmid=19116935pmid=29208439 * IDO : Indoleamine 2,3-dioxygenase의 줄임말로 면역 억제 특성을 지닌 트립토판 이화 효소이다. 또 다른 중요한 분자는 TDO, 트립토판 2,3-디옥시게나제이다. IDO는 T 및 NK 세포를 억제하고, Treg 및 골수 유래 억제 세포를 생성 및 활성화하고, 종양 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다.pmid=24711084 * KIR : Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor의 약자로 자연 살해 세포의 MHC 클래스 I 분자에 대한 수용체이다. 브리스톨 마이어스 스퀴브사는 KIR에 대한 단클론 항체인 Lirilumab을 연구하고 있다. * LAG3 : Lymphocyte Activation Gene-3의 줄임말로 Tregpmid=15485628에 작용하여 면역 반응을 억제하고 CD8+ T 세포에 직접적인 영향을 미친다.pmid=17932562 브리스톨 마이어스 스퀴브사는 BMS-986016이라는 항-LAG3 단클론 항체를 가지고 임상 1상에 있다.Safety Study of Anti-LAG-3 With and Without Anti-PD-1 in the Treatment of Solid Tumors * NOX2 : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate의 약자 NADPH oxidase isoform 2는 면역 억제 활성 산소 종을 생성하는 골수 세포의 효소이다. 골수 세포에서 NOX2의 유전적 및 약리학적 억제는 인접한 NK 세포 및 T 세포의 항종양 기능을 향상시키고 또한 인간 및 실험 동물에서 자가 면역을 유발한다. NOX2는 EU 내 급성 골수성 백혈병에 대한 사용 승인을 받은 세플렌 (Ceplene)의 타깃이다.pmid=30270440 * PD-1 : PD-1(Programmed Death 1) 수용체의 약자이며 두 개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 가 있다. 이 체크포인트는 2014년 9월 FDA 승인을 받은 Merck & Co.의 흑색종 치료제인 키트루다(Keytruda)의 표적이다. 이 체크포인트는 2017년 FDA 승인을 받은 EMD 세로노(Merck KGaA)의 약물 바벤시오 의 표적이기도 하다. PD-1 표적화의 이점은 종양 미세환경에서 면역 기능을 회복할 수 있다는 점이다.pmid=25323844 * TIM-3 : T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3의 약자로, 활성화된 인간 CD4+ T 세포에서 발현하고 Th1 및 Th17 사이토카인을 조절한다.pmid=19676072 TIM-3은 리간드인 갈렉틴-9 와의 상호작용 시 세포 사멸을 유발함으로써 Th1/Tc1 기능의 음성 조절자 역할을 한다.pmid=20700701 * VISTA : T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제 인자의 줄임말인 VISTA는 주로 조혈 세포에서 발현된다.pmid=21383057 따라서 종양 내 백혈구에서 VISTA의 일관된 발현을 통해 VISTA 차단이 광범위한 고형 종양에서 효과적일 수 있다.pmid=24691993 * SIGLEC7 (시알산 결합 면역글로불린형 렉틴 7, CD328이라고도 함) 및 SIGLEC9 (시알산 결합 면역글로불린형 렉틴 9, CD329라고도 함)는 자연 살해 세포 및 대식세포( SIGLEC7 ) 및 호중구, 대식세포, 수지상 세포 및 활성화된 T-세포( SIGLEC9 )를 포함하는 다양한 면역 세포의 표면에서 발견되는 단백질이다.pmid=30130255 SIGLECs 7 및 9는 세포 표면을 덮고 있는 글리칸의 말단 시알산에 결합하여 이들 세포의 면역 기능을 억제한다.pmid=17380156pmid=25234143
# 면역 체크포인트 억제제
체크포인트 억제 분자를 억제/차단하는 약물 또는 약물 후보는 때때로 체크포인트 억제제로 알려져 있다. 이 아이디어는 종종 면역 체크포인트 차단 또는 단순히 체크포인트 차단이라고 한다.pmid=22437870 체크포인트 억제제 약물은 브리스톨-마이어스 스퀴브 사, 머크, 머크 KGaA, 로슈, 아스트라제네카 등 회사의 암에 대한 제약 연구에서 성장을 보였다.확인날짜=2017-05-19