밀테포신

melting_high = 234 **밀테포신**(Miltefosine)은 **임파비도** 등의 상품명으로 판매되는 약물로, 주로 리슈만편모충증과 파울러자유아메바 및 만드릴라리스발라무시아와 같은 자유 생활성 아메바 감염을 치료하는 데 사용된다.archive-date=17 November 2016 여기에는 리슈만편모충증의 세 가지 형태인 피부 리슈만편모충증, 내장 리슈만편모충증, 점막 리슈만편모충증이 포함된다. 지질체 암포테리신 B 또는 파로모마이신과 함께 사용될 수 있다. 경구로 복용한다.archive-date=3 September 2014 흔한 부작용으로는 구토, 복통, 발열, 두통, 신장 기능 저하가 있다. 더 심각한 부작용으로는 스티븐스-존슨 증후군이나 혈소판 감소가 있을 수 있다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼치는 것으로 보이며, 모유 수유 중 사용은 권장되지 않는다. 작용 기전은 완전히 명확하지 않다. 밀테포신은 1980년대 초에 처음 만들어졌으며 암 치료제로 연구되었다.archive-date=2017-09-10 몇 년 후 리슈만편모충증에 유용한 것으로 밝혀져 2002년 인도에서 이 용도로 승인되었다.archive-date=2017-09-10 이 약물은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.hdl-access=freehdl-access=free
# 의학적 용도

## 리슈만편모충증
밀테포신은 주로 내장 리슈만편모충증과 신세계 피부 리슈만편모충증 치료에 사용되며, 여러 국가에서 이 용도로 임상시험이 진행 중이다.archive-date=2006-08-22url = https://zenodo.org/record/1259409 이 약물은 현재 WHO 필수 의약품 목록에 리슈만편모충증 치료의 핵심 약물로 등재되어 있다.archive-date=13 May 2015 여러 의학적 제제가 내장 또는 피부 리슈만편모충증에 어느 정도 효과가 있지만, 2005년 조사에 따르면 밀테포신은 리슈만편모충증의 두 형태 모두에 대해 효과적인 유일한 경구 치료제이다.url = https://zenodo.org/record/1236265
## 아메바 감염
밀테포신은 매우 드물지만 치사율이 높은 아메바에 의한 뇌 감염 사례, 즉 오염된 물에 뛰어들 때 코로 물이 들어가 감염되는 파울러자유아메바에 의한 감염 사례에서 성공적으로 사용되었다.doi = 10.1542/peds.2014-2292 미국에서는 가시아메바 각막염과 원발성 아메바성 뇌수막염(PAM)에 대한 희귀의약품 지위를 가지고 있다.archive-date=2016-12-22archive-date=2016-12-21
## 임신 및 모유 수유
밀테포신은 FDA에 의해 임신 범주 D로 분류되어 있다. 이는 연구 또는 시판 경험이나 사람 연구에서 태아에게 해를 끼치는 부작용 데이터가 있음을 의미한다.archive-date=2016-11-16 이러한 증거에도 불구하고, 밀테포신의 잠재적 이점은 잠재적 위험에도 불구하고 임산부에게 약물 사용을 정당화할 수 있다. 치료 시작 전에 임신 검사를 해야 한다. 밀테포신 사용 중 및 치료 중단 후 5개월 동안 효과적인 피임을 사용해야 한다. 모유 수유 중 사용은 안전하지 않을 가능성이 높다.
# 금기 사항
밀테포신은 이 약물에 과민반응이 있는 사람, 임산부, 그리고 쇠그렌-라르손 증후군이 있는 사람에게 금기이다.access-date=26 December 2019 쥐와 토끼에게 배아독성 및 태아독성이 있고, 쥐에게는 기형유발성이 있지만 토끼에게는 그렇지 않다. 따라서 임신 중에는 금기이며, 가임기 여성은 치료 종료 후에도 피임이 필요하다.doi = 10.1016/j.trstmh.2006.02.010
# 부작용
밀테포신 치료의 흔한 부작용은 구역질과 구토이며, 60%의 사람들에게 발생한다. 다른 흔한 부작용으로는 현기증, 두통, 주간 졸림이 있다.archive-date=2016-11-17 심각한 부작용으로는 발진, 설사, 관절염이 있다. 부작용은 여성과 어린 아이에게 더 심각하다. 전반적인 효과는 매우 경미하고 쉽게 회복된다.archive-date=2017-09-10
# 작용 기전
밀테포신은 주로 리슈만편모충의 전편모충체 및 무편모충체 단계에 작용하여 활동한다.archive-date=2016-11-04 밀테포신은 지질과 상호작용하여 사이토크롬 c 산화효소를 억제하고 세포자살과 유사한 세포 사멸을 유도함으로써 활성을 발휘한다.archive-date=2016-10-24 이것은 기생충의 막 통합성과 미토콘드리아 기능을 저해할 수 있다.
# 역사

## 암
처음에는 암 치료제로 연구되었지만, 부작용 때문에 이 목적으로 사용된 적은 없다.archive-date=2017-09-10 인지질 그룹 알킬포스포콜린은 1980년대 초부터 알려져 있었으며, 특히 코브라 독과의 결합 친화성 면에서 알려졌다.doi = 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a134333 1987년에 인지질이 백혈병 세포 배양에 강력한 독성 물질임이 밝혀졌다.s2cid = 4055850 생체내 항종양 활성에 대한 초기 조사는 긍정적인 결과를 보였지만, 높은 용량에서만 효과가 있었고 독성도 높았다.s2cid = 21064546 같은 시기에 독일에서 막스 플랑크 생물물리화학 연구소의 한스외르크 에이블과 괴팅겐 대학교의 클레멘스 웅거는 인지질 유사체인 밀테포신(당시에는 헥사데실포스포콜린으로 알려짐)의 항종양 활성이 실제로 종양 특이적임을 입증했다. 이 약물은 메틸니트로소우레아로 유발된 유방암에 매우 효과적이었지만, 이식 가능한 유방암과 토착성 벤조(a)피렌으로 유발된 육종, 그리고 랫트의 워커 256 암육종과 토착성 아세톡시메틸메틸니트로사민으로 유발된 결장 종양에는 비교적 비활성적이었다.s2cid = 24008282doi = 10.1016/0305-7372(87)90023-5 이어서 밀테포신은 글리세롤 그룹이 없고 세포 유형에 매우 선택적이며 다른 메커니즘을 통해 작용하는 항암 특성을 가진 지질 중 구조적으로 독특하다는 사실이 밝혀졌다.hdl = 11858/00-001M-0000-0013-0D40-8doi = 10.1016/0277-5379(88)90336-7
## 리슈만편모충증
항암 특성이 발견된 같은 해에 런던 위생열대 의학 대학원의 S. L. 크로프트 팀에 의해 밀테포신이 항리슈만편모충 효과도 있다는 보고가 있었다. 이 화합물은 배양된 쥐 복강 대식세포에서 5일 동안 12.8 mg/kg/일 용량으로 리슈만편모충 도노바니 무편모충체에 효과적이었다.doi = 10.1016/0006-2952(87)90543-0 그러나 피부 전이된 유방암 치료제 개발에 우선순위가 주어졌다. 1992년 새로운 연구에서 이 화합물이 쥐에게 다른 리슈만편모충 종의 다른 생활 단계에 매우 효과적이며, 실제로 기존 스티보글루콘산 나트륨 치료제보다 600배 이상 강력하다는 보고가 있었다.doi = 10.1128/AAC.36.8.1630 인간을 대상으로 한 첫 번째 임상 시험 결과는 만성 리슈만편모충증을 앓고 있는 인도 환자들에게서 보고되었으며, 높은 성공률과 안전성을 보였다.doi-access = free 이 유망한 개발은 아스타 메디카(후에 센타리스 GmbH)와 세계보건기구 열대 질병 연구 및 훈련 특별 프로그램, 인도 정부 간의 독특한 공공-민간 파트너십 협력을 촉진했다. 결국 몇 번의 성공적인 2상 및 3상 시험을 통해 2002년 밀테포신은 리슈만편모충증에 대한 최초이자 유일한 경구 약물로 승인되었다.doi-access = free
## 파울러자유아메바 및 가시아메바
2013년, 미국 질병통제예방센터는 육아종 아메바성 뇌염과 원발성 아메바성 뇌수막염과 같은 자유 생활성 아메바 감염 치료에 밀테포신을 권장했다. 이 두 질병은 치명적인 원생동물 질병이다.author1 = Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 역사적으로 북미에서 확인된 138건의 감염 사례 중 생존자는 4명에 불과했다. 미국인 1명은 1978년에 감염에서 살아남았고, 멕시코인 1명은 2003년에 살아남았다. 2013년에는 밀테포신 치료 후 두 명의 어린이가 원발성 아메바성 뇌수막염에서 살아남고 회복되었다.archive-date=14 February 2015archive-date=3 October 2014 2016년 밀테포신을 포함한 치료 후, 또 다른 어린이가 미국에서 파울러자유아메바 감염에서 살아남은 네 번째 사람이 되었다.archive-date=2016-08-24
# 사회 및 문화

## 판매
2017년부터 밀테포신은 프로파운다(Profounda)를 통해 미국에서 상업적으로 구매가 가능하다.archive-date=2017-03-16 이전에는 CDC로부터 자유 생활성 아메바(FLA) 감염, 즉 파울러자유아메바에 의한 원발성 아메바성 뇌수막염 및 만드릴라리스발라무시아와 가시아메바 종에 의한 육아종 아메바성 뇌염 치료를 위한 확대 접근 임상시험용 신약 프로토콜 하에서 응급 사용으로만 얻을 수 있었다. 밀테포신은 거의 전적으로 민간 제약 회사인 프로파운다에서 생산한다.archive-date=2016-09-19
## 경제성
개발도상국에서는 치료 과정 비용이 65달러에서 150달러이다. 선진국에서는 치료 비용이 10배에서 50배 더 높을 수 있다.hdl=10665/44412
# 추가 연구
일부 세균과 진균에 효과가 있으며,doi-access = free 인간 흡충류인 만손주혈흡충과 이를 확산시키는 달팽이인 비옴팔라리아 알렉산드리아에도 효과가 있다.doi-access = free
## 항원생동물 및 항진균 활성
밀테포신은 기존 약물에 내성을 보인 감염 치료제를 찾는 연구자들의 관심을 받고 있다. 동물 및 시험관내 연구는 밀테포신이 광범위한 항원생동물 및 항진균 특성을 가질 수 있음을 시사한다. * 동물 연구는 밀테포신이 샤가스병의 원인 기생생물인 크루스파동편모충에도 효과가 있을 수 있음을 시사한다.doi = 10.1128/AAC.46.11.3472-3477.2002 * 여러 연구에서 이 약물이 크립토코쿠스 네오포르만스, 칸디다, 아스페르길루스속, 푸사리움과 같은 여러 종류의 진균에 효과적임을 발견했다.doi = 10.1128/AAC.50.2.414-421.2006 * 2006년 시험관내 연구에서는 밀테포신이 성병성 원생동물 질환인 트리코모나스 바지날리스의 메트로니다졸 내성 변종에 효과적임을 발견했다.doi-access = free * 2007년에는 밀테포신과 관련 화합물인 브로민화 세트리모늄이 열대열원충에 대해 강력한 시험관내 활성을 보인다는 것이 입증되었다.doi = 10.1128/AAC.00919-06 * 2006년 시험관내 시험에서 밀테포신은 치명적인 원생동물 병원체인 파울러자유아메바, 만드릴라리스발라무시아, 가시아메바에 효과적임을 보여주었다.s2cid = 25517350 그러나 이후 시험관내 및 동물 모델 실험에서 클로르프로마진doi = 10.1128/AAC.00197-08 및 디미나젠 아세투레이트(베레닐)와 같은 다른 약물만큼 강력하지 않다는 결과가 나왔다.s2cid = 12941376 * 2013년에는 리슈만편모충증 치료에 밀테포신이 실패했다는 보고가 있었다.doi-access = freedoi = 10.1128/mBio.00611-13 약물 저항성이 의심되었지만, 2014년 연구에서는 밀테포신이 어린이에게 그렇게 효과적이지 않으며, 이는 어린이의 약물 노출 부족과 가장 관련이 있을 가능성이 높다고 보고했다.doi-access = free 또한 남성이 재발 가능성이 더 높은 것으로 나타났다.bibcode = 2014PLoSO...9j0220O * 2012년 시험관내 연구에서는 밀테포신이 칸디다 알비칸스 미생물막에 대해 유망한 활성을 보인다는 것을 발견했다.doi-access =
## 항HIV 활성
밀테포신은 장기 생존하는 HIV-1 저장소로서 생체내에서 역할을 하는 HIV 감염 대식세포를 표적으로 한다. HIV 단백질 Tat은 원발성 인간 대식세포에서 생존 촉진 PI3K/Akt 경로를 활성화한다. 밀테포신은 PI3K/Akt 경로를 억제함으로써 건강한 세포에 영향을 미치지 않고 감염된 대식세포를 순환계에서 제거한다.doi-access = freearchive-date=2008-02-12 이것은 인간 세포에서 유형 I 인터페론 (IFN)의 유도와 관련이 있으며, 인간 수지상 세포와 CD4+ T 세포의 공동 배양에서 HIV-1 복제를 현저히 감소시킨다.doi-access = free