포스포다이에스터레이스

cGMP의 구조]] cAMP의 구조]] **포스포다이에스터레이스**(phosphodiesterase, **PDE**)는 포스포다이에스터 결합을 분해하는 반응을 촉매하는 효소이다. **포스포다이에스터가수분해효소**라고도 한다. 일반적으로 포스포다이에스터레이스는 고리형 뉴클레오타이드 포스포다이에스터레이스를 말하며, 임상적으로 중요한 의미를 가지고 있다. 그러나 고리형 뉴클레오타이드 포스포다이에스터레이스 외에도 인지질가수분해효소 C, 인지질가수분해효소 D, 오토택신, 스핑고미엘린 포스포다이에스터레이스, DNase, RNase 및 제한 엔도뉴클레이스(모두 DNA 또는 RNA의 포스포다이에스터 골격을 파괴함)를 비롯한 많은 다른 포스포다이에스터레이스의 부류들과 특성이 잘 알려지지 않은 저분자 포스포다이에스터레이스들이 다수 존재한다. 고리형 뉴클레오타이드 포스포다이에스터레이스는 2차 전령 분자인 cAMP 및 cGMP에서 포스포다이에스터 결합을 분해하는 효소 부류들을 포함한다. 이들은 세포 내 도메인 내에서 고리형 뉴클레오타이드 신호 전달의 위치, 기간, 진폭을 조절한다. 따라서 포스포다이에스터레이스는 이러한 2차 전령 분자에 의해 매개되는 신호전달의 중요한 조절인자이다.
# 역사
1970년대 초에 바이스와 그 동료들이 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동을 사용하여 쥐의 뇌에서 포스포다이에스터레이스의 여러 형태(동질형 또는 아형)을 분리했으며,doi = 10.1016/0005-2744(72)90060-5s2cid = 46018589 이어서 뇌와 다른 조직에서 다양한 약물에 의해 선택적으로 저해되는 것을 보여주었다.pmid = 165666url-status = 선택적 포스포다이에스터레이스 저해제가 치료제로 사용될 수 있는 가능성은 1970년대에 예측되었다.doi = 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301 이러한 예측은 이제 다양한 분야(예: 포스포다이에스터레이스 5 저해제로서 실데나필 및 포스포다이에스터레이스 4 저해제로서 롤리프람)에서 실현되었다.
# 명명법 및 분류
포스포다이에스터레이스(PDE) 명명법은 아라비아 숫자로 PDE 패밀리를 나타내고, 대문자는 해당 패밀리의 유전자를 나타내며, 두 번째이자 마지막 아라비아 숫자는 단일 유전자에서 파생된 스플라이싱 변이형(예: PDE1C3: 1은 패밀리, C는 유전자 3은 스플라이싱 변이형)을 나타낸다..doi-access = free 포스포다이에스터레이스의 슈퍼패밀리는 포유동물에서 11개의 패밀리(PDE1~PDE11)로 분류된다.pmid=17376027 분류는 다음의 사항들을 기반으로 한다. 효소군에 따른 포스포다이에스터레이스에 대한 기질 특이성. "BOTH"는 cAMP와 cGMP를 둘 다 가수분해한다는 의미이다. * 아미노산 서열 * 기질 특이성 * 조절 특성 * 약리학적 특성 * 조직 분포 동일한 패밀리의 다른 포스포다이에스터레이스는 아미노산 서열에서 상당한 차이를 보일 수 있다는 사실에도 불구하고 기능적으로 관련되어 있다.doi = 10.1021/bi047313h 포스포다이에스터레이스 간에는 서로 다른 기질 특이성을 가지고 있다. 일부는 cAMP-선택적 가수분해효소(PDE4, PDE7, PDE8)이며, 다른 것들은 cGMP-선택적 가수분해효소(PDE5, PDE6, PDE9)이다. 나머지들은 cAMP-선택적 가수분해효소이면서 cGMP-선택적 가수분해효소(PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11)이다. PDE3은 때때로 cGMP-억제 포스포다이에스터레이스로 불린다. PDE2가 두 가지 형태의 고리형 뉴클레오타이드를 가수분해할 수 있지만 조절 GAF-B 도메인에 대한 cGMP의 결합은 cAMP의 친화도를 증가시키고 cGMP를 손상시키는 가수분해를 증가시킬 것이다. 이 메커니즘과 다른 메커니즘은 cAMP 및 cGMP 경로의 교차 조절을 허용한다. PDE12는 5'-트라이포스포릴화 올리고아데닐산의 아데노신을 연결하는 결합인 2',5'-포스포다이에스터 결합을 절단한다.doi-access = free phosphosite.org PDE12는 PDE1에서 PDE11까지를 아우르는 고리형 뉴클레오타이드 포스포다이에스터레이스 슈퍼패밀리의 구성원이 아니다.
# 임상적 중요성
포스포다이에스터레이스는 정상 림프구 및 백혈병 림프구를 비롯한 다양한 유형의 세포에서 다른 것으로 나타났으며,Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf 독특한 조직 분포, 구조적 특성 및 기능적 특성으로 인해 보통 약리학적 저해를 위한 표적이 된다.s2cid = 9806864 포스포다이에스터레이스 저해제는 포스포다이에스터레이스에 의한 분해를 저해함으로써 cAMP 또는 cGMP에 의해 매개되는 생리 과정에 대한 효과를 지속하거나 향상시킬 수 있다.isbn= 978-0-7020-5362-7 실데나필(비아그라)은 해면체에서 cGMP의 혈관 확장 효과를 향상시키는 cGMP-특이적 포스포다이에스터레이스 5형의 저해제이며 발기 부전 치료에 사용된다. 실데나필은 또한 현재 근육 및 심장 보호에 효과가 있는지에 대해 조사 중이며, 특히 뒤센 근이영양증doi-access = free 및 전립선 비대증s2cid = 205840859 치료에 대한 화합물의 치료적 가치에 관심이 있다. 카페인의 주요 대사 산물인 파라잔틴은 cGMP를 선호하는 포스포다이에스터레이스인 PDE9를 저해하는 또 다른 cGMP-특이적 포스포다이에스터레이스 저해제이다.pmid=23261866 PDE9는 해면체에서 PDE5만큼 높게 발현된다.doi-access=free
## 포스포다이에스터레이스의 약리학적 효과
포스포다이에스터레이스 저해제는 폐동맥 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 치매, 우울증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 원생동물 감염(말라리아 포함) 및 정신분열증과 같은 분야에서 새로운 잠재적 치료제로 확인되었다. 포스포다이에스터레이스는 발작 발생에 중요하다. 예를 들어 포스포다이에스터레이스는 아데노신의 항간질 활성을 감소시킨다. 또한 펜틸렌테트라졸 유도 발작에서 포스포다이에스터레이스 저해제(펜톡시필린)을 사용하면 발작 발생까지의 잠복기를 증가시키고 생체 내 발작 지속 시간을 감소시켜 항간질 효과를 나타낸다.doi = 10.1016/j.ejphar.2011.09.026 실로스타졸(플레탈)은 포스포다이에스터레이스 3(PDE3)를 저해한다. 이러한 저해는 적혈구가 더 잘 구부러질 수 있도록 한다. 이것은 세포가 수축된 정맥과 동맥을 보다 더 쉽게 이동할 수 있도록 하기 때문에 간헐성파행증과 같은 조건에서 유용하다. 다이피리다몰은 포스포다이에스터레이스 3와 포스포다이에스터레이스 5를 저해한다. 이것은 cAMP 또는 cGMP의 혈소판 내 축적으로 이어져 혈소판의 응집을 저해한다.doi = 10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x 자프리나스트는 35 μM의 ED50 값으로 시험관 내 무성 혈액기 말라리아 기생충(*Plasmodium falciparum*)의 생장을 억제하고, 3.8 μM의 IC50 값으로 말라리아 기생충 cGMP-특이적 포스포다이에스터레이스인 PfPDE1을 저해한다.doi = 10.1042/BJ20050425 카페인과 테오브로민과 같은 잔틴은 cAMP-포스포다이에스터레이스 저해제이다. 그러나 포스포다이에스터레이스에 대한 잔틴의 저해 효과는 사람들이 일반적으로 섭취하는 것보다 더 높은 용량에서만 나타난다. 실데나필, 타달라필 및 바데나필은 포스포다이에스터레이스 5 저해제이며 발기 부전 치료에 널리 사용된다.