Calcium dynamics and related alterations in pulmonary hypertension associated with heart failure

L'insuffisance cardiaque (IC) représente un problème de santé important au Canada. La plupart des patients atteints d'IC développent une hypertension pulmonaire (HP), qui est un marqueur de la progression de la maladie et de son mauvais pronostic. Des progrès significatifs ont été réalisés pour le traitement de l'IC. Néanmoins, la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d'IC avancée, qui ont développé l’HP reste élevée. L'augmentation de la pression vasculaire pulmonaire (PVP) observée en HP entraîne une augmentation du tonus vasculaire et un remodelage vasculaire associés à des réponses vasodilatatrices altérées. En effet, une diminution des réponses vasodilatatrices a été observée dans l'HP. La dysfonction endothéliale est au coeur des altérations vasodilatatrices. Cette caractéristique de la plupart des maladies cardiovasculaires est associée à des altérations de l'homéostasie du calcium (Ca2+). Bien que le Ca2+ global joue un rôle dans un grand nombre de fonctions cellulaires, la présente thèse est concentrée sur l'impact de la signalisation calcique locale dans les cellules endothéliales (CE). Parmi les différents types de signaux calciques locaux, les pulsars ont été identifiés. Les pulsars calciques sont des évènements endothéliaux locaux dont l'activité est finement régulée par des agents physiologiques qui modulent les niveaux intracellulaires d'inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et de Ca2+. Les pulsars ont un effet sur plusieurs fonctions cellulaires importantes. Dans les artères mésentériques, les pulsars induisent une relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires. Jusqu'à présent, les mécanismes de régulation des pulsars Ca2+ restent à découvrir. Les caractéristiques spatio-temporelles des pulsars suggèrent qu'ils pourraient jouer un rôle dans le contrôle du tonus vasculaire pulmonaire, impliquant potentiellement plus de canaux ioniques transmembranaires, ainsi que des protéines régulatrices. Les canaux TRP de la famille vanilloïde 4 (TRPV4) sont des canaux cationiques méchanosensitifs, non sélectifs, largement exprimés dans un nombre de tissus. L'activation des canaux TRPV4 permet l'entrée de Ca2+ dans la cellule. Des études ont montré l'implication de TRPV4 ainsi que d'autres canaux de la famille TRP dans l’HP. Les mécanismes physiopathologiques liés au Ca2+ endothélial modulant le tonus vasculaire pulmonaire et conduisant au développement de l’HP du groupe II sont mal définis. En outre, la rareté des études explorant la physiopathologie et les thérapies de l’HP du groupe II réside dans l'absence de modèles animaux validés pour l’étude de l’HP du groupe II, avec une détermination adéquate de la présence et de la sévérité de l'HP. Les travaux issus de cette thèse ont identifié et caractérisé pour la première fois des pulsars Ca2+ intracellulaires dans l'endothélium pulmonaire et leurs altérations dans un modèle de souris cliniquement significatif de l’HP de groupe II qui a été développé. En outre, ce travail a révélé l'implication des canaux TRPV4 endothéliaux dans la dérégulation des pulsars Ca2+ dans l’HP du groupe II.

Keyphrases: Calcium, Pulsars, TRPV4, Hypertension pulmonaire, Insuffisance cardiaque