Identification de marqueurs neuropsychologiques précoces dans la maladie d’Alzheimer : trajectoires des changements cognitifs et fonctionnels

L’objectif général de cette thèse était de caractériser les trajectoires de déclin cognitif et fonctionnel dans les phases précliniques et précoces de la maladie d’Alzheimer, faisant appel à deux grandes approches: l’étude du trouble cognitif léger dans la maladie d’Alzheimer sporadique et l’étude du phénotype cognitif d’individus porteurs de mutations autosomiques dominantes dans la maladie d’Alzheimer familiale. La thèse comprend 6 articles, dont 4 empiriques.  Le premier article (Chapitre II) visait à faire une revue de littérature sur le trouble cognitif léger, son contexte historique, ses critères diagnostiques et les connaissances actuelles dans les domaines cognitif, génétique et de neuroimagerie. L’objectif de la deuxième étude (Chapitre III) visait à caractériser les différents domaines cognitifs (mémoire épisodique, fonctions exécutives, mémoire de travail, traitement visuospatial et langage) et leurs trajectoires dans le temps, chez des personnes avec un trouble cognitif léger, en distinguant celles qui ultérieurement progressent vers une démence, ou progresseurs, et celles qui ne progressent pas vers une démence, ou non-progresseurs.  Les résultats indiquent que, chez les progresseurs, les trajectoires de déclin se distinguent selon le domaine cognitif : une fonction quadratique (fonction polynomiale de second degré, qui peut être interprétée comme représentant un plateau suivi d’un déclin accéléré) caractérise le rappel différé en mémoire épisodique et la mémoire de travail/vitesse de traitement de l’information et une fonction linéaire (plus graduelle et progressive) caractérise le rappel immédiat en mémoire, les fonctions exécutives et les habiletés visuospatiales. L’objectif de la troisième étude (Chapitre IV) était de caractériser les trajectoires de déclin des capacités à réaliser les activités de la vie quotidienne instrumentales chez ces mêmes individus ayant un trouble cognitif léger qui ont progressé vers une démence et de comparer ces trajectoires à celles que l’on retrouve chez les individus avec un trouble cognitif léger n’ayant pas progressé. Les résultats montrent que les capacités autorapportées à réaliser les activités de la vie quotidienne suivent une trajectoire quadratique chez les progresseurs (ont rencontré les critères de démence au cours de l’étude), linéaire chez les déclineurs (ont présenté un déclin cognitif sans rencontrer les critères de démence au cours de l’étude) et n’ont pas changé à travers le temps chez les stables (sont demeurés cognitivement stables au cours de l’étude). Les résultats indiquent que ces patrons peuvent être surtout expliqués par une catégorie d’activités, les activités complexes (p.ex. gérer le budget), qui suivent les mêmes trajectoires. L’objectif du quatrième article (Chapitre V) était de présenter les différentes composantes (génétique, imagerie et cognition) d’un projet de collaboration initié en 2012 entre le Canada et la Chine, ayant pour but d’étudier les phrases précliniques de la maladie d’Alzheimer de type familial. L’objectif de la cinquième étude (Chapitre VI) était d’examiner l’apparition et l’évolution des atteintes cognitives dans la maladie d’Alzheimer de type familial, en distinguant les personnes porteuses de mutations PSEN1 menant à un diagnostic de démence de celles non-porteuses de ces mutations. Les résultats montrent que, chez les porteurs de mutation, le temps estimé au diagnostic suit une trajectoire quadratique pour le rappel différé et la reconnaissance en mémoire épisodique et une trajectoire linéaire pour le rappel immédiat en mémoire, la fluence verbale sémantique/catégorielle et les habiletés visuoconstructives. Enfin, l’objectif de la sixième étude (Chapitre VII) était de présenter les données d’imagerie préliminaires de la cohorte canadienne avec mutations PSEN1, avec une série de cas. Chez les porteurs de mutation, l’amyloïde est un marqueur précoce, significatif même chez les individus non symptomatiques. Le marqueur tau est significatif uniquement près de l’âge estimé du diagnostic chez les porteurs et semble être davantage associé aux déficits cognitifs.

Keyphrases: Maladie d'Alzheimer, Trouble cognitif léger, Trajectoires, Activités de la vie quotidienne, Marqueurs précoces, Biomarqueurs