Caractérisation des fonctions immunomodulatrices de la Cardiotrophin-Like Cytokine

La Cardiotrophin-Like Cytokine (CLCF1) est une cytokine de la famille de l’IL-6 connue principalement pour ses fonctions neurotrophiques médiées par l’activation du récepteur au CNTF (CNTFR). Contrairement à son homologue le CNTF, CLCF1 est efficacement sécrété des cellules sous forme de cytokine composite avec le récepteur soluble CRLF1. Des mutations dans les gènes codants pour CLCF1 ou son partenaire de sécrétion le CRLF1 mènent au développement des syndromes CISS et Crisponi, deux syndromes sévères comprenant des phénotypes complexes similaires. L’étude des phénotypes des patients CISS et Crisponi a mené à l’hypothèse de l’existence d’importantes fonctions non redondantes de CLCF1 dans le développement et la régulation du système immunitaire.    Afin de caractériser les activités immunomodulatrices de cette cytokine, nous avons initialement étudié les rôles de CLCF1 dans l’hématopoïèse. Nous avons observé que CLCF1 stimule la prolifération des cellules hématopoïétiques multipotentes et induit l’expansion de celles-ci en absence d’autres facteurs de croissance. In vivo, l’administration de la cytokine a fortement accéléré la reconstitution des cellules myéloïdes dans un modèle de transplantation congénique de moelle osseuse. Ces résultats suggèrent des rôles jusqu’alors non identifiés de CLCF1 dans la régulation de la myélopoïèse. Dans une étude subséquente, nous avons évalué la capacité de CLCF1 à moduler l’activation des cellules myéloïdes. Pour ce faire, nous avons étudié l’impact de CLCF1 sur la différenciation et la fonction des macrophages. Au cours de ce projet, nous avons déterminé que CLCF1 1) active les voies de signalisation JAK/STAT dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM), 2) induit l’augmentation de l’expression du récepteur éboueur SR-A1 et 3) favorise la formation des cellules spumeuses proathérogènes. Ensemble, ces résultats indiquent que CLCF1 pourrait être une nouvelle cible thérapeutique à étudier dans des modèles précliniques d’athérosclérose. Alors que CLCF1 a auparavant été présenté comme un facteur de stimulation des lymphocytes B, les résultats contenus dans les deux premiers articles de cette thèse suggèrent des fonctions biologiques dans la formation et la régulation des cellules myéloïdes.    Parallèlement, nous avons défini de nouvelles interactions biochimiques entre CLCF1 et les lipoprotéines plasmatiques. Nous avons notamment démontré l’existence de complexes entre CLCF1 et l’apolipoprotéine E ainsi qu’avec les lipoprotéines de basse et de très basse densité. De manière intéressante, notre étude indique que les activités biologiques de CLCF1 sont modulées par des lipoprotéines de très basse densité. Ces résultats révèlent une interaction directe entre les lipoprotéines et les cytokines et suggèrent que certaines composantes métaboliques sont en mesure de moduler les fonctions immunes des cytokines.   Les résultats présentés dans cette thèse ont ainsi mené à une meilleure compréhension des propriétés immunomodulatrices de la Cardiotrophin-Like cytokine et de son potentiel d’applications thérapeutiques.

Keyphrases: Cardiotrophin-Like Cytokine, Cytokine, IL-6, Hématopoïèse, Cellule souche hématopoïétique, Myéloïde, Macrophage, Athérosclérose, Apolipoprotéine E, Lipoprotéine plasmatique, Cardiotrophin-Like Cytokine