Impact de l’âge sur le métabolisme de la kétamine et du midazolam chez le rat en utilisant des fractions S9 et la spectrométrie de masse

La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA fréquemment utilisée pour des procédures anesthésiques et moins fréquemment pour traiter la douleur chronique. Des travaux de notre laboratoire ont montré que l’utilisation de la kétamine en combinaison avec la xylazine chez des rats âgés d’environ deux ans pouvait prolonger la durée d’anesthésie. Considérant que les patients gériatriques présentent des caractéristiques physiologiques demandant des adaptations au niveau de la pharmacothérapie, que cette classe de patient requiert fréquemment des anesthésies afin de réaliser des interventions chirurgicales et qu’elle représente la sous-population qui consomme le plus de médicaments pour traiter des problèmes de douleur aiguë et chronique, il convient alors d’investiguer l’impact que l’âge peut avoir sur le métabolisme des médicaments. Le but de ce projet est donc d’évaluer l’impact de l’âge sur le métabolisme de la kétamine à l’aide de fractions cellulaires (in vitro) et d’une technique de chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse. En premier lieu, nous avons dû confirmer la voie métabolique principale de formation de la norkétamine en utilisant le substrat et l’inhibiteur de référence de la voie métabolique du CYP3A qui sont respectivement le midazolam et le kétoconazole. De plus, nous avons caractérisé l’interaction métabolique de la kétamine fréquemment combinée au midazolam. Ensuite, nous avons comparé les profils de dégradation de la kétamine par des fractions S9 hépatiques de rats âgés de 3, 6, 12 et 18 mois. Les valeurs (±ÉT) de Vmax obtenues étaient respectivement de 2.39 (±0.23), 2.61 (±0.18), 2.07 (±0.07) pour les plus jeunes comparé à 0.68 (±0.02) pour le groupe de 18 mois (p < 0.001). Ces résultats suggèrent donc que le CYP3A est rapidement saturé par la présence de kétamine. De plus, la valeur de Km a diminué de 6 à 7 fois pour le groupe de 18 mois comparé aux autres groupes (p < 0.05). Ainsi, on peut émettre l’hypothèse que l’enzyme subit une modification de sa conformation tridimentionnelle, ce qui résulte en une diminution de formation de norkétamine. Finalement, nous avons tenté d’évaluer la contribution du métabolisme cérébral au métabolisme de la kétamine. Toutefois, nous n’avons pas trouvé de différence significative dans les concentrations de kétamine ou de midazolam entre le début de la réaction et 60 minutes plus tard. Le même constat a été observé pour d’autres substrats du CYP3A et CYP2D (dextromethorphan et codéine). D’autres expériences sont nécessaires afin d’arriver à des conclusions définitives. Les différences observées entre les différents groupes d’âge suggèrent que la voie métabolique hépatique du CYP3A est détériorée de façon importante. Les protocoles anesthésiques pour patients âgés devraient donc tenir compte de cette importante diminution d’activité métabolique étant donné que l’exposition aux concentrations systémiques risque d’être significativement augmentée.

Keyphrases: kétamine, midazolam, vieillissement, CYP3A, métabolisme des médicaments, spectrométrie de masse, midazolam, CYP3A