LOX and LOX-Like Proteins as Potential Therapeutic Target for Atrial Fibrillation

Les lysyl-oxydases (LOX) et LOX-like (LOXL-1, 2, 3 et 4) influencent le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) lors d’anomalies cardiaques comme l’insuffisance cardiaque (IC) ou la fibrose. L’objectif principal était d’étudier les fonctions matrice-dépendantes et -indépendantes des LOX et LOXL dans la transduction des signaux favorisant la fibrose et la fibrillation atriales (FA). Dans l’oreillette gauche (OG) de chiens IC, nous avons observé une augmentation de la régulation de : LOX et LOXL-1 dans le tissue atrial, LOX et LOXL-2 dans les fibroblastes ainsi que LOX, LOXL-1, LOXL-3 et LOXL-4 dans les myocytes. Nous avons évalué le rôle des isoformes des LOX dans la signalisation de la fibrose et de la FA dans l’OG de rats avec infarctus du myocarde (IM). Chez le chien et les cellules cardiaques de rats néonataux, nous avons exploré le rôle des LOX et LOXL sur la fonction matrice-dépendante et -indépendante des fibroblastes et myocytes cardiaques, en utilisant un traitement à l’angiotensine-II (Ang II) et un knockdown par si-ARN des isoformes de LOX. L’augmentation de l’expression des ARNm de LOX et LOXL était associée à une augmentation de l’expression des ARNm de COL 1A1, FN 1, TGF-β1, CTGF, periostin, α-SMA et MMP-2 dans la zone infarcie du ventricule gauche (VG). L’expression des ARNm de LOXL-1, LOXL-3, COL 1A1, TGF-β1 et periostin était significativement augmentée dans l’OG. L’administration de β-aminopropionitrile (BAPN) post-IM a diminué significativement l’expression des ARNm de LOXL-1,2,3. Le BAPN a aussi diminué l’expression d’ARNm de marqueurs pro-fibrotiques dans l’OG. Ces changements n’étaient pas significatifs dans le VG. Le BAPN a diminué la fibrose dans l’OG ainsi que le ratio de cross-linking du collagène, mais pas significativement dans le VG. Le BAPN a réduit les remodelages structuraux et fonctionnels de l’OG sans influencer significativement ceux-ci dans le VG. L’IM était associé à une augmentation de la durée de l’onde P ainsi que la durée et l’inductibilité des FA que le BAPN a significativement réduit. Chez des rats néonataux, des fibroblastes et des myocytes de ventricule ont été mis en culture et traités à l’Ang II. Les LOX et LOXL-2 sécrétées et le ratio de cross-linking du collagène ont été augmentés; et contribueraient au remodelage de la MEC. Chez le chien, la contractilité des myocytes de l’OG a été augmentée suivant le knockdown de LOX et LOXL-1 associé à des changements de concentrations calciques. Dans les fibroblastes, le knockdown de LOXL-3 a réduit l’expression des ARNm de LOXL-2,3,4, associé à une réduction de la prolifération cellulaire et de l’expression des ARNm de COL 1A1, COL 3A1 et CCNE 2. Ces résultats suggèrent que LOXL-2,3,4 influenceraient la prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène. Le knockdown de LOXL-4 a augmenté ratio de l’expression en ARNm de BAX/BLC-2, ainsi LOXL-4 pourrait avoir un effet protecteur contre l’apoptose. En conclusion, les LOX et LOXL sont des médiateurs potentiels de la fibrose et la FA dans l’OG chez le rat infarci. Les LOX et LOXL seraient alors impliqués dans la régulation des fonctions des fibroblastes et myocytes cardiaques.

Keyphrases: Fibroblast, Myocyte, Insuffisance Cardiaque, Fibrillation Atriale, Fibrose, Cross-linking du Collagène, Fibroblaste