Détermination des facteurs bénéfiques et néfastes à la récupération locomotrice à la suite d’une section spinale complète chez la souris

Différents modèles animaux ont permis de déterminer le rôle des réseaux locomoteurs spinaux dans la production de la locomotion à la suite d’une lésion de la moelle épinière (LM pour lésion médullaire). De plus, il a été démontré que des interventions ciblant leur activation améliorent la récupération en favorisant leur adaptation fonctionnelle et structurale par des mécanismes plastiques tels que ceux impliqués dans l’apprentissage et la mémoire. L’entraînement locomoteur permet ainsi d’améliorer progressivement la récupération locomotrice médiée par les réseaux locomoteurs spinaux, incluant lors de section complète de la moelle épinière. En plus de l’entraînement, une multitude de facteurs cliniques, des processus associés à la blessure elle-même ou à son traitement, sont susceptibles d’influencer l’activation des réseaux spinaux ou leur potentiel d’adaptation plastique. Afin d’optimiser la récupération fonctionnelle, l’impact de ces facteurs et les mécanismes impliqués doivent être clarifiés. L’objectif de cette thèse est d’évaluer l’influence de l’entraînement sur la récupération fonctionnelle dans deux conditions de réadaptation spécifiques : 1) lors de présence d’inflammation musculo-squelettique lié à l’étiologie traumatique de la LM et 2) lors de traitement combinant entraînement et buspirone, un agoniste sérotoninergique en étude préclinique pour ses effets pro-locomoteurs.  La première condition à l’étude, la présence d’inflammation musculo-squelettique, est une comorbidité fréquente de la LM et est associée à un pire pronostic qu’en absence d’inflammation. Considérant le rôle des réseaux spinaux dans le traitement de l’information sensorielle et nociceptive et de leur contribution à la régulation de la locomotion générée par les circuits spinaux, leur influence sur la récupération locomotrice devait être définit. En utilisant un modèle de souris avec une section mi-thoracique complète, nous avons évalué l’impact d’une réaction inflammatoire persistante par injection d’adjuvant de Freund (CFA) dans les muscles lombaires sous-lésionnels sur le rétablissement du rythme et patron locomoteur, en présence ou non d’entraînement (étude 1). Nos résultats montrent que l’inflammation des muscles lombaires perturbe la récupération locomotrice. Les afférences sensorielles jouent un rôle important dans le rétablissement de la locomotion en modulant l’activité du CPG et en influençant l’excitabilité de circuits réflexes impliqués dans la locomotion. En évaluant les changements d’excitabilité     ii  du réflexe de Hoffmann associés à l’injection de CFA à la suite d’une section, nous avons observé que l’inflammation des muscles lombaires induit un état de désinhibition spinale dans les premiers jours post-injection (étude 2). Toutefois, cet effet ne perdurait pas pour toute la durée de la réponse neuroinflammatoire tel qu’évaluée par l’activation de la microglie dans la moelle épinière lombaire (étude 3) ce qui suggère que les déficits locomoteurs associés au CFA s’expliquent au moins partiellement par un mécanisme indépendant de la désinhibition spinale.  La deuxième condition à l’étude, la combinaison d’un traitement à la buspirone au protocole d’entraînement, présente un réel potentiel thérapeutique selon un essai préclinique récent. Toutefois, son influence sur les réseaux locomoteurs spinaux est inconnue, de même que l’influence de l’utilisation de la buspirone sur l’adaptation des réseaux spinaux par l’entraînement. En utilisant notre modèle de souris ayant une section spinale complète, nous avons montré que la buspirone facilite l’activation des réseaux locomoteurs spinaux (étude 4). Cependant, cette facilitation était associée à des changements limités de la récupération médiée par l’entraînement. En comparant l’impact de la buspirone chez des animaux aux statuts fonctionnels différents (récupération symétrique partielle et récupération asymétrique) causés par un paradigme de lésion distinct (section complète et hémisection), des changements dans la récupération médiée par l’entraînement ont été observés, ce qui suggère que l’impact positif de la buspirone sur la récupération locomotrice est causé, au moins en partie, par la favorisation d’adaptations plastiques.  En conclusion, cette thèse décrit deux conditions qui modifient de façon opposée la récupération locomotrice régulée par les réseaux locomoteurs spinaux. Ces découvertes renforcent le concept que les réseaux locomoteurs spinaux sont plastiques et jouent un rôle primordial dans la récupération locomotrice et ajoutent de nouvelles connaissances sur les facteurs qui en influencent la réadaptation.

Keyphrases: moelle épinière, section, hémisection, locomotion, plasticité, générateur de patron central, sérotonine, inflammation, réflexe de Hoffmann, dépression post-activation, désinhibition, afférences sensorielles, nociception