Essential role of GATA5 in the mammalian heart

Chez l’humain, les maladies congénitales cardiaques (MCC) sont présentes chez 3-4% des nouveaux nés et sont une cause importante de mortalité infantile et de morbidité dans le monde.  La majorité des MCCs implique les valves et les septums, qui proviennent des cellules endocardiques.  Les valves aortiques bicuspides (VAB) sont la MCC la plus fréquente chez l’humain, avec un taux estimé de 1-2% dans la population.  Cependant, les gènes et les mécanismes moléculaires qui causent cette malformation demeurent obscures.  Le facteur de transcription GATA5 est exprimé dans les cellules et les coussins endocardiques de façon transitoire durant la septation et la formation des compartiments cardiaques. Chez le poisson zèbre, des mutations dans le gène Gata5 causent des malformations cardiaques sévères incluant l’absence de cellules endocardiques.  In vitro, l’inhibition de Gata5 bloque la différentiation endocardique. Ces études suggéraient donc un rôle important de GATA5 dans la formation du cœur.  Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons analysé le rôle de GATA5 dans le développement du cœur en produisant des lignées de souris chez lesquelles le gène Gata5 était inactif soit dans toutes les cellules ou uniquement dans les cellules endocardiques.  Les souris possédant 2 allèles mutées du gène Gata5 étaient viables mais plus de 26% des souris Gata5-/- ont développé des VABs.  Par ailleurs, une incidence similaire de VABs a été obtenue chez les souris ayant une délétion spécifique de Gata5  des cellules endocardiques, obtenue en croisant les souris Gata5WT/Flox avec les souris transgéniques Tie2-Cre.  Sur le plan mécanistique, une réduction significative de JAG1, un corécepteur pour Notch1, ainsi qu’une augmentation marquée de Rbj un répresseur de cette voie, ont été détectés chez les souris Gata5-/- et Tie2- cre+;Gata5Flox/Flox, suggérant qu’une dérégulation de la voie Notch dans les cellules endocardiques puisse être la cause des VABs.  Ces résultats démontrent l’importance de GATA5 pour le développement endocardique et la formation de la valve aortique. De plus, ils identifient GATA5 comme gène candidat de MCCs chez l’humain. Environ 12-14% des MCCs sont causés par le développement anormal de la voie de chasse, menant aux malformations telles que la transposition des grandes artères, la tétralogie de Fallot ou le syndrome du ventricule droit à double issue. Des mutations dans Gata4 et Gata6 sont associés à des défauts de la voie de chasse, dans plusieurs espèces incluant l’humain. Nous avons examiné si GATA5 interagit avec GATA4 ou GATA6 dans le développement de la voie de chasse.  Alors que les souris hétérozygotes pour Gata5, Gata4 ou Gata6 ont des défauts cardiaques subtiles et sont viables, les embryons Gata4+/-Gata5+/- et Gata5+/-Gata6+/- démontrent une  létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts cardiaques, tel qu’un ventricule droit à double issue et des défauts de septation ventriculaire.  Ces résultats indiquent l'importance des interactions génétiques entre GATA5 et les autres facteurs GATA pour la rotation et l’alignement de la voie de chasse au cours du développement cardiaque et soulèvent la possibilité que des changements subtiles de l'activité de 2 facteurs GATA puissent mener à des MCCs chez l'humain.

Keyphrases: développement cardiaque, maladie congenitale cardiaque, valve aortique bicuspide, GATA, voie de chasse, coussin endocardique, ventricule droit à double issue, facteur de transcription, GATA