The Effects of Lactate Receptor G Protein-Coupled Receptor 81 (GPR81) on the Integrity of the Choroidal Vasculature

Plutôt qu’un simple déchet corporel, le lactate participe à plusieurs fonctions biologiques via son récepteur, GPR81, tel que l’angiogenèse, l’inhibition de l’inflammation et de la lipolyse. Plusieurs études soulignent l’implication du lactate dans le cancer, sa contribution aux pathologies oculaires est peu documentée. Étant donné que la rétine (et possiblement la rétine externe) est l’une des plus grande consommatrice d’énergie parmi toutes les tissus du corps humain et étant donné que son dérèglement métabolique est associé à plusieurs pathologies incluant la dégénérescence maculature liée à l’age (DMLA), la cause principale de cécité chez les personnes âgées dans les pays industrialisés, nous sous sommes intéressés au récepteur de lactate GPR81 et ses fonctions potentielles dans la rétine externe. Curieusement, nous avons observé une expression abondante du GPR81 dans la rétine externe, surtout dans l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), qui est un élément important au maintien de l’homéostasie de la rétine externe incluant la vasculature choroïdienne et les photorécepteurs. La fonction pro-angiogénique du GPR81 est confirmée par la technique de germination choroïdienne (ex vivo) et l’injection intravitréenne de lactate aux souris (in vivo). Par contre, en prenant les mesures de l’épaisseur choroïdienne, nous avons observé que les souris GPR81-/- manifestent la dégénération choroïdienne accompagnée par une néovascularisation aberrante.  Les souris GPR81-/- jeunes (<P30) montrent une vasculature choroïdienne plus mince, résultant de l’activation de la réponse au stress intégré (RSI), qui est un mécanisme élaboré que les cellules adoptent afin de s’adapter aux stress variés. Les essais avec des facteurs de croissance montrent une réduction générale de traduction chez les souris KO, indiquant la présence de stress au niveau du reticulum endoplasmique (RE), que confirme l’augmentation de BiP et PDI. De plus, ces souris ont également manifesté une augmentation du stress oxidatif, suggéré par le niveau accru des dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) et de l’isoprostane-8, ainsi que la déficience du système anti-oxidant, indiqué par la réduction de Nrf2 et de l’activité de la SOD. En outre, le stress oxidatif et le stress RE travaillent en synergie afin d’activer la voie de la RSI chez les souris KO, tel que suggéré par le niveau accru de phosphorylation de l’unité alpha du facteur d’initiation 2 chez les eukaryotes (eIF2α), d’ATF4 et de la transcriptions de gênes ciblés. L’inhibition de la voie RSI a éventuellement rétablie l’épaisseur choroïdienne des souris KO à P12, en restaurant partiellement la synthèse des protéines, particulièrement le VEGF A pro-angiogénique et le HGF. La fin de la voie RSI chez les souris KO à P30 est indiquée par l’augmentation de l'arrêt de croissance, le niveau accru de la GADD34 ainsi que la restauration de la traduction générale. Pourtant, l’augmentation continuelle de traduction globale chez les souris KO déclenchent le développement de la néovascularisation choroïdienne pathologique (NCP), typique à la DMLA humide, à P180. Comparé aux souris WT du même âge, l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) des KO a démontré une dégénérescence suggérée par la disparition des conmexions d'EPR et l’émergence d’EPR fantôme. À l’âge d’un an, les vaisseaux choroïdiens montrent une croissance dans l’EPR chez les souris KO. Toutes ces données suggèrent que les souris GPR81-/- peuvent être utilisées comme modèle de la néovascularisation choroïdienne. Globalement, notre étude fournit la première preuve du potentiel thérapeutique de cibler les récepteurs métaboliques GPR81 en DMLA humide via les régulations simultanées du stress oxidant, du stress RE et de la voie RSI.

Keyphrases: Récepteur couplé à la protéine G 81 (GPR81), Récepteur d'acide hydroxycarboxylique 1 (HCA1), Lactate, Néovascularisation choroïdienne (NVC), Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), Épaississement choroïdien, Amincissement choroïdien, Stress oxydatif, Réponse au stress intégrée (ISR), Dérèglement métabolique, Rétine externe, Épithélium pigmentaire rétinien (EPR)