Étude du protéome alternatif d'origine mitochondriale chez l'humain

Les mitochondries, organelles d’origine bactérienne, sont trouvées dans les cellules de presque tous les organismes eucaryotes. Elles exercent des rôles centraux dans les fonctions cellulaires tels que la production d’énergie, la signalisation cellulaire et l’apoptose et ont aussi un impact sur le vieillissement ainsi que certains cancers et maladies neurodégénératives. Chez l’humain et les mammifères en général, le génome mitochondrial est une molécule d’ADN double brin circulaire composée de 37 gènes. Seulement 13 de ces gènes codent des protéines mitochondriales et les 24 autres produisent 22 ARNt (ARN de transfert) et 2 ARNr (ARN ribosomal) qui sont nécessaires à la traduction des 13 protéines mitochondriales. L’ADNmt (ADN mitochondrial) étant très compact, ceci suggère qu’il y a peu de possibilités pour des nouveautés évolutives. Cependant, de récentes recherches ont permis de révéler la présence de près d’une dizaine de petits ORF (cadres de lecture ouverts) fonctionnels à l’intérieur des gènes mitochondriaux 12S ARNr et 16S ARNr. Ceci remet en question la complexité du génome mitochondrial et montre que son potentiel codant a été sous-estimé. Une analyse approfondie du génome mitochondrial humain a révélé la présence de 227 séquences potentiellement traduites en protéines mitochondriales à travers l’ensemble du génome. Dans cette étude, nous avons sélectionné 9 de ces 227 séquences afin de déterminer si effectivement, elles produisent un peptide identifiable. Pour ce faire, des expériences d’immunobuvardage, d’immunofluorescence et d’immunoprécipitation ont été réalisées sur des cellules HeLa et des cellules HEK293T. Ces expériences ont permis d’identifier une protéine mitochondriale alternative nommée MTALTND4 dont la séquence codante est trouvée à l’intérieur du gène nd4, dans un cadre de lecture alternatif. MTALTND4 est traduite dans la mitochondrie et peut être exportée dans le cytoplasme ainsi qu’à l’extérieur de la cellule puisqu’elle a été retrouvée dans le plasma humain. Bien que la fonction de cette protéine n’ait pas encore été confirmée, des résultats préliminaires indiquent qu’elle a un impact sur la respiration cellulaire. MTALTND4 diminue la respiration mitochondriale et nos résultats suggèrent que son action serait induite par l’hypoxie. La découverte de ce nouveau gène mitochondrial humain confirme que le potentiel codant du génome mitochondrial est beaucoup plus vaste que ce que nous croyions. Il existe fort probablement encore plusieurs autres protéines mitochondriales dont les effets pourraient se révéler d’une grande importance. En effet, plusieurs des protéines dérivées du génome mitochondrial découvertes à ce jour ont des impacts majeurs au niveau du métabolisme et pourraient agir en tant que molécules thérapeutiques importantes. Nos résultats amènent à repenser l’évolution et les pressions de sélection exercées sur le génome mitochondrial et ouvrent la porte à de nombreuses recherches futures qui permettront de re-caractériser le génome mitochondrial et d’avoir une compréhension encore plus approfondie du rôle des mitochondries dans les fonctions cellulaires.

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