Studies of the role of MAP kinase-activated protein kinase-5 (MK5) in reactive and reparative fibrosis in the murine heart

MK5 est une sérine/thréonine kinase, identifiée à l'origine comme une protéine kinase régulée/activée par p38 (PRAK), activée par les p38 MAPK et MAPK atypiques ERK3 et ERK4. Bien que MK5 soit exprimée dans le cœur, sa fonction physiologique commence seulement à être étudiée. Nous avons étudié les effets de la surcharge de pression chronique induite par la constriction aortique transversale (TAC) et les effets de l'infarctus du myocarde (IM) induit par la ligature permanente de l'artère coronaire descendante antérieure gauche (LADG) chez des souris hétérozygotes (MK5+/-). Aussi, nous avons étudié in vitro le rôle de MK5 dans la fonction de fibroblaste cardiaque en utilisant des fibroblastes de génotype MK5+/+, MK5+/-, MK5-/- et des fibroblastes avec un knockdown de MK5 par siRNA (MK5-kd). À l'âge de douze semaines, les souris MK5+/- étaient plus petites que les souris MK5+/+. La fonction systolique était diminuée chez les souris MK5+/-. Deux semaines après TAC, les poids cardiaque/longueur du tibia (PC/LT) ont augmenté de manière similaire et significative dans les 2 groupes. L’augmentation de l'ARNm du collagène de type 1α1 (COL1A1) MK5+/+ était atténuée de manière significative chez les souris MK5+/-. Huit semaines après TAC, PC/LT était significativement moins chez les souris TAC-MK5+/-. La progression de l'hypertrophie était atténuée dans les cœurs MK5+/-. L’immunoréactivité de MK5 a été détectée dans les fibroblastes cardiaques mais pas dans les myocytes. Ces données suggèrent que MK5 dans les fibroblastes cardiaques joue un rôle pro-fibrotique et pro-hypertrophique important dans le remodelage cardiaque pathologique. Nous avons examiné l'effet de MK5+/- dans la fibrose réparatrice après un IM. Les taux de mortalité chez les 2 groupes avec LADG ne différaient pas 7 jours suivant l'IM mais ils étaient plus élevés chez les souris MK5+/- sur une période de 21 jours. La principale cause de décès était la rupture cardiaque. Les fonctions systolique et diastolique sont également altérées chez les 2 groupes avec LADG. La zone de cicatrice et le collagène dedans la cicatrice ont diminué dans les cœurs  de MK5+/- 8 jours après l'IM. L’infiltration des cellules inflammatoires était similaire dans les deux groupes avec LADG. L’angiogenèse était significativement élevée dans la zone péri-infarctus de cœurs du MK5+/-. Ces données suggèrent que MK5 peut jouer un rôle dans la régulation de la fonction des fibroblastes cardiaques. C’est pourquoi, nous avons examiné la mobilité et la prolifération du fibroblastes qui étaient diminuées chez les fibroblasts MK5-/-. Le transcriptome pour les protéines impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire différait selon le génotype des fibroblastes. La sécrétion de COL1A1 et fibronectine étaient significativement augmentée dans les fibroblastes MK5-/- et MK5-kd. La contraction du myofibroblaste a été diminuée dans les fibroblastes MK5-kd. Ces données suggèrent que MK5 est impliqué dans la régulation de multiples aspects de la fonction des fibroblasts cardiaques. En conclusion, nous avons montré un rôle de MK5 dans le remodelage cardiaque pathologique ainsi qu’un rôle de MK5 dans la fonction des fibroblastes cardiaques.

Keyphrases: Hypertrophie cardiaque, Fibroblaste, Surcharge de pression chronique, Fibrose réparatrice, Infarctus du myocarde, Matrice extracellulaire, p38 MAPK, Fibroblast