NCube/papyrus huggingface dataset:
L’IL-7 et les cellules dendritiques dans le développement et l’homéostasie des lymphocytes T

Les cellules dendritiques (CD) et l'interleukine-7 (IL-7) sont deux facteurs essentiels au développement et à l'homéostasie des lymphocytes T. Une anomalie de la production ou de la signalisation de l’IL-7 est associée à un défaut de la thymopoïèse en plus d’une profonde lymphopénie. Parallèlement, la déficience des CD, entraine une rupture de la tolérance au soi menant au développement de maladies auto-immunes et une altération de l’homéostasie des Lymphocyte T. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés globalement à la contribution de l’IL-7 et des CD dans la reconstitution et l'homéostasie des lymphocytes dans deux contextes thérapeutiques différents.   Premièrement, il a été démontré que le traitement avec l'imatinib (médicament utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique (LMC)) induisait une diminution du nombre de lymphocytes T chez les patients atteints de LMC. À partir de notre étude in vitro sur des cellules mononuclées du sang périphérique (peripheral blood mononuclear cells) (PBMC) humaines cultivées en présence d’imatinib avant d’être stimuler par l’IL-7 à différentes concentrations, nous avons mis en évidence une perturbation de la signalisation de l’IL-7 dans les lymphocytes T suite à une interférence avec l’imatinib. À l’aide de notre modèle murin traité à l’imatinib, nous avons également montré in vivo, une altération de l’homéostasie des lymphocyte T. La modulation négative de l’homéostasie des LT par l’imatinib est également accompagnée d’une diminution dramatique de la proportion des CD, ce qui pourrait également faire décliner le pool des lymphocyte T.    Deuxièmement, dans un contexte de greffe de moelle osseuse (MO) syngénique, nous avons analysé la contribution de l’IL-7 produite par les CD, dans la thymopoïèse et l’homéostasie des lymphocyte T. Pour évaluer la contribution de l’IL-7 produite par les cellules hématopoïétiques dans la reconstitution et l’homéostasie lymphocytaire T, nous avons généré des chimères de MO avec une production d’IL-7 exclusivement limitée aux cellules stromales, par greffe de MO IL-7-/- dans des souris Rag -/-. Les souris Rag -/-  transplantées avec des cellules de MO IL-7 - /- développent une maladie auto-immune systémique létale à 4-5 semaines post greffe. Nos résultats suggèrent fortement une contribution cruciale de l’IL-7 produite par les CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) dans la reconstitution immunitaire après greffe de MO.  L’ensemble de nos travaux contribue à élargir la compréhension de la biologie de l'axe IL-7/ IL-7Rα et des CD dans le développement et l’homéostasie des lymphocytes T.

Keyphrases: IL-7, Lymphopénie, LMC, Reconstitution immunitaire, Auto-immunité, Cellules dendritiques, Lymphocytes T, Rag-/-, IL-7-/-
Régulation et fonctions de la phosphatase PP2A-Twins pendant la mitose chez Drosophila melanogaster

L'entrée en mitose est initiée par le complexe cycline B – Cdk1. La phosphorylation de ses substrats déclenche des transformations incluant la condensation des chromosomes, le bris de l'enveloppe nucléaire et la formation d'un fuseau mitotique. Ces transformations permettent à la cellule de se diviser. La protéine phosphatase 2A (PP2A) en complexe avec sa sous-unité B55/Twins (Tws) reconnaît et déphosphoryle les substrats de cycline B – Cdk1. Pour éviter la déphosphorylation précoce des phosphoprotéines mitotiques, PP2A-B55/Tws est inhibée en entrée de mitose. Cette inhibition de la phosphatase est attribuable au module Greatwall (Gwl) – endosulfines. Activée en entrée de mitose, la kinase Gwl phosphoryle les endosulfines, qui inhibent alors de manière spécifique PP2A-B55/Tws. Gwl est exportée du noyau vers le cytoplasme en prophase, avant le bris de l’enveloppe nucléaire. Les mécanismes de régulation spatiotemporelle du module Gwl – endosulfines – PP2AB55/Tws ne sont pas entièrement élucidés. De plus, les substrats ciblés par PP2AB55/Tws en sortie mitose ne sont pas tous identifiés à ce jour.   Dans mon travail de thèse, j’ai trouvé que Tws peut transiter par le noyau via un signal de localisation nucléaire (NLS), mais que ses fonctions essentielles sont au cytoplasme. De plus, j’ai trouvé que l’unique endosulfine présente chez Drosophila melanogaster, Endos, a une localisation cytoplasmique. Cette localisation est requise pour qu’Endos soit efficacement phosphorylée par la forme active et cytoplasmique de Gwl. Endos phosphorylée lie ensuite PP2A-Tws pour l’inhiber. Empêcher la localisation cytoplasmique d’Endos avant le bris de l’enveloppe nucléaire entraîne des défauts mitotiques dépendants de l’activité de PP2A-Tws. Les substrats mitotiques de PP2A-Tws ne sont pas tous connus. Par des cribles de phosphoprotéomique, j’ai identifié des substrats mitotiques potentiels de PP2A-Tws. L’un des candidats hyperphosphorylés suite à la déplétion de Tws, Otefin (Ote), est une protéine de l’enveloppe nucléaire. Les sites de phosphorylation d’Otefin identifiés dans mes cribles sont adjacents à son domaine d’interaction avec BAF, une protéine liant l’ADN et certaines protéines de l’enveloppe nucléaire. L’introduction de mutations phosphomimétiques à ces sites abolit l’association d’Otefin avec BAF, en plus de retarder le recrutement d’Otefin à l’enveloppe nucléaire en sortie de mitose. Par ailleurs, l’association Otefin – BAF dépend de l’activité de PP2A-Tws. Enfin, la perte d’Otefin dans l’embryon syncytial de mouche affecte le développement.  En somme, mes travaux ont permis d’approfondir notre compréhension mécanistique de la régulation spatiotemporelle du module Gwl – endosulfines – PP2A et d’identifier de nouveaux substrats potentiels de PP2A-Tws.

Keyphrases: Mitose, Greatwall, Endosulfines, PP2A, Phosphoprotéomique, Otefin
Insights on interspecies disease tolerance mechanisms through comparative and functional genomics

La sensibilité des primates aux pathogènes et aux maladies inflammatoires chroniques varie considérablement. Par exemple, les singes (tels que les humains et les chimpanzés) sont très sensibles à de très petites doses de lipopolysaccharide (LPS), une molécule mimétique d'agent pathogène, qui cause de graves lésions tissulaires en raison de l'immunopathologie tandis que les singes africains et asiatiques clades soeurs AAM (tels que les macaques et les babouins) sont beaucoup plus tolérants à des doses beaucoup plus élevées de LPS. Cet écart entre l'homme et les autres primates est connu pour être, au moins partiellement, dû à la différence interspécifique de la réponse immunitaire. Dans cette thèse, j'ai effectué une analyse comparative de la réponse immunitaire à travers différentes lignées de primates pour obtenir des informations supplémentaires sur l'évolution de la réponse immunitaire. J'ai trouvé que les singes provoquent une réponse immunitaire beaucoup plus forte aux stimulants (bactériens ou viraux) par rapport aux AMM. Une telle réponse plus élevée s'est également avérée corrélée avec la phylogénie du primate, la plus élevée chez le primate supérieur (humain) et la plus faible chez le primate basal (lémurien). Une réponse aussi élevée peut être bénéfique pour la médiation d'une destruction efficace des agents pathogènes, mais elle est probablement accompagnée de lésions tissulaires plus élevées, ce qui pourrait expliquer pourquoi les humains sont plus sensibles aux maladies immunopathologiques telles que la septicémie. J'ai également caractérisé le paysage réglementaire de la réponse immunitaire chez ces primates. J'ai trouvé que l'activité des éléments régulateurs était significativement différente entre les différentes espèces de primates après une stimulation immunitaire mettant en évidence le rôle de l'épigénétique dans la conduite du changement de la réponse immunitaire chez les primates. De plus, j'ai trouvé une signature d'évolution adaptative sur les régions actives associées aux gènes qui ont la réponse la plus élevée chez l'homme par rapport aux AMM révélant le rôle de la sélection naturelle sur le façonnement de la réponse immunitaire chez les primates.

Keyphrases: lipopolysaccharide, Évolution de la réponse immunitaire, Éléments régulateurs, Évolution des primates
Transcriptional regulation of temporal identity transitions in retinal progenitor cells

La manière dont la diversité neuronale du système nerveux central est établie au cours du développement est une question d'un grand intérêt depuis plus d'un siècle. Les progéniteurs neuronaux sont contrôlés dans l'espace et dans le temps afin de générer un ensemble diversifié de neurones. Les composants moléculaires du contrôle spatial chez les vertébrés soient bien compris, mais le cadre moléculaire du contrôle temporel chez les vertébrés n’a été que peu exploré. Les travaux réalisés, au cours de la dernière décennie, sur le développement de la rétine chez la souris ont révélé l'existence de deux importants facteurs de transcription temporels (tTF). Ikzf1 confère une compétence temporelle précoce alors que Casz1 confère une compétence temporelle tardive aux cellules progénitrices de la rétine (RPC) des mammifères. Cependant, sur les sept types cellulaires présents dans la rétine, ces tTFs ne régulent pas la capacité de générer les cônes nés précocement ni pour les cellules gliales de Müller nées tardivement, suggérant la présence d'autres tTFs non identifiés. L'objectif principal de cette thèse a été de découvrir les mécanismes moléculaires contrôlant la production des cônes au cours de la rétinogenèse précoce ainsi que la production tardive des cellules gliales de Müller. Dans cette thèse, Pou2f1 a été découvert comme un tTF qui confère aux RPCs une compétence temporelle à générer des cônes. Pou2f1 active l'expression de Pou2f2, qui permet ensuite de favoriser la production de cônes en réprimant l’expression du facteur de transcription Nrl. Ikzf1 active l'expression de Pou2f1 dans les RPC alors que Pou2f1 réprime le tTF tardif Casz1, suggérant une boucle d'autorégulation transcriptionnelle entre ces différents tTF. De plus, Ikzf4, un autre membre de la famille Ikzf, s'est avéré important pour la spécification des cônes et des cellules gliales de Müller. Ikzf4 active l’expression de Pou2f1/Pou2f2 lorsqu'il est surexprimé dans des RPC tardifs, suggérant qu’il permet la production de cônes en activant directement l’expression de Pou2f1/Pou2f2. Ikzf4 était également lié à de nombreux gènes de la voie de signalisation de Notch, qui sont impliqués dans la production de cellules gliales de Müller au cours de la rétinogenèse. Ce travail établi des bases pouvant inspirer de futures études dans d'autres parties du SNC, où des tTF similaires pourraient aussi contrôler la production de différents types cellulaires en fonction du temps. Enfin, cette thèse propose de nouveaux tTF comme outils thérapeutiques pour améliorer l’efficacité de production des cônes à partir de cellules souches.

Keyphrases: Compétence temporelle, Rétine, Développement de cône, Développement de glie de Müller, Pou2f1, Pou2f2, Ikzf4
Essays on skills and productivity

Pourquoi devrions-nous vous embaucher? On s’attend presque toujours à cette question lorsqu’ on doit passer un entretien d’emploi. Cependant, il n’est pas évident d’établir une réponse standard à cette question. Une formule qui est souvent conseillée est de partager des expériences qui mettent en avant les compétences pertinentes au poste proposé. Pas besoin de préciser que chaque demandeur d’emploi est libre de raconter ce qu’il veut. Les compétences, voici ce qui intéressent principalement les employeurs. Même si un grade éducatif minimal peut être requis pour certaines positions, ce qui importe, c’est d’être à même d’exécuter les tâches associées au poste proposé. Les systèmes éducatifs sont justement constitués de sorte à développer les compétences que les employeurs recherchent. Déterminer si ces compétences ont effectivement été acquises au sortir de ces cycles éducatifs est une autre question. Ma recherche utilise des méthodes d’analyse théorique et empirique, macroéconomique et microéconomique, pour examiner diverses problématiques relatives aux compétences. J’aborde la notion des compétences sous différents angles et dans différents contextes: les compétences productives non observables sur le marché du travail, ainsi que les compétences différenciées entre immigrants et natifs. Cette thèse compile deux essais en économie du travail : l’objectif est de contribuer à comprendre comment les compétences peuvent affecter le bien être des agents économiques, mais aussi leurs choix, que ces compétences soient observables ou non. Le premier chapitre aborde la question de la transparence des compétences productives. Lorsque les compétences productives des demandeurs d’emploi ne sont pas observées par les employeurs, un apprentissage de celles-ci s’opère au fil de l’expérience que l’employé acquiert; ce processus d’apprentissage affecte la mobilité des travailleurs et plus particulièrement les risques de mise à pied auxquels ils font face. Dans le second chapitre, les compétences s’assimilent à des avantages comparatifs. Cette section s’intéresse plus spécifiquement à l’impact de l’entrée d’immigrants sur les finances publiques du pays d’accueil. La conclusion est que les compétences relatives des immigrants constituent le facteur ayant l’impact marginal le plus important.

Keyphrases: Compétences, Mobilité Professionnelle, Incertitude, Premier emploi, Analyse de survie, Politique Fiscale
Le sommeil et les fonctions exécutives après un traumatisme crânio cérébral léger à l’âge préscolaire

Le traumatisme crânio-cérébral léger (TCCL) est reconnu comme un sérieux problème de santé publique et a fait l’objet de nombreuses études scientifiques étant donné sa prévalence élevée. Les enfants d’âge préscolaire, définis ci-après comme les enfants âgés de cinq ans et moins, constituent un groupe hautement à risque de subir une telle blessure, mais demeurent pourtant sous représentés dans la littérature. Or, une blessure à un si jeune âge peut être particulièrement redoutable en raison de la vulnérabilité du cerveau immature et du mince registre d’acquis. La présente thèse a pour objectif d’accroître les connaissances scientifiques sur les conséquences du TCCL chez l’enfant d’âge préscolaire. Plus spécifiquement, elle vise à évaluer l’impact d’une telle blessure sur le sommeil et le fonctionnement exécutif. La thèse est composée de deux articles empiriques. L’objectif du premier article était d’évaluer le sommeil de l’enfant d’âge préscolaire six mois après un TCCL, et d'identifier les facteurs contribuant au sommeil post-TCCL. L'échantillon comprenait 225 enfants âgés entre 18 et 60 mois, répartis en trois groupes : enfants ayant subi un TCCL (n = 85), enfants ayant subi une blessure orthopédique (n = 58) et enfants au développement typique (n = 82). Six mois après la blessure, les parents ont complété l’échelle des problèmes de sommeil du Child Behavior Checklist, et un sous-groupe d’enfants a porté un actigraphe pendant cinq jours. Les résultats n’indiquent aucune différence entre les trois groupes d’enfants ni au questionnaire complété par les parents, ni aux paramètres de sommeil mesurés par l’actigraphe, soit la durée et l’efficacité du sommeil nocturne. Toutefois, la présence de difficultés de sommeil pré-morbides et une blessure caractérisée par une altération de la conscience nuisent au sommeil mesuré six mois post-TCCL. Le deuxième article visait à évaluer le fonctionnement exécutif six mois après un TCCL, et le rôle du sommeil dans le fonctionnement exécutif post-TCCL auprès de la même cohorte d’enfants. Les enfants ayant subi un TCCL (n = 84) et les enfants au développement typique (n = 83) ont été inclus dans les analyses. Les résultats n’indiquent aucune différence de groupe aux épreuves d’inhibition et de flexibilité cognitive administrées six mois après la blessure. Par ailleurs, les enfants ayant subi un TCCL qui présentent plus de problèmes de sommeil ou un sommeil nocturne de plus courte durée ont des performances inférieures aux tâches exécutives comparativement aux enfants au développement typique.  Les résultats de cette thèse permettent une meilleure compréhension du sommeil après un TCCL en bas âge et des facteurs y contribuant. De plus, la thèse démontre l’importance de surveiller le sommeil post-TCCL étant donné que des perturbations de sommeil peuvent avoir des répercussions sur le fonctionnement de l’enfant, notamment sur ses habiletés exécutives.

Keyphrases: Traumatisme crânio-cérébral, Commotion cérébrale, Pédiatrie, Enfants, Préscolaire, Sommeil, Actigraphie, Fonctions exécutives
Is a picture worth a thousand words? : the development and validation of a picture-based knowledge transfer tool for university students

Cette thèse porte sur le développement et la validation d’un outil visuel de transfert de connaissances en santé mentale. Cet outil est nommé le PicMH-U, un acronyme pour picture-based mental health tool – university version. Cet outil de transfert de connaissances a été développé avec la participation de la population cible, soit les étudiant.e.s universitaires. L’information qu’il contient porte sur les problèmes de santé mentale qui ont le plus grand impact sur les étudiant.e.s universitaires, tel que recensé en 2016 par l’Enquête sur la santé psychologique étudiante (ESPE), et une liste de ressources psychosociales à laquelle les étudiant.e.s peuvent accéder. Ces éléments ont été ciblées pour répondre aux taux disproportionnés de problèmes psychologiques et l’importance de mettre en place des interventions psychosociales appropriées pour les étudiant.e.s universitaires.  Cette thèse poursuivait deux objectifs: 1) connaître l’état de la recherche sur l’utilisation des images pour communiquer/transférer la recherche en santé mentale et en psychologie aux adultes nord-américains; et 2) de développer et valider des outils de transfert de connaissances avec un échantillon de cette population, soit : des étudiant.e.s d’une université canadienne. Le premier objectif a été satisfait à l’aide d’une revue systématique de la littérature (Article 1; Chapitre 3) et le deuxième grâce à des consultations avec la population cible (Chapitre 2) et un essai contrôlé randomisé longitudinal (Article 2; Chapitre 4). Les deux articles sont soumis à des revues évaluées par des pairs mais ils ne sont pas publiés.  Les résultats présentés dans le premier article montrent que la recherche sur l’utilisation des images pour transférer des connaissances en santé mentale auprès d’adultes nord-américains se limite exclusivement à la lutte anti-tabagique. Les résultats présentés dans le deuxième article montrent de meilleurs résultats pour la condition « avec les images » (PicMH-U) que pour la condition « texte » (TextMH-U) sur tous les tests de mémoires, mais pas sur la satisfaction des utilisateurs, l’intention d’utiliser les ressources, ni l’utilisation des ressources.   Cette thèse contribue à l’amélioration des domaines portant sur la communication à l’aide d’images et le transfert de connaissances en santé mentale communautaire en étudiant une intervention fréquemment utilisée dans les communautés de pratique mais qui n’est pas validée par la recherche empirique. En validant l’utilisation des images pour la communication de résultats de recherche en santé mentale chez la population étudiante, cette thèse fournit des données probantes permettant de renforcer cette pratique.

Keyphrases: images, mental health, communication, étudiants universitaires, transfert de connaissances, santé mentale, communication scientifique, art
Applications des structures algébriques associées aux systèmes intégrables

Cette thèse en trois parties regroupe des travaux de recherches sous la thématiques des symétries sous-jacentes aux systèmes intégrables et des structures algébriques qui les encodent. Une première partie illustre comment les fonctions spéciales que sont les polynômes orthogonaux apparaissent dans la théorie de la représentation des diverses structures algébriques associées à des symétries. La seconde partie se concentre sur une généralisation algébrique de l'opérateur de Heun classique menant à de nouvelles structures algébriques qui trouvent des applications en traitement de signal et dans l'étude des systèmes intégrables. La dernière partie concerne l'élaboration d'un cadre théorique dans le langage de la théorie de l'information algorithmique permettant de poser une définition mathématique de la notion d'émergence.

Keyphrases: Structures algébriques, Symétries, Intégrabilité, Polynômes orthogonaux, Opérateur de Heun, Émergence
Primes with a missing digit : distribution in arithmetic progressions and sieve-theoretic applications

Le thème de cette thèse est de comprendre la distribution des nombres premiers, qui est un sujet central de la théorie analytique des nombres. Plus précisément, nous allons prouver des théorèmes de type Bombieri-Vinogradov pour les nombres premiers avec un chiffre manquant dans leur développement b-adique pour un grand entier positif b. La preuve est basée sur la méthode du cercle, qui repose sur la structure de Fourier des entiers avec un chiffre manquant et les sommes exponentielles sur les nombres premiers dans les progressions arithmétiques. En combinant nos résultats avec le crible semi-linéaire, nous obtenons une borne supérieure et une borne inférieure avec le bon ordre de grandeur pour le nombre de nombres premiers de la forme p=1+m^2 + n^2 avec un chiffre manquant dans une grande base impaire b.

Keyphrases: Théorie analytique des nombres, Méthodes de crible, Sommes exponentielles, Transformées de Fourier, Méthode du cercle, Chiffre manquant