Rôle de HMGB1 à l’interface materno-fœtale

Les dysfonctions placentaires sont fortement associées aux complications de la grossesse et de plus en plus reliées à une augmentation de médiateurs inflammatoires endogènes, appelés alarmines ou motifs moléculaires associés aux dommages (« damage associated molecular patterns » (DAMPs). High-mobility group box 1 (HMGB1), est un DAMP qui a été associé aux grossesses avec PE et accouchement prématuré. HMGB1 est une protéine nucléaire qui peut être sécrétée dans l’espace extracellulaire de façon passive ou active. Une fois dans l’espace extracellulaire, HMGB1 existe sous différents isoformes ayant des actions inflammatoires distinctes. Le rôle de HMGB1 et de ses isoformes à l’interface materno-fœtale est encore peu connu. L’objectif de mes travaux de maitrise était d’investiguer le rôle de HMGB1 à l’interface materno-fœtale, en déterminant sa localisation subcellulaire pendant la syncytialisation, ainsi que les actions pro-inflammatoires sur le placenta. Méthodes : Un modèle d’explants placentaires en conditions physiologiques fut utilisé afin de déterminer et de moduler la localisation subcellulaire de HMGB1. Le même modèle a été traité avec les différentes isoformes de HMGB1 (HMGB1-disulfide: D ou HMGB1-réduit: R) afin de déterminer leurs effets inflammatoires et leurs impacts sur la fonction placentaire. Des placentas de femmes ayant des grossesses sans complications, une prééclampsie (PE) ou une prééclampsie du postpartum (PPPE) ont été étudiés afin de déterminer la distribution de HMGB1 et ses récepteurs (Receptor for advanced glycation end product (RAGE) et Toll like receptor (TLR4)). Résultats : La localisation intracellulaire de HMGB1 est modulée pendant le processus de syncytialisation avec une localisation majoritairement cytoplasmique et extracellulaire par rapport à une localisation généralement nucléaire dans les trophoblastes différenciés. Favoriser l’export nucléaire de HMGB1 avec un inhibiteur d’histone déacétylase (HDAC), le sodium butyrate (NaB) augmente la concentration cytoplasmique de HMGB1 ainsi que la sécrétion de l’hormone chorionique gonadotrope (-hCG), signe de la différentiation des trophoblastes. L’isoforme disulfide de HMGB1 induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire (IL-1, IL-6 et MCP-1) et a aussi un impact sur la différenciation des trophoblastes, tel qu’observé par une diminution de la sécrétion de -hCG. En conditions pathologiques, l’expression de HMGB1 et ses récepteurs RAGE et TLR4 est augmentée dans des conditions de prééclampsie du post-partum. Pour conclure, la localisation subcellulaire de HMGB1 est modulée pendant la syncytialisation, dans un contexte non-pathologique. L’accumulation cytoplasmique de HMGB1 est la première étape avant la sécrétion dans l’espace extracellulaire. Lorsque dans l’espace extracellulaire, une isoforme spécifique de HMGB1 (HMGB1-D) entraine l’augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L’expression de HMGB1 et ses récepteurs est augmentée et conditions pathologiques démontrant que ce DAMP peut jouer différents rôles tant dans un contexte inflammatoire et de dysfonctions placentaires ainsi que dans un contexte de différenciation des trophoblastes.

Keyphrases: Médiateur endogène d’inflammation, DAMPs, HMGB1, Placenta, syncytialisation, dysfonctions placentaires, complications de la grossesse, prééclampsie, localisation subcellulaire