NCube/papyrus huggingface dataset:
Rôle de la somatostatine dans la plasticité synaptique des interneurones somatostatinergiques de l’hippocampe

Dans la région CA1 de l’hippocampe, une population d’interneurones exprimant la somatostatine (SOM-INs) est reconnue pour une potentialisation à long terme (PLT) dépendante des récepteurs métabotropes du glutamate de type 1a (mGluR1a) à leurs synapses excitatrices provenant des cellules pyramidales (CP). Il a récemment été démontré que cette PLT est induite par l’apprentissage contextuel lié à la peur, illustrant l’importance de cette PLT des SOM-INs dans l’apprentissage et la mémoire. Cependant, l’implication du neuropeptide somatostatine (SST) dans cette PLT demeure inconnue. Dans la présente étude, le rôle de la SST dans la PLT dépendante des mGluR1a a été étudié, tout comme, l’effet de la somatostatine-14 (SST-14) exogène aux synapses excitatrices des SOM-INs. Pour ce faire, des souris transgéniques exprimant la « enhanced yellow fluorescent protein » (eYFP) sous le contrôle du promoteur de la SST ont été utilisées. Des enregistrements électrophysiologiques jumelés à une approche pharmacologique ont été réalisés sur ces souris. Les résultats suggèrent que la SST-14 exogène engendre une PLT persistante grâce aux récepteurs à la somatostatine 1-5 (SST1-5), aux synapses excitatrices des SOM-INs, mais n’affecte pas les synapses des CP ou bien des interneurones exprimant la parvalbumine (PV-INs). Cette potentialisation induite par SST-14 était indépendante des récepteurs à l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDAR) et mGluR1a, dépendante de l’activité synaptique concomitante et inhibée par le blocage des récepteurs GABAA. De plus, la PLT dépendante des récepteurs mGluR1a a été affectée par l’inhibition des SST1-5 ou bien par un traitement avec de la cystéamine suggérant un rôle pour de la SST endogène dans cette PLT. Nos résultats suggèrent que la SST endogène pourrait contribuer à la PLT hébbienne aux synapses excitatrices des SOM-INs en contrôlant l’inhibition GABAA. La SST aurait alors un rôle dans la modulation de la plasticité à long terme des SOM-INs qui pourrait être important dans la mémoire dépendante de l’hippocampe.

Keyphrases: Interneurones GABAergiques, PLT hébbienne, Récepteurs SST1-5, Inhibition GABAA, SST1-5
Promesses et trahisons, suivi de La trahison dans Les Portes du sang de Michel Del Castillo

Ce mémoire de maîtrise en recherche et création explore les modalités d’une structure narrative déclinée en plusieurs points de vue singuliers qui multiplient les aléas du sentiment de trahison, lorsqu’il s’éprouve, pour un sujet, dans l’affect. Il explore en outre la relation de transmission et interroge cet acte lorsqu’il met en relation un adulte qui donne à saisir de lui-même tout ce qui permet à un enfant de se construire. Dans la partie création de mon mémoire, le « roman » Promesses et trahisons met en scène la rencontre d’un maître de musique avec son jeune élève. Nous découvrons les succès et les revers de cette relation exclusive par le biais de trois interprétations différentes. À la confession de l’élève, devenu homme et qui se souvient, succède le journal intime du maître, tel un document d’archives retrouvé et divulgué. Un autre point de vue complètera le récit sous la forme d’une lettre signée par une tierce personne, précédant un épilogue porteur d’un ultime éclairage. L’ouvrage qui nourrit la partie essai de mon mémoire s’intitule Les Portes du sang. L’auteur, Michel Del Castillo, explore une relation mère-fils (adulte et enfant) à travers quantité de témoignages qu’une narratrice tente d’opposer et de corroborer pour révéler l’insaisissable personnalité de celle qui nourrit chez son fils le sentiment de trahison. Dans les deux cas, on y trouve l’objet d’une quête identitaire dont le mystère perdure.

Keyphrases: Récit intime, Confession, Trahison, Promesse, Michel Del Castillo
Pattern-based refactoring in model-driven engineering

L’ingénierie dirigée par les modèles (IDM) est un paradigme du génie logiciel qui utilise les modèles comme concepts de premier ordre à partir desquels la validation, le code, les tests et la documentation sont dérivés. Ce paradigme met en jeu divers artefacts tels que les modèles, les méta-modèles ou les programmes de transformation des modèles. Dans un contexte industriel, ces artefacts sont de plus en plus complexes. En particulier, leur maintenance demande beaucoup de temps et de ressources. Afin de réduire la complexité des artefacts et le coût de leur maintenance, de nombreux chercheurs se sont intéressés au refactoring de ces artefacts pour améliorer leur qualité.  Dans cette thèse, nous proposons d’étudier le refactoring dans l’IDM dans sa globalité, par son application à ces différents artefacts. Dans un premier temps, nous utilisons des patrons de conception spécifiques, comme une connaissance a priori, appliqués aux transformations de modèles comme un véhicule pour le refactoring. Nous procédons d’abord par une phase de détection des patrons de conception avec différentes formes et différents niveaux de complétude. Les occurrences détectées forment ainsi des opportunités de refactoring qui seront exploitées pour aboutir à des formes plus souhaitables et/ou plus complètes de ces patrons de conceptions.  Dans le cas d’absence de connaissance a priori, comme les patrons de conception, nous proposons une approche basée sur la programmation génétique, pour apprendre des règles de transformations, capables de détecter des opportunités de refactoring et de les corriger. Comme alternative à la connaissance disponible a priori, l’approche utilise des exemples de paires d’artefacts d’avant et d’après le refactoring, pour ainsi apprendre les règles de refactoring. Nous illustrons cette approche sur le refactoring de modèles.

Keyphrases: Refactoring, Génie logiciel, Ingénierie guidée par les modèles, Patron de conception, Transformation de modèle, apprentissage par l'exemple
Méthodes de décomposition basées sur la relaxation lagrangienne : cas du problème de transport avec coûts fixes

Notre sujet de recherche porte sur la résolution du problème de transport avec coûts fixes (FCTP). Le problème de transport classique consiste à déterminer le schéma optimal de distribution dans un réseau. Le réseau est divisé en deux sous-ensembles de sommets : les origines caractérisées par une offre et les destinations caractérisées par une demande. À chaque arc reliant une origine et une destination, est associé un coût variable. L'objectif est de satisfaire toutes les demandes en minimisant la somme des coûts variables de transport. Dans le FCTP, il y a aussi des coûts fixes associés à tous les arcs, en supplément de tout ce qui décrit un problème de transport classique. Ainsi,  à chaque arc, est associé un coût variable et un coût fixe qui est considéré si et seulement si l'arc est utilisé. L'objectif est désormais de minimiser la somme totale des coûts, variables et fixes. Le FCTP nous confronte donc à un modèle différent et plus complexe. La complexité de résolution est accrue pour les instances de grande taille.  Dans ce mémoire, nous étudions et présentons une nouvelle méthode de résolution pour les instances de grande taille du FCTP. Il s'agit d'une méthode de décomposition lagrangienne qui utilise la relaxation lagrangienne et un algorithme de sous-gradient pour trouver une borne inférieure au problème global. Nous avons intégré à la méthode une heuristique lagrangienne, incluant une procédure de ``slope scaling''  afin d'améliorer notre algorithme de sous-gradient et le résultat final de la méthode.  À l'issue de notre processus de résolution, nous trouvons, pour certaines instances de grande taille, un moyen d'améliorer la solution proposée par CPLEX pour le FCTP en donnant comme paramètre à CPLEX la solution finale de notre méthode.

Keyphrases: Problème de transport avec coûts fixes, Méthode de décomposition, Relaxation lagrangienne, Algorithme de sous-gradient, Heuristiques
Recherche de biomarqueurs d’activité ostéoclastique pour prévenir les fractures de stress chez les chevaux de course

Chaque année, des chevaux de course décèdent de fractures complètes lors d’entrainement ou de course. A l’exercice, les charges supra-physiologiques cycliques entrainent des microfissures indiscernables par les techniques d’imagerie in vivo actuelles. Les ostéoclastes recrutés aux sites lésés induisent localement une lyse osseuse et une ostéopénie par résorption excessive, créant une concentration de contrainte à l’origine de fracture complète. Cependant, le rôle biologique des ostéoclastes dans les fractures de stress n’est à ce jour pas clairement identifié. Les objectifs de cette étude ont été d’établir des cultures in vitro d’ostéoclastes équins, corréler le nombre d’ostéoclastes avec l’isoforme 5b de l’enzyme phosphatase acide tartrate-résistante (TRACP 5b), corréler la résorption osseuse avec la TRACP-5b et le télopeptide C-terminal du collagène de type I (CTX-I) et étudier les effets de facteurs d’inflammation sur l’activité ostéoclastique. Après aspiration de moelle osseuse sternale, les cellules souches hématopoïétiques ont été isolées, conservées dans une banque cellulaire, décongelées, différenciées en ostéoclastes, avec ou sans os équin, et stimulées par des facteurs inflammatoires (IL-1β ou LPS). CTX-I et TRACP-5b ont été dosés par ELISA. Le nombre d’ostéoclastes colorés à la phosphatase acide tartrate-résistante et les aires de résorption osseuse colorées au bleu de toluidine ont été évalués. Dans les cultures d’ostéoclastes, la TRACP-5b augmentait (p < 0,0001) avec le temps et était corrélée (r = 0,63, p < 0.001) avec le nombre d’ostéoclastes. Dans les cultures d’ostéoclastes sur os, le CTX-I (p = 0,0018) et la TRACP-5b (p = 0,02) augmentaient avec le temps, étaient corrélés ensemble (r = 0,64, p < 0,002) et étaient tous deux corrélés avec la résorption osseuse (respectivement, r = 0,85, p < 0,001 et r = 0,82, p < 0,001). La stimulation inflammatoire n’a eu aucun effet significatif. Ostéoclastes équins et résorption osseuse ont été obtenus avec succès sur os équin à partir d’aspiration de moelle osseuse sternale. Pour la première fois, CTX-I et TRACP-5b ont été mesurés dans des cultures d’ostéoclastes équins. In vitro, CTX-I est un biomarqueur de résorption osseuse équine et TRACP-5b un biomarqueur du nombre d’ostéoclastes et de résorption osseuse équins. Des recherches ultérieures sont nécessaires afin d’évaluer si la TRACP 5b sérique permet la détection de toute résorption osseuse excessive chez les chevaux de course.

Keyphrases: Ostéoclaste, Cheval de course, Fracture de stress, Résorption osseuse, Biomarqueur osseux, CTX-I, TRACP-5b
Efficacité des isoxazolines pour traiter le réservoir principal de l’agent de la maladie de Lyme, la souris Peromyscus leucopus

La maladie de Lyme est émergente au Canada; le risque engendré par cette maladie vient en partie de la ténacité de son vecteur et des méthodes limitées pour réduire son abondance dans l’environnement. Actuellement, peu de moyens de prévention visent de manière efficace et sécuritaire le réservoir principal de la bactérie responsable de la maladie, la souris à patte blanche Peromyscus leucopus. L’objectif de ce projet était d’évaluer l’efficacité des isoxazolines, une nouvelle classe d’antiparasitaire, lorsqu’administré sous forme d’appâts oraux aux micromammifères résidents d’un site endémique pour la maladie de Lyme. Les appâts furent distribués lors de l’été 2018 et 2019, sur les terrains choisis du parc national des Mille-Îles, en Ontario. La capture de micromammifères, en terrain traité et non traité, nous permit d’évaluer l’infestation (nombre de tiques par souris) du réservoir Peromyscus alors que l’effet du traitement sur la densité de tiques dans l’environnement fut estimé par la technique de flanelle. L’impact de la molécule d’isoxazoline employée (sarolaner versus fluralaner), de la biodiversité et du type d’environnement (caractéristiques de la forêt, température, humidité) fut également évalué. Des modèles linéaires mixtes binomiale négative furent composés pour déterminer l’impact de chacune des variables mesurées et du traitement sur les variables dépendantes, soit le nombre de tiques sur les souris capturées et la densité de nymphes dans l’environnement. Après deux étés de traitement, les souris capturées sur les microsites traités furent significativement moins infestées que les souris capturées sur les microsites contrôles pour 3 des 5 sites étudiés. Par contre, aucune diminution significative du nombre de nymphes dans l’environnement ne fut observée, probablement dû à la courte durée du devis d’étude. La densité de nymphes dans l’environnement variait toutefois en fonction de l’année d’échantillonnage et était positivement corrélée avec la biodiversité au niveau du microsite. Le nombre de tiques sur Peromyscus spp. était associé au sexe (les mâles étant plus infesté) et à la taille de l’animal, au mois et à l’année de la capture, à une forte densité de larves dans l’environnement et au traitement effectué sur le microsite de capture. Le fluralaner se montra plus efficace à réduire l’infestation moyenne des rongeurs. Cette étude fut la première à étudier l’utilisation de saronaler oral chez le réservoir principal de l’agent de la maladie de Lyme en milieu naturel. L’effet du traitement chez les micromammifères est prometteur, mais son efficacité pour réduire la densité de tiques dans l’environnement reste à confirmer.

Keyphrases: Maladie de Lyme, Isoxazolines, Mille-Îles, Micromammifères, Peromyscus leucopus
Évaluation de la stabilisation de la rupture du ligament croisé crânial canin par la suture latérale : une étude de cinématique 3D in-vitro

L’impact de la correction chirurgicale de la rupture du ligament croisé crânial (LCC) sur la cinématique 3D du grasset a peu été étudiée chez le chien. Plusieurs techniques tentent de restaurer la fonction normale du grasset suite à la rupture du LCC, mais les succès demeurent mitigés comme en témoignent le retour à une fonction suboptimale et la progression de l’arthrose. L’incapacité de ces techniques à restaurer la cinématique 3D pourrait être un élément clé expliquant ces succès suboptimaux. L’objectif de ce projet de recherche était d’évaluer l’impact d’une des techniques fréquemment utilisées, la stabilisation par suture latérale (SSL), sur la cinématique 3D du grasset.  Dix membres pelviens provenant de grands chiens (25-40kg) ont été utilisés avec un montage préalablement validé simulant le trot. Trois situations ont été comparées : i) grasset sain, ii) grasset instable par transsection du LCC, et iii) grasset stabilisé par SSL. Pour chaque situation, la cinématique 3D était enregistrée durant 5 cycles dans le montage. Les courbes ont été analysées en utilisant un test statistique Wilcoxon signed rank test.  La SSL a restauré la cinématique du grasset intact sain sur l’entièreté de la phase d’appui pour la translation crânio-caudale, médio-latérale, la flexion et l’abduction. Elle a restauré la translation proximo-distale sur 90% de la phase d’appui. La rotation interne a été limitée par la SSL, mais n’a pas été restaurée. Ces résultats montrent que cette technique chirurgicale reproduit une cinématique 3D globalement semblable à celle du grasset sain. La progression de l’arthrose rapportée suite à la stabilisation du grasset par SSL pourrait donc ne pas résulter d’une cinématique 3D anormale.

Keyphrases: Rupture du ligament croisé crânial, Chirurgie vétérinaire, Stabilisation par suture latérale, Cinématique tridimensionnelle
Découvertes de nouveaux mécanismes de résistance au Topotecan, un inhibiteur des topoisomérases, chez Leishmania infantum

Le protozoaire Leishmania est à l’origine d’une maladie tropicale négligée qui peut s’avérer mortelle si elle n’est pas traitée adéquatement. Dans les dernières années, l’efficacité des médicaments utilisés dans le combat de la leishmaniose a grandement diminué en raison de la résistance du parasite à ceux-ci. Bien que le Topotecan (TPT), présentement utilisé comme antitumoral, ait démontré une activité antileishmaniale puissante (EC50 de l’ordre des nanomolaires), son efficacité pourrait être compromise par l’émergence de la résistance du parasite d’autant plus que des résistances tumorales cliniques au TPT ont déjà été rapportées.   Dans cette étude, les mécanismes de résistance au TPT par Leishmania infantum ont été caractérisés d’un point de vue moléculaire. Le génome complet des parasites sélectionnés résistants au TPT (16 x EC50) (TPT700.1, TPT700.2, TPT700.3) a été séquencé. Le rôle dans la résistance des différents éléments génétiques identifiés a été confirmé à l’aide d’une complémentation par nucléofection épisomale dans le parasite sauvage et a été étudié avec des simulations computationnelles.   Aucune amplification ni délétion n’a été identifiée et seulement une variation mineure du nombre de chromosomes a été observée. Cependant, un polymorphisme d’un seul nucléotide non synonyme a été identifié dans le gène de la grande sous-unité de la topoisomérase IB (TOP IB), la cible du TPT, chez chacun des parasites mutants résistants conférant des niveaux de résistance variables (TPT700.1 F187Y > TPT700.3 W232R > TPT700.2 G191A > sauvage). De plus, des modélisations in sillico ont permis d’illustrer la proximité de ces substitutions d’acides aminés au site catalytique de TOP IB ainsi qu’au site de liaison du TPT.   En conclusion, ces résultats suggèrent qu’une mutation ponctuelle dans la grande sous-unité TOP IB est suffisante pour engendrer des hauts niveaux de résistance (environ 24 x EC50) chez TPT700.1F187Y, TPT700.2G191A et TPT700.3 W232R. TPT pourrait être considéré comme un modèle pharmacologique pour l’étude de la résistance chez Leishmania.

Keyphrases: Leishmania, Topotecan, Topoisomérase, Résistance médicamenteuse, Génome, Polymorphisme d’un seul nucléotide, Mutation
Effets de la trazodone sur le comportement et le cortisol sérique du gnou bleu (Connochaetes taurinus)

La trazodone est une drogue antagoniste et agoniste dose-dépendante de la sérotonine utilisée en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de troubles reliés à l’anxiété. Le trauma a été identifié comme la cause primaire de morbidité et de mortalité chez plusieurs espèces de ruminants sauvages et peut être exacerbé par le stress. Dans une étude récente chez la chèvre domestique, la trazodone a réduit les niveaux d’activité sans effets secondaires. La trazodone a le potentiel de réduire le stress et de permettre des captures et manipulations plus sécuritaires chez ces espèces. Les objectifs de cette étude étaient d’identifier une dose de trazodone résultant en une diminution du niveau d’activité chez une espèce de ruminant sauvage, le gnou bleu (Connochaetes taurinus), d’évaluer la sécurité de cette dose et ses effets sur les concentrations de cortisol sérique suivant une procédure vétérinaire de routine. Une étude pilote effectuée à l’aide d’éthogrammes a permis d’identifier une dose orale de 15 mg/kg comme étant efficace pour réduire les niveaux d’activité. Cette dose a mené à une augmentation de 111% du temps passé à dormir/se reposer (P = 0.0003) et de 41% du temps à être couché (P = 0.0016) et une diminution 64% du temps passé à bouger (P = 0.005) et de 65% du temps passé à être vigilant (P = 0.026). La concentration systémique de trazodone mesurée 2 heures suivant l’administration était de 95 ± 48 µg/L. Les concentrations de cortisol sérique durant une procédure de prise sanguine n’ont pas été significativement modifiées par l’administration de trazodone (P > 0.05). Le seul effet adverse noté avec la dose de 15 mg/kg était la baisse d’appétit, ce qui n’était pas présent avec la dose de 12 mg/kg évaluée lors du projet pilote. La trazodone apparaît sécuritaire et prometteuse pour la diminution de l’activité chez le gnou bleu et ainsi pour avoir des effets positifs sur leur bien-être et la sécurité des ruminants sauvages lors de procédures vétérinaires.

Keyphrases: Connochaetes taurinus, cortisol, stress, trazodone, Gnou bleu, Sédation
Un nouveau rôle de la voie Hippo dans la synthèse des gonadotrophines

L’hypophyse est une glande endocrine responsable de la régulation de nombreux processus physiologiques, notamment la reproduction, par la sécrétion des gonadotrophines, la FSH et la LH. Ces hormones sont des glycoprotéines dimériques composées d'une sous-unité α commune (CGA) et de sous-unités β uniques (LHβ et FSHβ), qui confèrent une spécificité biologique. La synthèse de la FSH et la LH au niveau des cellules gonadotropes dépend entre autres de l’expression génique de gènes clés tels que Fshb et Lhb, dont la transcription est régulée par différents facteurs. La GnRH, produite par l’hypothalamus, en est la principale régulatrice, mais d’autres facteurs tels que les activines, qui signalent via des protéines nommées SMAD, participent à cette régulation. L'activité de la voie SMAD peut être modifiée par des interactions avec la voie Hippo dans plusieurs tissus et types de cellules, mais l’implication de la voie Hippo dans la régulation de la synthèse des gonadotrophines n'a jamais été investiguée. La voie de signalisation Hippo est une cascade de kinases qui contrôle l'activité des corégulateurs transcriptionnels fonctionnellement redondants YAP et TAZ. Afin d’élucider les rôles de YAP/TAZ dans la synthèse et la sécrétion de gonadotrophines, nous avons utilisé une approche de ciblage génique conditionnel (cKO) afin de causer la délétion de Yap/Taz spécifiquement dans les cellules gonadotropes. Nous avons constaté que cette délétion entraînait une augmentation de la sécrétion de la FSH et la LH chez les souris mâles, ainsi qu'une légère augmentation de la densité des spermatozoïdes. Les souris femelles cKO avaient des taux plus élevés de la LH sérique (mais pas de la FSH), qui étaient associés à un phénotype d'hyperfertilité caractérisé par des taux d'ovulation plus élevés et des portées plus nombreuses. Étonnamment, la perte de YAP/TAZ dans les gonadotropes n'a pas semblé affecter les gènes clés liés à la synthèse des gonadotrophines, mais la sécrétion de la LH basale et induite par la GnRH a augmenté dans les cellules hypophysaires de souris cKO cultivées in vitro. Les mêmes résultats ont été obtenus dans la lignée LβT2, une lignée de cellules gonadotropes immortalisées lorsque l’action de YAP/TAZ fut inhibée pharmacologiquement. Ensemble, ces résultats indiquent que YAP/TAZ suppriment la sécrétion des gonadotrophines (en particulier de la LH) dans les cellules gonadotropes et révèlent donc un tout nouveau rôle de la voie Hippo dans la reproduction chez mammifères.

Keyphrases: YAP, TAZ, Gonadotrophines, Souris cKO, Fertilité