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Mémoire de la Guerre civile espagnole : l'engagement politique de Roberto Gerhard dans ses ballets Don Quixote et Pandora

Ce mémoire porte sur l’engagement politique du compositeur catalan Roberto Gerhard (1896-1970) tel qu’observé dans ses ballets Don Quixote (1940-1941) et Pandora (1942-1943). Cette étude montre comment Gerhard élabore un vaste réseau de références symboliques à la culture catalane à travers les scénarios et la musique de ces deux ballets. En associant la culture catalane à la représentation d’un idéal, Gerhard développe un discours qui fait écho à la situation politique espagnole, marquée par une Guerre civile (1936-1939) dont l’issue s’accompagne d’une vague de répression par le régime franquiste à l’encontre de la culture catalane.  Le premier chapitre propose une analyse comparative des passages du Don Quijote de Cervantes que Gerhard retient pour le scénario de son Don Quixote. Cette analyse montre que Gerhard conçoit le scénario de manière à mettre en évidence deux interprétations antagonistes du roman de Cervantes : idéaliste et réaliste. Nous verrons que Gerhard transpose cette opposition dans sa musique en définissant des caractéristiques musicales propres à chacune de ces lectures.  Le deuxième chapitre se penche sur Pandora afin de montrer que Gerhard récupère les procédés employés dans Don Quixote pour souligner le fait que la méchante reine Pandora ne représente pas un véritable idéal, mais qu’elle en est plutôt une pâle imitation.  En parallèle à ces procédés, Gerhard cite des mélodies folkloriques, établissant ainsi clairement la filiation entre la culture catalane et l’idéal que représentent les personnages de Dulcinée dans Don Quixote et de Psyché et The Youth, qui incarnent respectivement le Bien et la poursuite de celui-ci, dans Pandora. L’analyse comparative du texte et du traitement musical de ces mélodies folkloriques dans Don Quixote et Pandora montre que Gerhard crée un discours musical complexe pour évoquer la situation politique de sa patrie, la Catalogne.

Keyphrases: Roberto Gerhard, Don Quixote, Pandora, Engagement politique, Ballet, Analyse musicale, Nationalisme, Guerre civile espagnole, Culture catalane, Franquisme
L’efficacité in vitro d'un inhibiteur de VCP de première génération (CB-5083) contre le lymphome canin

La « protéine contenant de la valosine» (VCP) est essentielle au maintien de l'homéostasie des protéines intracellulaires par son rôle dans la dégradation des protéines, un processus dont dépendent les cellules cancéreuses. Le but de cette étude était de déterminer l'efficacité et d'élucider le mécanisme d'action moléculaire de CB-5083, un inhibiteur de première classe de VCP conçu pour une utilisation in vivo, dans un modèle de lymphome canin. En utilisant des lignées cellulaires de lymphome (CLBL-1, CL-1 et 17-71) et des cellules mononucléées de sang périphérique fraîchement isolées (PBMC) comme contrôle, nous avons d'abord déterminé les effets du CB-5083 sur la viabilité cellulaire et l'apoptose à l’aide de l’exclusion au bleu de trypan et de la détection de l’activité des caspases. Nous avons ensuite évalué son effet sur le stress du réticulum endoplasmique, la voie de l'agrésome-autophagie, et la réponse de la protéine dépliée (UPR) par immunobuvardage et des analyses RT-PCR.  Les résultats ont démontré une mort cellulaire préférentielle (lignées de lymphome vs PBMC) à des concentrations de l’ordre du nanomolaire (IC50: 120-360 nM). La mort cellulaire a été attribuée à une augmentation de l'apoptose, confirmée par une augmentation de l'activité de la caspase 3/7 dès 6 heures post traitement (1 μM, p <0,0001). Bien que le traitement au CB-5083 n’ait pas eu d’effets délétères sur la voie de l’agrésome-autophagie, le stress du RE et le UPR ont été rapidement induits, comme en témoigne l'augmentation de l'expression de DDIT3 et de ATF-4 suivant l'augmentation de la phosphorylation de eIF2α. Ces résultats valident le CB-5083 en tant qu'agent thérapeutique potentiel pour le traitement du lymphome canin, et identifient DDIT3 comme un biomarqueur de l'inhibition de la cible d’intérêt qui peut être transposé aux études in vivo.

Keyphrases: VCP, lymphome canin, CB-5083, stress protéotoxique, DDIT3
Caractérisation de la zinc métalloprotéase de Streptococcus suis sérotype 2

S. suis est un important pathogène du porc et un agent zoonotique causant méningites, morts soudaines et chocs septiques. Bien que plusieurs facteurs ont été décrits comme étant impliqués dans la virulence de S. suis, les premières étapes de sa pathogénèse restent peu connues. Parmi ces facteurs, il y a la zinc métalloprotéase de S. suis sérotype 2, qui a été décrite comme une IgA1 protéase ayant un rôle critique dans la virulence de S. suis sérotype 2. De plus, cette protéine a été démontrée comme étant un antigène protecteur dans un modèle murin. Cependant des résultats contradictoires ont été obtenus et l’activité IgA protéase de S. suis sérotype 2 est remise en question. De plus, des études phylogénétiques ont permis de démontrer que la zinc métalloprotéase de S. suis est plutôt homologue à la protéine ZmpC de S. pneumoniae, protéine n’ayant pas d’activité IgA protéase. L’objectif général de ce projet a donc été de caractériser la zinc métalloprotéase de S. suis sérotype 2, afin de déterminer son rôle dans la pathogénèse.  Pour ce faire, différentes expériences de clivage et d’activation ont été réalisées avec les cibles de l’IgA protéase et de la protéine ZmpC de S. pneumoniae, soit les IgA1 humaines, la matrice métalloprotéase-9 (MMP-9), la glycoprotéine de liaison à la P-sélectine (PSGL-1) et la mucine 16 (MUC16). Les résultats ont démontré que S. suis sérotype 2 n’a pas la capacité de cliver les IgA1 humaines, confirmant l’absence d’activité IgA protéase de ce pathogène. De plus, S. suis n’est pas capable d’activer MMP-9 et de cliver les ectodomaines de PSGL-1. Cependant, la protéine Zmp de S. suis clive partiellement les ectodomaines de MUC16. Malgré cette fonction, Zmp n’est pas un facteur critique pour la colonisation des voies respiratoires ou pour la virulence de S. suis sérotype 2 dans des modèles murins et porcins d’infection. Comme il a été décrit auparavant, la protéine Zmp est un antigène protecteur et la protection obtenue est fortement influencée par l’adjuvant utilisé.    En somme, cette étude a permis de démontrer que S. suis sérotype 2 ne possède pas d’activité IgA protéase et que sa zinc métalloprotéase n’est pas un facteur de virulence critique. Ceci permet donc à nouveau de souligner l’importance de confirmer les rôles associés à des facteurs de virulence critique de S. suis par différentes équipes de recherche mondialement.

Keyphrases: Zinc métalloprotéase, IgA protéase, Mucine 16, Antigène protecteur
Effet de TDP-43 sur l’épissage alternatif et l’agrégation d’hnRNP A1 dans la sclérose latérale amyotrophique

Bien que les protéines de liaison à l’ARN soient un des axes principaux de recherche dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), très peu est connue sur la manière dont ces protéines interagissent et/ou coordonnent le traitement et le métabolisme de l’ARN. Plusieurs protéines de liaison à l’ARN dont TDP-43 et hnRNP A1 sont mutées dans des cas familiaux de SLA et ont les retrouves dans les inclusions cytoplasmiques. Dans le cas de TDP-43, la mauvaise localisation cytoplasmique est accompagnée d’une perte nucléaire. Notre hypothèse est que la mauvaise localisation de TDP-43 perturbe ces fonctions nucléaires. Nous rapportons ici que TDP-43 lie l’ARNm d’HNRNPA1 et module l’épissage de l’ARN pré-messager. Plus précisément, la diminution nucléaire de TDP-43 entraîne une augmentation de l’inclusion de l’exon 7B augmentant le niveau protéique de l’isoforme le plus long, hnRNP A1B. Cet exon supplémentaire code pour 52 acides aminés et allongent le domaine semblable aux prions. À l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons démontré que l’allongement de ce domaine confère une plus grande propension à la fibrillisation et entraîne l’agrégation protéique. À ce jour, on en sait peu de chose sur la signification biologique de la protéine, de faible abondance, hnRNP A1B. Nos données indiquent que l’expression de cet isoforme, au lieu d’hnRNP A1, diminue la survie cellulaire. Enfin, nous avons observé une accumulation d’hnRNP A1B, chez l’humain, dans des cas de SLA avec une pathologie documentée de TDP-43. Nous proposons que la perte nucléaire de TDP-43 contribue à la vulnérabilité neuronale par des modifications dans l’épissage alternatif d’hnRNP A1 et de ses fonctions. Ce lien inattendu entre hnRNP A1 et TDP-43 démontre un nouveau mécanisme moléculaire dans la pathogenèse de la SLA.

Keyphrases: Sclérose latérale amyotrophique, TDP-43, hnRNP A1, épissage alternative, agrégation de protéines, domaine semblable au prion
Modulation of the 5-HT3 Receptor as a Novel Anti-Dyskinetic Target in Parkinson’s Disease

La L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) est le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson. Cependant, avec une administration chronique de L-DOPA, les patients développent des complications motrices telles que les dyskinésies. Des études antérieures ont montré que le blocage des récepteurs type 3 de la sérotonine (5-HT3) réduit les niveaux de dopamine dans les ganglions de la base, suggérant qu'il pourrait atténuer la libération de dopamine qui caractérise l'état dyskinétique. Ici, nous avons étudié les effets de l’ondansétron, un antagoniste hautement sélectif du récepteur 5-HT3 à diminuer et à prévenir le développement des dyskinésies induites par L-DOPA chez le rat lésé a la 6-hydroxydopamine. Dans la première expérience, les rats sensibilisés avec L-DOPA pour induire des mouvements involontaires anormaux (AIMs), ont reçu L-DOPA en combinaison avec l'ondansétron ou un véhicule. Dans la seconde expérience, les doses efficaces d'ondansétron ont été administrées simultanément avec L-DOPA pendant 22 jours, et la sévérité des dyskinésies a été évaluée. Après 3 jours d’élimination, L-DOPA a été administré en aigu et la sévérité des dyskinésies évaluée. Nous avons trouvé que l'ondansétron 0,0001 mg/kg en combinaison avec L-DOPA, a significativement diminué la sévérité des dyskinésies par rapport à L-DOPA seul. Ondansétron 0,0001 mg/kg, administré en même temps que L-DOPA, a retardé le développement des dyskinésies. L'action anti-dyskinétique de l'ondansétron n'a pas compromis le bénéfice thérapeutique conféré par la L-DOPA. Ces résultats suggèrent que l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 est une stratégie thérapeutique potentiellement nouvelle et efficace pour soulager la sévérité et prévenir le développement des dyskinésies.

Keyphrases: maladie de Parkinson, dyskinésie, sérotonine, récepteur 5-HT3, L-DOPA, rat
L’étude du rôle de l’interleukine 6 dans le métabolisme lipidique de la cardiomyopathie diabétique

La cardiomyopathie diabétique est associée à une accumulation des lipides au niveau du muscle cardiaque. Afin de comprendre l'effet de la lipotoxicité on a voulu savoir quelles sont les voies de signalisation du métabolisme lipidique qui sont perturbées dans les maladies cardiaques. Nous avons précédemment montré que le palmitate, un acide gras saturé toxique, induit fortement l’expression de l’IL-6 dans les cardiomyocytes primaires. Par contre, le co-traitement de ces cellules avec de l'oléate, un acide gras mono-insaturé non-toxique cause une diminution de l’expression de IL-6 et de la toxicité due au palmitate. Ceci suggère que la lipotoxicité du palmitate pourrait être due à l'IL-6. Pour confirmer cela, nous avons testé l'effet de l'IL-6 knockdown (KD) de façon préliminaire, utilisant deux différents siARNs ciblant différentes séquences du gène IL-6. Nous avons constaté que la diminution du taux d’IL-6 avec les siARNs n’a pas atténué la mort cellulaire induite par le palmitate, mais au contraire l’a accentuée. Dans les cellules traitées avec l’oléate qui est normalement non toxique, le KD de l’IL-6 a provoqué une mort cellulaire. Ces résultats nous ont mené aux travaux de cette maitrise qui avait pour but d’évaluer comment l’IL-6 pouvait affecter le métabolisme lipidique. Tout d’abord, nous avons mesuré le taux d’IL-6 sécrété par les cardiomyocytes primaires suite aux traitements avec l’oléate et le palmitate. Ensuite nous avons évalué l’effet de l’IL-6 recombinante sur les cardiomyoblastes H9C2, d’une part sur la viabilité et d’une autre part sur la lipotoxicité en utilisant la chromatographie sur couche mince. Nos résultats préliminaires supportent l’idée que l’IL-6 serait nécessaire pour le métabolisme lipidique et aurait un effet cardioprotecteur à une certaine dose. Ainsi, elle protégerait les cardiomyocytes contre la lipotoxicité et cela en favorisant la β-oxydation (dégradation des acides gras) au niveau des mitochondries. Il reste à valider les travaux sur un modèle animal. L’ensemble des résultats constituent une ébauche pour comprendre le rôle que pourrait jouer l’IL-6 dans le métabolisme lipidique de la cardiomyopathie diabétique.

Keyphrases: IL-6, Cardiomyopathie diabétique, Lipotoxicité
Impact des biais introduits lors de différents types de mesures de pression artérielle

L’hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque cardiovasculaire majeur et touche environ le quart des adultes canadiens. Le diagnostic de la maladie, son traitement et son suivi reposent tous sur la mesure de la pression artérielle. Différentes méthodes de mesure de pression artérielle existent et sont même complémentaires quant à certains aspects. Ces méthodes incluent entre autres la mesure manuelle de la pression artérielle, la mesure de la pression artérielle en clinique – oscillométrique en série (MPAC-OS) et la mesure de la pression artérielle à domicile (MPAD). Afin d’optimiser adéquatement la gestion de l’HTA, les mesures réalisées doivent être exactes et exemptes de biais. Le présent mémoire aborde trois biais potentiels et cherche à quantifier leurs impacts. Ces biais sont : le biais existant entre une mesure manuelle réalisée dans des conditions optimales et la MPAC-OS, le biais existant dans des calendriers de MPAD incomplets et le biais existant entre deux appareils différents de MPAC-OS dans des environnements cliniques différents.    Premièrement, il a été démontré que lorsque la mesure manuelle est effectuée de façon protocolaire par une infirmière bien formée, il n’existe pas de différence considérée comme cliniquement significative entre la mesure manuelle auscultatoire et la MPAC-OS. Deuxièmement, il a été démontré dans une seconde étude que les calendriers incomplets de 28 mesures de MPAD ont un impact sur la précision et la validité diagnostique par rapport au calendrier complet. Bien qu’il n’existe pas de limites claires, nos données suggèrent qu’un minimum de 21 mesures sur les 28 mesures possibles offre une précision et une validité diagnostique presque parfaites. Finalement, il a été démontré dans notre dernière étude que deux appareils de MPAC-OS différents, l’Omron HEM-907 et le BpTRU BPM-100 sont relativement équivalents dans les zones de pression artérielle autour des seuils diagnostiques. Par contre, lorsque les pressions estimées sont basses, les appareils tendent à avoir des différences cliniquement et statistiquement significatives.

Keyphrases: Hypertension artérielle, Mesure de la pression artérielle en clinique – oscillométrique en série,, Mesure de la pression artérielle à domicile, Pression artérielle
La régulation transcriptionnelle de Neuroligine-1 par les facteurs de transcription de l’horloge

La molécule d’adhésion post-synaptique Neuroligine-1 (NLGN1) joue un rôle important dans la transmission glutamatergique et la plasticité synaptique. Localisée aux synapses excitatrices, elle régule le nombre de récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate (NMDA) fonctionnels, en plus d’avoir une implication dans la synaptogenèse et dans les processus d’éveil et de sommeil. Il a été montré que les facteurs de transcription CLOCK et BMAL1 se lient au promoteur du gène Nlgn1 dans le cortex cérébral chez la souris, ce qui suggère une possible régulation transcriptionnelle de leur part. Pour mon projet de maîtrise, nos objectifs consistent à vérifier si les protéines de l’horloge CLOCK et BMAL1, ainsi que leurs homologues NPAS2 et BMAL2, régulent la transcription de Nlgn1 via des essais luciférase in vitro; et à vérifier in vivo l’expression d’ARN messager et de protéine NLGN1 chez des souris Clock mutantes. Nos résultats in vitro révèlent une activation transcriptionnelle de Nlgn1 par l’hétérodimère CLOCK/BMAL1, ainsi que par des combinaisons avec leurs homologues NPAS2 et BMAL2. Cette activation observée est cependant réprimée lors de l’ajout de la kinase GSK3β. In vivo, les niveaux d’ARN messager des variants transcriptionnels de Nlgn1 avec ou sans insert A sont significativement diminués chez les souris Clock mutantes, alors que pour les variants avec ou sans insert B, le rythme d’expression d’ARN est inversé. Aucun changement des niveaux de protéine NLGN1 n’a été observé. Ces résultats nous permettent d’approfondir notre compréhension de la régulation de NLGN1 in vitro et au niveau de l’organisme.

Keyphrases: Neuroligine-1, Transcription, Protéines de l’horloge, Essai luciférase, Expression génique, Souris, Transcription
The yeast Rts1, a subunit of PP2A phosphatase, is involved in stress response

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS), générées de manière endogène, et de maniére exogène suite à un traitement avec des agents oxydants, sont bien connues pour induire des cassures doubles brin (DDSB) de l'acide désoxyribonucléique (ADN). Saccharomyces cerevisiae a été largement utilisée comme outil pour étudier les mécanismes qui confèrent une sensibilité ou une résistance à la réparation oxydative du DDSB. La thèse décrit deux études distinctes conçues pour mieux comprendre les mécanismes de réparation du DDSB.  Le but de la première étude était d'évaluer le rôle de rts1 et de ses gènes associés dans la régulation des mécanismes de réparation des dommages oxydatifs de l'ADN. L'étude a impliqué le traitement de souches de levure BY4741 de type sauvage (WT) et des souches mutantes avec de la zéocine, le peroxyde d'hydrogène et de l'hygromycine. Les protéines nucléaires des souches WT et rts1Δ ont été fractionnées en utilisant la chromatographie liquide de protéine rapide (FPLC).  Les fractions ont été passées sur un gel de polyacrylamide suivi par des analyses de bandes générées ou perdues en utilisant la spectrométrie de masse. Nos résultats ici montrent un rôle fonctionnel d’Apn1 dans les mécanismes de réparation DDSB, dépendamment de rts1. En outre, l'analyse des fractions de FPLC a révélé une augmentation de eno1 contre une diminution de cdc19 après la suppression de rtsl. Cependant, les expériences de confirmation ont montré qu`une association significative de rts1 avec CDC19. Par conséquent, d'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre l'association de rts1 avec celle de cdc19 et eno1, et comment leur interaction affecte les processus de réparation de l'ADN et / ou le cycle cellulaire.  Dans la deuxième étude, nous nous sommes intéresses au  rôle de l'extrémité N-terminale de l'histone dans la localisation nucléaire de Apn1. L'étude a également caractérisé le rôle du résidu H2A-E130A dans la réponse à la réparation des dommages de l'ADN induits par le méthanesulfonate de méthyle (MMS). Les résultats ont démontré un rôle du résidu Glu130 de l'histone H2A dans la localisation nucléaire de Apn1. Nos données montrent également le rôle de la Glu130 dans la détermination de la sensibilité ainsi que le taux de croissance de la souche H2A au MMS. Une étude future des gènes associés à Apn1 facilitera une meilleure compréhension du rôle de cette protéine et de ses gènes associés dans la régulation des mécanismes de réparation des cassures double brin de l'ADN induites par les agents alkylants.

Keyphrases: Protéine phosphatase 2A, Rts1, Cdc19, Histone H2A, Apn1, ADN chromosomique
Role of the multidrug-based approach to control chronic pain and cognitive impairment in people with chronic refractory pain : literature review

La douleur chronique est une complication de nombreuses pathologies, parmi celles-ci il faut mentionner, le diabète, le zona, les maladies de la colonne vertébrale, l’ostéoarthrose et de nombreuses maladies neurologiques dégénératives. Pour de nombreux cliniciens et algologues le traitement de la douleur chronique est devenu un défi grandissant. Parmi les multiples modalités du traitement de la douleur, l’utilisation de mélanges médicamenteux composés de substances dont le mécanisme d’action est différent et donc agissant sur différentes voies de génération et de transmission de la douleur, a beaucoup plus de chances d’être une thérapeutique efficace avec moins d’effets secondaires qu’une seule substance utilisée à des doses plus élevée, nous ne disposons pas de médicament miracle. Parmi les médicaments pouvant être utilisés en traitement de la douleur, il faut mentionner, les anesthésiques locaux. Les alpha-2 agonistes, les inhibiteurs du cholinestérase, les opiacés etc. La combinaison de ces médicaments même à faible dose peut cependant entraîner des effets secondaires propres dus à la combinaison de plusieurs substances. La connaissance du mécanisme d’action spécifique de ces drogues, de leur profil pharmacologique et pharmacocinétique et de leur interaction médicamenteuse est une nécessité pour prévenir les effets secondaires tout en obtenant un effet thérapeutique intéressant. Dans ce travail notre intérêt a été porté notre attention sur les données scientifiques publiées pour chaque agent avec un intérêt pour les données expérimentales et cliniques. Notre intention et de porter plus d’intérêt sur les données cliniques, en particulier sur l’effet de mélanges thérapeutiques sur la douleur chronique, le système immunitaire et la fonction cognitive.

Keyphrases: Douleur chronique
The politics of Burden-Sharing : three essays on NATO, Canada, and fair-share

La présente thèse analyse les premiers débats liés au partage de fardeau au sein de l’Organisation du Traité de l’Atlantique Nord (OTAN) durant ses années formatives. En privilégiant une approche qualitative, la thèse vise à démontrer que la racine normative du problème du partage de fardeau otanien est d’ordre politique. À l’inverse des approches systémiques, rationalistes et hypothético-déductives dominantes dans le domaine, cette thèse adresse les dimensions politique, éthique et pratique du partage de fardeau au niveau des élites nationales. Cette étude conceptuelle axée sur la méthode et orientée vers les politiques entreprend comme stratégie de recherche une interprétation qualitative dont le fondement est à la fois politique, normatif et historique. L’analyse contextuelle exhaustive des matériaux d’archives reconstruit la manière dont les acteurs ont eux-mêmes compris et cadré le problème du partage de fardeau au sein de l’OTAN dans leurs discours à la fois publics et privés. Aussi, cette étude mobilise les usages de l’éthique normative en tant qu’outils analytiques afin de saisir les différentes stratégies de contributions nationales, et d’interpréter le problème du partage de fardeau à l’aune du concept de justice distributive. The Politics of Burden-Sharing consiste en trois différents articles reliés entre eux par le thème du partage de fardeau dans l’OTAN. Alors qu’elle se concentre sur le rôle des élites politiques, bureaucratiques et militaires sous le gouvernement de St-Laurent (1948-1957) au Canada, la thèse relie ce débat à la situation suivant le sommet de l’OTAN de 2014 afin d’enrichir les récentes polémiques d’équité au sein de l’Alliance.

Keyphrases: Burden-sharing, Canada, Organisation du Traité de l’Atlantique-Nord, Partage de fardeau, Méthodologie qualitative-interprétative, Éthique normative, Justice distributive, Guerre froide