Mécanismes moléculaires de permissivité à l’infection par le VIH dans les lymphocytes T CD4+

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) cause une infection chronique caractérisée par la perte progressive des cellules T CD4+ et une susceptibilité accrue aux infections opportunistes. Les cellules T CD4+ polarisées Th17 jouent un rôle important dans l’immunité des muqueuses et le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale. Cette population cellulaire est aussi la cible principale du VIH et est rapidement épuisée au niveau intestinal après l’infection. La thérapie antirétrovirale (TAR) ne permet pas de restaurer la fréquence et les fonctions des cellules Th17 intestinales, ce qui accroit le risque de comorbidités non-SIDA chez les sujets infectés sous TAR. Il est donc important d’identifier des stratégies thérapeutiques supplémentaires pour restaurer l'immunité de la muqueuse intestinale chez les personnes vivant avec le VIH recevant la TAR. Des études précédentes au laboratoire ont montré que le VIH persiste préférentiellement dans les cellules T CCR6+ à profil de polarisation Th17 du colon chez les sujets avirémiques sous TAR. De plus, l’induction du tropisme intestinal via l’acide rétinoïque (AR) augmente la permissivité à l’infection par le VIH des cellules T CCR6+.   Par le biais de mon projet doctoral, nous avons exploré les mécanismes par lesquels les cellules T CCR6+ à tropisme intestinal supportaient la réplication virale pour ainsi pouvoir identifier des nouvelles cibles thérapeutiques antirétrovirales et immuno-régulatrices. La première partie de ces travaux de thèse ont permis de montrer que l’induction du tropisme intestinal via l’AR active la voie Akt/PI3K/mTORC1 dans les cellules T CCR6+. Nous avons démontré que les inhibiteurs du complexe mTORC1 (rapamycin) ou mTORC1/2 (INK128) abrogent les effets de l’AR sur la réplication/réactivation du VIH dans les cellules T CCR6+. De plus, de hauts niveaux d’expression de CCR5 et de mTOR phosphorylé ont été observés dans les cellules T CCR6+ qui ont infiltré le colon des individus sous TAR, ce qui fournit une explication à la permissivité et à la persistance préférentielle du VIH dans ces cellules.   Sur la base de ces travaux démontrant que le VIH cible sélectivement les cellules CCR6+Th17 à tropisme intestinal via des mécanismes mTOR-dépendants, nous avons testé l’administration clinique de la metformine, un agent inhibiteur de mTOR chez des sujets vivant avec le VIH sous TAR dont les résultats constituent la deuxième partie de cette thèse. Dans le cadre de ces travaux, nous avons exploré les effets de la metformine sur la taille des réservoirs du VIH dans le colon et sur la diminution de l’inflammation persistance chez les participants. Malgré une réduction subtile des marqueurs plasmatiques de l'inflammation et des altérations de la barrière intestinale, la metformine a diminué de manière significative plusieurs paramètres dans le colon incluant la fréquence/activation des lymphocytes T CD4+ et l'expression du mTOR phosphorylé dans les cellules T CCR6+. Ces modulations sont associées, chez 68% des participants, à une réduction de la transcription résiduelle du VIH dans le colon.  Finalement, dans une stratégie alternative, nous avons exploré la possibilité de restaurer les fonctions effectrices des cellules Th17 dans le but de rétablir l’immunité mucosale chez les personnes traitées séropositives pour le VIH. Des études précédentes au laboratoire ont identifié PPAR, exprimé dans cellules Th17, comme un régulateur négatif de la transcription du VIH et de RORC, le facteur de transcription spécifique aux cellules Th17. Dans la troisième partie de cette thèse, nous avons exploré les effets de l’inhibition pharmacologique de l’activité de PPAR dans une stratégie de type « shock and kill » pour éradiquer le VIH de l’organisme tout en promouvant les fonctions effectrices des cellules Th17. Nos résultats montrent que l’antagoniste de PPARγ T0070907 entraîne une augmentation de la production d’IL-17A et de la transcription du VIH. Contre toute attente, T0070907 inhibe également la libération des virions et la réplication du VIH in vitro. Les études du profil transcriptionnel au niveau du génome entier ont révélé de multiples voies de signalisation et transcrits modulés par l’antagoniste de PPARγ, incluant : i) une diminution des facteurs impliqués dans la permissivité au VIH (e.g., CCR5, furine); ii) une augmentation de ceux relatifs à la restriction par le VIH (e.g., TRIM22, BST2, miR29) et iii) une augmentation des fonctions effectrices Th17 (e.g., RORγt, STAT3, BCL6, IL-17A/F, IL-21). D’une importance majeure, T0070907 augmente considérablement la production d’IL-21, une cytokine essentielle à la survie des cellules Th17, présentant des propriétés  d’une part immuno-régulatrices et d’autre part antivirales.   En conclusion les travaux de cette thèse désignent les cellules T CCR6+ comme étant des cibles thérapeutiques de choix dans les stratégies de guérison/rémission du VIH, notamment au niveau de l’intestin. Ces études proposent l’utilisation des drogues avec des effets immunomodulateurs, notamment des inhibiteurs de mTOR ou des antagonistes de PPARγ, pour des stratégies de rémission/éradication du VIH chez les personnes sous TAR.

Keyphrases: VIH-1, Th17, Acide rétinoïque, CCR6, intestin, metformine, Metformin, PPARγ