NCube/papyrus huggingface dataset:
Élaboration et validation d’une base de données haute résolution destinée à la calibration d’un patient virtuel utilisable pour l’enseignement et la prise en charge personnalisée des patients en réanimation pédiatrique

La complexité des patients de réanimation justifie le recours à des systèmes d’aide à la décision thérapeutique. Ces systèmes rassemblent des protocoles automatisés de prise en charge permettant le respect des recommandations et des simulateurs physiologiques ou patients virtuels, utilisables pour personnaliser de façon sécuritaire les prises en charge. Ces dispositifs fonctionnant à partir d’algorithmes et d’équations mathématiques ne peuvent être développés qu’à partir d’un grand nombre de données de patients. Le principal objectif de cette thèse était la mise en place d’une base de données haute résolution automatiquement collectée de patients de réanimation pédiatrique dont le but sera de servir au développement et à la validation d’un simulateur physiologique : SimulResp©. Ce travail présente l’ensemble du processus de mise en place de la base de données, du concept jusqu’à son utilisation.

Keyphrases: Base de données, Réanimation, Système d’aide à la décision, pédiatrie, modèle informatique
La congestion veineuse comme déterminant des interactions cardio-rénales et cardio-intestinales en insuffisance cardiaque aiguë

Les interactions entre coeur défaillant et organes périphériques sont centrales pour la compréhension de la variabilité de la présentation clinique, de la progression et du pronostic du syndrome insuffisance cardiaque. La congestion veineuse est considérée comme un des éléments les plus importants qui sous-tendent les interactions cardio-rénales et cardio-intestinales, faisant du retour à l’euvolémie un objectif majeur de la prise en charge du patient décompensé. De fait, la caractérisation non invasive du statut volémique permettrait d’optimiser la prise en charge en facilitant l’adaptation du traitement déplétif au cas par cas. L’objectif de ce travail est d’explorer l’effet délétère de la congestion veineuse chez le patient insuffisant cardiaque, en particulier en termes de dysfonction des organes cibles, et de répertorier l’intérêt de l’échographie multi-site pour la caractérisation du statut volémique dans cette population.

Keyphrases: Congestion, Statut volémique, Pression Veineuse Centrale, Insuffisance Cardiaque, Échographie multi-site
Rôle de la voie L-PGDS / PGD2 / DP1 dans l’OstéoArthrose

L'arthrose (OA) est la maladie dégénérative la plus fréquente (ou) et la principale cause d'incapacité physique avec un coût socioéconomique important. Les manifestations cliniques de l'arthrose peuvent inclure des douleurs, des raideurs et des mouvements articulaires réduits. Pathologiquement, l'OA se caractérise par une dégénérescence progressive du cartilage articulaire, une augmentation de l'expression des médiateurs inflammatoires et cataboliques et le remodelage osseux sous-chondral.  Il a été démontré que la protéine prostaglandine D2 (PGD2) est synthétisée par différents types cellulaires et possède des propriétés pro et anti-inflammatoires, selon le récepteur activé. Plusieurs stimuli pro-inflammatoires ont été discernés et étudiés, mais par contre, les voies anti-inflammatoires restent toujours un univers inexploré. Le récepteur DP1 de la PGD2, ainsi que l’enzyme de synthèse L-PGDS, jouent des rôles importants dans l'inflammation et le métabolisme du cartilage. Cependant, leurs rôles dans la pathogenèse de l'arthrose (OA) restent inconnus.  Nous avons entrepris l’étude (de quoi) d’une part, pour explorer les rôles de la L- PGDS et de DP1 dans le développement d'OA, et d’autre part pour évaluer l'efficacité d'un agoniste sélectif de DP1 et d’un virus d'AAV2 / 5 codant pour L-PGDS dans le traitement de l'OA. En premier, nos travaux par histologie ont démontré que la dégradation du cartilage est plus prononcée chez les souris Knock-out L-PGDS et DP1, comparativement au souris sauvages Wild-Type (WT). Ensuite une augmentation de l’expression des médiateurs cataboliques (ADAMTS5 et MMP-13), chez les souris L-PGDS -/- et DP1 -/- par rapport au WT a été démontré. Après, la stimulation des explants de cartilage des souris L-PGDS -/- et de DP1 -/- avec l’IL-1a, ont montré une dégradation élevée en protéoglycanes. En outre ces souris ont développer aussi des modifications osseuses sous- chondral. Enfin, nos résultats suggèrent qu’à la suite d'injection intrapéritonéale de l’agoniste spécifique de DP1, le BW245C a atténué la gravité de la dégradation du cartilage induite par une déstabilisation du ménisque médiale (DMM) et des modifications osseuses chez les souris WT. Pareillement, l'injection intra-auriculaire d'AAV2 / 5 codant pour L- PGDS a atténué aussi la dégradation du cartilage induite par DMM et l'expression de ADAMTS-5 et MMP-13 chez des souris L-PGDS -/-.  En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrentque le récepteur DP1 et l’enzyme L-PGDS au niveau du cartilage articulaire arthrosique joue un rôle très important. . Elle pourrait constituer une voie thérapeutique potentielle dans le traitement de l’OA et aussi dans le traitement d’autres pathologies musculo-squelettiques.

Keyphrases: Arthrose, Cartilage, L-PGDS, PGD2, DP1
Analyse fonctionnelle des fimbriae de type chaperon-placier chez Salmonella enterica sérovar Typhi

Salmonella enterica sérovar Typhi est une bactérie pathogène humain-spécifique et l’agent étiologique de la fièvre typhoïde. Parmi ses facteurs de virulence, il y a 14 systèmes d’adhésion putatifs nommés fimbriae qui ont été identifiés dans le génome de S. Typhi. Les fimbriae sont regroupés en opérons qui codent pour des structures protéiques extracellulaires, pour une machinerie de sécrétion et d’assemblage et parfois pour des régulateurs. Ceux-ci sont peu exprimés en conditions de laboratoire et peu étudiés chez S. Typhi. Parmi les 14 fimbriae de S. Typhi, 12 appartiennent à la classe des chaperon-placier, c’est-à-dire qu’ils possèdent un chaperon et un placier qui leur sont dédiés pour la formation de la structure fimbriaire. Je crois que ces fimbriae sont importants pour la pathogenèse de S. Typhi. Le but de ce projet est l’analyse fonctionnelle des fimbriae de type chaperon-placier chez S. Typhi. Pour ce faire, j’ai voulu établir une caractérisation générale des 12 fimbriae de type chaperon-placier, puis j’ai concentré l’étude sur la régulation de 2 de ces fimbriae, c’est-à-dire Fim et Std. La caractérisation générale des fimbriae de type chaperon-placier consistait à déterminer l’expression des promoteurs fimbriaires lors de la croissance en différentes conditions de culture mimant l’infection, à déterminer la présence et la morphologie des fimbriae à la surface de la bactérie et à évaluer l’effet des fimbriae sur la pathogenèse de S. Typhi (formation de biofilm, interactions avec les cellules de l’hôte et motilité bactérienne). L’expression maximale des fimbriae a été obtenue principalement en milieu minimal. J’ai observé pour la première fois 6 des 12 fimbriae par microscopie électronique à transmission. Chaque fimbria présentait des effets sur au moins une étape testée sur la pathogénèse. La régulation de std et fim a été étudiée en déterminant le rôle de régulateurs globaux et par criblage d’une banque de mutants par insertion de transposon. Principalement, j’ai découvert que le promoteur std était activé par Crp, responsable de la répression catabolique, tandis que fim voit son expression modulée par la chaîne de transport d’électrons (Ndh) et des perturbations de l’enveloppe (OmpR). Finalement, nos résultats démontrent que les fimbriae de type chaperon-placier sont importants pour la 6 pathogenèse de S. Typhi et que deux de ceux-ci sont régulés par des signaux environnementaux importants rencontrés par la bactérie lors de l’infection.

Keyphrases: S. Typhi, fimbriae, chaperon-placier, Fim, Std, régulation, pathogenèse
Étude de l'interactome et identification de nouvelles cibles de la protéine virale Vpr du VIH-1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est l’agent étiologique du SIDA, un rétrovirus complexe encodant les protéines accessoires : Nef, Vif, Vpr et Vpu. La fonction principale de ces protéines est de moduler l’environnement cellulaire afin de promouvoir la réplication virale. Les travaux présentés dans cette thèse portent sur la protéine virale Vpr, une protéine bien connue pour son activité d’arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M dans les cellules en division et pour l’avantage réplicatif qu’elle confère au virus durant l’infection de cellules myéloïdes. Les évènements sous-jacents à ces deux activités restent pour l’heure mal compris.   Le but des travaux regroupés dans cet ouvrage est d’identifier de nouveaux facteurs cellulaires pouvant éventuellement expliquer les activités de Vpr précédemment décrites. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche d’identification des partenaires de proximité par biotinylation, appelée BioID. L’avantage du BioID est de permettre un marquage in cellulo des protéines à proximité de la protéine d’intérêt. La mise en place et la caractérisation de cette approche font l’objet de la première section de cette thèse.  En utilisant cette approche, nous avons défini un réseau de 352 partenaires cellulaires de la protéine Vpr. Parmi ces partenaires de Vpr, plusieurs sont organisés sous forme de complexes ou réseaux protéiques incluant notamment le complexe promoteur de l’anaphase/cyclosome (APC/C) et les centrosomes. Étant donné que le complexe APC/C est l’un des principaux régulateurs du cycle cellulaire, nous avons décidé d’analyser sa relation avec Vpr. Nous avons découvert que Vpr formait un complexe non seulement avec APC1, une sous-unité essentielle du complexe APC/C, mais aussi avec les coactivateurs (CDH1 et CDC20) de ce complexe. Nous avons par la suite démontré que Vpr induisait la dégradation d’APC1 et que celle-ci pouvait être prévenue par une double-mutation N28S-G41N de Vpr. Cette dégradation d’APC1 ne semblerait pas être reliée aux activités précédemment décrites de Vpr. Ces travaux font l’objet de la seconde section de cette thèse.  Enfin, dans une troisième section, des travaux effectués en collaboration et analysant la relation entre les centrosomes et Vpr sont présentés. Cette thèse identifie 200 nouveaux partenaires de Vpr, ouvrant la porte à l’exploration de nouvelles cibles et activités de Vpr. Elle décrit également une nouvelle cible de Vpr : le complexe APC/C. Globalement nos résultats contribuent à une meilleure compréhension de la façon dont le VIH-1 manipule l’environnement cellulaire de l’hôte à travers la protéine virale Vpr.

Keyphrases: virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), protéine virale R (Vpr), marquage de proximité, BioID, protéomique, complexe promoteur de l’anaphase/cyclosome (APC/C), APC1
Impact de la rigidité artérielle sur le cerveau et effets bénéfiques potentiels de l’œstradiol et de la vitamine K

Les études épidémiologiques ont associé la rigidité artérielle au déclin cognitif et à la démence. Cependant ses effets sur la biologie du cerveau restent méconnus. Dans notre première étude, en utilisant un nouveau modèle murin de rigidité artérielle, nous avons voulu caractériser les effets de la rigidité artérielle sur le cerveau indépendamment de l’âge et de l’augmentation de la pression artérielle. Les résultats indiquent que la rigidité artérielle altère la régulation du flux sanguin cérébral et l'intégrité du système vasculaire cérébral, endommageant la barrière hémato-encéphalique et conduisant à des déficits cognitifs. Le débit sanguin cérébral est altéré au repos ainsi qu’au niveau de ses mécanismes de régulation comme l’autorégulation cérébrale, le couplage neurovasculaire et la fonction endothéliale. Dans notre deuxième étude nous avons cherché à comprendre le dimorphisme sexuel pour la rigidité artérielle et ses conséquences sur le cerveau dans le même modèle. Nos résultats montrent que la rigidité artérielle entraîne une altération du couplage neurovasculaire et de la réactivité vasculaire dépendante de l’endothélium chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles reproductives. Chez les souris ovariectomisées, cette protection a été supprimée, mais a été restaurée par un traitement à l’œstradiol. Dans la troisième étude, nous avons voulu étudier la possibilité de prévenir la rigidité artérielle et ses effets subséquents sur le cerveau. Pour cette étude, nous avons utilisé la vitamine K (VK) (phylloquinone ou VK1 et la ménaquinone-4 ou MK-4) vu son action anti-calcifiante et ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives observés dans d’autres modèles animaux et chez l’homme. Cette étude a démontré que la VK améliore les fonctions cognitives et rétablit le débit sanguin cérébral au repos et diminue la calcification vasculaire. Les capacités d’apprentissage s’amplifient avec l’apport de la VK alimentaire et la concentration de la VK au cerveau. Ces études permettent une meilleure compréhension de la rigidité artérielle et démontrent le potentiel de la VK et le traitement hormonal par l’œstradiol dans la prévention de ses effets sur le cerveau. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer tous les mécanismes impliqués dans la protection du cerveau par la VK et l’œstradiol.

Keyphrases: Rigidité artérielle, Fonctions cognitives, Débit sanguin cérébral, VK
Étude du rôle des miARN dans les pathologies vasculaires de l'oeil

Une des pathologies les plus répandues dans les pays développés est la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Elle se présente sous différentes formes dont la plus sévère est caractérisée par la présence de formation de néo-vascularisation provenant de la choroïde (CNV) migrant vers la rétine. Malheureusement, le diagnostic peut être seulement posé une fois que les symptômes apparaissent et que la vision est déjà affectée. Récemment, un vif engouement s’est porté sur les microARN (miARN), devenus des molécules d’intérêt pour le développement de biomarqueurs et représentant également un important potentiel thérapeutique. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’identification de miRNA dans un contexte de DMLA avec CNV permettrait de caractériser leurs rôles, tant au niveau de l’identification de biomarqueurs que de nouvelles cibles thérapeutiques. Le premier objectif de notre projet était d’identifier chez l’humain une signature de miARN spécifique à la forme humide de la DMLA. Pour ce faire, nous avons réalisé un criblage des miARN dans l’humeur vitrée de patients. Nous avons observé une augmentation des niveaux de miR-146a et une diminution de miR-106b et miR-152 spécifique à la DMLA. Cette signature fut confirmée dans le plasma de cette même cohorte de patients. D’autre part, l’exploration de bases de données AMD Gene Consortium (AGC) et Ingenuity Pathway Analysis (IPA) a démontré une relation entre les miARN détectés et des mutations génétiques associées à la forme DMLA avec CNV. En effet, nous avons identifié un SNP (single-nucleotide polymorphism ou SNP) (rs1063320) dans un site de liaison de miR-152 du gène HLA-G. Le second objectif était d’explorer la possibilité d’utiliser, du point de vue thérapeutique, un des miARN identifiés au 1er objectif. Nous avons, tout d’abord, quantifié l’expression de miR-146a, miR-106b et miR152 dans un des modèles classiques de la DMLA avec CNV chez la souris (brûlures par laser). Le candidat retenu fut miR-106b, puisqu’en plus d’être impliqué dans l’angiogenèse, son expression dans le modèle animal reflétait de plus près celle obtenue chez les patients. Suite à ces résultats, nous avons: exploré A) le mécanisme influençant la diminution de l’expression de miR-106b et B) l’effet de sa surexpression sur l’angiogenèse. D’abord en A), nous avons observé une activation de la voie de PERK dans notre modèle animal de CNV induite par laser menant à une diminution de l’expression de MCM7 et du polycistron miR-106b~25. . Ensuite en B), nous avons pu observer l’effet anti-angiogénique de miR-106b sur la migration des cellules endothéliales in vitro et sur la formation de NV in vivo. L’action anti-angiogénique de miR-106b pourrait ainsi avoir un potentiel thérapeutique important sur la formation de la CNV dans la DMLA.

Keyphrases: DMLA (dégénérescence maculaire liée à l'âge), microARN, biomarqueurs, CNV (néovascularisation de la choroïde), miR-106b, angiogenèse vasculaire, AMD, CNV, PERK
Psychologie empirique et métaphysique : la raison pure comme Dichtungsvermögen

La psychologie empirique a sans doute fourni à Kant un certain nombre de termes techniques pour cerner les différentes facultés de l’âme, mais aussi pour débusquer les errances de la métaphysique dogmatique. Je songe ici à la faculté d’inventer (facultas fingendi, Dichtungsvermögen). Ainsi dans les leçons de psychologie empiriques consignées par Herder, on trouve bien sûr des allusions à la faculté sensible d’inventer, mais aussi à une faculté d’inventer « intellectuelle », qui ne se trouve pas chez Baumgarten. Kant donne ici l’exemple du concept d’esprit (Geist), cet objet non-phénoménal obtenu à la faveur d’une fiction par « séparation » opérée sur le concept empirique d’âme (Seele). Telle sera la source de l’illusion dans les Paralogismes. Mais de manière générale, la métaphysique spéciale repose tout entière sur une raison pure qui produit des fictions. Au demeurant, un passage de la première édition de la Déduction (A96) fournit une confirmation inopinée de la thèse soutenue ici.

Keyphrases: Kant, Herder, Psychologie empirique, Fiction, Illusion, Esprit
La philosophie kantienne de l’histoire et la ruse des Lumières

Les commentateurs ont noté à juste titre un changement de ton, voire une rupture, dans la trame du texte de Kant sur l’histoire de1784. En effet, si les cinq premières Propositions développent une argumentation naturaliste, au sens où c’est par simple égoïsme que les individus sont amenés à conclure un pacte civil, la sixième Proposition soutient quant à elle que la condition ultime pour l’avènement d’un ordre juridique juste repose sur l’accession au pouvoir d’un dirigeant moralement bon. Or, cette condition est de l’avis de Kant presque impossible à remplir. Mais il est une autre condition exposée dans la sixième Proposition, qui s’inscrit dans une certaine continuité avec la ruse de la nature présentée dans les cinq premières. Il s’agit de ce que j’appellerais une « ruse de l’Aufklärung ». Si en effet l’une des tâches des Lumières consiste à éclaircir les concepts, en l’occurrence à dégager les « concepts exacts d’une possible constitution » (telle est la condition en question), rien n’empêche le dirigeant politique de modifier la constitution selon ces concepts vrais, et cela non pas par conviction profonde (volonté bonne), mais par pur égoïsme, c.-à-d. par orgueil (Ehrbegierde), dans la mesure où il trouve avantage à laisser à la postérité un image flatteuse de lui.

Keyphrases: Kant, Histoire universelle, Ruse de la nature, Aufklärung, Orgueil
Kant et le concept d’Aufklärung de Reinhold

Lorsque l'on évoque le nom de K. L. Reinhold, on songe immédiatement à celui qui au milieu des années 1780 a largement contribué à faire connaître la philosophie critique grâce à ses Lettres sur la philosophie kantienne (1786-1787). Mais c'est un fait moins connu qu'avant même d'avoir pris contact avec la pensée de Kant, Reinhold avait publié en 1784 un article intitulé « Pensées sur les Lumières ». La coïncidence est frappante, puisque c'est bien sûr en 1784 que Kant publie « Qu’est-ce que les Lumières ? » Or, le fait que ces deux textes aient été rédigés en parallèle présente de ceci d'intéressant que les divergences importantes qui s’y font jour nous aident à saisir les motivations philosophiques profondes de Reinhold et à mieux comprendre les raisons qui le pousseront à dépasser le criticisme kantien à l’aide de sa « philosophie élémentaire ». Si l'on reprend ce qui selon Foucault constitue les deux dimensions de l’Aufklärung, « croissance des capacités » et « croissance de l’autonomie », force est d’avouer que Reinhold se réclamerait de la première, et Kant de la seconde.

Keyphrases: Kant, Reinhold, Foucault, Aufklärung, Connaissance, Autonomie
Le schématisme de la raison pure contribution au dossier Heidegger-Kant

Dans le paragraphe 29 de KPM, Heidegger illustre la portée globale de sa thèse sur le caractère central de l’imagination transcendantale pour la CRP en affirmant que cette thèse vaut non seulement pour le schématisme des concepts purs de l’entendement, mais aussi pour les idées de la raison. Ce qui le conduit à caractériser cette dernière de « raison pure sensible ». Bien sûr, Heidegger avouera après-coup que son Kantbuch de 1929 procède à une sur-interprétation (Überdeutung). Mais des passages tirés de ses leçons sur Schelling et sur Nietzsche de la seconde moitié des années 1930 nous indiquent qu’il restera attaché à sa thèse, qui selon nous trouve chez Kant une assise dans le fait qu’il se voit contraint d’adjoindre un « schème » aux idées d’une raison qui est certes « pure », mais aussi « sensible ».

Keyphrases: Heidegger, Kant, Imagination, Raison, Idée, Schématisme
Rôle de la protéine kinase B (Akt) dans la phosphorylation des histones désacétylases 5 (HDAC5) et l’expression de l’early growth response protein-1 (Egr-1) induites par l'angiotensine II dans les cellules musculaires lisses vasculaires

Une augmentation de la concentration de l’angiotensine II (Ang II) contribue à la prolifération, la migration et l’hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) par l’activation des voies des mitogen-activated protein kinases (MAPK) et de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (PKB/Akt). L’Ang II induit l’activation du facteur de transcription early growth response protein-1 (Egr-1) et sa suractivation est remarquée dans les lésions athérosclérotiques et les modèles animaux de lésions vasculaires. La régulation des facteurs de transcription est effectuée par des histones désacétylases (HDACs) qui désacétylent les lysines des histones et protéines non-histones. L’Ang II induit la phosphorylation et l’export nucléaire de la classe IIa des HDACs, particulièrement les HDAC5, et une augmentation de celles-ci est observée dans les maladies vasculaires. L’Ang II est un puissant activateur des voies des MAPK et de la PI3K/Akt, toutefois l’implication de ces voies dans la phosphorylation des HDAC5 et l’expression de l’Egr-1 dans les CMLVs reste inexplorée. Dans cette étude, l’Ang II a induit la phosphorylation des HDAC5 sur la sérine 498 dans les A10 CMLVs. Un blocage pharmacologique de l’extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) par U0126 n’a montré aucun effet significatif sur la phosphorylation et l’exclusion nucléaire des HDAC5 induite par l’Ang II. Par contre, l’inhibition de la voie PI3K par wortmannin, de l’Akt par SC66 ou le knockdown de l’Akt par des petits ARN interférents (siRNA) a atténué la phosphorylation et l’export nucléaire des HDAC5 induits par l’Ang II. Par ailleurs, l’inhibition de l’Akt ou le knockdown de cette kinase a diminué l’expression de l’Egr-1 induite dans les CMLVs stimulées par l’Ang II. L’inhibition des HDACs de la classe IIa par MC1568 ou TMP-195 ou bien le knockdown des HDAC5 a diminué l’expression de l’Egr-1 induite par l’Ang II. De plus, le blocage de l’export nucléaire des HDAC5 par la leptomycine B ou la KPT-330 a empêché la localisation cytoplasmique des HDAC5 et a atténué l’expression de l’Egr-1 en réponse à une stimulation de l’Ang II. L’hypertrophie vasculaire induite par l’Ang II a pu être inhibée par la suppression de l’HDAC5 et l’Egr-1. En conclusion, l’Ang II induit la phosphorylation et l’exclusion nucléaire des HDAC5 par la voie PI3K/Akt et non celle de ERK1/2; de plus, l’Ang II induit l’expression de l’Egr-1 à l’aide des HDAC5 via la voie Akt contribuant ainsi à l’hypertrophie des CMLVs.

Keyphrases: Ang II, Egr-1, HDAC5, PI3K/Akt, Hypertrophie, Cellules musculaires lisses vasculaires