Drug and gene delivery systems based on polymers derived from bile acids

Grâce à de récentes percées scientifiques, certains médiateurs clés dans divers états pathologiques ont été identifiés et de nouveaux composés thérapeutiques ont été développés pour les inhiber. Bien que très efficaces, ces composés possèdent souvent des propriétés physico-chimiques incompatibles avec celles du corps humain et deviennent, donc, difficiles à formuler. Au cours des dernières décennies, les systèmes de vectorisation de médicaments ont été étudiés comme une solution potentielle promettant une augmentation de la concentration du médicament au site d'action tout en atténuant les problèmes de stabilité et de solubilité. Plus particulièrement, les polymères ont démontré un succès en tant que matière première dans la conception de ces formulations. Cependant, un obstacle majeur à leur développement clinique est le faible niveau d’encapsulation du principe actif. Afin de remédier à cette limitation, les travaux présentés dans cette thèse se sont concentrés sur l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique pour faciliter l'encapsulation. Divers principes actifs aux propriétés physico-chimiques variables ont été encapsulés dans nos systèmes polymères, témoignant ainsi de leur grande efficacité et ceci à travers une large gamme de médicaments. Dans un premier temps, les propriétés physico-chimiques de notre système ont été étudiées. Les copolymères bloc sont composés d'un noyau d'acide cholique (CA) sur lequel le poly (allyl glycidyl éther) (PAGE) et le poly (éthylène glycol) (PEG) sont polymérisées séquentiellement pour donner lieu au CA-(PAGE-b-PEG)4 amphiphiles à quatre branches. De plus, le bloc PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines primaires. Les effets de la longueur du bloc PEG et des groupements amines sur le comportement thermosensible des polymères dans l'eau ont été examinés. Cette thermosensibilité a aussi été étudiée en présence de diverses concentrations de sels. Il a été découvert que l'augmentation de la longueur du PEG augmente la température du point de trouble. De même, la fonctionnalisation des blocs PAGE pour porter des groupements amines a augmenté le point de trouble en l'absence de sel, mais a significativement diminué en présence de sel. Cette observation a été attribuée au « salting-out » des polymères. Dans un second temps, employée comme un médicament hydrophobe modèle, la doxorubicine (Dox) a été encapsulée à l’aide de nos copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4. Dans ce cas, les interactions polymère-médicament régissant l’encapsulation de la Dox ont été étudiées. Plus précisément, les interactions hydrophobes et électrostatiques ont été comparées pour leur influence sur la charge de médicament à l'intérieur des copolymères blocs. Une charge élevée de Dox a été obtenue à l’aide des interactions électrostatiques par rapport aux interactions hydrophobes avec ou sans la présence d'acide oléique comme co-tensioactif. De plus, les interactions électrostatiques conféraient au système de relargage une réactivité au pH permettant ainsi un relargage de la Dox en présence d’un pH acide. Les copolymères blocs ont présenté une bonne biocompatibilité lors d’essai in vitro. Les nouveaux copolymères blocs en étoile et à base d'acide cholique ont montré un grand potentiel en tant que vecteurs de relargage de médicaments pour l’encapsulation de la Dox. Pour démontrer l’étendue de l’application de notre système, des petits acides ribonucléiques interférant (pARNi) ont été encapsulés à l’aide des copolymères blocs CA-(PAGE-b-PEG)4 où le PAGE a été fonctionnalisé pour porter des groupements amines. Les pARNi sont des composés thérapeutiques hydrophiles chargés négativement et nécessitant une méthodologie d’encapsulation différente de celle utilisée pour la Dox. Les groupements allyles du bloc PAGE ont été fonctionnalisés pour porter des amines primaires ou tertiaires. Également, l'acide folique a été greffé sur l'extrémité de la chaîne PEG pour augmenter l'absorption cellulaire. Les (CA-PAGE-b-PEG)4 fonctionnalisés avec des amines primaires ou tertiaires ont présenté une forte complexation des pARNi. Des agrégats micellaires uniformes ont ainsi été obtenus. De plus, des lipides ont été ajoutés comme co-tensioactifs pour aider à stabiliser les nanoparticules dans les milieux de culture cellulaire. Ces systèmes micellaires mixtes avaient une charge élevée de pARNi et une absorption cellulaire améliorée avec une augmentation concomitante de la transfection des pARNi dans des cellules modèles de HeLa et HeLa-GFP, respectivement. Les résultats présentés dans cette thèse témoignent du grand potentiel de l'utilisation de copolymères blocs en forme d'étoile et à base d'acide cholique dans la conception de systèmes de vectorisation de médicaments. Ces résultats offrent des conclusions pertinentes sur les différents paramètres clés contrôlant l’efficacité des systèmes de vectorisation des médicaments à base de polymères pouvant être traduits dans d'autres systèmes. Les stratégies développées ici aideront grandement au développement des systèmes de vectorisation de médicaments et accéléreront potentiellement leur évolution vers la clinique.

Keyphrases: Bloc copolymer, Biocompatible, Copolymère bloc, Relargage de médicament, Thérapie génique, Thermosensible, Biocompatible, Acide cholique