Synthèse et utilisation de benzotriazepinones comme modulateur du système urotensinergique

Les peptides sont des agents thérapeutiques potentiellement intéressants dû à leur faible toxicité et excellente activité. Cependant, ils ont le désavantage de se métaboliser rapidement, d’avoir une pauvre biodisponibilité et la possibilité d’interagir avec plusieurs sous-types de récepteurs, engendrant des effets secondaires. Afin de contrer ces problèmes, tout en gardant leurs attractivités, des peptides modifiés sont et ont été développés, ils sont appelés peptidomimétiques. Une classe de peptidomimétique consiste au remplacement complet de la structure peptidique par une petite molécule, qui va mimer la conformation et les fonctions des chaines latérales importantes pour l’activité. De plus, certaines structures comme les benzodiazépines ont été décrites comme des structures privilégiées, du faites de leurs affinités pour de nombreux récepteurs peptidiques. Leurs aza-analogues, les benzotriazépines, ont cependant reçût beaucoup moins d’attention. Leurs synthèses mettent en jeux l’utilisation de réactifs toxiques, des conditions de réactions dures, la nécessité d’avoir des groupements protecteurs ou encore des rendements faibles pour certains substrats.  Le récepteur Urotensine II (UT) est un membre de la classe de la famille des récepteurs couplés aux protéines G, qui interagit à deux ligands peptidiques cycliques endogènes : l’Urotensine II (hUII, H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp- Lys- Tyr-Cys]-Val-OH) et le peptide apparenté à l’Urotensine II (URP, H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH). Aussi appelé système urotensinergique, il joue un rôle déterminant notamment dans la pathogénèse et la progression des maladies cardiovasculaires. Le développement de ligands pouvant différencier les rôles de UII et de URP, afin de sonder leurs voies de signalisations respectives, est primordial pour mieux comprendre cette potentielle cible thérapeutique.  Les travaux présentés dans cette thèse visent deux objectifs principaux, le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse des 1,3,4-benzotriazépin-2-ones, orientée vers une diversification effective, et leurs utilisations comme mime peptidique pour la modulation du système urotensinergique. Pour se faire, une approche mettant en jeux des alkylations chimiosélectives successives d’une semicarbazone, suivis d’une étape de déprotection/cyclisation, a été développée pour produire une variété de benzotriazepin-2-ones. De plus, il a aussi été mis en évidence la possibilité d’utiliser le coeur achiral des benzotriazépinones comme mime peptidique de conformation tour gamma.  Le squelette benzotriazépinique a été employé pour créer des modulateurs allostériques de UT, en mimant la conformation tour de la séquence tripeptidique Bip-Lys-Tyr présent dans l’Urocontrin ([Bip4]URP) qui est un modulateur allostérique du récepteur urotensinergique. Une série de 27 composés a été synthétisée par notre nouvelle méthodologie développée, afin de mieux comprendre la relation structure/activité dans la modulation de l’UT. Certains composés ont révélé la capacité à moduler sélectivement les effets de hUII et URP sur la contraction de l’aorte de rat de manière ex-vivo.  Enfin, dans la perspective d’améliorer l’activité antagoniste, une fonction N-benzylamide a été installée en position 8 de la benzotriazepine, pour mimer la phénylalanine présente dans l‘Urocontrin. De plus, des analogues photo-réactifs sont poursuivis, par introduction d’un groupement benzophénone, dans le but de se lier de manière covalente au récepteur urotensinergique et de localiser la partie responsable de la modulation de l’activité de hUII et URP.  Pour conclure, l’ensemble de ces travaux représentent une avancée sur l’utilisation des benzotriazépinones en générale et comme mime peptidique possédant notamment une conformation tour . Le développement d’une méthodologie orientée sur une diversification efficace a permis le développement de modulateurs achiraux du récepteur UT. Ainsi, ces études ont contribué à l’avancement des connaissances, fondamentales et appliquées, dans les domaines des mimes peptidiques et de la chimie médicinale.

Keyphrases: benzotriazépinone, Alkylation chimiosélective, mime peptique, modulateur UT, système urotensinergique.