Identification of the molecular pathways mediating the anti-AML activity of statins

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est fréquente chez l’adulte. Malgré un taux de survie très faible des patients après 5 ans (environ 27%), le traitement de la LMA a peu changé au cours des quarante dernières années. Par le biais d’un criblage de viabilité à haut débit réalisé dans le but d’identifier de meilleures molécules anti-LMA, nous avons mis en évidence la capacité des statines (inhibiteurs de l’hydroxy-methyl-glutary-CoA reductase (HMGCR)) à cibler de manière différentielle les différents sous-types de LMA. De manière intéressante, les échantillons de LMA appartenant à des patients classés «bon prognostic», sont 10 fois plus sensibles aux statines que les spécimens provenant de patients présentant un pronostic défavorable. Cet effet discriminatoire est perdu avec l’analogue de statine A405, synthétisé par notre équipe et qui n’a pas d’activité anti-HMGCR, suggérant que l’inhibition d’HMGCR est essentielle pour l’effet discriminatoire des statines. Les statines sont des médicaments hypocholestérolémiants et sont largement connues pour leur action inhibitrice sur l’HMGCR, une enzyme limitante de la voie de synthèse du mévalonate. En plus d’être d’excellents inhibiteurs de la production de cholestérol, les statines sont également connues pour leurs effets pléiotropiques sur d’autres branches de la voie du mévalonate. Ces branches jouent des rôles importants dans diverses fonctions cellulaires telles que la transduction du signal, la synthèse des protéines et la régulation du cytosquelette. Dans cette étude, nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’effet anti-LMA différentiel des statines est modulé par une ou plusieurs sous-branche(s) de la voie du mévalonate. Comme preuve de principe, nous avons confirmé que la réduction de l’activité d’HMGCR, médiée par shARN dans la lignée cellulaire OCI-AML5, conduit à une augmentation significative de la sensibilité aux statines mais pas à l’analogue A405. Nous avons également démontré que la perte complète du récepteur HMGCR, obtenue par CRISPR, est létale et que la supplémentation en mévalonate rétablit à la fois la viabilité cellulaire et la sensibilité aux statines. Pour disséquer davantage l’activité anti-LMA des statines, nous avons utilisé la technique d’ARN interférence pour cibler chacune des sous-branches en aval de la production de mévalonate et étudier la conséquence de ceci sur la viabilité cellulaire ainsi que sur la sensibilité aux statines. Notre étude a montré que la suppression individuelle des enzymes des sous-branches n’affecte pas significativement la sensibilité des cellules OCI-AML-5 aux statines. Fait intéressant, nous avons observé que la réduction de l’enzyme au point de ramification de la voie, la farnésyl diphosphate synthase (FDPS), est létale dans les cellules OCI-AML-5. De manière surprenante, nous avons également observé que la réduction de FDPS provoque une réponse biphasique aux statines. Alors qu’une concentration élevée d’atorvastatine aggrave le phénotype causé par la réduction du FDPS, une faible concentration conduit à un sauvetage presque complet de ce phénotype. Ces résultats ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de résistance aux statines dans la LMA. Dans l’ensemble, cette étude souligne l’importance de comprendre le contexte métabolique de la LMA avant traitement, afin de prévenir la résistance au médicaments.

Keyphrases: Leucémie myéloïde aigüe, Statines, Chimiogénomique, Métabolisme du cancer, Identification de cibles, Résistance thérapeutique