Étude des mécanismes d'action du récepteur de chimiokine CXCR7/ACKR3

Le récepteur de chimiokine CXCR7 découvert récemment a été identifié comme liant la chimiokine CXCL12, qui était, jusqu’à ce jour, considérée comme ligand exclusif du récepteur de chimiokine CXCR4 (Balabanian et al., 2005). Ces deux récepteurs se trouvent exprimés au sein des mêmes types cellulaires. Étant donné son rôle de corécepteur d’entrée du VIH ainsi que son rôle dans le cancer, CXCR4 a grandement suscité l’intérêt pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques. L’AMD3100, un antagoniste de CXCR4 maintenant commercialisé pour la mobilisation des cellules souches dans la circulation sanguine a été identifié comme liant, lui aussi, le récepteur de chimiokine CXCR7 (Kalatskaya et al., 2009). D’ailleurs, l’AMD3100 agit plutôt comme agoniste sur CXCR7 en induisant le recrutement de la β-arrestine à ce dernier. Ainsi, ces constatations incitent à réévaluer la sélectivité de la molécule thérapeutique TC14012, développée pour cibler exclusivement le récepteur CXCR4 comme agent anti-VIH. En résumé, à l’aide de la technique de BRET, nos résultats montrent que le TC14012 est, lui aussi, en mesure de lier le récepteur de chimiokine CXCR7. Tout comme pour l’AMD3100, le TC14012 agit comme agoniste sur CXCR7. Contrairement à CXCR4, les deux molécules induisent le recrutement de la β-arrestine. Nous observons que c’est le réarrangement spatial du corps des récepteurs CXCR4 et CXCR7 qui est responsable des effets respectifs opposés. Dans un deuxième temps, la liaison de différents ligands à un même récepteur peut activer de façon préférentielle une voie de signalisation intracellulaire au détriment d’une autre. Ce concept est défini comme étant la sélectivité fonctionnelle. En plus de la chimiokine CXCL12, CXCR7 possède un autre ligand naturel endogène soit la chimiokine CXCL11. Le fait que CXCR7 possèdent deux ligands naturels endogènes suggère que ceux-ci pourraient induire des réponses intracellulaires différentes mettant de l’avant le concept de la sélectivité fonctionnelle. Il a été découvert que même s’il existe une ressemblance structurelle entre les chimiokines, elles peuvent avoir différents effets sur la signalisation intracellulaire. Cela peut, entre autre, se produire grâce des changements de conformation distincts au sein du récepteur (Zidar et al., 2009). Notamment, nous avons observé qu’il existe bien une différence au niveau du comportement qu’adopte le récepteur lorsqu’il est en complexe avec ses ligands endogènes naturels (CXCL11 ou CXCL12) et la β-arrestine. En mutant le motif E/DRYLAIV du récepteur CXCR7, nous avons identifié le résidu arginine (R) comme étant nécessaire pour l’interaction de la β-arrestine à CXCR7 suite à sa stimulation par CXCL11 et non par CXCL12. Contrairement à CXCL12, nous montrons qu’en présence de CXCL11, CXCR7 retarde voire annule son recyclage à la surface cellulaire. Ce retard ou cette absence de recyclage de CXCR7 de type sauvage en présence de CXCL11 est complètement abroger lorsque le résidu arginine (R) du motif E/DRYLAIV du récepteur CXCR7 est substitué par un résidu alanine. Également, nous avons observé qu’en absence de la β-arrestine, la dégradation de la chimiokine CXCL11 était moins efficace. Ainsi, le transport intracellulaire de CXCR7 est dépendant de la β-arrestine et est ligand-dépendant.

Keyphrases: Récepteur de chimiokine, Cxcr7, Cxcr4, Cxcl12, Cxcl11, Tc14012, Amd3100, Bret