Rôle de la GTPase ARF1 dans la migration et l’invasion des cellules du cancer du sein

La capacité des cellules à être invasives et métastasiques est une caractéristique fondamentale de la malignité tumorale. Nous avons récemment montré que le facteur d’ADP-ribosylation 1 (ARF1) est surexprimé dans les lignées cellulaires hautement invasives du cancer du sein et que la stimulation du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) peut activer cette isoforme pour contrôler la migration ainsi que la prolifération. Cependant, le rôle de cette GTPase dans la régulation du processus d’invasion cellulaire et les mécanismes moléculaires associés demeure inconnu. Nous avions comme objectifs dans cette thèse, de définir les voies de signalisation sous le contrôle d’ARF1 dans les cellules de cancer du sein et démontrer que l’expression et l’activation de cette GTPase est associée à un phénotype hautement invasif.  Nos études démontrent que la modulation de l'expression et l'activité d’ARF1 affecte la capacité des cellules MDA-MB-231 (pour M. D. Anderson-metastatic breast-231), une ligne hautement invasive, à dégrader la matrice extracellulaire via l'activité de la métalloprotéinase MMP-9. ARF1 contrôle les deux principales structures impliquées dans l'invasion, en jouant sur la maturation d’invadopodes ainsi que la relâche de microvésicules membranaires. D’un point de vue mécanistique, l'axe de signalisation ARF1, RhoA-RhoC et la chaine légère de la myosine (MLC) explique ces phénomènes.  De plus, nous démontrons que l'un des mécanismes par lequel ARF1 régule la migration est en contrôlant l'assemblage des points adhésions focaux et ce, dans plusieurs types de cellules cancéreuses du sein. ARF1, en étant un membre du complexe d’adhésion, réglemente le recrutement et l’activité de protéines clés à la β1-intégrine tels que la paxilline, la talin et la kinase d’adhésion focale (FAK).  Pour finir, nous rapportons que ARF1 et ARF6 ont un rôle majeur dans la transition épithélio-mésenchymateuse. ARF1 est retrouvé fortement exprimé dans les tissus de sous-types les plus agressifs et les plus avancés de cancer du sein. Dans un modèle murin, la modulation à la baisse de l’expression d’ARF1 dans les cellules MDA-MB-231 corrèle avec la diminution de croissance des tumeurs primaires et l’installation des métastases pulmonaires. De plus, nous rapportons que la surexpression des ARF dans des cellules non invasives, les MCF7 (pour Michigan Cancer Foundation-7), permet la nidification de métastases. En effet, dans les MCF7, ARF1 contrôle l’adhésion intercellulaire via la β-caténine et l’E-cadhérine, promeut l’activation de l’oncogène Ras (pour Rat Sarcoma/ Rat Fibrosarcoma virus) et l’expression de plusieurs inducteurs de transition épithélio-mésenchymateuse comme snail et slug. De plus, ARF1 contrôle l’invasion, la prolifération cellulaire et même la résistance à certains agents chimio-thérapeutiques.  Globalement, nos études identifient ARF1 comme un interrupteur moléculaire de la progression tumorale et suggèrent que la limitation de son expression/activité pourrait améliorer le devenir des patients atteints du cancer du sein.

Keyphrases: Facteurs d’ADP-ribosylation, Récepteur au facteur de croissance épidermique, Invasion, Migration, Transition-épithélio-mésenchymateuse, Cancer du sein, Invasion, Migration