L’usage des codons régule la présentation des peptides associés aux molécules du CMH-I

Les peptides associés au CMH-I (MIP) sont une pierre angulaire du système immunitaire adaptatif. Ces courtes séquences d'acides aminés présentées à la surface des cellules par les molécules du CMH-I, régulent le développement des lymphocytes T et jouent un rôle majeur dans la reconnaissance par le système immunitaire des cellules cancéreuses et des cellules infectées par des virus. Puisque le système immunitaire utilise les MIP pour identifier les cellules anormales, pouvoir identifier l'ensemble des MIP présents à la surface des cellules permettrait donc de concevoir des vaccins personnalisés contre cancers et virus. Cependant, les règles derrière la genèse des MIP sont encore à découvrir. Les prédicteurs algorithmiques existant ont de hauts taux de faux positifs, et par conséquent, les seules méthodes fiables haut débit pour l’identification des MIP dépendent fortement de la spectrométrie de masse (MS). Ces méthodes nécessitent des mois de culture cellulaire, ce qui les rend inapplicables dans un contexte clinique personnalisé. Dans cette thèse, nous introduisons d'abord une nouvelle méthode pour l’identification des MIP à travers la MS. Cette méthode intègre les polymorphismes génomiques spécifiques au dans la base de données utilisée pour l’identification. Cette amélioration nous a permis d'augmenter considérablement la précision de l'identification et nous a permis d’identifier 34 nouveaux antigènes mineurs d'histocompatibilité pour l'immunothérapie du cancer. Nous présentons ensuite le logiciel que nous avons écrit pour la génération de bases de données MS personnalisées : pyGeno, une base de données optimisée pour la création et l’exploration de génomes personnalisés. Enfin, en utilisant un ensemble de données de plus de 117k séquences d'ARN, recueillies en utilisant notre processus de protéogénomique sur les cellules de 18 sujets sains exprimant un total de 33 allèles CMH-I, nous démontrons que l'utilisation des codons influence la présentation MIP. Plus spécifiquement, nous montrons que les codons synonymes ont des effets différents sur la présentation, et que cet effet dépend de la position du codon par rapport à la portion de l'ARNm codant pour le MIP. Nos résultats suggèrent fortement que les règles que nous avons extraites en utilisant des réseaux neuronaux artificiels (ANN) sont conservées à travers les espèces et les types cellulaires. Cette conservation implique à son tour qu'il existe un ensemble de MIP candidats identifiables par l'intermédiaire d'un ensemble conservé de règles, à partir desquelles les MIP liant les allèles du MHC-I sont sélectionnés. Nos résultats montrent que la construction d'un prédicteur MIP à partir de séquences d'ARNm pourrait être possible. Finalement, ils illustrent comment des ANN peut être utilisés comme moyen efficace pour extraire des informations pertinentes biologiques.

Keyphrases: Peptides associés aux molécules du CMH-I, Immunothérapie du cancer, Prédiction de néoantigènes, Protéogénomique, Réseaux de neurones artificiels, Spectrométrie de masse, Immunothérapie du cancer, Intégration de mots, Développement logiciel, Usage de codons, ARNm