Anomalies du tube neural : mieux comprendre les causes génétiques de cette pathologie complexe

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales affectant 1:1000 naissances et causées par une fermeture incomplète du tube neural résultant en des malformations du cerveau et de la moelle épinière. Les présentations les plus courantes de ces malformations sont l’Anencéphalie et le Spina Bifida qui résultent d’échec de fermeture dans les régions crâniales et spinales respectivement. L’étiologie de la maladie est complexe et inclut des facteurs génétiques et environnementaux. À ce jour, près de ~250 gènes causatifs ont été identifiés chez le modèle murin permettant entre autres de conclure à un rôle important de la voie PCP dans l’étiologie des ATN. Des études de liaison et l’étude des gènes de la voie de l’acide folique ont aussi eu un certain succès, mais une majorité de l’étiologie génétique de la pathologie humaine demeure inconnue suggérant que de nouvelles approches sont nécessaires. Le séquençage de l’exome entier combiné aux méthodes d’analyse de variants de novo et de reséquençage de masse offre une option d’investigation puissante permettant d’éclaircir l’étiologie génétique des ATN. L’investigation de variants de novo dans 43 trios a permis d’identifier 42 variants codants dont 6 entraînent une version tronquée de la protéine. De ceux-ci, 2 variants tronquants (p.Tyr392X et p.Leu948fs) touchaient le gène candidat SHROOM3 ayant précédemment été associé aux ATN chez la souris. L’enrichissement statistique de variants tronquants dans ce gène suggère une association à la pathologie humaine. De plus, le nombre élevé de variants tronquants identifiés suggère que l’apparition de variants de novo est un des mécanismes permettant de maintenir la prévalence élevée de cette maladie léthale dans la population. L’investigation des variants transmis à l’aide d’une approche des gènes candidats chez 6 familles affectées par des ATN a permis l’identification d’un variant homozygote tronquant p.Asp16Aspfs*10 sur le gène GRHL3 chez deux sœurs affectées par un ATN. GRHL3 étant un gène candidat ayant été précédemment associé aux ATN chez la souris, un reséquençage massif de ce gène dans 192 patients sporadiques et une réanalyse des 43 trios précédents ont permis d’identifier 7 variants avec un haut potentiel pathogénique. L’analyse statistique de ces variants a permis de conclure un enrichissement significatif suggérant une association de GRHL3 aux ATN humaines. Des études fonctionnelles subséquentes a permis de conclure que deux des variants entraînaient une perte de fonctions (p.Arg391Cys et p.Ala529Val), alors qu’un autre affectait l’épissage de l’ARN (p.Ala318Glyfs*26). Ces résultats supportent fortement l’implication du gène GRHL3 dans les ATN humains.  L’étiologie génétique des anomalies du tube neural demeure largement inconnue. Ces nouveaux gènes ouvrent la porte sur de nouveaux processus pathogéniques potentiels de la maladie. Ces résultats permettront de mieux comprendre la maladie et d’offrir une meilleure prise en charge clinique des familles affectées.

Keyphrases: Anomalies du tube neural, GRHL3, SHROOM3, Séquençage de l’exome entier, Génétique complexe, Mutations de novo