NCube/papyrus huggingface dataset:
Caractérisation des mécanismes responsables des effets variables du récepteur des lipoprotéines de faible densité sur l’intégrité des cellules endothéliales lymphatiques

Le système lymphatique joue un rôle clé dans le transport du cholestérol hors de la paroi artérielle et une dysfonction lymphatique précède l'apparition de l'athérosclérose. Cette dysfonction est associée à une diminution de l’expression du récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR) et est à priori indépendante des taux de cholestérol circulant. Il a été démontré que les souris dépourvues de la proprotéine subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), une proprotéine qui mène à la dégradation du LDLR, ont une fonction lymphatique améliorée, tandis que les souris dépourvues de LDLR développent une dysfonction lymphatique. Nous visons maintenant à mieux comprendre les mécanismes par lesquels la présence de PCSK9 dans la lymphe ou la modulation du LDLR sur les cellules endothéliales lymphatiques (CEL) affecte la fonction lymphatique. Les CEL sont incubées avec du PCSK9 ou traitées avec un ARN inhibant spécifiquement l’expression du LDLR afin d’évaluer comment la présence de PCSK9 ou la modulation du LDLR affecte l'intégrité des CEL. Nos résultats démontrent que le PCSK9 n’induit pas la sécrétion de cytokines inflammatoires et n'affecte pas l'expression des marqueurs lymphatiques. L’inhibition de l’expression du LDLR entraîne une diminution des marqueurs lymphatiques membranaires endothéliaux. La diminution du LDLR a aussi entrainé une diminution des taux de certains lipides intracellulaires et en particulier des phospholipides, des sphingolipides et des triglycérides. Ces résultats suggèrent qu'une perte du LDLR, mais pas la présence de PCSK9 en circulation, pourrait induire à une altération de l'endothélium lymphatique causée par une diminution de l’expression de protéines membranaires essentielles au bon transport de la lymphe.

Keyphrases: Récepteur au LDL, Lymphatiques, Cellules endothéliales, Athérosclérose
Évaluation de nouvelles méthodes de prédiction et de dépistage précoce de l’albuminurie chez les patients avec diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique grave et sa prévalence ne cesse d’augmenter partout dans le monde. La complication la plus sévère et la plus courante du diabète est la néphropathie diabétique dont le premier symptôme est l’albuminurie. Notre premier objectif est d’évaluer si un dépistage précoce de l’albuminurie permet une meilleure prise en charge de cette complication dans la pratique générale des médecins. Notre deuxième objectif est de valider l’efficacité de notre score de risque polygénique (SRP) sur la prédiction du risque d’albuminurie sur une cohorte canadienne composée de patients DT2, hypertendus provenant de groupe de médecine familiale (GMF) et de family health team (FHT) au Québec et en Ontario (CLINPRADIA I). Le SRP a permis de déterminer les 30% de patients à risque élevé de développer l’albuminurie. En effet, la prévalence d’albuminurie des 30% des sujets classés à haut risque génétique par le SRP était 2,6 fois plus élevée que le reste des patients de CLINPRADIA I. Dans la même cohorte, nous avons démontré que l’introduction d’un point of care testing (POCT) a amélioré la pratique et l’adhésion des médecins aux lignes directrices du traitement de l’albuminurie. Les valeurs d’albuminurie et le nombre de patients albuminuriques ont diminué significativement en réponse à l’introduction du POCT. Nous pouvons conclure de nos résultats que l’utilisation de notre SRP permettrait d’identifier les patients à risque élevés d’albuminurie alors que le POCT permettrait un dépistage précoce et un meilleur suivi de l’albuminurie chez ces patients.

Keyphrases: Diabète de type 2, Complications microvasculaires, Néphropathie diabétique, Albuminurie, Prédiction, Dépistage, Score de risque polygénique, POCT
Le cœur métabolique : la métabolomique afin de mieux caractériser l’infarctus du myocarde

Dans les syndromes coronariens aigus, le ticagrelor améliore la survie comparativement au clopidogrel. Les effets pléiotropiques de ce médicament ne sont pas entièrement compris. La métabolomique non ciblée, couplée avec des analyses computationnelles, a le potentiel d’élucider les changements pathophysiologiques du métabolisme cellulaire associés aux différentes maladies et aux traitements.  L’objectif de cette étude est de dévoiler une signature métabolomique discriminante entre le clopidogrel et le ticagrelor dans le traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI).  La population de l’étude est formée de 175 participants de l’essai PLATO avec STEMI ayant subi une intervention percutanée (PCI), randomisés à recevoir le clopidogrel (n=88) ou le ticagrelor (n=87), appariés pour l’âge, le sexe, le statut de dyslipidémie et de diabète. Un profil métabolomique plasmatique non ciblé, obtenu par spectrométrie de masse (MS), est effectué pour chaque individu à l’état de base (BL; maladie aiguë) et au congé de l’hôpital après en moyenne 4 jours d’hospitalisation (DC; état post-traitement). L’étude des données a été effectuée par une analyse de quantification différentielle, une analyse de la variance, la construction d'un réseau de co-modulation et des techniques d'apprentissage automatique. Huit (8) métabolites étaient modulés de façon différentielle entre les deux groupes de traitement au congé, dont six (6) appartenant aux voies de biosynthèse des acides gras polyinsaturés omega-3 (n3) et omega-6 (n6). Les participants traités avec ticagrelor présentent des niveaux plasmatiques significativement plus élevés des acides gras suivants : α et de γ-linolénate (n3 and n6), dihomo-linolénate (n6), stéaridonate (n3), docosahexaenoate (DHA; n3), eicosapentaenoate (EPA; n3) et arachidonate (AA; n6).  Chez les patients avec STEMI traités par PCI, des analyses de métabolomique non ciblées révèlent que les métabolites impliqués dans la biosynthèse des omega-3 et des omega-6 sont significativement plus élevé au congé dans le groupe traité par le ticagrelor, comparativement au clopidogrel, suggérant que le remodelage du réseau métabolique après un infarctus du myocarde pourrait interagir avec la réponse aux antiplaquettaires.

Keyphrases: infarctus du myocarde, métabolomique, bio-informatique, antiplaquettaires, clopidogrel, ticagrelor, acides gras polyinsaturés
Premières expériences cliniques en formation médicale : entre éthique clinique et pédagogie médicale

La nature éthique intrinsèque de la pratique médicale procure à l’éthique clinique une place essentielle dans le cursus des étudiants au doctorat en médecine. La faculté de médecine de l’Université de Montréal a donc récemment introduit des ateliers de discussion et d’écriture sur des situations complexes vécues pendant les premiers stages d’externat.  Ce projet de maîtrise consiste en une analyse thématique des textes rédigés par les étudiants. Nous avons ainsi répertorié les principaux enjeux éthiques rapportés, en avons fait un portrait quantitatif et nous avons analysé ce que provoquait le vécu de ces situations complexes chez les étudiants grâce à l’interrogation des passages narratifs de leurs récits. Les étudiants sont confrontés à des situations complexes liées à la communication, au consentement et à l’autonomie des patients, à la justice ou encore à la déontologie. Une proportion significative des enjeux décrits sont spécifiques à leur statut d’étudiant, c’est-à-dire ceux liés à l’apprentissage et à l’autorité. Nous avons également documenté que leur vécu des situations se traduit par des sentiments et de l’émotivité, par l’adoption d’une posture critique sur les événements, des descriptions du rôle qu’ils ont joué, des propositions et solutions ainsi que des réflexions sur l’impact qu’on eues sur eux ces situations. Nos résultats démontrent que le rôle de l’externe dans le milieu hospitalier demeure très hiérarchique, ce qui est à la source de plusieurs situations complexes et influence leur vécu et leur façon de réagir à celles-ci. Nos constats suggèrent que les thèmes répertoriés ainsi que la façon dont les étudiants en discutent sont en partie le reflet de la formation reçue, qui contribue notamment à l’omniprésence du souci pour le meilleur intérêt du patient retrouvé dans les vignettes. Finalement, l’introspection générée par la rédaction de tels travaux est d’une grande richesse pour la formation éthique, professionnelle et personnelle des étudiants. Il est essentiel de continuer à s’intéresser aux enjeux éthiques spécifiques aux étudiants, d’être sensibles à la détresse qu’ils peuvent engendrer et de provoquer davantage de situations de discussions de nature éthique pendant et après la formation.

Keyphrases: Éthique clinique, Pédagogie médicale, Curriculum caché, Détresse morale, Éthique narrative, Cursus médical, Externat
Facteurs de risque pour les maladies inflammatoires de l’intestin : caractérisation de l’impact de variants rares d’IFIH1 sur la réponse épithéliale antivirale

Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII), incluant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, sont des maladies chroniques qui résultent d’un dérèglement de la réponse immunitaire aux microorganismes de la lumière intestinale. Des études de séquençages réalisées par le laboratoire du Dr. Rioux, avec ses collègues du International IBD Genetics Consortium ont identifié quatre variants rares, indépendants et causals pour les MII, dans le gène IFIH1. La protéine d’IFIH1 (MDA5) interagit avec certains virus à ARN, afin de déclencher une réponse antivirale de l’immunité innée. Nous avions émis l’hypothèse que ces variants dans IFIH1 diminuaient la réponse antivirale de l’épithélium intestinal, suite à une infection. Nous avons d’abord travaillé avec des lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs) obtenues à partir d’individus atteints de MII et qui sont homozygotes ou hétérozygotes composés pour ces variants, ainsi qu’à partir d’individus contrôles (IFIH1 wt). Ces LCLs ont été reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites humaines, avant d’être différenciées en cultures épithéliales intestinales. Nos résultats ont d’abord confirmé l’impact des variants sur la structure génique et protéique (IFIH1/MDA5), dans ces modèles cellulaires. Puis, la réponse antivirale a été induite, grâce à la stimulation avec des agents (moléculaire et viral) connus pour stimulés la protéine MDA5. Nous avons démontré que ces variants dans IFIH1 induisaient effectivement une moins grande réponse antivirale, caractérisée par une plus faible expression d’IFNs, comparativement aux contrôles. Finalement, la modulation des IFNs constituerait une avenue potentiellement intéressante pour le traitement des patients atteints des MII et porteurs des variants causals.

Keyphrases: Maladies inflammatoires de l’intestin, IFIH1/MDA5, Réponse antivirale, Immunité innée, Génétique, Organoïdes intestinaux, Genetic
Processus de validation d’une base de données haute résolution dans une unité de soins intensifs pédiatriques

Objectif : Notre objectif était d’évaluer la qualité des données de la base de données haute résolution (BDHR) implantée dans l’unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) de l’Hôpital Sainte-Justine (HSJ).  Type d’étude : Un rapport descriptif et une analyse d’une étude prospective de validation d’une BDHR.  Environnement : Une USIP de 32 lits, adaptée aux soins médicaux, chirurgicaux et cardiaques dans un centre tertiaire mère-enfant du Canada.  Population : Tous les patients admis à l’USIP et ayant un monitorage d’au moins 1 signe vital par un moniteur cardio-respiratoire.  Mesures et résultats principaux : Entre juin 2017 et août 2018, les données de 295 jours de patients ont été enregistrées à partir des appareils médicaux et 4465 données ont été filmées et comparées aux données correspondantes dans la BDHR de l’USIP de l’HSJ. Les analyses statistiques ont démontré en général une bonne corrélation, une excellente fiabilité et un bon agrément. Les graphiques de Bland-Altman ont aussi démontré l’exactitude et la précision entre les données récoltées et les données filmées selon les limites d’agrément cliniquement significatives préalablement définies.  Conclusions : Cette étude de validation exécutée sur un échantillon représentatif a démontré que la qualité des données était globalement excellente.

Keyphrases: Pédiatrie, Soins intensifs, Base de données, Dossier clinique informatisé
Optimiser le réchauffement chez le nouveau-né asphyxié soumis à l'hypothermie thérapeutique

L'encéphalopathie hypoxique ischémique néonatale (EHI) reste la cause principale de mortalité chez le nouveau-né à terme. Un tiers des survivants vont développer des séquelles neurologiques, dont la paralysie cérébrale (PC), l'épilepsie et un retard intellectuel. Afin d'améliorer leur pronostic, ces nouveau-nés sont soumis à l'hypothermie thérapeutique (HT) qui débute au plus tard 6 heures après la naissance, pour une durée totale de 72 heures, suivie d'un réchauffement graduel (0.5°C/h). Il a été démontré que cette thérapie à effet neuroprotecteur diminue considérablement l'étendue des lésions cérébrales et la fréquence des séquelles neurologiques. Or, des études animales suggèrent que l'hypothermie sans sédation avec opioïdes n'est pas bénéfique. Selon les observations qui ont été réalisées, les porcelets traités avec la thérapie, mais sans l’administration d’analgésique ont manifesté des signes d’instabilités et de tremblements exagérés. On ignorait jusqu’à présent dans quelle mesure ces résultats tirés des expérimentations animales pouvaient être généralisables au nouveau-né.  Ainsi, mon projet de maîtrise vise à mieux comprendre les facteurs qui risquent de compromettre les effets bénéfiques de la thérapie de refroidissement, dans le but d’optimiser la neuroprotection et d’améliorer le développement des nourrissons atteints d’EHI. Nous avons comme objectif principal d’évaluer l’association entre les doses d’opioïdes consommées pendant l’HT, le degrée de tremblement, et l’évolution de l’index de discontinuité à l’EEG au fil des 72h de l’HT, du réchauffement et jusqu’à 12 heures post-HT. Pour répondre à l’objectif, nous avons conduit une étude chez 21 nouveau-nés avec EHI soumis à l’HT, et dont les principaux résultats ont montré des associations significatives entre les fortes doses d’opioïdes administrés à l’enfant (r = - 0.493, p = 0.023), les frissons réduits pendant l’HT (r = 0.513, p = 0.017) et l’amélioration du rythme cérébrale d’EEG. Ces résultats sont décrits de manière plus approfondie dans le Chapitre 2 qui présente la version de l’article soumis à la revue Journal of Pediatrics, et le Chapitre 3 qui présente un retour sur la littérature à la lumière de nos trouvailles. Quant au Chapitre 4, nous y élaborons les possibilités de perspectives futures et les retombées cliniques de nos résultats. À long terme, nous espérons que nos travaux permettront l’ouverture d’une nouvelle piste d’amélioration de la neuroprotection, en favorisant systématiquement une meilleure prise en charge de la douleur et du stress induit par le refroidissement.

Keyphrases: Électroencéphalographie (EEG), Électromyographie (EMG), Encéphalopathie hypoxique ischémique (EHI), Hypothermie thérapeutique (HT), Réchauffement, Opioïde, Frissonnement
L’isolement cellulaire des détenus associé au risque de récidive violente et non violente : une revue systématique et méta-analyse

La récidive en communauté est associée à de lourdes conséquences financières et une atteinte à la santé publique. L’isolement cellulaire (IC) est une pratique adoptée pour répondre aux comportements perturbateurs en milieu carcéral, sans indications quant à l’impact sur la récidive. Environ 7% des détenus nord-américains sont logés en IC et plusieurs vivront une détérioration psychologique. De plus, la littérature ne démontre pas une réduction de l’inconduite suite à l’IC, mettant en doute la possibilité d’un changement comportemental. Clarifier l’effet de l’IC sur la récidive permettrait d’informer les débats récents autour de son rendement coût-efficacité et d’évaluer les risques de victimisation associés. Une revue systématique et une méta-analyse ont donc été menées afin d’élucider l’impact de l’IC sur la récidive. Des modèles à effets mixtes ont été employés pour quantifier l’association entre l’IC et la réarrestation, réincarcération ou récidive violente. Des sous-analyses ont permis d’évaluer le risque de récidive associé à différentes formes d’IC, la durée d’exposition et le temps écoulé entre la sortie d’IC et la libération. Notre article a démontré une association modérée entre l’IC et l’augmentation de la récidive, laquelle résistait au contrôle de facteurs confondants. L’IC était associé à l’augmentation des trois formes de récidive. De surcroît, une plus longue et récente exposition augmentait davantage ce risque. Ainsi, ce mémoire contribue à démontrer que l’IC ne présente pas de retombées comportementales pouvant contrebalancer ses coûts opérationnels ou sur la santé mentale des détenus. Plusieurs initiatives sont proposées pour faciliter la réintégration des détenus exposés à l’IC.

Keyphrases: Isolement cellulaire, Ségrégation, Récidive, Comportements antisociaux, Trajectoire criminelle, Pratique correctionnelle, Logement restrictif, Correctionnal practice
La pression artérielle centrale : ses déterminants et son rôle dans la prédiction du risque cardiovasculaire

Lorsqu’elle est comparée à la pression artérielle (PA) brachiale, la PA centrale est un meilleur reflet du stress hémodynamique infligé aux organes cibles. Les objectifs de ce mémoire sont de clarifier le rôle de la PA centrale pour la prédiction du risque cardiovasculaire (CV), de définir un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale et de définir l’effet sur la PA centrale de certains paramètres, tels que les statines et le cholestérol LDL. La base de données CARTaGENE comportant 20 004 sujets a été utilisée. La PA centrale était connue (mesurée à l’aide de l’appareil SphygmoCor Px qui utilise une calibration de type I), ainsi que les autres facteurs de risques CV. Des données prospectives permettant de connaître l’incidence d’événements CV majeurs étaient disponibles. Dans un premier temps, des modèles de régression de Cox et des mesures de discrimination et de reclassification ont permis de comparer la PA systolique centrale et brachiale pour la prédiction du risque CV. Un seuil permettant le diagnostic d’une hypertension centrale a aussi été déterminé à l’aide de l’index de Youden. L’association entre la PA centrale, le cholestérol LDL et les statines a été déterminée à l’aide de régressions linéaires et d’ANOVA. Une analyse de médiation a permis d’éclairer l’effet des statines sur la PA centrale, à savoir si celui-ci est médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL. Ces analyses ont permis de déterminer que la PA centrale ne procure qu’une amélioration marginale dans la prédiction du risque cardiovasculaire lorsque comparé à celle de la PA brachiale. Une PA systolique centrale de 120 mmHg a été identifiée comme le meilleur seuil pour poser le diagnostic d’une hypertension centrale lorsqu’évaluée avec un appareil avec calibration de type I. De plus, la PA centrale est influencée par la prise de statines et son effet n’est que partiellement médié par une baisse concomitante du cholestérol LDL.

Keyphrases: Hypertension, Pression artérielle centrale, Hypertension centrale, Maladies cardiovasculaires, Risque cardiovasculaire, Tonométrie d'applanation, Statine, Cholestérol LDL
Étude rétrospective sur l’adhésion aux lignes directrices canadiennes (CAMESA) de monitoring des effets métaboliques des antipsychotiques de seconde génération chez les enfants et les adolescents

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent induire des effets métaboliques tels qu’une prise de poids, des troubles cardio-métaboliques, des effets endocriniens et dans de très rares cas une mort soudaine d’origine cardiaque. Les effets indésirables métaboliques potentiels des ASG doivent être surveillés. L’Alliance canadienne pour la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité des antipsychotiques (CAMESA) propose des lignes directrices à cet effet. Les objectifs de cette étude rétrospective sont d’évaluer, à long terme, les taux d’enfants et d’adolescents recevant pour la première fois un ASG bénéficiant d’un monitoring dans les cliniques de santé mentale et de documenter les facteurs qui peuvent les influencer. À cet effet, les dossiers médicaux de 180 enfants et adolescents (âge moyen 13,3 ± 3,1 ans, 54,4 % garçons), traités pour la première fois par ASG entre janvier 2016 et juin 2018, ont été examinés. Les périodes de monitoring ont été divisées en baseline, de 1 à 6 et de 9 à 24 mois. La population étudiée a été stratifiée en enfants (4- 12 ans) vs adolescents (13-18 ans). Les caractéristiques sociodémographiques, le diagnostic psychiatrique et les comorbidités, les types d’ASG et les comédications prescrites, les mesures anthropométriques (MA), la pression artérielle (PA), les bilans sanguins (BS), l’électrocardiogramme (ECG) et les années de pratique du psychiatre ont été collectés. Des tableaux croisés ont été utilisés pour présenter les taux de monitoring. Les catégories ont été comparées par analyse de co-variable. Les taux de patients monitorés ont été comparés à travers les catégories de monitoring, en ayant recours au test exact de Fisher. Nos résultats démontrent des taux de monitoring pour MA, BS et PA de : 55 %, 47,8 % et 46,7 % au baseline ; 50 %, 41,7 % et 45,2 % à 1-6 mois ; et 47,2 %, 41,5 % et 40,6 % à 9-24 mois, respectivement. Des taux de monitoring plus élevés étaient associés de manière significative au statut d’adolescent (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois), à un diagnostic de trouble psychotique et / ou affectif (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois; BS à 9-24 mois), avoir ≤ 1 comorbidités psychiatriques (BS à 1-6 mois), et à l’expérience du clinicien (BS et ECG à 1-6 mois). En conclusion, cinq ans après les recommandations de CAMESA, le monitoring métabolique est effectué chez moins de la moitié des patients et diminue tout au long de la durée du traitement. Dans notre échantillon, les catégories d’âge, de diagnostic, de comorbidités psychiatriques et d’expérience du clinicien ont influencé les taux de monitoring. Toutefois, des progrès importants doivent encore être réalisés pour parvenir à un taux de monitoring satisfaisant.

Keyphrases: Population pédiatrique, Cliniques externes de psychiatrie, Antipsychotiques de seconde génération, Effets indésirables métaboliques, Recommandations pour le monitoring métabolique