Caractérisation de la vulnérabilité sélective des neurones dopaminergiques dans le contexte de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative dont les symptômes moteurs caractéristiques sont causés par la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte (SNc) dans le mésencéphale. Dans environs 15% des cas, des mutations dans des gènes encodant des protéines telles que Parkin, Pink1, DJ-1, α-synucléine, LRRK2 ou GBA, sont responsable de l’apparition de la maladie. Ces gènes sont impliqués dans des processus physiologiques comme la mitophagie, la fonction lysosomiale, la réponse au stress oxydatif, la présentation antigénique mitochondriale ou le transport axonal. De manière intéressante, ces processus ont tous un impact direct ou indirect sur la capacité des neurones à produire l’énergie nécessaire à leur survie, ainsi que sur leur niveau basal de stress oxydatif. Une des questions centrales dans l’étude de la MP est de savoir pourquoi des altérations dans des processus aussi généraux mènent à la mort sélective de petits groupes de neurones dans le cerveau, tels que les neurones dopaminergiques de la SNc. La comparaison de ces neurones à leurs voisins de l’aire tegmentaire ventrale (VTA) qui sont eux aussi dopaminergiques, mais bien moins affectés dans la MP, est un des exemples les plus flagrants de cette vulnérabilité sélective.  Une hypothèse récente suggère que certaines caractéristiques propres aux neurones dopaminergiques de la SNc mettraient une immense pression sur leurs capacités bioénergétiques, ce qui les rendrait sélectivement vulnérables à tout stress supplémentaire. Par exemple, ces neurones auraient tendance à former des dérivés toxiques de la dopamine dans des conditions de stress, ce qui impacterait négativement leur capacité à produire efficacement leur énergie. Ils auraient aussi un patron de décharge de type « pacemaker » impliquant des courants calciques très énergivores. Finalement, ils posséderaient une arborisation axonale particulièrement élaborée, nécessitant une quantité phénoménale d’énergie pour y propager les potentiels d’action et y induire la relâche de neurotransmetteurs. Une de nos hypothèses est que ces caractéristiques rendent les neurones dopaminergiques de la SNc particulièrement actifs au niveau bioénergétique et les poussent à la limite de leurs capacités énergétiques. Tout stress cellulaire supplémentaire, tel que ceux associés aux altérations génétiques énoncées précédemment, à l’exposition à des toxines environnementales ou tout simplement au vieillissement, pourrait alors mener à leur mort.  De manière intéressante, il semble que l’élaboration d’un axone à l’arborisation ultra-complexe soit une caractéristique commune aux populations neuronales affectées dans la MP, telles que les neurones dopaminergiques de la SNc, les neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin ou les neurones noradrénergiques du locus coeruleus, contrairement à la présence de dopamine ou de courants calciques liés à une décharge ou de type « pacemaker ». Il est donc plus probable que cette caractéristique soit centrale dans la vulnérabilité sélective des populations neuronales dans la MP. Malheureusement, aucune comparaison directe de la taille de l’arborisation axonale de ces neurones avec des populations neuronales épargnées n’est à ce jour disponible, tout comme l’impact de la modulation de la taille de cette arborisation sur les besoins énergétiques et la vulnérabilité des neurones.  Pour commencer à évaluer cette possibilité, nous avons comparé, par culture cellulaire, les neurones dopaminergiques de la SNc à ceux de la VTA et montré qu’ils sont particulièrement actifs au point de vue bioénergétique, avec peu de capacité de réserve, et qu’ils possèdent une arborisation axonale de taille bien plus importante. À l’aide de la sémaphorine 7A, un facteur de guidage axonal, nous avons réduit la taille de cette arborisation et réduit du même coup les besoins énergétiques et la vulnérabilité de ces neurones. Dans un deuxième temps, nous avons évalué ces mêmes paramètres chez des neurones de souris KO pour Parkin, Pink1 ou DJ-1 et montré que les neurones de la SNc KO pour Parkin sont plus vulnérables aux conditions de culture et sont moins efficaces pour produire leur énergie. Dans un dernier temps, nous avons démontré, in vivo cette fois, que les neurones dopaminergiques de la SNc ont une arborisation axonale de taille plus importante que ceux de la VTA et avons utilisé le KO conditionnel du récepteur D2 pour augmenter encore plus l’étendue de cette arborisation axonale. Dans ce modèle, nous avons montré que les neurones de la SNc sont plus vulnérables aux lésions à la 6-OHDA, mais pas à la surexpression d’α-synucléine.  Dans son ensemble, cette thèse amène pour la première fois des preuves directes que la taille de l’arborisation axonale est un facteur majeur dans la vulnérabilité sélective des neurones dopaminergiques de la SNc dans le contexte de la MP.

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