Analyse comparative pour comprendre la résistance des jonctions neuromusculaires des muscles extraoculaires dans la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie touchant spécifiquement les motoneurones (MN) qui se caractérise par la perte précoce des jonctions neuromusculaires (JNMs) et menant à une paralysie musculaire. La dénervation des JNMs des muscles squelettiques se produit en amont de la mort des MN de la moelle épinière. Des études récentes publiées ont révélé une altération de la transmission synaptique, une instabilité de la morphologie des JNMs ainsi que des mécanismes de réparations de la JNMs inappropriés dans le modèle SOD1, et ce avant l’apparition des symptômes moteurs. De manière intéressante, ces mécanismes sont régulés par les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs), la cellule gliale présente à la JNM suggérant ainsi que l’altération des fonctions des CSPs peut contribuer à la vulnérabilité des JNMs. Tandis que de nombreuses études ont démontré une susceptibilité à la dénervation qui est dépendante du type d’unité motrice (UM), l’innervation des muscles extraoculaires (EOMs) montre une importante résistance à la progression de la maladie.   Afin d’investiguer les distinctions dans les JNMs des EOMs menant à cette résistance, nous avons procédé à une analyse de la morphologie des JNMs via microscopie confocale, nous avons étudié les propriétés fonctionnelles des CSPs par imagerie calcique ainsi qu’effectuer une analyse différentielle du protéome entre les JNMs résistantes de l’EOM et les JNMs vulnérables du soleus (SOL) ou de l’extensor digitorum longus (EDL) dans la souris SOD1G37R. Peu de dénervation des JNMs et aucune altération des JNMs sont observées dans l’EOM à un stade tardif de la maladie. Contrairement aux muscles vulnérables, la sensibilité des CSPs suite à l’application locale d’ATP et de muscarine n’est pas altérée dans les EOM. L’analyse du protéome entre l’EDL et l’EOM au stade symptomatique démontre des fonctions cellulaires distinctes. Dans l’EDL, au stade symptomatique, les cascades cellulaires catabolique et reliée au protéosome sont augmentées : reflétant le processus de dénervation en cours dans ce muscle. Dans l’EOM, une diminution de l’expression de SOD1 muté, une augmentation des processus d’oxydoréductions, des protéines importantes pour maintien du repliement des protéines, des neurofilaments ainsi qu’une expression distincte des enzymes régulant les neurotransmetteurs est observée dans les JNMs résistantes.   Ainsi, comprendre les fonctions des CSPs ainsi que les profils d’expression protéomique distincte entre les JNMs vulnérables et résistantes durant la progression de la maladie peut nous fournir des informations sur les mécanismes impliqués durant la dénervation et aider à identifier les protéines potentielles qui peut favoriser la réparation et l’intégrité des JNMs. Ainsi, cette étude peut mener à l’identification de biomarqueur musculaire et de cible thérapeutique potentielle pour des perspectives curatives futures.

Keyphrases: Sclérose Latérale Amyotrophique, Jonction neuromusculaire, Cellule de Schwann périsynaptique, Muscles extraoculaires