Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

Ce travail vise à étudier le rôle du récepteur NK-3 des tachykinines (NK-3R) et du récepteur B1 des kinines (B1R) dans la régulation autonomique centrale de la pression artérielle et de déterminer si le B1R est surexprimé et fonctionnel chez le rat hypertendu en mesurant l’effet d’antagoniste B1R  sur l’activité comportementale. Hypothèses: (1) le NK-3R localisé dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) module l’activité dopaminergique du système mésolimbique et possède une activité tonique dans l’hypertension; (2) le B1R est surexprimé dans le cerveau du rat hypertendu et possède une activité tonique qui contribue à l’hypertension via un mécanisme dopaminergique; (3) l’inhibition des NK-3R et B1R avec des antagonistes sélectifs réduit l’hyperactivité dopaminergique centrale et renverse l’hypertension. Un modèle d’hypertension génétique et un modèle d’hypertension expérimentale ont été utilisés: le rat spontanément hypertendu (SHR, 16 sem) et le rat Wistar Kyoto (WKY) infusé pendant 14 jours avec l’angiotensine II (Ang II) (200 ng/kg/min, s.c. avec mini pompe Alzet). Le rat WKY non traité du même âge a servi de témoin commun. Dans la première étude (article # 1), la réponse cardiovasculaire des SHR a été évaluée  à la suite de l’injection i.c.v. et/ou intra-VTA d’un agoniste (senktide) et d’antagonistes (SB222200 et R-820) du NK-3R. Ces réponses ont aussi été caractérisées en utilisant des antagonistes sélectifs des récepteurs DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) ou non-sélectif DA-D2R (halopéridol). Aussi le VTA a été détruit par l’acide iboténique. La réponse pressive induite par senktide et la réponse anti-hypertensive induite par SB222200 ou R-820 étaient plus marquées par la voie intra-VTA. Ces réponses ont été prévenues par un pré-traitement avec le raclopride et l’halopéridol. La lésion du VTA a prévenu la réponse pressive relayée par le senktide (i.c.v.) ainsi que l’effet anti-hypertenseur du R-820 (i.c.v.). De plus, le SB222200 (intra-VTA) a prévenu la réponse pressive du senktide (i.c.v.) et inversement, le senktide (i.c.v.) a prévenu l’effet anti-hypertenseur du SB222200 (intra-VTA). La deuxième étude (article # 2) a montré que l’antagoniste du B1R (SSR240612) administré par gavage ou i.c.v. renverse l’hypertension artérielle dans les deux modèles. Cet effet dépresseur a été prévenu par le raclopride ainsi que l’halopéridol. Par contre, le traitement avec deux antagonistes du B1R (R-715 et R-954)  qui ne traversent pas la barrière hémo-encéphalique a réduit faiblement la pression artérielle chez les rats hypertendus. Dans la troisième étude (article # 3), l’injection i.c.v. d’un agoniste sélectif du B1R, le Sar[DPhe8][des-Arg9]BK a causé des réponses comportementales typiques chez le SHR et le rat traité à l’Ang II mais il n’a pas eu d’effet chez le rat témoin WKY. Les réponses induites par l’agoniste B1R ont été bloquées par un antagoniste du récepteur NK-1(RP67580), un antagoniste du récepteur NMDA du glutamate (DL-AP5), un inhibiteur des synthétases du monoxyde d’azote (NOS) (L-NNA) ainsi qu’avec le raclopride et le SCH23390. Les réponses ont été modestement influencées par l’inhibiteur de la NOS inductible (iNOS). L’ARNm du B1R (mesuré par RT-PCR) était significativement augmenté dans l’hypothalamus, le VTA et le noyau accumbens des animaux hypertendus (SHR et traités à l’Ang II) comparativement aux rats témoins.   Ces études neuropharmacologiques suggèrent : (1) que le NK-3R du VTA est impliqué dans le maintien de l’hypertension chez le SHR en augmentant la transmission DA au niveau du  mésenséphale. (2) Le B1R chez le SHR et les rats traités à l’Ang II contribue  à l’hypertension artérielle via un mécanisme central impliquant le DA-D2R. (3) le B1R central augmente l’activité locomotrice et les comportements défensifs, via la relâche de substance P (NK-1), de DA et de NO dans un modèle d’hypertension génétique et expérimental chez le rat.   Ainsi, les récepteurs cérébraux NK-3 des tachykinines et B1 des kinines  représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de l’hypertension artérielle. La modulation de la voie dopaminergique mésolimbique/mésocorticale par ces récepteurs suggère une participation dans d’autres fonctions physiologiques (plaisir, activité motrice, coordination de la réponse au stress) et en pathophysiologie (anxiété, dépression).

Keyphrases: dopamine, dopamine, aire tegmentale ventrale, hypertension, hypertension, comportement