Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)

La majorité des individus exposés au virus de l’hépatite C (VHC) développent une infection chronique.  Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis. Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est encore méconnu.  Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l’immunité innée car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines.  Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l’immunité adaptative.  Les cellules NK et les DC interagissent également entre elles afin de réguler l’immunité innée et adaptative.   L’hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC.   Le premier objectif était d’établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de l'infection au VHC.  Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions.  Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë indépendamment de l’évolution de l’infection.   Le deuxième objectif était d’établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et l'évolution de l'infection.  Nous avons d’abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez les patients ayant résolu spontanément.  De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment de l’évolution de l’infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles.  Cependant, cette hyperréactivité n’est pas soutenue au cours de l’évolution chronique.   Le troisième objectif était d’établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l’évolution de l’infection.  Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques, ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence entre les patients infectés et les contrôles.  Finalement, nous avons démontré pour la première fois la capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK.   En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC indépendamment de l’évolution de l’infection.  De plus, la capacité des cellules NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte.  Finalement, les mDC sont hyperréactives pendant la phase aiguë de l’infection, mais cette hyperréactivité n’est pas soutenue avec la persistance de l’infection.  Cette perte d’hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l’inefficacité de l’immunité adaptative à éliminer le VHC.

Keyphrases: Virus de l’hépatite C (VHC), Résolution spontanée du VHC, Infection aiguë par le VHC, Immunité innée, Cellules NK, Cellules dendritiques (DC), Interactions NK/DC, Hyperréactivité des DC