NCube/papyrus huggingface dataset:
Caractérisation des domaines fonctionnels de la protéine Rev de lentivirus

Dans la cellule, les ARN pré messagers contenant des introns sont normalement retenus au noyau par leur interaction avec des facteurs d’épissage. Cependant, les ARN partiellement et non épissés des rétrovirus doivent entrer dans le cytoplasme pour servir de matrice pour la synthèse de certaines protéines telles que Env, Gag et Gag-Pol ainsi que d’ARN génomique qui sera empaqueté dans les nouveaux virions. Un mécanisme post-transcriptionnel utilisé par les lentivirus pour éviter la séquestration nucléaire de ces ARNm dépend d’une protéine virale appelée Rev. Pour assurer sa fonction d’exportation, Rev doit transiter entre le noyau et le cytoplasme et doit aussi pouvoir former des multimères. Par conséquent, Rev est dotée de domaines fonctionnels lui procurant ces habiletés. On retrouve le domaine riche en arginines qui contient le domaine de liaison à l’ARN et le signal de localisation nucléaire (NLS), un second domaine, riche en leucines, porte le signal d’exportation nucléaire (NES) et finalement le domaine de multimérisation. Bien que les protéines Rev du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et bovine (VIB) aient été caractérisées, aucune étude n’a été réalisée pour la protéine Rev du virus de la maladie de Jembrana (JDV) et très peu sur le virus de l’immunodéficience féline (VIF). Comme les domaines fonctionnels et la voie d’importation des protéines Rev déjà caractérisées sont différents, nous supposons que chaque protéine Rev possède une organisation qui lui est propre et que les mécanismes de transport nucléo-cytoplasmique diffèrent entre les virus. Ce projet a pour objectif de caractériser ces domaines pour la protéine Rev du JDV et ceux du VIF ainsi que les mécanismes permettant leur transport nucléaire. L’utilisation de mutants de la protéine Rev de ces virus couplés à la protéine de fluorescente verte (EGFP) exprimés dans des cellules appropriées et observés par microscopie a permis d’identifier des séquences NLS et NES différentes de celles déjà caractérisées. Le NLS de la protéine Rev du JDV a été identifié et est composé des résidus arginines de la séquence 76-RRPARRPPIRR-87 avec un NoLS composé des mêmes résidus en plus des arginines R74, R103 et R104. Son NES est composé des résidus hydrophobes de la séquence 116-MAELEERFEDLAL-128 et est du type de l’inhibiteur de la protéine kinase (PKI pour « protéine kinase inhibitor »). Pour la protéine Rev du VIF, son NLS est composé des résidus basiques de la séquence 84-KKKRQRRRRKKKAFKK-99. Le NoLS est composé des mêmes acides aminés en plus du résidu K82. De plus, les essais d’importation nucléaires et d’interaction semblent indiquer que les voies d’importation utilisées diffèrent entre les virus et que plusieurs voies peuvent être utilisées. Ces travaux pourront éventuellement servir de base pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre les lentivirus.

Keyphrases: Lentivirus, transport nucléo-cytoplasmique, virus de l’immunodéficience féline, NLS, NES, multimérisation, Rev, virus de la maladie de Jembrana
Nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir les rechutes du neuroblastome : étude préclinique et translationnelle

Le neuroblastome (NB) est la tumeur extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Malgré une thérapie multimodale très agressive, 40% des patients atteints de NB à haut risque rechutent. Le traitement de ces patients consiste à éliminer la tumeur par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, à reconstituer la moelle osseuse par une greffe de cellules souches autologues et enfin à éliminer la maladie résiduelle (MRD) par une immunothérapie visant l’antigène GD2 exprimé par les neuroblastes. Notre étude préclinique a examiné l’efficacité de deux stratégies de traitements qui visent à potentialiser les thérapies actuelles et réduire leur toxicité. La première consiste à réduire la masse tumorale par la radiothérapie ciblée combinée à des radiosensibilisants. La deuxième approche est basée sur l’activation des cellules natural killer (NK) pour potentialiser l’effet de l’immunothérapie anti-GD2 et éliminer la MRD. L’autophagie est un processus catabolique qui élimine les protéines et organelles endommagées par différents stress incluant les irradiations. Par conséquent, inhiber l’autophagie pourrait sensibiliser les neuroblastes aux irradiations. Or, nous avons montré qu’étant très radiosensibles, les neuroblastes ne sont pas davantage éliminés par les irradiations quand ils sont traités avec un inhibiteur de l’autophagie. De plus, l’absence d’un inhibiteur efficace de l’autophagie à usage thérapeutique ne permet pas actuellement d’adopter cette approche. Notre étude a également permis de révéler une nouvelle approche de stimulation des cellules NK par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) activées par un ligand du récepteur Toll-like, capable d’éradiquer la MRD et prévenir les rechutes de NB. Nos résultats ont permis, d’une part, d’élucider les mécanismes impliqués dans la lyse des cellules NK activées par les pDC contre les neuroblastes et, d’une autre part, de démontrer que l’axe pDC-NK chez le patient est fonctionnel, augmente l’efficacité de l’anti-GD2 et élimine efficacement les neuroblastes. Ainsi, l’immunothérapie par les cellules NK est une stratégie très prometteuse pour traiter le NB. Cette étude préclinique servira de base à l’élaboration d’un essai clinique pour traiter les enfants atteints de NB au CHU Sainte Justine.

Keyphrases: Neuroblastome, Cellules Natural Killer, Immunothérapie anti-GD2, Cellules dendritiques plasmacytoïdes, Immunothérapie du cancer, Autophagie
Rôle des Arfs et de leurs régulateurs dans la migration des cellules de bordure chez la drosophile

La migration cellulaire joue un rôle essentiel dans le développement des organismes multicellulaires et dans certaines pathologies comme le cancer, où elle permet la formation de métastases. Le trafic vésiculaire est un régulateur clé de la migration cellulaire, notamment en contrôlant la localisation de protéines impliquées dans la migration telles que les intégrines, les cadhérines et les récepteurs transmembranaires. En particulier, notre laboratoire a montré que l'endocytose contrôle l'orientation et la communication cellulaire durant la migration cellulaire collective. Notre hypothèse est que d'autres événements du trafic vésiculaire pourraient aussi être impliqués dans ce type de migration. Ainsi, le but de cette thèse a été de déterminer la fonction des petites GTPases Arf, importantes pour la formation de vésicules et le tri de cargo dans ces vésicules et de leurs régulateurs dans la migration cellulaire collective. Un modèle pour étudier la migration cellulaire collective est les chambres d’œufs de Drosophila melanogaster. En effet, lors de l’ovogénèse, des cellules folliculaires appelées cellules de bordure migrent à travers les cellules nourricières pour atteindre l’ovocyte.  Conformément à notre hypothèse, un fort défaut de migration est observé lorsque les Arfs sont déplétées spécifiquement dans les cellules de bordure. De plus, un constat similaire est observé après la déplétion de certains régulateurs des Arfs (ArfGAPs et ArfGEFs). Notamment, nous avons démontré que l’ArfGAP Drongo et sa fonction d'activation de l’activité GTPase sont essentielles pour le détachement initial des cellules de bordure du tissu folliculaire. Drongo promeut le détachement en contrôlant la localisation de la myosine phosphatase afin de réguler l’activité de la myosine II à l’arrière des cellules. De plus, nous avons montré que Drongo agit sur l’Arf de classe III (Arf51F) de manière antagoniste à l’ArfGEF Steppke pour déplacer la myosine phosphatase de l’arrière du groupe de cellules. D’un autre côté, nous avons aussi démontré qu’une autre GAP, ArfGAP1, contrôle la directionnalité de migration. Cette ArfGAP agit  potentiellement en régulant la localisation de certains déterminants de la migration tels que l’E-cadhérine et les récepteurs tyrosine kinase.   Ainsi, nos recherches ont démontré un rôle essentiel des Arfs ainsi que des rôles spécifiques de deux ArfGAPs dans la migration cellulaire collective.

Keyphrases: Migration cellulaire, Trafic vésiculaire, GTPases Arf, ArfGAPs, Drongo, ArfGAP1, Cellules de bordure, Drosophila
The roles of protein phosphatase 2A in nuclear envelope reformation after mitosis in drosophila

Pendant le bris de l'enveloppe nucléaire, la kinase dépendante des cyclines liée à la cycline B (CDK1-cycline B) et d'autres kinases phosphorylent des protéines nucléaires conduisant au désassemblage des complexes de protéines de l'enveloppe nucléaire. Les protéines nucléaires phosphorylées sont ensuite déphosphorylées par un groupe de phosphatases en sortie mitotique. La protéine phosphatase 2A en complexe avec la sous-unité régulatrice B55 (PP2A-B55) est connue pour être la principale phosphatase à déphosphoryler les protéines critiques à la fin de la mitose. Cependant, les substrats nucléaires déphosphorylés par PP2A-B55 à la sortie mitotique sont peu connus. En utilisant des cellules de drosophile en culture, nous avons démontré que PP2A-B55 est nécessaire pour le recrutement de protéines de l'envelope nucléaire telles que BAF, la protéine de lamina nucléaire Lamin B et la nucléoporine Nup107. De plus, nous avons trouvé que les œufs de femelles des drosophiles hétérozygotes pour une mutation dans les gènes codant pour la Lamine B et Tws (B55 chez la drosophile) n’éclosent pas. Ces œufs présentent divers défauts au stade de la méiose et des divisions nucléaires de l’embryon syncytial. De plus, des tests in vitro et d'autres analyses biochimiques indiquent que PP2A-Tws se lie et déphosphoryle BAF. J'ai d'autres résultats qui suggèrent un rôle de la protéine Ankle2 dans la régulation du recrutement de BAF pour réassembler les noyaux à la sortie mitotique. Mes résultats suggèrent également que Ankle2 en complexe avec PP2A est responsable de la bonne progression mitotique. Mes résultats mettent en évidence l'utilité de la drosophile comme système modèle dans l'étude de différents aspects du cycle cellulaire. Ils démontrent également

Keyphrases: PP2A-B55, Ankle2, Reformation d’enveloppe nucléaire, Drosophile, Mitose
BMI1 mediated heterochromatin compaction represses G-quadruplex formation in Alzheimer's disease

La maladie d'Alzheimer (MA) est la démence la plus importante dans le monde développé. Cette maladie neurodégénérative rend de plus en plus difficile la capacité d'accomplir les tâches quotidiennes de routine, elle peut également faire oublier les mots aux patients, les désorienter dans le temps et l'espace, et à des stades avancés entraîne une perte de mémoire. Malheureusement, la MA est considérée comme le prochain grand défi pour la santé publique de la plupart des pays, le nombre de cas devant doubler au cours des 20 prochaines années en raison du vieillissement de la population. Cette augmentation du nombre de patients s'accompagne d'une augmentation des besoins de financement et de personnel de santé afin de répondre aux demandes et aux besoins de ces patients. La MA peut être divisée en deux entités distinctes: une maladie héréditaire bien définie et bien comprise qui représente jusqu'à 5% de tous les cas de MA appelés maladie d'Alzheimer familiale, et une maladie moins définie appelée maladie d'Alzheimer sporadique. Le facteur de risque le plus défini pour la MA est l'âge, mais récemment, il a été démontré que le cerveau des patients atteints de MA avait un niveau réduit de BMI1 et que la suppression de BMI1 dans les neurones humains ou chez la souris déclenche les caractéristiques de cette maladie. Alors que BMI1 était connu pour être important dans les stades de développement, nous rapportons ici qu'il est crucial dans les cellules adultes pour maintenir la compaction de la chromatine et l’inhibition de la transcription des séquences répétitives. De plus, ces deux fonctions de BMI1 empêchent l'ADN d'acquérir une conformation G4. Cette conformation peut entraîner une instabilité du génome, une augmentation des dommages à l'ADN et une altération de l'expression des gènes, mais surtout, nous avons montré que dans les neurones corticaux, les structures G4 peuvent influencer l'épissage alternatif de divers gènes, notamment APP. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l'origine de la maladie et l'importance de BMI1 et de la structure secondaire de l'ADN dans le cadre de la MA.

Keyphrases: BMI1, G-Quadruplex, maladie d’Alzheimer, polycombes, séquences LINE, hétérochromatine, instabilité génomique, G4, heterochromatin
Essays in functional econometrics and financial markets

Dans cette thèse, j’exploite le cadre d’analyse de données fonctionnelles et développe l’analyse d’inférence et de prédiction, avec une application à des sujets sur les marchés financiers. Cette thèse est organisée en trois chapitres. Le premier chapitre est un article co-écrit avec Marine Carrasco. Dans ce chapitre, nous considérons un modèle de régression linéaire fonctionnelle avec une variable prédictive fonctionnelle et une réponse scalaire. Nous effectuons une comparaison théorique des techniques d’analyse des composantes principales fonctionnelles (FPCA) et des moindres carrés partiels fonctionnels (FPLS). Nous déterminons la vitesse de convergence de l’erreur quadratique moyen d’estimation (MSE) pour ces méthodes. Aussi, nous montrons cette vitesse est sharp. Nous découvrons également que le biais de régularisation de la méthode FPLS est plus petit que celui de FPCA, tandis que son erreur d’estimation a tendance à être plus grande que celle de FPCA. De plus, nous montrons que le FPLS surpasse le FPCA en termes de prédiction avec moins de composantes. Le deuxième chapitre considère un modèle autorégressif entièrement fonctionnel (FAR) pour prèvoir toute la courbe de rendement du S&P 500 a la prochaine journée. Je mène une analyse comparative de quatre techniques de Big Data, dont la méthode de Tikhonov fonctionnelle (FT), la technique de Landweber-Fridman fonctionnelle (FLF), la coupure spectrale fonctionnelle (FSC) et les moindres carrés partiels fonctionnels (FPLS). La vitesse de convergence, la distribution asymptotique et une stratégie de test statistique pour sélectionner le nombre de retard sont fournis. Les simulations et les données réelles montrent que les méthode FPLS performe mieux les autres en terme d’estimation du paramètre tandis que toutes ces méthodes affichent des performances similaires en termes de prédiction. Le troisième chapitre propose d’estimer la densité de neutralité au risque (RND) dans le contexte de la tarification des options, à l’aide d’un modèle fonctionnel. L’avantage de cette approche est qu’elle exploite la théorie d’absence d’arbitrage et qu’il est possible d’éviter toute sorte de paramétrisation. L’estimation conduit à un problème d’inversibilité et la technique fonctionnelle de Landweber-Fridman (FLF) est utilisée pour le surmonter.

Keyphrases: Regression fonctionnelle, Analyse de données fonctionnelles, Modèle autoregressif fonctionnel, Big data, Régularisation, Composantes principales fonctionnelle, Moindres carrés partiels, Landweber-Fridman, Tikhonov, Estimation, Prédiction, Prévision, S&P 500, Options, Probabilité de neutralité au risque, Marchés financiers
Essays in innovation, inequality and risk

Cette thèse s'articule autour de trois chapitres en économie de l'innovation et de la science. Pour ce faire, elle développe des modèles empiriques et théoriques pour analyser l'innovation technologique et scientifique et produire des recommandations politiques. Le premier chapitre utilise l'apprentissage automatique et les sciences de données pour construire un indicateur de l'innovation technologique. À l'aide d'une base de données unique sur les brevets au Canada, nous construisons un indice de qualité des brevets pour répondre à deux questions principales : l'absence d'une base de données systématique sur les brevets et leur valeur au Canada ainsi que l'évaluation du secteur pharmaceutique, l'un des principaux secteurs leaders de l'innovation au Canada . Les résultats révèlent que notre indice de qualité est lié à la performance économique des entreprises, à leur productivité et à la productivité agrégée. Le deuxième chapitre examine les innovations dans la recherche universitaire. Plus précisément, se focalisant sur les sciences économiques, ce chapitre vise à relier l'innovation et les inégalités en analysant la reconnaissance des idées des femmes. Des données bibliométriques issues de la recherche en économie sont utilisées pour étudier les biais de genre dans les citations. Sur la base des techniques d'apprentissage profond, on peut (1) établir les similitudes entre les articles (2) établir un lien entre les articles en identifiant les articles qui citent, les articles cités et les articles qui devraient être cités. Cette étude révèle qu'en moyenne, les articles qui ne sont pas cités sont 20% plus susceptibles d'être écrits par des femmes que par des hommes. Ce biais d'omission est plus répandu lorsqu'il n'y a que des hommes dans l'article citant. Dans l'ensemble, pour avoir le même niveau de citation que les articles rédigés par des hommes, les articles rédigés par des femmes doivent être supérieurs de 20 centiles dans la distribution du degré d'innovation de l'article. Enfin, le dernier chapitre analyse l'innovation dans une perspective plus macroéconomique, en se concentrant sur les entrepreneurs. En effet, les entrepreneurs sont au cœur du développement économique et de l'innovation. Cependant, l'activité entrepreneurial reste très risquée. Quelles sont donc les opportunités de diversification des risques d'investissement pour les entrepreneurs ? Pour répondre à cette question, nous étudions le rôle de l'intégration financière. Avec un modèle théorique en temps continu et  avec des agents hétérogènes, nous montrons que l'ouverture financière produit des gains de bien-être substantiels pour les entrepreneurs et peut donc les aider à diversifier le risque d'investissement. Nos résultats sont également étayés par une analyse empirique.

Keyphrases: Innovation, Fluctuations économiques et Croissance, Inégalité entre les genres, Recherche universitaire
Searching for supersymmetry using deep learning with the ATLAS detector

Le Modèle Standard de la physique des particules (MS) est une théorie fondamentale de la nature dont la validité a été largement établie par diverses expériences. Par contre, quelques problèmes théoriques et expérimentaux subsistent, ce qui motive la recherche de théories alternatives. La Supersymétrie (SUSY), famille de théories dans laquelle une nouvelle particule est associée à chaque particules du MS, est une des théories ayant les meilleures motivations pour étendre la portée du modèle. Par exemple, plusieurs théories supersymétriques prédisent de nouvelles particules stables et interagissant seulement par la force faible, ce qui pourrait expliquer les observations astronomiques de la matière sombre. La découverte de SUSY représenterait aussi une importante étape dans le chemin vers une théorie unifiée de l'univers. Les recherches de supersymétrie sont au coeur du programme expérimental de la collaboration ATLAS, qui exploite un détecteur de particules installé au Grand Collisioneur de Hadrons (LHC) au CERN à Genève, mais à ce jours aucune preuve en faveur de la supersymétrie n'a été enregistrée par les présentes analyses, largement basées sur des techniques simples et bien comprises.  Cette thèse documente l'implémentation d'une nouvelle approche à la recherche de particules basée sur l'apprentissage profond, utilisant seulement les quadri-impulsions comme variables discriminatoires; cette analyse utilise l'ensemble complet de données d'ATLAS enregistré en 2015-2018. Les problèmes de la naturalité du MS et de la matière sombre orientent la recherche vers les partenaires supersymétriques du gluon (le gluino), des quarks de troisième génération (stop et sbottom), ainsi que des bosons de gauge (le neutralino). Plusieurs techniques récentes sont employées, telles que l'utilisation directe des quadri-impulsions reconstruites à partir des données enregistrées par le détecteur ATLAS ainsi que la paramétrisation d'un réseau de neurone avec les masses des particules recherchées, ce qui permet d'atteindre une performance optimale quelle que soit l'hypothèse de masses.  Cette méthode améliore la signification statistique par un facteur 85 par rapport au dernier résultat d'ATLAS pour certaines hypothèses de masses, et ce avec la même luminosité.  Aucun excès signifif au-delà du Modèle Standard n'est observé. Les masses du gluino en deçà de 2.45 TeV et du neutralino en deça de 1.7 TeV sont exclues à un niveau de confiance de 95%, ce qui étend largement les limites précédentes sur deux modèles de productions de paires de gluinos faisant intervenir des stops et des sbottoms, respectivement.

Keyphrases: Physique des particules, Supersymétrie, LHC, ATLAS, Apprentissage machine, Apprentissage profond, Réseaux de neurones
La Staatslehre de 1813 et la question de l’éducation chez Fichte

L’éducation occupe une place centrale dans la conception fichtéenne de l’État puisque c’est elle qui doit conduire à la libre reconnaissance de la légitimité de la loi. J’examine les lignes de force de la théorie de l’éducation de Fichte (primauté de l’enseignement oral, méthode socratique, méfiance vis-à-vis de l’écrit), et plus précisément en regard de l’enseignement universitaire (différences avec le modèle libéral de Humboldt et de Schleiermacher). Enfin, je pose la question : jusqu’à quel point une éducation civique fondée ultimement sur la doctrine de la science peut-elle être qualifiée d’« autoritaire »?

Keyphrases: Fichte, Humboldt, Schleiermacher, Éducation, Exposé oral, Liberté académique
Les polarons magnétiques et la phase nématique dans l'Eu1-xCaxB6

L'objectif principal de ma thèse porte sur les composés à base d'europium, une des terres rares qui est magnétique et qui forme des semiconducteurs magnétiques. Le but premier était de mesurer les corrélations magnétiques dans l'EuB6 à l'aide de la technique diffraction de neutrons à petits angles SANS (small angle neutron scattering en anglais), plus précisément de mesurer la longueur de corrélation des polarons magnétiques. La raison de sonder les polarons magnétiques dans l'EuB6 est que leur présence pourrait expliquer la grande magnétorésistance proche de la transition Curie associée avec l'ordre ferromagnétique. Ceci est une tâche particulièrement difficile puisque l'europium est un très grand absorbeur de neutrons, affectant donc la durée d'acquisition. De longs temps d'exposition étaient nécessaires pour obtenir un bruit de fond adéquat. Suite à l'analyse des données, nous avons pu conclure que les polarons magnétiques sont définitivement présents. De plus, leur présence augmente de façon non négligeable les fluctuations magnétiques. Par contre, la présence de ces fluctuations magnétiques rend la tâche de mesurer la longueur de corrélation plus difficile. La plus grande découverte de mon doctorat a été la phase nématique dans le EuB6 grâce à des mesures de magnétorésistance en fonction de l'angle. Ceci se manifestait avec une brisure de symétrie du cristal seulement dans les propriétés électroniques. Ces données m'ont permis de mieux comprendre le rôle que jouent les polarons magnétiques dans ce système. En dopant le système au calcium, nous avons confirmé la présence d'une transition vers un ordre de verre de spins à partir d'une concentration de 30% de calcium. Ce composé semble posséder la même phase nématique que le EuB6. Toutefois, cette phase est bien plus concentrée autour de la transition à cause du manque de fluctuations magnétiques au-dessus de celle-ci.

Keyphrases: Nématicité, Hexaborure, Spintronique, Polaron magnétique, EuB6, Ferromagnétisme