Design, synthesis and biomedical applications of Azabicycloalkanone Amino Acid Peptidomimetics

Les molécules peptidomimétiques représentent des structures prometteuses ayant la capacité de mimer les fonctions et conformations des peptides. Elles offrent de nombreux avantages potentiels comme une meilleure reconnaissance moléculaire, un transport accru de part et d’autre des membranes biologiques et une résistance à la dégradation enzymatique. Parmi les différents types de mimes peptidiques, les azabicyclo[X.Y.0]alkanones présentent un intérêt particulier, notamment grâce à leur tendance à rigidifier les chaines peptidiques et les chaines latérales, ainsi que leur capacité à mimer certains éléments de structure secondaire tels que les repliements. L’objectif de cette thèse est d’introduire des stratégies efficaces de synthèses d’acides aminés de type azabicycloalkanone possédant des cycles de différentes tailles. De plus, différentes stratégies pour introduire des substituants sur les différents cycles ont été développées dans le but de mimer les différentes chaines latérales des acides aminés naturels. Finalement, une série d’analogues d’un modulateur allostérique du récepteur prostaglandin-F2α (FP) contenant des acides aminés indolizidin-2-one (I2aa) a été synthétisée pour tenter d’exploiter cette voie de signalisation pour le traitement des accouchements prématurés. Une étude de cyclisation trans annulaire de lactames insaturées a permis l’obtention d’une série de systèmes bicycliques rigides en utilisant une stratégie commune, la synthèse des précurseurs cycliques par couplage d’acides aminés ω-insaturés énantiopurs suivi par la fermeture du cycle par métathèse croisée. L’iodo amidation et l’iodo acétoxylation trans annulaire de différent lactames insaturés ont été accomplies de manière régio- et diastéréosélective dépendant de la taille du cycle, ii de la position de l’oléfine, du solvant, du groupe protecteur présent sur la portion amine, et de l’utilisation d’additifs d’iode (III) hypervalent. L’iodolactamisation trans annulaire de différents lactames insaturés de 8-, 9- et 10 chaînons ont fourni des bicycles 5,5-, 5,6-, 6,6-, et 7,5. Malgré le fait que certains lactames à 8 et 9 chaînons se sont avérés résistants à l’iodoamidation par l’iode moléculaire dans différents solvants, la cyclisation a été obtenue lors de l’ajout de diacétoxyiodobenzene dans le mélange réactionnel. Les analyses spectroscopiques et de cristallographie par diffraction des rayons X des macrocycles à 8, 9 et 10 chaînons ainsi que des systèmes bicycliques 5,5, 5,6 et 7,5 ont démontré le potentiel de ces composés à mimer le résidu central des tour β de type I, II’, II et VI. Différentes méthodes ont été utilisées pour introduire une variété de fonctionnalités sur les cycles dans le but de mimer les chaines latérales des acides aminés impliqués dans ce type de repliements. Par exemple, une réaction de type SN2’ catalysée au cuivre entre l’organozincate dérivé de la N-(Boc)iodo-alanine et le (Z)-1,4-dichlorobut-2-ène a permis l’obtention de la méthyle 2-N-(Boc)amino-4- (chlormethyl)hexanoate. Le déplacement intra et intermoléculaire du chlore de cet acide aminé ω- insaturé s’est avéré être une voie de synthèse efficace de la 4-vinyle-proline (Vyp) et de la 4- vinyle-ornithine (Von) sous forme énantiopure. De la diversité structurale a aussi été introduite par oxydation allylique et activation des liens C-H de résidus déhydro-indolizidin-2-one. Dans le but de développer des agents pouvant retarder le travail lors de l’accouchement et ainsi aider à prévenir les accouchements prématurés (composé tocolytiques), une stratégie orientée vers la diversité a été employée pour préparer une série d’analogues I2aa du modulateur du récepteur FP PDC113.824. Une série de dix différents analogues I2aa a été synthétisée pour étudier la relation structure-activité pour la modulation du récepteur FP dans un essai de contraction myométrial. L’addition de substituants a été possible à la fois sur les cycles à cinq et six chaînons. iii Certains de ces analogues I2aa ont démontré de l’activité en inhibant les contractions myométriales, Probablement par modulation du récepteur FP. Une méthodologie de synthèse efficace et avec une bonne économie atomique pour l’obtention de lactames et de composés peptidomimétiques bicycliques avec différentes tailles de cycles a été développée. Une grande quantité de données structurales provenant de rayons X ont été obtenus, indiquant le potentiel de ces structures à mimer divers repliements. Certains éléments mécanistiques des cyclisations trans annulaires menant aux différents bicycles pourraient avoir un impact au sein de la communauté de chimie organique impliquée dans la synthèse de produits naturel alcaloïdes. L’application d’acides aminés azabicycloalcanones spécifiques a été démontrée par la synthèse de modulateurs du récepteur FP de type I2aa comportant des substituants sur les différents cycles dans le but de développer des composés tocolytiques pour la prévention des accouchements prématurés. Le contenu de cette thèse a, par conséquent, fait un apport à la chimie organique impliquant la synthèse d’hétérocycles, à la chimie peptidique en présentant de nouveaux mimes de structure secondaire et à la chimie médicinale en permettant de faire des avancées vers le traitement des accouchements prématurés.

Keyphrases: Cyclisation trans annulaire, Peptidomimétisme, Iodolactamisation, Inhibiteur allostérique, Tocolytique, Accouchements prématurés