Manipuler la pharmacocinétique de la cocaïne chez le rat pour comprendre et traiter un phénotype toxicomane

Consommer une drogue ne signifie pas être toxicomane. En effet, cette maladie neuropsychiatrique ne touche qu’une minorité des consommateurs de cocaïne. Alors pourquoi un consommateur de cocaïne va-t-il être capable de garder le contrôle sur sa consommation alors qu’un autre va devenir toxicomane ? En fonction du mode de consommation, le risque d’addiction n’est pas le même puisque la pharmacocinétique de la cocaïne peut être modifiée. Quantité, vitesse et fréquence d’administration sont des variables pharmacocinétiques de la cocaïne très à risque pour le développement d’un phénotype toxicomane. Pendant mon doctorat, je me suis intéressée à modéliser ces différentes variables chez le rat et à en étudier leur impact sur le développement d’une motivation excessive à obtenir la drogue – un symptôme de la toxicomanie. Typiquement, en recherche préclinique sur l’addiction, des rats s’auto-administrent de la cocaïne pendant des sessions prolongées où l’accès à la drogue est continu (rats LgA). Au sein d’une session LgA, les niveaux de cocaïne au cerveau restent donc élevés en continu. Ceci favorise à la fois la consommation d’une grande quantité de cocaïne qui augmente à travers les sessions et le développement de symptômes pertinents à l’addiction. Ainsi, la quantité de drogue consommée a longtemps été considérée comme cause principale de la transition vers l’addiction. Chez des rats qui s’auto-administrent la cocaïne par intermittence (rats IntA), les niveaux de cocaïne au cerveau fluctuent au sein de chaque session. Nous avons limité le nombre d’injections disponibles chez des rats IntA pour maintenir une consommation de cocaïne faible et stable dans le temps. Chez deux groupes de rats IntA qui s’auto-administrent la même quantité de cocaïne, le groupe ayant accès à des injections rapides de cocaïne développe une plasticité neurocomportementale pertinente à l’addiction (motivation excessive pour la cocaïne et dérégulation de l’homéostasie glutamatergique) comparativement au groupe ayant accès à des injections plus lentes. Ainsi, indépendamment de la quantité de drogue consommée, la vitesse d’administration de la cocaïne est critique dans le développement d’un phénotype toxicomane. Nous confirmons par la suite que la motivation pour la cocaïne de rats IntA qui s’auto-administrent des injections rapides de drogue reste inchangée qu’on limite ou non leur consommation. Ceci suggère que des pics rapides de cocaïne qui arrivent au cerveau (et donc probablement des pics de dopamine) sont bien plus à risque dans la transition vers la toxicomanie qu’une exposition continue et élevée de drogue. En effet, des rats IntA ayant une limite imposée très stricte dans leur consommation deviennent par la suite plus motivés à s’auto-administrer la cocaïne que des rats LgA ayant un accès illimité et continu à la drogue. Pour finir, nous démontrons que co-libérer de l’amphétamine pendant l’auto-administration intermittente de cocaïne est efficace à diminuer la motivation des rats pour la drogue. L’efficacité thérapeutique de l’amphétamine pourrait résulter de sa capacité à aplatir/élargir les pics de dopamine au cerveau. Mieux comprendre le développement d’un phénotype toxicomane en manipulant la pharmacocinétique de la cocaïne est une étape clé pour mieux traiter la toxicomanie.

Keyphrases: Auto-administration, Dopamine, Glutamate, Pharmacocinétique, Rats, Toxicomanie