Mécanismes moléculaires de régulation de l’interaction SOCS1-p53 et leurs impacts sur la suppression tumorale

Les mécanismes de suppression tumorale sont à la base des processus qui protègent l’organisme contre l’apparition de tumeurs malignes. Ces mécanismes sont nombreux et chacun d’entre eux est contrôlé par une pléthore de voies de signalisation. Ces différentes voies de signalisation se recoupent en général par l’activation de certaines protéines centrales, comme p53 par exemple, qui est considéré le gardien du génome. Ces protéines, comme p53, peuvent généralement contrôler plusieurs mécanismes de suppression tumorale, mais la spécificité par laquelle elles activent une voie plutôt qu’une autre est encore mal connue. Or, ces protéines étant fréquemment impliquées dans le processus de transformation maligne, la compréhension de leurs fonctions et de leur régulation pourrait permettre de moduler leurs activités dans des contextes précis. Notre laboratoire a découvert que SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1), une protéine majoritairement considérée comme un suppresseur de tumeur et un inhibiteur de voies de signalisation pro-inflammatoires, interagit avec p53 dans le cadre de la sénescence cellulaire, facilitant sa phosphorylation par ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) et ainsi son activation. Comment SOCS1 contrôle cette voie de signalisation demeure toutefois méconnu. Cette thèse avait pour but de mieux comprendre comment SOCS1 influence la voie de signalisation de p53.  Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à identifier les cibles transcriptionnelles de p53 qui sont spécifiquement modulées par SOCS1. En effet, p53 est connu pour contrôler des centaines de cibles et il existe de grandes lacunes quant à savoir lesquelles sont importantes pour la suppression tumorale en générale. Une des approches utilisées pour approfondir ces connaissances consiste à définir les cibles de manière contexte-dépendant. Connaître les voies de signalisation qui sont contrôlées par SOCS1 via l’intermédiaire de p53 nous a permis de découvrir que SOCS1 est impliqué dans l’induction d’un nouveau mécanisme de suppression tumorale, la mort cellulaire programmée appelée ferroptose. Dans un second temps, nous avons voulu comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels SOCS1 interagit avec p53. Nous avons déterminé que ce sont les acides aminés tryptophane 53 et phénylalanine 54 du TAD2 de p53 qui permettent l’interaction avec les résidus tyrosine (Y) 80 et tryptophane (W) 81 de SOCS1. La mutation de la tyrosine et du tryptophane de SOCS1 résulte en une perte d’interaction avec p53 et une incapacité à arrêter la prolifération des cellules cancéreuses. Nous avons aussi découvert un tout nouveau mode de régulation de SOCS1 : la protéine est phosphorylée sur la Y80 par les membres de la famille SRC. Cette phosphorylation semble inhiber les fonctions de suppression tumorale de SOCS1 et est déréglée dans des tissus de patients atteints de lymphomes par rapport aux tissus de ganglions normaux. Enfin, nous avons aussi découvert que SOCS1 peut former des dimères, à la fois in vitro et au sein des cellules, et que cela semble être la forme phosphorylée de SOCS1 qui dimérise. Cela ouvre la porte à toute une nouvelle biologie pour la protéine SOCS1.

Keyphrases: SOCS1, p53, Ferroptose, Phosphorylation, SRC