Les effets cardioprotecteurs de peptides dérivés des sécrétagogues de l’hormone de croissance dans le modèle d’ischémie-reperfusion du myocarde murin

Les peptides sécrétagogues de l’hormone de croissance (GHRP) sont des peptides synthétiques qui stimulent la sécrétion de l’hormone de croissance (HC) après la liaison avec le récepteur de la ghréline (antérieurement appelé le récepteur 1a des sécrétagogues de l’hormone de croissance, GHS-R1a). La ghréline désacylée (UAG) est la forme prédominante de la ghréline en circulation, mais l’UAG ne lie pas le récepteur de la ghréline et ne stimule pas la sécrétion d’hormone de croissance. Des études ont montré que les GHRPs et l’UAG possèdent des effets cardioprotecteurs indépendants de la sécrétion de l’hormone de croissance. L’équipe de Ong a identifié le récepteur CD36, exprimé entre autres par les cardiomyocytes, les macrophages et les adipocytes, comme étant un deuxième site de liaison pour les GHRPs, tandis que le récepteur de l’UAG reste encore inconnu à ce jour. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer les effets cardioprotecteurs d’une nouvelle classe d’analogues des GHRPs, les azapeptides, qui présentent une plus grande sélectivité envers le récepteur CD36 par comparaison à celui de la ghréline, et les effets cardioprotecteurs d’un fragment peptidique bioactif de l’UAG, l’UAG6-13, dans la pathologie de la maladie cardiaque ischémique.   Le modèle d’ischémie/reperfusion du myocarde (I/RM) a été produit par une ligature chirurgicale de l’artère coronaire antérieure descendante gauche pendant 30 min pour induire une ischémie, suivie d’une reperfusion de 6 ou 48 h chez des souris mâles C57BL/6. Les souris ont été prétraitées dans la première étude avec l’azapeptide CP-3(iv) (289 nmol/kg) ou le véhicule (NaCl 0,9%) de manière quotidienne par voie sous-cutanée (s.c.), et dans la deuxième étude avec l’UAG (100 nmol/kg), l’UAG6-13 (1000 et 3000 nmol/kg) ou le véhicule de manière biquotidienne par voie s.c. avant d’être soumises à une I/RM.  Notre première étude a montré que le CP-3(iv) protège contre les dommages liés à l’I/RM par une réduction de la taille de l’infarctus et une préservation de l’hémodynamique cardiaque. Ces effets résultent en partie d’une augmentation du gène de l’adiponectine et des protéines impliquées dans sa transcription au niveau du tissu adipeux, conduisant à une augmentation des taux circulants de l’adiponectine et une réduction des concentrations plasmatiques des acides gras non estérifiés. Au niveau du myocarde, les propriétés anti-oxydatives, anti-apoptotiques et pro-métaboliques de l’adiponectine ont été observées. Aucun de ces effets n’a été observé chez les souris déficientes en CD36 et la récupération de la fonction cardiaque par le CP-3(iv) a été abrogée par un anticorps anti-adiponectine dans le modèle de cœur isolé, démontrant la dépendance du récepteur CD36 et l’importance du rôle de l’adiponectine pour médier les effets cardioprotecteurs du CP-3(iv). Notre deuxième étude a montré que l’UAG et l’UAG6-13 ont réduit le pourcentage de lésions myocardiques et préservé l’hémodynamique cardiaque. Ces effets résultent en grande partie par une diminution des concentrations plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF-α. De plus, nos résultats ont montré une diminution de l’apoptose et une activation de la voie AMPK impliquée dans l’oxydation des acides gras au niveau du cœur. Les effets de l’UAG6-13 sont indépendants du récepteur de la ghréline comme démontré par l’ajout concomitant de la D-Lys3-GHRP-6, un antagoniste du récepteur de la ghréline, dans le modèle de cœur isolé.  En conclusion, les travaux de cette thèse ont montré que les peptides CP-3(iv) et UAG6-13 possèdent des effets cardioprotecteurs puissants dans la pathologie de l’I/RM et constituent de nouvelles approches thérapeutiques pouvant être appliquées dans les maladies cardiovasculaires ischémiques.

Keyphrases: Sécrétagogues de l’hormone de croissance, CD36, Ghréline désacylée, Ischémie/reperfusion du myocarde, Adiponectine, Récepteur de la ghréline, CD36, Adiponectin