Cellules souches, hormones sexuelles et régénération thymique

Le thymus subit une dégénérescence précoce, appelée involution thymique, qui mène à une perte de fonction graduelle de la production de cellules T naïves avec l’âge. Certains ont stipulé que l’involution thymique, comme cause première de l’immunosénescence, pourrait être à l’origine de l’incidence croissante des maladies infectieuses et des cancers avec l’âge. Malgré cette dégénérescence avec l’âge, le thymus possède une grande capacité régénérative chez les jeunes adultes. En effet, le thymus retrouve une taille et une fonction normales dans les semaines suivant une involution aiguë causée par différents stress (infection, irradiations, etc.). De plus, le thymus est grandement influencé par les hormones sexuelles. Alors que l’ablation des hormones sexuelles mène à une hypertrophie du thymus, l’injection d’hormones stéroïdiennes ou l’augmentation des taux d’hormones survenant naturellement pendant la puberté ou la grossesse provoquent une involution thymique.  Nous avons donc cherché à comprendre quels étaient les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant la fonction thymique chez l’adulte, afin de comprendre quels facteurs sont importants dans la régénération thymique. La régulation de la production de cellules T étant orchestrée par le stroma thymique, nous avons concentré nos études sur les cellules épithéliales thymiques (TEC), principales composantes du stroma thymique. Dans un premier temps, nous avons cherché à comprendre l’impact des hormones sexuelles mâles et femelles sur les TEC chez l’adulte. Nous avons trouvé que les androgènes affectaient particulièrement les TEC corticales (cTEC), menant à une sous-expression de gènes essentiels à la thymopoïèse et à une diminution de leur prolifération. Nous avons ensuite cherché à identifier les cellules souches de l’épithélium thymique chez l’adulte, responsables de la maintenance et de la régénération du thymus. Nous avons identifié dans les cTEC une sous-population cellulaire quiescente et résistante aux radiations, qui prolifère activement pendant la phase régénérative suivant une involution aiguë. Enfin, nous avons étudié les différentes populations cellulaires du thymus après la grossesse, dans le but d’identifier les facteurs essentiels à la régénération thymique postpartum. Étonnamment, malgré une diminution de 70% de la masse du thymus, aucune perte de cellules dans l’épithélium thymique ne survient pendant la gestation. De plus, le déclenchement de la régénération thymique postpartum ne nécessite pas l’expansion cellulaire de l’épithélium thymique, mais implique plutôt d’importants changements phénotypiques chez les cTEC. En effet, suite à l’accouchement, les cTEC surexpriment Foxn1 et ces cibles, dont plusieurs sont essentielles à la thymopoïèse. Enfin, nos résultats suggèrent que Klf4 pourrait agir comme modulateur de la croissance thymique, entre autres par l’inhibition de Foxn1, à titre d’effecteur de la signalisation hormonale. Globalement, nos travaux ont mis en lumière l’importance des cTEC dans la régulation de la régénération thymique, en plus d’identifier Klf4 comme potentiel régulateur de la fonction thymique.

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