NCube/papyrus huggingface dataset:
Le caractère adaptatif du cerveau âgé sain dans le maintien des habiletés du traitement lexico-sémantique : une approche neurofonctionnelle

La majorité des modèles neurocognitifs expliquant les mécanismes de réorganisation neurofonctionnelle sous-jacents au maintien de la performance cognitive au cours du vieillissement souligne une implication accrue des régions frontales, plus généralement assimilées au contrôle exécutif, et ce dans les domaines les plus sensibles au déclin avec l’âge. La compréhension de ces mécanismes adaptatifs peut être complétée par l’exploration de l’un des domaines les mieux préservés de la cognition, celui du langage, notamment dans ses aspects lexico-sémantiques. L’objectif de cette thèse est d’explorer les mécanismes de réorganisation neurofonctionnelle sous-jacents au maintien des habiletés du traitement sémantique des mots au cours du vieillissement sain. En s’inscrivant à l’intérieur d’une approche comportementale et neurofonctionnelle, trois études ont été conduites dans le présent travail de recherche par le biais de deux tâches, une tâche de fluence verbale (étude 1) et une tâche catégorisation sémantique (études 2 et 3) lesquelles requièrent la mise en jeu des processus exécutifs de maintien et de changement. La première étude démontre, chez l’adulte âgé, une réorganisation stratégique associée à une réorganisation neurofonctionnelle adaptative au niveau des régions temporales et frontales dépendamment des processus stratégiques engagés lors de la production des mots. La seconde étude met en évidence des mécanismes de réorganisation neurofonctionnelle influencés par l’âge mais également par les caractéristiques du profil exécutif, opérant au-delà des régions frontales. Finalement, la troisième étude, axée sur l’analyse des aspects sémantiques en fonction du degré de contrôle requis lors du maintien d’un lien sémantique démontre, qu’au cours du vieillissement, des adaptations neurofonctionnelles permettent le maintien des habiletés de traitement sémantique des mots, ceci variant selon la nature de la tâche, les caractéristiques du profil cognitif, ainsi que selon le degré de contrôle requis lors du traitement sémantiques des mots. À la lumière de ce travail de recherche, le vieillissement apparait empreint d’un caractère dynamique, adaptatif et évolutif, lequel permet le maintien des habiletés de traitement sémantique des mots dans des tâches langagières, haut niveau, de production orale et de compréhension de mots.

Keyphrases: Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, Processus stratégiques, Traitement sémantique des mots, Vieillissement sain, Réorganisation neurofonctionnelle, Fluence verbale, Catégorisation sémantique, Contrôle exécutif
Le rôle du système rénine-angiotensine et de la différence liée au sexe dans la fibrillation auriculaire chez la souris

La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente mondialement. En effet, elle touche 1 à 2 % de la population générale et augmente jusqu’à 10% chez les personnes âgées de plus de 80 ans. En plus d’être une importante source de complications cardiovasculaires, de morbidité et de mortalité, elle représente plus de 33 % des hospitalisations liées à des troubles cardiovasculaires. Plusieurs facteurs de risque peuvent entraîner la FA, tels que le sexe masculin et l’âge, mais également des conditions cliniques comme l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, le diabète et l’exercice physique d’endurance. De ce fait, cette thèse porte sur l’association entre le système rénine angiotensine, le sexe masculin et la prévalence à la fibrillation auriculaire. Des expériences au niveau cellulaire et moléculaire ont été effectuées dans le but d’étudier le remodelage électrophysiologique et structurel impliqué dans le développement de la fibrillation auriculaire. Les résultats démontrent qu’une surexpression spécifique au niveau cardiaque des récepteur de type 1 de l’angiotensine II cause une diminution de l’expression des courants Na+ et des connexines 40 perturbant ainsi la conduction auriculaire. Parallèlement, les souris mâles sont deux fois plus susceptibles aux événements de fibrillation auriculaire que les femelles et cette prévalence est associée à une plus faible expression de connexines 40. Par contre, suite à la castration, le nombre d’événements de fibrillation ainsi que l’expression génique de connexines 40 atteignent des niveaux similaires à ceux retrouvés chez les souris femelles, confirmant la contribution des androgènes dans la genèse de la FA. En somme, cette baisse de vitesse de conduction, causée par une diminution de connexines 40, entraîne une augmentation du risque de fibrillation auriculaire via l’apparition de foyers d’activités ectopiques et de phénomènes de réentrées. De plus, nous avons démontré que les androgènes jouent un rôle majeur dans la diminution de l’expression des connexines 40 et qu’elle est associée à la plus haute prévalence de fibrillation auriculaire observée chez les hommes. Nos résultats tendent à prouver que l’on pourrait développer des thérapies spécifiques au sexe ou à certains mécanismes impliqués dans le déclenchement de la fibrillation auriculaire.

Keyphrases: Fibrillation auriculaire, électrophysiologie, angiotensine II, connexine, androgène, connexin
Développement de liquides synoviaux synthétiques bio-inspirés

La bioinspiration consiste à analyser les systèmes naturels qui se sont adaptés parfaitement à leurs environnements pour développer des solutions ingénieuses. Ce projet de thèse aborde la thématique de la lubrification articulaire dans le but de développer un traitement contre l'ostéoarthrite (OA). Nous nous sommes inspirés des articulations synoviales, systèmes tribologiques très performants grâce aux interactions synergiques entre la structure unique du cartilage et les molécules lubrifiantes (ML) du fluide synovial (SF). Cependant, lors de l'OA des mécanismes inflammatoires et d'érosion mécanique aboutissent à la dégénérescence progressive du cartilage et la dégradation spécifique des ML du SF (aggrécane et lubricine). Des mimes des ML du SF ont été synthétisés reprenant leur structure particulière dite en écouvillon moléculaire (BB), structure responsable de la lubrification. Des tests tribologiques (SFA, tribomètre) ont montré que les BB garantissent à la fois une faible friction et une résistance à l'usure sur des surfaces dures de mica. Ceci est dû à la présence, sur nos EM, de groupements d'ancrage spécifiques assurant l’adsorption sur la surface de mica et à la formation d'enchevêtrements et d’interactions intermoléculaires avec l'acide hyaluronique de haut poids moléculaire, composant essentiel du SF. Des mimes de cartilage à base d'hydrogels de chitosane multicouches ont été également réalisés reprenant les principales propriétés architecturales du cartilage. En combinaison avec nos EM, ces hydrogels, matériaux poroélastiques fragiles, sont capables d’être lubrifiés avec une friction dans la gamme physiologique et une nette amélioration de leur usure.

Keyphrases: Ecouvillon moléculaire, Acide hyaluronique, Friction, Lubrification, Usure, Hydrogel, Articulations, Cartilage
Vers une forme répétitive instable : recherche de nouveaux moyens d’expression par la répétition de gestes et de textures complexes

Cette thèse de doctorat vise à explorer, dans le cadre d'une démarche compositionnelle, un phénomène qui est omniprésent tant dans la nature que dans l'art : la répétition. Le rapport entre le processus de l'écriture d'une œuvre musicale et le résultat final perçu par l'auditeur n'est pas toujours évident. Pour élaborer sa musique, le compositeur peut s'inspirer de concepts dont la perception s'avère parfois très difficile. Du point de vue de l'auditeur, la répétition permet alors de mémoriser et de mieux comprendre le matériau exposé. Dans ma musique, la répétition telle que je l'envisage n'est jamais exacte: des changements se produisent à chaque itération, se retrouvent dans le matériau musical lui-même, ou encore sont créés simplement par la variation de la perspective auditive.  Cette thèse comprend une mise en contexte théorique et conceptuelle de la notion de répétition instable - l'expression par laquelle je désigne ce phénomène - et son application à la composition d'un cycle œuvres instrumentales et mixtes. Les questions de recherche sous-jacentes concernent (1) la définition de la forme répétitive et son utilisation dans la musique des XXeme-XXIeme siècles, (2) la définition d'un geste ou texture complexe, (3) l'effet de la répétition sur la perception de ces textures, (4) les stratégies compositionnelles permettant de produire l'effet de répétition instable. Sont notamment exploités des modes de jeu instrumentaux produisant des textures bruitées inspirées de la musique électroacoustique ainsi que l'effet d'amplification, conçu alors comme un microscope sur le timbre révélant toutes les subtilités de la texture.

Keyphrases: répétition, musique instrumentale, musique mixte, musique répétitive, perception, composition assistée par ordinateur, amplification
Étude du rôle de la signalisation canonique des Bmp lors de la régénération de la patte d'axolotl

Les salamandres ont la capacité rare de parfaitement régénérer leurs membres suite à une amputation. Ceci en fait un excellent modèle pour comprendre comment recréer le phénomène chez les humains. Cependant, les mécanismes internes qui permettent la régénération sont encore peu connus. Un nombre limité de gènes a été étudié dans le contexte de la régénération et encore moins ont été le sujet d'analyses fonctionnelles. Les travaux présentés ici se concentrent sur la voie de signalisation canonique des Bmp. Nous démontrons que celle-ci est distincte de la voie de signalisation des Tgf-β. Nous observons que les Bmp, ainsi que plusieurs de leurs cibles potentielles sont exprimées durant la période de redéveloppement du blastème du membre en régénération. En utilisant l'inhibiteur pharmacologique LDN193189, nous explorons les conséquences de la perte de la signalisation canonique des Bmp. Les résultats morphologiques vont d'hypoplasies à l'absence complète de membre régénéré. En limitant les traitements à des périodes spécifiques, on tente de séparer temporellement les différents rôles des Bmp. Nous trouvons que la signalisation des Bmp est effectivement requise pour l'expression de plusieurs des gènes sélectionnés, mais seulement à des stades spécifiques. La signalisation des Bmp maintient l'expression des gènes Msx, qui sont requis pour la prolifération durant la phase de croissance du blastème. Elle est aussi requise pour l'induction de Fgf8 et Shh durant la formation initiale du patron de développement. Les gènes chondrogéniques dépendent également de la signalisation des Bmp, mais seulement aux stades plus tardifs. En traitant les axolotls avec le LDN193189 à différents temps durant la régénération, nous montrons également que la régénération du membre procède clairement du proximal vers le distal, allant à l'encontre d'une vision de la régénération qui persiste depuis 50 ans, c’est-à-dire l’intercalation. Nos résultats suggèrent également que le patron antéro-postérieur est déterminé durant une courte période de temps. Ceci démontre que les Bmp jouent un rôle majeur dans la formation de patron durant la régénération et que le processus est progressif comme durant le développement.

Keyphrases: Régénération, développement, axolotl, Bmp, signalisation, inhibiteur pharmacologique, Msx, Fgf
Méthodes et algorithmes pour l’amélioration de l’inférence de l’histoire évolutive des génomes

Les phylogénies de gènes offrent un cadre idéal pour l’étude comparative des génomes.  Non seulement elles incorporent l’évolution des espèces par spéciation, mais permettent aussi  de capturer l’expansion et la contraction des familles de gènes par gains et pertes de gènes.  La détermination de l’ordre et de la nature de ces événements équivaut à inférer l’histoire  évolutive des familles de gènes, et constitue un prérequis à plusieurs analyses en génomique  comparative. En effet, elle est requise pour déterminer efficacement les relations d’orthologies  entre gènes, importantes pour la prédiction des structures et fonctions de protéines et les  analyses phylogénétiques, pour ne citer que ces applications.    Les méthodes d’inférence d’histoires évolutives de familles de gènes supposent que les  phylogénies considérées sont dénuées d’erreurs. Ces phylogénies de gènes, souvent recons-  truites à partir des séquences d’acides aminés ou de nucléotides, ne représentent cependant  qu’une estimation du vrai arbre de gènes et sont sujettes à des erreurs provenant de sources  variées, mais bien documentées. Pour garantir l’exactitude des histoires inférées, il faut donc  s’assurer de l’absence d’erreurs au sein des arbres de gènes. Dans cette thèse, nous étudions  cette problématique sous deux aspects.   Le premier volet de cette thèse concerne l’identification des déviations du code génétique,  l’une des causes d’erreurs d’annotations se propageant ensuite dans les phylogénies. Nous  développons à cet effet, une méthodologie pour l’inférence de déviations du code génétique  standard par l’analyse des séquences codantes et des ARNt. Cette méthodologie est cen-  trée autour d’un algorithme de prédiction de réaffectations de codons, appelé CoreTracker.  Nous montrons tout d’abord l’efficacité de notre méthode, puis l’utilisons pour démontrer  l’évolution du code génétique dans les génomes mitochondriaux des algues vertes.  Le second volet de la thèse concerne le développement de méthodes efficaces pour la  correction et la construction d’arbres phylogénétiques de gènes. Nous présentons deux  méthodes exploitant l’information sur l’évolution des espèces. La première, ProfileNJ ,  est déterministe et très rapide. Elle corrige les arbres de gènes en ciblant exclusivement  les sous-arbres présentant un support statistique faible. Son application sur les familles de gènes d’Ensembl Compara montre une amélioration nette de la qualité des arbres,  par comparaison à ceux proposés par la base de données. La seconde, GATC, utilise un  algorithme génétique et traite le problème comme celui de l’optimisation multi-objectif de  la topologie des arbres de gènes, étant données des contraintes relatives à l’évolution des  familles de gènes par mutation de séquences et par gain/perte de gènes. Nous montrons  qu’une telle approche est non seulement efficace, mais appropriée pour la construction  d’ensemble d’arbres de référence.

Keyphrases: arbres de gènes, histoire évolutive, phylogénie, réconciliation, orthologie, code génétique, réassignation de codon, évolution
Implication de l'expression et localisation de TDP-43 dans le mécanisme des granules de stress dans la sclérose latérale amyotrophique

Les granules de stress (GSs) sont des foyers cytoplasmiques qui se forment en réponse à divers stimuli externes ou internes et sont essentiels à la survie cellulaire après un stress. Les GSs sont étudiés dans plusieurs maladies, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale (DFT), qui entraînent respectivement la dégénérescence des neurones moteurs et corticaux, et dont la pathogénie est en lien avec TDP-43. Cette protéine liant l’ARN, dont l’expression est principalement nucléaire a été découverte comme composante d’agrégats cytoplasmiques positifs pour l'ubiquitine dans les neurones et certaines cellules gliales des patients. Jusqu'à présent, les études sur le rôle de TDP-43 dans les GSs ont principalement utilisé des lignées cellulaires transformées et ont donc nécessité l'extrapolation des mécanismes aux types de cellules affectées par la SLA / FTD, masquant potentiellement les effets spécifiques aux types cellulaires. Dans cette étude, nous avons établi la dynamique des GSs dans les neurones moteurs et corticaux primaires ainsi que dans les astrocytes. Nos données suggèrent une spécificité liée au type cellulaire et au stress et démontrent l’exigence d’expression de TDP-43 nucléaire pour une dynamique efficace des GSs. En outre, sur la base de notre approche in vitro, nos données suggèrent que le vieillissement pourrait être un important modificateur de la dynamique des GSs, ce qui pourrait être pertinent pour l’initiation et / ou la progression de maladies neurodégénératives liées à l’âge. Dans notre modèle de souris in vivo, nous avons pu observer la formation de granules d'ARNm dans différentes régions du cerveau et dans la moelle épinière après un choc hyperthermique. Cette formation est inhibée avec l'âge. Enfin, la déplétion nucléaire de TDP-43 induit une diminution de G3BP1, une protéine d’échafaudage importante pour l’assemblage des GSs, dans les neurones moteurs suite à la lésion du nerf sciatique chez la souris. Ce résultat montre une perte de fonction nucléaire de TDP-43 in vivo pouvant ultimement affecté la réponse au stress. Ensemble, mes travaux de thèse ont fait progresser les études de GSs dans le domaine des maladies neurodégénératives et ont démontré pour la première fois, in vivo, la perte de la fonction nucléaire de TDP-43 par suite de la dérégulation de G3BP1.

Keyphrases: TDP-43, Sclérose Latérale Amyotrophique, Démence Fronto-temporale, Réponse au stress, Granules de Stress, Moelle épinière, Neurones moteurs et corticaux, Astrocytes, G3BP1, ARNm, Vieillissement, Astrocytes
Étude de la relation entre structure, dynamique et fonction de l’ARN par l’ingénierie du ribozyme VS de Neurospora

L’activité et la fonction des ARN catalytiques sont étroitement liées à leur structure tridimensionnelle et à leur dynamique. Mieux comprendre la nature précise de ce lien permettrait potentiellement d’adapter ces ARN à de nouveaux substrats et modifier leurs caractéristiques cinétiques d’une manière rationnelle. Le ribozyme Varkud Satellite (VS) de Neurospora est un petit ribozyme nucléolytique caractérisé biochimiquement de manière approfondie. Son activité dépend d’une interaction boucle-boucle de type kissing-loop entre la boucle V du ribozyme et la boucle I de son substrat replié en tige-boucle. Ces caractéristiques en font un excellent modèle pour des études portant sur le lien entre structure, dynamique et activité des ARN catalytiques à des fins d’ingénierie. Bien que notre compréhension de la structure du ribozyme VS se soit largement améliorée depuis le début de mes travaux de thèse, elle reste essentiellement d’une nature statique. Il est ainsi important d’une part d’approfondir les connaissances relatives au potentiel d’ingénierie du ribozymes VS et d’autre part de brosser un portrait dynamique de sa fonction de clivage dans le but de procéder à son ingénierie rationnelle. Dans cette optique, il a été entrepris de démontrer en premier lieu que le ribozyme VS était capable de reconnaitre et cliver des substrats de longueur différentes mais également qu’il était possible de modifier la longueur de l’hélice V afin de cliver des substrats trop courts ou trop longs pour être clivés par le ribozyme naturel. Une fois cette démonstration faite, la possibilité de substituer l’interaction de type kissing-loop I/V, sous-domaine crucial pour la reconnaissance du substrat, par des interactions de même type et structuralement similaires a été confirmée. Finalement, les données cinétiques récoltées sur des ribozymes incorporant soit ces variantes, soit l’interaction naturelle ont été comparées aux capacités dynamiques intrinsèques de ces interactions kissing-loop, évaluées en dynamique moléculaire, afin de relier leur structure, leur dynamique et leur activité. Ces travaux auront permis de mieux comprendre dans quelle mesure et de quelle façon le ribozyme VS pouvait être modifié pour être adapté à de nouveaux substrat. Mais plus généralement, ils nous ont offert une compréhension accrue des paramètres structuraux et dynamiques important à considérer afin de procéder à l’ingénierie rationnelle d’un ARN fonctionnel.

Keyphrases: dynamique moléculaire, ribozyme VS de Neurospora, dynamique de l'ARN, ingénierie rationnelle
Caractérisation du domaine C-terminal de l'ARN polymérase II et de la phosphatase Glc7 dans la terminaison transcriptionnelle chez Saccharomyces cerevisiae

La terminaison transcriptionnelle de l’ARN polymérase II (ARNPII) est l’étape de la transcription la moins bien comprise. Deux modèles ont toutefois été proposés pour la levure Saccharomyces cerevisiae. Pour les gènes codants, il est suggéré que la phosphorylation de la Ser2 du domaine C-terminal (CTD) de l’ARNPII, en concomitance avec la déphosphorylation de la Tyr1, permet le recrutement des facteurs de terminaison Rtt103 et Pcf11 (complexe CPF-CF). Pour les ARN non-codants, la terminaison nécessiterait la phosphorylation de la Ser5 du CTD pour le recrutement du facteur de terminaison Nrd1 (complexe Nrd1-Nab3-Sen1 (NNS)). Même si le rôle du complexe CPF-CF est souvent présenté comme étant exclusif aux gènes codants, il a aussi été démontré que certains de ses constituants sont impliqués dans la terminaison des ARN non-codants. Il a notamment été proposé qu’une des phosphatases du CPF-CF, Glc7, soit impliquée dans l’activation de l’hélicase Sen1. Ces différents modèles de la terminaison transcriptionnelle comportent, cependant, des limitations. En effet, les mécanismes impliquant le CTD sont basés principalement sur l’utilisation de mutants des kinases et des phosphatases du CTD, car les mutants du domaine sont pour la plupart létaux. Puis, pour ce qui est du rôle de Glc7 dans l’activation de Sen1, aucune évidence in vivo ne le démontre.   Le projet principal de mon doctorat consistait donc à réévaluer, par des approches génomiques, l’implication du CTD de l’ARNPII dans la terminaison à l’aide de différents systèmes d’expression ectopique rendant possible l’utilisation de mutants du CTD. Comme attendu, les résultats obtenus démontrent des défauts globaux de terminaison aux gènes codants avec les mutants de la Ser2 et de la Thr4. Étonnamment, aucun défaut de terminaison n’est observé aux ARN non-codants avec le mutant de la Ser5. Les défauts de terminaison à ces ARN sont plutôt observés avec le mutant de la Tyr1, tandis que seulement un nombre limité de gènes codants est affecté par ce mutant. De plus, nous avons découvert que la Tyr1 est essentielle pour l’établissement de pauses de l’ARNPII dans la région 5’ des gènes et que ces évènements sont essentiels à une terminaison efficace aux ARN non-codants à l’aide du NNS.   Le deuxième projet consistait, quant à lui, à déterminer le rôle de la déphosphorylation de Sen1 par la phosphatase Glc7. Les résultats obtenus démontrent que Sen1 est une enzyme stable, mais que cette stabilité dépend de Glc7. De plus, l’effet de Glc7 sur Sen1 est dépendant de l’activité catalytique de Glc7 et du protéasome. Enfin, ce rôle de Glc7 est indépendant de son interaction avec les complexes CPF-CF ou APT.   En somme, les résultats obtenus durant mes études permettent d’effectuer une mise à jour importante quant au rôle que joue le CTD dans la terminaison transcriptionnelle et celui que joue Glc7 dans la terminaison des ARN non-codants.

Keyphrases: Terminaison transcriptionnelle, ARN polymérase II, CTD, pause, Nrd1, Sen1, Glc7, Pcf11, Rtt103