Identification en thérapie cellulaire des patrons d’expression transcriptomique de cellules souches utilisées pour traiter la défaillance cardiaque afin d’en améliorer le potentiel thérapeutique

La cardiopathie ischémique incluant l’insuffisance cardiaque est la deuxième cause de mortalité annuelle au Canada.  Bien que de nombreuses stratégies préventives et des thérapies pharmacologiques retardent la progression de la maladie, il n’existe aucune solution qui module directement aux les remaniements pathologiques et la perte de cardiomyocytes.  Au cours des 25 dernières années, de multiples progrès dans les domaines de la médecine régénérative et de la thérapie cellulaire ont annoncé des résultats prometteurs, mais les résultats d’études cliniques contemporaines demeurent plutôt mitigés.  COMPARE-AMI, une étude randomisée-contrôlée de phase II, a évalué l’effet d’injections intracoronariennes de cellules souches hématopoïétiques CD133+ chez des patients souffrant d’infarctus aigu.  IMPACT-CABG, une ÉRC de phase II a également évalué l’effet d’injections intramyocardiques de cellules CD133+ chez les patients souffrant de cardiomyopathie ischémique chronique nécessitant une revascularisation chirurgicale.  Nous avons émis l’hypothèse que les cellules CD133+ utilisées dans des études cliniques de cardiomyopathies ischémiques aiguës et chroniques des patients répondant à la thérapie cellulaire exhibent des signatures transcriptomiques communes responsables de leur effet thérapeutique.  En classant les patients en tant que répondants et non-répondants selon leur fonction cardiaque, nous avons évalué, a posteriori, ces patrons d’expression.  Les cellules CD133+ autologues de patients jugés répondants expriment des signatures qui sont hautement conservées entre elles (incluant l’angiogénèse, la régulation de la réponse au stress et la survie cellulaire) et uniques d’un modèle à l’autre et qui pourraient, en partie, exprimer les issus cliniques des patients.  Afin de maximiser les effets de la thérapie cellulaire aux cellules souches, nous avons par la suite tenté de reproduire ces phénotypes par stimulation pharmacologique avec des inhibiteurs d’HSP90 pour leurs effets qui semblent reproduire ces signatures.  Ainsi, nous avons démontré qu’une stimulation de cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) au Célastrol (inhibiteur HSP90) pouvait répliquer certains de ces phénotypes.  Notamment, des CSMh conditionnées activent des voies de signalisation de type ‘RISK’ et augmentent leur sécrétion de protéines en lien avec la réponse au stress ainsi que d’exosomes contenant des molécules impliquées dans la communication intercellulaire sans être liées à un changement de type cellulaire.  De plus, les CSMh traitées semblent améliorer la guérison de plaie par activité paracrine et sont plus résistante à la sénescence oxydative.  Ces résultats encourageants nous permettent d’envisager des stratégies plus poussées de pré-conditionnement cellulaire ex vivo de cellules CD133+ avant leur implantation.  À terme, cela pourrait mener à une optimisation de la thérapie cellulaire afin d’en maximiser les bénéfices cliniques et d’en exploiter leur plein potentiel.

Keyphrases: thérapie cellulaire, cellules souches dérivées de la moelle osseuse, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, transcriptomique, pharmaco-optimisation, recherche clinique, pharmaco-optimisation