NCube/papyrus huggingface dataset:
Développement de nucléosides visant l’inhibition de méthyltransférases et synthèse d’une nouvelle famille à visée thérapeutique

Le travail présenté dans cet ouvrage porte sur la synthèse diastéréosélective d’analogues de nucléosides et leurs usages thérapeutiques. L’intérêt pour cette classe de molécules comme agents anti-cancer et/ou antiviraux réside dans l’existence d’acides nucléiques (sous la forme d’ADN ou d’ARN) nécessaires à la reproduction des cellules cancéreuses et la réplication virale. Plusieurs cofacteurs enzymatiques importants possèdent également une structure nucléosidique et occupent des rôles clés dans les processus cellulaires. La première partie concerne le développement d’une sonde chimique pour l’inhibition de protéines méthyltransférases (PMTs). Cette famille d’enzymes assure la méthylation de protéines, soit une modification post-traductionnelle qui a été associée récemment à certaines maladies incluant le cancer. Sur la base de la structure du cofacteur naturel S-adénosyl-L-méthionine (SAM) et d’inhibiteurs émergents, de nouveaux nucléosides fluorés ont été conçus et synthétisés pour potentiellement améliorer l’activité inhibitrice vis-à-vis certaines de ces enzymes. En collaboration avec le SGC de Toronto, les analogues de nucléosides ont été testés biologiquement et certains ont présenté une activité intéressante contre la lysine méthyltransférase SETDB1. La seconde partie, quant à elle, porte sur la synthèse d’une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-fluorés comportant un centre quaternaire fonctionnalisé en position C3'. Différentes bases azotées ont été introduites diastéréosélectivement et, plus de vingt analogues de nucléosides et pronucléotides ont été préparés. Une collaboration avec le laboratoire de la Pre Mona Nemer à l’Université d’Ottawa a permis de les tester in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses du pancréas, où certains montrent une activité biologique intéressante.

Keyphrases: Analogues de nucléosides, S-adénosyl-L-méthionine, Méthyltranférases, SETDB1, Cancer, Centre quaternaire, Pronucléotides, Pancréas, Diastéréosélectivité
Evolution of diaphragmatic function in children under mechanical ventilation

Introduction : La dysfonction diaphragmatique est très fréquente chez des patients adultes aux soins intensifs et elle est associée à des évolutions cliniques défavorables. Il n’y a pour l’instant aucune méthode reconnue pour évaluer la fonction du diaphragme chez l’enfant sous ventilation mécanique (VM), et aucune étude décrivant son évolution dans le temps chez cette population. Méthodes : Dans ce travail, nous avons évalué la fonction contractile du diaphragme chez des enfants sous ventilation invasive aux soins intensifs pédiatriques (SIP) et en salle d’opération (SOP). Pour ce faire, la pression au tube endotrachéal (Paw) et l’activité électrique du diaphragme (EAdi) étaient enregistrées simultanément lors de respirations spontanées pendant une brève manœuvre d’occlusion des voies respiratoires. Afin de prendre en compte la commande respiratoire, un ratio d’efficience neuro-mécanique (NME, Paw/EAdi) a d’abord été calculé puis validé par une analyse de variabilité. La fonction du diaphragme a ensuite été comparée entre les deux populations, et son évolution dans le temps au sein du groupe SIP décrite. Résultats : Le NME médian était la mesure de fonction diaphragmatique la plus fiable, avec un coefficient de variation de 23.7% et 21.1% dans les groups SIP et SOP, respectivement. Le NME dans le groupe SIP après 21 heures de VM (1.80 cmH2O/μV, IQR 1.25–2.39) était significativement inférieur à celui du groupe SOP (3.65 cmH2O/μV, IQR 3.45–4.24, p = 0.015). Dans le groupe SIP, le NME n’a pas diminué de façon significative pendant la VM (coefficient de corrélation -0.011, p = 0.133). Conclusion : La fonction diaphragmatique peut être mesurée au chevet des enfants sous VM par de brèves manœuvres d’occlusion. L’efficience du diaphragme était significativement plus élevée dans un groupe sain que dans une cohorte d’enfants critiquement malades, mais elle était stable dans ce groupe avec une commande respiratoire préservée. Dans le futur, les contributions relatives de la maladie critique et de la ventilation mécanique sur la fonction diaphragmatique devront être mieux caractérisées avant de procéder à l’évaluation de potentielles interventions visant à protéger le diaphragme.

Keyphrases: diaphragm, ventilation assistée, diaphragme, dysfonction diaphragmatique, activité électrique du diaphragme, pédiatrie, enfant, soins intensifs
Estimateur bootstrap de la variance d'un estimateur de quantile en contexte de population finie

Ce mémoire propose une adaptation lisse de méthodes bootstrap par pseudo-population aux fins d'estimation de la variance et de formation d'intervalles de confiance pour des quantiles de population finie. Dans le cas de données i.i.d., Hall et al. (1989) ont montré que l'ordre de convergence de l'erreur relative de l’estimateur bootstrap de la variance d’un quantile échantillonnal connaît un gain lorsque l'on rééchantillonne à partir d’une estimation lisse de la fonction de répartition plutôt que de la fonction de répartition expérimentale. Dans cet ouvrage, nous étendons le principe du bootstrap lisse au contexte de population finie en le mettant en œuvre au sein des méthodes bootstrap par pseudo-population. Étant donné un noyau et un paramètre de lissage, cela consiste à lisser la pseudo-population dont sont issus les échantillons bootstrap selon le plan de sondage initial. Deux plans sont abordés, soit l'échantillonnage aléatoire simple sans remise et l'échantillonnage de Poisson. Comme l'utilisation des algorithmes proposés nécessite la spécification du paramètre de lissage, nous décrivons une méthode de sélection par injection et des méthodes de sélection par la minimisation d'estimés bootstrap de critères d'ajustement sur une grille de valeurs du paramètre de lissage. Nous présentons des résultats d'une étude par simulation permettant de montrer empiriquement l'efficacité de l'approche lisse par rapport à l'approche standard pour ce qui est de l'estimation de la variance d'un estimateur de quantile et des résultats plus mitigés en ce qui concerne les intervalles de confiance.

Keyphrases: Estimation de quantiles, Estimation de la variance, Intervalles de confiance, Échantillonnage, Bootstrap par pseudo-population, Bootstrap lisse, Paramètre de lissage, Smoothing parameter
Développement d’un outil électronique d’aide à la prise en charge des patients non adhérents aux médicaments à usage chronique adapté aux besoins des pharmaciens communautaires

Les pharmaciens communautaires ont accès en tout temps aux informations concernant les renouvellements d’ordonnance et ont une interaction fréquente avec les patients. Ils sont donc les professionnels de la santé les mieux placés pour intervenir auprès des patients non adhérents à leurs médicaments. Il serait donc pertinent de développer un outil électronique d’aide à la prise en charge des patients non adhérents aux médicaments à usage chronique (e-AdPharm) adapté aux besoins des pharmaciens. Pour ce faire, ce projet a été mené selon un devis mixte. Dans un premier temps, un sondage a été acheminé aux pharmaciens communautaires du Québec afin d’obtenir un portrait global de leur pratique concernant la mesure de l’adhésion et des interventions réalisées auprès des patients pour optimiser l’adhésion. Les résultats du sondage nous indiquent que la méthode la plus utilisée pour identifier les patients non adhérents est le nombre de jours de retard entre les renouvellements, alors que les principales barrières rencontrées pour mesurer l’adhésion sont le manque de temps et le manque d’information sur les ordonnances. La principale intervention réalisée auprès des patients non adhérents est le conseil verbal et les principales barrières pour intervenir sont la réaction négative du patient et le manque de temps. Dans un deuxième temps, quatre groupes de discussion ont été organisés afin de questionner les pharmaciens communautaires sur le développement d’un prototype d’outil électronique pour la prise en charge de l’adhésion. Les pharmaciens souhaitent que l’adhésion soit mesurée sous forme de pourcentage et présentée dans un tableau utilisant un code de couleurs déterminé selon le niveau d’adhésion. Ils ont aussi manifesté un grand intérêt pour l’ajout d’une section permettant le suivi de l’adhésion, incluant un horizon temporel des interventions réalisées et à faire et les causes de la non-adhésion.

Keyphrases: Adhésion, Pharmacie communautaire, Prise en charge, Outil électronique, Intervention, Barrière
Pharmacocinétique de population du candesartan chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique

Contexte: L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique complexe regroupant un large spectre de mécanismes pathologiques qui peuvent altérer le fonctionnement de multiples organes, affectant ainsi la pharmacocinétique (PK) des médicaments. La modélisation pharmacocinétique de population (Pop-PK) consiste à appliquer des modèles non linéaires à effets mixtes dans le but de décrire l’exposition au traitement et quantifier la variabilité au niveau des paramètres PK.     Objectif: Ce travail vise à évaluer par approche populationnelle la PK du candesartan en IC et à déterminer les covariables décrivant d’une façon statistiquement et cliniquement significative la variabilité au niveau de la clairance.  Méthodes: Les données d’une étude pharmacogénomique ouverte, multicentrique et prospective ont été récupérées pour amorcer notre analyse. Le processus de modélisation et les simulations nécessaires sont réalisés à l’aide du logiciel NONMEM (Nonlinear Mixed Effects Modeling). Les covariables préliminaires ont été sélectionnées par des tests statistiques tels que la régression linéaire et l’ANOVA. Enfin, l’élaboration du modèle final est effectuée en utilisant le processus de sélection séquentielle « forward/backward ».  Résultats: Un total de 281 patients caucasiens ont été inclus pour développer le modèle Pop-PK. Les données du candesartan ont été caractérisées par un modèle à un compartiment avec absorption de premier ordre et temps de latence. Le poids, l'âge, la fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type b (NT_proBNP), le débit de filtration glomérulaire (DFG), le diabète, l'utilisation du furosémide et le sexe étaient les covariables sélectionnées préliminairement pour la clairance apparente (CL/F). Le modèle final développé pour la clairance apparente est représenté par l'équation suivante : CL/F (L/h) = 8.63*(Poids/82.45)0.963 * (DFG/74)0.56 * (0.682) Diabète * EXP0.138  Les simulations ont révélé qu'une diminution importante de la clairance orale (diminution de plus que 25 %) est obtenue en combinant les facteurs significatifs retenus dans le modèle final (patients ayant un faible poids corporel avec une insuffisance rénale modérée à sévère et patients diabétiques avec une insuffisance rénale faible à modérée). Nous avons constaté que les patients ayant ces combinaisons dans notre base de données présentaient des concentrations comparables à celles des autres patients malgré qu’ils aient toléré de plus faibles doses pendant la titration.   Conclusion: La modélisation PK de population a servi comme une approche efficace pour caractériser la PK du candesartan en IC et pour identifier une sous-population à risque d’une exposition élevée.  Le poids, le DFG et le diabète sont des prédicteurs indépendants de la clairance du candesartan en IC. Considérant ces facteurs, une approche plus individualisée de l'administration du candesartan est nécessaire chez les patients atteints d’IC.

Keyphrases: Insuffisance cardiaque, Candesartan, Modélisation pharmacocinétique de population, Pharmacocinétique, Pop-PK
L’effet du ligand du CD36 MPE-001 dans la protection de l’épithélium pigmentaire rétinien contre le stress oxydatif

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est l’une des principales causes de la perte de vision chez les personnes âgées. Dans la DMLA de forme sèche, le stress oxydatif, l’inflammation et la dysfonction lipidique causent la perte des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE) qui sont essentielles au maintien des photorécepteurs. Nous avons précédemment démontré qu’un ligand sélectif du CD36 permet de préserver la fonction rétinienne dans un modèle murin de la DMLA. Cependant, l’effet des ligands synthétiques du CD36 dans la protection du RPE n’a jamais été vérifié. L’objectif de cette étude était de caractériser l’effet cytoprotecteur du ligand du CD36 MPE-001 sur le RPE contre le stress oxydatif. Le stress oxydatif a été induit chez la lignée humaine hTERT RPE-1 par le NaIO3. Il a été observé que le MPE-001 diminue la production de superoxydes mitochondriaux et l’apoptose des cellules du RPE sans toutefois affecter le système antioxydant au niveau transcriptionnel. Des essais par immunobuvardage et par immunocytochimie ont montré que le NaIO3 perturbe le flux autophagique, alors que le MPE-001 le rétablit. L’effet protecteur du MPE-001 était complètement aboli par les inhibiteurs de l’autophagie wortmannin et bafilomycine A1. En conclusion, nous avons démontré pour la première fois qu’un ligand du CD36 protège les cellules du RPE contre le stress oxydatif de façon autophagie-dépendante. Nous proposons la modulation du stress oxydatif chez le RPE par l’activation du CD36 comme stratégie potentielle pour traiter la DMLA de forme sèche.

Keyphrases: dégénérescence maculaire liée à l’âge, CD36, épithélium pigmentaire rétinien, stress oxydatif, autophagie
Évaluation économique de l'ajustement des antihypertenseurs par le pharmacien en milieu communautaire

OBJECTIF : L’hypertension est une maladie chronique pour laquelle seulement 68 % des patients étaient contrôlés en 2013. Les pharmaciens de la province de Québec ont récemment obtenu l’autorité législative pour ajuster la dose des antihypertenseurs lorsqu’une cible thérapeutique est entendue avec le médecin. Cette étude économique vise à estimer le ratio coût- utilité incrémental (RCUI) de ce nouveau modèle de soin au Québec. MÉTHODE : Un modèle de Markov a été développé pour extrapoler l’impact de cette pratique pharmaceutique sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC), sur les infarctus du myocarde aigus et sur la mortalité. Les équations du modèle de risque de Framingham ont été utilisées pour estimer l’impact du contrôle de la pression artérielle sur la survenue d’AVC et d’infarctus. L’efficacité de l’intervention a été estimée à partir des résultats de l’essai clinique RxAction, conduit en Alberta. L’efficacité de l’intervention pharmaceutique est exprimée via la proportion de patients contrôlés. La perspective du payeur public a été utilisée et seulement les coûts directs des soins de santé ont été intégrés. L’issue principale observée par le modèle est le gain en années de vie ajustées par la qualité (AVAQ). Les AVAQ et les coûts ont été actualisés à un taux annuel de 1,5 %. Le modèle a simulé une cohorte de 1000 patients âgés de 65 ans, sur un horizon temporel de 20 ans en utilisant des cycles d’un an. RÉSULTATS: Le modèle a généré 0,051 AVAQs de plus par patient dans le groupe d’intervention pour une dépense supplémentaire de 268 $ par patient. Le RCUI est de 5 223 $/AVAQ gagnée. Si le seuil de volonté à payer du tiers public se tient à 50 000 $/AVAQ, cette intervention serait dite coût-efficace. Les résultats de cette simulation étaient surtout sensibles à l’efficacité de l’intervention pharmaceutique ainsi qu’à l’utilité attribuée à l’hypertension. CONCLUSION: Permettre aux pharmaciens d’ajuster la dose des traitements antihypertenseurs à l’intérieur du modèle de rémunération actuel apparaît coût-efficace. L’obtention de données d’efficacité issue d’une étude clinique conduite au Québec nous permettrait d’augmenter la validité externe de cette modélisation économique.

Keyphrases: Hypertension, Pharmacien, Ajustement, Antihypertenseurs, Coût-utilité, Pharmacoéconomie, Modèle de Markov, Framingham, Économie de la santé
Facteurs qui influencent l'intention de quitter d'infirmières praticiennes spécialisées en première ligne travaillant dans le réseau public de santé

Problématique:  Dans les dernières années plusieurs études ont exposé les défis auxquels font face des infirmières praticiennes spécialisées en première ligne (IPSPL) dans leur pratique quotidienne. Le manque d’autonomie, l’étendue de pratique limitée et le manque de collaboration dans les équipes de soins sont des facteurs qui sont principalement ressortis de ces études. Les IPSPL aux Québec n’y font pas exception. En effet, leur déploiement a aussi été difficile pour certaines. Ces difficultés rencontrées peuvent inciter les IPSPL à quitter leur travail. Connaître les facteurs influençant l’intention de quitter des IPSPL pourrait donc permettre de maintenir ces professionnelles indispensables dans les milieux de soins. But:  Identifier les facteurs qui influencent l’intention de quitter des IPSPL travaillant dans le réseau public de santé québécois. Méthode:  La présente étude est une analyse secondaire de données collectées à l’aide d’un questionnaire auto-administré d’une durée approximative de 45 minutes entre mars et avril 2017. L’échantillon de cette étude est composé des 222 IPSPL qui y ont participé. Les facteurs influençant l’intention de quitter mesurés sont : la reconnaissance au travail, les conditions de l’environnement de travail, la relation et le soutien du gestionnaire, le soutien de l’organisation et les pratiques organisationnelles, la relation avec les collègues de travail, les caractéristiques personnelles de l’infirmière et les facteurs externes. Des analyses descriptives, bivariées et une analyse de régression multiple ont été utilisées afin de répondre au but de l’étude. Résultats:  23% des IPSPL pensent quitter leur établissement de soins d’ici les trois prochaines années (n=199), 2% pensent quitter la profession (n=198) et 10% pensent quitter le réseau public au profit d’une organisation privée (n=196). Ces résultats étant comparables à ceux obtenus dans une étude publiée en 2011 où 27,2% des infirmières praticiennes spécialisées (IPS) pensaient quitter leur emploi et où 5,5% d’entre-elles pensaient quitter la profession infirmière (n= 254). Les facteurs associés à l’intention de quitter des IPSPL sont : la diminution du salaire comparativement au salaire net avant d’être IPS et l’absence de flexibilité dans les horaires comparativement à la présence de flexibilité dans les horaires. Aussi, la diminution de la collaboration avec les autres professionnels de la santé et les médecins a été associée avec l’augmentation de l’intention de quitter. Conclusion: Ces nouvelles connaissances pourront aider les gestionnaires dans l’élaboration de stratégies de rétention afin de maintenir les IPSPL en poste.

Keyphrases: Analyse de régression multiple, Caractéristiques de l’infirmière praticienne spécialisée, Collaboration, Environnement de travail, Infirmières praticiennes spécialisées en première ligne, Intention de quitter, Pratique organisationnelle, Relation avec les collègues de travail, Relation et soutien du gestionnaire, Région de travail, Rétention, Salaire
The relationship between retinal nerve fiber layer, visual function and vision-specific quality of life in multiple sclerosis

La sclérose en plaques est une maladie dégénérative qui peut affecter la vision ainsi que différentes structures du système visuel afférent. La partie de l'oeil plus souvent affectée par la sclérose en plaques est le nerf optique, sous forme de névrite optique. Une technologie, nommée TCO (tomographie par cohérence optique), permet de prendre une image du nerf optique et de ses fibres nerveuses qui s'étendent sur la rétine. Dans cette thèse, la TCO a permis d’obtenir une épaisseur des fibres nerveuses autour du nerf optique, ainsi qu’une épaisseur totale de la macula et de la couche de cellules ganglionnaires chez les patients atteints de sclérose en plaques, avec et sans histoire de nérite optique, et chez un groupe de patients contrôle. Les résultats démontrent que seule l’épaisseur de la couche de cellules ganglionnaires permet de différentier les patients avec sclérose en plaques sans histoire de névrite optique des patients contrôle. Une deuxième étude a évalué la qualité visuelle en mesurant la sensibilité aux contrastes ainsi que la qualité de vie reliée à la vision avec un questionnaire de qualité de vie. Les résultats démontrent qu’une nouvelle charte de sensibilité aux contrastes, plus facile à administrer en clinique, permet aussi de différentier les patients sans névrite optique du groupe contrôle. De plus, la qualité de vie des patients ayant eu un épisode de névrite optique semble significativement affectée, même si le pronostic est considéré très favorable et que l’acuité visuelle est « bonne » suite à une névrite optique. En conclusion, l’utilisation de l’OCT en plus de mesures sensibles de fonction visuelle, telle la sensibilité aux contrastes, et de qualité de vié peuvent contribuer à mieux détecter des dysfonctions oculo-visuelles subtiles, mais importantes chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Keyphrases: TCO (tomographie par cohérence optique), Fibres nerveuses rétiniennes, Cellules ganglionnaires rétiniennes, Névrite optique, Imagerie rétinienne, Sclérose en plaques
Le rôle des vésicules extracellulaires dans la dysfonction lymphatique liée à l’athérosclérose

Toutes les cellules libèrent plusieurs types de vésicules extracellulaires (VEs) qui transportent protéines, lipides et acides nucléiques. Ces vésicules de petite taille se retrouvent dans tous les fluides biologiques tel que le sang et la lymphe et interagissent avec les cellules environnantes. Le système lymphatique constitue une voie de prédilection pour la mobilisation des accepteurs de cholestérol à partir de la paroi artérielle. Nous avons démontré dans un modèle murin qu’une dysfonction lymphatique précède la formation de la plaque d’athérome et que cette dysfonction touche a priori la capacité de contraction des vaisseaux collecteurs. À la base de toutes ces observations, nous avons émis l’hypothèse que les VEs contribuent à la dysfonction lymphatique liée à l’athérosclérose. Pour répondre à ceci, nous avons mis en place un projet translationnel composé de deux groupes de sujets sains, sans maladie cardiovasculaire, qui se distinguent par la présence d’antécédents familiaux d’accidents cardiovasculaires prématurés chez un parent du premier degré. Nous avons quantifié plusieurs sous-types d’intérêt de VEs en circulation à partir du plasma exempt de plaquettes, par cytométrie en flux ultraspécialisés dans la détection de petites particules (> 100 nm) combiné à d’autres techniques complémentaires standardisées. Ensuite, nous avons évalué la fonction lymphatique grâce à l’imagerie par proche infrarouge après injection du vert indocyanine (ICG). Nos résultats préliminaires sont prometteurs quant aux rôles des VEs et de la dysfonction lymphatique dans le développement de l’athérosclérose et corroborent avec nos observations faites chez la souris. Les sujets avec antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire (MCV) présentent des signes de dysfonction lymphatique avant même l’apparition de plaques d’athérome subcliniques. La réponse mécano-sensible de leurs vaisseaux collecteurs paraît défectueuse et est observable de concert avec un profil de VEs qui présument une atteinte lymphatique. Ces résultats restent à être confirmer avec le recrutement de sujets additionnels et l'évaluation de la corrélation avec le score de risque polygénique de développer une MCV, dans l’objectif ultime de faire des VEs et de la fonction lymphatique de nouveaux biomarqueurs dans l’identification précoce des MCV.

Keyphrases: Vésicules extracellulaires, Système lymphatique, Athérosclérose, Cytométrie en flux, Maladie cardiovasculaire, Imagerie proche infrarouge