NCube/papyrus huggingface dataset:
Stimulateur cardiaque biologique : effets de la répartition spatiale des cardiomyocytes avec activité spontanée et de l'étirement uniaxial

La bradycardie est une maladie caractérisée par un rythme cardiaque trop lent. L'implantation définitive d'un stimulateur cardiaque électronique (SCE) est souvent envisagée dans le cadre du traitement. Cet appareil réduit la morbidité et la mortalité chez certains patients, mais présente de nombreux inconvénients, notamment la durée limitée de la batterie, l'inflammation et le remodelage tissulaire. Le stimulateur cardiaque biologique (SCB) est possiblement une alternative thérapeutique au SCE. Il est développé in vivo à partir de la manipulation de canaux ioniques, d'injection de cellules souches ou de reprogrammation somatique. La plupart de ces méthodes ne tiennent compte ni de la répartition spatiale aléatoire des cardiomyocytes avec activité spontanée, ni du couplage mécano-électrique. L'objectif de la thèse est d'investiguer en quoi ces deux phénomènes pourraient influencer l'activité spontanée du SCB. La première étude, théorique, démontre que la répartition spatiale aléatoire des cardiomyocytes avec activité spontanée, a priori inconnue, pourrait induire une variabilité intrinsèque non négligeable de l'activité spontanée du SCB. La variabilité intrinsèque, définie comme la différence de performance observée expérimentalement entre des SCB développés dans les mêmes conditions, peut affecter négativement le taux de succès des implantations chez le patient. La deuxième étude, également théorique, démontre que la force de l'automaticité (i.e. la capacité du cardiomyocyte autonome à dépolariser ses voisins non autonomes) et l'anisotropie structurelle linéaire pourraient moduler la variabilité intrinsèque du SCB, sans toutefois l'éliminer. La dernière étude, expérimentale, caractérise les effets de l’étirement uniaxial chez les SCB en monocouche de culture, et met en lumière le double rôle de stabilisateur temporel et spatial de ce type de stimulus mécanique. Collectivement, ces études démontrent que la répartition spatiale des cardiomyocytes avec activité spontanée et le couplage mécano-électrique sont des phénomènes important dont il faudrait tenir compte avant l’implantation du SCB au patient.

Keyphrases: Automaticité cardiaque, Bradycardie, Stimulateur cardiaque électronique, Stimulateur cardiaque biologique, Cardiomyocyte avec activité spontanée, Répartition spatiale, Force de l’automaticité, Anisotropie, Modélisation cardiaque, Étirement uniaxial
Rôle des ARFs dans la migration et la régulation phénotypique des cellules du muscle lisse vasculaire

L’athérosclérose est un désordre de la paroi vasculaire, caractérisée par une migration et une prolifération incontrôlée des cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV). Dans le cadre de cette pathologie, celles-ci passent d’un phénotype normal « contractile » à un phénotype dérégulé appelé « synthétique ». Cette maladie peut entraîner des complications graves et les thérapies actuelles peuvent toujours être améliorées. Au cours de cette étude, nous allons examiner le rôle des facteurs d’ADP-ribosylation (ARF) dans la migration et la régulation phénotypique des cellules du muscle lisse vasculaire. Les ARFs sont des interrupteurs moléculaires qui sont impliqués dans de nombreux processus biologiques comme le remodelage de lipides membranaires et le contrôle du trafic vésiculaire. De plus en plus de rôles leur ont été conférées, donc nous émettons l’hypothèse que ces protéines contrôlent la migration et le phénotype des CMLV. En premier lieu, nous avons étudié le rôle d’ARF6 dans la migration des CMLV stimulée par l’Angiotensine II. Cette dernière est une hormone hypertensive qui a aussi des effets mitotiques sur le muscle lisse. ARF6 est activée par l’Ang II à travers la voie bêta-arrestine, et ces deux protéines contrôlent la migration stimulée par le récepteur de l’Ang II en contrôlant l’internalisation de ce récepteur. En second lieu, nous avons étudié le rôle des ARFs dans la régulation phénotypique des CMLV. Nous avons observé que l’inhibition d’ARF1 réduit l’expression des marqueurs contractiles SM22α et αSMA à travers la voie Akt. ARF1 régule cette voie de signalisation en contrôlant l’assemblage de complexes d’adhésion focaux. En somme, nous avons démontré l’importance des ARFs dans la biologie des CMLV. L’élucidation du mécanisme de l’endocytose du récepteur AT1 contrôlant la migration, ainsi que la régulation du phénotype vasculaire par ARF1 sont des contributions originales qui permettront à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Keyphrases: Muscle lisse vasculaire, ARF6, ARF1, Athérosclérose, Angiotensine II, Bêta-arrestine, ERK, Akt
Évaluation du travail respiratoire dans l’insuffisance respiratoire aiguë de l’enfant

Chez l’enfant, l’insuffisance respiratoire aiguë est responsable de la majeure partie des admissions en soins intensifs. La population pédiatrique étant marquée par une grande hétérogénéité en termes d’âge, de pathologie respiratoire et de maturation pulmonaire, une individualisation de la prise en charge thérapeutique est indispensable. Dans ce contexte, différents outils sont disponibles pour évaluer de manière plus objective le travail respiratoire du patient en insuffisance respiratoire aiguë. Objectifs - Le principal objectif de la thèse est d’évaluer l’intérêt diagnostique et thérapeutique de la mesure du travail respiratoire dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique de l’enfant. Méthodes - Trois principaux outils d’évaluation du travail respiratoire ont été utilisés dans nos travaux : la mesure des pressions œsogastriques, la mesure de l’activité électrique du diaphragme et la mesure de la consommation en oxygène par la calorimétrie. Résultats - Nous avons pu mettre en évidence les intérêts de ces outils de mesure aux différents stades d’évolution de la maladie : (i) à la phase initiale pour indiquer l’initiation d’une ventilation noninvasive et pour optimiser ces réglages ; (ii) à la phase d’évolution de la maladie pour évaluer l’interaction patient-ventilateur ; (iii) à la phase de sevrage ventilatoire pour détecter précocement une augmentation du travail respiratoire. Conclusion - Tout au long du processus évolutif de la maladie, la surveillance objective du travail respiratoire peut aider à comprendre les mécanismes de la maladie pulmonaire, optimiser les réglages de l’assistance respiratoire, et adapter les interventions thérapeutiques.

Keyphrases: ventilation mécanique, mécanique ventilatoire, travail respiratoire, insuffisance respiratoire aigue, activité électrique du diaphragme, calorimétrie indirecte, pression oesohagienne, pédiatrie, enfant
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité d'un dérivé synthétique marqué de l'adrénomédulline dans l'imagerie moléculaire pulmonaire chez l'humain

L’HTP est une maladie caractérisée par une élévation de la pression artérielle pulmonaire moyenne au-delà de 25 mmHg au repos. Dans le but de trouver un meilleur outil diagnostique pour cette affection, notre laboratoire a synthétisé puis expérimenté un radiotraceur nommé PulmoBind. Celui-ci s’avère être un dérivé synthétique de l’AM : un peptide vasodilatateur endogène de 52 acides aminés sécrété par de nombreux organes. Une fois couplé au 99mTechnétium, le PulmoBind permet par méthode scintigraphique la visualisation de la circulation pulmonaire métaboliquement active. Suite à notre étude de phase I, le PulmoBind s’est avéré sécuritaire et efficace. De plus, des analyses plus approfondies de la distribution spatiale ont démontré la capacité du PulmoBind à imager les divers gradients de la perfusion pulmonaire. À ce jour, aucun produit sur le marché n’emploie des données de captation et de distribution spatiale pour effectuer l’évaluation de la circulation respiratoire. Par conséquent, cette nouvelle méthodologie constitue une approche inédite et prometteuse pour le diagnostic de l’HTP et de son suivi.

Keyphrases: Adrénomédulline, Médecine nucléaire, Technétium, Peptide, Radiotraceur, Imagerie moléculaire, Étude clinique, Hypertension artérielle pulmonaire, Circulation pulmonaire, Physiologie circulatoire, Sécurité, Endothélium, Marqueur moléculaire, Physique nucléaire, Imagerie diagnostique, Endothélium pulmonaire, Dosimétrie, PAH
Neuraminidases as triggers of atherosclerosis

L'athérosclérose est une maladie vasculaire chronique qui se caractérise par une accumulation de lipides et une inflammation dans la paroi artérielle. L'athérosclérose est un facteur de risque majeur de la maladie artérielle coronarienne qui représente actuellement la principale cause de mortalité dans le monde. La maladie se déclenche lorsque les macrophages résidents captent les lipoprotéines de basse densité (LDL) formant ainsi la strie lipidique et éventuellement une plaque d'athérome. Nos récentes données suggèrent que les enzymes de la famille des neuraminidases (sialidases), présentes à la surface des cellules hématopoïétiques et de l'endothélium vasculaire, contribuent au développement de l'athérosclérose. Les neuraminidases catalysent la suppression des résidus d’acides sialiques (Sia) présents dans les chaînes glycanes des glycoprotéines et des glycolipides, modulant ainsi les événements de reconnaissance moléculaire et cellulaire ainsi que les voies de signalisation. Jusqu'alors les neuraminidases humaines (Neu1, Neu2, Neu3, et Neu4) n'ont pas été considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles pour la prévention ou le traitement de l'athérosclérose. Nous avons démontré que la desialylation par Neu1 et Neu3 de l'apolipoprotéine B 100 (ApoB), glycoprotéine majeure contenue dans les LDL humains, augmente la captation des LDL par les monocytes humains en culture ainsi que l'accumulation des LDL dans la paroi artérielle de souris sauvages. De plus, dans un modèle murin d'athérosclérose, les souris déficientes en apolipoprotéine E (ApoE KO), la déficience génétique en Neu1 et Neu3 diminue significativement la formation de la strie lipidique au niveau du sinus aortique. L'ensemble de ces résultats suggèrent que des thérapies basées sur l'inhibition des neuraminidases méritent une évaluation clinique pour la prévention et le traitement de l'athérosclérose et des maladies artérielles coronariennes.

Keyphrases: Neuraminidase, Athérosclérose, Maladie artérielle coronariennes, Neuraminidases, Acide sialique, Lipoprotéines de basse densité, Apolipoprotéine B 100
Impact des variants génétiques sur la réponse immunitaire des populations humaines

Les mécanismes impliqués dans les variations de susceptibilité aux infections bactériennes entre individus et populations demeurent méconnus. Durant mon doctorat, j’ai mis à jour l’existence de profondes différences dans la réponse immunitaire entre individus d’origine Africaine et Européenne. Nous avons observé que 34% des gènes exprimés par les macrophages montrent au moins un type de différence transcriptionnelle entre populations : au niveau de l’expression totale du gène (30%), à sa réponse lors de l’infection (9.3%) ou, plus rarement, au niveau des proportions d’isoformes (1%). Les individus d’origine Africaine semblent disposer d’une réponse inflammatoire exacerbée ainsi que d’une capacité plus importante à détruire les bactéries intracellulaires. Une large proportion de ces différences sont sous le contrôle de variants génétiques : pour 804 gènes, plus de 75% des différences d’expression entre populations peuvent être expliquées par un unique variant génétique en cis ou en trans. Parmi ces variants, j’ai identifié un enrichissement en signatures de sélection naturelle suggérant que des pathogènes ont exercé des pressions sur le génome de notre espèce et ont ainsi participé à l’adaptation de notre espèce à son environnement. Notre métissage avec l’homme de Néandertal a également joué un rôle important dans l’adaptation des populations non-Africaines aux nouveaux environnements pathogéniques auxquels l’homme moderne a été confronté lorsqu’il a quitté l’Afrique pour coloniser le reste du monde.

Keyphrases: immunité, système immunitaire, génétique des populations, génomique, séquençage, variants génétiques, médecine de précision, Infection
Caractérisation de la régulation des nouvelles cibles transcriptionnelles du facteur de transcription ETV6 dans la leucémie lymphoblastique aiguë

La leucémie aiguë lymphoblastique de type B (B-LAL) représente environ 22% des cas de cancers pédiatriques. Parmi les lésions génétiques identifiées dans la B-LAL, la translocation t(12;21)(p13;q22) est la plus fréquente. Cette translocation génère une protéine chimérique jumelant les facteurs de transcription ETV6 et RUNX1. Bien que certains phénotypes oncogéniques aient été liés à ETV6-RUNX1, sa présence est insuffisante pour enclencher de manière indépendante la leucémogenèse. La délétion du locus 12p13 où est localisé le gène ETV6 est observée dans 70% des cas de B-LAL t(12;21) positives, suggérant que l'inactivation complète d'ETV6 est un événement complémentaire nécessaire à la transformation leucémique. Malgré la forte incidence d'altérations génétiques d'ETV6 observées dans les désordres hématologiques, peu d'études ont été faites pour élucider sa fonction moléculaire. Pour être en mesure de mieux comprendre l'impact de l'inactivation d'ETV6 dans la B-LAL, je me suis intéressé à l'identification de ses cibles transcriptionnelles par l'analyse de transcriptomes de lignées cellulaires et de patients leucémiques. Avec la cartographie des sites de liaison d'ETV6 élaborée à partir d'expériences d'immunoprécipitation de la chromatine, j'ai pu construire son réseau de régulation et mettre en lumière la complexité de sa fonction transcriptionnelle. Des études fonctionnelles ont permis d'identifier une nouvelle fonction pour le gène cible CLIC5 dans la résistance au stress oxydatif.  Toujours dans l'optique de caractériser ETV6 au niveau moléculaire, j'ai mis en place une approche de criblage pangénomique par ARN interférant visant l'identification de gènes impliqués dans sa fonction transcriptionnelle. L'impact de certains de ces gènes sur le réseau transcriptionnel d'ETV6 a permis de confirmer leur rôle de modulateurs. En ce sens, les gènes AKIRIN1, COMMD9, DYRK4, JUNB et SRP72 sont des modulateurs généraux de la fonction d'ETV6 alors que d'autres agissent spécifiquement sur certaines cibles. Cette étude est la première à s'être penchée sur les gènes impliqués dans la régulation fonctionnelle d'ETV6 dans un contexte leucémique. Les résultats obtenus au cours de cette thèse ont permis d'améliorer considérablement nos connaissances du facteur de transcription ETV6 dans le cadre de la B-LAL. L'intégration de plusieurs approches a mis en évidence la complexité de sa régulation et permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à son implication dans les désordres hématologiques.

Keyphrases: Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant, Facteur de transcription ETV6, Régulation transcriptionnelle, Liaison à l'ADN, Modulateurs fonctionnels
Identifier et cibler les meilleurs antigènes pour l’immunothérapie du cancer

Dans un contexte où le transfert adoptif de lymphocytes T (ATC) représente l’avenir de l’immunothérapie du cancer, l’identification des meilleurs antigènes associés aux molécules de classe I du CMH (MAP) à cibler sur les cellules cancéreuses est d’une importance capitale. Plusieurs types de MAP sont des cibles potentielles pour l’ATC : 1) les antigènes mineurs d’histocompatibilité (MiHA) qui dérivent de polymorphismes génétiques entre un donneur et un receveur lors d’un ATC, 2) les antigènes associés aux tumeurs (TAA) qui peuvent dériver de transcrits surexprimés et 3) les antigènes spécifiques aux tumeurs (TSA) qui dérivent de mutations somatiques ou de transcrits exprimés de façon aberrante. Des centaines d’essais cliniques ont mis en évidence un potentiel thérapeutique pour chacune de ces classes de MAP. Néanmoins, les ATC ciblant ces antigènes sont utilisés en contextes largement différents: des lymphocytes T MiHA-spécifiques provenant d’un donneur compatible sont utilisés pour le traitement de cancers hématologiques tandis que des lymphocytes T TAA- ou TSA-spécifiques provenant du patient sont utilisés pour traiter des tumeurs solides. De fait, jamais ces différents types de MAP n’ont été comparés pour leur potentiel thérapeutique dans un même modèle tumoral. L’objectif de cette thèse était donc de mesurer et de comparer le potentiel thérapeutique de MiHA, TAA et TSA exprimés dans la lignée cellulaire EL4 afin de mieux comprendre les mécanismes dictant leur immunogénicité. Nous avons donc sélectionné des MiHA et des TAA rapportés dans la littérature, puis avons développé une approche protéogénomique permettant d’identifier tous les types de TSA présentés sur ces cellules. Nous avons ainsi déterminé que : 1) Seuls les MAP perçus comme du non-soi (MiHA et TSA) peuvent induire de fortes réponses anti-cancéreuses, 2) Leur immunogénicité dépend de l’abondance et de l’avidité fonctionnelle des lymphocytes T antigène-spécifiques et 3) La clonalité des antigènes et la nature de leurs altérations génétique dictent également l’immunogénicité des TSA. En résumé, nous avons développé une plateforme permettant l’identification de MAP présentés par les cellules cancéreuses et identifié des paramètres permettant la priorisation de ceux-ci en contexte clinique.

Keyphrases: Complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, Immunothérapie, Lymphocytes T, Antigènes mineurs d’histocompatibilité, Antigènes associés aux tumeurs, Antigènes spécifiques aux tumeurs, Spectrométrie de masse, Séquençage d’ARN, Protéogénomique
Repenser le mythe de l'androgyne dans le Banquet de Platon

Le mythe de l’androgyne du Banquet de Platon a beaucoup de succès auprès des lecteurs, mais nous avons plusieurs raisons de croire que Platon, pour sa part, n'y adhérait pas du tout. Il le fait en effet prononcer par un personnage (Aristophane) qu'il a toutes les raisons de détester (voir l'Apologie) et dont il se moque d'ailleurs au sein même du Banquet (le hoquet). De plus, lorsque Socrate présente le discours de Diotime sur l'amour, celle-ci fait directement référence au mythe de l'androgyne pour le critiquer. Cela dit, cela ne veut pas dire que Platon rejette tous les éléments du mythe de l'androgyne. Une lecture attentive du Banquet révèle en effet qu'il existe d’étroits liens entre le discours du poète comique et celui de Diotime. Dans ce mémoire, nous chercherons à démontrer que l’opinion répandue selon laquelle le mythe de l’androgyne ne reflète en rien la pensée platonicienne au sujet de l’amour est inexacte : le philosophe de Platon n’est nul autre que l’amoureux éperdu d’Aristophane.

Keyphrases: Philosophie, Platon, Banquet, Aristophane, Amour, Androgyne, Socrate, Diotime, Plato
Le rôle de la performativité dans la méthode de Michel Foucault

Partant des rapports problématiques de Foucault à la performativité austinienne, ce mémoire investigue les évolutions méthodologiques de l’archéologie et de la généalogie en soulignant les éléments qu’elles extraient de la théorie des actes de langage. Si les savoirs que nous restituent les premiers travaux de Foucault produisent une série d’effet dans le réel, c’est parce que l’analyse du discours découvre une performativité d’un niveau inédit par rapport aux énoncés performatifs d’Austin : les discours aux énoncés anonymes tirent des effets de pouvoir au travers même de leurs prétentions descriptives. De façon analogue, les analyses plus tardives des processus de subjectivation dévoilent comment dans cette articulation entre savoir et pouvoir le rapport du sujet à lui-même se donne comme la pierre de touche du discours : le sujet doit tenir sur lui-même une série précise de propos dont la récitation et l’adhésion apparaissent nécessaire pour fonder, voire produire sa subjectivité. Pareille fondation se veut corrélative d’un troisième niveau de performativité, soit celle d’un discours du sujet par lui-même et sur lui-même, en somme, une performativité de la subjectivation.

Keyphrases: Performativité, Michel Foucault, Discours, Archéologie, Généalogie, Pouvoir, Technique de soi, Subjectivité, Acte de langage
Identification of novel regulators of estrogen receptor alpha signalling and proliferation in breast cancer

Le cancer du sein est un des cancers les plus fréquents chez les femmes, une canadienne sur neuf étant diagnostiquée au cours de sa vie. Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le choix thérapeutique et le pronostic sont guidés par stratification des patientes sur la base de marqueurs moléculaires pour le récepteur des estrogènes α (ERα), le récepteur de la progestérone (PR) et/ou le récepteur membranaire HER2. Plus de 70% des tumeurs mammaires expriment ERα, un facteur de transcription inductible par les ligands. Une stimulation par l’estradiol permet la liaison du récepteur aux éléments de réponse aux estrogènes (ERE) dans les séquences régulatrices de gènes cibles, en association avec des cofacteurs transcriptionnels, et modifie les profils d’expression des gènes, augmente la prolifération cellulaire et accélère la croissance tumorale. Bien qu’il ait été démontré que plusieurs voies de signalisation influencent la fonction de ERα, les gènes capables d’affecter cette fonction restent à caractériser de manière exhaustive. Dans cette étude, nous décrivons la conception, l’optimisation et l’exécution d’un protocole de criblage de shRNA à l’échelle du génome en vue d’identifier les gènes modulant l’expression de ERα, sa fonction en tant que facteur de transcription et la prolifération dépendante des estrogènes dans une lignée de cancer du sein humaine ERα-positive (luminale) exprimant de manière stable un vecteur rapporteur sous contrôle d’un promoteur répondant aux estrogènes. Nous avons validé notre méthode de criblage en déterminant les effets d’une suppression de l’expression de ERα et de celle d’un de ses cofacteurs connus, NRIP1, comme preuve de principe.   Notre criblage à l’échelle du génome a confirmé plusieurs régulateurs connus de la signalisation par ERα (NCOA1, NCOA2, NRIP1, FOXA1 et GATA3). Nous avons aussi identifié plusieurs régulateurs de l’expression de ERα, incluant l’acétyl-transférase de lysines KAT6A. La suppression de l’expression de KAT6A diminue l’expression du transcrit de ERα et de sa protéine, and conduit à des profils d’expression des gènes comparables à ceux obtenus suite à la suppression de l’expression de ERα. Nous avons aussi identifié un nombre de candidats régulateurs de la signalisation par ERα, incluant une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine CHRAC. La suppression de l’expression de CHRAC1 résulte en un effet répressif sur les gènes cibles des estrogènes, y compris ceux jouant un rôle dans le contrôle du cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN, et sur la prolifération de notre modèle cellulaire.  Cette étude a permis de révéler de nouveaux gènes et mécanismes moléculaires de signalisation affectant l’expression et/ou l’activité transcriptionnelle de ERα et la prolifération de cellules ERα-positives, et ouvre de nouvelles avenues pour explorer des approches de prévention et/ou traitement de la résistance aux antiestrogènes.

Keyphrases: ERα, Cancer du sein, Récepteur des estrogènes, Criblage haut débit, Prolifération