dSTRIPAK régule les fonctions catalytiques et non-catalytiques de la kinase Ste20 Slik

De nombreux mécanismes moléculaires et cellulaires sont à la base des changements structurels (appelés la morphogenèse) qui ont lieu durant le développement d’un organisme. En effet, le cytosquelette est dynamiquement modifié par des cascades de signalisation intracellulaires contrôlant ainsi la morphogenèse cellulaire durant la division ou l’organisation d’un épithélium. L’homéostasie entre les différents processus morphogénétiques est établie grâce à des échanges de molécules signalisatrices. Le cortex de la cellule, composé de la membrane plasmique et du réseau de protéines du cytosquelette sous-jacent, est responsable d’intégrer les changements de forme cellulaire et d’organiser les éléments structurels requis pour la communication intercellulaire. Donc la composition du cortex cellulaire varie constamment en réponse aux besoins morphogénétiques. Toutefois, les réseaux de signalisation qui contrôlent cette plasticité corticale ne sont pas toujours connus.   Ce travail a identifié une nouvelle voie de signalisation impliquée dans l’organisation du cortex cellulaire. Le laboratoire d’accueil (Dr Carréno) ainsi que celui du Dr Hipfner utilisent la drosophile comme organisme modèle pour l’étude fondamentale de la morphogenèse cellulaire et tissulaire. Le Dr Carréno et le Dr Hipfner avaient précédemment découvert que la kinase Ste20 Slik était responsable d’activer la dMoésine par phosphorylation. Celle-ci lie le cytosquelette à la membrane plasmique. L’activation de la dMoésine par Slik contrôle ainsi la stabilité corticale durant la mitose et l'intégrité épithéliale chez la drosophile. Durant mon projet de recherche, nous avons ensuite mis en évidence que le complexe phosphatase-kinase dSTRIPAK promeut la localisation corticale de Slik afin d’activer la dMoésine à la membrane plasmique. Nous avons également révélé que dSTRIPAK contrôle, tout comme Slik et dMoésine, la morphogenèse mitotique et l’intégrité du tissu épithélial.   D'autre part, le Dr Hipfner avait précédemment constaté que Slik induisait une signalisation de croissance à distance, de façon indépendante de son activité catalytique. Mes recherches ont amené à découvrir que Slik est localisée le long de filopodes spécialisés dans la signalisation à distance, appelés cytonèmes. En outre, nos résultats révèlent que Slik allonge les cytonèmes, alors que dSTRIPAK est nécessaire à leur biogenèse et fonction de signalisation. Slik et dSTRIPAK contrôlent ainsi la croissance tissulaire au cours du développement embryonnaire de la mouche. Il reste à déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des cytonèmes par dSTRIPAK/Slik.  Au final nos recherches ont mené à la découverte que le complexe dSTRIPAK régule les fonctions catalytiques et non-catalytiques de Slik. Nous avons ainsi identifié une nouvelle voie de signalisation contrôlant la morphogenèse cellulaire et tissulaire, par le biais du cytosquelette et de la communication intercellulaire. Ces processus sont essentiels au maintien de l’homéostasie durant l’embryogenèse. Toutefois, l’altération de ces processus morphogénétiques peut causer la tumorigenèse. Notre travail de recherche participe donc potentiellement à l’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses.

Keyphrases: STRIPAK, Morphogenèse, Mitose, Cytosquelette, Membrane plasmique, Cytonème, dMoésine (ERM), Cortex cellulaire