Implication of IL-2 and IL-15 in the exhaustion of CD8+ T cells during a chronic viral infection

L’épuisement des lymphocytes T CD8+ (LT CD8) est une voie de différentiation unique survenant lors de contextes pathologiques particuliers ayant en commun la persistance d’antigènes dans l’hôte, tel que les infections virales chroniques (expl : VIH, hépatites B et C) et différents types de cancers. Il apparait aujourd’hui très clairement que ce mécanisme est à l’origine de l’échec de l’immunité adaptative face à ces pathologies particulièrement néfastes pour l’homme. L’étude de ce processus a mené à la découverte de cible thérapeutiques d’un grand intérêt (« immune checkpoints ») pouvant être ciblées pour corriger et/ou reverser l’épuisement. Les essais thérapeutiques ayant découlés de ces découvertes ont donné des résultats extrêmement prometteurs dans le traitement de plusieurs cancers. Cependant, bien que ces thérapies ciblées permettent un regain temporaire de la fonction des LT CD8+, elles ne permettent pas d’inverser le processus d’épuisement. Il est donc crucial aujourd’hui de se tourner vers les agents causateurs de cet état d’épuisement qui restent très méconnues à ce jour.   La famille de cytokines partageant la chaine commune gamma (cytokines gamma c) comprenant l’IL-2 -4 -7 -9 -15 et -21 sont des acteurs solubles clés de l’immunité adaptative. Ces cytokines sont intimement liées aux processus de développement, d’homéostasie, de différenciation et de maintenance des lymphocytes T. Parmi elles, l’IL-2 et l’IL-15 ont un rôle majeur dans le processus de différenciation des LT CD8+ au cours d’une infection virale aigue. Malgré cela, l’implication de ces cytokines dans l’épuisement des LT CD8+ dans un contexte d’infection virale chronique n’a jamais été investiguée. En se basant sur les connaissances actuelles des rôles de l’IL-2 et de l’IL-15 sur la différenciation des LT CD8+ au cours d’une infection virale aigue, nous avons émis l’hypothèse que ces cytokines pourraient promouvoir l’épuisement dans un contexte d’infection virale chronique.   Dans un premier temps, nous avons démontré chez l’homme (patients atteints d’hépatite C chronique) et la souris (modèle LCMV Clone 13) que la chaîne beta du récepteur à l’IL-2 (IL2R beta[CD122]) qui se lie à l’IL-2 et l’IL-15 reste sélectivement exprimée à la surface des LT CD8+ épuisés au cours d’une infection virale chronique. De plus, une expression élevée de cette chaîne de récepteur corrèle avec un épuisement plus sévère des LT CD8+ chez l’homme et la souris. En développant un modèle murin dans lequel les LT CD8+ sont déficients pour cette chaîne, nous avons démontré que l’IL-2 et IL-15 contrôlent plusieurs aspects clés du processus d’épuisement. Ces cytokines augmentent l’expression de plusieurs récepteurs inhibiteurs (caractéristiques de l’épuisement) et contrôlent même directement l’expression de certains d’entre eux (notamment 2B4 et TIM-3). L’IL-2 et l’IL-15 dirigent également la différenciation terminale des LT CD8+ vers un état d’épuisement extrême et abrogent de manière irréversible leur potentiel de différenciation en cellules mémoires. Nous montrons donc pour la première fois un rôle clé de l’IL-2 et l’IL-15 dans l’épuisement des LT CD8+ au cours d’une infection virale chronique.   Dans un deuxième temps nous avons investigué les fonctions individuelles et redondantes de l’IL-2 et l’IL-15 dans l’épuisement des LT CD8+. Nous avons également déterminé les fenêtres d’actions déterminantes de ces cytokines et les mécanismes intracellulaires clés par lesquels elles contrôlent le processus d’épuisement. L’IL-2 et l’IL-15 coopèrent pour promouvoir l’expression de 2B4 et TIM-3 à la surface des LT CD8+ et ces cytokines semblent collaborer pour diriger leur différenciation terminale. En revanche, les signaux médiés par l’IL-2 pendant la phase de « priming » abrogent sélectivement leur potentiel de différenciation en cellules T centrales mémoires (Tcm) alors que l’IL-15 semble plutôt supprimer celle des T effecteurs mémoires (Tem) pendant la phase chronique. Pour finir, nous avons identifié la voie JAK3/STAT5 comme étant la principale voie intracellulaire par laquelle l’IL-2 et l’IL-15 dirigent l’épuisement des LT CD8+.   Au cours de cette thèse, nous avons donc mis en évidence un nouveau rôle de l’IL-2 et l’IL-15 dans l’épuisement des LT CD8+ au cours d’une infection virale chronique. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du processus d’épuisement des LT CD8+ et démontrent pour la première fois une implication des cytokines. Nous espérons que ces travaux contribueront à améliorer les stratégies thérapeutiques actuelles contre le cancer et les infections virales chroniques.

Keyphrases: IL-2, IL-15, STAT5, Infection virale chronique, épuisement, IL-2, IL-15, STAT5