NCube/papyrus huggingface dataset:
Optimisation de l'évaluation de l'aptitude physique des survivants de leucémie lymphoblastique aiguë

Introduction : Le Test de Marche de 6 Minutes (6MWT) est le test le plus utilisé chez les patients atteints de cancer, évaluant la capacité fonctionnelle, tout en demeurant simple, sécuritaire et standardisé. Toutefois, aucune équation actuelle ne peut prédire la consommation maximale d’oxygène ("V"  ̇O2 max) chez les survivants de cancer. Ainsi, l’objectif principal est de valider une équation spécifique pour prédire le "V"  ̇O2 max à partir du 6MWT, alors que le second est de valider une équation spécifique pour prédire la distance de marche (6MWD) à partir du 6MWT.   Méthodes : Au total, 250 survivants d’au moins cinq ans de la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) (n=80 femmes (48%); n=88 hommes (52%)) avec un âge moyen de 22 ans (22.2 ± 6.3) ont été recrutés. Parmi ceux-ci, 168 survivants ont réalisé un 6MWT ainsi qu’un test d’effort maximal sur ergocycle pour évaluer respectivement leur capacité fonctionnelle et leur fonction cardiorespiratoire. Une évaluation de leur pratique d’activités physiques a été réalisée par questionnaire. Les survivants ont ensuite été randomisés en deux groupes : le premier (n=118 (70%)) pour créer les équations et le deuxième groupe (n=50 (30%)) pour valider les équations créées. Des régressions linéaires multiples ont été réalisées pour prédire chacune des équations ("V"  ̇O2 max et 6MWD) à partir du 6MWT. Les variables incluses dans les équations comprenaient l’âge, le poids, la taille, la fréquence cardiaque à la fin du test (FCfin), la distance de marche effectuée (6MWD), le niveau de la pratique d’activités physiques (MVLPA), la perception d’effort (EPE) ainsi que la durée des traitements (DT). La méthode de Bland et Altman a été utilisée pour valider chacune des équations en déterminant les différences moyennes et en comparant nos équations avec des équations de références.   Résultats : Équation spécifique "V"  ̇O2 max (différence moyenne = 2.51mL.kg-1.min-1) = (-0,236 * âge(années)) - (0,094 * poids(kg)) - (0,120 * FCfin(bpm)) + (0,067 * 6MWD(mètres)) + (0,065 * MVLPA(min/jour)) - (0,204 * DT(années)) + 25,145 ; R2=0.61.  Équation spécifique 6MWD (différence moyenne = 10.86 mètres) = (3,948 * taille(cm)) - (1,223 * poids(kg)) + (1,913 * FCfin(bpm)) - (6,863 * EPE(/10)) + (0,556 * MVLPA(min/jour)) - 242,241 ; R2=0.36.  Conclusion : Il s’agit de la première étude qui prédit le "V"  ̇O2 max et la 6MWD en utilisant des variables cliniques et spécifiques des survivants de LLA. Nos résultats permettent d’évaluer la capacité cardiorespiratoire des survivants de LLA et facilitera leur suivi.

Keyphrases: Leucémie lymphoblastique aiguë, Survivant de cancer pédiatrique, Capacité cardiorespiratoire, Test de Marche de 6 Minutes, Évaluation exercice, Équation
Relations entre les fonctions cognitives, les paramètres d’effort et les facteurs de risque cardiovasculaire chez des sujets obèses comparés à des sujets sains

Les relations entre les fonctions cognitives (FCog), les variables d’effort maximal et les facteurs de risques cardiovasculaires ont été peu étudiées chez des sujets obèses. Les objectifs de notre étude étaient: 1) de comparer les FCog chez des sujets obèses ayant une aptitude aérobie plus ou moins grande (HF-OB et LF-OB) aux FCog de sujets sains appariés par l’âge (SSAA) et 2) de trouver des prédicteurs indépendants des FCog parmi les variables d’effort et les facteurs de risques cardiovasculaires mesurés. Quarante-neuf sujets obèses et 14 SSAA ont été recrutés. Les participants ont effectué un test d’effort cardiopulmonaire incrémental maximal (avec mesure d’échanges gazeux et bioimpédance cardiographique) sur ergogycle. Les FCog ont été mesurées à l’aide d’une batterie de tests neuropsychologiques. Les sujets obèses étaient divisés en deux groupes selon que leur V ̇O2pic/masse maigre était au-dessus ou en-dessous de la médiane du V ̇O2pic /masse maigre du groupe (HF-OB ou LF-OB, respectivement). La flexibilité, la vitesse de traitement et la mémoire à court-terme n’étaient pas statistiquement différentes entre les HF-OB et les SSAA et ces deux groupes démontraient de meilleures performances dans ces domaines que les LF-OB. Les SSAA  avaient de meilleures performances aux  tests d’inhibition que les LF-OB et les HF-OB. En résumé, une plus grande aptitude aérobie chez des sujets obèses était associée à des FCog préservées dans tous les domaines évalués, sauf l’inhibition.

Keyphrases: aptitude aérobie, facteurs de risques cardiovasculaires, obésité, âge moyen
Le temps sédentaire au travail et les bureaux actifs : compréhension des différences entre les bureaux actifs

Dans nos pays industrialisés, les comportements sédentaires entrainent des enjeux de santé pour de nombreux travailleurs, les exigences physiques de leur travail étant désormais insuffisantes. Afin de répondre à cette problématique, la recherche s’intéresse aux bureaux actifs (poste de travail debout, avec pédalier ou avec tapis roulant) qui comparativement au poste de travail conventionnel permettent aux travailleurs d’augmenter l’apport d’activité physique au travail et ainsi, réduire le temps sédentaire quotidien. Lorsqu’ils sont comparés au poste conventionnel (assis), les bureaux actifs ont des effets sur des biomarqueurs physiologiques et biomécaniques liés à l’amélioration de la santé. En plus, ils offrent quelques avantages sur la productivité et le bien-être au travail des travailleurs. Malgré l’accumulation des connaissances sur les bureaux actifs, les différences entre bureaux actifs sont toujours méconnues. Ce mémoire s’adresse donc à la compréhension et à la comparaison entre les types de bureaux actifs, plus précisément à leurs impacts sur le temps sédentaire au travail, leurs effets sur les biomarqueurs physiologiques et biomécaniques et à leurs effets sur la productivité et le bien-être au travail. Pour ce faire, les résultats et la discussion sont développés autour d’un article de revue systématique (Dupont et al., 2019) et d’un article issu d’une recherche expérimentale soumis en octobre 2019. Dans un premier temps, les avantages associés à chaque type de poste de travail actif (debout, avec pédalier ou avec tapis roulant) ne sont pas équivalents. En effet, les postes avec pédalier et avec tapis roulant semblent apporter de plus grands changements physiologiques à court terme que les postes de travail debout et pourraient potentiellement améliorer la santé. De plus, les postes debout, avec pédalier et avec tapis roulants semblent tous présenter des avantages de productivité à court terme, toutefois les postes avec tapis roulants réduisent les performances des tâches faites à l’aide de clavier et de souris d’ordinateur. Dans un deuxième temps, à court terme (2 semaines), l’introduction d’un poste debout et d’un poste à pédalier dans leur bureau permet aux travailleurs d’accumuler en moyenne 132 minutes de temps actif (ex. travail fait avec poste debout et/ou avec poste avec pédalier) par jour, ce qui représente 46 % du temps total passé dans leur espace de travail personnel. Ce faisant, les travailleurs réduisent de moitié leur temps assis au travail en fractionnant le temps assis en courtes périodes de 30 minutes. Basé sur nos résultats, l’ajout de deux postes de travail actif à même le bureau d’un travailleur permet de diminuer le temps sédentaire au travail.

Keyphrases: Bureaux actifs, Sédentarité, Santé et sécurité au travail
Investigating the localization mechanism of Bsg25D mRNA in Drosophila melanogaster

Le transport subcellulaire et la traduction localisée des molécules d'ARNm semble être un processus très répandu et important pour contrôler la distribution asymétrique des protéines dans les cellules. L’ARNm, Bsg25D, connu pour se localiser aux centrosomes et aux microtubules astraux dans les embryons de drosophile au cours des premiers événements d'embryogenèse, a été sélectionné pour déterminer le rôle et l'importance du ciblage de l'ARNm à l'appareil mitotique lors de la division cellulaire. La localisation de Bsg25D aux centrosomes dans les embryons de drosophile est conservée entre espèces telles que D. melanogaster, D. simulans et D. yakuba. Bsg25D encode une protéine qui est étroitement liée à la Ninein (Nin) et à la Ninein-like protein (Nlp), deux protéines associées aux centrosomes présentes dans les cellules mammifères. L’analyse structure-fonction démontre que la région codante et la région 3’UTR de Bsg25D sont nécessaires pour son ciblage. Ceci suggère qu’un élément de régulation en cis, qui favorise sa localisation se situe dans la région codante + 3’UTR.

Keyphrases: Localisation des ARNm, Centrosomes, Embryogenèse
La protéine MAP kinase-activated protein kinase-2 n’est pas essentielle lors de la phase inflammatoire du processus de guérison après un infarctus du myocarde chez la souris

La première phase pour la fibrose réparatrice après un infarctus du myocarde (IM) est la réponse inflammatoire. Sans inflammation, la cicatrisation est perturbée ce qui provoquerait la rupture du myocarde. Une forte réponse inflammatoire peut mener à une rupture en raison d’une dégradation excessive de la matrice extracellulaire. Afin d’améliorer le pronostic des patients, des techniques pour contrôler la réponse inflammatoire sont recherchées.  En réponse au stress, MK2 (MAP kinase-activated protein kinase-2) est activée par p38α et β. Cette kinase régule l’inflammation en stabilisant l’ARNm de cytokines. Les souris où MK2 est inactivée (MK2-/-) présentent une diminution de l’expression des cytokines après l’injection de lipopolysaccharides.  L’objectif de l’étude était de déterminer si l’absence de MK2 altérerait l’inflammation post-IM provoqué par la ligature permanente de l’artère interventriculaire antérieure chez des souris mâles MK2+/+ et MK2-/-.  Cette étude démontre une réduction significative de mortalité chez les souris MK2-/-. Les échocardiographies ont révélé une altération similaire des fonctions cardiaques chez les souris MK2+/+ et MK2-/-, mais la structure était moins affectée chez les souris MK2-/-. La coloration au trichrome de Masson n’a démontré aucune différence pour la taille de la cicatrice ou la quantité de collagène. Aucune différence n’a été remarquée dans le recrutement des leucocytes. L’utilisation d’un RT2 Profiler PCR Array spécifique aux cytokines a démontré que l’abondance d’ARNm tend à être réduite dans les tissus sains MK2-/-, mais l’inflammation n’était pas réduite comparativement aux souris MK2+/+.  En conclusion, MK2 ne semble pas essentielle à la réponse inflammatoire post-IM dans le coeur des souris.

Keyphrases: MK2, Infarctus du myocarde, Inflammation, Fibrose réparatrice
DNMT3A P904L : un nouveau variant dans la tumeur de Wilms

La tumeur de Wilms est la tumeur du rein la plus courante chez les enfants. Actuellement, près de 80 % à 90 % des patients survivent, mais quelques patients ne répondront pas aux traitements ou auront une rechute. L’objectif de ce projet est de caractériser la nouvelle mutation P904L dans le gène DNMT3A retrouvée chez un patient atteint de la tumeur de Wilms qui était en rechute. L’impact de cette nouvelle mutation est encore inconnu, mais des mutations dans le gène de DNMT3A sont fréquemment retrouvées dans le cancer. Le contexte de la mutation dans le patient et sa récurrence dans d’autres cancers et syndrome nous portent à croire que cette mutation affecte la fonction de DNMT3A. La perte de fonction de DNMT3A ainsi que certains de ses mutants sont connus pour altérer des caractéristiques du cancer comme la différenciation et l’immortalisation des cellules. On sait aussi que les tumeurs de Wilms ont des cellules qui gardent un aspect non différencié ou embryonnaire. Nous supposons que l’impact de la mutation P904L sur DNMT3A contribue au développement de la tumeur de Wilms. Pour démontrer l’impact de cette nouvelle mutation sur la protéine et sur le développement tumoral, nous avons utilisé à la fois des tests fonctionnels classiques et le séquençage de nouvelle génération. Puisque DNMT3A est un gène qui affecte la méthylation de l’ADN et régule l’expression, nous avons évalué le profil d’expression de la mutation P904L pour voir son impact sur la fonction du gène DNMT3A. Nos travaux démontrent que la nouvelle mutation P904L cause une perte de fonction de l’enzyme DNMT3A. Cette mutation altère le renouvellement cellulaire et la migration en plus de moduler la réponse à des agents thérapeutiques. Nous avons aussi constaté que la mutation module l’expression génique et que cette modulation est cohérente avec le profil d’expression du patient. En conclusion, nous suggérons trois mécanismes par lesquels le mutant contribue à la progression et au développement de la tumeur de Wilms. Nous démontrons aussi la nécessité d’approfondir nos connaissances sur cette tumeur afin de pouvoir proposer de nouvelles options thérapeutiques aux patients en rechute ou qui ne répondent pas aux traitements classiques.

Keyphrases: Tumeur de Wilms, DNMT3A, Épigénétique, Cancer, Mutation
Structure et localisation du complexe ESX-3 dans les mycobactéries

Le système de sécrétion type VII (T7SS) présent chez les mycobactéries comporte cinq loci, nommés ESX-1 à ESX-5, chacun possédant leurs propres fonctions. Le système ESX-3, le plus conservé entre les espèces de mycobactéries, participe au transport du fer et à la sécrétion de protéines dont la protéine EsxH. EsxH interagit avec le système ESCRT dans le macrophage et contribue à la persistance de M. tuberculosis (Mtb) dans l’hôte. Afin de mieux comprendre le mécanisme du T7SS, nous avons surexprimé le locus ESX-3 de Mtb dans les organismes recombinants M. smegmatis et M. marinum. Nous avons purifié un coeur protéique partiel du complexe ESX-3 par chromatographie liquide de protéine rapide (FPLC) et déterminé différentes structures in vitro qui pourraient représenter son dynamisme par une analyse des particules individuelles. Nous avons localisé le complexe ESX-3 aux pôles chez M. marinum par microscopie de fluorescence (fLM) et microscopie super-résolution d’illumination de structure (SR-SIM). Finalement, nous avons reconstruit un modèle in vivo 3D de ce complexe en jumelant une technique de corrélation entre la microscopie par localisation photoactivée (PALM) et la tomographie électronique en conditions cryogéniques (cryo-ET). En jumelant nos structures in vitro et notre modèle in vivo, nous discutons d’un mécanisme possible du complexe ESX-3. Ces analyses pourront aussi supporter le criblage d’inhibiteurs potentiels pour traiter les infection mycobactériennes.

Keyphrases: T7SS, ESX-3, localisation, structure, modèle, dynamisme, Dynamism
Adaptation de la levure à la suite des perturbations du mécanisme de contrôle de qualité de l'ARN

Le cycle de vie des ARN est déterminé par différentes étapes permettant à la cellule d’exporter et de traduire un transcrit codant. La cellule a développé un mécanisme incroyablement complexe pour s’assurer de l’intégrité des étapes de maturation de l’ARN. Le mécanisme de contrôle de qualité balance la biosynthèse et la dégradation de différents transcrits, ce qui ajout un niveau de régulation au système de l’expression génique. L’exosome est une pièce centrale du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN alors qu’elle dégrade une grande partie des transcrits aberrants ou non-fonctionnels dans le noyau et le cytoplasme. Ce projet caractérise et souligne la réponse cellulaire à la suite de la mutation de composantes du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN chez Saccharomyces cerevisiae. Ces perturbations comportent des composantes fonctionnelles du complexe de l’exosome (Csl4 et Dis3), un cofacteur de l’exosome nucléaire (Rrp6), une protéine essentielle pour la maturation des pré-ARNr (Enp1) et une composante de la machinerie d’export de l’ARN (Srm1). Ici, je présente des approches bio-informatiques pour caractériser la réponse cellulaire au niveau de l’expression des transcrits et de la taille des segments polyadénylés. La réponse au stress cellulaire intégré dans le profil d’expression du génome est très similaire entre les mutants. Ce travail suggère une réponse générique à la suite de la perturbation de différentes composantes du mécanisme de contrôle de qualité de l’ARN.

Keyphrases: bio-informatique, transcriptomique, contrôle de qualité de l'ARN, exosome
Investigation génétique de NAFLD dans le diabète de type 2 via construction d’un modèle de prédiction de la maladie et par criblage du locus PNPLA3-SAMM50

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une altération hépatique fréquente dans le diabète de type 2 (DT2) et est associée à diverses complications telles que la mortalité. L’établissement d’outils de prédiction non-invasifs de NAFLD est primordial. Mon projet de maîtrise avait pour objectif d’établir des marqueurs génétiques de NAFLD dans le DT2 via deux stratégies : 1) une sélection non-ciblée des marqueurs génétiques (SNPs) via la méthode LASSO et 2) une sélection ciblée de SNPs rapportés comme liés à la maladie ou à des altérations associées. Une population de 4098 patients avec DT2 d’origine caucasienne (ADVANCE) a été utilisée. Des données statistiques sommaires d’études pangénomiques ont été exploitées pour sélectionner, via LASSO, les marqueurs génétiques (SNPs) à inclure dans le score de risque polygénique (PRS). J’ai également développé un modèle de 3210 SNPs ajusté par des covariables capable de prédire les taux élevés de ALT (AUC=0,69) et la mortalité non-cardiovasculaire (AUC=0,66). Le criblage du locus candidat PNPLA3-SAMM50 a mis en avant une diversité des associations génétiques aux différentes altérations métaboliques comme les taux de ALT (substitut du diagnostic de NAFLD) (rs2294915, P = 1,83x10-7), à la mortalité non-cardiovasculaire (rs2294917, P = 3,9x10-4) et à l’efficacité de la thérapie intensive antidiabétique chez certains patients de la population (porteurs GG de rs16991236, P=0,007). Mes travaux ont permis de mieux comprendre le fond génétique de NAFLD dans le DT2 et laissent envisager l’établissement d’outils de diagnostic et de suivi de la maladie plus adéquats.

Keyphrases: NAFLD, Diabète de type 2, Mortalité non-cardiovasculaire, SNP, Score de risque polygénique, PNPLA3-SAMM50
La maladie de Parkinson est-elle une maladie auto-immune ? À la recherche des acteurs moléculaires de la MitAP

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs.

Keyphrases: Maladie de Parkinson, Système immunitaire, Mitochondrie, Présentation antigénique mitochondriale, immunopeptidome, Mitochondria
Impact du sexe sur l’immunogénicité, l’efficacité et l’innocuité du vaccin contre la grippe saisonnière : revue systématique

Bien qu’elle soit évitable par la vaccination, la grippe saisonnière est responsable annuellement de taux de morbidité et de mortalité élevés. Plusieurs études ont démontré que les facteurs sexuels (gènes et hormones) affectent la susceptibilité des individus aux maladies infectieuses et leur réponse aux vaccins.  Toutefois, le sexe est souvent considéré comme une variable de confusion dans les études épidémiologiques, les résultats sont ainsi ajustés pour cette variable, ce qui rend la comparaison entre les deux sexes impossible.  Le but de mon mémoire est de synthétiser les preuves existantes sur les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal. Ceci permettrait d’orienter les recommandations vaccinales qui tiendraient compte du sexe.  Par conséquent, nous avons procédé à une revue systématique de la littérature afin d’analyser les données disponibles concernant les différences liées au sexe dans l’immunogénicité, l’efficacité potentielle, l’efficacité réelle et l’innocuité du vaccin contre la grippe saisonnière.  Les résultats n’indiquent aucune différence dans l’immunogénicité et l’efficacité réelle du vaccin antigrippal saisonnier entre les sexes. Tandis que les taux de manifestations cliniques inhabituelles (MCI) étaient plus élevés chez les femmes.  Enfin, il est nécessaire de disposer de données probantes afin de mieux comprendre les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal.

Keyphrases: Grippe, Vaccins, Sexe, Immunogénicité, Efficacité, Innocuité