Éponges à microARN, artificielles ou naturelles, dans le contexte de la transformation tumorale

La sénescence se caractérise par un arrêt en phase G1/S du cycle cellulaire et peut être induit par une variété de stress tels que des télomères trop courts, l’activation d’oncogène ou encore à cause de stress oxydatifs. Cette réponse cellulaire s’accompagne de profonds changements au niveau de l’expression génique et les ARN non codants sont d’importants acteurs de ceux-ci. Bien que cette catégorie d’ARN ait longtemps été considérée comme un sous-produit non fonctionnel de la transcription, on sait maintenant qu’ils sont impliqués dans une pléthore de fonctions essentielles à l’homéostasie de la cellule.  Les microARN (miR), de petits ARN non codants d’une vingtaine de nucléotides, sont souvent diminués ou surexprimés dans les maladies, soulignant leurs rôles importants dans le développement de celles-ci. C’est le cas notamment de deux oncomirs, miR-19 et miR-155, qui s’accumulent de manière aberrante dans les cancers hématopoïétiques. En condition normale, STAT5A, qui est souvent dérégulé dans ces cancers, induit SOCS1 qui agit comme un frein sur cette voie de signalisation afin de prévenir une prolifération incontrôlée. Des travaux conduits dans notre laboratoire montrent que SOCS1 est aussi impliqué dans la sénescence, car il est capable d’activer p53, un important suppresseur tumoral. SOCS1 peut être ciblé par les deux oncomirs et nos résultats montrent qu’une inhibition de ces derniers à l’aide d’éponges artificielles favorisait l’accumulation d’un p53 actif. De plus, en intégrant le ribozyme à tête de marteau dans la conception des éponges, nous avons créé une nouvelle génération d’outils (éponges catalytiques) qui sont plus efficaces. Effectivement, l’utilisation de ces éponges contre miR-155 résultait en une diminution de la prolifération, de formation de colonie ainsi que de la migration de cellule de myélome multiple.   En second lieu, nous nous sommes penchés sur l’étude d’éponges naturelles dans le contexte de la sénescence. Il existe en effet quelques exemples de lARNnc (Long Non-Coding RNA) qui peuvent agir de la sorte pour un miR donné. Nous pensons que c’est par ce mécanisme de régulation que miR-146a, un miR impliqué dans la réponse anti-inflammatoire, peut s’accumuler dans la sénescence induite par RAS sans toutefois sembler être pleinement actif. Effectivement, les cellules sénescentes sécrètent une variété de facteurs pro-inflammatoires. À l’aide d’une nouvelle technique nommée miR-CLIP, nous avons pu étudier l’interactome de miR-146a et avons identifié plusieurs lARNnc qui selon des outils de prédiction, semblent s’hybrider de manière extensive en région 3’ du miR. Ceci est requis pour l’initiation d’un TDMD (Target-Directed miR Degradation) et nous avons donc investigué la possibilité d’un tel évènement dans la régulation de miR-146a. Nos résultats montrent que la surexpression de XXBAC-B444P24.13 mène à une diminution des niveaux de miR-146a qui n’est pas due à une baisse de sa transcription.   Bien que le premier article illustre les avantages d’une éponge catalytique artificielle, le second article suggère que cette stratégie pourrait déjà être en place dans les systèmes biologiques, et ce, de manière naturelle. En effet, une fois miR-146a lié à XXBAC-B444P24.13, ce dernier induirait la dégradation du miR par un TDMD. Ceci ouvre donc la porte au développement d’outils qui pourraient être plus performants à des niveaux d’expression plus bas.

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