Modulating T Cell costimulation to prevent renal allograft rejection in nonhuman primates

La transplantation d'organes est souvent la meilleure approche thérapeutique pour l'insuffisance organique au stade terminal. Le rejet de greffe est le principal obstacle pour une transplantation réussie, car cette dernière est le plus fréquemment réalisée entre individus génétiquement distincts. Les tissus ou organes transplantés sont généralement reconnus par le système immunitaire comme corps étrangers et sont rapidement détruits. Une série d'approches a été réalisée en clinique pour augmenter l'acceptation de la transplantation d’organes. Les immunosuppresseurs ont un rôle clé dans le combat contre le rejet de greffe. Actuellement, les résultats à court terme de la transplantation d'organes ont été considérablement améliorés avec l'émergence des inhibiteurs de la calcineurine (ICN), mais les résultats à long terme sont encore insatisfaisants. L'une des principales raisons est que les médicaments immunosuppresseurs actuels manquent de spécificité. Ces agents, en particulier ICN, sont considérés comme les facteurs de risque pour la perte tardive du greffon et les décès avec un greffon fonctionnel en raison de la toxicité des médicaments, de la sur-immunosuppression et d'autres effets secondaires. Ainsi, il y a un besoin urgent de rechercher de nouvelles thérapies idéales.  Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l'initiation du rejet des allogreffes. La pleine activation des cellules T nécessite au moins deux signaux combinés, mais distincts. En plus du signal généré par l'interaction entre le récepteur des cellules T (TCR) et les complexes CMH-peptides, le second signal, appelé signal de costimulation qui est délivré par l'engagement du récepteur de costimulation avec son ligand, est essentiel. L'engagement du TCR en l'absence de signaux de costimulation peut donner lieu à l'anergie des cellules T, un état d'absence de réponse immunitaire. Les molécules costimulatrices acquièrent ainsi l'attention en tant que cibles thérapeutiques potentielles. Du fait que ces molécules soient largement limitées à des cellules T et/ou des cellules présentatrices d'antigène, cibler la voie de signalisation de costimulation offre la possibilité de moduler le système immunitaire d'une manière plus sélective par rapport à des agents immunosuppresseurs conventionnels.   À ce jour, de nombreuses molécules costimulatrices ont été identifiées et certaines ont été testées en tant que cibles thérapeutiques dans des modèles de transplantation d'organes. Les axes CD28–CD80/86 et CD40–CD40L sont importants et les deux voies de signalisation de costimulation les mieux connues. Bélatacept est un variant de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques-immunoglobuline G (CTLA4-Ig) qui bloque la voie de signalisation CD28–CD80/86. C'est le seul bloqueur de la costimulation à être approuvé pour utilisation clinique en transplantation d'organes. Par rapport à la thérapie basée sur les ICN pour les receveurs de transplantation rénale, les thérapies à base de bélatacept montrent un taux similaire de survie, une fonction supérieure du greffon et l'amélioration du profil de risque cardiovasculaire. Cependant, bélatacept est également associée à des taux plus élevés de rejet aigu et de syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG).  Dans notre étude, l'efficacité d'ASKP1240, un nouvel AcM anti-CD40 complètement humain qui bloque la voie de costimulation CD40–CD40L, a été évaluée sur la prévention du rejet d'allogreffe avec le modèle de transplantation rénale chez le singe cynomolgus. Quand ASKP1240 a été administré seul, il a réduit l'incidence du rejet aigu et a prolongé la survie de l'allogreffe rénale dépendamment de la dose administrée. L'acceptation de l'allogreffe rénale a été encore améliorée chez des singes qui ont reçus des traitements d'ASKP1240 combiné avec le tacrolimus (dose sub-thérapeutique) ou le mycophénolate mofétil (MMF). Le rejet aigu d'allogreffe a été totalement éliminé chez ces animaux et la médiane de survie du greffon rénal de ces groupes était significativement plus longue que ceux des groupes avec un traitement monothérapie. ASKP1240 a été bien toléré pour un traitement allant jusqu'à 180 jours. Il n'y avait pas d'effets secondaires évidents, y compris les complications thromboémboliques liées au médicament. L'administration d'ASKP1240 n'a pas induite de libération de cytokines.  Ensuite, nous avons étudié les effets d'ASP2409 sur le rejet de l'allogreffe rénale et la survie chez des singes cynomolgus. ASP2409 est une nouvelle CD86-sélective variante de CTLA4-Ig, qui possède une affinité de liaison au CD86 14 fois plus élevée que le bélatacept in vitro et une amélioration de la puissance immunosuppressive. Une haute dose d'ASP2409 en monothérapie a montré des résultats supérieurs dans la réduction de rejet aigu et la prolongation de la survie de l'allogreffe rénale en comparaison avec une faible dose d'ASP2409 en monothérapie. Une faible dose d'ASP2409 en combinaison avec tacrolimus (dose sub-thérapeutique) inhibe complètement le rejet aigu d'allogreffe et prolonge significativement la survie de l'allogreffe rénale par rapport à une monothérapie avec une faible dose d'ASP2409 ou une dose sub-thérapeutique de tacrolimus. La médiane de survie de l'allogreffe des animaux recevant un traitement à base d'une dose élevée d'ASP2409, bélatacept, ou une dose thérapeutique de tacrolimus étaient identiques (> 91 jours). Les traitements à base d'une dose élevée d'ASP2409 présentaient de meilleurs résultats histopathologiques que le traitement à base de bélatacept. En outre, la fréquence des cellules FoxP3+ dans les allogreffes rénales a été observée plus haute dans les traitements à base d'ASP2409 et de bélatacept comparés aux traitements à base de tacrolimus. L'étude a également montré que ASP2409 est sans danger pour les animaux pour les doses qui ont été testées. Nous n'avons pas trouvé de graves effets secondaires liés à ASP2409 au cours des 91 jours d'étude.   Collectivement, ces résultats suggèrent que la modulation sélective de la costimulation des cellules T avec des bloqueurs de la costimulation est une stratégie réalisable pour la prévention et le traitement du rejet d'allogreffe. ASKP1240 et ASP2409 sont tous deux des agents immunosuppresseurs prometteurs pour les régimes d'évitement ou de réduction des inhibiteurs de la calcineurine.

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