Évaluation de l'activité anti-leucémique des cellules T traitées par photodéplétion au TH9402

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) représente la seule avenue thérapeutique curative pour les leucémies résistantes au traitement de chimiothérapie. Ce traitement consiste à implanter chez un patient immunosupprimé des CSH provenant d’un donneur compatible au niveau des antigènes majeurs du HLA. Cependant, il n’est pas toujours possible de trouver un donneur qui sera compatible au niveau du groupe HLA. Depuis environ une dizaine d’années, une nouvelle forme d’allogreffe a commencé à être développée. Il s’agit d’une greffe partiellement incompatible appelée la greffe haploidentique de cellules souches. Cette greffe permet une disparité entre le patient et le donneur pouvant atteindre 50% des antigènes HLA. La greffe haploidentique permet ainsi au patient de pouvoir bénéficier d’une greffe de cellules souches. L’avantage potentiel d’utiliser des cellules d’un donneur qui n’est pas entièrement compatible est l’augmentation de la réactivité du greffon contre les cellules leucémiques résiduelles au conditionnement (GVL). Ce sont les cellules alloréactives qui remplissent ce rôle. Cependant, avec la disparité partielle des molécules de HLA, les cellules alloréactives peuvent également être la cause du développement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), l’une des causes majeures de décès suivant l’allogreffe. Dans notre laboratoire, nous avons développé une technique de photodéplétion (PD) des cellules T basée sur l’utilisation d’un photosensibilisateur activé par la lumière visible. Il s’agit du 4,5-dibromorhodamine-123 (TH9402), une molécule photosensible qui va sélectivement éliminer les cellules alloréactives, donc les cellules responsables de la GVHD. L’échantillon traité se retrouve enrichi en cellules T naïves et en cellules T régulatrices (Treg). Des travaux antérieurs réalisés par notre laboratoire ont montré que des cellules T CD4+ régulatrices étaient préservées dans le greffon de lymphocytes T traités à la PD, participant ainsi au contrôle de la sévérité de la GVHD du patient. Des résultats préliminaires ont permis de démontrer que les cellules T post-PD conservent leurs capacités fonctionnelles lorsqu’elles sont stimulées par une librairie de peptides viraux (Epstein-Barr, cytomégalovirus et influenza). C’est pourquoi, nous nous sommes intéressés dans un second temps à la réactivité anti leucémique de ces cellules. Nous avons donc étudié d’une part la capacité des cellules T à s’activer post PD et d’autre part, leur capacité à éliminer une lignée leucémique monocytaire (THP-1). Nous avons déterminé que des cellules T allogéniques résiduelles au traitement de photodéplétion pouvaient s’activer face aux antigènes d’un donneur sélectionné. Nous avons par la suite démontré que ces mêmes cellules avait le potentiel de reconnaître des peptides de l’antigène leucémique WT1 et de développer une réponse cytotoxique. Ces travaux ont permis de démontrer le potentiel de plasticité anti-GVHD/GVL de la photodéplétion au TH9402 des cellules T.

Keyphrases: Maladie du greffon contre l'hôte, Leucémie, Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, Allogreffe, Greffon contre la leucémie, WT1, WT1