Caractérisation de stratégies stimulant l’immunité cellulaire par l’étude de la présentation antigénique d’une nanoparticule vaccinale et du blocage d’un mécanisme d’immunosuppression

Il existe plusieurs défis au développement d’une thérapie visant à stimuler l’immunité cellulaire. Dans la prévention contre certains virus et en immunothérapie du cancer, l’induction de lymphocytes T spécifiques est cependant primordiale. Dans la première partie de l’étude, nous avons porté notre attention sur la compréhension de la présentation croisée par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) médiée par des particules pseudo-virales (VLP) composées de la protéine de surface de potexvirus à laquelle nous avons ajouté un épitope de la protéine M1 du virus de l’influenza ou un épitope de la protéine gp100 du mélanome. Cette VLP se caractérise par sa capacité à stimuler, sans l’aide d’adjuvant, le système immunitaire et de présenter de façon croisée l’épitope inséré dans sa protéine de surface et ce, indépendamment de l’activité du protéasome.  Nous avons, tout d’abord, comparé les propriétés de présentation antigénique croisée des VLP formées du virus de la mosaïque de la malva (MaMV) à celles des VLP du virus de la mosaïque de la papaye (PapMV). Les résultats confirment que ces propriétés sont partagées par plusieurs membres de la famille des potexvirus malgré des divergences de séquences (Hanafi et al. Vaccine 2010). De plus, nous avons procédé à des expériences pour préciser le mécanisme menant à la présentation de l’épitope inséré dans les VLP de PapMV. Les résultats nous confirment une voie vacuolaire dépendante de l’activité de la cathepsine S et de l’acidification des lysosomes pour l’apprêtement antigénique. L’induction de l’autophagie par les VLP semble également nécessaire à la présentation croisée par les VLP de PapMV. Nous avons donc établi un nouveau mécanisme de présentation croisée vacuolaire dépendant de l’autophagie (Hanafi et al. soumis Autophagy).  En second lieu, en immunothérapie du cancer, il est aussi important de contrôler les mécanismes d’évasion immunitaire mis en branle par la tumeur. Nous avons spécifiquement étudié l’enzyme immunosuppressive indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) (revue de la littérature dans les tumeurs humaines; Hanafi et al. Clin. Can. Res 2011) et son inhibition dans les cellules tumorales. Pour ce faire, nous avons tenté d’inhiber son expression par la fludarabine, agent chimiothérapeutique précédemment étudié pour son activité inhibitrice de l’activation de STAT1 (signal transducers and activators of transcription 1). Étonnamment, nos résultats ont montré l’inhibition d’IDO dans les cellules tumorales par la fludarabine, indépendamment de l’inhibition de la phosphorylation de STAT1. Nous avons démontré que le mécanisme d’action dépendait plutôt de l’induction de la dégradation d’IDO par le protéasome (Hanafi et al. PlosOne 2014).  Les travaux présentés dans cette thèse ont donc portés autant sur la compréhension d’une nouvelle plateforme de vaccination pouvant médier l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et sur le contrôle d’une immunosuppression établie par les cellules tumorales pour évader au système immunitaire. Ces deux grandes stratégies sont à considérer en immunothérapie du cancer et la combinaison avec d’autres thérapies déjà existantes pourra permettre une meilleure réponse clinique.

Keyphrases: Immunité cellulaire, présentation croisée par CMH I, nanoparticules vaccinales, indoleamine 2,3-dioxygénase, fludarabine