NCube/papyrus huggingface dataset:
Développement d'un modèle murin de la maladie de Parkinson par augmentation compensatoire de l'arborisation axonale dopaminergique-nigrostriée

Les neurones dopaminergiques de la substance noire (SNc) sont les plus vulnérables à la dégénérescence dans la maladie de Parkinson et ses modèles animaux. Suite à des travaux antérieurs et à des résultats préliminaires du laboratoire Trudeau, notre hypothèse actuelle suggère que la très grande taille de l'arborisation axonale des neurones de la SNc soit un facteur clé à l'origine de leur vulnérabilité, puisque cet état devrait être associé à un taux élevé de phosphorylation oxydative et de production de radicaux libres. En accord avec cette hypothèse, les autres populations dopaminergiques, dotées d'arborisations de moindre taille,  résistent mieux aux lésions expérimentales et à la maladie chez l'humain. L'objectif du présent projet était de développer un modèle murin dans lequel les neurones de la SNc présentent une taille d'arborisation axonale plus grande, se rapprochant davantage de celle observée chez l'humain et en reproduisant la vulnérabilité, ce qui pourrait représenter une percée importante dans l'identification de nouvelles approches thérapeutiques. Basée sur le bourgeonnement axonal compensatoire des neurones dopaminergiques suite à des lésions partielles, la méthode utilisée fut l'injection unilatérale intranigrale de la toxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) à quelques jours de vie (P5), en visant l'élimination de 50% des neurones de la SNc. Un immunomarquage contre la tyrosine hydroxylase (TH), enzyme de synthèse de la dopamine, ainsi qu'une quantification du signal TH dans le striatum et des comptes neuronaux stéréologiques ont permis de quantifier la lésion partielle et de mettre en évidence la présence d'une croissance axonale compensatoire des neurones dopaminergiques survivants, à 10 et 90 jours post-lésion, suggérant une compensation précoce. Afin de mettre en évidence l'origine du bourgeonnement axonal, nous avons injecté un vecteur viral de type AAV encodant une protéine fluorescente (EYFP) dans la SNc ou la VTA des animaux adultes. Nos résultats confirment la présence de neurones nigrostriés à plus grande arborisation suivant une lésion unilatérale précoce à la 6-OHDA, dont la vulnérabilité accrue pourra être évaluée dans des expériences à venir par des protocoles lésionnels au MPTP, une toxine permettant de modéliser la maladie de Parkinson chez la souris.

Keyphrases: Maladie de Parkinson, Dopamine, Modèle animal, Vulnérabilité, Arborisation axonale, 6-hydroxydopamine, Substance noire, Aire tegmentaire ventrale, Croissance compensatoire
Association entre les mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil et l’intégrité de la matière blanche cérébrale

Les mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil (MPJS) sont une activité motrice répétée et stéréotypée qui se caractérise par une dorsiflexion des orteils et de la cheville. Des travaux récents ont démontré une association temporelle entre les MPJS et une activation du système nerveux sympathique, qui se manifeste par une augmentation répétée de la tension artérielle et du rythme cardiaque. Avec l’âge, les MPJS pourraient donc favoriser l’apparition d’atteintes cérébrales via un processus d’artériolosclérose. Dans cette étude, trente-sept individus âgés entre 55 et 82 ans et présentant différents niveaux de sévérités de MPJS ont été inclus. Nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique associée à la morphométrie basée sur les voxels et l’imagerie du tenseur de diffusion pour estimer la présence de changements en regard de la matière blanche et de la matière grise. Des analyses corrélationnelles ont été effectuées entre les marqueurs de sévérité des MPJS (indice de MPJS, intervalle inter-mouvement, durée des mouvements, association avec les micro-éveils) et les variables de neuroimagerie (hyperintensités, intégrité de la matière blanche et volume de la matière grise).  Nos résultats ont démontré que des indices plus élevés de MPJS et des MPJS associés aux micro-éveils étaient associés à des réductions de l’intégrité de la matière blanche dans les régions fronto-temporo-pariétales. Une corrélation a été observée entre une réduction du volume de matière grise et un intervalle inter-mouvement plus long dans le gyrus frontal médian. Les associations observées dans notre échantillon soulèvent l’hypothèse que les MPJS puissent modifier la microstructure du cerveau et avoir un impact sur l’intégrité cérébrovasculaire chez des individus d’âge moyen ou plus âgé.

Keyphrases: Mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil, Imagerie par tenseur de diffusion, Morphométrie, Sommeil, Artériolosclérose, Neuroimagerie
Development of MRI pulse sequences for the investigation of fMRI contrasts

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil important pour l’investigation qualitative et quantitative de la physiologie du cerveau. L’investigation de l’activité neuronale à l’aide de cette modalité est possible grâce à la détection de changements hémodynamiques qui surviennent de manière concomitante aux activités de signalisation des neurones, tels l’augmentation régionale du débit sanguin cérébral (CBF) ou encore la variation de la concentration de désoxyhémoglobine dans les vaisseaux veineux. Pour étudier la formation de contrastes fonctionnels qui découlent de ces phénomènes, deux séquences de pulses ont été développées en vue d’expériences en IRM fonctionnelle (IRMf) visant l’imagerie du signal oxygéno-dépendant BOLD ainsi que de la perfusion. Le premier objectif de cette thèse fut le développement d’une séquence de type écho-planar (EPI) permettant l’acquisition entrelacée d’images en mode échos de gradient (GRE-EPI) ainsi qu’en mode échos de spins (SE-EPI) pour l’évaluation de la performance de ces deux méthodes d’imagerie au cours d’une expérience en IRMf BOLD impliquant l’utilisation d’un stimulus visuel chez 4 sujets adultes sains. Le deuxième objectif principal de cette thèse fut le développement d’une séquence de marquage de spins artériels employant un module de marquage fonctionnant en mode pseudo-continu (pCASL) pour la quantification du CBF au repos. Cette séquence fut testée chez 3 sujets adultes en bonne santé et sa performance fut comparée à celle d’une séquence similaire développée par un groupe de recherche extérieur. Les résultats de l’expérience portant sur le contraste BOLD indiquent une supériorité de la performance du mode GRE-EPI vis-à-vis celle du mode SE-EPI en termes des valeurs moyennes du pourcentage de l’ampleur d’effet et du score t associés à l’activité neuronale en réponse au stimulus. L’expérience visant la quantification du CBF démontra la capacité de la séquence pCASL développée au cours de ce projet de calculer des valeurs de la perfusion de la matière grise ainsi que du cerveau entier se retrouvant dans une plage de valeurs qui sont physiologiquement acceptables, mais qui demeurent inférieures à celles obtenues par la séquence pCASL développée par le groupe de recherche extérieur. Des expériences futures seront effectuées pour optimiser le fonctionnement des séquences présentées dans ce mémoire en plus de quantifier l’efficacité d’inversion de la séquence pCASL.

Keyphrases: Développement de séquences de pulses, IRM fonctionnelle, marquage de spins artériels, échos de gradient et échos de spins, contraste oxygéno-dépendent BOLD
Le rôle des canaux potassiques dans la résolution des paramètres du syndrome de détresse respiratoire aiguë

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des dommages au niveau de la barrière alvéolo-capillaire, résultant en la formation d’un œdème pulmonaire et une réponse inflammatoire exacerbée. Sans résolution rapide de ces paramètres, le syndrome progresse vers le développement de fibrose menant à l’insuffisance respiratoire. Or, il a été établi que la réparation de l’épithélium alvéolaire est une étape cruciale pour la résolution du SDRA. Une meilleure compréhension des mécanismes de réparation de l’épithélium alvéolaire est donc nécessaire afin de proposer de nouvelles thérapies pour le SDRA, pour lequel aucun traitement efficace n’existe. Il a été montré que les mécanismes de réparation sont régulés par des protéines membranaires, non seulement par les récepteurs aux facteurs de croissance et les intégrines, mais également par les canaux ioniques, en particulier les canaux potassiques. L’objectif principal de cette étude était donc de caractériser l’impact de la modulation des canaux potassiques KCa3.1 et KvLQT1 dans la résolution du SDRA. Dans un premier temps, nos résultats ont montré le rôle coopératif du canal potassique KCa3.1, de la matrice extracellulaire et de l’intégrine-β1 dans les processus de réparation de l’épithélium alvéolaire in vitro. Nous avons montré que la matrice de fibronectine et le KCa3.1 étaient impliqués dans la migration et dans la réparation de monocouches de cellules alvéolaires de cultures primaires de rat. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’impact de la modulation du canal potassique KvLQT1 dans certains aspects physiopathologiques du SDRA à l’aide de modèles in vivo. Nous avons montré que KvLQT1 n’était pas seulement impliqué dans les mécanismes de réparation de l’épithélium alvéolaire, mais également dans la résorption de l’œdème pulmonaire et la résolution de la réponse inflammatoire. Nos résultats démontrent que les canaux potassiques, tels que KCa3.1 et KvLQT1, pourraient être identifiés en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour le SDRA.

Keyphrases: Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Épithélium alvéolaire, Canaux potassiques, KCa3.1, KvLQT1, Réparation épithéliale, Oedème pulmonaire
Techniques de spectroscopie proche infrarouge appliquées à la quantification de paramètres hémodynamiques

Ce mémoire est séparé en deux volets, tous deux axés sur la spectroscopie proche infra-rouge (NIRS) pour la quantification des paramètres hémodynamiques. La NIRS est principalement basée sur la mesure des coefficients d'absorption (μa) et de dispersion (μs’) des tissus afin de retrouver les concentrations d'oxy- et de déoxyhémoglobine dans le sang. L'imagerie à l'aide de la NIRS est basée sur le parcours des photons à travers le tissu biologique à différentes longueurs d'onde du spectre proche infra-rouge. Le premier appareil de NIRS dont il sera question est un appareil de spectroscopie résolue dans le temps. Ce type de système retrouve des concentrations absolues d'hémoglobine à l'aide d'un bandeau placé sur la peau d’un sujet, dans ce cas-ci sur le front. Le modèle d’analyse des données permet la séparation des contributions extra-cérébrales et cérébrales aux données. Cette méthode fournit des données plus exactes sur la saturation en oxygène du cerveau, par rapport à un modèle homogène où le signal est contaminé par les couches superficielles. Une étude sur les changements hémodynamiques cérébraux de jeunes adultes pendant une activité physique a été réalisée, et l’article en détaillant les résultats est transcrit au chapitre 2. Le chapitre 3 comprend un retour sur cette étude et aborde les possibilités de travaux futurs. La seconde partie de mes travaux s’est déroulée sous forme de stage en entreprise durant l’été 2016. Sous la supervision de Dennis Hueber, Ph. D., et Beniamino Barbieri, Ph. D., j’ai effectué des recherches portant sur un appareil de NIRS manufacturé par la compagnie ISS Inc. et dont un prototype se trouve actuellement dans le laboratoire de mon superviseur Mathieu Dehaes, Ph. D. Cet appareil combine deux modalités d’imagerie optique, soit la NIRS dans le domaine des fréquences et la spectroscopie de corrélation diffuse. Le chapitre 4 détaille les tâches que j’ai réalisées durant ce temps, de même que les résultats des analyses que j’ai effectuées.

Keyphrases: Imagerie cérébrale, Spectroscopie proche infra-rouge, NIRS, Oxygénation, Flux sanguin cérébral, Hémoglobine, Métabolisme cérébral, Exercice physique, Traitement de signal, NIRS
Correlates of Long-term Immune Protection in Hepatitis C Virus (HCV) Exposed Non-reinfected Individuals

La majorité des personnes infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) développent une virémie persistante. Malheureusement, notre connaissance des paramètres de l'immunité protectrice est limitée. La génération et la maintenance des cellules T CD4+ et  T CD8+ spécifiques au VHC et polyfonctionnelles, caractérisées par la sécrétion de plusieurs cytokines comme l’IFN-γ, le TNF-α et l’IL-2, sont associées à la résolution spontanée du virus. De plus, la présence d’anticorps neutralisants est associée à une charge virale plus faible et à une durée de virémie réduite suivant une réinfection. Dans ce projet, nous avons l'intention de définir les paramètres de l'immunité protectrice contre le VHC chez les personnes s’injectant des drogues (PID) qui ont déjà été infectés par le VHC. Ces personnes sont exposées au virus à répétition, mais sont résistantes à une seconde infection. En outre, nous avons l’intention de comparer l’immunité protectrice chez les personnes ayant résolu leur infection spontanément versus ceux qui ont reçu un traitement antiviral. Nous émettons l'hypothèse que les PID résistantes à la réinfection développent une réponse immunitaire supérieure, caractérisée par une augmentation de la fréquence de cellules T mémoires spécifiques au VHC; du nombre d'épitopes ciblés par ces cellules; du nombre de fonctions effectrices par cellule; ainsi qu’une réponse élevée des anticorps neutralisant. En utilisant les techniques « Enzyme-linked immunospot » (ELISPOT), le marquage intracellulaire des cytokines (ICS), ainsi qu’un test de neutralisation de pseudoparticules (HCVpp), nous avons examiné la réponse cellulaire et humorale chez les PID exposées mais non-réinfectées versus les PID réinfectées. Nous avons observé une plus grande fréquence des cellules T spécifiques au VHC chez les PID qui n’ont pas été réinfectées pendant ≥ 2 ans. Nous n’avons pas observé une différence significative pour la neutralisation par les anticorps, ni pour la fonctionnalité de cellules T spécifiques. Nos résultats suggèrent que la protection contre la réinfection chez les PID est corrélée à une haute fréquence de cellules T spécifiques au HCV soutenue dans le temps.

Keyphrases: Virus de l’hépatite C (VHC), Réinfection, Immunité protectrice, Personnes s’injectant des drogues (PID)
Caractérisation des lymphocytes T CD4 spécifiques au VIH chez les donneurs non-infectés

Les réponses des cellules T CD4 (Thelper, TH) jouent un rôle clé dans l'immunité antivirale. Cependant, celles générées par l'infection au VIH et les vaccins candidats sont variables. Des données chez la souris et l'humain suggèrent que des réponses TH antivirales peuvent être générées avant l'exposition à l'antigène spécifique par réaction croisée avec d'autres microorganismes et influencer les réponses TH ultérieures. Les réponses TH au VIH chez des individus séronégatifs seront investiguées et comparées à celles de sujets infectés. Une haute prévalence de réponses TH prolifératives au VIH a été observée chez des sujets VIH-. Gag montre une légère prédominance sur les autres protéines du VIH Env, Nef et Pol (33% des donneurs VIH- ont une réponse contre Gag >1% par test CFSE), mais qui diffère de l’immunodominance observée chez les donneurs VIH+. Malgré les réponses prolifératives plus petites chez les donneurs VIH-, des lignées cellulaires de TH spécifiques pour Gag ou Env ont pu être générées. Un marquage intracellulaire a validé leur spécificité et leurs fonctions montrant des réponses dominées par l'expression de TNF et CD40L comparativement à celles dérivées de donneurs VIH+ produisant beaucoup d’IFN-γ. L’affinité antigénique varie chez les sujets VIH-, mais peut être améliorée chez certains donneurs en optimisant la présentation antigénique. Une cartographie d’épitopes pour Env gp41 à identifier des épitopes reconnus par les TH. Les résultats montrent la présence de TH spécifiques au VIH chez une proportion de donneurs séronégatifs. Ces cellules pourraient influencer le développement de réponses vaccinales et spécifique au VIH durant l’infection aiguë.

Keyphrases: VIH, Gp41, cartographie d'épitopes, lignée cellulaire
Effet d’un entrainement moteur sur le taux de concentration sérique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau chez les personnes âgées

Introduction: L'exercice physique est l’une des approches les plus prometteuses permettant de ralentir l’affaiblissement des fonctions cognitives relié au vieillissement. Différents programmes d'exercice physique peuvent améliorer la cognition et l'humeur, via leur impact sur  certaines voies moléculaires. En effet, différentes interventions d’exercice physique peuvent augmenter la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Cette protéine est une neurotrophine qui augmente la survie et la croissance des neurones et favorise donc la neuroplasticité. Cependant, peu d'études ont comparé les différents types d’interventions  et leur impact sur les niveaux de BDNF, en particulier chez les participants âgés de 60 ans et plus. L’objectif de cette étude était de comparer les effets de deux protocoles d'exercice distincts sur les niveaux sériques de BDNF chez des ainés sains. Méthodologie: Au total, trente-quatre adultes âgés de 65 ans et plus ont participé à un des deux groupes d’intervention. Le premier groupe présentait une combinaison d’entrainements par résistance et d’aérobie (CSA, âge: 70,5 ± 5,3 ans) et le deuxième groupe pratiquait des exercices de motricité avancé et de flexibilité. (GMA, âge: 74,6 ± 5,2 ans). Les deux interventions comprenaient trois séances hebdomadaires de 60 minutes, pour une période de 8 semaines. Les exercices du groupe CSA incluaient des exercices physiques en résistance de force maximale et des intervalles d’aérobies à haute intensité. Le groupe GMA pratiquait des activités de locomotion (manipulation de balle, parcours à obstacles, exercices de coordination et d’équilibre) et des étirements. Une analyse de covariance a été réalisée sur le changement absolu de chaque variable, tout en contrôlant pour l'âge et la valeur de base. Résultats: Seuls les participants CSA ont enregistré une augmentation significative au niveau de leurs performances aérobies (VO2max) due à l’intervention. Toutefois, les niveaux sériques de BDNF ont augmenté de façon significative seulement chez participants du groupe GMA grâce à l’intervention.  Conclusion: Les résultats suggèrent que les activités motrices pourraient potentiellement conduire à des améliorations de la cognition par l’augmentation des niveaux de BDNF chez les participants.

Keyphrases: Vieillissement, Facteur neurotrophique dérivé du cerveau, Habiletés motrices, Exercice physique
Comparaison des modalités de traitements antibiotiques post-opératoires des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne chez l’enfant

La mastoïdite aiguë est l'une des complications les plus courantes de l'otite moyenne aiguë chez les enfants de moins de deux ans. Selon notre revue de la littérature, aucune directive nationale ou internationale ni étude prospective n’ont été émises concernant la sécurité des traitements de relai antibiotiques oraux ou intraveineux en période post-opératoire des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne. L’objectif de cette étude est de comparer les traitements antibiotiques post-opératoires oraux et intraveineux des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne chez l’enfant. Une étude de cohorte rétrospective par consultation de dossiers hospitaliers a été effectuée. Deux groupes d'enfants (n = 29) ayant subi une intervention chirurgicale appropriée, ont été comparés selon leurs données démographiques, selon le type d'antibiotiques utilisés en période postopératoire, selon la durée de leur hospitalisation ainsi que selon la prévalence des complications. Les deux groupes ont révélé des durées équivalentes d'hospitalisation et de traitement. Le groupe ayant reçu un traitement antibiotique intraveineux a présenté 14,3% de complications mineures (n = 2) et 7,1% de complications majeures (n = 1). Le groupe ayant reçu un traitement antibiotique oral a présenté 6,7% de complications mineures (n = 1) mais aucune complication majeure. Cette étude soutient l'idée que, dans la population pédiatrique, un drainage chirurgical adéquat des mastoïdites aiguës sans complication intracrânienne peut être suivi par un traitement antibiotique oral en toute sécurité avec des résultats similaires au traitement intraveineux post-opératoire.

Keyphrases: Traitement, Pédiatrique, Mastoidite aiguë, Antibiotique
Évaluation de la survie et de la progression de la maladie des patients diagnostiqués avec un sarcome métastatique des tissus mous traité par chimiothérapie palliative

Les sarcomes de haut grade présentent une progression métastatique dans approximativement 50 % des cas. Les bénéfices des traitements de chimiothérapie palliatifs pour les métastases à distance restent modestes. L’objectif primaire de cette étude est d’évaluer la progression de la maladie et la survie des patients diagnostiqués avec un sarcome des tissus mous métastatique traité par chimiothérapie palliative.  Une revue de dossiers rétrospective des 68 patients ayant reçu de la chimiothérapie palliative pour leurs sarcomes métastatiques entre 2003 et 2013 à l’Hôpital Maisonneuve- Rosemont a été réalisée. Une mise en banque des données d’un groupe n’ayant pas eu de chimiothérapie de 36 patients ayant eu un diagnostic de sarcomes métastatiques des tissus mous sans traitement de chimiothérapie a été effectuée rétrospectivement.  La survie globale médiane obtenue avec traitements de chimiothérapie était plus du double de celle sans traitement, soit de 20 mois et 7 mois, respectivement (p =0.0001). La survie globale de tous les groupes histologiques ayant eu des traitements de chimiothérapie était améliorée, particulièrement pour les léiomyosarcomes et sarcomes synoviaux, bien que la différence entre les groupes traités et non traités n’était pas statistiquement significative. Lorsque la chimiothérapie était administrée en thérapie combinée lors de la première ligne de traitement, la survie sans évènement était significativement augmentée (p=0.0184) et les taux de réponse favorables étaient deux fois plus élevés.  En conclusion, les résultats ont montré une survie significativement améliorée pour tous les groupes histologiques ayant eu des traitements de chimiothérapie. Néanmoins, les patients avec une réponse favorable demeurent avec une faible espérance de vie. D’autres options de traitements sont nécessaires.

Keyphrases: Sarcomes des tissus mous, Métastases, Palliative, Chimiothérapie, Survie