Molecular characterization of Th17 lymphocytes and monocyte-derived dendritic cells in the context of HIV-1 infection

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) altère les fonctions du système immunitaire pour promouvoir sa persistance. Les composantes de l’immunité ciblées par le VIH-1 incluent les lymphocytes Th17 et les cellules dendritiques dérivées des monocytes (CDDMs). Deux sous-populations de lymphocytes Th17, nommées Th17 et Th1Th17, ont précédemment été décrites avec des propriétés transcriptionnelles et des spécificités antigéniques distinctes. Les cellules Th17 et Th1Th17 sont hautement permissives à l’infection par le VIH et leur fréquence est diminuée chez les sujets chroniquement infectés sous trithérapie antirétrovirale. Toutefois, seulement une fraction des lymphocytes Th17 est infectée par le VIH, indiquant l’existence de Th17 résistants à la réplication virale. Également, il est connu que l’infection à VIH induit une altération de la fréquence des monocytes reflétée par l’expansion de la population monocytaire exprimant le récepteur Fcγ de type III/CD16. Les monocytes sont des précurseurs de cellules dendritiques et une altération de ratio entre les monocytes CD16+ et CD16- pourrait avoir des conséquences délétères sur la qualité des réponses immunitaires. Le rôle fonctionnel des CDDM exprimant ou non CD16 dans le contexte de la pathogénèse à VIH-1 demeure inconnu. Ce projet de thèse est divisé en 2 parties: 1) l’étude de l’hétérogénéité des cellules Th17 et 2) la caractérisation approfondie des CDDM CD16+ et CD16- dans le contexte d’homéostasie et de la pathogénèse de l’infection à VIH. Dans la première partie, nous avons fonctionnellement caractérisé deux nouvelles sous-populations de lymphocytes Th17 avec une expression différentielle des récepteurs de chimiokines CXCR3 et CCR4 : nommés CCR6+DN et CCR6+DP, exprimant toutes les deux CCR6, marqueur de lymphocytes Th17. Nous avons démontré que les cellules CCR6+DN et CCR6+DP partagent des caractéristiques biologiques communes avec les cellules Th17 et Th1Th17 incluant la permissivité au VIH. Nos résultats indiquent que les cellules CCR6+DN représentent un stade précoce de différentiation des lymphocytes Th17 et expriment des marqueurs de cellules T folliculaires. De plus, comparativement aux sous-populations Th17, Th1Th17 et CCR6+DP, la fréquence et le compte des CCR6+DN sont préservés au sein des sujets chroniquement infectés sous thérapie antirétrovirale. Nous proposons un modèle dans lequel les cellules CCR6+DN représentent des lymphocytes Th17 résistantes à l’effet cytopatique du virus qui contribuent à la persistance virale par leur capacité de porter un virus compétent en matière de réplication. Dans la deuxième partie, nos résultats révèlent que les CDDMs CD16+ et CD16- représentent deux populations uniques avec des propriétés transcriptionelles et fonctionnelles distinctes. Les CDDMs CD16- détiennent un potentiel immunogène supérieur tandis que les CDDMs CD16+ ont une meilleure capacité de transmettre le virus aux cellules T CD4+ au repos. Également, nous confirmons l’effet néfaste du VIH sur les fonctions immunologiques des cellules DC à stimuler la prolifération et la polarisation des cellules Th17 spécifiques à C. albicans et à S. aureus. En conclusion, les résultats inclus dans cette thèse fournissent une compréhension détaillée sur l’hétérogénéité présente au sein des lymphocytes Th17 et des CDDMs et révèlent de nouveaux déterminants moléculaires de l’immunité exploités par le VIH au profit de sa persistance.

Keyphrases: VIH-1, Th17, Th1Th17, CCR6, profil transcriptionel, monocytes, cellules dendritiques, CD16