NCube/papyrus huggingface dataset:
Hétérogénéité des neutrophiles dans l’asthme équin

Les granulocytes de faible densité (LDGs) sont un sous-type de neutrophiles mis en évidence initialement dans le sang de patients atteints de différentes maladies telles que le lupus érythémateux systémique ou le psoriasis. Cependant, des études rapportent également leur présence chez des individus sains. On connait mal à ce jour les caractéristiques des LDGs, notamment en ce qui a trait à leur profil inflammatoire. De plus, leur biogenèse demeure toujours mal connue. Mes travaux de maîtrise visaient à comparer les propriétés des LDGs à celles des neutrophiles de densité normale (NDNs). Pour ce faire, 8 chevaux atteints d’asthme équin sévère et 11 chevaux sains bien caractérisés ont été sélectionnés pour l’étude et sur lesquels des isolations de NDNs ainsi que des LDGs ont été réalisées. La morphologie des neutrophiles a ensuite été évaluée par microscopie optique. Le contenu en myéloperoxidase, un composant des granules primaires azurophiles des neutrophiles, et la présence de récepteurs du N-formylméthionine-leucyl-phénylalanine (fMLP-R) ont été évalués par cytométrie de flux et immunofluorescence, respectivement. Enfin, la capacité fonctionnelle de ces cellules à produire spontanément des pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) a été étudiée in vitro par microscopie confocale. Les résultats démontrent que le nombre de LDGs est augmenté dans le sang des chevaux asthmatiques lors d'exacerbation de la maladie. De plus, ces cellules présentent une morphologie différente puisqu’elles sont de taille plus petite et contiennent plus de fMLP-R que les NDNs. Le contenu en myéloperoxidase est cependant similaire dans les deux populations de neutrophiles. Enfin, les LDGs produisent plus de NETs, et sont plus sensibles aux stimuli activateurs que les NDNs. Ces caractéristiques sont similaires dans les 2 groupes de chevaux suggérant ainsi que ce sont des propriétés intrinsèques des LDGs et qu’ils représentent une population cellulaire préactivée et qui de plus, est majoritairement mature. Cette étude caractérise et compare pour la première fois les LDGs chez des animaux sains et ceux retrouvés chez des animaux atteints d’une maladie inflammatoire chronique.

Keyphrases: Neutrophiles, Granulocytes de faible densité (LDGs), Pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs), Asthme, Asthma, Chevaux
Développement d'outils bio-informatique pour l'étude de la transcription cryptique

Les expériences de séquençage à haut débit ont permis de démontrer que la transcription ne se limite pas aux régions codantes et qu’une grande partie du génome est transcrite en ARN non-codants (ARNnc). Parmi eux, les transcrits cryptiques sont initiés à l’intérieur des régions codantes. Des études faites chez la levure Saccharomyces cerevisiae, ont pu identifier plusieurs facteurs qui répriment la transcription cryptique. Un de ces facteurs est Spt6, une chaperonne d’histones requise pour le maintien d’un bon niveau de nucléosomes le long des gènes transcrits. Lorsque Spt6 est muté, on observe une déplétion des nucléosomes conduisant à l’activation des promoteurs cryptiques. Cependant, le mécanisme par lequel ces transcrits cryptiques sont régulés n’est pas encore clair.  Dans ce mémoire, nous présentons un travail dans lequel nous avons développé une méthode probabiliste dans le but de caractériser les transcrits cryptiques à partir de données de RNA-Seq. Cette méthode est basée sur une cumulation des données et permet de tenir compte des variations dans l’expression et dans la longueur des gènes, grâce à une étape de randomisation des données. Les résultats démontrent que notre méthode est au moins aussi efficace que les méthodes précédemment décrites dans la littérature et offre un bon compromis entre le taux de faux positifs et de faux négatifs. Enfin, le plus important est que cette méthode permet de prédire les régions génomiques où les transcrits cryptiques sont initiés.  Nous avons mis en évidence la présence de transcrits cryptiques sur les brins sens et antisens par rapport au gène. Nous avons également montré que les promoteurs cryptiques sens et antisens sont enrichis en motif TATA et que les transcrits cryptiques sont polyadénylés, ce qui suggère qu’ils peuvent être régulés par les mêmes mécanismes qui régulent les gènes. Alors que les transcrits cryptiques sur le brin sens se terminent à la même position que les gènes dont ils sont issus, les transcrits cryptiques sur le brin antisens terminent préférablement aux extrémités 3’ des gènes situés en amont. Nous proposons donc que les terminateurs chez S. cerevisiae ont évolué pour terminer la transcription de manière bidirectionnelle afin d’empêcher une transcription aberrante qui pourrait envahir les gènes voisins.

Keyphrases: Transcription cryptique, Terminateurs bidirectionnels, RNA-Seq, Spt6
Effet du sécrétome des cellules sénescentes sur la réponse inflammatoire orchestrée par les macrophages

L’élimination des cellules sénescentes met en jeu le SASP et les cellules immunitaires de l’immunité innée et adaptative tels que les macrophages (Mφ). Dans le cadre de ce projet, nous rapportons que le SASP a un effet pléiotropique sur l’activité des cellules immunitaires incluant leur recrutement, leur activation et leur différenciation. Nos données montrent que les Mφ humains mis en culture avec le SASP de fibroblastes humains développement un profil inflammatoire spécifique au SASP caractérisé par une sécrétion pro-inflammatoire (M1) (ex : IL- 1β, GM-CSF) et des marqueurs de surface anti-inflammatoires (M2) (cellules CD23+CD206+). Le SASP est aussi capable d’augmenter les capacités d’invasion des Mφ, tel que montré via des essais d’invasion, mais n’a pas d’effet sur la différentiation des monocytes. Nos modèles de co- culture montrent que, quoique les cellules NK sont probablement responsables de l’élimination directe et spécifique des cellules sénescentes, leur activité peut être modulée par d’autres cellules immunitaires tels que les Mφ qui réduisent l’élimination faite par les cellules NK, suggérant un profil M2. Les lymphocytes T CD8+ sont aussi essentiels pour l’élimination des cellules sénescentes puisque leur retrait retarde le processus. De plus, nous démontrons que les cellules T CD4+ mises en culture pendant 48h dans le SASP sécrètent de hauts niveaux d’IL-4, indiquant une polarisation Th2. Somme toute, ces données montrent que le SASP peut moduler l’activité des Mφ tout comme celle d’autres cellules immunitaires impliquées dans l’élimination des cellules sénescentes et peut promouvoir, étonnamment, une réponse immunosuppressive pouvant être importante pendant la réparation tissulaire.

Keyphrases: Macrophages, Sénescence, Maladies liées au vieillissement, SASP, Élimination des cellules sénescentes, Cellules tueuses naturelles (NK), Lymphocytes T CD8+
Vers l’exploration de la créativité tactique dans les sports d’équipe

De récentes études ont identifié la créativité tactique (CT) comme un élément essentiel de la performance en sport, plus particulièrement dans les sports d’équipe où il faut envahir le  camp adverse pour marquer un point (Memmert, Baker & Bertsch, 2010 ; Altavilla & Raiola, 2015). En effet, la dynamique continue du jeu confronte l’athlète à de nouvelles situations pour lesquelles il n’a pas appris de séquences d’action prédéterminées. L’athlète créatif est donc celui qui est capable de générer des solutions originales, flexibles et variées dans des situations de jeu spécifiques (Memmert & Roth, 2007 ; Greco, Memmert & Morales, 2010). Cette étude qualitative a pour but d’explorer le phénomène de la créativité tactique telle qu’elle est perçue et vécue par des athlètes et des entraîneurs de niveau universitaire évoluant dans certains sports d’invasion. Des entrevues semi-structurées ont été menées avec les entraîneurs-chefs et leurs athlètes identifiés comme étant des joueurs créatifs. Les transcriptions ont été soumises à une analyse de contenu. Les résultats suggèrent que les athlètes créatifs partagent des caractéristiques communes, les plus importantes étant la vision du jeu, la non-conformité/nouveauté et la rapidité de la prise de décision. Dans une perspective développementale, la CT est liée à la diversification entre et dans les sports ainsi qu’un volume élevé d’expérience. La microstructure des activités d’entraînement contribue également au développement d’habiletés créatives, plus particulièrement les exercices centrés sur le jeu qui favorise la résolution de problèmes et la prise de décision. Contrairement aux études précédentes, nos résultats révèlent que le coaching soutenant l’autonomie et une relation positive entre l’athlète et l’entraîneur facilite le développement de la créativité ce qui nous permet de faire des liens avec la théorie de l’autodétermination. Enfin, la CT est associée à des conséquences tant au niveau social que de la performance. Bien qu’inattendu, la CT semble jouer un rôle fonctionnel dans l’utilisation de stratégies de coping adaptées. Les implications pratiques se définissent en deux axes. D’une part, fournir aux entraîneurs des lignes directrices pour créer un environnement idéal afin d’améliorer le développement de la CT. D’autre part, conscientiser les athlètes quant à l’importance de certains facteurs environnementaux et développementaux qui contribuent à maximiser leur potentiel créatif.

Keyphrases: créativité tactique, sports d'invasion, athlètes, expériences développementales
A comparative study on the "Safe Country of Origin" principle between the European Union and Canadian asylum legislations

Deux décennies après l’adoption de la Convention relative au statut des réfugiés en 1951, l’affluence du nombre de réfugiés réclamant l’asile aux frontières occidentales a mené les États européens à instaurer des règles restrictives pour dissuader les demandeurs d’asile à se réclamer de cette protection internationale au sein de leurs territoires respectifs. Une des mesures préventives récentes est la directive sur « Pays d’origine sûrs » (POS) dont l’objectif est d’identifier les requérants non éligibles à recevoir la protection internationale, car issus de pays considérés sécuritaires. Ce travail de recherche propose une étude comparative entre les directives de l’Union européenne adoptées en 2005, puis réformées en 2013 et la Loi sur l’immigration et la protection des réfugiés en vigueur au Canada. D’une part, nous analysons l’impact néfaste de cette directive dissuasive sur les droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance de pays d’origine désignés, notamment en ce qui a trait à leur droit à une entrevue individuelle ainsi que leur droit d’en appeler de la décision qui a été prise et leur refusant l’asile. D’autre part, nous démontrerons comment l’étendue des limites substantielles à l’égard des droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance des POS est contradictoire avec les obligations constitutionnelles de l’UE et du Canada, notamment celles formulées dans la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne, la Convention européenne des droits de l’homme et la Charte canadienne des droits et libertés. Bien que l’élaboration et l’application des règles adoptées par les systèmes juridiques mentionnés souffrent de plusieurs défauts violant les droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance de pays d’origine désignés, nous démontrerons que l’approche du Canada a des conséquences plus draconiennes sur des demandeurs d’asile en provenance de POS que celles découlant de la loi commune applicable dans l’UE. Finalement, nous conclurons que les États occidentaux ne devraient pas se limiter à une solution à court terme telle celle du POS. Ces États devraient avoir plus de responsabilités et offrir une protection internationale accrue en soutenant les pays près de zones de conflits tout en établissant un programme réaliste permettant d’accueillir un nombre précis de réfugiés tous les ans. Mots Clés : Pays d’origine sûrs – Pays d’origine désignés – Droits humains – Droits procéduraux – Droit à l’entrevue individuelle – Droit d’appel – l’Union européenne – Canada – Réfugiés requérants – Demandeurs d’asile

Keyphrases: Pays d'origine sûrs, Pays d'origine désignés, Droits humains, Droits procéduraux, Droit à l'entrevue individuelle, Droit d'appel, l'Union européenne, Canada, Réfugiés requérants, Demandeurs d'asile, Canada
Association entre la vaccination contre le Virus du Papillome Humain (VPH) et la prévalence de l’infection à VPH dans une cohorte de femmes enceintes de 2010 à 2016 à Montréal

Contexte: De nombreux pays ont récemment mis en place un programme de vaccination contre le virus du papillome humain (VPH). En 2007-2008, de nombreuses provinces au Canada, comme le Québec, avaient mis en place un programme scolaire en utilisant le vaccin Gardasil® (quadrivalent). L'efficacité de ce vaccin a été montrée dans les essais cliniques mais il est important de vérifier son efficacité en dehors des conditions contrôlées des essais cliniques.  Objectif: Estimer l'efficacité du vaccin quadrivalent et l'immunité de groupe en utilisant les données de prévalence du VPH dans une cohorte de femmes enceintes canadiennes.  Méthodes: Les données au recrutement d'une cohorte de femmes enceintes enrôlées à Montréal entre 2010-2012 et 2015-2016 (cohorte HERITAGE) ont été utilisées. Des échantillons cervico-vaginaux ont été recueillies au premier trimestre de grossesse et testés pour la détection de l'ADN du VPH de 36 génotypes muqueux. Le statut vaccinal a été auto-rapporté dans un questionnaire. L’efficacité vaccinale et les intervalles confiance (IC) à 95% ont été estimés en comparant la prévalence du VPH entre les femmes vaccinées et non vaccinées en utilisant la formule 1- rapport de cotes (RC). L'immunité de groupe a également été étudiée en comparant la prévalence du VPH entre les deux périodes de recrutement chez les femmes non vaccinées. Pour les deux objectifs, le RC (avec IC à 95%) ajusté pour l'âge et le nombre de partenaire sexuel durant la dernière année a été estimé par régression logistique exacte.   Résultats: La proportion des femmes vaccinées était de 7.06% avec une moyenne d’âge à la vaccination de 25,1 ans (SD +/- 5,9). L’efficacité vaccinale contre les génotypes VPH-6, 11, 16 et 18 et VPH-31, 33 et 45 était respectivement de 69,6% (IC 95%: -24,4 – 96,5%) et 45,1% (IC 95%: -93,5 – 99,0%). Nous avons également observé une réduction non statistiquement significative de la prévalence des VPH-6, 11, 16 et 18 et VPH-31, 33 et 45 chez les femmes non vaccinées qui ont été recrutées au cours de la deuxième période de recrutement (2015-2016) par rapport à celles qui ont été recrutées au cours de la première période de recrutement (2010-2012) avec respectivement un OR ajusté de 0,9 (IC 95%: 0,4-2,0) et 0,7 (IC 95%: 0,3-1,6).  Conclusion: Nous observons moins de cas prévalents de VPH-6, 11, 16 et 18 et VPH-31, 33 et 45 chez les femmes vaccinées. Malgré que ces réductions ne soient pas statistiquement significatives, elles sont similaires à ce qui a été observées dans d’autres études.

Keyphrases: Prévalence, Gardasil, Efficacité vaccinale, Immunité de groupe, Protection croisée
Appropriation d’une ressource didactique permettant le développement de la pensée historienne par un enseignant au secondaire

Ce mémoire est une étude de cas qui porte sur l’utilisation par un enseignant d’une ressource didactique (Reading Like a Historian). Cette ressource propose des activités permettant le développement de la pensée historienne chez les élèves du secondaire, un objectif au cœur de la recherche en didactique de l’histoire et des programmes d’histoire des dernières années.  Pour documenter cette utilisation, nous avons sélectionné un enseignant qui a adapté l’une des activités issues de RLH et avons observé les cours qui en ont découlé (n=3). Nous avons aussi mené une entrevue avec notre participant afin d’avoir une meilleure compréhension de ce processus d’adaptation et de transformation de l’activité. Nos principaux résultats indiquent que le déroulement de l’activité est fortement contrôlé par le discours de l’enseignant et que le temps d’activité des élèves est limité. Nous avons aussi relevé que le participant éprouve des difficultés à identifier les savoirs préalables essentiels à l’activité et que celui-ci a des doutes quant à la capacité de ses élèves à mobiliser les euristiques liées à la mobilisation de la pensée historienne. Il appert que la ressource, la posture et les objectifs initiaux sont manifestement orientés vers le développement de la pensée historienne, mais que l’activité observée est faiblement problématisée et qu’elle laisse peu de place au travail de l’élève. Le manque d’accompagnement, de temps et de formation semble être des pistes à explorer pour remédier à cette situation.

Keyphrases: pensée historienne, intervention éducative, adaptation, euristiques, pratiques enseignantes, secondaire, histoire
Description et analyse des postures épistémologiques sous-tendues par l’épreuve unique ministérielle en Histoire et éducation à la citoyenneté

Cette recherche poursuit l’objectif de décrire et analyser les postures épistémologiques sous-tendues par l’épreuve unique ministérielle de quatrième secondaire en Histoire et éducation à la citoyenneté. Deux objectifs spécifiques s’ensuivent : décrire l’analyse des sources commandée par l’épreuve et faire les recoupements entre les critères d’évaluation et la pensée historienne. Nous avons retenu les épreuves de juin 2012 à 2015 et analysé les informations ministérielles ainsi que le lien entre les questions et les documents. Les critères d’évaluation, le rôle de chaque document, son type et sa nature, la possibilité de le critiquer ainsi que le traitement, l’évaluation et l’utilisation du savoir historique ont été décrits et analysés. L’épreuve n’évalue pas l’exercice de la pensée historienne. Elle suggère une posture épistémologique appuyée sur un savoir fixé transmis par une autorité détenant la vérité. Partant, elle est désalignée des finalités de l’enseignement de l’histoire soutenues par le programme et la recherche.

Keyphrases: Pensée historienne, Enseignement, Apprentissage, Posture épistémologique, Épreuve unique, Histoire et éducation à la citoyenneté, Quatrième secondaire
Nanoparticules lipidiques pH-sensibles basées sur une bascule moléculaire pour la délivrance intracytoplasmique de siRNA

La délivrance intracytoplasmique de petites molécules hydrophiles et de gènes (ADN, ARN) est un défi majeur pour l’industrie pharmaceutique, puisque ces composés sont incapables de franchir les membranes biologiques par eux-mêmes. L’utilisation de nanovecteurs lipidiques permet de surmonter les étapes d’instabilité sanguine du gène thérapeutique, de pénétration cellulaire et d’échappement endosomal. Nous reportons dans cette thèse l’élaboration de nouveaux vecteurs lipidiques pH-sensibles, basés sur une bascule moléculaire capable de changer de conformation et déstabiliser le nanovecteur après protonation à pH acide, favorisant ainsi l’échappement endosomal du fragile contenu thérapeutique. Ce mécanisme de pH-sensibilité est non reporté dans la littérature jusqu’alors. Dans un premier temps, l’élaboration de lipides bascules pH-sensibles non-cationiques destinés à la délivrance liposomale de principes actifs hydrophiles est reportée. Ce premier travail introduit les lipides bascules, valide l’implication de la bascule moléculaire pH-sensible et apporte une première preuve de concept in vitro de faisabilité. Dans un second temps est introduit l’utilisation de nouveaux lipides bascules cationiques pH-sensibles pour la thérapie génique (délivrance in vitro et in vivo de siRNA), validant encore une fois l’implication de la bascule moléculaire dans l’efficacité de délivrance intracytoplasmique des siRNA. A l’issue de cette thèse sont identifiés deux lipides bascules (2 et CSL3) capables d’être introduits dans des nanoparticules lipidiques pour la délivrance de drogues et de gènes respectivement. De telles formulations permettraient la délivrance intracytoplasmique de composés hydrophiles thérapeutiques (drogues, gènes) pour le traitement du cancer ou pour des applications d’édition génomique.

Keyphrases: Lipides, pH-sensibilité, Bascule moléculaire, Thérapie génique, Nanoparticules lipidiques, Délivrance de drogues, Délivrance de siRNA, siRNA
Analyse transcriptomique et applications en développement préclinique des médicaments

L’émergence des Mégadonnées (« Big Data ») en biologie moléculaire, surtout à travers la transcriptomique, a révolutionné la façon dont nous étudions diverses disciplines telles que le processus de développement du médicament ou la recherche sur le cancer. Ceci fut associé à un nouveau concept, la médecine de précision, dont le principal but est de comprendre les mécanismes moléculaires entraînant une meilleure réponse thérapeutique chez le patient.  Cette thèse est à mi-chemin entre les études pharmaco — et toxicogénomiques expérimentales, et les études cliniques et translationnelles. Le but de cette thèse est surtout de montrer le potentiel et les limites de ces jeux de données et leur pertinence pour la découverte de biomarqueurs de réponse ainsi que la compréhension des mécanismes d’action/toxicité de médicaments, en vue d’utiliser ces informations à des fins thérapeutiques. L’originalité de cette thèse réside dans son approche globale pour analyser les plus larges jeux de données pharmaco/toxicogénomiques publiés à ce jour et ceci pour : 1) Aborder la notion de biomarqueurs de réponse aux médicaments en pharmacogénomique du cancer, en étudiant les facteurs discordants entre deux grandes études publiées en 2012; 2) Comprendre le mécanisme d’action des médicaments et construire une taxonomie performante en utilisant une approche intégrative; et 3) Créer un répertoire toxicogénomique à partir des hépatocytes humains, exposés à différentes classes de médicaments et composés chimiques. Mes contributions principales sont les suivantes : • J’ai développé une approche bioinformatique pour étudier les facteurs discordants entre deux grandes études pharmacogénomiques et suggérées que les différences observées émergeaient plutôt de l’absence de standardisation des mesures pharmacologiques qui pourrait limiter la validation de biomarqueurs de réponse aux médicaments. • J’ai implémenté une approche bioinformatique qui montre la supériorité de l’intégration tenant en compte des différents paramètres pour les médicaments (structure, cytotoxicité, perturbation du transcriptome) afin d’élucider leur mécanisme d’action (MoA). • J’ai développé un pipeline bioinformatique pour étudier le niveau de conservation des mécanismes moléculaires entre les études toxicogénomiques in vivo et in vitro démontrant que les hépatocytes humains sont un modèle fiable pour détecter les produits toxiques hépatocarcinogènes. Au total, nos études ont permis de fournir un cadre de travail original pour l’exploitation de différents types de données transcriptomiques pour comprendre l’impact des produits chimiques sur la biologie cellulaire.

Keyphrases: Transcriptomique, médicaments, mécanisme d’action, toxicité, pharmaco-toxicogénomique, biomarqueurs de réponse, lignée cellulaire, bioinformatique, médicaments
L'aveu dans les traditions occidentales accusatoire et inquisitoire : une brève histoire de l'aveu en droit pénal

Cette thèse trace l’évolution de l’aveu dans les traditions pénales accusatoire et inquisitoire dans le cadre d’une démarche historique allant de l’antiquité à nos jours. Elle révèle que l’aveu a toujours constitué le point de tension des enjeux de vérité et de justice de la procédure pénale et explique comment l’aveu, influencé et transformé par la religion, est devenu un moyen de preuve indépendant dans les traditions accusatoire et inquisitoire en tant que récit de vérité permettant certes d’identifier le coupable mais aussi de l’analyser.

Keyphrases: Accusatoire, Accusé, Angleterre, Aveu, Culpabilité, Droit, Droit comparé, États-Unis, Inquisitoire, Histoire, Justice, Peine, Pénal, Pénitent, Pénitence, Pouvoir, Preuve, Procédure, Véridiction, Vérité, Tradition, Coercion, Justice