Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculaires

Plusieurs substances chimiques ne possèdent pas de valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) pour protéger la santé des travailleurs. L’objectif de la recherche effectuée dans le cadre de cette thèse était de développer des outils et modèles pharmacocinétiques, en se basant sur la structure moléculaire, pour permettre la caractérisation des risques sanitaires associés aux substances organiques sans VLEP. Trois sous-objectifs furent identifiés : i) développer des seuils de préoccupation toxicologique basés sur la dose absorbée (DA) pour usage en milieu professionnel (OTTC); ii) développer un cadre structuré de modélisation intégrée relation quantitative propriété-propriété (QPPR)-pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) chez l’humain pour prédiction à haut débit de la pharmacocinétique, dont la dose interne d’exposition (DI),  de substances organiques inhalées; et finalement iii) développer des OTTC et des modèles prédictifs de valeurs limites provisoires pour l’exposition professionnelle, tous basés sur la DI. Premièrement, un jeu de données composé de 280 substances organiques fut constitué avec des données de VLEP et de propriétés physico-chimiques et toxicologiques (p. ex., coefficients de partage (P), classes de Cramer [toxicités faible (classe I), modérée (classe II) et élevée (classe III)]). Deuxièmement, la considération de la biodisponibilité (de par le Psang:air) a permis de prédire la DA de chaque substance par le travailleur et des analyses de distributions de ces DA d’identifier des OTTC. Troisièmement, pour prédire les DI (en mode ‘batch’), un cadre de modélisation intégrée QPPR-PBPK chez l’humain fut paramétré à l’aide des algorithmes (c.à.d. QPPR) pour les coefficients de partage et la clairance hépatique, entre autres. Trois mesures de DI furent estimées : (i) l’aire sous la courbe des concentrations veineuses en fonction du temps, jusqu'à 24 h (AUC24), (ii) le taux journalier de quantité de produit-mère métabolisé (RMET24) et (iii) la concentration veineuse maximale après 8 h d’exposition. La fiabilité des prédictions fut évaluée par des analyses croisées de l’incertitude et de la sensibilité. Quatrièmement, des analyses des distributions des DI furent effectuées suivies de celles de régression linéaire simple entre DI et VLEP. Tandis que les OTTC prédits en utilisant la DA étaient de 0,15; 0,0085; et 0,006 mmol/jour au 10e centile pour les classes I-III, ils étaient de 1,5; 0,09 et 0,03 mmol/jour au 25e centile. Les analyses de performance ont indiqué que la fiabilité des AUC24, prédites avec le cadre de modélisation proposé, était de modérée à élevée pour 55% des substances, 46% de celles-ci ayant des AUC24 de fiabilité élevée. Des corrélations élevées et significatives ont été observées entre les mesures de DI et la VLEP, particulièrement la RMET24 (r2 = 0.81; n = 276). Utilisant RMET24, les OTTC basés sur la DI proposés étaient de 5,61×10-2 et 9×10-4 mmol/jour au 10e centile pour les classes I et III respectivement, alors qu’ils étaient de 4,55×10-1 et 8,50×10-3 mmol/jour au 25e centile. Ainsi, pour la première fois, cette recherche a permis de développer des seuils toxicologiques basés sur la structure moléculaire des substances, afin de permettre des évaluations préliminaires du risque sanitaire et la priorisation des substances sans VLEP en milieu de travail.

Keyphrases: Valeur limite d’exposition professionnelle, Seuil de préoccupation toxicologique, Modélisation pharmacocinétique à base physiologique, Relation quantitative propriété-propriété, Analyse du risque sanitaire en milieu de travail