Mitochondrial dysfunction in survivors of acute lymphoblastic leukemia

La leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus commun chez l’enfant. Fort heureusement, les avancées thérapeutiques ont permis qu’environ 90% de patients diagnostiqués LAL survivent au moins 5 ans post traitements. Toutefois, deux tiers des survivants présentent au moins une complication secondaire à long terme suite au caractère de la maladie et surtout aux traitements agressifs. Le syndrome métabolique et ses composantes sont reconnus comme facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et sont présents chez les survivants de LAL. De façon surprenante, très peu d’informations sont disponibles sur le statut mitochondrial chez les survivants de LAL. Pourtant, ces organelles cellulaires jouent un rôle central dans les voies métaboliques, et leurs dysfonctions sont associées à des complications cardiométaboliques. L’objectif de notre étude est donc de déterminer si l’émergence des complications cardiométaboliques chez les survivants pédiatriques LAL est associée à une altération de la composition des protéines clés de la mitochondrie menant à leur dysfonction. Méthode. Nous avons évalué le profile cardiométabolique de 52 survivants de LAL que nous avons repartis en deux groupes; l’un métaboliquement sain et l’autre muni de composantes du syndrome métabolique. Les mitochondries des globules blancs des survivants ont été isolées par ultracentrifugation, caractérisées dans certaines de leurs fonctions, et évaluées par l’approche protéomique. La peroxydation lipidique a été déterminée et l’expression de protéines fonctionnelles a été examinée par immunobuvardage et ELISA. Résultats. Les résultats ont montré des différences dans l’expression des protéines entre les contrôles et le groupe de survivants. Les survivants de la LAL expriment moins de protéines antioxydantes comme la superoxide dismutase et plus de stress oxydatif comme l’indique le marqueur malondialdehyde. L’augmentation de l’expression protéique du cytochrome c indique une élévation de l’apoptose alors que la diminution du facteur de transcription PGC1-α souligne un amoindrissement de la biogenèse mitochondriale. L’analyse protéomique a permis d’identifier 957 protéines mitochondriales chez nos survivants LAL et contrôles. Des altérations entre les groupes ont été observés dans la régulation des protéines liées aux voies de signalisation, l’inflammation, d’apoptose, de la production énergétique, de la β-oxydation, de l’oxydoréduction et transport et métabolisme de protéines. Conclusions. L’analyse protéomique et fonctionnelle chez les survivants LAL révèlent des différences dans la présence, concentration et fonction des protéines mitochondriales, ce qui suggère des dysfonctions mitochondriales associées aux troubles cardiométaboliques. Des études plus approfondies seraient nécessaires pour confirmer si ces dysfonctions mitochondriales sont responsables du développement des complications cardiométaboliques dans cette population.

Keyphrases: Mitochondrie, Syndrome Métabolique, Leucémie Aigüe Lymphoblastique Pédiatrique, Désordres Cardiométaboliques, Survivant de Cancer, Obésité, Résistance à l'Insuline, Dyslipidémie, Mitochondria