The role of Alpha Beta Hydrolase 6 in the neuronal control of body weight, exercise and anxio-depressive behaviors

L'obésité a beaucoup attiré l'attention ces dernières années en raison de son expansion mondiale et de son association à plusieurs maladies. Malgré les énormes efforts déployés par les scientifiques pour comprendre les mécanismes moléculaires et physiologiques de l'obésité, il reste nécessaire de découvrir un traitement efficace. Plusieurs études indiquent que le système corticolimbique est un modulateur potentiel de l'appétit, de l'activité physique et de l'obésité. Le système corticolimbique comprend le noyau accumbens (NAc), une région du cerveau impliquée dans la régulation de la récompense alimentaire, de l'humeur et de l'activité physique. Le NAc est principalement composé de neurones épineux à médiation GABAergique (MSN) qui jouent un rôle important dans le contrôle du bilan énergétique. Les manipulations de MSN par les endocannabinoïdes (eCB) ont une incidence sur la consommation de nourriture et l’humeur, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l’impact de la CBE sur l’activité physique et ses effets gratifiants. Le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) est l'ebc le plus abondant dans le cerveau. Il est synthétisé dans le neurone postsynaptique afin d'activer le récepteur de cannabinoïde de type 1 (CB1R) situé de manière présynaptique. La modulation de l'accumulation de 2-AG est réalisée par deux enzymes: (1) la monoacyglycérol lipase (MAGL) située au niveau du neurone présynaptique afin de dégrader la masse de la 2-AG, et (2) le domaine α / β-hydrolase de la sérine hydrolase. 6 (ABHD6) localisé au neurone postsynaptique agissant en tant que contrôleur d'accès de 2-AG. Il a été démontré que la suppression du gène ABHD6 protège de l'obésité d'origine alimentaire chez la souris; Cependant, le mécanisme exact de la façon dont ABHD6 exerce cette action reste à élucider. Des travaux antérieurs de notre laboratoire ont révélé que l'inactivation virale de ABHD6 dans les neurones NAc augmente les niveaux de 2-AG, réduit la transmission des entrées neuronales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), supprime la prise alimentaire et prévient l'obésité induite par l'alimentation. Bien que les interventions CB1R aient montré une efficacité dans la perte de poids, elles étaient notoirement associées à des troubles émotionnels tels que des pensées suicidaires. Par conséquent, l'inhibition de l'ABHD6 pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique de l'obésité sans affecter l'humeur. Le but de cette étude est d'identifier l'impact de l'inactivation du gène NAc ABHD6 sur le poids corporel, l'alimentation, la course à la roue et les comportements anxio-dépressifs. Le knock-out conditionnel des neurones ABHD6 NAc (ABHD6NAc KO) de souris adultes a été réalisé en utilisant une approche virale Cre-LoxP. Les souris ABHD6NAc KO ont été générées par des microinjections bilatérales de NAc délivrant une recombinase CRE ou une GFP témoin de manière spécifique iii aux neurones. Après cela, les souris ABHD6NAc KO et les souris témoins ont été soumises à un régime riche en graisses ou à une alimentation Control CHOW pendant 12 semaines. Nous avons mesuré le gain de poids corporel, l'apport alimentaire et les changements métaboliques à l'aide de cages métaboliques CLAMS. En conséquence, nous avons donné 5 semaines d'accès aux roues dans leurs cages pour assister aux performances de course sur roues volontaires entre les groupes. Enfin, nous avons évalué les altérations du comportement avec le test de labyrinthe surélevé et plus, le champ ouvert et la nage forcée chez des souris et des contrôles ABHD6NAc KO. Nos résultats suggèrent que l'épuisement neuronal de l'ABHD6 dans l'NAc réduit le gain de poids corporel évoqué par un régime riche en graisses sans différence significative de consommation de nourriture entre les groupes. De plus, nous démontrons que la perte de fonction neuronale ABHD6 augmentait la dépense énergétique et empêchait l’inactivité physique volontaire de l’alimenter par une alimentation riche en graisses. En outre, nous avons également montré que les souris ABHD6NAc KO ne présentaient pas de comportement anxio-dépressif après une exposition prolongée à un régime alimentaire riche en graisses. Pris ensemble, ces résultats démontrent que l'inhibition neuronale focalisée de l'enzyme ABHD6 dans le NAc joue un rôle important dans la régulation de l'équilibre énergétique et de l'humeur et peut donc potentiellement fournir une nouvelle stratégie de traitement de l'obésité.

Keyphrases: Endocannabinoïde, Domaine sérine hydrolase α / β-hydrolase 6, 2-arachidonoyl-glycérol, Récepteur cannabinoïde de type 1, Noyau accumbens, Obésité, Comportements anxio-dépressifs