Les effets anti-angiogéniques des microparticules dérivées des lymphocytes T sur la néovascularisation choroïdienne

La néovascularisation choroïdienne (NVC) est la cause la plus fréquente de perte de vision irréversible dans les pays industrialisés, chez les individus de plus de 50 ans. Elle correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui proviennent de la choroïde et qui à terme traversent la membrane de Brüch et l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) pour envahir l’espace sous rétinien. Malgré de nombreuses recherches, sa pathogénie et ses facteurs de risques sont mal connus. De nos jours, le traitement repose essentiellement, sur les injections intra-vitréennes d’anti-VEGF (anticorps bloquant le facteur de croissance endothélial vasculaire). Toutefois, le blocage de cette voie de signalisation peut provoquer des altérations du réseau vasculaire existant, impliqué également dans le maintien de la choroïde et la survie des neurones. Notre laboratoire s'est focalisé sur une thérapie anti-angiogénique basée sur l’utilisation des microparticules lymphocytaires (LMPs). Ces microparticules sont des fragments membranaires libérés dans le compartiment vasculaire lors des processus d’activation ou d’apoptose. Elles sont capables d’exercer des fonctions biologiques diverses. Le laboratoire a précédemment démontré une activité anti-angiogénique dans différents modèles de néovascularisation cornéenne, de rétinopathie du prématuré ainsi que dans des modèles de cancer. Les études exposées dans cette thèse visent à déterminer le potentiel anti-angiogénique des LMPs dans des modèles ex vivo et in vivo de NVC et de comprendre comment ces LMPs modulent les microenvironnements angiogéniques dans ces modèles. Dans la première étude nous avons démontré, dans un modèle ex vivo d'explants choroïdiens, que les LMPs avaient un effet anti-angiogénique dépendant de l’EPR. Nous avons mis en évidence que les LMPs agissaient sur l’EPR en induisant une augmentation de l’expression du facteur dérivé de l’épithélium pigmentaire (PEDF) et du nerve growth factor (NGF), ce dernier agissant via son récepteur p75NTR exprimé dans la choroïde. Dans la deuxième étude nous avons démontré l'effet anti-angiogénique des LMPs dans un modèle in vivo de NVC induite au laser. Par la suite nous avons voulu comprendre comment les LMPs modulaient l’environnement inflammatoire associé à la NVC. Nos résultats in vitro et in vivo ont montré que les LMPs polarisaient les macrophages vers un phénotype M1 associé à une réponse anti-angiogénique. Finalement, nous avons mis en évidence l’implication du récepteur CD36 dans l'effet anti-angiogénique des macrophages induit par les LMPs. Nos résultats ont montré que le blocage de ce récepteur abolissait l'effet anti-angiogénique des macrophages traités par les LMPs. L’ensemble de ce travail met en évidence l’effet anti-angiogénique des LMPs à travers le contrôle de la libération de neurotrophines anti-angiogéniques par l’EPR ainsi que la modulation de l'activation des macrophages. Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies de traitements anti-angiogéniques indépendantes du VEGF.

Keyphrases: angiogenèse, microparticules, néovascularisation choroïdienne, macrophages, neurotrophines, p75NTR, CD36, macrophages