Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of pulmonary administration methods for milrinone : a translational approach

Suite à l'interruption de la circulation extracorporelle (CEC) chez les patients qui subissent une chirurgie cardiaque, le rétablissement de la circulation sanguine au niveau du poumon cause souvent une hypertension pulmonaire qui, à son tour, peut engendrer des complications au cœur droit. Pour traiter cette hypertension, la milrinone, un inhibiteur de la phosphodiestérase 3 (PDEIII) est souvent donnée par voie intraveineuse. Par contre, cette administration cause également une hypotension systémique qui peut nécessiter l’administration d'agents vasoactifs. Une administration de la milrinone par nébulisation a donc été adoptée, ciblant ainsi directement les poumons [1]. En cas d'urgence, la milrinone peut être injectée ou atomisée directement au niveau de la trachée. Lors de chirurgies cardiaques nécessitant une CEC, un protocole expérimental s'avère souvent difficile à respecter chez le patient. En effet, les contraintes temporelles, les nombreux médicaments co-administrés et le stress physique causé par la chirurgie sont autant de facteurs qui peuvent biaiser une étude dont le but est caractériser l’effet pharmacologique de la milrinone. Il s'est donc avéré important, en premier lieu, de quantifier les effets des artéfacts reliés aux manipulations chirurgicales sur notre biomarqueur, soit le ratio de la pression systémique moyenne sur la pression pulmonaire moyenne. Chez le porc, nous avons observé des changements de 30-50% au niveau des pressions systémiques moyennes, soit le double des changements au niveau des pressions pulmonaires pour le même artéfact. La durée moyenne de tous les effets, des artéfacts, (au niveau systémique et pulmonaire conjointement) fut de 4.5±2.5 min (n=152). Dû au biais potentiel apporté par ces artéfacts, l’utilisation d’un modèle animal dépourvu de manipulations chirurgicales s’est avérée être pleinement justifiée.  En second lieu, la voie pulmonaire étant une voie d'administration non homologuée pour la milrinone, le site optimal de déposition pulmonaire permettant un effet local maximal n’a pas été identifié. La milrinone cible la PDEIII au niveau des muscles lisses vasculaires. Ainsi, l’effet anti-hypertensif local de la milrinone se situe au niveau des artères musculaires côtoyant l’arbre trachéobronchique. Nos études se concentrent sur les nébulisations par simple jet (SJ), par mèche vibrante (VM) ainsi que sur les administrations d’urgence, soit l’instillation (ITI) et l’atomisation (ITA) intratrachéale. De ce fait, nous avons conduit des études in vitro pour caractériser la taille des particules générée par les deux formes de nébulisation, qui est un facteur influençant la déposition pulmonaire. Nous avons aussi tenté, grâce à des études in et ex vivo, de démontrer une différence d’efficacité entre les deux méthodes de nébulisation. Les études in vitro ont permis, de quantifier la dose se rendant au poumon, soit la dose inhalée, et ont démontré une différence au niveau de la distribution de la taille des particules des gouttelettes générées par les deux nébulisations. Les résultats indiquent une taille de particules plus fine, visant préférentiellement la zone alvéolaire pour la nébulisation par mèche vibrante. Ils indiquent aussi une plus grande dose inhalée pour la nébulisation par mèche vibrante mais de façon surprenante, en tenant compte de la dose inhalée par le patient, une meilleure relaxation pulmonaire par simple jet. En plus d’une meilleure oxygénation suite à l’administration de la milrinone, nos études démontrent une sensibilité de 20 fois plus grande, tel que démontrée par le IC50 de la relaxation à l’acétylcholine, et un effet de relaxation près de 25% supérieur chez la nébulisation par simple jet  En troisième lieu, la relation pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamie (PD) de la milrinone par nébulisation n'a pas été caractérisée en absence d’artéfacts chirurgicaux et encore moins pour les voies d’urgence. Suite au développement d’un modèle d’hypertension pulmonaire sans manipulations chirurgicales, nous avons déterminé une relation concentration/effet (PK/PD) pour les méthodes d’administration pulmonaire et comparé leurs efficacités après correction pour la dose réellement inhalée, déterminée par collecte urinaire. Cette dernière étude démontre un EC50 de l’impact de la milrinone sur le ratio des pressions artérielles systémiques moyennes sur les pressions artérielles pulmonaires plus faible suite à l’administration de la milrinone par simple jet ainsi qu’une augmentation de ce ratio de près 40%.  Les résultats obtenus au cours de ces études suggèrent l’administration par simple jet semble plus efficace. Par conséquent, un meilleur jugement clinique pourra être appliqué lors de la méthode d’administration ainsi que de la dose utilisée de la milrinone.

Keyphrases: milrinone, in vitro, Intratrachéale, Nébuliseur, Pharmacocinétique, Pharmacodynamie, Hypertension pulmonaire, Circulation extracorporelle, Chirurgie cardiaque