La régulation et la fonction des protéines Argonaute dans les dendrites des neurones hippocampiques

Les processus contrôlant la traduction des ARN messagers en protéines jouent des rôles critiques dans la morphogenèse des neurones et à la plasticité de leurs synapses. La localisation de certains ARN messagers et leur traduction dans les dendrites sont orchestrées par une régulation particulièrement sophistiquée et adaptée à la morphologie compartimentée et à la nature excitable des neurones. Les microARN apparaissent comme des acteurs de premier plan dans les mécanismes de régulations impliqués. Les microARN sont de courts ARN non codants qui ciblent de façon spécifique les ARN messagers et régulent leur traduction en protéines. La voie des microARN est elle-même sous le contrôle d’une machinerie moléculaire au centre de laquelle se retrouvent les protéines Argonaute (AGO). Les mécanismes régulant les protéines AGO dans les neurones demeurent toutefois relativement peu connus.  La protéine Ago2, la protéine AGO la mieux caractérisée chez les organismes mammifères, subit différentes modifications qui modulent entre autres sa localisation, sa stabilité et son interaction avec l’ARN. Une telle régulation et ses impacts physiologiques n’ont cependant pas encore été décrits pour les neurones du système nerveux central. Ainsi, dans la première étude réalisée pour cette thèse, nous nous sommes penchés sur la régulation de l’état de phosphorylation et de la stabilité d’Ago2 par des récepteurs jouant un rôle de premier plan dans la transmission et la plasticité synaptiques, les récepteurs NMDA, dans des neurones provenant de l’hippocampe, une région cérébrale importante pour la mémoire. Nous avons trouvé que lors de l’activation de ces récepteurs, Ago2 est déphosphorylée et dégradée, notamment dans les dendrites. De plus, nous avons observé que cette régulation pouvait moduler la formation et la maturation des épines présentes sur les dendrites et qui constituent des sites synaptiques.  À part Ago2, l’autre forme prédominante de protéines AGO dans le cerveau est Ago1. Toutefois, très peu de données existent quant à la régulation et à la fonction de la protéine Ago1 dans les neurones. C’est pourquoi dans la deuxième étude réalisée pour cette thèse, nous nous sommes attardés à comparer la régulation et la fonction des protéines Ago1 et Ago2. Nous avons constaté que le niveau d’expression de la protéine Ago1 diminue de façon marquée au cours du développement neuronal, alors que le taux protéique d’Ago2 apparait plus stable. De plus, en manipulant le niveau d’expression de chacune de ces deux protéines à tour de rôle, nous avons mis en évidence une influence répressive d’Ago1 et une influence permissive d’Ago2 sur le développement et la maturation des dendrites.  En mettant en lumière le fonctionnement d’Ago1 et Ago2 dans les neurones hippocampiques, les résultats présentés dans cette thèse permettent de décrire de nouveaux mécanismes régulant les adaptations cellulaires nécessaires à l’homéostasie neuronale et la plasticité structurelle des dendrites. Dans une perspective plus large, les travaux effectués dans le cadre de ce projet de recherche contribuent à élucider certains des processus moléculaires sous-tendant le développement des fonctions cognitives.

Keyphrases: ARN messager, dégradation, dendrite, épine, microARN, neurone, phosphorylation, protéine Argonaute (AGO), récepteur NMDA, traduction, neuron, phosphorylation