Contribution directe et indirecte des cellules myéloïdes à la persistance des réservoirs du VIH-1 sous thérapie antirétrovirale

Depuis sa découverte en 1983, la recherche sur le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) a connu un essor exemplaire, permettant la mise en place de tests de dépistage sensibles et de traitements antirétroviraux (TARs) efficaces. Malgré ces traitements qui contrôlent la réplication virale à des niveaux plasmatiques indétectables, l’éradication du VIH n’est pas atteinte. L’ADN intégré du VIH persiste dans des sous-populations cellulaires et la réplication virale reprend après l’arrêt du traitement. Alors que la persistance des réservoirs du VIH dans les lymphocytes T CD4+ est bien documentée, la contribution des cellules myéloïdes n’est pas bien définie. De plus, les TAR ne bloquent pas la transcription du VIH, permettant ainsi une réplication virale résiduelle dans certains tissus tels que la muqueuse intestinale. Cette réplication résiduelle est une source d‘activation immunitaire chronique et une barrière contre la guérison. La survie des lymphocytes T CD4+ mémoires portant les réservoirs du VIH est dépendante, en partie, de l’interaction avec les cellules dendritiques (DCs), dans le cadre du processus de présentation antigénique. L’identification des signaux fournis par les DCs et menant à la réactivation transcriptionnelle des réservoirs du VIH reste un axe de recherche prioritaire afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mes études doctorales ont eu pour but de comprendre la contribution directe et indirecte des cellules myéloïdes à la persistance du VIH-1 sous TAR.  Dans la première partie de mon doctorat, je me suis intéressée à la contribution directe de différentes sous-population myéloïdes à la persistance des réservoirs du VIH sous TAR dans le sang et le colon des personnes vivant avec le VIH (PLWH). Nous avons démontré que la présence des réservoirs du VIH dans ces cellules myéloïdes était un évènement rare. En parallèle, j’ai réalisé des travaux dans un modèle de souris humanisées pour explorer l’existence et la contribution des cellules myéloïdes d’origine embryonnaire de longue durée de vie et capables d’autorenouvèlement à la persistance des réservoirs viraux sous TAR. Nous avons démontré que, contrairement aux lymphocytes T CD4+, les cellules myéloïdes résidant dans le foie et les poumons portent de l’ADN viral intégré avant, mais pas après la TAR, ce qui est un indicateur de leur faible contribution à la persistance du VIH sous TAR.  Dans la deuxième partie de mon doctorat, je me suis intéressée à la contribution indirecte des cellules myéloïdes, et en particulier celle des DCs dérivées des monocytes (MDDCs) classiques CD16- versus intermédiaires/non-classiques CD16+. Nous avons démontré que les MDDCs CD16+ se distinguent des MDDC CD16- par l’activité élevée de leur enzyme RALDH métabolisant la vitamine A en acide rétinoïque et leur capacité supérieure à transmettre le VIH aux lymphocytes T CD4+ spécifiques/réactives au Staphylococcus aureus (S. aureus). De plus, nous avons démontré que les MDDC RALDH+ contribuent à l'établissement et à la réactivation des réservoirs du VIH dans les cellules T spécifiques à certains pathogènes non-VIH, tels que S. aureus, via un mécanisme dépendant de la production de l’acide rétinoïque par les MDDC en réponse à des ligands du recepteur de type Toll (TLR) 2. Ensemble, mes études doctorales démontrent que, bien que les cellules myéloïdes contribuent rarement de façon directe à la persistance des réservoirs du VIH, leur rôle indirect est important dans ce processus via l’interaction avec les lymphocytes T CD4+. De plus, les résultats que j’ai générés élargissent les connaissances sur la spécificité antigénique des lymphocytes T CD4+ mémoires portant les réservoirs du VIH et identifient l’enzyme RALDH comme une potentielle cible thérapeutique pour limiter la dissémination du virus et la persistance des réservoirs au niveau des muqueuses. Dans la première partie de mon doctorat, je me suis intéressée à la contribution directe de différentes sous-population myéloïdes à la persistance des réservoirs du VIH sous TAR dans le sang et le colon des personnes vivant avec le VIH (PLWH). Nous avons démontré que la présence des réservoirs du VIH dans ces cellules myéloïdes était un évènement rare. En parallèle, j’ai réalisé des travaux dans un modèle de souris humanisées pour explorer l’existence et la contribution des cellules myéloïdes d’origine embryonnaire de longue durée de vie et capables d’autorenouvèlement à la persistance des réservoirs viraux sous TAR. Nous avons démontré que, contrairement aux lymphocytes T CD4+, les cellules myéloïdes résidant dans le foie et les poumons portent de l’ADN viral intégré avant, mais pas après la TAR, ce qui est un indicateur de leur faible contribution à la persistence du VIH sous TAR.  Dans la deuxième partie de mon doctorat, je me suis intéressée à la contribution indirecte des cellules myéloïdes, et en particulier celle des DCs dérivées des monocytes (MDDCs) classiques CD16- versus intermédiaires/non-classiques CD16+. Nous avons démontré que les MDDCs CD16+ se distinguent des MDDC CD16- par l’activité élevée de leur enzyme RALDH métabolisant la vitamine A en acide rétinoïque et leur capacité supérieure à transmettre le VIH aux lymphocytes T CD4+ spécifiques/réactives au Staphylococcus aureus (S. aureus). De plus, nous avons démontré que les MDDC RALDH+ contribuent à l'établissement et à la réactivation des réservoirs du VIH dans les cellules T spécifiques à certains pathogènes non-VIH, tels que S. aureus, via un mécanisme dépendant de la production de l’acide rétinoïque par les MDDC en réponse à des ligands du recepteur de type Toll (TLR) 2. Ensemble, mes études doctorales démontrent que, bien que les cellules myéloïdes contribuent rarement de façon directe à la persistance des réservoirs du VIH, leur rôle indirect est important dans ce processus via l’interaction avec les lymphocytes T CD4+. De plus, les résultats que j’ai générés élargissent les connaissances sur la spécificité antigénique des lymphocytes T CD4+ mémoires portant les réservoirs du VIH et identifient l’enzyme RALDH comme une potentielle cible thérapeutique pour limiter la dissémination du virus et la persistance des réservoirs au niveau des muqueuses.

Keyphrases: VIH, Monocyte, Cellule dendritique, CD16+, Acide rétinoïque, RALDH, Réservoir