Mécanismes de régulation de l’activité de la lignée neurale adulte

Chez l’adulte, la production de neurones est possible grâce aux cellules souches neurales (NSC) qui maintiennent la neurogenèse tout au long de la vie. La prolifération des NSC permet de générer des progéniteurs puis des neuroblastes. Cependant, la difficulté de croiser les données fonctionnelles et anatomiques pose un problème majeur pour l’étude de la neurogenèse. Plusieurs publications indiquent que les NSC mitotiques sont éphémères, ce qui nécessite la présence d’un réservoir de cellules pour leur succéder. L’hypothèse est qu’il existe des NSC dormantes qui seraient activées pour les remplacer. Anatomiquement, des cellules quiescentes, ayant la même morphologie et des caractéristiques antigéniques similaires, sont présentes aux côtés des NSC mitotiques, il a donc été suggéré que ces dernières forment le réservoir cellulaire. Leur transition, de l’état de quiescence à actif, ainsi que leurs mécanismes d’activation sont inconnus, mais représentent un enjeu majeur pour permettre la modulation de la neurogenèse adulte. Afin de comprendre les mécanismes d’activation, nous avons voulu comprendre comment des facteurs extrinsèques, aux effets opposés, sont intégrés par les NSC et les progéniteurs. Ainsi, nous avons choisi d’opposer un facteur stimulant la prolifération cellulaire (EGF) à un anti-neurogénique (BMP). Les résultats obtenus démontrent que BMP est dominant sur l’ensemble des comportements cellulaires observés tels que la prolifération et la différenciation in vitro. La prépondérance de BMP n’est pas obtenue par l’inhibition des voies de signalisation en aval d’EGF, puisque la Rapamycine, un inhibiteur de mTOR, induit des effets différents de BMP. In vivo, BMP limite la prolifération induite par EGF. Grâce à l’électroporation, technique permettant de cibler spécifiquement les cellules astrocytaires du ventricule, nous avons démontré que l’inhibition de la voie des SMAD, qui intègre le facteur BMP, permet d’amorcer les NSC. Lors de cette expérience, nous avons réalisé que la grande majorité des cellules électroporées étaient quiescentes, nous offrant ainsi l’opportunité de définir les propriétés biologiques de ces cellules dormantes. Ainsi, cette approche nous a permis de déterminer que les cellules électroporées ne produisent que très peu de neurones. De plus, elles ne permettent pas la régénération de la zone sous-ventriculaire ni la production de neurosphères, ce qui implique qu’elles sont difficilement activables. Cependant, l’induction de la voie d’EGF dans ii celles-ci permet de les amorcer et de les faire entrer dans le cycle cellulaire. Nos résultats suggèrent donc que les cellules électroporées ne contribuent que faiblement à la neurogenèse adulte et à la production des NSC mitotiques. Avec ces données obtenues, nous pouvons supposer qu’il existe une hétérogénéité des cellules astrocytaires, au contact du liquide cérébro-spinal, dont certaines populations seulement contribuent à la neurogenèse ou que les NSC mitotiques sont générées à partir d’une autre population cellulaire.

Keyphrases: neurogenèse, zone sous-ventriculaire, prolifération, activation, quiescence, EGF, BMP, électroporation, activation