Design, synthesis, pericyclic chemistry and biomedical applications of azopeptides

Les azapeptides sont des peptidomimétiques dans lesquels le carbone alpha d'un ou plusieurs acides aminés a été remplacé par un atome d'azote. L'objectif principal de cette étude doctorale a été de développer une nouvelle méthodologie de synthèse d'azapeptides, par l’utilisation d'azopeptides, qui sont des analogues azodicarbonylés possédant une fonction imino-urée. L'oxydation des résidus d'aza-glycine s'est avérée efficace pour l’obtention d’azopeptides, qui ont ensuite été utilisés pour effectuer des réaction péricycliques et examinés par cristallographie aux rayons X. Les réactions de Diels-Alder et d'Alder-ene sur les azopeptides ont respectivement permis d'accéder aux résidus azapipécolyle et aza-allylglycinyle contraints. L'analyse aux rayons X d'un azopeptide à l'état solide a fourni un aperçu de la configuration de l'imino-urée (Chapitre 2). En employant les produits, issues de la chimie des azopeptides, comme analogues contraints de la valine, des mimes de la séquence Ala-Val-Pro-Ile de la seconde protéine activatrice de caspases des mitochondries (Smac) ont été synthétisés et leur capacité à induire l'apoptose dans les cellules mammaires cancéreuses a été démontré (Chapitre 3). Dans le but de poursuivre le développement des méthodes pour synthétiser des azopeptides une approche en phase solide a été conçue sur résine Rink Amide et pourrais être utiliser pour générer des chimiothèques de composés en utilisant la chimie combinatoire. Cette étude a été ciblée sur la synthèse d'analogues azapeptides des opioïdes morphiceptine et endomorphine ainsi que le peptide de libération de l'hormone de croissance (GHRP-6, HHis- D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) se liant aux récepteur du cluster de différenciation 36 (CD36). Les premiers peptides ont été examinés en raison de leur importance en tant qu'agonistes sélectifs des sous-types de récepteurs opioïdes ayant le potentiel de développer de nouveaux analgésiques. Le dernier exemple d’analogue avait pour but de poursuivre le développement de modulateurs sélectifs de CD36 ayant un potentiel thérapeutique pour le traitement de maladies comprenant une inflammation entraînée par les macrophages, y compris la dégénérescence maculaire liée à l'âge et l'athérosclérose. Douze aza-opioïdes ont été synthétisés en remplaçant la proline à la position deux des ligands peptidiques respectifs par différents résidus d'aza-pipécolate. De même, cinq analogues d'aza-pipécolyle GHRP6 ii ont été synthétisés en utilisant la méthode en phase solide pour remplacer respectivement les résidus Ala3 et Trp4 (chapitre 4). Les aza-opioïdes ont été examiné comme inhibiteur des contractions induites électriquement sur l'iléon de cobaye et du canal déférent de souris, et les analogues aza-GHRP-6 pour leurs capacités à diminuer la surproduction d'oxyde nitrique induite par CD36 après traitement avec l’agoniste lipopeptide fibroblastes des récepteurs, tous deux ont démontré l'utilité de la méthodologie de l'aza-pipécolate pour étudier l'influence de la conformation sur l'activité et la sélectivité des peptides. Les nouvelles méthodologies de synthèse des azopeptides en solution et sur support solide décrites dans cette thèse sont conçues pour permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. A cet égard, des azopeptides ont été utilisés dans ces recherches pour fabriquer des ligands des facteurs inhibiteurs du mélanocyte-1 (MIF-1), Smac, opioïde et du récepteur CD36. Considérant l'efficacité des méthodes de synthèse et les applications potentielles des azopeptides, les résultats de cette thèse offrent un fort potentiel pour l'avancement de la science des peptides dans le contexte de la chimie médicinale et de la biologie chimique.

Keyphrases: Azapeptides, Peptidomimétique, Azopeptide, Alder-ene, Péricyclique, GHRP-6, Récepteur GHS-R1a, Récepteur CD36