Effet du 5-fluorouracile systémique sur la pharmacocinétique de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale à l'oxaliplatine : démonstration de concept chez l'animal

Contexte: La chirurgie de cytoréduction combinée à la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) à l'oxaliplatine (OX) est un standard de traitement pour certains patients sélectionnés atteints de carcinose péritonéale d'origine colorectale. Puisque le 5-FU potentialise l'action de l'OX lorsqu'administrés en intraveineux (IV), plusieurs groupes combinent empiriquement le 5-FU IV avec la CHIP à l'OX, mais cette pratique n'est pas soutenue par des données précliniques. Chez le rat, nous avons étudié l'impact du 5-FU IV sur la concentration péritonéale de l'OX dans le contexte d'une CHIP.  Méthodes: Sous anesthésie générale, 24 rats Sprague-Dawley furent soumis à 4 différentes doses de 5-FU IV (0, 100, 400 et 800 mg/m²) et une dose fixe de CHIP à l'OX (460 mg/m²) perfusée à 40°C pendant 25 minutes. À 25 minutes, des échantillons de différents compartiments furent prélevés (péritoine, veine porte et veine cave) et les concentrations de 5-FU et OX furent mesurées par Chromatographie Liquide à Haute Performance.   Résultats: La concentration péritonéale d'OX a augmenté significativement (17.0, 20.1, 34.9 et 38.1 nmol/g, p < 0.0001) avec chaque dose croissante de 5-FU (0, 100, 400 et 800 mg/m², respectivement). La concentration péritonéale d'OX a atteint un plateau entre les doses de 400 et 800 mg/m² de 5-FU IV.   Conclusion: Le 5-FU IV potentialise la concentration péritonéale de la CHIP à l'OX. La dose optimale de 5-FU IV à administrer en combinaison avec la CHIP à l'OX semble être 400 mg/m². Background: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with oxaliplatin (OX) is a standard of care for selected patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Because 5-FU is mandatory to improve efficacy of OX when used by systemic route, several teams now empirically combine intravenous (IV) 5-FU with HIPEC OX, but this practice has yet to be supported by preclinical data. Using a murine model, we studied the impact of IV 5-FU on peritoneal concentration of  HIPEC OX. Methods: Under general anesthesia, 24 Sprague-Dawley rats were submitted to 4 different doses of IV 5-FU (0, 100, 400 and 800 mg/m²) and a fixed dose of HIPEC OX (460 mg/m²) perfused at 40°C during 25 minutes. At 25 minutes, samples in different compartments were harvested (peritoneum, portal vein and systemic blood) and the concentrations of 5-FU and OX were measured by high performance liquid chromatography.  Results: Peritoneal concentration of OX was significantly higher (17.0, 20.1, 34.9 and 38.1 nmol/g, p < 0.0001) with increasing doses of 5-FU (0, 100, 400 and 800 mg/m², respectively). Peritoneal concentration of OX reached a plateau between 400 and 800 mg/m² of IV 5-FU.  Conclusion: IV 5-FU enhances peritoneal concentration of HIPEC OX. The most efficient dose of IV 5-FU to be used in combination with HIPEC OX seems to be 400 mg/m².

Keyphrases: CHIP, Étude expérimentale, Pharmacocinétique, 5-FU, Oxaliplatine, Oxaliplatin, 5-FU, HIPEC, Experimental study, Pharmacokinetics, Oxaliplatin