Étude d’un modèle murin transgénique spontané d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale : investigation de l’état de la barrière hémo-encéphalique et des différences liées au sexe

Le modèle murin transgénique TCR1640 possède un récepteur de cellule T spécifique pour le peptide 92-106 de la glycoprotéine oligodendrocyte myéline et développe spontanément une encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Celle-ci est plus prévalente chez les femelles, développant un décours de la maladie de type poussée-rémission (RR), alors que la majorité des mâles présente une EAE primaire progressive (PP). Ce modèle reflète parfaitement les différences liées au sexe, l’hétérogénéité de la présentation, la pathologie ainsi que l’implication de diverses populations de cellules immunitaires observées dans la sclérose en plaques. Ce projet vise l’étude des changements pathologiques au cours des diverses phases de la maladie, ainsi que des mécanismes responsables des différences inhérentes au sexe. La caractérisation pathologique in situ par immunohistochimie révèle que la barrière hémo-encéphalique (BHE) est altérée lors des phases actives de l’EAE spontanée, de façon concomitante à une activation de l’endothélium ainsi qu’une infiltration du système nerveux central par les cellules immunitaires. Or, la perméabilité de la BHE semble rétablie lors de la phase de rémission. Le transfert adoptif de cellules issues de TCR1640 dans des animaux nontransgéniques, a permis de démontrer que le cours de la maladie dépend du sexe du donneur. En effet, les souris receveuses de cellules de mâles développent une EAEPP, alors que celles recevant des cellules de femelles développent une EAE-RR, et ce indépendamment du sexe de l’animal receveur. Des analyses transcriptomiques révèlent des différences d’expression génique entre les cellules immunitaires issues de mâles et de femelles TCR1640, suggérant que le cours de la maladie RR versus PP est déterminé par des gènes sexe-dépendants du compartiment immun. The TCR1640 transgenic mice carry a T cell receptor specific for myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide 92-106 and develop spontaneous experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The disease is more prevalent in female mice and most of them develop an EAE with a relapsing-remitting (RR) disease course whereas the majority of the males present a primary progressive (PP)-EAE. This model perfectly reflects disease-related sex differences, heterogeneous disease courses, pathology and immune cell involvement seen in multiple sclerosis. The aim of this project is to study how the pathological burden evolves in spontaneous EAE developed by TCR1640 mice, and to unravel mechanisms behind sex-related difference.  The blood-brain barrier (BBB) permeability and integrity of central nervous tissues from TCR1640 mice was investigated at different phases in the disease, using immunohistochemistry. BBB alterations were found in active phases of the disease, accompanied by CD4+ and FOXP3+ T cell infiltration and endothelium activation. The integrity of the BBB seems to be re-established following remission phase. To investigate disease-related sex differences observed in these mice, an adoptive transfer experiment was performed. Immune cells from TCR1640 were injected in WT mice in different combinations of males or females donor and recipient. We found that recipients injected with male cells developed PP-EAE, whereas recipients injected with females cells developed RR-EAE, regardless of the sex of the recipient animal. Moreover, transcriptomic analysis revealed that gene expression differs in immune cells for males versus females TCR1640 suggesting that RR versus PP disease course is dictated by sex-dependent genes encoded by the immune compartment.

Keyphrases: Sclérose en plaques, Encéphalomyélite autoimmune expérimentale, Différences liées au sexe, Barrière hémoencéphalique, Multiple sclerosis, Experimental autoimmune encephalomyelitis, Sex-differences, Blood brain barrier