Acute inactivation of the contralesional hemisphere for longer durations improves recovery after cortical injury

Au cours des dernières années, des méthodes non-invasives de stimulations permettant de moduler l’excitabilité des neurones suivant des lésions du système nerveux central ont été développées. Ces méthodes sont maintenant couramment utilisées pour étudier l’effet de l’inhibition du cortex contralésionnel sur la récupération motrice à la suite d’un accident vasculocérébral (AVC).  Bien que plusieurs de ces études rapportent des résultats prometteurs, les paramètres permettant une récupération optimale demeurent encore inconnus.  Chez les patients victimes d'un AVC, il est difficile de débuter les traitements rapidement et d'initier l’inhibition dans les heures suivant la lésion.  L'impact de ce délai est toujours inconnu.  De plus, aucune étude n’a jusqu’à maintenant évalué l’effet de la durée de l’inhibition sur la récupération du membre parétique.  Dans le laboratoire du Dr Numa Dancause, nous avons utilisé un modèle bien établi de lésion ischémique chez le rat pour explorer ces questions. Nos objectifs étaient d’évaluer 1) si une inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures qui suivent la lésion peut favoriser la récupération et 2) l’effet de la durée de l’inactivation sur la récupération du membre parétique.  Suite à une lésion dans le cortex moteur induite par injections d’un vasoconstricteur, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel à l’aide d’une pompe osmotique assurant l’infusion continue d’un agoniste du GABA (Muscimol). Dans différents groupes expérimentaux, nous avons inactivé l’hémisphère contralésionnel pour une durée de 3, 7 et 14 jours suivant la lésion. Dans un autre groupe, le Muscimol a été infusé pour 14 jours mais à un débit moindre de façon à pouvoir étudier le lien entre la fonction du membre non-parétique et la récupération du membre parétique. Les données comportementales de ces groupes ont été comparées à celles d’animaux ayant récupéré de façon spontanée d'une lésion similaire.  Nos résultats indiquent que l’augmentation de la durée de l’inactivation (de 3 à 14 jours) accélère la récupération du membre parétique. De plus, les deux groupes ayant reçu une inactivation d'une durée de 14 jours ont montré une plus grande récupération fonctionnelle que le groupe n’ayant pas reçu d’inactivation de l’hémisphère contralésionnel, le groupe contrôle. Nos résultats suggèrent donc que l’inactivation de l’hémisphère contralésionnel initiée dans les heures suivant la lésion favorise la récupération du membre parétique.  La durée d’inhibition la plus efficace (14 jours) dans notre modèle animal est beaucoup plus longues que celles utilisées jusqu’à maintenant chez l’homme. Bien qu’il soit difficile d’extrapoler la durée idéale à utiliser chez les patients à partir de nos données, nos résultats suggèrent que des traitements de plus longue durée pourraient être bénéfiques.   Finalement, un message clair ressort de nos études sur la récupération fonctionnelle après un AVC: dans le développement de traitements basés sur l’inhibition de l’hémisphère contralésionnel, la durée de l’inactivation est un facteur clef à considérer. With the introduction of non-invasive brain stimulation methods aimed at modulating the excitability of cortical areas after stroke, many groups are intensively investigating the effects of inhibition of the contralesional hemisphere on functional recovery. Although the reported results of these studies are very promising, limitations of enrolling acute stroke patients as well as technical difficult of establishing continuous inhibition protocols have left several open ended questions regarding the treatment parameters and patient selection. For example, the efficacy of inhibition treatment in acute setting after stroke and the effect of treatment duration are two questions that are virtually unexplored. Therefore, in the laboratory of Prof. Numa Dancause, we took advantage of a well established rodent model of cortical ischemic lesion to gain direct and objective insight about the importance of contralesional inactivation on motor recovery of the paretic limb. Using an Endothelin-1 rodent model of ischemic cortical lesion, we pharmacologically inactivated the contralesional hemisphere with a GABA agonist (Muscimol). By doing so we were interested in the effect of early treatment when contralesional inactivation is initiated rapidly after the lesion. Early after induction of cortical ischemic lesion, the contralesional hemisphere was inactivated with continuous infusion of the Muscimol for 3, 7 or 14 days in three different groups of animals. In a fourth group, Muscimol was infused at slower rate for 14 days to provide additional insights on the relation between the effects of inactivation on the non-paretic forelimb behavior and the recovery of the paretic forelimb. We included a group of animals with spontaneous recovery that received no inactivation after lesion.  Our results indicated that increasing inactivation duration (from 3 to 14 days) accelerated the recovery of grasping function. Both groups with 14 days of inactivation had similar recovery profiles and performed better than animals that spontaneously recovered. In fact, the duration of inactivation, not the intensity, correlated with the better functional outcomes.  Our results support early contralesional inactivation to improve recovery of the paretic forelimb after cortical lesion. Moreover, based on our results, the duration of inactivation is the most important factor to correlate with the functional outcomes. Therefore, by providing precise temporal and behavioral evidence, our results provide a window of opportunity for the researchers in which the current gap in our understanding of the clinical efficacy of contralesional inhibition in acute phase after stroke can be approached with more confidence.

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