Analyse protéomique de la sénescence induite par la chimiothérapie dans le cancer de l'ovaire

Les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire à cellules claires (COCC) de stade avancé ont un très faible taux de survie après 5 ans à cause d’une forte résistance aux traitements. Depuis 30 ans, la stratégie thérapeutique du COCC consiste en une combinaison de carboplatine et paclitaxel (CP). Il est donc urgent de proposer de nouveaux traitements pour ce cancer. En étudiant une lignée cellulaire issue d’un COCC, nous avons observé que le traitement CP induisait un état de sénescence. Les cellules sénescentes ne prolifèrent plus mais peuvent impacter leur environnement en sécrétant un mélange complexe de molécules. Proposer de nouveaux traitements pour cibler les cellules sénescentes induites par la chimiothérapie nécessite de mieux connaître leurs caractéristiques. Dans ce but, nous avons étudié les protéines à la surface des cellules sénescentes à l’aide d’une méthode de protéomique de pointe. Nous avons trouvé que la protéine DNAJC5 est fortement augmentée à la surface des cellules sénescentes. Cette chaperonne est impliquée dans les mécanismes d’exo- et endocytose, ainsi que dans une voie de sécrétion non-conventionnelle des protéines. Nous avons cherché à savoir si cette voie était activée dans les cellules sénescentes, et avons également étudié l’impact de l’inhibition de DNAJC5 sur la protéotoxicité des cellules, ainsi que sur l’établissement de la sénescence. Nos premiers résultats suggèrent que DNAJC5 aurait un rôle dans la sénescence qui n’a encore jamais été observé. À long terme, cette découverte pourrait contribuer au développement de nouveaux traitement dans le COCC. Patients treated for an advanced ovarian clear cell carcinoma (OCCC) have a poor 5-year survival rate due to treatment resistance. Since 30 years, the therapeutic strategy consists of a combination of carboplatin and paclitaxel (CP). It is of the upmost urgency to find new treatments against this cancer. We studied the impact of CP treatment on an OCCC cell line and observed that it induced a senescence state in the cells. Senescent cells do not proliferate anymore but have a huge impact on their microenvironment by secreting a complex mix of molecules. We need to know better the characteristics of chemotherapy-induced senescent cells to be able to target them with new treatments. Consequently, we studied the cell surface proteins of senescent cells with a cutting-edge proteomic method. We found that the protein DNAJC5 was upregulated at the cell surface of senescent cells. This chaperone is implicated in exo- and endocytosis mechanisms, as well as in a non-conventional secretion pathway. We wanted to know if this pathway was activated in senescent cells and we studied the impact of DNAJC5 inhibition on the cell proteotoxicity and on senescence establishment. Our first results suggest that DNAJC5 would have a role in senescence, which has never been observed. In the future, this discovery could contribute to the development of new treatments for the COCC.

Keyphrases: Cancer de l'ovaire, sénescence, DNAJC5, voies non-conventionnelles de sécrétion, surfaceome, DNAJC5, Ovarian cancer, non-conventional secretion pathways