Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés.  Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament.  Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés.  Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin.  Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses.  Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM).  Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS.  La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances.  Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie.  Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non.  Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques.   Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance.  Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori.  Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation  afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit.  Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament.  Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants.  Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées.  Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales.  Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence.  Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament.  Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement.  Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles. Drug development is complex with results often differing from those anticipated or sought after.  Despite technological advances in the many fields which are a part of drug development, there are still many drugs that fail in the late stages of clinical development.  Indeed, the success rate of drugs reaching commercialization is declining.  Improvements to the conventional drug process are therefore required in order to facilitate development and allow new medications to be provided more rapidly to patients who require them.  The aim of this Ph.D. project was to explore and propose ways to improve this inefficient drug development process with the use of advanced modeling and clinical trial simulations. For the first part of this research, new algorithms available in ADAPT 5® were tested against other available algorithms in order to determine their potential strengths and weaknesses.  The two new algorithms tested were the iterative two-stage and the maximum likelihood expectation maximization (MLEM) methods.  Our results demonstrated that the MLEM algorithm was consistently better than the iterative two-stage algorithm.  It was also comparable with the first order conditional estimate method available in NONMEM®, with significantly fewer shrinkage issues in the estimation of the variances.  Therefore, these new tools were used for the clinical trial simulations performed during the course of this Ph.D. research. In order to calculate appropriate noncompartmental pharmacokinetic parameter estimates during the drug development process, it is essential that the terminal elimination half-life be well characterized.  Properly conducted and analyzed pharmacokinetic studies are essential to any drug development plan, and even more so for generic and supergeneric (a formulation similar to the reference product, containing the same active ingredient; however differing from the original reference product it its delivery process) submission where they often are the only pivotal studies that need to be done to decide if a drug product is good or not.  Thus, the purpose of the second part of the research was to determine if the pharmacokinetic (PK) parameters obtained from a subject whose half-life is calculated from a sampling scheme duration that is considered too short could bias the bioequivalence conclusions of a study and if these parameters should be removed from statistical analyses.  Results demonstrated that subjects with a long half-life relative to the duration of the sampling scheme negatively influenced results when these were maintained in the analysis of variance.  Therefore, these subjects should be removed from the analyses and guidelines to this effect are required a priori.  Pivotal pharmacokinetic studies done within the drug development process should therefore follow this recommendation to make sure that the right decision be taken on a drug product formulation.  This information was utilized with the clinical trial simulations that were subsequently performed in this research in order to ensure the most accurate conclusions. Finally, clinical trial simulations were used to improve the development process of a nonsteroidal anti-inflammatory drug.  A supergeneric was being developed and results from a pilot study were promising.  However, some results from the pilot study required closer attention to determine if the test and reference compounds were indeed equivalent and if the test compound would meet the equivalence criteria of the different required pivotal studies.  Clinical trial simulations were therefore undertaken to address the multiple questions left unanswered by the pilot study and these suggested that the test compound would probably not meet the equivalence criteria.  In addition, these results helped determine what modifications to the test drug would be required to meet the equivalence criteria.  This research brought forward solutions to improve different aspects of the drug development process.  Notably, clinical trial simulations reduced the number of studies that would have been done for a supergeneric, decreased the number of subjects unnecessarily exposed to a drug, lowered costs and helped established new criteria for the exclusion of subjects from analyses. Research conducted during this Ph.D. provided concrete ways to improve the drug development process by evaluating some newly available tools for compartmental analyses, setting standards stipulating which estimated PK parameters should be excluded from certain PK analyses and illustrating how clinical trial simulations are useful to throughout the process.

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