Développement d’une méthode bio-informatique permettant de relier les gènes aux métabolites

L’objectif de ce projet était de faire le lien entre gènes et métabolites afin d’éventuellement proposer des métabolites à mesurer en lien avec la fonction de gènes. Plus particulièrement, nous nous sommes intéressés aux gènes codant pour des protéines ayant un impact sur le métabolisme, soit les enzymes qui catalysent les réactions faisant partie intégrante des voies métaboliques. Afin de quantifier ce lien, nous avons développé une méthode bio-informatique permettant de calculer la distance qui est définie comme le nombre de réactions entre l’enzyme encodée par le gène et le métabolite dans la carte globale du métabolisme de la base de données Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Notre hypothèse était que les métabolites d’intérêt sont des substrats/produits se trouvant à proximité des réactions catalysées par l’enzyme encodée par le gène. Afin de tester cette hypothèse et de valider la méthode, nous avons utilisé les études d’association pangénomique combinées à la métabolomique (mGWAS) car elles rapportent des associations entre variants génétiques, annotés en gènes, et métabolites mesurés. Plus précisément, la méthode a été appliquée à l’étude mGWAS par Shin et al. Bien que la couverture des associations de Shin et al. était limitée (24/299), nous avons pu valider de façon significative la proximité entre gènes et métabolites associés (P<0,01). En somme, cette méthode et ses développements futurs permettront d’interpréter de façon quantitative les associations mGWAS, de prédire quels métabolites mesurer en lien avec la fonction d’un gène et, plus généralement, de permettre une meilleure compréhension du contrôle génétique sur le métabolisme. The objective of this project was to link genes and metabolites in order to ultimately predict which metabolites to measure in order to adequately reflect the function of a given gene. Specifically, we were interested in genes, which code for proteins that regulate substrate metabolism, hence enzymes that catalyze reactions that are part of metabolic pathways. In order to quantify this link, we have developed a bioinformatics method to calculate a distance, which is defined as the number of reactions separating a given selected gene-encoded enzyme and its metabolite of interest in Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) database’s metabolic overview map. Our hypothesis was that metabolites of interest are products/substrates found at proximity of the reactions catalyzed by the selected gene-encoded enzyme. In order to test our hypothesis and validate the method, we have used genome-wide association study of metabolites levels (mGWAS) because these studies report associations between genetic variants, annotated to genes, and measured metabolites. More specifically, we used the mGWAS conducted by Shin et al. Even though the coverage of the associations reported by Shin et al. was limited (24/299), we significantly validated the proximity between gene-metabolite associated pairs (P<0.01). Overall, the method and its future developments will allow the quantitative interpretation of mGWAS associations, predict which metabolite to measure with regards to the function of a gene and, in general, enable a better understanding of the genetic control of metabolism.

Keyphrases: Métabolomique, Génomique, Voies métaboliques, mGWAS, KEGG, mGWAS, KEGG, Metabolomics, Genomics, Metabolic Pathways