High-Density Lipoproteins (HDL) Functionality in Degenerative Cardiac Disease - 
Novel Cardioprotective Roles of HDL and Strategies to Target HDL Dysfunction

Introduction: Le récent échec des molécules destinées à faire augmenter les taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) a mené à la conclusion que la fonctionnalité des HDL, plutôt que leur quantité, jouerait un rôle majeur dans les pathologies cardiovasculaires. L’augmentation de HDL fonctionnelles via l’administration de HDL reconstituées (rHDL) ou d’apolipoprotéine A-I (apoA-I) semble être une approche prometteuse dans les maladies coronariennes et la sténose de la valve aortique (SVA). Cependant, les biomarqueurs reflétant la fonctionnalité des HDL utilisables en clinique sont inexistants. De plus, peu d’information existe sur les mécanismes par lesquels les thérapies basées sur les HDL pourraient diminuer le risque cardiovasculaire, ainsi que sur la conversion possible de rHDL et de l’apoA-I en molécules dysfonctionnelles. Finalement, les données relatives aux effets secondaires possibles de telles thérapies sont rares. Ainsi, la présente étude a évalué l’utilité de l’estérification du cholestérol comme biomarqueur des effets cardioprotecteurs des HDL ; les effets bénéfiques des rHDL sur la réparation endothéliale ; les effets secondaires potentiels des thérapies basées sur les HDL ; et les stratégies visant la protection des HDL dans la SVA. Méthodes et résultats: L’utilité de l’estérification du cholestérol lors de la maturation des particules de HDL, en tant que biomarqueur des effets cardioprotecteurs des HDL, a été analysée chez 267 patients atteints d’une maladie coronarienne stable. De plus, les effets des rHDL sur le mécanisme de réparation vasculaire ont été évalués chez 33 patients ayant récemment souffert d’un syndrome coronarien aigu (SCA), et la contribution de différentes protéases plasmatiques à la dégradation de l’apoA-I a été comparée chez des patients atteints d’une SVA, ainsi que dans un modèle de SVA chez le lapin. L’impact potentiel de l’administration d’un peptide mimétique de l’apoA-I sur les anomalies hémorragiques a également été évalué dans la même population de patients et le même modèle expérimental. L’estérification du cholestérol s’est révélée être un prédicteur puissant et indépendant de la charge athéroscléreuse chez les patients souffrant d’une maladie coronarienne. L’administration de rHDL a prévenu la réduction des cellules endothéliales progénitrices (EPC) chez les patients ayant  récemment souffert d’un SCA. Bien que l’administration d’apoA-I n’ait pas eu d’incidence négative sur les anomalies hémorragiques dans le cas de SVA, il a été trouvé que la protéase à cystéine cathepsine S est la protéase clé responsable de 70% de la dégradation de l’apoA-I chez les humains.  Conclusion : Les présentes données indiquent que l’estérification du cholestérol est un bon marqueur de la sévérité de l’artériosclérose. Ainsi, cibler l’estérification du cholestérol pourrait s’avérer une approche prometteuse pour réduire le risque cardiovasculaire. De plus, nos résultats montrent qu’une amélioration des mécanismes de réparation cardiovasculaire, suite à une lésion myocardique, pourrait faire partie des mécanismes par lesquels des HDL exogènes exercent leurs effets cardioprotecteurs. Cette dernière constitue également une stratégie particulièrement prometteuse pour le traitement de la SVA, et son efficacité pourrait être encore améliorée par l’inhibition de la protéase à cystéine cathepsine S. Background: The recent failure of drugs targeted to high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels has led to the conclusion that HDL function rather than HDL quantity is the key player in cardiovascular pathologies. The augmentation of functional HDL through administration of reconstituted HDL (rHDL) or apolipoprotein A-I (apoA-I) seems a promising strategy to in coronary artery disease (CAD) and aortic valve stenosis (AVS). However, clinically applicable biomarkers reflecting functionality of HDL are lacking. In addition, little is known on the mechanisms governing the cardioprotective effects of HDL-based approaches as well as rHDL and apoA-I possible conversion into dysfunctional molecules. Finally, data regarding potential secondary effects of such therapy are sparse. Thus, the present project explored the value of cholesterol esterification as biomarker for cardioprotective HDL effects, assessed whether rHDL exerts beneficial effects in endothelial repair, and investigated potential side-effects of HDL-based therapies as well as HDL-preserving strategies in AVS.   Method and results: We explored the value of cholesterol esterification during maturation of HDL particles, as a biomarker for cardioprotective HDL effects in 267 patients with stable CAD. In addition, the effect of rHDL on vascular repair mechanism was assessed in 33 patients with a recent acute coronary syndrome (ACS), and the contribution of different plasma proteases to apoA-I degradation was compared in patients with AVS as well as in a rabbit model of AVS. Using the same population and experimental model, we also assessed possible impact of apoA-I administration on haemorrhagic disorders in patients with AVS. Cholesterol esterification was found to be a strong and independent predictor of atherosclerotic burden in patients with CAD. Administration of rHDL prevented endothelial progenitor cells decline in patients with a recent ACS. While apoA-I administration did not negatively affect haemorrhagic disorders in AVS, it was found that the cysteine protease cathepsin S is the key protease responsible for 70% of apoA-I degradation in humans.  Conclusion: The present data indicate that cholesterol esterification is a useful biomarker mirroring severity of atherosclerotic disease. Thus, targeting cholesterol esterification might be a promising therapeutic strategy to reduce cardiovascular risk. Our data further indicate that an improvement of cardiovascular repair mechanisms following myocardial injury might be amongst the mechanisms by which exogenous HDL exerts its cardioprotective actions. The latter is also a particularly promising strategy in the treatment of AVS and its efficacy could be further enhanced by inhibition of the cysteine protease cathepsin S.

Keyphrases: Lipoprotéines de haute densité, Apolipoprotéine A-I, Lécithine cholestérol acyl transférase, Maladie coronarienne, Sténose valvulaire aortique, Risque cardiovasculaire, Cellules endothéliales progénitrices, Coagulation, High-density lipoproteins, Apolipoprotein A-I, Lecithin cholesterol acyltransferase, Coronary artery disease, Aortic valve stenosis, Cardiovascular risk, Endothelial progenitor cells