Le récepteur B1 des kinines : cible thérapeutique pour le choc septique dans le diabète

Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète. Death attributed to septic shock following severe infection increases in diabetic patients and occurs quite frequently in intensive care units. Diabetes mellitus and septic shock increase the production of reactive oxygen species and pro-inflammatory cytokines leading to higher kinin B1 receptor (RB1) expression that is mediated by the activation of the transcriptional nuclear factor Kappa B. Streptozotocin (STZ)-induced diabetes increased the expression of RB1 in rat peripheral tissues, brain and spinal cord. Bacterial lipopolysaccharides (LPS) commonly used to induce septic shock in animal models, also induce RB1. Our objective is to study the contribution of kinin RB1 in the increased morbidity and mortality associated with the combination of these two diseases. Sprague-Dawley rats (225-250g) treated with STZ (65 mg/kg, ip) or vehicle received four days later LPS (2 mg/kg, iv) or vehicle in the presence or absence of the RB1 antagonist, SSR240612 (10 mg/kg), administered by gavage. Body temperature was monitored for 24h after treatment. In addition, SSR240612 was administered twice (9h AM and 9h PM) and rats were sacrificed the following morning at 9h AM after 16 h of fasting to measure the impact on plasma insulin and glucose, oedema and vascular permeability in various tissues (with the technique of Evans Blue) and on the expression of  RB1 (real-time PCR) in heart and kidney. The increase in body temperature caused by treatment with LPS both in STZ-diabetic and non-diabetic rats was blocked by SSR240612. The antagonist normalized hyperglycaemia and improved insulin deficiency in STZ rats. SSR240612 inhibited oedema and reduced vascular permeability in all tissues from diabetic rats treated or not with LPS. The overexpression of RB1 induced by LPS and STZ was blocked by SSR240612. Pharmacological blockade of B1R with SSR240612 prevented the mortality induced by LPS and STZ plus LPS. Thus the anti-pyretic, anti-inflammatory and anti-diabetic effects of SSR240612 suggest that kinin RB1 is a promising therapeutic target for the treatment of co-morbidity associated with septic shock in diabetes.

Keyphrases: Diabète, Choc sceptique, Récepteur B1 des kinine, Streptozotocine, Lipopolysaccharides, hyperglycémie, oedème, perméabilité vasculaire, streptozotocin, Diabetes, Kinin B1 receptor, Lipopolysaccharides, Vascular permeability, hyperthermie, diabetes, septic shock, hyperthemia, hyperglycemia, oedema, streptozotocin