Frontal-limbic brain processes in healthy individuals : environmental, epigenetic and behavioral correlates

Des altérations au niveau du cerveau ont été observées dans le circuit fronto-limbique (incluant le cortex préfrontal, le cortex cingulaire antérieur, hippocampe et amygdale), densément innervé avec la sérotonine, chez les individus souffrant de troubles affectifs. La relation entre les processus fronto-limbiques et le bien-être émotionnel peut être influencée par la génétique et l’environnement, ainsi que par leur interaction (GxE). Toutefois, les mécanismes spécifiques sous-tendant cette relation ne sont pas connus à ce jour. Un mécanisme physiologique sous-jacent l’effet GxE sur l’expression des gènes est la méthylation de l’ADN. Le but de cette thèse était, donc, d'étudier les effets environnementaux sur et la pertinence de la méthylation de l'ADN pour les processus fronto-limbiques chez des individus en bonne santé. Dans la première étude, l'association entre l'humeur au quotidien (évaluée à l’aide de la méthode de journal quotidien) et les processus cérébraux a été étudiée. Dans la deuxième étude, l'association entre la méthylation périphérique du gène du transporteur de la sérotonine [SLC6A4] (liée au fonctionnement émotionnel), provenant de différents tissus, et les processus cérébraux a été étudiée. Dans la troisième étude, nous avons examiné si l'association entre la méthylation périphérique du gène SLC6A4 et les processus cérébraux était indépendante de la variation génétique (en utilisant un échantillon de jumeaux homozygotes). Sommairement, l'humeur négative et positive était positivement associée à la connectivité fonctionnelle au repos entre le cortex cingulaire postérieur et antérieur. La méthylation du gène SLC6A4 était positivement associée au volume cortical préfrontal lorsqu'elle était dérivée du sang, de la salive et des cellules buccales. La méthylation du gène SLC6A4 dérivée des cellules buccales était également positivement associée au volume cortical antérieur cingulaire et à la connectivité fonctionnelle au repos entre les régions pariétales et le cortex cingulaire antérieur. Aussi, la méthylation périphérique du gène SLC6A4 était positivement associée à l'activité corticale orbitofrontale ainsi qu'à la connectivité fonctionnelle entre l’amygdale, le cortex orbitofrontal et le cortex cingulaire antérieur en réponse à des stimuli émotionnels négatifs, indépendamment de la séquence d'ADN des individus. Dans l'ensemble, les résultats actuels pourraient indiquer que la fonction et la structure cérébrale dans les régions fronto-limbiques, particulièrement dans le cortex cingulaire antérieur et préfrontal, sont positivement associées à l'humeur dans la vie quotidienne et à la méthylation périphérique du gène SLC6A4 chez des individus en bonne santé. En outre, la relation entre ces processus fronto-limbiques et la méthylation périphérique du gène SLC6A4 serait largement sous influence de l’environnement. Aussi, les résultats actuels suggèrent que les cellules buccales constitueraient un tissu préférable pour étudier la méthylation du gène SLC6A4 et les processus neuraux apparentés. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats auprès de populations cliniques ou chez les individus exposés à des conditions environnementales différentes. Neural alterations have been observed in the frontal-limbic circuitry (including the prefrontal cortex, the anterior cingulate cortex, the hippocampus and the amygdala), densely innervated with serotonin, in the individuals with affective disorders. Relationship between the frontal-limbic processes and emotional well-being is affected by the genetics and the environment as well as by their interaction (GxE). Yet, the specific mechanisms are not known to this day. The aim of the present thesis was to study the environmental effects on and the relevance of DNA methylation (a physiological mechanism underpinning the GxE influences on gene expression) for the frontal-limbic brain processes in healthy individuals. In the first study, association between the daily-life mood (assessed using a daily diary method) and the brain processes was studied. In the second study, association between the peripheral DNA methylation in the serotonin transporter [SLC6A4] gene (linked to emotional functioning), derived from different tissues, and the brain processes was examined. In the third study, we examined whether the association between the peripheral SLC6A4 gene methylation and the brain processes was independent of the genetic variation (using a monozygotic twin sample). Briefly, daily-life negative and positive mood was positively associated with the resting-state functional connectivity between posterior and anterior cingulate cortices. The SLC6A4 gene methylation was positively associated with the prefrontal cortical volume when derived from blood, saliva and buccal cells; buccal-derived SLC6A4 gene methylation was also found to be positively associated with the anterior cingulate cortical volume and the resting-state functional connectivity between parietal areas and the anterior cingulate cortex. The peripheral SLC6A4 gene methylation was also positively associated with the orbitofrontal cortical activity as well as with the functional connectivity between the amygdala, the orbitofrontal and the anterior cingulate cortices in response to negative emotional stimuli, regardless of individuals’ DNA sequence. Overall, current findings might indicate that brain function and structure in the frontal-limbic regions, particularly in the anterior cingulate and the prefrontal cortices, are positively associated with the daily-life mood and the peripheral SLC6A4 gene methylation in healthy individuals. Additionally, the relationship between these frontal-limbic processes and peripheral SLC6A4 gene methylation appear to be largely driven by the environmental influences. Also, current results suggest that buccal cells may be a suitable peripheral tissue for studying the SLC6A4 gene methylation and its related neural processes. Future studies are necessary to validate these results in the clinical population as well as in the individuals exposed to differential environmental conditions.

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