Gestion de diabète insulino-traité et hypoglycémie : rôle de la technologie et révision des recommandations de traitement

Vivre avec une maladie chronique a des implications multiples sur une personne atteinte et ses proches. Ces implications sont majeures en cas de diabète insulino-traité comme le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 avancé (DT2).  Bien qu’un contrôle glycémique optimal soit indispensable pour prévenir et ralentir les complications micro-vasculaires chroniques, l’atteinte d’un tel objectif avec l’intensification de l’insulinothérapie se heurte à un risque important d’hypoglycémie. Les progrès technologiques : pompes à insuline, systèmes de surveillance de la glycémie interstitielle en continu (SSGC) et couplage de ces dispositifs avec un algorithme dans les systèmes de pancréas artificiel (PA) mono-hormonal avec insuline seule, ou bi-hormonal avec ajout de glucagon permettent de plus en plus de rendre le traitement plus simple (automatisation), plus efficace (moins d’hyperglycémies) et plus sûr (moins d’hypoglycémies). Cependant ces technologies apportent de nouveaux défis que nous avons explorés. À travers les projets de cette thèse :  1) Nous avons exploré la gestion de diabète avec le recours à la technologie de point de vue des utilisateurs actuels pour les pompes et les utilisateurs potentiels futurs pour les systèmes PA. Nos questionnaires ont mis l’accent sur l’enthousiasme des patients pour l’adoption de ces technologies et la perception positive de leur rôle dans le contrôle glycémique et la réduction de la glycémie; toutefois, plusieurs problèmes techniques ont été rapportés avec les pompes (nécessitant une amélioration de la technologie, un meilleur recensement ou une meilleure évaluation des effets indésirables) et une préférence d’être capable au besoin d’ignorer les recommandations du PA. 2) Nous avons testé pour la première fois le système PA développé à Montréal pour les patients vivant avec un DT2 insulino-traité et démontré son applicabilité pour cette population avec amélioration du contrôle glycémique en comparaison aux traitements conventionnels ouvrant la porte aux études plus vastes en vie réelle.  3) Trois stratégies en PA ont été aussi testé pour la première fois pour améliorer le contrôle glycémique pendant l’exercice pratiqué dans la période postprandiale (une situation d’hyperinsulinémie et variations rapides de la glycémie). Nous avons comparé : a) un contrôle glycémique exclusivement basé sur les données de la SSCG, b) une annonce avant le repas visant une glycémie plus haute et c) une annonce combinant la réduction du bolus du repas avec la cible glycémique plus haute. L’option qui consiste à annoncer l’exercice avant le repas à l’algorithme en combinant une cible glycémique plus haute avec une réduction de tiers du bolus prandial constituait l’approche la plus pratique pour éviter les hypoglycémies pendant un exercice d’intensité modérée pour 1h débuté 90 minutes post-repas.  4) Le système PA bi-hormonal est avantageux pour la réduction de l’hypoglycémie mais la formulation actuelle du glucagon présente la problématique de la stabilité avec une recommandation d’utilisation immédiate.  Nous avons démontré sa stabilité pour 24 heures en contexte de PA ce qui permet de mener des études pour explorer le bénéfice du PA bi-hormonal. 5) Nous avons également exploré la question de sécurité de cette nouvelle utilisation du glucagon en mini-bolus et de façon chronique et nous avons proposé une liste de paramètres à surveiller dans les études prolongées compte tenu l’effet pléiotropique du glucagon sur la majorité des organes.  6) Nous avons démontré que le traitement des épisodes d’hypoglycémie non-sévères résiduels qui surviennent lors du traitement par PA restent difficiles à traiter avec seulement 17% des épisodes corrigés 15 min après l’ingestion des 15 grammes de glucides tel que recommandé.  7) Nous avons finalement exploré si le traitement des épisodes d’hypoglycémies non sévères pourrait être modulé en fonction du seuil glycémique atteint et de la quantité initiale des glucides consommés. Nous avons alors testé l’ingestion de 16 g de glucides  (selon les recommandations) contre 32 g de glucides (plus représentatif des pratiques des patients) à deux seuils d’hypoglycémie (3,0 à 3,5 mmol/L et  3,0 mmol/L). Nos résultats confirment la difficulté de traitement de ces épisodes (lenteur de la correction et besoin fréquent de second traitement) quel que soit le seuil de traitement et/ou la dose initiale de glucides consommés. Ainsi, nous avons démontré les avantages et les limites de la technologie pour le diabète insulino-traité, y compris les systèmes PA, en allant de la préférence des patients pour la technologie, à l’utilité du PA dans le DT2 avancé, à la nécessité de annoncer l’exercice à l’algorithme avant le repas pour l'exercice postprandial, à la stabilité de la formulation disponible du glucagon et les paramètres cliniques à surveiller dans les essais à long terme du PA. Cette thèse a finalement montré le manque d’efficacité du traitement de l'hypoglycémie non-sévère par consommation de glucides oraux même dans le cadre du PA. Living with diabetes, a chronic disease, has multiple implications for a person and their loved ones. These implications are major in the case of insulin-treated diabetes such as type 1 diabetes (T1D) and advanced type 2 diabetes (T2D). Although optimal glycemic control is essential to prevent and slow chronic microvascular complications, achieving such a goal through intensive insulin therapy has the drawback of increased risks of hypoglycemia. Technological advances: insulin pumps, continuous glucose monitoring systems (CGMS) and coupling of these devices with an algorithm in artificial pancreas (AP) systems, mono-hormonal (insulin) or bi-hormonal (with glucagon), can make diabetes treatment simpler (automation), more effective (less hyperglycemia) and safer (less hypoglycemia). However, these technologies bring up new challenges that we have explored through the projects of this thesis: 1) We have examined the use of technology in diabetes management from the perspective of current users for insulin pumps and potential future users for AP systems. Our online surveys highlighted the enthusiasm of patients for technology adoption and the positive perception they hold about its role in glycemic management; nevertheless, several technical problems have been reported with insulin pumps (hence the need to improve the identification of adverse events) and a preference to ignore AP recommendations if necessary. 2) We have tested for the first time the mono-hormonal AP system developed in Montreal for patients living with insulin-treated T2D and demonstrated its applicability for this population with improved glucose management in comparison to conventional treatments opening the door to larger studies in real life settings. 3) Three strategies in AP were also tested for the first time to improve glucose management during exercise practiced in the postprandial period (a situation of hyperinsulinemia and rapid changes in blood sugar). We compared: a) glycemic control based exclusively on CGMS data, b) a pre-meal announcement of exercise to the algorithm that increases target glucose levels, and c) a combination of exercise announcement with meal bolus reduction. The last strategy offered the most practical approach to avoid hypoglycemia during moderate-intensity aerobic exercise of one hour duration that is practiced 90 minutes post-meal. 4) The bi-hormonal AP system is advantageous for the reduction of hypoglycemia but the current commercial glucagon formulation (lyophilized powder) is not stable in liquid form and is only approved for immediate use post reconstitution in an acid solution. We have however demonstrated its stability for 24 hours in the context of AP use (mini-boluses through pumps), which makes it possible to conduct studies to explore the benefit of bi-hormonal AP until new stable formulations are approved. 5) We have also explored the question of the safety of this new use of glucagon in mini-bolus and in chronic way. We have proposed a list of parameters to be monitored in prolonged bi-hormonal AP studies given the pleiotropic effect of glucagon on the majority of organs. 6) We have demonstrated that during AP control (mono-or bi-hormonal), residual non-severe hypoglycaemic episodes remain difficult to treat with a resolution of only 17% of these episodes 15 min after ingestion of the recommended 15 grams of carbohydrates (CHO). 7) We have finally investigated whether non-severe hypoglycaemia treatment with oral CHO could be modulated according to the hypoglycemia threshold reached and the initial amount of CHO consumed. We have thus tested 16 g CHO (recommended by guidelines) versus 32 g CHO (closer to patients’ practices) at two hypoglycemia thresholds (3.0- 3.5 mmol/L and  3.0 mmol/L). Our results confirm the difficulty of treating these episodes (slow correction and frequent need for a second treatment) regardless of the treatment threshold and/or initial CHO dose consumed. Therefore, we have demonstrated the advantages and limits of technology in insulin-treated diabetes including AP systems, by revealing the preferences of patients for technology use, the usefulness of AP in insulin treated T2D, the need of pre-meal announcement to the algorithm during postprandial exercise, the stability of commercial glucagon formulation and the clinical parameters to be monitored in long-term trials. This thesis finally showed the compromised efficacy of non-severe hypoglycaemia treatment with recommended oral CHO even in the context of AP.

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