Copper and nickel catalysis for alkynylation reactions

Les alcynes sont reconnus comme étant des groupements fonctionnels polyvalents pouvant participer à de multiples transformations chimiques. Conséquemment, le développement de nouvelles méthodologies efficaces et chimiosélectives pour permettre la formation d’alcynes internes substitués par des atomes de carbone ou par des hétéroatomes est intéressant. La thèse suivante décrit ainsi le développement de nouveaux systèmes catalytiques à base de cuivre et de nickel pour effectuer des réactions d’alcynylation.  Les travaux présentés au Chapitre 3 décrivent le premier couplage croisé de type Sonogashira catalysé par le cuivre menant à la formation de macrocycles à partir de précurseurs linéaires non-biaisés conformationnellement. Le couplage croisé macrocyclique de type Sonogashira a exploité un système catalytique CuCl/phen/Cs2CO3 pour générer 17 macrocycles de différentes tailles de cycle (10 à 25 chaînons) et différents groupements fonctionnels avec des rendements compris entre 38 et 83 %. De plus, la méthode a été réalisée à une concentration relativement élevée (24 mM) sans recourir à des techniques d'addition lente. Les conditions réactionnelles optimisées ont aussi été appliquées à la synthèse du (S)-zéaralane, un produit biologiquement actif.  Les travaux présentés au Chapitre 6 décrivent la première synthèse de thioalcynes arylés par le biais de la catalyse photorédox et de la catalyse au nickel. Le couplage C(sp)-S a été réalisé entre des thiols et des bromoalcynes aromatiques en utilisant un système catalytique 4CzIPN/NiCl2•glyme/pyridine sous irradiation de la lumière visible à température ambiante. Ainsi, des thioalcynes dérivés de plusieurs thiols et d'alcynes aromatiques électroniquement et stériquement variés ont été obtenus avec de bons rendements (50-96 %) en utilisant un photoréacteur impliquant lumière visible en flux continu. La méthodologie a également été appliquée à la synthèse d'un macrocycle, un exemple rare de macrocyclisation photochimique en flux continu. La procédure photochimique bi-catalytique représente aussi le premier exemple de macrocyclisation exploitant la double catalyse photorédox/nickel.  Les travaux présentés au Chapitre 7 décrivent la première méthode générale pour accéder à toutes les classes de thioalcynes, y compris les thioalcynes comportant des substituants aryle, alkyle, silyle et des hétéroatomes, par le biais de la catalyse au cuivre. Le système catalytique Cu(MeCN)4PF6/dtbbpy/2,6-lutidine a donné accès à des thioalcynes avec des rendements élevés en dix minutes, tout en étant hautement reproductible, même à grande échelle. De plus, la méthodologie a efficacement mené à la synthèse d’un alcyne di(thio-substitué), un exemple rare d'alcyne orné de deux hétéroatomes comme substituants. Alkynes are recognized as versatile building blocks for chemical synthesis as they can participate in an array of transformations. Consequently, expanding the toolbox of efficient and chemoselective methodologies to access internal carbon- and heteroatom-substituted alkynes is of interest. The following thesis describes the development of new copper- and nickel-based catalytic systems to perform alkynylation reactions. The research presented in Chapter 3 describes the first report of a copper-catalyzed Sonogashira-type cross-coupling toward the formation of macrocycles from conformationally unbiased linear precursors. The macrocyclic Sonogashira-type cross-coupling exploited a CuCl/phen/Cs2CO3 catalytic system to generate 17 macrocycles with various ring sizes (10- to 25-membered rings) and functional groups in yields ranging between 38-83 %. Also, the method could be performed at relatively high concentrations (24 mM) without the need for slow addition techniques. The optimized reaction conditions were additionally applied toward the synthesis of a biologically active natural product, (S)-zearalane. The research presented in Chapter 6 describes the first report of a photoredox/nickel dual-catalytic synthesis of aryl- and heteroaryl-substituted alkynyl sulfides. The C(sp)-S bond-forming coupling was achieved between thiols and aromatic bromoalkynes using a 4CzIPN/NiCl2•glyme/pyridine catalytic system under visible-light irradiation at room temperature. Alkynyl sulfides bearing a wide range of electronically and sterically diverse aromatic alkynes and thiols were obtained in good to excellent yields (50-96 %) using an in-house designed visible-light photoreactor in continuous flow. The methodology was also applied toward the synthesis of a macrocycle, a rare example of a photochemical macrocyclization performed in continuous flow. The photochemical dual-catalytic procedure represented the first example of a macrocyclization exploiting photoredox/nickel dual-catalysis. The research presented in Chapter 7 describes the first general method to access all classes of alkynyl sulfides through copper catalysis, including aryl-, alkyl-, silyl-, and heteroatom-substituted alkynyl sulfides. The Cu(MeCN)4PF6/dtbbpy/2,6-lutidine catalyst system gave access to alkynyl sulfides in high yields under ten minutes, and was highly reproducible even on large scale. Furthermore, the methodology efficiently led to a bis(thio-substituted)alkyne, a rare example of an alkyne functional group adorned with two heteroatom substituents.

Keyphrases: catalyse au cuivre, catalyse au nickel, catalyse photorédox, macrocyclisation, réaction de Sonogashira, thioalcynes, chimie en flux continu, copper catalysis, nickel catalysis, photoredox catalysis, macrocyclization, Sonogashira reaction, alkynyl sulfides, continuous flow chemistry