Pharmacological interventions for the hemodynamic management of deceased organ donors

Chaque année, plusieurs milliers de patients aux prises avec une maladie chronique terminale s’ajoutent à la liste d’attente pour une transplantation d’organe, espérant ainsi prolonger leur espérance de vie. Le plus souvent, le don d’organes survient suite au décès neurologique d’un donneur, une condition qui n’est pas sans conséquence sur la qualité des organes. Les traitements pharmacologiques visant à rétablir l’homéostasie et à protéger les organes à transplanter ont été majoritairement étudiés dans des études observationnelles, au début des années 80. Depuis, très peu d’essais randomisés ont évalué l’impact d’interventions chez des donneurs sur des issues cliniques chez des receveurs. Conséquemment, le bénéfice net des traitements pharmacologiques utilisés de routine chez les donneurs d’organes après décès neurologique demeure inconnu et la rationnelle physiopathologique supportant leur utilisation est questionnable. Cette thèse a pour visée de recenser les évidences supportant les traitements pharmacologiques employés pour la stabilité hémodynamique des donneurs d’organes après décès neurologique et de décrire le niveau d’évidence supportant leur usage. Nous visons également à identifier des cibles de recherche potentielles basées sur de nouvelles observations pathophysiologiques. Pour atteindre ces objectifs, nous avons dressé un large portrait de la prise en charge actuelle des donneurs après décès neurologique, ceci menant ensuite à l’exploration des perceptions des médecins intensivistes canadiens en regard de ces interventions. Nous avons également exploré la présentation clinique cardiaque des donneurs et nous avons identifié des barrières à la recherche clinique dans le domaine. Notre thèse a mené à 4 articles scientifiques.  D’abord, nous avons démontré à l’aide d’une revue systématique des lignes directrices internationales sur la prise en charge des donneurs après décès neurologique que les recommandations actuelles sont incohérentes et que leur faible qualité méthodologique reflète la lenteur de l’émergence de la recherche dans le domaine. Ensuite, nous avons effectué un sondage national auprès de médecins des soins intensifs ayant de l’expérience dans la prise en charge des donneurs. Nous avons ainsi démontré que les perceptions de pratiques sont très variables au pays et avons attribué ces divergences d’opinions au manque de données probantes, et à la possible inexpérience relative des médecins face aux rares cas de don d’organes sur une unité de soins intensifs. Notre troisième article a démontré que la dysfonction ventriculaire droite est fréquente après un décès neurologique, bien que la littérature actuelle ne mette l’emphase que sur la dysfonction ventriculaire gauche et ses conséquences. Nous émettons l’hypothèse que la description actuelle des conséquences hémodynamique du décès neurologique est incomplète et qu’une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la dysfonction ventriculaire droite permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Finalement, en s’appuyant sur nos observations, nous questionnons l’efficacité et la pertinence d’interventions pharmacologiques administrées de routine chez les donneurs telles que l’hormonothérapie de remplacement. Nous avons donc effectué un essai randomisé pilote visant à évaluer la faisabilité d’une étude multicentrique déterminante comparant la levothyroxine au placebo chez des donneurs potentiels. Cette étude pilote a démontré qu’une étude d’envergure était nécessaire afin d’évaluer le bénéfice de l’intervention et a permis d’identifier des barrières à la recherche spécifiques au domaine. Nous proposons que des activités de transfert de connaissances sur le niveau d’évidence supportant les interventions pharmacologiques actuelles soient implantées en préparation d’un essai randomisé contrôlé multicentrique.  Cette thèse a permis de mettre en lumière la validité questionnable du traitement pharmacologique pour la prise en charge de l’instabilité hémodynamique des donneurs d’organes tel qu’il est utilisé présentement. Nous avons fait ressortir que le traitement actuel est historiquement basé sur des données de faible évidence. Nous suggérons que l’avenir de la recherche interventionnelle chez les donneurs d’organes repose sur la capacité des cliniciens et des chercheurs à reconnaitre les zones d’incertitude dans les connaissances actuelle et à accepter des changements dans leur pratique. Every year, thousands of chronically ill patients are added to the transplant list, in the hope of an organ transplant that could save their life. Most frequently, organ donation occurs following neurological death of a donor, a clinical pathological condition that can jeopardize the quality and stability of organs. The body of literature on the hemodynamic consequences of neurological death and their treatment exist since the early 80’s. Since then, very few randomized trials have been performed on the neurologically deceased donor population. As a consequence, the benefit of routine pharmacological therapies for the hemodynamic management of neurologically deceased donors on recipients’ outcomes is still uncertain, and the pathological theory underlying their use remains questionable.  Consequently, this thesis aims at describing the actual body of evidence supporting the pharmacological treatment for the hemodynamic management of neurologically deceased donors and the theoretical rationale for their use. We also aimed at adding to the actual knowledge of brain death physiological hemodynamic consequences. To achieve this goal, we drew a broad portrait of the actual management of hemodynamic instability in organ donors, leading to the exploration of perceptions on these interventions. We then explored physiological consequences of neurological death at the heart level and evaluated the feasibility of conducting a multicentre trial on a pharmacological intervention in donors. Our thesis let to four research articles.  First, we demonstrated through a systematic review of international guidelines for the management of neurologically deceased donors that the existing recommendations are inconsistent and that their poor methodological quality reflects the slow emergence of clinical research in the field. Then, in a national survey of intensive care physicians with experience in organ donor clinical management, we identified varying perceptions of practices in the country. We attributed this difference in opinions to the paucity of research in the field and to the possible relative inexperience of some physicians when managing deceased donors, a relatively rare condition in the intensive care unit. Our third article suggested that right ventricular dysfunction is frequent after neurological death, although existing literature focus mainly on the occurrence and consequences of left ventricular dysfunction. We postulate that the actual description of hemodynamic consequences of neurological death is incomplete and that a better understanding of the mechanisms underlying right ventricular dysfunction would permit to identify new therapeutic targets. Finally, based on our previous conclusions, we questioned the relevance and efficacy of levothyroxine routine administration in donors and designed a pilot randomized controlled trial to evaluate the feasibility of a multicenter definitive trial. This pilot trial permitted to identify important barriers to interventional research including neurologically deceased donors. We propose that knowledge translation activities on the actual level of evidence supporting routine interventions be implemented in the preparation of a future randomized trial.   This thesis permits to question the validity of the actual pharmacological management of neurologically deceased donors highlighting the paucity of high-evidence literature in the field and the penetrance of historical interventions and concepts. We suggest that the future of research in the field lies on the ability to recognize areas of uncertainties and the acceptance of practice change.

Keyphrases: Décès neurologique, Don d’organes, Hémodynamie, Soins intensifs, Neurological death, Organ donation, Hemodynamics, Intensive care unit