La fonte cornéenne post-kératoprothèse de Boston type I : épidémiologie, pathophysiologie et approche novatrice pour sa prévention

La fonte cornéenne post-kératoprothèse de Boston (B-KPro) est une complication sévère pouvant nuire à la rétention de la prothèse et pouvant mener à la perte du globe oculaire. Quoique multifactoriel, le mécanisme final menant à une fonte cornénne est médiée par des métalloprotéinases matricielles (MMP). L’activité de ces enzymes peut être induite par des cytokines inflammatoires dont le facteur de nécrose tumorale alpha. Les objectifs de cette thèse sont de 1) relever les données épidémiologiques de la fonte cornéenne post-B-KPro, 2) de caractériser la teneur et l’activité des MMP, de la myeloperoxidase (MPO) et de l’inhibiteur tissulaire de la metalloproteinase 1 (TIMP-1) des larmes de patients ayant une B-KPro et de différencier ces profils selon le diagnostic sous-jacent et 3) de développer une goutte ophtalmique d’infliximab et d’évaluer ses caractéristiques in vitro. Une revue de la litérature et des cas de B-KPro implantés au CHUM a permis de déterminer les facteurs de risque de la fonte cornéenne, les plus importants étant l’apport nutritif au stroma cornéen et la présence d’inflammation. Le profil enzymatique a été déterminé à l’aide d’ELISA multiplex. L’élévation des MMP-8, MMP-9 et MPO des larmes est corrélée avec le type de pathologie cornéenne mais non pas avec la présence de fonte cliniquement significative. L’infliximab topique 10 mg/mL reste stérile, stable et non toxique pour l’épithélium de la surface oculaire. En conclusion, l’inflammation de la surface oculaire est un facteur de risque important de la fonte cornéenne et diverses stratégies thérapeutiques menant à l’inhibition des MMP devront être explorées dans le cadre d’études cliniques futures. Corneal melting after implantation of a Boston keratoprosthesis (B-KPro) is a severe sight- and globe-threatening complication. While multifactorial, the final mechanism leading to corneal melting is mediated by matrix metaloproteinases (MMP). The activity of these enzymes is induced by inflammatory cytokines, mostly tumor necrosis factor alpha. The objectives of this thesis is to 1) report the epidemiologic data surrounding post-B-KPro corneal melting, 2) caracterize the content and activity of MMP, myeloperoxidase (MPO) and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) in the tears of patients with a B-KPro and to distinguish these enzymatic profiles in accordance to the underlying ocular diagnosis and 3) to develop an ophthalmic drop of infliximab and to evaluate its in vitro characteristics. A literature review and a review of all B-KPros implanted at the CHUM allowed identification of the risk factors of corneal melting, the most important being corneal stromal nutrition and the presence of inflammation. The enzymatic profile at the ocular surface was determined through bead-based multiplex ELISA. Significant elevations of MMP-8, MMP-9 and MPO in the tears of B-KPro eyes were correlated with the type of underlying corneal pathology but not with the presence of clinically significant corneal melting. Topical infliximab 10 mg/mL remained sterile, stable and non toxic to ocular surface epithelium when prepared and used in accordance with United States Pharmacopeia recommendations. In conclusion, ocular surface inflammation is an important risk factor for corneal melting with B-KPro and therapeutic strategies to inhibit MMP should be explored in future clinical studies.

Keyphrases: Fonte cornéenne, Kératolyse, Facteur de nécrose tumorale alpha, Métalloprotéinase matricielle, Infliximab, Kératoprothèse de Boston, Corneal melt, Keratolysis, Tumor necrosis factor alpha, Matrix metalloproteinase, Infliximab, Boston keratoprosthesis