Évaluation et modélisation de l’impact de la coexposition de composés organiques volatils sur l’excrétion de leurs biomarqueurs urinaires

L’évaluation de l’exposition aux composés organiques volatils (COV) recourt couramment à l’analyse des métabolites urinaires en assumant qu’aucune interaction ne survient entre les composés. Or, des études antérieures ont démontré qu’une inhibition de type compétitive survient entre le toluène (TOL), l’éthylbenzène (EBZ) et le m-xylène (XYL). Le chloroforme, qui est également un solvant métabolisé par le CYP2E1, se retrouve souvent en présence des autres COV dans les échantillons de biosurveillance. La présente étude visait donc à évaluer si le chloroforme (CHL) peut lui aussi interagir avec ces COV et évaluer ces interactions au niveau de l’excrétion des biomarqueurs urinaires associés, soit l’o-crésol, l’acide mandélique et l’acide m-méthylhippurique pour TOL, EBZ et XYL respectivement. Afin d’obtenir des données humaines, cinq volontaires ont été exposés par inhalation à différentes combinaisons de COV (seuls et mélanges binaires ou quaternaires) où la concentration de chacun des composés était égale à 1/4 ou 1/8 de la valeur limite d’exposition (VLE) pour une durée de 6h. Des échantillons d’air exhalé, de sang et d’urine ont été récoltés. Ces données ont ensuite été comparées aux modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PCBP) existants afin de les ajuster pour l’excrétion urinaire. Certaines différences ont été observées entre les expositions aux solvants seuls et les coexpositions, mais celles-ci semblent majoritairement attribuables aux remplacements de participants à travers les différentes expositions. Les valeurs de Vmax pour EBZ et CHL ont été optimisées afin de mieux prédire les niveaux sanguins de ces COV. À l’exception du modèle pour EBZ, tous les paramètres pour l’excrétion urinaire ont été obtenus à partir de la littérature. Les modèles adaptés dans cette étude ont permis de simuler adéquatement les données expérimentales. Evaluation of volatile organic compounds (VOC) exposure commonly resorts to urinary metabolite analyses, assuming that no interaction occur between coexposed chemicals. However, previous studies have reported competitive inhibition between toluene (TOL), ethylbenzene (EBZ) and m-xylene (XYL). Chloroform, which is also metabolized by CYP2E1, is also often found in human biomonitoring samples along with the mentioned VOCs. The goal of the present study was to evaluate if chloroform (CHL) can interact with previous VOC and to evaluate those interactions at the urinary biomarker excretion level for corresponding metabolites, namely o-cresol, mandelic acid and m-methylhippuric acid for TOL, EBZ and XYL respectively. To obtain human data, five male volunteers were exposed by inhalation to different VOC combinations (single and binary or quaternary mixtures) where concentration of each chemical was equal to 1/4 or 1/8 of the threshold limit value (TLV) for 6h. Exhaled air blood and urine samples were collected. These data were then compared with existing physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model predictions for adjustment for urinary excretion. Some differences were observed between single and mixed exposures but they may be mainly related to volunteer replacements throughout experiments. Vmax values for EBZ and CHL were optimized to better fit blood data. Except for EBZ model, all urinary excretion parameters were taken from the literature. Models adapted in the present study adequately simulated experimental data.

Keyphrases: Modélisation PCBP, Biomarqueurs urinaires, Toluène, Éthylbenzène, m-Xylène, Chloroforme, Inhalation, Inhalation, Inhalation, PBPK modeling, Urinary biomarkers, Toluene, Ethylbenzene, m-Xylene, Inhalation