Synthèse d’analogues de nucléosides cardioprotecteurs comportant un centre quaternaire carboné et étude de leur mécanisme d’action biologique par photo-affinité

Dans le monde de la médecine moderne, les nouveaux traitements contre le cancer ont permis d’augmenter considérablement l’espérance de vie pour la majorité des patients atteints de ce fléau. Cependant, un des principaux effets secondaires néfastes des traitements anticancéreux est l’atteinte des fonctions cardiaques. Ces répercussions se manifestant sous forme d’insuffisance cardiaque affectent plusieurs survivants du cancer, tels que des enfants et des adultes traités pour la leucémie ou des tumeurs solides. À ce jour, aucun traitement efficace n’est connu afin de traiter ces dégénérescences cardiaques. Par conséquent, considérant les précédents de notre laboratoire dans la synthèse d’analogues de nucléosides ainsi que les nombreuses applications de ces derniers dans le domaine médical, le premier objectif de ce projet était de développer une nouvelle classe d’analogues de nucléosides comportant un centre quaternaire carboné en C-2’ et possédant des propriétés cardioprotectrices. Le deuxième objectif était de concevoir une stratégie impliquant des sondes de photo-affinité afin d’étudier le mécanisme d’action biologique de nos meilleurs composés, celui-ci étant inconnu à ce jour. Les étapes clés des voies de synthèse conçues impliquent une aldolisation de Mukaiyama diastéréosélective avec un contrôle par le substrat ainsi qu’une méthode innovatrice utilisant la chimie des radicaux libres afin de synthétiser stéréosélectivement le centre quaternaire encombré en C-2’. Une banque d’analogues a été obtenue avec succès afin de mener des études de relation structure-activité et des sondes de photo-affinité ont été synthétisées et liées sur notre composé possédant les activités biologiques les plus prometteuses. Emerging treatments against cancer have permitted a significant increase in life expectancy for most patients stricken with this disease. Unfortunately, one of the secondary effects of these anticancer treatments is the diminishing of cardiac functions. This repercussion ultimately manifests itself as cardiac failure and affects numerous survivors of the disease, such as infants and adults treated for leukemia or solid tumors. Until now, no efficient treatment is known to combat the degeneration of cardiac functions. Therefore, taking into consideration the precedents of our laboratory in the synthesis of nucleoside analogues, as well as their numerous applications in the medical domain, the first objective of this project was to develop a new class of nucleoside analogues bearing an all-carbon quaternary center at C-2’ that exhibits cardioprotective properties. The second objective was to develop a synthetic strategy that incorporates a photo-affinity probe on the nucleoside scaffold that would allow us to study the yet to be elucidated biological mechanism of action of our most effective compounds. Key steps of the synthetic route include a substrate-controlled diastereoselective Mukaiyama aldol reaction, as well as an innovative method involving free-radical chemistry to stereoselectively synthesize the challenging quaternary center at C-2’. A library of analogues has been successfully obtained to perform structure-activity relationship (SAR) studies and photo-affinity probes were synthesized and linked to our compound possessing the most promising biological activity.

Keyphrases: Synthèse, Analogues de nucléosides, Transfert radicalaire, Photo-affinité, Aldolisation de Mukaiyama, Diastéréosélectivité, Cardioprotection, Centre quaternaire carboné, Synthesis, Nucleoside analogues, All-carbon quaternary center, Radical transfer, Photo-affinity, Mukaiyama aldol reaction, Diastereoselectivity