Impact of genetic polymorphisms determining leukocyte/neutrophil count 
on chemotherapy toxicity

Nous avons investigué la relation entre les polymorphismes de nucléotides simples (SNPs) chez trois gènes/loci candidats : DARC, CXCL2 et le loci ORMDL3-GSDMA-CSF3 situés sur le chromosome 17q21 et les complications neutropéniques et infectieuses qui en résultent durant la chimiothérapie chez les patients atteints de la leucémie lymphoblastique aigue. Ces loci codent pour certaines composantes du système immunitaire altérant la concentration de chémokines et leur distribution (DARC), stimulant le relâchement et la migration des neutophiles de la moelle épinière (CXCL2) et régulant la prolifération et la survie des granulocytes (G-CSF). Il est possible que des polymorphismes dans ces loci lorsqu’associés à de la chimiothérapie puissent mettre des individus suceptibles à un risque plus élevé de complication reliées à la chimiothérapie. Une sélection des marqueurs SNPs dans ces gènes ont été génotypés chez des enfants traités au CHU Ste-Justine pour une ALL entre 1989 et 2005. Après correction pour tests multiples, un polymorphisme DARC rs3027012 situé dans le 5’UTR a été associé à un compte phagocytaire peu élevé (APC<500 et <1000 cellules/µL, p=0.001 and p=0.0005, respectivement) ainsi qu’une hospitalisation due à une neutropénie (p=0.007) ou  due à une infection et/ou neutropénie  (p=0.007). Un effet protecteur a été identifié pour la mutation non sense Gly42Asp variant rs12075 (p=0.006). Des polymorphismes sur le chromosome 17q2 étaient associés à une hospitalisation due à une infection (rs3859192, p= 0.004) et à une neutropénie (rs17609240, p=0.006) L’infection était aussi modulée par CXCL2 (rs16850408, p=0.008) Cette étude identifie pour la première fois que les loci modulant le décompte des leucocytes et des neutrophiles pourraient jouer un rôle dans de déclenchement de complications dues à la chimiothérapie et pourraient ainsi servir de marqueurs pour un ajustement et un suivi du traitement. We investigated the relationship between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 3 candidate genes/chromosomal loci: DARC, CXCL2 and ORMDL3-GSDMA-CSF3 locus on chromosome 17q21, and neutropenic and infectious complications during chemotherapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients. These loci encode the components of immune system altering chemokine concentration and distribution (DARC), stimulating neutrophil release from bone marrow and migration (CXCL2) and regulating granulocyte proliferation and survival (G-CSF). It is possible that polymorphisms of these loci when associated with chemotherapy may put susceptible individuals at higher risk of chemotherapy complications. Selected tag SNPs in these genes are genotyped in children treated at the CHU Sainte-Justine for (ALL) between 1989 and 2005. After correction for multiple testing, DARC polymorphism rs3027012 in 5’UTR was associated with low absolute phagocyte count (APC<500 and <1000 cells/µL, p=0.001 and p=0.0005, respectively) and hospitalisation due to febrile neutropenia (p=0.007) or due to infection and/or febrile neutropenia (p=0.007). A protective effect was instead noted for missense Gly42Asp variant rs12075 (p=0.006). The polymorphisms on chromosome 17q2 were associated with hospitalisation due to infection (rs3859192, p= 0.004) and neutropenia (rs17609240, p=0.006). Infection was also modulated by CXCL2 (rs16850408, p=0.008) This study identifies for the first time that the loci modulating white blood cell and neutrophil count may play a role in the onset of chemotherapy complications and may thus serve as markers for adjustment or follow-up of the treatment.

Keyphrases: Neutropénie, Polymorphismes Génétiques, Infection, Leucémie Lymphoblastique Aigue, Infection, Genetic Polymorphisms, Neutropenia, Acute Lymphoblastic Leukemia