Bayesian codon models for detecting convergent molecular adaptation

Modéliser le jeu combiné de la mutation et de la sélection au niveau moléculaire représente un des objectifs majeurs des sciences de l’évolution. L’acquisition massive de séquences génétiques au cours des dernières années a fourni un matériel abondant pour de telles analyses empiriques. Les modèles à codons sont de plus en plus utilisés en vue de fournir une description réaliste des processus de substitution des séquences codant pour les protéines. Parmi eux, les modèles mécanistes paramétrisent de façon séparée les effets mutationnels et sélectifs qui se combinent au sein du processus substitutionnel. Ces approches mécanistes caractérisent les effets sélectifs en s’appuyant sur un modèle explicite du paysage de fitness auquel la séquence protéique est soumise. Toutefois, jusqu’à présent, le paysage de fitness a toujours été considéré comme constant, alors qu’il existe des situations empiriques pour lesquelles le paysage de fitness subit en réalité des fluctuations écologiques au cours du temps. Lorsqu’une information empirique est par ailleurs disponible, concernant des différences systématiques de pression de sélection en fonction des fluctuations environnementales, il est alors possible de modéliser explicitement ces modulations du paysage de fitness. Nous avons développé un modèle à codons mécaniste, dont le but est de détecter ces effets sélectifs différentiels dépendant des conditions environnementales. Ce modèle a été implémenté dans un cadre d’inférence bayésienne, et a tout d’abord été appliqué au cas de l’évolution du VIH. Le VIH évolue sous la pression du système immunitaire de son hôte humain. Notre modèle de sélection différentielle (DS) décrit les mécanismes détaillés de l’évolution du VIH sous les contraintes induites par le fond génétique de l’hôte (par exemple, le HLA). De ce fait, il permet de trouver des associations entre adaptations du virus et profil HLA des hôtes. À long terme, notre approche permettra une meilleure compréhension du phénomène d’échappement du virus à la surveillance immunitaire de l’hôte, ce qui fournira alors des informations utiles en vue de l’élaboration d’un vaccin efficace contre le SIDA. Nous avons également appliqué notre modèle au gène de la Rubisco, une enzyme responsable d’une étape majeure de la photosynthèse. L’évolution de la Rubisco semble montrer des différences systématiques entre plantes dites C3 et C4, différences liées à des changements environnementaux. En utilisant le modèle DS, nous avons mis en évidence des effets systématiques d’adaptation convergente au niveau moléculaire, chez les espèces C4, par rapport aux espèces C3. Finalement, nous avons contrasté les résultats obtenus avec le modèle DS sur cet exemple avec ceux fournis par les modèles à codons classiques, basés sur l’estimation du dN/dS. Cette analyse comparée nous permet d’illustrer une différence conceptuelle fondamentale entre ces deux types de modèles à codons, concernant le type de régime sélectif que chaque type de modèle cherche à caractériser: à savoir, sélection directionnelle, contre adaptation continuelle. Modeling the interplay between mutation and selection at the molecular level is one of the primary goals in molecular evolution. Massive acquisition of genetic sequence data in recent years has provided a wealth of information for such empirically-driven studies. Codon-based models are increasingly used to give a realistic description of the substitution process in protein-coding genes. Among them, the mechanistic codon-based modeling approach distinctly parameterizes mutational and selective effects bearing on the overall substitution process. These mechanistic approaches characterize the selective pressure by relying on an explicit model of the amino acid fitness landscape over the sequence. Thus far, a constant fitness landscape has generally been assumed. Yet, there are some situations in which the fitness landscape experiences some environmental fluctuations through time. When the empirical knowledge about the systematic difference in selective pressures is available, regarding the fluctuating environment, it is possible to explicitly model condition-specific amino acid fitness modulations. In this thesis, we developed a codon-based model to capture these differential condition-specific selective effects on coding sequences. This model was implemented in a Bayesian framework and was first applied to HIV, which evolves under the selection pressure of the host immune system. Our Differential Selection (DS) model describes the detailed mechanisms of evolution of HIV under the constraints defined by host genetic backgrounds (e.g., Human Leukocyte Antigen). Therefore, it is possible to find associations between specific viral adaptations and specific HLA alleles of the hosts. Ultimately, our approach will enable us to understand better how the virus escapes from the host immune response, which will, in turn, provide a useful guideline for designing an efficient vaccine against AIDS. We also applied the DS model on Rubisco, an enzyme responsible for a major step in photosynthesis. The evolution of Rubisco has been shown to be different in C3 and C4 plants, as a consequence of differing environmental conditions. We used the DS model to reveal the consistent patterns of convergent adaptation in Rubisco in C4 plants, compared to C3 plants.  Finally, we contrasted our results from DS model with those obtained under classical codon models based on the estimation of dN/dS. This comparative analysis allows us to illustrate a fundamental conceptual difference between these two types of codon models, which are meant to detect different selective regimes: directional selection versus ongoing adaptation.

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