Physiopathologie du diabète secondaire à la fibrose kystique : études transversales et prospectives

Résumé L’augmentation de l’espérance de vie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) entraine une augmentation de la prévalence des anomalies de tolérance au glucose, soit l’intolérance au glucose (IGT) et le diabète (DAFK). En dépit du fait, que les anomalies de la tolérance au glucose soient associées à un mauvais prognostic, l’origine de ces troubles n’est pas encore clairement établie.  Notre objectif était d’examiner le rôle de l’insulinopénie et de la résistance à l’insuline dans la détérioration de la tolérance au glucose dans une cohorte prospective observationelle patients FK non diabétique.  Nos résultats démontrent une réduction marquée de la phase précoce de la sécrétion de l’insuline ainsi qu’une augmentation de l’aire sous la courbe de la glycémie (AUC) chez tous les groupes de patients.  Nous avons aussi démontré qu’une variation de la sensibilité à l’insuline joue un rôle prépondérant dans les changements de catégorie de tolérance au glucose dans cette population.  Finalement, il semblerait que l’augmentation de l’AUC du glucose et la réduction de la phase précose de la sécrétion d’insuline sont des meileurs prédicateurs du status clinique que les catégories de tolérance au glucose.  Il existe plusieurs indices pour évaluer la sécrétion d’insuline et pourtant aucun n’a été validé chez les patients FK.  Nous avons examiné la validité des index de la sécrétion de l’insuline dérivés de l’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) ainsi que des valeurs à jeun par rapport au test de référence.  Alors que la plupart des index calculés à partir de l’HGPO corrèlent significativement avec les valeurs du test de référence, cela n’est pas le cas pour les index calculés à partir des valeurs à jeun. La validation de ces index nous permet d’évaluer la sécrétion de l’insuline prospectivement dans notre cohorte de FK à partir de l’HGPO, est un test recommandé pour le dépistage du DAFK.  Les recommandations nutritionnelles suggèrent aux patients FK une diète comprenant environ 40% de lipides afin d’éviter la malnutrition.  Nous avons examiné le profil lipidique des patients FK diabétiques et non diabétiques après une HGPO et un repas hyperlipidique (RT).  Nos résultats démontrent que la FK est associée à des augmentations de l’excursion glycémique lors de l’HGPO ou d’un RT comparativement aux témoins.  Cependant, le RT provoque 1) une plus faible excursion glycémique comparativement à l’HGPO ; 2) une meilleure suppression de la production hépatique de glucose et 3) l’excursion lipidique postprandiale des patients FK reste normale.  Il est donc peu probable que les anomalies de la sécrétion de l’insuline par les cellules  soient secondaires à une lipotoxicité. Nous avons aussi examiné les taux d’adiponectine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux et pouvant moduler l’action de l’insuline.  Les niveaux d’adiponectine corrèlent négativement avec plusieurs facteurs présents chez les patients FK incluant l’IGT, l’inflammation et une adiposité centrale en dépit d'un faible poids corporel.  Les patients FK ne présentaient aucune altération des taux d’adiponectine malgré la présence d’une résistance à l’insuline, une inflammation sub-clinique et de l’IGT.  La FK apparaît donc comme une condition où il existe une discordance entre les taux d’adiponectine et la résistance à l’insuline ou l’inflammation.  En conclusion la prévalence de l’IGT est élevée dans cette population caractérisée par une excursion glycémique anormalement plus élevée, due principalement à une altération de la sécrétion de l’insuline exacerbée par une résistance à l’insuline. Mots clés :  Adiponectine, Hyperglycémie par voie oral (HGPO), intolérance au glucose, fibrose kystique, diabète, résistance à l’insuline, sécrétion de l’insuline. Abstract Abnormal glucose tolerance is a frequent co-morbidity in cystic fibrosis patients (CF), and is associated with a worse prognosis.  However, the most pertinent factors to predict the clinical status and the physiopathology of glucose intolerance remain unclear.  The aim of this study was to investigate the roles of impaired insulin secretion and insulin resistance in the progression of glucose intolerance from the normal state up to diabetes (CFRD) using an ongoing prospective observational cohort of non-diabetic CF patients.  We demonstrated that CF patients displayed a reduced first phase insulin secretion across glucose tolerance categories (normal; intolerance and CFRD).  Moreover, variation in insulin resistance has a significant impact on glucose tolerance in this population.  Finally, early in the course of the disease, increased glucose area under the curve (AUC) and reduced first phase insulin secretion are better predictors of clinical status than conventional glucose tolerance categories. Numerous indices to evaluate insulin secretion have been proposed, but their validity has not been explored in cystic fibrosis (CF).  The aim of this study was to validate surrogate indices of insulin secretion calculated from fasting values or the oral glucose tolerance test (OGTT) in CF patients against the gold standard, the intravenous glucose tolerance test (IVGTT).  This is an essential step to study the physiopathological role of defective insulin secretion in the development of CFDR in large cohort.  We showed that all insulin secretion indices correlated significantly with the IGVTT in control individuals.  However, while OGTT-derived indices correlated significantly with the gold standard test in all CF groups, this was not the case for fasting-derived indices.  Since the OGTT is required on a regular basis in CF patients to screen for CFRD, OGTT-derived indices should be used to evaluate insulin secretion. Abnormal insulin secretion combined with recommended high fat intake could be associated with dysregulation of glucose and lipid metabolisms in CF patients.  Thus, the second objective was to examine postprandial glucose and lipid profiles during an OGTT and a standardized high-fat test meal (TM) in CF patients.  CF patients presented higher glucose excursion compared to controls after the OGTT and TM.  This excursion was significantly reduced in both amplitude and length during the TM for CF patients.  In addition, control and CF patients presented similar profiles for both triglycerides and fatty acids.  These results exclude lipotoxicity as a major player in ß cell defect for these patients. Circulating adiponectin levels are negatively associated with glucose intolerance, inflammation and central adiposity.  Since these conditions are common in CF patients, we examined whether adiponectin values are altered in this population.  CF patients did not show any changes in adiponectin levels despite insulin resistance, glucose intolerance and sub-clinical inflammation.  Thus, CF appears to be one of the rare conditions in which discordance between adiponectin values and insulin resistance or inflammation is evident.  In conclusion, CF patients are characterized by a high prevalence of glucose abnormalities due to an insulin secretion defect but also the contribution of insulin resistance.   Key words: Adiponectin, Cystic fibrosis, diabetes, glucose intolerance, Oral glucose tolerance test, insulin resistance, insulin secretion.

Keyphrases: Adiponectine, Diabéte, Fibrose kystique, hyperglycémie par voie orale(HGPO), Intolérance au glucose, Résistance à l'insuline, Secrétion de l'insuline, Adiponectin, Adiponectin, Cystic fibrosis, Oral glucose tolerance test, insulin resistance, Insulin secretion