Expansion de la réaction de Mitsunobu par l’introduction d’un nouveau réactif polyvalent

Que ce soit un médicament, un polymère, un cosmétique ou tout autre produit d’usage courant, les substances créées par l’homme doivent provenir de la transformation d’un composé naturel en un produit final souvent fort différent. Pour y parvenir, il faut recourir aux méthodologies connues permettant la dérivatisation sélective de divers groupements fonctionnels présents sur une molécule. Grâce aux efforts des chimistes de synthèse, cette gamme de méthodologies s’étend à chaque année, et ce mémoire illustrera la contribution de l’auteur à ce domaine de recherche. Un des groupements fonctionnels les plus présents dans la nature est l’alcool. Or, dans la majorité des transformations connues, celui-ci agit en tant que nucléophile. Afin de convertir un centre portant un alcool en électrophile, une séquence de plusieurs étapes est souvent nécessaire. La réaction de Mitsunobu vient palier à ce problème en transformant en une seule étape un alcool en différents groupements fonctionnels par son activation sélective. Cependant, la nature du partenaire nucléophile est typiquement limitée aux acides carboxyliques, phénols et autres substrats modérément acides. Le travail présenté dans ce mémoire se veut une solution partielle à ce problème, menant à l’expansion de la gamme de nucléophiles employables dans la réaction. Grâce au développement et à l’optimisation d’un nouveau réactif stable et facile d’utilisation, plusieurs nouveaux groupements fonctionnels peuvent désormais être introduits rapidement et de manière stéréosélective sur un large éventail d’alcools. En particulier, les amines, autre fonctionnalité très présente dans la nature, passeront de partenaires non réactifs à partenaires idéaux dans la majorité des cas. Plusieurs explications mécanistiques supportées par des observations et études sont présentées. Les travaux se terminent par la synthèse expéditive en une seule étape de l’ingrédient actif d’un médicament très utilisé mondialement à partir de réactifs commerciaux. Whether it be a drug, a polymer, a cosmetic or any other product of everyday life, substances created by man must come from the transformation of a natural compound into an often quite different final product. To achieve this goal, one must use known methodologies allowing the selective derivatization of diverse functional groups present on a molecule. Thanks to the efforts of synthesis chemists, this range of methodologies widens each year, and this memoire will illustrate the contribution of the author to this field of research. One of the most common functional groups in nature is the alcohol. In the majority of the known transformations, this alcohol acts as a nucleophile. In order to convert a carbon center bearing the hydroxyl substituent into an electrophile, a multistep sequence is often required. The Mitsunobu reaction attempts to remedy this situation by transforming, in a single step, a wide variety of alcohols into different functional groups by their selective activation. However, the nature of the nucleophilic partner is typically limited to carboxylic acids, phenols and other moderately acid substrates. The work presented in this memoire attempts to partially solve this issue by significantly expanding the range of nucleophiles tolerated in the reaction. Following the development and optimisation of a new, easy to use, stable reagent, several new functional groups can now be introduced rapidly in an stereoselective fashion onto alcohol substrates. Particularly, amines, another functionality very common in nature, will change from being non-reactive partners to being ideal ones in most cases. In order to justify this reversal of reactivity, several mechanistic explanations supported by observations and studies will be presented. The efforts culminate in the one-step, expeditive synthesis of the active ingredient of a pharmaceutical blockbuster from commercially available materials.

Keyphrases: Alcools, Amines, Mitsunobu, Acide triflique, Triphénylphosphine, Amines, Mitsunobu, Azocarboxylate, Alcohols, Triflic acid