Sur un modèle d'érythropoïèse comportant un taux de mortalité dynamique

Ce mémoire concerne la modélisation mathématique de l’érythropoïèse, à savoir le processus de production des érythrocytes (ou globules rouges) et sa régulation par l’érythropoïétine, une hormone de contrôle. Nous proposons une extension d’un modèle d’érythropoïèse tenant compte du vieillissement des cellules matures. D’abord, nous considérons un modèle structuré en maturité avec condition limite mouvante, dont la dynamique est capturée par des équations d’advection. Biologiquement, la condition limite mouvante signifie que la durée de vie maximale varie afin qu’il y ait toujours un flux constant de cellules éliminées. Par la suite, des hypothèses sur la biologie sont introduites pour simplifier ce modèle et le ramener à un système de trois équations différentielles à retard pour la population totale, la concentration d’hormones ainsi que la durée de vie maximale. Un système alternatif composé de deux équations avec deux retards constants est obtenu en supposant que la durée de vie maximale soit fixe. Enfin, un nouveau modèle est introduit, lequel comporte un taux de mortalité augmentant exponentiellement en fonction du niveau de maturité des érythrocytes. Une analyse de stabilité linéaire permet de détecter des bifurcations de Hopf simple et double émergeant des variations du gain dans la boucle de feedback et de paramètres associés à la fonction de survie. Des simulations numériques suggèrent aussi une perte de stabilité causée par des interactions entre deux modes linéaires et l’existence d’un tore de dimension deux dans l’espace de phase autour de la solution stationnaire. This thesis addresses erythropoiesis mathematical modeling, which is the process of erythrocytes production and its regulation by erythropeitin. We propose an erythropoiesis model extension which includes aging of mature cells. First, we consider an age-structured model with moving boundary condition, whose dynamics are represented by advection equations. Biologically, the moving boundary condition means that the maximal lifespan varies to account for a constant degraded cells flux. Then, hypotheses are introduced to simplify and transform the model into a system of three delay differential equations for the total population, the hormone concentration and the maximal lifespan. An alternative model composed of two equations with two constant delays is obtained by supposing that the maximal lifespan is constant. Finally, a new model is introduced, which includes an exponential death rate depending on erythrocytes maturity level. A linear stability analysis allows to detect simple and double Hopf bifurcations emerging from variations of the gain in the feedback loop and from parameters associated to the survival function. Numerical simulations also suggest a loss of stability caused by interactions between two linear modes and the existence of a two dimensional torus in the phase space close to the stationary solution.

Keyphrases: Érythropoïèse, Érythrocytes, Modèle structuré en maturité, Équations différentielles à retard, Fonction de survie, Sénescence, Taux de mortalité, Diagramme de stabilité, Bifurcation de Hopf, Variété centre, Erythropoiesis, Erythrocytes, Age-structured model, Delay differential equations, Survival function, Senescence, Mortality rate, Stability diagram, Hopf bifurcation, Center manifold