Étude des réponses humorales chez la femme enceinte infectée par le virus de l’hépatite C : cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) et réponses neutralisantes

Infectant près de 185 millions d’individus dans le monde, le virus de l’hépatite C (VHC) est une cause importante d’hépatite virale chronique, qui mène éventuellement à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Dans les pays développés, la principale cause d’infection chez les enfants est la transmission de la mère à l’enfant (TME) durant la grossesse ou lors de l’accouchement et qui se produit dans <10% des cas. L’évolution de l’hépatite C lors de la grossesse est mal comprise, on observe une augmentation de la charge virale au 3e trimestre de la grossesse qui redescend suite à l’accouchement. Cette diminution s’accompagne d’une augmentation significative des marqueurs sériques d’inflammation du foie et d’une détérioration de la fonction hépatique chez une proportion importante des femmes infectées. Le développement de modèles de culture in vitro a permis de reconnaître l’implication de la réponse humorale neutralisante anti-VHC dans la progression clinique de l’hépatite C. Par contre, l’impact des anticorps (AC) neutralisants et non-neutralisants dans la pathologie de l’hépatite C en grossesse reste un sujet peu étudié. Dans cette étude, nous avons mis en évidence que la pression sélective exercée par les réponses neutralisantes anti-VHC menait à une diversification de la quasiespèce du VHC chez les femmes mono-infectées ou co-infectées par le VIH. Cette diversification est associée à une fréquence réduite de TME et à des niveaux d’inflammation hépatique plus faible chez les patientes mono-infectées uniquement. Chez les patientes co-infectées, la diversification de la quasiespèce et la présence de réponses neutralisantes ne suffisent pas à diminuer les risques de TME. Nous proposons également un rôle pour les anticorps (AC) non-neutralisants dans l’exacerbation de l’inflammation hépatique chez les femmes ne présentant pas de réponses neutralisantes anti-VHC. Cette inflammation pourrait être reliée à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), dont le rôle dans le contrôle de la virémie reste à déterminer. Les différentes avenues entreprises afin d’élaborer un essai permettant de quantifier la réponse ADCC spécifique au VHC seront exposées dans cet ouvrage. Cette étude a ainsi contribué à mieux comprendre le rôle des réponses humorales neutralisantes et l’implication probable de l’ADCC dans la pathogénèse de l’hépatite C en grossesse. Almost 185 million people worldwide are infected with hepatitis C virus (HCV) and are at risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In developed countries, the major cause of infection in children is mother-to-child transmission (MTCT), which occurs in <10% of cases during pregnancy or at delivery. For reasons that remain poorly understood, HCV viral load increases in the third trimester of gestation and decreases following delivery. This situation is often followed by elevated serum markers of liver inflammation and by an exacerbation of hepatic pathology in an important fraction of infected women. The development of in vitro culture models enabled the recognition of the implication of humoral immune responses in the clinical evolution of hepatitis C. Nonetheless, the impact of neutralizing antibodies (AB) and non-neutralizing AB in the pathology of hepatitis C in pregnancy has been under-investigated. In this study, we report evidence that the selective pressure exerted by the neutralizing responses against HCV is responsible for the diversification of HCV quasispecies in HCV mono-infected women and women co-infected with HCV and HIV. This diversification was associated with a reduced frequence of MTCT and with reduced hepatic inflammation in mono-infected patients only. In co-infected patients, quasispecies diversification and the presence of neutralizing antibodies are not sufficient to reduce the risk of MTCT. We also propose a role for non-neutralizing AB in the exacerbation of hepatic inflammation in women without neutralizing activity against HCV. The elevated hepatic inflammation could be linked to the antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), the role of which has yet to be defined in the control of HCV viremia. In the aim of elaborating a quantitative assay to measure ADCC specific for HCV, different approaches have been tested and will be presented in this monograph. This study has contributed to a better understanding of the role of neutralizing humoral responses and the likely implication of ADCC in the pathogenesis of hepatitis C in pregnancy.

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