Rôle de la phospholipase A2 de type V dans le recrutement de leucocytes au foyer inflammatoire

Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) font partie d’une grande famille d’enzymes impliquées dans la synthèse d’écosanoïdes, de chimiokines et dans l’expression de molécules d’adhérence.  Ce groupe comprend dix isoformes différentes (sPLA2-IB, -IIA, -IIC, -IID, -IIE, -IIF, -III, -V, -X et XII) dont la majorité sont surexprimées en présence de molécules pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1β (IL-1 β) et le lipopolysaccharide bactérien (LPS).  La sPLA2-IIA fut longtemps considérée comme la principale sPLA2 associée à l’inflammation.  Toutefois, un nombre grandissant d’études suggère l’implication d’autres isoformes dans la réponse inflammatoire.  Étant donné la similarité structurelle des différentes isoformes de sPLA2, la majorité des inhibiteurs présentement disponibles sont non spécifiques et bloquent simultanément plus d’une sPLA2.  De ce fait, encore peu de choses sont connues quant au rôle précis de chacune des sPLA2 dans la réponse inflammatoire. Ayant accès à des souris génétiquement modifiées n’exprimant pas la sPLA2-V (sPLA2-V-/-), nous avons donc investigué le rôle spécifique de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire induit par le LPS, ainsi que sa capacité à moduler l’expression de certaines molécules d’adhérence.  Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle inflammatoire de la poche d’air sous-cutanée.  L’administration de LPS dans la poche d’air de souris contrôles (WT) entraîne un recrutement leucocytaire important.  Cet appel de cellules inflammatoires est cependant significativement diminué chez les souris sPLA2-V-/-.  De plus, l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 est également diminuée chez les souris sPLA2-V-/- comparativement aux souris WT.  Nos résultats démontrent donc le rôle important de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire et l’expression de molécules d’adhérence induits par le LPS, confirmant ainsi l’implication de cette enzyme dans le processus inflammatoire. Secretory phospholipases A2 (sPLA2s) are well known for their contribution in the biosynthesis of inflammatory eicosanoids.  These enzymes also participate in the inflammatory process by regulating chemokine production and protein expression of adhesion molecules.  The majority of sPLA2 isoforms are up-regulated by proinflammatory stimuli such as bacterial lipopolysaccharide (LPS), which predominantly increases the expression of group V sPLA2 (sPLA2-V).  Furthermore, it has recently been shown that sPLA2-V is a critical messenger in the regulation of cell migration during allergic airway responsiveness.  Herein, we investigated the effect of sPLA2-V on LPS-mediated leukocyte recruitment and its capacity to modulate adhesion molecule expression.  We conducted our study in the murine air pouch model, using sPLA2-V null mice (sPLA2-V-/-) and control wild-type (WT) littermates.  We observed that LPS (1 μg/mL)-mediated leukocyte migration in sPLA2-V-/- was attenuated by 52 and 86% after 6 and 12 hours of treatment, respectively, as compared to WT mice.  In WT mice, treatment with the cell-permeable sPLA2 inhibitor (12-epi-scalaradial; SLD) reduced LPS-mediated leukocyte recruitment by 67%, but had no additional inhibitory effect in sPLA2-V-/- mice.  Protein analyses from the air pouch skin were carried out upon LPS-challenge, and the expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 were both significantly reduced in sPLA2-V-/- mice as compared to control WT mice.  Together, our data demonstrate the role of sPLA2-V in LPS-induced ICAM-1 and VCAM-1 protein overexpression and leukocyte recruitment, supporting the contribution of sPLA2-V in the development of inflammatory innate immune responses.

Keyphrases: lipopolysaccharide, molécule d'adhérence intercellulaire 1(ICAM-1), molécule d'adhérence vasculaire 1 (VCAM-1), Inflammation, 12-épi-scalaradial, inflammation, Leucocytes, sPLA2 -V, lipopolysaccharide, Leukocytes, vascular cell adhesion molecule-1, intercellular adhesion molecule-1