Mécanismes traductionnels impliqués dans la potentialisation à long-terme de la transmission synaptique des cellules pyramidales de l’hippocampe chez le rongeur

La mémoire et l’apprentissage sont des phénomènes complexes dont on ne comprend pas encore bien l’origine au niveau cellulaire et moléculaire. Cependant, il est largement admis que des changements plus simples au niveau synaptique, tels que la potentialisation à long-terme (long-term potentiation ou LTP) pourraient constituer la base cellulaire de la formation des nouveaux souvenirs. Ces mécanismes sont couramment étudiés au niveau de l’hippocampe, une région du lobe temporal reconnue comme étant nécessaire à la formation de la mémoire explicite chez les mammifères. La LTP est classiquement définie comme un renforcement durable de l’efficacité de connexions synaptiques ayant été stimulées de façon répétée et soutenue. De plus, on peut distinguer deux formes de LTP: une LTP précoce, qui repose sur la modification de protéines déjà formées, et une LTP tardive, qui requiert, elle, la synthèse de nouvelles protéines. Cependant, bien que de nombreuses études se soient intéressées au rôle de la traduction pour la maintenance de la LTP, les mécanismes couplant l’activité synaptique à la machinerie de synthèse protéique, de même que l’identité des protéines requises sont encore peu connus.  Dans cette optique, cette thèse de doctorat s’est intéressée aux interactions entre l’activité synaptique et la régulation de la traduction. Il est par ailleurs reconnu que la régulation de la traduction des ARNm eukaryotiques se fait principalement au niveau de l’initiation. Nous avons donc étudié la modulation de deux voies majeures pour la régulation de la traduction au cours de la LTP : la voie GCN2/eIF2α et la voie mTOR.  Ainsi, nos travaux ont tout d’abord démontré que la régulation de la voie GCN2/eIF2α et de la formation du complexe ternaire sont nécessaires à la maintenance de la plasticité synaptique et de la mémoire à long-terme. En effet, l’activité synaptique régule la phosphorylation de GCN2 et d’eIF2α, ce qui permet de moduler les niveaux du facteur de transcription ATF4. Celui-ci régule à son tour la transcription CREB-dépendante et permet ainsi de contrôler les niveaux d’expression génique et la synthèse de protéines nécessaires pour la stabilisation à long-terme des modifications synaptiques.  De plus, la régulation de la voie mTOR et de la traduction spécifique des ARNm 5’TOP semble également jouer un rôle important pour la plasticité synaptique à long-terme. La modulation de cette cascade par l’activité synaptique augmente en effet spécifiquement la capacité de traduction des synapses activées, ce qui leur permet de traduire et d’incorporer les protéines nécessaires au renforcement durable des synapses.  De telles recherches permettront sans doute de mieux comprendre la régulation des mécanismes traductionnels par l’activité synaptique, ainsi que leur importance pour la maintenance de la potentialisation à long-terme et de la mémoire à long-terme. Learning and memory are complex processes that are not yet fully understood at the cellular and molecular levels. It is however widely accepted that persistent modifications of synaptic connections, like long-term potentiation (LTP), could be responsible for the encoding of new memories. These changes are frequently studied in the hippocampus, a temporal lobe structure that as been shown to be necessary for explicit memory in mammals. Long-term potentiation is classically defined as a persistent and stable modification of synaptic connections that have been repeatedly stimulated. Moreover, there are two different phases of LTP: an early-LTP, that only requires the modification of pre-existing proteins, and a late-LTP, that requires the synthesis of new proteins. Numerous studies have evaluated the role of new protein synthesis for the persistence of LTP, however, the mechanisms coupling synaptic activity and the translational machinery, as well as the identity of the necessary proteins are not yet fully understood.  From this perspective, this Ph.D. thesis has evaluated the interactions between synaptic activity and the regulation of translation. As it is widely accepted that the regulation of translation is primarily at the initiation level, we therefore investigated the modulation of two major pathways for the regulation of translation during LTP: the GCN2/eIF2α pathway and the mTOR pathway.  First, our studies have shown that the regulation of the GCN2/eIF2α pathway and of the ternary complex formation are necessary for the long-term maintenance of synaptic plasticity and memory. Indeed, synaptic activity regulates GCN2 and eIF2α phosphorylation, which modulates the transcription factor ATF4 levels. ATF4 in turn regulates CREB-dependent transcription, and therefore controls the levels of genetic expression and the synthesis of new proteins necessary for the long-term stabilization of synaptic modifications.  Moreover, the regulation of the mTOR pathway and of the specific translation of 5’TOP mRNAs likely also play an important role for long-term synaptic plasticity. Modulation of this cascade by synaptic activity specifically increases the translational capacity of activated synapses, allowing them to translate and incorporate the necessary proteins for the lasting reinforcement of synapses.  These studies will undoubtedly help to understand the regulation of translational mechanisms by synaptic activity and their significance for the maintenance of long-term potentiation and long-term memory.

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