Palladium-Catalyzed intramolecular sp3 C–H functionalization : studies in cyclopropyl and heterocyclic motifs

La recherche d'approches novatrices, économique en atomes et durables pour former des liaisons C–C continue de stimuler la communauté chimique. En tant qu'approche émergente, la fonctionnalisation des liens C–H est une alternative complémentaire aux couplages traditionnels et à d'autres méthodes classiques néfastes pour l’environnement. Par ailleurs, l'incorporation d'une unité cyclopropane dans une molécule peut être une stratégie bénéfique pour améliorer la stabilité métabolique et augmenter l’affinité pour un récepteur donné. En plus du profil pharmacologique diversifié, les cyclopropanes peuvent être utilisés comme précurseurs synthétiques pour préparer des architectures moléculaires plus complexes. Par rapport à d'autres centres sp3 qui sont plus difficilement fonctionnalisables, ceux du cyclopropanes sont plus réactifs et sujets à réagir dans une réaction d'insertion C–H en raison de leur acidité accrue du à la tension de cycle. Cette thèse présentera deux nouvelles méthodes de synthèse soit l'arylation intramoléculaire de liaisons C–H et l'alcénylation intramoléculaire de liaisons C–H des cyclopropanes catalysées par un complexe de palladium. Les résultats préliminaires pour des versions énantiosélectives d'insertion dans les liaisons C (sp3)–H seront également présentés. Le premier chapitre introduira les réactions de fonctionnalisation de liaisons C– H d'atomes de carbone sp3 et de dérivés cyclopropanes catalysées par un complexe de palladium. De plus, les propriétés, les applications, les méthodes de synthèse et de fonctionnalisation des aminocyclopropanes seront discutées. Les travaux antérieurs effectués lors de la maîtrise seront discutés et mis en contexte dans le cadre des objectifs de cette thèse. Le chapitre 2 décrira la fonctionnalisation intramoléculaire des liaisons C–H de cyclopropylbenzamides dérivés d'acides alpha-aminés pour accéder aux motifs tétrahydroquinolones et tétrahydroisoquinolones. Dans ce cas, une approche visant à minimiser le nombre de réactifs sera développée en explorant le rôle des additifs dans la fonctionnalisation des liaisons C–H. Notamment, ce système a servi de réaction modèle pour nos recherches initiales sur la fonctionnalisation asymétrique des liaisons C–H et sera donc revu (chapitre 4). i Le chapitre 3 visera à étendre la réaction développée au chapitre 2 aux systèmes moins plats c'est-à-dire ceux possédant un plus grand nombre d'atomes de carbone sp3. La motivation à échapper au « Flatland » a contribué à l'étude de l’alcénylation intramoléculaire de dérivés cyclopropanes catalysée par un complexe de palladium. Au cours de notre étude, une réaction d'ouverture du cycle a été observée et le potentiel synthétique de cette transformation a été mis en évidence. Ce chapitre décrira nos efforts pour découvrir un nouveau système catalytique pour la version asymétrique de la réaction. Il sera démontré que les ligands de type monoxyde de bis(phosphine) peuvent être utilisés dans la fonctionnalisation énantiosélective des liaisons C–H. Des recherches initiales sur l'alcénylation asymétrique de dérivés cyclopropaniques ont démontré qu'un ligand de type phosphoramidite ou de type (R, R)- BozPhos est efficace. Le chapitre 4 décrira que (R, R)-BozPhos peut être utilisé en combinaison avec le Pd(0) pour obtenir une induction asymétrique importante dans les réactions d'arylation et d'alcénylation d'atomes de carbone hybridés sp3. Nos résultats seront comparés avec ceux de Kagan et nous démontrerons que le ligand actif est le monoxyde de bis(phosphine) et non la bis(phosphine). Enfin, l'utilisation de la 4ème génération de palladacycles dimèriques de Buchwald nous permettra d'atteindre des énantiosélectivités supérieures aux autres systèmes décrits dans la littérature pour ce type de transformation. The search for novel, atom economical and sustainable approaches to form C–C bonds continues to stimulate the chemical community. As an emerging synthetic tool, C–H functionalization offers both alternative and complementary reactions to traditional cross- coupling and other environmentally hazardous classical methods. Cyclopropane incorporation can offer a beneficial strategy to improve both target binding and metabolic stability. In addition to the diverse pharmacological profile, cyclopropanes can be used as valuable synthetic precursors en route to highly complex molecular architectures. Compared to other more challenging sp3 centers, cyclopropanes are highly primed for C−H functionalization due to enhanced cyclopropyl C−H bond acidity and increased reactivity from ring strain. This thesis will disclose explorations towards both intramolecular palladium-catalyzed C−H arylation and alkenylation of cyclopropane systems, including recent efforts towards enantioselective C(sp3)−H functionalization. Chapter One will introduce key concepts regarding palladium-catalyzed C–H functionalization with emphasis on cyclopropanes and sp3 centers. Additionally, properties, applications, synthetic approaches and functionalization of cyclopropanes will be discussed with a focus on aminocyclopropanes. Herein, previous Masters work on C–H arylation will be summarized and a context for the work presented in this dissertation will be established. Chapter 2 will describe intramolecular palladium-catalyzed C–H functionalization of cyclopropyl α-amino acid-derived benzamides to access six-membered tetrahydroquinolones and tetrahydroisoquinolones motifs. Herein, a reductionist approach will be applied through exploring the role of additives in cyclopropyl C–H functionalization. Notably, this system served as a model reaction for our initial investigations into asymmetric C–H functionalization and will consequently be revisited (Chapter 4). Chapter 3 will address the current paucity of methodologies targeting systems with increasing Fsp3. The motivation to “escape Flatland” contributed to investigating intramolecular palladium-catalyzed cyclopropyl direct alkenylation. This chapter will also elaborate on our search for a novel asymmetric catalyst system and our discovery that bisphosphine monoxide ligands can be employed in enantioselective C–H functionalization. Initial investigations into iii asymmetric cyclopropyl alkenylation using both a BINOL-based phosphoramidite ligand and (R,R)-BozPhos will be provided. Chapter 4 will describe our discovery that (R,R)-BozPhos can be employed in combination with Pd(0) to achieve asymmetric induction of cyclopropyl and related sp3 centers. Herein, we will readdress the work of Kagan, and demonstrate that (R,R)-BozPhos, not (R,R)- MeDUPHOS is the active ligand for this system. Finally, the use of Buchwald 4th generation palladacycle dimer to achieve unprecedented enantioselectivities compared to other established literature benchmarks for sp3 asymmetric arylation will be presented.

Keyphrases: palladium, arylation, cyclopropanes, indolines, Alcénylation, Fonctionnalisation des liaisons C–H, Catalyse asymétrique, Hétérocycles, Tétrahydroquinolones, palladium, arylation, alkenylation, ring-opening, direct functionalization, cyclopropanes, asymmetric catalysis, heterocycles, tetrahydroisoquinolones