Identification et stratification du risque cardiométabolique lié à l'obésité ou au diabète de type 2 chez les femmes en surpoids ou obèse post-ménopausées : exploration d’indicateurs biologiques & morphologiques

L’obésité augmente le risque de maladies cardiométaboliques, telles que le diabète de type 2, les dyslipidémies et l'hypertension. Les facteurs de risque pour ces pathologies incluent les facteurs de risque traditionnels ainsi que des nouveaux facteurs émergents notamment la résistance à l'insuline, l'accumulation ectopique du gras et l'inflammation causée au moins en partie par l'altération de la sécrétion des adipokines du tissu adipeux. L'ensemble de ces facteurs de risque est regroupé sous le terme de risque cardiométabolique global. L'identification et la stratification du risque cardiométabolique par des outils simples et accessibles sont importantes aussi bien pour la pratique clinique que pour la recherche scientifique. Certains groupes de patients sont plus à risque que d'autres et les paramètres cliniques et biologiques usuels peuvent êtres insuffisants pour affiner la stratification du risque. Chez les femmes postménopausées, la perte de la protection conférée par les œstrogènes et les changements au niveau de la distribution de  la masse grasse augmentent de façon significative le risque cardiométabolique. Par ailleurs, les personnes avec diabète de type 2 sont à haut risque cardiovasculaire notamment lorsque les cibles du contrôle glycémique, de tension artérielle et du bilan lipidique ne sont pas atteintes. L'objectif de la présente thèse est d'évaluer la pertinence et l’efficacité d’indicateurs anthropométrique, morphologique, biologique et composite  dans l’évaluation et la classification du risque cardiométabolique associé à l’obésité ou au diabète de type 2. En utilisant des données récoltées au sein de femmes post-ménopausées sédentaires et en surpoids ou obèses, nos résultats ont montré que le Body adiposity index était un bon indicateur de la masse grasse totale et sa variation mais cependant, il existait des différences entre cet indice et la masse grasse totale telle que déterminée par la DXA pour les corrélations avec les facteurs de risque cardiométabolique. Par ailleurs le Visceral adiposity index bien que sensible aux variations de la mesure directe du gras viscéral résultant de la perte de poids n'était pas supérieur à l'indice de masse corporelle ou au tour de taille pour son association avec des facteurs de risque cardiométabolique. En ce qui concerne, l'adiponectine à haut poids moléculaire en tant qu'indicateur biologique, nos analyses n'ont pas confirmé sa supériorité par rapport à la concentration de l'adiponectine totale. De plus les concentrations de ces deux indicateurs sont sensibles à une hyperinsulinémie aigue. Il existe des sous-groupes de personnes obèses mais qui démontrent une bonne sensibilité à l'insuline. Dans la discrimination de ce groupe versus les personnes obèses mais insulino-résistantes, nous avons montré que les indices de sensibilité à l'insuline globale sont plus performants que les indices de sensibilité à l'insuline musculaire ou hépatique. Par ailleurs, les femmes qui démontraient une résistance à l'insuline hépatique étaient plus à risque de dysglycémie et de résistance à l'insuline globale que celles qui avaient une résistance à l'insuline musculaire. Chez des personnes avec le diabète de type 2 et démontrant un contrôle non satisfaisant de la glycémie, l'initiation de l'insulinothérapie améliore le contrôle glycémique et permet de réduire l'accumulation du gras épicardique tel que déterminé par la mesure de l’épaisseur par échocardiographie. De plus, la quantité de ce gras ectopique avait tendance à être plus réduite avec l'insuline Detemir qu'avec l'insuline Glargine.  En conclusion, la stratification du risque cardiométabolique demeure complexe. Le choix d'un indicateur dans la stratification du risque doit être fait en tenant compte de ces forces et limites. Par ailleurs, pour les indicateurs explorés dans la présente thèse, il n'existe pas encore de valeurs seuil établies. La comparaison de la stratification du risque entre différentes études n'est donc pas toujours possible. D’autres investigations sont nécessaires pour répondre à cet objectif et permettre une utilisation pertinente et standardisée de ces indicateurs. Obesity increases the risk of cardiometabolic diseases such as type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension. The cardiometabolic risk factors include traditional risk factors as well as new emerging factors including insulin resistance, ectopic fat accumulation and inflammation caused by impaired secretion of adipose tissue adipokines. All these risk factors are regrouped under the term of global cardiometabolic risk. Some groups of patients demonstrated greater risk than others. Moreover, usual clinical and biological parameters may not be sufficient to identify such groups. In postmenopausal women, the loss of protection conferred by estrogen and changes in the distribution of body fat significantly increase the cardiometabolic risk. In addition, subjects with type 2 diabetes are considered at high cardiovascular risk especially when glycemic control targets are not met. The objective of this thesis is to assess the relevance and effectiveness of anthropometric, morphological, biological and composite indicators in the assessment and classification of cardiometabolic risk associated with obesity or type 2 diabetes. Using data collected among post-menopausal women and sedentary overweight or obese, our results showed that the Body adiposity index was a good indicator of total body fat and its variation however, there were differences between this index and total fat mass as determined by DXA when considering correlations with cardiometabolic risk factors. For the Visceral adiposity index, although this indicator was sensitive to changes in visceral fat changes after weight loss, it was not better than body mass index or waist circumference in predicting cardiometabolic risk. With regard to the high molecular weight adiponectin as a biological indicator, our analyses did not confirm its superiority over the determination of total adiponectin alone. Furthermore these two indicators are sensitive to acute hyperinsulinemia. A sub-group of obese people demonstrated high insulin sensitivity. The discrimination of this group versus those who are obese but insulinresistant is important for risk stratification. Our results showed that, the whole body insulin sensitivity outperform muscle or liver insulin sensitivity indices when classifying these two groups. In addition, women who demonstrated a hepatic insulin resistance were more at risk of dysglycemia and whole body insulin resistance than those with muscle insulin resistance. We also showed among subjects with type 2 diabetes and poor glycemic control, that the initiation of insulinotherapy improved glycemic control and reduced the accumulation of the epicardial fat thickness as measured by ultrasonography. Moreover, this ectopic fat showed a tendency to be more reduced with insulin Detemir than with insulin Glargine. In conclusion, the cardiometabolic iv risk stratification remains complex. The choice of an indicator in risk stratification should be done while taking into account its strengths and limitations. In addition to the indicators explored in this thesis, there are still no established threshold values. Therefore, it is not always possible to compare the risk stratification between different studies. Future investigations are needed to meet this goal and allow a more standardized use of these indicators.

Keyphrases: obesité, gras épicardique, diabète de type 2, adiponectine, ménopause, Obesity, Menopause, Epicardial fat thickness, Type 2 diabetes, Total adiponectin