Utilisation d’antidépresseurs durant la grossesse et le risque du spectre du trouble autistique et du trouble du déficit d’attention avec ou sans hyperactivité chez l’enfant

La dépression est une maladie psychiatrique prévalente chez les femmes en âge de procréer, affectant jusqu'à 20% des femmes. La grossesse constitue une période critique pour la survenue ou la réapparition des symptômes de dépression, avec une prévalence de dépression chez les femmes enceintes allant de 7% à 15%. Il a été montré que la dépression durant la grossesse est associée à plusieurs effets indésirables pour la femme, notamment la prééclampsie, la dépression post-partum, et la consommation d’alcool et de tabac. D’autre part, la dépression prénatale peut mener à des conséquences néfastes pour l’enfant à naitre, incluant la prématurité (OR =3,3, IC à 95% 1,2-9,2)[1], le faible poids à la naissance (OR ajusté =1,82 IC à 95%1,01- 3,29)[2], et les malformations congénitales. Les antidépresseurs constituent une des options pour le traitement de la dépression pendant la grossesse. Ces médicaments sont largement utilisés par les femmes enceintes, avec une prévalence estimée jusqu'à 13%. Toutefois, on dispose de peu d’évidences concluantes sur l’innocuité des antidépresseurs pendant la gestation. En outre, les études évaluant le risque des troubles neurodéveloppementaux, tels que le trouble du spectre autistique (TSA) et le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) chez les enfants associés à la prise d’antidépresseurs pendant la grossesse sont limitées et contradictoires. Par conséquent, un programme de recherche a été développé en utilisant la Cohorte des grossesses du Québec (CGQ) afin d’investiguer:  1) Dans le premier volet de cette présente thèse, le risque de TSA associé à l’utilisation d’antidépresseurs pendant la grossesse. Pour ce faire, une revue systématique a d’abord été effectuée pour examiner et synthétiser les connaissances existantes concernant cette question de recherche. Il semble généralement que la plupart des études existantes tendent à détecter une association entre l’utilisation d’antidépresseurs pendant la grossesse et l’augmentation du risque de TSA. Cependant, des incertititudes deumeurent quant à concernant l'utilisation d'antidépresseurs pendant la grossesse augmente indépendamment le risque de TSA chez l'enfant. 2) Deuxièmement, compte tenu des limites méthodologiques relatives aux études antérieures, nous avons effectué une étude de cohorte incluant tous les enfants singletons nés à terme afin de quantifier l’association entre l’exposition aux antidépresseurs pendant la grossesse et le risque de TSA, en prenant en considération le trimestre d’exposition et plusieurs facteurs potentiellement confondants. Le risque de base était 0,7%. Les résultats de cette étude mettent en évidence une augmentation accrue et statistiquement significative du risque de TSA associée à l’exposition aux antidépresseurs pendant les 2e/3e trimestres de grossesse (hazard ratio [HR]=1,87, intervalle de confiance à 95% [IC à 95%] 1,15-3,04). De plus, nous avons observé que l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pendant les 2e/3e trimestres de grossesse augmente significativement de plus de 2 fois le risque de TSA chez les enfants. 3) Dans le troisième volet de ce projet de thèse, nous nous sommes intéressés à évaluer le risque de TDAH associé à l’utilisation d’antidépresseurs pendant la grossesse. Ainsi, une étude de cohorte a été réalisée. Le risque de base était 3,1%. Nos résultats suggérent une augmentation du risque de TDAH associée à l’exposition aux antidépresseurs pendant les 2e/3e trimestres de grossesse, plus spécifiquement aux tricycliques (HR=1,3, IC à 95% 1,0-3,1), même après le contrôle pour plusieurs variables confondantes, incluant la dépression/anxiété et le TDAH maternels. Toutefois, un potentiel biais de confusion n’est pas complètement à exclure. Le TDAH touche environ 5,0% à 7,9% des enfants. Les données concernant la prévalence d’utilisation des médicaments pour le traitement de TDAH sont limitées. Bien que les études retracées dans la littérature ont rapporté une augmentation de la prévalence d’utilisation des médicaments contre le TDAH chez les enfants au fil du temps, peu de données mises à jour existent pour la population canadienne. De plus, aucune étude n’a investigué les questions concernant les caractéristiques du dosage et des changements de médicaments de TDAH, ainsi que les déterminants de l’utilisation de ces médicaments pour les enfants souffrant de TDAH. Par conséquent, dans le deuxième volet de ce projet de thèse, nous avons effectué une étude de cohorte longitudinale afin de répondre à toutes ces questions en utilisant les données de la CGQ entre 1998 et 2015. Il a été constaté que la prévalence d’utilisation des médicaments de TDAH augmente significativement au fil du temps, avec une prévalence plus élevée pour les garçons. Également, nos résultats ont montré que les médicaments de TDAH ont été utilisés de façon prédominante (96,7%) selon les lignes directrices canadiennes/québécoises pour l’évaluation et le traitement de TDAH. De plus, nous avons observé que 20,4% des enfants ont eu au moins un changement d’une classe de médicaments de TDAH à une autre. Plusieurs facteurs associés à l'utilisation des médicaments de TDAH ont été identifiés, parmi lesquels l’utilisation d’antidépresseurs par les enfants avant d’être diagnostiqués pour le TDAH (odds ratio [OR] ajusté=3,06, IC à 95%, 2,21-4,22), le sexe de l’enfant, TDAH et les autres troubles psychiatriques de la mère. Depression is a prevalent psychiatric illness in women of childbearing age, affecting up to 20% of women. Pregnancy is a critical period for the onset or recurrence of symptoms of depression, with prevalence in pregnant women ranging from 7% to 15%. It has been shown that depression during pregnancy is associated with several adverse outcomes for the woman, including pre-eclampsia, postpartum depression, and alcohol and tobacco use. On the other hand, prenatal depression can lead to adverse outcomes for the unborn child, including prematurity (OR =3.3, 95% confidence interval [95% CI] 1.2-9.2), low birth weight (adjusted OR =1.71, 95% CI 1.12-2.62)[1], and birth defects (adjusted OR =1.82, 95% CI 1.01-3.29)[2]. Antidepressants are one of the options for the treatment of depression during pregnancy. These drugs are widely used by pregnant women, with an estimated prevalence of up to 13%. However, there is inconsistent evidence on the safety of antidepressants during gestation. In addition, studies assessing the risk of neurodevelopmental disorders, specifically Autism Spectrum Disorder (ASD) and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children associated with taking antidepressants during pregnancy are limited and conflicting. As a result, a research program was developed using the Québec Pregnancy Cohort (QPC) to investigate: 1) In the first part of this thesis, the risk of ASD associated with the use of antidepressants during pregnancy. To achieve our goals, a review was first conducted to review and synthesize existing data regarding this research question. It seems generally that most existing studies tend to detect an association between antidepressant use during pregnancy and increased risk of ASD. However, uncertainty remains around whether antidepressant use during pregnancy independentltly increases the risk for ASD in the child. 2) Secondly, given the methodological limitations of previous studies, we further conducted a cohort study including singleton full-term children to quantify the association between antidepressant exposure during pregnancy and the risk of ASD, taking into account the trimester of exposure and several potentially confounding factors. The absolute risk was 0.7%. The results suggestted a statistically significant increased risk of ASD associated with antidepressant exposure during the 2nd/3rd trimesters of pregnancy (HR=1.87, 95% CI 1.15-3.04). In addition, we observed that the use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) during the 2nd/3rd trimesters of pregnancy was significantly associated with more than a 2-fold increased risk of ASD. However, a potential confusion bias is not completely excluded. 3) In the third part of this thesis project, we were interested in evaluating the risk of ADHD associated with the use of antidepressants during pregnancy. Thus, a cohort study was conducted.  The absolute risk was 3.1%. Our results suggestted an increased risk of ADHD associated with exposure to antidepressants during the 2nd/3rd trimesters of pregnancy, more specifically tricyclics (HR=1.3, 95% CI 1.0-3.1), even after controlling for several confounding variables, including maternal depression/anxiety, and ADHD. However, potential residual confounding by severity is not fully ruled out. ADHD affects about 5.0% to 7.9% of children. There is limited data on the prevalence of drug use for the treatment of ADHD. Although studies in the literature have reported an increase in the prevalence of use of ADHD medications among children over time, few updated data exist for the Canadian population. In addition, no study has investigated questions with regards to characteristics of ADHD drug dosage and class switching, as well as the determinants of the use of such drugs for children with ADHD. Therefore, in the second part of this thesis project, we conducted a longitudinal cohort study to answer all these questions using data from QPC between 1998 and 2015. It has been found that the prevalence of use of ADHD medications increases significantly over time, with a higher prevalence for boys. In addition, our results showed that ADHD medications were used predominantly (96.7%) according to the Canadian/Québec guidelines for the evaluation and treatment of ADHD. We further found that 20.4% of children had at least one switch from one class of ADHD medications to another. Several factors associated with the use of ADHD medications have been identified, including the use of anti-depressants by children before being diagnosed with ADHD (OR adjusted=3.06, 95% CI 2.21-4.22), the sex of the child, maternal ADHD   and others psychic disorders.

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