Rôles des polymorphismes génétiques dans la détermination de la dose individuelle de la warfarine chez les patients traités avec de l’amiodarone

Introduction : Bien que la pratique de l’usage de la warfarine se soit améliorée au cours de la dernière décennie, aucune recommandation claire basée sur le dosage de l’amiodarone n’a été jusqu’à maintenant standardisée, ce qui représente un grand obstacle pour les cliniciens. La warfarine a un index thérapeutique étroit nécessitant un suivi régulier et un ajustement individuel de la posologie, ceci afin de déterminer la dose thérapeutique, tout en prévenant les effets secondaires qui pourraient être fatals dans certains cas. La variabilité interindividuelle de la réponse à la warfarine dépend de plusieurs facteurs, dont l’âge, le sexe, le poids, l’alimentation et l’interaction médicamenteuse, mais ceux-ci n’expliquent que partiellement les différences de sensibilité à la warfarine. Les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 jouent un rôle important dans la réponse à la warfarine et expliquent jusqu’à 50% de la variabilité des doses. L’utilisation d’antiarythmiques telle l’amiodarone peut accentuer considérablement l’effet de la warfarine et nécessite généralement une diminution de 30 à 50% de la dose de la warfarine. Aucune étude à ce jour n’a tenté de déterminer l’utilité du génotypage des polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 chez les patients sous traitement combiné de warfarine et amiodarone.  Objectif : Notre étude a pour objectif tout d’abord de déterminer si des facteurs génétiques influencent la première dose de stabilisation de la warfarine chez les patients en FA après l’introduction de l’amiodarone. Nous allons également tenter de confirmer l’association préalablement rapportée entre les facteurs génétiques et la première dose de stabilisation de warfarine dans notre population à l’étude.  Méthodes : Un devis de cohorte rétrospective de patients qui fréquentaient la clinique d'anticoagulothérapie de l’Institut de cardiologie de Montréal entre le 1er janvier 2007 et le 29 février 2008 pour l’ajustement de leur dose selon les mesures d'INR. Au total, 1615 patients ont été recrutés pour participer à cette étude de recherche. Les critères de sélection des patients étaient les patients avec fibrillation auriculaire ou flutter, ayant un ECG documenté avec l'un de ces deux diagnostics et âgé de moins de 67 ans, en raison d’une moindre comorbidité. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique ont été écartés de l’étude. Tous les patients devaient signer un consentement éclairé pour leur participation au projet et échantillon de sang a été pri pour les tests génétiques. La collecte des données a été effectuée à partir du dossier médical du patient de l’Institut de cardiologie de Montréal. Un formulaire de collecte de données a été conçu à cet effet et les données ont ensuite été saisies dans une base de données SQL programmée par un informaticien expert dans ce domaine. La validation des données a été effectuée en plusieurs étapes pour minimiser les erreurs. Les analyses statistiques utilisant des tests de régression ont été effectuées pour déterminer l’association des variants génétiques avec la première dose de warfarine.  Résultats : Nous avons identifié une association entre les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 et la dose de la warfarine. Les polymorphismes génétiques expliquent jusqu’à 42% de la variabilité de dose de la warfarine. Nous avons également démontré que certains polymorphismes génétiques expliquent la réduction de la dose de warfarine lorsque l’amiodarone est ajoutée à la warfarine.  Conclusion : Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont permis de démontrer l’implication des gènes CYP2C9 et VKORC1 dans la réponse au traitement avec la warfarine et l’amiodarone. Les résultats obtenus permettent d’établir un profil personnalisé pour réduire les risques de toxicité, en permettant un dosage plus précis de la warfarine pour assurer un meilleur suivi des patients. Dans le futur, d’autres polymorphismes génétiques dans ces gènes pourraient être évalués pour optimiser davantage la personnalisation du traitement. Background: Although the practice of the use of warfarin has improved during the last decade, no clear recommendation based on the determination of Amiodarone has been standardized until now, which is a major obstacle for clinicians. Warfarin has a narrow therapeutic index requiring regular monitoring and an individual dose ajustement, to this determines the therapeutic dose, while avoiding the side effects that could be fatal in some cases. The interindividual variability to the Warfarin depends on several factoring age, sex, weight, food and drug interactions but they only partially explain the differences in sensitivity to Warfarin. The polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 play an important role in the response to the Warfarine and explain 50% of the variability of doses.The use of antiarrhythmic Amiodarone can greatly enhancethe effect of Warfain and generally requires a reduction of 30-50% of the dose of Warfarin. No study to date has attempted to determine the utility of genotyping polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 in patients on combination therapy of Warfarin and Amiodarone.  Objectives: Our study aims to first determine if genetic factors influence the first dose stabilization of Warfarin in patients with AF after the introduction of Amiodarone. We will also attempt to confirm the previously reported between genetic association and the first dose of Warfarin stabilization in our study population.   Methods: A retrospective cohort of all patients who frequent the clinic Warfarin of Montreal Heart Institute between 01/01/2007 and 02/30/2008 for the adjustment of their INR. The total of 1615 patients were recruited. The criteria for selection were patients with atrial fibrillation or flutter, with ECG documented with one of these tow diagnostic and younger than 67 years because of reduced morbidity. Patients with chronic liver disease were excluded from the study. All patients had to sign an informed consent for their participation in the project to which they contributed 15 ml of blood for genetic testing. Data collection was conducted from the patient's medical record of the Montreal Heart Institute. A data collection form was designed for this purpose and the data were then entered into a SQL database programmed by a computer expert in this field. Data validation was performed in several steps to minimize errors. Statistical analysis using regression tests were conducted to determine the association of genetic variants with the first dose of Warfarin.  Results: We identified an association between polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 and warfarin dose. Genetic polymorphisms to explain 42% of the variability in dose of Warfarin. We also demonstrated that genetic polymorphisms explain the reduction in the dose of Warfarin when Amiodarone is added to Warfarin.  Conclusion: Our Work in the context of this thesis have shown the involvement of CYP2C9 and VKORC1 genes in response to treatment with Warfarin and Amiodarone. The results are used to create a personalized profile to reduce the risk of toxicity, enabling a more accurate dosing of warfarin for better monitoring of patients. In the future, other genetic polymorphisms in these genes could be evaluated to optimize the value of personalised therapy.

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