La fonction protectrice des acides gras oméga-3 dans la neuroinflammation et les comportements anxio-dépressifs induits par l’obésité et l’implication du récepteur GPR120

Introduction: L'obésité peut provoquer un statut pro-inflammatoire dans plusieurs régions du cerveau, incluant le noyau accumbens (NAc), impliquées dans le contrôle des comportements anxio-dépressifs. Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (n-3) diminuent les symptômes de dépression majeure et peuvent inhiber l’inflammation métabolique.  GPR120 est un récepteur couplé à la protéine G qui est activé par les n-3. En périphérie, GPR120 est impliqué dans la résolution de l'inflammation au sein des macrophages.  Hypothèse: Une supplémentation en n-3 améliore les comportements anxio-dépressifs de même que des paramètres métaboliques et inflammatoires altérés par une obésité induite par la diète, et ce, entre autres, via l’implication de GPR120.  Objectifs principaux: Mesurer les effets d’une supplémentation chronique en n-3 en contexte d’obésité sur des paramètres métaboliques, comportementaux et inflammatoires de même que de décrire les effets anti-inflammatoires de l’activation microgliale de GPR120.   Méthodes: Dans la première étude, des souris C57Bl/6 ont été nourries avec une diète riche en gras saturés ou une diète contrôle pour ensuite être gavées quotidiennement avec des huiles de poisson ou de maïs. Des mesures comportementales, métaboliques et inflammatoires ainsi qu’une quantification des neurolipides ont été effectuées. Dans la deuxième étude, l'expression de GPR120 a été évaluée dans plusieurs types cellulaires cérébraux. Des marqueurs inflammatoires ont été mesurés dans des cultures microgliales primaires de souris exposées à un agent pro-inflammatoire, le lipopolysaccharide (LPS), et à un agoniste spécifique de GPR120 (cpdA). Des traitements semblables ont été administrés in vivo afin d’étudier leurs effets sur les comportements de type anxieux. Résultats: La supplémentation en n-3 a amélioré les comportements de type anxieux, le déficit exploratoire, l’intolérance au glucose et les modulations de la lipidomique cérébrale induits par la diète riche en gras. Nous avons rapporté l’expression de GPR120 principalement dans la microglie et le cpdA a diminué l'expression et la sécrétion de marqueurs pro-inflammatoires induites par le LPS dans la microglie. Le traitement avec le cpdA in vivo a également amélioré les comportements de maladie démontrés par une résolution de la diminution locomotrice engendrée par le LPS. Ces résultats démontrent les effets bénéfiques comportementaux et anti-inflammatoires des n-3 en contexte d’obésité et suggèrent que l’activation microgliale de GPR120 médie ces effets. Introduction: Obesity can elicit cerebral inflammation, including in the nucleus accumbens (NAc), a brain region involved in the control of anxio-depressive behaviors. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3) reduce symptoms of major depression and may inhibit metabolic inflammation. GPR120 is a G-protein coupled receptor activated by n-3. Peripherally, GPR120 is involved in the resolution of inflammation within macrophages.  Hypothesis: N-3 supplementation improves anxio-depressive behaviors as well as metabolic and inflammatory parameters altered by diet-induced obesity through the involvement of GPR120. Objectives: To measure the effects of a chronic n-3 supplementation in a context of obesity on metabolic, behavioral and inflammatory parameters as well as to describe the anti-inflammatory effects of GPR120 microglial activation. Methods: In the first study, C57Bl/6 mice were submitted to a high-fat or control diet and then gavaged daily with fish oil or corn oil. Behavioral, metabolic, inflammatory markers, as well as neurolipids measurements were performed. In the second study, GPR120 expression was assessed in several brain cell types. Inflammatory markers expression was measured in mouse primary microglia cultures exposed to a pro-inflammatory agent, the lipopolysaccharide (LPS) and a GPR120 specific agonist (cpdA). Similar treatments were administered in vivo to study their impact on anxiety-like behaviors.  Results: Chronic n-3 supplementation improved anxiety-like behavior, exploratory deficit, glucose intolerance, and cerebral lipidomic modulations induced by a high-fat diet. We reported that the expression of GPR120 primarily in microglia and cpdA decreased the expression and secretion of pro-inflammatory markers induced by LPS in microglia. Treatment with cpdA in vivo also improved sickness behaviors demonstrated by the resolution of locomotor deficit caused by LPS. These results demonstrate the behavioral and anti-inflammatory benefits of n-3 in the context of obesity and suggest that GPR120 microglial activation mediates these effects.

Keyphrases: Acides gras oméga-3, Obésité, GPR120, Comportements anxio-dépressifs, Neuroinflammation, GPR120, Omega-3 fatty acids, Obesity, Anxiodepressive behaviors