Developmental neurocognitive pathway of psychosis proneness and the impact of cannabis use

Cette thèse fait la promotion d’une nouvelle approche ciblant le risque de psychose qui consiste à identifier les enfants et les jeunes adolescents de la communauté appartenant à différentes trajectoires développementales d’expériences psychotiques. Une identification très précoce du risque de psychose chez des jeunes de la communauté pourrait ainsi diminuer la période où les symptômes cliniques ne sont pas traités, mais aurait également le potentiel de prévenir efficacement l’émergence de symptômes avérés, et ce, si les facteurs de risque sont identifiés.  Étant donné que la consommation de cannabis s’avère un important facteur de risque de la psychose et le contexte actuel où les états en sont à réviser leurs politiques de réglementation du cannabis, il s’avère primordial de mieux comprendre comment la consommation peut mener à la psychose chez les individus vulnérables.  Tout d’abord, j’ai investigué la séquence temporelle entre la consommation de cannabis et les expériences psychotiques chez une population de 4000 adolescents, suivis pendant 4 ans, au moment de l’adolescence où les deux phénomènes s’initient. Ensuite, j’ai examiné, chez des adolescents suivant une trajectoire de vulnérabilité, le rôle d’un moins bon fonctionnement cognitif ainsi que celui d’une exacerbation des symptômes anxieux et dépressifs comme médiateurs du lien entre cannabis et risque de psychose. Enfin, j’ai investigué la présence de marqueurs neurocognitifs précoces (fonctionnels et structurels) qui seraient associés à l’émergence de symptômes psychotiques chez des adolescents, et exploré si la consommation de cannabis pourrait modérer l’ampleur de ces marqueurs. Les données proviennent de deux cohortes longitudinales suivant des adolescents de la population générale, l’étude Co-Venture (n=4000, âgés de 12 ans, suivis annuellement pendant 4 ans) et l’étude de neuroimagerie IMAGEN (n=2200, âgés de 14 ans, suivis pendant 2 ans), ainsi qu’un sous-échantillon de l’étude Co-Venture ayant complété des mesures de neuroimagerie (n=151, âgés de 12 ans, suivis annuellement pendant 4 ans). Les résultats ont montré que la consommation de cannabis précédait systématiquement l’augmentation des expériences psychotiques, et non l’inverse. Chez les jeunes suivant une trajectoire de vulnérabilité, la relation entre la consommation de cannabis et le risque de psychose était davantage expliquée par une augmentation des symptômes de dépression et d’anxiété. Une réduction du volume de l’hippocampe et de l’amygdale en combinaison avec une hyperactivité de ces mêmes régions en réponse à des expressions neutres étaient tous associés à l’émergence de symptômes psychotiques. Or, la consommation de cannabis n’a pas exacerbé les altérations structurelles observées chez les adolescents rapportant des expériences psychotiques. Ces résultats ont mis en évidence le rôle primordial d’un hyperfonctionnement du système limbique pouvant mener à l’attribution aberrante d’une importance émotionnelle aux stimuli de l’environnement, et ce, chez des adolescents vulnérables. Il semble que le mécanisme par lequel la consommation de cannabis mène à l’émergence de symptômes cliniques passe par son influence sur les symptômes de dépression et d’anxiété ainsi que leurs mécanismes neuronaux sous-jacents d’une hypersensibilité au stress. Enfin, de par ces résultats, cette thèse permet de contribuer au développement de nouvelles interventions visant à réduire la demande de cannabis chez des adolescents vulnérables. Following the worldwide initiative on intervening early in clinical high-risk individuals for psychosis, this thesis promotes a novel approach to identify those at risk for psychosis by studying children and adolescents from the community who report different trajectories of subclinical psychosis symptoms (i.e., psychotic-like experiences) without the confounds of iatrogenic effects such as major social and cognitive impairments. Early identification from this approach may not only reduce harm by shortening the duration of untreated symptoms, but may also have the capacity to prevent the emergence of clinically validated symptoms, particularly if early risk factors can be identified. Considering the long-standing notion that cannabis misuse is an important risk factor for psychosis and that jurisdictions around the world are currently revising their cannabis regulatory policies, there is a need to better understand how cannabis use may lead to psychosis in vulnerable youths. This thesis examined different mechanisms that may explain the complex relationship between cannabis use and psychosis risk. I first explored the temporal sequence between cannabis use and self-reported psychotic-like experiences in a population-based sample of 4000 adolescents, over a 4-year period when both phenomena have their onset. Second, in vulnerable youths, I investigated the role of impaired cognitive functioning as well as increased affective and anxious symptoms as mediators of the cannabis-to-psychosis relationship. And third, I explored the presence of early neurocognitive markers (both functional and structural) associated with the emergence of psychotic symptoms, and how cannabis use moderates these markers. Two longitudinal cohorts from the general population, the Co-Venture Study (n=4000, aged 12 years old, followed annually for 4 years) and the neuroimaging IMAGEN Study (n=2200, aged 14 years old, followed for 2 years), as well as the neuroimaging subsample from the Co-Venture Study (n=151, aged 12 years old, followed annually for 4 years) were used. It was found that an increase in cannabis use always preceded an increase in reported psychotic-like experiences throughout adolescence, but an increase in psychotic-like experiences rarely predicted an increase in cannabis use. Then, in vulnerable adolescents, the cannabis-to-psychosis risk relationship was better explained by increases in depression and anxiety symptoms relative to changes in cognitive functioning. It was demonstrated that reduced hippocampus and amygdala volumes, combined with hyperactivity of the same regions during neutral cues processing were associated with the emergence of psychotic symptoms in young adolescents reporting psychotic-like experiences. However, cannabis use did not exacerbate the structural alterations observed in youths with psychotic-like experiences. These findings have improved our understanding of the relationship between cannabis use and vulnerability to psychosis. They have also highlighted the important role of an impaired limbic network leading to an aberrant emotional salience attribution in vulnerable adolescents. Although cannabis use did not exacerbate brain structural alterations observed in vulnerable youths, it appears that cannabis will more likely interfere with depression and/or anxiety symptoms and their associated brain mechanisms underlying vulnerability to stress in the path towards psychosis risk. This thesis may inform the development of new evidence-based interventions that reduce demand for cannabis among vulnerable youths.

Keyphrases: Expériences psychotiques, Adolescence, Cannabis, Marqueurs de vulnérabilité, Imagerie fonctionnelle, Imagerie structurelle, Devis longitudinaux, Symptômes d'anxiété et de dépression, Système limbique, Saillance exagérée, Adolescence, Cannabis, Psychotic-like experiences, Vulnerability markers, Functional imaging, Structural imaging, Longitudinal design, Depression and anxiety symptoms, Limbic system, Aberrant salience