Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses  dans un  groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique.  Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou  ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament,  vise à  contrôler en amont cette irrégularité.   L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique.   Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données  \textit{in vitro} et \textit{in vivo}.  Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation  de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique.   Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse.  De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité  comme outil de contrôle de l'antibiorésistance.    Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les  algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble  donner des temps d'échantillonnage  convenables  à la fois pour l'employé et pour les animaux.   Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre  en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude  a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet.  En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre  inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche.   Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées  sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse,  la  pharmacocinétique et  la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable.   De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients  dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à  contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis The heterogeneity of PK and/or PD profiles in patients undergoing the same treatment regimen should be avoided during treatment or clinical trials. Two traditional approaches are continually used to achieve this purpose. One builds on the interactive synergy between the health caregiver and the patient to exert the patients to become a whole part of his own compliance.  Another attempt is to develop drugs or drug dosing regimens  that forgive the poor compliance. The main objective of this thesis was to develop new methodologies for assessing and monitoring the impact of irregular drug intake on the therapeutic outcome.     Specifically, the first phase of this research was to develop algorithms for evaluation of the efficacy of a treatment by improving classical breakpoint estimation methods to the situation of variable drug disposition. This method introduces the ``efficiency'' of a PK profile by using  the efficacy function as a weight in the  area under curve ($AUC$) formula. It gives a more powerful PK/PD link and reveales, through some examples, interesting issues about uniqueness of therapeutic outcome indices and antibiotic resistance problems.    The second part of this thesis was to determine the optimal sampling times by accounting for the intervariability in drug disposition in collectively treated pigs. For this, we have developed an advanced mathematical model  able to generate different PK profiles for various feed strategies. Three algorithms have been performed to identify the optimal sampling times with the criteria of minimizing the PK intervariability .  The median-based method yielded suitable sampling periods in terms of convenience for farm staff and animal welfare.   The last part of our research was to establish a rational way to delineate drugs in terms of their ``forgiveness'', based on drugs PK/PD properties. For this, a global sensitivity analysis (GSA) has been performed to identify the most sensitive parameters to dose omissions. Then we have proposed a comparative drug forgiveness index to rank the drugs in terms of their tolerability to non compliance with application to four calcium channel blockers. The classification of these molecules in terms of drug forgiveness is in concordance to what has been reported in experimental studies.  The strategies developed in this Ph.D. project and essentially based on the analysis of complex relationships between drug intake history,  pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are able to assess and regulate noncompliance impact with an acceptable uncertainly.  In general, the algorithms that imply these approaches will be undoubtedly efficient tools in patient monitoring during dosing regimen. Moreover, they will contribute to control the harmful impact of non-compliance by developing new drugs able to tolerate sporadic dose omission.

Keyphrases: Irrégularité de prise médicamenteuse, Modèle collectif de comportement alimentaire des animaux, Modèle d'observance, Modèle pharmacocinétique, Antibiotique, Analyse de sensibilité, Indice comparatif, Approche Monte-Carlo, Irregular drug intake, Breakpoint, Collective feeding behaviour, Collective feedind behaviour-pharmacokinetic model, Global sensitivity analysis, Comparative drug forgiveness index, Monte-Carlo approach