Neuraminidases as triggers of atherosclerosis

L'athérosclérose est une maladie vasculaire chronique qui se caractérise par une accumulation de lipides et une inflammation dans la paroi artérielle. L'athérosclérose est un facteur de risque majeur de la maladie artérielle coronarienne qui représente actuellement la principale cause de mortalité dans le monde. La maladie se déclenche lorsque les macrophages résidents captent les lipoprotéines de basse densité (LDL) formant ainsi la strie lipidique et éventuellement une plaque d'athérome. Nos récentes données suggèrent que les enzymes de la famille des neuraminidases (sialidases), présentes à la surface des cellules hématopoïétiques et de l'endothélium vasculaire, contribuent au développement de l'athérosclérose. Les neuraminidases catalysent la suppression des résidus d’acides sialiques (Sia) présents dans les chaînes glycanes des glycoprotéines et des glycolipides, modulant ainsi les événements de reconnaissance moléculaire et cellulaire ainsi que les voies de signalisation. Jusqu'alors les neuraminidases humaines (Neu1, Neu2, Neu3, et Neu4) n'ont pas été considérées comme des cibles thérapeutiques potentielles pour la prévention ou le traitement de l'athérosclérose. Nous avons démontré que la desialylation par Neu1 et Neu3 de l'apolipoprotéine B 100 (ApoB), glycoprotéine majeure contenue dans les LDL humains, augmente la captation des LDL par les monocytes humains en culture ainsi que l'accumulation des LDL dans la paroi artérielle de souris sauvages. De plus, dans un modèle murin d'athérosclérose, les souris déficientes en apolipoprotéine E (ApoE KO), la déficience génétique en Neu1 et Neu3 diminue significativement la formation de la strie lipidique au niveau du sinus aortique. L'ensemble de ces résultats suggèrent que des thérapies basées sur l'inhibition des neuraminidases méritent une évaluation clinique pour la prévention et le traitement de l'athérosclérose et des maladies artérielles coronariennes. Atherosclerosis is a chronic vascular disease characterized by lipid retention and inflammation in the vessel wall. Atherosclerosis of the coronary arteries (Coronary Artery Disease or CAD) is the leading current cause of death worldwide. The disease is triggered by the uptake by resident macrophages of low-density lipoproteins (LDL) forming arterial fatty streaks and eventually atheromatous plaques. Our recent data suggest that enzymes of the neuraminidase (sialidase) family, present on the surface of hematopoietic cells and arterial endothelium, also contribute to atherosclerosis. These enzymes are involved in removal of sialic acids (Sia) from glycan chains of glycoproteins and glycolipids, modulating molecular and cellular recognition as well as cellular signaling pathways. Previously human neuraminidases (Neu1, Neu2, Neu3, and Neu4) were not considered to be clinical targets for prevention or treatment of atherosclerosis, but we found that desialylation of a major LDL glycoprotein – apolipoprotein B 100 (ApoB) in human LDL by Neu1 or Neu3 increases LDL uptake by cultured human macrophages and leads to accumulation of LDL in the aortic wall of live mice. We further showed that in a murine model of atherosclerosis, Apolipoprotein E (ApoE) knockout mice, genetic deficiency of Neu1 and Neu3 significantly delayed the formation of fatty streaks in the aortic root. We suggest that neuraminidase inhibition-based therapies merit clinical evaluation for treating or preventing atherosclerosis and coronary artery disease.

Keyphrases: Neuraminidase, Athérosclérose, Maladie artérielle coronariennes, Neuraminidases, Acide sialique, Lipoprotéines de basse densité, Apolipoprotéine B 100, Atherosclerosis, Coronary artery disease, Neuraminidase, Sialic acid, Low-density lipoproteins, Apolipoprotein B 100, Neuraminidases