TDP-43 régule la dynamique et la fonction des Granules de Stress via G3BP1

Les Granule de Stress (GS) sont des inclusions cytoplasmiques contenant des protéines et des ARNm qui s’assemblent en réponse à l’exposition à un stress. Leur formation fait partie intégrante de la réponse cellulaire au stress et est considérée comme une étape déterminante pour la résistance au stress et la survie cellulaire. Actuellement, les GS sont reliés à divers pathologies allant des infections virales aux maladies neurovégétatives. L’une d’entre elle, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est particulièrement agressive, caractérisée par une perte des neurones moteurs aboutissant à la paralysie et à la mort du patient en cinq ans en moyenne. Les mécanismes de déclenchement de la pathologie restent encore à déterminer. TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) et FUS (Fused in liposarcoma) sont deux protéines reliées à la pathologie qui présentent des similarités de structure et de fonction, suggérant un mécanisme commun de toxicité. TDP-43 et FUS sont toutes les deux recrutées au niveau des GS en condition de stress.  Nous avons démontré pour la première fois que la fonction des GS est de protéger les ARNm  de la dégradation induite par l’exposition au stress. Cette fonction n’était  que suspectée jusqu’alors. De plus nous avons mis en évidence que G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) est l’effectrice de cette fonction via son implication dans la dynamique de formation des GS. TDP-43 étant un régulateur de G3BP1, nous prouvons ainsi que la perte de fonction de TDP-43/G3BP1 aboutit à un défaut de réponse au stress aboutissant à une vulnérabilisation cellulaire. Le mécanisme de toxicité emprunter par FUS diffère de celui de TDP-43 et ne semble pas passer par une perte de fonction dans le cadre de la réponse au stress. Stress Granule (SGs) are cytoplasmic inclusions sequestering proteins and mRNAs following a stress exposure. Their assembly is part of the cell stress response and is considered an important step for stress resistance and cell survival. SG are currently linked to different pathogenesis from viral infection to neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS).ALS is an aggressive disease, characterized by neuronal death leading to paralysis and death within five years. Pathogenesis mechanisms are still not fully understood. TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) and FUS (Fused in liposarcoma) are two proteins linked to the disease that share many structural features and functions suggesting a common toxicity mechanism. TDP-43 and FUS are both recruited to SGs in stress conditions. We demonstrate for the first time that SGs function to protect mRNA from degradation induced after stress exposure, a function that was only suspected until now. We also prove that G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) is the effector of this function via it’s implication in the dynamics of SG formation. As TDP-43 is a regulator of G3BP1, we prove that loss of TDP-43/G3BP1 function leads to a stress response defect yielding increased cellular vulnerability. Furthermore, we have discovered that the mechanism of toxicity for FUS is different from TDP-43, and does not implicate a loss of function mechanism during the cell stress response.

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