Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement.  Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé.  Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués.  En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK. Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disease that results in progressive destruction of the lungs and eventually death. The primary secondary complication is CF-related diabetes (CFRD). Accelerated clinical deterioration (loss of weight and lung function) is observed before diagnosis. The main objective of my PhD project is to determine, through the oral glucose tolerance test (OGTT), if there is a link between hyperglycemia and/or hypoinsulinemia and the clinical deterioration observed before the onset of CFRD. We will thus assess the importance of the intermediate OGTT time-points in simplifying the diagnosis of dysglycemia as well as in establishing novel markers that are indicative of patients at risk of clinical deterioration. The OGTT is the standard method used in CF for the diagnosis of CFRD. We have shown that blood glucose values obtained at 90-minutes of the OGTT would be sufficient to predict glucose tolerance in adult patients with CF, otherwise determined using 2-h OGTT values. We provide glucose levels at 90-minutes of the OGTT greater than 9.3 mmol/L and greater than 11.5 mmol/L for detecting glucose intolerance and CFRD, respectively.  A major cause of CFRD is the defect of insulin secretion. Women with CF are at higher risk of developing CFRD than men, we therefore explored if their insulin secretion is comparable. Contrary to our hypothesis, we observed that women with CF had a total insulin secretion higher than men with CF, but at levels comparable to healthy women.  The newly established glucose tolerance group named indeterminate (INDET: 60-min OGTT > 11.0 mmol/L but 2h-OGTT < 7.8 mmol/L) is at high risk of developing CFRD. However, nothing is known about the clinical characteristics of this group in adult patients with CF. We observed that the INDET group has lowered lung function comparable to the newly diagnosed CFRD group and none of the glycemic and insulinemic parameters can explain this observation.  In a pediatric population of patients with CF, an association has been reported between high blood sugar at 60-min of the OGTT and decreased lung function. In our group of adult patients with CF, there is a negative association between blood glucose levels at 60-min of the OGTT and lung function and a positive correlation between insulin at 60-min of the OGTT and body mass index (BMI). In addition, patients with a 60-min OGTT glucose value > 11.0 mmol/L have both low lung function and insulin sensitivity, while those with a 60-min OGTT insulin value < 43.4 μU/mL have lowered BMI and lung function.  In conclusion, we are the first group to show that 1) the OGTT can be shortened by 30 minutes without compromising the categorization of glucose tolerance, 2) women with CF demonstrate preservation of their insulin secretion capacity, 3) the INDET group presents early abnormalities in lung function comparable to the de novo CFRD group and 4) blood glucose and insulin values in the first hour of the OGTT are associated with both key elements of clinical deterioration. It is crucial to elucidate the important pathophysiological mechanisms involved in order to better predict the occurrence of clinical deterioration before CFRD onset.

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