Caractérisation des effets antiprolifératifs et pro-inflammatoires associés à une déplétion du coactivateur transcriptionnel PGC-1beta dans le mélanome

Le mélanome est le cancer de la peau le plus mortel. Il est caractérisé par une grande hétérogénéité et une reprogrammation métabolique importante qui lui confère l’habileté de promouvoir des programmes immunosuppressifs et de développer une résistance aux traitements. Cette capacité permet au mélanome d’agir sur le microenvironnement tumoral et d’échapper à l’immunosurveillance du système immunitaire. La famille des peroxisome-proliferator activated receptor gamma coactivator 1 (PGC-1s) est un joueur clé du métabolisme cellulaire en régulant la biogenèse mitochondriale, la phosphorylation oxydative et la détoxification du stress oxydatif. Des études ont montré que l’expression de PGC-1α module la fonction mitochondriale. Les fonctions de PGC-1β et PRC, les 2 autres membres de cette famille, dans le mélanome restent largement inexplorées. Ce mémoire montre pour la première fois que l’expression des PGC-1s est non seulement associée à l’expression de plusieurs molécules pro-inflammatoires (IL-8, TNF, IL-1), mais aussi à l’expression de molécules immunosuppressives (CD73, PD-L2, Galectin-9) pouvant contrôler la réponse immunitaire. Par l’utilisation d’inhibiteurs ciblant des voies de signalisation de l’immunité innée, nous avons montré que la régulation de ces molécules s’effectue via MEK et IKK dans les cellules déplétées en PGC-1β. La déplétion en PGC-1 altère la fonction mitochondriale, induisant l’expression de p21 et l’arrêt du cycle cellulaire d’une manière soutenue et via un mécanisme indépendant des dérivés réactifs de l’oxygène (ROS). Nos travaux montrent que les PGC-1s possèdent d’importantes fonctions immunitaires dans le mélanome qui peuvent potentiellement dicter la croissance tumorale, l’évasion cellulaire et la réponse aux thérapies anticancéreuses. Melanoma is the deadliest form of skin cancer. It is defined by great heterogeneity and extensive metabolic reprogramming which gives it the ability to promote immunosuppressive programs and develop therapy resistance. This ability allows melanoma to define the tumor microenvironment and escape the immunosurveillance of the immune system. The peroxisome-proliferator activated receptor gamma coactivator 1 (PGC-1s) family is a key player in cell metabolism by regulating mitochondrial biogenesis, oxidative phosphorylation and oxidative stress detoxification. Studies have shown that the expression of PGC-1α is linked to increased mitochondrial function and the metastatic potential of melanoma. The functions of PGC-1β and PRC, the other 2 members of this family, in melanoma remain largely unexplored. This thesis shows for the first time that the expression of PGC-1s is not only associated with the expression of several pro-inflammatory molecules (IL-8, TNF, IL-1) but also with the expression of immunosuppressive molecules (CD73, PD-L2, Galectin-9) which can control the immune response. Using inhibitors targeting innate immunity signaling pathways, we have shown that the regulation of these molecules occurs via MEK and IKK in PGC-1β depleted melanoma cells. Depletion of PGC-1 impairs mitochondrial function and leads to p21 induction and cell cycle arrest in a sustained manner by a reactive oxygen species (ROS)-independent mechanism. Our work shows that PGC-1s have important immune functions in melanoma that can potentially dictate tumor growth, cell evasion and response to cancer therapies.

Keyphrases: PGC-1s, Mélanome, Signalisation cellulaire, Cycle cellulaire, Métabolisme, PGC-1s, Cell cycle, Melanoma, Inflammation, Immunosuppression, Metabolism