Le rôle de la méthylation de l’ADN dans les fonctions cérébrales fronto-limbiques et la réactivité au stress quotidien

La sérotonine (5-HT) joue un rôle crucial dans l'étiologie des troubles mentaux comme la dépression majeure, les troubles de comportement et les troubles anxieux. Des études ont montré que des altérations précoces du système 5-HT peuvent potentiellement influencer le développement du cerveau et le fonctionnement du système fronto-limbique, engendrant des conséquences pour la régulation émotionnelle. Il existe aussi des évidences que le stress précoce peut affecter la méthylation de l'ADN résultant d'une altération de l'expression génique. Toutefois, le lien entre la méthylation de l'ADN et la réactivité comportementale à des facteurs de stress de la vie quotidienne est inconnu. La méthylation du gène transporteur 5-HT (SLC6A4) est d'un intérêt particulier, étant donné le rôle de SLC6A4 dans le développement du cerveau, les troubles mentaux et la régulation du stress. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'association entre (1) les niveaux périphériques de méthylation de l'ADN dans le gène SLC6A4 et les réponses neurales aux stimuli émotionnels dans les circuits fronto-limbiques du cerveau, ainsi qu’entre (2) la méthylation périphérique de SLC6A4 et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne. Nous explorons également l'association entre les réponses neuronales fronto-limbique à des stimuli émotionnels et la réactivité comportementale au stress de la vie quotidienne (3). À cette fin, vingt-deux personnes (11 femmes) d’âge moyen de 34,0 ans (SD : 1,5) avec différents niveaux de méthylation au gène SLC6A4 ont été recrutés à partir de deux études longitudinales. Les participants ont subi une analyse IRMf qui comprenait une tâche de traitement émotionnel. Un questionnaire en ligne sur la réactivité au stress quotidien de la vie a été réalisé pendant 5 jours consécutifs.  Des analyses corrélationnelles et de régression ont été effectuées pour examiner les associations entre les variables primaires. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que la méthylation de l'ADN est associée à la désactivation significative du gyrus précentral et gyrus fusiforme respectivement face à des stimuli de peur et de tristesse. Aucune association significative n'a été observée entre les niveaux de méthylation et l'activation de l'amygdale. En outre, les scores obtenus aux variables de stress de la vie quotidienne tels que la détresse chronique ont été associées à la désactivation du précuneus et du cortex cingulaire postérieur face à la tristesse. Ces résultats suggèrent l'implication potentielle des processus épigénétiques dans l'activation cérébrale spécifique et la sensibilité au stress de la vie courante. Serotonin (5-HT)  plays  a  crucial  role in mental  disorders  etiology  such as major depression,   conduct   disorders   and   anxiety   disorders.   Studies   have   shown   that   early alterations in the 5-HT system can potentially influence frontal-limbic brain development and functioning,  with  consequences  for  emotional  regulation.  There is also  evidence  that  early stress can affect DNA methylation resulting in an alteration in gene expression; however the link  between DNA methylation and behavioural  reactivity to current  daily life  stressors is not known.  DNA methylation in the 5-HT transporter (SLC6A4) is of particular interest, given the role of SLC6A4 in brain development, mental disorders and stress regulation. The aim of the present thesis is to study the association between (1) peripheral levels of DNA methylation inthe  SLC6A4  gene  and  the  neural  responses to emotional  stimuli in  the  frontal-limbic  brain circuitry (2) peripheral SLC6A4 methylation and behavioural reactivity to daily life stress. We also explore the association between frontal-limbic neural responses to emotional stimuli and behavioural  reactivity to daily  life  stress  (3). To  this  end,  twenty-two  individuals  (11 females) with  mean  age of  34.0  years  old  (SD:  1.5)  with  various  levels of SLC6A4  methylation  gene were  recruited  from  two  longitudinal  studies.  Participants  underwent an  fMRI  scan  that included an emotional processing  task.  An online  questionnaire on daily  life  stress  reactivity was  performed  during  5  consecutive  days.  Correlations and  regressions  analyses  were performed to  investigate  the  associations  among  the  primary  variables.  Results of  this  pilot study  showed  that DNA  methylation is  associated  with  the  significant  deactivation of the precentral  gyrus  and  fusiform  gyrus  when  respectively  facing  fearful  and  sad  stimuli. No significant association was observed between levels of methylation and amygdala activation. Also, obtained  scores todaily  life  stress  variables  such as  chronic distress  were  associated with  the  deactivation of  the  precuneus and  posterior  cingulate  cortex  when  facing  sadness. Those  results  suggest  the  potential  implication of  epigenetic  processes in specific  brain activation and daily life stress sensitivity.

Keyphrases: Sérotonine, Méthylation, Cerveau, Imagerie cérébrale, Stress, Psychopathologie, Stress, Serotonin, Methylation, Brain, fMRI, Psychopathology