Évaluation et caractérisation des enzymes de métabolisme de la superfamille des CYP450 dans l’intestin grêle humain

L’administration orale des médicaments est la voie la plus simple et sécuritaire pour le traitement des patients. Cependant, celle-ci est associée avec une importante variabilité interindividuelle pouvant être attribuée à la génétique, l’environnement, les pathologies, etc. L’effet de premier passage hépatique a longtemps été considéré en tant que la cause majeure de variabilité des concentrations plasmatiques des médicaments administrés oralement. Il est maintenant reconnu que les organes extra-hépatiques, en particulier l’intestin, peuvent avoir un effet significatif au niveau du métabolisme pré-systémique des médicaments. En effet, ces composés doivent passer dans les entérocytes avant d’accéder à la circulation sanguine, les exposant à des enzymes de métabolisme telles que les Cytochromes P450 (CYP450). Les CYP450 catalysent le métabolisme de phase 1 et sont impliqués dans le métabolisme de 75% des médicaments utilisés en clinique. Notre hypothèse est que la distribution régionale des CYP450 dans l’intestin grêle peut partiellement expliquer la variabilité interindividuelle dans les concentrations plasmatiques et la réponse aux médicaments. Nos objectifs sont d’y caractériser l’expression relative d’ARN messager et l’activité in vitro des CYP450 majeurs. Puisque le transport des médicaments peut affecter l’absorption des xénobiotiques dans l’intestin, notre objectif secondaire est d’évaluer l’expression d’ARNm des transporteurs de médicaments. Nous avons observé une grande variabilité interindividuelle dans l’expression d’ARNm et l’activité des CYP450 dans l’intestin grêle, ainsi qu’une activité catalytique significative pour les CYP3A4, CYP2J2 et CYP2C9.  Nos résultats permettront l’élaboration de meilleurs modèles pharmacocinétiques et amélioreront la prédiction de la variabilité des concentrations plasmatiques pour les médicaments administrés oralement. Oral administration of drugs has proven to be the easiest and safest way to treat patients. However, it is associated with great interindividual variability that could be attributed to genetics, environment, pathologies, etc. Hepatic first-pass metabolism was long considered as a major cause for variability in drug plasma concentrations. It is now recognized that extrahepatic organs, especially the small intestine, can have a significant effect in pre-systemic metabolism for orally administrated drugs. Indeed, those compounds must go through the enterocytes before reaching the blood circulation, exposing them to drug-metabolizing enzymes, such as Cytochromes P450s (CYP450s). CYP450s mediate phase I metabolism reactions and are involved in the metabolism of 75% of clinically used drugs.  Our hypothesis is that regional CYP450 distribution in the small intestine can partly explain the observed interindividual variability in drug plasma levels and drug response for orally administered drugs. Therefore, our objectives are to characterize relative mRNA expression levels and in vitro activities of major CYP450 isoenzymes in human small intestine. Since drug transport can affect xenobiotic absorption in the small intestine, our secondary objective is to assess mRNA expression levels for membrane drug transporters. We showed high interindividual variability in CYP450 mRNA expression and activity along the small intestine, as well as significant activity for CYP3A4, CYP2J2 and CYP2C9.  Our results will lead to better pharmacokinetic models and will improve variability prediction in plasma concentrations for orally administered drugs.

Keyphrases: Cytochromes P450, Intestin grêle humain, Variabilité interindividuelle, Métabolisme, Pharmacocinétique, Transporteurs membranaires de médicaments, Cytochromes P450, Human small intestine, Interindividual variability, Metabolism, Pharmacokinetics, Membrane drug transporters