Effets du diabète de type 2 sur l’expression et l’activité des cytochromes P450 hépatiques et extra-hépatiques chez la souris C57BL/6 sous une diète riche en gras

Le diabète de type 2 (DT2) atteint environ 387 millions de personnes à l’échelle mondiale. Ces individus ont souvent recours à une polymédication pour contrôler leur glycémie, mais également pour prévenir et contrôler les comorbidités micro- et macrovasculaires associées au diabète. Or, aux doses usuelles, certains patients atteints de DT2 ont une réponse aux médicaments différente de celle des patients non-diabétiques. Des variabilités dans les dosages et les effets de certains médicaments, tels le clopidogrel, la warfarine, la cyclosporine et la tacrolimus, sont observées chez les patients diabétiques. Cette variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments chez les patients avec DT2 constitue une problématique importante, car elle peut causer des échecs thérapeutiques, des effets indésirables et des toxicités médicamenteuses. Un des mécanismes sous-jacent proposé afin d’expliquer cette variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments chez les patients diabétiques est que leur capacité à éliminer les médicaments par métabolisme soit affectée. De fait, des évidences supportent un lien entre les maladies avec composantes inflammatoires et une modulation de l’activité des enzymes du métabolisme. Certains médiateurs inflammatoires peuvent moduler l’expression et l’activité des protéines enzymatiques telles les cytochromes P450 (CYP450s), un système enzymatique majeur dans le métabolisme des médicaments. Plusieurs organes expriment différentes isoenzymes des CYP450s lesquelles peuvent contribuer au métabolisme local des médicaments et ainsi influencer leurs concentrations atteintes dans les organes cibles. L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets du DT2 sur l’expression et l’activité des CYP450s afin d’identifier leur contribution à la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments en utilisant la souris diabétique sous diète riche en gras (DIO) comme modèle.  Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire démontrent que les souris DIO présentent une modulation de l’expression et de l’activité des CYP450s. Nos résultats montrent que cette modulation est spécifique à certaines isoenzymes et variable selon les tissus. Ces travaux supportent que la présence du diabète avec obésité affecte les CYP450s hépatiques et extra-hépatiques, lesquels peuvent ainsi influencer les concentrations systémiques et les concentrations tissulaires, respectivement.  D’une perspective future et translationnelle, notre étude mènera à une meilleure compréhension de la capacité d’élimination des médicaments chez les patients diabétiques et par conséquent, à proposer des dosages appropriés pour des médicaments métabolisés par les CYP450s chez les patients diabétiques : une avancée dans l’approche de la médecine personnalisée. Around 387 million people worldwide suffer from type 2 diabetes (T2D).  Patients with T2D often require polypharmacy, not only to ensure glycaemic control, but also to prevent and control micro- and macrovascular comorbidities associated with T2D. However, clinical practice reveals that some diabetic patients show highly variable responses to different drugs in comparison with non-diabetic patients.  Variable drug dosages and effects are observed for drugs such as clopidogrel, warfarin, cyclosporine and tacromilus. This intersubject variability in drug response in diabetic patients is an important issue as it may results in treatment failure, adverse effects or even drug toxicity. One of the underlying mechanisms suggested to explain the intersubject variability in drugs responses in diabetic patients is their modified ability to eliminate drugs through metabolism. Evidence support the association between inflammatory diseases, such as T2D, and an activity modulation of metabolism enzymes. It is known that these inflammatory processes can modulate the expression and activity of enzyme proteins, such as the cytochromes P450 (CYP450s), a major enzyme system in drug metabolism. Moreover, several organs express various CYP450s isoenzymes that may contribute to the local drug metabolism, thus influence the drugs concentration within the target organs. Therefore, the aim of this study is to assess the effects of T2D on the expression and activity of CYP450s in order to identify their responsibility in the intersubject response variability to drugs using diet-induced obesity (DIO) mice as a model.  The work carried out as part of this thesis shows that there is a modulation of the expression and activity of CYP450s isoenzymes in the DIO mouse model. Our results indicate that this modulation occurs in an isoenzyme-specific and tissue-dependent fashion. This work supports that the presence of diabetes with obesity affects hepatic and extrahepatic CYP450s, which may influence the systemic and local drug concentrations, respectively.  In a future and translational perspective, our study will lead to a better understanding of the drug elimination capacity in diabetic patients, and thus will prompt an appropriate dosage adjustment for drugs metabolized by CYP450s in diabetic patients: a step forward towards a more personalized medicine approach.

Keyphrases: Cytochromes P450, CYP450s extra-hépatique, Diabète de type 2, Variabilité interindividuelle, Pharmacocinétique, Cytochromes P450, Extra-hepatic CYP450s, Type 2 diabetes, Intersubject variability, Pharmacokinetics