Méthylénation et diazotisation en chimie en flux continu

Les composés diazoïques sont des produits contenant une molécule de diazote dans leur structure. La libération de cette molécule de diazote est thermodynamiquement favorisée, ce qui en fait des composés très réactifs. Pour cette raison, ce sont des composés très utilisés en synthèse organique notamment pour la formation d’esters ou dans des réactions catalysées par des métaux de transitions comme des cyclopropanations ou des méthylénations. Cependant, le fait de contenir une molécule d’azote confère également à ces composés une énergie élevée, ce qui les rend potentiellement explosifs. De plus ces composés présentent généralement une toxicité élevée. Ces considérations sont d’autant plus importantes lorsque l’échelle augmente. Pour éviter la manipulation de ces réactifs dangereux, les chimistes ont développé différentes alternatives. La génération in situ de ces composés est une des approches classiques des plus courantes. La chimie en flux continu ou en débit continu est une technologie qui permet la manipulation sécuritaire de produits dangereux. De ce fait, la chimie en flux continu s’est imposée comme une alternative sécuritaire pour la génération, la manipulation et l’utilisation des composés diazoïques. Une réaction de méthylénation catalysée par des métaux de transition a été développée il y a quelques années dans le groupe du Pr. Lebel. Cette réaction utilise un composé diazoïque, le TMS-diazométhane, qui est connu pour être très toxique. De ce fait, la réaction de méthylénation a été transposée en chimie en flux continu afin de développer un procédé plus sécuritaire. Différentes approches ont été explorées afin d’améliorer cette réaction en flux continu.  Par la suite, une nouvelle méthodologie de synthèse du TMS-diazométhane par diazotisation a été développée. Après avoir développé la synthèse de l’amine sur grande échelle grâce à l’utilisation de la chimie en flux continu, la synthèse du TMSCHN2 a été réalisée. Le développement d’une purification du TMSCHN2 pouvant être réalisées en flux continu, a permis d’obtenir un procédé rapide, efficace et adaptable sur grande échelle.  Le développement de la génération in situ du TMS-diazométhane afin de réaliser des estérifications a par la suite été investigué. Cette approche a débouché sur une méthodologie plus générale d’estérification par diazotisation in situ d’amines. Cette méthodologie permet de synthétiser une grande variété d’esters avec de bons rendements et donne une excellente chimiosélectivité. Des études mécanistiques ont par la suite été réalisées pour définir le mécanisme exact de la réaction. Diazo compounds are products containing a molecule of nitrogen in their structure. The nitrogen release is thermodynamically favored making diazo compounds highly reactive. As such, diazo compounds are widely used in organic synthesis, in particular for the formation of esters or in transition metal-catalyzed reactions such as cyclopropanations or methylenations. However, the high energy property associated with diazo compounds makes them potentially explosive. In addition, the diazo compounds generally display a high toxicity. Such considerations are even more important on large scale. To avoid handling dangerous reagents, alternatives have been developed by chemists. In situ generation of diazo compounds is one of the most common classical approaches. Continuous flow synthesis is a technology that allows for the safe handling of hazardous products. As a result, continuous flow chemistry has emerged as a safe alternative for the generation, manipulation and use of diazo compounds. A transition metal-catalyzed methylation reaction was developed a few years ago by Prof Lebel's group. The reaction uses a diazo reagent, TMS-diazomethane, which is known to be very toxic. As a result, the methylenation reaction has been transposed into continuous flow chemistry in order to develop a safer process. Different approaches have been explored to improve the continuous flow methylenation process. Subsequently, a new methodology for the synthesis of TMS-diazomethane by diazotization has been developed. After having developed the amine synthesis on a large scale in continuous flow chemistry, the synthesis of TMSCHN2 was investigated. Moreover, the purification of the obtained solution can be carried out in continuous flow. The overall process produces the TMSCHN2 in a fast and efficient manner. Furthermore, the methodology is easily adaptable on a large scale. The development of the in situ generation of TMS-diazomethane in order to perform esterifications has subsequently been investigated. The approach has resulted in a more general methodology for esterification by in situ diazotization of amine. Various esters were synthesized in good yields and with excellent chemoselectivities. Mechanistic studies were performed to define the exact mechanism of the reaction.

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