Etude des déterminants génétiques des psychoses à début précoce. Génétique de la schizophrénie et hypothèse glutamatergique

Les troubles schizophréniques (SCZ) ont une forte héritabilité, de l’ordre de 80%, mais, une très faible part du risque génétique a été identifiée.  La plupart des études ont considéré l’implication de polymorphismes fréquents, chacun ayant un effet relativement faible individuellement, alors que les études de variants du nombre de copies (CNVs) ainsi que les études d’anomalies chromosomiques ont pointé l’implication possible de variants rares et de novo à une forte pénétrance.  Dans une première partie, nous présentons une synthèse sur les facteurs génétiques dans la SCZ, puis une revue des arguments en faveur de l’implication d’anomalies du système glutamatergique dans la SCZ, domaine sur lequel s’est centré notre travail. Notre travail s’inscrit dans un projet plus vaste, Synapse to Disease (S2D) ayant pour objectif de séquencer 1000 gènes synaptiques dans des cohortes de patients atteints de schizophrénie ou de troubles du spectre autistique. Nous avons exploré en particulier le système glutamatergique et les récepteurs NMDA. Dans un premier article, nous montrons une association d’une mutation troncante de novo de la kinésine 17, impliquée dans le transport de la sous-unité GRIN2B des récepteurs NMDA. Dans un second article, nous explorons les mutations rares et de novo dans les sous-unités des récepteurs NMDA et montrons l’association de mutation de novo dans GRIN2A et GRIN2B avec des cas de SCZ et d’autisme.  Nos résultats renforcent l’idée  qu’une part des cas de schizophrénie pourrait être due à l’implication de mutations rare à effet majeur, hypothèse alternative mais non exclusive à l’hypothèse d’interactions entre variants génétiques fréquents à effet mineur. Schizophrenic disorders (SCZ) have high heritability (around 80%), but only a small part has been characterized. Most studies have focussed on common polymorphisms, each having small individual effect, whereas copy number variant and chromosomal abnormalities studies have pointed to the possible involvement of rare and de novo mutations with high penetrance. In the first part of this manuscript, we will present a synthesis on genetic factors of SCZ and then a review of the arguments supporting an involvement of glutamatergic system abnormalities in SCZ, which is the focus of our research. Our work is part of a global project, Synapse to Disease (S2D), that aimed to sequence 1000 synaptic genes in cohort of patients affected with schizophrenia or autism spectrum disorders. We focussed in particular on the glutamatergic system and NMDA receptors. In a first publication we show an association between SCZ and a de novo truncating mutation of kinesin 17, wich has been implicated in the transport of the GRIN2B subunit of NMDA receptors. In a second publication we explore rare and de novo mutations in NMDA receptor subunits. We show an association between de novo mutations in GRIN2A and GRIN2B with cases of SCZ and autism. Our results strengthen the idea that a portion of schizophrenia cases could be related to rare mutations having a high penetrance, an alternative but not contradictory explanation to the hypothesis for an interaction between common variants having a small effect.

Keyphrases: génétique, schizophrénie, de novo, nmda, glutamate, mutation, de novo, nmda, glutamate, mutation, genetic