Dysfonctions mitochondriales associées à l’acidose lactique du Saguenay-Lac-Saint-Jean révélées par l’étude d’un nouveau modèle murin de la maladie

Le syndrome de Leigh version canadienne-française (LSFC) est une maladie autosomale récessive causée par une mutation du gène LRPPRC, encodant une protéine du même nom. LRPPRC est impliquée dans la traduction des gènes mitochondriaux qui encodent certains complexes de la chaine respiratoire. Les répercussions biochimiques incluent un déficit tissu spécifique de la cytochrome c oxydase (COX), principalement dans le foie et le cerveau, et la survenue de crises d’acidose fatales chez 80 % des enfants atteints avant l’âge de 3-4 ans. L’identification d’options thérapeutiques demeure encore un défi de taille et ceci est en partie relié au manque de connaissances des fonctions biologiques de LRPPRC et des mécanismes impliqués dans la pathogenèse du LSFC, au niveau des dysfonctions mitochondriales résultantes. Afin d’étudier ces mécanismes, le consortium de l’acidose lactique, dont fait partie notre laboratoire, a récemment développé un modèle murin portant une ablation de LRPPRC spécifique au foie (souris H-Lrpprc-/-). L’objectif principal est de déterminer si ce modèle reproduit le phénotype pathologique observé dans les cultures de fibroblastes humains issus de biopsies de peau de patients LSFC. Dans le cadre des travaux de ce mémoire, nous avons amorcé la caractérisation de ce nouveau modèle, en examinant le phénotype général, l’histopathologie hépatique et les fonctions mitochondriales, et en nous focalisant principalement sur les fonctions respiratoires et la capacité à oxyder divers types de substrats. Nous avons observé un retard de croissance, une hépatomégalie ainsi que plusieurs anomalies histologiques du foie chez la souris HLrpprc-/-. De plus, l’ablation de LRPPRC induit un déficit du complexe IV, mais aussi de l’ATP synthase, et affecte l’oxydation des acides gras à longues chaines. À la lumière de ces résultats, nous croyons que le modèle murin H-Lrpprc-/- contribuera à l’avancement des connaissances générales sur LRPPRC, nous permettant de mieux comprendre l’influence de la protéine sur les fonctions mitochondriales. The French Canadian variant of Leigh Syndrome (LSFC) is an inherited disease caused by a point mutation in the LRPPRC gene, encoding for a protein of the same name. LRPPRC is involved in the translation of mitochondrial genes, encoding several OXPHOS complexes. Biochemical impacts include a tissue-specific reduction of cytochrome c oxidase (COX), namely in the brain and liver, and the onset of fatal acidotic crises that cause an 80% mortality before the age of 3-4. Identification of therapeutic strategies remains a significant challenge, in part due to the limited knowledge about biological functions of LRPPRC and the mechanisms involved in the pathogenesis of LSFC at the level of the resulting mitochondrial dysfunctions. To gain better knowledge on these mechanisms, our research consortium has recently developed a novel mouse model with a liver specific knockout of LRPPRC (H-Lrpprc-/- mouse). Our main goal is to determine whether this novel mouse model reproduces the mitochondrial dysfunction previously observed in human fibroblasts from LSFC patients. As a part of this master’s project, we have initiated the characterization of this novel mouse model, examining general phenotype, hepatic histopathology, and mitochondrial functions, by focusing on respiratory functions and the ability for the oxidation of several substrates. We observed growth delay and hepatomegaly in our H-Lrpprc-/- model as well as several histological abnormalities in the liver. Moreover, LRPPRC ablation induces not only complex IV deficiency, but also ATP synthase deficiency and affects the mitochondrial capacity to oxidize long chain fatty acids. Based on these results, we believe that the H-Lrpprc-/- mouse model will contribute to the general advancement of knowledge on LRPPRC, providing a better understanding of its involvement in the different mitochondrial functions.

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