Les oncogènes NUP98-PHF23 et NUP98-HOXD13 confèrent un potentiel aberrant d’auto-renouvellement aux progéniteurs thymiques

L’initiation de la leucémogénèse dans la leucémie aigue lymphoblastique (LAL)-T résulte de l’activation aberrante de facteurs de transcription de la lignée lymphocytaire T. Nous démontrons que les gènes de fusion NUP98-PHF23 (NP23) et NUP98-HOXD13 (NHD13) reprogramment les thymocytes normaux en cellules souches pré-leucémiques (CS-préL) possédant un potentiel aberrant d’auto-renouvellement. Basé sur des essais de clonalité performés sur des thymocytes transplantés en série, nous avons découvert que cette population est hiérarchisée similairement aux cellules souches hématopoïétiques normales. Ces CS-préL dévoilent un enrichissement du compartiment de précurseurs thymiques immatures KIT+ où les deux oncogènes, NP23 et NHD13, activent des gènes impliqués dans l’autorenouvellement, incluant Hoxa9, Hoxa10, Lyl1 et Hhex. De plus, l’activité d’autorenouvellement est abrogée par les ARN interférents contre Lyl1 et Hhex, indiquant leur implication fonctionnelle en aval de NP23 et NHD13. Puisque ces gènes sont aussi activés en aval de trois autres oncogènes dans la LAL-T, SCL/TAL1, LMO1 et LMO2, nous concluons que les niveaux d’activation de Lyl1 et Hhex fixent le seuil de reprogrammation des thymocytes normaux en CS-préL. Malgré l'efficacité des traitements de chimiothérapie actuels à diminuer la masse tumorale, les CS-préL sont épargnées, pouvant mener à des rechutes. Nos résultats répondent à ce besoin et proposent de nouvelles avenues permettant de cibler les CS-préL du compartiment de thymocytes immatures dans la LAL-T. Early events in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) are regulated mostly by the activation of oncogenic transcription factors in the T lineage. We show that among those, two fusion genes, NUP98-PHF23 (NP23) and NUP98-HOXD13 (NHD13), reprogram normal thymocytes into pre-leukemic stem cells (pre-LSCs) with sustained self-renewal activity. By clonal analysis of serially transplanted thymocytes, we found that this population is organized in a hierarchy much like normal hematopoietic stem cells. These pre-LSCs were enriched in a subset of KIT+ immature thymocytes in which both NP23 and NHD13 activated a stem cell signature that includes Hoxa9, Hoxa10, Lyl1 and Hhex. Moreover, self-renewal activity was abrogated by RNA interference against Lyl1 or Hhex, indicating their functional importance downstream of NP23 or NHD13. Since these two genes are also required downstream of three other T-ALL oncogenes, SCL/TAL1, LMO1 and LMO2, we conclude that the levels of Lyl1 and Hhex set the threshold for thymocyte reprogramming into pre-LSCs.  In light of the evidence that pre-LSCs escape chemotherapy to cause relapse, our results provide new avenues for targeting pre-LSCs in the immature subgroup of T-ALL.

Keyphrases: leucémie aigue lymphoblastique-T (LAL-T), thymocytes, cellule souche pré-leucémique (CS-préL), NUP98-PHF23 (NP23), NUP98-HOXD13 (NHD13), auto-renouvellement, reprogrammation, souris transgénique, thymocytes, NUP98-PHF23 (NP23), NUP98-HOXD13 (NHD13), T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), preleukemic stem cell (pre-LSC), self-renewal, transgenic mouse model