Design, synthesis and biomedical applications of Azabicycloalkanone Amino Acid Peptidomimetics

Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, azabicyclo[X.Y.0]alkanone amino acids are particularly attractive, because of their capacity to rigidify backbone and side-chain geometry to replicate specific secondary structures such as turn conformations.  This thesis reveals an effective means for synthesizing azabicycloalkanone amino acids having different ring sizes. Strategies for adding ring substituents to the bicyclic ring system have been developed to mimic side-chain function. Finally, a set of indolizidin-2-one amino acid (I2aa) analogs has been made based on a lead allosteric modulator of the prostaglandin-F2α (PGF2α) receptor (FP) with the goal to address the unmet biomedical need of preterm birth.  A study of transannular cyclization of unsaturated lactams has provided access to a series of constrained bicyclic peptide surrogates using a common synthetic strategy featuring preparation of the cyclic precursor by coupling of enantiomerically pure ω-unsaturated amino acids followed by ring closing metathesis. Transannular iodoamidation and iodoacetoxylation of different unsaturated lactams have been accomplished where regioselectivity and diastereoselectivity was contingent on ring size, olefin position, solvent, amine protection and the use of a hypervalent iodine(III) additive. Transannular iodolactamization of different 8-, 9- and 10-member unsaturated lactams gave access to fused 5,5-, 5,6-, 6,4-, 6,5-, 6,6- and 7,5-bicycles. Although 8- and certain 9-membered lactams were resistant to iodoamidation using iodine in different solvents, transannular cyclization was achieved by adding (diacetoxyiodo)benzene to the reaction mixture.  X-ray crystallographic and spectroscopic analyses of 8-, 9-, and 10-member macrocycles, and 5,5-, 5,6-, 6,5- and 7,5-bicycles have demonstrated the potential of these constrained dipeptides to mimic the central residues of ideal type I, II’, II and VI β-turn geometries. Different methods were investigated to introduce functionality onto these ring systems with the purpose of replicating side-chain presentation at such turn regions. For example, copper-catalyzed SN2' reaction of the zincate from N-(Boc)iodo-alanine onto (Z)-1,4-dichlorobut-2-ene has provided methyl 2-N-(Boc)amino-4-(chloromethyl)hexenoate. Intra- and intermolecular displacement of the chloride from this ω-unsaturated amino acid building block has given effective entry to enantiomerically pure 4-vinylproline (Vyp) and 4-vinylornithine (Von) derivatives. Side-chain diversity has also been added by C-H bond activation and allylic oxidation of dehydro-indolizidin-2-one residues. In the pursuit of agents to prolong labor and prevent preterm birth (so-called tocolytics), diversity-oriented methods were developed to prepare a series of analogues of the I2aa FP modulator PDC113.824. A series of ten different I2aa analogs was synthesized to study structure-activity relationships for FP modulation in a myometrial contraction assay. The addition of substituents was achieved on both the five and six membered rings. Certain I2aa analogues exhibited activity and efficacy in inhibiting myometrial contractions likely by way of FP modulation. An effective, atom-economical means for producing lactam and bicyclic peptidomimetics of different ring sizes has been developed using a common synthetic strategy. A wealth of X-ray structural data of the different peptidomimetics has been obtained indicating potential for turn mimicry. Mechanistic insights into the transannular cyclization to make the bicycles may have general utility for the organic chemistry community engaged in alkaloid natural product synthesis.  The applications of specific azabicycloalkanone amino acids in medicinal chemistry was demonstrated by the synthesis of FP modulators possessing ring-substituted I2aa residues with the objective of developing therapeutics to delay labour and inhibit preterm birth. This thesis has thus addressed important issues in organic reactivity for the synthesis of heterocycles, in peptide science with respect to mimicry of secondary structure, and in medicinal chemistry towards treatment of the unmet medical need of preterm birth. Les molécules peptidomimétiques représentent des structures prometteuses ayant la capacité de mimer les fonctions et conformations des peptides. Elles offrent de nombreux avantages potentiels comme une meilleure reconnaissance moléculaire, un transport accru de part et d’autre des membranes biologiques et une résistance à la dégradation enzymatique. Parmi les différents types de mimes peptidiques, les azabicyclo[X.Y.0]alkanones présentent un intérêt particulier, notamment grâce à leur tendance à rigidifier les chaines peptidiques et les chaines latérales, ainsi que leur capacité à mimer certains éléments de structure secondaire tels que les repliements. L’objectif de cette thèse est d’introduire des stratégies efficaces de synthèses d’acides aminés de type azabicycloalkanone possédant des cycles de différentes tailles. De plus, différentes stratégies pour introduire des substituants sur les différents cycles ont été développées dans le but de mimer les différentes chaines latérales des acides aminés naturels. Finalement, une série d’analogues d’un modulateur allostérique du récepteur prostaglandin-F2α (FP) contenant des acides aminés indolizidin-2-one (I2aa) a été synthétisée pour tenter d’exploiter cette voie de signalisation pour le traitement des accouchements prématurés. Une étude de cyclisation trans annulaire de lactames insaturées a permis l’obtention d’une série de systèmes bicycliques rigides en utilisant une stratégie commune, la synthèse des précurseurs cycliques par couplage d’acides aminés ω-insaturés énantiopurs suivi par la fermeture du cycle par métathèse croisée. L’iodo amidation et l’iodo acétoxylation trans annulaire de différent lactames insaturés ont été accomplies de manière régio- et diastéréosélective dépendant de la taille du cycle, ii de la position de l’oléfine, du solvant, du groupe protecteur présent sur la portion amine, et de l’utilisation d’additifs d’iode (III) hypervalent. L’iodolactamisation trans annulaire de différents lactames insaturés de 8-, 9- et 10 chaînons ont fourni des bicycles 5,5-, 5,6-, 6,6-, et 7,5. Malgré le fait que certains lactames à 8 et 9 chaînons se sont avérés résistants à l’iodoamidation par l’iode moléculaire dans différents solvants, la cyclisation a été obtenue lors de l’ajout de diacétoxyiodobenzene dans le mélange réactionnel. Les analyses spectroscopiques et de cristallographie par diffraction des rayons X des macrocycles à 8, 9 et 10 chaînons ainsi que des systèmes bicycliques 5,5, 5,6 et 7,5 ont démontré le potentiel de ces composés à mimer le résidu central des tour β de type I, II’, II et VI. Différentes méthodes ont été utilisées pour introduire une variété de fonctionnalités sur les cycles dans le but de mimer les chaines latérales des acides aminés impliqués dans ce type de repliements. Par exemple, une réaction de type SN2’ catalysée au cuivre entre l’organozincate dérivé de la N-(Boc)iodo-alanine et le (Z)-1,4-dichlorobut-2-ène a permis l’obtention de la méthyle 2-N-(Boc)amino-4- (chlormethyl)hexanoate. Le déplacement intra et intermoléculaire du chlore de cet acide aminé ω- insaturé s’est avéré être une voie de synthèse efficace de la 4-vinyle-proline (Vyp) et de la 4- vinyle-ornithine (Von) sous forme énantiopure. De la diversité structurale a aussi été introduite par oxydation allylique et activation des liens C-H de résidus déhydro-indolizidin-2-one. Dans le but de développer des agents pouvant retarder le travail lors de l’accouchement et ainsi aider à prévenir les accouchements prématurés (composé tocolytiques), une stratégie orientée vers la diversité a été employée pour préparer une série d’analogues I2aa du modulateur du récepteur FP PDC113.824. Une série de dix différents analogues I2aa a été synthétisée pour étudier la relation structure-activité pour la modulation du récepteur FP dans un essai de contraction myométrial. L’addition de substituants a été possible à la fois sur les cycles à cinq et six chaînons. iii Certains de ces analogues I2aa ont démontré de l’activité en inhibant les contractions myométriales, Probablement par modulation du récepteur FP. Une méthodologie de synthèse efficace et avec une bonne économie atomique pour l’obtention de lactames et de composés peptidomimétiques bicycliques avec différentes tailles de cycles a été développée. Une grande quantité de données structurales provenant de rayons X ont été obtenus, indiquant le potentiel de ces structures à mimer divers repliements. Certains éléments mécanistiques des cyclisations trans annulaires menant aux différents bicycles pourraient avoir un impact au sein de la communauté de chimie organique impliquée dans la synthèse de produits naturel alcaloïdes. L’application d’acides aminés azabicycloalcanones spécifiques a été démontrée par la synthèse de modulateurs du récepteur FP de type I2aa comportant des substituants sur les différents cycles dans le but de développer des composés tocolytiques pour la prévention des accouchements prématurés. Le contenu de cette thèse a, par conséquent, fait un apport à la chimie organique impliquant la synthèse d’hétérocycles, à la chimie peptidique en présentant de nouveaux mimes de structure secondaire et à la chimie médicinale en permettant de faire des avancées vers le traitement des accouchements prématurés.

Keyphrases: Azabicycloalcanes (quinolozidinone, pyrrolizidinone, indolizidinone), Prostaglandine F2α, Transannular cyclizations, Azabicyclo[X.Y.0]alkanone amino acid (Quinolozidinone, Pyrrolizidinone, Indolizidinone), Iodolactamization, Prostaglandin F2a, Allosterism, Tocolytic, Premature delivery, Cyclisation trans annulaire, Peptidomimétisme, Iodolactamisation, Inhibiteur allostérique, Tocolytique, Accouchements prématurés