Synthèse d’une nouvelle famille d’analogues de nucléosides pourtant un centre quaternaire en C3’

Les nucléosides naturels étant impliqués dans plusieurs rôles importants dans la cellule, les analogues de nucléoside représentent une classe de molécule ayant des propriétés anticancéreuses et antivirales importante. Le laboratoire du professeur Guindon a développé une nouvelle famille d’analogues de nucléoside portant un centre quaternaire carboné en position C3’. La synthèse d’analogues portant un centre quaternaire en plus d’un atome de fluor ou d’oxygène en C2’ a aussi été investiguée. Une voie de synthèse permettant la fonctionnalisation sélective en C3’ ou C5’ par un groupement phosphoramidate d’analogues de nucléosides monofluorés a été optimisée. Un élément structural plus important des nouveaux analogues est le centre quaternaire carboné. Les synthèses développées par notre laboratoire pour la construction stéréosélective de ce centre implique des alkylation d’une butyrolactone chirale ou le transfert intramoléculaire acyclique d’un groupement vinyle ou allyle initié par la triéthyleborane. Une méthodologie exploitant la catalyse photorédox a été développée permettant d’éviter la triéthyleborane. L’optimisation de la réaction a permis d’obtenir les produits de transfert de groupements vinyle et d’allyle dans de bons rendements et d’excellentes sélectivités. Des voies de synthèse permettant l’introduction d’un groupement hydroxyle en position C2’ ont également été explorées. L’addition stéréosélective de cyanure sur un aldéhyde en présence d’un acide de Lewis passant par un chélate cyclique à 7 membres a été exploitée. La conversion de la cyanhydrine au dithioacétal correspondant a permis la préparation de nouveaux analogues de nucléoside exploitant notre méthodologie acyclique. L’addition stéréosélective de la nucléobase sur le dithioacétal activé suivi d’une cyclisation génère les analogues de nucléosides 1’,2’-trans de type xylo. L’accès aux analogues 1’,2’-trans et 1’,2’-cis de type arabino est possible en passant par la réduction stéréosélective d’une β-hydroxyénone obtenue par oxydation allylique. Une librairie ciblée de nouveaux analogues de nucléoside a été préparée et est présentement testée comme agent anticancéreux et antiviraux. Given the pivotal role that natural nucleosides and nucleotides play in numerous biological pathways, analogues of these species represent an important class of antimetabolites for tumor growth and viral replication. In this regard, the Guindon laboratory is currently developing a new family of nucleoside analogues bearing an all-carbon quaternary center at C3’. The synthesis of analogues bearing this novel C3’ quaternary center in addition to a fluorine or a hydroxy substituent at C2’ are being investigated. Initial synthetic routes were developed to access the C2’ monofluorinated scaffolds allowing for selective introduction of a phosphoramidate prodrug at C5’ or C3’from either orthogonally protected intermediates or a non-differentiated route followed by selective functionalization. One of the key features of these novel analogues is the presence of the all-carbon stereogenic quaternary center. Previous routes developed by the lab to generate this center involved Frater-Seebach alkylation of a lactone intermediate or an acyclic intramolecular free radical cyclization/elimination reaction initiated by triethylborane. A methodology exploiting photoredox catalysis was developed allowing for the practical limitations of the use of triethylborane to be overcome. Optimization of the photocatalytic cycle resulted in formation of the allylated and vinylated quaternary center in excellent diastereoselectivity and yield. In addition, different synthetic pathways were also examined to introduce a C2’ hydroxy substituent on these novel analogues A Lewis acid controlled cyanide addition onto an aldehyde through a proposed seven-membered ring chelate allowed for diastereoselective synthesis of an acyclic cyanohydrin. Conversion of the cyanohydrin into the corresponding dithioacetal allowed for construction of the novel nucleoside analogue using our acyclic approach. This involved stereoselective introduction of the nucleobase onto the acyclic dithioacetal followed by a kinetically controlled intramolecular cyclization of the resulting thioaminal providing 1’,2’-trans xylo-like analogues. Access to 1’,2’-cis or trans arabino-like scaffolds bearing the C3’-quaternary center and a C2’-hydroxy group involved stereoselective reduction of an hydroxyenone formed from allylic oxidation. Using the developed synthetic methodologies, a library of novel nucleoside analogues was synthesized and are currently being tested as anticancer and antiviral agents.

Keyphrases: Nucléoside, Centre quaternaire, acyclique, Chimie radicalaire, catalyse photorédox, glycosylation, Nucleoside analogues, Stereogenic quaternary center, Acyclic approach, Radical chemistry, Photoredox catalysis