Facteurs associés à l’infection au virus Epstein-Barr (VEB) post-greffe chez les enfants recevant des greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avancée thérapeutique considérable dans le traitement de maladies hématologiques et non hématologiques. Toutefois, malgré qu’elle sauve des vies, elle n’est pas sans risque. Le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT) est l’une des complications qui peut survenir après ce type de greffe avec un risque de mortalité pouvant atteindre 80% en l’absence de traitement. Par ailleurs, les traitements disponibles pour limiter le développement de ce syndrome ne sont pas sans effets néfastes. Le SLPT est surtout une conséquence d’une primo-infection ou d’une réactivation non-contrôlée du virus d’Epstein-Barr (VEB). Au moins 90% des adultes sont porteurs du VEB alors que ce pourcentage est d’environ 50-70% chez les enfants. Il est important de bien comprendre les facteurs de risque de l’infection active du VEB et du SLPT pour une meilleure gestion des greffés. Cette thèse a pour objectif de contribuer aux connaissances quant aux déterminants du VEB et du SLPT chez les greffés pédiatriques de CSH.  Dans un premier temps, une revue systématique combinée à une méta-analyse a été réalisée pour élaborer un portrait exhaustif des facteurs de risque connus du VEB et du SLPT chez les greffés adultes et pédiatriques de CSH. Ensuite, à l’aide d’une étude de cohorte prospective multicentrique canadienne qui a enrôlé 156 patients pédiatriques greffés de CSH, le lien entre la transfusion de produits sanguins et l’infection VEB post-greffe a été analysé. Finalement, l’étude de cohorte multicentrique a aussi permis d’explorer des nouveaux facteurs de risque des évènements liés au VEB allant de l’ADNémie VEB à la suspicion du SLPT.  Les résultats de la revue systématique et de la méta-analyse ont montré que l’utilisation de la globuline antithymocyte (ATG) pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte est le principal facteur impliqué dans la survenue post-greffe des infections actives du VEB et du SLPT. La forte hétérogénéité entre les études a limité la comparaison des résultats et très peu d’études portaient exclusivement sur les patients pédiatriques. D’autre part, l’analyse statistique au sein de la cohorte multicentrique n’a pas révélé une augmentation statistiquement significative du risque d’infection du VEB post-greffe associé à la transfusion. Toutefois, une analyse de génotypage du virus a indiqué que la transfusion serait très probablement liée à la primo-infection VEB d’un patient séronégatif, et ce malgré la leucoréduction (qui élimine virtuellement la présence des virus associés aux composantes cellulaires des produits sanguins). Par ailleurs, nos analyses dans la cohorte multicentrique ont corroboré l’association entre l’ATG et les évènements liés au VEB post-greffe et mis en relief deux nouvelles associations. Le mycophénolate mofétil, un médicament utilisé pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte, limiterait le risque des évènements liés au VEB par son action antiproliférative des lymphocytes T et B (incluant ceux infectés par le VEB), tandis que les filles seraient plus à risque des formes relativement sévères de l’infection du VEB post-greffe que les garçons. Le rationnel autour de cette dernière association n’est pas connu. Des nouvelles recherches permettront d’apprécier la reproductibilité de ces résultats. Hematopoietic stem cell transplantation (HSC) constitutes a notable therapeutic advance in the treatment of hematological and non-hematological diseases. However, despite saving lives, it is not without risk. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) is one of the complications that can occur after this type of transplant with a mortality risk of up to 80% if left untreated. Moreover, the treatments available to limit the development of this disease are not without harmful effects on transplant recipients. PTLD is predominantly a consequence of primary infection or uncontrolled reactivation of Epstein-Barr virus (EBV). At least 90% of adults are carriers of EBV, compared to around 50-70% in the pediatric population. It is important to understand the risk factors for active EBV infection and PLTD in order to better manage transplant recipients. This thesis aims to contribute to knowledge on the determinants of active EBV infection and PTLD in pediatric HSC transplant recipients. A systematic review combined with a meta-analysis was carried out to develop a comprehensive portrait of the known risk factors for EBV and PTLD in adult and pediatric HSC transplant recipients. Then, using a Canadian multicenter prospective cohort study that enrolled 156 pediatric HSC transplant patients, the link between blood product transfusion and post-transplant EBV infection was analyzed. Finally, the multicenter cohort study also explored new risk factors for EBV-related events ranging from EBV DNAemia to suspicion of PTLD. The results of the systematic review and the meta-analysis revealed that the use of anti-thymocyte globulin (ATG) to prevent graft-versus-host disease is the main factor implicated in the post-transplant occurrence of active EBV infection and PTLD. The high heterogeneity between studies limited the comparison of results and very few studies focused exclusively on pediatric patients. On the other hand, statistical analysis within the multicenter cohort did not reveal a significant increase in the risk of post-transplant EBV infection associated with transfusion. However, genotyping analysis of viral strains from blood donors of an EBV-negative patient who received an EBV-negative graft indicated that one of the blood donors was the source of the primary EBV infection in the patient, despite leukoreduction (which virtually eliminates the presence of cell-associated viruses in blood products). Furthermore, our analyses in the multicenter cohort corroborated the association between ATG and post-transplant EBV-related events, and highlighted two new associations. First, mycophenolate mofetil, a drug used to prevent graft-versus-host disease, is believed to reduce the risk of EBV-related events through its antiproliferative action on T and B lymphocytes (including EBV-infected B cells). Second, girls are more at risk of relatively severe forms of post-transplant EBV infection than boys. The rationale behind this latter association is unknown. New research will make it possible to assess the reproducibility of these results.

Keyphrases: Virus d’Epstein-Barr (VEB), Transfusion, Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), Pédiatrique/enfant, Cohorte prospective, Génotypage, Facteurs de risque, Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT), Transfusion, Epstein-Barr virus (EBV), Hematopoietic stem cell transplant (HSCT), Pediatric/child, Prospective cohort, Genotyping, Risk factors, Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)