Stimulateur cardiaque biologique : effets de la répartition spatiale des cardiomyocytes avec activité spontanée et de l'étirement uniaxial

La bradycardie est une maladie caractérisée par un rythme cardiaque trop lent. L'implantation définitive d'un stimulateur cardiaque électronique (SCE) est souvent envisagée dans le cadre du traitement. Cet appareil réduit la morbidité et la mortalité chez certains patients, mais présente de nombreux inconvénients, notamment la durée limitée de la batterie, l'inflammation et le remodelage tissulaire. Le stimulateur cardiaque biologique (SCB) est possiblement une alternative thérapeutique au SCE. Il est développé in vivo à partir de la manipulation de canaux ioniques, d'injection de cellules souches ou de reprogrammation somatique. La plupart de ces méthodes ne tiennent compte ni de la répartition spatiale aléatoire des cardiomyocytes avec activité spontanée, ni du couplage mécano-électrique. L'objectif de la thèse est d'investiguer en quoi ces deux phénomènes pourraient influencer l'activité spontanée du SCB. La première étude, théorique, démontre que la répartition spatiale aléatoire des cardiomyocytes avec activité spontanée, a priori inconnue, pourrait induire une variabilité intrinsèque non négligeable de l'activité spontanée du SCB. La variabilité intrinsèque, définie comme la différence de performance observée expérimentalement entre des SCB développés dans les mêmes conditions, peut affecter négativement le taux de succès des implantations chez le patient. La deuxième étude, également théorique, démontre que la force de l'automaticité (i.e. la capacité du cardiomyocyte autonome à dépolariser ses voisins non autonomes) et l'anisotropie structurelle linéaire pourraient moduler la variabilité intrinsèque du SCB, sans toutefois l'éliminer. La dernière étude, expérimentale, caractérise les effets de l’étirement uniaxial chez les SCB en monocouche de culture, et met en lumière le double rôle de stabilisateur temporel et spatial de ce type de stimulus mécanique. Collectivement, ces études démontrent que la répartition spatiale des cardiomyocytes avec activité spontanée et le couplage mécano-électrique sont des phénomènes important dont il faudrait tenir compte avant l’implantation du SCB au patient. Bradycardia refers to pathologically slow heart rhythm. Implantation of an electronic pacemaker (EP) is a standard treatment. Despite reducing morbidity and mortality in appropriate patients, EPs display many shortcomings, notably limited lifespan of the battery, inflammation and tissue remodeling. Biological pacemakers (BPs) may be a therapeutic alternative to EPs. They are created in vivo via ionic channels manipulation, stem cells injection or somatic reprogramming. Those methods usually ignore the random spatial disposition of spontaneous cardiomyocytes and mechano-electric coupling. This thesis aims to investigate the effects of those two phenomena on the spontaneous activity of the BP. Our first project, a theoretical study, demonstrated that random spatial disposition of spontaneous cardiomyocytes, a priori unknown, may induce non negligible intrinsic variability in the BP's spontaneous activity. Intrinsic variability, defined as performance disparities experimentally observed among BPs created under the same protocol, may compromise success rate of implantations to the patient. Our second project, another theoretical study, demonstrated that automaticity strength (the autonomous cardiomyocyte’s ability to drive its quiescent neighbors) and linear structural anisotropy may modulate but not eliminate intrinsic variability. Our last project, an experimental study, characterized effects of uniaxial stretch in BP monolayer cultures, and revealed both temporal and spatial stabilizing roles of that type of mechanical stimulus. Together, those studies stress that random spatial disposition of spontaneous cardiomyocytes and cardiac mechano-electric coupling are important phenomena that most be taken into account before BP's implantation to the patient.

Keyphrases: Automaticité cardiaque, Bradycardie, Stimulateur cardiaque électronique, Stimulateur cardiaque biologique, Cardiomyocyte avec activité spontanée, Répartition spatiale, Force de l’automaticité, Anisotropie, Modélisation cardiaque, Étirement uniaxial, Cardiac automaticity, Bradycardia, Electronic pacemaker, Biological pacemaker, Spontaneous cardiomyocyte, Spatial disposition, Automaticity strength, Anisotropy, Cardiac modeling, Uniaxial stretch