Modèles murins de prééclampsie et effets préventifs de l’entraînement physique

La prééclampsie est la première cause de mortalité et de morbidité périnatale et aucun traitement, mis à part l’accouchement, n’est connu à ce jour. Pour mieux comprendre cette maladie, nous avons utilisé trois modèles animaux. Dans un premier temps, nous avons voulu confirmer la présence de prééclampsie chez les souris déficientes en p57kip2, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire des trophoblastes. Contrairement au groupe japonais, l’hypertension et la protéinurie au cours de la gestation ne survenaient pas, malgré une perte de structure des trophoblastes dans le labyrinthe ainsi qu’une microcalcification au niveau de leurs placentas. Nous avons alors observé que la diète japonaise induisait à elle seule une diminution de la croissance fœtale, ainsi qu’une dysfonction endothéliale chez ces souris. Nos résultats démontrent que ni les altérations placentaires, ni la génétique ne sont suffisantes pour induire les symptômes de la prééclampsie dans ce modèle, et que la diète peut avoir des effets délétères chez la souris gestante peu importe le génotype. Ensuite, nous avons démontré que les souris hypertendues surexprimant la rénine et l’angiotensinogène humaine développent de la protéinurie et une augmentation de la pression artérielle au cours de la gestation. Leurs placentas sont affectés par de la nécrose et une perte de structure des trophoblastes du labyrinthe en plus de surexprimer le gène du récepteur sFlt-1. Ces souris représentent le premier modèle animal de prééclampsie superposée à de l’hypertension chronique. Finalement, en utilisant des femelles normotendues surexprimant l’angiotensinogène humaine qui développent les symptômes de la prééclampsie lorsqu’elles sont accouplées à des mâles qui surexpriment la rénine humaine, nous avons établi que l’entraînement physique normalisait la hausse de pression ainsi que l’apparition de protéinurie en fin de gestation. Aussi, l'entraînement améliorait la croissance fœtale et placentaire ainsi que la réponse vasculaire indépendante de l’endothélium, et ce, indépendamment du génotype des souris. La présence d’une prolifération exagérée et désorganisée des trophoblastes dans ce modèle était aussi normalisée. L’entraînement physique prévient donc l’apparition des symptômes de la prééclampsie dans ce modèle. Mis ensemble, nos résultats aideront à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la prééclampsie et de sa prévention. Preeclampsia is the primary cause of maternal and foetal mortality and morbidity and no treatment, apart from delivery are known to date. To better understand this pathology, we investigated three different animal models.  First, we needed to confirm preeclampsia-like symptoms in p57kip2 deficient mice, a protein implicated in the trophoblast cell cycle. Conversely to the Japanese group, we observed neither hypertension nor proteinuria in this model. However their placentas showed labyrinthine trophoblast structure loss as well as microcalcification. We therefore studied the impact of Japanese diet, which induced foetal growth restriction and endothelial dysfunction independently from genotype. Our results demonstrate that placental alterations and genetics are not sufficient to induce preeclampsia-like symptoms in this model, and that diet can have deleterious effects on pregnant mice, independently from genotype. We then demonstrated that hypertensive mice overexpressing human angiotensinogen and renin developed de novo proteinuria and had a significant increase of their hypertension during gestation. Their placentas are affected by necrosis and labyrinthine trophoblast structure loss as well as an overexpression of sFlt-1 receptors. These mice represent the first animal model of superimposed preeclampsia on chronic hypertension. Finally, we used normotensive females overexpressing human angiotensinogen, which develop preeclampsia-like symptoms when they are mated with males overexpressing human rennin, to establish that exercise training normalised hypertension and proteinuria at the end of gestation. Moreover, exercise training ameliorates foetal and placental growth as well as endothelium-independent relaxation, independently from the genotype. Exaggerated and disorganised proliferation of trophoblasts in this model is also normalised. Exercise training prevents preeclampsia-like symptoms in this model. Taken together, our results will help a better understanding of this disease and its prevention.

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