Virus du papillome humain : association avec l'accouchement prématuré et déterminants de l’infection placentaire

L’infection génitale par le Virus du Papillome Humain (VPH) est l’infection transmissible sexuellement la plus fréquente. Sa prévalence la plus élevée est retrouvée chez les femmes en âge de procréer. Bien que la littérature expérimentale s’accorde sur la plausibilité biologique de l’effet du VPH sur les issues négatives de grossesse, les résultats des études observationnelles sont équivoques. Parmi ces issues négatives figure l’accouchement prématuré qui reste une cause majeure de mortalité périnatale et de morbidité à vie dans le monde. La présente thèse avait alors pour but de faire la lumière sur la qualité de la littérature actuelle sur les issues négatives de grossesse en lien avec le VPH en général et d’approfondir l’association entre le VPH et l’accouchement prématuré en particulier. À cette fin, trois objectifs de recherche étaient visés, à savoir: 1) évaluer systématiquement l’ampleur de l’association entre l’infection VPH et les issues négatives de grossesse dans la littérature et la qualité des évidences sur ces relations, 2) estimer l’association entre l’infection VPH pendant la grossesse et l’accouchement prématuré et 3) identifier les déterminants de la transmission du VPH dans le placenta chez les femmes infectées par le VPH au niveau vaginal. Trois analyses ont été menées pour répondre à chacun des objectifs. D’abord, nous avons effectué une revue systématique et des méta-analyses pour chacune des issues négatives de grossesse suivantes: avortement spontané, rupture prématurée et/ou préterme et des membranes, accouchement prématuré, faible poids de naissance, retard de croissance intra-utérine, troubles hypertensifs gestationnels et mortinaissance. Ensuite, en utilisant les données des femmes éligibles de la cohorte prospective HERITAGE (n=899), nous avons estimé l’association entre l’infection VPH (pendant la grossesse et dans le placenta) et l’accouchement prématuré. Dans un modèle de régression logistique, un ajustement pour la confusion a été assuré par pondération par l’inverse de probabilité de l’infection VPH au premier trimestre en fonction des caractéristiques maternelles. Enfin, l’analyse des déterminants du VPH dans le placenta a été réalisée sur l’échantillon de la cohorte de femmes positives au VPH au premier trimestre de grossesse (n=354) en utilisant un modèle d’équations d’estimation généralisée. La revue systématique et les méta-analyses ont montré que l’infection VPH est associée à plusieurs issues négatives de grossesse dont l’accouchement prématuré. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, compte tenu des limites dans certaines études en raison d’erreur de mesure de l’exposition au VPH, d’une détection du VPH en dehors de la période de grossesse, et d’un contrôle insuffisant pour la confusion. Les résultats de notre étude de cohorte prospective ont montré que la persistance des VPH16/18 pendant la grossesse et la présence du VPH dans le placenta sont associées à l’accouchement prématuré avec un odds ratio ajusté (aOR) de 3,72 (IC 95% 1,47-9,39) et 2,53 (IC 95% 1,06- 6,03) respectivement. Cet effet est indépendant des antécédents de traitement de dysplasies cervicales. Par ailleurs, la présence du VPH dans le placenta est associée à l’origine ethnique autre que blanc (aOR 1,78; IC 95% 1,08-2,96), aux anomalies cervicales (aOR 1,92; IC 95% 1,14-3,24), à l’infection génitale ou urinaire (aOR 2,32; IC 95% 1,15-4,68), à la coinfection VPH au 1er trimestre (aOR 2,56; IC 95% 1,72-3,83), à la persistance d’un VPH à haut risque autre que les génotypes 16/18 (2,31; IC 95% 1,20-4,45) et à la persistance des VPH-16/18 pendant la grossesse (aOR 4,55; IC 95% 2,40-8,66). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse apportent de nouvelles connaissances sur l’infection VPH vaginale pendant la grossesse et dans le placenta. L’association entre l’accouchement prématuré et la persistance du VPH-16/18 en cours de grossesse ou l’infection VPH dans le placenta indique qu’un certain nombre d’accouchements prématurés, jusque-là inexpliqués, pourraient être en lien avec le VPH. Cet effet direct de l’infection VPH sur l’accouchement prématuré vient s’ajouter à celui, déjà montré, du traitement cervical des lésions dysplasiques. Le VPH placentaire est associé aux marqueurs d’une réponse immunitaire inadéquate contre le VPH vaginal. Nos résultats plaident en faveur de la couverture vaccinale optimale contre le VPH dans le but d’alléger le fardeau des naissances prématurées. Human Papillomavirus (HPV) genital infection is the most common sexually transmitted infection. Its highest prevalence is found in women of childbearing age. Although experimental studies agree on the biological plausibility of detrimental effect of HPV on pregnancy outcomes, observational studies yielded contradictory findings. Among these negative outcomes there is preterm delivery, which remains a major cause of perinatal mortality and lifelong morbidity worldwide. Therefore, this thesis aimed to shed light on the quality of the current literature on negative outcomes related to HPV in general and specifically to further investigate the association between HPV and preterm birth. We targeted three research objectives: 1) systematic assessment of the association between HPV infection and negative pregnancy outcomes in the literature and the quality of the evidence on these relationships, 2) estimate the association between HPV infection during pregnancy and preterm delivery; and 3) to identify the determinants of HPV transmission in the placenta in women infected with in the first trimester. Three analyzes were carried out to meet each of the objectives. We performed a systematic review and meta-analyzes for each of the following negative pregnancy outcomes: spontaneous abortion, premature and / or preterm rupture and membranes, preterm birth, low birth weight, intra-uterine growth retardation, pregnancy induced hypertensive disorders and stillbirth. Using data from eligible women in the HERITAGE prospective cohort (n = 899), we assessed the association between HPV infection (during pregnancy and in the placenta) and preterm birth. In a logistic regression model, we adjusted for confounding by inverse propensity treatment weighting of HPV infection in the first trimester based on maternal characteristics. Finally, the analysis of the determinants of HPV in the placenta was performed on the sample of the cohort of HPV positive women in the first trimester of pregnancy (n = 354) using a generalized estimation equations model. The systematic review and meta-analyzes showed that HPV infection is associated with several negative pregnancy outcomes including preterm birth. However, these results should be interpreted with caution, given the limitations in some studies regarding misclassification of HPV exposure, inappropriate HPV time-point detection, and insufficient control for confusion. Our prospective cohort study showed that the persistence of HPV16/18 during pregnancy and the presence of any HPV in the placenta are associated with preterm birth with an adjusted odds ratio (aOR) of 3.72 (CI 95 % 1.47-9.39) and 2.53 (95% CI 1.06-6.03) respectively. These findings are independent of the history of cervical dysplasia treatment. In addition, the presence of any HPV in the placenta is associated with ethnic origin other than white (aOR 1.78; 95% CI 1.08-2.96), cervical abnormalities (aOR 1.92; 95% CI 1.14-3.24), genital or urinary infection (aOR 2.32; 95% CI 1.15-4.68), HPV coinfection in the 1st trimester (aOR 2.56; 95% CI 1.72-3.83), persistence of high-risk HPV other than genotypes 16/18 (2.31; 95% CI 1.20-4.45) and persistence of HPV-16/18 during pregnancy (aOR 4.55; 95% CI 2.40-8.66). Overall, our findings provide new evidence on vaginal HPV infection during pregnancy and in the placenta. The association between preterm birth and persistence of HPV-16/18 during pregnancy or any HPV infection in the placenta indicates that a number of unexplained preterm deliveries may be related to HPV. This direct effect of HPV infection on preterm birth is in addition to that already shown of cervical treatment of dysplastic lesions. Placental HPV is associated with markers of an inadequate immune response against vaginal HPV. Our results argue in favor of an increase in vaccine coverage against HPV in order to reduce the burden of preterm births.

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