Approche pour la synthèse diastéréosélective d’analogues a-nucléosidiques et synthèse de nouveaux analogues de nucléosides C2'-désoxy

Les nucléotides naturels sont les monomères constitutifs de l’ADN et de l’ARN, et sont nécessaires à la prolifération des cellules cancéreuses et des virus. L’utilisation d’analogues de nucléosides comme agents anti-cancéreux et/ou antiviraux a rapidement suscité un grand intérêt thérapeutique. Plusieurs analogues comportant un centre quaternaire carboné en position C3' ont été synthétisés par le laboratoire du Dr. Guindon et possèdent d’intéressantes activités biologiques.       Une nouvelle approche acyclique a été développée afin d’accéder efficacement et sélectivement à une multitude de nouveaux analogues de nucléosides ciblés. Cette stratégie se distingue par l’élaboration d’une nouvelle réaction d’aldolisation de Mukaiyama énantiosélective à partir d’un alpha-alkoxy aldéhyde protégé et d’un complexe chiral. L’addition stéréosélective de la nucléobase sur un précurseur dithioacétal, suivi d’une cyclisation intramoléculaire de type « SN2-like », permet la synthèse directe des anomères alpha de la série (D)-1',2'-trans porteurs d’un atome de fluor en C2' et d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires rend possible la fonctionnalisation sélective sur la position C3' ou C5' en fin de synthèse pour potentiellement conférer une amélioration des propriétés biologiques sur de tels analogues.   L’application de cette stratégie a également permis de synthétiser facilement et efficacement une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-désoxy porteurs d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires en C3' et C5' facilite la séparation des produits de glycosylation suite à la déprotection sélective d’une de ces deux positions. Il a été déterminé que lorsque le précurseur de glycosylation contient une acétylglycine sur la position C3', un effet bêta-directeur est induit. Finalement, de nouveaux analogues C2'-désoxy ont été préparés et sont présentement testés contre une série de virus et d’enzymes polymérases. Natural nucleotides are the constituent monomers of DNA and RNA, and are necessary for the proliferation of cancer cells and viruses. The use of nucleoside analogues as anti-cancer and/or antiviral agents quickly aroused great therapeutic interest. Several analogues containing an all-carbon quaternary center in the C3' position have been synthesized by the Guindon laboratory and have interesting biological activities. A new acyclic approach has been developed in order to gain efficient and selective access to a multitude of these novel targeted nucleoside analogues. This strategy is distinguished by the development of a new enantioselective Mukaiyama aldol reaction starting from a protected alpha-alkoxy aldehyde and a chiral complex. The stereoselective addition of the nucleobase on an acyclic dithioacetal precursor, followed by an intramolecular SN2-like cyclization, allows the direct synthesis of alpha-anomers in the (D) -1',2'-trans series bearing a fluorine atom at the C2' position and a quaternary center at C3'. The differentiation of the two primary alcohols throughout the synthetic routes is necessary to selectively functionalize the C3' or C5' position at the end of the synthesis to potentially confer enhanced biological properties on such analogues. The application of this strategy has also made it possible to easily and efficiently synthesize a new family of C2'-deoxy analogues bearing a C3' quaternary center. The differentiation of the C3' and C5' primary alcohols facilitates the separation of the glycosylation products through the selective deprotection of one of these two positions. It has been determined that when the glycosylation precursor contains an acetylglycine at the C3' position, a bêta-directing effect is induced. Finally, new C2'-deoxy analogues have been prepared and are currently being tested against a series of viruses and polymerase enzymes.

Keyphrases: Nucléosides, Aldolisation de Mukaiyama, Centre quaternaire, Enantiosélectivité, Glycosylation, Analogues C2'-désoxy, Effet bêta-directeur, Virus, Glycosylation, Virus, Mukaiyama aldol, Quaternary center, Enantioselectivity, C2'-deoxy analogues, Bêta-directing effect, Viruses