Association entre la thérapie antirétrovirale et les biomarqueurs de la fonction placentaire pendant la grossesse

Contexte : L’infection à VIH demeure un problème majeur de santé publique avec 2.1 millions de personnes nouvellement infectées en 2015, dont 150 000 enfants infectés pour la plupart en périnatal. En vue d'éradiquer les nouvelles infections, l’OMS recommande depuis 2012 que toute personne infectée par le VIH soit sous thérapie antirétrovirale (TAR) (concept de « traitement à titre de prévention »). Il en résulte que la majorité des femmes sont actuellement déjà sous TAR au moment de la conception et en début de grossesse alors qu’auparavant, celle-ci n’était souvent initiée qu’au deuxième trimestre de grossesse. Or, quelques études ont montré que la TAR a été associée à des complications périnatales comme l'accouchement prématuré ou le faible poids des nouveau-nés à la naissance, et ce particulièrement pour les ARV à base d’inhibiteur de protéase (PI). Ces complications seraient liées à un dysfonctionnement du placenta, notamment à des anomalies de l’invasion trophoblastique. Objectif : Le but de ce mémoire est d’analyser l’association entre l’exposition à la TAR et le fonctionnement du placenta chez les femmes enceintes. Méthodes : L’étude a porté sur les données provenant de femmes enceintes vivant avec le VIH recrutées entre janvier 2003 et décembre 2016 dans les cohortes du CHU Sainte- Justine (Montréal) et du BC Women's Hospital (Vancouver). La fonction placentaire a été évaluée par le dosage de biomarqueurs utilisés dans le cadre du dépistage des aneuploïdies (la gonadotrophine chorionique humaine libre - β-hCG libre, la protéine plasmatique placentaire de type A - PAPP-A, l'alpha-foetoprotéine - AFP, de l'oestriol non conjugué - uE3, la gonadotrophine chorionique humaine - hCG et l'inhibine-A) et par le dosage de facteurs angiogéniques utilisés dans le dépistage de prééclampsie (PlGF et sFlt-1) au premier et au deuxième trimestre de la grossesse. Le dosage de PlGF et de sFlt1 a été effectué comme une étude pilote exploratoire sur un sous-groupe des échantillons stockés dans la banque biologique du CMIS. Les niveaux des différents biomarqueurs (après une transformation logarithmique) ont été comparés en fonction 1) des types de TAR, 2) de la durée d’exposition à la TAR et 3) du moment d’initiation de la TAR à l’aide de régressions linéaires multivariées ii et d’équations d’estimation généralisée (linéaires) avec un ajustement pour les variables de confusion. Résultats : Après ajustement pour les variables de contrôle suivantes : race, âge maternel, âge gestationnel, indice de masse corporelle, parité, tabagisme et sexe du foetus, les femmes sous TAR, à base d’IP ou non, ont eu une augmentation significative du niveau d’AFP (respectivement β= 0.139; IC 95% = [0.055-0.223] et β= 0.141; IC 95% = [0.043- 0.239]) en comparaison aux femmes qui ne reçoivent aucun traitement. Cependant, on ne retrouve aucune autre association significative entre le type de TAR - qu’elle soit à base d’IP ou non - et le niveau de PAPP-A, de β-hCG libre, d’oestriol, d’hCG totale, d’inhibine A, de PlGF et de sFlt-1. Aucune association significative n’a été montrée non plus entre la concentration sérique des biomarqueurs et la durée d’exposition à la TAR ou le moment d’initiation de la TAR. Conclusion : Cette étude suggère que la concentration sérique des biomarqueurs du dépistage de la prééclampsie et des biomarqueurs du dépistage des aneuploïdies ne semble pas être significativement altérée par la TAR sauf l’AFP qui augmente en cas d’exposition à une TAR quel que soit le type (avec IP ou non). Ces données paraissent dans l’ensemble rassurantes pour ce qui est des conséquences de l’utilisation précoce de la TAR pendant la grossesse. Background: HIV infection remains a major public health problem with 2.1 million people newly infected in 2015, including 150,000 children infected mostly in perinatal. With a view to eradicating new infections, since 2012, WHO has recommended that anyone infected with HIV should be on antiretroviral therapy (ART) (concept of "treatment as prevention"). As a result, the majority of HIV-infected women are already on ART at the time of conception and earlier in pregnancy, whereas previously it was mainly initiated in the second trimester of pregnancy. However, some studies have shown an association between the use of ART during pregnancy and perinatal complications (such as premature delivery, low birth weight infants), particularly with protease inhibitor (PI)-based therapies, which could be explained through a role in placental dysfunction. Objective: The aim of this thesis is to measure the association between exposure to ART and placental function in pregnant women. Methods: Clinical and biological data from pregnant women living with HIV recruited between January 2003 and December 2016 in the cohorts of CHU Sainte-Justine (Montreal) and BC Women's Hospital (Vancouver) were used in this study. Placental function was evaluated by the assay of biomarkers used for aneuploidy screening (free human chorionic gonadotropin-free β-hCG, placental plasma protein type A-PAPP-A, alpha-fetoprotein - AFP, unconjugated estriol - uE3, human chorionic gonadotropin - hCG and inhibin-A) and by the assay of angiogenic factors used in preeclampsia screening (PlGF and sFlt-1) in the first and second trimester of pregnancy. The PlGF and sFlt1 assay was performed as an exploratory pilot study on a subset of serum samples stored in the biobank of CHU Sainte-Justine. Each biomarker level (after logarithmic transformation) was compared according to 1) the class of ART and 2) the duration of ART exposure, 3) the time of initiation of ART, using multivariate linear regressions and linear generalized estimating equations adjusted for confounding bias. Results: After adjusting for control variables including race, maternal age, gestational age, body mass index, parity, smoking and sex of the fetus, women receiving ART (whether PI or another class) had significantly increased AFP levels (β = 0.139, 95% CI = [0.055-0.223] iv and β = 0.141, 95% CI = [0.043-0.239] respectively) compared to women who received no treatment. However, there were no significant association between ART type, whether IPbased or not, and the level of PAPP-A, free β-hCG, estriol, total hCG, inhibin A, PlGF and sFlt-1. No significant association was shown between serum biomarker concentration and duration of ART exposure or the time of ART initiation. Conclusion: That study suggests that serum concentration of angiogenic factor and aneuploidy screening biomarkers does not appear to be significantly affected by ART, except for AFP, which increases with exposure to ART regardless of the type (whether PI or other). These observations seem reassuring when considering the use of ART during early pregnancy.

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