Étude du goulot d’étranglement dans la transmission mère-enfant du virus de l’hépatite C

La transmission mère-enfant (TME) du virus de l’hépatite C (VHC) est la première cause d’acquisition de l’infection chez les enfants des pays développés. Celle-ci prend place dans <10% des cas. Toutefois, dans le cas d’une coinfection maternelle avec le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1), ce taux est accru alors qu’il n’existe aucune intervention préventive de la TME du VHC. Le VHC arbore une diversité importante qui est le résultat d’une réplication exempte de mécanisme de correction. Il est donc retrouvé chez son hôte sous la forme d’un spectre de virions génétiquement apparentés mais différents qu’on appelle quasiespèce. Lorsque le VHC est transmis entre adultes, seulement un nombre limité de variantes sont responsables de l’infection, c’est ce qu’on appelle un goulot d’étranglement génétique. L’existence d’un tel profil de transmission lors de la TME du VHC restait, jusqu’à maintenant, à confirmer. En se basant sur la détection par RT-PCR de la virémie à la naissance, la TME du VHC est réputée prendre place in utero et peripartum, une dynamique de transmission qui reste à démontrer. Ici, nous rapportons une analyse longitudinale de la TME du VHC par séquençage de nouvelle génération chez 5 paires mère-enfant dont 3 mères sont également coinfectées avec le VIH-1. L’analyse de l’identité des variantes virales basée sur la séquence nucléotidique des régions hypervariables 1-2 de la glycoprotéine E2 (positions 1491-1787 de l’isolat H77) révèle qu’un nombre limité de variantes virales sont transmises de la mère à l’enfant lorsque la mère est seulement infectée par le VHC (n = 1-4 variantes transmises). Dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1, ce nombre est toutefois drastiquement plus important (n = 111-118). La détection de variantes retrouvées chez la mère au deuxième trimestre et l’enfant mais non détectées subséquemment chez la mère témoigne que la TME du VHC peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse. Finalement, nous montrons que la dynamique d’infection chez l’enfant implique une augmentation transitoire de la virémie concomitante avec une perte de diversité de la quasiespèce. Dans l’ensemble ces résultats sont les premiers à démontrer directement l’existence d’un goulot d’étranglement lors de la TME du VHC. Celui-ci serait moins restringent dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1. Cette transmission peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse et il semblerait qu’un spectre limité de variantes soit responsable pour l’établissement de l’essentiel de la production virale chez le jeune enfant. Mother-to-child transmission (MTCT) of hepatitis C virus (HCV) represents the first cause of infection in children of developed countries. MTCT of HCV may take place in <10% when the mother is solely infected with HCV. However, maternal coinfection with type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) leads to a drastic increase of this rate. Besides, there is no mean of prevention of MTCT of HCV. HCV replication leads to a prominent variability due to the absence of correction mechanism of its RNA-dependent RNA polymerase. Consequently, it is retrieved in its host as a swarm of genetically closely related but different variants named quasispecies. When HCV transmission occurs between adults, only a very limited number of variants are responsible for the infection. This phenomenon is called a genetic bottleneck and whether it exists during MTCT of HCV is to confirm. Based on the detection by RT-PCR of HCV’s RNA at birth, MTCT is believed to take place both in utero and peripartum. Nevertheless, such dynamics of MTCT of HCV have never been demonstrated directly. Here we report, using next generation sequencing, a longitudinal analysis of MTCT of HCV in 5 mother-child pairs, in 3 cases the mother was also infected with HIV-1. Identity analysis based on nucleotide sequence of the glycoprotein E2 hypervariable regions 1-2 (positions 1491-1787 of the isolate H77) reveals that a tight genetic bottleneck exists during MTCT of HCV (n= 1-4 variants transmitted) when the mother is only infected with HCV. However, in the case of maternal coinfection with HIV-1, this number is radically increased (n = 111-118). Also, the detection of variants shared between mother and child that are only present at the 2nd trimester of pregnancy in the mother but not found after suggest that MTCT of HCV can take place as early as the 2nd trimester of gestation. Lastly, we show that the dynamics of the establishment of the infection in the young child involve a transitional increase of the viremia concomitant with reduced diversity of HCV quasispecies. Together, these results show the first direct evidence of a genetic bottleneck occurring during MTCT of HCV. This bottleneck appears to be much less constricted when the mother is coinfected with HIV-1 and HCV. It appears possible that the MTCT can take place as early as the second trimester of pregnancy and that a limited number of variants may be responsible for the essential of the viral production during early childhood.

Keyphrases: Virus de l'hépatite C, Pyroséquençage, Goulot d'étranglement, Transmission mère enfant, Hepatitis C virus, Transmission bottleneck, Pyrosequencing, Vertical transmission, Mother to child transmission