Étude de la longueur des télomères cardiovasculaires et de leur modulation pharmacologique chez le rat hypertendu

Objectif : L'hypertension est associée à une hyperplasie cardiovasculaire, un taux de renouvellement cellulaire accéléré et une diminution de la longueur des télomères. Nous avons postulé que le renversement de l’hyperplasie par apoptose sélective observé avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (iSRA) chez le rat spontanément hypertendu (SHR) est associé à une modulation de la longueur des télomères cardiovasculaires. Méthodes : La mesure relative du poids du ventricule gauche (VG) et son contenu en ADN ont été mesurés. Dans l’aorte, l’hypertrophie a été mesurée histologiquement et l’hyperplasie par décompte des cellules de muscle lisse (CML). La longueur des télomères (TRF) a été mesurée par immunobuvardage de type Southern. Ces mesures ont été effectuées chez des rats SHR traités avec un placebo, un iSRA (énalapril ou losartan) ou l'hydralazine pendant 21 jours, ainsi que chez les rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY). Résultats : Les iSRA ont partiellement normalisé le contenu en ADN dans le VG et complètement normalisé le décompte cellulaire des CML dans l’aorte. Comparativement aux rats WKY, les SHR placebo ont montré un plus haut pourcentage de TRF courts dans le ventricule gauche (50,2% vs 64,6%; p<0,05) ainsi qu’une longueur moyenne des TRF plus courte (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Ces différences ont été abolies par l'énalapril et le losartan mais pas par l'hydralazine. Dans l’aorte, les résultats préliminaires n’ont pas révélé de différence significative. Ils suggèrent que les rats SHR-placebo ont des télomères plus longs que les rats WKY et que les inhibiteurs du SRA tendent à normaliser cette différence. Conclusion : Les iSRA ont normalisé la longueur des télomères dans le VG. Nous spéculons que les iSRA agissent comme agents sénolytiques et éliminent préférentiellement les fibroblastes cardiaques avec télomères courts. Dans l’aorte, d’autres études sont requises afin de confirmer une possible régulation différentielle spécifique à ce tissu. Objective: Hypertension is associated with cardiovascular hyperplasia, an increased cell turnover and a decrease in telomere length. We postulated that the reversal of hyperplasia by selective apoptosis observed with renin-angiotensin inhibitors (RASi) in the spontaneously hypertensive rat (SHR) is associated with a modulation of cardiovascular telomere length. Methods: Relative weight of the left ventricle (LV) and its DNA content were measured. In the aorta, hypertrophy was measured histologically and hyperplasia was measured through smooth muscle cell (SMC) count. Telomere restriction fragment (TRF) length was measured using Southern blot. Those measures were taken on SHR treated with either a placebo, a RAS inhibitor (enalapril or losartan) or hydralazine for 21 days, as well as on Wistar-Kyoto (WKY) normotensive rats. Results: RAS inhibitors partially normalized DNA content in the LV and completely normalized the SMC count in the aorta. Comparatively to the WKY rats, SHR-placebo displayed a higher percentage of short TRF in the LV (50,2% vs 64,6%; p<0,05) as well as a shorter mean TRF length (62,6 Kb vs 57,1Kb; p<0,05). Those differences were eliminated by enalapril and losartan, but not with hydralazine. In the aorta, preliminary results did not yield to significant differences. They suggest that SHR-placebo have longer telomeres than WKY rats and that RAS inhibitors tend to normalize this difference. Conclusion: RAS inhibitors normalized telomere length in the LV. We speculate that RAS inhibitors act as senolytic agents and preferentially eliminate cardiac fibroblasts with short telomeres. In the aorta, more studies are required to confirm the possible differential regulation specific to this tissue.

Keyphrases: Hypertension, Télomères, Inhibiteurs du SRA, Sénolyse, Hyperplasie, Ventricule gauche, Remodelage cardiovasculaire, Hypertension, Telomeres, RAS inhibitors, Senolysis, Hyperplasia, Left ventricle, Cardiovascular remodeling