La maladie d’Alzheimer comme syndrome de déconnexion et son impact sur le système du langage

La forme typique de la maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par des troubles progressifs de la mémoire épisodique. Néanmoins, les patients atteints par cette maladie présentent également des symptômes langagiers. Parmi les problèmes langagiers que les patients MA présentent, l’anomie, c’est-à-dire une difficulté à trouver les mots justes, serait le plus prédominant. Ainsi, il s’agit d’un marqueur cognitif intéressant pour la détection de la maladie ainsi que son diagnostic différentiel avec d’autres maladies présentant certains symptômes similaires, telle que la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vs-APP). Malgré tout, le profil anomique des patients MA reste incomplètement caractérisé sur le plan de la dénomination de certains types d’entités. Par ailleurs, les bases cognitives et cérébrales de l’anomie demeurent sujet de débat dans la MA.   En addition à des dommages structurels ou des altérations fonctionnelles dans des régions cérébrales spécifiques, plusieurs auteurs ont récemment suggéré qu’une déconnexion au sein de réseaux cérébraux pourrait sous-tendre les difficultés cognitives présentées chez les patients MA, incluant les symptômes langagiers. Toutefois, aucune étude n’a validé le fait que la MA était un syndrome de déconnexion à l’aide de la technique des réseaux de covariance structurelle de la matière grise. De surcroît, très peu d’études ont investigué l’impact de la MA sur le réseau cérébral langagier, ce qui pourrait nous apporter un éclairage sur les symptômes langagiers des patients tels que l’anomie.   Le premier volet de la thèse visait à mieux caractériser le profil anomique des patients MA, à le comparer à celui des patients vs-APP et finalement, à clarifier ses bases cognitives et cérébrales (article #1). Les résultats suggéraient d’abord une atteinte diffuse en dénomination pour tous les types d’items (entités non uniques, personnes célèbres, lieux célèbres et logos célèbres) chez les patients MA en comparaison aux sujets contrôles. L’atteinte était néanmoins prédominante pour la dénomination de personnes célèbres, suggérant un profil prosopoanomique dans la MA. Les connaissances sémantiques générales pour ces mêmes entités étaient préservées chez les patients MA, bien qu’une légère altération ait été observée pour les connaissances sémantiques spécifiques. Les résultats comportementaux des patients MA se distinguaient clairement des résultats obtenus chez les patients vs-APP, qui présentaient une anomie plus sévère et un trouble sémantique net. Le profil d’anomie tel qu’évalué en dénomination de personnes célèbres chez les patients MA corrélait avec l’atrophie de la matière grise dans la jonction temporo-pariétale gauche (une région associée avec l’accès lexical), et ne corrélait pas avec l’atrophie de la matière grise dans le LTA gauche (une région associée à la sémantique). Ainsi, ces résultats soulignent l’apport important du trouble d’accès lexical dans l’anomie chez les patients MA, mais suggère tout de même un trouble de nature mixte en raison des lacunes sémantiques observées chez ces patients pour les connaissances spécifiques.   Le deuxième volet de la thèse visait à démontrer que la MA est un syndrome de déconnexion (article #2), et que cette déconnexion touchait également le réseau cérébral responsable du langage (article #3). D’abord, les résultats ont permis de démontrer des changements de la connectivité structurelle dans les réseaux clés associés à la MA. En effet, une diminution de la connectivité structurelle a été observée dans les sous-composantes du réseau du mode par défaut, apportant ainsi un appui à l’hypothèse de la MA comme syndrome de déconnexion. Ensuite, il a été possible de confirmer que les atteintes de connectivité sont également présentes à l’extérieur du réseau du mode par défaut, soit dans le réseau cérébral langagier. Des diminutions de connectivité fonctionnelle ont principalement été relevées dans le gyrus temporal postérieur moyen gauche et le lobe temporal antérieur gauche, en relation avec d’autres régions du réseau langagier. En lien avec l’anomie chez les patients MA, les altérations de la connectivité fonctionnelle sont compatibles avec la nature mixte de l’anomie chez les patients MA.  Mis ensemble, ces résultats mettent en relief l’importance des marqueurs cognitifs liés à l’anomie et des marqueurs de connectivité cérébrale dans la caractérisation de la MA et son diagnostic différentiel avec d’autres maladies neurodégénératives telles que la vs-APP. Étant donné l’impact au quotidien des troubles langagiers sur les patients MA et leurs proches, nous croyons qu’une meilleure caractérisation des bases cognitives et cérébrales de leurs déficits contribuera au développement d’interventions auprès de ceux-ci. The typical form of Alzheimer’s disease (AD) is characterized by progressive episodic memory impairments. Nonetheless, patients affected by this disease also present with language symptoms. Among common language deficits in AD, anomia, i.e. a difficulty to recall names, is recognized as the most predominant. Therefore, it represents an interesting cognitive marker for the detection of the disease as well as its differential diagnosis with other neurodegenerative diseases characterized by overlapping symptoms, such as the semantic variant of primary progressive aphasia (sv-PPA). Still, the anomic profile of AD patients remains incompletely characterized in terms of the naming of certain types of entities. Also, the cognitive and cerebral bases of anomia are still a matter of debate in AD.  In addition to structural damage or functional alteration in specific brain regions, many authors have recently suggested that a disconnection across brain networks could sustain cognitive difficulties experienced by AD patients, including language impairments. However, most studies demonstrating that AD is a disconnection syndrome have used functional connectivity techniques, and no study using the gray matter structural covariance networks technique has been conducted to support this hypothesis. In addition, very few studies have investigated the impact of AD on the language brain network, which could significantly extend our understanding of language symptoms such as anomia. The first section of this thesis aimed to better characterize the anomic profile of AD patients, to compare it with the profile of sv-PPA patients and finally, to clarify its cognitive and cerebral bases (article #1). The results first suggested a diffuse naming impairment affecting every type of items (non-unique entities, famous persons, famous places and famous logos) in AD patients in comparison to control subjects. Famous persons naming was nonetheless predominantly impaired in AD patients in comparison to other types of entities, suggesting a prosopoanomia. General semantic knowledge for these same entities was preserved in AD, although a slight but significant impairment was observed in terms of specific semantic knowledge. Behavioral results in AD patients clearly distinguished them from sv-PPA patients, in which naming, general and specific semantic knowledge were cleary impaired.  Famous persons naming in AD patients correlated with gray matter atrophy in the left temporo-parietal junction (a region functionally associated with lexical access), but not with the left anterior temporal lobe (a region functionally associated with semantics). Overall, these results underline the contribution of a lexical access deficit in anomia in AD patients, but nonetheless argue in favor of a mixed cognitive basis of anomia given that a slight semantic impairment for specific knowledge was also present. The second section of this thesis aimed at demonstrating that AD is a disconnection syndrome (article #2), and that this disconnection also affects the brain network responsible for language (article #3). Results showed significant changes in the structural connectivity of the key networks in AD. In fact, a reduced structural connectivity was observed in the subcomponents of the default-mode network, giving support to the theory of AD as a disconnection syndrome. Furthermore, our results confirmed that structural connectivity alterations were also present outside of the default-mode network, also affecting the language network. Reduced functional connectivity was mainly observed in the left posterior middle temporal gyrus as well as in the left anterior temporal lobe, in relation to other regions of the language network. These results have implications for our understanding of language symptoms in AD patients, since they are also compatible with a mixed basis (lexical access and semantic impairments) of anomia in AD.  Taken together, these results highlight the importance of anomia as a cognitive marker and structural/functional connectivity as a neuroimaging marker in the characterisation of AD as well as its differential diagnosis with other neurodegenerative diseases such as sv-PPA. Given the negative impact of language difficulties in the daily life of AD patients as well as their caregivers, we believe that a better characterisation of the cognitive and cerebral bases of their language deficits will contribute to the development of interventions.

Keyphrases: Maladie d’Alzheimer, Langage, Anomie, Connectivité cérébrale, Mémoire sémantique, Variante sémantique de l’aphasie primaire progressive, Alzheimer's disease, Language, Anomia, Brain connectivity, Semantic memory, Semantic variant of primary progressive aphasia