Natriuretic peptide receptor-C activation regulates vascular smooth muscle cell hypertrophy : molecular mechanisms

L’hypertension est associée au remodelage vasculaire dû à l’hyperprolifération et l’hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs). Nous avons démontré par le passé l’implication de l’expression élevée des protéines Gqα et PLCβ1 dans les CMLVs de rats spontanément hypertendus (RSH) âgés de 16 semaines. Le C-ANP4-23 est un agoniste du récepteur au peptide natriurétique de type C (NPR-C) qui possède la capacité d’inhiber la synthèse de protéines en réponse aux peptides vasoactifs dans les CMLVs. Cette étude a eu pour but d’examiner si le C-ANP4-23 pouvait atténuer l’hypertrophie dans un modèle de rat souffrant d’hypertrophie cardiaque et d’explorer les mécanismes responsables de cette inhibition. Pour ce faire, des CMLVs aortiques de RSH âgés de 16 semaines ont été utilisées. Le taux de synthèse de protéines, un marqueur d’hypertrophie, a été déterminé par l’incorporation de (3H)leucine et l’expression des protéines a été déterminée par la technique d’immunobuvardage de type Western.  Le volume cellulaire a été estimé par imagerie confocale tridimensionnelle. Le taux de synthèse de protéines et le volume cellulaire étaient considérablement accrus dans les CMLVs des RSH comparativement aux rats WKY et ont été largement atténués par le traitement au C-ANP4-23. De plus, le traitement au C-ANP4-23 a normalisé l’expression élevée du récepteur AT1 et des protéines Gqα et PLCβ1, des niveaux intracellulaires d’anions superoxide (O2-), de l’activité de la NADPH (de l’anglais nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxydase, ainsi que l’expression des protéines Nox4 et de p47phox dans les CMLVs des RSH. En outre, le C-ANP4-23 a réduit l’activation des récepteurs à L’EGF (de l’anglais epidermal growth factor), au PDGF (de l’anglais platelet-derived growth factor), et à l’IGF-1 (de l’anglais insulin-like growth factor 1). Le C-ANP4-23 a également atténué la phosphorylation des ERK1/2 (de l’anglais extracellular regulated kinase1/2), AKT et c-Src. Ces résultats indiquent que l’activation du NPR-C par C-ANP4-23 a atténué l’hypertrophie des CMLVs par sa capacité à diminuer la surexpression du récepteur AT1, l’expression élevée des protéines Gqα/PLCβ1, le stress oxydatif accru, l’activation augmentée des facteurs de croissance et l’augmentation de la phosphorylation des voies de signalisation MAPK/AKT. Ainsi, ces travaux suggèrent que le C-ANP4-23 peut être utilisé comme agent thérapeutique pour le traitement des complications vasculaires associées à l’hypertension et à l’athérosclérose. Hypertension is associated with vascular remodelling due to hyperproliferation and hypertrophy of vascular smooth muscle cells (VSMCs). We earlier showed the implication of enhanced expression of Gqα and PLCβ1 proteins in VSMCs from 16- week-old spontaneously hypertensive rats (SHR). The present study was undertaken to investigate whether C-ANP4-23, a natriuretic peptide receptor-C (NPR-C) agonist that has been shown to inhibit vasoactive peptide-induced enhanced protein synthesis in VSMCs, could attenuate VSMC hypertrophy in rat models of cardiac hypertrophy and to explore the underlying mechanisms contributing to this inhibition. For these studies, aortic VSMCs from 16-week-old SHR were used. The protein synthesis, a marker of hypertrophy, was determined by (3H)leucine incorporation and the expression of proteins was determined by Western blotting. Cell volume was determined by three-dimensional confocal imaging. The protein synthesis was significantly enhanced in VSMC from SHR as compared to WKY and C-ANP4-23 treatment attenuated the enhanced protein synthesis to WKY control levels. In addition, the enhanced expression of the AT1 receptor as well as Gqα and PLCβ1 proteins, enhanced levels of superoxide anion (O2 -), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase activity, as well as the increased expressions of NADPH oxidase 4 (Nox4) and p47phox exhibited by VSMC from SHR were all attenuated by C-ANP4-23 treatment. Furthermore, C-ANP4-23 also attenuated the enhanced activation of epidermal growth factor receptor (EGF-R), platelet-derived growth factor receptor (PDGF-R), insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) and the enhanced phosphorylation of extracellular signal-regulated kinases 1/2 (ERK1/2), AKT and c-Src. These results indicate that C-ANP4-23, via the activation of NPR-C, attenuates VSMC hypertrophy through its ability to decrease the overexpression of the AT1 receptor and Gqα/PLCβ1 proteins, the enhanced oxidative stress, the increased activation of growth factors and the enhanced phosphorylation of the MAPK/AKT signalling pathway. Thus, it can be suggested that C-ANP4-23, an activator of NPR-C, may be used as a therapeutic agent for the treatment of vascular complications associated with hypertension and atherosclerosis.

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