Regulation of Interleukin-1 governs acute intrauterine inflammation to improve gestational and neonatal outcome

La naissance prématurée (NP; naissance avant 37 semaines de gestation) est la cause principale de mortalité et de morbidité néonatale à travers le monde, et les nourrissons survivants sont à risque de déficits fonctionnels à long-terme. La physiopathologie du travail préterme spontané est largement attribuable aux processus inflammatoires intra-utérins indépendamment de l’étiologie, de l’âge gestationnel à l’accouchement, et de la présence d’infection. De façon importante, l’inflammation intra-utérine se propage au fœtus, après quoi le déclencheur initial est amplifié pour causer des dommages aux organes fœtaux, compromettant ainsi l’issue néonatal. De tous les médiateurs pro-inflammatoires, l’interleukine-1 (IL-1) se démarque comme étant un joueur majeur dans la NP et l’inflammation fœtale. Ainsi, de moduler son action durant la gestation pourrait être essentiel afin d’atteindre une meilleure issue néonatale. Dans la présente, nous démontrons que la régulation anténatale de l’IL-1 par le lactate (ou l’acide 3,5-dihydroxybenzoïque [3,5-DHBA]) via le récepteur myométrial anti-inflammatoire GPR81, ainsi qu’un heptapeptide antagoniste non-compétitif du récepteur de l’IL-1 développé dans notre laboratoire et nommé 101.10, préviennent la NP et améliorent la survie néonatale dans des modèles murins de NP induite par l’inflammation intra-utérine ou l’infection systémique. Spécifiquement, nous montrons que l’administration maternelle anténatale de 101.10 prévient le déclenchement prématuré de l’inflammation utérine, choriodéciduale, placentaire, amniotique et fœtale, diminuant ainsi les dommages aux organes fœtaux et les déficits fonctionnels chez la progéniture. Dans ce contexte, 101.10 a démontré une efficacité supérieure à anakinra (Kineret), un antagoniste compétitif du récepteur de l’IL-1, surtout pour prévenir la NP et la mortalité néonatale. De plus, nous démontrons que le 101.10 agit par sélectivité fonctionnelle en inhibant les signaux de transduction activés par l’IL-1, spécifiquement p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, et Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), tout en préservant désirablement l’activation de IκBα et de nuclear factor-kappa B (NF-κB) induite par l’IL-1. Dans un second ensemble d’expériences, nous découvrons un mécanisme inédit de rétroaction négative intra-utérine par lequel le métabolisme anaérobique sollicité durant la phase de travail utérin actif produit des niveaux élevés de lactate, ce qui en retour active GPR81 dans le myomètre pour diminuer la cascade inflammatoire aigüe induite par IL-1. De façon correspondante, les souris GPR81-/- présentent plus d’inflammation utérine durant le travail et des taux plus élevés de dystocie utérine, alors qu’à l’inverse l’administration de l’agoniste de GPR81 3,5-DHBA diminue la réponse inflammatoire utérine à l’IL-1 et prévient la NP induite par le lipopolysaccharide (LPS, une endotoxine provenant des bactéries gram(-)). En somme, nos données démontrent un rôle majeur de l’IL-1 anténatale à éliciter la NP et les dommages à long-terme aux organes fœtaux, en plus de décrire une approche thérapeutique inédite pour inhiber le récepteur de l’IL-1 avant la naissance tout en préservant les voies de signalisation inflammatoires physiologiquement importantes. Preterm birth (PTB; birth before 37 weeks' gestation) is the leading cause of neonatal mortality and morbidity worldwide, and surviving infants are at risk of long-lasting functional impairments. The pathophysiology of spontaneous preterm labor has been largely attributed to intrauterine inflammatory processes independent of aetiology, gestation age at delivery, and presence of infection. Importantly, intrauterine inflammation can propagate to the fetus whereupon the initial trigger is amplified to cause fetal organ injury, thereby compromising neonatal outcome. Of all pro-inflammatory mediators, interleukin-1 (IL-1) stands out as a major player in PTB and fetal inflammation. Therefore, modulating its action antenatally may be key to achieve better gestational and neonatal outcomes. Herein, we show that antenatal regulation of IL-1 by lactate (or 3,5-dihydroxybenzoic acid [3,5-DHBA]) via activation of anti-inflammatory GPR81 in myometrium, or by an heptapeptide noncompetitive antagonist of IL-1 receptor developed in our laboratory and termed 101.10, prevents PTB and improves neonatal survival in intrauterine-inflammatory and systemic-infectious murine models of PTB. Specifically, we show that antenatal maternal administration of 101.10 prevents premature triggering of uterine, choriodecidual, placental, amniotic, and fetal inflammation, thereby decreasing organ injury and functional impairment in progeny. In this setting, 101.10 has shown superior efficacy as compared to anakinra (Kineret), a competitive IL-1 receptor antagonist, especially to prevent PTB and neonatal mortality. Further, we demonstrate that 101.10 exhibits functional selectivity by inhibiting IL-1-induced signals transducers p38, c-Jun N-terminal kinase (JNK), c-jun, and Rho GTPase/ Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (ROCK), while desirably preserving IL-1-induced activation of IκBα and nuclear factor-kappa B (NF-κB). In a second set of experiments, we uncover a novel uterine negative feedback mechanism whereby the anaerobic metabolism solicitated during active labor produces large levels of lactate, which in turn activates GPR81 in myometrium to decrease IL-1-induced acute inflammatory cascade. Correspondingly, GPR81-/- mice display increased uterine inflammation during labor and increased rates of labor dystocia, whereas inversely administration of the GPR81 agonist 3,5-DHBA decreases the uterine inflammatory response to IL-1 and prevents lipopolysaccharide (LPS, gram(-) bacteria endotoxin)-induced PTB. Altogether, this data points to a major role of antenatal IL-1 in eliciting PTB and long-lasting fetal organ injury, and describes a novel therapeutic approach to inhibit IL-1 receptor antenatally while preserving important physiological inflammatory signaling pathways.

Keyphrases: Naissance prématurée, Travail préterme, Interleukine-1, Inflammation, Morbidité néonatale, Sélectivité fonctionnelle, Lactate, GPR81, Anti-IL-1, Inflammation, Lactate, GPR81, Preterm birth, Preterm labor, Interleukin-1, Neonatal morbidity, Functional selectivity