Auto-renouvellement et reprogrammation oncogénique dans les leucémies aiguës

Malgré que le processus de leucémogénèse diffère parmi les différents sous-types de leucémies aiguës, l’étape de reprogrammation oncogénique y est toujours essentielle. En effet, plusieurs oncogènes confèrent des capacités d’auto-renouvellement aberrantes aux progéniteurs hématopoïétiques. Ainsi, ces cellules reprogrammées persistent davantage in vivo et acquièrent des mutations secondaires menant au développement de la leucémie ou à la rechute après traitement. Nous avons identifié deux nouveaux mécanismes contribuant à l'auto-renouvellement et à la reprogrammation oncogénique. Dans le modèle de leucémie aiguë lymphoblastique de type T (LAL-T), les oncogènes SCL et LMO1 diminuent l'expression des protéines ribosomales dans les thymocytes pré-leucémiques, ce qui provoque une diminution de la taille cellulaire et de la synthèse protéique. Cet état est associé à une faible prolifération et une capacité d'auto-renouvellement favorisant ainsi la reprogrammation oncogénique par SCL et LMO1 et l'émergence des cellules souches pré-leucémiques (pré-LSC). De plus, la LAL-T, qui se manifeste suite à des mutations activatrices de NOTCH1, est caractérisée par une augmentation de la taille cellulaire, de la synthèse protéique et de l’expression des protéines ribosomales. Ceci suggère qu'une transition de faible à haut taux de synthèse protéique pourrait être importante pour la progression des pré-LSCs en cellules propagatrices de leucémie (LPC). Dans le modèle de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), nous avons trouvé que le réarrangement chromosomique de MLL-AF6 provoque la perte d'une hélice alpha normalement conservée en amont du premier domaine d'association à RAS de la protéine AF6. Ceci induit la dimérisation de MLL-AF6 et confère une capacité d'auto-renouvellement aberrante aux progéniteurs myéloïdes. Remarquablement, la réinsertion de l’hélice alpha empêche la dimérisation et abroge complètement l'auto-renouvellement et la leucémogénèse. Globalement, nos travaux démontrent l'importance de l'auto-renouvellement dans la reprogrammation oncogénique et offrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des leucémies aiguës. Although the leukemogenic process can differ between acute leukemia subtypes, several oncogenes are known to confer aberrant self-renewal properties to hematopoietic progenitors. As a result, these self-renewing cells persist in vivo and can acquire additional mutations, thus leading to leukemia development or relapse after treatment. We have identified two novel mechanisms by which the SCL and LMO1 oncogenes in T-cell acute lymphoblastic leukemia and the MLL-AF6 oncogene in acute myeloid leukemia promote self-renewal and oncogenic reprogramming. In the T-ALL model, we previously showed that transcriptional activation by the SCL and LMO1 oncogenes is required for oncogenic reprogramming and T-ALL development. We now identify a novel mechanism where transcriptional down-regulation of ribosomal protein gene expression in pre-leukemic thymocytes results in a concomitant decrease in cell size and in protein synthesis. This is associated with decreased cell proliferation and sustained self-renewal, which altogether contributes to SCL and LMO1 oncogenic reprogramming and the emergence of pre-LSCs. Furthermore, the acquisition of NOTCH1 mutations leading to overt T-ALL is associated with an increase in cell size, protein synthesis and ribosomal protein gene expression, suggesting that a switch from low to high protein synthesis rates may be important for leukemia progression. In the AML model, we found that MLL-AF6 translocations result in the loss of a conserved N-terminal alpha-helix in the first RAS-association domain of AF6. This induces protein fusion dimerization and confers aberrant self-renewal activity to myeloid progenitors. Strikingly, reinsertion of the alpha-helix completely hinders dimerization and thus, abrogates self-renewal and leukemogenesis. Taken together, our results demonstrate that self-renewal is a critical determinant of oncogenic reprogramming and offer new therapeutic strategies in acute leukemia.

Keyphrases: Auto-renouvellement, Reprogrammation oncogénique, Leucémies aiguës, SCL et LMO1, Cellules souches pré-leucémiques, Cellules propagatrices de leucémie, Synthèse protéique, Biogénèse des ribosomes, MLL-AF6, Dimérisation, MLL-AF6, Self-renewal, Oncogenic reprogramming, Acute leukemia, SCL and LMO1, Pre-leukemic stem cells, Leukemia-propagating cells, Protein synthesis, Ribosome biogenesis, Dimerization