Étude du rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’effet atténuateur des antipsychotiques et de l’OSU-6162 sur la récompense induite par la stimulation du faisceau médian prosencéphalique chez le rongeur

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales.  Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense.  L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence.  Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée.  Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie.  Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2.  Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques.  Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur.  Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole.  L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine.  Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3.  Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole.  Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole.  La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité.  Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole.  Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques.   Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules.  Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique.  Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique. The mesocorticolimbic pathway is composed of neural elements that originate in the mesencephalic ventral tegmental area and project to cortical and sub-cortical areas. Dopamine (DA) neurons that constitute a major portion of this pathway play a role in several cognitive functions such as the attention, learning and reward.  DA cell activity increases when the organism anticipates and receives a reward, as well as during the learning phase of appetitive behaviors.  When dopaminergic impulse flow becomes aberrant, stimuli that should be considered as neurtral become salient and acquire an improper signification.  This functional abnormality of the dopaminergic system underlies psychotic symptoms that are observed in schizophrenia.  This hypothesis is reinforced by the fact that clinically effective antipsychotic drugs all display antagonism at the D2 sub-type of DA receptors.  Classical antipsychotic drugs (i.e. haloperidol) possess a high affinity for D2 receptors while atypical antipsychotic drugs (i.e. clozapine) possess a higher affinity for type 2a (5-HT2a) serotonin receptors than for D2 receptors. Atypical antipsychotics seem more effective against negative symptoms (i.e. anhedonia) of schizophrenia and induce less extrapyramidal side effects and dysphoria than classical antipsychotics.  It has been proposed that this efficacy of atypical antipsychotics is explained by their antagonistic action at both, the 5-HT2a and the D2 receptors. To better understand the mechanisms of actions of these drugs, we studied their effects on reward using the intracranial self-stimulation (ICSS) model in rodents.  The aim of a first study was to evaluate the effect of a selective 5-HT2a receptor antagonist, M100907, on the reward, and on the reward attenuation induced by haloperidol.  The hypothesis was that the reward attenuation induced by the addition of M100907 to haloperidol is similar to the reward attenuation induced by clozapine alone. In a second study, the effect on reward of a D2 receptor partial agonist, OSU-6162, was characterized under two conditions: i) a basal condition and ii) under a state of abnormal dopaminergic neurotransmission elicited by systemic administration of quinpirole, a D2/D3 agonist.  The hypotheses were that OSU-6162 i) should attenuate stimulation-induced reward and ii) prevent quinpirole-induced reward attenuation and reward facilitation. Results showed that M100907, when give alone, did not alter reward; however when administered with haloperidol reduced the reward attenuation.  Co-administration of M100907 and haloperidol induced a reward attenuation of a similar amplitude to that of clozapine, suggesting that 5-HT2a antagonism activity of this latter drug contributes to its effects on reward.  Results from the second study showed that OSU-6162 dose-orderly attenuates reward and quinpirole-induced reward facilitation; however it did not reduce quinpirole-induced reward attenuation.  This last observation suggests that OSU-6162 acts like a functional antagonist at post-synaptic D2 receptors. A large body of data suggests that the ICSS behavior constitutes a valid model to evaluate the antipsychotic potential of new compounds. ICSS behavior is attenuated by clinically effective antipsychotics is weakly, or not at all, altered by compounds without antipsychotic activity.  Results obtained in this thesis allow us to predict that OSU-6162 possesses an antipsychotic activity that would be similar to that of atypical, without altering the serotonergic neurotransmission.

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