La stéatose hépatique et ses effets sur la régulation du métabolisme du cholestérol 
chez le rat

Mise en contexte : La présente étude a pour but de tester l’hypothèse selon laquelle l’accumulation excessive de lipides au foie perturbe le métabolisme du cholestérol. La stéatose hépatique perturberait ainsi principalement les voies métaboliques qui impliquent les récepteurs de LDL au foie. Méthodologie: Des rats Wistar (n/groupe = 10) ont été soumis soit à une diète standard (SD), une diète enrichie en lipides (HFD : High Fat Diet) ou à une diète occidentale (WD : Western Diet) pour une durée de 2 ou 6 semaines. Au niveau de la composition des diètes, 60% de l’apport calorique de la diète enrichie en lipides provient des lipides tandis que la diète occidentale est composée à 40% de lipides et 35% de sucrose dont 17,5% de fructose. Résultats: Comparativement aux animaux traités pendant 2 semaines, le poids des tissus adipeux était environ trois fois plus élevé (~ 20 vs 7 g) chez les animaux soumis à 6 semaines de diètes obésogènes. Une augmentation significative du gain de poids (~ 40g) a été observée uniquement après 6 semaines chez les groupes soumis à la HFD ou la WD (P < 0.01). Comparativement aux animaux soumis à la diète conventionnelle, les niveaux de triglycérides (TG) hépatiques étaient significativement supérieurs chez les rats nourris avec la HFD et WD (P < 0.01) et ce, indépendamment de la durée du traitement. Après deux semaines, des concentrations de TG hépatiques significativement plus élevées (P < 0.05) ont été observés chez les animaux avec la WD comparativement à celles des rats avec la HFD. Des niveaux de cholestérol plasmatiques significativement plus élevés (P < 0.05) ont été mesurés chez les animaux avec la WD par rapport à la SD et la HFD et ce indépendamment de la durée. Après 2 et 6 semaines de diètes, l’expression génique au foie de LDL-R, PCSK9 et SREBP2, qui sont impliqués dans la captation des LDL-cholestérol, a significativement diminué chez les animaux soumis à la WD comparativement à ceux nourris avec la diète SD ou HFD (P < 0.01). De la même manière, des niveaux d’ARNm de LRP1 et ACAT2 significativement diminués (P < 0.01) ont été mesurés chez les animaux nourris avec WD comparativement ceux du groupe SD. L’expression de l’HMGCoAR, l’enzyme limitante impliquée dans la régulation de la synthèse endogène de cholestérol, a été significativement 6 diminuée chez les animaux soumis à la WD comparativement à ceux traités avec la SD ou la HFD après 2 (P < 0.001) et 6 semaines (P < 0.05). Dû au fait que la diète soit enrichie en sucrose et conséquemment en fructose, la WD a fortement favorisé l’expression de ChREBP et ACC, deux régulateurs majeurs dans la voie de la lipogenèse de novo. Conclusion: Ces résultats suggèrent que la diète de type occidentale augmenterait les niveaux de TG en favorisant simultanément la captation exogène de lipides ainsi que leur production endogène par l’activation de la lipogenèse de novo. L’altération de la voie de la captation du cholestérol par les LDL-R favoriserait une augmentation rapide des taux plasmatiques de cholestérol. Background: The present study was designed to test the hypothesis that excessive fat accumulations impair cholesterol metabolism mainly through alterations in the LDL-receptor (LDL-R) pathway in liver. Method: Rats were either submitted to standard (SD), high fat (HFD; 60% kcal) or western (WD; 40% fat + 35% sucrose (17.5% fructose)) diets for 2 or 6 weeks. Results: Weight gain (~ 40g) was observed only following 6 weeks of the obesogenic diets (P < 0.01). Compared to the 2-week treatment, obesogenic diets tripled fat pad weight (~ 20 vs 7 g) after 6 weeks. Hepatic triglyceride (TG) levels were greater in response to both the WD and HFD compared to the SD (P < 0.01) at 2 and 6 weeks and their concentrations were greater (P < 0.05) in WD than HFD at 2 weeks. Plasma cholesterol levels were higher (P < 0.05) in animals submitted to WD compare to SD and HFD. After 2 and 6 weeks, liver expression of LDL-R, PCSK9 and SREBP2, involved in LDL-cholesterol uptake, was lower in animals submitted to WD than in others treated with HFD or SD (P < 0.01). Similarly, LRP1 and ACAT2 mRNA levels were lower (P < 0.01) among WD compared to SD-fed rats. Expression of the gene coding the main regulator of endogenous cholesterol synthesis, HMGCoAR was reduced in response to WD compared to SD and HFD at 2 (P < 0.001) and 6 (P < 0.05) weeks. Being enriched in fructose, the WD strongly promoted the expression of ChREBP and ACC, two key regulators of de novo lipogenesis. Conclusion: These results show that the WD promptly increased TG levels in the liver by potentiating dietary fat storage and de novo lipogenesis. This effect impaired hepatic cholesterol uptake via the LDL-R axis and promoted a rapid increase in plasma cholesterol levels.

Keyphrases: Diète enrichie en fructose, LDL-R, PCSK9, Métabolisme du cholestérol hépatique, LDL-R, PCSK9, fructose diet, liver cholesterol metabolism