Les effets du dalcetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), sur la structure et la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans l’étude dal-PLAQUE2

Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotéine hydrophobe de transfert des esters de cholestérol (CETP), a été étudié dans le cadre de l’essai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). L’objectif principal est d’étudier l’effet du dalcetrapib après 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Méthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une série de mesures de cIMT et des échantillons de plasma et sérum au baseline et à 1 an de traitement furent sélectionnés (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des données biochimiques prédéterminées, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en résonance magnétique nucléaire (RMN) et 2 mesures de capacité d’efflux de cholestérol (CEC) du sérum ont été explorées. Les données statistiques furent obtenues en comparant les changements à un an à partir du « baseline » avec un ANOVA ou ANCOVA. La procédure normalisée de fonctionnement d’essai d’efflux de cholestérol permet de calculer l’efflux fractionnel (en %) de 3H-cholestérol des lignées cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hépatocytes, voie SR-BI), vers les échantillons sériques de la cohorte DP2.  Résultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combiné des changements d’activité de CETP dans les 2 groupes a causé une réduction de 30% dans le groupe DAL. Après 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augmenté de 35,5% (p < 0,001) et l’apoA-I a augmenté de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL après 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminuées (-9,1%; p < 0,001). Il n’y a aucune différence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes après 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL après 1 an de traitement.  Conclusion : Après un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des résultats plutôt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmentée mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les échantillons testés. Introduction: Dalcetrapib, an inhibitor of the hydrophobic cholesteryl ester transfert protein (CETP), was studied within the framework of the phase II clinical essay dal-PLAQUEII (DP2). The main goal is to study the effect of dalcetrapib after 1 year of treatment on the structure and function of the HDL particles in a subpopulation of the DP2 cohort.   Method: DP2 subjects having a series of measurements of cIMT and samples of plasma and serum at baseline and after 1 year of treatment were selected (379 samples: 193 in the placebo arm (PCB) and 186 in the dalcetrapib arm (DAL)). Predetermined biochemical data, profile of size and subclass concentrations of HDL and LDL by nuclear magnetic resonance (NMR) and 2 different serum cholesterol efflux capacity (CEC) measures were explored. Statistical data were obtained comparing change at 1 year from baseline with ANOVA or ANCOVA. The standardized protocol of efflux essay allowed to calculate the 3H-cholesterol fractional efflux (in %) of BHK-ABCA1 (fibroblasts) and J774 (macrophages, ABCA1 pathway) and HepG2 (hepatocytes, SR-BI pathway) cell lines, to human sera samples from the DP2 cohort.   Results: Regarding the plasmatic biochemistry, a combined effect in CETP activity changes in both arms caused a reduction of 30% in the DAL arm. After 1 year in the DAL arm, HDL-C rate was increased by 35.5% (p < 0.001) and apoA-I value increased by 14.0% (p < 0.001). In the NMR lipoprofile in the DAL arm after 1 year, size of HDL particles by 5.2% (p < 0.001), large HDL particles by 68.7% (p < 0.001) and large LDL particles by 37.5% (p < 0.01). Small HDL particles were decreased by 9.1% (p < 0.001). Regarding cIMT index, there is no significant difference between the 2 arms. On the level of the CEC, we noted a significant increase of the efflux through the SR-BI pathway and a increase via the ABCA1 pathway in the DAL arm after 1 year of treatment.   Conclusion: After one year of treatment with dalcetrapib, one can note a rise of HDL-C, rather neutral results on the level of the NMR lipoprofile and a modest increased efflux capacity but too low to affect the value of cIMT in the tested samples.

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