Links between abnormal lipid metabolism and inflammation in Alzheimer’s disease

La recherche sur la maladie d’Alzheimer (MA) est concentrée, en grande partie, sur l’étude de ses principales caractéristiques histologiques, les plaques β-amyloïdes (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires. Cependant, les thérapies ciblant directement ces caractéristiques n’empêchent pas la progression de la MA. En plus de ces caractéristiques, la génétique a mis en évidence l’implication du métabolisme des lipides et de la réponse immunitaire dans la MA. Les perturbations du métabolisme lipidique est le prédicteur génétique le plus puissant du développement de la MA, mais ses mécanismes restent un mystère. Des travaux récents dans notre laboratoire ont montré que les triglycérides s’accumulent dans le cerveau des patients atteints de MA et des souris 3xTg, un modèle murin de la MA. Chez les souris 3xTg, ces triglycérides sont enrichis en acide oléique (AO), un acide gras monoinsaturé, et l’inhibition de l’enzyme de synthèse de l’AO, le stéaryle-CoA désaturase (SCD), réduit leur accumulation et contrecarre la perte précoce de la neurogenèse hippocampique et les troubles de mémoire. Nous avons donc testé si l’inhibition de la SCD peut inverser les changements dans le transcriptome et rétablir la fonction de l’hippocampe chez les souris 3xTg symptomatiques. En comparant aux souris contrôles, l’hippocampe de souris 3xTg possède des altérations transcriptomiques impliquées dans les processus reconnus pour être perturbés dans la MA. Leur hippocampe a également montré une baisse significative des épines dendritiques. De manière remarquable, les données de séquençage de l’ARN montrent que le traitement des souris 3xTg pendant un mois avec un inhibiteur de la SCD a sauvé des gènes liés à l’immunité et aux synapses. Les analyses tissulaires ont révélé que ce traitement a conduit à des améliorations de la densité des épines dendritiques. Nous avons également établi un modèle de microglie en culture et nos données préliminaires suggèrent que les oligomères Aβ pourrait être responsable de perturbations du métabolisme des lipides chez les microglies. En somme, ces études soulignent le potentiel d’un nouveau médicament ciblant SCD pour le traitement de la MA. Alzheimer’s disease (AD) research has mainly focused on studying its main histological hallmarks, β-amyloid (Aβ) plaques, and neurofibrillary tangles. However, therapies directly targeting these hallmarks do not prevent AD progression. In addition to these hallmarks, genetics have highlighted the implication of lipid metabolism and immunity in AD. Disturbances in lipid metabolism are the single strongest genetic predictor of developing AD, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Recent work in our laboratory showed that triglycerides accumulate in the brains of both AD patients and 3xTg mice, a mouse model of AD. In 3xTg mice, these triglycerides are enriched with monounsaturated fatty acid oleic acid (OA), and the inhibition of the OAsynthesizing enzyme stearoyl-CoA desaturase (SCD) reduced their accumulation and counteracts the early loss of hippocampal neurogenesis and memory deficits. Here, we tested whether SCD inhibition can reverse changes in the transcriptome and rescue hippocampal function in symptomatic 3xTg mice. Compared to their strain controls, the hippocampus of middle-aged, preplaque 3xTg mice showed transcriptomic alterations involved in processes recognized to be disrupted in AD. Their hippocampus also displayed significant reduction in dendritic spines. Remarkably, RNA sequencing data show that treatment of middle-aged 3xTg mice for one month with an SCD inhibitor rescued genes related to immunity and synapses. Tissue analyses revealed that this treatment led to improvements in dendritic spine density. We also established a model of microglia in culture and our preliminary data suggest that Aβ oligomers may be responsible for disruptions in microglial lipid metabolism. Together, these studies shed light on the potential of a novel drug target SCD for the treatment of AD.

Keyphrases: Synapse, Lipid, Maladie d’Alzheimer, Métabolisme, Lipide, Microglie, Stéaryle-coA désaturase, Alzheimer’s disease, Microglia, Inflammation, Synapse, Stearoyl-CoA desaturase, Lipid, Metabolism