Évaluation du rôle du récepteur activin receptor like kinase type 1 dans un modèle de néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique est l’une des complications les plus fréquentes chez les patients diabétiques à long terme, et est la première cause du besoin de dialyse. Les lésions glomérulaires semblent jouer un rôle clé dans le développement de la néphropathie diabétique. L’épaississement de la membrane basale glomérulaire, l’hypertrophie des cellules glomérulaires et la perte de podocytes font partie des principaux changements pathologiques survenant au cours de la néphropathie diabétique et peuvent conduire à une protéinurie. Il a été suggéré que le dysfonctionnement endothélial joue un rôle important dans la pathogenèse des lésions glomérulaires au cours de la maladie rénale diabétique. En effet, l’altération de la fonction et de l’intégrité des cellules endothéliales glomérulaires est l’une des principales causes de la microalbuminurie observée dans l’insuffisance rénale diabétique précoce. Les lésions des cellules endothéliales glomérulaires peuvent endommager les podocytes et même induire une perte podocitaire ce qui aggrave d’avantage les liaisons des cellules endothéliales glomérulaires et ainsi de suite. Actuellement, les traitements de la néphropathie diabétique visent le contrôle de la glycémie et de la pression artérielle dans le but de maintenir un bon débit de filtration glomérulaire. Cependant, l’étude de traitements pouvant cibler les lésions endothéliales ou les interactions podocyte-cellule endothéliales, qui jouent un rôle essentiel dans la progression de la maladie rénale diabétique, est nécessaire. Les traitements ciblant l’endothélium glomérulaire pourraient offrir des avantages thérapeutiques pour la néphropathie diabétique. En effet, des facteurs anti-angiogéniques tels que les inhibiteurs du VEGF pourraient prévenir les lésions rénales et les altérations glomérulaires sur des modèles de souris diabétiques. Cependant, d’autres données ont montré que des injections d’inhibiteurs du VEGF pouvaient être néfastes pour les cellules endothéliales et podocytaires. Ainsi, de nouvelles molécules ciblant l’endothélium vasculaire pourraient améliorer le pronostic et la qualité de vie chez les patients présentant une insuffisance rénale diabétique à un stade précoce. Nous avons précédemment montré que Alk1, avec son ligand BMP9, joue un rôle important dans le maintien de l’intégrité vasculaire chez les animaux diabétiques. En effet, 4 la perte de signalisation d’Alk1 chez les animaux diabétiques conduit à la dissociation des jonctions vasculaires et à une augmentation des fuites vasculaires dans la rétine. Compte tenu de son rôle dans le maintien de la quiescence et de l’intégrité de l’endothélium, nous avons évalué les effets de la surpression d’Alk1 sur l’intégrité de l’endothélium glomérulaire et la fonction rénale chez la souris diabétique. Nous avons utilisé des souris avec délétion conditionnelle de Alk1 dans l’endothélium (Alk1ΔEC) pour évaluer le rôle de Alk1 dans la filtration glomérulaire chez des souris diabétiques induits par le STZ. Les souris ont été euthanasiées quatre mois après le début du diabète et des analyses sérologiques et urinaires ont été effectuées, ainsi que des études immunohistochimiques. Nous avons démontré que l’haplo-insuffisance d’Alk1 aggrave la microalbuminurie et induit une perte de podocytes chez des souris diabétiques. De plus, une augmentation significative de l’apoptose glomérulaire a été observée chez les souris Alk1ΔEC hétérozygotes diabétiques. L’analyse de souris Alk1ΔEC homozygotes non diabétiques a également révélé une perte importante de cellules endothéliales glomérulaires. Ensemble, ces données suggèrent que la signalisation du récepteur Alk1 joue un rôle essentiel dans le maintien des cellules endothéliales glomérulaires et participe au maintien de l’intégrité glomérulaire à travers un mécanisme de podocyte-endothelial cross-talk. Diabetic kidney disease one of the most frequent microvascular long-term complications in diabetic patients and is the first cause for the need for dialysis. The glomerular damage seems to play a key role in the development of diabetic nephropathy. Thickening of the glomerular basement membrane, glomerular cell hypertrophy, and podocyte loss is among the main pathological changes occurring during diabetic nephropathy and can lead to proteinuria. Endothelial dysfunction has been suggested to play an important role in the pathogenesis of glomerular damage during diabetic kidney disease. Indeed, alteration of the glomerular endothelial cell function and integrity is a leading cause of microalbuminuria observed in early diabetic kidney disease. Injury to glomerular endothelial cells may lead to podocyte damage, while podocyte loss further exacerbates glomerular endothelial cell injury, forming a vicious cycle. Currently, therapies in diabetic nephropathy are focusing on glycemia control and adequate arterial pressure levels in order to maintain an adequate glomerular filtration rate. However, the study of some treatments that may target endothelial lesions or podocyte-endothelial cell interactions, which play a vital role in the progression of diabetic kidney disease is necessary. It has been suggested that antiangiogenic treatments for diabetic kidney disease could provide therapeutic benefits. Indeed, anti-angiogenic factors such as VEGF inhibitors have been demonstrated to suppress renal damage and glomerular alterations in a diabetic mouse model. However, some other data have shown that anti-VEGF injections could be detrimental for podocytes and endothelial cells. Thus, new molecules targeting the vascular endothelium could possibly improve prognosis and quality of life in patients with early stages of diabetic kidney disease. We have previously shown that Alk1, along with its ligand BMP9, plays an important function to maintain vascular integrity in diabetic animals. Loss of Alk1 signaling in diabetic animals led to dissociation of vascular junctions and increased vascular leakage. Given its role in the maintenance of endothelial quiescence and integrity, we evaluated the effects of Alk1 suppression on kidney integrity and renal function in diabetic mice. 6 We used mice with conditional deletion of Alk1 in the endothelium (Alk1ΔEC) to evaluate the role of Alk1 in glomerular filtration in STZ-induced diabetic mice. Mice were euthanized four months after the onset of diabetes and urine, and serological analyzes were performed, along with immunohistochemical studies. We demonstrated that Alk1 haploinsufficiency worsens microalbuminuria and induces podocyte loss. Furthermore, a significant increase in glomerular apoptosis was observed in Alk1ΔEC mice. Analysis of homozygous Alk1ΔEC mice also revealed a significant loss of glomerular endothelial cells. Together, these data suggest that Alk1/BMP9 signaling plays a critical role in the maintenance of glomerular endothelial cells and has important functions to maintain glomerular integrity through a crosstalk podocyte-endothelial mechanism.

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