Déterminants biochimiques, génétiques et épigénétiques de l’encéphalomyélite myalgique

L’encéphalomyélite myalgique (EM) est une maladie chronique et complexe caractérisée par une fatigue récurrente et persistante qui dure plus de 6 mois, des douleurs et une panoplie d’autres symptômes (1, 2). Parmi les biomarqueurs testés, nous avons mesuré l’homocystéine plasmatique dans notre cohorte de patients EM (n=112) et chez le groupe témoin (n=58). Nous avons stratifié les patients et les sujets témoins en fonction de leurs niveaux plasmatiques en Hcy. L’hyperhomocystéinémie (>15 µmol/L) a été observée avec une fréquence plus élevée chez un sous-groupe de patients EM (22.3%) que chez un groupe témoin (15.5%), tandis que la fréquence de l’hypohomocystéinémie (<5 µmol/L) était de 32.1% chez des patients EM et de 50% chez des individus témoins.  Cette étude visait à mieux comprendre la contribution de l’Hcy au niveau de l’exacerbation de certains symptômes de l’EM et d’élucider les mécanismes moléculaires et génétiques associés à une hyperhomocystéinémie modérée et aussi à une hypohomocystéinémie chez les patients atteints d’EM.  A l’aide de questionnaires standardisés (DSQ, MFI-20 et SF-36) des différences cliniques ont été observées entre les sous-groupes. En particulier, l’hypohomocystéinémie chez certains patients EM semblait être associée à l’exacerbation des symptômes neurologiques tandis que les patients EM hyperhomocystéinémiques présentaient des scores plus sévères pour le malaise après-effort (P < 0,05). Dans ce contexte, la contribution de cofacteurs nutritionnels (vitamines B6, B12, C et folate), et de facteurs génétiques au niveau de certains variants dans les gènes de la voie métabolique de l’Hcy, des récepteurs et transporteurs vitaminiques ont été investigués. Les niveaux urinaires et plasmatiques en vitamines B6, B12, C et folate ont été dosés par méthode ELISA. Les patients EM ayant une hyperhomocystéinémie ne présentaient pas de carence nutritionnelle contrairement à la sous-population du groupe témoin qui avait également une hyperhomocystéinémie. Au niveau génétique, le génotypage de 110 polymorphismes (SNPs) connus pour réguler les niveaux plasmatiques en Hcy a été réalisé.  Lors d’une première analyse génotypique entre les patients EM et les contrôle, le SNP rs7703033 (MTRR) présentait une forte association avec la maladie EM. De plus, ces travaux ont mis en évidence une association entre le SNP rs1801198 (TCN2) et l’hypohomocystéinémie chez les patients EM. Ces patients EM présentaient aussi des niveaux moyens en vitamine B12 plasmatique plus élevés. Certains SNPs présentaient une forte association avec l’hyperhomocystéinémie chez une sous-groupe de patients EM, notamment rs2124459 (CBS), rs17367504 (MTHFR), rs4257763 (SLC23A1) et rs1195646 (SLC23A2).   Ces résultats démontrent que les niveaux circulants en Hcy exacerbent les symptômes de la maladie chez les personnes atteintes d'EM dans la population québécoise en Hcy en raison de prédispositions génétiques permettant de différencier les sujets atteints en sous-groupe spécifiques. Myalgic encephalomyelitis (ME) is a chronic and complex disease characterized by recurrent and persistent fatigue that lasts for 6 months or more and is associated with pain and an abundance of other symptoms (1,2). Among the biomarkers tested, we measured plasma homocysteine (Hcy) in our ME cohort (N = 112) as well as in an age- and sex-matched group of healthy controls (N = 58). Patients and control subjects were stratified according to their Hcy plasma levels. Hyperhomocysteinemia (>15 µmol/L) was observed at a higher frequency in the EM patients (22.3%) than in the control group (15.5%), while the frequency of hypohomcysteinemia (<5 µmol/L) was 32.1% in EM patients and 50% in controls.  The aim of this study was to better understand the contribution of Hcy in the exacerbation of ME symptoms, as well as to elucidate the molecular and genetic mechanisms associated with moderate hyperhomocysteinemia and hypohomocysteinemia in patients with myalgic encephalomyelitis. Standardized questionnaires (DSQ, MFI-20 and SF-36) revealed clinical differences between the subgroups. In particular, hypohomocysteinemia was associated with an exacerbation of neurological symptoms in some ME patients, while hyperhomocysteinemic ME patients had higher scores for post-exertional malaise (P <0.05). In this context, we investigated the contribution of nutritional cofactors (vitamins B6, B12, C and folate) and genetic factors in gene variants associated with the Hcy metabolic pathway or with vitamin receptors and transporters. The urinary and plasmatic levels of vitamins B6, B12, C and folate were measured by ELISA. Hyperhomocysteinemic ME patients did not show any nutritional deficiencies, unlike the subpopulation of hyperhomocysteinemic control subjects. At the genomic level, we also genotyped 110 SNPs known to regulate plasmatic levels of Hcy. In a first genotypic analysis between ME patients and controls, the SNP rs7703033 (MTRR) had a strong association with the disease. In addition, this work demonstrated an association between SNP rs1801198 (TCN2) and hypohomocysteinemia in ME patients. Moreover, mean plasmatic levels of vitamin B12 were higher in these ME patients. A strong association was found between certain SNPs such as rs2124459 (CBS), rs17367504 (MTHFR), rs4257763 (SLC23A1) and rs1195646 (SLC23A2) and hyperhomocysteinemia in ME patients.  These results demonstrate that circulating levels of Hcy exacerbate the symptoms of the disease in people with ME in the Quebec population in Hcy because of genetic predispositions that differentiate subjects with specific subgroups.

Keyphrases: Encéphalomyélite myalgique (EM), Hyperhomocystéinémie, Polymorphisme d'un seul nucléotide (SNP), Génotypage, Vitamines B6 - B12 - C – folate, microARN, Myalgic encephalomyelitis (ME), Hyperhomocysteinemia, Vitamins B6 - B12 - C – folate, Single nucleotide polymorphism (SNP), Genotyping, microRNA