Rôles physiologiques du transporteur vésiculaire du glutamate VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques

Des travaux récents démontrent que certains neurones dopaminergiques du mésencéphale ont la capacité de libérer du glutamate en plus de la dopamine (DA). Ce phénomène de « co-transmission » requiert l’expression du transporteur vésiculaire du glutamate de type 2 (VGLUT2) dans les neurones dopaminergiques. Certaines observations montrent que l’expression de VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques survient tôt durant leur développement et est  essentiellement  limitée aux neurones de l’aire tegmentaire ventrale (VTA). De plus, cette libération de glutamate se retrouve principalement au niveau des terminaisons de ces neurones dans le  striatum ventral, mais pas dans le  striatum dorsal. Ces données suggèrent d’une part un rôle développemental possible du glutamate dans les neurones dopaminergiques, et d’autre part, que les signaux dérivés des neurones cibles puissent réguler le double phénotype des neurones dopaminergiques menant ainsi à une plasticité phénotypique. Par ailleurs, il est toujours inconnu si cette libération  de glutamate se fait à partir des terminaisons qui relâchent la DA ou à partir de terminaisons axonales distinctes. De plus, le rôle physiologique de ce surprenant phénomène de co-transmission reste également inconnu. Ainsi, dans cette étude, nous avons d’abord démontré in vitro et in vivo que l’expression de VGLUT2 est nécessaire pour la survie et la croissance d’une sous-population de neurones dopaminergiques. En utilisant une lignée de souris ayant une délétion génique spécifique de VGLUT2 dans les neurones dopaminergiques, nous avons observé une diminution du nombre de terminaisons dopaminergiques et glutamatergiques dans le striatum, une baisse de libération de DA dans le striatum ventral, une diminution de la coordination motrice ainsi qu’une diminution de l’activité locomotrice induite par les drogues d’abus.  D’autre part, nous avons démontré in vitro et in vivo que les neurones dopaminergiques au double phénotype établissent des terminaisons distinctes afin de relâcher le glutamate et la DA. De plus, nous démontrons que ce phénomène de ségrégation des sites de libération semble être induit par une interaction avec les neurones du striatum ventral. Ces travaux démontrent  le rôle physiologique déterminant de la co-transmission DA-glutamate pour l’homéostasie du système DAergique et dévoile une caractéristique fondamentale de l’établissement des terminaisons axonales de ces neurones. Ces travaux permettent ainsi de mieux comprendre les rôles physiologiques de la co-libération de glutamate par les neurones du système nerveux central et présentent une nouvelle perspective sur les dysfonctions potentielles de ces neurones dans les maladies du cerveau. A subset of midbrain dopamine (DA) neurons has been shown to express the type 2 vesicular glutamate transporter (VGLUT2) supporting their capacity for glutamate co-release from some of their axon terminals. However, the physiological significance of this phenomenon is presently unknown. VGLUT2 expression by DA neurons occurs early during their development and is mainly found in DA neurons localized to the ventral tegmental area (VTA). Glutamate release by DA neurons can be detected at terminals contacting ventral but not dorsal striatal neurons. Together, these findings suggest the possibility glutamate co-release by DA neurons plays a developmental role and that target-derived signals regulate the neurotransmitter phenotype of DA neurons. Whether glutamate can be released from the same terminals that release DA or from a special subset of axon terminals is undetermined. Moreover, the physiological role of glutamate release by DA neurons is essentially unknown. Using a conditional gene knock-out approach to selectively disrupt the Vglut2 gene in mouse DA neurons, we obtained in vitro and in vivo evidence demonstrating reduced growth and survival of mesencephalic DA neurons, associated with a decrease in the density of DA innervation in the nucleus accumbens, reduced activity-dependent DA release, decreased motor coordination and impaired locomotor activation induced by drugs of abuse. In this study we also provide in vitro and in vivo data supporting the hypothesis that DA and glutamate-releasing terminals are mostly segregated and that striatal neurons regulate the co-phenotype of midbrain DA neurons and the segregation of release sites. These findings provide strong evidence for a functional role of the glutamatergic cophenotype in the development of mesencephalic DA neurons, unveils a fundamental feature of dual neurotransmission and plasticity of the DA system and open new perspectives into the pathophysiology of brain diseases implicatingthe DA system.

Keyphrases: Dopamine, Dopamine, Glutamate, Glutamate, Striatum, Striatum, Vglut2, Vglut2, Co-transmission, Survie, Croissance, Hétérogénéité, Ségrégation, Dopamine, Dopamine, Glutamate, Glutamate, Vglut2, Vglut2, Co-release, Survival, Growth, Heterogeneity, Segregation