Sels de tétraarylphosphonium : synthèse et application à
la synthèse de la (–)-coniine ;
capacité trans-directrice du groupement amide en
cyclopropanation d’oléfines

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1).  L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines.  Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique.  Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels. The development of new purification techniques is an important challenge for today’s academic and industrial chemists. Present methods in which a given reagent is linked to a solid support to facilitate recovery still have some issues. Indeed, the solubility properties of these supports, mainly polymers, are not always reliable. In this context, the group of Pr. Charette has recently reported the use of a tetraarylphosphonium salt (TAP) as a solubility control group. TAPs are soluble in solvents such dichloromethane and can be quantitatively precipitated by the addition of diethyl ether (Chapter 1). However, the preparation of these TAPs still remains a synthetic challenge. One of the goal of this thesis lead to the discovery of two complementary methods that are considered among the most versatile ways to access functionalized TAPs (Chapter 2). One of these methods is utilized by Soluphase Inc., which markets these salts. The efficiency of the TAP moiety as a solubility control group in the synthesis of small molecules has been demonstrated by the synthesis of (–)-coniine (Chapter 3). All of the synthetic intermediates were isolated by a simple precipitation/filtration sequence. The TAP-supported synthesis has proven to be more efficient than the unsupported one. The second part of this thesis has focused on the synthesis of different 1,1-disubstituted cyclopropanes. Such cyclopropanes are a common motif in many natural products and synthetic drugs. However, the cyclopropanation reaction between an alkene and a metal carbene bearing two acceptor groups still remains a synthetic challenge (Chapter 4). Indeed, this reaction suffers from a low level of diastereocontrol. Therefore, little data have been reported to date on the stereoselective cyclopropanation with such carbenes. Studying the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes, we have brought strong evidence in favor of a postulated model of this reaction (Chapter 5). This study has also led to the discovery of the «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation. We have thus utilized this «trans-directing ability» of the amide group in the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to solve different problems observed in the literature. We first showed that it could enable the synthesis of 1,1-dicarboxy cyclopropanes (Chapter 6). Multi-step syntheses were previously necessary to access such products. We have also demonstrated that these new cyclopropanes are useful synthetic tools for the rapid synthesis of a variety of natural products and biologically active molecules. We have also used this «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to enable the synthesis of 1-cyano-1-carboxy cyclopropanes (Chapter 7). Achiral additives were found to increase the selectivity of different metal catalyzed cyclopropanation reactions. The wide scope and synthetic utility of these new cyclopropanes has been further demonstrated by several functional group transformations.

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