Développement et caractérisation de modèles C. elegans pour la maladie de Machado-Joseph

Les maladies à expansion de polyglutamine sont un ensemble de troubles neurodégénératives héréditaires se développant lorsqu’il y a répétitions de trinucléotides CAG dans les gènes causatifs au-delà d’un certain seuil. L’expansion des répétitions de trinucléotides CAG entraîne des désordres neurologiques héréditaires précoces, dont de multiples formes d’ataxie spinocérébelleuse (SCA). Parmi celles-ci, le type le plus commun et dominant est l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), aussi connue sous le nom de la maladie de Machado-Joseph (MMJ). Ce dernier est un désordre neurologique progressif autosomique dominant. Le gène causatif de MMJ est ATXN3 (ATAXINE-3). Plusieurs études récentes suggèrent une association entre ce gène et la modulation du stress du réticulum endoplasmique (RE). Lors de ce travail de maîtrise, des souches transgéniques de C. elegans exprimant les formes sauvage et mutante du gène ATXN3 humain ont été générées.  Les résultats suggèrent des phénotypes importants chez la souche transgénique mutante associés à la pathologie humaine: défaut de motilité, longévité réduite et profil neurodégénératif considérable. Ceci dit, ces résultats nous ont poussé à vouloir déterminer si l’utilisation des composés chimiques, connus en tant que modulateurs du stress du RE et possédant des rôles neuroprotecteurs, sont capables de restaurer les phénotypes notés. Les composés utilisés, c’est-à-dire le Bleu de Méthylène, le Salubrinal et le Guanabenz, ont démontré une capacité de corriger les phénotypes rapportés dans la souche transgénique mutante. De plus, ces composés ont aussi été en mesure de prévenir une augmentation du niveau du stress oxydatif et de la réponse au stress du RE exhibé chez les vers mutants. Par le développement de nouveaux modèles C. elegans pour la MMJ, où il  y a expression du gène ATXN3 complet dans les motoneurones, il a été possible de trouver qu’une modulation chimique du stress du RE peut réduire considérablement la neurodégénérescence et par conséquent, être une possible nouvelle approche thérapeutique pour traiter cette pathologie. Polyglutamine expansion diseases are a class of dominantly inherited neurodegenerative disorders that develop when a CAG repeat in the causative genes is unstably expanded above a certain threshold. The expansion of trinucleotide CAG repeats causes hereditary adult-onset neurodegenerative disorders such as multiple forms of spinocerebellar ataxia (SCA). The most common dominantly inherited spinocerebellar ataxia is the type 3 (SCA3) also known as Machado-Joseph disease (MJD), an autosomal dominant, progressive neurological disorder. The gene causing MJD is ATXN3 (ATAXIN-3): MJD is caused by an abnormal CAG trinucleotide repeat expansion in the ATXN3 gene. Several recent studies have shown that this gene is associated with endoplasmic reticulum (ER) stress. In this study, we generated transgenic C. elegans strains expressing wild type or mutant human ATXN3 genes and tested them for recovery of locomotor phenotype, lifespan and neurodegeneration phenotypes upon treatment with compounds known to modulate ER stress and having neuroprotective roles. We observed differences between both transgenic lines and found that the motility defects, the reduced lifespan and the neurodegeneration can be rescued by methylene blue, guanabenz and salubrinal. These compounds were also able to prevent the oxidative stress and the ER stress response induced by mutant transgenic worms. We introduce novel C. elegans models for MJD based on the expression of full-length ATXN3 in GABAergic motor neurons. Using these models we discovered that chemical modulation of the ER unfolded protein response reduced neurodegeneration and could be a new therapeutic approach for the treatment of MJD.

Keyphrases: Maladie à expansion de polyglutamine, Répétitions de trinucléotides, MMJ, Désordre neurologique, ATXN3, C. elegans, Défaut de motilité, Longévité, Motoneurones, Neurodégénérescence, Stress oxydatif, Stress du RE, Composés neuroprotecteurs, Modulateurs du stress du RE, ATXN3, C. elegans, ATXN3, C. elegans, Polyglutamine expansion diseases, MJD, Trinucleotide repeats, Neurological disorder, ATXN3, C. elegans, Motility defects, Lifespan, Motor neurons, Neurodegeneration, Oxidative stress,, ER stress, Neuroprotective compounds, ER stress modulators