The regulation of adult hippocampal neurogenesis by wheel running and environmental enrichment

Introduction: Chez les mammifères, la naissance de nouveaux neurones se poursuit à l’âge adulte dans deux régions du cerveau: 1) l’hippocampe et 2) la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. La neurogenèse adulte n’est pas un processus stable et peut être affectée par divers facteurs tels que l’âge et la maladie. De plus, les modifications de la neurogenèse  peuvent être à l’origine des maladies de sorte que la régulation ainsi que le rétablissement de la neurogenèse adulte doivent être considérés comme d’importants objectifs thérapeutiques. Chez la souris saine ou malade, la neurogenèse hippocampale peut être fortement régulée par l’enrichissement environnemental ainsi que par l’activité physique. Cependant, lors même que l’activité physique et l’enrichissement environnemental pourraient contribuer au traitement de certaines maladies, très peu d’études porte sur les mécanismes moléculaires et physiologiques responsables des changements qui sont en lien avec ces stimuli.    Objectifs et hypothèses: Les principaux objectifs de cette étude sont de caractériser les effets de stimuli externes sur la neurogenèse et, par le fait même, d’élucider les mécanismes sous-jacents aux changements observés. En utilisant le modèle d’activité physique volontaire sur roue, cette étude teste les deux hypothèses suivantes: tout d’abord 1) qu’une période prolongée d’activité physique peut influencer la neurogenèse adulte dans le prosencéphale et l’hippocampe, et 2) que l’activité volontaire sur roue peut favoriser la neurogenèse à travers des stimuli dépendants ou indépendants de la course.   Méthodes: Afin de valider la première hypothèse, nous avons utilisé un paradigme incluant une activité physique volontaire prolongée sur une durée de six semaines, ainsi que des analyses immunohistochimiques permettant de caractériser l’activité de précurseurs neuronaux dans la zone sous-ventriculaire et l’hippocampe.  Ensuite, pour valider la seconde hypothèse, nous avons utlisé une version modifiée du paradigme ci-dessous, en plaçant les animaux (souris) soit dans des cages traditionnelles, soit dans des cages munies d’une roue bloquée soit dans des cages munies d’une roue fonctionnelle.   Résultats: En accord avec la première hypothèse, l’activité physique prolongée volontaire a augmenté la prolifération des précurseurs neuronaux ainsi que la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe comparativement aux animaux témoins, confirmant les résultats d’études antérieures. Par ailleurs, dans ce paradigme, nous avons aussi observé de la prolifération acrue au sein de la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. De plus, en accord avec la seconde hypothèse, les souris placées dans une cage à roue bloquée ont montré une augmentation de la prolifération des précurseurs neuronaux dans l’hippocampe comparable à celle observée chez les souris ayant accès à une roue fonctionnelle (coureurs). Cependant, seuls les animaux coureurs ont présenté une augmentation de la neurogenèse hippocampale.   Conclusions:  Ces résultats nous ont permis de tirer deux conclusions nouvelles concernant les effets de l’activité physique (course) sur la neurogenèse. Premièrement, en plus de la prolifération et de la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe, la prolifération dans la zone sous-ventriculaire du prosencéphale peut être augmentée par l’activité physique sur roue. Deuxièmement, l’environnement dans lequel l’activité physique a lieu contient différents stimuli qui peuvent influencer certains aspects de la neurogenèse hippocampale en l’absence d’activité physique sur roue (course). Introduction: In mammals, new neurons continue to be produced throughout the adulthood in two brain regions: 1) the hippocampus and 2) the forebrain subventricular zone. Adult neurogenesis is not a stable process, and changes in response to diverse factors such as age and pathology. Furthermore, because changes in neurogenesis may in fact underlie pathogenesis, regulating or restoring neurogenesis is seen as an important therapeutic objective. In healthy and diseased mice, hippocampal neurogenesis can be robustly regulated by environmental enrichment. However, while physical activity and environmental enrichment are  potentially important in the treatment of some pathologies, comparatively little is known about the molecular and physiological mechanisms underlying activity/environment-dependent changes in neurogenesis.   Objectives and hypotheses: The primary objectives of this study are to characterize the neurogenesis-mediating effects of external stimuli and, in doing so, to elucidate the mechanisms that underlie observed changes. Using voluntary wheel running as a model, this study addresses two hypotheses: 1) that extended periods of physical activity can influence adult neurogenesis in the forebrain and the hippocampus and 2) that voluntary wheel running mediates neurogenesis through both running-dependent and running-independent stimuli.   Methods: To address the first hypothesis, we used a prolonged six-week voluntary paradigm and immunohistochemical analyses to characterize neural precursor activity in the subventricular zone and hippocampus. To address the second hypothesis, we used a modified version of the above paradigm, where an additional group of mice were housed in cages with a locked running wheel.    Results: With respect to the first hypothesis, prolonged voluntary wheel running was found to increase neural precursor proliferation and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus relative to control animals, confirming the results of previous studies. More importantly, in this paradigm, proliferation in the forebrain subventricular zone was also found to be increased. In keeping with the second hypothesis, mice that were housed in locked-running wheel cages showed an increase in hippocampal  neural precursor proliferation comparable to that of running animals. However, only running animals displayed increased hippocampal neurogenesis.   Conclusions: These results allow us to draw two novel conclusions regarding the effects of running on neurogenesis. First, proliferation in the forebrain subventricular zone, in addition to proliferation and neurogenesis in the hippocampus, is subject to regulation by wheel-running. Second, the wheel-running environment contains diverse stimuli which can influence some aspects of hippocampal neurogenesis in the absence of wheel running.

Keyphrases: SVZ, neurogenèse, hippocampe, ZSV, zone sous-ventriculaire, enrichissement  environemental, Neurogenesis, Hippocampus, Subventricular Zone, Exercise, Environmental Enrichment, exercice