Diastereoselective synthesis of Ribo-like nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary center

Les analogues de nucléosides ont reçu une attention particulière en raison de leurs importantes applications anticancéreuses et antivirales. Dans cette thèse, de nouveaux analogues nucléosidiques de type 1′,2′-cis et 1′,2′-trans ribo portant un centre stéréogénique quaternaire fonctionnalisé en position C3′ ont été synthétisés par des réactions de N-glycosylation stéréosélectives, qui ont été contrôlées en installant différents types de groupes protecteurs sur le C2′ substituant hydroxyle. Le précurseur acyclique critique de 2,4-syn diol a été obtenu par réduction diastéréosélective d’une β-hydroxycétone en utilisant la délivrance d'hydrure intermoléculaire. Une approche pour une séparation facile des 2,4-syn et 2,4-anti diols par protection/déprotection acétonide a été établie, de sorte que le 2,4-syn diol pur puisse être rapidement accessible par oxydation allylique successive et protection acétonide. Une stratégie alternative a également été développée pour la préparation d'analogues nucléosidiques en C1′-β de type ribo portant un centre quaternaire C3′ avec un groupe hydroxyle C5′ libre. Dans cette stratégie, les diacétates de type ribo ont servi de donneur de glycosyle qui ont été synthétisés à partir d’une époxydation diastéréosélective d’un précurseur de glycal. La réaction énantiosélective consécutive de Mukaiyama aldol et le transfert d'allyle intramoléculaire de radicaux libres catalysé par photoredox ont été établis et développés dans notre laboratoire pour installer le centre stéréogénique quaternaire. Des nucléosides 5′-triphosphates portant soit une purine soit une pyrimidine ont ensuite été synthétisés et sont testés contre le cancer et les infections virales. De plus, l'analogue L-1′,2′-cis-4′-thionucléoside portant un centre quaternaire stéréogénique fonctionnalisé en position C3′ avec un substituant hydroxyle en C2′ a été synthétisé par une stratégie acyclique avec 1′,2′-syn thioaminal précurseur, qui a subi une cyclisation intramoléculaire de type SN2 de type S1′→C4′. Le 1′,2′-syn thioaminal a été synthétisé par une addition de nucléobase diastéréosélective sur un dithioacétal. Nucleoside analogues have received extensive attention due to their important anticancer and antiviral applications. In this thesis, novel 1′,2′-cis and trans ribo-like nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary stereogenic center were synthesized using stereoselective N-glycosylation reactions, which were controlled by installing different types of protecting groups on the C2′ hydroxyl substituent. The critical acyclic 2,4-syn diol precursor was obtained by diastereoselective reduction of a β-hydroxy ketone using intermolecular hydride delivery. An approach for easy separation of the 2,4-syn and 2,4-anti diols through acetonide protection/deprotection was established to rapidly access the pure 2,4-syn diol through successive allylic oxidation and acetonide protection. An alternative strategy was also developed for the preparation of ribo-like C1′-β nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary center with a free C5′ hydroxyl group. In this strategy, ribo-like diacetates served as the glycosyl donors which were synthesized from a diastereoselective epoxidation of a glycal precursor. A consecutive enantioselective Mukaiyama aldol reaction followed by a photoredox catalyzed free radical intramolecular allyl transfer were established and developed in our lab to install the all-carbon quaternary stereogenic center. Nucleoside 5′-triphosphates bearing either a purine or a pyrimidine nucleobase were then synthesized and are currently being tested against cancer and viral infections. In addition, L-1′,2′-cis-4′-thionucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ stereogenic quaternary center along with a C2′ hydroxyl substituent were synthesized using an acyclic strategy from a 1′,2′-syn thioaminal precursor followed by a S1′→C4′ intramolecular SN2-like cyclization. The 1′,2′-syn thioaminal was synthesized by a diastereoselective nucleobase addition onto a dithioacetal.

Keyphrases: Analogues de nucléosides, Synthèse diastéréosélective, Centre stéréogène quaternaire, N-Glycosylation, Catalyse photorédox, 4′-Thionucléoside, Stratégie acyclique, N-Glycosylation, Nucleoside analogues, Diastereoselective synthesis, All-carbon quaternary stereogenic center, Photoredox catalysis, 4′-Thionucleoside, Acyclic strategy