The impact of early life seizures on cognitive development

Il est connu que les déficits cognitifs sont une des comorbidités fréquentes des syndromes épileptiques de l’enfance à l’âge adulte. Ces déficits portent une atteinte significative au  fonctionnement et à la qualité de vie des patients affectés. Ils sont typiquement reliés à l’étiologie, à l’âge à la première crise, au traitement par anticonvulsants ainsi qu’à la sévérité, durée, et type de crise. Cependant, la littérature livre des résultats plutôt divergents quant aux séquelles d'une convulsion isolée.  Suite à un épisode de status épilepticus (SE) chez l'enfant, reconnu comme étant le type de convulsion le plus sévère puisque les symptômes persistent pour une durée d'au moins 30 minutes, la littérature démontre des changements physiologiques significatifs qui sont reliés à des déficits cognitifs à long terme, notamment au niveau du développement, de l'intelligence globale, des capacités d'apprentissage et des fonctions exécutives. L'étude des troubles reliés au SE permet de soulever les séquelles qui pourraient être attribuées à des convulsions moins sévères, telles les convulsions fébriles (CF), le type de convulsions le plus fréquemment rencontré chez l'enfant pour lesquelles les séquelles cognitives demeurent peu connues. Il y a plusieurs types de CF (simple et complexe) et elles sont dans l'ensemble caractérisées par une crise survenant dans un contexte de fièvre en l'absence d'une infection du SNC. Bien que des changements physiologiques à la suite des CF plus sévères aient souvent été démontrés, les conséquences de ces convulsions sur la cognition sont peu étudiées et les résultats demeurent controversés. Quelques études ont porté sur l'impact des formes de CF les plus sévères sur les trajectoires développementales immédiatement suivant la convulsion et plusieurs études démontrent une intelligence globale normale plus tard dans la vie. Cependant, l'étude standardisée, spécifique et objective mesurant l'évolution du développement de la petite enfance à l'âge scolaire n'a pas encore été effectuée.   Cette thèse comporte deux objectifs principaux. Le premier objectif était de comprendre les déficits cognitifs suite à un épisode de SE à travers une revue de la littérature (Article 1). Le deuxième objectif était d'étudier le développement cognitif suite à une CF complexe de l'apparition de la convulsion jusqu'à l'âge scolaire, dans le contexte de facteurs de risques connus pour un développement moins favorable (Article 2). Plus précisément, nous avons investigué le développement à l'intérieur de la première année suivant la convulsion (Article 2, Infant Cohort). De plus, nous avons étudié le développement cognitif des enfants de 5 à 6 ans ayant une histoire de CF, afin d'évaluer les fonctions cognitives plus complexes de manière spécifique et standardisée. Nous avons évalué l'apprentissage, la mémoire, et les fonctions exécutives (Article 2, School-Age Cohort).   Les résultats de l'étude clinique (Article 2)  ont démontré un développement cognitif demeurant dans la norme à l'intérieur de la première année suivant l'apparition de la convulsion, sans impact de la durée de la crise ou de l'âge à l'apparition de la crise. À l'âge scolaire, les résultats ont démontré que intelligence globale n'est pas affectée suite à une CF complexe. Par contre, des différences de groupes significatives ont indiqué des difficultés cognitives spécifiques, particulièrement au niveau des fonctions exécutives, de l'apprentissage et de la mémoire, qui s'aggravent en fonction de la durée de la convulsion. Des difficultés émotionnelles ont également été démontrées chez les enfants ayant subi une CF complexe, particulièrement au niveau du perfectionism. Ces difficultés étaient modulées par l'âge au moment de la crise.   L’ensemble de ces résultats démontre que, bien que le développement ne soit pas altéré dans la première année suivant une CF complexe, des séquelles cognitives sont apparentes à l’âge scolaire, caractérisées par des faiblesses significatives au niveau des fonctions exécutives, de l'apprentissage et de la mémoire. De façon générale, les résultats obtenus démontrent que les CF complexes peuvent affecter le développement de fonctions cognitives spécifiques, bien qu’à un degré moindre que ceux observés à la suite d'un SE. Il faudra plus de recherche pour approfondir notre compréhension de la nature hétérogène des CF et de leur impact sur le fonctionnement et la qualité de vie des enfants affectés. Cognitive impairment has consistently been shown to be a common comorbidity of epileptic syndromes throughout the lifespan, typically in relation to etiology, age at onset, treatment and seizure type, severity and duration, and significantly impacting function and quality of life in affected patients. However, evidence related to the impact of seizure events occurring in isolation, without defining or being part of any broader syndrome has been equivocal.   Evidence supports significant physiological alterations following early-life status epilepticus (SE), arguably the most severe form of seizure as symptoms persist for at least 30 minutes, which has further been linked to long-term cognitive residua related to altered development, global intelligence, learning capacities and executive function, particularly as they occur in the developing brain. Understanding cognitive outcome following SE events can orient our understanding of the impact of less severe forms of seizures on the developing brain, namely febrile seizures. Febrile seizures (FS), which represent a group of seizures (i.e., simple and complex types) that occur in association with a febrile illness in the absence of a CNS infection, are the most common form of childhood seizure, for which cognitive outcome remains unclear. Although physiological alterations have been shown, particularly but not exclusively in the most severe forms of FS, cognitive and behavioral outcome has been understudied to date and remains controversial. Few studies have investigated the impact of development immediately following the most severe form of FS, and evidence demonstrates unaltered global intelligence in later life. However, the evolution of the impact of FS on cognitive development from infancy into childhood using standardized, specific and objective measures has yet to be studied.  The general objectives of the current thesis were two-fold. The first objective was to understand cognitive outcome following SE through a review of the literature (Article 1). The second objective was to investigate development and cognition following an initial complex FS from onset to school-age, in the context of known risk factors for poor outcome, including all types of complex features (Article 2). More specifically, we aimed to study development within the first year-post onset (Article 2, Infant Cohort). Furthermore, we aimed to examine cognitive development in a cohort of children old enough for cognitive functions to be sufficiently differentiated (i.e., school-age) to allow specific, objective and standardized assessment of the impact of different complex features on specific functions, particularly related to learning/memory and executive function (Article 2, School-age cohort).   Results of the clinical investigation revealed normal cognitive and behavioral development within the first year-post complex FS onset as compared to controls, without impact of seizure duration or age at seizure onset. At school-age, results revealed unaltered global intelligence following early-life complex FS.  Significant group differences however indicated difficulties in specific cognitive domains, including executive functioning, and to a lesser extent, learning and memory in these children, as a function of seizure duration. Emotional challenges, particularly perfectionism, were further noted in children having suffered complex FS, as a function of precocity of seizure onset.   Taken together, our findings demonstrate that although development was unaltered following early-life FS, cognitive sequelae are apparent at school-age, characterized by challenges in executive functioning and learning/memory. Overall, the current results support the hypothesis that complex FS, even without meeting criteria for FSE, may affect the development of specific cognitive functions, although to a lesser extent than those observed following SE. Future research is nevertheless required to better understand the heterogeneous nature of FS, as well as their outcome and impact on quality of life.

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