Identifier et cibler les meilleurs antigènes pour l’immunothérapie du cancer

Dans un contexte où le transfert adoptif de lymphocytes T (ATC) représente l’avenir de l’immunothérapie du cancer, l’identification des meilleurs antigènes associés aux molécules de classe I du CMH (MAP) à cibler sur les cellules cancéreuses est d’une importance capitale. Plusieurs types de MAP sont des cibles potentielles pour l’ATC : 1) les antigènes mineurs d’histocompatibilité (MiHA) qui dérivent de polymorphismes génétiques entre un donneur et un receveur lors d’un ATC, 2) les antigènes associés aux tumeurs (TAA) qui peuvent dériver de transcrits surexprimés et 3) les antigènes spécifiques aux tumeurs (TSA) qui dérivent de mutations somatiques ou de transcrits exprimés de façon aberrante. Des centaines d’essais cliniques ont mis en évidence un potentiel thérapeutique pour chacune de ces classes de MAP. Néanmoins, les ATC ciblant ces antigènes sont utilisés en contextes largement différents: des lymphocytes T MiHA-spécifiques provenant d’un donneur compatible sont utilisés pour le traitement de cancers hématologiques tandis que des lymphocytes T TAA- ou TSA-spécifiques provenant du patient sont utilisés pour traiter des tumeurs solides. De fait, jamais ces différents types de MAP n’ont été comparés pour leur potentiel thérapeutique dans un même modèle tumoral. L’objectif de cette thèse était donc de mesurer et de comparer le potentiel thérapeutique de MiHA, TAA et TSA exprimés dans la lignée cellulaire EL4 afin de mieux comprendre les mécanismes dictant leur immunogénicité. Nous avons donc sélectionné des MiHA et des TAA rapportés dans la littérature, puis avons développé une approche protéogénomique permettant d’identifier tous les types de TSA présentés sur ces cellules. Nous avons ainsi déterminé que : 1) Seuls les MAP perçus comme du non-soi (MiHA et TSA) peuvent induire de fortes réponses anti-cancéreuses, 2) Leur immunogénicité dépend de l’abondance et de l’avidité fonctionnelle des lymphocytes T antigène-spécifiques et 3) La clonalité des antigènes et la nature de leurs altérations génétique dictent également l’immunogénicité des TSA. En résumé, nous avons développé une plateforme permettant l’identification de MAP présentés par les cellules cancéreuses et identifié des paramètres permettant la priorisation de ceux-ci en contexte clinique. In a context where adoptive transfer of T lymphocytes (ATC) represents the future of cancer immunotherapy, the identification of the best antigens associated to major histocompatibility complex class I (MAPs) to target on cancer cells is of capital importance. Several types of MAPs expressed at the surface of cancer cells can be targeted for ATC: 1) minor histocompatibility antigens (MiHAs), that derive from germline polymorphisms between a donor and a recipient during an ATC, 2) tumor associated antigens (TAAs) that include antigens that derive from overexpressed transcripts in cancer cells compared to their normal counterpart and 3) tumor specific antigens (TSAs) that derive from somatic mutations or from aberrantly expressed transcripts in cancer cells. Hundreds of clinical trials have highlighted the therapeutic potential of each of these classes of antigens. Nonetheless, ATCs targeting these antigens have been studied in dramatically different contexts: donor-derived T cells targeting MiHAs are used for treating hematologic malignancies while patient-derived T cells targeting TAAs or TSAs are used for the treatment of solid tumors. As such, the therapeutic potential of these MAPs has never been assessed in a single tumor model. Thus, the goal of this thesis was to evaluate and compare the therapeutic potential of MiHAs, TAAs and TSAs expressed on the EL4 cell line to better understand the mechanisms dictating their immunogenicity. We first selected MiHAs and TAAs previously reported in the literature, then developed a proteogenomic approach that enabled us to identify all types of TSAs presented by EL4 cells. By doing so, we found that : 1) Only MAPs that are seen as non-self by T cells (MiHAs and TSAs) can induce strong antitumor responses, 2) Both the abundance and functional avidity of MiHA- or TSA-specific T cells dictated the immunogenicity of these antigens, and 3) The clonality of the antigen and the nature of their genetic alterations also represented an important parameter dictating TSAs’ immunogenicity. In conclusion, we developed a proteogenomic platform that will enable the identification of all types of cancer antigens and identified metrics that will guide the priorization of MiHAs and TSAs in a clinical setting.

Keyphrases: Complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, Immunothérapie, Lymphocytes T, Antigènes mineurs d’histocompatibilité, Antigènes associés aux tumeurs, Antigènes spécifiques aux tumeurs, Spectrométrie de masse, Séquençage d’ARN, Protéogénomique, Major histocompatibility complex class I, Immunotherapy, T lymphocyte, Minor histocompatibility antigens, Tumor associated antigens, Tumor specific antigens, Mass spectrometry, RNA sequencing, Proteogenomic