Parenteral nutrition as a risk factor for bronchopulmonary dysplasia: its role and possible mechanisms in infants less than 29 weeks gestation

One of the most devastating prematurity complications is bronchopulmonary dysplasia (BPD). BPD etiology is multifactorial and one major factor is early oxidative stress due to high oxygen exposure. The relationship between non-radical oxidative stress (redox stress) caused by the peroxides contaminating the parenteral nutrition (PN) and BPD is less studied. Studies applying complete photoprotection of PN, which can decrease the peroxide contamination of PN by half, decreased BPD by 25-30%. A correlation between the redox potential on day 7 of life and BPD severity was demonstrated in preterm infants.  Hypothesis and objectives: Hypothesis: Peroxides contaminating PN lead to prolonged redox stress and contribute to the development of BPD. This effect is due to deficient detoxification of peroxides.  Objectives:  - To study the post PN redox stress duration and its impact on BPD in relation to other oxidants (O2, infection, blood transfusion) - To test if the deficient peroxides’ detoxification is related to glutathione deficiency  - To evaluate first week urinary ascorbylperoxide concentration as a BPD biomarker Patients and methods: One hundred sixteen infants < 29 weeks of gestation were followed until 36 weeks postmenstrual age (PMA). Fifty-one families gave consent for urine and blood samples. The first objective was achieved by measuring total blood reduced (GSH) and disulfide (GSSG) glutathione at 36 weeks PMA using capillary electrophoresis to calculate the redox potential using Nernst equation. For the second objective, total plasma glutathione, red blood cell glutathione reductase (GR) and peroxidase (GPx) activities were measured on day 7 of life. The third objective was achieved by measuring ascorbylperoxide (AscOOH) in the urine on days 3, 5 and 7 of life. Chi-square, t-student, ANOVA, linear regression and repeated measure ANOVA were used as appropriate; p< 0.05 was significant. Results: PN duration > 14 days was associated with more oxidized redox potential (-193±5 versus -203±2 mV) and more BPD (89% versus 24%). FiO2 ≥ 25% on day 7 of life was also associated with a more oxidized redox potential (-191±2 versus -198 ±2 mV) and more BPD (90% versus 45%). The effects of PN and FiO2 on redox potential and BPD were additive. In logistic regression model, each 1% increase in FiO2 and each day increase on PN resulted in an increase in the OR for BPD by1.57 (1.09 - 2.28) and 1.17 (1.03 - 1.33) respectively. Compared to normal values, total plasma glutathione concentration was low (1.02, 0.49-1.76 µmol/l: median, 25th –75th percentiles) whereas GPx and GR activities were sufficient. Urinary AscOOH increased overtime (p=0.001) and was higher in infants who later developed BPD or death (p=0.037). Conclusion: Early O2 and peroxides contaminating PN have additive effects associated with prolonged oxidative stress and increased BPD. Extremely preterm infants have low glutathione level that limits their capacity to detoxify peroxides. Higher first week urinary AscOOH levels are associated with increased BPD or death. Judicious use of oxygen decreasing the duration or developing a safer formulation of PN and GSH replacement therapy should be investigated as strategies to decrease BPD in extremely preterm infants. Une complication dévastatrice de la prématurité est la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Son étiologie est liée au stress oxydatif précoce. L’impact du stress oxydatif non-radical (stress redox) provoqué par les peroxydes contaminant la nutrition parentérale (NP) sur la DBP est peu étudié chez l’humain. Cependant, une réduction de l’incidence de DBP de 25-30% a été atteinte en appliquant une photoprotection complète de la NP (réduisant de moitié la contamination par les peroxydes). Une corrélation entre le potentiel redox sanguin (indicateur du stress redox) au jour 7 de vie et la sévérité de la DBP a aussi été rapportée. Hypothèse et objectifs: Hypothèse: chez les grands prématurés, les peroxydes contaminant la NP induisent un stress redox prolongé contribuant au développement de la DBP. Cet effet est causé par une détoxification insuffisante des peroxydes. Objectifs: - Vérifier l’impact de la NP sur le stress redox prolongé et la DBP relativement à d’autres oxydants (O2, infection, transfusion sanguine). - Examiner différents mécanismes expliquant l’inefficacité de la détoxification des peroxydes. - Évaluer la mesure des peroxydes urinaires spécifiques comme biomarqueur précoce de DBP. Patients et méthodes: Cent-seize nourrissons < 29 semaines de gestation étaient suivis jusqu'à 36 semaines d’âge post-menstruel. Pour le premier objectif, la concentration sanguine de glutathion réduit (GSH) et disulfure (GSSG) a été mesuré à 36 semaines d’âge post-menstruel pour le calcul du potentiel redox par l'équation de Nernst. Pour le second objectif, le glutathion plasmatique et les activités érythrocytaires de la glutathion peroxydase et réductase (GPx et GR) ont été mesurés à 7 jours de vie. Pour l’objectif 3, l’ascorbylperoxyde (AscOOH) urinaire était mesurés aux jours 3, 5, 7 de vie. Le test χ2, le test t-Student, l'ANOVA et la régression linéaire (r2 ajusté) ont été utilisés avec un P <0,05 comme seuil de signification, lorsqu’approprié. Résultats: Une NP > 14 jours a induit un potentiel redox plus oxydé (-193±5 versus -203±2 mV) et plus de DBP (89% versus 24%). FiO2 ≥ 25% au jour 7 était également associé un redox plus oxydé (-191±2 versus -198±2 mV) et plus de DBP (90% contre 45%). La régression logistique suggérait qu’une augmentation de 1% de FiO2 et une augmentation quotidienne de NP entrainent une augmentation du odds ratio pour la DBP de 1,57 (1,09 - 2,28) et 1,17 (1,03 - 1,33). Comparativement aux valeurs normales, la concentration plasmatique de glutathion était faible (1,02, 0,49-1,76 μmol/l: médiane, 25e -75e centile) alors que les activités GPx et GR étaient normales. L’AscOOH urinaire augmentait au fil du temps et était plus élevé chez les nourrissons qui ont développé une DBP. Conclusion: La durée de la NP et le supplément d'O2 ont des effets additifs sur le stress redox prolongé et un risque accru de DBP. Un faible taux de glutathion pourrait limiter la capacité à détoxifier ces peroxydes. Une diminution de la durée ou le développement d'une formulation plus sûre de NP et une thérapie de remplacement du glutathion peuvent être utilisés comme stratégies possibles pour diminuer le risque de DBP chez les grands prématurés.

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