Utilisation des anti-infectieux chez la femme enceinte et issues indésirables de grossesse (avortement spontané, malformations congénitales et faible poids à la naissance)

Les infections en général sont très fréquentes durant la grossesse. A titre exemple, la prévalence des infections urinaires gravidiques se situe entre 2 à 10 %. Une femme enceinte ayant une bactériurie asymptomatique présente 20 à 30 fois plus de risque de développer une pyélonéphrite, 50% plus de risque d’avoir un bébé ayant un faible poids à la naissance et deux fois plus de risque d’avoir un bébé prématuré. Il est donc indispensable de traiter les infections maternelles gravidiques. Bien que les antibiotiques soient parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse (20 à 49%), les évidences concernant leur innocuité demeurent limitées. Par conséquent, le choix des antibiotiques qui devraient être prescrits au premier trimestre de la grossesse s’avère parfois difficile à cause du fait que l’organogenèse se produit durant cette période de la gestation. Nous nous sommes donc intéressés à évaluer le risque d’avortement spontané et de malformations congénitales majeures associé à l’utilisation des antibiotiques chez la femme enceinte. On estime que 8 à 14% des cas de faible poids à la naissance dans les régions impaludées seraient dus à la malaria. Étant donné le rôle croissant de certains antibiotiques, notamment l’azithromycine et la combinaison sulfaméthoxazole-triméthoprime, dans le traitement préventif de la malaria durant la grossesse, nous avons donc aussi étudié l’association entre l’utilisation des antipaludiques y compris le recours à ces antibiotiques et la survenue de petit poids à la naissance dans les régions touchées par la malaria.    Un devis cas-témoin niché à l’intérieur de la CGQ a été utilisé pour évaluer le risque d’avortement spontané associé à l’utilisation des antibiotiques. En revanche, pour établir le lien avec le risque de malformations congénitales majeures, nous avons eu recours à un devis de cohorte. Pour synthétiser les données sur l’efficacité des antipaludiques utilisés pour la prévention de la malaria gestationnelle, une méta-analyse a été réalisée.  Les résultats démontrent que l’utilisation de l’amoxicilline, des céphalosporines ainsi que de la nitrofurantoïne en début de grossesse n’est pas associée à une augmentation du risque d’avortement spontané ou de malformations congénitales majeures. En revanche, nous avons observé une augmentation statistiquement significative de 65% et de 70% du risque d’avortement spontané respectivement après une exposition à l’azithromycine et à la métronidazole. L’utilisation de la combinaison sulfaméthoxazole-triméthoprime, la clarithromycine, des quinolones et des tétracyclines augmente significativement de plus de deux fois le risque d’avortement spontané. L’exposition à la doxycycline est associée à une augmentation de plus de deux fois du risque de malformations congénitales du système cardiovasculaire et de plus de plus de trois fois du risque de communication interauriculaire et/ou interventriculaire. L’utilisation de la clindamycine augmente significativement, de 67%, le risque de malformations congénitales du système musculosquelettique et de 81% le risque de communication inter auriculaire ou interventriculaire.  L’utilisation des antipaludiques est associée à une diminution de 27%, du risque de faible poids à la naissance mais ces résultats pourraient être surestimés. L’utilisation de trois doses comparativement à deux doses de sulfadoxine-pyriméthamine est associée à une réduction du risque de faible poids à la naissance de 25% dans les régions où la prévalence des marqueurs moléculaires à ce médicament ne dépasse pas 50 %.  En conclusion, les céphalosporines, l’amoxicilline ainsi que la nitrofurantoïne devraient être privilégiés par les professionnels de la santé pour le traitement des infections survenant en début de grossesse. L’utilisation de trois doses comparativement à deux doses de sulfadoxine-pyriméthamine devrait être recommandée pour le traitement préventif de la malaria gestationnelle dans les régions où la prévalence des marqueurs moléculaires à ce médicament ne dépasse pas 50%. Infections during pregnancy are frequent. For example, the prevalence of urinary tract infections is between 2% and 10%. A pregnant woman with asymptomatic bacteriuria is 20-30 times more likely to develop pyelonephritis, 50% more likely to have a baby with a low birth weight, and twice as likely to have a premature baby. It is therefore essential to treat pregnant maternal infections. Though antibiotics are among the most used drugs during pregnancy (20%-49%), evidence regarding its fetal safety remains limited. As such, the choice of antibiotics that should be prescribed during the first trimester of pregnancy could be a difficult task. Therefore, our aim was to assess the risk of spontaneous abortion and major congenital malformations associated with antibiotics use during pregnancy. Furthermore, it is estimated that 8-14% of low birth weight occurring in endemics regions is due to malaria. Hence, the growing role of some antibiotics such as azithromycin and trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of malaria during pregnancy emerged as a potential avenue of exploration. Within the QPC, a nested case control study was conducted to evaluate the link between gestational exposure to antibiotics and the risk of spontaneous abortion. To assess the association with major congenital malformations, a cohort study was used. A meta-analysis was carried out to synthesize data on the efficacy of antimalarial drugs to reduce the risk of low birth weight Our results indicate that amoxicillin, cephalosporins and nitrofurantoin use during pregnancy were not associated with an increased risk of spontaneous abortion or major congenital malformations. In contrast, we observed a 65% and 70% increased risk of spontaneous abortion following clarithromycin and metronidazole use respectively. Trimethoprim-sulfamethoxazole, quinolones and tetracyclines exposure was also linked to more than two fold increased risk of spontaneous abortion. Doxycycline use was associated with more than a twofold increased risk of circulatory system malformation and more than a threefold increased risk of ventricular/atrial septal defect. Clindamycin exposure was associated with a 67% increased risk of musculoskeletal system malformations and 81% increased risk of ventricular/atrial septal defect This thesis also demonstrates that antimalarial were associated with a 27% reduction of the risk of low birth weight. However, this finding could be overestimate. Three doses compared to two doses of sulfadoxine-pyrimethamine was associated with a 25% reduction of the risk of low birth weight in regions where the prevalence of molecular markers of this drug did not exceed 50%.   In conclusion, health professionals should give priority to safer antibiotics such as cephalosporins, amoxicillin and nitrofurantoin for the treatment of maternal infections occurring in early pregnancy (first trimester) when possible. The use of three doses compared to two doses of sulfadoxine-pyrimethamine should be recommended by health professionals for malaria prevention during pregnancy in areas where the prevalence of molecular markers for this drug does not exceed 50%.

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