Effets de l’Aspirine sur la fonction de l’axe CD40L/CD40 dans les plaquettes

Le traitement antiplaquettaire à l’aspirine (ASA) est moins efficace chez certains patients  coronariens, ce qui augmente leur risque de développer une thrombose. Des taux sanguins élevés  de médiateurs thrombo-inflammatoires, tels que le sCD40L, peuvent expliquer de telles  variabilités. Nous avons émis l’hypothèse que, en présence de taux élevés de sCD40L, l’efficacité  de l’ASA peut être réduite. Ainsi, nous avons viser à déterminer les effets de l’ASA sur la  signalisation et l’agrégation des plaquettes en présence de sCD40L.  Les effets de l'ASA sur les plaquettes humaines traitées par le sCD40L, en réponse à des  concentrations sub-optimales de collagène ou de thrombine, ont été évalués sur l'agrégation, la  sécrétion de thromboxane A2 (TxA2) et la phosphorylation de la p38- « Mitogen-activated protein  kinase » (MAPK), le facteur nucléaire-κB (NF-κB), la kinase activée par le TGF-β 1 (TAK-1) et  la chaîne légère de la myosine (MLC). Le sCD40L a significativement augmenté la sécrétion de  TxA2 dans les plaquettes, en réponse à des doses sub-optimales de collagène et de thrombine, ce  qui a été inversé par l'ASA. L'ASA n'a pas inhibé la phosphorylation de p38-MAPK, NF-KB,  TAK-1, que ce soit avec une stimulation par le sCD40L seul ou en présence des agonistes  plaquettaires. Cependant, Le sCD40L a potentialisé l'agrégation plaquettaire, un effet  complètement inversé et partiellement réduit par l'ASA en réponse au collagène et à la thrombine,  respectivement. Les effets de l'ASA sur les plaquettes traitées par le sCD40L et stimulées par le  collagène étaient liés à l'inhibition du changement de forme des plaquettes et la phosphorylation  de la MLC.  L'ASA n'affecte pas la signalisation du sCD40L dans les plaquettes, mais empêche son  effet sur la sécrétion de TXA2 et l'agrégation plaquettaire en réponse au collagène, via un  mécanisme impliquant l'inhibition de la MLC. Le ciblage de l'axe sCD40L dans les plaquettes peut avoir un potentiel thérapeutique chez les patients, présentant des taux élevés de sCD40L, qui ne  répondent pas ou moins à l'ASA. Antiplatelet therapy with Aspirin (ASA) is less efficient in some coronary patients, which  increases their risk of developing thrombosis.  Elevated blood levels of thrombo-inflammatory  mediators, like sCD40L, may explain such variabilities. We hypothesized that in the presence of  elevated levels of sCD40L, the efficacy of ASA may be reduced. Accordingly, this study was  designed to determine the effects of ASA on sCD40L signalling and aggregation of platelets.   The effects of ASA on sCD40L-treated human platelets, in response to suboptimal  concentrations of collagen or thrombin, were assessed on aggregation, thromboxane A2 (TxA2)  secretion, and phosphorylation of p38-MAPK, NF-κB, TGF-β-activated kinase 1 (TAK-1), and  myosin light chain (MLC). sCD40L significantly elevated TxA2 secretion in platelets, in response  to suboptimal doses of collagen and thrombin, which was reversed by ASA. ASA did not inhibit  phosphorylation of p38-MAPK, NF-κB, TAK-1, either with sCD40L stimulation alone or with  platelet agonists. However, sCD40L potentiated platelet aggregation, an effect completely  reversed and partially reduced by ASA in response to collagen and thrombin, respectively. The  effects of ASA in sCD40L-treated platelets with collagen were related to inhibition of platelet  shape change and MLC phosphorylation.   ASA does not affect platelet sCD40L signalling, but prevents its effect on TXA2 secretion  and platelet aggregation in response to collagen, via a mechanism implying inhibition of MLC.   Targeting sCD40L axis in platelets may have therapeutic potential in patients with elevated levels  of sCD40L that are none or less responding to ASA.

Keyphrases: Plaquettes, ASA, CD40L, TxA2, Signalisation, Agrégation, ASA, CD40L, TxA2, Platelets, Signaling, Aggregation