Rôle de l’acide urique dans la défaillance d’organes suite au choc hémorragique : une avenue thérapeutique?

Introduction: Alors que le choc hémorragique représente la première cause de mortalité précoce chez les patients subissant un traumatisme sévère, la défaillance d’organes est responsable d’une mortalité tardive chez cette population. Les alarmines, molécules libérées en situation d’ischémie-reperfusion et capables d’induire une réponse inflammatoire systémique et locale, représentent potentiellement une cible thérapeutique afin de minimiser la défaillance d’organes post-traumatique. L’acide urique est une molécule pro-inflammatoire et pro-apoptotique libérée en situation de choc hémorragique dont les effets au niveau des organes sont peu investigués. Le premier volet de ce mémoire présente une preuve de concept que l’acide urique joue un rôle clé dans l’atteinte hépatique et intestinale dans un modèle animal de choc hémorragique, et sera présenté sous forme de manuscrit soumis. Le deuxième volet de ce mémoire présente des données préliminaires d’une étude clinique prospective visant à évaluer la cinétique de l’acide urique chez une cohorte de patients traumatisés.   Volet animal: Un choc hémorragique a été induit chez des rats Wistar en retirant du volume circulant titré à une tension artérielle moyenne (TAM) de 30-35 mmHg pendant 60 minutes. Les rats ont été réanimés avec une solution composée de sang retiré et de lactate ringer (1 :1), avec ou sans Uricase, une enzyme recombinante qui métabolise l’acide urique. Les résultats démontrent une diminution significative de plusieurs marqueurs d’hépatolyse (AST, ALT), inflammatoire (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) et apoptotique (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) au sein du groupe uricase. L’intervention sur l’acide urique a également pu prévenir l’augmentation de la perméabilité intestinale suite au choc hémorragique, de même que la translocation de produits bactériens en circulation (LPS).   Volet clinique: Vingt patients subissant un choc hémorragique traumatique ont été recrutés de façon prospective à l’Hôpital Sacré-Cœur de Montréal, dans le cadre d’un projet pilote soutenu par le consortium de trauma du FRSQ. Des prélèvements d’acide urique sérique ont été effectués de façon sériée pendant 7 jours. Les critères de faisabilité, notamment les taux de consentement (95%) et d’observance des prélèvements sériés (90% pour le premier prélèvement, 65% pour les prélèvements aux 4 heures, et 73% pour les prélèvements aux 8 heures) ont été jugés acceptables. Les cinétiques d’acide urique étaient reproductibles dans l’ensemble de la cohorte (R2 = 0.87). L’aire sous la courbe était significativement plus élevée chez les patients avec un score de défaillance d’organes plus élevé à 72h (SOFA6).   Conclusions: Bien que les mécanismes demeurent à élucider, ces travaux démontrent que l’acide urique est important médiateur dans l’atteinte des organes suivant un choc hémorragique. Cette molécule représente potentiellement une cible thérapeutique dont l’objectif ultime est de minimiser la défaillance d’organes suite au choc hémorragique. While hemorrhagic shock is the first cause of early mortality among severe trauma patients, organ failure leads to late mortality and morbidity in this population. Alarmins, molecules released after ischemia-reperfusion, are able to activate local and systemic inflammatory pathways and potentially represent a therapeutic target to minimize organ failure. Uric acid is a pro-inflammatory and pro-apoptotic molecule released after hemorrhagic shock and its role pertaining to organ failure is incompletely studied. The first part of this thesis presents a proof of concept that uric acid plays a key role in liver and intestinal damage in an animal model of hemorrhagic shock; it will be presented in the format of a submitted article. The second part of this thesis presents preliminary data from a prospective observational clinical study evaluating uric acid kinetics in a cohort of trauma patients.  Animal study  Hemorrhagic shock was induced with blood withdrawal among Wistar rats for a target mean arterial blood pressure of 30-35 mmHg for 60 minutes. Animals were resuscitated with a 1 :1 mix of Ringer Lactate and drawn blood with or without Uricase, a recombinant enzyme that metabolizes uric acid. Results show a statistically significant decrease in hepatocellular damage (plasma AST and ALT), inflammatory markers (ICAM-1, MPO, TNF-alpha, IL-1, Caspase-1) and apoptotic markers (Caspase-3, -8, Bax/BCL-2, pAKT/AKT) among the Uricase group. The intervention on uric acid also prevented increased intestinal permeability and bacterial product (LPS) translocation. Clinical study  Twenty patients sustaining major trauma with hemorrhagic shock were prospectively recruited at Montreal Sacré-Cœur Hospital, in the context of a pilot study funded by the FRSQ trauma consortium. Uric acid concentration was determined serially for 7 days after trauma. Feasibility criteria, notably consent rate (95%), sampling observance rate (90% for first sample, 65% for samples every 4 hours, and 73% for samples every 8 hours) were considered acceptable. Uric acid kinetics were reproducible among the entire cohort (R2 = 0.87). The area under the curve was significantly increased among patients with higher sequential organ failure assessment score at 72h (SOFA³6).   Conclusions  Although mechanisms remain to be elucidated, these studies show that uric acid is an important mediator for the development of organ damage after hemorrhagic shock. This molecule potentially represents a therapeutic target with the ultimate goal of minimizing organ failure after hemorrhagic shock.

Keyphrases: Choc hémorragique, Alarmines, Syndrome de réponse inflammatoire systémique, Défaillance d'organes, Acide urique, Ischémie-reperfusion, Traumatisme, Trauma, Hemorrhagic shock, Trauma, Alarmins, Uric acid, Organ failure