Inhibiteurs de PARP : leur rôle potentiel en monothérapie et en combinaison en cancer du sein triple-négatif

Quatorze femmes canadiennes meurent chaque jour du cancer du sein. Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) détient un mauvais pronostic De nombreux efforts sont fournis afin d'offrir à ces patientes des traitements ciblés, comme les inhibiteurs de poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) afin d’améliorer leur survie et de minimiser la toxicité liée à la chimiothérapie. Le sous-groupe de CSTN qui pourrait bénéficier des PARPi reste à être identifié. De plus, différentes stratégies d'administration des PARPi et de la chimiothérapie pourraient améliorer leur efficacité thérapeutique tout en diminuant la toxicité. Nous avons précédemment dérivé une signature génétique de 63 gènes prédisant la réponse aux PARPi avec une précision globale élevée. Nos objectifs sont 1) d'évaluer les implications cliniques de la signature génétique; et 2) de déterminer la séquence optimale d'administration du talazoparib et du carboplatin in vivo en cancer du sein triple-négatif BRCAWT. D'abord, nous avons évalué la fréquence mutationnelle des 63 gènes dans différents contextes cliniques. Deux bases de données publiques furent utilisées. Puis, nous avons comparé trois cohortes de xénogreffes orthotopiques: A) talazoparib en premier, combiné au carboplatin le jour 3; carboplatin en premier suivi du talazoparib B) un jour après; et C) sept jours après.  La fréquence mutationnelle des 63 gènes était élevée chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Les patientes luminales B mutées avaient une moindre survie que les patientes non mutées. Aussi, l'inhibition tumorale et métastatique était similaire pour les cohortes A et B, cependant la cohorte B avait moins de toxicité.  Les PARPi pourraient avoir un rôle chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Deuxièmement, le prétraitement avec le carboplatin semble améliorer la sensibilité au talazoparib et diminuer la toxicité. Fourteen Canadian women die every day from breast cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis. Numerous efforts are made to offer these patients targeted therapies such as poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) to improve survival and minimize chemotherapy-related toxicity. It is not well understood which subset of TNBC patients will benefit from PARPi; and if different sequencing strategies of PARPi and chemotherapy can improve therapeutic efficacy and decrease toxicity.  We previously derived a 63-gene signature predicting response to PARPi with a high overall accuracy. Our objectives are 1) to evaluate the clinical implications of the 63-gene signature; and 2) to determine the optimal sequence of administration of talazoparib and carboplatin in vivo in BRCAWT TNBC. First, we evaluated the mutational frequency of the 63 genes in different clinical settings using two publically-available datatsets. Second, we compared three cohorts of orthotopic xenografts: A) talazoparib first, combined with carboplatin on day 3; carboplatin first, followed by talazoparib B) one day later; and C) seven days later.  We found that the mutational frequency was high in breast cancer subtypes of poor prognosis. Mutated luminal B patients had a lower survival than non-mutated patients. We also found that tumoral and metastatic inhibition were similar between cohorts A and B, but cohort B had less toxicity.   In conclusion, there is potential for PARPi efficacy in luminal B and poor prognosis tumors. Second, pretreatment with carboplatin may be an effective approach with less toxicity.

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