Impact of a neonatal parenteral nutrition on the hepatic activity of methionine adenosyltransferase, a limiting step for glutathione synthesis

Problématique : Le glutathion est une molécule clé de la défense antioxydante. Chez les enfants sous nutrition parentérale (NP), particulièrement les nouveau-nés, sa concentration tissulaire est anormalement basse. Puisque la capacité de synthèse de glutathion est adéquate, un déficit en cystéine, le substrat limitant, est soupçonnée. À cause de son instabilité en solution, la cystéine est peu présente en NP; la méthionine étant le précurseur endogène de cet acide aminé. L’activité de la méthionine adénosyltransférase (MAT), une enzyme essentielle à la transformation de la méthionine en cystéine, est facilement inhibée par l’oxydation. L’hypothèse : Le faible taux de glutathion chez les enfants sous NP est causé par l’inhibition de la MAT par les peroxydes contaminant ces solutions nutritives. Objectif: Mesurer l’impact d’une infusion de NP et de H2O2 sur l’activité hépatique de MAT en relation avec le niveau de glutathion. Méthode : Un cathéter est placé dans la jugulaire droite de cobayes de trois jours de vie. Quatre  groupes  sont comparés:1- Témoin (animaux aucune manipulation, sans cathéter)   2)-(animaux nourris normalement et le cathéter (noué)); 3) NP (animaux nourris exclusivement par voie intraveineuse (acides aminés + dextrose + lipides + vitamines + électrolytes), cette solution génère environ 400 µM de peroxyde. 4) H2O2 (animaux nourris normalement et recevant via le cathéter 400 µM de H2O2). Après quatre jours, le foie et le sang sont  prélevés pour la détermination du glutathion, potentiel redox et l’activité de MAT, glutathion peroxydase et glutathion reductase. Résultats : L’activité de MAT est plus faible dans les groupes NP et H2O2. Le potentiel redox  du foie et dans le sang est plus oxydé dans le groupe NP. Tandis que la concentration de GSSG du foie est plus élevée dans le groupe NP. Ainsi la concentration de GSH dans le sang  et foie est plus faible dans les NP et H2O2 Discussion: La relation entre l’inhibition de MAT et le stress oxydant observée dans le groupe NP pourrait bien expliquer la perturbation du système glutathion observée chez les nouveau-nés prématurés. Introduction: The low glutathione level in premature newborns can partly explain the high incidence of complications associated with oxidative stress in this population. Since the synthetic activity of glutathione is mature, a lack of substrate, especially cysteine, is suspected. Methionine provided by their parenteral nutrition (PN) is the in vivo precursor of cysteine. Since, methionine adenosyltransferase (MAT), the first enzyme in methionine transformation, has redox sensitive cysteines, we hypothesize that peroxides contaminating PN inhibit the activity of MAT, leading to a lower availability of cysteine for glutathione synthesis. Methods:  At 3 days of life, guinea pigs a catheter fixed in jugular vein, the animals were separated in 4 groups: 1) Control: animals without any treatment and no catheter   2) sham: animals fed regular chow, a node closed their catheter; 3) PN: animals fed exclusively with parenteral nutrition (dextrose, amino acids, fat, vitamins) containing about 400 µM peroxides; 4) H2O2: animals fed regular chow and received continuously 400 µM H2O2 through the catheter. Four days later, liver and blood were sampling for determination of reduced glutathione (GSH), oxidized glutathione (GSSG), redox potential and activities of MAT, glutathione peroxidase, and glutathione reductase. Results: MAT activity was lower in groups receiving PN or H2O2. Liver redox was more oxidized in PN group whereas blood redox was more oxidized in PN and H2O2.  Liver and blood GSH is lower in PN and H2O2. Liver GSSG was higher in PN. Conclusion:  The inhibition of MAT in the PN group could explain the disruption of the glutathione system observed in premature infants. Furthermore the impact of a lower activity of MAT on GSH level is observed in liver and blood. Suggesting that the hepatic synthesis of GSH is insufficient to maintain its own level of glutathione and sustain the rate of export.

Keyphrases: Peroxydes, Nouveau-Né, Glutathion Peroxydase, Glutathion Réductase, Méthionine Adénosyl transférase, Nutrition Parentérale, Newborn, Parenteral Nutrition, Peroxides, Peroxides