Mécanismes impliqués dans les effets du récepteur à la (pro)rénine sur le développement de l'obésité et de ses complications cardiométaboliques associées

L'obésité est une maladie associée à de nombreuses complications comme le diabète de type 2, l'hypertension et le cancer. De nos jours, les modifications au mode de vie, tels l’alimentation et le niveau d’activité physique, ne sont pas suffisants pour combattre les effets délétères de l'obésité. La pharmacothérapie est un traitement alternatif bien que les effets bénéfiques soient temporaires et ne peuvent être maintenus à long terme. Le besoin pour un traitement bénéfique à long terme sans effet secondaire n'est pas comblé. Mieux connu pour son rôle dans la régulation de la pression artérielle, le système rénine-angiotensine favorise l'entreposage du gras. Le récepteur à la prorénine et à la rénine est une composante du système rénine-angiotensine. Ainsi, le récepteur qui amplifie l'activation de celui-ci pourrait avoir un rôle clé dans le gain de masse grasse. Le but de ce projet de thèse est d'évaluer le rôle du récepteur à la prorénine et à la rénine dans le développement de l'obésité et de ses complications chez la souris et ce, en utilisant une combinaison de diète riche en gras et en hydrates de carbone et du handle region peptide, un bloqueur du récepteur à la prorénine à la rénine.     Après une période de 10 semaines, nous avons constaté que l'expression et la protéine du récepteur à la prorénine et à la rénine augmentent spécifiquement dans le tissu adipeux sous-cutané et viscéral des souris obèses. Lorsqu'administré en concomitance avec une diète riche en gras et en hydrates de carbone, le handle region peptide favorise chez la souris des diminutions des gains des masses corporelles et adipeuses viscérales. Une diminution de l'expression de l'enzyme catalysant la dernière étape de la lipogenèse pourrait être responsable de la réduction de gras viscéral. Chez les mêmes animaux, l'expression de plusieurs adipokines est également diminuée dans le tissu adipeux suggérant une réduction de la résistance à l'insuline, de l'inflammation et de l'infiltration des macrophages localement dans le gras sous-cutané et viscéral. L'augmentation de l'expression d’un marqueur de l'adipogenèse dans le tissu adipeux sous-cutané pourrait suggérer un plus grand nombre d'adipocytes. Cela pourrait tamponner l'excès d'acides gras libres circulants puisque nous avons constaté une diminution de ce paramètre chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Nous avons émis l'hypothèse qu'un cycle futile pourrait être activé dans le gras sous-cutané car nous avons observé une augmentation de l'expression de plusieurs enzymes impliquées dans la lipogenèse et dans la lipolyse. Le ''brunissement'' du tissu adipeux est la présence de cellules similaires aux adipocytes bruns dans le tissu adipeux qui sont caractérisés par une grande densité mitochondriale et la thermogenèse. L'augmentation de l'expression des marqueurs de ''brunissement'' et de biogenèse de mitochondrie dans le gras sous-cutané suggère que le ''brunissement'' pourrait également être activé dans ce dépôt de gras. La sensibilité à l'insuline chez ces animaux pourrait être améliorée telle que suggérée en circulation par la diminution de l'insuline, par le glucose qui change peu, par l'augmentation du ratio glucose sur insuline ainsi que par un changement potentiel dans la corrélation entre le poids corporel de la souris et les niveaux d’adiponectine circulante.    Nos travaux suggèrent que le handle region peptide pourrait augmenter la capacité du tissu adipeux sous-cutané à métaboliser les lipides circulants avec l'activation potentielle d'un cycle futile et le ''brunissement''. Cela préviendrait le dépôt ectopique de lipides vers les compartiments viscéraux comme le suggère la réduction de masse adipeuse viscérale chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Utilisant un modèle de souris, cette étude démontre le potentiel pharmacologique du handle region peptide comme un nouveau traitement pour prévenir l'obésité. Obesity is a disease associated with multiple complications such as type 2 diabetes, hypertension and cancer. Nowadays, lifestyle modifications, such as eating habits and physical activity, are simply not enough to counter the deleterious effects of obesity. Pharmacotherapy is used as an alternative treatment although beneficial effects are temporary and cannot be maintained in the long run. The current medical need for a treatment with long term beneficial outcomes devoid of side effects is unmet. Best known for its role in blood pressure regulation, the renin-angiotensin system has recently been attributed a role in favouring fat storage. The prorenin and renin receptor is a component of renin-angiotensin system that amplifies its activation. Thus, the prorenin and renin receptor might play a key role in gaining fat mass. The aim of this thesis is to investigate the role of the prorenin and renin receptor in the development of obesity and its complications in mice using a combination of high-fat and high carbohydrate diet and the handle region peptide, a blocker of the prorenin and renin receptor.   After a period of 10 weeks, we have found that the prorenin and renin receptor is increased specifically in subcutaneous and visceral adipose tissue of obese mice. When administered simultaneously with a high-fat and high-carbohydrate diet, the handle region peptide reduced body weight gain in mice with similar decrease in visceral fat mass. Decreased expression of the enzyme catalyzing the last step of lipogenesis could be responsible for the reduction in visceral fat mass. In the same animals, the expressions of several adipokines were also decreased in adipose tissue suggesting reduced insulin resistance, inflammation and macrophage infiltration locally in subcutaneous and visceral fat. Increased expression of a marker of adipogenesis in subcutaneous adipose tissue could suggest higher adipocyte number. This would buffer excess circulating free fatty acid since we have noticed a reduction in the latter in mice on a high-fat and high-carbohydrate diet and treated with the peptide. We hypothesized that a futile cycle could be activated in subcutaneous fat because we have observed increased expression of several enzymes implicated in lipogenesis and lipolysis. « Beiging » is defined as the presence of brown-like adipocytes in adipose tissue which is characterized by high mitochondrial density and thermogenesis. Increased expression of markers for « beiging » and mitochondrial biogenesis in subcutaneous fat suggests that « beiging » could also be activated in this fat pad. Insulin sensitivity in these animals could be improved as suggested in the circulation by decreased insulin, similar glucose, increased glucose on insulin ratio as well as a possible change in the correlation between mouse body weight and circulating adiponectin levels.   Our work suggests that the handle region peptide could increase the capacity of subcutaneous adipose tissue to metabolize circulating lipids with a potential activation of a futile cycle and « beiging ». This would prevent ectopic deposition of fat in visceral compartments as suggested by the reduction in visceral fat mass in mice on high-fat and high-carbohydrate diet and treated with the peptide. Using a mice model, this study demonstrates the pharmacological potential of the handle region peptide as a novel treatment to prevent obesity.

Keyphrases: Obésité, Système rénine-angiotensine, Récepteur à la prorénine et à la rénine, Handle region peptide, Tissu adipeux, Adipokine, Résistance à l'insuline, Cycle futile, Brunissement, Handle region peptide, Adipokine, Obesity, Renin-angiotensin system, Prorenin and renin receptor, Adipose tissue, Insulin resistance, Futile cycle, Beiging