L’influence d’un traitement à la N-Acétylcystéine sur la motivation à s’auto-administrer de la cocaïne chez le rat

La consommation chronique de cocaïne diminue le niveau basal de glutamate dans le noyau accumbens, une région du cerveau régulant la récompense et la motivation. Cette altération, impliquant une désensibilisation de l’échangeur cystine/glutamate situé sur les cellules gliales, est corrélée à la rechute chez le rat. La N-acétylcystéine (NAC), une prodrogue de la cystine, rétablit le fonctionnement de l’échangeur cystine/glutamate et atténue la vulnérabilité à la rechute. Cependant, à notre connaissance aucune étude préclinique n’a démontré un effet de la NAC sur la motivation pour la cocaïne. Pourtant, la motivation excessive pour une substance est l’un des critères diagnostiques de la toxicomanie. Elle se traduit par l’allocation démesurée de temps et d’énergie consacrés à se procurer la drogue, ainsi que la consommation de drogue malgré des effets néfastes. L’objectif principal de cette thèse était donc d’évaluer l’impact de la NAC sur la motivation des rats à s’auto-administrer de la cocaïne. Pour ce faire, nous avons réalisé une première étude qui consistait à déterminer l’effet de différents traitements de NAC (aigu ou chronique), sur la motivation pour la cocaïne, telle que mesurée au moyen d’un protocole à ratio progressif. Les données obtenues démontrent d’une part, qu’une administration aiguë de NAC atténue la motivation pour la cocaïne à des doses n’affectant pas la motivation pour de la nourriture, et ne produisant pas de perturbations motrices. Ces données indiquent d’autre part, qu’une administration chronique de NAC durant une période de sevrage n’affecte pas la motivation ultérieure pour la drogue. En revanche, l’administration chronique de NAC durant l’auto-administration diminue à la fois la consommation de cocaïne et la motivation subséquente pour la drogue. Il s’agit là d’une avancée importante car à ce jour aucune étude préclinique n'a montré d’effet de la NAC sur la consommation ou la motivation pour la cocaïne.  La motivation pour la cocaïne et la sensibilisation psychomotrice partageant des substrats neuronaux communs, nous avons décidé dans une seconde étude d’évaluer l’effet d’une administration aiguë de NAC sur l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la drogue. Les résultats montrent que la NAC bloque l’expression de la sensibilisation psychomotrice induite par la cocaïne. Pour finir, nous avons choisi d’évaluer directement l’influence d’une administration aiguë de NAC sur l’effet de récompense induit par la cocaïne, à l’aide de l’autostimulation intracérébrale. Les données obtenues, démontrent que la NAC seule n’induit pas d’anhédonie chez les animaux. Ce résultat nous permet de conclure que l’effet atténuateur de la NAC sur la consommation et la motivation pour la cocaïne n’est pas dû à l’émergence d’un état dysphorique induit par cette molécule. Ces données montrent également que l’injection de NAC n’altère pas la diminution du seuil de récompense induit par une injection de cocaïne. L’ensemble des résultats de cette thèse participe à une littérature émergente indiquant que la NAC pourrait être utilisée pour traiter l’addiction à la cocaïne. Chronic cocaine intake decreases basal levels of glutamate in the nucleus accumbens, a brain region associated with motivated behaviour and reward processing. Importantly, the reduction in glutamate correlates with relapse vulnerability. A contributing factor in this reduction is a downregulation in the cysteine/glutamate antiporter located on glial cells. Indeed, the vulnerability to relapse in cocaine-experienced rats is reduced when the function of the antiporter is pharmacologically restored via the systemic administration of the cysteine prodrug, N-acetylcysteine (NAC). However, drug addiction involves several behavioral symptoms that involve relapse to drug use during abstinence, but also an increased motivation to take drug. Indeed, spending much time and effort obtaining, consuming and recovering from drugs is one of the diagnostic criteria for addiction.  The main goal of this thesis was to determine the influence of NAC on motivation to self-administer cocaine in rat. To achieve this, we performed a first study to evaluate effect of several NAC treatments (acute or chronic) on the motivation to take cocaine, as measured with a progressive ratio schedule of reinforcement. Results showed that acute administration of NAC decreased the motivation to take cocaine without affecting the motivation for food. Chronic NAC administration during withdrawal from cocaine, however, had no effect on the motivation to take the drug. Nevertheless, chronic NAC administration prior each cocaine self-administration session reduced both cocaine intake and the subsequent motivation to take cocaine. These findings constitute an important advance because it is the first preclinical evidence that NAC alters cocaine consumption and motivation to take the drug. Since the motivation to take cocaine and sensitization to the psychomotor effect of cocaine share common neural substrates, we carried out a second study to determine whether acute NAC administration decreases the expression of cocaine-induced sensitization. Data revealed that acute NAC administration decreased the expression of cocaine sensitization, but not acute locomotor stimulant effect of cocaine. Finally, we chose to measure directly the influence of an acute NAC administration on the enhancement effect of cocaine on brain stimulation reward, using an intracranial self-stimulation procedure. Results showed that an acute NAC administration does not alter the reward signal and does not alter the enhancement effect of cocaine on reward. These findings allow us to conclude that attenuating effect of NAC administration on cocaine intake and motivation to take the drug is not due to an aversive state induced by NAC.  These findings contribute to a growing literature suggesting that NAC deserves clinical attention as a treatment for cocaine addiction.

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