Effects of quetiapine on anhedonia induced by withdrawal from chronic amphetamine administration

Contexte: L’anhédonie, un état caractérisé par une capacité réduite d’éprouver du plaisir. Des études cliniques récentes montrent qu’un médicament antipsychotique atypique, la quétiapine, est bénéfique pour le traitement de la toxicomanie qui est supposé d’atténuer les symptômes de sevrage associés à l’usage abusif des drogues psychotropes. Le but de la présente étude était d’étudier les effets de l'administration aiguë de quétiapine sur la récompense chez des animaux en état de sevrage après un traitement chronique avec l’amphétamine. Notre hypothese est que la quetiapine va diminuer l’anhedonie causer par le sevrage.  Méthodes: Les expériences ont été effectuées avec des rats mâles de la souche Sprague-Dawley entraînés à produire une réponse opérante pour obtenir une courte stimulation électrique au niveau de l'hypothalamus latéral. Des mesures du seuil de récompense ont été déterminées chez différents groupes de rats avant et pendant quatre jours après le traitement avec des doses croissantes (1 à 10 mg/kg, ip toutes les 8 heures) de d-amphétamine sulfate, ou de son véhicule, au moyen de la méthode du déplacement de la courbe. L’effet de deux doses de quétiapine a été testé 24 h après le sevrage chez des animaux traités avec l’amphétamine ou le véhicule. Résultats: Les animaux traités avec l’amphétamine ont montré une augmentation de 25% du seuil de récompense 24 h après la dernière injection, un effet qui a diminué progressivement entre le jour 1 et le jour 4, mais qui est resté significativement plus élevé en comparaison de celui du groupe contrôle. La quétiapine administrée à 2 et 10 mg/kg pendant la phase de sevrage (à 24 h) a produit une augmentation respective de 10 % et 25 % du seuil de recompense; le meme augmentation du seuil a été observe chez les animaux traitées avec le véhicule. Un augmentation de 25 % du seuil de recompense a aussi été observés  chez les animaux en état de sevrage à l'amphétamine. Un test avec une faible dose d’amphétamine (1 mg/kg) avant et après le sevrage a révélé une légère tolérance à l’effet amplificateur de cette drogue sur la récompense, un phénomène qui pourrait expliquer l’effet différent de la quétiapine chez les animaux traités avec le véhicule et ceux traités avec l’amphétamine. Conclusions: Ces résultats reproduisent ceux des études précédentes montrant que la quétiapine produit une légère atténuation de la récompense. Ils montrent également que le sevrage à l’amphétamine engendre un  léger état d'anhédonie et que dans cet état, une dose élevée de quetiapine et non pas une dose faible accentue l’état émotionnel négatif. Ils suggèrent qu’un traitement à faibles doses de quétiapine des symptômes de sevrage chez le toxicomane devrait ni aggraver ni améliorer son état émotionnel. Background: Anhedonia, a condition in which the capacity of experiencing pleasure is reduced, is observed in patients that are under withdrawal from drugs of abuse. Recent clinical studies show that quetiapine may be beneficial in the treatment of substance abuse by alleviating the withdrawal-negative affect stage of addiction. This study investigated the effects of acute quetiapine on reward in animals under withdrawal from d-amphetamine. Methods: Experiments were performed on male Sprague-Dawley rats trained for intracranial self-stimulation. Measures of reward threshold were determined with the curve-shift method in different groups of rats before, and during four days after treatment with escalating doses (1 to 10 mg/kg, i.p) of d-amphetamine sulphate or its vehicle. At 24h after withdrawal, the effects of two doses of quetiapine (2 and 10 mg/kg ip) were tested in all the animals.  Results: Animals treated with d-amphetamine showed 25% reward attenuation at 24h of withdrawal, an effect that decreased over the next three days. Quetiapine administered acutely at 2mg/kg and 10mg/kg on the first day of withdrawal produced 10% and 25% reward attenuation, respectively, in the vehicle-control animals, an effect also observed in the animals under withdrawal from d-amphetamine but only at the high dose.   Conclusions: These results show that quetiapine produced a mild attenuation of reward in normohedonic and in anhedonic animals. They suggest that quetiapine should be used at low doses for the treatment of substance abusers under withdrawal from psychostimulant drugs to avoid enhancement of the anhedonic state.

Keyphrases: Anhédonie, Amphétamine, Dysphorie, Quétiapine, Quetiapine, Récompense, Tolérance, Anhedonia, Amphetamine, Dopamine, Dopamine, Dysphoria, Quetiapine, Reward, Tolerance