Rôle de la molécule CD47 dans l’homéostasie du système immunitaire

Les travaux antérieurs du laboratoire ont démontré le rôle du CD47 dans la fonction des cellules dendritiques ainsi que dans l’induction des lymphocytes T régulateurs (Tregs) chez l’humain in vitro. Notre premier objectif était de déterminer le rôle de CD47 sur la fonction des DCs in vivo. Nos travaux démontrent que le CD47 contrôle sélectivement la migration des DCs au travers des vaisseaux lymphatiques et des barrières cellulaires endothéliales in vivo sans interférer avec celle des lymphocytes T et B. Des expériences de migration compétitive et d’ immunisation active avec des DCs myéloïdes démontrent que la migration des DCs est dépendante de l’expression du CD47 sur les DCs et non sur les cellules endothéliales. Ce défaut de migration est corrélé avec l’absence de DCs spléniques dans la zone marginale chez nos souris CD47-/-.  Notre second objectif était de déterminer le rôle de CD47 dans l’homéostasie et la fonction des Tregs. Nous démontrons que l’expression du CD47 contrôle sélectivement l’homéostasie d’une sous-population de Tregs CD103+ à l’état de base. La proportion de cellules activées/mémoires (CD44hi CD62Llo ) Foxp3+ CD103+ augmente rapidement au cours du vieillissement chez nos souris CD47-/- comparée aux souris CD47+/+ du même âge, tandis que le pourcentage de cellules (CD44loCD62Lhi) Foxp3+ CD103- reste comparable entre les deux souches de souris. En conclusion, le CD47 inhibe la prolifération excessive des Tregs CD103+ empêchant ainsi l’accumulation de ces cellules en absence d’inflammation. Les DCs et les Tregs sont étroitement régulées de manière reciproque. Cette régulation croisée contribue au maintien d’un équilibre entre l’immunité protectrice et la tolérance. La perspective de nos travaux est d’approfondir nos connaissances sur le rôle du CD47 et de ses ligands dans la régulation des DCs par les Tregs et vice et versa.  Les DCs et les Tregs étant impliqués dans la pathogenèse de multiples maladies telles que le cancer, les maladies infectieuses et les maladies auto-immunes. Par conséquent, nos études pourraient ouvrir des portes à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Previous work in the laboratory have demonstrated the role of CD47 in the function of dendritic cells and in the induction of regulatory T cells in humans. Here, we show that the ubiquitous self-marker CD47 selectively regulates DC, but not T and B cell trafficking across lymphatic vessels and endothelial barriers in vivo. Competitive DC migration assays and active immunization with myeloid DCs demonstrate that CD47 expression is required on DCs but not on the endothelium and not vice and versa for efficient DC trafficking and T-cell responses. This migratory defect correlates with the quasi-disappearance of splenic marginal zone DCs in non manipulated CD47-deficient mice. Our data reveal that CD47 on DCs is a critical factor in controlling migration and efficient initiation of the immune response.  Mutual or reciprocal regulation exists between DCs and Tregs. For instance, DCs efficiently induce Tregs in vivo. We here examine how CD47 deficiency that selectively decrease myeloid DCs impact on Treg homeostasis.  We here show that CD47 expression, selectively regulated CD103+Foxp3+ Treg homeostasis. The proportion of effector/memory-like (CD44highCD62Llow) CD103+ Foxp3+ Tregs rapidly augmented with age in CD47-deficient mice (CD47-/-) as compared with age-matched control littermates. Yet, the percentage of quiescent (CD44lowCD62Lhigh) CD103-Foxp3+ Tregs remained stable. Thus, sustained CD47 expression throughout life is critical to avoid an excessive expansion of CD103+ Tregs that may overwhelmingly inhibit Ag specific T cell responses. DCs and Tregs are closely regulated to maintain the balance between protective immunity and tolerance. When that balance is broken, several diseases such as cancer, infectious diseases and autoimmune diseases may develop. Our ultimate goal is to understand how CD47 regulates DCs and Tregs function. Manipulation of the two cells types may open to the door to unexplored therapeutic avenues.

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