Validation de modalités d’imagerie innovantes de l’athérosclérose par cathéter intravasculaire bimodal combinant fluorescence (NIRF) et ultrasons (IVUS) couplé à l’injection locale de sondes moléculaires in vivo ciblant ICAM-1 et le collagène

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité à l’échelle mondiale, dont la survenue de l’infarctus du myocarde et de la mort subite découle majoritairement de la rupture d’une plaque d’athérosclérose coronarienne vulnérable. Les modalités d’imagerie invasive contemporaines permettent d’analyser les caractéristiques anatomiques et morphologiques de la plaque d’athérome, mais ne révèlent aucune information sur la biologie de l’athérogenèse. Ainsi, l’identification des déterminant moléculaires et cellulaires définissant la plaque à haut risque de rupture est l’approche de choix afin d’améliorer nos connaissances sur la maladie coronarienne et pour l’optimisation des traitements actuels. L’objectif principal de ce projet de recherche visait à démontrer la faisabilité d’une technique d’imagerie moléculaire innovante par cathéter bimodal IVUS-NIRF couplé à l’utilisation de sondes d’imagerie ciblant spécifiquement l’inflammation (ICAM-1) et la composition de la plaque d’athérosclérose (fibres de collagène type-I non polymérisées) dans deux modèles animaux distincts de l’athérosclérose.   Les résultats préliminaires contenus dans cette thèse décrivent une technique d’imagerie intravasculaire originale et novatrice permettant la détection in vivo par cathéter de biomarqueurs de l’inflammation et de la composition de la plaque d’athérosclérose à l’aide de traceurs moléculaires fluorescents spécifiques injectés en faible concentration au sein de plaques visualisées par IVUS. Permettant de discriminer avec précision le signal NIRF, le système d’imagerie par cathéter IVUS-NIRF exploité dans ce projet de recherche permet un multiplexage précis du signal NIRF suivant l’injection simultanée de sondes couplées à des fluorophores distincts, offrant la possibilité de cibler simultanément un panel de biomarqueurs à haut risque au sein d’une même plaque d’athérosclérose. Ainsi, cette application d’imagerie moléculaire in vivo est une stratégie prometteuse dont la translation en clinique permettrait d’identifier les processus biologiques clés impliqués dans l’instabilité de la plaque d’athérosclérose coronarienne humaine, un besoin à combler dans la pratique clinique. Cardiovascular disease is the leading cause of mortality worldwide, with the onset of myocardial infarction and sudden death resulting mainly from the rupture of a vulnerable coronary atherosclerotic plaque. Contemporary invasive imaging modalities enable analysis of anatomical and morphological characteristics of the atheroma plaque without providing information on the biology of atherosclerosis. Thus, the identification of molecular and cellular determinants defining high-risk plaques is a promising approach to improve our current knowledge of coronary heart disease and to optimize patient treatment. This research project aimed to demonstrate the feasibility of a novel molecular imaging technique using a custom bimodal intravascular ultrasound (IVUS) – near-infrared fluorescence (NIRF) catheter imaging system combined to local injection of labeled-specific imaging probes targeting both inflammation (ICAM-1) and plaque composition (unpolymerized type I collagen fibers) in two distinct atherosclerotic animal models.   Preliminary results presented in this thesis describe an original and novel intravascular imaging technique for in vivo detection of inflammation and plaque morphology using specific fluorescent molecular tracers injected in low concentration in the vicinity of plaques visualized by IVUS. The bimodal IVUS-NIRF imaging catheter system used in this project enables accurate NIRF signal multiplexing following dual-injection of molecular probes coupled to distinct fluorophores, which might offer the possibility of targeting a panel of high-risk biomarkers simultaneously within in a single atherosclerotic plaque. Thus, this in vivo molecular imaging application is a promising strategy that could translate to future human studies with the purpose to identify key biological processes involved in human coronary atherosclerotic plaque instability, an unmet need in clinical practice.

Keyphrases: athérosclérose, ICAM-1, collagène de type-I non polymérisé, sondes moléculaires, fluorescence proche infrarouge (NIRF), ultrasonographie intravasculaire (IVUS), biomarqueurs, plaque vulnérable, ICAM-1, Atherosclerosis, Vulnerable plaque, Type-I collagen, Biomarkers, Molecular probes, Intravascular ultrasound (IVUS), Near-infrared fluorescence (NIRF)