Synthèse stéréosélective de centres tertiaires et quaternaires par voie radicalaire et leur application à la synthèse d’analogues de nucléosides et de polypropionate

Cet ouvrage explore la synthèse par voie radicalaire de centres stéréogéniques tertiaires et quaternaires par contrôle par le substrat, mais également leur incorporation dans des molécules à intérêt thérapeutique. La première partie de ce manuscrit vise à rapporter la découverte d’une nouvelle famille d’analogues de nucléosides (ANs) ciblant la réplication cellulaire de tumeurs solides. L’objectif était de prendre en compte les différentes limitations et résistances associées aux traitements actuellement utilisés en clinique (e.g., Gemcitabine) afin de développer une nouvelle génération d’ANs capable de les outrepasser. Nous avons développé une nouvelle famille d’ANs qui possèdent un centre quaternaire carboné leur confèrant des propriétés intrinsèques dont nous souhaitons tirer avantage. Une voie de synthèse efficace sur échelle multigramme (e.g., 15 étapes, 29% rendement global) utilisant la chimie radicalaire développée dans le laboratoire a permis de synthétiser les différents ANs. Le centre quaternaire a quant à lui été synthétisé dans un rendement de 89% avec un excellent ratio (>20 : 1). Une étude SAR a permis la synthèse d’une librairie de plus de 60 ANs en incorporant différentes bases azotées, des phosphoramidates en position C3’ et/ou C5’, mais également des lipoates sur l’amine de la base azotée. Les ANs synthétisés ont été testés biologiquement contre différentes lignées cellulaires issues de tumeurs solides. Grâce à une collaboration avec le laboratoire de la Pr. Mona Nemer à l’Université d’Ottawa, l'efficacité de ces nouveaux ANs a d'abord été validée in vitro puis in vivo. Parmi eux, plusieurs composés ont montré des activités biologiques très intéressantes en inhibant plus de 90% de la prolifération cellulaire sur ces lignées résistantes aux traitements actuels. Dans le but ii de découvrir le mécanisme d’action de cette nouvelle famille d’ANs, des sondes de photoaffinité ont été synthétisées afin d’identifier la cible biologique. La deuxième partie de cette thèse porte sur la synthèse d’unités polypropionate par voie radicalaire. Précédemment dans notre laboratoire, une méthode radicalaire très efficace a été développée afin d’obtenir tous les motifs polypropionate avec de grandes sélectivités grâce à un choix judicieux d’acide de Lewis lors des étapes clefs que sont l’aldolisation de Mukaiyama et le transfert d’hydrure effectué par Bu3SnH. Cependant, malgré les avancées récentes dans le domaine des réactions diastéréosélectives et énantiosélectives impliquant la chimie des radicaux libres, la nécessité d’utiliser des réactifs toxiques d’étain reste une limitation majeure. L’objectif de cette seconde partie de thèse est de trouver un substitut à l’étain pour la synthèse de polypropionate tout en gardant des rendements et sélectivités similaires. Curran et Malacria ont grandement participé à l’émergence des carbènes N-hétérocycliques (NHC) boranes comme agents de transfert d'hydrogène dans des réactions de radicaux libres. Dans la littérature, il n’y a aucun précédent pour la création de centres stéréogéniques en utilisant une approche radicale faisant usage des NHC-boranes. La méthodologie développée au cours de cette seconde partie de thèse est la première application des NHC-boranes pour effectuer un transfert d'hydrogène radicalaire diastéréosélectif. Nous avons appliqué celle-ci pour la synthèse de polypropionate où nous avons démontré que l’utilisation d’acide de Lewis doux peut étendre la portée des NHCboranes dans des réactions de transfert radicalaire d’hydrogène, fournissant d’excellentes sélectivités pour le motif 2,3-syn. La réduction radicalaire diastéréosélective conduisant à l'isomère 2,3-anti peut être obtenue en combinant l'efficacité des NHC-boranes comme propagateur de chaîne avec celle des dérivés de thiol pour effectuer un transfert d’hydrogène efficace (catalyse d’inversion de polarité). One of the interests of our laboratory is the synthesis of tertiary and quaternary stereogenic centers using diastereoselective radical transfers on acyclic substrates. Another interest is the biological applications of molecules possessing tertiary and quaternary centers. The first part of this thesis aims to discover new antiproliferative agents within the family of nucleoside analogues. Currently used chemotherapy drugs, for example Gemcitabine, AraC or 5-FU, suffer from many limitations, such as poor bioavailability and toxicity. The objective of this thesis is to develop new drugs that address the limitations that plague the standard treatments for pancreatic cancer. The molecules we conceptualized bear an all-carbon quaternary center that may give them specific biological properties. An efficient synthetic route on a multi gram scale (e.g., 15 steps, 29% overall yield) using the radical chemistry developed in our laboratory made it possible to synthesize different nucleoside analogues. In a SAR study, a library of more than 60 nucleoside analogues was synthesized by incorporating different nucleobases, phosphoramidates in the C3’ and / or C5’ position and lipoates. The in vitro and in vivo efficacy of these new nucleoside analogues was examinated in Pr. Mona Nemer's laboratory at the University of Ottawa. The novel analogues were tested against different cell lines derived from solid tumors. Among them, several compounds showed μM IC50 values, as well as over 90% inhibition of cell proliferation. In order to discover the mechanism of action of this new family of nucleoside analogues, photoaffinity probes were synthesized. iv The second part of this thesis focuses on the synthesis of polypropionate using a radical based approach. A very effective method was previously developed by our laboratory to obtain all polypropionate configurations in high selectivity by varying the choice of Lewis acid at the key Mukaiyama aldolisation and hydride transfer steps. Despite recent advances in diastereoselective and enantioselective free radical-based processes, their usefulness and practicability continue to be plagued by the necessity of tin reagents, such as Bu3SnH, to achieve an effective hydrogen transfer. The aim of the second part of this thesis was to remove tin from the synthesis of polypropionates while maintaining high yields and selectivities. No precedent exists for the creation of stereogenic centers using a radical based approach with NHC-boranes. Due to our interest in the synthesis of polypropionate and the desire to form these motifs in the absence of tin, we investigated if NHC-boranes could be used as effective hydrogen transfer reagents at low reaction temperatures in the presence of a Lewis acid. It was demonstrated that the use of mild Lewis acids can expand the scope of NHC-boranes in hydrogen transfer radical reductions providing excellent 2,3-syn selectivity. A diastereoselective radical-based reduction, leading to the 2,3-anti isomer, can be achieved by combining the efficacy of NHC-boranes as a chain propagator with that of thiol derivatives. A new synthetic method for stereoselective radical reductions without the use of tin hydride has thus been developed.

Keyphrases: Aldolisation de Mukaiyama, Centre quaternaire, NHC-borane, Nucléoside, Photoaffinité, Pancréas, Radicaux, Réduction radicalaire, Stratégie prodrogue, Cancer, NHC-borane, Mukaiyama aldol, Nucleoside, Pancreas, Photoaffinity labeling, Prodrug strategy, Quaternary center, Radical reduction