Etude d'un anticoagulant oral (le rivaroxaban) sur les paramètres hémostatiques de chiens en santé

Chez le chien, les thromboses représentent une complication majeure de nombreuses conditions qui sont revues dans ce manuscrit. L’arsenal thérapeutique actuel présente certaines limites: des effets anticoagulants variables d’un patient à l’autre, des hémorragies et une administration par voie sous-cutanée pour l’héparine. Le rivaroxaban est un nouvel anticoagulant oral approuvé pour la prévention et le traitement des thromboses chez l’humain. C’est un inhibiteur direct du facteur Xa.   La présente étude a pour objectif d’évaluer les effets hémostatiques du rivaroxaban chez des chiens en santé, en utilisant les tests de coagulation suivants: temps de prothrombine (PT), temps partiel de thromboplastine (aPTT), activité anti-facteur X, génération de thrombine (GT) et thromboélastographie (TEG®).  Tout d’abord, l’effet anticoagulant du rivaroxaban a été évalué in vitro : le plasma citraté pauvre en plaquettes provenant de 20 Beagle en santé a été aliquoté et enrichi avec des solutions de rivaroxaban à des concentrations de 0 à 1000 mg/L d’anticoagulant. Une prolongation concentration-dépendante de tous les tests de coagulation a été notée. Les concentrations de 0.024 et 0.053 mg/L diminuent respectivement de 50% la vitesse de propagation de la GT et la densité optique de l’activité anti-facteur X. Ces derniers tests sont les plus sensibles et précis pour détecter l’effet anticoagulant du rivaroxaban.   Ensuite, 24 Beagle en santé ont été répartis aléatoirement en 3 groupes (n=8). Chaque groupe a reçu par voie orale un placebo, ou 20 mg de rivaroxaban une ou deux fois à 8h d’intervalle. Quinze échantillons sanguins ont été prélevés pour chaque chien sur 30 heures. Pour tous les tests de coagulation excepté la TEG®, une différence significative a été notée dans les résultats entre les groupes traités et le groupe placebo (p<0.0001). La durée de l’effet anticoagulant du rivaroxaban était de 7.9-18.7h dans le groupe traité une fois; et de 17.5-26.8h dans le groupe traité deux fois. Le pic d’action de l’effet anticoagulant était d’environ 2h. Seul le paramètre R de la TEG® était significativement affecté dans les groupes traités.   En conclusion, le rivaroxaban exerce un effet anticoagulant chez le chien à la dose de 2 mg/kg. Une administration biquotidienne semble appropriée pour un effet de 24h. In dogs, thrombosis is a major complication detected in many conditions. The limits of the current available anticoagulants in veterinary medicine are their variable effects from one patient to another, bleeding complications and subcutaneous injections for heparin administration. Rivaroxaban is a novel oral anticoagulant approved for the prevention and treatment of thrombosis in humans. It is a direct factor Xa inhibitor.   The objectives of the study were to determine the haemostatic effects of rivaroxaban in healthy dogs by evaluating the following coagulation assays: prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), anti-factor X activity, thrombin generation (TG) and thromboelastography (TEG®).  An in vitro study was conducted: citrated platelet poor plasma from 20 healthy Beagles was aliquoted and mixed with rivaroxaban to obtain solutions ranging from 0 to 1000 mg/L of the anticoagulant. Rivaroxaban exerted a concentration-dependent anticoagulant effect. Rivaroxaban solutions at 0.024 and 0.053 mg/L cause 50% inhibition of the propagation of TG and of the optical density of anti-factor X activity respectively. These assays were the most sensitive to detect the anticoagulant effect of rivaroxaban.  Secondly, 24 healthy Beagles were randomly divided in 3 groups (n=8) and received one placebo pill orally, or 20 mg rivaroxaban once or twice at 8h interval. Fifteen citrated blood samples were collected from each dog over 30h. For each coagulation assay except for TEG®, there was a significant difference in assay results between placebo and rivaroxaban groups (p<0.0001). The duration of the rivaroxaban anticoagulant effect was 7.9-18.7h in the group receiving rivaroxaban once, and 17.5-26.8h in the group receiving rivaroxaban twice. The peak of action of rivaroxaban appeared 2h after the dose. Only R parameter of TEG® was significantly affected by rivaroxaban administration.   To conclude, rivaroxaban is an efficient anticoagulant in healthy dogs at 2 mg/kg. A twice daily administration seems appropriate to exert a 24h anticoagulation.

Keyphrases: Coagulation, Rivaroxaban, Chien, Thrombose, Coagulation, Rivaroxaban, Pharmacodynamie, Dog, Thrombosis, Pharmacodynamy