Caractérisation physiologique et génétique des épilepsies d'origine focale chez l'humain et dans les modèles animaux

L’épilepsie est une maladie neurologique chronique qui touche jusqu’à 3 % de la population au moins une fois dans leur vie. Bien que les crises puissent généralement être contrôlées par la prise de médicament, il y a environ 30 % de patients pour qui les traitements pharmacologiques sont inefficaces. Les épilepsies pharmacorésistantes (PR) sont associées à un haut taux de comorbidité et de mortalité, causant des coûts humains et monétaires élevés. La mort subite et inexpliquée de l’épilepsie (MSIÉ) est la cause de 50 % des décès chez les patients PR. Le plus haut taux de pharmacorésistance est associé aux épilepsies d’origines focales. L’épilepsie du lobe temporal (ÉLT) est la forme la plus fréquente d’épilepsie d’origine focale, et elle est fréquemment associée à de la sclérose de l’hippocampe, une pathologie caractérisée par de la perte neuronale et de la gliose. Cette forme d’épilepsie était initialement considérée comme une forme d’épilepsie symptomatique acquise, mais nous savons aujourd’hui que la génétique joue un rôle important dans le développement de la maladie. Dans ce contexte, il est essentiel pour la compréhension de ces maladies d’étudier les mécanismes moléculaires menant au développement des épilepsies d’origines focales et au développement des pathologies qui y sont associés. L’objectif général de cette thèse est donc d’évaluer les composantes génétiques des épilepsies focales grâce à deux approches différentes : l’étude de la génétique humaine et l’expérimentation animale.  Grâce à l’avènement des nouvelles technologies de séquençage à haut débit, de nouveaux gènes associés à des syndromes épileptiques d’origine focale ont été identifiés. Dans le premier chapitre de cette thèse, il sera question de l’importance des mutations dans le gène DEPDC5 dans une cohorte Canadienne-Française d’épilepsie familiale à foyers variables et d’épilepsie d’origine focale. Nous avons découvert qu’une nouvelle mutation, de même qu’une mutation récurrente dans la population Canadienne-Française, explique 5 % de nos cas d’épilepsie focale. Le second chapitre abordera les facteurs génétiques associés à la sclérose de l’hippocampe dans les modèles animaux d’épilepsie du lobe temporal. Nous avons en effet démontré que le gène Galr1 jouait un rôle essentiel dans la susceptibilité à la mort neuronale chez des souches consanguines de rats. La troisième partie de cette thèse portera quant à elle sur la mort subite et inexpliquée de l’épilepsie, une complication courante des épilepsies focales pharmacorésistantes. Un nouveau modèle de MSIÉ sera présenté. En effet, les rats de la souche consanguine SHR sont susceptibles de mourir subitement suite à une crise d’épilepsie prolongée. Ces résultats suggèrent fortement que le substratum génétique des animaux joue un rôle important dans la susceptibilité à la MSIÉ. Une combinaison entre des problèmes cardiaques et respiratoires serait responsable de ces décès.  Nos résultats permettent ainsi de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les épilepsies d’origine focale. De plus, grâce à l’utilisation d’animaux de souches consanguines, nous avons démontré l’importance des facteurs génétiques dans le développement de la sclérose de l’hippocampe et de la MSIÉ. Ces nouveaux modèles animaux consanguins faciliteront la découverte de gènes impliqués dans la susceptibilité à la mort neuronale dans l’hippocampe de même qu’au risque de décès prématuré chez les épileptiques. Epilepsy is a chronic neurological disease affecting approximately 3% of individuals at some time in their life. While seizures can generally be controlled with pharmacological treatments, there are 30% of epileptic patients that are not responding to any medication. These pharmaco-resistant epilepsies are associated with high morbidity and mortality resulting in massive human and societal costs. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is responsible for up to 50% of death in pharmaco-resistant patients. The highest level of pharmaco-resistance is associated with focal epilepsies. Temporal lobe epilepsy (TLE), the most frequent focal epilepsy, is often associated with hippocampal sclerosis (HS), a pathology characterized by neuronal loss and gliosis. Initially considered as a symptomatic and acquired form of epilepsy, we now know that genetic factors play a major role in the development of TLE and HS. In this context, it is of great interest to study the molecular mechanisms underlying focal epilepsies and their associated pathologies in order to better understand the disease. The main goal of this thesis is to assess the genetic components of these epilepsies using two different approaches: the study of human genetic and experimentation using animal models.   Due to the advances of new sequencing technologies, several new genes have been associated with focal epilepsies. In the first chapter of this thesis, we assess the importance of mutations in the DEPDC5 gene in our French-Canadian cohort of focal epilepsy and familial focal epilepsy with variable foci. We discovered a new mutation as well as a recurrent mutation explaining 5% of our cases with focal epilepsy. The second chapter focus on genetic factors associated with hippocampal sclerosis in animal models of TLE. We demonstrated that the Galr1 gene plays an important role in the susceptibility to neuronal death in inbred strains of rats. The third part of this thesis aim at describing a new animal model of SUDEP, which is a common complication of pharmaco-resistant focal epilepsies. Indeed, SHR rats, an inbred strain of rats, dies suddenly following prolonged generalized tonico-clonic seizures.  We therefore show that genetic background plays an important role in the susceptibility to SUDEP. We suggest that a combination of cardiac and respiratory abnormalities is responsible for the death of the animal.  Our results allow a better understanding of the molecular mechanisms underlying focal epilepsies. Furthermore, using inbred strains of rats, we demonstrated the importance of genetic factors for the development of prolonged seizure-induced cell death and SUDEP. These new inbred animal models will eventually lead to the findings of new genes associated with the susceptibility to neuronal death as well as the risk of premature death in epileptic patients.

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