CD73 : cible thérapeutique dans le cancer de l'ovaire et le cancer du sein HER2+

Plusieurs mécanismes sont mis en place dans le microenvironnement tumoral pour  restreindre l’activité anti-tumorale médiée par les composantes du système immunitaire.  L’identification de nouvelles cibles moléculaires impliquées dans le phénomène de redondance des mécanismes d’immunosuppression est nécessaire dans le développement de stratégies d’immunothérapies permettant de rétablir un système immunitaire anti-tumorale efficace. L’un des facteurs responsables du microenvironnement immunosuppressif tumoral est l’adénosine extracellulaire générée par l’enzyme membranaire CD73.  Dans le but d’évaluer le rôle de l’axe CD73 / adénosine dans un contexte d’immunothérapie, des corrélations ont été effectuées sur des cohortes de patientes. Ces résultats ont été confirmés par le biais de modèles de cancer de souris syngéniques et knockouts ainsi que par des modèles in vitro de cancers de souris et humains déficients ou compétents en CD73. Dans le cancer séreux de haut grade, cette thèse démontre que CD73 agit en tant que biomarqueur pronostique en association avec les lymphocytes T CD8+ et favorise la prolifération tumorale in vitro et in vivo. Les résultats démontrent également que l’expression de CD73 sur les cellules fibroblastiques favorise l’échappement immunitaire et la croissance tumorale. Dans le cancer du sein HER2+, cette thèse présente CD73 comme mécanisme de résistance où l’expression de cette enzyme par les cellules tumorales ou les cellules de l’hôte diminuent la réponse immunitaire anti-tumorale médiée par un anti-ErbB2. Les résultats démontrent également que l’inhibition de cette enzyme augmente l’efficacité thérapeutique d’un anti-ErbB2 dans un modèle greffé, un modèle spontané et un modèle de métastases pulmonaires.   Les travaux présentés dans cette thèse démontrent l’importance de l’axe adénosinergique  dans deux types de cancers où le microenvironnement tumoral immunosuppressif est un frein à une thérapie optimale. Cette thèse explore les propriétés de CD73 en tant que nouvelle cible en immunothérapie du cancer. Many mechanisms are laid in the tumor microenvironment to restrict the anti-tumor activity by the immune system. Identification of novel molecular targets responsible of redundancy phenomenon is necessary for developing innovative immunotherapy strategies that will restore the anti-tumor immune system efficacy. One of the factors responsible for the immunosuppressive tumor microenvironment is the extracellular adenosine generated by the ectoenzyme CD73. This thesis explores the properties of CD73 as a novel target in cancer immunotherapy.    To evaluate the role of CD73 / adenosine axis in an immunotherapy context, correlations  has been made on patient cohorts. These results have been confirming with relevant syngeneic and knockout mouse models. In vitro models of mouse and human cancer deficient or proficient in CD73 has also been using. In the high-grade serous ovarian cancer, this thesis shows that CD73 acts as a prognostic marker associated with intraepithelial CD8+ cells and promote in vitro and in vivo tumor proliferation. Results from this thesis also show CD73 expression on fibroblasts that promote immune escape and tumor proliferation. In the HER2+ breast cancer, this thesis investigates CD73 as a resistance mechanism where this enzyme expression on tumor cells and host cells decrease the anti-tumor immune response mediated by anti-ErbB2 mAb therapy.  Results from this thesis also show that anti-CD73 mAb enhances anti-ErbB2 activity to treat engrafted and spontaneous tumors as well as lung metastasis.   This work highlights the adenosinergic pathway in two types of cancers where the immunosuppressive tumor microenvironment is a brake for an optimal therapy. CD73 is presented as a novel target candidate in cancer immunotherapy.

Keyphrases: CD73, Adénosine, Immunothérapie, Cancer du sein, Cancer de l'ovaire, Microenvironnement tumorale, CD73, ErbB2/HER2, Trastuzumab, EMT, Immunotherapy, Breast cancer, Ovarian cancer, Tumor microenvironment