Analyse systématique de la relation entre l’exposition prénatale aux biphényles polychlorés et les effets neurodéveloppementaux et thyroïdiens chez l’enfant

Les biphényles polychlorés (BPC) sont des contaminants de l’environnement, omniprésents dans la chaîne alimentaire, qui ont une propension à la bioaccumulation dans le corps humain. Ils traversent la barrière placentaire et sont suspectés d’induire des altérations du développement mental ou moteur chez des enfants exposés aux BPC pendant la vie intrautérine. Ces effets s’expliqueraient notamment par la capacité des BPC à perturber l’homéostasie de la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte ou le nouveau-né.   Malgré le nombre considérable d’études épidémiologiques réalisées, la relation entre l’exposition prénatale aux BPC et les altérations du développement mental et moteur ou de la fonction thyroïdienne n’a pas encore été clairement établie ; d’une part, différents bioindicateurs de l’exposition ont été employés (différents congénères de BPC mesurés et différentes matrices biologiques ou unités de mesure) limitant la comparaison directe entre les études et, d’autre part, le lien de causalité entre les BPC et les effets ciblés n’a pas été vérifié avec des critères épidémiologiques reconnus. Cette étude a été réalisée afin d’analyser la relation « concentration biologique de BPC – effet » entre l'exposition aux BPC de la mère pendant la grossesse et le développement mental et moteur de l’enfant ainsi que les paramètres de la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte et le nouveau-né à partir d’une analyse systématique des études épidémiologiques disponibles en standardisant les données biologiques entre les études.  Sur la base de considérations toxicocinétiques et en appliquant des facteurs de conversion établis à partir de la littérature épidémiologique publiée, les concentrations des BPC rapportées dans les différentes études revues ont été standardisées en termes d’équivalent de BPC totaux par kilogramme de lipides dans le plasma maternel (µg PCBMPEQ/kg de lipides). Afin d’analyser la possibilité d’une association causale entre l’exposition aux BPC et les effets d’intérêt, les critères de Hill ont été appliqués systématiquement à l’ensemble des associations « concentrations biologiques standardisées – effet ciblés ».   En appliquant cette approche aux données publiées de 20 études épidémiologiques sur la relation entre les BPC et le poids à la naissance, l’exposition prénatale aux BPC, aux niveaux décrits (moyenne < 1920 µg PCBMPEQ/kg de lipides), n’apparaît pas associée de manière significative à un poids à la naissance inférieur à 2500 g dans les populations étudiées. Par ailleurs, en considérant des études menées sur le suivi de neuf cohortes d’enfants, la probabilité qu’une altération cognitive ou motrice cliniquement significative, qui persiste entre la naissance et l’âge scolaire, soit observée à des concentrations de BPC totaux inférieures à 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides semble faible. Aussi, à partir de l’analyse systématique des données de 17 études épidémiologiques, l’exposition aux BPC aux niveaux standardisés décrits (moyenne < 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides) ne semble pas induire de variation des hormones thyroïdiennes ou de TSH en dehors des intervalles physiologiques reconnus chez la femme enceinte et le nouveau-né. Ainsi, la valeur biologique de référence établie à 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides pour prévenir les effets sur le développement devrait aussi prévenir les effets sur le poids à la naissance et la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte ou le nouveau-né.  Les résultats présentés dans cette thèse fournissent aux autorités de santé publique responsables de l’établissement de directives et des normes de l’information utile à la révision des critères sanitaires visant à protéger des effets des BPC sur le développement de l’enfant et la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte et le nouveau-né. Polychlorinated biphenyls (PCBs) are persistent organic pollutants (POPs) ubiquitously present in the food chain, and with a propensity to bioaccumulate in the human body. They can cross the placental barrier and are suspected of inducing mental and motor development alterations in children prenatally exposed to PCBs. These contaminants could injure brain development by disrupting thyroid homeostasis in pregnant women or newborns. Despite the large number of epidemiological publications on PCBs, “biological concentration – response” relationships between PCB exposure and mental and motor development or thyroid function in pregnant women and newborns are not well established; a direct comparison of biological levels between published studies is limited by the heterogeneous biological PCB measurements (different PCB congeners or groups of congeners measured, variations in biological matrices sampled or units chosen to express biological results), and causal relationship between PCBs and a studied effect has not been verified with recognized epidemiological criteria.  This research was performed to analyze “biological PCB concentration – effect” relationship between prenatal PCB exposure and children mental and motor development as well as parameters of thyroid function in pregnant women and newborns by conducting a systematic analysis of available epidemiological studies and by standardizing biological data between studies.  Reported PCB concentrations in the different reviewed studies were standardized in terms of total PCB equivalent per kilogram of lipids in maternal plasma (µg PCBMPEQ/kg of lipids), by taking into account PCB toxicokinetics and using conversion factors based on published epidemiological data. To analyze a possible causal association between PCB exposure and studied effects, Hill criteria were consistently applied to all “standardized biological concentrations – response” associations.  The systematic analysis of “standardized biological concentration – birth weight” relationship across 20 reviewed studies did not show any association between prenatal exposure to PCBs at the described levels (mean < 1920 µg PCBMPEQ/kg de lipids) and abnormal birth weight (< 2500 g). Furthermore, combining data from nine children cohorts to assess the “standardized biological concentration – development” relationship during follow-up of each cohort showed that risk of mental or motor development should be negligible for prenatal PCB concentrations below ≈ 1000 µg/kg of lipids in maternal plasma. Also, the systematic analysis of data from 17 epidemiological studies indicated that the weight of evidence of a significant impact of PCB exposure on TSH and thyroid hormone levels was low at reported levels in pregnant women and newborns (mean < 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipids). The PCBMPEQ biological reference value of 1000 µg/kg lipids that should prevent neurodevelopmental effects should also prevent effects on birth weight and on thyroid function in pregnant women or newborns.  Results presented in this thesis should provide useful information to public health authorities for the revision of guidelines and standards ensuring protection from PCB effects on child development and thyroid function in pregnant women and newborns.

Keyphrases: Biphényles polychlorés, Exposition prénatale, Standardisation de l’exposition, Analyse systématique, Relation « concentration biologique – réponse », Grossesse, Poids à la naissance, Hormones thyroïdiennes, Développement, Cohortes d’enfants, Polychlorinated biphenyls, Prenatal exposure, Exposure standardization, Systematic analysis, “Biological concentration – response” relationship, Pregnancy, Birth weight, Thyroid hormones, Development, Children cohorts