Altérations des cellules de Schwann périsynaptiques à la jonction neuromusculaire : implications pour la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative foudroyante provoquant la mort des personnes atteintes à l’intérieur de deux à cinq ans suivant leur diagnostic. La SLA est une maladie caractérisée notamment par la dégénérescence des motoneurones et la destruction de la jonction neuromusculaire (JNM). Bien que la contribution des cellules gliales du SNC au développement et à la progression de la maladie soit bien établie, peu d’études se sont intéressées aux propriétés des cellules gliales à la JNM, les cellules de Schwann périsynaptique (CSPs) dans le contexte de la SLA. Les CSPs sont impliquées dans une multitude de fonctions essentielles à la JNM, dont son établissement lors du développement, son efficacité synaptique, son maintien et sa réparation en cas de blessure. Il a été proposé que la régulation de ces diverses fonctions s’opère via l’activation des récepteurs muscariniques (mAChRs) des CSPs. Puisqu’aucune caractérisation de ces cellules n’a été faite, l’objectif de cette thèse était donc de procéder à une évaluation détaillée de la JNM dans un modèle de souris SOD1 (G37R). Plus particulièrement, je me suis concentrée sur la capacité de détection de la transmission synaptique et de réparation des CSPs. Nos résultats suggèrent qu’un niveau d’activation élevé des mAChRs est un élément déterminant pour la synchronisation des CSPs avec leur synapse et pour leur permettre de procéder à la réparation de la JNM dans des conditions pathologiques de SLA. Dans l’ensemble, ces résultats ont permis d’actualiser la vision de la JNM dans la SLA et sont les premiers à mettre en lumière non seulement les altérations fonctionnelles des CSPs, mais également l’impact physiologique de telles altérations. De plus, les résultats de cette thèse pourraient avoir des implications majeures pour l’avancement des connaissances dans le domaine de recherche sur la SLA, plaçant les CSPs directement sur la liste des cibles thérapeutiques potentielles. Par conséquent, la qualité de vie des patients atteints de cette maladie pourrait être améliorée par la poursuite des travaux issus de cette thèse. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease causing the death of diagnosed people within two to five years. Notably, ALS is a disease characterized by motor neuron degeneration and destruction of the neuromuscular junction (NMJ). Although the contribution of glial cells in the CNS to disease development and progression is now well established, the properties of glial cells at the NMJ, perisynaptic Schwann cells (PSCs), remains ill defined. PSCs are involved in a variety of NMJ functions, including its establishment during development, the regulation of its synaptic transmission and maintenance and its repair in the context of injury. It has been proposed that muscarinic receptors (mAChRs) regulate these functions in PSCs. Since no characterization of these cells in the context of NMJ function has been made in ALS, the objective of this thesis was to conduct a comprehensive assessment of the NMJ in a SOD1 (G37R) mouse model. Most specifically, we have focused on the ability of PSCs to detect synaptic transmission and to promote NMJ repair. Our results suggest that a high level of mAChRs activation is a key element for the synchronization of PSCs with their associated synapse and to enable them to repair the NMJ in ALS. Overall, these results are essential to update the vision of the NMJ in ALS and are the first to put in the spotlight not only functional alterations of PSCs, but also the physiological impact of such alterations. In addition, the results of this thesis could have major implications for the advancement of knowledge in the field of research on ALS, placing PSCs directly on the list of potential therapeutic targets. Therefore, the quality of life of patients with this disease could be improved by further work derived from this thesis.

Keyphrases: sclérose latérale amyotrophique, motoneurone, jonction neuromusculaire, cellule de Schwann périsynaptique, récepteur muscarinique, électrophysiologie, immunohistochimie, motoneuron, amyotrophic lateral sclerosis, neuromuscular junction, perisynaptic Schwann cell, muscarinic receptor, electrophysiology, immunohistochemistry