Dysfonctions cérébrales et changements neuroanatomiques dans l’apnée obstructive du sommeil chez les personnes âgées

L’apnée obstructive du sommeil (AOS) est un trouble du sommeil particulièrement prévalent dans la population âgée, qui peut se présenter par différents niveaux de sévérité. Des études épidémiologiques récentes ont montré une association entre l’AOS et l’incidence de la démence. De plus, l’AOS a été identifiée de façon répétée comme un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral. Ces conséquences potentielles de l’AOS sur le cerveau pourraient être dues à l’hypoxémie intermittente et à la fragmentation du sommeil causées par les obstructions respiratoires répétées. Bien que l’AOS soit impliquée dans l’incidence de conséquences graves sur le cerveau, son impact sur la fonction et la structure du cerveau vieillissant reste sous-évalué.  Ainsi, l’objectif de cette thèse est d’évaluer l’association entre l’AOS et sa sévérité sur le fonctionnement cérébral et la structure neuroanatomique chez des personnes âgées de plus de 55 ans. Nous avons émis l’hypothèse que les changements cérébraux chez les personnes avec AOS pourraient s’apparenter aux profils observés dans les stades précurseurs de déclin cognitif. Pour ce faire, diverses méthodes de neuroimagerie ont été utilisées pour caractériser l’ensemble du cerveau des personnes avec AOS. Le fonctionnement cérébral au repos éveillé a été évalué par le biais de la tomographie par émission monophotonique en mesurant le flot sanguin cérébral régional. La structure anatomique de la matière grise et de la matière blanche a été évaluée en imagerie par résonance magnétique. La structure de la matière grise a été évaluée grâce à diverses techniques structurelles, mesurant le volume de la matière grise et l’épaisseur corticale. La structure de la matière blanche a été évaluée avec des méthodes d’imagerie de diffusion, mesurant la diffusivité des molécules d’eau dans la matière blanche. Dans notre premier article, nous observons que l’AOS sévère, ainsi que plusieurs marqueurs de sévérité de l’AOS sont associés avec des régions d’hypoperfusion au repos éveillé. Ces réductions régionales de la perfusion cérébrales pourraient être dues à un moins bon fonctionnement des neurones et cellules gliales. Dans notre deuxième article, nous montrons que le profil régional d’hypoperfusion cérébrale diurne diffère selon que l’AOS soit observée en sommeil paradoxal ou en sommeil lent. Chez des personnes avec une sévérité plus faible d’AOS, la présence d’évènements respiratoires en sommeil paradoxal était tout de même associée avec une réduction de la perfusion cérébrale. Ceci suggère que les évènements respiratoires en sommeil paradoxal pourraient être plus dommageables pour le cerveau que ceux en sommeil lent. Nos résultats suggèrent que l’AOS entraine une réduction du fonctionnement cérébral mesuré par une réduction régionale de la perfusion cérébrale. De plus, ces articles suggèrent également que plusieurs facteurs dans l’AOS contribuent différemment aux dysfonctions cérébrales. Dans notre troisième article, nous observons que les perturbations respiratoires, la fragmentation du sommeil, mais surtout l’hypoxémie contribuent à l’hypertrophie de la matière grise. Nous suggérons qu’un processus d’œdème, ou d’autres processus réactifs et aigus pourraient être en cause dans l’augmentation de la taille de la matière grise. Ce processus pourrait également expliquer nos résultats du dernier article. Dans notre quatrième et dernier article, nous montrons que l’AOS est associée avec une réduction de la diffusivité des molécules d’eau dans la matière blanche, surtout dans les cas légers d’AOS. Un processus d’œdème intracellulaire pourrait restreindre la diffusivité des molécules d’eau dans les cellules de la matière blanche. Les résultats de cette thèse clarifient les changements cérébraux observés dans la population vieillissante avec l’AOS. Ainsi, malgré des réductions de la perfusion cérébrale suggérant un dysfonctionnement cérébral, l’AOS est également associée avec des changements de structure de la matière grise et de la matière blanche suggérant des processus réactifs et aigus. Puisque ce profil a été rapporté dans les stades précurseurs de déclin cognitif et de démence, nos résultats soulèvent l’importance d’identifier les facteurs dans l’AOS qui sont associés avec les changements cérébraux, afin d’identifier les individus à risque de conséquences cérébrales négatives. De plus, nos résultats soulèvent également l’importance d’évaluer les effets du traitement de l’AOS pour éviter ou ralentir les conséquences de celle-ci sur la santé cérébrale et cognitive. Obstructive sleep apnea (OSA) is a sleep disorder especially common in the older population, which can present itself at different levels of severity. Recent epidemiological studies showed an association between OSA and incident dementia. In addition, AOS was repeatedly identified as a risk factor for stroke. These potential consequences of OSA on the brain could be caused by intermittent hypoxemia and sleep fragmentation, which is observed following repeated respiratory obstructions. Although OSA has been implicated in the incidence of serious consequences on brain health, its impact on the function and structure of the aging brain remains unclear. Thus, the objective of this thesis was to evaluate the association between OSA as well as its severity with cerebral functioning and structure in adults aged 55 years old and over. We hypothesized that cerebral changes in individuals with OSA would be similar to profiles observed in preclinical stages of cognitive decline. In order to achieve this goal, various neuroimaging methods were used to characterize the brain of individuals with OSA as a whole. Cerebral functioning during wakeful rest was evaluated with single-photon emission computed tomography by measuring regional cerebral blood flow. Grey matter and white matter structure were evaluated with magnetic resonance imaging. Grey matter structure was assessed with structural techniques that measure grey matter volume and cortical thickness. White matter was assessed with diffusion tensor imaging that measures water molecules diffusion.  In our first study, we observed that severe OSA as well as many markers associated with OSA severity were correlated with hypoperfused regions during wakeful rest. These regions of reduced cerebral perfusion could present altered neuronal and glial functioning. In our second study, we showed that the daytime regional pattern of cerebral hypoperfusion was different whether apneas and hypopneas were observed during rapid eye movement sleep or non-rapid eye movement sleep. In individuals with a milder OSA severity, respiratory events during rapid eye movement sleep were still associated with regions of hypoperfusion. This suggests that respiratory events during rapid eye movement sleep may be more detrimental to brain health than those in non-rapid eye movement sleep. Overall, these results suggest that OSA leads to an altered cerebral functioning as evidenced by decreased regional cerebral perfusion. In addition, these studies also suggest that many factors contribute differently to cerebral dysfunction in OSA. In our third study, we observed that respiratory disturbances, sleep fragmentation, and mostly hypoxemia all contributed to grey matter hypertrophy. We suggest that oedema or other reactive or acute processes could cause these increased in grey matter structure. These processes may also explain our results observed in our last study. In that fourth study, we showed that OSA is associated with reduced white matter diffusivities, especially in milder OSA cases. An intracellular oedema process may restrict the diffusion of water molecules inside cells.  The results of this thesis clarify the cerebral changes observed in the aging population with OSA. Although reduced regional brain perfusion suggests cerebral dysfunctions, OSA was also associated with grey and white matter structural changes that suggest reactive and acute processes. Because this pattern was reported previously in preclinical stages of cognitive decline and dementia, our results highlight the importance of identifying individuals at higher risk of negative outcomes to brain health. In addition, our results also emphasize the importance of understanding the efficiency of treating OSA in order to prevent or slow its impact on cerebral functioning and structure.

Keyphrases: Apnée obstructive du sommeil, Vieillissement, Biomarqueurs, Démence, Neuroimagerie, Matière blanche, Matière grise, Imagerie par résonance magnétique, Flot sanguin cérébral régional, Tomographie par émission monophotonique, Obstructive sleep apnea, Aging, Biomarkers, Dementia, Neuroimaging, White matter, Grey matter, Magnetic resonance imaging, Regional cerebral blood flow, Single-photon emission computed tomography