Activité physique et récompense : impact de la leptine et de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques

La course d’endurance active le système de récompense (SR) et est reliée aux  comportements de recherche alimentaire. L’influence de la leptine sur l’activité physique (AP) volontaire est bien documentée d’un point de vue physiologique, mais très peu en termes d’impact hédonique. La leptine inhibe l’effet récompensant lié à la consommation de nourriture et joue un rôle semblable pour d’autres types de stimuli. La leptine s’arrime à la forme longue du récepteur à la leptine (Leprb) situé sur les neurones à dopamine (DA) et GABA de l’aire tegmentale ventrale  (ATV) dans le mésencéphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine.  La phosphorylation de STAT3 n’est détectée que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, conférant aux neurones DA STAT3-spécifiques des caractéristiques uniques.  Nous avons généré un modèle murin invalidé pour STAT3 sélectivement  dans les neurones DA (STAT3DAT-KO).  La première expérience consistait à évaluer les paramètres métaboliques de base de notre modèle en utilisant les chambres métaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant l’activité ambulatoire, le ratio d’échanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, démontré par une activité locomotrice augmentée, mais aucune variation entre les deux groupes n’est observée pour le RER et la production de chaleur, en plus d’un gain de poids identique.  Une stratégie de récupération ciblant la réinsertion de STAT3 dans les neurones DA du système mésolimbique normalise l’AP anciennement plus élevée des STAT3DAT-KO à celle des contrôles, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines. L’injection d’un psychostimulant (agoniste du récepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflète une fonction dopaminergique réduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture révèle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes expérimentaux. Nous démontrons pour la première fois que la motivation alliée à la course d’endurance, indépendamment de la régulation de la prise alimentaire par la leptine, est dépendant d’une signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du système mésolimbique, révélant STAT3 comme élément clé dans la régulation du tonus dopaminergique et des propriétés récompensantes de l’AP. Endurance running is rewarding and related to food seeking behaviors. Influence of leptin on voluntary physical activity is well documented from a physiological point of view, but little is known about its hedonic impact. Leptin inhibits the rewarding aspects of food consumption and plays a similar role for other types of stimuli. Leptin binds to the long form of the leptin receptor, situated on dopamine (DA) and GABA neurons of the ventral tegmental area (VTA) in the midbrain. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is an important transcription factor of the leptin signalling cascade.  Phosphorylation of STAT3 is detected only in a subset of neurons that are positive for the leptin receptor, conferring unique properties to DA STAT3 neurons. We generated a mouse model invalidated for STAT3 selectively in dopamine neurons (STAT3DAT-KO).  We first assessed basic metabolic parameters of our model using CLAMS metabolic chambers, including ambulatory acitivity, respiratory exchange ratio (RER) and heat production. STAT3DAT-KO are hyperactive as seen by a higher locomotor activity, but there is no inter-group variation of RER and heat production, and the weight gain is the same.  A rescue strategy targeting the reinsertion of STAT3 in DA neurons of the mesolimbic system normalizes physical activity of the STAT3DAT-KO - which was previously much higher - to that of the control mice, following free access to a running wheel for a period of 4 weeks. The injection of a psychostimulant (agonist of the type1 DA receptor (D1R), Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflects a reduced DA signalling STAT3DAT-KO. A compulsive food seeking test reveals a suppression of sucrose intake in both experimental groups. We demonstrate for the first time that the motivation allied to endurance running, independently of food intake regulation by leptin, is dependent upon a diminished leptin-STAT3 signalling in DA neurons of the midbrain, revealing STAT3 as a key player in the regulation of DA tone and the rewarding properties of physical activity.

Keyphrases: Leptine et STAT3, Dopamine, Activité physique, Course, Aire tegmentale ventrale, Récompense, Dopamine, Leptin and STAT3, Physical activity, Running, Reward, Ventral tegmental area