A study of the polycomb group complexes in the maintenance of heterochromatic genome stability and Alzheimer's disease

La démence d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive et irreversible des fonctions cognitives et des compétences intellectuelles. La maladie d’Alzheimer se présente sous deux formes: la forme familiale ou précoce (EOAD) qui représente 5% des cas et elle est liée à des mutations génétiques affectant le métabolisme des peptides amyloïde; et la forme tardive ou sporadique (LOAD) qui représente 95% des cas mais son étiologie est encore mal définie. Cependant, le vieillissement reste le principal facteur de risque pour développer LOAD. Les changements épigénétiques impliquant des modifications des histones jouent un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement lié à l'âge. Des données récentes ont décrit LOAD comme un désordre de l'épigénome et ont associé ce trouble à l'instabilité génomique. Les protéines Polycomb sont des modificateurs épigénétiques qui induisent le remodelage de la chromatine et la répression des gènes à l'hétérochromatine facultative. Nous rapportons que les souris hétérozygotes pour une protéine Polycomb développent avec l'âge un trouble neurologique ressemblant à LOAD caractérisé par l’altération des fonctions cognitives, la phosphorylation de la protéine tau, l'accumulation des peptides amyloïde, et le dysfonctionnement synaptique. Ce phénotype pathologique est précédé par la décondensation de l’hétérochromatine neuronale et l'activation de la réponse aux dommages à l'ADN. Parallèlement, une réduction d’expression de polycomb, malformations de l'hétérochromatine neuronale, et l'accumulation de dommages à l'ADN étaient également présents dans les cerveaux de patients LOAD. Remarquablement, les dommages de l'ADN ne sont pas distribués de façon aléatoire sur le génome mais sont enrichis au niveau des séquences répétitives. Les conclusions présentées dans cette thèse ont identifié des modifications épigénétiques spécifiques qui conduisent à une instabilité génomique aberrante menant à la formation de LOAD. Ces résultats vont aider au développement de nouveaux traitements qui peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence. Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder characterized by progressive and irreversible decline in cognitive functions and thinking skills. There are two types of AD: early-onset or familial AD (EOAD) that accounts for 5% of cases and is linked to mutations affecting the amyloid metabolism and late-onset or sporadic AD (LOAD), which accounts for 95% of cases, however the etiology of this type remains poorly delineated with ageing presenting the main risk factor. Epigenetic changes involving histone modifications play a critical role in ageing and age- related neurodegenerative diseases. Recent evidence describing LOAD as an epigenetic disorder has accrued, associating this disorder to global genomic instability.  Polycomb group proteins are epigenetic modifiers initiating chromatin remodeling and gene repression at facultative heterochromatin. We report that mice heterozygous for a polycomb protein develop with advancing age a neurological disorder resembling LOAD characterized by impaired memory behaviour, tau phosphorylation, amyloid accumulation, and synaptic dysfunction. Interestingly, this phenotype was preceded by neuronal heterochromatin decondensation and activation of DNA damage response. Concomitantly, polycomb deficiency, de-compaction of neuronal heterochromatin, and accumulation of DNA damage machinery were also characteristic of LOAD brains. Remarkably, DNA damage was not randomly distributed on the genome but enriched at heterochromatin. The findings presented in this thesis identified specific epigenetic modifications that lead to aberrant genomic instability in LOAD and will aid in the development of novel therapeutics, which may potentially slow neurodegeneration.

Keyphrases: Polycomb, Maladie d'Alzheimer tardive, instabilité génomique, hétérochromatine, Polycomb, Late-Onset Alzheimer's disease, genomic instability, heterochromatin