Développement de seuils toxicologiques et prédiction de doses internes pour l’exposition professionnelle aux substances organiques à partir de leurs structures moléculaires

Plusieurs substances chimiques ne possèdent pas de valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) pour protéger la santé des travailleurs. L’objectif de la recherche effectuée dans le cadre de cette thèse était de développer des outils et modèles pharmacocinétiques, en se basant sur la structure moléculaire, pour permettre la caractérisation des risques sanitaires associés aux substances organiques sans VLEP. Trois sous-objectifs furent identifiés : i) développer des seuils de préoccupation toxicologique basés sur la dose absorbée (DA) pour usage en milieu professionnel (OTTC); ii) développer un cadre structuré de modélisation intégrée relation quantitative propriété-propriété (QPPR)-pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) chez l’humain pour prédiction à haut débit de la pharmacocinétique, dont la dose interne d’exposition (DI),  de substances organiques inhalées; et finalement iii) développer des OTTC et des modèles prédictifs de valeurs limites provisoires pour l’exposition professionnelle, tous basés sur la DI. Premièrement, un jeu de données composé de 280 substances organiques fut constitué avec des données de VLEP et de propriétés physico-chimiques et toxicologiques (p. ex., coefficients de partage (P), classes de Cramer [toxicités faible (classe I), modérée (classe II) et élevée (classe III)]). Deuxièmement, la considération de la biodisponibilité (de par le Psang:air) a permis de prédire la DA de chaque substance par le travailleur et des analyses de distributions de ces DA d’identifier des OTTC. Troisièmement, pour prédire les DI (en mode ‘batch’), un cadre de modélisation intégrée QPPR-PBPK chez l’humain fut paramétré à l’aide des algorithmes (c.à.d. QPPR) pour les coefficients de partage et la clairance hépatique, entre autres. Trois mesures de DI furent estimées : (i) l’aire sous la courbe des concentrations veineuses en fonction du temps, jusqu'à 24 h (AUC24), (ii) le taux journalier de quantité de produit-mère métabolisé (RMET24) et (iii) la concentration veineuse maximale après 8 h d’exposition. La fiabilité des prédictions fut évaluée par des analyses croisées de l’incertitude et de la sensibilité. Quatrièmement, des analyses des distributions des DI furent effectuées suivies de celles de régression linéaire simple entre DI et VLEP. Tandis que les OTTC prédits en utilisant la DA étaient de 0,15; 0,0085; et 0,006 mmol/jour au 10e centile pour les classes I-III, ils étaient de 1,5; 0,09 et 0,03 mmol/jour au 25e centile. Les analyses de performance ont indiqué que la fiabilité des AUC24, prédites avec le cadre de modélisation proposé, était de modérée à élevée pour 55% des substances, 46% de celles-ci ayant des AUC24 de fiabilité élevée. Des corrélations élevées et significatives ont été observées entre les mesures de DI et la VLEP, particulièrement la RMET24 (r2 = 0.81; n = 276). Utilisant RMET24, les OTTC basés sur la DI proposés étaient de 5,61×10-2 et 9×10-4 mmol/jour au 10e centile pour les classes I et III respectivement, alors qu’ils étaient de 4,55×10-1 et 8,50×10-3 mmol/jour au 25e centile. Ainsi, pour la première fois, cette recherche a permis de développer des seuils toxicologiques basés sur la structure moléculaire des substances, afin de permettre des évaluations préliminaires du risque sanitaire et la priorisation des substances sans VLEP en milieu de travail. Occupational Exposure Limits (OELs) are valuable tools for workers’ health risk characterization and protection. However, in workplace, many substances do not have OELs. The main objective of this research project was to develop tools and predictive pharmacokinetic models, using molecular structure information, for occupational risk assessment and characterization of data-poor organic chemicals. Thus, three specific objectives were pursued as follows: i) derive occupational thresholds of toxicological concern (OTTCs) based on absorbed dose; ii) develop a quantitative property-property relationship (QPPR)-based human physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling framework for high-throughput predictions of inhalation toxicokinetics, including the internal dose (ID), of organic chemicals; and finally, iii) derive ID-based OTTCs as well as quantitative models for predicting screening-level limit values for occupational exposure in data-poor situations. First, a dataset of 280 organic chemicals consisting of data on OEL as well as physicochemical and toxicologic parameters (i.e., partition coefficients (P), Cramer class of toxicity [low (class I), intermediate (class II) and high (class III)]) was compiled. Second, the dose absorbed in workers was predicted for each chemical in the dataset from consideration of the bioavailability (as per the QPPR-derived Pblood:air). Subsequently, distributional analyses of these absorbed doses were performed to identify the OTTCs. Third, for ID estimations (in ‘batch’ mode), a QPPR-based human PBPK modeling framework was parameterized with QPPR-derived values of Pblood:air, Ptissu:air, and hepatic clearance. Three ID metrics were identified for investigation: (i) the daily area under the venous blood concentration versus time curve (AUC24), (ii) the daily rate of the amount of parent chemical metabolized (RMET24) and (iii) the maximum venous blood concentration after an 8-h work shift. Using AUC24, the resulting model’s reliability was evaluated based on joint sensitivity and uncertainty analyses. Fourth, distributional analyses of the predicted ID were further performed to derive ID-based OTTCs; and simple linear regression analyses performed to study and quantify the relationship between the ID metrics and OEL. Based on the absorbed dose, the derived OTTCs were 0.15, 0.0085, and 0.006 mmol/day at the 10th percentile level for Cramer classes I-III respectively, while these values were 1.5, 0.09 and 0.03 mmol/day at the 25th percentile level. The reliability analysis indicated that the AUC24 values predicted with the proposed PBPK modeling framework were moderate to highly reliable for 55% of the chemicals, with 46% exhibiting highly reliable values. High and significant correlations were observed between the OEL and the ID metrics predicted with the modeling framework, specifically RMET24 (r2 = 0.81; n = 276). Based on RMET24, the proposed ID-based OTTCs were 5.61×10-2 and 9×10-4 mmol/day at the 10th percentile level for classes I and III, respectively, while they were 4.55×10-1 and 8.50×10-3 mmol/day at the 25th percentile level. Overall, for the first time, this research has developed thresholds of toxicological concern based on molecular structure of chemicals, to enable screening-level occupational risk assessment and prioritization in data poor situations.

Keyphrases: Valeur limite d’exposition professionnelle, Seuil de préoccupation toxicologique, Modélisation pharmacocinétique à base physiologique, Relation quantitative propriété-propriété, Analyse du risque sanitaire en milieu de travail, Occupational Exposure Limit, Threshold of Toxicological Concern, Physiologically based pharmacokinetic modeling, Quantitative property-property relationships, Occupational health risk assessment