Activation chimiosélective et dérivatisation d’amides et d'alcools : synthèse de plusieurs groupements fonctionnels et hétérocycles

Un objectif majeur en chimie organique est le développement de méthodes de synthèses générales, simples et peu coûteuses permettant la modification efficace des ressources naturelles en différents produits d’intérêt public. En particulier, la recherche de méthodes chimiosélectives et de méthodes dites « vertes » représente un intérêt croissant pour le secteur industriel (dont le domaine pharmaceutique). En fait, l’application en synthèse sur grande échelle de procédés catalytiques, sélectifs et utilisant des conditions douces permet de réduire le volume de déchets et la demande énergétique, minimisant ainsi les coûts de production et les effets néfastes sur l’environnement. Dans ce contexte, le groupe de recherche du Professeur André B. Charette de l’Université de Montréal s’intéresse au développement de méthodes générales et chimiosélectives permettant la transformation de fonctionnalités aisément accessibles tels que les amides et les alcools. La fonction amide, aussi appelée liaison peptidique dans les protéines, est présente dans diverses familles de molécules naturelles et est couramment employée comme intermédiaire synthétique dans la synthèse de produits d’intérêt pharmaceutique. Le groupement alcool est, quant à lui, l’une des fonctionnalités les plus abondantes dans la nature, intrinsèquement et largement utilisé en chimie de synthèse.   Dans le cadre de cette thèse, des transformations simples, générales et chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires et tertiaires, ainsi que sur des alcools primaires et secondaires. La première partie de ce manuscrit se penche sur l’activation de la fonction amide par l’anhydride triflique (Tf2O), suivie de l’addition nucléophile de différents réactifs permettant ainsi la formation de plusieurs groupements fonctionnels versatiles, parfois indispensables, couramment employés en chimie organique tels que les aldimines, les aldéhydes, les amines, les cétones, les cétimines et des dérivés de la fonction amidrazone. Cette dernière fonctionnalité a également été utilisée dans des réactions successives vers la formation d’hétérocycles. De ce fait, des 1,2,4-triazoles ont été formés suite à une cyclodéshydratation initiée en conditions thermiques et faiblement acides. D’autre part, des 3-aminoindazoles ont été synthétisés par une fonctionnalisation C–H catalysée par un sel de palladium (II).   La deuxième partie de la thèse est consacrée à la réaction de Mitsunobu en conditions acides, permettant ainsi la substitution nucléophile d’alcools en présence de carbamines (ou amines ne possédant pas de groupement électro-attracteurs). Ce type de nucléophile, basique lorsqu’utilisé comme base libre (avec un pKa se situant au-dessus de 13 dans le DMSO), n’est intrinsèquement pas compatible dans les conditions standards de la réaction de Mitsunobu. Contrairement aux conditions usuelles multi-étapes employant la réaction de Mitsunobu, la méthode développée au cours de cette étude permet la formation d’amines substituées en une seule étape et ne requiert pas l’emploi de groupements protecteurs. A major objective in organic chemistry is the development of methods for general, simple and cost-effective transformations allowing for the efficient modification of natural resources into different products of public interest. In particular, the research of chemoselective and “green” methods represents a growing interest for the industrial sector. In fact, the synthetic application on large-scale of catalytic and selective processes using mild conditions allows the reduction of wastes and energy usage, minimizing the cost of production and the harmful effects to the environment. In this context, the research group of Professor André B. Charette from Université de Montréal is interested in the development of general and chemoselective methods for the derivatization of readily available functionalities, such as amides and alcohols.  The amide function, also named peptide bond in proteins, is identified in diverse families of natural products and is commonly used as synthetic intermediate in the synthesis of pharmaceutical leads. The alcohol function is one of the most abundant functionalities in nature, intrinsically and largely used in synthetic chemistry.   In the context of this thesis, simple, general and chemoselective transformations were applied to secondary and tertiary amides, as well as to primary and secondary alcohols. The first part of the thesis relies on the activation of amides mediated by triflic anhydride, followed by the nucleophilic addition of different reagents, allowing for the formation of several key functional groups in organic chemistry, such as aldimines, aldehydes, amines, ketones, ketimines, and amidrazone derivatives. The latter functionality has been used in successive reactions towards the formation of heterocycles, such as 1,2,4-triazoles via a cyclodehydration reaction and 3-aminoindazoles via a palladium-catalyzed C–H functionalization reaction.   The second part of the thesis is based on an acid mediated Mitsunobu reaction allowing the nucleophilic substitution of alcohols in the presence of free carbamines (which doesn’t contain any electron-withdrawing substituents), normally basic entities with pKa over 13 (in DMSO), which are intrinsically unaccepted in standard Mitsunobu conditions. Contrary to the usual multi-step synthesis of amines using the Mitsunobu reaction, this method allows the formation of substituted amines in a single step without the need of protecting groups.

Keyphrases: Activation, Amide, Alcool, Chimiosélectivité, Anhydride Triflique, Réaction de Mitsunobu, Réduction, Addition Nucléophile, Substitution Nucléophile, Généralité, Activation, Amide