Nouvelles fonctions du co-activateur transcriptionnel PGC1A dans le foie

L’incapacité du foie à répondre aux stress métaboliques comme la suralimentation en gras provoque le développement de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA). C ‘est une maladie du foie qui touche 25% de la population des pays industrialisés. Cette maladie peut progresser à un stade plus sévère : la stéatohépatite, caractérisée par de l’inflammation, du stress oxydatif et de la fibrose. La stéatose hépatique non alcoolique est fortement associée avec le développement de l’insulino-résistance, c’est-à-dire, l’incapacité du corps de répondre à l’insuline, et avec le diabète de type 2. La SHNA est difficile à diagnostiquer de manière précoce et nous manquons d’outils pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents au développement de la maladie. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1A) est un co-activateur transcriptionnel, capable de se lier à des facteurs de transcriptions pour réguler leur fonction en réponse à des stress métaboliques. La perte d’expression de PGC1A dans le foie a été associée avec le développement d’insulino-résistance et de SHNA. De plus, un variant génétique de PGC1A est aussi associé avec le développement du diabète de type et de la SHNA. Cependant, le rôle causal de PGC1A dans le développement de ces maladies, et son rôle dans les mécanismes moléculaires hépatiques de réponse à l’insuline n’est pas clair.  Nous avons fait l’hypothèse que le manque d’expression de PGC1A dans le foie aggrave la progression de la SHNA vers la stéatohépatite et affecte la réponse du foie à l’insuline. Dans cette thèse, nous montrons que PGC1A est nécessaire pour la réponse hépatique au stress oxydatif- notamment chez les souris femelles. En effet, PGC1A est capable de se lier au récepteur à l’œstrogène pour induire la réponse antioxydante de la cellule. L’absence de PGC1A provoque d’importantes lésions hépatiques l’apparition de stéatohépatite sévère. Nous montrons également que PGC1A contrôle la réponse hépatique à l’insuline lors du jeûne, en modifiant les protéines adaptatrices Insulin Receptor Substrate 1 et Insulin Receptor Substrate 2.  Enfin, par des méthodes de protéomique, nous avons découvert des biomarqueurs potentiels de la SHNA. Cela permettrait le développement d’un diagnostic précoce de la maladie dans une population à risque. En conclusion, cette thèse apporte une nouvelle lumière sur l’activité de PGC1A dans le foie en réponse au stress métabolique et sur son importance pour la santé du foie. The inability of the liver to respond to metabolic stresses such as high fat diets causes the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). It is a liver disease that affects 25% of the population of industrialized countries. It can progress to a more severe stage: steatohepatitis, characterized by inflammation, oxidative stress and fibrosis. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with the development of insulin resistance, that is, the body's inability to respond to insulin, and with type 2 diabetes. NAFLD is difficult to diagnose early and we lack tools to understand molecular mechanisms underlying its progression. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1A) is a transcriptional coactivator, able to bind to transcription factors to regulate their function in response to metabolic stresses. Reduction of PGC1A expression in the liver has been associated with the development of insulin resistance and NAFLD. Moreover, genetic variants of PGC1A are also associated with the development of type diabetes and NASH. However, the causal role of PGC1A in the development of these diseases, and its role in molecular mechanisms of hepatic insulin response are unclear. We hypothesized that lack of PGC1A expression in the liver aggravates the progression of NAFLD to steatohepatitis and affects the liver's response to insulin. In this thesis, we show that PGC1A is necessary for the hepatic response to oxidative stress - especially in female mice. Indeed, PGC1A is able to bind to the estrogen receptor to induce the cellular antioxidant response. Lack of PGC1A causes liver damage and the appearance of severe steatohepatitis. We also show that PGC1A controls the hepatic response to insulin during fasting by modifying the adapter proteins Insulin Receptor Substrate 1 and Insulin Receptor Substrate 2. Finally, by proteomic methods, we have discovered potential biomarkers of NAFLD. This would allow the development of an early diagnosis method of the disease.  In conclusion, this thesis sheds new light on the activity of PGC1A in the liver in response to metabolic stress and its importance for liver health.

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