Investigation of femtosecond laser technology for the fabrication of drug nanocrystals in suspension

La technique du laser femtoseconde (fs) a été précédemment utilisée pour la production de nanoparticules d'or dans un environnement aqueux biologiquement compatible. Au cours de ce travail de maîtrise, cette méthode a été investiguée en vue d'une application pour la fabrication de nanocristaux de médicament en utilisant le paclitaxel comme modèle. Deux procédés distincts de cette technologie à savoir l'ablation et la fragmentation ont été étudiés. L'influence de la puissance du laser, de point de focalisation, et de la durée du traitement sur la distribution de taille des particules obtenues ainsi que leur intégrité chimique a été évaluée. Les paramètres ont ainsi été optimisés pour la fabrication des nanoparticules. L’évaluation morphologique et chimique a été réalisée par microscopie électronique et spectroscopie infrarouge respectivement. L'état cristallin des nanoparticules de paclitaxel a été caractérisé par calorimétrie differentielle et diffraction des rayons X.  L'optimisation du procédé de production de nanoparticules par laser fs a permis d'obtenir des nanocristaux de taille moyenne (400 nm, polydispersité ≤ 0,3). Cependant une dégradation non négligeable a été observée. La cristallinité du médicament a été maintenue durant la procédure de réduction de taille, mais le paclitaxel anhydre a été transformé en une forme hydratée.                                                                                                             Les résultats de cette étude suggèrent que le laser fs peut générer des nanocristaux de principe actif. Cependant cette technique peut se révéler problématique pour des médicaments sensibles à la dégradation. Grâce à sa facilité d'utilisation et la possibilité de travailler avec des quantités restreintes de produit, le laser fs pourrait représenter une alternative valable pour la production de nanoparticules de médicaments peu solubles lors des phases initiales de développement préclinique.  Mots-clés: paclitaxel, nanocristaux, laser femtoseconde, ablation, fragmentation Femtosecond (fs) laser ablation and fragmentation, a novel technique based upon the breakdown of material using laser energy was previously used for the production of fine gold nanoparticles in suspension. This technique has been newly investigated for the fabrication of paclitaxel nanocrystals in aqueous solution.  In this work, we report the fabrication and characterization of paclitaxel nanocrystals generated by fs laser technology. Two distinct methods of this technology have been explored: ablation and fragmentation. The influence of the laser power, focusing position and treatment time on the particle size, size distribution and chemical integrity of the drug has been studied. Morphology and chemical composition of the finest paclitaxel nanocrystal formulation was studied by scanning electron microscopy and Fourier-transform infrared spectroscopy respectively. Differential scanning calorimetry and X-ray diffraction analyses were employed to evaluate the polymorphic state of the paclitaxel nanocrystals. Optimal laser fabrication parameters have been established for the fabrication of uniformly small sized paclitaxel nanocrystals. Those optimal conditions generated finely-sized paclitaxel nanoparticles (400 nm, PDI ≤ 0.3) with a considerable degradation. The drug remained crystalline upon nanonization at high power, though the anhydrous crystals were converted to a partially hydrated form.  These findings suggest that drug nanocrystals could be produced using the fs laser technology; however, this technique may be inappropriate for drugs sensitive to degradation. Moreover, the simple fabrication of drug nanocrystals using the fs laser fragmentation presents a great asset for the intial phases of preclinical development of many poorly soluble drug candidates, which are not as sensitive as paclitaxel.  Keywords: paclitaxel, nanocrystals, femtosecond, ablation, fragmentation

Keyphrases: femtosecond, nanocristaux, paclitaxel, nanocrystals, femtosecond, paclitaxel