Analyse transcriptomique et applications en développement préclinique des médicaments

L’émergence des Mégadonnées (« Big Data ») en biologie moléculaire, surtout à travers la transcriptomique, a révolutionné la façon dont nous étudions diverses disciplines telles que le processus de développement du médicament ou la recherche sur le cancer. Ceci fut associé à un nouveau concept, la médecine de précision, dont le principal but est de comprendre les mécanismes moléculaires entraînant une meilleure réponse thérapeutique chez le patient.  Cette thèse est à mi-chemin entre les études pharmaco — et toxicogénomiques expérimentales, et les études cliniques et translationnelles. Le but de cette thèse est surtout de montrer le potentiel et les limites de ces jeux de données et leur pertinence pour la découverte de biomarqueurs de réponse ainsi que la compréhension des mécanismes d’action/toxicité de médicaments, en vue d’utiliser ces informations à des fins thérapeutiques. L’originalité de cette thèse réside dans son approche globale pour analyser les plus larges jeux de données pharmaco/toxicogénomiques publiés à ce jour et ceci pour : 1) Aborder la notion de biomarqueurs de réponse aux médicaments en pharmacogénomique du cancer, en étudiant les facteurs discordants entre deux grandes études publiées en 2012; 2) Comprendre le mécanisme d’action des médicaments et construire une taxonomie performante en utilisant une approche intégrative; et 3) Créer un répertoire toxicogénomique à partir des hépatocytes humains, exposés à différentes classes de médicaments et composés chimiques. Mes contributions principales sont les suivantes : • J’ai développé une approche bioinformatique pour étudier les facteurs discordants entre deux grandes études pharmacogénomiques et suggérées que les différences observées émergeaient plutôt de l’absence de standardisation des mesures pharmacologiques qui pourrait limiter la validation de biomarqueurs de réponse aux médicaments. • J’ai implémenté une approche bioinformatique qui montre la supériorité de l’intégration tenant en compte des différents paramètres pour les médicaments (structure, cytotoxicité, perturbation du transcriptome) afin d’élucider leur mécanisme d’action (MoA). • J’ai développé un pipeline bioinformatique pour étudier le niveau de conservation des mécanismes moléculaires entre les études toxicogénomiques in vivo et in vitro démontrant que les hépatocytes humains sont un modèle fiable pour détecter les produits toxiques hépatocarcinogènes. Au total, nos études ont permis de fournir un cadre de travail original pour l’exploitation de différents types de données transcriptomiques pour comprendre l’impact des produits chimiques sur la biologie cellulaire. The emergence of Big Data in molecular biology, especially through the study of transcriptomics, has revolutionized the way we look at various disciplines, such as drug development and cancer research. Big data analysis is an important part of the concept of precision medicine, which primary purpose is to understand the molecular mechanisms leading to better therapeutic response in patients. This thesis is halfway between pharmaco-toxicogenomics experimental studies, and clinical and translational studies. The aim of this thesis is mainly to show the potential and limitations of these studies and their relevance, especially for the discovery of drug response biomarkers and understanding the drug mechanisms (targets, toxicities). This thesis is an original work since it proposes a global approach to analyzing the largest pharmaco-toxicogenomic datasets available to date. The key aims were: 1) Addressing the challenge of reproducibility for biomarker discovery in cancer pharmacogenomics, by comparing two large pharmacogenomics studies published in 2012; 2) Understanding drugs mechanism of action using an integrative approach to generate a superior drug-taxonomy; and 3) Evaluating the conservation of toxicogenomic responses in primary hepatocytes vs. in vivo liver samples in order to check the feasability of cell models in toxicology studies. My main contributions can be summarized as follow: - I developed a bioinformatics pipeline to study the factors that trigger (in)consistency between two major pharmacogenomic studies. I suggested that the observed differences emerged from the non-standardization of pharmacological measurements, which could limit the validation of drug response biomarker. - I implemented a bioinformatics pipeline that demonstrated the superiority of the integrative approach, since it takes into account different parameters for the drug (structure, cytotoxicity, transcriptional perturbation) to elucidate the mechanism of action (MoA). - I developed a bioinformatics pipeline to study the level of conservation of toxicity mechanisms between the in vivo and in vitro system, showing that human hepatocytes is a reliable model for hepatocarcinogens testing. Overall, our studies have provided a unique framework to leverage various types of transcriptomic data in order to understand the impact of chemicals on cell biology.

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