Étude de l’inflammation placentaire lors de complications de la grossesse

Le placenta est l’organe central de la grossesse et son bon fonctionnement est essentiel pour mener à une grossesse à terme sans complication. L’inflammation joue un rôle très important dans les différentes étapes de la grossesse, de l’implantation à l’accouchement. Lorsque cette inflammation est débalancée au niveau du placenta, cela peut causer plusieurs altérations de ses fonctions. L’inflammation peut être induite par deux différents stimuli, soient par une intervention externe, donc infectieux (via les Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs) ou de façon endogène (via les Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs). L’augmentation de l’inflammation est aussi associée avec les complications de la grossesse, qui touchent 5-12% de toutes les grossesses et qui peuvent mener à des conséquences dévastatrices sur la santé de la mère et du nouveau-né. Ces complications comprennent la prééclampsie (PE), l’accouchement prématuré (AP) et le retard de croissance intra-utérin (RCIU). Malgré que ces pathologies aient des étiologies différentes, elles partagent un facteur commun qui joue un rôle essentiel soit, l’inflammation. Dans le but de mieux comprendre le rôle et les effets de l’inflammation sur le placenta humain et dans les complications de la grossesse, nous avons évalué les effets d’un PAMP (LPS) et d’un DAMP (IL-1) classiques dans un modèle d’explants placentaires humains et nous avons réalisé une étude transcriptomique non biaisée de placentas issus de chaque pathologie. Tout d’abord, nous avons démontré que le LPS induisait une plus grande quantité de cytokines pro-inflammatoire comparativement à l’IL-1 et que l’inhibition de la voie de signalisation de l’IL-1 par son antagoniste (IL-1Ra) diminuait leur expression et leur sécrétion. De plus, le LPS induisait une augmentation de la mort cellulaire dans les explants et la prolifération des cellules de Hofbauer, macrophages placentaires. Par la suite, l’étude du transcriptome de placentas provenant de complications de la grossesse (PE, AP et RCIU) a permis de constater que les pathologies ne forment pas de groupes (clusters) basés sur l’expression globale des gènes comparativement placentas issus de grossesses sans complication qui se regroupaient majoritairement ensemble. Il a été possible d’identifier les gènes significativement différents dans chaque pathologie et l’ontologie génique de ceux-ci. Nous avons identifié 198 gènes communs à toutes les complications de la grossesse qui sont majoritairement associés à des processus inflammatoires tels que l’interaction entre les cellules lymphoïdes et non lymphoïdes, l’activation leucocytaire et la régulation de la production de cytokines. Enfin, en plus de confirmer les modulations connues de certains gènes dans chaque complication de la grossesse, nous avons été en mesure d’identifier de nouveaux gènes qui n’avaient jamais été associés avec les pathologies, tels que FUT9, SLAMF7 et TGM3. En conclusion, les travaux présentés dans cette thèse démontrent que l’inflammation induite par le LPS et l’IL-1 n’a pas les mêmes effets au niveau du placenta. L’inflammation est une composante commune aux différentes complications de la grossesse et une meilleure compréhension des processus inflammatoires modulés dans chaque pathologie pourrait permettre le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Des travaux futurs pourraient s’intéresser au potentiel prolifératif des cellules de Hofbauer et à l’investigation des nouveaux gènes identifiés par les résultats transcriptomiques. The placenta is the central organ of pregnancy and its adequate functioning is essential to ensure term delivery without complications. Inflammation plays a key role in every step of pregnancy, from implantation to delivery. When this inflammation is unbalanced in the placenta, it can alter its functions. Inflammation can be induced by two different stimuli, either by external intervention like an infection (with Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs), or endogenously (with Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs). Increased inflammation is also associated with pregnancy complications and they affect 5-12% of all pregnancies and can have deleterious effects on maternal and infant health. These complications include preeclampsia (PE), preterm birth (PTB) and intrauterine growth restriction (IUGR). Even if these pathologies have different etiologies, they share a common factor that plays an essential role, inflammation. In order to better understand the role and the effects of inflammation on the human placenta and in pregnancy complications, we have evaluated the effects of classical PAMP (LPS) and DAMP (IL-1) on human placental explant model and we have realized an unbiased transcriptomic study of the placentas from each pregnancy complication. First of all, we demonstrated that LPS induced a higher production of pro-inflammatory cytokines compared to IL-1 and by inhibiting the IL-1 pathway using its antagonist (IL-1Ra), we decreased their expression and their secretion. Moreover, LPS treatment induced more cell death in the explants and proliferation of Hofbauer cells, macrophages of the placenta. Thereafter, transcriptomic study of placentas from pregnancy complications (PE, PTB and IUGR) allowed us to demonstrate that the pathologies were not clustering together based on their global gene expression compared to placentas from uncomplicated pregnancies which the majority of them were clustering together. It was possible to identify genes that were significantly modulated in each pathology and their gene ontology. We identified 198 genes common to all pregnancy complications and they were mostly related to inflammatory processes like interaction between lymphoid and non-lymphoid cells, leukocyte activation and regulation of cytokine production. Finally, in addition to confirming gene modulations previously known in each pregnancy complications, we were able to identify new genes that have never been associated with the pathologies such as FUT9, SLAMF7 and TGM3. To conclude, the work presented in this thesis show that inflammation induced by LPS and IL-1 did not have the same effect on the placenta. Inflammation is a key component to pregnancy complications and a better understanding of the inflammatory processes modulated in every pathology could help the development of new therapeutic strategies. Future work could investigate the proliferative potential of the Hofbauer cells and explore the new genes identified by the transcriptomic results.

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