Les cellules dendritiques mérocytiques : un nouveau sous-type de cellules dendritiques conventionnelles spécifiquement régulée par Bim

À l’inverse des autres sous types de cellules dendritiques conventionnelles (cDC), la présentation de peptides dérivés de corps apoptotiques par les DC mérocytiques (mcDC) cause un bris de la tolérance. Ces cellules induisent le diabète lorsqu’elles présentent des peptides dérivés de cellules bêta du pancréas. De plus, chargées avec des peptides dérivés de cellules tumorales, elles permettent la réactivation des lymphocytes T et l’élimination de la tumeur. Ces propriétés spécifiques aux mcDCs mettent en évidence de nouveaux aspects dans le contrôle des bris de tolérance. Comprendre leur relation avec les autres DCs et leur régulation sont nécessaires pour comprendre les mécanismes associés à la tolérance immune. Nous avons déterminé que les mcDCs étaient des cDCs. Les mcDCs sont des cellules avec une courte durée de vie et qui induisent une réponse allogénique. Elles expriment le facteur de transcription spécifique aux cDCs, Zbtb46. Les mcDCs se différencient à partir des précurseurs communs aux cDCs. Elles expriment le facteur de transcription IRF-4, important pour les cDC2, et son absence affecte leur homéostasie. Cependant, la proximité des mcDCs avec les cDC2 diffère en matière de métabolisme où elles ont des signatures différentes. Les mcDCs sont retrouvées en plus grand nombre dans un modèle murin de diabète auto-immun spontané (NOD) que dans une lignée de souris résistante (C57BL/6). Notre laboratoire a validé que le locus Idd13 du chromosome 2 était lié au nombre de mcDCs, suggérant donc qu’un ou plusieurs gènes de ce locus ont un rôle dans la régulation du nombre de mcDCs. En ciblant des gènes polymorphiques entre la souris NOD et la souris C57BL/6, nous avons déterminé que le gène Bim, qui code pour une molécule proapoptotique, régule de manière moelle osseuse intrinsèque spécifiquement les mcDCs. Les mcDCs sont donc un sous-type de cDCs spécifiquement régulé par Bim. Ce sous- type de cDCs est une population clé dans les bris de tolérance et comprendre leur homéostasie est primordial pour déterminer leur rôle dans le contrôle de la tolérance immune. Unlike other conventional dendritic cells (cDCs) subtypes, presentation of peptides derived from apoptotic bodies by merocytic dendritic cells (mcDCs) is associated with a break of tolerance. Presentation of peptides derived from pancreatic beta cells by mcDC is linked to diabetes induction. However, when loaded with peptides derived from tumor cells, they allow the reactivation of T cells and the elimination of the tumor. These properties specific to mcDC highlight new aspects in the control of break of tolerance. Understanding their relationships with other DCs and their regulation is important for understanding the mechanisms associated with immune tolerance. We have determined that mcDCs are cDCs. mcDCs are short-lived cells able to induce an allogeneic response. They express the specific cDC transcription factor, Zbtb46. mcDCs are differentiated from the cDC common precursors. They express and require IRF-4 for their homeostasis, a transcription factor associated with cDC2 differentiation. However, the proximity of mcDC to cDC2 differs in terms of metabolism where they have different signatures. mcDCs are found in greater numbers in the mouse model of spontaneous autoimmune diabetes (NOD) than in a resistant line (C57BL/6). Our laboratory validated that the Idd13 locus of chromosome 2 was linked to mcDC number, thus suggesting that one or more genes of this locus have a role in regulating the number of mcDC. By targeting polymorphic genes between the NOD and C57BL/6 mice, we determined that Bim gene, encoding a pro-apoptotic molecule, regulate specifically mcDC in a bone marrow intrinsic manner. Therefore, mcDCs are a subset of cDCs specifically regulated by Bim. This subtype of cDCs is a key player in break of tolerance and understanding their homeostasis is important in determining their role in immune tolerance.

Keyphrases: Cellules Dendritiques Conventionnelles, Cellules Dendritiques Mérocytiques, Homéostasie, Tolérance Immune, Bim, Bim, Apoptose, Conventional Dendritic Cell, Merocytic dendritic cell, Homeostasis, Immune Tolerance, Apoptosis