Assessing neural network dynamics under normal and altered states of consciousness with MEG : methodological challenges and proposed solutions for atypical power spectra

Cette dernière décennie a vu un certain nombre d'avancées significatives en mathématiques, en apprentissage computationnel et en traitement de signal, qui n'ont pas encore été pleinement exploitées en neurosciences. En particulier, l'évaluation de la connectivité dans les réseaux neuronaux peut grandement bénéficier de ces travaux. Nous proposons ici d'exploiter ces outils pour combler partiellement le fossé considérable qui existe encore entre la recherche connectomique à grande échelle (largement centrée sur des mesures indirectes de l'activité cérébrale comme l'Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)) et les mesures physiologiques plus directes de l'activité cérébrale. Il est particulièrement important de combler ce fossé pour l'étude des propriétés physiologiques associées à divers états de conscience normaux et anormaux, notamment les troubles psychiatriques, le sommeil, l'anesthésie ou les états induits par les drogues. Les travaux récents sur l'induction d'états de conscience altérés par des agonistes non sélectifs de la sérotonine, tels que la psilocybine et le Diéthyllysergamide (LSD), en sont de bons exemples.  Au cours des cinq dernières années, une résurgence rapide de la recherche sur la neurobiologie des tryptamines psychédéliques s'est produite, après une interruption d'un demi-siècle. Bien que ces substances présentent un grand potentiel pour éclairer des aspects jusqu'ici non interrogés du fonctionnement normal et anormal du cerveau, l'ampleur et le caractère inhabituel des changements qu'elles provoquent posent de sérieux défis aux chercheurs. La découverte de méthodes convaincantes et évolutives pour étudier ces données est d'une grande importance si nous voulons tirer parti de la fenêtre unique que ces substances atypiques offrent sur les aspects centraux de la conscience et des fonctions cérébrales anormales. Dans la présente thèse, nous résumons l'état actuel de la neuro-imagerie électrophysiologique en ce qui concerne l'étude des tryptamines psychédéliques, et nous démontrons un certain nombre de lacunes évidentes dans la recherche électrophysiologique actuelle sur les psychédéliques. Nous offrons également quelques modestes contributions méthodologiques au domaine. L'utilité de ces contributions est soutenue par quelques résultats empiriques intrigants, bien que préliminaires. Dans le premier chapitre, nous présentons l'histoire de la recherche neuroscientifique sur le LSD. Il a été rapporté que le LSD induit des déplacements de pics dans les spectres de puissance, en même temps que des diminutions de l'amplitude des pics. Le fait que ces effets soient liés entre eux et que la plupart des recherches menées jusqu'à présent n'aient pas cherché à les distinguer est uniformément négligé dans la littérature, ce qui, selon nous, peut conduire à de fausses interprétations.  Le chapitre 2 examine certains des avantages plausibles ainsi que les obstacles sérieux à la recherche sur la connectivité du cerveau entier par magnétoencéphalographie (MEG), et propose plusieurs stratégies pour surmonter ces limites méthodologiques. Celles-ci comprennent des stratégies d'imagerie de source convaincantes, des développements nouveaux et récents dans la décomposition spectrale, des mesures de connectivité insensibles à la conduction volumique, et des implémentations évolutives de métriques de couplage interfréquence bien établies. Nous montrons que ces techniques peuvent être étendues à une grille corticale et sous-corticale de plus haute résolution que celle qui existe actuellement. Nous discutons également d'une mise en œuvre allégée de statistiques non paramétriques adaptées à ces données.  Le troisième chapitre a pour but de démontrer l'efficacité de ces procédures, en montrant les résultats empiriques d'une étude de la connectivité du cerveau entier sous LSD par MEG. Le quatrième et dernier chapitre discute de ces résultats, ainsi que des précautions nécessaires et des orientations futures prometteuses pour ce type de recherche. Il propose des approches computationnelles supplémentaires qui pourraient étendre la portée de ces recherches et, plus généralement, de l'électrophysiologie du cerveau entier. Dans l'ensemble, le cadre méthodologique proposé dans ce travail surmonte les limitations endémiques précédentes, non seulement dans la recherche sur les psychédéliques, mais aussi dans la recherche électrophysiologique en général, et jette une lumière nouvelle sur sur les mécanismes centraux qui sous-tendent ces états de conscience anormaux, ainsi que sur les importantes précautions à prendre dans la recherche électrophysiologique. The past decade has seen a number of significant advances in mathematics, computational learning, and signal processing, which have yet to be deployed in neuroscience. In particular the assessment of connectivity in neural networks has much to gain from this work. Here we propose these tools be leveraged to partially bridge the considerable gap that still exists between large-scale connectomics research (largely centered around indirect measures of brain activity such as fMRI), and more direct,  physiological measures of brain activity. Bridging this gap is especially important to the study of physiological properties associated with various normal and abnormal states of consciousness including Psychiatric conditions, sleep, anaesthesia or drug-induced states. Exemplary of such research, is recent work surrounding the induction of altered states of consciousness by non-selective serotonin agonists such as Psilocybin and LSD.   During the past five years, a rapid resurgence of research into the neurobiology of Psychedelic tryptamines has transpired, following a half-century hiatus. While these substances hold great potential to illuminate hitherto uninterrogated aspects of normal and abnormal brain function, the scope and unusual character of the changes they illicit pose serious challenges to researchers. Uncovering cogent and scalable methods for investigating such data is a matter of great importance if we are to leverage the unique window such atypical substances provide into central aspects of consciousness and abnormal brain function. In the present thesis, we summarize the current state of electrophysiological neuroimaging as it pertains to the study of Psychedelic tryptamines, and demonstrate a number of clear shortcomings in current electrophysiological research on Psychedelics. We also offer some modest methodological contributions to the field. The utility of these contributions is supported by some intriguing, albeit preliminary, empirical findings. In the first chapter, we present the history of neuroscientific research on LSD. LSD has been reported to induce peak shifts in power spectra, alongside decreases in peak amplitude. The fact that these effects are inter-related and most research so far has not sought to disambiguate them is uniformly overlooked in the literature, which we believe may lead to false interpretations.   Chapter Two discusses some of the plausible advantages as well as serious barriers to whole-brain connectivity research in MEG, proposing several strategies to overcome these methodological limitations. These include cogent source imaging strategies, novel and recent developments in spectral decomposition, connectivity measures insensitive to volume conduction, and scalable implementations of well-established cross-frequency coupling metrics. We show that these techniques  can be extended to a higher resolution cortical and subcortical grid than previously shown. We also discuss a lightweight implementation of non-parametric statistics suitable to such data.  Chapter Three serves to demonstrate the efficacy of these procedures, showing empirical results from a whole-brain study of connectivity under LSD in MEG. The fourth and final chapter discusses these results, as well as necessary precautions and promising future directions for this kind of research. It proposes additional computational approaches that might extend the scope of such research and whole-brain electrophysiology more generally. Taken together, the methodological framework proposed in this work overcomes previous limitations endemic not only in Psychedelics research, but electrophysiological research broadly, and sheds new light on central mechanisms underlying these abnormal states of consciousness, as well as important precautions in electrophysiological research.

Keyphrases: LSD, MEG, Magnétoencéphalographie, électrophysiologie, Connectivité interfréquence, Transformée Synchrosqueezing, Magnetoencephalography, Electrophysiology, LSD, MEG, Cross-frequency Coupling, Wavelet, Synchrosqueezing Transform