Rôle de l’ubiquitine ligase March1 dans le cancer et le diabète de type II

March1 joue un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire. Cette ubiquitine ligase régule à la baisse l’expression de certaines protéines intervenant dans les fonctions des cellules présentatrices des antigènes, telles que le CMH de classe II et le CD86. March1 ubiquitine aussi quelques protéines impliquées dans le métabolisme cellulaire, comme le transporteur des acides aminées CD98 et le récepteur de l’insuline. L'ubiquitination du CMH de classe II et du CD98 par March1 affecte les fonctions de présentation des antigènes par les cellules dendritiques et la capacité de prolifération des TCD8+, respectivement. Cependant, le rôle de l’ubiquitination de CMH de classe II dans le développement et la migration des cellules dendritiques, n’est pas connu, et les implications physiologiques liées au rôle de March1 dans d’autres cellules, telles que les lymphocytes T CD8+, ne sont pas encore claires.  Nos travaux démontrent que l'ubiquitination de CMH de classe II par March1 est spécifiquement requise pour la migration des cellules dendritiques dérivées de monocytes (moDCs) de la peau. L’effet de March1 sur la migration est intrinsèque à ces cellules et corrèle avec les niveaux d’expression des protéines impliquées dans la migration, notamment l’IRF4 et le CCR7. Dans un modèle de mélanome chez la souris, la déficience en ubiquitination du CMH de classe II est associée à une exacerbation de la croissance des tumeurs et un défaut de migration des moDCs vers les ganglions drainant les tumeurs. L’utilisation de cellules tumorales exprimant le GM-CSF augmente l’expression de l’IRF4 et du CCR7 dans les moDCs et la migration celles-ci vers les ganglions. D’autre part, nous avons démontré que la déficience en March1 exacerbe la résistance à l’insuline induite par l’obésité. Cet effet est associé à un enrichissement en lymphocytes T CD8+ ayant un phénotype effecteur/mémoire dans le tissu adipeux des souris obèses. Les expériences de transfert adoptif de lymphocytes T CD8+ montrent que March1 exacerbe la résistance à l’insuline en affectant intrinsèquement le phénotype de ces cellules. Nos résultats indiquent une augmentation de l’activité métabolique des lymphocytes T CD8+ est en absence de March1, ce qui est en accord avec le rôle de ce dernier dans l’ubiquitination de CD98 et du récepteur de l’insuline.  Dans l’ensemble, nos travaux montrent que March1 régule la capacité migratoire des moDCs et le métabolisme des lymphocytes T CD8+. L’implication de cette régulation dans le développement du cancer de mélanome et du diabète de type de II suggère que March1 pourrait être ciblé dans le cadre de stratégies thérapeutiques contre ces pathologies. March1 plays a critical role in the immune response regulation. This ubiquitin ligase downregulates the expression of antigen presentation and costimulatory proteins, such as MHC class II and CD86, as well as other proteins involved in the cellular metabolism, such as the amino acid transporter CD98 and the insulin receptor. The ubiquitination of these proteins by March1 alters the antigen presentation and proliferative capacities of dendritic cells and CD8+ T cells, respectively. However, the effect of MHC class II ubiquitination by March1 on the development and the migration of dendritic cells are not known, and the physiological implications of March1 in other cells, such as CD8+ T cells, are not completely understood. In this thesis, we show that MHC class II ubiquitination by March1 is specifically required for the migration of monocyte-derived dendritic cells (moDCs) from skin to skin draining lymph nodes (sdLN). This effect is cell intrinsic and correlates with the expression level of proteins involved in immune cell migration, IRF4 and CCR7. In a melanoma mouse model, the deficiency of MHC class II ubiquitination is associated with exacerbated tumor growth and impaired moDCs migration from tumor to tumors-draining LNs. Using GM-CSF producing tumors, we found that this cytokine increases the expression of IRF4 and CCR7 in moDCs and improves their migration. On the other hand, we show that March1 deficiency exacerbates obesity-induced insulin resistance. Adipose tissue from these mice was enriched in CD8+ T cells with an effector/memory phenotype. Adoptive transfer of splenic CD8+ T cells showed that March1 intrinsically affects the phenotype of these cells in obese adipose tissue and exacerbates insulin resistance. Consistent with the role of March1 in the ubiquitination of CD98 and insulin receptor, the metabolic activity of CD8+ T cells was increased in absence of March1. Overall, we showed that March1 regulates the migratory capacity of moDCs and the metabolic activity of CD8+ T cells. The involvement of these effects in the development of melanoma cancer and type II diabetes suggests that March1 can be a target for therapeutic strategies against these pathologies.

Keyphrases: March1, T CD8, cancer, CMH de classe II, Cellules Dendritiques, Lymphocytes T CD8+, Diabète, March1, MHC class II, Dendritic cells, cancer, Diabetes