Intramolecular Direct Functionalization of Cyclopropanes via Silver-Mediated, Palladium Catalysis

Au cours de la dernière décennie, le domaine de la fonctionnalisation directe des liens C–H a connu un intérêt croissant, en raison de la demande de processus chimiques moins dispendieux, plus efficaces et plus écologiques. . Les cyclopropanes représentent un motif structural souvent retrouvé dans des agents biologiquement actifs importants et dans des intermédiaires de synthèse permettant l'accès à des architectures complexes. Malgré leur valeur intrinsèque, la fonctionnalisation directe des cyclopropanes n’a pas été largement explorée. Ce mémoire traitera de deux méthodologies  liées, mais  tout aussi différentes, impliquant la fonctionnalisation directe des liens C–H cyclopropaniques impliquant des réactions intramoléculaires catalysées par un complex de palladium et assistées par l’argent. Le premier chapitre présentera d’abord un bref survol de la littérature sur les fondements de la fonctionnalisation directe ainsi que les contributions majeures réalisées dans ce domaine. L’accent sera notamment mis sur la fonctionnalisation des centres sp3 et sera souligné par des exemples pertinents.   Les découvertes clés concernant le mécanisme et les cycles catalytiques de ces processus seront discutées. Le second chapitre décrira comment les 2-bromoanilides peuvent être utilisés pour accéder à des motifs particuliers de type spiro 3,3’ oxindoles cyclopropyliques. L'optimisation et l’étendue de la réaction seront abordés, suivis par des études mécanistiques réfutant l’hypothèse de la formation d’un intermédiaire palladium-énolate. Ces études mécanistiques comprennent une étude cinétique de l'effet isotopique ainsi que des études sur épimérisation; celles-ci ont confirmé que la réaction se produit par arylation directe. Sur la base des résultats obtenus dans le deuxième chapitre, nous aborderons ensuite la fonctionnalisation directe des benzamides cyclopropyliques lesquels, après une ouverture de cycle, donneront de nouveaux produits benzo [c] azépine-1-ones (chapitre trois). Après avoir présenté une brève optimisation et l’étendue de la réaction, nous discuterons des études mécanistiques impliquées à déduire l'ordre des événements dans le cycle catalytique et à déterminer le rôle des réactifs. Celles-ci permetteront de conclure que la fonctionnalisation de l’unité cyclopropyle se produit avant l’ouverture de cycle et que l'acétate est responsable de la déprotonation-métalation concertée. Le dernier chapitre (chapitre quatre) traitera en rétrospective de ce qui a été appris à partir de deux méthodologies divergentes et connexes et de comment ces résultats peuvent être exploités pour explorer d’autres types de fonctionnalisations directes sur des cyclopropanes. Over the last decade, the field of direct C–H functionalization has expanded as a consequence of the demand for cheaper, more efficient and greener chemical processes. Cyclopropanes represent a privileged moiety possessing numerous functions including the use as important biologically active agents and as useful synthetic intermediates towards accessing complex architectures. Despite their inherent value, cyclopropanes have not been widely explored as targets for direct C¬–H functionalization processes.   This thesis will discuss two related but equally different methodologies involving the direct C–H functionalization of cyclopropanes via intramolecular palladium-catalyzed, silver-mediated reactions. Chapter One will provide a brief glimpse into the foundations of direct functionalization and the contribution of these original findings towards key themes and concepts currently utilized in this field.  Challenges and strategies associated with the direct functionalization of sp3 centers will be highlighted with pertinent examples. Recent contributions from the literature towards directly functionalizing cyclopropanes will also be addressed. Key investigations regarding the mechanism and catalytic cycles for these processes will also be discussed.   Chapter Two will describe how 2-bromoanilides can be used to access valuable spiro 3,3’-cyclopropyl oxindoles. The optimization and scope for this project will be discussed, followed by mechanistic studies to disprove the formation of a putative palladium-enolate. These mechanistic studies include a kinetic isotope effect and epimerization experiments, both of which confirmed that the reaction proceeds via a direct arylation manifold. Based on the findings from Chapter Two, the direct functionalization of cyclopropyl benzamides will be presented, whereby subsequent ring-opening gives rise to novel benzo[c]azepin-1-ones (Chapter Three). After presenting a brief optimization and scope, mechanistic studies will be presented to support the proposed catalytic cycle. Isomerization studies will also be discussed for both benzazepinone products. This section will conclude that cyclopropyl C–H functionalization occurs prior to ring-opening and that acetate is responsible for mediating the concerted-metallation deprotonation event.   The final chapter (Chapter Four) will conclude with insights into what has been learned from both divergent, yet related methodologies and how these findings can be exploited to further explore other direct functionalizations targeting cyclopropanes.

Keyphrases: Palladium, Cyclopropanes, Argent, Arylation directe, Fonctionnalisation directe, Palladium, Silver, Direct arylation, Direct functionalization, Cyclopropanes, Catalysis, Benzoazepinones, Spirooxindoles, Catalyse