Limited sampling strategies for estimation of cyclosporine exposure in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients : methodological improvement and introduction of sampling time deviation analysis

Le suivi thérapeutique est recommandé pour l’ajustement de la dose des agents immunosuppresseurs. La pertinence de l’utilisation de la surface sous la courbe (SSC) comme biomarqueur dans l’exercice du suivi thérapeutique de la cyclosporine (CsA) dans la transplantation des cellules souches hématopoïétiques est soutenue par un nombre croissant d’études. Cependant, pour des raisons intrinsèques à la méthode de calcul de la SSC, son utilisation en milieu clinique n’est pas pratique. Les stratégies d’échantillonnage limitées, basées sur des approches de régression (R-LSS) ou des approches Bayésiennes (B-LSS), représentent des alternatives pratiques pour une estimation satisfaisante de la SSC. Cependant, pour une application efficace de ces méthodologies, leur conception doit accommoder la réalité clinique, notamment en requérant un nombre minimal de concentrations échelonnées sur une courte durée d’échantillonnage. De plus, une attention particulière devrait être accordée à assurer leur développement et validation adéquates. Il est aussi important de mentionner que l’irrégularité dans le temps de la collecte des échantillons sanguins peut avoir un impact non-négligeable sur la performance prédictive des R-LSS. Or, à ce jour, cet impact n’a fait l’objet d’aucune étude. Cette thèse de doctorat se penche sur ces problématiques afin de permettre une estimation précise et pratique de la SSC. Ces études ont été effectuées dans le cadre de l’utilisation de la CsA chez des patients pédiatriques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. D’abord, des approches de régression multiple ainsi que d’analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) ont été utilisées de façon constructive afin de développer et de valider adéquatement des LSS. Ensuite, plusieurs modèles Pop-PK ont été évalués, tout en gardant à l’esprit leur utilisation prévue dans le contexte de l’estimation de la SSC. Aussi, la performance des B-LSS ciblant différentes versions de SSC a également été étudiée. Enfin, l’impact des écarts entre les temps d’échantillonnage sanguins réels et les temps nominaux planifiés, sur la performance de prédiction des R-LSS a été quantifié en utilisant une approche de simulation qui considère des scénarios diversifiés et réalistes représentant des erreurs potentielles dans la cédule des échantillons sanguins. Ainsi, cette étude a d’abord conduit au développement de R-LSS et B-LSS ayant une performance clinique satisfaisante, et qui sont pratiques puisqu’elles impliquent 4 points d’échantillonnage ou moins obtenus dans les 4 heures post-dose. Une fois l’analyse Pop-PK effectuée, un modèle structural à deux compartiments avec un temps de délai a été retenu. Cependant, le modèle final - notamment avec covariables - n’a pas amélioré la performance des B-LSS comparativement aux modèles structuraux (sans covariables). En outre, nous avons démontré que les B-LSS exhibent une meilleure performance pour la SSC dérivée des concentrations simulées qui excluent les erreurs résiduelles, que nous avons nommée « underlying AUC », comparée à la SSC observée qui est directement calculée à partir des concentrations mesurées. Enfin, nos résultats ont prouvé que l’irrégularité des temps de la collecte des échantillons sanguins a un impact important sur la performance prédictive des R-LSS; cet impact est en fonction du nombre des échantillons requis, mais encore davantage en fonction de la durée du processus d’échantillonnage impliqué. Nous avons aussi mis en évidence que les erreurs d’échantillonnage commises aux moments où la concentration change rapidement sont celles qui affectent le plus le pouvoir prédictif des R-LSS. Plus intéressant, nous avons mis en exergue que même si différentes R-LSS peuvent avoir des performances similaires lorsque basées sur des temps nominaux, leurs tolérances aux erreurs des temps d’échantillonnage peuvent largement différer. En fait, une considération adéquate de l'impact de ces erreurs peut conduire à une sélection et une utilisation plus fiables des R-LSS. Par une investigation approfondie de différents aspects sous-jacents aux stratégies d’échantillonnages limités, cette thèse a pu fournir des améliorations méthodologiques notables, et proposer de nouvelles voies pour assurer leur utilisation de façon fiable et informée, tout en favorisant leur adéquation à la pratique clinique. Therapeutic drug monitoring is recommended for dose adjustment of potent immunosuppressive agents. Accumulating evidence supports the usefulness of the area under the curve (AUC) for monitoring cyclosporine (CsA) in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). However, the use of AUC in clinical settings is restricted for practical reasons. Limited sampling strategies using regression (R-LSS) and Bayesian (B-LSS) approaches have been used to estimate AUC. However, for adequate application in clinical settings, these LSS approaches should be convenient in terms of the number of required concentration-time points as well as the duration of sampling. Furthermore, a particular attention should be given to ensure their adequate development and validation. Moreover, irregularity in the time of blood sample collection may have a non-negligible impact on the prediction performance of R-LSS; this impact has not yet been studied. The investigation of these issues is the main focus of the current study in order to ultimately achieve convenient and reliable estimation of AUC using LSS. Pediatric HSCT patients receiving intravenous (IV) and oral (PO) CsA were investigated. Thorough regression and population-pharmacokinetic (Pop-PK) analyses were carried out in order to adequately develop and validate LSS. Several Pop-PK models were evaluated while bearing in mind their intended use for AUC estimation. The performance of B-LSS for targeting different versions of AUC was also investigated. Moreover, the impact of the deviations of actual sampling times from the planned nominal times on R-LSS prediction performance, in diverse sampling time deviation (STD) scenarios, was examined using a simulation approach. These investigations led to the identification of LSS that have clinically acceptable predictive performance. These LSS are suitable for clinical application since they require 4 or fewer sampling points drawn within 4 hours post-dose. Besides, following the Pop-PK analysis, a two-compartment structural model with a lag time and a combined additive and proportional error was retained. However, the final covariate model did not improve B-LSS performance. It turned out that the structural models (without covariates) had a better performance. Moreover, B-LSS performed better for the estimation of the ‘underlying’ AUC derived from the Pop-PK simulated concentrations that exclude the residual errors, compared to their predictions of the observed AUC directly calculated using measured concentrations. Finally, our results showed that time deviation in blood sample collection have a significant impact on R-LSS prediction performance. This impact depends on the number of the involved samples, but more importantly on the duration of the sampling process. Furthermore, sampling errors at time points at which the concentration changes rapidly are critical for AUC prediction. Moreover, we have shown that R-LSS may have similar performance in terms of nominal times, but their tolerance to STD can be quite different. Hence, adequate consideration of the impact of STD can lead to a more reliable selection and use of R-LSS. This thesis provided a thorough investigation of different issues related to LSS. Methodological improvement and proposition of new avenues have been realized while giving a careful consideration to ensure a convenient use in real-life clinical practice.

Keyphrases: Cyclosporine, Pharmacocinétique, Pharmacométrie, Suivi Thérapeutique, Pharmacocinétique de Population (Pop-PK), Stratégies d’Échantillonnage Limité (LSS), Surface Sous la Courbe, Écart de Temps d’Échantillonnage, Pédiatrie, Transplantation des Cellules Souches Hématopoïétiques, Agents Immunosuppresseurs, Pharmacokinetics, Pharmacometrics, Therapeutic Drug Monitoring, Population-pharmacokinetics Pop-PK, Limited Sampling Strategies, Area Under the Curve, Sampling Time Deviation, Bayesian approach, Cyclosporine, Pediatrics Hematopoietic Stem Cell Transplantation