New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps.   Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac.  Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations.   Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps.   Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins Background: Case-control studies are very often used by epidemiologists to assess the impact of specific exposure(s) on a particular disease. These exposures may be represented by several time-dependent covariates and new methods are needed to accurately estimate their effects. Indeed, conventional logistic regression, which is the standard method to analyze case-control data, does not directly account for changes in covariate values over time. By contrast, survival analytic methods such as the Cox proportional hazards model can directly incorporate time-dependent covariates representing the individual entire exposure histories. However, it requires some careful manipulation of risk sets because of the over-sampling of cases, compared to controls, in case-control studies. As shown in a preliminary simulation study, the optimal definition of risk sets for the analysis of case-control data remains unclear and has to be investigated in the case of time-dependent variables.  Objective: The overall objective is to propose and to investigate new versions of the Cox model for assessing the impact of time-dependent exposures in case-control studies, and to apply them to a real case-control dataset on lung cancer and smoking.  Methods: I identified some potential new risk sets definitions (the weighted Cox model and the simple weighted Cox model), in which different weights were given to cases and controls, in order to reflect the proportions of cases and non cases in the source population. The properties of the estimates of the exposure effects that result from these new risk sets definitions were investigated through a simulation study. Various aspects of exposure were generated (intensity, duration, cumulative exposure value). The simulated case-control data were then analysed using different versions of Cox’s models corresponding to existing and new definitions of risk sets, as well as with standard logistic regression, for comparison purpose. The different regression models were then applied to real case-control data on lung cancer. The estimates of the effects of different smoking variables, obtained with the different methods, were compared to each other, as well as to simulation results.   Results: The simulation results show that the estimates from the new proposed weighted Cox models, especially those from the weighted Cox model, are much less biased than the estimates from the existing Cox models that simply include or exclude future cases. In addition, the weighted Cox model was slightly, but systematically, less biased than logistic regression. The real life application shows some greater discrepancies between the estimates of the proposed Cox models and logistic regression, for some smoking time-dependent covariates.  Conclusions: The results suggest that the new proposed weighted Cox models could be an interesting alternative to logistic regression for estimating the effects of time-dependent exposures in case-control studies.

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