Étude d’équations à retard appliquées à la régulation de la production de plaquettes sanguines

L’objectif de cette thèse est d’étudier, à l’aide de modèles mathématiques, le mécanisme de régulation qui permet au corps de maintenir une quantité optimale de plaquettes sanguines. Le premier chapitre présente le contexte biologique et mathématique. Dans un second chapitre, un modèle pour la production des plaquettes est introduit qui suppose une régulation ponctuelle par le nombre de plaquettes du taux de différentiation des cellules souches vers la lignée mégacaryocytaire et du nombre de plaquettes produites par mégacaryocyte. Nous montrons que la dynamique de ce modèle est régie par une équation différentielle à retard x'(t) = −γx(t) + f(x(t))g(x(t−τ)), et nous obtenons ensuite de nouvelles conditions suffisantes pour la stabilité et l’oscillation des solutions de cette équation. Dans le troisième chapitre, nous analysons un second modèle pour la production des plaquettes qui considère cette fois-ci une régulation opérée en continu uniquement via la vitesse de maturation des mégacaryoblastes. L’analyse de stabilité nécessite d’adapter un cadre pré-existant aux cas où le paramètre de bifurcation n’est pas le retard, et permet de montrer que l’augmentation du taux de mort des mégacaryoblastes conduit à l’apparition de solutions périodiques, en accord avec les observations cliniques de la thrombopénie cyclique amégacaryocytaire. Le dernier chapitre est consacré l’analyse de stabilité d’une équation différentielle à deux retards qui apparait notamment dans le cadre de la production des plaquettes lorsque l’on considère que les plaquettes ont une durée de vie limitée. The object of this thesis is the study, using mathematical models, of the regulation mechanism maintaining an optimal quantity of blood platelets. The first chapter presents the biological and mathematical context of the thesis. In a second chapter, we introduce a model for platelet production assuming a regulation by the platelet quantity of both the differentiation rate of stem cells to the platelet cell line and the amount of platelets produced by each megakaryocyte. We show that the dynamic of this model corresponds to a delay differential equation x'(t) = −γx(t)+f(x(t))g(x(t−τ)), and we obtain for this equation new sufficient conditions for stability and for the oscillation of solutions. In a third chapter, we analyze a second model for platelet production in which the regulation is continuous through the maturation speed of megakaryocyte progenitors. The stability analysis requires to adapt a pre-existing framework to problems where the bifurcation parameter is not the delay, and allows to show that increasing the death rate of megakaryocyte progenitors leads to the onset of periodic solutions, in agreement with clinical observation of amegakaryocytic cyclical thrombocytopenia. The last chapter covers a differential equation with two delays that appears among others in a model of platelet production which considers that platelet death can both age-independent and age-dependent.

Keyphrases: mégacaryopoïèse, plaquettes, thrombopénie cyclique, analyse de stabilité, retard, équation transcendante, Bifurcation de Hopf, Megakaryopoiesis, oscillations, platelet, cyclical thrombocytopenia, stability analysis, oscillations, delay, transcendental equation, Hopf bifurcation