CELEX: 62003CJ0074
Läkemedel
Godkännande för försäljning
Förenklat förfarande
Produkter som i allt väsentligt överensstämmer med varandra
Aktiv substans som förenats med olika saltformer
Tilläggsuppgifter

Begäran om förhandsavgörande avser tolkningen av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i rådets direktiv 65/65/EEG av den
26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställs genom lagar eller andra författningar och som gäller läkemedel
(EGT 22, 1965, s. 369; svensk specialutgåva, område 13, volym 1, s. 67), i dess lydelse enligt rådets direktiv 87/21/EEG av
den 22 december 1986 (EGT L 15, 1987, s. 36; svensk specialutgåva, område 13, volym 16, s. 93), rådets direktiv 89/341/EEG
av den 3 maj 1989 (EGT L 142, s. 11; svensk specialutgåva, område 13, volym 19, s. 9) och rådets direktiv 93/39/EEG av den
14 juni 1993 (EGT L 214, s. 22; svensk specialutgåva, område 13, volym 24, s. 178) (nedan kallat direktiv 65/65).
Tillämpliga bestämmelser
Gemenskapsrättsliga bestämmelser
Enligt artikel 3 i direktiv 65/65 får ett läkemedel saluföras i en medlemsstat endast om godkännande för försäljning har meddelats.
I artikel 4 i samma direktiv anges följande:
”För att få tillstånd att försälja en farmaceutisk specialitet enligt artikel 3 krävs att den som skall svara för försäljningen
ansöker hos den ansvariga myndigheten i medlemsstaten.
…
Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation:
…
8.
Resultat av
–
fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,
–
farmakologiska och toxikologiska undersökningar,
–
kliniska prövningar.
Dock skall med förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för industriell och kommersiell egendom
a)
sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska
prövningar om han kan visa
…
iii)
eller att den farmaceutiska specialiteten i allt väsentligt överensstämmer med en produkt som under minst sex år varit tillåten
för försäljning inom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällande bestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där
ansökan inlämnats; … vidare får en medlemsstat utsträcka denna period till 10 år genom ett enda beslut som innefattar alla
de produkter som saluförs inom medlemsstatens territorium när den anser det nödvändigt med hänsyn till folkhälsan … .
När den farmaceutiska specialiteten är avsedd för ett annat terapeutiskt ändamål än det som angivits för den farmaceutiska
specialiteten som försäljs eller om den är avsedd att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste emellertid resultaten
av lämpliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar läggas fram.
b)
…”
De förfaranden som föreskrivs i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i–iii i direktiv 65/65 kallas allmänt för förenklade förfaranden.
Det särskilda förfarande för att bevilja godkännanden för försäljning som föreskrivs i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a
sista stycket (nedan kallat förbehållet) är ett så kallat blandat förenklat förfarande.
Tvisten vid den nationella domstolen och tolkningsfrågorna
SmithKline Beecham plc (nedan kallat SmithKline Beecham) innehar ett godkännande för försäljning av läkemedlet Seroxat. Den
aktiva substansen i Seroxat är paroxetinhydroklorid hemihydrat i doserna 20 mg och 30 mg. Godkännande för försäljning av Seroxat
meddelades första gången år 1993.
I juli 1999 lämnade bolagen Synthon BV och Genthon BV (nedan kallade Synthon och Genthon) till Lægemiddelstyrelsen in i stort
sett likalydande ansökningar om godkännande för försäljning av Paroxetin ”Synthon” respektive Paroxetin ”Genthon” (nedan kallade
Synthon/Genthon-läkemedlet). Ansökningarna lämnades in i enlighet med det förenklade förfarandet med Seroxat som referensläkemedel.
Synthon/Genthon-läkemedlet innehåller i likhet med Seroxat paroxetin, men i form av ett annat salt, nämligen paroxetinmesilat.
Förutom den dokumentation som krävs enligt det förenklade förfarandet lade Synthon och Genthon fram resultaten av utvalda
farmakologiska och toxikologiska undersökningar på djur av det slag som anges i bilagan till rådets direktiv 75/318/EEG av
den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska
normer och prövningsplaner för undersökning av farmaceutiska specialiteter (EGT L 147, s. 1; svensk specialutgåva, område 13,
volym 4, s. 86), i dess lydelse enligt kommissionens direktiv 91/507/EEG av den 19 juli 1991 (EGT L 270, s. 32; svensk specialutgåva,
område 13, volym 21, s. 116) (nedan kallat direktiv 75/318). Lægemiddelstyrelsen begärde därefter in ytterligare uppgifter.
Synthon och Genthon presenterade inte resultat av kliniska prövningar på patienter, utan åberopade ett undantag med hänvisning
till att användningen av Synthon/Genthon-läkemedlet på människor redan dokumenterats indirekt genom bioekvivalens med referensläkemedlet
Seroxat, som testats på ett antal friska frivilliga personer.
På grundval av en preklinisk prövning av saltet paroxetin i förhållande till ingiven dokumentation drog Lægemiddelstyrelsen
slutsatsen att det inte förelåg någon nämnvärd skillnad i toxicitet mellan de två paroxetinsalterna, men att paroxetinhydroklorid
hemihydrat, som återfinns i Seroxat, tenderade att vara något mer toxiskt än paroxetinmesilatet i den av Synthon och Genthon
ingivna prekliniska dokumentationen. Lægemiddelstyrelsens externa sakkunniga gjorde också en bedömning av Synthons och Genthons
ansökningsmaterial. De konstaterade bland annat att ”den farmakologiska verkan och relaterade biverkningar uteslutande är
relaterade till paroxetinmolekylen, och formen av saltet är av mindre betydelse så länge som biotillgängligheten är likadan”.
Någon skillnad i biotillgängligheten beträffande de två salterna konstaterades inte.
På grundval av handlingarna i ärendet meddelade Lægemiddelstyrelsen godkännande för försäljning av Synthon/Genthon-läkemedlet.
SmithKline Beecham överklagade Lægemiddelstyrelsens beslut att godkänna Synthon/Genthon-läkemedlet till Østre Landsret och
gjorde därvid gällande att beslutet är rättsstridigt.
Bolaget gjorde gällande att Seroxat och Synthon/Genthon-läkemedlet inte överensstämmer med varandra i allt väsentligt eftersom
de innehåller skilda, om än besläktade, aktiva substanser. Det faktum att ytterligare farmakologiska och toxikologiska uppgifter
krävdes för att påvisa att läkemedlen i allt väsentligt överensstämde med varandra räcker för att visa att de aktiva substanserna
i Seroxat och i Synthon/Genthon-läkemedlet skiljer sig åt. Ingivandet av tilläggsuppgifter i form av farmakologiska och toxikologiska
undersökningar eller kliniska prövningar i samband med ett förenklat förfarande tillåts endast enligt förbehållet, det vill
säga när det nya läkemedlet är avsett för en annan terapeutisk indikation, eller när det skall administreras på andra sätt
eller i andra doser.
Mot denna bakgrund beslutade Østre Landsret att vilandeförklara målet och ställa följande tolkningsfrågor till domstolen:
”1)
Är det enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 … tillåtet att ett läkemedel godkänns i enlighet med
det förenklade förfarandet rörande godkännande för försäljning, när en saltform av den aktiva substansen i läkemedlet bytts
ut i förhållande till den saltform som används i referensläkemedlet?
2)
Är det möjligt att tillämpa det förenklade förfarandet rörande godkännande för försäljning när den som gör ansökan på eget
initiativ eller på begäran av de nationella läkemedelsmyndigheterna ger in tilläggsuppgifter i form av vissa farmakologiska
och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar för att visa att läkemedlet ’i allt väsentligt överensstämmer’
med referensläkemedlet?”
Bedömningen av tolkningsfrågorna
Inledande anmärkningar
Den nationella domstolen önskar få klarhet i huruvida Synthon/Genthon-läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med Seroxat
i den mening som avses i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65, trots att de två läkemedlen har olika aktiva
substans såvitt avser det salt som använts.
Domstolen har i dom av den 3 december 1998 i mål C‑368/96, Generics (UK) m.fl. (REG 1998, s. I‑7967), punkt 36, slagit fast
att ett läkemedel överensstämmer i allt väsentligt, i den mening som avses i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65,
med ett ursprungligt läkemedel, när det uppfyller kriterierna avseende lika kvalitativ och kvantitativ sammansättning av verksamma
beståndsdelar, lika läkemedelsform och bioekvivalens, förutsatt att det med beaktande av vetenskapliga rön inte framgår att
det uppvisar betydande skillnader i förhållande till det ursprungliga läkemedlet vad gäller säkerhet eller effekt.
Det är vid den nationella domstolen ostridigt att den som ger in en ansökan om godkännande för försäljning i allmänhet skall
ge in tilläggsuppgifter för att visa att de två angivna läkemedlen inte skiljer sig åt i fråga om säkerhet och effekt, om
dessa två läkemedel har olika aktiva substans såvitt avser det salt som använts.
SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering anser, och inte bara av denna anledning, att två läkemedel som har olika
aktiva substans såvitt avser det salt som använts inte överensstämmer med varandra i allt väsentligt, i den mening som avses
i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65. Två läkemedel kan nämligen inte i allt väsentligt överensstämma
med varandra om tilläggsuppgifter behövs för att visa att de verkligen överensstämmer med varandra på detta sätt.
Vad gäller uppbyggnaden av direktiv 65/65 har SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering framhävt betydelsen av
den skillnad som finns mellan det förenklade förfarandet enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii och det blandade förenklade
förfarandet med förbehåll. De anser att denna skillnad skulle förlora sin betydelse om den definition som slagits fast av
domstolen i domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. av när två läkemedel skall anses i allt väsentligt överensstämma
med varandra skulle mjukas upp och att det skulle bli tillåtet att normalt ge in tilläggsuppgifter i fler fall än vad som
explicit eller implicit anges i förbehållet.
SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering har således gjort gällande att definitionen i domen i det ovannämnda
målet Generics (UK) m.fl. av när två läkemedel skall anses i allt väsentligt överensstämma med varandra skall tolkas så, att
när de angivna kriterierna är uppfyllda kan det med säkerhet presumeras att de två jämförda läkemedlen är lika säkra och effektiva.
Det sista kriteriet, nämligen att de två läkemedlen inte uppvisar betydande skillnader vad gäller säkerhet eller effekt, skall
endast användas som komplement för att gardera sig mot risken att en förändring av de använda konsistensgivarna innebär att
den nya produkten blir mindre säker eller mindre effektiv.
Eftersom den som ger in en ansökan i allmänhet skall ge in tilläggsuppgifter för att visa att någon betydande skillnad vad
gäller säkerhet och effekt inte föreligger mellan de två jämförda läkemedlen, trots att en annan saltform används i det nya
läkemedlet, anser SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering att kriteriet ”lika kvalitativ och kvantitativ sammansättning
av verksamma beståndsdelar” inte längre utgör något fristående kriterium.
Det är dessa argument som föranlett den nationella domstolen att ställa den andra tolkningsfrågan. Domstolen kommer att besvara
denna fråga först.
Den andra frågan
Domstolen erinrar om att enligt ordalydelsen i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i direktiv 65/65 skall sökanden inte åläggas
att lägga fram resultat av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar om han kan
visa att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med ett referensläkemedel. För att visa detta kan det emellertid bli
nödvändigt för sökanden att ge in tilläggsuppgifter.
Inte heller finns det något i förbehållet som tyder på att tilläggsuppgifter endast kan inges enligt denna bestämmelse. Uppgifter
som inges med stöd av förbehållet och sådana som inges enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 tjänar
nämligen skilda syften. De förstnämnda har till uppgift att kompensera det faktum att två läkemedel i allt väsentligt inte
överensstämmer med varandra, medan de senare syftar till att styrka att två läkemedel i allt väsentligt överensstämmer med
varandra.
Mot denna bakgrund skall den andra frågan besvaras på följande sätt. Till stöd för en ansökan enligt artikel 4 tredje stycket
punkt 8 a iii i direktiv 65/65 kan en sökande på eget initiativ eller på begäran av den behöriga myndigheten i en medlemsstat
ge in tilläggsuppgifter i form av vissa farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar för att
visa att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med referensläkemedlet.
Den första frågan
Vad gäller den första frågan har SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering gjort gällande att Seroxat och Synthon/Genthon-läkemedlet
inte i allt väsentligt överensstämmer med varandra på grund av skillnaden i använd aktiv substans. De har hänvisat till den
definition som slagits fast i domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. av när två läkemedel skall anses i allt väsentligt
överensstämma med varandra. Enligt denna definition överensstämmer ett läkemedel i allt väsentligt med ett annat läkemedel
när det bland annat uppfyller kriterierna avseende lika kvalitativ och kvantitativ sammansättning av verksamma beståndsdelar.
Eftersom olika salt används, innebär detta emellertid att motsvarande substanser inte är lika.
SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering har gjort gällande att om ett salt byts ut mot ett annat i ett läkemedel
så kan redan detta påverka läkemedlets terapeutiska verkan genom att läkemedlets biotillgänglighet eller kroppens upptagning
av läkemedlet förhöjs eller minskas. Vidare kan läkemedlets potential eller stabilitet i toxiskt avseende påverkas vilket
kan innebära skadliga verkningar.
Synthon, Genthon, den danska regeringen, den nederländska regeringen och kommissionen har gjort gällande att kriteriet i domen
i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. inte innebär ett krav på exakt molekylär överensstämmelse mellan de aktiva beståndsdelarna.
Det är i stället lämpligt att beslutet fattas på grundval av en bedömning av de två jämförda läkemedlens terapeutiska verkan.
Synthon och Genthon samt den danska regeringen har påpekat att den negativa delen av saltet, som skiljer sig åt mellan de
två läkemedlen, endast är en inert beståndsdel som gör det möjligt att framställa produkterna i tablettform. Efter att en
sådan tablett intagits separeras de två delarna av saltet som ingår i tablettens sammansättning, och det är endast den positiva
delen av saltet som absorberas medan den andra delen elimineras av kroppen.
När den aktiva substansen i de jämförda läkemedlen förenas med olika slags salter, vilket är fallet i målet vid den nationella
domstolen, har kommissionen och den nederländska regeringen skiljt mellan å ena sidan den aktiva fraktionen av saltet på det
terapeutiska planet och å andra sidan den negativa delen som av dessa klassificerats som inert beståndsdel.
Det kan i detta avseende konstateras att domstolen i domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. inte definierat begreppet
verksam beståndsdel.
Såsom framgår av de yttranden som getts in till domstolen används detta begrepp både för att beteckna den aktiva fraktionen
på det terapeutiska planet av en aktiv substans och för att beteckna själva den aktiva substansen.
Kriteriet för när två läkemedel skall anses i allt väsentligt överensstämma med varandra såsom det slagits fast i domen i
det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. innebär inte ett krav på exakt molekylär överensstämmelse mellan de aktiva beståndsdelarna.
Varken ordalydelsen i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65, där det endast uppställs ett krav på att de
två läkemedlen i allt väsentligt överensstämmer med varandra, eller domstolens tolkning av detta begrepp i domen i det ovannämnda
målet Generics (UK) m.fl. utesluter att två läkemedel som inte är identiska såtillvida att deras aktiva substans innehåller
olika salter kan anses överensstämma i allt väsentligt med varandra i den mening som avses i denna bestämmelse.
Parterna i målet vid den nationella domstolen, de regeringar som inkommit med yttranden samt kommissionen förefaller för övrigt
vara överens om att det vid prövningen av om två produkter i allt väsentligt överensstämmer med varandra är mer realistiskt
att grunda sin bedömning på den terapeutiska verkan än på de aktiva beståndsdelarnas exakta molekylstruktur.
Såsom Förenade kungarikets regering har påpekat kan det, om en saltform byts ut mot en annan, även då den aktiva fraktionen
på det terapeutiska planet förblir densamma, i undantagsfall finnas en risk för att detta påverkar läkemedlets säkerhet och
effekt. Denna risk är emellertid i sig inte tillräcklig för att den slutsatsen skall kunna dras att skillnaden i använt salt
i den aktiva substansen innebär att läkemedlen inte i allt väsentligt överensstämmer med varandra i den mening som avses i
artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65.
Denna risk skiljer sig nämligen inte från den risk som kan uppkomma genom en förändring som påverkar varje annan inert beståndsdel
i ett läkemedel.
Det är emellertid just för att undvika en sådan risk som läkemedel i enlighet med den definition som slagits fast i domen
i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl. inte i allt väsentligt skall anses överensstämma med varandra om det med beaktande
av vetenskapliga rön framgår att det läkemedel som ansökan om godkännande för försäljning avser uppvisar betydande skillnader
i förhållande till det ursprungliga läkemedlet vad gäller säkerhet eller effekt.
En skillnad såsom den som är föremål för prövning i målet vid den nationella domstolen kan i allmänhet inte utesluta att två
läkemedel skall anses i allt väsentligt överensstämma med varandra. Detta kan inte vara fallet såvitt det mot bakgrund av
konkreta skäl finns anledning att fastställa att denna skillnad är betydande vad gäller säkerhet och effekt rörande det läkemedel
som ansökan om godkännande för försäljning avser.
Förenade kungarikets regering har gjort gällande att definitionen av när två läkemedel skall anses i allt väsentligt överensstämma
med varandra skall tillämpas strikt så att en rimlig balans upprätthålls mellan nyskapande bolags intressen och de intressen
som kan tillkomma bolag som tillverkar generiska läkemedel. Det är i detta avseende tillräckligt att erinra om att dessa företag
under sex eller tio år enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 har ett exklusivt skydd för uppgifter.
Dessutom är syftet med kravet på att läkemedlen i allt väsentligt skall överensstämma med varandra i första hand att skydda
folkhälsan.
Den tolkning enligt vilken två läkemedel kan anses i allt väsentligt överensstämma med varandra, i den mening som avses i
artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65, även om de aktiva substanserna förenas med olika salter, är den tolkning
som bäst motsvarar det förenklade förfarandets specifika syfte, nämligen att åstadkomma en besparing av den tid och de kostnader
som krävs för att samla ihop resultaten av farmakologiska och toxikologiska undersökningar samt kliniska prövningar och att
undvika att upprepa försök på människor eller djur.
Tolkningen att två olika salter som innehåller samma aktiva fraktion på det terapeutiska planet i allt väsentligt kan överensstämma
med varandra, i den mening som avses i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65, är för övrigt den tolkning
som används i kommissionens riktlinjer ”Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, volym II: Anvisning för sökande av godkännande
för försäljning av humanläkemedel i medlemsstaterna i Europeiska gemenskapen”, i dess lydelse från är 1998 som var gällande
då Synthon och Genthon gav in sina ansökningar om godkännande för försäljning av läkemedlen.
Slutligen, och av samma skäl som generaladvokaten anfört i sitt förslag till avgörande, godtar domstolen inte de argument
som framförts av SmithKline Beecham och Förenade kungarikets regering rörande följande:
–
Det sätt på vilket ett läkemedels ”kvalitativa sammansättning” definieras i bilagan till direktiv 75/318 innebär att den aktiva
sammansättningen i ett läkemedel i fråga om salter skall anses inbegripa både den terapeutiska fraktionen och den vidhängande
delen av molekylen, och definieras som sådan (se punkt 80 i nämnda förslag till avgörande).
–
Hänvisningen till kommissionens förordning (EG) nr 541/95 av den 10 mars 1995 om granskning av ändringar av villkoren för
ett försäljningstillstånd för ett läkemedel utfärdat av den behöriga myndigheten i en medlemsstat (EGT L 55, s. 7), där det
i bilaga II föreskrivs att en ansökan om ett nytt godkännande för försäljning skall ges in vid ”[ä]ndring av den/de verksamma
substansen/substanserna”, vilket enligt samma bilaga omfattar ”[u]tbyte av verksam(ma) substans(er) mot ett salt, … eller
ett annat derivat (med samma terapeutiska fraktion)” (punkt 82).
–
Definitionerna i kommissionens förordning (EG) nr 847/2000 av den 27 april 2000 om tillämpningsföreskrifter för klassificeringen
av läkemedel som särläkemedel och om definitionen av uttrycken ”liknande läkemedel” och ”klinisk överlägsenhet” (EGT L 103,
s. 5) (punkterna 85–89).
Mot denna bakgrund skall den första frågan besvaras på följande sätt. Artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65
skall tolkas så, att det inte är uteslutet att en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel kan prövas enligt
det förenklade förfarandet i nämnda bestämmelse när läkemedlet innehåller samma aktiva fraktion på det terapeutiska planet
som referensläkemedlet men har förenats med ett annat salt.
Rättegångskostnader
Eftersom förfarandet i förhållande till parterna i målet vid den nationella domstolen utgör ett led i beredningen av samma
mål, ankommer det på den nationella domstolen att besluta om rättegångskostnaderna. De kostnader för att avge yttrande till
domstolen som andra än nämnda parter har haft är inte ersättningsgilla.
På dessa grunder beslutar domstolen (andra avdelningen) följande dom:
1)
Artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser
som fastställs genom lagar eller andra författningar och som gäller läkemedel, i dess lydelse enligt rådets direktiv 87/21/EEG
av den 22 december 1986, rådets direktiv 89/341/EEG av den 3 maj 1989 och rådets direktiv 93/39/EEG av den 14 juni 1993 skall
tolkas så, att det inte är uteslutet att en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel kan prövas enligt det
förenklade förfarandet i nämnda bestämmelse när läkemedlet innehåller samma aktiva fraktion på det terapeutiska planet som
referensläkemedlet men har förenats med ett annat salt.
2)
Till stöd för en ansökan enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i dess ändrade lydelse, kan en sökande
på eget initiativ eller på begäran av den behöriga myndigheten i en medlemsstat ge in tilläggsuppgifter i form av vissa farmakologiska
och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar för att visa att läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med
referensläkemedlet.
Underskrifter
–
Rättegångsspråk: danska.