CELEX: 61999TJ0326
Médicament
Autorisation de mise sur le marché
Avis de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments
Recevabilité
Intérêt à agir
Santé publique
Vérification des informations communiquées
Contrôle des évaluations scientifiques
Réputation professionnelle

Cadre juridique
A –
Dispositions pertinentes du règlement (CEE) n° 2309/93
L’article 11 du règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour
l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne
pour l’évaluation des médicaments (JO L 214, p. 1), dispose:
«Sans préjudice de l’application d’autres dispositions du droit communautaire, l’autorisation visée à l’article 3 est refusée
si, après vérification des renseignements et documents soumis conformément à l’article 6, il apparaît que la qualité, la sécurité
ou l’efficacité du médicament n’ont pas été démontrées de façon adéquate ou suffisante par le demandeur.
L’autorisation est également refusée si les renseignements et documents fournis par le demandeur conformément à l’article
6 ne sont pas corrects [...]»
Selon l’article 6, paragraphe 1, de ce règlement:
«La demande d’autorisation d’un médicament à usage humain doit être accompagnée des renseignements et des documents mentionnés
aux articles 4 et 4 bis de la directive 65/65/CEE, à l’annexe de la directive 75/318/CEE et à l’article 2 de la directive
75/319/CEE.»
Aux termes de l’article 7, sous a), du règlement n° 2309/93, le comité des spécialités pharmaceutiques, qui est notamment
chargé – en application de l’article 5 de ce règlement – de formuler l’avis de l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments
sur toute question concernant l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament à usage humain visée par ce règlement,
doit aux fins de la préparation de cet avis, d’une part, vérifier «que les renseignements et les documents qui ont été soumis
conformément à l’article 6 répondent aux exigences des directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE» et, d’autre part, examiner
«si les conditions auxquelles le […] règlement soumet la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché du médicament
sont réunies».
L’article 13, paragraphe 2, du règlement n° 2309/93 prévoit:
«Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, une autorisation peut être soumise à certaines
obligations spécifiques, qui seront réévaluées annuellement par l’agence.
Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des raisons objectives et vérifiables et doivent reposer sur
l’un des motifs visés à la quatrième partie, point G, de l’annexe de la directive 75/318/CEE.»
B –
Dispositions pertinentes de l’annexe de la directive 75/318/CEE
Le texte de l’annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des
États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxicopharmacologiques et cliniques en matière d’essais de
spécialités pharmaceutiques (JO L 147, p. 1), auquel renvoient plusieurs dispositions du règlement n° 2309/93, a été remplacé
par celui de l’annexe de la directive 91/507/CEE de la Commission, du 19 juillet 1991 (JO L 270, p. 32, ci-après l’«annexe
de la directive»).
Selon le troisième alinéa de l’introduction de l’annexe de la directive:
«Toute information relative à l’évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu’elle soit favorable ou défavorable
au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmacologique ou clinique incomplet
ou interrompu relatif au médicament [...]»
La quatrième partie de ladite annexe détermine les prescriptions auxquelles doivent répondre les renseignements et documents
à joindre à la demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament.
À cet égard, le troisième alinéa de la quatrième partie de l’annexe de la directive, relatif à la documentation clinique,
dispose:
«La demande d’autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie
clinique, portant sur l’efficacité et l’innocuité dans les conditions normales d’emploi du produit en question, compte tenu
de ses indications thérapeutiques chez l’homme. Les avantages thérapeutiques doivent prévaloir sur les risques potentiels.»
Le point A de la quatrième partie de cette annexe prévoit en outre:
«Les renseignements fournis en vertu de l’article 4, deuxième alinéa, point 8, de la directive 65/65/CEE [ou de l’article
6, paragraphe 1, du règlement n° 2309/93, qui renvoie à l’article 4 de la directive 65/65] doivent permettre de se faire une
opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur la question de savoir si le médicament répond aux critères de
délivrance d’une autorisation de mise sur le marché. C’est pourquoi il est exigé en premier lieu que soient communiqués les
résultats de tous les essais cliniques effectués, aussi bien favorables que défavorables.»
Le point C de la quatrième partie de l’annexe de la directive énonce les renseignements et documents relatifs à la présentation
des résultats des essais cliniques et les prescriptions qui leur sont applicables. Le paragraphe 1 de ce point C indique:
«1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement
objectif:
[...]
–
le rapport final, signé par l’investigateur et, en cas d’essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par
l’investigateur principal.»
Le point G de la quatrième partie de cette annexe traite de la documentation à produire pour des demandes d’autorisation dans
des circonstances exceptionnelles. Il est libellé comme suit:
«Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu’il n’est pas en mesure de fournir des
renseignements complets sur l’efficacité et l’innocuité dans les conditions normales d’emploi parce que:
–
les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être
tenu de fournir les renseignements complets
ou
–
l’état d’avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets
ou
–
des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements,
l’autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes:
a)
le demandeur doit mener à son terme un programme d’essais défini dans le délai fixé par l’autorité compétente dont les résultats
serviront à une réévaluation du rapport bénéfice-risque;
b)
le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration
peut n’être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier [...];
c)
la notice et toute information médicale doivent attirer l’attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément
désignés, il n’existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.»
Faits à l’origine du litige
A –
Thalassémie majeure et traitement par la déféroxamine ou la défériprone
La thalassémie majeure (également appelée syndrome de Cooley) est une maladie génétique caractérisée par une anémie grave,
qui touche selon les estimations entre 10 000 et 20 000 personnes dans l’Union européenne. Pour soigner cette maladie, des
transfusions sanguines fréquentes sont indispensables. Elles conduisent toutefois à une accumulation de fer dans les organes
du patient. Le corps n’ayant aucun moyen naturel d’éliminer l’excédent de fer, cette augmentation progressive du taux de fer
dans l’organisme entraîne des lésions, en particulier du coeur et du foie, qui réduisent l’espérance de vie du patient.
Le principal traitement pharmacologique disponible pour lutter contre la surcharge ferrique est la déféroxamine, qui existe
depuis plus de 30 ans. Ce traitement reste inconfortable, car il est administré par voie de perfusions sous-cutanées, lesquelles
doivent être pratiquées plusieurs fois par semaine et peuvent durer jusqu’à douze heures par jour. Il peut également générer
une hypersensibilité à la substance.
Ultérieurement, un autre traitement pharmacologique a été développé afin de lutter contre la surcharge ferrique. Il s’agit
de la défériprone, un produit qui présente l’avantage d’être administré par voie orale.
B –
Travaux du Dr. Olivieri sur la défériprone
La requérante, le Dr. Nancy Fern Olivieri, est une spécialiste mondialement reconnue de la thalassémie majeure et jouit d’une
importante réputation dans le domaine du traitement de cette maladie par la défériprone.
En vue d’évaluer l’efficacité et la sûreté de la défériprone, la requérante a entrepris en 1989 une étude pilote sur 27 patients
qui ne souhaitaient pas, ou ne pouvaient pas, suivre le traitement standard à la déféroxamine. Sur la base des résultats de
cette étude, la requérante a envisagé d’obtenir l’agrément de ce produit aux États-Unis en contactant la Food and Drug Administration
(l’organisme américain de surveillance des aliments et des médicaments, ci-après la «FDA») pour lui demander quelle était
la conduite à tenir. En réponse, la FDA lui a indiqué que trois essais cliniques devaient être menés pour évaluer différents
aspects de la défériprone et qu’un sponsor privé devait être trouvé pour financer ces recherches.
Sur la base de ces instructions, la requérante a participé à l’élaboration des protocoles concernant chacun des trois essais
demandés par la FDA, à savoir un essai destiné à comparer l’efficacité et la sûreté de la défériprone avec la déféroxamine
(l’essai LA‑01), un essai à court terme destiné à évaluer les effets indésirables de la défériprone tels qu’ils étaient envisagés
à cette époque, c’est-à-dire les troubles de fonctionnement de la moelle osseuse et des articulations (l’essai LA‑02), et
un essai sur l’efficacité et la sûreté à long terme de la défériprone qui constituait la suite de l’étude pilote (l’essai
LA‑03). Le Dr. Olivieri intervenait comme investigateur principal pour les essais LA‑01 et LA-03 et comme coprésident du comité
directeur pour l’essai LA‑02.
Chacun de ces trois essais cliniques était financé par la société Apotex Research Inc., établie à Weston (Canada), qui avait
décidé à compter du mois d’avril 1993 de participer au financement des travaux entrepris par le Dr. Olivieri sur la défériprone.
Dans le cadre de ces essais, la requérante est parvenue à la conclusion préliminaire que la défériprone n’était pas efficace
chez près de la moitié des patients traités. Elle a fait part de ses préoccupations au comité de contrôle de l’hôpital pour
enfants malades de Toronto, où elle travaille, qui lui a conseillé d’en informer les organismes compétents. Ce comité a également
conclu qu’un nouveau protocole clinique était nécessaire pour évaluer l’efficacité continue de la défériprone et lui a plus
particulièrement recommandé de modifier les imprimés fournis aux patients participant aux essais afin de rendre compte des
incertitudes quant à l’effet à long terme de la défériprone.
Le 24 mai 1996, Apotex Research a décidé de mettre fin à la participation de la requérante aux essais LA‑01, LA‑02 et LA‑03
et d’interrompre prématurément les essais LA‑01 et LA‑03, comme l’y autorisaient les protocoles correspondants à ces essais
cliniques. Selon le rapport préparé par le comité indépendant d’enquête mis en place par l’association canadienne des professeurs
d’université (J. Thompson, P. Baird et J. Downie,
The Olivieri Report,
James Lorimer & Company Ltd, Toronto, 2001), Apotex Research a pris cette décision parce que le Dr. Olivieri s’apprêtait à
révéler à ses patients – conformément à ses obligations déontologiques – le risque lié à la faible efficacité de la défériprone
qu’elle venait de découvrir dans le cadre de l’essai LA-01. Il ressort également des enquêtes menées par le comité des plaintes
du College of Physicians and Surgeons of Ontario (collège des médecins et chirurgiens de l’Ontario) et par le doyen de la
faculté de médecine de l’université de Toronto que, en informant ainsi ses patients, le Dr. Olivieri n’a pas méconnu ses obligations
déontologiques.
Dans le cadre d’une étude postérieure menée sans l’appui financier d’Apotex Research, la requérante est parvenue à la conclusion
que, au-delà des doutes résultant des essais LA‑01 et LA‑03 quant à l’efficacité de la défériprone, il existait des preuves
supplémentaires que ce produit était toxique pour le coeur et le foie et que son utilisation présentait des risques considérables
de développement de maladies cardiaques et de fibrose hépatique, exposant ainsi les patients à un risque accru de mort prématuré.
En conséquence, la requérante a interrompu la poursuite d’essais du produit sur l’être humain. Ces conclusions ont été présentées
dans un article publié le 13 août 1998 dans le
New England Journal of Medicine
(Olivieri et autres, «Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferiprone for Thalassemia Major»,
New England Journal of Medicine,
volume 339, n° 7, p. 417-423).
C –
Procédure communautaire d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché de la défériprone
Le 6 février 1998, la société Apotex Europe Ltd (ci-après «Apotex») a présenté à l’Agence européenne pour l’évaluation des
médicaments (EMEA), en vertu de l’article 4, paragraphe 1, du règlement n° 2309/93, une demande d’autorisation de mise sur
le marché (ci-après l’«AMM») du médicament finalement dénommé «Ferriprox», dont la substance active est la défériprone. Ce
médicament a fait l’objet de la procédure d’autorisation centralisée prévue par le règlement n° 2309/93.
Les trois rapports relatifs aux essais LA‑01, LA‑02 et LA‑03 ont été communiqués par Apotex avec la demande d’AMM, sans toutefois
qu’ils ne soient revêtus de la signature de la requérante.
Lors de la procédure d’évaluation, Apotex a fourni des explications écrites et orales. Le comité des spécialités pharmaceutiques
(ci-après le «CSP»), qui est chargé en application de l’article 5 du règlement n° 2309/93 de formuler l’avis de l’EMEA, a
rendu, le 27 janvier 1999, un avis favorable à la délivrance de l’AMM du médicament, compte tenu des circonstances exceptionnelles
visées par l’article 13, paragraphe 2, du règlement n° 2309/93 et le point G de la quatrième partie de l’annexe de la directive
(ci-après l’«avis initial»).
Cet avis est assorti d’un rapport d’évaluation en date du 27 janvier 1999 (ci-après le «premier rapport d’évaluation»), qui
a été préparé par le CSP pour exposer les différents éléments pris en compte dans le cadre de la procédure d’évaluation.
En l’absence de contestation de la part d’Apotex, l’avis initial a été considéré comme définitif et a été transmis par l’EMEA
à la Commission le 4 mars 1999, conformément à l’article 9 paragraphe 2, du règlement n° 2309/93. Cette information a été
rendue publique en avril 1999. La Commission a ouvert la procédure prévue aux articles 10 et 73 du règlement n° 2309/93, et
le comité permanent des médicaments à usage humain a rendu, le 9 mai 1999, un avis unanimement favorable sur le projet de
décision présenté par la Commission.
Après avoir eu connaissance du fait que le CSP s’était prononcé favorablement, le 27 janvier 1999, sur la demande d’AMM de
la défériprone, la requérante, assistée par ses conseils, a adressé plusieurs lettres à l’EMEA et aux membres du CSP pour
leur faire part de ses observations en ce qui concerne la faible efficacité et les risques cardiaque et hépatique liés à ce
produit. En particulier, la lettre de la requérante du 28 avril 1999 à l’EMEA et aux membres du CSP indiquait les raisons
scientifiques pour lesquelles elle était d’avis que l’autorisation de la défériprone allait entraîner l’augmentation du risque
de décès prématuré des personnes traitées avec ce produit, du fait notamment de la progression de la fibrose hépatique et
du développement et de la progression des maladies cardiaques. De même, la lettre du conseil de la requérante du 16 mai 1999
à M. le professeur Garattini, membre du CSP, communiquait des informations complémentaires relatives à la toxicité cardiaque
et hépatique de la défériprone. Dans le cadre de cette correspondance, qui était accompagnée de plusieurs documents relatifs
à l’évaluation scientifique de la défériprone qui n’avaient pas été communiqués par Apotex dans le cadre de la procédure d’évaluation
initiale, la requérante a également eu l’occasion d’exposer sa version des faits concernant le litige qui l’opposait à Apotex
à propos notamment de la conduite et de la fin prématurée de l’essai LA-01, pour lequel elle était investigateur principal.
À la suite de cette intervention, le président du CSP a, par lettre du 20 mai 1999, indiqué à la Commission avoir reçu de
nouvelles informations potentiellement importantes au sujet de la sécurité de la défériprone, s’agissant essentiellement du
«risque d’avoir une progression de la fibrose hépatique même sur une courte période de temps». La lettre précisait également
que ces informations allaient être rapidement analysées à la lumière des données antérieures, afin de déterminer si le rapport
avantage/risque s’en trouvait modifié, et interrogeait la Commission sur la procédure à suivre pour lui permettre de prendre
en considération les résultats éventuels de cette analyse. Parallèlement, par lettre du même jour, le CSP a invité Apotex
à compléter sa demande d’AMM par toute information supplémentaire disponible ou à confirmer que toutes les données actuellement
disponibles concernant le risque de fibrose hépatique avaient été transmises à l’EMEA.
Par lettres du 26 mai et du 1
er
juin 1999, Apotex a présenté des observations sur les documents communiqués au CSP par la requérante, a transmis trois documents
présentés lors de la neuvième conférence internationale sur la chélation martiale orale qui s’est tenue à Hambourg du 25 au
28 mars 1999 (à savoir le document préparé par M. Galanello et autres intitulé «Sequential Liver Fibrosis Grading During Deferiprone
Treatment in Patients with Thalassemia Major», celui préparé par M. Piga et autres intitulé «The Assessment of Liver Fibrosis
in Thalassemia Major During Chelation Therapy» et celui préparé par M. Cappellini et autres intitulé «Liver Iron Overload
in Adult Thalassemia Major Patients under Regular Chelation Therapy with Desferrioxamine») ainsi que d’autres documents complémentaires
et a précisé qu’elle avait communiqué toutes les informations pertinentes au CSP.
Par lettre du 15 juin 1999, la Commission a informé le CSP que la procédure d’AMM était suspendue dans l’attente de clarifications
scientifiques supplémentaires sur les informations communiquées par la requérante au CSP, lesquelles paraissaient de nature
à mettre en cause la sécurité du médicament et nécessitaient un examen complémentaire. Cette lettre relevait, en particulier,
qu’«[i]l serait déraisonnable et contraire aux buts et objectifs du règlement (CEE) n° 2309/93 d’accorder une autorisation
de mise sur le marché dans de telles circonstances sans clarifications scientifiques supplémentaires».
Le 21 juin 1999, un groupe de travail d’experts ad hoc (ci-après le «groupe d’experts»), convoqué à la demande du CSP, s’est
réuni pour examiner les nouvelles informations relatives à la sécurité du produit communiquées par le Dr. Olivieri et Apotex.
Dans le procès-verbal de cette réunion, dressé le 23 juin 1999 (ci-après les «conclusions du groupe d’experts»), le groupe
d’experts a conclu que les nouvelles données n’étaient pas concluantes en ce qui concerne le rapport entre la défériprone
et la fibrose hépatique. Sur cette base, le groupe d’experts a estimé qu’il n’y avait pas lieu de reconsidérer l’avis favorable
recommandant l’octroi d’une AMM dans des circonstances exceptionnelles. Il proposait donc de maintenir les restrictions des
indications, d’informer le médecin traitant de l’absence de conclusions définitives au sujet du rapport entre la fibrose hépatique
et la défériprone et de recommander le contrôle d’une sous-population spécifique atteinte d’hépatite C, de demander à Apotex
de confirmer par écrit qu’elle fournirait les chiffres des ventes dans chaque État membre pour garantir que la défériprone
ne soit pas prescrite en dehors des indications approuvées et d’obtenir de plus amples informations de la part d’Apotex et
d’autres sources dès que ces informations seraient disponibles.
Par lettre du 23 juin 1999, Apotex a accepté de prendre des engagements supplémentaires, s’agissant en particulier de la fourniture
des chiffres de vente du Ferriprox dans chaque État membre.
En considération des recommandations du groupe d’experts, le CSP a conclu au maintien de l’avis initial favorable à la délivrance
de l’AMM du Ferriprox compte tenu de circonstances exceptionnelles. Il a cependant préconisé une révision des projets de résumé
des caractéristiques techniques du produit et de notice, afin d’étoffer les informations relatives au risque de fibrose hépatique.
Le CSP a adopté un avis révisé le 23 juin 1999 (ci-après l’«avis révisé»), ce dont l’EMEA a informé la Commission le 7 juillet
1999.
Cet avis est assorti d’un addendum au rapport d’évaluation en date également du 23 juin 1999 (ci-après le «rapport d’évaluation
complémentaire»), qui a été préparé par le CSP pour exposer les différents éléments qu’il a pris en compte dans le cadre de
la procédure d’évaluation.
L’avis révisé du CSP a été intégré par la Commission dans un nouveau projet de décision, et après que le comité permanent
des médicaments à usage humain, visé à l’article 73 du règlement n° 2309/93, a émis le 13 août 1999 un avis positif sur ce
projet, la Commission a adopté, le 25 août suivant, la décision autorisant la mise sur le marché du médicament à usage humain
Ferriprox (ci-après la «décision attaquée»), laquelle a été notifiée à Apotex le 2 septembre 1999. Conformément à l’article
12, paragraphe 3, du règlement n° 2309/93, la notification de l’AMM a été publiée au
Journal officiel des Communautés européennes
le 24 septembre 1999 (JO C 270, p. 2).
En application de l’article 12, paragraphe 4, du règlement n° 2309/93, l’EMEA a également divulgué le 25 août 1999 le rapport
public européen d’évaluation (European Public Assessment Report ou «EPAR», ci-après le «rapport public d’évaluation»), afin
d’exposer les motifs de son avis favorable à la délivrance de l’AMM. Ce rapport est la version publique des rapports précédemment
réalisés par le CSP dans le cadre de l’évaluation scientifique de la demande d’AMM, à savoir le premier rapport d’évaluation
et le rapport d’évaluation complémentaire.
Procédure et conclusions des parties
Par requête déposée au greffe du Tribunal le 19 novembre 1999, la requérante a introduit le présent recours visant à l’annulation,
d’une part, de l’avis révisé et, d’autre part, de la décision attaquée.
Par acte séparé déposé le même jour, la requérante a introduit une demande de sursis à l’exécution de la décision attaquée.
Par ordonnance du 7 avril 2000, Fern Olivieri/Commission (T-326/99 R, Rec. p. II-1985), le président du Tribunal a rejeté
la demande de sursis à l’exécution de la décision attaquée (ci-après l’«ordonnance de référé»).
Le 8 février 2000, Apotex a demandé à être admise à intervenir au soutien des conclusions de la Commission et de l’EMEA dans
l’affaire au principal. Cette demande en intervention a été signifiée aux parties, lesquelles ont fait part de leurs observations
dans les délais impartis. Par ordonnance du 14 mars 2000, le Tribunal (cinquième chambre) a admis l’intervention d’Apotex.
Par mémoire déposé le 22 mars 2000, la Commission et l’EMEA ont soulevé une exception d’irrecevabilité conformément à l’article
114, paragraphe 1, du règlement de procédure du Tribunal. Le 10 mai 2000, la requérante et Apotex ont présenté leurs observations
sur cette exception d’irrecevabilité. Par ordonnance du 15 juin 2000, le Tribunal (cinquième chambre) a décidé de joindre
l’exception d’irrecevabilité au fond.
Sur rapport du juge rapporteur, le Tribunal a décidé d’ouvrir la procédure orale et, dans le cadre des mesures d’organisation
de la procédure, les parties ont été invitées le 26 novembre 2002 à produire plusieurs documents et/ou à répondre par écrit
à une série de questions.
Par lettres de la requérante du 3 février 2003, de la Commission du 31 janvier 2003 et d’Apotex du 3 février 2003, les parties
ont déféré aux mesures d’organisation de la procédure prises par le Tribunal.
Les parties ont été entendues en leurs plaidoiries et en leurs réponses aux questions posées par le Tribunal à l’audience
du 10 avril 2003.
La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal:
–
annuler la décision de la Commission du 25 août 1999 [C(1999) 2820];
–
annuler l’avis révisé du CSP du 23 juin 1999;
–
condamner la Commission aux dépens.
La Commission et l’EMEA concluent à ce qu’il plaise au Tribunal:
–
rejeter le recours comme irrecevable ou à défaut comme non fondé;
–
condamner la requérante aux dépens.
Apotex conclut à ce qu’il plaise au Tribunal:
–
rejeter le recours comme irrecevable ou à défaut comme non fondé;
–
condamner la requérante aux dépens.
En droit
A –
Sur la recevabilité de la demande d’annulation de l’avis révisé
Arguments des parties
La requérante expose que l’article 230 CE ne comporte pas une liste exhaustive des institutions dont les actes sont susceptibles
de recours (arrêt de la Cour du 23 avril 1986, Les Verts/Parlement, 294/83, Rec. p. 1339, points 21 et 23) et que l’EMEA constitue
un «organe auxiliaire doté de prérogatives spécifiques de nature administrative» dont les actes doivent pouvoir faire l’objet
d’un recours en annulation (arrêt de la Cour du 11 mai 1989, Maurissen et Union syndicale/Cour des comptes, 193/87 et 194/87,
Rec. p. 1045, et conclusions de l’avocat général M. Darmon sous ledit arrêt, Rec. p. 1055, point 54). Elle soutient également
qu’il est nécessaire d’examiner les effets de l’avis du CSP pour savoir s’il peut faire l’objet d’un contrôle de légalité
(arrêt de la Cour du 31 mars 1971, Commission/Conseil, 22/70, Rec. p. 263). À cet égard, elle estime que l’avis du CSP constitue
le point culminant d’une procédure spécifique (arrêt de la Cour du 15 mars 1967, Cimenteries e.a./Commission, 8/66 à 11/66,
Rec. p. 93) et relève que, même si l’article 10, paragraphe 1, du règlement n° 2309/93 précise que la Commission n’est pas
liée par cet avis, il est rare qu’elle soit en position de contredire le CSP et elle décide le plus souvent de le suivre.
La Commission et l’EMEA, soutenues par Apotex, font valoir que l’avis révisé n’est pas un acte attaquable au sens de l’article
230 CE, qui énonce que les avis ne peuvent faire l’objet d’un recours en annulation et qui ne mentionne pas l’EMEA au nombre
des instances dont les actes sont susceptibles de recours. Elles soutiennent également que l’avis révisé n’est qu’un acte
préparatoire de la décision de la Commission sur la demande d’AMM, qu’il correspond à une étape du processus décisionnel qui
ne lie pas la Commission et qu’il ne confère aucun droit ou obligation dans le chef de la requérante qui n’est pas directement
et individuellement concernée par celui-ci.
Appréciation du Tribunal
Afin d’apprécier la recevabilité de la demande d’annulation formée par la requérante à l’encontre de l’avis révisé, il convient
de se demander si cet avis est un acte préparatoire, c’est-à-dire une «mesure intermédiaire dont l’objectif est de préparer
la décision finale», lequel ne constitue pas un acte attaquable dans le cadre de l’article 230 CE (arrêt de la Cour du 11
novembre 1981, IBM/Commission, 60/81, Rec. p. 2639, point 10).
En l’espèce, l’article 10, paragraphe 1, premier alinéa, du règlement n° 2309/93 prévoit que, «[d]ans les trente jours suivant
la réception de l’avis, la Commission prépare un projet de décision à prendre au sujet de la demande, en tenant compte des
dispositions du droit communautaire». L’article 10, paragraphe 1, troisième alinéa, précise que le projet de décision peut
s’écarter du contenu de l’avis, à charge pour la Commission d’en expliquer en détail les raisons.
Ainsi, l’avis révisé constitue une mesure intermédiaire dont l’objectif est de préparer la décision d’AMM. Il s’agit d’un
acte préparatoire qui ne fixe pas définitivement la position de la Commission et qui n’est donc pas un acte attaquable au
sens de la jurisprudence précitée.
En conséquence, la demande d’annulation de l’avis révisé doit être déclarée irrecevable.
Pour autant, dans la mesure où dans la présente affaire la décision attaquée confirme purement et simplement l’avis révisé,
qui est visé dans son quatrième considérant, il y a lieu de considérer que le contenu de cet avis comme d’ailleurs celui des
rapports d’évaluation qui le fondent font partie intégrante de la motivation de la décision attaquée, s’agissant notamment
de l’évaluation scientifique de la défériprone effectuée par le CSP et ses rapporteurs. Le contenu de l’avis révisé doit donc
être examiné dans le cadre de la demande d’annulation de la décision attaquée.
B –
Sur la recevabilité de la demande d’annulation de la décision attaquée
Arguments des parties
La requérante soutient qu’elle est directement et individuellement concernée par la décision attaquée au sens de l’article
230, quatrième alinéa, CE. En substance, elle fait valoir qu’elle est légitimement impliquée dans la procédure administrative
pour avoir attiré l’attention de l’EMEA sur l’existence d’un doute sérieux quant à l’évaluation scientifique de la défériprone
et pour être la seule personne à même de garantir l’authenticité de certains rapports d’essais cliniques sur lesquels se fonde
la décision attaquée et qui auraient été présentés de manière inexacte par le demandeur de l’AMM.
En outre, la requérante souligne que son intérêt à agir dans la présente affaire naît du fait qu’elle cherche à protéger la
santé publique et celle des malades atteints de thalassémie et qu’elle est, en raison de sa participation aux essais LA‑01
et LA‑03, la seule personne à même de protéger cet intérêt. À cet égard, elle souligne qu’aucun des trois rapports relatifs
à ces essais, qui ont été communiqués par Apotex avec la demande d’AMM, ne porte sa signature, alors même qu’il s’agit d’une
garantie essentielle de la santé publique (voir ordonnance de référé, points 65 et 66). Par ailleurs, la requérante relève
que, à la différence des requérants en cause dans l’arrêt du Tribunal du 17 février 2000, Micheli e.a./Commission (T-183/97,
Rec. p. II-287), ses capacités cliniques ont bien été prises en compte et son interprétation des résultats des essais LA‑01
et LA‑03 a été critiquée dans la décision attaquée au travers des prétendues violations du protocole qui y sont mentionnées,
ce qui fonderait également son intérêt à agir pour sauvegarder sa réputation professionnelle.
La Commission et l’EMEA, soutenues par Apotex, font valoir que le recours est irrecevable pour absence d’intérêt à agir, dès
lors que la réputation professionnelle de la requérante ne peut constituer un véritable intérêt juridique aux fins de la présente
affaire (arrêt Micheli e.a./Commission, précité, point 40).
S’agissant de la question de savoir si la requérante est individuellement concernée par la décision attaquée, la Commission
et l’EMEA, soutenues par Apotex, rappellent que, lorsque la requérante n’est pas comme en l’espèce la destinataire de cette
décision, elle ne peut prétendre être individuellement concernée que si elle est en droit de participer à la procédure d’adoption
d’une telle décision afin que ses intérêts soient pris en compte par l’institution (voir, notamment, arrêt de la Cour du 28
janvier 1986, Cofaz e.a./Commission, 169/84, Rec. p. 391, points 23 à 25). En l’absence d’un tel droit, le Tribunal refuserait
de reconnaître la qualité pour agir du requérant (ordonnance du Tribunal du 9 août 1995, Greenpeace e.a./Commission, T-585/93,
Rec. p. II-2205).
Au cas d’espèce, la Commission et l’EMEA relèvent que le règlement n° 2309/93 ne fait intervenir que le demandeur de l’AMM,
l’EMEA et son organe scientifique, le CSP, ainsi que la Commission et les États membres, sans conférer à d’autres personnes
ou entités le droit de participer à la procédure. En conséquence, le fait que la requérante ait participé en tant que chercheur
à certains essais cliniques concernant la défériprone et le fait qu’elle ait communiqué unilatéralement au CSP son opinion
sur l’efficacité et la sécurité de ce produit ne suffisent pas à caractériser son intérêt individuel, en l’absence de droit
subjectif d’être entendue ou de voir ses intérêts pris en compte (ordonnance du Tribunal du 3 juin 1997, Merck e.a./Commission,
T-60/96, Rec. p. II-849).
Ainsi, la Commission et l’EMEA soutiennent que l’obligation imposée au chercheur de signer le rapport d’essai clinique qu’il
a effectué, en application du point C, paragraphe 1, de la quatrième partie de l’annexe de la directive, n’est pas une «garantie
procédurale» à même d’individualiser la requérante au sens de l’arrêt Cofaz e.a./Commission, précité. Ladite signature ne
viserait pas, en effet, à faire prendre en compte les intérêts du chercheur mais simplement à garantir l’authenticité du rapport.
De même, si la Commission et l’EMEA reconnaissent que le CSP a bien considéré que les informations relatives à la sécurité
du médicament communiquées par la requérante étaient potentiellement importantes (en particulier celles contenues dans la
lettre du CSP à la Commission du 20 mai 1999), ce qui a motivé la convocation du groupe d’experts, elles relèvent toutefois
que les échanges intervenus avec Apotex à la suite de la communication de ces informations (en particulier la lettre du CSP
à Apotex en date du 20 mai 1999 et les réponses d’Apotex en date du 26 mai et du 1
er
juin 1999) n’indiquent pas que la requérante possède une quelconque garantie procédurale au titre du règlement n° 2309/93
qui puisse l’individualiser par rapport à la décision attaquée.
Par ailleurs, la Commission et l’EMEA, soutenues par Apotex, font valoir en substance que, à supposer même qu’il existe un
risque pour la réputation de la requérante du fait des appréciations négatives sur la qualité de ses travaux qui seraient
faites dans le cadre de la décision attaquée, cela ne lui conférerait pas pour autant la qualité requise pour contester ladite
décision, dès lors que l’article 68 du règlement n° 2309/93 ne permet pas à la Commission de prendre en compte ce type d’élément
dans les décisions d’AMM (arrêts de la Cour du 26 janvier 1984, Clin-Midy e.a., 301/82, Rec. p. 251, points 10 et 11; du 7
décembre 1993, Pierrel e.a., C-83/92, Rec. p. I-6419, point 21, et du 2 avril 1998, Norbrook Laboratories, C-127/95, Rec.
p. I-1531, point 108). Les risques hypothétiques pour la réputation ou la situation professionnelle de la requérante ne sauraient
donc rendre le recours recevable (arrêt Micheli e.a./Commission, précité).
S’agissant de la question de savoir si la requérante est directement concernée par la décision attaquée, la Commission et
l’EMEA rappellent qu’il ressort de la jurisprudence qu’une décision ne concerne directement une personne que lorsque son application
ne dépend pas de l’exercice d’un pouvoir discrétionnaire par un tiers (arrêt de la Cour du 14 janvier 1988, Arposol/Conseil,
55/86, Rec. p. 13, point 13). En substance, il devrait exister un lien direct entre l’acte communautaire et la personne qui
le conteste. Or, en l’espèce, aucune preuve n’aurait été avancée pour démontrer que les travaux de la requérante ont servi
de base à la demande d’AMM ni pour démontrer que la décision attaquée a une incidence immédiate sur l’appréciation de la qualité
de ses travaux et, potentiellement, sur sa capacité d’obtenir un financement pour ses recherches. En tout état de cause, même
si de telles preuves étaient fournies, elles ne démontreraient pas que la requérante est directement concernée, dès lors que
l’effet sur sa réputation ne pourrait résulter que d’une interprétation des autres membres de la communauté scientifique,
lesquels apprécieront personnellement les faits en tenant compte d’une multitude de facteurs.
Apotex relève, pour sa part, que la requérante ne peut pas former un recours en annulation en se prévalant des intérêts des
malades atteints de thalassémie majeure, puisqu’elle n’est pas la représentante de ces patients ou d’une association de patients,
mais un médecin, et qu’elle fait uniquement référence à ses activités médicales au Canada sans indiquer en quoi l’approbation
du Ferriprox dans la Communauté peut avoir le moindre effet sur ses patients. Apotex souligne également que les intérêts relatifs
à la santé des patients ne peuvent pas être directement affectés par une AMM, puisque le Ferriprox est délivré sur ordonnance.
Ainsi, Apotex devrait d’abord décider de commercialiser le produit et chaque médecin devrait ensuite le prescrire au patient.
Appréciation du Tribunal
Il convient, tout d’abord, d’examiner l’existence d’un intérêt à agir pour la requérante, puisque, en l’absence d’intérêt
à agir, il n’y a pas lieu d’examiner si celle-ci est directement et individuellement concernée par la décision attaquée au
sens de l’article 230, quatrième alinéa, CE (arrêt Micheli e.a./Commission, précité, point 34).
La requérante fait valoir deux types d’intérêt à agir dans le présent recours: l’intérêt découlant de la protection de la
santé publique et l’intérêt relatif à la défense de sa réputation professionnelle.
1. Sur l’intérêt à agir de la requérante pour la protection de la santé publique
a) Considérations générales
À titre liminaire, il y a lieu de souligner que, en vertu de l’article 152 CE (ex-article 129, paragraphe 1, premier alinéa,
du traité CE), un niveau élevé de protection de la santé humaine est assuré dans la définition et la mise en œuvre de toutes
les politiques et actions de la Communauté. Cette disposition implique l’obligation pour les institutions communautaires de
garantir que leurs décisions sont prises en pleine considération des meilleures données scientifiques disponibles et qu’elles
sont fondées sur les résultats les plus récents de la recherche internationale (arrêts du Tribunal du 11 septembre 2002, Pfizer
Animal Health/Conseil, T-13/99, Rec. p. II-3305, point 158, et Alpharma/Conseil, T-70/99, Rec. p. II-3495, point 171).
À cet égard, il convient de relever que, en application de l’article 11 du règlement n° 2309/93, la Commission doit vérifier,
pour autoriser la mise sur le marché d’un médicament, que les renseignements et documents fournis par le demandeur de l’AMM
sont bien corrects et qu’ils démontrent de façon adéquate et suffisante la qualité, la sécurité et l’efficacité de ce médicament.
La décision de la Commission de délivrer une AMM doit être prise, aux termes du troisième considérant du règlement n° 2309/93,
dans l’intérêt de la santé publique, sur la base des critères scientifiques objectifs de la qualité, de la sécurité et de
l’efficacité du médicament concerné, à l’exclusion de toute considération économique ou autre.
Afin que la Commission puisse satisfaire à ces obligations, le règlement n° 2309/93 et les actes auxquels il renvoie édictent
des règles précises quant à la présentation des demandes d’autorisation de mise sur le marché, à leur instruction et aux décisions
qui y font suite. En particulier, l’article 6, paragraphe 1, du règlement n° 2309/93 prévoit que «[l]a demande d’autorisation
d’un médicament à usage humain doit être accompagnée des renseignements et des documents mentionnés aux articles 4 et 4 bis
de la directive 65/65/CEE, à l’annexe de la directive 75/318/CEE et à l’article 2 de la directive 75/319/CEE». En application
de cette disposition, le demandeur de l’AMM doit joindre à sa demande toutes les informations relatives à l’évaluation scientifique
du médicament concerné, et spécialement les informations concernant les résultats de tous les essais cliniques effectués,
qu’ils soient favorables ou défavorables au produit (voir troisième alinéa de l’introduction et point A de la quatrième partie
de l’annexe de la directive). Le respect des prescriptions énoncées à l’article 6, paragraphe 1, dudit règlement est essentiel
pour assurer la réalisation de l’objectif fondamental de sauvegarde de la santé publique (ordonnance de référé, point 66,
voir également, par analogie, arrêt Norbrook Laboratories, précité, points 40 et 41).
S’agissant plus précisément de la question de la signature des rapports relatifs aux essais cliniques, il y a lieu de relever,
comme le fait la Commission, que l’indication figurant au point C, paragraphe 1, de la quatrième partie de l’annexe de la
directive – selon laquelle le rapport final d’un tel essai doit être signé par l’investigateur et, en cas d’essai multicentrique,
par tous les investigateurs, ou, à défaut, par l’investigateur principal – permet de garantir l’authenticité dudit rapport
dont la transmission à la Commission incombe au demandeur de l’AMM.
L’application de ces dispositions doit, en principe, permettre à la Commission de satisfaire aux obligations qui lui incombent
au titre de l’article 11 du règlement n° 2309/93, sans qu’il soit, en principe, nécessaire pour elle d’obtenir ou de vérifier
les informations relatives à l’évaluation scientifique du médicament concerné auprès d’autres personnes que le demandeur de
l’AMM.
Néanmoins, il y a lieu d’observer qu’aucune des dispositions de la réglementation communautaire applicable n’interdit à la
Commission, avant de délivrer l’AMM, de suivre une procédure au cours de laquelle des personnes autres que le demandeur de
l’AMM pourraient lui faire part de leurs observations afin de lui permettre d’accomplir son obligation de vérifier, dans l’intérêt
de la santé publique, que toutes les informations relatives à l’évaluation scientifique du médicament concerné, qu’elles soient
favorables ou défavorables au produit, lui ont bien été communiquées. Le fait que cette réglementation ne contient aucune
disposition à cet effet ne saurait empêcher la Commission d’obtenir des informations auprès d’un tiers, lorsque cela est indispensable
pour sauvegarder l’intérêt de la santé publique.
b) Sur l’examen des informations transmises par la requérante au CSP et à la Commission
Il convient d’abord d’examiner le rôle joué par la requérante aux différents stades de la procédure d’évaluation scientifique
de la défériprone, afin de déterminer son éventuel intérêt à agir dans la présente affaire.
Au stade initial, c’est-à-dire jusqu’à l’intervention de la requérante dans la procédure d’évaluation scientifique, le rôle
du Dr. Olivieri se caractérise principalement par le fait que ses travaux sur la défériprone forment une part essentielle
des informations relatives à l’évaluation scientifique de ce produit (voir points 15 à 21 ci-dessus).
À la suite de la demande d’AMM, la Commission a envisagé d’autoriser la mise sur le marché de la défériprone en considération
des seules informations communiquées par Apotex et examinées par le CSP dans le cadre de la procédure d’évaluation initiale.
C’est à ce moment là que la requérante a communiqué des informations au CSP qui ont entraîné la réouverture de la procédure
d’évaluation scientifique (voir points 27 à 30 ci-dessus).
Il importe de relever que c’est de sa propre initiative que la Commission a suspendu la procédure d’AMM et demandé au CSP
d’obtenir les clarifications scientifiques supplémentaires. Une telle initiative se justifie par rapport à l’objectif fondamental
de la sauvegarde de la santé publique qui encadre les travaux de la Commission. Ainsi qu’il est exposé ci-dessus, la réglementation
communautaire impose en effet à la Commission de vérifier que les renseignements et documents fournis par le demandeur de
l’AMM sont corrects, afin de lui permettre d’évaluer la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament concerné et d’autoriser
sa mise sur le marché.
À ce stade de la procédure d’évaluation, la requérante pouvait ainsi se prévaloir de l’intérêt de la santé publique pour communiquer
au CSP des informations susceptibles de remettre en cause l’évaluation scientifique initiale, étant donné que les informations
qu’Apotex avait transmises dans la demande d’AMM ou lors de la procédure d’évaluation n’étaient pas complètes. La requérante
pouvait également transmettre sa propre analyse des résultats de l’essai clinique LA-01, dans la mesure où elle estimait que
le compte-rendu qui en était fait par le demandeur de l’AMM sans son accord était erroné.
Dès lors, dans une situation où comme en l’espèce les informations qui ont été directement communiquées par la requérante
au CSP sont de nature à remettre en cause l’évaluation scientifique initiale du médicament en cause, comme cela est expressément
reconnu dans la lettre de la Commission du 15 juin 1999, et où la personne responsable de l’authenticité des rapports finaux
relatifs à certains essais cliniques conteste la véracité des informations communiquées sans son accord par le demandeur de
l’AMM, la Commission est tenue dans l’intérêt de la santé publique d’examiner le contenu de ces informations. À défaut, la
Commission ne serait plus en mesure de satisfaire à ses obligations au titre du règlement n° 2309/93.
Force est de conclure que la requérante a joué un rôle essentiel dans les travaux relatifs à la mise au point de la défériprone
et que les informations qu’elle a transmises au CSP ont permis à la Commission de vérifier, dans l’intérêt de la santé publique,
que les renseignements et documents sur la base desquels la mise sur le marché de ce médicament a été autorisée étaient à
la fois complets et corrects. Dans ces circonstances particulières, la requérante aurait été concernée, le cas échéant, par
une décision de la Commission qui lui aurait été adressée et qui aurait porté refus d’examiner les informations qu’elle avait
communiquées dans le cadre de la procédure d’évaluation scientifique de la défériprone ou par une décision de rejet implicite
qui serait intervenue dans le cas où la Commission aurait adopté la décision d’AMM sans avoir examiné lesdites informations,
et elle aurait été fondée à contester la légalité de l’une ou l’autre de ces décisions devant le Tribunal.
Cependant, à la suite de l’intervention de la requérante et de la suspension de la procédure d’AMM ainsi que de la demande
d’examen complémentaire décidées par la Commission, l’évaluation scientifique initiale de la défériprone a été modifiée et
complétée par le CSP. Au vu de la décision attaquée et des avis et rapports qui la fondent, aucun des arguments avancés par
la requérante dans le cadre du présent recours n’étaye la thèse selon laquelle la Commission n’aurait pas pris en compte les
informations directement communiquées par la requérante dans le cadre de la procédure d’évaluation.
Au terme de l’évaluation scientifique, le CSP, repris en cela par la Commission, justifie l’AMM de la défériprone pour les
raisons suivantes:
–
premièrement, l’indication de la défériprone est strictement limitée au traitement de la surcharge en fer chez les patients
qui présentent une thalassémie majeure et pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou s’accompagne
d’une toxicité sévère;
–
deuxièmement, la défériprone est relativement efficace, en ce sens qu’elle favorise l’élimination du fer et peut prévenir
son accumulation chez certains patients traités avec ce produit, comme le montrent les résultats obtenus par référence à la
concentration en sérum de ferritine dans le cadre notamment des essais LA-01, LA-02 et LA-03;
–
troisièmement, en dépit des informations concernant la moindre efficacité de la défériprone comparée à la déféroxamine et
du manque d’informations montrant qu’une balance de fer négative est atteinte à long terme, l’AMM de la défériprone s’explique
par l’absence d’autre solution thérapeutique à même de préserver la vie des patients visés par l’indication;
–
quatrièmement, afin d’obtenir des informations jugées nécessaires pour compléter l’évaluation scientifique de la défériprone,
l’AMM est assortie de nombreuses obligations spécifiques demandant à Apotex de fournir des données supplémentaires.
S’agissant des effets de la défériprone sur le coeur, la requérante a directement communiqué au CSP ou à ses membres plusieurs
informations relatives à cette question, et notamment l’information selon laquelle chez 32 % des patients traités à la défériprone
dans le cadre de l’essai LA‑01 l’excès de fer apparaissait comme une constatation nouvelle ou empirait. Il ressort du dossier
que ces informations ont été prises en compte lors de l’évaluation scientifique de la défériprone. En effet, le résumé des
caractéristiques du produit, qui figure à l’annexe I de la décision attaquée, met en garde le médecin traitant en indiquant
que les données disponibles sont limitées quant à l’effet de la défériprone sur la fonction cardiaque. De même, afin d’obtenir
de telles données, la décision attaquée demande à Apotex de fournir, au titre des obligations spécifiques mises à sa charge,
des données comparatives supplémentaires sur la survie et les insuffisances cardiaques ainsi que les données relatives aux
évaluations par IRM obtenues dans le cadre de l’essai LA‑01. À cet égard, il convient de relever que l’obligation relative
aux données IRM vise à remédier au fait – reconnu par la requérante lors de l’audience – que ces données n’avaient pas été
communiquées au CSP par la requérante, alors même qu’elle les détenait et qu’elle refusait de les transmettre à Apotex.
S’agissant des effets de la défériprone sur le foie, la requérante a directement communiqué au CSP plusieurs informations
y relatives, notamment en ce qui concerne le risque de décès prématuré engendré par la progression de la fibrose hépatique.
Il ressort du dossier que ces informations ont retenu l’attention du CSP et du groupe d’experts dans le cadre de la procédure
d’évaluation complémentaire. En effet, le résumé des caractéristiques du produit, qui figure à l’annexe I de la décision attaquée,
a été modifié par rapport au projet initial afin de mieux prendre en considération les effets de la défériprone sur la fonction
hépatique et de mettre notamment en garde le médecin traitant sur le doute qui existe encore concernant la possibilité d’aggravation
de la fibrose hépatique par la défériprone et sur le lien qui existe entre la fibrose hépatique et l’hépatite C chez les patients
thalassémiques. En outre, la décision attaquée demande à Apotex de fournir des données complémentaires sur la fibrose hépatique
chez environ 30 patients traités à la défériprone durant quatre ans.
S’agissant de la concentration hépatique en fer, la requérante a directement communiqué au CSP les résultats obtenus à cet
égard dans le cadre de l’essai LA-01. Il ressort du dossier que ces résultats ont été évalués lors de l’examen complémentaire
réalisé par le rapporteur et le corapporteur du CSP et entériné par la Commission dans la décision attaquée. De plus, la décision
attaquée demande à Apotex de fournir des données complémentaires sur l’efficacité et la sécurité après quatre ans de traitement
à la défériprone chez environ 100 patients présentant une thalassémie. Dans ces circonstances, l’existence ou non des violations
du protocole alléguées par Apotex et l’affirmation figurant dans le rapport public d’évaluation – sur la base d’une constatation
effectuée dans le cadre de l’évaluation initiale –, selon laquelle le protocole de l’essai LA‑01 n’a pas été suivi d’une manière
satisfaisante, n’ont pas d’incidence sur l’évaluation scientifique du CSP, qui s’est prononcé dans les faits sur les résultats
fournis par la requérante.
Par ailleurs, la requérante a directement fait part au CSP de ses doutes quant au risque lié à la mise sur le marché de la
défériprone, qui pourrait se voir prescrite en dehors de ses indications et ainsi menacer le processus vital des patients.
Il ressort du dossier que ce risque a été pris en considération dans le cadre de la procédure d’évaluation. En effet, les
conclusions du groupe d’experts et le rapport d’évaluation complémentaire permettent de constater que les préoccupations relatives
à ce risque évoquées par la requérante dans sa lettre du 28 avril 1999 ont été examinées dans le cadre de l’évaluation scientifique
et qu’elles ont entraîné l’adoption de mesures de surveillance en vue d’y répondre. Ainsi, le CSP a demandé à Apotex de s’engager
à transmettre les ventes totales réalisées au sein de chaque État membre lors de l’année suivant la décision d’AMM, ce qu’Apotex
a accepté de faire dans une lettre en date du 23 juin 1999. À cet égard, il y a lieu de relever que, en réponse aux questions
posées dans le cadre des mesures d’organisation de la procédure, la Commission a précisé – sans être contestée par la requérante
– que les ventes de Ferriprox effectuées par Apotex permettaient de couvrir les besoins d’environ 1 400 patients sur les 2 000
personnes susceptibles, selon la Commission, d’être traitées à la défériprone.
Ainsi, il ressort de ce qui précède que les informations directement communiquées par la requérante au CSP ont bien été examinées
et prises en compte lors de la procédure d’évaluation complémentaire: certaines de ces informations ont entraîné la modification
de cette évaluation, alors que d’autres avaient déjà été prises en considération pour limiter les indications thérapeutiques
de la défériprone ou faire l’objet de l’une des obligations spécifiques mises à la charge d’Apotex dans la décision attaquée.
S’agissant des informations fournies par le demandeur dans la demande d’AMM, la requérante n’est pas fondée à alléguer que
le CSP et la Commission n’ont pas vérifié l’exactitude et le caractère complet de ces informations. Cette argumentation manque
en fait, étant donné précisément que, à la suite de l’intervention de la requérante et de la demande de la Commission de rouvrir
la procédure d’évaluation, le CSP a vérifié auprès d’Apotex, par lettre du 20 mai 1999, le caractère complet des informations
scientifiques fournies dans la demande d’AMM et lors de la procédure d’évaluation initiale et que le CSP et le groupe d’experts
ont, après examen des informations communiquées par Apotex – en réponse à la lettre du CSP du 20 mai 1999 – et la requérante,
conclu qu’il n’y avait pas lieu de reconsidérer l’avis initial favorable à la délivrance de l’AMM, si ce n’est pour préciser
le risque relatif à la fibrose hépatique et prendre en compte le risque d’une prescription de la défériprone en dehors de
son indication.
De même, il y a lieu de relever que la requérante ne peut pas alléguer l’existence d’un vice de forme du seul fait de l’absence
de sa signature sur le rapport d’essai clinique LA-01 (ou sur le rapport d’essai clinique LA-03) communiqué dans la demande
d’AMM présentée par Apotex. En effet, si la réglementation applicable dispose que le rapport final d’un essai clinique doit
être signé par les investigateurs ou l’investigateur principal (voir point C, paragraphe 1, de la quatrième partie de l’annexe
de la directive), il ressort également de cette réglementation que, en cas d’essai incomplet ou d’essai interrompu, tous les
renseignements pertinents relatifs à cet essai doivent être fournis dans le cadre de la demande d’AMM (voir introduction de
l’annexe de la directive). Compte tenu de l’interruption des essais LA‑01 et LA‑03, la signature de la requérante sur les
rapports de ces essais, qui étaient assortis d’explications relatives aux raisons pour lesquelles Apotex avait décidé d’y
mettre fin, n’était pas formellement requise par la réglementation applicable. De plus, il ressort des données de l’espèce
que la requérante a fourni au CSP les informations nécessaires afin de garantir l’authenticité des résultats obtenus dans
le cadre de l’essai LA-01.
Dès lors, il y a lieu de conclure que, si la requérante était en droit de s’assurer que le CSP et la Commission examinent
les informations qu’elle a directement transmises au CSP afin de contribuer à l’évaluation scientifique de la défériprone
et de garantir l’authenticité des résultats obtenus dans le cadre de l’essai LA-01, ce droit s’est éteint à compter du moment
où lesdites informations ont été examinées et prises en compte dans le cadre de cette procédure d’évaluation.
En conséquence, la requérante n’a plus d’intérêt à agir pour contester la légalité de la décision attaquée en ce qui concerne
l’examen de l’exactitude et du caractère complet des informations scientifiques relatives à la défériprone.
c) Sur l’évaluation scientifique faite par le CSP et entérinée par la Commission
À la différence d’Apotex, demandeur de l’AMM et à ce titre destinataire de la décision attaquée, la requérante ne saurait
prétendre pouvoir contester dans le cadre d’un recours en annulation l’évaluation scientifique faite par le CSP et entérinée
par la Commission. Certes, la requérante était particulièrement bien qualifiée pour fournir au CSP des informations importantes
et pertinentes en raison de son statut de spécialiste reconnue de la thalassémie majeure et de son importante contribution
aux recherches sur lesquelles se fonde la demande d’Apotex. De plus, la Commission était tenue, dans l’intérêt de la santé
publique, de prendre en considération et d’évaluer soigneusement les données scientifiques et les opinions que la requérante
lui avait communiquées. Cependant, dans le cadre de la réglementation applicable aux AMM, le rôle de la requérante ne saurait
être assimilé à celui du demandeur de l’AMM, qui intervient dans la procédure administrative en application d’un droit que
cette réglementation lui a conféré. La participation de la requérante dans la procédure d’évaluation se limite donc à la seule
production d’informations pertinentes relatives à la défériprone et non à l’évaluation scientifique de ces données en vue
d’autoriser la mise sur le marché de ce produit, tâche qui incombe exclusivement à la Commission dans le cadre des procédures
mises en place par le règlement n° 2309/93.
En effet, à la différence d’autres procédures administratives communautaires, notamment dans le domaine des règles de concurrence,
au cours desquelles des parties tierces, à savoir les parties intéressées ou potentiellement affectées par l’éventuelle décision
de l’institution, sont en droit d’être entendues par celle-ci avant que la décision ne soit prise, le règlement n° 2309/93
instaure une procédure purement bilatérale. Il s’agit, en effet, d’une procédure entre le demandeur et l’administration, au
cours de laquelle celle-ci doit prendre en compte l’intérêt du demandeur à obtenir une AMM et l’intérêt public tenant à la
protection de la santé humaine. La requérante, en sa qualité de tiers, ne peut participer à cette procédure ni s’ériger en
interlocuteur du CSP et de la Commission s’agissant de l’évaluation des données scientifiques relatives au médicament concerné.
En conséquence, la requérante n’a pas d’intérêt à agir pour contester la légalité de la décision attaquée au nom de la protection
de la santé publique en ce qui concerne l’évaluation scientifique de la défériprone.
2. Sur l’intérêt à agir de la requérante pour la défense de sa réputation professionnelle
La requérante prétend également avoir intérêt à agir pour la défense de sa réputation professionnelle, laquelle aurait été
mise en cause dans la décision attaquée qui écarterait certains résultats obtenus dans le cadre de l’essai LA-01 au motif
qu’ils auraient donné lieu à des violations du protocole.
Cependant, il ressort du dossier que, contrairement à ce que pourrait croire la requérante, sa réputation professionnelle
a joué un rôle important dans le cadre de la procédure d’évaluation scientifique menée par le CSP, ainsi que cela a été décrit
ci-dessus (voir, notamment, points 78 à 81). Ainsi, c’est en considération du rôle que la requérante a joué dans les travaux
relatifs à la mise au point de ce produit et de sa réputation professionnelle que les observations qu’elle avait directement
transmises au CSP ont entraîné la réouverture de la procédure d’évaluation, la convocation d’un groupe d’experts et la modification
du projet de décision. Le seul fait que, à l’issue de l’évaluation scientifique, l’AMM a été accordée à Apotex en dépit des
observations critiques formulées par la requérante n’implique en rien un jugement négatif sur sa réputation professionnelle
ni le rejet de sa propre évaluation scientifique. Il convient de rappeler, à cet égard, que la décision que la Commission
était appelée à prendre n’exigeait pas qu’elle statue sur le bien-fondé ou non des deux propositions contradictoires avancées
par le demandeur et la requérante. Le CSP et la Commission devaient procéder à un examen consistant à mettre en balance, d’une
part, l’intérêt du demandeur à effectuer la commercialisation du médicament et les bénéfices qu’il pourrait entraîner pour
ceux qui sont affectés par la thalassémie majeure et, d’autre part, les risques potentiels pour la santé humaine identifiés
par l’évaluation scientifique au cours de la procédure. Le fait que le CSP et, par la suite, la Commission se sont prononcés
en faveur du demandeur et, ce faisant, en faveur des patients potentiellement bénéficiaires du médicament n’implique pas qu’ils
aient constaté que les risques identifiés par la requérante n’existaient pas ni que les réserves qu’elle avait exprimées aient
été ainsi écartées.
De plus, et en tout état de cause, à supposer même que la réputation professionnelle de la requérante soit mise en cause dans
la décision attaquée, cela ne lui conférerait pas pour autant un intérêt à agir pour contester ladite décision, étant donné
que l’article 68 du règlement n° 2309/93 ne permet pas à la Commission de prendre en compte ce type d’élément dans les décisions
d’AMM (voir, par analogie, arrêt Norbrook Laboratories, précité, points 40 et 41).
En conséquence, la requérante ne peut prétendre avoir un intérêt à agir au nom de la défense de sa réputation professionnelle
dans la présente affaire.
3. Conclusion
Il ressort de ce qui précède que la requérante ne peut pas se prévaloir d’un intérêt à agir au nom de la protection de la
santé publique ou au nom de la défense de sa réputation professionnelle. Dès lors, en l’absence d’intérêt à agir contre la
décision attaquée, il y a lieu de déclarer le présent recours irrecevable.
Sur les dépens
Aux termes de l’article 87, paragraphe 2, du règlement de procédure, la partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il
est conclu en ce sens. La requérante ayant succombé, il y a lieu de la condamner à supporter ses propres dépens et ceux exposés
par la Commission et l’EMEA, y compris ceux afférents à la procédure de référé.
Aux termes de l’article 87, paragraphe 4, troisième alinéa, du même règlement, le Tribunal peut ordonner qu’une partie intervenante
supportera ses propres dépens. En conséquence, Apotex supportera ses propres dépens, tant dans l’affaire au principal que
dans la procédure de référé.
Par ces motifs,
LE TRIBUNAL (cinquième chambre)
déclare et arrête:
1)
Le recours est rejeté comme irrecevable.
2)
La requérante supportera ses propres dépens ainsi que les dépens exposés par la Commission et l’Agence européenne pour l’évaluation
des médicaments, y compris ceux afférents à la procédure de référé.
3)
L’intervenante supportera ses propres dépens, tant dans l’affaire au principal que dans la procédure de référé.
García-Valdecasas
Lindh
Cooke
Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 18 décembre 2003.
Le greffier
Le président
H. Jung
P. Lindh
–
Langue de procédure: l'anglais.