CELEX: 62003CJ0074
Léčivé přípravky
Registrace
Zkrácený postup
Produkty v zásadě podobné
Účinná látka v různých formách solí
Doplňující dokumentace

1       Žádost o rozhodnutí o předběžné otázce se týká výkladu čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice Rady 65/65/EHS
ze dne 26. ledna 1965 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se léčivých přípravků (Úř. věst. 1965, 22, s.
369), ve znění směrnic Rady 87/21/EHS ze dne 22. prosince 1986 (Úř. věst 1987, L 15, s. 36), 89/341/EHS ze dne 3. května 1989
(Úř. věst. L 142, s. 11) a 93/39/EHS ze dne 14. června 1993 (Úř. věst. L 214, s. 22, dále jen „směrnice 65/65“).

Právní rámec

Právní úprava Společenství
2       Článek 3 směrnice 65/65 stanoví, že vydání rozhodnutí o registraci (dále jen „registrace“) je podmínkou nezbytnou k tomu,
aby léčivý přípravek mohl být uveden na trh v členském státě.
3       Článek 4 téže směrnice stanoví:
„Pro získání [registrace] uvedené v článku 3 osoba odpovědná za uvádění na trh předloží žádost příslušnému orgánu členského
státu.
[...]
K této žádosti se přiloží následující údaje a dokumenty:
[…]
8.      Výsledky
–       fyzikálně-chemických, biologických či mikrobiologických zkoušek,
–       farmakologických a toxikologických zkoušek,
–       klinických hodnocení.
Nicméně, aniž by byla dotčena právní ochrana průmyslového a obchodního vlastnictví:
a)      žadatel není povinen předložit výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek nebo výsledky klinických hodnocení, pokud
může prokázat, že:
[…]
iii)      léčivý přípravek je v zásadě podobný léčivému přípravku, který byl registrován v rámci Společenství v souladu s platnými předpisy
Společenství po dobu nejméně 6 let a je uváděn na trh v členském státě, ve kterém je předkládána žádost; […] členský stát
může […] jednotným rozhodnutím prodloužit tuto dobu na 10 let pro všechny léčivé přípravky, které jsou uvedeny na trh na jeho
území, pokud to považuje v zájmu veřejného zdraví za nezbytné […].
Je-li však léčivý přípravek určen pro léčebné použití odlišné od použití ostatních léčivých přípravků, které jsou na trhu,
nebo má-li být přípravek podáván odlišnou cestou či v odlišných dávkách, musí být výsledky příslušných toxikologických a farmakologických
zkoušek nebo příslušných klinických hodnocení předloženy.
b)      […]“
(neoficiální překlad)
4       Postupy zavedené čl. 4 třetím pododstavcem bodem 8 písm. a) i) až iii) směrnice  65/65 jsou obvykle označovány jako „zkrácené
postupy“. Zvláštní postup směřující k udělení registrace zavedený čl. 4 třetím pododstavcem bodem 8 písm. a) posledním pododstavcem
(dále jen „výhrada“), je zkráceným postupem zvaným hybridní.

Spor v původním řízení a předběžné otázky
5       SmithKline Beecham plc (dále jen „SmithKline Beecham“) je držitelem registrace pro léčivý přípravek nazvaný Seroxat. Účinná
látka v Seroxatu se skládá z polohydrátu hydrochloridu paroxetinu v dávkách 20 a 30 mg. Seroxat byl poprvé zaregistrován v roce
1993.
6       V červenci 1999 společnosti Synthon BV a Genthon BV (dále jen „Synthon a Genthon“) předložily u příslušného dánského úřadu
– Lægemiddelstyrelsen – velmi podobné žádosti o registraci paroxetinu „Synthon“ a paroxetinu „Genthon“ (dále jen „léčivý přípravek
Synthon/Genthon“). Jejich žádosti byly předloženy ve zkráceném řízení a jako referenční léčivý přípravek byl uveden Seroxat.
7       Stejně jako Seroxat obsahuje léčivý přípravek Synthon/Genthon paroxetin, ale ve formě jiné soli, a to mesylátu paroxetinu.
8       Kromě dokumentace, kterou musely předložit v rámci zkráceného řízení, Synthon a Genthon předložily výběr z výsledků farmakologických
a toxikologických zkoušek provedených na zvířatech, jak jsou upraveny v příloze směrnice Rady 75/318/EHS ze dne 20. května
1975 o sbližování právních předpisů členských států týkajících se analytických, farmakologicko-toxikologických a klinických
kritérií a protokolů s ohledem na zkoušení léčivých přípravků (Úř. věst. L 147, s. 1), ve znění směrnice Komise 91/507/EHS
ze dne 19. července 1991 (Úř. věst.  L 270, s. 32, dále jen „směrnice 75/318“). Lægemiddelstyrelsen je následně  požádal o předložení
doplňujících informací.
9       Dovolávajíce se výjimky vyplývající ze skutečnosti, že užití léčivého přípravku Synthon/Genthon člověkem již bylo nepřímo
zdokumentováno bioekvivalencí referenčního léčivého přípravku Seroxat na zdravých dobrovolnících, Synthon a Genthon nepředložily
výsledky klinických zkoušek na pacientech.
10     Na základě předklinické studie soli paroxetinu ve vztahu k předložené dokumentaci došel Lægemiddelstyrelsen k závěru, že mezi
oběma solemi paroxetinu téměř není rozdíl, pokud jde o toxicitu, ale že polohydrát hydrochloridu paroxetinu obsažený v Seroxatu
vykazuje lehce vyšší toxicitu, než je toxicita mesylátu paroxetinu obsaženého v předklinické dokumentaci společností Synthon
a Genthon. Externí odborníci Lægemiddelstyrelsen, kteří rovněž přistoupili k vyhodnocení dokumentů připojených k žádostem
společností Synthon a Genthon, zejména došli k závěru, že „farmakologické účinky a související vedlejší účinky vyplývají výlučně
z molekuly paroxetinu, forma soli je pouze vedlejší, pokud je totožná biologická dostupnost“. Mezi dvěma formami solí nebyly
konstatovány rozdíly v biologické dostupnosti.
11     Na základě takto sestaveného spisu Lægemiddelstyrelsen udělil léčivému přípravku Synthon/Genthon registraci.
12     Společnost SmithKline Beecham podala žalobu k Østre Landsret směřující ke zpochybnění legality rozhodnutí Lægemiddelstyrelsen
o registraci léčivého přípravku Synthon/Genthon.
13     Tvrdí, že Seroxat a léčivý přípravek Synthon/Genthon nejsou v zásadě podobné, neboť obsahují různé účinné látky, jakkoli obdobné.
Skutečnost, že farmakologické a toxikologické údaje byly nezbytné za účelem prokázání  zásadní podobnosti, stačí k potvrzení
toho, že účinné látky Seroxatu a léčivého přípravku Synthon/Genthon jsou rozdílné. Předložení doplňujících skutečností ve
formě farmakologických a toxikologických zkoušek nebo klinických hodnocení v rámci zkráceného postupu bylo povoleno jen na
základě výhrady, a sice že nový léčivý přípravek je určen pro odlišné léčebné použití nebo musí být podáván odlišnou cestou
či v odlišných dávkách.
14     Za těchto podmínek Østre Landsret rozhodl přerušit řízení a položit Soudnímu dvoru následující otázky:
„1)      Umožňuje čl. 4 třetí pododstavec bod 8 písm. a) iii)  směrnice 65/65 [...], aby byl léčivý přípravek schválen zkráceným postupem
žádosti [o registraci], když je forma soli účinné látky změněná ve vztahu k formě, která bylo použita pro referenční produkt?
2)      Lze u žádosti o registraci použít zkrácený postup, pokud žadatel z vlastního podnětu nebo na žádost vnitrostátního orgánu
odpovídajícího za zdraví předloží doplňující dokumentaci ve formě některých farmakologických nebo toxikologických zkoušek
nebo klinických hodnocení, aby prokázal, že produkt je ,v zásadě podobný‘ referenčnímu produktu?“

K předběžným otázkám

Úvodní poznámky
15     Postupující soud si klade otázku, zda léčivý přípravek Synthon/Genthon je v zásadě podobný Seroxatu ve smyslu čl. 4 třetího
pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65, nehledě na skutečnost, že se účinná látka dvou léčivých přípravků liší, pokud
jde o použité soli.
16     Je třeba nejprve připomenout, že v rozsudku ze dne 3. prosince 1998, Generics (UK) a další (C‑368/96, Recueil, s. I‑7967,
bod 36), Soudní dvůr rozhodl, že  léčivý přípravek je původnímu léčivému přípravku v zásadě podobný ve smyslu čl. 4 třetího
pododstavce písm. a) iii) směrnice 65/65, pokud splňuje kritéria totožnosti v kvalitativním a kvantitativním složení účinných
látek, totožnosti lékové formy a bioekvivalence, jestliže se s ohledem na vědecké poznatky nejeví, že vykazuje oproti původnímu
léčivému přípravku značné rozdíly, pokud jde o bezpečnost a účinnost.
17     Dále je namístě uvést, že ve věci v původním řízení není zpochybňováno, že v případě, kdy se liší účinné látky dvou daných
léčivých přípravků, pokud jde o použité soli, žadatel o registraci musí obecně předložit doplňující údaje za účelem prokázání
toho, že se tyto dva léčivé přípravky neliší, pokud jde o bezpečnost a účinnost.
18     Přitom, byť jen z tohoto důvodu, dva léčivé přípravky obsahující účinné látky, které se liší, pokud jde o použité soli, nejsou
podle názoru společnosti SmithKline Beecham a vlády Spojeného království v zásadě podobné ve smyslu čl. 4 třetího pododstavce
bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65. Dva léčivé přípravky totiž podle nich nejsou v zásadě podobné, pokud je třeba předložit
doplňující údaje k prokázání této podobnosti.
19     Co se týče stavby směrnice 65/65, zdůrazňují důležitost rozlišení mezi zkráceným postupem stanoveným v čl. 4  třetím pododstavci
bodě 8  písm. a) iii) a zkráceným hybridním postupem zavedeným výhradou. Podle společnosti SmithKline Beecham a vlády Spojeného
království by toto rozlišení bylo zbaveno svého smyslu, pokud by definice zásadní podobnosti přijatá Soudním dvorem ve výše
uvedeném rozsudku Generics (UK) a další měla být rozvolněna a pokud by obvyklé předložení doplňujících údajů bylo povoleno
za širších okolností, než které jsou výslovně nebo konkludentně stanoveny ve výhradě.
20     SmithKline Beecham a vláda Spojeného království tak tvrdí, že definice zásadní podobnosti podaná ve výše uvedeném rozsudku
Generics (UK) a další musí být vyložena v tom smyslu, že když jsou vyjmenovaná kritéria splněna, lze se s jistotou domnívat,
že oba léčivé přípravky předložené k porovnání vykazují stejný stupeň bezpečnosti a účinnosti.  Konečná podmínka, a sice že
oba léčivé přípravky nevykazují značné rozdíly, pokud jde o bezpečnost a účinnost, by měla  být použita pouze doplňujícím
způsobem, aby se zabránilo riziku, že změna dotýkající se použitých pomocných látek způsobí nižší bezpečnost nebo nižší účinnost
nového produktu.
21     Vzhledem k tomu, že žadatel prý obecně musí předložit doplňující údaje, aby prokázal, že, nehledě na změnu formy soli, nenastaly
žádné podstatné rozdíly, pokud jde o bezpečnost a účinnost dvou porovnávaných léčivých přípravků, kritérium „[t]otožnosti
v kvalitativním a kvantitativním složení účinných látek“  již podle nich není nezávislým kritériem.
22     Tato argumentace byla odůvodněním druhé otázky, na kterou je třeba odpovědět na prvním místě.

Ke druhé otázce
23     V tomto ohledu je namístě připomenout, že podle samotného znění čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) směrnice 65/65 žadatel
není povinen předložit výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek nebo výsledky klinických hodnocení, pokud může
prokázat, že léčivý přípravek je v zásadě podobný referenčnímu léčivému přípravku. Takovéto prokázání však může vyžadovat,
aby žadatel předložil doplňující údaje.
24     Mimoto nic ve výhradě nenaznačuje, že doplňující údaje mohou být předloženy pouze při použití tohoto ustanovení. Doplňující
údaje v rámci výhrady a doplňující údaje uvedené v čl. 4 třetím pododstavci bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65 totiž sledují
různé cíle. První z nich směřují k nahrazení nedostatku zásadní podobnosti, zatímco druhé směřují k prokázání této podobnosti.
25     Za těchto podmínek je třeba odpovědět na druhou otázku tak, že na podporu žádosti předložené na základě čl. 4 třetího pododstavce
bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65 žadatel může z vlastního podnětu nebo na žádost příslušného orgánu členského státu předložit
doplňující dokumentaci ve formě některých farmakologických nebo toxikologických zkoušek nebo klinických hodnocení, aby prokázal,
že jeho léčivý přípravek je v zásadě podobný referenčnímu léčivému přípravku.

K první otázce
26     Co se týče první otázky položené předkládajícím soudem, SmithKline Beecham a vláda Spojeného království uplatňují, že s ohledem
na odlišnost použité účinné látky Seroxat a léčivý přípravek Synthon/Genthon nejsou v zásadě podobné. Odkazují na definici
pojmu „zásadní podobnost“, jak vyplývá z výše uvedeného rozsudku Generics (UK) a další, podle které je dotčený léčivý přípravek
v zásadě podobný, pokud splňuje zejména kritérium totožnosti v kvalitativním a kvantitativním složení účinné látky. Rozdíl
týkající se použitých solí přitom vylučuje, aby odpovídající látky byly totožné.
27     SmithKline Beecham a vláda Spojeného království uplatňují, že pouhé nahrazení jedné soli v léčivém přípravku druhou může ovlivnit
jeho léčebnou účinnost tím, že se zvýší nebo sníží absorpce tohoto léčivého přípravku a jeho biologická dostupnost nebo může
ovlivnit toxický potenciál nebo stabilitu tohoto léčivého přípravku a způsobit škodlivé účinky.
28     Podle společností Synthon a Genthon, dánské a nizozemské vlády, jakož i Komise nezbytnost přesné molekulární shody mezi účinnými
složkami nevyplývá z kritéria definovaného ve výše uvedeném rozsudku Generics (UK) a další. Je třeba se opřít o ohodnocení
léčebného působení obou porovnávaných léčivých přípravků.
29     Synthon a Genthon, jakož i dánská vláda upozorňují, že negativní část soli, totiž ta část soli, která se v dotyčných léčivých
přípravcích liší, představuje pouze inertní prvek umožňující výrobu produktů ve formě tablet. Tvrdí, že při strávení takovéto
tablety se obě části soli, které jsou zahrnuty do složení této tablety, oddělí a že se vstřebá pouze pozitivní část soli,
zatímco druhou část tělo vyloučí.
30     Stejně tak, je-li účinná látka porovnávaných léčivých přípravků sloučena s různými solemi, jako je tomu ve věci v původním
řízení, Komise a nizozemská vláda rozlišují mezi léčebně účinnou částí této soli a negativní částí, kterou kvalifikují jako
inertní prvek.
31     V tomto ohledu je třeba uvést, že ve výše uvedeném rozsudku Generics (UK) a další Soudní dvůr nedefinoval pojem „účinná složka“.
32     Jak vyplývá z vyjádření předložených Soudnímu dvoru, tento pojem je používán jednou k označení léčebně účinné části účinné
látky, podruhé zase k označení účinné látky jako takové.
33     Nezbytnost přesné molekulární shody mezi účinnými složkami nevyplývá z kritéria zásadní podobnosti léčivých přípravků, jak
bylo Soudním dvorem upřesněno ve výše uvedeném rozsudku  Generics (UK) a další.
34     Ani znění čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65, který se omezuje na to, že vyžaduje, aby oba léčivé
přípravky byly v zásadě podobné, ani definice tohoto pojmu podaná Soudním dvorem ve výše uvedeném rozsudku Generics (UK) a další,
nevylučují to, že dva léčivé přípravky, které nejsou totožné vzhledem k tomu, že jejich účinná látka obsahuje různé soli,
mohou být v zásadě podobnými léčivými přípravky ve smyslu tohoto ustanovení.
35     Krom toho se jeví, že účastníci původního řízení, vlády, které předložily svá vyjádření, a Komise se shodují na skutečnosti,
že zkoumá-li se, zda jsou dva produkty v zásadě podobné, je realističtější opírat se o léčebné působení než o přesnou molekulární
strukturu účinných složek.
36     Ačkoliv, jak uvádí zejména vláda Spojeného království, může ve výjimečných případech existovat riziko, že nahrazení jedné
formy soli druhou způsobí změnu ovlivňující bezpečnost nebo účinnost léčivého přípravku, i když léčebně účinná část zůstane
stejná, toto riziko samo o sobě nestačí k učinění závěru, že rozdíl týkající se solí použitých v účinné látce znamená, že
léčivé přípravky nejsou v zásadě podobné ve smyslu čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65.
37     Toto riziko se totiž neliší od rizika, které by mohlo být způsobeno změnou dotýkající se jakéhokoli jiného inertního prvku
léčivého přípravku.
38     Přitom právě kvůli vyhnutí se takovému riziku nejsou v souladu s definicí vyplývající z výše uvedeného rozsudku Generics (UK)
a další léčivé přípravky považovány za v zásadě podobné, jestliže se s ohledem na vědecké poznatky jeví, že léčivý přípravek,
u kterého se žádá o registraci, vykazuje oproti původnímu léčivému přípravku značné rozdíly, pokud jde o bezpečnost a účinnost.
39     Takový rozdíl, o jaký se jedná v projednávaném případě, nemůže obecně vyloučit, aby byly dva léčivé přípravky považovány za
v zásadě podobné. Tak tomu však nebude, pokud je z konkrétně určených důvodů namístě usoudit, že tento rozdíl je značný, pokud
jde o bezpečnost nebo účinnost léčivého přípravku, u kterého se žádá o registraci.
40     Pokud jde o argument vlády Spojeného království, podle kterého definice v zásadě podobných léčivých přípravků musí být použita
striktně za účelem zachování spravedlivé rovnováhy mezi zájmy inovujících podniků a zájmy výrobců generických produktů, stačí
připomenout, že tyto podniky jsou chráněny dobou šesti nebo deseti let výlučnosti údajů upravenou v čl. 4 třetím pododstavci
bodě 8 písm. a) iii) směrnice 65/65 a že požadavek na zásadní podobnost na prvním místě směřuje k ochraně veřejného zdraví.
41     Krom toho výklad, podle kterého dva léčivé přípravky mohou být v zásadě podobné ve smyslu čl. 4 třetího pododstavce bodu 8
písm. a) iii) směrnice 65/65, i když jsou jejich účinné látky sloučeny s různými solemi, je výkladem, který nejlépe odpovídá
zvláštnímu cíli, ke kterému směřuje zkrácený postup, kterým je umožnění úspory času a nákladů nezbytných ke shromáždění výsledků
farmakologických a toxikologických zkoušek a klinických hodnocení a vyhnutí se opakování zkoušek na lidech či na zvířatech.
42     Mimoto výklad, podle kterého dvě různé soli, které obsahují stejnou léčebně účinnou část, mohou být v zásadě podobné ve smyslu
čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65, je výkladem, ze kterého vycházejí pokyny vydané Komisí v „Právní
úpravě léčivých přípravků v Evropském společenství, část II: Informace pro žadatele o registraci humánních léčivých přípravků
v členských státech Evropského společenství“ ve znění z roku 1998, které bylo v platnosti, když společnosti Synthon a Genthon
předložily žádost o registraci svých přípravků.
43     Konečně a ze stejných důvodů, jaké byly uvedeny generálním advokátem v jeho stanovisku, je namístě nepřijmout argumenty společnosti
SmithKline Beecham a vlády Spojeného království vycházející z:
–       definice „kvalitativního složení“ léčivého přípravku uvedené v příloze směrnice 75/318, která předpokládá, že účinná složka,
pokud jde o soli, musí být chápána tak, že obsahuje zároveň léčebnou část a část připojenou k molekule, a musí být jako taková
identifikována (viz uvedené stanovisko, bod 80);
–       odkazu učiněného v nařízení Komise (ES) č. 541/95 ze dne 10. března 1995  o posuzování změn podmínek registrace léčivého přípravku
udělované příslušným orgánem členského státu (Úř. věst. L 55, s. 7), které ve své příloze II ukládá požadavek nové registrace
v případě „změn účinné složky nebo účinných složek“, což podle téže přílohy zahrnuje „záměnu účinné složky nebo účinných složek
jinou [...] solí (se stejnou léčebnou částí)“ (bod 82);
–       definicí obsažených v nařízení Komise (ES) č. 847/2000 ze dne 27. dubna 2000, kterým se stanoví prováděcí pravidla ke kritériím
pro stanovení léčivého přípravku jako léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a definice pojmů „podobný léčivý přípravek“
a „klinická nadřazenost“ (Úř. věst. L 103, s. 5; Zvl. vyd. 15/05,  s. 71) (body 85 až 89).
44     S přihlédnutím k  předcházejícím úvahám jako celku je na první otázku třeba odpovědět tak, že čl. 4 třetí pododstavec bod
8 písm. a) iii) směrnice 65/65 musí být vykládán v tom smyslu, že nevylučuje, aby žádost o registraci léčivého přípravku mohla
být projednána v rámci zkráceného postupu upraveného v tomto ustanovení, obsahuje-li tento léčivý přípravek stejnou léčebně
účinnou část jako referenční léčivý přípravek, ale sloučenou s jinou solí.

K nákladům řízení
45     Vzhledem k tomu, že řízení má, pokud jde o účastníky původního řízení, povahu incidenčního řízení vzhledem ke sporu probíhajícímu
před předkládajícím soudem, je k rozhodnutí o nákladech řízení příslušný uvedený soud. Výdaje vzniklé předložením jiných vyjádření
Soudnímu dvoru než vyjádření uvedených účastníků řízení se nenahrazují.
Z těchto důvodů Soudní dvůr (druhý senát) rozhodl takto:
1)
Článek 4 třetí pododstavec bod 8 písm. a) iii) směrnice Rady 65/65/EHS ze dne 26. ledna 1965, o sbližování právních a správních
předpisů týkajících se léčivých přípravků, ve znění směrnic Rady 87/21/EHS ze dne 22. prosince 1986, 89/341/EHS ze dne 3.
května 1989 a 93/39/EHS ze dne 14. června 1993, musí být vykládán v tom smyslu, že nevylučuje, aby žádost o registraci léčivého
přípravku mohla být projednána v rámci zkráceného postupu upraveného v tomto ustanovení, obsahuje-li tento léčivý přípravek
stejnou léčebně účinnou část jako referenční léčivý přípravek, ale sloučenou s jinou solí.
2)
Na podporu žádosti předložené na základě čl. 4 třetího pododstavce bodu 8 písm. a) iii) směrnice 65/65 v platném znění žadatel
může z vlastního podnětu nebo na žádost příslušného orgánu členského státu předložit doplňující dokumentaci ve formě některých
farmakologických nebo toxikologických zkoušek nebo klinických hodnocení, aby prokázal, že jeho léčivý přípravek je v zásadě
podobný referenčnímu léčivému přípravku.
Podpisy
*
Jednací jazyk: dánština.