CELEX: 62001CJ0106
Läkemedel
Godkännande för försäljning
Förfarande avseende produkter som i allt väsentligt överensstämmer med varandra

Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) har, genom beslut av den 22 februari 2001 som inkom till domstolens kansli
den 5 mars samma år, i enlighet med artikel 234 EG ställt sex frågor om tolkningen av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i
rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställs genom lagar eller andra författningar
och som gäller läkemedel (EGT 22, 1965, s. 369; svensk specialutgåva, område 13, volym 1, s. 67), i dess lydelse enligt rådets
direktiv 87/21/EEG av den 22 december 1986 (EGT L 15, 1987, s. 36; svensk specialutgåva, område 13, volym 16, s. 93), rådets
direktiv 89/341/EEG av den 3 maj 1989 (EGT L 142, s. 11; svensk specialutgåva, område 13, volym 19, s. 9) och 93/39/EEG av
den 14 juni 1993 (EGT L 214, s. 22; svensk specialutgåva, område 13, volym 24, s. 178) (nedan kallat direktiv 65/65 i ändrad
lydelse).
Frågorna har uppkommit i en tvist mellan Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (nedan kallat Novartis) och The Medicines Control
Agency (myndighet för läkemedelskontroll) (nedan kallad MCA) angående två godkännanden för försäljning av läkemedel som MCA
meddelat.
Tillämpliga bestämmelser
Enligt artikel 3 i direktiv 65/65 i ändrad lydelse får ett läkemedel saluföras i en medlemsstat endast om godkännande för
försäljning har meddelats.
I artikel 4 i samma direktiv anges följande:
”För att få tillstånd att försälja en farmaceutisk specialitet enligt artikel 3 krävs att den som skall svara för försäljningen
ansöker hos den ansvariga myndigheten i medlemsstaten.
…
Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation:
…
8.

Resultat av
­–
fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,
–
farmakologiska och toxikologiska undersökningar,
–
kliniska prövningar.
Dock skall med förbehåll för vad som gäller enligt lagstiftningen till skydd för industriell och kommersiell egendom
a)
sökanden inte åläggas att lägga fram resultat av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska
prövningar om han kan visa
i)
antingen att den farmaceutiska specialiteten i allt väsentligt är jämförbar med en produkt som godkänts i det land som berörs
av ansökan och att den person som ansvarar för försäljningen av den ursprungliga farmaceutiska specialiteten lämnat sitt medgivande
till att de farmakologiska, toxikologiska och kliniska referenser som framlagts i den ursprungliga ansökan om försäljningstillstånd
används som stöd för den aktuella ansökan,
…
iii)
eller att den farmaceutiska specialiteten i allt väsentligt överensstämmer med en produkt som under minst sex år varit tillåten
för försäljning inom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällande bestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där
ansökan inlämnats; denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om högteknologiska specialiteter i den mening som avses
i del A i bilagan till direktiv 87/22/EEG eller i fråga om ett läkemedel i den mening som avses i [d]el B i bilagan till samma
direktiv, för vilken tillämpats den procedur som fastställts i dess artikel 2; vidare får en medlemsstat utsträcka denna period
till 10 år genom ett enda beslut som innefattar alla de produkter som saluförs inom medlemsstatens territorium när den anser
det nödvändigt med hänsyn till folkhälsan; det står medlemsstater fritt att inte tillämpa den angivna sexårsperioden efter
det att ett patent som skyddar originalprodukten upphört att gälla.
När den farmaceutiska specialiteten är avsedd för ett annat terapeutiskt ändamål än det som angivits för den farmaceutiska
specialiteten som försäljs eller om den är avsedd att administreras på annat sätt eller i andra doser, måste emellertid resultaten
av lämpliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar och/eller lämpliga kliniska prövningar läggas fram.
b)
…”
De förfaranden som föreskrivs i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i–iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse kallas allmänt
för förenklade förfaranden. Det särskilda förfarande för att bevilja godkännanden för försäljning som föreskrivs i artikel 4
tredje stycket punkt 8 a sista stycket (nedan kallat förbehållet) är ett så kallat blandat förenklat förfarande.
Förenade kungariket har med stöd av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse förlängt den
period som anges i denna bestämmelse till tio år.
Slutligen anges följande i artikel 5 i direktiv 65/65 i ändrad lydelse:
”Tillstånd enligt artikel 3 skall inte meddelas, om det efter granskning av de uppgifter och dokument som uppräknas i artikel
4 framgår att den farmaceutiska specialiteten är skadlig vid normal användning, eller att terapeutisk effekt saknas eller
av sökanden inte har tillfredsställande dokumenterats, eller att produktens sammansättning till art och mängd inte överensstämmer
med deklarationen.
Tillstånd skall inte heller meddelas om de uppgifter och den dokumentation som bifogats inte är i överensstämmelse med artikel
4.”
Tvisten vid den nationella domstolen och tolkningsfrågorna
Produkterna Sandimmun, Neoral, SangCya och Acceptine är samtliga immunosupressiva medel som innehåller den aktiva substansen
cyklosporin. Sandimmun och Neoral är Novartis produkter. SangCya och Acceptine, som med avseende på förevarande mål kan betraktas
som identiska (nedan tillsammans kallade SangCya), tillverkas av SangStat UK Ltd och Imtix-SangStat UK Ltd (nedan tillsammans
kallade SangStat).
Cyklosporin används huvudsakligen för att förhindra avstötning av organ eller vävnad vid transplantation. Det används även
vid behandling av autoimmuna sjukdomar, såsom allvarlig psoriasis, allvarlig, aktiv reumatoid artrit, allvarligt nefrotiskt
syndrom och eksem.
Sandimmun, Neoral och SangCya skall administreras oralt till patienten. Var och en av de färdiga produkterna har formen av
en lösning, som patienten intar blandad med en dryck. Det finns emellertid skillnader mellan produkterna. När de späds ut
för att administreras till patienten reagerar de på olika sätt. I vattenmiljö  bildar Sandimmun en makroemulsion, medan Neoral
bildar en mikroemulsion och SangCya genomgår en nanodispersionsprocess. Detta påverkar deras biotillgänglighet, det vill säga
den takt och utsträckning i vilken de upptas i organismen och når fram till verkningsstället.
Biotillgängligheten är viktig eftersom cyklosporin har ett smalt terapeutiskt index (den doseringsskala inom vilken klinisk
effekt kan uppnås med en acceptabel säkerhetsnivå). Om halten av cyklosporin i blodet hos en transplanterad patient är för
låg, ökar risken för akut och kronisk avstötning av organ. Om halten är för hög finns å andra sidan en risk för nedsatt njurfunktion,
och patientens immunsystem kan sättas ur funktion. Patienten kan då utveckla opportunistiska infektioner och eventuellt lymfom.
Sedan den första rekommenderade dosen av respektive produkt har administrerats kontrolleras den faktiska cyklosporinhalten
i blodet hos varje patient. Den dos som skall ges till den enskilde patienten på längre sikt kan justeras därefter, så att
halten ligger inom gränserna för det terapeutiska indexet.
Sandimmun var den första cyklosporinprodukt som godkändes i gemenskapen. Den godkändes år 1983 sedan Sandoz Pharmaceuticals
UK Ltd, nuvarande Novartis, hade inkommit med alla de uppgifter som krävs enligt direktiv 65/65 i ändrad lydelse. Således
har mer än tio år förflutit sedan det första godkännandet för försäljning av Sandimmun inom gemenskapen meddelades, och den
tioårsperiod under vilken Novartis åtnjöt skydd för uppgifter enligt direktivet har löpt ut. Även patentskyddet för Sandimmun
har löpt ut.
För att övervinna problemen med upptagning och administrering av Sandimmun inledde Novartis ett forsknings- och utvecklingsprojekt
i syfte att tillverka ett cyklosporinbaserat läkemedel som var mer effektivt än Sandimmun.
Novartis utvecklade sålunda Neoral och fick patentskydd för utformningen av cyklosporin i produkten. Det första godkännandet
för försäljning av Neoral i gemenskapen meddelades den 3 maj 1994 i Tyskland. Ett godkännande för försäljning i Förenade kungariket
meddelades den 29 mars 1995. I ansökan, som gavs in till MCA i form av en blandad förenklad ansökan, hänvisades det, med medgivande
av den ansvarige personen, till uppgifterna beträffande Sandimmun i enlighet med artikel 4 tredje stycket 8 a i i direktiv
65/65 i ändrad lydelse. Ansökan innehöll emellertid med tillämpning av förbehållet även uppgifter från andra studier och kliniska
tester, eftersom Neoral i vissa avseenden skiljde sig från den produkt till vilken hänvisning gjordes. Neoral godkändes för
samtliga de indikationer för vilka Sandimmun hade godkänts. Sedan januari 1997 är Neoral dessutom godkänt för behandling av
steroidberoende eller steroidresistent nefrotiskt syndrom hos vuxna och barn. Både Sandimmun och Neoral finns på den brittiska
marknaden, men det förstnämnda utgör endast en mindre andel av den totala cyklosporinmarknaden jämfört med det sistnämnda.
Neoral upptas fortare och jämnare i patienternas blodflöde än Sandimmun. Påverkan av samtidigt matintag och andra växlande
faktorer är betydligt mindre för Neoral än för Sandimmun. Undersökningar har visat att Neoral har ungefär 29 procent högre
biotillgänglighet än Sandimmun.
Den 27 januari 1999 meddelade MCA två godkännanden för försäljning till SangStat avseende SangCya enligt ett blandat förenklat
förfarande i enlighet med artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse. Hänvisning gjordes till
Sandimmun, som till skillnad från Neoral hade varit godkänd inom gemenskapen under mer än tio års tid.
SangCya, som inte utvecklades som en kopia av Sandimmun eller Neoral, är inte identisk med den sistnämnda. Produkten omfattas
av patentansökningar och av beviljade patent i Förenta staterna.
SangStat bifogade vissa uppgifter till ansökan för att visa att SangCya hade högre biotillgänglighet än Sandimmun, och att
produkterna i allt väsentligt överensstämde med varandra. Undersökningar avsedda att påvisa bioekvivalensen mellan SangCya
och Neoral, som salufördes i Förenta staterna, bifogades även ansökan.
MCA grundade även sitt beslut att bevilja godkännande för försäljning av SangCya på uppgifter som hade inlämnats av Novartis
till stöd för dess ansökan avseende Neoral.
Målet vid den nationella domstolen gäller de godkännanden för försäljning av SangCya som MCA hade beviljat SangStat den 27
januari 1999. Novartis väckte talan om domstolsprövning av beslutet att bevilja dessa godkännanden för försäljning, vilken
inte bifölls.
Novartis överklagade till Court of Appeal och begärde att de ifrågasatta godkännandena för försäljning skulle ogiltigförklaras.
Till stöd för sin talan gjorde Novartis gällande att MCA
a)
olagligen hänvisat till uppgifter ur handlingarna avseende Neoral (frågan om hänvisning),
b)
felaktigt fastställt att SangCya i allt väsentligt överensstämmer med Sandimmun, varigenom SangStat befriades från skyldigheten
att visa att dess produkt är säker trots att den inte är bioekvivalent med Sandimmun (frågan om överensstämmelse i allt väsentligt),
och
c)
åsidosatt principen om icke-diskriminering, med avseende på förhållandet mellan Novartis och SangStat i tillståndsförfarandet
(frågan om icke‑diskriminering).
MCA gjorde gällande att
a)
myndigheten hade rätt att hänvisa till all den information den hade att tillgå vid bedömningen av huruvida en produkt, för
vilken godkännande för försäljning söks, är säker,
b)
frågor om överensstämmelse i allt väsentligt till sin natur är frågor om sakomständigheter, gradskillnader och sakkunnigutlåtanden
för de behöriga nationella myndigheterna, vilka har utrymme för skönsmässig bedömning vid avgörandet av sådana frågor som
huruvida två produkter har samma läkemedelsform, varvid det inte under alla omständigheter krävs bioekvivalens för att överensstämmelse
i allt väsentligt skall kunna påvisas,
c)
principen om icke-diskriminering inte åsidosatts, eftersom Novartis och SangStat inte befann sig i samma situation, och det
i vart fall fanns saklig och rimlig grund för att göra åtskillnad mellan dem.
Under dessa omständigheter beslutade Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) att vilandeförklara målet och ställa
följande tolkningsfrågor till domstolen:
”1)
Har en nationell behörig myndighet, vid bedömningen av frågan huruvida godkännande för försäljning av en ny produkt (C) skall
meddelas enligt artikel 4 punkt 8 a iii i direktiv 65/65, med hänvisning till en produkt (A) som har godkänts för mer än sex
eller tio år sedan, rätt att utan medgivande från den som ansvarar för försäljningen hänvisa till uppgifter som har lämnats
in till stöd för en produkt (B) som har godkänts under de senaste sex eller tio åren?
2)
Kan sådan hänvisning i så fall göras i ett fall där
a)
produkt B har godkänts enligt det blandade förenklade förfarandet i artikel 4 punkt 8 a med hänvisning till produkt A, och
b)
de uppgifter till vilka hänvisning görs innehåller resultat av kliniska prövningar som den behöriga nationella myndigheten
har uppgivit skulle vara nödvändiga för att godkännande för försäljning skall meddelas, och som har givits in för att visa
att produkt B är säker trots att den har högre biotillgänglighet än produkt A när den ges i samma dos?
3)
a)
Skall det sista stycket i artikel 4 punkt 8 a i direktiv 65/65 (förbehållet) tillämpas endast på ansökningar enligt artikel
4 punkt 8 a iii eller även på ansökningar enligt artikel 4 punkt 8 a i?
b)
Är överensstämmelse i allt väsentligt ett kriterium för att förbehållet skall kunna tillämpas?
4)
Kan produkter vid tillämpningen av artikel 4 punkt 8 a i och iii i direktiv 65/65 anses överensstämma i allt väsentligt utan
att vara bioekvivalenta, och i så fall under vilka omständigheter?
5)
Vad innebär uttrycket farmaceutisk form*, som domstolen använde i domen i målet Generics [* I överensstämmelse med terminologin
i direktiv 65/65 i ändrad lydelse används nedan i stället för farmaceutisk form ordet läkemedelsform. Övers. anmn.]? Har två
produkter samma läkemedelsform om de ges till en patient i form av en lösning som späds ut till en makroemulsion, en mikroemulsion
respektive en nanodispersion?
6)
Är det förenligt med den allmänna principen om icke-diskriminering att en nationell behörig myndighet som behandlar blandade
ansökningar om godkännande för försäljning enligt artikel 4 punkt 8 a i direktiv 65/65, i vilka hänvisning görs till produkt
A, avseende två produkter varav ingen är bioekvivalent med produkt A,
(i)
uppger att alla sådana kliniska uppgifter som krävs enligt del 4 F i bilagan till direktiv 75/318/EEG måste ges in för att
godkännande för försäljning av produkt B skall kunna meddelas, men
(ii)
efter att ha beaktat de uppgifter som har givits in till stöd för produkt B meddelar godkännande för försäljning av produkt
C, trots att denna ansökan stöds av prövningar som inte uppfyller kraven i del 4 F i bilagan till direktiv 75/318/EEG?”
Inledande anmärkningar
I enlighet med artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse är sökanden inte skyldig att lägga
fram resultat av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller resultat av kliniska prövningar om han kan visa att
läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med en produkt som under minst sex eller tio år har varit tillåten för försäljning
inom gemenskapen i enlighet med gemenskapens gällande bestämmelser och som säljs inom den medlemsstat där ansökan inlämnats.
I sista stycket i bestämmelsen stadgas att ”[n]är den farmaceutiska specialiteten är avsedd för ett annat terapeutiskt ändamål
än det som angivits för den farmaceutiska specialiteten som försäljs eller om den är avsedd att administreras på annat sätt
eller i andra doser, måste emellertid resultaten av lämpliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar och/eller lämpliga
kliniska prövningar läggas fram”.
Målet vid den nationella domstolen gäller bland annat frågan huruvida MCA hade rätt att med hänvisning till nämnda bestämmelse
befria SangStat från skyldigheten att lägga fram dylika resultat, och därvid stödja sig på dem som redan hade framlagts av
Novartis inom ramen för det förfarande som ledde till att företaget beviljades godkännande för försäljning avseende Sandimmun
och Neoral.
Avseende denna fråga skall följande beaktas:
–
Neoral och SangCya är inte bioekvivalenta, då de inte har samma biotillgänglighet.
–
Neoral var godkänd sedan mindre än tio år.
–
Neoral är en vidareutveckling av Sandimmun, varför Novartis beviljats godkännande för försäljning avseende Neoral enligt det
blandade förenklade förfarandet.
Tolkningsfrågorna avser i synnerhet huruvida befrielsen från att lägga fram farmakologisk, toxikologisk och klinisk dokumentation
enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, jämförd med bestämmelsen avseende förbehållet,
är tillämplig, eller om den dokumentation som Novartis framlagt inom ramen för tillståndsförfarandet avseende Neoral skall
omfattas av en ny skyddstid på tio år, och således inte kunna användas av SangStat inom ramen för prövningen av dess ansökan
om försäljningstillstånd för SangCya.
Det skall erinras om att domstolen, i dom av den 3 december 1998 i mål C‑368/96, Generics (UK) m.fl. (REG 1998, s. I-7967),
genom tolkning av artikel 4.8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse bland annat fastställde följande:
–
Förfarandet enligt denna bestämmelse gör det möjligt för den som senare söker ett godkännande för försäljning avseende en
viss produkt att slippa lägga ned den tid och de kostnader som krävs för att samla ihop farmakologiska, toxikologiska och
kliniska uppgifter. Enligt fjärde skälet i direktiv 87/21 gör förfarandet det även möjligt att av allmänpolitiska skäl undvika
att upprepa försök på människor eller djur, om det inte finns tvingande skäl att göra det (domen i det ovannämnda målet Generics
(UK) m.fl., punkt 4).
–
Inom ramen för det förenklade förfarandet ersätts skyldigheten att göra farmakologiska och toxikologiska undersökningar och
kliniska prövningar med skyldigheten att visa att den farmaceutiska specialiteten i sådan utsträckning överensstämmer med
en specialitet som under minst sex eller tio år varit tillåten i gemenskapen och sålts i den medlemsstat där ansökan inlämnats,
att den inte uppvisar några betydande skillnader i förhållande till denna specialitet vad gäller säkerhet och effekt och att
den således i allt väsentligt överensstämmer med den produkt som redan godkänts för försäljning (domen i det ovannämnda målet
Generics (UK) m.fl., punkt 24).
–
En farmaceutisk specialitet överensstämmer i allt väsentligt, i den mening som avses i artikel 4.8 a iii i direktiv 65/65
i ändrad lydelse, med en ursprunglig specialitet när den uppfyller kriterierna avseende lika kvalitativ och kvantitativ sammansättning
av aktiva substanser, lika läkemedelsform och bioekvivalens, förutsatt att det med beaktande av vetenskapliga data inte framgår
att den uppvisar betydande skillnader i förhållande till den ursprungliga specialiteten vad gäller säkerhet eller effekt (domen
i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkt 36).
–
En farmaceutisk specialitet, som i allt väsentligt överensstämmer med en produkt som under minst sex eller tio år varit tillåten
för försäljning inom gemenskapen och som säljs i den medlemsstat där ansökan inlämnats, kan tillåtas, i enlighet med det förenklade
förfarandet, för samtliga de terapeutiska indikationer som redan har godkänts för nämnda produkt, även om nya terapeutiska
indikationer har varit godkända under mindre än sex eller tio år (domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkt
53). Domstolen har i detta avseende påpekat att det i förekommande fall ankommer på gemenskapslagstiftaren att inom det harmoniserade
område som är i fråga i föreliggande fall vidta åtgärder som syftar till att förstärka det skyddssystem som erbjuds innovativa
företag (domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkt 52).
Det skall vidare tilläggas att det är med rätta som Court of Appeal i beslutet om hänskjutande påpekar att den behöriga myndigheten
i en medlemsstat skall undersöka huruvida produkten är säker och effektiv när den fattar beslut avseende en ansökan om godkännande
för försäljning, och att den följaktligen har rätt att beakta samtliga de uppgifter den har tillgång till, oavsett varifrån
de kommer, i den mån uppgifterna visar att produkten är skadlig eller inte har tillräcklig effekt.
Det skall nämligen påpekas att, såsom anges i första skälet i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, det primära syftet med alla
regler om tillverkning och distribution av läkemedel skall vara att värna om folkhälsan.
Följaktligen skall en ansökan om godkännande för försäljning i enlighet med artikel 5 första stycket i direktiv 65/65 i ändrad
lydelse avslås bland annat om det framgår av de uppgifter som den behöriga myndigheten har att tillgå att läkemedlet är skadligt
eller saknar effekt. Myndigheten är naturligtvis inte förhindrad att grunda sitt avslagsbeslut på uppgifter som inkommit från
andra sökande, inte ens om det rör sig om uppgifter som är skyddade i den mening som avses i artikel 4 tredje stycket punkt
8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse.
Det skall slutligen påpekas att domstolen anser att det är lämpligt att först besvara den fjärde och den femte frågan, sedan
den tredje frågan, därefter den första och den andra frågan och slutligen den sjätte frågan.
Den fjärde och den femte frågan
Den fjärde frågan
Artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse innebär enligt den tolkning som har gjorts av domstolen
att ett läkemedel endast överensstämmer i allt väsentligt med ett ursprungligt läkemedel när det uppfyller kriterierna avseende
lika kvalitativ och kvantitativ sammansättning av aktiva substanser, lika läkemedelsform och bioekvivalens (se domen i det
ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkterna 36 och 37).
Det förhåller sig på samma sätt med artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i i direktiv 65/65 i ändrad lydelse. De två förenklade
förfarandena i fråga skiljer sig nämligen endast åt i fråga om rätten att hänvisa till farmakologisk, toxikologisk och klinisk
dokumentation i handlingarna avseende referensläkemedlet, varvid det i det ena fallet krävs ett medgivande från den person
som ansvarar för försäljningen av nämnda läkemedel och i det andra fallet att sex eller tio år förflutit sedan läkemedlet
godkändes för försäljning inom gemenskapen.
Den fjärde frågan skall följaktligen besvaras så, att produkter, vid tillämpningen av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i
eller iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, inte kan anses överensstämma i allt väsentligt när de inte är bioekvivalenta.
Den femte frågan
Begreppet läkemedelsform är varken definierat i direktiv 65/65 i ändrad lydelse eller, mer allmänt, i de gemenskapsbestämmelser
om läkemedel som var i kraft vid tiden för omständigheterna i målet vid den nationella domstolen.
Enligt Europeiska farmakopéns förteckning över referenstermer, vilken utarbetats under Europarådets ledning, definieras läkemedelsform
som en kombination av den form tillverkaren har givit en farmaceutisk produkt och den form i vilken den administreras, däri
inräknat dess fysiska form.
Enligt bilagan till kommissionens direktiv 91/507/EEG av den 19 juli 1991 om ändring av bilagan till rådets direktiv 75/318/EEG
om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner
för undersökning av läkemedel (EGT L 270, s. 32; svensk specialutgåva, område 13, volym 21, s. 116) är de som ansöker om godkännande
för försäljning skyldiga att i flera avseenden, i överensstämmelse med uppgifterna i Europeiska farmakopén, sammanställa den
dokumentation och de uppgifter som skall redovisas enligt artikel 4 i direktiv 65/65 i ändrad lydelse. I synnerhet anges i
del 2 E.1 i bilagan, att bestämmelserna i monografierna om läkemedelsformer i Europeiska farmakopén skall tillämpas på samtliga
produkter som definieras däri.
Under dessa omständigheter förefaller listan över referenstermer i Europeiska farmakopén kunna bidra med de kriterier som
krävs för att definiera begreppet läkemedelsform i syfte att bedöma huruvida läkemedlen skall anses överensstämma i allt väsentligt.
Därvid skall följaktligen den form tillverkaren har givit en farmaceutisk produkt och den form i vilken den administreras,
däri inräknat dess fysiska form, beaktas.
Vad gäller Sandimmun, Neoral och SangCya har dessa formen av en lösning som skall spädas ut i en dryck innan den administreras
till patienten. Det faktum att dessa tre produkter vid upplösning bildar en makroemulsion, en mikroemulsion respektive en
nanodispersion utgör, trots att det kan ge ledning avseende hur de skall administreras, inte hinder för att de anses ha samma
läkemedelsform inom ramen för en undersökning av huruvida läkemedlen skall anses överensstämma i allt väsentligt, i den mening
som avses i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a, i eller iii, i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, förutsatt att skillnaderna
avseende den form i vilken de administreras inte förefaller ha någon betydelse ur vetenskaplig synvinkel, såsom Förenade kungarikets
regering huvudsakligen har hävdat.
Den femte frågan skall således besvaras så, att det för fastställande av läkemedelsform, inom ramen för förfarandet enligt
artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i eller iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, skall beaktas vilken form läkemedlet har
givits och i vilken form det administreras, däri inräknat dess fysiska form. Härvid skall sådana läkemedel som de som är i
fråga i målet vid den nationella domstolen, vilka har formen av en lösning som skall spädas ut i en dryck innan den administreras
till patienten och vilka vid upplösning bildar en makroemulsion, en mikroemulsion respektive en nanodispersion, anses ha samma
läkemedelsform, förutsatt att skillnaderna avseende den form i vilken de administreras inte förefaller ha någon betydelse
ur vetenskaplig synvinkel.
Den tredje frågan
Den tredje frågans första del
SangStat och Novartis har, liksom den franska regeringen och Förenade kungarikets regering, hävdat att förbehållet inte endast
är tillämpligt på ansökningar som gjorts enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii, utan även på dem som gjorts enligt
artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i.
Denna tes måste godtas.
Skillnaden mellan dessa två förenklade förfaranden, såsom denna förklarats ovan i punkt 34, förefaller nämligen inte kunna
motivera att det blandade förenklade förfarande som skall tillämpas enligt förbehållet begränsas till det fall som avses i
artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse.
Det skall i detta avseende erinras om att det enligt fjärde skälet i direktiv 87/21 finns allmänpolitiska skäl mot att upprepa
tidigare undersökningar på människor eller djur om det inte finns tvingande skäl att göra det. Om det av etiska eller vetenskapliga
hänsyn är olämpligt att upprepa samtliga tester avseende en ansökan som i övrigt uppfyller samtliga krav i artikel 4 tredje
stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, är det emellertid likaså olämpligt att upprepa testerna avseende
en ansökan som även uppfyller de krav som anges i punkten i i samma bestämmelse.
Den första delen av den tredje frågan skall följaktligen besvaras så, att förbehållet, det vill säga det blandade förenklade
förfarande som stadgas i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a sista stycket i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, är tillämpligt
på ansökningar om försäljningstillstånd som gjorts enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i eller iii.
Den tredje frågans andra del
SangStat, den danska regeringen, Förenade kungarikets regering och kommissionen har gjort gällande att förbehållet inte endast
är tillämpligt i fall där det läkemedel för vilket godkännande för försäljning söks i allt väsentligt överensstämmer med en
godkänd produkt.
Det skall i detta avseende påpekas att den omständigheten att det läkemedel för vilket godkännande för försäljning söks i
allt väsentligt överensstämmer med referensläkemedlet, enligt lydelsen av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv
65/65 i ändrad lydelse, avseende det förenklade förfarandet, jämförd med bestämmelsen om förbehållet, utgör grunden för tillämpningen
av förbehållet, såsom kommissionen har hävdat.
Det fall som avses i förbehållet, i vilket det nya läkemedlet endast skiljer sig från referensläkemedlet vad gäller dess terapeutiska
indikationer, rör läkemedel som i allt väsentligt överensstämmer med varandra, det vill säga läkemedel som har samma kvalitativa
och kvantitativa sammansättning av aktiva substanser och samma läkemedelsform, och som uppfyller kriteriet för bioekvivalens
(se domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkterna 36 och 42).
Såsom SangStat, den danska regeringen, Förenade kungarikets regering och kommissionen har angivit, förhåller det sig däremot
inte så med ett läkemedel som skall administreras på andra sätt eller i andra doser än referensläkemedlet, eftersom det generellt
inte har samma biotillgänglighet som det sistnämnda och följaktligen inte är bioekvivalent med referensläkemedlet.
Om förbehållet endast skulle vara tillämpligt när det berörda läkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med referensläkemedlet
och således är, bland annat, bioekvivalent med detta, skulle förbehållet i stor utsträckning inte kunna tillämpas när det
rör sig om läkemedel som skall administreras på andra sätt eller i andra doser än andra saluförda läkemedel.
Det föreskrevs dessutom uttryckligen i anvisningen för sökande av godkännande av försäljning avseende läkemedel för humant
bruk inom Europeiska gemenskapens medlemsstater, vilken offentliggjordes av kommissionen år 1993, att förbehållet kunde tillämpas
när det nya läkemedlet inte uppfyllde de strikta kraven på väsentlig överensstämmelse vid en jämförelse med referensläkemedlet.
När det nya läkemedlet skall administreras på andra sätt eller i andra doser i förhållande till referensläkemedlet är syftet
med sökandens skyldighet enligt förbehållet, att lägga fram resultaten av relevanta farmakologiska och toxikologiska undersökningar
och kliniska prövningar, att bevisa att ifrågavarande läkemedel är säkert och effektivt (se, för ett liknande resonemang,
domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkt 23).
Med beaktande av det som har angivits ovan, skall den andra delfrågan besvaras så, att en ansökan om godkännande för försäljning
av ett läkemedel får göras enligt förbehållet, med hänvisning till ett godkänt läkemedel, under förutsättning att det läkemedel
som avses i ansökan om godkännande för försäljning i allt väsentligt överensstämmer med det godkända läkemedlet, med undantag
i förekommande fall av en eller flera av de olikheter som nämns i förbehållet.
Den första och den andra frågan
Den hänskjutande domstolen vill med dessa två frågor, som skall behandlas gemensamt, huvudsakligen få klarhet i huruvida den
behöriga myndigheten i en medlemsstat, vid prövningen av en ansökan om godkännande av försäljning avseende en ny produkt C,
som ingivits med stöd av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse och i vilken det hänvisas
till en produkt A, som är godkänd sedan mer än sex eller tio år, har rätt att, utan medgivande från den som ansvarar för försäljningen,
i syfte att bevilja godkännandet för försäljning, hänvisa till uppgifter som har redovisats till stöd för en produkt B som
har godkänts under de senaste sex eller tio åren enligt det blandade förenklade förfarandet i artikel 4 tredje stycket punkt
8 a i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, med hänvisning till produkt A, trots att nämnda uppgifter avser resultat av kliniska
prövningar som har lagts fram för att visa att produkt B är säker oaktat den har högre biotillgänglighet än produkt A när
den ges i samma dos.
Det skall erinras om att den som ansöker om godkännande för försäljning avseende ett läkemedel som i allt väsentligt överensstämmer
med en produkt som under minst sex eller tio år varit tillåten för försäljning inom gemenskapen och som säljs i den medlemsstat
där ansökan inlämnats, i enlighet med artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii direktiv 65/65 i ändrad lydelse inte är skyldig
att tillhandahålla den farmakologiska, toxikologiska och kliniska dokumentationen, avseende någon av de terapeutiska indikationer
som dokumentationen rörande det ursprungliga läkemedlet hänför sig till, inbegripet de som har varit godkända sedan mindre
än sex eller tio år (domen i det ovannämnda målet Generics (UK) m.fl., punkterna 43 och 44).
Den farmakologiska, toxikologiska och kliniska dokumentation som avser ett läkemedels nya terapeutiska indikationer kan således
inte omfattas av en ny skyddstid på sex eller tio år.
Detsamma gäller den farmakologiska, toxikologiska och kliniska dokumentation som ingivits avseende ett läkemedel som skall
administreras på annat sätt eller i annan dos i förhållande till andra saluförda läkemedel.
Med hänsyn till förbehållet är nämligen ett sådant läkemedel en vidareutveckling av det ursprungliga läkemedlet eller referensläkemedlet,
på samma sätt som ett läkemedel som är avsett för ett annat terapeutiskt ändamål än det ursprungliga läkemedlet eller referensläkemedlet.
Det är i detta sammanhang inte av avgörande betydelse att ett läkemedel som skall administreras på andra sätt eller i andra
doser än referensläkemedlet i allmänhet inte uppfyller samtliga kriterier avseende överensstämmelse i allt väsentligt, i motsats
till de läkemedel som är avsedda för ett annat terapeutiskt ändamål än referensläkemedlet.
Det skall i detta avseende påpekas att frågan huruvida den produkt som tillkommit genom vidareutveckling av referensläkemedlet
vid en jämförelse med det sistnämnda uppfyller samtliga kriterier avseende överensstämmelse i allt väsentligt, inte nödvändigtvis
har samband med kostnaden för eller svårigheten att genomföra nämnda vidareutveckling.
Om den som ansöker om godkännande för försäljning avseende ett läkemedel fick hänvisa till den farmakologiska, toxikologiska
och kliniska dokumentationen avseende produkter som har tillkommit genom vidareutveckling av referensläkemedlet endast när
samtliga kriterier avseende överensstämmelse i allt väsentligt var uppfyllda skulle för övrigt denne i hög grad vara förhindrad
att hänvisa till dokumentationen i fall då nämnda produkter skall administreras på annat sätt eller i annan dos i förhållande
till referensläkemedlet, trots att en sådan hänvisning är tillåten när produkten är avsedd för ett annat terapeutiskt ändamål
än referensläkemedlet.
Följaktligen kan den som ansöker om godkännande för försäljning avseende ett läkemedel hänvisa till nämnda dokumentation när
de produkter som tillkommit genom vidareutveckling av referensläkemedlet i allt väsentligt överensstämmer med läkemedlet i
fråga, med undantag i förekommande fall för administreringssätt och dosering.
Om produkt B, som tillkommit genom vidareutveckling av produkt A, i allt väsentligt överensstämmer med den sistnämnda, med
undantag för biotillgängligheten, har den som ansöker om godkännande för försäljning avseende produkten C rätt att hänvisa
till den kliniska dokumentation som härrör från produkt B, eftersom skillnaden avseende biotillgänglighet inte härrör från
en skillnad i administreringssätt eller dosering.
Om den som ansöker om godkännande för försäljning avseende produkt C, såsom angivits i punkt 64 i förevarande dom, kan hänvisa
till den farmakologiska, toxikologiska och kliniska dokumentationen avseende produkt B, vilken har tillkommit genom vidareutveckling
av referensprodukten A och i allt väsentligt överensstämmer med denna, med undantag i förekommande fall för administreringssätt
eller dosering, vilket i allmänhet innebär att produkterna A och B inte är bioekvivalenta (se punkt 51 i förevarande dom),
skall den sökande nämligen,
a fortiori,
kunna göra detsamma när produkterna A och B endast skiljer sig åt genom att de inte har samma biotillgänglighet, medan deras
administreringssätt och dosering är desamma.
Följaktligen skall den behöriga myndigheten i en medlemsstat, vid prövningen av en ansökan om godkännande för försäljning
avseende en ny produkt C, som ingivits med stöd av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse,
i vilken det hänvisas till en produkt A som är godkänd sedan mer än sex eller tio år, utan medgivande från den som ansvarar
för försäljningen, ha rätt att, i syfte att bevilja godkännandet för försäljning, hänvisa till uppgifter som har redovisats
till stöd för en produkt B som har godkänts under de senaste sex eller tio åren enligt det blandade förenklade förfarandet
i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, med hänvisning till produkt A, trots att nämnda uppgifter
avser resultat av kliniska prövningar som har lagts fram för att visa att produkt B är säker oaktat den har högre biotillgänglighet
än produkt A när den ges i samma dos.
Den sjätte frågan
Court of Appeal vill med denna fråga huvudsakligen få klarhet i huruvida det strider mot den allmänna principen om icke-diskriminering
att den behöriga myndigheten i en medlemsstat som behandlar två blandade ansökningar om godkännande för försäljning avseende
produkterna B och C, vilka båda är gjorda enligt förbehållet med hänvisning till produkt A, som villkor för godkännande kräver
att fullständiga kliniska uppgifter om biotillgänglighet läggs fram avseende produkt B men som, efter att ha granskat de uppgifter
som redovisats till stöd för produkt B, inte kräver att samma uppgifter läggs fram avseende produkt C.
Enligt fast rättspraxis innebär principen om likabehandling att lika situationer inte får behandlas olika och olika situationer
inte får behandlas lika, såvida det inte finns sakliga skäl för en sådan behandling (se, bland annat, dom av den 13 december
1984 i mål 106/83, Sermide, REG 1984, s. 4209, punkt 28, och av den 9 september 2003 i mål C-137/00, Milk Marque och National
Farmer’s Union, REG 2003, s. I-0000, punkt 126).
Den situation i vilken den som ansöker om godkännande för försäljning avseende produkt B befinner sig är under alla omständigheter
inte likadan som den i vilken den som ansöker om godkännande avseende produkt C befinner sig. Vid den tidpunkt då den sistnämnde
ingav sin ansökan om godkännande för försäljning var nämligen produkt B godkänd och myndigheterna hade försäkrat sig om att
produkten var säker och effektiv.
Detta konstaterande påverkar emellertid inte frågan huruvida den behöriga myndigheten i medlemsstaten hade rätt att grunda
sig på uppgifter som hade redovisats till stöd för produkt B vid sin bedömning av ansökan om godkännande för försäljning avseende
produkt C.
Den sjätte frågan skall följaktligen besvaras så, att det inte strider mot den allmänna principen om icke-diskriminering att
den behöriga myndigheten i en medlemsstat som prövar två blandade ansökningar om godkännande för försäljning avseende produkterna
B och C, vilka båda är gjorda enligt förbehållet med hänvisning till produkt A, som villkor för godkännande kräver att fullständiga
kliniska uppgifter om biotillgänglighet läggs fram avseende produkt B men, efter att ha granskat de uppgifter som redovisats
till stöd för produkt B, inte kräver att samma uppgifter läggs fram avseende produkt C.
Rättegångskostnader
De kostnader som har förorsakats Förenade kungarikets regering, den danska, den franska, den nederländska, den portugisiska
regeringen och kommissionen, vilka har inkommit med yttranden till domstolen, är inte ersättningsgilla. Eftersom förfarandet
i förhållande till parterna i målet vid den hänskjutande domstolen utgör ett led i beredningen av samma mål, ankommer det
på den domstolen att besluta om rättegångskostnaderna.
På dessa grunder beslutar
DOMSTOLEN (sjätte avdelningen)
– angående de frågor som genom beslut av den 22 februari 2001 har ställts av Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division)
– följande dom:
1)
Produkter kan, vid tillämpningen av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i eller ii i rådets direktiv 65/65/EEG av den 26 januari
1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställs genom lagar eller andra författningar och som gäller läkemedel,  i dess
lydelse enligt rådets direktiv 87/21/EEG av den 22 december 1986,  89/341/EEG av den 3 maj 1989 och 93/39/EEG av den 14 juni
1993, inte anses överensstämma i allt väsentligt när de inte är bioekvivalenta.
2)
För fastställande av läkemedelsform inom ramen för förfarandet enligt artikel 4 tredje stycket punkt 8 a i eller iii i direktiv
65/65 i ändrad lydelse, skall det beaktas vilken form läkemedlet har givits och i vilken form det administreras, däri inräknat
dess fysiska form. Härvid skall sådana läkemedel som de som är i fråga i målet vid den nationella domstolen, vilka har formen
av en lösning som skall spädas ut i en dryck innan den administreras till patienten, och vilka vid upplösning bildar en makroemulsion,
en mikroemulsion respektive en nanodispersion, anses ha samma läkemedelsform, förutsatt att skillnaderna avseende den form
i vilken de administreras inte förefaller ha någon betydelse ur vetenskaplig synvinkel.
3)
Förbehållet, det vill säga det blandade förenklade förfarande som stadgas i artikel 4 tredje stycket punkt 8 a sista stycket
i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, är tillämpligt på ansökningar om godkännande för försäljning som gjorts enligt artikel
4 tredje stycket punkt 8 a i eller iii i samma direktiv.
En ansökan om godkännande för försäljning avseende ett läkemedel får göras enligt förbehållet, med hänvisning till ett godkänt
läkemedel, under förutsättning att det läkemedel som avses i ansökan om godkännande för försäljning i allt väsentligt överensstämmer
med det godkända läkemedlet, med undantag i förekommande fall av en eller flera av de olikheter som nämns i förbehållet.
4)
Den behöriga myndigheten i en medlemsstat skall, vid prövningen av en ansökan om godkännande för försäljning avseende en ny
produkt C som ingivits med stöd av artikel 4 tredje stycket punkt 8 a iii i direktiv 65/65 i ändrad lydelse och i vilken det
hänvisas till en produkt A som är godkänd sedan mer än sex eller tio år, utan medgivande från den som ansvarar för försäljningen,
ha rätt att i syfte att bevilja godkännandet för försäljning hänvisa till uppgifter som har redovisats till stöd för en produkt
B som har godkänts under de senaste sex eller tio åren enligt det blandade förenklade förfarande som stadgas i artikel 4 tredje
stycket punkt 8 a i direktiv 65/65 i ändrad lydelse, med hänvisning till produkt A, trots att nämnda uppgifter avser resultat
av kliniska prövningar som har lagts fram för att visa att produkt B är säker oaktat den har högre biotillgänglighet än produkt
A när den ges i samma dos.
5)
Det strider inte mot den allmänna principen om icke-diskriminering att den behöriga myndigheten i en medlemsstat som prövar
två blandade ansökningar om godkännande för försäljning avseende produkterna B och C, vilka ingivits med stöd av artikel 4
tredje stycket punkt 8 a sista stycket i direktiv 65/65 i ändrad lydelse och vilka båda är gjorda enligt förbehållet med hänvisning
till produkt A, som villkor för godkännande kräver att fullständiga kliniska uppgifter om biotillgänglighet läggs fram avseende
produkt B men, efter att ha granskat de uppgifter som redovisats till stöd för produkt B, inte kräver att samma uppgifter
läggs fram avseende produkt C.
Skouris
Gulmann
Cunha Rodrigues
Puissochet
Schintgen
Avkunnad vid offentligt sammanträde i Luxemburg den 29 april 2004.
R. Grass
V. Skouris
Justitiesekreterare
Ordförande
–
Rättegångsspråk: engelska.