CELEX: 62003CJ0074
Medicamentos
Autorización de comercialización
Procedimiento simplificado
Productos esencialmente similares
Sustancia activa en forma de diferentes sales
Documentación adicional

La petición de decisión prejudicial tiene por objeto la interpretación del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a),
inciso iii), de la Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de las disposiciones
legales, reglamentarias y administrativas, sobre medicamentos (DO 1965, 22, p. 369; EE 13/01, p. 18), en su versión resultante
de las Directivas del Consejo 87/21/CEE, de 22 de diciembre de 1986 (DO 1987, L 15, p. 36), 89/341/CEE, de 3 de mayo de 1989
(DO L 142, p. 11), y 93/39/CEE, de 14 de junio de 1993 (DO L 214, p. 22) (en lo sucesivo, «Directiva 65/65»).
Marco jurídico
La legislación comunitaria
El artículo 3 de la Directiva 65/65 prevé que la concesión de una autorización de comercialización (en lo sucesivo, «AC»)
es un requisito necesario para que un medicamento pueda comercializarse en un Estado miembro.
El artículo 4 de la misma Directiva dispone:
«Con objeto de lograr la [AC] prevista en el artículo 3, el responsable de ésta presentará una solicitud a la autoridad competente
del Estado miembro.
[...]
Esta solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos:
[…]
8.
Resultado de las pruebas:
–
fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas;
–
farmacológicas y toxicológicas;
–
clínicas.
No obstante, sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial:
a)
El solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las pruebas farmacológicas y toxicológicas, o los de las
pruebas clínicas, si puede demostrar:
[…]
iii)
bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro producto autorizado en la Comunidad, según las disposiciones
comunitarias vigentes, desde hace seis años como mínimo y comercializado en el Estado miembro para el que se curse la solicitud;
[…] los Estados miembros podrán […] ampliar el citado período a diez años, mediante una decisión única que cubra todos los
productos comercializados en sus respectivos territorios, cuando estimen que así lo exigen las necesidades de la salud pública
[…].
Sin embargo, en los casos en que el medicamento esté destinado a una utilización terapéutica diferente o deba administrarse
por vías diferentes o con dosificación diferente con respecto a los otros medicamentos comercializados, deberán facilitarse
los resultados de las pruebas farmacológicas, toxicológicas y/o clínicas apropiadas.
b)
[…]»
Los procedimientos establecidos por el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), incisos i) a iii), de la Directiva
65/65 se llaman comúnmente «procedimientos simplificados». El procedimiento específico de obtención de la AC creado por el
artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), último párrafo (en lo sucesivo, «salvedad»), es un procedimiento simplificado
denominado combinado.
Litigio principal y cuestiones prejudiciales
SmithKline Beecham plc (en lo sucesivo, «SmithKline Beecham») es titular de una AC del medicamento denominado Seroxat. La
sustancia activa del Seroxat es el hidrocloruro de paroxetina hemihidrato en dosis de 20 mg y 30 mg. La primera AC del Seroxat
data de 1993.
En julio de 1999, las sociedades Synthon BV y Genthon BV (en lo sucesivo, «Synthon y Genthon») presentaron ante la autoridad
danesa competente –el Lægemiddelstyrelsen– sendas solicitudes de AC prácticamente idénticas de paroxetina «Synthon» y paroxetina
«Genthon», respectivamente (en lo sucesivo, «medicamento Synthon/Genthon»). Sus solicitudes fueron presentadas conforme al
procedimiento simplificado, indicándose como medicamento de referencia el Seroxat.
Al igual que el Seroxat, el medicamento Synthon/Genthon contiene paroxetina, pero en forma de una sal diferente, mesilato
de paroxetina.
Además de la documentación que debían presentar con arreglo al procedimiento simplificado, Synthon y Genthon aportaron también
los resultados de determinadas pruebas farmacológicas y toxicológicas realizadas en animales como las indicadas en el anexo
de la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados
miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos, (DO
L 147, p. 1; EE 13/04, p. 80), en su versión modificada por la Directiva 91/507/CEE de la Comisión, de 19 de julio de 1991
(DO L 270, p. 32) (en lo sucesivo, «Directiva 75/318»). El Lægemiddelstyrelsen les solicitó posteriormente información adicional.
Synthon y Genthon no presentaron los resultados de ensayos clínicos en pacientes, sino que solicitaron que se autorizara una
excepción debido a que los efectos del medicamento Synthon/Genthon en las personas ya estaban indirectamente documentados
merced a la bioequivalencia con el medicamento de referencia, el Seroxat, probado en voluntarios sanos.
Basándose, a la vista de la documentación remitida, en un estudio preclínico de la sal de paroxetina, el Lægemiddelstyrelsen
consideró que casi no había diferencias entre las dos sales de paroxetina en cuanto a la toxicidad, pero que el hidrocloruro
de paroxetina hemihidrato que contenía el Seroxat tenía una toxicidad ligeramente superior a la del mesilato de paroxetina
que figura en la documentación preclínica de Synthon y Genthon. Los expertos externos del Lægemiddelstyrelsen, que efectuaron
también una evaluación de los documentos anexos a las solicitudes de Synthon y Genthon, consideraron, en particular, que «los
efectos farmacológicos y los efectos secundarios relacionados resultan exclusivamente de la molécula paroxetina, puesto que
la forma de la sal tiene tan sólo un carácter secundario, en tanto la biodisponibilidad sea idéntica». No se han observado
diferencias de biodisponibilidad entre las dos formas de sales.
Basándose en el expediente así constituido el Lægemiddelstyrelsen concedió la AC del medicamento Synthon/Genthon.
SmithKline Beecham inició un procedimiento ante el Østre Landsret para impugnar la legalidad de la resolución del Lægemiddelstyrelsen
de autorizar el medicamento/Genthon.
SmithKline Beecham alega que el Seroxat y el medicamento Synthon/Genthon no son esencialmente similares, porque contienen
sustancias activas diferentes, aunque relacionadas. El hecho de que fueran necesarios datos farmacológicos y toxicológicos
adicionales para acreditar la similitud esencial basta para confirmar que las sustancias activas del Seroxat y del medicamento
Synthon/Genthon son diferentes. La presentación de nuevos datos en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas
en el marco de un procedimiento simplificado únicamente está autorizada en virtud de la salvedad cuando el nuevo medicamento
esté destinado para una indicación terapéutica diferente, o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente.
En estas circunstancias el Østre Landsret resolvió suspender el procedimiento y plantear al Tribunal de Justicia las siguientes
cuestiones:
«1)
La autorización de un medicamento con arreglo al procedimiento simplificado de solicitud, ¿es conforme con el artículo 4,
punto 8, letra a), inciso iii), del artículo 4 de la Directiva 65/65 […] cuando una de las sales de la sustancia activa del
producto varía con respecto a la utilizada en el producto de referencia?
2)
¿Puede utilizarse el procedimiento simplificado de solicitud de AC cuando un solicitante aporta por iniciativa propia o a
instancia de una autoridad sanitaria nacional documentación adicional en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o
clínicas para probar que el producto es “esencialmente similar” al producto de referencia?»
Sobre las cuestiones prejudiciales
Observaciones preliminares
El órgano jurisdiccional remitente pregunta si el medicamento Synthon/Genthon es esencialmente similar, en el sentido del
artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, al Seroxat, a pesar de que la sustancia
activa de los dos medicamentos es diferente en lo que se refiere a las sales utilizadas.
En primer lugar hay que recordar que, en su sentencia de 3 de diciembre de 1998, Generics (UK) y otros (C‑368/96, Rec. p. I‑7967,
apartado 36), el Tribunal de Justicia consideró que un medicamento es esencialmente similar a un medicamento original en el
sentido del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, cuando reúne los criterios
de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa de los principios activos, identidad de la forma farmacéutica y
bioequivalencia, siempre que no resulte, a la luz de los conocimientos científicos, que presenta diferencias significativas
en relación con el medicamento original desde el punto de vista de la seguridad o la eficacia.
A continuación hay que destacar que, en el litigio principal, no se discute que, en caso de que las sustancias activas de
dos medicamentos dados se diferencien por lo que se refiere a las sales utilizadas, el solicitante de una AC debe aportar,
por lo general, datos adicionales con el fin de demostrar que los dos medicamentos no son diferentes en cuanto a la seguridad
y la eficacia.
Aunque sólo sea por esta razón, dos medicamentos que contengan sustancias activas que se diferencien por las sales utilizadas
no son, según SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido, esencialmente similares en el sentido del artículo 4, párrafo
tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65. En efecto, consideran que dos medicamentos no son esencialmente
similares si es necesario aportar datos adicionales para demostrar dicha similitud.
Respecto a la sistemática de la Directiva 65/65, señalan la importancia de la distinción existente entre el procedimiento
simplificado previsto en el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), y el procedimiento simplificado combinado
establecido por la salvedad. Según SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido, dicha distinción carecería de sentido
si hubiera que flexibilizar la definición de la similitud esencial adoptada por el Tribunal de Justicia en la sentencia Generics
(UK) y otros, antes citada, y se permitiera la presentación habitual de datos adicionales en un abanico más amplio de circunstancias
que las explícita o implícitamente previstas en la salvedad.
Así, SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido sostienen que la definición de similitud esencial que se da en la sentencia
Generics (UK) y otros, antes citada, debe interpretarse en el sentido de que, cuando se reúnen los criterios enunciados, puede
presumirse de manera cierta que los dos medicamentos comparados presentan el mismo grado de seguridad y de eficacia. El requisito
final, de que los dos medicamentos no presenten diferencias significativas desde el punto de vista de la seguridad o la eficacia,
sólo debe utilizarse con carácter complementario con el fin de prevenir el riesgo de que un cambio que afecte a los excipientes
utilizados haga menos seguro o menos eficaz al nuevo producto.
Añaden que, como un solicitante debe aportar, por lo general, datos adicionales para demostrar que, a pesar de un cambio de
la forma salina, no se produce ninguna diferencia significativa respecto a la seguridad y la eficacia de los dos medicamentos
que se comparan, el criterio «de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa en principios activos» no es ya un
criterio independiente.
Esta línea argumental es la que ha motivado la segunda cuestión, que procede responder en primer lugar.
Sobre la segunda cuestión
A este respecto, hay que recordar que, según la propia redacción del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), de la
Directiva 65/65, el solicitante no está obligado a presentar los resultados de pruebas farmacológicas y toxicológicas ni los
resultados de ensayos clínicos si puede demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento de referencia.
Pues bien, tal demostración puede hacer necesario que el solicitante aporte datos adicionales.
Además, nada en la salvedad, sugiere que los datos adicionales sólo puedan facilitarse en aplicación de dicha disposición.
En efecto, los datos que deben aportarse con arreglo a la salvedad y los mencionados en el artículo 4, párrafo tercero, punto
8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, persiguen objetivos diferentes. Los primeros pretenden compensar una falta
de similitud esencial mientras que los segundos buscan probar la existencia de dicha similitud.
En estas circunstancias, procede responder a la segunda cuestión que, para fundamentar una solicitud presentada con arreglo
al artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, un solicitante podrá facilitar, por
iniciativa propia o a instancia de la autoridad competente de un Estado miembro, documentación adicional en forma de pruebas
farmacológicas, toxicológicas o clínicas con el fin de demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento
de referencia.
Sobre la primera cuestión
Por lo que respecta a la primera cuestión planteada por el órgano jurisdiccional remitente, SmithKline Beecham y el Gobierno
del Reino Unido alegan que habida cuenta de la diferencia de la sustancia activa utilizada, el Seroxat y el medicamento Synthon/Genthon
no son esencialmente similares. Se remiten a la definición del concepto de similitud esencial tal como se deriva de la sentencia
Generics (UK) y otros, antes citada, según la cual el medicamento de que se trate es esencialmente similar cuando reúne los
criterios de identidad de la composición cualitativa y cuantitativa de los principios activos. Pues bien, la diferencia en
cuanto a las sales utilizadas excluye, en su opinión, que las sustancias correspondientes sean idénticas.
SmithKline Beecham y el Gobierno del Reino Unido alegan que la simple sustitución de una sal por otra en un medicamento puede
afectar la eficacia terapéutica de éste, aumentando o reduciendo la absorción de dicho medicamento y su biodisponibilidad,
o puede afectar a su potencial tóxico o a su estabilidad tóxica y conllevar efectos nefastos.
Según Synthon y Genthon, los gobiernos danés y neerlandés así como la Comisión, la necesidad de una correspondencia molecular
exacta entre los componentes activos no se deduce del criterio definido en la sentencia Generics (UK) y otros, antes citada.
Es necesario basarse en una evaluación de la acción terapéutica de los medicamentos que deben compararse.
Synthon y Genthon y el Gobierno danés observan que la parte negativa de la sal, a saber la parte de la sal que es diferente
en los medicamentos de que se trata, es un elemento inerte que permite que los productos se fabriquen en forma de comprimidos.
Sostienen que, cuando se ingiere dicho comprimido, las dos partes de la sal que componen el comprimido se separan y sólo la
parte positiva de la sal es absorbida, mientras que la otra parte es eliminada por el organismo.
De igual modo, cuando la sustancia activa de los medicamentos que deben compararse está asociada, como en el litigio principal,
a sales diferentes, la Comisión y el Gobierno neerlandés distinguen entre la fracción de sal activa desde el punto de vista
terapéutico y la parte negativa, que califican de elemento inerte.
A este respecto, hay que señalar que, en su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada, el Tribunal de Justicia no definió
el concepto de principio activo.
Como se deduce de las observaciones presentadas ante el Tribunal de Justicia, dicho concepto se utiliza para designar tanto
la fracción activa desde el punto de vista terapéutico de una sustancia activa como la propia sustancia activa.
La necesidad de una correspondencia molecular exacta entre los componentes activos no se desprende del criterio de similitud
esencial, tal como precisó el Tribunal de Justicia en su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada.
Ni la letra del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, que se limita a exigir
una similitud esencial entre los dos medicamentos, ni la definición de dicho concepto dada por el Tribunal de Justicia en
su sentencia Generics (UK) y otros, antes citada, excluyen que dos medicamentos no idénticos, debido a que su sustancia activa
contiene sales diferentes, puedan ser productos esencialmente similares en el sentido de dicha disposición.
Por otro lado, las partes del litigio principal, los gobiernos que han presentado observaciones y la Comisión parecen estar
de acuerdo en que, cuando se examina si dos productos son esencialmente similares, es más realista basarse en la acción terapéutica
que en la estructura molecular precisa de los componentes activos.
Si, como observa en particular el Gobierno del Reino Unido, puede existir, en casos excepcionales, un riesgo de que la sustitución
de una sal por otra conlleve, aun cuando la fracción activa desde el punto de vista terapéutico sea la misma, un cambio que
afecte a la seguridad o a la eficacia del medicamento, ese riesgo no basta por sí mismo para considerar que la diferencia
respecto a las sales utilizadas en la sustancia activa implica que los medicamentos no son esencialmente similares en el sentido
del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65.
En efecto, ese riesgo no es diferente del que puede resultar de un cambio que afecte a cualquier otro elemento inerte de un
medicamento.
Pues bien, justamente para evitar tal riesgo, conforme a la definición que se deriva de la sentencia Generics (UK) y otros,
dos medicamentos no se consideran esencialmente similares si, habida cuenta de los conocimientos científicos, quedase de manifiesto
que el medicamento para el que se solicita la AC presenta diferencias significativas respecto al medicamento original desde
el punto de vista de la seguridad o a la eficacia.
Una diferencia, como de la que se trata en el presente asunto, no puede excluir, de forma general, que dos medicamentos sean
considerados esencialmente similares. Sólo sucedería así en caso de que, por razones concretamente identificadas, haya que
considerar que dicha diferencia es significativa por lo que respecta a la seguridad o la eficacia del medicamento para el
que se solicita la AC.
En cuanto al argumento del Gobierno del Reino Unido según el cual la definición de similitud esencial debe aplicarse de forma
estricta a fin de mantener un justo equilibrio entre los intereses de las empresas innovadoras y los de los fabricantes de
productos genéricos, basta recordar que dichas empresas están protegidas por el período de seis o de diez años de exclusividad
de los datos previsto en el artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65 y que la exigencia
de una similitud esencial pretende en primer lugar salvaguardar la salud pública.
Además, la interpretación según la cual dos medicamentos pueden ser esencialmente similares en el sentido del artículo 4,
párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65, aun cuando sus sustancias activas estén asociadas
a sales diferentes, es la más congruente con el objetivo específico perseguido por el procedimiento simplificado, que es facilitar
el ahorro del tiempo y los costes necesarios para reunir los resultados de las pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas,
y evitar la repetición de ensayos en personas o animales.
Por otra parte, una interpretación según la cual dos sales diferentes que contienen la misma fracción activa desde el punto
de vista terapéutico pueden ser esencialmente similares en el sentido del artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a),
inciso iii), de la Directiva 65/65 es la adoptada en las directrices publicadas por la Comisión en el volumen II de «Las normas
sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea: Nota explicativa para los solicitantes de AC de medicamentos de
uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea» en su versión de 1998, que estaba en vigor cuando Synthon y Genthon
presentaron solicitudes de AC para sus productos.
Por último, y por las mismas razones que las expuestas por el Abogado General en sus conclusiones, procede descartar los argumentos
de SmithKline Beecham y del Gobierno del Reino Unido basados respectivamente en:
–
la definición de «composición cualitativa» de un medicamento, dada en el anexo de la Directiva 75/318, que implica que debe
entenderse que el componente activo, en el caso de las sales, incluye a la vez la fracción terapéutica y la porción anexa
de la molécula, y debe identificarse como tal (véanse las citadas conclusiones, punto 80);
–
la referencia que hace el Reglamento (CE) nº 541/95 de la Comisión, de 10 de marzo de 1995, relativo al examen de las modificaciones
de los términos de las autorizaciones de comercialización concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro (DO
L 55, p. 7), que, en su anexo II, impone solicitar una nueva AC en caso de «cambios introducidos en el principio o principios
activos», lo que, según ese mismo anexo, incluye la «sustitución del principio o principios activos por una sal […] diferente
(con la misma fracción terapéutica)» (punto 82);
–
las definiciones contenidas en el Reglamento (CE) nº 847/2000 de la Comisión, de 27 de abril de 2000, por el que se establecen
las disposiciones de aplicación de los criterios de declaración de los medicamentos huérfanos y la definición de los conceptos
de «medicamento similar» y «superioridad clínica» (DO L 103, p. 5) (puntos 85 a 89).
A la vista de todas las consideraciones que preceden, procede responder a la primera cuestión que el artículo 4, párrafo tercero,
punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65 debe interpretarse en el sentido de que no excluye que una solicitud
de AC de un medicamento pueda tramitarse a través del procedimiento simplificado previsto en dicha disposición cuando ese
medicamento contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento de referencia, pero asociado
a otra sal.
Costas
Dado que el procedimiento tiene, para las partes del litigio principal, el carácter de un incidente promovido ante el órgano
jurisdiccional nacional, corresponde a éste resolver sobre las costas. Los gastos efectuados por quienes, no siendo parte
en el litigio principal, han presentado observaciones ante el Tribunal de Justicia no pueden ser objeto de reembolso.
En virtud de todo lo expuesto, el Tribunal de Justicia (Sala Segunda) declara:
1)
El artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965,
relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas, sobre medicamentos, en su versión
resultante de las Directivas del Consejo, 87/21/CEE, de 22 de diciembre de 1986, 89/341/CEE, de 3 de mayo de 1989, y 93/39/CEE,
de 14 de junio de 1993, debe interpretarse en el sentido de que no excluye que una solicitud de autorización de comercialización
de un medicamento pueda tramitarse a través del procedimiento simplificado previsto en dicha disposición cuando ese medicamento
contenga la misma fracción activa desde el punto de vista terapéutico que el medicamento de referencia, pero asociada a otra sal.
2)
Para fundamentar una solicitud presentada con arreglo al artículo 4, párrafo tercero, punto 8, letra a), inciso iii), de la
Directiva 65/65 en su versión modificada, un solicitante podrá facilitar, por iniciativa propia o a instancia de la autoridad
competente de un Estado miembro, documentación adicional en forma de pruebas farmacológicas, toxicológicas o clínicas con
el fin de demostrar que su medicamento es esencialmente similar al medicamento de referencia.
Firmas
–
Lengua de procedimiento: danés.