CELEX: 62001CJ0106
Arzneimittel
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Verfahren für Erzeugnisse, die einander im Wesentlichen gleichen

Der Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) hat mit Beschluss vom 22. Februar 2001, beim Gerichtshof eingegangen
am 5. März 2001, gemäß Artikel 234 EG sechs Fragen nach der Auslegung von Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie
65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel (ABl. 1965,
Nr. 22, S. 369) in der Fassung der Richtlinien 87/21/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986 (ABl. 1987, L 15, S. 36), 89/341/EWG
des Rates vom 3. Mai 1989 (ABl. L 142, S. 11) und 93/39/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 (ABl. L 214, S. 22) (im Folgenden:
Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung) zur Vorabentscheidung vorgelegt.
Diese Fragen stellen sich in einem Rechtsstreit zwischen der Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (im Folgenden: Novartis) und
The Medicines Control Agency (Arzneimittelkontrollbehörde, im Folgenden: MCA) über die Erteilung zweier Genehmigungen für
das Inverkehrbringen (im Folgenden: Genehmigungen) eines Arzneimittels durch die MCA.
Rechtlicher Rahmen
Nach Artikel 3 der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung ist die Erteilung einer Genehmigung notwendige Voraussetzung für
das Inverkehrbringen eines Arzneimittels in einem Mitgliedstaat.
Artikel 4 dieser Richtlinie bestimmt:
„Die Genehmigung für das Inverkehrbringen nach Artikel 3 ist von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person bei
der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats zu beantragen.
…
Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen beizufügen:
...
8.
Ergebnisse von Versuchen:
–
physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art;
–
pharmakologischer und toxikologischer Art;
–
ärztlicher oder klinischer Art.
Unbeschadet des Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellen Eigentums gilt jedoch Folgendes:
a)
Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche oder die Ergebnisse
der ärztlichen oder klinischen Versuche vorzulegen, wenn er entweder nachweisen kann,
i)
dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Erzeugnis gleicht, das in dem Land, in dem der Antrag gestellt wird, bereits zugelassen
ist und dass die für das Inverkehrbringen des Originalarzneimittels verantwortliche Person ihre Zustimmung erteilt hat, dass
die mit dem Zulassungsantrag des Originalarzneimittels vorgelegten pharmakologischen, toxikologischen sowie ärztlichen oder
klinischen Unterlagen zur Prüfung des gestellten Antrags herangezogen werden,
…
iii)
oder dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Erzeugnis gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft nach
den Gemeinschaftsvorschriften zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist;
dieser Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert, wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Arzneimittel im Sinne von Teil
A des Anhangs der Richtlinie 87/22/EWG oder um ein Arzneimittel im Sinne von Teil B des Anhangs der genannten Richtlinie handelt,
bei dem das in Artikel 2 derselben Richtlinie vorgesehene Verfahren angewandt wurde; ferner kann ein Mitgliedstaat diese Frist
durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Erzeugnisse erfassende Entscheidung auf zehn Jahre
verlängern, wenn dies seiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist. Die Mitgliedstaaten können
davon absehen, den genannten Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem ein Patent zum Schutz
des ursprünglichen Erzeugnisses abläuft.
Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss es auf anderem Wege oder in anderer
Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden, so sind die entsprechenden Ergebnisse
der pharmakologischen und toxikologischen Versuche und/oder der ärztlichen oder klinischen Prüfungen vorzulegen.
b) …“
Die in Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffern i bis iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung vorgesehenen Verfahren
werden gemeinhin als „abgekürzte Verfahren“ bezeichnet. Das besondere Genehmigungsverfahren nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer
8 Buchstabe a letzter Unterabsatz (im Folgenden: Vorbehaltsklausel) ist ein sogenanntes hybrides abgekürztes Verfahren.
Das Vereinigte Königreich hat von der den Mitgliedstaaten durch Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie
65/65 in geänderter Fassung eingeräumten Möglichkeit Gebrauch gemacht und die dort genannte Frist auf zehn Jahre verlängert.
Schließlich sieht Artikel 5 der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung vor:
„Die Genehmigung nach Artikel 3 wird versagt, wenn sich nach Prüfung der in Artikel 4 aufgeführten Angaben und Unterlagen
ergibt, entweder dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder dass ihre therapeutische Wirksamkeit
fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach
Art und Menge aufweist.
Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen des
Artikels 4 entsprechen.“
Das Ausgangsverfahren und die Vorlagefragen
Die Erzeugnisse Sandimmun, Neoral, SangCya und Acceptine sind Immunsuppressiva, die den Wirkstoff Cyclosporin enthalten. Sandimmun
und Neoral sind Erzeugnisse von Novartis. Die Erzeugnisse SangCya und Acceptine, die im Rahmen des vorliegenden Verfahrens
als identisch betrachtet werden können (im Folgenden gemeinsam: SangCya), werden von der SangStat UK Ltd und der Imtix-SangStat
UK Ltd (im Folgenden gemeinsam: SangStat) hergestellt.
Cyclosporin wird hauptsächlich dazu verwendet, die Abstoßung von Organen oder von Gewebe in der Transplantationschirurgie
zu verhindern. Es wird auch bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten einschließlich schwerer Psoriasis, schwerer aktiver
rheumatoider Arthritis, schwerer Nephrose und Ekzemen eingesetzt.
Sandimmun, Neoral und SangCya werden dem Patienten oral verabreicht. Sie werden in fertiger Form als Lösung angeboten. Der
Patient nimmt sie in einem Getränk ein. Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den Erzeugnissen. Werden sie zum Zweck der Verabreichung
an den Patienten verdünnt, so reagieren sie unterschiedlich. Während Sandimmun in wässriger Umgebung eine Makroemulsion bildet,
bildet Neoral eine Mikroemulsion, und SangCya unterliegt einem Nanodispersionprozess. Dies beeinflusst ihre Bioverfügbarkeit,
d. h. die Geschwindigkeit und den Umfang ihrer Resorption im Körper und ihrer Beförderung zum Wirkort.
Die Bioverfügbarkeit ist wichtig, da Cyclosporin über eine geringe therapeutische Breite (Dosierungsgrenze, innerhalb deren
die klinische Wirksamkeit mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil beobachtet wird) verfügt. Ist der Cyclosporin-Blutspiegel
eines Transplantationspatienten zu niedrig, so wächst die Gefahr einer akuten und chronischen Organabstoßung. Umgekehrt besteht,
wenn der Spiegel zu hoch ist, die Gefahr einer Verschlechterung der Nierenfunktion, und das Immunsystem des Patienten kann
unterdrückt werden. Der Patient kann so opportunistische Infektionen und unter Umständen ein Lymphom entwickeln. Bei allen
Erzeugnissen wird der jeweilige Cyclosporin-Blutspiegel des Patienten nach Verabreichung einer Initialdosis in der empfohlenen
Höhe überwacht, so dass die Erhaltungsdosis, die dem Patienten langfristig verabreicht werden muss, so eingestellt werden
kann, dass gewährleistet ist, dass sich der Spiegel innerhalb der therapeutischen Breite hält.
Sandimmun war das erste Cyclosporinerzeugnis, das in der Gemeinschaft zugelassen wurde. Es wurde 1983 genehmigt, nachdem die
Sandoz Pharmaceuticals UK Ltd, nunmehr Novartis, sämtliche nach der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung erforderlichen
Unterlagen vorgelegt hatte. Seit der Erteilung der ersten Genehmigung für Sandimmun in der Gemeinschaft sind somit über zehn
Jahre verstrichen, und der zehn Jahre dauernde Datenschutz, der Novartis nach der Richtlinie gewährt wurde, ist abgelaufen.
Der Patentschutz für Sandimmun ist ebenfalls abgelaufen.
Zur Überwindung der Resorptions- und Verabreichungsprobleme begann Novartis mit der Forschung und Entwicklung im Hinblick
auf die Herstellung eines Arzneimittels auf der Grundlage von Cyclosporin, das wirksamer sein sollte als Sandimmun.
So entwickelte Novartis Neoral und ließ dessen Cyclosporinformel patentieren. Die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen
von Neoral in der Gemeinschaft wurde am 3. Mai 1994 in Deutschland erteilt. Im Vereinigten Königreich wurde am 29. März 1995
eine Genehmigung erteilt. Der an die MCA gerichtete Antrag in Form eines hybriden abgekürzten Antrags verwies nach Artikel
4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung mit Zustimmung der verantwortlichen Person
auf die Daten zu Sandimmun. Dieser Antrag enthielt jedoch gemäß der Vorbehaltsklausel auch Daten aus weiteren klinischen Studien
und Versuchen, da Neoral in verschiedener Hinsicht vom Referenzerzeugnis abwich. Die für Neoral genehmigten Indikationen umfassten
alle Indikationen, die für Sandimmun genehmigt worden waren. Seit Januar 1997 ist Neoral u. a. für die Behandlung der steroidabhängigen
oder steroidresistenten Nephrose bei Erwachsenen und Kindern zugelassen. Sandimmun und Neoral sind beide auf dem britischen
Markt vertreten, doch macht Sandimmun im Vergleich zu Neoral nur einen kleinen prozentualen Anteil des gesamten Marktes für
Cyclosporin aus.
Neoral wird in der Blutbahn des Patienten schneller und beständiger resorbiert als Sandimmun. Der Einfluss einer gleichzeitigen
Nahrungsaufnahme sowie weiterer veränderlicher Faktoren ist bei Neoral im Vergleich zu Sandimmun erheblich verringert. Versuche
haben ergeben, dass die Bioverfügbarkeit von Neoral ungefähr 29 % höher ist als diejenige von Sandimmun.
Am 27. Januar 1999 erteilte die MCA SangStat im hybriden abgekürzten Verfahren nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe
a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung zwei Genehmigungen für das Inverkehrbringen von SangCya. Das Referenzerzeugnis
war Sandimmun, das im Unterschied zu Neoral seit über zehn Jahren in der Gemeinschaft zugelassen war.
SangCya, das nicht als Kopie von Sandimmun oder Neoral entwickelt wurde, ist nicht identisch mit Neoral. Es wird durch Patentanträge
und in den USA erteilte Patente geschützt.
SangStat nahm in ihren Antrag Daten auf, um die Superbioverfügbarkeit von SangCya im Vergleich zu Sandimmun und die wesentliche
Gleichheit dieser Erzeugnisse darzutun. Dem Antrag lagen auch Studien bei, die die Bioäquivalenz von SangCya und des in den
USA vermarkteten Neoral aufzeigten.
Bei der Erteilung der Genehmigungen für SangCya stützte sich die MCA auch auf Daten, die Novartis zur Begründung ihres Antrags
für Neoral vorgelegt hatte.
Das nationale Gerichtsverfahren bezieht sich auf die Genehmigungen, die die MCA SangStat am 27. Januar 1999 für SangCya erteilt
hat. Die Klage von Novartis, die einen Antrag auf gerichtliche Überprüfung dieser Genehmigungen gestellt hatte, wurde abgewiesen.
Novartis legte Rechtsmittel beim Court of Appeal ein und beantragte, die streitigen Genehmigungen aufzuheben. Zur Begründung
ihres Rechtsmittels trug Novartis vor, die MCA habe
a)
rechtswidrig auf die Unterlagen zu Neoral Bezug genommen (Frage der Bezugnahme);
b)
zu Unrecht festgestellt, dass SangCya Sandimmun im Wesentlichen gleiche, und SangStat damit ungeachtet der fehlenden Bioäquivalenz
mit Sandimmun von dem Nachweis befreit, dass ihr Erzeugnis sicher sei (Frage der wesentlichen Gleichheit);
c)
im Hinblick auf das Genehmigungsverfahren gegen das Verbot der Diskriminierung zwischen Novartis und SangStat verstoßen (Frage
der Nichtdiskriminierung).
Die MCA machte geltend, dass
a)
sie berechtigt sei, sich bei der Prüfung, ob ein Erzeugnis, für das eine Genehmigung beantragt worden sei, sicher sei, auf
alle ihr vorliegenden Informationen zu stützen;
b)
Fragen der wesentlichen Gleichheit ihrer Natur nach Sachfragen sowie Fragen des Grades und der Ansicht von Experten und damit
Sache der zuständigen nationalen Behörden seien, die bei der Beurteilung von Fragen wie derjenigen, ob zwei Erzeugnisse die
gleiche Darreichungsform hätten, über einen Ermessensspielraum verfügten, und dass für den Nachweis der wesentlichen Gleichheit
jedenfalls nicht zwangsläufig Bioäquivalenz erforderlich sei;
c)
der Grundsatz der Nichtdiskriminierung nicht verletzt sei, da sich Novartis und SangStat nicht in einer vergleichbaren Lage
befänden und es jedenfalls objektive und vernünftige Gründe für eine Unterscheidung zwischen ihnen gebe.
Der Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) hat daher das Verfahren ausgesetzt und dem Gerichtshof folgende Fragen
zur Vorabentscheidung vorgelegt:
1.
Ist eine zuständige nationale Behörde bei der Behandlung eines Antrags auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen
eines neuen Erzeugnisses (C) gemäß Artikel 4 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65, wobei als Referenzerzeugnis
ein Erzeugnis (A) herangezogen wird, das vor mehr als sechs/zehn Jahren zugelassen worden ist, berechtigt, ohne Zustimmung
der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person auf Daten Bezug zu nehmen, die zur Stützung eines Erzeugnisses (B) vorgelegt
worden sind, das in den letzten sechs/zehn Jahren zugelassen worden ist?
2.
Kann bejahendenfalls eine derartige Bezugnahme erfolgen, wenn
a)
das Erzeugnis B nach dem hybriden abgekürzten Verfahren des Artikels 4 Nummer 8 Buchstabe a unter Verwendung des Erzeugnisses
A als Referenzerzeugnis zugelassen worden war und
b)
die Daten, auf die Bezug genommen wurde, aus den Ergebnissen klinischer Versuche bestehen, die nach den Angaben der zuständigen
nationalen Behörde für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen erforderlich waren und die vorgelegt wurden,
um zu belegen, dass das Erzeugnis B sicher sei, obwohl es im Vergleich zu Erzeugnis A bei der Verabreichung in der gleichen
Dosis superbioverfügbar ist?
3.
a)
Gilt Artikel 4 Nummer 8 Buchstabe a letzter Unterabsatz der Richtlinie 65/65 („Vorbehaltsklausel“) nur für Anträge gemäß Artikel
4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii oder auch für Anträge gemäß Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i?
b)
Ist wesentliche Gleichheit eine Voraussetzung für das Gebrauchmachen von der Vorbehaltsklausel?
4.
Können Erzeugnisse, die nicht bioäquivalent sind, überhaupt im Wesentlichen gleich im Sinne von Artikel 4 Nummer 8 Buchstabe
a Ziffern i und iii der Richtlinie 65/65 sein, und, bejahendenfalls, unter welchen Umständen?
5.
Was bedeutet der Begriff der Darreichungsform, wie ihn der Gerichtshof in seinem Urteil in der Rechtssache C‑368/96, Generics,
verwendet hat? Haben insbesondere zwei Erzeugnisse die gleiche Darreichungsform, wenn sie dem Patienten in Form einer Lösung
verabreicht werden, die zu einer Makroemulsion, einer Mikroemulsion oder einer Nanodispersion verdünnt wurde?
6.
Steht es im Einklang mit dem von einer zuständigen nationalen Behörde, die mit hybriden Anträgen für Genehmigungen für das
Inverkehrbringen gemäß Artikel 4 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie 65/65 befasst ist und dabei auf das Erzeugnis A für zwei
Erzeugnisse Bezug nimmt, von denen keines dem Erzeugnis A bioäquivalent ist, zu beachtenden allgemeinen Diskriminierungsverbot,
wenn sie
i)
ausführt, dass es für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Erzeugnis B erforderlich ist, vollständige
klinische Daten der in Teil 4 Buchstabe F des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG verlangten Art vorzulegen, und
ii)
sie die zur Stützung des Erzeugnisses B vorgelegten Daten bei der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des
Erzeugnisses C berücksichtigt hat, wenn dieser Antrag durch Versuche belegt ist, die nicht den Erfordernissen des Teiles 4
Buchstabe F des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG entsprechen?
Vorbemerkungen
Nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung ist der Antragsteller nicht
verpflichtet, die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen sowie der ärztlichen oder klinischen Versuche vorzulegen,
wenn nachgewiesen wird, dass ein Arzneimittel im Wesentlichen einem Erzeugnis gleicht, das seit mindestens sechs oder zehn
Jahren in der Gemeinschaft zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in den Verkehr gebracht ist.
In Unterabsatz 2 dieser Bestimmung heißt es: „Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt
oder muss es auf anderem Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht
werden, so sind die entsprechenden Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche und/oder der ärztlichen oder
klinischen Prüfungen vorzulegen.“
Im Ausgangsrechtsstreit geht es insbesondere um die Frage, ob die MCA nach dieser Bestimmung berechtigt war, SangStat von
der Vorlage dieser Ergebnisse zu befreien und sich auf die Ergebnisse zu stützen, die Novartis in den Zulassungsverfahren
für Sandimmun und Neoral vorgelegt hatte.
Bei dieser Frage sind folgende Gesichtspunkte zu berücksichtigen:
–
Neoral und SangCya sind nicht bioäquivalent, da ihre Bioverfügbarkeit unterschiedlich ist;
–
Neoral war seit weniger als zehn Jahren zugelassen;
–
Neoral ist eine Weiterentwickung von Sandimmun, und Novartis hatte die Genehmigung für Neoral nach dem hybriden abgekürzten
Verfahren erhalten.
Die Vorlagefragen gehen insbesondere dahin, ob die Befreiung von der Vorlage der pharmakologischen und toxikologischen sowie
der ärztlichen oder klinischen Unterlagen, wie sie in Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65
in geänderter Fassung in Verbindung mit der Vorbehaltsklausel vorgesehen ist, unter diesen Umständen auch gilt oder ob die
von Novartis im Neoral-Genehmigungsverfahren vorgelegten Unterlagen einer neuen Schutzfrist von sechs oder zehn Jahren unterliegen,
so dass SangStat sie im Rahmen der Prüfung des Genehmigungsantrags für SangCya nicht verwenden darf.
In seinem Urteil vom 3. Dezember 1998 in der Rechtssache C‑368/96 (Generics [UK] u. a., Slg. 1996, I‑7967) hat der Gerichtshof
Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung ausgelegt und dabei insbesondere
festgestellt, dass
–
ein Zweitantragsteller, der für ein bestimmtes Erzeugnis eine Zulassung begehrt, durch das nach dieser Bestimmung eingeführte
abgekürzte Verfahren die Zeit und die Kosten sparen kann, die erforderlich sind, um die pharmakologischen, toxikologischen
sowie ärztlichen oder klinischen Daten zu sammeln. Außerdem lässt sich damit entsprechend der vierten Begründungserwägung
der Richtlinie 87/21 aus Gründen des Gemeinwohls vermeiden, dass Versuche an Menschen oder am Tier ohne zwingende Notwendigkeit
durchgeführt werden (Urteil Generics [UK] u. a., Randnr. 4);
–
im Rahmen des abgekürzten Verfahrens daher an die Stelle der Verpflichtung zur Durchführung der pharmakologischen, toxikologischen
sowie ärztlichen oder klinischen Versuche die Verpflichtung tritt, nachzuweisen, dass die Arzneispezialität einer seit mindestens
sechs oder zehn Jahren in der Gemeinschaft zugelassenen und im Antragsmitgliedstaat in Verkehr gebrachten Arzneispezialität
bis zu einem solchen Grad entspricht, dass sie sich von dieser in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit nicht erheblich unterscheidet,
und sie somit im Wesentlichen dem bereits zugelassenen Erzeugnis gleicht (Urteil Generics [UK] u. a., Randnr. 24);
–
eine Arzneispezialität im Wesentlichen einer originalen Arzneispezialität im Sinne des Artikels 4 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer
iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung gleicht, wenn sie die Kriterien der gleichen qualitativen und quantitativen
Zusammensetzung an Wirkstoffen, der gleichen Darreichungsform und der Bioäquivalenz erfüllt, sofern sie nicht nach dem Stand
der Wissenschaft gegenüber der originalen Arzneispezialität offensichtlich in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit erhebliche
Unterschiede aufweist (Urteil Generics [UK] u. a., Randnr. 36);
–
eine Arzneispezialität, die im Wesentlichen einem Erzeugnis gleicht, das seit mindestens sechs oder zehn Jahren in der Gemeinschaft
zugelassen und im Antragsmitgliedstaat in Verkehr gebracht ist, im abgekürzten Verfahren für alle therapeutischen Indikationen
zugelassen werden kann, die für dieses Erzeugnis bereits zugelassen sind, auch wenn weitere therapeutische Indikationen seit
weniger als sechs oder zehn Jahren zugelassen sind (Urteil Generics [UK] u. a., Randnr. 53). Insoweit hat der Gerichtshof
festgestellt, dass es Sache des Gemeinschaftsgesetzgebers ist, in dem harmonisierten Bereich, um den es in der vorliegenden
Rechtssache geht, gegebenenfalls Maßnahmen zur Verstärkung des Schutzes von Innovationsunternehmen zu treffen (Urteil Generics
[UK] u. a., Randnr. 52).
Ferner hat der Court of Appeal im Vorlagebeschluss zu Recht darauf hingewiesen, dass die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats
bei der Entscheidung über einen Genehmigungsantrag prüfen muss, ob das Arzneimittel sicher und wirksam ist, und dass es dieser
Behörde deshalb freisteht, sämtliche ihr vorliegenden Daten unabhängig von deren Quelle zu berücksichtigen, soweit diese Daten
die Schädlichkeit des Erzeugnisses oder seine unzureichende Wirksamkeit belegen.
Wie es nämlich in der ersten Begründungserwägung der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung heißt, müssen alle Rechts- und
Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet der Herstellung und des Vertriebs von Arzneispezialitäten in erster Linie dem Schutz
der öffentlichen Gesundheit dienen.
Demnach ist eine Genehmigung nach Artikel 5 Absatz 1 der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung u. a. dann zu versagen, wenn
sich aus den der zuständigen Behörde vorliegenden Daten ergibt, dass das Arzneimittel schädlich oder nicht wirksam ist. Die
Behörde ist selbstverständlich nicht daran gehindert, ihre Ablehnung auf Daten zu stützen, die von anderen Antragstellern
vorgelegt worden sind, auch wenn es sich um nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in
geänderter Fassung geschützte Daten handelt.
Der Gerichtshof hält es für angebracht, erstens die vierte und die fünfte Frage, zweitens die dritte Frage, drittens die erste
und die zweite Frage und schließlich die sechste Frage zu beantworten.
Zur vierten und zur fünften Frage
Zur vierten Frage
Nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung in der Auslegung des Gerichtshofes
kann ein Arzneimittel nicht als ein im Wesentlichen dem Originalarzneimittel gleichend angesehen werden, wenn es nicht die
Kriterien der gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung an Wirkstoffen, der gleichen Darreichungsform und der
Bioäquivalenz erfüllt (vgl. Urteil Generics [UK] u. a., Randnrn. 36 et 37).
So verhält es sich auch bei Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung. Die
beiden abgekürzten Verfahren unterscheiden sich nämlich nur dadurch, dass die Berechtigung, die mit dem Zulassungsantrag des
Referenzarzneimittels vorgelegten pharmakologischen, toxikologischen sowie ärztlichen oder klinischen Unterlagen heranzuziehen,
im einen Verfahren von der Zustimmung der für das Inverkehrbringen dieses Arzneimittels verantwortlichen Person und im anderen
vom Ablauf von sechs oder zehn Jahren seit der Zulassung dieses Arzneimittels abhängt.
Auf die vierte Frage ist daher zu antworten, dass Erzeugnisse nicht als im Wesentlichen gleich im Sinne des Artikels 4 Absatz
3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i oder iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung angesehen werden können, wenn sie nicht
bioäquivalent sind.
Zur fünften Frage
Der Begriff der Darreichungsform wird weder in der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung noch in den zur Zeit der Ereignisse
des Ausgangsverfahrens geltenden allgemeinen arzneimittelrechtlichen Gemeinschaftsvorschriften definiert.
In der Liste der Standardbegriffe des im Rahmen des Europarats erarbeiteten Europäischen Arzneibuchs wird die Darreichungsform
als Verbindung der Form, in der das Arzneimittel vom Hersteller aufgemacht wird, mit der Form, in der es eingenommen wird,
einschließlich der physikalischen Form, definiert.
Nach dem Anhang der Richtlinie 91/507/EWG der Kommission vom 19. Juli 1991 zur Änderung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG
des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen
und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten (ABl. L 270, S. 32) müssen
die Antragsteller für eine Genehmigung die nach Artikel 4 der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung vorzulegenden Angaben
und Unterlagen in bestimmter Beziehung nach den Hinweisen im Europäischen Arzneibuch zusammenstellen. So heißt es in Teil
2 unter Buchstabe E Nummer 1 dieses Anhangs u. a., dass die Bestimmungen der Monografien für pharmazeutische Formen des Europäischen
Arzneibuchs für alle darin aufgeführten Erzeugnisse gelten.
Die Liste der Standardbegriffe des Europäischen Arzneibuchs ist daher geeignet, nützliche Kriterien für die Definition des
Begriffes der Darreichungsform eines Arzneimittels für die Prüfung der Frage, ob sich die betreffenden Arzneimittel im Wesentlichen
gleichen, vorzugeben.
Folglich ist dabei auf die Form, in der das Arzneimittel vom Hersteller aufgemacht wird, und auf die Form, in der es eingenommen
wird, einschließlich der physikalischen Form abzustellen.
Sandimmun, Neoral und SangCya werden in Form einer Lösung angeboten, die für die Verabreichung an den Patienten mit einem
Getränk verdünnt wird. Dass diese drei Erzeugnisse nach ihrer Verdünnung eine Makroemulsion, eine Mikroemulsion oder eine
Nanodispersion bilden, sagt zwar etwas über ihre Einnahmeform aus, schließt es aber nicht aus, bei der Prüfung der Frage,
ob sie sich im Sinne des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i oder iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung
im Wesentlichen gleichen, davon auszugehen, dass sie die gleiche Darreichungsform haben, sofern die Unterschiede in der Einnahmeform,
wie die Regierung des Vereinigten Königreichs und die Kommission vortragen, wissenschaftlich nicht erheblich sind.
Auf die fünfte Frage ist daher zu antworten, dass für die Bestimmung der Darreichungsform eines Arzneimittels im Rahmen des
Verfahrens nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i oder iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung auf die
Form, in der das Arzneimittel vom Hersteller aufgemacht wird, und die Form, in der es eingenommen wird, einschließlich der
physikalischen Form abzustellen ist. In diesem Rahmen ist bei Arzneimitteln wie denen des Ausgangsverfahrens, die als eine
für die Verabreichung an den Patienten mit einem Getränk zu verdünnende Lösung angeboten werden und nach Verdünnung eine Makroemulsion,
eine Mikroemulsion oder eine Nanodispersion bilden, davon auszugehen, dass sie dieselbe Darreichungsform haben, sofern die
Unterschiede bei der Einnahmeform wissenschaftlich nicht erheblich erscheinen.
Zur dritten Frage
Zum ersten Teil der dritten Frage
SangStat und Novartis, die französische Regierung und die Regierung des Vereinigten Königreichs machen geltend, dass die Vorbehaltsklausel
nicht nur für Anträge nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii, sondern auch für solche nach Nummer 8 Buchstabe
a Ziffer i dieser Bestimmung gelte.
Dieser These ist zuzustimmen.
Der Unterschied zwischen diesen beiden abgekürzten Verfahren, wie er in Randnummer 34 des vorliegenden Urteils dargelegt ist,
kann es nämlich nicht rechtfertigen, dass das in der Vorbehaltsklausel vorgesehene hybride abgekürzten Verfahrens auf den
Fall des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung beschränkt wird.
Insoweit ist daran zu erinnern, dass es nach der vierten Begründungserwägung der Richtlinie 87/21 aus Gründen des Gemeinwohls
zu vermeiden ist, Versuche an Menschen oder am Tier ohne zwingende Notwendigkeit durchzuführen. Ist es aber aus ethischer
und wissenschaftlicher Sicht unangebracht, sämtliche Versuche für einen Antrag zu wiederholen, der im Übrigen allen in Artikel
4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung aufgestellten Kriterien genügt, so ist
es auch unangebracht, diese Versuche für einen Antrag zu wiederholen, der im Übrigen den Kriterien nach Ziffer i dieser Bestimmung
genügt.
Auf den ersten Teil der dritten Frage ist daher zu antworten, dass die Vorbehaltsklausel, d. h. das hybride abgekürzte Verfahren
nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a letzter Unterabsatz der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung, für Genehmigungsanträge
nach Nummer 8 Buchstabe a Ziffern i und iii dieser Bestimmung gilt.
Zum zweiten Teil der dritten Frage
SangStat, die dänische Regierung, die Regierung des Vereinigten Königreichs sowie die Kommission tragen vor, der Rückgriff
auf die Vorbehaltsklausel sei nicht auf die Fälle beschränkt, in denen das Arzneimittel, für das eine Genehmigung beantragt
werde, im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Erzeugnis gleiche.
Insoweit ist darauf hinzuweisen, dass die wesentliche Gleichheit zwischen dem Arzneimittel, für das eine Genehmigung beantragt
wird, und dem Referenzarzneimittel schon nach dem Wortlaut des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie
65/65 in geänderter Fassung in Bezug auf das abgekürzte Verfahren in Verbindung mit der Vorbehaltsklausel, wie die Kommission
vorträgt, den Ausgangspunkt für die Anwendung der Vorbehaltsklausel darstellt.
So betrifft der Fall der Vorbehaltsklausel, in dem sich das neue Arzneimittel von dem Referenzarzneimittel nur durch seine
therapeutischen Indikationen unterscheidet, im Wesentlichen gleiche, d. h. solche Arzneimittel, die die gleiche qualitative
und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen sowie die gleiche Darreichungsform haben und das Kriterium der Bioäquivalenz
erfüllen (vgl. Urteil Generics [UK] u. a., Randnrn. 36 und 42).
Wie SangStat, die dänische Regierung, die Regierung des Vereinigten Königreichs und die Kommission vorgetragen haben, gilt
dies aber nicht für ein Arzneimittel, das auf anderem Wege oder in anderer Dosierung als das Referenzarzneimittel verabreicht
wird, da es im Allgemeinen nicht die gleiche Bioverfügbarkeit wie das Referenzarzneimittel hat und beide Arzneimittel somit
nicht bioäquivalent sind.
Könnte also von der Vorbehaltsklausel nur dann Gebrauch gemacht werden, wenn das betreffende Arzneimittel dem Referenzarzneimittel
im Wesentlichen gliche und beide somit u. a. bioäquivalent wären, so würde sich die Vorbehaltsklausel bei Arzneimitteln, die
auf anderem Wege oder in anderer Dosierung als bereits im Handel befindliche Arzneimittel verabreicht werden, als weitgehend
wirkungslos erweisen.
Im Übrigen ist in der 1993 von der Kommission veröffentlichten Mitteilung an Personen, die eine Genehmigung für das Inverkehrbringen
von für den menschlichen Gebrauch bestimmten Arzneimitteln in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft beantragen,
ausdrücklich vorgesehen, dass die Vorbehaltsklausel auch dann Anwendung finden kann, wenn das neue Arzneimittel bei einem
Vergleich mit dem Referenzarzneimittel nicht den strengen Kriterien der wesentlichen Gleichheit genügt.
Ist das neue Arzneimittel auf anderem Wege oder in anderer Dosierung als das Referenzarzneimittel zu verabreichen, so dient
die nach der Vorbehaltsklausel für den Antragsteller bestehende Verpflichtung, die Ergebnisse der pharmakologischen, toxikologischen
sowie ärztlichen oder klinischen Versuche vorzulegen, dem Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels (in diesem
Sinne Urteil Generics [UK] u. a., Randnr. 23).
Nach alledem ist auf den zweiten Teil der dritten Frage zu antworten, dass ein Antrag auf Genehmigung eines Arzneimittels
nach der Vorbehaltsklausel unter Bezugnahme auf ein zugelassenenes Arzneimittel gestellt werden kann, sofern das Arzneimittel,
für das die Genehmigung beantragt wird, im Wesentlichen dem zugelassenen Arzneimittel gleicht, gegebenenfalls mit Ausnahme
eines oder mehrerer der in der Vorbehaltsklausel genannten Unterschiede.
Zur ersten und zur zweiten Frage
Mit diesen beiden Fragen, die zusammen zu prüfen sind, möchte das vorlegende Gericht im Wesentlichen wissen, ob die zuständige
Behörde eines Mitgliedstaats bei der Prüfung eines nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie
65/65 in geänderter Fassung unter Bezugnahme auf ein seit mehr als sechs oder zehn Jahren zugelassenes Erzeugnis A gestellten
Antrags auf Genehmigung eines neuen Erzeugnisses C berechtigt ist, im Hinblick auf die Erteilung der Genehmigung ohne Zustimmung
der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person Daten heranzuziehen, die für ein in den letzten sechs oder zehn Jahren
nach dem hybriden abgekürzten Verfahren des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung
unter Bezugnahme auf das Erzeugnis A zugelassenes Erzeugnis B vorgelegt worden sind, wenn diese Daten aus den Ergebnissen
klinischer Versuche bestehen, die vorgelegt wurden, um zu belegen, dass das Erzeugnis B sicher ist, obwohl es im Vergleich
zu Erzeugnis A bei Verabreichung in der gleichen Dosis superbioverfügbar ist.
Es ist daran zu erinnern, dass derjenige, der die Zulassung eines Arzneimittels beantragt, das im Wesentlichen einem Arzneimittel
gleicht, das seit mindestens sechs oder zehn Jahren in der Gemeinschaft zugelassen und im Antragsmitgliedstaat in Verkehr
gebracht ist, nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung für keine
der therapeutischen Indikationen, auf die sich die Unterlagen über das Originalarzneimittel beziehen, einschließlich der seit
weniger als zehn oder sechs Jahren zugelassenen, pharmakologische und toxikologische sowie ärztliche oder klinische Unterlagen
vorzulegen braucht (in diesem Sinne Urteil Generics [UK] u. a., Randnrn. 43 und 44).
Die pharmakologischen und toxikologischen sowie ärztlichen oder klinischen Unterlagen bezüglich der neuen therapeutischen
Indikationen eines bereits zugelassenen Arzneimittels unterliegen daher keiner neuen Schutzfrist von sechs oder zehn Jahren.
Das Gleiche gilt für die pharmakologischen und toxikologischen sowie ärztlichen oder klinischen Unterlagen, die für ein Arzneimittel
vorgelegt werden, das auf anderem Wege oder in anderer Dosierung als andere im Handel befindliche Arzneimittel zu verabreichen
ist.
In Hinblick auf die Vorbehaltsklausel stellt ein solches Arzneimittel nämlich ebenso wie ein Arzneimittel, das für einen anderen
therapeutischen Zweck bestimmt ist, eine Weiterentwicklung des Original- oder Referenzarzneimittels dar.
Unerheblich ist in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass ein Arzneimittel, das auf anderem Wege oder in anderer Dosierung
als das Referenzarzneimittel zu verabreichen ist, im Unterschied zu einem Arzneimittel, das für einen anderen therapeutischen
Zweck als das Referenzarzneimittel bestimmt ist, im Allgemeinen, wie in Randnummer 51 des vorliegenden Urteils ausgeführt,
nicht allen Kriterien der wesentlichen Gleichheit genügt.
Insoweit ist darauf hinzuweisen, dass der Umstand, dass das Erzeugnis, das eine Weiterentwicklung des Referenzarzneimittel
darstellt, sämtliche Kriterien der wesentlichen Gleichheit im Vergleich zu diesem erfüllt, nicht notwendig mit den Kosten
oder den Schwierigkeiten dieser Weiterentwicklung in Zusammenhang steht.
Wäre derjenige, der die Zulassung eines Arzneimittels beantragt, nur dann berechtigt, auf die pharmakologischen und toxikologischen
sowie ärztlichen oder klinischen Unterlagen über die Erzeugnisse, die eine Weiterentwicklung des Referenzarzneimittel darstellen,
Bezug zu nehmen, wenn sämtliche Kriterien der wesentlichen Gleichheit erfüllt sind, so wäre er außerdem weitgehend daran gehindert,
sich in solchen Fällen auf diese Unterlagen zu beziehen, in denen diese Erzeugnisse auf anderem Wege oder in anderer Dosierung
als das Referenzarzneimittel verabreicht werden müssen, während eine solche Bezugnahme zulässig wäre, wenn das Erzeugnis für
einen anderen therapeutischen Zweck bestimmt ist als das Referenzarzneimittel.
Derjenige, der die Zulassung eines Arzneimittels beantragt, kann daher auf diese Unterlagen Bezug nehmen, wenn die aus dem
Referenzarzneimittel entwickelten Arzneimittel im Wesentlichen dem Referenzarzneimittel gleichen, gegebenenfalls mit Ausnahme
des Verabreichungsweges oder der Dosierung.
Gleicht das aus dem Referenzarzneimittel A entwickelte Erzeugnis B dem Arzneimittel A im Wesentlichen, mit Ausnahme seiner
Bioverfügbarkeit, wobei dieser Unterschied aber nicht auf einen anderen Verabreichungsweg oder eine andere Dosierung zurückzuführen
ist, so kann derjenige, der die Zulassung des Erzeugnisses C beantragt, auf die Unterlagen zum Erzeugnis B Bezug nehmen.
Kann nämlich, wie in Randnummer 64 des vorliegenden Urteils ausgeführt, derjenige, der die Zulassung des Erzeugnisses C beantragt,
auf die pharmakologischen und toxikologischen sowie ärztlichen oder klinischen Unterlagen zum Erzeugnis B Bezug nehmen, das
aus dem Referenzarzneimittel A entwickelt worden ist und diesem im Wesentlichen gleicht, gegebenenfalls mit Ausnahme des Verabreichungsweges
oder der Dosierung, wobei die Unterschiede in diesen beiden Punkten im Allgemeinen bedeuten, dass die Erzeugnisse A und B
nicht bioäquivalent sind (vgl. Randnummer 51 des vorliegenden Urteils), so muss er dies erst recht tun können, wenn sich die
Erzeugnisse A und B nur hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden, ihr Verabreichungsweg und ihre Dosierung aber gleich
sind.
Daraus folgt, dass die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats bei der Prüfung eines nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe
a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung unter Bezugnahme auf ein seit mehr als sechs oder zehn Jahren zugelassenes
Erzeugnis A gestellten Antrags auf Genehmigung eines neuen Erzeugnisses C berechtigt ist, im Hinblick auf die Erteilung der
Genehmigung ohne Zustimmung der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person Daten heranzuziehen, die für ein in den letzten
sechs oder zehn Jahren nach dem hybriden abgekürzten Verfahren des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie
65/65 in geänderter Fassung unter Bezugnahme auf das Erzeugnis A zugelassenes Erzeugnis B vorgelegt worden sind, wenn diese
Daten aus den Ergebnissen klinischer Versuche bestehen, die vorgelegt wurden, um zu belegen, dass das Erzeugnis B sicher ist,
auch wenn es im Vergleich zu Erzeugnis A bei Verabreichung in der gleichen Dosierung superbioverfügbar ist.
Zur sechsten Frage
Mit dieser Frage möchte der Court of Appeal wissen, ob die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats gegen den allgemeinen Grundsatz
der Nichtdiskriminierung verstößt, wenn sie bei der Prüfung zweier hybrider Anträge auf Genehmigung der Erzeugnisse B und
C, die auf der Grundlage der Vorbehaltsklausel und unter Bezugnahme auf das Erzeugnis A gestellt wurden, als Voraussetzung
für die Erteilung der Genehmigung umfassende klinische Daten zur Bioverfügbarkeit des Erzeugnisses B verlangt, nach Prüfung
der für das Erzeugnis B vorgelegten Daten aber für das Erzeugnis C nicht die gleichen Daten verlangt.
Nach ständiger Rechtsprechung erfordert der Grundsatz der Gleichbehandlung, dass vergleichbare Situationen nicht unterschiedlich
und unterschiedliche Situationen nicht gleichbehandelt werden, es sei denn, dass eine Differenzierung objektiv gerechtfertigt
wäre (u. a. Urteile vom 13. Dezember 1984 in der Rechtssache 106/83, Sermide, Slg. 1984, 4209, Randnr. 28, und vom 9. September
2003 in der Rechtssache C‑137/00, Milk Marque und National Farmer's Union, Slg. 2003, I‑0000, Randnr. 126).
Die Situationen desjenigen, der die Zulassung des Erzeugnisses B beantragt, ist aber nicht mit der Situation desjenigen vergleichbar,
der die Zulassung des Erzeugnisses C beantragt. Denn zu dem Zeitpunkt, zu dem der Letztgenannte seinen Genehmigungsantrag
stellt, ist das Erzeugnis B zugelassen und die Behörden haben sich Gewissheit über die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Erzeugnisses
verschafft.
Diese Feststellung greift nicht der Frage vor, ob die zuständige Behörde des Mitgliedstaats berechtigt war, sich bei der Prüfung
des Antrags auf Genehmigung des Erzeugnisses C auf die für das Erzeugnis B vorgelegten Daten zu stützen.
Auf die sechste Frage ist daher zu antworten, dass die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats nicht gegen den allgemeinen
Grundsatz der Nichtdiskriminierung verstößt, wenn sie bei der Prüfung zweier hybrider Anträge auf Genehmigung der Erzeugnisse
B und C, die auf der Grundlage der Vorbehaltsklausel und unter Bezugnahme auf das Erzeugnis A gestellt wurden, als Voraussetzung
für die Erteilung der Genehmigung umfassende klinische Daten zur Bioverfügbarkeit des Erzeugnisses B verlangt, nach Prüfung
der für das Erzeugnis B vorgelegten Daten aber für das Erzeugnis C nicht die gleichen Daten verlangt.
Kosten
Die Auslagen der Regierung des Vereinigten Königreichs, der dänischen, der französischen, der niederländischen und der portugiesischen
Regierung sowie der Kommission, die Erklärungen vor dem Gerichtshof abgegeben haben, sind nicht erstattungsfähig. Für die
Parteien des Ausgangsverfahrens ist das Verfahren ein Zwischenstreit in dem bei dem vorlegenden Gericht anhängigen Rechtsstreit;
die Kostenentscheidung ist daher Sache dieses Gerichts.
Aus diesen Gründen
DER GERICHTSHOF (Sechste Kammer)
auf die ihm vom Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) mit Beschluss vom 22. Februar 2001 vorgelegten Fragen
für Recht erkannt:
1.
Erzeugnisse können nicht als im Wesentlichen gleich im Sinne des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer i oder iii
der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel
in der Fassung der Richtlinien 87/21/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986, 89/341/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 und 93/39/EWG
des Rates vom 14. Juni 1993 angesehen werden, wenn sie nicht bioäquivalent sind.
2.
Für die Bestimmung der Darreichungsform eines Arzneimittels im Rahmen des Verfahrens nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe
a Ziffer i oder iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung ist auf die Form, in der das Arzneimittel vom Hersteller aufgemacht
wird, und die Form, in der es eingenommen wird, einschließlich der physikalischen Form abzustellen. In diesem Rahmen ist bei
Arzneimitteln wie denen des Ausgangsverfahrens, die als eine für die Verabreichung an den Patienten mit einem Getränk zu verdünnende
Lösung angeboten werden und nach Verdünnung eine Makroemulsion, eine Mikroemulsion oder eine Nanodispersion bilden, davon
auszugehen, dass sie dieselbe Darreichungsform haben, sofern die Unterschiede bei der Einnahmeform wissenschaftlich nicht
erheblich erscheinen.
3.
Die Vorbehaltsklausel, d. h. das hybride abgekürzte Verfahren nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a letzter Unterabsatz
der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung, gilt für Anträge auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen nach
Nummer 8 Buchstabe a Ziffern i und iii dieser Bestimmung.
Ein Antrag auf Genehmigung eines Arzneimittels nach der Vorbehaltsklausel kann unter Bezugnahme auf ein zugelassenenes Arzneimittel
gestellt werden, sofern das Arzneimittel, für das die Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragt wird, im Wesentlichen
dem zugelassenen Arzneimittel gleicht, gegebenenfalls mit Ausnahme eines oder mehrerer der in der Vorbehaltsklausel genannten
Unterschiede.
4.
Bei der Prüfung eines nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung unter
Bezugnahme auf ein seit mehr als sechs oder zehn Jahren zugelassenes Erzeugnis A gestellten Antrags auf Genehmigung eines
neuen Erzeugnisses C ist die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats berechtigt, im Hinblick auf die Erteilung der Genehmigung
ohne Zustimmung der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person Daten heranzuziehen, die für ein in den letzten sechs
oder zehn Jahren nach dem hybriden abgekürzten Verfahren des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie 65/65
in geänderter Fassung unter Bezugnahme auf das Erzeugnis A zugelassenes Erzeugnis B vorgelegt worden sind, wenn diese Daten
aus den Ergebnissen klinischer Versuche bestehen, die vorgelegt wurden, um zu belegen, dass das Erzeugnis B sicher ist, auch
wenn es im Vergleich zu Erzeugnis A bei Verabreichung in der gleichen Dosierung superbioverfügbar ist.
5.
Die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats verstößt nicht gegen den allgemeinen Grundsatz der Nichtdiskriminierung, wenn
sie bei der Prüfung zweier hybrider Anträge auf Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Erzeugnisse B und C,
die gemäß Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a letzter Unterabsatz der Richtlinie 65/65 in geänderter Fassung und unter
Bezugnahme auf das Erzeugnis A gestellt wurden, als Voraussetzung für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen
umfassende klinische Daten zur Bioverfügbarkeit des Erzeugnisses B verlangt, nach Prüfung der für das Erzeugnis B vorgelegten
Daten aber für das Erzeugnis C nicht die gleichen Daten verlangt.
Skouris
Gulmann
Cunha Rodrigues
Puissochet
Schintgen
Verkündet in öffentlicher Sitzung in Luxemburg am 29. April 2004.
Der Kanzler
Der Präsident
R. Grass
V. Skouris
–
Verfahrenssprache: Englisch.