CELEX: 62003CJ0074
Médicaments
Autorisation de mise sur le marché
Procédure abrégée
Produits essentiellement similaires
Substance active sous différentes formes de sels
Documentation supplémentaire

La demande de décision préjudicielle porte sur l’interprétation de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii),
de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires
et administratives, relatives aux médicaments (JO 1965, 22, p. 369), dans sa version résultant des directives du Conseil 87/21/CEE,
du 22 décembre 1986 (JO 1987, L 15, p. 36), 89/341/CEE, du 3 mai 1989 (JO L 142, p. 11), et 93/39/CEE, du 14 juin 1993 (JO
L 214, p. 22, ci-après la «directive 65/65»).
Le cadre juridique
La législation communautaire
L’article 3 de la directive 65/65 prévoit que la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché (ci-après une «AMM»)
est une condition nécessaire pour qu’un médicament puisse être mis sur le marché d’un État membre.
L’article 4 de la même directive dispose:
«En vue de l’octroi de [l’AMM] prévue à l’article 3, le responsable de la mise sur le marché introduit une demande auprès
de l’autorité compétente de l’État membre.
[...]
À cette demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants:
[…]
8.
Résultat des essais:
–
physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques,
–
pharmacologiques et toxicologiques,
–
cliniques.
Toutefois, et sans préjudice du droit relatif à la protection de la propriété industrielle et commerciale:
a)
Le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les résultats des essais
cliniques s’il peut démontrer:
[…]
iii)
soit que le médicament est essentiellement similaire à un produit autorisé, selon les dispositions communautaires en vigueur,
depuis au moins six ans dans la Communauté et commercialisé dans l’État membre concerné par la demande; […] un État membre
peut […] étendre cette période à dix ans, par une décision unique couvrant tous les produits mis sur le marché de son territoire,
s’il estime que les besoins de la santé publique l’exigent […].
Cependant, dans le cas où le médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou doit être administré par des voies
différentes ou sous un dosage différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des essais pharmacologiques,
toxicologiques et/ou cliniques appropriés doivent être fournis.
b)
[…]»
Les procédures instaurées par l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), i) à iii), de la directive 65/65 sont communément
désignées sous le nom de «procédures abrégées». La procédure spécifique d’obtention des AMM instaurée par l’article 4, troisième
alinéa, point 8, sous a), dernier alinéa (ci-après la «réserve»), est une procédure abrégée dite hybride.
Le litige au principal et les questions préjudicielles
SmithKline Beecham plc (ci-après «SmithKline Beecham») est titulaire d’une AMM pour le médicament dénommé Seroxat. La substance
active du Seroxat est constituée par la paroxétine hydrochloride semi-hydrate en dosages de 20 et de 30 mg. La première AMM
du Seroxat a été obtenue en 1993.
En juillet 1999, les sociétés Synthon BV et Genthon BV (ci-après «Synthon et Genthon») ont introduit auprès de l’autorité
danoise compétente – le Lægemiddelstyrelsen – des demandes d’AMM largement identiques pour la paroxétine «Synthon» et la paroxétine
«Genthon» (ci-après le «médicament Synthon/Genthon»). Leurs demandes ont été déposées selon la procédure abrégée, le Seroxat
étant indiqué comme étant le médicament de référence.
Comme le Seroxat, le médicament Synthon/Genthon contient de la paroxétine, mais sous la forme d’un sel différent, la paroxétine
mésylate.
Outre la documentation qu’elles étaient tenues de fournir dans le cadre de la procédure abrégée, Synthon et Genthon ont produit
une sélection de résultats d’essais pharmacologiques et toxicologiques effectués sur l’animal, tels que prévus à l’annexe
de la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant
les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d’essais de médicaments (JO L 147, p.
1), telle que modifiée par la directive 91/507/CEE de la Commission, du 19 juillet 1991 (JO L 270, p. 32, ci-après la «directive 75/318»).
Le Lægemiddelstyrelsen leur a, par la suite, demandé de fournir des renseignements supplémentaires.
Se prévalant d’une dérogation résultant du fait que l’utilisation chez l’homme du médicament Synthon/Genthon était déjà indirectement
documentée par la bioéquivalence du médicament de référence Seroxat sur des volontaires sains, Synthon et Genthon n’ont pas
transmis les résultats d’essais cliniques sur des patients.
Sur le fondement d’une étude préclinique du sel de paroxétine au regard de la documentation transmise, le Lægemiddelstyrelsen
a conclu qu’il n’y avait guère de différences entre les deux sels de paroxétine en ce qui concerne la toxicité mais que la
paroxétine hydrochloride semi-hydrate contenue dans le Seroxat présentait une toxicité légèrement supérieure à celle de la
paroxétine mésylate figurant dans la documentation préclinique de Synthon et de Genthon. Les experts externes du Lægemiddelstyrelsen,
qui ont également procédé à une évaluation des documents joints aux demandes de Synthon et de Genthon, ont notamment conclu
que «les effets pharmacologiques et les effets secondaires liés résultent exclusivement de la molécule paroxétine, la forme
de sel n’étant que secondaire, tant que la biodisponibilité est identique». Il n’a pas été constaté de différences de biodisponibilité
entre les deux formes de sels.
Sur le fondement du dossier ainsi constitué, le Lægemiddelstyrelsen a octroyé les AMM pour le médicament Synthon/Genthon.
SmithKline Beecham a introduit devant l’Østre Landsret un recours visant à contester la légalité de la décision du Lægemiddelstyrelsen
autorisant le médicament Synthon/Genthon.
Elle soutient que le Seroxat et le médicament Synthon/Genthon ne sont pas essentiellement similaires, car ils contiennent
des substances actives différentes, quoique analogues. Le fait que des données pharmacologiques et toxicologiques supplémentaires
ont été nécessaires en vue de démontrer la similarité essentielle suffirait à confirmer que les substances actives du Seroxat
et du médicament Synthon/Genthon sont différentes. La production d’éléments supplémentaires sous la forme d’essais pharmacologiques,
toxicologiques ou cliniques dans le cadre d’une procédure abrégée ne serait autorisée qu’en vertu de la réserve, à savoir
lorsque le nouveau médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou doit être administré par des voies différentes
ou sous un dosage différent.
Dans ces conditions, l’Østre Landsret a décidé de surseoir à statuer et de poser à la Cour les questions suivantes:
«1)
L’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 [...] permet-il d’autoriser un médicament par
la procédure abrégée de demande d’[AMM] quand une forme de sel de la substance active du produit est changée par rapport à
celle utilisée pour le produit de référence?
2)
La procédure abrégée de demande d’AMM peut-elle être suivie si un demandeur, spontanément ou à la demande d’une autorité nationale
chargée de la santé, fournit une documentation supplémentaire sous la forme de certains essais pharmacologiques, toxicologiques
ou cliniques dans le but de démontrer que le produit est ‘essentiellement similaire’ au produit de référence?»
Sur les questions préjudicielles
Remarques préliminaires
La juridiction de renvoi s’interroge sur la question de savoir si le médicament Synthon/Genthon est essentiellement similaire,
au sens de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65, au Seroxat, nonobstant le fait que
la substance active des deux médicaments est différente en ce qui concerne les sels utilisés.
Il convient d’abord de rappeler que, dans son arrêt du 3 décembre 1998, Generics (UK) e.a. (C-368/96, Rec. p. I-7967, point
36), la Cour a jugé qu’un médicament est essentiellement similaire, au sens de l’article 4, troisième alinéa, sous a), iii),
de la directive 65/65, à un médicament original lorsqu’il satisfait aux critères de l’identité de la composition qualitative
et quantitative en principes actifs, de l’identité de la forme pharmaceutique et de la bioéquivalence, à condition qu’il n’apparaisse
pas, au regard des connaissances scientifiques, qu’il présente des différences significatives par rapport au médicament original
en ce qui concerne la sécurité ou l’efficacité.
Il y a lieu ensuite de relever que, dans l’affaire au principal, il n’est pas contesté que, dans les cas où les substances
actives de deux médicaments donnés se différencient en ce qui concerne les sels utilisés, le demandeur d’une AMM doit, en
général, fournir des données supplémentaires en vue de démontrer que les deux médicaments ne sont pas différents sur le plan
de la sécurité et de l’efficacité.
Or, ne fût-ce que pour cette raison, deux médicaments contenant des substances actives se différenciant quant aux sels utilisés
ne sont pas, selon SmithKline Beecham et le gouvernement du Royaume-Uni, essentiellement similaires au sens de l’article 4,
troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65. En effet, deux médicaments ne seraient pas essentiellement
similaires s’il faut fournir des données supplémentaires pour démontrer cette similitude.
S’agissant de l’économie de la directive 65/65, ils soulignent l’importance de la distinction existant entre la procédure
abrégée prévue à l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), et la procédure abrégée hybride instituée par la réserve.
Selon SmithKline Beecham et le gouvernement du Royaume-Uni, cette distinction serait vidée de son sens si la définition de
la similarité essentielle adoptée par la Cour dans l’arrêt Generics (UK) e.a., précité, devait être assouplie et que la production
habituelle de données supplémentaires était autorisée dans un éventail plus large de circonstances que celles explicitement
ou implicitement prévues dans la réserve.
Ainsi, SmithKline Beecham et le gouvernement du Royaume-Uni soutiennent que la définition de similarité essentielle donnée
dans l’arrêt Generics (UK) e.a., précité, doit être interprétée en ce sens que, lorsque les critères énoncés sont remplis,
il peut être présumé de façon certaine que les deux médicaments soumis à comparaison présentent le même degré de sécurité
et d’efficacité. La condition finale, à savoir que les deux médicaments ne présentent pas de différences significatives en
ce qui concerne la sécurité ou l’efficacité, ne devrait être utilisée qu’à titre complémentaire afin de se prémunir contre
le risque qu’un changement affectant les excipients utilisés rende le nouveau produit moins sûr ou moins efficace.
Étant donné qu’un demandeur devrait en général fournir des données supplémentaires pour démontrer que, nonobstant un changement
de la forme de sel, aucune différence significative ne s’en est suivie quant à la sécurité et à l’efficacité des deux médicaments
à comparer, le critère «[d]’identité de la composition qualitative et quantitative en principes actifs» ne serait plus un
critère indépendant.
C’est cette argumentation qui a motivé la seconde question, à laquelle il convient de répondre en premier lieu.
Sur la seconde question
À cet égard, il y a lieu de rappeler que, selon le libellé même de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), de la
directive 65/65, le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais pharmacologiques et toxicologiques ni les
résultats des essais cliniques s’il peut démontrer que son médicament est essentiellement similaire au médicament de référence.
Or, une telle démonstration peut nécessiter que le demandeur fournisse des données supplémentaires.
En outre, rien, dans la réserve, ne suggère que des données supplémentaires ne peuvent être fournies qu’en application de
cette disposition. En effet, les données à fournir dans le cadre de la réserve et celles visées à l’article 4, troisième alinéa,
point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 poursuivent des objectifs différents. Les premières visent à compenser un défaut
de similarité essentielle tandis que les secondes tendent à prouver l’existence de cette similarité.
Dans ces conditions, il convient de répondre à la seconde question que, à l’appui d’une demande introduite au titre de l’article
4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65, un demandeur peut, spontanément ou à la demande de l’autorité
compétente d’un État membre, fournir une documentation supplémentaire sous la forme de certains essais pharmacologiques, toxicologiques
ou cliniques dans le but de démontrer que son médicament est essentiellement similaire au médicament de référence.
Sur la première question
S’agissant de la première question posée par la juridiction de renvoi, SmithKline Beecham et le gouvernement du Royaume-Uni
font valoir que, compte tenu de la différence de substance active utilisée, le Seroxat et le médicament Synthon/Genthon ne
sont pas essentiellement similaires. Ils renvoient à la définition de la notion de similarité essentielle telle qu’elle découle
de l’arrêt Generics (UK) e.a., précité, selon laquelle le médicament en cause est essentiellement similaire lorsqu’il satisfait
notamment au critère d’identité de la composition qualitative et quantitative du principe actif. Or, la différence tenant
aux sels utilisés exclurait que les substances correspondantes soient identiques.
SmithKline Beecham et le gouvernement du Royaume-Uni font valoir que la simple substitution d’un sel à un autre dans un médicament
peut affecter l’efficacité thérapeutique de ce dernier, en augmentant ou en réduisant l’absorption de ce médicament et sa
biodisponibilité, ou peut affecter le potentiel ou la stabilité toxiques de celui-ci et entraîner des effets néfastes.
Selon Synthon et Genthon, les gouvernements danois et néerlandais ainsi que la Commission, la nécessité d’une correspondance
moléculaire exacte entre les composants actifs ne découle pas du critère défini dans l’arrêt Generics (UK) e.a., précité.
Il conviendrait de se fonder sur une évaluation de l’action thérapeutique des deux médicaments à comparer.
Synthon et Genthon ainsi que le gouvernement danois font observer que la partie négative du sel, à savoir la partie du sel
qui est différente dans les médicaments concernés, ne constitue qu’un élément inerte permettant aux produits d’être fabriqués
sous forme de comprimés. Ils soutiennent que, lors de l’ingestion d’un tel comprimé, les deux parties du sel qui entrent dans
la composition de ce comprimé se séparent et que seule la partie positive du sel est absorbée, tandis que l’autre partie est
éliminée par le corps.
De même, lorsque la substance active des médicaments à comparer est, comme dans l’affaire au principal, associée à des sels
différents, la Commission et le gouvernement néerlandais font une distinction entre la fraction de ce sel active sur le plan
thérapeutique et la partie négative, qu’ils qualifient d’élément inerte.
À cet égard, il convient de relever que, dans son arrêt Generics (UK) e.a., précité, la Cour n’a pas défini la notion de principe
actif.
Ainsi qu’il ressort des observations présentées devant la Cour, cette notion est utilisée pour désigner tantôt la fraction
active sur le plan thérapeutique d’une substance active tantôt la substance active elle-même.
La nécessité d’une correspondance moléculaire exacte entre les composants actifs ne découle pas du critère de similarité essentielle
tel que précisé par la Cour dans son arrêt Generics (UK) e.a., précité.
Ni le libellé de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65, qui se limite à exiger une
similarité essentielle entre les deux médicaments, ni la définition de cette notion donnée par la Cour dans son arrêt Generics
(UK) e.a., précité, n’excluent que deux médicaments non identiques, dans la mesure où leur substance active contient des sels
différents, puissent être des produits essentiellement similaires au sens de cette disposition.
Par ailleurs, les parties au principal, les gouvernements ayant présenté des observations et la Commission semblent s’accorder
sur le fait que, lorsqu’il est examiné si deux produits sont essentiellement similaires, il est plus réaliste de se fonder
sur l’action thérapeutique que sur la structure moléculaire précise des composants actifs.
Si, ainsi que l’observe notamment le gouvernement du Royaume-Uni, il peut exister, dans des cas exceptionnels, un risque que
le remplacement d’une forme de sel par une autre entraîne, même lorsque la fraction active sur le plan thérapeutique demeure
la même, un changement affectant la sécurité ou l’efficacité du médicament, ce risque ne suffit pas en lui-même pour conclure
que la différence tenant aux sels utilisés dans la substance active implique que les médicaments ne sont pas essentiellement
similaires au sens de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65.
En effet, ce risque n’est pas différent de celui qui pourrait résulter d’un changement affectant tout autre élément inerte
d’un médicament.
Or, c’est justement afin d’éviter un tel risque que, conformément à la définition découlant de l’arrêt Generics (UK) e.a.,
précité, des médicaments ne sont pas considérés comme essentiellement similaires s’il apparaît, compte tenu des connaissances
scientifiques, que le médicament pour lequel une AMM est demandée présente des différences significatives par rapport au médicament
original en ce qui concerne la sécurité ou l’efficacité.
Une différence comme celle en cause en l’espèce ne saurait, d’une façon générale, exclure que deux médicaments soient considérés
comme essentiellement similaires. Tel ne saurait être le cas pour autant que, pour des raisons concrètement identifiées, il
y a lieu d’estimer que cette différence est significative en ce qui concerne la sécurité ou l’efficacité du médicament pour
lequel l’AMM est demandée.
S’agissant de l’argument du gouvernement du Royaume-Uni selon lequel la définition de la similarité essentielle doit être
appliquée de façon stricte en vue de maintenir un juste équilibre entre les intérêts des entreprises innovatrices et ceux
des fabricants de produits génériques, il suffit de rappeler que ces entreprises sont protégées par la période de six ou de
dix ans d’exclusivité des données prévue à l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 et
que l’exigence d’une similarité essentielle vise en premier lieu à sauvegarder la santé publique.
En outre, l’interprétation selon laquelle deux médicaments peuvent être essentiellement similaires au sens de l’article 4,
troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65, même si leurs substances actives sont associées à des sels
différents, est celle qui correspond le mieux à l’objectif spécifique visé par la procédure abrégée, qui est de permettre
l’économie du temps et des coûts nécessaires pour rassembler les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et
cliniques, et d’éviter la répétition des essais sur l’homme ou sur l’animal.
Par ailleurs, une interprétation selon laquelle deux sels différents qui contiennent la même fraction active sur le plan thérapeutique
peuvent être essentiellement similaires au sens de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive
65/65 est celle retenue dans les lignes directrices publiées par la Commission dans «La réglementation des médicaments dans
le Communauté européenne, volume II: Avis aux demandeurs d’AMM de médicaments à usage humain dans les États membres de la
Communauté européenne» dans sa version de 1998, qui était en vigueur lorsque Synthon et Genthon ont présenté des demandes
d’AMM pour leurs produits.
Enfin, et pour les mêmes raisons que celles exposées par M. l’avocat général dans ses conclusions, il y a lieu d’écarter les
arguments de SmithKline Beecham et du gouvernement du Royaume-Uni tirés respectivement:
–
de la définition de «composition qualitative» d’un médicament, donnée à l’annexe de la directive 75/318, impliquant que le
composant actif doit s’entendre, s’agissant de sels, comme comprenant à la fois la fraction thérapeutique et la portion annexe
de la molécule, et doit être identifié comme tel (voir lesdites conclusions, point 80);
–
de la référence faite au règlement (CE) nº 541/95 de la Commission, du 10 mars 1995, concernant l’examen des modifications
des termes d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament délivrée par l’autorité compétente d’un État membre (JO
L 55, p. 7), lequel, à son annexe II, impose de demander une nouvelle AMM en cas de «changements du ou des principes actifs»,
ce qui, selon cette même annexe, comprend le «remplacement du ou des principes actifs par un sel [...] différent (avec la
même fraction thérapeutique)» (point 82);
–
des définitions contenues dans le règlement (CE) nº 847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions
d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de «médicament
similaire» et de «supériorité clinique» (JO L 103, p. 5) (points 85 à 89).
Au vu de l’ensemble des considérations qui précèdent, il convient de répondre à la première question que l’article 4, troisième
alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65 doit être interprété en ce sens qu’il n’exclut pas qu’une demande d’AMM
pour un médicament puisse être traitée dans le cadre de la procédure abrégée prévue à cette disposition lorsque ce médicament
contient la même fraction active sur le plan thérapeutique que le médicament de référence, mais associé à un autre sel.
Sur les dépens
La procédure revêtant, à l’égard des parties au principal, le caractère d’un incident soulevé devant la juridiction de renvoi,
il appartient à celle-ci de statuer sur les dépens. Les frais exposés pour soumettre des observations à la Cour, autres que
ceux desdites parties, ne peuvent faire l’objet d’un remboursement.
Par ces motifs, la Cour (deuxième chambre) dit pour droit:
1)
L’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant
le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux médicaments, telle que modifiée
par les directives du Conseil 87/21/CEE, du 22 décembre 1986, 89/341/CEE, du 3 mai 1989, et 93/39/CEE, du 14 juin 1993, doit
être interprété en ce sens qu’il n’exclut pas qu’une demande d’autorisation de mise sur le marché pour un médicament puisse
être traitée dans le cadre de la procédure abrégée prévue à cette disposition lorsque ce médicament contient la même fraction
active sur le plan thérapeutique que le médicament de référence, mais associé à un autre sel.
2)
À l’appui d’une demande introduite au titre de l’article 4, troisième alinéa, point 8, sous a), iii), de la directive 65/65
telle que modifiée, un demandeur peut, spontanément ou à la demande de l’autorité compétente d’un État membre, fournir une
documentation supplémentaire sous la forme de certains essais pharmacologiques, toxicologiques ou cliniques dans le but de
démontrer que son médicament est essentiellement similaire au médicament de référence.
Signatures
–
Langue de procédure: le danois.