CELEX: 62003CJ0036
Arzneimittel
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Verfahren für Erzeugnisse, die einander im Wesentlichen gleichen

Das Vorabentscheidungsersuchen betrifft die Auslegung von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83/EG
des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
(ABl. L 311, S. 67).
Dieses Ersuchen ergeht im Rahmen eines Rechtsstreits zwischen der Gesellschaft Approved Prescription Services Ltd (im Folgenden:
APS) und der Licencing Authority, vertreten durch die Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (im Folgenden: MHRA),
über einen Antrag auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen (im Folgenden: Zulassung) für ein Arzneimittel.
Rechtlicher Rahmen
Nach Artikel 6 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83 darf ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr gebracht
werden, wenn eine Zulassung erteilt wurde.
Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i dieser Richtlinie lautet:
„Dem Antrag [auf Erteilung einer Zulassung] sind folgende Angaben und Unterlagen nach Maßgabe von Anhang I beizufügen:
…
i)
Ergebnisse von Versuchen:
–
physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Art,
–
toxikologischer und pharmakologischer Art,
–
klinischer Art“.
Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a der genannten Richtlinie sah in seiner im Ausgangsverfahren maßgeblichen Fassung vor:
„Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbeschadet des Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellen Eigentums
gilt jedoch Folgendes:
a)
Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse
der klinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann:
…
iii)
dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft nach
den Gemeinschaftsvorschriften zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in Verkehr gebracht ist;
… ein Mitgliedstaat [kann] diese Frist durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Arzneimittel
erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn dies seiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheit
erforderlich ist. …
Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss es auf anderem Wege oder in anderer
Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden, so sind die entsprechenden Ergebnisse
der toxikologischen und pharmakologischen Versuche und/oder der klinischen Prüfungen vorzulegen.“
Die durch Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffern i bis iii der Richtlinie 2001/83 eingeführten Verfahren werden allgemein
als „abgekürzte Verfahren“ bezeichnet. Das spezifische durch Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a letzter Absatz der Richtlinie
2001/83 eingeführte Zulassungsverfahren (im Folgenden: Vorbehaltsklausel) ist ein so genanntes hybrides abgekürztes Verfahren.
In Ausübung der den Mitgliedstaaten durch Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83 verliehenen Wahlmöglichkeit
hat das Vereinigte Königreich Großbritannien und Nordirland den in dieser Vorschrift genannten Zeitraum auf zehn Jahre verlängert.
Rechtlicher Rahmen und Vorlagefrage
Das Ausgangsverfahren betrifft drei Arzneimittel, die alle den Wirkstoff Fluoxetin enthalten.
Zwei dieser Arzneimittel werden von der Eli Lilly & Co. Ltd (im Folgenden: Eli Lilly) hergestellt. Das erste, Prozac‑Kapseln,
ist das erste Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fluoxetin, für das eine Zulassung in der Gemeinschaft erteilt wurde. Es wurde
am 25. November 1988 im Vereinigten Königreich genehmigt. Das zweite ist Prozac-Lösung, die in der Gemeinschaft erstmals am
14. Oktober 1992 in Dänemark genehmigt wurde. Sie wurde im Vereinigten Königreich am 28. Oktober 1992 auf einen von Eli Lilly
nach dem hybriden abgekürzten Verfahren gestellten Antrag genehmigt. Das Referenzarzneimittel für den Antrag von Eli Lilly
waren Prozac‑Kapseln. Diese hatte eingeräumt, dass Prozac-Lösung den Prozac‑Kapseln aufgrund ihrer anderen Darreichungsform
nicht im Wesentlichen gleiche, und zusätzliche Angaben zum Nachweis der Bioäquivalenz der Erzeugnisse vorgelegt.
Das dritte im Ausgangsverfahren betroffene Arzneimittel mit der Bezeichnung Fluoxetin-Lösung 20 mg/5 ml wird von APS hergestellt.
Im Oktober 1999 beantragte APS bei der MHRA die Erteilung einer Zulassung für dieses Arzneimittel.
APS wollte das abgekürzte Verfahren nach Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83 in Anspruch nehmen,
weil ihr Erzeugnis im Wesentlichen der Prozac-Lösung gleiche. Sie trug außerdem vor, die erste Zulassung für das Referenzarzneimittel
datiere vom 25. November 1988, d. h. dem Tag der Zulassung der Prozac‑Kapseln im Vereinigten Königreich.
Die MHRA war der Ansicht, dass APS Prozac-Lösung nicht als Referenzarzneimittel im Sinne des Artikels 10 Absatz 1 Buchstabe
a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83 heranziehen könne, da das genannte Arzneimittel im Zeitpunkt des Antrags von APS seit
weniger als zehn Jahren in der Gemeinschaft zugelassen gewesen sei.
Daher wurde APS aufgefordert, ihren Antrag dahin gehend zu ändern, dass Prozac‑Kapseln als Referenzarzneimittel genannt würden,
für die seit mehr als zehn Jahren eine Zulassung bestand. Da Prozac-Kapseln der Fluoxetin-Lösung nicht im Wesentlichen glichen,
hätte APS nach Ansicht der MHRA auf das hybride abgekürzte Verfahren zurückgreifen und zusätzliche Angaben in Form einer Bioäquivalenzstudie
vorlegen müssen, die beide Arzneimittel vergleicht.
APS erhob vor dem High Court of Justice eine Klage gegen diese Entscheidung, in der sie geltend machte, dass sie sich auf
die für Prozac-Lösung vorgelegten Angaben berufen könne.
Der High Court of Justice (England & Wales), Queen’s Bench Division (Administrative Court), hat das Verfahren ausgesetzt und
dem Gerichtshof folgende Frage zur Vorabentscheidung vorgelegt:
Kann ein Antrag auf Erteilung einer Zulassung für ein Arzneimittel, Erzeugnis C, nach Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer
iii Unterabsatz 1 der Richtlinie 2001/83 gestellt werden, wenn damit nachgewiesen werden soll, dass das Erzeugnis C einem
anderen Erzeugnis, dem Erzeugnis B, im Wesentlichen gleicht und wenn
–
das Erzeugnis B mit einem Originalarzneimittel, dem Erzeugnis A, insofern zusammenhängt, als das Erzeugnis B als „Erweiterung
der Präparatserie“ des Erzeugnisses A zugelassen worden ist, aber eine andere Darreichungsform hat als das Erzeugnis A oder
ihm sonst im Sinne des Artikels 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii nicht „im Wesentlichen gleicht“, und
–
das Inverkehrbringen des Erzeugnisses A in der Gemeinschaft seit einem längeren als dem in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a
Ziffer iii vorgeschriebenen Zeitraum von sechs/zehn Jahren genehmigt ist und
–
das Inverkehrbringen des Erzeugnisses B seit einem kürzeren als dem in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii vorgeschriebenen
Zeitraum von sechs/zehn Jahren genehmigt ist?
Zur Vorlagefrage
Ein Arzneimittel gleicht im Wesentlichen einem Originalarzneimittel im Sinne von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii
der Richtlinie 2001/83, wenn es die Kriterien der gleichen qualitativen und quantitativen Zusammensetzung an Wirkstoffen,
der gleichen Darreichungsform und der Bioäquivalenz erfüllt, sofern es nicht nach dem Stand der Wissenschaft gegenüber der
originalen Arzneispezialität offensichtlich in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit erhebliche Unterschiede aufweist (Urteil
vom 3. Dezember 1998 in der Rechtssache C‑368/96, Generics [UK] u. a., Slg. 1998, I‑7967, Randnr. 36, zur entsprechenden Vorschrift
der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten
[ABl. 1965, Nr. 22, S. 369]).
Ist nachgewiesen, dass ein Arzneimittel im Wesentlichen einem genehmigten Erzeugnis gleicht, das seit mindestens sechs oder
zehn Jahren in der Gemeinschaft zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in den Verkehr gebracht
ist, so ist der Antragsteller nach Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83 nicht verpflichtet, die
Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse der klinischen Versuche vorzulegen. Nach
dem letzten Absatz dieser Vorschrift gilt: „Ist … das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss
es auf anderem Wege oder in anderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen Arzneimittel verabreicht werden,
so sind die entsprechenden Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche und/oder der klinischen Prüfungen
vorzulegen.“
In der mündlichen Verhandlung haben sich APS, die Regierung des Vereinigten Königreichs, die dänische, die französische und
die niederländische Regierung sowie die Kommission auf das Urteil vom 29. April 2004 in der Rechtssache C‑106/01 (Novartis
Pharmaceuticals, noch nicht in der amtlichen Sammlung veröffentlicht) bezogen, das nach der Abgabe ihrer schriftlichen Erklärungen,
aber vor der mündlichen Verhandlung erlassen worden ist. Sie sind der Ansicht, dass aus den Erwägungen des Gerichtshofes in
diesem Urteil zwingend folge, dass dem Antrag auf Zulassung des Arzneimittels C unter Umständen wie denen des Ausgangsverfahrens
im abgekürzten Verfahren stattgegeben werden müsse, auch wenn das Erzeugnis B in der Gemeinschaft seit weniger als zehn Jahren
zugelassen sei und obwohl die Erzeugnisse A und B sich wegen ihrer unterschiedlichen Darreichungsform nicht im Wesentlichen
glichen im Sinne der Richtlinie.
Eli Lilly, die in ihren schriftlichen Erklärungen die gegenteilige Ansicht vertreten hat, ist nicht zur mündlichen Verhandlung
erschienen.
Es ist festzustellen, dass sich die von den Beteiligten, die in der mündlichen Verhandlung Ausführungen gemacht haben, vertretene
Auffassung, die Erwägungen des Gerichtshofes im Urteil Novartis Pharmaceuticals seien auf das Ausgangsverfahren übertragbar,
als begründet erweist.
In diesem Urteil hat der Gerichtshof Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a der Richtlinie 65/65 ausgelegt. Der Wortlaut
von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a der Richtlinie 2001/83 gleicht im Wesentlichen dem der genannten Vorschrift.
Der dem Urteil Novartis Pharmaceuticals zugrunde liegende Sachverhalt war durch folgende Merkmale gekennzeichnet. Die von
demselben Unternehmen hergestellten Arzneimittel A und B waren im Vereinigten Königreich vor mehr bzw. vor weniger als zehn
Jahren vor dem Antrag für das Arzneimittel C genehmigt worden. Die Zulassung des Erzeugnisses B war im hybriden abgekürzten
Verfahren erfolgt. Die Erzeugnisse A, B und C glichen sich nicht im Wesentlichen im Sinne des Artikels 4 Absatz 3 Nummer 8
Buchstabe a der Richtlinie 65/65, da ihre Bioverfügbarkeit unterschiedlich war.
Unter Bezug insbesondere auf die Vorbehaltsklausel erkannte der Gerichtshof in den Randnummern 56 bis 67 des Urteils an, dass
derjenige, der die Zulassung des Erzeugnisses C beantragt, auf die pharmakologischen und toxikologischen sowie ärztlichen
oder klinischen Unterlagen zum Erzeugnis B Bezug nehmen kann, das aus dem Referenzarzneimittel A entwickelt wurde, auch wenn
sich die Erzeugnisse A und B wegen ihrer unterschiedlichen Bioverfügbarkeit nicht im Wesentlichen gleichen.
Dazu stellte der Gerichtshof insbesondere fest, dass ein Antragsteller, wenn er nach der Vorbehaltsklausel auf Angaben zu
einem Erzeugnis B Bezug nehmen kann, das sich vom Referenzarzneimittel A durch seinen Verabreichungsweg oder seine Dosierung
unterscheidet, wobei die Unterschiede in diesen Punkten im Allgemeinen bedeuten, dass die Erzeugnisse A und B nicht bioäquivalent
sind, dies erst recht tun kann, wenn sich diese beiden Erzeugnisse nur hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden,
ihr Verabreichungsweg und ihre Dosierung aber gleich sind (vgl. Urteil Novartis Pharmaceuticals, Randnr. 66).
Diese Erwägungen lassen sich auf den Fall übertragen, dass das Originalarzneimittel und die Variante sich nur durch ihre unterschiedliche
Darreichungsform unterscheiden. Denn da ein neuer Verabreichungsweg im Allgemeinen, wie alle in der mündlichen Verhandlung
anwesenden Beteiligten festgestellt haben, einen Wechsel der Darreichungsform beinhaltet, entspricht die im Ausgangsverfahren
gegebene Situation derjenigen, zu der das Urteil Novartis Pharmaceuticals ergangen ist.
Im Übrigen wird diese Schlussfolgerung, wie der Generalanwalt in den Nummern 14 bis 18 und 69 bis 73 seiner Schlussanträge
festgestellt hat, durch die 2001 von der Kommission veröffentlichte Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung
für das Inverkehrbringen der für den Menschen bestimmten Arzneimittel in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft
bestätigt.
Die Regierung des Vereinigten Königreichs teilt zwar die in Randnummer 26 dieses Urteils dargelegten Erwägungen, macht jedoch
geltend, dass sich aus dem Urteil Novartis Pharmaceuticals auch ergebe, dass sich unter Umständen wie denen des Ausgangsverfahrens
derjenige, der eine Zulassung beantragt habe, auf Angaben zum Erzeugnis B nur dann beziehen könne, wenn er seinen Antrag gemäß
der Vorbehaltsklausel eingereicht habe.
Hierzu genügt es, festzustellen, dass sich die im Urteil Novartis Pharmaceuticals angestellten Erwägungen zwar auf die Vorbehaltsklausel
beziehen, dass sich daraus aber keineswegs ergibt, dass derjenige, der die Zulassung des Arzneimittels C beantragt, einen
Antrag unter Bezugnahme auf diese Vorschrift stellen muss.
Nach alledem ist auf die gestellte Frage zu antworten, dass ein Antrag auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen
für ein Erzeugnis C nach Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83 gestellt werden kann, wenn damit
nachgewiesen werden soll, dass das Erzeugnis C dem Erzeugnis B im Wesentlichen gleicht und wenn
–
das Erzeugnis B eine neue Darreichungsform des Erzeugnisses A ist und
–
für das Erzeugnis A im Gegensatz zum Erzeugnis B mindestens seit dem in dieser Vorschrift vorgesehenen Zeitraum von sechs
bzw. zehn Jahren eine Genehmigung für das Inverkehrbringen in der Gemeinschaft besteht.
Kosten
Für die Beteiligten des Ausgangsverfahrens ist das Verfahren Teil des bei dem vorlegenden Gericht anhängigen Verfahrens; die
Kostenentscheidung ist daher Sache dieses Gerichts. Die Auslagen anderer Beteiligter für die Abgabe von Erklärungen vor dem
Gerichtshof sind nicht erstattungsfähig.
Aus diesen Gründen hat der Gerichtshof (Zweite Kammer) für Recht erkannt:
Ein Antrag auf Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen kann für ein Erzeugnis C nach Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe
a Ziffer iii der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines
Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel gestellt werden, wenn damit nachgewiesen werden soll, dass das Erzeugnis C dem
Erzeugnis B im Wesentlichen gleicht und wenn
–
das Erzeugnis B eine neue Darreichungsform des Erzeugnisses A ist und
–
für das Erzeugnis A im Gegensatz zum Erzeugnis B mindestens seit dem in dieser Vorschrift vorgesehenen Zeitraum von sechs
bzw. zehn Jahren eine Genehmigung für das Inverkehrbringen in der Gemeinschaft besteht.
Unterschriften.
–
Verfahrenssprache: Englisch.