CELEX: 62003CJ0074
Medicinali
Autorizzazione di immissione sul mercato
Procedimento abbreviato
Prodotti essenzialmente simili
Sostanza attiva in diverse forme di sali
Documentazione supplementare

La domanda di pronuncia pregiudiziale verte sull’interpretazione dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della
direttiva del Consiglio 26 gennaio 1965, 65/65/CEE, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed
amministrative relative alle specialità medicinali (GU 1965, n. 22, pag. 369), nella versione risultante dalle direttive del
Consiglio 22 dicembre 1986, 87/21/CEE (GU 1987, L 15, pag. 36), 3 maggio 1989, 89/341/CEE (GU L 142, pag. 11), e 14 giugno
1993, 93/39/CEE (GU L 214, pag. 22; in prosieguo: la «direttiva 65/65»).
Contesto normativo
La normativa comunitaria
L’art. 3 della direttiva 65/65 stabilisce che il rilascio di un’autorizzazione all’immissione sul mercato (in prosieguo: un’«AIM»)
costituisce un presupposto necessario perché un medicinale possa essere immesso nel commercio in uno Stato membro.
L’art. 4 della stessa direttiva dispone:
«Per ottenere il rilascio dell’[AIM] prevista dall’articolo 3 il responsabile di detta immissione in commercio presenta una
domanda all’autorità competente dello Stato membro.
(…)
La domanda deve essere corredata dall’informazione e dai documenti seguenti:
(…)
8.

Risultati delle prove:
–
fisico-chimiche, biologiche o microbiologiche;
–
farmacologiche e tossicologiche;
–
cliniche.
Nondimeno, senza pregiudizio della normativa relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale:
a)
Il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove farmacologiche e tossicologiche, o i risultati delle prove cliniche,
se può dimostrare:
(…)
iii)
che la specialità medicinale è essenzialmente analoga ad un prodotto autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore
da almeno sei anni nella Comunità e commercializzato nello Stato membro interessato dalla domanda; (…) uno Stato membro può
(…) estendere questo periodo a 10 anni con decisione unica concernente tutti i prodotti immessi in commercio nel suo territorio
se ritiene che le esigenze della salute pubblica lo richiedano (…).
Tuttavia, nei casi in cui la specialità medicinale è destinata ad un impiego terapeutico diverso o deve essere somministrata
per vie diverse o a differenti dosaggi rispetto agli altri medicinali commercializzati, devono essere forniti i risultati
delle prove farmacologiche, tossicologiche e/o cliniche appropriate.
b)
(…)».
Le procedure stabilite dall’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub i)‑iii), della direttiva 65/65 sono comunemente designate
con la denominazione «procedure abbreviate». La procedura specifica di ottenimento delle AIM stabilita dall’art. 4, terzo
comma, punto 8, lett. a), ultimo comma (in prosieguo: la «riserva»), costituisce una procedura abbreviata detta ibrida.
Causa principale e questioni pregiudiziali
La SmithKline Beecham plc (in prosieguo: la «SmithKline Beecham») è titolare di un’AIM per il medicinale denominato Seroxat.
La sostanza attiva del Seroxat è costituita dalla paroxetina idrocloridato emidrato in dosi di 20 e 30 mg. La prima AIM per
il Seroxat risale al 1993.
Nel luglio 1999, le società Synthon BV e Genthon BV (in prosieguo: la «Synthon» e la «Genthon») hanno presentato all’autorità
danese competente – la Lægemiddelstyrelsen – domande di AIM ampiamente identiche per la paroxetina «Synthon» e la paroxetina
«Genthon» (in prosieguo: il «medicinale Synthon/Genthon»). Le loro domande sono state depositate avvalendosi della procedura
abbreviata, e il Seroxat è stato indicato come il medicinale di riferimento.
Al pari del Seroxat, il medicinale Synthon/Genthon contiene la paroxetina, ma sotto forma di un sale diverso, vale a dire
la paroxetina mesilato.
Oltre alla documentazione che erano tenute a fornire nell’ambito della procedura abbreviata, la Synthon e la Genthon hanno
presentato una selezione di risultati di prove farmacologiche e tossicologiche su animali, quali previste dall’allegato della
direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/318/CEE, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti
le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione delle specialità medicinali
(GU L 147, pag. 1), come modificata con la direttiva della Commissione 19 luglio 1991, 91/507/CEE (GU L 270, pag. 32; in prosieguo:
la «direttiva 75/318»). La Lægemiddelstyrelsen ha loro chiesto in seguito di fornire informazioni supplementari.
Avvalendosi di una deroga risultante dal fatto che l’applicazione sull’uomo del medicinale Synthon/Genthon era già indirettamente
documentata dalla bioequivalenza del medicinale di riferimento Seroxat sperimentato su volontari sani, la Synthon e la Genthon
non hanno inviato i risultati di prove cliniche su pazienti.
In base ad uno studio preclinico del sale di paroxetina alla luce della documentazione trasmessa, la Lægemiddelstyrelsen ha
concluso che non vi erano molte differenze tra i due sali di paroxetina per quanto riguarda la tossicità, ma che la paroxetina
idrocloridato emidrato contenuta nel Seroxat presentava una tossicità leggermente superiore a quella della paroxetina mesilato
figurante nella documentazione preclinica della Synthon e della Genthon. Gli esperti esterni della Lægemiddelstyrelsen, che
hanno del pari proceduto ad una valutazione dei documenti allegati alle domande della Synthon e della Genthon, hanno in particolare
concluso che «gli effetti farmacologici e gli effetti secondari collegati risultano esclusivamente dalla molecola paroxetina,
essendo la forma di sale soltanto secondaria, tanto che la biodisponibilità è identica». Non sono state constatate differenze
di biodisponibilità tra le due forme di sali.
In base al fascicolo così formato, la Lægemiddelstyrelsen ha concesso le AIM per il medicinale Synthon/Genthon.
La SmithKline Beecham ha proposto dinanzi all’Østre Landsret un ricorso diretto a contestare la legittimità della decisione
della Lægemiddelstyrelsen che autorizzava il medicinale Synthon/Genthon.
Essa sostiene che il Seroxat e il medicinale Synthon/Genthon non sono essenzialmente simili, poiché essi contengono sostanze
attive diverse, anche se affini. Il fatto che ulteriori dati farmacologici e tossicologici siano stati necessari per dimostrare
la similarità essenziale sarebbe sufficiente a confermare che le sostanze attive del Seroxat e del medicinale Synthon/Genthon
sono diverse. La produzione di elementi supplementari sotto forma di prove farmacologiche, tossicologiche o cliniche nell’ambito
di una procedura abbreviata sarebbe autorizzata soltanto in forza della riserva, vale a dire quando il nuovo medicinale è
destinato ad un uso terapeutico diverso, o deve essere somministrato con modalità o in dosi diverse.
In tali circostanze, l’Østre Landsret ha deciso di sospendere il procedimento e di sottoporre alla Corte le seguenti questioni:
«1)
Se sia compatibile con l’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della prima direttiva sui medicinali (direttiva
65/65/CEE, e relative modifiche) che un prodotto sia autorizzato secondo la procedura di domanda abbreviata [di AIM] quando
una forma di sale del principio attivo del prodotto è sostituita rispetto alla forma di sale utilizzata nel prodotto di riferimento.
2)
Se la procedura di domanda abbreviata [di AIM] possa applicarsi se un richiedente, di propria iniziativa o su invito dell’autorità
sanitaria nazionale, produce una documentazione supplementare sotto forma di determinate prove farmacologiche, tossicologiche
o cliniche al fine di dimostrare che il prodotto è “essenzialmente simile” al prodotto di riferimento».
Sulle questioni pregiudiziali
Osservazioni preliminari
Il giudice a quo si interroga sulla questione se il medicinale Synthon/Genthon sia essenzialmente simile al Seroxat, ai sensi
dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, nonostante il fatto che la sostanza attiva dei
due medicinali sia diversa per quanto riguarda i sali utilizzati.
Occorre innanzi tutto ricordare che, nella sentenza 3 dicembre 1998, causa C‑368/96, Generics (UK) e a. (Racc. pag. I-7967,
punto 36), la Corte ha affermato che una sostanza medicinale è sostanzialmente simile, ai sensi dell’art. 4, terzo comma,
lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, ad un medicinale originale quando soddisfa i criteri dell’identità della composizione
qualitativa e quantitativa in principi attivi, dell’identità della forma farmaceutica e della bioequivalenza, a condizione
che non appaia, con riferimento alle conoscenze scientifiche, ch’essa presenta differenze significative rispetto alla specialità
originale per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia.
Si deve inoltre rilevare che, nella causa principale, è pacifico che, nei casi in cui le sostanze attive di due determinati
medicinali siano diverse per quanto riguarda i sali utilizzati, il richiedente di un’AIM deve, in generale, fornire dati supplementari
al fine di dimostrare che i due medicinali non sono diversi sul piano della sicurezza e dell’efficacia.
Orbene, se non altro per tale motivo, due medicinali contenenti sostanze attive che si differenziano quanti ai sali utilizzati
non sono, secondo la SmithKline Beecham e il governo del Regno Unito, essenzialmente simili ai sensi dell’art. 4, terzo comma,
punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65. Infatti, due medicinali non sarebbero essenzialmente simili se occorresse
fornire dati supplementari per dimostrare tale somiglianza.
Per quanto attiene alla struttura della direttiva 65/65, essi sottolineano l’importanza della distinzione esistente fra la
procedura abbreviata prevista dall’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), e la procedura abbreviata ibrida istituita
dalla riserva. Secondo la SmithKline Beecham e il governo del Regno Unito, tale distinzione non avrebbe senso se la definizione
della similarità essenziale adottata dalla Corte nella citata sentenza Generics (UK) e a. dovesse essere resa meno netta e
la produzione abituale di dati supplementari fosse autorizzata in una gamma più ampia di circostanze rispetto a quelle espressamente
o implicitamente previste nella riserva.
Così, la SmithKline Beecham e il governo del Regno Unito sostengono che la definizione di similarità essenziale fornita dalla
precitata sentenza Generics (UK) e a. deve essere interpretata nel senso che, quando i criteri enunciati sono soddisfatti,
si può presumere in modo certo che i due medicinali soggetti a confronto presentino lo stesso grado di sicurezza ed efficacia.
La condizione finale, relativa al fatto che i due medicinali non presentino differenze significative per quanto riguarda la
sicurezza o lﾙefficacia, dovrebbe essere utilizzata soltanto a titolo supplementare al fine di premunirsi contro il rischio
che un cambiamento relativo agli eccipienti utilizzati renda il nuovo prodotto meno sicuro o meno efficace.
Poiché il richiedente dovrebbe in generale fornire dati supplementari per dimostrare che, nonostante un cambiamento della
forma di sale, non ne è conseguita alcuna differenza significativa quanto alla sicurezza e all’efficacia dei due medicinali
da confrontare, il criterio «d’identità della composizione quantitativa e qualitativa in principi attivi» non sarebbe più
un criterio indipendente.
È tale l’argomentazione che ha motivato la seconda questione, che va risolta in primo luogo.
Sulla seconda questione
A questo proposito si deve ricordare che, secondo il testo stesso dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), della direttiva
65/65, il richiedente non è tenuto a fornire né i risultati delle prove farmacologiche e tossicologiche né i risultati delle
prove cliniche se può dimostrare che il suo medicinale è essenzialmente simile al medicinale di riferimento. Orbene, tale
dimostrazione può richiedere che il richiedente fornisca dati supplementari.
Inoltre, nulla nella riserva fa pensare che dati supplementari possano essere forniti soltanto nell’applicazione di tale disposizione.
Infatti, i dati da fornire nell’ambito della riserva e quelli di cui all’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii),
della direttiva 65/65 perseguono obiettivi diversi. I primi mirano a compensare una mancanza di similarità essenziale, mentre
i secondi sono volti a provare l’esistenza di tale similarità.
In tali circostanze, la seconda questione va risolta come segue: a sostegno di una domanda presentata in forza dell’art. 4,
terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, un richiedente può, spontaneamente o su richiesta dell’autorità
competente di uno Stato membro, fornire una documentazione supplementare sotto forma di talune prove farmacologiche, tossicologiche
o cliniche allo scopo di dimostrare che il suo medicinale è essenzialmente simile al medicinale di riferimento.
Sulla prima questione
Quanto alla prima questione formulata dal giudice a quo, la SmithKline Beecham e il governo del Regno Unito fanno valere che,
tenuto conto della differenza di sostanza attiva utilizzata, il Seroxat e il medicinale Synthon/Genthon non sono essenzialmente
simili. Essi rinviano alla definizione della nozione di similarità essenziale quale discende dalla precitata sentenza Generics
(UK) e a., secondo la quale il medicinale di cui trattasi è essenzialmente simile quando esso soddisfa in particolare il criterio
di identità della composizione qualitativa e quantitativa del principio attivo. Orbene, la differenza relativa ai sali utilizzati
escluderebbe che le sostanze corrispondenti siano identiche.
La SmithKline Beecham e il governo del Regno Unito fanno valere che la mera sostituzione di un sale con un altro in un medicinale
può incidere sull’efficacia terapeutica di quest’ultimo, aumentando o riducendo l’assorbimento di tale medicinale e la sua
biodisponibilità, o può incidere sul potenziale o sulla stabilità tossica di questo e comportare conseguenze nefaste.
Secondo la Synthon e Genthon, i governi danese e dei Paesi Bassi, nonché la Commissione, la necessità di una coincidenza molecolare
esatta fra i componenti attivi non discende dal criterio definito nella precitata sentenza Generics (UK) e a. Occorrerebbe
basarsi su una valutazione dell’azione terapeutica dei due medicinali da confrontare.
La Synthon e la Genthon nonché il governo danese osservano che la parte negativa del sale, vale a dire la parte del sale che
è diversa nei medicinali in questione, costituisce soltanto un elemento inerte che consente ai prodotti di essere fabbricati
sotto forma di compresse. Esse sostengono che, all’atto di ingestione di tale compressa, le due parti del sale che rientrano
nella composizione della compressa si separano e che soltanto la parte positiva del sale viene assorbita, mentre l’altra parte
viene eliminata dal corpo.
Del pari, quando la sostanza attiva dei medicinali da confrontare è, come nella causa principale, associata a sali diversi,
la Commissione e il governo dei Paesi Bassi fanno una distinzione tra la frazione di tale sale attivo sul piano terapeutico
e la parte negativa, da essi qualificata come elemento inerte.
A questo proposito occorre rilevare che, nella precitata sentenza Generics (UK) e a., la Corte non ha definito la nozione
di principio attivo.
Come risulta dalle osservazioni presentate alla Corte, tale nozione è utilizzata per designare tanto la frazione attiva sul
piano terapeutico di una sostanza attiva quanto la sostanza attiva stessa.
La necessità di una coincidenza molecolare esatta fra i componenti attivi non discende dal criterio di similarità essenziale
quale precisato dalla Corte nella precitata sentenza Generics (UK) e a.
Né il testo dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, che si limita ad esigere una similarità
essenziale tra i due medicinali, né la definizione di tale nozione data dalla Corte nella sua sentenza Generics (UK) e a.,
escludono che due medicinali non identici, qualora la loro sostanza attiva contenga sali diversi, possano essere prodotti
essenzialmente simili ai sensi di tale disposizione.
Peraltro, le parti nella causa principale, i governi che hanno presentato osservazioni e la Commissione sembrano concordare
sul fatto che, quando si esamina se due prodotti siano essenzialmente simili, è più realistico basarsi sull’azione terapeutica
che sulla struttura molecolare precisa dei componenti attivi.
Anche se, come osserva in particolare il governo del Regno Unito, può sussistere, in casi eccezionali, un rischio che la sostituzione
di una forma di sale con un’altra comporti, anche quando la frazione attiva sotto il profilo terapeutico rimanga la stessa,
un cambiamento che incide sulla sicurezza o sull’efficacia del medicinale, tale rischio non è sufficiente di per sé per concludere
che la differenza relativa ai sali utilizzati nella sostanza attiva implica che i medicinali non siano essenzialmente simili
ai sensi dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65.
Infatti, tale rischio non è diverso da quello che potrebbe risultare da un cambiamento che incida su qualsiasi altro elemento
inerte di un medicinale.
Orbene, è proprio al fine di evitare tale rischio che, conformemente alla definizione che discende dalla sentenza Generics
(UK) e a., i medicinali non sono considerati come essenzialmente simili qualora risulti, tenuto conto delle conoscenze scientifiche,
che il medicinale per il quale un’AIM è richiesta presenta differenze significative rispetto al medicinale originale per quanto
riguarda la sicurezza o l’efficacia.
Una differenza come quella di cui trattasi nel caso di specie non può, in generale, escludere che due medicinali siano considerati
come essenzialmente simili. Ciò non potrebbe verificarsi qualora, per ragioni concretamente individuate, si debba ritenere
che tale differenza sia significativa per quanto concerne la sicurezza o l’efficacia del medicinale per il quale l’AIM è richiesta.
Per quanto attiene all’argomento del governo del Regno Unito secondo il quale la definizione della similarità essenziale deve
essere applicata rigorosamente allo scopo di mantenere un giusto equilibrio fra gli interessi delle aziende innovatrici e
quelli dei produttori di prodotti generici, è sufficiente ricordare che tali imprese sono tutelate dal periodo di sei o di
dieci anni di esclusiva dei dati di cui all’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii) , della direttiva 65/65 e che
l’esigenza di una similarità essenziale mira in primo luogo a salvaguardare la sanità pubblica.
Inoltre, l’interpretazione secondo la quale i medicinali possono essere essenzialmente simili ai sensi dell’art. 4, terzo
comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65, anche se loro sostanze attive sono associate a sali diversi, è
quella che meglio corrisponde all’obiettivo specifico perseguito con la procedura abbreviata, volto a consentire l’economia
del tempo e dei costi necessari per raccogliere i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche, e ad evitare
la ripetizione delle prove sull’uomo o sull’animale.
Peraltro, un’interpretazione secondo la quale due sali diversi che contengono la stessa frazione attiva sul piano terapeutico
possono essere essenzialmente simili ai sensi dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65
è quella adottata negli orientamenti pubblicati dalla Commissione nella «Regolamentazione dei medicinali nella Comunità europea,
volume II: Avviso ai richiedenti AIM di medicinali ad uso umano negli Stati membri della Comunità europea» nella sua versione
del 1998, che era in vigore quando la Synthon e la Genthon hanno presentato domande di AIM per il loro prodotti.
Infine, e per le stesse ragioni esposte dell’avvocato generale nelle sue conclusioni, si devono respingere gli argomenti della
SmithKline Beeacham e del governo del Regno Unito relativi rispettivamente:
–
alla definizione di «composizione qualitativa» di un medicinale, fornita dall’allegato della direttiva 75/318, che implica
che il componente attivo debba essere inteso, per quanto attiene ai sali, nel senso che esso comprende tanto la frazione terapeutica
quanto la parte collegata della molecola, e deve essere individuato come tale (v. le dette conclusioni, paragrafo 80);
–
al riferimento fatto al regolamento (CE) della Commissione 10 marzo 1995, n. 541/95, concernente lo studio della modifica
dei termini di autorizzazione all’immissione sul mercato rilasciata da un’autorità competente di uno Stato membro (GU L 55,
pag. 7), il quale, al suo allegato II, impone di chiedere una nuova AIM in caso di «modifiche delle sostanze attive», il che,
secondo lo stesso allegato, comprende «sostituzione di sostanze attive con un derivato o un complesso a base di sali o esteri
(con la stessa azione terapeutica)» (punto 82);
–
alle definizioni contenute nel regolamento (CE) della Commissione 27 aprile 2000, n. 847/2000, che stabilisce le disposizioni
di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti
di medicinale «simile» e «clinicamente superiore» (GU L 103, pag. 5) (punti 85-89).
Alla luce dell’insieme delle considerazioni precedenti, si deve risolvere la prima questione nel senso che l’art. 4, terzo
comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65 dev’essere interpretato nel senso che esso non esclude che una domanda
di AIM per un medicinale possa essere esaminata nell’ambito della procedura abbreviata prevista da tale disposizione quando
tale medicinale contiene la stessa frazione attiva sotto il profilo terapeutico del medicinale di riferimento, ma associata
ad un altro sale.
Sulle spese
Nei confronti delle parti nella causa principale il presente procedimento costituisce un incidente dinanzi al giudice nazionale,
cui spetta statuire sulle spese. Le spese sostenute per presentare osservazioni alla Corte, diverse da quelle delle dette
parti, non possono dar luogo a rifusione.
Per questi motivi, la Corte (Seconda Sezione) dichiara:
1)
L’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva del Consiglio 26 gennaio 1965, 65/65/CEE, per il ravvicinamento
delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali, come modificata con le
direttive del Consiglio 22 dicembre 1986, 87/21/CEE, 3 maggio 1989, 89/341/CEE, e 14 giugno 1993, 93/39/CEE, dev’essere interpretato
nel senso che esso non esclude che una domanda di autorizzazione di immissione sul mercato per un medicinale possa essere
esaminata nell’ambito della procedura abbreviata prevista da tale disposizione quando tale medicinale contiene la stessa frazione
attiva sotto il profilo terapeutico del medicinale di riferimento, ma associata ad un altro sale.
2)
A sostegno di una domanda presentata in forza dell’art. 4, terzo comma, punto 8, lett. a), sub iii), della direttiva 65/65
come modificata, un richiedente può, spontaneamente o su richiesta dell’autorità competente di uno Stato membro, fornire una
documentazione supplementare sotto forma di talune prove farmacologiche, tossicologiche o cliniche allo scopo di dimostrare
che il suo medicinale è essenzialmente simile al medicinale di riferimento.
Firme
–
Lingua processuale: il danese.