CELEX: 62001CJ0106
Geneesmiddelen
Vergunning voor het in de handel brengen
Procedure voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen

Bij beschikking van 22 februari 2001, ingekomen bij het Hof op 5 maart daaraanvolgend, heeft de Court of Appeal (England &
Wales) (Civil Division) krachtens artikel 234 EG zes prejudiciële vragen gesteld over de uitlegging van artikel 4, derde alinea,
punt 8, sub a, van richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke
bepalingen inzake geneesmiddelen (PB 1965, 22, blz. 369), in de versie die voortvloeit uit de richtlijnen 87/21/EEG van de
Raad van 22 december 1986 (PB 1987, L 15, blz. 36), 89/341/EEG van de Raad van 3 mei 1989 (PB L 142, blz. 11), en 93/39/EEG
van de Raad van 14 juni 1993 (PB L 214, blz. 22; hierna: „gewijzigde richtlijn 65/65”).
Deze vragen zijn gerezen in een geding tussen Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (hierna: „Novartis”) en The Medicines Control
Agency (bureau voor geneesmiddelencontrole; hierna: „MCA”), met betrekking tot de verlening door deze laatste van twee vergunningen
voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) van een geneesmiddel.
Rechtskader
Artikel 3 van de gewijzigde richtlijn 65/65 bepaalt dat de afgifte van een VHB een noodzakelijke voorwaarde is om een geneesmiddel
in een lidstaat in de handel te kunnen brengen.
Artikel 4 van deze richtlijn bepaalt:
„Ter verkrijging van de in artikel 3 bedoelde vergunning voor het in de handel brengen dient degene die verantwoordelijk is
voor het in de handel brengen van het product een aanvraag in bij de bevoegde overheidsinstantie van de lidstaat.
[…]
Bij deze aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd:
[...]
8.

Resultaten van de proeven:
–
van fysisch-chemische, biologische of micro-biologische aard;
–
van farmacologische en toxicologische aard;
–
van klinische aard.
Evenwel, en onverminderd het recht met betrekking tot de bescherming van de industriële en commerciële eigendom:
a)
is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de farmacologische en toxicologische proeven dan wel die van klinische proeven
te verschaffen, wanneer hij kan aantonen:
i)
hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat in het land waarop de aanvraag betrekking heeft,
is toegelaten en dat diegene die voor het in de handel brengen van de oorspronkelijke specialiteit verantwoordelijk is, erin
heeft toegestemd dat, met het oog op de betrokken aanvraag, naar de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie
kan worden verwezen die zich in het dossier van het oorspronkelijke geneesmiddel bevindt,
[…]
iii)
hetzij dat het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes jaar volgens de geldende communautaire
bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht;
deze periode wordt op tien jaar gebracht als het gaat om een met behulp van hoogwaardige technieken vervaardigd geneesmiddel
in de zin van deel A in de bijlage van richtlijn 87/22/EEG, of om een geneesmiddel in de zin van deel B in de bijlage van
voornoemde richtlijn, waarvoor de procedure van artikel 2 van die richtlijn is gevolgd; bovendien kan een lidstaat deze periode
eveneens tot tien jaar verlengen bij één enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte
producten, als die staat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben de mogelijkheid de genoemde
periode van zes jaar niet toe te passen na de vervaldatum van een octrooi dat het oorspronkelijke product beschermde.
Evenwel dienen, in de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden
toegediend langs andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van
geëigende farmacologische, toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft;
b)
[...]”
De bij artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i tot en met iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 ingestelde procedures, worden
algemeen aangeduid als „verkorte procedures”. De bij artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, laatste alinea, ingestelde speciale
procedure ter verkrijging van een VHB (hierna: „voorbehoud”) is een verkorte, zogenaamd „hybride” procedure.
Gebruik makend van de bij artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 aan de lidstaten verleende
bevoegdheid, heeft het Verenigd Koninkrijk de in deze bepaling genoemde periode uitgebreid tot tien jaar.
Tot slot bepaalt artikel 5 van de gewijzigde richtlijn 65/65:
„De in artikel 3 bedoelde vergunning wordt geweigerd, wanneer na verificatie van de in artikel 4 vermelde gegevens en bescheiden
blijkt dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is of dat de therapeutische werking van het geneesmiddel ontbreekt
of door de aanvrager onvoldoende wordt gemotiveerd, dan wel dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling bezit.
De vergunning zal eveneens worden geweigerd wanneer de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden en gegevens niet
in overeenstemming zijn met de bepalingen van artikel 4.”
Het hoofdgeding en de prejudiciële vragen
De producten Sandimmun, Neoral, SangCya en Acceptine zijn alle afweeronderdrukkende middelen met de actieve stof cyclosporine.
Sandimmun en Neoral zijn producten van Novartis. SangCya en Acceptine, welke producten in het kader van de onderhavige zaak
als identiek kunnen worden beschouwd (hierna tezamen aangeduid als „SangCya”) worden geproduceerd door SangStat UK Ltd en
Imtix-SangStat UK Ltd (hierna tezamen aangeduid als „SangStat”).
Cyclosporine wordt in hoofdzaak gebruikt om afstoting van organen of weefsel bij transplantatie tegen te gaan. Het wordt eveneens
gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder ernstige psoriasis, ernstige actieve reumatoïde artritis, ernstig
nefrotisch syndroom en eczeem.
Sandimmun, Neoral en SangCya zijn bedoeld voor orale toediening bij de patiënt. In bereide vorm hebben zij de vorm van een
oplossing. Zij worden door de patiënt vermengd met een drank ingenomen. Tussen deze producten bestaan echter verschillen.
Zij reageren verschillend wanneer zij worden opgelost om aan de patiënt te worden toegediend. Opgelost in water vormt Sandimmun
een macro-emulsie, terwijl Neoral een micro-emulsie vormt en SangCya een proces van nano-dispersie ondergaat. Dit heeft een
effect op hun biodisponibiliteit, en wel op de snelheid en de mate van opneming in het lichaam en de overbrenging naar de
plek van werkzaamheid.
De biodisponibiliteit is van belang omdat cyclosporine een smalle therapeutische index (doseringsbereik waarbinnen klinische
werkzaamheid is waargenomen met een aanvaardbaar veiligheidsniveau) heeft. Als het cyclosporinegehalte in het bloed bij een
transplantatie-patiënt te laag is, wordt het risico van een acute of chronische orgaanafstoting vergroot. Als het gehalte
te hoog is bestaat er daarentegen een risico van verslechtering van de nierfuncties en kan het afweersysteem van de patiënt
worden onderdrukt. De patiënt kan dan opportunistische infecties oplopen en mogelijk een lymfoom ontwikkelen. Voor elk van
de producten wordt, nadat een eerste dosis volgens de aanbevolen hoeveelheid is gegeven, de actuele bloedspiegel van cyclosporine
bij iedere patiënt gecontroleerd en de langdurig aan de patiënt toe te dienen onderhoudsdosis kan overeenkomstig worden aangepast
om te verzekeren dat de spiegel binnen de therapeutische index blijft.
Sandimmun was het eerste cyclosporine-product dat in de Gemeenschap is toegelaten. Het is in 1983 goedgekeurd na overlegging
door Sandoz Pharmaceuticals UK Ltd, thans Novartis, van het volledige ingevolge de gewijzigde richtlijn 65/65 vereiste dossier
met informatie. Er zijn dus meer dan tien jaar verstreken sinds de eerste VHB voor Sandimmun in de Gemeenschap, en de overeenkomstig
deze richtlijn aan Novartis toegekende gegevensbescherming van tien jaar is inmiddels verstreken. Ook de octrooibescherming
voor Sandimmun is vervallen.
Om de absorptie- en toedieningsproblemen van Sandimmun te verhelpen, is Novartis begonnen met een onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma
met als doel een effectiever cyclosporine-geneesmiddel dan Sandimmun te produceren.
Novartis heeft derhalve Neoral ontwikkeld en octrooibescherming voor de cyclosporine-formulering van dit product verkregen.
De eerste VHB voor Neoral in de Gemeenschap is op 3 mei 1994 in Duitsland verleend. Op 29 maart 1995 is een VHB in het Verenigd
Koninkrijk verleend. In het in de vorm van een verkorte hybride aanvraag bij de MCA ingediende verzoek, werd met toestemming
van de verantwoordelijke persoon, overeenkomstig artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i, van de gewijzigde richtlijn 65/65
verwezen naar de gegevens met betrekking tot Sandimmun. Deze aanvraag bevatte echter tevens, op grond van het voorbehoud,
gegevens van andere onderzoeken en klinische proeven, vanwege het feit dat Neoral in bepaalde opzichten van het referentieproduct
verschilde. De voor Neoral goedgekeurde indicaties omvatten al die welke voor Sandimmun waren goedgekeurd. Sinds januari 1997
is Neoral bovendien goedgekeurd voor de behandeling van steroïde-afhankelijke of steroïde-resistente nefrotische syndromen
bij volwassenen en kinderen. Sandimmun en Neoral bestaan naast elkaar op de Britse markt, maar Sandimmun vertegenwoordigt
slechts een klein percentage van de totale cyclosporinemarkt in vergelijking met Neoral.
Neoral wordt sneller en gelijkmatiger in het bloed van de patiënt opgenomen dan Sandimmun. De invloed van concomitante voedselopname
en andere variabele factoren wordt beduidend verminderd met Neoral in vergelijking met Sandimmun. Proeven hebben aangetoond,
dat Neoral een ongeveer 29 % hogere biodisponibiliteit heeft dan Sandimmun.
De MCA heeft op 27 januari 1999 krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a‑iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 aan
SangStat twee VHB's voor SangCya verleend in het kader van de verkorte, hybride procedure. Het referentieproduct was Sandimmun
dat, in tegenstelling tot Neoral, sinds meer dan tien jaar in de Gemeenschap was toegelaten.
SangCya, dat niet is ontwikkeld als een kopie van Sandimmun of Neoral, is niet identiek aan Neoral en is voorwerp van octrooiaanvragen
en van verleende octrooien in de Verenigde Staten.
SangStat heeft bij haar aanvraag gegevens gevoegd om aan te tonen dat SangCya een hogere biodisponibiliteit heeft dan Sandimmun
en dat deze producten in wezen gelijkwaardig zijn, alsook de resultaten van onderzoeken om de biologische equivalentie van
SangCya en het in de Verenigde Staten verhandelde Neoral aan te tonen.
De MCA is ten behoeve van de verlening van de VHB's voor SangCya ook uitgegaan van gegevens die door Novartis ter ondersteuning
van haar aanvraag voor Neoral waren overgelegd.
De procedure voor de nationale rechter heeft betrekking op de VHB's die de MCA op 27 januari 1999 aan SangStat heeft afgegeven
voor SangCya. Het door Novartis ingediende verzoek tot judicial review van deze VHB's is afgewezen.
Novartis heeft bij de Court of Appeal hoger beroep ingesteld en om intrekking van de litigieuze VHB's verzocht. Ter ondersteuning
van haar beroep heeft Novartis gesteld dat de MCA:
a)
onrechtmatig had verwezen naar het Neoral-dossier (het punt van de verwijzing);
b)
ten onrechte had vastgesteld dat SangCya in wezen gelijkwaardig was aan Sandimmun en SangStat daardoor had ontslagen van de
verplichting om aan te tonen dat haar product veilig was ondanks het ontbreken van biologische equivalentie met Sandimmun
(het punt van de wezenlijke gelijkwaardigheid);
c)
inbreuk had gemaakt op het beginsel van gelijke behandeling van Novartis en SangStat met betrekking tot de vergunningprocedure
(het punt van de non-discriminatie).
De MCA heeft opgemerkt dat:
a)
zij gerechtigd was om te verwijzen naar alle informatie die in haar bezit was om te beoordelen of een product waarvoor een
VHB was aangevraagd, veilig was;
b)
vragen betreffende de wezenlijke gelijkwaardigheid voor de betreffende nationale instanties, die een beoordelingsmarge hadden
bij vragen als bijvoorbeeld de vraag of twee producten dezelfde farmaceutische vorm hebben, in wezen een kwestie waren van
feiten, mate of opinie van deskundigen, aangezien de biologische equivalentie hoe dan ook niet altijd vereist is voor het
aantonen van wezenlijke gelijkwaardigheid;
c)
er geen sprake was van schending van het non-discriminatiebeginsel, omdat Novartis en SangStat zich niet in vergelijkbare
situaties bevonden en er in elk geval op objectieve en geldige gronden een onderscheid tussen beide geneesmiddelen kon worden
gemaakt.
In deze omstandigheden heeft de Court of Appeal (England & Wales) (Civil Division) besloten de behandeling van de zaak te
schorsen en het Hof de volgende prejudiciële vragen voor te leggen:
„1)
Mag een nationale bevoegde instantie bij de behandeling van een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen
van een nieuw product (C) krachtens artikel 4, punt 8, sub a-iii, van richtlijn 65/65 onder verwijzing naar een meer dan zes/tien
jaar geleden toegelaten product (A), zonder toestemming van degene die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen,
verwijzen naar gegevens die zijn verstrekt ter ondersteuning van een product (B) dat minder dan zes/tien jaar geleden is toegelaten?
2)
Zo ja, is dan een dergelijke verwijzing toelaatbaar indien:
a)
product B is toegelaten volgens de verkorte, hybride procedure van artikel 4, punt 8, sub a, onder verwijzing naar product A;
en
b)
de gegevens waarnaar wordt verwezen bestaan in klinische proeven waarvan de nationale bevoegde instantie had aangegeven dat
zij noodzakelijk waren voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen en die waren verstrekt om aan te
tonen dat product B, hoewel de biodisponibiliteit ervan hoger is dan die van product A bij toediening in dezelfde dosering,
veilig is?
3)
a)
Is de slotparagraaf van artikel 4, punt 8, sub a, van richtlijn 65/65 (‚het voorbehoud’) alleen van toepassing op aanvragen
ingediend krachtens artikel 4, punt 8, sub a-iii, of ook op aanvragen die krachtens artikel 4, punt 8, sub a-i, zijn ingediend?
b)
Is wezenlijke gelijkwaardigheid een vereiste voor een beroep op het voorbehoud?
4)
Kunnen producten in wezen gelijkwaardig zijn in het kader van artikel 4, punt 8, sub a-i en iii, van richtlijn 65/65 wanneer
zij niet bio-equivalent zijn, en zo ja, in welke omstandigheden?
5)
Wat is de betekenis van het begrip "farmaceutische vorm", zoals door het Hof gebruikt in het arrest Generics? Meer in het
bijzonder: hebben twee producten dezelfde farmaceutische vorm wanneer zij aan de patiënt in de vorm van een tot respectievelijk
macro-emulsie, micro-emulsie en nano-dispersie verdunde oplossing worden toegediend?
6)
Is het verenigbaar met het algemene beginsel van non-discriminatie, dat een nationale bevoegde instantie met betrekking tot
hybride aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen krachtens artikel 4, punt 8, sub a, van richtlijn 65/65,
gebaseerd op een verwijzing naar product A, voor het in de handel brengen van twee producten die geen van beide bio-equivalent
zijn aan product A:
(i)
erop wijst, dat voor het verkrijgen van een vergunning voor het in de handel brengen van product B, de betrokken aanvraag
vergezeld moet gaan van volledige klinische gegevens als bedoeld in deel 4 F van de bijlage bij richtlijn 75/318/EEG; maar
(ii)
na de ter ondersteuning van product B verstrekte gegevens in aanmerking te hebben genomen, een vergunning verleent voor het
in de handel brengen van product C, wanneer die aanvraag wordt ondersteund door testresultaten die niet voldoen aan de vereisten
van deel 4 F van de bijlage bij richtlijn 75/318/EEG?”
Inleidende opmerkingen
Wanneer is aangetoond dat een geneesmiddel in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes of tien jaar in de
Gemeenschap is toegelaten en in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht, is de aanvrager
op grond van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 niet gehouden de resultaten van
de farmacologische, toxicologische en klinische proeven te verschaffen. Volgens de laatste alinea van deze bepaling „dienen
in de gevallen waarin het geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik of dient te worden toegediend langs
andere wegen dan wel in andere doses dan de andere in de handel zijnde geneesmiddelen, de resultaten van geëigende farmacologische,
toxicologische en/of klinische proeven te worden verschaft”.
Het hoofdgeding heeft onder meer betrekking op de vraag of de MCA overeenkomstig deze bepaling SangStat kon ontslaan van de
verplichting dergelijke resultaten te verschaffen, door zich te baseren op die welke reeds door Novartis waren verschaft in
het kader van de procedures die hadden geleid tot de verlening aan deze vennootschap van VHB's voor Sandimmun en Neoral.
Met betrekking tot deze vraag moet met de volgende gegevens rekening worden gehouden:
–
Neoral en SangCya zijn niet bio-equivalent aangezien hun biodisponibiliteit verschilt;
–
Neoral was sinds minder dan tien jaar toegelaten;
–
Neoral is ontwikkeld op basis van Sandimmun, zodat Novartis de VHB voor Neoral heeft verkregen volgens de verkorte, hybride
procedure.
De prejudiciële vragen gaan er meer in het bijzonder over of in dergelijke omstandigheden de ontheffing van de verplichting,
de farmacologische, toxicologische en klinische gegevens te verschaffen, zoals bepaald in artikel 4, derde alinea, punt 8,
sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 juncto de bepaling ter zake van het voorbehoud, van toepassing is, dan wel of
voor de door Novartis in het kader van de VHB-procedure voor Neoral verschafte gegevens een nieuwe beschermingstermijn van
zes of tien jaar moet gelden, zodat deze niet door SangStat kunnen worden gebruikt in het kader van de aanvraag van een VHB
voor SangCya.
Er zij aan herinnerd dat het Hof in zijn arrest van 3 december 1998, Generics (UK) e.a. (C-368/96, Jurispr. blz. I-7967),
bij de uitlegging van artikel 4, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 onder meer het volgende heeft vastgesteld:
–
de procedure die bij die bepaling is ingevoerd, stelt de tweede aanvrager van een VHB voor een bepaald product in staat tijd
en kosten te besparen met het vergaren van farmacologische, toxicologische en klinische gegevens. Overeenkomstig de vierde
overweging van de considerans van richtlijn 87/21 kan door die procedure om redenen van openbare orde eveneens worden voorkomen,
dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens of dier worden herhaald [arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 4];
–
in het kader van de verkorte procedure wordt de verplichting tot het doen van farmacologische, toxicologische en klinische
proeven vervangen door de verplichting om aan te tonen, dat de farmaceutische specialiteit zoveel overeenkomsten vertoont
met een specialiteit die al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten en die in de lidstaat van de aanvraag
in de handel wordt gebracht, dat zij daarvan niet aanzienlijk verschilt wat de veiligheid en doeltreffendheid betreft en dus
in wezen gelijkwaardig is aan het reeds toegelaten product [arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 24];
–
een farmaceutische specialiteit is in wezen gelijkwaardig in de zin van artikel 4, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn
65/65 aan een oorspronkelijke specialiteit, wanneer zij voldoet aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische vorm en biologische equivalentie, mits die farmaceutische
specialiteit, gelet op de wetenschappelijke inzichten, niet aanzienlijk blijkt te verschillen van de oorspronkelijke specialiteit
wat de veiligheid of doeltreffendheid betreft [arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 36];
–
een farmaceutische specialiteit die in wezen gelijkwaardig is aan een product dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap
is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft in de handel wordt gebracht, kan volgens de verkorte
procedure worden toegelaten voor alle voor dat product reeds toegelaten therapeutische indicaties, zelfs indien nieuwe therapeutische
indicaties minder dan zes of tien jaar zijn toegelaten [arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 53]. Het Hof heeft
in dit verband vastgesteld dat het in voorkomend geval een aangelegenheid is van de gemeenschapswetgever om ter zake van de
geharmoniseerde materie waarom het in casu gaat, maatregelen te nemen ter versterking van de ten behoeve van de innoverende
ondernemingen ingestelde beschermingsregeling [arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 52].
Voorts dient te worden toegevoegd dat de Court of Appeal in de verwijzingsbeschikking terecht opmerkt dat de bevoegde autoriteit
van een lidstaat bij haar beslissing over een aanvraag van een VHB moet onderzoeken of het geneesmiddel veilig en doeltreffend
is en dat het deze autoriteit dus vrij staat om rekening te houden met alle gegevens waarover zij beschikt, ongeacht de herkomst
daarvan, voorzover dergelijke gegevens aantonen dat het product schadelijk of niet doeltreffend genoeg is.
Zoals in de eerste overweging van de considerans van de gewijzigde richtlijn 65/65 immers wordt opgemerkt, dient elke regeling
op het gebied van de productie en de distributie van geneesmiddelen de bescherming van de volksgezondheid tot voornaamste
doelstelling te hebben.
Derhalve moet overeenkomstig artikel 5, eerste alinea, van de gewijzigde richtlijn 65/65, een aanvraag van een VHB onder meer
worden geweigerd wanneer op grond van de gegevens waarover de bevoegde autoriteit beschikt, blijkt dat het geneesmiddel schadelijk
of niet doeltreffend is. Deze autoriteit mag haar weigering uiteraard baseren op gegevens die door andere aanvragers zijn
verschaft, zelfs wanneer het om gegevens gaat die zijn beschermd in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii,
van de gewijzigde richtlijn 65/65.
Tot slot acht het Hof het juist, in de eerste plaats de vierde en vijfde vraag te beantwoorden, in de tweede plaats de derde
vraag, in de derde plaats de eerste en de tweede vraag en tot slot de zesde vraag.
De vierde en vijfde vraag
De vierde vraag
Overeenkomstig artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65, zoals uitgelegd door het Hof,
kan een geneesmiddel niet in wezen gelijkwaardig aan het oorspronkelijke geneesmiddel worden geacht, wanneer het niet voldoet
aan de criteria van dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen, dezelfde farmaceutische
vorm en bio-equivalentie [zie arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punten 36 en 37].
Dat geldt ook met betrekking tot artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i, van de gewijzigde richtlijn 65/65. De beide betrokken
verkorte procedures verschillen immers slechts door het feit dat het recht om gebruik te maken van de farmacologische, toxicologische
of klinische gegevens in het dossier van het referentiegeneesmiddel in het ene geval afhangt van de toestemming van degene
die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen van dit geneesmiddel en in het andere geval van het verstrijken van
zes of tien jaar nadat dit laatste in de Gemeenschap is toegelaten.
Bijgevolg moet op de vierde vraag worden geantwoord dat producten met het oog op de toepassing van artikel 4, derde alinea,
punt 8, sub a-i of iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 niet in wezen gelijkwaardig kunnen worden geacht wanneer zij niet
bio-equivalent zijn.
De vijfde vraag
Noch de gewijzigde richtlijn 65/65, noch, meer in het algemeen, de communautaire geneesmiddelenwetgeving die ten tijde van
de feiten in het hoofdgeding van kracht was, geeft een definitie van het begrip farmaceutische vorm.
Volgens de lijst met referentiecriteria van de in het kader van de Raad van Europa opgestelde Europese Farmacopee, wordt de
farmaceutische vorm bepaald door de combinatie van de vorm waarin het farmaceutische product door de producent wordt aangeboden
en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke vorm.
Krachtens de bijlage bij richtlijn 91/507/EEG van de Commissie van 19 juli 1991 tot wijziging van de bijlage bij richtlijn
75/318/EEG van de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische
en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten (PB L 270, blz. 32), zijn de aanvragers
van een VHB in meerdere opzichten verplicht de op grond van artikel 4 van de gewijzigde richtlijn 65/65 over te leggen gegevens
en inlichtingen voor te bereiden in overeenstemming met de aanwijzingen van de Europese Farmacopee. Onder meer is in deel
2, sub E, punt 1, van genoemde bijlage bepaald dat de bepalingen van de monografieën van de Europese Farmacopee voor farmaceutische
vormen, van toepassing zijn op alle daarin gedefinieerde producten.
De lijst met referentiecriteria van de Europese Farmacopee verschaft derhalve alle criteria die nodig zijn voor de definiëring
van het begrip farmaceutische vorm van een geneesmiddel met het oog op het onderzoek van de vraag of de betrokken geneesmiddelen
in wezen gelijkwaardig zijn.
Bijgevolg dient te dien einde rekening te worden gehouden met de vorm waarin het farmaceutische product door de producent
wordt aangeboden en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke vorm.
Sandimmun, Neoral en SangCya worden aangeboden in de vorm van een oplossing die voor de toediening aan de patiënt met een
drank moet worden aangelengd. Het feit dat deze drie producten er na verdunning uitzien als respectievelijk een macro-emulsie,
een micro-emulsie en een nano-dispersie, geeft weliswaar indicaties over de vorm van toediening ervan, maar neemt niet weg
dat zij kunnen worden geacht dezelfde farmaceutische vorm te hebben in het kader van het onderzoek van de vraag of zij in
wezen gelijkwaardig zijn in de zin van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i of iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65,
mits, zoals de regering van het Verenigd Koninkrijk en de Commissie in hoofdzaak betogen, de verschillen met betrekking tot
de vorm van toediening uit wetenschappelijk oogpunt niet beduidend zijn.
Op de vijfde vraag moet dus worden geantwoord dat in het kader van de procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i
of iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 voor de vaststelling van de farmaceutische vorm van een geneesmiddel rekening moet
worden gehouden met de vorm waarin dit wordt aangeboden en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke
vorm. In dit verband moeten geneesmiddelen als die welke in het hoofdgeding aan de orde zijn, die worden aangeboden in de
vorm van een oplossing die voor de toediening aan de patiënt met een drank moet worden aangelengd en die na verdunning respectievelijk
een macro-emulsie, een micro-emulsie en een nano-dispersie vormen, worden geacht dezelfde farmaceutische vorm te hebben, mits
de verschillen met betrekking tot de vorm van toediening uit wetenschappelijk oogpunt niet beduidend zijn.
De derde vraag
Het eerste deel van de derde vraag
SangStat en Novartis alsmede de Franse regering en de regering van het Verenigd Koninkrijk zijn van mening dat het voorbehoud
niet alleen van toepassing is op aanvragen die krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, worden ingediend, maar
ook op aanvragen die overeenkomstig punt 8, sub a-i, van deze bepaling worden ingediend.
Dit standpunt moet worden aanvaard.
Het verschil tussen deze twee verkorte procedures, zoals vastgesteld in punt 34 van dit arrest, lijkt immers niet te rechtvaardigen
dat de verkorte, hybride procedure waarin het voorbehoud voorziet, enkel is voorzien voor het in artikel 4, derde alinea,
punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 genoemde geval.
In dit verband zij eraan herinnerd dat volgens de vierde overweging van de considerans van richtlijn 87/21 redenen van openbare
orde zich ertegen verzetten dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens of dier worden herhaald. Wanneer het uit ethisch
en wetenschappelijk oogpunt onjuist is om alle tests te herhalen voor een aanvraag die overigens voldoet aan alle criteria
van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65, dan is het evenmin juist deze tests te
herhalen voor een aanvraag die voor het overige voldoet aan de in punt i van deze bepaling vermelde criteria.
Bijgevolg moet op het eerste deel van de derde vraag worden geantwoord dat het voorbehoud dat wil zeggen de verkorte, hybride
procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, laatste alinea, van de gewijzigde richtlijn 65/65, van toepassing is
op de aanvragen van een VHB die krachtens, punt 8, sub a-i of iii, van die bepaling worden ingediend.
Het tweede deel van de derde vraag
SangStat, de Deense regering, de regering van het Verenigd Koninkrijk en de Commissie merken op dat een beroep op het voorbehoud
niet enkel mogelijk is in de gevallen waarin het geneesmiddel waarvoor een VHB wordt aangevraagd in wezen gelijkwaardig is
aan een toegelaten product.
In dit verband moet worden opgemerkt dat, zoals de Commissie naar voren brengt, reeds volgens de bewoordingen van artikel
4, derde alinea, punt 8, sub a‑iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65, ter zake van de verkorte procedure, gelezen in samenhang
met de bepaling inzake het voorbehoud, de wezenlijke gelijkwaardigheid tussen het geneesmiddel waarvoor een VHB wordt aangevraagd
en het referentiegeneesmiddel het uitgangspunt vormt voor de toepassing van het voorbehoud.
Zo heeft het door het voorbehoud beoogde geval, waarin het nieuwe geneesmiddel slechts van het referentiegeneesmiddel verschilt
door zijn therapeutische indicaties, betrekking op geneesmiddelen die in wezen gelijkwaardig zijn, te weten geneesmiddelen
die dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame bestanddelen en dezelfde farmaceutische vorm hebben
en die voldoen aan het criterium van bio-equivalentie [zie arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punten 36 en 42].
Zoals SangStat, de Deense regering, de regering van het Verenigd Koninkrijk en de Commissie hebben aangegeven, geldt dit daarentegen
niet voor een geneesmiddel dat op een andere wijze of in een andere dosering dan het referentiegeneesmiddel moet worden toegediend,
aangezien dit in het algemeen niet dezelfde biodisponibiliteit heeft als dit laatste en bijgevolg niet bio-equivalent is aan
het referentiegeneesmiddel.
Derhalve zou het voorbehoud, indien dit enkel kon worden gebruikt wanneer het betrokken geneesmiddel in wezen gelijkwaardig
is aan het referentiegeneesmiddel en dus onder meer bio-equivalent aan dit laatste, nauwelijks toepassing vinden in geval
van geneesmiddelen die op andere wijze of in een andere dosering moeten worden toegediend dan de andere geneesmiddelen die
in de handel zijn.
Overigens was in de door de Commissie in 1993 gepubliceerde mededeling aan aanvragers van een VHB voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik in de lidstaten van de Europese Gemeenschap, uitdrukkelijk vermeld dat het voorbehoud kon worden toegepast
wanneer het nieuwe geneesmiddel bij vergelijking met het referentiegeneesmiddel niet voldeed aan de strenge criteria ter zake
van de wezenlijke gelijkwaardigheid.
Wanneer het nieuwe geneesmiddel op een andere wijze of in een andere dosering moet worden toegediend dan het referentiegeneesmiddel,
heeft de op grond van het voorbehoud op de aanvrager rustende verplichting om de resultaten van de geëigende farmacologische,
toxicologische en/of klinische proeven, over te leggen, tot doel het bewijs te leveren dat dit geneesmiddel veilig en doeltreffend
is [zie in deze zin arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punt 23].
Gelet op het voorgaande dient op het tweede deel van de derde vraag te worden geantwoord dat een aanvraag van een VHB voor
een geneesmiddel op grond van het voorbehoud kan worden ingediend onder verwijzing naar een toegelaten geneesmiddel, op voorwaarde
dat het geneesmiddel waarvoor de VHB wordt aangevraagd in wezen gelijkwaardig is aan het toegelaten geneesmiddel, in voorkomend
geval met uitzondering van een of verscheidene van de in het voorbehoud genoemde verschillen.
De eerste en de tweede vraag
Met deze twee vragen, die tezamen moeten worden onderzocht, wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of de bevoegde
autoriteit van een lidstaat bij het onderzoek van een aanvraag van een VHB voor een nieuw product C, die krachtens artikel
4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 is ingediend onder verwijzing naar een sinds meer dan
zes of tien jaar toegelaten product A, bevoegd is om zich met het oog op de verlening van de VHB, zonder toestemming van degene
die voor het op de markt brengen verantwoordelijk is, te baseren op gegevens die zijn overgelegd ter ondersteuning van een
product B, dat in de loop van laatste zes of tien jaar krachtens de verkorte, hybride procedure van artikel 4, derde alinea,
punt 8, sub a, van de gewijzigde richtlijn 65/65 is toegelaten onder verwijzing naar product A, wanneer genoemde gegevens
bestaan in klinische proeven die zijn uitgevoerd om aan te tonen dat product B veilig is, ofschoon het een hogere biodisponibiliteit
heeft dan product A wanneer het in dezelfde dosering wordt toegediend.
Het is van belang eraan te herinneren dat de aanvrager van een VHB voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan
een product dat al minstens zes of tien jaar in de Gemeenschap is toegelaten en in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking
heeft in de handel wordt gebracht, overeenkomstig artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn
65/65 voor geen van de therapeutische indicaties waarop de documentatie betreffende het oorspronkelijke geneesmiddel betrekking
heeft, met inbegrip van die welke sinds minder dan zes of tien jaar zijn toegelaten, de farmacologische, toxicologische en
klinische documentatie hoeft te verschaffen [zie in die zin arrest Generics (UK) e.a., reeds aangehaald, punten 43 en 44].
De farmacologische, toxicologische en klinische documentatie voor de nieuwe therapeutische indicaties van een reeds toegelaten
geneesmiddel komt dus niet in aanmerking voor een nieuwe beschermingstermijn van zes of tien jaar.
Hetzelfde geldt voor de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie die wordt verstrekt voor een geneesmiddel
dat op een andere wijze of in een andere dosering moet worden toegediend dan de andere geneesmiddelen die in de handel zijn.
Gelet op het voorbehoud vormt een dergelijk geneesmiddel immers een ontwikkeling van het oorspronkelijke of referentiegeneesmiddel,
op dezelfde voet als een geneesmiddel dat bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik dan het oorspronkelijke of referentiegeneesmiddel.
De omstandigheid dat een geneesmiddel dat op andere wijze of in een andere dosering moet worden toegediend dan het referentiegeneesmiddel,
in het algemeen, zoals in punt 51 van dit arrest is opgemerkt, niet aan alle criteria ter zake van wezenlijke gelijkwaardigheid
voldoet, in tegenstelling tot een geneesmiddel dat voor een ander therapeutisch gebruik dan het referentiegeneesmiddel bestemd
is, is in dit verband niet doorslaggevend.
Dienaangaande moet worden opgemerkt dat de omstandigheid dat het op basis van het referentiegeneesmiddel ontwikkelde product
al dan niet voldoet aan alle criteria ter zake van wezenlijke gelijkwaardigheid ten opzichte van het referentiegeneesmiddel,
geen noodzakelijk verband houdt met de kosten of de moeilijkheden die genoemde ontwikkeling met zich brengt.
Indien de aanvrager van een VHB voor een geneesmiddel alleen naar de farmacologische, toxicologische en klinische documentatie
met betrekking tot de op basis van het referentiegeneesmiddel ontwikkelde producten mocht verwijzen wanneer aan alle criteria
ter zake van wezenlijke gelijkwaardigheid is voldaan, zou hem bovendien in belangrijke mate worden belet om naar deze documentatie
te verwijzen in de gevallen waarin genoemde producten op een andere wijze of in een andere dosering moeten worden toegediend
dan het referentiegeneesmiddel, terwijl een dergelijke verwijzing wel is toegestaan wanneer het product bestemd is voor een
ander therapeutisch gebruik dan het referentiegeneesmiddel.
Bijgevolg kan de aanvrager van een VHB voor een geneesmiddel naar deze documentatie verwijzen wanneer de op basis van het
referentiegeneesmiddel ontwikkelde producten en het referentiegeneesmiddel in wezen gelijkwaardig zijn, met uitzondering,
in voorkomend geval, van de wijze van toediening of de dosering.
Gesteld dat het op basis van het referentieproduct A ontwikkelde product B in wezen gelijkwaardig is aan het eerste, met uitzondering
van zijn biodisponibiliteit, welk verschil echter niet is toe te schrijven aan een verschil in de wijze van toediening of
de dosering, dan mag de aanvrager van een VHB voor product C verwijzen naar de klinische documentatie die betrekking heeft
op product B.
Indien, zoals in punt 64 van dit arrest is uiteengezet, de aanvrager van een VHB voor product C kan verwijzen naar de farmacologische,
toxicologische en klinische documentatie met betrekking tot product B, dat is ontwikkeld op basis van referentiegeneesmiddel
A en daaraan in wezen gelijkwaardig is, met uitzondering, in voorkomend geval, van de wijze van toediening of de dosering,
waarbij de verschillen op deze laatste twee punten in het algemeen inhouden dat de producten A en B niet bio-equivalent zijn
(zie punt 51 van dit arrest), moet hij immers a fortiori hetzelfde kunnen doen wanneer de producten A en B zich slechts door
hun verschillende biodisponibiliteit onderscheiden terwijl de wijze van toediening en de dosering ervan onveranderd blijven.
Daaruit volgt dat de bevoegde autoriteit van een lidstaat bij het onderzoek van een aanvraag van een VHB voor een nieuw product
C, die krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 is ingediend onder verwijzing
naar een sinds meer dan zes of tien jaar toegelaten product A, bevoegd is om zich met het oog op de verlening van de VHB,
zonder toestemming van degene die voor het op de markt brengen verantwoordelijk is, te baseren op gegevens die zijn overgelegd
ter ondersteuning van een product B, dat in de loop van laatste zes of tien jaar krachtens de verkorte, hybride procedure
van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, van de gewijzigde richtlijn 65/65 is toegelaten onder verwijzing naar product
A, wanneer genoemde gegevens bestaan in klinische proeven die zijn uitgevoerd om aan te tonen dat product B veilig is, ofschoon
het een hogere biodisponibiliteit heeft dan product A wanneer het in dezelfde dosering wordt toegediend.
De zesde vraag
Met deze vraag wenst de Court of Appeal te vernemen, of de bevoegde autoriteit van een lidstaat bij het onderzoek van twee
hybride aanvragen van een VHB voor de producten B en C, die zijn ingediend krachtens het voorbehoud en waarbij wordt verwezen
naar een product A, inbreuk maakt op het algemene non-discriminatiebeginsel wanneer zij aan de afgifte van de VHB de voorwaarde
verbindt dat volledige klinische gegevens met betrekking tot de biodisponibiliteit voor product B worden overgelegd, maar
na onderzoek van de voor product B overgelegde gegevens niet dezelfde gegevens verlangt voor product C.
Volgens vaste rechtspraak schrijft het gelijkheidsbeginsel voor dat vergelijkbare situaties niet verschillend en verschillende
situaties niet gelijk worden behandeld, tenzij een dergelijke behandeling objectief gerechtvaardigd is (zie onder meer arresten
van 13 december 1984, Sermide, 106/83, Jurispr. blz. 4209, punt 28, en 9 september 2003, Milk Marque en National Farmer's
Union, C-137/00, punt 126, Jurispr. blz. I.‑0000).
De situatie van de aanvrager van een VHB voor product B is echter hoe dan ook niet vergelijkbaar met die van de aanvrager
van een VHB voor product C. Op het moment waarop deze laatste aanvrager zijn aanvrage voor een VHB indient, is product B immers
toegelaten en hebben de autoriteiten zich van de veiligheid en doeltreffendheid van dit product vergewist.
Deze vaststelling loopt niet vooruit op de vraag of de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich bij het onderzoek van de aanvraag
van een VHB voor product C mocht baseren op de voor product B verschafte gegevens.
Bijgevolg moet op de zesde vraag worden geantwoord dat de bevoegde autoriteit van een lidstaat bij het onderzoek van twee
hybride aanvragen van een VHB voor de producten B en C, die zijn ingediend krachtens het voorbehoud en waarbij wordt verwezen
naar een product A, geen inbreuk maakt op het algemene non-discriminatiebeginsel wanneer zij aan de afgifte van de VHB de
voorwaarde verbindt dat volledige klinische gegevens met betrekking tot de biodisponibiliteit voor product B worden overgelegd,
maar na onderzoek van de voor product B overgelegde gegevens niet dezelfde gegevens verlangt voor product C.
Kosten
De kosten door de regering van het Verenigd Koninkrijk, de Deense, de Franse, de Nederlandse en de Portugese regering alsmede
de Commissie wegens indiening van hun opmerkingen bij het Hof gemaakt, komen niet voor vergoeding in aanmerking. Ten aanzien
van de partijen in het hoofdgeding is de procedure als een aldaar gerezen incident te beschouwen, zodat de nationale rechterlijke
instantie over de kosten heeft te beslissen.
HET HOF VAN JUSTITIE (Zesde kamer),
uitspraak doende op de door de Court of Appeal (England & Wales) (Civil Division) bij beschikking van 22 februari 2001 gestelde
vragen, verklaart voor recht:
1)
Producten kunnen met het oog op de toepassing van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-i of iii, van richtlijn 65/65/EEG
van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen,
in de versie die voortvloeit uit de richtlijnen 87/21/EEG van de Raad van 22 december 1986, 89/341/EEG van de Raad van 3 mei
1989 en 93/39/EEG van de Raad van 14 juni 1993, niet in wezen gelijkwaardig worden geacht wanneer zij niet bio-equivalent
zijn.
2)
In het kader van de procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a‑i of iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 moet
met het oog op de vaststelling van de farmaceutische vorm van een geneesmiddel rekening worden gehouden met de vorm waarin
dit wordt aangeboden en de vorm waarin het wordt toegediend, met inbegrip van de fysieke vorm. In dit verband moeten geneesmiddelen
als die welke in het hoofdgeding aan de orde zijn, die worden aangeboden in de vorm van een oplossing die voor de toediening
aan de patiënt met een drank moet worden aangelengd en die na verdunning respectievelijk een macro-emulsie, een micro-emulsie
en een nano-dispersie vormen, worden geacht dezelfde farmaceutische vorm te hebben, mits de verschillen met betrekking tot
de vorm van toediening uit wetenschappelijk oogpunt niet beduidend zijn.
3)
Het voorbehoud, dat wil zeggen de verkorte, hybride procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, laatste alinea,
van de gewijzigde richtlijn 65/65, is van toepassing op de aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen die
krachtens punt 8, sub a-i of iii, van die bepaling worden ingediend.
Een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel kan op grond van het voorbehoud worden
ingediend onder verwijzing naar een toegelaten geneesmiddel, op voorwaarde dat het geneesmiddel waarvoor de vergunning voor
het in de handel brengen wordt aangevraagd in wezen gelijkwaardig is aan het toegelaten geneesmiddel, in voorkomend geval
met uitzondering van een of verscheidene van de in het voorbehoud genoemde verschillen.
4)
Bij het onderzoek van een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een nieuw product C, die krachtens
artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a-iii, van de gewijzigde richtlijn 65/65 is ingediend onder verwijzing naar een sinds
meer dan zes of tien jaar toegelaten product A, is de bevoegde autoriteit van een lidstaat bevoegd om zich met het oog op
de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen, zonder de toestemming van degene die voor het op de markt brengen
verantwoordelijk is, te baseren op gegevens die zijn overgelegd ter ondersteuning van een product B, dat in de loop van de
laatste zes of tien jaar krachtens de verkorte, hybride procedure van artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, van de gewijzigde
richtlijn 65/65 is toegelaten onder verwijzing naar product A, wanneer genoemde gegevens bestaan in klinische proeven die
zijn uitgevoerd om aan te tonen dat product B veilig is, ofschoon het een hogere biodisponibiliteit heeft dan product A wanneer
het in dezelfde dosering wordt toegediend.
5)
De bevoegde autoriteit van een lidstaat maakt bij het onderzoek van twee hybride aanvragen van een vergunning voor het in
de handel brengen van de producten B en C, die zijn ingediend krachtens artikel 4, derde alinea, punt 8, sub a, laatste alinea,
van de gewijzigde richtlijn 65/65 en waarbij wordt verwezen naar een product A, geen inbreuk op het algemene non-discriminatiebeginsel
wanneer zij aan de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen de voorwaarde verbindt dat volledige klinische
gegevens met betrekking tot de biodisponibiliteit voor product B worden overgelegd, maar na onderzoek van de voor product
B overgelegde gegevens niet dezelfde gegevens verlangt voor product C.
Skouris
Gulmann
Cunha Rodrigues
Puissochet
Schintgen
Uitgesproken ter openbare terechtzitting te Luxemburg op 29 april 2004.
De griffier
De president
R. Grass
V. Skouris
–
Procestaal: Engels.