CELEX: 62001CJ0106
Lægemidler
markedsføringstilladelse
procedure vedrørende produkter, der i det væsentlige svarer til hinanden

Ved kendelse af 22. februar 2001, indgået til Domstolen den 5. marts 2001, har Court of Appeal (England and Wales) (Civil
Division) i medfør af artikel 234 EF forelagt seks præjudicielle spørgsmål vedrørende fortolkningen af artikel 4, stk. 3,
nr. 8, litra a), i Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om lægemidler (EFT 1965-1966,
s. 17, som berigtiget i EFT 1952-1972, Supplement til Specialudgaven, s. 4, og i EFT 1986 L 229, s. 63) i den affattelse,
der følger af Rådets direktiv 87/21/EØF af 22. december 1986 (EFT 1987 L 15, s. 36), Rådets direktiv af 3. maj 1989 (EFT L 142,
s. 11) og Rådets direktiv 93/39/EØF af 14. juni 1993 (EFT L 214, p. 22, herefter »direktiv 65/65, som ændret«).
Disse spørgsmål er blevet rejst under en sag anlagt af Novartis Pharmaceuticals UK Ltd (herefter »Novartis«) mod The Medicines
Control Agency (herefter »MCA«) vedrørende sidstnævntes udstedelse af to markedsføringstilladelser for et lægemiddel.
Relevante retsforskrifter
Artikel 3 i direktiv 65/65, som ændret, bestemmer, at udstedelse af en markedsføringstilladelse er en nødvendig betingelse
for, at et lægemiddel kan markedsføres i en medlemsstat.
Samme direktivs artikel 4 bestemmer:
»For at opnå den i artikel 3 omhandlede tilladelse indgiver den for markedsføringen ansvarlige ansøgning til de kompetente
myndigheder i medlemsstaten.
[…]
Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation:
[…]
8.
Resultater af
–
fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg
–
farmakologiske og toksikologiske forsøg
–
kliniske forsøg.
Med forbehold af retsforskrifterne vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret gælder dog følgende:
a)
Ansøgeren er ikke forpligtet til at forelægge resultater af farmakologiske og toksikologiske forsøg eller resultater af kliniske
forsøg, såfremt han kan påvise:
i)
at lægemidlet i det væsentlige svarer til et produkt, som er godkendt i det land, ansøgningen gælder, og at den person, som
er ansvarlig for markedsføringen af det oprindelige lægemiddel, har samtykket i, at der, med henblik på behandlingen af den
foreliggende ansøgning, henvises til den farmakologiske, toksikologiske og kliniske dokumentation, som er indeholdt i det
originale lægemiddels sagsakter,
[…]
iii)
eller at lægemidlet i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestemmelser
i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører; denne periode er dog på ti år,
når det drejer sig om et højteknologisk lægemiddel i henhold til afsnit A i bilaget til direktiv 87/22/EØF eller et lægemiddel
i henhold til afsnit B i bilaget til nævnte direktiv, som har været gennem proceduren i artikel 2 i det pågældende direktiv;
endvidere kan en medlemsstat ligeledes forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle produkter, der markedsføres
på dens område, hvis den skønner, at hensynet til den offentlige sundhed kræver det. Medlemsstaterne kan undlade at gøre ovennævnte
periode på seks år gældende, når et patent på det oprindelige produkt er udløbet.
Er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske formål, eller skal det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold
til andre lægemidler, i handelen, skal der dog forelægges resultater af relevante farmakologiske, toksikologiske og/eller
kliniske forsøg.
b)
[...]«
Procedurerne, der er indført ved artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i)–iii), i direktiv 65/65, som ændret, betegnes sædvanligvis
»forkortede procedurer«. Den særlige procedure for opnåelse af markedsføringstilladelser, der er indført ved artikel 4, stk. 3,
nr. 8, litra a), sidste afsnit (herefter »klausulen«), er en forkortet procedure, der kaldes »hybrid«.
Det Forenede Kongerige har i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, udnyttet
den mulighed, der er indrømmet medlemsstaterne til at forlænge den periode, der er nævnt i bestemmelsen, til ti år.
Endelig bestemmer artikel 5 i direktiv 65/65, som ændret:
»Tilladelse i henhold til artikel 3 nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 4 anførte oplysninger og dokumenter viser
sig, enten at lægemidlet er skadeligt ved normal forskriftsmæssig brug, eller at dets terapeutiske virkning mangler eller
er utilstrækkeligt godtgjort af ansøgeren, eller at lægemidlet ikke har den angivne kvalitative og kvantitative sammensætning.
Tilladelsen nægtes ligeledes, hvis de til støtte for ansøgningen fremlagte dokumenter og oplysninger ikke svarer til bestemmelserne
i artikel 4.«
Tvisten i hovedsagen og de præjudicielle spørgsmål
Produkterne Sandimmun, Neoral, SangCya og Acceptine er alle immunosuppressiva, hvor det aktive stof er ciclosporin. Sandimmun
og Neoral er Novartis’ produkter. SangCya og Acceptine, der i den foreliggende sag kan betragtes som identiske produkter (herefter
samlet »SangCya«), fremstilles af SangStat UK Ltd og Imtix-SangStat UK Ltd (herefter samlet »SangStat«).
Ciclosporin anvendes primært til forebyggelse af afstødning af organer eller væv ved transplantation. Det anvendes tillige
ved behandling af autoimmune sygdomme, såsom svær psoriasis, svær aktiv reumatoid artritis, svære tilfælde af nefrotisk syndrom
og eksem.
Sandimmun, Neoral og SangCya gives patienterne oralt. De færdige produkter fremtræder alle i form af en opløsning. De indtages
af patienten i en drik. Der er imidlertid forskelle mellem de nævnte produkter. Når de fortyndes for at blive indtaget af
patienten, reagerer de forskelligt. Mens Sandimmun i et vandigt miljø danner en makroemulsion, danner Neoral en mikroemulsion
og SangCya gennemgår en nanodispersionsproces. Dette påvirker deres biotilgængelighed, dvs. hvor hurtigt og i hvilket omfang
de optages i organismen og fordeles til virkningsstedet.
Biotilgængeligheden er væsentlig, fordi ciclosporin har et begrænset terapeutisk indeks (det doseringsinterval, hvor der kan
konstateres en klinisk effekt med en acceptabel sikkerhed). Hvis indholdet af ciclosporin i blodet hos en transplantationspatient
er for lavt, stiger risikoen for akut og kronisk afstødning af organet. Hvis derimod indholdet er for højt, er der risiko
for reduktion af nyrefunktionen, og patientens immunsystem kan undertrykkes. Patienten kan da udvikle opportunistiske infektioner
og eventuelt udvikle et lymfom. Ved alle disse produkter måles det faktiske indhold af ciclosporin i blodet hos den enkelte
patient, efter at der er blevet givet den første dosis efter anbefalet dosering, og på grundlag heraf kan der foretages en
justering af den vedligeholdelsesdosis, patienten skal gives fremover, så det sikres, at indholdet til stadighed ligger inden
for det terapeutiske indeks.
Sandimmun var det første ciclosporin-produkt, der opnåede tilladelse i Fællesskabet. Det blev godkendt i 1983, efter at Sandoz
Pharmaceuticals (UK) Ltd, nu Novartis, havde indgivet samtlige de oplysninger til sagens behandling, som kræves i henhold
til direktiv 65/65, som ændret. Der er således gået mere end ti år siden den første markedsføringstilladelse i Fællesskabet
for Sandimmun, og de ti års beskyttelse af oplysningerne, som Novartis blev indrømmet i overensstemmelse med direktivet, er
udløbet. Patentbeskyttelsen af Sandimmun er ligeledes udløbet.
Med henblik på at overvinde problemerne med absorption og indgivelse påbegyndte Novartis forskning og produktudvikling med
henblik på at fremstille et lægemiddel på grundlag af ciclosporin, der var bedre end Sandimmun.
Novartis udviklede således Neoral og fik patent på formuleringen af ciclosporin i dette produkt. Den første markedsføringstilladelse
for Neoral i Fællesskabet blev meddelt den 3. maj 1994 i Tyskland. Der blev meddelt markedsføringstilladelse i Det Forenede
Kongerige den 29. marts 1995. I ansøgningen til MCA, der blev indgivet efter den forkortede hybride procedure, blev der med
samtykke fra den ansvarlige person i overensstemmelse med artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i), i direktiv 65/65, som
ændret, henvist til oplysningerne vedrørende Sandimmun. Denne ansøgning omfattede imidlertid også under henvisning til klausulen
oplysninger fra yderligere undersøgelser og kliniske forsøg, idet der blev henset til, at Neoral i visse henseender adskilte
sig fra referenceproduktet. De godkendte indikationer for Neoral omfatter alle de godkendte indikationer for Sandimmun. Neoral
er fra januar 1997 endvidere godkendt til behandling af steroidafhængigt eller -resistent nefrotisk syndrom hos voksne og
børn. Sandimmun og Neoral findes begge på det britiske marked, men i sammenligning med Neoral udgør det første lægemiddel
kun en lille procentdel af det samlede ciclosporinmarked.
Neoral optages hurtigere og mere jævnt i patientens blod end Sandimmun, og samtidig indtagelse af føde og andre variable faktorer
har en betydelig mindre indflydelse ved Neoral end ved Sandimmun. Forsøg har bevist, at Neoral har en biotilgængelighed, der
er ca. 29% højere end Sandimmuns.
Den 27. januar 1999 meddelte MCA SangStat to markedsføringstilladelser for SangCya i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, under anvendelse af den forkortede hybride procedure. Referenceproduktet
var Sandimmun, som i modsætning til Neoral havde været tilladt i Fællesskabet i over ti år.
SangCya, der ikke er udviklet som en kopi af Sandimmun eller Neoral, er ikke identisk med Neoral. SangCya er dækket af patentansøgninger
og patenter udstedt i USA.
SangStat vedlagde sin ansøgning oplysninger med henblik på at påvise, at SangCya var mere biotilgængeligt end Sandimmun, og
at disse produkter i det væsentlige svarede til hinanden. Endvidere var ansøgningen vedlagt nogle undersøgelser, der søgte
at påvise bioækvivalens mellem SangCya og det i USA markedsførte Neoral.
Med henblik på udstedelse af markedsføringstilladelse for SangCya inddrog MCA også de oplysninger, Novartis havde fremlagt
til støtte for sin ansøgning angående Neoral.
Sagen for de nationale retsinstanser vedrører de markedsføringstilladelser, som MCA meddelte SangStat for SangCya den 27.
januar 1999. Novartis, der havde anlagt sag til prøvelse af disse markedsføringstilladelser, fik ikke medhold i sin påstand.
Novartis appellerede sagen til Court of Appeal, hvor der blev nedlagt påstand om annullation af de omtvistede markedsføringstilladelser.
Novartis gjorde til støtte for sin påstand gældende, at MCA havde:
a)
foretaget en retsstridig henvisning til sagsakterne vedrørende Neoral (spørgsmålet om henvisning)
b)
konstateret med urette, at SangCya i det væsentlige svarede til Sandimmun, og derved fritaget SangStat fra forpligtelsen til
at påvise, at virksomhedens produkt var sikkert trods den manglende bioækvivalens med Sandimmun (spørgsmålet, om produkterne
i det væsentlige svarer til hinanden)
c)
tilsidesat princippet om forbud mod forskelsbehandling mellem Novartis og SangStat for så vidt angår godkendelsesproceduren
(spørgsmålet om forskelsbehandling).
MCA har gjort gældende, at:
a)
myndigheden var berettiget til at inddrage alle de oplysninger, den rådede over, med henblik på at afgøre, om et produkt,
der var ansøgt om markedsføringstilladelse for, var sikkert
b)
spørgsmålet om, hvorvidt produkterne i det væsentlige svarer til hinanden, i sagens natur drejede sig om de faktiske omstændigheder,
om, i hvilken grad de svarer til hinanden, eller om et sagkyndigt skøn hos de nationale kompetente myndigheder, som har en
skønsmargin ved vurderingen bl.a. af spørgsmålet om, hvorvidt to produkter har den samme lægemiddelform, idet der ikke altid
kræves bioækvivalens som bevis for, at der foreligger et i det væsentlige tilsvarende produkt
c)
princippet om forbud mod forskelsbehandling ikke var blevet tilsidesat, eftersom Novartis og SangStat ikke befandt sig i sammenlignelige
situationer, og der under alle omstændigheder var et sagligt og rimeligt grundlag for at sondre mellem de to.
Under disse omstændigheder har Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) besluttet at udsætte sagen og forelægge
Domstolen følgende præjudicielle spørgsmål:
»1)
Når den nationale kompetente myndighed skal tage stilling til en ansøgning om markedsføringstilladelse for et nyt produkt
C i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, og der i ansøgningen henvises til dokumentationen
for produkt A, der er godkendt for mere end seks/ti år siden, kan myndigheden da under nogen omstændigheder – uden at der
foreligger samtykke – til brug for sagens behandling inddrage oplysninger, der er fremlagt til støtte for en ansøgning vedrørende
produkt B, der er godkendt inden for de sidste seks/ti år?
2)
Hvis dette besvares bekræftende, kan der da inddrages sådanne oplysninger fra en tidligere sag, når:
a)
produkt B blev godkendt efter den forkortede hybride procedure i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), og der derunder blev
henvist til dokumentationen for produkt A, og
b)
de oplysninger, hvortil der henvises, består i kliniske forsøg, som den nationale kompetente myndighed havde tilkendegivet
var nødvendige, for at der kunne meddeles markedsføringstilladelse, og som er blevet fremlagt for at godtgøre, at produkt
B – selv om det er mere biotilgængeligt end produkt A, når det gives i samme dosis – er sikkert?
3)
a)
Finder det sidste afsnit af artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a) (»klausulen«) i direktiv 65/65 kun anvendelse på ansøgninger,
der indgives i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), eller også på ansøgninger indgivet i henhold til
artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i)?
b)
Er det en forudsætning for at anvende klausulen, at der er tale om produkter, der i det væsentlige svarer til hinanden?
4)
Kan produkter nogensinde anses for i det væsentlige at svare til hinanden i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i)’s og
nr. iii)’s forstand, når de ikke er bioækvivalente, og i bekræftende fald under hvilke omstændigheder?
5)
Hvad er betydningen af begrebet »lægemiddelform«, således som det er anvendt af Domstolen i Generics-dommen? Har to produkter
navnlig samme lægemiddelform, når de gives til patienten i form af en opløsning i henholdsvis en makroemulsion, en mikroemulsion
og en nanodispersion?
6)
Når den nationale kompetente myndighed i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), i direktiv 65/65 modtager hybride
ansøgninger om markedsføringstilladelse for to produkter, der ikke er bioækvivalente med produkt A, og der i ansøgningerne
er henvist til dokumentationen for produkt A, er det da i overensstemmelse med det almindelige princip om forbud mod forskelsbehandling,
hvis myndigheden
(i)
beslutter, at produkt B, for at der kan meddeles en markedsføringstilladelse, skal være ledsaget af omfattende kliniske oplysninger
som krævet i henhold til fjerde del, F, i bilaget til direktiv 75/318/EØF, men
(ii)
efter at have inddraget de oplysninger, der er fremlagt til støtte for produkt B, meddeler en markedsføringstilladelse for
produkt C, selv om der til støtte for denne ansøgning er fremlagt forsøg, der ikke opfylder kravene i fjerde del, F, i bilaget
til direktiv 75/318/EØF?«
Indledende bemærkninger
Når det er påvist, at et lægemiddel i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i mindst seks eller ti
år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører, er ansøgeren i henhold artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, ikke forpligtet til at forelægge resultater af farmakologiske, toksikologiske
eller kliniske forsøg. Det følger af sidste afsnit i den nævnte bestemmelse, at »er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske
formål, eller skal det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold til andre lægemidler, i handelen, skal der
dog forelægges resultater af relevante farmakologiske, toksikologiske og/eller kliniske forsøg«.
Tvisten i hovedsagen vedrører navnlig spørgsmålet om, hvorvidt MCA i overensstemmelse med den nævnte bestemmelse kunne fritage
SangStat fra at forelægge sådanne resultater og basere sig på de resultater, der allerede var blevet forelagt af Novartis
inden for rammerne af de procedurer, der havde ført til, at dette selskab var blevet meddelt markedsføringstilladelser for
Sandimmun og Neoral.
Hvad angår dette spørgsmål skal der tages hensyn til følgende forhold:
–
Neoral og SangCya er ikke bioækvivalente, idet deres biotilgængelighed er forskellig.
–
Neoral var godkendt i mindre end ti år.
–
Neoral er udviklet på grundlag af Sandimmun, og Novartis har opnået tilladelse til markedsføring af Neoral på grundlag af
den forkortede hybride procedure.
Med de præjudicielle spørgsmål ønskes det nærmere bestemt oplyst, om fritagelsen fra at forelægge resultater af farmakologiske,
toksikologiske eller kliniske forsøg, der nævnes i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret,
sammenholdt med bestemmelsen om klausulen, finder anvendelse under disse omstændigheder, eller om der for den af Novartis
inden for rammerne af proceduren for tilladelse til markedsføring af Neoral forelagte dokumentation skal gælde en ny beskyttelsesperiode
på seks eller ti år, således at denne ikke kan benyttes af SangStat i forbindelse med behandlingen af ansøgningen om markedsføringstilladelse
for SangCya.
Det bemærkes, at Domstolen i sin dom af 3. december 1998, Generics (UK) m.fl. (sag C-368/96, Sml. I, s. 7967), har fortolket
artikel 4, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, hvor det bl.a. blev fastslået, at:
–
Den procedure, der er indført ved denne bestemmelse, gør det muligt for den, der indgiver en efterfølgende ansøgning om markedsføringstilladelse
for et bestemt produkt, at spare den tid og de omkostninger, som kræves til at fremskaffe de farmakologiske, toksikologiske
og kliniske oplysninger. Ifølge fjerde betragtning til direktiv 87/21 gør proceduren det endvidere muligt at tilgodese et
alment krav og undgå, at afprøvning på mennesker eller dyr gentages, medmindre det er bydende nødvendigt (dommen i sagen Generics
(UK) m.fl., præmis 4).
–
I forbindelse med den forkortede procedure bliver forpligtelsen til at gennemføre farmakologiske, toksikologiske og kliniske
forsøg erstattet med forpligtelsen til at påvise, at lægemidlet i en sådan grad svarer til et lægemiddel, der har været godkendt
i mindst seks eller ti år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører, at det ikke udviser signifikante
forskelle i forhold til dette med hensyn til sikkerhed og effekt og således i det væsentlige svarer til det allerede godkendte
produkt (dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 24).
–
Et lægemiddel svarer i det væsentlige til et oprindeligt lægemiddel, som omhandlet i artikel 4, nr. 8, litra a), nr. iii),
i direktiv 65/65, som ændret, såfremt det opfylder kriterierne om identitet vedrørende den kvalitative og kvantitative sammensætning
med hensyn til aktive stoffer og identitet vedrørende lægemiddelformen og bioækvivalensen, medmindre det på baggrund af de
foreliggende videnskabelige oplysninger fremgår, at det udviser væsentlige forskelle i forhold til det originale lægemiddel
for så vidt angår sikkerhed eller effekt (dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 36).
–
Et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i mindst seks eller ti år i Fællesskabet
og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører, kan godkendes efter den forkortede procedure for alle de terapeutiske
indikationer, som allerede er godkendt for det omhandlede produkt, selv om nye terapeutiske indikationer har været tilladte
i mindre end seks eller ti år (dommen i sagen Generics (UK) m.fl. præmis 53). I den forbindelse udtalte Domstolen, at det
om fornødent tilkommer fællesskabslovgiver inden for det harmoniserede område, der omhandles i nærværende sag, at træffe foranstaltninger
til at styrke den beskyttelse, der ydes de produktudviklende virksomheder (dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 52).
Herefter tilføjes, at det er med rette, at Court of Appeal i forelæggelseskendelsen har bemærket, at den kompetente myndighed
i en medlemsstat, når den tager stilling til en ansøgning om markedsføringstilladelse, skal undersøge, om lægemidlet er sikkert
og effektivt, hvorfor det er tilladt den nævnte myndighed at tage hensyn til samtlige oplysninger, den råder over, uanset
deres kilde, for så vidt som disse oplysninger påviser, at produktet er skadeligt, eller dets effekt er utilstrækkelig.
Det bemærkes således, som det fremgår af første betragtning til direktiv 65/65, som ændret, at alle bestemmelser angående
fremstilling og distribution af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte folkesundheden.
Derfor skal en ansøgning om markedsføringstilladelse i overensstemmelse med artikel 5, stk. 1, i direktiv 65/65, som ændret,
bl.a. nægtes, hvis det efter kontrol af de oplysninger, som den kompetente myndigheder råder over, viser sig, at lægemidlet
er skadeligt eller ikke har effekt. Det er klart, at myndigheden ikke er afskåret fra at basere sit afslag på oplysninger,
der er afgivet af andre ansøgere, også selv om der er tale om beskyttede oplysninger som omhandlet i artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret.
Endelig bemærkes, at Domstolen finder det hensigtsmæssigt først at besvare det fjerde og femte spørgsmål og dernæst det tredje
spørgsmål. Herefter besvares det første og andet spørgsmål, mens det sjette spørgsmål besvares til sidst.
Fjerde og femte spørgsmål
Fjerde spørgsmål
I overensstemmelse med artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, som fortolket af Domstolen,
kan et lægemiddel ikke anses for i det væsentlige at svare til et oprindeligt lægemiddel, såfremt det ikke opfylder kriterierne
om identitet vedrørende den kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer og identitet vedrørende
lægemiddelformen og bioækvivalensen (jf. dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 36 og 37).
Det samme gælder for artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i), i direktiv 65/65, som ændret. De to omhandlede forkortede
procedurer adskiller sig således kun derved, at retten til at gøre brug af den farmakologiske, toksikologiske og kliniske
dokumentation, som er indeholdt i referenceproduktets sagsakter, i det ene tilfælde afhænger af et samtykke fra den person,
der er ansvarlig for markedsføringen af det nævnte lægemiddel, og i det andet tilfælde af, at der er forløbet seks eller ti
år, siden dette sidstnævnte blev godkendt i Fællesskabet.
Derfor må det fjerde spørgsmål besvares således, at produkter ikke med henblik på anvendelsen af artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. i) eller nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, kan anses for i det væsentlige at svare til hinanden, når de
ikke er bioækvivalente.
Femte spørgsmål
Hverken direktiv 65/65, som ændret, eller mere generelt den fællesskabsret på lægemiddelområdet, der var gældende på tidspunktet
for de faktiske omstændigheder i hovedsagen, definerer begrebet lægemiddelform.
Ifølge »List of Standard Terms« i Den Europæiske Farmakopé, der er udarbejdet af Europarådet, er lægemiddelformen defineret
som kombinationen af den form, hvori et lægemiddel præsenteres af producenten, og den form, hvori det indgives, herunder den
fysiske form.
I henhold til bilaget til Kommissionens direktiv 91/507/EØF af 19. juli 1991 om ændring af bilaget til Rådets direktiv 75/318/EØF
om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikologisk- farmakologiske
og kliniske undersøgelser af lægemidler (EFT L 270, s. 32) har ansøgerne om markedsføringstilladelse i flere henseender pligt
til at forberede dokumentationen og oplysningerne, der skal fremlægges i henhold til artikel 4 i direktiv 65/65, som ændret,
i overensstemmelse med angivelserne i Den Europæiske Farmakopé. Det er bl.a. fastsat i det nævnte bilags anden del, under
E, punkt 1, at bestemmelserne i monografierne for lægemiddelformer i Den Europæiske Farmakopé gælder for alle produkter, der
er defineret deri.
Under disse omstændigheder synes den nævnte »List of Standard Terms« i Den Europæiske Farmakopé at indeholde kriterier, der
er nyttige for definitionen af begrebet lægemiddelform for et lægemiddel, når det skal undersøges, om de omhandlede lægemidler
i det væsentlige svarer til hinanden.
Derfor skal der med dette formål for øje tages hensyn til den form, hvori lægemidlet præsenteres af producenten, og den form,
hvori det indgives, herunder den fysiske form.
Sandimmun, Neoral og SangCya præsenteres i form af en opløsning, der er beregnet til at blive fortyndet i en drik, som indtages
af patienten. Den omstændighed, at disse tre produkter, når de fortyndes, danner henholdsvis en makroemulsion, en mikroemulsion
og en nanodispersion, er ikke, selv om dette forhold kan give nærmere oplysninger om produkternes indgivelsesform, til hinder
for, at produkterne kan anses for at have den samme lægemiddelform i forbindelse med undersøgelsen af spørgsmålet om, hvorvidt
de i det væsentlige svarer til hinanden som omhandlet i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i) eller nr. iii), i direktiv
65/65, som ændret, under forudsætning af at forskellene med hensyn til indgivelsesformen ikke, som Det Forenede Kongeriges
regering og Kommissionen i det væsentlige har gjort gældende, synes væsentlige ud fra et videnskabeligt synspunkt.
Herefter skal det femte spørgsmål besvares således, at der inden for rammerne af den i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a),
nr. i) eller nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, fastsatte procedure skal tages hensyn til den form, hvori et lægemiddel
præsenteres, og den form, hvori det indtages, herunder den fysiske form, når lægemidlets lægemiddelform skal fastlægges. Inden
for disse rammer skal lægemidler som dem, der omhandles i hovedsagen, der præsenteres i form af en opløsning, der skal fortyndes
i en drik, som indtages af patienten, og som efter fortynding danner henholdsvis en makroemulsion, en mikroemulsion og en
nanodispersion, anses for at have den samme lægemiddelform, under forudsætning af at forskellene med hensyn til indgivelsesformen
ikke synes væsentlige ud fra et videnskabeligt synspunkt.
Tredje spørgsmål
Den første del af tredje spørgsmål
SangStat og Novartis samt den franske regering og Det Forenede Kongeriges regering har gjort gældende, at klausulen ikke kun
gælder for ansøgninger indgivet i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), men også for ansøgninger indgivet
i overensstemmelse med denne bestemmelses nr. 8, litra a), nr. i).
Dette standpunkt må tiltrædes.
Forskellen mellem disse to forkortede procedurer, som de er beskrevet i denne doms præmis 34, synes således ikke at kunne
begrunde, at den forkortede hybride procedure, der er fastsat i klausulen, begrænses til det tilfælde, der nævnes i artikel
4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret.
Det bemærkes i den forbindelse, at ifølge fjerde betragtning til direktiv 87/21 er almene krav til hinder for, at afprøvning
på mennesker eller dyr gentages, medmindre det er bydende nødvendigt. Såfremt det ud fra et etisk og videnskabeligt synspunkt
er uhensigtsmæssigt at gentage samtlige forsøg for en ansøgning, der i øvrigt opfylder alle de i artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, opstillede kriterier, er det lige så uhensigtsmæssigt at gentage disse forsøg
for en ansøgning, der i øvrigt opfylder de kriterier, der nævnes i samme bestemmelses nr. i).
Herefter skal den første del af tredje spørgsmål besvares således, at klausulen, dvs. den forkortede hybride procedure, der
er fastsat i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), sidste afsnit, i direktiv 65/65, som ændret, finder anvendelse på ansøgninger
om markedsføringstilladelse, der indgives i henhold til denne bestemmelses nr. 8, litra a), nr. i), eller nr. iii).
Anden del af tredje spørgsmål
SangStat, den danske regering og Det Forenede Kongeriges regering samt Kommissionen har gjort gældende, at anvendelsen af
klausulen ikke er begrænset til tilfælde, hvor det lægemiddel, der ansøges om markedsføringstilladelse for, i det væsentlige
svarer til et godkendt produkt.
Det bemærkes i den forbindelse, således som Kommissionen har gjort gældende, at ifølge selve ordlyden af artikel 4, stk. 3,
nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, der vedrører den forkortede procedure, sammenholdt med bestemmelsen
om klausulen, er den væsentlige lighed mellem det lægemiddel, der ansøges om markedsføringstilladelse for, og referencelægemidlet,
selve udgangspunktet for anvendelsen af klausulen.
Det i klausulen nævnte tilfælde, hvor det nye lægemiddel kun adskiller sig fra referencelægemidlet for så vidt angår dets
terapeutiske indikationer, vedrører således lægemidler, der i det væsentlige svarer til hinanden, dvs. lægemidler, der har
samme kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer, den samme lægemiddelform, og som opfylder kriteriet
om bioækvivalens (jf. dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 36 og 42).
Det samme gælder derimod ikke, som SangStat, den danske regering og Det Forenede Kongeriges regering samt Kommissionen har
anført, for et lægemiddel, der skal indgives på anden måde eller i anden dosering end referencelægemidlet, idet det ikke i
almindelighed har samme biotilgængelighed som referencelægemidlet og dermed ikke er bioækvivalent med dette.
Såfremt det kun var muligt at anvende klausulen, når det omhandlede lægemiddel i det væsentlige svarer til referencelægemidlet
og således bl.a. er bioækvivalent med dette, ville klausulen derfor i vidt omfang ikke kunne anvendes for så vidt angår lægemidler,
der skal indgives på anden måde eller i en anden dosering end andre markedsførte lægemidler.
I øvrigt blev det i den af Kommissionen i 1993 offentliggjorte vejledning til ansøgere om markedsføringstilladelse for lægemidler
til mennesker i medlemsstaterne i Det Europæiske Fællesskab udtrykkeligt fastsat, at klausulen kunne anvendes, når det nye
lægemiddel ved sammenligning med referencelægemidlet ikke opfyldte de strenge kriterier om, at produkterne i det væsentlige
skal svare til hinanden.
Når det nye lægemiddel skal indgives på anden måde eller i anden dosering end referencelægemidlet, har den forpligtelse, der
i henhold til klausulen påhviler ansøgeren til at forelægge resultaterne af hensigtsmæssige farmakologiske, toksikologiske
og kliniske forsøg, til formål at påvise sikkerheden og effekten af det nævnte lægemiddel (jf. i denne retning dommen i sagen
Generics (UK) m.fl., præmis 23).
Henset til det ovenfor anførte skal den anden del af tredje spørgsmål besvares således, at en ansøgning om markedsføringstilladelse
for et lægemiddel kan indgives i henhold til klausulen under henvisning til et godkendt lægemiddel på betingelse af, at det
lægemiddel, der ansøges om markedsføringstilladelse for, i det væsentlige svarer til det godkendte lægemiddel bortset fra
i givet fald en eller flere af de i klausulen nævnte forskelle.
Første og andet spørgsmål
Med disse to spørgsmål, der skal behandles samlet, ønsker den forelæggende ret i det væsentlige oplyst, om den kompetente
myndighed i en medlemsstat i forbindelse med behandlingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse for et nyt produkt C,
der er indgivet i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, under henvisning
til et produkt A, der har været godkendt i mere end seks eller ti år, er beføjet til med henblik på udstedelse af markedsføringstilladelsen
uden samtykke fra den for markedsføringen ansvarlige at inddrage de oplysninger, der er fremlagt til støtte for et produkt
B, der er godkendt i løbet af de sidste seks eller ti år i henhold til den forkortede hybride procedure i artikel 4, stk. 3,
nr. 8, litra a), i direktiv 65/65, som ændret, under henvisning til produkt A, selv om de nævnte oplysninger består af kliniske
forsøg, der blev fremlagt for at påvise, at produkt B er sikkert, uagtet det er mere biotilgængeligt end produkt A, når det
indgives i samme dosering.
Det er vigtigt at bemærke, at ansøgeren om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, som i det væsentlige svarer til et
produkt, der har været godkendt i mindst seks eller ti år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen
vedrører, i overensstemmelse med artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, ikke er forpligtet
til at fremlægge farmakologisk, toksikologisk og klinisk dokumentation for nogen af de terapeutiske indikationer, der omhandles
i dokumentationen vedrørende det oprindelige lægemiddel, herunder indikationer, der har været godkendt i mindre end seks eller
ti år (jf. i denne retning dommen i sagen Generics (UK) m.fl., præmis 43 og 44).
Der gælder således ikke en ny beskyttelsesperiode på seks eller ti år for den farmakologiske, toksikologiske og kliniske dokumentation,
der vedrører et allerede godkendt lægemiddels nye terapeutiske indikationer.
Det samme gælder for den farmakologiske, toksikologiske og kliniske dokumentation, der forelægges for et lægemiddel, der skal
indgives på anden måde eller i anden dosering end andre markedsførte lægemidler.
Henset til klausulen udgør et sådant lægemiddel en videreudvikling af det originale lægemiddel eller af referencelægemidlet
på samme måde som et lægemiddel, der er bestemt til andre terapeutiske formål end det originale lægemiddel eller referencelægemidlet.
I denne sammenhæng er den omstændighed, at et lægemiddel, der skal indgives på anden måde eller i anden dosering end referencelægemidlet,
i almindelighed ikke opfylder samtlige kriterier, således som det bemærkes i denne doms præmis 51, for, at produkter i det
væsentlige svarer til hinanden – hvilket står i modsætning til et lægemiddel, der er bestemt til andre terapeutiske formål
end referencelægemidlet – ikke afgørende.
I denne forbindelse bemærkes, at den omstændighed, at det produkt, der er en videreudvikling af referencelægemidlet, opfylder
eller ikke opfylder samtlige kriterier for i det væsentlige at svare til referencelægemidlet ved en sammenligning hermed,
ikke nødvendigvis synes at stå i forhold til de omkostninger eller vanskeligheder, den nævnte udvikling repræsenterer.
Hertil kommer, at såfremt ansøgeren om markedsføringstilladelse for et lﾦgemiddel kun kunne henvise til den farmakologiske,
toksikologiske og kliniske dokumentation for produkter, der er en videreudvikling af referencelægemidlet, når samtlige kriterier
for, at produkter i det væsentlige svarer til hinanden, er opfyldt, ville ansøgeren i vidt omfang være forhindret i at henvise
til denne dokumentation i de tilfælde, hvor de nævnte produkter skal indgives på anden måde eller i anden dosering end referencelægemidlet,
mens en sådan henvisning er tilladt, når produktet er bestemt til andre terapeutiske formål end referencelægemidlet.
Som følge heraf kan ansøgeren om markedsføringstilladelse for et lægemiddel henvise til den nævnte dokumentation, når produkterne,
der er en videreudvikling af referencelægemidlet, i det væsentlige svarer til referencelægemidlet bortset fra i givet fald
indgivelsesmåden eller doseringen.
Såfremt det antages, at produkt B, der er en videreudvikling af referenceprodukt A, i det væsentlige svarer til sidstnævnte
bortset fra dets biotilgængelighed, er ansøgeren om markedsføringstilladelse for produkt C berettiget til at henvise til den
kliniske dokumentation, der vedrører produkt B, idet forskellen mellem produkt A og B dog ikke vedrører indgivelsesmåden eller
doseringen.
Hvis ansøgeren om en markedsføringstilladelse for produkt C, således som det er præciseret i denne doms præmis 64, kan henvise
til den farmakologiske, toksikologiske og kliniske dokumentation vedrørende produkt B, der er en videreudvikling af referenceproduktet
A, og som i det væsentlige svarer til referenceproduktet bortset fra i givet fald indgivelsesmåden eller doseringen, vil forskellene
på disse to sidste punkter sædvanligvis være ensbetydende med, at produkt A og B ikke er bioækvivalente (jf. denne doms præmis
51), hvorfor ansøgeren så meget desto mere skal kunne foretage denne henvisning, når produkt A og B kun adskiller sig fra
hinanden ved deres forskellige biotilgængelighed, mens deres indgivelsesmåde og dosering forbliver uændret.
Det følger heraf, at den kompetente myndighed i en medlemsstat i forbindelse med behandlingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse
for et nyt produkt C, der er indgivet i henhold til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret,
under henvisning til et produkt A, der har været godkendt i mere end seks eller ti år, er beføjet til med henblik på udstedelse
af markedsføringstilladelsen uden samtykke fra den for markedsføringen ansvarlige at inddrage de oplysninger, der er fremlagt
til støtte for et produkt B, der er godkendt i løbet af de sidste seks eller ti år i henhold til den forkortede hybride procedure,
der er fastsat i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), i direktiv 65/65, som ændret, under henvisning til produkt A, selv om
de nævnte oplysninger består af kliniske forsøg, der er fremlagt for at påvise, at produkt B er sikkert, uagtet at det er
mere biotilgængeligt end produkt A, når det indgives i samme dosering.
Sjette spørgsmål
Med dette spørgsmål ønsker Court of Appeal oplyst, om den kompetente myndighed i en medlemsstat i forbindelse med behandlingen
af to hybride ansøgninger om markedsføringstilladelse for produkterne B og C, der er indgivet i henhold til klausulen, og
som henviser til et produkt A, tilsidesætter det almindelige princip om forbud mod forskelsbehandling, derved at den kræver
omfattende kliniske oplysninger vedrørende biotilgængeligheden for produkt B som betingelse for at udstede markedsføringstilladelsen,
men ikke kræver de samme oplysninger for produkt C, når den har undersøgt oplysningerne fremlagt til støtte for produkt B.
Ifølge fast retspraksis kræver lighedsprincippet, at ensartede forhold ikke må behandles forskelligt, og at forskellige forhold
ikke må behandles ensartet, medmindre en sådan behandling er objektivt begrundet (jf. bl.a. dom af 13.12.1984, sag 106/83,
Sermide, Sml. s. 4209, præmis 28, og af 9.9.2003, sag C-137/00, Milk Marque og National Farmer’s Union, endnu ikke trykt i
Samling af Afgørelser, præmis 126).
Situationen for den, der ansøger om markedsføringstilladelse for produkt B, kan imidlertid under alle omstændigheder ikke
sammenlignes med situationen for ansøgeren om markedsføringstilladelse for produkt C. På det tidspunkt, hvor sidstnævnte ansøger
indgiver sin ansøgning om markedsføringstilladelse, er produkt B nemlig godkendt, og myndighederne har sikret sig, at dette
produkt er sikkert og har effekt.
Denne konstatering foregriber ikke spørgsmålet om, hvorvidt den kompetente myndighed i medlemsstaten var beføjet til at inddrage
de oplysninger, der er fremlagt til støtte for produkt B, i forbindelse med behandlingen af ansøgningen om markedsføringstilladelse
for produkt C.
Herefter skal det sjette spørgsmål besvares således, at den kompetente myndighed i en medlemsstat i forbindelse med behandlingen
af to hybride ansøgninger om markedsføringstilladelse for produkterne B og C, der er indgivet i henhold til klausulen, og
som henviser til et produkt A, ikke tilsidesætter det almindelige princip om forbud mod forskelsbehandling, derved at den
kræver omfattende kliniske oplysninger vedrørende biotilgængeligheden for produkt B som betingelse for udstedelse af markedsføringstilladelsen,
men ikke kræver de samme oplysninger for produkt C, når den har undersøgt oplysningerne fremlagt til støtte for produkt B.
Sagens omkostninger
De udgifter, der er afholdt af Det Forenede Kongeriges, den danske, den franske, den nederlandske og den portugisiske regering
samt af Kommissionen, som har afgivet indlæg for Domstolen, kan ikke erstattes. Da sagens behandling i forhold til hovedsagens
parter udgør et led i den sag, der verserer for den nationale ret, tilkommer det denne at træffe afgørelse om sagens omkostninger.
På grundlag af disse præmisser
DOMSTOLEN (Sjette Afdeling)
vedrørende de spørgsmål, der er forelagt af Court of Appeal (England and Wales) (Civil Division) ved kendelse af 22. februar
2001, for ret:
1)
Produkter kan ikke anses for i det væsentlige at svare til hinanden med henblik på anvendelsen af artikel 4, stk. 3, nr. 8,
litra a), nr. i) eller nr. iii), i Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om lægemidler
i den affattelse, der følger af Rådet direktiv 87/21/EØF af 22. december 1986, Rådets direktiv 89/341/EØF af 3. maj 1989 og
Rådets direktiv 93/39/EØF af 14. juni 1993, når de ikke er bioækvivalente.
2)
Inden for rammerne af den i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. i) eller nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, fastsatte
procedure skal der, når et lægemiddels lægemiddelform skal fastlægges, tages hensyn til den form, hvori det præsenteres, og
den form, hvori det indtages, herunder den fysiske form. Inden for disse rammer skal lægemidler som dem, der omhandles i hovedsagen,
der præsenteres i form af en opløsning, der skal fortyndes i en drik, som indtages af patienten, og som efter fortynding danner
henholdsvis en makroemulsion, en mikroemulsion og en nanodispersion, anses for at have den samme lægemiddelform, under forudsætning
af at forskellene med hensyn til indgivelsesformen ikke synes væsentlige ud fra et videnskabeligt synspunkt.
3)
Klausulen, dvs. den forkortede hybride procedure, der er fastsat i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), sidste afsnit, i direktiv
65/65, som ændret, finder anvendelse på ansøgninger om markedsføringstilladelse, der indgives i henhold til denne bestemmelses
nr. 8, litra a), nr. i) eller nr. iii).
En ansøgning om markedsføringstilladelse for et lægemiddel kan indgives i henhold til klausulen under henvisning til et godkendt
lægemiddel på betingelse af, at det lægemiddel, der ansøges om markedsføringstilladelse for, i det væsentlige svarer til det
godkendte lægemiddel bortset fra i givet fald en eller flere af de i klausulen nævnte forskelle.
4)
I forbindelse med behandlingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse for et nyt produkt C, der er indgivet i henhold
til artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), nr. iii), i direktiv 65/65, som ændret, under henvisning til et produkt A, der har
været godkendt i mere end seks eller ti år, er den kompetente myndighed beføjet til med henblik på udstedelse af markedsføringstilladelsen
uden samtykke fra den for markedsføringen ansvarlige at inddrage de oplysninger, der er fremlagt til støtte for et produkt
B, der er godkendt i løbet af de sidste seks eller ti år i en medlemsstat i henhold til den forkortede hybride procedure,
der er fastsat i artikel 4, stk. 3, nr. 8, litra a), i direktiv 65/65, som ændret, under henvisning til produkt A, selv om
de nævnte oplysninger består af kliniske forsøg, der er fremlagt for at påvise, at produkt B er sikkert, uagtet at det er
mere biotilgængeligt end produkt A, når det indgives i samme dosering.
5)
I forbindelse med behandlingen af to hybride ansøgninger om markedsføringstilladelse for produkterne B og C, der er indgivet
i henhold til klausulen, og som henviser til et produkt A, tilsidesætter den kompetente myndighed ikke det almindelige princip
om forbud mod forskelsbehandling, derved at den kræver omfattende kliniske oplysninger vedrørende biotilgængeligheden for
produkt B som betingelse for at udstede markedsføringstilladelsen, men ikke kræver de samme oplysninger for produkt C, når
den har undersøgt oplysningerne fremlagt til støtte for produkt B.
Skouris
Gulmann
Cunha Rodrigues
Puissochet
Schintgen
Afsagt i offentligt retsmøde i Luxembourg den 29. april 2004.
R. Grass
V. Skouris
Justitssekretær
Præsident
–
Processprog: engelsk.