CELEX: 61999TJ0326
Läkemedel
Godkännande för försäljning
Yttrande från Europeiska läkemedelsmyndigheten
Upptagande till sakprövning
Berättigat intresse av att få saken prövad
Folkhälsa
Granskning av lämnad information
Kontroll av vetenskapliga bedömningar
Yrkesmässigt anseende

Tillämpliga bestämmelser
A – Relevanta bestämmelser i förordning (EEG) nr 2309/93
I artikel 11 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning
av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet
(EGT L 214, s. 1; svensk specialutgåva, område 13, volym 24, s. 158) föreskrivs följande:
”Utan att detta påverkar andra bestämmelser i gemenskapslagstiftningen, skall det godkännande för försäljning som avses i
artikel 3 inte meddelas, om det framgår vid granskningen av de uppgifter och dokument som lämnats enligt artikel 6 att den
sökande inte på ett tillfredsställande sätt har kunnat styrka läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt.
Godkännande för försäljning skall inte heller beviljas, om de uppgifter och dokument den sökande har lämnat enligt artikel
6 inte är korrekta ...”
Enligt artikel 6.1 i denna förordning gäller följande:
”En ansökan om godkännande för försäljning för humanläkemedel skall åtföljas av de uppgifter och dokument som avses i artikel
4 och 4a i direktiv 65/65/EEG, i bilagan till direktiv 75/318/EEG och i artikel 2 i direktiv 75/319/EEG.”
Enligt artikel 5 i förordning nr 2309/93 är kommittén för farmaceutiska specialiteter bland annat ansvarig för utarbetandet
av den europeiska läkemedelsmyndighetens yttranden i alla frågor som gäller godkännanden för försäljning av ett humanläkemedel
som avses i förordningen. När den utarbetar sitt yttrande skall kommittén enligt artikel 7 a i denna förordning dels kontrollera
”att de uppgifter och dokument, som lämnats enligt artikel 6, uppfyller kraven i direktiv 65/65/EEG, 75/318/EEG och 75/319/EEG”,
dels undersöka ”om de villkor, som anges i ... förordning?en? för att godkännande för försäljning för läkemedlet skall kunna
meddelas, är uppfyllda”.
I artikel 13.2 i förordning nr 2309/93 föreskrivs följande:
”I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande för försäljning meddelas på vissa, särskilt angivna villkor,
som årligen skall omprövas av myndigheten.
Beslut i sådana undantagsfall får endast fattas på objektiva och verifierbara grunder och av något av de skäl som avses i
del 4 G i bilagan till direktiv 75/318/EEG.”
B – Relevanta bestämmelser i bilagan till direktiv 75/318/EEG
Texten i bilagan till rådets direktiv 75/318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska,
farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av farmaceutiska specialiteter (EGT L
147, s. 1; svensk specialutgåva, område 13, volym 4, s. 86), till vilken flera bestämmelser i förordning nr 2309/93 hänvisar,
har ersatts av texten i bilagan till kommissionens direktiv 91/507/EEG av den 19 juli 1991 (EGT L 270, s. 32; svensk specialutgåva,
område 13, volym 21, s. 116) (nedan kallad bilagan till direktivet).
Enligt tredje stycket i inledningen till bilagan till direktivet gäller följande:
”Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga
eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga
eller inte slutförda farmakologiska och toxikologiska eller kliniska prövningar eller försök, som har samband med produkten,
anges ...”
I del 4 i ovannämnda bilaga fastställs vilka krav som ställs på de uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd
för ett läkemedel.
I tredje stycket i del 4 i bilagan till direktivet, som gäller klinisk dokumentation, föreskrivs följande:
”Bedömningen av en ansökan om försäljningstillstånd skall grundas på kliniska prövningar som även innefattar kliniskt-farmakologiska
prövningar som är avsedda att fastställa produktens effekt och oskadlighet vid normal användning med beaktande av de terapeutiska
indikationerna för användning på människa. Terapeutiska fördelar måste överväga i förhållande till potentiella risker.”
I del 4 A i denna bilaga föreskrivs dessutom följande:
”De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt artikel 4 andra stycket punkt 8 i direktiv 65/65/EEG ?eller enligt artikel
6.1 i förordning nr 2309/93, som hänvisar till artikel 4 i direktiv 65/65? måste göra det möjligt att på tillräckligt goda
grunder och med vetenskapligt giltiga skäl ta ställning till om läkemedlet uppfyller kriterierna för att försäljningstillstånd
skall kunna beviljas. Följaktligen är det ett oeftergivligt krav att resultaten meddelas av samtliga kliniska prövningar,
såväl de som är gynnsamma för produkten som de som är ogynnsamma.”
I del 4 C i bilagan till direktivet föreskrivs vilka upplysningar och handlingar som krävs vid redovisningen av resultaten
av de kliniska prövningarna och vilka krav som ställs på dem. I del 4 C punkt 1 anges följande:
”1. Uppgifterna om varje klinisk prövning måste vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning:
...
–
Slutrapporten, undertecknad av försöksledaren och, vid prövning på flera centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande
(ansvarige) försöksledaren.”
I del 4 G i denna bilaga behandlas den dokumentation som skall uppvisas vid ansökningar i speciella fall. Detta avsnitt har
följande lydelse:
”Om den sökande kan visa att han, då det gäller särskilda terapeutiska indikationer, inte har möjlighet att lämna fullständiga
uppgifter om kvalitet, effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser, på grund av att
–
de indikationer för vilka produkten i fråga är avsedd uppträder så sällan att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna
tillhandahålla fullständig bevisning,
eller
–
den vetenskapliga kunskap som har uppnåtts vid ansökningstillfället inte medger fullständiga upplysningar,
eller
–
det skulle strida mot allmänt vedertagna medicinskt-etiska principer att insamla sådana uppgifter
kan försäljningstillstånd beviljas på följande villkor:
a)

Den sökande fullgör en fastställd undersökningsserie inom en period som har fastställts av den behöriga myndigheten och resultaten
av dessa studier ligger till grund för en förnyad bedömning av förhållandet mellan värdet av och riskerna med läkemedlet.
b)

Läkemedlet i fråga kan göras receptbelagt och i vissa fall endast få administreras under sträng medicinsk kontroll, eventuellt
på sjukhus ...
c)

Bipacksedeln och eventuell annan medicinsk information skall fästa den praktiserande läkarens uppmärksamhet på att uppgifterna
om läkemedlet i fråga ännu är otillräckliga i vissa angivna avseenden.”
Bakgrund till tvisten
A – Talassemia major och behandling med deferoxamin eller deferiprone
Talassemia major (även kallad Cooleys syndrom) är en genetisk sjukdom som kännetecknas av allvarlig anemi och som uppskattningsvis
mellan 10 000 och 20 000 personer i Europeiska unionen lider av. För att behandla denna sjukdom är regelbundet återkommande
blodtransfusioner absolut nödvändiga. Blodtransfusionerna leder emellertid till en anhopning av järn i patientens organ. Eftersom
kroppen inte har någon naturlig möjlighet att avlägsna järnöverskott, leder denna gradvisa ökning av järnhalten till vävnadsskador,
i synnerhet på hjärta och lever, vilket minskar patientens sannolika livslängd.
Den huvudsakliga farmakologiska behandling som finns tillgänglig för att motverka överbelastning av järn är deferoxamin, som
har funnits i mer än trettio år. Denna behandling är obehaglig, eftersom den sker genom subkutan infusion, som måste utföras
flera gånger per vecka och kan ta upp till tolv timmar per dag. Behandlingen kan även skapa överkänslighet för ämnet.
En annan farmakologisk behandling har sedermera utvecklats för att motverka överbelastning av järn. Det är fråga om deferiprone,
en produkt som har fördelen av att intas oralt.
B – Doktor Nancy Fern Olivieris arbete med deferiprone
Sökanden, doktor Nancy Fern Olivieri, är en internationellt erkänd specialist på talassemia major med ett stort anseende inom
området för behandling av denna sjukdom med deferiprone.
I syfte att bedöma deferiprones effekt och säkerhet gjorde sökanden år 1989 en pilotstudie på 27 patienter som inte ville
eller inte kunde följa standardbehandlingen med deferoxamin. Sökanden avsåg att få produkten godkänd i Förenta staterna på
grundval av resultaten av denna studie och kontaktade Food and Drug Administration (amerikanska livsmedels- och läkemedelsverket)
(nedan kallat FDA) för att fråga hur hon skulle gå tillväga. FDA svarade henne att tre kliniska prövningar måste genomföras
för att bedöma deferiprones olika aspekter och att hon måste hitta en privat finansiär för att finansiera denna forskning.
På grundval av dessa instruktioner deltog sökanden i utarbetandet av prövningsplanerna för alla de tre prövningar som krävdes
av FDA, nämligen en prövning som syftade till att jämföra effekten och säkerheten hos deferiprone med den hos deferoxamin
(prövning LA‑01), en kortvarig prövning som syftade till att bedöma deferiprones biverkningar såsom de uppfattades vid denna
tidpunkt, det vill säga problem med benmärgens funktion och ledsjukdomar (prövning LA‑02), och en prövning angående deferiprones
effekt och säkerhet på lång sikt, vilken utgjorde fortsättningen på pilotstudien (prövning LA‑03). Doktor Nancy Fern Olivieri
var ansvarig försöksledare för prövningarna LA-01 och LA-03 och medordförande för ledningsgruppen för prövning LA-02.
Alla de tre prövningarna finansierades av företaget Apotex Research Inc. med säte i Weston (Kanada). Företaget beslutade sig
för att delta i finansieringen av doktor Nancy Fern Olivieris arbete med deferiprone från april 1993.
Inom ramen för dessa prövningar kom sökanden till den preliminära slutsatsen att deferiprone inte var effektivt på nästan
hälften av de behandlade patienterna. Hon meddelade sina farhågor till kontrollkommittén vid barnsjukhuset i Toronto, där
hon arbetar, och fick rådet att informera de behöriga organisationerna om sina farhågor. Kommittén kom även till slutsatsen
att en ny klinisk prövningsplan var nödvändig för att bedöma den fortlöpande effekten hos deferiprone. Den rekommenderade
henne särskilt att ändra de blanketter som tillhandahölls de patienter som deltog i prövningarna och där redogöra för osäkerheten
angående deferiprones långsiktiga effekter.
Den 24 maj 1996 beslöt Apotex Research att avbryta sökandens deltagande i prövningarna LA-01, LA-02 och LA-03 och att avbryta
prövningarna LA-01 och LA-03 i förtid, vilket företaget fick göra enligt prövningsplanerna för dessa kliniska prövningar.
Enligt rapporten från den oberoende granskningskommitté som tillsattes av den kanadensiska organisationen för universitetsprofessorer
(J. Thompson, P. Baird och J. Downie,
The Olivieri Report
, James Lorimer & Company Ltd, Toronto, 2001) fattade Apotex Research detta beslut eftersom doktor Olivieri planerade att
– enligt sina deontologiska skyldigheter – för sina patienter avslöja risken med den otillräckliga effekten hos deferiprone
som hon hade upptäckt inom ramen för prövning LA-01. Det följer även av de undersökningar som hade genomförts av klagonämnden
vid College of Physicians and Surgeons of Ontario (läkar- och kirurgkollegiet i Ontario) och av dekanus för den medicinska
fakulteten vid universitetet i Toronto att doktor Olivieri inte åsidosatte sina deontologiska skyldigheter genom att på detta
sätt informera sina patienter.
Inom ramen för en senare studie som genomfördes utan finansiellt stöd från Apotex Research fann sökanden att, utöver de tvivel
som kom fram vid prövningarna LA-01 och LA-03 angående deferiprones effekt, det fanns ytterligare bevis på att denna produkt
är toxisk för hjärta och lever och att användningen av den innebär en stor risk för att hjärtsjukdomar och leverfibros utvecklas.
Patienterna utsätts således för en ökad risk att dö i förtid. Sökanden upphörde följaktligen med att pröva produkten på människor.
Dessa slutsatser presenterades i en artikel som publicerades den 13 augusti 1998 i
New England Journal of Medicine
(Olivieri m.fl., ”Long-Term Safety and Effectiveness of Iron‑Chelation Therapy with Deferiprone for Thalassemia Major”,
New England Journal of Medicine
, volym 339, nummer 7, s. 417–423).
C – Gemenskapsförfarandet för godkännande för försäljning av deferiprone
Den 6 februari 1998 lämnade Apotex Europe Ltd (nedan kallat Apotex) i enlighet med artikel 4.1 i förordning nr 2309/93 in
en ansökan till Europeiska läkemedelsmyndigheten (nedan kallad EMEA) om godkännande för försäljning av läkemedlet som slutligen
kom att kallas ferriprox, vars verksamma ämne utgörs av deferiprone. Detta läkemedel har varit föremål för det centraliserade
förfarande för godkännande som föreskrivs i förordning nr 2309/93.
Apotex gav in de tre rapporterna om prövningarna LA-01, LA-02 och LA-03 med ansökan om godkännande för försäljning, trots
att de inte var underskrivna av sökanden.
Under förfarandet för utvärdering av läkemedlet lämnade Apotex skriftliga och muntliga förklaringar. Kommittén för farmaceutiska
specialiteter (nedan kallad KFS), som enligt artikel 5 i förordning nr 2309/93 är ansvarig för utarbetandet av EMEA:s yttrande,
avgav den 27 januari 1999 ett yttrande i vilket tillstyrktes att godkännande för försäljning av läkemedlet skulle meddelas,
med beaktande av de undantagsfall som avses i artikel 13.2 i förordning nr 2309/93 och del 4 G i bilagan till direktiv 75/318
(nedan kallat det ursprungliga yttrandet).
Detta yttrande åtföljdes av ett utredningsprotokoll daterat den 27 januari 1999 (nedan kallat det första utredningsprotokollet),
vilket KFS hade utarbetat för att visa vilka olika omständigheter man hade tagit hänsyn till vid utredningsförfarandet.
Eftersom Apotex inte bestred det ursprungliga yttrandet, ansågs det som slutgiltigt och översändes i enlighet med artikel
9.2 i förordning nr 2309/93 från EMEA till kommissionen den 4 mars 1999. Denna information offentliggjordes i april 1999.
Kommissionen inledde det förfarande som föreskrivs i artiklarna 10 och 73 i förordning nr 2309/93, och Ständiga kommittén
för humanläkemedel avgav den 9 februari 1999 ett yttrande där kommissionens förslag till beslut enhälligt tillstyrktes.
Efter att sökanden hade fått kännedom om att KFS yttrande av den 27 januari 1999 var positivt till ansökan om godkännande
för försäljning av deferiprone skickade hon med hjälp av sina rådgivare flera brev till EMEA och till medlemmarna i KFS för
att meddela dem sina iakttagelser angående den otillräckliga effekten och riskerna för hjärta och lever som hängde samman
med produkten. I sökandens brev av den 28 april 1999 till EMEA och till medlemmarna av KFS angavs särskilt de vetenskapliga
skälen till varför hon ansåg att ett godkännande för försäljning av deferiprone skulle medföra en ökad risk att de patienter
som behandlades med produkten skulle dö i förtid, särskilt på grund av ökningen av leverfibros och utvecklingen och ökningen
av hjärtsjukdomar. I skrivelsen från sökandens rådgivare av den 16 maj 1999 till professor Garattini, medlem i KFS, gavs också
kompletterande information angående deferiprones toxicitet för hjärta och lever. Denna skriftväxling åtföljdes av flera handlingar
angående den vetenskapliga utvärderingen av deferiprone som inte hade lämnats in av Apotex under det första utvärderingsförfarandet.
Skriftväxlingen gav även sökanden tillfälle att lägga fram sin version av omständigheterna kring tvisten med Apotex angående
bland annat genomförandet av prövning LA-01, för vilken hon var ansvarig försöksledare, och att prövningen avbröts innan den
hade slutförts.
Efter detta inlägg informerade ordföranden för KFS i skrivelse av den 20 maj 1999 kommissionen om att KFS hade mottagit nya
uppgifter som kunde ha betydelse för säkerheten hos deferiprone, huvudsakligen angående risken för en ökning av leverfibros,
även under en kort tidsperiod. I skrivelsen klargjordes även att uppgifterna snarast skulle undersökas mot bakgrund av de
tidigare uppgifterna i syfte att avgöra om förhållandet fördelar/risker ändrades med hänsyn till dessa uppgifter. KFS frågade
även kommissionen om vilket förfarande som skulle följas för att den skulle kunna beakta de eventuella resultaten av denna
undersökning. Samtidigt, i en skrivelse daterad samma dag, anmodades Apotex av KFS att komplettera sin ansökan om försäljningstillstånd
med alla ytterligare uppgifter som fanns tillgängliga, eller att bekräfta att samtliga uppgifter som för närvarande fanns
tillgängliga avseende risken för leverfibros hade getts in till EMEA.
I skrivelser av den 26 maj och den 1 juni 1999 yttrade sig Apotex över de dokument som sökanden hade gett in till KFS, översände
tre handlingar som lades fram vid den nionde internationella konferensen om peroral kelering som hölls i Hamburg den 25–28
mars 1999 (nämligen ”Sequential Liver Fibrosis Grading During Deferiprone Treatment in Patients with Thalassemia Major” av
Galanello m.fl., ”The Assessment of Liver Fibrosis in Thalassemia Major During Chelation Therapy” av Piga m.fl. och ”Liver
Iron Overload in Adult Thalassemia Major Patients under Regular Chelation Therapy with Desferrioxamine” av Cappellini m.fl.)
samt andra kompletterande handlingar. Apotex klargjorde också att företaget hade lagt fram all relevant information till KFS.
I skrivelse av den 15 juni 1999 informerades KFS av kommissionen om att förfarandet för godkännande för försäljning hade avbrutits
i avvaktan på ytterligare vetenskapliga klargöranden angående den information som sökanden hade lagt fram för KFS, enligt
vilken läkemedlets säkerhet verkade kunna ifrågasättas och vilken gjorde en kompletterande undersökning nödvändig. I skrivelsen
påpekades särskilt att ”det är orimligt och strider mot syftet med förordning (EEG) nr 2309/93 att meddela ett godkännande
för försäljning under sådana omständigheter utan ytterligare vetenskapliga klargöranden”.
Den 21 juni 1999 bildades en arbetsgrupp med experter
ad hoc
(nedan kallad expertgruppen) på begäran av KFS i syfte att undersöka de nya uppgifter angående produktens säkerhet som hade
lagts fram av doktor Nancy Fern Olivieri och Apotex.
Av protokollet från detta möte, upprättat den 23 juni 1999 (nedan kallat expertgruppens slutsatser), framgår att expertgruppen
kom fram till att de nya uppgifterna inte var övertygande i fråga om förhållandet mellan deferiprone och leverfibros. På denna
grund konstaterade expertgruppen att det inte var nödvändigt att ompröva yttrandet om tillstyrkande av godkännande för försäljning
på grundval av bestämmelserna om undantagsfall. Expertgruppen föreslog således att man skulle fortsätta att begränsa användningsområdet,
informera den behandlande läkaren om att det inte finns definitiva slutsatser i fråga om sambandet mellan leverfibros och
deferiprone och rekommendera kontroll av en särskild undergrupp patienter med hepatit C, begära att Apotex skriftligen bekräftar
att företaget skall tillhandahålla försäljningssiffror i varje medlemsstat för att säkerställa att deferiprone inte skrivs
ut för situationer som ligger utanför det tillåtna användningsområdet samt erhålla mer omfattande uppgifter från Apotex och
andra källor så snart som dessa uppgifter finns tillgängliga.
I skrivelse av den 23 juni 1999 accepterade Apotex att göra ytterligare åtaganden, särskilt i fråga om att tillhandahålla
försäljningssiffrorna för ferriprox i varje medlemsstat.
Med beaktande av expertgruppens rekommendationer vidhöll KFS sitt yttrande i vilket tillstyrktes att godkännande för försäljning
av ferriprox skulle meddelas, på grund av särskilda omständigheter. KFS förordade emellertid en granskning av förslagen till
sammanfattningar av produktens tekniska egenskaper och av bipacksedeln i syfte att utöka uppgifterna angående risken för leverfibros.
KFS antog ett reviderat yttrande den 23 juni 1999 (nedan kallat det reviderade yttrandet), vilket EMEA informerade kommissionen
om den 7 juli 1999.
Yttrandet åtföljdes av en bilaga till utredningsprotokoll, även den daterad den 23 juni 1999, vilken KFS hade utarbetat för
att visa vilka olika omständigheter man hade tagit hänsyn till vid utvärderingsförfarandet.
Kommissionen integrerade det reviderade yttrandet från KFS i ett nytt förslag till beslut. Efter att Ständiga kommittén för
humanläkemedel, vilken avses i artikel 73 i förordning nr 2309/93, den 13 augusti 1999 hade tillstyrkt det reviderade förslaget
till beslut, antog kommissionen den 25 augusti 1999 beslutet om godkännande för försäljning av humanläkemedlet ferriprox (nedan
kallat det överklagade beslutet), vilket delgavs Apotex den 2 september 1999. I enlighet med artikel 12.3 i förordning nr
2309/93 offentliggjordes beslutet om godkännande för försäljning i
Europeiska gemenskapernas officiella tidning
den 24 september 1999 (EGT C 270, s. 2).
Med tillämpning av artikel 12.4 i förordning nr 2309/93 offentliggjorde EMEA den 25 augusti 1999 det europeiska offentliga
utredningsprotokollet (European Public Assessment Report) (nedan kallad det offentliga utredningsprotokollet), för att visa
skälen för att i sitt yttrande till förmån för ett godkännande för försäljning. Detta protokoll är den offentliga versionen
av de protokoll som KFS tidigare har tagit fram vid den vetenskapliga utvärderingen av ansökan om godkännande för försäljning,
nämligen det första utredningsprotokollet och det kompletterande utredningsprotokollet.
Förfarandet och parternas yrkanden
Sökanden har genom ansökan, som inkom till förstainstansrättens kansli den 19 november 1999, väckt förevarande talan om ogiltigförklaring
av dels det reviderade yttrandet och dels det överklagade beslutet.
Sökanden lämnade samma dag, genom särskild handling, in en ansökan om uppskov med verkställigheten av det överklagade beslutet.
I beslut av den 7 april 2000 i mål T-326/99 R, Fern Olivieri mot kommissionen (REG 2000, s. II-1985), ogillade förstainstansrättens
ordförande ansökan om uppskov med verkställigheten av det överklagade beslutet (nedan kallat det interimistiska beslutet).
Den 8 februari 2000 ansökte Apotex om att få intervenera till stöd för kommissionens och EMEA:s yrkanden i målet rörande huvudsaken.
Parterna har delgetts denna interventionsansökan och har inkommit med yttranden inom fastställd frist. I beslut av den 14
mars 2000 beslutade förstainstansrätten (femte avdelningen) att låta Apotex intervenera.
Genom en inlaga som inkom den 22 mars 2000 gjorde kommissionen och EMEA en invändning om rättegångshinder, grundad på artikel
114.1 i förstainstansrättens rättegångsregler. Sökanden och Apotex yttrade sig över denna invändning om rättegångshinder den
10 maj 2000. Förstainstansrätten (femte avdelningen) beslutade den 15 juni 2000 att invändningen om rättegångshinder skulle
prövas i samband med att målet prövas i sak.
Efter det att referenten hade avgett sin rapport beslutade förstainstansrätten att inleda det muntliga förfarandet. Som en
åtgärd för processledning anmodades parterna den 26 november 2002 att inkomma med flera handlingar och/eller att skriftligen
besvara en serie frågor.
Parterna efterkom förstainstansrättens anmodanden genom en skrivelse av sökanden av den 3 februari 2003, en skrivelse av kommissionen
av den 31 januari 2003 samt en skrivelse av Apotex av den 3 februari 2003.
Parterna utvecklade sin talan och svarade på förstainstansrättens frågor vid förhandlingen den 10 april 2003.
Sökanden har yrkat att förstainstansrätten skall
–
ogiltigförklara kommissionens beslut av den 25 augusti 1999 ?K(1999) 2820?,
–
ogiltigförklara det reviderade yttrandet från KFS av den 23 juni 1999, samt
–
förplikta kommissionen att ersätta rättegångskostnaderna.
Kommissionen och EMEA har yrkat att förstainstansrätten skall
–
avvisa talan eller i andra hand ogilla den, samt
–
förplikta sökanden att ersätta rättegångskostnaderna.
Apotex har yrkat att förstainstansrätten skall
–
avvisa talan eller i andra hand ogilla den, samt
–
förplikta sökanden att ersätta rättegångskostnaderna.
Rättslig bedömning
A – Huruvida yrkandet om ogiltigförklaring av det reviderade yttrandet skall prövas i sak
Parternas argument
Sökanden har anfört att artikel 230 EG inte innehåller någon uttömmande uppräkning av de institutioner mot vars rättsakter
talan kan väckas (domstolens dom av den 23 april 1986 i mål 294/83, Les Verts mot parlamentet, REG 1983, s. 1339, punkterna
21 och 23; svensk specialutgåva, volym 8, s. 529), och att EMEA utgör ett biträdande organ som tilldelats särskilda befogenheter
av administrativ natur, vars rättsakter måste kunna bli föremål för en talan om ogiltigförklaring (domstolens dom av den 11
maj 1989 i de förenade målen 193/87 och 194/87, Maurissen och Union syndicale mot Revisionsrätten, REG 1989, s. 1045, och
generaladvokaten Darmons förslag till avgörande i de målen, REG 1989, s. 1055, punkt 54). Hon har även hävdat att det är nödvändigt
att undersöka effekterna av yttrandet från KFS för att avgöra om deras lagenlighet kan granskas (domstolens dom av den 31 mars 1971
i mål 22/70, kommissionen mot rådet, REG 1971, s. 263; svensk specialutgåva, volym 1, s. 551). Hon anser i detta hänseende
att yttrandet från KFS är kulmen på ett särskilt förfarande (domstolens dom av den 15 mars 1967 i de förenade målen 8/66–11/66,
Cimenteries CBR m.fl. mot kommissionen, REG 1967, s. 93; svensk specialutgåva, volym 1, s. 317) och har påpekat att det, även
om det i artikel 10.1 i förordning nr 2309/93 klargörs att detta yttrande inte är bindande för kommissionen, är ovanligt att
kommissionen kan invända mot KFS och att den oftast följer KFS yttrande.
Kommissionen och EMEA har med stöd av Apotex gjort gällande att det reviderade yttrandet inte är en rättsakt mot vilken talan
kan väckas i den mening som avses i artikel 230 EG. I denna artikel föreskrivs att yttranden inte kan bli föremål för talan
om ogiltigförklaring, och EMEA nämns inte bland de institutioner vars rättsakter kan bli föremål för talan. Svarandena har
även hävdat att det reviderade yttrandet endast är en förberedande rättsakt till kommissionens beslut om ansökan om godkännande
för försäljning av ett läkemedel. Yttrandet är ett steg i beslutsförfarandet och är inte bindande för kommissionen samt ger
inte heller någon rättighet eller skyldighet för sökanden, som inte är direkt och personligen berörd av yttrandet.
Förstainstansrättens bedömning
För att bedöma huruvida sökandens yrkande om ogiltigförklaring av det reviderade yttrandet kan tas upp till sakprövning bör
man fråga sig om detta yttrande är en förberedande rättsakt, det vill säga en ”mellankommande åtgärd… vars syfte är att förbereda
det slutliga beslutet” och som inte utgör en rättsakt mot vilken talan kan väckas inom ramen för artikel 230 EG (domstolens
dom av den 11 november 1981 i mål 60/81, IBM mot kommissionen, REG 1981, s. 2639, punkt 10; svensk specialutgåva, volym 6,
s. 225).
I det förevarande fallet föreskrivs det i artikel 10.1 första stycket i förordning nr 2309/93 att ”?k?ommissionen ... inom
30 dagar efter det att den mottagit yttrandet ?skall? utarbeta ett förslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av
gemenskapslagstiftningen”. I artikel 10.1 tredje stycket klargörs att förslaget till beslut kan avvika från innehållet i yttrandet,
och att det åligger kommissionen att i sådant fall ge en utförlig förklaring till skälen för detta.
Det reviderade yttrandet är således en mellankommande åtgärd vars syfte är att förbereda det slutliga beslutet om godkännande
för försäljning av ett läkemedel. Det är fråga om en förberedande rättsakt som inte slutgiltigt fastslår kommissionens ställningstagande,
och som således inte är en rättsakt mot vilken talan kan väckas i den mening som avses i den ovannämnda rättspraxisen.
Talan om ogiltigförklaring av det reviderade yttrandet skall följaktligen avvisas.
Eftersom det överklagade beslutet i det aktuella målet enbart bekräftar det reviderade yttrandet, vilket beslutets fjärde
stycke hänvisar till, bör innehållet i yttrandet, liksom för övrigt innehållet i de utvärderingar som det grundar sig på,
anses utgöra en integrerad del av motiveringen till det överklagade beslutet. Beslutet handlar bland annat om den vetenskapliga
utvärdering av deferiprone som KFS och dess rapportörer har genomfört. Innehållet i det reviderade yttrandet måste således
undersökas inom ramen för yrkandet om ogiltigförklaring av det överklagade beslutet.
B – Huruvida yrkandet om ogiltigförklaring av det överklagade beslutet kan prövas i sak
Parternas argument
Sökanden har hävdat att hon är direkt och personligen berörd av det överklagade beslutet i den mening som avses i artikel
230 fjärde stycket EG. Hon har i huvudsak gjort gällande att hennes deltagande i det administrativa förfarandet är berättigat,
eftersom hon fäste EMEA:s uppmärksamhet på att det finns ett allvarligt skäl att betvivla den vetenskapliga utvärderingen
av deferiprone och för att hon är den enda som kan garantera tillförlitligheten hos vissa rapporter från kliniska prövningar
på vilka det överklagade beslutet grundar sig, och vilka på ett oriktigt sätt har lagts fram av den som har ansökt om godkännande
för försäljning av läkemedlet.
Sökanden har dessutom påpekat att hennes berättigade intresse av att få saken i det aktuella målet prövad följer av att hon
försöker skydda folkhälsan och hälsan hos dem som lider av talassemi. Hon är på grund av sitt deltagande i prövningarna LA-01
och LA-03 den enda som kan skydda detta intresse. Hon har i detta hänseende understrukit att hon inte har undertecknat något
av de tre protokollen från dessa prövningar, vilka Apotex lämnade in med ansökan om godkännande för försäljning av läkemedlet,
trots att det är fråga om en väsentlig garanti för folkhälsan (se det interimistiska beslutet, punkterna 65 och 66). Sökanden
har för övrigt påpekat att man faktiskt, till skillnad från vad som var fallet för sökandena i fråga i förstainstansrättens
dom av den 17 februari 2000 i mål T-183/97, Micheli m.fl. mot kommissionen (REG 2000, s. II-287), har tagit hänsyn till hennes
kliniska kompetens. Dessutom har hennes tolkning av resultaten av prövningarna LA-01 och LA-03 kritiserats i det överklagade
beslutet genom de påstådda överträdelserna av den prövningsplan som nämns där, vilket även ger henne ett berättigat intresse
av att få saken prövad för att värna om sitt yrkesmässiga anseende.
Kommissionen och EMEA har med stöd av Apotex gjort gällande att talan skall avvisas eftersom sökanden saknar ett berättigat
intresse av att få saken prövad. Hennes yrkesmässiga anseende kan nämligen inte utgöra ett verkligt rättsligt intresse i det
aktuella målet (domen i det ovannämnda målet Micheli m.fl. mot kommissionen, punkt 40).
Vad gäller frågan huruvida sökanden är personligen berörd av det överklagade beslutet har kommissionen och EMEA med stöd av
Apotex erinrat om att sökanden, för det fall hon som i det förevarande fallet inte är beslutets adressat, endast kan anses
personligen berörd om hon, för att institutionen skall ta hänsyn till hennes intressen, har rätt att delta i förfarandet som
leder fram till antagandet av ett sådant beslut (se bland annat domstolens dom av den 28 januari 1986 i mål 169/84, Cofaz
m.fl. mot kommissionen, REG 1986, s. 391, punkterna 23–25; svensk specialutgåva, volym 8, s. 421). I avsaknad av en sådan
rättighet skall förstainstansrätten vägra att erkänna sökandens talerätt (förstainstansrättens beslut av den 9 augusti 1995
i mål T-585/93, Greenpeace m.fl. mot kommissionen, REG 1995, s. II-2205).
I det förevarande fallet har kommissionen och EMEA påpekat att det endast är den som ansöker om godkännande för försäljning
av ett läkemedel, EMEA och dess vetenskapliga organ, KFS, samt kommissionen och medlemsstaterna som har rätt att agera enligt
förordning nr 2093/93, utan att andra personer eller enheter ges någon rätt att delta i förfarandet. I avsaknad av en subjektiv
rätt att bli hörd eller att få sina intressen tillvaratagna räcker det följaktligen inte att sökanden har deltagit som forskare
vid vissa kliniska prövningar av deferiprone och att hon senare ensidigt har meddelat KFS sin åsikt angående denna produkts
effekt och säkerhet för att ge henne ett personligt intresse (förstainstansrättens beslut av den 3 juni 1997 i mål T-60/96,
Merck m.fl. mot kommissionen, REG 1997, s. II-849).
Kommissionen och EMEA har således hävdat att den skyldighet som åläggs forskaren att, med tillämpning av del 4 C punkt 1 i
bilagan till direktivet, underteckna rapporten från den kliniska prövning som denne har utfört inte utgör skyddsregler för
förfarandet som individualiserar sökanden i den mening som avses i domen i det ovannämnda målet Cofaz m.fl. mot kommissionen.
Undertecknandet syftar nämligen inte till att forskarens intressen skall beaktas utan endast till att garantera rapportens
tillförlitlighet.
Kommissionen och EMEA har visserligen medgett att KFS verkligen ansåg att den information angående läkemedlets säkerhet som
sökanden lade fram var potentiellt viktig (särskilt informationen i skrivelsen från KFS till kommissionen av den 20 maj 1999),
vilket föranledde expertgruppens sammankallande. Kommissionen och EMEA har emellertid påpekat att den utväxling med Apotex
som följde efter att denna information hade lagts fram (särskilt skrivelsen från KFS till Apotex av den 20 maj 1999 och Apotex
svar av den 26 maj och den 1 juni 1999) inte innebär att det inte finns några som helst skyddsregler för förfarandet till
förmån för sökanden enligt förordning nr 2309/93 som kan individualisera henne i förhållande till det överklagade beslutet.
Kommissionen och EMEA har med stöd av Apotex för övrigt i huvudsak gjort gällande att, även om man antar att det föreligger
en risk för sökandens anseende på grund av de negativa bedömningar av kvaliteten på hennes arbete som har gjorts inom ramen
för det överklagade beslutet, ger det henne inte talerätt mot nämnda beslut, eftersom kommissionen enligt artikel 68 i förordning
nr 2309/93 inte tillåts ta hänsyn till sådana omständigheter vid beslut om godkännande för försäljning (domstolens dom av
den 26 januari 1984 i mål 301/82, Clin-Midy, REG 1984, s. 251, punkterna 10 och 11, av den 7 december 1993 i mål C-83/92,
Pierrel m.fl., REG 1993, s. I-6419, punkt 21, och av den 2 april 1998 i mål C-127/95, Norbrook Laboratories, REG 1998, s.
I-1531, punkt 108). Den hypotetiska risken för sökandens anseende eller yrkesmässiga situation kan således inte göra att talan
skall tas upp till sakprövning (domen i det ovannämnda målet Micheli m.fl. mot kommissionen).
Vad gäller frågan huruvida sökanden är direkt berörd av det överklagade beslutet har kommissionen och EMEA erinrat om att
det följer av rättspraxis att ett beslut endast berör en person direkt om tillämpningen av beslutet inte är beroende av att
en tredje part utnyttjar sitt utrymme för skönsmässig bedömning (domstolens dom av den 14 januari 1988 i mål 55/86, Arposol
mot rådet, REG 1988, s. 13, punkt 13). I huvudsak måste det finnas en direkt koppling mellan gemenskapsrättsakten och personen
som bestrider den. I det förevarande fallet har det emellertid inte lagts fram några bevis vare sig för att sökandens arbete
har utgjort grunden för ansökan om godkännande för försäljning, eller för att det överklagade beslutet har en direkt inverkan
på bedömningen av kvaliteten på hennes arbete och potentiellt på hennes möjligheter att erhålla finansiering för sin forskning.
Även om sådana bevis skulle ha tillhandahållits visar de under alla omständigheter inte att sökanden är direkt berörd, eftersom
effekten på hennes anseende endast kan följa av att andra i de vetenskapliga kretsarna gör en tolkning, och dessa gör en personlig
bedömning av de faktiska omständigheterna med beaktande av en mängd faktorer.
Apotex har för sin del påpekat att sökanden inte kan väcka en ogiltighetstalan genom att åberopa intresset för de som lider
av talassemia major, eftersom hon inte representerar dessa patienter eller en sammanslutning av patienter utan är läkare.
Apotex har också påpekat att hon endast har hänvisat till sin medicinska verksamhet i Kanada utan att ange hur godkännandet
av ferriprox i gemenskapen skulle kunna ha den minsta effekt på hennes patienter. Apotex har även understrukit att det intresse
som avser patienternas hälsa inte direkt kan påverkas av ett godkännande för försäljning, eftersom ferriprox är receptbelagd.
Apotex måste således först besluta att sälja produkten och därefter måste alla läkare skriva ut den till sina patienter.
Förstainstansrättens bedömning
Förstainstansrätten skall inledningsvis undersöka om sökanden har ett berättigat intresse av att få saken prövad, eftersom
det inte finns någon anledning att göra en bedömning av om hon är direkt och personligen berörd av det överklagade beslutet
i den mening som avses i artikel 230 fjärde stycket EG om hon inte har något sådant intresse (domen i det ovannämnda målet
Micheli m.fl. mot kommissionen, punkt 34).
Sökanden har åberopat två olika typer av berättigat intresse av att få saken prövad i detta mål. Det rör sig dels om intresset
av att skydda folkhälsan, dels om intresset att försvara sitt yrkesmässiga anseende.
1. Sökandens intresse av att få saken prövad för att skydda folkhälsan
a) Allmänna överväganden
Förstainstansrätten vill inledningsvis understryka att en hög hälsoskyddsnivå enligt artikel 152 EG (tidigare artikel 129.1
första stycket i EG-fördraget) skall säkerställas vid utformning och utförande av all gemenskapspolitik och alla gemenskapsåtgärder.
Bestämmelsen innebär en skyldighet för gemenskapens institutioner att säkerställa att de till fullo fattar sina beslut med
beaktande av de bästa vetenskapliga uppgifter som finns att tillgå och att de grundar besluten på de senaste internationella
forskningsresultaten (förstainstansrättens domar av den 11 september 2002 i mål T-13/99, Pfizer Animal Health mot rådet, REG
2002, s. II-3305, punkt 158, och i mål T-70/99, Alpharma mot rådet, REG 2002, s. II-3495, punkt 171).
Det skall i detta hänseende påpekas att kommissionen, för att meddela ett godkännande för försäljning av ett läkemedel, med
tillämpning av artikel 11 i förordning nr 2309/93 skall kontrollera att de uppgifter och handlingar som lämnats in av den
som har ansökt om godkännande för försäljning verkligen är korrekta och att de på ett tillfredsställande sätt styrker läkemedlets
kvalitet, säkerhet och effekt. Kommissionens beslut att godkänna försäljningen av ett läkemedel måste enligt tredje skälet
i förordning nr 2309/93 av hänsyn till människors hälsa grundas på objektiva vetenskapliga kriterier som gäller det aktuella
läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt, med uteslutande av ekonomiska och andra överväganden.
För att kommissionen skall kunna uppfylla dessa skyldigheter innehåller förordning nr 2309/93 och de rättsakter som denna
förordning hänvisar till detaljerade regler om framställningen av ansökningar om godkännande för försäljning, handläggningen
av dessa ansökningar samt de beslut som följer på ansökningarna. I synnerhet föreskrivs i artikel 6.1 i förordning nr 2903/93
att ”[e]n ansökan om godkännande för försäljning för humanläkemedel skall åtföljas av de uppgifter och dokument som avses
i artikel 4 och 4a i direktiv 65/65/EEG, i bilagan till direktiv 75/318/EEG och i artikel 2 i direktiv 75/319/EEG”. Den som
begär ett godkännande för försäljning av ett läkemedel måste till sin ansökan med tillämpning av denna bestämmelse bifoga
alla upplysningar som är av betydelse för den vetenskapliga bedömningen av läkemedlet i fråga, särskilt information om resultaten
av samtliga kliniska prövningar som har utförts, vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten (se inledningen
tredje stycket och del 4 A i bilagan till direktivet). Det är nödvändigt att iaktta föreskrifterna i artikel 6.1 i denna förordning
för att säkerställa det främsta syftet, det vill säga att värna om folkhälsan (det interimistiska beslutet, punkt 66, se analogt
även domen i det ovannämnda målet Norbrook Laboratories, punkterna 40 och 41).
Vad särskilt gäller frågan om undertecknandet av protokollen från de kliniska prövningarna skall det, såsom kommissionen har
påpekat, konstateras att anvisningen i del 4 C punkt 1 i bilagan till direktivet – enligt vilken slutrapporten från en sådan
prövning skall undertecknas av försöksledaren och, vid prövning på flera centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande
(ansvarige) försöksledaren – gör det möjligt att säkerställa rapportens tillförlitlighet. Överlämnandet av rapporten till
kommissionen åligger den som ansöker om tillstånd till försäljning för ett läkemedel.
Tillämpningen av dessa bestämmelser skall i princip möjliggöra för kommissionen att uppfylla sina skyldigheter enligt artikel
11 i förordning nr 2309/93, utan att den i princip skall vara tvungen att erhålla eller kontrollera information om den vetenskapliga
bedömningen av det ifrågavarande läkemedlet med andra personer än med den som har ansökt om godkännande för försäljning av
detta läkemedel.
Det skall likväl noteras att inga av de tillämpliga gemenskapsrättsliga bestämmelserna förbjuder kommissionen att, innan den
beviljar ett godkännande för försäljning av ett läkemedel, tillämpa ett förfarande där andra än den som har ansökt om godkännande
för försäljning av läkemedlet kan framföra sina iakttagelser till den. Detta möjliggör för kommissionen att fullgöra sin skyldighet
att med hänsyn till skyddet för folkhälsan kontrollera att den verkligen har fått del av all information om den vetenskapliga
bedömningen av läkemedlet i fråga, vare sig den är fördelaktig eller ofördelaktig för produkten. Den omständigheten att förordningen
inte innehåller någon sådan bestämmelse kan inte hindra kommissionen från att ta emot information från tredje part, om detta
är nödvändigt för att säkerställa skyddet för folkhälsan.
b) Undersökning av den information som sökanden har överlämnat till KFS och kommissionen
Förstainstansrätten undersöker först sökandens roll under de olika skedena i förfarandet för att vetenskapligt utvärdera deferiprone
för att avgöra om hon eventuellt har ett berättigat intresse av att få saken prövad.
I det inledande skedet, det vill säga fram till sökandens inlägg i det vetenskapliga utvärderingsförfarandet, bestod doktor
Nancy Fern Olivieris roll huvudsakligen i att hennes arbete med deferiprone utgjorde en väsentlig del av den information som
hänförde sig till den vetenskapliga utvärderingen av denna produkt (se punkterna 15–21 ovan).
Efter ansökan om godkännande för försäljning avsåg kommissionen att bevilja godkännande för försäljning av deferiprone med
hänsyn endast till den information som Apotex hade lagt fram och som undersökts av KFS inom ramen för det första utvärderingsförfarandet.
Det var då sökanden lade fram information för KFS som medförde att det vetenskapliga utvärderingsförfarandet återupptogs (se
punkterna 27–30 ovan).
Det är viktigt att notera att det var på eget initiativ som kommissionen uppsköt förfarandet för beviljande av godkännande
för försäljning och bad KFS att ta fram ytterligare vetenskapliga klargöranden. Ett sådant initiativ motiveras av det grundläggande
syftet att värna om folkhälsan som utgör ramen för kommissionens arbete. Enligt vad som har angetts ovan åligger det enligt
de gemenskapsrättsliga reglerna nämligen kommissionen att kontrollera att de uppgifter och handlingar som den som ansöker
om godkännande för försäljning tillhandahåller är korrekta, för att det skall vara möjligt för kommissionen att bedöma kvaliteten,
säkerheten och effekten hos det ifrågavarande läkemedlet och att bevilja ett godkännande för försäljning för det.
I detta skede av utvärderingsförfarandet kunde sökanden således åberopa folkhälsan för att för KFS lägga fram information
som kunde göra att den första vetenskapliga utvärderingen ifrågasattes, eftersom den information som Apotex hade överlämnat
med ansökan om godkännande för försäljning eller under utvärderingsförfarandet inte var komplett. Sökanden kunde även överlämna
sin egen analys av resultaten av den kliniska prövningen LA-01, för såvitt hon ansåg att det protokoll från prövningen som
hade upprättats av den som hade ansökt om godkännande för försäljning utan hennes medgivande var felaktigt.
Kommissionen har i skrivelse av den 15 juni 1999 uttryckligen medgett att den information som sökanden lade fram direkt för
KFS kunde göra att den första vetenskapliga utvärderingen av det ifrågavarande läkemedlet ifrågasattes. I denna situation,
och när den person som är ansvarig för att slutrapporterna från vissa kliniska prövningar är tillförlitliga bestrider trovärdigheten
hos den information som den som har ansökt om försäljningstillstånd har lagt fram utan den ansvariga personens samtycke, är
kommissionen följaktligen skyldig att undersöka innehållet i denna information med hänsyn till folkhälsan. Kommissionen kan
annars inte längre uppfylla sina skyldigheter enligt förordning nr 2309/93.
Förstainstansrätten drar slutsatsen att sökanden har spelat en väsentlig roll under utarbetandet av deferiprone och att den
information som hon har överlämnat till KFS har möjliggjort för kommissionen att med hänsyn till folkhälsan kontrollera att
de upplysningar och handlingar på grundval av vilka godkännande för försäljning av detta läkemedel beviljades både var kompletta
och korrekta. Under dessa speciella omständigheter skulle sökanden i förekommande fall ha varit berörd av ett kommissionsbeslut
som var adresserat till henne och som innehöll en vägran att undersöka den information hon hade lagt fram under förfarandet
för att vetenskapligt utvärdera deferiprone eller av ett implicit avslagsbeslut om kommissionen hade antagit beslutet om godkännande
för försäljning utan att ha undersökt nämnda information. Hon skulle då ha haft rätt att bestrida lagenligheten av båda dessa
beslut vid förstainstansrätten.
Efter sökandens inlägg och uppskovet med förfarandet för att bevilja försäljningstillstånd samt kommissionens beslut att begära
en kompletterande undersökning, ändrade och kompletterade KFS emellertid den första vetenskapliga utvärderingen av deferiprone.
Med hänsyn till det överklagade beslutet och till de yttranden och rapporter som det grundar sig på är det inget av sökandens
argument i det förevarande målet som stöder påståendet att kommissionen inte skulle ha tagit hänsyn till den information som
sökanden lade fram direkt under utvärderingsförfarandet.
Enligt den vetenskapliga utvärderingen har KFS lämnat följande motivering till godkännandet för försäljning av deferiprone,
vilken har upprepats av kommissionen:
–
För det första är användningen av deferiprone strikt begränsad till behandling av järnöverskott hos patienter som lider av
talassemia major och för vilka behandling med deferoxamin är olämplig eller innebär allvarlig toxicitet.
–
För det andra är deferiprone relativt effektivt genom att det hjälper till att avlägsna järnet och genom att det kan förhindra
ansamling av järn hos vissa patienter som behandlas med denna produkt, vilket framgår av resultaten som man fått fram med
hänvisning till koncentrationen av serumferritin vid bland annat prövningarna LA-01, LA-02 och LA-03.
–
Trots informationen om deferiprones sämre effekt jämfört med deferoxamin och att det saknas information som visar att en negativ
järnbalans kan uppnås på lång sikt, motiveras godkännandet för försäljning av deferiprone för det tredje av att det inte finns
någon annan medicinsk lösning för att vårda de patienter som skall använda läkemedlet.
–
För att erhålla den information som har ansetts nödvändig för att komplettera den vetenskapliga utvärderingen av deferiprone
är godkännandet för försäljning för det fjärde förbundet med många särskilda skyldigheter enligt vilka Apotex skall tillhandahålla
kompletterande uppgifter.
Vad gäller deferiprones effekter på hjärtat har sökanden direkt till KFS eller dess medlemmar lämnat uppgifter i denna fråga,
och särskilt uppgifter enligt vilka det hos 32 procent av de patienter som hade behandlats med deferiprone inom ramen för
prövning LA-01 uppkom ett nytt eller förvärrat järnöverskott. Det följer av handlingarna i målet att hänsyn togs till dessa
uppgifter vid den vetenskapliga utvärderingen av deferiprone. Sammanfattningen av produktens egenskaper, som finns i bilaga
1 till det överklagade beslutet, varnar nämligen den behandlande läkaren genom att ange att de tillgängliga uppgifterna är
begränsade vad gäller deferiprones effekter på hjärtats funktion. För att erhålla sådana uppgifter åläggs Apotex i det överklagade
beslutet även att, enligt företagets särskilda skyldigheter, tillhandahålla ytterligare jämförande uppgifter angående överlevnadsmöjligheterna
och hjärtproblemen samt uppgifter angående de utvärderingar genom MRI som erhållits inom ramen för prövning LA-01. Förstainstansrätten
noterar i detta hänseende att skyldigheterna angående MRI-uppgifterna syftar till att avhjälpa att sökanden inte lade fram
dessa uppgifter för KFS, trots att hon förfogade över dem och att hon vägrade att överlämna dem till Apotex, vilket hon medgav
vid förhandlingen.
Vad gäller deferiprones effekter på levern lade sökanden direkt för KFS fram information angående detta, särskilt vad gäller
risken att dö i förtid på grund av ökningen av leverfibros. Det följer av handlingarna i målet att KFS och expertgruppen uppmärksammade
denna information inom ramen för det kompletterande utvärderingsförfarandet. Sammanfattningen av produktens egenskaper, vilken
finns i bilaga 1 till det överklagade beslutet, har nämligen ändrats i förhållande till det första förslaget för att bättre
beakta deferiprones effekter på leverns funktion och att särskilt varna den behandlande läkaren för den ovisshet som fortfarande
råder avseende den omständigheten att deferiprone möjligen kan orsaka en ökning av leverfibros och avseende sambandet som
finns mellan leverfibros och hepatit C hos patienter med talassemia major. Dessutom skall Apotex enligt det överklagade beslutet
tillhandahålla kompletterande uppgifter om leverfibros hos omkring 30 patienter som behandlas med deferiprone under fyra år.
Vad gäller koncentrationen av järn i levern lade sökanden direkt för KFS fram resultaten från prövning LA-01 angående detta.
Det följer av handlingarna i målet att dessa resultat utvärderades vid den kompletterande undersökning som genomfördes av
KFS rapportör och medrapportör och fastställdes av kommissionen i det överklagade beslutet. I det överklagade beslutet åläggs
Apotex dessutom att tillhandahålla kompletterande uppgifter om effekten och säkerheten efter fyra års behandling med deferiprone
hos omkring 100 patienter som lider av talassemi. Under dessa omständigheter saknar eventuella överträdelser av prövningsplanen
som Apotex har gjort gällande betydelse för KFS vetenskapliga utvärdering, eftersom KFS har uttalat sig om omständigheterna
på grundval av de resultat som sökanden har tillhandahållit. Detsamma gäller det påstående i det offentliga utredningsprotokollet
som baseras på ett konstaterande inom ramen för den första utvärderingen, enligt vilket planen för prövning LA-01 inte har
följts på ett tillfredsställande sätt.
Sökanden har för övrigt direkt meddelat KFS sin tvekan angående risken med ett godkännande för försäljning av deferiprone,
vilket kan skrivas ut utanför sitt användningsområde och således skada patienternas livsbefrämjande utveckling. Det framgår
av handlingarna i målet att denna risk har beaktats inom ramen för utvärderingsförfarandet. Enligt expertgruppens slutsatser
och det kompletterande utredningsprotokollet kan man nämligen konstatera att sökandens farhågor avseende denna risk, vilka
hon åberopade i sin skrivelse av den 28 april 1999, har undersökts inom ramen för den vetenskapliga utvärderingen och medfört
att övervakningsåtgärder har antagits. KFS har således krävt att Apotex skall åta sig att överlämna de totala försäljningssiffrorna
för varje medlemsstat under året efter beslutet om godkännande för försäljning, vilket Apotex accepterade att göra i en skrivelse
av den 23 juni 1999. Förstainstansrätten konstaterar i detta hänseende att kommissionen, som svar på frågor som har ställts
som en åtgärd för processledning, har klargjort att – utan att sökanden har bestridit det – Apotex försäljning av ferriprox
gör det möjligt att täcka behovet för omkring 1 400 av de 2 000 patienter som enligt kommissionen kan behandlas med deferiprone.
Det följer således av det ovan anförda att man under det kompletterande utvärderingsförfarandet verkligen har undersökt och
tagit hänsyn till den information som sökanden har lagt fram direkt för KFS. En del av dessa uppgifter medförde att utvärderingen
ändrades, medan andra redan hade beaktats för att begränsa deferiprones medicinska användning eller genom att Apotex ålades
särskilda skyldigheter i det överklagade beslutet.
Vad gäller den information som den som har ansökt om godkännande för försäljning har tillhandahållit, har sökanden inte något
stöd för påståendet att KFS och kommissionen inte har granskat huruvida denna information är korrekt och komplett. Denna argumentation
stämmer inte eftersom KFS, efter sökandens inlägg och kommissionens begäran att utvärderingsförfarandet skulle återupptas,
genom skrivelse av den 20 maj 1999 just kontrollerade med Apotex huruvida den vetenskapliga information som tillhandahölls
i ansökan om godkännande för försäljning och vid det första utvärderingsförfarandet var komplett. Efter undersökning av den
information som hade lagts fram av Apotex – som svar på skrivelsen av den 20 maj 1999 – och av sökanden kom KFS och expertgruppen
dessutom fram till att det saknades anledning att ompröva det första yttrandet där beviljande av godkännande för försäljning
tillstyrktes, utom för att precisera risken för leverfibros och för att hänsyn skulle tas till att deferiprone kunde skrivas
ut utanför sitt användningsområde.
Förstainstansrätten konstaterar likaså att sökanden inte har något stöd för påståendet att det föreligger ett formfel endast
på grund av att hon inte har undertecknat protokollet från den kliniska prövningen LA-01 (eller protokollet från den kliniska
prövningen LA-03) som gavs in med Apotex ansökan om godkännande för försäljning. Även om det i de tillämpliga bestämmelserna
föreskrivs att slutrapporten från en klinisk prövning skall vara undertecknad av försöksledarna eller den samordnande (ansvarige)
försöksledaren (se del 4 C punkt 1 i bilagan till direktivet), följer det nämligen av dessa bestämmelser även att alla väsentliga
omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda prövningar skall anges inom ramen för en ansökan om godkännande
för försäljning (se inledningen till bilagan till direktivet). Med hänsyn till att prövningarna LA-01 och LA-03 inte slutfördes
och att rapporterna från dem innehöll förklaringar till varför Apotex hade beslutat att avsluta dem, var sökandens underskrift
på protokollen inte ett formellt krav enligt de tillämpliga bestämmelserna. Det följer dessutom av uppgifterna i det förevarande
fallet att sökanden lämnade den information som var nödvändig för att garantera att resultaten av prövning LA-01 var tillförlitliga
till KFS.
Förstainstansrätten drar följaktligen den slutsatsen att, även om sökanden hade rätt att försäkra sig om att KFS och kommissionen
undersökte den information som hon hade överlämnat direkt till KFS för att bidra till den vetenskapliga utvärderingen av deferiprone
och för att garantera tillförlitligheten hos resultaten av prövning LA-01, upphör denna rättighet då informationen har undersökts
och beaktats under utvärderingsförfarandet.
Sökanden har följaktligen inte längre något berättigat intresse av att få saken prövad för att bestrida det överklagade beslutets
lagenlighet vad gäller undersökningen av huruvida den vetenskapliga informationen om deferiprone är korrekt och komplett.
c) KFS vetenskapliga utvärdering som har fastställts av kommissionen
Till skillnad från Apotex, som har ansökt om godkännande för försäljning och på grund av detta är det överklagade beslutets
adressat, kan sökanden inte göra gällande att hon inom ramen för en ogiltighetstalan kan bestrida KFS vetenskapliga utvärdering
som har fastställts av kommissionen. Sökanden var förvisso på grund av sin ställning som erkänd specialist på talassemia major
och sitt viktiga bidrag till den forskning på vilken Apotex ansökan grundar sig särskilt väl kvalificerad att till KFS lämna
viktig och relevant information. Kommissionen var dessutom på grund av hänsynen till folkhälsan skyldig att beakta och noggrant
utvärdera de vetenskapliga uppgifter och åsikter som sökanden hade lagt fram för den. Inom ramen för de bestämmelser som är
tillämpliga på godkännanden för försäljning kan sökandens roll emellertid inte liknas vid den roll som den som har ansökt
om godkännande för försäljning har. Den sistnämnde deltar i det administrativa förfarandet med tillämpning av en rättighet
som han har tillerkänts genom dessa bestämmelser. Sökandens deltagande i utvärderingsförfarandet begränsar sig således till
att endast tillhandahålla relevant information om deferiprone och inte till den vetenskapliga utvärderingen av dessa uppgifter
för att meddela ett godkännande för försäljning av denna produkt. Denna uppgift ankommer uteslutande på kommissionen inom
ramen för de förfaranden som har fastställts genom förordning nr 2309/93.
Till skillnad från andra administrativa gemenskapsförfaranden, särskilt inom området för konkurrensregler, där tredje man,
nämligen parter som är berörda eller potentiellt påverkade av institutionens eventuella beslut, har rätt att bli hörda av
institutionen innan beslutet fattas, inrättas genom förordning nr 2309/93 ett rent bilateralt förfarande. Det är nämligen
fråga om ett förfarande mellan den som ansöker och administrationen, under vilket den sistnämnda skall beakta intresset att
erhålla ett godkännande för försäljning för den som ansöker och allmänintresset att skydda folkhälsan. Sökanden, i sin egenskap
av tredje man, kan varken delta i detta förfarande eller uppträda som motpart till KFS och kommissionen vid utvärderingen
av de vetenskapliga uppgifterna angående ifrågavarande läkemedel.
Sökanden har följaktligen inget berättigat intresse av att få saken prövad för att bestrida lagenligheten av det överklagade
beslutet med hänsyn till skyddet för folkhälsan vad gäller den vetenskapliga utvärderingen av deferiprone.
2. Sökandens berättigade intresse av att få saken prövad för att försvara sitt yrkesmässiga anseende
Sökanden påstår sig även ha ett berättigat intresse av att få saken prövad för att försvara sitt yrkesmässiga anseende, vilket
skulle ha ifrågasatts i det överklagade beslutet genom att vissa resultat som erhölls vid prövning LA-01 åsidosattes på grund
av att de hade gett upphov till överträdelser av prövningsplanen.
Tvärtemot vad sökanden skulle kunna tro följer det emellertid av handlingarna i målet att hennes yrkesmässiga anseende har
spelat en viktig roll inom ramen för den vetenskapliga utvärdering som har genomförts av KFS, vilken har beskrivits ovan (se
särskilt punkterna 78–81). Det är således med hänsyn till sökandens roll i utarbetandet av denna produkt och hennes yrkesmässiga
anseende som de iakttagelser hon hade överlämnat direkt till KFS medförde att utvärderingsförfarandet återupptogs, en expertgrupp
sammankallades och förslaget till beslut ändrades. Enbart den omständigheten att Apotex i slutet av den vetenskapliga utvärderingen
beviljades ett godkännande för försäljning trots den kritik som sökanden hade lagt fram innebär på intet sätt en negativ bedömning
av hennes yrkesmässiga anseende eller att hennes egen vetenskapliga utvärdering förkastades. Förstainstansrätten erinrar i
detta hänseende om att det inte krävdes att kommissionen i det beslut den hade att fatta skulle uttala sig om huruvida de
två motstridiga förslagen som hade lagts fram av Apotex och sökanden var välgrundade. KFS och kommissionen skulle företa en
undersökning bestående i en avvägning mellan, å ena sidan, Apotex intresse av att saluföra läkemedlet och dess fördelar för
dem som lider av talassemia major och, å andra sidan, de potentiella riskerna för människors hälsa som hade framkommit vid
den vetenskapliga utvärderingen under förfarandet. Den omständigheten att KFS och senare kommissionen uttalade sig till stöd
för Apotex och, genom att göra detta, till stöd för de patienter som potentiellt kan komma i åtnjutande av läkemedlet, innebär
varken att de har konstaterat att de risker som har identifierats av sökanden inte fanns eller att hennes invändningar har
åsidosatts.
Även om man skulle anta att sökandens yrkesmässiga anseende hade ifrågasatts i det överklagade beslutet skulle det under alla
omständigheter inte ge henne ett berättigat intresse av att få saken prövad för att bestrida beslutet, eftersom kommissionen
enligt artikel 68 i förordning nr 2309/93 inte tillåts ta hänsyn till sådana omständigheter i beslut om godkännande för försäljning
(se analogt domen i det ovannämnda målet Norbrook Laboratories, punkterna 40–41).
Sökanden kan följaktligen inte påstå sig ha ett berättigat intresse av att få saken prövad med hänsyn till försvaret av sitt
yrkesmässiga anseende i det förevarande målet.
3. Slutsats
Av det ovan anförda följer att sökanden inte kan åberopa ett berättigat intresse av att få saken prövad med hänsyn till skyddet
för folkhälsan eller till försvaret av sitt yrkesmässiga anseende. Eftersom sökanden saknar ett berättigat intresse att få
det överklagade beslutet prövat skall den aktuella talan följaktligen avvisas.
Rättegångskostnader
Enligt artikel 87.2 i förstainstansrättens rättegångsregler skall tappande part förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna,
om detta har yrkats. Eftersom sökanden har tappat målet skall hon bära sin rättegångskostnad och ersätta kommissionens och
EMEA:s rättegångskostnader, inklusive kostnaderna för det interimistiska förfarandet.
Enligt artikel 87.4 tredje stycket i förstainstansrättens rättegångsregler kan förstainstansrätten besluta att en intervenient
skall bära sin egen rättegångskostnad. Apotex skall följaktligen bära sin egen rättegångskostnad, både i målet rörande huvudsaken
och i det interimistiska förfarandet.
På dessa grunder beslutar
FÖRSTAINSTANSRÄTTEN (femte avdelningen)
följande dom:
1)
Talan avvisas.
2)
Sökanden skall bära sin rättegångskostnad samt ersätta kommissionens och Europeiska läkemedelsmyndighetens rättegångskostnader,
inklusive kostnaderna för det interimistiska förfarandet.
Intervenienten skall bära sina egna rättegångskostnader, både i målet rörande huvudsaken och i det interimistiska förfarandet.
García-Valdecasas
Lindh
Cooke
Avkunnad vid offentligt sammanträde i Luxemburg den 18 december 2003.
H. Jung
P. Lindh
Justitiesekreterare
Ordförande
–
Rättegångsspråk: engelska.