CELEX: 62003CJ0074
Medicamentos
Autorização de introdução no mercado
Procedimento abreviado
Produtos essencialmente similares
Substância activa sob diferentes formas de sal
Documentação adicional

O pedido de decisão prejudicial tem por objecto a interpretação do artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii),
da Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares
e administrativas respeitantes às especialidades farmacêuticas (JO 1965, 22, p. 369; EE 13 F1 p. 18), na redacção que lhe
foi dada pelas Directivas do Conselho 87/21/CEE, de 22 de Dezembro de 1986 (JO 1987, L 15, p. 36), 89/341/CEE, de 3 de Maio
de 1989 (JO L 142, p. 11), e 93/39/CEE, de 14 de Junho de 1993 (JO L 214, p. 22, a seguir «Directiva 65/65»).
Enquadramento jurídico
Legislação comunitária
O artigo 3.° da Directiva 65/65 estabelece que a emissão de uma autorização de introdução no mercado (a seguir «AIM») é uma
condição necessária para que um medicamento possa ser introduzido no mercado de um Estado‑Membro.
O artigo 4.° da mesma directiva dispõe:
«Tendo em vista a concessão da [AIM] prevista no artigo 3.°, o responsável por essa colocação apresentará à autoridade competente
do Estado‑Membro o respectivo pedido.
[...]
Este pedido deve ser acompanhado das informações e documentos seguintes:
[…]
8.
Resultado dos ensaios:
–
físico‑químicos, biológicos ou microbiológicos;
–
farmacológicos e toxicológicos;
–
clínicos.
Todavia, e sem prejuízo do direito relativo à protecção da propriedade industrial e comercial:
a)
O requerente não será obrigado a fornecer os resultados dos ensaios farmacológicos e toxicológicos ou os resultados dos ensaios
clínicos se puder demonstrar:
[…]
iii)
Ou que o medicamento é essencialmente similar a um produto autorizado na Comunidade há pelo menos seis anos segundo as disposições
comunitárias em vigor e comercializado no Estado‑Membro a que o pedido se refere; […] um Estado‑Membro pode […] alargar esse
período para dez anos, através de uma decisão única que abranja todos os produtos comercializados no seu território, se considerar
que exigências da saúde pública assim o exigem […].
Todavia, nos casos em que o medicamento se destine a um uso terapêutico diferente, ou deva ser administrado por vias diferentes
ou em dose diferente em relação aos outros medicamentos comercializados, devem ser fornecidos os resultados dos ensaios farmacológicos,
toxicológicos e/ou clínicos adequados;
b)
[…]»
Os procedimentos instituídos pelo artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), i) a iii), da Directiva 65/65 são geralmente
designados de «procedimentos abreviados». O procedimento específico de obtenção das AIM instituído pelo artigo 4.°, terceiro
parágrafo, ponto 8, alínea a), último parágrafo (a seguir «cláusula de salvaguarda»), é um procedimento abreviado dito combinado.
Litígio no processo principal e questões prejudiciais
A SmithKline Beecham plc (a seguir «SmithKline Beecham») é titular de uma AIM relativa ao medicamento denominado Seroxat.
A substância activa do Seroxat é constituída pelo cloridrato hemi‑hidratado de paroxetina, em dosagens de 20 mg e de 30 mg.
A primeira AIM do Seroxat foi obtida em 1993.
Em Julho de 1999, as sociedades Synthon BV e Genthon BV (a seguir «Synthon e Genthon») apresentaram pedidos de AIM substancialmente
idênticos para a paroxetina «Synthon» e a paroxetina «Genthon» (a seguir «medicamento Synthon/Genthon»), ao Lægemiddelstyrelsen,
a autoridade dinamarquesa competente. Os seus pedidos foram apresentados nos termos do procedimento abreviado, indicando‑se
o Seroxat como medicamento de referência.
Tal como o Seroxat, o medicamento Synthon/Genthon contém paroxetina, mas sob a forma de um sal diferente, o mesilato de paroxetina.
Além da documentação que lhes era exigida nos termos do procedimento abreviado, a Synthon e a Genthon apresentaram uma selecção
de resultados de ensaios farmacológicos e toxicológicos efectuados em animais, do tipo referido no anexo da Directiva 75/318/CEE
do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados‑Membros respeitantes às normas e protocolos
analíticos, tóxico‑farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos (JO L 147, p. 1; EE 13 F4 p. 80), na redacção
que lhe foi dada pela Directiva 91/507/CE da Comissão, de 19 de Julho de 1991 (JO L 270, p. 32, a seguir «Directiva 75/318»).
O Lægemiddelstyrelsen pediu‑lhes posteriormente mais informações.
A Synthon e a Genthon não apresentaram os resultados de ensaios clínicos em doentes, tendo pedido que lhes fosse concedida
dispensa dos mesmos pelo facto de a utilização nos seres humanos estar indirectamente documentada através da bioequivalência
do medicamento de referência Seroxat em voluntários saudáveis.
Com base numa avaliação pré‑clínica do sal de paroxetina à luz da documentação apresentada, o Lægemiddelstyrelsen concluiu
que quase não havia diferenças quanto à toxicidade entre os dois sais de paroxetina, mas que o cloridrato hemi‑hidratado de
paroxetina existente no Seroxat apresentava uma toxicidade ligeiramente superior à do mesilato de paroxetina constante da
documentação pré‑clínica da Synthon e da Genthon. Os peritos externos do Lægemiddelstyrelsen, que também efectuaram uma avaliação
da documentação apresentada com os pedidos da Synthon e da Genthon, constataram, designadamente, que «os efeitos farmacológicos
e os efeitos secundários relacionados dizem respeito exclusivamente à molécula paroxetina, sendo secundária a forma de sal
na medida em que a biodisponibilidade é idêntica». Não se constataram diferenças de biodisponibilidade entre as duas formas
de sal.
Com base neste processo, o Lægemiddelstyrelsen emitiu as AIM para o medicamento Synthon/Genthon.
A SmithKline Beecham intentou uma acção no Østre Landsret no sentido de impugnar a legalidade da decisão do Lægemiddelstyrelsen
de autorizar o medicamento Synthon/Genthon.
Alega que o Seroxat e o medicamento Synthon/Genthon não são essencialmente similares, porque contêm substâncias activas diferentes,
embora análogas. O facto de serem necessários mais dados farmacológicos e toxicológicos para demonstrar a similitude essencial
é suficiente para confirmar que as substâncias activas do Seroxat e do medicamento Synthon/Genthon são diferentes. A apresentação
de elementos adicionais sob a forma de ensaios farmacológicos, toxicológicos ou clínicos, no contexto de um procedimento abreviado,
só é permitida ao abrigo da cláusula de salvaguarda, isto é, quando o novo medicamento se destinar a um uso terapêutico diferente
ou a ser administrado por vias diferentes ou em doses diferentes.
Nestas condições, o Østre Landsret decidiu suspender a instância e colocar ao Tribunal de Justiça as seguintes questões:
«1)
É compatível com o artigo 4.°, [terceiro] parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Primeira Directiva dos medicamentos (65/65
[...]) que um produto seja aprovado nos termos do procedimento abreviado quando uma forma de sal do ingrediente activo desse
produto substitui a forma de sal usada no produto de referência?
2)
Pode aplicar‑se o procedimento abreviado de pedido de AIM no caso de um requerente, por iniciativa própria ou por solicitação
das autoridades sanitárias nacionais, apresentar documentação complementar, na forma de determinados ensaios farmacológicos,
toxicológicos ou clínicos com vista a demonstrar que o produto ‘é essencialmente similar’ ao produto de referência?»
Quanto às questões prejudiciais
Observações preliminares
O órgão jurisdicional de reenvio coloca a questão de saber se o medicamento Synthon/Genthon é essencialmente similar ao Seroxat,
na acepção do artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, apesar de a substância activa
dos dois medicamentos ser diferente quanto aos sais utilizados.
Importa desde logo recordar que, no acórdão de 3 de Dezembro de 1998, Generics (UK) e o. (C‑368/96, Colect., p. I‑7967, n.° 36),
o Tribunal de Justiça declarou que um medicamento é essencialmente similar, na acepção do artigo 4.°, terceiro parágrafo,
ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, a um medicamento original, quando satisfaz os critérios da identidade da composição
qualitativa e quantitativa em princípios activos, da identidade da forma farmacêutica e da bioequivalência, na condição de
não se verificar, à luz dos conhecimentos científicos, que apresenta diferenças significativas em relação ao medicamento original
no que toca à segurança ou à eficácia.
Seguidamente, há que salientar que, no processo principal, não se contesta que, nos casos em que as substâncias activas de
dois determinados medicamentos se diferenciam quanto aos sais utilizados, o requerente de uma AIM deve normalmente apresentar
dados adicionais com vista a demonstrar que os dois medicamentos não diferem em termos de segurança e eficácia.
Ora, quanto mais não seja por esta razão, dois medicamentos que contenham substâncias activas que se diferenciem quanto aos
sais utilizados não são, segundo a SmithKline Beecham e o Governo do Reino Unido, essencialmente similares na acepção do artigo
4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65. Com efeito, dois medicamentos não são essencialmente
similares se for necessário apresentar dados adicionais para demonstrar essa similitude.
Quanto à economia da Directiva 65/65, sublinham a importância da distinção entre o procedimento abreviado previsto no artigo
4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), e o procedimento abreviado combinado estabelecido pela cláusula de salvaguarda.
Segundo a SmithKline Beecham e o Governo do Reino Unido, esta distinção deixaria de ter sentido se a noção de similitude essencial,
adoptada pelo Tribunal de Justiça no acórdão Generics (UK) e o., já referido, fosse flexibilizada e se a apresentação habitual
de dados adicionais fosse permitida num conjunto de circunstâncias mais amplo do que as incluídas expressa ou tacitamente
na cláusula de salvaguarda.
Assim, a SmithKline Beecham e o Governo do Reino Unido sustentam que a definição de similitude essencial dada no acórdão Generics
(UK) e o., já referido, deve ser interpretada no sentido de que, quando estiverem preenchidos os critérios identificados,
se pode com certeza presumir que os dois medicamentos comparados apresentam o mesmo grau de segurança e de eficácia. A condição
final de os dois medicamentos não apresentarem diferenças significativas no que toca à segurança ou à eficácia deve apenas
ser utilizada a título complementar como precaução contra o risco de uma alteração que afecte os excipientes utilizados poder
tornar o novo produto menos seguro ou eficaz.
Visto que um requerente deveria normalmente apresentar dados adicionais para demonstrar que, apesar da alteração da forma
do sal, não vieram a surgir diferenças significativas quanto à segurança e à eficácia dos dois medicamentos a comparar, o
critério «da identidade da composição qualitativa e quantitativa em princípios activos» deixa de ser um critério independente.
Esta argumentação suscitou a segunda questão, à qual se deve responder em primeiro lugar.
Quanto à segunda questão
A este respeito, há que recordar que, segundo o teor do próprio artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), da Directiva
65/65, o requerente não será obrigado a fornecer os resultados dos ensaios farmacológicos e toxicológicos nem os resultados
dos ensaios clínicos se puder demonstrar que o seu medicamento é essencialmente similar ao medicamento de referência. Ora,
tal demonstração pode exigir que o requerente apresente dados adicionais.
Além disso, nada na cláusula de salvaguarda sugere que os dados adicionais só possam ser apresentados em conformidade com
essa disposição. Com efeito, os dados a apresentar no contexto da cláusula de salvaguarda e os previstos no artigo 4.°, terceiro
parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65 visam objectivos diferentes. Os primeiros destinam‑se a compensar
uma falta de similitude essencial, enquanto estes últimos servem para provar a existência dessa similitude.
Nestas condições, deve responder‑se à segunda questão que, em apoio de um pedido apresentado nos termos do artigo 4.°, terceiro
parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, um requerente pode, por sua própria iniciativa ou a pedido da autoridade
competente de um Estado‑Membro, apresentar documentação adicional sob a forma de determinados ensaios farmacológicos, toxicológicos
ou clínicos, com vista a demonstrar que o seu medicamento é essencialmente similar ao medicamento de referência.
Quanto à primeira questão
Quanto à primeira questão colocada pelo órgão jurisdicional de reenvio, a SmithKline Beecham e o Governo do Reino Unido alegam
que, tendo em conta a diferença da substância activa utilizada, o Seroxat e o medicamento Synthon/Genthon não são essencialmente
similares. Remetem para a definição do conceito de similitude essencial que resulta do acórdão Generics (UK) e o., já referido,
segundo a qual o medicamento em causa é essencialmente similar quando satisfaz nomeadamente o critério da identidade da composição
qualitativa e quantitativa do princípio activo. Ora, a diferença relativa aos sais utilizados exclui que as substâncias correspondentes
sejam idênticas.
A SmithKline Beecham e o Governo do Reino Unido alegam que a simples substituição de um sal por outro num medicamento pode
afectar a sua eficácia terapêutica, aumentando ou reduzindo a absorção deste medicamento e a sua biodisponibilidade, ou pode
afectar o seu potencial ou a sua estabilidade tóxicos, causando efeitos negativos.
Segundo a Synthon e a Genthon, os Governos dinamarquês e neerlandês, bem como a Comissão, a exigência de uma correspondência
molecular exacta entre os ingredientes activos não resulta do critério definido no acórdão Generics (UK) e o., já referido.
Há que ter como base uma avaliação da acção terapêutica dos dois medicamentos a comparar.
A Synthon e a Genthon, assim como o Governo dinamarquês, observam que a parte negativa do sal, isto é, a parte do sal que
é diferente nos medicamentos em causa, é apenas um elemento inerte que permite o fabrico dos produtos sob a forma de comprimidos.
Sustentam que, quando da ingestão de um desses comprimidos, as duas partes do sal que entram na sua composição se separam,
sendo absorvida apenas a parte positiva do sal, ao passo que a outra parte é eliminada pelo organismo.
Do mesmo modo, quando a substância activa dos medicamentos a comparar é, como no processo principal, associada a sais diferentes,
a Comissão e o Governo neerlandês distinguem a parte activa terapêutica desse sal da parte negativa, que denominam de elemento
inerte.
A este respeito, importa observar que, no acórdão Generics (UK) e o., já referido, o Tribunal de Justiça não definiu o conceito
de «princípio activo».
Como resulta das observações apresentadas ao Tribunal de Justiça, este conceito é utilizado para designar tanto a parte activa
terapêutica de uma substância activa como a própria substância activa.
A exigência de uma correspondência molecular exacta entre os ingredientes activos não resulta do critério de similitude essencial,
tal como precisou o Tribunal de Justiça no acórdão Generics (UK) e o., já referido.
Nem a redacção do artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, que se limita a exigir uma
similitude essencial entre os dois medicamentos, nem a definição deste conceito dada pelo Tribunal de Justiça no acórdão Generics
(UK) e o., já referido, exclui que dois medicamentos não idênticos, na medida em que a sua substância activa contém sais diferentes,
possam ser produtos essencialmente similares na acepção dessa disposição.
Por outro lado, as partes na causa principal, os governos que apresentaram observações e a Comissão parecem estar de acordo
que, quando se analisa a similitude essencial entre dois produtos, é mais realista basear‑se na acção terapêutica do que na
estrutura molecular exacta dos ingredientes activos.
Embora, como observa nomeadamente o Governo do Reino Unido, possa existir, em casos excepcionais, o risco de que a substituição
de uma forma de sal por outra cause, mesmo quando a parte activa terapêutica se mantenha a mesma, uma alteração que afecte
a segurança ou a eficácia do medicamento, esse risco não é suficiente em si mesmo para se concluir que a diferença relativa
aos sais utilizados na substância activa implica que os medicamentos não são essencialmente similares na acepção do artigo
4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65.
Com efeito, esse risco não é diferente do que poderá resultar de uma alteração que afecte qualquer outro elemento inerte de
um medicamento.
Ora, é precisamente para evitar tal risco que, em conformidade com a definição resultante do acórdão Generics (UK) e o., já
referido, os medicamentos não são considerados essencialmente similares se, tendo em conta os conhecimentos científicos, o
medicamento relativamente ao qual foi apresentado um pedido de AIM apresentar diferenças significativas em relação ao medicamento
original no que toca à segurança ou à eficácia.
Uma diferença como a do caso em apreço não exclui, de uma maneira geral, que dois medicamentos sejam considerados essencialmente
similares. Não é, no entanto, esse o caso, na medida em que, por razões concretamente identificadas, essa diferença deve ser
considerada significativa no que toca à segurança ou à eficácia do medicamento para o qual foi pedida a AIM.
Quanto ao argumento do Governo do Reino Unido, segundo o qual a definição da similitude essencial deve ser aplicada de forma
estrita de modo a manter um justo equilíbrio entre os interesses das empresas inovadoras e os das empresas que fabricam produtos
genéricos, basta recordar que essas empresas estão protegidas por um período de seis ou de dez anos de exclusividade de dados,
estabelecido no artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, e que o requisito de similitude
essencial se destina, em primeiro lugar, a salvaguardar a saúde pública.
Além disso, a interpretação segundo a qual dois medicamentos podem ser essencialmente similares na acepção do artigo 4.°,
terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, mesmo se as suas substâncias activas estiverem associadas
a sais diferentes, é a que melhor corresponde ao objectivo específico do procedimento abreviado, que é permitir economizar
tempo e custos necessários para reunir os resultados dos ensaios farmacológicos, toxicológicos e clínicos e evitar a repetição
dos ensaios no homem ou no animal.
Por outro lado, a interpretação segundo a qual dois sais diferentes que contêm a mesma parte activa terapêutica podem ser
essencialmente similares, na acepção do artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65, é a
seguida nas orientações publicadas pela Comissão nas «Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia, volume
II: Informações aos requerentes de autorizações de comercialização de medicamentos para uso humano nos Estados‑Membros da
Comunidade Europeia», na versão de 1998, que se encontravam em vigor no momento em que a Synthon e a Genthon apresentaram
os pedidos de AIM para os seus produtos.
Por último, e pelas mesmas razões expostas pelo advogado‑geral nas suas conclusões, há que julgar improcedentes os argumentos
da SmithKline Beecham e do Governo do Reino Unido, assentes respectivamente:
–
na definição de «composição qualitativa» de um medicamento, incluída no anexo da Directiva 75/318, que implica que o ingrediente
activo deve ser entendido, no caso dos sais, no sentido de que inclui tanto a parte activa terapêutica como a parte apensa
da molécula, e ser identificado como tal (v. as referidas conclusões, n.° 80);
–
na referência ao Regulamento (CE) n.° 541/95 da Comissão, de 10 de Março de 1995, relativo à análise da alteração dos termos
das autorizações de introdução no mercado de medicamentos concedidas pelas autoridades competentes dos Estados‑Membros (JO
L 55, p. 7), o qual, no Anexo II, exige um novo pedido de AIM em caso de «Alterações da(s) substância(s) activa(s)», o que,
segundo esse mesmo anexo, abrange a «Substituição da ou das substâncias activas por um sal […] diferente […] (com a mesma
parte activa terapêutica)» (n.° 82);
–
nas definições contidas no Regulamento (CE) n.° 847/2000 da Comissão, de 27 de Abril de 2000, que estabelece as modalidades
de aplicação dos critérios de designação dos medicamentos como medicamentos órfãos e definições dos conceitos de «medicamento
similar» e de «superioridade clínica» (JO L 103, p. 5) (n.
os
85 a 89).
À luz das considerações expostas, deve responder‑se à primeira questão que o artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea
a), iii), da Directiva 65/65 deve ser interpretado no sentido de que não exclui que um pedido de AIM de um medicamento possa
ser tratado no contexto do procedimento abreviado previsto nesta disposição, quando o medicamento contenha a mesma parte activa
terapêutica que o medicamento de referência, embora associado a outro sal.
Quanto às despesas
Revestindo o processo, quanto às partes na causa principal, a natureza de incidente suscitado perante o órgão jurisdicional
nacional, compete a este decidir quanto às despesas. As despesas efectuadas com a apresentação de observações ao Tribunal
de Justiça, exceptuadas as das referidas partes, não são reembolsáveis.
Pelos fundamentos expostos, o Tribunal de Justiça (Segunda Secção) declara:
1)
O artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965,
relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes às especialidades farmacêuticas,
na redacção que lhe foi dada pelas Directivas do Conselho 87/21/CEE, de 22 de Dezembro de 1986, 89/341/CEE, de 3 de Maio de
1989, e 93/39/CEE, de 14 de Junho de 1993, deve ser interpretado no sentido de que não exclui que um pedido de autorização
de introdução no mercado de um medicamento possa ser tratado no contexto do procedimento abreviado previsto nesta disposição,
quando o medicamento contenha a mesma parte activa terapêutica que o medicamento de referência, embora associado a outro sal.
2)
Em apoio de um pedido apresentado nos termos do artigo 4.°, terceiro parágrafo, ponto 8, alínea a), iii), da Directiva 65/65,
na redacção alterada, um requerente pode, por sua própria iniciativa ou a pedido da autoridade competente de um Estado‑Membro,
apresentar documentação adicional sob a forma de determinados ensaios farmacológicos, toxicológicos ou clínicos, com vista
a demonstrar que o seu medicamento é essencialmente similar ao medicamento de referência.
Assinaturas.
–
Língua do processo: dinamarquês.