CELEX: 62017CJ0029
Trimitere preliminară
Medicamente de uz uman
Directiva 2001/83/CE
Articolul 3 punctul 1
Articolul 6
Directiva 89/105/CEE
Regulamentul (CE) nr. 726/2004
Articolele 3, 25 și 26
Reambalarea unui medicament în vederea utilizării sale pentru un tratament neacoperit de autorizația sa de introducere pe piață (în afara autorizației de introducere pe piață)
Suportare de către sistemul național de asigurări de sănătate

Cererea de decizie preliminară privește interpretarea articolului 3 punctul 1, precum și a articolelor 5 și 6 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (
JO 2001, L 311, p. 67
, Ediție specială, 13/vol. 33, p. 3), astfel cum a fost modificată prin Directiva 2012/26/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 25 octombrie 2012 (
JO 2012, L 299, p. 1
) (denumită în continuare „Directiva 2001/83”), a articolelor 3, 25 și 26, precum și a anexei la Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (
JO 2004, L 136, p. 1
, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 83), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) nr. 1027/2012 al Parlamentului European și al Consiliului din 25 octombrie 2012 (
JO 2012, L 316, p. 38
) (denumit în continuare „Regulamentul nr. 726/2004”), precum și a articolului 1 alineatul (3) din Directiva 89/105/CEE a Consiliului din21 decembrie 1988 privind transparența măsurilor care reglementează stabilirea prețurilor medicamentelor de uz uman și includerea acestora în domeniul de aplicare al sistemelor naționale de asigurări de sănătate (
JO 1989, L 40, p. 8
, Ediție specială, 05/vol. 3, p. 84).
Această cerere a fost formulată în cadrul unui litigiu între Novartis Farma SpA, pe de o parte, și Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [Agenția Italiană pentru Medicamente (AIFA)], Roche Italia SpA și Consiglio Superiore di Sanità (Consiliul Superior al Sănătății, Italia) (denumit în continuare „CSS”), pe de altă parte, cu privire la înscrierea unui medicament, utilizat în afara autorizației de introducere pe piață (denumită în continuare „AIP”) pentru tratarea afecțiunilor oftalmologice, în lista medicamentelor compensate de Servizio Sanitario Nazionale (Serviciul Național de Sănătate, Italia) (denumit în continuare „SSN”).
Cadrul juridic
Dreptul Uniunii
Directiva 2001/83
Directiva 2001/83 enunță, în considerentele sale (2) și (35), următoarele:
„(2)
Obiectivul esențial al normelor care reglementează producția, distribuția și utilizarea medicamentelor trebuie să fie protejarea sănătății publice.
[…]
(35)
Este necesară exercitarea controlului asupra întregului lanț de distribuție a medicamentelor, de la fabricarea sau importul acestora în Comunitate până la eliberarea lor către populație, astfel încât să se asigure depozitarea, transportul și manipularea acestor produse în condiții corespunzătoare. […]”
Articolul 2 alineatul (1) din Directiva 2001/83 prevede:
„Prezenta directivă se aplică medicamentelor de uz uman care urmează să fie introduse pe piața statelor membre și să fie preparate industrial sau fabricate printr‑o metodă care implică un proces industrial.”
Potrivit articolului 3 punctele 1 și 2 din această directivă:
„Prezenta directivă nu se aplică:
1.
medicamentelor preparate în farmacie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient (cunoscute în general ca «formule magistrale»);
2.
medicamentelor preparate în farmacie în conformitate cu prevederile unei farmacopei și destinate eliberării directe către pacienții deserviți de farmacia în cauză (cunoscute în general ca «formule oficinale»);”.
Articolul 4 alineatul (3) din directiva menționată prevede:
„Dispozițiile prezentei directive nu afectează competențele autorităților statelor membre cu privire la stabilirea prețurilor medicamentelor sau la includerea acestora în domeniul de aplicare al programelor naționale de asigurări de sănătate, elaborate pe baza condițiilor de sănătate, economice și sociale.”
Articolul 5 alineatul (1) din Directiva 2001/83 prevede:
„Un stat membru poate, în conformitate cu legislația în vigoare și pentru a răspunde unor nevoi speciale, să excludă din dispozițiile prezentei directive acele medicamente care sunt furnizate ca răspuns la o comandă loială și nesolicitată, elaborate în conformitate cu specificațiile unui profesionist autorizat din domeniul sănătății și destinate pacienților aflați sub directa sa responsabilitate.”
Potrivit articolului 6 alineatul (1) din această directivă:
„Niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru dacă nu a fost emisă o [AIP] de către autoritățile competente din respectivul stat membru, în conformitate cu prezenta directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, coroborat cu Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric [(
JO 2006, L 378, p. 1
)] și cu Regulamentul (CE) nr. 1394/2007 [al Parlamentului European și al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie avansată și de modificare a Directivei 2001/83/CE și a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 (
JO 2007, L 324, p. 121
)].
În cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață în conformitate cu primul paragraf, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață. Toate aceste autorizații de introducere pe piață se consideră ca aparținând aceleiași autorizații generale de introducere pe piață […]”
Articolul 23 alineatul (2) din Directiva menționată prevede:
„(2) Titularul [AIP] comunică de îndată autorității competente naționale toate informațiile noi care ar putea atrage după sine modificarea detaliilor sau a documentelor menționate la articolul 8 alineatul (3), la articolele 10, 10a, 10b și 11 sau la articolul 32 alineatul (5) sau la anexa I.
În special, titularul [AIP] comunică de îndată autorității competente naționale orice interdicție sau restricție impusă de autoritățile competente din orice țară în care este comercializat medicamentul și orice alte informații noi care ar putea influența evaluarea beneficiilor și riscurilor medicamentului în cauză. Informațiile includ atât rezultatele pozitive, cât și cele negative ale studiilor clinice sau ale altor studii pentru toate indicațiile și populațiile, indiferent dacă acestea figurează sau nu în [AIP], precum și datele privind utilizarea medicamentului când această utilizare este în afara condițiilor din [AIP].”
Articolul 40 alineatele (1) și (2) din Directiva 2001/83 are următorul cuprins:
„(1)   Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că procesul de fabricație a medicamentelor pe teritoriul lor se efectuează numai pe baza unei autorizații. Această autorizație de fabricație este necesară chiar dacă medicamentele obținute sunt destinate exportului.
(2)   Autorizația menționată la alineatul (1) este necesară atât pentru fabricația totală, cât și pentru cea parțială, precum și pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare.
Cu toate acestea, această autorizație nu este necesară pentru preparare, dozare, schimbare a ambalajului sau a formei de prezentare, atunci când aceste procese se efectuează numai în scopul livrării cu amănuntul de către farmaciștii în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre să desfășoare astfel de activități.”
Articolul 101 alineatul (1) din această directivă prevede:
„Statele membre trebuie să opereze un sistem de farmacovigilență în vederea îndeplinirii sarcinilor lor referitoare la farmacovigilență și în vederea participării la activitățile de farmacovigilență ale Uniunii.
Sistemul de farmacovigilență trebuie utilizat pentru colectarea informațiilor referitoare la riscurile medicamentelor în ceea ce privește pacienții sau sănătatea publică. Aceste informații trebuie să se refere în special la reacțiile adverse apărute la om, atât ca urmare a utilizării medicamentului în condițiile [AIP], cât și ca urmare a utilizării în afara condițiilor din [AIP], precum și la cele asociate cu expunerea profesională.”
Directiva 89/105
Articolul 1 alineatul (3) din Directiva 89/105 prevede:
„Nicio dispoziție a prezentei directive nu permite comercializarea unui produs medicamentos brevetat pentru care nu a fost emisă autorizația prevăzută la articolul [6] din Directiva [2001/83].”
Regulamentul nr. 726/2004
Articolul 1 al doilea paragraf din Regulamentul nr. 726/2004 are următorul cuprins:
„Dispozițiile prezentului regulament nu afectează competențele autorităților statelor membre de stabilire a prețurilor medicamentelor sau de includere a acestora în domeniul de aplicare al sistemului național de sănătate sau în sistemele de asigurări sociale pe baza condițiilor sanitare, economice și sociale. Statele membre au în special libertatea de a alege, din datele care figurează în autorizația de introducere pe piață, acele indicații terapeutice și dimensiuni ale ambalajelor care vor fi acoperite de organismele lor de asigurări sociale.”
Articolul 3 alineatul (1) din acest regulament prevede:
„Niciun medicament care este prevăzut de anexă nu poate fi introdus pe piață în Comunitate în absența unei [AIP] acordate de Comunitate în conformitate cu dispozițiile prezentului regulament.”
Articolul 4 din regulamentul menționat prevede că cererile de [AIP] sunt înaintate Agenției Europene pentru Medicamente (EMA). Condițiile de introducere și de examinare a acestor cereri fac obiectul articolelor 5-15 din același regulament.
Articolele 25, 25a și 26 din Regulamentul nr. 726/2004 au următorul cuprins:
„Articolul 25
Agenția, în colaborare cu statele membre, elaborează formulare electronice standard structurate destinate semnalării, de către personalul medico‑sanitar și de către pacienți, a cazurilor de reacții adverse suspectate în conformitate cu dispozițiile menționate la articolul 107a din Directiva 2001/83/CE.
Articolul 25a
Agenția, în colaborare cu autoritățile competente naționale și Comisia, stabilește și gestionează un repertoriu pentru rapoartele periodice actualizate privind siguranța («repertoriu») și pentru rapoartele de evaluare corespunzătoare, astfel încât Comisia, autoritățile competente naționale, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență, Comitetul pentru medicamente de uz uman și grupul de coordonare menționat la articolul 27 din Directiva 2001/83/CE («grupul de coordonare») să aibă acces deplin și permanent la aceste rapoarte.
Agenția, în colaborare cu autoritățile competente naționale și Comisia și după consultarea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență, elaborează specificațiile funcționale ale repertoriului.
Consiliul de administrație al agenției, pe baza unui raport de audit independent care ia în considerare recomandările din partea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență, confirmă și anunță momentul în care repertoriul a devenit pe deplin funcțional și îndeplinește specificațiile funcționale stabilite în temeiul celui de al doilea paragraf.
Pentru a realiza orice modificare importantă a repertoriului și a specificațiilor funcționale, se iau în considerare recomandările din partea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență.
Articolul 26
(1)   Agenția, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, creează și gestionează un portal web european privind medicamentele, destinat difuzării informațiilor privind medicamentele autorizate în Uniune. Prin intermediul portalului respectiv, agenția pune la dispoziția publicului cel puțin următoarele detalii:
(a)
lista membrilor comitetelor precizate la articolul 56 alineatul (1) literele (a) și (aa) din prezentul regulament și a membrilor grupului de coordonare, cât și calificările lor profesionale și declarațiile lor în temeiul articolului 63 alineatul (2) din prezentul regulament;
(b)
ordinea de zi și procesul‑verbal detaliat al fiecărei reuniuni a comitetelor precizate la articolul 56 alineatul (1) literele (a) și (aa) din prezentul regulament și a grupului de coordonare în ceea ce privește activitățile de farmacovigilență;
(c)
un rezumat al planurilor de gestionare a riscurilor pentru medicamentele autorizate în conformitate cu prezentul regulament;
(d)
lista medicamentelor menționată la articolul 23 din prezentul regulament;
(e)
o listă a punctelor din Uniune în care se păstrează dosarele standard ale sistemului de farmacovigilență și detaliile adreselor de contact la care se pot solicita informații privind farmacovigilența, pentru toate medicamentele autorizate în Uniune;
(f)
informații privind procedura de raportare către autoritățile competente naționale a reacțiilor adverse suspectate la medicamente, […]
(g)
datele de referință pentru Uniune și periodicitatea transmiterii rapoartelor actualizate privind siguranța întocmite în conformitate cu articolul 107c din Directiva 2001/83/CE;
(h)
protocoalele și rezumatele destinate publicului referitoare la rezultatele studiilor privind siguranța postautorizare […]
(i)
deschiderea procedurii prevăzute la articolele 107i-107k din Directiva 2001/83/CE, […]
(j)
concluziile privind evaluarea, recomandările, avizele, autorizările și deciziile emise de comitetele precizate la articolul 56 alineatul (1) literele (a) și (aa) din prezentul regulament […]
(2)   Înainte de lansarea acestui portal și în cadrul revizuirilor ulterioare, agenția consultă părțile interesate relevante, inclusiv grupurile de pacienți și consumatori, personalul medico‑sanitar și reprezentanții industriei.”
Dreptul italian
Din informațiile furnizate de instanța de trimitere reiese că articolul 1 din decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Decretul‑lege nr. 536 din 21 octombrie 1996 privind „Măsuri de control al cheltuielilor farmaceutice și de redefinire a nivelului maxim al cheltuielilor pentru anul 1996”, aprobat prin Legea nr. 648 din 23 decembrie 1996) (GURI nr. 11 din 15 ianuarie 1997), astfel cum a fost modificat prin decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Decretul‑lege nr. 36 din 20 martie 2014, aprobat prin Legea nr. 79 din 16 mai 2014) (GURI nr. 115 din 20 mai 2014) (denumit în continuare „Decretul‑lege nr. 536/96”), prevede:
„4.   Atunci când nu există o alternativă terapeutică valabilă, medicamentele inovatoare a căror comercializare este autorizată în alte state, însă nu pe teritoriul național, medicamentele care nu sunt încă autorizate, însă sunt supuse testelor clinice, și medicamentele destinate utilizării pentru o altă indicație terapeutică decât indicația autorizată, care figurează pe o listă întocmită și actualizată periodic de Commissione unica del farmaco [(Comisia Unică pentru Medicamente)], în conformitate cu procedurile și cu criteriile adoptate de aceasta din urmă, pot fi prescrise și suportate integral de Serviciul Național de Sănătate începând cu 1 ianuarie 1997. Costul care decurge din prezentul alineat, estimat la 30 de miliarde de lire pe an, este suportat de Serviciul Național de Sănătate în cadrul plafonului cheltuielilor prevăzut pentru asistența farmaceutică.
4 bis.   Chiar dacă există o alternativă terapeutică în cadrul medicamentelor autorizate după evaluarea de către AIFA, medicamentele care pot fi utilizate pentru o indicație terapeutică diferită de cea care a fost autorizată sunt incluse pe lista prevăzută la alineatul 4 […] și compensate de [SSN], cu condiția ca această indicație să fie cunoscută și conformă cu cercetările efectuate în cadrul comunității medico‑științifice naționale și internaționale, potrivit unor parametri de economie și de adecvare. În acest caz, AIFA activează instrumentele de monitorizare adecvate pentru a garanta siguranța pacienților și ia în timp util deciziile necesare.”
Litigiul principal și întrebările preliminare
Lucentis și Avastin sunt medicamente biotehnologice supuse procedurii centralizate de AIP prevăzute de Regulamentul nr. 726/2004.
AIP pentru Avastin, acordată în cursul anului 2005, privește exclusiv indicații oncologice. Titularul acestei AIP este o societate a grupului farmaceutic Roche.
AIP pentru Lucentis a fost emisă în cursul anului 2007. Aceasta privește tratarea afecțiunilor oftalmologice, în special a degenerescenței maculare senile. Titularul acestei AIP este o societate a grupului farmaceutic Novartis, căruia îi aparține Novartis Farma.
Din explicațiile furnizate de instanța de trimitere reiese că aceste medicamente diferă din punct de vedere structural, farmacologic, precum și prin ambalajul lor și prin prețul unitar. Deși au la bază aceeași tehnologie, aceste medicamente conțin principii active diferite, denumite „ranibizumab” pentru Lucentis și „bevacizumab” pentru Avastin. Acesta din urmă este comercializat în flacon de 4 mililitri (ml). Lucentis este vândut ca produs injectabil [2,3 miligrame (mg) pentru 0,23 ml de soluție] de uz injectabil pentru injecție directă în ochi (în continuare „uz intravitrean”), de unică folosință în doză de 0,5 mg pe lună.
Avastin este prescris frecvent pentru tratarea unor afecțiuni oftalmologice care nu sunt menționate în AIP. Pentru a putea fi utilizat astfel, Avastin trebuie extras din flaconul de origine și fracționat în seringi de unică folosință având un conținut de 0,1 ml pentru injectare intravitreană. Medicamentul Avastin astfel recondiționat pentru uz oftalmologic costă pentru SSN 82 de euro pe doză, Lucentis, 902 euro.
Prin decizia nr. 24823 din 27 februarie 2014, Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Autoritatea de Garantare a Respectării Concurenței și a Regulilor Pieței, Italia) a sancționat întreprinderile Roche și Novartis pentru încălcarea normelor de concurență. În cadrul unei acțiuni îndreptate împotriva acestei decizii, Consiglio di Stato (Consiliul de Stat, Italia) a sesizat Curtea cu întrebări preliminare, la care Curtea a răspuns prin Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții (
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
).
La 15 aprilie 2014, CSS a emis un aviz, referitor la utilizarea medicamentului Avastin în oftalmologie, care indică, printre altele, că prepararea acestui medicament „pentru uz intravitrean este un preparat galenic magistral steril”.
În conformitate cu acest aviz al CSS, AIFA, prin decizia nr. 622 din 24 iunie 2014 (denumită în continuare „Decizia nr. 622/2014”), a înscris utilizarea medicamentului Avastin pentru tratarea degenerescenței maculare senile pe lista medicamentelor compensate, conform articolului 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96.
Articolul 2 din Decizia nr. 622/2014 are următorul cuprins:
„1.   Furnizarea medicamentului bevacizumab ‑ (Avastin) se efectuează în următoarele condiții, care urmăresc să protejeze pacientul cu ocazia utilizării acestui medicament pentru o indicație care nu figurează în înregistrare:
a)
în scopul garantării caracterului steril, ambalarea în doze de unică folosință a medicamentului bevacizumab pentru uz intravitrean trebuie să fie efectuată exclusiv de farmaciile de spital care îndeplinesc cerințele impuse, cu respectarea normelor care garantează o bună preparare;
b)
administrarea bevacizumab pentru uz intravitrean este rezervată serviciilor oftalmologice foarte specializate din cadrul spitalelor publice desemnate de regiuni;
c)
administrarea medicamentului poate avea loc numai după ce pacientul a semnat o declarație de consimțământ în cunoștință de cauză care conține motivele științifice, însoțite de informații adecvate referitoare la existența unor alternative terapeutice aprobate, însă al căror cost pentru SSN este mai ridicat;
d)
instituirea unui registru de monitorizare, la care este anexat formularul de declarație privind reacțiile adverse.”
Potrivit articolului 3 din Decizia nr. 622/2014:
„Prescrierea medicamentului, suportat de SSN, de către serviciile utilizatoare trebuie să aibă loc pentru fiecare pacient completându‑se formularul de prescriere informatizat, potrivit indicațiilor care figurează pe site‑ul https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, care fac parte integrantă din prezenta decizie.”
Articolul 4 din Decizia nr. 622/2014, privind „[r]eevaluarea condițiilor”, prevede:
„AIFA își rezervă dreptul de a adopta orice altă apreciere și de a lua orice decizie mai adecvată pentru a garanta siguranța pacienților în aplicarea articolului 1 alineatul 4 bis din [Decretul‑lege nr. 536/96], în urma analizei datelor colectate prin intermediul monitorizării sau a oricărei alte dovezi științifice disponibile.”
Decizia nr. 79 a AIFA din 30 ianuarie 2015 este conexă Deciziei nr. 622/2014 și se limitează la a modifica anumite indicații privind persoanele însărcinate cu administrarea medicamentului Avastin de uz oftalmologic.
Novartis Farma a sesizat Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Tribunalul Administrativ regional pentru Lazio, Italia) cu o acțiune îndreptată împotriva avizului CSS din 15 aprilie 2014, precum și a Deciziilor AIFA nr. 622/2014 și nr. 79 din 30 ianuarie 2015.
În urma deciziei de respingere a acestor acțiuni, Novartis Farma a declarat apel împotriva acestei decizii la Consiglio di Stato (Consiliul de Stat). În cadrul acestei proceduri, ea susține că admiterea la compensarea de către SSN a utilizării oftalmologice a medicamentului Avastin prevăzută la articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96 este incompatibilă cu reglementarea farmaceutică a Uniunii.
Novartis Farma susține că articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96 generalizează posibilitatea de a utiliza un medicament în afara condițiilor prevăzute de autorizația sa de introducere pe piață, chiar și în prezența unei alternative terapeutice, pentru motive exclusiv financiare, fără ca utilizarea pe o scară largă a medicamentului cel mai ieftin să fi fost precedată de o analiză a ineficacității medicamentelor disponibile. Această dispoziție ar fi contrară caracterului imperativ al AIP care decurge din articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 și ar fi incompatibilă cu Directiva 89/105.
Novartis Farma susține de asemenea că articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96, prin aceea că atribuie AIFA competența de „[a activa] instrumentele de monitorizare adecvate pentru a garanta siguranța pacienților și [a lua] în timp util deciziile necesare”, riscă să conducă această autoritate națională să intervină în domeniile de activitate pe care Regulamentul nr. 726/2004 le rezervă EMA.
Novartis Farma pretinde că reambalarea medicamentului Avastin nu este conformă cu condițiile cerute de reglementarea farmaceutică a Uniunii pentru a beneficia de exceptarea acordată medicamentelor preparate în farmacie la articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83.
AIFA susține că Directiva 2001/83 nu are vocația de a reglementa o situație precum cea în discuție în litigiul principal. Astfel, dispozițiile articolului 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96 nu privesc AIP a unui medicament, ci condițiile privind compensarea sa. Situația în discuție în cauza principală nu ar intra sub incidența Directivei 2001/83, conform articolului 5 din aceasta.
Potrivit AIFA, Directiva 2001/83 ar fi inaplicabilă preparării medicamentului Avastin în vederea utilizării sale pentru tratarea afecțiunilor oftalmologice, în temeiul articolului 2 alineatul (1) și al articolului 3 punctul 1 din Directiva 2001/83. În plus, Curtea ar fi statuat deja, în Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma (
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
), că reambalarea medicamentului Avastin pentru un uz intravitrean nu necesită o autorizație de fabricație în temeiul articolului 40 alineatul (2) din Directiva 2001/83.
AIFA susține în plus că articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96 nu aduce atingere competențelor conferite EMA de Regulamentul nr. 726/2004.
Instanța de trimitere exprimă îndoieli provocate de Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur (
C‑544/13 și C‑545/13
,
EU:C:2015:481
), referitoare la interpretarea articolului 3 punctul 1 din Directiva 2001/83.
În aceste condiții, Consiglio di Stato (Consiliul de Stat) a hotărât să suspende judecarea cauzei și să adreseze Curții următoarele întrebări preliminare:
„1)
Dispozițiile Directivei 2001/83 […], în special articolele 5 și 6 [din aceasta] coroborate cu considerentul (2) al acestei directive, se opun aplicării unei legi naționale […] care, în vederea reducerii cheltuielilor, stimulează, prin includerea în lista medicamentelor compensate de [SSN], utilizarea unui medicament în afara indicațiilor terapeutice autorizate în privința tuturor pacienților, independent de orice apreciere a nevoilor terapeutice ale fiecărui pacient și în pofida existenței și a disponibilității pe piață a unor medicamente autorizate pentru indicația terapeutică specifică?
2)
Articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83 […] se poate aplica în cazul în care prepararea produsului farmaceutic, deși efectuată în farmacie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient, este totuși realizată în serie, în mod identic și repetat, fără a se ține seama de nevoile specifice ale fiecărui pacient, produsul fiind eliberat unității spitalicești, iar nu pacientului (având în vedere că medicamentul este inclus în clasa H‑OSP [medicamente utilizabile exclusiv în mediul spitalicesc]), și utilizat inclusiv în cadrul unei alte structuri decât cea în care a fost efectuată ambalarea?
3)
Dispozițiile Regulamentului nr. 726/2004 […], în special articolele 3, 25 și 26 [din acesta], precum și [anexa la acest regulament], care atribuie Agenției […] competența exclusivă de a evalua calitatea, siguranța și eficiența medicamentelor având ca indicație terapeutică tratamentul unor afecțiuni oncologice, atât în cadrul procedurii de acordare a [AIP] (procedura centralizată obligatorie), cât și în scopul monitorizării și al coordonării acțiunilor de farmacovigilență ulterioare introducerii medicamentului pe piață, se opun aplicării unei legi naționale care rezervă [AIFA] competența de a adopta decizii cu privire la siguranța medicamentelor, legate de utilizarea acestora «în afara AIP», a căror autorizare intră în competența exclusivă a Comisiei Europene, având în vedere evaluările tehnico‑științifice efectuate de EMA?
4)
Dispozițiile Directivei 89/105, […] în special articolul 1 alineatul (3) [din aceasta], se opun aplicării unei legi naționale care permite statului membru, în cadrul deciziilor pe care acesta le ia în ceea ce privește compensarea cheltuielilor medicale efectuate de o persoană asigurată, să prevadă compensarea unui medicament utilizat în afara indicațiilor terapeutice precizate în [AIP] acordată de Comisia Europeană sau de o agenție europeană specializată în urma unei proceduri centralizate de evaluare, fără a fi îndeplinite cerințele prevăzute la articolele 3 și 5 din Directiva [2001/83]?”
Cu privire la admisibilitatea cererii de decizie preliminară
Guvernul italian susține că întrebările preliminare nu intră în domeniul de aplicare al dreptului Uniunii și nu sunt necesare pentru soluționarea litigiului principal. Întrucât utilizarea în afara AIP a unui medicament nu este reglementată de dreptul Uniunii, întrebările adresate Curții ar fi vădit inadmisibile.
Irlanda apreciază că întrebările preliminare sunt inadmisibile din cauza caracterului lor ipotetic. Explicațiile oferite de instanța națională cu privire la situația de fapt din cauză și la pertinența întrebărilor adresate pentru soluționarea litigiului principal ar fi insuficiente.
Regione Emilia‑Romagna (Regiunea Emilia‑Romagna, Italia), precum și Società Oftalmologica Italiana (SOI) ‑ Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) susțin că prima întrebare preliminară este inadmisibilă, întrucât nu este pertinentă pentru soluționarea litigiului principal. Regiunea Emilia‑Romagna apreciază, din același motiv, că a doua întrebare preliminară este de asemenea inadmisibilă.
În această privință, trebuie amintit că, în cadrul cooperării dintre Curte și instanțele naționale, instituită la articolul 267 TFUE, numai instanța națională care este sesizată cu soluționarea litigiului și care trebuie să își asume răspunderea pentru hotărârea judecătorească ce urmează a fi pronunțată are competența să aprecieze, luând în considerare particularitățile cauzei, atât necesitatea unei decizii preliminare, pentru a fi în măsură să pronunțe propria hotărâre, cât și pertinența întrebărilor pe care le adresează Curții. În consecință, în cazul în care întrebările adresate privesc interpretarea dreptului Uniunii, Curtea este, în principiu, obligată să se pronunțe (Hotărârea din 6 septembrie 2016, Petruhhin,
C‑182/15
,
EU:C:2016:630
, punctul
și jurisprudența citată).
Rezultă că întrebările referitoare la interpretarea dreptului Uniunii adresate de instanța națională în cadrul normativ și factual pe care îl definește sub răspunderea sa și a cărui exactitate Curtea nu are competența să o verifice beneficiază de o prezumție de pertinență. Refuzul Curții de a se pronunța asupra unei cereri formulate de o instanță națională este posibil numai dacă este evident că interpretarea solicitată a dreptului Uniunii nu are nicio legătură cu realitatea sau cu obiectul litigiului principal, atunci când problema este de natură ipotetică ori când Curtea nu dispune de elementele de fapt și de drept necesare pentru a răspunde în mod util la întrebările care i‑au fost adresate (Hotărârea din 26 iulie 2017, Persidera,
C‑112/16
,
EU:C:2017:597
, punctul
și jurisprudența citată).
Or, în prezenta cauză, întrebările adresate, care privesc interpretarea Directivei 89/105, precum și a Directivei 2001/83 și a Regulamentului nr. 726/2004, se înscriu în cadrul unui litigiu care privește conformitatea cu aceste norme ale dreptului Uniunii a unor măsuri naționale destinate să permită utilizarea medicamentului Avastin pentru indicații care nu sunt acoperite de AIP a acestuia. Ele au, astfel, o legătură directă cu obiectul litigiului principal și nu sunt ipotetice.
Rezultă din cele de mai sus că întrebările preliminare sunt admisibile.
Cu privire la întrebările preliminare
Observații introductive
Prin intermediul întrebărilor formulate, instanța de trimitere solicită, în esență, să se determine dacă măsurile naționale în discuție în litigiul principal, care stabilesc condițiile în care sistemul național de asigurări de sănătate asigură, din motive economice, compensarea medicamentului Avastin reambalat în vederea administrării sale unor pacienți pentru indicații oftalmologice neacoperite de autorizația sa de introducere pe piață, aduc atingere efectului util al Directivei 89/105 și al Directivei 2001/83, precum și competențelor atribuite Uniunii în temeiul procedurii centralizate instituite prin Regulamentul nr. 726/2004.
Trebuie amintit că, conform articolului 168 alineatul (7) TFUE, dreptul Uniunii nu aduce atingere competenței statelor membre în ceea ce privește organizarea sistemelor lor de securitate socială și adoptarea în special de dispoziții menite să reglementeze consumul de produse farmaceutice în interesul echilibrului financiar al sistemelor lor de asigurări de sănătate (Hotărârea din 22 aprilie 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry,
C‑62/09
,
EU:C:2010:219
, punctul
).
Organizarea și gestionarea serviciilor de sănătate, precum și alocarea resurselor care le sunt acordate intră în sfera de competență a statelor membre. Astfel, articolul 4 alineatul (3) din Directiva 2001/83 și articolul 1 al doilea paragraf din Regulamentul nr. 726/2004 subliniază că dispozițiile acestor instrumente nu afectează competențele autorităților statelor membre cu privire la stabilirea prețurilor medicamentelor sau la includerea acestora în domeniul de aplicare al programelor naționale de asigurări de sănătate, elaborate pe baza condițiilor de sănătate, economice și sociale.
Cu toate acestea, deși dreptul Uniunii, în special Directiva 89/105, nu aduce atingere competenței statelor membre în acest domeniu, în exercitarea acestei competențe, statele membre trebuie totuși să respecte dreptul Uniunii (Hotărârea din 2 aprilie 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite și alții,
C‑352/07-C‑356/07, C‑365/07-C‑367/07 și C‑400/07
,
EU:C:2009:217
, punctele
și
).
În plus, reglementarea Uniunii în materie de produse farmaceutice nu interzice nici prescrierea unui medicament în afara AIP, nici reambalarea sa în vederea unei asemenea utilizări, dar le subordonează respectării unor condiții definite de această reglementare (Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, punctul
).
Având în vedere aceste considerații, pentru a determina dacă condițiile definite de reglementarea menționată se opun unor măsuri naționale precum cele în discuție în litigiul principal, trebuie analizată în primul rând a doua întrebare preliminară referitoare la delimitarea domeniului de aplicare al Directivei 2001/83, și apoi, succesiv, prima, a patra și a treia întrebare preliminară.
Cu privire la a doua întrebare
Prin intermediul celei de a doua întrebări, instanța de trimitere solicită, în esență, să se stabilească dacă articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83 trebuie interpretat în sensul că medicamentul Avastin, după reambalarea în condițiile prevăzute de măsurile naționale în discuție în litigiul principal, intră în domeniul de aplicare al acestei directive.
În cauza principală, aplicarea Directivei 2001/83 medicamentului Avastin nu este pusă la îndoială. În schimb, instanța de trimitere ridică problema dacă transformările suferite de acest medicament cu ocazia reambalării sale în vederea utilizării sale pentru tratarea unor afecțiuni oftalmologice neacoperite de termenii autorizației sale de introducere pe piață, în condiții conforme cu măsurile naționale a căror legalitate este contestată, pot să intre sub incidența articolului 3 punctul 1 din această directivă și, în consecință, să scoată medicamentul Avastin astfel modificat din domeniul de aplicare al directivi menționate.
Pentru a răspunde la această întrebare, trebuie amintit că domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 este determinat, în mod pozitiv, la articolul său 2 alineatul (1), care prevede că această directivă se aplică medicamentelor de uz uman care urmează să fie introduse pe piața statelor membre și să fie preparate industrial sau fabricate printr‑o metodă care implică un proces industrial. Articolul 3 punctele 1 și 2 din directiva menționată prevede anumite derogări de la aplicarea acesteia pentru medicamentele preparate în farmacie fie după o prescripție medicală pentru un anumit pacient, fie în conformitate cu prescripțiile unei farmacopei și destinate furnizării directe către pacienți deserviți de farmacia respectivă. Rezultă că, pentru a intra sub incidența Directivei 2001/83, medicamentul în cauză trebuie, pe de o parte, să îndeplinească condițiile stabilite la articolul 2 alineatul (1) din această directivă și, pe de altă parte, să nu intre sub incidența uneia dintre derogările prevăzute în mod expres la articolul 3 din directiva menționată (Hotărârea din 16 iulie 2015, Abcur,
C‑544/13 și C‑545/13
,
EU:C:2015:481
, punctele
și
).
Prin urmare, caracterul industrial al modului de producție a unui medicament este cel care determină dacă acesta intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83, în condițiile în care legiuitorul Uniunii a avut grijă să precizeze că medicamentele preparate în farmacie în condițiile prevăzute la articolul 3 din această directivă sunt în mod expres excluse din domeniul de aplicare al acesteia.
Trebuie să se constate că excluderea din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 prevăzută la articolul 3 din aceasta nu vizează decât medicamentele „preparate” în farmacie, cu alte cuvinte cele produse în farmacie, și anume formulele magistrale și formulele oficinale. Or, medicamentul Avastin nu se încadrează în niciuna dintre aceste categorii. El nu este produs în farmacii sau în farmacii de spital, ci în mod industrial în laboratoarele întreprinderii Roche, titulara autorizației sale de introducere pe piață.
În plus, din dosarul prezentat Curții reiese că procesele de reambalare a medicamentului Avastin efectuate în conformitate cu măsurile naționale în discuție în litigiul principal nu modifică în mod semnificativ compoziția, forma sau alte elemente esențiale ale acestui medicament. Aceste procese de reambalare nu sunt asimilabile „preparării” unui nou medicament derivat din Avastin prin intermediul unei formule magistrale sau al unei formule oficinale. Acestea nu pot, în consecință, să intre sub incidența articolului 3 din Directiva 2001/83.
Este necesar să se adauge că o interpretare a articolului 3 din Directiva 2001/83, care ar conduce la excluderea din domeniul de aplicare al tuturor dispozițiilor sale a medicamentului Avastin care a suferit procesele de reambalare care fac obiectul măsurilor naționale în discuție în litigiul principal, ar echivala cu înlăturarea controlului pe care această directivă îl instituie asupra întregului lanț de distribuție a medicamentului.
În această privință, trebuie amintit că, în conformitate cu obiectivele esențiale ale Directivei 2001/83, în special cel legat de protejarea sănătății publice, considerentul (35) al acesteia subliniază că această directivă urmărește „exercitarea controlului asupra întregului lanț de distribuție a medicamentelor, de la fabricarea sau importul acestora în [Uniune] până la eliberarea lor către populație, astfel încât să se asigure depozitarea, transportul și manipularea acestor produse în condiții corespunzătoare”. Astfel cum a amintit avocatul general la punctul 63 din concluzii, ar fi vădit contrar acestui obiectiv ca un proces de reambalare efectuat ulterior introducerii de piață a unui medicament să poată avea ca efect sustragerea acestuia din urmă din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83 în care intra până atunci.
Aplicarea articolului 3 din Directiva 2001/83 într‑o situație precum cea în discuție în litigiul principal ar avea ca efect privarea de orice efect util a mai multe dispoziții ale acestei directive destinate să asigure controlul medicamentelor de‑a lungul întregului lanț de distribuție. Astfel, articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din aceasta prevede expres că, „în cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație […] sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață. Toate aceste [AIP] aparțin unei autorizații generale […]”.
Totodată, articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 prevede că autorizația de fabricație necesară atât pentru fabricația totală sau parțială, cât și pentru procesele de dozare, de ambalare sau de prezentare a unui medicament nu este necesară atunci când „aceste procese se efectuează numai în scopul livrării cu amănuntul de către farmaciști în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre să desfășoare astfel de activități”.
Această dispoziție derogatorie ar fi, așadar, superfluă dacă articolul 3 din Directiva 2001/83 ar trebui să conducă la excluderea din domeniul de aplicare al acestei directive și, așadar, al obligației de a obține o AIP și o autorizație de fabricație a unui medicament care, după ce a fost introdus pe piață și fabricat în conformitate cu cerințele directivei menționate, a fost reambalat în condiții care îndeplinesc criteriile de la articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din aceeași directivă.
În ceea ce privește sistemul de farmacovigilență, mai trebuie subliniat că, potrivit articolului 101 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83, „[acest sistem] trebuie utilizat pentru colectarea informațiilor referitoare la riscurile medicamentelor în ceea ce privește pacienții sau sănătatea publică. Aceste informații trebuie să se refere în special la reacțiile adverse apărute la om, atât ca urmare a utilizării medicamentului în condițiile [AIP], cât și ca urmare a utilizării în afara condițiilor din [AIP], precum și la cele asociate cu expunerea profesională”. Această dispoziție ar fi lipsită de efect util dacă articolul 3 din Directiva 2001/83 ar putea fi aplicat unui proces de reambalare destinat să permită utilizarea medicamentului Avastin în afara AIP în condițiile prevăzute de măsurile naționale în discuție în litigiul principal, conducând astfel la scoaterea acestei utilizări din domeniul de aplicare al acestei directive, inclusiv din cel al dispozițiilor acesteia referitoare la farmacovigilență.
Prin urmare, trebuie ca la a doua întrebare să se răspundă că articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83 trebuie interpretat în sensul că medicamentul Avastin, după ce a fost reambalat în condițiile prevăzute de măsurile naționale în discuție în litigiul principal, intră în domeniul de aplicare al acestei directive.
Cu privire la prima întrebare
Prin intermediul primei întrebări, instanța de trimitere solicită, în esență, să se stabilească dacă articolul 6 din Directiva 2001/83 trebuie interpretat în sensul că se opune unor măsuri naționale precum cele în discuție în litigiul principal, care definesc condițiile în care medicamentul Avastin poate fi reambalat pentru utilizarea sa în tratarea unor indicații oftalmologice neacoperite de autorizația sa de introducere pe piață și, în cazul unui răspuns afirmativ, dacă articolul 5 din această directivă trebuie interpretat în sensul că permite justificarea, cu titlu derogatoriu, a unor astfel de măsuri.
Astfel cum s‑a amintit la punctul 51 din prezenta hotărâre, reglementarea Uniunii în materie de produse farmaceutice nu interzice nici prescrierea unui medicament în afara AIP, nici reambalarea sa în vederea unei asemenea utilizări, dar le subordonează respectării unor condiții definite de această reglementare.
Printre aceste condiții figurează obligația deținerii unei AIP, precum și a unei autorizații de fabricație, aceste autorizații făcând obiectul articolelor 6 și, respectiv, 40 din Directiva 2001/83. Pentru a da un răspuns util instanței de trimitere care să îi permită soluționarea litigiului cu care este sesizată, Curtea consideră că se impune de asemenea să procedeze la interpretarea articolului 40 din această directivă, chiar dacă acest articol nu este menționat expres în întrebările preliminare care îi sunt adresate (Hotărârea din 11 aprilie 2013, Berger,
C‑636/11
,
EU:C:2013:227
, punctul
).
În ceea ce privește introducerea pe piață a unui medicament, articolul 6 alineatul (1) primul paragraf din Directiva 2001/83 prevede că niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru dacă nu a fost emisă o AIP de către autoritățile competente din respectivul stat membru, în conformitate cu această directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate procedura centralizată prevăzută de Regulamentul nr. 726/2004 pentru medicamentele prevăzute în anexa la acesta (Hotărârea din 23 ianuarie 2018, F. Hoffmann‑La Roche și alții,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, punctul
, precum și Hotărârea din 29 martie 2012, Comisia/Polonia,
C‑185/10
,
EU:C:2012:181
, punctul
).
Acest principiu al AIP obligatorii se aplică de asemenea, potrivit celui de al doilea paragraf al respectivei dispoziții, în cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață în conformitate cu primul paragraf, astfel încât, în acest caz, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie, la rândul lor, să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață.
În conformitate cu acest principiu, Curtea a statuat astfel că, atunci când un medicament făcuse obiectul a două AIP centralizate distincte pentru o cutie de cinci unități și, respectiv, pentru o cutie de zece unități, legislația farmaceutică a Uniunii se opunea comercializării acestui medicament într‑un ambalaj constituit din două cutii de cinci unități legate împreună și reetichetate fără a dispune de o AIP specifică în această privință, pentru motivul că prevederile exprese și detaliate referitoare la ambalarea medicamentelor care fac obiectul unei AIP centralizate urmăresc evitarea inducerii în eroare a consumatorilor și protejează, astfel, sănătatea publică (Hotărârea din 19 septembrie 2002, Aventis,
C‑433/00
,
EU:C:2002:510
, punctul
).
Într‑o situație asemănătoare cu cea în discuție în litigiul principal, Curtea a decis că reambalarea medicamentului Avastin în vederea utilizării sale în afara AIP pentru tratarea afecțiunilor oftalmologice nu necesită o nouă AIP, cu condiția ca acest proces să nu conducă la o modificare a medicamentului și ca el să fie efectuat numai pe baza unei rețete individuale care prescrie un asemenea proces (Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, punctul
).
Rațiunea de a fi a acestei soluții este faptul că, spre deosebire de situația în discuție în cauza în care s‑a pronunțat Hotărârea din 19 septembrie 2002, Aventis, (
C‑433/00
,
EU:C:2002:510
), activitatea de reambalare a medicamentului Avastin se situează în aval de introducerea pe piață a acestui medicament, după ce un medic a prescris utilizarea sa în astfel de condiții unui pacient, prin intermediul unei rețete individuale.
Curtea a subliniat astfel că operațiunile de prelevare a substanțelor medicamentoase lichide conținute în fiolele originale și de transvazare a acestor prelevări, fără modificări ale substanțelor respective, în seringi gata de utilizare, corespund în realitate actelor care, fără intervenția unei societăți terțe, ar putea fi sau ar fi putut fi oricum efectuate, sub responsabilitatea lor, de către medicii care le‑au prescris sau chiar de către farmaciștii înșiși în farmaciile lor ori în unitățile spitalicești (Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, punctele
și
).
Sub rezerva verificărilor de natură factuală pe care instanța de trimitere are sarcina să le efectueze, reambalarea medicamentului Avastin în condițiile prevăzute de măsurile naționale în discuție în litigiul principal nu necesită, așadar, obținerea unei AIP dacă acest proces este prescris de un medic prin intermediul unei rețete individuale și efectuat de farmaciști în vederea administrării acestui medicament în mediu spitalicesc.
În ceea ce privește fabricarea unui medicament, deși, în temeiul articolului 40 alineatul (1) din Directiva 2001/83, ea este supusă, în general, obligației de a deține o autorizație, alineatul (2) al doilea paragraf al acestui articol 40 prevede că autorizația de fabricație nu este necesară pentru procese precum prepararea, dozarea, schimbarea ambalajului sau a formei de prezentare atunci când aceste procese se efectuează, numai în scopul livrării medicamentelor cu amănuntul, de către farmaciști în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre să desfășoare astfel de activități. În consecință, atunci când aceste procese de fabricație nu se efectuează în astfel de scopuri, farmaciștii nu sunt exceptați de la obligația de a deține această autorizația de fabricație (Hotărârea din 28 iunie 2012, Caronna,
C‑7/11
,
EU:C:2012:396
, punctul
, precum și Hotărârea din 11 aprilie 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, punctele
și
).
Astfel cum a subliniat avocatul general la punctul 79 din concluzii, chiar dacă, în fața instanței naționale, s‑ar stabili că farmaciile abilitate să efectueze reambalarea medicamentului Avastin în temeiul măsurilor naționale în discuție în litigiul principal nu dețin autorizația necesară în temeiul articolului 40 alineatul (1) din Directiva 2001/83, ele ar putea totuși să intre în sfera drogării prevăzute la articolul 40 alineatul (2) al doilea paragraf din această directivă. Sub rezerva verificărilor factuale pe care instanța de trimitere are sarcina să le efectueze, este necesar să se considere că, dacă se stabilește că, conform măsurilor naționale în discuție în litigiul principal, medicamentul Avastin este reambalat, pe baza unei rețete individuale, în vederea utilizării sale în afara AIP în tratarea afecțiunilor oftalmologice, de către o farmacie abilitată corespunzător în acest scop, pentru administrarea sa în mediu spitalicesc, un asemenea proces intră în sfera derogării prevăzute de această din urmă dispoziție și nu necesită o autorizație de fabricație.
În consecință, întrucât procesele de reambalare a medicamentului Avastin care fac obiectul deciziei AIFA în discuție în litigiul principal nu necesită o AIP în temeiul articolului 6 din Directiva 2001/83 și nici o autorizație de fabricație, în sensul articolului 40 din această directivă, nu este necesar să se răspundă la prima întrebare în măsura în care aceasta privește interpretarea articolului 5 din directiva menționată.
Având în vedere toate considerațiile care precedă, trebuie să se răspundă la prima întrebare că articolul 6 din Directiva 2001/83 trebuie interpretat în sensul că nu se opune unor măsuri naționale precum cele în discuție în litigiul principal, care definesc condițiile în care medicamentul Avastin poate fi reambalat pentru utilizarea sa în tratarea unor indicații oftalmologice neacoperite de autorizația sa de introducere pe piață.
Cu privire la a patra întrebare
Prin intermediul celei de a patra întrebări, instanța de trimitere solicită, în esență, să se stabilească dacă articolul 1 alineatul (3) din Directiva 89/105, potrivit căruia nicio dispoziție a acestei directive nu permite comercializarea unui medicament pentru care nu a fost emisă AIP prevăzută la articolul 6 din Directiva 2001/83, trebuie interpretat în sensul că se opune unor măsuri naționale precum cele în discuție în litigiul principal.
Având în vedere răspunsul dat la prima întrebare, nu este necesar să se răspundă la această întrebare.
Cu privire la a treia întrebare
Prin intermediul celei de a treia întrebări, instanța de trimitere solicită, în esență, să se stabilească dacă articolele 3, 25 și 26 din Regulamentul nr. 726/2004 trebuie interpretate în sensul că se opun unei măsuri naționale precum cea rezultată din articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96, care autorizează AIFA să supravegheze medicamentele precum Avastin, a căror utilizare în afara AIP este suportată de SSN, și să adopte, dacă este cazul, măsurile necesare pentru garantarea siguranței pacienților, pentru motivul că ea aduce atingere competențelor exclusive ale EMA în ceea ce privește medicamentele supuse procedurii centralizate.
Desigur, Regulamentul nr. 726/2004, în special articolele 5-9 din acesta, conferă EMA o competență exclusivă de a proceda la examinarea cererilor de AIP în cadrul procedurii centralizate. Cu toate acestea, astfel cum reiese din răspunsul dat la prima întrebare, reambalarea medicamentului Avastin în condițiile stabilite de măsurile naționale în discuție în litigiul principal nu necesită obținerea unei AIP. În consecință, nici aceste măsuri, nici articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96 nu pot aduce atingere competenței exclusive conferite EMA pentru examinarea cererilor de AIP în cadrul procedurii centralizate.
În ceea ce privește sistemul de farmacovigilență a medicamentelor introduse pe piața Uniunii, trebuie amintit că, conform articolului 23 alineatul (2) și articolului 101 alineatul (1) din Directiva 2001/83, acest sistem acoperă de asemenea orice utilizare a unui medicament într‑un mod neconform autorizației sale de introducere pe piață. În ceea ce privește medicamentele supuse procedurii centralizate, capitolul 3 al titlului II din Regulamentul nr. 726/2004, în special articolele 25 și 26 din acesta, instituie mecanisme de farmacovigilență în cadrul cărora autoritățile naționale competente sunt asociate Agenției Europene pentru Medicamente care asigură coordonarea acestora.
Aceste articole nu se opun, așadar, unei măsuri naționale precum articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96, care prevede că AIFA activează instrumentele de supraveghere adecvate pentru a garanta siguranța pacienților și ia în timp util deciziile necesare, cu condiția ca punerea lor în aplicare să completeze și chiar să consolideze sistemul de farmacovigilență instituit prin Regulamentul nr. 726/2004.
Având în vedere toate considerațiile care precedă, este necesar ca la a treia întrebare să se răspundă că articolele 3, 25 și 26 din Regulamentul nr. 726/2004 trebuie interpretate în sensul că nu se opun unei măsuri naționale precum cea rezultată din articolul 1 alineatul 4 bis din Decretul‑lege nr. 536/96, care autorizează AIFA să supravegheze medicamentele precum Avastin, a căror utilizare în afara AIP este suportată de SSN, și să adopte, dacă este cazul, măsurile necesare pentru garantarea siguranței pacienților.
Cu privire la cheltuielile de judecată
Întrucât, în privința părților din litigiul principal, procedura are caracterul unui incident survenit la instanța de trimitere, este de competența acesteia să se pronunțe cu privire la cheltuielile de judecată. Cheltuielile efectuate pentru a prezenta observații Curții, altele decât cele ale părților menționate, nu pot face obiectul unei rambursări.

Pentru aceste motive, Curtea (Camera întâi) declară:

1)
Articolul 3 punctul 1 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2012/26/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 25 octombrie 2012, trebuie interpretat în sensul că medicamentul Avastin, după ce a fost reambalat în condițiile prevăzute de măsurile naționale în discuție în litigiul principal, intră în domeniul de aplicare al Directivei 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2012/26.

2)
Articolul 6 din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2012/26, trebuie interpretat în sensul că nu se opune unor măsuri naționale precum cele în discuție în litigiul principal, care definesc condițiile în care medicamentul Avastin poate fi reambalat pentru utilizarea sa în tratarea unor indicații oftalmologice neacoperite de autorizația sa de introducere pe piață.

3)
Articolele 3, 25 și 26 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente, astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (UE) nr. 1027/2012 al Parlamentului European și al Consiliului din 25 octombrie 2012, trebuie interpretate în sensul că nu se opun unei măsuri naționale precum cea rezultată din articolul 1 alineatul 4 bis din decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Decretul‑lege nr. 536 din 21 octombrie 1996 privind „Măsuri de control al cheltuielilor farmaceutice și de redefinire a nivelului maxim al cheltuielilor pentru anul 1996”, aprobat prin Legea nr. 648 din 23 decembrie 1996), astfel cum a fost modificat prin decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Decretul‑lege nr. 36 din 20 martie 2014, aprobat prin Legea nr. 79 din 16 mai 2014), care autorizează Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [Agenția Italiană pentru Medicamente (AIFA)] să supravegheze medicamentele precum Avastin, a căror utilizare în afara autorizației de introducere pe piață este suportată de Servizio Sanitario Nazionale (Serviciul Național de Sănătate, Italia), și să adopte, dacă este cazul, măsurile necesare pentru garantarea siguranței pacienților.

Semnături
(
*1
)	Limba de procedură: italiana.