CELEX: 62017CJ0029
Zahtjev za prethodnu odluku
Lijekovi za humanu primjenu
Direktiva 2001/83/EZ
Članak 3. stavak 1.
Članak 6.
Direktiva 89/105/EEZ
Uredba (EZ) br. 726/2004
Članci 3., 25. i 26.
Prepakiravanje lijeka radi njegova korištenja za liječenje koje nije obuhvaćeno njegovim odobrenjem za stavljanje u promet (izvan odobrenja za stavljanje u promet)
Pokrivanje troškova od strane nacionalnog sustava zdravstvenog osiguranja

Zahtjev za prethodnu odluku odnosi se na tumačenje članka 3. točke 1. kao i članaka 5. i 6. Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (
SL 2001., L 311, str. 67
.) (SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 56., str. 27.), kako je izmijenjena Direktivom 2012/26/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012. (
SL 2012., L 299, str. 1
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 60., str. 204.) (u daljnjem tekstu: Direktiva 2001/83), članaka 3., 25. i 26. kao i Priloga Uredbi (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka odobravanja primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini, te uspostavi Europske agencije za lijekove (
SL 2004., L 136, str. 1
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 31., str. 18.), kako je izmijenjena Uredbom (EU) br. 1027/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012. (
SL 2012., L 316, str. 38
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 15., svezak 24., str. 271.) (u daljnjem tekstu: Uredba br. 726/2004), kao i članka 1. stavka 3. Direktive 89/105/EEZ Vijeća od 21. prosinca 1988. o transparentnosti mjera kojima se uređuje određivanje cijena lijekova za humanu uporabu i njihovo uključivanje u nacionalne sustave zdravstvenog osiguranja (
SL 1989., L 40, str. 8
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 5., svezak 7., str. 3.).
Zahtjev je upućen u okviru spora između društva Novartis Farma SpA, s jedne strane, i Agenzia Italiana del Farmaco (Talijanska agencija za lijekove; u daljnjem tekstu: AIFA), Roche Italia SpA i Consiglio Superiore di Sanità (Vrhovno vijeće za zdravstvo, Italija; u daljnjem tekstu: CSS), s druge strane, u vezi s uvrštavanjem jednog lijeka koji se koristi izvan odobrenja za stavljanje u promet (u daljnjem tekstu: OSP), za liječenje očnih bolesti, na popis lijekova čije troškove pokriva Servizio Sanitario Nazionale (Nacionalni zdravstveni sustav, Italija; u daljnjem tekstu: SSN).
Pravni okvir
Pravo Unije
Direktiva 2001/83
U uvodnim izjavama 2. i 35. Direktive 2001/83 određuje se:
„(2)
Osnovni cilj svih pravila koja uređuju proizvodnju, promet i primjenu lijekova mora biti zaštita zdravlja ljudi.
[…]
(35)
Nužno je provoditi nadzor cjelokupnog lanca prometa lijekova, od proizvodnje ili uvoza u Zajednicu pa do izdavanja lijekova stanovništvu, na način kojim se jamči da se lijekovi čuvaju, prevoze i da se njima rukuje u odgovarajućim uvjetima. […]”
Članak 2. stavak 1. Direktive 2001/83 propisuje:
„Ova Direktiva primjenjuje se na lijekove za humanu uporabu namijenjene za stavljanje u promet u državama članicama i koji su proizvedeni industrijski ili postupkom proizvodnje koji uključuje industrijski proces.”
U skladu s člankom 3. točkama 1. i 2. te direktive:
„Ova se Direktiva ne primjenjuje na:
1.
Lijek izrađen u ljekarni prema liječničkom receptu za određenog pacijenta (magistralni pripravak).
2.
Lijek izrađen u ljekarni prema farmakopejskoj recepturi namijenjen neposrednom izdavanju pacijentima određene ljekarne (galenski pripravak).”
Članak 4. stavak 3. navedene direktive određuje:
„Odredbe ove Direktive ne utječu na ovlasti tijela država članica u određivanju cijena lijekova ili njihovom uključenju u programe zdravstvenog osiguranja, na temelju zdravstvenih, gospodarskih i socijalnih uvjeta.”
Članak 5. stavak 1. Direktive 2001/83 propisuje:
„Država članica može u skladu s važećim propisima, a da bi udovoljila posebnim potrebama, isključiti iz primjene odredbe ove Direktive za lijekove pripravljene u dobroj vjeri izdane na temelju [nepoticane] narudžbe, narudžbe prema specificiranim podacima ovlaštenog zdravstvenog radnika, na njegovu vlastitu odgovornost i za primjenu za određenog pacijenata.”
Sukladno članku 6. stavku 1. te direktive:
„Nijedan lijek ne može se staviti na tržište države članice ako nema izdano [OSP] od strane nadležnog tijela te države članice u skladu s ovom Direktivom ili odobrenje izdano u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004, tumačenom u skladu s Uredbom (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća od 12. prosinca 2006. o medicinskim proizvodima za korištenje u pedijatriji [(
SL 2006., L 378, str. 1
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 64., str. 111.)] i Uredbom (EZ) br. 1394/2007 [Europskog parlamenta i Vijeća od 13. studenoga 2007. o lijekovima za naprednu terapiju i o izmjeni Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004 (
SL 2007., L 324, str. 121
.; SL, posebno izdanje na hrvatskom jeziku, poglavlje 13., svezak 64., str. 140.)].
Kad lijek dobije prv[i OSP] u skladu s prvom točkom [prvim podstavkom], sve dodatne jačine, farmaceutski oblici, putovi primjene, vrste i veličine pakiranja lijeka, kao i sve izmjene i proširenja odobrenja, također moraju biti odobren[i] u skladu s prvom točkom [prvim podstavkom] ili moraju biti uključen[i] u prvi [OSP]. Svi ti [OSP] smatraju se dijelom istog globalnog odobrenja […]”
Članak 23. stavak 2. navedene direktive određuje:
„Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet će odmah dostaviti nacionalnom nadležnom tijelu bilo koje nove informacije koje bi mogle dovesti do izmjena podataka ili dokumentacije iz članka 8. stavka 3., članaka 10., 10.a, 10.b, i 11., ili članka 32. stavka 5., ili Priloga I.
Posebno, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet će odmah obavijestiti nacionalno nadležno tijelo o svim mjerama zabrane i ograničenja koje su uvela nadležna tijela u bilo kojoj državi u kojoj je lijek stavljen u promet i o svim drugim novim informacijama koje mogu utjecati na ocjenu odnosa rizika i koristi dotičnog lijeka. Te informacije uključuju i pozitivne i negativne rezultate kliničkih ispitivanja ili drugih studija za sve indikacije i grupe pacijenata, bez obzira na to jesu li uključene u [OSP], kao i podatke o uporabi lijeka kad je takva uporaba izvan okvira uvjeta [OSP‑a].”
Članak 40. stavci 1. i 2. Direktive 2001/83 glasi kako slijedi:
„1.   Države članice poduzimaju sve potrebne mjere kako bi se osiguralo da proizvodnja lijekova na njihovom državnom području podliježe posjedovanju dozvole. Takva proizvodna dozvola se propisuje i za lijekove namijenjene izvozu.
2.   Dozvola navedena u stavku 1. propisuje se i za cjeloviti postupak i za pojedine dijelove proizvodnje lijeka, te različite postupke dijeljenja, pakiranja ili prezentacije.
Međutim, takva se dozvola ne propisuje za pripremu, dijeljenje, promjene pakiranja ili prezentaciju ako takve postupke provode, isključivo za promet na malo, ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama provoditi takve postupke.”
Člankom 101. stavkom 1. te direktive propisano je:
„Države članice će voditi farmakovigilancijski sustav za obavljanje svojih farmakovigilancijskih dužnosti i sudjelovanje u farmakovigilancijskim aktivnostima Unije.
Farmakovigilancijski sustav će se koristiti za sakupljanje informacija o rizicima lijekova u pogledu pacijenta ili javnog zdravlja. Te informacije se posebno odnose na nuspojave kod ljudi koje proizlaze iz uporabe lijeka u okviru [OSP‑a] kao i iz uporabe izvan okvira uvjeta [OSP‑a], te na nuspojave povezane s profesionalnom izloženošću.”
Direktiva 89/105
Člankom 1. stavkom 3. Direktive 89/105 predviđeno je:
„Ova Direktiva ne sadrži odredbe kojima se dozvoljava promet patentiranim lijekovima za koje nije izdano odobrenje predviđeno u članku [6.] Direktive [2001/83].”
Uredba br. 726/2004;
Članak 1. stavak 2. Uredbe br. 726/2004 glasi:
„Odredbe ove Uredbe ne utječu na ovlasti nadležnih tijela država članica u pogledu određivanja cijena lijekova ili njihovo uključivanje u okvir nacionalnog zdravstvenog sustava ili programa socijalnog osiguranja na temelju zdravstvenih, gospodarskih i socijalnih uvjeta. Države članice su posebno slobodne odabrati, među pojedinostima iz odobrenja za stavljanje lijeka u promet, one terapijske indikacije i veličine pakiranja koje će pokrivati njihova tijela socijalnog osiguranja.”
Članak 3. stavak 1. te uredbe propisuje:
„Lijekovi iz Priloga se ne smiju stavljati u promet u Zajednici osim ako je Zajednica izdala odobrenje za stavljanje u promet u skladu s odredbama ove Uredbe.”
Članak 4. navedene uredbe određuje da se zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet podnose Europskoj agenciji za lijekove (u daljnjem tekstu: EMA). Uvjeti za podnošenje i ispitivanje tih zahtjeva predmet su članaka 5. do 15. te uredbe.
Članci 25., 25.a i 26. Uredbe br. 726/2004 glase:
„Članak 25.
Agencija u suradnji s državama članicama razvija standardizirane obrasce dostupne na internetskim stranicama pomoću kojih zdravstveni djelatnici i pacijenti izvješćuju o sumnjama na nuspojave sukladno odredbama iz članka 107.a Direktive 2001/83/EZ.
Članak 25.a
Agencija u suradnji s nacionalnim nadležnim tijelima i Komisijom osniva i održava registar periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti (dalje u tekstu „registar”) i odgovarajućih izvješća o procjeni tako da su u potpunosti i stalno dostupni Komisiji, nacionalnim nadležnim tijelima, Odboru za procjenu rizika u području farmakovigilancije, Odboru za lijekove za primjenu kod ljudi i skupini za koordinaciju iz članka 27. Direktive 2001/83/EZ (dalje u tekstu „skupina za koordinaciju”).
Agencija, u suradnji s nacionalnim nadležnim tijelima i Komisijom, nakon savjetovanja s Odborom za procjenu rizika u području farmakovigilancije utvrđuje funkcionalne specifikacije registra.
Upravni odbor Agencije, na temelju neovisnog revizorskog izvješća i uzimajući u obzir preporuke Odbora za procjenu rizika u području farmakovigilancije, potvrđuje i objavljuje kada registar postigne potpunu funkcionalnost te ispuni funkcionalne specifikacije utvrđene sukladno drugom podstavku.
Sve bitne izmjene registra i funkcionalnih specifikacija uvijek uzimaju u obzir preporuke Odbora za procjenu rizika u području farmakovigilancije.
Članak 26.
1.   Agencija, u suradnji s državama članicama i Komisijom, izrađuje Europski internetski portal za lijekove za distribuciju informacija o lijekovima odobrenima u Uniji. Pomoću navedenog internetskog portala Agencija objavljuje najmanje sljedeće:
(a)
imena članova Odbora iz točke (a) i (aa) članka 56. stavka 1. ove Uredbe i članova skupine za koordinaciju te njihove profesionalne kvalifikacije i izjave iz članka 63. stavka 2. ove Uredbe;
(b)
dnevni red i zapisnik svakog sastanka Odbora iz točaka (a) i (aa) članka 56. stavka 1. ove Uredbe i skupine za koordinaciju u vezi s aktivnostima farmakovigilancije;
(c)
sažetak planova upravljanja rizikom za lijekove odobrene sukladno ovoj Uredbi;
(d)
popis lijekova iz članka 23. ove Uredbe;
(e)
popis mjesta u Uniji gdje se čuva glavna dokumentacija sustava farmakovigilancije te kontaktne informacije za upite o farmakovigilanciji za sve lijekove odobrene u Uniji;
(f)
informacije o načinu izvješćivanja nacionalnim nadležnim tijelima o sumnjama na nuspojave lijekova […];
(g)
referentne datume Unije za dostavljanje periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti sukladno članku 107.c Direktive 2001/83/EZ;
(h)
protokole i javne sažetke rezultata ispitivanja neškodljivosti nakon odobrenja […];
(i)
početak postupka iz članaka od 107.i do 107.k Direktive 2001/83/EZ […];
(j)
zaključke procjena, preporuka, mišljenja, odobrenja i odluka Odbora iz točaka (a) i (aa) članka 56. stavka 1. ove Uredbe […].
2.   Prije pokretanja ovog internetskog portala te tijekom kasnijih revizija, Agencija se savjetuje s relevantnim dionicima, uključujući pacijente i udruženja potrošača, zdravstvene radnike i predstavnike industrije.”
Talijansko pravo
Iz podataka koje je dostavio sud koji je uputio zahtjev proizlazi da članak 1. decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Zakonodavna uredba br. 536 od 21. listopada 1996., o nadzoru nad farmaceutskim troškovima i redefiniranju maksimalne razine troškova za 1996. godinu, koja je pretvorena u zakon Zakonom br. 648 od 23. prosinca 1996.) (GURI br. 11 od 15. siječnja 1997.), kako je izmijenjena decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Zakonodavna uredba br. 36. od 20. ožujka 2014., pretvorena u zakon Zakonom br. 79 od 16. svibnja 2014.) (GURI br. 115, od 20. svibnja 2014.) (u daljnjem tekstu: Zakonodavna uredba br. 536/96), određuje:
„4.   Kada ne postoji valjana zamjenska terapija, [SSN] može od 1. siječnja 1997. propisivati i u cijelosti pokrivati troškove za napredne lijekove čije je stavljanje u promet odobreno u drugim državama članicama, ali ne na nacionalnom državnom području, lijekove koji još nisu odobreni, ali su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima i lijekove namijenjene uporabi za terapijsku indikaciju različitu od odobrene indikacije, a koji se nalaze na listi koju Commissione unica del farmaco [(Jedinstveni odbor za lijekove)] sastavlja i periodički ažurira u skladu s postupcima i kriterijima koje je taj odbor donio. Trošak koji proizlazi iz ovog članka, a koji se procjenjuje na 30 milijardi lira godišnje, preuzima SSN u okviru najvišeg ograničenja troškova predviđenih za farmaceutsku pomoć.
(4.a)   Ako u okviru lijekova odobrenih nakon procjene od strane [AIFA‑e] postoji zamjenska terapija, lijekovi koji se mogu koristiti za terapijsku indikaciju različitu od one koja je odobrena, uvrštavaju se na listu iz stavka 4. […] i njihove troškove pokriva [SSN], pod uvjetom da je ta indikacija poznata i u skladu s istraživanjima provedenim u okviru nacionalne i međunarodne medicinsko‑znanstvene zajednice te prema parametrima ekonomičnosti i primjerenosti. U tom slučaju AIFA uspostavlja prikladne nadzorne instrumente kako bi zajamčila sigurnost pacijenata i pravovremeno donijela nužne odluke.”
Glavni postupak i prethodna pitanja
Lucentis i Avastin su biotehnološki lijekovi koji podliježu centraliziranom postupku izdavanja OSP‑a predviđenom Uredbom br. 726/2004.
OSP za Avastin, koji je dodijeljen tijekom 2005., odnosi se isključivo na onkološke indikacije. Nositelj tog OSP‑a je društvo iz farmaceutske grupe Roche.
OSP za Lucentis izdan je tijekom 2007. On se odnosi na liječenje očnih bolesti, a osobito senilne makularne degeneracije. Nositelj tog OSP‑a je društvo iz farmaceutske grupe Novartis, kojoj pripada i društvo Novartis Farma.
Iz objašnjenja suda koji je uputio zahtjev proizlazi da se ti lijekovi razlikuju sa strukturnog gledišta, farmakološkog gledišta, kao i svojim pakiranjem i jediničnom cijenom. Ti lijekovi – iako se zasnivaju na istoj tehnologiji – sadržavaju drugačije djelatne tvari, koje se zovu „ranibizumab” kod Lucentisa i „bevacizumab” kod Avastina. Potonji se stavlja na tržište u bočicama od 4 mililitra (ml). Lucentis se prodaje kao otopina za ubrizgavanje (2,3 miligrama (mg) za 0,23 ml otopine), za korištenje ubrizgavanjem izravnim ubodom u oko (u daljnjem tekstu: intravitrealna uporaba), za jednokratnu uporabu u dozi od 0,5 mg mjesečno.
Avastin se često propisuje za liječenje oftalmoloških bolesti koje nisu one koje su navedene u njegovu OSP‑u. Kako bi se mogao koristiti na taj način, Avastin se mora izvući iz svoje izvorne bočice i razdijeliti u jednokratne šprice sadržine 0,1 ml za intravitrealnu injekciju. Tako prepakirani Avastin za oftalmološku uporabu košta SSN 82 eura po dozi, dok Lucentis košta 902 eura.
Odlukom br. 24823 od 27. veljače 2014., Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Tijelo za zaštitu tržišnog natjecanja i tržišnih pravila. Italija), sankcioniralo je društva Roche i Novartis za povredu pravila o tržišnom natjecanju. U okviru tužbe protiv te odluke, Consiglio di Stato (Državno vijeće, Italija) uputilo je Sudu prethodna pitanja, na koja je Sud odgovorio u svojoj presudi od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann‑La Roche i dr. (
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
).
Dana 15. travnja 2014. CSS je donio mišljenje o korištenju Avastina u oftalmologiji, u kojem se spominje, među ostalim, da je pripravak tog lijeka za intravitrealnu uporabu „sterilni galensko magistralni pripravak”.
U skladu s tim mišljenjem CSS‑a, AIFA je svojom Odlukom br. 622 od 24. lipnja 2014. (u daljnjem tekstu: Odluka br. 622/2014), uvrstila korištenje Avastina za liječenje senilne makularne degeneracije na popis lijekova čiji se troškovi pokrivaju u skladu s člankom 1. stavkom 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96.
Članak 2. Odluke br. 622/2014 glasi kako slijedi:
„1.   Lijek bevacizumab‑Avastin izdaje se pod sljedećim uvjetima koji su namijenjeni zaštiti pacijenta prilikom uporabe tog lijeka za indikaciju koja se ne nalazi u registraciji:
(a)
kako bi se zajamčila sterilnost, pakiranje lijeka bevacizumab u jednokratne doze radi intravitrealne uporabe trebaju obavljati isključivo bolničke ljekarne koje ispunjavaju potrebne zahtjeve u skladu s pravilima kojima se jamči pravilna priprema;
(b)
bevacizumab za intravitrealnu uporabu mogu primjenjivati isključivo visoko specijalizirane oftalmološke službe unutar javnih bolnica određenih po regijama;
(c)
lijek se može primijeniti samo nakon što je pacijent potpisao izjavu o pristanku po prethodnom saznanju za znanstvene razloge koji su popraćeni prikladnim informacijama u vezi s postojanjem odobrenih zamjenskih terapija, no čiji trošak za SSN jest veći;
(d)
uspostavlja se registar nadzora kojemu se prilaže obrazac izjave o nuspojavama.”
U skladu s člankom 3. Odluke br. 622/2014:
„Korisničke službe propisuju lijek na teret SSN‑a za svakog pacijenta tako da ispune obrazac o elektronskom receptu, u skladu s uputama koje se nalaze na internetskoj stranici https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, koje su sastavni dio ove odluke.”
Članak 4. Odluke br. 622/2014 koji se odnosi na „Ponovnu procjenu uvjeta” glasi kako slijedi:
„AIFA pridržava pravo dati drugu ocjenu i donijeti prikladniju odluku kako bi se zajamčila sigurnost pacijenata u skladu s člankom 1. stavkom 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96, nakon analize podataka prikupljenih nadzorom ili na temelju bilo kojeg drugog raspoloživog znanstvenog dokaza.”
Odluka AIFA‑e br. 79 od 30. siječnja 2015. povezana je s Odlukom br. 622/2014, te se ograničava na izmjenu određenih naznaka u pogledu osoba zaduženih za davanje Avastina za oftalmološku uporabu.
Novartis Farma je Tribunaleu amministrativo regionale per il Lazio (Regionalni upravni sud za Lacij, Italija) podnijela tužbu protiv mišljenja CSS‑a od 15. travnja 2014., kao i protiv Odluka AIFA‑e br. 622/2014. i br. 79 od 30. siječnja 2015.
Nakon odluke o odbijanju te tužbe, Novartis Farma podnijela je žalbu pri Consiglio di Stato (Državnom vijeću). U okviru tog postupka, ona tvrdi da prihvaćanje od strane SSN‑a pokrivanja troškova oftalmološke uporabe Avastina predviđeno u članku 1. stavku 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96 nije spojivo s farmaceutskim propisima Unije.
Tako Novartis Farma ističe da se člankom 1. stavkom 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96 uvodi mogućnost korištenja lijeka izvan uvjeta predviđenih njegovim OSP‑om, čak i kada postoji zamjenska terapija, i to zbog isključivo financijskih razloga, pri čemu masovnom korištenju jeftinijeg lijeka nije prethodila analiza neučinkovitosti dostupnih lijekova. Ta odredba povređuje imperativni karakter OSP‑a koji proizlazi iz članka 6. stavka 1. Direktive 2001/83, te nije spojiva s Direktivom 89/105.
Novartis Farma navodi i da članak 1. stavak 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96, time što AIFA‑i dodjeljuje nadležnost da „uspostavlja prikladne nadzorne instrumente kako bi zajamčila sigurnost pacijenata i pravovremeno donijela nužne odluke”, ,može to nacionalno tijelo navesti na miješanje u područja aktivnosti koja su Uredbom br. 726/2004 pridržana EMA‑i.
Novartis Farma tvrdi da prepakiravanje Avastina nije u skladu s uvjetima koji se zahtijevaju farmaceutskim propisima Unije kako bi se moglo koristiti izuzeće dodijeljeno lijekovima izrađenim u ljekarni člankom 3. točkom 1. Direktive 2001/83.
AIFA tvrdi da Direktiva 2001/83 nije namijenjena uređivanju situacije kao što je ona iz glavnog postupka. Naime, članak 1. stavak 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96 ne odnosi se na OSP nekog lijeka, već na uvjete pokrivanja troškova za isti. Situacija o kojoj je u glavnom postupku riječ ne potpada pod Direktivu 2001/83, u skladu s njezinim člankom 5.
Prema mišljenju AIFA‑e, Direktiva 2001/83 nije primjenjiva na pripravak Avastina za korištenje u liječenju očnih bolesti, u skladu s člankom 2. stavkom 1. i člankom 3. točkom 1. Direktive 2001/83. Osim toga, Sud je u presudi od 11. travnja 2013., Novartis Pharma (
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
), već presudio da prepakiravanje Avastina radi njegove intravitrealne uporabe ne zahtijeva ishođenje proizvodne dozvole iz članka 40. stavka 2. Direktive 2001/83.
Usto, AIFA ističe da se člankom 1. stavkom 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96 ne ugrožavaju ovlasti dodijeljene EMA‑i Uredbom br. 726/2004.
Sud koji je uputio zahtjev navodi sumnje koje pobuđuje presuda od 16. srpnja 2015., Abcur (
C‑544/13 i C‑545/13
,
EU:C:2015:481
) oko tumačenja članka 3. točke 1. Direktive 2001/83.
U tim je okolnostima Consiglio di Stato (Državno vijeće) odlučio prekinuti postupak i uputiti Sudu sljedeća prethodna pitanja:
„1.
Protivi li se odredbama Direktive [2001/83], i to konkretno člancima 5. i 6. u vezi s uvodnom izjavom 2. [te] direktive, primjena nacionalnog zakona kojim se kroz uključivanje na listu lijekova čije troškove pokriva [SSN], radi postizanja cilja ograničavanja troškova potiče korištenje lijeka izvan terapijske indikacije odobrene za sve pacijente, neovisno o bilo kakvom uzimanju u obzir terapijskih zahtjeva pojedinog pacijenta i neovisno o postojanju i dostupnosti na tržištu lijekova odobrenih za specifičnu terapijsku indikaciju?
2.
Može li se članak 3. točka 1. Direktive [2001/83] primjenjivati u slučaju kad se priprema farmaceutskog proizvoda, unatoč tomu što se vrši u ljekarni na temelju liječničkog recepta namijenjenog određenom pacijentu, obavlja serijski, na jednak način i repetitivno, ne uzimajući u obzir specifične zahtjeve pojedinog pacijenta, pri čemu se proizvod izdaje bolničkoj ustanovi a ne pacijentu (s obzirom na to da je lijek klasificiran u razred H‑OSP (lijekovi koji se koriste isključivo u bolničkom okruženju)) te se koristi u ustanovi različitoj od one u kojoj je izvršena priprema?
3.
Protivi li se odredbama Uredbe (EZ) [br. 726/2004], i to konkretno člancima 3., 25. i 26. te Prilogu, koji [EMA‑i] povjeravaju isključivu nadležnost za ocjenjivanje profila kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti lijekova čija je terapijska indikacija liječenje onkoloških oboljenja, bilo u okviru postupka izdavanja [OSP‑a] (Obvezni centralizirani postupak) ili u cilju nadziranja koordinirane farmakovigilancije nakon stavljanja lijeka na tržište, primjena nacionalnog zakona koji rezervira za nacionalno regulatorno tijelo (AIFA) nadležnost za provođenje utvrđivanja u pogledu profila neškodljivosti lijekova, vezano uz njihovu uporabu izvan OSP‑a, a to odobrenje ulazi u isključivu nadležnost [Komisije] koja uzima u obzir znanstveno‑tehničku evaluaciju EMA‑e?
4.
Protivi li se odredbama Direktive [89/105], i to konkretno članku 1. stavku 3., primjena nacionalnog propisa koji državi članici daje pravo da u okviru vlastitih odluka glede mogućnosti pokrivanja zdravstvenih troškova osiguranika, predvidi mogućnost pokrivanja troškova lijeka koji se koristi izvan terapijskih indikacija navedenih u [OSP‑u] koji izdaje [Komisija] ili specijalizirana europska agencija po provođenju centraliziranog postupka evaluacije, a da pritom nisu ispunjeni uvjeti iz članaka 3. i 5. Direktive [2001/83]?”
Dopuštenost zahtjeva za prethodnu odluku
Talijanska vlada navodi da prethodna pitanja ne potpadaju pod područje primjene prava Unije te da nisu nužna za rješavanje glavnog postupka. S obzirom na to da korištenje lijeka izvan OSP‑a nije uređeno pravom Unije, pitanja upućena Sudu očito su nedopuštena.
Irska smatra da su upućena pitanja nedopuštena zbog njihova hipotetskog karaktera. Objašnjenja suda koji je uputio zahtjev u vezi činjenica iz predmeta i relevantnosti upućenih pitanja za rješavanje glavnog postupka, nisu zadovoljavajuća.
Regione Emilia‑Romagna (regija Emilia Romagna, Italija) kao i Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI), navode da je prvo prethodno pitanje nedopušteno, jer nije relevantno za rješavanje glavnog postupka. Regija Emilia Romagna iz istog razloga smatra da je i drugo prethodno pitanje nedopušteno.
U tom smislu valja podsjetiti da je, u okviru suradnje između Suda i nacionalnih sudova koja je uspostavljena člankom 267. UFEU‑a, isključivo na nacionalnom sudu pred kojim se vodi postupak i koji mora preuzeti odgovornost za sudsku odluku koja će biti donesena da, uvažavajući posebnosti predmeta, ocijeni nužnost prethodne odluke za donošenje svoje presude i relevantnost pitanja koja postavlja Sudu. Posljedično, ako se postavljena pitanja odnose na tumačenje prava Unije, Sud u načelu mora donijeti odluku (presuda od 6. rujna 2016., Petruhhin,
C‑182/15
,
EU:C:2016:630
, t.
19.
i navedena sudska praksa).
Iz toga slijedi da pitanja o tumačenju prava Unije koja uputi nacionalni sud unutar pravnog i činjeničnog okvira koji utvrđuje pod vlastitom odgovornošću i čiju točnost Sud nije dužan provjeravati uživaju presumpciju relevantnosti. Sud može odbiti odlučiti o pitanju koje je uputio nacionalni sud samo kad je očito da traženo tumačenje prava Unije nema nikakav odnos sa stvarnošću ili predmetom glavnog postupka, kada je problem hipotetske naravi ili kad Sud ne raspolaže činjeničnim i pravnim elementima koji su potrebni kako bi na koristan način odgovorio na pitanja koja su mu postavljena (presuda od 26. srpnja 2017., Persidera,
C‑112/16
,
EU:C:2017:597
, t.
24.
i navedena sudska praksa).
Međutim, pitanja upućena u ovom predmetu – koja se odnose na tumačenje Direktive 89/105, kao i Direktive 2001/83 i Uredbe br. 726/2004 –nalaze se u okviru postupka koji se odnosi na sukladnost nacionalnih mjera kojima se dopušta korištenje Avastina za indikacije koje nisu obuhvaćene njegovim OSP‑om s odredbama prava Unije. Ona se zbog toga nalaze u izravnom odnosu s predmetom glavnog postupka i nisu hipotetska.
Iz prethodno navedenog proizlazi da su prethodna pitanja dopuštena.
O prethodnim pitanjima
Uvodna očitovanja
Svojim pitanjima sud koji je uputio zahtjev u osnovi želi utvrditi ugrožavaju li nacionalne mjere o kojima je riječ u glavnom postupku, kojima se utvrđuju uvjeti pod kojima nacionalni sustav zdravstvenog osiguranja – zbog ekonomskih razloga – osigurava pokrivanje troškova Avastina prepakiranog radi administriranja pacijentima za liječenje oftalmoloških indikacija koje nisu obuhvaćene njegovim OSP‑om, korisni učinak Direktive 89/105 i Direktive 2001/83, kao i nadležnosti koje su dodijeljene Uniji po osnovi centraliziranog postupka uspostavljenog Uredbom br. 726/2004.
Valja podsjetiti da, sukladno članku 168. stavku 7. UFEU‑a, pravo Unije ne zadire u nadležnost država članica da urede svoje sustave socijalne sigurnosti i da donesu, osobito, odredbe namijenjene uređivanju potrošnje farmaceutskih proizvoda u interesu financijske ravnoteže svojih sustava zdravstvenog osiguranja, (presuda od 22. travnja 2010., Association of the British Pharmaceutical Industry,
C‑62/09
,
EU:C:2010:219
, t.
36.
).
Organizacija i upravljanje zdravstvenim uslugama isto kao i raspodjela dodijeljenih im sredstava spada u područje nadležnosti država članica. Zbog toga članak 4. stavak 3. Direktive 2001/83 i članak 1. stavak 2. Uredbe br. 726/2004 ističu da njihove odredbe ne utječu na ovlasti država članica u određivanju cijena lijekova ili njihovu uključenju u programe zdravstvenog osiguranja, na temelju zdravstvenih, gospodarskih i socijalnih uvjeta.
Međutim, iako pravo Unije, a osobito Direktiva 89/105, ne zadire u nadležnost država članica u tom području, činjenica je da prilikom izvršavanja te nadležnosti države članice moraju poštovati pravo Unije (presuda od 2. travnja 2009., A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite i dr.,
C‑352/07 do C‑356/07, C‑365/07 do C‑367/07 i C‑400/07
,
EU:C:2009:217
, t.
19.
i 20).
Osim toga, propisi Unije u području farmaceutskih proizvoda ne zabranjuju ni propisivanje lijeka izvan OSP‑a ni njegovo prepakiranje radi takve upotrebe, nego ih podređuju poštovanju uvjeta utvrđenih tim propisima (presuda od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann‑La Roche i dr.,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, t.
59.
).
Imajući sve navedeno u vidu, kako bi se utvrdilo protive li se uvjeti utvrđeni navedenim propisima nacionalnim mjerama kao što su one iz glavnog postupka, valja, kao prvo, ispitati drugo prethodno pitanje koje se odnosi na određivanje područja primjene Direktive 2001/83, a zatim, redom, prvo, četvrto i treće prethodno pitanje.
Drugo pitanje
Svojim drugim pitanjem sud koji je uputio zahtjev u biti pita treba li članak 3. točku 1. Direktive 2001/83 tumačiti na način da Avastin, nakon što je prepakiran pod uvjetima predviđenim nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku, potpada pod područje primjene te direktive.
U glavnom postupku primjena Direktive 2001/83 na Avastin nije dovedena u pitanje. Suprotno tomu, sud koji je uputio zahtjev pita se o tome mogu li promjene tog lijeka tijekom prepakiravanja s ciljem korištenja za liječenje očnih bolesti koje nisu obuhvaćene njegovim OSP‑om, u uvjetima koji su sukladni nacionalnim mjerama čija se zakonitost osporava, potpadati pod članak 3. točku 1. te direktive, i, posljedično, mogu li tako izmijenjeni Avastin izuzeti iz područja primjene te direktive.
Kako bi se odgovorilo na to pitanje, valja podsjetiti da je u skladu s člankom 2. stavkom 1. Direktive 2001/83, njezino područje primjene utvrđeno pozitivno, na način da se ona primjenjuje na lijekove za humanu uporabu namijenjene za stavljanje u promet u državama članicama i koji su proizvedeni industrijski ili postupkom proizvodnje koji uključuje industrijski proces. Članak 3. točke 1. i 2. navedene direktive predviđaju određena odstupanja od njezine primjene za lijekove izrađene u ljekarni bilo prema liječničkom receptu za određenog pacijenta, bilo u skladu s farmakopejskom recepturom namijenjene neposrednom izdavanju pacijentima određene ljekarne. Iz toga slijedi da, kako bi se na njega primjenjivala Direktiva 2001/83, predmetni lijek, s jedne strane, mora ispunjavati uvjete utvrđene člankom 2. stavkom 1. te direktive i, s druge strane, na njega se ne smije odnositi jedno od odstupanja izričito propisanih člankom 3. navedene direktive (presuda od 16. srpnja 2015., Abcur,
C‑544/13 i C‑545/13
,
EU:C:2015:481
, t.
38.
i
39.
).
Dakle industrijski karakter načina proizvodnje određenog lijeka određuje potpada li on pod područje primjene Direktive 2001/83, s obzirom na to da se zakonodavac Unije potrudio precizirati da su lijekovi izrađeni u ljekarni u skladu s uvjetima navedenima u članku 3. te direktive posebno isključeni iz njezina područja primjene.
Mora se utvrditi da se isključenje iz područja primjene Direktive 2001/83 koje je predviđeno njezinim člankom 3. odnosi samo na lijekove „izrađene” u ljekarni, odnosno na magistralne i galenske pripravke. Međutim, lijek Avastin ne potpada pod nijednu od navedenih kategorija; on nije izrađen u ljekarnama ili bolničkim ljekarnama, već je izrađen industrijski u laboratorijima društva Roche, koje je nositelj njegova OSP‑a.
Usto, iz spisa podnesenog Sudu proizlazi da radnje prepakiravanja Avastina provedene u skladu s nacionalnim mjerama o kojima je u glavnom postupku riječ, značajno ne mijenjaju sastav, oblik ili druge bitne elemente tog lijeka. Te se radnje prepakiravanja ne mogu izjednačiti s „izradom” novog lijeka na temelju Avastina posredstvom magistralnih i galenskih pripravaka. Posljedično, one ne mogu biti obuhvaćene člankom 3. Direktive 2001/83.
Valja dodati da bi tumačenje članka 3. Direktive 2001/83 koje bi dovelo do isključivanja Avastina na kojem su primijenjene radnje prepakiravanja koje su predmet nacionalnih mjera o kojima je riječ u glavnom postupku iz područja primjene svih odredbi navedene direktive, uzrokovalo ukidanje nadzora koji se tom direktivom ustanovljava nad cjelokupnim lancem prometa lijeka.
U tom pogledu važno je podsjetiti da se, u skladu s osnovnim ciljevima Direktive 2001/83, a osobito onim koji se odnosi na zaštitu zdravlja ljudi, njezinom uvodnom izjavom 35. ističe da se navedenom direktivom „provodi nadzor cjelokupnog lanca prometa lijekova, od proizvodnje ili uvoza u [Uniju] pa do izdavanja lijekova stanovništvu, na način kojim se jamči da se lijekovi čuvaju, prevoze i da se njima rukuje u odgovarajućim uvjetima”. Kako je istaknuo nezavisni odvjetnik u točki 63. svojeg mišljenja, bilo bi očito protivno tom cilju ako bi radnja prepakiravanja učinjena nakon stavljanja lijeka na tržište mogla za učinak imati njegovo izuzimanje iz područja primjene Direktive 2001/83, pod koje je do tada pripadao.
Primjena članka 3. Direktive 2001/83 u situaciji kao što je ona iz glavnog postupka bi za učinak imala lišavanje prometa bilo kakvog korisnog učinka većeg broja odredbi te direktive namijenjenih osiguravanju nadzora nad lijekovima tijekom cjelokupnog lanca. Tako njezin članak 6. stavak 1. drugi podstavak izrijekom predviđa da „kad lijek dobije prvo [OSP] […] sve dodatne jačine, farmaceutski oblici, putovi primjene, vrste i veličine pakiranja lijeka, kao i sve izmjene i proširenja odobrenja, također moraju biti odobrena […] ili moraju biti uključena u prvo odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Sva ta [OSP] smatraju se dijelom istog globalnog odobrenja za stavljanje lijeka u promet […]”
Isto tako, članak 40. stavak 2. drugi podstavak Direktive 2001/83 predviđa da proizvodna dozvola, koja je potrebna i za cjeloviti postupak i za pojedine dijelove proizvodnje lijeka, te različite postupke dijeljenja, pakiranja ili prezentacije lijeka, nije potrebna ako „takve postupke provode, isključivo za promet na malo, ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama provoditi takve postupke.”
Ova odredba o odstupanju bi stoga bila suvišna ako bi članak 3. Direktive 2001/83 iz njezina područja primjene, i stoga iz obveze ishođenja OSP‑a i proizvodne dozvole, trebao izuzeti lijek koji je, nakon što je stavljen na tržište i proizveden sukladno zahtjevima te direktive, bio prepakiran u uvjetima koji odgovaraju kriterijima iz članka 40. stavka 2. drugog podstavka iste direktive.
Kada je riječ o farmakovigilancijskom sustavu, valja istaknuti i da, sukladno članku 101. stavku 1. drugom podstavku Direktive 2001/83, „[taj sustav] će se koristiti za sakupljanje informacija o rizicima lijekova u pogledu pacijenta ili javnog zdravlja. Te informacije posebno se odnose na nuspojave kod ljudi koje proizlaze iz uporabe lijeka u okviru [OSP‑a] kao i iz uporabe izvan okvira uvjeta [OSP‑a], te na nuspojave povezane s profesionalnom izloženošću.” Ta bi odredba bila lišena korisnog učinka ako bi se članak 3. Direktive 2001/83 mogao primijeniti na radnju prepakiravanja namijenjenu omogućavanju uporabe Avastina izvan OSP‑a, u uvjetima predviđenima nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku, što bi dovelo do izuzimanja te uporabe iz područja primjene navedene direktive, uključujući i područja primjene njezinih odredaba u području farmakovigilancije.
Stoga na drugo pitanje valja odgovoriti da članak 3. točku 1. Direktive 2001/83 treba tumačiti na način da Avastin, nakon što je prepakiran pod uvjetima predviđenim nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku, potpada pod područje primjene te direktive.
Prvo pitanje
Svojim prvim pitanjem sud koji je uputio zahtjev u biti pita treba li članak 6. Direktive 2001/83 tumačiti na način da mu se protive nacionalne mjere kao što su one iz glavnog postupka, koje određuju uvjete pod kojima se Avastin može prepakirati radi uporabe za liječenje oftalmoloških indikacija koje nisu obuhvaćene njegovim OSP‑om, i, ako je odgovor pozitivan, treba li članak 5. navedene direktive tumačiti na način da omogućuje da se, na ime odstupanja, opravdaju takve mjere.
Kako je napomenuto u točki 51. ove presude, propisi Unije u području farmaceutskih proizvoda ne zabranjuju ni propisivanje lijeka izvan OSP‑a ni njegovo prepakiranje radi takve upotrebe, nego ih podređuju poštovanju uvjeta utvrđenih tom uredbom.
Među tim je uvjetima i obveza posjedovanja OSP‑a, kao i proizvodne dozvole, koje su predmeti članaka 6. i 40. Direktive 2001/83. Kako bi se sudu koji je uputio zahtjev dao koristan odgovor koji mu omogućuje da donese odluku u predmetu koji se pred njim vodi, Sud smatra da je potrebno dati također i tumačenje članka 40. navedene direktive, iako se taj članak izrijekom ne navodi u prethodnim pitanjima koja su mu upućena (presuda od 11. travnja 2013., Berger,
C‑636/11
,
EU:C:2013:227
, t.
31.
).
Kada je riječ o stavljanju lijeka na tržište, članak 6. stavak 1. podstavak 1. Direktive 2001/83 predviđa da se nijedan lijek ne može staviti na tržište države članice ako nema izdano odobrenje za stavljanje u promet od strane nadležnog tijela te države članice u skladu s tom direktivom ili odobrenje izdano u skladu s centraliziranim postupkom predviđenim Uredbom br. 726/2004 za lijekove navedene u njezinu prilogu (presude od 23. siječnja 2018., F. Hoffmann‑La Roche i dr.,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, t.
53.
, kao i od 29. ožujka 2012., Komisija/Poljska,
C‑185/10
,
EU:C:2012:181
, t.
26.
).
U skladu s drugim podstavkom navedene odredbe, to se načelo obveznosti OSP‑a primjenjuje i kad lijek dobije prvi OSP u skladu s prvim podstavkom, s obzirom na to da, u tom slučaju, sve dodatne jačine, farmaceutski oblici, putovi primjene, vrste i veličine pakiranja lijeka, kao i sve izmjene i proširenja odobrenja, također moraju biti odobreni u skladu s prvim podstavkom ili moraju biti uključeni u prvi OSP.
U skladu s tim načelom, Sud je presudio da je – kada je lijek bio predmet dvaju različitih centraliziranih OSP‑a za kutiju od pet jedinica i kutiju od deset jedinica – farmaceutskim propisima Unije protivno stavljanje na tržište lijeka u pakiranju od deset kutija od po pet jedinica, sastavljenih i ponovno označenih bez posjedovanja novog OSP‑a posebno za to, zbog toga što specifične i detaljne odredbe koje se odnose na pakiranje lijekova koji su predmet centraliziranog OSP‑a služe za izbjegavanje dovođenja potrošača u zabludu i na taj način štite javno zdravlje (presuda od 19. rujna 2002., Aventis,
C‑433/00
,
EU:C:2002:510
, t.
25.
).
U situaciji analognoj onoj iz glavnog postupka, Sud je presudio da za prepakiravanje Avastina radi uporabe izvan OSP‑a za liječenje očnih bolesti nije potreban novi OSP, ako ta radnja ne dovodi do izmjene lijeka i ako se provodi isključivo na temelju individualnih liječničkih recepata u kojima se takva radnja propisuje (presuda od 11. travnja 2013., Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, t.
42.
).
To se rješenje temelji na činjenici što – suprotno situaciji iz predmeta u kojem je donesena presuda od 19. rujna 2002., Aventis (
C 433/00
,
EU:C:2002:510
) – do prepakiravanja Avastina dolazi nakon njegova stavljanja na tržište, nakon što je liječnik pacijentu propisao njegovu uporabu pod takvim uvjetima, posredstvom individualnog recepta.
Sud je tako istaknuo da radnje vađenja ljekovitih tekućina iz originalnih bočica, i njihovo pretakanje, bez izmjene, u šprice spremne za uporabu, u stvarnosti predstavljaju akte koje bi bez sudjelovanja trećeg društva mogli ili koje su mogli provesti sami liječnici koji su ih propisali, pa čak i same ljekarne u svojim prostorijama ili pak u bolničkim ustanovama (presuda od 11. travnja 2013., Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, t.
42.
i
43.
).
Uz pridržaj činjenične provjere koju je dužan provesti sud koji je uputio zahtjev, prepakiravanje Avastina pod uvjetima predviđenim nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku, stoga ne zahtijeva ishođenje OSP‑a, ako tu radnju propisuje liječnik posredstvom individualnog recepta, a provode ljekarnici s ciljem davanja tog lijeka u bolnici.
Kada je riječ o proizvodnji lijeka, iako je ona na temelju članka 40. stavka 1. Direktive 2001/83 općenito podvrgnuta obvezi ishođenja dozvole, stavak 2. podstavak 2. navedenog članka 40. predviđa da se proizvodna dozvola ne propisuje za pripremu, dijeljenje, promjene pakiranja ili prezentaciju lijeka ako takve postupke provode, isključivo za promet na malo, ljekarnici u ljekarnama ili osobe koje su ovlaštene u državama članicama provoditi takve postupke. Iz toga slijedi da, ako se navedene radnje proizvodnje ne provode u tu svrhu, ljekarnici nisu oslobođeni obveze posjedovanja proizvodne dozvole (presude od 28. lipnja 2012., Caronna,
C‑7/11
,
EU:C:2012:396
, t.
35.
kao i od 11. travnja 2013., Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, t.
51.
i
52.
).
Kako je istaknuo nezavisni odvjetnik u točki 79. svojeg mišljenja, čak i da se pred sudom koji je uputio zahtjev utvrdi da ljekarne ovlaštene za prepakiravanje Avastina na temelju nacionalnih mjera iz glavnog postupka nemaju dozvolu koja se traži na temelju članka 40. stavka 1. Direktive 2001/83, one bi ipak mogle biti obuhvaćene odstupanjem predviđenim u članku 40. stavku 2. drugom podstavku te direktive. Pod uvjetom činjeničnih provjera, koje je dužan provesti sud koji je uputio zahtjev, valja smatrati da – ako se utvrdi da je Avastin, u skladu s nacionalnim mjerama iz glavnog postupka, prepakiran na temelju individualnih liječničkih recepata u svrhu uporabe izvan OSP‑a za liječenje očnih bolesti, od strane ljekarne koja je za to uredno ovlaštena, a radi njegova davanja u bolnici – takva radnja potpada pod odstupanje predviđeno potonjom odredbom, te za nju nije potrebna proizvodna dozvola.
Iz navedenog slijedi da budući da radnje prepakiranja Avastina koje su predmet odluka AIFA‑e o kojima je riječ u glavnom postupku, ne zahtijevaju OSP na temelju članka 6. Direktive 2001/83, ni proizvodnu dozvolu, u smislu članka 40. navedene direktive, na prvo pitanje nije potrebno odgovoriti, s obzirom na to da se ono odnosi na tumačenje članka 5. navedene direktive.
Imajući sva prethodna razmatranja u vidu, na prvo pitanje valja odgovoriti da članak 6. Direktive 2001/83 treba tumačiti na način da mu se ne protive nacionalne mjere kao što su one iz glavnog postupka, koje određuju uvjete pod kojima se Avastin može prepakirati radi uporabe za liječenje oftalmoloških indikacija koje nisu obuhvaćene njegovim OSP‑om.
Četvrto pitanje
Svojim četvrtim pitanjem sud koji je uputio zahtjev u biti pita treba li članak 1. stavak 3. Direktive 89/105 – prema kojem ona ne sadržava odredbe kojima se dozvoljava promet patentiranim lijekovima za koje nije izdano odobrenje predviđeno u članku 6. Direktive 2001/83 – tumačiti na način da su mu protivne nacionalne mjere poput onih iz glavnog postupka.
Uzimajući u obzir odgovor na prvo pitanje, nije potrebno odgovoriti na ovo pitanje.
Treće pitanje
Svojim trećim pitanjem sud koji je uputio zahtjev u biti pita treba li članke 3., 25. i 26. Uredbe br. 726/2004 tumačiti na način da im je protivna nacionalna mjera kao što je ona koja proizlazi iz članka 1. stavka 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96, kojom se ovlašćuje AIFA da provodi nadzor nad lijekovima kao što je Avastin, čije troškove uporabe izvan OSP‑a pokriva SSN, i da donese, u slučaju potrebe, mjere nužne za zaštitu sigurnosti pacijenata, zato što se njome ugrožava isključiva nadležnost EMA‑e u pogledu lijekova podvrgnutih centraliziranom postupku.
Istina je da Uredba br. 726/2004, a osobito njezini članci 5. do 9., dodjeljuju EMA‑i isključivu nadležnost za ispitivanje zahtjeva za OSP u okviru centraliziranog postupka. Međutim, kako proizlazi iz odgovora na prvo pitanje, prepakiravanje Avastina pod uvjetima utvrđenima nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku ne zahtijeva ishođenje OSP‑a. Posljedično, te mjere – isto kao i članak 1. stavak 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96 – ne mogu ugroziti isključivu nadležnost dodijeljenu EMA‑i za ispitivanje zahtjeva za OSP u okviru centraliziranog postupka.
Što se tiče farmakovigilancijskog sustava za lijekove koji se stavljaju na tržište u Uniji, važno je podsjetiti da se taj sustav – u skladu s člankom 23. stavkom 2. i člankom 101. stavkom 1. Direktive 2001/83 – proteže i na svaku uporabu lijekova na način koji nije sukladan njihovu OSP‑u. Kada je riječ o lijekovima podvrgnutim centraliziranom postupku, poglavlje 3. glave II. Uredbe br. 726/2004, a osobito njezini članci 25. i 26., uvode farmakovigilancijske mehanizme koji povezuju nadležna nacionalna tijela i EMA‑u, koja ih koordinira.
Tim člancima stoga nije protivna nacionalna mjera kao što je članak 1. stavak 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96, koja predviđa da AIFA uspostavlja prikladne nadzorne instrumente kako bi zajamčila sigurnost pacijenata i pravovremeno donijela nužne odluke, ako njihovo uspostavljanje upotpunjuje, pa čak i pojačava, farmakovigilancijski sustav uveden Uredbom br. 726/2004.
Imajući sva prethodna razmatranja u vidu, na treće pitanje valja odgovoriti da članke 3., 25. i 26. Uredbe br. 726/2004 treba tumačiti na način da im nije protivna nacionalna mjera kao što je ona koja proizlazi iz članka 1. stavka 4.a Zakonodavne uredbe br. 536/96, kojom se ovlašćuje AIFA da provodi nadzor nad lijekovima kao što je Avastin, čije troškove uporabe izvan OSP‑a plaća SSN, i da donese, u slučaju potrebe, mjere nužne za zaštitu sigurnosti pacijenata.
Troškovi
Budući da ovaj postupak ima značaj prethodnog pitanja za stranke glavnog postupka pred sudom koji je uputio zahtjev, na tom je sudu da odluči o troškovima postupka. Troškovi podnošenja očitovanja Sudu, koji nisu troškovi spomenutih stranaka, ne nadoknađuju se.

Slijedom navedenoga, Sud (prvo vijeće) odlučuje:

1.
Članak 3. točku 1. Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu, kako je izmijenjena Direktivom 2012/26/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012., treba tumačiti na način da Avastin, nakon što je prepakiran pod uvjetima predviđenim nacionalnim mjerama o kojima je riječ u glavnom postupku, potpada pod područje primjene Direktive 2001/83, kako je izmijenjena Direktivom 2012/26.

2.
Članak 6. Direktive 2001/83, kako je izmijenjena Direktivom 2012/26, treba tumačiti na način da mu se ne protive nacionalne mjere kao što su one iz glavnog postupka, koje određuju uvjete pod kojima se Avastin može prepakirati radi uporabe za liječenje oftalmoloških indikacija koje nisu obuhvaćene njegovim odobrenjem za stavljanje u promet.

3.
Članke 3., 25. i 26. Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka odobravanja primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini, te uspostavi Europske agencije za lijekove, kako je izmijenjena Uredbom (EU) br. 1027/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 25. listopada 2012., treba tumačiti na način da im nije protivna nacionalna mjera kao što je ona koja proizlazi iz članka 1. stavka 4.a decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Zakonodavna uredba br. 536 od 21. listopada 1996., o nadzoru nad farmaceutskim troškovima i redefiniranju maksimalne razine troškova za 1996. godinu, koja je pretvorena u zakon Zakonom br. 648 od 23. prosinca 1996.), kako je izmijenjena decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Zakonodavna uredba br. 36 od 20. ožujka 2014., pretvorena u zakon Zakonom br. 79 od 16. svibnja 2014.), kojom se ovlašćuje Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Talijanska agencija za lijekove, AIFA) da provodi nadzor nad lijekovima kao što je Avastin, čije troškove uporabe izvan odobrenja za stavljanje u promet plaća Servizio Sanitario Nazionale (Nacionalni zdravstveni sustav), i da donese, u slučaju potrebe, mjere nužne za zaštitu sigurnosti pacijenata.

Potpisi
(
*1
)	Jezik postupka: talijanski