CELEX: 62017CJ0029
Reenvio prejudicial
Medicamentos para uso humano
Diretiva 2001/83/CE
Artigo 3.o, ponto 1
Artigo 6.o
Diretiva 89/105/CEE
Regulamento (CE) n.o 726/2004
Artigo 3.o, 25.o e 26.o
Reacondicionamento de um medicamento tendo em vista a sua utilização para um tratamento não abrangido pela sua autorização de introdução no mercado (off label)
Tomada a cargo pelo regime nacional de seguro de saúde

O pedido de decisão prejudicial tem por objeto a interpretação do artigo 3.
o
, ponto 1, e dos artigos 5.
o
e 6.
o
da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (
JO 2001, L 311, p. 67
), conforme alterada pela Diretiva 2012/26/UE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 25 de outubro de 2012 (
JO 2012, L 299, p. 1
) (a seguir «Diretiva 2001/83»), dos artigos 3.
o
, 25.
o
e 26.
o
, bem como do anexo do Regulamento (CE) n.
o
726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (
JO 2004, L 136, p. 1
), conforme alterado pelo Regulamento (UE) n.
o
1027/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 25 de outubro de 2012 (
JO 2012, L 316, p. 38
) (a seguir «Regulamento n.
o
726/2004»), e do artigo 1.
o
, n.
o
3, da Diretiva 89/105/CEE do Conselho, de 21 de dezembro de 1988, relativa à transparência das medidas que regulamentam a formação do preço das especialidades farmacêuticas para uso humano e a sua inclusão nos sistemas nacionais de seguro de saúde (
JO 1989, L 40, p. 8
).
Este pedido foi apresentado no âmbito de um litígio que opõe a Novartis Farma SpA à Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [Agência italiana dos medicamentos (AIFA)], à Roche Italia SpA e ao Consiglio Superiore di Sanità (Conselho Superior da Saúde, Itália) (a seguir «CSS») a propósito da inscrição de um medicamento, utilizado fora da autorização de introdução no mercado (a seguir «AIM») para o tratamento de doenças oculares, na lista dos medicamentos reembolsados pelo Servizio Sanitario Nazionale (Serviço Nacional de Saúde, a seguir «SSN»).
Quadro jurídico
Direito da União
Diretiva 2001/83
A Diretiva 2001/83 enuncia nos seus considerandos 2 e 35:
«(2)
Toda a regulamentação em matéria de produção, de distribuição ou de utilização de medicamentos deve ter por objetivo essencial garantir a proteção da saúde pública.
[…]
(35)
É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distribuição dos medicamentos, desde o fabrico ou importação na Comunidade até ao fornecimento ao público, por forma a garantir que estes sejam conservados, transportados e manipulados em condições adequadas. […]»
O artigo 2.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83 prevê:
«A presente diretiva aplica‑se aos medicamentos para uso humano destinados a serem colocados no mercado dos Estados‑Membros e preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial.»
Nos termos do artigo 3.
o
, pontos 1 e 2, dessa diretiva:
«A presente diretiva não se aplica:
1)
Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo receita médica destinada a um doente específico (denominados em geral “fórmula magistral”).
2)
Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a serem diretamente entregues aos pacientes abastecidos por essa farmácia (denominados em geral “fórmula oficinal”).»
O artigo 4.
o
, n.
o
3, da referida diretiva dispõe:
«O disposto na presente diretiva não prejudica as competências das autoridades dos Estados‑Membros, nem em matéria de fixação dos preços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base em condições sanitárias, económicas e sociais.»
O artigo 5.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83 prevê:
«De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a necessidades especiais, um Estado‑Membro pode excluir das disposições da presente diretiva os medicamentos fornecidos para satisfazer um pedido de boa‑fé não solicitado (“pedido de uso compassivo”), elaborados de acordo com as especificações de um profissional de saúde autorizado e destinados a um doente determinado sob a sua responsabilidade pessoal direta.»
Nos termos do artigo 6.
o
, n.
o
1, desta diretiva:
«Não pode ser introduzido um medicamento no mercado de um Estado‑Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridade competente desse Estado‑Membro uma [AIM], em conformidade com a presente diretiva, ou sem que tenha sido concedida uma autorização em conformidade com o Regulamento (CE) n.
o
726/2004, em conjugação com o Regulamento (CE) n.
o
1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso pediátrico [(
JO 2006, L 378, p. 1
)] e com o Regulamento (CE) n.
o
1394/2007 [do Parlamento Europeu e do Conselho, de 13 de novembro de 2007, relativo a medicamentos de terapia avançada e que altera a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.
o
726/2004 (
JO 2007, L 324, p. 121
)].
Sempre que um medicamento tiver obtido uma [AIM] nos termos do primeiro parágrafo, quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou ser incluídas na [AIM] inicial. Considera‑se que todas estas [AIM] fazem parte da mesma autorização de introdução no mercado global, […]»
O artigo 23.
o
, n.
o
2, da referida diretiva enuncia:
«O titular da autorização deve fornecer imediatamente à autoridade competente quaisquer novas informações que possam implicar a modificação das informações ou dos documentos referidos no n.
o
3 do artigo 8.
o
, nos artigos 10.
o
, 10.
o
‑A, 10.
o
‑B e 11°, no n.
o
5 do artigo 32.
o
ou no anexo I.
Nomeadamente, o titular da [AIM] deve comunicar de imediato à autoridade nacional competente e à Comissão todas as proibições ou restrições impostas pelas autoridades competentes de qualquer país em que o medicamento seja comercializado e quaisquer outras novas informações que possam influenciar a avaliação dos benefícios e dos riscos do medicamento em questão. As informações incluem os resultados positivos e negativos dos ensaios clínicos ou de outros estudos relativos a todas as indicações e populações, independentemente da sua inclusão na [AIM], bem como dados de utilização do medicamento, quando essa utilização estiver fora dos termos da [AIM].»
O artigo 40.
o
, n.
os
1 e 2, da Diretiva 2001/83 tem a seguinte redação:
«1.   Os Estados‑Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente da titularidade de uma autorização. Exige‑se igualmente a autorização de fabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.
2.   A autorização referida no n.
o
1 é exigida tanto para o fabrico total ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ou apresentação.
Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões, alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operações forem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados‑Membros a efetuar as ditas operações.»
O artigo 101.
o
, n.
o
1, desta diretiva dispõe:
«Os Estados‑Membros criam um sistema de farmacovigilância para executarem as funções que lhes incumbem em matéria de farmacovigilância e de participação nas atividades de farmacovigilância da União.
O sistema de farmacovigilância é utilizado para recolher informações sobre os riscos dos medicamentos para os doentes ou para a saúde pública. Estas informações dizem sobretudo respeito a reações adversas no ser humano derivados da utilização do medicamento nos termos da [AIM] ou fora dos termos da mesma, e a reações adversas ligadas a exposição profissional.»
Diretiva 89/105
O artigo 1.
o
, n.
o
3, da Diretiva 89/105 prevê:
«A presente diretiva não permitirá em caso algum a colocação no mercado de especialidades farmacêuticas para as quais não tenha sido concedida a autorização prevista no artigo [6.
o
] da Diretiva [2001/83].»
Regulamento n.
o
726/2004
O artigo 1.
o
, segundo parágrafo, do Regulamento n.
o
726/2004 tem a seguinte redação:
«O disposto no presente regulamento não afeta as competências das autoridades dos Estados‑Membros em matéria de fixação dos preços dos medicamentos e da sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde ou dos regimes de segurança social atendendo a condicionalismos de natureza sanitária, económica e social. Os Estados‑Membros podem, designadamente, escolher, de entre os elementos constantes da [AIM], as indicações terapêuticas e a dimensão das embalagens que serão cobertas pelos respetivos organismos de segurança social.»
O artigo 3.
o
, n.
o
1, deste regulamento estabelece:
«Nenhum medicamento constante do Anexo pode ser introduzido no mercado comunitário sem que a Comunidade tenha concedido uma [AIM], em conformidade com o disposto no presente regulamento.»
O artigo 4.
o
do referido regulamento prevê que os pedidos de AIM são apresentados à Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os requisitos de apresentação e análise desses pedidos são objeto dos artigos 5.
o
a 15.
o
do mesmo regulamento.
Os artigos 25.
o
, 25.
o
‑A e 26.
o
do Regulamento n.
o
726/2004 têm a seguinte redação:
«Artigo 25.
o
Em colaboração com os Estados‑Membros, a Agência elabora formulários normalizados acessíveis em linha para a comunicação das suspeitas de reações adversas pelos profissionais de saúde e pelos doentes, nos termos do artigo 107.
o
‑A da Diretiva 2001/83/CE.
Artigo 25.
o
‑A
Em colaboração com as autoridades nacionais competentes e com a Comissão, a Agência cria e gere um repositório para os relatórios periódicos atualizados de segurança (a seguir designado “repositório”) e para os relatórios de avaliação correspondentes, para que estejam plena e permanentemente à disposição das autoridades nacionais competentes, do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, do Comité dos Medicamentos para Uso Humano e do Grupo de Coordenação a que se refere o artigo 27.
o
da Diretiva 2001/83/CE (seguidamente, “Grupo de Coordenação”).
Em colaboração com autoridades nacionais competentes e com a Comissão, e depois de consultar o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, a Agência elabora as especificações funcionais do repositório.
Quando o repositório para os relatórios periódicos atualizados de segurança se encontrar em pleno funcionamento e cumprir as especificações funcionais elaboradas nos termos do segundo parágrafo, o conselho de administração da Agência, com base num relatório de auditoria independente que tenha em conta as recomendações do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, confirma e anuncia esse facto.
As alterações substanciais do repositório e das especificações funcionais têm sempre em conta as recomendações do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância.
Artigo 26.
o
1.   Em colaboração com os Estados‑Membros e com a Comissão, a Agência cria e gere na Web um portal europeu sobre medicamentos para o intercâmbio de informações sobre os medicamentos autorizados na União. Nesse portal, a Agência publica, no mínimo, o seguinte:
a)
Os nomes dos membros dos comités referidos nas alíneas a) e a‑A) do n.
o
1 do artigo 56.
o
do presente regulamento e os membros do Grupo de Coordenação, bem como as respetivas qualificações profissionais e as declarações a que se refere o n.
o
2 do artigo 63.
o
do presente regulamento;
b)
As ordens do dia e as atas das reuniões dos comités referidos nas alíneas a) e a‑A) do n.
o
1 do artigo 56.
o
do presente regulamento e do Grupo de Coordenação no que respeita às atividades de farmacovigilância;
c)
Uma síntese dos planos de gestão dos riscos dos medicamentos autorizados ao abrigo do presente regulamento;
d)
A lista de medicamentos referida no artigo 23.
o
do presente regulamento;
e)
A lista dos locais da União onde se encontram os dossiês principais do sistema de farmacovigilância e as coordenadas das pessoas a contactar para obter informações em matéria de farmacovigilância, para todos os medicamentos autorizados na União;
f)
Informações sobre o modo de comunicar às autoridades nacionais competentes as suspeitas de reações adversas aos medicamentos […];
g)
As datas de referência da União e a frequência de apresentação dos relatórios periódicos atualizados de segurança estabelecidos nos termos do artigo 107.
o
‑C da Diretiva 2001/83/CE;
h)
Protocolos e resumos para divulgação dos resultados dos estudos de segurança após autorização […];
i)
O início do procedimento previsto nos artigos 107.
o
‑I a 107.
o
‑K da Diretiva 2001/83/CE, […];
j)
As conclusões das avaliações, as recomendações, os pareceres, as aprovações e as decisões tomadas pelos comités referidos nas alíneas a) e a‑A) do n.
o
1 do artigo 56.
o
do presente regulamento e pelo Grupo de Coordenação, pelas autoridades nacionais competentes e pela Comissão no quadro dos procedimentos previstos nos artigos 28.
o
, 28.
o
‑A e 28.
o
‑B do presente regulamento […].
2.   Antes do lançamento do portal, e no âmbito de revisões posteriores, a Agência consulta os interessados, incluindo as associações de doentes e de consumidores, os profissionais de saúde e os representantes da indústria.»
Direito italiano
Resulta das informações prestadas pelo órgão jurisdicional de reenvio que o artigo 1.
o
do decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante «Misure per il contenimento della spesa farmacêutica e la rideterminazione del teto do spesa per l’anno 1996», convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Decreto‑Lei n.
o
536, de 21 de outubro de 1996, que estabelece «Medidas para o controlo das despesas farmacêuticas e a redefinição do nível máximo das despesas para o ano de 1996», convertido na Lei n.
o
648, de 23 de dezembro de 1996) (GURI n.
o
11, de 15 de janeiro de 1997), conforme alterado pelo decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Decreto‑Lei n.
o
36, de 20 de março de 2014, convertido na Lei n.
o
79 de 16 de maio de 2014) (GURI n.
o
115, de 20 de maio de 2014) (a seguir «Decreto‑Lei n.
o
536/96»), prevê:
«4.   Quando não existir uma terapia de substituição válida, os medicamentos inovadores, cuja comercialização é autorizada noutros Estados, mas não no território nacional, os medicamentos ainda não autorizados, mas sujeitos a ensaios clínicos, e os medicamentos destinados a ser utilizados para uma indicação terapêutica diferente da indicação autorizada, constantes de uma lista elaborada e atualizada periodicamente pela Commissione unica del farmaco [(Comissão única dos medicamentos)], em conformidade com os procedimentos e critérios adotados por esta última, podem ser prescritos e reembolsados totalmente pelo Serviço Nacional de Saúde a partir de 1 de janeiro de 1997. O custo decorrente do presente número, estimado em 30 milhões de liras por ano, é assumido pelo Serviço Nacional de Saúde no âmbito do
plafond
de despesas previsto para a assistência farmacêutica.
4‑A   Mesmo que exista uma terapia de substituição no âmbito dos medicamentos autorizados após avaliação da AIFA, os medicamentos que possam ser utilizados para uma indicação terapêutica diferente da que foi autorizada são inscritos na lista referida no n.
o
4 […] e reembolsados pelo [SNS], desde que essa indicação seja conhecida e conforme com as pesquisas realizadas no seio da comunidade médico‑científica nacional e internacional, segundo parâmetros de economia e de adequação. Nesse caso, a AIFA ativa os instrumentos de monitorização adequados para garantir a segurança dos doentes e toma em tempo útil as decisões necessárias.»
Litígio no processo principal e questões prejudiciais
O
Lucentis
e o
Avastin
são medicamentos biotecnológicos sujeitos ao procedimento centralizado de AIM previsto pelo Regulamento n.
o
726/2004.
A AIM do
Avastin
, concedida no ano de 2005, tem exclusivamente por objeto indicações oncológicas. O titular dessa AIM é uma sociedade do grupo farmacêutico Roche.
A AIM do
Lucentis
foi emitida no ano de 2007. É relativa ao tratamento de doenças oculares, designadamente a degeneração macular associada à idade. O titular dessa AIM é uma sociedade do grupo farmacêutico Novartis, ao qual pertence a Novartis Farma.
Resulta das explicações prestadas pelo órgão jurisdicional de reenvio que esses medicamentos diferem de um ponto de vista estrutural, farmacológico e pelo seu condicionamento e preço unitário. Embora assentes na mesma tecnologia, esses medicamentos contêm princípios ativos diferentes, designados «ranibizumabe» para o
Lucentis
e «bevacizumabe» para o
Avastin
. Este último é comercializado num frasco de 4 mililitros (ml). O
Lucentis
é vendido em fórmula injetável [2,3 miligramas (mg) para 0,23 ml de solução] para uso mediante injeção direta no olho (a seguir «uso intravítreo»), utilizável uma única vez e numa dose de 0,5 mg por mês.
O
Avastin
é frequentemente prescrito para o tratamento de doenças oftálmicas que não são mencionadas na AIM. Para poder ser utilizado deste modo, o
Avastin
deve ser extraído do seu frasco original e fracionado em seringas de utilização única com um conteúdo de 0,1 ml para injeção intravítrea. O
Avastin
assim reacondicionado para um uso oftalmológico custa ao SNS 82 euros por dose, o
Lucentis
, 902 euros.
Com a decisão n.
o
24823, de 27 de fevereiro de 2014, a Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Autoridade Garante do Respeito da Concorrência e das Regras do Mercado, Itália) puniu as empresas Roche e Novartis por violação das regras de concorrência. No âmbito de um recurso interposto dessa decisão, o Consiglio di Stato (Conselho de Estado, em formação jurisdicional, Itália) submeteu ao Tribunal de Justiça questões prejudiciais, às quais este respondeu no seu Acórdão de 23 de janeiro de 2018, F. Hoffman‑La Roche e o. (
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
).
Em 15 de abril de 2014, o CSS emitiu um parecer, relativo à utilização do
Avastin
em oftalmologia, que indica, designadamente, que a preparação desse medicamento «para uso intravítreo é uma preparação galénica magistral estéril».
Em conformidade com esse parecer do CSS, a AIFA inscreveu, por decisão n.
o
622, de 24 de junho de 2014 (a seguir «decisão n.
o
622/2014»), a utilização do
Avastin
para o tratamento da degeneração macular associada à idade na lista dos medicamentos reembolsáveis, em conformidade com o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96.
O artigo 2.
o
da decisão n.
o
622/2014 tem a seguinte redação:
«1.   O fornecimento do medicamento bevacizumabe — (
Avastin
) deve ser efetuado nas condições seguintes, que visam proteger o doente aquando da utilização desse medicamento para uma indicação que não figure no registo:
a)
para garantir a esterilidade, o acondicionamento em doses de utilização única do medicamento bevacizumabe para uso intravítreo deve ser efetuado exclusivamente por farmácias hospitalares que cumpram os requisitos previstos, no respeito das regras que garantem uma boa preparação;
b)
a administração do bevacizumabe para uso intravítreo é reservada aos serviços médicos altamente especializados de hospitais públicos designados pelas regiões;
c)
a administração do medicamento só pode ter lugar após o doente ter assinado uma declaração de consentimento esclarecido que contenha as razões científicas, acompanhadas das informações adequadas relativas à existência de terapias de substituição aprovadas, mas cujo custo para o SSN é mais elevado;
d)
criação de um registo de monitorização ao qual o formulário de declaração das reações adversas é anexado.»
Nos termos do artigo 3.
o
da decisão n.
o
622/2014:
«A prescrição do medicamento, a cargo do SNS, pelos serviços utilizadores deve ser efetuada para cada doente, preenchendo o formulário de prescrição informatizado, segundo as indicações que figuram no site https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, que fazem parte integrante da presente decisão.»
O artigo 4.
o
da decisão n.
o
622/2014, relativo à «[r]eapreciação dos requisitos», dispõe:
«A AIFA reserva‑se o direito de proceder a qualquer outra apreciação e de tomar as decisões mais adequadas para garantir a segurança dos doentes em aplicação do artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, [do Decreto‑Lei n.
o
536/96], na sequência da análise dos dados recolhidos através da monitorização ou de qualquer outra prova científica disponível.»
A decisão n.
o
79 da AIFA, de 30 de janeiro de 2015, é conexa à decisão n.
o
622/2014 e limita‑se a alterar certas indicações relativas às pessoas encarregadas da administração do
Avastin
para uso oftálmico.
A Novartis Farma recorreu do parecer do CSS de 15 de abril de 2014, bem como das decisões da AIFA n.
o
622/2014 e n.
o
79, de 30 de janeiro de 2015, para o Tribunale admministrativo regionale per il Lazio (Tribunal Administrativo Regional do Lácio, Itália).
Tendo sido negado provimento a esse recurso, a Novartis Farma interpôs em seguida recurso dessa decisão para o Consiglio di Stato (Conselho de Estado, em formação jurisdicional). No âmbito desse processo, alega que a elegibilidade da utilização oftalmológica do
Avastin
prevista no artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96 para reembolso pelo SNS é incompatível com a regulamentação farmacêutica da União.
A Novartis Farma alega que o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96 generaliza a possibilidade de utilizar um medicamento fora das condições referidas na respetiva AIM, mesmo em presença de uma terapia de substituição, e isso por razões exclusivamente financeiras, sem que a utilização em grande escala do medicamento menos dispendioso tenha sido precedida de uma análise da ineficácia dos medicamentos disponíveis. Esta disposição colide com o caráter imperativo da AIM, que decorre do artigo 6.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83, e é incompatível com a Diretiva 89/105.
A Novartis Farma sustenta igualmente que o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96, ao atribuir à AIFA a competência para «[ativar] os instrumentos de monitorização adequados para garantir a segurança dos doentes e [tomar] em tempo útil as decisões necessárias», pode levar essa autoridade nacional a interferir em domínios de atividade que o Regulamento n.
o
726/2004 reserva à EMA.
A Novartis Farma alega que o reacondicionamento do
Avastin
não é conforme com as condições exigidas pela regulamentação farmacêutica da União para beneficiar da isenção concedida pelo artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83 aos medicamentos preparados em farmácia.
A AIFA defende que a Diretiva 2001/83 não é aplicável a uma situação como a que está em causa no processo principal. Com efeito, as disposições do artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96 não dizem respeito à AIM de um medicamento, mas às suas condições de reembolso. A situação em causa no processo principal não está abrangida pela Diretiva 2001/83, em conformidade com o artigo 5.
o
desta diretiva.
Segundo a AIFA, a Diretiva 2001/83 é inaplicável à preparação do
Avastin
destinada ao tratamento de doenças oculares, por força do artigo 2.
o
, n.
o
1, e do artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83. Além disso, o Tribunal de Justiça já declarou, no Acórdão de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma (
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
), que o reacondicionamento do
Avastin
para uma utilização intravítrea não necessita de autorização de fabrico nos termos do artigo 40.
o
, n.
o
2, da Diretiva 2001/83.
A AIFA alega, além disso, que o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96 não afeta as competências conferidas à AEM pelo Regulamento n.
o
726/2004.
O órgão jurisdicional de reenvio manifesta dúvidas, suscitadas pelo Acórdão de 16 de julho de 2015, Abcur (
C‑544/13 e C‑545/13
,
EU:C:2015:481
), relativamente à interpretação do artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83.
Nestas condições, o Consiglio di Stato (Conselho de Estado, em formação jurisdicional) decidiu suspender a instância e submeter ao Tribunal de Justiça as seguintes questões prejudiciais:
«1)
As disposições da Diretiva [2001/83], designadamente os artigos 5.
o
e 6.
o
, em conjugação com o considerando 2 da mesma diretiva, opõem‑se à aplicação de uma lei nacional […] que, para prosseguir objetivos de contenção de despesas, incentiva, através da inclusão na lista dos medicamentos reembolsáveis pelo [SSN], a utilização de um medicamento fora do âmbito da indicação terapêutica autorizada relativamente à generalidade dos doentes, independentemente de quaisquer considerações das exigências terapêuticas de cada doente e apesar da existência e [da] disponibilidade no mercado de medicamentos autorizados para a indicação terapêutica específica?
2)
O artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva [2001/83] é aplicável aos casos em que a preparação do produto farmacêutico, embora feita numa farmácia segundo receita médica destinada a um doente específico, seja, todavia, efetuada em série, de modo igual e repetido, sem tomar em conta as exigências específicas de cada doente, sendo o produto dispensado à estrutura hospitalar e não ao doente [tendo em conta que o medicamento [está] classificado na classe H‑OSP (medicamentos a utilizar exclusivamente em meio hospitalar)] e utilizado numa estrutura também diferente daquela em que foi preparado?
3)
As disposições do Regulamento [n.
o
726/2004], designadamente os artigos 3.
o
, 25.
o
e 26.
o
, bem como o anexo [deste regulamento], que conferem à [EMA] competência exclusiva para avaliar, do ponto de vista da qualidade, [da] segurança e [da] eficácia, os medicamentos que têm como indicação terapêutica o tratamento de patologias oncológicas, quer no âmbito do procedimento de concessão da [AIM] (procedimento centralizado obrigatório), quer para efeitos de monitorização e de coordenação das medidas de farmacovigilância posteriores à introdução do medicamento no mercado, opõem‑se à aplicação de uma lei nacional que reserva à autoridade reguladora nacional (AIFA) a competência para adotar decisões no que se refere à segurança dos medicamentos, associada à sua utilização
off label
, cuja autorização é da competência exclusiva da [Comissão], tomando em consideração as avaliações técnico‑científicas efetuadas pela [EMA]?
4)
As disposições da Diretiva [89/105], designadamente o artigo 1.
o
, n.
o
3, opõem‑se à aplicação de uma lei nacional que permite ao Estado‑Membro, no âmbito das suas decisões em matéria de reembolso das despesas de saúde suportadas pelo beneficiário, prever a possibilidade de reembolso de um medicamento utilizado fora do âmbito das indicações terapêuticas constantes da [AIM] emitida pela Comissão […], ou por uma agência especializada europeia, na sequência de um procedimento de avaliação centralizado, sem que se verifiquem os requisitos previstos pelos artigos 3.
o
e 5.
o
da Diretiva [2001/83]?»
Quanto à admissibilidade do pedido de decisão prejudicial
O Governo italiano alega que as questões prejudiciais não estão abrangidas pelo âmbito de aplicação do direito da União e não são necessárias para a solução do litígio no processo principal. Não sendo a utilização
off label
de um medicamento regulada pelo direito da União, as questões submetidas ao Tribunal de Justiça são manifestamente inadmissíveis.
A Irlanda considera que as questões prejudiciais são inadmissíveis em razão do seu caráter hipotético. As explicações prestadas pelo órgão jurisdicional de reenvio quanto aos factos do processo principal e à pertinência das questões submetidas para a solução do litígio no processo principal são insuficientes.
A Regione Emilia‑Romagna (Região da Emília‑Romanha, Itália) e a Società Oftalmologica Italiana (SOI) ‑ Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) defendem que a primeira questão prejudicial é inadmissível, porquanto desprovida de pertinência para a solução do litígio no processo principal. A Região da Emília‑Romanha considera, pela mesma razão, que a segunda questão prejudicial é igualmente inadmissível.
A este respeito, cumpre recordar que, no âmbito da cooperação entre o Tribunal de Justiça e os órgãos jurisdicionais nacionais instituída pelo artigo 267.
o
TFUE, o juiz nacional, a quem foi submetido o litígio e que deve assumir a responsabilidade pela decisão judicial a tomar, tem competência exclusiva para apreciar, tendo em conta as especificidades do processo, tanto a necessidade de uma decisão prejudicial para poder proferir a sua decisão como a pertinência das questões que submete ao Tribunal de Justiça. Consequentemente, desde que as questões colocadas digam respeito à interpretação do direito da União, o Tribunal de Justiça é, em princípio, obrigado a pronunciar‑se (Acórdão de 6 de setembro de 2016, Petruhhin,
C‑182/15
,
EU:C:2016:630
, n.
o
19 e jurisprudência referida).
Daqui resulta que as questões relativas à interpretação do direito da União submetidas pelo juiz nacional no quadro regulamentar e factual que define sob a sua responsabilidade, e cuja exatidão não cabe ao Tribunal de Justiça verificar, gozam de uma presunção de pertinência. O Tribunal de Justiça só pode recusar pronunciar‑se sobre um pedido formulado por um órgão jurisdicional nacional quando for manifesto que a interpretação do direito da União solicitada não tem nenhuma relação com a realidade ou com o objeto do litígio no processo principal, quando o problema for hipotético ou ainda quando o Tribunal de Justiça não dispuser dos elementos de facto e de direito necessários para dar uma resposta útil às questões que lhe são submetidas (Acórdão de 26 de julho de 2017, Persidera,
C‑112/16
,
EU:C:2017:597
, n.
o
24 e jurisprudência referida).
Ora, no presente processo, as questões submetidas, que dizem respeito à interpretação da Diretiva 89/105, da Diretiva 2001/83 e do Regulamento n.
o
726/2004, inserem‑se no âmbito de um litígio relativo à conformidade, com estas normas do direito da União, de medidas nacionais destinadas a permitir a utilização do
Avastin
para indicações não abrangidas pela sua AIM. Apresentam, portanto, uma relação direta com o objeto do processo principal e não são hipotéticas.
Resulta das considerações precedentes que as questões prejudiciais são admissíveis.
Quanto às questões prejudiciais
Observações preliminares
Com as suas questões, o órgão jurisdicional de reenvio visa, em substância, determinar se as medidas nacionais em causa no processo principal, que estabelecem as condições em que o sistema nacional de seguro de saúde assume, por razões económicas, o reembolso do
Avastin
reacondicionado tendo em vista a respetiva administração para o tratamento de indicações oftalmológicas não abrangidas pela respetiva AIM, prejudicam o efeito útil da Diretiva 89/105 e da Diretiva 2001/83, bem como as competências atribuídas à União a título do procedimento centralizado instituído pelo Regulamento n.
o
726/2004.
Importa recordar a este propósito que, segundo o artigo 168.
o
, n.
o
7, TFUE, o direito da União não prejudica a competência dos Estados‑Membros para organizarem os seus sistemas de segurança social e para adotarem, em particular, disposições destinadas a regular o consumo de produtos farmacêuticos no interesse do equilíbrio financeiro dos seus regimes de seguro de cuidados de saúde (Acórdão de 22 de abril de 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry,
C‑62/09
,
EU:C:2010:219
, n.
o
36).
A organização e a gestão dos serviços de saúde, bem como a repartição dos recursos que lhes são afetados, são da competência dos Estados‑Membros. É assim que o artigo 4.
o
, n.
o
3, da Diretiva 2001/83 e o artigo 1.
o
, segundo parágrafo, do Regulamento n.
o
726/2004 sublinham que as disposições destes instrumentos não afetam as competências das autoridades dos Estados‑Membros em matéria de fixação dos preços dos medicamentos e da sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base em condições sanitárias, económicas e sociais.
Todavia, embora o direito da União, em especial a Diretiva 89/105, não prejudique a competência dos Estados‑Membros neste domínio, no exercício dessa competência, os Estados‑Membros devem respeitar o direito da União (Acórdão de 2 de abril de 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite e o.,
C‑352/07 a C‑356/07, C‑365/07 a C‑367/07 e C‑400/07
,
EU:C:2009:217
, n.
os
19 e 20).
Além disso, a regulamentação da União em matéria de produtos farmacêuticos não proíbe nem a prescrição de um medicamento
off label
nem o seu reacondicionamento tendo em vista essa utilização, mas sujeita‑os ao respeito de condições definidas por essa regulamentação (Acórdão de 23 de janeiro de 2018, F. Hoffmann‑La Roche e o.,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, n.
o
59).
Face a estas considerações, para determinar se as condições definidas pela referida regulamentação se opõem a medidas nacionais como as que estão em causa no processo principal, importa examinar, em primeiro lugar, a segunda questão prejudicial, relativa à delimitação do âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83, e, depois, sucessivamente, a primeira, quarta e terceira questões prejudiciais.
Quanto à segunda questão
Com a sua segunda questão, o órgão jurisdicional de reenvio pergunta, em substância, se o artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83 deve ser interpretado no sentido de que o
Avastin
está abrangido pelo âmbito de aplicação dessa diretiva após ter sido reacondicionado nas condições previstas pelas medidas nacionais em causa no processo principal.
No processo principal, a aplicação da Diretiva 2001/83 ao
Avastin
não é posta em causa. Em contrapartida, o órgão jurisdicional de reenvio interroga‑se quanto à questão de saber se as transformações sofridas por esse medicamento aquando do seu reacondicionamento tendo em vista a sua utilização para o tratamento de doenças oculares não abrangidas pelos termos da respetiva AIM, em condições conformes com as medidas nacionais cuja legalidade é impugnada, podem estar abrangidas pelo artigo 3.
o
, ponto 1, dessa diretiva e, em consequência, subtrair o
Avastin
assim alterado ao âmbito de aplicação da referida diretiva.
Para responder a esta questão, há que recordar que o âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83 é determinado, de forma positiva, no seu artigo 2.
o
, n.
o
1, que prevê que essa diretiva é aplicável aos medicamentos para uso humano destinados a serem colocados no mercado dos Estados‑Membros e preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial. O artigo 3.
o
, pontos 1 e 2, da referida diretiva prevê certas derrogações à aplicação desta diretiva para os medicamentos preparados em farmácia, quer segundo receita médica destinada a um doente específico, quer segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a serem diretamente entregues aos doentes abastecidos por essa farmácia. Daqui decorre que, para estar abrangido pela Diretiva 2001/83, o medicamento em causa deve, por um lado, satisfazer as condições estabelecidas no artigo 2.
o
, n.
o
1, desta diretiva, e, por outro, não se enquadrar numa das exceções expressamente previstas no artigo 3.
o
da referida diretiva (Acórdão de 16 de julho de 2015, Abcur,
C‑544/13 e C‑545/13
,
EU:C:2015:481
, n.
os
38 e 39).
Por conseguinte, é o caráter industrial do modo de produção de um medicamento que determina se este está abrangido pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83, entendendo‑se que o legislador da União teve o cuidado de precisar que os medicamentos preparados em farmácia segundo as condições enunciadas no artigo 3.
o
dessa diretiva estão especificamente excluídos do âmbito de aplicação da mesma.
Deve‑se concluir que a exclusão do âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83 prevista no artigo 3.
o
da mesma só visa os medicamentos «preparados» em farmácia, isto é, produzidos em farmácia, a saber, as fórmulas magistrais e as fórmulas oficinais. Ora, o medicamento
Avastin
não se insere em nenhuma dessas categorias. Não é produzido em farmácias de oficina ou hospitalares, mas de maneira industrial nos laboratórios da empresa Roche, titular da sua AIM.
Além disso, resulta dos autos no Tribunal de Justiça que as operações de reacondicionamento do
Avastin
efetuadas em conformidade com as medidas nacionais em causa no processo principal não alteram de forma substancial a composição, a forma ou outros elementos essenciais desse medicamento. Essas operações de reacondicionamento não são equiparáveis à «preparação» de um novo medicamento derivado do
Avastin
através de uma fórmula magistral ou de uma fórmula oficinal. Por conseguinte, não podem estar sob a alçada do artigo 3.
o
da Diretiva 2001/83.
Há que acrescentar que uma interpretação do artigo 3.
o
da Diretiva 2001/83 que levasse a excluir do âmbito de aplicação de todas as suas disposições o
Avastin
, que sofreu as operações de reacondicionamento objeto das medidas nacionais em causa no processo principal, levaria a quebrar o controlo que essa diretiva institui sobre toda a cadeia de distribuição do medicamento.
A este respeito, importa recordar que, em conformidade com os objetivos essenciais da Diretiva 2001/83, designadamente o relativo à proteção da saúde pública, o seu considerando 35 sublinha que essa diretiva visa «exercer um controlo de toda a cadeia de distribuição dos medicamentos, desde o seu fabrico ou importação na União, até ao fornecimento ao público, por forma a garantir que sejam conservados, transportados e manipulados em condições adequadas». Como o advogado‑geral recordou, no n.
o
63 das suas conclusões, seria manifestamente contrário a esse objetivo que uma operação de reacondicionamento efetuada posteriormente à colocação de um medicamento no mercado pudesse ter por efeito subtrair este último do âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83 pela qual estava até então abrangido.
A aplicação do artigo 3.
o
da Diretiva 2001/83 a uma situação como a que está em causa no processo principal teria por efeito privar de efeito útil várias disposições dessa diretiva destinadas a assegurar o controlo dos medicamentos ao longo da sua cadeia de distribuição. Assim, o artigo 6.
o
, n.
o
1, segundo parágrafo, desta diretiva prevê expressamente que «sempre que um medicamento tiver obtido uma [AIM] inicial, quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização […] ou ser incluídas na [AIM] inicial. Considera‑se que todas estas [AIM] fazem parte da mesma autorização de introdução no mercado global […]».
De igual modo, o artigo 40.
o
, n.
o
2, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83 prevê que a autorização de fabrico exigida tanto para o fabrico total ou parcial como para as operações de divisão, de acondicionamento ou de apresentação de um medicamento não é exigida quando «essas operações são executadas unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados‑Membros a efetuar as ditas operações».
Por conseguinte, essa disposição derrogatória seria supérflua se o artigo 3.
o
da Diretiva 2001/83 conduzisse a excluir do âmbito de aplicação desta diretiva, e portanto, da obrigação de obter uma AIM e uma autorização de fabrico, um medicamento que, após ter sido colocado no mercado e fabricado em conformidade com as exigências da referida diretiva, tivesse sido reacondicionado em condições que satisfizessem os critérios do artigo 40.
o
, n.
o
2, segundo parágrafo, da mesma diretiva.
Quanto ao sistema de farmacovigilância, importa ainda sublinhar que, nos termos do artigo 101.
o
, n.
o
1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83, «[esse sistema] é utilizado para recolher informações sobre os riscos dos medicamentos para os doentes ou para a saúde pública. Estas informações dizem sobretudo respeito a reações adversas no ser humano derivados da utilização do medicamento nos termos da [AIM] ou fora dos termos da [AIM], e a reações adversas ligadas a exposição profissional.» Esta disposição ficaria privada de efeito útil se o artigo 3.
o
da Diretiva 2001/83 pudesse aplicar‑se a uma operação de reacondicionamento destinada a permitir a utilização do
Avastin
off label
nas condições previstas pelas medidas nacionais em causa no processo principal, conduzindo assim a subtrair essa utilização do âmbito de aplicação desta diretiva, incluindo das disposições desta última em matéria de farmacovigilância.
Por conseguinte, há que responder à segunda questão que o artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83 deve ser interpretado no sentido de que o
Avastin
está abrangido pelo âmbito de aplicação dessa diretiva após ter sido reacondicionado nas condições previstas pelas medidas nacionais em causa no processo principal.
Quanto à primeira questão
Com a sua primeira questão, o órgão jurisdicional de reenvio pergunta, em substância, se o artigo 6.
o
da Diretiva 2001/83 deve ser interpretado no sentido de que se opõe a medidas nacionais como as que estão em causa no processo principal, que definem as condições em que o
Avastin
pode ser reacondicionado para efeitos da sua utilização para o tratamento de indicações oftalmológicas não abrangidas pela sua AIM e, em caso afirmativo, se o artigo 5.
o
dessa diretiva deve ser interpretado no sentido de que permite justificar, a título derrogatório, tais medidas.
Como foi recordado no n.
o
51 do presente acórdão, a regulamentação da União em matéria de produtos farmacêuticos não proíbe nem a prescrição de um medicamento
off label
nem o seu reacondicionamento tendo em vista tal utilização, mas sujeita‑os ao respeito das condições definidas por essa regulamentação.
Entre essas condições figura a obrigação de possuir uma AIM e uma autorização de fabrico, sendo estas autorizações objeto, respetivamente, dos artigos 6.
o
e 40.
o
da Diretiva 2001/83. A fim de dar ao órgão jurisdicional de reenvio uma resposta útil que lhe permita decidir o litígio que lhe foi submetido, o Tribunal de Justiça considera que há igualmente que proceder à interpretação do artigo 40.
o
dessa diretiva, ainda que esta disposição não seja expressamente mencionada nas questões prejudiciais que lhe são dirigidas (Acórdão de 11 de abril de 2013, Berger,
C‑636/11
,
EU:C:2013:227
, n.
o
31).
Quanto ao pedido de introdução de um medicamento no mercado, o artigo 6.
o
, n.
o
1, primeiro parágrafo, da Diretiva 2001/83 prevê que nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado de um Estado‑Membro sem que uma AIM tenha sido emitida pela autoridade competente desse Estado‑Membro, em conformidade com esta diretiva, ou sem que uma autorização tenha sido concedida em conformidade com o procedimento centralizado previsto no Regulamento n.
o
726/2004 para os medicamentos referidos no anexo deste regulamento (Acórdãos de 23 de janeiro de 2018, F. Hoffmann‑La Roche e o.,
C‑179/16
,
EU:C:2018:25
, n.
o
53, e de 29 de março de 2012, Comissão/Polónia,
C‑185/10
,
EU:C:2012:181
, n.
o
26).
Este princípio da AIM obrigatória é igualmente aplicável, nos termos do segundo parágrafo da referida disposição, sempre que um medicamento tiver obtido uma primeira AIM nos termos do primeiro parágrafo, uma vez que, nesse caso, quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou ser incluídas na AIM inicial.
Em conformidade com este princípio, o Tribunal de Justiça declarou assim que, sempre que um medicamento tenha sido objeto de duas AIM centralizadas distintas para, respetivamente, uma caixa de cinco unidades e uma caixa de dez unidades, a regulamentação farmacêutica da União se opõe a que esse medicamento seja comercializado numa embalagem constituída por duas caixas de cinco unidades acondicionadas e reetiquetadas sem dispor de uma AIM específica a este respeito, pois as prescrições específicas e detalhadas relativas à embalagem dos medicamentos objeto de uma AIM centralizada de introdução no mercado se destinam a evitar que os consumidores sejam induzidos em erro e protegem deste modo a saúde pública (Acórdão de 19 de setembro de 2002, Aventis,
C‑433/00
,
EU:C:2002:510
, n.
o
25).
Numa situação análoga à que está em causa no processo principal, o Tribunal de Justiça declarou que o reacondicionamento do
Avastin
tendo em vista a sua utilização
off label
para o tratamento de doenças oculares não carece de uma nova AIM desde que essa operação não conduza a uma modificação do medicamento e seja efetuada unicamente com base em receitas individuais que prescrevam essa operação (Acórdão de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, n.
o
42).
Essa solução tem como razão de ser o facto de, ao contrário da situação em causa no processo que deu origem ao Acórdão de 19 de setembro de 2002, Aventis (
C‑433/00
,
EU:C:2002:510
), a atividade de reacondicionamento do
Avastin
se situar a montante da introdução desse medicamento no mercado, após um médico ter prescrito a um doente a sua utilização nestas condições, através de uma receita individual.
O Tribunal de Justiça sublinhou, assim, que as operações de recolha das substâncias medicamentosas líquidas contidas nos frascos originais e a trasfega dessas recolhas, sem alteração dessas substâncias, para seringas prontas a usar correspondem, na realidade, aos atos que, sem a intervenção de terceiros, poderiam ser ou poderiam ter sido efetuados de outra forma, sob sua responsabilidade, pelos médicos prescritores, ou mesmo pelas próprias farmácias, nas suas instalações, ou ainda em estabelecimentos hospitalares (Acórdão de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, n.
os
42 e 43).
Sem prejuízo das verificações de natureza factual que incumbem ao órgão jurisdicional de reenvio, o reacondicionamento do
Avastin
nas condições previstas pelas medidas nacionais em causa no processo principal não necessitam, portanto, da obtenção de uma AIM desde que essa operação seja prescrita por um médico através de uma receita individual e seja efetuada por farmacêuticos tendo em vista a administração desse medicamento em meio hospitalar.
Quanto ao fabrico de um medicamento, embora, nos termos do artigo 40.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83, esteja sujeito, em geral, à obrigação de ser titular de uma autorização, o n.
o
2, segundo parágrafo, desse artigo 40.
o
prevê que a autorização de fabrico não é exigida para operações como as preparações, as divisões, as alterações de acondicionamento ou de apresentação, quando tais operações forem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados‑Membros a efetuar as ditas operações. Daqui decorre que, quando estas operações de fabrico não sejam efetuadas com vista à distribuição dos medicamentos a retalho, os farmacêuticos não estão dispensados da obrigação de possuir essa autorização de fabrico (Acórdãos de 28 de junho de 2012, Caronna,
C‑7/11
,
EU:C:2012:396
, n.
o
35, e de 11 de abril de 2013, Novartis Pharma,
C‑535/11
,
EU:C:2013:226
, n.
os
51 e 52).
Como o advogado‑geral sublinhou, no n.
o
79 das suas conclusões, mesmo que venha a ser demonstrado perante o órgão jurisdicional de reenvio que as farmácias habilitadas a proceder ao reacondicionamento do
Avastin
nos termos das medidas nacionais em causa no processo principal não possuem a autorização exigida nos termos do artigo 40.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83, essa operação poderá, contudo, estar abrangida pela derrogação prevista no artigo 40.
o
, n.
o
2, segundo parágrafo, desta diretiva. Sem prejuízo das verificações factuais que incumbem ao órgão jurisdicional de reenvio, há que considerar que se for demonstrado que, em conformidade com as medidas nacionais em causa no processo principal, o
Avastin
é reacondicionado, com base numa prescrição individual, para efeitos da sua utilização
off label
para o tratamento de doenças oculares, por uma farmácia devidamente habilitada para esse efeito, tendo em vista a sua administração em meio hospitalar, essa operação está abrangida pela derrogação prevista nesta última disposição e não necessita de autorização de fabrico.
Conclui‑se que, uma vez que as operações de reacondicionamento do
Avastin
objeto das decisões da AIFA em causa no processo principal não carecem de uma AIM nos termos do artigo 6.
o
da Diretiva 2001/83 nem de uma autorização de fabrico, na aceção do artigo 40.
o
dessa diretiva, não há que responder à primeira questão na medida em que se prende com a interpretação do artigo 5.
o
da referida diretiva.
Face a todas as considerações anteriores, há que responder à primeira questão que o artigo 6.
o
da Diretiva 2001/83 deve ser interpretado no sentido de que não se opõe a medidas nacionais como as que estão em causa no processo principal, que definem as condições em que o
Avastin
pode ser reacondicionado para efeitos da sua utilização para o tratamento de indicações oftalmológicas não abrangidas pela respetiva AIM.
Quanto à quarta questão
Com a sua quarta questão, o órgão jurisdicional de reenvio pergunta, em substância, se o artigo 1.
o
, n.
o
3, da Diretiva 89/105, segundo o qual nenhum elemento dessa diretiva autoriza a comercialização de um medicamento para o qual a AIM prevista no artigo 6.
o
da Diretiva 2001/83 não foi emitida, deve ser interpretado no sentido de que se opõe a medidas nacionais como as que estão em causa no processo principal.
Tendo em conta a resposta à primeira questão, não há que responder a esta questão.
Quanto à terceira questão
Com a terceira questão, o órgão jurisdicional de reenvio pergunta, em substância, se os artigos 3.
o
, 25.
o
e 26.
o
do Regulamento n.
o
726/2004 devem ser interpretados no sentido de que se opõem a uma medida nacional como a que resulta do artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96, que autoriza a AIFA a fiscalizar medicamentos como o
Avastin
cuja utilização
off label
é reembolsada pelo SNS e decretar, se for caso disso, as medidas necessárias à proteção da segurança dos doentes, com o fundamento de que essa medida violaria as competências exclusivas da EMA relativamente a medicamentos sujeitos ao procedimento centralizado.
É certo que o Regulamento n.
o
726/2004, em especial os seus artigos 5.
o
a 9.
o
, confere à EMA uma competência exclusiva para proceder à análise dos pedidos de AIM no âmbito do procedimento centralizado. Todavia, como resulta da resposta dada à primeira questão, o reacondicionamento do
Avastin
nas condições fixadas pelas medidas nacionais em causa no processo principal não necessita da obtenção de uma AIM. Por conseguinte, essas medidas, do mesmo modo que o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96, não podem violar a competência exclusiva conferida à EMA para a análise dos pedidos de AIM no âmbito do procedimento centralizado.
Quanto ao sistema de farmacovigilância dos medicamentos introduzidos no mercado da União, importa recordar que, em conformidade com o artigo 23.
o
, n.
o
2, e com o artigo 101.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83, esse sistema se aplica igualmente a qualquer utilização de um medicamento de uma maneira não conforme com os termos da sua AIM. No caso dos medicamentos sujeitos ao procedimento centralizado, o capítulo 3 do título II do Regulamento n.
o
726/2004, designadamente os seus artigos 25.
o
e 26.
o
, instaura mecanismos de farmacovigilância que associam as autoridades nacionais competentes à AEM, que assegura a respetiva coordenação.
Esses artigos não se opõem, por isso, a uma medida nacional como o artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96, que prevê que a AIFA ativa os instrumentos de monitorização adequados para garantir a segurança dos doentes e toma em tempo útil as decisões necessárias, na medida em que a sua implementação completa, ou até reforça, o sistema de farmacovigilância instituído pelo Regulamento n.
o
726/2004.
Face a todas as considerações anteriores, há que responder à terceira questão que os artigos 3.
o
, 25.
o
e 26.
o
do Regulamento n.
o
726/2004 devem ser interpretados no sentido de que se opõem a uma medida nacional como a que resulta do artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do Decreto‑Lei n.
o
536/96, que autoriza a AIFA a fiscalizar medicamentos como o
Avastin
, cuja utilização
off label
é reembolsada pelo SNS, e a decretar, se for caso disso, as medidas necessárias à proteção da segurança dos doentes.
Quanto às despesas
Revestindo o processo, quanto às partes na causa principal, a natureza de incidente suscitado perante o órgão jurisdicional de reenvio, compete a este decidir quanto às despesas. As despesas efetuadas pelas outras partes para a apresentação de observações ao Tribunal de Justiça não são reembolsáveis.

Pelos fundamentos expostos, o Tribunal de Justiça (Primeira Secção) declara:

1)
O artigo 3.
o
, ponto 1, da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano, conforme alterada pela Diretiva 2012/26/UE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 25 de outubro de 2012, deve ser interpretado no sentido de que o
Avastin
está abrangido pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83, conforme alterada pela Diretiva 2012/26, após ter sido reacondicionado nas condições previstas pelas medidas nacionais em causa no processo principal.

2)
O artigo 6.
o
da Diretiva 2001/83, conforme alterada pela Diretiva 2012/26, deve ser interpretado no sentido de que não se opõe a medidas nacionais como as que estão em causa no processo principal, que definem as condições em que o
Avastin
pode ser reacondicionado para efeitos da sua utilização para o tratamento de indicações oftalmológicas não abrangidas pela respetiva autorização de introdução no mercado.

3)
Os artigos 3.
o
, 25.
o
e 26.
o
do Regulamento (CE) n.
o
726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos, conforme alterado pelo Regulamento (UE) n.
o
1027/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 25 de outubro de 2012, devem ser interpretados no sentido de que se opõem a uma medida nacional como a que resulta do artigo 1.
o
, n.
o
4‑A, do decreto‑legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante «Misure per il contenimento della spesa farmacêutica e la rideterminazione del teto do spesa per l’anno 1996», convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (Decreto‑Lei n.
o
536, de 21 de outubro de 1996, que estabelece «Medidas para o controlo das despesas farmacêuticas e a redefinição do nível máximo das despesas para o ano de 1996», convertido na Lei n.
o
648, de 23 de dezembro de 1996), conforme alterado pelo decreto‑legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (Decreto‑Lei n.
o
36, de 20 de março de 2014, convertido na Lei n.
o
79 de 16 de maio de 2014), que autoriza a AIFA a fiscalizar medicamentos como o
Avastin
,
cuja utilização
off label
é reembolsada pelo SNS, e a decretar, se for caso disso, as medidas necessárias à proteção da segurança dos doentes
.

Assinaturas
(
*1
)	Língua do processo: italiano.