CELEX: 62017CJ0029
Præjudiciel forelæggelse
humanmedicinske lægemidler
direktiv 2001/83/EF
artikel 3, nr. 1)
artikel 6
direktiv 89/105/EØF
forordning (EF) nr. 726/2004
artikel 3, 25 og 26
ompakning af et lægemiddel med henblik på dets anvendelse til en behandling, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse (off-label-brug)
tilskud fra den nationale sygesikringsordning

Anmodningen om præjudiciel afgørelse vedrører fortolkningen af artikel 3, nr. 1), samt artikel 5 og 6 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (
EFT 2001, L 311, s. 67
), som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2012/26/EU af 25. oktober 2012 (
EUT 2012, L 299, s. 1
, herefter »direktiv 2001/83«), af artikel 3, 25 og 26 i samt bilaget til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (
EUT 2004, L 136, s. 1
), som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1027/2012 af 25. oktober 2012 (
EUT 2012, L 316, s. 38
) (herefter »forordning nr. 726/2004«), og af artikel 1, stk. 3, i Rådets direktiv 89/105/EØF af 21. december 1988 om gennemsigtighed i prisbestemmelserne for lægemidler til mennesker og disse lægemidlers inddragelse under de nationale sygesikringsordninger (
EFT 1989, L 40, s. 8
).
Denne anmodning er blevet fremsat i forbindelse med en tvist mellem på den ene side Novartis Farma SpA og på den anden side Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (det italienske lægemiddelagentur (AIFA)), Roche Italia SpA og Consiglio Superiore di Sanità (den øverste sundhedsmyndighed, Italien) (herefter »CSS«) vedrørende opførelsen af et lægemiddel, som anvendes til behandling af øjensygdomme, der ikke er omfattet af markedsføringstilladelsen (off-label-brug), på listen over lægemidler, der refunderes af Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (den nationale sundhedstjeneste, Italien) (herefter »SNN«).
Retsforskrifter
EU-retten
Direktiv 2001/83
I 2. og 35. betragtning til direktiv 2001/83 hedder det:
»(2)
Alle bestemmelser angående fremstilling, distribution og anvendelse af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte den offentlige sundhed.
[…]
(35)
Hele distributionskæden, lige fra fremstilling eller indførsel af lægemidler i Fællesskabet til deres udlevering til forbrugerne, bør underkastes kontrol, således at det sikres, at lægemidlerne opbevares, transporteres og håndteres under betryggende forhold. […]«
Artikel 2, stk. 1, i direktiv 2001/83 fastsætter:
»Nærværende direktiv finder anvendelse på humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres i medlemsstaterne, og som enten er fremstillet industrielt eller under anvendelse af en industriel proces.«
Direktivets artikel 3, nr. 1) og 2), er affattet således:
»Dette direktiv anvendes ikke på:
1)
lægemidler, der tilberedes på et apotek efter lægerecept til en bestemt patient (almindeligvis benævnt magistrelle lægemidler)
2)
lægemidler, der tilberedes på et apotek ifølge forskrifterne i en farmakopé og er bestemt til direkte udlevering til det pågældende apoteks kunder (almindeligvis benævnt officinelle lægemidler).«
Direktivets artikel 4, stk. 3, bestemmer:
»Bestemmelserne i dette direktiv berører ikke medlemsstaternes myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nationale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige, økonomiske og sociale forhold.«
Artikel 5, stk. 1, i direktiv 2001/83 fastsætter:
»En medlemsstat kan, i overensstemmelse med gældende lovgivning og for at opfylde særlige behov, dispensere fra bestemmelserne i nærværende direktiv for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet i henhold til anvisninger fra sundhedspersoner, der er beføjet dertil på disses personlige og direkte ansvar til en bestemt patient.«
Direktivets artikel 6, stk. 1, har følgende ordlyd:
»Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelse dertil i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004, sammenholdt med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug [
EUT 2006, L 378, s. 1
] og [Europa-Parlamentets og Rådets] forordning (EF) nr. 1394/2007 [af 13. november 2007 om lægemidler til avanceret terapi og om ændring af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004 (
EUT 2007, L 324, s. 121
)].
Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse, […]«
Nævnte direktivs artikel 23, stk. 2, fastsætter:
»Indehaveren af tilladelsen fremlægger straks nye oplysninger for den nationale kompetente myndighed, hvis de kan indebære ændringer af de oplysninger eller dokumenter, der er omhandlet i artikel 8, stk. 3, eller artikel 10, 10a, 10b og 11, eller artikel 32, stk. 5, eller bilag I.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen er navnlig forpligtet til straks at underrette den nationale kompetente myndighed om ethvert forbud eller enhver begrænsning, der pålægges af de kompetente myndigheder i de lande, hvor lægemidlet markedsføres, og om andre nye oplysninger, som vil kunne påvirke bedømmelsen af fordele og risici ved det pågældende lægemiddel. Oplysningerne skal omfatte både positive og negative resultater af kliniske forsøg eller andre undersøgelser vedrørende alle indikationer og populationer, uanset om de er medtaget i markedsføringstilladelsen eller ej, samt data om anvendelsen af lægemidlet, hvis en sådan anvendelse er sket uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen.«
Artikel 40, stk. 1 og 2, i direktiv 2001/83 har følgende ordlyd:
»1.   Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at fremstilling af lægemidler på deres område betinges af besiddelsen af en tilladelse. Fremstillingstilladelse kræves, selv om de fremstillede lægemidler er bestemt til eksport.
2.   Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstændige og for den delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation.
Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.«
Direktivets artikel 101, stk. 1, bestemmer:
»For at kunne varetage deres lægemiddelovervågningsopgaver og deltage i Unionens lægemiddelovervågningsaktiviteter anvender medlemsstaterne et lægemiddelovervågningssystem.
Lægemiddelovervågningssystemet skal anvendes til at indsamle oplysninger om de risici for patienters sundhed eller folkesundheden, der er forbundet med lægemidler. Disse oplysninger skal navnlig vedrøre bivirkninger hos mennesker som følge af lægemidlets anvendelse i henhold til markedsføringstilladelsen samt enhver anvendelse uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen og bivirkninger forbundet med erhvervsmæssig eksponering.«
Direktiv 89/105
Artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105 fastsætter:
»En farmaceutisk specialitet, for hvilken der ikke er meddelt den i artikel [6] i direktiv [2001/83] omhandlede tilladelse, kan ikke markedsføres i henhold til nærværende direktiv.«
Forordning nr. 726/2004
Artikel 1, stk. 2, i forordning nr. 726/2004 har følgende ordlyd:
»Denne forordnings bestemmelser berører ikke de nationale myndigheders kompetence med hensyn til fastsættelse af lægemiddelpriser eller med hensyn til, om lægemidler skal være omfattet af de nationale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige, økonomiske eller sociale forhold. Medlemsstaterne kan ud fra oplysningerne i markedsføringstilladelsen udvælge de terapeutiske indikationer og pakningsstørrelser, som vil blive dækket af deres sociale sikringsorganer.«
Denne forordnings artikel 3, stk. 1, fastsætter:
»Intet lægemiddel, som er opført i bilaget, kan markedsføres i Fællesskabet, medmindre Fællesskabet har udstedt en markedsføringstilladelse for det i henhold til denne forordning.«
Forordningens artikel 4 fastsætter, at ansøgninger om markedsføringstilladelse indgives til Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA). Betingelserne for indgivelse og behandling af ansøgninger er reguleret i samme forordnings artikel 5-15.
Artikel 25, 25a og 26 i forordning nr. 726/2004 har følgende ordlyd:
»
Artikel 25
Agenturet udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne standardiserede webbaserede formularer til sundhedspersoners og patienters indberetning af formodede bivirkninger i overensstemmelse med artikel 107a i direktiv 2001/83/EF.
Artikel 25a
Agenturet opretter og ajourfører i samarbejde med de nationale kompetente myndigheder og Kommissionen et arkiv for periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger og dertil hørende vurderingsrapporter (»arkivet«), således at disse er permanent og fuldstændigt tilgængelige for Kommissionen, de nationale kompetente myndigheder, Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning, Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler og den i artikel 27 i direktiv 2001/83/EF omhandlede koordinationsgruppe (»koordinationsgruppen«).
Agenturet udarbejder i samarbejde med de nationale kompetente myndigheder og Kommissionen, og efter høring af Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning, funktionsspecifikationerne for arkivet.
Agenturets bestyrelse bekræfter og bekendtgør, på grundlag af en uafhængig revisionsrapport, der tager hensyn til anbefalinger fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning, når arkivet er fuldt funktionsdygtigt og lever op til de funktionsspecifikationer, der er udarbejdet i henhold til stk. 2.
Der tages hensyn til anbefalinger fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning i forbindelse med enhver væsentlig ændring af arkivet og dets funktionsspecifikationer.
Artikel 26
1.   Agenturet opretter og driver i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen en europæisk webportal om lægemidler med henblik på formidling af oplysninger om lægemidler, der er godkendt i Unionen. Gennem denne portal offentliggør agenturet mindst følgende:
a)
navnene på medlemmerne af de udvalg, der er omhandlet i artikel 56, stk. 1, litra a) og aa), i denne forordning, og på medlemmerne af koordinationsgruppen samt deres faglige kvalifikationer og erklæringer som omhandlet i artikel 63, stk. 2, i denne forordning
b)
dagsordener og protokoller fra hvert møde i de udvalg, der er omhandlet i artikel 56, stk. 1, litra a) og aa), i denne forordning, og i koordinationsgruppen for så vidt angår lægemiddelovervågningsaktiviteter
c)
et sammendrag af de risikostyringsplaner for lægemidler, der er godkendt i overensstemmelse med denne forordning
d)
listen over lægemidler, jf. artikel 23 i denne forordning
e)
en liste over de steder i Unionen, hvor master filer for lægemiddelovervågningssystemer opbevares, og kontaktoplysninger for forespørgsler vedrørende lægemiddelovervågning for alle lægemidler, der er godkendt i Unionen
f)
oplysninger om, hvordan formodede bivirkninger ved lægemidler indberettes til de nationale kompetente myndigheder, […]
g)
EU-referencedatoer og fremlæggelseshyppighed for periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger i henhold til 107c i direktiv 2001/83/EF
h)
protokoller og offentliggjorte sammendrag af resultaterne af sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring […]
i)
indledning af proceduren i artikel 107i-107k i direktiv 2001/83/EF, […]
j)
konklusioner af vurderinger, anbefalinger, udtalelser, godkendelser og afgørelser, som træffes af de udvalg, der er omhandlet i artikel 56, stk. 1, litra a) og aa), i denne forordning […]
2.   Inden denne portal sættes i drift og i forbindelse med efterfølgende revisioner, hører agenturet relevante berørte parter, herunder patientgrupper, sundhedspersoner og repræsentanter for erhvervslivet.«
Italiensk ret
Det fremgår af oplysningerne fra den forelæggende ret, at artikel 1 i decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante »Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996«, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (lovdekret nr. 536 af 21.10.1996 om »foranstaltninger til kontrol med lægemiddeludgifter og omlægning af det maksimale udgiftsniveau for 1996«, ophøjet til lov nr. 648 af 23.12.1996) (GURI nr. 11 af 15.1.1997), som ændret ved decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (lovdekret nr. 36 af 20.3.2014, ophøjet til lov nr. 79 af 16.5.2014) (GURI nr. 115 af 20.5.2014) (herefter »lovdekret nr. 536/96«), fastsætter:
»4.   Når der ikke findes en passende alternativ behandlingsform, kan innovative lægemidler, som det er tilladt at markedsføre i andre stater, men ikke på det nationale område, lægemidler, som endnu ikke er godkendt, men har været genstand for kliniske forsøg, og lægemidler, som er bestemt til en anden terapeutisk indikation end den tilladte, og som optræder på en liste, der er udarbejdet og løbende ajourføres af Commissione unica del farmaco [(den italienske lægemiddelkommission)], i overensstemmelse med de procedurer og kriterier, som denne kommission har fastsat, ordineres og afholdes fuldt ud af den nationale sundhedstjeneste fra den 1. januar 1997. Omkostningerne som følge af dette stykke, der anslås til 30 milliarder lire per år, afholdes af den nationale sundhedstjeneste inden for rammerne af udgiftsloftet for lægemidler.
4a.   Selv om der findes en alternativ behandlingsform blandt de lægemidler, som er godkendt efter AIFA’s vurdering, skal lægemidler, der kan anvendes til en anden terapeutisk indikation end den tilladte, opføres på den i stk. 4 omhandlede liste […] og dækkes af [SSN], forudsat at denne indikation er kendt og understøttes af forskningen i det nationale og internationale lægevidenskabelige samfund, under hensyn til økonomi og egnethed. AIFA iværksætter i så fald passende overvågningsinstrumenter for at beskytte patienternes sikkerhed og træffer de nødvendige afgørelser i rette tid.«
Tvisten i hovedsagen og de præjudicielle spørgsmål
Lucentis og Avastin er bioteknologiske lægemidler, som er undergivet den centraliserede procedure for markedsføringstilladelse, der er fastsat i forordning nr. 726/2004.
Markedsføringstilladelsen for Avastin, der blev meddelt i 2005, vedrører udelukkende kræftsygdomme. Indehaveren af denne markedsføringstilladelse er et selskab i lægemiddelkoncernen Roche.
Markedsføringstilladelsen for Lucentis blev udstedt i 2007. Den vedrører behandling af øjensygdomme, bl.a. aldersbetinget makuladegeneration. Indehaveren af denne markedsføringstilladelse er et selskab i lægemiddelkoncernen Novartis, som Novartis Farma tilhører.
Det fremgår af den forelæggende rets forklaringer, at disse lægemidler er strukturelt og farmakologisk forskellige samt forskellige med hensyn til deres pakning og enhedspris. Skønt de er baseret på den samme teknologi, indeholder lægemidlerne forskellige aktive stoffer, der betegnes »ranibizumab« for Lucentis’ vedkommende og »bevacizumab« for Avastins vedkommende. Avastin markedsføres i et hætteglas på 4 milliliter (ml). Lucentis sælges som en injektionsvæske (2,3 milligram (mg) til 0,23 ml opløsning), der injiceres i form af et stik direkte i øjet (herefter »intravitreal brug«) en enkelt gang og med en dosis på 0,5 mg pr. måned.
Avastin ordineres ofte til behandling af øjensygdomme, der ikke er nævnt i markedsføringstilladelsen. Avastin skal med henblik på en sådan anvendelse udtages af det originale hætteglas og fordeles i flere engangssprøjter, der hver især indeholder 0,1 ml, med henblik på intravitreal injektion. Avastin, der er ompakket således med henblik på anvendelse til øjensygdomme, koster SNN 82 EUR pr. dosis, mens Lucentis koster 902 EUR.
Ved afgørelse nr. 24823 af 27. februar 2014 pålagde Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (myndighed til sikring af overholdelsen af konkurrence- og markedsreglerne, Italien) virksomhederne Roche og Novartis sanktioner for overtrædelse af konkurrencereglerne. I forbindelse med et søgsmål anlagt til prøvelse af denne afgørelse forelagde Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager, Italien) præjudicielle spørgsmål for Domstolen, som Domstolen besvarede i dom af 23. januar 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl. (
C-179/16
,
EU:C:2018:25
).
Den 15. april 2014 afgav CSS en udtalelse om anvendelsen af Avastin til øjensygdomme, hvori det bl.a. anføres, at tilberedningen af dette lægemiddel »til intravitreal brug må betragtes som en galenisk, magistrel og steril tilberedning«.
I overensstemmelse med CSS’s udtalelse opførte AIFA ved beslutning nr. 622 af 24. juni 2014 (herefter »beslutning nr. 622/2014«) anvendelsen af Avastin til behandling af aldersbetinget makuladegeneration på listen over tilskudsberettigede lægemidler i henhold til artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96.
Artikel 2 i beslutning nr. 622/2014 har følgende ordlyd:
»1.   Udlevering af lægemidlet bevacizumab – (Avastin) sker på følgende betingelser, som har til formål at beskytte patienten i forbindelse med anvendelsen af dette lægemiddel til en indikation, der ikke er angivet ved registreringen:
a)
For at sikre sterile forhold må pakning af lægemidlet bevacizumab i enkeltdoser til intravitreal brug udelukkende foretages af hospitalsapoteker, der opfylder de stillede krav, og i overensstemmelse med regler, som sikrer, at de tilberedes på betryggende vis.
b)
Indgift af bevacizumab til intravitreal brug skal foretages af højt specialiserede oftalmologiske afdelinger på offentlige hospitaler, som er udpeget af regionerne.
c)
Indgift af lægemidlet må først finde sted, efter at patienten har underskrevet en informeret samtykkeerklæring vedrørende det videnskabelige grundlag med passende oplysninger om eventuelle godkendte alternative behandlingsformer, som er dyrere for SSN.
d)
Der oprettes et overvågningsregister med en tilhørende formular til indberetning af bivirkninger.«
Artikel 3 i beslutning nr. 622/2014 er affattet således:
»Brugertjenesternes ordinering af det lægemiddel, hvortil der ydes tilskud fra SSN, skal ske for hver patient ved udfyldelse af den elektroniske receptformular i overensstemmelse med de anvisninger, der findes på netstedet https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/, som er en integrerende del af denne beslutning.«
Artikel 4 i beslutning nr. 622/2014 vedrørende en »Revurdering af betingelserne« bestemmer:
»AIFA forbeholder sig ret til at ændre sin bedømmelse og træffe en mere hensigtsmæssig beslutning for at beskytte patienternes sikkerhed i henhold til artikel 1, stk. 4a, i [lovdekret nr. 536/96] efter at have gennemgået de data, der er indsamlet i forbindelse med opfølgningen, eller andre tilgængelige videnskabelige beviser.«
Beslutning nr. 79 af 30. januar 2015 er relateret til beslutning nr. 622/2014 og ændrer blot nogle angivelser med hensyn til, hvilke personer der har beføjelse til at indgive Avastin, når det bruges til behandling af en øjensygdom.
Novartis Farma anlagde sag ved Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (den regionale forvaltningsdomstol for Lazio, Italien) til prøvelse af CSS’s udtalelse af 15. april 2014 samt AIFA’s beslutning nr. 622/2014 og nr. 79 af 30. januar 2015.
Da Novartis Farma ikke fik medhold i sagen, har virksomheden iværksat appel til prøvelse af førsteinstansens afgørelse ved Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager). Under denne sag har virksomheden gjort gældende, at det er uforeneligt med EU’s lægemiddellovgivning, at Avastin til behandling af øjensygdomme anerkendes som berettiget til tilskud fra SSN, som fastsat i artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96.
Novartis Farma har således gjort gældende, at artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96 generaliserer muligheden for at anvende et lægemiddel ud over de betingelser, som er fastsat i dets markedsføringstilladelse (off-label-brug), selv om der eksisterer terapeutiske alternativer, og udelukkende af økonomiske hensyn, uden at der forud for anvendelsen af det billigste lægemiddel i en større skala er blevet foretaget en analyse af de tilgængelige lægemidlers ineffektivitet. Denne bestemmelse er i strid med den bindende karakter, der ifølge artikel 6, stk. 1, i direktiv 2001/83 skal tillægges markedsføringstilladelser, og den er uforenelig med direktiv 89/105.
Novartis Farma har ligeledes anført, at artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96 ved at tildele AIFA kompetence til at »[iværksætte] passende overvågningsinstrumenter for at beskytte patienternes sikkerhed og træffe de nødvendige afgørelser i rette tid« risikerer at føre til denne nationale myndigheds indblanding på de områder, som forordning nr. 726/2004 forbeholder EMA.
Novartis Farma har anført, at ompakningen af Avastin ikke opfylder de betingelser, der kræves i henhold til EU-lægemiddellovgivningen for at kunne anvende undtagelsen for lægemidler, der tilberedes på et apotek, i artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83.
AIFA har anført, at direktiv 2001/83 ikke har til formål at regulere en situation som den i hovedsagen omhandlede. Således vedrører bestemmelserne i artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96 ikke et lægemiddels markedsføringstilladelse, men betingelserne for, at det er tilskudsberettiget. Den i hovedsagen omhandlede situation er i overensstemmelse med artikel 5 i direktiv 2001/83 ikke omfattet af dette direktivs anvendelsesområde.
Ifølge AIFA kan direktiv 2001/83 ikke finde anvendelse på Avastins tilberedning med henblik på dets anvendelse til behandling af øjensygdomme, i henhold til artikel 2, stk. 1, og artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83. Desuden har Domstolen allerede fastslået i dom af 11. april 2013, Novartis Pharma (
C-535/11
,
EU:C:2013:226
), at der ikke kræves en fremstillingstilladelse i medfør af artikel 40, stk. 2, i direktiv 2001/83 for at ompakke Avastin til intravitreal brug.
AIFA har desuden gjort gældende, at artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96 ikke gør indgreb i de prærogativer, som EMA er tillagt ved forordning nr. 726/2004.
Den forelæggende ret har henledt opmærksomheden på den tvivl, som dom af 16. juli 2015, Abcur (
C-544/13 og C-545/13
,
EU:C:2015:481
), rejser med hensyn til fortolkningen af artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83.
Under disse omstændigheder har Consiglio di Stato (øverste domstol i forvaltningsretlige sager) besluttet at udsætte sagen og forelægge Domstolen følgende præjudicielle spørgsmål:
»1)
Er bestemmelserne i direktiv [2001/83] […] og nærmere bestemt artikel 5 og 6, også henset til anden betragtning til [dette direktiv], til hinder for anvendelsen af en national lov […], som – gennem optagelse af et lægemiddel på listen over lægemidler med tilskud fra [SSN] – med henblik på at opfylde formålet om kontrol med udgifterne tilskynder til dets anvendelse uden for det terapeutiske indikationsområde, hvortil lægemidlet generelt er godkendt, uafhængigt af enhver hensyntagen til den enkelte patients terapeutiske behov, selv om der på markedet findes og er adgang til godkendte lægemidler til den terapeutiske indikation?
2)
Finder artikel 3, nr. 1), i direktiv [2001/83] […] anvendelse i situationer, hvor tilberedningen af lægemidlet, selv om den sker på et apotek efter lægerecept til en enkelt patient, finder sted i serie og på en identisk og gentagen måde, uden at der tages højde for den enkelte patients specifikke behov, med udlevering af produktet til hospitalet og ikke til patienten (henset til, at lægemidlet er klassificeret udelukkende til brug på hospitaler), således at lægemidlet også anvendes inden for en anden facilitet end den, hvor det er blevet pakket?
3)
Er bestemmelserne i forordning [nr. 726/2004] […] og navnlig artikel 3, 25 og 26 samt dens bilag, som tildeler [EMA] enekompetencen til at vurdere kvalitet, sikkerhed og virkning vedrørende lægemidler, for hvilke den terapeutiske indikation er behandling af kræftsygdomme, dels som et led i proceduren til udstedelsen af markedsføringstilladelsen (obligatorisk centraliseret procedure), dels med henblik på kontrol med og koordinering af opgaver om lægemiddelovervågning efter markedsføring af lægemidlet, til hinder for anvendelsen af en national lov, som giver den nationale tilsynsmyndighed (AIFA) kompetence til at træffe beslutninger med hensyn til lægemidlers sikkerhed i forbindelse med »off-label-brugen« heraf, hvis godkendelse henhører under Europa-Kommissionens enekompetence på baggrund af tekniske og videnskabelige vurderinger foretaget af EMA?
4)
Er bestemmelserne i direktiv [89/105] […] og navnlig [dets] artikel 1, stk. 3, til hinder for anvendelsen af en national lov, ifølge hvilken en medlemsstat som et led i medlemsstatens egne beslutninger på området for refusion af sundhedsudgifter afholdt af de sikrede kan fastsætte tilskud til et lægemiddel, der anvendes uden for de terapeutiske indikationsområder, som er angivet i den markedsføringstilladelse, som Europa-Kommissionen eller et europæisk specialagentur har udstedt på baggrund af en centraliseret vurdering, uden at de i artikel 3 og 5 i direktiv [2001/83] fastsatte krav er opfyldt?«
Formaliteten vedrørende anmodningen om præjudiciel afgørelse
Den italienske regering har anført, at de præjudicielle spørgsmål ikke er omfattet af EU-rettens anvendelsesområde og ikke er nødvendige for løsningen af tvisten i hovedsagen. Da off-label-brug af lægemidler ikke er reguleret i EU-retten, er det åbenbart, at de spørgsmål, der er forelagt Domstolen, skal afvises.
Irland finder, at de præjudicielle spørgsmål skal afvises på grund af deres hypotetiske karakter. Den forelæggende rets forklaringer vedrørende sagens faktiske omstændigheder og de forelagte spørgsmåls relevans for løsningen af tvisten i hovedsagen er ikke tilstrækkelige.
Regione Emilia-Romagna (regionen Emilia-Romagna, Italien) og Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) har anført, at det første præjudicielle spørgsmål skal afvises, idet det er uden relevans for løsningen af tvisten i hovedsagen. Af samme grund finder Regione Emilia-Romagna ligeledes, at det andet præjudicielle spørgsmål skal afvises.
Det skal i denne forbindelse bemærkes, at det inden for rammerne af det samarbejde, der i henhold artikel 267 TEUF er indført mellem Domstolen og de nationale retter, udelukkende tilkommer den nationale ret, som tvisten er indbragt for, og som har ansvaret for den retsafgørelse, som skal træffes, på grundlag af omstændighederne i den konkrete sag at vurdere, såvel om en præjudiciel afgørelse er nødvendig for, at den kan afsige dom, som relevansen af de spørgsmål, som den forelægger Domstolen. Når de stillede spørgsmål vedrører fortolkningen af EU-retten, er Domstolen derfor principielt forpligtet til at træffe afgørelse herom (dom af 6.9.2016, Petruhhin,
C-182/15
,
EU:C:2016:630
, præmis
og den deri nævnte retspraksis).
Det følger heraf, at der gælder en formodning for, at de spørgsmål om fortolkningen af EU-retten, som den nationale ret har stillet på det retlige og faktiske grundlag, som den har fastlagt inden for sit ansvarsområde, er relevante, hvorfor det ikke tilkommer Domstolen at efterprøve rigtigheden heraf. Domstolen kan kun afvise en anmodning fra en national ret, hvis det klart fremgår, at den ønskede fortolkning af EU-retten savner enhver forbindelse med realiteten i hovedsagen eller dennes genstand, såfremt problemet er af hypotetisk karakter, eller såfremt Domstolen ikke råder over de faktiske og retlige oplysninger, som er nødvendige for, at den kan give en hensigtsmæssig besvarelse af de forelagte spørgsmål (dom af 26.7.2017, Persidera,
C-112/16
,
EU:C:2017:597
, præmis
og den deri nævnte retspraksis).
I den foreliggende sag er de præjudicielle spørgsmål – som vedrører fortolkningen af direktiv 89/105 og direktiv 2001/83 samt forordning nr. 726/2004 – blevet forelagt i forbindelse med en tvist, der drejer sig om, hvorvidt nationale foranstaltninger bestemt til at tillade anvendelsen af Avastin til sygdomme, der ikke er omfattet af dette lægemiddels markedsføringstilladelse, er i overensstemmelse med de nævnte EU-retlige forskrifter. Spørgsmålene er derfor direkte knyttet til genstanden for tvisten i hovedsagen, og de er ikke hypotetiske.
Det følger af det ovenstående, at de præjudicielle spørgsmål kan antages til realitetsbehandling.
Om de præjudicielle spørgsmål
Indledende bemærkninger
Hovedformålet med den forelæggende rets spørgsmål er at få klarlagt, om de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, der fastsætter betingelserne for, at den nationale sygesikringsordning af økonomiske hensyn kan give tilskud til Avastin, som er ompakket med henblik på dets administration til patienter til behandling af øjensygdomme, der ikke er omfattet af dette lægemiddels markedsføringstilladelse, begrænser den effektive virkning af direktiv 89/105 og direktiv 2001/83 samt de kompetencer, som EU er blevet tillagt i medfør af den centraliserede procedure, der er indført ved forordning nr. 726/2004.
Det bemærkes, at ifølge artikel 168, stk. 7, TEUF begrænser EU-retten ikke medlemsstaternes kompetence til selv at udforme deres sociale sikringsordninger og navnlig træffe bestemmelser med henblik på regulering af forbruget af lægemidler af hensyn til den økonomiske ligevægt i deres sygesikringsordninger (dom af 22.4.2010, Association of the British Pharmaceutical Industry,
C-62/09
,
EU:C:2010:219
, præmis
).
Organisation og forvaltning af sundhedstjenesteydelser samt fordelingen af de midler, der afsættes hertil, henhører under medlemsstaternes kompetence. Således understreges det i artikel 4, stk. 3, i direktiv 2001/83 og i artikel 1, stk. 2, i forordning nr. 726/2004, at bestemmelserne i disse instrumenter »[ikke] berører medlemsstaternes myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nationale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige, økonomiske og sociale forhold«.
Selv om EU-retten, navnlig direktiv 89/105, ikke begrænser medlemsstaternes kompetence på dette område, skal medlemsstaterne imidlertid ved udøvelsen af denne kompetence overholde EU-retten (dom af 2.4.2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite m.fl.,
C-352/07 – C-356/07, C-365/07 – C-367/07 og C-400/07
,
EU:C:2009:217
, præmis
og
).
Desuden forbyder EU-lovgivningen på lægemiddelområdet hverken ordinering af et lægemiddel off-label eller ompakning af lægemidlet med henblik på off-label-brug, men kræver, at disse processer overholder de betingelser, der er fastsat i denne lovgivning (dom af 23. januar 2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl.,
C-179/16
,
EU:C:2018:25
, præmis
).
På denne baggrund skal der, med henblik på at fastslå, om de betingelser, der er fastsat i den nævnte lovgivning, er til hinder for nationale foranstaltninger som de i hovedsagen omhandlede, først tages stilling til det andet præjudicielle spørgsmål vedrørende afgrænsningen af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, og dernæst i nævnte rækkefølge til det første, det fjerde og det tredje præjudicielle spørgsmål.
Det andet spørgsmål
Den forelæggende ret ønsker med det andet spørgsmål nærmere bestemt oplyst, om artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83 skal fortolkes således, at Avastin, efter at det er blevet ompakket på de betingelser, der er fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, er omfattet af dette direktivs anvendelsesområde.
I hovedsagen er der ikke blevet rejst tvivl om, at direktiv 2001/83 finder anvendelse på Avastin. Den forelæggende ret er dog i tvivl om, hvorvidt den bearbejdelse, der sker af dette lægemiddel, når det ompakkes med henblik på dets anvendelse til behandling af øjensygdomme, som ikke er omfattet af markedsføringstilladelsen, på betingelser, der er i overensstemmelse med nationale foranstaltninger, hvis lovlighed anfægtes, kan henhøre under dette direktivs artikel 3, nr. 1), og følgelig medføre, at det således ændrede Avastin unddrages dette direktivs anvendelsesområde.
Med henblik på at besvare dette spørgsmål skal det bemærkes, at anvendelsesområdet for direktiv 2001/83 er fastlagt positivt i dets artikel 2, stk. 1, som fastsætter, at dette direktiv finder anvendelse på humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres i medlemsstaterne, og som enten er fremstillet industrielt eller under anvendelse af en industriel proces. Direktivets artikel 3, nr. 1) og 2), fastsætter visse undtagelser til direktivets anvendelse for lægemidler, der tilberedes på et apotek enten efter lægerecept til en bestemt patient eller ifølge forskrifterne i en farmakopé, og som er bestemt til direkte udlevering til det pågældende apoteks kunder. Det følger heraf, at det pågældende lægemiddel for at være omfattet af direktiv 2001/83 dels skal opfylde de betingelser, der er fastsat i direktivets artikel 2, stk. 1, dels ikke må henhøre under en af de undtagelser, der udtrykkeligt er fastsat i dette direktivs artikel 3 (dom af 16.7.2015, Abcur,
C-544/13 og C-545/13
,
EU:C:2015:481
, præmis
og
).
Det er dermed den industrielle karakter af et lægemiddels produktionsmetode, som bestemmer, om dette er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, idet EU-lovgiver har sørget for at præcisere, at lægemidler, der tilberedes på et apotek i henhold til betingelserne i direktivets artikel 3, specifikt er udelukket fra dettes anvendelsesområde.
Det må konstateres, at den udelukkelse fra anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, som er fastsat i dettes artikel 3, kun omhandler lægemidler, der »tilberedes« på et apotek, dvs. dem, der produceres på apoteket, nemlig magistrelle lægemidler og officinelle lægemidler. Lægemidlet Avastin falder imidlertid ikke ind under nogen af disse kategorier. Det fremstilles hverken på et apotek eller et hospitalsapotek, men fremstilles industrielt i de laboratorier, som tilhører virksomheden Roche, der er indehaver af markedsføringstilladelsen for Avastin.
Det fremgår desuden af de sagsakter, som er forelagt Domstolen, at de ompakningsprocesser, som Avastin undergives i overensstemmelse med de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, ikke ændrer sammensætningen af, formen på eller andre grundlæggende elementer ved dette lægemiddel væsentligt. Disse ompakningsprocesser kan ikke sidestilles med »tilberedningen« af et nyt lægemiddel fremstillet på basis af Avastin ved hjælp af en magistrel formular eller officinformular. Ompakningsprocesserne kan følgelig ikke falde ind under artikel 3 i direktiv 2001/83.
Det skal tilføjes, at en fortolkning af artikel 3 i direktiv 2001/83, der kunne føre til, at Avastin, som har undergået de ompakningsprocesser, der er genstand for de i hovedsagen omhandlede foranstaltninger, udelukkes fra anvendelsesområdet for samtlige direktivets bestemmelser, ville bryde med den kontrol, som dette direktiv indfører for hele lægemidlets distributionskæde.
I denne forbindelse skal det bemærkes, at det i overensstemmelse med hovedformålene med direktiv 2001/83, navnlig formålet om at beskytte folkesundheden, understreges i 35. betragtning til direktivet, at formålet med dette direktiv er at »[h]ele distributionskæden, lige fra fremstilling eller indførsel af lægemidler i [Unionen] til deres udlevering til forbrugerne, bør underkastes kontrol, således at det sikres, at lægemidlerne opbevares, transporteres og håndteres under betryggende forhold«. Som generaladvokaten har anført i punkt 63 i forslaget til afgørelse, ville det klart være i strid med dette formål, hvis ompakningsprocesser, der foretages efter markedsføringen af et lægemiddel, kunne have den virkning, at sidstnævnte unddrages anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, hvoraf det hidtil har været omfattet.
Anvendelsen af artikel 3 i direktiv 2001/83 i en situation som den, der er omhandlet i hovedsagen, ville medføre, at en række af dette direktivs bestemmelser, der skal sikre kontrol med lægemidler i løbet af hele distributionskæden, fratages deres effektive virkning. Således er det i artikel 6, stk. 1, andet afsnit, udtrykkeligt fastsat, at »[n]år et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse […], skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse […] eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse […]«.
Tilsvarende fastsætter artikel 40, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83, at der ikke kræves nogen fremstillingstilladelse for forarbejdning og opdeling af et lægemiddel eller for dets indpakning eller præsentation, når »disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse hertil«.
Denne undtagelsesbestemmelse ville således være overflødig, såfremt artikel 3 i direktiv 2001/83 kunne føre til udelukkelse fra direktivets anvendelsesområde, og dermed fra pligten til at indhente en markedsføringstilladelse og en fremstillingstilladelse, af et lægemiddel, der efter dets markedsføring og fremstilling i overensstemmelse med nævnte direktivs krav er blevet ompakket på betingelser, der opfylder kriterierne i samme direktivs artikel 40, stk. 2, andet afsnit.
Hvad angår lægemiddelovervågningssystemet skal det endvidere bemærkes, at dette system i henhold til artikel 101, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83 »skal anvendes til at indsamle oplysninger om de risici for patienters sundhed eller folkesundheden, der er forbundet med lægemidler. Disse oplysninger skal navnlig vedrøre bivirkninger hos mennesker som følge af lægemidlets anvendelse i henhold til markedsføringstilladelsen samt enhver anvendelse uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen og bivirkninger forbundet med erhvervsmæssig eksponering«. Denne bestemmelse ville blive frataget sin effektive virkning, hvis artikel 3 i direktiv 2001/83 kunne finde anvendelse på en ompakningsproces bestemt til at tillade off-label-brug af Avastin på betingelserne fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, hvilket således ville medføre, at denne brug unddrages direktivets anvendelsesområde, herunder dets bestemmelser om lægemiddelovervågning.
Herefter skal den forelæggende rets andet spørgsmål besvares med, at artikel 3, nr. 1), i direktiv 2001/83 skal fortolkes således, at Avastin, efter at det er blevet ompakket på de betingelser, der er fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, er omfattet af dette direktivs anvendelsesområde.
Det første spørgsmål
Den forelæggende ret ønsker med det første præjudicielle spørgsmål nærmere bestemt oplyst, om artikel 6 i direktiv 2001/83 skal fortolkes således, at bestemmelsen er til hinder for nationale foranstaltninger som de i hovedsagen omhandlede, der fastsætter betingelserne for, at Avastin kan ompakkes med henblik på dets anvendelse til behandling af øjensygdomme, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse, og i bekræftende tilfælde, om dette direktivs artikel 5 skal fortolkes således, at denne bestemmelse undtagelsesvist kan begrunde sådanne foranstaltninger.
Som anført i denne doms præmis 51 forbyder EU-lovgivningen på lægemiddelområdet hverken ordinering af et lægemiddel off-label eller ompakning af lægemidlet med henblik på off-label-brug, men kræver, at disse processer overholder de betingelser, der er fastsat i denne lovgivning.
Blandt disse betingelser hører pligten til at have såvel en markedsføringstilladelse som en fremstillingstilladelse, og disse tilladelser reguleres i henholdsvis artikel 6 og artikel 40 i direktiv 2001/83. For at give den forelæggende ret et hensigtsmæssigt svar, som sætter den i stand til at afgøre den for denne verserende tvist, finder Domstolen det nødvendigt at fortolke dette direktivs artikel 40, selv om denne bestemmelse ikke udtrykkeligt er nævnt i de præjudicielle spørgsmål, som den er blevet forelagt (dom af 11.4.2013, Berger,
C-636/11
,
EU:C:2013:227
, præmis
).
Hvad angår et lægemiddels markedsføring fastsættes det i artikel 6, stk. 1, første afsnit, i direktiv 2001/83, at intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne stat har udstedt en markedsføringstilladelse i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelse hertil i henhold til den centraliserede procedure, der er foreskrevet i forordning nr. 726/2004 for de lægemidler, der er opført i bilaget dertil (dom af 23.1.2018, F. Hoffmann-La Roche m.fl.,
C 179/16
,
EU:C:2018:25
, præmis
, og af 29.3.2012, Kommissionen mod Polen,
C 185/10
,
EU:C:2012:181
, præmis
).
I henhold til nævnte bestemmelses andet afsnit finder dette princip om obligatorisk markedsføringstilladelse tillige anvendelse, når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i medfør af første afsnit, idet det i dette tilfælde foreskrives, at eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også skal have en tilladelse i medfør af første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse.
I overensstemmelse med dette princip har Domstolen således fastslået, at EU-lægemiddellovgivningen var til hinder for, at et lægemiddel, for hvilket der var udstedt to forskellige centrale markedsføringstilladelser for henholdsvis pakninger med fem enheder og pakninger med ti enheder, blev markedsført i en pakning, der bestod af to pakninger med fem enheder, der var sat sammen og ometiketteret, uden en specifik markedsføringstilladelse hertil, idet Domstolen henviste til, at de specifikke og detaljerede forskrifter på pakningen for de lægemidler, for hvilke der er udstedt en central markedsføringstilladelse, har til formål at undgå, at forbrugerne vildledes, og således beskytter folkesundheden (dom af 19.9.2002, Aventis,
C-433/00
,
EU:C:2002:510
, præmis
).
Domstolen har i en situation svarende til den i hovedsagen omhandlede fastslået, at ompakningen af Avastin med henblik på dets off-label-brug til behandling af øjensygdomme ikke kræver en ny markedsføringstilladelse, for så vidt som denne proces ikke fører til en ændring af lægemidlet, og for så vidt som den alene udføres på grundlag af individuelle recepter, der ordinerer en sådan foranstaltning (dom af 11.4.2013, Novartis Pharma,
C-535/11
,
EU:C:2013:226
, præmis
).
Rationalet bag denne løsning er det forhold, at ompakningen af Avastin, i modsætning til den situation, der gav anledning til dommen af 19. september 2002, Aventis (
C-433/00
,
EU:C:2002:510
), foregår i et led efter lægemidlets markedsføring, dvs. efter at en læge ved en individuel recept har ordineret anvendelsen af Avastin på en sådan måde til en patient.
Domstolen har således understreget, at udtagningen af det flydende lægemiddel fra de oprindelige ampuller og omhældningen heraf, uden at stoffet ændres, til brugsklare sprøjter i virkeligheden svarer til processer, som, uden et tredjepartsselskabs indgriben, kan udføres eller kunne have været udført af de ordinerende læger på deres ansvar eller endog af apotekerne selv i deres lokaler eller på hospitalerne (dom af 11.4.2013, Novartis Pharma,
C-535/11
,
EU:C:2013:226
, præmis
og
).
Med forbehold af den prøvelse af de faktiske omstændigheder, som det tilkommer den forelæggende ret at foretage, kræver ompakningen af Avastin på de betingelser, der er fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, således ikke, at der indhentes en markedsføringstilladelse, eftersom denne proces ordineres af en læge ved en individuel recept, og udføres af farmaceuter med henblik på administration af lægemidlet på hospitalerne.
Hvad angår fremstillingen af et lægemiddel er denne i medfør af artikel 40, stk. 1, i direktiv 2001/83 generelt underlagt et krav om tilladelse, men artikel 40, stk. 2, andet afsnit, fastsætter, at en fremstillingstilladelse ikke er påkrævet for processer såsom forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer. Heraf følger, at når disse fremstillingsprocesser ikke foretages med henblik på detailudlevering af lægemidler, er apotekerne ikke fritaget for kravet om at være i besiddelse af en fremstillingstilladelse (dom af 28.6.2012, Caronna,
C-7/11
,
EU:C:2012:396
, præmis
, og af 11.4.2013, Novartis Pharma,
C-535/11
,
EU:C:2013:226
, præmis
og
).
Såfremt det for den forelæggende ret kan lægges til grund, at de apoteker, der er bemyndiget til at foretage ompakning af Avastin i henhold til de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, ikke er i besiddelse af den påkrævede tilladelse i medfør af artikel 40, stk. 1, i direktiv 2001/83, kan disse processer imidlertid, således som generaladvokaten har anført i punkt 79 i forslaget til afgørelse, være omfattet af den undtagelse, der er fastsat i dette direktivs artikel 40, stk. 2, andet afsnit. Med forbehold for den forelæggende rets efterprøvelse af de faktiske omstændigheder, må det antages, at såfremt det kan lægges til grund, at Avastin i overensstemmelse med de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger på grundlag af en individuel recept ompakkes med henblik på dets off-label-brug til behandling af øjensygdomme af et apotek, som er behørigt bemyndiget hertil, med henblik på dets administration på hospitalerne, henhører en sådan proces under den undtagelse, der er fastsat i den sidstnævnte bestemmelse, og behøver ingen fremstillingstilladelse.
Heraf følger, at da de ompakningsprocesser for Avastin, der er genstand for de i hovedsagen omhandlede beslutninger fra AIFA, hverken kræver en markedsføringstilladelse i henhold til artikel 6 i direktiv 2001/83 eller en fremstillingstilladelse som omhandlet i dette direktivs artikel 40, er det ufornødent at besvare det første spørgsmål, for så vidt som dette vedrører fortolkningen af direktivets artikel 5.
I betragtning af det ovenstående skal det første spørgsmål besvares med, at artikel 6 i direktiv 2001/83 skal fortolkes således, at bestemmelsen ikke er til hinder for nationale foranstaltninger som de i hovedsagen omhandlede, der fastsætter betingelserne for, at Avastin kan ompakkes med henblik på dets anvendelse til behandling af øjensygdomme, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse.
Det fjerde spørgsmål
Den forelæggende ret ønsker med det fjerde præjudicielle spørgsmål nærmere bestemt oplyst, om artikel 1, stk. 3, i direktiv 89/105, hvorefter et lægemiddel, for hvilket der ikke er meddelt den i artikel 6 i direktiv 2001/83 omhandlede markedsføringstilladelse, ikke kan markedsføres i henhold til det førstnævnte direktiv, skal fortolkes således, at denne bestemmelse er til hinder for nationale foranstaltninger som dem, der er omhandlet i hovedsagen.
Under hensyn til besvarelsen af det første spørgsmål er det ufornødent at besvare dette spørgsmål.
Det tredje spørgsmål
Den forelæggende ret ønsker med det tredje præjudicielle spørgsmål nærmere bestemt oplyst, om artikel 3, 25 og 26 i forordning nr. 726/2004 skal fortolkes således, at disse bestemmelser er til hinder for en national foranstaltning som den, der fremgår af artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96, der bemyndiger AIFA til at overvåge lægemidler som Avastin, hvis off-label-brug er berettiget til tilskud fra SSN, og i givet fald træffe de nødvendige forholdsregler for at beskytte patienternes sikkerhed, med den begrundelse at denne foranstaltning begrænser EMA’s enekompetence på området for lægemidler, der er undergivet den centraliserede procedure.
Det er korrekt, at forordning nr. 726/2004, navnlig dennes artikel 5-9, tillægger EMA enekompetence til at behandle ansøgninger om markedsføringstilladelser inden for rammerne af den centraliserede procedure. Som det fremgår af besvarelsen af det første spørgsmål, kræver ompakningen af Avastin på de betingelser, der er fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, imidlertid ikke en markedsføringstilladelse. Følgelig kan disse foranstaltninger, lige så lidt som artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96, ikke begrænse den enekompetence, som EMA er tillagt til at behandle ansøgninger om markedsføringstilladelser inden for rammerne af den centraliserede procedure.
Hvad angår lægemiddelovervågningssystemet for de lægemidler, der markedsføres i EU, skal det bemærkes, at dette system i overensstemmelse med artikel 23, stk. 2, og artikel 101, stk. 1, i direktiv 2001/83 tillige omfatter enhver anvendelse af et lægemiddel, der er sket uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen. Med hensyn til lægemidler, der er undergivet den centraliserede procedure, indfører kapitel 3 i afsnit II i forordning nr. 726/2004, navnlig artikel 25 og 26, lægemiddelovervågningsmekanismer ved at lade de kompetente nationale myndigheder indgå i et samarbejde med EMA, der varetager koordineringen heraf.
Disse artikler er derfor ikke til hinder for en national foranstaltning som artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96, der fastsætter, at AIFA iværksætter passende overvågningsinstrumenter for at beskytte patienternes sikkerhed og træffer de nødvendige afgørelser i rette tid, for så vidt som iværksættelsen heraf supplerer eller endog styrker det lægemiddelovervågningssystem, der er indført ved forordning nr. 726/2004.
I betragtning af det ovenstående skal det tredje spørgsmål besvares med, at artikel 3, 25 og 26 i forordning nr. 726/2004 skal fortolkes således, at disse bestemmelser ikke er til hinder for en national foranstaltning som den, der fremgår af artikel 1, stk. 4a, i lovdekret nr. 536/96, der bemyndiger AIFA til at overvåge lægemidler som Avastin, hvis off-label-brug er berettiget til tilskud fra SSN, og i givet fald træffe de nødvendige forholdsregler for at beskytte patienternes sikkerhed.
Sagsomkostninger
Da sagens behandling i forhold til hovedsagens parter udgør et led i den sag, der verserer for den forelæggende ret, tilkommer det denne at træffe afgørelse om sagsomkostningerne. Bortset fra nævnte parters udgifter kan de udgifter, som er afholdt i forbindelse med afgivelse af indlæg for Domstolen, ikke erstattes.

På grundlag af disse præmisser kender Domstolen (Første Afdeling) for ret:

1)
Artikel 3, nr. 1), i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler, som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2012/26/EU af 25. oktober 2012, skal fortolkes således, at Avastin, efter at det er blevet ompakket på de betingelser, der er fastsat i de i hovedsagen omhandlede nationale foranstaltninger, er omfattet af anvendelsesområdet for direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2012/26.

2)
Artikel 6 i direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2012/26, skal fortolkes således, at bestemmelsen ikke er til hinder for nationale foranstaltninger som de i hovedsagen omhandlede, der fastsætter betingelserne for, at Avastin kan ompakkes med henblik på dets anvendelse til behandling af øjensygdomme, der ikke er omfattet af dets markedsføringstilladelse.

3)
Artikel 3, 25 og 26 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur, som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1027/2012 af 25. oktober 2012, skal fortolkes således, at disse bestemmelser ikke er til hinder for en national foranstaltning som den, der fremgår af artikel 1, stk. 4a, i decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante »Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996«, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (lovdekret nr. 536 af 21.10.1996 om »foranstaltninger til kontrol med lægemiddeludgifter og omlægning af det maksimale udgiftsniveau for 1996«, ophøjet til lov nr. 648 af 23.12.1996), som ændret ved decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (lovdekret nr. 36 af 20.3.2014, ophøjet til lov nr. 79 af 16.5.2014), der bemyndiger Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (det italienske lægemiddelagentur (AIFA)) til at overvåge lægemidler som Avastin, hvis off-label-brug er berettiget til tilskud fra Servizio Sanitario Nazionale (den nationale sundhedstjeneste, Italien), og i givet fald træffe de nødvendige forholdsregler for at beskytte patienternes sikkerhed.

Underskrifter
(
*1
) – Processprog: italiensk.