CELEX: 62021CJ0438
Hogere voorziening
Volksgezondheid
Geneesmiddelen voor menselijk gebruik
Richtlijn 2001/83/EG
Verordening (EG) nr. 726/2004
Aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van een generieke versie van het geneesmiddel Tecfidera
Besluit van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) houdende weigering om de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen te valideren
Eerder besluit van de Europese Commissie waarin is geoordeeld dat Tecfidera niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen viel als Fumaderm
Eerder toegelaten combinatiegeneesmiddel
Latere vergunning voor het in de handel brengen van een bestanddeel van het combinatiegeneesmiddel
Beoordeling of er een algemene vergunning voor het in de handel brengen bestaat

Met hun respectieve hogere voorzieningen verzoeken de Europese Commissie (C‑438/21 P), Biogen Netherlands BV (hierna: „Biogen”) (C‑439/21 P) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (C‑440/21 P) om vernietiging van het arrest van het Gerecht van de Europese Unie van 5 mei 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241; hierna: „bestreden arrest”), waarbij het Gerecht het besluit van het EMA van 30 juli 2018 houdende weigering om de door Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (hierna: „Polpharma”) ingediende aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van een generieke versie van het geneesmiddel Tecfidera te valideren (hierna: „litigieus besluit”), nietig heeft verklaard.

Toepasselijke bepalingen

Richtlijn 2001/83
In de overwegingen 9 en 12 van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001, L 311, blz. 67), zoals gewijzigd bij richtlijn 2012/26/EU van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012 (PB 2012, L 299, blz. 1) (hierna: „richtlijn 2001/83”), staat te lezen:
„(9)      De ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is nog duidelijker de gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een vergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend, de resultaten van de toxicologische, farmacologische of klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingen worden benadeeld.
[...]
(12)      Een vergunning om een geneesmiddel voor menselijk gebruik in één lidstaat in de handel te brengen, behalve voor geneesmiddelen waarvoor de vergunning moet worden verleend volgens de gecentraliseerde communautaire procedure van verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling [(PB 1993, L 214, blz. 1)], moet door de bevoegde autoriteiten van de overige lidstaten worden erkend, tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergunning voor het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik gevaren voor de volksgezondheid kan opleveren. Bij een verschil van mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel behoort er op gemeenschappelijk niveau een wetenschappelijke beoordeling te gebeuren om tot één enkele, voor de betrokken lidstaten bindende beslissing over de geschilpunten te komen. Deze beslissing moet tot stand komen met gebruikmaking van een snelle procedure waarbij wordt gezorgd voor nauwe samenwerking tussen de Commissie en de lidstaten.”
Artikel 1 van richtlijn 2001/83 bepaalt:
„Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
[...]
2.      Geneesmiddel:
a)      elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij de mens; of
b)      elke enkelvoudige of samengestelde substantie die bij de mens kan worden gebruikt of aan de mens kan worden toegediend om hetzij fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen door een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, hetzij om een medische diagnose te stellen.
[...]
3 bis.      Werkzame stof:
een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en die/dat bij gebruik bij de vervaardiging ervan een werkzaam bestanddeel van dat middel wordt, waarbij dat werkzaam bestanddeel bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen om fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, of bestemd is om een medische diagnose te stellen.
[...]”
Artikel 6, lid 1, van die richtlijn bepaalt:
„Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig verordening (EG) nr. 726/2004 [van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PB 2004, L 136, blz. 1)] [...].
Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.”
Artikel 10, leden 1 en 2, van deze richtlijn luidt:
„1.      In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de [Unie] een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.
Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel worden gebracht.
[...]
De in de tweede alinea genoemde periode van tien jaar wordt verlengd tot maximaal elf jaar indien de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gedurende de eerste acht jaar van de genoemde periode van tien jaar een vergunning voor een of meer nieuwe therapeutische indicaties verkrijgt die bij de wetenschappelijke beoordeling met het oog op het verlenen van een vergunning hiervoor worden beschouwd als een belangrijk klinisch voordeel ten opzichte van de bestaande behandelingen.
2.      Voor de toepassing van dit artikel wordt verstaan onder:
a)      ‚referentiegeneesmiddel’: geneesmiddel waarvoor overeenkomstig artikel 8 een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend;
b)      ‚generiek geneesmiddel’: een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid. De verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid. In dat geval moet de aanvrager aanvullende gegevens verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn. De verschillende orale farmaceutische vormen voor directe vrijgifte worden beschouwd als één farmaceutische vorm. Onderzoek naar de biologische beschikbaarheid hoeft niet te worden geëist van de aanvrager, indien deze kan aantonen dat het generieke geneesmiddel aan de in de passende gedetailleerde richtsnoeren omschreven relevante criteria voldoet.”
Artikel 30, lid 1, van richtlijn 2001/83 bepaalt:
„Indien voor een geneesmiddel verscheidene aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de artikelen 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater en 11 zijn ingediend en de lidstaten onderling afwijkende beslissingen hebben genomen over de verlening, schorsing of intrekking van deze vergunning, kan een lidstaat, de Commissie of de aanvrager of houder van de vergunning voor het in de handel brengen deze zaak aan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna ‚Comité’ genoemd, voorleggen om de procedure van de artikelen 32, 33 en 34 te volgen.”
Artikel 31, lid 1, van deze richtlijn luidt als volgt:
„De lidstaten, de Commissie, de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen kunnen in bijzondere gevallen, wanneer de belangen van de Unie in het geding zijn, de aangelegenheid aan het Comité voorleggen met het oog op toepassing van de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure alvorens een beslissing wordt genomen over een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, over de schorsing of de intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen of over een wijziging in de vergunning voor het in de handel brengen die noodzakelijk lijkt.
[...]”

Verordening nr. 726/2004
In de overwegingen 17 en 19 van verordening nr. 726/2004 staat te lezen:
„(17)      De [Unie] moet beschikken over de middelen om een wetenschappelijke beoordeling te kunnen verrichten van de geneesmiddelen die volgens de gedecentraliseerde [...] vergunningsprocedures worden aangeboden. Voorts moeten, met het oog op een daadwerkelijke harmonisering van de bestuursrechtelijke besluiten van de lidstaten met betrekking tot geneesmiddelen die volgens de gedecentraliseerde vergunningsprocedures worden aangeboden, aan de [Unie] de nodige middelen worden verstrekt om bij een verschil van inzicht tussen lidstaten betreffende de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen, tot een oplossing [te] komen.
[...]
(19)      De voornaamste taak van het [EMA] moet erin bestaan wetenschappelijk advies van het hoogst mogelijke niveau te verstrekken aan de instellingen van de [Unie] en aan de lidstaten, zodat deze de hun door de [Uniewetgeving] op het gebied van geneesmiddelen verleende bevoegdheden kunnen uitoefenen met betrekking tot geneesmiddelenvergunningen en geneesmiddelenbewaking. Pas nadat het [EMA] een uniforme wetenschappelijke beoordeling op het hoogst mogelijke niveau van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van met behulp van hoogwaardige technieken vervaardigde geneesmiddelen heeft verricht, mag door de [Unie] een vergunning voor het in de handel brengen worden afgegeven door middel van een snelle procedure die nauwe samenwerking tussen de Commissie en de lidstaten garandeert.”
Artikel 3, lid 3, van deze verordening luidt als volgt:
„Voor een generiek geneesmiddel van een referentiegeneesmiddel waarvoor de [Unie] een vergunning heeft verleend, kunnen de bevoegde instanties van de lidstaten overeenkomstig richtlijn 2001/83/EG en richtlijn 2001/82/EG [van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB 2001, L 311, blz. 1)] een vergunning verlenen als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
a)      de aanvraag voor een vergunning wordt ingediend op grond van artikel 10 van [richtlijn 2001/83] of artikel 13 van [richtlijn 2001/82];
b)      de samenvatting van de productkenmerken is op alle relevante punten consistent met die van het geneesmiddel waarvoor de [Unie] een vergunning heeft verleend, behalve voor wat betreft die delen van de samenvatting van de productkenmerken waarin wordt verwezen naar indicaties of doseringsvormen die nog onder de octrooiwetgeving vielen op het moment waarop het generieke geneesmiddel in de handel werd gebracht; en
c)      het generieke geneesmiddel wordt in alle lidstaten waar de aanvraag is ingediend onder dezelfde naam toegelaten. Voor de toepassing van deze bepaling worden alle taalversies van de INN (internationale generieke benaming) als dezelfde naam beschouwd.”
Artikel 4, lid 1, van die verordening bepaalt:
„Ter verkrijging van de in artikel 3 bedoelde vergunning voor het in de handel brengen wordt een aanvraag bij het [EMA] ingediend.”
Artikel 5, lid 1, van die verordening luidt als volgt:
„Er wordt een Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik ingesteld. Dit comité ressorteert onder het [EMA].”
Artikel 57, lid 1, eerste alinea, van verordening nr. 726/2004 bepaalt:
„Het [EMA] verstrekt de lidstaten en de instellingen van de [Unie] het best mogelijke wetenschappelijk advies over alle vraagstukken in verband met de beoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor menselijk of diergeneeskundig gebruik, die in overeenstemming met de bepalingen van het [Unierecht] inzake geneesmiddelen aan dit bureau worden voorgelegd.”
Artikel 60 van deze verordening luidt als volgt:
„Het [EMA] verzamelt, met betrekking tot geneesmiddelen waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, op verzoek van de Commissie alle beschikbare informatie over de methoden van de bevoegde autoriteiten van de lidstaten om de therapeutische meerwaarde van een nieuw geneesmiddel te bepalen.”

Verordening
nr.
1234/2008
Artikel 2 van verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB 2008, L 334, blz. 7), zoals gewijzigd bij verordening (EU) nr. 712/2012 van de Commissie van 3 augustus 2012, (PB 2012, L 209, blz. 4) (hierna: „verordening nr. 1234/2008”), bepaalt:
„Voor de toepassing van deze verordening wordt verstaan onder:
[...]
4.      ‚uitbreiding van een vergunning voor het in de handel brengen’ of ‚uitbreiding’: een wijziging die is opgenomen in bijlage I en aan de daarin vastgestelde voorwaarden voldoet;
[...]”
Bijlage I bij deze verordening, getiteld „Uitbreiding van vergunningen voor het in de handel brengen”, bevat de volgende passage:
„1.      Veranderingen in de werkzame stof(fen):
a)      vervanging van een chemische werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat (met [hetzelfde] therapeutische [deel]), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen;
[...]”
Bij deze verordening is verordening (EG) nr. 1085/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die binnen het toepassingsgebied van verordening nr. 2309/93 (PB 2003, L 159, blz. 24) vallen, opgeheven.

Voorgeschiedenis van het geding
De voorgeschiedenis van het geding is uiteengezet in de punten 1 tot en met 51 van het bestreden arrest en kan ten behoeve van de onderhavige procedure worden samengevat als volgt.
Op 9 augustus 1994 heeft het Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (federaal instituut voor geneesmiddelen en medische producten, Duitsland; hierna: „BfArM”) aan Fumapharm AG twee vergunningen voor het in de handel brengen (hierna: „VHB’s”) afgegeven betreffende twee doseringen van een geneesmiddel genaamd Fumaderm, dat geïndiceerd is voor de behandeling van psoriasis. Fumaderm is toegelaten als combinatiegeneesmiddel dat bestaat uit dimethylfumaraat (hierna: „DMF”) en verschillende zouten van mono-ethylfumaraat (hierna: „MEF”). De wettelijke gegevensbeschermingsperiode (hierna: „WGB-periode”) voor Fumaderm is volgens artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 verstreken in 2004. Deze VHB’s zijn uiteindelijk overgedragen aan Biogen Idec Ltd.
Op 28 februari 2012 heeft Biogen Idec overeenkomstig artikel 4, lid 1, van verordening nr. 726/2004 bij het EMA een aanvraag voor een VHB ingediend voor het geneesmiddel voor menselijk gebruik Tecfidera – dimethylfumaraat (hierna: „Tecfidera”).
Op 30 januari 2014 heeft de Commissie uitvoeringsbesluit C(2014) 601 final tot verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van Tecfidera (hierna: „uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014”) vastgesteld. Een samenvatting van dit uitvoeringsbesluit is bekendgemaakt in het
Publicatieblad van de Europese Unie
van 28 februari 2014 (PB 2014, C 59, blz. 1).
Bij dit besluit is Tecfidera toegestaan als mono-bestanddeelgeneesmiddel dat bestaat uit DMF en geïndiceerd is voor de behandeling van multiple sclerose. De Commissie heeft voorts geoordeeld dat Tecfidera en Fumaderm niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen vielen in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Dienaangaande luidt overweging 3 van voornoemd besluit als volgt:
„[DMF], de werkzame stof van ‚[Tecfidera]’, maakt deel uit van de samenstelling van het toegelaten geneesmiddel Fumaderm, dat bestaat uit DMF en uit calciumzout van ethylfumaraat, magnesiumzout van ethylhydrogeenfumaraat en zinkzout van ethylhydrogeenfumaraat (MEF-zouten), van dezelfde vergunninghouder. Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft geconcludeerd dat MEF en DMF beide werkzaam zijn maar niet dezelfde werkzame stof zijn aangezien het therapeutische deel verschilt. Daarom wordt geoordeeld dat Tecfidera, dat DMF bevat, verschilt van Fumaderm, het andere reeds toegelaten geneesmiddel dat uit DMF en MEF-zouten bestaat. Bijgevolg vallen ‚[Tecfidera]’, waarvoor de vergunning is aangevraagd op grond van artikel 8, lid 3, van [richtlijn 2001/83], en het reeds toegelaten geneesmiddel Fumaderm niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen in de zin van artikel 6, lid 1, van [deze richtlijn].”
Op 27 november 2017 heeft Polpharma zich tot het EMA gewend met een verzoek om haar te bevestigen dat zij voor een generiek geneesmiddel genaamd Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma, dat is afgeleid van het referentiegeneesmiddel Tecfidera, overeenkomstig artikel 3, lid 3, van verordening nr. 726/2004 een VHB-aanvraag kon indienen volgens de gecentraliseerde procedure.
Bij het op 30 juli 2018 vastgestelde litigieuze besluit heeft het EMA Polpharma meegedeeld dat het haar aanvraag niet kon valideren. Het EMA heeft erop gewezen dat Tecfidera en Fumaderm luidens overweging 3 van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 niet onder dezelfde algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 vielen, omdat MEF en DMF beide werkzaam zijn en niet dezelfde werkzame stof zijn, aangezien het therapeutische deel ervan verschillend is in beide geneesmiddelen. Het EMA heeft geoordeeld dat voor Tecfidera een afzonderlijke WGB-periode van acht jaar gold en dat die beschermingsperiode nog niet was verstreken. Gelet op deze vaststellingen heeft het EMA erop gewezen dat het met het oog op de indiening van een VHB-aanvraag overeenkomstig artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 niet was toegestaan om naar de gegevens van het Tecfidera-dossier te verwijzen.

Procedure bij het Gerecht en bestreden arrest
Bij een op 9 oktober 2018 ter griffie van het Gerecht ingekomen verzoekschrift heeft Polpharma beroep tot nietigverklaring van het litigieuze besluit ingesteld.
Bij beschikkingen van het Gerecht van 19 maart 2019 zijn Biogen, de onderneming waaraan de VHB voor Tecfidera is overgedragen, en de Commissie toegelaten tot interventie aan de zijde van het EMA.
Ter ondersteuning van haar beroep tot nietigverklaring heeft Polpharma één middel aangevoerd, namelijk dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 onwettig was. Zij heeft in essentie betoogd dat dit besluit, dat de wettelijke basis van het litigieuze besluit vormde, overeenkomstig artikel 277 VWEU niet-toepasselijk moest worden verklaard aangezien het onwettig was voor zover de Commissie had geoordeeld dat Tecfidera en Fumaderm verschillend waren en bijgevolg niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen vielen. Polpharma heeft dienaangaande aangevoerd dat wanneer een VHB wordt aangevraagd voor een werkzame stof die een bestanddeel is van een eerder toegelaten combinatiegeneesmiddel, de beoordeling of er sprake is van een verschil tussen die combinatie van stoffen en deze werkzame stof afzonderlijk, afhangt van de vraag of de afzonderlijke werkzame stoffen waaruit het combinatiegeneesmiddel bestaat, een aantoonbare en relevante therapeutische bijdrage leveren in dit middel. Dit betekent volgens Polpharma dat het litigieuze besluit, waarbij is geweigerd de VHB-aanvraag voor een generieke versie van het geneesmiddel Tecfidera te valideren, elke rechtsgrondslag miste en nietig moest worden verklaard, met name wegens niet-nakoming van de motiveringsplicht van artikel 296 VWEU.
Het Gerecht heeft in de eerste plaats in de punten 85 tot en met 149 van het bestreden arrest geoordeeld dat de door Polpharma tegen het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 opgeworpen exceptie van onwettigheid ontvankelijk was. Om te beginnen heeft het namelijk het uitvoeringsbesluit gekwalificeerd als een „handeling van algemene strekking”, voor zover daarin werd vastgesteld dat Tecfidera niet onder dezelfde algemene vergunning viel als het eerder toegelaten Fumaderm. Vervolgens heeft het opgemerkt dat de Commissie zich uitdrukkelijk had gebaseerd op de bevindingen van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna: „CHMP”), dat is ingesteld bij artikel 5, lid 1, van verordening nr. 726/2004 en dat ressorteert onder het EMA, om te concluderen dat Tecfidera en Fumaderm niet onder dezelfde algemene vergunning vielen. Teneinde aan te tonen dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 onrechtmatig was, kon Polpharma volgens het Gerecht dan ook de beoordelingen in de documenten van het CHMP betreffende Tecfidera, waarop dat uitvoeringsbesluit was gebaseerd en die deel uitmaakten van de motivering ervan, betwisten. Ten slotte is het Gerecht na een analyse van de gegevens in het dossier tot de conclusie gekomen dat Polpharma geen rechtstreeks beroep tot nietigverklaring van voornoemd uitvoeringsbesluit had kunnen instellen. Het heeft opgemerkt dat met name het belang van Polpharma bij het vorderen van de nietigverklaring van dit uitvoeringsbesluit op het moment waarop zij gerechtigd zou zijn geweest een beroep tot nietigverklaring daarvan in te stellen, geen verkregen en daadwerkelijk belang was, maar een toekomstig en onzeker belang.
In de tweede plaats heeft het Gerecht de exceptie van onwettigheid toegewezen en vastgesteld dat het litigieuze besluit, dat op het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 was gebaseerd, geen rechtsgrondslag had en nietig moest worden verklaard.
Om tot die conclusie te komen heeft het Gerecht in de punten 173 tot en met 180 van het bestreden arrest ten eerste het begrip „dezelfde vergunning” en het doel daarvan onderzocht. Het heeft dienaangaande gepreciseerd dat dit begrip, dat is opgenomen in artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, voortkomt uit vaste rechtspraak van het Hof waarin dat begrip met name is ontwikkeld om rekening te houden met de doelstelling van de „verkorte” procedure, namelijk het vermijden van tijdverlies en extra kosten voor het verzamelen van de resultaten van farmacologische, toxicologische en klinische proeven, en voorkomen dat opnieuw dezelfde proeven op mens of dier worden uitgevoerd. Het heeft in het licht van artikel 10 van richtlijn 2001/83 ook verwezen naar de doelstelling om „het onderzoek [te bevorderen] naar nieuwe therapeutische indicaties die een belangrijk klinisch voordeel inhouden en het welzijn en de levenskwaliteit van de patiënt verbeteren” en tegelijkertijd „[h]et vereiste evenwicht [te bewaren] tussen de bevordering van dergelijke innovaties en de noodzakelijke stimulering van de productie van generieke geneesmiddelen”.
Ten tweede heeft het Gerecht in de punten 181 tot en met 218 van het bestreden arrest het toepasselijke Unierecht en de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis tussen 1994 en 2014 onderzocht. Het heeft in dit verband geconstateerd dat de Commissie bij de vaststelling van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 met de – voor het eerst op Unieniveau gerezen – vraag werd geconfronteerd of een toegelaten combinatiegeneesmiddel en een bestanddeel van dit middel al dan niet onder dezelfde algemene vergunning vielen. Voorts heeft het geoordeeld dat de Commissie bij de beantwoording van de vraag of de VHB voor Tecfidera, waarvan de enige werkzame stof een bestanddeel was van Fumaderm, al dan niet deel uitmaakte van dezelfde algemene vergunning, rekening had moeten houden met het feit dat zowel het Unierecht met betrekking tot combinatiegeneesmiddelen als de wetenschappelijke kennis belangrijke ontwikkelingen hadden doorgemaakt sinds 1994, toen de nationale autoriteit de vergunning voor het in de handel brengen van Fumaderm had verleend. Het Gerecht heeft geoordeeld dat de Commissie in die specifieke omstandigheden terecht aan het CHMP had gevraagd om te beoordelen of DMF, waaruit Tecfidera bestaat, verschilde van Fumaderm, dat uit DMF én MEF bestaat.
Ten derde, en zonder zich uit te spreken over de vraag of artikel 31 van richtlijn 2001/83 in casu van toepassing was, heeft het Gerecht in de punten 219 tot en met 238 van het bestreden arrest vastgesteld dat het EMA en de Commissie in het kader van de procedures voor het verlenen van VHB’s, zowel op Unieniveau als op het niveau van de lidstaten, een bijzondere rol hebben, die niet vergelijkbaar is met die van de nationale autoriteiten. Het heeft geoordeeld dat het beginsel van wederzijdse erkenning er dan ook niet aan in de weg kan staan dat het CHMP na de indiening van een VHB-aanvraag volgens de gecentraliseerde procedure, de eerder door een nationale autoriteit uitgevoerde beoordelingen onderzoekt of zelf een onafhankelijke beoordeling uitvoert.
Ten vierde heeft het Gerecht in de punten 239 tot en met 273 van het bestreden arrest geoordeeld dat het EMA en de Commissie ten tijde van de vaststelling van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 over gegevens beschikten of konden beschikken die de plausibiliteit weerlegden van de hypothese dat MEF een rol speelde in Fumaderm.
Ten vijfde heeft het Gerecht – na al deze overwegingen in punt 281 van het bestreden arrest te hebben uiteengezet – erop  gewezen dat uit overweging 3 van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 duidelijk bleek dat de beoordeling volgens welke Tecfidera verschilt van Fumaderm en niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen valt als Fumaderm, gebaseerd was op de vaststelling van het CHMP dat MEF en DMF beide werkzaam zijn en niet dezelfde werkzame stof zijn, alsook op de vaststelling dat er al een VHB was verleend voor Fumaderm als combinatiegeneesmiddel dat uit DMF en MEF bestaat.
Volgens het Gerecht volstonden die vaststellingen echter niet om te concluderen dat Tecfidera onder een andere algemene vergunning voor het in de handel brengen viel dan Fumaderm. In punt 282 van het bestreden arrest heeft het Gerecht dienaangaande geoordeeld dat de Commissie – gelet op de oogmerken van een dergelijke algemene vergunning, op het in 1994 toepasselijke Unierecht inzake combinatiegeneesmiddelen, op de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis tussen 1994 en 2014, op de bijzondere rol van het EMA en de Commissie, en op de gegevens waarover deze instanties beschikten of konden beschikken en die de plausibiliteit weerlegden van de hypothese dat MEF een rol speelde in Fumaderm – niet mocht concluderen dat Tecfidera onder een andere algemene vergunning voor het in de handel brengen viel dan het eerder toegelaten Fumaderm, zonder eerst na te gaan of het CHMP te verzoeken om na te gaan of – en in voorkomend geval hoe – het BfArM de rol van MEF in Fumaderm had beoordeeld, en zonder eerst aan het CHMP te vragen om te onderzoeken welke rol MEF speelde.
In de punten 289 en 293 heeft het Gerecht daaruit afgeleid dat, gelet op het feit dat de Commissie niet alle relevante gegevens had onderzocht die in aanmerking moesten worden genomen voor de conclusie dat Tecfidera en Fumaderm niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen vielen, het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 een kennelijke beoordelingsfout bevatte. In de punten 295 en 296 van het bestreden arrest heeft het de door Polpharma opgeworpen exceptie van onwettigheid toegewezen en vastgesteld dat het litigieuze besluit, dat op het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 was gebaseerd, daardoor ongefundeerd was en nietig moest worden verklaard.

Procedure bij het Hof en conclusies van partijen
Bij akte, neergelegd ter griffie van het Hof op 4 mei 2022, heeft Biogen krachtens  artikel 53, lid 3, van het Reglement voor de procesvoering van het Hof een verzoek om behandeling van zaak C‑439/21 P bij voorrang ingediend. De president van het Hof heeft op 6 mei 2022 beslist dat de zaak niet bij voorrang hoefde te worden berecht.
Bij beslissing van 10 mei 2022 zijn de zaken C‑438/21 P tot en met C‑440/21 P gevoegd voor de mondelinge behandeling en voor het arrest.
Met haar hogere voorziening in zaak C‑438/21 P verzoekt de Commissie, ondersteund door Biogen, het Hof:
–        het bestreden arrest te vernietigen,
–        het beroep in eerste aanleg te verwerpen, en
–        Polpharma te verwijzen in de kosten.
Met haar hogere voorziening in zaak C‑439/21 P verzoekt Biogen, ondersteund door de Commissie, het Hof in essentie:
–        het bestreden arrest te vernietigen;
–        het beroep in eerste aanleg te verwerpen of  de zaak terug te verwijzen naar het Gerecht indien nodig, en
–        Polpharma te verwijzen in de kosten.
Met haar hogere voorziening in zaak C‑440/21 P verzoekt het EMA, ondersteund door de Commissie en Biogen, het Hof:
–        het bestreden arrest te vernietigen;
–        het beroep in eerste aanleg te verwerpen, en
–        Polpharma te verwijzen in de kosten van de procedure in eerste aanleg en van de procedure in hogere voorziening.
In de zaken  C‑438/21 P tot en met C‑440/21 P verzoekt Polpharma het Hof:
–        de hogere voorzieningen af te wijzen;
–        het bestreden arrest te bevestigen, en
–        de Commissie, Biogen en het EMA te verwijzen in de kosten van hun respectieve hogere voorzieningen.

Verzoek tot heropening van de mondelinge behandeling
Naar aanleiding van de conclusie van de advocaat-generaal heeft Polpharma bij op 24 november 2022 en op 20 januari 2023 ter griffie van het Hof neergelegde akten verzocht om heropening van de mondelinge behandeling overeenkomstig artikel 83 van het Reglement voor de procesvoering.
Volgens deze bepaling kan het Hof in elke stand van het geding, de advocaat-generaal gehoord, de heropening van de mondelinge behandeling gelasten, onder meer wanneer het zich onvoldoende voorgelicht acht, wanneer een partij na afsluiting van deze behandeling een nieuw feit aanbrengt dat van beslissende invloed kan zijn voor de beslissing van het Hof, of wanneer een zaak moet worden beslecht op grond van een argument waarover de partijen hun standpunten niet voldoende hebben kunnen uitwisselen.
Polpharma voert ter ondersteuning van haar verzoeken aan dat de conclusie van de advocaat-generaal, wat de procedure voor verlenging van de VHB voor Fumaderm betreft, op de onjuiste veronderstelling berust dat het BfArM heeft bevestigd dat MEF een therapeutische bijdrage levert.
Er zij evenwel aan herinnerd dat de advocaat-generaal krachtens artikel 252, tweede alinea, VWEU in het openbaar en in volkomen onpartijdigheid en onafhankelijkheid met redenen omklede conclusies neemt aangaande zaken waarin zulks overeenkomstig het Statuut van het Hof van Justitie van de Europese Unie vereist is. Het gaat dus niet om een voor de rechters of de partijen bestemd advies van een autoriteit die niet tot het Hof behoort, maar om de individuele opvatting van een lid van de instelling zelf, die met redenen is omkleed en in het openbaar wordt uitgesproken. Over de conclusie van de advocaat-generaal kan door de partijen dan ook niet worden gediscussieerd. Het Hof is bovendien niet gebonden door deze conclusie, noch door de motivering op grond waarvan de advocaat-generaal daartoe komt. Bijgevolg kan het feit dat een betrokken partij het oneens is met de conclusie van de advocaat-generaal als zodanig geen grond voor de heropening van de mondelinge behandeling opleveren, ongeacht welke kwesties hij in die conclusie onderzoekt (arrest van 9 juni 2022, Préfet du Gers en Institut national de la statistique et des études économiques, C‑673/20, EU:C:2022:449, punt 41 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
In casu blijkt uit de verzoeken tot heropening van de mondelinge behandeling dat Polpharma daarmee in werkelijkheid beoogt te antwoorden op de lezing door de advocaat-generaal van de feitelijke en juridische omstandigheden waarop het eerste middel van de hogere voorziening in zaak C‑438/21 P, het derde middel van de hogere voorziening in zaak C‑439/21 P, en het eerste middel van de hogere voorziening in zaak C‑440/21 P zijn gebaseerd. Zoals blijkt uit artikel 83 van het Reglement voor de procesvoering en de in het vorige punt van het onderhavige arrest aangehaalde rechtspraak, valt een dergelijke reden echter niet onder de gronden voor de heropening van de mondelinge behandeling. Aangezien over die omstandigheden overigens uitvoerig door de partijen bij de hogere voorziening is gedebatteerd tijdens de schriftelijke behandeling en ter terechtzitting, oordeelt het Hof, de advocaat-generaal gehoord, dat het voldoende is voorgelicht om uitspraak te doen over de hogere voorziening en dat de zaak niet hoeft te worden beslecht in het licht van een nieuw feit dat van beslissende invloed kan zijn voor de beslissing van het Hof of van een argument waarover de partijen niet voor het Hof hebben gedebatteerd.
Bijgevolg is er geen reden om de heropening van de mondelinge behandeling te gelasten.

Hogere voorzieningen
Ter onderbouwing van hun respectieve hogere voorzieningen in de zaken C‑438/21 P, C‑439/21 P en C‑440/21 P voeren de Commissie, Biogen en het EMA (hierna: „rekwiranten”) vier soortgelijke middelen aan.
Met het eerste middel in zaak C‑438/21 P, het derde middel in zaak C‑439/21 P en het eerste middel in zaak C‑440/21 P betogen respectievelijk de Commissie, Biogen en het EMA in essentie dat het Gerecht geen rekening ermee heeft gehouden dat Fumaderm door het BfArM is beoordeeld bij de verlenging van de VHB voor dat middel in 2013, en dat het de feiten onjuist heeft opgevat.
Met het tweede middel in zaak C‑438/21 P, het tweede middel in zaak C‑439/21 P en het derde middel in zaak C‑440/21 P betogen respectievelijk de Commissie, Biogen en het EMA in essentie dat artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 is geschonden en dat het begrip „dezelfde vergunning” onjuist is uitgelegd.
Met het derde middel in zaak C‑438/21 P, het vierde middel in zaak C‑439/21 P en het tweede middel in zaak C‑440/21 P  stellen respectievelijk de Commissie, Biogen en het EMA in essentie schending van de bij verordening nr. 726/2004 en richtlijn 2001/83 ingevoerde regeling houdende een gedecentraliseerde toepassing van het geneesmiddelenrecht van de Unie, alsook van de in artikel 5 VEU neergelegde beginselen van bevoegdheidstoedeling en subsidiariteit en van het beginsel van wederzijds vertrouwen.
Met het vierde middel in zaak C‑438/21 P, het vijfde middel in zaak C‑439/21 P en het vierde middel in zaak C‑440/21 P  stellen respectievelijk de Commissie, Biogen en het EMA in essentie dat het Gerecht de omvang van de rechterlijke toetsing heeft miskend door zijn eigen wetenschappelijke beoordeling in de plaats te stellen van deze van de bevoegde regelgevende instanties.
Naast deze vier vergelijkbare middelen werpt Biogen in haar eerste middel in zaak C‑439/21 P ten slotte op dat het Gerecht artikel 277 VWEU onjuist heeft toegepast door te oordelen dat de door Polpharma tegen het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 opgeworpen  exceptie van onwettigheid ontvankelijk was.

Eerste middel in zaak
C
‑
/21 P

Argumenten van partijen
Met haar eerste middel in zaak C‑439/21 P verwijt Biogen het Gerecht blijk te hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door te oordelen dat de tegen het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 opgeworpen exceptie van onwettigheid ontvankelijk was, terwijl Polpharma in 2014 rechtstreeks tegen dat besluit had kunnen opkomen.
Met name in dat verband heeft het Gerecht volgens rekwirante in punt 137 van het bestreden arrest ten onrechte geoordeeld dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 uitvoeringsmaatregelen met zich meebracht en dat het litigieuze besluit een van die maatregelen was. Bovendien stelt zij dat het Gerecht zich ten onrechte heeft gebaseerd op de vaststelling, in punt 136 van het bestreden arrest, dat het litigieuze besluit een noodzakelijke uitvoeringsmaatregel was, aangezien de indiening van een aanvraag voor een vergunning voor een generieke versie voor Polpharma de enige manier was om aan te tonen dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 rechtstreekse gevolgen kon hebben voor haar rechtssituatie.
Polpharma betoogt dat dat middel moet worden verworpen.

Beoordeling door het Hof
Er zij op  gewezen dat Biogen met haar eerste middel in zaak C‑439/21 P  opkomt tegen de punten 136 en 137 van het bestreden arrest voor zover het Gerecht daarin in essentie heeft geoordeeld dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 uitvoeringsmaatregelen met zich bracht en dat het litigieuze besluit een van die maatregelen was.
Uit de beoordeling door het Gerecht in de punten 138 tot en met 147 van het bestreden arrest blijkt echter dat zijn conclusie, in punt 148 van het bestreden arrest, dat Polpharma geen beroep tot nietigverklaring van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 had kunnen instellen krachtens artikel 263 VWEU, hoe dan ook berustte op de vaststelling dat zij geen verkregen en daadwerkelijk procesbelang had om dat besluit aan te vechten.
Hieruit volgt dat het eerste middel in zaak C‑439/21 P niet ter zake dienend is en moet worden afgewezen.

Tweede middel in zaak
C
‑
438/21 P
, tweede middel in zaak
C
‑
439/21 P
en derde middel in zaak
C
‑
440/21 P

Argumenten van partijen
Met hun respectieve middelen, die gericht zijn tegen de punten 173 tot en met 180, 236 tot en met 238, 274, 275, 280 tot en met 282, 288, 289 en 292 van het bestreden arrest, stellen de Commissie, Biogen en het EMA in essentie schending van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Meer bepaald verwijten zij het Gerecht het in deze bepaling bedoelde begrip „dezelfde vergunning” onjuist te hebben uitgelegd.
Rekwiranten voeren dienaangaande aan dat het Gerecht voornoemde bepaling, zoals deze in de rechtspraak van het Hof wordt uitgelegd, heeft geschonden door te oordelen dat het EMA en de Commissie bij de beoordeling of Fumaderm en Tecfidera onder dezelfde algemene vergunning vielen, de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het oorspronkelijke geneesmiddel, namelijk het combinatiegeneesmiddel Fumaderm, aan een nieuwe beoordeling had moeten onderwerpen teneinde na te gaan of MEF en DMF beide een therapeutische bijdrage leveren in dit middel.
Het criterium dat het Gerecht aldus heeft toegepast is niet gerechtvaardigd op grond van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, noch op grond van de doelstellingen van de regelgeving die ten grondslag liggen aan het begrip „dezelfde vergunning”.
Ten eerste zijn de bewoordingen van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 volgens rekwiranten immers duidelijk, aangezien alle mogelijke onder een bestaande algemene vergunning vallende latere ontwikkelingen van een geneesmiddel daarin limitatief worden opgesomd. Tot die ontwikkelingen behoren bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen van een oorspronkelijk geneesmiddel, alsmede wijzigingen en uitbreidingen van de VHB voor dat geneesmiddel. De begrippen „wijziging” en „uitbreiding” worden uitdrukkelijk gedefinieerd in verordening nr. 1234/2008 en het lijdt geen enkele twijfel dat noch de weghaling van een werkzame stof uit een oorspronkelijk toegelaten middel noch de vervanging ervan door een andere werkzame stof kunnen worden beschouwd als een ontwikkeling die onder de algemene vergunning van het oorspronkelijk toegelaten middel valt.
Uit de bewoordingen zelf van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 volgt dat twee geneesmiddelen die werkzame stoffen bevatten waarvan het therapeutische deel niet hetzelfde is, en die dus verschillend zijn, niet kunnen worden geacht onder dezelfde algemene vergunning te vallen. Het belang van het therapeutische deel om stoffen of middelen als verschillend aan te merken is ook erkend in het arrest van 20 januari 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39). Bijgevolg moet de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het oorspronkelijke geneesmiddel, zoals vastgesteld in de VHB voor dat middel, worden vergeleken met de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het tweede geneesmiddel.
Het Gerecht heeft in de beoordeling of er een algemene vergunning bestaat, ten onrechte een beoordeling opgenomen betreffende de baten-risicoverhouding van het oorspronkelijke geneesmiddel, hetgeen deel uitmaakt van de procedure inzake de toekenning van een VHB voor dat geneesmiddel. Rekwiranten voeren aan dat het onderzoek van de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van een geneesmiddel de verantwoordelijkheid is van de bevoegde autoriteit, op nationaal niveau of Unieniveau, die de VHB voor het oorspronkelijke geneesmiddel verleent, en dat dit in het geval van een combinatiegeneesmiddel een beoordeling inhoudt om na te gaan of beide werkzame stoffen in dit middel een aantoonbare therapeutische bijdrage leveren. Wanneer dit niet het geval is, moet een middel worden toegelaten als geneesmiddel dat slechts één werkzame stof bevat. Daarentegen maakt de beoordeling van de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het oorspronkelijke geneesmiddel geen deel uit van de beoordeling van de algemene vergunning. De benadering van het Gerecht zet aan tot een stelselmatige herbeoordeling van eerder genomen besluiten.
Ten tweede ondersteunen de doelstellingen en de context van het begrip „dezelfde vergunning” volgens rekwiranten de letterlijke uitlegging van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Volgens vaste rechtspraak beogen dit begrip en de daarmee samenhangende WGB een passend evenwicht te waarborgen tussen de bescherming van innoverende ondernemingen en het belang van mededinging dat wordt gediend door het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen. Zoals blijkt uit overweging 9 van richtlijn 2001/83 wordt met het begrip „dezelfde vergunning” beoogd dat evenwicht te bereiken en tegelijk een praktisch criterium te verschaffen om vast te stellen of twee geneesmiddelen al dan niet onder dezelfde algemene vergunning vallen. Aangezien Fumaderm is toegelaten als combinatiegeneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat, kunnen dit geneesmiddel en Tecfidera in het onderhavige geval bijgevolg enkel onder dezelfde algemene vergunning vallen indien deze twee stoffen niet van elkaar verschillen. Het CHMP is echter tot de conclusie gekomen dat dit niet het geval is aangezien het therapeutische deel van beide stoffen verschillend is.
Bovendien is het EMA van mening dat het door het Gerecht vastgestelde criterium ook strijdig is met artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83 omdat het kan leiden tot een situatie waarin voor een generiek geneesmiddel, wat de berekening van het verstrijken van de WGB-periode betreft, de facto een middel met een andere kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen als referentiegeneesmiddel wordt gebruikt.
Ten slotte voegt Biogen hieraan toe dat wanneer de werkzame stoffen in de twee vergeleken geneesmiddelen niet dezelfde zijn in de zin van artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83, deze geneesmiddelen niet kunnen worden beschouwd als loutere varianten van hetzelfde middel en niet onder dezelfde algemene vergunning kunnen vallen. Bovendien trekt het Gerecht, door te betwijfelen of de therapeutische bijdrage van MEF correct is beoordeeld in het kader van de VHB voor Fumaderm, in feite in twijfel of deze VHB in overeenstemming met de wet- en regelgeving van de Unie is verleend. Evenwel kunnen enkel geneesmiddelen waarvoor met inachtneming van die regels een VHB is verleend,  als referentiegeneesmiddel fungeren en de basis van een algemene vergunning vormen.
Polpharma betwist de argumenten van rekwiranten.
Zij betoogt dat het publiekelijk beschikbare wetenschappelijk bewijs de conclusie staaft dat het bestanddeel MEF, dat uit het combinatiegeneesmiddel is gehaald om tot het mono-bestanddeelgeneesmiddel te komen, in dit middel geen belangrijke of relevante therapeutische bijdrage levert. Deze situatie is niet specifiek aan de orde in artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. De bewoordingen daarvan bieden immers geen houvast om de werkingssfeer van de algemene vergunning voor Fumaderm  vast te stellen.
Het is van essentieel belang om te zorgen voor een evenwicht tussen de bescherming door de WGB en de noodzaak om een doeltreffende regeling in te voeren die het mogelijk maakt dat na het verstrijken van een passende periode van marktbescherming voor innoverende ondernemingen minder dure generieke versies van innoverende geneesmiddelen in de handel worden gebracht.
Polpharma erkent  dienaangaande in de eerste plaats dat wijzigingen in het profiel van de werkzame stof niet tot de in artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83 bedoelde wijzigingen behoren. Aangezien het profiel van de werkzame stoffen van Fumaderm en Tecfidera echter hetzelfde is, is de kwestie van een „wijziging” van de werkzame stoffen niet aan de orde en is elke analyse van verordening nr. 1085/2003 in casu irrelevant.
Wanneer twee geneesmiddelen een of meer identieke of, voor wat de WGB betreft, identiek geachte werkzame stoffen bevatten en aan dezelfde VHB-houder toebehoren, zijn deze voor de algemene vergunning gewoon „hetzelfde” geneesmiddel. De aan- of afwezigheid van een niet werkzame „vulstof” in een geneesmiddel of van een bestanddeel dat geen belangrijke of relevante klinische werking heeft, is in dit verband irrelevant. Het is pas nadat is vastgesteld dat Tecfidera en Fumaderm hetzelfde middel zijn wat de algemene vergunning betreft, dat de bewoordingen van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 relevant worden  ter bevestiging van de vaststelling dat de verschillen, bijvoorbeeld op het vlak van indicaties, niets afdoen aan de conclusie dat beide onder dezelfde algemene vergunning vallen.
Het natrekken van de therapeutische bijdrage van MEF in Fumaderm zou dan ook de juiste en geschikte methode geweest zijn om met betrekking tot de WGB vast te stellen dat Fumaderm en Tecfidera verschillend zijn.
Daarentegen is het criterium dat het volstaat de toegelaten kwalitatieve samenstellingen van Tecfidera en Fumaderm wat de werkzame stoffen ervan betreft te vergelijken voor de vaststelling dat er een relevant verschil is dat tot een recht op WGB leidt, te simplistisch om te waarborgen dat dit recht correct wordt gedefinieerd. Polpharma benadrukt dat het Gerecht er in punt 292 van het bestreden arrest terecht op heeft gewezen dat een dergelijke benadering in casu het gevaar inhield dat er een WGB werd toegekend in strijd met de oogmerken van het begrip „dezelfde vergunning”.
Zij onderschrijft in dit verband ook de zienswijze van het Gerecht dat de situatie die heeft geleid tot het arrest van 28 juni 2017, Novartis Europharm/Commissie (C‑629/15 P en C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punt 72), anders was dan die in de onderhavige zaak.
Evenzo is het door de Commissie aangehaalde arrest van 20 januari 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), op heel verschillende feitelijke voorgaanden gebaseerd. Niettemin wordt daarin een grondbeginsel vastgesteld volgens hetwelk het „gelijk zijn” van de werkzame stoffen met het oog op de WGB moet worden uitgelegd in het licht van het oogmerk van de bepalingen betreffende de WGB, teneinde ervoor te zorgen dat de regelgeving correct wordt toegepast.
In de tweede plaats stelt Polpharma dat de baten-risicoverhouding in het geval van een combinatiegeneesmiddel niet noodzakelijk een indicatie biedt van de werking of de specifieke therapeutische risico’s van de stoffen als deze afzonderlijk worden toegediend. Bijgevolg is het misleidend om te betogen dat de benadering van het Gerecht erop  neerkomt dat in het begrip algemene vergunning een beoordeling wordt opgenomen van de baten-risicoverhouding van het oorspronkelijke geneesmiddel. De beoordeling of MEF een relevante therapeutische bijdrage levert in Fumaderm, in het licht van de WGB, was immers geen noodzakelijk onderdeel van de beoordeling van de VHB-aanvraag voor dat geneesmiddel. Polpharma preciseert dat niet werd betwist dat het BfArM rechtsgeldig een VHB voor Fumaderm heeft verleend, aangezien het Gerecht zich heeft geconcentreerd op de noodzaak om na te gaan of de bestanddelen van Fumaderm – voor de doeleinden van de algemene vergunning – een relevante en belangrijke therapeutische bijdrage leveren.
In de derde plaats meent Polpharma dat het door het Gerecht toegepaste criterium niet in strijd is met artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83, aangezien er mogelijk meerdere versies van het referentiegeneesmiddel in aanmerking moeten worden genomen. In casu is Tecfidera het referentiegeneesmiddel dat wordt vermeld in de VHB-aanvraag voor een generiek geneesmiddel, en is Fumaderm het referentiegeneesmiddel dat werd gebruikt om aan te tonen dan de WGB-periode was verstreken. Als die twee geneesmiddelen onder dezelfde algemene vergunning vallen dan wordt de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van Fumaderm voor deze algemene vergunning en voor de WGB overigens geacht identiek te zijn aan die van Tecfidera.

Beoordeling door het Hof
Met hun respectieve middelen verwijten rekwiranten het Gerecht in essentie blijk te hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door bij de beoordeling of twee geneesmiddelen onder dezelfde algemene vergunning vallen in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, te oordelen dat de Commissie verplicht was tot het verifiëren van de beoordeling van de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het door de bevoegde nationale instantie als combinatiegeneesmiddel toegelaten oorspronkelijke geneesmiddel, waarbij zij diende na te gaan of die stoffen elk een therapeutische bijdrage leveren in dat middel.
Vooraf dient eraan te worden herinnerd dat de afgifte van een VHB volgens artikel 6, lid 1, eerste alinea, van richtlijn 2001/83 een voorafgaande voorwaarde is om in een lidstaat een geneesmiddel in de handel te mogen brengen. Deze vergunning kan worden verleend door de bevoegde nationale autoriteiten overeenkomstig richtlijn 2001/83 of door de Commissie overeenkomstig verordening nr. 726/2004.
Voorts geeft artikel 6, lid 1, tweede alinea van richtlijn 2001/83, gelezen in samenhang met overweging 9 van richtlijn 2001/83, een limitatieve opsomming van de mogelijke latere ontwikkelingen van een geneesmiddel waarvoor een eerste VHB is verleend en waarvan de desbetreffende vergunningen worden geacht deel uit te maken van dezelfde algemene vergunning, en dit – zoals het Hof heeft gepreciseerd in zijn arrest van 28 juni 2017, Novartis Europharm/Commissie (C‑629/15 P en C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punt 72) – ongeacht volgens welke procedure, hetzij door een wijziging van de oorspronkelijke voor dat geneesmiddel verleende VHB,  hetzij door  de verkrijging van een afzonderlijke VHB, toelating voor elk van deze latere ontwikkelingen is verleend. Die ontwikkelingen zijn bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen, alsmede iedere wijziging en uitbreiding van het geneesmiddel waarvoor een eerste VHB is verkregen.
Gelet op wat rekwiranten het Gerecht verwijten, dient in het onderhavige geval te worden nagegaan of een wijziging van de kwalitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van een toegelaten geneesmiddel, in de zin van artikel 1, punt 3 bis, van richtlijn 2001/83, een van de in artikel 6, lid 1, tweede alinea, van deze richtlijn genoemde latere ontwikkelingen is.
Ten eerste wordt niet betwist dat een dergelijke wijziging van de kwalitatieve samenstelling van een toegelaten geneesmiddel geen bijkomende concentratie, farmaceutische vorm, toedieningswijze of aandieningsvorm betreft.
Ten tweede heeft het Hof reeds geoordeeld dat met de woorden „iedere wijziging en uitbreiding” in artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 een wijziging in de voorwaarden van een VHB of een uitbreiding daarvan in de zin van verordening nr. 1085/2003 wordt bedoeld (arrest van 28 juni 2017, Novartis Europharm/Commissie, C‑629/15 P en C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punt 66).
Verordening nr. 1085/2003 is vervangen door verordening nr. 1234/2008, die enerzijds betrekking heeft op „wijzigingen” of „wijzigingen in de voorwaarden van een [VHB]” en anderzijds op „uitbreidingen”, die – behoudens de urgente beperkende veiligheidsmaatregelen – de belangrijkste wijzigingen zijn. Overeenkomstig artikel 2 van deze laatste verordening wordt met uitbreiding van een VHB een wijziging bedoeld die is opgenomen in bijlage I van deze verordening en aan de daarin vastgestelde voorwaarden voldoet. In het bijzonder wordt in punt 1, onder a) van deze bijlage I bepaald dat de uitbreiding van een VHB voortvloeit uit de „vervanging van een chemische werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat ([met hetzelfde therapeutische deel]), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen”
Zoals de advocaat-generaal in essentie heeft opgemerkt in de punten 55 en 56 van zijn conclusie  volgt hieruit dat een wijziging van de kwalitatieve samenstelling van een geneesmiddel door vervanging van een of meer werkzame stoffen ervan door andere stoffen waarvan het therapeutische deel niet hetzelfde is, niet kan worden geacht onder het begrip „iedere wijziging en uitbreiding” van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 te vallen.
Zoals in de punten 16 tot en met 38 van het bestreden arrest is uiteengezet, heeft het CHMP in casu, vóórdat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 14 is vastgesteld, beoordeeld of DMF verschilde van het uit DMF én MEF bestaande Fumaderm. Het CHMP heeft geconcludeerd dat Fumaderm, dat bestaat uit DMF en MEF, en Tecfidera, dat enkel bestaat uit DMF, verschillen, aangezien DMF en MEF niet hetzelfde therapeutische deel  hebben en dus niet aan dezelfde werkzame stof beantwoorden.
Gelet op het hierboven aangehaalde regelgevingskader volstond een dergelijke beoordeling van het CHMP, in tegenstelling tot wat het Gerecht heeft geoordeeld, om te bepalen of de aan de orde zijnde geneesmiddelen al dan niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen vielen in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Aldus heeft het Gerecht dat regelgevingskader geschonden door in de punten 280 tot en met 289 en 293 van het bestreden arrest te oordelen dat de Commissie daarenboven ertoe was gehouden na te gaan of de werkzame stof die aanwezig is in het eerste toegelaten geneesmiddel maar niet in het tweede toegelaten geneesmiddel, een „therapeutische bijdrage” levert, en dat zij diende te onderzoeken welke „rol” deze stof speelt in het eerste geneesmiddel door na te trekken of en hoe die rol was beoordeeld door de nationale autoriteit die een VHB voor dat geneesmiddel heeft verleend, of door aan het CHMP te vragen na te gaan welke rol MEF speelt in Fumaderm.
Voorts houdt inachtneming van de doelstellingen van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 voor de Commissie geenszins de verplichting in om de in punt 89 van het onderhavige arrest genoemde verificatie te verrichten.
In dat verband dient te worden opgemerkt dat de eerste VHB en de VHB’s voor de ontwikkelingen van het oorspronkelijke geneesmiddel overeenkomstig artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 worden geacht onder dezelfde algemene vergunning te vallen, met name voor de toepassing van de verkorte procedure bij het verstrijken van de toepasselijke WGB zoals bepaald in artikel 10, lid 1, van deze richtlijn. Aangezien artikel 6, lid 1, tweede alinea, de WGB aan de algemene vergunning koppelt, is dit laatste begrip dan ook  van wezenlijk belang om te bepalen onder welke voorwaarden aanvragers in het kader van de verkorte periode naar de gegevens in het dossier van het referentiegeneesmiddel kunnen verwijzen.
Het bestaan van een algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 houdt in essentie in dat voor de in dat artikel 6 bedoelde ontwikkelingen van een reeds toegelaten geneesmiddel één enkele WGB-periode geldt, zoals artikel 10, lid 1, van deze richtlijn daarin voorziet, en dit vanaf de datum waarop dat geneesmiddel is toegelaten. Door te verhinderen dat de WGB-periode voor een bestaand middel wordt verlengd op basis van loutere varianten, beoogt artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 dus te zorgen voor een billijk evenwicht tussen de bescherming van innoverende ondernemingen en het algemeen belang dat wordt gediend door het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen.
Aangezien noch de bewoordingen, noch de context van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 erop wijzen dat het begrip „dezelfde vergunning voor het in de handel brengen” van toepassing is op geneesmiddelen die een verschillende kwalitatieve samenstelling hebben in de zin van punt 86 van het onderhavige arrest, volstaan de doelstellingen van deze bepaling op zich echter niet om daaruit de verplichting af te leiden dat, bovenop een kwalitatieve vergelijking van deze geneesmiddelen waarbij wordt nagegaan of zij onder dezelfde algemene vergunning vallen, ook de therapeutische bijdrage van de werkzame stof of stoffen van het eerste toegelaten geneesmiddel wordt onderzocht.
Gelet op alle voorgaande overwegingen dient te worden geoordeeld dat het Gerecht blijk heeft gegeven van een onjuiste rechtsopvatting waar  het heeft geoordeeld dat de Commissie bij de beoordeling of twee geneesmiddelen onder dezelfde algemene vergunning vallen in de zin van artikel 6, lid l, van richtlijn 2001/83, zoals deze bepaling wordt uitgelegd in de rechtspraak van het Hof, dient na te gaan of de werkzame stof die aanwezig is in de samenstelling van het eerste, op nationaal niveau toegelaten geneesmiddel maar ontbreekt in die van het geneesmiddel dat vervolgens door de Commissie zelf is toegelaten, een therapeutische bijdrage levert.
In deze omstandigheden dienen het tweede middel in zaak C‑438/21 P, het tweede middel in zaak C‑439/21 P en het derde middel in zaak C‑440/21 P te worden aanvaard.
Aangezien de hierboven vastgestelde onjuiste rechtsopvatting van dien aard is dat zij tot de vernietiging van het bestreden arrest leidt, dienen de hogere voorzieningen te worden toegewezen zonder dat uitspraak hoeft te worden gedaan over de overige middelen.

Beroep bij het Gerecht
Overeenkomstig artikel 61, eerste alinea, tweede volzin, van het Statuut van het Hof van Justitie van de Europese Unie kan het Hof in geval van vernietiging van de beslissing van het Gerecht de zaak zelf afdoen wanneer deze in staat van wijzen is.
Dit is in casu het geval, aangezien het enige middel van het beroep in eerste aanleg tot nietigverklaring van het litigieuze besluit op tegenspraak is behandeld voor het Gerecht en het onderzoek van dit middel geen verdere maatregelen tot organisatie van de procesgang of instructiemaatregelen vergt (zie in die zin arrest van 8 september 2020, Commissie en Raad/Carreras Sequeros e.a., C‑119/19 P en C‑126/19 P, EU:C:2020:676, punt 130).
Polpharma voert ter ondersteuning van haar verzoek tot nietigverklaring één middel aan, waarmee zij stelt dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 onwettig is voor zover de Commissie daarin heeft geoordeeld dat Tecfidera niet onder dezelfde algemene vergunning voor het in de handel brengen viel als Fumaderm. Polpharma stelt in essentie dat dit besluit, dat de enige rechtsgrondslag van het litigieuze besluit vormt, onwettig is en overeenkomstig artikel 277 VWEU niet-toepasselijk moet worden verklaard. Bijgevolg heeft het litigieuze besluit, waarbij is geweigerd de aanvraag van een VHB voor een generieke versie van Tecfidera te valideren, geen rechtsgrondslag en moet het nietig worden verklaard, met name wegens niet-nakoming van de motiveringsplicht van artikel 296 VWEU.
Polpharma betoogt dat de Commissie in het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 een onjuist criterium heeft toegepast en een kennelijke beoordelingsfout heeft gemaakt door te concluderen dat Tecfidera en Fumaderm verschillend waren en dat Tecfidera dus niet onder de algemene vergunning voor het in de handel brengen van Fumaderm viel. Ten eerste is door de toepassing van dit criterium immers geen rekening gehouden met alle relevante factoren. Ten tweede zouden het CHMP en de Commissie, indien zij het juiste criterium hadden toegepast en alle relevante factoren in aanmerking hadden genomen, niet hebben kunnen beslissen dat Tecfidera niet binnen de werkingssfeer van de algemene vergunning voor het in de handel brengen van Fumaderm viel.
Aldus wordt met beide grieven betoogd dat het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 een kennelijke beoordelingsfout bevat omdat de Commissie zich bij de vaststelling van dit besluit enkel op bepaalde elementen heeft gebaseerd, en niet op alle beschikbare en relevante gegevens die in aanmerking dienden te worden genomen. Meer bepaald stelt Polpharma dat wanneer een VHB wordt aangevraagd voor een werkzame stof die een bestanddeel is van een eerder toegelaten combinatiegeneesmiddel, de beoordeling of er een verschil is tussen die combinatie van stoffen en deze werkzame stof afzonderlijk, afhangt van de vraag of de afzonderlijke werkzame stoffen van het combinatiegeneesmiddel een aantoonbare en relevante therapeutische bijdrage in dit middel leveren. Volgens Polpharma houdt de vergelijking om te bepalen of Fumaderm en Tecfidera „verschillend” zijn wat de afgifte van een algemene vergunning ervoor betreft, dus niet enkel het onderling vergelijken van twee werkzame stoffen in.
Het EMA, daarin ondersteund door de Commissie en Biogen, bestrijdt dit betoog.
Dienaangaande dient te worden opgemerkt dat het EMA Polpharma met het litigieuze besluit heeft meegedeeld dat het haar aanvraag tot toekenning van een VHB voor een generiek geneesmiddel dat is afgeleid van het referentiegeneesmiddel Tecfidera niet kon valideren. Het EMA heeft erop gewezen dat volgens overweging 3 van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 Tecfidera en het reeds toegelaten geneesmiddel Fumaderm niet onder dezelfde algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83 vielen, omdat MEF en DMF, waaruit Fumaderm bestaat, beide werkzaam waren en niet dezelfde werkzame stof waren, aangezien het therapeutische deel ervan niet hetzelfde was. Het heeft verduidelijkt dat daaruit volgde dat Tecfidera, dat DMF bevat, verschilde van Fumaderm, het andere reeds toegelaten geneesmiddel.
Aldus blijkt uit het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 dat het CHMP de samenstelling aan werkzame stoffen van de twee betrokken geneesmiddelen heeft vergeleken en heeft geconcludeerd dat het therapeutische deel van de werkzame stoffen van het eerste geneesmiddel niet hetzelfde was en dat dit geneesmiddel dus verschilde van het tweede geneesmiddel dat bestaat uit een van de werkzame stoffen van het eerste geneesmiddel, zodat deze twee geneesmiddelen niet onder dezelfde algemene vergunning vielen in de zin van  artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83.
Waar Polpharma de juistheid van het door de Commissie in de onderhavige zaak gehanteerde beoordelingscriterium betwist, volgt uit de punten 86 tot en met 89 van het onderhavige arrest dat de Commissie zich op een dergelijke vergelijking van Fumaderm en Tecfidera mocht baseren om te bepalen of deze middelen al dan niet onder dezelfde algemene vergunning vielen in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, en niet ertoe was gehouden om na te gaan of MEF een therapeutische bijdrage levert in Fumaderm, noch – a fortiori – om te onderzoeken of het daarbij om een relevante bijdrage gaat.
Bijgevolg heeft de Commissie, door zich in het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014 te baseren op de vaststelling dat MEF en DMF, waaruit Fumaderm bestaat, twee werkzame stoffen waren waarvan het therapeutische deel verschilde en dat Tecfidera en Fumaderm een andere samenstelling hadden wat de werkzame stoffen ervan betreft, geen kennelijke beoordelingsfout gemaakt waar zij tot de slotsom is gekomen dat Tecfidera niet onder dezelfde algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 viel als Fumaderm.
Gelet op de voorgaande overwegingen dient het eerste middel, dat is ontleend aan een exceptie van onwettigheid van het uitvoeringsbesluit van 30 januari 2014, te worden verworpen, en dient het beroep bijgevolg te worden afgewezen.

Kosten
Volgens artikel 184, lid 2, van het Reglement voor de procesvoering beslist het Hof over de kosten wanneer de hogere voorziening gegrond is en het Hof zelf de zaak afdoet.
Ingevolge artikel 138, lid 1, van dat Reglement, welke bepaling op grond van artikel 184, lid 1, ervan van toepassing is op de procedure in hogere voorziening, wordt de in het ongelijk gestelde partij verwezen in de kosten voor zover dit is gevorderd.
Aangezien Polpharma in hogere voorziening in het ongelijk is gesteld en respectievelijk de Commissie, Biogen en het EMA hebben gevorderd dat zij wordt verwezen in de kosten, dient zij te worden verwezen in haar eigen kosten en in de kosten die de Commissie, Biogen en het EMA zowel in eerste aanleg in zaak T‑611/18 als in de onderhavige hogere voorzieningen in de zaken C‑438/21 P tot en met C‑440/21 P hebben gemaakt.
Het Hof (Vierde kamer) verklaart:
1)
Het arrest van het Gerecht van de Europese Unie van 5 mei 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T
‑
611/18, EU:T:2021:241), wordt vernietigd.
2)
Het beroep van Pharmaceutical Works Polpharma S.A. in zaak T
‑
611/18 wordt afgewezen.
3)
Pharmaceutical Works Polpharma S.A. wordt verwezen in haar eigen kosten en in die van de Europese Commissie, Biogen Netherlands BV en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
ondertekeningen
*
Procestaal: Engels.