CELEX: 62021CJ0438
Recurso de casación
Salud pública
Medicamentos para uso humano
Directiva 2001/83/CE
Reglamento (CE) n.º 726/2004
Solicitud de autorización de comercialización de una versión genérica del medicamento Tecfidera
Decisión de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por la que se deniega la solicitud de autorización de comercialización
Decisión anterior de la Comisión Europea en la que se consideraba que el medicamento Tecfidera no estaba amparado por la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm
Medicamento de combinación previamente autorizado
Autorización de comercialización posterior de un componente del medicamento de combinación
Apreciación de la existencia de una autorización global de comercialización

Mediante sus recursos de casación respectivos, la Comisión Europea (C‑438/21 P), Biogen Netherlands BV (en lo sucesivo, «Biogen») (C‑439/21 P) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (C‑440/21 P) solicitan la anulación de la sentencia del Tribunal General de 5 de mayo de 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, en lo sucesivo, «sentencia recurrida», EU:T:2021:241), por la que este anuló la decisión de la EMA de 30 de julio de 2018 por la que se deniega a Pharmaceutical Works Polpharma S. A. (en lo sucesivo, «Polpharma») la autorización de comercialización de una versión genérica del medicamento Tecfidera (en lo sucesivo, «decisión controvertida»).

Marco jurídico

Directiva 2001/83/C
E
Según los considerandos 9 y 12 de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (DO 2001, L 311, p. 67), en su versión modificada por la Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 25 de octubre de 2012 (DO 2012, L 299, p. 1) (en lo sucesivo, «Directiva 2001/83»):
«(9)      La experiencia demuestra que conviene concretar aún más los casos en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innecesario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no se desfavorezca a las empresas innovadoras.
[…]
(12)      Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización de la Comunidad, previsto en el Reglamento (CEE) n.º 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos [(DO 1993, L 214, p. 1)], las autorizaciones de comercialización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepancias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comunitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse siguiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha colaboración entre la Comisión y los Estados miembros.»
El artículo 1 de la Directiva 2001/83 establece lo siguiente:
«A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
«[…]
2)      Medicamento:
a)      toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos, o
b)      toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico;
[…]
3
bis
)            Principio activo:
toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico médico;
[…]».
El artículo 6, apartado 1, de la mencionada Directiva dispone lo siguiente:
«No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización con arreglo a la presente Directiva o se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) n.º 726/2004 [del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (DO 2004, L 136, p. 1)] […].
Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercialización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.»
Según el artículo 10, apartados 1 y 2, de la referida Directiva:
«1.      No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho años como mínimo en un Estado miembro o en la [Unión].
Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente disposición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.
[…]
El período de diez años a que se hace referencia en el párrafo segundo se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez años, el titular de la autorización de comercialización obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones terapéuticas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.
2.      A efectos del presente artículo se entenderá por:
a)      “medicamento de referencia”, todo medicamento autorizado con arreglo al artículo 6, de conformidad con lo dispuesto en el artículo 8;
b)      “medicamento genérico”, todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa se considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suplementarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa autorizada. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solicitante podrá estar dispensado de los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.»
El artículo 30, apartado 1, de la Directiva 2001/83 establece  lo siguiente:
«Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de autorización de comercialización presentadas de conformidad con los artículos 8, 10, 10
bis
, 10
ter
, 10
quater
y 11, y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o con la suspensión de esta o su revocación, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de la comercialización podrán recurrir al Comité de medicamentos de uso humano, en lo sucesivo denominado “el Comité”, a fin de que se aplique el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34.»
A tenor del artículo 31, apartado 1, de la mencionada Directiva:
«En casos específicos en los que estén en juego los intereses de la Unión [Europea], los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización recurrirán al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en los artículos 32, 33 y 34 antes que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización de comercialización, o de cualquier modificación de una autorización de comercialización que parezca necesaria.
[…]»

Reglamento
n.º 7
26/200
Según los considerandos 17 y 19 del Reglamento n.º 726/2004:
«(17)      La [Unión] debe disponer de los medios necesarios para proceder a una evaluación científica de los medicamentos que se presenten con arreglo a los procedimientos […] de autorización descentralizados. Además, con vistas a garantizar una armonización efectiva de las decisiones administrativas adoptadas por los Estados miembros respecto de los medicamentos presentados con arreglo a los procedimientos de autorización descentralizados, resulta necesario dotar a la [Unión] de los medios necesarios para resolver los desacuerdos entre Estados miembros en cuanto a la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos.
[…]
(19)      La tarea principal de la [EMA] debe ser la de proporcionar el mejor dictamen científico posible a las instituciones de la [Unión] y a los Estados miembros, a fin de que ejerzan los poderes que les confiere la legislación [de la Unión] en el sector de los medicamentos, en materia de autorización y control de los mismos. La [Unión] solo debe conceder una autorización de comercialización de medicamentos de alta tecnología, mediante un procedimiento rápido que permita una estrecha cooperación entre la Comisión y los Estados miembros, después de una evaluación científica única del más alto nivel posible de la calidad, la seguridad y la eficacia de los mismos, que debe llevar a cabo la [EMA].»
A tenor del artículo 3, apartado 3, del mencionado Reglamento:
«Las autoridades competentes de los Estados miembros podrán autorizar un medicamento genérico de un medicamento de referencia autorizado por la [Unión] de conformidad con las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/CE [del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios (DO 2001, L 311, p. 1)], en las condiciones siguientes:
a)      la solicitud de autorización se presentará en virtud del artículo 10 de la Directiva 2001/83/CE o del artículo 13 de la Directiva 2001/82/CE;
b)      el resumen de las características del producto se ajustará en todos los aspectos relevantes al del medicamento autorizado por la [Unión] excepto en cuanto a aquellas partes del resumen de las características del producto que se refieran a las indicaciones o formas de dosificación todavía cubiertas por el derecho de patentes en el momento en que el medicamento genérico fue comercializado; y
c)      el medicamento genérico se autorizará con el mismo nombre en todos los Estados miembros en los que se haya presentado la solicitud. A los efectos de la presente disposición, se considerarán equivalentes todas las versiones lingüísticas de la Denominación Común Internacional (DCI).»
El artículo 4, apartado 1, del referido Reglamento dispone lo siguiente:
«Las solicitudes de autorización de comercialización contemplada en el artículo 3, se presentarán a la [EMA].»
Según el artículo 5, apartado 1, de ese mismo Reglamento:
«Se crea un Comité de medicamentos de uso humano. Dicho Comité formará parte de la [EMA].»
El artículo 57, apartado 1, párrafo primero, del Reglamento n.º 726/2004 establece lo siguiente:
«La [EMA] tendrá por misión proporcionar a los Estados miembros y a las instituciones de la [Unión] el mejor asesoramiento científico posible sobre cualquier cuestión relacionada con la evaluación de la calidad, la seguridad y la eficacia de medicamentos de uso humano o veterinario que se le someta, de conformidad con lo dispuesto en la legislación [de la Unión] sobre medicamentos.»
A tenor del artículo 60 del mencionado Reglamento:
«A petición de la Comisión, la [EMA] recogerá, en el caso de los medicamentos autorizados, toda la información disponible sobre los métodos que las autoridades competentes de los Estados miembros emplean para determinar la aportación terapéutica de todo nuevo medicamento.»

Reglamento (CE)
n.º 1
234/200
Según dispone el artículo 2 del Reglamento (CE) n.º 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (DO 2008, L 334, p. 7), en su versión modificada por el Reglamento (UE) n.º 712/2012 de la Comisión, de 3 de agosto de 2012 (DO 2012, L 209, p. 4) (en lo sucesivo, «Reglamento n.º 1234/2008»):
«A los efectos del presente Reglamento, se aplicarán las definiciones siguientes:
[…]
4)      Por “extensión de una autorización de comercialización” o “extensión” se entenderá una modificación indicada en el anexo I y que cumple las condiciones que este establece.
[…]»
El anexo I del mencionado Reglamento, titulado «Extensiones de una autorización de comercialización», recoge el pasaje siguiente:
«1.      Cambios introducidos en los principios activos:
a)      sustitución de un principio activo químico por una sal, un éster, un complejo o un derivado diferentes (con la misma fracción terapéutica), si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente;
[…]».
El referido Reglamento derogó el Reglamento (CE) n.º 1085/2003 de la Comisión, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento n.º 2309/93 (DO 2003, L 159, p. 24).

Antecedentes del litigio
Los antecedentes del litigio figuran en los apartados 1 a 51 de la sentencia recurrida y pueden resumirse, a efectos del presente procedimiento, como sigue.
El 9 de agosto de 1994, el Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios, Alemania) (en lo sucesivo, «BfArM») concedió a Fumapharm AG dos autorizaciones de comercialización (en lo sucesivo, «AC») para dos dosificaciones de un medicamento denominado Fumaderm. El Fumaderm fue autorizado como medicamento de combinación fija de fumarato de dimetilo o dimetilfumarato (en lo sucesivo, «DMF») y diversas sales de fumarato de etilo (sales de monoetilfumarato; en lo sucesivo, «MEF»). Conforme al artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83, el período de protección reglamentaria de los datos (en lo sucesivo, «PRD») del Fumaderm expiró durante 2004. Esas dos AC fueron transmitidas en último término a Biogen Idec Ltd.
El 28 de febrero de 2012, Biogen Idec presentó ante la EMA, con arreglo al artículo 4, apartado 1, del Reglamento n.º 726/2004, una solicitud de AC del medicamento para uso humano Tecfidera-dimetilfumarato (en lo sucesivo, «Tecfidera»).
El 30 de enero de 2014, la Comisión adoptó la Decisión de Ejecución C(2014) 601 final, por la que se concede la autorización de comercialización al Tecfidera conforme al Reglamento n.º 726/2004 (en lo sucesivo, «Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014»). El 28 de febrero de 2014 se publicó un resumen de dicha Decisión en el
Diario Oficial de la Unión Europea
(DO 2014, C 59, p. 1).
Mediante dicha Decisión, el Tecfidera fue autorizado como medicamento monosustancia, compuesto por DMF, e indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Asimismo, la Comisión dispuso que el Tecfidera no pertenecía a la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm, a efectos del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. A este respecto, el considerando 3 de la referida Decisión declaraba lo siguiente:
«[DMF], sustancia activa de “[Tecfidera]”, entra en la composición del medicamento autorizado Fumaderm, que contiene DMF, fumarato de etilo y de calcio, fumarato de etilo y de magnesio y fumarato de etilo y de zinc [(MEF)], y que es propiedad del mismo titular de la autorización de comercialización. El Comité de Medicamentos de Uso Humano ha llegado a la conclusión de que el [MEF] y el [DMF] son dos sustancias activas distintas, pues no comparten la misma fracción terapéutica. Se considera, por tanto, que Tecfidera, que contiene DMF, es diferente de Fumaderm y otros medicamentos autorizados compuestos de DMF y de [MEF]. Por lo tanto, “[Tecfidera]”, cuya solicitud de autorización de comercialización se basa en el artículo 8, apartado 3, de la Directiva [2001/83], y el medicamento autorizado Fumaderm no pertenecen a la misma autorización global de comercialización a la que hace referencia el artículo 6, apartado 1, de [dicha Directiva].»
El 27 de noviembre de 2017, Polpharma presentó una solicitud ante la EMA, mediante la que pedía que se le confirmara que podía presentar una solicitud de AC con arreglo al procedimiento centralizado de conformidad con el artículo 3, apartado 3, del Reglamento n.º 726/2004, para un medicamento genérico denominado Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma, derivado del medicamento de referencia Tecfidera.
Mediante la decisión controvertida, adoptada el 30 de julio de 2018, la EMA informó a Polpharma de que no estaba en condiciones de estimar su solicitud. La EMA subrayó que, según el considerando 3 de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, el Tecfidera y el medicamento ya autorizado, Fumaderm, no pertenecían a una misma autorización global de comercialización con arreglo al artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, debido a que el MEF y el DMF eran dos sustancias activas distintas, pues no compartían la misma fracción terapéutica en ambos medicamentos. La EMA consideró que el Tecfidera se beneficiaba de su propio PRD de ocho años y que ese período de protección aún no había expirado. Habida cuenta de estas constataciones, la EMA afirmó que la referencia a los datos relativos a los ensayos preclínicos y clínicos incluidos en el expediente del Tecfidera no estaba, en ese momento, autorizada a efectos de presentar una solicitud de AC con arreglo al artículo 10, apartado 1, de la Directiva 2001/83.

Procedimiento ante el Tribunal General y sentencia recurrida
Mediante demanda presentada en la Secretaría del Tribunal General el 9 de octubre de 2018, Polpharma interpuso recurso de anulación contra la decisión controvertida.
Mediante sendos autos del Tribunal General de 19 de marzo de 2019, se admitió la intervención de Biogen, a saber, la sociedad a la que se había transmitido la AC del Tecfidera, y de la Comisión en apoyo de las pretensiones de la EMA.
En apoyo de su recurso, Polpharma invocó un motivo único, basado en la ilegalidad de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014. En esencia, sostenía que dicha Decisión, que constituía la base jurídica de la decisión controvertida, debía, con arreglo al artículo 277 TFUE, declararse inaplicable, por ser ilegal en la medida en que la Comisión había considerado que el Tecfidera y el Fumaderm eran diferentes y, por ello, no estaban amparados por la misma autorización global de comercialización. A ese respecto, Polpharma sostenía que, ante una solicitud de AC de una sustancia activa que forma parte de un medicamento de combinación previamente autorizado, la apreciación de la existencia de una diferencia entre dicho medicamento de combinación y esa sustancia activa aislada depende de si las sustancias activas individuales del medicamento de combinación aportan una contribución terapéutica documentada y pertinente a dicho medicamento de combinación. Polpharma dedujo de ello que la decisión controvertida, por la que se había denegado la solicitud de AC de un medicamento genérico del Tecfidera, carecía de base jurídica y debía anularse, en particular por falta de motivación, con arreglo al artículo 296 TFUE.
En primer lugar, en los apartados 85 a 149 de la sentencia recurrida, el Tribunal General observó que la excepción de ilegalidad propuesta por Polpharma contra la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 era admisible. En efecto, para comenzar, calificó dicha Decisión de «acto de alcance general», en la medida en la que esta afirmaba que el Tecfidera no pertenecía a la misma autorización global que el Fumaderm, previamente autorizado. A continuación, señaló que la Comisión se había basado expresamente en las apreciaciones del Comité de medicamentos de uso humano, creado en virtud del artículo 5, apartado 1, del Reglamento n.º 726/2004 y que pertenece a la EMA (en lo sucesivo, «CHMP»), para deducir que el Tecfidera y el Fumaderm no pertenecían a una misma autorización global. Estimó que, para demostrar la ilegalidad de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, Polpharma tenía derecho a impugnar las apreciaciones que figuraban en los documentos del CHMP relativos al Tecfidera, en los que se basaba dicha Decisión de Ejecución y que formaban parte integral de su motivación. Por último, tras realizar un análisis de los elementos obrantes en autos, el Tribunal General concluyó que la demandante no habría estado legitimada para interponer un recurso directo de anulación contra la referida Decisión de Ejecución. Señaló que, en particular, el interés de Polpharma en solicitar la anulación de la Decisión de Ejecución no era efectivo y actual, sino futuro e incierto en la fecha en la que habría estado legitimada para interponer un recurso de anulación contra ella.
En segundo lugar, el Tribunal General estimó la excepción de ilegalidad y declaró que la decisión controvertida, que se basa en la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, era infundada y debía ser anulada.
Para llegar a esta conclusión, en un primer momento, en los apartados 173 a 180 de la sentencia recurrida, el Tribunal General examinó el concepto de «autorización global» y sus objetivos. Precisó al respecto que dicho concepto, que figura en el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, se inscribe en la continuidad de una jurisprudencia reiterada del Tribunal de Justicia que ha desarrollado ese concepto, en particular, con el fin de tener en cuenta el objetivo del llamado procedimiento «simplificado», que consiste en permitir un ahorro del tiempo y de los costes necesarios para reunir los resultados de las pruebas farmacológicas, toxicológicas y clínicas y evitar la repetición de las pruebas en personas o animales. Mencionó asimismo, habida cuenta del artículo 10 de la Directiva 2001/83, el objetivo de «favorecer la búsqueda de nuevas indicaciones terapéuticas que presenten un beneficio clínico importante y supongan una mejora del bienestar y la calidad de vida del paciente» velando al mismo tiempo por «mantener el equilibrio entre la promoción de tales innovaciones y la necesidad de favorecer la producción de medicamentos genéricos».
En un segundo momento, en los apartados 181 a 218 de la sentencia recurrida, el Tribunal General examinó el Derecho de la Unión aplicable y la evolución de los conocimientos científicos de 1994 a 2014. A este respecto, declaró que, al adoptar la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, la Comisión se había enfrentado por primera vez en el ámbito de la Unión a si un medicamento de combinación fija previamente autorizado y un componente de dicho medicamento de combinación pertenecen o no a la misma autorización global. Por otra parte, estimó que, al responder a la cuestión de si la AC del Tecfidera, cuya única sustancia activa era un componente del Fumaderm, pertenecía o no a la misma autorización global, la Comisión había tenido que tener en cuenta que el estado del Derecho de la Unión en lo que se refiere a los medicamentos de combinación y los conocimientos científicos eran significativamente diferentes de los que existían en 1994, cuando la autoridad nacional concedió la AC para el Fumaderm. El Tribunal General estimó que, en este contexto particular, la Comisión había actuado acertadamente al solicitar al CHMP que evaluara si el DMF que era componente del Tecfidera era diferente del Fumaderm, compuesto por DMF y MEF.
En un tercer momento, y sin pronunciarse sobre la aplicabilidad del artículo 31 de la Directiva 2001/83 al caso de autos, en los apartados 219 a 238 de la sentencia recurrida, el Tribunal General declaró que, en el marco de los procedimientos de AC aplicados en el ámbito de la Unión o en los Estados miembros, la EMA y la Comisión ejercen una función particular, que no es comparable a la de las autoridades nacionales. Estimó que, por lo tanto, el principio de reconocimiento mutuo no puede impedir que, tras la presentación de una solicitud de AC en el marco del procedimiento centralizado, el CHMP examine las evaluaciones anteriormente realizadas por una autoridad nacional o realice él mismo una evaluación independiente.
En un cuarto momento, en los apartados 239 a 273 de la sentencia recurrida, el Tribunal General estimó que, al adoptar la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, la EMA y la Comisión disponían o podían disponer de datos que privaban de plausibilidad a la hipótesis de que el MEF desempeñaba un papel en el Fumaderm.
En un quinto momento, y tras haber expuesto todas estas consideraciones, el Tribunal General señaló, en el apartado 281 de la sentencia recurrida, que del considerando 3 de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 se desprendía claramente que la apreciación de que el Tecfidera es diferente del Fumaderm y no está amparado por la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm se basaba en la constatación por el CHMP de que el MEF y el DMF son dos sustancias activas distintas y la constatación de que ya se había concedido una AC al Fumaderm como medicamento de combinación compuesto por DMF y MEF.
Pues bien, según el Tribunal General, estas constataciones no bastaban para concluir que el Tecfidera estuviera amparado por una autorización global de comercialización distinta de la del Fumaderm. En el apartado 282 de la sentencia recurrida, declaró al respecto que, habida cuenta de los objetivos de dicha autorización global, del Derecho de la Unión aplicable a los medicamentos de combinación en 1994 y de la evolución de los conocimientos científicos entre 1994 y 2014, de la función particular que ejercen la EMA y la Comisión, así como de los datos de los que disponían o podían disponer estas y que privaban de plausibilidad a la hipótesis de que el MEF desempeñaba un papel en el Fumaderm, la Comisión no podía concluir legítimamente que el Tecfidera estuviera amparado por una autorización global de comercialización diferente de la del Fumaderm previamente autorizado sin haber comprobado o solicitado al CHMP que comprobara si —y, en su caso, cómo— el BfArM había apreciado el papel del MEF en el Fumaderm, y sin haber solicitado tampoco al CHMP que verificase ese papel.
En los apartados 289 y 293 de la sentencia recurrida, el Tribunal General dedujo de ello que, dado que la Comisión no había analizado el conjunto de datos pertinentes que debían tomarse en consideración para concluir que el Tecfidera y el Fumaderm no estaban amparados por una misma autorización global de comercialización, la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 adolecía de un error manifiesto de apreciación. En los apartados 295 y 296 de la sentencia recurrida, estimó la excepción de ilegalidad propuesta por Polpharma y, por ello, declaró que la decisión controvertida, que se basaba en la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, carecía de fundamento y debía ser anulada.

Procedimiento ante el Tribunal de Justicia y pretensiones de las partes
Mediante escrito presentado en la Secretaría del Tribunal de Justicia el 4 de mayo de 2022, Biogen solicitó una tramitación prioritaria para el asunto C‑439/21 P, con arreglo al artículo 53, apartado 3, del Reglamento de Procedimiento del Tribunal de Justicia. El Presidente del Tribunal de Justicia decidió, el 6 de mayo de 2022, que no procedía darle prioridad a dicho asunto.
Mediante decisión de 10 de mayo de 2022, se acumularon los asuntos C‑438/21 P a C‑440/21 P a efectos de la fase oral del procedimiento y de la sentencia.
Mediante su recurso de casación en el asunto C‑438/21 P, la Comisión, apoyada por Biogen, solicita al Tribunal de Justicia que:
–      Anule la sentencia recurrida.
–      Desestime el recurso de primera instancia.
–      Condene en costas a Polpharma.
Mediante su recurso de casación en el asunto C‑439/21 P, Biogen, apoyada por la Comisión, solicita al Tribunal de Justicia, en esencia, que:
–      Anule la sentencia recurrida.
–      Desestime el recurso de primera instancia o devuelva el asunto al Tribunal General, si es necesario.
–      Condene en costas a Polpharma.
Mediante su recurso de casación en el asunto C‑440/21 P, la EMA, apoyada por la Comisión y Biogen, solicita al Tribunal de Justicia que:
–      Anule la sentencia recurrida.
–      Desestime el recurso de primera instancia.
–      Condene a Polpharma a cargar con las costas del procedimiento de primera instancia y del recurso de casación.
En los asuntos C‑438/21 P a C‑440/21 P, Polpharma solicita al Tribunal de Justicia que:
–      Desestime los recursos de casación.
–      Confirme la sentencia recurrida.
–      Condene a la Comisión, a Biogen y a la EMA a cargar con las costas de sus respectivos recursos de casación.

Solicitud de reapertura de la fase oral del procedimiento
Tras la lectura de las conclusiones de la Abogada General, Polpharma solicitó, mediante escritos presentados en la Secretaría del Tribunal de Justicia los días 24 de noviembre de 2022 y 20 de enero de 2023, la reapertura de la fase oral del procedimiento, con arreglo al artículo 83 del Reglamento de Procedimiento.
A tenor de la mencionada disposición, el Tribunal podrá ordenar en todo momento, tras oír al abogado general, la reapertura de la fase oral del procedimiento, en particular si estima que la información de que dispone es insuficiente o cuando una parte haya invocado ante él, tras el cierre de esta fase, un hecho nuevo que pueda influir decisivamente en su resolución, o también cuando el asunto deba resolverse basándose en un argumento que no fue debatido.
En apoyo de sus solicitudes, Polpharma alega que, por lo que respecta al procedimiento de renovación de la AC del Fumaderm en 2013, las conclusiones de la Abogada General se basan en la hipótesis errónea de que el BfArM confirmó la contribución terapéutica del MEF.
No obstante, procede recordar que, en virtud del artículo  252 TFUE, párrafo segundo, el abogado general presenta públicamente, con toda imparcialidad e independencia, conclusiones motivadas sobre los asuntos que, de conformidad con el Estatuto del Tribunal de Justicia de la Unión Europea, requieran su intervención. Así pues, se trata no de una opinión destinada a los jueces o a las partes que emana de una autoridad ajena al Tribunal de Justicia, sino de la opinión individual, motivada y expresada públicamente, de un miembro de la propia institución. Por lo tanto, las conclusiones del abogado general no pueden ser debatidas por las partes. Por otra parte, el Tribunal de Justicia no está vinculado ni por esas conclusiones ni por la motivación que el abogado general desarrolla para llegar a ellas. Por consiguiente, el hecho de que una parte interesada no esté de acuerdo con las conclusiones del abogado general no constituye en sí mismo una causa que justifique la reapertura de la fase oral, sin importar cuáles sean las cuestiones que examine en sus conclusiones (sentencia de 9 de junio de 2022, Préfet du Gers e Institut national de la statistique et des études économiques, C‑673/20, EU:C:2022:449, apartado 41 y jurisprudencia citada).
En el caso de autos, de las solicitudes de reapertura de la fase oral del procedimiento se desprende que, mediante ellas, Polpharma desea en realidad responder a la lectura que hace la Abogada General de las circunstancias de hecho y Derecho que subyacen al primer motivo casacional en el asunto C‑438/21 P, al tercer motivo casacional en el asunto C‑439/21 P y al primer motivo casacional en el asunto C‑440/21 P. Pues bien, según se desprende del artículo 83 del Reglamento de Procedimiento y de la jurisprudencia citada en el apartado anterior de la presente sentencia, dicha causa no figura entre las que pueden justificar la reapertura de la fase oral del procedimiento. Por otra parte, dado que tales circunstancias ya fueron debatidas ampliamente entre las partes de los recursos de casación con ocasión de la fase escrita del procedimiento y en la vista, el Tribunal de Justicia considera, tras oír a la Abogada General, que dispone de todos los datos necesarios para pronunciarse sobre el recurso de casación y que el asunto no debe resolverse a la vista de un hecho nuevo que pueda influir decisivamente en su resolución ni de un argumento que no hubiera sido debatido ante él.
En estas condiciones, no proceder ordenar la reapertura de la fase oral del procedimiento.

Sobre los recursos de casación
En apoyo de sus recursos de casación respectivos en los asuntos C‑438/21 P, C‑439/21 P y C‑440/21 P, la Comisión, Biogen y la EMA (en lo sucesivo, «recurrentes») invocan cuatro motivos similares.
Mediante el primer motivo en el asunto C‑438/21 P, el tercer motivo en el asunto C‑439/21 P y el primer motivo en el asunto C‑440/21 P, respectivamente, la Comisión, Biogen y la EMA invocan, en esencia, que no se tuvo en cuenta la evaluación del Fumaderm en la renovación en 2013 de su AC por el BfArM y una desnaturalización de hechos.
Mediante el segundo motivo en el asunto C‑438/21 P, el segundo motivo en el asunto C‑439/21 P y el tercer motivo en el asunto C‑440/21 P, respectivamente, la Comisión, Biogen y la EMA invocan, en esencia, la infracción del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 y la interpretación errónea del concepto de «autorización global».
Mediante el tercer motivo en el asunto C‑438/21 P, el cuarto motivo en el asunto C‑439/21 P y el segundo motivo en el asunto C‑440/21 P, respectivamente, la Comisión, Biogen y la EMA invocan, en esencia, que se pasó por alto el sistema de aplicación descentralizada de la legislación de la Unión en materia de productos farmacéuticos, establecida por el Reglamento n.º 726/2004 y la Directiva 2001/83, y la violación de los principios de atribución de competencias y de subsidiariedad que enuncia el artículo 5 TUE y del principio de confianza mutua.
Mediante el cuarto motivo en el asunto C‑438/21 P, el quinto motivo en el asunto C‑439/21 P y el cuarto motivo en el asunto C‑440/21 P, respectivamente, la Comisión, Biogen y la EMA invocan, en esencia, que se pasó por alto el alcance del control judicial, por haber sustituido el Tribunal General con su propia evaluación científica la de las autoridades reguladoras competentes.
Por último, aparte de esos cuatro motivos similares, mediante su primer motivo en el asunto C‑439/21 P, Biogen invoca la aplicación errónea del artículo 277 TFUE por parte del Tribunal General, al haber declarado admisible la excepción de ilegalidad propuesta por Polpharma contra la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014.

Primer motivo de casación en el asunto
C
‑
/21
P

Alegaciones de las partes
Mediante su primer motivo en el asunto C‑439/21 P, Biogen reprocha al Tribunal General haber incurrido en un error de Derecho, al haber declarado admisible la excepción de ilegalidad propuesta contra la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, cuando resulta que Polpharma podría haber impugnado directamente dicha Decisión en 2014.
A ese respecto, más concretamente, Biogen entiende que el Tribunal General, por una parte, erró al considerar, en el apartado 137 de la sentencia recurrida, que la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 incluía medidas de ejecución y que la decisión controvertida era una de ellas. Por otra parte, entiende que el Tribunal General erró al basarse en la constatación, efectuada en el apartado 136 de la sentencia recurrida, según la cual, dado que Polpharma solo hubiera podido demostrar mediante la presentación de una solicitud genérica que la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 podía producir efectos directos en su situación jurídica, la decisión controvertida era una medida de ejecución necesaria.
Polpharma sostiene que el mencionado motivo ha de desestimarse.

Apreciación del Tribunal de Justicia
Ha de señalarse que, mediante su primer motivo en el asunto C‑439/21 P, Biogen pretende impugnar los apartados 136 y 137 de la sentencia recurrida, en la medida en que en ellos el Tribunal General consideró, en esencia, que la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 incluía medidas de ejecución y que la decisión controvertida era una de ellas.
Ahora bien, de la apreciación efectuada por el Tribunal General en los apartados 138 a 147 de la sentencia recurrida se desprende que su conclusión, en el apartado 148 de la sentencia recurrida, según la cual Polpharma no estaba legitimada para interponer un recurso sobre la base del 263 TFUE que tuviera por objeto la anulación de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, se basaba, en cualquiera de los casos, en la constatación de que dicha parte no disponía de un interés efectivo y actual en el ejercicio de la acción contra esa Decisión.
De ello resulta que ha de desestimarse por inoperante el primer motivo en el asunto C‑439/21 P.

Segundo motivo en el asunto C
‑
/21 P
, segundo motivo en el asunto C
‑
/21 P
y tercer motivo en el asunto C
‑
/21
P

Alegaciones de las partes
Mediante sus motivos respectivos, dirigidos contra los apartados 173 a 180, 236 a 238, 274, 275, 280 a 282, 288, 289 y 292 de la sentencia recurrida, la Comisión, Biogen y la EMA invocan, en esencia, la infracción del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. En particular, aducen que el Tribunal General interpretó erróneamente el concepto de «autorización global» de dicha disposición.
A este respecto, las recurrentes alegan que el Tribunal General infringió la referida disposición, tal como la ha interpretado la jurisprudencia del Tribunal de Justicia, al declarar que la EMA y la Comisión, en el marco de la evaluación para determinar si el Fumaderm y el Tecfidera pertenecían a una misma autorización global, deberían haber procedido a una reevaluación de la composición cualitativa de sustancias activas del medicamento inicial, a saber, el Fumaderm, que es un medicamento combinado, para investigar si tanto el MEF como el DMF aportan una contribución terapéutica a dicho medicamento combinado.
Las recurrentes alegan que el criterio que de ese modo utilizó el Tribunal General no se ve justificado ni por el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 ni por los objetivos legislativos que subyacen al concepto de «autorización global».
En efecto, por una parte, según las recurrentes, el texto claro del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 enumera exhaustivamente todas las posibles evoluciones ulteriores de un medicamento comprendido en el ámbito de aplicación de una autorización global ya existente. Afirman que estas evoluciones engloban otras dosificaciones, formas farmacéuticas, vías de administración y presentaciones de un medicamento inicial, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan en la AC de dicho medicamento. Afirman que el concepto de «modificación» y el concepto de «extensión» («ampliación») se definen expresamente en el Reglamento n.º 1234/2008 y que no cabe duda de que ni la eliminación de la sustancia activa de un producto autorizado inicialmente ni su sustitución por una sustancia activa distinta pueden considerarse una innovación amparada por la autorización global del producto autorizado inicialmente.
Afirman que se deriva del propio tenor del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 que no puede considerarse que dos medicamentos que contengan sustancias activas que no compartan la misma fracción terapéutica, y por tanto sean diferentes, pertenezcan a una misma autorización global. Entienden que la importancia de la fracción terapéutica para considerar diferentes dos sustancias o productos también se reconoció en la sentencia de 20 de enero de 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39). Aducen que, por tanto, es preciso comparar la composición cualitativa de sustancias activas del medicamento inicial, según se hubiera establecido en su AC, con la composición cualitativa de sustancias activas del segundo medicamento.
Afirman que el Tribunal General extrapoló erróneamente, a la apreciación de la existencia de una autorización global, una evaluación que se refiere a la relación beneficio/riesgo del medicamento inicial, la cual pertenece al procedimiento de concesión de la AC a dicho medicamento. A este respecto, las recurrentes alegan que el establecimiento de la composición cualitativa de sustancias activas de un medicamento forma parte de las atribuciones de la autoridad competente, en el ámbito nacional o de la Unión, que concede la AC del medicamento inicial e incluye, en el caso de un medicamento de combinación fija, la evaluación para determinar si ambas sustancias activas aportan una contribución terapéutica documentada a dicho medicamento de combinación. Aducen que, si no es así, un producto debe autorizarse como medicamento de una sola sustancia activa. Alegan que, en cambio, la evaluación de la composición cualitativa de sustancias activas del medicamento inicial no forma parte de la evaluación de la autorización global. Concluyen que el enfoque del Tribunal General incita a la reevaluación sistemática de las decisiones adoptadas previamente.
Por otra parte, según las recurrentes, los objetivos y el contexto del concepto de «autorización global» abogan en favor de la interpretación literal del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. Afirman que, según jurisprudencia reiterada, dicho concepto y la PRD con él vinculado buscan garantizar un justo equilibrio entre la protección de las empresas innovadoras y la necesidad de favorecer los intereses de la competencia mediante la comercialización de medicamentos genéricos. Entienden que el objetivo del concepto de «autorización global» es llegar a dicho equilibrio, aportando a la vez un criterio práctico para determinar si dos medicamentos pertenecen o no a una misma autorización global, como aducen que prevé el considerando 9 de la Directiva 2001/83. Por tanto, deducen que, en el caso de autos, dado que el Fumaderm fue autorizado como medicamento de combinación fija con dos sustancias activas, este y el Tecfidera únicamente pueden pertenecer a una misma autorización global si esas dos sustancias no son diferentes. Pues bien, a su juicio, el CHMP llegó a la conclusión de que no era así, puesto que no tienen la misma fracción terapéutica.
Además, la EMA estima que el criterio establecido por el Tribunal General es asimismo contrario al artículo 10, apartado 2, letra b), de la Directiva 2001/83, ya que podría llevar a una situación en que un producto genérico utilizase de hecho como medicamento de referencia, a efectos del cálculo de la expiración de la PRD, un producto cuya composición cualitativa de sustancias activas fuera diferente.
Por último, Biogen añade que, si, con arreglo al artículo 10, apartado 2, letra b), de la Directiva 2001/83, las sustancias activas de dos medicamentos comparados son diferentes, no puede considerarse que sean meras variantes del mismo producto y no pueden estar amparados por una misma autorización global. Además, afirma que, al dudar de que la contribución terapéutica del MEF se evaluara correctamente en el marco de la AC del Fumaderm, el Tribunal General duda en realidad de si dicha AC se otorgó válidamente conforme a los requisitos legales y regulatorios de la Unión. Pues bien, a juicio de Biogen, solo los medicamentos que hayan sido objeto de una AC conforme a dichos requisitos pueden ser medicamentos de referencia y constituir el punto de partida de una autorización global.
Polpharma rebate las alegaciones de las recurrentes.
Sostiene que las pruebas científicas públicamente disponibles corroboran la conclusión de que el componente MEF, retirado del medicamento de combinación fija para obtener la monoterapia, no aporta ninguna contribución terapéutica significativa ni pertinente a dicho medicamento de combinación. Afirma que el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 no aborda específicamente esta situación, porque su tenor no aporta una respuesta clara a la determinación del ámbito de aplicación de la autorización global del Fumaderm.
Para Polpharma, es esencial que la protección ofrecida por la PRD se pondere con la necesidad de instaurar un sistema eficaz que permita la comercialización de versiones genéricas de medicamentos innovadores menos onerosos a la expiración de un período adecuado de protección del mercado que se hubiera otorgado a las empresas innovadoras.
A este respecto, en primer término, Polpharma admite que las modificaciones a que se refiere el artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83 no incluyen modificaciones en el perfil de la sustancia activa. Afirma que, no obstante, las sustancias activas del Fumaderm y del Tecfidera tienen el mismo perfil, de modo no se plantea la cuestión de la «modificación» de las sustancias activas y que en el caso de autos carece de pertinencia el análisis del Reglamento n.º 1085/2003.
Según esta misma parte, cuando dos medicamentos contienen una o más sustancias activas idénticas, o que se consideran idénticas, a efectos de la PRD, y pertenecen al mismo titular de AC, constituyen simplemente el «mismo» medicamento por lo que se refiere a la autorización global. Afirma que la presencia o ausencia de un componente «excipiente» inactivo en un medicamento o de un componente que no ejerza ninguna actividad significativa o pertinente desde un punto de vista clínico carece de incidencia al respecto. Para Polpharma, solo después de establecerse que el Tecfidera y el Fumaderm son el mismo producto a efectos de la autorización global resultaría pertinente el tenor del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 para confirmar que las diferencias, por ejemplo, en términos de indicaciones, no modifican en nada la conclusión de que pertenecen a una misma autorización global.
Por consiguiente, para Polpharma, la comprobación de la contribución terapéutica del MEF al Fumaderm habría constituido el método correcto y proporcionado para confirmar la existencia de una diferencia entre el Fumaderm y el Tecfidera a efectos de la PRD.
En cambio, a juicio de Polpharma, el criterio según el cual basta con comparar las composiciones cualitativas autorizadas del Tecfidera y del Fumaderm en términos de sustancias activas para establecer una diferencia pertinente que justifique un derecho a la PRD es demasiado simplista para garantizar una definición correcta de dicho derecho. Subraya que, en el apartado 292 de la sentencia recurrida, el Tribunal General indicó acertadamente que dicho enfoque presentaba el riesgo de conducir, en el presente asunto, a la concesión de una PRD contraria a los objetivos perseguidos por el concepto de «autorización global».
A este respecto, dicha parte se adhiere asimismo al punto de vista del Tribunal General según el cual la situación que dio lugar a la sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), apartado 72, era diferente de la del presente asunto.
Polpharma afirma que, del mismo modo, la sentencia de 20 de enero de 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), mencionada por la Comisión, se basó en antecedentes de hecho muy distintos, pero que establece un principio fundamental según el cual la «similitud» de las sustancias activas a efectos de la PRD debe interpretarse a la luz del objetivo de las disposiciones relativas a la PRD, a fin de garantizar una aplicación correcta del tenor de la legislación.
En segundo término, Polpharma arguye que, en el caso de un medicamento de combinación fija, la relación beneficio/riesgo no da forzosamente una indicación sobre la actividad o los riesgos terapéuticos específicos que tendrían las sustancias si se debieran administrar individualmente. Afirma que, por tanto, es engañoso sostener que el enfoque del Tribunal General consiste en extrapolar al concepto de autorización global una evaluación que entronca con la apreciación de la relación beneficio/riesgo del medicamento inicial, porque la apreciación de la contribución terapéutica pertinente del MEF al Fumaderm, a efectos de la PRD, no era un elemento necesario de la evaluación de la solicitud de AC de dicho medicamento. Polpharma precisa que no se ha refutado que el BfArM concedió válidamente una AC al Fumaderm, puesto que el Tribunal General se centró en la necesidad de comprobar si, a efectos de la autorización global, los componentes del Fumaderm aportan una contribución terapéutica pertinente y significativa.
En tercer término, Polpharma estima que el criterio adoptado por el Tribunal General no es contrario al artículo 10, apartado 2, letra b), de la Directiva 2001/83, dado que podría ser necesario evidenciar más de una versión del producto de referencia. Según Polpharma, en el caso de autos, el Tecfidera es el medicamento mencionado en la solicitud de AC de un medicamento genérico, mientras que el Fumaderm es el medicamento de referencia utilizado para demostrar que la PRD había expirado. Afirma que, por otra parte, si estos dos medicamentos pertenecen a una misma autorización global, entonces ha de entenderse que la composición cualitativa de sustancias activas del Fumaderm a efectos de dicha autorización global y de la PRD es idéntica a la del Tecfidera.

Apreciación del Tribunal de Justicia
Mediante sus motivos respectivos, las recurrentes reprochan al Tribunal General, en esencia, haber incurrido en un error de Derecho al declarar, en el marco de la evaluación para determinar si dos medicamentos pertenecen a una misma autorización global en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, que la Comisión tenía obligación de comprobar la evaluación de la composición cualitativa de sustancias activas del primer medicamento autorizado por una autoridad nacional competente como medicamento de combinación fija, a fin de acreditar que cada una de dichas sustancias aporta una contribución terapéutica a dicho medicamento de combinación.
Con carácter preliminar, debe recordarse que el artículo 6, apartado 1, párrafo primero, de la Directiva 2001/83 fija como prerrequisito à la comercialización en un Estado miembro de cualquier medicamento la concesión de una AC. Esta puede ser otorgada, bien por las autoridades nacionales competentes, conforme a la Directiva 2001/83, bien por la Comisión, con arreglo al Reglamento n.º 726/2004.
Por otra parte, el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, en relación con el considerando 9 de esta, enumera exhaustivamente las innovaciones ulteriores de que puede ser objeto un medicamento que haya obtenido una AC inicial y cuyas autorizaciones correspondientes se considere que pertenecen a una misma autorización global, y ello, como precisó el Tribunal de Justicia en la sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión (C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498), apartado 72, sean cuales fueren los procedimientos de autorización de cada una de esas innovaciones ulteriores, ya se trate de la modificación de la AC inicial de dicho medicamento o de la obtención de una AC diferente. Esas innovaciones son toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones del medicamento que obtuvo la AC inicial.
En el caso de autos, a la vista del alcance del reproche que las recurrentes dirigen al Tribunal General, procede examinar si una diferencia aportada a la composición cualitativa de un medicamento autorizado, en términos de sustancias activas, en el sentido del artículo 1, punto 3
bis
, de la Directiva 2001/83, es una de las innovaciones ulteriores previstas en el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de dicha Directiva.
En primer término, no se discute que tal diferencia en la composición cualitativa de un medicamento autorizado no constituye una dosificación, forma farmacéutica, vía de administración o siquiera presentación de carácter adicional.
En segundo término, por lo que respecta a la expresión «cualesquiera modificaciones y ampliaciones» que figura en el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, el Tribunal de Justicia ya ha declarado que dicha expresión se refiere a una modificación de los términos de una AC o a una «extensión» («ampliación») de esta, en el sentido del Reglamento n.º 1085/2003 (sentencia de 28 de junio de 2017, Novartis Europharm/Comisión, C‑629/15 P y C‑630/15 P, EU:C:2017:498, apartado 66).
El Reglamento n.º 1085/2003 fue sustituido por el Reglamento n.º 1234/2008, que se refiere, por una parte, a las «modificaciones» o «modificaciones de los términos de las [AC]» y, por otra, a las «extensiones», que corresponden, sin perjuicio de las restricciones urgentes de seguridad, a las modificaciones más importantes. Conforme al artículo 2 de este último Reglamento, la extensión de una AC remite a una modificación indicada en el anexo I de dicho Reglamento y que cumple las condiciones que este establece. En particular, el punto 1, letra a), de dicho anexo I prevé que la extensión de una AC resulta de la «sustitución de un principio activo químico por una sal, un éster, un complejo o un derivado diferentes (con la misma fracción terapéutica), si las características de eficacia y seguridad no difieren significativamente».
De ello resulta, como ha señalado en esencia la Abogada General en los puntos 55 y 56 de sus conclusiones, que las diferencias en la composición cualitativa de un medicamento debidas a la sustitución de la o las sustancias activas de dicho medicamento por otra u otras sustancias que tengan una fracción terapéutica diferente no podrán calificarse como «modificaciones y ampliaciones», en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83.
En el caso de autos, según se expone, en los apartados 16 a 38 de la sentencia recurrida, la adopción de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 fue precedida de una evaluación, por el CHMP, de la cuestión de si el DMF era diferente del Fumaderm, compuesto por DMF y por MEF. El CHMP concluyó que el Fumaderm, compuesto por DMF y por MEF, por una parte, y el Tecfidera, compuesto por DMF como monosustancia, por otra parte, son diferentes, porque el DMF y el MEF no tienen la misma fracción terapéutica y, por tanto, no corresponden a la misma sustancia activa.
Habida cuenta del marco regulatorio antes recordado, tal evaluación por el CHMP bastaba, contrariamente a lo que declaró el Tribunal General, para determinar si los medicamentos en cuestión están amparados o no por una «misma autorización global de comercialización», en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83. Así pues, al considerar, en los apartados 280 a 289 y 293 de la sentencia recurrida, que la Comisión tenía además obligación de comprobar la existencia de una «contribución terapéutica» de la sustancia activa presente en el primer medicamento autorizado, pero ausente de la composición del segundo medicamento autorizado, y que le correspondía comprobar el «papel» desempeñado por esta sustancia en el primer medicamento, examinando si (y cómo) dicho papel había sido analizado por la autoridad nacional que concedió una AC a dicho medicamento o solicitando al CHMP que comprobara el papel desempeñado por el MEF en el Fumaderm, el Tribunal General pasó por alto este marco regulatorio.
Por otra parte, la toma en consideración de los objetivos del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 no imponía a la Comisión la obligación de proceder a la comprobación mencionada en el apartado 89 de la presente sentencia.
A este respecto, debe señalarse que, conforme al artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, se considera que la primera AC y las AC relativas a las innovaciones del medicamento inicial pertenecen a una misma autorización global, en particular a efectos de la utilización del procedimiento simplificado tras la expiración de la PRD aplicable, como se precisa en el artículo 10, apartado 1, de dicha Directiva. Así pues, habida cuenta del vínculo que dicho artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, establece entre la PRD y la autorización global, este último concepto es esencial para determinar las condiciones en las que los solicitantes pueden referirse, en el procedimiento simplificado, a los datos contenidos en el expediente del medicamento de referencia.
La existencia de una autorización global en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 implica, en esencia, que una sola duración de PRD, prevista en el artículo 10, apartado 1, de dicha Directiva, se aplica a las innovaciones de un medicamento ya autorizado previstas en dicho artículo 6, y ello a partir de la fecha de autorización de este medicamento. Por tanto, al obstar a la prórroga de la PRD de un producto existente sobre la base de meras variantes que no merecen beneficiarse de él, el artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 tiene por objeto garantizar un justo equilibrio entre la protección de las empresas innovadoras y los intereses generales de la comercialización de los medicamentos genéricos.
Sin embargo, en la medida en que el tenor del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83 y el contexto en el que se inscribe esta disposición no implican que el concepto de «autorización global de comercialización» se aplique a medicamentos que presenten composiciones cualitativas diferentes, en el sentido al que se refiere el apartado 86 de la presente sentencia, los objetivos de esta disposición no pueden por sí solos justificar la necesidad de proceder, más allá de una comparación cualitativa de dichos productos para apreciar si pertenecen a una misma autorización global, a la comprobación de la contribución terapéutica de la o las sustancias activas del primer medicamento autorizado.
Habida cuenta de todas las consideraciones anteriores, procede considerar que el Tribunal General incurrió en un error de Derecho al declarar que, en el marco de la evaluación para determinar si dos medicamentos pertenecen a una misma autorización global en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, tal como lo interpreta la jurisprudencia del Tribunal de Justicia, la Comisión tenía obligación de comprobar la existencia de una contribución terapéutica de la sustancia activa presente en el primer medicamento autorizado en el ámbito nacional, pero ausente de la composición del medicamento autorizado a continuación por ella misma.
En estas condiciones, procede estimar el segundo motivo en el asunto C‑438/21 P, el segundo motivo en el asunto C‑439/21 P y el tercer motivo en el asunto C‑440/21 P.
Dado que el error de Derecho constatado anteriormente tiene entidad para entrañar la anulación de la sentencia recurrida, procede estimar los recursos de casación sin que sea necesario pronunciarse sobre los demás motivos de estos.

Recurso ante el Tribunal General
Conforme al artículo 61, párrafo primero, segunda frase, del Estatuto del Tribunal de Justicia de la Unión Europea, en caso de anulación de la resolución del Tribunal General, el Tribunal de Justicia podrá resolver él mismo definitivamente el litigio cuando su estado así lo permita.
Así sucede en el caso de autos, puesto que el motivo único del recurso de primera instancia por el que se solicitaba la anulación de la decisión controvertida fue objeto de debate contradictorio ante el Tribunal General y su examen no requiere la adopción de ninguna diligencia adicional de ordenación del procedimiento o instrucción de los autos (véase, en ese sentido, la sentencia de 8 de septiembre de 2020, Comisión y Consejo /Carreras Sequeros y otros, C‑119/19 P y C‑126/19 P, EU:C:2020:676, apartado 130).
En apoyo de su pretensión de anulación, Polpharma invoca un motivo único, basado en la ilegalidad de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 en la medida en que, mediante ella, la Comisión consideró que el Tecfidera no estaba amparado por la misma autorización global de comercialización que el Fumaderm. En esencia, Polpharma sostiene que dicha Decisión, que constituye la única base jurídica de la decisión controvertida, es ilegal y debe, con arreglo al artículo 277 TFUE, declararse inaplicable. En consecuencia, según ella, la decisión controvertida, por la que se deniega la solicitud de AC de un medicamento genérico del Tecfidera, carece de base jurídica y debería anularse, en particular por falta de motivación, con arreglo al artículo 296 TFUE.
Polpharma sostiene que, en la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, la Comisión aplicó un criterio erróneo e incurrió en un error manifiesto de apreciación al concluir que el Tecfidera y el Fumaderm eran diferentes y que, por consiguiente, el Tecfidera no estaba amparado por la autorización global de comercialización del Fumaderm. En efecto, según Polpharma, en primer lugar, el criterio aplicado no tenía en cuenta todos los factores pertinentes. En segundo lugar, si el CHMP y la Comisión hubieran aplicado el criterio adecuado y tenido en cuenta todos los factores pertinentes, no habrían podido decidir que el Tecfidera no estaba comprendido en el ámbito de aplicación de la autorización global de comercialización del Fumaderm.
Así pues, ambas imputaciones pretenden alegar que la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 adolece de un error manifiesto de apreciación debido a que, al adoptar dicha Decisión, la Comisión se basó solamente en determinados elementos, y no en el conjunto de datos disponibles y pertinentes que debían tomarse en consideración. Más concretamente, Polpharma alega que, ante una solicitud de AC de una sustancia activa que forma parte de un medicamento de combinación previamente autorizado, la apreciación de la existencia de una diferencia entre dicho medicamento de combinación y esa sustancia activa aislada depende de si las sustancias activas individuales del medicamento de combinación aportan una contribución terapéutica documentada y pertinente a dicho medicamento de combinación. Así pues, según Polpharma, la comparación destinada a acreditar si el Fumaderm y el Tecfidera son «diferentes» a efectos de la autorización global no consistía únicamente en comparar dos sustancias activas entre sí.
La EMA, apoyada por la Comisión y Biogen, rebate esta argumentación.
A este respecto, ha de señalarse que, mediante la decisión controvertida, la EMA informó a Polpharma de que no estaba en condiciones de estimar su solicitud de concesión de una AC de un medicamento genérico derivado del medicamento de referencia Tecfidera. Subrayó que, según el considerando 3 de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, el medicamento Tecfidera y el medicamento ya autorizado Fumaderm no pertenecían a una misma autorización global de comercialización con arreglo al artículo 6, apartado 1, de la Directiva 2001/83, debido a que el MEF y el DMF, que componen el Fumaderm, eran dos sustancias activas diferentes, pues no compartían la misma fracción terapéutica. Precisó que de ello se derivaba que el Tecfidera, que contenía DMF, era diferente del Fumaderm, el otro medicamento ya autorizado.
Así pues, se desprende de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 que el CHMP procedió a comparar los dos medicamentos de que se trata en términos de sustancias activas para concluir que, debido a que la fracción terapéutica de las sustancias activas que componían el primer medicamento eran diferentes, dicho medicamento era diferente del segundo medicamento, compuesto por una de sus sustancias, de modo que los dos medicamentos no estaban amparados por una misma autorización global, conforme al artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83.
Dado que Polpharma rebatía la fundamentación del criterio de examen aplicado por la Comisión en el caso de autos, de los apartados 86 a 89 de la presente sentencia se desprende que, a efectos de decidir sobre la pertenencia o no a una misma autorización global en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, esta institución podía basarse en tal comparación del Fumaderm y del Tecfidera y no tenía obligación de comprobar la contribución terapéutica del MEF al Fumaderm, y menos aún el carácter pertinente de dicha contribución.
Por lo tanto, basándose, en la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014, en la constatación de que el MEF y el DMF, que componen el Fumaderm, eran dos sustancias activas con fracciones terapéuticas diferentes y de que las composiciones en términos de sustancias activas del Tecfidera y del Fumaderm eran diferentes, la Comisión no incurrió en un error manifiesto de apreciación al concluir que el Tecfidera no pertenecía a la misma autorización global, en el sentido del artículo 6, apartado 1, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83, que el Fumaderm.
Habida cuenta de las consideraciones anteriores, ha de desestimarse el motivo único basado en una excepción de ilegalidad de la Decisión de Ejecución de 30 de enero de 2014 y, por tanto, desestimarse el recurso.

Costas
En virtud del artículo 184, apartado 2, del Reglamento de Procedimiento, el Tribunal de Justicia decidirá sobre las costas cuando, siendo el recurso de casación fundado, dicho Tribunal resuelva definitivamente el litigio.
El artículo 138, apartado 1, de dicho Reglamento, aplicable al procedimiento de casación en virtud del artículo 184, apartado 1, del mismo Reglamento, dispone que la parte que haya visto desestimadas sus pretensiones será condenada en costas, si así lo hubiera solicitado la otra parte.
Al haberse desestimado los motivos formulados por Polpharma tras la estimación de los recursos de casación y dado que la Comisión, Biogen y la EMA solicitaron respectivamente su condena en costas, procede condenarla a cargar con sus propias costas, así como con las de la Comisión, Biogen y la EMA, tanto en primera instancia en el asunto T‑611/18 como en los presentes recursos de casación en los asuntos C‑438/21 P a C‑440/21 P.
En virtud de todo lo expuesto, el Tribunal de Justicia (Sala Cuarta) decide:
1)
Anular la sentencia del Tribunal General de 5 de mayo de 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T
‑
611/18, EU:T:2021:241).
2)
Desestimar el recurso de Pharmaceutical Works Polpharma S. A. en el asunto T
‑
611/18.
3)
Condenar a Pharmaceutical Works Polpharma S. A. a cargar con sus propias costas, así como con las de la Comisión Europea, Biogen Netherlands BV y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
Firmas
*
Lengua de procedimiento: inglés.