CELEX: 62018TJ0611
Medicamente de uz uman
Cerere de autorizare a introducerii pe piață a unei versiuni generice a medicamentului Tecfidera
Decizie a EMA de respingere a validării cererii de autorizare a introducerii pe piață
Decizie anterioară a Comisiei prin care se considera că Tecfidera
fumarat de dimetil nu intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm
Excepție de nelegalitate
Admisibilitate
Combinație de substanțe medicamentoase autorizată anterior
Autorizație de introducere pe piață ulterioară a unei componente a combinației de substanțe medicamentoase
Aprecierea existenței a două autorizații generale de introducere pe piață diferite
Eroare vădită de apreciere

I.

Istoricul cauzei
Reclamanta, Pharmaceutical Works Polpharma S. A., este o societate farmaceutică care dezvoltă și comercializează diverse medicamente, printre care figurează medicamente generice.
La 9 august 1994, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Institutul Federal pentru Medicamente și Dispozitive Medicale, Germania, denumit în continuare „BfArM”) a acordat societății Fumapharm AG două autorizații de introducere pe piață pentru două concentrații ale unui medicament denumit Fumaderm. Fumaderm conține fumarat de dimetil sau dimetil fumarat (denumit în continuare „DMF”) și diverse săruri de hidrogen fumarat de etil (săruri de monoetil fumarat, denumite în continuare „MEF”). Pe de o parte, Fumaderm prae sau Fumaderm initial este destinat utilizării într‑o fază de început de trei săptămâni pentru a îmbunătăți toleranța la tratament. Acesta se prezintă sub formă de comprimate compuse în special din 30 mg de DMF, 67 mg de sare de calciu a MEF, 5 mg de sare de magneziu a MEF și 3 mg de sare de zinc a MEF. Pe de altă parte, Fumaderm este destinat utilizării la sfârșitul fazei de început și se prezintă sub formă de comprimate compuse în special din 120 mg de DMF, 87 mg de sare de calciu a MEF, 5 mg de sare de magneziu a MEF și 3 mg de sare de zinc a MEF. Fumaderm este indicat pentru tratarea psoriazisului.
Aceste două autorizații de introducere pe piață au fost transferate succesiv către Almirall Hermal GmbH, către Fumedica AG și, în sfârșit, către Biogen Idec. Pe de altă parte, în luna octombrie 2003, Fumapharm a acordat Biogen Idec o licență exclusivă asupra drepturilor de dezvoltare și de comercializare a produselor care conțin DMF și ulterior, în anul 2006, Biogen Idec a achiziționat Fumapharm.
La 8 iunie 2011, Biogen Idec Ltd a depus la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) o cerere de eligibilitate pentru acordarea unei autorizații de introducere pe piață potrivit procedurii centralizate la nivelul Uniunii Europene în temeiul articolului 3 alineatul (2) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (
JO 2004, L 136, p. 1
, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 83). Articolul 3 alineatul (2) litera (b) din Regulamentul nr. 726/2004 prevede:
„Oricare medicament care nu este prevăzut de anex[a la Regulamentul nr. 726/2004] poate face obiectul unei autorizații de introducere pe piață acordate de [Uniune] în conformitate cu dispozițiile […] regulament[ului menționat] în cazul în care […] solicitantul demonstrează că medicamentul reprezintă o inovație terapeutică, științifică sau tehnică importantă sau că acordarea autorizației în conformitate cu dispozițiile regulament[ului menționat] este în interesul pacienților sau al sănătății animale la nivel[ul Uniunii].”
Cererea menționată la punctul 4 de mai sus privea un produs care era compus din DMF și care era destinat tratării sclerozei în plăci. În scrisoarea care însoțea această cerere, Biogen Idec a menționat următoarele elemente. În primul rând, ea a arătat că DMF era o substanță activă care nu fusese aprobată sau evaluată anterior ca monosubstanță, respectiv ca o componentă unică a unui medicament, pentru o anumită indicație. În al doilea rând, a subliniat că avea intenția de a depune o cerere „completă” de autorizare a introducerii pe piață, cu alte cuvinte însoțită de toate datele menționate la articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (
JO 2001, L 311, p. 67
, Ediție specială, 13/vol. 33, p. 3) și în special de rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice. În al treilea rând, Biogen Idec a precizat că era titulara autorizației de introducere pe piață acordate Fumapharm în anul 1994 pentru Fumaderm, care era compus din DMF și din săruri MEF (a se vedea punctul 2 de mai sus).
În aceste condiții, pe de o parte, Biogen Idec a solicitat confirmarea faptului că produsul pentru care solicita o autorizație de introducere pe piață și care era compus din DMF nu ar intra în domeniul de aplicare al autorizației generale de introducere pe piață a Fumaderm, în sensul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83.
Articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 prevede:
„Niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru dacă nu a fost emisă o autorizație de introducere pe piață de către autoritățile competente din respectivul stat membru, în conformitate cu prezenta directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 […]
În cazul în care pentru un medicament s‑a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață în conformitate cu primul paragraf, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață. Toate aceste autorizații de introducere pe piață se consideră ca aparținând aceleiași autorizații generale de introducere pe piață, în special în scopul aplicării articolului 10 alineatul (1).”
Articolul 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83 prevede:
„Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) și fără să aducă atingere legii referitoare la protecția proprietății industriale și comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că medicamentul este un produs generic al unui medicament de referință care este sau a fost autorizat în sensul articolului 6 timp de cel puțin opt ani într‑un stat membru sau în [Uniune].
Un medicament generic autorizat în temeiul prezentei dispoziții nu se introduce pe piață înainte de expirarea unei perioade de zece ani de la data autorizației inițiale a produsului de referință.
Primul paragraf se aplică și în cazul în care medicamentul de referință nu a fost autorizat în statul membru în care se depune cererea pentru medicamentul generic. În acest caz, solicitantul indică în cerere numele statului membru în care medicamentul de referință este sau a fost autorizat. La cererea autorității competente a statului membru în care este depusă cererea, autoritatea competentă a celuilalt stat membru transmite, în termen de o lună, confirmarea că medicamentul de referință este sau a fost autorizat, împreună cu compoziția completă a produsului de referință și, după caz, altă documentație relevantă.
Perioada de zece ani menționată la al doilea paragraf se prelungește la maximum unsprezece ani în cazul în care, în timpul primilor opt din cei zece ani, titularul autorizației de introducere pe piață obține o autorizație pentru una sau mai multe indicații terapeutice noi despre care se consideră, în timpul evaluării științifice efectuate în vederea autorizării lor, că aduc un avantaj clinic important în raport cu terapiile existente.”
Pe de altă parte, având în vedere cele ce precedă, Biogen Idec a solicitat EMA, tot la 8 iunie 2011, să confirme că, în cazul în care ar aproba, pe baza unei cereri complete, produsul pentru care solicita o autorizație de introducere pe piață, ar beneficia de perioada de protecție a datelor prevăzută la articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, independent de problema dacă substanța activă pe care o conținea, DMF ar fi sau nu calificat drept „substanță activă nouă”.
Articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004 prevede:
„Fără să aducă atingere legislației privind protecția proprietății industriale și comerciale, medicamentele de uz uman care au fost autorizate în conformitate cu dispozițiile […] regulament[ului menționat] beneficiază de o perioadă de protecție a datelor de opt ani și de o perioadă de protecție a introducerii pe piață de zece ani, care se poate prelungi la maximum 11 ani în cazul în care, în timpul primilor opt din cei zece ani, titularul autorizației de introducere pe piață obține o autorizație pentru una sau mai multe indicații terapeutice noi și despre care, cu ocazia evaluării științifice anterioare autorizării lor, se consideră că aduc un beneficiu clinic semnificativ în comparație cu terapiile existente.”
La 21 iulie 2011, Comitetul pentru medicamente de uz uman (denumit în continuare „CHMP”), instituit prin articolul 5 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004, a considerat că produsul Biogen Idec, compus din DMF, era eligibil pentru depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit procedurii centralizate pentru motivul că reprezenta o inovație terapeutică importantă, în sensul articolului 3 alineatul (2) litera (b) din Regulamentul nr. 726/2004 (a se vedea punctul 4 de mai sus).
Prin scrisoarea din 3 august 2011, EMA a informat Biogen Idec că CHMP aprecia că produsul său, compus din DMF, era eligibil pentru depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit procedurii centralizate. În aceeași scrisoare, EMA a explicat că nu se considera că autorizarea unei combinații de substanțe medicamentoase intra sub incidența unor autorizații generale de introducere pe piață a diferitor substanțe active individuale, în conformitate cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83. EMA a adăugat că, ținând seama de această apreciere și de faptul că o dezvoltare completă fusese efectuată de reclamantă pentru produsul său care conține DMF, medicamentul în discuție ar beneficia, în principiu, de exclusivitatea datelor prevăzută la articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, independent de problema dacă substanța activă ar fi sau nu calificată drept „substanță activă nouă”.
La 28 februarie 2012, Biogen Idec a depus la EMA o cerere de autorizare a introducerii pe piață a medicamentului de uz uman Tecfidera – fumarat de dimetil (denumit în continuare „Tecfidera – fumarat de dimetil” sau „Tecfidera”) în temeiul articolului 4 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004. Această cerere de autorizare a introducerii pe piață conținea toate datele menționate la articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83. În cererea respectivă, Biogen Idec a subliniat în esență că Tecfidera era indicat pentru tratarea sclerozei în plăci. Cererea menționată privea capsulele gastrorezistente de 120 mg și de 240 mg de DMF. Posologia propusă consta într‑o doză inițială de 120 mg de două ori pe zi timp de șapte zile, apoi într‑o creștere a acestei doze pentru a atinge doza recomandată de 240 mg de două ori pe zi. Pe de altă parte, în formularul care însoțea cererea sa, Biogen Idec a declarat că aceasta avea ca obiect o substanță activă cunoscută și nu a declarat că Tecfidera ar conține o substanță activă nouă care nu fusese niciodată autorizată în Uniune.
La 21 martie 2013, având în vedere toate datele furnizate și discuțiile științifice care avuseseră loc în cadrul său, CHMP a emis un aviz favorabil autorizației de introducere pe piață a Tecfidera.
În urma acestui aviz, Biogen Idec a contactat Comisia Europeană și a solicitat ca decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață să indice că exclusivitatea datelor, prevăzută la articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, se aplică Tecfidera, în conformitate cu poziția exprimată de EMA în scrisoarea sa din 3 august 2011 (a se vedea punctul 12 de mai sus).
La 16 mai 2013, a avut loc o reuniune între Comisie și Biogen Idec. În cursul acestei reuniuni, Comisia a subliniat că, în deciziile prin care se acorda o autorizație de introducere pe piață, nu era efectuată nicio declarație privind exclusivitatea datelor pentru motivul că exclusivitatea datelor era o noțiune dinamică supusă unor modificări în cazul transferului de active între societăți. Comisia a adăugat că deciziile de acordare a unei autorizații de introducere pe piață cuprindeau, pe baza evaluării științifice efectuate de CHMP, numai o declarație privind statutul de „substanță activă nouă”, în sensul anexei I partea II punctul 3 din Directiva 2001/83. Acest punct prevede printre altele că, „[î]n cazul în care substanța activă a unui produs medicamentos similar în esență conține aceeași fracțiune terapeutică pe care o conține produsul original autorizat asociată cu o sare diferită/un complex esteric/un derivat diferit, se prezintă dovezi că nu are loc nicio schimbare a farmacocineticii fracțiunii, a farmacodinamicii și/sau a toxicității care ar putea modifica profilul securității/eficacității” și că, „[î]n caz contrar, această asociație se consideră drept o substanță activă nouă”. Pe de altă parte, Comisia a exprimat rezerve în legătură cu interpretarea EMA, aferentă exclusivității datelor pentru Tecfidera, independent de statutul de „substanță activă nouă” (a se vedea punctul 12 de mai sus). Astfel, Comisia a indicat societății Biogen Idec că i se oferea posibilitatea de a alege. Pe de o parte, Biogen Idec putea lăsa Comisia să adopte o decizie de acordare a autorizației de introducere pe piață fără declarația privind statutul de „substanță activă nouă”. Întrucât acest subiect nu a fost abordat în raportul de evaluare al CHMP, Biogen Idec ar trebui, în ipoteza în care ar fi validată o cerere de autorizare a introducerii pe piață a unei versiuni generice a Tecfidera, să își apere dosarul în justiție. Pe de altă parte, Biogen Idec putea adresa Comisiei o cerere pentru ca aceasta din urmă să suspende procesul de adoptare a deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață și solicita o evaluare aferentă statutului de „substanță activă nouă”. Comisia a observat că acest proces putea să dureze mult timp și a subliniat că era imposibil să se prevadă rezultatul evaluării științifice. În concluzie, Comisia a solicitat Biogen Idec să o informeze cu privire la opțiunea sa cât mai curând posibil.
Prin scrisoarea din 17 mai 2013 adresată EMA, Comisia a arătat printre altele că decizia sa de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru Tecfidera nu putea include o declarație cu privire la statutul de „substanță activă nouă” în speță, întrucât problema nu fusese abordată în raportul de evaluare al CHMP.
Prin scrisoarea din 18 septembrie 2013 adresată președintelui CHMP, Comisia a arătat că Biogen Idec solicitase examinarea problemei dacă substanța activă DMF putea fi calificată drept substanță activă nouă. Pe de altă parte, Comisia a precizat că o substanță activă nouă era definită ca o substanță chimică care nu fusese autorizată anterior ca medicament în Uniune. În această privință, ea s‑a referit la anexa I la „Avizul pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri referitoare la autorizațiile de introducere pe piață, capitolul 1, autorizații de introducere pe piață” (Notice to applicants, Volume 2A, Procedures for marketing authorisation, Chapter 1, Marketing authorisations, denumit în continuare „avizul pentru solicitanți”) în versiunea din luna iunie 2013. În plus, Comisia a subliniat că DMF nu fusese autorizat anterior în calitate de medicament în Uniune, ci că făcea parte din medicamentul Fumaderm care fusese autorizat în Germania în anul 1994. Prin urmare, pentru a aprecia dacă DMF era o substanță activă nouă, Comisia a solicitat CHMP să evalueze dacă DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și din săruri MEF. Astfel, Comisia a invitat CHMP să își revizuiască raportul de evaluare în scopul includerii unei evaluări a DMF în cadrul Tecfidera în raport cu statutul de „substanță activă nouă”.
La 23 septembrie 2013, EMA a primit cererea Biogen Idec prin care aceasta solicita ca DMF în cadrul Tecfidera să fie calificat drept „substanță activă nouă”.
Într‑un raport de evaluare din 9 octombrie 2013, aferent statutului de „substanță activă nouă” al DMF în cadrul Tecfidera, raportorul CHMP a considerat că DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și MEF. Totuși, pentru motive de coerență cu cazuri similare anterioare, raportorul a solicitat avizul Quality Working Party, respectiv un grup de lucru permanent care furnizează printre altele consiliere CHMP în legătură cu calitatea medicamentelor, cu privire la aspectul dacă DMF și MEF puteau sau nu să fie considerate reciproc ca derivați.
Într‑un al doilea raport de evaluare din 9 octombrie 2013, coraportorul CHMP a concluzionat că Tecfidera, compus din DMF, era diferit de Fumaderm, compus din DMF și MEF. Totuși, el a solicitat avizul Quality Working Party pentru a afla dacă acesta din urmă era de acord să declare, pe de o parte, că DMF și MEF erau diferite din punct de vedere chimic și, pe de altă parte, că DMF și MEF nu erau reciproc derivați.
Într‑un raport comun din 18 octombrie 2013, raportorul și coraportorul CHMP (denumiți în continuare, împreună, „raportorii”) au considerat că trebuiau furnizate informații suplimentare în susținerea afirmației potrivit căreia DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și MEF. În aceste condiții, raportorii au adresat Biogen Idec mai multe obiecții. În primul rând, raportorii au apreciat că Biogen Idec trebuia să justifice motivele pentru care MEF și DMF nu puteau fi considerate esteri și derivați unul din celălalt. În al doilea rând, ei au invitat Biogen Idec să trateze, având în vedere siguranța și/sau eficacitatea, potențiale diferențe semnificative din punctul de vedere al proprietăților acestora între, pe de o parte, DMF în cadrul Tecfidera și, pe de altă parte, amestecul DMF și sărurile MEF, conținut în Fumaderm.
În cadrul unei reuniuni care a avut loc la 24 octombrie 2013, CHMP a ridicat două obiecții majore împotriva cererii de acordare a statutului de „substanță activă nouă” pentru DMF. Aceste obiecții urmăreau,
primo
, să precizeze dacă DMF și MEF erau esteri sau derivați unul din celălalt și,
secundo
, să trateze diferențe clinice pertinente în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea dintre, pe de o parte, DMF și, pe de altă parte, DMF asociat cu MEF.
La 4 noiembrie 2013, Biogen Idec a furnizat răspunsurile sale la obiecțiile ridicate de CHMP.
Într‑un raport comun din 11 noiembrie 2013, raportorii au analizat răspunsurile date de Biogen Idec și au considerat că substanța activă DMF conținută în medicamentul Tecfidera nu putea fi calificată drept „substanță activă nouă” pentru motivul că din datele furnizate nu reieșea că proprietățile DMF erau în mod semnificativ diferite, în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea, de produsul Fumaderm care era deja autorizat și care conținea un amestec de DMF cu săruri MEF.
La 21 noiembrie 2013, CHMP a emis un aviz revizuit în raport cu avizul care fusese adoptat la 21 martie 2013 (a se vedea punctul 14 de mai sus). În acest aviz revizuit, CHMP a subliniat că, în cererea sa de examinare a statutului DMF în cadrul Tecfidera ca „substanță activă nouă” din 18 septembrie 2013 (a se vedea punctul 18 de mai sus), Comisia precizase, pe de o parte, că o „substanță activă nouă” în sensul Directivei 2001/83 era o substanță chimică care nu fusese autorizată anterior în calitate de medicament în Uniune și, pe de altă parte, că DMF făcea parte din medicamentul Fumaderm, autorizat în Germania în anul 1994, dar nu fusese autorizat anterior ca medicament în Uniune.
În același aviz, CHMP a recomandat prin consens, în temeiul articolului 7 din Regulamentul nr. 726/2004, acordarea unei autorizații de introducere pe piață a Tecfidera. Pe de altă parte, pe baza unei examinări a elementelor de probă științifice și în conformitate cu precizările furnizate de Comisie la 18 septembrie 2013 (a se vedea punctul 18 de mai sus), CHMP a considerat că DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și din săruri MEF. CHMP a dedus de aici că substanța activă a Tecfidera, DMF, era o „substanță activă nouă”.
La 26 noiembrie 2013, CHMP a adoptat raportul european public de evaluare (denumit în continuare „EPAR”) aferent Tecfidera. EPAR a fost publicat în temeiul articolului 13 alineatul (3) din Regulamentul nr. 726/2004. Acesta constituie un rezumat comprehensibil pentru public al caracteristicilor medicamentului, cu motivarea avizului CHMP favorabil acordării autorizației de introducere pe piață. EPAR aferent Tecfidera cuprinde patru părți. Într‑o primă parte, CHMP a amintit istoricul procedurii. Într‑o a doua parte, CHMP a procedat la o discuție științifică care se referă în special la aspectele calitative, la aspectele neclinice, la aspectele clinice, precum și la statutul de „substanță activă nouă” al DMF conținut în Tecfidera. Într‑o a treia parte, CHMP a efectuat o evaluare a raportului beneficiu/risc al Tecfidera și a concluzionat că acest raport era pozitiv pentru tratarea „adulților care suferă de forme ciclice de scleroză în plăci”. Într‑o a patra parte, CHMP a recomandat acordarea unei autorizații de introducere pe piață sub rezerva respectării anumitor condiții.
În ceea ce privește în special statutul de „substanță activă nouă” al DMF în cadrul Tecfidera, CHMP a amintit precizarea adusă de Comisie la 18 septembrie 2013 și menționată la punctul 18 de mai sus. Pe de altă parte, CHMP a subliniat că, pentru a aprecia dacă DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și din săruri MEF, luase în considerare articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83, care prevede printre altele că „[d]iferitele săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecși sau derivați provenind dintr‑o substanță activă se consideră a fi aceeași substanță activă, în cazul în care proprietățile lor nu diferă în mod semnificativ în ceea ce privește siguranța și/sau eficiența”. În sfârșit, CHMP a apreciat că MEF și DMF erau ambele active și nu erau aceeași substanță activă, deoarece nu aveau aceeași fracțiune terapeutică. În această privință, CHMP s‑a referit la punctul 3 din partea II din anexa I la Directiva 2001/83, menționată la punctul 16 de mai sus. CHMP a dedus de aici că nu era necesar să se investigheze mai departe diferențele semnificative potențiale în ceea ce privește profilul siguranță/eficacitate. CHMP a concluzionat că substanța activă a Tecfidera, DMF, era o substanță activă nouă.
La 19 decembrie 2013, Comisia a prezentat un proiect de decizie de punere în aplicare a acordării autorizației de introducere pe piață pentru Tecfidera – fumarat de dimetil, medicament de uz uman, Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman, instituit prin articolul 121 alineatul (1) din Directiva 2001/83 și prevăzut la articolul 87 alineatul (1) din Regulamentul nr. 726/2004, pentru a obține avizul acestui comitet prin intermediul procedurii scrise.
La 10 ianuarie 2014, unul dintre membrii Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman a solicitat organizarea unei reuniuni plenare a comitetului respectiv în conformitate cu articolul 10 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 726/2004. Acest membru era de acord cu acordarea unei autorizații de introducere pe piață pentru Tecfidera pe baza raportului beneficiu/risc. În schimb, el nu era de acord cu aprecierea potrivit căreia DMF din Tecfidera constituia o substanță activă nouă, în măsura în care DMF era deja utilizat, în combinație cu o altă substanță activă, în cadrul Fumaderm. În pofida acestui dezacord, membrul menționat considera că Tecfidera intra sub incidența unei noi autorizații generale de introducere pe piață, dat fiind că nu ar fi constituit nici o concentrație, o formă farmaceutică, o cale de administrare sau o prezentare suplimentare și nici o extindere a Fumaderm.
La 28 ianuarie 2014, a avut loc la Bruxelles (Belgia) o reuniune plenară a Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman pentru a se discuta proiectul de decizie de punere în aplicare a Comisiei de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru Tecfidera – fumarat de dimetil, medicament de uz uman, în temeiul Regulamentului nr. 726/2004.
În cursul acestei reuniuni, numeroși membri și‑au exprimat opinia potrivit căreia statutul de „substanță activă nouă” nu se putea aplica unei substanțe care era inclusă într‑un medicament deja autorizat și că, în consecință, DMF nu era o substanță activă nouă.
În aceste condiții, considerentul (3) al proiectului de decizie de punere în aplicare a Comisiei a fost modificat, pe de o parte, pentru a se elimina trimiterea la statutul de „substanță activă nouă” și, pe de altă parte, pentru a se menționa faptul că cererea de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera se întemeia pe articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83. Comitetul permanent pentru medicamente de uz uman a emis ulterior un aviz favorabil cu privire la acest proiect modificat.
La 30 ianuarie 2014, Comisia a adoptat Decizia de punere în aplicare C(2014) 601 final de acordare a autorizației de introducere pe piață în conformitate cu Regulamentul nr. 726/2004 pentru „Tecfidera – fumarat de dimetil”, medicament de uz uman (denumită în continuare „decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014”). Un rezumat al acestei decizii de punere în aplicare a fost publicat în
Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
la 28 februarie 2014 (
JO 2014, C 59 p. 1
).
În considerentul (1) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia arată că medicamentul Tecfidera – fumarat de dimetil este în conformitate cu cerințele prevăzute de Directiva 2001/83.
În considerentul (2) al deciziei de punere în aplicare menționate, Comisia subliniază că, prin urmare, se recomandă autorizarea introducerii pe piață a acestuia.
Considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare respective are următorul cuprins:
„[DMF], substanța activă a «Tecfidera – fumarat de dimetil», face parte din compoziția medicamentului autorizat Fumaderm care este compus din DMF și sare de calciu a fumaratului de etil, sare de magneziu de hidrogen fumarat de etil și sare de zinc de hidrogen fumarat de etil (sare MEF), aparținând aceluiași titular al autorizației de comercializare. Comitetul pentru medicamente de uz uman a concluzionat că MEF și DMF sunt ambele active și nu sunt aceeași substanță activă, deoarece nu au aceeași fracțiune terapeutică. Prin urmare, se consideră că produsul Tecfidera care conține DMF este diferit de Fumaderm, celălalt medicament deja autorizat compus din săruri DMF și MEF. Prin urmare, «Tecfidera – fumarat de dimetil», a cărui cerere de autorizare s‑a făcut în temeiul articolului 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE, și medicamentul deja autorizat Fumaderm nu aparțin de aceeași autorizație generală de comercializare, astfel cum se menționează la articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE.”
În urma adoptării deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, o notă a fost adăugată la EPAR (a se vedea punctul 28 de mai sus) pentru a arăta că, „în raport cu [e]voluția considerațiilor normative, pe care o demonstr[a] considerentul [(3)] al deciziei [de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014], declarația finală a avizului CHMP potrivit căreia substanța activă a Tecfidera, și anume DMF, [era] o substanță activă nouă [era] caducă”. Cu toate acestea, CHMP a precizat că toate celelalte considerații și concluzii științifice referitoare la evaluarea sa rămâneau valabile.
La 22 iunie 2015, reclamanta a depus la BfArM o cerere de acces la documente în temeiul legislației germane relevante. Această cerere privea în esență toate documentele deținute de BfArM referitoare la cererea de autorizare a introducerii pe piață a medicamentului Fumaderm. La 20 februarie 2017, BfArM a respins această cerere pentru motivul că informațiile la care se solicita accesul făceau parte din secretele de afaceri și comerciale ale Biogen Idec și că aceasta din urmă se opusese unui astfel de acces.
La 22 noiembrie 2017, reclamanta a adresat BfArM o nouă cerere de acces la documente. Această cerere privea toate documentele deținute de BfArM referitoare la cererea de autorizare a introducerii pe piață a medicamentului Fumaderm. Cererea de acces la documente menționată privea de asemenea un produs denumit Panaclar 120 mg, prin care se urmărea tratarea psoriazisului. Acest produs făcuse obiectul unei cereri de autorizare a introducerii pe piață care fusese depusă în anul 2005 de Fumapharm la BfArM și care fusese ulterior retrasă.
La 27 noiembrie 2017, reclamanta a depus o cerere la EMA. Prin această cerere, ea urmărea să obțină confirmarea faptului că era eligibilă pentru depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit procedurii centralizate în temeiul articolului 3 alineatul (3) din Regulamentul nr. 726/2004, pentru un medicament generic denumit Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma. Articolul 3 alineatul (3) din Regulamentul nr. 726/2004 prevede că un medicament generic al unui medicament de referință autorizat de Uniune poate fi, în anumite condiții, autorizat de autoritățile competente ale statelor membre în special în conformitate cu Directiva 2001/83.
Prin scrisoarea din 14 decembrie 2017, EMA a confirmat primirea cererii menționate la punctul 42 de mai sus. Pe de altă parte, aceasta a precizat reclamantei că, în temeiul documentației depuse, Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma era eligibilă pentru depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit procedurii centralizate în temeiul articolului 3 alineatul (3) din Regulamentul nr. 726/2004. În plus, EMA a subliniat că cererea de autorizare a introducerii pe piață a reclamantei ar fi acceptată numai la expirarea perioadei de protecție a datelor, în sensul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, acordată medicamentului de referință denumit Tecfidera, care primise o autorizație inițială de introducere pe piață la 30 ianuarie 2014. În această privință, EMA s‑a referit la decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 (a se vedea punctul 35 de mai sus). EMA a explicat că, în decizia de punere în aplicare menționată, Comisia considerase că Tecfidera – fumarat de dimetil, pe de o parte, și medicamentul deja autorizat denumit Fumaderm, pe de altă parte, nu aparțineau aceleiași autorizații generale de introducere pe piață, în sensul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 (a se vedea punctul 7 de mai sus). Tot în scrisoarea sa din 14 decembrie 2017, EMA a subliniat că nicio desemnare a raportorilor nu ar fi efectuată înainte de a fi posibilă depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață. În sfârșit, EMA a invitat reclamanta să o informeze, cu cel puțin șapte luni înainte, cu privire la intenția sa de a depune o cerere de autorizare a introducerii pe piață ținând seama de perioada de protecție a datelor de care beneficia Tecfidera.
La 19 martie 2018, BfArM a respins cererea de acces la documente menționată la punctul 41 de mai sus.
Prin scrisoarea din 22 martie 2018, EMA s‑a referit la scrisoarea reclamantei din 27 noiembrie 2017 (a se vedea punctul 42 de mai sus) și a informat‑o că, în cursul unei reuniuni din luna martie 2018, CHMP și Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență desemnaseră împreună un raportor pentru fiecare dintre ele.
La 19 aprilie 2018, reclamanta a introdus o acțiune împotriva deciziei BfArM menționate la punctul 44 de mai sus, prin care acesta din urmă i‑a respins cererea de acces la documente.
La 27 iunie 2018, reclamanta a depus la EMA o cerere de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera. Cererea respectivă a fost modificată la 5 și la 18 iulie 2018. Aceasta privea capsule gastrorezistente de 120 mg și de 240 mg de DMF. Cererea se întemeia pe articolul 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83, care prevede supunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit unei proceduri numite „simplificate” (a se vedea punctul 8 de mai sus).
Prin scrisoarea din 11 iulie 2018, EMA a solicitat reclamantei să furnizeze informații suplimentare.
La 18 iulie 2018, reclamanta a răspuns la cererea EMA.
Prin scrisoarea din 30 iulie 2018 (denumită în continuare „decizia atacată”), EMA a subliniat în special că, potrivit considerentului (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Tecfidera – fumarat de dimetil, a cărui cerere de autorizare era întemeiată pe articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83, pe de o parte, și medicamentul deja autorizat Fumaderm, pe de altă parte, nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață în conformitate cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83, pentru motivul că MEF și DMF erau ambele active și nu erau aceeași substanță activă, deoarece nu aveau aceeași fracțiune terapeutică. Pe de altă parte, EMA a amintit că, potrivit articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, fără să aducă atingere legislației privind protecția proprietății industriale și comerciale, medicamentele de uz uman care au fost autorizate în conformitate cu dispozițiile regulamentului menționat beneficiau de o perioadă de protecție a datelor de opt ani și de o perioadă de protecție a introducerii pe piață de zece ani. Astfel, EMA a considerat că Tecfidera beneficia în mod vădit de propria perioadă independentă de opt ani de protecție a datelor și că această perioadă de protecție nu expirase încă. Ținând seama de aceste constatări, EMA a arătat că referirea la datele aferente testelor preclinice și studiilor clinice, cuprinse în dosarul Tecfidera, nu era în prezent autorizată în vederea depunerii unei cereri de autorizare a introducerii pe piață în temeiul articolului 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83. EMA a concluzionat că nu era în măsură să valideze cererea reclamantei care viza acordarea unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament generic derivat din Tecfidera.
La 8 octombrie 2018, BfArM a respins acțiunea introdusă de reclamantă, menționată la punctul 46 de mai sus, în măsura în care această acțiune privea documentele aferente autorizației de introducere pe piață a Fumaderm.
II.

Procedura și concluziile părților
Prin cererea depusă la grefa Tribunalului la 9 octombrie 2018, reclamanta a introdus prezenta acțiune.
EMA a depus memoriul în apărare la 17 ianuarie 2019.
Prin înscrisurile depuse la grefa Tribunalului la 21 decembrie 2018 și, respectiv, la 31 ianuarie 2019, Biogen Netherlands BV, și anume societatea căreia îi fusese transferată autorizația de introducere pe piață a Tecfidera (denumită în continuare „Biogen”), și Comisia au formulat cereri de intervenție în susținerea concluziilor EMA.
Prin scrisorile din 5, 7 și 25 februarie 2019, EMA a solicitat aplicarea regimului de confidențialitate, față de Biogen și de Comisie, pentru anumite elemente care figurau în anexele la memoriul în apărare.
Reclamanta a depus replica la 11 martie 2019.
Prin Ordonanțele președintelui Camerei a noua a Tribunalului din 19 martie 2019, au fost admise cererile de intervenție în susținerea concluziilor EMA formulate de Biogen și de Comisie. Decizia privind temeinicia cererilor de aplicare a regimului de confidențialitate a fost amânată.
EMA a depus duplica la 29 aprilie 2019.
Pe baza versiunilor neconfidențiale ale actelor de procedură, Biogen și Comisia au depus memorii în intervenție la 16 și, respectiv, la 17 mai 2019.
EMA și reclamanta au depus observații cu privire la memoriile în intervenție la 21 și, respectiv, la 24 iunie 2019.
Întrucât compunerea camerelor Tribunalului a fost modificată, judecătorul raportor a fost repartizat, începând cu 4 octombrie 2019, la Camera a șaptea, căreia, în consecință, i‑a fost atribuită prezenta cauză, în temeiul articolului 27 alineatul (5) din Regulamentul de procedură al Tribunalului.
La propunerea Camerei a șaptea, Tribunalul a decis, în temeiul articolului 28 din Regulamentul de procedură, să trimită cauza în fața unui complet de judecată extins.
La propunerea judecătorului raportor, Tribunalul (Camera a șaptea extinsă) a decis deschiderea fazei orale a procedurii și, în cadrul măsurilor de organizare a procedurii prevăzute la articolul 89 din Regulamentul de procedură, a invitat părțile să răspundă la mai multe întrebări scrise și să prezinte anumite documente. Părțile au dat curs acestor solicitări în termenele stabilite.
Întrucât ședința de audiere a pledoariilor prevăzută inițial la 7 mai 2020 a fost amânată, pledoariile părților și răspunsurile acestora la întrebările orale adresate de Tribunal au fost ascultate în ședința din 13 iulie 2020.
Reclamanta solicită Tribunalului:
–
declararea ca admisibilă și întemeiată a excepției de nelegalitate pe care o invocă împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 în măsura în care, în această decizie, Comisia consideră că Tecfidera – fumarat de dimetil nu intră sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm;
–
anularea deciziei atacate;
–
obligarea EMA la plata cheltuielilor de judecată.
EMA solicită în esență Tribunalului:
–
respingerea ca inadmisibilă a excepției de nelegalitate îndreptate împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014;
–
în orice caz, respingerea acțiunii în anulare ca nefondată în totalitate;
–
obligarea reclamantei la plata tuturor cheltuielilor de judecată aferente prezentei proceduri.
Comisia solicită Tribunalului:
–
respingerea ca inadmisibilă a excepției de nelegalitate îndreptate împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 și, în consecință, respingerea acțiunii ca nefondată;
–
în orice caz, respingerea excepției de nelegalitate îndreptate împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 ca nefondată și, în consecință, respingerea acțiunii ca nefondată.
Biogen solicită Tribunalului:
–
respingerea ca inadmisibilă a excepției de nelegalitate îndreptate împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014;
–
în orice caz, respingerea acțiunii ca nefondată în totalitate;
–
obligarea reclamantei la plata cheltuielilor de judecată aferente prezentei proceduri, inclusiv ale sale.
III.

În drept
Prin intermediul primului capăt de cerere, reclamanta solicită Tribunalului să declare admisibilă și întemeiată excepția de nelegalitate pe care o invocă împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014. Prin intermediul celui de al doilea capăt de cerere, reclamanta solicită Tribunalului anularea deciziei atacate.
A.

Cu privire la primul capăt de cerere, prin care se solicită Tribunalului să declare admisibilă și întemeiată excepția de nelegalitate invocată împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014
Potrivit articolului 277 TFUE, în cazul unui litigiu privind un act cu caracter general adoptat de o instituție, un organ, un oficiu sau o agenție a Uniunii, orice parte se poate prevala de motivele de drept prevăzute la articolul 263 al doilea paragraf pentru a invoca în fața Curții de Justiție a Uniunii Europene inaplicabilitatea respectivului act.
Articolul 277 TFUE constituie expresia unui principiu general care asigură oricărei părți dreptul de a contesta, pe cale incidentă, în vederea obținerii anulării unei decizii care îi este adresată, validitatea actelor cu caracter general care constituie temeiul unei astfel de decizii (a se vedea în acest sens Hotărârea din 6 martie 1979, Simmenthal/Comisia,
92/78
,
EU:C:1979:53
, punctul
, și Hotărârea din 19 ianuarie 1984, Andersen și alții/Parlamentul,
262/80
,
EU:C:1984:18
, punctul
).
Constatarea nelegalității făcută de instanță nu are efecte
erga omnes
, ci conduce la nelegalitatea deciziei individuale atacate, permițând totodată actului cu caracter general să subziste în ordinea juridică fără a afecta legalitatea altor acte care ar fi fost adoptate în temeiul său și care nu ar fi fost atacate în termenul de introducere a acțiunii (a se vedea Hotărârea din 25 octombrie 2018, KF/CSUE,
T‑286/15
,
EU:T:2018:718
, punctul
și jurisprudența citată).
Astfel, posibilitatea de a invoca inaplicabilitatea unui act cu aplicabilitate generală în temeiul articolului 277 TFUE nu constituie un drept la acțiune autonom și nu poate fi exercitată decât pe cale incidentală (a se vedea Ordonanța din 8 iulie 1999, Area Cova și alții/Consiliul,
T‑194/95
,
EU:T:1999:141
, punctul
și jurisprudența citată; Hotărârea din 6 iunie 2013, T & L Sugars și Sidul Açúcares/Comisia,
T‑279/11
,
EU:T:2013:299
, punctul
).
Pe de altă parte, în cadrul unei cereri de anulare a unui act individual care lezează, instanța Uniunii este, desigur, competentă să constate, pe cale incidentală, nelegalitatea unei dispoziții cu aplicabilitate generală pe care se întemeiază actul atacat. Totuși, aceasta nu este competentă să facă astfel de constatări în dispozitivul hotărârilor sale (a se vedea Hotărârea din 14 decembrie 2018, GQ și alții/Comisia,
T‑525/16
,
EU:T:2018:964
, punctul
și jurisprudența citată).
În speță, reclamanta solicită, prin intermediul unui capăt de cerere autonom, ca Tribunalul să declare admisibilă și întemeiată excepția de nelegalitate pe care o invocă împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, în măsura în care, în această decizie, Comisia a considerat că Tecfidera – fumarat de dimetil nu intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm.
Din jurisprudența citată la punctele 70-73 de mai sus reiese că primul capăt de cerere este inadmisibil și trebuie respins.
Totuși, având în vedere conținutul cererii introductive, această concluzie nu împiedică Tribunalul să examineze excepția de nelegalitate a deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 în cadrul răspunsului său la cel de al doilea capăt de cerere al acțiunii, prin care se solicită anularea deciziei atacate (a se vedea în acest sens Hotărârea din 14 decembrie 2018, GQ și alții/Comisia,
T‑525/16
,
EU:T:2018:964
, punctele
și
, și Hotărârea din 12 decembrie 2019, Feral/Comitetul Regiunilor,
T‑529/16
, nepublicată,
EU:T:2019:851
, punctele
,
și
).
B.

Cu privire la al doilea capăt de cerere, prin care se solicită anularea deciziei atacate
În susținerea cererii sale de anulare, reclamanta invocă un motiv unic, întemeiat pe nelegalitatea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, întrucât, în această decizie, Comisia a considerat că Tecfidera nu intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm. În esență, reclamanta susține că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, care servește drept temei juridic unic pentru decizia atacată, este nelegală și trebuie, conform articolului 277 TFUE, să fie declarată inaplicabilă. În consecință, decizia atacată, prin care se respinge validarea cererii de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera, ar fi lipsită de temei juridic și ar trebui anulată, în special pentru nemotivare, în temeiul articolului 296 TFUE.
EMA, susținută de Comisie și de Biogen, invocă o cauză de inadmisibilitate.
1.

Cu privire la admisibilitate
EMA, susținută de Comisie și de Biogen, arată în esență că, presupunând că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 constituie un act normativ în măsura în care, în această decizie, Comisia a considerat că Tecfidera nu intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm, excepția de nelegalitate invocată de reclamantă ar trebui respinsă ca inadmisibilă. Astfel, reclamanta ar fi fost îndreptățită să atace decizia de punere în aplicare respectivă în temeiul articolului 263 TFUE și ar fi trebuit, așadar, să introducă o acțiune în anulare împotriva acestei decizii, ceea ce nu a făcut.
Pe de o parte, EMA susține că, dacă, astfel cum susține reclamanta, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este, având în vedere considerentul (3) al acesteia, un act normativ, acest act produce în mod direct și fără măsuri de executare efecte asupra situației juridice a reclamantei menționate. Potrivit EMA, această decizie de punere în aplicare ar fi avut ca efect să acorde Tecfidera beneficiul unei perioade de protecție a datelor distincte și, în consecință, să împiedice reclamanta să se întemeieze pe dosarul Tecfidera până la expirarea acestei perioade.
Pe de altă parte, EMA, susținută de Biogen, arată că reclamanta avea interesul de a exercita acțiunea împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 în măsura în care, în această decizie, Comisia a confirmat că Tecfidera și Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață. În această privință, EMA subliniază că o anulare acestei decizii de punere în aplicare ar fi condus la constatarea că Tecfidera aparținea de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm și ar fi permis astfel reclamantei să formuleze imediat o cerere de autorizare a introducerii pe piață a unei versiuni generice a Tecfidera.
Potrivit EMA, atingerea adusă situației juridice a reclamantei era certă în perioada cuprinsă între publicarea unui rezumat al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 în
Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
la 28 februarie 2014 și expirarea termenului de introducere a acțiunii în anulare împotriva acestei decizii de punere în aplicare.
În ceea ce o privește, Comisia susține de asemenea că nu există o legătură juridică directă între decizia atacată și anumite măsuri pregătitoare ale deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
a)

Cu privire la calificarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 drept „act cu caracter general”
Din modul de redactare a articolului 277 TFUE reiese că o excepție de nelegalitate poate fi invocată numai împotriva unui act cu caracter general (a se vedea punctul 70 de mai sus).
Pe de altă parte, articolul 288 al patrulea paragraf TFUE prevede că „[d]ecizia este obligatorie în toate elementele sale” și că, „[î]n cazul în care se indică destinatarii, decizia este obligatorie numai pentru aceștia”.
În speță, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 a fost adoptată în urma unei cereri de autorizare a introducerii pe piață depuse de Biogen Idec. Pe de altă parte, această decizie de punere în aplicare acordă o autorizație de introducere pe piață unei societăți specifice, și anume Biogen Idec. În sfârșit, Biogen Idec este singura destinatară a acestei decizii de punere în aplicare.
Astfel, din punct de vedere formal, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 se prezintă ca o decizie individuală, iar nu ca un act cu caracter general.
Cu toate acestea, potrivit unei jurisprudențe constante, alegerea formei nu poate schimba natura unui act, astfel încât trebuie să se pună problema dacă conținutul actului corespunde întocmai formei care i‑a fost atribuită (Hotărârea din 13 decembrie 1989, Grimaldi,
C‑322/88
,
EU:C:1989:646
, punctul
, și Ordonanța din 27 octombrie 2015, Belgia/Comisia,
T‑721/14
,
EU:T:2015:829
, punctul
). Pe de altă parte, pentru a determina domeniul de aplicare al unui act, instanța Uniunii nu se poate limita la denumirea sa oficială, ci trebuie să țină seama, în primul rând, de obiectul și de conținutul acestuia (Hotărârea din 14 decembrie 1962, Confédération nationale des producteurs de fruits et légumes și alții/Consiliul,
16/62 și 17/62
, nepublicată,
EU:C:1962:47
, p. 918).
Un act are aplicabilitate generală dacă se aplică unor situații determinate în mod obiectiv și dacă produce efecte juridice în privința unor categorii de persoane avute în vedere în mod general și abstract (Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
).
Prin urmare, domeniul de aplicare al articolului 277 TFUE trebuie extins la actele instituțiilor care, deși nu au forma unui regulament, produc totuși efecte analoage (Hotărârea din 6 martie 1979, Simmenthal/Comisia,
92/78
,
EU:C:1979:53
, punctul
). Cu alte cuvinte, excepția de nelegalitate nu poate fi limitată la actele care au forma unui act cu aplicabilitate generală în sensul articolului 277 TFUE, în scopul asigurării unui control efectiv al legalității actelor cu caracter general ale instituțiilor, în favoarea persoanelor excluse de la acțiunea directă împotriva unor astfel de acte, atunci când acestea sunt afectate de decizii de aplicare ce le privesc în mod direct și individual (a se vedea în acest sens Hotărârea din 26 octombrie 1993, Reinarz/Comisia,
T‑6/92 și T‑52/92
,
EU:T:1993:89
, punctul
).
În speță, în considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia a considerat că Tecfidera care conține DMF era diferit de Fumaderm, celălalt medicament deja autorizat compus din DMF și din săruri MEF. Aceasta a dedus de aici că Tecfidera – fumarat de dimetil, a cărui cerere de autorizare s‑a făcut în temeiul articolului 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83, și medicamentul deja autorizat Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață în conformitate cu articolul 6 alineatul (1) din directiva menționată.
În această privință, trebuie arătat că articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 trimite la articolul 10 alineatul (1) din aceeași directivă și stabilește o legătură expresă între noțiunea de „autorizație generală de introducere pe piață” și perioada de protecție normativă a datelor medicamentelor de referință, care figurează la respectivul articol 10 alineatul (1), indiferent dacă această noțiune acoperă diferite dezvoltări ale medicamentului inițial pentru care trebuie furnizate date separate la momente diferite (Hotărârea din 28 iunie 2017, Novartis Europharm/Comisia,
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, punctul
). Această constatare este valabilă și în ceea ce privește perioada de protecție normativă a datelor prevăzută la articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.
Astfel, constatarea care figurează în considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, potrivit căreia Tecfidera și Fumaderm autorizat anterior nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață, în sensul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83, are drept consecință că decizia de punere în aplicare menționată trebuie interpretată în sensul că implica aplicabilitatea unei perioade de protecție normativă a datelor aferente Tecfidera.
Prin urmare, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 se aplică unor situații determinate obiectiv, ca urmare a constatării caracteristicilor Fumaderm și, respectiv, ale Tecfidera pe care o efectuează. Pe de altă parte, în măsura în care aplicabilitatea perioadei de protecție normativă a datelor aferente Tecfidera decurge din această constatare, decizia de punere în aplicare menționată poate produce efecte juridice în privința unor categorii de persoane avute în vedere în mod general și abstract, și anume orice operator a cărui activitate poate fi legată de Tecfidera și în special orice operator care poate fabrica un medicament generic al Tecfidera.
În consecință, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este, astfel cum au susținut de altfel EMA și Comisia în ședință, un act cu caracter general în sensul articolului 277 TFUE, în măsura în care constată, în considerentul (3) al acesteia, că Tecfidera nu aparține de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm.
b)

Cu privire la existența unei legături între decizia atacată și aprecierile contestate de reclamantă
Comisia subliniază că există o legătură juridică directă între decizia atacată și decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, în măsura în care refuzul opus în decizia atacată este legat în mod direct, în primul rând, de constatarea potrivit căreia Tecfidera este diferit de Fumaderm și, în al doilea rând, de perioada de protecție a datelor autonomă care decurge din această calificare. În schimb, Comisia susține că nu există o legătură juridică directă între decizia atacată și unele dintre măsurile pregătitoare ale deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, și anume avizul revizuit al CHMP din 21 noiembrie 2013 (a se vedea punctul 26 de mai sus) și,
a fortiori
, EPAR din 26 noiembrie 2013 aferent Tecfidera (a se vedea punctul 28 de mai sus).
În măsura în care scopul articolului 277 TFUE nu este de a permite unei părți să conteste aplicabilitatea oricărui act cu caracter general în cadrul oricărui tip de acțiune, conținutul unei excepții de nelegalitate trebuie să se limiteze la ceea ce este indispensabil pentru soluționarea litigiului. Prin urmare, actul general a cărui nelegalitate este invocată trebuie să fie aplicabil, direct sau indirect, în speța care face obiectul acțiunii (a se vedea Hotărârea din 25 octombrie 2018, KF/CSUE,
T‑286/15
,
EU:T:2018:718
, punctul
și jurisprudența citată).
Astfel, cu ocazia unor acțiuni în anulare introduse împotriva unor decizii individuale, Curtea a admis că pot face în mod valabil obiectul unei excepții de nelegalitate dispozițiile unui act cu aplicabilitate generală care constituie temeiul deciziilor menționate (a se vedea în acest sens Hotărârea din 28 octombrie 1981, Krupp Stahl/Comisia,
275/80 și 24/81
,
EU:C:1981:247
, punctul
, și Hotărârea din 11 iulie 1985, Salerno și alții/Comisia și Consiliul,
87/77, 130/77, 22/83, 9/84 și 10/84
,
EU:C:1985:318
, punctul
) sau care au o legătură juridică directă cu astfel de decizii (a se vedea în acest sens Hotărârea din 31 martie 1965, Macchiorlati Dalmas/Înalta Autoritate,
21/64
,
EU:C:1965:30
, p. 245, Hotărârea din 9 septembrie 2003, Kik/OAPI,
C‑361/01 P
,
EU:C:2003:434
, punctul
, și Hotărârea din 28 iunie 2005, Dansk Rørindustri și alții/Comisia,
C‑189/02 P, C‑202/02 P, C‑205/02 P‑C‑208/02 P și C‑213/02 P
,
EU:C:2005:408
, punctul
).
În această privință, este adevărat că, în Hotărârea din 22 ianuarie 2015, Teva Pharma și Teva Pharmaceuticals Europe/EMA (
T‑140/12
,
EU:T:2015:41
, punctele
și
), invocată de Comisie, Tribunalul a respins ca inadmisibilă o excepție de nelegalitate invocată împotriva unui raport succint și a unui aviz al Comitetului pentru medicamente orfane al EMA. În această hotărâre, Tribunalul a arătat că actele respective erau acte pregătitoare și că Comisia se putea îndepărta de avizul comitetului respectiv. Din aceasta a dedus că actele menționate nu constituiau acte cu caracter general și nu erau, prin natura lor, acte care pot constitui temeiul juridic al deciziei atacate sau care pot avea o legătură directă cu aceasta, astfel încât pretinsa lor nelegalitate nu putea avea vreun impact asupra soluției litigiului.
Cu toate acestea, în primul rând, trebuie arătat că, în cadrul acțiunii sale, reclamanta nu invocă în mod formal o excepție de nelegalitate împotriva avizului CHMP sau al EPAR. Astfel, reclamanta arată că evaluarea științifică a CHMP este vădit eronată în măsura în care constată existența unei diferențe relevante între Tecfidera și Fumaderm. Potrivit reclamantei, rezultă că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, care confirmă constatările CHMP cu privire la acest aspect, este nelegală și inaplicabilă.
În al doilea rând, din jurisprudență reiese că, în măsura în care o decizie confirmă pur și simplu avizul EMA, este necesar să se considere că conținutul acestui aviz, ca de altfel și cel al raportului de evaluare care stă la baza acestuia, fac parte integrantă din motivarea deciziei respective, în special în ceea ce privește evaluarea științifică a medicamentului în cauză (a se vedea Hotărârea din 11 iunie 2015, Laboratoires CTRS/Comisia,
T‑452/14
, nepublicată,
EU:T:2015:373
, punctul
și jurisprudența citată).
În decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia nu a reluat concluzia CHMP potrivit căreia substanța activă a Tecfidera, DMF, era o substanță activă nouă. Totuși, în această decizie de punere în aplicare, Comisia s‑a întemeiat în mod explicit, pe de o parte, pe aprecierea CHMP potrivit căreia MEF și DMF sunt ambele active și nu sunt aceeași substanță activ, deoarece nu au aceeași fracțiune terapeutică, și, pe de altă parte, pe concluzia CHMP potrivit căreia DMF este diferit de Fumaderm. Comisia a dedus de aici că Tecfidera și Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață. Astfel, în urma adoptării acestei decizii de punere în aplicare, a fost adăugată o notă la EPAR, aferentă Tecfidera, pentru a arăta că, „având în vedere evoluția considerațiilor normative, pe care o demonstr[a] considerentul [(3)] al deciziei [de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014], declarația finală a avizului CHMP potrivit căreia substanța activă a Tecfidera, și anume DMF, [era] o substanță activă nouă [era] caducă”. În schimb, CHMP a precizat că toate celelalte considerații și concluzii științifice referitoare la evaluarea sa rămâneau valabile.
Prin urmare, este necesar să se considere că conținutul avizului revizuit al CHMP, ca de altfel și conținutul EPAR pe care se întemeiază acesta, face parte integrantă din motivarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, în ceea ce privește în special evaluarea științifică a existenței unei diferențe între Tecfidera și Fumaderm.
Astfel, pentru a demonstra nelegalitatea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, reclamanta are dreptul să conteste aprecierile care, în primul rând, figurează în avizul revizuit al CHMP, precum și în EPAR și care, în al doilea rând, constituie temeiul deciziei de punere în aplicare menționate.
Argumentația prezentată de Comisie și întemeiată pe lipsa unei legături juridice directe între decizia atacată și anumite măsuri pregătitoare ale deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este, așadar, respinsă.
c)

Cu privire la dreptul reclamantei de a introduce o acțiune directă împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014
Articolul 277 TFUE este expresia unui principiu general care garantează oricărei părți dreptul de a contesta, în vederea obținerii anulării unei decizii care o privește în mod direct și individual, validitatea actelor instituționale anterioare, care constituie temeiul juridic al deciziei atacate, dacă partea respectivă nu dispune de dreptul de a introduce, în temeiul articolului 263 TFUE, o acțiune directă împotriva acestor acte, ale căror consecințe le suportă astfel, fără să fi fost în măsură să solicite anularea lor (Hotărârea din 6 martie 1979, Simmenthal/Comisia,
92/78
,
EU:C:1979:53
, punctul
, și Hotărârea din 17 iunie 1999, ARAP și alții/Comisia,
T‑82/96
,
EU:T:1999:127
, punctul
).
În măsura în care un reclamant a fost îndreptățit să exercite o acțiune în anulare împotriva unui act a cărui nelegalitate o invocă ulterior pe cale de excepție, excepția de nelegalitate invocată împotriva actului respectiv este respinsă ca inadmisibilă pentru motivul că decăderea se opune acestei contestări incidente a unui act definitiv (a se vedea în acest sens Hotărârea din 20 septembrie 2011, Regione autonoma della Sardegna și alții/Comisia,
T‑394/08, T‑408/08, T‑453/08 și T‑454/08
,
EU:T:2011:493
, punctul
). Astfel, a admite că un reclamant poate, în cadrul unei acțiuni în anulare îndreptate împotriva unei decizii, să invoce nereguli referitoare la un act anterior a cărui anulare ar fi putut să o solicite, ar permite să se repună în discuție în mod indirect decizii anterioare care nu au fost atacate în termenul de introducere a acțiunii prevăzut la articolul 263 TFUE și să se eludeze astfel acest termen (a se vedea în acest sens Hotărârea din 29 iunie 1995, Spania/Comisia,
C‑135/93
,
EU:C:1995:201
, punctul
).
Prin urmare, este necesar să se examineze dacă, având în vedere elementele din dosar, o acțiune introdusă de reclamantă în temeiul articolului 263 al patrulea paragraf TFUE împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 ar fi fost admisibilă.
În această privință, trebuie amintit că articolul 263 al patrulea paragraf TFUE prevede că „[o]rice persoană fizică sau juridică poate formula, în condițiile prevăzute la primul și al doilea paragraf, o acțiune împotriva actelor al căror destinatar este sau care o privesc direct și individual, precum și împotriva actelor normative care o privesc direct și care nu presupun măsuri de executare”.
În speță, este cert că reclamanta nu a fost destinatara deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
În acest context, trebuie amintit că admisibilitatea unei acțiuni introduse de o persoană fizică sau juridică împotriva unui act al cărui destinatar nu este acea persoană, în temeiul articolului 263 al patrulea paragraf TFUE, este supusă condiției de a‑i fi recunoscută calitatea procesuală activă, care există în două ipoteze. Pe de o parte, o astfel de acțiune poate fi formulată cu condiția ca acest act să o privească direct și individual. Pe de altă parte, o astfel de persoană poate introduce o acțiune împotriva unui act normativ care nu presupune măsuri de executare dacă acesta o privește direct (Hotărârea din 17 septembrie 2015, Mory și alții/Comisia,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, punctele
și
, și Hotărârea din 13 martie 2018, Industrias Químicas del Vallés/Comisia,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, punctul
).
În primul rând, în ceea ce privește condiția întemeiată pe afectarea individuală a reclamantei, reiese dintr‑o jurisprudență constantă că alți subiecți decât destinatarii unei decizii nu pot pretinde că aceasta îi privește în mod individual decât dacă această decizie îi afectează în considerarea anumitor calități care le sunt specifice sau a unei situații de fapt care îi caracterizează în raport cu orice altă persoană și, ca urmare a acestui fapt, îi individualizează într‑un mod analog celui al destinatarului (Hotărârea din 15 iulie 1963, Plaumann/Comisia,
25/62
,
EU:C:1963:17
, p. 223, Hotărârea din 3 octombrie 2013, Inuit Tapiriit Kanatami și alții/Parlamentul și Consiliul,
C‑583/11 P
,
EU:C:2013:625
, punctul
, și Hotărârea din 19 decembrie 2013, Telefónica/Comisia,
C‑274/12 P
,
EU:C:2013:852
, punctul
).
Posibilitatea de a determina, cu mai mare sau mai mică precizie, numărul sau chiar identitatea subiectelor de drept cărora li se aplică o măsură nu presupune în niciun caz că aceste subiecte trebuie considerate ca fiind vizate în mod individual de această măsură, atât timp cât această aplicare se realizează pe baza unei situații obiective de drept sau de fapt definite în actul în cauză (a se vedea în acest sens Hotărârea din 22 noiembrie 2001, Antillean Rice Mills/Consiliul,
C‑451/98
,
EU:C:2001:622
, punctul
, și Hotărârea din 19 decembrie 2013, Telefónica/Comisia,
C‑274/12 P
,
EU:C:2013:852
, punctul
).
În speță, mai întâi, împrejurarea că reclamanta este un producător de medicamente generice și că a avut în vedere, eventual, să introducă pe piață un medicament generic al Tecfidera nu este, ca atare, de natură să o individualizeze, dat fiind că alți operatori se puteau afla în aceeași situație ca ea.
În continuare, trebuie să se constate că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 a fost adoptată în urma unei cereri de autorizare a introducerii pe piață depuse de Biogen Idec.
Or, în cadrul Directivei 2001/83 sau al Regulamentului nr. 726/2004, procedura de emitere a unei autorizații de introducere pe piață este concepută ca o procedură bilaterală, care implică numai solicitantul și autoritatea competentă (a se vedea în acest sens Hotărârea din 23 octombrie 2014, Olainfarm,
C‑104/13
,
EU:C:2014:2316
, punctul
). Astfel, este vorba despre o procedură între solicitant și administrație, în cursul căreia aceasta trebuie să ia în considerare interesul solicitantului de a obține o autorizație de introducere pe piață și interesul public privind protecția sănătății umane. Terții, precum reclamanta în speță, nu pot participa la această procedură și nici nu se pot erija în interlocutor al CHMP și al Comisiei în ceea ce privește evaluarea datelor științifice referitoare la medicamentul în cauză (a se vedea în acest sens Hotărârea din 18 decembrie 2003, Olivieri/Comisia și EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punctul
).
În sfârșit, trebuie subliniat că, în decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia a considerat că Tecfidera care conține DMF era diferit de Fumaderm, celălalt medicament deja autorizat compus din DMF și din săruri MEF, și că, în consecință, Tecfidera – fumarat de dimetil, a cărui cerere de autorizare s‑a făcut în temeiul articolului 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83, și medicamentul deja autorizat Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață în conformitate cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
Astfel, din procedura de adoptare și din conținutul deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 reiese că situația individuală a reclamantei nu a fost luată în considerare la adoptarea deciziei de punere în aplicare menționate, inclusiv în măsura în care, în această decizie, Comisia a considerat că Tecfidera și medicamentul deja autorizat Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață în temeiul articolului 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
Reclamanta era, așadar, vizată de decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 numai ca urmare a calității sale obiective de producător de medicamente, în special de medicamente generice, la fel ca orice alt operator economic care se află, în același moment și potențial, într‑o situație identică.
Prin urmare, nu s‑a dovedit că reclamanta era vizată în mod individual de decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
În al doilea rând, în ceea ce privește existența unui act normativ care nu presupune măsuri de executare, trebuie subliniat că noțiunea de „act normativ”, în sensul articolului 263 al patrulea paragraf al treilea segment de teză TFUE, acoperă toate actele fără caracter legislativ cu aplicabilitate generală (Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
).
În speță, trebuie amintit că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 are o aplicabilitate generală în ceea ce privește aprecierile contestate de reclamantă (a se vedea punctele 85-96 de mai sus). Pe de altă parte, este cert că această decizie de punere în aplicare nu constituie un act legislativ.
Decizia de punere în aplicare menționată este, așadar, un act normativ în măsura în care constată, în considerentul (3), că Tecfidera nu aparținea aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm.
Potrivit unei jurisprudențe constante, expresia „care nu presupun măsuri de executare”, în sensul articolului 263 al patrulea paragraf al treilea segment de teză TFUE, trebuie să fie interpretată în lumina obiectivului acestei dispoziții, care constă, astfel cum reiese din geneza sa, în a se evita ca un particular să trebuiască să încalce dreptul pentru a putea avea acces la o instanță. Or, atunci când un act normativ produce efecte în mod direct asupra situației juridice a unei persoane fizice sau juridice fără să fie necesare măsuri de executare, aceasta din urmă ar risca să fie lipsită de protecție jurisdicțională efectivă dacă nu ar dispune de o cale de atac în fața instanței Uniunii pentru a contesta legalitatea acestui act normativ. Astfel, în lipsa unor măsuri de executare, o persoană fizică sau juridică, deși vizată direct de actul în cauză, nu ar fi în măsură să obțină un control jurisdicțional al acestui act decât după ce a încălcat dispozițiile actului menționat, prevalându‑se de nelegalitatea acestora în cadrul procedurilor inițiate împotriva sa în fața instanțelor naționale (a se vedea Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
și jurisprudența citată).
În schimb, atunci când un act normativ presupune măsuri de executare, controlul jurisdicțional al respectării ordinii juridice a Uniunii este asigurat, indiferent dacă respectivele măsuri provin de la Uniune sau de la statele membre. Persoanele fizice sau juridice care nu pot, din cauza condițiilor de admisibilitate prevăzute la articolul 263 al patrulea paragraf TFUE, să atace direct în fața instanței Uniunii un act normativ al Uniunii sunt protejate împotriva aplicării unui asemenea act în privința lor prin posibilitatea de a ataca măsurile de executare pe care le presupune acest act (a se vedea Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
și jurisprudența citată).
Atunci când punerea în aplicare a unui asemenea act revine instituțiilor, organelor, oficiilor sau agențiilor Uniunii, persoanele fizice sau juridice pot să introducă la instanțele Uniunii o acțiune directă împotriva actelor de punere în aplicare în condițiile prevăzute la articolul 263 al patrulea paragraf TFUE și, în susținerea acestei acțiuni, să invoce nelegalitatea actului de bază în cauză, în temeiul articolului 277 TFUE (a se vedea Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
și jurisprudența citată).
Curtea a statuat, de altfel, în repetate rânduri că, pentru a aprecia dacă un act normativ presupune măsuri de executare, trebuie să se facă o raportare la poziția persoanei care invocă dreptul la acțiune în temeiul articolului 263 al patrulea paragraf al treilea segment de teză TFUE. Așadar, nu are relevanță dacă actul în cauză presupune măsuri de executare în privința altor justițiabili (a se vedea Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
și jurisprudența citată).
În plus, în cadrul acestei aprecieri, trebuie să se facă referire numai la obiectul acțiunii și, în cazul în care un reclamant nu ar solicita decât anularea în parte a unui act, trebuie luate în considerare, dacă este cazul, numai măsurile de executare pe care le presupune eventual această parte a actului (a se vedea Hotărârea din 10 decembrie 2015, Kyocera Mita Europe/Comisia,
C‑553/14 P
, nepublicată,
EU:C:2015:805
, punctul
și jurisprudența citată; a se vedea de asemenea în acest sens Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
).
În sfârșit, modul de redactare a articolului 263 al patrulea paragraf ultima teză TFUE nu impune, în scopul calificării unei măsuri de executare drept act normativ, ca acest act să constituie temeiul juridic al măsurii respective. O asemenea măsură poate fi o măsură de executare atât a actului ale cărui dispoziții constituie temeiul său juridic, cât și a unui act distinct, atunci când toate sau o parte dintre efectele juridice ale acestui din urmă act nu se vor concretiza, față de reclamant, decât prin intermediul acestei măsuri (Hotărârea din 13 martie 2018, Industrias Químicas del Vallés/Comisia,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, punctul
).
Problema dacă măsurile de executare au sau nu au caracter mecanic este lipsită de relevanță (Hotărârea din 13 martie 2018, Industrias Químicas del Vallés/Comisia,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, punctul
). Cu alte cuvinte, problema dacă actul normativ atacat conferă sau nu conferă o putere de apreciere autorităților însărcinate cu adoptarea măsurilor de executare este lipsită de relevanță pentru a stabili dacă actul respectiv presupune măsuri de executare în sensul articolului 263 al patrulea paragraf TFUE (Hotărârea din 6 iunie 2013, T & L Sugars și Sidul Açúcares/Comisia,
T‑279/11
,
EU:T:2013:299
, punctul
; a se vedea de asemenea în acest sens Ordonanța din 14 iulie 2015, Forgital Italy/Consiliul,
C‑84/14 P
, nepublicată,
EU:C:2015:517
, punctul
).
În această privință, pe de o parte, trebuie arătat că conținutul considerentului (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este reprodus în decizia atacată. Pe de altă parte, este cert că decizia atacată este întemeiată pe decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014. Astfel, în memoriul său în intervenție, Comisia a arătat că respingerea validării pronunțate în decizia atacată era direct legată de aprecierile efectuate în decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014. În răspunsurile sale scrise la întrebările adresate de Tribunal, Comisia a adăugat că EMA era obligată să respecte conținutul considerentului (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
Pe de altă parte, trebuie amintit că, în cursul unei reuniuni care a avut loc între serviciile Comisiei și Biogen Idec la 16 mai 2013, Comisia a subliniat că, în deciziile care acordau o autorizație de introducere pe piață, nicio declarație privind exclusivitatea datelor nu era efectuată pentru motivul că exclusivitatea datelor era o noțiune dinamică supusă unor modificări în cazul transferului de active între societăți. În plus, astfel cum a explicat Comisia în memoriul său în intervenție, EMA verifică, în cadrul procedurii de validare, dacă perioada normativă de protecție a datelor pentru medicamentul de referință a expirat. În răspunsurile sale scrise la întrebările Tribunalului, EMA a precizat că, pentru a stabili dacă medicamentul de referință este autorizat de mai puțin de opt ani, trebuia să se verifice dacă titularul autorizației de introducere pe piață a medicamentului de referință deținea de asemenea autorizații pentru alte produse care conțin aceeași substanță activă. În sfârșit, astfel cum au explicat EMA și Comisia în ședință, verificările efectuate de EMA în cadrul competenței sale de validare constau, mai general, în a aprecia dacă dosarul solicitantului unei autorizații de introducere pe piață este complet în raport cu articolul 8 alineatul (3) și cu articolul 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83.
Astfel, trebuie arătat că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, prin care se constată că Tecfidera nu aparține de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm, și‑a produs efectele juridice față de reclamantă numai prin intermediul deciziei atacate, care a fost adoptată în urma depunerii unei cereri de autorizare a introducerii pe piață potrivit unei proceduri numite „simplificate” (a se vedea punctul 8 de mai sus), prin care s‑a respins validarea acestei cereri.
Desigur, Curtea a statuat că ar fi artificial ca un concurent al unui beneficiar al unei măsuri naționale care nu constituie un ajutor de stat să fie obligat să solicite autorităților naționale să îi acorde acest beneficiu și să conteste actul prin care este respinsă această solicitare în fața unei instanțe naționale pentru a o determina pe aceasta să adreseze Curții o întrebare cu privire la validitatea deciziei Comisiei referitoare la măsura menționată (a se vedea Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Elementare Maria Montessori și Comisia/Ferracci,
C‑622/16 P‑C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, punctul
și jurisprudența citată).
Cu toate acestea, în speță, reclamanta a fost în măsură să demonstreze, în mod pertinent, motivele pentru care decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 putea produce efecte directe, concrete și certe asupra situației sale juridice, numai prin depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera. Astfel, depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera nu poate fi calificată drept artificială, dat fiind că a permis reclamantei să demonstreze că era în măsură să producă un medicament generic al Tecfidera și ea decisese să comercializeze un asemenea medicament. Trebuie adăugat că, în urma depunerii acestei cereri, EMA a verificat dacă medicamentul de referință desemnat de reclamantă, și anume Tecfidera, beneficia de o perioadă de protecție normativă a datelor în temeiul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.
Rezultă, pe de o parte, că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 presupune măsuri de executare, în măsura în care constată, în considerentul (3), că Tecfidera nu aparține de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm și, pe de altă parte, că decizia atacată, adresată reclamantei, constituie una dintre aceste măsuri.
În orice caz, nimic nu se opune ca un reclamant să invoce o excepție de nelegalitate împotriva unui act cu caracter general pentru motivul că, în termenul prevăzut pentru a introduce o acțiune în anulare întemeiată pe articolul 263 TFUE, ea nu putea justifica un interes de a exercita acțiunea direct împotriva acestuia (a se vedea prin analogie Hotărârea din 27 martie 2019, Canadian Solar Emea și alții/Consiliul,
C‑236/17 P
,
EU:C:2019:258
, punctul
, și Concluziile avocatului general Pitruzzella prezentate în cauza Compagnie des pêches de Saint‑Malo,
C‑212/19
,
EU:C:2020:179
, punctele
și
).
Potrivit unei jurisprudențe constante, o acțiune în anulare introdusă de o persoană fizică sau juridică nu este admisibilă decât în măsura în care această persoană are un interes să obțină anularea actului atacat. Un astfel de interes presupune ca anularea acestui act să poată avea, în sine, consecințe juridice și ca acțiunea să poată astfel aduce, prin rezultatul său, un beneficiu părții care a introdus‑o (a se vedea Hotărârea din 17 septembrie 2015, Mory și alții/Comisia,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, punctul
și jurisprudența citată).
În schimb, interesul de a exercita acțiunea lipsește atunci când admiterea unei acțiuni nu ar fi, în orice caz, de natură să îi dea reclamantului câștig de cauză (a se vedea Hotărârea din 23 noiembrie 2017, Bionorica și Diapharm/Comisia,
C‑596/15 P și C‑597/15 P
,
EU:C:2017:886
, punctul
și jurisprudența citată).
Interesul unui reclamant de a exercita acțiunea trebuie să fie născut și actual. Acesta nu poate privi o situație viitoare și ipotetică (a se vedea Hotărârea din 17 septembrie 2015, Mory și alții/Comisia,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, punctul
și jurisprudența citată).
Interesul de a exercita acțiunea constituie astfel condiția esențială și primordială a oricărei acțiuni în justiție (a se vedea Hotărârea din 17 septembrie 2015, Mory și alții/Comisia,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, punctul
și jurisprudența citată).
În speță, este adevărat că, la 27 februarie 2014, respectiv cu o zi înainte de publicarea unui rezumat al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 în
Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
, reclamanta a formulat în fața Oficiului European de Brevete opoziție la un brevet european care fusese eliberat în luna mai 2013 societății Biogen Idec, care privea „compoziții și utilizările lor pentru tratarea sclerozei în plăci” și care acoperea utilizarea DMF în tratarea sclerozei în plăci prin concentrații specifice aprobate pentru Tecfidera. În plus, Biogen a prezentat o publicație a reclamantei care, pe de o parte, este aferentă ingredientelor farmaceutice active care se aflau în stadiul de dezvoltare în primul trimestru al anului 2014 și care, pe de altă parte, menționează DMF pentru tratarea sclerozei în plăci.
Cu toate acestea, trebuie arătat că publicația reclamantei, prezentată de Biogen, menționează că dezvoltarea DMF se afla într‑un stadiu incipient în primul trimestru al anului 2014. În plus, este necesar să se constate că reclamanta a susținut, fără a fi contrazisă de celelalte părți în ședință, că procesul de dezvoltare a unui medicament generic implica mai multe etape și studii pentru a genera datele impuse de dosarul cererii de autorizare a introducerii pe piață. Aceasta a arătat de asemenea că rezultatele unora dintre studiile respective rămâneau incerte până la finalizarea acestora din urmă. Ea a precizat că, printre studiile necesare, unele dintre ele, precum studiile de bioechivalență, nu puteau să înceapă sau să se desfășoare atât timp cât medicamentul de referință, în speță Tecfidera, nu era pe piață.
Astfel, pe de o parte, explicațiile furnizate de reclamantă arată că interesul său de a solicita direct anularea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 nu era născut și actual, ci viitor, la data la care ea ar fi avut dreptul să introducă o acțiune în anulare împotriva deciziei de punere în aplicare menționate, în măsura în care nu se putea considera că depune o cerere de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera la acea dată și în măsura în care o durată mult mai mare decât termenul de introducere a acțiunii în anulare era necesară pentru depunerea unei astfel de cereri. Pe de altă parte, explicațiile menționate arată de asemenea că capacitatea reclamantei de a respecta condițiile de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament generic al Tecfidera era incertă la data la care aceasta ar fi avut dreptul să introducă o acțiune în anulare împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
Prin urmare, având în vedere situația reclamantei între data la care un rezumat al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 a fost publicat în
Jurnalul Oficial al Uniunii Europene
și expirarea termenului de introducere a acțiunii în anulare formulate împotriva acesteia, nu s‑a dovedit că reclamanta avea un interes născut și actual de a exercita acțiunea în mod direct împotriva deciziei de punere în aplicare menționate.
De altfel, s‑a statuat că o simplă declarație de intenție de a intra pe piață, în măsura în care privea o situație viitoare și incertă, nu poate fi suficientă pentru a demonstra interesul de a exercita acțiunea născut și actual (a se vedea în acest sens Hotărârea din 23 noiembrie 2017, Bionorica și Diapharm/Comisia,
C‑596/15 P și C‑597/15 P
,
EU:C:2017:886
, punctele
și
).
În consecință, este necesar să se constate că din elementele din dosar nu reiese că reclamanta ar fi putut introduce o acțiune în temeiul articolului 263 TFUE prin care să solicite anularea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
Cauza de inadmisibilitate a excepției de nelegalitate este, așadar, respinsă.
2.

Cu privire la fond
Reclamanta susține că Comisia a aplicat un criteriu eronat și a săvârșit o eroare vădită de apreciere atunci când a concluzionat că Tecfidera și Fumaderm erau diferite și că, pe cale de consecință, Tecfidera nu intra sub incidența autorizației generale de introducere pe piață a Fumaderm. Astfel, în primul rând, reclamanta arată că, pentru a stabili dacă Tecfidera și Fumaderm erau diferite în sensul autorizației generale de introducere pe piață, Comisia a aplicat un criteriu eronat care nu lua în considerare toți factorii pertinenți. În al doilea rând, reclamanta susține că, dacă CHMP și Comisia ar fi aplicat criteriul adecvat și ar fi luat în considerare toți factorii pertinenți, nu ar fi putut să decidă că Tecfidera nu intra în domeniul de aplicare al autorizației de introducere pe piață a Fumaderm. Având în vedere conținutul cererii introductive, Tribunalul apreciază că aceste două critici trebuie examinate împreună în măsura în care ambele vizează, în fapt, să arate că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este afectată de o eroare vădită de apreciere pentru motivul că, la momentul adoptării acestei decizii, Comisia s‑a întemeiat pe elemente care nu constituiau ansamblul datelor disponibile și pertinente ce trebuiau luate în considerare. Mai precis, reclamanta arată că, în prezența unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a unei substanțe active care făcea parte dintr‑o combinație de substanțe medicamentoase autorizată anterior, aprecierea existenței unei diferențe între această combinație și această substanță activă izolată depinde de aspectul dacă substanțele active individuale ale combinației aduc o contribuție terapeutică documentată și pertinentă în cadrul combinației respective.
Astfel, mai întâi, Tribunalul va consacra anumite observații introductive caracterului operant al motivului unic și întinderii controlului jurisdicțional. În continuare, Tribunalul va aprecia dacă Comisia a săvârșit o eroare vădită de apreciere atunci când a adoptat decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, prin examinarea succesivă a următoarelor patru aspecte: în primul rând, autorizația generală de introducere pe piață și obiectivele acesteia, în al doilea rând, dreptul Uniunii aplicabil și evoluția cunoștințelor științifice între anii 1994 și 2014, în al treilea rând, principiul recunoașterii reciproce a deciziilor adoptate de autoritățile naționale și, în al patrulea rând, datele de care dispuneau sau puteau dispune Comisia și EMA în legătură cu rolul MEF în cadrul Fumaderm.
a)

Observații introductive
Cu titlu introductiv, trebuie să se verifice caracterul operant al motivului unic și să se determine întinderea controlului jurisdicțional.
1)

Cu privire la caracterul operant al motivului unic
În cadrul răspunsurilor sale la măsurile de organizare a procedurii menționate la punctul 63 de mai sus, EMA a arătat că din modul de redactare a deciziei atacate reieșea că aceasta avea la bază două temeiuri juridice distincte unul de celălalt, și anume, pe de o parte, articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004 coroborat cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 și, pe de altă parte, decizia de punere în aplicare a Comisiei din 30 ianuarie 2014. EMA a explicat de asemenea că decizia atacată se întemeia pe o comparație a compozițiilor calitative de substanțe active ale Fumaderm și Tecfidera, pe de o parte, și pe decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, pe de altă parte. Potrivit EMA, aceste două temeiuri juridice sunt distincte, întrucât se întemeiază pe raționamente ușor diferite.
Având în vedere cele ce precedă, EMA a susținut, în răspunsurile sale scrise la întrebările Tribunalului, că motivul unic era inoperant, dat fiind că reclamanta nu a contestat unul dintre motivele deciziei atacate, și anume compararea compozițiilor calitative ale Fumaderm și Tecfidera, efectuată chiar de EMA, în stadiul validării cererii de autorizare a introducerii pe piață a Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma.
Totuși,
primo
, trebuie să se constate că, în decizia atacată, EMA a amintit mai întâi modul de redactare a considerentului (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, care face, la rândul său, trimitere la aprecierile efectuate de CHMP. În continuare, EMA a amintit dispozițiile articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004. În sfârșit, EMA a atras atenția asupra faptului că Tecfidera și Fumaderm erau diferite prin compoziția lor calitativă de substanțe active. În această privință, ea a menționat conținutul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83. EMA a adăugat că, astfel cum indicase Comisia în decizia sa de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Tecfidera și Fumaderm nu aparțineau de aceeași autorizație generală de introducere pe piață și era evident că Tecfidera beneficia de propria perioadă de protecție a datelor independentă, cu o durată de opt ani.
EMA a dedus de aici că, având în vedere decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, care recunoaște că Tecfidera și Fumaderm nu aparțin de aceeași autorizație generală de introducere pe piață, și având în vedere articolul 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004, ea nu era în măsură să valideze cererea de autorizare a introducerii pe piață depusă de reclamantă pentru o versiune generică a Tecfidera.
Astfel, din decizia atacată reiese că, în aceasta, EMA s‑a întemeiat în mod exclusiv pe concluzia care figura deja în decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, potrivit căreia „[MEF] și [DMF] sunt ambele active și nu sunt aceeași substanță activă, deoarece nu au aceeași fracțiune terapeutică[, și], prin urmare, se consideră că [Tecfidera] care conține DMF este diferit de Fumaderm, celălalt medicament deja autorizat compus din săruri DMF și MEF”.
Decizia atacată nu poate fi, așadar, interpretată în sensul că EMA ar fi efectuat ea însăși o comparație între compozițiile calitative ale Fumaderm și Tecfidera, în stadiul validării cererii de autorizare a introducerii pe piață depuse de reclamantă pentru un medicament generic al Tecfidera.
De altfel, în măsura în care Comisia se pronunțase deja cu privire la compararea compozițiilor calitative ale Fumaderm și Tecfidera, nu era necesar ca EMA să efectueze propria comparație între compozițiile calitative ale Fumaderm și Tecfidera.
Secundo
, trebuie subliniat că interpretarea deciziei atacate efectuată de EMA în cadrul răspunsurilor sale scrise la întrebările adresate de Tribunal nu este compatibilă cu explicațiile pe care le‑a furnizat în memoriul în apărare și în duplică.
Desigur, în memoriul în apărare, EMA a explicat că constatarea existenței unor autorizații generale de introducere pe piață diferite pe baza unei comparări a rezumatului caracteristicilor produselor în cauză (denumit în continuare „RCP”) putea fi efectuată în cursul validării oricărei cereri de autorizare a unei versiuni generice a Tecfidera, indiferent dacă este vorba despre o cerere formulată la EMA sau la o autoritate națională competentă. Pe de altă parte, EMA a explicat că decizia sa era întemeiată pe faptul că Tecfidera nu intra sub incidența autorizației generale de introducere pe piață a Fumaderm, din moment ce compozițiile calitative de substanțe active ale Tecfidera și Fumaderm erau diferite.
Cu toate acestea, în același memoriu în apărare, EMA a susținut că criteriul comparării compozițiilor calitative ale celor două medicamente, astfel cum au fost autorizate, putea fi îndeplinit în două moduri: fie în urma unei comparări a RCP aferente Fumaderm și, respectiv, Tecfidera, după cum indicase EMA în scrisoarea sa din 3 august 2011 (a se vedea punctul 12 de mai sus), fie în urma unei evaluări care a condus la concluzia că DMF și MEF erau substanțe active diferite (criteriu pe care Comisia l‑a aplicat la data acordării autorizației de introducere pe piață a Tecfidera). Pe de altă parte, din înscrisurile EMA reiese că aceasta din urmă a susținut că ar fi putut să se limiteze la compararea RCP‑urilor aferente medicamentelor în cauză și că simpla constatare, pe baza unei comparații a RCP‑urilor menționate, a existenței unei compoziții calitative de substanțe active diferite permitea să se tragă o concluzie. Cu alte cuvinte, EMA a explicat că „ar fi fost posibil” să se urmeze un astfel de demers în speță și că acesta era demersul care ar fi urmat în viitor. În schimb, EMA nu a susținut niciodată, în memoriul în apărare și în duplică, că acesta era demersul pe care îl urmase efectiv în speță, în decizia atacată. În această privință, este revelator faptul că, în susținerea argumentației sale, EMA s‑a întemeiat în mai multe rânduri pe abordarea pe care o prevăzuse în scrisoarea sa din 3 august 2011, iar nu pe conținutul deciziei atacate. De altfel, decizia atacată nu conține nicio referire la RCP‑urile aferente Fumaderm și, respectiv, Tecfidera.
Prin urmare, trebuie respinsă argumentația EMA întemeiată pe faptul că motivul unic ar fi inoperant în măsura în care reclamanta nu ar fi contestat unul dintre motivele deciziei atacate.
2)

Cu privire la întinderea controlului jurisdicțional
Atunci când decizia autorității administrative este rezultatul unor aprecieri tehnice complexe, de exemplu în domeniul medico‑farmacologic, acestea fac în principiu obiectul unui control jurisdicțional limitat, care implică faptul ca instanța Uniunii să nu poată înlocui aprecierea elementelor de fapt efectuată de autoritatea respectivă cu propria apreciere [a se vedea Hotărârea din 19 noiembrie 2008, Schräder/OCSP (SUMCOL 01),
T‑187/06
,
EU:T:2008:511
, punctul
și jurisprudența citată].
Astfel, atunci când o instituție a Uniunii este chemată să efectueze evaluări complexe, aceasta dispune de o largă putere de apreciere a cărei exercitare este supusă unui control jurisdicțional care se limitează la a verifica dacă măsura în cauză nu este afectată de o eroare vădită sau de un abuz de putere ori dacă autoritatea competentă nu a depășit în mod vădit limitele puterii sale de apreciere (a se vedea Hotărârea din 11 decembrie 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia,
T‑189/13
, nepublicată,
EU:T:2014:1056
, punctul
și jurisprudența citată).
Cu toate acestea, deși instanța Uniunii recunoaște administrației o marjă de apreciere în domeniul economic sau tehnic, acest lucru nu implică faptul că respectiva instanță trebuie să se abțină să controleze interpretarea de către administrație a datelor de natură tehnică sau economică. Într‑adevăr, instanța Uniunii trebuie nu numai să verifice exactitatea materială a elementelor de probă invocate, fiabilitatea și coerența lor, ci și să controleze dacă aceste elemente constituie ansamblul datelor relevante ce trebuie să fie luate în considerare pentru evaluarea unei situații complexe și dacă acestea sunt de natură să susțină concluziile deduse de aici [a se vedea Hotărârea din 19 noiembrie 2008, Schräder/OCSP (SUMCOL 01),
T‑187/06
,
EU:T:2008:511
, punctul
și jurisprudența citată].
Controlul jurisdicțional, chiar dacă are o aplicabilitate limitată, necesită ca instituțiile Uniunii, autoare ale actului, să fie în măsură să demonstreze în fața instanței Uniunii că actul a fost adoptat prin exercitarea efectivă a puterii lor de apreciere, care presupune că au fost luate în considerare toate elementele și circumstanțele pertinente ale situației pe care acest act o reglementează (a se vedea în acest sens Hotărârea din 8 iulie 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, punctul
, și Hotărârea din 30 aprilie 2015, Polynt și Sitre/ECHA,
T‑134/13
, nepublicată,
EU:T:2015:254
, punctul
).
Pentru a stabili că a fost săvârșită o eroare vădită de către o instituție în aprecierea unor fapte complexe de natură să justifice anularea unui act, elementele de probă prezentate de reclamant trebuie să fie suficiente pentru a lipsi de plauzibilitate aprecierile faptelor reținute în acest act (a se vedea în acest sens Hotărârea din 9 septembrie 2011, Franța/Comisia,
T‑257/07
,
EU:T:2011:444
, punctul
și jurisprudența citată).
În ceea ce privește avizul CHMP, Tribunalul nu poate substitui aprecierea acestui comitet cu propria apreciere. Astfel, controlul jurisdicțional se exercită numai asupra legalității funcționării comitetului, precum și asupra coerenței interne și motivării avizului său. Din perspectiva acestui ultim aspect, instanța este abilitată numai să verifice dacă avizul conține o motivare care să permită să se aprecieze considerațiile pe care se întemeiază și dacă stabilește o legătură comprehensibilă între constatările medicale sau științifice și concluziile pe care le implică. În această privință, trebuie subliniat că CHMP este obligat să indice, în avizul său, principalele rapoarte și expertize științifice pe care se întemeiază și să precizeze, în caz de divergență semnificativă, motivele pentru care se îndepărtează de concluziile rapoartelor sau ale expertizelor prezentate de întreprinderile în cauză. Această obligație se impune în special în caz de incertitudine științifică. Garantând caracterul contradictoriu și transparent al consultării comitetului, această obligație permite să se asigure că substanța în cauză a făcut obiectul unei evaluări științifice amănunțite și obiective, întemeiată pe o confruntare a celor mai reprezentative teze științifice și a pozițiilor științifice prezentate de laboratoarele farmaceutice în cauză (a se vedea Hotărârea din 11 decembrie 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia,
T‑189/13
, nepublicată,
EU:T:2014:1056
, punctul
și jurisprudența citată).
În sfârșit, potrivit unei jurisprudențe constante, în cadrul unei acțiuni în anulare, legalitatea actului atacat trebuie apreciată în funcție de elementele de fapt și de drept existente la data adoptării actului (a se vedea Hotărârea din 10 septembrie 2019, HTTS/Consiliul,
C‑123/18 P
,
EU:C:2019:694
, punctul
și jurisprudența citată, Hotărârea din 17 septembrie 2007, Microsoft/Comisia,
T‑201/04
,
EU:T:2007:289
, punctul
) și de informațiile de care instituția autoare a actului putea să dispună în momentul adoptării acestuia [Hotărârea din 9 septembrie 2009, Brink’s Security Luxembourg/Comisia,
T‑437/05
,
EU:T:2009:318
, punctul
; a se vedea de asemenea în acest sens Hotărârea din 12 aprilie 2013, Du Pont de Nemours (Franța) și alții/Comisia,
T‑31/07
, nepublicată,
EU:T:2013:167
, punctul
].
Astfel, un reclamant nu se poate prevala, în fața instanței Uniunii, de elemente de fapt ulterioare actului a cărui legalitate este contestată sau de care autorul actului nu putea avea cunoștință în momentul adoptării acestuia. Așadar, argumentele întemeiate pe asemenea elemente sunt inoperante.
În lumina acestor considerații trebuie analizat dacă, în decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia a considerat, fără a săvârși o eroare vădită de apreciere, că Tecfidera, compusă exclusiv din DMF, nu aparținea de autorizația generală de introducere pe piață a Fumaderm eliberată de BfArM în anul 1994.
b)

Cu privire la autorizația generală de introducere pe piață și la obiectivele acesteia
Reclamanta susține că faptul că Tecfidera este autorizată potrivit unei proceduri diferite, pentru o indicație diferită și cu o denumire comercială diferită de cea a Fumaderm, nu constituie un factor care să poată fi invocat ca atare pentru a susține că Tecfidera nu intră în domeniul de aplicare al autorizației generale de introducere pe piață a Fumaderm. Aceasta arată că activitatea terapeutică sau lipsa unei astfel de activități a sărurilor MEF în cadrul Fumaderm constituie elementul esențial care permite să se stabilească dacă există vreo diferență pertinentă între Tecfidera și Fumaderm în sensul autorizației generale de introducere pe piață. Reclamanta adaugă că efectul terapeutic al sărurilor MEF în cadrul Fumaderm trebuie să fie pertinent. Astfel, ar fi inadecvat ca două produse să fie considerate „diferite” pentru simplul motiv că unul dintre ele ar conține un compus special care ar genera un efect farmaceutic oarecare ce ar lipsi în produsul comparat. În caz contrar, titularul unei autorizații de introducere pe piață ar putea obține prea ușor o perioadă lungă de protecție normativă a datelor suplimentare prin adăugarea sau prin retragerea, în momentul extinderii produsului la o nouă indicație terapeutică, a unei substanțe active din punct de vedere farmaceutic, dar care nu este relevantă din punct de vedere clinic. Situația ar fi aceeași în cazul unei substanțe dotate cu o activitate relevantă, care ar fi prezentă într‑o combinație, dar cu o concentrație prea redusă pentru a produce vreun efect terapeutic semnificativ și care ar putea, la rândul său, să fie retrasă din combinație fără niciun efect semnificativ asupra activității terapeutice. Reclamanta susține că, dacă astfel de modificări ar fi recompensate prin atribuirea unei noi perioade de protecție normativă a datelor numai pentru motivul că substanțele active în cauză făcuseră dovada în mod individual a unei (anumite) activități terapeutice, aceasta ar contraveni obiectivelor urmărite de Directiva 2001/83 și nu ar permite găsirea unui just echilibru între protecția intereselor societăților inovatoare și nevoia de a favoriza producția de medicamente generice în raport cu interesul general.
EMA contestă argumentul reclamantei potrivit căruia criteriul juridic aplicat de Comisie pentru a stabili dacă două medicamente aparțin de autorizații generale de introducere pe piață distincte ar putea oferi întreprinderilor un mijloc de a eluda normele privind protecția normativă a datelor. Potrivit EMA, riscul de eludare evocat de reclamantă este total ipotetic.
Articolul 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83 (a se vedea punctul 8 de mai sus) urmărește obiectivul de a concilia protecția suficientă a activităților de cercetare și de dezvoltare efectuate de întreprinderile farmaceutice inovatoare, pe de o parte, cu voința de a evita testările superflue pe oameni și pe animale, pe de altă parte. Așadar, potrivit considerentului (9) al directivei menționate, se impune „stipularea mai precisă a cazurilor în care nu este necesară prezentarea rezultatelor testelor toxicologice și farmacologice sau ale studiilor clinice în vederea obținerii autorizației pentru un medicament care este similar în esență cu un produs autorizat, având grijă, în același timp, ca societățile inovatoare să nu fie dezavantajate”, în timp ce considerentul (10) precizează că „există considerente de ordin public care se opun efectuării de testări repetate pe oameni și pe animale atunci când nu există un motiv bine justificat” (Hotărârea din 15 septembrie 2015, Novartis Europharm/Comisia,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, punctul
).
Noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață care figurează la articolul 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare (a se vedea punctul 7 de mai sus), se aliniază la o jurisprudență consacrată a Curții, care a dezvoltat această noțiune printre altele pentru a ține seama de obiectivul procedurii numite „simplificate”, care este acela de a permite o economie de timp și de costuri necesare pentru a colecta rezultatele testelor farmacologice și toxicologice și ale studiilor clinice, precum și de a evita repetarea testărilor pe oameni sau pe animale. Acest obiectiv ar fi vădit compromis în cazul în care fabricantul medicamentului inițial ar putea să extindă nelimitat perioada de protecție normativă a datelor, împiedicând astfel fabricanții de medicamente generice să îl utilizeze ca medicament de referință după expirarea perioadei de protecție normativă a datelor, prevăzută în mod expres de legiuitor pentru a concilia interesele întreprinderilor inovatoare cu interesul general (a se vedea Hotărârea din 15 septembrie 2015, Novartis Europharm/Comisia,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, punctul
și jurisprudența citată).
În raport cu modul de redactare a articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83 și cu obiectivul urmărit de această dispoziție, Tribunalul a statuat, pe de o parte, că dezvoltările care fac obiectul unor autorizații de introducere pe piață distincte conform procedurii centralizate intrau în domeniul de aplicare al autorizației generale de introducere pe piață, astfel cum este definit la al doilea paragraf al articolului 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, și, pe de altă parte, că faptul că un titular a reușit să obțină, prin intermediul procedurii menționate, o autorizație de introducere pe piață pentru noi indicații terapeutice sub o nouă denumire era, așadar, lipsit de relevanță în scopul aplicării perioadei de protecție normativă a datelor (Hotărârea din 15 septembrie 2015, Novartis Europharm/Comisia,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, punctul
). În această privință, Curtea a statuat de asemenea că noțiunea de „autorizație generală de introducere pe piață”, în sensul articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83, îngloba toate dezvoltările ulterioare ale medicamentului inițial, indiferent de procedurile de autorizare a acestora, și anume prin modificarea autorizației inițiale de introducere pe piață a acestui medicament sau prin obținerea unei autorizații distincte de introducere pe piață (Hotărârea din 28 iunie 2017, Novartis Europharm/Comisia,
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, punctul
).
În sfârșit, este necesar să se adauge că, în raport cu obiectivul de „a încuraja cercetarea de noi indicații terapeutice ce prezintă un beneficiu clinic important și care duc la îmbunătățirea stării de bine și a calității vieții pacientului”, asigurând în același timp „menținerea unui echilibru necesar între promovarea unor asemenea inovații și nevoia de a încuraja producția de medicamente generice”, legiuitorul a prevăzut, la articolul 10 alineatul (1) al patrulea paragraf din Directiva 2001/83, că perioada de exclusivitate comercială de zece ani de care beneficiază un medicament de referință se prelungește la maximum 11 ani „în cazul în care, în timpul primilor opt din cei zece ani, titularul autorizației de introducere pe piață [ar] obține o autorizație pentru una sau mai multe indicații terapeutice noi despre care s[‑ar] consider[a], în timpul evaluării științifice efectuate în vederea autorizării lor, că aduc un avantaj clinic important în raport cu terapiile existente”. Această prelungire cu un an a perioadei de exclusivitate comercială constituie astfel, în viziunea legiuitorului Uniunii, avantajul adecvat pentru a recompensa investițiile realizate pentru noile indicații terapeutice (a se vedea în acest sens Hotărârea din 28 iunie 2017, Novartis Europharm/Comisia,
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, punctele
și
).
În aceeași logică, articolul 10 alineatul (5) din Directiva 2001/83 prevede că, „[î]n completarea dispozițiilor alineatului (1), în cazul în care se prezintă o cerere pentru o nouă indicație pentru o substanță bine stabilită, se acordă o perioadă necumulativă de un an pentru exclusivitatea datelor, cu condiția să fi fost efectuate studii preclinice sau clinice semnificative în ceea ce privește noua indicație”. Articolul 10 alineatul (5) din Directiva 2001/83 privește substanțele bine stabilite care intră în compoziția medicamentelor pentru care a expirat perioada de protecție normativă a datelor. Pe de altă parte, protecția datelor, cu o durată de un an, prevăzută de această dispoziție, se aplică numai datelor aferente noii indicații, iar nu ansamblului datelor aferente medicamentului autorizat anterior.
Rezultă că împrejurarea, menționată în considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, potrivit căreia cererea de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera se întemeia pe articolul 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83, cu alte cuvinte pe o cerere „completă” (a se vedea punctul 5 de mai sus), nu are nicio incidență asupra domeniului de aplicare al noțiunii de autorizație generală de introducere pe piață (a se vedea punctul 177 de mai sus). Pe de altă parte, în lumina obiectivelor menționate la punctele 174-179 de mai sus, trebuie să se analizeze dacă, astfel cum susține în esență reclamanta, exista în speță un risc ca Biogen Idec să beneficieze de o perioadă integrală de protecție normativă a datelor, cu o durată de opt ani, pentru simplul motiv că, în momentul solicitării unei autorizații de introducere pe piață pentru o indicație diferită de cea acoperită de Fumaderm, ea retrăsese MEF, care intra în compoziția Fumaderm, dar care nu era relevant din punct de vedere clinic sau a cărui concentrație era prea redusă pentru a produce vreun efect terapeutic semnificativ în cadrul Fumaderm.
c)

Cu privire la dreptul Uniunii aplicabil și la evoluția cunoștințelor științifice în perioada 1994-2014
Reclamanta arată că în speță nu era posibil să se presupună că sărurile MEF aduceau o contribuție terapeutică relevantă în cadrul Fumaderm, pentru motivul că Fumaderm fusese evaluat anterior de BfArM și obținuse din partea acestuia din urmă o autorizație de introducere pe piață. În această privință, reclamanta subliniază că Directiva 2001/83 nu impune demonstrarea existenței unei contribuții terapeutice pentru toate substanțele active care figurează în combinații de substanțe medicamentoase fixe. Pe de altă parte, conținutul liniilor directoare aferente combinațiilor de substanțe medicamentoase și, mai precis, nivelul probatoriu impus de aceste linii directoare ar fi evoluat în timp. În plus, întrucât liniile directoare nu sunt obligatorii din punct de vedere juridic, ar fi posibil să ne îndepărtăm de acestea.
În replică, reclamanta critică afirmația EMA potrivit căreia criteriul juridic adecvat este cel pe care aceasta din urmă l‑a prezentat societății Biogen Idec în scrisoarea sa din 3 august 2011 (a se vedea punctul 12 de mai sus) și potrivit căruia nu se consideră că autorizarea unei combinații de substanțe medicamentoase intră sub incidența autorizațiilor generale de introducere pe piață a diferitor substanțe active care intră în această combinație. Astfel, pe de o parte, interpretarea respectivă nu ar reieși nici din modul de redactare a Directivei 2001/83, nici din avizul pentru solicitanți. Pe de altă parte, EMA ar furniza o justificare
a posteriori
, iar simplitatea criteriului propus de aceasta din urmă nu ar fi în concordanță cu procedura care a fost urmată în speță. Astfel, dacă interpretarea propusă de EMA ar fi corectă, dezbaterea referitoare la posibilitatea ca Tecfidera să beneficieze de o perioadă integrală de protecție normativă a datelor și evaluarea științifică efectuată în speță de Comisie nu ar fi trebuit niciodată să aibă loc.
EMA susține că este posibilă concluzia potrivit căreia Fumaderm și Tecfidera nu intră sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață, din moment ce Fumaderm a fost autorizat ca o combinație fixă care conține cele două substanțe active DMF și MEF, în timp ce Tecfidera a fost autorizat ca monoterapie care conține numai substanța activă DMF. Această abordare ar reflecta aplicarea a două principii stabilite de mult timp în reglementare. Primul principiu ar fi legat de noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață și de aprecierea potrivit căreia două medicamente intră sub incidența unor autorizații generale de introducere pe piață distincte atunci când acestea diferă prin compoziția lor calitativă de substanțe active. Potrivit acestui prim principiu, dacă un produs a fost autorizat ca o combinație fixă, acest lucru presupune în mod automat că compoziția sa calitativă de substanțe active este diferită de compoziția calitativă a oricărui medicament autorizat ca monoterapie. Al doilea principiu invocat de EMA este legat de armonizarea normelor Uniunii referitoare la autorizarea medicamentelor de uz uman care ar garanta că, în cadrul Uniunii, medicamentele sunt autorizate conform acelorași reguli și norme în materie de calitate, de siguranță și de eficacitate.
În primul rând, părțile nu contestă că, atunci când Biogen Idec a depus o cerere de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera, era prima dată când, la nivelul Uniunii, se ridica problema dacă o combinație de substanțe medicamentoase autorizată, pe de o parte, și o componentă a acestei combinații, pe de altă parte, aparțineau sau nu aceleiași autorizații generale de introducere pe piață.
Această constatare este confirmată de modificările care au fost aduse părții din avizul pentru solicitanți consacrate noțiunii de autorizație generală de introducere pe piață.
Astfel, în versiunea sa din luna iunie 2013, avizul pentru solicitanți explica numai că:
„În cazul în care medicamentul evaluat conține o modificare a unei substanțe existente și aparține aceluiași solicitant/[titular al autorizației de introducere pe piață], este necesar să se precizeze în cursul procedurii [de autorizare a introducerii pe piață] dacă medicamentul conține sau nu o substanță activă nouă. Această precizare are o incidență asupra existenței sau inexistenței unei [autorizații generale de introducere pe piață]. Evaluarea respectivă se efectuează în conformitate cu criteriile stabilite în anexa I la sfârșitul acestui capitol, iar concluzia va figura cel puțin în raportul de evaluare. În cazul în care acesta nu indică faptul că medicamentul conține o substanță activă nouă, se va considera că medicamentul în cauză conține aceeași substanță activă și intră sub incidența [autorizației generale de introducere pe piață].”
Or, ulterior deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, și anume în luna iulie 2015, partea din avizul pentru solicitanți consacrată noțiunii de autorizație generală de introducere pe piață a prevăzut condițiile de aplicare a acestei noțiuni la cererile având ca obiect o componentă a unei combinații de substanțe medicamentoase autorizate anterior.
Astfel, la punctul 2.3 alineatul (3) din avizul pentru solicitanți, în versiunea sa din luna iulie 2015, se arată printre altele că:
„Dacă medicamentul în curs de evaluare conține numai o substanță activă care făcea parte dintr‑o combinație de substanțe medicamentoase autorizată, noul medicament va forma un medicament nou și unic care necesită o [autorizație de introducere pe piață] distinctă. În măsura în care, în cursul procedurii de evaluare a combinației de substanțe medicamentoase autorizate deja, [titularul autorizației de introducere pe piață] a demonstrat că fiecare substanță a combinației fixe aducea o contribuție terapeutică documentată în cadrul combinației și că, în consecință, toți compușii constituie substanțe active diferite, nu se consideră că autorizarea acestui nou medicament intră sub incidența [autorizației generale de introducere pe piață] a combinației de substanțe medicamentoase autorizate deja, astfel cum prevede articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE.”
În al doilea rând, în decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia a autorizat introducerea pe piață a Tecfidera și a considerat că acest medicament nu intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm. Introducerea pe piață a Fumaderm fusese autorizată de BfArM în anul 1994, cu alte cuvinte cu mai mult de 15 ani înainte de depunerea cererii de autorizare a introducerii pe piață pentru Tecfidera.
La data la care a fost acordată autorizația de introducere pe piață pentru Fumaderm, examinarea cererilor de autorizare a introducerii pe piață aferente combinațiilor de substanțe medicamentoase era reglementată,
primo
, de Directiva 65/65/CEE a Consiliului din 26 ianuarie 1965 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele (
JO 1965, 22, p. 369
), modificată de mai multe ori,
secundo
, de Directiva 75/318/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a legislațiilor statelor membre privind standardele și protocoalele analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor brevetate (
JO 1975, L 147, p. 1
), modificată de mai multe ori, și,
tertio
, de A doua directivă 75/319/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele brevetate (
JO 1975, L 147, p. 13
), modificată de mai multe ori.
Articolul 4 al doilea paragraf punctul 8 litera (b) din Directiva 65/65, în versiunea care rezultă din Directiva 87/21/CEE a Consiliului din 22 decembrie 1986 (
JO 1987, L 15, p. 36
), prevedea că, „[î]n ceea ce privește o nouă specialitate în a căror compoziție intră componenți cunoscuți, dar care până în prezent nu au fost utilizați în combinație în scopuri terapeutice, este necesar să se furnizeze rezultatele testelor farmacologice și toxicologice și ale studiilor clinice referitoare la această combinație, dar nu și datele referitoare la fiecare component în parte” [traducere neoficială].
Pe de altă parte, astfel cum reiese din răspunsurile scrise ale EMA la întrebările Tribunalului, informațiile și documentele care trebuiau anexate la cererea de autorizare a introducerii pe piață în temeiul articolului 4 din Directiva 65/65 erau menționate în anexa I la Directiva 75/318, astfel cum a fost modificată prin Directiva 91/507/CEE a Comisiei din 19 iulie 1991 (
JO 1991, L 270, p. 32
). Această anexă cuprindea patru părți consacrate rezumatului dosarului, testelor chimice, farmaceutice și biologice ale medicamentelor, testelor toxicologice și farmacologice și, respectiv, documentației clinice.
A treia parte a acestei anexe, consacrată testelor toxicologice și farmacologice, cuprindea un punct II care privea efectuarea testelor. În secțiunea II F, dedicată farmacodinamiei, și anume studierea modificărilor provocate de medicament în funcțiile sistemelor fiziologice, indiferent dacă aceste funcții sunt normale sau modificate experimental, se arăta:
„Combinațiile de substanțe medicamentoase pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicațiile clinice.
În primul caz, studiul farmacodinamic trebuie să evidențieze acele interacțiuni care ar putea da valoare combinației pentru uzul terapeutic.
În al doilea caz, întrucât justificarea științifică a combinației de substanțe medicamentoase se obține prin experimente terapeutice, studiul trebuie să stabilească dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinației pe animale și trebuie să se cerceteze cel puțin importanța eventualelor efecte colaterale.
În cazul în care o combinație include o substanță activă nouă, aceasta din urmă trebuie să fi fost anterior studiată pe larg.” [traducere neoficială]
În secțiunea II G, consacrată farmacocineticii, și anume studiului evoluției substanței respective în interiorul organismului, care cuprinde studiul absorbției, al distribuției, al biotransformării și al excreției, se preciza că, „[p]entru noile combinații de substanțe cunoscute, care au fost studiate în conformitate cu dispozițiile prezentei directive, studiile farmacocinetice pot să nu fie necesare, cu condiția ca testele de toxicitate și experimentele terapeutice să justifice omiterea acestora” [traducere neoficială].
Partea a patra din această anexă, consacrată documentației clinice, conținea în secțiunea C, intitulată „Prezentarea rezultatelor”, un punct C.6 cu următorul cuprins: „[d]atele referitoare la o combinație nouă de substanțe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele cerute pentru medicamentele noi și trebuie să dovedească siguranța și eficacitatea combinației” [traducere neoficială].
Or,
primo
, înscrisurile prezentate de părți în fața Tribunalului nu permit să se stabilească dacă Fumaderm rezulta din premise farmacologice sau din indicații clinice. Elementele din dosar nu permit nici să se stabilească dacă BfArM a considerat că MEF și DMF erau substanțe cunoscute sau noi. Mai general, elementele menționate nu permit cunoașterea metodei utilizate de BfArM pentru analizarea Fumaderm și a diferitor substanțe care îl compun.
Dosarul de care dispune Tribunalul conține în schimb publicația scrisă de Nieboer, C., de Hoop, D., van Loenen, A. C., Langendijk, P. N. J. și van Dijk, E., intitulată „Systemic therapy with fumaric acid derivatives: New possibilities in the treatment of psoriasis” (
J Am Acad Dermatol
, 1989; 20(4):601-608, denumit în continuare „studiul Nieboer și alții din anul 1989”), de care dispunea EMA în cadrul examinării cererii de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera. În această publicație, se explică faptul că o nouă terapie numită „terapie pe bază de acid fumaric” devenise populară în ultimii 20 de ani în Europa de Vest printre mii de pacienți afectați de psoriazis. Această terapie a fost lansată de un biochimist care era el însuși afectat de psoriazis și care a publicat lucrări în anii 1959 și 1966. Studiul Nieboer și alții din anul 1989 indică în continuare că această terapie a fost standardizată de un medic generalist german care a adăugat un regim alimentar strict și a publicat studii în anii 1982 și 1984. Studiul Nieboer și alții din anul 1989 explică de asemenea că o clinică specializată în această terapie a fost înființată în Elveția. Pe de altă parte, dintr‑o altă publicație, din anul 1998, care figurează în dosarul prezentat Tribunalului și despre care EMA și Comisia puteau avea cunoștință în cadrul examinării cererii de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera, reiese că, începând cu anul 1959, un mic grup de medici din Germania, Elveția și Țările de Jos au prescris esteri ai acidului fumaric.
Secundo
, trebuie subliniat că textele normative menționate la punctele 190-195 de mai sus nu conțin nicio precizare cu privire la forma pe care o poate lua justificarea combinației de substanțe medicamentoase în raport cu inocuitatea și eficacitatea.
Atunci când partea a treia din anexa I la Directiva 75/318 prevede că, în cazul combinațiilor de substanțe medicamentoase care rezultă din premisele farmacologice, studiul farmacodinamic trebuie să evidențieze interacțiunile care „dau valoare” combinației înseși pentru uz clinic, această anexă nu precizează modul în care trebuie clarificate interacțiunile respective. Pe de altă parte, această dispoziție vizează „valoarea” combinației în ansamblul său. În sfârșit, în cazul combinațiilor de substanțe medicamentoase care rezultă din indicații clinice, aceeași parte din anexa I la Directiva 75/318 menționează efectele preconizate ale „combinației”, care pot fi evidențiate la animale.
Tertio
, astfel cum a explicat EMA în răspunsurile sale scrise la întrebările adresate de Tribunal, elementele care, potrivit Consiliului Uniunii Europene, trebuiau să însoțească o cerere de autorizare a introducerii pe piață a unei combinații de substanțe medicamentoase în anul 1994 figurau în realitate în anexa V la Recomandarea 83/571/CEE a Consiliului din 26 octombrie 1983 privind testele în vederea introducerii pe piață a medicamentelor brevetate (
JO 1983, L 332, p. 11
). Această anexă V, intitulată „Combinații de substanțe medicamentoase specializate”, constituia o notă explicativă pentru aplicarea părții a treia punctul II. C.2 din anexa la Directiva 75/318 [devenită partea a patra punctul C.6 din anexa la Directiva 75/318, cu modificările ulterioare, menționată la punctul 195 de mai sus], în vederea autorizării introducerii pe piață a unui nou medicament.
În această privință, este adevărat că anexa V la Recomandarea 83/571 indica printre altele următoarele:
„Solicitanții sunt obligați să justifice combinația specială de principii active, care este propusă. Combinațiile de substanțe medicamentoase brevetate nu vor fi considerate acceptabile decât în cazul în care combinația propusă se bazează pe principii terapeutice valabile.
[…]
Indicațiile invocate pentru o combinație de substanțe medicamentoase brevetate trebuie să fie de așa natură încât prezența fiecărei componente să fie justificată pentru fiecare indicație. Preparatul trebuie formulat astfel încât cantitatea și proporția fiecăruia dintre componentele sale să fie corespunzătoare pentru toate utilizările recomandate.
[…]
O nouă combinație va trebui să facă obiectul unor studii clinice pentru a defini rolul jucat de fiecare dintre componentele sale în ansamblu.
[…]
Trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea de interacțiune dintre componente. În cazul în care o interacțiune farmaceutică, farmacocinetică sau farmacodinamică pare posibilă, solicitantul trebuie să furnizeze date care să dovedească fie că nu se produce, fie că este bine cunoscută și definită.”
Totuși, nu reiese din modul de redactare, din conținutul și din contextul adoptării sale că acest document producea efecte juridice obligatorii pentru statele membre și, mai precis, pentru autoritățile naționale.
În plus, astfel cum observă reclamanta, conținutul liniilor directoare aferente combinațiilor de substanțe medicamentoase și amploarea informațiilor cerute solicitanților a evoluat semnificativ în această privință între, pe de o parte, data autorizației de introducere pe piață a Fumaderm, 9 august 1994, și, pe de altă parte, momentul în care a fost adoptată decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
Cu alte cuvinte, examinarea versiunilor succesive ale recomandărilor sau ale liniilor directoare aferente combinațiilor de substanțe medicamentoase arată că ele au fost completate progresiv și că aceste completări au avut ca obiect să distingă diferite tipuri de combinații de substanțe medicamentoase și să recomande autorităților naționale să solicite un număr tot mai mare de informații de la solicitanți.
În această privință, liniile directoare în versiunea lor revizuită în luna aprilie 1996 (Note for Guidance concerning the application of section C.6 Part 4 of the Annex to Directive 75/318/EEC as amended) prezintă următoarele diferențe în raport cu Recomandarea 83/571:
–
prevăd că solicitantul trebuie să indice cu claritate dacă indicația solicitată constă într‑o terapie de primă intenție (destinată pacienților care nu primeau niciuna dintre substanțele în cauză) sau într‑o terapie de a doua intenție (pusă în aplicare atunci când monoterapia nu a demonstrat un raport beneficiu/risc satisfăcător) sau corespunde altor utilizări. Aceste linii directoare, în versiunea lor revizuită în luna aprilie 1996, precizează că dezvoltările clinice trebuie să fie efectuate în consecință;
–
conțin o secțiune dedicată studiilor farmacodinamice și farmacocinetice care menționează cerințe suplimentare ce pot fi impuse solicitanților. Aceste studii prezintă o importanță deosebită în ceea ce privește interacțiunile dintre substanțele care compun combinația. Astfel, liniile directoare, în versiunea lor revizuită în luna aprilie 1996, explică faptul că solicitantul trebuie să demonstreze că diferitele substanțe nu afectează profilul lor farmacocinetic respectiv;
–
conțin o secțiune dedicată compoziției și concentrației care recomandă ca dozele propuse să fie justificate. Astfel, se arată că „[c]oncentrația fiecărei substanțe în combinație fixă trebuie să fie de așa natură încât combinația să fie sigură și eficientă pentru un subgrup de populație semnificativ, iar evaluarea avantajelor/riscurilor combinației fixe să fie egală sau mai mare decât cea a fiecăreia dintre substanțele sale luate în considerare izolat”, că „«multilevel factorial design» poate fi utilizat, dar [că] există alte mijloace de confirmare pentru a dovedi că respectiva combinație este superioară substanțelor sale”, și că „[i]nstrumente descriptive, precum «response surface methods», pot fi utile (a se vedea informațiile privind raportul doză‑răspuns pentru a susține autorizarea produsului)”;
–
conțin un punct dedicat testelor terapeutice care prevede că sunt necesare studii clinice de confirmare pentru a dovedi eficacitatea, preferată prin comparații ale unor grupuri paralele în care combinația fixă este comparată cu substanța sa individuală. Includerea unui grup placebo este recomandată atunci când acest lucru este posibil.
Trebuie adăugat că anexa V la Recomandarea 83/571 nu menționa în mod expres necesitatea ca fiecare substanță din combinația de substanțe medicamentoase fixă să aducă o contribuție documentată în cadrul combinației. Astfel, liniile directoare în versiunea revizuită în luna aprilie 1996 au menționat pentru prima dată că fiecare substanță a combinației de substanțe medicamentoase fixe trebuia să aducă o „contribuție documentată” în cadrul combinației. Ulterior, liniile directoare, în versiunea adoptată în anul 2009 (Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products), au menționat o contribuție „terapeutică” documentată.
Mai general, în liniile directoare care au succedat liniilor directoare revizuite în anul 1996, recomandările au fost din nou consolidate și au fost multiplicate și precizate informațiile așteptate de la solicitanți.
Astfel, la data la care a fost adoptată decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață a Fumaderm, niciun text cu forță juridică obligatorie nu prevedea cu exactitate condițiile cărora le era subordonată eliberarea unei autorizații de introducere pe piață aferente unei combinații de substanțe medicamentoase și nici modul în care trebuia justificată combinația de substanțe medicamentoasă respectivă. În plus, este adevărat că Recomandarea 83/571 prevedea deja că solicitanții erau obligați să motiveze combinarea specială a principiilor active propuse și că o nouă combinație trebuia să facă obiectul unor studii clinice pentru a defini rolul jucat de fiecare dintre componentele sale în ansamblu. Totuși, condițiile respectate, care figurau într‑un text fără caracter obligatoriu, rămâneau limitate și puțin precise cu privire la modul lor de punere în aplicare, în special în comparație cu condițiile care au fost formulate ulterior, pentru a ține seama între altele de evoluția stadiului tehnicii.
În această privință, trebuie să se constate că, într‑o scrisoare adresată Comisiei la 1 mai 2013, care a fost depusă la Tribunal de aceasta din urmă, Biogen Idec a explicat că BfArM aprobase Fumaderm ca o combinație de patru ingrediente active. Cu toate acestea, Biogen Idec a precizat că, „[p]otrivit BfArM […], dosarul Fumaderm nu conțin[ea] date clinice privind principiile farmaceutice active (API) particulare; acesta conțin[ea] numai date privind siguranța și eficacitatea legate de combinația de substanțe medicamentoasă avută în vedere în mod global, nefiind cunoscute proprietățile DMF, luate în considerare în mod izolat”.
Trebuie să se arate și că, în răspunsul la o întrebare adresată de Tribunal în ședință, reprezentantul EMA a explicat că, după cunoștințele sale, noțiunea de „substanță activă” nu fusese definită la nivelul Uniunii înainte de intrarea în vigoare a Directivei 2001/83. Or, directiva menționată a intrat în vigoare ulterior deciziei BfArM de autorizare a introducerii pe piață a Fumaderm.
În sfârșit, în anul 2013 s‑a statuat și că, în stadiul dreptului Uniunii, atât timp cât armonizarea măsurilor necesare pentru asigurarea protecției sănătății nu va fi mai completă, este dificil să se evite menținerea unor diferențe între statele membre în ceea ce privește calificarea produselor în contextul Directivei 2001/83 (a se vedea Hotărârea din 3 octombrie 2013, Laboratoires Lyocentre,
C‑109/12
,
EU:C:2013:626
, punctul
și jurisprudența citată).
În al treilea rând, potrivit considerentului (7) al Directivei 2001/83, „[n]oțiunile de efect nociv și eficacitate terapeutică se pot examina doar corelate între ele și au doar o semnificație relativă, în funcție de progresele cunoștințelor științifice și de destinația medicamentului”.
În această privință, s‑a statuat deja că, pentru a stabili dacă un produs corespunde definiției „medicamentului” în sensul Directivei 2001/83, autoritățile naționale, acționând sub control judecătoresc, trebuie să se pronunțe de la caz la caz, ținând cont de totalitatea caracteristicilor produsului, mai ales de compoziția sa, de proprietățile sale farmacologice, imunologice și metabolice, astfel cum pot fi stabilite în stadiul actual al cunoașterii științifice, de modul său de utilizare, de amploarea difuzării sale, de cunoștințele pe care le au consumatorii cu privire la acesta și de riscurile pe care le poate implica utilizarea sa (a se vedea Hotărârea din 10 iulie 2014, D. și G.,
C‑358/13 și C‑181/14
,
EU:C:2014:2060
, punctul
și jurisprudența citată).
O autorizație de introducere pe piață se acordă, așadar, în funcție de stadiul cunoștințelor științifice la data eliberării sale.
În speță, trebuie amintit că o perioadă de peste 15 ani a separat decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață a Fumaderm și depunerea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera. Or, din dosarul prezentat Tribunalului reiese că, într‑o astfel de perioadă, cunoștințele științifice referitoare la substanțele care compun Fumaderm, activitatea fiecăreia, precum și mijloacele de a le studia au evoluat considerabil.
De altfel, din înscrisurile din dosar reiese că, în cadrul examinării aspectului dacă Tecfidera aparținea de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm, Biogen Idec a prezentat probe ulterioare deciziei BfArM și aceste probe au fost luate în considerare de CHMP. Astfel, în cererea prin care solicita ca Tecfidera să beneficieze de statutul de „substanță activă nouă”, Biogen Idec a făcut referire la mai multe studii publicate ulterior deciziei BfArM. În plus, în susținerea cererii sale, Biogen Idec a prezentat în special o scrisoare din data de 9 septembrie 2013, care se intitulează „comentarii cu privire la diferențele de structură chimică dintre Tecfidera și combinația de substanțe medicamentoasă Fumaderm”. Or, literatura științifică menționată în această scrisoare este, cu o singură excepție, ulterioară deciziei BfArM. În sfârșit, în EPAR, CHMP a considerat că MEF și DMF erau ambele active și că nu erau aceeași substanță activă, în special pe baza unor date ulterioare deciziei BfArM prezentate de Biogen Idec.
În lumina celor ce precedă, trebuie să se constate că în speță Comisia s‑a confruntat cu problema nouă dacă autorizația de introducere pe piață a unui medicament, a cărui unică substanță activă era o componentă a unei combinații de substanțe medicamentoase autorizate anterior, aparținea sau nu de aceeași autorizație generală de introducere pe piață precum cea acordată pentru combinația respectivă. Pe de altă parte, această problemă nouă se punea într‑un context special caracterizat de faptul că decizia de autorizare a introducerii pe piață a combinației de substanțe medicamentoase în cauză fusese adoptată de o autoritate națională în anul 1994, și anume cu mai mult de 15 ani înainte de depunerea cererii de autorizare a introducerii pe piață a medicamentului compus dintr‑o singură substanță activă. Or, în anul 1994, stadiul dreptului Uniunii și cunoștințele științifice erau semnificativ diferite.
În acest context particular, este necesar să se constate că în mod întemeiat, pe de o parte, Comisia nu a urmat abordarea prezentată de EMA în scrisoarea sa către Biogen Idec din data de 3 august 2011, potrivit căreia nu se considera că autorizarea unei combinații de substanțe medicamentoase făcea obiectul unor autorizații generale de introducere pe piață a diferitor substanțe active individuale în conformitate cu articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 (a se vedea punctul 12 de mai sus), și, pe de altă parte, ea a solicitat CHMP, în scrisoarea sa din 18 septembrie 2013, să evalueze dacă DMF era diferit de Fumaderm compus din DMF și din săruri MEF (a se vedea punctul 18 de mai sus).
d)

Cu privire la principiul recunoașterii reciproce a deciziilor adoptate de autoritățile naționale
Reclamanta susține că era esențial să se verifice de către Comisie dacă se dovedise că sărurile MEF aveau, din punct de vedere terapeutic, o activitate relevantă în cadrul Fumaderm. Totuși, CHMP și Comisia ar fi omis să efectueze o asemenea verificare. Niciun element disponibil nu ar dovedi că acest criteriu al contribuției terapeutice documentate a fost aplicat efectiv în cursul evaluării inițiale a Fumaderm, în ceea ce privește sărurile MEF. Pe de altă parte, nimic nu ar dovedi că, în cursul evaluării Tecfidera, CHMP a solicitat BfArM, la un moment oarecare, să îi furnizeze informații pentru a se asigura că activitatea sărurilor MEF în cadrul Fumaderm fusese evaluată corect.
EMA invocă principiul recunoașterii reciproce și susține că este exclus ca o autoritate de reglementare, precum ea însăși sau Comisia, să poată revizui evaluarea unei alte autorități de reglementare în cadrul examinării unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament. Astfel, EMA nu ar fi autorizată din punct de vedere juridic, cu excepția unor împrejurări excepționale (de exemplu în cazul unei sesizări în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83), să efectueze o nouă apreciere a evaluării științifice inițiale a unui medicament autorizat. EMA adaugă că problema aprecierii efectului terapeutic atât al DMF, cât și al MEF în cadrul Fumaderm fusese deja abordată în cadrul evaluării realizate de BfArM și că, în caz contrar, Fumaderm nu ar fi putut fi autorizat ca o combinație de substanțe medicamentoase.
EMA contestă argumentul reclamantei potrivit căruia contribuția terapeutică prezumată a MEF în cadrul Fumaderm nu a fost niciodată verificată cu ocazia evaluării CHMP și nici nu a fost luată în considerare în procedura decizională a Comisiei. Astfel, verificarea contribuției terapeutice documentate a MEF în Fumaderm nu ar fi intrat,
de facto
, în cadrul evaluării pe care Comisia solicitase CHMP să o efectueze cu privire la DMF. Pe de altă parte, verificarea respectivă ar fi
de lege
în afara domeniului de aplicare al evaluării CHMP, întrucât acesta din urmă nu ar fi abilitat, în cadrul autorizației de introducere pe piață a Tecfidera, să redeschidă evaluarea științifică a Fumaderm efectuată de BfArM.
În sfârșit, contrar celor susținute de reclamantă, decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 ar conține o referire clară la autorizarea Fumaderm de către BfArM și la faptul că Fumaderm a fost autorizat ca medicament care conține substanțele active MEF și DMF. O asemenea referire ar include în mod necesar o trimitere la evaluarea științifică a contribuției terapeutice a fiecărei substanțe a combinației care a condus la autorizarea Fumaderm ca o combinație de substanțe medicamentoase.
Este adevărat că, în ceea ce privește procedura de recunoaștere reciprocă menționată la articolul 28 alineatul (2) din Directiva 2001/83, Curtea a considerat că interpretarea conform căreia statul membru sesizat cu o cerere de recunoaștere reciprocă ar fi în măsură, chiar în afara ipotezei unui risc pentru sănătatea publică prevăzut la articolul 29 din directiva menționată, să efectueze o nouă apreciere a datelor referitoare la similaritatea în fond care au determinat statul membru de referință să accepte o cerere simplificată nu poate fi reținută (a se vedea în acest sens Hotărârea din 16 octombrie 2008, Synthon,
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
, punctul
). Curtea a adăugat că o astfel de interpretare nu numai că ar fi contrară însuși modului de redactare a articolelor 28 și 29 din Directiva 2001/83, dar ar lipsi aceste dispoziții de efectul lor util. Într‑adevăr, dacă un stat membru solicitat să recunoască o autorizație acordată deja de un alt stat membru ar putea condiționa o astfel de recunoaștere de o a doua apreciere în tot sau în parte a cererii de autorizație, aceasta ar face ca procedura recunoașterii reciproce instituită de legiuitorul Uniunii să fie lipsită de sens și ar compromite serios realizarea obiectivelor Directivei 2001/83, cum ar fi printre altele libera circulație a medicamentelor în cadrul pieței interne (Hotărârea din 16 octombrie 2008, Synthon,
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
, punctul
).
Este de asemenea adevărat că, în legătură cu procedura descentralizată menționată la articolul 28 alineatul (3) din Directiva 2001/83, Curtea a considerat că, odată constatat acordul general al statelor membre în care fusese prezentată cererea de autorizare de introducere pe piață, autoritățile competente ale acestor state membre nu pot, la adoptarea deciziei lor privind introducerea pe piață a acestui medicament pe teritoriul lor, să repună în discuție rezultatul acestei proceduri. În afară de faptul că ar fi contrară modului de redactare a articolului 28 alineatul (5) din Directiva 2001/83, o interpretare care ar admite această posibilitate ar lipsi de orice sens procedura descentralizată și ar compromite în special realizarea obiectivului de liberă circulație a medicamentelor enunțat în considerentul (14) al acestei directive (Hotărârea din 14 martie 2018, Astellas Pharma,
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
, punctul
).
Totuși, mai întâi, în hotărârile menționate la punctele 223 și 224 de mai sus, Curtea nu a fost determinată să se pronunțe cu privire la cauze în care, precum în speță, EMA fusese sesizată cu o cerere de autorizare a introducerii pe piață precum cea privind Tecfidera în cadrul procedurii centralizate prevăzute de Regulamentul nr. 726/2004 și în care Comisia era autoritatea care trebuia să adopte o decizie cu privire la această cerere.
Astfel, trebuie să se arate că, în cauzele în care s‑au pronunțat Hotărârea din 16 octombrie 2008, Synthon (
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
), și Hotărârea din 14 martie 2018, Astellas Pharma (
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
), Curtea era sesizată cu întrebări aferente competențelor autorităților statelor membre în contextul procedurii de recunoaștere reciprocă sau al procedurii descentralizate. Or, din articolele 28 și 29 din Directiva 2001/83 reiese că aceste proceduri privesc acordarea unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament în mai multe state membre și, prin urmare, relațiile dintre statele membre.
Astfel, nu se poate deduce din Hotărârea din 16 octombrie 2008, Synthon (
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
), și din Hotărârea din 14 martie 2018, Astellas Pharma (
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
), invocate de EMA în memoriul în apărare, că Comisia nu avea dreptul să solicite CHMP efectuarea unei noi evaluări științifice a unui medicament deja autorizat de o autoritate națională sau, cel puțin, să solicite BfArM informațiile necesare pentru a verifica evaluarea realizată anterior de această autoritate națională.
În continuare, trebuie arătat că, potrivit considerentului (19) al Regulamentului nr. 726/2004, sarcina principală a EMA ar trebui să fie aceea de a furniza instituțiilor Uniunii și statelor membre cele mai bune avize științifice pentru a le permite să‑și exercite atribuțiile de autorizare și supraveghere a medicamentelor care le sunt conferite de dreptul Uniunii în domeniul medicamentelor. Tot potrivit considerentului (19) al Regulamentului nr. 726/2004, numai în urma aplicării de către EMA a unei proceduri unice de evaluare științifică, la cele mai înalte standarde, a calității, siguranței și eficienței medicamentelor de înaltă tehnologie, ar trebui Uniunea să acorde autorizația de introducere pe piață, prin intermediul unei proceduri rapide, care să asigure o cooperare strânsă între Comisie și statele membre.
Din Regulamentul nr. 726/2004 reiese că EMA este însărcinată cu coordonarea resurselor științifice existente puse la dispoziția sa de statele membre în vederea evaluării, supravegherii și farmacovigilenței medicamentelor și că aceasta se compune în special din CHMP, care este însărcinat cu elaborarea avizului EMA cu privire la orice chestiune referitoare la evaluarea medicamentelor de uz uman. Potrivit articolului 57 alineatul (1) primul paragraf din Regulamentul nr. 726/2004, EMA furnizează statelor membre și instituțiilor Uniunii cea mai bună consiliere științifică posibilă privind toate aspectele legate de evaluarea calității, siguranței și eficienței medicamentelor de uz uman sau veterinar care îi sunt prezentate în conformitate cu dispozițiile dreptului Uniunii privind medicamentele. Potrivit articolului 60 din Regulamentul nr. 726/2004, la cererea Comisiei, EMA strânge, în privința medicamentelor autorizate, toate informațiile disponibile despre metodele pe care autoritățile competente ale statelor membre le folosesc pentru a determina valoarea terapeutică adăugată pe care o aduce un nou medicament.
În sfârșit, trebuie subliniat că, potrivit considerentului (12) al Directivei 2001/83, în cazul unei neînțelegeri între statele membre cu privire la calitatea, siguranța sau eficacitatea unui medicament, ar trebui să se procedeze la o evaluare științifică a subiectului în cauză, în conformitate cu un standard al Uniunii, care să conducă la o decizie unică cu privire la punctele litigioase și obligatorie pentru statele membre în cauză. Decizia respectivă ar trebui să fie adoptată printr‑o procedură rapidă care să asigure cooperarea strânsă între Comisie și statele membre. În plus, potrivit considerentului (17) al Regulamentului nr. 726/2004, Uniunea ar trebui să dispună de mijloacele necesare evaluării științifice a medicamentelor prezentate în conformitate cu procedurile de autorizare descentralizate. De asemenea, în vederea asigurării unei armonizări eficiente a deciziilor administrative luate de statele membre cu privire la medicamentele prezentate în conformitate cu procedurile de autorizare descentralizate, este necesar să se înzestreze Uniunea cu mijloace de soluționare a dezacordurilor între statele membre cu privire la calitatea, siguranța și eficiența medicamentelor.
Astfel, potrivit articolului 30 alineatul (1) din Directiva 2001/83, în cazul în care același medicament face obiectul a două sau mai multor cereri de autorizare de introducere pe piață, prezentate în conformitate cu articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c și 11 din această directivă, și în cazul în care statele membre au adoptat decizii divergente privind autorizarea medicamentului, suspendarea sau retragerea acestuia, un stat membru, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizației de introducere pe piață pot sesiza CHMP, în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 și 34 din aceeași directivă.
De asemenea, trebuie arătat că, potrivit articolului 31 alineatul (1) din Directiva 2001/83, în situații speciale în care sunt implicate interesele Uniunii, statele membre, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizației de introducere pe piață sesizează CHMP în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 și 34 din această directivă înainte de adoptarea oricărei decizii privind solicitarea, suspendarea sau retragerea unei autorizații de introducere pe piață ori cu privire la orice altă modificare a condițiilor unei autorizații de introducere pe piață care apare necesară.
Prin adoptarea Directivei 2004/27/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 31 martie 2004 de modificare a Directivei 2001/83 (
JO 2004, L 136, p. 34
, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 116), legiuitorul Uniunii a conferit Comisiei competența de a adopta acte care produc efecte obligatorii față de statele membre, în special după ce a modificat articolul 31 din Directiva 2001/83.
Atunci când CHMP este sesizat cu cazuri speciale care prezintă interes pentru Uniune, în cadrul procedurii prevăzute la articolul 31 alineatul (1) din Directiva 2001/83, acestui comitet îi revine sarcina de a realiza, la nivelul Uniunii, propria sa evaluare a medicamentului în cauză. Evaluarea realizată de acest comitet este independentă de evaluarea autorităților naționale. În această privință, nu se poate opune CHMP, în raport cu informațiile pe care trebuie să le analizeze pentru prima dată, aprecierea că o autoritate națională ar fi putut avea aceste informații în trecut (Hotărârea din 3 decembrie 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia,
C‑82/15 P
, nepublicată,
EU:C:2015:796
, punctul
; a se vedea de asemenea în acest sens Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia,
T‑783/17
,
EU:T:2019:624
, punctul
).
Prin urmare, procedura prevăzută la articolul 31 din Directiva 2001/83 poate, în special la inițiativa Comisiei, să conducă, în urma unei evaluări independente efectuate de CHMP, la o decizie a Comisiei în care obligă autoritățile competente ale statelor membre în cauză să adopte ele însele o decizie în temeiul articolului 116 din Directiva 2001/83, și anume o decizie de suspendare, de retragere sau de modificare a unei autorizații de introducere pe piață atunci când se consideră că medicamentul în cauză este nociv, că nu există un efect terapeutic, că raportul beneficiu/risc nu este favorabil sau că medicamentul nu are compoziția calitativă sau cantitativă declarată.
Ținând seama de cele ce precedă și fără a fi necesară pronunțarea asupra aplicabilității în speță a articolului 31 din Directiva 2001/83, este necesar să se constate că, în cadrul procedurilor de autorizare a introducerii pe piață puse în aplicare la nivelul Uniunii sau în statele membre, EMA și Comisia îndeplinesc o funcție specială, care nu este comparabilă cu cea a autorităților naționale. Principiul recunoașterii reciproce, invocat de EMA, nu se poate opune, așadar, ca, în urma depunerii unei cereri de autorizare a introducerii pe piață în cadrul procedurii centralizate, CHMP să examineze evaluările realizate anterior de o autoritate națională sau să efectueze el însuși o evaluare independentă. Această situație se regăsește în special atunci când o cerere de autorizare a introducerii pe piață este depusă la nivelul Uniunii pentru o substanță care intră în alcătuirea unei combinații de substanțe medicamentoase autorizate cu 15 ani în urmă la nivel național și atunci când datele aflate în posesia CHMP sunt de natură să lipsească de plauzibilitate ipoteza că substanța care a fost retrasă din combinația menționată, în speță MEF, joacă un rol în cadrul acesteia.
Acest lucru este valabil cu atât mai mult în speță cu cât, în urma cererii de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera depuse în temeiul procedurii centralizate, EMA, prin intermediul CHMP, apoi Comisia s‑au pronunțat cu privire la problema dacă Tecfidera intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm. Această apreciere avea, la nivelul Uniunii, o incidență asupra perioadei de protecție normativă a datelor aferente Tecfidera și era susceptibilă să împiedice acordarea de către autoritățile competente ale statelor membre sau de către Comisie a unei autorizații de introducere pe piață pentru un medicament generic al Tecfidera. Astfel, problema dacă Tecfidera intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm și, în acest cadru, problema dacă MEF avea un rol în cadrul Fumaderm constituiau un caz particular care prezintă interes pentru Uniune, pe de o parte, în raport cu obiectivele urmărite de Directiva 2001/83 în general, și anume obiectivul esențial de protecție a sănătății publice și obiectivul de liberă circulație a medicamentelor, și, pe de altă parte, în raport cu obiectivele urmărite de noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață amintite la punctele 174-179 de mai sus.
Comportamentul Comisiei în cursul procedurii care a precedat adoptarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, precum și analizele efectuate de CHMP la cererea acestei instituții în legătură cu Tecfidera confirmă rolul special jucat de Comisie și de comitet. Acestea arată că Comisia nu a considerat că era ținută de decizia adoptată de BfArM în anul 1994. Astfel, Comisia a considerat că constatarea potrivit căreia Tecfidera nu aparținea aceleiași autorizații generale ca Fumaderm era condiționată de aprecierea statutului de „substanță activă nouă” al Tecfidera. În aceste condiții, prin scrisoarea din 18 septembrie 2013, Comisia a solicitat CHMP să aprecieze dacă DMF era diferit de Fumaderm (a se vedea punctul 18 de mai sus). În urma acestei cereri, raportorii au examinat în același timp dacă DMF și MEF erau substanțe active diferite și dacă Fumaderm, compus din MEF și DMF, era diferit de DMF în ceea ce privește siguranța și eficacitatea. Or, cererea formulată de Comisie la 18 septembrie 2013, precum și datele colectate și examinarea efectuată de CHMP în urma acestei cereri puteau conduce la aprecieri și la o concluzie care intrau în contradicție cu decizia BfArM de a autoriza introducerea pe piață a Fumaderm în calitate de combinație de substanțe medicamentoase.
e)

Cu privire la datele de care dispuneau sau puteau să dispună EMA și Comisia în legătură cu rolul MEF în cadrul Fumaderm
Trebuie amintit că, în scrisoarea din 18 septembrie 2013 adresată președintelui CHMP, Comisia a arătat că Biogen Idec solicitase să se examineze dacă substanța activă DMF putea fi calificată drept substanță activă nouă. Pe de altă parte, Comisia a precizat că o substanță activă nouă era definită ca fiind o substanță chimică care nu fusese autorizată anterior ca medicament în Uniune. În plus, ea a subliniat că DMF nu fusese autorizat anterior ca medicament în cadrul Uniunii, dar făcea parte din medicamentul Fumaderm care fusese autorizat în Germania în anul 1994 (a se vedea punctul 18 de mai sus).
În urma trimiterii acestei scrisori și în urma aprecierilor efectuate de raportori într‑un raport comun din 18 octombrie 2013 (a se vedea punctul 22 de mai sus), CHMP a invocat, în reuniunea care a avut loc la 24 octombrie 2013, două obiecții împotriva cererii de acordare a statutului de „substanță activă nouă” pentru DMF (a se vedea punctul 23 de mai sus). Aceste obiecții urmăreau, în primul rând, să precizeze dacă DMF și MEF erau esteri sau derivați unul de celălalt și, în al doilea rând, să trateze, în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea, diferențe clinice pertinente între, pe de o parte, DMF și, pe de altă parte, DMF asociat MEF. La 4 noiembrie 2013, Biogen Idec a furnizat răspunsurile sale la obiecțiile ridicate de CHMP. Într‑un raport comun din 11 noiembrie 2013, raportorii au analizat răspunsurile Biogen Idec și au formulat aprecierea lor (a se vedea punctul 25 de mai sus).
În EPAR, CHMP a considerat că MEF și DMF erau ambele active și nu erau aceeași substanță activă, deoarece nu aveau aceeași fracțiune terapeutică. CHMP a dedus de aici că nu era necesar să se investigheze mai departe diferențele semnificative potențiale în ceea ce privește profilul de siguranță/eficacitate. Pe de altă parte, pe baza elementelor de probă științifice și în conformitate cu precizările furnizate de Comisie în scrisoarea sa din 18 septembrie 2013, CHMP a apreciat că DMF era diferit de Fumaderm compus din DMF și din săruri MEF. Această din urmă constatare, precum și o prezentare a conținutului scrisorii Comisiei din 18 septembrie 2013, figurează de asemenea în avizul CHMP din 21 noiembrie 2013 (a se vedea punctul 26 de mai sus).
În aceste condiții, CHMP a colectat date clinice aferente în special activității farmacologice a MEF, luate în considerare izolat, și activității farmacologice a MEF în cadrul Fumaderm. Aceste date clinice au fost prezentate de reclamantă în fața Tribunalului în susținerea afirmațiilor sale.
Reclamanta susține în esență că elementele de probă prezentate de Biogen Idec și luate în considerare în cursul procedurii care a precedat adoptarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 nu erau nici suficiente, nici suficient de solide pentru a permite să se concluzioneze în sensul existenței unei „diferențe” relevante între Tecfidera și Fumaderm. În special, reclamanta susține că CHMP nu ar fi putut concluziona, pe baza elementelor de probă disponibile, că sărurile MEF aveau o activitate terapeutică relevantă în cadrul combinației de DMF și de săruri MEF din Fumaderm. Astfel, singura substanță activă relevantă în Fumaderm ar fi DMF. Aceste constatări ar fi de altfel confirmate de faptul că probele clinice disponibile nu ar demonstra o activitate terapeutică a MEF, luat în considerare în mod izolat.
EMA susține că CHMP a avut dreptate să se pronunțe asupra activității farmacologice a MEF pe baza unor probe clinice limitate în măsura în care, pe de o parte, aceste probe erau documentate de date neclinice și, pe de altă parte, Fumaderm obținuse deja o autorizație de introducere pe piață, iar activitatea sa farmacologică fusese deja stabilită de autoritatea competentă a unui stat membru. EMA adaugă că afirmațiile formulate de reclamantă împotriva evaluării efectuate de CHMP sunt inoperante. Astfel, în cadrul contestării evaluării efectuate de CHMP a datelor clinice și neclinice, reclamanta ar încălca obiectivul urmărit de această evaluare și ar porni de la premisa eronată potrivit căreia CHMP era obligat să efectueze o evaluare a efectului terapeutic al MEF în cadrul Fumaderm. Or, BfArM ar fi efectuat deja o astfel de evaluare, iar faptul că Fumaderm fusese autorizat ca o combinație de substanțe medicamentoase ar implica faptul că MEF și DMF s‑au dovedit, cu ocazia acestei evaluări, a avea o contribuție terapeutică documentată în combinație. Astfel, CHMP nu ar fi fost obligat să efectueze din nou o asemenea evaluare în cadrul cererii de autorizare a introducerii pe piață a Tecfidera. EMA precizează că CHMP a analizat datele clinice prezentate de Biogen Idec și invocate ulterior de reclamantă numai pentru a determina activitatea farmacologică a MEF. Întrucât datele clinice referitoare doar la MEF ar fi relativ limitate, activitatea MEF ar fi fost verificată în mod independent, prin compararea datelor provenite de la pacienții expuși la MEF în combinație cu DMF cu cele provenite de la pacienți expuși doar la DMF. În această privință, EMA precizează că CHMP s‑a referit la publicația scrisă de Nieboer, C., de Hoop, D., Langendijk, P. N. J., van Loenen, A. C., și Gubbels, J., intitulată „Fumaric acid therapy in psoriasis: a double‑blind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester” (
Dermatologica
., 1990; 181(1):33-37, denumit în continuare „studiul Nieboer și alții din anul 1990”), doar pentru a susține concluzia potrivit căreia MEF este activ din punct de vedere farmacologic.
În primul rând, în ceea ce privește activitatea clinică a MEF, luat în considerare izolat, CHMP a examinat studiul Nieboer și alții din anul 1989 (a se vedea punctul 197 de mai sus), care descrie șase scheme terapeutice pe bază de DMF și de MEF utilizate în tratarea psoriazisului.
În memoriul în apărare, EMA subliniază că cercetările efectuate în cadrul acestui studiu au arătat că „scorul de prurit înregistra[se] o scădere mai semnificativă în cadrul grupului care primise [MEF] decât în grupul care primise placebo” și că „[a]numite diferențe semnificative (p < 0,05) [fuseseră] observate între scorurile finale de descuamare și de prurit ale celor două grupuri” de pacienți care au primit concentrații diferite de MEF.
Potrivit EMA, reiese cu claritate din cele ce precedă că administrarea MEF a furnizat rezultate diferite de cele obținute de administrarea placebo în ceea ce privește criteriul privind pruritul și că doze diferite de MEF au produs rezultate foarte diferite în ceea ce privește criteriul descuamării și pruritului.
Totuși, pe de o parte, în raportul de evaluare comun al raportorilor din 18 octombrie 2013, aceștia din urmă arată că studiul Nieboer și alții din anul 1989 privește formule ale produselor care nu sunt pe deplin descrise și o populație ale cărei criterii de includere și severitate a simptomelor nu sunt în plus semnalate. Pe de altă parte, raportul de evaluare comun al raportorilor din data de 11 noiembrie 2013 arată că „[…] DMF și sărurile MEF nu manifestă nicio diferență pertinentă din punct de vedere clinic în ceea ce privește siguranța[, că] este imposibil să se concluzioneze în sensul existenței unor diferențe relevante din punct de vedere clinic în raport cu eficacitatea, întrucât singurele date disponibile provin din studiul [Nieboer și alții din anul 1989 și că,] în speță, numai zece pacienți afectați de psoriazis au luat doar MEF într‑un studiu a cărui metodologie nu poate fi evaluată cu fiabilitate”.
Pe de altă parte, în EPAR, CHMP explică faptul că datele clinice disponibile în legătură exclusiv cu MEF sunt derivate din literatura publicată și sunt limitate.
Astfel, elementele din dosar arată că studiul Nieboer și alții din anul 1989 nu furnizează date pertinente și suficiente în ceea ce privește activitatea clinică a MEF, luat în considerare în mod izolat.
În orice caz, trebuie arătat că studiul Nieboer și alții din anul 1989 a comparat sarea de sodiu a MEF (MEF‑Na) cu un placebo. Or, MEF‑Na nu intră în compoziția Fumaderm (a se vedea punctul 2 de mai sus). Pe de altă parte, în legătură cu comparația dintre grupul care a primit o doză zilnică de 240 mg de sare de sodiu a MEF (MEF‑Na) și grupul care a primit placebo, s‑a arătat că nu exista nicio diferență în ceea ce privește cazurile de îmbunătățire, de lipsă a îmbunătățirii sau de deteriorare. În același studiu se explică faptul că scorul mediu final este același în cele două grupuri și că numai scorul de prurit a înregistrat o scădere semnificativă în grupul care a primit MEF‑Na. Autorii studiului explică de asemenea că a fost efectuat un studiu comparativ între luarea zilnică a 720 mg de MEF‑Na și luarea zilnică a 240 mg de MEF‑Na pentru motivul că dozajul zilnic de 240 mg de MEF‑Na s‑a dovedit ineficace. Or, tot în studiul Nieboer și alții din anul 1989, autorii constată că nu a fost observată nicio diferență între luarea a 720 mg de MEF‑Na și luarea a 240 mg de MEF‑Na în ceea ce privește numărul de pacienți a căror situație s‑a îmbunătățit.
În al doilea rând, în ceea ce privește comparația dintre DMF, luat în considerare izolat, și combinația de DMF și de săruri MEF,
primo
, EMA subliniază, în legătură cu studiul Nieboer și alții din anul 1989, că, în EPAR, CHMP a „arătat de asemenea că efectele tratamentului [fuseseră] observate mai devreme atunci când DMF era asociat cu MEF decât atunci când DMF era administrat singur”. Potrivit EMA, numai activitatea farmacologică a MEF poate explica faptul că administrarea DMF în asociere cu MEF produce efecte mai rapid decât administrarea exclusiv a DMF.
Totuși, mai întâi, trebuie amintit că metodologia studiului Nieboer și alții din anul 1989 nu a putut fi evaluată cu fiabilitate (a se vedea punctul 248 de mai sus). Astfel, elementele din dosar arată că acest studiu nu furnizează date pertinente în ceea ce privește rolul MEF în cadrul Fumaderm.
În continuare, din raportul de evaluare comun al raportorilor din 18 octombrie 2013 reiese că studiul Nieboer și alții din anul 1989 nu permitea să se formuleze o apreciere cu privire la întinderea activității farmacologice desfășurate de DMF și MEF în cadrul Fumaderm. Astfel, raportorii au considerat în esență că activitatea DMF și, respectiv, a MEF trebuia să fie descrisă într‑un mod mai aprofundat de Biogen Idec pentru a ajuta la stabilirea rolului pe care îl avea MEF în Fumaderm.
Pe de altă parte, în studiul Nieboer și alții din anul 1989, autorii au subliniat că, în cadrul combinației DMF cu MEF, concentrația de DMF era considerabil mai ridicată decât concentrația utilizată pentru teste care privesc exclusiv DMF. Astfel, ținând seama de concentrațiile care fuseseră utilizate, rezultatele studiului Nieboer și alții din anul 1989 nu erau suficiente pentru a deduce din aceasta că efectele tratamentului fuseseră constatate mai rapid cu o combinație de DMF cu MEF decât doar cu DMF.
În sfârșit, în studiul Nieboer și alții din anul 1989, autorii au arătat că problema dacă adăugarea sărurilor MEF la DMF avea un efect suplimentar sau chiar un efect potențial ar fi un subiect de studiu.
Secundo
, trebuie amintit că, la examinarea problemei dacă Tecfidera intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață ca Fumaderm, CHMP a examinat de asemenea studiul Nieboer și alții din anul 1990 (a se vedea punctul 244 de mai sus), care privește un test efectuat dintr‑o dublă perspectivă pentru a compara efectele DMF ca agent unic și combinația de DMF și MEF.
În această privință, EMA arată că, în urma studiului Nieboer și alții din anul 1990, CHMP a concluzionat că „[…] procentul de îmbunătățire (cu alte cuvinte o diminuare cu mai mult de jumătate a scorului de severitate a psoriazisului) era de 55 % în grupul tratat cu DMF și de 80 % în grupul tratat cu combinația DMF/sare MEF” și că „[c]urba scorului total și diferiții parametri pe parcursul celor patru luni ale studiului evidențiau o tendință de a obține rezultate mai rapide în grupul care primise combinația DMF/sare MEF decât în cel care primise tratamentul doar pe bază de DMF”. EMA deduce de aici că administrarea de DMF în asociere cu MEF produce efecte diferite de cele obținute de administrarea de DMF singur.
Totuși, în studiul Nieboer și alții din anul 1990, autorii explică, în introducere, că DMF și sărurile MEF formează ingredientele active ale comprimatelor gastrorezistente care sunt prescrise în mod obișnuit în cadrul unor terapii pe bază de acid fumaric. Potrivit autorilor, această combinație pare mai degrabă întemeiată pe factori istorici decât pe o abordare terapeutică rațională.
În plus, astfel cum subliniază reclamanta, sinteza efectuată de CHMP nu reflectă în mod adecvat principalele constatări și concluzii ale autorilor, care erau următoarele:
–
„[d]iferențele observate între cele două grupuri nu au părut semnificative”;
–
evoluția indicelui mediu total în cele două grupuri care urmaseră tratamentul doar pe bază de DMF, pe de o parte, și pe bază de DMF și de MEF, pe de altă parte, „nu a fost niciodată în mod semnificativ diferită [indiferent de moment]”, că, „[u]lterior, parametrii diferiți nu au demonstrat nici diferențe semnificative în timp” și că, „[d]upă patru luni, rezultatele nu prezentau nicio diferență statistică”;
–
„[e]voluția indicelui total și a parametrilor diferiți în decursul celor patru luni ale studiului au demonstrat că rezultatul avea tendința de a fi mai rapid cu [combinația de DMF cu MEF] decât cu monoterapia [exclusiv pe baza de DMF]”, dar că, „[t]otuși, această diferență nu era semnificativă, iar indicele final era același în cele două grupuri”;
–
în mod sintetic, „[era] posibil să se afirme că tratamentul psoriazisului cu [combinația de DMF cu MEF] nu conduc[ea] la un rezultat clinic mai bun decât monoterapia [exclusiv pe bază de DMF]”.
Pe de altă parte, în publicația scrisă de Rostami‑Yazdi, M., Clement, B., și Mrowietz, U., intitulată „Pharmacokinetics of anti‑psoriatic fumaric acid esters in psoriasis patients” (
Arch Dermatol Res
., 2010; 302(7):531-538), de care dispunea CHMP la examinarea Tecfidera, autorii au interpretat rezultatele studiului Nieboer și alții din anul 1990 în sensul că demonstra „că componenta esențială a Fumaderm era DMF dat fiind că tratamentul psoriazisului cu un amestec de DMF cu MEF, în comparație cu o monoterapie pe bază de DMF, nu era superior”.
Tertio
, în raportul lor de evaluare comun din 18 octombrie 2013, raportorii au explicat că exista un interes special în ceea ce privea contribuția sărurilor MEF la activitatea farmacologică a Fumaderm. Or, deși Fumaderm a fost autorizat și introdus pe piață în Germania pentru tratamentul psoriazisului în anul 1994, raportorii au arătat că Biogen Idec nu realizase un studiu clinic cu Fumaderm asupra pacienților afectați de scleroză în plăci, ceea ce complica aprecierea.
Pe de altă parte, trebuie amintit că, în pofida faptului că dispuneau de rezultatele studiului Nieboer și alții din anul 1989 și ale studiului Nieboer și alții din anul 1990, raportorii au indicat, în raportul lor de evaluare comun din 18 octombrie 2013, că Biogen Idec trebuia să descrie într‑un mod mai aprofundat măsura în care DMF și, respectiv, MEF își desfășurau activitatea farmacologică în calitate de componentă a produsului Fumaderm pentru a stabili rolul jucat de MEF în cadrul Fumaderm. Astfel, aceștia au considerat în esență că Biogen Idec prezentase foarte puține date clinice și că trebuia să descrie într‑un mod mai aprofundat activitatea exercitată de DMF și, respectiv, de MEF pentru a ajuta la stabilirea rolului jucat de MEF în Fumaderm.
Quarto
și mai ales, trebuie subliniat că, în raportul lor comun din 11 noiembrie 2013, raportorii au analizat răspunsurile date de Biogen Idec și au considerat că substanța activă DMF conținută în medicamentul Tecfidera nu putea fi calificată drept „substanță activă nouă”, pentru motivul că din datele furnizate nu reieșea că proprietățile DMF erau în mod semnificativ diferite, în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea produsului Fumaderm care era în prezent autorizat și care conținea un amestec de DMF cu săruri MEF.
Din cele ce precedă rezultă că studiile clinice examinate de CHMP nu permiteau să se concluzioneze că administrarea de DMF în asociere cu MEF producea efecte diferite de cele obținute de administrarea exclusiv de DMF. Informațiile de care dispuneau EMA și Comisia erau, dimpotrivă, de natură să lipsească de plauzibilitate ipoteza că MEF juca un rol terapeutic în cadrul Fumaderm.
În anexa la memoriul în apărare, EMA a prezentat decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață a Fumaderm și anexele sale datate 1994, și anume, printre altele, RCP‑ul acestui medicament și condițiile cărora le era subordonată introducerea sa pe piață.
Cu titlu introductiv, trebuie arătat că, în răspuns la o întrebare scrisă adresată de Tribunal, EMA și Comisia au explicat că nu erau în posesia acestor documente la momentul adoptării deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014.
În orice caz, trebuie să se constate că, în RCP al Fumaderm, se explică faptul că „mecanismul de acțiune a esterilor de acid fumaric în tratarea psoriazisului comun nu a fost încă clarificat” și că „niciun studiu preclinic nu este disponibil din cauza inexistenței unor modele animale adecvate”.
Pe de altă parte, anumite explicații care figurează în documentele prezentate tind să pună la îndoială rolul MEF în cadrul Fumaderm.
Astfel, trebuie amintit că BfArM a acordat două autorizații de introducere pe piață, prima privind Fumaderm prae sau Fumaderm initial, cea de a doua privind Fumaderm. Cantitatea de DMF conținută într‑un comprimat de Fumaderm prae este de patru ori mai mică decât cantitatea de DMF conținută într‑un comprimat de Fumaderm (a se vedea punctul 2 de mai sus).
Or, în anexa consacrată condițiilor de introducere pe piață a Fumaderm prae și a Fumaderm, BfArM explică faptul că Fumaderm prae nu poate fi o terapie pentru psoriazis, întrucât eficacitatea sa clinică nu a fost demonstrată. În această privință, BfArM arată că este posibil să se admită că un pretratament de trei săptămâni cu Fumaderm prae îmbunătățește toleranța la tratamentul cu Fumaderm. BfArM precizează însă că este încă imposibil de înțeles motivul pentru care procentul de amestec dintre cei trei compuși de acid fumaric în Fumaderm prae trebuie să fie complet diferit de cel prezent în Fumaderm. BfArM adaugă că este necesară o examinare mai amănunțită.
Este adevărat că, în RCP al Fumaderm, se arată că, în ceea ce privește toxicitatea acută, componentele comprimatelor gastrorezistente ale Fumaderm s‑au dovedit mai puțin toxice în combinație decât individual. Totuși, astfel cum a amintit EMA în memoriul în apărare, raportul de evaluare comun din 11 noiembrie 2013 arată că „[DMF și MEF] par să prezinte un potențial nefrotoxic similar, ceea ce concordă cu reacțiile adverse observate după tratamentul cu esteri de fumarat la pacienții afectați de psoriazis”. În acest raport, se arată de asemenea că, „[a]stfel cum s‑a menționat […] în secțiunea referitoare la toxicitatea renală, o anumită doză‑prag de esteri de fumarat (indiferent de conținutul de DMF și de MEF) este aparent suficientă pentru a induce [reacții adverse] gastrointestinale (precum și renale)”. Pe de altă parte, trebuie amintit că, în raportul lor comun din 11 noiembrie 2013, raportorii au analizat răspunsurile date de Biogen Idec și au considerat că substanța activă DMF conținută în medicamentul Tecfidera nu putea fi calificată drept „substanță activă nouă” pentru motivul că din datele furnizate nu reieșea că proprietățile DMF erau în mod semnificativ diferite, în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea Fumaderm care era în prezent autorizat și care conținea un amestec de DMF cu săruri MEF. De altfel, EPAR aferent Tecfidera cuprinde câteva mențiuni referitoare la experiența dobândită în ceea ce privește siguranța, ca urmare a comercializării Fumaderm.
Rezultă că, la momentul adoptării deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, EMA și Comisia dispuneau sau puteau dispune de date de natură să lipsească de plauzibilitate faptul că MEF avea un rol în cadrul Fumaderm.
Exista, așadar, un risc ca Biogen Idec să obțină o perioadă integrală și suplimentară de protecție normativă a datelor, cu o durată de opt ani, pentru simplul motiv că, la momentul solicitării unei autorizații de introducere pe piață pentru o indicație diferită de cea acoperită de Fumaderm, ea retrăsese MEF care intra în compoziția Fumaderm, dar care nu era relevant din punct de vedere clinic sau a cărui concentrație era prea scăzută pentru a produce vreun efect terapeutic semnificativ în cadrul Fumaderm.
În asemenea împrejurări speciale, acordarea, în favoarea Biogen Idec, a unei noi perioade de protecție normativă a datelor, cu o durată de opt ani, pentru un medicament care acoperă o nouă indicație terapeutică asociată unei modificări a concentrației medicamentului, ar fi de natură să contravină obiectivelor urmărite de articolele 6 și 10 din Directiva 2001/83 (a se vedea punctele 174-179 de mai sus). Astfel, o asemenea perioadă de protecție normativă a datelor nu ar garanta un just echilibru între protecția intereselor societăților inovatoare și nevoia de a favoriza producția de medicamente generice. Pe de altă parte, această protecție ar fi contrară obiectivului procedurii numite „simplificate”, care este de a economisi timpul și costurile necesare pentru a aduna rezultatele testelor farmacologice, toxicologice și ale studiilor clinice și de a evita repetarea testelor pe oameni sau pe animale.
Această concluzie nu este repusă în discuție de faptul, amintit de EMA, că, în EPAR, CHMP a ținut de asemenea seama de articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83 și de dispozițiile de la punctul 3 din partea II din anexa I la aceeași directivă (a se vedea punctul 29 de mai sus).
Astfel,
primo
, trebuie să se constate că aceste dispoziții au fost aplicate numai pentru a examina dacă MEF și DMF, privite individual, iar nu în cadrul unei combinații de substanțe medicamentoase, constituiau diferite substanțe active. Astfel, în EPAR, CHMP a constatat că MEF și DMF erau ambele active și nu erau aceeași substanță activă, deoarece nu aveau aceeași fracțiune terapeutică. Așa cum a amintit în avizul revizuit din 21 noiembrie 2013 (a se vedea punctul 26 de mai sus), CHMP a considerat, în EPAR, că DMF era diferit de Fumaderm, compus din DMF și din MEF, „pe baza unei examinări a elementelor de probă științifice și în conformitate cu precizările furnizate de Comisie în scrisoarea sa din 18 septembrie 2013”. Or, printre precizările furnizate de Comisie figura împrejurarea că DMF făcea parte din medicamentul Fumaderm care fusese autorizat în Germania în anul 1994.
Secundo
, pe de o parte, dispozițiile de la punctul 3 din partea II din anexa I la Directiva 2001/83 se aplică atunci când este vorba despre aprecierea relației dintre un medicament similar în esență și un produs deja autorizat atunci când substanța activă a medicamentului în esență similar conține aceeași fracțiune terapeutică asociată unui complex/derivat de săruri/esteri. Ele privesc, așadar, relația dintre un potențial medicament generic și un medicament de referință. Aceste dispoziții nu privesc examinarea, precum în speță, a raportului dintre două medicamente de referință, pentru a stabili dacă intră sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață. În realitate, dispozițiile de la punctul 3 din partea II din anexa I la Directiva 2001/83 urmăresc să aprecieze dacă substanța activă în cauză constituie sau nu o „substanță activă nouă”. Astfel cum rezultă din cuprinsul punctelor 26-39 de mai sus, CHMP concluzionase inițial, în avizul său revizuit și în EPAR, că DMF era o substanță activă nouă. Comisia a reluat această concluzie în proiectul de decizie de punere în aplicare pe care îl prezentase Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman instituit prin articolul 121 alineatul (1) din directiva menționată. Totuși, în urma obiecțiilor invocate cu privire la acest subiect în cadrul comitetului respectiv, referirea la statutul de substanță activă nouă în ceea ce privește DMF a fost eliminată din considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare menționate, astfel cum a fost adoptată de Comisie. În consecință, EPAR a fost modificat, prin adăugarea unei note în care se preciza că declarația finală a avizului CHMP privind atribuirea acestui statut DMF era caducă.
Pe de altă parte, este necesar să se arate că articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83 prevede definiția unui medicament generic. În această privință, trebuie constatat că, desigur, orice medicament care poate, în temeiul articolului 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83, să pretindă calificarea drept medicament generic a unui medicament de referință autorizat anterior intră în mod necesar sub incidența aceleiași autorizații generale ca și acest medicament. Totuși, împrejurarea că un medicament nu este calificat drept medicament generic în sensul articolului 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83 nu se opune în mod necesar ca acest medicament să intre sub incidența aceleiași autorizații generale ca un medicament autorizat anterior. Noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață prevăzută la articolul 6 alineatul (1) din Directiva 2001/83 este astfel mai extinsă decât definiția medicamentului generic prevăzută la articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83.
În ceea ce privește relația dintre o combinație de substanțe medicamentoase și substanțele care o compun, este cert că contribuția terapeutică documentată a fiecăreia dintre aceste substanțe în cadrul combinației menționate este o condiție a autorizării combinației respective ca fiind compusă din substanțe active diferite. În răspunsurile sale scrise la întrebările Tribunalului, Comisia a subliniat de altfel că „exist[a] o corelație evidentă între stabilirea contribuției terapeutice a fiecăreia dintre diferitele substanțe active conținute într‑o combinație de substanțe medicamentoase fixă și răspunsul la întrebarea dacă o substanță activă unică utilizată într‑un medicament diferit [putea] fi calificată drept substanță activă identică cu cele incluse în combinația fixă”. Astfel, aprecierea unei diferențe între o combinație de substanțe medicamentoase și substanțele care o compun depinde de existența unei contribuții terapeutice documentate a fiecăreia dintre substanțele menționate în cadrul combinației respective. Rezultă că constatarea potrivit căreia MEF și DMF sunt două substanțe active diferite, atunci când sunt analizate individual în raport cu articolul 10 alineatul (2) litera (b) din Directiva 2001/83, nu permite să se concluzioneze că numai DMF este diferit și, prin urmare, intră sub incidența unei autorizații generale de introducere pe piață diferită, de o combinație de substanțe compusă din MEF și DMF. Astfel, pentru a deduce o asemenea concluzie, este necesar să se stabilească faptul că MEF și DMF aduc, fiecare, o contribuție terapeutică în cadrul combinației respective.
Tertio
, din considerentul (3) al deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 reiese în mod clar că aprecierea potrivit căreia Tecfidera este diferit de Fumaderm și nu intră sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață a acestei combinații de substanțe medicamentoase se întemeiază pe două constatări: constatarea CHMP că MEF și DMF sunt ambele active și nu corespund aceleiași substanțe active și constatarea că o autorizație de introducere pe piață fusese deja acordată Fumaderm în calitate de combinație de substanțe medicamentoase compusă din DMF și MEF.
În speță, aceste constatări nu erau suficiente pentru a concluziona că Tecfidera intra sub incidența unei autorizații generale de introducere pe piață diferite de Fumaderm. Astfel, ținând seama de obiectivele autorizației generale de introducere pe piață, de dreptul Uniunii aplicabil combinațiilor de substanțe medicamentoase în anul 1994 și de evoluția cunoștințelor științifice între anii 1994 și 2014, de funcția specială exercitată de EMA și de Comisie, precum și de datele de care dispuneau sau puteau dispune acestea din urmă și care erau de natură să lipsească de plauzibilitate ipoteza că MEF avea un rol în cadrul Fumaderm (a se vedea punctele 175-275 de mai sus), este necesar să se considere că Comisia nu avea dreptul să concluzioneze că Tecfidera intra sub incidența aceleiași autorizații generale de introducere pe piață diferite de Fumaderm autorizat anterior, fără a fi verificat sau solicitat CHMP să verifice dacă și, după caz, cum apreciase BfArM rolul MEF în cadrul Fumaderm și fără să fi solicitat, în plus, CHMP să verifice rolul jucat de MEF în cadrul Fumaderm.
Or, în primul rând, trebuie să se constate că, astfel cum reiese din răspunsurile scrise la întrebările adresate de Tribunal, nici EMA, nici Comisia nu dispuneau, anterior adoptării deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, de dosarul care a condus la autorizația de introducere pe piață a Fumaderm. De altfel, trebuie amintit că, la data adoptării acestei decizii de punere în aplicare, EMA nu era în posesia documentelor prezentate în anexa la memoriul în apărare, și anume deciziile în limba germană de acordare a autorizației de introducere pe piață a Fumaderm prae și a Fumaderm și anexele la acestea (a se vedea punctul 266 de mai sus). Cu titlu de comparație, este posibil să se arate că, în temeiul articolului 28 din Directiva 2001/83, care privește procedura de recunoaștere reciprocă și procedura descentralizată, toate statele membre sunt destinatarele dosarelor privind cererea de autorizare a introducerii pe piață și ale evaluărilor efectuate de statul membru de referință (a se vedea de asemenea articolul 60 din Regulamentul nr. 726/2004 menționat la punctul 229 de mai sus).
De asemenea, trebuie arătat că, în răspuns la o întrebare adresată de Tribunal, reclamanta a prezentat decizia prin care BfArM a respins cererea sa de acces la documentele aferente autorizației de introducere pe piață a Fumaderm (a se vedea punctul 51 de mai sus). În această decizie, BfArM a explicat că, pentru medicamentele a căror autorizare fusese solicitată înainte de 6 septembrie 2005, nu exista nicio obligație de a întocmi sau de a publica un raport public de evaluare și că, în consecință, informațiile la care reclamanta solicitase accesul nu țineau de domeniul public.
Pe de altă parte, nu este dovedit că, în cursul evaluării Tecfidera, Biogen Idec a furnizat EMA sau Comisiei datele care fuseseră prezentate în vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață a Fumaderm. În această privință, trebuie subliniat că, în răspunsurile sale scrise la întrebările adresate de Tribunal, EMA a explicat că nu era posibil să se desemneze cu certitudine documentul sau documentele și literatura științifică aflate în posesia sa în cursul evaluării Tecfidera, care fuseseră de asemenea analizate de BfArM în cadrul cererii de autorizare a introducerii pe piață a Fumaderm.
În plus, din elementele din dosar, în special din răspunsurile scrise la întrebările adresate de Tribunal, reiese că, în cursul procedurii care a precedat adoptarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, EMA și Comisia nu au solicitat informații BfArM. Ele nu au verificat nici dacă acesta din urmă apreciase rolul MEF în cadrul Fumaderm sau examinase modul în care BfArM își efectuase analiza.
În al doilea rând, din elementele din dosar reiese că CHMP, iar ulterior Comisia în decizia sa de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, s‑au limitat să explice că DMF făcea parte dintr‑o combinație de substanțe medicamentoase autorizată deja, și anume Fumaderm, și că nu fusese niciodată autorizat ca medicament în Uniune.
În al treilea rând, este cert că, în pofida împrejurărilor speciale ale speței, EMA și, mai precis, CHMP, s‑au limitat, în EPAR aferent Tecfidera, să aprecieze dacă sărurile MEF, luate în considerare separat, erau active din punct de vedere farmacologic (a se vedea punctul 242 de mai sus). În schimb, examinarea efectuată nu a avut ca obiect aprecierea rolului MEF în cadrul Fumaderm și nici solicitarea de informații de la BfArM în această privință.
Ținând seama de ansamblul considerațiilor care precedă, trebuie să se constate că, anterior adoptării deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, Comisia nu a analizat toate datele pertinente care trebuiau luate în considerare pentru a concluziona că Tecfidera și Fumaderm intrau sub incidența unei autorizații generale de introducere pe piață diferite.
Această concluzie nu este repusă în discuție de Concluziile avocatului general Bobek prezentate în cauzele conexate Novartis Europharm/Comisia (
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2016:1003
) invocate de EMA.
Desigur, la punctul 43 din Concluziile sale prezentate în cauzele conexate Novartis Europharm/Comisia (
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2016:1003
), domnul avocat general Bobek a indicat că cel mai important element al unui medicament este substanța sa activă. Acesta a adăugat că autorizația de introducere pe piață acordată pentru un medicament care conține o substanță activă diferită față de medicamentul inițial ar putea fi cu greu considerată ca fiind o autorizație pentru un medicament dezvoltat pe baza celui inițial, având în vedere modul de redactare a articolului 6 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83. El a precizat că, dacă o diferență în ceea ce privește substanța activă nu conduce la acordarea unei alte autorizații generale de introducere pe piață, ar fi dificil de înțeles ce fel de inovație ar oferi solicitantului o perioadă diferită de protecție normativă a datelor. Pe de altă parte, la punctul 45 din concluziile menționate, domnul avocat general Bobek a explicat că toate exemplele oferite de Comisie referitoare la modificările medicamentului inițial care nu făceau obiectul aceleiași autorizații generale de introducere pe piață priveau scenarii în care exista o modificare a substanței active (sau a combinației de substanțe active) în medicamentele inițiale și că aceasta era situația în ceea ce privește,
primo
, produsele cu combinație fixă de substanțe active potrivit articolului 10b din Directiva 2001/83,
secundo
, separarea substanței active dintr‑o combinație anterioară de substanțe active sau,
tertio
, modificarea unei substanțe active existente care constituia o nouă substanță activă. El a dedus de aici, la punctul 46 din concluziile sale, că noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață implică existența aceluiași titular al autorizației de introducere pe piață și a aceleiași (sau a acelorași) substanțe active și că, dacă titularul autorizației de introducere pe piață sau substanța activă se modifică, nu mai este valabilă aceeași autorizație generală de introducere pe piață.
Totuși, trebuie să se constate că, în Hotărârea din 28 iunie 2017, Novartis Europharm/Comisia (
C‑629/15 P și C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
), Curtea nu a oferit nicio indicație care ar fi în sensul propus de domnul avocat general Bobek. În plus, în cauza în care au fost prezentate concluziile menționate, Curtea nu era sesizată cu problema dacă o autorizație de introducere pe piață acordată la nivelul Uniunii pentru o componentă a unei combinații de substanțe medicamentoase autorizate anterior de o autoritate națională intra sub incidența aceleiași autorizații generale ca și combinația în cauză. Pe de altă parte, trebuie subliniat că, astfel cum reiese din cuprinsul punctelor 150-282 de mai sus, o abordare întemeiată numai pe o diferență de substanțe active prezenta riscul de a conduce, în speță, la acordarea unei protecții normative a datelor contrare obiectivelor urmărite de noțiunea de autorizație generală de introducere pe piață.
Ținând seama de ansamblul considerațiilor care precedă și, mai precis, în măsura în care, în pofida împrejurărilor specifice ale speței, nici CHMP, nici Comisia nu au apreciat rolul jucat de MEF în cadrul Fumaderm sau nu au solicitat informații BfArM în această privință, motivul unic invocat de reclamantă trebuie admis pentru motivul că decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 este afectată de o eroare vădită de apreciere în sensul că, în această decizie, Comisia a concluzionat că Tecfidera nu aparținea de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm.
În măsura în care această concluzie nu se întemeiază nici pe o critică bazată pe încălcarea principiului bunei administrări, nici pe conținutul anexelor C.1 și C.2 la observațiile reclamantei cu privire la memoriile în intervenție și nici pe conținutul anexei R.8 la răspunsurile scrise ale reclamantei la întrebările Tribunalului, nu este necesară pronunțarea asupra admisibilității criticii respective, contestată de EMA, precum și asupra admisibilității anexelor menționate.
Prin urmare, este necesar să se admită excepția de nelegalitate invocată de reclamantă și să se declare inaplicabilă decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, în măsura în care, în această decizie de punere în aplicare, Comisia a considerat că Tecfidera nu aparținea de aceeași autorizație generală de introducere pe piață ca Fumaderm.
În consecință, decizia atacată, care se întemeiază pe decizia de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014, este lipsită de temei și trebuie anulată.
IV.

Cu privire la cheltuielile de judecată
Potrivit articolului 134 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, partea care cade în pretenții este obligată, la cerere, la plata cheltuielilor de judecată. Întrucât EMA a căzut în pretenții cu privire la partea esențială a motivelor sale, se impune obligarea acesteia la suportarea propriilor cheltuieli de judecată, precum și a celor efectuate de reclamantă, conform concluziilor acesteia din urmă.
Potrivit articolului 138 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, Comisia suportă propriile cheltuieli de judecată.
În sfârșit, în temeiul articolului 138 alineatul (3) din Regulamentul de procedură, Biogen suportă propriile cheltuieli de judecată.

Pentru aceste motive,
TRIBUNALUL (Camera a șaptea extinsă)
declară și hotărăște:

1)
Anulează decizia Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) din 30 iulie 2018 de respingere a validării cererii depuse de Pharmaceutical Works Polpharma S.A. în vederea obținerii autorizației de introducere pe piață a unei versiuni generice a medicamentului Tecfidera.

2)
Respinge în rest acțiunea.

3)
EMA suportă, pe lângă propriile cheltuieli de judecată, cheltuielile efectuate de Pharmaceutical Works Polpharma.

4)
Biogen Netherlands BV și Comisia Europeană suportă propriile cheltuieli de judecată.

da Silva Passos
Valančius
Reine
Truchot
Sampol Pucurull
Pronunțată astfel în ședință publică la Luxemburg, la 5 mai 2021.
Semnături
Cuprins

I. Istoricul cauzei

II. Procedura și concluziile părților

III. În drept

A. Cu privire la primul capăt de cerere, prin care se solicită Tribunalului să declare admisibilă și întemeiată excepția de nelegalitate invocată împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014

B. Cu privire la al doilea capăt de cerere, prin care se solicită anularea deciziei atacate

1. Cu privire la admisibilitate

a) Cu privire la calificarea deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014 drept „act cu caracter general”

b) Cu privire la existența unei legături între decizia atacată și aprecierile contestate de reclamantă

c) Cu privire la dreptul reclamantei de a introduce o acțiune directă împotriva deciziei de punere în aplicare din 30 ianuarie 2014

2. Cu privire la fond

a) Observații introductive

1) Cu privire la caracterul operant al motivului unic

2) Cu privire la întinderea controlului jurisdicțional

b) Cu privire la autorizația generală de introducere pe piață și la obiectivele acesteia

c) Cu privire la dreptul Uniunii aplicabil și la evoluția cunoștințelor științifice în perioada 1994-2014

d) Cu privire la principiul recunoașterii reciproce a deciziilor adoptate de autoritățile naționale

e) Cu privire la datele de care dispuneau sau puteau să dispună EMA și Comisia în legătură cu rolul MEF în cadrul Fumaderm

IV. Cu privire la cheltuielile de judecată
(
*1
)	Limba de procedură: engleza.