CELEX: 62018TJ0611
Médicaments à usage humain
Demande d’autorisation de mise sur le marché d’une version générique du médicament Tecfidera
Décision de l’EMA refusant de valider la demande d’autorisation de mise sur le marché
Décision antérieure de la Commission considérant que le Tecfidera
dimethyl fumarate ne relevait pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm
Exception d’illégalité
Recevabilité
Association médicamenteuse précédemment autorisée
Autorisation de mise sur le marché ultérieure d’un composant de l’association médicamenteuse
Appréciation de l’existence de deux autorisations globales de mise sur le marché différentes
Erreur manifeste d’appréciation

La requérante, Pharmaceutical Works Polpharma S.A., est une société pharmaceutique qui développe et commercialise divers médicaments, parmi lesquels figurent des médicaments génériques.
Le 9 août 1994, le Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux, Allemagne, ci-après le « BfArM ») a délivré deux autorisations de mise sur le marché portant sur deux dosages d’un médicament dénommé Fumaderm à Fumapharm AG. Le Fumaderm contient du fumarate de diméthyle ou diméthyle fumarate (ci-après le « DMF ») et divers sels d’éthylhydrogenfumarate (sels de monoéthyle fumarate, ci-après le « MEF »). D’une part, le Fumaderm prae, ou Fumaderm initial, est destiné à être utilisé pendant une phase de démarrage de trois semaines pour améliorer la tolérance au traitement. Il se présente sous la forme de comprimés composés notamment de 30 mg de DMF, de 67 mg de sel de calcium de MEF, de 5 mg de sel de magnésium de MEF et de 3 mg de sel de zinc de MEF. D’autre part, le Fumaderm est destiné à être utilisé à l’issue de la phase de démarrage et se présente sous la forme de comprimés composés notamment de 120 mg de DMF, de 87 mg de sel de calcium de MEF, de 5 mg de sel de magnésium de MEF et de 3 mg de sel de zinc de MEF. Le Fumaderm est indiqué pour le traitement du psoriasis.
Ces deux autorisations de mise sur le marché ont successivement été transférées à Almirall Hermal GmbH, à Fumedica AG et, enfin, à Biogen Idec. Par ailleurs, en octobre 2003, Fumapharm a consenti à Biogen Idec une licence exclusive sur les droits de développement et de commercialisation des produits contenant du DMF puis, en 2006, Biogen Idec a acquis Fumapharm.
Le 8 juin 2011, Biogen Idec Ltd a déposé, auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA), une demande d’éligibilité à l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché selon la procédure centralisée au niveau de l’Union européenne en application de l’article 3, paragraphe 2, sous b), du règlement (CE) n
o
726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (
JO 2004, L 136, p. 1
). L’article 3, paragraphe 2, sous b), du règlement n
o
726/2004 prévoit :
« Tout médicament ne figurant pas à l’annexe [du règlement n
o
726/2004] peut faire l’objet d’une autorisation de mise sur le marché délivrée par [l’Union] conformément [audit] règlement, si […] le demandeur démontre que ce médicament présente une innovation significative sur le plan thérapeutique, scientifique ou technique ou que la délivrance d’une autorisation conformément [audit] règlement présente, pour les patients ou du point de vue de la santé animale, un intérêt au niveau [de l’Union]. »
La demande mentionnée au point 4 ci-dessus portait sur un produit qui était composé de DMF et qui était destiné au traitement de la sclérose en plaques. Dans la lettre qui accompagnait cette demande, Biogen Idec a mentionné les éléments qui suivent. Premièrement, elle a indiqué que le DMF était une substance active qui n’avait pas été précédemment approuvée ou évaluée en tant que monosubstance, à savoir comme un composant unique d’un médicament, pour une quelconque indication. Deuxièmement, elle a souligné qu’elle avait l’intention de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché « complète », c’est-à-dire accompagnée de l’ensemble des données visées à l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (
JO 2001, L 311, p. 67
), et, notamment, des résultats des essais précliniques et cliniques. Troisièmement, elle a précisé qu’elle était titulaire de l’autorisation de mise sur le marché accordée à Fumapharm en 1994 pour le Fumaderm, qui était composé de DMF et de sels de MEF (voir point 2 ci-dessus).
Dans ces conditions, d’une part, Biogen Idec a demandé confirmation que le produit pour lequel elle sollicitait une autorisation de mise sur le marché et qui était composé de DMF ne tomberait pas dans le champ de l’autorisation globale de mise sur le marché du Fumaderm au sens de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83.
L’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83 prévoit :
« Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d’un État membre sans qu’une autorisation de mise sur le marché n’ait été délivrée par l’autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu’une autorisation n’ait été délivrée conformément aux dispositions du règlement (CE) n
o
726/2004 […]
Lorsqu’un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l’autorisation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d’une même autorisation globale, notamment aux fins de l’application de l’article 10, paragraphe 1. »
L’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83 prévoit :
« Par dérogation à l’article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commerciale, le demandeur n’est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s’il peut démontrer que le médicament est un générique d’un médicament de référence qui est ou a été autorisé au sens de l’article 6 depuis au moins huit ans dans un État membre ou dans [l’Union].
Un médicament générique autorisé en vertu de la présente disposition ne peut être commercialisé avant le terme de la période de dix ans suivant l’autorisation initiale du médicament de référence.
Le premier alinéa est aussi applicable lorsque le médicament de référence n’a pas été autorisé dans l’État membre où la demande concernant le médicament générique est déposée. Dans un tel cas, le demandeur mentionne dans la demande l’État membre où le médicament de référence est ou a été autorisé. À la demande de l’autorité compétente de l’État membre où la demande est déposée, l’autorité compétente de l’autre État membre lui fait parvenir, dans un délai d’un mois, une confirmation que le médicament de référence est ou a été autorisé, accompagnée de sa composition complète et, le cas échéant, de toute autre documentation pertinente.
La période de dix ans visée au deuxième alinéa est portée à onze ans au maximum si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché obtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui sont jugées, lors de l’évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes. »
D’autre part, et eu égard à ce qui précède, Biogen Idec a également, le 8 juin 2011, demandé à l’EMA de confirmer que, s’il était approuvé sur la base d’une demande complète, le produit pour lequel elle sollicitait une autorisation de mise sur le marché bénéficierait de la période de protection des données prévue à l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, indépendamment de la question de savoir si la substance active qu’il contenait, le DMF, serait ou non qualifiée de « nouvelle substance active ».
L’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004 prévoit :
« Les médicaments à usage humain autorisés conformément aux dispositions [dudit] règlement bénéficient, sans préjudice du droit concernant la protection de la propriété industrielle et commerciale, d’une période de protection des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection de la mise sur le marché d’une durée de dix ans portée à onze ans au maximum si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché obtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui sont jugées, lors de l’évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un bénéfice clinique important par rapport aux thérapies existantes. »
Le 21 juillet 2011, le comité des médicaments à usage humain (ci-après le « CHMP »), institué par l’article 5, paragraphe 1, du règlement n
o
726/2004, a considéré que le produit de Biogen Idec, composé de DMF, était éligible au dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon la procédure centralisée au motif qu’il présentait une innovation significative sur le plan thérapeutique au sens de l’article 3, paragraphe 2, sous b), du règlement n
o
726/2004 (voir point 4 ci-dessus).
Par lettre du 3 août 2011, l’EMA a informé Biogen Idec que le CHMP estimait que son produit, composé de DMF, était éligible au dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon la procédure centralisée. Dans la même lettre, l’EMA a expliqué que l’autorisation d’une association médicamenteuse n’était pas considérée comme relevant des autorisations globales de mise sur le marché des différentes substances actives individuelles conformément à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83. L’EMA a ajouté que, compte tenu de cette appréciation et du fait qu’un développement complet avait été effectué par la requérante pour son produit contenant du DMF, le médicament en cause bénéficierait, en principe, de l’exclusivité des données prévue à l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, indépendamment de la question de savoir si la substance active serait ou non qualifiée de « nouvelle substance active ».
Le 28 février 2012, Biogen Idec a déposé, auprès de l’EMA, une demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Tecfidera – dimethyl fumarate (ci-après le « Tecfidera – dimethyl fumarate » ou le « Tecfidera ») en application de l’article 4, paragraphe 1, du règlement n
o
726/2004. Cette demande d’autorisation de mise sur le marché comportait l’ensemble des données mentionnées à l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83. Dans cette demande, Biogen Idec a souligné, en substance, que le Tecfidera était indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques. Cette demande portait sur des gélules gastro-résistantes de 120 mg et de 240 mg de DMF. La posologie proposée consistait en une dose de départ de 120 mg deux fois par jour pendant sept jours, puis en une augmentation de cette dose pour atteindre la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour. Par ailleurs, dans le formulaire qui accompagnait sa demande, Biogen Idec a déclaré que sa demande portait sur une substance active connue et n’a pas déclaré que le Tecfidera contiendrait une nouvelle substance active qui n’avait jamais été autorisée dans l’Union.
Le 21 mars 2013, le CHMP a, au regard de l’ensemble des données fournies et des discussions scientifiques qui avaient eu lieu en son sein, rendu un avis favorable à l’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera.
À la suite de cet avis, Biogen Idec a contacté la Commission européenne et a demandé que la décision d’autorisation de mise sur le marché indique que l’exclusivité des données, prévue à l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, s’applique au Tecfidera, conformément à la position exprimée par l’EMA dans sa lettre du 3 août 2011 (voir point 12 ci-dessus).
Le 16 mai 2013, une réunion s’est tenue entre la Commission et Biogen Idec. Au cours de cette réunion, la Commission a souligné que, dans les décisions qui accordaient une autorisation de mise sur le marché, aucune déclaration sur l’exclusivité des données n’était effectuée au motif que l’exclusivité des données était une notion dynamique sujette à des modifications en cas de transfert d’actifs entre sociétés. La Commission a ajouté que les décisions d’autorisation de mise sur le marché comportaient uniquement, sur le fondement de l’évaluation scientifique effectuée par le CHMP, une déclaration quant au statut de « nouvelle substance active » au sens de l’annexe I, partie II, point 3, de la directive 2001/83. Ce point prévoit notamment que, « [l]orsque la substance active d’un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d’origine associé à un complexe/dérivé de sels/d’esters, il y a lieu [de rapporter] la preuve qu’il n’y a pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité » et que, « [s]i tel n’[est] pas le cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active ». Par ailleurs, la Commission a exprimé des réserves au sujet de l’interprétation de l’EMA, afférente à l’exclusivité des données pour le Tecfidera, indépendamment du statut de « nouvelle substance active » (voir point 12 ci-dessus). C’est ainsi que la Commission a indiqué à Biogen Idec qu’un choix s’offrait à elle. D’une part, Biogen Idec pouvait laisser la Commission adopter une décision accordant l’autorisation de mise sur le marché sans déclaration concernant le statut de « nouvelle substance active ». Ce sujet n’étant pas abordé dans le rapport d’évaluation du CHMP, Biogen Idec devrait, dans l’hypothèse où une demande d’autorisation de mise sur le marché d’une version générique du Tecfidera serait validée, défendre son dossier en justice. D’autre part, Biogen Idec pouvait adresser une demande à la Commission afin que cette dernière suspende le processus d’adoption de la décision d’autorisation de mise sur le marché et sollicite une évaluation afférente au statut de « nouvelle substance active ». La Commission a observé que ce processus pouvait prendre du temps et a souligné qu’il était impossible de prévoir l’issue de l’évaluation scientifique. En conclusion, la Commission a demandé à Biogen Idec de l’informer de sa préférence le plus tôt possible.
Par lettre du 17 mai 2013 adressée à l’EMA, la Commission a indiqué notamment que sa décision d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera ne pouvait pas inclure une déclaration quant au statut de « nouvelle substance active » en l’espèce, car la question n’avait pas été abordée dans le rapport d’évaluation du CHMP.
Par lettre du 18 septembre 2013 adressée au président du CHMP, la Commission a indiqué que Biogen Idec avait demandé que la question de savoir si la substance active DMF pouvait être qualifiée de nouvelle substance active soit analysée. Par ailleurs, la Commission a précisé qu’une nouvelle substance active était définie comme une substance chimique qui n’avait pas été précédemment autorisée en tant que médicament dans l’Union. À cet égard, elle s’est référée à l’annexe I de l’« Avis aux demandeurs, Volume 2A, Procédures relatives aux autorisations de mise sur le marché, chapitre 1, autorisations de mise sur le marché » (Notice to applicants, Volume 2A, Procedures for marketing authorisation, Chapter 1, Marketing authorisations, ci-après l’« avis aux demandeurs ») dans sa version de juin 2013. En outre, elle a souligné que le DMF n’avait pas été précédemment autorisé en tant que médicament dans l’Union, mais qu’il faisait partie du médicament Fumaderm, qui avait été autorisé en Allemagne en 1994. Dès lors, aux fins d’apprécier si le DMF était une nouvelle substance active, la Commission a demandé au CHMP d’évaluer si le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de sels de MEF. C’est ainsi que la Commission a invité le CHMP à revoir son rapport d’évaluation dans le but d’inclure une évaluation du DMF au sein du Tecfidera au regard du statut de « nouvelle substance active ».
Le 23 septembre 2013, l’EMA a reçu la demande de Biogen Idec visant à ce que le DMF au sein du Tecfidera soit qualifié de « nouvelle substance active ».
Dans un rapport d’évaluation du 9 octobre 2013, afférent au statut de « nouvelle substance active » du DMF au sein du Tecfidera, le rapporteur du CHMP a considéré que le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de MEF. Cependant, pour des raisons de cohérence avec de précédents cas similaires, le rapporteur a sollicité l’avis du Quality Working Party, à savoir un groupe de travail permanent qui fournit notamment des conseils au CHMP sur la qualité des médicaments, en ce qui concernait la question de savoir si le DMF et le MEF pouvaient ou non être considérés mutuellement comme des dérivés.
Dans un second rapport d’évaluation du 9 octobre 2013, le corapporteur du CHMP a conclu que le Tecfidera, composé de DMF, était différent du Fumaderm, composé de DMF et de MEF. Cependant, il a sollicité l’avis du Quality Working Party afin de savoir si ce dernier s’accordait à dire, d’une part, que le DMF et le MEF étaient chimiquement différents et, d’autre part, que le DMF et le MEF n’étaient pas mutuellement des dérivés.
Dans un rapport conjoint du 18 octobre 2013, le rapporteur et le corapporteur du CHMP (ci-après, pris ensemble, les « rapporteurs ») ont considéré que des informations supplémentaires devaient être fournies au soutien de l’allégation selon laquelle le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de MEF. Dans ces conditions, les rapporteurs ont adressé plusieurs objections à Biogen Idec. Premièrement, ils ont estimé que Biogen Idec devait justifier les raisons pour lesquelles le MEF et le DMF ne pouvaient pas être considérés comme des esters et des dérivés l’un de l’autre. Deuxièmement, ils ont invité Biogen Idec à traiter, au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité, des différences potentielles significatives, du point de vue de leurs propriétés, entre, d’une part, le DMF au sein du Tecfidera et, d’autre part, le mélange de DMF et de sels de MEF contenu dans le Fumaderm.
Lors d’une réunion qui s’est tenue le 24 octobre 2013, le CHMP a soulevé deux objections majeures à l’encontre de la demande d’octroi du statut de « nouvelle substance active » au DMF. Ces objections visaient, premièrement, à préciser si le DMF et le MEF étaient des esters ou des dérivés l’un de l’autre et, deuxièmement, à traiter des différences cliniques pertinentes en termes de sécurité et/ou d’efficacité entre, d’une part, le DMF et, d’autre part, le DMF associé au MEF.
Le 4 novembre 2013, Biogen Idec a fourni ses réponses aux objections soulevées par le CHMP.
Dans un rapport conjoint du 11 novembre 2013, les rapporteurs ont analysé les réponses de Biogen Idec et considéré que la substance active DMF contenue dans le médicament Tecfidera ne pouvait pas être qualifiée de « nouvelle substance active » au motif qu’il ne ressortait pas des données fournies que les propriétés du DMF différaient significativement, en termes de sécurité et/ou d’efficacité, du produit Fumaderm qui était déjà autorisé et qui contenait un mélange de DMF et de sels de MEF.
Le 21 novembre 2013, le CHMP a rendu un avis révisé par rapport à l’avis qui avait été adopté le 21 mars 2013 (voir point 14 ci-dessus). Dans cet avis révisé, le CHMP a souligné que, dans sa demande d’examen du statut du DMF au sein du Tecfidera en tant que « nouvelle substance active », du 18 septembre 2013 (voir point 18 ci-dessus), la Commission avait précisé, d’une part, qu’une « nouvelle substance active » au sens de la directive 2001/83 était une substance chimique qui n’avait pas été précédemment autorisée en tant que médicament dans l’Union et, d’autre part, que le DMF faisait partie du médicament Fumaderm, autorisé en Allemagne en 1994, mais qu’il n’avait pas été autorisé précédemment en tant que médicament dans l’Union.
Dans le même avis, le CHMP a, en application de l’article 7 du règlement n
o
726/2004, recommandé, par consensus, l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché du Tecfidera. Par ailleurs, sur la base d’un examen des éléments de preuve scientifiques et conformément aux précisions fournies par la Commission le 18 septembre 2013 (voir point 18 ci-dessus), le CHMP a considéré que le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de sels de MEF. Le CHMP en a déduit que la substance active du Tecfidera, le DMF, était une « nouvelle substance active ».
Le 26 novembre 2013, le CHMP a adopté le rapport européen public d’évaluation (ci-après l’« EPAR ») afférent au Tecfidera. L’EPAR a été publié en application de l’article 13, paragraphe 3, du règlement n
o
726/2004. Il constitue un résumé compréhensible par le public des caractéristiques du médicament, avec les motifs de l’avis du CHMP favorable à la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché. L’EPAR afférent au Tecfidera comporte quatre parties. Dans une première partie, le CHMP a rappelé les antécédents de la procédure. Dans une deuxième partie, le CHMP a procédé à une discussion scientifique qui porte notamment sur les aspects qualitatifs, sur les aspects non cliniques, sur les aspects cliniques ainsi que sur le statut de « nouvelle substance active » du DMF contenu dans le Tecfidera. Dans une troisième partie, le CHMP a procédé à une évaluation du rapport bénéfice/risque du Tecfidera et a conclu que ce rapport était positif pour le traitement des « adultes souffrant de formes cycliques de sclérose en plaques ». Dans une quatrième partie, le CHMP a recommandé l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché sous réserve du respect de certaines conditions.
En ce qui concerne spécifiquement le statut de « nouvelle substance active » du DMF au sein du Tecfidera, le CHMP a rappelé la précision apportée par la Commission le 18 septembre 2013 et mentionnée au point 18 ci-dessus. Par ailleurs, le CHMP a souligné que, pour apprécier si le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de sels de MEF, il avait pris en considération l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83, qui prévoit notamment que « [l]es différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont considérés comme une même substance active, à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité ». Enfin, le CHMP a estimé que le MEF et le DMF étaient tous deux actifs et ne correspondaient pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’était pas la même. À cet égard, le CHMP s’est référé à l’annexe I, partie II, point 3, de la directive 2001/83, mentionnée au point 16 ci-dessus. Le CHMP en a déduit qu’il n’était pas nécessaire d’enquêter plus avant sur les différences significatives potentielles en ce qui concernait le profil sécurité/efficacité. Le CHMP a conclu que la substance active du Tecfidera, le DMF, était une nouvelle substance active.
Le 19 décembre 2013, la Commission a soumis un projet de décision d’exécution portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Tecfidera – dimethyl fumarate au comité permanent des médicaments à usage humain, institué par l’article 121, paragraphe 1, de la directive 2001/83 et visé à l’article 87, paragraphe 1, du règlement n
o
726/2004, afin de recueillir l’avis de ce comité par la voie de la procédure écrite.
Le 10 janvier 2014, l’un des membres du comité permanent des médicaments à usage humain a demandé la tenue d’une réunion plénière dudit comité conformément à l’article 10, paragraphe 3, sous c), du règlement n
o
726/2004. Ce membre était d’accord avec l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché au Tecfidera sur la base du rapport bénéfice/risque. En revanche, il était en désaccord avec l’appréciation selon laquelle le DMF du Tecfidera constituait une nouvelle substance active, dans la mesure où le DMF était déjà utilisé, associé avec une autre substance active, au sein du Fumaderm. Malgré ce désaccord, il considérait que le Tecfidera relevait d’une nouvelle autorisation globale de mise sur le marché étant donné qu’il n’aurait constitué ni un dosage, une forme pharmaceutique, une voie d’administration ou une présentation supplémentaires, ni une extension du Fumaderm.
Le 28 janvier 2014, une réunion plénière du comité permanent des médicaments à usage humain s’est tenue à Bruxelles (Belgique) afin de discuter du projet de décision d’exécution de la Commission portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Tecfidera – dimethyl fumarate au titre du règlement n
o
726/2004.
Au cours de cette réunion, de nombreux membres ont exprimé l’opinion selon laquelle le statut de « nouvelle substance active » ne pouvait pas s’appliquer à une substance qui était incluse dans un médicament déjà autorisé et que, par conséquent, le DMF n’était pas une nouvelle substance active.
Dans ces conditions, le considérant 3 du projet de décision d’exécution de la Commission a été modifié afin, d’une part, de supprimer la référence au statut de « nouvelle substance active » et, d’autre part, de mentionner le fait que la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83. Le comité permanent des médicaments à usage humain a ensuite rendu un avis favorable sur ce projet modifié.
Le 30 janvier 2014, la Commission a adopté la décision d’exécution C(2014) 601 final portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Tecfidera – dimethyl fumarate au titre du règlement n
o
726/2004 (ci-après la « décision d’exécution du 30 janvier 2014 »). Un résumé de cette décision d’exécution a été publié au
Journal Officiel de l’Union européenne
le 28 février 2014 (
JO 2014, C 59 p. 1
).
Au considérant 1 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission indique que le médicament Tecfidera – dimethyl fumarate répond aux exigences de la directive 2001/83.
Au considérant 2 de cette décision d’exécution, la Commission souligne qu’il y a donc lieu d’autoriser sa mise sur le marché.
Le considérant 3 de ladite décision d’exécution est rédigé de la manière suivante :
« Le [DMF], la substance active contenue dans le “Tecfidera – dimethyl fumarate”, entre dans la composition du médicament autorisé Fumaderm, qui contient du DMF ainsi que du sel de calcium d’éthyle fumarate, du sel de magnésium d’éthylhydrogenfumarate et du sel de zinc d’éthylhydrogenfumarate (sels de monoéthyle fumarate), et qui appartient au même titulaire d’autorisation de mise sur le marché. Le comité des médicaments à usage humain a conclu que le [MEF] et le [DMF] sont tous deux actifs et ne correspondent pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’est pas la même. Il est dès lors considéré que le Tecfidera contenant du DMF est différent du Fumaderm, l’autre médicament déjà autorisé composé de DMF et de sels de MEF. Par conséquent, le “Tecfidera – dimethyl fumarate”, dont la demande d’autorisation était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE, et le médicament déjà autorisé “Fumaderm” ne font pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché conformément à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE. »
À la suite de l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, une note a été ajoutée à l’EPAR (voir point 28 ci-dessus) afin d’indiquer que, « au regard de [l’]évolution des considérations réglementaires, dont témoign[ait] le considérant [3] de la décision [d’exécution du 30 janvier 2014], la déclaration finale de l’avis du CHMP selon laquelle la substance active du Tecfidera, à savoir le DMF, [était] une nouvelle substance active [était] caduque ». Toutefois, le CHMP a précisé que toutes les autres considérations et conclusions scientifiques relatives à son évaluation demeuraient valables.
Le 22 juin 2015, la requérante a déposé, auprès du BfArM, une demande d’accès aux documents en application de la loi allemande pertinente. Cette demande portait, en substance, sur l’ensemble des documents détenus par le BfArM et liés à la demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament Fumaderm. Le 20 février 2017, le BfArM a rejeté cette demande aux motifs que les informations auxquelles l’accès était demandé relevaient des secrets d’affaires et commerciaux de Biogen Idec et que cette dernière s’était opposée à un tel accès.
Le 22 novembre 2017, la requérante a adressé une nouvelle demande d’accès aux documents au BfArM. Cette demande portait sur l’ensemble des documents détenus par le BfArM et liés à la demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament Fumaderm. Cette demande d’accès aux documents portait également sur un produit dénommé Panaclar 120 mg qui visait à traiter le psoriasis. Ce produit avait fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché qui avait été déposée en 2005 par Fumapharm auprès du BfArM et qui avait ensuite été retirée.
Le 27 novembre 2017, la requérante a déposé une demande auprès de l’EMA. Par cette demande, elle souhaitait obtenir confirmation qu’elle était éligible au dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon la procédure centralisée en application de l’article 3, paragraphe 3, du règlement n
o
726/2004, pour un médicament générique dénommé Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma. L’article 3, paragraphe 3, du règlement n
o
726/2004 prévoit qu’un médicament générique d’un médicament de référence autorisé par l’Union peut, sous certaines conditions, être autorisé par les autorités compétentes des États membres conformément notamment à la directive 2001/83.
Par lettre du 14 décembre 2017, l’EMA a accusé réception de la demande mentionnée au point 42 ci-dessus. Par ailleurs, elle a indiqué à la requérante que, sur le fondement de la documentation produite, le Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma était éligible au dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon la procédure centralisée en application de l’article 3, paragraphe 3, du règlement n
o
726/2004. En outre, l’EMA a souligné que la demande d’autorisation de mise sur le marché de la requérante serait uniquement acceptée à l’expiration de la période de protection des données, au sens de l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, accordée au médicament de référence dénommé Tecfidera, qui avait reçu une autorisation de mise sur le marché initiale le 30 janvier 2014. À cet égard, l’EMA s’est référée à la décision d’exécution du 30 janvier 2014 (voir point 35 ci-dessus). L’EMA a expliqué que, dans cette décision d’exécution, la Commission avait considéré que le Tecfidera – dimethyl fumarate, d’une part, et le médicament déjà autorisé dénommé Fumaderm, d’autre part, n’appartenaient pas à la même autorisation globale de mise sur le marché au sens de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 (voir point 7 ci-dessus). Toujours dans sa lettre du 14 décembre 2017, l’EMA a souligné qu’aucune désignation de rapporteurs ne serait effectuée avant que le dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché ne soit possible. Enfin, l’EMA a invité la requérante à l’informer, au plus tard sept mois à l’avance, de son intention de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché compte tenu de la période de protection des données dont bénéficiait le Tecfidera.
Le 19 mars 2018, le BfArM a rejeté la demande d’accès aux documents mentionnée au point 41 ci-dessus.
Par lettre du 22 mars 2018, l’EMA s’est référée à la lettre de la requérante du 27 novembre 2017 (voir point 42 ci-dessus) et l’a informée que, au cours d’une réunion de mars 2018, le CHMP et le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance avaient conjointement désigné un rapporteur pour chacun d’entre eux.
Le 19 avril 2018, la requérante a introduit un recours contre la décision du BfArM mentionnée au point 44 ci-dessus, par laquelle ce dernier a rejeté sa demande d’accès aux documents.
Le 27 juin 2018, la requérante a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera auprès de l’EMA. Cette demande a été modifiée les 5 et 18 juillet 2018. Elle portait sur des gélules gastro-résistantes de 120 mg et 240 mg de DMF. Elle était fondée sur l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83, qui prévoit la soumission d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon une procédure dite « abrégée » (voir point 8 ci-dessus).
Par lettre du 11 juillet 2018, l’EMA a demandé à la requérante de fournir des renseignements complémentaires.
Le 18 juillet 2018, la requérante a répondu à la demande de l’EMA.
Par lettre du 30 juillet 2018 (ci-après la « décision attaquée »), l’EMA a notamment souligné que, selon le considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, le Tecfidera – dimethyl fumarate, dont la demande d’autorisation était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83, d’une part, et le médicament déjà autorisé Fumaderm, d’autre part, ne faisaient pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché conformément à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83, au motif que le MEF et le DMF étaient tous deux actifs et ne correspondaient pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’était pas la même. Par ailleurs, l’EMA a rappelé que, selon l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, les médicaments à usage humain autorisés conformément aux dispositions dudit règlement bénéficiaient, sans préjudice du droit concernant la protection de la propriété industrielle et commerciale, d’une période de protection des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection de la mise sur le marché d’une durée de dix ans. Ainsi, l’EMA a considéré que le Tecfidera bénéficiait manifestement de sa propre période indépendante de huit ans de protection des données et que cette période de protection n’avait pas encore expiré. Compte tenu de ces constats, l’EMA a indiqué que la référence à des données afférentes aux essais précliniques et cliniques, contenues dans le dossier du Tecfidera, n’était actuellement pas autorisée aux fins de soumettre une demande d’autorisation de mise sur le marché en application de l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83. L’EMA a conclu qu’elle n’était pas en mesure de valider la demande de la requérante qui visait à l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique dérivé du Tecfidera.
Le 8 octobre 2018, le BfArM a rejeté le recours introduit par la requérante, mentionné au point 46 ci-dessus, en ce que ce recours concernait les documents afférents à l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm.
II.

Procédure et conclusions des parties
Par requête déposée au greffe du Tribunal le 9 octobre 2018, la requérante a introduit le présent recours.
L’EMA a déposé le mémoire en défense le 17 janvier 2019.
Par actes déposés au greffe du Tribunal respectivement le 21 décembre 2018 et le 31 janvier 2019, Biogen Netherlands BV, à savoir la société à laquelle l’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera avait été transférée (ci-après « Biogen »), et la Commission ont demandé à intervenir au soutien des conclusions de l’EMA.
Par lettres des 5, 7 et 25 février 2019, l’EMA a demandé le traitement confidentiel, à l’égard de Biogen et de la Commission, de certains éléments qui figuraient dans les annexes du mémoire en défense.
La requérante a déposé la réplique le 11 mars 2019.
Par ordonnances du président de la neuvième chambre du Tribunal du 19 mars 2019, Biogen et la Commission ont été admises à intervenir au soutien des conclusions de l’EMA. La décision sur le bien-fondé des demandes de traitement confidentiel a été réservée.
L’EMA a déposé la duplique le 29 avril 2019.
Sur la base des versions non confidentielles des pièces de procédure, Biogen et la Commission ont déposé leur mémoire en intervention respectivement le 16 mai et le 17 mai 2019.
L’EMA et la requérante ont déposé leurs observations sur les mémoires en intervention respectivement le 21 juin et le 24 juin 2019.
La composition des chambres du Tribunal ayant été modifiée, le juge rapporteur a été affecté, à compter du 4 octobre 2019, à la septième chambre, à laquelle la présente affaire a, par conséquent, été attribuée, en application de l’article 27, paragraphe 5, du règlement de procédure du Tribunal.
Sur proposition de la septième chambre, le Tribunal a décidé, en application de l’article 28 du règlement de procédure, de renvoyer l’affaire devant une formation de jugement élargie.
Sur proposition du juge rapporteur, le Tribunal (septième chambre élargie) a décidé d’ouvrir la phase orale de la procédure et, dans le cadre des mesures d’organisation de la procédure prévues à l’article 89 du règlement de procédure, a invité les parties à répondre à plusieurs questions écrites et à produire certains documents. Les parties ont déféré à ces demandes dans les délais impartis.
L’audience de plaidoiries initialement prévue le 7 mai 2020 ayant été reportée, les parties ont été entendues en leurs plaidoiries et en leurs réponses aux questions orales posées par le Tribunal lors de l’audience du 13 juillet 2020.
La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
déclarer recevable et fondée l’exception d’illégalité qu’elle soulève à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 en tant que, dans cette décision d’exécution, la Commission considère que le Tecfidera – dimethyl fumarate ne relève pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm ;
–
annuler la décision attaquée ;
–
condamner l’EMA aux dépens.
L’EMA conclut en substance à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
rejeter comme irrecevable l’exception d’illégalité dirigée contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014 ;
–
en tout état de cause, rejeter le recours en annulation comme non fondé dans son intégralité ;
–
condamner la requérante à l’ensemble des dépens de la présente procédure.
La Commission conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
rejeter comme irrecevable l’exception d’illégalité dirigée contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014 et, en conséquence, rejeter le recours comme dénué de fondement ;
–
en tout état de cause, rejeter l’exception d’illégalité dirigée contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014 comme dénuée de fondement et, en conséquence, rejeter le recours comme dénué de fondement.
Biogen conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :
–
rejeter comme irrecevable l’exception d’illégalité dirigée contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014 ;
–
en tout état de cause, rejeter le recours comme non fondé dans son intégralité ;
–
condamner la requérante aux dépens de la présente procédure, y compris les siens.
III.

En droit
Par son premier chef de conclusions, la requérante demande au Tribunal de déclarer recevable et fondée l’exception d’illégalité qu’elle soulève à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014. Par son deuxième chef de conclusions, la requérante demande au Tribunal d’annuler la décision attaquée.
A.

Sur le premier chef de conclusions, tendant à ce que le Tribunal déclare recevable et fondée l’exception d’illégalité soulevée à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014
Selon l’article 277 TFUE, toute partie peut, à l’occasion d’un litige mettant en cause un acte de portée générale adopté par une institution, un organe ou un organisme de l’Union, se prévaloir des moyens prévus à l’article 263, deuxième alinéa, pour invoquer devant la Cour de justice de l’Union européenne l’inapplicabilité de cet acte.
L’article 277 TFUE constitue l’expression d’un principe général assurant à toute partie le droit de contester, par voie incidente, en vue d’obtenir l’annulation d’une décision qui lui est adressée, la validité des actes de portée générale qui forment la base d’une telle décision (voir, en ce sens, arrêts du 6 mars 1979, Simmenthal/Commission,
92/78
,
EU:C:1979:53
, point
, et du 19 janvier 1984, Andersen e.a./Parlement,
262/80
,
EU:C:1984:18
, point
).
Le constat d’illégalité opéré par le juge n’a pas d’effet erga omnes, mais emporte l’illégalité de la décision individuelle attaquée, tout en laissant subsister l’acte de portée générale dans l’ordre juridique sans affecter la légalité des autres actes qui auraient été adoptés sur son fondement et qui n’auraient pas été attaqués dans le délai de recours (voir arrêt du 25 octobre 2018, KF/CSUE,
T‑286/15
,
EU:T:2018:718
, point
et jurisprudence citée).
Ainsi, la possibilité d’invoquer l’inapplicabilité d’un acte de portée générale en vertu de l’article 277 TFUE ne constitue pas un droit d’action autonome et ne peut être exercée que de manière incidente (voir ordonnance du 8 juillet 1999, Area Cova e.a./Conseil,
T‑194/95
,
EU:T:1999:141
, point
et jurisprudence citée ; arrêt du 6 juin 2013, T & L Sugars et Sidul Açúcares/Commission,
T‑279/11
,
EU:T:2013:299
, point
).
Par ailleurs, dans le cadre d’une demande en annulation d’un acte individuel faisant grief, le juge de l’Union est certes compétent pour constater incidemment l’illégalité d’une disposition de portée générale sur laquelle l’acte attaqué est fondé. Cependant, il n’est pas compétent pour opérer de telles constatations dans le dispositif de ses arrêts (voir arrêt du 14 décembre 2018, GQ e.a./Commission,
T‑525/16
,
EU:T:2018:964
, point
et jurisprudence citée).
En l’espèce, la requérante demande, au moyen d’un chef de conclusions autonome, que le Tribunal déclare recevable et fondée l’exception d’illégalité qu’elle soulève à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, en ce que la Commission y a considéré que le Tecfidera – dimethyl fumarate ne relevait pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm.
Il ressort de la jurisprudence citée aux points 70 à 73 ci-dessus que le premier chef de conclusions est irrecevable et doit être rejeté.
Cependant, eu égard au contenu de la requête, cette conclusion ne fait pas obstacle à ce que le Tribunal examine l’exception d’illégalité de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 dans le cadre de sa réponse au deuxième chef de conclusions du recours, tendant à l’annulation de la décision attaquée (voir, en ce sens, arrêts du 14 décembre 2018, GQ e.a./Commission,
T‑525/16
,
EU:T:2018:964
, points
et
, et du 12 décembre 2019, Feral/Comité des régions,
T‑529/16
, non publié,
EU:T:2019:851
, points
,
et
).
B.

Sur le deuxième chef de conclusions, tendant à l’annulation de la décision attaquée
Au soutien de sa demande en annulation, la requérante invoque un moyen unique, tiré de l’illégalité de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 en ce que la Commission y a considéré que le Tecfidera ne relevait pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm. En substance, la requérante soutient que la décision d’exécution du 30 janvier 2014, qui sert d’unique base légale à la décision attaquée, est illégale et doit, conformément à l’article 277 TFUE, être déclarée inapplicable. Par voie de conséquence, la décision attaquée, qui refuse de valider la demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera, serait privée de base légale et devrait être annulée, notamment pour défaut de motivation, en application de l’article 296 TFUE.
L’EMA, soutenue par la Commission et par Biogen, oppose une fin de non-recevoir.
1.

Sur la recevabilité
L’EMA, soutenue par la Commission et par Biogen, fait valoir, en substance, que, à supposer que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 constitue un acte réglementaire en ce que la Commission y a considéré que le Tecfidera ne relevait pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, l’exception d’illégalité soulevée par la requérante devrait être rejetée comme irrecevable. En effet, la requérante aurait été recevable à attaquer ladite décision d’exécution sur le fondement de l’article 263 TFUE et aurait donc dû introduire un recours en annulation contre celle-ci, ce qu’elle n’a pas fait.
D’une part, l’EMA soutient que, si, comme le fait valoir la requérante, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est, au vu de son considérant 3, un acte réglementaire, cet acte produit directement, et sans mesures d’exécution, des effets sur la situation juridique de ladite requérante. Selon l’EMA, cette décision d’exécution aurait eu pour effet d’accorder au Tecfidera le bénéfice d’une période de protection des données distincte et, par voie de conséquence, d’empêcher la requérante de se fonder sur le dossier du Tecfidera jusqu’à l’expiration de cette période.
D’autre part, l’EMA, soutenue par Biogen, fait valoir que la requérante disposait d’un intérêt à agir à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 en ce que la Commission y a confirmé que le Tecfidera et le Fumaderm ne faisaient pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché. À cet égard, l’EMA souligne qu’une annulation de cette décision d’exécution aurait conduit à constater que le Tecfidera faisait partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm et aurait ainsi permis à la requérante de présenter immédiatement une demande d’autorisation de mise sur le marché d’une version générique du Tecfidera.
Selon l’EMA, l’atteinte à la situation juridique de la requérante était certaine durant la période située entre la publication d’un résumé de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 au
Journal officiel de l’Union européenne
le 28 février 2014 et l’expiration du délai de recours en annulation contre cette décision d’exécution.
Pour sa part, la Commission soutient également qu’il n’existe pas de lien juridique direct entre la décision attaquée et certaines mesures préparatoires de la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
a)

Sur la qualification de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 d’« acte de portée générale »
Il ressort des termes de l’article 277 TFUE qu’une exception d’illégalité peut être soulevée uniquement à l’encontre d’un acte de portée générale (voir point 70 ci-dessus).
Par ailleurs, l’article 288, quatrième alinéa, TFUE dispose que « [l]a décision est obligatoire dans tous ses éléments » et que, « [l]orsqu’elle désigne les destinataires, elle n’est obligatoire que pour ceux‑ci ».
En l’espèce, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 a été adoptée à la suite d’une demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par Biogen Idec. Par ailleurs, cette décision d’exécution accorde une autorisation de mise sur le marché à une société spécifique, à savoir Biogen Idec. Enfin, Biogen Idec est la seule destinataire de cette décision d’exécution.
Ainsi, d’un point de vue formel, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 se présente comme une décision individuelle, et non comme un acte de portée générale.
Cependant, selon une jurisprudence constante, le choix de la forme ne peut pas changer la nature d’un acte, de sorte qu’il convient de se demander si le contenu de l’acte correspond bien à la forme qui lui a été attribuée (arrêt du 13 décembre 1989, Grimaldi,
C‑322/88
,
EU:C:1989:646
, point
, et ordonnance du 27 octobre 2015, Belgique/Commission,
T‑721/14
,
EU:T:2015:829
, point
). Par ailleurs, pour déterminer la portée d’un acte, le juge de l’Union ne saurait se contenter de sa dénomination officielle, mais doit tenir compte, en premier lieu, de son objet et de son contenu (arrêt du 14 décembre 1962, Confédération nationale des producteurs de fruits et légumes e.a./Conseil,
16/62 et 17/62
, non publié,
EU:C:1962:47
, p. 918).
Un acte a une portée générale s’il s’applique à des situations déterminées objectivement et s’il produit des effets juridiques à l’égard de catégories de personnes envisagées de manière générale et abstraite (arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
).
Le champ d’application de l’article 277 TFUE doit dès lors s’étendre aux actes des institutions qui, s’ils n’ont pas la forme d’un règlement, produisent cependant des effets analogues (arrêt du 6 mars 1979, Simmenthal/Commission,
92/78
,
EU:C:1979:53
, point
). En d’autres termes, l’exception d’illégalité ne saurait être limitée aux actes ayant la forme d’un acte de portée générale au sens de l’article 277 TFUE, afin que soit assuré un contrôle de légalité effectif des actes des institutions de caractère général en faveur des personnes exclues du recours direct contre de tels actes, lorsqu’elles sont touchées par des décisions d’application qui les concernent directement et individuellement (voir, en ce sens, arrêt du 26 octobre 1993, Reinarz/Commission,
T‑6/92 et T‑52/92
,
EU:T:1993:89
, point
).
En l’espèce, au considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission a considéré que le Tecfidera contenant du DMF était différent du Fumaderm, l’autre médicament déjà autorisé composé de DMF et de sels de MEF. Elle en a déduit que le Tecfidera – dimethyl fumarate, dont la demande d’autorisation était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83, et le médicament déjà autorisé Fumaderm ne faisaient pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché conformément à l’article 6, paragraphe 1, de cette même directive.
À cet égard, il importe de relever que l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 renvoie à l’article 10, paragraphe 1, de cette même directive et lie ainsi expressément la notion d’« autorisation globale » à la période de protection réglementaire des données des médicaments de référence, figurant audit article 10, paragraphe 1, indépendamment du fait que cette notion couvre des développements divers du médicament initial pour lesquels des données distinctes doivent être fournies à différents moments (arrêt du 28 juin 2017, Novartis Europharm/Commission,
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, point
). Ce constat est également valable en ce qui concerne la période de protection réglementaire des données prévue à l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004.
Ainsi, le constat qui figure au considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, selon lequel le Tecfidera et le Fumaderm précédemment autorisé ne faisaient pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché au sens de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83, a pour conséquence que ladite décision d’exécution doit être interprétée en ce sens qu’elle impliquait l’applicabilité d’une période de protection réglementaire des données afférentes au Tecfidera.
Dès lors, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 s’applique à des situations déterminées objectivement, en raison de la constatation des caractéristiques respectives du Fumaderm et du Tecfidera à laquelle elle procède. Par ailleurs, dans la mesure où l’applicabilité de la période de protection réglementaire des données afférentes au Tecfidera découle de ce constat, cette décision d’exécution est susceptible de produire des effets juridiques à l’égard de catégories de personnes envisagées de manière générale et abstraite, à savoir tout opérateur dont l’activité est susceptible d’être liée au Tecfidera et, notamment, tout opérateur qui est susceptible de fabriquer un médicament générique du Tecfidera.
Par conséquent, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est, ainsi que l’ont d’ailleurs soutenu l’EMA et la Commission lors de l’audience, un acte de portée générale au sens de l’article 277 TFUE, en ce qu’elle constate, à son considérant 3, que le Tecfidera ne fait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm.
b)

Sur l’existence d’un lien entre la décision attaquée et les appréciations contestées par la requérante
La Commission souligne qu’il existe un lien juridique direct entre la décision attaquée et la décision d’exécution du 30 janvier 2014, dans la mesure où le refus opposé dans la décision attaquée est lié directement, premièrement, au constat selon lequel le Tecfidera est différent du Fumaderm et, deuxièmement, à la période de protection des données autonome qui découle de cette qualification. En revanche, la Commission soutient qu’il n’existe pas de lien juridique direct entre la décision attaquée et certaines des mesures préparatoires de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, à savoir l’avis révisé du CHMP du 21 novembre 2013 (voir point 26 ci-dessus) et, a fortiori, l’EPAR du 26 novembre 2013 afférent au Tecfidera (voir point 28 ci-dessus).
Dans la mesure où l’article 277 TFUE n’a pas pour but de permettre à une partie de contester l’applicabilité de quelque acte de caractère général que ce soit à la faveur d’un recours quelconque, la portée d’une exception d’illégalité doit être limitée à ce qui est indispensable à la solution du litige. Il en résulte que l’acte général dont l’illégalité est soulevée doit être applicable, directement ou indirectement, à l’espèce qui fait l’objet du recours (voir arrêt du 25 octobre 2018, KF/CSUE,
T‑286/15
,
EU:T:2018:718
, point
et jurisprudence citée).
C’est ainsi que, à l’occasion de recours en annulation intentés contre des décisions individuelles, la Cour a admis que peuvent valablement faire l’objet d’une exception d’illégalité les dispositions d’un acte de portée générale qui constituent la base desdites décisions (voir, en ce sens, arrêts du 28 octobre 1981, Krupp Stahl/Commission,
275/80 et 24/81
,
EU:C:1981:247
, point
, et du 11 juillet 1985, Salerno e.a./Commission et Conseil,
87/77, 130/77, 22/83, 9/84 et 10/84
,
EU:C:1985:318
, point
) ou qui entretiennent un lien juridique direct avec de telles décisions (voir, en ce sens, arrêts du 31 mars 1965, Macchiorlati Dalmas/Haute Autorité,
21/64
,
EU:C:1965:30
, p. 245 ; du 9 septembre 2003, Kik/OHMI,
C‑361/01 P
,
EU:C:2003:434
, point
, et du 28 juin 2005, Dansk Rørindustri e.a./Commission,
C‑189/02 P, C‑202/02 P, C‑205/02 P à C‑208/02 P et C‑213/02 P
,
EU:C:2005:408
, point
).
À cet égard, il est vrai que, dans l’arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA (
T‑140/12
,
EU:T:2015:41
, points
et
), invoqué par la Commission, le Tribunal a rejeté comme irrecevable une exception d’illégalité soulevée à l’encontre d’un rapport succinct et d’un avis du comité des médicaments orphelins de l’EMA. Dans cet arrêt, le Tribunal a relevé que ces actes étaient des actes préparatoires et que la Commission pouvait s’écarter de l’avis dudit comité. Il en a déduit que ces actes ne constituaient pas des actes à caractère général et n’étaient pas, par leur nature, des actes susceptibles de constituer la base juridique de la décision attaquée ou d’avoir un lien juridique avec celle-ci de sorte que leur prétendue illégalité ne pouvait pas avoir un impact sur la solution du litige.
Toutefois, premièrement, il convient de relever que, dans le cadre de son recours, la requérante ne soulève pas formellement une exception d’illégalité à l’encontre de l’avis du CHMP ou de l’EPAR. En effet, la requérante fait valoir que l’évaluation scientifique du CHMP est manifestement erronée en ce qu’elle conclut à l’existence d’une différence pertinente entre le Tecfidera et le Fumaderm. Selon la requérante, il en découle que la décision d’exécution du 30 janvier 2014, qui avalise les constatations du CHMP sur ce point, est illégale et inapplicable.
Deuxièmement, il ressort de la jurisprudence que, dans la mesure où une décision confirme purement et simplement l’avis de l’EMA, il y a lieu de considérer que le contenu de cet avis, comme d’ailleurs celui du rapport d’évaluation qui le fonde, font partie intégrante de la motivation de cette décision, s’agissant notamment de l’évaluation scientifique du médicament en cause (voir arrêt du 11 juin 2015, Laboratoires CTRS/Commission,
T‑452/14
, non publié,
EU:T:2015:373
, point
et jurisprudence citée).
Dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission n’a pas repris la conclusion du CHMP selon laquelle la substance active du Tecfidera, le DMF, était une nouvelle substance active. Cependant, dans cette décision d’exécution, la Commission s’est fondée explicitement, d’une part, sur l’appréciation du CHMP selon laquelle le MEF et le DMF sont tous deux actifs et ne correspondent pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’est pas la même, et, d’autre part, sur la conclusion du CHMP selon laquelle le DMF est différent du Fumaderm. La Commission en a déduit que le Tecfidera et le Fumaderm ne faisaient pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché. C’est ainsi que, à la suite de l’adoption de cette décision d’exécution, une note a été ajoutée à l’EPAR, afférent au Tecfidera, afin d’indiquer que, « au regard de [l’]évolution des considérations réglementaires, dont témoign[ait] le considérant [3] de la décision [d’exécution du 30 janvier 2014], la déclaration finale de l’avis du CHMP selon laquelle la substance active du Tecfidera, à savoir le DMF, [était] une nouvelle substance active [était] caduque ». En revanche, le CHMP a précisé que toutes les autres considérations et conclusions scientifiques relatives à son évaluation demeuraient valables.
Il y a donc lieu de considérer que le contenu de l’avis révisé du CHMP, comme d’ailleurs le contenu de l’EPAR qui le fonde, fait partie intégrante de la motivation de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, s’agissant notamment de l’évaluation scientifique de l’existence d’une différence entre le Tecfidera et le Fumaderm.
Ainsi, la requérante est en droit, afin de démontrer l’illégalité de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, de contester les appréciations qui, premièrement, figurent dans l’avis révisé du CHMP, ainsi que dans l’EPAR, et qui, deuxièmement, fondent ladite décision d’exécution.
L’argumentation avancée par la Commission et tirée de l’absence de lien juridique direct entre la décision attaquée et certaines des mesures préparatoires de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est donc rejetée.
c)

Sur le droit de la requérante d’introduire un recours direct contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014
L’article 277 TFUE est l’expression d’un principe général assurant à toute partie le droit de contester, en vue d’obtenir l’annulation d’une décision qui la concerne directement et individuellement, la validité des actes institutionnels antérieurs, constituant la base juridique de la décision attaquée, si cette partie ne disposait pas du droit d’introduire, en vertu de l’article 263 TFUE, un recours direct contre ces actes, dont elle subit ainsi les conséquences sans avoir été en mesure d’en demander l’annulation (arrêts du 6 mars 1979, Simmenthal/Commission,
92/78
,
EU:C:1979:53
, point
, et du 17 juin 1999, ARAP e.a./Commission,
T‑82/96
,
EU:T:1999:127
, point
).
Pour autant qu’une partie requérante ait été recevable à exercer un recours en annulation à l’encontre d’un acte dont elle excipe ultérieurement l’illégalité par voie d’exception, l’exception d’illégalité soulevée à l’encontre de cet acte est rejetée comme irrecevable au motif que la forclusion s’oppose à cette contestation incidente d’un acte définitif (voir, en ce sens, arrêt du 20 septembre 2011, Regione autonoma della Sardegna e.a./Commission,
T‑394/08, T‑408/08, T‑453/08 et T‑454/08
,
EU:T:2011:493
, point
). En effet, admettre qu’une partie requérante puisse, dans le cadre d’un recours en annulation dirigé contre une décision, invoquer des irrégularités relatives à un acte antérieur dont elle aurait pu demander l’annulation permettrait de mettre en cause indirectement des décisions antérieures non attaquées dans le délai de recours prévu à l’article 263 TFUE et d’éluder ainsi ce délai (voir, en ce sens, arrêt du 29 juin 1995, Espagne/Commission,
C‑135/93
,
EU:C:1995:201
, point
).
Il y a donc lieu d’examiner si, au regard des éléments du dossier, un recours introduit par la requérante au titre de l’article 263, quatrième alinéa, TFUE à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 aurait été recevable.
À cet égard, il convient de rappeler que l’article 263, quatrième alinéa, TFUE dispose que « [t]oute personne physique ou morale peut former, dans les conditions prévues aux premier et deuxième alinéas, un recours contre les actes dont elle est le destinataire ou qui la concernent directement et individuellement, ainsi que contre les actes réglementaires qui la concernent directement et qui ne comportent pas de mesures d’exécution ».
En l’espèce, il est constant que la requérante n’a pas été destinataire de la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
Dans ce contexte, il y a lieu de rappeler que la recevabilité d’un recours introduit par une personne physique ou morale contre un acte dont elle n’est pas le destinataire, au titre de l’article 263, quatrième alinéa, TFUE, est subordonnée à la condition que lui soit reconnue la qualité pour agir, laquelle se présente dans deux cas de figure. D’une part, un tel recours peut être formé à condition que cet acte la concerne directement et individuellement. D’autre part, une telle personne peut introduire un recours contre un acte réglementaire ne comportant pas de mesures d’exécution si celui-ci la concerne directement (arrêts du 17 septembre 2015, Mory e.a./Commission,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, points
et
, et du 13 mars 2018, Industrias Químicas del Vallés/Commission,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, point
).
En premier lieu, s’agissant de la condition tirée de l’affectation individuelle de la requérante, il ressort d’une jurisprudence constante que les sujets autres que les destinataires d’une décision ne peuvent prétendre être concernés individuellement que si cette décision les atteint en raison de certaines qualités qui leur sont particulières ou d’une situation de fait qui les caractérise par rapport à toute autre personne et, de ce fait, les individualise d’une manière analogue à celle d’un destinataire (arrêts du 15 juillet 1963, Plaumann/Commission,
25/62
,
EU:C:1963:17
, p. 223 ; du 3 octobre 2013, Inuit Tapiriit Kanatami e.a./Parlement et Conseil,
C‑583/11 P
,
EU:C:2013:625
, point
, et du 19 décembre 2013, Telefónica/Commission,
C‑274/12 P
,
EU:C:2013:852
, point
).
La possibilité de déterminer, avec plus ou moins de précision, le nombre ou même l’identité des sujets de droit auxquels s’applique une mesure n’implique nullement que ces sujets doivent être considérés comme étant concernés individuellement par cette mesure dès lors que cette application est effectuée en vertu d’une situation objective de droit ou de fait définie par l’acte en cause (voir, en ce sens, arrêts du 22 novembre 2001, Antillean Rice Mills/Conseil,
C‑451/98
,
EU:C:2001:622
, point
, et du 19 décembre 2013, Telefónica/Commission,
C‑274/12 P
,
EU:C:2013:852
, point
).
En l’espèce, d’abord, la circonstance que la requérante est un fabricant de médicaments génériques et qu’elle a envisagé, éventuellement, de mettre sur le marché un médicament générique du Tecfidera n’est pas, en tant que telle, de nature à l’individualiser, étant donné que d’autres opérateurs étaient susceptibles de se trouver dans la même situation qu’elle.
Ensuite, il importe de constater que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 a été adoptée à la suite d’une demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par Biogen Idec.
Or, dans le cadre de la directive 2001/83 ou du règlement n
o
726/2004, la procédure de délivrance d’une autorisation de mise sur le marché est conçue comme une procédure bilatérale, n’impliquant que le demandeur et l’autorité compétente (voir, en ce sens, arrêt du 23 octobre 2014, Olainfarm,
C‑104/13
,
EU:C:2014:2316
, point
). Il s’agit, en effet, d’une procédure entre le demandeur et l’administration, au cours de laquelle celle-ci doit prendre en compte l’intérêt du demandeur à obtenir une autorisation de mise sur le marché et l’intérêt public tenant à la protection de la santé humaine. Les tiers, tels que la requérante en l’espèce, ne peuvent pas participer à cette procédure ni s’ériger en interlocuteur du CHMP et de la Commission s’agissant de l’évaluation des données scientifiques relatives au médicament concerné (voir, en ce sens, arrêt du 18 décembre 2003, Olivieri/Commission et EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, point
).
Enfin, il convient de souligner que, dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission a considéré que le Tecfidera contenant du DMF était différent du Fumaderm, l’autre médicament déjà autorisé composé de DMF et de sels de MEF, et que, par conséquent, le Tecfidera – dimethyl fumarate, dont la demande d’autorisation était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83, et le médicament déjà autorisé Fumaderm ne faisaient pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché conformément à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83.
Ainsi, il ressort de la procédure d’adoption et du contenu de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 que la situation individuelle de la requérante n’a pas été prise en considération lors de l’adoption de ladite décision d’exécution, y compris en ce que la Commission y a considéré que le Tecfidera et le médicament déjà autorisé Fumaderm ne faisaient pas partie d’une même autorisation globale de mise sur le marché en application de l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83.
La requérante était donc concernée par la décision d’exécution du 30 janvier 2014 uniquement en raison de sa qualité objective de fabricante de médicaments, notamment de médicaments génériques, au même titre que tout autre opérateur économique se trouvant, au même moment et potentiellement, dans une situation identique.
Dès lors, il n’est pas établi que la requérante était individuellement concernée par la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
En second lieu, s’agissant de l’existence d’un acte réglementaire ne comportant pas de mesures d’exécution, il convient de souligner que la notion d’« acte réglementaire », au sens de l’article 263, quatrième alinéa, troisième membre de phrase, TFUE, couvre tous les actes non législatifs de portée générale (arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
).
En l’espèce, il convient de rappeler que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 revêt une portée générale en ce qui concerne les appréciations contestées par la requérante (voir points 85 à 96 ci-dessus). Par ailleurs, il est constant que cette décision d’exécution ne constitue pas un acte législatif.
Ladite décision d’exécution est donc un acte réglementaire en ce qu’elle constate, au considérant 3, que le Tecfidera ne fait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm.
Selon une jurisprudence constante, l’expression « qui ne comportent pas de mesures d’exécution », au sens de l’article 263, quatrième alinéa, troisième membre de phrase, TFUE, doit être interprétée à la lumière de l’objectif de cette disposition qui consiste, ainsi qu’il ressort de sa genèse, à éviter qu’un particulier soit contraint d’enfreindre le droit pour pouvoir accéder au juge. Or, lorsqu’un acte réglementaire produit directement des effets sur la situation juridique d’une personne physique ou morale sans requérir des mesures d’exécution, cette dernière risquerait d’être dépourvue d’une protection juridictionnelle effective si elle ne disposait pas d’une voie de recours devant le juge de l’Union aux fins de mettre en cause la légalité de cet acte réglementaire. En effet, en l’absence de mesures d’exécution, une personne physique ou morale, bien que directement concernée par l’acte en question, ne serait en mesure d’obtenir un contrôle juridictionnel de cet acte qu’après avoir violé les dispositions dudit acte en se prévalant de l’illégalité de celles-ci dans le cadre des procédures ouvertes à son égard devant les juridictions nationales (voir arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
et jurisprudence citée).
En revanche, lorsqu’un acte réglementaire comporte des mesures d’exécution, le contrôle juridictionnel du respect de l’ordre juridique de l’Union est assuré indépendamment de la question de savoir si lesdites mesures émanent de l’Union ou des États membres. Les personnes physiques ou morales ne pouvant pas, en raison des conditions de recevabilité prévues à l’article 263, quatrième alinéa, TFUE, attaquer directement devant le juge de l’Union un acte réglementaire de l’Union sont protégées contre l’application à leur égard d’un tel acte par la possibilité d’attaquer les mesures d’exécution que cet acte comporte (voir arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
et jurisprudence citée).
Lorsque la mise en œuvre d’un tel acte appartient aux institutions, aux organes ou aux organismes de l’Union, les personnes physiques ou morales peuvent introduire un recours direct devant les juridictions de l’Union contre les actes d’application dans les conditions visées à l’article 263, quatrième alinéa, TFUE et invoquer au soutien de ce recours, en application de l’article 277 TFUE, l’illégalité de l’acte de base en cause (voir arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
et jurisprudence citée).
La Cour a, par ailleurs, itérativement jugé que, aux fins d’apprécier si un acte réglementaire comporte des mesures d’exécution, il y a lieu de s’attacher à la position de la personne invoquant le droit de recours au titre de l’article 263, quatrième alinéa, troisième membre de phrase, TFUE. Il est donc sans pertinence de savoir si l’acte en question comporte des mesures d’exécution à l’égard d’autres justiciables (voir arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
et jurisprudence citée).
En outre, dans le cadre de cette appréciation, il convient de se référer exclusivement à l’objet du recours et, dans le cas où un requérant ne demanderait que l’annulation partielle d’un acte, ce sont seulement les mesures d’exécution que cette partie de l’acte comporte éventuellement qui doivent, le cas échéant, être prises en considération (voir arrêt du 10 décembre 2015, Kyocera Mita Europe/Commission,
C‑553/14 P
, non publié,
EU:C:2015:805
, point
et jurisprudence citée ; voir également, en ce sens, arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
).
Enfin, le libellé de l’article 263, quatrième alinéa, dernier membre de phrase, TFUE n’exige pas, pour qu’une mesure soit qualifiée de mesure d’exécution d’un acte réglementaire, que cet acte constitue la base juridique de cette mesure. Une même mesure peut être une mesure d’exécution tant de l’acte dont les dispositions constituent sa base juridique que d’un acte distinct lorsque tout ou partie des effets juridiques de ce dernier acte ne se matérialiseront, à l’égard de la partie requérante, que par l’intermédiaire de cette mesure (arrêt du 13 mars 2018, Industrias Químicas del Vallés/Commission,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, point
).
La question de savoir si les mesures d’exécution ont ou non un caractère mécanique est dépourvue de pertinence (arrêt du 13 mars 2018, Industrias Químicas del Vallés/Commission,
C‑244/16 P
,
EU:C:2018:177
, point
). En d’autres termes, la question de savoir si l’acte réglementaire attaqué laisse ou non un pouvoir d’appréciation aux autorités chargées des mesures d’exécution n’est pas pertinente pour déterminer s’il comporte des mesures d’exécution au sens de l’article 263, quatrième alinéa, TFUE (arrêt du 6 juin 2013, T & L Sugars et Sidul Açúcares/Commission,
T‑279/11
,
EU:T:2013:299
, point
; voir également, en ce sens, ordonnance du 14 juillet 2015, Forgital Italy/Conseil,
C‑84/14 P
, non publiée,
EU:C:2015:517
, point
).
À cet égard, d’une part, il y a lieu de relever que le contenu du considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est reproduit dans la décision attaquée. Par ailleurs, il est constant que la décision attaquée est fondée sur la décision d’exécution du 30 janvier 2014. En effet, dans son mémoire en intervention, la Commission a indiqué que le refus de validation prononcé dans la décision attaquée était directement lié aux appréciations effectuées dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014. Dans ses réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, la Commission a ajouté que l’EMA était liée par le contenu du considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
D’autre part, il convient de rappeler que, au cours d’une réunion qui s’est tenue entre les services de la Commission et Biogen Idec le 16 mai 2013, la Commission a souligné que, dans les décisions qui accordaient une autorisation de mise sur le marché, aucune déclaration sur l’exclusivité des données n’était effectuée au motif que l’exclusivité des données était une notion dynamique sujette à des modifications en cas de transfert d’actifs entre sociétés. En outre, ainsi que l’a expliqué la Commission dans son mémoire en intervention, l’EMA vérifie, dans le cadre de la procédure de validation, si la période réglementaire de protection des données pour le médicament de référence a expiré. Dans ses réponses écrites aux questions du Tribunal, l’EMA a précisé que, pour déterminer si le médicament de référence était autorisé depuis moins de huit ans, il convenait de vérifier si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament de référence détenait également des autorisations pour d’autres produits contenant la même substance active. Enfin, comme l’ont expliqué l’EMA et la Commission lors de l’audience, les vérifications effectuées par l’EMA dans le cadre de sa compétence de validation consistent, plus généralement, à apprécier si le dossier du demandeur d’une autorisation de mise sur le marché est complet au regard de l’article 8, paragraphe 3, et de l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83.
Ainsi, il y a lieu de relever que la décision d’exécution du 30 janvier 2014, qui constate que le Tecfidera ne fait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, a déployé ses effets juridiques à l’égard de la requérante uniquement par l’intermédiaire de la décision attaquée, qui a été adoptée à la suite du dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché selon une procédure dite « abrégée » (voir point 8 ci-dessus) et qui a refusé de valider cette demande.
Certes, la Cour a jugé qu’il serait artificiel d’obliger le concurrent d’un bénéficiaire d’une mesure nationale qui ne constitue pas une aide d’État à demander aux autorités nationales de lui accorder ce bénéfice et à contester l’acte refusant de faire droit à cette demande devant une juridiction nationale afin d’amener celle-ci à interroger la Cour sur la validité de la décision de la Commission relative à ladite mesure (voir arrêt du 6 novembre 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commission, Commission/Scuola Elementare Maria Montessori et Commission/Ferracci,
C‑622/16 P à C‑624/16 P
,
EU:C:2018:873
, point
et jurisprudence citée).
Toutefois, en l’espèce, c’est uniquement en déposant une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera que la requérante a été en mesure de démontrer, de façon pertinente, les raisons pour lesquelles la décision d’exécution du 30 janvier 2014 était susceptible de produire des effets directs, concrets et certains sur sa situation juridique. Ainsi, le dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera ne peut pas être qualifié d’artificiel étant donné qu’il a permis à la requérante de démontrer qu’elle était en mesure de fabriquer un médicament générique du Tecfidera et qu’elle avait décidé de commercialiser un tel médicament. Il convient d’ajouter que, à la suite du dépôt de cette demande, l’EMA a vérifié si le médicament de référence désigné par la requérante, à savoir le Tecfidera, bénéficiait d’une période de protection réglementaire des données en application de l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004.
Il s’ensuit, d’une part, que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 comporte des mesures d’exécution, en ce qu’elle constate, au considérant 3, que le Tecfidera ne fait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, et, d’autre part, que la décision attaquée, adressée à la requérante, constitue l’une de ces mesures.
En tout état de cause, rien ne s’oppose à ce qu’une partie requérante soulève une exception d’illégalité à l’encontre d’un acte de portée générale au motif que, dans le délai prévu pour introduire un recours en annulation fondé sur l’article 263 TFUE, elle ne pouvait justifier d’un intérêt à agir directement contre celui-ci (voir, par analogie, arrêt du 27 mars 2019, Canadian Solar Emea e.a./Conseil,
C‑236/17 P
,
EU:C:2019:258
, point
, et conclusions de l’avocat général Pitruzzella dans l’affaire Compagnie des pêches de Saint-Malo,
C‑212/19
,
EU:C:2020:179
, points
et
).
Selon une jurisprudence constante, un recours en annulation intenté par une personne physique ou morale n’est recevable que dans la mesure où cette dernière a un intérêt à voir annuler l’acte attaqué. Un tel intérêt suppose que l’annulation de cet acte soit susceptible, par elle-même, d’avoir des conséquences juridiques et que le recours puisse ainsi, par son résultat, procurer un bénéfice à la partie qui l’a intenté (voir arrêt du 17 septembre 2015, Mory e.a./Commission,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, point
et jurisprudence citée).
En revanche, l’intérêt à agir fait défaut lorsque l’issue favorable d’un recours ne serait pas de nature, en tout état de cause, à donner satisfaction au requérant (voir arrêt du 23 novembre 2017, Bionorica et Diapharm/Commission,
C‑596/15 P et C‑597/15 P
,
EU:C:2017:886
, point
et jurisprudence citée).
L’intérêt à agir d’un requérant doit être né et actuel. Il ne peut concerner une situation future et hypothétique (voir arrêt du 17 septembre 2015, Mory e.a./Commission,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, point
et jurisprudence citée).
L’intérêt à agir constitue ainsi la condition essentielle et première de tout recours en justice (voir arrêt du 17 septembre 2015, Mory e.a./Commission,
C‑33/14 P
,
EU:C:2015:609
, point
et jurisprudence citée).
En l’espèce, il est vrai que, le 27 février 2014, c’est-à-dire la veille de la publication d’un résumé de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 au
Journal officiel de l’Union européenne
, la requérante a, devant l’Office européen des brevets, formé opposition à un brevet européen qui avait été délivré en mai 2013 à Biogen Idec, qui concernait des « compositions et leurs utilisations pour le traitement de la sclérose en plaques » et qui couvrait l’utilisation de DMF dans le traitement de la sclérose en plaques au moyen des dosages spécifiques approuvés pour le Tecfidera. Par ailleurs, Biogen a produit une publication de la requérante qui, d’une part, est afférente aux ingrédients pharmaceutiques actifs qui étaient au stade de développement au cours du premier trimestre 2014 et qui, d’autre part, mentionne le DMF pour le traitement de la sclérose en plaques.
Toutefois, il y a lieu de relever que la publication de la requérante, produite par Biogen, mentionne que le développement du DMF se trouvait à un stade précoce au cours du premier trimestre de l’année 2014. Par ailleurs, il y a lieu de constater que la requérante a soutenu, sans être contredite par les autres parties lors de l’audience, que le processus de développement d’un médicament générique impliquait de multiples étapes et études afin de générer les données requises par le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché. Elle a également fait valoir que les résultats de certaines de ces études restaient incertains jusqu’à l’achèvement de ces dernières. Elle a précisé que, parmi les études nécessaires, certaines d’entre elles, telles que des études de bioéquivalence, ne pouvaient pas débuter ou être menées tant que le médicament de référence, en l’occurrence le Tecfidera, n’était pas sur le marché.
Ainsi, d’une part, les explications fournies par la requérante montrent que son intérêt à demander directement l’annulation de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 n’était pas né et actuel, mais futur, à la date à laquelle elle aurait été en droit d’introduire un recours en annulation contre ladite décision d’exécution, dans la mesure où il n’était pas envisageable qu’elle dépose une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera à cette date et où une durée largement supérieure au délai de recours en annulation était nécessaire au dépôt d’une telle demande. D’autre part, lesdites explications montrent également que la capacité de la requérante à respecter les conditions d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament générique du Tecfidera était incertaine à la date à laquelle elle aurait été en droit d’introduire un recours en annulation contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
Dès lors, au regard de la situation de la requérante entre la date à laquelle un résumé de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 a été publié au
Journal officiel de l’Union européenne
et le terme du délai de recours en annulation ouvert à l’encontre de celle-ci, il n’est pas établi que la requérante disposait d’un intérêt né et actuel à agir directement contre ladite décision d’exécution.
Il a d’ailleurs été jugé qu’une simple déclaration d’intention d’entrer sur le marché, dans la mesure où elle portait sur une situation future et incertaine, ne saurait suffire pour établir un intérêt à agir né et actuel (voir, en ce sens, arrêt du 23 novembre 2017, Bionorica et Diapharm/Commission,
C‑596/15 P et C‑597/15 P
,
EU:C:2017:886
, points
et
).
Par conséquent, il y a lieu de constater qu’il ne ressort pas des éléments du dossier que la requérante aurait été recevable à introduire un recours sur le fondement de l’article 263 TFUE visant à l’annulation de la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
La fin de non-recevoir de l’exception d’illégalité est donc rejetée.
2.

Sur le fond
La requérante soutient que la Commission a appliqué un critère erroné et commis une erreur manifeste d’appréciation lorsqu’elle a conclu que le Tecfidera et le Fumaderm étaient différents et que, par voie de conséquence, le Tecfidera ne relevait pas de l’autorisation globale de mise sur le marché du Fumaderm. En effet, en premier lieu, la requérante fait valoir que, pour établir si le Tecfidera et le Fumaderm étaient différents aux fins de l’autorisation globale de mise sur le marché, la Commission a appliqué un critère erroné qui ne prenait pas en compte l’ensemble des facteurs pertinents. En second lieu, la requérante soutient que, si le CHMP et la Commission avaient appliqué le critère adéquat et pris en compte l’ensemble des facteurs pertinents, ils n’auraient pas pu décider que le Tecfidera ne relevait pas du champ d’application de l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm. Au regard du contenu de la requête, le Tribunal estime que ces deux griefs doivent être examinés ensemble dans la mesure où ils visent, en fait, tous les deux à faire valoir que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est entachée d’une erreur manifeste d’appréciation au motif que, lors de l’adoption de cette décision, la Commission s’est fondée sur des éléments qui ne constituaient pas l’ensemble des données disponibles et pertinentes qui devaient être prises en considération. Plus précisément, la requérante fait valoir que, en présence d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’une substance active qui faisait partie d’une association médicamenteuse précédemment autorisée, l’appréciation de l’existence d’une différence entre cette association et cette substance active isolée dépend de la question de savoir si les substances actives individuelles de l’association apportent une contribution thérapeutique documentée et pertinente au sein de ladite association.
Ainsi, tout d’abord, le Tribunal consacrera certaines observations liminaires au caractère opérant du moyen unique et à l’étendue de contrôle juridictionnel. Ensuite, le Tribunal appréciera si la Commission a commis une erreur manifeste d’appréciation lorsqu’elle a adopté la décision d’exécution du 30 janvier 2014, en examinant successivement les quatre questions suivantes : premièrement, l’autorisation globale de mise sur le marché et ses objectifs, deuxièmement, le droit de l’Union applicable et l’évolution des connaissances scientifiques entre 1994 et 2014, troisièmement, le principe de reconnaissance mutuelle des décisions adoptées par les autorités nationales et, quatrièmement, les données dont disposaient ou pouvaient disposer la Commission et l’EMA au sujet du rôle du MEF au sein du Fumaderm.
a)

Observations liminaires
À titre liminaire, il convient de vérifier le caractère opérant du moyen unique et de déterminer l’étendue du contrôle juridictionnel.
1)

Sur le caractère opérant du moyen unique
Dans le cadre de ses réponses aux mesures d’organisation de la procédure mentionnées au point 63 ci-dessus, l’EMA a fait valoir qu’il ressortait des termes de la décision attaquée qu’elle était fondée sur deux bases juridiques distinctes l’une de l’autre, à savoir, d’une part, l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, lu en combinaison avec l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83, et, d’autre part, la décision d’exécution de la Commission du 30 janvier 2014. L’EMA a également expliqué que la décision attaquée reposait sur une comparaison des compositions qualitatives en substances actives du Fumaderm et du Tecfidera, d’une part, et sur la décision d’exécution du 30 janvier 2014, d’autre part. Selon l’EMA, ces deux bases juridiques sont distinctes, car elles reposent sur des raisonnements légèrement différents.
Eu égard à ce qui précède, l’EMA a soutenu, dans ses réponses écrites aux questions du Tribunal, que le moyen unique était inopérant étant donné que la requérante n’avait pas contesté l’un des motifs de la décision attaquée, à savoir la comparaison des compositions qualitatives du Fumaderm et du Tecfidera, effectuée par l’EMA elle-même, au stade de la validation de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma.
Cependant, premièrement, il importe de constater que, dans la décision attaquée, l’EMA a d’abord rappelé les termes du considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, qui lui-même renvoie aux appréciations effectuées par le CHMP. Ensuite, l’EMA a rappelé les dispositions de l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004. Enfin, l’EMA a attiré l’attention sur le fait que le Tecfidera et le Fumaderm différaient par leur composition qualitative en substances actives. À cet égard, elle a mentionné le contenu de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83. L’EMA a ajouté que, comme la Commission l’avait indiqué dans sa décision d’exécution du 30 janvier 2014, le Tecfidera et le Fumaderm ne faisaient pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché et qu’il était évident que le Tecfidera bénéficiait de sa propre période de protection des données indépendante, d’une durée de huit ans.
L’EMA en a déduit que, au regard de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, qui reconnaît que le Tecfidera et le Fumaderm n’appartiennent pas à la même autorisation globale de mise sur le marché, et au regard de l’article 14, paragraphe 11, du règlement n
o
726/2004, elle n’était pas en mesure de valider la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par la requérante pour une version générique du Tecfidera.
Ainsi, il ressort de la décision attaquée que, dans celle-ci, l’EMA s’est fondée exclusivement sur la conclusion qui figurait déjà dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014, selon laquelle « le [MEF] et le [DMF] sont tous deux actifs et ne correspondent pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’est pas la même[, et i]l est dès lors considéré que le Tecfidera contenant du DMF est différent du Fumaderm, l’autre médicament déjà autorisé composé de DMF et de sels de MEF ».
La décision attaquée ne peut donc pas être interprétée en ce sens que l’EMA aurait effectué elle-même une comparaison des compositions qualitatives du Fumaderm et du Tecfidera, au stade de la validation de la demande d’autorisation de mise sur le marché déposée par la requérante pour un médicament générique du Tecfidera.
Au demeurant, dans la mesure où la Commission s’était déjà prononcée sur la comparaison des compositions qualitatives du Fumaderm et du Tecfidera, il n’y avait pas lieu, pour l’EMA, de procéder à sa propre comparaison des compositions qualitatives du Fumaderm et du Tecfidera.
Deuxièmement, il convient de souligner que l’interprétation de la décision attaquée, effectuée par l’EMA dans le cadre de ses réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, n’est pas compatible avec les explications qu’elle a fournies dans le mémoire en défense et dans la duplique.
Certes, dans le mémoire en défense, l’EMA a expliqué que le constat de l’existence d’autorisations globales de mise sur le marché différentes sur la base d’une comparaison du résumé des caractéristiques des produits en cause (ci-après le « RCP ») pouvait être effectué au cours de la validation de toute demande d’autorisation d’une version générique du Tecfidera, qu’il s’agisse d’une demande formulée auprès de l’EMA ou auprès d’une autorité nationale compétente. Par ailleurs, l’EMA a expliqué que sa décision était fondée sur le fait que le Tecfidera ne relevait pas de l’autorisation globale de mise sur le marché du Fumaderm dès lors que les compositions qualitatives en substances actives du Tecfidera et du Fumaderm étaient différentes.
Toutefois, dans le même mémoire en défense, l’EMA a soutenu que le critère de la comparaison des compositions qualitatives des deux médicaments, tels qu’ils ont été autorisés, pouvait être satisfait de deux façons : soit à l’issue d’une comparaison des RCP afférents respectivement au Fumaderm et au Tecfidera, comme l’EMA l’avait indiqué dans sa lettre du 3 août 2011 (voir point 12 ci-dessus), soit à la suite d’une évaluation ayant débouché sur la conclusion que le DMF et le MEF étaient des substances actives différentes (critère que la Commission a appliqué à l’époque de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera). Par ailleurs, il ressort des écritures de l’EMA que cette dernière a soutenu qu’elle aurait pu se limiter à comparer les RCP afférents aux médicaments en cause et que le simple constat, sur la base d’une comparaison desdits RCP, de l’existence d’une composition qualitative en substances actives différente permettait de tirer une conclusion. En d’autres termes, l’EMA a expliqué qu’il « aurait été possible » de suivre une telle démarche en l’espèce et que c’était la démarche qui serait suivie à l’avenir. En revanche, l’EMA n’a jamais soutenu, dans le mémoire en défense et dans la duplique, que c’était la démarche qu’elle avait effectivement suivie en l’espèce, dans la décision attaquée. Il est à cet égard révélateur que, au soutien de son argumentation, l’EMA se soit appuyée à plusieurs reprises sur l’approche qu’elle avait préconisée dans sa lettre du 3 août 2011, et non sur le contenu de la décision attaquée. D’ailleurs, la décision attaquée ne contient aucune référence aux RCP afférents respectivement au Fumaderm et au Tecfidera.
Il y a donc lieu de rejeter l’argumentation de l’EMA tirée de ce que le moyen unique serait inopérant dans la mesure où la requérante n’aurait pas contesté l’un des motifs de la décision attaquée.
2)

Sur l’étendue du contrôle juridictionnel
Lorsque la décision de l’autorité administrative est le résultat d’appréciations techniques complexes, par exemple dans le domaine médico-pharmacologique, celles-ci font en principe l’objet d’un contrôle juridictionnel limité, qui implique que le juge de l’Union ne saurait substituer son appréciation des éléments de fait à celle de ladite autorité [voir arrêt du 19 novembre 2008, Schräder/OCVV (SUMCOL 01),
T‑187/06
,
EU:T:2008:511
, point
et jurisprudence citée].
En effet, lorsqu’une institution de l’Union est appelée à effectuer des évaluations complexes, elle dispose d’un large pouvoir d’appréciation dont l’exercice est soumis à un contrôle juridictionnel se limitant à vérifier si la mesure en cause n’est pas entachée d’erreur manifeste ou de détournement de pouvoir ou si l’autorité compétente n’a pas manifestement dépassé les limites de son pouvoir d’appréciation (voir arrêt du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commission,
T‑189/13
, non publié,
EU:T:2014:1056
, point
et jurisprudence citée).
Cependant, si le juge de l’Union reconnaît à l’administration une marge d’appréciation en matière économique ou technique, cela n’implique pas qu’il doit s’abstenir de contrôler l’interprétation, par l’administration, de données de nature technique ou économique. En effet, le juge de l’Union doit, notamment, non seulement vérifier l’exactitude matérielle des éléments de preuve invoqués, leur fiabilité et leur cohérence, mais également contrôler si ces éléments constituent l’ensemble des données pertinentes devant être prises en considération pour apprécier une situation complexe et s’ils sont de nature à étayer les conclusions qui en sont tirées [voir arrêt du 19 novembre 2008, Schräder/OCVV (SUMCOL 01),
T‑187/06
,
EU:T:2008:511
, point
et jurisprudence citée].
Le contrôle juridictionnel, même s’il a une portée limitée, requiert que les institutions de l’Union, auteurs de l’acte en cause, soient en mesure d’établir devant le juge de l’Union que l’acte a été adopté moyennant un exercice effectif de leur pouvoir d’appréciation, lequel suppose la prise en considération de tous les éléments et circonstances pertinents de la situation que cet acte a entendu régir (voir, en ce sens, arrêts du 8 juillet 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, point
, et du 30 avril 2015, Polynt et Sitre/ECHA,
T‑134/13
, non publié,
EU:T:2015:254
, point
).
Afin d’établir qu’une institution a commis une erreur manifeste dans l’appréciation de faits complexes de nature à justifier l’annulation d’un acte, les éléments de preuve apportés par la partie requérante doivent être suffisants pour priver de plausibilité les appréciations des faits retenus dans cet acte (voir, en ce sens, arrêt du 9 septembre 2011, France/Commission,
T‑257/07
,
EU:T:2011:444
, point
et jurisprudence citée).
S’agissant de l’avis du CHMP, le Tribunal ne saurait substituer sa propre appréciation à celle de ce comité. En effet, le contrôle juridictionnel s’exerce seulement sur la régularité du fonctionnement du comité ainsi que sur la cohérence interne et la motivation de son avis. Sous ce dernier aspect, le juge est uniquement habilité à vérifier si l’avis contient une motivation permettant d’apprécier les considérations sur lesquelles il est fondé et s’il établit entre les constatations médicales ou scientifiques et les conclusions qu’il comporte un lien compréhensible. À cet égard, il convient de souligner que le CHMP est tenu d’indiquer, dans son avis, les principaux rapports et expertises scientifiques sur lesquels il s’appuie et de préciser, en cas de divergence significative, les raisons pour lesquelles il s’écarte des conclusions des rapports ou des expertises produits par les entreprises concernées. Cette obligation s’impose tout spécialement en cas d’incertitude scientifique. En garantissant le caractère contradictoire et transparent de la consultation du comité, cette obligation permet de s’assurer que la substance considérée a fait l’objet d’une évaluation scientifique approfondie et objective, fondée sur une confrontation des thèses scientifiques les plus représentatives et des positions scientifiques avancées par les laboratoires pharmaceutiques concernés (voir arrêt du 11 décembre 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commission,
T‑189/13
, non publié,
EU:T:2014:1056
, point
et jurisprudence citée).
Enfin, selon une jurisprudence constante, dans le cadre d’un recours en annulation, la légalité de l’acte attaqué doit être appréciée en fonction des éléments de fait et de droit existant à la date à laquelle l’acte a été adopté (voir arrêt du 10 septembre 2019, HTTS/Conseil,
C‑123/18 P
,
EU:C:2019:694
, point
et jurisprudence citée ; arrêt du 17 septembre 2007, Microsoft/Commission,
T‑201/04
,
EU:T:2007:289
, point
) et des éléments d’information dont l’institution auteur de l’acte pouvait disposer au moment où elle l’a arrêté [arrêt du 9 septembre 2009, Brink’s Security Luxembourg/Commission,
T‑437/05
,
EU:T:2009:318
, point
; voir également, en ce sens, arrêt du 12 avril 2013, Du Pont de Nemours (France) e.a./Commission,
T‑31/07
, non publié,
EU:T:2013:167
, point
].
Une partie requérante ne peut ainsi se prévaloir, devant le juge de l’Union, d’éléments de fait postérieurs à l’acte dont la légalité est contestée ou dont l’auteur de l’acte ne pouvait avoir connaissance lors de l’adoption de celui-ci. Les arguments tirés de tels éléments sont en effet inopérants.
C’est à la lumière de ces considérations qu’il convient d’examiner si c’est sans commettre d’erreur manifeste d’appréciation que, dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission a considéré que le Tecfidera, composé uniquement de DMF, ne faisait pas partie de l’autorisation globale de mise sur le marché du Fumaderm délivrée par le BfArM en 1994.
b)

Sur l’autorisation globale de mise sur le marché et ses objectifs
La requérante soutient que le fait que le Tecfidera est autorisé selon une procédure différente, pour une indication différente et avec un nom commercial différent du Fumaderm ne constitue pas un facteur susceptible d’être invoqué en tant que tel pour soutenir que le Tecfidera ne relève pas du champ d’application de l’autorisation globale de mise sur le marché du Fumaderm. Elle fait valoir que l’activité thérapeutique, ou l’absence d’une telle activité, des sels de MEF au sein du Fumaderm constitue la clé permettant d’établir s’il existe une quelconque différence pertinente entre le Tecfidera et le Fumaderm aux fins de l’autorisation globale de mise sur le marché. La requérante ajoute que l’effet thérapeutique des sels de MEF au sein du Fumaderm doit être pertinent. En effet, il serait inapproprié de considérer deux produits comme « différents » au simple motif que l’un d’entre eux contiendrait un composé particulier qui générerait un effet pharmaceutique quelconque qui serait absent dans le produit comparé. Dans le cas contraire, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché pourrait obtenir trop facilement une longue période de protection réglementaire des données supplémentaire en ajoutant ou en retirant, au moment d’étendre le produit à une nouvelle indication thérapeutique, une substance active sous l’angle pharmaceutique, mais cliniquement non pertinente. Il en irait de même d’une substance dotée d’une activité pertinente, qui serait présente dans une association, mais à un dosage trop faible pour produire un quelconque effet thérapeutique significatif, et qui pourrait, elle aussi, être retirée de l’association sans aucune incidence sensible sur l’activité thérapeutique. La requérante allègue que, si de telles modifications étaient récompensées par l’attribution d’une nouvelle période de protection réglementaire des données uniquement au motif que les substances actives concernées avaient fait preuve, individuellement, d’une (certaine) activité thérapeutique, cela contreviendrait aux objectifs poursuivis par la directive 2001/83 et ne permettrait pas de trouver un juste équilibre entre la protection des intérêts des sociétés innovantes et le besoin de favoriser la production de médicaments génériques au regard de l’intérêt général.
L’EMA conteste l’argument de la requérante selon lequel le critère juridique appliqué par la Commission pour déterminer si deux médicaments font partie d’autorisations globales de mise sur le marché distinctes pourrait offrir aux entreprises un moyen de contourner les règles relatives à la protection réglementaire des données. Selon l’EMA, le risque de contournement évoqué par la requérante est totalement hypothétique.
L’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83 (voir point 8 ci-dessus) poursuit l’objectif de concilier, d’une part, la protection suffisante des travaux de recherche et de développement entrepris par les entreprises pharmaceutiques innovantes et, d’autre part, la volonté d’éviter les essais superflus sur l’homme et sur l’animal. Ainsi, selon le considérant 9 de ladite directive, il convient « de mieux préciser encore les cas où les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques n’ont pas à être fournis en vue de l’autorisation d’un médicament essentiellement similaire à un médicament autorisé, tout en veillant à ne pas désavantager les firmes innovatrices », alors que le considérant 10 indique que « des considérations d’ordre public s’opposent à ce que les essais sur l’homme ou sur l’animal soient répétés sans nécessité impérieuse » (arrêt du 15 septembre 2015, Novartis Europharm/Commission,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, point
).
La notion d’autorisation globale de mise sur le marché figurant à l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83, telle que modifiée (voir point 7 ci-dessus), fait suite à une jurisprudence bien établie de la Cour, qui a développé cette notion, notamment, afin de tenir compte de l’objectif de la procédure dite « abrégée », qui est de permettre l’économie du temps et des coûts nécessaires pour rassembler les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques et d’éviter la répétition des essais sur l’homme ou sur l’animal. Cet objectif serait manifestement compromis si le fabricant du médicament initial pouvait indéfiniment étendre la période de protection réglementaire des données, empêchant ainsi les fabricants de médicaments génériques de l’utiliser comme médicament de référence au terme de l’expiration de la période de protection réglementaire des données expressément prévue par le législateur afin de concilier les intérêts des entreprises innovantes et l’intérêt général (voir arrêt du 15 septembre 2015, Novartis Europharm/Commission,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, point
et jurisprudence citée).
C’est au regard du libellé de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83 et de l’objectif poursuivi par cette disposition que le Tribunal a jugé, d’une part, que le champ d’application de l’autorisation globale de mise sur le marché définie au second alinéa de l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83, telle que modifiée, englobait les développements faisant l’objet d’autorisations de mise sur le marché distinctes selon la procédure centralisée et, d’autre part, que le fait qu’un titulaire soit parvenu à obtenir, au moyen de ladite procédure, une autorisation de mise sur le marché pour de nouvelles indications thérapeutiques sous un nouveau nom était donc dépourvu de pertinence aux fins de l’application de la période de protection réglementaire des données (arrêt du 15 septembre 2015,Novartis Europharm/Commission,
T‑472/12
,
EU:T:2015:637
, point
). À cet égard, la Cour a également jugé que la notion d’« autorisation globale », au sens de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83, englobait tous les développements ultérieurs du médicament initial, quelles que soient leurs procédures d’autorisation, à savoir au moyen de la modification de l’autorisation de mise sur le marché initiale de ce médicament ou au moyen de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché distincte (arrêt du 28 juin 2017, Novartis Europharm/Commission,
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, point
).
Enfin, il y a lieu d’ajouter que c’est au regard de l’objectif de « favoriser la recherche de nouvelles indications thérapeutiques présentant un bénéfice clinique important ainsi qu’amenant une amélioration du bien-être et de la qualité de vie du patient » tout en veillant à « maintenir le nécessaire équilibre entre la promotion de telles innovations et le besoin de favoriser la production de médicaments génériques » que le législateur a prévu, à l’article 10, paragraphe 1, quatrième alinéa, de la directive 2001/83, que la période d’exclusivité commerciale de dix ans dont bénéficie un médicament de référence était augmentée d’une année « si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché obt[enai]t pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui [étaient] jugées, lors de l’évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes ». Cette augmentation d’une année de la période d’exclusivité commerciale constitue ainsi, aux yeux du législateur de l’Union, l’avantage approprié pour récompenser les investissements dans de nouvelles indications thérapeutiques (voir, en ce sens, arrêt du 28 juin 2017, Novartis Europharm/Commission,
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
, points
et
).
Dans la même logique, l’article 10, paragraphe 5, de la directive 2001/83 prévoit que, « [o]utre les dispositions énoncées au paragraphe 1, lorsqu’est présentée une demande concernant une nouvelle indication pour une substance bien établie, une période non cumulative d’exclusivité des données d’un an est octroyée pour autant que des études précliniques ou cliniques significatives aient été effectuées en ce qui concerne la nouvelle indication ». L’article 10, paragraphe 5, de la directive 2001/83 concerne les substances bien établies qui entrent dans la composition de médicaments pour lesquels la période de protection réglementaire des données a expiré. Par ailleurs, la protection des données, d’une durée d’un an, prévue par cette disposition, s’applique uniquement aux données afférentes à la nouvelle indication, et non à l’ensemble des données afférentes au médicament précédemment autorisé.
Il s’ensuit que la circonstance, mentionnée au considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, que la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera était fondée sur l’article 8, paragraphe 3, de la directive 2001/83, c’est-à-dire sur une demande « complète » (voir point 5 ci-dessus), est sans incidence sur le champ d’application de la notion d’autorisation globale de mise sur le marché (voir point 177 ci-dessus). Par ailleurs, c’est à la lumière des objectifs mentionnés aux points 174 à 179 ci-dessus qu’il convient d’analyser si, comme le soutient en substance la requérante, il existait, en l’espèce, un risque que Biogen Idec bénéficie d’une période de protection réglementaire des données intégrale, d’une durée de huit ans, au seul motif que, au moment de demander une autorisation de mise sur le marché pour une indication différente de celle couverte par le Fumaderm, elle avait retiré le MEF, qui entrait dans la composition du Fumaderm, mais qui n’était pas cliniquement pertinent ou dont le dosage était trop faible pour produire un quelconque effet thérapeutique significatif au sein du Fumaderm.
c)

Sur le droit de l’Union applicable et l’évolution des connaissances scientifiques de 1994 à 2014
La requérante fait valoir que, en l’espèce, il n’était pas possible de supposer que les sels de MEF apportaient une contribution thérapeutique pertinente au sein du Fumaderm au motif que le Fumaderm avait été évalué auparavant par le BfArM et avait obtenu de ce dernier une autorisation de mise sur le marché. À cet égard, la requérante souligne que la directive 2001/83 n’exige pas la démonstration de l’existence d’une contribution thérapeutique pour toutes les substances actives figurant dans des associations médicamenteuses fixes. Par ailleurs, le contenu des lignes directrices afférentes aux associations médicamenteuses et, plus précisément, le niveau de preuve requis par ces lignes directrices, aurait évolué au cours du temps. En outre, les lignes directrices n’étant juridiquement pas contraignantes, il serait possible de s’en écarter.
Dans la réplique, la requérante critique l’affirmation de l’EMA selon laquelle le critère juridique approprié est celui que cette dernière a exposé à Biogen Idec dans sa lettre du 3 août 2011 (voir point 12 ci-dessus) et selon lequel l’autorisation d’une association médicamenteuse n’est pas considérée comme relevant des autorisations globales de mise sur le marché des différentes substances actives qui composent cette association. En effet, d’une part, cette interprétation ne ressortirait ni du libellé de la directive 2001/83 ni de l’avis aux demandeurs. D’autre part, l’EMA fournirait une justification a posteriori et la simplicité du critère proposé par cette dernière ne serait pas en adéquation avec la procédure qui a été suivie en l’espèce. En effet, si l’interprétation proposée par l’EMA était correcte, le débat afférent à la possibilité que le Tecfidera bénéficie d’une période intégrale de protection réglementaire des données et l’évaluation scientifique diligentée en l’espèce par la Commission n’auraient jamais dû avoir lieu.
L’EMA soutient que la conclusion selon laquelle le Fumaderm et le Tecfidera ne relèvent pas de la même autorisation globale de mise sur le marché est possible, dès lors que le Fumaderm a été autorisé en tant qu’association fixe contenant les deux substances actives DMF et MEF, tandis que le Tecfidera a été autorisé en tant que monothérapie contenant uniquement la substance active DMF. Cette approche refléterait l’application de deux principes établis de longue date dans la réglementation. Le premier principe serait lié à la notion d’autorisation globale de mise sur le marché et à l’appréciation selon laquelle deux médicaments relèvent d’autorisations globales de mise sur le marché distinctes lorsque ceux-ci diffèrent par leur composition qualitative en substances actives. Selon ce premier principe, si un produit a été autorisé en tant qu’association fixe, cela suppose automatiquement que sa composition qualitative en substances actives est différente de la composition qualitative de tout médicament autorisé en tant que monothérapie. Le second principe avancé par l’EMA est lié à l’harmonisation des règles de l’Union relatives à l’autorisation des médicaments à usage humain, qui garantirait que, au sein de l’Union, les médicaments sont autorisés selon les mêmes règles et normes en matière de qualité, de sécurité et d’efficacité.
En premier lieu, il est constant entre les parties que, lorsque Biogen Idec a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera, c’était la première fois que, au niveau de l’Union, se posait la question de savoir si une association médicamenteuse autorisée, d’une part, et un composant de cette association, d’autre part, appartenaient ou non à la même autorisation globale de mise sur le marché.
Ce constat est confirmé par les modifications qui ont été apportées à la partie de l’avis aux demandeurs consacrée à la notion d’autorisation globale de mise sur le marché.
En effet, dans sa version datée de juin 2013, l’avis aux demandeurs expliquait uniquement :
« Si le médicament évalué contient une modification d’une substance existante et appartient au même demandeur/[titulaire de l’autorisation de mise sur le marché], il y a lieu de préciser au cours de la procédure d’[autorisation de mise sur le marché] si le médicament comporte, ou non, une nouvelle substance active. Cette précision a une incidence sur l’existence ou non d’une [autorisation globale de mise sur le marché]. Cette évaluation sera effectuée en conformité avec les critères énoncés à l’annexe I à la fin de ce chapitre et la conclusion figurera au moins dans le rapport d’évaluation. Si ce dernier n’indique pas que le médicament comporte une nouvelle substance active, il sera considéré que le médicament en cause contient la même substance active et relève de l’[autorisation globale de mise sur le marché]. »
Or, c’est postérieurement à la décision d’exécution du 30 janvier 2014, à savoir en juillet 2015, que la partie de l’avis aux demandeurs consacrée à la notion d’autorisation globale de mise sur le marché a prévu les conditions d’application de cette notion aux demandes portant sur un composant d’une association médicamenteuse précédemment autorisée.
En effet, au point 2.3, paragraphe 3, de l’avis aux demandeurs, dans sa version de juillet 2015, il est indiqué notamment :
« Si le médicament en cours d’évaluation ne contient qu’une substance active qui faisait partie d’une association médicamenteuse autorisée, le nouveau médicament formera un médicament nouveau et unique nécessitant une [autorisation de mise sur le marché] distincte. Dans la mesure où, au cours de la procédure d’évaluation de l’association médicamenteuse déjà autorisée, le [titulaire de l’autorisation de mise sur le marché] avait démontré que chaque substance de l’association fixe apportait une contribution thérapeutique documentée au sein de l’association et que, partant, les composés constituent tous des substances actives différentes, l’autorisation de ce nouveau médicament n’est pas considérée comme relevant de l’[autorisation globale de mise sur le marché] de l’association médicamenteuse déjà autorisée comme l’énonce l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE. »
En deuxième lieu, dans la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission a autorisé la mise sur le marché du Tecfidera et a considéré que ce médicament ne relevait pas de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm. La mise sur le marché du Fumaderm avait été autorisée par le BfArM en 1994, c’est-à-dire plus de quinze ans avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera.
À la date à laquelle l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm a été accordée, l’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché afférentes à des associations médicamenteuses était encadré, premièrement, par la directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques (
JO 1965, 22, p. 369
), modifiée à plusieurs reprises, deuxièmement, par la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d’essais de spécialités pharmaceutiques (
JO 1975, L 147, p. 1
), modifiée à plusieurs reprises, et, troisièmement, par la deuxième directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (
JO 1975, L 147, p. 13
), modifiée à plusieurs reprises.
L’article 4, deuxième alinéa, point 8, sous b), de la directive 65/65, dans la version résultant de la directive 87/21/CEE du Conseil, du 22 décembre 1986 (
JO 1987, L 15, p. 36
), prévoyait que, « [e]n ce qui concern[ait] une spécialité nouvelle renfermant des composants connus mais qui n’[avaie]nt pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques relatifs à l’association d[evai]ent être fournis sans qu’il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque composant individuel ».
Par ailleurs, ainsi que cela ressort des réponses écrites de l’EMA aux questions du Tribunal, les renseignements et les documents qui devaient être joints à la demande d’autorisation de mise sur le marché en application de l’article 4 de la directive 65/65 étaient mentionnés à l’annexe I de la directive 75/318, telle que modifiée par la directive 91/507/CEE de la Commission, du 19 juillet 1991 (
JO 1991, L 270, p. 32
). Cette annexe comprenait quatre parties consacrées, respectivement, au résumé du dossier, aux essais chimiques, pharmaceutiques et biologiques des médicaments, aux essais toxicologiques et pharmacologiques et à la documentation clinique.
La troisième partie de cette annexe, consacrée aux essais toxicologiques et pharmacologiques, comportait un point II qui portait sur la réalisation des essais. Au point II F, dédié à la pharmacodynamie, à savoir l’étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement altérées, il était indiqué :
« Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d’indications cliniques.
Dans le premier cas, l’étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l’association elle-même recommandable pour l’usage clinique.
Dans le second cas, la justification scientifique de l’association médicamenteuse étant demandée à l’expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l’association peuvent être mis en évidence chez l’animal et, au minimum, l’importance des effets collatéraux doit être contrôlée.
Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l’objet d’une étude approfondie préalable. »
Au point II G, consacré à la pharmacocinétique, à savoir l’étude du sort que le produit subit dans l’organisme, comprenant l’étude de l’absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l’excrétion, il était indiqué que, « [d]ans le cas d’associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les recherches pharmacocinétiques p[ouvai]ent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l’expérimentation clinique le justifi[ai]ent ».
La quatrième partie de cette annexe, consacrée à la documentation clinique, contenait, sous le point C, intitulé « Présentation des résultats », un point C.6 formulé ainsi : « [l]es renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l’association par rapport à l’innocuité et à l’efficacité ».
Or, premièrement, les pièces produites par les parties devant le Tribunal ne permettent pas de savoir si le Fumaderm résultait de prémisses pharmacologiques ou d’indications cliniques. Les éléments du dossier ne permettent pas davantage de savoir si le BfArM a considéré que le MEF et le DMF étaient des substances connues ou nouvelles. Plus généralement, lesdits éléments ne permettent pas de prendre connaissance de la méthode utilisée par le BfArM pour analyser le Fumaderm et les différentes substances qui le composent.
Le dossier dont dispose le Tribunal contient en revanche la publication de Nieboer, C., de Hoop, D., van Loenen, A. C., Langendijk, P. N. J. et van Dijk, E., intitulée « Systemic therapy with fumaric acid derivatives: New possibilities in the treatment of psoriasis » (
J Am Acad Dermatol
, 1989 ; 20(4):601–608, ci-après l’« étude de Nieboer e.a. de 1989 »), dont disposait l’EMA lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera. Dans cette publication, il est expliqué qu’une nouvelle thérapie, appelée « thérapie à base d’acide fumarique », était devenue populaire au cours des vingt années précédentes en Europe de l’Ouest parmi des milliers de patients atteints de psoriasis. Cette thérapie a été lancée par un biochimiste qui était lui-même atteint de psoriasis et qui a publié des travaux en 1959 et en 1966. L’étude de Nieboer e.a. de 1989 indique ensuite que cette thérapie a été normalisée par un médecin généraliste allemand qui y a ajouté un strict régime alimentaire et qui a publié des études en 1982 et en 1984. L’étude de Nieboer e.a. de 1989 explique également qu’une clinique spécialisée dans cette thérapie a été fondée en Suisse. Par ailleurs, il ressort d’une autre publication, datée de 1998, qui figure dans le dossier soumis au Tribunal et dont l’EMA et la Commission pouvaient avoir connaissance lors de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera, que des esters d’acide fumarique ont été prescrits à partir de 1959 par un petit groupe de médecins en Allemagne, en Suisse et aux Pays-Bas.
Deuxièmement, il convient de souligner que les textes normatifs mentionnés aux points 190 à 195 ci-dessus ne comportent aucune précision sur la forme que peut prendre la justification de l’association médicamenteuse eu égard à l’innocuité et à l’efficacité.
Lorsque la troisième partie de l’annexe I de la directive 75/318 prévoit que, dans le cas des associations médicamenteuses qui résultent de prémisses pharmacologiques, l’étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l’association elle-même « recommandable » pour l’usage clinique, cette annexe n’indique pas comment ces interactions doivent être mises en lumière. Par ailleurs, cette disposition vise le caractère « recommandable » de l’association dans son ensemble. Enfin, dans le cas des associations médicamenteuses qui résultent d’indications cliniques, cette même partie de l’annexe I de la directive 75/318 mentionne les effets attendus de « l’association », qui peuvent être mis en évidence chez l’animal.
Troisièmement, ainsi que l’a expliqué l’EMA dans ses réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, les éléments qui, selon le Conseil de l’Union européenne, devaient accompagner une demande d’autorisation de mise sur le marché d’une association médicamenteuse en 1994 figuraient en réalité à l’annexe V de la recommandation 83/571/CEE du Conseil, du 26 octobre 1983, concernant les essais en vue de la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques (
JO 1983, L 332, p. 11
). Cette annexe V, intitulée « Associations médicamenteuses spécialisées », constituait une note explicative pour l’application de la troisième partie, point II.C.2, de l’annexe de la directive 75/318 [devenue quatrième partie, point C.6, de l’annexe de la directive 75/318 telle que modifiée, mentionnée au point 195 ci-dessus], en vue de l’autorisation de mise sur le marché d’un nouveau médicament.
À cet égard, il est vrai que l’annexe V de la recommandation 83/571 indiquait notamment ce qui suit :
« Les demandeurs sont tenus de justifier l’association particulière de principes actifs, qui est proposée. Les associations médicamenteuses spécialisées ne seront considérées comme acceptables que si l’association proposée est fondée sur des principes thérapeutiques valables.
[…]
Les indications revendiquées pour une association médicamenteuse spécialisée doivent être telles que la présence de chaque composant est justifiée pour chacune des indications. La préparation doit être formulée de manière que la quantité et la proportion de chacun de ses composants soient appropriées à tous les usages recommandés.
[…]
Une nouvelle association devra faire l’objet d’essais cliniques pour définir le rôle joué par chacun de ses composants dans l’ensemble.
[…]
La possibilité d’interaction entre les composants doit toujours être envisagée. Lorsqu’une interaction pharmaceutique, pharmacocinétique ou pharmacodynamique semble possible, le demandeur doit fournir des données prouvant soit qu’elle ne se produit pas, soit qu’elle est bien connue et définie. »
Toutefois, il ne ressort pas du libellé, du contenu et du contexte de son adoption que ce document produisait des effets juridiques contraignants pour les États membres et, plus précisément, pour les autorités nationales.
En outre, ainsi que l’observe la requérante, le contenu des lignes directrices afférentes aux associations médicamenteuses et l’ampleur des renseignements réclamés aux demandeurs a sensiblement évolué à cet égard entre, d’une part, la date de l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm, le 9 août 1994, et, d’autre part, le moment auquel la décision d’exécution du 30 janvier 2014 a été adoptée.
En d’autres termes, l’examen des versions successives des recommandations ou des lignes directrices afférentes aux associations médicamenteuses montre que celles-ci ont été progressivement complétées et que ces compléments ont eu pour objet de distinguer différents types d’associations médicamenteuses et de recommander aux autorités nationales de solliciter un nombre croissant d’informations auprès des demandeurs.
À cet égard, les lignes directrices dans leur version révisée en avril 1996 (Note for Guidance concerning the application of section C.6 Part 4 of the Annex to Directive 75/318/EEC as amended) présentent les différences suivantes par rapport à la recommandation 83/571 :
–
elles prévoient que le demandeur doit clairement indiquer si l’indication revendiquée consiste en une thérapie de première intention (destinée aux patients qui ne recevaient aucune des substances en cause) ou en une thérapie de seconde intention (mise en œuvre lorsque la monothérapie n’a pas démontré un rapport bénéfice/risque satisfaisant), ou bien correspond à d’autres usages. Ces lignes directrices, dans leur version révisée en avril 1996, précisent que les développements cliniques doivent être menés en conséquence ;
–
elles contiennent une section dédiée aux études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques qui mentionnent des exigences supplémentaires pouvant être imposées aux demandeurs. Ces études présentent une importance particulière en ce qui concerne les interactions entre les substances qui composent l’association. Ainsi, les lignes directrices, dans leur version révisée en avril 1996, expliquent que le demandeur doit démontrer que les différentes substances n’affectent pas leur profil pharmacocinétique respectif ;
–
elles contiennent une section dédiée à la composition et au dosage qui recommande que les dosages proposés soient justifiés. Il est ainsi indiqué que « [l]e dosage de chaque substance dans la combinaison fixe doit être tel que la combinaison est sûre et efficace pour un sous-groupe de population significatif et que l’évaluation des avantages/risques de la combinaison fixe est égale ou supérieure à celle de chacune de ses substances prises isolément », que « [l]e
multilevel factorial design
peut être utilisé, mais [qu’]il existe d’autres moyens de confirmation pour prouver que la combinaison est supérieure à ses substances », et que « [d]es outils descriptifs, tels que les
response surface methods
, peuvent être utiles (voir les informations sur la relation dose-réponse pour soutenir l’autorisation du produit) » ;
–
elles contiennent un point dédié aux essais thérapeutiques qui prévoit que des essais cliniques de confirmation sont nécessaires pour prouver l’efficacité, de préférence par des comparaisons de groupes parallèles dans lesquelles la combinaison fixe est comparée à sa substance individuelle. L’inclusion d’un groupe placebo est recommandée lorsque cela est possible.
Il convient d’ajouter que l’annexe V de la recommandation 83/571 ne mentionnait pas expressément la nécessité que chaque substance de l’association médicamenteuse fixe apporte une contribution documentée au sein de l’association. En effet, ce sont les lignes directrices dans leur version révisée en avril 1996 qui ont mentionné pour la première fois que chaque substance de l’association médicamenteuse fixe devait apporter une « contribution documentée » au sein de l’association. Par la suite, les lignes directrices, dans leur version adoptée en 2009 (Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products), ont mentionné une contribution « thérapeutique » documentée.
Plus généralement, dans les lignes directrices qui ont succédé aux lignes directrices révisées en 1996, les recommandations ont été encore renforcées et les informations et les renseignements attendus des demandeurs se sont multipliés et ont été précisés.
Ainsi, à la date à laquelle la décision d’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm a été adoptée, aucun texte juridiquement contraignant ne prévoyait, d’une manière précise, les conditions auxquelles était subordonnée la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché afférente à une association médicamenteuse, ni la manière dont devait être justifiée l’association médicamenteuse. En outre, il est vrai que la recommandation 83/571 prévoyait déjà que les demandeurs étaient tenus de justifier l’association particulière de principes actifs qui était proposée et qu’une nouvelle association devait faire l’objet d’essais cliniques pour définir le rôle joué par chacun de ses composants dans l’ensemble. Toutefois, ces conditions, qui figuraient dans un texte non contraignant, demeuraient limitées et peu précises quant à la manière de les mettre en œuvre, notamment relativement aux conditions qui ont été formulées par la suite, pour tenir compte, entre autres, de l’évolution de l’état de la technique.
À cet égard, il y a lieu de constater que, dans une lettre adressée à la Commission le 1
er
mai 2013, qui a été produite devant le Tribunal par cette dernière, Biogen Idec a expliqué que le BfArM avait approuvé le Fumaderm en tant qu’association de quatre ingrédients actifs. Cependant, Biogen Idec a précisé que, « [s]elon le BfArM […], le dossier du Fumaderm ne cont[enai]t pas de données cliniques sur les principes pharmaceutiques actifs (API) particuliers ; il ne cont[enai]t que des données de sécurité et d’efficacité sur l’association médicamenteuse envisagée globalement, les propriétés du DMF pris isolément n’étant pas connues ».
Il importe également de relever que, en réponse à une question posée par le Tribunal lors de l’audience, le représentant de l’EMA a expliqué que, à sa connaissance, la notion de « substance active » n’avait pas été définie au niveau de l’Union avant l’entrée en vigueur de la directive 2001/83. Or, ladite directive est entrée en vigueur postérieurement à la décision du BfArM autorisant la mise sur le marché du Fumaderm.
Enfin, en 2013, il était encore jugé que, en l’état du droit de l’Union, il était difficile d’éviter que subsistent, aussi longtemps que l’harmonisation des mesures nécessaires à assurer la protection de la santé ne serait pas plus complète, des différences entre les États membres dans la qualification des produits dans le contexte de la directive 2001/83 (voir arrêt du 3 octobre 2013, Laboratoires Lyocentre,
C‑109/12
,
EU:C:2013:626
, point
et jurisprudence citée).
En troisième lieu, selon le considérant 7 de la directive 2001/83, « les notions de nocivité et d’effet thérapeutique ne peuvent être examinées qu’en relation réciproque et n’ont qu’une signification relative appréciée en fonction de l’état d’avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament ».
À cet égard, il a déjà été jugé que, afin de déterminer si un produit relève de la définition du « médicament », au sens de la directive 2001/83, les autorités nationales, agissant sous le contrôle du juge, doivent se prononcer au cas par cas, en tenant compte de l’ensemble des caractéristiques dudit produit, notamment de sa composition, de ses propriétés pharmacologiques, immunologiques ou métaboliques, telles qu’elles peuvent être établies en l’état actuel de la connaissance scientifique, de ses modalités d’emploi, de l’ampleur de sa diffusion, de la connaissance qu’en ont les consommateurs et des risques que peut entraîner son utilisation (voir arrêt du 10 juillet 2014, D. et G.,
C‑358/13 et C‑181/14
,
EU:C:2014:2060
, point
et jurisprudence citée).
Une autorisation de mise sur le marché est donc accordée en fonction de l’état des connaissances scientifiques à la date de sa délivrance.
En l’espèce, il y a lieu de rappeler qu’une période de plus de quinze ans a séparé la décision d’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm et le dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera. Or, il ressort du dossier soumis au Tribunal que, au cours d’une telle période, les connaissances scientifiques concernant les substances qui composent le Fumaderm, leur activité respective ainsi que les moyens de les étudier ont évolué considérablement.
D’ailleurs, il ressort des pièces du dossier que, lors de l’examen de la question de savoir si le Tecfidera faisait partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, Biogen Idec a présenté des preuves postérieures à la décision du BfArM et que ces preuves ont été prises en compte par le CHMP. En effet, dans sa demande visant à ce que le Tecfidera bénéficie du statut de « nouvelle substance active », Biogen Idec a fait référence à plusieurs études publiées postérieurement à la décision du BfArM. En outre, au soutien de sa demande, Biogen Idec a produit notamment une lettre datée du 9 septembre 2013 qui s’intitule « commentaires sur les différences de structure chimique entre le Tecfidera et l’association médicamenteuse Fumaderm ». Or, la littérature scientifique mentionnée dans cette lettre est, à une exception près, postérieure à la décision du BfArM. Enfin, dans l’EPAR, le CHMP a considéré que le MEF et le DMF étaient tous deux actifs et qu’ils ne constituaient pas la même substance active, notamment sur la base de données postérieures à la décision du BfArM produites par Biogen Idec.
À la lumière de ce qui précède, il y a lieu de constater que, en l’espèce, la Commission a été confrontée à la question nouvelle de savoir si l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament, dont la seule substance active était un composant d’une association médicamenteuse précédemment autorisée, faisait ou non partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que celle accordée à ladite association. Par ailleurs, cette question nouvelle se posait dans un contexte particulier caractérisé par le fait que la décision d’autorisation de mise sur le marché de l’association médicamenteuse en cause avait été adoptée par une autorité nationale en 1994, c’est-à-dire plus de quinze ans avant le dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament composé d’une seule substance active. Or, en 1994, l’état du droit de l’Union et les connaissances scientifiques étaient significativement différents.
Dans ce contexte particulier, il y a lieu de constater que c’est à juste titre que, d’une part, la Commission n’a pas suivi l’approche exposée par l’EMA dans sa lettre à Biogen Idec datée du 3 août 2011, selon laquelle l’autorisation d’une association médicamenteuse n’était pas considérée comme relevant des autorisations globales de mise sur le marché des différentes substances actives individuelles conformément à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83 (voir point 12 ci-dessus), et que, d’autre part, elle a, dans sa lettre du 18 septembre 2013, demandé au CHMP d’évaluer si le DMF était différent du Fumaderm composé de DMF et de sels de MEF (voir point 18 ci-dessus).
d)

Sur le principe de reconnaissance mutuelle des décisions adoptées par les autorités nationales
La requérante fait valoir qu’il était essentiel que la Commission vérifiât s’il était établi que les sels de MEF avaient, d’un point de vue thérapeutique, une activité pertinente au sein du Fumaderm. Cependant, le CHMP et la Commission auraient omis de procéder à une telle vérification. Aucun élément disponible ne prouverait que ce critère de la contribution thérapeutique documentée a été effectivement appliqué au cours de l’évaluation initiale du Fumaderm, s’agissant des sels de MEF. Par ailleurs, rien ne prouverait que, au cours de l’évaluation du Tecfidera, le CHMP ait, à quelque moment que ce soit, demandé au BfArM de lui fournir des renseignements afin de s’assurer que l’activité des sels de MEF au sein du Fumaderm avait été correctement évaluée.
L’EMA invoque le principe de reconnaissance mutuelle et soutient qu’il est exclu qu’une autorité réglementaire, telle que la Commission ou elle-même, puisse revoir l’évaluation d’une autre autorité réglementaire dans le cadre de l’examen d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament. En effet, l’EMA ne serait pas juridiquement autorisée, sauf circonstances exceptionnelles (par exemple dans le cas d’une saisine au titre de l’article 31 de la directive 2001/83), à procéder à une nouvelle appréciation de l’évaluation scientifique initiale d’un médicament autorisé. L’EMA ajoute que la question de l’appréciation de l’effet thérapeutique tant du DMF que du MEF au sein du Fumaderm avait déjà été abordée dans le cadre de l’évaluation réalisée par le BfArM et que, si tel n’avait pas été le cas, le Fumaderm n’aurait pas pu être autorisé en tant qu’association médicamenteuse.
L’EMA conteste l’argument de la requérante selon lequel la contribution thérapeutique présumée du MEF au sein du Fumaderm n’a jamais été vérifiée lors de l’évaluation du CHMP ni prise en compte dans la procédure décisionnelle de la Commission. En effet, la vérification de la contribution thérapeutique documentée du MEF dans le Fumaderm ne serait pas entrée, de facto, dans le cadre de l’évaluation que la Commission avait demandée au CHMP d’entreprendre concernant le DMF. Par ailleurs, cette vérification serait de lege en dehors du champ d’application de l’évaluation du CHMP, puisque ce dernier ne serait pas habilité, dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera, à rouvrir l’évaluation scientifique du Fumaderm effectuée par le BfArM.
Enfin, contrairement à ce que soutient la requérante, la décision d’exécution du 30 janvier 2014 contiendrait une référence claire à l’autorisation du Fumaderm par le BfArM et au fait que le Fumaderm a été autorisé en tant que médicament contenant les substances actives MEF et DMF. Une telle référence inclurait nécessairement un renvoi à l’évaluation scientifique de la contribution thérapeutique de chaque substance de l’association qui a conduit à l’autorisation du Fumaderm en tant qu’association médicamenteuse.
Il est vrai que, en ce qui concerne la procédure de reconnaissance mutuelle mentionnée à l’article 28, paragraphe 2, de la directive 2001/83, la Cour a considéré que l’interprétation selon laquelle l’État membre saisi d’une demande de reconnaissance mutuelle serait en mesure, en dehors même de l’hypothèse d’un risque pour la santé publique visée à l’article 29 de ladite directive, de se livrer à une nouvelle appréciation des données relatives à la similitude essentielle qui ont amené l’État membre de référence à accepter une demande abrégée ne saurait être retenue (voir, en ce sens, arrêt du 16 octobre 2008, Synthon,
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
, point
). La Cour a ajouté que non seulement une telle interprétation irait à l’encontre du libellé même des articles 28 et 29 de la directive 2001/83, mais elle priverait ces dispositions de leur effet utile. En effet, si un État membre appelé à reconnaître une autorisation déjà octroyée par un autre État membre pouvait conditionner une telle reconnaissance à une deuxième appréciation de tout ou partie de la demande d’autorisation, cela reviendrait à priver de tout sens la procédure de reconnaissance mutuelle instituée par le législateur de l’Union et à compromettre sérieusement la réalisation des objectifs de la directive 2001/83, tels que, en particulier, la libre circulation des médicaments dans le marché intérieur (arrêt du 16 octobre 2008, Synthon,
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
, point
).
Il est vrai également que, au sujet de la procédure décentralisée, mentionnée à l’article 28, paragraphe 3, de la directive 2001/83, la Cour a considéré que, une fois constaté l’accord général des États membres dans lesquels la demande d’autorisation de mise sur le marché avait été présentée, les autorités compétentes de ces États membres ne sauraient avoir la possibilité, lors de l’adoption de leur décision relative à la mise sur le marché de ce médicament sur leur territoire, de remettre en cause le résultat de cette procédure. Outre qu’elle serait contraire au libellé de l’article 28, paragraphe 5, de la directive 2001/83, une interprétation admettant cette possibilité priverait de tout sens la procédure décentralisée et compromettrait notamment la réalisation de l’objectif de la libre circulation des médicaments énoncé au considérant 14 de cette directive (arrêt du 14 mars 2018, Astellas Pharma,
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
, point
).
Toutefois, d’abord, dans les arrêts mentionnés aux points 223 et 224 ci-dessus, la Cour n’a pas été conduite à se prononcer sur des affaires dans lesquelles, comme en l’espèce, l’EMA avait été saisie d’une demande d’autorisation de mise sur le marché telle que celle concernant le Tecfidera dans le cadre de la procédure centralisée prévue par le règlement n
o
726/2004 et dans lesquelles la Commission était l’autorité qui devait adopter une décision sur cette demande.
En effet, il convient, de relever que, dans les affaires ayant donné lieu aux arrêts du 16 octobre 2008, Synthon (
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
), et du 14 mars 2018, Astellas Pharma (
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
), la Cour était saisie de questions afférentes aux compétences des autorités des États membres dans le contexte de la procédure de reconnaissance mutuelle ou de la procédure décentralisée. Or, il ressort des articles 28 et 29 de la directive 2001/83 que ces procédures concernent l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament dans plus d’un État membre, et donc les relations entre les États membres.
Ainsi, il ne peut être déduit des arrêts du 16 octobre 2008, Synthon (
C‑452/06
,
EU:C:2008:565
), et du 14 mars 2018, Astellas Pharma (
C‑557/16
,
EU:C:2018:181
), invoqués par l’EMA dans le mémoire en défense, que la Commission n’était pas en droit de demander au CHMP de procéder à une nouvelle évaluation scientifique d’un médicament déjà autorisé par une autorité nationale ou, à tout le moins, de demander au BfArM les informations nécessaires pour vérifier l’évaluation qui avait été précédemment réalisée par cette autorité nationale.
Ensuite, il y a lieu de relever que, selon le considérant 19 du règlement n
o
726/2004, l’EMA devrait être principalement chargée de fournir un avis scientifique du meilleur niveau possible aux institutions de l’Union ainsi qu’aux États membres pour leur permettre d’exercer les compétences que leur confère la législation de l’Union, dans le secteur des médicaments, en matière d’autorisation et de surveillance des médicaments. Toujours selon le considérant 19 du règlement n
o
726/2004, ce n’est qu’à l’issue d’une évaluation scientifique unique du plus haut niveau possible de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des médicaments de haute technologie par l’EMA qu’une autorisation de mise sur le marché devrait être octroyée par l’Union, au moyen d’une procédure rapide assurant une coopération étroite entre la Commission et les États membres.
Il ressort du règlement n
o
726/2004 que l’EMA est chargée de coordonner les ressources scientifiques existantes mises à sa disposition par les États membres en vue de l’évaluation, de la surveillance et de la pharmacovigilance des médicaments et qu’elle se compose notamment du CHMP, qui est chargé d’élaborer l’avis de l’EMA sur toute question relative à l’évaluation de médicaments à usage humain. Selon l’article 57, paragraphe 1, premier alinéa, du règlement n
o
726/2004, l’EMA donne aux États membres et aux institutions de l’Union les meilleurs avis scientifiques possibles sur toute question relative à l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des médicaments à usage humain ou vétérinaire qui lui est soumise conformément aux dispositions de la législation de l’Union relative aux médicaments. Selon l’article 60 du règlement n
o
726/2004, à la demande de la Commission, l’EMA recueille, en ce qui concerne les médicaments autorisés, toutes les informations disponibles sur les méthodes utilisées par les autorités compétentes des États membres pour déterminer la valeur thérapeutique ajoutée apportée par un nouveau médicament.
Enfin, il y a lieu de souligner que, selon le considérant 12 de la directive 2001/83, dans l’éventualité d’un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité et l’efficacité d’un médicament, une évaluation scientifique de la question devrait être réalisée au niveau de l’Union, afin d’aboutir à une décision unique sur les points litigieux et contraignante pour les États membres concernés. Cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres. De plus, selon le considérant 17 du règlement n
o
726/2004, l’Union devrait disposer des moyens de procéder à une évaluation scientifique des médicaments qui sont présentés selon les procédures d’autorisation décentralisées. En outre, en vue d’assurer l’harmonisation effective des décisions administratives prises par les États membres à l’égard des médicaments qui sont présentés selon les procédures d’autorisation décentralisées, il est nécessaire de doter l’Union des moyens nécessaires pour résoudre les désaccords entre États membres quant à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité des médicaments.
C’est ainsi que, selon l’article 30, paragraphe 1, de la directive 2001/83, lorsqu’un même médicament fait l’objet de plusieurs demandes d’autorisation de mise sur le marché, introduites conformément à l’article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11 de cette directive, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le CHMP, pour application de la procédure visée aux articles 32, 33 et 34 de la même directive.
Il convient également de relever que, selon l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83, dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, les États membres, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché saisissent le CHMP pour que la procédure visée aux articles 32, 33 et 34 de cette directive soit appliquée avant qu’une décision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification de l’autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire.
Par l’adoption de la directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, modifiant la directive 2001/83 (
JO 2004, L 136, p. 34
), le législateur de l’Union a conféré à la Commission la compétence pour adopter des actes produisant des effets obligatoires à l’égard des États membres, en particulier après avoir amendé l’article 31 de la directive 2001/83.
Lorsque le CHMP est saisi des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, dans le cadre de la procédure prévue à l’article 31, paragraphe 1, de la directive 2001/83, il lui incombe de réaliser, à l’échelle de l’Union, sa propre évaluation du médicament concerné. L’évaluation réalisée par ce comité est indépendante de celle accomplie par les autorités nationales. À cet égard, ne saurait être opposée au CHMP, au regard des informations qu’il est appelé à analyser pour la première fois, l’appréciation qu’une autorité nationale aurait pu avoir de ces informations dans le passé (arrêt du 3 décembre 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Commission,
C‑82/15 P
, non publié,
EU:C:2015:796
, point
; voir également, en ce sens, arrêt du 19 septembre 2019, GE Healthcare/Commission,
T‑783/17
,
EU:T:2019:624
, point
).
La procédure prévue par l’article 31 de la directive 2001/83 peut donc, notamment à l’initiative de la Commission, aboutir, à l’issue d’une évaluation indépendante effectuée par le CHMP, à une décision de la Commission dans laquelle elle oblige les autorités compétentes des États membres concernés à adopter elles-mêmes une décision sur le fondement de l’article 116 de la directive 2001/83, à savoir une décision de suspendre, de retirer ou de modifier une autorisation de mise sur le marché lorsqu’il est considéré que le médicament concerné est nocif, que l’effet thérapeutique fait défaut, que le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable ou que le médicament n’a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée.
Compte tenu de ce qui précède, et sans qu’il soit besoin de se prononcer sur l’applicabilité de l’article 31 de la directive 2001/83 en l’espèce, il y a lieu de constater que, dans le cadre des procédures d’autorisation de mise sur le marché mises en œuvre au niveau de l’Union ou dans les États membres, l’EMA et la Commission exercent une fonction particulière, qui n’est pas comparable à celle des autorités nationales. Le principe de reconnaissance mutuelle, invoqué par l’EMA, ne peut donc pas faire obstacle à ce que, à la suite du dépôt d’une demande d’autorisation de mise sur le marché dans le cadre de la procédure centralisée, le CHMP examine les évaluations précédemment réalisées par une autorité nationale ou procède lui-même à une évaluation indépendante. Tel est en particulier le cas lorsqu’une demande d’autorisation de mise sur le marché est déposée au niveau de l’Union pour une substance qui entre dans la composition d’une association médicamenteuse ayant été autorisée quinze ans auparavant au niveau national et lorsque les données en possession du CHMP sont de nature à priver de plausibilité l’hypothèse que la substance qui a été retirée de ladite association, en l’espèce le MEF, joue un rôle au sein de celle-ci.
Il en va d’autant plus ainsi en l’espèce que, à la suite de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera déposée en application de la procédure centralisée, l’EMA, par le biais du CHMP, puis la Commission, se sont prononcées sur la question de savoir si le Tecfidera relevait de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm. Cette appréciation avait, à l’échelle de l’Union, une incidence sur la période de protection réglementaire des données afférentes au Tecfidera et était susceptible de faire obstacle à l’octroi, par les autorités compétentes des États membres ou par la Commission, d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament générique du Tecfidera. Ainsi, la question de savoir si le Tecfidera relevait de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, et, dans ce cadre, la question de savoir si le MEF jouait un rôle au sein du Fumaderm, constituait un cas particulier présentant un intérêt pour l’Union, d’une part, au regard des objectifs poursuivis par la directive 2001/83 en général, à savoir l’objectif essentiel de sauvegarde de la santé publique et l’objectif de libre circulation des médicaments, et, d’autre part, au regard des objectifs poursuivis par la notion d’autorisation globale de mise sur le marché rappelés aux points 174 à 179 ci-dessus.
Le comportement de la Commission au cours de la procédure qui a précédé l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, ainsi que les analyses effectuées par le CHMP à la demande de cette institution au sujet du Tecfidera, confirment le rôle particulier joué par l’une et l’autre. Ils montrent que la Commission n’a pas considéré qu’elle était liée par la décision adoptée par le BfArM en 1994. En effet, la Commission a considéré que le constat selon lequel le Tecfidera n’appartenait pas à la même autorisation globale que le Fumaderm était subordonné à l’appréciation du statut de « nouvelle substance active » du Tecfidera. Dans ces conditions, la Commission a, par lettre du 18 septembre 2013, demandé au CHMP d’apprécier si le DMF était différent du Fumaderm (voir point 18 ci-dessus). À la suite de cette demande, les rapporteurs ont examiné à la fois si le DMF et le MEF étaient des substances actives différentes et si le Fumaderm, composé de MEF et de DMF, était différent du DMF en termes de sécurité et d’efficacité. Or, la demande formulée par la Commission le 18 septembre 2013, ainsi que les données recueillies et l’examen mené par le CHMP à la suite de cette demande, étaient susceptibles d’aboutir à des appréciations et à une conclusion qui entraient en contradiction avec la décision du BfArM d’autoriser la mise sur le marché du Fumaderm en qualité d’association médicamenteuse.
e)

Sur les données dont disposaient ou pouvaient disposer l’EMA et la Commission au sujet du rôle du MEF au sein du Fumaderm
Il importe de rappeler que, dans sa lettre du 18 septembre 2013 adressée au président du CHMP, la Commission a indiqué que Biogen Idec avait demandé que la question de savoir si la substance active DMF pouvait être qualifiée de nouvelle substance active soit analysée. Par ailleurs, la Commission a précisé qu’une nouvelle substance active était définie comme une substance chimique qui n’avait pas été précédemment autorisée en tant que médicament dans l’Union. En outre, elle a souligné que le DMF n’avait pas été précédemment autorisé en tant que médicament dans l’Union, mais qu’il faisait partie du médicament Fumaderm qui avait été autorisé en Allemagne en 1994 (voir point 18 ci-dessus).
À la suite de l’envoi de cette lettre, et à la suite des appréciations effectuées par les rapporteurs dans un rapport conjoint du 18 octobre 2013 (voir point 22 ci-dessus), le CHMP a, lors d’une réunion qui s’est tenue le 24 octobre 2013, soulevé deux objections à l’encontre de la demande d’octroi du statut de « nouvelle substance active » au DMF (voir point 23 ci-dessus). Ces objections visaient, premièrement, à préciser si le DMF et le MEF étaient des esters ou des dérivés l’un de l’autre et, deuxièmement, à traiter, en termes de sécurité et/ou d’efficacité, des différences cliniques pertinentes entre, d’une part, le DMF et, d’autre part, le DMF associé au MEF. Le 4 novembre 2013, Biogen Idec a fourni ses réponses aux objections soulevées par le CHMP. Dans un rapport conjoint du 11 novembre 2013, les rapporteurs ont analysé les réponses de Biogen Idec et formulé leur appréciation (voir point 25 ci-dessus).
Dans l’EPAR, le CHMP a considéré que le MEF et le DMF étaient tous deux actifs et ne correspondaient pas à la même substance active, car leur fraction thérapeutique n’était pas la même. Le CHMP en a déduit qu’il n’était pas nécessaire d’enquêter plus avant sur les différences significatives potentielles en ce qui concernait le profil sécurité/efficacité. Par ailleurs, sur la base des éléments de preuve scientifiques et conformément aux précisions fournies par la Commission dans sa lettre du 18 septembre 2013, le CHMP a estimé que le DMF était différent du Fumaderm composé de DMF et de sels de MEF. Ce dernier constat, ainsi qu’un rappel du contenu de la lettre de la Commission du 18 septembre 2013, figurent également dans l’avis du CHMP du 21 novembre 2013 (voir point 26 ci-dessus).
C’est dans ces conditions que le CHMP a recueilli des données cliniques afférentes notamment à l’activité pharmacologique du MEF pris isolément et à l’activité pharmacologique du MEF au sein du Fumaderm. Ces données cliniques ont été produites par la requérante devant le Tribunal au soutien de ses allégations.
La requérante fait valoir, en substance, que les éléments de preuve produits par Biogen Idec et pris en considération au cours de la procédure qui a précédé l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 n’étaient ni suffisants ni assez solides pour permettre de conclure à l’existence d’une « différence » pertinente entre le Tecfidera et le Fumaderm. En particulier, la requérante soutient que le CHMP n’aurait pas pu conclure, sur la base des éléments de preuve disponibles, que les sels de MEF avaient une activité thérapeutique pertinente au sein de l’association de DMF et de sels de MEF du Fumaderm. Ainsi, la seule substance active pertinente dans le Fumaderm serait le DMF. Ces constatations seraient d’ailleurs corroborées par le fait que les preuves cliniques disponibles ne démontraient pas une activité thérapeutique du MEF pris isolément.
L’EMA soutient que le CHMP a eu raison de conclure à l’activité pharmacologique du MEF sur la base de preuves cliniques limitées dans la mesure où, d’une part, ces preuves étaient documentées par des données non cliniques et, d’autre part, le Fumaderm avait déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché et son activité pharmacologique avait déjà été établie par l’autorité compétente d’un État membre. L’EMA ajoute que les allégations formulées par la requérante à l’encontre de l’évaluation menée par le CHMP sont inopérantes. En effet, dans le cadre de sa contestation de l’évaluation menée par le CHMP des données cliniques et non cliniques, la requérante méconnaîtrait l’objectif poursuivi par cette évaluation et partirait de la prémisse erronée selon laquelle le CHMP était tenu de procéder à une évaluation de l’effet thérapeutique du MEF au sein du Fumaderm. Or, le BfArM aurait déjà effectué une telle évaluation et le fait que le Fumaderm avait été autorisé en tant qu’association médicamenteuse impliquerait que le MEF et le DMF se soient avérés, lors de cette évaluation, avoir une contribution thérapeutique documentée dans l’association. Ainsi, le CHMP n’aurait pas été tenu de procéder à nouveau à une telle évaluation dans le cadre de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Tecfidera. L’EMA précise que le CHMP a analysé les données cliniques produites par Biogen Idec, puis invoquées par la requérante, uniquement pour déterminer l’activité pharmacologique du MEF. Les données cliniques relatives au MEF seul étant relativement limitées, l’activité du MEF aurait été vérifiée indirectement, en comparant les données provenant de patients exposés au MEF en association avec du DMF à celles provenant de patients exposés au DMF seul. À cet égard, l’EMA précise que le CHMP s’est référé à la publication de Nieboer, C., de Hoop, D., Langendijk, P. N. J., van Loenen, A. C. et Gubbels, J., intitulée « Fumaric acid therapy in psoriasis: a double-blind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester » (
Dermatologica
., 1990 ; 181(1):33–37, ci-après l’« étude de Nieboer e.a. de 1990 »), aux seuls fins d’étayer la conclusion selon laquelle le MEF est actif d’un point de vue pharmacologique.
En premier lieu, s’agissant de l’activité clinique du MEF pris isolément, le CHMP a examiné l’étude de Nieboer e.a. de 1989 (voir point 197 ci-dessus), qui décrit six schémas thérapeutiques à base de DMF et de MEF utilisés dans le traitement du psoriasis.
Dans le mémoire en défense, l’EMA souligne que les recherches menées dans le cadre de cette étude ont révélé que « le score de démangeaisons a[vait] enregistré une baisse plus significative dans le groupe ayant reçu du [MEF] que dans le groupe ayant reçu le placebo » et que « [d]es différences significatives (p < 0,05) [avaie]nt été observées entre les scores finals de desquamation et de démangeaisons des deux groupes » de patients ayant reçu des dosages différents de MEF.
Selon l’EMA, il ressort clairement de ce qui précède que l’administration de MEF a livré des résultats différents de ceux obtenus par l’administration du placebo en ce qui concerne le critère des démangeaisons et que des doses différentes de MEF ont produit des résultats très différents en ce qui concerne le critère de la desquamation et des démangeaisons.
Cependant, d’une part, dans le rapport d’évaluation commun des rapporteurs du 18 octobre 2013, ces derniers indiquent que l’étude de Nieboer e.a. de 1989 porte sur des formulations des produits qui ne sont pas pleinement décrites et sur une population dont les critères d’inclusion et la sévérité des symptômes ne sont pas davantage signalés. Par ailleurs, le rapport d’évaluation commun des rapporteurs du 11 novembre 2013 indique que « […] le DMF et les sels de MEF ne manifestent aucune différence cliniquement pertinente au regard de la sécurité[, qu’il] est impossible de conclure à l’existence de différences cliniquement pertinentes au regard de l’efficacité, car les seules données disponibles proviennent de l’étude [de Nieboer e.a. de 1989, et que,] en l’occurrence seuls dix patients atteints de psoriasis ont pris uniquement du MEF dans une étude dont la méthodologie ne peut pas être évaluée avec fiabilité ».
D’autre part, dans l’EPAR, le CHMP explique que les données cliniques disponibles au sujet du MEF seul sont dérivées de la littérature publiée et sont limitées.
Ainsi, les éléments du dossier montrent que l’étude de Nieboer e.a. de 1989 ne fournit pas de données pertinentes et suffisantes en ce qui concerne l’activité clinique du MEF pris isolément.
En tout état de cause, il convient de relever que l’étude de Nieboer e.a. de 1989 a comparé le sel de sodium de MEF (MEF‑Na) à un placebo. Or, le MEF‑Na n’entre pas dans la composition du Fumaderm (voir point 2 ci-dessus). Par ailleurs, au sujet de la comparaison entre le groupe ayant reçu une dose journalière de 240 mg de sel de sodium de MEF (MEF‑Na) et le groupe ayant reçu le placebo, il est indiqué qu’il n’existait aucune différence s’agissant des cas d’amélioration, d’absence d’amélioration ou de détérioration. Dans la même étude, il est expliqué que le score moyen final est le même dans les deux groupes et que seul le score de démangeaisons a enregistré une baisse significative dans le groupe ayant reçu du MEF‑Na. Les auteurs de l’étude expliquent également qu’une étude comparative entre la prise journalière de 720 mg de MEF‑Na et la prise journalière de 240 mg de MEF‑Na a été menée au motif que le dosage journalier de 240 mg de MEF‑Na s’était révélé inefficace. Or, toujours dans l’étude de Nieboer e.a. de 1989, les auteurs constatent qu’aucune différence n’a été observée entre la prise de 720 mg de MEF‑Na et la prise de 240 mg de MEF‑Na en ce qui concerne le nombre de patients dont la situation s’est améliorée.
En deuxième lieu, s’agissant de la comparaison entre le DMF seul et l’association de DMF et de sels de MEF, premièrement, l’EMA souligne, au sujet de l’étude de Nieboer e.a. de 1989, que le CHMP a, dans l’EPAR, également « relevé que les effets du traitement [avaie]nt été observés plus tôt lorsque le DMF était associé à du MEF que lorsque le DMF était administré seul ». Selon l’EMA, seule l’activité pharmacologique du MEF peut expliquer le fait que l’administration de DMF en association avec du MEF produit des effets plus rapidement que l’administration du DMF seul.
Cependant, d’abord, il convient de rappeler que la méthodologie de l’étude de Nieboer e.a. de 1989 n’a pas pu être évaluée avec fiabilité (voir point 248 ci-dessus). Ainsi, les éléments du dossier montrent que cette étude ne fournit pas des données pertinentes en ce qui concerne le rôle du MEF au sein du Fumaderm.
Ensuite, il ressort du rapport d’évaluation commun des rapporteurs du 18 octobre 2013 que l’étude de Nieboer e.a. de 1989 ne permettait pas de formuler une appréciation quant à l’étendue de l’activité pharmacologique exercée par le DMF et le MEF dans le cadre du Fumaderm. C’est ainsi que les rapporteurs ont considéré, en substance, que l’activité respective du DMF et du MEF devait être décrite de manière plus approfondie par Biogen Idec pour aider à établir le rôle que jouait le MEF dans le Fumaderm.
Par ailleurs, dans l’étude de Nieboer e.a. de 1989, les auteurs ont souligné que, dans le cadre de l’association de DMF et de MEF, le dosage en DMF était considérablement plus élevé que le dosage utilisé pour les essais portant sur le DMF seul. Ainsi, compte tenu des dosages qui avaient été utilisés, les résultats de l’étude de Nieboer e.a. de 1989 n’étaient pas suffisants pour en déduire que les effets du traitement avaient été constatés plus rapidement avec une combinaison de DMF et de MEF qu’avec le DMF seul.
Enfin, dans l’étude de Nieboer e.a. de 1989, les auteurs ont indiqué que la question de savoir si l’ajout de sels de MEF au DMF avait un effet additionnel ou même un effet potentiel serait un sujet d’étude.
Deuxièmement, il convient de rappeler que, lors de l’examen de la question de savoir si le Tecfidera relevait de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm, le CHMP a également examiné l’étude de Nieboer e.a. de 1990 (voir point 244 ci-dessus), qui concerne un essai mené en double aveugle afin de comparer les effets du DMF en tant qu’agent unique et l’association du DMF et du MEF.
À cet égard, l’EMA fait valoir que, à la suite de l’étude de Nieboer e.a. de 1990, le CHMP a conclu que « […] le pourcentage d’amélioration (c’est-à-dire, une diminution de plus de moitié du score de sévérité du psoriasis) était de 55 % dans le groupe traité avec du DMF et de 80 % dans le groupe traité avec l’association DMF/sel de MEF » et que « [l]a courbe du score total et des différents paramètres sur les quatre mois de l’étude mettait en évidence une tendance à obtenir des résultats plus rapides dans le groupe ayant reçu l’association DMF/sel de MEF que dans celui ayant reçu le traitement à base de DMF seul ». L’EMA en déduit que l’administration du DMF en association avec le MEF produit des effets différents de ceux obtenus par l’administration de DMF uniquement.
Cependant, dans l’étude de Nieboer e.a. de 1990, les auteurs expliquent, en introduction, que le DMF et les sels de MEF forment les ingrédients actifs des comprimés gastro-résistants qui sont habituellement prescrits dans le cadre de thérapies à base d’acide fumarique. Selon les auteurs, cette association semble fondée sur des facteurs historiques plutôt que sur une approche thérapeutique rationnelle.
En outre, comme le fait valoir la requérante, la synthèse effectuée par le CHMP ne reflète pas de manière adéquate les principales constatations et conclusions des auteurs, qui étaient :
–
que « [l]es différences observées entre les deux groupes n’ont pas semblé sensibles » ;
–
que l’évolution de l’indice moyen total dans les deux groupes ayant suivi le traitement à base de DMF seul, d’une part, et à base de DMF et de MEF, d’autre part, « n’a jamais été sensiblement différente [à quelque moment que ce soit] », que, « [p]ar la suite, les paramètres distincts n’ont pas non plus montré de différence sensible au cours du temps » et que, « [a]u bout de quatre mois, les résultats ne présentaient aucune différence statistique » ;
–
que « [l]’évolution de l’indice total et des paramètres distincts au cours des quatre mois de l’étude ont montré que le résultat avait tendance à être plus rapide avec [l’association de DMF et de MEF] qu’avec la monothérapie [à base de DMF seul] », mais que, « [p]our autant, cette différence n’était pas sensible et l’indice final était le même dans les deux groupes » ;
–
que, de façon synthétique, « il [était] loisible d’affirmer que le traitement du psoriasis avec [l’association de DMF et de MEF] n’abouti[ssai]t pas à un meilleur résultat clinique que la monothérapie [à base de DMF seul] ».
Par ailleurs, dans la publication de Rostami-Yazdi, M., Clement, B. et Mrowietz, U., intitulée « Pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters in psoriasis patients » (
Arch Dermatol Res
., 2010 ; 302(7):531‑538), dont disposait le CHMP lors de l’examen du Tecfidera, les auteurs ont interprété les résultats de l’étude Nieboer e.a. de 1990 en ce sens qu’elle montrait « que le composant essentiel du Fumaderm était le DMF étant donné que le traitement du psoriasis avec un mélange de DMF et de MEF, en comparaison avec une monothérapie à base de DMF, n’était pas supérieur ».
Troisièmement, dans leur rapport d’évaluation commun du 18 octobre 2013, les rapporteurs ont expliqué qu’il existait un intérêt spécial en ce qui concernait la contribution des sels de MEF à l’activité pharmacologique du Fumaderm. Or, bien que le Fumaderm eût été autorisé et mis sur le marché en Allemagne pour le traitement du psoriasis en 1994, les rapporteurs ont relevé que Biogen Idec n’avait pas réalisé une étude clinique avec le Fumaderm sur les patients atteints de sclérose en plaques, ce qui compliquait l’appréciation.
Par ailleurs, il importe de rappeler que, malgré le fait qu’ils disposaient des résultats de l’étude Nieboer e.a. de 1989 et de l’étude de Nieboer e.a. de 1990, les rapporteurs ont, dans leur rapport d’évaluation commun du 18 octobre 2013, indiqué que Biogen Idec devait décrire d’une manière plus approfondie dans quelle mesure le DMF et le MEF exerçaient respectivement leur activité pharmacologique en tant que composant du produit Fumaderm, aux fins d’établir le rôle que jouait le MEF au sein du Fumaderm. C’est ainsi qu’ils ont considéré, en substance, que très peu de données cliniques avaient été présentées par Biogen Idec et qu’elle devait décrire de manière plus approfondie l’activité respective exercée par le DMF et par le MEF pour aider à établir le rôle que jouait le MEF dans le Fumaderm.
Quatrièmement, et surtout, il importe de souligner que, dans leur rapport conjoint du 11 novembre 2013, les rapporteurs ont analysé les réponses de Biogen Idec et considéré que la substance active DMF contenue dans le médicament Tecfidera ne pouvait pas être qualifiée de « nouvelle substance active », au motif qu’il ne ressortait pas des données fournies que les propriétés du DMF différaient significativement, en termes de sécurité et/ou d’efficacité, du produit Fumaderm qui était actuellement autorisé et qui contenait un mélange de DMF et de sels de MEF.
Il résulte de ce qui précède que les études cliniques examinées par le CHMP ne permettaient pas de conclure que l’administration du DMF en association avec le MEF produisait des effets différents de ceux obtenus par l’administration de DMF uniquement. Les informations dont disposaient l’EMA et la Commission étaient, au contraire, de nature à priver de plausibilité l’hypothèse que le MEF jouait un rôle thérapeutique au sein du Fumaderm.
En annexe au mémoire en défense, l’EMA a produit la décision d’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm et ses annexes datées de 1994, à savoir, notamment, le RCP de ce médicament et les conditions auxquelles était subordonnée sa mise sur le marché.
À titre liminaire, il convient de relever que, en réponse à une question écrite posée par le Tribunal, l’EMA et la Commission ont expliqué qu’elles n’étaient pas en possession de ces documents au moment de l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014.
En tout état de cause, il importe de constater que, dans le RCP du Fumaderm, il est expliqué que « le mécanisme d’action des esters d’acide fumarique dans le traitement du psoriasis vulgaire n’a pas encore été clarifié » et qu’« aucune étude préclinique n’est disponible en raison de l’absence de modèles animaux appropriés ».
Par ailleurs, certaines explications qui figurent dans les documents produits tendent à mettre en doute le rôle du MEF au sein du Fumaderm.
En effet, il convient de rappeler que le BfArM a accordé deux autorisations de mise sur le marché, la première concernant le Fumaderm prae ou Fumaderm initial, la seconde concernant le Fumaderm. La quantité de DMF contenue dans un comprimé de Fumaderm prae est quatre fois moins élevée que la quantité de DMF contenue dans un comprimé de Fumaderm (voir point 2 ci-dessus).
Or, dans l’annexe consacrée aux conditions de mise sur le marché du Fumaderm prae et du Fumaderm, le BfArM explique que le Fumaderm prae, ne peut pas être une thérapie pour le psoriasis, car son efficacité clinique n’a pas été démontrée. À cet égard, le BfArM indique qu’il est possible d’admettre qu’un prétraitement de trois semaines avec le Fumaderm prae améliore la tolérance du traitement avec le Fumaderm. Cependant, le BfArM précise qu’il est encore impossible de comprendre pourquoi le pourcentage de mélange des trois composés d’acide fumarique dans le Fumaderm prae doit être complètement différent de celui présent dans le Fumaderm. Le BfArM ajoute qu’un examen plus approfondi est nécessaire.
Il est vrai que, dans le RCP du Fumaderm, il est indiqué que, en ce qui concerne la toxicité aiguë, les composants des comprimés gastro-résistants du Fumaderm se sont avérés moins toxiques en combinaison qu’individuellement. Toutefois, ainsi que l’a rappelé l’EMA dans le mémoire en défense, le rapport d’évaluation conjoint du 11 novembre 2013 indique que « [le DMF et le MEF] semblent présenter un potentiel néphrotoxique similaire, ce qui concorde avec les événements indésirables observés après le traitement au moyen d’esters de fumarate chez des patients atteints de psoriasis ». Dans ce rapport, il est également indiqué que, « [c]omme mentionné […] à la section relative à la toxicité rénale, une certaine dose seuil d’esters de fumarate (quelle que soit la teneur en DMF et en MEF) suffit apparemment à induire des [effets indésirables] gastro-intestinaux (ainsi que rénaux) ». Par ailleurs, il importe de rappeler que, dans leur rapport conjoint du 11 novembre 2013, les rapporteurs ont analysé les réponses de Biogen Idec et considéré que la substance active DMF contenue dans le médicament Tecfidera ne pouvait être qualifiée de « nouvelle substance active », au motif qu’il ne ressortait pas des données fournies que les propriétés du DMF différaient significativement, en termes de sécurité et/ou d’efficacité, du Fumaderm qui était actuellement autorisé et qui contenait un mélange de DMF et de sels de MEF. L’EPAR afférent au Tecfidera comporte d’ailleurs quelques références relatives à l’expérience acquise au regard de la sécurité, à la suite de la commercialisation du Fumaderm.
Il s’ensuit que, lors de l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, l’EMA et la Commission disposaient ou pouvaient disposer de données de nature à priver de plausibilité l’hypothèse que le MEF jouait un rôle au sein du Fumaderm.
Il existait donc un risque que Biogen Idec obtienne une période intégrale et supplémentaire de protection réglementaire des données, d’une durée de huit ans, au seul motif que, au moment de demander une autorisation de mise sur le marché pour une indication différente de celle couverte par le Fumaderm, elle avait retiré le MEF qui entrait dans la composition du Fumaderm, mais qui n’était pas cliniquement pertinent ou dont le dosage était trop faible pour produire un quelconque effet thérapeutique significatif au sein du Fumaderm.
Dans de telles circonstances particulières, l’octroi, au profit de Biogen Idec, d’une nouvelle période de protection réglementaire des données, d’une durée de huit ans, pour un médicament qui couvre une nouvelle indication thérapeutique associée à une modification de dosage du médicament, serait de nature à contrevenir aux objectifs poursuivis par les articles 6 et 10 de la directive 2001/83 (voir points 174 à 179 ci-dessus). En effet, une telle période de protection réglementaire des données ne garantirait pas un juste équilibre entre la protection des intérêts des sociétés innovantes et le besoin de favoriser la production de médicaments génériques. Par ailleurs, cette protection irait à l’encontre de l’objectif de la procédure dite « abrégée », qui est d’économiser le temps et les coûts nécessaires pour rassembler les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques et d’éviter la répétition des essais sur l’homme ou sur l’animal.
Cette conclusion n’est pas remise en cause par le fait, rappelé par l’EMA, que, dans l’EPAR, le CHMP a aussi pris en compte l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83 et les dispositions de l’annexe I, partie II, point 3, de cette même directive (voir point 29 ci-dessus).
En effet, premièrement, il y a lieu de constater que ces dispositions ont été appliquées uniquement pour examiner si le MEF et le DMF, envisagés individuellement, et non au sein d’une association médicamenteuse, constituaient différentes substances actives. C’est ainsi que, dans l’EPAR, le CHMP a constaté que le MEF et le DMF étaient tous les deux actifs et ne constituaient pas la même substance active, car ils ne partageaient pas la même fraction thérapeutique. Comme il l’a rappelé dans son avis révisé du 21 novembre 2013 (voir point 26 ci-dessus), le CHMP a, dans l’EPAR, considéré que le DMF était différent du Fumaderm, composé de DMF et de MEF, « sur la base d’un examen des éléments de preuve scientifiques et conformément aux précisions fournies par la Commission dans sa lettre du 18 septembre 2013 ». Or, parmi les précisions fournies par la Commission figurait la circonstance que le DMF faisait partie du médicament Fumaderm qui avait été autorisé en Allemagne en 1994.
Deuxièmement, d’une part, les dispositions de l’annexe I, partie II, point 3, de la directive 2001/83 s’appliquent lorsqu’il s’agit d’apprécier la relation entre un médicament essentiellement similaire et un produit déjà autorisé quand la substance active du médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique associée à un complexe/dérivé de sels/d’ester. Elles concernent donc la relation entre un potentiel médicament générique et un médicament de référence. Ces dispositions ne concernent pas l’examen, comme en l’espèce, de la relation entre deux médicaments de référence afin de déterminer s’ils relèvent de la même autorisation globale de mise sur le marché. En réalité, les dispositions de l’annexe I, partie II, point 3, de la directive 2001/83 visent à apprécier si la substance active concernée constitue ou non une « nouvelle substance active ». Ainsi que cela résulte des points 26 à 39 ci-dessus, le CHMP avait, dans son avis révisé et dans l’EPAR, initialement conclu que le DMF était une nouvelle substance active. La Commission avait repris cette conclusion dans le projet de décision d’exécution qu’elle avait soumis au comité permanent des médicaments à usage humain institué par l’article 121, paragraphe 1, de ladite directive. Cependant, à la suite des objections soulevées à ce sujet au sein de ce comité, la référence au statut de nouvelle substance active en ce qui concerne le DMF a été supprimée du considérant 3 de ladite décision d’exécution, telle qu’adoptée par la Commission. Par conséquent, l’EPAR a été modifié, par l’ajout d’une note précisant que la déclaration finale de l’avis du CHMP sur l’attribution de ce statut au DMF était caduque.
D’autre part, il y a lieu de relever que l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83 énonce la définition d’un médicament générique. À cet égard, il convient de constater que, certes, tout médicament qui peut, en application de l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83, prétendre à la qualification de médicament générique d’un médicament de référence précédemment autorisé relève nécessairement de la même autorisation globale que ce médicament. Toutefois, la circonstance qu’un médicament échappe à la qualification de médicament générique au sens de l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83 ne fait pas nécessairement obstacle à ce que ce médicament relève de la même autorisation globale qu’un médicament précédemment autorisé. La notion d’autorisation globale de mise sur le marché visée à l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/83 est ainsi plus large que la définition du médicament générique visée à l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83.
En ce qui concerne la relation entretenue entre une association médicamenteuse et les substances qui la composent, il est constant que la contribution thérapeutique documentée de chacune de ces substances au sein de cette association est une condition de l’autorisation de ladite association comme étant composée de substances actives différentes. Dans ses réponses écrites aux questions du Tribunal, la Commission a d’ailleurs souligné qu’« il exist[ait] une corrélation évidente entre l’établissement de la contribution thérapeutique de chacune des différentes substances actives contenues dans une association médicamenteuse fixe et la réponse à la question de savoir si une substance active unique utilisée dans un médicament différent [pouvait] être qualifiée de substance active identique à celles incluses dans l’association fixe ». Ainsi, l’appréciation d’une différence entre une association médicamenteuse et les substances qui la composent dépend de l’existence d’une contribution thérapeutique documentée de chacune desdites substances au sein de ladite association. Il s’ensuit que le constat selon lequel le MEF et le DMF sont deux substances actives différentes, lorsqu’elles sont analysées individuellement au regard de l’article 10, paragraphe 2, sous b), de la directive 2001/83, ne permet pas de conclure que le DMF seul est différent, et donc relève d’une autorisation globale de mise sur le marché différente, d’une association médicamenteuse composée de MEF et de DMF. En effet, pour tirer une telle conclusion, il est nécessaire d’établir que le MEF et le DMF apportent, chacun, une contribution thérapeutique au sein de ladite association.
Troisièmement, il ressort clairement du considérant 3 de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 que l’appréciation selon laquelle le Tecfidera est différent du Fumaderm et ne relève pas de la même autorisation globale de mise sur le marché de cette association médicamenteuse est fondée sur deux constats : le constat du CHMP que le MEF et le DMF sont tous deux actifs et ne correspondent pas à la même substance active et le constat qu’une autorisation de mise sur le marché avait déjà été délivrée au Fumaderm en tant qu’association médicamenteuse composée de DMF et de MEF.
En l’espèce, ces constats n’étaient pas suffisants pour conclure que le Tecfidera relevait d’une autorisation globale de mise sur le marché distincte du Fumaderm. En effet, compte tenu des objectifs de l’autorisation globale de mise sur le marché, du droit de l’Union applicable aux associations médicamenteuses en 1994 et de l’évolution des connaissances scientifiques entre 1994 et 2014, de la fonction particulière exercée par l’EMA et la Commission, ainsi que des données dont disposaient ou pouvaient disposer ces dernières et qui étaient de nature à priver de plausibilité l’hypothèse que le MEF jouait un rôle au sein du Fumaderm (voir points 175 à 275 ci-dessus), il y a lieu de considérer que la Commission n’était pas en droit de conclure que le Tecfidera relevait d’une autorisation globale de mise sur le marché différente du Fumaderm précédemment autorisé sans avoir vérifié ou demandé au CHMP de vérifier si, et, le cas échéant, comment, le BfArM avait apprécié le rôle du MEF au sein du Fumaderm et sans davantage avoir demandé au CHMP de vérifier le rôle joué par le MEF au sein du Fumaderm.
Or, premièrement, il y a lieu de constater que, ainsi que cela ressort des réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, ni l’EMA ni la Commission ne disposaient, préalablement à l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, du dossier ayant conduit à l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm. Il convient d’ailleurs de rappeler que, à la date d’adoption de cette décision d’exécution, l’EMA n’était pas en possession des documents produits en annexe au mémoire en défense, à savoir les décisions, en langue allemande, d’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm prae et du Fumaderm et leurs annexes (voir point 266 ci-dessus). À titre de comparaison, il est possible de relever que, en application de l’article 28 de la directive 2001/83, qui concerne la procédure de reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée, l’ensemble des États membres sont destinataires des dossiers de demande d’autorisation de mise sur le marché et des évaluations menées par l’État membre de référence (voir également l’article 60 du règlement n
o
726/2004 mentionné au point 229 ci-dessus).
Il y a également lieu de relever que, en réponse à une question posée par le Tribunal, la requérante a produit la décision par laquelle le BfArM a rejeté sa demande d’accès aux documents afférents à l’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm (voir point 51 ci-dessus). Dans cette décision, le BfArM a expliqué que, pour les médicaments dont l’autorisation avait été demandée avant le 6 septembre 2005, il n’existait aucune obligation d’établir ou de publier un rapport public d’évaluation et que, par conséquent, les informations auxquelles la requérante avait demandé l’accès ne relevaient pas du domaine public.
Il n’est par ailleurs pas établi que, au cours de l’évaluation du Tecfidera, Biogen Idec ait fourni à l’EMA ou à la Commission les données qui avaient été produites en vue de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché du Fumaderm. À cet égard, il importe de souligner que, dans ses réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, l’EMA a expliqué qu’il n’était pas possible de désigner avec certitude le ou les documents et la littérature scientifique en sa possession au cours de l’évaluation du Tecfidera qui avaient également été analysés par le BfArM dans le cadre de la demande d’autorisation de mise sur le marché du Fumaderm.
En outre, il ressort des éléments du dossier, notamment des réponses écrites aux questions posées par le Tribunal, que, au cours de la procédure qui a précédé l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, l’EMA et la Commission n’ont pas demandé des informations au BfArM. Elles n’ont pas davantage vérifié si ce dernier avait apprécié le rôle du MEF au sein du Fumaderm ou examiné comment le BfArM avait mené son analyse.
Deuxièmement, il ressort des éléments du dossier que le CHMP, puis la Commission dans sa décision d’exécution du 30 janvier 2014, se sont limités à expliquer que le DMF faisait partie d’une association médicamenteuse déjà autorisée, à savoir le Fumaderm, et qu’il n’avait jamais été autorisé en tant que médicament dans l’Union.
Troisièmement, il est constant que, malgré les circonstances particulières de l’espèce, l’EMA, et plus précisément le CHMP, s’est limitée, dans l’EPAR afférent au Tecfidera, à apprécier si les sels de MEF, pris isolément, étaient actifs, d’un point de vue pharmacologique (voir point 242 ci-dessus). En revanche, l’examen mené n’a pas eu pour objet d’apprécier le rôle du MEF au sein du Fumaderm ni de demander des informations au BfArM à cet égard.
Compte tenu de l’ensemble de ce qui précède, il y a lieu de constater que, préalablement à l’adoption de la décision d’exécution du 30 janvier 2014, la Commission n’a pas analysé l’ensemble des données pertinentes qui devaient être prises en considération pour conclure que le Tecfidera et le Fumaderm relevaient d’une autorisation globale de mise sur le marché distincte.
Cette conclusion n’est pas remise en cause par les conclusions de l’avocat général Bobek dans les affaires jointes Novartis Europharm/Commission (
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2016:1003
) invoquées par l’EMA.
Certes, au point 43 de ses conclusions dans les affaires jointes Novartis Europharm/Commission (
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2016:1003
), M. l’avocat général Bobek a indiqué que l’élément le plus important d’un médicament est sa substance active. Il a ajouté qu’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament dont la substance active est différente de celle du médicament initial peut difficilement être considérée comme un développement eu égard aux termes de l’article 6, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83. Il a précisé que, si une différence de substance active n’aboutissait pas à une autre autorisation globale de mise sur le marché, il était difficile de voir quel type d’innovation serait susceptible de fournir au demandeur une période de protection réglementaire des données distincte. Par ailleurs, au point 45 desdites conclusions, M. l’avocat général Bobek a expliqué que les exemples que la Commission avait fournis quant aux modifications apportées au médicament initial qui ne relevaient pas de la même autorisation globale de mise sur le marché portaient tous sur des hypothèses où il y avait une modification dans la substance active (ou association de substances actives) des médicaments initiaux et que tel était le cas, premièrement, pour une association fixe de substances actives au sens de l’article 10 ter de la directive 2001/83, deuxièmement, pour une substance active qui avait été séparée d’une précédente association de substances actives ou encore, troisièmement, pour une modification d’une substance active existante qui constituait une nouvelle substance active. Il en a déduit, au point 46 de ses conclusions, que la notion d’autorisation globale de mise sur le marché était fondée sur une identité de titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et de substance active (ou de substances actives) et que, en cas de changement de titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou de la substance active, ladite autorisation globale de mise sur le marché n’était plus applicable.
Toutefois, il importe de constater que, dans l’arrêt du 28 juin 2017, Novartis Europharm/Commission (
C‑629/15 P et C‑630/15 P
,
EU:C:2017:498
), la Cour n’a donné aucune indication qui irait dans le sens proposé par M. l’avocat général Bobek. En outre, dans l’affaire ayant donné lieu auxdites conclusions, la Cour n’était pas saisie de la question de savoir si une autorisation de mise sur le marché accordée au niveau de l’Union pour un composant d’une association médicamenteuse précédemment autorisée par une autorité nationale relevait de la même autorisation globale que l’association en cause. Par ailleurs, il y a lieu de souligner que, ainsi que cela ressort des points 150 à 282 ci-dessus, une approche uniquement fondée sur une différence de substances actives présentait le risque d’aboutir, en l’espèce, à l’octroi d’une protection réglementaire des données contraire aux objectifs poursuivis par la notion d’autorisation globale de mise sur le marché.
Compte tenu de l’ensemble de ce qui précède et, plus précisément, dans la mesure où, malgré les circonstances particulières de l’espèce, ni le CHMP ni la Commission n’ont apprécié le rôle joué par le MEF au sein du Fumaderm ou demandé des informations au BfArM à cet égard, il convient d’accueillir le moyen unique invoqué par la requérante au motif que la décision d’exécution du 30 janvier 2014 est entachée d’une erreur manifeste d’appréciation en ce que la Commission y a conclu que le Tecfidera ne faisait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm.
Dans la mesure où cette conclusion n’est fondée ni sur un grief tiré de la violation du principe de bonne administration, ni sur le contenu des annexes C.1 et C.2 des observations de la requérante sur les mémoires en intervention, ni sur le contenu de l’annexe R.8 des réponses écrites de la requérante aux questions du Tribunal, il n’est pas nécessaire de se prononcer sur la recevabilité dudit grief, contestée par l’EMA, ainsi que sur la recevabilité desdites annexes.
Il y a donc lieu de faire droit à l’exception d’illégalité soulevée par la requérante et de déclarer la décision d’exécution du 30 janvier 2014 inapplicable en ce que, dans cette décision d’exécution, la Commission a considéré que le Tecfidera ne faisait pas partie de la même autorisation globale de mise sur le marché que le Fumaderm.
Par voie de conséquence, la décision attaquée, qui repose sur la décision d’exécution du 30 janvier 2014, se trouve privée de fondement et doit être annulée.
IV.

Sur les dépens
Aux termes de l’article 134, paragraphe 1, du règlement de procédure, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. L’EMA ayant succombé pour l’essentiel, il y a lieu de la condamner à supporter ses propres dépens ainsi que ceux exposés par la requérante, conformément aux conclusions de cette dernière.
Conformément à l’article 138, paragraphe 1, du règlement de procédure, la Commission supportera ses propres dépens.
Enfin, en application de l’article 138, paragraphe 3, du règlement de procédure, Biogen supportera ses propres dépens.

Par ces motifs,
LE TRIBUNAL (septième chambre élargie)
déclare et arrête :

1)
La décision de l’Agence européenne des médicaments (EMA) du 30 juillet 2018 refusant de valider la demande soumise par Pharmaceutical Works Polpharma S.A. afin d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’une version générique du médicament Tecfidera est annulée.

2)
Le recours est rejeté pour le surplus.

3)
L’EMA supportera, outre ses propres dépens, les dépens exposés par Pharmaceutical Works Polpharma.

4)
Biogen Netherlands BV et la Commission européenne supporteront leurs propres dépens.

da Silva Passos
Valančius
Reine
Truchot
Sampol Pucurull
Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 5 mai 2021.
Signatures
Table des matières

I. Antécédents du litige

II. Procédure et conclusions des parties

III. En droit

A. Sur le premier chef de conclusions, tendant à ce que le Tribunal déclare recevable et fondée l’exception d’illégalité soulevée à l’encontre de la décision d’exécution du 30 janvier 2014

B. Sur le deuxième chef de conclusions, tendant à l’annulation de la décision attaquée

1. Sur la recevabilité

a) Sur la qualification de la décision d’exécution du 30 janvier 2014 d’« acte de portée générale »

b) Sur l’existence d’un lien entre la décision attaquée et les appréciations contestées par la requérante

c) Sur le droit de la requérante d’introduire un recours direct contre la décision d’exécution du 30 janvier 2014

2. Sur le fond

a) Observations liminaires

1) Sur le caractère opérant du moyen unique

2) Sur l’étendue du contrôle juridictionnel

b) Sur l’autorisation globale de mise sur le marché et ses objectifs

c) Sur le droit de l’Union applicable et l’évolution des connaissances scientifiques de 1994 à 2014

d) Sur le principe de reconnaissance mutuelle des décisions adoptées par les autorités nationales

e) Sur les données dont disposaient ou pouvaient disposer l’EMA et la Commission au sujet du rôle du MEF au sein du Fumaderm

IV. Sur les dépens
(
*1
)	Langue de procédure : l’anglais.