CELEX: 62021CJ0438
Impugnazione
Salute
Medicinali per uso umano
Direttiva 2001/83/CE
Regolamento (CE) n. 726/2004
Domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di una versione generica del medicinale Tecfidera
Decisione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) recante diniego di convalida della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio
Decisione anteriore della Commissione europea in cui si dichiarava che il Tecfidera non rientrava nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm
Associazione di sostanze medicinali precedentemente autorizzata
Autorizzazione all’immissione in commercio successiva di un componente dell’associazione di sostanze medicinali
Valutazione dell’esistenza di un’autorizzazione all’immissione in commercio globale

Con le loro rispettive impugnazioni, la Commissione europea (C‑438/21 P), la Biogen Netherlands BV (in prosieguo: la «Biogen») (C‑439/21 P) e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) (C‑440/21 P) chiedono l’annullamento della sentenza del Tribunale dell’Unione europea del 5 maggio 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241; in prosieguo: la «sentenza impugnata»), con la quale quest’ultimo ha annullato la decisione dell’EMA del 30 luglio 2018 recante diniego di convalida della domanda presentata dalla Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (in prosieguo: la «Polpharma») al fine di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio di una versione generica del medicinale Tecfidera (in prosieguo: la «decisione controversa»).

Contesto normativo

Direttiva 2001/83/CE
I considerando 9 e 12 della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU 2001, L 311, pag. 67), come modificata dalla direttiva 2012/26/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 25 ottobre 2012 (GU 2012, L 299, pag. 1) (in prosieguo: la «direttiva 2001/83»), enunciano quanto segue:
«(9)      L’esperienza ha dimostrato la necessità di precisare ancora meglio i casi in cui non è necessario fornire i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche ai fini dell’autorizzazione di un medicinale essenzialmente simile a un medicinale già autorizzato, senza peraltro svantaggiare le ditte innovatrici.
(…)
(12)      Ad eccezione dei medicinali soggetti alla procedura di autorizzazione comunitaria centralizzata, istituita con il regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l’autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un’Agenzia europea di valutazione dei medicinali [(GU 1993, L 214, pag. 1)], un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale rilasciata da uno Stato membro deve essere riconosciuta dalle autorità competenti degli altri Stati membri, salvo vi siano fondati motivi di ritenere che l’autorizzazione di detto medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica. In caso di disaccordo tra Stati membri in merito alla qualità, sicurezza od efficacia di un medicinale, si dovrà effettuare una valutazione scientifica del problema a livello comunitario per arrivare ad una decisione univoca sull’oggetto del disaccordo, vincolante per gli Stati membri interessati; che tale decisione deve essere presa secondo una procedura rapida che garantisca una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati membri».
L’articolo 1 della direttiva 2001/83 così prevede:
«Ai fini della presente direttiva, valgono le seguenti definizioni:
(...)
2)      medicinale:
a)      ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; o
b)      ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.
(…)
3 bis)             sostanza attiva:
qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale e che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero a stabilire una diagnosi medica.
(…)».
L’articolo 6, paragrafo 1, di detta direttiva dispone quanto segue:
«Nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza un’autorizzazione all’immissione in commercio delle autorità competenti di detto Stato membro rilasciata a norma della presente direttiva oppure senza un’autorizzazione a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 [del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali (GU 2004, L 136, pag. 1)] (...)
Quando per un medicinale è stata rilasciata una autorizzazione iniziale all’immissione in commercio ai sensi del primo comma, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale. Tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, in particolare ai fini dell’applicazione dell’articolo 10, paragrafo 1».
L’articolo 10, paragrafi 1 e 2, di direttiva in parola enuncia quanto segue:
«1.      In deroga all’articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di riferimento che è o è stato autorizzato a norma dell’articolo 6 per almeno otto anni in uno Stato membro o [nell’Unione].
Un medicinale generico autorizzato ai sensi della presente disposizione non può essere immesso in commercio finché non sono trascorsi dieci anni dall’autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento.
(…)
Il periodo di dieci anni di cui al secondo comma è esteso ad un massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ottiene un’autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, in occasione della valutazione scientifica ai fini dell’autorizzazione, sono ritenute portatrici di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti.
2.      Ai fini del presente articolo si intende per:
a)      “medicinale di riferimento”: un medicinale autorizzato a norma dell’articolo 6, ai sensi delle disposizioni dell’articolo 8;
b)      “medicinale generico”: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia. In tal caso il richiedente deve trasmettere informazioni supplementari destinate a fornire la prova della sicurezza e/o efficacia dei vari sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata. Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Non è necessario richiedere al richiedente studi di biodisponibilità se egli può provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee direttrici dettagliate».
L’articolo 30, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 così prevede:
«Quando uno stesso medicinale è stato oggetto di due o più domande di autorizzazione all’immissione in commercio, presentate a norma dell’articolo 8 e degli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11, e gli Stati membri hanno adottato decisioni divergenti in merito all’autorizzazione di detto medicinale, alla sospensione o alla revoca della stessa, uno Stato membro o la Commissione o il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio possono adire il comitato per i medicinali ad uso umano, in seguito denominato “il comitato”, affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34».
Ai sensi dell’articolo 31, paragrafo 1, di tale direttiva:
«In casi particolari che coinvolgono gli interessi dell’Unione [europea], gli Stati membri, la Commissione, il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deferiscono la questione al comitato affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34 prima che sia presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure su qualsiasi altra variazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio che appaia necessaria.
(…)».

Regolamento
n.
726/2004
I considerando 17 e 19 del regolamento n. 726/2004 enunciano quanto segue:
«(17)      [L’Unione] dovrebbe disporre dei mezzi per procedere ad una valutazione scientifica dei medicinali presentati secondo le procedure (...) d’autorizzazione decentrate. Inoltre, per garantire l’armonizzazione effettiva delle decisioni amministrative adottate dagli Stati membri rispetto ai medicinali presentati secondo procedure d’autorizzazione decentrate, è necessario che [l’Unione] disponga dei mezzi per risolvere le divergenze tra Stati membri in merito alla qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali.
(…)
(19)      Il principale compito dell’[EMA] dovrebbe essere quello di fornire alle istituzioni [dell’Unione] e agli Stati membri pareri scientifici del più alto livello per consentire loro l’esercizio dei poteri loro conferiti dalla normativa [dell’Unione] sui medicinali per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali. Solo quando l’[EMA] avrà proceduto ad una valutazione scientifica unica del più alto livello della qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali ad alta tecnologia, [l’Unione] dovrebbe rilasciare un’autorizzazione all’immissione in commercio con una procedura rapida che assicuri una stretta cooperazione tra Commissione e Stati membri».
Ai sensi dell’articolo 3, paragrafo 3, di tale regolamento:
«Un medicinale generico di un medicinale di riferimento autorizzato [dall’Unione] può essere autorizzato dalle autorità competenti degli Stati membri a norma della direttiva 2001/83/CE e della direttiva 2001/82/CE, [del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari (GU 2001, L 311, pag. 1),] alle seguenti condizioni:
a)      la domanda d’autorizzazione è presentata a norma dell’articolo 10 della direttiva 2001/83/CE o dell’articolo 13 della direttiva 2001/82/CE;
b)      il riassunto delle caratteristiche del prodotto è, in tutti gli aspetti pertinenti, coerente con quello del medicinale autorizzato [dall’Unione], salvo per le parti del riassunto delle caratteristiche del prodotto che si riferiscono a indicazioni o a forme di dosaggio ancora coperte dal diritto di brevetto al momento dell’immissione in commercio del medicinale generico; e
c)      il medicinale generico è autorizzato con la stessa denominazione in tutti gli Stati membri in cui è stata presentata la domanda. Ai fini della presente disposizione tutte le versioni linguistiche della denominazione comune internazionale (DCI) sono considerate una stessa denominazione».
L’articolo 4, paragrafo 1, di detto regolamento dispone quanto segue:
«La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di cui all’articolo 3 è presentata all’[EMA]».
L’articolo 5, paragrafo 1, del medesimo regolamento enuncia quanto segue:
«È istituito un comitato per i medicinali per uso umano. Il comitato fa parte dell’[EMA]».
L’articolo 57, paragrafo 1, primo comma, del regolamento n. 726/2004, così prevede:
«L’[EMA] fornisce agli Stati membri e alle istituzioni [dell’Unione] pareri scientifici del più alto livello su ogni questione inerente alla valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei medicinali per uso umano o veterinario che le venga sottoposta in forza della normativa [dell’Unione] relativa ai medicinali».
Ai sensi dell’articolo 60 di tale regolamento:
«A richiesta della Commissione, l’[EMA] raccoglie, per quanto riguarda i medicinali autorizzati, tutte le informazioni disponibili sui metodi adottati dalle autorità competenti degli Stati membri per determinare il valore terapeutico aggiunto di ogni nuovo medicinale».

Regolamento (CE)
n.
1234/2008
L’articolo 2 del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (GU 2008, L 334, pag. 7), come modificato dal regolamento (UE) n. 712/2012 della Commissione, del 3 agosto 2012 (GU  2012, L 209, pag. 4) (in prosieguo: il «regolamento n. 1234/2008»), dispone quanto segue:
«In forza del presente regolamento si applicano le seguenti definizioni.
(…)
4)      per “estensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio” o “estensione” si intende una modifica di cui all’allegato I, purché siano rispettate le condizioni elencate nel suddetto allegato;
(…)».
L’allegato I di tale regolamento, intitolato «Estensioni di autorizzazioni all’immissione in commercio», contiene il seguente passaggio:
«1.      Modifiche dei principi attivi:
a)      sostituzione di un principio attivo con un derivato o un complesso diverso a base di sali o esteri (con la stessa azione terapeutica), qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse;
(…)».
Il suddetto regolamento ha abrogato il regolamento (CE) n. 1085/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003, relativo all’esame delle modifiche dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali per uso umano o per uso veterinario che rientra nel campo d’applicazione del regolamento n. 2309/93 (GU 2003, L 159, pag. 24).

Fatti
I fatti all’origine della controversia sono esposti ai punti da 1 a 51 della sentenza impugnata e, ai fini del presente procedimento, possono essere riassunti come segue.
Il 9 agosto 1994 il Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Istituto federale per i medicinali e i dispositivi medici, Germania) (in prosieguo: il «BfArM») ha rilasciato alla Fumapharm AG due autorizzazioni all’immissione in commercio (in prosieguo: le «AIC») relative a due dosaggi di un medicinale denominato Fumaderm, indicato per il trattamento della psoriasi. Il Fumaderm è stato autorizzato come associazione di sostanze medicinali fissa di fumarato di dimetile o dimetilfumarato (in prosieguo: il «DMF») e di vari sali di etil-idrogeno-fumarato (sali di monoetil-fumarato; in prosieguo: il «MEF»). Conformemente all’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, il periodo di protezione regolamentare dei dati (in prosieguo: la «PRD») del Fumaderm è terminato nel 2004. Tali AIC sono state da ultimo trasferite alla Biogen Idec Ltd.
Il 28 febbraio 2012, la Biogen Idec ha presentato all’EMA, in applicazione dell’articolo 4, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004, una domanda di AIC del medicinale per uso umano Tecfidera –  dimetilfumarato (in prosieguo il «Tecfidera»).
Il 30 gennaio 2014 la Commissione ha adottato la decisione di esecuzione C(2014) 601 final, che accorda a norma del regolamento n. 726/2004 l’autorizzazione ad immettere in commercio il Tecfidera (in prosieguo: la «decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014»). Una sintesi di detta decisione di esecuzione è stata pubblicata nella
Gazzetta ufficiale dell’Unione europea
il 28 febbraio 2014 (GU 2014, C 59, pag. 1).
Con tale decisione, il Tecfidera è stato autorizzato come medicinale monosostanza, composto da DMF, e indicato per il trattamento della sclerosi a placche. La Commissione ha altresì deciso che il Tecfidera e il Fumaderm non facevano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83. Al riguardo, il considerando 3 della decisione in parola è così formulato:
«Il [DMF], vale a dire la sostanza attiva del “[Tecfidera]”, rientra nella composizione del medicinale autorizzato Fumaderm. Tale medicinale è costituito dal DMF e dal sale di calcio del fumarato di etile, dal sale di magnesio dell’etil-idrogeno-fumarato e dal sale di zinco dell’etil-idrogeno-fumarato ([MEF]), appartenenti allo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Il comitato per i medicinali per uso umano ha concluso che il MEF e il DMF sono entrambi attivi e che non sono la stessa sostanza attiva in quanto non rientrano nello stesso gruppo funzionale terapeutico. Si ritiene pertanto che il Tecfidera contenente il DMF sia diverso dal Fumaderm, l’altro medicinale già autorizzato costituito dal DMF e [dal MEF]. Il “[Tecfidera]”, la cui domanda di autorizzazione si fondava sull’articolo 8, paragrafo 3, della [direttiva 2001/83], e il medicinale già autorizzato Fumaderm non fanno pertanto parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, come descritto all’articolo 6, paragrafo 1, [di detta direttiva]».
Il 27 novembre 2017 la Polpharma ha depositato una domanda presso l’EMA volta ad ottenere conferma che essa era autorizzata a depositare una domanda di AIC secondo la procedura centralizzata in applicazione dell’articolo 3, paragrafo 3, del regolamento n. 726/2004, per un medicinale generico denominato Dimethyl Fumarate Pharmaceutical Works Polpharma, derivato dal medicinale di riferimento Tecfidera.
Con la decisione controversa, adottata il 30 luglio 2018, l’EMA ha informato la Polpharma di non essere in grado di convalidare la sua domanda. L’EMA ha sottolineato che, secondo il considerando 3 della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, il Tecfidera e il medicinale già autorizzato Fumaderm non facevano parte della stessa autorizzazione globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, per il motivo che il MEF e il DMF erano entrambi attivi e non erano la stessa sostanza attiva, in quanto non rientravano nello stesso gruppo funzionale terapeutico. L’EMA ha ritenuto che il Tecfidera beneficiasse della propria PRD di otto anni e che tale periodo di protezione non fosse ancora terminato. Tenuto conto di tali constatazioni, l’EMA ha affermato che il riferimento a dati relativi alle prove precliniche e alle sperimentazioni cliniche, contenuti nel fascicolo del Tecfidera, non era autorizzato ai fini della presentazione di una domanda di AIC in applicazione dell’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

Procedimento dinanzi al Tribunale e sentenza impugnata
Con atto introduttivo depositato presso la cancelleria del Tribunale il 9 ottobre 2018, la Polpharma ha proposto un ricorso volto all’annullamento della decisione controversa.
Con ordinanze del Tribunale del 19 marzo 2019, la Biogen, ossia la società alla quale l’AIC del Tecfidera era stata trasferita, e la Commissione sono state ammesse ad intervenire a sostegno delle conclusioni dell’EMA.
A sostegno del suo ricorso, la Polpharma ha dedotto un unico motivo, vertente sull’illegittimità della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014. In sostanza, essa ha fatto valere che tale decisione, che costituiva la base giuridica della decisione controversa, doveva essere dichiarata inapplicabile, ai sensi dell’articolo 277 TFUE, perché illegittima, in quanto la Commissione aveva ritenuto che il Tecfidera e il Fumaderm fossero diversi e che, di conseguenza, non rientrassero nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio  globale. Al riguardo, la Polpharma ha sostenuto che, in presenza di una domanda di AIC di una sostanza attiva che fa parte di un’associazione di sostanze medicinali fissa precedentemente autorizzata, la valutazione dell’esistenza di una differenza tra tale associazione e tale sostanza attiva isolata dipende dalla questione se le singole sostanze attive dell’associazione apportino un contributo terapeutico documentato e pertinente in seno a detta associazione. La Polpharma ne ha dedotto che la decisione controversa, che ha rifiutato di convalidare la domanda di AIC di un medicinale generico del Tecfidera, era priva di fondamento giuridico e doveva essere annullata, segnatamente per difetto di motivazione, in applicazione dell’articolo 296 TFUE.
In un primo momento, ai punti da 85 a 149 della sentenza impugnata, il Tribunale ha ritenuto ricevibile l’eccezione di illegittimità sollevata dalla Polpharma contro la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014. Anzitutto, infatti, esso ha qualificato tale decisione come «atto di portata generale», nei limiti in cui essa ha constatato che il Tecfidera non faceva parte della stessa autorizzazione globale del Fumaderm, precedentemente autorizzato. Esso ha poi rilevato che la Commissione si era fondata esplicitamente sulle valutazioni del comitato per i medicinali per uso umano, istituito dall’articolo 5, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004 e facente parte dell’EMA (in prosieguo: il «CHMP»), per dedurre che il Tecfidera e il Fumaderm non facevano parte di una stessa autorizzazione globale. Esso ha ritenuto che, al fine di dimostrare l’illegittimità della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, la Polpharma fosse quindi legittimata a contestare le valutazioni contenute nei documenti del CHMP relativi al Tecfidera, su cui si basava tale decisione di esecuzione e che erano parte integrante della sua motivazione. Infine, dopo aver proceduto all’analisi degli elementi del fascicolo, il Tribunale ha concluso che la Polpharma non sarebbe stata legittimata a proporre un ricorso diretto di annullamento della suddetta decisione di esecuzione. Esso ha rilevato, in particolare, che l’interesse della Polpharma a richiedere l’annullamento di detta decisione non era concreto e attuale, ma futuro e incerto alla data in cui sarebbe stata legittimata a proporre un ricorso di annullamento contro la stessa decisione di esecuzione.
In un secondo momento, il Tribunale ha accolto l’eccezione di illegittimità e ha constatato che la decisione controversa, che si basava sulla decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, era priva di fondamento e doveva essere annullata.
Per giungere a tale conclusione, in primo luogo, ai punti da 173 a 180 della sentenza impugnata, il Tribunale ha esaminato la nozione di «autorizzazione globale» e gli obiettivi di quest’ultima. Esso ha precisato, al riguardo, che tale nozione, contenuta nell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, si colloca nel solco di una consolidata giurisprudenza della Corte che ha sviluppato tale nozione al fine, segnatamente, di tener conto dell’obiettivo della procedura cosiddetta «abbreviata», che è quello di permettere di risparmiare il tempo e le spese necessari a raccogliere i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche e di evitare che siano ripetute prove sull’uomo o sull’animale. Esso ha altresì menzionato, alla luce dell’articolo 10 della direttiva 2001/83, l’obiettivo di «favorire la ricerca di nuove indicazioni terapeutiche che comportino consistenti benefici clinici, nonché un miglioramento del benessere e della [qualità] della vita dei pazienti», vegliando nel contempo a «mantenere il necessario equilibrio tra la promozione di tali innovazioni e l’esigenza di agevolare la produzione di medicinali generici».
In secondo luogo, ai punti da 181 a 218 della sentenza impugnata, il Tribunale ha esaminato il diritto dell’Unione applicabile e l’evoluzione delle conoscenze scientifiche dal 1994 al 2014. Al riguardo, esso ha constatato che, adottando la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, la Commissione aveva affrontato, per la prima volta a livello dell’Unione, la questione se un’associazione di sostanze medicinali fissa autorizzata e un componente di tale associazione appartengano o meno alla stessa autorizzazione globale. Esso ha ritenuto, per altro verso, che, rispondendo alla questione se l’AIC del Tecfidera, la cui unica sostanza attiva era un componente del Fumaderm, facesse o meno parte della stessa autorizzazione globale, la Commissione aveva dovuto tener conto del fatto che lo stato del diritto dell’Unione per quanto attiene alle associazioni di sostanze medicinali nonché le conoscenze scientifiche erano significativamente diverse da quelle esistenti nel 1994, quando l’autorità nazionale aveva rilasciato l’AIC per il Fumaderm. Il Tribunale ha ritenuto che, in questo particolare contesto, la Commissione avesse giustamente chiesto al CHMP di valutare se il DMF, componente del Tecfidera, fosse diverso dal Fumaderm, composto dal DMF e dal MEF.
In terzo luogo, e senza pronunciarsi sull’applicabilità dell’articolo 31 della direttiva 2001/83 nel caso di specie, ai punti da 219 a 238 della sentenza impugnata, il Tribunale ha constatato che, nell’ambito delle procedure di AIC attuate a livello dell’Unione o negli Stati membri, l’EMA e la Commissione svolgono una funzione particolare, non paragonabile a quella delle autorità nazionali. Esso ha ritenuto che il principio di mutuo riconoscimento non possa quindi ostare a che, in seguito al deposito di una domanda di AIC nell’ambito della procedura centralizzata, il CHMP esamini le valutazioni in precedenza effettuate da un’autorità nazionale o proceda esso stesso a una valutazione indipendente.
In quarto luogo, ai punti da 239 a 273 della sentenza impugnata, il Tribunale ha rilevato che, al momento dell’adozione della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, l’EMA e la Commissione disponevano o potevano disporre di dati tali da privare di plausibilità l’ipotesi che il MEF svolgesse un ruolo in seno al Fumaderm.
In quinto luogo, dopo aver esposto tutte le suddette considerazioni, al punto 281 della sentenza impugnata il Tribunale ha rilevato che dal considerando 3 della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 risultava chiaramente che la valutazione secondo la quale il Tecfidera è diverso dal Fumaderm e non rientra nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm era fondata sulla constatazione del CHMP secondo cui il MEF e il DMF sono entrambi attivi e non sono la stessa sostanza attiva e sulla constatazione che un’AIC era già stata rilasciata al Fumaderm come associazione di sostanze medicinali composta da DMF e da MEF.
Orbene, secondo il Tribunale, tali constatazioni non erano sufficienti per concludere che il Tecfidera rientrasse in un’autorizzazione all’immissione in commercio globale distinta da quella del Fumaderm. Al punto 282 della sentenza impugnata, esso ha ritenuto che, tenuto conto degli obiettivi di una siffatta autorizzazione globale, del diritto dell’Unione applicabile alle associazioni di sostanze medicinali nel 1994 e dell’evoluzione delle conoscenze scientifiche durante gli anni dal 1994 al 2014, della funzione particolare svolta dall’EMA e dalla Commissione, nonché dei dati di cui disponevano o potevano disporre queste ultime e che erano tali da privare di plausibilità l’ipotesi  che il MEF svolgesse un ruolo in seno al Fumaderm, la Commissione non potesse legittimamente concludere che il Tecfidera rientrava in un’autorizzazione all’immissione in commercio globale diversa da quella del Fumaderm in precedenza autorizzato senza aver verificato o chiesto al CHMP di verificare se, ed eventualmente come, il BfArM avesse valutato il ruolo del MEF in seno al Fumaderm e senza neppure aver chiesto al CHMP di verificare tale ruolo.
Ai punti 289 e 293 della sentenza impugnata, il Tribunale ne ha dedotto che, poiché la Commissione non aveva analizzato l’insieme dei dati rilevanti che dovevano essere presi in considerazione per concludere che il Tecfidera e il Fumaderm non rientravano in una stessa autorizzazione all’immissione in commercio  globale, la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 era viziata da un errore manifesto di valutazione. Ai punti 295 e 296 della sentenza impugnata, esso ha accolto l’eccezione di illegittimità sollevata dalla Polpharma e, di conseguenza, ha ritenuto che la decisione controversa, che si basava sulla decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, fosse priva di fondamento e dovesse essere annullata.

Procedimento dinanzi alla Corte e conclusioni delle parti
Con atto depositato presso la cancelleria della Corte il 4 maggio 2022, la Biogen ha chiesto che la causa C‑439/21 P venisse trattata in via prioritaria, ai sensi dell’articolo 53, paragrafo 3, del regolamento di procedura della Corte. Il 6 maggio 2022 il presidente della Corte ha disposto che non occorreva trattare la causa in via prioritaria.
Con decisione del 10 maggio 2022, le cause da C‑438/21 P a C‑440/21 P  sono state riunite ai fini della fase orale e della sentenza.
Con la sua impugnazione nella causa C‑438/21 P, la Commissione, sostenuta dalla Biogen, chiede che la Corte voglia:
–        annullare la sentenza impugnata;
–        respingere il ricorso in primo grado e
–        condannare la Polpharma alle spese.
Con la sua impugnazione nella causa C‑439/21 P, la Biogen, sostenuta dalla Commissione, chiede, in sostanza, che la Corte voglia:
–        annullare la sentenza impugnata;
–        respingere il ricorso in primo grado o rinviare la causa dinanzi al Tribunale, se necessario, e
–        condannare la Polpharma alle spese.
Con la sua impugnazione nella causa C‑440/21 P, l’EMA, sostenuta dalla Commissione e dalla Biogen, chiede che la Corte voglia:
–        annullare la sentenza impugnata;
–        respingere il ricorso in primo grado e
–        condannare la Polpharma alle spese relative al procedimento di primo grado e al procedimento di impugnazione.
Nelle cause da C‑438/21 P a C‑440/21 P, la Polpharma chiede che la Corte voglia:
–        respingere le impugnazioni;
–        confermare la sentenza impugnata e
–        condannare la Commissione, la Biogen e l’EMA alle spese sostenute nell’ambito delle loro rispettive impugnazioni.

Sulle domande di riapertura della fase orale del procedimento
In seguito alla presentazione delle conclusioni dell’avvocato generale, la Polpharma, con atti depositati presso la cancelleria della Corte il 24 novembre 2022 e il 20 gennaio 2023, ha chiesto la riapertura della fase orale del procedimento, in applicazione dell’articolo 83 del regolamento di procedura.
Ai sensi della suddetta disposizione, la Corte, in qualsiasi momento, sentito l’avvocato generale, può disporre la riapertura della fase orale del procedimento, in particolare se essa non si ritiene sufficientemente edotta o quando, dopo la chiusura di tale fase, una parte ha prodotto un fatto nuovo, tale da influenzare in modo decisivo la decisione della Corte, oppure quando la causa dev’essere decisa in base a un argomento che non è stato oggetto di discussione.
A sostegno delle sue domande, la Polpharma fa valere che, per quanto riguarda la procedura di rinnovo dell’AIC del Fumaderm nel 2013, le conclusioni dell’avvocato generale si basano sull’erronea ipotesi secondo cui il contributo terapeutico del MEF sarebbe stato confermato dal BfArM.
Tuttavia, occorre ricordare che, ai sensi dell’articolo 252, secondo comma, TFUE, l’avvocato generale presenta pubblicamente, con assoluta imparzialità e in piena indipendenza, conclusioni motivate sulle cause che, conformemente allo Statuto della Corte di giustizia dell’Unione europea, richiedono il suo intervento. Non si tratta quindi di un parere rivolto ai giudici o alle parti proveniente da un’autorità esterna alla Corte, bensì dell’opinione individuale, motivata ed espressa pubblicamente, di un membro dell’istituzione stessa. In queste circostanze, le conclusioni dell’avvocato generale non possono essere discusse dalle parti. Per altro verso, la Corte non è vincolata né da tali conclusioni né dalla motivazione al termine della quale l’avvocato generale giunge ad esse. Di conseguenza, il disaccordo di una parte interessata con le conclusioni dell’avvocato generale, quali che siano le questioni da quest’ultimo esaminate nelle sue conclusioni, non può costituire, di per sé, un motivo che giustifichi la riapertura della fase orale (sentenza del 9 giugno 2022, Préfet du Gers e Institut national de la statistique et des études économiques, C‑673/20, EU:C:2022:449, punto 41 nonché giurisprudenza ivi citata).
Nel caso di specie, dalle domande di riapertura della fase orale del procedimento risulta che, con tali domande, la Polpharma intende in realtà rispondere all’interpretazione, effettuata dall’avvocato generale, delle circostanze di fatto e di diritto sottese al primo motivo di impugnazione nella causa C‑438/21 P, al terzo motivo di impugnazione nella causa C‑439/21 P e al primo motivo di impugnazione nella causa C‑440/21 P.  Orbene, come risulta dall’articolo 83 del regolamento di procedura e dalla giurisprudenza citata al punto precedente della presente sentenza, un simile motivo non figura tra quelli che possono giustificare la riapertura della fase orale di un procedimento. Peraltro, poiché tali circostanze sono state ampiamente dibattute tra le parti in sede di impugnazione nell’ambito della fase scritta del procedimento e in udienza, la Corte ritiene, sentito l’avvocato generale, di disporre di tutti gli elementi necessari per decidere sull’impugnazione, e che la causa non debba essere decisa alla luce di un fatto nuovo idoneo ad influenzare in modo decisivo la sua decisione o di un argomento che non sia stato oggetto di discussione dinanzi ad essa.
Stanti tali circostanze, non si deve disporre la riapertura della fase orale del procedimento.

Sulle impugnazioni
A sostegno delle loro rispettive impugnazioni nelle cause C‑438/21 P, C‑439/21 P e C‑440/21 P, la Commissione, la Biogen e l’EMA (in prosieguo:  «le ricorrenti») deducono quattro motivi simili.
Con il primo motivo nella causa C‑438/21 P, il terzo motivo nella causa C‑439/21 P e il primo motivo nella causa C‑440/21 P, rispettivamente, la Commissione, la Biogen e l’EMA fanno valere, in sostanza, la mancata presa in considerazione della valutazione del Fumaderm al momento del rinnovo della sua AIC nel 2013 da parte del BfArM, nonché lo snaturamento dei fatti.
Con il secondo motivo nella causa C‑438/21 P, il secondo motivo nella causa C‑439/21 P e il terzo motivo della causa C‑440/21 P,  rispettivamente, la Commissione, la Biogen e l’EMA fanno valere, in sostanza, la violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 e l’erronea interpretazione della nozione di «autorizzazione globale».
Con il terzo motivo nella causa C‑438/21 P, il quarto motivo nella causa C‑439/21 P e il secondo motivo nella causa C‑440/21 P, rispettivamente, la Commissione, la Biogen e l’EMA fanno valere, in sostanza, la violazione del sistema di applicazione decentralizzata della normativa dell’Unione relativa ai prodotti farmaceutici, stabilito dal regolamento n. 726/2004 e dalla direttiva 2001/83, nonché la violazione dei principi di attribuzione delle competenze e di sussidiarietà, quali enunciati all’articolo 5 TUE, e del principio della fiducia reciproca.
Con il quarto motivo nella causa C‑438/21 P, il quinto motivo nella causa C‑439/21 P e il quarto motivo nella causa C‑440/21 P, rispettivamente, la Commissione, la Biogen e l’EMA fanno valere, in sostanza, la violazione della portata del controllo giurisdizionale, nel senso che il Tribunale avrebbe sostituito la propria valutazione scientifica a quella delle autorità di regolamentazione competenti.
Infine, oltre a questi quattro motivi simili, con il suo primo motivo nella causa C‑439/21 P, la Biogen deduce un’erronea applicazione dell’articolo 277 TFUE da parte del Tribunale, in quanto esso avrebbe concluso per la ricevibilità dell’eccezione di illegittimità sollevata dalla Polpharma contro la decisione esecutiva del 30 gennaio 2014.

Sul primo motivo d
’
impugnazione nella causa
C
‑
439/21 P

Argomenti delle parti
Con il primo motivo d’impugnazione nella causa C‑439/21 P, la Biogen addebita al Tribunale di aver commesso un errore di diritto concludendo per la ricevibilità dell’eccezione di illegittimità sollevata contro la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, quando invece tale decisione avrebbe potuto essere impugnata direttamente dalla Polpharma nel 2014.
Al riguardo, in particolare, il Tribunale avrebbe, da un lato, erroneamente ritenuto, al punto 137 della sentenza impugnata, che la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 implicasse misure di esecuzione e che la decisione controversa costituisse una di tali misure. Dall’altro lato, il Tribunale si sarebbe erroneamente basato sulla constatazione, effettuata al punto 136 della sentenza impugnata, secondo cui, poiché solo presentando una domanda generica la Polpharma era stata in grado di dimostrare che la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 poteva produrre un effetto diretto sulla sua situazione giuridica, la decisione controversa era una misura di esecuzione necessaria.
La Polpharma sostiene che tale motivo deve essere respinto.

Giudizio della Corte
Va rilevato che, con il suo primo motivo d’impugnazione nella causa C‑439/21 P, la Biogen intende contestare i punti 136 e 137 della sentenza impugnata, nei limiti in cui il Tribunale vi ha affermato, in sostanza, che la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 implicava misure di esecuzione e che la decisione controversa costituiva una di tali misure.
Orbene, dalla valutazione che il Tribunale ha effettuato ai punti da 138 a 147 della sentenza impugnata risulta chiaramente che la conclusione a cui esso è pervenuto al punto 148 della sentenza impugnata  ‑ secondo cui la Polpharma non sarebbe stata legittimata a proporre, sul fondamento dell’articolo 263 TFUE, un ricorso volto all’annullamento della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014  ‑ si basava, in ogni caso, sulla constatazione che quest’ultima non aveva un interesse ad agire concreto e attuale contro detta decisione.
Ne consegue che il primo motivo d’impugnazione nella causa C‑439/21 P dev’essere respinto in quanto inoperante.

Sul secondo motivo
d
’
impugnazione
nella causa C
‑
438/21 P
, sul secondo motivo d
’
impugnazione nella causa C
‑
439/21 P
e sul terzo motivo
d
’
impugnazione
nella causa C
‑
440/21 P

Argomenti delle parti
Con i loro rispettivi motivi d’impugnazione, diretti contro i punti da 173 a 180, da 236 a 238, 274, 275, da 280 a 282, 288, 289 e 292 della sentenza impugnata, la Commissione, la Biogen e l’EMA invocano, in sostanza la violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83. In particolare, esse addebitano al Tribunale di aver proceduto a un’interpretazione erronea della nozione di «autorizzazione globale» di cui a tale disposizione.
Al riguardo, le ricorrenti fanno valere che il Tribunale ha violato la suddetta disposizione, come interpretata dalla giurisprudenza della Corte, affermando che l’EMA e la Commissione, nell’ambito della valutazione volta a determinare se il Fumaderm e il Tecfidera facciano parte della stessa autorizzazione globale, avrebbero dovuto procedere a una rivalutazione della composizione qualitativa di sostanze attive del medicinale iniziale, ossia del Fumaderm, un’associazione di sostanze medicinali, al fine di verificare se sia MEF che il DMF apportino un contributo terapeutico in seno a tale associazione.
Il criterio così applicato dal Tribunale non sarebbe giustificato né dall’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, né dagli obiettivi normativi sottesi alla nozione di «autorizzazione globale».
Da un lato, infatti, secondo le ricorrenti, il testo chiaro dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 elenca, in maniera esaustiva, tutti le possibili successive evoluzioni di un medicinale rientrante nell’ambito di un’autorizzazione globale esistente. Tali evoluzioni includerebbero altri dosaggi, forme farmaceutiche, vie di somministrazione e presentazioni di un medicinale iniziale nonché le variazioni e le estensioni dell’AIC di tale medicinale. Le nozioni di «variazione» e di «estensione» sarebbero espressamente definite nel regolamento n. 1234/2008 e non vi sarebbe alcun dubbio che l’eliminazione della sostanza attiva di un prodotto inizialmente autorizzato o la sua sostituzione con una sostanza attiva diversa non possano essere considerate uno sviluppo rientrante nell’ambito dell’autorizzazione globale del prodotto inizialmente autorizzato.
Dalla formulazione stessa dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 si evincerebbe che due medicinali contenenti sostanze attive che non condividono lo stesso gruppo funzionale terapeutico –  e che sono quindi diversi –  non possono essere considerati come appartenenti alla stessa autorizzazione globale. L’importanza del gruppo funzionale terapeutico per differenziare sostanze o prodotti sarebbe stata riconosciuta anche nella sentenza del 20 gennaio 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39). Pertanto, la composizione qualitativa di sostanze attive del medicinale iniziale, come stabilita nella sua AIC, dovrebbe essere confrontata con la composizione qualitativa di sostanze attive del secondo medicinale.
Il Tribunale avrebbe erroneamente importato, nella valutazione dell’esistenza di un’autorizzazione globale, una valutazione riguardante il rapporto rischio/beneficio del medicinale iniziale, appartenente alla procedura di concessione dell’AIC per tale medicinale. Al riguardo, le ricorrenti sostengono che l’accertamento della composizione qualitativa di sostanze attive di un medicinale fa parte delle competenze dell’autorità responsabile, a livello nazionale o dell’Unione, che concede l’AIC per il medicinale iniziale e comprende, nel caso di un’associazione di sostanze medicinali  fissa, la valutazione volta a determinare se le due sostanze attive apportino un contributo terapeutico documentato in seno a tale associazione. Se così non fosse, un prodotto dovrebbe essere autorizzato come medicinale contenente una sola sostanza attiva. La valutazione della composizione qualitativa di sostanze attive del medicinale iniziale non farebbe invece parte della valutazione dell’autorizzazione globale. L’approccio del Tribunale incoraggerebbe una rivalutazione sistematica delle decisioni adottate anteriormente.
Dall’altro lato, secondo le ricorrenti, gli obiettivi e il contesto della nozione di «autorizzazione globale» avallano l’interpretazione letterale dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83. Secondo costante giurisprudenza, tale nozione e la PRD ad essa connessa mirerebbero a garantire un giusto equilibrio tra la tutela delle imprese innovative e gli interessi della concorrenza sotteso alla commercializzazione di medicinali generici. L’obiettivo del concetto di «autorizzazione globale» sarebbe quello di pervenire a tale equilibrio, fornendo al contempo un criterio pratico per determinare se due medicinali appartengano o meno alla medesima autorizzazione globale, come prevederebbe il considerando 9 della direttiva 2001/83. Pertanto, nel caso di specie, dato che il Fumaderm è stato autorizzato come associazione di sostanze medicinali fissa contenente due sostanze attive, tale medicinale e il Tecfidera potrebbero far parte della stessa autorizzazione globale soltanto qualora queste due sostanze non fossero diverse. Orbene, il CHMP sarebbe pervenuto alla conclusione che così non fosse, poiché esse non rientrano nello stesso gruppo funzionale terapeutico.
Inoltre, l’EMA ritiene che il criterio stabilito dal Tribunale sia anche in contrasto con l’articolo  10, paragrafo  2, lettera b), della direttiva 2001/83, in quanto potrebbe condurre alla situazione di un prodotto generico che utilizza de facto come medicinale di riferimento, ai fini del calcolo della scadenza della PRD, un prodotto la cui composizione qualitativa di sostanze attive è diversa.
Infine, la Biogen aggiunge che, qualora, in forza dell’articolo 10, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83, le sostanze attive di due medicinali posti a confronto siano diverse, esse non possono essere considerate quali semplici varianti dello stesso prodotto e rientrare nella stessa autorizzazione globale. Per di più, dubitando che il contributo terapeutico del MEF sia stato correttamente valutato nell’ambito dell’AIC del Fumaderm, il Tribunale metterebbe in realtà in dubbio il fatto che tale AIC sia stata validamente concessa conformemente ai requisiti di legge e regolamentari dell’Unione. Orbene, solo i medicinali che siano stati oggetto di un’AIC in conformità con tali requisiti sarebbero suscettibili di essere medicinali di riferimento e costituire il punto di partenza di un’autorizzazione globale.
La Polpharma contesta l’argomentazione delle ricorrenti.
Essa sostiene che le prove scientifiche pubblicamente disponibili avallano la conclusione che il componente MEF, rimosso dall’associazione di sostanze medicinali fissa per ottenere la monoterapia, non apporta alcun contributo terapeutico significativo o pertinente in seno a tale associazione. L’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 non affronterebbe specificamente tale situazione, poiché il suo tenore letterale non fornirebbe una risposta chiara alla determinazione dell’ambito di applicazione dell’autorizzazione globale del Fumaderm.
Sarebbe essenziale bilanciare la tutela offerta dalla PRD con la necessità di instaurare un sistema efficace che consenta la commercializzazione di versioni generiche di medicinali innovativi meno costosi al termine di un periodo appropriato di protezione del mercato concesso alle imprese innovatrici.
Al riguardo, in primo luogo, la Polpharma ammette che le variazioni di cui all’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 non comprendono le modificazioni sotto il profilo della sostanza attiva. Tuttavia, le sostanze attive del Fumaderm e del Tecfidera avrebbero il medesimo profilo, di modo che la questione di una «variazione» delle sostanze attive non si porrebbe e l’analisi del regolamento n. 1085/2003 sarebbe irrilevante nel caso di specie.
Quando due medicinali contengono una o più sostanze attive identiche - o ritenute identiche -  per quanto riguarda la PRD, e appartengono allo stesso titolare di AIC, costituirebbero semplicemente lo «stesso» medicinale ai fini dell’autorizzazione globale. La presenza o l’assenza di un componente «eccipiente» inattivo in un medicinale o di un componente che non esercita un’attività significativa o pertinente da un punto di vista clinico non avrebbe alcuna incidenza a questo proposito. Solo una volta stabilito che il Tecfidera e il Fumaderm sono lo stesso prodotto ai fini dell’autorizzazione globale, il tenore letterale dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 diventerebbe rilevante al fine di confermare il fatto che le differenze  ‑ ad esempio in termini di indicazioni  ‑ non alterano in alcuno modo la conclusione secondo cui essi fanno parte della stessa autorizzazione globale.
Di conseguenza, la verifica del contributo terapeutico del MEF in seno al Fumaderm avrebbe costituito il metodo corretto e proporzionato tale da consentire la conferma dell’esistenza di una differenza tra il Fumaderm e il Tecfidera ai fini della PRD.
Per contro, il criterio secondo cui è sufficiente confrontare le composizioni qualitative autorizzate del Tecfidera e del Fumaderm in termini di sostanze attive per stabilire una differenza rilevante che giustifichi un diritto alla PRD sarebbe troppo semplicistico per garantire una corretta definizione di un simile diritto. La Polpharma sottolinea che, al punto 292 della sentenza impugnata, il Tribunale ha giustamente affermato che un siffatto approccio presentava il rischio di condurre, nel caso in esame, alla concessione di una PRD in contrasto con gli obiettivi perseguiti dalla nozione di «autorizzazione globale».
Al riguardo, essa condivide anche la posizione del Tribunale secondo cui la situazione che ha dato luogo alla sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punto 72), era diversa da quella della presente causa.
Del pari, la sentenza del 20 gennaio 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), menzionata dalla Commissione, sarebbe stata fondata su un contesto fattuale molto diverso. Cionondimeno, essa sancirebbe un principio fondamentale secondo cui la «somiglianza» delle sostanze attive ai fini della PRD deve essere interpretata alla luce dell’obiettivo delle disposizioni relative alla PRD, al fine di garantire la corretta applicazione dei termini della normativa.
In secondo luogo, la Polpharma sostiene che, nel caso di una associazione di sostanze medicinali  fissa, il rapporto rischio/beneficio non fornirebbe necessariamente un’indicazione sull’attività o sui rischi terapeutici specifici delle sostanze nel caso dovessero essere somministrate singolarmente. Pertanto, sarebbe fuorviante sostenere che l’approccio del Tribunale consiste nell’importare nella nozione di autorizzazione globale una valutazione che si riferisce alla stima del rapporto rischio/beneficio del medicinale iniziale, poiché la valutazione del contributo terapeutico pertinente del MEF in seno al Fumaderm, ai fini della PRD, non era un elemento necessario della valutazione della domanda di AIC di tale medicinale. La Polpharma precisa che non è stato contestato il fatto che il BfArM abbia validamente concesso un’AIC per il Fumaderm, atteso che il Tribunale si è concentrato sulla necessità di verificare se, ai fini dell’autorizzazione globale, i componenti del Fumaderm apportino un contributo terapeutico pertinente e significativo.
In terzo luogo, la Polpharma ritiene che il criterio adottato dal Tribunale non sia in contrasto con l’articolo 10, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83, dato che potrebbe essere necessario mettere in evidenza più di una versione del prodotto di riferimento. Nel caso di specie, il Tecfidera sarebbe il medicinale di riferimento menzionato nella domanda di AIC per un medicinale generico, mentre il Fumaderm sarebbe il medicinale di riferimento utilizzato per dimostrare che la PRD era scaduta. Per altro verso, se questi due medicinali fanno parte della stessa autorizzazione globale, allora la composizione qualitativa di sostanze attive del Fumaderm ai fini di tale autorizzazione globale e della PRD sarebbe considerata identica a quella del Tecfidera.

Giudizio della Corte
Con i loro rispettivi motivi  d’impugnazione, le ricorrenti addebitano al Tribunale, in sostanza, di aver commesso un errore di diritto dichiarando che, nell’ambito della valutazione volta a determinare se due medicinali rientrino nella stessa autorizzazione globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, la Commissione aveva l’obbligo di verificare la valutazione della composizione qualitativa di sostanze attive del primo medicinale autorizzato da un’autorità nazionale competente come associazione di sostanze medicinali  fissa, al fine di stabilire che ciascuna di tali sostanze apporta un contributo terapeutico in senso a tale associazione.
In via preliminare, va ricordato che l’articolo 6, paragrafo 1, primo comma, della direttiva 2001/83 stabilisce, come condizione preliminare all’immissione in commercio di un medicinale in uno Stato membro, il rilascio di un’AIC.  Quest’ultima può essere concessa dalle autorità nazionali competenti, conformemente alla direttiva 2001/83, o dalla Commissione, ai sensi del regolamento n. 726/2004.
Per altro verso, l’articolo  6, paragrafo  1, secondo comma, della direttiva 2001/83, in combinato disposto con il considerando 9 della direttiva 2001/83, enuncia esaustivamente gli sviluppi successivi di cui può essere oggetto un medicinale che ha ottenuto una prima AIC e le cui autorizzazioni corrispondenti sono considerate facenti parte di una stessa autorizzazione globale, e ciò, come precisato dalla Corte nella sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punto 72), indipendentemente dalle procedure di autorizzazione proprie di ciascuno di tali sviluppi successivi, che si tratti della modifica dell’AIC iniziale di tale medicinale o dell’ottenimento di un’AIC distinta. Tali sviluppi sono costituiti da ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché da ogni variazione ed estensione del medicinale per cui è stata rilasciata una prima AIC.
Nel caso di specie, vista la portata dell’addebito mosso dalle ricorrenti  al Tribunale, occorre esaminare se una differenza apportata nella composizione qualitativa di un medicinale autorizzato, in termini di sostanze attive, ai sensi dell’articolo 1, punto 3 bis, della direttiva 2001/83, figuri nel novero degli sviluppi successivi previsti dall’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, di tale direttiva.
In primo luogo, è pacifico che una differenza del genere nella composizione qualitativa di un medicinale autorizzato non costituisce un dosaggio, una forma farmaceutica, una via di somministrazione o ancora una presentazione ulteriori.
In secondo luogo, per quanto riguarda i termini «variazioni ed estensioni» di cui all’articolo 6, paragrafo 1 secondo comma, della direttiva 2001/83, la Corte ha già dichiarato che questi ultimi riguardano una variazione dei termini di un’AIC o un’estensione di quest’ultima, ai sensi del regolamento n. 1085/2003 (sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione, C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punto 66).
Il regolamento n. 1085/2003 è stato sostituito dal regolamento n. 1234/2008, che fa riferimento, da un lato, alle «modifiche» o «modifiche dei termini di un’[AIC]» e, dall’altro, alle «estensioni», che corrispondono, fatti salvi i provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza, alle modifiche più significative. Ai sensi dell’articolo 2 di quest’ultimo regolamento, l’estensione di un’AIC si riferisce a qualsiasi modifica elencata nell’allegato I di tale regolamento e che soddisfa le condizioni ivi stabilite. In particolare, il punto 1, lettera a), di tale allegato I prevede che l’estensione di un’AIC è determinata dalla «sostituzione di un principio attivo con un derivato o un complesso diverso a base di sali o esteri (con la stessa azione terapeutica), qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse».
Ne consegue, come rilevato in sostanza l’avvocato generale ai paragrafi 55 e 56 delle sue conclusioni, che la differenza nella composizione qualitativa di un medicinale dovuta alla sostituzione della sostanza attiva o delle sostanze attive di tale medicinale con un’altra sostanza o altre sostanze con una diversa azione terapeutica non può essere qualificata come una «variazione ed estensione», ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83.
Nel caso di specie, come esposto ai punti da 16 a 38 della sentenza impugnata, l’adozione della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 è stata preceduta da una valutazione, da parte del CHMP, della questione se il DMF fosse diverso dal Fumaderm, composto da DMF e MEF. Il CHMP ha concluso che il Fumaderm, composto da DMF e MEF, da un lato, e il Tecfidera, composto dal DMF a titolo di monosostanza, dall’altro, sono diversi, in quanto il DMF e il MEF non rientrano nello stesso gruppo funzionale terapeutico e non sono quindi la stessa sostanza attiva.
Alla luce del quadro normativo precedentemente ricordato, una simile valutazione del CHMP era sufficiente, contrariamente a quanto dichiarato dal Tribunale, per determinare se i medicinali in questione rientrassero o meno in una «stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale», ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83. Pertanto, ritenendo, ai punti da 280 a 289 e 293 della sentenza impugnata, che la Commissione fosse inoltre tenuta a verificare l’esistenza di un «contributo terapeutico» della sostanza attiva presente nel primo medicinale autorizzato, ma assente nella composizione del secondo medicinale autorizzato, e che ad essa incombesse verificare il «ruolo» svolto da tale sostanza in seno al primo medicinale esaminando se e come tale ruolo era stato analizzato dall’autorità nazionale che aveva concesso un’AIC per tale medicinale o domandando al CHMP di verificare il ruolo svolto dal MEF in seno al Fumaderm, il Tribunale ha violato tale quadro normativo.
Peraltro, la presa in considerazione degli obiettivi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 non imponeva alla Commissione l’obbligo di effettuare la verifica menzionata al punto 89 della presente sentenza.
Al riguardo, si deve rilevare che, conformemente all’articolo  6, paragrafo  1, secondo comma, della direttiva 2001/83, la prima AIC nonché le AIC relative agli sviluppi del medicinale iniziale sono considerate facenti parte di una stessa autorizzazione globale, segnatamente ai fini dell’utilizzo della procedura abbreviata alla scadenza della PRD applicabile, come precisato all’articolo  10, paragrafo  1, di tale direttiva. Pertanto, in considerazione del collegamento che tale articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, stabilisce tra la PRD e l’autorizzazione globale, quest’ultima nozione è essenziale per determinare le condizioni in cui i richiedenti possono fare riferimento, nella procedura abbreviata, ai dati contenuti nel fascicolo del medicinale di riferimento.
L’esistenza di un’autorizzazione globale ai sensi dell’articolo  6, paragrafo  1, secondo comma, della direttiva 2001/83 implica, in sostanza, che agli sviluppi di un medicinale già autorizzato previsti a tale articolo 6  si applichi un solo periodo di PRD, quale previsto all’articolo  10, paragrafo  1, di tale direttiva, e ciò a partire dalla data di autorizzazione di detto medicinale. Pertanto, ostacolando la proroga della PRD di un prodotto esistente sulla base di semplici varianti che non meritano di beneficiarne, l’articolo  6, paragrafo  1, secondo comma, della direttiva 2001/83 mira a garantire un giusto equilibrio tra la tutela delle imprese innovatrici e gli interessi generali della commercializzazione dei medicinali generici.
Ciononostante, nei limiti in cui la formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 e il contesto in cui tale disposizione si inserisce non implicano che la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio  globale» si applichi a medicinali con composizioni qualitative diverse, nel senso di cui al punto 86 della presente sentenza, gli obiettivi della suddetta disposizione non possono, da soli, giustificare  ‑ al di là di un confronto qualitativo di detti prodotti al fine di valutare l’appartenenza degli stessi alla medesima autorizzazione globale   ‑ la necessità di procedere alla verifica del contributo terapeutico della sostanza attiva o delle sostanze attive del primo medicinale autorizzato.
Alla luce di tutte le considerazioni che precedono, si deve ritenere che il Tribunale sia incorso in un errore di diritto nel dichiarare che, nell’ambito della valutazione volta a determinare se due medicinali facciano parte della stessa autorizzazione globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, come interpretato dalla giurisprudenza della Corte, la Commissione è tenuta a verificare l’esistenza di un contributo terapeutico della sostanza attiva presente nel primo medicinale autorizzato a livello nazionale, ma assente nella composizione del medicinale successivamente autorizzato da essa stessa.
Stanti tali circostanze, il secondo motivo d’impugnazione  nella causa C‑438/21 P, il secondo motivo d’impugnazione nella causa C‑439/21 P e il terzo motivo d’impugnazione nella causa C‑440/21 P devono essere accolti.
Poiché l’errore di diritto così constatato è tale da comportare l’annullamento della sentenza impugnata, le impugnazioni vanno accolte senza che sia necessario pronunciarsi sugli altri motivi di queste ultime.

Sul ricorso dinanzi al Tribunale
Conformemente all’articolo 61, primo comma, seconda frase, dello Statuto della Corte di giustizia dell’Unione europea, in caso di annullamento della decisione del Tribunale, la Corte può statuire definitivamente sulla controversia qualora lo stato degli atti lo consenta.
È quanto avviene nel caso di specie, poiché il motivo unico del ricorso in primo grado volto all’annullamento della decisione controversa è stato oggetto di discussione in contraddittorio dinanzi al Tribunale e il suo esame non richiede l’adozione di alcuna ulteriore misura di organizzazione del procedimento o di istruzione del fascicolo (v., in tal senso, sentenza dell’8 settembre 2020, Commissione e Consiglio/Carreras Sequeros e a., C‑119/19 P e C‑126/19 P, EU:C:2020:676, punto 130).
A sostegno della sua domanda di annullamento, la Polpharma deduce un motivo unico di ricorso, vertente sull’illegittimità della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, nei limiti in cui con essa la Commissione ha ritenuto che il Tecfidera non rientrasse nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm. In sostanza, la Polpharma sostiene che tale decisione, che costituisce l’unico fondamento giuridico della decisione controversa, è illegittima e deve essere dichiarata inapplicabile, ai sensi dell’articolo 277 TFUE. Di conseguenza, la decisione controversa, che rifiuta di convalidare la domanda di AIC di un medicinale generico del Tecfidera, sarebbe priva di fondamento giuridico e dovrebbe essere annullata, segnatamente per difetto di motivazione, in applicazione dell’articolo 296 TFUE.
La Polpharma sostiene che, nella decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, la Commissione ha applicato un criterio erroneo ed è incorsa in un errore manifesto di valutazione quando ha concluso che il Tecfidera e il Fumaderm erano diversi e che il Tecfidera non rientrava quindi nell’autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm. In primo luogo, infatti, il criterio applicato non avrebbe tenuto conto dell’insieme dei fattori rilevanti. In secondo luogo, se il CHMP e la Commissione avessero applicato il criterio appropriato e preso in considerazione l’insieme dei fattori rilevanti, essi non avrebbero potuto dichiarare che il Tecfidera non rientrava nell’ambito di applicazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm.
Pertanto, tali censure mirano entrambe a sostenere che la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 è viziata da un errore manifesto di valutazione per il motivo che, nell’adottare siffatta decisione, la Commissione si è basata solo su alcuni elementi e non sull’insieme dei dati disponibili e rilevanti che dovevano essere presi in considerazione. In particolare, la Polpharma fa valere che, in presenza di una domanda di AIC di una sostanza attiva che fa parte di un’associazione di sostanze medicinali precedentemente autorizzata, la valutazione dell’esistenza di una differenza tra tale associazione e tale sostanza attiva isolata dipende dalla questione se le singole sostanze attive dell’associazione apportino un contributo terapeutico documentato e pertinente in seno a detta associazione. Pertanto, secondo la Polpharma, il confronto volto a stabilire se il Fumaderm e il Tecfidera siano «diversi» ai fini dell’autorizzazione globale non consisteva unicamente nel comparare tra loro due sostanze attive.
L’EMA, sostenuta dalla Commissione e dalla Biogen, contesta tale argomentazione.
A tal proposito, occorre rilevare che, con la decisione controversa, l’EMA ha informato la Polpharma di non essere in grado di convalidare la sua domanda volta ad ottenere la concessione di un’AIC di un medicinale generico derivato dal medicinale di riferimento Tecfidera. Essa ha sottolineato che, secondo il considerando 3 della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, il Tecfidera e il medicinale già autorizzato Fumaderm non facevano parte di una stessa autorizzazione globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, per il motivo che il MEF e il DMF, componenti del Fumaderm, erano entrambi attivi e non erano la stessa sostanza attiva, in quanto non rientravano nello stesso gruppo funzionale terapeutico. Essa ha precisato che ne derivava che il Tecfidera contenente DMF era diverso dal Fumaderm, l’altro medicinale già autorizzato.
Dalla decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 emerge quindi che il CHMP ha proceduto a confrontare i due medicinali in esame in termini di sostanze attive per concludere che, a causa del fatto che il gruppo funzionale terapeutico delle sostanze attive che compongono il primo medicinale non era lo stesso, tale medicinale era diverso dal secondo medicinale composto da una delle sue sostanze, sicché i due medicinali non rientravano nella stessa autorizzazione globale, conformemente all’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83.
Poiché la Polpharma contesta la fondatezza del criterio di esame applicato dalla Commissione nel caso di specie, dai punti da 86 a 89 della presente sentenza risulta che, per decidere sull’appartenenza o meno a una stessa autorizzazione globale ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, tale istituzione poteva basarsi su una simile comparazione tra il Fumaderm e il Tecfidera e non era tenuta a verificare il contributo terapeutico del MEF in seno al Fumaderm, né, a fortiori, la rilevanza di tale contributo.
Pertanto, basandosi, nella decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014, sulla constatazione che il MEF e il DMF, componenti del Fumaderm, erano due sostanze attive con un gruppo funzionale terapeutico diverso e che le composizioni in termini di sostanze attive del Tecfidera e del Fumaderm erano diverse, la Commissione non è incorsa in un errore manifesto di valutazione concludendo che il Tecfidera non faceva parte della stessa autorizzazione globale, ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, del Fumaderm.
Alla luce delle considerazioni che precedono, occorre respingere il motivo unico vertente sull’eccezione di illegittimità della decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 e, di conseguenza, il ricorso dev’essere respinto.

Sulle spese
Ai sensi dell’articolo 184, paragrafo 2, del regolamento di procedura, quando l’impugnazione è accolta e la Corte statuisce definitivamente sulla controversia, la Corte statuisce sulle spese.
L’articolo 138, paragrafo 1, di tale regolamento, reso applicabile al procedimento di impugnazione in forza dell’articolo 184, paragrafo 1, del regolamento in parola, prevede che la parte soccombente sia condannata alle spese se ne è stata fatta domanda.
Poiché la Polpharma è rimasta soccombente in seguito all’accoglimento delle impugnazioni e la Commissione, la Biogen e l’EMA hanno rispettivamente chiesto la sua condanna alle spese, occorre condannarla a sopportare, oltre alle proprie spese, quelle sostenute dalla Commissione, dalla Biogen e dall’EMA sia in primo grado nella causa T‑611/18 che nelle presenti impugnazioni nelle cause da C‑438/21 P a C‑440/21 P.
Per questi motivi, la Corte (Quarta Sezione) dichiara e statuisce:
1)
La sentenza del Tribunale dell’Unione europea del 5 maggio 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T
‑
611/18, EU:T:2021:241), è annullata.
2)
Il ricorso della Pharmaceutical Works Polpharma S.A. nella causa T
‑
611/18 è respinto.
3)
La Pharmaceutical Works Polpharma S.A. è condannata a sopportare, oltre alle proprie spese, quelle sostenute dalla Commissione europea, dalla Biogen Netherlands BV e dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA).
Firme
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Lingua processuale: l’inglese.