CELEX: 62018TJ0211
Humanläkemedel
Ansökan om godkännande för försäljning av läkemedlet Fanaptum
iloperidon
Kommissionens avslagsbeslut
Förordning (EG) nr 726/2004
Vetenskaplig utvärdering av läkemedlets nytta-riskförhållande
Motiveringsskyldighet
Uppenbart oriktig bedömning
Proportionalitet
Likabehandling

Bakgrund till tvisten
Sökanden, Vanda Pharmaceuticals Ltd (nedan kallat Vanda Pharmaceuticals), är innehavare av ett godkännande för försäljning i Förenta staterna av läkemedlet Fanaptum, som innehåller den verksamma substansen iloperidon (nedan kallad iloperidon).
Läkemedlet Fanaptum, som används för att behandla symptom på schizofreni hos vuxna, har en profil som överensstämmer med ett så kallat andra generationens antipsykotiska läkemedel. Det säljs i Förenta staterna sedan år 2010 och i Israel och i Mexiko sedan år 2012.
Den 4 december 2015 ingav Vanda Pharmaceuticals med stöd av artikel 4 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (
EUT L 136, 2004, s. 1
), i dess ändrade lydelse, en ansökan om godkännande för försäljning av läkemedlet Fanaptum till den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).
Till grund för ansökan, som ingavs med stöd av artikel 3.2 a i förordning nr 726/2004, fanns handlingar som bestod av administrativa uppgifter, uttömmande kvalitativa uppgifter, kliniska och icke kliniska uppgifter som grundade sig på Vanda Pharmaceuticals egna tester och undersökningar och bibliografiska hänvisningar som ersatte och gav stöd för vissa tester och undersökningar.
Den 5 maj 2017 bildade EMA en rådgivande grupp med vetenskapliga experter som skulle behandla de frågor som ställdes av Kommittén för humanläkemedel (nedan kallad kommittén). I detta sammanhang delade Vanda Pharmaceuticals ut en informationshandling och höll en presentation.
Den 17 maj 2017 gav Vanda Pharmaceuticals en muntlig förklaring till kommittén. Vanda Pharmaceuticals behandlade obesvarade frågor genom en presentation.
Den 20 juli 2017 avgav kommittén ett negativt yttrande och antog ett utredningsprotokoll med rekommendationen att inte bevilja ett godkännande för försäljning av läkemedlet Fanaptum.
Den 27 juli 2017 begärde Vanda Pharmaceuticals att EMA skulle göra en förnyad prövning av kommitténs negativa yttrande av den 20 juli 2017. Den 26 september 2017 redovisade Vanda Pharmaceuticals utförligt skälen för sin begäran om förnyad prövning.
Den 30 oktober 2017 bildades en annan rådgivande grupp med vetenskapliga experter för att behandla kommitténs frågor under förfarandet för den förnyade prövningen av iloperidon. I detta sammanhang höll Vanda Pharmaceuticals en presentation.
Den 5 november 2017 gavs det senaste gemensamma utredningsprotokollet till samtliga ledamöter i kommittén. Den 6 november 2017 mottog Vanda Pharmaceuticals det ”uppdaterade gemensamma utredningsprotokollet från medrapportörerna gällande de skäl som åberopats till stöd för förfarandet förnyad prövning”, daterat den 11 oktober 2017.
Den 6 november 2017 mottog Vanda Pharmaceuticals protokollet från mötet i oktober 2017 inom den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter. Vanda Pharmaceuticals yttrade sig över protokollet samma dag.
Den 7 november 2017 gav Vanda Pharmaceuticals en muntlig förklaring inför kommittén.
Under utfrågningen behandlade kommittén och Vanda Pharmaceuticals de utförliga skälen för den förnyade prövningen. Sökandebolaget förklarade sin begäran om förnyad prövning med en presentation.
Den 9 november 2017 delgavs Vanda Pharmaceuticals en handling med rubriken ”Vetenskapliga slutsatser och skäl för avslag” som innehöll EMA:s yttrande som kommittén hade avfattat (nedan kallat kommitténs yttrande) samt kommitténs vetenskapliga utredningsprotokoll (nedan kallat kommitténs utredningsprotokoll).
Den 15 januari 2018 antog Europeiska kommissionen genomförandebeslut C(2018) 252 final om att i enlighet med förordning nr 726/2004 inte bevilja godkännande för försäljning av ”Fanaptum – iloperidon”, ett humanläkemedel (nedan kallat genomförandebeslutet). Beslutet delgavs Vanda Pharmaceuticals den 16 januari 2018.
I bilaga I till genomförandebeslutet med rubriken ”EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl för avslag”, vilket överensstämmer med kommitténs yttrande, anges särskilt följande:
”Med beaktande av alla tillgängliga kliniska och icke kliniska uppgifter (inklusive den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet, det allmänna kliniska programmet och dödsfallen till följd av kardiologiska besvär/plötsliga dödsfall utan förklaring under de kliniska testerna och efter det att läkemedlet släpptes ut på marknaden) innebär iloperidon en påtaglig sannolikhet för arytmogen effekt beroende på exponeringen. Vi anser att de föreslagna [åtgärderna för riskminimering] inte gör det möjligt att på ett lämpligt sätt hantera den identifierade risken i detta specifika fall. Det är följaktligen inte tillräckligt styrkt att iloperidon är säkert.
Iloperidon har vidare blygsam effekt. Dessutom har läkemedlet visat en långsam verkningstid, vilket utgör ett stort bekymmer vid behandling av schizofreni i en akut fas. Med beaktande av den allmänna säkerheten och iloperidons effekt, är det följaktligen omöjligt att identifiera den patientgrupp för vilken nyttan av behandlingen väger tyngre än de stora säkerhetsproblemen.
Mot bakgrund av det ovan anförda ska iloperidons nytta-riskförhållande anses negativt.”
Förfarandet och parternas yrkanden
Vanda Pharmaceuticals väckte förevarande talan genom ansökan som inkom till tribunalens kansli den 26 mars 2018.
Genom handling som inkom till tribunalens kansli den 4 maj 2018 ingav Vanda Pharmaceuticals en motiverad begäran i enlighet med artikel 66 i tribunalens rättegångsregler om att vissa uppgifter i bilaga till ansökan inte skulle nämnas i handlingar i målet som allmänheten kan ha tillgång till. Med hänsyn till de preciseringar som Vanda Pharmaceuticals lämnat, beslutade tribunalen att bifalla begäran.
Kommissionen inkom med svaromål till tribunalens kansli den 13 juli 2018.
Repliken inkom till tribunalens kansli den 18 september 2018.
Den 30 oktober 2018 ingav kommissionen en duplik till tribunalens kansli, varefter den skriftliga delen av förfarandet avslutades.
Genom handling som inkom till tribunalens kansli den 27 november 2018 begärde Vanda Pharmaceuticals, med stöd av artikel 106.2 i rättegångsreglerna, att en muntlig förhandling skulle hållas.
På förslag av referenten beslutade tribunalen (sjätte avdelningen) att inleda det muntliga förfarandet och ställde, som en åtgärd för processledning enligt artikel 89 i rättegångsreglerna, en fråga till parterna som skulle besvaras skriftligen. Parterna följde detta föreläggande inom den föreskrivna fristen.
Parterna utvecklade sin talan och svarade på tribunalens frågor vid förhandlingen den 8 juli 2019.
Vanda Pharmaceuticals har yrkat att tribunalen ska
–
fastställa att talan kan tas upp till sakprövning, och
–
ogiltigförklara dels genomförandebeslutet, dels kommitténs utredningsprotokoll av den 9 november 2017, eller
–
i andra hand, endast ogiltigförklara genomförandebeslutet, samt
–
förplikta kommissionen att ersätta rättegångskostnaderna.
Kommissionen har yrkat att tribunalen ska
–
avvisa talan i den del den inte kan tas upp till prövning, och under alla omständigheter annars ogilla talan, och
–
förplikta Vanda Pharmaceuticals att ersätta rättegångskostnaderna.
Rättslig bedömning
Upptagande till sakprövning
Kommissionen har gjort gällande att förevarande talan om ogiltigförklaring inte kan tas upp till sakprövning, i den del den avser kommitténs yttrande och utredningsprotokoll. Kommissionen har anfört att även om det av fast rättspraxis följer att dessa två rättsakter utgör en integrerad del av genomförandebeslutet, utgör de förberedande åtgärder till detta beslut. Kommissionen har i sin duplik preciserat att även om Vanda Pharmaceuticals i repliken tycks hävda att avsikten aldrig var att separat yrka att kommitténs yttrande och utredningsprotokoll skulle ogiltigförklaras, framgår inte en sådan avsikt tydligt av de yrkanden som framställts i ansökan.
Vanda Pharmaceuticals har påpekat att kommissionen inte har bestritt att förevarande talan kan tas upp till sakprövning i den del den avser genomförandebeslutet. Vanda Pharmaceuticals anser dessutom att sökandebolaget, i motsats till vad kommissionen har låtit antyda, inte har hävdat att kommitténs yttrande och utredningsprotokoll ska ”bli föremål för en separat och självständig talan om ogiltigförklaring”. Eftersom det följer av rättspraxis att kommitténs yttrande och utredningsprotokoll utgör en integrerad del av genomförandebeslutet, består den angripna rättsakten av dessa tre rättsakter.
Enligt fast rättspraxis kan talan endast väckas enligt artikel 263 FEUF mot de åtgärder genom vilka en institution slutgiltigt fastställer sin ståndpunkt efter detta förfarande, medan talan inte kan väckas mot ”preliminära åtgärder vilkas syfte är att förbereda det slutliga beslutet” (dom av den 11 november 1981, IBM/kommissionen,
60/81
,
EU:C:1981:264
, punkt
. Se, även, dom av den 26 januari 2010, Internationaler Hilfsfonds/kommissionen,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, punkt
och där angiven rättspraxis, och dom av den 15 mars 2017, Stichting Woonpunt m.fl./kommissionen,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Det framgår även av rättspraxis att i samband med ett prövningsförfarande av en ansökan om godkännande för försäljning utgör det slutliga vetenskapliga yttrandet – i förevarande fall kommitténs yttrande – en preliminär åtgärd vars syfte är att förbereda beslutet i ansökan. Det är fråga om en förberedande rättsakt som inte slutgiltigt fastslår kommissionens ställningstagande, och som således inte är en rättsakt mot vilken talan kan väckas i den mening som avses i den ovan i punkt 29 nämnda rättspraxisen (se, för ett liknande resonemang, dom av den 18 december 2003, Olivieri/kommissionen och EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punkt
).
Dessa överväganden gäller i tillämpliga delar för kommitténs utredningsprotokoll som i sig utgör en del av kommitténs yttrande. Ett yttrande eller ett utredningsprotokoll från kommittén kan inte anses vara den slutliga rättsakten, eftersom det inte har något annat syfte än att förbereda kommissionens förslag till beslut i enlighet med artikel 10.1 i förordning nr 726/2004 och kommissionens slutliga beslut, som ska antas med stöd av artikel 10.2 i förordning nr 726/2004.
Det följer dessutom av rättspraxis att eftersom ett beslut enbart bekräftar EMA:s yttrande, utgör innehållet i yttrandet, liksom för övrigt innehållet i det utredningsprotokoll som det grundar sig på, en integrerad del av motiveringen av detta beslut, bland annat vad gäller den vetenskapliga utvärderingen av det aktuella läkemedlet (dom av den 11 juni 2015, Laboratoires CTRS/kommissionen,
T‑452/14
, ej publicerad,
EU:T:2015:373
, punkt
. Se, även, för ett liknande resonemang, dom av den 18 december 2003, Olivieri/kommissionen och EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punkt
).
Talan om ogiltigförklaring kan således inte väckas separat och självständigt mot vare sig kommitténs yttrande eller utredningsprotokoll, vilka hör till genomförandebeslutet. Yrkandena om ogiltigförklaring av kommitténs yttrande och utredningsprotokoll saknar nämligen självständigt innehåll och avser i själva verket genomförandebeslutet.
Även om Vanda Pharmaceuticals vid förhandlingen angav att avsikten med talan inte var att ”separat” yrka att kommitténs yttrande och utredningsprotokoll skulle ogiltigförklaras, kan talan därmed inte tas upp till sakprövning i den del den avser kommitténs yttrande och utredningsprotokoll. Talan kan däremot tas upp till sakprövning i den del den avser genomförandebeslutet (nedan kallat det angripna beslutet).
Vid bedömningen av det angripna beslutets motivering och grund ska emellertid kommitténs yttrande och utredningsprotokoll beaktas. Eftersom detta beslut enbart bekräftar EMA:s yttrande, utgör innehållet i yttrandet, liksom för övrigt innehållet i det utredningsprotokoll som det grundar sig på, en integrerad del av motiveringen av detta beslut, bland annat vad gäller den vetenskapliga utvärderingen av det aktuella läkemedlet.
Vad gäller vilken version av utredningsprotokollet som ska beaktas, en fråga som är stridig mellan parterna, är det alltså kommitténs protokoll av den 9 november 2017.
Eftersom, såsom anges i skäl 23 i förordning nr 726/2004, ”[h]ela ansvaret för att förbereda [EMA:s] yttranden i alla frågor som rör humanläkemedel bör vila på en kommitté för humanläkemedel” och inte på kommitténs olika ledamöter, kan nämligen i princip inte hänsyn tas till det ”uppdaterade gemensamma utredningsprotokollet från medrapportörerna gällande de skäl som åberopats vid förfarandet för förnyad prövning” av den 11 oktober 2017, som, vilket Vanda Pharmaceuticals har hävdat, delades ut till samtliga ledamöter i kommittén den 5 november 2017 som det ”sista utredningsprotokollet”.
I likhet med vad kommissionen har påpekat är detta protokoll en handling med medrapportörernas synpunkter och som förbereddes i syfte att förenkla den vetenskapliga diskussionen med Vanda Pharmaceuticals och inom kommitténs kollegiala organ. Handlingen återspeglar inte på något sätt kommitténs slutliga yttranden, eftersom kommittén uttrycker sig i form av yttranden eller vetenskapliga rekommendationer som antas genom samstämmighet eller absolut majoritet bland ledamöterna.
Även om tillfälliga utredningsprotokoll som har upprättats under utvärderingsförfarandet, bland annat de handlingar som medrapportörerna upprättade såsom i förevarande fall det ”uppdaterade utredningsprotokollet” av den 11 oktober 2017 som upprättades under förfarandet för förnyad prövning, dock ska skiljas från kommitténs slutliga utredningsprotokoll, kan det inte omedelbart uteslutas att dessa tillfälliga handlingar kan belysa vissa aspekter för tribunalen. Dessa handlingar kan särskilt beaktas för att avgöra om de vetenskapliga slutsatser som kommittén slutligen antog under prövningsförfarandet av den i förevarande fall aktuella ansökan om godkännande för försäljning inte är bristfälligt motiverade eller behäftade med uppenbart oriktiga bedömningar.
Prövning i sak
Till stöd för sin talan har Vanda Pharmaceuticals åberopat fem grunder. Som första grund har Vanda Pharmaceuticals gjort gällande att bedömningen att iloperidon innebär en risk för arytmi är bristfälligt motiverad, behäftad med en uppenbart oriktig bedömning och utgör ett åsidosättande av principen om likabehandling. Som andra grund har det gjorts gällande att bedömningen av de åtgärder för riskminimering som föreslogs för iloperidon är bristfälligt motiverad, behäftade med en uppenbart oriktig bedömning och utgör ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen i artikel 5.1 och 5.4 FEU och av principen om likabehandling. Vad gäller den tredje grunden har Vanda Pharmaceuticals gjort gällande att bedömningen av konsekvenserna av iloperidons långsamma verkningstid är behäftad med en bristande motivering och utgör ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen. Den fjärde grunden är att skyldigheten att identifiera en patientgrupp för vilka iloperidon ger ett bättre resultat än andra produkter strider mot principen om tilldelade befogenheter och proportionalitetsprincipen (vilka anges i artikel 5.1–5.3 FEU), artiklarna 12 och 81.2 i förordning nr 726/2004 och mot principen om likabehandling. Som femte grund har det gjort gällande att den allmänna bedömningen om iloperidons nytta-riskförhållande är otillräckligt motiverad och under alla omständigheter uppenbart felaktig.
Inledande anmärkningar om domstolsprövningens art och räckvidd
I förevarande fall är det lämpligt att först ge några generella överväganden om det centraliserade förfarandet för godkännande för försäljning av humanläkemedel (såsom det bland annat regleras av förordning nr 726/2004) och därefter om arten och räckvidden av den prövning som tribunalen ska göra när sökanden av ett godkännande för försäljning bestrider de vetenskapliga slutsatser som ledde fram till att de behöriga organen föreslog att inte bevilja ett godkännande för försäljning.
–
Erinran om de huvudsakliga kännetecknen för det centraliserade förfarande för godkännande för försäljning av läkemedel såsom det regleras i förordning nr 726/2004
Det framgår av redogörelsen för skälen till förordning nr 726/2004 (se särskilt skäl 19) att det centraliserade förfarandet för godkännande av läkemedel som föreskrivs bygger på att EMA har gjort en vetenskaplig utvärdering på högsta möjliga nivå av de högteknologiska läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt. Ett av de huvudsakliga syftena med det tillståndssystem som föreskrivs genom förevarande lagstiftning är nämligen att se till att patienter inte ges läkemedel som har ett negativt nytta-riskförhållande. I artikel 6.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (
EGT L 311, 2001, s. 67
), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2012/26/EU av den 25 oktober 2012 om ändring av direktiv 2001/83/EG, vad gäller säkerhetsövervakning av läkemedel (
EUT L 299, 2012, s. 1
), anges följande: ”Ett läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den behöriga myndigheten i medlemsstaten har meddelat godkännande för försäljning enligt detta direktiv, eller om godkännande har meddelats enligt förordning … nr 726/2004, jämförd med [Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 av den 12 december 2006 om läkemedel för pediatrisk användning och om ändring av förordning (EEG) nr 1768/92, direktiv 2001/20/EG, direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004 (
EUT L 378, 2006, s. 1
)].”
Det framgår av en jämförelse mellan artiklarna 1.28a och 26 i direktiv 2001/83 och artikel 12 i förordning nr 726/2004, mot bakgrund av skäl 14 i samma förordning, att godkännande för försäljning inte ska beviljas om det efter granskning av uppgifterna och de relevanta handlingarna bland annat framgår att nytta-riskförhållandet inte anses vara gynnsamt. Det är fråga om att utvärdera det berörda läkemedlets positiva terapeutiska effekter i förhållande till risken med användningen, det vill säga varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan (se artikel 1.28 i direktiv 2001/83).
Bevisbördan för att villkoren för godkännande av ett läkemedel är uppfyllda ankommer på sökanden, som bland annat ska tillhandahålla vetenskapliga uppgifter för att styrka läkemedlets oskadlighet och effekt (se, för ett liknande resonemang, dom av den 26 november 2002, Artegodan m.fl./kommissionen,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 och T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punkterna
och
). I artikel 12.1 i förordning nr 726/2004 föreskrivs uttryckligen att ett godkännande för försäljning inte ska beviljas om det efter kontroll av de upplysningar och handlingar som ingetts i enlighet med artikel 6 visar sig att sökanden inte på ett lämpligt eller tillfredsställande sätt har kunnat styrka läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt. Med andra ord är det inte den myndighet som ansvarar för att pröva ansökan om godkännande för försäljning som ska styrka att en produkt inte är säker, utan det ankommer på den som ansöker om ett godkännande för försäljning att visa att läkemedlet i fråga har ett gynnsamt nytta-riskförhållande.
Beslutet att bevilja eller inte bevilja ett godkännande för försäljning, som ska vara grundat på en hög skyddsnivå av folkhälsan, ska dessutom endast antas mot bakgrund av kriterierna på säkerhet, effekt och oskadlighet som följer av tillämpliga unionsbestämmelser. Även om det inte kan uteslutas att den som ansöker om ett godkännande för försäljning kan stödja sig på uppgifter från före och efter utsläppandet på marknaden i tredjeland, kan det inte i absolut mening anföras som argument att ett godkännande för försäljning har beviljats i dessa länder (se analogt, om erhållande av ställning som särläkemedel, dom av den 9 september 2010, Now Pharm/kommissionen,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, punkt
).
I likhet med de materiella villkoren för att tillfälligt dra in eller återkalla ett godkännande för försäljning ska villkoren för att bevilja ett godkännande för försäljning tolkas i enlighet med den allmänna princip som har utvecklats i rättspraxis med innebörden att skydd för folkhälsan är mycket viktigare än ekonomiska hänsyn (se dom av den 19 april 2012, Artegodan/kommissionen,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punkt
och där angiven rättspraxis). Enligt försiktighetsprincipen, som utgör en allmän princip i unionsrätten, får kommissionen endast fastställa att det finns allvarliga och övertygande indicier som ger upphov till rimliga tvivel om att det berörda läkemedlet är oskadligt eller har ett gynnsamt nytta-riskförhållande (se analogt, gällande beslut om tillfälligt återkallande, upphävande eller ändring av ett godkännande för försäljning, dom av den 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen,
C‑82/15 P
, ej publicerad,
EU:C:2015:796
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Konkret, och som parterna är eniga om, bygger bedömningsprocessen för varje ansökan om godkännande för försäljning på flera steg av bedömningar och vetenskapliga diskussioner med den som ansöker om ett godkännande för försäljning. Uppgifterna i ansökan bedöms nämligen först parallellt av två oberoende grupper (grupperna med medrapportörer), vilka meddelar sina första slutsatser och rekommendationer. Dessa blir föremål för kommitténs första vetenskapliga utvärdering. Efter denna första bedömning inleder kommittén en diskussion med sökanden om den generella utvärderingen och påpekar om det saknas uppgifter och eventuella brister i den föredragna analysen och begär i förekommande fall en eller flera gånger in upplysningar innan kommittén avger sin definitiva slutsats. Den definitiva slutsatsen om en ansökan om godkännande för försäljning antas således efter flera omgångar av diskussioner. Under diskussionerna upprättas flera tillfälliga handlingar, bland vilka det kan finnas rapporter från vissa rapportörer. Dessa tillfälliga handlingar visar endast hur utvärderingen framskridit i ett visst skede. När kommittén är nöjd med utvärderingen ska rapporterna granskas kritiskt av expertbedömare inom kommittén och ändras beroende på resultaten från kommitténs diskussioner.
Under utvärderingsförfarandet vilar ”hela ansvaret” för att förbereda EMA:s yttranden i alla frågor som rör humanläkemedel på kommittén (se skäl 23 och artikel 5.2 i förordning nr 726/2004). De handlingar som eventuellt upprättats av medrapportörerna – i förevarande fall särskilt det gemensamma utredningsprotokollet av den 11 oktober 2017 (som delades ut till samtliga ledamöter i kommittén den 5 november 2017) som Vanda Pharmaceuticals delvis har hänvisat till – ska följaktligen skiljas från kommitténs slutliga utredningsprotokoll som ligger till grund för det angripna beslutet.
–
Domstolsprövningens omfattning och räckvidd
Det är även nödvändigt att precisera domstolsprövningens omfattning och räckvidd vilket i förevarande fall är stridigt mellan parterna. Vanda Pharmaceuticals har nämligen i sin replik gjort gällande att kommissionen, genom att föreslå en orimligt strikt tolkning av domstolsprövningens omfattning, försöker sig på en ”mörkläggningsstrategi” i syfte att övertyga tribunalen att inte pröva om de åberopade grunderna är välgrundade och att hindra tribunalen från att pröva flera grundläggande frågor om det angripna beslutets förenlighet med unionsrätten. Det framgår emellertid av rättspraxis att unionsdomstolen kan bedöma lagenligheten av kommitténs vetenskapliga utvärdering (se, för ett liknande resonemang, dom av den 7 mars 2013, Acino/kommissionen,
T‑539/10
, ej publicerad,
EU:T:2013:110
, punkt
och där angiven rättspraxis) och, i förekommande fall, pröva om utvärderingens felaktighet utgör ett åsidosättande av väsentliga formföreskrifter som innebär att kommissionens beslut är rättsstridigt (se, för ett liknande resonemang, dom av den 26 november 2002, Artegodan m.fl./kommissionen,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 och T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punkt
).
Enligt rättspraxis ska i princip unionsdomstolens prövning av huruvida kommitténs vetenskapliga yttrande är rättsenligt i formellt hänseende, skiljas från prövningen av hur kommissionen har utövat sin befogenhet att företa skönsmässig bedömning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 7 mars 2013, Acino/kommissionen,
T‑539/10
, ej publicerad,
EU:T:2013:110
, punkt
, och dom av den 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen,
T‑189/13
, ej publicerad,
EU:T:2014:1056
, punkt
. Se även, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 26 november 2002, Artegodan m.fl./kommissionen,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 och T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punkt
).
Vad gäller hur kommissionen har utövat sin befogenhet att företa skönsmässig bedömning, framgår det av fast rättspraxis att unionens institutioner tillerkänns ett stort utrymme för skönsmässig bedömning, särskilt vid utvärdering av ytterst komplicerade vetenskapliga och tekniska sakomständigheter för att avgöra beskaffenheten och omfattningen av de åtgärder de vidtar. Unionsdomstolens prövning ska därför begränsas till en kontroll av att unionens institutioner vid denna skönsmässiga bedömning inte har gjort sig skyldiga till uppenbara fel eller maktmissbruk, eller uppenbart har överskridit gränserna för sitt utrymme för skönsmässig bedömning. I detta sammanhang ankommer nämligen bedömningen av de vetenskapliga och tekniska sakomständigheterna enligt EUF-fördraget endast på unionens myndigheter, och unionsdomstolen får inte ersätta myndigheternas bedömning med sin egen bedömning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 21 juli 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, punkt
, dom av den 30 april 2015, Polynt och Sitre/Echa,
T‑134/13
, ej publicerad,
EU:T:2015:254
, punkt
, och dom av den 11 maj 2017, Deza/Echa,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punkt
).
Det ska likväl preciseras att unionsmyndigheternas stora utrymme för skönsmässig bedömning, som innebär att utövandet av detta är föremål för en begränsad domstolsprövning, inte endast omfattar beskaffenheten och räckvidden av de bestämmelser som ska antas utan även i viss utsträckning omfattar fastställandet av grundläggande data. Även om en sådan domstolsprövning har begränsad räckvidd, måste unionsmyndigheterna, som har antagit den aktuella rättsakten, dock inför unionsdomstolen kunna visa att rättsakten har antagits genom ett faktiskt utövande av deras utrymme för skönsmässig bedömning, vilket förutsätter att alla relevanta uppgifter och omständigheter avseende den situation som rättsakten avser att reglera har beaktats (se dom av den 8 juli 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, punkterna
och
samt där angiven rättspraxis, dom av den 30 april 2015, Polynt och Sitre/Echa,
T‑134/13
, ej publicerad,
EU:T:2015:254
, punkt
, och dom av den 11 maj 2017, Deza/Echa,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punkt
).
Vad gäller domstolsprövningen av kommitténs yttrande – och i förlängningen kommitténs utredningsprotokoll – kan inte tribunalen ersätta kommitténs bedömning med sin egen. Domstolsprövningen avser nämligen endast frågorna huruvida kommittén har fungerat på ett rättsenligt sätt och huruvida dess yttrande är koherent och motiverat. I sistnämnda avseende består domstolsprövningen av att kontrollera om rättsakterna innehåller en motivering som gör det möjligt att bedöma de överväganden på vilka yttrandet grundas och om det har visats att det finns ett begripligt samband mellan de medicinska eller vetenskapliga konstaterandena och de slutsatser som yttrandet innehåller (se, för ett liknande resonemang, dom av den 7 mars 2013, Acino/kommissionen,
T‑539/10
, ej publicerad,
EU:T:2013:110
, punkt
, och dom av den 5 december 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA,
T‑329/16
, ej publicerad,
EU:T:2018:878
, punkt
. Se även, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 26 november 2002, Artegodan m.fl./kommissionen,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 och T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punkt
).
Det ska dock konstateras att kommissionen i förevarande fall inte avvek från kommitténs yttrande, eftersom innehållet i yttrandet, liksom för övrigt innehållet i det utredningsprotokoll som det grundar sig på, utgör en integrerad del av detta beslut, särskilt när det gäller den vetenskapliga utvärderingen av det aktuella läkemedlet (se ovan punkterna 16 och 35). Kommissionen instämde således i de slutsatser som framgick av yttrandet. Tribunalens prövning, i synnerhet prövningen av om det föreligger en uppenbart oriktig bedömning, ska således omfatta samtliga överväganden i yttrandet och i det ovannämnda utredningsprotokollet (se, för ett liknande resonemang, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA,
T‑329/16
, ej publicerad,
EU:T:2018:878
, punkt
).
Den första grunden: Bedömningen att iloperidon innebär en risk för arytmi är bristfälligt motiverad, behäftad med en uppenbart oriktig bedömning och utgör ett åsidosättande av principen om likabehandling
Genom den första grunden har Vanda Pharmaceuticals i huvudsak gjort gällande att det angripna beslutet är bristfälligt motiverat, behäftat med uppenbart oriktiga bedömningar och utgör ett åsidosättande av principen om likabehandling vad gäller riskbedömningen av iloperidons potentiellt arytmogena effekt som beror på en förlängning av QT‑intervallet, en förändring i hjärtats elektriska verksamhet (nedan kallat QT‑intervallet), vilket kan orsaka en onormal hjärtrytm som under vissa omständigheter kan vara livshotande.
Vanda Pharmaceuticals har först gjort gällande att den bedömning av riskerna för arytmi som har gjorts i förevarande fall frångår de gällande riktlinjerna, särskilt vägledningen för den kliniska bedömningen av risken med förlängt QT/QTC‑intervall och den proarytmiska effekten av icke arytmiska läkemedel (
CHMP/ICH/2/04
,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
) (nedan kallad QT‑vägledningen). Däri fastställs de relevanta parametrarna för att bedöma riskerna med läkemedel som kan orsaka en förlängning av QT‑intervallet. Genom att kommittén avvek från slutsatserna i det gemensamma utredningsprotokollet av den 11 oktober 2017, underlät kommittén dels att förklara varför de uppgifter och beräkningar som Vanda Pharmaceuticals hade ingett inte ansågs vara relevanta, dels att beakta den erfarenhet som erhållits efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden.
Vidare anser Vanda Pharmaceuticals att riskbedömningen inte överensstämmer med EMA:s aktuella praxis och följaktligen strider mot principen om likabehandling. Vanda Pharmaceuticals har bland annat gjort gällande att i motsats till det synsätt som användes vid utvärderingen av andra produkter som även är avsedda för behandling av schizofreni, nämligen lurasidon och cisaprid, vägrade kommittén att ta hänsyn till ett flertal uppgifter från efter det att läkemedlet hade släppts ut marknaden och i synnerhet de positiva erfarenheterna av iloperidon från andra marknader, även med hänsyn till en stor andel ”underrapporteringar”.
Vanda Pharmaceuticals har dessutom gjort gällande att eftersom kommittén underlät att ange skälen för att ha bortsett från de uppgifter som Vanda Pharmaceuticals hade förebringat om de två aspekter som angavs ovan i punkt 56, ska kommitténs slutsatser inte anses vara tillräckligt motiverade och de ska under alla omständigheter anses som uppenbart felaktiga. Vanda Pharmaceuticals har i detta sammanhang preciserat att i och med att det saknas en övertygande motivering kan Vanda Pharmaceuticals endast förmoda att det aktuella avslagsbeslutet är motiverat dels av påståenden som den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter från oktober 2017 inte har styrkt och som bygger på en av ledamöternas enskilda uppfattning att iloperidon har orsakat ett ”mycket stort” antal plötsliga och oväntade dödsfall, dels av att en expert som var verksam som konsult för en konkurrerande produkt till iloperidon deltog i gruppen.
Kommissionen har gjort gällande att talan inte ska bifallas på den första grunden, som snarare syftar till att framhålla en oenighet med de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet än att göra gällande en bristande motivering.
–
Huruvida motiveringsskyldigheten har iakttagits
Enligt fast rättspraxis ska den motivering som krävs enligt artikel 296 andra stycket FEUF vara anpassad till rättsaktens beskaffenhet. Av motiveringen ska klart och tydligt framgå hur den institution som har antagit rättsakten har resonerat, så att de som berörs därav kan få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och så att den behöriga domstolen ges möjlighet att utföra sin prövning. Frågan huruvida kravet på motivering är uppfyllt ska bedömas med hänsyn till omständigheterna i det enskilda fallet, särskilt rättsaktens innehåll, de anförda skälen och det intresse av att få förklaringar som de vilka rättsakten är riktad till, eller andra personer som direkt eller personligen berörs av den, kan ha. Det krävs inte att alla relevanta faktiska och rättsliga omständigheter anges i motiveringen, eftersom bedömningen av om motiveringen av en rättsakt uppfyller kraven i artikel 296 FEUF inte ska ske endast utifrån motiveringens lydelse, utan även utifrån det sammanhang i vilket den ingår och samtliga rättsregler på det aktuella området (se dom av den 2 april 1998, kommissionen/Sytraval och Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, punkt
och där angiven rättspraxis, och dom av den 28 mars 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Vad särskilt gäller beslut om godkännande för försäljning, innebär enbart artikel 81.1 i förordning nr 726/2004, enligt vilken samtliga beslut om att bevilja, vägra, ändra, tillfälligt återkalla, dra tillbaka eller upphäva ett godkännande för försäljning klart ska ange skälen till beslutet, en uttrycklig upprepning av den allmänna motiveringsskyldigheten i artikel 296 andra stycket FEUF (se, för ett liknande resonemang, dom av den 10 april 2014, Acino/kommissionen,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, punkterna
och
).
Beslutet att inte bevilja det omtvistade godkännandet för försäljning fattades i förevarande fall på grundval av kommitténs utredningsprotokoll och yttrande (den senare har återgetts i bilaga I till det angripna beslutet under rubriken ”EMA:s vetenskapliga slutsatser och skäl för avslag”), som, vilket erinrades om ovan i de inledande anmärkningarna (se ovan punkt 32), utgör en del av beslutet.
Det framgår emellertid av dessa handlingar att de vetenskapliga skälen, som undersöktes på flera tiotals sidor, för att iloperidon ansågs utgöra en risk för patienternas säkerhet mot bakgrund av läkemedlets potentiella arytmogena effekt, var tydligt angivna. Kommittén slog bland annat fast i sitt utredningsprotokoll att det av de ingivna uppgifterna framgick att läkemedlet trots åtgärderna för riskminimering medförde en förlängning av QT‑intervallet, vilket i vissa situationer kunde vara dödligt för patienten.
I kommitténs yttrande anges följande bland skälen för att inte bevilja godkännande för försäljning:
”Med beaktande av alla tillgängliga kliniska och icke kliniska uppgifter (inklusive den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet, det allmänna kliniska programmet och dödsfallen till följd av kardiologiska besvär/plötsliga dödsfall utan förklaring under de kliniska testerna och efter det att läkemedlet släpptes ut på marknaden) innebär iloperidon en påtaglig sannolikhet för arytmogen effekt beroende på exponeringen. Vi anser att de föreslagna [åtgärderna för riskminimering] inte gör det möjligt att på ett lämpligt sätt hantera den identifierade risken i detta specifika fall. Det är följaktligen inte tillräckligt styrkt att iloperidon är säkert.”
Mer generellt anges de skäl som ligger till grund för det angripna beslutet klart i kommitténs yttrande och utvärdering. Av skälen framgår klart och tydligt hur den institution som har antagit rättsakten har resonerat, så att Vanda Pharmaceuticals kan få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och så att tribunalen ges möjlighet att utföra sin prövning. Det ska för övrigt konstateras att frågan om iloperidon är potentiellt arytmogent i förevarande fall har varit central för kommitténs oro för substansens säkerhet i såväl det första yttrandet av den 20 juli 2017 som i det slutliga utredningsprotokollet av den 9 november 2017 (upprättat inom förfarandet för förnyad prövning med anledning av Vanda Pharmaceuticals begäran). Kommittén ansåg bland annat att det trots de föreslagna åtgärderna för att minimera riskerna, inbegripet de som lades fram i samband med begäran om förnyad prövning av ansökan om godkännande för försäljning, fortfarande förelåg en stor risk för förlängt QT‑intervall. Kommittén fann det särskilt oroväckande att substansen bryts ned i kroppen av leverenzymer, en verksamhet som kan vara nedsatt hos vissa patienter eller på grund av att andra läkemedel intas. Eftersom riskens omfattning ansågs vara större än den förväntade nyttan, fastställde kommittén sitt negativa yttrande beträffande att bevilja iloperidon ett godkännande för försäljning.
Tribunalen anser därmed att kommitténs yttrande och utredningsprotokoll, vilka ligger till grund för det angripna beslutet, inte är bristfälligt motiverade, eftersom de som berördes av det kunde få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och tribunalen gavs möjlighet att utföra sin prövning.
Det framgår således att Vanda Pharmaceuticals genom sin argumentation i själva verket avser att visa att kommitténs vetenskapliga slutsatser är uppenbart felaktiga och att de strider mot principen om likabehandling.
Det är mot bakgrund av dessa inledande anmärkningar som Vanda Pharmaceuticals olika anmärkningar ska prövas.
–
Påståendet att bedömningen av riskerna med iloperidon inte överensstämmer med riktlinjerna om förlängt QT/QTC‑intervall
Vanda Pharmaceuticals har gjort gällande att kommittén vid bedömningen av iloperidons säkerhet inte iakttog de tillämpliga riktlinjerna och i synnerhet inte QT‑vägledningen.
De organ som ansvarar för att handlägga ansökningar om godkännande för försäljning, bland annat EMA, kan komma att upprätta riktlinjer i syfte att inte endast ge vägledning i handläggningen utan även att, i en strävan att främja öppenhet och förutsebarhet, informera sökandena om de parametrar som beaktas vid utvärderingen av de vetenskapliga och tekniska uppgifter som de ska inkomma med till stöd för ansökan.
Även om dessa ”vägledningar” eller ”riktlinjer” inte är rättsligt bindande kan de i viss utsträckning beaktas vid bedömningen av läkemedlets nytta-riskförhållande som kompletterande uppgifter (se, analogt, dom av den 16 oktober 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, punkt
). Detta gäller särskilt när, såsom i förevarande fall, komplicerade tekniska eller vetenskapliga frågor är för handen.
När det gäller QT‑vägledningen, som är aktuell i förevarande fall, motiveras den av konstaterandet, vilket erinras i vägledningens inledning, att vissa läkemedel får den oönskade effekten att den fördröjer hjärtrepolarisering – ett fenomen som kan konstateras av en förlängning av vad som allmänt kallas för QT‑intervallet på ett ytligt elektrokardiogram (nedan kallat EKG) – och, i slutändan, leder till risk för plötslig död.
Det har i förevarande mål inte bestritts att en potentiell arytmogen effekt av en substans, som kan upptäckas på grund av en betydande förlängning av QT/QTC‑intervallet, utgör en uppenbart allvarlig risk som ska anses ha en särskild betydelse vid utvärderingen av läkemedel innan de släpps ut på marknaden. I punkt 5.1 i QT‑vägledningen preciseras i detta avseende att ”[e]n betydande förlängning av QT/QTC‑intervallet, med eller utan dokumenterad arytmi, kan motivera att ett läkemedel inte godkänns eller ska stoppas från fortsatt klinisk utveckling, i synnerhet när läkemedlet inte har någon uppenbar fördel i förhållande till ett annat tillgängligt läkemedel och detta läkemedel tycks passa de flesta patienter”.
I förevarande fall är syftet med Vanda Pharmaceuticals argument att kritisera att inte QT‑vägledningen beaktas i fråga om tre aspekter, nämligen definitionen av det värsta tänkbara scenariot, beaktandet av relevanta uppgifter och de tröskelvärden som ska beaktas vid bedömningen av läkemedels säkerhet.
När det gäller beaktandet av det ”värsta tänkbara scenariot” (
worst case scenario
) i förevarande fall, anges det i QT‑vägledningen att ”det är viktigt att fastställa det ’värsta tänkbara scenariot’ för läkemedel som vid en riskbedömning har visat effekter på QT/QTC‑intervallet (det vill säga det QT/QTC‑intervall som har uppmätts hos en patientmålgrupp när läkemedlets effekt var som störst och när de högsta blodvärdena kunde uppnås under behandlingen)”.
Kommittén gjorde inte en uppenbart oriktig bedömning när den ansåg att det värsta tänkbara scenariot vid bedömningen av riskerna med iloperidon omfattade patienter som även hade ordinerats läkemedel som lätt hämmar huvudsakliga metaboliska vägar för iloperidon. Såsom kommissionen förklarat i sina inlagor, är det fastställt att iloperidons potentiellt arytmogena effekt ökar i förhållande till substansens koncentration i blodet. Med andra ord: ju långsammare iloperidon metaboliseras, desto mer utsatt blir patienten, och därmed är risken större.
I motsats till vad Vanda Pharmaceuticals har gjort gällande, har inte kommittén, för att dra denna slutsats, endast resonerat teoretiskt, utan även tagit hänsyn till samtliga uppgifter som kommit till kommitténs kännedom och särskilt de ingivna kliniska och icke kliniska vetenskapliga uppgifter som Vanda Pharmaceuticals lämnade in till kommittén (se nedan punkterna 81–88 nedan).
Trots att det framgår av QT‑vägledningen att definitionen av det värsta tänkbara scenariot har en viss betydelse vid riskbedömningen av läkemedel som medför en förlängning av QT‑intervallet, framgår det i vart fall i förevarande fall att kommittén slog fast att iloperidon hade ett negativt nytta-riskförhållande oavsett vilken patientgrupp som beaktades, eftersom det i vetenskapligt hänseende var svårt att på förhand identifiera en patientgrupp med nedsatt förmåga att metabolisera iloperidon.
Vid förhandlingen ombads kommissionen att ge förklaringar om vikten och betydelsen av definitionen av ”det värsta tänkbara scenariot”, och kommissionen förklarade således, utan att ha blivit motsagd på denna punkt, att det var särskilt svårt – om inte omöjligt – att på förhand fastställa de faktorer som hämmar iloperidons metabolisering, eftersom de var så många och oförutsägbara. Kommissionen angav bland annat att om vanliga konsumtionsvaror (till exempel kamomill, lakrits eller D-vitamin) intogs samtidigt kunde metabolisering av iloperidon saktas ned – och således utsätta berörda personer för substansens risker för hjärtat – till och med hos patienter som mot bakgrund av deras genetiska profil i princip kunde metabolisera substansen snabbt.
Av detta följer att inte bara definitionen av den undergrupp av patienter för vilka iloperidon innebar en förhöjd risk inte är behäftad med en uppenbart oriktig bedömning, utan även, och under alla omständigheter, att kommittén ansåg att risken förelåg oavsett vilken patientgrupp eller vilket scenario som beaktades.
Vad vidare gäller de uppgifter som kommittén beaktade för att slå fast att iloperidon hade en potentiellt arytmogen effekt, består de, såsom angavs i kommitténs yttrande, av fyra uppgiftskällor. Kommittén hänvisade nämligen till ”alla tillgängliga kliniska och icke kliniska uppgifter (inklusive den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet, det allmänna kliniska programmet och dödsfallen till följd av kardiologiska besvär/plötsliga dödsfall utan förklaring under de kliniska testerna och efter det att läkemedlet släpptes ut på marknaden)”.
När det gäller de prekliniska uppgifterna angav kommittén följande:
”Iloperidon och metaboliten P88 har uppvisat mer likheter med hERG-kanalen än andra antipsykotiska agenter och en verkningstid som kan förlängas beroende på koncentrationen i hundens purkinjefibrer. Trots att det vid undersökningar av hundar inte har konstaterats någon påverkan på EKG, anses iloperidon medföra en förhöjd risk för torsades de pointes, vilket utgör en stor säkerhetsrisk för patienterna.
Beträffande den fullständiga studien av QTC‑intervallet, preciseras vidare följande i kommitténs utredningsprotokoll:
”Den fullständiga undersökningen 2328 av QTC‑intervallet ska anses visa att det finns en betydande förlängning av QT‑intervallet. Patienterna har valts ut slumpmässigt för att ta emot iloperidon (ILO) 8 mg två gånger per dag, ILO 12 mg två gånger per dag (högsta rekommenderade behandlingsdosen), ILO 24 mg en gång per dag, ziprasidon 80 mg två gånger per dag (positiv kontroll) eller quetiapin 375 mg två gånger per dag (negativ kontroll) utan (period 1) och med enkel (period 2) och dubbel (2D 6 & 3A 4 – period 3) metabolisk hämmare. Den omständigheten att ingen som var föremål för undersökningen uppvisade ett QT‑ eller QTC‑intervall som översteg 500 msek är inte nödvändigtvis betryggande, eftersom det rör sig om en patientgrupp utan riskfaktorer och som visade ett normalt QT‑intervall från början och antalet personer som deltog i studien (cirka 30 personer per grupp) var lågt. Konstaterandet av en ändring i QTC‑intervallet på mer än 60 msek i Tmax hos fler än sju personer i de grupper som behandlades med iloperidon styrker att det föreligger en stor potentiell säkerhetsrisk. Det ska även noteras, vad gäller samma undersökning, att av 94 patienter som exponerades för olika doser av iloperidon utan metabolisk hämmare (period 1 av behandlingen) i den andra patientgruppen för QTC‑intervallet utvecklade 43 respektive 2 patienter en förlängning av QTcF-intervallet med mer än 30 och 60 msek.”
När det gäller det allmänna kliniska programmet anges följande i kommitténs utredningsprotokoll:
”Vad gäller de kliniska uppgifterna om säkerheten, ’säkerhetsgrupp’ 1, uppvisade 4,5 procent av de patienter som hade behandlats med iloperidon, oavsett dos (4–24 mg/jour), en förlängning på mer än 60 msek vid något tillfälle under de kliniska undersökningarna. I ’ziprasidongruppen’ (160 mg/dag) utgjorde denna andel 1,6 procent.
3 patienter uppvisade vid något tillfälle ett QTcF-intervall på mer än 500 msek (den grupp som erhöll iloperidon 10–16 mg/dag). Detta resultat har inte konstaterats inom ’ziprasidongruppen’, trots att färre patienter intog detta läkemedel.
…
Det har inträffat fler dödsfall i iloperidongruppen än i någon annan grupp. Dessutom kan 6 dödsfall härledas till en förlängning av QT‑intervallet (arytmi, plötsligt hjärtstopp och plötslig död). Med hänsyn till att av 4423 patienter som intog iloperidon under programmet för kliniska undersökningar, drabbades 0,14 procent av plötslig död eller dog till följd av en hjärthändelse, det vill säga ett antal som uttrycker skada på 714. Med andra ord drabbas 1 av 714 patienter som behandlats med iloperidon av plötslig död eller dör till följd av hjärtbesvär.”
Det framgår av samtliga dessa uppgifter att det, i motsats till vad Vanda Pharmaceuticals har påstått, hade visats att iloperidon kunde medföra en risk för förlängt QT‑intervall på mer än 30 msek – och inte en genomsnittlig nivå på mellan 5 och 30 msek – vilken kunde utsätta patienter för risker för torsades de pointes och plötslig död.
När det slutligen gäller uppgifterna från efter det att läkemedlet hade släppts ut på marknaden, och särskilt de dödsfall till följd av kardiologiska besvär samt de plötsliga och oförklarliga dödsfall som hade registrerats i Förenta staterna, angav kommittén följande i utredningsprotokollet:
”Den 24 augusti 2016 hade totalt 33 dödsfall registrerats i den globala amerikanska databasen för övervakning efter utsläppande på marknaden, Vanda. 3 patienter dog i sömnen, 6 patienter drabbades av plötslig död och 6 patienter dog till följd av hjärtbesvär. Övriga dog till följd av självmord (6), okänd anledning (7), andra anledningar (2) och blodpropp i lungan (3).”
Även om det antogs, vilket inte är fallet, såsom Vanda Pharmaceuticals har hävdat i sin replik, att antalet registrerade dödsfall till följd av kardiologiska besvär i Förenta staterna inte skulle betraktas som ”alarmerande”, kunde kommittén, utan att överskrida gränserna för det utrymme för skönsmässig bedömning som den har vid utvärderingen av de ingivna vetenskapliga uppgifterna, anse att detta antal utgjorde ett indicium på att iloperidon var potentiellt pro-arytmiskt och på att substansen utgjorde en risk i säkerhetshänseende.
Den omständigheten att risken ansågs vara ”potentiell” motiverade att kommittén avgav ett negativt yttrande. I motsats till vad Vanda Pharmaceuticals har hävdat kan det inte krävas att kommittén visar att det föreligger en ”betydande och verklig risk” som en stor ökning av hjärtdödligheten.
Mot bakgrund av samtliga dessa uppgifter och överväganden i deras helhet, framgår det att kommittén, när den drog slutsatsen att det fanns en patientgrupp för vilken behandling med iloperidon innebar verkliga och oacceptabla säkerhetsrisker, inte gjorde en uppenbart felaktig bedömning och att den handlade i överensstämmelse med sina medicinska och vetenskapliga konstateranden.
Vad dessutom gäller frågan om det finns grund för Vanda Pharmaceuticals påstående att iloperidons risker för förlängt QT‑intervall inte uppnår de ”orosnivåer” som fastställs i QT‑vägledningen, ska det anges att det i vägledningen föreskrivs att ”även om förlängningar av QT‑intervallet med mer än 500 msek eller mer än 60 msek i förhållande till det referensvärde som ofta används som tröskelvärde för att eventuellt stoppa ett läkemedel, beror de exakta kriterierna för ett visst test på den toleransnivå som anses lämplig för symptomen och för den aktuella patientgruppen”.
Av detta följer att QT‑riktlinjerna inte definierar något tröskelvärde som i absolut mening utgör en risk som gör att det går att slå fast att ett läkemedel inte är säkert och i än mindre mån ett tröskelvärde vars överskridande i sig kan motivera att ett godkännande för försäljning inte beviljas. Även om, såsom kommittén för övrigt påpekade, ”en förlängning med mer än 60 msek i förhållande till referensvärdet vid medicinsk behandling är oroväckande och generellt medför att läkemedlet stoppas”, kan det således inte uteslutas att ett läkemedel som medför en förlängning av QT‑intervallet som är lägre än detta värde under vissa omständigheter kan innebära en säkerhetsrisk.
Dessutom angav kommittén i vart fall bland annat följande slutsats i sitt yttrande:
”Vid granskningen av resultaten från den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet framgår att av 94 patienter som exponerades för olika doser av iloperidon utan metabolisk hämmare i den andra patientgruppen för QTC‑intervallet utvecklade 43 respektive 2 patienter en förlängning av QTcF‑intervallet med mer än 30 och 60 msek.”
Denna slutsats grundar sig på ett antal kliniska uppgifter som anges i kommitténs utredningsprotokoll enligt följande:
”När det gäller de kliniska uppgifterna om säkerhet, säkerhetsgrupp 1, konstaterades under de kliniska testerna en ökning på mer än 60 msek vid något tillfälle hos fler än 4,5 procent av de patienter som behandlats med iloperidon, oavsett dos (4–24 mg/dag). I ziprasidongruppen (160 mg/dag) låg denna andel på 1,6 procent.
3 patienter uppvisade vid något tillfälle ett QTcF-intervall på mer än 500 msek (den grupp som erhöll iloperidon 10–16 mg/dag). Detta resultat har inte konstaterats inom ’ziprasidongruppen’, trots att färre patienter intog detta läkemedel.”
Av resonemanget ovan följer att i såväl kommitténs yttrande som protokoll anges tydligt och i överensstämmelse med QT‑vägledningen skälen till att resultaten från de ingivna kliniska undersökningarna, som omfattade olika beräknings- och presentationsmetoder, visade att användningen av iloperidon fortfarande var förenad med en verklig risk för hjärtarytmi (torsades de pointes) som kan orsaka plötslig död.
–
Påståendet att kommitténs utredningsprotokoll inte överensstämmer med EMA:s aktuella praxis i och med att kommittén inte beaktade den positiva erfarenheten från efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden
Vanda Pharmaceuticals har gjort gällande att kommittén vägrade att beakta de uppgifter från efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden och i synnerhet de uppgifter som samlats in i Förenta staterna efter det att substansen hade släppts ut på marknaden. Det strider inte bara mot EMA:s aktuella praxis, utan det innebär dessutom ett åsidosättande av principen om likabehandling, eftersom kommittén tidigare har beaktat sådana uppgifter vid godkännandet av andra läkemedel.
Denna argumentation kan inte godtas.
Vanda Pharmaceuticals påstående att EMA i förevarande fall underlät att beakta uppgifter från efter det att läkemedlet hade släppts ut på marknaden kan inte godtas. Det framgår nämligen av handlingarna i målet att kommittén faktiskt beaktade erfarenheten från efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden, bland annat på den amerikanska marknaden, men ansåg att den inte var övertygande.
I punkt 2.6 i kommitténs utredningsprotokoll anges följande under underrubriken ”Erfarenhet från efter det att läkemedlet hade släppts ut på marknaden” (
Post marketing experience
):
”Den 24 augusti 2016 hade totalt 33 dödsfall registrerats i den globala amerikanska databasen för övervakning efter utsläppande på marknaden, Vanda. 3 patienter dog i sömnen, 6 patienter drabbades av plötslig död och 6 patienter dog till följd av hjärtbesvär. Övriga dog till följd av självmord (6), okänd anledning (7), av andra anledningar (2) och till följd av blodpropp i lungan (3).”
I utredningsprotokollet preciserades dock att Vanda Pharmaceuticals uppgifter från efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden inte var trovärdiga på följande sätt:
”Vad gäller erfarenheten från efter det att läkemedlet hade släppts ut på marknaden är det svårt att dra slutsatser från Vanda Pharmaceuticals beräkningar gällande den stora dödligheten, och det beror på svårigheterna att bedöma den motsvarande andelen och den förmodade andelen underrapporteringar. Från en kvalitativ synvinkel, enligt utvärderarens uppfattning och med hänsyn till patientens ålder, den tid som förflutit sedan behandlingens början och omständigheterna vid dödsfallet, kan 15 dödsfall anses ha ett mycket troligt samband med iloperidon. Minst ett dödsfall kan ha inträffat till följd av ventrikulär arytmi och torsades de pointes.”
Såsom kommissionen förklarade i sina inlagor och uttryckligen vid förhandlingen, gjorde kommittén, före den kvalitativa prövningen av uppgifterna gällande perioden efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden, en kvantitativ analys av dessa uppgifter som Vanda Pharmaceuticals hade ingett.
Kommittén ansåg dock att denna kvantitativa analys inte var tillförlitlig på grund av två brister i metodiken.
Den första bristen avsåg den omständigheten att Vanda Pharmaceuticals jämförelse i syfte att visa att det inte förelåg någon ökad dödlighet byggde på patientgrupper som inte var jämförbara. I kommitténs utredningsprotokoll anges följande:
”De tillgängliga uppgifterna och avsaknaden av utbytbarhet (och i viss grad jämförbarhet) mellan de jämförda patientgrupperna gör det inte möjligt att utesluta, bekräfta eller kvantifiera en ökning av hjärtdödligheten i det kliniska utvecklingsprogrammet.”
Den andra bristen, som enligt kommittén gjorde att Vanda Pharmaceuticals kvantitativa analys blev felaktig, bestod i att Vanda Pharmaceuticals val av antalet underrapporteringar var godtyckligt och inte kunde beaktas. I kommitténs utredningsprotokoll anges följande i detta avseende:
”På samma sätt förefaller det omöjligt att uppskatta omfattningen av underdeklarationen av dödsfall knutna till iloperidon. De uppgifter som spontant har rapporterats efter utsläppandet på marknaden ska inte anses som särskilt betryggande när gäller oskadligheten för hjärtat. Det finns olika skäl till att det kan förmodas att det finns en mycket stor andel av underrapporterade dödsfall knutna till iloperidon. Det är generellt omöjligt att med säkerhet visa att ett plötsligt dödsfall till följd av kardiologiska besvär är ett resultat av en iatrogen förlängning av QT‑intervallet och en ventrikulär arytmi, eftersom de inte avger några spår efter döden. Även om det går att misstänka att det är en trolig dödsorsak, eftersom iloperidon är välkänt för att förlänga QT‑intervallet, kan inte något eventuellt orsakssamband med behandlingen rapporteras.”
Med hänsyn till att det utrymme för skönsmässig bedömning som de organ som ansvarar för att granska de vetenskapliga uppgifter som lämnats till stöd för en ansökan om godkännande för försäljning förfogar över, kan kommitténs slutsatser och bedömningar endast ifrågasättas om det är styrkt att de mot bakgrund av handlingarna i målet saknar samband med de medicinska och vetenskapliga slutsatserna. Vanda Pharmaceuticals har emellertid inte styrkt varför detta ska slås fast i förevarande fall. Vanda Pharmaceuticals har inte kunnat förklara skälen för att de kvantitativa uppgifter som sökandebolaget lämnade de till stöd för sin ansökan om godkännande för försäljning kunde ifrågasätta bedömningen att iloperidon hade en potentiellt arytmogen effekt och att den risk som kommittén hade fastställt således förelåg.
I detta sammanhang innebär säkerhetskraven på området för folkhälsan (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 april 2012, Artegodan/kommissionen,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punkt
och där angiven rättspraxis) att det är logiskt att om organen har tvivel om huruvida de uppgifter som ingetts till stöd för en ansökan om godkännande för försäljning är tillförlitliga kan de välja att inte bevilja godkännandet för försäljning.
I förevarande fall har Vanda Pharmaceuticals emellertid inte kunnat visa att kommitténs slutsatser om de uppgifter från efter utsläppandet på marknaden som hade registrerats i tredjeland, bland annat i Förenta staterna, var ologiska eller behäftade med en felaktig analys. Kommitténs utredningsprotokoll innehåller i detta avseende en motivering som gör det möjligt att bedöma de överväganden som ligger till grund för kommitténs yttrande och fastställer ett begripligt samband mellan de relevanta vetenskapliga konstaterandena och slutsatserna.
Vanda Pharmaceuticals har vidare inte kunnat visa att kommissionen frångick den hittillsvarande praxisen vid beaktandet av uppgifterna från efter det att läkemedlet hade släppts ut på marknaden och som ingetts till stöd för ansökningar om godkännande för försäljning av vissa läkemedel, särskilt lurasidon och cisaprid. Genom att kommittén ansåg att Vanda Pharmaceuticals uppgifter från efter utsläppandet på marknaden var föga övertygande, motsatte sig inte kommittén att principiellt att beakta sådana uppgifter vid utvärderingen av iloperidons oskadlighet, utan prövade om läkemedlet var tillförlitligt på en vetenskaplig nivå.
–
Påståendet att kommittén felaktigt påverkades av påpekanden från den tillfälliga expertgruppen av den 30 oktober 2017
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att eftersom kommittén inte motiverade sitt beslut att inte bevilja ett godkännande för försäljning, kan Vanda Pharmaceuticals endast ”förmoda” att det angripna beslutet förklaras av två faktorer, nämligen av det påstående som den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter från oktober 2017 inte har styrkt och som i sig bygger på en av ledamöternas enskilda uppfattning att iloperidon har orsakat ett ”mycket stort” antal plötsliga och oväntade dödsfall, och dessutom av att en expert som var konsult för ett företag som framställde ett konkurrerande läkemedel till det som innehåller iloperidon deltog i gruppen.
Detta argument kan inte godtas.
När det gäller påståendet att kommittén felaktigt påverkades av den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter från oktober 2017, är det inte styrkt.
Gruppen sammanträffade till följd av Vanda Pharmaceuticals begäran i enlighet med artikel 62.1 i förordning nr 726/2004 inom ramen förfarandet för förnyad prövning.
Såsom kommissionen erinrade om har det inte visats att gruppen med vetenskapliga experter, som enbart hade en rådgivande roll och vars rapporter inte på något sätt var bindande för kommittén, hade ett otillbörligt inflytande vid upprättandet av kommitténs utredningsprotokoll.
Vidare ska tribunalen pröva påståendet att en av ledamöterna i den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter från oktober 2017 var verksam som konsult för en konkurrerande produkt även då iloperidon var under utvärdering. Såsom kommissionen har framhållit, framgår det av EMA:s politik i fråga om hantering av konkurrerande intressen att experter som uppger att de för tillfället tillhandahåller konsulttjänster för en specifik produkt får delta i möten med en grupp med vetenskapliga experter eller en tillfällig grupp med experter, med den begränsningen att de inte kan delta i gruppen när den rådfrågas om en specifik uppgiven produkt. I förevarande fall berördes de två tillfälliga expertgrupperna av iloperidon och inte de produkter som ingick i expertens förklaring om intressen (nämligen kariprazin). Efter att ha gjort en utvärdering av förklaringen om intressen i enlighet med fastställda förfaranden, slogs det således fast att det inte fanns någon intressekonflikt när det gällde den aktuella experten och vederbörande tilläts fullt ut delta i de två tillfälliga grupperna med experter.
Vanda Pharmaceuticals angav dock i sin replik att avsikten inte var att uttrycka ett positivt påstående om en ”intressekonflikt”, utan enbart att försöka förstå kommitténs resonemang när det – enligt Vanda Pharmaceuticals – inte fanns någon övertygande motivering i det angripna beslutet.
När Vanda Pharmaceuticals vid förhandlingen uppmanades att precisera den exakta innebörden av påståendet, bekräftade bolaget att syftet inte var att göra gällande ett åsidosättande av principen om opartiskhet eller någon form av intressekonflikt, vilket noterades i förhandlingsprotokollet, utan att argumentet skulle tolkas som ett åberopande av bristande motivering.
Tribunalen finner därmed att påståendet att den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter från oktober 2017 hade en otillbörlig påverkan på kommittén och påståendet att den expert som deltog i gruppen eventuellt hade ett otillbörligt inflytande är ogrundade.
Mot bakgrund av samtliga överväganden ska talan ogillas såvitt avser den första grunden.
Den andra grunden: Bedömningen av de åtgärder för riskminimering som föreslogs för iloperidon är bristfälligt motiverad, behäftad med en uppenbart oriktig bedömning och strider mot proportionalitetsprincipen i artikel 5.1 och 5.4 FEU och mot principen om likabehandling
Vanda Pharmaceuticals har genom den andra grunden kritiserat påståendet att de ”föreslagna åtgärderna för riskminimering inte gör det möjligt att hantera den identifierade risken … på ett lämpligt sätt” och som slutligen ledde till att EMA slog fast att det i förevarande fall förelåg ett negativt nytta-riskförhållande. Vanda Pharmaceuticals har således bestritt bedömningen av de åtgärder för riskminimering som föreslogs för iloperidon, bland annat möjligheten att begränsa godkännandet för försäljning av läkemedlet till andra linjens behandling. Sökandebolaget har gjort gällande att bedömningen inte endast är bristfälligt motiverad och behäftad med en uppenbart oriktig bedömning (den första anmärkningen), utan att den även strider mot proportionalitetsprincipen och principen om likabehandling (den andra anmärkningen).
Kommissionen har tillbakavisat sökandens argument och yrkat att talan inte ska bifallas på denna grund.
Innan tribunalen prövar de olika anmärkningar som Vanda Pharmaceuticals har anfört i samband med förevarande grund, ska det preciseras att åtgärder för riskminimering generellt syftar till att förebygga eller minska reaktioner som är oönskade, kort sagt oundvikliga, och förenade med exponeringen för ett läkemedel, eller till att minska deras allvarsgrad eller påverkan på en patient för det fall oönskade reaktioner uppstår. Dessa åtgärder för riskminimering syftar till att optimera en säker och effektiv användning av en farmaceutisk produkt under hela dess livscykel. Det är allmänt vedertaget av aktörerna på området för säkerhetsövervakning att såväl planeringen och genomförandet av åtgärder för riskminimering som bedömningen av deras effektivitet är avgörande vid riskhanteringen. Frågan om åtgärder för riskminimering är tillräckliga kan således vara avgörande i alla beslut som avser ett godkännande för försäljning av ett läkemedel.
I förevarande fall bestod inte bara de föreslagna åtgärderna för riskminimering av ”rutinåtgärder”, det vill säga anvisningar och klassiska varningar i bipacksedeln och i sammanfattningen av produktens egenskaper, utan även i form av mer långtgående medicinska följdåtgärder, som till exempel användningen av genotypning och uppföljning med EKG. Vanda Pharmaceuticals har även, som ett komplement till alla de föreslagna åtgärderna, gjort gällande att det skulle övervägas att iloperidon används som andra linjens behandling.
–
Anmärkningen att bedömningen av åtgärderna för riskminimering är bristfälligt motiverad och behäftad med uppenbart oriktiga bedömningar
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att bedömningen av de åtgärder för riskminimering som Vanda Pharmaceuticals lade fram till stöd för sin ansökan om godkännande för försäljning är bristfälligt motiverad och att den under alla omständigheter är uppenbart felaktig. Enligt Vanda Pharmaceuticals har inte kommittén i sitt utredningsprotokoll gett några rimliga skäl för att de föreslagna åtgärderna för riskminimering – bland annat möjligheten att begränsa godkännandet för försäljning till andra linjens behandling (det vill säga för det fall andra produkter inte är effektiva eller de inte tåls av patienten) – inte ansågs tillräckliga för att hantera säkerhetsriskerna med iloperidon.
För att hantera riskerna med förlängt QT‑intervall har Vanda Pharmaceuticals framhållit att sökandebolaget presenterade fyra olika typer av åtgärder för riskminimering som ofta används på unionsmarknaden, särskilt för produkter som är avsedda att behandla schizofreni. Vanda Pharmaceuticals har hävdat att sökandebolaget, såsom ofta görs, införde specifika varningar och försiktighetsåtgärder vid användningen i sammanfattningen av produktens egenskaper och i bipacksedeln, som är avsedd för patienterna, där det angavs att produkten kunde orsaka förlängt QT‑intervall och få oönskade effekter och angav att plötsliga dödsfall hade rapporterats. Vanda Pharmaceuticals har vidare angett att sökandebolaget i enlighet med gällande praxis och kommitténs rekommendationer härom nämnt försiktighetsåtgärder vid användningen, eller kontraindikationer, för att förhindra att iloperidon ges till patienter som har en relativt förhöjd risk, det vill säga patienter som i sig kan löpa risk att drabbas av oönskade effekter som teoretiskt sett är förknippade med en förlängning av QT‑intervallet. Vanda Pharmaceuticals har dessutom föreslagit, fortfarande i enlighet med kommitténs rekommendationer, att i sammanfattningen av produktens egenskaper ange att genotypning skulle utföras på samtliga patienter innan behandlingen påbörjades för att identifiera patienter som har en viss genotyp för vilka iloperidon skulle var kontraindikerat. Vanda Pharmaceuticals godtog och föreslog att begränsa inledningen av behandling med iloperidon till inrättningar där kardiologer fanns tillgängliga och kräva att EKG-övervakning skulle ske innan och under behandlingen med iloperidon.
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att kombinationen av dessa fyra åtgärder för riskminimering och förslaget att begränsa behandlingen med iloperidon till andra linjens behandling, som sökandebolaget, såsom den rådgivande gruppen med vetenskapliga experter som bildades i maj 2017 föreslog, presenterade i begäran om förnyad prövning med hjälp av en komplex behandlingsalgoritm, borde ha föranlett kommittén att anse att riskerna hanterades på lämpligt sätt, vilket kommittén underlät. Kommitténs slutsatser, som inte fastställer något begripligt samband mellan de vetenskapliga slutsatserna, är bristfälligt motiverade och behäftade med en uppenbart oriktig bedömning när det gäller bland annat prövningen av åtgärderna för genotypning, användandet av EKG och förslaget att använda iloperidon som andra linjens behandling.
I förevarande fall ska det erinras om att kommittén ansåg att de föreslagna åtgärderna för riskminimering inte var tillräckliga för att hantera den upptäckta risken, det vill säga att iloperidon medför en påtaglig sannolikhet för arytmogen effekt.
Kommitténs yttrande, som återges i bilaga I till det angripna beslutet, sammanfattas enligt följande:
”Med hänsyn till att det föreligger ett komplext orsakssamband mellan exponeringen för iloperidon och händelser som torsades de pointes, inklusive okända och slumpmässiga faktorer och faktorer som kan variera på ett oförutsägbart sätt, anser vi att de föreslagna åtgärderna för riskminimering inte gör det möjligt att i klinisk praktik hantera den identifierade risken. Förslaget att genomföra EKG i uppskattat Tmax kan innebära att det inte går att fastställa korrekt Tmax med anledning av inre eller yttre faktorer som medför en underskattning av det förlängda QTcF-intervallet.
Frågan om det är möjligt att korrekt genomföra samtliga åtgärder på alla kliniska inrättningar kan ifrågasättas av praktiska skäl (till exempel om det finns tillräckligt kvalificerade kardiologer tillgängliga), vilket experterna angav vid det tillfälliga mötet.”
I kommitténs utredningsprotokoll anges tydligt skälen för att de föreslagna åtgärderna för riskminimering ansågs vara otillräckliga.
Däri framgår särskilt att kommittén vid den första prövningen av den aktuella ansökan om godkännande för försäljning angav följande:
”Med beaktande av alla tillgängliga kliniska och icke kliniska uppgifter (inklusive den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet, det allmänna kliniska programmet och dödsfallen till följd av kardiologiska besvär/plötsliga dödsfall utan förklaring under de kliniska testerna och efter det att läkemedlet släpptes ut på marknaden) innebär iloperidon en påtaglig sannolikhet för arytmogen effekt beroende på exponeringen. Den omständigheten att metaboliseringen av iloperidon i stor utsträckning är beroende av CYP3A 4 och CYP2D 6 gör att risken för interaktion mellan läkemedel ökar och att metaboliseringen av läkemedlet blir mycket känslig för genetisk polyformism. Åtgärder för riskminimering som genotypning av CYP2D 6 eller omfattande EKG-övervakning anses inte tillräckliga för att minimera denna risk.”
Det framgår av kommitténs utredningsprotokoll att kommittén, vid prövningen av begäran om förnyad prövning av ansökan om godkännande för försäljning, vidhöll sin slutsats att de föreslagna åtgärderna för riskminimering var otillräckliga av följande skäl:
”Det ska medges att för en nischprodukt som är avsedd att användas hos ett begränsat antal patienter förefaller de föreslagna åtgärderna för riskminimering vara genomförbara i vissa kliniska inrättningar i EU, men troligtvis inte i alla. De föreslagna åtgärdernas förmåga att på ett adekvat sätt hantera riskerna ifrågasätts av kända och okända variabilitetskällor. Följande exempel kan ges på detta, men det är omöjligt att upprätta en uttömmande förteckning:
–
Rekommendationen att genomföra EKG i Tmax kan vara omöjligt på grund av inre eller yttre faktorer.
–
Ökningen av exponeringen med hämmare av iloperidons metabolism som inte är kontraindikerade kan variera i stor utsträckning vid en låg säkerhetsmarginal.
Förslaget att sänka nivån för kontraindikationerna för iloperidon genom att ha QT‑intervallet som utgångspunkt kan på samma sätt inte godtas, på grund av att en sådan mätmetod varierar utifrån varje individ inom den berörda patientgruppen.”
I den del av kommitténs utredningsprotokoll som har rubriken ”Slutsatser och aktualiserad utvärdering av nytta-riskförhållandet”, som återgavs i punkt 4 i kommitténs utredningsprotokoll, slog kommittén fast följande:
”Med beaktande av alla tillgängliga kliniska och icke kliniska uppgifter (inklusive den fullständiga undersökningen av QTC‑intervallet, det allmänna kliniska programmet och dödsfallen till följd av kardiologiska besvär/plötsliga dödsfall utan förklaring under de kliniska testerna och efter det att läkemedlet släpptes ut på marknaden) innebär iloperidon en påtaglig sannolikhet för arytmogen effekt beroende på exponeringen. Vi anser att de föreslagna [åtgärderna för riskminimering] inte gör det möjligt att på ett lämpligt sätt hantera den identifierade risken i detta specifika fall. Det är följaktligen inte tillräckligt styrkt att iloperidon är säkert.”
Kommitténs yttrande och utredningsprotokoll, som ligger till grund för det angripna beslutet, är inte bristfälligt motiverade vad avser åtgärderna för riskminimering. I utredningsprotokollet uttryckte dessutom kommittén, såsom krävs i rättspraxis, en rad sannolika skäl till stöd för sin slutsats att de föreslagna åtgärderna inte kunde avhjälpa iloperidons potentiellt oönskade effekter.
När det gäller de två första kategorierna av föreslagna åtgärder för riskminimering, de så kallade rutinåtgärderna, som är anvisningar och varningar i sammanfattningen av produktens egenskaper och i bipacksedeln, framgår det av samtliga anvisningar, liksom kommissionen angav i sin svarsinlaga, att med hänsyn till allvaret i den identifierade risken ansågs inte de ”enkla” åtgärderna för riskminimering, såsom varningar i sammanfattningen av produktens egenskaper och i bipacksedeln, vara relevanta.
Vad vidare gäller den åtgärd för riskminimering som bestod i användningen av genotypning, ansåg kommittén att den var otillräckligt av två huvudsakliga skäl.
För det första fann kommittén att genotypning endast delvis kunde kontrollera riskerna vid exponeringen av iloperidon. Eftersom det är fastställt att substansen är potentiellt arytmogen, vilket ökar i förhållande till exponeringen, framgår det, såsom kommissionen förklarade i sina inlagor, att ju högre koncentration av substansen i blodet, desto större risk löpte patienten att drabbas av potentiellt dödlig hjärtarytmi. Omvänt gäller att ju snabbare iloperidon metaboliseras, desto mindre är risken. Det framgår emellertid av de uppgifter som kommittén upplystes om att iloperidon huvudsakligen metaboliseras av två enzymer, nämligen cytokromen P450 3A 4 (CYP3A 4) och cytokromen P450 2D 6 (CYP2D 6), vilka kan hämmas när läkemedlet intas. I ett sådant fall kan emellertid inte genotypning på ett tillräckligt tillförlitligt sätt upptäcka de patienter för vilka intagandet av iloperidon medför stora risker.
Kommittén gör tydligt denna bedömning i sitt utredningsprotokoll på följande sätt:
”Den ökning av Cmax med en faktor som kan uppgå till 2,3 vilket konstaterades med metaboliska hämmare är inte obetydlig och den utgör framför allt ett genomsnitt. Ökningen beskriver inte i vilken utsträckning vissa personer kan uppvisa en mycket större ökning av iloperidons Cmax när de starka hämmarna CYP3A 4 och CYP2D 6 föreligger. Detta beror på aktiviteten i de mindre metaboliska vägarna för iloperidon, som mycket väl kan variera i stor utsträckning. I samband med bedömningen av ett läkemedels risker för [torsades de pointes], är den genomsnittliga effekten mindre relevant än det värsta tänkbara scenariot. Det finns inga uppgifter som gör det möjligt att fastställa den sannolika effekten på koncentrationer av läkemedlet hos patienter som har en låg aktivitet i de mindre metaboliska vägarna för iloperidon när de milda hämmarna CYP3A 4 och CYP2D 6 föreligger.”
Även om det antas att exponeringen för iloperidon kan kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med genotypning, framgår det vidare av kommitténs utredningsprotokoll att kommittén ansåg att trots att det i princip fanns ett uppenbart samband mellan en förlängning av QT‑intervallet (och således den potentiellt arytmogena effekten) och exponeringen, var inte exponeringen den enda faktorn som var knuten till användningen av iloperidon som kunde orsaka sådana effekter som torsades de pointes, vilket kan innebära att patienter dör. Det har med ord andra ansetts att de risker som är förenade med läkemedlet inte minskar på ett adekvat sätt för att exponeringen för iloperidon kontrolleras med bland annat genotypning.
I utredningsprotokollet förklarade således kommittén följande:
”Experterna har konstaterat att orsakssambandet mellan exponeringen för iloperidon och händelser som torsades de pointes är komplext och omfattar vissa okända eller slumpmässiga faktorer som per definition är mycket svåra att kontrollera oavsett vilken åtgärd för riskminimering som genomföras på en klinisk inrättning.”
Vad dessutom gäller bedömningen av åtgärderna för riskminimering som gick ut på att använda EKG, gäller slutsatserna om genotypning i tillämpliga delar.
Användningen av denna åtgärd för riskminimering i ”Tmax”, som består i en uppskattning av den tid som förflutit till dess att den högsta koncentrationen av plasma uppnås, ansågs nämligen inte vara tillräckligt effektiv med beaktande av vissa inre faktorer (avseende varje patient) och yttre faktorer (avseende frågan om huruvida det finns kardiologer tillgängliga i de berörda kliniska inrättningarna för att följa upp patienter med schizofreni).
Vad avser användningen av EKG i ett inledande skede, det vill säga då det övervägs att ordinera iloperidon, har kommittén påpekat att EKG inte nödvändigtvis ger tillförlitlig information om patientens QT‑intervall. I kommitténs utredningsprotokoll anges att ”förslaget att sänka nivån för kontraindikationerna iloperidon genom att utgå från det initiala QT‑intervallet … inte [kan] godtas med anledning av att denna mätmetod kan variera utifrån varje individ inom den berörda patientgruppen”.
Eftersom de värden som inhämtas med hjälp av EKG i stor utsträckning varierar från en individ till en annan och således är oförutsägbara, anser kommittén med andra ord att uppföljning med EKG inte är en fullt tillfredsställande åtgärd för att kontrollera iloperidons effekter. Det är således inte möjligt att fastställa ett värde som kan användas för att varna berörd personal. Kommittén anser slutligen att det finns skäl att betvivla huruvida instrumentet är en tillförlitlig metod för att kontrollera riskerna med iloperidon.
Gällande förslaget att använda iloperidon som andra linjens behandling, det vill säga för det fall en patients behandling med ett annat läkemedel inte har varit tillfredsställande, ska det, som en förlängning av ovan förda resonemang, prövas om det finns ett begripligt samband mellan de vetenskapliga konstaterandena som EMA informerades om och den negativa rekommendation som är aktuell i förevarande fall.
Det framgår av handlingarna i målet att det är efter kommitténs negativa yttrande av den 20 juli 2017 och till stöd för begäran om förnyad en prövning som Vanda Pharmaceuticals föreslog att iloperidon skulle ”anvisas som andra linjens behandling av schizofreni hos vuxna”.
I detta avseende skilde Vanda Pharmaceuticals på två underkategorier av den allmänna patientgruppen för vilka sökandebolaget ville visa att iloperidon hade ett positivt nytta-riskförhållande. Den första gruppen omfattade patienter med stabiliserad schizofreni och den andra gruppen omfattade patienter som befann i en akut fas och som inte gick att stabilisera med något annat läkemedel på grund av toleransproblem.
Nytta-riskförhållandet ansågs emellertid vara negativt med hänsyn till de stora säkerhetsproblem som uppstod för dess två undergrupper (liksom för den allmänna patientgruppen). I kommitténs utredningsprotokoll fastställdes ett begripligt samband mellan de medicinska eller vetenskapliga konstaterandena och slutsatserna vad gäller användningen av iloperidon som andra linjens behandling.
Även om, vilket parterna är eniga om, patienter med schizofreni än i dag har behov som inte är tillgodosedda, i synnerhet patienter med akatisi, berör detta, enligt de uppgifter som ingetts under det aktuella förfarande för förnyad prövning, patienter som är i behov av ett läkemedel som saknar eller så gott som saknar benägenhet att orsaka en sådan störning. Det är emellertid inte fallet med iloperidon, som har en ”låg men inte extremt låg benägenhet att orsaka extrapyramidala bieffekter i vid mening”, vilket kommittén angav i utredningsprotokollet.
Vad slutligen gäller påståendet att kommittén inte anförde några skäl för att förklara varför de föreslagna åtgärderna för riskminimering, sedda som en helhet och inte var för sig, inte räckte för att hantera säkerhetsriskerna med iloperidon, saknar det grund.
Det ska erinras om att det i kommitténs yttrande anges att ”[m]ed hänsyn till att det föreligger ett komplext orsakssamband mellan exponeringen för iloperidon och händelser som torsades de pointes, inklusive okända och slumpmässiga faktorer och faktorer som kan variera på ett oförutsägbart sätt, anser vi att de föreslagna åtgärderna för riskminimering inte gör det möjligt att i klinisk praktik hantera den identifierade risken på ett lämpligt sätt.”
Såsom även framgår av den tillfälliga gruppens ståndpunkt av den 30 oktober 2017, drogs slutsatsen att oavsett hur åtgärderna för riskminimering kombineras, löper ett visst antal patienter en stor säkerhetsrisk att särskilt utveckla torsades de pointes. Gruppen anförde bland annat följande överväganden:
”Experterna har konstaterat att orsakssambandet mellan exponeringen för iloperidon och händelser som torsades de pointes är komplext och omfattar vissa okända eller slumpmässiga faktorer som per definition är mycket svåra att kontrollera oavsett vilken åtgärd för riskminimering som genomförs på en klinisk inrättning. Med beaktande av dessa överväganden och de tillgängliga uppgifterna drog majoriteten av experterna slutsatsen att det var omöjligt att fastställa en samling åtgärder för riskminimering som gör det möjligt att hantera de identifierade riskerna på lämpligt sätt och att de föreslagna åtgärderna i slutändan skulle ge ett felaktigt intryck av att vara betryggande.”
Slutsatsen att de åtgärder för riskminimering som Vanda Pharmaceuticals föreslog i syfte att beviljas ett godkännande för försäljning av iloperidon inte var tillräckliga är mot bakgrund av det ovan anförda inte bristfälligt motiverad eller behäftad med en uppenbart oriktig bedömning.
–
Anmärkningen om ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen
Vanda Pharmaceuticals har anfört att bedömningen av de föreslagna åtgärderna för riskminimering strider mot proportionalitetsprincipen. Vanda Pharmaceuticals har hävdat att det systematiska avfärdandet av samtliga åtgärder för riskminimering – och därmed vägran att bevilja ett godkännande för försäljning – går utöver vad som är nödvändigt för att uppnå en balans mellan risker och nyttan. Detta avslag utgör inte den minst ingripande åtgärden för att i tillräcklig mån minska riskerna med iloperidon. Vanda Pharmaceuticals anser att kommittén kunde ha infört de genomförbara åtgärderna för riskminimering så, att iloperidon skrevs ut och gavs på ett sådant sätt att riskerna hanterades och en godtagbar säkerhetsnivå garanterades.
I enlighet med domstolens fasta praxis innebär proportionalitetsprincipen, vilken numera anges i artikel 5 FEU, att unionsinstitutionerna i sitt handlande ska säkerställa att de legitima mål som eftersträvas i den berörda lagstiftningen uppnås och att unionsinstitutionerna inte får gå utöver vad som är nödvändigt för att uppnå dessa mål. När det finns flera ändamålsenliga åtgärder att välja mellan ska den åtgärd väljas som är minst ingripande och de vållade olägenheterna får inte vara orimliga i förhållande till de eftersträvade målen (se dom av den 4 maj 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Inom ett område som det som är aktuellt i förevarande mål, där den berörda offentliga myndigheten ska göra komplicerade bedömningar, kan endast lagenligheten av en åtgärd på detta område påverkas om åtgärden är uppenbart olämplig i förhållande till det mål som den behöriga institutionen eftersträvar (se, för ett liknande resonemang, dom av den 4 maj 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punkt
och där angiven rättspraxis, och dom av den 16 mars 2016, Dextro Energy/kommissionen,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Vid bedömningen av huruvida denna skyldighet har iakttagits på området för folkhälsa, ska hänsyn tas till att människors hälsa och liv ges högsta prioritet bland de värden och intressen som skyddas genom EUF-fördraget (se, för ett liknande resonemang, dom av den 19 april 2012, Artegodan/kommissionen,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punkt
och där angiven rättspraxis. Se även, analogt, beträffande medlemsstaternas iakttagande av denna princip på folkhälsoområdet, dom av den 8 juni 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Tribunalen har slagit fast att med hänsyn till att kriterierna avseende säkerhet, effektivitet och kvalitet inom ramen för det harmoniserade unionssystemet för beviljande och handläggning av godkännanden för försäljning av läkemedel har exklusiv karaktär, ska bedömningen av om ett tillfälligt indragande eller ett återkallande av ett godkännande är proportionerligt nämligen uteslutande göras mot bakgrund av dessa kriterier. Av detta följer att relevanta intressen inom ramen för proportionalitetsprövningen är intressen som är kopplade till skyddet av folkhälsan, som beaktas vid tillämpningen av relevant lagstiftning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 3 mars 2010, Artegodan/kommissionen,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, punkt
).
I förevarande fall framgår det att Vanda Pharmaceuticals argumentation blandas ihop med den som prövades ovan i punkterna 125–150 inom ramen för resonemanget avseende den andra grundens första anmärkning, genom vilken sökandebolaget anförde att kommittén hade gjort uppenbart oriktiga bedömningar vid prövningen av de åtgärder för riskminimering som föreslogs för att hantera säkerhetsproblemen med iloperidon.
Eftersom dessa åtgärder för riskminimering, varken sett för sig eller i kombination med varandra, inte ansågs vara tillräckliga för att dra slutsatsen att det fanns ett positivt nytta-riskförhållande, ledde det oundvikligen till att kommittén avgav ett negativt yttrande till att läkemedlet skulle beviljas ett godkännande för försäljning. Eftersom läkemedlet hade ett negativt nytta-riskförhållande fanns det med ord ingen mindre ingripande åtgärd än att ge ett negativt yttrande till att bevilja ett godkännande för försäljning. Det kan följaktligen inte hävdas att vägran att bevilja ett godkännande för försäljning, som ingick i det angripna beslutet, är uppenbart oproportionerlig.
–
Anmärkningen att principen om likabehandling har åsidosatts
Vanda Pharmaceuticals anser att kommittén har åsidosatt principen om likabehandling, eftersom kommittén behandlade de åtgärder för riskminimering som föreslogs för iloperidon på ett annat sätt än åtgärder för riskminimering som föreslagits för andra läkemedel som är avsedda att behandla schizofreni. Vad särskilt gäller sertindol, har EKG-övervakning och andra linjens behandling godkänts som åtgärder för riskminimering. Istället för att avslå ansökan om godkännande för försäljning för kariprazin godtog kommittén på samma sätt att de identifierade säkerhetsproblemen skulle beaktas i informationen om produkten och i dess specifikationer.
Det har slagits fast att principen om likabehandling innebär att lika situationer inte får behandlas olika och att olika situationer inte får behandlas lika, såvida det inte finns sakliga skäl för en sådan behandling (se dom av den 29 april 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, punkt
och där angiven rättspraxis, dom av den 4 maj 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punkt
och där angiven rättspraxis, och dom av den 9 september 2010, CSL Behring/kommissionen och EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, punkt
och där angiven rättspraxis).
Eftersom de vetenskapliga uppgifterna om läkemedlens säkerhet skiljer sig åt, kan det inte vara fråga om jämförbara situationer.
När det mer specifikt gäller de uppgifter som rör en förlängning av QT‑intervallet och, därmed, iloperidons potentiellt arytmogena effekt, vilket är centralt i utvärderingen av nytta-riskförhållandet i förevarande fall, framgår det av uppgifter från kommissionen – vilka Vanda Pharmaceuticals inte har bestritt på allvar – att de vetenskapliga slutsatserna skiljer sig från slutsatserna om sertindol och kariprazin. Vad särskilt gäller sertindol preciserade kommissionen att de ingivna uppgifterna gjorde att det gick att utesluta indikationer på torsades de pointes, vilket inte var fallet vid utvärderingen av iloperidon. Vad gäller huruvida de vetenskapliga utvärderingarna om kariprazin respektive iloperidon är jämförbara, angav kommissionen skälen för att det fanns objektiva skillnader i resultaten från analysen av förlängningen av QT‑intervallet mot bakgrund av de säkerhetsnivåer som fastställs i QT‑vägledningen.
Såsom framgår av kommitténs utredningsprotokoll, förefaller det nämligen som om de rådfrågade experterna är eniga om att tillstå att iloperidon har en signifikant sannolikhet för arytmogen effekt med anledning av förlängningen av QT‑intervallet, medan det aldrig förhöll sig så med kariprazin och sertindol.
Som svar på tribunalens skriftliga fråga som ställdes som en åtgärd för processledning har kommissionen dessutom preciserat att sertindol, vars nytta‑riskförhållande inte har omprövats, efter det att godkännandet för försäljning återkallades, sedan år 2002, inte finns i något av de läkemedel som har godkänts enligt det centraliserade förfarandet sedan denna tidpunkt. Som svar på en fråga som ställdes under förhandlingen har det bekräftats att de parametrar som tidigare beaktades vid bedömningen av om vissa substanser hade en potentiellt arytmogen effekt uppställde färre krav än de som nu är tillämpliga och att den lagstiftning som är tillämplig på området har utvecklats sedan år 1997.
Av det ovan anförda följer att Vanda Pharmaceuticals påstående att principen om likabehandling har åsidosatts saknar grund och inte kan godtas.
Talan ska följaktligen ogillas såvitt avser den andra grunden.
Den tredje grunden: Bedömningen av konsekvenserna av iloperidons långsamma verkningstid är bristfälligt motiverad och utgör ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen i artikel 5.1 och 5.4 FEU
Vanda Pharmaceuticals har gjort gällande att bedömningen av konsekvenserna av iloperions långsamma verkningstid, vilken i sig är inkonsekvent, är bristfälligt motiverad och strider emot proportionalitetsprincipen. Vanda Pharmaceuticals har anfört att genom att kommittén ansåg att den långsamma verkningstiden utgjorde ett ”stort bekymmer” för att behandla schizofreni i en akut fas och följaktligen ytterligare ett skäl för att inte bevilja ett godkännande för försäljning av läkemedlet, underlät kommittén att ta hänsyn till tre väsentliga omständigheter. Det framgår av riktlinjerna för kliniska utredningar om läkemedel, inklusive depotpreparat vid behandling av schizofreni (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), som EMA publicerade den 20 september 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), vari det anges att det kan fastställas om ett läkemedel är effektivt på kort sikt genom en klinisk studie på sex veckor, att det inte nödvändigtvis behöver visas att läkemedlet är effektivt omedelbart för att intyga att produkter som är avsedda att behandla denna sjukdom är effektiva. När det gäller behandling av en kronisk sjukdom, ska det vidare inte spela någon avgörande roll att ett läkemedel som är avsett att behandla sjukdomen har en långsam verkningstid, framför allt när läkemedlet föreskrivs som andra linjens behandling, det vill säga när andra produkter har visat sig vara ineffektiva eller om de inte tåls. Kommittén medgav dessutom själv i sitt utredningsprotokoll att den långsamma verkningstiden ”inte i sig ska ses som ett hinder” för att godkänna iloperidon. Kommittén ansåg således att verkningstiden endast begränsade kliniska situationer i vilka användningen av läkemedlet kunde övervägas.
Såsom framgår av kommitténs yttrande (se ovan punkt 16) slog kommittén fast att iloperidons långsamma verkningstiden utgjorde ”ett stort bekymmer för att behandla schizofreni i en akut fas”.
När det gäller påståendet att dessa slutsatser är motsägelsefulla och således bristfälligt motiverade, bygger det på en felaktig tolkning av kommitténs yttrande och utredningsprotokoll.
Kommittén påpekade visserligen i utredningsprotokollet att ”den erkänt långsamma verkningstiden inte i sig ska ses som ett hinder för att godkänna iloperidon”.
Detta betyder dock inte att verkningstiden inte kan påverka nytta-riskförhållandet hos ett visst läkemedel.
I förevarande fall ansåg kommittén i sitt utredningsprotokoll att iloperidons långsamma verkningstid kunde ha en klinisk betydelse vid behandling av schizofreni i en akut fas, det vill säga vid behandling av patienter i den andra identifierade undergruppen av patienter. Under omständigheterna i förevarande fall var detta konstaterande ägnat att fastställa att det fanns ett negativt nytta‑riskförhållande.
I utredningsprotokollet konstaterade kommittén följande:
”Iloperidon har vidare blygsam effekt. Dessutom har läkemedlet visat en långsam verkningstid, vilket utgör ett stort bekymmer vid behandling av schizofreni i en akut fas. Med beaktande av den allmänna säkerheten och iloperidons effekt, är det följaktligen omöjligt att identifiera den patientgrupp för vilken nyttan av behandlingen väger tyngre än de stora säkerhetsproblemen.”
Påståendet att kommittén hade åsidosatt proportionalitetsprincipen, eftersom kommittén inte godkände – eller ens övervägde att godkänna – en begränsad anvisning för iloperidon, är inte heller övertygande.
Proportionalitetsprincipen innebär att unionsinstitutionerna i sitt handlande inte får gå utöver vad som är ändamålsenligt och nödvändigt för att uppnå de legitima mål som eftersträvas med de aktuella bestämmelserna. När det finns flera ändamålsenliga åtgärder att välja mellan ska den åtgärd väljas som är minst ingripande, och de vållade olägenheterna får inte vara orimliga i förhållande till de eftersträvade målen (se den rättspraxis som det erinras om ovan i punkt 152).
Vad närmare bestämt gäller frågan om huruvida en ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel ska beviljas, är den slutsats gällande läkemedlets nytta-riskförhållande som de myndigheter som ansvarar för prövningen av ansökan kommer fram till av central betydelse. Eftersom det slogs fast att det föreligger ett negativt nytta-riskförhållande ska ansökan om godkännande för försäljning avslås. Såsom kommissionen har angett ska utskrivningen av ett sådant läkemedel förhindras och inte kunna överlåtas till hälso- och sjukvårdspersonalens eget skön.
Eftersom kommittén avgav ett negativt yttrande om iloperidons nytta‑riskförhållande, kan följaktligen kommittén inte kritiseras för att ha åsidosatt proportionalitetsprincipen genom att avslå ansökan om ett ”begränsat” godkännande för försäljning av läkemedlet, eftersom ett sådant godkännande inte utgör en ”mindre ingripande” och ”lämplig” åtgärd som är tänkbar för att uppnå de eftersträvade målen.
Av det ovan anförda följer att slutsatserna om iloperidons långsamma verkningstid varken är bristfälligt motiverade eller strider mot proportionalitetsprincipen.
Talan kan följaktligen inte vinna bifall såvitt avser den tredje grunden.
Den fjärde grunden: Skyldigheten att identifiera en patientgrupp för vilken iloperidon ger ett bättre resultat än andra produkter strider mot principen om tilldelade befogenheter och proportionalitetsprincipen (vilka anges i artikel 5.1–5.3 FEU), mot artiklarna 12 och 81.2 i förordning nr 726/2004 och mot principen om likabehandling
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att genom att kräva att sökandebolaget skulle styrka att iloperidon är överlägset i förhållande till andra läkemedel som andra linjens behandling mot schizofreni, utgör det angripna beslutet ett åsidosättande av principen om tilldelade befogenheter, subsidiaritetsprincipen, principen om likabehandling samt artiklarna 12 och 81.2 i förordning nr 726/2004. I de sistnämnda bestämmelserna anges skälen för att inte bevilja en ansökan om godkännande för försäljning.
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att genom att kräva att sökandebolaget skulle styrka detta – genom att bland annat ”identifiera en patientgrupp” för vilken iloperidon har unika fördelar i förhållande till andra produkter avsedda att behandla schizofreni och även sammantaget i förhållande till andra produkter som är tillgängliga för tillfället – uppställde och tillämpade kommittén ytterligare ett villkor för godkännande. Vanda Pharmaceuticals har anfört att trots att sökandebolaget under förfarandet för förnyad prövning påpekade att villkoret stred mot unionsrätten upprätthöll kommittén det och tillämpade det i sitt utredningsprotokoll. Följaktligen åsidosatte kommittén principen om tilldelade befogenheter och subsidiaritetsprincipen samt artiklarna 12.1 och 81.2 i förordning nr 726/2004 enligt vilka ett godkännande för försäljning inte ska beviljas om sökanden inte på ett lämpligt eller tillfredsställande sätt har kunnat styrka läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt.
Vanda Pharmaceuticals anser dessutom att det angripna beslutet innebär ett åsidosättande av principen om likabehandling genom att det på området för andra generationens läkemedel, avsedda att behandla schizofreni, på ett nytt sätt uppställer ytterligare krav för att bevilja ett godkännande för försäljning av iloperidon. Vanda Pharmaceuticals anser att kommittén aldrig tidigare i sina utvärderingar av sådana produkter har krävt att de ska ge ett bättre resultat i fråga om tolerans och terapeutisk effekt.
Kommissionen har bestritt Vanda Pharmaceuticals argument och yrkat att talan ska ogillas såvitt avser den aktuella grunden.
I förevarande fall ska det konstateras att det argument som Vanda Pharmaceuticals har anfört till stöd för den aktuella grunden bygger på det felaktiga antagandet att kommittén uppställde ett krav som inte är föreskrivet i tillämplig rätt för att bevilja godkännandet för försäljning, nämligen att styrka att iloperidon är överlägset i förhållande till andra läkemedel som är avsedda att behandla symptom på schizofreni.
Vid en noggrann läsning av de skäl som ligger till grund för det angripna beslutet, särskilt för kommitténs utredningsprotokoll, framgår det nämligen tydligt att kommittén som svar på Vanda Pharmaceuticals argument att iloperidon tillgodoser ett ”icke tillgodosett medicinskt behov” – eftersom läkemedlet är riktat till personer som har drabbats av en störning som saknar en helt tillfredsställande behandlingsmetod – gjorde en jämförande bedömning av fördelarna i ett terapeutiskt hänseende i förhållande till andra läkemedel inom den andra generationens läkemedel som finns på marknaden och som är avsedda att behandla symptom på schizofreni. Kommittén ombads särskilt precisera om och i vilken utsträckning iloperidon innebar en lägre risk än andra tillgängliga läkemedel att orsaka extrapyramidala bieffekter, bland annat akatisi.
Såväl anmärkningarna om ett åsidosättande av principen om tilldelade befogenheter och subsidiaritetsprincipen som anmärkningarna om åsidosättande av bestämmelserna i förordning nr 726/2004 är grundlösa. I likhet med vad kommissionen påpekade var skälet till att kommittén inte rekommenderade att iloperidon skulle beviljas ett godkännande för försäljning det negativa nytta‑riskförhållandet och det berodde inte, såsom Vanda Pharmaceuticals har antytt, på resultatet från jämförelsen mellan förevarande substans och godkända läkemedel.
Vad gäller påståendet att kommitténs utvärdering av iloperidon – i strid med principen om likabehandling – var betydligt mer sträng än utvärderingarna av andra läkemedel som är avsedda att behandla schizofreni, är inte heller det övertygande.
I linje med vad som angavs i samband med prövningen av den tredje grunden (se ovan punkt 160), ska det understrykas att i och med att de vetenskapliga uppgifterna om läkemedlens säkerhet skiljer sig åt, kan det inte vara fråga om jämförbara situationer.
Detta gäller i än högre grad då de aktuella läkemedlen tillhör olika terapeutiska grupper, eftersom de vetenskapliga överväganden som är relevanta vid bedömningen av säkerheten och effekten per definition varierar från en sjukdomsgrupp till en annan. Liksom kommissionen har angett, utan att motsägas av Vanda Pharmaceuticals, tillhör iloperidon och cisaprid olika terapeutiska klasser. Iloperidon är ett antipsykotiskt läkemedel som omfattas av det terapeutiska området för störningar i nervsystemet. Cisaprid är däremot ett läkemedel avsett för störningar i matsmältningskanalen och metaboliska störningar.
Även om det antas att de organ som ansvarar för att bedöma ett läkemedels nytta‑riskförhållande i samband med en ansökan om godkännande för försäljning som inges enligt ett centraliserat förfarande är mindre stränga vid identifieringen av andra läkemedels risker, kan det under alla omständigheter inte anföras som argument för att motivera att ett godkännande för försäljning ska beviljas. Bedömningen av ett läkemedels effekt, säkerhet och oskadlighet ska nämligen bygga på en objektiv prövning av de vetenskapliga analyser som inges till stöd för en ansökan om godkännande för försäljning och inte på dessa organs jämförande bedömning. Det är vidare viktigt att det fastställs att det aktuella läkemedlet har fördelar i fråga om effekt och säkerhet, vilket motiverar ett positivt nytta‑riskförhållande.
Mot bakgrund av vad som anförts ovan kan talan inte bifallas vad avser den fjärde grunden.
Den femte grunden: Den allmänna bedömningen av iloperidons nytta‑riskförhållande är bristfälligt motiverad och är under alla omständigheter uppenbart felaktig
Vanda Pharmaceuticals har hävdat att den allmänna bedömningen av iloperidons nytta-riskförhållande är bristfälligt motiverad och under alla omständigheter är uppenbart felaktig. Även om de felaktigheter och brister i motiveringen som Vanda Pharmaceuticals identifierat inom ramen för talans fyra första grunder inte var för sig kunde betraktas som uppenbara, leder de nämligen sammantaget till en överskattning av riskerna och till en underskattning av iloperidons uppenbara fördelar (det vill säga låg akatisi och mindre antal återfall), och således till att ett negativt nytta-riskförhållande slogs fast. Vanda Pharmaceuticals har gjort gällande att utöver dessa fördelar har kommittén förbisett det faktum att schizofreni är en allvarlig sjukdom och omfattningen av icke tillgodosedda behov hos berörda patienter.
Kommissionen har yrkat att talan inte kan vinna bifall såvitt avser denna grund.
Med denna grund anför inte Vanda Pharmaceuticals något nytt i förhållande till vad som anförts inom ramen för de fyra första grunderna. Vanda Pharmaceuticals har enbart anfört att kommittén tycks ha förbisett att schizofreni är en allvarlig sjukdom, omfattningen av icke tillgodosedda behov och fördelarna med iloperidon vid behandling av symptomen (det vill säga låg akatisi och mindre antal återfall). Vanda Pharmaceuticals slutsats av detta är att dessa omständigheter rimligen borde ha föranlett kommittén att avge en positiv rekommendation till godkännande för försäljning av läkemedlet.
Det ska erinras om att beslutet om huruvida ett läkemedel ska godkännas för att släppas ut på marknaden ska bygga på en sträng prövning av läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt. Prövningen ska i princip vila på en objektiv utvärdering av läkemedlets troliga effekter mot bakgrund av de vetenskapliga uppgifter som sökanden av ett godkännande för försäljning inger. Det är nämligen fastställt att kraven för att skydda folkhälsan ska vara av väsentlig betydelse (se bland annat ovan punkterna 45 och 46).
Även om det i förevarande fall är ostridigt att det fortfarande finns ett stort medicinskt behov i de farmakologiska behandlingar som för närvarande är tillgängliga för att behandla symptom på schizofreni, kan det inte innebära att de organ som ansvarar för att pröva inkomna ansökningar om godkännande för försäljning ska, vid prövningen av det berörda läkemedlets nytta-riskförhållande, vara mindre krävande när det gäller de parametrar som ska beaktas vid utvärderingen av läkemedlets säkerhet.
Av det ovan anförda följer att talan inte kan vinna bifall på den femte grunden och därmed ska ogillas i sin helhet.
Rättegångskostnader
Enligt artikel 134.1 i rättegångsreglerna ska tappande rättegångsdeltagare förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna, om detta har yrkats. Kommissionen har yrkat att Vanda Pharmaceuticals ska förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna. Eftersom Vanda Pharmaceuticals har tappat målet, ska kommissionens yrkande bifallas.

Mot denna bakgrund beslutar
TRIBUNALEN (sjätte avdelningen)
följande dom:

1)
Talan ogillas.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd ska ersätta rättegångskostnaderna.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Avkunnad vid offentligt sammanträde i Luxemburg den 19 december 2019.
Underskrifter
Innehållsförteckning

Bakgrund till tvisten

Förfarandet och parternas yrkanden

Rättslig bedömning

Upptagande till sakprövning

Prövning i sak

Inledande anmärkningar om domstolsprövningens art och räckvidd

– Erinran om de huvudsakliga kännetecknen för det centraliserade förfarande för godkännande för försäljning av läkemedel såsom det regleras i förordning nr 726/2004

– Domstolsprövningens omfattning och räckvidd

Den första grunden: Bedömningen att iloperidon innebär en risk för arytmi är bristfälligt motiverad, behäftad med en uppenbart oriktig bedömning och utgör ett åsidosättande av principen om likabehandling

– Huruvida motiveringsskyldigheten har iakttagits

– Påståendet att bedömningen av riskerna med iloperidon inte överensstämmer med riktlinjerna om förlängt QT/QTC‑intervall

– Påståendet att kommitténs utredningsprotokoll inte överensstämmer med EMA:s aktuella praxis i och med att kommittén inte beaktade den positiva erfarenheten från efter det att iloperidon hade släppts ut på marknaden

– Påståendet att kommittén felaktigt påverkades av påpekanden från den tillfälliga expertgruppen av den 30 oktober 2017

Den andra grunden: Bedömningen av de åtgärder för riskminimering som föreslogs för iloperidon är bristfälligt motiverad, behäftad med en uppenbart oriktig bedömning och strider mot proportionalitetsprincipen i artikel 5.1 och 5.4 FEU och mot principen om likabehandling

– Anmärkningen att bedömningen av åtgärderna för riskminimering är bristfälligt motiverad och behäftad med uppenbart oriktiga bedömningar

– Anmärkningen om ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen

– Anmärkningen att principen om likabehandling har åsidosatts

Den tredje grunden: Bedömningen av konsekvenserna av iloperidons långsamma verkningstid är bristfälligt motiverad och utgör ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen i artikel 5.1 och 5.4 FEU

Den fjärde grunden: Skyldigheten att identifiera en patientgrupp för vilken iloperidon ger ett bättre resultat än andra produkter strider mot principen om tilldelade befogenheter och proportionalitetsprincipen (vilka anges i artikel 5.1–5.3 FEU), mot artiklarna 12 och 81.2 i förordning nr 726/2004 och mot principen om likabehandling

Den femte grunden: Den allmänna bedömningen av iloperidons nytta‑riskförhållande är bristfälligt motiverad och är under alla omständigheter uppenbart felaktig

Rättegångskostnader
(
*1
)	Rättegångsspråk: engelska.