CELEX: 62018TJ0211
Geneesmiddelen voor menselijk gebruik
Aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Fanaptum
Iloperidon
Weigeringsbesluit van de Commissie
Verordening (EG) nr. 726/2004
Wetenschappelijke beoordeling van de risico’s en baten van een geneesmiddel
Motiveringsplicht
Kennelijke beoordelingsfout
Evenredigheid
Gelijke behandeling

Voorgeschiedenis van het geding
Verzoekster, Vanda Pharmaceuticals Ltd, is in de Verenigde Staten houder van een vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) van het geneesmiddel Fanaptum, dat de werkzame stof iloperidon (hierna: „iloperidon”) bevat.
Het geneesmiddel Fanaptum, dat geïndiceerd is voor de behandeling van de symptomen van schizofrenie bij volwassenen, heeft kenmerken van zogeheten „tweedegeneratieantipsychotica”. Het wordt verkocht in de Verenigde Staten sinds 2010, alsmede in Israël en Mexico sinds 2012.
Op 4 december 2015 heeft verzoekster overeenkomstig artikel 4 van verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (
PB 2004, L 136, blz. 1
), zoals gewijzigd, bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een VHB aangevraagd.
Deze aanvraag, die op grond van artikel 3, lid 2, onder a), van verordening nr. 726/2004 is ingediend, berustte op een dossier dat bestond uit administratieve informatie, uitvoerige kwalitatieve gegevens, klinische en niet-klinische gegevens op basis van door verzoekster verrichte proeven en studies alsook bibliografische referenties ter vervanging en ondersteuning van bepaalde proeven of studies.
Op 5 mei 2017 heeft het EMA een wetenschappelijke adviesgroep opgericht die zich moest buigen over de kwesties die door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna: „CHMP”) aan de orde waren gesteld. In dit verband heeft verzoekster een informatienota verspreid en een presentatie gegeven.
Op 17 mei 2017 heeft verzoekster haar aanvraag mondeling toegelicht aan het CHMP. In een presentatie is zij op openstaande kwesties nader ingegaan.
Op 20 juli 2017 heeft het CHMP een negatief advies uitgebracht en een beoordelingsrapport goedgekeurd waarin werd aanbevolen de VHB-aanvraag voor het geneesmiddel Fanaptum af te wijzen.
Op 27 juli 2017 heeft verzoekster het EMA bezwaar aangetekend tegen het negatieve advies van het CHMP van 20 juli 2017. Op 26 september 2017 heeft verzoekster dit bezwaar voorzien van een uitgebreide motivering.
Op 30 oktober 2017 is een andere wetenschappelijke adviesgroep opgericht die zich moest buigen over de kwesties die het CHMP tijdens de bezwaarprocedure aan de orde had gesteld met betrekking tot iloperidon. In dit verband heeft verzoekster een presentatie gegeven.
Op 5 november 2017 is het laatste, gezamenlijke beoordelingsrapport gestuurd aan alle leden van het CHMP. Op 6 november 2017 heeft verzoekster het op 11 oktober 2017 gedateerde „geactualiseerde gezamenlijke beoordelingsrapport van de corapporteurs over de ter ondersteuning van de bezwaarprocedure aangevoerde gronden” ontvangen.
Op 6 november 2017 heeft verzoekster de notulen van de vergadering van de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017 ontvangen. Verzoekster heeft diezelfde dag haar opmerkingen over die notulen ingediend.
Op 7 november 2017 heeft verzoekster een mondelinge toelichting aan het CHMP gegeven.
Tijdens deze hoorzitting hebben het CHMP en verzoekster de uitvoerige motivering van het bezwaar onderzocht. Verzoekster heeft haar bezwaar toegelicht aan de hand van een presentatie.
Op 9 november 2017 zijn verzoekster twee stukken ter kennis gebracht: het document „Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering”, dat het door het CHMP opgestelde advies van het EMA (hierna: „CHMP-advies”) bevat, en het wetenschappelijke beoordelingsrapport van het CHMP (hierna: „CHMP-beoordelingsrapport”).
Op 15 januari 2018 heeft de Europese Commissie uitvoeringsbesluit C(2018) 252 final tot weigering van een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor menselijk gebruik „Fanaptum – iloperidon” uit hoofde van verordening (EG) nr. 726/2004 (hierna: „uitvoeringsbesluit”) vastgesteld, dat op 16 januari 2018 aan verzoekster is betekend.
In bijlage I bij het uitvoeringsbesluit („Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau”), die overeenkomt met het advies van het CHMP, wordt met name het volgende opgemerkt:
„Alle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens (waaronder het grondige QTc-onderzoek, het volledige klinische programma en de gevallen van cardiaal-gerelateerd/plotseling onverklaard overlijden in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen van het middel) in aanmerking nemend, heeft iloperidon een aanzienlijk en blootstellingsafhankelijk aritmogeen potentieel. Er wordt geoordeeld dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico in dit specifieke geval niet passend zouden zijn. De veiligheid van iloperidon is derhalve niet voldoende aangetoond.
Verder heeft iloperidon een bescheiden werkzaamheid. Daarnaast bleek er sprake te zijn van een vertraagd intredende werking, wat een significant punt van zorg is bij de behandeling van acute exacerbatie van schizofrenie. Rekening houdend met het algehele veiligheids- en werkzaamheidprofiel van iloperidon kan derhalve geen patiëntenpopulatie worden aangewezen waarvoor het voordeel van de behandeling geacht wordt groter te zijn dan de ernstige veiligheidsrisico’s.
Op grond van het bovenstaande wordt de baten-risicoverhouding van iloperidon negatief geacht.”
Procedure en conclusies van partijen
Bij verzoekschrift, neergelegd ter griffie van het Gerecht op 26 maart 2018, heeft verzoekster het onderhavige beroep ingesteld.
Bij akte, neergelegd ter griffie van het Gerecht op 4 mei 2018, heeft verzoekster overeenkomstig artikel 66 van het Reglement voor de procesvoering van het Gerecht een met redenen omkleed verzoek ingediend om bepaalde gegevens in de bijlage bij het verzoekschrift niet te vermelden in documenten die verband houden met de onderhavige zaak en die toegankelijk zijn voor het publiek. Gelet op de door verzoekster verstrekte preciseringen is besloten dit verzoek toe te wijzen.
Bij akte, neergelegd ter griffie van het Gerecht op 13 juli 2018, heeft de Commissie een verweerschrift ingediend.
De repliek is ter griffie van het Gerecht neergelegd op 18 september 2018.
Op 30 oktober 2018 heeft de Commissie ter griffie van het Gerecht een dupliek neergelegd, waarna de schriftelijke behandeling is gesloten.
Bij akte, neergelegd ter griffie van het Gerecht op 27 november 2018, heeft verzoekster overeenkomstig artikel 106, lid 2, van het Reglement voor de procesvoering verzocht om een pleitzitting te houden.
Op rapport van de rechter-rapporteur heeft het Gerecht (Zesde kamer) besloten tot de mondelinge behandeling over te gaan, en heeft het de partijen in het kader van de in artikel 89 van het Reglement voor de procesvoering bedoelde maatregelen tot organisatie van de procesgang een vraag gesteld die zij schriftelijk dienden te beantwoorden. Partijen hebben hieraan binnen de gestelde termijn gevolg gegeven.
Partijen hebben ter terechtzitting van 8 juli 2019 pleidooi gehouden en geantwoord op de vragen van het Gerecht.
Verzoekster verzoekt het Gerecht:
–
het beroep ontvankelijk te verklaren;
–
het uitvoeringsbesluit alsook het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport van 9 november 2017 nietig te verklaren;
–
subsidiair enkel het uitvoeringsbesluit nietig te verklaren;
–
de Commissie te verwijzen in de kosten.
De Commissie verzoekt het Gerecht:
–
het beroep gedeeltelijk niet-ontvankelijk en hoe dan ook ongegrond te verklaren;
–
verzoekster te verwijzen in de kosten.
In rechte
Ontvankelijkheid
De Commissie stelt dat het onderhavige beroep tot nietigverklaring niet-ontvankelijk is voor zover het gericht is tegen het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport. Zij betoogt dat deze twee handelingen volgens vaste rechtspraak weliswaar integrerend deel uitmaken van het uitvoeringsbesluit, maar dat zij niettemin maatregelen ter voorbereiding van dat besluit vormen. In haar dupliek preciseert de Commissie dat verzoekster in de repliek weliswaar lijkt te stellen dat zij nooit voornemens is geweest om het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport nietig te laten verklaren los van het uitvoeringsbesluit, maar dat een dergelijk voornemen niet duidelijk naar voren komt uit de conclusies in het verzoekschrift.
Verzoekster merkt op dat de Commissie de ontvankelijkheid van het onderhavige beroep niet betwist voor zover het tegen het uitvoeringsbesluit gericht is. Voorts stelt verzoekster dat zij, anders dan de Commissie oppert, niet aanvoert dat het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport „het voorwerp [moeten] zijn van een afzonderlijk en op zichzelf staand beroep tot nietigverklaring”. Aangezien het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport overeenkomstig de rechtspraak integrerend deel uitmaken van het uitvoeringsbesluit, bestaat de bestreden handeling uit deze drie handelingen.
Volgens vaste rechtspraak kan op grond van artikel 263 VWEU enkel beroep worden ingesteld tegen maatregelen die aan het einde van de procedure het standpunt van de instelling definitief vastleggen. Hiertoe behoren dus niet „voorlopige maatregelen ter voorbereiding van de eindbeschikking” (arrest van 11 november 1981, IBM/Commissie,
60/81
,
EU:C:1981:264
, punt
; zie ook arresten van 26 januari 2010, Internationaler Hilfsfonds/Commissie,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 15 maart 2017, Stichting Woonpunt e.a./Commissie,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Uit de rechtspraak blijkt eveneens dat het definitieve wetenschappelijke advies – in casu het CHMP-advies – in het kader van de procedure voor de behandeling van een VHB-aanvraag een voorlopige maatregel is die ertoe strekt het besluit over deze aanvraag voor te bereiden. Het is een voorbereidende handeling die het standpunt van de Commissie niet definitief vastlegt en die dus geen voor beroep vatbare handeling vormt in de zin van de in punt 29 hierboven aangehaalde rechtspraak (zie in die zin arrest van 18 december 2003, Olivieri/Commissie en EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punt
).
Deze overwegingen zijn van overeenkomstige toepassing op het CHMP-beoordelingsrapport, dat op zijn beurt deel uitmaakt van het CHMP-advies. Een advies of beoordelingsrapport van het CHMP kan niet als de definitieve handeling worden beschouwd, aangezien het slechts wordt opgesteld ter voorbereiding van het ontwerpbesluit van de Commissie overeenkomstig artikel 10, lid 1, van verordening nr. 726/2004, en van het definitieve besluit van de Commissie, dat moet worden vastgesteld op grond van artikel 10, lid 2, van die verordening.
Bovendien volgt uit de rechtspraak dat voor zover een besluit het EMA-advies alleen maar bevestigt, de inhoud van dit advies – net zoals overigens die van het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd – integrerend deel uitmaakt van de motivering van dat besluit, met name wat de wetenschappelijke beoordeling van het geneesmiddel in kwestie betreft (arrest van 11 juni 2015, Laboratoires CTRS/Commissie,
T‑452/14
, niet gepubliceerd,
EU:T:2015:373
, punt
; zie in die zin ook arrest van 18 december 2003, Olivieri/Commissie en EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punt
).
Derhalve kan geen afzonderlijk en zelfstandig beroep tot nietigverklaring worden ingesteld noch tegen het CHMP-advies noch tegen het CHMP-beoordelingsrapport, die samenhangen met het uitvoeringsbesluit. De vordering tot nietigverklaring van dat advies en dat rapport heeft immers geen autonome inhoud en valt in feite samen met de vordering tot nietigverklaring van het uitvoeringsbesluit.
Het beroep tot nietigverklaring moet bijgevolg niet-ontvankelijk worden verklaard voor zover het gericht is tegen het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport, ook al heeft verzoekster ter terechtzitting opgemerkt dat zij met het onderhavige beroep niet „afzonderlijk” de nietigverklaring van dat advies en dat beoordelingsrapport vordert. Het onderhavige beroep is daarentegen ontvankelijk voor zover het gericht is tegen het uitvoeringsbesluit (hierna: „bestreden besluit”).
Bij de beoordeling van de motivering en de gegrondheid van het bestreden besluit moet evenwel rekening worden gehouden met het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport. Aangezien dit besluit het EMA-advies alleen maar bevestigt, maakt de inhoud van dit advies immers – net zoals overigens die van het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd – integrerend deel uit van de motivering van dat besluit, met name wat de wetenschappelijke beoordeling van het geneesmiddel in kwestie betreft.
De precieze versie van het beoordelingsrapport die in aanmerking moet worden genomen – een kwestie die onderwerp van discussie tussen partijen vormt – is het CHMP-rapport van 9 november 2017.
Immers, „[d]e exclusieve bevoegdheid voor het opstellen van de adviezen van het [EMA] over alle aangelegenheden betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik dient te berusten bij een comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik” – zoals in overweging 23 van verordening nr. 726/2004 staat te lezen – en niet bij de verschillende leden van dat comité, zodat in beginsel geen rekening kan worden gehouden met het „geactualiseerde gezamenlijke beoordelingsrapport van de corapporteurs over de ter ondersteuning van de bezwaarprocedure aangevoerde gronden” van 11 oktober 2017, dat volgens verzoekster op 5 november 2017 als „laatste beoordelingsrapport” aan alle leden van het CHMP is gestuurd.
Zoals de Commissie terecht heeft opgemerkt, wordt in dit rapport melding gemaakt van de standpunten van de corapporteurs en is het opgesteld om de wetenschappelijke discussie met verzoekster en binnen het collegiale orgaan van het CHMP te vergemakkelijken. Dit document weerspiegelt geenszins de definitieve adviezen van het CHMP, aangezien dit comité zich uitspreekt door middel van wetenschappelijke adviezen of aanbevelingen die bij consensus of met absolute meerderheid van zijn leden zijn aangenomen.
Echter, ofschoon in het kader van de beoordelingsprocedure opgestelde tussentijdse beoordelingsrapporten – waaronder de door de corapporteurs opgestelde documenten, zoals in casu het „geactualiseerde gezamenlijke beoordelingsrapport” van 11 oktober 2017 dat in het kader van de bezwaarprocedure is opgesteld – moeten worden onderscheiden van het definitieve beoordelingsrapport van het CHMP, kan niet van meet af aan worden uitgesloten dat deze tussentijdse documenten het Gerecht inzicht over bepaalde aspecten verschaffen. Met deze documenten kan met name rekening worden gehouden om vast te stellen of de wetenschappelijke conclusies die het CHMP uiteindelijk in het kader van de procedure voor de behandeling van de in casu aan de orde zijnde VHB-aanvraag in aanmerking heeft genomen, gebrekkig zijn gemotiveerd of kennelijke beoordelingsfouten bevatten.
Ten gronde
Ter ondersteuning van haar beroep voert verzoekster vijf middelen aan. Met het eerste middel stelt zij dat de beoordeling van de potentiële risico’s op aritmogene werking van iloperidon ontoereikend is gemotiveerd, een kennelijke beoordelingsfout bevat en het gelijkheidsbeginsel schendt. Het tweede middel houdt in dat de beoordeling van de met betrekking tot iloperidon voorgestelde risicobeperkende maatregelen ontoereikend is gemotiveerd, een kennelijke beoordelingsfout vertoont en het in artikel 5, leden 1 en 4, VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel alsook het gelijkheidsbeginsel schendt. Volgens het derde middel is de beoordeling van de gevolgen van de vertraagd intredende werking van iloperidon ontoereikend gemotiveerd en schendt zij het evenredigheidsbeginsel. Met het vierde middel wordt betoogd dat de verplichting om een groep te identificeren waarvoor iloperidon beter werkt dan andere producten, leidt tot schending van het beginsel van bevoegdheidstoedeling en het evenredigheidsbeginsel (zoals neergelegd in artikel 5, leden 1 tot en met 3, VEU), van artikel 12 en artikel 81, lid 2, van verordening nr. 726/2004 alsook van het gelijkheidsbeginsel. Volgens het vijfde en laatste middel is de algehele beoordeling van de baten-risicoverhouding van iloperidon ontoereikend gemotiveerd en hoe dan ook kennelijk onjuist.
Voorafgaande overwegingen over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing
In casu lijkt het wenselijk om vooraf een aantal algemene overwegingen te formuleren die betrekking hebben op, ten eerste, de gecentraliseerde procedure voor de afgifte van VHB’s voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (zoals met name geregeld bij verordening nr. 726/2004) en op, ten tweede, de aard en de omvang van de toetsing die het Gerecht wordt verzocht te verrichten wanneer degene die een VHB aanvraagt, opkomt tegen de wetenschappelijke conclusies op grond waarvan de bevoegde instanties hebben voorgesteld om de afgifte van de VHB te weigeren.
–
Belangrijkste kenmerken van de gecentraliseerde procedure voor de afgifte van VHB’s voor geneesmiddelen, zoals geregeld bij verordening nr. 726/2004
Uit de toelichting bij verordening nr. 726/2004 (zie met name overweging 19) blijkt dat de daarin vastgestelde gecentraliseerde procedure voor de afgifte van vergunningen voor geneesmiddelen gebaseerd is op een wetenschappelijke beoordeling door het EMA op het hoogst mogelijke niveau van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen. Een van de voornaamste doelstellingen van het in die regelgeving neergelegde vergunningstelsel is immers erop toe te zien dat patiënten geen geneesmiddelen met een negatieve baten-risicoverhouding krijgen toegediend. Volgens artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (
PB 2001, L 311, blz. 67
), zoals gewijzigd bij richtlijn 2012/26/EU van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012 tot wijziging van richtlijn 2001/83, wat de geneesmiddelenbewaking betreft (
PB 2012, L 299, blz. 1
), mag „een geneesmiddel […] in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteit van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig verordening […] nr. 726/2004 in samenhang met verordening (EG) nr. 1901/2006 [van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik en tot wijziging van verordening (EEG) nr. 1768/92, richtlijn 2001/20/EG, richtlijn 2001/83/EG en verordening (EG) nr. 726/2004 (
PB 2006, L 378, blz. 1
)]”.
Uit een gecombineerde lezing van artikel 1, punt 28 bis, en artikel 26 van richtlijn 2001/83 alsook artikel 12 van verordening nr. 726/2004, gelezen in het licht van overweging 14 van deze verordening, volgt dat de VHB wordt geweigerd wanneer na verificatie van de relevante gegevens en documenten met name blijkt dat de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel in kwestie ongunstig wordt geacht. In zoverre moeten de positieve therapeutische effecten van dat geneesmiddel worden beoordeeld in het licht van de risico’s die aan het gebruik ervan verbonden zijn, dat wil zeggen elk risico voor de gezondheid van de patiënt of de volksgezondheid dat verband houdt met de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel (zie artikel 1, punt 28, van richtlijn 2001/83).
Tegen deze achtergrond rust de bewijslast ten aanzien van het feit dat voldaan is aan de voorwaarden voor de afgifte van een vergunning voor een geneesmiddel, op de aanvrager, die met name wetenschappelijke gegevens moet verstrekken om aan te tonen dat het geneesmiddel onschadelijk en werkzaam is (zie in die zin arrest van 26 november 2002, Artegodan e.a./Commissie,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 en T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punten
en
). In dit verband is in artikel 12, lid 1, van verordening nr. 726/2004 uitdrukkelijk bepaald dat de VHB wordt geweigerd indien na verificatie van de overeenkomstig artikel 6 van deze verordening ingediende gegevens en bescheiden blijkt dat de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel voor menselijk gebruik niet behoorlijk of voldoende door de aanvrager is aangetoond. Met andere woorden, het staat niet aan de autoriteit die de VHB onderzoekt, om te bewijzen dat een product niet veilig is, maar het is aan de aanvrager van de VHB om aan te tonen dat het geneesmiddel in kwestie een gunstige baten-risicoverhouding heeft.
Bovendien behoort de beslissing om al dan niet een VHB af te geven – die moet berusten op een hoog niveau van bescherming van de volksgezondheid – enkel te worden genomen op basis van de criteria van veiligheid, werkzaamheid en onschadelijkheid die voortvloeien uit de toepasselijke Unierechtelijke bepalingen. Hoewel het niet uit te sluiten valt dat de aanvrager van een VHB zich kan baseren op gegevens over derde landen van vóór en na het in de handel brengen, kan er in absolute zin geen argument worden ontleend aan de omstandigheid dat in die landen een VHB is afgegeven (zie naar analogie, met betrekking tot de verwerving van de status van weesgeneesmiddel, arrest van 9 september 2010, Now Pharm/Commissie,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, punt
).
In dit verband dient te worden beklemtoond dat de voorwaarden voor de afgifte van een VHB – net zoals de materiële voorwaarden voor de schorsing of intrekking van een VHB – moeten worden uitgelegd overeenkomstig het in de rechtspraak ontwikkelde algemene beginsel dat aan de bescherming van de volksgezondheid ontegenzeglijk een groter belang moet worden toegekend dan aan economische overwegingen (zie arrest van 19 april 2012, Artegodan/Commissie,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak). Daarbij komt dat de Commissie krachtens het voorzorgsbeginsel, dat een algemeen Unierechtelijk beginsel is, met name ermee mag volstaan om vast te stellen dat er ernstige en overtuigende aanwijzingen zijn die redelijke twijfel over de onschadelijkheid van het geneesmiddel in kwestie of over het bestaan van een gunstige baten-risicoverhouding wettigen (zie naar analogie, met betrekking tot besluiten tot schorsing, intrekking of wijziging van een VHB, arrest van 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie,
C‑82/15 P
, niet gepubliceerd,
EU:C:2015:796
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
In concreto is de procedure voor de beoordeling van een VHB-aanvraag – zoals beide partijen erkennen – gebaseerd op verschillende fasen van beoordelingen en wetenschappelijke discussies met degene die de VHB aanvraagt. Eerst worden de in de aanvraag verstrekte gegevens namelijk tegelijkertijd beoordeeld door twee onafhankelijke teams (de teams van de corapporteurs), die hun eerste conclusies en aanbevelingen voorleggen. Deze conclusies en aanbevelingen worden aan een eerste wetenschappelijke beoordeling door het CHMP onderworpen. Na deze eerste beoordeling treedt het CHMP met de aanvrager in discussie over de algemene beoordeling, waarbij het voornamelijk op eventuele leemten in de overgelegde gegevens en analysen wijst en in voorkomend geval om informatie verzoekt alvorens een definitieve conclusie op te stellen. De definitieve conclusie over een VHB-aanvraag wordt dus pas vastgesteld na diverse discussierondes, in de loop waarvan verschillende tussentijdse documenten worden opgesteld, waartoe de rapporten van bepaalde rapporteurs kunnen behoren. Deze tussentijdse documenten geven slechts weer wat de voortgang van de beoordeling in een bepaalde fase is. Zodra het CHMP tevreden is over de beoordeling, worden deze rapporten binnen het Comité kritisch onderzocht door peerreviewers en aangepast indien de discussies binnen het Comité daartoe aanleiding geven.
In het kader van deze beoordelingsprocedure berust de „exclusieve bevoegdheid” voor het opstellen van de adviezen van het EMA over alle aangelegenheden betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik bij het CHMP (zie overweging 23 en artikel 5, lid 2, van verordening nr. 726/2004). De eventueel door de corapporteurs opgestelde documenten – in casu met name het gezamenlijke beoordelingsrapport van 11 oktober 2017 (dat op 5 november 2017 aan alle leden van het CHMP is gestuurd) waarnaar verzoekster gedeeltelijk wil verwijzen – moeten dan ook worden onderscheiden van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport waarop het bestreden besluit is gebaseerd.
–
Reikwijdte en omvang van de rechterlijke toetsing
Ook de reikwijdte en omvang van de rechterlijke toetsing, waarover partijen het in deze zaak oneens zijn, dienen te worden verduidelijkt. In haar repliek stelt verzoekster namelijk dat de Commissie, door een buitensporig restrictieve uitlegging van de reikwijdte van de rechterlijke toetsing voor te staan, een „strategie van vertroebeling” volgt om het Gerecht ervan te overtuigen de gegrondheid van de aangevoerde middelen niet te onderzoeken, en het ervan te weerhouden een aantal fundamentele kwesties betreffende de verenigbaarheid van het bestreden besluit met het Unierecht te onderzoeken. Uit de rechtspraak blijkt volgens verzoekster evenwel dat de Unierechter de rechtmatigheid van de wetenschappelijke beoordeling door het CHMP kan beoordelen (zie in die zin arrest van 7 maart 2013, Acino/Commissie,
T‑539/10
, niet gepubliceerd,
EU:T:2013:110
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak) en in voorkomend geval kan nagaan of de onregelmatigheid van die beoordeling een schending oplevert van wezenlijke vormvoorschriften die de rechtmatigheid van het besluit van de Commissie aantast (zie in die zin arrest van 26 november 2002, Artegodan e.a./Commissie,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 en T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
In zoverre dient volgens de rechtspraak in beginsel een onderscheid te worden gemaakt tussen het toezicht dat de Unierechter moet uitoefenen op de formele wettigheid van het wetenschappelijke advies van het CHMP, enerzijds, en het toezicht dat hij moet houden op de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid, anderzijds (zie in die zin arresten van 7 maart 2013, Acino/Commissie,
T‑539/10
, niet gepubliceerd,
EU:T:2013:110
, punt
, en 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie,
T‑189/13
, niet gepubliceerd,
EU:T:2014:1056
, punt
; zie in die zin ook, naar analogie, arrest van 26 november 2002, Artegodan e.a./Commissie,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 en T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
Wat de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid betreft, blijkt uit vaste rechtspraak dat wanneer de autoriteiten van de Unie over een ruime beoordelingsbevoegdheid beschikken – met name voor de beoordeling van zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten met het oog op de vaststelling van de aard en de omvang van de maatregelen die zij vaststellen – de toetsing door de Unierechter beperkt moet blijven tot de vraag of er bij de uitoefening van deze bevoegdheid geen sprake is geweest van kennelijke dwaling of misbruik van bevoegdheid, dan wel of deze autoriteiten de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid niet klaarblijkelijk hebben overschreden. In die context kan de Unierechter zijn beoordeling van de wetenschappelijke en technische feiten immers niet in de plaats stellen van die van de autoriteiten van de Unie waaraan het VWEU die taak bij uitsluiting heeft toevertrouwd (zie in die zin arresten van 21 juli 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, punt
; 30 april 2015, Polynt en Sitre/ECHA,
T‑134/13
, niet gepubliceerd,
EU:T:2015:254
, punt
, en 11 mei 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punt
).
Gepreciseerd dient te worden dat de beoordelingsmarge van de autoriteiten van de Unie, waarvan de gebruikmaking slechts beperkt mag wordt getoetst door de rechter, niet uitsluitend ziet op de aard en de reikwijdte van de te treffen maatregelen, maar tot op zekere hoogte ook geldt voor de vaststelling van de basisgegevens. Een dergelijke rechterlijke toetsing heeft weliswaar een beperkte omvang, maar vereist niettemin dat de autoriteiten van de Unie die de handeling in kwestie hebben vastgesteld, voor de Unierechter kunnen aantonen dat zij bij de vaststelling van de handeling hun beoordelingsbevoegdheid daadwerkelijk hebben uitgeoefend, hetgeen onderstelt dat rekening wordt gehouden met alle relevante feiten en omstandigheden van de situatie welke die handeling heeft willen regelen (zie arrest van 8 juli 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, punten
en
en aldaar aangehaalde rechtspraak; arresten van 30 april 2015, Polynt en Sitre/ECHA,
T‑134/13
, niet gepubliceerd,
EU:T:2015:254
, punt
, en 11 mei 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punt
).
Bij de rechterlijke toetsing van het CHMP-advies – en bij uitbreiding van het CHMP-beoordelingsrapport – kan het Gerecht zijn eigen beoordeling niet in de plaats stellen van die van het CHMP. De rechterlijke toetsing strekt zich namelijk enkel uit tot de regelmatigheid van de werking van het Comité alsook tot de interne samenhang en de motivering van zijn advies. Wat dit laatste aspect betreft, bestaat die toetsing erin na te gaan of die handelingen een motivering bevatten aan de hand waarvan kan worden beoordeeld op welke overwegingen zij berusten en of daarin een begrijpelijk verband wordt gelegd tussen de medische of wetenschappelijke vaststellingen en de conclusies die erin vervat zijn (zie in die zin arresten van 7 maart 2013, Acino/Commissie,
T‑539/10
, niet gepubliceerd,
EU:T:2013:110
, punt
, en 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA,
T‑329/16
, niet gepubliceerd,
EU:T:2018:878
, punt
; zie in die zin ook, naar analogie, arrest van 26 november 2002, Artegodan e.a./Commissie,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 en T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
Vastgesteld moet echter worden dat de Commissie in casu bij de vaststelling van het bestreden besluit niet van het CHMP-advies is afgeweken, aangezien de inhoud van dit advies – net zoals de inhoud van het beoordelingsrapport dat eraan ten grondslag ligt – integrerend deel uitmaakt van de motivering van dat besluit, met name wat de wetenschappelijke beoordeling van het geneesmiddel in kwestie betreft (zie de punten 16 en 35 hierboven). De Commissie heeft de bevindingen van dat advies dan ook overgenomen. Derhalve moet ervan worden uitgegaan dat het Gerecht de rechterlijke toetsing waarmee het is belast, met name die welke betrekking heeft op de vraag of er een kennelijke beoordelingsfout is begaan, dient te verrichten op basis van alle overwegingen die zijn vervat in datzelfde advies en in voornoemd beoordelingsrapport (zie in die zin arrest van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA,
T‑329/16
, niet gepubliceerd,
EU:T:2018:878
, punt
).
Eerste middel: de beoordeling van de potentiële risico’s op aritmogene werking van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd, bevat een kennelijke beoordelingsfout en schendt het gelijkheidsbeginsel
Met haar eerste middel voert verzoekster in wezen aan dat het bestreden besluit ontoereikend is gemotiveerd, kennelijke beoordelingsfouten bevat en het gelijkheidsbeginsel schendt met betrekking tot de beoordeling van de risico’s die verband houden met het aritmogene potentieel van iloperidon ten gevolge van een verlenging van het QT-interval, een verandering in de elektrische activiteit van het hart (hierna: „QT-intervalverlenging”) die een abnormaal hartritme kan veroorzaken dat in bepaalde omstandigheden levensbedreigend kan zijn.
In de eerste plaats stelt verzoekster dat de in casu verrichte beoordeling van de aritmogene risico’s afwijkt van de geldende richtsnoeren, met name de richtsnoeren inzake de klinische beoordeling van het risico op QT/QTc-intervalverlenging en op pro-aritmische werking dat verbonden is aan geneesmiddelen die geen anti-aritmica zijn (CHMP/ICH/2/04,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
; hierna: „QT-richtsnoeren”), waarin is vastgelegd wat de relevante parameters zijn voor de beoordeling van risico’s die verbonden zijn aan geneesmiddelen die een QT-intervalverlenging kunnen veroorzaken. Met name heeft het CHMP – in afwijking van de conclusies van het gezamenlijke beoordelingsrapport van 11 oktober 2017 – niet toegelicht waarom de door verzoekster verstrekte gegevens en berekeningen irrelevant waren geacht, noch rekening gehouden met de ervaring die na het in de handel brengen van iloperidon is opgedaan.
In de tweede plaats is verzoekster van mening dat deze risicobeoordeling niet in overeenstemming is met de huidige praktijk van het EMA en dus inbreuk maakt op het gelijkheidsbeginsel. Verzoekster voert aan dat het CHMP – anders dan bij de beoordeling van andere producten die bestemd zijn voor de behandeling van schizofrenie, te weten lurasidon en cisapride – heeft geweigerd om rekening te houden met de talrijke door haar verstrekte gegevens die dateren van na het in de handel brengen, en in het bijzonder met de positieve ervaringen die met iloperidon zijn opgedaan op andere markten, zelfs indien de hoge „onderrapportage” in aanmerking wordt genomen.
In de derde plaats betoogt verzoekster dat de conclusies van het CHMP moeten worden geacht ontoereikend te zijn gemotiveerd en hoe dan ook kennelijk onjuist te zijn, omdat het Comité niet heeft vermeld waarom het is afgeweken van de door verzoekster verstrekte gegevens over de twee in punt 56 hierboven genoemde aspecten. In dit verband stelt verzoekster dat zij bij gebreke van een overtuigende motivering enkel kan vermoeden dat het in casu aan de orde zijnde weigeringsbesluit steunt op, ten eerste, de niet-onderbouwde stelling van de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017 – die berust op de persoonlijke mening van een van haar leden – dat iloperidon heeft geleid tot een „zeer groot” aantal plotselinge en onverwachte sterfgevallen, en op, ten tweede, de deelname aan deze groep van een deskundige die werkzaam was als adviseur voor een met iloperidon concurrerend product.
De Commissie concludeert tot afwijzing van het eerste middel, dat er volgens haar veeleer op wijst dat verzoekster het niet eens is met de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit gebaseerd is dan dat zij een motiveringsgebrek hekelt.
–
Nakoming van de motiveringsplicht
Volgens vaste rechtspraak moet de door artikel 296, tweede alinea, VWEU vereiste motivering beantwoorden aan de aard van de betreffende handeling en moet zij de redenering van de instelling die de handeling heeft vastgesteld, duidelijk en ondubbelzinnig tot uitdrukking doen komen, zodat de belanghebbenden de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel kunnen kennen en de bevoegde rechter zijn toezicht kan uitoefenen. De aan de motivering te stellen eisen moeten worden beoordeeld aan de hand van de omstandigheden van het geval, waarbij met name rekening moet worden gehouden met de inhoud van de handeling, de aard van de redengeving en het belang dat de adressaten of andere personen die rechtstreeks en individueel door de handeling worden geraakt, bij een toelichting kunnen hebben. Het is niet noodzakelijk dat alle relevante feitelijke en juridische gegevens in de motivering worden gespecificeerd, aangezien bij de vraag of de motivering van een handeling aan de vereisten van artikel 296 VWEU voldoet, niet alleen acht moet worden geslagen op de bewoordingen van deze handeling, maar ook op de context waarvan zij deel uitmaakt en op het geheel van de rechtsregels die op de aangelegenheid in kwestie van toepassing zijn (zie arresten van 2 april 1998, Commissie/Sytraval en Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 28 maart 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Wat met name besluiten inzake een VHB betreft, wordt in artikel 81, lid 1, van verordening 726/2004 – dat bepaalt dat elk besluit inzake verlening, weigering, wijziging, schorsing of intrekking van een VHB uitvoerig met redenen moet worden omkleed – enkel expliciet herinnerd aan de algemene motiveringsplicht van artikel 296, tweede alinea, VWEU (zie in die zin arrest van 10 april 2014, Acino/Commissie,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, punten
en
).
In casu is de weigering om de litigieuze VHB af te geven gebaseerd op het CHMP-beoordelingsrapport en het – in bijlage I bij het bestreden besluit onder de rubriek „Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau” opgenomen – CHMP-advies, die integrerend deel uitmaken van het weigeringsbesluit, zoals in herinnering is gebracht in de inleidende opmerkingen hierboven is (zie met name punt 32 hierboven).
Uit die documenten blijkt evenwel dat de – op tientallen bladzijden besproken – wetenschappelijke redenen waarom is aangenomen dat iloperidon, gelet op met name het aritmogene potentieel ervan, risico’s voor de veiligheid van patiënten met zich meebracht, duidelijk zijn uiteengezet. Het CHMP is in zijn beoordelingsrapport in het bijzonder tot de slotsom gekomen dat uit de aan dat comité overgelegde gegevens bleek dat bovengenoemd geneesmiddel, niettegenstaande de voorgestelde risicobeperkende maatregelen, leidt tot een QT-intervalverlenging, die in bepaalde situaties fataal kan zijn voor de patiënt.
In het CHMP-advies worden onder meer de volgende redenen voor de weigering van de VHB genoemd:
„Alle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens (waaronder het grondige QTc-onderzoek, het volledige klinische programma en de gevallen van cardiaal-gerelateerd/plotseling onverklaard overlijden in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen van het middel) in aanmerking nemend, heeft iloperidon een aanzienlijk en blootstellingsafhankelijk aritmogeen potentieel. Er wordt geoordeeld dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico in dit specifieke geval niet passend zouden zijn. De veiligheid van iloperidon is derhalve niet voldoende aangetoond.”
Meer in het algemeen wordt in het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport nauwgezet vermeld op welke gronden het bestreden besluit berust. Zij doen de redenering van de instelling die de handeling heeft vastgesteld duidelijk en ondubbelzinnig tot uiting komen, zodat verzoekster de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel kan kennen en het Gerecht zijn toezicht kan uitoefenen. Overigens moet worden geconstateerd dat de kwestie van het aritmogene potentieel van iloperidon in casu een centrale positie bekleedde wat betreft de bezorgdheden die het CHMP uitte met betrekking tot de veiligheid van die stof, en dit zowel in zijn eerste advies van 20 juli 2017 als in zijn definitieve beoordelingsrapport van 9 november 2017, dat na verzoeksters aanvraag is opgesteld in het kader van de bezwaarprocedure. Het CHMP heeft zich met name op het standpunt gesteld dat het risico op QT-intervalverlenging aanzienlijk bleef niettegenstaande de voorgestelde risicobeperkende maatregelen, waaronder die welke tijdens de heroverweging van de VHB-aanvraag naar aanleiding van het bezwaar waren overgelegd. Het CHMP achtte het met name zorgwekkend dat iloperidon in het lichaam werd afgebroken door leverenzymen waarvan de activiteit bij bepaalde patiënten of ten gevolge van de inname van bepaalde andere geneesmiddelen kon worden verminderd. Aangezien het CHMP dit risico groter achtte dan het verwachte voordeel, heeft het zijn negatieve advies over de VHB voor iloperidon bevestigd.
Derhalve moet worden geoordeeld dat het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport waarop het bestreden besluit is gebaseerd, niet ontoereikend zijn gemotiveerd. Zij hebben de belanghebbenden immers de mogelijkheid geboden om de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel te kennen en hebben het Gerecht in staat gesteld om zijn toezicht uit te oefenen.
Met haar betoog blijkt verzoekster dus in werkelijkheid te willen bekritiseren dat de wetenschappelijke conclusies van het CHMP kennelijk onjuist zijn en het gelijkheidsbeginsel schenden.
In het licht van deze voorafgaande preciseringen moeten de verschillende grieven van verzoekster worden onderzocht.
–
Stelling dat de risicobeoordeling van iloperidon niet in overeenstemming is met de richtsnoeren inzake QT/QTc-intervalverlenging
Verzoekster betoogt dat het CHMP bij de beoordeling van de veiligheid van iloperidon de toepasselijke richtsnoeren en met name de QT-richtsnoeren niet in acht heeft genomen.
Vooraf zij opgemerkt dat de instanties die – zoals het EMA –belast zijn met onder meer de behandeling van VHB-aanvragen, kan worden verzocht om richtsnoeren op te stellen die niet alleen als leidraad voor die behandeling dienen, maar tevens tot doel hebben aanvragers omwille van de transparantie en voorzienbaarheid te informeren over de parameters die in aanmerking worden genomen bij de beoordeling van de wetenschappelijke en technische gegevens die zij ter ondersteuning van hun aanvraag moeten verstrekken.
Deze „richtsnoeren” zijn juridisch weliswaar niet bindend, maar kunnen bij de beoordeling van de baten-risicoverhouding van een geneesmiddel tot op zekere hoogte als aanvullende elementen in aanmerking worden genomen (zie naar analogie arrest van 16 oktober 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, punt
). Dit is met name het geval wanneer er technisch of wetenschappelijk complexe kwesties in het geding zijn, zoals in de onderhavige zaak het geval is.
De QT-richtsnoeren, die hier nu juist aan de orde zijn, zijn opgesteld naar aanleiding van de in de inleiding van die richtsnoeren in herinnering gebrachte vaststelling dat bepaalde geneesmiddelen als bijwerking hebben dat de repolarisatie van het hart wordt vertraagd – een verschijnsel dat op het elektrocardiogram (hierna: „ECG”) kan worden waargenomen in de vorm van een verlenging van het zogenoemde QT-interval – en dat uiteindelijk omstandigheden ontstaan die plotseling overlijden kunnen veroorzaken.
In casu wordt niet betwist dat het aritmogene potentieel van een stof, dat aan het licht kan worden gebracht door een aanzienlijke QT/QTc-intervalverlenging, een kennelijk ernstig risico vormt waaraan bijzondere betekenis moet worden toegekend bij de beoordeling van geneesmiddelen voordat deze in de handel worden gebracht. In die zin wordt in punt 5.1 van de QT-richtsnoeren het volgende gepreciseerd: „Een aanzienlijke QT/QTc-intervalverlenging, al dan niet met gedocumenteerde hartritmestoornissen, zou kunnen rechtvaardigen dat een geneesmiddel wordt afgekeurd of de klinische ontwikkeling ervan wordt stopgezet, met name wanneer het geneesmiddel geen duidelijk voordeel biedt ten opzichte van een andere beschikbare behandeling en wanneer die behandeling voor de meeste patiënten geschikt lijkt te zijn.”
In casu wil verzoekster met haar betoog in wezen kritiek uiten op het feit dat met de QT-richtsnoeren geen rekening is gehouden ten aanzien van drie aspecten, te weten de definitie van het worstcasescenario, het in aanmerking nemen van de relevante gegevens en de drempels die moeten worden toegepast bij de beoordeling van de veiligheid van geneesmiddelen.
Wat in de eerste plaats het in casu in aanmerking nemen van het worstcasescenario betreft, wordt in de QT-richtsnoeren gepreciseerd dat „het van belang is om het worstcasescenario te definiëren voor geneesmiddelen waarbij in het kader van een risicobeoordeling is gebleken dat zij gevolgen hebben voor het QT/QTc-interval (dat wil zeggen het QT/QTc-interval dat bij de patiëntendoelgroep wordt gemeten op het tijdstip waarop de werking van het geneesmiddel maximaal is en in omstandigheden waarin tijdens de behandeling de hoogst mogelijke bloedspiegels kunnen worden bereikt)”.
Het CHMP heeft geen kennelijke beoordelingsfout begaan door bij de beoordeling van de aan iloperidon verbonden risico’s tot de slotsom te komen dat het worstcasescenario betrekking had op patiënten aan wie eveneens geneesmiddelen waren voorgeschreven die de belangrijkste stofwisselingsroutes van iloperidon licht remden. Zoals de Commissie in haar schrifturen heeft toegelicht, staat het vast dat het aritmogene potentieel van iloperidon toeneemt naarmate zich een hogere concentratie van deze stof in het bloed bevindt. Met andere woorden, hoe lager de stofwisselingssnelheid van iloperidon, hoe meer de patiënt aan deze stof is blootgesteld en dus hoe meer risico hij loopt.
Anders dan verzoekster stelt, is het CHMP niet enkel middels een theoretische redenering tot deze slotsom gekomen, maar heeft het rekening gehouden met alle gegevens waarvan het in kennis is gesteld, met name de klinische en niet-klinische wetenschappelijke gegevens die aan het CHMP zijn overgelegd (zie punten 81-88 hieronder).
Bovendien is de definitie van het worstcasescenario volgens de QT-richtsnoeren weliswaar enigszins van belang voor de beoordeling van de risico’s die verbonden zijn aan geneesmiddelen die een QT-intervalverlenging tot gevolg hebben, maar blijkt het CHMP in casu hoe dan ook tot de slotsom te zijn gekomen dat de baten-risicoverhouding van iloperidon ongeacht de onderzochte populatie negatief was, omdat het in wetenschappelijk opzicht moeilijk was om a priori een populatie aan te wijzen met een lagere stofwisselingssnelheid van iloperidon.
Toen de Commissie ter terechtzitting werd verzocht om het belang en de reikwijdte van de definitie van het „worstcasescenario” toe te lichten, heeft zij – zonder op dit punt te zijn weersproken – uiteengezet dat het bijzonder moeilijk of zelfs onmogelijk is om a priori te definiëren welke factoren de stofwisseling van iloperidon kunnen remmen, doordat het er zo veel zijn en zij onvoorspelbaar zijn. De Commissie heeft er met name op gewezen dat het gelijktijdige gebruik van producten die courant of vaak worden geconsumeerd (zoals kamille, zoethout of vitamine D) de metabolisatie van iloperidon kan vertragen – en de betrokken personen dus kan blootstellen aan de risico’s die deze stof met zich meebrengt voor het hart – en dit zelfs bij patiënten die in beginsel, gezien hun genetische profiel, in staat zijn deze stof snel te metaboliseren.
Hieruit volgt niet alleen dat de vaststelling van de subpopulatie waarvoor het risico van iloperidon groter is, geen kennelijke beoordelingsfout bevat, maar tevens dat het CHMP hoe dan ook tot de slotsom is gekomen dat dit risico zich voordoet ongeacht de populatie of het onderzochte scenario.
Wat betreft in de tweede plaats de elementen die het CHMP in aanmerking heeft genomen om te concluderen dat iloperidon een aritmogeen potentieel heeft, zij opgemerkt dat deze elementen bestaan uit vier gegevensbronnen, zoals in het CHMP-advies wordt vermeld. Het CHMP heeft namelijk verwezen naar „[a]lle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens (waaronder het grondige QTc-onderzoek, het totale klinisch programma en ook de gevallen van cardiaal-gerelateerd/plotseling onverklaard overlijden in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen van het middel)”.
Allereerst heeft het CHMP met betrekking tot de preklinische gegevens het volgende opgemerkt:
„Bij iloperidon en de metaboliet P88 is er sprake van een hogere affiniteit voor het hERG-kanaal dan bij andere antipsychotica, alsook van een actiepotentiaalverlenging, naargelang van de concentratie, in purkinjevezels bij honden. Hoewel er in de onderzoeken op honden geen effecten op het ECG werden waargenomen, wordt iloperidon geacht hoge risico’s op Torsades de Pointes in te houden, hetgeen een groot veiligheidsrisico oplevert voor patiënten.”
Vervolgens wordt in het CHMP-beoordelingsrapport met betrekking tot het grondige QTc-onderzoek het volgende gesteld:
„In het grondige QTc-onderzoek 2328 wordt een aanzienlijke QT-intervalverlenging aangetoond. Patiënten werden willekeurig geselecteerd voor de toediening van tweemaal daags 8 mg iloperidon (ILO), tweemaal daags 12 mg ILO (de aanbevolen maximale therapeutische dosis) en eenmaal daags 24 mg ILO, tweemaal daags 80 mg ziprasidon (positieve controle) of tweemaal daags 375 mg quetiapine (negatieve controle), bij afwezigheid van metabole remming (periode 1) en bij aanwezigheid van enkelvoudige (periode 2) en dubbele (2D 6 & 3A 4 – periode 3) metabole remming.
Het feit dat geen enkele proefpersoon in deze studie een QT- of QTc-intervalwaarde van meer dan 500 ms had, is niet noodzakelijkerwijs geruststellend, aangezien het gaat om een groep proefpersonen die geen risicofactoren heeft en een normaal QT-basisinterval had, en aangezien het aantal proefpersonen (ongeveer 30 personen per groep) gering was. De waarneming dat de QTc-intervalverlenging bij Tmax voor zeven proefpersonen in de groepen die met iloperidon werden behandeld, meer dan 60 ms bedroeg, toont aan dat zich een groot potentieel veiligheidsrisico voordoet.
Tevens zij met betrekking tot diezelfde studie opgemerkt dat in de secundaire QTc-populatie QTcF-verlenging van meer dan 30 en 60 msec optrad bij respectievelijk 43 en 2 van de 94 patiënten die werden blootgesteld aan verschillende doses iloperidon zonder metabole remming (periode 1 van de behandeling).”
Tevens wordt in het CHMP-beoordelingsrapport met betrekking tot het algemene klinische programma het volgende vastgesteld:
„Wat de klinische gegevens inzake de veiligheid betreft, trad in ,veiligheidsgroep’ 1 bij 4,5 % van de patiënten die met iloperidon werden behandeld (ongeacht de dosis, 4‑24 mg/dag), tijdens de klinische onderzoeken op een bepaald tijdstip een verlenging van meer dan 60 ms op. In de ,ziprasidongroep’ (160 mg/dag) ging het om 1,6 % van de patiënten.
Bij drie patiënten was op een bepaald tijdstip sprake van een QTcF-interval van meer dan 500 ms (in de groep die 10‑16 mg iloperidon per dag kreeg toegediend). Dit resultaat is niet waargenomen in de ,ziprasidongroep’, hoewel minder patiënten aan dit geneesmiddel werden blootgesteld.
[…]
In de ,iloperidongroep’ kwamen meer sterfgevallen voor dan in alle andere groepen. Bovendien zouden zes van deze sterfgevallen verband kunnen houden met een QT-intervalverlenging (hartritmestoornis, plotselinge hartstilstand en plotseling overlijden). Aangezien 4423 patiënten tijdens het klinische onderzoeksprogramma zijn blootgesteld aan iloperidon, overleed 0,14 % van alle patiënten plotseling of ten gevolge van cardiale bijwerkingen, hetgeen 714 oplevert als benodigd aantal om schade toe te brengen. Met andere woorden, van de 714 patiënten die met iloperidon worden behandeld, zal er één plotseling of aan een hartprobleem overlijden.”
Uit al deze gegevens volgt dat – anders dan verzoekster stelt – aangetoond was dat iloperidon een risico op een QT-intervalverlenging met meer dan 30 ms – en niet met een gemiddeld niveau tussen 5 en 30 ms – kon opleveren, waardoor patiënten konden worden blootgesteld aan risico’s op Torsades de Pointes en plotseling overlijden.
Ten slotte dient met betrekking tot de gegevens die dateren van na het in de handel brengen, met name gevallen van cardiaal-gerelateerd of plotseling onverklaard overlijden in de Verenigde Staten, in herinnering te worden gebracht dat in het CHMP-beoordelingsrapport het volgende wordt vermeld:
„Op 24 augustus 2016 waren in de Amerikaanse algemene databank van Vanda voor toezicht na het in de handel brengen in totaal 33 sterfgevallen geregistreerd. Drie patiënten overleden in hun slaap, zes overleden plotseling, zes overleden aan hartproblemen. De overige sterfgevallen waren te wijten aan zelfmoord (6), onbekende redenen (7), andere redenen (2) en longembolie (3).”
Zelfs indien – ten onrechte – zou worden aangenomen dat het aantal cardiaal-gerelateerde sterfgevallen in de Verenigde Staten niet als „alarmerend” kan worden beschouwd, zoals verzoekster in haar repliek stelt, kon het CHMP zich op het standpunt stellen dat dit aantal een aanwijzing vormt voor het pro-aritmische potentieel van iloperidon en dus voor het veiligheidsrisico dat deze stof met zich meebrengt, zonder daarbij de grenzen te overschrijden die zijn gesteld aan de beoordelingsmarge waarover het beschikt bij de evaluatie van de overgelegde wetenschappelijke gegevens.
Dat het geïdentificeerde risico „potentieel” is, rechtvaardigt de beslissing van het CHMP om een negatief advies uit te brengen. Anders dan verzoekster betoogt, kan niet van het CHMP worden verlangd dat het aantoont dat er sprake is van een „significant reëel risico”, zoals een aanmerkelijke toename van het aantal sterfgevallen door hartproblemen.
Gelet op al deze gegevens en overwegingen, in hun geheel beschouwd, blijkt dat het CHMP zonder een kennelijke beoordelingsfout te begaan en in overeenstemming met zijn medische en wetenschappelijke vaststellingen tot de slotsom is gekomen dat er een patiëntenpopulatie bestaat die door een iloperidonbehandeling aan reële en onaanvaardbare veiligheidsrisico’s zou worden blootgesteld.
Wat betreft in de derde plaats de gegrondheid van verzoeksters stelling dat de aan iloperidon verbonden risico’s op een QT-intervalverlenging de in de QT-richtsnoeren gedefinieerde „niveaus van zorgwekkendheid” niet bereikten, zij opgemerkt dat in deze richtsnoeren is bepaald dat „[h]oewel QT/QTc-intervalverlengingen van meer dan 500 ms of meer dan 60 ms ten opzichte van de referentiewaarde vaak worden gebruikt als drempel voor de mogelijke stopzetting van een geneesmiddel, […] de exacte criteria die voor een bepaalde proef worden gekozen, afhankelijk [zijn] van het risicotolerantieniveau dat voor de indicatie en de patiëntengroep in kwestie geschikt wordt geacht”.
Hieruit volgt dat in de QT-richtsnoeren geen drempel is vastgesteld die in absolute zin representatief zou zijn voor een risico op grond waarvan kan worden besloten dat een geneesmiddel onveilig is, laat staan een drempel waarvan de overschrijding als zodanig de weigering van een VHB zou kunnen rechtvaardigen. Hoewel „een verlenging van meer dan 60 ms ten opzichte van de referentiewaarde tijdens een behandeling met een geneesmiddel zorgwekkend is en in het algemeen tot stopzetting van het geneesmiddel zou leiden”, zoals het CHMP overigens heeft opgemerkt, is er dan ook geen enkele reden om uit te sluiten dat een geneesmiddel dat een lagere QT-intervalverlenging tot gevolg heeft, in bepaalde omstandigheden een veiligheidsrisico oplevert.
Bovendien heeft het CHMP in zijn advies hoe dan ook melding gemaakt van onder meer de volgende conclusie:
„Bij de beoordeling van het grondige QTc-onderzoek trad in de secundaire QTc-populatie bij 43 en 2 van de 94 patiënten die werden blootgesteld aan verschillende doses iloperidon zonder metabole remming QTcF-verlenging op van respectievelijk meer dan 30 en 60 msec.”
Deze conclusie is gebaseerd op een aantal klinische gegevens die in het CHMP-beoordelingsrapport als volgt zijn vermeld:
„Wat de klinische gegevens inzake de veiligheid betreft, trad in ,veiligheidsgroep’ 1 bij 4,5 % van de patiënten die met iloperidon werden behandeld (ongeacht de dosis, 4‑24 mg/dag), tijdens de klinische onderzoeken op een bepaald tijdstip een verlenging van meer dan 60 ms op. In de ,ziprasidongroep’ (160 mg/dag) ging het om 1,6 % van de patiënten.
Bij drie patiënten was op een bepaald tijdstip sprake van een QTcF-interval van meer dan 500 ms (in de groep die 10‑16 mg iloperidon per dag kreeg toegediend). Dit resultaat is niet waargenomen in de ,ziprasidongroep’, hoewel minder patiënten aan dit geneesmiddel werden blootgesteld.”
Uit deze overwegingen blijkt dat zowel in het CHMP-advies als in het CHMP-rapport duidelijk en in overeenstemming met de QT-richtsnoeren wordt vermeld waarom de resultaten van de overgelegde klinische onderzoeken, die verschillende berekenings- en presentatiemethoden omvatten, erop wezen dat de inname van iloperidon nog steeds een reëel risico inhield op hartritmestoornissen (Torsades de Pointes) die plotseling overlijden tot gevolg konden hebben.
–
Stelling dat het CHMP-beoordelingsrapport niet in overeenstemming is met de huidige EMA-praktijk, doordat geen rekening is gehouden met de positieve ervaringen die zijn opgedaan na het in de handel brengen van iloperidon
Verzoekster stelt dat het CHMP heeft geweigerd om rekening te houden met de gegevens over iloperidon die dateren van na het in de handel brengen van die stof, in het bijzonder de gegevens die in de Verenigde Staten zijn verzameld nadat zij in de handel was gebracht. Deze weigering is volgens verzoekster niet alleen in strijd met de huidige praktijk van het EMA, maar schendt tevens het gelijkheidsbeginsel aangezien het CHMP dergelijke gegevens in het verleden wel in aanmerking heeft genomen met het oog op de afgifte van een vergunning voor andere geneesmiddelen.
Dit betoog kan niet slagen.
In de eerste plaats kan niet worden ingestemd met verzoeksters stelling dat het EMA in casu geen rekening heeft gehouden met gegevens die dateren van na het in de handel brengen van iloperidon. Uit het dossier blijkt namelijk dat het CHMP wel degelijk rekening heeft gehouden met de ervaring die met name op de Amerikaanse markt was opgedaan nadat iloperidon daar in de handel was gebracht, maar dat het die ervaring niet beslissend heeft geacht.
Zo staat in punt 2.6 van het CHMP-beoordelingsrapport onder het kopje „Ervaring na het in de handel brengen” (Post marketing experience) het volgende te lezen:
„Op 24 augustus 2016 waren in de Amerikaanse algemene databank van Vanda voor toezicht na het in de handel brengen in totaal 33 sterfgevallen geregistreerd. Drie patiënten overleden in hun slaap, zes overleden plotseling, zes overleden aan hartproblemen. De overige sterfgevallen waren te wijten aan zelfmoord (6), onbekende redenen (7), andere redenen (2) en longembolie (3).”
In dit rapport wordt in de volgende bewoordingen echter verduidelijkt dat de door verzoekster verstrekte gegevens van na het in de handel brengen van iloperidon niet betrouwbaar werden geacht:
„Wat betreft de ervaring die is opgedaan na het in de handel brengen, is het moeilijk om conclusies te trekken uit de berekening van de aanvrager met betrekking tot verhoogde mortaliteit, omdat er zich problemen voordoen bij de beoordeling van de overeenstemmingsratio en de veronderstelde onderrapportage. Vanuit kwalitatief oogpunt en gelet op de leeftijd van de patiënt, de tijd die sinds het begin van de behandeling is verstreken en de omstandigheden van het overlijden, kunnen volgens de beoordelaar 15 gevallen worden geacht zeer waarschijnlijk verband te houden met iloperidon. Ten minste één sterfgeval werd mogelijk voorafgegaan door ventriculaire aritmie en Torsades de Pointes.”
Zoals de Commissie in haar schrifturen heeft uiteengezet en tijdens de pleitzitting heeft geëxpliciteerd, heeft het CHMP vóór het kwalitatieve onderzoek van de gegevens die betrekking hebben op de periode na het in de handel brengen van iloperidon, de door verzoekster overgelegde kwantitatieve analyse van diezelfde gegevens beoordeeld.
Deze kwantitatieve analyse werd wegens twee methodologische tekortkomingen echter weinig betrouwbaar geacht.
De eerste tekortkoming betrof de omstandigheid dat de vergelijking waarmee verzoekster wilde aantonen dat er geen sprake was van verhoogde mortaliteit, betrekking had op niet-vergelijkbare populaties. In dit verband wordt in het CHMP-beoordelingsrapport het volgende gepreciseerd:
„Op grond van de beschikbare gegevens en het gebrek aan onderlinge verwisselbaarheid (en tot op zekere hoogte vergelijkbaarheid) van de vergeleken populaties kan een verhoging van de cardiale mortaliteit in het klinische ontwikkelingsprogramma niet worden uitgesloten, bevestigd of gekwantificeerd.”
De tweede tekortkoming in de door verzoekster overgelegde kwantitatieve analyse bestond volgens het CHMP in de omstandigheid dat de door verzoekster gekozen onderrapportage willekeurig was en niet in aanmerking kon worden genomen. In het CHMP-beoordelingsrapport wordt dienaangaande het volgende opgemerkt:
„Tevens lijkt de omvang van de onderrapportage van sterfgevallen die verband houden met iloperidon, onmogelijk in te schatten. De gegevens die na het in de handel brengen spontaan zijn gemeld, worden niet geacht significante garanties te bieden dat het middel onschadelijk is voor het hart. Om verschillende redenen kan worden aangenomen dat er sprake is van een zeer significante onderrapportage van sterfgevallen die verband houden met iloperidon. In het algemeen kan bij gebreke van post-mortem marker niet met zekerheid worden aangetoond dat plotse hartdood het gevolg is van iatrogene QT-intervalverlenging en ventriculaire aritmie. Zelfs wanneer het vermoeden bestaat dat dit een waarschijnlijke doodsoorzaak is, wordt een eventueel oorzakelijk verband met de behandeling mogelijkerwijs niet gemeld, aangezien bekend is dat het gebruik van iloperidon tot QT-intervalverlenging leidt.”
Benadrukt moet worden dat conclusies en beoordelingen van het CHMP – gelet op de beoordelingsmarge van de instanties die belast zijn met het onderzoek van de wetenschappelijke gegevens die ter ondersteuning van een VHB-aanvraag zijn verstrekt – enkel terzijde kunnen worden geschoven indien vaststaat dat zij, gezien het dossier, geen verband houden met de medische en wetenschappelijke bevindingen. Verzoekster heeft echter niet aangetoond waarom de gevolgtrekking zou moeten worden gemaakt dat dit in casu het geval was. Zo heeft zij niet kunnen verklaren om welke redenen op basis van de kwantitatieve gegevens die zij ter ondersteuning van haar VHB-aanvraag had verstrekt, de beoordeling dat iloperidon een aritmogeen potentieel had – en dus het door het CHMP vastgestelde risico – ter discussie kon worden gesteld.
In dit verband zij eraan herinnerd dat het veiligheidsvereiste op het gebied van de volksgezondheid (zie in die zin arrest van 19 april 2012, Artegodan/Commissie,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak) logischerwijze impliceert dat de instanties ertoe kunnen neigen een VHB te weigeren wanneer zij twijfelen aan de betrouwbaarheid van de gegevens die ter ondersteuning van een VHB-aanvraag zijn verstrekt.
In het onderhavige geval heeft verzoekster niet kunnen aantonen dat de conclusies van het CHMP met betrekking tot de gegevens die na het in de handel brengen van iloperidon waren verzameld in derde landen – met name in de Verenigde Staten – onsamenhangend waren of een onjuiste analyse bevatten. In zoverre bevat het CHMP-beoordelingsrapport een motivering die het mogelijk maakt de aan het CHMP-advies ten grondslag liggende overwegingen te beoordelen, en wordt daarin een begrijpelijk verband gelegd tussen de relevante wetenschappelijke bevindingen en de getrokken conclusies.
In de tweede plaats heeft verzoekster niet kunnen aantonen dat de Commissie was afgeweken van de tot dan gevolgde praktijk inzake het in aanmerking nemen van de gegevens die dateren van na het in de handel brengen en die zijn verstrekt ter ondersteuning van de VHB-aanvragen voor bepaalde geneesmiddelen, met name lurasidon en cisapride. Met zijn standpunt dat de door verzoekster verstrekte gegevens van na het in de handel brengen weinig overtuigend waren, heeft het CHMP verzoekster niet principieel geweigerd om die gegevens bij de beoordeling van de onschadelijkheid van iloperidon in aanmerking te nemen, maar is het de wetenschappelijke betrouwbaarheid ervan nagegaan.
–
Stelling dat het CHMP ten onrechte is beïnvloed door de opmerkingen van de ad-hocgroep van deskundigen van 30 oktober 2017
Verzoekster betoogt in wezen dat het CHMP zijn besluit om de VHB te weigeren niet heeft gemotiveerd, zodat zij enkel kan „vermoeden” dat het bestreden besluit kan worden verklaard door twee elementen, namelijk ten eerste de niet-onderbouwde stelling van de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017 – die berust op de persoonlijke mening van een van haar leden – dat iloperidon heeft geleid tot een „zeer groot” aantal plotselinge en onverwachte sterfgevallen, en ten tweede de deelname aan deze groep van een deskundige die als adviseur werkzaam was voor een onderneming die een geneesmiddel produceert dat concurreert met het geneesmiddel dat iloperidon bevat.
Dit betoog kan niet slagen.
In de eerste plaats is de stelling dat het CHMP ten onrechte is beïnvloed door de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017, niet gestaafd.
In dit verband zij eraan herinnerd dat deze groep is bijeengeroepen naar aanleiding van een daartoe strekkend verzoek dat verzoekster overeenkomstig artikel 62, lid 1, van verordening nr. 726/2004 had ingediend in het kader van de bezwaarprocedure.
Zoals de Commissie in herinnering heeft gebracht, was niet aangetoond dat die groep van wetenschappelijke deskundigen – die een louter adviserende rol vervulde en waarvan de rapporten dus niet bindend waren voor het CHMP – een ongepaste invloed heeft gehad op het CHMP-beoordelingsrapport.
In de tweede plaats moet uitspraak worden gedaan over de stelling dat een van de leden van de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017 werkzaam was als adviseur voor een concurrerend product terwijl de beoordeling van iloperidon nog aan de gang was. Zoals de Commissie heeft benadrukt, mogen deskundigen die verklaren dat zij momenteel adviesdiensten verrichten voor een specifiek product, overeenkomstig het beleid van het EMA inzake het beheer van belangenconflicten, deelnemen aan de vergaderingen van een wetenschappelijke adviesgroep of een ad-hocgroep van deskundigen, zij het met de beperking dat zij niet aan een dergelijke groep mogen deelnemen wanneer deze wordt geraadpleegd over het aangegeven specifieke product. In het onderhavige geval hadden de twee ad-hocgroepen van deskundigen echter betrekking op iloperidon en niet op het product dat in de belangenverklaring van de deskundige was vermeld (te weten cariprazine). Na beoordeling van de belangenverklaringen overeenkomstig de vastgestelde procedures is dan ook geconcludeerd dat er zich voor de betrokken deskundige geen belangenconflict voordeed, zodat hij ten volle mocht deelnemen aan de twee ad-hocgroepen van deskundigen.
Verzoekster heeft er in haar repliek echter op gewezen dat het niet haar bedoeling was met stelligheid te beweren dat er zich een „belangenconflict” voordeed, maar dat zij enkel had getracht de redenering van het CHMP te begrijpen, aangezien het bestreden besluit haars inziens niet overtuigend was gemotiveerd.
Toen verzoekster ter terechtzitting werd verzocht om te verduidelijken wat precies de strekking van haar stellingen was, bevestigde zij dat het niet haar bedoeling was om schending van het onpartijdigheidsbeginsel of enig belangenconflict aan de orde te stellen – hetgeen is opgenomen in het proces-verbaal van de terechtzitting – maar dat zij met haar betoog wilde aantonen dat er sprake is van een motiveringsgebrek.
Derhalve moet zowel de stelling dat de wetenschappelijke adviesgroep van oktober 2017 een ongeoorloofde invloed heeft uitgeoefend op het CHMP, als de stelling dat een aan die groep deelnemende deskundige een eventueel ongeoorloofde invloed kan hebben uitgeoefend, ongegrond worden verklaard.
Gelet op een en ander moet het eerste middel afgewezen worden omdat het ongegrond is.
Tweede middel: de beoordeling van de voor iloperidon voorgestelde risicobeperkende maatregelen is ontoereikend gemotiveerd, bevat een kennelijke beoordelingsfout en schendt het in artikel 5, leden 1 en 4, VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel alsook het gelijkheidsbeginsel
Met haar tweede middel bekritiseert verzoekster in wezen de stelling dat „de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico […] niet toereikend zouden zijn”, op grond waarvan het EMA in casu uiteindelijk tot de slotsom is gekomen dat er sprake was van een negatieve baten-risicoverhouding. Verzoekster komt dus op tegen de beoordeling van de voorgestelde risicobeperkende maatregelen voor iloperidon, waaronder de mogelijkheid om de VHB voor dit geneesmiddel te beperken tot de tweedelijnsbehandeling. Zij voert aan dat deze beoordeling niet alleen ontoereikend is gemotiveerd en kennelijke beoordelingsfouten bevat (eerste grief), maar tevens het evenredigheidsbeginsel en het gelijkheidsbeginsel schendt (tweede grief).
De Commissie weerlegt verzoeksters argumenten en concludeert tot verwerping van het onderhavige middel.
Alvorens de verschillende grieven te onderzoeken die verzoekster in het kader van het onderhavige middel heeft aangevoerd, moet worden verduidelijkt dat risicobeperkende maatregelen er in het algemeen toe strekken om ongewenste, maar al bij al onvermijdelijke reacties op blootstelling aan een geneesmiddel te voorkomen dan wel te beperken, of om de ernst ervan dan wel de gevolgen ervan voor de patiënt in geval van bijwerkingen binnen de perken te houden. Deze risicobeperkende maatregelen hebben tot doel gedurende de hele levenscyclus van een farmaceutisch product een veilig en doeltreffend gebruik ervan te optimaliseren. Onder actoren op het gebied van geneesmiddelenbewaking bestaat brede overeenstemming over het feit dat zowel de planning en tenuitvoerlegging van risicobeperkende maatregelen als de beoordeling van de doeltreffendheid ervan kernelementen van risicobeheer vormen. Bij elk besluit over de VHB voor een geneesmiddel kan het antwoord op de vraag of de voorgestelde risicobeperkende maatregelen al dan niet toereikend zijn, dan ook cruciaal blijken te zijn.
In casu bestonden de voorgestelde risicobeperkende maatregelen niet alleen uit „routinemaatregelen” – dat wil zeggen gebruikelijke indicaties en waarschuwingen in de bijsluiter en de samenvatting van de productkenmerken – maar ook uit gedetailleerdere begeleidende medische maatregelen, zoals genotypering en ECG-bewaking. Ter aanvulling van de voorgestelde maatregelen heeft verzoekster tevens aangevoerd dat het gebruik van iloperidon als tweedelijnsbehandeling moest worden overwogen.
–
Grief dat de beoordeling van de risicobeperkende maatregelen de motiveringsplicht schendt en kennelijke beoordelingsfouten bevat
Verzoekster stelt dat de beoordeling van de risicobeperkende maatregelen die zij ter ondersteuning van haar VHB-aanvraag heeft ingediend, ontoereikend is gemotiveerd en hoe dan ook kennelijk onjuist is. Volgens haar heeft het CHMP in zijn beoordelingsrapport geen plausibele redenen aangevoerd waarom de voorgestelde risicobeperkende maatregelen – die onder meer bestonden in de mogelijkheid om de VHB te beperken tot tweedelijnsbehandeling (namelijk voor gevallen waarin andere producten niet werkzaam zijn of door de patiënten niet worden verdragen) – onvoldoende werden geacht voor het beheer van de aan iloperidon verbonden veiligheidsrisico’s.
Verzoekster benadrukt dat zij met het oog op het beheer van de risico’s op QT-intervalverlenging vier soorten risicobeperkende maatregelen heeft voorgesteld die op de markt van de Unie vaak worden getroffen, met name voor producten die bestemd zijn voor de behandeling van schizofrenie. Ten eerste stelt zij dat zij – zoals gebruikelijk is – in de samenvatting van de productkenmerken en in de bijsluiter voor de patiënten strikte waarschuwingen en specifieke voorzorgen bij gebruik had opgenomen waarin erop gewezen werd dat het product een QT-intervalverlenging kon veroorzaken en bijwerkingen kon hebben, en waarin gewag werd gemaakt van het feit dat er plotselinge sterfgevallen waren gemeld. Ten tweede merkt verzoekster op dat zij, overeenkomstig de gebruikelijke praktijk en ter zake handelend in overeenstemming met de aanbevelingen van het CHMP, voorzorgen bij gebruik en zelfs contra-indicaties had vermeld om te voorkomen dat iloperidon zou worden toegediend aan patiënten met een relatief hoog risico, dat wil zeggen patiënten die inherent het risico lopen om de bijwerkingen te ondergaan die theoretisch verband houden met een QT-intervalverlenging. Ten derde voert verzoekster aan dat zij – opnieuw in overeenstemming met de aanbevelingen van het CHMP – heeft voorgesteld om in de samenvatting van de productkenmerken te vermelden dat voor alle patiënten vóór de aanvang van de behandeling een genotypering moest worden uitgevoerd teneinde patiënten met een bepaald genotype te identificeren voor wie iloperidon moest worden gecontra-indiceerd. Ten vierde heeft verzoekster ermee ingestemd en voorgesteld om de start van de behandeling met iloperidon te beperken tot omgevingen waarin een cardioloog beschikbaar is, alsmede om vóór en tijdens de behandeling met iloperidon ECG-bewaking verplicht te stellen.
Verzoekster betoogt dat de combinatie van deze vier risicobeperkende maatregelen en het voorstel om iloperidon tot „tweedelijnsbehandeling” te beperken – dat zij, zoals geopperd door de in mei 2017 opgerichte wetenschappelijke adviesgroep, naar aanleiding van haar bezwaar had ingediend met gebruikmaking van een complex behandelingsalgoritme – het CHMP tot de slotsom hadden moeten doen komen dat de risico’s op passende wijze werden beheerst, hetgeen het CHMP heeft nagelaten. Volgens verzoekster wordt in de conclusies van het CHMP geen begrijpelijk verband gelegd tussen de wetenschappelijke bevindingen, zodat die conclusies ontoereikend gemotiveerd zijn en kennelijke beoordelingsfouten bevatten, met name wat het onderzoek van de genotyperingsmaatregelen en het gebruik van ECG’s betreft, alsmede wat het voorgestelde gebruik van iloperidon als tweedelijnsbehandeling betreft.
In casu zij eraan herinnerd dat het CHMP van mening was dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen niet volstonden om het vastgestelde risico, te weten het aanzienlijke aritmogene potentieel van iloperidon, op passende wijze te beheersen.
In het CHMP-advies, dat in bijlage I bij het bestreden besluit is opgenomen, wordt de volgende samenvatting gegeven:
„Gelet op de complexe causale keten waardoor de blootstelling aan iloperidon in verband wordt gebracht met voorvallen zoals Torsade de Pointes, waaronder onbekende en stochastische elementen en elementen met een onvoorspelbare variabiliteit, wordt geoordeeld dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico in de klinische praktijk niet toereikend zouden zijn. In het geval van het voorstel om ECG’s uit te voeren bij de geschatte Tmax bestaat bijvoorbeeld de kans dat de werkelijke Tmax als gevolg van intrinsieke of extrinsieke factoren wordt gemist, waardoor de QTcF-verlenging wordt onderschat.
Daarnaast is het om praktische redenen twijfelachtig of de juiste uitvoering van de volledige reeks maatregelen (bijvoorbeeld de beschikbaarheid van voldoende opgeleide cardiologen) in alle klinische settings haalbaar zou zijn, zoals de ad-hocgroep van deskundigen ook aangaf.”
In het CHMP-beoordelingsrapport wordt geëxpliciteerd waarom de voorgestelde risicobeperkende maatregelen ontoereikend werden geacht.
Uit dat rapport blijkt met name dat het CHMP in de fase van het eerste onderzoek van de betreffende VHB-aanvraag het volgende heeft opgemerkt:
„Alle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens (waaronder het grondige QTc-onderzoek, het volledige klinische programma en de gevallen van cardiaal-gerelateerd/plotseling onverklaard overlijden in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen van het middel) in aanmerking nemend, heeft iloperidon een aanzienlijk en blootstellingsafhankelijk aritmogeen potentieel. Het feit dat het metabolisme van iloperidon grotendeels afhankelijk is van CYP3A 4 en CYP2D 6 verhoogt het risico op interacties tussen geneesmiddelen en maakt het metabolisme van het geneesmiddel uiterst gevoelig voor genetische polymorfismen. Risicobeperkende maatregelen zoals genotypering van CYP2D 6 of uitgebreide ECG-bewaking worden niet toereikend geacht om dit risico tot een minimum te beperken.”
Uit het CHMP-beoordelingsrapport blijkt tevens dat het CHMP bij de heroverweging van de VHB-aanvraag naar aanleiding van het bezwaar heeft vastgehouden aan zijn conclusie dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen om de volgende redenen niet volstonden:
„Erkend wordt dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen voor een nicheproduct dat bestemd is voor gebruik door een beperkt aantal patiënten, in sommige, maar waarschijnlijk niet alle, klinische settings in de Europese Unie haalbaar lijken te zijn. Niettemin wordt betwist dat de risico’s met de voorgestelde maatregelen op passende wijze kunnen worden tegengegaan, aangezien er bekende en onbekende bronnen van variabiliteit bestaan. Van deze bronnen kunnen enkele voorbeelden worden gegeven, maar het is per definitie onmogelijk een uitputtende lijst ervan op te stellen:
–
aan de aanbeveling om ECG’s bij Tmax uit te voeren kan mogelijkerwijs geen gehoor worden gegeven ten gevolge van intrinsieke of extrinsieke factoren;
–
de verhoogde blootstelling met niet-gecontra-indiceerde remmers van het metabolisme van iloperidon kan aanzienlijk variëren wanneer de veiligheidsmarge gering is.
Ook het voorstel om de contra-indicatiedrempel voor [iloperidon] op basis van het QT-interval in de beginfase te verlagen kan niet worden aanvaard, omdat deze maatregel bij een en dezelfde patiënt binnen de betrokken populatie variabel is.”
In het deel met als opschrift „Conclusie en geactualiseerde beoordeling van de baten-risicoverhouding”, dat in punt 4 van het CHMP-beoordelingsrapport is opgenomen, is het CHMP tot de volgende slotsom gekomen:
„Alle beschikbare niet-klinische en klinische gegevens (waaronder het grondige QTc-onderzoek, het volledige klinische programma en de gevallen van cardiaal-gerelateerd/plotseling onverklaard overlijden in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen van het middel) in aanmerking nemend, heeft iloperidon een aanzienlijk en blootstellingsafhankelijk aritmogeen potentieel. Er wordt geoordeeld dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico in dit specifieke geval niet passend zouden zijn. De veiligheid van iloperidon is derhalve niet voldoende aangetoond.”
Opgemerkt dient te worden dat ten eerste het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport, die ten grondslag liggen aan het bestreden besluit, niet ontoereikend zijn gemotiveerd wat de risicobeperkende maatregelen betreft, en dat ten tweede het CHMP in zijn beoordelingsrapport – zoals de rechtspraak vereist – een aantal plausibele gronden heeft aangevoerd ter ondersteuning van zijn conclusie dat de mogelijke bijwerkingen van iloperidon niet konden worden verholpen met de voorgestelde risicobeperkende maatregelen.
In de eerste plaats blijkt met betrekking tot de eerste twee categorieën voorgestelde risicobeperkende „routinemaatregelen”, namelijk de vermeldingen en waarschuwingen in de samenvatting van de productkenmerken en in de bijsluiter, uit al deze informatie – zoals de Commissie in haar verweerschrift heeft verduidelijkt – dat het, gezien de ernst van het vastgestelde risico, uitgesloten is dat relevantie toekomt aan „eenvoudige” risicobeperkende maatregelen zoals waarschuwingen in de samenvatting van de productkenmerken en in de bijsluiter.
In de tweede plaats lijkt het CHMP het gebruik van genotypering als risicobeperkende maatregel om twee belangrijke redenen in wezen ontoereikend te hebben geacht.
Ten eerste is het CHMP tot de slotsom gekomen dat de risico’s die de blootstelling aan iloperidon met zich meebrengt, slechts gedeeltelijk met genotypering kunnen worden beheerst. Zoals de Commissie in haar schrifturen heeft uiteengezet, is gebleken dat – voor zover vaststaat dat iloperidon een aritmogeen potentieel heeft dat toeneemt naarmate de blootstelling groter is – een grotere aanwezigheid van die stof in het bloed leidt tot een groter risico voor de patiënt op hartritmestoornissen die hem fataal kunnen zijn. Omgekeerd is dat risico kleiner naarmate iloperidon sneller wordt gemetaboliseerd. Uit de aan het CHMP ter kennis gebrachte gegevens blijkt dat iloperidon hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door twee enzymen, te weten cytochroom P450 3A 4 (CYP3A 4) en cytochroom P450 2D 6 (CYP2D 6), die bij gebruik van geneesmiddelen kunnen worden geremd. In een dergelijk geval kan met genotypering niet op voldoende betrouwbare wijze worden vastgesteld voor welke patiënten de inname van iloperidon grote risico’s met zich meebrengt.
Het CHMP zet deze analyse in zijn beoordelingsrapport als volgt helder uiteen:
„De bij metabole remming waargenomen vermenigvuldigingen van Cmax met een factor die kan oplopen tot 2,3, zijn niet verwaarloosbaar en zijn vooral een gemiddelde waarde. Zij beschrijven niet in hoeverre zich bij sommige personen een veel grotere toename van Cmax iloperidon kan voordoen wanneer sterke CYP3A 4- en CYP2D 6-remmers worden gebruikt. Dit hangt af van de activiteit van de kleinere metabole routes van iloperidon, die uiterst variabel zou kunnen zijn. Bij de beoordeling van risico’s op [Torsades de Pointes] ten gevolge van een geneesmiddel is het gemiddelde effect op de populatie minder relevant dan het worstcasescenario. Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan het waarschijnlijke effect op geneesmiddelenconcentraties kan worden vastgesteld bij patiënten met een geringe activiteit van de kleinere metabole routes voor iloperidon wanneer lichte CYP3A 4- en CYP2D 6-remmers worden gebruikt.”
Ten tweede, en al gesteld dat de blootstelling aan iloperidon voldoende kan worden beheerst door middel van genotypering, blijkt uit het CHMP-beoordelingsrapport dat is aangenomen dat er weliswaar a priori een duidelijk verband bestond tussen de QT-intervalverlenging (en dus het aritmogene potentieel) enerzijds en deze blootstelling anderzijds, maar dat die blootstelling niet de enige met het gebruik van iloperidon verband houdende factor vormde die kon leiden tot gevolgen waaraan de patiënt kon overlijden, zoals Torsades de Pointes. Met andere woorden, er is van uitgegaan dat de risico’s die verbonden zijn aan de inname van iloperidon, niet op passende wijze kunnen worden verminderd door de blootstelling aan dat geneesmiddel te beheersen door middel van met name genotypering.
Het CHMP heeft in het beoordelingsrapport dan ook het volgende uiteengezet:
„De deskundigen hebben opgemerkt dat de causale keten waardoor de blootstelling aan iloperidon in verband wordt gebracht met voorvallen zoals Torsades de Pointes, complex is en onbekende of stochastische elementen bevat die per definitie zeer moeilijk zouden kunnen worden beheerst in het kader van welk plan voor risicobeperking ook dat in een klinische setting ten uitvoer zou moeten worden gelegd.”
In de derde plaats gelden de vaststellingen die betrekking hebben op de gebruikmaking van genotypering, mutatis mutandis voor de beoordeling van het gebruik van ECG-bewaking als risicobeperkende maatregel.
De toepassing van deze risicobeperkende maatregel bij „Tmax”, die bestaat in de tijd die naar schatting verstrijkt voordat de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt, is namelijk onvoldoende doeltreffend geacht wegens een aantal intrinsieke (patiëntgerelateerde) factoren en extrinsieke factoren (die verband houden met de beschikbaarheid van een cardioloog in de betreffende klinische settings die schizofreniepatiënten kan volgen).
Met betrekking tot ECG-bewaking in de beginfase, dat wil zeggen de fase waarin wordt overwogen om iloperidon voor te schrijven, heeft het CHMP opgemerkt dat die bewaking niet noodzakelijk betrouwbare informatie over het QT-interval van de patiënt oplevert. In het CHMP-beoordelingsrapport wordt dan ook vermeld dat „het voorstel om de contra-indicatiedrempel voor [iloperidon] op basis van het QT-interval in de beginfase te verlagen […] niet [kan] worden aanvaard, omdat deze maatregel bij een en dezelfde patiënt binnen de betrokken populatie variabel is”.
Met andere woorden, volgens het CHMP is ECG-bewaking kennelijk geen volledig bevredigende maatregel om de effecten van de inname van iloperidon te beheersen, omdat de met een ECG verkregen waarden sterk verschillen van individu tot individu en dus onvoorspelbaar zijn. Derhalve blijkt het niet mogelijk te zijn om een waarde vast te stellen die voor de betrokken beroepsbeoefenaren als waarschuwing kan dienen. Uiteindelijk was er volgens het CHMP dus reden om te twijfelen aan de betrouwbaarheid van het gebruik van dat instrument als middel om de risico’s van iloperidon te beheersen.
In de vierde plaats moet met betrekking tot het voorstel om iloperidon te gebruiken bij de „tweedelijnsbehandeling” – dat wil zeggen voor gevallen waarin de behandeling van de patiënt met een ander geneesmiddel niet bleek te volstaan – in het verlengde van de uiteenzetting hierboven worden onderzocht of er een begrijpelijk verband bestaat tussen de aan het EMA ter kennis gebrachte wetenschappelijke bevindingen en de in casu aan de orde zijnde negatieve aanbeveling.
In dit verband blijkt uit het aan het Gerecht overgelegde dossier dat verzoekster naar aanleiding van het negatieve advies van het CHMP van 20 juli 2017 en ter ondersteuning van haar bezwaar heeft voorgesteld dat iloperidon zou worden „geïndiceerd voor de tweedelijnsbehandeling van schizofrenie bij volwassenen”.
Daartoe had verzoekster twee subcategorieën van de algemene populatie onderscheiden waarvoor zij een positieve baten-risicoverhouding voor iloperidon wilde aantonen: ten eerste schizofreniepatiënten die gestabiliseerd waren en ten tweede patiënten die een acute crisis doormaakten en wegens een tolerantieprobleem niet volledig konden worden gestabiliseerd met een ander geneesmiddel.
Gelet op de grote veiligheidsproblemen die zich bij deze twee subpopulaties (en evenzeer bij de algehele populatie) voordeden, werd de baten-risicoverhouding echter geacht negatief te zijn. In het CHMP-beoordelingsrapport wordt in zoverre een begrijpelijk verband gelegd tussen de medische of wetenschappelijke bevindingen en de in dat rapport vervatte conclusies die betrekking hebben op het gebruik van iloperidon als tweedelijnsbehandeling.
Hoewel tot op de dag van vandaag – zoals partijen erkennen – nog steeds niet is voorzien in bepaalde medische behoeften van schizofreniepatiënten, met name patiënten die last hebben van akathisie, gaat het daarbij volgens de gegevens die zijn verstrekt tijdens de in casu bedoelde bezwaarprocedure om patiënten die toegang zouden moeten hebben tot een geneesmiddel waarmee deze bijwerking niet of vrijwel niet optreedt. Dit geldt echter niet voor iloperidon, dat „in geringe maar niet extreem geringe mate extrapiramidale symptomen in de ruime zin van het woord kan veroorzaken”, zoals het CHMP in zijn beoordelingsrapport heeft vermeld.
In de vijfde en laatste plaats is de stelling ongegrond dat het CHMP niet heeft toegelicht waarom de voorgestelde risicobeperkende maatregelen, in hun geheel en niet afzonderlijk beschouwd, niet zouden volstaan om de veiligheidsrisico’s van iloperidon te beheren.
In dit verband zij eraan herinnerd dat in het CHMP-advies wordt opgemerkt dat „[g]elet op de complexe causale keten waardoor de blootstelling aan iloperidon in verband wordt gebracht met voorvallen zoals Torsade de Pointes, waaronder onbekende en stochastische elementen en elementen met een onvoorspelbare variabiliteit, wordt geoordeeld dat de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in verband met het vastgestelde risico in de klinische praktijk niet toereikend zouden zijn”.
Zoals eveneens blijkt uit het standpunt van de ad-hocgroep van 30 oktober 2017, is de gevolgtrekking gemaakt dat een bepaald aantal patiënten – ongeacht de manier waarop de risicobeperkende maatregelen zouden worden gecombineerd – zou worden blootgesteld aan een groot veiligheidsrisico, dat met name verband houdt met de ontwikkeling van Torsades de Pointes. Die groep heeft onder meer het volgende opgemerkt:
„De deskundigen hebben opgemerkt dat de causale keten waardoor de blootstelling aan iloperidon in verband wordt gebracht met voorvallen zoals Torsades de Pointes complex is en onbekende of stochastische elementen bevat die per definitie zeer moeilijk zouden kunnen worden beheerst in het kader van welk plan voor risicobeperking ook dat in een klinische setting ten uitvoer zou moeten worden gelegd. Gelet op deze overwegingen en op de beschikbare gegevens zijn de deskundigen bij meerderheid tot de slotsom gekomen dat er geen geheel van risicobeperkende maatregelen kan worden bedacht waarmee de geïnventariseerde risico’s op passende wijze zouden kunnen worden tegengegaan, alsook dat de voorgestelde maatregelen uiteindelijk een vals gevoel van veiligheid zouden doen ontstaan.”
Gelet op een en ander moet worden geoordeeld dat de conclusie volgens welke de risicobeperkende maatregelen die verzoekster heeft voorgesteld met het oog op de afgifte van een VHB voor iloperidon onvoldoende zijn, niet ontoereikend is gemotiveerd en ook geen kennelijke beoordelingsfout bevat.
–
Grief betreffende de schending van het evenredigheidsbeginsel
Verzoekster voert aan dat de beoordeling van de voorgestelde risicobeperkende maatregelen in strijd is met het evenredigheidsbeginsel. Zij betoogt dat de algehele afwijzing van deze risicobeperkende maatregelen – en dus de weigering om een VHB af te geven – verder gaat dan noodzakelijk is om het doel van evenwicht tussen baten en risico’s te bereiken. Deze afwijzing vormt niet de minst bezwarende maatregel om de risico’s van iloperidon voldoende te beperken. Volgens verzoekster had het CHMP de uitvoerbare risicobeperkende maatregelen kunnen opleggen om ervoor te zorgen dat iloperidon aldus zou worden voorgeschreven en toegediend dat de risico’s werden beheerst en dat een aanvaardbaar veiligheidsniveau werd gewaarborgd.
Volgens vaste rechtspraak moeten de handelingen van de instellingen van de Unie op grond van het thans in artikel 5 VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel geschikt zijn om de met de betreffende regeling nagestreefde doelstellingen te bereiken en mogen zij niet verder gaan dan voor de verwezenlijking van deze doelstellingen noodzakelijk is, met dien verstande dat wanneer tussen meerdere passende maatregelen kan worden gekozen, van de minst bezwarende maatregel moet worden gebruikgemaakt, en dat de veroorzaakte nadelen niet onevenredig mogen zijn ten opzichte van de nagestreefde doelen (zie arrest van 4 mei 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Een maatregel die is vastgesteld op een gebied waarop de betrokken overheidsinstantie complexe beoordelingen moet verrichten – zoals het gebied dat in de onderhavige zaak aan de orde is – is enkel onrechtmatig wanneer hij kennelijk ongeschikt is voor het bereiken van het door de bevoegde instellingen nagestreefde doel (zie in die zin arresten van 4 mei 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 16 maart 2016, Dextro Energy/Commissie,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Om te beoordelen of het evenredigheidsbeginsel in acht wordt genomen op het gebied van de volksgezondheid, moet in aanmerking worden genomen dat de gezondheid en het leven van personen de eerste plaats innemen onder de goederen en belangen die door het VWEU worden beschermd (zie in die zin arrest van 19 april 2012, Artegodan/Commissie,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak; zie naar analogie ook, met betrekking tot de inachtneming van dit beginsel door de lidstaten op het gebied van de volksgezondheid, arrest van 8 juni 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Het Gerecht heeft geoordeeld dat juist wegens het exclusieve karakter van de criteria inzake veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit die zijn neergelegd in het kader van het stelsel van de Unie voor de harmonisatie van de afgifte en het beheer van VHB’s voor geneesmiddelen, de evenredigheid van een maatregel houdende schorsing of intrekking van een VHB uitsluitend dient te worden getoetst aan die criteria. Derhalve zijn de relevante belangen in het kader van de evenredigheidstoetsing de bij de toepassing van de relevante regelgeving in aanmerking genomen belangen die verband houden met de bescherming van de volksgezondheid (zie in die zin arrest van 3 maart 2010, Artegodan/Commissie,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, punt
).
In casu lijkt verzoeksters betoog in wezen samen te vallen met het betoog dat in de punten 125 tot en met 150 hierboven is onderzocht in het kader van de uiteenzetting met betrekking tot het onderzoek van de eerste grief van het tweede middel, die inhoudt dat het CHMP kennelijke beoordelingsfouten heeft gemaakt bij het onderzoek van de risicobeperkende maatregelen die zijn voorgesteld om het hoofd te bieden aan de veiligheidsproblemen die verbonden zijn aan iloperidon.
Aangezien het standpunt werd ingenomen dat die risicobeperkende maatregelen, afzonderlijk of in onderlinge samenhang beschouwd, niet volstonden voor de gevolgtrekking dat er sprake was van een positieve baten-risicoverhouding, kon het CHMP niet anders dan een ongunstig advies over de VHB voor iloperidon uitbrengen. Met andere woorden, voor zover er bij een geneesmiddel met een negatieve baten-risicoverhouding geen minder bezwarend alternatief voorhanden is dan de afwijzing van een VHB-aanvraag, kan niet met succes worden aangevoerd dat de in het bestreden besluit vervatte weigering kennelijk onevenredig is.
–
Grief betreffende de schending van het gelijkheidsbeginsel
Volgens verzoekster heeft het CHMP het gelijkheidsbeginsel geschonden doordat het de voorgestelde risicobeperkende maatregelen voor iloperidon anders heeft behandeld dan de voorgestelde risicobeperkende maatregelen voor andere geneesmiddelen voor de behandeling van schizofrenie. Wat met name sertindol betreft, zijn ECG-bewaking en tweedelijnsbehandeling als risicobeperkende maatregelen aanvaard. Evenzo heeft het CHMP niet geweigerd om voor cariprazine een VHB af te geven, maar ermee ingestemd dat de voor dat geneesmiddel vastgestelde veiligheidsproblemen worden vermeld in de productgegevens en -specificaties.
In dit verband schrijft het gelijkheidsbeginsel volgens vaste rechtspraak voor dat vergelijkbare situaties niet verschillend en verschillende situaties niet gelijk worden behandeld, tenzij een dergelijke behandeling objectief gerechtvaardigd is (zie arresten van 29 april 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak; 4 mei 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 9 september 2010, CSL Behring/Commissie en EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, punt
en aldaar aangehaalde rechtspraak).
Aangezien de wetenschappelijke gegevens over de veiligheid van de geneesmiddelen in casu echter van elkaar afwijken, kan er geen sprake zijn van vergelijkbare situaties.
Wat meer bepaald de gegevens inzake de QT-intervalverlenging en dus het aritmogene potentieel van iloperidon betreft, die bij de in casu bedoelde beoordeling van de baten-risicoverhouding centraal stonden, blijkt uit de – door verzoekster niet ernstig betwiste – gegevens die de Commissie heeft verstrekt dat de wetenschappelijke conclusies afwijken van die voor cariprazine en sertindol. Met name ten aanzien van sertindol heeft de Commissie gepreciseerd dat op grond van de verstrekte gegevens kon worden uitgesloten dat er indicatoren voor Torsades de Pointes bestonden, hetgeen niet het geval was bij de beoordeling van iloperidon. Wat betreft de vergelijkbaarheid van de wetenschappelijke beoordelingen die betrekking hebben op respectievelijk cariprazine en iloperidon, heeft de Commissie vermeld waarom de resultaten van de analysen van de QT-intervalverlenging in het licht van de in de QT-richtsnoeren vastgelegde veiligheidsdrempels objectief van elkaar verschilden.
Zoals uit het CHMP-beoordelingsrapport blijkt, lijken de geraadpleegde deskundigen het er namelijk over eens te zijn dat iloperidon wegens de QT-intervalverlenging een significant aritmogeen potentieel heeft, terwijl dit niet gold voor cariprazine en sertindol.
Bovendien heeft de Commissie in antwoord op de schriftelijke vraag die het Gerecht in het kader van de maatregelen tot organisatie van de procesgang had gesteld, gepreciseerd dat sertindol – waarvan de baten-risicoverhouding na de schorsing van de VHB voor dit middel niet opnieuw is onderzocht sinds 2002 – niet voorkomt in enig geneesmiddel waarvoor sedertdien volgens de gecentraliseerde procedure een vergunning is afgegeven. In antwoord op een ter terechtzitting gestelde vraag is bevestigd dat de parameters die in het verleden bij de beoordeling van het aritmogene potentieel van bepaalde stoffen in aanmerking werden genomen, minder streng waren dan de huidige, en dat de op dit gebied toepasselijke regelgeving sinds 1997 is geëvolueerd.
Uit al deze overwegingen volgt dat verzoeksters stelling dat het gelijkheidsbeginsel is geschonden, ongegrond is en moet worden afgewezen.
Het tweede middel moet dan ook worden verworpen.
Derde middel: de beoordeling van de gevolgen van de vertraagd intredende werking van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd en schendt het in artikel 5, leden 1 en 4, VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel
Verzoekster betoogt dat de beoordeling van de gevolgen van de vertraagd intredende werking van iloperidon, die intrinsiek onsamenhangend is, ontoereikend is gemotiveerd en het evenredigheidsbeginsel schendt. Zij voert aan dat het CHMP geen rekening heeft gehouden met drie essentiële omstandigheden, doordat het zich op het standpunt heeft gesteld dat die vertraagd intredende werking een „significant punt van zorg” was bij de behandeling van acute exacerbatie van schizofrenie en bijgevolg een aanvullende reden vormde om een VHB voor dat geneesmiddel te weigeren. Ten eerste volgt uit de op 20 september 2012 door het EMA gepubliceerde richtsnoeren (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1) inzake het klinische onderzoek van geneesmiddelen, daaronder begrepen depotpreparaten bij de behandeling van schizofrenie
(Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
) – waarin te lezen staat dat de kortetermijnwerkzaamheid van een geneesmiddel kan worden vastgesteld in een klinische proef van zes weken – dat niet noodzakelijk hoeft te worden aangetoond dat een middel onmiddellijk werkzaam is opdat komt vast te staan dat de voor de behandeling van die aandoening bestemde middelen werkzaam zijn. Ten tweede mag het werkingsbegin van het voor de behandeling van een chronische aandoening bestemde geneesmiddel geen beslissende rol spelen, met name wanneer dit geneesmiddel wordt voorgeschreven als tweedelijnsbehandeling, dat wil zeggen wanneer andere middelen niet werkzaam bleken te zijn of niet werden verdragen. Ten derde heeft het CHMP in zijn beoordelingsrapport zelf erkend dat de vertraagd intredende werking „op zichzelf niet [zou] worden beschouwd als een beletsel” voor de goedkeuring van iloperidon. Het CHMP was dus van mening dat die vertraagd intredende werking enkel de klinische situaties beperkte waarin het gebruik van dat geneesmiddel kon worden overwogen.
Het Gerecht brengt in herinnering dat het CHMP – zoals blijkt uit zijn advies (zie punt 16 hierboven) – de gevolgtrekking heeft gemaakt dat de vertraagd intredende werking van iloperidon „een significant punt van zorg is bij de behandeling van acute exacerbatie van schizofrenie”.
In de eerste plaats berust de stelling dat die gevolgtrekking tegenstrijdig is en dus ontoereikend is gemotiveerd, op een vooringenomen lezing van het CHMP-advies en CHMP-beoordelingsrapport.
Het is juist dat het CHMP in zijn beoordelingsrapport heeft opgemerkt dat „[d]e erkende vertraagd intredende werking […] op zichzelf niet [zou] worden beschouwd als een beletsel voor de goedkeuring van iloperidon”.
Dit betekent echter niet dat die vertraagd intredende werking geen invloed kan hebben op de baten-risicoverhouding van een bepaald geneesmiddel.
In casu heeft het CHMP zich in zijn beoordelingsrapport op het standpunt gesteld dat de vertraagd intredende werking van iloperidon klinische betekenis zou kunnen hebben bij de behandeling van acute exacerbatie van schizofrenie, dat wil zeggen bij de behandeling van patiënten die deel uitmaken van de tweede geïdentificeerde subpopulatie. In de omstandigheden van het onderhavige geval kon op grond van deze bevinding een negatieve baten-risicoverhouding worden bevestigd.
Het CHMP heeft dienaangaande in zijn beoordelingsrapport het volgende opgemerkt:
„[I]loperidon [heeft] een bescheiden werkzaamheid. Daarnaast bleek er sprake te zijn van een vertraagd intredende werking, wat een significant punt van zorg is bij de behandeling van acute exacerbatie van schizofrenie. Rekening houdend met het algehele veiligheids- en werkzaamheidprofiel van iloperidon kan derhalve geen patiëntenpopulatie worden aangewezen waarvoor het voordeel van de behandeling geacht wordt groter te zijn dan de ernstige veiligheidsrisico’s.”
In de tweede plaats is ook de stelling dat het CHMP het evenredigheidsbeginsel heeft geschonden omdat het geen beperkte indicatie voor iloperidon heeft toegestaan – of zelfs maar heeft overwogen – niet overtuigend.
In dit verband zij eraan herinnerd dat het evenredigheidsbeginsel vereist dat de handelingen van de instellingen niet verder gaan dan geschikt en noodzakelijk is voor het bereiken van de legitieme doelstellingen die worden nagestreefd met de regeling in kwestie, met dien verstande dat wanneer tussen meerdere passende maatregelen kan worden gekozen, van de minst bezwarende maatregel moet worden gebruikgemaakt, en dat de veroorzaakte nadelen niet onevenredig mogen zijn ten opzichte van de nagestreefde doelen (zie de in punt 152 hierboven aangehaalde rechtspraak).
Wat meer bepaald de vraag betreft of een VHB-aanvraag voor een geneesmiddel al dan niet moet worden goedgekeurd, wordt een centrale rol gespeeld door de beoordeling van de baten-risicoverhouding van dat geneesmiddel door de instanties die belast zijn met het onderzoek van die aanvraag. Wanneer wordt besloten dat de baten-risicoverhouding negatief is, moet de VHB-aanvraag worden afgewezen. Zoals de Commissie heeft opgemerkt, moet worden voorkomen dat een dergelijk geneesmiddel wordt voorgeschreven, zodat de keuze om dat middel al dan niet voor te schrijven niet mag worden overgelaten aan de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Aangezien het CHMP een negatief advies over de baten-risicoverhouding van iloperidon heeft uitgebracht, kan dat comité dan ook niet worden verweten het evenredigheidsbeginsel te hebben geschonden door de afgifte van een „beperkte” VHB voor dat geneesmiddel te weigeren. Een „beperkte” VHB vormt namelijk geen „minder bezwarende” en „passende” maatregel die in overweging kan worden genomen om de nagestreefde doelstellingen te bereiken.
Uit een en ander volgt dat de conclusies over de gevolgen van de vertraagd intredende werking van iloperidon niet ontoereikend zijn gemotiveerd, noch in strijd zijn met het evenredigheidsbeginsel.
Derhalve kan het derde middel niet slagen en moet het ongegrond worden verklaard.
Vierde middel: de verplichting om een populatie te identificeren waarbij iloperidon beter werkt dan andere producten, schendt de (in artikel 5, leden 1 tot en met 3, VEU neergelegde) beginselen van bevoegdheidstoedeling en evenredigheid, artikel 12 en artikel 81, lid 2, van verordening nr. 726/2004 alsook het gelijkheidsbeginsel
Verzoekster stelt in wezen dat het bestreden besluit, doordat het van haar verlangt dat zij de „superioriteit” van iloperidon ten opzichte van andere geneesmiddelen voor de tweedelijnsbehandeling van schizofrenie aantoont, in strijd is met het beginsel van bevoegdheidstoedeling, met het subsidiariteitsbeginsel, met het gelijkheidsbeginsel en met artikel 12 en artikel 81, lid 2, van verordening nr. 726/2004. In de genoemde bepalingen van deze verordening is vastgesteld op welke specifieke gronden een VHB-aanvraag kan worden afgewezen.
Ten eerste voert verzoekster aan dat het CHMP een aanvullende voorwaarde voor goedkeuring heeft gesteld en toegepast door te verlangen dat zij een dergelijk bewijs levert, met name in de vorm van „de identificatie van een populatie” waarvoor iloperidon unieke voordelen biedt ten opzichte van andere producten voor de behandeling van schizofrenie, en zelfs ten opzichte van alle thans beschikbare producten. Verzoekster betoogt dat het CHMP deze voorwaarde in zijn beoordelingsrapport heeft gehandhaafd en toegepast, hoewel zij tijdens de bezwaarprocedure erop heeft gewezen dat die voorwaarde in strijd was met het Unierecht. Bijgevolg heeft het CHMP inbreuk gemaakt op het beginsel van bevoegdheidstoedeling en op het subsidiariteitsbeginsel alsook op artikel 12, lid 1, en artikel 81, lid 2, van verordening nr. 726/2004. Op grond van de vermelde bepalingen van deze verordening kan een VHB alleen kan worden geweigerd indien de aanvrager de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel niet behoorlijk of voldoende heeft aangetoond.
Ten tweede is verzoekster van mening dat het bestreden besluit het gelijkheidsbeginsel schendt doordat bij dit besluit op een nooit eerder vertoonde wijze aanvullende vereisten voor de afgifte van een VHB voor iloperidon worden opgelegd op het gebied van producten van de tweede generatie voor de behandeling van schizofrenie. Volgens verzoekster heeft het CHMP bij de beoordeling van dergelijke producten tot nog toe nooit verlangd dat met deze producten betere resultaten worden behaald wat met name tolerantie en therapeutische werkzaamheid betreft.
De Commissie bestrijdt verzoeksters argumenten en concludeert tot verwerping van het middel.
In casu moet worden geconstateerd dat de argumenten die verzoekster ter ondersteuning van het onderhavige middel heeft aangevoerd, berusten op de onjuiste premisse dat het CHMP haar een voorwaarde heeft opgelegd die niet is vastgesteld in het recht dat van toepassing is op de afgifte van een VHB, te weten de voorwaarde dat wordt aangetoond dat iloperidon beter werkt dan andere geneesmiddelen die bestemd zijn voor de behandeling van de symptomen van schizofrenie.
Uit een aandachtige lezing van de voor het bestreden besluit aangedragen motivering en met name van het CHMP-beoordelingsrapport komt duidelijk naar voren dat verzoeksters betoog dat iloperidon in een „onvervulde medische behoefte” voorzag – doordat het bedoeld is voor personen met een aandoening waarvoor er geen volledig bevredigende behandelingsmethode bestaat – voor het CHMP de aanleiding vormde om een vergelijkend onderzoek te verrichten naar de therapeutische voordelen die dat geneesmiddel biedt ten opzichte van andere geneesmiddelen van de tweede generatie die thans in de handel zijn en die bestemd zijn voor de behandeling van symptomen van schizofrenie. Met name werd het CHMP verzocht te verduidelijken of en in welke mate iloperidon een kleiner risico op extrapiramidale effecten – waaronder akathisie – met zich meebracht dan andere thans beschikbare geneesmiddelen.
Derhalve zijn zowel de grieven die betrekking hebben op schending van het beginsel van bevoegdheidstoedeling en van het subsidiariteitsbeginsel als die welke betrekking hebben op schending van de bepalingen van verordening nr. 726/2004 ongegrond. Zoals de Commissie terecht heeft opgemerkt, is de reden waarom het CHMP geen aanbeveling heeft gedaan om een VHB af te geven voor iloperidon gelegen in de negatieve baten-risicoverhouding, en niet – zoals verzoekster oppert – in de uitkomst van een vergelijking tussen die stof en geneesmiddelen waarvoor een vergunning is afgegeven.
Aan de stelling dat de beoordeling van iloperidon door het CHMP veel strenger is gebleken dan de beoordeling van andere geneesmiddelen voor de behandeling van schizofrenie, hetgeen in strijd is met het gelijkheidsbeginsel, komt niet meer overtuigingskracht toe.
In dit verband dient in het verlengde van wat in het kader van het onderzoek van het derde middel is opgemerkt (zie punt 160 hierboven) te worden benadrukt dat er geen sprake is van vergelijkbare situaties, aangezien de wetenschappelijke gegevens over de veiligheid van de geneesmiddelen verschillend zijn.
Dit geldt temeer daar de geneesmiddelen in kwestie behoren tot onderscheiden therapeutische klassen, aangezien de wetenschappelijke overwegingen die relevant zijn voor de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid, per definitie verschillend zijn voor elke groep aandoeningen. Met name behoren iloperidon en cisapride – zoals de Commissie heeft opgemerkt zonder op dit punt door verzoekster te zijn weersproken – tot verschillende therapeutische klassen. Iloperidon is een antipsychoticum waarmee aandoeningen van het zenuwstelsel kunnen worden behandeld. Cisapride is daarentegen een geneesmiddel dat bestemd is voor aandoeningen van het spijsverteringskanaal en de stofwisseling.
Gesteld al dat de instanties die belast zijn met de beoordeling van de baten-risicoverhouding van een geneesmiddel naar aanleiding van een VHB-aanvraag die is ingediend volgens de gecentraliseerde procedure, zich bij de vaststelling van de risico’s van andere geneesmiddelen minder streng hebben opgesteld, kan daaraan hoe dan ook geen argument worden ontleend dat de afgifte van een VHB rechtvaardigt. De beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en onschadelijkheid van een geneesmiddel moet namelijk berusten op een objectief onderzoek van de wetenschappelijke analysen die ter ondersteuning van een VHB-aanvraag zijn overgelegd, en niet op een vergelijkend onderzoek van de door die instanties verrichte beoordelingen. Bovendien is het van belang dat wordt aangetoond dat het geneesmiddel in kwestie voordelen inzake werkzaamheid en veiligheid biedt die een positieve baten-risicoverhouding rechtvaardigen.
Gelet op een en ander moet het vierde middel ongegrond worden verklaard.
Vijfde middel: de algehele beoordeling van de baten-risicoverhouding van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd en is hoe dan ook kennelijk onjuist
Verzoekster betoogt in wezen dat de door het CHMP verrichte algehele beoordeling van de baten-risicoverhouding van iloperidon ontoereikend is gemotiveerd en hoe dan ook kennelijk onjuist is. Immers, ook al zouden de fouten en motiveringsgebreken waarop zij in het kader van de eerste vier middelen van het onderhavige beroep heeft gewezen, op zichzelf beschouwd niet kunnen worden geacht kennelijk te zijn, zij hebben er in hun geheel genomen toe geleid dat de risico’s van iloperidon zijn overschat en dat de onbetwistbare baten ervan (te weten geringe akathisie en een vermindering van het recidief) zijn onderschat, waardoor besloten is dat er sprake was van een negatieve baten-risicoverhouding. Verzoekster stelt dat het CHMP, los van deze baten, uit het oog lijkt te zijn verloren dat schizofrenie een ernstige aandoening is en dat de onvervulde behoeften van de betrokken patiënten groot zijn.
De Commissie concludeert tot verwerping van het middel.
Opgemerkt dient te worden dat verzoekster met het onderhavige middel in wezen niets nieuws toevoegt aan wat zij reeds heeft aangevoerd in de eerste vier middelen. Verzoekster stelt namelijk enkel dat het CHMP de ernst van schizofrenie, de omvang van de onvervulde behoeften en de baten van iloperidon bij de behandeling van de symptomen van die aandoening (te weten geringe akathisie en een aanzienlijke vermindering van het recidief) uit het oog lijkt te zijn verloren. Zij leidt daaruit af dat het CHMP op grond van deze factoren redelijkerwijs een positieve aanbeveling had moeten doen voor de afgifte van een VHB voor dat geneesmiddel.
In dit verband zij eraan herinnerd dat het besluit om al dan niet een VHB voor een geneesmiddel af te geven, moet steunen op een grondig onderzoek van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van dat geneesmiddel. Dit onderzoek moet in beginsel berusten op een objectieve beoordeling van de waarschijnlijke effecten van het betreffende geneesmiddel in het licht van de wetenschappelijke gegevens die zijn verstrekt door de aanvrager van de VHB. Vast staat immers dat aan de vereisten inzake volksgezondheid fundamentele betekenis moet worden toegekend (zie met name de punten 45 en 46 hierboven).
In het onderhavige geval staat het weliswaar vast dat er nog steeds een grote medische behoefte bestaat bij de thans beschikbare farmacologische behandelingen van de symptomen van schizofrenie, maar dit mag er niet toe leiden dat de instanties die belast zijn met het onderzoek van de bij hen ingediende VHB-aanvragen, zich bij de analyse van de baten-risicoverhouding van het geneesmiddel in kwestie minder streng opstellen wat betreft de parameters die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de veiligheid van dat geneesmiddel.
Gelet op een en ander moet het vijfde middel worden afgewezen, zodat het beroep in zijn geheel moet worden verworpen.
Kosten
Volgens artikel 134, lid 1, van het Reglement voor de procesvoering wordt de in het ongelijk gestelde partij verwezen in de kosten, voor zover dat is gevorderd. Aangezien verzoekster in het ongelijk is gesteld, dient zij overeenkomstig de vordering van de Commissie te worden verwezen in de kosten.

HET GERECHT (Zesde kamer),
rechtdoende, verklaart:

1)
Het beroep wordt verworpen.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd wordt verwezen in de kosten.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Uitgesproken ter openbare terechtzitting te Luxemburg op 19 december 2019.
ondertekeningen
Inhoud

Voorgeschiedenis van het geding

Procedure en conclusies van partijen

In rechte

Ontvankelijkheid

Ten gronde

Voorafgaande overwegingen over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing

– Belangrijkste kenmerken van de gecentraliseerde procedure voor de afgifte van VHB’s voor geneesmiddelen, zoals geregeld bij verordening nr. 726/2004

– Reikwijdte en omvang van de rechterlijke toetsing

Eerste middel: de beoordeling van de potentiële risico’s op aritmogene werking van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd, bevat een kennelijke beoordelingsfout en schendt het gelijkheidsbeginsel

– Nakoming van de motiveringsplicht

– Stelling dat de risicobeoordeling van iloperidon niet in overeenstemming is met de richtsnoeren inzake QT/QTc-intervalverlenging

– Stelling dat het CHMP-beoordelingsrapport niet in overeenstemming is met de huidige EMA-praktijk, doordat geen rekening is gehouden met de positieve ervaringen die zijn opgedaan na het in de handel brengen van iloperidon

– Stelling dat het CHMP ten onrechte is beïnvloed door de opmerkingen van de ad-hocgroep van deskundigen van 30 oktober 2017

Tweede middel: de beoordeling van de voor iloperidon voorgestelde risicobeperkende maatregelen is ontoereikend gemotiveerd, bevat een kennelijke beoordelingsfout en schendt het in artikel 5, leden 1 en 4, VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel alsook het gelijkheidsbeginsel

– Grief dat de beoordeling van de risicobeperkende maatregelen de motiveringsplicht schendt en kennelijke beoordelingsfouten bevat

– Grief betreffende de schending van het evenredigheidsbeginsel

– Grief betreffende de schending van het gelijkheidsbeginsel

Derde middel: de beoordeling van de gevolgen van de vertraagd intredende werking van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd en schendt het in artikel 5, leden 1 en 4, VEU neergelegde evenredigheidsbeginsel

Vierde middel: de verplichting om een populatie te identificeren waarbij iloperidon beter werkt dan andere producten, schendt de (in artikel 5, leden 1 tot en met 3, VEU neergelegde) beginselen van bevoegdheidstoedeling en evenredigheid, artikel 12 en artikel 81, lid 2, van verordening nr. 726/2004 alsook het gelijkheidsbeginsel

Vijfde middel: de algehele beoordeling van de baten-risicoverhouding van iloperidon is ontoereikend gemotiveerd en is hoe dan ook kennelijk onjuist

Kosten
(
*1
)	Procestaal: Engels.