CELEX: 62018TJ0211
Žmonėms skirti vaistai
Paraiška išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą „Fanaptum
iloperidonas“
Komisijos sprendimas dėl atsisakymo
Reglamentas (EB) Nr. 726/2004
Mokslinis vaisto rizikos ir naudos vertinimas
Pareiga motyvuoti
Akivaizdi vertinimo klaida
Proporcingumas
Vienodas požiūris

Ginčo aplinkybės
Ieškovė
Vanda Pharmaceuticals Ltd
yra leidimo pateikti rinkai vaistą „Fanaptum“, turinčio veikliosios medžiagos iloperidono (toliau – iloperidonas), turėtoja Jungtinėse Amerikos Valstijose.
Vaisto „Fanaptum“, skirto suaugusiesiems šizofrenijos simptomams gydyti, savybės atitinka vadinamuosius „antros kartos“ vaistus nuo psichozės. Nuo 2010 m. jais prekiaujama Jungtinėse Amerikos Valstijose, o nuo 2012 m. – Izraelyje ir Meksikoje.
2015 m. gruodžio 4 d. ieškovė pagal 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 726/2004, nustatančio Bendrijos leidimų dėl žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų išdavimo ir priežiūros tvarką ir įsteigiančio Europos vaistų agentūrą (
OL L 136, 2004, p. 1
; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 34 t., p. 229), su pakeitimais, 4 straipsnį Europos vaistų agentūrai (EMA) pateikė paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą „Fanaptum“.
Ši paraiška, pateikta pagal Reglamento Nr. 726/2004 3 straipsnio 2 dalies a punktą, buvo grindžiama byla, sudaryta iš administracinės informacijos, išsamių kokybinių duomenų, klinikinių ir neklinikinių duomenų, pagrįstų pačios ieškovės atliktais bandymais bei tyrimais, ir bibliografinėmis nuorodomis, pakeičiančiomis ir patvirtinančiomis kai kuriuos bandymus ir tyrimus.
2017 m. gegužės 5 d. EMA sudarė mokslo patariamąją grupę Žmonėms skirtų vaistų komiteto (toliau – CHMP) iškeltiems klausimams nagrinėti. Šiuo pagrindu ieškovė išplatino informacinį pranešimą ir pristatė pranešimą.
2017 m. gegužės 17 d. ieškovė pateikė CHMP žodinį paaiškinimą. Ji neišspręstus klausimus aptarė pristatydama pranešimą.
2017 m. liepos 20 d. CHMP pateikė neigiamą nuomonę ir patvirtino vertinimo ataskaitą, kurioje rekomenduojama atsisakyti išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą „Fanaptum“.
2017 m. liepos 27 d. ieškovė paprašė EMA persvarstyti 2017 m. liepos 20 d. CHMP neigiamą nuomonę. 2017 m. rugsėjo 26 d. ieškovė pateikė išsamius šį prašymą dėl persvarstymo pagrindžiančius motyvus.
2017 m. spalio 30 d. buvo sudaryta kita mokslo patariamoji grupė siekiant išnagrinėti klausimus, kylančius CHMP per su iloperidonu susijusią persvarstymo procedūrą. Šiuo pagrindu ieškovė pristatė pranešimą.
2017 m. lapkričio 5 d. visiems CHMP nariams buvo išplatinta naujausia bendra vertinimo ataskaita. 2017 m. lapkričio 6 d. ieškovė gavo „atnaujintą bendrą bendrapranešėjų vertinimo ataskaitą dėl grindžiant persvarstymo procedūrą pateiktų motyvų“; nurodyta šios ataskaitos parengimo data – 2017 m. spalio 11 d.
2017 m. lapkričio 6 d. ieškovė gavo 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamosios grupės posėdžio protokolą. Ieškovė dėl šio protokolo pateikė pastabas tą pačią dieną.
2017 m. lapkričio 7 d. ieškovė pateikė CHMP žodinį paaiškinimą.
Per šį klausymą CHMP ir ieškovė nagrinėjo išsamius persvarstymo motyvus. Ieškovė paaiškino savo prašymą dėl persvarstymo, pristatydama pranešimą.
2017 m. lapkričio 9 d. ieškovei buvo pateiktas dokumentas „Mokslo išvados ir atsisakymo motyvai“, kuriame išdėstyta CHMP suformuluota EMA nuomonė (toliau – CHMP nuomonė), ir CHMP mokslinė vertinimo ataskaita (toliau – CHMP vertinimo ataskaita).
2018 m. sausio 15 d. Europos Komisija priėmė Įgyvendinimo sprendimą C (2018) 252
final
, kuriuo pagal Reglamentą Nr. 726/2004 atsisakoma išduoti leidimą pateikti rinkai žmonėms skirtą vaistą „Fanaptum – iloperidonas“ (toliau – įgyvendinimo sprendimas); apie šį sprendimą ieškovei pranešta 2018 m. sausio 16 d.
Įgyvendinimo sprendimo I priede „EMA pateiktos mokslinės išvados ir atsisakymo motyvai“, kuris atitinka CHMP nuomonę, visų pirma nurodyta:
„atsižvelgiant į visus turimus neklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenis (įskaitant išsamaus QTc intervalo tyrimo duomenis, visus klinikinius tyrimus ir klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo rinkai užregistruotus su širdies veikla susijusius ir (arba) staigios nepaaiškinamos mirties atvejus), iloperidonas turi didelį ir nuo suvartotos dozės priklausomą aritmogeninį potencialą. Laikomasi nuomonės, kad pasiūlytų [rizikos mažinimo priemonių] nepakaktų šiuo konkrečiu atveju nustatytai rizikai tinkamai sumažinti. Taigi, iloperidono saugumą patvirtinančių duomenų nepakanka.
Iloperidono veiksmingumas taip pat yra nedidelis. Be to, nustatyta, kad šis vaistas pradeda veikti vėliau, o tai yra itin didelį rūpestį keliantis klausimas gydant pacientus, kuriems pasireiškia staigus šizofrenijos paūmėjimas. Dėl šios priežasties ir atsižvelgiant į bendras iloperidono saugumo ir veiksmingumo charakteristikas, negalima nustatyti pacientų populiacijos, kurioje gydymo šiuo vaistu nauda būtų didesnė už pagrindinius rūpestį keliančius saugumo klausimus.
Remiantis tuo, kas išdėstyta pirm[a], laikomasi nuomonės, kad iloperidono naudos ir rizikos santykis yra neigiamas.“
Procesas ir šalių reikalavimai
2018 m. kovo 26 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo šį ieškovės ieškinį.
2018 m. gegužės 4 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo aktą, juo ieškovė, remdamasi Bendrojo Teismo procedūros reglamento 66 straipsniu, pateikė motyvuotą prašymą, kad tam tikri ieškinio priede esantys duomenys nebūtų nurodyti su šia byla susijusiuose dokumentuose, su kuriais visuomenė gali susipažinti. Atsižvelgiant į ieškovės pateiktus paaiškinimus nuspręsta patenkinti šį prašymą.
2018 m. liepos 13 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo Komisijos atsiliepimą į ieškinį.
2018 m. rugsėjo 18 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo dubliką.
2018 m. spalio 30 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo Komisijos tripliką; paskui rašytinė proceso dalis buvo baigta.
2018 m. lapkričio 27 d. Bendrojo Teismo kanceliarija gavo dokumentą, juo ieškovė paprašė surengti teismo posėdį remiantis Procedūros reglamento 106 straipsnio 2 dalimi.
Remdamasis teisėjo pranešėjo siūlymu, Bendrasis Teismas (šeštoji kolegija) nusprendė pradėti žodinę proceso dalį ir, taikydamas Bendrojo Teismo procedūros reglamento 89 straipsnyje numatytas proceso organizavimo priemones, pateikė šalims klausimą, į kurį turėjo būti atsakyta raštu. Šalys įvykdė šias priemones per nustatytą terminą.
Šalys buvo išklausytos ir atsakė į Bendrojo Teismo pateiktus klausimus per 2019 m. liepos 8 d. posėdį.
Ieškovė Bendrojo Teismo prašo:
–
pripažinti ieškinį priimtinu,
–
panaikinti, viena vertus, įgyvendinimo sprendimą ir, kita vertus, 2017 m. lapkričio 9 d. CHMP nuomonę ir vertinimo ataskaitą,
–
subsidiariai panaikinti tik įgyvendinimo sprendimą,
–
priteisti iš Komisijos bylinėjimosi išlaidas.
Komisija Bendrojo Teismo prašo:
–
atmesti ieškinį kaip iš dalies nepriimtiną ir bet kuriuo atveju kaip nepagrįstą,
–
priteisti iš ieškovės bylinėjimosi išlaidas.
Dėl teisės
Dėl priimtinumo
Komisija teigia, kad šis ieškinys dėl panaikinimo yra nepriimtinas, kiek jis pareikštas dėl CHMP nuomonės ir vertinimo ataskaitos. Ji nurodo, kad nors pagal suformuotą jurisprudenciją šie du dokumentai yra sudėtinė įgyvendinimo sprendimo dalis, jie yra šio sprendimo parengiamosios priemonės. Triplike Komisija pažymėjo, kad nors dublike ieškovė, atrodo, tvirtina niekada neketinusi atskirai prašyti panaikinti CHMP nuomonę ir vertinimo ataskaitą, tokio ketinimo aiškiai nematyti iš ieškinyje pateiktų reikalavimų.
Ieškovė nurodo, kad Komisija neginčija šio ieškinio priimtinumo, kiek jis pareikštas dėl įgyvendinimo sprendimo. Be to, ji mano, kad, priešingai, nei leidžia suprasti Komisija, ji netvirtina, kad dėl CHMP nuomonės ir vertinimo ataskaitos turi būti „pareikštas atskiras ir savarankiškas ieškinys dėl panaikinimo“. Kadangi pagal jurisprudenciją CHMP nuomonė ir vertinimo ataskaita yra sudėtinė įgyvendinimo sprendimo dalis, ginčijamą aktą sudaro trys dokumentai.
Pagal suformuotą jurisprudenciją aktai, kuriuos galima ginčyti pagal SESV 263 straipsnį, yra tik priemonės, kuriomis galutinai nustatoma institucijos pozicija pasibaigus šiai procedūrai, išskyrus „tarpines priemones, kuriomis siekiama parengti galutinį sprendimą“ (1981 m. lapkričio 11 d. Sprendimo IBM / Komisija,
60/81
,
EU:C:1981:264
,
punktas; taip pat žr. 2010 m. sausio 26 d. Sprendimo Internationaler Hilfsfonds / Komisija,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją ir 2017 m. kovo 15 d. Sprendimo Stichting Woonpunt ir kt. / Komisija,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Iš jurisprudencijos taip pat matyti, kad vykdant paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą nagrinėjimo procedūrą, galutinė mokslo nuomonė, nagrinėjamu atveju CHMP nuomonė, yra tarpinė priemonė, kuria siekiama parengti sprendimą dėl šios paraiškos. Tai yra parengiamasis dokumentas, kuriuo nėra galutinai nustatoma Komisijos pozicija, taigi tai nėra aktas, kurį galima ginčyti, kaip tai suprantama pagal šio sprendimo 29 punkte nurodytą jurisprudenciją (šiuo klausimu žr. 2003 m. gruodžio 18 d. Sprendimo Olivieri / Komisija ir EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
,
punktą).
Šie svarstymai
mutatis mutandis
taikomi CHMP vertinimo ataskaitai, kuri pati yra CHMP nuomonės dalis. CHMP nuomonė ar vertinimo ataskaita negali būti laikoma galutiniu aktu, nes ja siekiama tik parengti Komisijos sprendimo projektą pagal Reglamento Nr. 726/2004 10 straipsnio 1 dalį ir Komisijos galutinį sprendimą, kuris turi būti priimtas remiantis Reglamento Nr. 726/2004 10 straipsnio 2 dalimi.
Be to, iš jurisprudencijos matyti, kad jeigu sprendimu tik patvirtinama EMA nuomonė, šios nuomonės turinys, kaip, beje, ir ją grindžiančios mokslo ataskaitos turinys, yra sudėtinė to sprendimo motyvų dalis, be kita ko, kalbant apie atitinkamo vaisto mokslo vertinimą (2015 m. birželio 11 d. Sprendimo Laboratoires CTRS / Komisija,
T‑452/14
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2015:373
,
punktas; taip pat žr. 2003 m. gruodžio 18 d. Sprendimo Olivieri / Komisija ir EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
,
punktą).
Taigi nei dėl CHMP nuomonės, nei dėl vertinimo ataskaitos, kurios yra susijusios su įgyvendinimo sprendimu, negali būti pareikštas atskiras ir savarankiškas ieškinys dėl panaikinimo. Iš tiesų reikalavimai panaikinti CHMP nuomonę ir ataskaitą nėra savarankiški ir sutampa su reikalavimais, pateiktais dėl įgyvendinimo sprendimo.
Nors per posėdį ieškovė nurodė, kad šiuo ieškiniu nesiekė „atskirai“ prašyti panaikinti CHMP nuomonę ir vertinimo ataskaitą, ieškinys dėl panaikinimo turi būti pripažintas nepriimtinu, kiek jis pareikštas dėl CHMP nuomonės ir vertinimo ataskaitos. Tačiau šis ieškinys yra priimtinas, kiek jis pareikštas dėl įgyvendinimo sprendimo (toliau – ginčijamas sprendimas).
Tai nurodžius, vertinant ginčijamo sprendimo motyvavimą ir pagrįstumą turės būti atsižvelgta į CHMP nuomonę ir vertinimo ataskaitą. Kadangi šiuo sprendimu tik patvirtinama EMA nuomonė, jos turinys, kaip, beje, ir ją grindžiančios mokslo ataskaitos turinys, yra sudėtinė to sprendimo motyvų dalis, be kita ko, kalbant apie atitinkamo vaisto mokslinį vertinimą.
Dėl to, į kurią tiksliai vertinimo ataskaitos versiją turi būti atsižvelgta (šiuo klausimu šalys nesutaria), pažymėtina, kad tai, žinoma, yra 2017 m. lapkričio 9 d. CHMP vertinimo ataskaita.
Kadangi, kaip nustatyta Reglamento Nr. 726/2004 23 konstatuojamojoje dalyje, „[i]šimtinė atsakomybė rengiant [EMA] išvadą visais klausimais, susijusiais su žmonėms skirtais vaistais, tektų Žmonėms skirtų vaistų komitetui“, o ne atskiriems šio komiteto nariams, iš principo negali būti atsižvelgta į 2017 m. spalio 11 d.„atnaujintą bendrą bendrapranešėjų vertinimo ataskaitą dėl persvarstymo procedūros tikslais pateiktų motyvų“, kuri, kaip tvirtina ieškovė, 2017 m. lapkričio 5 d. buvo išplatinta visiems CHMP nariams kaip „naujausia vertinimo ataskaita“.
Kaip teisingai pažymėjo Komisija, ši ataskaita yra dokumentas, kuriame išdėstytos bendrapranešėjų nuomonės ir kuris buvo parengtas siekiant palengvinti mokslo diskusijas su ieškove ir CHMP kolegialiame organe. Šis dokumentas jokiu būdu neatspindi galutinės CHMP nuomonės, nes šis komitetas savo poziciją pareiškia pateikdamas nuomonę ar mokslo rekomendacijas, patvirtinamas bendru jos narių sutarimu arba absoliučia narių balsų dauguma.
Vis dėlto, nors tarpinės vertinimo ataskaitos, parengtos vykdant vertinimo procedūrą, tarp kurių yra bendrapranešėjų parengtų dokumentų, kaip antai nagrinėjamu atveju 2017 m. spalio 11 d.„atnaujinta bendra vertinimo ataskaita“, parengta vykdant persvarstymo procedūrą, turi būti atskirtos nuo CHMP galutinės vertinimo ataskaitos, negalima iš karto atmesti tikimybės, kad šiuose tarpiniuose dokumentuose Bendrasis Teismas galėtų rasti paaiškinimų tam tikrais aspektais. Į šiuos dokumentus visų pirma gali būti atsižvelgta siekiant nustatyti, ar mokslo išvados, galiausiai padarytos CHMP vykdant šiuo atveju aptariamos paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą nagrinėjimo procedūrą, yra motyvuotos ir ar jose nėra padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų.
Dėl esmės
Grįsdama ieškinį ieškovė nurodo penkis pagrindus. Pirmasis pagrindas grindžiamas tuo, kad galimos iloperidono aritmogeninio poveikio rizikos vertinimas nėra motyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida ir pažeistas vienodo požiūrio principas. Antrasis pagrindas grindžiamas tuo, kad pasiūlytų iloperidono rizikos mažinimo priemonių (toliau – RMP) vertinimas yra nemotyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida, taip pat pažeistas proporcingumo principas, įtvirtintas ESS 5 straipsnio 1 ir 4 dalyse, ir vienodo požiūrio principas. Trečiasis ieškinio pagrindas grindžiamas tuo, kad vėlyvos iloperidono poveikio pradžios vertinimas nėra motyvuotas ir jį atliekant pažeistas proporcingumo principas. Ketvirtasis pagrindas grindžiamas tuo, kad dėl pareigos nustatyti pacientų grupę, kuriai gydymo iloperidonu rezultatai būtų geresni, nei gydant kitais vaistais, pažeidžiami įgaliojimų suteikimo ir proporcingumo principai (įtvirtinti ESS 5 straipsnio 1–3 dalyse), Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnis ir 81 straipsnio 2 dalis bei vienodas požiūrio principas. Paskutinis penktasis pagrindas grindžiamas tuo, kad bendras iloperidono naudos ir rizikos santykio vertinimas nėra pakankamai motyvuotas ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingas.
Pirminiai svarstymai dėl teisminės kontrolės pobūdžio ir apimties
Nagrinėjau atveju pirmiausia reikėtų pateikti bendro pobūdžio svarstymų dėl, pirma, centralizuotos leidimų pateikti rinkai žmonėms skirtus vaistus išdavimo procedūros (kaip antai, be kita ko, reglamentuojamos Reglamentu Nr. 726/2004) ir, antra, kontrolės, kurią Bendrojo Teismo prašoma atlikti, kai pareiškėjas išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą ginčija mokslo išvadas, kuriomis remdamiesi kompetentingi organai pasiūlė atsisakyti išduoti tokį leidimą, pobūdžio ir apimties.
–
Priminimai apie centralizuotos leidimų pateikti rinkai vaistus išdavimo procedūros, kaip antai reglamentuojamos Reglamentu Nr. 726/2004, pagrindinius ypatumus
Iš Reglamento Nr. 726/2004 motyvų (taip pat žr. 19 konstatuojamąją dalį) matyti, kad šiame reglamente numatyta centralizuota leidimų pateikti rinkai vaistus išdavimo procedūra grindžiama EMA atliekamu vaistų kokybės, saugumo ir veiksmingumo moksliniu įvertinimu taikant aukščiausius galimus standartus. Vienas iš pagrindinių šiame reglamente numatytos leidimų išdavimo sistemos tikslų yra užtikrinti, kad pacientams nebūtų skiriami vaistai, kurių naudos ir rizikos santykis yra neigiamas. Šiuo aspektu 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (
OL L 311, 2001, p. 67
; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 27 t., p. 69), iš dalies pakeistos 2012 m. spalio 25 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2012/26/ES, kuria dėl farmakologinio budrumo iš dalies keičiama Direktyva 2001/83 (
OL L 299, 2012, p. 1
), 6 straipsnio 1 dalyje nustatyta, kad „[j]oks vaistinis preparatas negali būti pateikiamas į valstybės narės rinką, jeigu tos valstybės narės kompetentinga institucija neišdavė leidimo prekiauti pagal šią direktyvą arba leidimas prekiauti nebuvo išduotas pagal Reglamentą <…> Nr. 726/2004, kuris skaitomas jį siejant su [2006 m. gruodžio 12 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (EB) Nr. 1901/2006 dėl pediatrijoje vartojamų vaistinių preparatų, iš dalies keičiančiu Reglamentą (EEB) Nr. 1768/92, Direktyvą 2001/20/EB, Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 (
OL L 378, 2006, p. 1
)]“.
Iš kartu nagrinėjamų Direktyvos 2001/83 1 straipsnio 28a punkto bei 26 straipsnio ir Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnio, siejamo su jo 14 konstatuojamąja dalimi, matyti, jog atsisakoma išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą, jeigu įvertinus reikšmingą informaciją ir dokumentus, be kita ko, paaiškėja, kad atitinkamo vaisto naudos ir rizikos santykis nėra laikomas palankiu. Šiuo aspektu reikia įvertinti atitinkamo vaisto teigiamą terapinį poveikį atsižvelgiant į su jo naudojimu susijusią riziką, t. y. bet kokią su vaisto kokybe, saugumu ir veiksmingumu susijusią riziką paciento arba visuomenės sveikatai (žr. Direktyvos 2001/83 1 straipsnio 28 punktą.
Tokiomis aplinkybėmis pareiga įrodyti tai, kad įvykdytos leidimo pateikti rinkai vaistą išdavimo sąlygos, tenka pareiškėjui, kuris, be kita ko, turi pateikti mokslo duomenų, siekdamas įrodyti vaisto saugumą ir veiksmingumą (šiuo klausimu žr. 2002 m. lapkričio 26 d. Sprendimo Artegodan ir kt. / Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 ir T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
ir
punktus). Šiuo aspektu Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnio 1 dalyje aiškiai numatyta, kad leidimą pateikti rinkai vaistą atsisakoma išduoti, jei, patikrinus informaciją ir dokumentus, pateiktus pagal šio reglamento 6 straipsnį, paaiškėja, kad pareiškėjas netinkamai ar nepakankamai įrodė žmonėms skirto vaisto kokybę, saugumą ir veiksmingumą. Kitaip tariant, ne už paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą nagrinėjimą atsakinga institucija turi įrodyti, kad vaistas yra nesaugus, bet pareiškėjas išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą turi įrodyti, kad atitinkamo vaisto naudos ir rizikos santykis yra palankus.
Be to, sprendimas išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą arba jo neišduoti, kuris turi būti pagrįstas aukštu apsaugos standartu, priimamas atsižvelgiant tik į saugumo, veiksmingumo ir saugos kriterijus, kylančius iš taikomų Europos Sąjungos teisės nuostatų. Nors negalima atmesti tikimybės, kad pareiškėjas išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą gali remtis duomenimis prieš prekybą trečiosiose šalyse ir po jos, negalima absoliučiai remtis aplinkybe, kad tose šalyse buvo išduotas leidimas pateikti rinkai vaistą (pagal analogiją dėl retojo vaisto statuso suteikimo žr. 2010 m. rugsėjo 9 d. Sprendimo Now Pharm / Komisija,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
,
punktą).
Šiuo klausimu reikia pažymėti, jog, kaip ir materialinės sąlygos sustabdyti leidimo pateikti rinkai galiojimą ar jį panaikinti, leidimo pateikti rinkai išdavimo sąlygos turi būti aiškinamos remiantis jurisprudencijoje įtvirtintu bendruoju principu, kad visuomenės sveikatos apsaugai neginčijamai turi būti teikiama pirmenybė prieš ekonominius motyvus (žr. 2012 m. balandžio 19 d. Sprendimo Artegodan / Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją). Be to, remiantis atsargumo principu, kuris yra bendrasis Sąjungos teisės principas, Komisija, be kita ko, yra įgaliota tik įrodyti, kad yra rimtų ir įtikinamų požymių, kurie, nors nepašalina mokslo abejonių, leidžia pagrįstai suabejoti atitinkamo vaisto saugumo ar palankaus naudos ir rizikos santykio buvimu (pagal analogiją dėl sprendimų sustabdyti leidimo pateikti rinkai vaistą galiojimą ar jį panaikinti arba pakeisti žr. 2015 m. gruodžio 3 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija,
C‑82/15 P
, nepaskelbtas Rink.,
EU:C:2015:796
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Konkrečiai, kaip pripažįsta šalys, bet kokios paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą vertinimo procesas pagrįstas keliais vertinimų ir mokslo diskusijų su pareiškėju išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą etapais. Iš tiesų pirmiausia pareiškėjo pateiktus duomenis lygiagrečiai vertina dvi nepriklausomos grupės (bendrapranešėjų grupės), kurios pateikia pirmąsias išvadas ir rekomendacijas. CHMP atlieka pirmąjį šių išvadų ir rekomendacijų mokslinį vertinimą. Po šio pirmo etapo CHMP, antra, pradeda diskusiją su pareiškėju dėl bendro vertinimo ir nurodo galimas pateiktų duomenų ir analizės spragas ir prireikus, prieš parengdama galutinę išvadą, pateikia vieną ar kelis prašymus pateikti informacijos. Taigi galutinė išvada dėl paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą patvirtinama tik po kelių diskusijų raundų, per kuriuos parengiami keli tarpiniai dokumentai, vieni iš jų gali būti kai kurių pranešėjų suformuluotos ataskaitos. Šie tarpiniai dokumentai atspindi tik esamą vertinimo padėtį konkrečiu etapu. Kai CHMP palankiai vertina atliktą vertinimą, tarpusavio vertinimą atliekantys ekspertai kritiškai išnagrinėja šias ataskaitas komiteto lygmeniu ir jas pakeičia pagal komiteto diskusijų rezultatus.
Per šį vertinimo procesą „išimtinė atsakomybė“ rengiant EMA nuomonę visais klausimais, susijusiais su žmonėms skirtais vaistais, tenka CHMP (žr. Reglamento Nr. 726/2004 23 konstatuojamąją dalį ir 5 straipsnio 2 dalį). Todėl dokumentai, kuriuos gali parengti bendrapranešėjai – nagrinėjamu atveju, be kita ko, 2017 m. spalio 11 d. bendra vertinimo ataskaita (išplatinta visiems CHMP nariams 2017 m. lapkričio 5 d.), kuria ieškovė nori iš dalies remtis – turi būti atskirti nuo CHMP galutinės vertinimo ataskaitos, kuria pagrįstas ginčijamas sprendimas.
–
Dėl teisminės kontrolės masto ir apimties
Paaiškinimų reikia pateikti ir dėl teisminės kontrolės masto ir apimties, dėl kurių nagrinėjamu atveju šalys nesutaria. Dublike ieškovė teigia, kad siūlydama pernelyg siaurą teisminės kontrolės apimties aiškinimą Komisija bando „neskaidrumo strategiją“, skirtą įtikinti, kad Bendrasis Teismas nenagrinėtų nurodytų pagrindų pagrįstumo, ir sutrukdyti jam aptarti esminius klausimus, susijusius su ginčijamo sprendimo atitiktimi Sąjungos teisei. Iš jurisprudencijos matyti, kad Sąjungos teismas gali vertinti CHMP atlikto mokslinio vertinimo teisėtumą (šiuo klausimu žr. 2013 m. kovo 7 d. Sprendimo Acino / Komisija,
T‑539/10
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2013:110
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją) ir prireikus patikrinti, ar netinkamai atliktas šis vertinimas yra esminių formos reikalavimų pažeidimas, dėl kurios Komisijos sprendimas taptų neteisėtas (šiuo klausimu žr. 2002 m. lapkričio 26 d. Sprendimo Artegodan ir kt. / Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 ir T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
punktą).
Remiantis jurisprudencija, šiuo aspektu iš principo reikia atskirti kontrolę, kurią Sąjungos teismo gali būti paprašyta atlikti, viena vertus dėl CHMP mokslo nuomonės formos teisėtumo ir, kita vertus, dėl Komisijos naudojimosi jai suteikta diskrecija (šiuo klausimu žr. 2013 m. kovo 7 d. Sprendimo Acino / Komisija,
T‑539/10
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2013:110
,
punktą ir 2014 m. gruodžio 11 d. Sprendimo PP Nature‑Balance Lizenz / Komisija,
T‑189/13
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2014:1056
,
punktą; taip pat šiuo klausimu pagal analogiją žr. 2002 m. lapkričio 26 d. Sprendimo Artegodan ir kt. / Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 ir T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
punktą).
Kiek tai susiję su Komisijos naudojimusi jai suteikta diskrecija, reikia priminti, jog iš suformuotos jurisprudencijos matyti, kad kai Sąjungos institucijos turi plačią diskreciją, be kita ko, vertindamos labai sudėtingas faktines mokslinio ir techninio pobūdžio aplinkybes, kad nustatytų patvirtinamų priemonių pobūdį ir apimtį, Sąjungos teismo kontrolė turi apimti tik nagrinėjimą, ar naudojantis šia diskrecija nebuvo padaryta akivaizdi klaida ar piktnaudžiauta įgaliojimais arba ar šios valdžios institucijos akivaizdžiai neviršijo savo diskrecijos ribų. Tokiomis aplinkybėmis Sąjungos teismas negali savo faktinių mokslinio ir techninio pobūdžio aplinkybių vertinimu pakeisti Sąjungos institucijų, kurioms vienintelėms SESV nustatyta ši pareiga, vertinimo (šiuo klausimu žr. 2011 m. liepos 21 d. Sprendimo Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
,
punktą; 2015 m. balandžio 30 d. Sprendimo Polynt ir Sitre / ECHA,
T‑134/13
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2015:254
,
punktą ir 2017 m. gegužės 11 d. Sprendimo Deza / ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
,
punktą).
Reikia pažymėti, kad Sąjungos institucijų plati diskrecija, kuri reiškia, kad vykdoma teisminė kontrolė yra ribota, susijusi ne tik su nuostatų, kurias reikia priimti, pobūdžiu ir apimtimi, bet iš dalies ir su bazinių duomenų nustatymu. Vis dėlto pagal tokią teisminę kontrolę, net jeigu ji ribota, reikalaujama, kad Sąjungos institucijos, priėmusios nagrinėjamą aktą, Sąjungos teisme galėtų įrodyti, jog priėmė aktą veiksmingai naudodamosi diskrecija, kurią įgyvendinant būtina atsižvelgti į visus šiai situacijai, kurią šiuo aktu siekiama reglamentuoti, svarbius duomenis ir aplinkybes (žr. 2010 m. liepos 8 d. Sprendimo Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
,
ir
punktus ir nurodytą jurisprudenciją; 2015 m. balandžio 30 d. Sprendimo Polynt ir Sitre / ECHA,
T‑134/13
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2015:254
,
punktą ir 2017 m. gegužės 11 d. Sprendimo Deza / ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
,
punktą).
Kalbant apie CHMP nuomonės, o kartu ir jos vertinimo ataskaitos, teisminę kontrolę, pažymėtina, kad Bendrasis Teismas negali savo vertinimu pakeisti CHMP vertinimo. Iš tiesų teisminė kontrolė vykdoma tik dėl komiteto veiklos teisėtumo ir dėl jo nuomonės vidaus nuoseklumo ir motyvų. Pastaruoju aspektu reikia patikrinti, ar šiuose aktuose išdėstyti motyvai, kuriais remiantis galima įvertinti argumentus, kuriais jie grindžiami, ir ar yra suprantamas ryšys tarp konstatuotų medicinos ar mokslo aplinkybių ir jose padarytų išvadų (šiuo klausimu žr. 2013 m. kovo 7 d. Sprendimo Acino / Komisija,
T‑539/10
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2013:110
,
punktą ir 2018 m. gruodžio 5 d. Sprendimo Bristol‑Myers Squibb Pharma / Komisija ir EMA,
T‑329/16
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2018:878
,
punktą; taip pat šiuo klausimu pagal analogiją žr. 2002 m. lapkričio 26 d. Sprendimo Artegodan ir kt. / Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00–T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 ir T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
punktą).
Vis dėlto reikia konstatuoti, kad nagrinėjamu atveju Komisija nenukrypo nuo CHMP nuomonės, nes šios turinys, kaip ir ją grindžiančios mokslo ataskaitos turinys, yra sudėtinė to sprendimo motyvų dalis, be kita ko, kalbant apie atitinkamo vaisto mokslinį vertinimą (žr. šio sprendimo 16 ir 35 punktus). Taigi Komisija pritarė tam, kas konstatuota toje nuomonėje. Todėl reikia konstatuoti, kad Bendrojo Teismo atliekama teisminė kontrolė, visų pirma akivaizdžios vertinimo klaidos teisminė kontrolė, turi apimti visus argumentus, išdėstytus toje nuomonėje ir minėtoje vertinimo ataskaitoje (šiuo klausimu žr. 2018 m. gruodžio 5 d. Sprendimo Bristol‑Myers Squibb Pharma / Komisija ir EMA,
T‑329/16
, nepaskelbtas Rink.,
EU:T:2018:878
,
punktą).
Dėl pirmojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad galimos iloperidono aritmogeninio poveikio rizikos vertinimas nėra motyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida ir pažeistas vienodo požiūrio principas
Nurodydama pirmąjį pagrindą ieškovė iš esmės tvirtina, kad ginčijamas sprendimas yra nemotyvuotas, jame padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų ir juo pažeistas vienodo požiūrio principas, kalbant apie rizikos, susijusios su iloperidono aritmogeniniu potencialu, kylančiu dėl QT intervalo pailgėjimo, širdies elektrinio aktyvumo pakitimo (toliau – QT intervalas), dėl kurio gali sutrikti širdies ritmas, todėl tam tikromis aplinkybėmis gali kilti pavojus gyvybei, vertinimą.
Pirma, ieškovė teigia, kad nagrinėjamu atveju atliekant širdies aritmijos rizikos vertinimą nukrypta nuo galiojančių gairių, be kita ko, nuo gairių, pateiktų atliekant QT / QTc intervalo pailgėjimo rizikos ir proaritminio potencialo antiaritminiams vaistams klinikinį vertinimą (
CHMP / ICH/2/0
4,
note for guidance on the clinical evaluation of QT / QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
, toliau – QT gairės), kuriose apibrėžti vaistų, galinčių sukelti QT intervalo pailgėjimą, keliamos rizikos vertinimui svarbūs parametrai. Kalbant konkrečiai, nukrypdamas nuo 2017 m. spalio 11 d. bendros vertinimo ataskaitos išvadų CHMP, viena vertus, nepaaiškino, kodėl ieškovės pateikti duomenys ir apskaičiavimai pripažinti nereikšmingais, ir, kita vertus, neatsižvelgė į patirtį, įgytą po iloperidono pateikimo rinkai.
Antra, ieškovė laikosi nuomonės, kad šis rizikos vertinimas neatitinka dabartinės EMA praktikos, todėl pažeidžia vienodas požiūrio principą. Ieškovė, be kita ko, teigia, kad, priešingai metodui, pasirinktam atliekant kitų produktų, taip pat skirtų šizofrenijai gydyti, t. y. lurasidono ir cisaprido, vertinimą, CHMP atsisakė atsižvelgti į daugybę jos pateiktų duomenų po pateikimo rinkai, ypač į teigiamą patirtį dėl iloperidono kitose rinkose, net ir atsižvelgiant į didelį „nepranešimo“ lygį.
Trečia, ieškovė teigia: kadangi CHMP nenurodė priežasčių, dėl kurių nukrypo nuo šio sprendimo 56 punkte minėtų dviejų aspektų, jo išvados turi būti laikomos nepakankamai motyvuotomis ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingomis. Tokiomis aplinkybėmis ieškovė pažymi, jog, nesant įtikinamų motyvų, ji gali daryti tik prielaidą, kad šioje byloje nagrinėjimas sprendimas dėl atsisakymo buvo grindžiamas, viena vertus, niekuo nepatvirtintu 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamosios grupės teiginiu, pagrįstu vienu iš jos narių asmenine nuomone, pagal kurį iloperidonas sukėlė „labai daug“ staigių ir netikėtų mirčių, ir, kita vertus, eksperto, kuris vykdė konsultanto funkcijas dėl su iloperidonu konkuruojančio produkto, dalyvavimu.
Komisija prašo atmesti pirmąjį pagrindą, kuriuo, jos teigimu, veikiau siekiama pabrėžti nesutikimą su mokslo išvadomis, kuriomis pagrįstas ginčijamas sprendimas, o ne ginčyti nemotyvavimą.
–
Dėl pareigos motyvuoti laikymosi
Remiantis suformuota jurisprudencija, SESV 296 straipsnio antroje pastraipoje reikalaujamas motyvavimas turi atitikti atitinkamo teisės akto pobūdį ir aiškiai bei nedviprasmiškai atskleisti tą teisės aktą priėmusios institucijos argumentus, kad suinteresuotosios šalys galėtų susipažinti su patvirtintos priemonės pagrindimu, o kompetentingas teismas – vykdyti jam pavestą kontrolę. Reikalavimas motyvuoti turi būti vertinamas atsižvelgiant į konkrečios bylos aplinkybes, ypač į akto turinį, nurodytų motyvų pobūdį ir šio akto adresatų ar kitų asmenų, su kuriais jis tiesiogiai ir konkrečiai susijęs, suinteresuotumą gauti paaiškinimus. Nereikalaujama, kad motyvuose būtų išdėstytos visos svarbios faktinės ir teisinės aplinkybės, nes tai, ar akto motyvai atitinka SESV 296 straipsnyje nustatytus reikalavimus, turi būti vertinama atsižvelgiant ne tik į jo formuluotę, bet ir į kontekstą bei atitinkamą klausimą reglamentuojančių teisės normų visumą (žr. 1998 m. balandžio 2 d. Sprendimo Komisija / Sytraval ir Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją ir 2017 m. kovo 28 d. Sprendimo Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Konkrečiau kalbant apie sprendimus dėl leidimo pateikti rinkai, pažymėtina, kad Reglamento Nr. 726/2004 81 straipsnio 1 dalyje, pagal kurią bet kuriame sprendime išduoti, atsisakyti išduoti, pakeisti leidimą pateikti rinkai, sustabdyti jo galiojimą ar jį panaikinti turi būti tiksliai nurodyti tą sprendimą pagrindžiantys motyvai, tik aiškiai primenama bendroji pareiga motyvuoti, numatyta SESV 296 straipsnio antroje pastraipoje (šiuo klausimu žr. 2014 m. balandžio 10 d. Sprendimo Acino / Komisija,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
,
ir
punktus).
Nagrinėjamu atveju atsisakyti išduoti ginčijamą leidimą pateikti rinkai buvo nuspręsta remiantis CHMP vertinimo ataskaita ir CHMP nuomone (ši nuomonė išdėstyta ginčijamo sprendimo I priede „EMA mokslinės išvados ir atsisakymo motyvai“), kurios, kaip nurodyta pirma pateiktuose pirminiuose svarstymuose (žr., be kita ko, šio sprendimo 32 punktą), yra sudėtinė to sprendimo dalis.
Iš šių dokumentų matyti, kad buvo aiškiai išdėstytos mokslo priežastys, kaip antai išnagrinėtos keliose dešimtyse puslapių, kuriomis remiantis konstatuota, kad iloperidonas, be kita ko, atsižvelgiant į jo aritmogeninį potencialą, kelia pavojų pacientų saugumui. Vertinimo ataskaitoje CHMP, be kita ko, padarė išvadą, jog iš jam pateiktų duomenų matyti, kad, nepaisant pasiūlytų RMP, šis vaistas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, kuris tam tikrais atvejais gali būti lemtingas pacientui.
Pačioje CHMP nuomonėje tarp atsisakymo išduoti leidimą pateikti rinkai motyvų nurodyta:
„atsižvelgiant į visus turimus neklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenis (įskaitant išsamaus QTc intervalo tyrimo duomenis, visus klinikinius tyrimus ir klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo rinkai užregistruotus su širdies veikla susijusius ir (arba) staigios nepaaiškinamos mirties atvejus), iloperidonas turi didelį ir nuo suvartotos dozės priklausomą aritmogeninį potencialą. Manoma, kad siūlomomis [RMP] nebus sudarytos sąlygos tinkamai įveikti šiuo konkrečiu atveju nustatytą riziką. Todėl nebuvo pakankamai įrodytas iloperidono saugumas.“
Kalbant bendriau, CHMP nuomonėje ir vertinimo ataskaitoje tiksliai nurodyti motyvai, kuriais grindžiamas ginčijamas sprendimas. Šie dokumentai aiškiai ir nedviprasmiškai atskleidžia institucijos, kuri priėmė teisės aktą, argumentus, kad ieškovė galėtų sužinoti patvirtintos priemonės motyvus, o Bendrasis Teismas – vykdyti jam pavestą kontrolę. Be to, reikia konstatuoti, kad vienas iš svarbiausių CHMP susirūpinimų dėl iloperidono saugumo, kuriuos ji pareiškė tiek savo pirmoje 2017 m. liepos 20 d. nuomonėje, tiek 2017 m. lapkričio 9 d. vertinimo ataskaitoje (parengtoje per persvarstymo procedūrą, pradėtą gavus ieškovės prašymą), buvo šios medžiagos aritmogeninis potencialas. CHMP, be kita ko, konstatavo, kad, nepaisant pasiūlytų RMP, įskaitant pateiktų paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai persvarstymo etapu, QT intervalo pailgėjimo rizika išlieka didelė. Visų pirma CHMP abejones kėlė tai, kad žmogaus organizme minėtą medžiagą skaido kepenų fermentai, kurių aktyvumas tam tikrų pacientų organizme ir vartojant tam tikrus kitus vaistus gali sumažėti. Kadangi pripažinta, kad ši rizika yra didesnė už tikėtiną naudą, CHMP patvirtino savo neigiamą nuomonę dėl leidimo pateikti rinkai iloperidoną.
Vadinasi, reikia konstatuoti, kad CHMP nuomonė ir vertinimo ataskaita, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, nėra nemotyvuotos, nes remiantis jomis suinteresuotosios šalys galėjo susipažinti su patvirtintos priemonės pagrindimu, o Bendrasis Teismas – vykdyti jam pavestą kontrolę.
Taigi savo argumentais ieškovė iš tikrųjų siekia parodyti, kad CHMP padarytos mokslo išvados yra akivaizdžiai klaidingos ir jomis pažeistas vienodo požiūrio principas.
Būtent atsižvelgiant į šias pirmines pastabas reikia nagrinėti įvairius ieškovės pateiktus pagrindus.
–
Dėl teiginio, kad iloperidono rizikos vertinimas neatitinka gairių, susijusių su QT / QTc intervalo pailgėjimu
Ieškovė teigia, kad vertindama iloperidono saugumą CHMP nesilaikė taikytinų gairių, konkrečiai – QT gairių.
Pirmiausia reikia pažymėti, kad įstaigų, be kita ko, atsakingų už paraiškų išduoti leidimą pateikti rinkai nagrinėjimą, viena iš kurių yra EMA, gali būti paprašyta parengti gaires, skirtas ne tik orientuoti šiam nagrinėjimui, bet ir, siekiant skaidrumo ir nuspėjamumo, informuoti pareiškėjus apie kriterijus, į kuriuos bus atsižvelgta vertinant mokslinius ir techninius duomenis, kuriuos jie turi pateikti savo paraiškai pagrįsti.
Nors šios „gairės“ nėra teisiškai privalomos, į jas galima iš dalies kaip į papildomą informaciją atsižvelgti vertinant vaisto naudos ir rizikos santykį (pagal analogiją žr. 2003 m. spalio 16 d. Sprendimo AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
,
punktą). Taip visų pirma yra tuo atveju, kai, kaip šioje byloje, kyla sudėtingų techninių ar mokslo klausimų.
Kalbant apie QT gaires, būtent kurios yra nagrinėjamos šiuo atveju, pažymėtina, kad jų loginis pagrindas yra jų įžangoje pateikta išvada, kad kai kurie vaistai sukelia nepageidaujamą reakciją, pavėlindami širdies repoliarizavimąsi – reiškinys, kurį galima pastebėti kaip vadinamojo QT intervalo pailgėjimą atliekant paviršiaus elektrokardiogramą (toliau – EKG) – ir galiausiai sudaro sąlygas, kurios gali lemti staigią mirtį.
Nagrinėjamu atveju neginčijama, kad medžiagos aritmogeninis potencialas, kuris gali būti nustatytas dėl didelio QT / QTc intervalo pailgėjimo, akivaizdžiai kelia didelę grėsmę, kuriai reikia suteikti ypatingą svarbą vertinant vaistus prieš juos pateikiant rinkai. Šiuo aspektu QT gairių 5.1 punkte nurodyta, kad „didelis QT / QTc intervalo pailgėjimas, nustačius aritmiją ar jos nenustačius, gali pateisinti vaisto nepatvirtinimą arba jo klinikinės plėtros nutraukimą, ypač jeigu vaistas neturi jokio akivaizdaus pranašumo prieš esamą gydymo metodą ir jeigu tas gydymas patenkina daugumos pacientų poreikius“.
Nagrinėjamu atveju savo argumentais ieškovė siekia kritikuoti tai, kad nebuvo atsižvelgta į QT gaires, kiek tai susiję su trimis aspektais, t. y. blogiausio atvejo scenarijaus apibrėžimu, atsižvelgimu į reikšmingus duomenis ir ribomis, kurios turi būti nustatytos vertinant vaistų saugumą.
Pirma, kalbant apie atsižvelgimą į „blogiausio atvejo scenarijų“ (angl.
worst case scenario
), pažymėtina, kad QT gairėse, be kita ko, nurodyta, kad „svarbu apibrėžti „blogiausio atvejo scenarijų“ dėl vaistų, kurių poveikis QT / QTc intervalui pasireiškė atliekant rizikos vertinimą (t. y. tikslinės pacientų grupės QT / QTc intervalas, išmatuotas tuo momentu, kai vaisto poveikis yra stipriausias, ir esant sąlygoms, kai kiekis kraujyje yra didžiausias, koks gali būti pasiektas vykdant terapiją)“.
Vis dėlto CHMP nepadarė akivaizdžios vertinimo klaidos, kai konstatavo, kad, vertinant iloperidono riziką, blogiausio atvejo scenarijus susijęs su pacientais, kuriems taip pat skirti vaistai, šiek tiek slopinantys pagrindinius metabolinius iloperidono kelius. Kaip savo procesiniuose dokumentuose paaiškino Komisija, neginčijama, kad iloperidono aritmogeninis potencialas didėja pagal šios medžiagos koncentracijos kiekį kraujyje. Kitaip tariant, kuo iloperidono metabolizmas lėtesnis, tuo didesnis šios medžiagos poveikis pacientui, taigi, tuo didesnė rizika kyla.
Priešingai, nei teigia ieškovė, siekdamas prieiti prie šios išvados CHMP ne tik pateikė teorinių samprotavimų, bet taip pat atsižvelgė į visus jai žinomus duomenis ir, be kita ko, į jam pateiktus klinikinius ir neklinikinius duomenis (žr. šio sprendimo 81–88 punktus).
Be to, bet kuriuo atveju, nors pagal QT gaires blogiausio atvejo scenarijaus apibrėžimas turi tam tikros reikšmės vertinant QT intervalą ilginančių vaistų riziką, nagrinėjamu atveju CHMP padarė išvadą, jog iloperidono naudos ir rizikos santykis yra neigiamas, kad ir kokia būtų aptariama pacientų grupė, nes mokslo požiūriu sunku iš anksto nustatyti pacientų grupę, kuriai būtų sumažėjęs iloperidono metabolizmas.
Per posėdį paprašyta pateikti paaiškinimų dėl „blogiausio atvejo scenarijaus“ apibrėžimo svarbos ir apimties Komisija paaiškino, ir jai dėl to nebuvo prieštarauta, kad itin sunku – ar net neįmanoma – iš anksto apibrėžti iloperidono metabolizmą slopinančius veiksnius, nes jų yra daug ir jų negalima numatyti. Komisija, be kita ko, nurodė, kad kartu vartojant dažnai ir plačiai naudojamus gaminius (pavyzdžiui, vaistines ramunes, saldišaknę ar vitaminą D) gali būti sulėtintas iloperidono metabolizmas – taigi ir atitinkamiems asmenims gali kilti su šia medžiaga susijusi rizika širdžiai – net pacientams, kurie, atsižvelgiant į jų genetinius ypatumus, iš principo geba greitai metabolizuoti šią medžiagą.
Iš to matyti, jog ne tik apibrėžiant pacientų grupę, kuriai kyla didesnė su iloperidonu susijusi rizika, nepadaryta akivaizdžios vertinimo klaidos, bet taip pat CHMP bet kuriuo atveju konstatavo, kad tokia rizika egzistuoja, neatsižvelgiant į pacientų grupę ar numatomą scenarijų.
Antra, kalbant apie informaciją, į kurią atsižvelgė CHMP, darydamas išvadą dėl iloperidono aritmogeninio potencialo, pažymėtina, kad ją, kaip nurodyta CHMP nuomonėje, sudaro keturi duomenų šaltiniai. Iš tiesų CHMP rėmėsi „visais turimais klinikiniais ir neklinikiniais duomenis (įskaitant išsamaus QTc intervalo tyrimo duomenis, bendrą klinikinę programą ir su širdies veikla susijusius mirties ir nepaaiškinamus staigios mirties atvejus atliekant klinikinius tyrimus ir po vaisto pateikimo rinkai)“.
Visų pirma dėl ikiklinikinių duomenų CHMP pažymėjo:
„Iloperidono ir metabolito P88 giminingumas hERG kanalui yra didesnis nei kitų medžiagų nuo psichozės, jų galima poveikio trukmė šunų Purkinje skaidulose yra ilga, atsižvelgiant į koncentraciją. Nors atliekant tyrimus su šunimis nepastebėtas jokio poveikio EKG, laikoma, kad iloperidonas kelia didelę verpstinės skilvelių tachikardijos atsiradimo riziką, o dėl to kyla didelė rizika pacientų saugumui.“
Be to, dėl QTc intervalui skirto išsamaus tyrimo CHMP vertinimo ataskaitoje nurodyta:
„QTc intervalui skirtas išsamus tyrimas 2328 parodė didelį QT intervalo pailgėjimą. Pacientai buvo atrinkti atsitiktiniu būdu, kad gautų 8 mg iloperidono (ILO) du kartus per dieną, 12 mg ILO du kartus per dieną (maksimali rekomenduojama terapinė dozė), 24 mg ILO vieną kartą per dieną, 80 mg ziprasidono du kartus per dieną (teigiamas kontrolinis mėginys) ar 375 mg kvetiapino du kartus per dieną (neigiamas kontrolinis mėginys), nesant (1 laikotarpis) ir esant paprastai metabolinei inhibicijai (2 laikotarpis) ir dvigubai metabolinei inhibicijai (2D 6 & 3A 4–3 laikotarpis). Aplinkybė, kad nė vienam iš šiame tyrime dalyvavusių individų nepasireiškė didesnė nei 500 ms QT ar QTc intervalo vertė, nebūtinai yra įtikinama, atsižvelgiant į tai, kad tai yra individų, kurie neturi rizikos veiksnių ir kurių pradinis QT intervalas yra normalus, grupė ir kad atliekant tyrimą dalyvavusių individų skaičius (maždaug 30 asmenų grupėje) buvo nedidelis. Tai, kad gydymo iloperidonu grupėje septyniems individams Tmax momentu nustatytas didesnis nei 60 ms QTc intervalo vertės pokytis, įrodo, kad egzistuoja labai didelė rizika saugumui. Dėl to paties tyrimo taip pat reikia pažymėti, kad iš 94 pacientų, vartojusių iloperidoną įvairiomis dozėmis be metabolinės inhibicijos (1 gydymo laikotarpis), antrinėje QTc intervalo populiacijoje atitinkamai 43 ir 2 pacientams išsivystė daugiau nei 30 ir 60 ms QTcF intervalo pailgėjimas.“
Be to, dėl bendros klinikinės programos CHMP vertinimo ataskaitoje konstatuota:
„Kiek tai susiję su klinikiniais duomenimis apie saugumą, 1 „saugumo“ grupėje 4,5 % iloperidonu gydytų pacientų, nepaisant dozės (4–24 mg per dieną), tam tikru klinikinių tyrimų momentu pasireiškė didesnis nei 60 ms pailgėjimas. Ziprasidono grupėje (160 mg per dieną) ši dalis sudarė 1,6 %.
3 pacientams tam tikru momentu nustatytas ilgesnis nei 500 ms QTcF intervalas (grupė, gavusi 10–16 mg iloperidono per dieną). Šis rezultatas nebuvo nustatytas „ziprasidono“ grupėje, nors mažiau pacientų vartojo šį vaistą.
<…>
„Iloperidono“ grupėje įvyko daugiau mirties atvejų nei visose kitose grupėse; be to, 6 iš šių mirties atvejų gali būti susiję su QT intervalo pailgėjimu (aritmija, staigiu širdies smūgiu ir staigia mirtimi). Atsižvelgiant į tai, kad vykdant klinikinių tyrimų programą 4423 pacientai vartojo iloperidoną, 0,14 % visų pacientų ištiko staigi mirtis arba ji buvo susijusi su širdies veikla; šis skaičius rodo 714 žmonių netektį. Kitaip tariant, vieną iš 714 iloperidonu gydomų pacientų ištiks staigi mirtis arba ji bus susijusi su širdies veikla.“
Iš visų šių duomenų matyti, kad, priešingai, nei teigia ieškovė, nustatyta, kad iloperidonas gali sukelti QT intervalo pailgėjimo daugiau nei 30 ms – o ne vidutinio lygio nuo 5 iki 30 ms – riziką, ir tai gali pacientams gali lemti verpstinę skilvelių tachikardiją ir staigią mirtį.
Galiausiai, kiek tai susiję su duomenimis po pateikimo rinkai ir, be kita ko, mirties sutrikus širdies veiklai ir staigios mirties atvejais, užfiksuotais Jungtinėse Amerikos Valstijose, reikia priminti, kad CHMP vertinimo ataskaitoje nurodyta:
„2016 m. rugpjūčio 24 d. bendroje JAV priežiūros po pateikimo rinkai duomenų bazėje
Vanda
iš viso buvo įrašyti 33 mirties atvejai. 3 pacientai mirė miegodami, 6 pacientai mirė staiga, 6 pacientai mirė dėl širdies veiklos sutrikimų. Kitos mirtys įvyko dėl savižudybės (6 atvejai), nežinomų priežasčių (7 atvejai), kitų priežasčių (2 atvejai) ir plaučių embolijos (3 atvejai).“
Net darant prielaidą (o taip nėra), kad, kaip dublike tvirtina ieškovė, Jungtinėse Amerikos Valstijose užfiksuotų mirčių sutrikus širdies veiklai skaičiaus negalima laikyti „keliančiu nerimą“, CHMP, neperžengdamas suteiktos diskrecijos vertinant jam pateiktus mokslo duomenis ribų, galėjo konstatuoti, kad tai yra iloperidono proaritminio potencialo ir šios medžiagos keliamos rizikos saugumui rodiklis.
Aplinkybė, kad nustatyta rizika yra „potenciali“, pateisina tai, jog CHMP turi pateikti neigiamą nuomonę. Priešingai, nei tvirtina ieškovė, negalima reikalauti, kad CHMP nustatytų „didelės realios rizikos“ egzistavimą kaip didelį mirtingumo nuo širdies veiklos sutrikimų padidėjimą.
Atsižvelgiant į šiuos visus duomenis ir svarstymus, juos įvertinus bendrai, matyti, kad CHMP nepadarė akivaizdžios vertinimo klaidos ir atsižvelgė į padarytas medicinos ir mokslo išvadas, kai priėjo prie išvados, kad egzistuoja pacientų grupė, kuriai gydant iloperidonu kyla reali ir nepriimtina rizika saugumui.
Trečia, kalbant apie ieškovės teiginio, jog su iloperidonu susijusio QT intervalo pailgėjimo rizika nesiekia „susirūpinimo ribų“, apibrėžtų QT gairėse, pagrįstumą, reikia pažymėti, kad šiose gairėse nurodyta, jog „nors QT / QTc intervalo pailgėjimo daugiau nei 500 ms arba daugiau nei 60 ms, palyginti su pradine verte, atvejai dažnai naudojami kaip gydymo vaistu nutraukimo ribos, konkrečiam tyrimui pasirenkami tikslūs kriterijai priklauso nuo priimtinos rizikos ribos, laikomos tinkama aptariamai indikacijai ir pacientų grupei“.
Iš to matyti, kad QT gairėse neapibrėžta riba, teoriškai rodanti riziką, kuria remiantis būtų galima daryti išvadą, kad vaistas nesaugus, ir juo labiau riba, vien kurią peržengus būtų galima pateisinti atsisakymą išduoti leidimą pateikti rinkai. Todėl, nors, kaip taip pat pažymėjo CHMP, „pailgėjimas daugiau nei 60 ms gydant vaistu, palyginti su pradine verte, kelia nerimą ir paprastai dėl to nutraukiamas gydymas vaistu“, nėra nieko, kuo remiantis būtų galima atmesti tikimybę, kad vaistas, kurį vartojant QT intervalas pailgėja mažiau už šį skaičių, tam tikromis aplinkybėmis gali kelti riziką saugumui.
Be to, bet kuriuo atveju savo nuomonėje CHMP, be kita ko, pateikia tokią išvadą:
„Peržiūrint išsamaus QTc intervalo tyrimo rezultatus nustatyta, kad iš 94 pacientų, kurie vartojo iloperidoną skirtingomis dozėmis, bet kuriems nepasireiškė metabolinis slopinimas antrinėje QTc populiacijoje, atitinkamai 43 ir 2 pacientams išsivystė daugiau nei 30 ir 60 ms QTcF intervalo pailgėjimas.“
Ši išvada grindžiama tam tikrais CHMP vertinimo ataskaitoje pateiktais duomenimis, nurodant:
„Kalbant apie klinikinius duomenis, susijusius su 1 saugumo grupe, pažymėtina, kad atliekant klinikinius tyrimus 4,5 % iloperidonu gydytų pacientų tam tikru momentu nustatytas didesnis nei 60 ms pailgėjimas, nepaisant gautos dozės (4–24 mg per dieną). Ziprasidono grupėje (160 mg per dieną) ši dalis sudarė 1,6 %.
3 pacientams tam tikru momentu nustatytas ilgesnis nei 500 ms QTcF intervalas (iloperidonu gydyta grupė skiriant 10–16 mg per dieną). Tokio rezultato nebuvo nustatyta „ziprasidono“ grupėje, nors šį vaistą vartojo mažiau pacientų.
Iš šių teiginių matyti, jog tiek CHMP nuomonėje, tiek jo ataskaitoje, vadovaujantis QT gairėmis, aiškiai išdėstytos priežastys, dėl kurių pateiktų klinikinių tyrimų rezultatuose, į kuriuos įtraukti įvairūs apskaičiavimo ir informacijos pateikimo būdai, nurodyta, kad iloperidono vartojimas lieka susijęs su realia širdies aritmijos (verpstinės skilvelių tachikardijos), galinčios sukelti staigią mirtį, rizika.
–
Dėl teiginio, kad CHMP vertinimo ataskaita neatitinka dabartinės EMA praktikos, nes nebuvo atsižvelgta į teigiamą patirtį po iloperidono pateikimo rinkai
Ieškovė teigia, kad CHMP atsisakė atsižvelgti į su iloperidonu susijusius duomenis po jo pateikimo rinkai, visų pirma į Jungtinėse Amerikos Valstijose po šios medžiagos pateikimo rinkai surinktus duomenis. Šis atsisakymas ne tik prieštarauja dabartinei EMA praktikai, bet taip pat pažeidžia vienodo požiūrio principą, nes praeityje CHMP yra atsižvelgęs į tokius duomenis, kai išduodavo leidimus dėl kitų vaistų.
Šiam argumentui negalima pritarti.
Pirma, negalima sutikti su ieškovės teiginiu, kad nagrinėjamu atveju EMA neatsižvelgė į duomenis po vaisto pateikimo rinkai. Iš bylos medžiagos matyti, kad CHMP iš tikrųjų atsižvelgė į patirtį, įgytą po iloperidono pateikimo, be kita ko, JAV rinkai, tačiau nusprendė, kad ši patirtis yra nesėkminga.
CHMP vertinimo ataskaitos 2.6 punkte „Patirtis po vaisto pateikimo rinkai“ (
Post marketing experience
) nurodyta:
„2016 m. rugpjūčio 24 d. bendroje JAV priežiūros po pateikimo rinkai duomenų bazėje
Vanda
iš viso buvo įrašyti 33 mirties atvejai. 3 pacientai mirė miegodami, 6 pacientai mirė staiga, 6 pacientai mirė dėl širdies veiklos sutrikimų. Kitos mirtys įvyko dėl savižudybės (6 atvejai), nežinomų priežasčių (7 atvejai), kitų priežasčių (2 atvejai) ir plaučių embolijos (3 atvejai).“
Vis dėlto šioje ataskaitoje numatyta, kad ieškovės pateikti duomenys po vaisto pateikimo rinkai nėra laikytini patikimais, nurodant:
„Kalbant apie patirtį, įgytą po vaisto pateikimo rinkai, sunku padaryti išvadas remiantis ieškovės atliktu skaičiavimu dėl pernelyg didelio mirtingumo, nes kyla sunkumų įvertinti atitikties ir tariamą nepakankamo pranešimo lygį. Kokybiniu požiūriu, vertintojo nuomone, atsižvelgiant į paciento amžių, nuo gydymo pradžios praėjusį laikotarpį ir mirties aplinkybes, 15 atvejų gali būti laikomi greičiausiai susijusiais su iloperidonu. Bent prieš vieną mirties atvejį pasireiškė skilvelinė aritmija ir verpstinės skilvelių tachikardija.“
Kaip procesiniuose dokumentuose ir per posėdį paaiškino Komisija, prieš kokybiniu požiūriu nagrinėdamas duomenis, susijusius su laikotarpiu po iloperidono pateikimo rinkai, CHMP įvertino ieškovės pateiktą tų duomenų kiekybinę analizę.
Tačiau nuspręsta, kad ši kiekybinė analizė yra nepatikima dėl dviejų metodologinių trūkumų.
Pirmas nustatytas trūkumas susijęs su aplinkybe, kad ieškovės pateiktas palyginimas siekiant parodyti, kad nėra pernelyg didelio mirtingumo, susijęs su nepalyginamomis pacientų grupėmis. Šiuo aspektu CHMP vertinimo ataskaitoje nurodyta:
„Remiantis turimais duomenimis ir atsižvelgiant į pacientų grupių nepakeičiamumą (tam tikru palyginamumo mastu), negalima atmesti galimybės, patvirtinti ar kiekybiškai įvertinti su širdies veikla susijusio mirtingumo padidėjimo vykdant klinikinių tyrimų programą.“
Antras trūkumas, dėl kurio ieškovės pateikta kiekybinė analizė, CHMP teigimu, yra klaidinga, susijęs su aplinkybe, kad ieškovė savavališkai pasirinko nepranešimo lygį ir į jį nebuvo galima atsižvelgti. Šiuo aspektu CHMP vertinimo ataskaitoje nurodyta
„Be to, atrodo neįmanoma įvertinti nepranešimo apie su iloperidonu susijusius mirties atvejus masto. Spontaniškai po vaisto pateikimo rinkai pateikti duomenys nelaikytini suteikiančiais tvirtų garantijų dėl saugumo širdžiai. Yra įvairių priežasčių, dėl kurių galima manyti, kad nepranešimo apie su iloperidonu susijusius mirties atvejus lygis yra labai didelis. Apskritai, atsižvelgiant į tai, kad nėra pomirtinių žymių, neįmanoma užtikrintai įrodyti, kad su širdies veikla susijusi staigi mirtis yra QT intervalo jatrogeninio pailgėjimo ir skilvelinės aritmijos pasekmė. Net jeigu įtariama, kad tai yra galima mirties priežastis, negalima pripažinti galimo priežastinio ryšio su gydymu, atsižvelgiant į tai, kad QT intervalo pailgėjimas yra gerai žinomas iloperidono poveikis.“
Reikia pažymėti, kad atsižvelgiant į įstaigų, atsakingų už grindžiant paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai pateiktų mokslo duomenų nagrinėjimą, turimą diskreciją, CHMP išvados ir vertinimai gali būti kritikuojami, tik jeigu nustatoma, kad, remiantis bylos medžiaga, jie nėra susiję su medicinos ir mokslo išvadomis. Ieškovė neįrodė, dėl kokių priežasčių reikia konstatuoti, kad nagrinėjamu atveju taip yra. Ji negalėjo paaiškinti, dėl kokių priežasčių grindžiant paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai jos pateikti kiekybiniai duomenys gali paneigti vertinimą, pagal kurį iloperidonas turi aritmogeninį potencialą, taigi kelia CHMP nustatytą riziką.
Tokiomis aplinkybėmis reikia priminti, kad visuomenės sveikatos srityje taikomas saugumo reikalavimas (šiuo klausimu žr. 2012 m. balandžio 19 d. Sprendimo Artegodan / Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją) logiškai reiškia, kad, kilus abejonių dėl grindžiant paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai pateiktos informacijos patikimumo, įstaigos gali teikti pirmenybę atsisakymui išduoti leidimą pateikti rinkai.
Nagrinėjamu atveju ieškovė negalėjo įrodyti, kad išvados, kurias padarė CHMP dėl trečiosiose šalyse, be kita ko, Jungtinėse Amerikos Valstijose, surinktų duomenų po vaisto pateikimo rinkai, yra nenuoseklios ar jas pateikiant padaryta analizės klaida. Šiuo aspektu CHMP vertinimo ataskaitoje pateikti motyvai, kuriais remiantis galima įvertinti argumentus, pagrindžiančius CHMP nuomonę, ir nustatytas aiškus reikšmingų mokslo duomenų ir padarytų išvadų ryšys.
Antra, ieškovė negalėjo įrodyti, kad Komisija nukrypo nuo praktikos, kurios iki šiol laikytasi atsižvelgiant į duomenis po pateikimo rinkai, pateiktus grindžiant paraiškas išduoti leidimą pateikti tam tikrus vaistus, visų pirma lurasidoną ir cisapridą. Nuspręsdamas, kad ieškovės pateikti duomenys po vaisto pateikimo rinkai nėra įtikinami, CHMP neprieštaravo ieškovei ir iš principo neatsisakė atsižvelgti į tokius duomenis vertinant iloperidono saugumą, bet pagrindinį dėmesį skyrė jų patikimumo mokslo požiūriu patikrinimui.
–
Dėl teiginio, kad 2017 m. spalio 30 d.„ad hoc“ ekspertų grupės pastabos padarė nepagrįstą poveikį CHMP
Ieškovė iš esmės tvirtina: kadangi CHMP nemotyvavo sprendimo atsisakyti išduoti leidimą pateikti rinkai, ji gali tik „daryti prielaidą“, kad ginčijamas sprendimas paaiškinamas dviem aplinkybėmis, t. y. pirma, niekuo nepatvirtintu 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamosios grupės teiginiu, kuris pats pagrįstas vienu iš jos narių asmenine nuomone, kad iloperidonas sukėlė „labai daug“ staigių ir netikėtų mirčių, ir, antra, eksperto, kuris buvo įmonės, gaminančios vaistą, konkuruojantį su vaistu, kurio sudėtyje yra iloperidono, konsultantas, dalyvavimu šios grupės veikloje.
Šiam argumentui negalima pritarti.
Pirma, teiginys, kad 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamoji grupė padarė poveikį CHMP, yra nepagrįstas.
Šiuo klausimu reikia priminti, kad ši grupė buvo sušaukta gavus ieškovės prašymą pagal Reglamento Nr. 726/2004 62 straipsnio 1 dalį vykdant persvarstymo procedūrą.
Kaip nurodė Komisija, nebuvo įrodyta, kad ši mokslo ekspertų grupė, kurios vaidmuo yra tik patariamasis, taigi jos ataskaitos nėra privalomos CHMP, padarė nepagrįstą įtaką rengiant CHMP vertinimo ataskaitą.
Antra, reikia pateikti poziciją dėl teiginio, kad vienas iš 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamosios grupės narių vykdė konsultanto funkcijas dėl konkuruojančio produkto, nors dar tebuvo atliekamas iloperidono vertinimas. Kaip pažymėjo Komisija, pagal EMA politiką konkurencinių interesų valdymo srityje ekspertams, kurie deklaruoja, kad šiuo metu teikia konsultacines paslaugas dėl konkretaus produkto, leidžiama dalyvauti mokslo patariamosios grupės ar
ad hoc
ekspertų grupės posėdžiuose taikant apribojimą, kad jie negali dalyvauti grupės veikloje, jeigu su ja konsultuojamasi dėl konkretaus produkto, dėl kurio pateikta deklaracija. Nagrinėjamu atveju abi
ad hoc
ekspertų grupės buvo susijusios su iloperidonu, o ne su produktu, nurodytu eksperto interesų deklaracijoje (t. y. kariprazinu). Todėl įvertinus interesų deklaravimo dokumentus pagal nustatytas procedūras padaryta išvada, kad atitinkamas ekspertas nėra patekęs į interesų konflikto situaciją ir jam leista visapusiškai dalyvauti abiejų
ad hoc
ekspertų grupių veikloje.
Vis dėlto dublike ieškovė nurodė, kad neketino pateikti pozityvaus teiginio dėl „interesų konflikto“, bet tik norėjo gauti paaiškinimų, kad suprastų CHMP argumentus, nes, jos teigimu, ginčijamame sprendime nėra įtikinamų motyvų.
Per posėdį paprašyta patikslinti savo teiginių apimtį ieškovė patvirtino, kad neketino kelti klausimo dėl nešališkumo principo pažeidimo ar kokios nors interesų konflikto, ir tai buvo įrašyta į teismo posėdžio protokolą, tačiau pažymėjo, kad jos argumentai suformuluoti siekiant parodyti nemotyvavimą.
Taigi kaip nepagrįstus reikia atmesti tiek teiginį, susijusį su 2017 m. spalio mėn. mokslo patariamosios grupės padarytu nepagrįstu poveikiu CHMP, tiek teiginį, susijusį su galimu nepagrįstu poveikiu, kurį galėjo padaryti šios grupės veikloje dalyvavęs ekspertas.
Atsižvelgiant į visa tai, kas išdėstyta, pirmąjį pagrindą reikia atmesti kaip nepagrįstą.
Dėl antrojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad pasiūlytų iloperidono RMP vertinimas yra nemotyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida bei pažeistas proporcingumo principas, įtvirtintas ESS 5 straipsnio 1 ir 4 dalyse, ir vienodo požiūrio principas
Nurodydama antrąjį pagrindą ieškovė iš esmės kritikuoja teiginį, kad „pasiūlytų RMP nepakaktų <…> nustatytai rizikai tinkamai sumažinti“; remdamasi šiuo teiginiu EMA galiausiai padarė išvadą, kad šiuo atveju naudos ir rizikos santykis yra neigiamas. Taigi ieškovė ginčija pasiūlytų iloperidono RMP vertinimą; viena iš šių pasiūlytų priemonių yra leidimo pateikti rinkai šį vaistą apribojimas antriniu gydymu. Ji tvirtina, kad šis vertinimas yra ne tik nemotyvuotas ir jį atliekant padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų (pirmas kaltinimas), bet jį atliekant taip pat pažeisti proporcingumo ir vienodo požiūrio principai (antras kaltinimas).
Komisija nesutinka su ieškovės argumentais ir prašo atmesti šį pagrindą.
Prieš nagrinėjant ieškovei nurodant šį pagrindą pateiktus kaltinimus, reikia pažymėti, kad apskritai RMP siekiama užkirsti kelią su vaisto vartojimu susijusioms nepageidaujamoms reakcijoms arba, kai šios reakcijos neišvengiamos, jas sumažinti arba, atsiradus nepageidaujamoms reakcijoms, sumažinti jų sunkumą ar poveikį pacientams. Šiomis RMP siekiama optimizuoti saugų ir veiksmingą vaisto vartojimą visu jo gyvavimo ciklu. Farmakologinio budrumo srityje veikiantys subjektai visuotinai pripažįsta, kad tiek RMP planavimas ir įgyvendinimas, tiek jų veiksmingumo vertinimas yra esminės rizikos valdymo dalys. Taigi tai, ar pasiūlytos RMP yra pakankamos, ar ne, gali turėti lemiamos įtakos bet kuriam sprendimui dėl leidimo pateikti rinkai vaistą.
Nagrinėjamu atveju pasiūlytas RMP sudaro ne tik „įprastos“ priemonės, t. y. įprasta informacija, ir įspėjimai informaciniame lapelyje ir vaisto charakteristikų santrauka, bet taip pat tolesnės papildomos medicinos priemonės, kaip antai genotipo nustatymo ir EKG stebėjimo naudojimas. Papildydama visas pasiūlytas priemones ieškovė taip pat teigė, kad turi būti numatytas iloperidono naudojimas antriniam gydymui.
–
Dėl kaltinimo, kad atliekant RMP vertinimą neįvykdyta pareiga motyvuoti ir padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų
Ieškovė tvirtina, kad RMP, kurias ji pasiūlė grįsdama paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai, vertinimas yra nemotyvuotas ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingas. Jos teigimu, vertinimo ataskaitoje CHMP nepateikė pagrįstų priežasčių, dėl kurių pasiūlytos RMP, viena iš kurių yra galimybę apriboti leidimą pateikti rinkai antriniu gydymu (t. y. atvejams, kai kiti vaistai nėra veiksmingi arba pacientai jų netoleruoja), nebuvo pripažintos pakankamomis iloperidono keliamai saugumo rizikai valdyti.
Ieškovė pažymi, jog tam, kad būtų valdoma QT intervalo pailgėjimo rizika, ji pasiūlė keturių rūšių dažnai Sąjungoje naudojamas RMP, visų pirma šizofrenijai gydyti skirtiems vaistams. Pirma, ji teigia, kad, kaip paprastai daroma, ji į vaisto charakteristikų santrauką ir pacientams skirtą informacinį lapelį įtraukė griežtus įspėjimus ir konkrečias atsargumo priemones, nurodydama, kad vaistas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir nepageidaujamas reakcijas ir kad užregistruota staigios mirties atvejų. Antra, ji tvirtina, kad pagal įprastą praktiką ir šiuo aspektu laikydamasi CHMP rekomendacijų nurodė atsargumo priemones, net kontraindikacijas, siekdama, kad iloperidonas nebūtų skiriamas pacientams, kuriems kyla palyginti didelė rizika, t. y. pacientams, kuriems iš esmės kyla rizika patirti nepageidaujamas reakcijas, teoriškai susijusias su QT intervalo pailgėjimu. Trečia, toliau laikydamasi CHMP rekomendacijų ji pasiūlė vaisto charakteristikų santraukoje nurodyti, jog prieš pradedant gydymą turi būti nustatytas visų pacientų genotipas taip, kad būtų išsiaiškinti tam tikro genotipo pacientai, kuriems turi būti neleidžiama vartoti iloperidono. Ketvirta, ji sutiko ir pasiūlė apriboti gydymo iloperidonu pradžią vietose, kur būtų galima gauti kardiologo paslaugas, ir reikalauti, kad EKG stebėjimas būtų atliekamas prieš ir per gydymą iloperidonu.
Ieškovė tvirtina, kad remdamasis šių keturių RMP deriniu ir pasiūlymu apriboti gydymą iloperidonu „antriniu gydymu“, kurį, kaip patarė 2017 m. gegužės mėn. sudaryta mokslo patariamoji grupė, ji pateikė kartu su prašymu dėl persvarstymo, naudodama sudėtingą gydymo algoritmą, CHMP turėjo padaryti išvadą, kad kylanti rizika yra pakankamai valdoma, tačiau jis to nepadarė. CHMP išvados, kuriose nenustatyta jokio aiškaus mokslo išvadų ryšio, yra nemotyvuotos ir jose padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų, be kita ko, kiek tai susiję su genotipo nustatymo priemonių nagrinėjimu, EKG naudojimu ir pasiūlymu naudoti antriniam gydymui.
Nagrinėjamu atveju reikia priminti, jog CHMP nusprendė, kad pasiūlytų RMP nepakanka tinkamai valdyti nustatytą riziką, t. y. didelį iloperidono aritmogeninį potencialą.
CHMP nuomonėje, išdėstytoje ginčijamo sprendimo I priede, glaustai nurodyta:
„Atsižvelgiant į sudėtingą priežastinių ryšių grandinę, siejančią iloperidono poveikį su tokiais reiškiniais, kaip verpstinė skilvelių tachikardija, įskaitant nežinomus ir atsitiktinius elementus ir elementus, kurių kintamumo neįmanoma numatyti, manoma, kad pasiūlytų [RMP] nepakaktų nustatytai rizikai klinikinėje praktikoje sumažinti. Pavyzdžiui, buvo pasiūlyta atlikti elektrokardiogramą apytikriai apskaičiuotu Tmax momentu, tačiau faktinio Tmax momento gali nepavykti nustatyti dėl vidinių ar išorinių veiksnių, todėl QTcF intervalo pailgėjimas gali būti netinkamai įvertintas.
Be to, abejojama, ar dėl praktinių priežasčių (pvz., dėl tinkamos kvalifikacijos kardiologų trūkumo) visomis klinikinės praktikos aplinkybėmis pavyktų tinkamai įgyvendinti visą priemonių rinkinį; apie tai per
ad hoc
grupės posėdį užsiminė ir ekspertai.“
CHMP vertinimo ataskaitoje paaiškinti motyvai, dėl kurių pasiūlytos RMP pripažintos nepakankamomis.
Iš jos, be kita ko, matyti, kad pirmuoju šioje byloje nagrinėjamos paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai vertinimo etapu CHMP nurodė:
„atsižvelgiant į visus turimus neklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenis (įskaitant išsamaus QTc intervalo tyrimo duomenis, visus klinikinius tyrimus ir klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo rinkai užregistruotus su širdies veikla susijusius ir (arba) staigios nepaaiškinamos mirties atvejus), iloperidonas turi didelį ir nuo suvartotos dozės priklausomą aritmogeninį potencialą. Dėl aplinkybės, kad iloperidono metabolizmas labai priklauso nuo CYP3A 4 ir CYP2D 6, padidėja sąveikos tarp vaistų rizika ir vaisto metabolizmas yra itin jautrus genetinėms polimorfizmoms. RMP, kaip antai CYP2D 6 genotipo nustatymas ar išsamus EKG stebėjimas, nelaikomos pakankamomis šiai rizikai sumažinti.“
Iš CHMP vertinimo ataskaitos taip pat matyti, kad CHMP paraiškos išduoti leidimą pateikti rinkai persvarstymo etapu patvirtino savo išvadą, kad pasiūlytos RMP yra nepakankamos dėl šių priežasčių:
„Pripažįstama, kad „nišinio“ vaisto, skirto labai mažam pacientų skaičiui, atveju pasiūlytos [RMP] atrodo tinkamos tam tikrose ES klinikinėse aplinkose, bet, tikėtina, ne visose. Tačiau pasiūlytomis priemonėmis sudaromos galimybės tinkamai reaguoti į riziką yra ginčytinos esant žinomų ir nežinomų kintamumo šaltinių. Gali būti pateikti keli šių šaltinių pavyzdžiai, bet iš esmės neįmanoma sudaryti išsamaus jų sąrašo:
–
rekomendacija atlikti EKG Tmax momentu gali būti neįmanoma įgyvendinti dėl vidinių arba išorinių veiksnių,
–
poveikio su neuždraustais iloperidono metabolizmo inhibitoriais padidėjimas gali gerokai skirtis esant mažam saugumo lygiui.
Be to, negali būti pritarta pasiūlymui, kuriuo siekiama sumažinti [iloperidono] kontraindikacijos ribą remiantis pradiniu QT intervalu dėl šio matavimo kintamumo tam pačiam individui atitinkamoje pacientų grupėje.“
CHMP vertinimo ataskaitos 4 punkte pateiktoje dalyje „Išvada ir atnaujintas naudos ir rizikos santykio vertinimas“ šis komitetas padarė tokią išvadą:
„atsižvelgiant į visus turimus neklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenis (įskaitant išsamaus QTc intervalo tyrimo duomenis, visus klinikinius tyrimus ir klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pateikimo rinkai užregistruotus su širdies veikla susijusius ir (arba) staigios nepaaiškinamos mirties atvejus), iloperidonas turi didelį ir nuo suvartotos dozės priklausomą aritmogeninį potencialą. Manoma, kad siūlomomis RMP nebus sudarytos sąlygos tinkamai įveikti šiuo konkrečiu atveju nustatytos rizikos. Taigi, iloperidono saugumą patvirtinančių duomenų nepakanka.“
Reikia pažymėti, pirma, kad CHMP nuomonė ir vertinimo ataskaita, kuriomis pagrįstas ginčijamas sprendimas, nėra nepakankamai motyvuotos, kiek tai susiję su RMP, ir, antra, kad, kaip reikalaujama jurisprudencijoje, vertinimo ataskaitoje CHMP nurodė įvairius pagrįstus motyvus, patvirtinančius jo išvadą, kad pasiūlytomis RMP nesudaromos sąlygos pašalinti galimas nepageidaujamas iloperidono reakcijas.
Pirma, kalbant apie dvi pirmąsias pasiūlytų RMP, vadinamųjų „įprastomis“, kategorijas, kurios yra informacija ir įspėjimai, nurodyti vaisto charakteristikų santraukoje ir informaciniams lapelyje, kaip atsiliepime į ieškinį pažymėjo Komisija, iš visų duomenų matyti, kad, atsižvelgiant į nustatytos rizikos sunkumą, „paprastų“ RMP, kaip antai įspėjimų vaisto charakteristikų santraukoje ir informaciniame lapelyje, tinkamumas buvo atmestas.
Antra, kiek tai susiję su RMP naudojant genotipo nustatymą, iš esmės CHMP ją laikė nepakankama dėl dviejų pagrindinių priežasčių.
Pirma, CHMP padarė išvadą, kad genotipo nustatymu gali būti tik iš dalies kontroliuojama iloperidono poveikio keliama rizika. Kaip procesiniuose dokumentuose paaiškino Komisija, kadangi pripažįstama, kad ši medžiaga turi augantį aritmogeninį potencialą priklausomai nuo poveikio, paaiškėjo, jog kuo daugiau minėtos medžiagos yra kraujyje, tuo pacientui kyla didesnė širdies aritmijos, kuri jam gali būti lemtinga, rizika. Ir atvirkščiai, kuo iloperidonas metabolizuojamas greičiau, tuo ši rizika mažesnė. Iš CHMP pateiktų duomenų matyti, kad iloperidoną iš esmės metabolizuoja du fermentai, t. y. citochromas P450 3A 4 (CYP3A 4) ir citochromas P450 2D 6 (CYP2D 6), kurie gali būti nuslopinti vartojant vaistus. Tokiu atveju genotipo nustatymu nesudaromos sąlygos pakankamai patikimai nustatyti pacientus, kuriems iloperidono vartojimas kelia didelę riziką.
Vertinimo ataskaitoje CHMP aiškiai išdėstė šią analizę, nurodydamas:
„Cmax rodiklio padidėjimas iki 2,3, pastebėtas su metaboline inhibicija, nėra nedidelis ir visų pirma tai yra vidutinė vertė; tai neapibūdina masto, kuriuo tam tikriems asmenims gali gerokai padidėti iloperidono Cmax, esant stipriems CYP3A 4 ir CYP2D 6 inhibitoriams. Tai priklauso nuo nereikšmingų metabolinių iloperidono kelių aktyvumo, kuris tikrai galėtų būti labai kintamas. Vertinant vaisto keliamą [verpstinės skilvelių tachikardijos] riziką, vaisto poveikis pacientams yra ne toks svarbus nei blogiausio atvejo scenarijus. Nėra jokių duomenų, kuriais remiantis būtų galima nustatyti tikėtiną poveikį vaistų koncentracijai pacientams, kurių iloperidono nereikšmingų metabolinių kelių aktyvumas yra nedidelis, esant silpniems CYP3A 4 ir CYP2D 6 inhibitoriams.“
Antra, net darant prielaidą, kad iloperidono poveikis gali būti pakankamai kontroliuojamas naudojant genotipo nustatymą, iš CHMP vertinimo ataskaitos matyti, jog buvo konstatuota, kad nors
a priori
egzistuoja akivaizdus ryšys tarp QT intervalo pailgėjimo (taigi ir aritmogeninio potencialo) ir to poveikio, pastarasis nėra vienintelis su iloperidono vartojimu susijęs veiksnys, galintis lemti reakcijas, kaip antai verpstinę skilvelių tachikardiją, dėl kurių pacientas gali mirti. Kitaip tariant, buvo konstatuota, jog iloperidono poveikio kontroliavimas, be kita ko, naudojant genotipo nustatymą, pakankamai nesumažintų su šio vaisto vartojimu susijusios rizikos.
Taigi vertinimo ataskaitoje CHMP pateikė tokį paaiškinimą:
„Ekspertai pastebėjo, kad priežastinis ryšys tarp iloperidono poveikio ir tokių reiškinių, kaip verpstinė skilvelių tachikardija, yra sudėtingas ir apima tam tikrus nežinomus ar atsitiktinius elementus, kuriuos iš esmės labai sunku kontroliuoti, kad ir koks rizikos mažinimo planas būtų įgyvendinamas klinikinėje aplinkoje.“
Trečia, kalbant apie RMP, kurią sudaro EKG naudojimas, padarytos išvados dėl genotipo nustatymo naudojimo taikomos
mutatis mutandis
.
Iš tiesų šios RMP naudojimas Tmax momentu, kai apskaičiuojamas laikas, praėjęs iki pasiektos maksimalios plazmos koncentracijos, buvo pripažintas nepakankamai veiksmingu atsižvelgiant į tam tikrus vidinius (susijusius su kiekvienu pacientu) ir išorinius (susijusius su tuo, ar atitinkamose klinikinėse aplinkose yra galimybė gauti kardiologo paslaugas siekiant stebėti šizofrenija sergančius pacientus) veiksnius.
Dėl EKG naudojimo pradinėje stadijoje, t. y. kai numatoma skirti iloperidoną, CHMP pažymėjo, kad taikant šią priemonę nebūtinai galima gauti patikimą informaciją apie paciento QT intervalą. Taigi CHMP vertinimo ataskaitoje nurodyta, kad „negali būti pritarta pasiūlymui, kuriuo siekiama sumažinti [iloperidono] kontraindikacijos ribą remiantis QT intervalu pradinėje stadijoje dėl šio matavimo kintamumo tam pačiam individui atitinkamoje pacientų grupėje“.
Kitaip tariant, CHMP teigimu, kadangi naudojant EKG gaunamos labai skirtingos vertės, nelygu asmuo, taigi jos yra neprognozuojamos, EKG stebėjimas nėra priemonė, visiškai tinkama iloperidono vartojimo poveikiui kontroliuoti. Taigi neįmanoma apibrėžti vertės, kuri būtų įspėjimas atitinkamiems specialistams. Todėl galiausiai, CHMP teigimu, kyla abejonių dėl šios priemonės naudojimo kaip būdo kontroliuoti iloperidono riziką.
Ketvirta, dėl pasiūlymo naudoti iloperidoną „antriniam gydymui“, t. y. tuo atveju, kai paciento gydymas kitu vaistu netenkino, tęsiant tai, kas išdėstyta, reikia išnagrinėti, ar yra aiškus ryšys tarp mokslo išvadų, apie kurias pranešta EMA, ir šiuo atveju nagrinėjamos neigiamos rekomendacijos.
Šiuo aspektu ir Bendrajam Teismui pateiktos bylos medžiagos matyti, kad būtent 2017 m. liepos 20 d. CHMP pateikus neigiamą nuomonę ieškovė, grįsdama prašymą dėl persvarstymo, pasiūlė, kad iloperidonas būtų „skirtas šizofrenija sergančių suaugusiųjų antriniam gydymui“.
Šiuo požiūriu ieškovė skyrė dvi visų pacientų pakategores, dėl kurių ketino parodyti teigiamą iloperidono naudos ir rizikos santykį, t. y. pirma, šizofrenija sergančius pacientus, kurių liga stabilizavosi, ir, antra, pacientus, kuriems išsivystė ūmus šizofrenijos epizodas ir kurių liga negali būti stabilizuota kitais vaistais dėl toleravimo problemų.
Vis dėlto, atsižvelgiant į dideles saugumo problemas, kylančias šioms dviem pakategorėms (kylančias kaip ir visiems pacientams), nuspręsta, kad naudos ir rizikos santykis yra neigiamas. Šiuo aspektu CHMP vertinimo ataskaitoje nustatyta aiškus ryšys tarp mokslo bei medicinos išvadų ir toje ataskaitoje išdėstytų išvadų, kiek tai susiję su iloperidono vartojimu antriniam gydymui.
Nors, kaip pripažįsta šalys, iki šiol egzistuoja netenkinami šizofrenija sergančių pacientų, be kita ko, kuriems pasireiškia akatizija, poreikiai, tai, remiantis per šiuo atveju nagrinėjamą persvarstymo procedūrą pateiktais duomenimis, susiję su pacientais, kuriems reikia turėti galimybę gauti vaistą, kurio tikimybė sukelti tokį sutrikimą yra nulinė ar beveik nulinė. Tačiau taip nėra iloperidono atveju; kaip vertinimo ataskaitoje nurodė CHMP, „yra maža, bet ne itin maža, tikimybė, kad šis vaistas gali sukelti ekstrapiramidinius simptomus plačiąja prasme“.
Galiausiai, penkta, kalbant apie teiginį, kad CHMP nenurodė priežasčių, dėl kurių pasiūlytų RMP, vertinamų bendrai, o ne atskirai, nepakanka iloperidono keliamai saugumo rizikai valdyti, pažymėtina, kad jis yra nepagrįstas.
Šiuo klausimu reikia priminti, jog CHMP nuomonėje nurodyta, kad „[a]tsižvelgiant į sudėtingą priežastinių ryšių grandinę, siejančią iloperidono poveikį su tokiais reiškiniais, kaip verpstinė skilvelių tachikardija, įskaitant nežinomus ir atsitiktinius elementus ir elementus, kurių kintamumo neįmanoma numatyti, manoma, kad pasiūlytų [RMP] nepakaktų nustatytai rizikai klinikinėje praktikoje tinkamai sumažinti“.
Kaip taip pat matyti iš 2017 m. spalio 30 d.
ad hoc
grupės pozicijos, buvo padaryta išvada, jog, kad ir kokiu būdu RMP būtų suderintos, tam tikram skaičiui pacientų kils didelė saugumo rizika, be kita ko, susijusi su verpstinės skilvelių tachikardijos išsivystymu. Ši grupė, be kitų aplinkybių, nurodė:
„Ekspertai pastebėjo, kad priežastinis ryšys tarp iloperidono poveikio ir tokių reiškinių, kaip verpstinė skilvelių tachikardija, yra sudėtingas ir apima nežinomus ar atsitiktinius elementus, kuriuos iš esmės labai sunku kontroliuoti, kad ir koks rizikos mažinimo planas būtų įgyvendinamas klinikinėje aplinkoje. Atsižvelgdami į šiuos svarstymus ir turimus duomenis ekspertai balsų dauguma padarė išvadą, kad neįmanoma parengti [RMP] rinkinio, kuriuo būtų sudarytos sąlygos tinkamai reaguoti į nustatytą riziką, ir kad pasiūlytomis priemonėmis galiausiai būtų sudarytas apgaulingas įvaizdis dėl saugumo.
Atsižvelgiant į visa tai, kas išdėstyta, reikia konstatuoti, jog išvada, kad RMP, kurias ieškovė pasiūlė, siekdama, kad būtų išduotas leidimas pateikti rinkai iloperidoną, yra nepakankamos, nėra nemotyvuota ir ją pateikiant nepadaryta akivaizdžių vertinimo klaidų.
–
Dėl kaltinimo, susijusio su proporcingumo principo pažeidimu
Ieškovė teigia, kad pasiūlytų RMP vertinimas prieštarauja proporcingumo principui. Ji tvirtina, kad atmetus visas šias RMP – taigi ir atsisakius išduoti leidimą pateikti rinkai – viršyta tai, kas būtina rizikos ir naudos pusiausvyros tikslui pasiekti. Šis atmetimas nėra mažiausiai suvaržanti priemonė su iloperidonu susijusiai rizikai pakankamai sumažinti. Ieškovės nuomone, CHMP galėjo nustatyti įgyvendinamas RMP, siekdamas užtikrinti, kad iloperidonas būtų išrašomas ir skiriamas taip, kad būtų valdoma rizika ir garantuotas tinkamas saugumo lygis.
Remiantis suformuota jurisprudencija, pagal proporcingumo principą, nuo šiol įtvirtintą ESS 5 straipsnyje, reikalaujama, kad Sąjungos institucijų veiksmai būtų tinkami atitinkamais teisės aktais siekiamiems teisėtiems tikslams įgyvendinti ir neviršytų to, kas būtina jiems pasiekti, todėl kai galima rinktis iš kelių tinkamų priemonių, reikia pasirinkti mažiausiai varžančią, o sukelti nepatogumai neturi būti neproporcingi siekiamiems tikslams (žr. 2016 m. gegužės 4 d. Sprendimo Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Srityje, kaip antai nagrinėjamoje šioje byloje, kurioje atitinkama valdžios institucija turi atlikti sudėtingus vertinimus, tik akivaizdžiai netinkamas šioje srityje nustatytos priemonės pobūdis atsižvelgiant į kompetentingų institucijų siekiamą tikslą gali turėti įtakos tokios priemonės teisėtumui (šiuo klausimu žr. 2016 m. gegužės 4 d. Sprendimo Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją ir 2016 m. kovo 16 d. Sprendimo Dextro Energy / Komisija,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Vertinant, ar laikytasi proporcingumo principo visuomenės sveikatos srityje, reikia atsižvelgti į tai, kad žmonių sveikata ir gyvybė tarp SESV saugomų vertybių ir interesų užima svarbiausią vietą (šiuo klausimu žr. 2012 m. balandžio 19 d. Sprendimo Artegodan / Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją; taip pat pagal analogiją dėl to, kaip valstybės narės laikosi šio principo visuomenės sveikatos srityje, žr. 2017 m. birželio 8 d. Sprendimo Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Bendrasis Teismas yra nusprendęs, kad, konkrečiai atsižvelgiant į Sąjungos leidimų pateikti rinkai vaistus išdavimo ir administravimo nuostatų derinimo sistemoje nustatytų kokybės, saugumo ir veiksmingumo kriterijų išimtinį pobūdį, šie kriterijai yra vieninteliai, kuriais vadovaujamasi vertinant, ar priemonė, kuria sustabdomas leidimo pateikti rinkai galiojimas arba jis panaikinamas, yra proporcinga. Darytina išvada, kad tikrinant, ar laikytasi proporcingumo, vieninteliai svarbūs yra su visuomenės sveikatos apsauga susiję interesai, į kuriuos atsižvelgiama taikant susijusius teisės aktus (šiuo klausimu žr. 2010 m. kovo 3 d. Sprendimo Artegodan / Komisija,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
,
punktą).
Nagrinėjamu atveju ieškovės pateikti argumentai iš esmės sutampa su šio sprendimo 125–150 punktuose, analizuojant antrojo pagrindo pirmą kaltinimą, nagrinėtais argumentais, pagal kuriuos CHMP padarė akivaizdžių vertinimo klaidų, kai nagrinėjo pasiūlytas RMP, siekdamas išspręsti su iloperidonu susijusias saugumo problemas.
Kadangi buvo konstatuota, jog šių RMP, vertinamų atskirai arba bendrai, nepakanka, kad būtų padaryta išvada, kad naudos ir rizikos santykis yra teigiamas, CHMP buvo priverstas paskelbti nepalankią nuomonę dėl leidimo pateikti rinkai šį vaistą. Kitaip tariant, jeigu vaisto, kurio naudos ir rizikos santykis yra neigiamas, atveju nėra mažiau varžančios alternatyvos, nei priimti nepalankų sprendimą dėl paraiškos pateikti rinkai šį vaistą, negali būti tvirtinama, kad atsisakymas išduoti leidimą pateikti rinkai, išdėstytas ginčijamame sprendime, yra akivaizdžiai neproporcingas.
–
Dėl kaltinimo, susijusio su vienodo požiūrio principo pažeidimu
Ieškovė laikosi nuomonės, kad CHMP pažeidė vienodo požiūrio principą, nes dėl iloperidono pasiūlytas RMP vertino skirtingai nei dėl kitų vaistų, skirtų šizofrenijai gydyti, pasiūlytas RMP. Konkrečiai kalbant apie sertindolą, pažymėtina, kad kaip RMP buvo patvirtinti EKG stebėjimas ir antrinis gydymas. Be to, užuot atsisakęs išduoti leidimą pateikti rinkai karipraziną, CHMP sutiko, kad į nustatytas šio vaisto saugumo problemas būtų atsižvelgta su vaistu susijusioje informacijoje ir jo specifikacijoje.
Šiuo klausimu ir suformuotos jurisprudencijos matyti, kad pagal vienodo požiūrio principą reikalaujama, kad panašios situacijos nebūtų vertinamos skirtingai, o skirtingos – vienodai, nebent skirtingas vertinimas objektyviai pateisinamas (žr. 2004 m. balandžio 29 d. Sprendimo Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją; 2016 m. gegužės 4 d. Sprendimo Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją ir 2010 m. rugsėjo 9 d. Sprendimo CSL Behring / Komisija ir EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
,
punktą ir nurodytą jurisprudenciją).
Kadangi nagrinėjamu atveju su vaistų saugumu susiję mokslo duomenys yra skirtingi, negali būti kalbama apie panašias situacijas.
Konkrečiai dėl duomenų, susijusių su QT intervalo pailgėjimu, taigi ir su iloperidono aritmogeniniu potencialu, kuriems buvo skirtas pagrindinis dėmesys atliekant šiuo atveju nurodytą naudos ir rizikos santykio vertinimą, iš Komisijos pateiktų duomenų, kurių ieškovė rimtai neginčijo, matyti, kad mokslo išvados skiriasi nuo išvadų, padarytų dėl kariprazino ir sertindolo. Be kita ko, dėl sertindolo Komisija pažymėjo, kad remiantis pateiktais duomenimis buvo galima atmesti verpstinės skilvelių tachikardijos rodiklių egzistavimo tikimybę, o taip nebuvo atliekant iloperidono vertinimą. Dėl atitinkamai kariprazino ir iloperidono mokslinių vertinimų palyginamumo Komisija nurodė priežastis, dėl kurių yra analizių, susijusių su QT intervalo pailgėjimu, objektyvių skirtumų atsižvelgiant į QT gairėse apibrėžtas saugumo ribas.
Iš tiesų, kaip matyti iš CHMP vertinimo ataskaitos, ekspertai, su kuriais tartasi, sutinka, kad yra didelis iloperidono aritmogeninis potencialas dėl QT intervalo pailgėjimo, nors taip nebuvo kariprazino ir sertindolo atveju.
Be to, atsakydama į taikant proceso organizavimo priemones Bendrojo Teismo pateiktus rašytinius klausimus Komisija pažymėjo, kad sertindolo, kurio naudos ir rizikos santykis po su juo susijusio leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymo nebuvo iš naujo įvertintas nuo 2002 m., nėra nė vieno iš vaistų, dėl kurių nuo to laiko buvo išduoti leidimai pagal centralizuotą procedūrą, sudėtyje. Atsakant į per posėdį pateiktą klausimą buvo patvirtinta, kad kriterijai, į kuriuos praeityje buvo atsižvelgiama vertinant tam tikrų medžiagų aritmogeninį potencialą, buvo ne tokie griežti kaip dabar taikomi kriterijai ir kad šioje srityje taikomo reglamentavimo aplinkybės pasikeitė nuo 1997 m.
Iš viso to, kas išdėstyta, matyti, kad ieškovės teiginys dėl tariamo vienodo požiūrio principo pažeidimo yra nepagrįstas ir turi būti atmestas.
Taigi antrasis pagrindas turi būti atmestas.
Dėl trečiojo pagrindo, susijusio su tuo, kad uždelsto iloperidono vartojimo pradžios pasekmių vertinimas yra nemotyvuotas ir juo pažeistas ESS 5 straipsnio 1 ir 4 dalyse įtvirtintas proporcingumo principas
Ieškovė tvirtina, kad vėlyvos iloperidono poveikio pradžios vertinimas, kuris iš esmės nenuoseklus, nėra motyvuotas ir jį atliekant pažeistas proporcingumo principas. Ji teigia, kad konstatuodamas, kad ši vėlyva poveikio pradžia yra „itin didelį rūpestį keliantis klausimas“ gydant pacientus, kuriems pasireiškia staigus šizofrenijos paūmėjimas, todėl ir papildomas motyvas atsisakyti išduoti leidimą pateikti rinkai šį vaistą, CHMP neatsižvelgė į tris esmines aplinkybes. Pirma, iš 2012 m. rugsėjo 20 d. EMA paskelbtų vaistų, įskaitant lėtojo veikimo preparatus gydant šizofreniją, klinikinio tyrimo gairių
(guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
; EMA/CHMP/40072/2010, 1 red.), kuriose nurodyta, jog vaisto veiksmingumas trumpuoju laikotarpiu gali būti nustatytas atliekant 6 savaičių klinikinį tyrimą, matyti, kad, siekiant parodyti šiai ligai gydyti skirtų vaistų veiksmingumą, nebūtina įrodyti neatidėliotino veiksmingumo. Antra, kalbant apie lėtinės ligos gydymą, pažymėtina, kad šiai ligai gydyti skirto vaisto poveikio pradžia neturi būti lemiamas veiksnys, visų pirma jeigu vaistas skiriamas antriniam gydymui, t. y. jeigu gydymas kitais vaistais buvo neveiksmingas ar nebuvo toleruotas. Trečia, vertinimo ataskaitoje pats CHMP pripažino, kad vėlyva poveikio pradžia „savaime negali būti laikoma kliūtimi“, siekiant patvirtinti iloperidono. Taigi CHMP laikėsi nuomonės, kad ši poveikio pradžia apribotų tik klinikinius atvejus, kuriais gali būti numatoma naudoti šį vaistą.
Bendrasis Teismas primena, jog, kaip matyti iš CHMP nuomonės (žr. šio sprendimo 16 punktą), šis komitetas padarė išvadą, kad vėlyva iloperidono poveikio pradžia yra „itin didelį rūpestį keliantis klausimas gydant pacientus, kuriems pasireiškia staigus šizofrenijos paūmėjimas“.
Pirma, dėl teiginio, kad šios išvados yra prieštaringos, todėl nemotyvuotos, pažymėtina, kad jis grindžiamas šališku CHMP nuomonės ir vertinimo ataskaitos aiškinimu.
Žinoma, vertinimo ataskaitoje CHMP pažymėjo, kad „pripažinta vėlyva poveikio pradžia savaime negali būti kliūtis patvirtinti iloperidoną“.
Vis dėlto tai nereiškia, kad ši poveikio pradžia negali turėti įtakos tam tikro vaisto naudos ir rizikos santykiui.
Nagrinėjamu atveju vertinimo ataskaitoje CHMP konstatavo, kad vėlyva iloperidono poveikio pradžia gali turėti klinikinės reikšmės gydant pacientus, kuriems pasireiškia staigus šizofrenijos paūmėjimas, t. y. gydant antrai nustatytai grupei priskirtus pacientus. Nagrinėjamo atvejo aplinkybėmis ši išvada galėjo patvirtinti, kad naudos ir rizikos santykis yra neigiamas.
Vertinimo ataskaitoje CHMP pažymėjo:
„[I]loperidono veiksmingumas taip pat yra nedidelis. Be to, nustatyta, kad šis vaistas pradeda veikti vėliau, o tai yra itin didelį rūpestį keliantis klausimas gydant pacientus, kuriems pasireiškia staigus šizofrenijos paūmėjimas. Dėl šios priežasties ir atsižvelgiant į bendras iloperidono saugumo ir veiksmingumo charakteristikas negalima nustatyti pacientų populiacijos, kurioje gydymo šiuo vaistu nauda būtų didesnė už pagrindinius rūpestį keliančius saugumo klausimus.“
Antra, teiginys, kad CHMP pažeidė proporcingumo principą, nes neišdavė leidimo dėl ribotos iloperidono indikacijos ir net nenumatė to padaryti, taip pat neįtikina.
Šiuo klausimu reikia priminti, kad pagal proporcingumo principą reikalaujama, kad institucijų veiksmai neviršytų to, kas tinkama ir būtina atitinkamų teisės aktų teisėtiems tikslams pasiekti, todėl, esant galimybei rinktis iš kelių tinkamų priemonių, reikia taikyti mažiausiai ribojančią, o sukelti nepatogumai neturi būti neproporcingi siekiamiems tikslams (žr. šio sprendimo 152 punkte nurodytą jurisprudenciją).
Konkrečiai dėl klausimo, ar reikia patenkinti paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą, šio vaisto naudos ir rizikos santykio nustatymui, kurį atlieka už šios paraiškos nagrinėjimą atsakingos valdžios institucijos, tenka pagrindinis vaidmuo. Jeigu padaroma išvada, kad naudos ir rizikos santykis yra neigiamas, paraiška išduoti leidimą pateikti rinkai turi būti atmesta. Kaip nurodė Komisija, tokio vaisto išrašymas turi būti uždraustas, vadinasi, negali būti paliktas sveikatos priežiūros specialistų diskrecijai.
Taigi, kadangi CHMP pateikė nepalankią nuomonę dėl iloperidono naudos ir rizikos santykio, jis negali būti pagrįstai kaltinamas pažeidęs proporcingumo principą, kai atsisakė išduoti „ribotą“ leidimą pateikti rinkai šį vaistą, nes toks leidimas nėra „mažiau varžanti“ ir „tinkama“ priemonė, kurios gali būti numatoma imtis siekiant įgyvendinti užsibrėžtus tikslus.
Iš viso to, kas išdėstyta, matyti, kad padarytos išvados dėl iloperidono poveikio pradžios pasekmių nėra nemotyvuotos ir neprieštarauja proporcingumo principui.
Taigi trečiajam pagrindui negali būti pritarta ir jis turi būti atmestas kaip nepagrįstas.
Dėl ketvirtojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad dėl pareigos nustatyti pacientų grupę, kuriai gydymo iloperidonu rezultatai būtų geresni nei gydant kitais vaistais, pažeidžiami įgaliojimų suteikimo ir proporcingumo principai (įtvirtinti ESS 5 straipsnio 1–3 dalyse), Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnis ir 81 straipsnio 2 dalis bei vienodas požiūrio principas
Ieškovė iš esmės tvirtina, jog dėl to, kad ginčijamame sprendime reikalaujama įrodyti iloperidono „pranašumą“ prieš kitus antriniam šizofrenijos gydymui naudojamus vaistus, tuo sprendimu pažeistas įgaliojimų suteikimo principas, subsidiarumo princpas, vienodo požiūrio principas ir Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnis ir 81 straipsnio 2 dalis; pastarosiose nuostatose nurodytos konkrečios priežastys, dėl kurių gali būti atsisakyta išduoti leidimą pateikti rinkai.
Pirma, ieškovė tvirtina, kad reikalaudama tokio įrodymo – be kita ko, „nustatant pacientų grupę“, kuriai iloperidonas suteikia pranašumų, palyginti su kitais šizofrenijai gydyti skirtais vaistais ir net su visais šiuo metu prieinamais vaistais, CHMP nustatė ir taikė papildomą patvirtinimo sąlygą. Ieškovė teigia, kad nors vykstant persvarstymo procedūrai nurodė, kad ši sąlyga prieštarauja Sąjungos teisei, CHMP ją paliko ir taikė vertinimo ataskaitoje. Todėl CHMP pažeidė įgaliojimų suteikimo bei subsidiarumo principą ir Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnio 1 dalies ir 81 straipsnio 2 dalies nuostatas, pagal kurias gali būti atsisakyta išduoti leidimą pateikti rinkai, tik jeigu pareiškėjas tinkamai ar pakankamai neįrodė vaisto kokybės, saugumo ir veiksmingumo.
Antra, ieškovė mano, jog dėl to, kad ginčijamame sprendime antriniam šizofrenijos gydymui skirtų vaistų srityje leidimo pateikti rinkai iloperidoną išdavimo tikslais nustatyti precedento neturintys papildomi reikalavimai, tuo sprendimu pažeistas vienodo požiūrio principas. Ieškovės nuomone, iki šiol vertindama tokius vaistus CHMP dar nėra reikalavusi, kad šiais vaistais būtų pasiekiami geresnių rezultatų, be kita ko, toleravimo ir terapinio veiksmingumo požiūriu.
Komisija ginčija ieškovės argumentus ir prašo atmesti šį pagrindą.
Nagrinėjamu atveju reikia konstatuoti, jog ieškovės argumentai, pateikti šiam pagrindui pagrįsti, grindžiami klaidinga prielaida, kad CHMP leidimo pateikti rinkai išdavimo tikslais jai nustatė taikomoje teisėje nenumatytą sąlygą, t. y. reikalavimą įrodyti iloperidono pranašumą prieš kitus vaistus, skirtus šizofrenijos simptomams gydyti.
Iš tiesų, atidžiai susipažinus su ginčijamo sprendimo, ypač CHMP vertinimo ataskaitos, motyvais, aiškiai matyti, kad būtent atsakydamas į ieškovės argumentus, jog iloperidonas atitinka „nepatenkintą medicininį poreikį“ – nes šis vaistas skirtas asmenims, sergantiems liga, kuriai gydyti nėra visiškai tinkamo metodo – CHMP atliko šio vaisto naudos terapiniu požiūriu lyginamąją analizę su kitais šiuo metu rinkoje esančiais vaistais, skirtais šizofrenijos sindromų antriniam gydymui. Konkrečiai CHMP buvo paprašyta patikslinti, ar iloperidono rizika sukelti ekstrapiramidinius simptomus, įskaitant akatiziją, yra mažesnė už kitų šiuo metu prieinamų vaistų keliamą tokią riziką, ir kiek.
Taigi tiek kaltinimai, susiję su įgaliojimų suteikimo ir subsidiarumo principų pažeidimu, tiek kaltinimai, susiję su Reglamento Nr. 726/2004 nuostatų pažeidimu, yra nepagrįsti. Kaip teisingai pažymėjo Komisija, priežastis, dėl kurios CHMP nerekomendavo iloperidono, buvo jo neigiamas naudos ir rizikos santykis, o ne, kaip mano ieškovė, atlikto šios medžiagos ir vaistų, kuriuos leista pateikti rinkai, palyginimo rezultatas.
Kalbant apie teiginį, kad CHMP atliktas iloperidono vertinimas, pažeidžiant vienodo požiūrio principą, buvo gerokai griežtesnis už kitų šizofrenijai gydyti skirtų vaistų vertinimą, jis taip pat nėra įtikinamas.
Šiuo klausimu tęsiant tai, kas nurodyta nagrinėjant trečiąjį pagrindą (žr. šio sprendimo 160 punktą), reikia pažymėti: kadangi su vaistais susiję moksliniai duomenys yra skirtingi, negali būti kalbama apie panašias situacijas.
Taip yra ir dėl to, kad nurodyti vaistai priklauso skirtingoms terapinėms klasėms, atsižvelgiant į tai, kad svarbūs mokslo svarstymai siekiant įvertinti saugumą ir veiksmingumą iš esmės skiriasi tarp įvairių ligų grupių. Konkrečiai, kaip nurodė Komisija, ir ieškovė jai neprieštaravo, iloperidonas ir cisapridas priklauso skirtingoms terapinėms klasėms. Iloperidonas yra vaistas nuo psichozės, priklausantis nervų sistemos sutrikimų gydymo sričiai. O cisapridas yra vaistas, skirtas virškinamojo trakto ir medžiagų apykaitos sutrikimams gydyti.
Bet kuriuo atveju, net darant prielaidą, kad įstaigos, atsakingos už vaisto naudos ir rizikos santykio vertinimą nagrinėjant pagal centralizuotą procedūrą pateiktą paraišką pateikti rinkai, buvo ne tokios griežtos, nustatydamos kitų vaistų riziką, tuo negali būti remiamasi siekiant pateisinti leidimo pateikti rinkai išdavimą. Iš tiesų vaisto veiksmingumo, saugumo ir saugos vertinimas turi būti pagrįstas objektyvia mokslo vertinimų, pateiktų grindžiant paraišką išduoti leidimą pateikti rinkai, analize, o ne šių įstaigų atliktų vertinimų lyginamąja analize. Be to, reikia įrodyti, kad atitinkamas vaistas turi pranašumų veiksmingumo ir saugumo požiūriu, pateisinančių teigiamą naudos ir rizikos santykį.
Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta, ketvirtąjį pagrindą reikia atmesti kaip nepagrįstą.
Dėl penktojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad bendras iloperidono naudos ir rizikos santykio vertinimas yra nepakankamai motyvuotas ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingas
Ieškovė iš esmės tvirtina, kad CHMP atliktas bendras iloperidono naudos ir rizikos santykio vertinimas nėra pakankamai motyvuotas ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingas. Iš tiesų, net jeigu klaidos ir motyvavimo trūkumai, nustatyti nagrinėjant pirmuosius keturis šio ieškinio pagrindus, atskirai negalėtų būti laikomi akivaizdžiais, dėl šių klaidų ir trūkumų, vertinamų bendrai, buvo pervertinta rizika ir nepakankamai įvertinta neginčijama iloperidono nauda (t. y. nedidelė akatizija ir atkryčių normos sumažėjimas), todėl padaryta išvada dėl neigiamo naudos ir rizikos santykio. Ieškovė teigia, kad, be šios naudos, CHMP taip pat pražiūrėjo aplinkybę, kad šizofrenija yra sunki liga, ir atitinkamų pacientų nepatenkintų poreikių svarbą.
Komisija prašo atmesti šį pagrindą.
Pažymėtina, kad pateikdama šį pagrindą ieškovė iš esmės nenurodo nieko naujo, palyginti su tuo, kas išdėstyta pateikiant pirmuosius keturis pagrindus. Iš tiesų ieškovė teigia tik tai, kad CHMP pražiūrėjo šizofrenijos ligos sunkumą, nepatenkintų poreikių svarbą ir iloperidono naudą gydant jos simptomus (t. y. nedidelę akatiziją ir didelį atkryčių normos sumažėjimą). Remdamasi tuo ji daro išvadą, kad dėl šių aplinkybių CHMP pagrįstai turėjo pateikti teigiamą rekomendaciją dėl leidimo pateikti rinkai šį vaistą išdavimo.
Šiuo klausimu reikia priminti, kad sprendimas išduoti leidimą pateikti rinkai vaistą ar jo neišduoti turi būti pagrįstas griežta jo kokybės, saugumo ir veiksmingumo analize; iš esmės ši analizė turi būti pagrįsta objektyviu jo tikėtino poveikio vertinimu atsižvelgiant į pareiškėjų išduoti leidimą pateikti rinkai pateiktus mokslo duomenis. Neginčijama, kad visuomenės sveikatos reikalavimams turi būti suteikta ypatinga svarba (be kita ko, žr. šio sprendimo 45 ir 46 punktus).
Nagrinėjamu atveju, be abejo, neginčijama, kad, atsižvelgiant į šiuo metu prieinamus šizofrenijos simptomų farmakologinio gydymo būdus, išlieka didelis medicininis poreikis, dėl to įstaigos, atsakingos už joms pateiktų paraiškų išduoti leidimą pateikti rinkai nagrinėjimą, negali būti ne tokios reiklios, nagrinėdamos atitinkamo vaisto rizikos ir naudos santykį, kiek tai susiję su kriterijais, į kuriuos turi būti atsižvelgta vertinant to vaisto saugumą.
Iš to, kas išdėstyta, matyti, kad reikia atmesti penktąjį pagrindą, taigi ir visą ieškinį.
Dėl bylinėjimosi išlaidų
Pagal Procedūros reglamento 134 straipsnio 1 dalį iš pralaimėjusios šalies priteisiamos bylinėjimosi išlaidos, jei laimėjusi šalis to reikalavo. Kadangi ieškovė bylą pralaimėjo, iš jos priteisiamos bylinėjimosi išlaidos pagal Komisijos pateiktus reikalavimus.

Remdamasis šiais motyvais,
BENDRASIS TEISMAS (šeštoji kolegija)
nusprendžia:

1.
Atmesti ieškinį.

2.
Priteisti iš
Vanda Pharmaceuticals Ltd
bylinėjimosi išlaidas.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Paskelbtas 2019 m. gruodžio 19 d. viešame teismo posėdyje Liuksemburge.
Kancleris
E. Coulon
Einantis pirmininko pareigas
Turinys

Ginčo aplinkybės

Procesas ir šalių reikalavimai

Dėl teisės

Dėl priimtinumo

Dėl esmės

Pirminiai svarstymai dėl teisminės kontrolės pobūdžio ir apimties

– Priminimai apie centralizuotos leidimų pateikti rinkai vaistus išdavimo procedūros, kaip antai reglamentuojamos Reglamentu Nr. 726/2004, pagrindinius ypatumus

– Dėl teisminės kontrolės masto ir apimties

Dėl pirmojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad galimos iloperidono aritmogeninio poveikio rizikos vertinimas nėra motyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida ir pažeistas vienodo požiūrio principas

– Dėl pareigos motyvuoti laikymosi

– Dėl teiginio, kad iloperidono rizikos vertinimas neatitinka gairių, susijusių su QT / QTc intervalo pailgėjimu

– Dėl teiginio, kad CHMP vertinimo ataskaita neatitinka dabartinės EMA praktikos, nes nebuvo atsižvelgta į teigiamą patirtį po iloperidono pateikimo rinkai

– Dėl teiginio, kad 2017 m. spalio 30 d.„ad hoc“ ekspertų grupės pastabos padarė nepagrįstą poveikį CHMP

Dėl antrojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad pasiūlytų iloperidono RMP vertinimas yra nemotyvuotas, jį atliekant padaryta akivaizdi vertinimo klaida bei pažeistas proporcingumo principas, įtvirtintas ESS 5 straipsnio 1 ir 4 dalyse, ir vienodo požiūrio principas

– Dėl kaltinimo, kad atliekant RMP vertinimą neįvykdyta pareiga motyvuoti ir padaryta akivaizdžių vertinimo klaidų

– Dėl kaltinimo, susijusio su proporcingumo principo pažeidimu

– Dėl kaltinimo, susijusio su vienodo požiūrio principo pažeidimu

Dėl trečiojo pagrindo, susijusio su tuo, kad uždelsto iloperidono vartojimo pradžios pasekmių vertinimas yra nemotyvuotas ir juo pažeistas ESS 5 straipsnio 1 ir 4 dalyse įtvirtintas proporcingumo principas

Dėl ketvirtojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad dėl pareigos nustatyti pacientų grupę, kuriai gydymo iloperidonu rezultatai būtų geresni nei gydant kitais vaistais, pažeidžiami įgaliojimų suteikimo ir proporcingumo principai (įtvirtinti ESS 5 straipsnio 1–3 dalyse), Reglamento Nr. 726/2004 12 straipsnis ir 81 straipsnio 2 dalis bei vienodas požiūrio principas

Dėl penktojo pagrindo, grindžiamo tuo, kad bendras iloperidono naudos ir rizikos santykio vertinimas yra nepakankamai motyvuotas ir bet kuriuo atveju akivaizdžiai klaidingas

Dėl bylinėjimosi išlaidų
(
*1
)	Proceso kalba: anglų.