CELEX: 62018TJ0211
Φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση
Αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου Fanaptum στην αγορά
Ιλοπεριδόνη
Απορριπτική απόφαση της Επιτροπής
Κανονισμός (ΕΚ) 726/2004
Επιστημονική αξιολόγηση των κινδύνων και των οφελών που παρουσιάζει φάρμακο
Υποχρέωση αιτιολογήσεως
Πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης
Αναλογικότητα
Ίση μεταχείριση

Ιστορικό της διαφοράς
Η προσφεύγουσα, Vanda Pharmaceuticals Ltd, είναι δικαιούχος, στις Ηνωμένες Πολιτείες, άδειας κυκλοφορίας στην αγορά (στο εξής: άδεια κυκλοφορίας) του φαρμάκου Fanaptum, το οποίο περιέχει τη δραστική ουσία ιλοπεριδόνη (στο εξής: ιλοπεριδόνη).
Το φάρμακο Fanaptum, το οποίο ενδείκνυται για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας σε ενήλικες, έχει προφίλ αντίστοιχο με αντιψυχωσικού φαρμάκου «δεύτερης γενιάς». Διατίθεται στην αγορά των Ηνωμένων Πολιτειών από το 2010, καθώς και του Ισραήλ και του Μεξικού από το 2012.
Στις 4 Δεκεμβρίου 2015, η προσφεύγουσα υπέβαλε στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), κατ’ εφαρμογήν του άρθρου 4 του κανονισμού (ΕΚ) 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 2004, για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών χορήγησης άδειας και εποπτείας όσον αφορά τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη και για κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) (
ΕΕ 2004, L 136, σ. 1
), όπως έχει τροποποιηθεί, αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου Fanaptum.
Η αίτηση αυτή, η οποία υποβλήθηκε δυνάμει του άρθρου 3, παράγραφος 2, στοιχείο αʹ, του κανονισμού 726/2004, στηριζόταν σε φάκελο αποτελούμενο από διοικητικές πληροφορίες, εκτενή ποιοτικά στοιχεία, κλινικά και μη κλινικά δεδομένα βάσει των δοκιμών και των μελετών που διεξήγαγε η προσφεύγουσα και βιβλιογραφικές αναφορές οι οποίες αντικαθιστούν και στηρίζουν ορισμένες δοκιμές ή μελέτες.
Στις 5 Μαΐου 2017, ο EMA συνέστησε επιστημονική συμβουλευτική ομάδα επιφορτισμένη με την εξέταση των ζητημάτων που ήγειρε η επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (στο εξής: ΕΦΑΧ). Στο πλαίσιο αυτό, η προσφεύγουσα διαβίβασε ενημερωτικό σημείωμα και πραγματοποίησε παρουσίαση.
Στις 17 Μαΐου 2017, η προσφεύγουσα παρέσχε προφορικές εξηγήσεις ενώπιον της ΕΦΑΧ. Εξέθεσε τα εκκρεμή ζητήματα με παρουσίαση.
Στις 20 Ιουλίου 2017, η ΕΦΑΧ διατύπωσε αρνητική γνώμη και εξέδωσε έκθεση αξιολόγησης, με την οποία συνιστούσε να μη χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου Fanaptum.
Στις 27 Ιουλίου 2017, η προσφεύγουσα ζήτησε από τον ΕΜΑ να επανεξετάσει την από 20 Ιουλίου 2017 αρνητική γνώμη της ΕΦΑΧ. Στις 26 Σεπτεμβρίου 2017, η προσφεύγουσα εξέθεσε λεπτομερώς τους λόγους επί των οποίων στηριζόταν η εν λόγω αίτηση επανεξέτασης.
Στις 30 Οκτωβρίου 2017, συστάθηκε άλλη επιστημονική συμβουλευτική ομάδα για την εξέταση των ζητημάτων που ήγειρε η ΕΦΑΧ κατά τη διάρκεια της αφορώσας την ιλοπεριδόνη διαδικασίας επανεξέτασης. Στο πλαίσιο αυτό, η προσφεύγουσα πραγματοποίησε παρουσίαση.
Στις 5 Νοεμβρίου 2017, η τελευταία κοινή έκθεση αξιολόγησης διανεμήθηκε σε όλα τα μέλη της ΕΦΑΧ. Στις 6 Νοεμβρίου 2017, η προσφεύγουσα έλαβε την «επικαιροποιημένη έκθεση αξιολόγησης των συνεισηγητών επί των λόγων που προβλήθηκαν προς στήριξη της διαδικασίας επανεξέτασης», η οποία έφερε ημερομηνία 11 Οκτωβρίου 2017.
Στις 6 Νοεμβρίου 2017, η προσφεύγουσα έλαβε τα πρακτικά της συνεδρίασης της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας του Οκτωβρίου 2017. Η προσφεύγουσα υπέβαλε αυθημερόν τις παρατηρήσεις της επί των πρακτικών αυτών.
Στις 7 Νοεμβρίου 2017, η προσφεύγουσα παρέσχε προφορικές εξηγήσεις ενώπιον της ΕΦΑΧ.
Κατά την ακρόαση αυτή, η ΕΦΑΧ και η προσφεύγουσα ανέλυσαν τους λεπτομερείς λόγους για την επανεξέταση. Η προσφεύγουσα παρέσχε επεξηγήσεις σχετικά με την αίτησή της για επανεξέταση πραγματοποιώντας παρουσίαση.
Στις 9 Νοεμβρίου 2017, κοινοποιήθηκαν στην προσφεύγουσα έγγραφο με τίτλο «Επιστημονικά συμπεράσματα και λόγοι αρνήσεως», το οποίο περιείχε τη γνώμη του EMA όπως διατυπώθηκε από την ΕΦΑΧ (στο εξής: γνώμη της ΕΦΑΧ), καθώς και η έκθεση επιστημονικής αξιολόγησης της ΕΦΑΧ (στο εξής: έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ).
Στις 15 Ιανουαρίου 2018, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή εξέδωσε την εκτελεστική απόφαση C(2018) 252 τελικό, με την οποία αρνήθηκε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει του κανονισμού 726/2004 για το φάρμακο «Fanaptum – ιλοπεριδόνη» που προορίζεται για ανθρώπινη χρήση (στο εξής: εκτελεστική απόφαση), η οποία κοινοποιήθηκε στην προσφεύγουσα στις 16 Ιανουαρίου 2018.
Το παράρτημα I της εκτελεστικής απόφασης, με τίτλο «Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την απόρριψη που παρουσιάστηκαν από τον [EMA]», το οποίο αντιστοιχεί στη γνώμη της ΕΦΑΧ, αναφέρει ειδικότερα τα εξής:
«Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα μη κλινικά και κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, του συνολικού κλινικού προγράμματος, καθώς και των περιστατικών θανάτων καρδιακής αιτιολογίας/αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων κατά τις κλινικές δοκιμές και κατά το μετεγκριτικό στάδιο), η ιλοπεριδόνη διαθέτει σημαντικό και αρρυθμιογόνο δυναμικό ανάλογα με την έκθεση. Κρίνεται ότι τα προτεινόμενα μέτρα ελαχιστοποίησης των κινδύνων δεν θα μετρίαζαν επαρκώς τον κίνδυνο που προσδιορίζεται εν προκειμένω. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της ιλοπεριδόνης δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς.
Εξάλλου, η αποτελεσματικότητα της ιλοπεριδόνης είναι μέτρια. Επιπροσθέτως, έχει παρουσιάσει καθυστερημένη έναρξη δράσης, γεγονός που εγείρει σημαντική ανησυχία όσον αφορά τη θεραπεία της οξείας παρόξυνσης της σχιζοφρένειας. Συνεπώς, και λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική ασφάλεια και την εικόνα αποτελεσματικότητας της ιλοπεριδόνης, δεν προσδιορίστηκε πληθυσμός ασθενών για τους οποίους κρίνεται ότι τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των σημαντικότερων ανησυχιών για την ασφάλεια.
Βάσει των ανωτέρω, η σχέση κινδύνου-οφέλους της ιλοπεριδόνης κρίνεται αρνητική.»
Διαδικασία και αιτήματα των διαδίκων
Με δικόγραφο που κατέθεσε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 26 Μαρτίου 2018, η προσφεύγουσα άσκησε την υπό κρίση προσφυγή.
Με δικόγραφο που κατέθεσε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 4 Μαΐου 2018, η προσφεύγουσα υπέβαλε αιτιολογημένο αίτημα, σύμφωνα με το άρθρο 66 του Κανονισμού Διαδικασίας του Γενικού Δικαστηρίου, ζητώντας να μη συμπεριληφθούν ορισμένα από τα περιεχόμενα στο παράρτημα του δικογράφου της προσφυγής στοιχεία στα αφορώντα την υπόθεση έγγραφα στα οποία το κοινό θα μπορούσε να έχει πρόσβαση. Λαμβανομένων υπόψη των διευκρινίσεων που παρέσχε η προσφεύγουσα, αποφασίστηκε να γίνει δεκτό το αίτημα αυτό.
Με δικόγραφο που κατέθεσε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 13 Ιουλίου 2018, η Επιτροπή κατέθεσε υπόμνημα αντικρούσεως.
Το υπόμνημα απαντήσεως κατατέθηκε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 18 Σεπτεμβρίου 2018.
Στις 30 Οκτωβρίου 2018, η Επιτροπή κατέθεσε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου υπόμνημα ανταπαντήσεως, κατόπιν δε τούτου περατώθηκε η έγγραφη διαδικασία.
Με δικόγραφο που κατέθεσε στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 27 Νοεμβρίου 2018, η προσφεύγουσα ζήτησε τη διεξαγωγή επ’ ακροατηρίου συζητήσεως, βάσει του άρθρου 106, παράγραφος 2, του Κανονισμού Διαδικασίας.
Κατόπιν προτάσεως του εισηγητή δικαστή, το Γενικό Δικαστήριο (έκτο τμήμα) αποφάσισε να προχωρήσει στην προφορική διαδικασία και, στο πλαίσιο των μέτρων οργανώσεως της διαδικασίας του άρθρου 89 του Κανονισμού Διαδικασίας, απηύθυνε στους διαδίκους ερώτηση στην οποία ζητήθηκε γραπτή απάντηση. Οι διάδικοι συμμορφώθηκαν εμπροθέσμως προς τα μέτρα αυτά.
Οι διάδικοι ανέπτυξαν τους ισχυρισμούς τους και απάντησαν στις ερωτήσεις του Γενικού Δικαστηρίου κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση της 8ης Ιουλίου 2019.
Η προσφεύγουσα ζητεί από το Γενικό Δικαστήριο:
–
να κρίνει την προσφυγή παραδεκτή·
–
να ακυρώσει, αφενός, την εκτελεστική απόφαση και, αφετέρου, τη γνώμη και την έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ της 9ης Νοεμβρίου 2017·
–
επικουρικώς, να ακυρώσει αποκλειστικώς την εκτελεστική απόφαση·
–
να καταδικάσει την Επιτροπή στα δικαστικά έξοδα.
Η Επιτροπή ζητεί από το Γενικό Δικαστήριο:
–
να απορρίψει την προσφυγή ως μερικώς απαράδεκτη και, εν πάση περιπτώσει, ως αβάσιμη·
–
να καταδικάσει την προσφεύγουσα στα δικαστικά έξοδα.
Σκεπτικό
Επί του παραδεκτού
Η Επιτροπή διατείνεται ότι η υπό κρίση προσφυγή ακυρώσεως είναι απαράδεκτη κατά το μέρος που βάλλει κατά της γνώμης και της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ. Προβάλλει ότι, μολονότι, κατά πάγια νομολογία, οι δύο αυτές πράξεις αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της εκτελεστικής απόφασης, εντούτοις συνιστούν προπαρασκευαστικά της απόφασης αυτής μέτρα. Με το υπόμνημα ανταπαντήσεως, η Επιτροπή διευκρινίζει ότι, καίτοι η προσφεύγουσα υποστηρίζει, κατά τα φαινόμενα, με το υπόμνημα απαντήσεως ότι ουδέποτε είχε την πρόθεση να ζητήσει αυτοτελώς την ακύρωση της γνώμης και της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, η πρόθεση αυτή δεν αποτυπώνεται με σαφήνεια στα αιτήματα που διατύπωσε με το δικόγραφο της προσφυγής.
Η προσφεύγουσα παρατηρεί ότι η Επιτροπή δεν αμφισβητεί το παραδεκτό της υπό κρίση προσφυγής κατά το μέρος που βάλλει κατά της εκτελεστικής απόφασης. Εξάλλου, αντιθέτως προς ό,τι υπαινίσσεται η Επιτροπή, δεν προβάλλει ότι η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ πρέπει«να αποτελέσουν αντικείμενο χωριστής και αυτοτελούς προσφυγής ακυρώσεως». Δεδομένου ότι, κατά τη νομολογία, η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της εκτελεστικής απόφασης, η προσβαλλόμενη πράξη αποτελείται από τις τρεις αυτές πράξεις.
Κατά πάγια νομολογία, αποτελούν πράξεις δυνάμενες να προσβληθούν δυνάμει του άρθρου 263 ΣΛΕΕ τα μέτρα με τα οποία καθορίζεται οριστικώς η θέση του θεσμικού οργάνου κατά το πέρας της διαδικασίας, όχι όμως και τα «ενδιάμεσα μέτρα που κατατείνουν στην προετοιμασία της τελικής απόφασης» (απόφαση της 11ης Νοεμβρίου 1981, IBM κατά Επιτροπής,
60/81
,
EU:C:1981:264
, σκέψη
· βλ., επίσης, αποφάσεις της 26ης Ιανουαρίου 2010, Internationaler Hilfsfonds κατά Επιτροπής,
C-362/08 P
,
EU:C:2010:40
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, και της 15ης Μαρτίου 2017, Stichting Woonpunt κ.λπ. κατά Επιτροπής,
C-415/15 P
,
EU:C:2017:216
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Από τη νομολογία προκύπτει επίσης ότι, στο πλαίσιο της διαδικασίας εξέτασης αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, η τελική επιστημονική γνώμη –εν προκειμένω η γνώμη της ΕΦΑΧ– συνιστά ενδιάμεσο μέτρο το οποίο κατατείνει στην προετοιμασία της απόφασης επί της αίτησης αυτής. Πρόκειται για προπαρασκευαστική πράξη η οποία δεν καθορίζει οριστικώς τη στάση της Επιτροπής, οπότε κατά τη μνημονευόμενη στη σκέψη 29 ανωτέρω νομολογία δεν αποτελεί πράξη δεκτική προσφυγής (πρβλ. απόφαση της 18ης Δεκεμβρίου 2003, Olivieri κατά Επιτροπής και EMEA,
T-326/99
,
EU:T:2003:351
, σκέψη
).
Οι εκτιμήσεις αυτές ισχύουν mutatis mutandis για την έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ η οποία, αυτή καθεαυτή, αποτελεί μέρος της γνώμης της ΕΦΑΧ. Γνώμη ή έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ δεν μπορεί να θεωρηθεί οριστική πράξη, καθόσον μόνος σκοπός της είναι η κατάρτιση του σχεδίου απόφασης της Επιτροπής, σύμφωνα με το άρθρο 10, παράγραφος 1, του κανονισμού 726/2004 και της οριστικής απόφασης της Επιτροπής, η οποία πρέπει να ληφθεί με βάση το άρθρο 10, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004.
Επιπλέον, από τη νομολογία προκύπτει ότι, στο μέτρο που μια απόφαση απλώς επιβεβαιώνει τη γνώμη του EMA, το περιεχόμενο της γνώμης αυτής, όπως εξάλλου και το περιεχόμενο της έκθεσης αξιολόγησης που στηρίζει τη γνώμη, αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της αιτιολογίας της απόφασης, ιδίως όσον αφορά την επιστημονική αξιολόγηση του επίμαχου φαρμάκου (απόφαση της 11ης Ιουνίου 2015, Laboratoires CTRS κατά Επιτροπής,
T-452/14
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2015:373
, σκέψη
· πρβλ., επίσης, απόφαση της 18ης Δεκεμβρίου 2003, Olivieri κατά Επιτροπής και EMEA,
T-326/99
,
EU:T:2003:351
, σκέψη
).
Επομένως, η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, πράξεις συνδεόμενες με την εκτελεστική απόφαση, δεν μπορούν να αποτελέσουν αντικείμενο χωριστής και αυτοτελούς προσφυγής ακυρώσεως. Τα αιτήματα ακυρώσεως της γνώμης και της έκθεσης της ΕΦΑΧ δεν είναι αυτοτελή και, στην πραγματικότητα, συγχέονται με το αίτημα που βάλλει κατά της εκτελεστικής απόφασης.
Ως εκ τούτου, μολονότι η προσφεύγουσα ανέφερε κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση ότι δεν απέβλεπε, με την υπό κρίση προσφυγή, να ζητήσει «χωριστά» την ακύρωση της γνώμης και της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, η προσφυγή ακυρώσεως πρέπει να κριθεί απαράδεκτη κατά το μέρος που βάλλει κατά της γνώμης και της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ. Αντιθέτως, η υπό κρίση προσφυγή είναι παραδεκτή κατά το μέρος που βάλλει κατά της εκτελεστικής απόφασης (στο εξής: προσβαλλόμενη απόφαση).
Κατόπιν των ως άνω διευκρινίσεων, πρέπει να ληφθούν υπόψη, κατά την εκτίμηση της αιτιολογίας και του βασίμου της προσβαλλόμενης απόφασης, η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ. Πράγματι, στο μέτρο που η απόφαση αυτή επιβεβαιώνει απλώς τη γνώμη του EMA, το περιεχόμενο της γνώμης αυτής, όπως εξάλλου και αυτό της έκθεσης αξιολόγησης που στηρίζει την εν λόγω γνώμη, αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της αιτιολογίας της ως άνω απόφασης, ιδίως όσον αφορά την επιστημονική αξιολόγηση του επίμαχου φαρμάκου.
Το δε ακριβές κείμενο της έκθεσης αξιολόγησης το οποίο πρέπει να ληφθεί υπόψη, ζήτημα ως προς το οποίο ερίζουν οι διάδικοι, είναι πράγματι η από 9 Νοεμβρίου 2017 έκθεση της ΕΦΑΧ.
Συγκεκριμένα, εφόσον, όπως αναφέρεται στην αιτιολογική σκέψη 23 του κανονισμού 726/2004, «[η] αποκλειστική ευθύνη για την προετοιμασία των γνωμοδοτήσεων του [EMA] σχετικά με κάθε θέμα που αφορά τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση πρέπει να ανατεθεί σε μια Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση» και όχι στα διάφορα μέλη της επιτροπής αυτής, δεν μπορεί, κατ’ αρχήν, να ληφθεί υπόψη η «επικαιροποιημένη κοινή έκθεση αξιολόγησης των συνεισηγητών επί των λόγων που προβλήθηκαν προς στήριξη της διαδικασίας επανεξέτασης» της 11ης Οκτωβρίου 2017, η οποία, όπως υποστηρίζει η προσφεύγουσα, διανεμήθηκε σε όλα τα μέλη της ΕΦΑΧ στις 5 Νοεμβρίου 2017 ως «τελευταία έκθεση αξιολόγησης».
Όπως ορθώς επισήμανε η Επιτροπή, η έκθεση αυτή αποτελεί έγγραφο στο οποίο εκτίθενται οι απόψεις των συνεισηγητών και το οποίο καταρτίστηκε προς διευκόλυνση της επιστημονικής συζήτησης με την προσφεύγουσα και στους κόλπους του συλλογικού οργάνου της ΕΦΑΧ. Το έγγραφο αυτό δεν απηχεί, σε καμία περίπτωση, τις οριστικές γνώμες της ΕΦΑΧ, στο μέτρο που αυτή εκφράζεται μέσω επιστημονικών γνωμών ή συστάσεων εκδιδόμενων με συναίνεση ή με την απόλυτη πλειοψηφία των μελών της.
Ωστόσο, μολονότι οι ενδιάμεσες εκθέσεις αξιολόγησης οι οποίες καταρτίστηκαν κατά τη διαδικασία αξιολόγησης, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται τα συνταχθέντα από τους συνεισηγητές έγγραφα, όπως εν προκειμένω η «επικαιροποιημένη κοινή έκθεση αξιολόγησης» της 11ης Οκτωβρίου 2017 η οποία καταρτίστηκε κατά τη διαδικασία επανεξέτασης, πρέπει να διακριθούν από την οριστική έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, δεν μπορεί εντούτοις να αποκλειστεί εκ προοιμίου ότι τα εν λόγω ενδιάμεσα έγγραφα είναι ικανά να διαφωτίσουν το Γενικό Δικαστήριο ως προς ορισμένες πτυχές. Τα έγγραφα αυτά μπορούν ιδίως να ληφθούν υπόψη προκειμένου να κριθεί αν τα επιστημονικά πορίσματα τα οποία δέχθηκε εν τέλει η ΕΦΑΧ στο πλαίσιο της διαδικασίας εξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση της επίμαχης εν προκειμένω άδειας κυκλοφορίας δεν πάσχουν έλλειψη αιτιολογίας ή πρόδηλα σφάλματα εκτίμησης.
Επί της ουσίας
Προς στήριξη της προσφυγής της, η προσφεύγουσα προβάλλει πέντε λόγους ακυρώσεως. Ο πρώτος λόγος ακυρώσεως αφορά πλημμελή αξιολόγηση των κινδύνων αρρυθμίας που μπορεί να επιφέρει η ιλοπεριδόνη λόγω έλλειψης αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης και παραβίασης της αρχής της ίσης μεταχείρισης. Ο δεύτερος λόγος ακυρώσεως αφορά πλημμελή αξιολόγηση των μέτρων ελαχιστοποίησης των κινδύνων (στο εξής: τα MMR) που προτάθηκαν για την ιλοπεριδόνη λόγω έλλειψης αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης, καθώς και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας, η οποία κατοχυρώνεται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 και 4, ΣΕΕ, και της αρχής της ίσης μεταχείρισης. Ο τρίτος λόγος ακυρώσεως αφορά πλημμελή αξιολόγηση των συνεπειών της καθυστερημένης έναρξης δράσης της ιλοπεριδόνης λόγω ελλιπούς αιτιολογίας και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας. Ο τέταρτος λόγος ακυρώσεως αφορά το ότι η υποχρέωση καθορισμού του πληθυσμού για τον οποίο η ιλοπεριδόνη θα απέφερε καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με άλλα προϊόντα είναι αντίθετη στις αρχές της δοτής αρμοδιότητας και της αναλογικότητας (οι οποίες κατοχυρώνονται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 έως 3, ΣΕΕ), στο άρθρο 12 και στο άρθρο 81, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004, καθώς και στην αρχή της ίσης μεταχείρισης. Ο πέμπτος και τελευταίος λόγος ακυρώσεως αφορά ανεπαρκώς αιτιολογημένη και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένη συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης.
Προκαταρκτικές παρατηρήσεις ως προς τη φύση και το περιεχόμενο του δικαστικού ελέγχου
Εν προκειμένω, είναι σκόπιμο να διατυπωθούν εκ προοιμίου ορισμένες γενικές παρατηρήσεις όσον αφορά, πρώτον, την κεντρική διαδικασία χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (όπως διέπεται ιδίως από τον κανονισμό 726/2004) και, δεύτερον, τη φύση και την έκταση του ελέγχου που καλείται να διενεργήσει το Γενικό Δικαστήριο όταν ο αιτών άδεια κυκλοφορίας αμφισβητεί τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίχθηκαν τα αρμόδια όργανα προκειμένου να προτείνουν την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας.
–
Υπομνήσεις επί των βασικών χαρακτηριστικών της κεντρικής διαδικασίας χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων, όπως αυτή διέπεται από τον κανονισμό 726/2004
Από την αιτιολογική έκθεση του κανονισμού 726/2004 (βλ., μεταξύ άλλων, την αιτιολογική σκέψη 19) προκύπτει ότι η προβλεπόμενη σε αυτόν κεντρική διαδικασία χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων βασίζεται στην επιστημονική αξιολόγηση από τον EMA του υψηλότερου δυνατού επιπέδου ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των φαρμάκων. Πράγματι, ένας από τους κύριους σκοπούς του προβλεπόμενου με τη ρύθμιση αυτή συστήματος χορήγησης άδειας είναι να υπάρχει μέριμνα ώστε να μη χορηγούνται στους ασθενείς φάρμακα των οποίων η σχέση κινδύνου-οφέλους είναι αρνητική. Συναφώς, κατά το άρθρο 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (
ΕΕ 2001, L 311, σ. 67
), όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2012/26/ΕΕ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 25ης Οκτωβρίου 2012, για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ όσον αφορά τη φαρμακοεπαγρύπνηση (
ΕΕ 2012, L 299, σ. 1
), «κανένα φάρμακο δεν μπορεί να διατεθεί στην αγορά σε κράτος μέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από τις αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους αυτού σύμφωνα με την […] οδηγία [αυτή] ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύμφωνα με τον κανονισμό […] 726/2004, που πρέπει να διαβάζεται σε συνδυασμό με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1901/2006 [του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 12ης Δεκεμβρίου 2006, για τα παιδιατρικά φάρμακα και για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 1768/92, της οδηγίας 2001/20/ΕΚ, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004 (
ΕΕ 2006, L 378, σ. 1
)]».
Από το άρθρο 1, σημείο 28α, σε συνδυασμό με το άρθρο 26 της οδηγίας 2001/83, καθώς και με το άρθρο 12 του κανονισμού 726/2004, υπό το πρίσμα της αιτιολογικής σκέψης 14 του εν λόγω κανονισμού, προκύπτει ότι η άδεια κυκλοφορίας δεν χορηγείται εφόσον, μετά από έλεγχο των σχετικών πληροφοριών και εγγράφων, διαφαίνεται, μεταξύ άλλων, ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του επίμαχου φαρμάκου δεν θεωρείται ευνοϊκή. Συναφώς, πρόκειται για αξιολόγηση των θετικών θεραπευτικών επιδράσεων του οικείου φαρμάκου σε σχέση με τους κινδύνους που συνδέονται με τη χρήση του, δηλαδή κάθε κίνδυνο συνδεόμενο με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου όσον αφορά την υγεία των ασθενών ή τη δημόσια υγεία (βλ. άρθρο 1, σημείο 28, της οδηγίας 2001/83).
Στο πλαίσιο αυτό, το βάρος αποδείξεως της πλήρωσης των προϋποθέσεων για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας φαρμάκου φέρει ο αιτών ο οποίος πρέπει μεταξύ άλλων να προσκομίσει επιστημονικά δεδομένα προκειμένου να αποδείξει ότι το φάρμακο είναι αβλαβές και αποτελεσματικό (πρβλ. απόφαση της 26ης Νοεμβρίου 2002, Artegodan κ.λπ. κατά Επιτροπής,
T-74/00, T-76/00, T-83/00 έως T-85/00, T‑132/00, T-137/00 και T-141/00
,
EU:T:2002:283
, σκέψεις
και
). Συναφώς, το άρθρο 12, παράγραφος 1, του κανονισμού 726/2004 προβλέπει ρητώς ότι η άδεια κυκλοφορίας δεν χορηγείται εάν, μετά τον έλεγχο των στοιχείων και των εγγράφων που υποβάλλονται κατ’ άρθρο 6 του εν λόγω κανονισμού, διαφανεί ότι δεν αποδεικνύεται καταλλήλως ή επαρκώς από τον αιτούντα η ποιότητα, η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου που προορίζεται για ανθρώπινη χρήση. Με άλλα λόγια, δεν εναπόκειται στην αρχή που είναι επιφορτισμένη με την εξέταση της άδειας κυκλοφορίας να αποδείξει ότι ένα προϊόν δεν είναι ασφαλές, αλλά, αντιθέτως, εναπόκειται στον αιτούντα την άδεια να αποδείξει ότι το επίμαχο φάρμακο εμφανίζει ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου.
Επιπλέον, η απόφαση χορήγησης ή μη άδειας κυκλοφορίας, η οποία πρέπει να στηρίζεται σε υψηλό επίπεδο προστασίας της δημόσιας υγείας, πρέπει να λαμβάνεται με γνώμονα μόνον τα κριτήρια περί ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και αβλαβούς χαρακτήρα τα οποία απορρέουν από τις εφαρμοστέες διατάξεις του δικαίου της Ένωσης. Καίτοι δεν μπορεί να αποκλειστεί η δυνατότητα του αιτούντος άδεια κυκλοφορίας να στηριχθεί σε δεδομένα σχετικά με το διάστημα πριν και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά τρίτων χωρών, δεν μπορεί, κατ’ αρχήν, να αντληθεί επιχείρημα από το ότι έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σε αυτές τις χώρες (βλ., κατ’ αναλογία, όσον αφορά την απόκτηση του καθεστώτος ορφανού φαρμάκου, απόφαση της 9ης Σεπτεμβρίου 2010, Now Pharm κατά Επιτροπής,
T-74/08
,
EU:T:2010:376
, σκέψη
).
Συναφώς, πρέπει να τονιστεί ότι, όπως και οι ουσιαστικές προϋποθέσεις αναστολής ή ανάκλησης άδειας κυκλοφορίας, οι προϋποθέσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να ερμηνεύονται σύμφωνα με την απορρέουσα από τη νομολογία γενική αρχή κατά την οποία η προστασία της δημόσιας υγείας πρέπει αναμφισβήτητα να αναγνωριστεί ότι υπερέχει έναντι θεωρήσεων οικονομικής φύσης (βλ. απόφαση της 19ης Απριλίου 2012, Artegodan κατά Επιτροπής,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία). Επιπλέον, η αρχή της προφύλαξης, η οποία αποτελεί γενική αρχή του δικαίου της Ένωσης, επιτρέπει, μεταξύ άλλων, στην Επιτροπή να περιορίζεται στην απόδειξη του ότι υπάρχουν σοβαρές και πειστικές ενδείξεις οι οποίες θεμελιώνουν εύλογες αμφιβολίες ως προς τον αβλαβή χαρακτήρα του οικείου φαρμάκου ή ακόμη ως προς την ύπαρξη ευνοϊκής σχέσης οφέλους‑κινδύνου (βλ., κατ’ αναλογία, όσον αφορά αποφάσεις αναστολής, ανάκλησης ή τροποποίησης αδειών κυκλοφορίας, απόφαση της 3ης Δεκεμβρίου 2015, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής,
C‑82/15 P
, μη δημοσιευθείσα,
EU:C:2015:796
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Συγκεκριμένα και όπως δέχονται οι διάδικοι, η διαδικασία αξιολόγησης κάθε αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στηρίζεται σε διάφορα στάδια εκτιμήσεων και επιστημονικών συζητήσεων με τον αιτούντα την άδεια. Πράγματι, σε πρώτο στάδιο, τα υποβαλλόμενα με την αίτηση στοιχεία αξιολογούνται εκ παραλλήλου από δύο ανεξάρτητες ομάδες (τις ομάδες των συνεισηγητών), οι οποίες εκθέτουν τα πρώτα πορίσματα και συστάσεις. Τα εν λόγω πορίσματα και συστάσεις αποτελούν αντικείμενο μιας πρώτης επιστημονικής αξιολόγησης εκ μέρους της ΕΦΑΧ. Κατόπιν της πρώτης αυτής αξιολόγησης, η ΕΦΑΧ προβαίνει, σε δεύτερο στάδιο, σε συζητήσεις με τον αιτούντα όσον αφορά τη γενική αξιολόγηση, υπογραμμίζοντας τις τυχόν ελλείψεις των στοιχείων και της ανάλυσης που υποβλήθηκαν και, κατά περίπτωση, απευθύνοντας μία ή περισσότερες αιτήσεις παροχής πληροφοριών πριν από τη διατύπωση οριστικού πορίσματος. Το τελικό πόρισμα σχετικά με την αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας λαμβάνεται μόνο μετά από πολλούς κύκλους συζητήσεων, κατά τη διάρκεια των οποίων καταρτίζονται διάφορα ενδιάμεσα έγγραφα, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται οι εκθέσεις ορισμένων εισηγητών. Αυτά τα ενδιάμεσα έγγραφα απηχούν απλώς την πρόοδο της αξιολόγησης σε δεδομένο στάδιο. Αφ’ ης στιγμής η ΕΦΑΧ θεωρήσει ότι η αξιολόγηση είναι επαρκής, οι εκθέσεις αυτές υποβάλλονται σε κριτική εξέταση από ομότιμους αξιολογητές σε επίπεδο επιτροπής και τροποποιούνται σε συνάρτηση με τα αποτελέσματα των συζητήσεων της επιτροπής.
Στο πλαίσιο αυτής της διαδικασίας αξιολόγησης, η «αποκλειστική ευθύνη» για την προετοιμασία των γνωμών του EMA σχετικά με κάθε θέμα που αφορά τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση ανατίθεται στην ΕΦΑΧ (βλ. αιτιολογική σκέψη 23 και άρθρο 5, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004). Κατά συνέπεια, τα έγγραφα που έχουν ενδεχομένως συνταχθεί από τους συνεισηγητές –εν προκειμένω, μεταξύ άλλων η από 11 Οκτωβρίου 2017 κοινή έκθεση αξιολόγησης (η οποία διανεμήθηκε στο σύνολο των μελών της ΕΦΑΧ στις 5 Νοεμβρίου του ίδιου έτους), στην οποία επιθυμεί εν μέρει να παραπέμψει η προσφεύγουσα– πρέπει να διακριθούν από την τελική έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ επί της οποίας στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση.
–
Επί της έκτασης και του περιεχομένου του δικαστικού ελέγχου
Επιβάλλονται, περαιτέρω, ορισμένες διευκρινίσεις ως προς την έκταση και το περιεχόμενο του δικαστικού ελέγχου, ζήτημα ως προς το οποίο ερίζουν εν προκειμένω οι διάδικοι. Συγκεκριμένα, η προσφεύγουσα προβάλλει, με το υπόμνημά της απαντήσεως, ότι η Επιτροπή, προτείνοντας μια υπερβολικά συσταλτική ερμηνεία της έκτασης του δικαστικού ελέγχου, προωθεί «μια στρατηγική συσκότισης» ώστε να πείσει το Γενικό Δικαστήριο να μην προβεί σε εξέταση του βασίμου των προβληθέντων λόγων ακυρώσεως και να εμποδίσει την εκ μέρους του εξέταση μιας σειράς θεμελιωδών ζητημάτων που αφορούν τη συμμόρφωση της προσβαλλόμενης απόφασης με το δίκαιο της Ένωσης. Ωστόσο, κατά τη νομολογία, ο δικαστής της Ένωσης μπορεί να εξετάζει τη νομιμότητα της επιστημονικής αξιολόγησης της ΕΦΑΧ (πρβλ. απόφαση της 7ης Μαρτίου 2013, Acino κατά Επιτροπής,
T‑539/10
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2013:110
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία) και, κατά περίπτωση, να εξακριβώνει αν η έλλειψη νομιμότητας της αξιολόγησης αυτής συνιστά παράβαση ουσιώδους τύπου που θίγει τη νομιμότητα της απόφασης της Επιτροπής (πρβλ. απόφαση της 26ης Νοεμβρίου 2002, Artegodan κ.λπ. κατά Επιτροπής,
T-74/00, T-76/00, T‑83/00 έως T-85/00, T-132/00, T-137/00 και T-141/00
,
EU:T:2002:283
, σκέψη
).
Συναφώς, κατά τη νομολογία, πρέπει κατ’ αρχήν να γίνεται διάκριση μεταξύ του ελέγχου τον οποίο ο δικαστής της Ένωσης καλείται να διενεργήσει, αφενός, ως προς την εξωτερική νομιμότητα της επιστημονικής γνώμης της ΕΦΑΧ και, αφετέρου, ως προς την εκ μέρους της Επιτροπής άσκηση της διακριτικής της ευχέρειας (πρβλ. αποφάσεις της 7ης Μαρτίου 2013, Acino κατά Επιτροπής,
T‑539/10
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2013:110
, σκέψη
, και της 11ης Δεκεμβρίου 2014, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής,
T-189/13
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2014:1056
, σκέψη
· πρβλ. επίσης, κατ’ αναλογία, απόφαση της 26ης Νοεμβρίου 2002, Artegodan κ.λπ. κατά Επιτροπής,
T-74/00, T-76/00, T-83/00 έως T-85/00, T-132/00, T-137/00 και T-141/00
,
EU:T:2002:283
, σκέψη
).
Όσον αφορά την εκ μέρους της Επιτροπής άσκηση της διακριτικής της ευχέρειας, υπενθυμίζεται ότι, κατά πάγια νομολογία, δεδομένου ότι οι αρχές της Ένωσης έχουν ευρεία διακριτική ευχέρεια, ιδίως οσάκις εκτιμούν ιδιαίτερα περίπλοκα από επιστημονική ή τεχνική άποψη πραγματικά στοιχεία προκειμένου να καθορίσουν τη φύση και την έκταση των μέτρων που θεσπίζουν, ο έλεγχος του δικαστή της Ένωσης πρέπει να περιορίζεται στην εξέταση του ζητήματος αν η άσκηση της ευχέρειας αυτής ενέχει πρόδηλη πλάνη ή κατάχρηση εξουσίας ή, ακόμη, αν οι αρχές αυτές υπερέβησαν προδήλως τα όρια της διακριτικής ευχέρειάς τους. Σε ένα τέτοιο πλαίσιο, ο δικαστής της Ένωσης δεν μπορεί, πράγματι, να υποκαταστήσει με τη δική του εκτίμηση των πραγματικών στοιχείων επιστημονικής και τεχνικής φύσης την εκτίμηση των αρχών της Ένωσης, που είναι οι μόνες στις οποίες η Συνθήκη ΛΕΕ έχει αναθέσει την αποστολή αυτή (πρβλ. αποφάσεις της 21ης Ιουλίου 2011, Etimine,
C-15/10
,
EU:C:2011:504
, σκέψη
· της 30ής Απριλίου 2015, Polynt και Sitre κατά ECHA,
T‑134/13
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2015:254
, σκέψη
, και της 11ης Μαΐου 2017, Deza κατά ECHA,
T-115/15
,
EU:T:2017:329
, σκέψη
).
Πρέπει να διευκρινιστεί ότι η διακριτική ευχέρεια των αρχών της Ένωσης, η οποία συνεπάγεται περιορισμένο δικαστικό έλεγχο της άσκησής της, δεν αφορά μόνον τη φύση και το περιεχόμενο των μέτρων που πρέπει να ληφθούν, αλλά επίσης, ως ένα βαθμό, τη διαπίστωση των βασικών στοιχείων. Ωστόσο, ένας τέτοιος δικαστικός έλεγχος, έστω και περιορισμένης έκτασης, επιβάλλει όπως οι αρχές της Ένωσης που εξέδωσαν την επίμαχη πράξη είναι σε θέση να αποδείξουν ενώπιον του δικαστή της Ένωσης ότι η πράξη εκδόθηκε κατόπιν πραγματικής άσκησης της διακριτικής τους ευχέρειας, η οποία προϋποθέτει ότι ελήφθησαν υπόψη όλα τα σχετικά στοιχεία και όλες οι σχετικές περιστάσεις της κατάστασης στη ρύθμιση της οποίας σκοπεί η πράξη αυτή (βλ. απόφαση της 8ης Ιουλίου 2010, Afton Chemical,
C-343/09
,
EU:C:2010:419
, σκέψεις
και
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία· αποφάσεις της 30ής Απριλίου 2015, Polynt και Sitre κατά ECHA,
T‑134/13
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2015:254
, σκέψη
, και της 11ης Μαΐου 2017, Deza κατά ECHA,
T-115/15
,
EU:T:2017:329
, σκέψη
).
Όσον αφορά τον δικαστικό έλεγχο της γνώμης της ΕΦΑΧ –και κατ’ επέκταση της έκθεσής της αξιολόγησης–, το Γενικό Δικαστήριο δεν μπορεί να υποκαταστήσει με τη δική του εκτίμηση την εκτίμηση της ΕΦΑΧ. Πράγματι, ο δικαστικός έλεγχος ασκείται μόνον ως προς την κανονικότητα της λειτουργίας της επιτροπής καθώς και ως προς την εσωτερική συνοχή και την αιτιολόγηση της γνώμης της. Ως προς το τελευταίο σημείο, με τον δικαστικό έλεγχο επαληθεύεται αν η αιτιολογία της γνώμης παρέχει τη δυνατότητα να αξιολογηθούν οι εκτιμήσεις στις οποίες στηρίζεται και αν αποδεικνύεται εύληπτος δεσμός μεταξύ των ιατρικών ή επιστημονικών διαπιστώσεων και των συμπερασμάτων που προκύπτουν (πρβλ. αποφάσεις της 7ης Μαρτίου 2013, Acino κατά Επιτροπής,
T-539/10
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2013:110
, σκέψη
, και της 5ης Δεκεμβρίου 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma κατά Επιτροπής και EMA,
T-329/16
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2018:878
, σκέψη
· πρβλ. επίσης, κατ’ αναλογία, απόφαση της 26ης Νοεμβρίου 2002, Artegodan κ.λπ. κατά Επιτροπής,
T-74/00, T-76/00, T-83/00 έως T-85/00, T-132/00, T-137/00 και T-141/00
,
EU:T:2002:283
, σκέψη
).
Εν προκειμένω, διαπιστώνεται πάντως ότι η Επιτροπή δεν απέκλινε από τη γνώμη της ΕΦΑΧ, καθόσον το περιεχόμενό της, όπως και το περιεχόμενο της έκθεσης αξιολόγησης που στηρίζει τη γνώμη αυτή, αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της αιτιολογίας της ως άνω απόφασης, ιδίως όσον αφορά την επιστημονική αξιολόγηση του επίμαχου φαρμάκου (βλ. σκέψεις 16 και 35 ανωτέρω). Επομένως, η Επιτροπή υιοθέτησε τις διαπιστώσεις της εν λόγω γνώμης. Ως εκ τούτου, πρέπει να γίνει δεκτό ότι ο δικαστικός έλεγχος του Γενικού Δικαστηρίου, ιδίως ως προς την πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως, πρέπει να ασκηθεί επί των περιλαμβανόμενων στη γνώμη αυτή και στην προαναφερθείσα έκθεση αξιολόγησης εκτιμήσεων (πρβλ. απόφαση της 5ης Δεκεμβρίου 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma κατά Επιτροπής και EMA,
T‑329/16
, μη δημοσιευθείσα,
EU:T:2018:878
, σκέψη
).
Επί του πρώτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των κινδύνων αρρυθμίας που μπορεί να συνεπάγεται η ιλοπεριδόνη λόγω ελλιπούς αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης και παραβίασης της αρχής της ίσης μεταχείρισης
Με τον πρώτο λόγο ακυρώσεως, η προσφεύγουσα υποστηρίζει, κατ’ ουσίαν, ότι η προσβαλλόμενη απόφαση είναι πλημμελής λόγω ελλιπούς αιτιολογίας και προδήλων σφαλμάτων εκτίμησης καθώς και λόγω παραβίασης της αρχής της ίσης μεταχείρισης όσον αφορά την αξιολόγηση των κινδύνων που συνδέονται με το αρρυθμιογόνο δυναμικό της ιλοπεριδόνης λόγω της επιμήκυνσης του διαστήματος QT, μιας μεταβολής της ηλεκτρικής δραστηριότητας της καρδιάς (στο εξής: διάστημα QT), γεγονός που μπορεί να προκαλέσει ανωμαλία του καρδιακού ρυθμού με αποτέλεσμα η ζωή του ασθενούς να τίθεται, σε ορισμένες περιπτώσεις, σε κίνδυνο.
Κατά πρώτον, η προσφεύγουσα προβάλλει ότι η εν προκειμένω πραγματοποιηθείσα αξιολόγηση των κινδύνων αρρυθμίας απέκλινε από τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές, και δη από τις κατευθύνσεις σχετικά με την κλινική αξιολόγηση της επιμήκυνσης του διαστήματος QT/QTc και της πρόκλησης προαρρυθμίας που συνδέεται με τα μη αντιαρρυθμικά φάρμακα (CHMP/ICH/2/04, note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs, στο εξής: κατευθύνσεις QT), οι οποίες ορίζουν τις κρίσιμες παραμέτρους για την αξιολόγηση των κινδύνων που συνδέονται με φάρμακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν επιμήκυνση του διαστήματος QT. Ειδικότερα, η ΕΦΑΧ, αποκλίνοντας από τα πορίσματα της κοινής έκθεσης αξιολόγησης της 11ης Οκτωβρίου 2017, παρέλειψε, αφενός, να επεξηγήσει τους λόγους για τους οποίους θεωρήθηκαν μη έγκυρα τα δεδομένα και οι υπολογισμοί που προσκόμισε η προσφεύγουσα και, αφετέρου, να λάβει υπόψη την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία της ιλοπεριδόνης στην αγορά.
Κατά δεύτερον, η προσφεύγουσα εκτιμά ότι η εν λόγω αξιολόγηση των κινδύνων δεν είναι σύμφωνη με την τρέχουσα πρακτική του EMA και ότι, κατά συνέπεια, παραβιάζει την αρχή της ίσης μεταχείρισης. Η προσφεύγουσα προβάλλει, μεταξύ άλλων, ότι, σε αντίθεση με την προσέγγιση που ακολουθήθηκε κατά την αξιολόγηση άλλων προϊόντων επίσης προοριζόμενων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, ήτοι της λουρασιδόνης και της σισαπρίδης, η ΕΦΑΧ αρνήθηκε να λάβει υπόψη τα μεταγενέστερα της κυκλοφορίας στην αγορά πολυάριθμα δεδομένα τα οποία είχε προσκομίσει η προσφεύγουσα και, ειδικότερα, τις θετικές εμπειρίες που διαπιστώθηκαν σε άλλες αγορές όσον αφορά την ιλοπεριδόνη, ακόμη και λαμβανομένου υπόψη του σημαντικού ποσοστού «ελλιπούς αναφοράς».
Κατά τρίτον, η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι, καθόσον η ΕΦΑΧ παρέλειψε να εκθέσει τους λόγους για τους οποίους απέκλινε από τα δεδομένα που προσκόμισε η προσφεύγουσα όσον αφορά τα δύο εκτιθέμενα στη σκέψη 56 ανωτέρω ζητήματα, τα πορίσματα της ΕΦΑΧ πρέπει να θεωρηθούν ανεπαρκώς αιτιολογημένα και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένα. Στο πλαίσιο αυτό, η προσφεύγουσα διευκρινίζει ότι, ελλείψει πειστικής αιτιολογίας, μπορεί μόνο να εικάσει ότι η αιτιολόγηση της επίμαχης εν προκειμένω απορριπτικής απόφασης στηρίζεται, αφενός, στη μη τεκμηριωμένη εκτίμηση της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας του Οκτωβρίου 2017, η οποία με τη σειρά της βασιζόταν στην προσωπική άποψη ενός από τα μέλη της, ότι η ιλοπεριδόνη προκάλεσε «πολύ υψηλό» αριθμό αιφνίδιων και απροσδόκητων θανάτων και, αφετέρου, στη συμμετοχή στην ομάδα αυτή εμπειρογνώμονα ο οποίος ασκούσε καθήκοντα συμβούλου για προϊόν ανταγωνιστικό της ιλοπεριδόνης.
Η Επιτροπή ζητεί την απόρριψη του πρώτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος, κατά την άποψή της, τείνει μάλλον να καταδείξει μια διαφωνία με τα επιστημονικά πορίσματα στα οποία στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, παρά βάλλει κατά της ελλιπούς αιτιολογίας.
–
Επί της τήρησης της υποχρέωσης αιτιολόγησης
Κατά πάγια νομολογία, η επιβαλλόμενη από το άρθρο 296, δεύτερο εδάφιο, ΣΛΕΕ αιτιολογία πρέπει να είναι προσαρμοσμένη στη φύση της οικείας πράξης και πρέπει να διαφαίνεται από αυτήν με σαφήνεια και χωρίς αμφισημία η συλλογιστική του οργάνου που εκδίδει την πράξη, ώστε να παρέχεται η δυνατότητα στους μεν ενδιαφερομένους να γνωρίζουν τους λόγους για τους οποίους ελήφθη το μέτρο, στο δε αρμόδιο δικαστήριο να ασκήσει τον έλεγχό του. H υποχρέωση αιτιολόγησης πρέπει να εκτιμάται αναλόγως των περιστάσεων της συγκεκριμένης περίπτωσης, ιδίως του περιεχομένου της πράξης, της φύσης των προβαλλόμενων λόγων και του συμφέροντος που έχουν ενδεχομένως στην παροχή διευκρινίσεων οι αποδέκτες ή άλλα πρόσωπα τα οποία η πράξη αφορά άμεσα και ατομικά. Η αιτιολογία δεν απαιτείται να παραθέτει εξαντλητικά όλα τα κρίσιμα πραγματικά και νομικά στοιχεία, καθόσον το ζήτημα αν η αιτιολογία πράξης πληροί τις απαιτήσεις του άρθρου 296 ΣΛΕΕ πρέπει να εκτιμάται με γνώμονα όχι μόνον το γράμμα της, αλλά και το πλαίσιο στο οποίο εντάσσεται, καθώς και το σύνολο των κανόνων δικαίου που διέπουν τον σχετικό τομέα (βλ. αποφάσεις της 2ας Απριλίου 1998, Επιτροπή κατά Sytraval και Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, και της 28ης Μαρτίου 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Όσον αφορά ειδικότερα τις αποφάσεις που αποφαίνονται επί αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, το άρθρο 81, παράγραφος 1, του κανονισμού 726/2004, κατά το οποίο κάθε απόφαση για χορήγηση, άρνηση, τροποποίηση, απόσυρση ή ανάκληση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να εκθέτει επακριβώς τους λόγους στους οποίους βασίζεται, απλώς υπενθυμίζει την προβλεπόμενη στο άρθρο 296, δεύτερο εδάφιο, ΣΛΕΕ γενική υποχρέωση αιτιολόγησης (πρβλ. απόφαση της 10ης Απριλίου 2014, Acino κατά Επιτροπής,
C-269/13 P
,
EU:C:2014:255
, σκέψεις
και
).
Εν προκειμένω, η άρνηση χορήγησης της επίδικης άδειας κυκλοφορίας αποφασίστηκε με βάση την έκθεση αξιολόγησης και τη γνώμη της ΕΦΑΧ (η οποία επαναλαμβάνεται στο παράρτημα Ι της προσβαλλόμενης απόφασης υπό τον τίτλο «Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την απόρριψη που παρουσιάστηκαν από τον [EMA]»), οι οποίες, όπως υπομνήσθηκε στις προκαταρκτικές παρατηρήσεις που προεκτέθηκαν (βλ., ιδίως, σκέψη 32 ανωτέρω), αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της απόφασης αυτής.
Από τις πράξεις αυτές προκύπτει ότι εκτέθηκαν με σαφήνεια οι επιστημονικοί λόγοι, οι οποίοι εξετάσθηκαν σε πολλές δεκάδες σελίδες, για τους οποίους κρίθηκε ότι η ιλοπεριδόνη, λόγω ιδίως του αρρυθμιογόνου δυναμικού της, ενείχε κινδύνους για την ασφάλεια των ασθενών. Με την έκθεση αξιολόγησης, η ΕΦΑΧ κατέληξε, μεταξύ άλλων, στο συμπέρασμα ότι από τα στοιχεία που της είχαν προσκομιστεί προέκυπτε ότι, παρά τα προτεινόμενα MMR, το φάρμακο επέφερε επιμήκυνση του διαστήματος QT, το οποίο μπορούσε, σε ορισμένες περιπτώσεις, να αποβεί μοιραίο για τον ασθενή.
Η γνώμη της ΕΦΑΧ επισημαίνει, μεταξύ των λόγων άρνησης της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, τα εξής:
«Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα μη κλινικά και κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, του συνολικού κλινικού προγράμματος, καθώς και των περιστατικών θανάτων καρδιακής αιτιολογίας/αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων κατά τις κλινικές δοκιμές και κατά το μετεγκριτικό στάδιο), η ιλοπεριδόνη διαθέτει σημαντικό και αρρυθμιογόνο δυναμικό ανάλογα με την έκθεση. Κρίνεται ότι τα προτεινόμενα [ΜΜR] δεν θα μετρίαζαν επαρκώς τον κίνδυνο που προσδιορίζεται εν προκειμένω. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της ιλοπεριδόνης δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς.»
Σε γενικότερες γραμμές, η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ αναφέρουν επακριβώς τους λόγους στους οποίους στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση. Από τα κείμενα αυτά προκύπτει, μεταξύ άλλων, με σαφήνεια και χωρίς αμφισημία, η συλλογιστική του θεσμικού οργάνου που εξέδωσε την πράξη, ώστε να παρέχεται η δυνατότητα στην μεν προσφεύγουσα να γνωρίζει τους λόγους για τους οποίους δικαιολογείται η λήψη του μέτρου, στο δε Γενικό Δικαστήριο να ασκήσει τον έλεγχό του. Επιβάλλεται, εξάλλου, η διαπίστωση ότι το ζήτημα του αρρυθμιογόνου δυναμικού της ιλοπεριδόνης βρισκόταν, εν προκειμένω, στο επίκεντρο των ανησυχιών που εξέφρασε η ΕΦΑΧ όσον αφορά την ασφάλεια της ουσίας αυτής, τόσο με την πρώτη της γνώμη της 20ής Ιουλίου 2017, όσο και με την τελική έκθεση αξιολόγησης της 9ης Νοεμβρίου (η οποία καταρτίστηκε κατά τη διαδικασία επανεξέτασης κατόπιν αίτησης της προσφεύγουσας). Η ΕΦΑΧ έκρινε, μεταξύ άλλων, ότι παρά τα προτεινόμενα MMR, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβλήθηκαν κατά το στάδιο της επανεξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, ο κίνδυνος επιμηκύνσεως του διαστήματος QT εξακολουθούσε να είναι σημαντικός. Η ΕΦΑΧ εκτίμησε, ειδικότερα, ότι ήταν ανησυχητικό το γεγονός ότι η εν λόγω ουσία διασπάται εντός του οργανισμού από ηπατικά ένζυμα των οποίων η δραστηριότητα είναι μειωμένη σε ορισμένους ασθενείς, καθώς και από ορισμένα άλλα φάρμακα. Δεδομένου ότι η σημασία του κινδύνου αυτού κρίθηκε ότι υπερτερεί του προσδοκώμενου οφέλους, η ΕΦΑΧ επιβεβαίωσε την αρνητική γνώμη για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας της ιλοπεριδόνης.
Ως εκ τούτου, πρέπει να γίνει δεκτό ότι η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, δεν πάσχουν έλλειψη αιτιολογίας, καθόσον παρασχέθηκε η δυνατότητα στους μεν ενδιαφερόμενους να γνωρίσουν τους λόγους για τους οποίους δικαιολογείται η λήψη του μέτρου, στο δε Γενικό Δικαστήριο να ασκήσει τον έλεγχό του.
Επομένως, προκύπτει ότι, με την επιχειρηματολογία της, η προσφεύγουσα επιχειρεί στην πραγματικότητα να καταγγείλει ότι τα επιστημονικά πορίσματα της ΕΦΑΧ είναι προδήλως εσφαλμένα και παραβιάζουν την αρχή της ίσης μεταχείρισης.
Οι διάφορες αιτιάσεις της προσφεύγουσας πρέπει να εξεταστούν ακριβώς με γνώμονα τις ως άνω εισαγωγικές διευκρινίσεις.
–
Επί του ισχυρισμού ότι η αξιολόγηση των κινδύνων που παρουσιάζει η ιλοπεριδόνη δεν είναι σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με την επιμήκυνση του διαστήματος QT/QTc
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η ΕΦΑΧ δεν τήρησε τις εφαρμοστέες κατευθυντήριες γραμμές, και δη τις κατευθύνσεις QT, κατά την αξιολόγηση της ασφάλειας της ιλοπεριδόνης.
Επισημαίνεται, προκαταρκτικώς, ότι τα όργανα τα οποία έχουν επιφορτιστεί, μεταξύ άλλων, με την εξέταση των αιτήσεων για τη χορήγηση αδειών κυκλοφορίας, στα οποία καταλέγεται ο EMA, ενδέχεται να κληθούν να καταρτίσουν κατευθυντήριες γραμμές όχι μόνο για την καθοδήγηση της εξέτασης αυτής, αλλά και για την ενημέρωση, για λόγους διαφάνειας και προβλεψιμότητας, των αιτούντων σχετικά με τις παραμέτρους που λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση των επιστημονικών και τεχνικών δεδομένων που πρέπει να προσκομίσουν προς στήριξη της αίτησής τους.
Καίτοι αυτές οι «κατευθύνσεις» ή «κατευθυντήριες γραμμές» δεν είναι νομικώς δεσμευτικές, μπορούν να λαμβάνονται υπόψη έως έναν βαθμό ως συμπληρωματικά στοιχεία κατά την εκτίμηση της σχέσης οφέλους‑κινδύνου ενός φαρμάκου (βλ., κατ’ αναλογία, απόφαση της 16ης Οκτωβρίου 2003, AstraZeneca,
C-223/01
,
EU:C:2003:546
, σκέψη
). Τούτο συμβαίνει ιδίως όταν, όπως στην υπό κρίση υπόθεση, εξετάζονται περίπλοκα τεχνικά ή επιστημονικά ζητήματα.
Όσον αφορά τις κατευθύνσεις QT, περί των οποίων ακριβώς πρόκειται στην υπό κρίση υπόθεση, ο λόγος ύπαρξής τους, όπως υπενθυμίζεται στην εισαγωγή τους, έγκειται στη διαπίστωση ότι ορισμένα φάρμακα έχουν ως ανεπιθύμητη ενέργεια την καθυστέρηση της καρδιακής επαναπόλωσης –φαινόμενο το οποίο παρατηρείται με την επιμήκυνση του κοινώς καλούμενου διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (στο εξής: το ΗΚΓ)– και, εν τέλει, τη δημιουργία συνθηκών για την εμφάνιση φαινομένων αιφνίδιου θανάτου.
Δεν αμφισβητείται εν προκειμένω ότι το αρρυθμιογόνο δυναμικό μιας ουσίας, το οποίο μπορεί να εντοπιστεί λόγω της σημαντικής επιμήκυνσης του διαστήματος QT/QTc, συνιστά κίνδυνο προφανούς σοβαρότητας, στον οποίο πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη σημασία κατά την αξιολόγηση των φαρμάκων πριν από την κυκλοφορία τους στην αγορά. Το σημείο 5.1 των κατευθύνσεων QT διευκρινίζει, υπό την έννοια αυτή, ότι «[η] σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT/QTc, με ή χωρίς καταγεγραμμένες αρρυθμίες, θα μπορούσε να δικαιολογήσει τη μη έγκριση φαρμάκου ή την παύση της κλινικής του ανάπτυξης, ιδίως όταν το φάρμακο δεν έχει προφανή πλεονεκτήματα σε σχέση με άλλη διαθέσιμη θεραπεία και όταν η θεραπεία αυτή προκύπτει ότι ενδείκνυται για την πλειονότητα των ασθενών».
Εν προκειμένω, με την επιχειρηματολογία της, η προσφεύγουσα επιχειρεί κατ’ ουσίαν να επικρίνει το ότι δεν λήφθηκαν υπόψη οι κατευθύνσεις QT όσον αφορά τρεις πτυχές, ήτοι τον καθορισμό του χειρότερου δυνατού σεναρίου, τη συνεκτίμηση κρίσιμων δεδομένων και τα κατώτατα όρια που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ασφάλειας των φαρμάκων.
Πρώτον, όσον αφορά τη συνεκτίμηση εν προκειμένω του «χειρότερου δυνατού σεναρίου» (worst case scenario), οι κατευθύνσεις QT διευκρινίζουν, μεταξύ άλλων, ότι «είναι σημαντικό να καθοριστεί το “χειρότερο δυνατό σενάριο” για τα φάρμακα που, κατά την αξιολόγηση των κινδύνων, εκδήλωσαν επενέργειες επί του διαστήματος QT/QTc (δηλαδή επί του μετρηθέντος διαστήματος QT/QTc σε στοχευμένους πληθυσμούς ασθενών όταν το φάρμακο εμφανίζει τη μέγιστη επενέργεια και τα επίπεδα στο αίμα είναι τα υψηλότερα τα οποία μπορούν να επιτευχθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας)».
Χωρίς να υποπέσει σε πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης, η ΕΦΑΧ δέχθηκε ότι, στο πλαίσιο της αξιολόγησης των κινδύνων που εμφανίζει η ιλοπεριδόνη, το χειρότερο δυνατό σενάριο αφορούσε τους ασθενείς στους οποίους είχαν συνταγογραφηθεί συγχρόνως φάρμακα τα οποία αναστέλλουν σε μικρό βαθμό τις κύριες οδούς μεταβολισμού της ιλοπεριδόνης. Όπως εξέθεσε η Επιτροπή στα δικόγραφά της, γίνεται δεκτό ότι το αρρυθμιογόνο δυναμικό της ιλοπεριδόνης αυξάνει σε συνάρτηση με το ποσοστό συγκέντρωσης της ουσίας αυτής στο αίμα. Δηλαδή, όσο πιο αργός είναι ο ρυθμός μεταβολισμού της ιλοπεριδόνης, τόσο υψηλότερη είναι η έκθεση του ασθενούς στην ουσία αυτή και, επομένως, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος που διατρέχει ο ασθενής.
Αντιθέτως προς ό,τι υποστηρίζει η προσφεύγουσα, η ΕΦΑΧ, για να καταλήξει στο συμπέρασμα αυτό, δεν περιορίστηκε σε θεωρητική δικαιολόγηση, αλλά έλαβε υπόψη το σύνολο των στοιχείων που περιήλθαν σε γνώση της, ιδίως τα κλινικά και μη κλινικά επιστημονικά δεδομένα τα οποία της είχαν υποβληθεί (βλ. σκέψεις 81 έως 88 κατωτέρω).
Περαιτέρω και εν πάση περιπτώσει, μολονότι ο καθορισμός του χειρότερου δυνατού σεναρίου έχει σημασία, σύμφωνα με τις κατευθύνσεις QT, για την αξιολόγηση των κινδύνων που παρουσιάζουν τα φάρμακα τα οποία επιφέρουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, προκύπτει εν προκειμένω ότι η ΕΦΑΧ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης ήταν αρνητική ανεξάρτητα από τον εξετασθέντα πληθυσμό, στο μέτρο που ήταν δυσχερές από επιστημονική άποψη να προσδιοριστεί εκ των προτέρων ο πληθυσμός που παρουσιάζει περιορισμένο μεταβολισμό της ιλοπεριδόνης.
Η Επιτροπή, κληθείσα κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση να εκθέσει τη σημασία και το περιεχόμενο του καθορισμού του «χειρότερου δυνατού σεναρίου», διευκρίνισε, χωρίς να αντικρουστεί επί του σημείου αυτού, ότι ήταν ιδιαιτέρως δυσχερής –αν όχι αδύνατος– ο εκ των προτέρων καθορισμός των παραγόντων που αναστέλλουν τον μεταβολισμό της ιλοπεριδόνης λόγω του αριθμού και του απρόβλεπτου χαρακτήρα τους. Ανέφερε, μεταξύ άλλων, ότι η ταυτόχρονη λήψη προϊόντων τρέχουσας ή διαδεδομένης κατανάλωσης (όπως είναι, για παράδειγμα, το χαμομήλι, η γλυκόριζα ή ακόμη η βιταμίνη D) μπορεί να επιβραδύνει τον μεταβολισμό της ιλοπεριδόνης –με αποτέλεσμα να εκθέτει τα οικεία πρόσωπα στους κινδύνους που ενέχει η ουσία αυτή από καρδιακή άποψη– ακόμη και για τους ασθενείς που καταρχήν, δεδομένου του γενετικού προφίλ τους, είναι ικανοί να μεταβολίσουν γρήγορα την ουσία αυτή.
Εξ αυτού συνάγεται ότι όχι μόνον δεν εμφιλοχώρησε πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης στον καθορισμό του υποπληθυσμού για τον οποίο ο κίνδυνος που ενέχει η ιλοπεριδόνη είναι αυξημένος, αλλά και ότι, περαιτέρω και εν πάση περιπτώσει, η ΕΦΑΧ έκρινε ότι ο εν λόγω κίνδυνος είναι υπαρκτός ανεξάρτητα από τον πληθυσμό ή το προβλεπόμενο σενάριο.
Κατά δεύτερον, όσον αφορά τα στοιχεία τα οποία η ΕΦΑΧ έλαβε υπόψη προκειμένου να διαπιστώσει το αρρυθμιογόνο δυναμικό της ιλοπεριδόνης, τα στοιχεία αυτά συνίστανται, όπως αναφέρεται στη γνώμη της ΕΦΑΧ, σε τέσσερις πηγές δεδομένων. Συγκεκριμένα, η ΕΦΑΧ αναφέρθηκε σε «όλα τα διαθέσιμα μη κλινικά και κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, του συνολικού κλινικού προγράμματος, καθώς και των περιστατικών θανάτων καρδιακής αιτιολογίας/αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων κατά τις κλινικές δοκιμές και κατά το μετεγκριτικό στάδιο)».
Καταρχάς, όσον αφορά τα προκλινικά δεδομένα, η ΕΦΑΧ ανέφερε τα εξής:
«Η ιλοπεριδόνη και ο μεταβολίτης P88 παρουσιάζουν υψηλότερη χημική συγγένεια με τον δίαυλο hERG σε σχέση με τους λοιπούς αντιψυχωσικούς παράγοντες, καθώς και δυνητική διάρκεια παρατεταμένης δράσης, αναλόγως της συγκέντρωσης, στις ίνες Purkinje σκύλων. Μολονότι δεν παρατηρήθηκε δράση στο ΗΚΓ σε μελέτες που διενεργήθηκαν σε σκύλους, η ιλοπεριδόνη θεωρείται ότι ενέχει υψηλό κίνδυνο για πρόκληση ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας, γεγονός που αποτελεί σημαντικό κίνδυνο ασφάλειας για τους ασθενείς.»
Εν συνεχεία, όσον αφορά την αναλυτική μελέτη για το διάστημα QTc, η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ διευκρινίζει τα εξής:
«Η αναλυτική μελέτη 2328 για το διάστημα QTc θεωρείται ότι αποδεικνύει την ύπαρξη σημαντικής επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Οι ασθενείς επελέγησαν με τυχαίο τρόπο προκειμένου να λάβουν 8 mg ιλοπεριδόνης (ILO) δύο φορές ημερησίως, 12 mg ILO δύο φορές ημερησίως (μέγιστη συνιστώμενη δόση), 24 mg ILO μία φορά ημερησίως, 80 mg ζιπρασιδόνης δύο φορές ημερησίως (θετικός μάρτυρας) ή 375 mg κουετιαπίνης δύο φορές ημερησίως (αρνητικός μάρτυρας) ελλείψει (περίοδος 1) και παρουσία απλού μεταβολικού αναστολέα (περίοδος 2) και διπλού μεταβολικού αναστολέα (2D 6 & 3A 4 – περίοδος 3). Το γεγονός ότι κανένα υποκείμενο της μελέτης αυτής δεν παρουσίασε αξία διαστήματος QT ή QTc άνω των 500 ms δεν είναι κατ’ ανάγκην καθησυχαστικό, δεδομένου ότι πρόκειται για ομάδα υποκειμένων τα οποία δεν έχουν κανένα παράγοντα κινδύνου και εμφάνιζαν ένα κατά βάση κανονικό διάστημα QT, ο δε ο αριθμός των υποκειμένων που έλαβαν μέρος στη δοκιμή (περίπου 30 άτομα ανά ομάδα) ήταν μικρός. Η παρατήρηση της αλλαγής της αξίας του διαστήματος QTc άνω των 60 ms στο Tmax σε επτά υποκείμενα των ομάδων θεραπείας με ιλοπεριδόνη αποδεικνύει την ύπαρξη σημαντικού δυνητικού κινδύνου για την ασφάλεια. Πρέπει επίσης να σημειωθεί, όσον αφορά την ίδια μελέτη, ότι από τους 94 ασθενείς που έλαβαν ιλοπεριδόνη σε διαφορετικές δόσεις χωρίς μεταβολική αναστολή (περίοδος 1 της θεραπείας) στον πληθυσμό δευτερεύοντος διαστήματος QTc, 43 και 2 ασθενείς, αντιστοίχως, παρουσίασαν επιμήκυνση του διαστήματος QTcF μεγαλύτερη από 30 και 60 ms.»
Περαιτέρω, όσον αφορά το συνολικό κλινικό πρόγραμμα, η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ διαπιστώνει τα ακόλουθα:
«Όσον αφορά τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια, ομάδα “ασφάλεια” 1, το 4,5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιλοπεριδόνη, ανεξαρτήτως της δόσης (4-24 mg/ημερησίως), παρουσίασαν σε κάποιο χρονικό σημείο των κλινικών δοκιμών αύξηση μεγαλύτερη των 60 ms. Στην ομάδα “ζιπρασιδόνη” (160 mg/ημερησίως), το ποσοστό αυτό ήταν 1,6 %.
3 ασθενείς παρουσίασαν σε κάποιο χρονικό σημείο διάστημα QTcF άνω των 500 ms (ομάδα που έλαβε 10-16 mg/ημερησίως ιλοπεριδόνης). Το αποτέλεσμα αυτό δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα “ζιπρασιδόνη”, αν και λιγότεροι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο αυτό.
[…]
Σημειώθηκαν περισσότερα περιστατικά θανάτου στην ομάδα “ιλοπεριδόνη” σε σχέση με όλες τις άλλες ομάδες· επιπλέον, 6 από αυτά τα περιστατικά θανάτου ενδεχομένως συνδέονται με την επιμήκυνση του διαστήματος QT (αρρυθμία, αιφνίδια καρδιακή ανακοπή και αιφνίδιος θάνατος). Δεδομένου ότι 4423 ασθενείς έλαβαν ιλοπεριδόνη κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικών δοκιμών, ποσοστό 0,14 % του συνόλου των ασθενών κατέληξε από αιφνίδιο θάνατο ή από θάνατο λόγω καρδιακής ενέργειας, ήτοι ποσοστό που αντιστοιχεί σε 714 περιστατικά. Δηλαδή, από τους 714 ασθενείς που λαμβάνουν ιλοπεριδόνη, ένας θα καταλήξει από αιφνίδιο θάνατο ή από θάνατο καρδιακής αιτιολογίας.»
Από το σύνολο των ως άνω στοιχείων προκύπτει ότι, αντιθέτως προς ό,τι υποστηρίζει η προσφεύγουσα, αποδείχθηκε ότι η ιλοπεριδόνη μπορεί να προκαλέσει κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT άνω των 30 ms –και όχι μέσου επιπέδου μεταξύ 5 και 30 ms–, γεγονός το οποίο είναι ικανό να εκθέσει τους ασθενείς σε κίνδυνο ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας και αιφνίδιου θανάτου.
Τέλος, όσον αφορά τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά, και ιδίως τα περιστατικά θανάτων καρδιακής αιτιολογίας ή αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων που είχαν σημειωθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, πρέπει να υπομνησθεί ότι η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ αναφέρει τα εξής:
«Στις 24 Αυγούστου 2016, συνολικά 33 θάνατοι καταχωρίστηκαν στην αμερικανική ολοκληρωμένη βάση δεδομένων Vanda για την εποπτεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. 3 ασθενείς κατέληξαν κατά τη διάρκεια του ύπνου, 6 κατέληξαν από αιφνίδιο θάνατο, ενώ υπήρξαν 6 περιστατικά θανάτου καρδιακής αιτιολογίας. Τα λοιπά περιστατικά θανάτου οφείλονται σε αυτοκτονία (6), σε άγνωστους λόγους (7), σε άλλους λόγους (2) και σε πνευμονική εμβολή (3).»
Ακόμη και αν υποτεθεί, όπως υποστηρίζει η προσφεύγουσα με το υπόμνημά της απαντήσεως, ότι ο αριθμός των θανάτων καρδιακής αιτιολογίας που καταγράφηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες δεν μπορεί να θεωρηθεί «ανησυχητικός», γεγονός που πάντως δεν ισχύει εν προκειμένω, η ΕΦΑΧ μπορούσε, χωρίς να υπερβεί τα όρια της διακριτικής ευχέρειας που της αναγνωρίζεται κατά την αξιολόγηση των επιστημονικών δεδομένων που της υποβάλλονται, να θεωρήσει ότι το γεγονός αυτό αποτελεί ένδειξη του δυναμικού προαρρυθμίας της ιλοπεριδόνης και, επομένως, του κινδύνου που παρουσιάζει η ουσία αυτή στον τομέα της ασφάλειας.
Το γεγονός ότι ο διαπιστωθείς κίνδυνος είναι «δυνητικός» δικαιολογεί την εκ μέρους της ΕΦΑΧ διατύπωση αρνητικής γνώμης. Αντιθέτως προς ό,τι υποστηρίζει η προσφεύγουσα, δεν μπορεί να απαιτηθεί από την ΕΦΑΧ να αποδείξει την ύπαρξη «σημαντικού πραγματικού κινδύνου» όπως είναι η αξιοσημείωτη αύξηση της καρδιακής θνησιμότητας.
Λαμβανομένων υπόψη των ως άνω στοιχείων και εκτιμήσεων, εξεταζομένων στο σύνολό τους, προκύπτει ότι η ΕΦΑΧ, χωρίς να υποπέσει σε πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης, και σε συμφωνία με τις ιατρικές και επιστημονικές διαπιστώσεις στις οποίες είχε προβεί, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει πληθυσμός ασθενών τον οποίο η θεραπεία με ιλοπεριδόνη εκθέτει σε πραγματικούς και μη αποδεκτούς κινδύνους ασφαλείας.
Κατά τρίτον, όσον αφορά το βάσιμο της επιχειρηματολογίας της προσφεύγουσας ότι οι κίνδυνοι επιμήκυνσης του διαστήματος QT, σε συνδυασμό με την ιλοπεριδόνη, δεν άγγιζαν τα «όρια ανησυχίας» που ορίζονται στις κατευθύνσεις QT, επισημαίνεται ότι οι κατευθύνσεις αυτές ορίζουν ότι, «[ε]φόσον επιμηκύνσεις του διαστήματος QT/QTc άνω των 500 ms ή άνω των 60 ms σε σχέση με την τιμή αναφοράς χρησιμοποιούνται συχνά ως κατώτατα όρια για τη δυνητική παύση ενός φαρμάκου, τα ακριβή κριτήρια που επιλέγονται για μια συγκεκριμένη δοκιμή εξαρτώνται από το επίπεδο ανοχής των κινδύνων που κρίνεται κατάλληλο για τη σύσταση και την ομάδα των ασθενών για τους οποίους πρόκειται».
Από τα ανωτέρω προκύπτει ότι οι κατευθύνσεις QT δεν καθορίζουν ένα κατώτατο όριο, σε απόλυτο βαθμό, αντιπροσωπευτικό ενός κινδύνου βάσει του οποίου θα μπορούσε να διαπιστωθεί ότι δεδομένο φάρμακο δεν είναι ασφαλές, και ακόμη λιγότερο ένα όριο του οποίου η υπέρβαση θα μπορούσε να δικαιολογήσει την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Επομένως, καίτοι, όπως άλλωστε επισήμανε η ΕΦΑΧ, «η επιμήκυνση άνω των 60 ms σε σχέση με την τιμή αναφοράς κατά την φαρμακευτική αγωγή είναι ανησυχητική και συνεπάγεται κατά κανόνα την παύση του φαρμάκου», ουδόλως μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ένα φάρμακο που επιφέρει επιμήκυνση του διαστήματος QT μικρότερο από τον ως άνω αριθμό να μπορεί, υπό ορισμένες περιστάσεις, να ενέχει κίνδυνο ασφάλειας.
Επιπλέον και εν πάση περιπτώσει, η ΕΦΑΧ, με τη γνώμη της, διαπίστωσε μεταξύ άλλων τα εξής:
«Κατά την εξέταση των αποτελεσμάτων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, από τους 94 ασθενείς που έλαβαν ιλοπεριδόνη σε διαφορετικές δόσεις χωρίς μεταβολική αναστολή στον πληθυσμό δευτερεύοντος διαστήματος QTc, 43 και 2 ασθενείς, αντιστοίχως, παρουσίασαν επιμήκυνση του διαστήματος QTcF μεγαλύτερη από 30 και 60 ms.»
Το συμπέρασμα αυτό στηρίζεται σε κλινικά στοιχεία, τα οποία μνημονεύονται στην έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, ως εξής:
«Όσον αφορά τα κλινικά δεδομένα για την ασφάλεια, ομάδα ασφάλειας 1, κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, 4,5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιλοπεριδόνη, ανεξαρτήτως της δόσης (4-24 mg/ημερησίως), παρουσίασαν σε κάποιο χρονικό σημείο αύξηση μεγαλύτερη των 60 ms. Στην ομάδα ζιπρασιδόνη (160 mg/ημερησίως), το ποσοστό αυτό ήταν 1,6 %.
3 ασθενείς παρουσίασαν σε κάποιο χρονικό σημείο διάστημα QTcF άνω των 500 ms (ομάδα που έλαβε 10-16 mg/ημερησίως ιλοπεριδόνης). Το αποτέλεσμα αυτό δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα “ζιπρασιδόνη”, αν και λιγότεροι ασθενείς εκτέθηκαν στο φάρμακο αυτό.»
Από τα ανωτέρω προκύπτει ότι τόσο η γνώμη όσο και η έκθεση της ΕΦΑΧ αναφέρουν με σαφήνεια και κατά τρόπο συνάδοντα με τις κατευθύνσεις QT τους λόγους για τους οποίους τα αποτελέσματα των υποβληθεισών κλινικών μελετών, οι οποίες περιελάμβαναν διάφορες μεθόδους υπολογισμού και παρουσίασης, ανέφεραν ότι η λήψη της ιλοπεριδόνης εξακολουθούσε να συνδέεται με πραγματικό κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας (ριπιδοειδείς ταχυκαρδίες) που θα μπορούσε να προκαλέσει αιφνίδιο θάνατο.
–
Επί του ισχυρισμού ότι η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ δεν είναι σύμφωνη με την τρέχουσα πρακτική του EMA, καθόσον δεν έλαβε υπόψη τη θετική εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία της ιλοπεριδόνης στην αγορά
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η ΕΦΑΧ αρνήθηκε να λάβει υπόψη τα σχετικά με την ιλοπεριδόνη δεδομένα που προέκυψαν μετά την κυκλοφορία της στην αγορά, και ιδίως τα δεδομένα που συγκεντρώθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες μετά την κυκλοφορία της ουσίας στην αγορά. Η άρνηση αυτή είναι όχι μόνον αντίθετη προς την τρέχουσα πρακτική του ΕΜΑ, αλλά, επιπλέον, αντιβαίνει στην αρχή της ίσης μεταχείρισης, δεδομένου ότι, κατά το παρελθόν, η ΕΦΑΧ έλαβε υπόψη τέτοιου είδους δεδομένα για την έγκριση άλλων φαρμάκων.
Η επιχειρηματολογία αυτή δεν μπορεί να γίνει δεκτή.
Κατά πρώτον, η εκτίμηση της προσφεύγουσας ότι, εν προκειμένω, ο EMA παρέλειψε να λάβει υπόψη δεδομένα μετά την κυκλοφορία της ουσίας στην αγορά δεν μπορεί να γίνει δεκτή. Πράγματι, από τη δικογραφία προκύπτει ότι η ΕΦΑΧ όντως έλαβε υπόψη την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία της ιλοπεριδόνης στην αγορά, και δη στην αμερικανική αγορά, αλλά την έκρινε μη πειστική.
Συγκεκριμένα, το σημείο 2.6 της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ με υπότιτλο «Εμπειρία μετά τη διάθεση στην κυκλοφορία» (Post marketing experience) αναφέρει τα εξής:
«[Σ]τις 24 Αυγούστου 2016, συνολικά 33 θάνατοι καταχωρίστηκαν στην αμερικανική ολοκληρωμένη βάση δεδομένων Vanda για την εποπτεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. 3 ασθενείς κατέληξαν κατά τη διάρκεια του ύπνου, 6 κατέληξαν από αιφνίδιο θάνατο, ενώ υπήρξαν 6 περιστατικά θανάτου καρδιακής αιτιολογίας. Τα λοιπά περιστατικά θανάτου οφείλονται σε αυτοκτονία (6), σε άγνωστους λόγους (7), σε άλλους λόγους (2) και σε πνευμονική εμβολή (3).»
Η έκθεση αυτή διευκρινίζει, ωστόσο, ότι δεν κρίθηκαν αξιόπιστα τα μετά την κυκλοφορία στην αγορά δεδομένα τα οποία προσκόμισε η προσφεύγουσα ως εξής:
«Όσον αφορά την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά τη διάθεση στην κυκλοφορία, είναι δύσκολο να αντληθούν συμπεράσματα από τον υπολογισμό στον οποίο προέβη η προσφεύγουσα όσον αφορά την αυξημένη θνησιμότητα, τούτο δε λόγω των δυσκολιών κατά την αξιολόγηση του ποσοστού αντιστοιχίας και του εικαζόμενου ποσοστού ανεπαρκούς αναφοράς. Υπό ποιοτικούς όρους, με βάση τη γνώμη του αξιολογητή και λαμβανομένων υπόψη της ηλικίας των ασθενών, του χρονικού διαστήματος που παρήλθε από την έναρξη της θεραπείας και των περιστάσεων του θανάτου, 15 περιπτώσεις θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως κατά πάσα πιθανότητα συνδεόμενες με την ιλοπεριδόνη. Ενός τουλάχιστον θανάτου προηγήθηκε πιθανόν κοιλιακή αρρυθμία και ριπιδοειδής ταχυκαρδία.»
Όπως επεξήγησε η Επιτροπή τόσο με τα δικόγραφά της όσο και κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση, η ΕΦΑΧ, πριν από την ποιοτική εξέταση των μετά την κυκλοφορία της ιλοπεριδόνης στην αγορά δεδομένων, εκτίμησε την ποσοτική ανάλυση των ίδιων αυτών δεδομένων που της είχε υποβάλει η προσφεύγουσα.
Ωστόσο, κρίθηκε ότι η εν λόγω ποσοτική ανάλυση ήταν ελάχιστα αξιόπιστη, λόγω δύο μεθοδολογικών κενών.
Το πρώτο διαπιστωθέν κενό αφορούσε το ότι η υποβληθείσα από την προσφεύγουσα σύγκριση προς απόδειξη της απουσίας αυξημένης θνησιμότητας αφορούσε μη συγκρίσιμους πληθυσμούς. Η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ διευκρινίζει συναφώς:
«Τα διαθέσιμα δεδομένα και η έλλειψη εναλλαξιμότητας (και σε ορισμένο βαθμό συγκρισιμότητας) μεταξύ των συγκρινόμενων πληθυσμών δεν καθιστούν δυνατό τον αποκλεισμό, την επιβεβαίωση ή την ποσοτικοποίηση της αύξησης της καρδιακής θνησιμότητας στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης.»
Κατά την ΕΦΑΧ, το δεύτερο κενό της υποβληθείσας από την προσφεύγουσα ποσοτικής ανάλυσης συνίστατο στο ότι η επιλογή του επιπέδου ανεπαρκούς αναφοράς στην οποία προέβη η προσφεύγουσα ήταν αυθαίρετη και δεν μπορούσε να ληφθεί υπόψη. Η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ επισημαίνει συναφώς τα εξής:
«Ομοίως, προκύπτει ότι είναι αδύνατη η εκτίμηση της έκτασης της ανεπαρκούς αναφοράς των περιστατικών θανάτου που συνδέονται με την ιλοπεριδόνη. Τα στοιχεία των αυθόρμητων συστημάτων αναφοράς μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά δεν θεωρείται ότι παρέχουν σημαντικές διαβεβαιώσεις όσον αφορά την καρδιακή ασφάλεια. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για τους οποίους μπορεί να υποτεθεί ότι υπάρχει πολύ χαμηλός αριθμός αναφορών θανάτων συνδεόμενων με την ιλοπεριδόνη. Είναι, γενικώς, αδύνατο να αποδειχθεί με βεβαιότητα ότι ένας αιφνίδιος καρδιακός θάνατος οφείλεται σε ιατρογενή επιμήκυνση του διαστήματος QT και σε κοιλιακή αρρυθμία, δεδομένου ότι δεν υπάρχει δείκτης post mortem. Ακόμη και αν υποτεθεί ότι πρόκειται για πιθανή αιτία θανάτου, δεν μπορεί να αναφερθεί ενδεχόμενη αιτιώδης σύνδεση με τη θεραπεία, δεδομένου ότι η επιμήκυνση του διαστήματος QT αποτελεί επιβεβαιωμένη επίδραση της ιλοπεριδόνης.»
Πρέπει να υπογραμμιστεί ότι, λαμβανομένης υπόψη της διακριτικής ευχέρειας που διαθέτουν τα αρμόδια όργανα για την εξέταση των επιστημονικών στοιχείων που υποβάλλονται προς στήριξη αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, τα πορίσματα και οι εκτιμήσεις της ΕΦΑΧ θα μπορούσαν να ελεγχθούν μόνον εφόσον αποδεικνυόταν ότι, βάσει του φακέλου, δεν είχαν σχέση με τις ιατρικές και επιστημονικές διαπιστώσεις. Ωστόσο, η προσφεύγουσα δεν απέδειξε τους λόγους για τους οποίους έπρεπε να συναχθεί ότι εν προκειμένω συνέτρεχε τέτοια περίπτωση. Επομένως, δεν επεξήγησε τους λόγους για τους οποίους τα ποσοτικά στοιχεία τα οποία είχε κοινοποιήσει προς στήριξη της αίτησής της για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ήταν ικανά να αναιρέσουν την εκτίμηση ότι η ιλοπεριδόνη είχε αρρυθμιογόνο δυναμικό και, ως εκ τούτου, ότι συνέτρεχε ο κίνδυνος που εντόπισε η ΕΦΑΧ.
Στο πλαίσιο αυτό, υπενθυμίζεται ότι η επιταγή περί ασφάλειας η οποία επιβάλλεται στον τομέα της δημόσιας υγείας (πρβλ. απόφαση της 19ης Απριλίου 2012, Artegodan κατά Επιτροπής,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία) λογικά συνεπάγεται ότι τα αρμόδια όργανα μπορούν, σε περίπτωση αμφιβολιών αναφορικά με την αξιοπιστία των στοιχείων που υποβάλλονται προς στήριξη αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, να ταχθούν υπέρ της άρνησης χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας.
Εν προκειμένω, η προσφεύγουσα δεν απέδειξε ότι τα πορίσματα της ΕΦΑΧ σχετικά με τα στοιχεία τα οποία συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία της ουσίας στην αγορά τρίτων χωρών, και δη των Ηνωμένων Πολιτειών, δεν είχαν συνοχή ή ενείχαν αναλυτικά σφάλματα. Επί του ζητήματος αυτού, η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ περιέχει αιτιολογία η οποία καθιστά δυνατό τον έλεγχο των εκτιμήσεων στις οποίες στηρίζεται η γνώμη της ΕΦΑΧ και συνδέει με εύληπτο τρόπο τις κρίσιμες επιστημονικές διαπιστώσεις με τα πορίσματα που έγιναν δεκτά.
Κατά δεύτερον, η προσφεύγουσα δεν απέδειξε ότι η Επιτροπή παρεξέκλινε από την πρακτική που ακολουθούσε μέχρι τότε όσον αφορά τη συνεκτίμηση των στοιχείων τα οποία είχαν συγκεντρωθεί μετά την κυκλοφορία της ουσίας στην αγορά και υποβληθεί προς στήριξη των αιτήσεων για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ορισμένων φαρμάκων, ιδίως της λουρασιδόνης και της σισαπρίδης. Η ΕΦΑΧ, θεωρώντας ότι τα υποβληθέντα από την προσφεύγουσα στοιχεία τα οποία συγκεντρώθηκαν μετά την κυκλοφορία της ουσίας στην αγορά ήταν μικρής αξιοπιστίας, δεν αρνήθηκε καταρχήν να τα λάβει υπόψη για την αξιολόγηση της ασφάλειας της ιλοπεριδόνης, αλλά αντιθέτως προέβη σε έλεγχο της επιστημονικής αξιοπιστίας τους.
–
Επί του ισχυρισμού ότι η ΕΦΑΧ επηρεάστηκε ανεπίτρεπτα από τις παρατηρήσεις της ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων της 30ής Οκτωβρίου 2017
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει, κατ’ ουσίαν, ότι, δεδομένου ότι η ΕΦΑΧ δεν αιτιολόγησε την απόφασή της περί άρνησης χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, δεν μπορεί παρά να «εικάσει» ότι η προσβαλλόμενη απόφαση θεμελιώνεται σε δύο στοιχεία, ήτοι, πρώτον, στη μη τεκμηριωμένη εκτίμηση της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας του Οκτωβρίου 2017, η οποία με τη σειρά της βασίζεται στην προσωπική άποψη ενός από τα μέλη της, κατά την οποία η ιλοπεριδόνη προκάλεσε «πολύ υψηλό» αριθμό αιφνίδιων και απροσδόκητων θανάτων και, δεύτερον, στη συμμετοχή στην ομάδα αυτή εμπειρογνώμονα ο οποίος ασκούσε καθήκοντα συμβούλου σε επιχείρηση η οποία παράγει φάρμακο ανταγωνιστικό του περιέχοντος την ιλοπεριδόνη.
Η επιχειρηματολογία αυτή δεν μπορεί να γίνει δεκτή.
Κατά πρώτον, όσον αφορά τον ισχυρισμό ότι η ΕΦΑΧ επηρεάστηκε ανεπίτρεπτα από την επιστημονική συμβουλευτική ομάδα του Οκτωβρίου 2017, ο ισχυρισμός αυτός δεν είναι τεκμηριωμένος.
Υπενθυμίζεται συναφώς ότι η εν λόγω ομάδα συγκλήθηκε κατόπιν σχετικής αίτησης της προσφεύγουσας, σύμφωνα με το άρθρο 62, παράγραφος 1, του κανονισμού 726/2004, στο πλαίσιο της διαδικασίας επανεξέτασης.
Όπως υπενθύμισε η Επιτροπή, δεν αποδείχθηκε ότι η εν λόγω ομάδα επιστημονικών εμπειρογνωμόνων, με αμιγώς συμβουλευτικό ρόλο, της οποίας οι εκθέσεις ουδόλως δέσμευαν για τον λόγο αυτό την ΕΦΑΧ, είχε επηρεάσει ανεπίτρεπτα την κατάρτιση της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ.
Κατά δεύτερον, πρέπει να εξετασθεί ο ισχυρισμός ότι ένα από τα μέλη της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας του Οκτωβρίου 2017 ασκούσε καθήκοντα συμβούλου για ανταγωνιστικό προϊόν, ενώ εκκρεμούσε η αξιολόγηση της ιλοπεριδόνης. Όπως υπογράμμισε η Επιτροπή, σύμφωνα με την πολιτική του ΕΜΑ σχετικά με τη διαχείριση των ανταγωνιστικών συμφερόντων, οι εμπειρογνώμονες οι οποίοι δηλώνουν ότι παρέχουν επί του παρόντος υπηρεσίες συμβουλευτικών υπηρεσιών για συγκεκριμένο προϊόν επιτρέπεται να μετέχουν στις συνεδριάσεις επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας ή ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων, υπό την προϋπόθεση ότι δεν συμμετέχουν στην ομάδα όταν ζητείται η γνώμη της επί του συγκεκριμένου δηλωθέντος προϊόντος. Εν προκειμένω, όμως, αντικείμενο εξέτασης των δύο ad hoc ομάδων εμπειρογνωμόνων ήταν η ιλοπεριδόνη και όχι το προϊόν το οποίο μνημονεύεται στη δήλωση του εμπειρογνώμονα περί σύγκρουσης συμφερόντων (ήτοι η καριπραζίνη). Ως εκ τούτου, μετά την αξιολόγηση των εγγράφων της δήλωσης περί σύγκρουσης συμφερόντων σύμφωνα με τις θεσπισθείσες διαδικασίες, διαπιστώθηκε ότι δεν υφίστατο σύγκρουση συμφερόντων όσον αφορά τον επίμαχο εμπειρογνώμονα και του επετράπη να μετάσχει πλήρως στις δύο ad hoc ομάδες εμπειρογνωμόνων.
Η προσφεύγουσα επισήμανε πάντως, με το υπόμνημα απαντήσεως, ότι δεν είχε την πρόθεση να ισχυριστεί ότι συνέτρεχε περίπτωση «σύγκρουσης συμφερόντων», αλλά απλώς να ζητήσει διευκρινίσεις ώστε να κατανοήσει τη συλλογιστική που ακολούθησε η ΕΦΑΧ καθόσον, κατά την άποψή της, η προσβαλλόμενη απόφαση δεν παρέθετε πειστική αιτιολογία.
Η προσφεύγουσα, κληθείσα κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση να διευκρινίσει το ακριβές περιεχόμενο των ισχυρισμών της, επιβεβαίωσε ότι πρόθεσή της δεν ήταν να προβάλει παραβίαση της αρχής της αμεροληψίας ή τυχόν σύγκρουση συμφερόντων, δήλωση που καταχωρίσθηκε στα πρακτικά της επ’ ακροατηρίου συζητήσεως, αλλά επιχειρήματα περί ελλιπούς αιτιολογίας.
Ως εκ τούτου, τόσο ο ισχυρισμός περί ανεπίτρεπτης επιρροής της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας του Οκτωβρίου 2017 επί της ΕΦΑΧ όσο και ο ισχυρισμός περί ενδεχομένως ανεπίτρεπτης επιρροής εκ μέρους ενός εμπειρογνώμονα ο οποίος μετείχε στην ομάδα αυτή πρέπει να απορριφθούν ως αβάσιμοι.
Λαμβανομένου υπόψη του συνόλου των ανωτέρω εκτιμήσεων, ο υπό κρίση λόγος ακυρώσεως πρέπει να απορριφθεί ως αβάσιμος.
Επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των προτεινόμενων MMR για την ιλοπεριδόνη λόγω ελλιπούς αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης, καθώς και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας, η οποία διατυπώνεται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 και 4, ΣΕΕ, και της αρχής της ίσης μεταχείρισης
Με τον δεύτερο λόγο ακυρώσεως, η προσφεύγουσα επικρίνει, κατ’ ουσίαν, το επιχείρημα ότι τα «προτεινόμενα MMR δεν θα μετρίαζαν επαρκώς τον κίνδυνο που προσδιορίζεται εν προκειμένω», στο οποίο στηρίχθηκε εν τέλει ο ΕΜΑ προκειμένου να διαπιστώσει ότι στη συγκεκριμένη περίπτωση η σχέση οφέλους-κινδύνου ήταν αρνητική. Η προσφεύγουσα αμφισβητεί, ως εκ τούτου, την αξιολόγηση των προταθέντων MMR για την ιλοπεριδόνη, μεταξύ των οποίων περιλαμβανόταν η δυνατότητα περιορισμού της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου αυτού ως θεραπείας δεύτερης γραμμής. Υποστηρίζει ότι η αξιολόγηση αυτή δεν πάσχει μόνον έλλειψη αιτιολογίας και πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης (πρώτη αιτίαση), αλλά παραβιάζει, περαιτέρω, τις αρχές της αναλογικότητας και της ίσης μεταχείρισης (δεύτερη αιτίαση).
Η Επιτροπή αντικρούει τα επιχειρήματα της προσφεύγουσας και ζητεί να απορριφθεί ο υπό εξέταση λόγος ακυρώσεως.
Πριν από την εξέταση των διαφόρων αιτιάσεων που προβάλλει η προσφεύγουσα στο πλαίσιο του υπό κρίση λόγου ακυρώσεως, πρέπει να διευκρινιστεί ότι τα MMR αφορούν εν γένει την πρόληψη ή τη μείωση της εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών, πράγμα όλως αναπόφευκτο και συνδεόμενο με την έκθεση σε φάρμακο, ή, σε περίπτωση εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών, τη μείωση της σοβαρότητας ή των επιπτώσεών τους στον ασθενή. Τα MMR σκοπούν στη βελτιστοποίηση της ασφαλούς και αποτελεσματικής χρήσης ενός φαρμακευτικού προϊόντος καθ’ όλη τη διάρκεια του κύκλου ζωής του. Είναι κοινώς αποδεκτό από τους φορείς στον τομέα της φαρμακοεπαγρύπνησης ότι τόσο ο σχεδιασμός και η εφαρμογή των MMR όσο και η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς τους αποτελούν βασικά στοιχεία για τη διαχείριση κινδύνων. Ως εκ τούτου, ο επαρκής ή μη χαρακτήρας των υποβαλλόμενων MMR μπορεί να αποδειχθεί κρίσιμος για τις αποφάσεις χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμάκου.
Εν προκειμένω, τα προταθέντα MMR δεν συνίσταντο μόνο σε μέτρα «ρουτίνας», ήτοι σε συνήθεις ενδείξεις και προειδοποιήσεις στο φύλλο οδηγιών χρήσης και στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, αλλά και σε αυστηρότερα ιατρικά συνοδευτικά μέτρα, όπως είναι η χρήση της γονοτυπικής ανάλυσης και της παρακολούθησης με ΗΚΓ. Συμπληρωματικά προς το σύνολο των προταθέντων μέτρων, η προσφεύγουσα υποστηρίζει επίσης ότι έπρεπε να εξεταστεί η χρήση της ιλοπεριδόνης ως θεραπείας δεύτερης γραμμής.
–
Επί της αιτίασης ότι η αξιολόγηση των MMR ενέχει παράβαση της υποχρέωσης αιτιολόγησης και πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η αξιολόγηση των MMR που υπέβαλε προς στήριξη της αίτησής της για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας είναι ελλιπώς αιτιολογημένη και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένη. Κατά την άποψή της, η ΕΦΑΧ δεν πρότεινε, με την έκθεση αξιολόγησης, πειστικές εξηγήσεις ώστε να δικαιολογήσει γιατί τα προταθέντα MMR, μεταξύ των οποίων συγκαταλεγόταν η δυνατότητα περιορισμού της άδειας κυκλοφορίας σε θεραπεία δεύτερης γραμμής (δηλαδή για τις περιπτώσεις κατά τις οποίες άλλα προϊόντα δεν είναι αποτελεσματικά ή ανεκτά από τους ασθενείς), δεν κρίθηκαν επαρκή για την αντιμετώπιση των κινδύνων ασφαλείας που ενέχει η ιλοπεριδόνη.
Η προσφεύγουσα υπογραμμίζει ότι, προκειμένου να διαχειριστεί τους κινδύνους επιμήκυνσης του διαστήματος QT, υπέβαλε τέσσερις τύπους MMR οι οποίοι χρησιμοποιούνται συχνά στην αγορά της Ένωσης, ιδίως όσον αφορά τα προϊόντα που προορίζονται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Πρώτον, διατείνεται ότι, όπως συμβαίνει συνήθως, περιέλαβε στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών χρήσης για τους ασθενείς αυστηρές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση, όπου επισημαινόταν ότι το προϊόν ενδέχεται να προκαλέσει επιμήκυνση του διαστήματος QT και να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες ενώ γινόταν μνεία των περιστατικών αιφνίδιου θανάτου. Δεύτερον, σημειώνει ότι, σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική και ακολουθώντας επί του σημείου αυτού τις συστάσεις της ΕΦΑΧ, ανέφερε τις προφυλάξεις κατά τη χρήση, και δη τις αντενδείξεις, ώστε να αποτρέψει τη χορήγηση της ιλοπεριδόνης σε ασθενείς σχετικά υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε ασθενείς οι οποίοι εγγενώς εκτίθενται σε κίνδυνο να υποστούν τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα που θεωρητικώς συνδέονται με την επιμήκυνση του διαστήματος QT. Τρίτον, πρότεινε, πάντοτε σύμφωνα με τις συστάσεις της ΕΦΑΧ, να περιλάβει στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος ότι επιβάλλεται η γονοτυπική ανάλυση για όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας ώστε να εντοπίζονται οι ασθενείς με συγκεκριμένο γονότυπο για τους οποίους η ιλοπεριδόνη αντενδείκνυται. Τέταρτον, δέχθηκε και πρότεινε την έναρξη θεραπείας με ιλοπεριδόνη μόνο σε περιβάλλοντα όπου είναι διαθέσιμος καρδιολόγος και την απαίτηση να υπάρχει παρακολούθηση με ΗΚΓ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιλοπεριδόνη.
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι ο συνδυασμός των τεσσάρων αυτών MMR, καθώς και η πρόταση για περιορισμό της θεραπείας με ιλοπεριδόνη σε «δεύτερη γραμμή», κατόπιν σύστασης της επιστημονικής συμβουλευτικής ομάδας που συγκροτήθηκε τον Μάιο του 2017 στο πλαίσιο της αίτησης επανεξέτασης μέσω περίπλοκου αλγορίθμου θεραπείας, έπρεπε να ωθήσει την ΕΦΑΧ να αποφανθεί ότι οι διαπιστωθέντες κίνδυνοι αντιμετωπίζονταν δεόντως, πράγμα το οποίο παρέλειψε να πράξει. Επομένως, τα συμπεράσματα της ΕΦΑΧ, από τα οποία δεν προκύπτει οποιοσδήποτε εύληπτος δεσμός μεταξύ των επιστημονικών διαπιστώσεων, πάσχουν έλλειψη αιτιολογίας και πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης όσον αφορά την εξέταση των μέτρων γονοτυπικής ανάλυσης και τη χρήση ΗΚΓ, καθώς και όσον αφορά την πρόταση χρήσης της ουσίας σε δεύτερη γραμμή.
Εν προκειμένω, επιβάλλεται η υπόμνηση ότι, κατά την κρίση της ΕΦΑΧ, τα προταθέντα MMR δεν ήταν κατάλληλα για τον επαρκή μετριασμό του εντοπισθέντος κινδύνου, ήτοι του σημαντικού αρρυθμιογόνου δυναμικού της ιλοπεριδόνης.
Η γνώμη της ΕΦΑΧ, η οποία παρατίθεται στο παράρτημα I της προσβαλλόμενης απόφασης, αναφέρει συνοπτικώς τα εξής:
«Έχοντας υπόψη τη σύνθετη αιτιολογική αλυσίδα που συνδέει την έκθεση στην ιλοπεριδόνη με συμβάντα όπως η ριπιδοειδής ταχυκαρδία, συμπεριλαμβανομένων των άγνωστων και τυχαίων στοιχείων αλλά και των στοιχείων που υπόκεινται σε απρόβλεπτες διακυμάνσεις, κρίνεται ότι τα προτεινόμενα [MMR] δεν θα αντιμετώπιζαν δεόντως τον προσδιορισθέντα κίνδυνο στην κλινική πρακτική. Για παράδειγμα, στην πρόταση για τη διενέργεια ΗΚΓ στο εκτιμώμενο Tmax δεν θα λαμβανόταν ενδεχομένως υπόψη το πραγματικό Tmax λόγω εγγενών ή εξωγενών παραγόντων, με αποτέλεσμα να υποτιμηθεί η επιμήκυνση του διαστήματος QTcF.
Επιπροσθέτως, η δυνατότητα εφαρμογής του πλήρους συνόλου των μέτρων σε όλα τα κλινικά περιβάλλοντα θεωρείται αμφίβολη για πρακτικούς λόγους (παραδείγματος χάριν, διαθεσιμότητα κατάλληλα εκπαιδευμένων καρδιολόγων), όπως επισημάνθηκε από τους εμπειρογνώμονες στην ad-hoc συνάντηση.»
Η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ αποσαφηνίζει, με τη σειρά της, τους λόγους για τους οποίους τα προτεινόμενα MMR κρίθηκαν ανεπαρκή.
Εντεύθεν προκύπτει, μεταξύ άλλων, ότι, κατά το στάδιο της πρώτης εξέτασης της επίμαχης εν προκειμένω αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, η ΕΦΑΧ επισήμανε τα εξής:
«Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα μη κλινικά και κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, του συνολικού κλινικού προγράμματος, καθώς και των περιστατικών θανάτων καρδιακής αιτιολογίας/αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων κατά τις κλινικές δοκιμές και κατά το μετεγκριτικό στάδιο), η ιλοπεριδόνη διαθέτει σημαντικό και αρρυθμιογόνο δυναμικό ανάλογα με την έκθεση. Το γεγονός ότι ο μεταβολισμός της ιλοπεριδόνης βασίζεται σε σημαντικό βαθμό στους γονότυπους CYP3A 4 και CYP2D 6 αυξάνει τους κινδύνους αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων και καθιστά τον μεταβολισμό του φαρμάκου εξαιρετικά ευαίσθητο σε γενετικούς πολυμορφισμούς. MMR όπως ο γονότυπος CYP2D 6 ή η εκτενής παρακολούθηση με ΗΚΓ δεν κρίνονται επαρκή για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου αυτού.»
Από την έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ προκύπτει επίσης ότι, κατά το στάδιο της επανεξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, η ΕΦΑΧ ενέμεινε στο συμπέρασμα ότι τα προτεινόμενα MMR δεν ήταν επαρκή για τους ακόλουθους λόγους:
«Γίνεται δεκτό ότι, όσον αφορά ένα εξειδικευμένο προϊόν το οποίο προορίζεται να χρησιμοποιηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, τα προτεινόμενα [MMR] φαίνονται εφικτά σε ορισμένα κλινικά περιβάλλοντα της ΕΕ, αλλά πιθανώς όχι σε όλα. Ωστόσο, αμφισβητείται η ικανότητα των προτεινομένων μέτρων να αντιμετωπίσουν προσηκόντως τους κινδύνους όταν υφίστανται γνωστές και άγνωστες πηγές μεταβλητότητας. Αναφέρονται μερικά παραδείγματα τέτοιων πηγών, ωστόσο είναι εξ ορισμού αδύνατη η κατάρτιση εξαντλητικού καταλόγου:
–
η πρόταση για διενέργεια ΗΚΓ στο Tmax θα μπορούσε να καταστεί αδύνατη λόγω εγγενών ή εξωγενών παραγόντων·
–
η αύξηση της έκθεσης με αντενδεικνυόμενους αναστολείς του μεταβολισμού της ιλοπεριδόνης θα μπορούσε να ποικίλλει σημαντικά λόγω του μικρού περιθωρίου ασφάλειας.
Ομοίως, η πρόταση για μείωση του κατωτάτου ορίου αντενδείξεων της [ιλοπεριδόνης] λαμβανομένου υπόψη του βασικού διαστήματος QT ως σημείου αναφοράς δεν μπορεί να γίνει δεκτή, λόγω της μεταβλητότητας του μέτρου αυτού στο ίδιο υποκείμενο του οικείου πληθυσμού.»
Στο τμήμα με τίτλο «Συμπέρασμα και επικαιροποιημένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου», το οποίο περιλαμβάνεται στο σημείο 4 της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, η ΕΦΑΧ κατέληξε στο εξής συμπέρασμα:
«Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα μη κλινικά και κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων της αναλυτικής μελέτης για το διάστημα QTc, του συνολικού κλινικού προγράμματος, καθώς και των περιστατικών θανάτων καρδιακής αιτιολογίας/αιφνίδιων ανεξήγητων θανάτων κατά τις κλινικές δοκιμές και κατά το μετεγκριτικό στάδιο), η ιλοπεριδόνη διαθέτει σημαντικό και αρρυθμιογόνο δυναμικό ανάλογα με την έκθεση. Κρίνεται ότι τα προτεινόμενα MMR δεν θα μετρίαζαν επαρκώς τον κίνδυνο που προσδιορίζεται εν προκειμένω. Ως εκ τούτου, η ασφάλεια της ιλοπεριδόνης δεν έχει καταδειχθεί επαρκώς.»
Πρέπει να παρατηρηθεί, αφενός, ότι η γνώμη και η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, δεν είναι ανεπαρκώς αιτιολογημένες όσον αφορά τα MMR και, αφετέρου, ότι η ΕΦΑΧ, στην έκθεσή της αξιολόγησης, παρέθεσε, όπως απαιτεί η νομολογία, μια σειρά πειστικών εξηγήσεων προς στήριξη του συμπεράσματός της ότι τα προταθέντα MMR δεν ήταν ικανά να αντιμετωπίσουν τα δυνητικώς ανεπιθύμητα αποτελέσματα της ιλοπεριδόνης.
Κατά πρώτον, όσον αφορά τις δύο πρώτες καλούμενες «καθιερωμένες» κατηγορίες των προταθέντων MMR, δηλαδή τις ενδείξεις και τις προειδοποιήσεις που περιλαμβάνονται στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών χρήσης, όπως διευκρίνισε η Επιτροπή με το υπόμνημα αντικρούσεως, από το σύνολο των ενδείξεων αυτών προκύπτει ότι, λαμβανομένης υπόψη της σοβαρότητας του εντοπισθέντος κινδύνου, η καταλληλότητα των «απλών» MMR, όπως των προειδοποιήσεων στη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών χρήσης, δεν έγινε δεκτή.
Κατά δεύτερον, όσον αφορά το MMR το οποίο συνίσταται στη χρήση γονοτυπικής ανάλυσης, προκύπτει κατ’ ουσίαν ότι η ΕΦΑΧ το έκρινε ανεπαρκές για δύο κύριους λόγους.
Πρώτον, η ΕΦΑΧ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η γονοτυπική ανάλυση είναι ικανή να ελέγξει μόνο μερικώς τους κινδύνους που προκαλεί η έκθεση στην ιλοπεριδόνη. Όπως εξήγησε η Επιτροπή με τα δικόγραφά της, στο μέτρο που γίνεται δεκτό ότι η ουσία αυτή έχει αρρυθμιογόνο δυναμικό το οποίο αυξάνεται ανάλογα με την έκθεση, προέκυψε ότι όσο μεγαλύτερη είναι η παρουσία της ουσίας αυτής στο αίμα του ασθενούς, τόσο περισσότερο ο ασθενής είναι εκτεθειμένος σε κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας ο οποίος μπορεί να αποβεί μοιραίος. Αντιστρόφως, όσο γρηγορότερα μεταβολίζεται η ιλοπεριδόνη, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος αυτός. Πάντως, από τα στοιχεία που γνωστοποιήθηκαν στην ΕΦΑΧ προκύπτει ότι η ιλοπεριδόνη μεταβολίζεται κατ’ ουσίαν από δύο ένζυμα, ήτοι από το κυτόχρωμα P450 3A 4 (CYP3A 4) και από το κυτόχρωμα P450 2D 6 (CYP2D 6), τα οποία ενδέχεται να ανασταλούν σε περίπτωση λήψης φαρμάκων. Σε μια τέτοια περίπτωση, η γονοτυπική ανάλυση δεν παρέχει τη δυνατότητα εντοπισμού με επαρκώς αξιόπιστο τρόπο των ασθενών στους οποίους η λήψη ιλοπεριδόνης προκαλεί σημαντικούς κινδύνους.
Η ανάλυση αυτή εκτίθεται σαφώς από την ΕΦΑΧ, στην έκθεσή της αξιολόγησης, ως εξής:
«Οι οφειλόμενοι σε παράγοντα πολλαπλασιασμοί της Cmax που μπορούν να ανέλθουν μέχρι 2,3 με την μεταβολική αναστολή δεν είναι αμελητέοι και, κυρίως, συνιστούν μέση τιμή· δεν περιγράφουν κατά πόσον ορισμένα άτομα θα μπορούσαν να εμφανίσουν μία πολύ μεγαλύτερη αύξηση της Cmax της ιλοπεριδόνης παρουσία ισχυρών αναστολέων του CYP3A 4 και του CYP2D 6. Τούτο εξαρτάται από τη δραστηριότητα των ελάσσονων μεταβολικών οδών της ιλοπεριδόνης, οι οποίες μπορούν να παρουσιάζουν εξαιρετικά μεγάλες διακυμάνσεις. Στο πλαίσιο της αξιολόγησης των οφειλόμενων σε φάρμακο κινδύνων [ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας], το μέσο αποτέλεσμα επί του πληθυσμού είναι λιγότερο σημαντικό από το χειρότερο δυνατό σενάριο. Δεν υπάρχουν στοιχεία ικανά να προσδιορίσουν το πιθανό αποτέλεσμα στις συγκεντρώσεις φαρμάκων σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν μικρή δραστηριότητα των ελάσσονων μεταβολικών οδών για την ιλοπεριδόνη παρουσία αδύναμων αναστολέων του CYP3A 4 και του CYP2D 6.»
Δεύτερον, ακόμη και αν υποτεθεί ότι η έκθεση στην ιλοπεριδόνη μπορεί να ελεγχθεί ικανοποιητικά με τη χρήση γονοτυπικής ανάλυσης, όπως προκύπτει από την έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, κρίθηκε ότι, μολονότι υφίσταται, a priori, προφανής σχέση μεταξύ της επιμήκυνσης του διαστήματος QT (και επομένως και του αρρυθμιογόνου δυναμικού) και της έκθεσης στην ιλοπεριδόνη, η εν λόγω έκθεση δεν είναι ο μόνος συνδεόμενος με τη χρήση της ιλοπεριδόνης παράγοντας ο οποίος θα μπορούσε να προκαλέσει αποτελέσματα όπως η ριπιδοειδής ταχυκαρδία η οποία μπορεί να επιφέρει τον θάνατο του ασθενούς. Με άλλα λόγια, κρίθηκε ότι ο έλεγχος της έκθεσης στην ιλοπεριδόνη, ιδίως μέσω της γονοτυπικής ανάλυσης, δεν μπορεί να μετριάσει επαρκώς τους συνδεόμενους με τη λήψη του φαρμάκου αυτού κινδύνους.
Στο πλαίσιο αυτό, η ΕΦΑΧ, με την έκθεση αξιολόγησης, προέβη στις ακόλουθες επεξηγήσεις:
«[Ο]ι εμπειρογνώμονες επισήμαναν ότι η αιτιολογική αλυσίδα που συνδέει την έκθεση στην ιλοπεριδόνη με συμβάντα όπως η ριποειδής ταχυκαρδία ήταν σύνθετη και περιλάμβανε ορισμένα άγνωστα ή τυχαία στοιχεία τα οποία, εξ ορισμού, είναι πολύ δύσκολο να ελεγχθούν στο πλαίσιο της εφαρμογής οποιουδήποτε σχεδίου ελαχιστοποίησης των κινδύνων σε κλινικό περιβάλλον.»
Κατά τρίτον, όσον αφορά την αξιολόγηση του MMR το οποίο συνίσταται στη χρήση ΗΚΓ, τα συμπεράσματα τα οποία έγιναν δεκτά όσον αφορά τη χρήση γονοτυπικής ανάλυσης ισχύουν mutatis mutandis.
Συγκεκριμένα, η χρήση αυτού του MMR σε «Tmax», η οποία συνίσταται σε εκτίμηση του χρόνου που μεσολαβεί μέχρι την επίτευξη της ανώτατης συγκέντρωσης στο πλάσμα, κρίθηκε ότι δεν είναι επαρκώς αποτελεσματική, λαμβανομένων υπόψη ορισμένων εγγενών (συνδεόμενων με κάθε ασθενή) και εξωγενών παραγόντων (συνδεόμενων με την ύπαρξη διαθεσιμότητας καρδιολόγου στα οικεία κλινικά περιβάλλοντα για την παρακολούθηση ασθενών με σχιζοφρένεια).
Όσον αφορά τη χρήση ΗΚΓ κατά το αρχικό στάδιο, δηλαδή στο στάδιο κατά το οποίο προβλέπεται η συνταγογράφηση ιλοπεριδόνης, η ΕΦΑΧ επισήμανε ότι η χρήση αυτή δεν επιτρέπει κατ’ ανάγκην τη συγκέντρωση αξιόπιστων πληροφοριών σχετικά με το διάστημα QT του ασθενούς. Η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ αναφέρει, στο πλαίσιο αυτό, ότι «η πρόταση για μείωση του κατωτάτου ορίου αντενδείξεων [της ιλοπεριδόνης] με σημείο αναφοράς το διάστημα QT στο αρχικό στάδιο δεν μπορεί να γίνει δεκτή, λόγω της μεταβλητότητας του μέτρου αυτού στο ίδιο υποκείμενο του οικείου πληθυσμού».
Με άλλα λόγια, κατά την ΕΦΑΧ, δεδομένου ότι οι τιμές οι οποίες συγκεντρώνονται μέσω ΗΚΓ ποικίλλουν σημαντικά από άτομο σε άτομο με αποτέλεσμα να μην μπορούν να προβλεφθούν, η προσφυγή στην παρακολούθηση με ΗΚΓ δεν φαίνεται να συνιστά όλως ικανοποιητικό μέτρο για τον έλεγχο των αποτελεσμάτων που προκαλούνται από τη λήψη ιλοπεριδόνης. Επομένως, προκύπτει ότι δεν είναι δυνατός ο καθορισμός μιας τιμής η οποία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί από τους ενδιαφερόμενους επαγγελματίες ως προειδοποίηση. Εν κατακλείδι, κατά την ΕΦΑΧ, η αξιοπιστία της προσφυγής στο εργαλείο αυτό είναι ως εκ τούτου αμφίβολη για τον έλεγχο των κινδύνων που παρουσιάζει η ιλοπεριδόνη.
Κατά τέταρτον, όσον αφορά την πρόταση για χρήση της ιλοπεριδόνης σε «δεύτερη γραμμή», ήτοι στις περιπτώσεις κατά τις οποίες η θεραπεία του ασθενούς με άλλο φάρμακο δεν είναι ικανοποιητική, πρέπει, σε συνέχεια των προηγουμένων εκτιμήσεων, να εξεταστεί αν υφίσταται εύληπτος δεσμός μεταξύ των επιστημονικών διαπιστώσεων που γνωστοποιήθηκαν στον EMA και της επίμαχης εν προκειμένω αρνητικής σύστασης.
Συναφώς, από τη δικογραφία που υποβλήθηκε στο Γενικό Δικαστήριο προκύπτει ότι, κατόπιν της αρνητικής γνώμης που διατύπωσε η ΕΦΑΧ στις 20 Ιουλίου 2017 και προς στήριξη της αίτησής της επανεξέτασης, η προσφεύγουσα πρότεινε να θεωρηθεί ότι η ιλοπεριδόνη «ενδείκνυται για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής της σχιζοφρένειας σε ενήλικες».
Υπό το πρίσμα αυτό, η προσφεύγουσα προέβη σε διάκριση μεταξύ δύο υποκατηγοριών του συνολικού πληθυσμού ως προς τις οποίες επιχείρησε να αποδείξει ότι υφίσταται θετική σχέση οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης, ήτοι μεταξύ, πρώτον, των ασθενών με σχιζοφρένεια οι οποίοι είχαν σταθεροποιηθεί και, δεύτερον, των ασθενών που εμφάνιζαν επεισόδιο οξείας κρίσης και δεν μπορούσαν να σταθεροποιηθούν πλήρως με τη χορήγηση άλλου φαρμάκου λόγω προβλήματος ανεκτικότητας.
Η σχέση οφέλους-κινδύνου θεωρήθηκε, ωστόσο, αρνητική, λαμβανομένων υπόψη των σημαντικών προβλημάτων ασφάλειας που παρατηρούνται σε αυτούς τους δύο υποπληθυσμούς (όπως παρατηρούνται και στον συνολικό πληθυσμό). Η ΕΦΑΧ, με την έκθεση αξιολόγησης, παρατηρεί συναφώς έναν εύληπτο δεσμό μεταξύ, αφενός, των ιατρικών ή επιστημονικών διαπιστώσεων και, αφετέρου, των συμπερασμάτων που περιλαμβάνει η έκθεση όσον αφορά τη χρήση της ιλοπεριδόνης σε δεύτερη γραμμή.
Αν και, όπως δέχονται οι διάδικοι, εξακολουθούν να υφίστανται σήμερα ιατρικές ανάγκες των ασθενών με σχιζοφρένεια οι οποίες δεν έχουν αντιμετωπισθεί, ιδίως όσον αφορά εκείνους που πάσχουν από ακαθησία, τούτο αφορά, σύμφωνα με τα υποβληθέντα κατά την επίμαχη εν προκειμένω διαδικασία επανεξέτασης στοιχεία, τους ασθενείς οι οποίοι χρειάζεται να έχουν πρόσβαση σε φάρμακο με μηδενική ή σχεδόν μηδενική τάση πρόκλησης τέτοιας διαταραχής. Τούτο, όμως, δεν συμβαίνει στην περίπτωση της ιλοπεριδόνης, η οποία, όπως επισήμανε η ΕΦΑΧ με την έκθεση αξιολόγησης, παρουσιάζει «μικρή, αλλά όχι εξαιρετικά μικρή, τάση πρόκλησης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων εν ευρεία εννοία».
Τέλος, κατά πέμπτον, όσον αφορά τον ισχυρισμό ότι η ΕΦΑΧ δεν επικαλέστηκε λόγους προκειμένου να επεξηγήσει γιατί τα προταθέντα MMR, θεωρούμενα στο σύνολό τους και όχι χωριστά, δεν επαρκούν για τη διαχείριση των κινδύνων ασφάλειας που ενέχει η ιλοπεριδόνη, ο ισχυρισμός αυτός είναι αβάσιμος.
Συναφώς, πρέπει να υπομνησθεί ότι η γνώμη της ΕΦΑΧ αναφέρει ότι, «[έ]χοντας υπόψη τη σύνθετη αιτιολογική αλυσίδα που συνδέει την έκθεση στην ιλοπεριδόνη με συμβάντα όπως η ριπιδοειδής ταχυκαρδία, συμπεριλαμβανομένων των άγνωστων και τυχαίων στοιχείων αλλά και των στοιχείων που υπόκεινται σε απρόβλεπτες διακυμάνσεις, κρίνεται ότι τα προτεινόμενα [MMR] δεν θα αντιμετώπιζαν δεόντως τον προσδιορισθέντα κίνδυνο στην κλινική πρακτική».
Όπως προκύπτει επίσης από τη θέση της ad hoc ομάδας της 30ής Οκτωβρίου 2017, κρίθηκε ότι, ανεξαρτήτως του τρόπου με τον οποίο τα MMR θα μπορούσαν να συνδυαστούν, ορισμένοι ασθενείς ήταν εκτεθειμένοι σε σημαντικό κίνδυνο ασφάλειας συνδεόμενο ιδίως με την εκδήλωση ριπιδοειδούς ταχυκαρδίας. Η ομάδα αυτή επισήμανε, μεταξύ άλλων, τα εξής:
«[Ο]ι εμπειρογνώμονες επισήμαναν ότι η αιτιολογική αλυσίδα που συνδέει την έκθεση στην ιλοπεριδόνη με συμβάντα όπως η ριποειδής ταχυκαρδία ήταν σύνθετη και περιλάμβανε ορισμένα άγνωστα ή τυχαία στοιχεία τα οποία, εξ ορισμού, είναι πολύ δύσκολο να ελεγχθούν στο πλαίσιο της εφαρμογής οποιουδήποτε σχεδίου ελαχιστοποίησης των κινδύνων σε κλινικό περιβάλλον. Λαμβανομένων υπόψη των ως άνω εκτιμήσεων και των διαθέσιμων στοιχείων, οι εμπειρογνώμονες κατέληξαν κατά πλειοψηφία ότι ήταν αδύνατο να νοηθεί ένα σύνολο [MMR] που θα επέτρεπε την προσήκουσα αντιμετώπιση των καταγραφέντων κινδύνων και ότι τα προτεινόμενα μέτρα οδηγούν στη δημιουργία μιας ψευδούς εντύπωσης ασφάλειας.»
Λαμβανομένου υπόψη του συνόλου των εκτιμήσεων αυτών, πρέπει να γίνει δεκτό ότι το συμπέρασμα ότι τα προταθέντα από την προσφεύγουσα MMR προκειμένου να λάβει άδεια κυκλοφορίας για την ιλοπεριδόνη είναι ανεπαρκή δεν πάσχει έλλειψη αιτιολογίας ή πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης.
–
Επί της αιτίασης η οποία αφορά παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας
Η προσφεύγουσα προβάλλει ότι η αξιολόγηση των προταθέντων MMR δεν συνάδει με την αρχή της αναλογικότητας. Υποστηρίζει ότι η συλλήβδην απόρριψη των εν λόγω MMR –και, ως εκ τούτου, η άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας– βαίνει πέραν του αναγκαίου μέτρου για την επίτευξη του σκοπού της εξισορρόπησης των κινδύνων και του οφέλους. Η απόρριψη αυτή δεν συνιστά το λιγότερο επαχθές μέτρο για την επαρκή ελαχιστοποίηση των κινδύνων που συνδέονται με την ιλοπεριδόνη. Κατά την άποψη της προσφεύγουσας, η ΕΦΑΧ θα μπορούσε να επιβάλει εκείνα τα MMR που είναι εφικτά ώστε να μπορεί να συνταγογραφηθεί η ιλοπεριδόνη και να χορηγηθεί με τρόπο που διαχειρίζεται τους κινδύνους και διασφαλίζει αποδεκτό επίπεδο ασφάλειας.
Κατά πάγια νομολογία, η αρχή της αναλογικότητας, η οποία διακηρύσσεται πλέον με το άρθρο 5 ΣΕΕ, επιτάσσει να είναι οι πράξεις των θεσμικών οργάνων της Ένωσης πρόσφορες για την επίτευξη των επιδιωκόμενων με την οικεία ρύθμιση θεμιτών σκοπών και να μην υπερβαίνουν τα όρια του μέτρου που είναι αναγκαίο για την επίτευξη των εν λόγω σκοπών, εξυπακουομένου ότι, εφόσον υφίσταται επιλογή μεταξύ περισσότερων κατάλληλων μέτρων, πρέπει να επιλέγεται το λιγότερο επαχθές και ότι οι προκαλούμενες δυσχέρειες δεν πρέπει να είναι υπέρμετρες σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς (βλ. απόφαση της 4ης Μαΐου 2016, Pillbox 38,
C-477/14
,
EU:C:2016:324
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Όταν πρόκειται για τομέα όπως ο επίμαχος στην υπόθεση της κύριας δίκης, όπου η οικεία δημόσια αρχή καλείται να πραγματοποιήσει σύνθετες εκτιμήσεις, η νομιμότητα μέτρου το οποίο λαμβάνεται στον τομέα αυτό θίγεται μόνον όταν το μέτρο είναι προδήλως ακατάλληλο προς επίτευξη του σκοπού που επιδιώκουν τα αρμόδια θεσμικά όργανα (πρβλ. αποφάσεις της 4ης Μαΐου 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, και της 16ης Μαρτίου 2016, Dextro Energy κατά Επιτροπής,
T-100/15
,
EU:T:2016:150
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Προκειμένου να κριθεί κατά πόσον έχει τηρηθεί η αρχή της αναλογικότητας στον τομέα της δημόσιας υγείας, πρέπει να ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι η υγεία και η ζωή των ανθρώπων κατέχουν πρωταρχική θέση μεταξύ των προστατευόμενων από τη Συνθήκη ΛΕΕ αγαθών και συμφερόντων (πρβλ. απόφαση της 19ης Απριλίου 2012, Artegodan κατά Επιτροπής,
C-221/10 P
,
EU:C:2012:216
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία· βλ. επίσης, κατ’ αναλογία, όσον αφορά την τήρηση από τα κράτη μέλη της αρχής αυτής στον τομέα της δημόσιας υγείας, απόφαση της 8ης Ιουνίου 2017, Medisanus,
C-296/15
,
EU:C:2017:431
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Το Γενικό Δικαστήριο έκρινε ότι, λαμβανομένου ακριβώς υπόψη του αποκλειστικού χαρακτήρα των κριτηρίων ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και ποιότητας που τίθενται στο πλαίσιο του συστήματος της Ένωσης περί εναρμόνισης της χορήγησης και διαχείρισης των αδειών κυκλοφορίας των φαρμακευτικών προϊόντων, η αναλογικότητα μέτρου αναστολής ή ανάκλησης μιας άδειας κυκλοφορίας εκτιμάται αποκλειστικώς βάσει των κριτηρίων αυτών. Κατά συνέπεια, τα σχετικά συμφέροντα στο πλαίσιο του ελέγχου της αναλογικότητας ταυτίζονται με τα συμφέροντα που συνδέονται με την προστασία της δημόσιας υγείας, τα οποία λαμβάνονται υπόψη κατά την εφαρμογή της εφαρμοστέας νομοθεσίας (πρβλ. απόφαση της 3ης Μαρτίου 2010, Artegodan κατά Επιτροπής,
T-429/05
,
EU:T:2010:60
, σκέψη
).
Εν προκειμένω, προκύπτει ότι η προβαλλόμενη από την προσφεύγουσα επιχειρηματολογία συγχέεται, κατ’ ουσίαν, με την επιχειρηματολογία που εξετάστηκε στις σκέψεις 125 έως 150 ανωτέρω, στο πλαίσιο των συλλογισμών σχετικά με την εξέταση της πρώτης αιτίασης του δεύτερου λόγου ακυρώσεως, σύμφωνα με την οποία η ΕΦΑΧ υπέπεσε σε πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης κατά την εξέταση των προταθέντων MMR για την αντιμετώπιση των προβλημάτων ασφάλειας που συνδέονται με την ιλοπεριδόνη.
Καθόσον κρίθηκε ότι τα εν λόγω MMR, λαμβανόμενα μεμονωμένως ή σε συνδυασμό μεταξύ τους, δεν επαρκούσαν για τη διαπίστωση θετικής σχέσης οφέλους-κινδύνου, η ΕΦΑΧ αναπόφευκτα οδηγήθηκε στη διατύπωση αρνητικής γνώμης όσον αφορά την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου αυτού. Με άλλα λόγια, όταν ένα φάρμακο παρουσιάζει αρνητική σχέση οφέλους-κινδύνου, στο μέτρο που δεν υφίσταται λιγότερο επαχθής εναλλακτική λύση από τη διατύπωση αρνητικής γνώμης επί αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου αυτού, δεν μπορεί να υποστηριχθεί ότι η άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, η οποία περιλαμβάνεται στην προσβαλλόμενη απόφαση, έχει προδήλως δυσανάλογο χαρακτήρα.
–
Επί της αιτίασης η οποία αφορά παραβίαση της αρχής της ίσης μεταχείρισης
Η προσφεύγουσα εκτιμά ότι η ΕΦΑΧ παραβίασε την αρχή της ίσης μεταχείρισης, καθόσον επιφύλαξε στα προταθέντα για την ιλοπεριδόνη MMR διαφορετική μεταχείριση από εκείνη για την ανάλυση των MMR που προτείνονται για άλλα φάρμακα προοριζόμενα για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Ειδικότερα, όσον αφορά τη σερτινδόλη, η παρακολούθηση με ΗΚΓ και η θεραπεία δεύτερης γραμμής εγκρίθηκαν ως MMR. Ομοίως, αντί να αρνηθεί τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας της καριπραζίνης, η ΕΦΑΧ δέχθηκε ότι τα εντοπισθέντα προβλήματα ασφάλειας του φαρμάκου αυτού έπρεπε να περιληφθούν στις πληροφορίες σχετικά με το προϊόν και τις προδιαγραφές του.
Συναφώς, κατά πάγια νομολογία, η αρχή της ίσης μεταχείρισης επιβάλλει να μην αντιμετωπίζονται κατά διαφορετικό τρόπο όμοιες καταστάσεις ούτε κατά όμοιο τρόπο διαφορετικές καταστάσεις, εκτός αν μια τέτοιου είδους αντιμετώπιση δικαιολογείται αντικειμενικά (βλ. αποφάσεις της 29ης Απριλίου 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, της 4ης Μαΐου 2016, Pillbox 38,
C-477/14
,
EU:C:2016:324
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, και της 9ης Σεπτεμβρίου 2010, CSL Behring κατά Επιτροπής και EMA,
T-264/07
,
EU:T:2010:371
, σκέψη
και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).
Εν προκειμένω, όμως, καθόσον τα επιστημονικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια των φαρμάκων είναι διαφορετικά, δεν μπορεί να γίνει λόγος για όμοιες καταστάσεις.
Ακριβέστερα, όσον αφορά τα στοιχεία σχετικά με την επιμήκυνση του διαστήματος QT και, κατά συνέπεια, το αρρυθμιογόνο δυναμικό της ιλοπεριδόνης, στοιχεία τα οποία είχαν κεντρική σημασία κατά την αξιολόγηση της εξετασθείσας εν προκειμένω σχέσης οφέλους‑κινδύνου, από τα στοιχεία που κοινοποίησε η Επιτροπή, τα οποία δεν αμφισβητήθηκαν σοβαρά από την προσφεύγουσα, προκύπτει ότι τα επιστημονικά πορίσματα είναι διαφορετικά από εκείνα που ελήφθησαν υπόψη για την καριπραζίνη και τη σερτινδόλη. Όσον αφορά ιδίως τη σερτινδόλη, η Επιτροπή διευκρίνισε ότι με βάση τα υποβληθέντα στοιχεία μπορούσε να αποκλειστεί η ύπαρξη δεικτών ριποειδούς ταχυκαρδίας, πράγμα που δεν ίσχυε στην περίπτωση της αξιολόγησης της ιλοπεριδόνης. Όσον αφορά τη συγκρισιμότητα των επιστημονικών αξιολογήσεων που αφορούν, αντιστοίχως, την καριπραζίνη και την ιλοπεριδόνη, η Επιτροπή επισήμανε τους λόγους για τους οποίους υπήρχαν αντικειμενικές διαφορές ως προς τα αποτελέσματα των αναλύσεων σχετικά με την επιμήκυνση του διαστήματος QT, λαμβανομένων υπόψη των ορίων ασφαλείας που καθορίζουν οι κατευθύνσεις QT.
Συγκεκριμένα, σύμφωνα με την έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, οι εμπειρογνώμονες τους οποίους συμβουλεύθηκε συμμερίστηκαν την άποψη ότι έπρεπε να αναγνωριστεί η ύπαρξη σημαντικού αρρυθμιογόνου δυναμικού για την ιλοπεριδόνη λόγω της επιμήκυνσης του διαστήματος QT, ενώ το ίδιο δεν συνέβη για την καριπραζίνη και τη σερτινδόλη.
Περαιτέρω, απαντώντας στη γραπτή ερώτηση που έθεσε το Γενικό Δικαστήριο στο πλαίσιο των μέτρων οργανώσεως της διαδικασίας, η Επιτροπή διευκρίνισε ότι η σερτινδόλη, της οποίας η σχέση οφέλους‑κινδύνου δεν επαναξιολογήθηκε μετά το 2002, έπειτα από την αναστολή της άδειας κυκλοφορίας της, δεν απαντά πλέον από την ημερομηνία αυτή σε κανένα από τα εγκεκριμένα φάρμακα σύμφωνα με την κεντρική διαδικασία. Απαντώντας σε ερώτηση που τέθηκε κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση, επιβεβαιώθηκε ότι οι παράμετροι που είχαν ληφθεί υπόψη στο παρελθόν κατά την αξιολόγηση του αρρυθμιογόνου δυναμικού ορισμένων ουσιών ήταν λιγότερο απαιτητικές από εκείνες που ισχύουν σήμερα και ότι το ρυθμιστικό πλαίσιο που ίσχυε στον τομέα αυτό έχει εξελιχθεί από το 1997.
Από το σύνολο των προεκτεθεισών σκέψεων προκύπτει ότι ο ισχυρισμός της προσφεύγουσας περί παραβίασης της αρχής της ίσης μεταχείρισης είναι αβάσιμος και πρέπει να απορριφθεί.
Κατά συνέπεια, ο δεύτερος λόγος ακυρώσεως πρέπει να απορριφθεί.
Επί του τρίτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των συνεπειών της καθυστερημένης έναρξης της δράσης της ιλοπεριδόνης λόγω ελλιπούς αιτιολογίας και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας η οποία διατυπώνεται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 και 4, ΣΕΕ
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η εγγενώς ανακόλουθη αξιολόγηση των συνεπειών της καθυστερημένης έναρξης της δράσης της ιλοπεριδόνης είναι ελλιπώς αιτιολογημένη και παραβιάζει την αρχή της αναλογικότητας. Προβάλλει ότι η ΕΦΑΧ, κρίνοντας ότι η εν λόγω καθυστερημένη έναρξη της δράσης συνιστούσε «σημαντική ανησυχία» για τη θεραπεία της οξείας παρόξυνσης της σχιζοφρένειας και, κατά συνέπεια, συμπληρωματικό λόγο για την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου αυτού, παρέλειψε να λάβει υπόψη τρεις ουσιώδεις περιστάσεις. Πρώτον, από τις κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με την κλινική έρευνα για τα φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένων και των παρασκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia), οι οποίες δημοσιεύθηκαν από τον EMA στις 20 Σεπτεμβρίου 2012 (EMA/CHMP/40072/2010, Αναθεώρ. 1), κατά τις οποίες η βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου μπορεί να αποδειχθεί μέσω κλινικής δοκιμής έξι εβδομάδων, προκύπτει ότι δεν απαιτείται κατ’ ανάγκη η απόδειξη της άμεσης αποτελεσματικότητας προκειμένου να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα των προϊόντων που προορίζονται για τη θεραπεία της ασθένειας αυτής. Δεύτερον, όσον αφορά τη θεραπεία χρόνιας νόσου, η έναρξη της δράσης του φαρμάκου που προορίζεται για τη θεραπεία της νόσου δεν χρειάζεται να έχει καθοριστική σημασία, ιδίως όταν το φάρμακο συνταγογραφείται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, δηλαδή όταν η χρήση άλλων προϊόντων έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική ή μη ανεκτή. Τρίτον, η ίδια η ΕΦΑΧ αναγνώρισε, με την έκθεσή της αξιολόγησης, ότι η καθυστερημένη έναρξη της δράσης «δεν μπορεί να θεωρηθεί, αυτή καθεαυτή, ως εμπόδιο» για την έγκριση της ιλοπεριδόνης. Επομένως, η ΕΦΑΧ έκρινε ότι η εν λόγω έναρξη δράσης περιορίζει μόνον τις κλινικές καταστάσεις στις οποίες θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί το φάρμακο αυτό.
Το Γενικό Δικαστήριο υπενθυμίζει ότι, όπως προκύπτει από τη γνώμη της ΕΦΑΧ (βλ. σκέψη 16 ανωτέρω), η ΕΦΑΧ έκρινε ότι η καθυστερημένη έναρξη της δράσης της ιλοπεριδόνης εγείρει «σημαντική ανησυχία όσον αφορά τη θεραπεία της οξείας παρόξυνσης της σχιζοφρένειας».
Κατά πρώτον, όσον αφορά τον ισχυρισμό ότι τα συμπεράσματα αυτά είναι αντιφατικά και, ως εκ τούτου, ελλιπώς αιτιολογημένα, ο ισχυρισμός αυτός στηρίζεται σε παρερμηνεία της γνώμης και της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ.
Η ΕΦΑΧ όντως επισήμανε, στην έκθεση αξιολόγησης, ότι «[η] αναγνωρισμένη καθυστερημένη έναρξη της δράσης δεν μπορεί να θεωρηθεί, αυτή καθεαυτή, ως εμπόδιο για την έγκριση της ιλοπεριδόνης».
Τούτο δεν σημαίνει, ωστόσο, ότι η εν λόγω έναρξη δράσης δεν μπορεί να έχει αντίκτυπο στη σχέση οφέλους-κινδύνου που εμφανίζει συγκεκριμένο φάρμακο.
Εν προκειμένω, η ΕΦΑΧ θεώρησε, με την έκθεση αξιολόγησής της, ότι η καθυστερημένη έναρξη της δράσης της ιλοπεριδόνης θα μπορούσε να έχει κλινική σημασία για τη θεραπεία περιστατικών οξείας παρόξυνσης της σχιζοφρένειας, δηλαδή για τη θεραπεία ασθενών του δεύτερου προσδιορισθέντος υποπληθυσμού. Υπό τις περιστάσεις της υπό κρίση υπόθεσης, η διαπίστωση αυτή ήταν ικανή να επιβεβαιώσει την ύπαρξη αρνητικής σχέσης οφέλους-κινδύνου.
Στο πλαίσιο αυτό, η ΕΦΑΧ, με την έκθεσή της αξιολόγησης, επισήμανε τα εξής:
«[Η] ιλοπεριδόνη παρουσιάζει περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Επιπροσθέτως, έχει παρουσιάσει καθυστερημένη έναρξη δράσης, γεγονός που εγείρει σημαντική ανησυχία όσον αφορά τη θεραπεία της οξείας παρόξυνσης της σχιζοφρένειας. Συνεπώς, και λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική ασφάλεια και την εικόνα αποτελεσματικότητας της ιλοπεριδόνης, δεν προσδιορίστηκε πληθυσμός ασθενών για τους οποίους κρίνεται ότι τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των σημαντικότερων ανησυχιών για την ασφάλεια.»
Κατά δεύτερον, ο ισχυρισμός ότι η ΕΦΑΧ παραβίασε την αρχή της αναλογικότητας, στο μέτρο που δεν επέτρεψε –ούτε καν εξέτασε– περιορισμένες ενδείξεις για την ιλοπεριδόνη, δεν είναι πειστικός.
Συναφώς, υπενθυμίζεται ότι η αρχή της αναλογικότητας επιτάσσει οι πράξεις των θεσμικών οργάνων να μην υπερβαίνουν τα όρια του μέτρου που είναι κατάλληλο και αναγκαίο για την επίτευξη των θεμιτών σκοπών που επιδιώκει η οικεία ρύθμιση, εξυπακουομένου ότι, εφόσον υφίσταται επιλογή μεταξύ περισσότερων κατάλληλων μέτρων, πρέπει να επιλέγεται το λιγότερο επαχθές και ότι οι προκαλούμενες δυσχέρειες δεν πρέπει να είναι υπέρμετρες σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς (βλ. νομολογία που υπομνήσθηκε στη σκέψη 152 ανωτέρω).
Όσον αφορά ειδικότερα το κατά πόσον πρέπει ή όχι να γίνει δεκτή αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου, η αφορώσα το φάρμακο αυτό στάθμιση οφέλους-κινδύνου, στην οποία προβαίνουν οι επιφορτισμένες με την εξέταση της αίτησης αρχές, είναι καίριας σημασίας. Εφόσον κριθεί ότι υφίσταται αρνητική σχέση οφέλους-κινδύνου, η αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας πρέπει να απορριφθεί. Όπως επισήμανε η Επιτροπή, η συνταγογράφηση ενός τέτοιου φαρμάκου δεν πρέπει να είναι επιτρεπτή και, επομένως, δεν μπορεί να αφεθεί στη διακριτική ευχέρεια των επαγγελματιών του τομέα της υγείας.
Κατά συνέπεια, στο μέτρο που η ΕΦΑΧ διατύπωσε αρνητική γνώμη όσον αφορά τη σχέση οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης, δεν μπορεί βασίμως να της προσαφθεί ότι παραβίασε την αρχή της αναλογικότητας, αρνούμενη να χορηγήσει «περιορισμένη» άδεια κυκλοφορίας για το φάρμακο αυτό, δεδομένου ότι μια τέτοια άδεια δεν συνιστά μέτρο «λιγότερο επαχθές» και «κατάλληλο» για την επίτευξη των επιδιωκόμενων σκοπών.
Από το σύνολο των ανωτέρω εκτιμήσεων προκύπτει ότι τα συμπεράσματα που έγιναν δεκτά όσον αφορά τις συνέπειες της έναρξης δράσης της ιλοπεριδόνης δεν είναι ελλιπώς αιτιολογημένα ή αντίθετα προς την αρχή της αναλογικότητας.
Ως εκ τούτου, ο τρίτος λόγος ακυρώσεως δεν μπορεί να ευδοκιμήσει και πρέπει να απορριφθεί ως αβάσιμος.
Επί του τετάρτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά το ότι η υποχρέωση καθορισμού του πληθυσμού για τον οποίο η ιλοπεριδόνη έχει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με άλλα προϊόντα είναι αντίθετη στις αρχές της δοτής αρμοδιότητας και της αναλογικότητας (που ορίζονται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 έως 3, ΣΕΕ), στο άρθρο 12 και στο άρθρο 81, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004, καθώς και στην αρχή της ίσης μεταχείρισης
Η προσφεύγουσα υποστηρίζει, κατ’ ουσίαν, ότι η προσβαλλόμενη απόφαση, επιβάλλοντάς της την υποχρέωση να αποδείξει την «υπεροχή» της ιλοπεριδόνης έναντι των άλλων φαρμάκων δεύτερης γραμμής για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, παραβιάζει την αρχή της δοτής αρμοδιότητας, την αρχή της επικουρικότητας και την αρχή της ίσης μεταχείρισης, παραβαίνει δε το άρθρο 12 και το άρθρο 81, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004, καθόσον οι τελευταίες αυτές διατάξεις προβλέπουν τους ακριβείς λόγους για τους οποίους μπορεί να μη γίνει δεκτή αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας.
Πρώτον, η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η ΕΦΑΧ, επιβάλλοντάς της τέτοιου είδους απόδειξη –μεταξύ άλλων, «τον προσδιορισμό πληθυσμού» για τον οποίο η ιλοπεριδόνη παρουσιάζει μοναδικά πλεονεκτήματα έναντι άλλων προϊόντων προοριζόμενων για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, και μάλιστα έναντι άλλων προϊόντων που διατίθενται σήμερα θεωρούμενων συνολικώς–, έθεσε και εφάρμοσε μία επιπλέον προϋπόθεση έγκρισης. Η προσφεύγουσα προβάλλει ότι, μολονότι επισήμανε, κατά τη διάρκεια της διαδικασίας επανεξέτασης, ότι η προϋπόθεση αυτή ήταν αντίθετη προς το δίκαιο της Ένωσης, η ΕΦΑΧ διατήρησε και εφάρμοσε την εν λόγω προϋπόθεση στην έκθεση αξιολόγησης. Κατά συνέπεια, η ΕΦΑΧ ενήργησε κατά παραβίαση των αρχών της δοτής αρμοδιότητας και της επικουρικότητας καθώς και των διατάξεων του άρθρου 12, παράγραφος 1, και του άρθρου 81, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004, κατά τις οποίες δεν χορηγείται άδεια κυκλοφορίας εάν ο αιτών δεν απέδειξε καταλλήλως ή επαρκώς την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Δεύτερον, η προσφεύγουσα εκτιμά ότι η προσβαλλόμενη απόφαση, επιβάλλοντας με πρωτοφανή τρόπο, στον τομέα των προϊόντων δεύτερης γενιάς που προορίζονται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας πρόσθετες απαιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας της ιλοπεριδόνης, παραβιάζει την αρχή της ίσης μεταχείρισης. Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η ΕΦΑΧ, κατά την αξιολόγηση τέτοιων προϊόντων, δεν είχε απαιτήσει έως τότε τα προϊόντα αυτά να αποδίδουν καλύτερα αποτελέσματα ιδίως από άποψη ανεκτικότητας και θεραπευτικής αποτελεσματικότητας.
Η Επιτροπή αμφισβητεί τα επιχειρήματα της προσφεύγουσας και ζητεί να απορριφθεί ο υπό εξέταση λόγος ακυρώσεως.
Εν προκειμένω, επιβάλλεται η διαπίστωση ότι η επιχειρηματολογία την οποία προβάλλει η προσφεύγουσα προς στήριξη του υπό κρίση λόγου ακυρώσεως στηρίζεται στην εσφαλμένη παραδοχή ότι η ΕΦΑΧ της επέβαλε μια μη προβλεπόμενη από το εφαρμοστέο δίκαιο προϋπόθεση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, δηλαδή την απόδειξη της υπεροχής της ιλοπεριδόνης έναντι των άλλων φαρμάκων που προορίζονται για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας.
Πράγματι, από την προσεκτική ανάγνωση της αιτιολογίας επί της οποίας στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, ιδίως της έκθεσης αξιολόγησης της ΕΦΑΧ, προκύπτει σαφώς ότι η ΕΦΑΧ, κατά τον έλεγχο της επιχειρηματολογίας της προσφεύγουσας ότι η ιλοπεριδόνη ικανοποιούσε «ιατρική ανάγκη η οποία δεν έχει αντιμετωπισθεί» –διότι το φάρμακο αυτό απευθύνεται σε πρόσωπα που πάσχουν από πάθηση για την οποία δεν υφίσταται απολύτως ικανοποιητική μέθοδος θεραπείας–, προέβη σε συγκριτική εξέταση των οφελών που παρουσίαζε από θεραπευτική άποψη το φάρμακο αυτό έναντι άλλων φαρμάκων δεύτερης γενιάς τα οποία προορίζονται για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας και κυκλοφορούν σήμερα στην αγορά. Ειδικότερα, η ΕΦΑΧ κλήθηκε να καθορίσει αν και σε ποιο βαθμό η ιλοπεριδόνη παρουσίαζε μικρότερο κίνδυνο, έναντι άλλων φαρμάκων που διατίθενται σήμερα στην αγορά, να προκαλέσει εξωπυραμιδικές συνέπειες, μεταξύ των οποίων καταλέγεται και η ακαθησία.
Ως εκ τούτου, τόσο οι αιτιάσεις περί παραβίασης των αρχών της δοτής αρμοδιότητας και της επικουρικότητας όσο και οι αιτιάσεις περί παράβασης των διατάξεων του κανονισμού 726/2004 είναι αβάσιμες. Όπως ορθώς επισήμανε η Επιτροπή, ο λόγος για τον οποίο η ΕΦΑΧ δεν συνέστησε τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας της ιλοπεριδόνης έγκειται στην αρνητική σχέση οφέλους-κινδύνου και όχι, όπως υπονοεί η προσφεύγουσα, στο αποτέλεσμα της σύγκρισης που διενεργήθηκε μεταξύ της εν λόγω ουσίας και των εγκεκριμένων φαρμάκων.
Περαιτέρω, όσον αφορά τον ισχυρισμό ότι η αξιολόγηση της ιλοπεριδόνης στην οποία προέβη η ΕΦΑΧ αποδείχθηκε, κατά παραβίαση της αρχής της ίσης μεταχείρισης, πολύ πιο απαιτητική από εκείνες που αφορούν άλλα φάρμακα προοριζόμενα για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας, δεν είναι πειστικός.
Σε συνέχεια των όσων επισημάνθηκαν στο πλαίσιο της εξέτασης του τρίτου λόγου ακυρώσεως (βλ. σκέψη 160 ανωτέρω), πρέπει να υπογραμμιστεί, συναφώς, ότι, δεδομένου ότι τα επιστημονικά δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια των φαρμάκων είναι διαφορετικά, δεν μπορεί να γίνει λόγος για όμοιες καταστάσεις.
Τούτο ισχύει κατά μείζονα λόγο διότι τα εξετασθέντα φάρμακα ανήκουν σε διαφορετικές θεραπευτικές κατηγορίες, δεδομένου ότι οι συναφείς επιστημονικές κρίσεις για την εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας ποικίλλουν εξ ορισμού αναλόγως της ομάδας ασθενειών. Ειδικότερα, όπως επισήμανε η Επιτροπή, χωρίς να αντικρουστεί από την προσφεύγουσα, η ιλοπεριδόνη και η σισαπρίδη ανήκουν σε διαφορετικές θεραπευτικές κατηγορίες. Η ιλοπεριδόνη είναι αντιψυχωσικό το οποίο εμπίπτει στον θεραπευτικό τομέα των παθήσεων του νευρικού συστήματος. Αντιθέτως, η σισαπρίδη είναι φάρμακο το οποίο προορίζεται για παθήσεις του πεπτικού σωλήνα και του μεταβολισμού.
Εν πάση περιπτώσει, και ακόμη και αν υποτεθεί ότι τα όργανα που είναι επιφορτισμένα με την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου ενός φαρμάκου, όταν ζητείται η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει της κεντρικής διαδικασίας, επιδεικνύουν λιγότερη αυστηρότητα κατά τον εντοπισμό των κινδύνων που ενέχουν άλλα φάρμακα, τούτο δεν μπορεί να αποτελέσει επιχείρημα το οποίο δικαιολογεί τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Πράγματι, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και του αβλαβούς χαρακτήρα ενός φαρμάκου πρέπει να στηρίζεται σε αντικειμενική εξέταση των επιστημονικών αναλύσεων που υποβάλλονται προς στήριξη της αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας και όχι σε συγκριτική εξέταση των αξιολογήσεων που πραγματοποιούν τα όργανα αυτά. Εξάλλου, σημαντικό είναι να διαπιστώνεται ότι το φάρμακο παρουσιάζει τέτοια πλεονεκτήματα από άποψη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας ώστε να δικαιολογείται η θετική σχέση οφέλους-κινδύνου.
Κατόπιν των ανωτέρω σκέψεων, ο τέταρτος λόγος ακυρώσεως πρέπει να απορριφθεί ως αβάσιμος.
Επί του πέμπτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά ανεπαρκώς αιτιολογημένη και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένη συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης
Η προσφεύγουσα προβάλλει κατ’ ουσίαν ότι η πραγματοποιηθείσα από την ΕΦΑΧ συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης είναι ανεπαρκώς αιτιολογημένη και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένη. Συγκεκριμένα υποστηρίζει ότι, ακόμη και αν οι πλημμέλειες και οι ελλείψεις της αιτιολογίας τις οποίες εντόπισε στο πλαίσιο των τεσσάρων πρώτων λόγων ακυρώσεως που προβάλλονται με την προσφυγή της δεν μπορούν να θεωρηθούν μεμονωμένως ως πρόδηλες, μπορούν εντούτοις να συντείνουν, από κοινού, στην υπερεκτίμηση των κινδύνων και στην υποτίμηση των αναντίρρητων οφελών της ιλοπεριδόνης (ήτοι τη μικρή ακαθησία και τη μείωση του ποσοστού υποτροπών) και, ως εκ τούτου, στη διαπίστωση αρνητικής σχέσης οφέλους-κινδύνου. Η προσφεύγουσα υποστηρίζει ότι η ΕΦΑΧ φαίνεται ότι δεν έλαβε υπόψη όχι μόνο τα οφέλη αυτά, αλλά και τη σοβαρότητα της ασθένειας της σχιζοφρένειας και τη σημασία των αναγκών των ασθενών οι οποίες δεν έχουν αντιμετωπιστεί.
Η Επιτροπή ζητεί την απόρριψη του υπό εξέταση λόγου ακυρώσεως.
Επισημαίνεται ότι, με τον υπό κρίση λόγο ακυρώσεως, η προσφεύγουσα δεν προσθέτει κατ’ ουσίαν οποιοδήποτε νέο επιχείρημα στην επιχειρηματολογία που προέβαλε στο πλαίσιο των τεσσάρων πρώτων λόγων ακυρώσεως. Πράγματι, η προσφεύγουσα απλώς προβάλλει ότι η ΕΦΑΧ φαίνεται να παρέβλεψε τη σοβαρότητα της ασθένειας της σχιζοφρένειας, τη σημασία των αναγκών που δεν έχουν αντιμετωπιστεί και των οφελών που εμφανίζει η ιλοπεριδόνη για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων (ήτοι τη μικρή ακαθησία και τη σημαντική μείωση του ποσοστού υποτροπής). Εξ αυτού συνάγει ότι τα στοιχεία αυτά θα έπρεπε ευλόγως να ωθήσουν την ΕΦΑΧ σε διατύπωση θετικής σύστασης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου αυτού.
Συναφώς, πρέπει να υπομνησθεί ότι η εγκριτική ή η απορριπτική απόφαση της κυκλοφορίας στην αγορά ενός φαρμάκου πρέπει να στηρίζεται σε εξέταση η οποία απαιτεί ποιότητα, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αυτού, η δε εξέταση αυτή πρέπει κατ’ αρχήν να στηρίζεται σε αντικειμενική αξιολόγηση των πιθανών αποτελεσμάτων του φαρμάκου βάσει των επιστημονικών δεδομένων που υπέβαλαν οι αιτούντες την άδεια κυκλοφορίας. Πράγματι, γίνεται δεκτό ότι πρέπει να αναγνωρίζεται πρωταρχική σημασία στις επιταγές περί ασφάλειας στον τομέα της δημόσιας υγείας (βλ., μεταξύ άλλων, σκέψεις 45 και 46 ανωτέρω).
Εν προκειμένω, μολονότι βεβαίως δεν αμφισβητείται ότι εξακολουθεί να είναι σημαντική η ιατρική ανάγκη για διαθέσιμες φαρμακευτικές αγωγές για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας, τούτο δεν μπορεί να οδηγήσει τα όργανα που είναι επιφορτισμένα με την εξέταση των υποβαλλόμενων ενώπιόν τους αιτήσεων για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, κατά την εξέταση της σχέσης οφέλους-κινδύνου που παρουσιάζει το οικείο φαρμακευτικό προϊόν, να επιβάλλουν ηπιότερες απαιτήσεις όσον αφορά τις παραμέτρους που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ασφάλειας του φαρμάκου αυτού.
Κατόπιν των προεκτεθεισών σκέψεων, πρέπει να απορριφθεί ο πέμπτος λόγος ακυρώσεως και, ως εκ τούτου, η προσφυγή στο σύνολό της.
Επί των δικαστικών εξόδων
Κατά το άρθρο 134, παράγραφος 1, του Κανονισμού Διαδικασίας, ο ηττηθείς διάδικος καταδικάζεται στα δικαστικά έξοδα εφόσον υπάρχει σχετικό αίτημα του νικήσαντος διαδίκου. Δεδομένου ότι η προσφεύγουσα ηττήθηκε, πρέπει να καταδικαστεί στα δικαστικά έξοδα σύμφωνα με το σχετικό αίτημα της Επιτροπής.

Για τους λόγους αυτούς,
ΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟ (έκτο τμήμα)
αποφασίζει:

1)
Απορρίπτει την προσφυγή.

2)
Καταδικάζει τη Vanda Pharmaceuticals Ltd στα δικαστικά έξοδα.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Δημοσιεύθηκε σε δημόσια συνεδρίαση στο Λουξεμβούργο στις 19 Δεκεμβρίου 2019.
Ο Γραμματέας
E. Coulon
Ο προεδρεύων
Περιεχόμενα

Ιστορικό της διαφοράς

Διαδικασία και αιτήματα των διαδίκων

Σκεπτικό

Επί του παραδεκτού

Επί της ουσίας

Προκαταρκτικές παρατηρήσεις ως προς τη φύση και το περιεχόμενο του δικαστικού ελέγχου

– Υπομνήσεις επί των βασικών χαρακτηριστικών της κεντρικής διαδικασίας χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων, όπως αυτή διέπεται από τον κανονισμό 726/2004

– Επί της έκτασης και του περιεχομένου του δικαστικού ελέγχου

Επί του πρώτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των κινδύνων αρρυθμίας που μπορεί να συνεπάγεται η ιλοπεριδόνη λόγω ελλιπούς αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης και παραβίασης της αρχής της ίσης μεταχείρισης

– Επί της τήρησης της υποχρέωσης αιτιολόγησης

– Επί του ισχυρισμού ότι η αξιολόγηση των κινδύνων που παρουσιάζει η ιλοπεριδόνη δεν είναι σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με την επιμήκυνση του διαστήματος QT/QTc

– Επί του ισχυρισμού ότι η έκθεση αξιολόγησης της ΕΦΑΧ δεν είναι σύμφωνη με την τρέχουσα πρακτική του EMA, καθόσον δεν έλαβε υπόψη τη θετική εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία της ιλοπεριδόνης στην αγορά

– Επί του ισχυρισμού ότι η ΕΦΑΧ επηρεάστηκε ανεπίτρεπτα από τις παρατηρήσεις της ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων της 30ής Οκτωβρίου 2017

Επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των προτεινόμενων MMR για την ιλοπεριδόνη λόγω ελλιπούς αιτιολογίας, πρόδηλου σφάλματος εκτίμησης, καθώς και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας, η οποία διατυπώνεται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 και 4, ΣΕΕ, και της αρχής της ίσης μεταχείρισης

– Επί της αιτίασης ότι η αξιολόγηση των MMR ενέχει παράβαση της υποχρέωσης αιτιολόγησης και πρόδηλο σφάλμα εκτίμησης

– Επί της αιτίασης η οποία αφορά παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας

– Επί της αιτίασης η οποία αφορά παραβίαση της αρχής της ίσης μεταχείρισης

Επί του τρίτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά πλημμελή αξιολόγηση των συνεπειών της καθυστερημένης έναρξης της δράσης της ιλοπεριδόνης λόγω ελλιπούς αιτιολογίας και παραβίασης της αρχής της αναλογικότητας η οποία διατυπώνεται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 και 4, ΣΕΕ

Επί του τετάρτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά το ότι η υποχρέωση καθορισμού του πληθυσμού για τον οποίο η ιλοπεριδόνη έχει καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με άλλα προϊόντα είναι αντίθετη στις αρχές της δοτής αρμοδιότητας και της αναλογικότητας (που ορίζονται στο άρθρο 5, παράγραφοι 1 έως 3, ΣΕΕ), στο άρθρο 12 και στο άρθρο 81, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004, καθώς και στην αρχή της ίσης μεταχείρισης

Επί του πέμπτου λόγου ακυρώσεως, ο οποίος αφορά ανεπαρκώς αιτιολογημένη και, εν πάση περιπτώσει, προδήλως εσφαλμένη συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου της ιλοπεριδόνης

Επί των δικαστικών εξόδων
(
*1
)	Γλώσσα διαδικασίας: η αγγλική.