CELEX: 62018TJ0211
Medicamentos para uso humano
Pedido de autorização de introdução no mercado do medicamento Fanaptum
iloperidona
Decisão de recusa da Comissão
Regulamento (CE) n.o 726/2004
Avaliação científica dos riscos e dos benefícios de um medicamento
Dever de fundamentação
Erro manifesto de apreciação
Proporcionalidade
Igualdade de tratamento

Antecedentes do litígio
A recorrente, Vanda Pharmaceuticals Ltd, é titular, nos Estados Unidos, de uma autorização de introdução no mercado (a seguir «AIM») para o medicamento
Fanaptum
, que contém a substância ativa iloperidona (a seguir «iloperidona»).
O medicamento
Fanaptum
, indicado para o tratamento dos sintomas da esquizofrenia no adulto, tem um perfil que corresponde a um antipsicótico chamado de «segunda geração». É comercializado nos Estados Unidos, desde 2010, e em Israel e no México, desde 2012.
Em 4 de dezembro de 2015, a recorrente apresentou à Agência Europeia de Medicamentos (EMA), nos termos do artigo 4.
o
do Regulamento (CE) n.
o
726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (
JO 2004, L 136, p. 1
), conforme alterado, um pedido de AIM para o medicamento
Fanaptum
.
Este pedido, apresentado ao abrigo do artigo 3.
o
, n.
o
2, alínea a), do Regulamento n.
o
726/2004, baseava‑se num processo composto de informações administrativas, de dados qualitativos exaustivos, de dados clínicos e não clínicos baseados nos próprios ensaios e estudos efetuados pela recorrente e de referências bibliográficas que substituem e apoiam determinados ensaios ou estudos.
Em 5 de maio de 2017, a EMA constituiu um grupo científico consultivo encarregado de tratar as questões suscitadas pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano (a seguir «CHMP»). Neste contexto, a recorrente divulgou uma nota de informação e efetuou uma apresentação.
Em 17 de maio de 2017, a recorrente deu uma explicação oral no CHMP e respondeu às questões pendentes através de uma apresentação.
Em 20 de julho de 2017, o CHMP emitiu um parecer negativo e elaborou um relatório de avaliação, recomendando uma recusa de AIM para o medicamento
Fanaptum
.
Em 27 de julho de 2017, a recorrente pediu à EMA para reexaminar o parecer negativo do CHMP de 20 de julho de 2017. Em 26 de setembro de 2017, a recorrente apresentou os fundamentos detalhados deste pedido de reexame.
Em 30 de outubro de 2017, foi constituído um outro grupo científico consultivo para tratar as questões suscitadas pelo CHMP durante o procedimento de reexame relativo à iloperidona. Neste âmbito, a recorrente fez uma apresentação.
Em 5 de novembro de 2017, o último relatório de avaliação conjunta foi divulgado a todos os membros do CHMP. Em 6 de novembro de 2017, a recorrente recebeu o «relatório de avaliação conjunta atualizado dos correlatores sobre os fundamentos invocados para o processo de reexame», que estava datado de 11 de outubro de 2017.
Em 6 de novembro de 2017, a recorrente recebeu a ata da reunião do grupo científico consultivo de outubro de 2017. A recorrente apresentou as suas observações sobre a ata no mesmo dia.
Em 7 de novembro de 2017, a recorrente deu uma explicação oral no CHMP.
Durante essa audição, o CHMP e a recorrente examinaram os fundamentos detalhados do reexame. A recorrente explicou o seu pedido de reexame através de uma apresentação.
Em 9 de novembro de 2017, foram notificados à recorrente um documento intitulado «Conclusões científicas e fundamentos da recusa» que contém o parecer da EMA formulado pelo CHMP (a seguir «parecer do CHMP») e o relatório de avaliação científica do CHMP (a seguir «relatório de avaliação do CHMP»).
Em 15 de janeiro de 2018, a Comissão Europeia adotou a Decisão de Execução C (2018) 252 final, que recusa conceder uma AIM, ao abrigo do Regulamento n.
o
726/2004, para o «
Fanaptum
— iloperidona», um medicamento para uso humano (a seguir «decisão de execução»), notificada à recorrente em 16 de janeiro de 2018.
O anexo I da decisão de execução, com a epígrafe «Conclusões científicas e fundamentos de recusa apresentados pela EMA», que corresponde ao parecer do CHMP, refere, em especial, o seguinte:
«Tendo em conta todos os dados clínicos e não clínicos disponíveis (incluindo o estudo completo dedicado ao intervalo QTc, o programa clínico global e os casos de morte cardíaca/súbita inexplicados durante os ensaios clínicos e após a introdução no mercado), a iloperidona possui um potencial arritmogénico considerável em função da exposição. Considera‑se que as [medidas de minimização dos riscos] propostas não permitem adequadamente fazer face ao risco identificado neste caso específico. Por conseguinte, a segurança da iloperidona não foi suficientemente demonstrada.
Por outro lado, a eficácia da iloperidona é moderada. Além disso, o medicamento revelou um prazo de manifestação retardada, o que constitui uma preocupação acrescida para o tratamento de uma exacerbação aguda da esquizofrenia. Consequentemente, e tendo em conta a segurança global e o perfil de eficácia da iloperidona, é impossível identificar a população de pacientes para a qual o benefício do tratamento seria considerado superior aos problemas de segurança acrescidos.
Tendo em conta os elementos que precedem, a relação risco‑benefício da iloperidona é considerada negativa.»
Tramitação processual e pedidos das partes
A recorrente interpôs o presente recurso por petição apresentada na Secretaria do Tribunal Geral em 26 de março de 2018.
Por requerimento entregue na Secretaria do Tribunal Geral em 4 de maio de 2018, a recorrente apresentou um pedido fundamentado, em conformidade com o artigo 66.
o
do Regulamento de Processo do Tribunal Geral, com vista a que determinados dados constantes do anexo da petição não fossem mencionados nos documentos do presente processo a que o público pudesse ter acesso. Tendo em conta os esclarecimentos prestados pela recorrente, foi decidido deferir este pedido.
Por requerimento entregue na Secretaria do Tribunal Geral em 13 de julho de 2018, a Comissão apresentou a sua contestação.
A réplica foi entregue na Secretaria do Tribunal Geral em 18 de setembro de 2018.
Em 30 de outubro de 2018, a Comissão apresentou na Secretaria do Tribunal Geral uma tréplica, após o que foi encerrada a fase escrita do processo.
Por requerimento apresentado na Secretaria do Tribunal Geral em 27 de novembro de 2018, a recorrente pediu a realização de uma audiência de alegações, com fundamento no artigo 106.
o
, n.
o
2, do Regulamento de Processo.
Por proposta do juiz‑relator, o Tribunal Geral (Sexta Secção) decidiu dar início à fase oral do processo e, no âmbito das medidas de organização do processo previstas no artigo 89.
o
do Regulamento de Processo, endereçou às partes uma questão para resposta escrita. As partes deram cumprimento a estas medidas dentro do prazo fixado.
As partes foram ouvidas nas suas alegações e nas suas respostas às questões colocadas pelo Tribunal Geral na audiência de 8 de julho de 2019.
A recorrente conclui pedindo que o Tribunal Geral se digne:
–
declarar o recurso admissível;
–
anular, por um lado, a decisão de execução e, por outro, o parecer e o relatório de avaliação do CHMP, de 9 de novembro de 2017;
–
subsidiariamente, anular apenas a decisão de execução;
–
condenar a Comissão no pagamento das despesas.
A Comissão conclui pedindo que o Tribunal Geral se digne:
–
julgar o recurso parcialmente inadmissível e, em todo o caso, improcedente;
–
condenar a recorrente nas despesas.
Questão de direito
Quanto à admissibilidade
A Comissão invoca a inadmissibilidade do presente recurso de anulação na medida em que é dirigido contra o parecer e o relatório de avaliação do CHMP. Alega que, embora, em conformidade com jurisprudência constante, estes dois atos façam parte integrante da decisão de execução, não é menos verdade que constituem medidas preparatórias dessa decisão. Na sua tréplica, a Comissão esclarece que, embora a recorrente pareça afirmar na réplica nunca ter tido a intenção de pedir a anulação do parecer e do relatório de avaliação do CHMP de forma independente, essa intenção não resulta claramente dos pedidos apresentados na petição.
A recorrente observa que a Comissão não contesta a admissibilidade do presente recurso na parte em que tem por objeto a decisão de execução. Considera, além disso, que, contrariamente ao que a Comissão deixa subentender, não sustenta que o parecer e o relatório de avaliação do CHMP «sejam objeto de um recurso de anulação distinto e independente». Uma vez que, em conformidade com a jurisprudência, o parecer e o relatório de avaliação do CHMP fazem parte integrante da decisão de execução, o ato impugnado é composto por estes três atos.
Nos termos de jurisprudência consolidada, só constituem atos impugnáveis nos termos do artigo 263.
o
TFEUE as medidas que estabelecem definitivamente a posição da instituição no termo desse processo, com exclusão das «medidas intermédias cujo objetivo é preparar a decisão final» (Acórdão de 11 de novembro de 1981, IBM/Comissão,
60/81
,
EU:C:1981:264
, n.
o
10; v., também, Acórdãos de 26 de janeiro de 2010, Internationaler Hilfsfonds/Comissão,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, n.
o
52 e jurisprudência referida, e de 15 de março de 2017, Stichting Woonpunt e o./Comissão,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, n.
o
44 e jurisprudência referida).
Resulta igualmente da jurisprudência que, no âmbito de um processo de exame de um pedido de AIM, o parecer científico final ‑ no caso em apreço o parecer do CHMP ‑ constitui uma medida intermédia cujo objetivo é preparar a decisão que se pronuncia sobre esse pedido. Trata‑se de um ato preparatório que não fixa definitivamente a posição da Comissão e que não é, consequentemente, passível de recurso na aceção da jurisprudência referida no n.
o
29,
supra
(v., neste sentido, Acórdão de 18 de dezembro de 2003, Olivieri/Comissão e EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, n.
o
53).
Estas considerações aplicam‑se
mutatis mutandis
ao relatório de avaliação do CHMP, que faz, ele próprio, parte do parecer do CHMP. Um parecer ou um relatório de avaliação do CHMP não pode ser considerado o ato definitivo, uma vez que não tem qualquer outra finalidade que não a de preparar o projeto de decisão da Comissão, em conformidade com o artigo 10.
o
, n.
o
1, do Regulamento n.
o
726/2004, e a decisão definitiva da Comissão, que deve ser adotada com base no artigo 10.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004.
Além disso, decorre da jurisprudência que, na medida em que uma decisão confirma, pura e simplesmente, o parecer da EMA, o conteúdo desse parecer, como aliás o do relatório de avaliação que a baseia, faz parte integrante da fundamentação dessa decisão, tratando‑se, nomeadamente, da avaliação científica do medicamento em causa (Acórdão de 11 de junho de 2015, Laboratoires CTRS/Comissão,
T‑452/14
, não publicado,
EU:T:2015:373
, n.
o
60; v., também, neste sentido, Acórdão de 18 de dezembro de 2003, Olivieri/Comissão e EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, n.
o
55).
Por conseguinte, nem o parecer do CHMP nem o seu relatório de avaliação, que estão relacionados com a decisão de execução, podem ser objeto de um recurso de anulação distinto e independente. Com efeito, os pedidos de anulação do parecer e do relatório do CHMP carecem de conteúdo autónomo e confundem‑se, na realidade, com os pedidos relativos à decisão de execução.
Portanto, embora a recorrente tenha indicado na audiência que, com o presente recurso, não visava pedir, «de forma separada», a anulação do parecer e do relatório de avaliação do CHMP, o recurso de anulação deve ser declarado inadmissível na parte em que é dirigido contra o parecer e o relatório de avaliação do CHMP. Em contrapartida, o presente recurso é admissível na parte em que é dirigido contra a decisão de execução (a seguir «decisão impugnada»).
Feito o esclarecimento, há que ter em conta, na apreciação da fundamentação e do mérito da decisão impugnada, o parecer e o relatório de avaliação do CHMP. Com efeito, na medida em que esta decisão confirma, pura e simplesmente, o parecer da EMA, o conteúdo deste parecer, como aliás o do relatório de avaliação que a baseia, faz parte integrante da fundamentação desta decisão, no que respeita, nomeadamente, à avaliação científica do medicamento em causa.
Quanto à versão exata do relatório de avaliação que deve ser tida em conta, questão em que as partes discordam, trata‑se efetivamente do relatório do CHMP de 9 de novembro de 2017.
Com efeito, uma vez que, como enuncia o considerando 23 do Regulamento n.
o
726/2004, «[d]eve ser atribuída a um Comité dos Medicamentos para Uso Humano a responsabilidade exclusiva pela elaboração dos pareceres da [EMA] em todas as questões relativas aos medicamentos para uso humano» e não aos diferentes membros desse comité, não se pode, em princípio, ter em conta o «relatório de avaliação conjunta dos correlatores sobre os fundamentos invocados para efeitos dos procedimentos de reexame» de 11 de outubro de 2017, que, como alega a recorrente, foi divulgado a todos os membros do CHMP, em 5 de novembro de 2017, como «último relatório de avaliação».
Como a Comissão salientou, com razão, esse relatório é um documento que dá conta dos pontos de vista dos correlatores e que foi preparado para facilitar o debate científico com a recorrente e no órgão colegial do CHMP. Este documento não reflete em nenhum caso os pareceres definitivos do CHMP, na medida em que este se exprime através de pareceres ou de recomendações científicas adotadas por consenso ou por maioria absoluta dos seus membros.
Contudo, embora os relatórios de avaliação intermédios elaborados no âmbito do processo de avaliação, entre os quais constam os documentos elaborados pelos correlatores como, no caso em apreço, o «relatório conjunto de avaliação atualizado» de 11 de outubro de 2017, elaborado no âmbito do procedimento de reexame, devam ser distinguidos do relatório de avaliação definitivo do CHMP, à partida não se pode excluir que esses documentos intermédios possam esclarecer o Tribunal Geral em determinados aspetos. Especificamente, esses documentos podem ser tomados em conta para determinar se as conclusões científicas adotadas, por último, pelo CHMP, no âmbito do procedimento de exame do pedido de AIM referido no caso em apreço, não estão viciadas por falta de fundamentação ou por erros manifestos de apreciação.
Quanto ao mérito
A recorrente invoca cinco fundamentos de recurso. O primeiro fundamento é relativo ao facto de a avaliação dos riscos de arritmia que a iloperidona pode causar estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da igualdade de tratamento. O segundo fundamento é relativo ao facto de a avaliação das medidas de minimização dos riscos (a seguir «MMR») propostas para a iloperidona estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da proporcionalidade, enunciado no artigo 5.
o
, n.
os
1 e 4, TUE, e do princípio da igualdade de tratamento. O terceiro fundamento é relativo ao facto de que a avaliação das consequências da manifestação retardada da iloperidona estar viciada de falta de fundamentação e de violação do princípio da proporcionalidade. O quarto fundamento é relativo ao facto de a obrigação de identificar uma população para a qual a iloperidona daria melhores resultados do que outros produtos viola os princípios da atribuição e da proporcionalidade (enunciados no artigo 5.
o
, n.
os
1 a 3, TUE), o artigo 12.
o
e o artigo 81.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004, e o princípio da igualdade de tratamento. O quinto e último fundamento é relativo ao facto de a avaliação global da relação risco‑benefício da iloperidona estar viciada de insuficiência de fundamentação e, em todo o caso, ser manifestamente incorreta.
Considerações preliminares quanto à natureza e ao alcance da fiscalização jurisdicional
No caso em apreço, afigura‑se oportuno formular, a título preliminar, algumas considerações gerais a respeito, primeiro, do procedimento centralizado de AIM dos medicamentos para uso humano (nomeadamente, como é regido pelo Regulamento n.
o
726/2004) e, segundo, da natureza e do alcance da fiscalização que o Tribunal Geral é convidado a efetuar quando um requerente de AIM contesta as conclusões científicas que levaram os órgãos competentes a propor a recusa de AIM.
–
Referências às características essenciais do procedimento centralizado de AIM de medicamentos, conforme regido pelo Regulamento n.
o
726/2004
Resulta da exposição de motivos do Regulamento n.
o
726/2004 (v. nomeadamente o considerando 19) que o procedimento centralizado de autorização dos medicamentos nele previsto assenta numa avaliação científica levada a cabo pela EMA do mais alto nível possível da qualidade, da segurança e da eficácia dos medicamentos. Com efeito, um dos principais objetivos do regime de autorização previsto por esta regulamentação é o de assegurar que não sejam administrados medicamentos aos pacientes cuja relação risco‑benefício seja negativa. A este respeito, em conformidade com o artigo 6.
o
, n.
o
1, da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (
JO 2001, L 311, p. 67
), conforme alterada pela Diretiva 2012/26/UE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 25 de outubro de 2012, que altera a Diretiva 2001/83 no que diz respeito à farmacovigilância (
JO 2012, L 299, p. 1
) «nenhum medicamento pode ser introduzido no mercado num Estado‑Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridade competente desse Estado‑Membro uma autorização de introdução no mercado, nos termos da presente diretiva, ou sem que tenha sido concedida uma autorização nos termos do Regulamento […] n.
o
726/2004, conjugado com o Regulamento (CE) n.
o
1901/2006 [do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso pediátrico e que altera o Regulamento (CEE) n.
o
1768/92, a Diretiva 2001/20/CE, a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.
o
726/2004 (
JO 2006, L 378, p.1
)]».
Resulta de uma leitura conjugada do artigo 1.
o
, ponto 28‑A, e do artigo 26.
o
da Diretiva 2001/83, do artigo 12.
o
do Regulamento n.
o
726/2004, lido à luz do considerando 14 do referido regulamento, que a AIM é recusada quando, após verificação das informações e dos documentos pertinentes, se verificar, nomeadamente, que a relação risco‑benefício do medicamento em causa não é considerada favorável. A este respeito, trata‑se de avaliar os efeitos terapêuticos positivos do medicamento em causa relativamente aos riscos ligados à sua utilização, ou seja, qualquer risco, para a saúde do paciente ou a saúde pública, relacionado com a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento (v. artigo 1.
o
, ponto 28, da Diretiva 2001/83).
Neste contexto, o ónus da prova de que as condições de autorização de um medicamento estão preenchidas incumbe ao requerente que deve fornecer, nomeadamente, dados científicos com vista a estabelecer a inocuidade e a eficácia do medicamento (v., neste sentido, Acórdão de 26 de novembro de 2002, Artegodan e o./Comissão,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 a T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 e T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, n.
os
187 e 188). A este respeito, o artigo 12.
o
, n.
o
1, do Regulamento n.
o
726/2004 prevê expressamente que a AIM será recusada se, após verificação das informações e dos documentos apresentados em conformidade com o artigo 6.
o
do mesmo regulamento, se constatar que o requerente não demonstrou de forma adequada e suficiente a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento. Por outras palavras, não é à autoridade responsável pelo exame da AIM que compete provar que um produto não é seguro, mas sim ao requerente da AIM demonstrar que o medicamento em questão apresenta uma relação risco‑benefício favorável.
Além disso, a decisão de conceder ou não uma AIM, que deve assentar num nível elevado de proteção da saúde pública, deve ser tomada atendendo apenas aos critérios de segurança, de eficácia e de inocuidade decorrentes das disposições do direito da União Europeia aplicáveis. Embora não se possa excluir que o requerente de uma AIM se apoie em dados pré e pós comercialização relativos a países terceiros, em termos absolutos, não é argumento válido a circunstância de ter sido concedida uma AIM nesses países (v., por analogia, relativamente à obtenção do estatuto de medicamento órfão, Acórdão de 9 de setembro de 2010, Now Pharm/Comissão,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, n.
o
57).
A este respeito, importa sublinhar que, à semelhança das condições materiais de suspensão ou de revogação de uma AIM, as condições de concessão de uma AIM devem ser interpretadas em conformidade com o princípio geral que decorre da jurisprudência, segundo o qual deve incontestavelmente ser reconhecida à proteção da saúde pública uma importância preponderante em relação às condições económicas (v. Acórdão de 19 de abril de 2012, Artegodan/Comissão,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, n.
o
99 e jurisprudência referida). Além disso, o princípio da precaução, que constitui um princípio geral do direito da União, habilita nomeadamente a Comissão a limitar‑se a estabelecer que existem indícios sérios e conclusivos que permitem razoavelmente duvidar da inocuidade do medicamento em causa ou ainda da existência de uma relação risco‑benefício favorável (v., por analogia, em relação a decisões de suspensão, de revogação ou de alteração de uma AIM, Acórdão de 3 de dezembro de 2015, PP Natura‑Balance Lizenz/Comissão,
C‑82/15 P
, não publicado,
EU:C:2015:796
, n.
o
23 e jurisprudência referida).
Concretamente e como as partes concordaram em reconhecer, o processo de avaliação de qualquer pedido de AIM é baseado em várias etapas de apreciações e de debates científicos com o requerente da AIM. Com efeito, numa primeira fase, os dados apresentados no pedido são avaliados em paralelo por duas equipas independentes (as equipas de correlatores), que comunicam as suas primeiras conclusões e recomendações. Estas últimas são objeto de uma primeira avaliação científica pelo CHMP. Na sequência desta primeira avaliação, o CHMP, numa segunda fase, discute com o requerente a avaliação geral, sublinhando as eventuais lacunas dos dados e da análise apresentados e, eventualmente, recorrendo a um ou mais pedidos de informação antes de formular uma conclusão definitiva. A conclusão definitiva relativa a um pedido de AIM só é assim adotada após vários ciclos de conversações, durante os quais são elaborados vários documentos intercalares, entre os quais podem constar os relatórios emanados de determinados relatores. Estes documentos intercalares apenas refletem o andamento da avaliação numa determinada fase. Quando o CHMP concorda com a avaliação, esses relatórios são objeto de um exame crítico por pares avaliadores ao nível do comité e são alterados em função dos resultados dos debates do comité.
No âmbito deste processo de avaliação, a «responsabilidade exclusiva» da preparação dos pareceres da EMA sobre qualquer questão relativa aos medicamentos para uso humano está confiada ao CHMP (v. considerando 23 e artigo 5.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004). Por conseguinte, os documentos eventualmente redigidos pelos correlatores — no caso em apreço, nomeadamente, o relatório de avaliação conjunto de 11 de outubro de 2017 (divulgado por todos os membros do CHMP em 5 de novembro seguinte) ao qual a recorrente entende, em parte, referir‑se — devem ser distinguidos do relatório de avaliação final do CHMP, em que se baseia a decisão impugnada.
–
Quanto ao âmbito e ao alcance da fiscalização jurisdicional
Impõem‑se também esclarecimentos quanto ao âmbito e ao alcance da fiscalização jurisdicional que, no caso em apreço, é objeto de debate entre as partes. Com efeito, a recorrente alega na sua réplica que a Comissão tenta, ao propor uma interpretação excessivamente restritiva do âmbito da fiscalização jurisdicional, «uma estratégia de opacificação» destinada a convencer o Tribunal Geral a não examinar o mérito dos fundamentos invocados e impedi‑lo de abordar várias questões fundamentais relativas à compatibilidade da decisão impugnada com o direito da União. Ora, resulta da jurisprudência que o juiz da União está em condições de apreciar a legalidade da avaliação científica feita pelo CHMP (v., neste sentido, Acórdão de 7 de março de 2013, Acino/Comissão,
T‑539/10
, não publicado,
EU:T:2013:110
, n.
o
92 e jurisprudência referida) e, sendo caso disso, de verificar se a irregularidade dessa avaliação é constitutiva de uma violação das formalidades essenciais que fere a legalidade da decisão da Comissão (v., neste sentido, Acórdão de 26 de novembro de 2002, Artegodan e o./Comissão,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 a T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 e T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, n.
o
197).
A este respeito, segundo a jurisprudência, importa, em princípio, distinguir o controlo que o juiz da União pode ser chamado a efetuar, por um lado, sobre a legalidade externa do parecer cientifico do CHMP e, por outro, sobre o exercício pela Comissão do seu poder de apreciação (v., neste sentido, Acórdãos de 7 de março de 2013, Acino/Comissão,
T‑539/10
, não publicado,
EU:T:2013:110
, n.
o
92, e de 11 de dezembro de 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Comissão,
T‑189/13
, não publicado,
EU:T:2014:1056
, n.
o
33; v., também, neste sentido e por analogia, Acórdão de 26 de novembro de 2002, Artegodan e o./Comissão,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 a T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 e T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, n.
o
199).
No que diz respeito ao exercício, pela Comissão, do seu poder de apreciação, há que recordar que resulta de jurisprudência assente que, dado que as autoridades da União dispõem de um amplo poder de apreciação, nomeadamente quanto à apreciação dos elementos factuais de ordem científica e técnica altamente complexos para determinar a natureza e o alcance das medidas que adotam, o controlo do juiz da União deve limitar‑se a examinar se o exercício de tal poder de apreciação não padece de erro manifesto ou desvio de poder, ou ainda se essas autoridades não ultrapassaram manifestamente os limites do seu poder de apreciação. Neste contexto, o juiz da União não pode, com efeito, substituir a apreciação dos elementos factuais de ordem científica e técnica a feita pelas autoridades da União, às quais o Tratado FUE atribuiu em exclusivo essa incumbência, pela sua própria apreciação (v., neste sentido, Acórdãos de 21 de julho de 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, n.
o
60; de 30 de abril de 2015, Polynt e Sitre/ECHA,
T‑134/13
, não publicado,
EU:T:2015:254
, n.
o
52; e de 11 de maio de 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, n.
o
163).
Há que esclarecer que a margem de apreciação das autoridades da União, que implica uma fiscalização jurisdicional limitada do seu exercício, não diz exclusivamente respeito à natureza e ao alcance das disposições a adotar, mas é também aplicável, em certa medida, ao apuramento dos dados de base. Embora tendo um alcance limitado, esta fiscalização jurisdicional exige que as autoridades da União, autoras do ato em causa, estejam em condições de demonstrar ao juiz da União que o ato foi adotado mediante um exercício efetivo do seu poder de apreciação, o qual pressupõe a tomada em consideração de todos os elementos e circunstâncias pertinentes da situação que esse ato pretendeu regular (v. Acórdão de 8 de julho de 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, n.
os
33 e 34 e jurisprudência referida; Acórdãos de 30 de abril de 2015, Polynt e Sitre/ECHA,
T‑134/13
, não publicado,
EU:T:2015:254
, n.
o
53, e de 11 de maio de 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, n.
o
164).
No que respeita à fiscalização jurisdicional do parecer do CHMP ‑ e por extensão do seu relatório de avaliação ‑ o Tribunal Geral não pode substituir a fiscalização do CHMP pela sua própria fiscalização. Com efeito, a fiscalização jurisdicional é exercida apenas sobre a regularidade do funcionamento do comité e sobre a coerência interna e a fundamentação do seu parecer. Sobre este último aspeto, consiste em verificar se esses atos contêm uma fundamentação que permita apreciar as considerações sobre as quais se basearam e se estabelecem uma relação compreensível entre as conclusões médicas ou cientificas e as conclusões que comportam (v., neste sentido, Acórdãos de 7 de março de 2013, Acino/Comissão,
T‑539/10
, não publicado,
EU:T:2013:110
, n.
o
93, e de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA,
T‑329/16
, não publicado,
EU:T:2018:878
, n.
o
99; v., também, neste sentido e por analogia, Acórdão de 26 de novembro de 2002, Artegodan e o./Comissão,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 a T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 e T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, n.
o
200).
Todavia, há que constatar que, no caso em apreço, a Comissão não se afastou do parecer do CHMP, uma vez que o conteúdo deste parecer, como o do relatório de avaliação que o baseia, fazem parte integrante da fundamentação dessa decisão, no que respeita, nomeadamente, à avaliação científica do medicamento em causa (v. n.
os
16 e 35,
supra
). A Comissão fez, assim, suas as conclusões expressas nesse parecer. Portanto, há que considerar que a fiscalização jurisdicional que incumbe ao Tribunal Geral, em especial a do erro manifesto de apreciação, deve ser exercida com base em todas as considerações contidas nesse parecer e no relatório de avaliação acima referido. (v., neste sentido, Acórdão de 5 de dezembro de 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comissão e EMA,
T‑329/16
, não publicado,
EU:T:2018:878
, n.
o
98).
Quanto ao primeiro fundamento, relativo ao facto de a avaliação dos riscos de arritmia que a iloperidona pode causar estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da igualdade de tratamento.
Com o seu primeiro fundamento, a recorrente alega, em substância, que a decisão impugnada está viciada de falta de fundamentação, de erros manifestos de apreciação e de uma violação do princípio da igualdade de tratamento no que se refere à avaliação dos riscos associados ao potencial arritmogénico da iloperidona provenientes do prolongamento do intervalo QT, uma alteração da atividade elétrica do coração (a seguir «intervalo QT»), suscetível de provocar um ritmo cardíaco anormal, que pode, em certas circunstâncias, levar a um prognóstico vital.
Em primeiro lugar, a recorrente alega que a avaliação dos riscos de arritmia efetuada no caso em apreço se afasta das orientações em vigor, nomeadamente das orientações fornecidas na avaliação clínica do risco de prolongamento do intervalo QT/QTc e do efeito pró‑arrítmico associado aos medicamentos não antiarrítmicos (
CHMP/ICH/2/
04,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non‑antiarrhytmic drugs
, a seguir «orientações QT»), que definem os parâmetros relevantes para efeitos da avaliação dos riscos associados aos medicamentos suscetíveis de provocar um alargamento do intervalo QT. Em especial, afastando‑se das conclusões do relatório de avaliação conjunto de 11 de outubro de 2017, o CHMP, por um lado, não explicou de que modo os dados e cálculos fornecidos pela recorrente tinham sido considerados irrelevantes e, por outro, não teve em conta a experiência adquirida após a introdução da iloperidona no mercado.
Em segundo lugar, a recorrente considera que esta avaliação dos riscos não está em conformidade com a prática atual da EMA e, consequentemente, viola o princípio da igualdade de tratamento. A recorrente alega, nomeadamente, que, contrariamente à abordagem seguida no âmbito da avaliação de outros produtos igualmente destinados ao tratamento da esquizofrenia, a saber, a lurasidona e o cisaprida, o CHMP recusou tomar em consideração os numerosos dados posteriores à introdução no mercado que tinha fornecido e, em especial, as experiências positivas adquiridas para a iloperidona noutros mercados, mesmo tendo em conta uma importante taxa de «não notificados».
Em terceiro lugar, a recorrente alega que, uma vez que o CHMP não indica as razões pelas quais divergia dos dados apresentados pela recorrente nos dois aspetos mencionados no n.
o
56,
supra
, as conclusões do CHMP deviam ser consideradas como insuficientemente fundamentadas e, em todo o caso, manifestamente erradas. Neste contexto, a recorrente esclarece que, na falta de fundamentação convincente, só pode presumir que a decisão de recusa em causa neste caso foi fundamentada, por um lado, pela alegação não sustentada do grupo científico consultivo de outubro de 2017, baseada no parecer pessoal de um dos seus membros, segundo a qual a iloperidona provocou um número «muito elevado» de mortes súbitas e inesperadas e, por outro, pela participação nesse grupo de um perito que desempenhava as funções de consultadoria para um produto concorrente da iloperidona.
A Comissão conclui pela improcedência do primeiro fundamento, que, na sua opinião, tende mais a mostrar um desacordo com as conclusões científicas que fundamentam a decisão impugnada que a pôr em causa uma falta de fundamentação.
–
Quanto ao cumprimento do dever de fundamentação
Segundo jurisprudência assente, a fundamentação exigida pelo artigo 296.
o
, segundo parágrafo, TFUE deve ser adaptada à natureza do ato em causa e deixar transparecer, de forma clara e inequívoca, a argumentação da instituição, autora do ato, por forma a permitir aos interessados conhecer as razões da medida adotada e ao Tribunal exercer o seu controlo. A exigência de fundamentação deve ser apreciada em função das circunstâncias do caso em apreço, designadamente do conteúdo do ato, da natureza dos fundamentos invocados e do interesse que os destinatários ou outras pessoas direta e individualmente afetadas pelo ato podem ter em obter explicações. Não é exigido que a fundamentação especifique todos os elementos de facto e de direito pertinentes, na medida em que a questão de saber se a fundamentação de um ato satisfaz as exigências do artigo 296.
o
TFUE deve ser apreciada à luz não somente do seu teor mas também do seu contexto e do conjunto das normas jurídicas que regem a matéria em causa (v. Acórdãos de 2 de abril de 1998, Comissão/Sytraval e Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, n.
o
63 e jurisprudência referida, e de 28 de março de 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, n.
o
122 e jurisprudência referida).
Em relação mais especificamente às decisões que se pronunciam sobre uma AIM, o artigo 81.
o
, n.
o
1, do Regulamento n.
o
726/2004, nos termos do qual [t]odas as decisões de concessão, recusa, alteração, suspensão, retirada ou revogação de uma AIM tomadas em conformidade com o presente regulamento devem indicar com precisão os fundamentos em que assentam, limita‑se a recordar explicitamente a obrigação genérica de fundamentação prevista no artigo 296.
o
, segundo parágrafo, TFUE (v., neste sentido, Acórdão de 10 de abril de 2014, Acino/Comissão,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, n.
os
121 e 122).
Neste caso, a recusa de concessão da AIM controvertida foi decidida com base no relatório de avaliação do CHMP e no parecer do CHMP (este último sendo retomado no anexo I da decisão impugnada sob o título «Conclusões científicas e fundamentos de recusa apresentados pela EMA»), que, como foi recordado nos desenvolvimentos preliminares acima retomados (v., nomeadamente n.
o
32,
supra
), fazem parte integrante desta decisão.
Ora, resulta destes atos que foram claramente expostas as razões científicas, tal como examinadas em várias dezenas de páginas, nas quais se considerou que a iloperidona apresentava, tendo em conta nomeadamente o seu potencial arritmogénico, riscos para a segurança dos pacientes. Nomeadamente, o CHMP concluiu no seu relatório de avaliação que resultava dos dados que lhe tinham sido apresentados que, não obstante as MMR propostas, esse medicamento implicava um prolongamento do intervalo QT, que podia, em certas situações, revelar‑se fatal para o paciente.
O parecer do CHMP refere, por seu turno, entre os motivos de recusa da AIM, o seguinte:
«Tendo em conta todos os dados clínicos e não clínicos disponíveis (incluindo o estudo completo dedicado ao intervalo QTc, o programa clínico global e os casos de morte cardíaca/súbita inexplicados durante os ensaios clínicos e após a introdução no mercado), a iloperidona possui um potencial arritmogénico considerável em função da exposição. Considera‑se que as [MMR] propostas não abordariam adequadamente o risco identificado neste caso específico. Por conseguinte, a segurança da iloperidona não foi suficientemente demonstrada.»
De modo mais global, o parecer e o relatório de avaliação do CHMP referem de forma precisa os fundamentos em que assenta a decisão impugnada. Revelam, de forma clara e inequívoca, o raciocínio da instituição, autora do ato, de modo a permitir à recorrente conhecer as justificações da medida adotada e ao Tribunal Geral exercer o seu controlo. Por outro lado, há que constatar que a questão do potencial arritmogénico da iloperidona, no caso em apreço, esteve no centro das preocupações expressas pelo CHMP quanto à segurança desta substância, tanto no seu primeiro parecer de 20 de julho de 2017 como no seu relatório de avaliação final de 9 de novembro seguinte (elaborado no âmbito do processo de reexame subsequente ao pedido da recorrente). O CHMP considerou, designadamente, que, não obstante as MMR propostas, incluindo as apresentadas na fase do reexame do pedido de AIM, o risco de prolongamento do intervalo QT continuava a ser significativo. Em especial, o CHMP tinha considerado preocupante o facto de a referida substância se ter degradado no organismo através das enzimas hepáticas cuja atividade podia ser reduzida em certos pacientes ou pela toma de outros medicamentos. Tendo a importância desse risco sido considerada superior ao benefício esperado, o CHMP confirmou o seu parecer negativo à AIM da iloperidona.
Portanto, deve considerar‑se que o parecer e o relatório de avaliação do CHMP nos quais se baseia a decisão impugnada não enfermam de falta de fundamentação, uma vez que permitiam aos interessados conhecer as justificações da medida adotada e ao Tribunal Geral exercer o seu controlo.
Por conseguinte, verifica‑se, que, com a sua argumentação, a recorrente pretende, na realidade, denunciar o facto de as conclusões científicas acolhidas pelo CHMP serem manifestamente erradas e violarem o princípio da igualdade de tratamento.
É à luz destes esclarecimentos preliminares que devem ser examinadas as diferentes acusações da recorrente.
–
Quanto à alegação de que a avaliação dos riscos apresentados pela iloperidona não é conforme com as orientações relativas ao prolongamento do intervalo QT/QTc
A recorrente alega que o CHMP não respeitou as orientações aplicáveis, e mais especificamente, as orientações QT, aquando da avaliação da segurança da iloperidona.
A título preliminar, importa salientar que os órgãos encarregados nomeadamente do tratamento dos pedidos de AIM, entre os quais consta a EMA, podem ser chamados a elaborar orientações destinadas não só a apoiar esse tratamento mas também a informar, numa preocupação de transparência e de previsibilidade, os pedidos de parâmetros que serão tidos em conta para a avaliação dos dados científicos e técnicos que são chamados a fornecer em apoio do seu pedido.
Embora estas «orientações» ou «linhas orientadoras» não sejam juridicamente vinculativas, podem ser tidas em conta em certa medida na apreciação da relação risco‑benefício de um medicamento a título de elementos complementares (v., por analogia, Acórdão de 16 de outubro de 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, n.
o
28). É o que acontece, especialmente, quando, como no presente processo, estão em jogo questões técnicas ou cientificamente complexas.
No que se refere às orientações QT, que é precisamente a questão em apreço, a sua justificação reside na constatação, recordada na sua introdução, de que determinados medicamentos têm como efeito indesejado atrasar a repolarização cardíaca — fenómeno que pode ser observado por um prolongamento do que é comummente designado como o intervalo QT sobre o eletrocardiograma de superfície (a seguir «ECG») — e, em definitivo, criar condições propícias a fenómenos de morte súbita.
Não se contesta, neste caso, que o potencial arritmogénico de uma substância, que pode ser detetado devido a um prolongamento considerável do intervalo QT/QTc, constitui um risco de uma gravidade evidente, ao qual deve ser dada especial importância na avaliação prévia da introdução dos medicamentos no mercado. O ponto 5.1 das orientações QT esclarece, neste sentido, que «[u]m prolongamento considerável do intervalo QT/QTc, com ou sem arritmias documentadas, pode justificar a não aprovação de um medicamento ou a paragem do seu desenvolvimento clínico, especialmente quando o medicamento não traz nenhuma vantagem evidente em relação a um outro tratamento disponível e quando esse tratamento parece ser conveniente para a maioria dos pacientes».
No caso em apreço, com a sua argumentação, a recorrente pretende, no essencial, criticar a não tomada em consideração das orientações QT no que respeita a três aspetos, a saber, a definição do cenário mais desfavorável, a tomada em consideração dos dados pertinentes e os limites que devem ser considerados no âmbito da avaliação da segurança dos medicamentos.
Em primeiro lugar, quanto à tomada em consideração, no caso em apreço, do «cenário mais desfavorável» (
worst case scenario
), as orientações QT esclarecem designadamente que «é importante definir o «cenário mais desfavorável» para os medicamentos que tenham manifestado efeitos no intervalo QT/QTc no âmbito de uma avaliação dos riscos (isto é, o intervalo QT/QTc medido numa população de pacientes alvo no momento do efeito máximo do medicamento e nas condições dos níveis de sangue mais elevados que podem ser alcançados durante a terapia)».
Ora, foi sem cometer um erro manifesto de apreciação que o CHMP considerou que, no âmbito da avaliação dos riscos apresentados pela iloperidona, o cenário mais desfavorável dizia respeito aos pacientes a quem também tinham sido prescritos medicamentos que inibem ligeiramente as principais vias metabólicas da iloperidona. Como a Comissão explicou nas suas observações, é adquirido que o potencial arritmogénico da iloperidona aumenta com o nível da sua concentração no sangue. Por outras palavras, quanto mais lento for o nível de metabolização da iloperidona, mais elevada é a exposição do paciente a esta substância e, portanto, maior é o risco envolvido.
Contrariamente ao que a recorrente alega, para chegar a esta conclusão, o CHMP não se limitou a raciocinar de forma teórica, mas teve em conta todos os dados que tinham sido levados ao seu conhecimento, e nomeadamente dados científicos clínicos e não clínicos que lhe tinham sido apresentados (v. n.
os
81 a 88,
infra
).
Além disso, e em todo o caso, embora a definição do cenário mais desfavorável revista, nos termos das orientações QT, uma certa importância na avaliação dos riscos apresentados pelos medicamentos que implicam um prolongamento do intervalo QT, verifica‑se, no caso em apreço, que o CHMP concluiu que a relação risco‑benefício da iloperidona era negativa, qualquer que fosse a população considerada, na medida em que era, no plano científico, delicado identificar
a priori
uma população para a qual a metabolização da iloperidona era reduzida.
Convidada, na audiência, a fornecer explicações sobre a importância e o alcance da definição do «cenário mais desfavorável», a Comissão explicou assim, sem ser contraditada quanto a este ponto, que era especialmente difícil — se não impossível — definir
a priori
os fatores inibidores da metabolização da iloperidona, por serem numerosos e imprevisíveis. Referiu, nomeadamente, que a toma simultânea de produtos de consumo corrente ou generalizado (como, por exemplo, a camomila, o alcaçuz ou ainda a vitamina D) podia ser suscetível de retardar a metabolização da iloperidona — e, assim, expor as pessoas em causa aos riscos que essa substância apresenta no plano cardíaco — mesmo para pacientes que eram, em princípio, atendendo ao seu perfil genético, capazes de metabolizar rapidamente essa substância.
Daqui decorre que não só a definição da subpopulação para a qual o risco apresentado pela iloperidona seria acrescido não enferma de erro manifesto de apreciação, mas, além disso, e em todo o caso, o CHMP considerou que o referido risco existia independentemente da população ou do cenário considerado.
Em segundo lugar, relativamente aos elementos que o CHMP teve em conta para concluir quanto ao potencial arritmogénico da iloperidona, os mesmos consistem, como refere o parecer do CHMP, em quatro fontes de dados. Com efeito, o CHMP referiu‑se a «todos os dados clínicos e não clínicos disponíveis (incluindo o estudo completo dedicado ao intervalo QTc, [ao] programa clínico global e [aos] casos de morte cardíaca/súbita inexplicados durante os ensaios clínicos e após a introdução no mercado)».
Antes de mais, no que respeita aos dados pré‑clínicos, o CHMP referiu o seguinte:
«A iloperidona e o metabolito P88 apresentaram uma afinidade mais elevada para o canal hERG que os outros agentes antipsicóticos, bem como uma potencial duração de manifestação retardada, em função da concentração, nas fibras de Purkinje de cão. Embora não tenha sido observado nos estudos sobre o cão nenhum efeito na ECG, considera‑se que a iloperidona apresenta riscos elevados de causar
torsades de pointes
, o que representa um risco de segurança acrescido para os pacientes.»
Em seguida, em relação ao estudo completo dedicado ao intervalo QTc, o relatório de avaliação do CHMP afirma o seguinte:
«Considera‑se que o estudo completo 2328 dedicado ao intervalo QTc demonstra a existência de um prolongamento considerável do intervalo QT. Foram selecionados pacientes aleatoriamente para receber iloperidona (ILO) 8 mg, duas vezes por dia, ILO 12 mg duas vezes por dia (a dose terapêutica máxima recomendada), ILO 24 mg, uma vez por dia, ziprasidona 80 mg, duas vezes por dia (testemunho positivo), ou quetiapina 375 mg, duas vezes por dia (testemunho negativo), na falta de (período 1) ou perante uma inibição metabólica simples (período 2) e dupla (2D 6 & 3A 4 — período 3). O facto de nenhum paciente desse estudo ter apresentado valor do intervalo QT ou QTc superior a 500 ms não é necessariamente tranquilizador, uma vez que se trata de um grupo de pessoas que não têm nenhum fator de risco, que registam um intervalo QT normal na base e que o número de pessoas que participaram no ensaio (cerca de 30 pessoas por grupo) era fraco. A observação de uma alteração do valor do intervalo QTc de mais de 60 ms em Tmax em sete pacientes dos grupos de tratamento com iloperidona prova a existência de um risco potencial acrescido para a segurança. Importa também observar, relativamente ao mesmo estudo, que, em 94 pacientes expostos à iloperidona em diferentes doses sem inibição metabólica (período 1 do tratamento) na população do intervalo QTc secundário, respetivamente, 43 e 2 pacientes desenvolveram um prolongamento do intervalo entre a QTcF de mais de 30 e 60 ms.»
Além disso, em relação ao programa clínico global, o relatório de avaliação do CHMP refere os seguintes factos:
«No que diz respeito aos dados clínicos sobre a segurança, grupo «Segurança» 1, 4,5 % dos pacientes tratados com a iloperidona, independentemente da dose (4‑24 mg/dia), apresentaram um prolongamento de mais de 60 ms num determinado momento dos ensaios clínicos. No grupo “ziprasidona” (160 mg/dia), essa taxa foi de 1,6 %.
3 pacientes apresentaram num determinado momento um intervalo QTcF de mais de 500 ms (grupo que recebeu 10‑16 mg/dia de iloperidona). Este resultado não foi observado no grupo “ziprasidona”, ainda que tenham sido expostos menos pacientes a esse medicamento.
[…]
Ocorreram mais mortes no grupo “iloperidona” do que em todos os outros grupos; além disso, 6 destas mortes podem estar relacionadas com um prolongamento do intervalo QT (arritmia, paragem cardíaca súbita e morte súbita). Dado que 4423 pacientes foram expostos à iloperidona durante o programa de ensaios clínicos, 0,14 % do conjunto dos pacientes foram vítimas de morte súbita ou de morte ligada a um evento cardíaco, ou seja, um número que exprime os danos de 714. Por outras palavras, em 714 pacientes tratados com a iloperidona, um será vítima de morte súbita ou de morte com origem cardíaca.»
Resulta do conjunto destes dados que, contrariamente ao que afirma a recorrente, tinha sido demonstrado que a iloperidona podia conduzir a um risco de prolongamento do intervalo QT de mais de 30 ms — e não de um nível médio compreendido entre 5 e 30 ms —, o que era suscetível de expor os pacientes a riscos de
torsades de pointes
e de morte súbita.
Por último, no que respeita aos dados pós comercialização, e nomeadamente aos casos de morte cardíaca ou súbita inexplicados que tinham sido identificados nos Estados Unidos, importa recordar que o relatório de avaliação do CHMP refere o seguinte:
«Em 24 de agosto de 2016, tinham sido registadas 33 mortes na base de dados global americana Vanda de vigilância pós comercialização. 3 pacientes morreram durante o sono, 6 foram vítimas de morte súbita, 6 faleceram devido a problemas cardíacos. As outras mortes deveram‑se a suicídio (6), a razões desconhecidas (7), a outras razões (2) e a uma embolia pulmonar (3).»
Mesmo pressupondo,
quod non
, como alega a recorrente na sua réplica, que o número de mortes cardíacas recenseadas nos Estados Unidos não possa ser considerado «alarmante», o CHMP podia, sem ultrapassar os limites da margem de apreciação que lhe é conferida na avaliação dos dados científicos que lhe foram submetidos, considerar que este constituía um índice do potencial pro‑arrítmico da iloperidona e, assim, do risco que essa substância apresentava em matéria de segurança.
O facto de o risco identificado ser «potencial» justifica que o CHMP seja levado a formular um parecer negativo. Contrariamente ao que a recorrente sustenta, não se pode exigir ao CHMP que demonstre a existência de um «risco real significativo» como um aumento significativo da mortalidade cardíaca.
Tendo em conta o conjunto destes dados e considerações, apreendidos na sua globalidade, afigura‑se que foi sem cometer um erro manifesto de apreciação, e em coerência com as constatações médicas e científicas que tinha feito, que o CHMP chegou à conclusão de que havia uma população de pacientes a quem um tratamento com iloperidona expunha a riscos de segurança reais e inaceitáveis.
Em terceiro lugar, quanto ao mérito da afirmação da recorrente de que os riscos de prolongamento do intervalo QT associado à iloperidona não atingiam «os limites de preocupação» definidos nas orientações QT, há que salientar que estas orientações dispõem que, «[e]mbora prolongamentos do intervalo QT/QTc de mais de 500 ms ou de mais de 60 ms, em relação ao valor de referência, sejam frequentemente utilizados como limites para a eventual paragem de um medicamento, os critérios exatos escolhidos para um dado ensaio dependem do nível de tolerância dos riscos considerado adequado para a indicação e o grupo de pacientes em questão».
Daqui decorre que as orientações QT não definem um limite que, em termos absolutos, seja representativo de um risco suscetível de concluir pela falta de segurança de um medicamento e ainda menos um limite, que só a ultrapassagem podia justificar uma recusa de AIM. Por conseguinte, se, como, de resto, salientou o CHMP, «um prolongamento de mais de 60 ms em relação ao valor de referência num tratamento medicamentoso é preocupante e implica geralmente a paragem do medicamento», nada permite excluir que um medicamento que implique um prolongamento do intervalo QT inferior a esse valor não possa, em determinadas circunstâncias, representar um risco em matéria de segurança.
Além disso e em todo o caso, o CHMP, no seu parecer, menciona nomeadamente a seguinte conclusão:
«Na análise dos resultados do estudo completo dedicado ao intervalo QTc, em 94 pacientes expostos à iloperidona em doses diferentes sem inibição metabólica na população secundária do intervalo QTc, 43 e 2 pacientes, respetivamente, desenvolveram um prolongamento do intervalo QTcF de mais de 30 e 60 ms.»
Esta conclusão baseia‑se num determinado número de dados clínicos, mencionados no relatório de avaliação do CHMP, do seguinte modo:
«No que respeita aos dados clínicos sobre a segurança, grupo segurança 1, durante os ensaios clínicos, foi observado num determinado momento um aumento superior a 60 ms em 4,5 % dos doentes tratados com iloperidona, independentemente da dose recebida (4 a 24 mg/dia). No grupo ziprasidona (160 mg/dia), essa taxa foi de 1,6 %.
3 pacientes apresentaram, num determinado momento, um intervalo QTcF de mais de 500 ms (grupo tratado com a iloperidona 10‑16 mg/dia). Este resultado não foi observado no grupo “ziprasidona”, ainda que menos pacientes tenham sido expostos a esse medicamento.»
Resulta destes desenvolvimentos que tanto o parecer como o relatório do CHMP referem claramente e em conformidade com as orientações QT por que razão resultados dos estudos clínicos apresentados, que incluíam diferentes métodos de cálculo e de apresentação, indicavam que a toma de iloperidona continuava associada a um risco real de arritmia cardíaca (
torsades de pointes
), suscetível de provocar uma morte súbita.
–
Quanto à alegação de que o relatório de avaliação do CHMP não é conforme com a prática atual da EMA na medida em que não foi tida em conta a experiência positiva posteriormente à comercialização da iloperidona
A recorrente alega que o CHMP se recusou a ter em conta os dados pós ‑comercialização relativos à iloperidona, e especificamente dados recolhidos nos Estados Unidos posteriormente à introdução desta substância no mercado. Esta recusa não só é contrária à prática atual da EMA, mas infringe, além disso, o princípio da igualdade de tratamento, uma vez que o CHMP teve em conta, no passado, esses dados para efeitos da autorização de outros medicamentos.
Esta argumentação não pode proceder.
Em primeiro lugar, a afirmação da recorrente de que, no caso em apreço, a EMA não teve em conta dados pós comercialização não pode ser acolhida. Com efeito, resulta dos autos que o CHMP teve efetivamente em conta a experiência adquirida após a introdução da iloperidona no mercado nomeadamente no mercado americano, mas que a considerou inconclusiva.
Assim, o ponto 2.6 do relatório de avaliação do CHMP menciona, com o subtítulo «Experiência pós comercialização» (Post marketing experience), o seguinte:
«[E]m 24 de agosto de 2016, tinham sido registadas 33 mortes no total na base de dados global americana Vanda de vigilância pós comercialização. 3 pacientes morreram durante o sono, 6 foram vítimas de morte súbita, 6 faleceram devido a problemas cardíacos. As outras mortes deveram‑se a suicídio (6), a razões desconhecidas (7), a outras razões (2) e a uma embolia pulmonar (3).»
Todavia, esse relatório esclarece que os dados pós comercialização apresentados pela recorrente não foram considerados fiáveis, nos seguintes termos:
«Relativamente à experiência adquirida após a introdução no mercado, é difícil retirar conclusões do cálculo efetuado pela recorrente quanto ao aumento da mortalidade, devido às dificuldades encontradas para avaliar a taxa de correspondência e a taxa de suposta subnotificação. De um ponto de vista qualitativo, do parecer do avaliador, e tendo em conta a idade do paciente, o prazo decorrido desde o início do tratamento e circunstâncias da morte, 15 casos poderiam ser considerados muito provavelmente ligados à iloperidona. Pelo menos um caso mortal pode ter sido precedido de uma arritmia ventricular e de
torsades de pointes
.»
Como a Comissão explicou nos seus articulados e esclareceu na audiência de alegações, o CHMP, previamente à análise qualitativa dos dados relativos ao período posterior à comercialização da iloperidona, avaliou a análise quantitativa desses mesmos dados que tinha sido apresentada pela recorrente.
Todavia, considerou‑se que esta análise quantitativa era pouco fiável, devido a duas lacunas metodológicas.
A primeira lacuna identificada era relativa à circunstância de a comparação apresentada pela recorrente com vista a demonstrar a inexistência de aumento da mortalidade incidir sobre populações não comparáveis. O relatório de avaliação do CHMP esclarece nesse sentido:
«Os dados disponíveis e a falta de interpermutabilidade (e em certa medida de comparabilidade) entre as populações comparadas não permite excluir, confirmar ou quantificar o aumento da mortalidade cardíaca no programa de desenvolvimento clínico.»
A segunda lacuna, cuja análise quantitativa apresentada pela recorrente estava prejudicada, segundo o CHMP, residia no facto de a escolha do nível de subnotificação efetuada pela recorrente ser arbitrária e não poder ser tomada em consideração. O relatório de avaliação do CHMP refere a este respeito o seguinte:
«De igual modo, parece impossível estimar a amplitude da subnotificação dos casos de morte associados à iloperidona. Não se considera que os dados notificados espontaneamente após a introdução no mercado forneçam seguranças consideráveis no que diz respeito à inocuidade cardíaca. Existem diversas razões para que se possa presumir uma subnotificação muito significativa de mortes ligadas à iloperidona. É geralmente impossível demonstrar com segurança que uma morte cardíaca súbita é o resultado de um prolongamento iatrogénico do intervalo QT e de uma arritmia ventricular, dada a ausência de marcador
post mortem
. Mesmo quando se suspeite que se trata de uma causa provável da morte, não se pode declarar um eventual nexo de causalidade com o tratamento, visto que o prolongamento do intervalo QT é um efeito bem conhecido da iloperidona.»
Importa sublinhar que, tendo em conta a margem de apreciação de que dispõem os órgãos responsáveis pela análise dos dados científicos apresentados em apoio de um pedido de AIM, as conclusões e apreciações do CHMP só poderiam ser censuradas se se demonstrasse que estas, tendo em conta os autos, não tinham relação com as conclusões médicas e científicas. Ora, a recorrente não demonstrou por que razões se deveria concluir que era esse o caso em apreço. Assim, não estava em condições de explicar por que motivos os dados quantitativos que tinha apresentado em apoio do seu pedido de AIM podiam pôr em causa a apreciação de que a iloperidona era dotada de um potencial arritmogénico e, assim, a existência do risco identificado pelo CHMP.
Neste âmbito, importa recordar que o imperativo de segurança que se impõe em matéria de saúde pública (v., neste sentido, Acórdão de 19 de abril de 2012, Artegodan/Comissão,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, n.
o
99 e jurisprudência referida) implica logicamente que os órgãos possam, perante dúvidas quanto à fiabilidade das informações prestadas em apoio de um pedido de AIM, pender para uma recusa de AIM.
Ora, no caso em apreço, a recorrente não conseguiu provar que as conclusões a que o CHMP tinha chegado relativamente aos dados pós comercialização registados em países terceiros, nomeadamente nos Estados Unidos, eram incoerentes ou estavam feridos de erro de análise. Quanto a esta questão, o relatório de avaliação do CHMP contém uma fundamentação que permite apreciar as considerações nas quais o parecer do CHMP se baseia e estabelece um nexo compreensível entre as constatações científicas pertinentes e as conclusões adotadas.
Em segundo lugar, a recorrente não conseguiu demonstrar que a Comissão se tinha afastado da prática seguida até então na tomada em consideração dos dados pós comercialização apresentados em apoio dos pedidos de AIM de determinados medicamentos, em especial a lurasidona e o cisapride. Ao declarar pouco convincentes os dados pós comercialização apresentados pela recorrente, o CHMP não lhe opôs uma recusa de princípio à tomada em consideração desses dados com vista à avaliação da inocuidade da iloperidona, antes tendo verificado a sua fiabilidade no plano científico.
–
Quanto à alegação de que o CHMP foi indevidamente influenciado pelas observações do grupo de peritos
ad hoc
de 30 de outubro de 2017
A recorrente alega, em substância, que, dado que o CHMP não fundamentou a sua decisão de recusa de AIM, só pode «presumir» que a decisão impugnada se explica por dois elementos, a saber, primeiro, a alegação não fundamentada do grupo científico consultivo de outubro de 2017, ela própria baseada no parecer pessoal de um dos seus membros, segundo a qual a iloperidona provocou um número «muito elevado» de mortes súbitas e inesperadas e, segundo, a participação nesse grupo de um perito que era consultor de uma empresa que produz um medicamento concorrente do que contém a iloperidona.
Esta argumentação não pode proceder.
Em primeiro lugar, no que respeita à alegação de que o CHMP foi indevidamente influenciado pelo grupo científico consultivo de outubro de 2017, esta não está fundamentada.
A este respeito, há que recordar que este grupo foi convocado na sequência de um pedido feito nesse sentido pela recorrente, em conformidade com o artigo 62.
o
, n.
o
1, do Regulamento n.
o
726/2004, no âmbito do processo de reexame.
Como a Comissão recordou, não tinha ficado demonstrado que esse grupo de peritos científicos, que tem um papel meramente consultivo e cujos relatórios, por conseguinte, não vinculam o CHMP, tinha tido uma influência indevida na elaboração do relatório de avaliação do CHMP.
Em segundo lugar, há que se pronunciar sobre a alegação de que um dos membros do grupo científico consultivo de outubro de 2017 tinha exercido as funções de consultor para um produto concorrente, apesar de a avaliação da iloperidona estar em curso. Como a Comissão sublinhou, de acordo com a política da EMA em matéria de gestão de interesses concorrentes, os peritos que declaram prestar atualmente serviços de consultoria para um produto específico estão autorizados a participar nas reuniões de um grupo científico consultivo ou de um grupo de peritos
ad hoc
, com a restrição que não podem participar no grupo quando este é consultado sobre o produto específico declarado. Ora, no caso em apreço, os dois grupos de peritos
ad hoc
diziam respeito à iloperidona e não ao produto incluído na declaração de interesses do perito (a saber, a cariprazina). Por conseguinte, após avaliação dos documentos de declaração de interesses em conformidade com os procedimentos estabelecidos, concluiu‑se pela inexistência de conflito de interesses relativamente ao perito em causa e este foi autorizado a participar plenamente nos dois grupos de peritos
ad hoc
.
No entanto, a recorrente declarou, na réplica, que não pretendia formular uma alegação positiva relativa a um «conflito de interesses», mas apenas uma tentativa de explicação para compreender o raciocínio seguido pelo CHMP na falta, na sua opinião, de fundamentação convincente na decisão impugnada.
Convidada, na audiência, a esclarecer o alcance exato das suas alegações, a recorrente confirmou que não pretendia pôr em causa uma violação do princípio da imparcialidade ou um qualquer conflito de interesses, o que ficou registado na ata da audiência, mas que apresentava a sua argumentação na perspetiva da falta de fundamentação.
Portanto, há que, simultaneamente, considerar improcedente a alegação relativa à influência indevida do grupo consultivo científico de outubro de 2017 sobre o CHMP e à alegação relativa à influência eventualmente indevida que poderia ter um perito que participou nesse grupo.
Tendo em atenção todas estas considerações, há que julgar improcedente o primeiro fundamento.
Quanto ao segundo fundamento relativo ao facto de a análise das MMR propostas para a iloperidona estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da proporcionalidade, enunciado no artigo 5.
o
, n.
os
1 e 4, TUE, e do princípio da igualdade de tratamento.
Com o seu segundo fundamento, a recorrente critica, em substância, a afirmação de que as «MMR propostas não permitem fazer face ao risco identificado […] de forma adequada» e que levou, por fim, a EMA a concluir no caso vertente pela existência de uma relação risco‑benefício negativo. A recorrente contesta assim a avaliação das MMR propostas para a iloperidona, entre os quais constava a possibilidade de limitar a AIM para este medicamento ao tratamento de segunda intenção. Alega que esta avaliação não só padece de falta de fundamentação e de erros manifestos de apreciação (primeira acusação), mas viola, além disso, os princípios da proporcionalidade e da igualdade de tratamento (segunda acusação).
A Comissão contesta os argumentos da recorrente e conclui pela improcedência do presente fundamento.
Antes de examinar as diferentes acusações feitas pela recorrente no âmbito do presente fundamento, importa esclarecer que as MMR visam, de modo geral, prevenir ou reduzir a ocorrência de reações indesejáveis, em suma inevitáveis, associadas à exposição a um medicamento, ou reduzir a sua gravidade ou o seu impacto sobre o paciente em caso de reações indesejáveis. Estas MMR visam otimizar a utilização segura e eficaz de um produto farmacêutico ao longo do seu ciclo de vida. É comummente aceite, pelos intervenientes no domínio da farmacovigilância, que tanto a planificação e a aplicação da MMR como a avaliação da sua eficácia são elementos fundamentais da gestão dos riscos. A suficiência ou a insuficiência das MMR apresentadas pode, consequentemente, revelar‑se crucial nas decisões relativas à AIM de um medicamento.
No caso em apreço, as MMR propostas consistiam não só em medidas «de rotina», a saber, indicações e advertências clássicas nas instruções de utilização e o resumo das características do produto, mas também em medidas médicas de acompanhamento mais amplas, como o recurso à genotipagem e ao acompanhamento por ECG. Em complemento da totalidade das medidas propostas, a recorrente também alegou que devia ser ponderado o recurso à iloperidona em segunda intenção.
–
Quanto à alegação de que a avaliação das MMR está viciada de uma violação do dever de fundamentação e de erros manifestos de apreciação
A recorrente alega que a avaliação das MMR que apresentou em apoio do seu pedido de AIM está viciada de falta de fundamentação e que, em todo o caso, é manifestamente errada. Na sua opinião, o CHMP não apresentou, no seu relatório de avaliação, razões plausíveis pelas quais as MMR propostas, entre as quais constava a possibilidade de limitar a AIM a um tratamento de segunda intenção (isto é, para os casos em que outros produtos não são eficazes ou não são tolerados pelos pacientes), não foram consideradas suficientes para gerir os riscos de segurança apresentados pela iloperidona.
A recorrente sublinha que, para gerir os riscos de prolongamento do intervalo QT, apresentou quatro tipos de MMR frequentemente empregues no mercado da União, em particular para os produtos destinados ao tratamento da esquizofrenia. Primeiro, alega ter, como é correntemente feito, inserido no resumo das características do produto e nas instruções de utilização destinada aos pacientes advertências estritas e precauções de utilização específicas que indicam que o produto podia provocar um prolongamento do intervalo QT e ter efeitos indesejáveis e mencionando que tinham sido assinalados casos de morte súbita. Segundo, refere ter, em conformidade com uma prática corrente e seguindo, quanto a este ponto, as recomendações do CHMP, mencionado precauções de emprego, ou mesmo contraindicações, para impedir a administração da iloperidona a pacientes que apresentem um risco relativamente elevado, ou seja, a pacientes que estejam intrinsecamente expostos ao risco de sofrer os efeitos indesejáveis teoricamente associados a um prolongamento do intervalo QT. Terceiro, tinha proposto, sempre em conformidade com as recomendações do CHMP, indicar no resumo das características do produto que a genotipagem devia ser efetuada para todos os pacientes antes do início do tratamento de modo a identificar os pacientes que apresentassem um determinado genótipo para os quais a iloperidona devia ser contraindicada. Quarto, tinha aceitado e proposto limitar o lançamento do tratamento com iloperidona aos ambientes onde houvesse um cardiologista disponível e exigir que a vigilância por ECG fosse efetuada antes e durante o tratamento com iloperidona.
A recorrente alega que a combinação destas quatro MMR e a proposta de limitar o tratamento com iloperidona em «segunda intenção», que tinha apresentado, como sugerido pelo grupo científico consultivo constituído em maio de 2017, no âmbito do seu pedido de revisão utilizando um algoritmo de tratamento complexo, deveria ter levado o CMUH a concluir que os riscos apresentados estavam adequadamente geridos, o que não fez. As conclusões do CHMP, que não demonstram qualquer nexo compreensível entre as constatações científicas, estavam assim viciadas de falta de fundamentação e de erros manifestos de apreciação, nomeadamente quanto ao exame das medidas de genotipagem e ao recurso ao ECG, bem como quanto à proposta de utilização em segunda intenção.
No caso em apreço, há que recordar que o CHMP considerou que as MMR propostas não eram suficientes para gerir de modo adequado o risco detetado, a saber, o potencial arritmogénico considerável da iloperidona.
O parecer do CHMP, reproduzido no anexo I da decisão impugnada, enuncia, de forma sintética, o seguinte:
«Tendo em conta o nexo de causalidade complexo entre a exposição à iloperidona e ocorrências como as
torsades de pointes
, incluindo elementos desconhecidos e aleatórios e elementos suscetíveis de variar de forma imprevisível, considera‑se que as [MMR] propostas não permitem fazer face ao risco identificado na prática clínica. Por exemplo, a proposta que consiste em efetuar ECG ao Tmax estimado poderia não permitir determinar o Tmax real em razão de fatores intrínsecos ou extrínsecos, o que levou a uma subestimação do prolongamento do intervalo QTcF.
Além disso, a viabilidade da aplicação integral do conjunto das medidas em todos os ambientes clínicos é discutível por razões práticas (por exemplo, a disponibilidade de cardiologistas suficientemente qualificados), como referido pelos peritos na reunião
ad hoc
.»
O relatório de avaliação do CHMP explicita as razões pelas quais as MMR propostas foram consideradas insuficientes.
Daí resulta nomeadamente que, na fase do primeiro exame do pedido de AIM em causa no presente processo, o CHMP referiu o seguinte:
«Tendo em conta todos os dados clínicos e não clínicos disponíveis (incluindo o estudo completo dedicado ao intervalo QTc, o programa clínico global e os casos de morte cardíaca/súbita inexplicados durante os ensaios clínicos e após a introdução no mercado), a iloperidona possui um potencial arritmogénico considerável em função da exposição. O facto de o metabolismo da iloperidona depender amplamente do CYP3A 4 e do CYP2D 6 aumenta os riscos de interações entre medicamentos e torna o metabolismo do medicamento extremamente sensível aos polimorfismos genéticos. As MMR como a genotipagem do CYP2D 6 ou uma vigilância ECG profunda não são considerados suficientes para minimizar esse risco.»
Resulta também do relatório de avaliação do CHMP que este, na fase do reexame do pedido de AIM, manteve a sua conclusão de que as MMR propostas não eram suficientes pelos seguintes motivos:
«Admite‑se que, para um produto de nicho destinado a ser utilizado num número limitado de pacientes, as [MMR] propostas parecem ser exequíveis em certos ambientes clínicos da UE, mas provavelmente não em todos. Todavia, a capacidade das medidas propostas para responder de forma adequada aos riscos é contestada na presença de fontes de variabilidade conhecidas e desconhecidas. Podem ser dados alguns exemplos destas últimas, mas é impossível, por definição, estabelecer uma lista exaustiva:
–
a recomendação que consiste em efetuar ECG em Tmax poderia ser impossibilitada por fatores intrínsecos ou extrínsecos;
–
o aumento da exposição com inibidores não contraindicados do metabolismo da iloperidona pode variar consideravelmente em presença de uma fraca margem de segurança.
Do mesmo modo, a proposta de redução do limiar de contraindicação da [iloperidona] tomando como referência o intervalo QT na fase inicial não pode ser aceite, devido à variabilidade desta medida na mesma pessoa na população em causa.»
Na parte com a epígrafe «Conclusão e avaliação atualizada da relação risco/benefício», reproduzida no ponto 4 do relatório de avaliação do CHMP, este último concluiu o seguinte:
«Tendo em conta todos os dados clínicos e não clínicos disponíveis (incluindo o estudo completo dedicado ao intervalo QTc, o programa clínico global e os casos de morte cardíaca/súbita inexplicados durante os ensaios clínicos e após a introdução no mercado), a iloperidona possui um potencial arritmogénico considerável em função da exposição. Considera‑se que as MMR propostas não abordaram adequadamente o risco identificado neste caso específico. Por conseguinte, a segurança da iloperidona não foi suficientemente demonstrada.»
Importa salientar que, por um lado, o parecer e o relatório de avaliação do CHMP em que se baseia a decisão impugnada não enfermam de uma fundamentação insuficiente no que diz respeito às MMR e que, por outro, o CHMP, no seu relatório de avaliação, formulou, como exige a jurisprudência, uma série de razões plausíveis em apoio da sua conclusão de que as MMR propostas não estavam em situação de atenuar os efeitos potencialmente indesejáveis da iloperidona.
Em primeiro lugar, quanto às duas primeiras categorias de MMR propostas, designadas de «rotina», que são as indicações e as advertências que figuram no resumo das características do produto e a instrução de utilização, como a Comissão esclareceu na contestação, resulta de todas estas indicações que, tendo em conta a gravidade do risco identificado, foi excluída a relevância de MMR «simples», como as advertências no resumo das características do produto e a instrução de utilização.
Em segundo lugar, no que respeita à MMR, que consiste no recurso à genotipagem, afigura‑se que, no essencial, o CHMP considerou‑a insuficiente por duas razões principais.
Primeiro, o CHMP concluiu que a genotipagem só podia controlar parcialmente os riscos gerados pela exposição à iloperidona. Como a Comissão explicou nos seus articulados, na medida em que é um dado adquirido que esta substância possui um potencial arritmogénico crescente em função da exposição, revelou‑se que, quanto mais elevada fosse a taxa de presença no sangue da referida substância, mais o paciente estava exposto a um risco de arritmia cardíaca que lhe podia ser fatal. Pelo contrário, quanto mais rapidamente a iloperidona for metabolizada, menor é esse risco. Ora, resulta dos dados levados ao conhecimento do CHMP que a iloperidona é essencialmente metabolizada por duas enzimas, a saber, a citocroma P450 3A 4 (CYP3A 4) e a citocroma P450 2D 6 (CYP2D 6), que podem ser inibidos em caso de medicamentos. Ora, neste caso, a genotipagem não permite identificar de forma suficientemente fiável os pacientes relativamente aos quais a toma de iloperidona é geradora de riscos importantes.
Esta análise é claramente exposta pelo CHMP, no seu relatório de avaliação, nos seguintes termos:
«As multiplicações da Cmax por um fator que pode ir até 2,3 observadas com a inibição metabólica não são negligenciáveis e, sobretudo, constituem um valor médio; não descrevem a medida em que determinados indivíduos podem apresentar um aumento muito mais elevado da Cmax de iloperidona, em presença de poderosos inibidores do CYP3A 4 e do CYP2D 6. Isso depende da atividade das vias metabólicas menores da iloperidona, que pode muito bem ser extremamente variável. No âmbito da avaliação dos riscos de [
torsades de pointes
] devidas a um medicamento, o efeito médio sobre a população é menos relevante do que o cenário mais desfavorável. Não existe nenhum dado que permita determinar o efeito provável sobre as concentrações de medicamentos nos pacientes que tenham uma fraca atividade das vias metabólicas menores para a iloperidona em presença de ligeiros inibidores do CYP3A 4 e do CYP2D 6.»
Segundo, e mesmo pressupondo que a exposição à iloperidona possa ser controlada de modo satisfatório através do recurso à genotipagem, resulta do relatório de avaliação do CHMP que se considerou que, embora exista,
a priori
, uma relação evidente entre o prolongamento do intervalo QT (e, consequentemente, o potencial arritmogénico) e essa exposição, esta última não era o único fator ligado à utilização da iloperidona, suscetível de produzir efeitos como
torsades de pointes
que podem conduzir à morte do paciente. Por outras palavras, considerou‑se que o facto de se controlar, através nomeadamente da genotipagem, a exposição à iloperidona não era capaz de atenuar de forma adequada os riscos associados à toma desse medicamento.
O CHMP explicou assim no relatório de avaliação que:
«Os peritos observaram que o nexo de causalidade entre a exposição à iloperidona e ocorrências como
torsades de pointes
era complexo e fazia intervir elementos desconhecidos ou aleatórios que, por definição, são muito difíceis de controlar no âmbito de qualquer plano de minimização dos riscos a implementar em ambiente clínico.»
Terceiro, no que diz respeito à avaliação da MMR que consiste no recurso ao ECG, as conclusões adotadas relativamente ao recurso à genotipagem aplicam‑se
mutatis mutandis
.
Com efeito, o recurso para esta MMR à «Tmax», que consiste numa estimativa do tempo decorrido até à obtenção da concentração plasmática máxima, foi considerado como não sendo suficientemente eficaz tendo em conta um certo número de fatores intrínsecos (ligados a cada paciente) e extrínsecos (ligados à disponibilidade nos meios clínicos de um cardiologista para assegurar o acompanhamento de pacientes que sofrem de esquizofrenia).
Quanto ao recurso ao ECG na fase inicial, ou seja, na fase em que se pretende prescrever a iloperidona, o CHMP referiu que este não permitia necessariamente obter informações fiáveis sobre o intervalo QT do paciente. O relatório de avaliação do CHMP menciona, assim, que «a proposta destinada a reduzir o limiar de contraindicação da [iloperidona] tomando por referência o intervalo QT na fase inicial, não pode ser aceite, em razão da variabilidade desta medida na mesma pessoa na população em causa».
Por outras palavras, segundo o CHMP, uma vez que os valores recolhidos através de um ECG são muito variáveis de uma pessoa para outra e, portanto, imprevisíveis, o recurso ao acompanhamento por ECG não parece ser uma medida plenamente satisfatória para controlar os efeitos da toma de iloperidona. Por conseguinte, não se afigura possível definir um valor que possa servir de alerta para os profissionais em causa. Em última análise, segundo o CHMP, havia, por conseguinte, que duvidar da fiabilidade do recurso a este instrumento como meio de controlo dos riscos apresentados pela iloperidona.
Em quarto lugar, quanto à proposta de utilização da iloperidona em «segunda intenção», ou seja, no caso de o tratamento do paciente por outro medicamento não ter sido satisfatório, há que, na linha das considerações precedentes, examinar se existe um nexo compreensível entre as conclusões científicas levadas ao conhecimento da EMA e a recomendação negativa em causa no caso em apreço.
A este respeito, resulta dos autos submetidos ao Tribunal Geral que foi na sequência do parecer negativo emitido pelo CHMP, em 20 de julho de 2017 e em apoio do seu pedido de reexame, que a recorrente propôs que a iloperidona fosse «indicada para o tratamento da segunda intenção da esquizofrenia no adulto».
Nesta perspetiva, a recorrente distinguiu duas subcategorias da população global com as quais pretendia demonstrar uma relação risco‑benefício positiva da iloperidona, a saber, primeiro, os pacientes que sofriam de esquizofrenia e estavam estabilizados e, segundo, os pacientes que se encontravam num episódio de crise aguda e não podiam ser totalmente estabilizados por outro medicamento devido a um problema de tolerância.
Ora, a relação risco‑benefício foi declarada negativa tendo em conta os problemas de segurança acrescidos que se colocavam para essas duas subpopulações (da mesma maneira que se colocavam na população global). O relatório de avaliação do CHMP estabelece, a este respeito, um nexo compreensível entre as conclusões médicas ou científicas e as conclusões que comporta no que respeita à utilização da iloperidona em segunda intenção.
Embora, como as partes concordam em reconhecer, haja ainda hoje necessidades médicas não satisfeitas em pacientes que sofrem de esquizofrenia, designadamente para os que sofrem de acatisia, isso diz respeito, segundo os dados apresentados durante o processo de reexame referido no caso em apreço, a pacientes que tinham necessidade de ter acesso a um medicamento com uma propensão nula ou quase nula para provocar essa perturbação. Ora, não é esse o caso da iloperidona, que, como referiu o CHMP no seu relatório de avaliação, apresenta «uma pequena propensão, mas não extremamente fraca, para provocar sintomas extrapiramidais em sentido amplo».
Em quinto e último lugar, relativamente à alegação de que o CHMP não apresentou razões que expliquem a causa de as MMR propostas, consideradas no seu conjunto e não separadamente, não serem suficientes para gerir os riscos de segurança estabelecidos pela iloperidona, carece de fundamento.
A este respeito, importa recordar que o parecer do CHMP refere que, «[t]endo em conta o nexo de causalidade complexo entre a exposição à iloperidona e ocorrências como
torsades de pointes
, incluindo elementos desconhecidos e aleatórios e elementos suscetíveis de variar de forma imprevisível, considera‑se que as [MMR] propostas não permitem fazer face de forma adequada ao risco identificado na prática clínica».
Como resulta também da posição do grupo
ad hoc
de 30 de outubro de 2017, concluiu‑se que, independentemente da forma como as MMR foram combinadas, um determinado número de pacientes ficaria exposto a um risco de segurança importante associado, nomeadamente, ao desenvolvimento de
torsades de pointes
. Este grupo salientou, entre outras considerações, o seguinte:
«Os peritos observaram que o nexo de causalidade entre a exposição à iloperidona e ocorrências como as
torsades de pointes
era complexo e fazia intervir elementos desconhecidos ou aleatórios que, por definição, seriam muito difíceis de controlar no âmbito de qualquer plano de minimização dos riscos a implementar em meio clínico. Tendo em conta estas considerações e os dados disponíveis, a maioria dos peritos concluiu que era impossível conceber um conjunto de [MMR] que permitisse fazer face de forma adequada aos riscos recenseados e que evitasse que as medidas propostas produzissem uma falsa impressão de segurança.»
Tendo em conta todas estas considerações, há que declarar que a conclusão de que as propostas de MMR da recorrente com vista à concessão de uma AIM para a iloperidona são insuficientes não está viciada de falta de fundamentação ou de erros manifestos de apreciação.
–
Quanto à alegação de violação do princípio da proporcionalidade
A recorrente alega que a avaliação das MMR proposta é contrária ao princípio da proporcionalidade. Sustenta que a rejeição em bloco destas MMR — e, portanto, a recusa de concessão de uma AIM — ultrapassa o necessário para atingir o objetivo de equilíbrio entre os riscos e os benefícios. Este indeferimento não constitui a medida menos onerosa para minimizar suficientemente os riscos associados à iloperidona. Na opinião da recorrente, o CHMP podia ter imposto as MMR realizáveis para garantir que a iloperidona fosse prescrita e administrada de modo a gerir os riscos e assegurar um nível de segurança aceitável.
Segundo jurisprudência assente, o princípio da proporcionalidade, atualmente enunciado no artigo 5.
o
TUE, exige que os atos das instituições da União sejam adequados a realizar os objetivos legítimos prosseguidos pela regulamentação em causa e não ultrapassem o necessário à realização desses objetivos, sendo que, quando exista a possibilidade de optar entre várias medidas adequadas, há que recorrer à menos restritiva e que os inconvenientes causados não devem ser desmedidos face aos objetivos prosseguidos (v. Acórdão de 4 de maio de 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, n.
o
48 e jurisprudência referida).
Num domínio como o que está em causa no presente processo, no qual a autoridade pública em questão é chamada a efetuar apreciações complexas, só a manifesta inadequação de uma medida adotada nesse domínio, em relação ao objetivo que as instituições competentes pretendem prosseguir, pode afetar a legalidade de tal medida (v., neste sentido, Acórdãos de 4 de maio de 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, n.
o
49 e jurisprudência referida, e de 16 de março de 2016, Dextro Energy/Comissão,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, n.
o
80 e jurisprudência referida).
Para apreciar o respeito pelo princípio da proporcionalidade no âmbito da saúde pública, há que ter em conta o facto de que a saúde e a vida das pessoas ocupam a primeira linha entre os bens e interesses protegidos pelo Tratado FUE (v., neste sentido, Acórdão de 19 de abril de 2012, Artegodan/Comissão,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, n.
o
99 e jurisprudência referida; v., também, por analogia, relativamente ao respeito deste princípio em matéria de saúde pública, Acórdão de 8 de junho de 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, n.
o
82 e jurisprudência referida).
O Tribunal Geral declarou que, atendendo, precisamente, à exclusividade dos critérios de segurança, eficácia e qualidade consagrados no âmbito do sistema da União de harmonização da concessão e da gestão das AIM de medicamentos, é unicamente à luz desses critérios que se aprecia a proporcionalidade de uma medida de suspensão ou revogação de uma AIM. Daqui se conclui que os interesses relevantes no âmbito da fiscalização da proporcionalidade se identificam com os interesses conexos com a proteção da saúde pública, considerados quando da aplicação da regulamentação relevante (v., neste sentido, Acórdão de 3 de março de 2010, Artegodan/Comissão,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, n.
o
128).
No caso em apreço, verifica‑se que a argumentação desenvolvida pela recorrente se confunde, em substância, com a argumentação, examinada nos n.
os
125 a 150,
supra
, no âmbito dos desenvolvimentos consagrados à análise da primeira alegação do segundo fundamento, segundo a qual o CHMP cometeu erros manifestos de apreciação na análise das MMR propostas para fazer face aos problemas de segurança associados à iloperidona.
Uma vez que se considerou que essas MMR, consideradas isoladamente ou em conjugação, não eram suficientes para concluir pela existência de uma relação risco‑benefício positiva, o CHMP foi inevitavelmente levado a emitir um parecer contra a autorização de introdução deste medicamento no mercado. Por outras palavras, na medida em que, em presença de um medicamento que apresenta uma relação risco‑benefício negativa, não existe alternativa menos restritiva do que indeferir um pedido de AIM para este medicamento, não se pode sustentar que a recusa da AIM, contida na decisão impugnada, é manifestamente desproporcionada.
–
Quanto à alegação de violação do princípio da proporcionalidade
A recorrente considera que o CHMP violou o princípio da igualdade de tratamento na medida em que aplicou às MMR propostas para o iloperidona um tratamento diferente do reservado à análise das MMR propostas para outros medicamentos destinados ao tratamento da esquizofrenia. No que respeita, em especial, ao sertindol, a vigilância por ECG e o tratamento de segunda intenção foram aceites como MMR. Do mesmo modo, em vez de recusar a concessão de uma AIM para a cariprazina, o CHMP aceitou que os problemas de segurança identificados para este medicamento fossem tidos em conta nas informações relativas ao produto e nas suas especificações.
A este respeito, decorre de jurisprudência constante que o princípio da igualdade de tratamento impõe que situações comparáveis não sejam tratadas de modo diferente e que situações diferentes não sejam tratadas de modo igual, a menos que essa diferenciação seja objetivamente justificada (v. Acórdãos de 29 de abril de 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, n.
o
69 e jurisprudência referida; de 4 maio de 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, n.
o
35 e jurisprudência referida, e de 9 de setembro de 2010, CSL Behring/Comissão e EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, n.
o
113 e jurisprudência referida).
Ora, no caso em apreço, uma vez que os dados científicos relativos à segurança dos medicamentos são diferentes, não estão em causa situações comparáveis.
Mais precisamente, quanto aos dados relativos ao prolongamento do intervalo QT e, portanto, ao potencial arritmogénico da iloperidona, que constituíram o objetivo central na avaliação da relação risco‑benefício referida no caso em apreço, resulta dos dados comunicados pela Comissão, dados que não foram seriamente contestados pela recorrente, que as conclusões científicas divergem das utilizadas para a cariprazina e o sertindol. No que se refere, designadamente, ao sertindol, a Comissão esclareceu que os dados apresentados tinham permitido excluir a existência de indicadores de
torsades de pointes
, o que não foi o caso aquando da avaliação da iloperidona. Quanto à comparabilidade das avaliações científicas relativas, respetivamente, à cariprazina e à iloperidona, a Comissão referiu as razões pelas quais havia diferenças objetivas quanto aos resultados das análises sobre o prolongamento do intervalo QT, tendo em conta os limites de segurança definidos nas orientações QT.
Com efeito, como resulta do relatório de avaliação do CHMP, os peritos consultados parece terem concordado reconhecer a existência de um potencial aritmogénico significativo para a iloperidona devido ao prolongamento do intervalo QT, ao passo que tal não foi o caso para a cariprazina e o sertindol.
Além disso, em resposta à questão escrita colocada pelo Tribunal Geral, a título de medidas de organização do processo, a Comissão esclareceu que o sertindol, cujo relatório risco‑benefício, na sequência da suspensão da respetiva AIM, não foi reavaliado desde 2002, não se encontra em nenhum dos medicamentos autorizados segundo o procedimento centralizado desde essa data. Em resposta a uma questão colocada na audiência, confirmou que os parâmetros que no passado tinha tido em conta na avaliação do potencial aritmogénico de determinadas substâncias eram menos exigentes do que os que atualmente eram aplicáveis e que o contexto regulamentar aplicável neste domínio tinha evoluído desde 1997.
Decorre de todas estas considerações que a alegação da recorrente relativa à pretensa violação do princípio da igualdade de tratamento carece de fundamento e deve ser julgada improcedente.
Por conseguinte, há que julgar improcedente o segundo fundamento.
Quanto ao terceiro fundamento, relativo ao facto de a avaliação das consequências da manifestação retardada da iloperidona estar viciada de falta de fundamentação e de uma violação do princípio da proporcionalidade enunciado no artigo 5.
o
, n.
os
1 e 4, TUE
A recorrente alega que a avaliação das consequências da manifestação retardada da iloperidona, que é intrinsecamente incoerente, está viciada de falta de fundamentação e de uma violação do princípio da proporcionalidade. Acrescenta que, ao considerar que essa manifestação retardada constitui uma «preocupação acrescida» para o tratamento de uma exacerbação aguda esquizofrénica e, consequentemente, um motivo complementar de recusa de uma AIM para este medicamento, o CHMP não teve em conta três circunstâncias essenciais. Primeiro, resulta das orientações relativas à investigação clínica dos medicamentos, incluindo as preparações de libertação prolongada no tratamento da esquizofrenia (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), publicadas pela EMA em 20 de setembro de 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), que referem que a eficácia a curto prazo de um medicamento pode ser estabelecida através de um ensaio clínico de seis semanas, que a eficácia imediata não deve ser necessariamente demonstrada para atestar a eficácia dos produtos destinados ao tratamento dessa doença. Segundo, no que diz respeito ao tratamento de uma doença crónica, o prazo de manifestação do medicamento destinado a tratá‑la não deve desempenhar um papel determinante, sobretudo quando este é prescrito em segunda intenção, ou seja, quando o recurso a outros produtos se revelou ineficaz ou não foi tolerado. Terceiro, o próprio CHMP admitiu, no seu relatório de avaliação, que a manifestação retardada «não é considerada, em si mesma, um obstáculo» à aprovação da iloperidona. O CHMP considerou, assim, que esse prazo limita apenas as situações clínicas em que o recurso a este medicamento podia ser considerado.
O Tribunal Geral recorda que, conforme resulta do parecer do CHMP (v. n.
o
6,
supra
), este último concluiu que a manifestação retardada da iloperidona constituía «uma preocupação acrescida para o tratamento de uma exacerbação aguda da esquizofrenia».
Em primeiro lugar, relativamente à alegação de que estas conclusões estão pejadas de contradição e, por conseguinte, viciadas de falta de fundamentação, a mesma assenta numa leitura distorcida do parecer e do relatório de avaliação do CHMP.
É certo que o CHMP salientou, no seu relatório de avaliação, que «[a] manifestação retardada que lhe é reconhecida não é considerada um obstáculo à aprovação da iloperidona».
Tal não significa, no entanto, que essa manifestação não seja suscetível de ter um impacto na relação risco‑benefício apresentada por um determinado medicamento.
No caso em apreço, o CHMP considerou, no seu relatório de avaliação, que a manifestação retardada da iloperidona poderia ter uma importância clínica no tratamento de exacerbações agudas da esquizofrenia, ou seja, no tratamento dos pacientes da segunda subpopulação identificada. Esta conclusão era, nas circunstâncias do caso em apreço, suscetível de confirmar a existência de uma relação risco‑benefício negativa.
No seu relatório de avaliação, o CHMP observou assim o seguinte:
«[A] eficácia da iloperidona é moderada. Além disso, o medicamento revelou um prazo de manifestação retardada, o que constitui uma preocupação acrescida para o tratamento de uma exacerbação aguda da esquizofrenia. Consequentemente, e tendo em conta a segurança global e o perfil de eficácia da iloperidona, é impossível identificar a população de pacientes para a qual o benefício do tratamento seria considerado superior aos problemas de segurança acrescidos.»
Em segundo lugar, a afirmação de que o CHMP violou o princípio da proporcionalidade, na medida em que não autorizou — nem sequer previu — uma indicação limitada quanto à iloperidona, também não convence.
A este respeito, deve recordar‑se que o princípio da proporcionalidade exige que os atos das instituições da União não ultrapassem o necessário à realização dos objetivos legítimos prosseguidos pela regulamentação em causa, sendo que, quando exista a possibilidade de optar entre várias medidas adequadas, há que recorrer à menos restritiva e que os inconvenientes causados não devem ser desmedidos face aos objetivos prosseguidos (v. jurisprudência recordada no n.
o
152,
supra
).
No que se refere, mais precisamente, à questão de saber se se deve ou não dar seguimento favorável a um pedido de AIM de um medicamento, o balanço risco‑benefício desse medicamento efetuado pelas autoridades encarregadas da análise deste pedido ocupa um lugar central. Uma vez que se conclui pela existência de uma relação risco‑benefício negativa, o pedido de AIM deve ser indeferido. Assim, como a Comissão referiu, a prescrição desse medicamento deve ser impedida e não pode, portanto, ser deixada à discrição dos profissionais de saúde.
Consequentemente, na medida em que o CHMP emitiu um parecer desfavorável quanto à relação risco‑benefício da iloperidona, não se pode validamente censurar o facto de ter violado o princípio da proporcionalidade ao recusar conceder uma AIM «limitada» a esse medicamento, uma vez que esta última não constitui uma medida «menos onerosa» e «adequada» prevista para a realização dos objetivos prosseguidos.
Resulta de todas estas considerações que as conclusões adotadas quanto às consequências do prazo de manifestação da iloperidona não estão viciadas de falta de fundamentação nem são contrárias ao princípio da proporcionalidade.
Portanto, o terceiro fundamento não pode proceder e deve ser julgado improcedente.
Quanto ao quarto fundamento, relativo ao facto de a obrigação de identificar uma população para a qual a iloperidona daria melhores resultados do que outros produtos viola os princípios da atribuição e da proporcionalidade (enunciados no artigo 5.
o
, n.
os
1 a 3, TUE), o artigo 12.
o
e o artigo 81.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004, e o princípio da igualdade de tratamento
A recorrente alega, em substância, que, ao exigir dela a demonstração da «superioridade» da iloperidona em relação aos outros medicamentos de segunda intenção contra a esquizofrenia, a decisão impugnada viola o princípio da atribuição, o princípio da subsidiariedade, o princípio da igualdade de tratamento, bem como o artigo 12.
o
e o artigo 81.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004, disposições que estabelecem os motivos precisos pelos quais um pedido de AIM pode ser indeferido.
Primeiro, a recorrente alega que, ao exigir dela essa demonstração — nomeadamente pela «identificação de uma população» para a qual a iloperidona apresenta vantagens únicas em relação a outros produtos destinados ao tratamento da esquizofrenia, e mesmo em relação aos produtos atualmente disponíveis considerados no seu conjunto —, o CHMP apresentou e aplicou uma condição suplementar de aprovação. A recorrente alega que, apesar de ter salientado durante o processo de reexame que esta condição era contrária ao direito da União, o CHMP manteve‑a e aplicou‑a no seu relatório de avaliação. Por conseguinte, este último violou os princípios da atribuição e da subsidiariedade, bem como as disposições do artigo 12.
o
, n.
o
1, e do artigo 81.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004, nos termos das quais uma AIM só pode ser recusada se o requerente não tiver demonstrado de forma adequada ou suficiente a qualidade, a segurança ou a eficácia do medicamento.
Segundo, a recorrente considera que, ao impor, de forma inédita, no domínio dos produtos de segunda geração destinados ao tratamento da esquizofrenia, requisitos adicionais para efeitos da concessão da AIM para a iloperidona, a decisão impugnada viola o princípio da igualdade de tratamento. Na opinião da recorrente, até então, o CHMP nunca tinha exigido, na avaliação desses produtos, que estes produzissem melhores resultados no plano, nomeadamente, da tolerância e da eficácia terapêutica.
A Comissão contesta os argumentos da recorrente e conclui pela improcedência do fundamento.
No caso em apreço, há que constatar que a argumentação apresentada pela recorrente em apoio do presente fundamento assenta na premissa errada de que o CHMP lhe tinha imposto uma condição não prevista no direito aplicável para efeitos da concessão da AIM, a saber, a demonstração da superioridade da iloperidona em relação aos outros medicamentos destinados ao tratamento dos sintomas da esquizofrenia.
Com efeito, uma leitura atenta dos fundamentos subjacentes à decisão impugnada, em particular do relatório de avaliação do CHMP, revela claramente que é em resposta à argumentação da recorrente de que a iloperidona correspondia a uma «necessidade médica não satisfeita» — na medida em que esse medicamento se dirige a pessoas que sofrem de uma patologia para a qual não existe um método de tratamento totalmente satisfatório — que o CHMP foi levado a proceder a uma análise comparativa dos benefícios que esse medicamento apresenta no plano terapêutico relativamente a outros medicamentos destinados ao tratamento dos sintomas da esquizofrenia de segunda geração atualmente no mercado. Em especial, o CHMP foi convidado a esclarecer se e em que medida a iloperidona apresentava um risco menos elevado do que outros medicamentos atualmente disponíveis de provocar efeitos extrapiramidais, entre os quais a acatisia.
Portanto, tanto as acusações relativas a uma violação dos princípios da atribuição e da subsidiariedade como as relativas à violação das disposições do Regulamento n.
o
726/2004 são desprovidas de fundamento. Como salientou, acertadamente, a Comissão, a razão pela qual a AIM da iloperidona não foi recomendada pelo CHMP residia na sua relação risco‑benefício negativo e não, como afirma a recorrente, no resultado de uma comparação efetuada entre esta substância e os medicamentos autorizados.
Quanto à alegação de que a avaliação da iloperidona a que o CHMP procedeu, se revelou, em violação do princípio da igualdade de tratamento, muito mais exigente do que as relativas a outros medicamentos destinados ao tratamento da esquizofrenia, também não parece convincente.
A este respeito, há que sublinhar, na continuação do que foi referido no âmbito do exame do terceiro fundamento (v. n.
o
160,
supra
) que, quando os dados científicos relativos à segurança dos medicamentos são diferentes, não se pode falar de situações comparáveis.
Isto é tanto mais assim quando os medicamentos em causa pertencem a classes terapêuticas diferentes, dado que as considerações científicas pertinentes para apreciar a sua segurança e a eficácia variam, por definição, de um grupo de doenças para o outro. Em especial, como a Comissão indicou, sem ser contradita pela recorrente, a iloperidona e a cisaprida pertencem a classes terapêuticas diferentes. A iloperidona é um antipsicótico que pertence ao domínio terapêutico das afeções do sistema nervoso. Em contrapartida, a cisaprida é um medicamento destinado a afeções do tubo digestivo e do metabolismo.
De qualquer modo, e mesmo pressupondo que os órgãos encarregados da avaliação da relação risco‑benefício de um medicamento no âmbito de um pedido de AIM apresentado de acordo com o procedimento centralizado se tenham mostrado menos restritivos na identificação dos riscos apresentados por outros medicamentos, não se pode extrair daqui qualquer argumento para justificar a concessão de uma AIM. Com efeito, a avaliação da eficácia, da segurança e da inocuidade de um medicamento deve basear‑se num exame objetivo das análises científicas apresentadas em apoio de um pedido de AIM e não na análise comparativa das avaliações efetuadas por esses órgãos. Por outro lado, importa que se demonstre que o medicamento em questão apresenta vantagens tais em matéria de eficácia e de segurança que justifica uma relação risco‑benefício efetivo positivo.
Tendo em atenção o que precede, há que julgar o quarto fundamento improcedente.
Quanto ao quinto fundamento, relativo ao facto de a avaliação global da vantagem risco‑benefício da iloperidona estar insuficientemente fundamentada e, em todo o caso, ser manifestamente errada
A recorrente alega, no essencial, que a avaliação global da relação benefício‑risco da iloperidona, realizada pelo CHMP, não está suficientemente fundamentada e é, em todo o caso, manifestamente errada. Com efeito, mesmo que os erros e as faltas de fundamentação que identificou no âmbito dos quatro primeiros fundamentos do presente recurso não possam ser considerados isoladamente por serem manifestos, tinham conseguido, considerados no seu conjunto, sobreavaliar os riscos e subestimar os benefícios inegáveis apresentados pela iloperidona (a saber, uma ligeira acatisia e uma redução da taxa de recaída) e, por conseguinte, a concluir por uma relação de risco‑beneficio negativo. A recorrente alega que, além desses benefícios, o CHMP parece ter perdido de vista o facto de a esquizofrenia ser uma doença grave e a importância das necessidades não satisfeitas dos pacientes em causa.
A Comissão conclui pela improcedência do fundamento.
Há que salientar que, com o presente fundamento, a recorrente não acrescenta em substância, nada de novo ao que foi apresentado no âmbito dos quatro primeiros fundamentos. Com efeito, a recorrente limita‑se a alegar que o CHMP parece ter perdido de vista a gravidade da doença que constitui a esquizofrenia, a importância das necessidades não satisfeitas e os benefícios que a iloperidona apresenta para tratar os respetivos sintomas (a saber, uma ligeira acatisia e uma redução da taxa de recaída). Daí deduz que esses elementos deviam ter razoavelmente levado o CHMP a formular uma recomendação positiva à AIM desse medicamento.
A este respeito, importa recordar que a decisão de autorizar ou não a introdução de um medicamento no mercado deve basear‑se num exame que exige a qualidade, a segurança e a eficácia deste, exame que, em princípio, deve assentar numa avaliação objetiva dos seus efeitos prováveis à luz dos dados científicos apresentados pelos requerentes de AIM. Com efeito, é um dado adquirido que deve ser atribuída primordial importância aos imperativos de saúde pública (v. n.
os
45 e 46,
supra
).
No caso em apreço, embora seja efetivamente um facto assente que subsiste uma importante necessidade médica nos tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis para os sintomas de esquizofrenia, isso não pode levar os órgãos encarregados da análise dos pedidos de AIM que lhes são submetidos a mostrarem‑se, no exame da relação risco‑benefício apresentada pelo medicamento em causa, menos exigentes no que respeita aos parâmetros que devem ser tidos em conta na avaliação da segurança desse medicamento.
Resulta do que precede que o quinto fundamento deve ser julgado improcedente e, consequentemente, deve ser negado provimento ao recurso na sua totalidade.
Quanto às despesas
Nos termos do artigo 134.
o
, n.
o
1, do Regulamento de Processo, a parte vencida é condenada nas despesas se a parte vencedora tiver requerido nesse sentido. Tendo a recorrente sido vencida, há que condená‑la nas despesas, em conformidade com os pedidos da Comissão.

Pelos fundamentos expostos,
O TRIBUNAL GERAL (Sexta Secção)
decide:

1)
É negado provimento ao recurso.

2)
A Vanda Pharmaceuticals Ltd é condenada nas despesas.

Spielmann
Csehi
Spineanu‑Matei
Proferido em audiência pública no Luxemburgo, em 19 de dezembro de 2019.
O Secretário
E. Coulon
O Presidente em exercício
Índice

Antecedentes do litígio

Tramitação processual e pedidos das partes

Questão de direito

Quanto à admissibilidade

Quanto ao mérito

Considerações preliminares quanto à natureza e ao alcance da fiscalização jurisdicional

— Referências às características essenciais do procedimento centralizado de AIM de medicamentos, conforme regido pelo Regulamento n.
o
726/2004

— Quanto ao âmbito e ao alcance da fiscalização jurisdicional

Quanto ao primeiro fundamento, relativo ao facto de a avaliação dos riscos de arritmia que a iloperidona pode causar estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da igualdade de tratamento.

— Quanto ao cumprimento do dever de fundamentação

— Quanto à alegação de que a avaliação dos riscos apresentados pela iloperidona não é conforme com as orientações relativas ao prolongamento do intervalo QT/QTc

— Quanto à alegação de que o relatório de avaliação do CHMP não é conforme com a prática atual da EMA na medida em que não foi tida em conta a experiência positiva posteriormente à comercialização da iloperidona

— Quanto à alegação de que o CHMP foi indevidamente influenciado pelas observações do grupo de peritos
ad hoc
de 30 de outubro de 2017

Quanto ao segundo fundamento relativo ao facto de a análise das MMR propostas para a iloperidona estar viciada de falta de fundamentação, de um erro manifesto de apreciação e de uma violação do princípio da proporcionalidade, enunciado no artigo 5.
o
, n.
os
1 e 4, TUE, e do princípio da igualdade de tratamento.

— Quanto à alegação de que a avaliação das MMR está viciada de uma violação do dever de fundamentação e de erros manifestos de apreciação

— Quanto à alegação de violação do princípio da proporcionalidade

— Quanto à alegação de violação do princípio da proporcionalidade

Quanto ao terceiro fundamento, relativo ao facto de a avaliação das consequências da manifestação retardada da iloperidona estar viciada de falta de fundamentação e de uma violação do princípio da proporcionalidade enunciado no artigo 5.
o
, n.
os
1 e 4, TUE

Quanto ao quarto fundamento, relativo ao facto de a obrigação de identificar uma população para a qual a iloperidona daria melhores resultados do que outros produtos viola os princípios da atribuição e da proporcionalidade (enunciados no artigo 5.
o
, n.
os
1 a 3, TUE), o artigo 12.
o
e o artigo 81.
o
, n.
o
2, do Regulamento n.
o
726/2004, e o princípio da igualdade de tratamento

Quanto ao quinto fundamento, relativo ao facto de a avaliação global da vantagem risco‑benefício da iloperidona estar insuficientemente fundamentada e, em todo o caso, ser manifestamente errada

Quanto às despesas
(
*1
)	Língua do processo: inglês.