CELEX: 62018TJ0211
Cilvēkiem paredzētas zāles
Zāļu Fanaptum
iloperidone tirdzniecības atļaujas pieteikums
Komisijas lēmums par atteikumu
Regula (EK) Nr. 726/2004
Zāļu ieguvumu un risku samēra zinātniskais novērtējums
Pienākums norādīt pamatojumu
Acīmredzama kļūda vērtējumā
Samērīgums
Vienlīdzīga attieksme

Tiesvedības priekšvēsture
Prasītājai
Vanda Pharmaceuticals Ltd
Amerikas Savienotajās Valstīs pieder tirdzniecības atļauja (turpmāk tekstā – “TA”) attiecībā uz zālēm
Fanaptum
, kuras satur darbīgo vielu iloperidonu (turpmāk tekstā – “iloperidons”).
Zāles
Fanaptum
, kas paredzētas šizofrēnijas simptomu ārstēšanai pieaugušajiem, ir “otrās paaudzes” antipsihotiskais līdzeklis. Amerikas Savienotajās Valstīs tās tiek tirgotas kopš 2010. gada, kā arī kopš 2012. gada Izraēlā un Meksikā.
2015. gada 4. decembrī prasītāja atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 726/2004 (2004. gada 31. marts), ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu reģistrēšanas un uzraudzības Kopienas procedūras un izveido Eiropas Zāļu aģentūru (
OV 2004, L 136, 1. lpp.
), kurā izdarīti grozījumi, 4. pantam iesniedza Eiropas Zāļu aģentūrai (
EMA
) TA pieprasījumu zālēm
Fanaptum
.
Šis atbilstoši Regulas Nr. 726/2004 3. panta 2. punkta a) apakšpunktam iesniegtais pieteikums bija balstīts uz dokumentāciju, kas ietvēra administratīvo informāciju, izsmeļošus kvalitātes datus, klīniskos un pirmsklīniskos datus, kas pamatoti ar prasītājas pašas veiktiem testiem un pētījumiem, un bibliogrāfiskām atsaucēm, kas aizstāja un apstiprināja atsevišķus testus vai pētījumus.
2017. gada 5. maijā
EMA
izveidoja zinātnisko padomdevēju grupu, kurai tika uzdots izskatīt Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (turpmāk tekstā – “CPZK”) uzdotos jautājumus. Šajā kontekstā prasītāja izplatīja informatīvu paziņojumu un izstrādāja prezentāciju.
2017. gada 17. maijā prasītāja CPZK sniedza mutvārdu paskaidrojumus. Neatbildētos jautājumus tā izskatīja prezentācijas veidā.
2017. gada 20. jūlijā CPZK pieņēma noraidošu atzinumu un izdeva novērtējuma ziņojumu, iesakot zālēm
Fanaptum
TA nepiešķirt.
2017. gada 27. jūlijā prasītāja lūdza
EMA
pārskatīt CPZK 2017. gada 20. jūlija noraidošo atzinumu. 2017. gada 26. septembrī prasītāja iesniedza sīki izstrādātu šī pārskatīšanas lūguma pamatojumu.
2017. gada 30. oktobrī tika izveidota cita zinātnisko padomdevēju grupa, lai iloperidona pārskatīšanas procedūrā izskatītu CPZK radušos jautājumus. Šajā kontekstā prasītāja veica prezentāciju.
2017. gada 5. novembrī visiem CPZK locekļiem tika izsniegts pēdējais apvienotais novērtējuma ziņojums. 2017. gada 6. novembrī prasītāja saņēma “koreferentu atjaunināto novērtējuma ziņojumu par pārskatīšanas procedūrai izvirzītajiem pamatojumiem”, kas bija datēts ar 2017. gada 11. oktobri.
2017. gada 6. novembrī prasītāja saņēma 2017. gada oktobra zinātnisko padomdevēju grupas sanāksmes protokolu. Prasītāja savus apsvērumus par šo protokolu iesniedza tajā pašā dienā.
2017. gada 7. novembrī prasītāja CPZK sniedza mutvārdu paskaidrojumus.
Šajā uzklausīšanā CPZK un prasītāja pārbaudīja pārskatīšanas detalizēto pamatojumu. Prasītāja savu pārskatīšanas lūgumu izskaidroja ar prezentācijas palīdzību.
2017. gada 9. novembrī prasītājai tika izsniegts dokuments “zinātniskie secinājumi un atteikuma pamati”, kas ietvēra CPZK formulēto
EMA
atzinumu (turpmāk tekstā – “CPZK atzinums”), kā arī CPZK zinātniskā vērtējuma ziņojums (turpmāk tekstā – “CPZK novērtējuma ziņojums”).
2018. gada 15. janvārī Eiropas Komisija pieņēma Īstenošanas lēmumu C(2018) 252
final
, ar ko saskaņā ar Regulu Nr. 726/2004 atsaka TA cilvēkiem paredzētām zālēm “Fanaptum–iloperidone” (turpmāk tekstā – “īstenošanas lēmums”), kas prasītajai tika paziņots 2018. gada 16. janvārī.
Īstenošanas lēmuma I pielikumā “
EMA
sniegtie zinātniskie secinājumi un atteikuma pamatojums”, kas atbilst CPZK atzinumam, tostarp ir teikts šādi:
“Ņemot vērā visus pieejamos pirmsklīniskos un klīniskos datus (tostarp detalizēto
QTc
pētījumu, vispārējo klīnisko programmu, kā arī ar kardioloģiskiem notikumiem saistītos/pēkšņas neizskaidrojamas nāves gadījumus klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā), iloperidonam piemīt būtisks un no zāļu ietekmes atkarīgs aritmogēnais potenciāls. Netiek uzskatīts, ka ierosinātie [riska mazināšanas pasākumi] atbilstoši risinātu identificēto risku šajā konkrētajā gadījumā. Tāpēc iloperidona drošums nav ticis pietiekami pierādīts.
Turklāt iloperidonam ir mērena efektivitāte. Turklāt šīm zālēm ir vēlīns iedarbības sākums, kas rada būtiskas bažas saistībā ar akūtu šizofrēnijas saasinājumu ārstēšanu. Tāpēc, ņemot vērā iloperidona vispārējo drošuma un efektivitātes profilu, nevar noteikt, kurai pacientu populācijai šo zāļu sniegtais ieguvums atsvērtu būtiskās bažas par to drošumu.
Pamatojoties uz to, iloperidona ieguvumu un riska attiecība ir uzskatāma par negatīvu.”
Tiesvedība un lietas dalībnieku prasījumi
Ar prasības pieteikumu, kas Vispārējās tiesas kancelejā iesniegts 2018. gada 26. martā, prasītāja cēla šo prasību.
Ar dokumentu, kas Vispārējās tiesas kancelejā iesniegts 2018. gada 4. maijā, prasītāja saskaņā ar Vispārējās tiesas Reglamenta 66. pantu iesniedza motivētu pieteikumu, lai panāktu, ka atsevišķi prasības pieteikuma pielikumā iekļautie dati netiek minēti ar šo lietu saistītajos dokumentos, kas sabiedrībai varētu būt pieejami. Ņemot vērā prasītājas sniegtos precizējumus, tika nolemts apmierināt šo pieteikumu.
Ar procesuālu rakstu, kas 2018. gada 13. jūlijā iesniegts Vispārējās tiesas kancelejā, Komisija iesniedza iebildumu rakstu.
2018. gada 18. septembrī Vispārējās tiesas kancelejā tika iesniegts replikas raksts.
2018. gada 30. oktobrī Komisija Vispārējās tiesas kancelejā iesniedza atbildes rakstu uz repliku, pēc kura tiesvedības rakstveida daļa tika pabeigta.
Ar dokumentu, kas Vispārējās tiesas kancelejā tika iesniegts 2018. gada 27. novembrī, prasītāja lūdza rīkot tiesas sēdi mutvārdu paskaidrojumu uzklausīšanai atbilstoši Reglamenta 106. panta 2. punktam.
Pamatojoties uz tiesneša referenta ziņojumu, Vispārējā tiesa (sestā palāta) nolēma sākt mutvārdu procedūru un Reglamenta 89. pantā paredzēto procesa organizatorisko pasākumu ietvaros uzdeva lietas dalībniekiem rakstveida jautājumu. Lietas dalībnieki šajos pasākumos prasīto izpildīja noteiktajā termiņā.
Vispārējā tiesa 2019. gada 8. jūlija tiesas sēdē uzklausīja lietas dalībnieku mutvārdu paskaidrojumus un to atbildes uz tās uzdotajiem jautājumiem.
Prasītājas prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:
–
atzīt šo prasību par pieņemamu;
–
atcelt, pirmkārt, īstenošanas lēmumu un, otrkārt, CPZK 2017. gada 9. novembra atzinumu un novērtējuma ziņojumu;
–
pakārtoti atcelt tikai īstenošanas lēmumu;
–
piespriest Komisijai atlīdzināt tiesāšanās izdevumus.
Komisijas prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:
–
noraidīt apelācijas sūdzību kā daļēji nepieņemamu un katrā ziņā kā nepamatotu;
–
piespriest prasītājai atlīdzināt tiesāšanās izdevumus.
Juridiskais pamatojums
Par pieņemamību
Komisija atsaucas uz šīs prasības atcelt tiesību aktu nepieņemamību, ciktāl tā ir vērsta pret CPZK atzinumu un novērtējuma ziņojumu. Tā norāda, ka, lai gan saskaņā ar pastāvīgo judikatūru šie divi akti ir neatņemama īstenošanas lēmuma sastāvdaļa, tomēr tie ir šī lēmuma sagatavošanas pasākumi. Savā atbildē uz repliku Komisija precizē, ka, lai gan šķiet, ka prasītāja replikā ir apgalvojusi, ka tai nekad nav bijis nodoms lūgt atcelt atsevišķi CPZK atzinumu un novērtējuma ziņojumu, šāds nodoms skaidri neizriet no prasības pieteikumā ietvertajiem prasījumiem.
Prasītāja norāda, ka Komisija neapstrīd šīs prasības pieņemamību, jo tā ir vērsta pret īstenošanas lēmumu. Turklāt tā uzskata, ka, pretēji tam, ko liek saprast Komisija, tā neapgalvo, ka par CPZK atzinumu un novērtējuma ziņojumu būtu “jāceļ atsevišķa un neatkarīga prasība atcelt tiesību aktu”. Tā kā saskaņā ar judikatūru CPZK atzinums un novērtējuma ziņojums ir īstenošanas lēmuma neatņemamas sastāvdaļas, apstrīdēto aktu veido šie trīs akti.
Saskaņā ar pastāvīgo judikatūru atbilstoši LESD 263. pantam ir apstrīdami tikai tie akti, kuros galīgā veidā noteikta iestādes nostāja šīs procedūras beigās, neiekļaujot “starppasākumus, kuru mērķis ir sagatavot galīgo lēmumu” (spriedums, 1981. gada 11. novembris, IBM/Komisija,
60/81
,
EU:C:1981:264
,
10.
punkts; skat. arī spriedumus, 2010. gada 26. janvāris, Internationaler Hilfsfonds/Komisija,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
,
52.
punkts un tajā minētā judikatūra, un 2017. gada 15. marts, Stichting Woonpunt u.c./Komisija,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
,
44.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Tāpat no judikatūras izriet, ka TA pieteikuma izskatīšanas procedūrā galīgais zinātniskais atzinums – šajā gadījumā CPZK atzinums – ir starppasākums, kura mērķis ir sagatavot lēmumu par šo pieteikumu. Runa ir par sagatavojošu aktu, kurā nav noteikta Komisijas galīgā nostāja un kas tātad nav apstrīdams tiesību akts iepriekš 29. punktā minētās judikatūras izpratnē (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2003. gada 18. decembris, Olivieri/Komisija,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
,
53.
punkts).
Šie apsvērumi
mutatis mutandis
attiecas uz CPZK novērtējuma ziņojumu, kas ir CPZK atzinuma daļa. CPZK atzinumu vai novērtējuma ziņojumu nevar uzskatīt par galīgiem aktiem, jo to mērķis ir tikai sagatavot Komisijas lēmuma projektu saskaņā ar Regulas Nr. 726/2004 10. panta 1. punktu un Komisijas galīgo lēmumu, kas ir jāpieņem, pamatojoties uz Regulas Nr. 726/2004 10. panta 2. punktu.
Turklāt no judikatūras izriet, ka, tā kā šis lēmums tikai un vienkārši apstiprina
EMA
atzinumu, šī atzinuma saturs, kā arī tā pamatā esošā novērtējuma ziņojuma saturs ir šī lēmuma pamatojuma neatņemama sastāvdaļa, it īpaši attiecībā uz attiecīgo zāļu zinātnisko novērtējumu (spriedums, 2015. gada 11. jūnijs, Laboratoires CTRS/Komisija,
T‑452/14
, nav publicēts,
EU:T:2015:373
,
60.
punkts; šajā nozīmē skat. arī spriedumu, 2003. gada 18. decembris, Olivieri/Komisija un EMA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
,
55.
punkts).
Līdz ar to ne pret CPZK atzinumu, ne tās novērtējuma ziņojumu, kas ir saistāmi ar īstenošanas lēmumu, nevar vērst atsevišķu un neatkarīgu prasību atcelt tiesību aktu. Prasījumiem par CPZK atzinuma un novērtējuma ziņojuma atcelšanu nav autonoma satura, un tie patiesībā atbilst prasījumiem, kas vērsti pret īstenošanas lēmumu.
Līdz ar to, lai gan prasītāja tiesas sēdē norādīja, ka tās mērķis nebija prasīt CPZK atzinuma un novērtējuma ziņojuma “atsevišķu” atcelšanu, prasība atcelt tiesību aktu ir jāatzīst par nepieņemamu, jo tā ir vērsta pret CPZK atzinumu un novērtējuma ziņojumu. Savukārt šī prasība ir pieņemama, ciktāl tā ir vērsta pret īstenošanas lēmumu (turpmāk tekstā – “apstrīdētais lēmums”).
Tā kā tas ir precizēts, vērtējumā par apstrīdētā lēmuma pamatojumu un pamatotību ir jāņem vērā CPZK atzinums un novērtējuma ziņojums. Proti, tā kā šis lēmums tikai un vienkārši apstiprina
EMA
atzinumu, šī atzinuma saturs, kā arī tā pamatā esošā novērtējuma ziņojuma saturs ir šī lēmuma pamatojuma neatņemama sastāvdaļa, it īpaši attiecībā uz attiecīgo zāļu zinātnisko novērtējumu.
Attiecībā uz novērtējuma ziņojuma, kas jāņem vērā, konkrēto redakciju – jautājumu, par ko ir strīds starp lietas dalībniecēm – runa ir par CPZK 2017. gada 9. novembra ziņojumu.
Proti, kā tas ir norādīts Regulas Nr. 726/2004 23. apsvērumā, tā kā “vienīgā atbildība par [
EMA
] atzinumu sagatavošanu visos jautājumos, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm, ir jāuzliek Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejai”, nevis dažādajiem šīs komitejas locekļiem, principā nevar ņemt vērā 2017. gada 11. oktobra“koreferentu kopīgo atjaunināto novērtējuma ziņojumu par pārskatīšanas procedūrai izvirzītajiem pamatojumiem”, kas, kā to apgalvo prasītāja, 2017. gada 5. novembrī esot ticis paziņots visiem CPZK locekļiem kā “pēdējais novērtējuma ziņojums”.
Kā to pamatoti norādīja Komisija, šis ziņojums ir dokuments, kurā norādīti koreferentu viedokļi un kas ir sagatavots, lai atvieglotu zinātnisku diskusiju ar prasītāju un CPZK koleģiālajā struktūrvienībā. Šis dokuments nekādā ziņā neatspoguļo CPZK galīgos atzinumus, jo tas izpaužas kā viedoklis vai zinātniskie ieteikumi, kas pieņemti, vienojoties vai ar tās locekļu absolūto balsu vairākumu.
Tomēr, lai gan novērtējuma procedūrā sagatavotie starpposma novērtējuma ziņojumi, tostarp dokumenti, kurus ir izstrādājuši koreferenti, kā, piemēram, šajā lietā – 2017. gada 11. oktobra“atjauninātais kopīgais novērtējuma ziņojums”, kas izstrādāts pārskatīšanas procedūrā, – ir jānošķir no CPZK galīgā novērtējuma ziņojuma, uzreiz nevar tikt izslēgts, ka šie starpposma dokumenti Vispārējai tiesai varētu izskaidrot noteiktus aspektus. Šie dokumenti it īpaši var tikt ņemti vērā, lai noteiktu, vai CPZK galīgajos zinātniskajos secinājumos šajā lietā minētā TA pieteikuma izskatīšanas procedūrā netrūkst pamatojuma vai arī tajos nav acīmredzamu kļūdu vērtējumā.
Par lietas būtību
Savas prasības pamatojumam prasītāja izvirza piecus pamatus. Ar pirmo pamatu tiek apgalvots, ka iloperidona aritmogēnā potenciāla riska novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips. Otrais pamats attiecas uz to, ka iloperidonam piedāvāto risku mazināšanas pasākumu (turpmāk tekstā – “RMP”) novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts samērīguma princips, kas ir noteikts LES 5. panta 1. un 4. punktā, un vienlīdzīgas attieksmes princips. Ar trešo pamatu tiek apgalvots, ka iloperidona iedarbības vēlīnā sākuma seku novērtējumam nav pamatojuma un tajā ir pārkāpts samērīguma princips. Ceturtais pamats ir balstīts uz to, ka pienākums identificēt populāciju, kurai iloperidons sniegtu labākus rezultātus nekā citas [darbīgās vielas], ir pretrunā kompetences piešķiršanas un samērīguma principiem (minēti LES 5. panta 1.–3. punktā), Regulas Nr. 726/2004 12. pantam un 81. panta 2. punktam, kā arī vienlīdzīgas attieksmes principam. Ar piekto pamatu tiek apgalvots, ka iloperidona vispārējam ieguvumu un risku attiecības novērtējumam trūkst pietiekama pamatojuma un tas katrā ziņā ir acīmredzami kļūdains.
Ievada apsvērumi par tiesas pārbaudes raksturu un apjomu
Šajā gadījumā vispirms šķiet lietderīgi izvirzīt vairākus vispārīgus apsvērumus saistībā ar, pirmkārt, cilvēkiem paredzētu zāļu TA centralizēto procedūru (kas tostarp reglamentēta Regulā Nr. 726/2004), un, otrkārt, par pārbaudes raksturu un apjomu, kuru Vispārējā tiesa ir aicināta veikt, ja TA pieteikuma iesniedzējs apstrīd zinātniskos secinājumus, kuru dēļ kompetentās iestādes ir piedāvājušas atteikt piešķirt TA.
–
Atgādinājumi par zāļu TA centralizētas procedūras, ko reglamentē Regula Nr. 726/2004, pamatiezīmēm
No Regulas Nr. 726/2004 (it īpaši skat. tās 19. apsvērumu) pamatojuma izklāsta izriet, ka tajā paredzētā centralizētā atļauju piešķiršanas zālēm procedūra balstās uz
EMA
veiktu zāļu kvalitātes un drošuma un efektivitātes augsta līmeņa zinātnisku novērtējumu. Viens no šajā tiesiskajā regulējumā paredzētās atļauju sistēmas galvenajiem mērķiem ir nodrošināt, lai pacientiem netiktu ordinētas zāles, kuru ieguvumu un risku attiecība ir negatīva. Šajā ziņā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2001/83/EK (2001. gada 6. novembris) par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (
OV 2001, L 311, 67. lpp.
), kurā grozījumi izdarīti ar Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2012/26/ES (2012. gada 25. oktobris), ar ko Direktīvu 2001/83/EK groza attiecībā uz farmakovigilanci (
OV 2012, L 299, 1. lpp.
), 6. panta 1. punktu “zāles nedrīkst laist dalībvalsts tirgū, ja vien minētās dalībvalsts kompetentās iestādes nav izsniegušas tirdzniecības atļauju saskaņā ar šo direktīvu vai atļauja nav piešķirta saskaņā ar Regulu [..] Nr. 726/2004, kas lasāma saistībā ar [Eiropas Parlamenta un Padomes] Regulu (EK) Nr. 1901/2006 [(2006. gada 12. decembris), par pediatrijā lietojamām zālēm un par grozījumiem Regulā (EEK) Nr. 1768/92, Direktīvā 2001/20/EK, Direktīvā 2001/83/EK un Regulā (EK) Nr. 726/2004 (
OV 2006, L 378, 1. lpp.
)]”.
No Direktīvas 2001/83 1. panta 28.a punkta un 26. panta, kā arī Regulas Nr. 726/2004 12. panta, lasot to kopā ar minētās regulas 14. apsvērumu, izriet, ka TA tiek atteikta, ja pēc attiecīgās informācijas un dokumentu pārbaudes ir redzams, ka attiecīgo zāļu ieguvumu un riska attiecība nav uzskatāma par pozitīvu. Šajā ziņā ir jānovērtē attiecīgo zāļu pozitīvā ārstnieciskā iedarbība attiecībā pret riskiem to lietošanā, proti, jebkādiem riskiem pacienta vai sabiedrības veselībai, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti (skat. Direktīvas 2001/83 1. panta 28. punktu).
Šajā kontekstā pienākums pierādīt, ka zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumi ir izpildīti, ir pieteikuma iesniedzējam, kuram tostarp ir jāsniedz zinātniski dati, lai pierādītu zāļu nekaitīgumu un efektivitāti (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2002. gada 26. novembris, Artegodan u.c./Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, no T‑83/00 līdz T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 un T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
187.
un
188.
punkts). Šajā ziņā Regulas Nr. 726/2004 12. panta 1. punktā ir skaidri noteikts, ka TA nepiešķir, ja pēc iesniegto datu un dokumentu pārbaudes atbilstoši minētās regulas 6. pantam atklājas, ka pieteikuma iesniedzējs nav piemērotā vai pietiekoši kvalitatīvā veidā pierādījis cilvēkiem paredzēto zāļu drošumu un iedarbīgumu. Citiem vārdiem, iestādei, kas ir atbildīga par TA pārbaudi, nav jāpierāda, ka zāles nav drošas, bet TA pieteikuma iesniedzējam ir jāpierāda, ka attiecīgajām zālēm ir pozitīva ieguvumu un risku attiecība.
Turklāt lēmums piešķirt vai nepiešķirt TA, kam ir jābūt balstītam uz augstu sabiedrības veselības aizsardzības standartu, ir jāpieņem, balstoties vienīgi uz drošības, efektivitātes un nekaitīguma kritērijiem, kas izriet no piemērojamajām Savienības tiesību normām. Lai gan nevar izslēgt, ka TA pieteikuma iesniedzējs varētu balstīties uz datiem, kas iegūti pirms un pēc laišanas tirgū, kuri ir saistīti ar trešajām valstīm, tomēr no tā nevar izsecināt apstākli, ka šajās valstīs ir tikusi piešķirta TA (pēc analoģijas attiecībā uz retu slimību ārstēšanai paredzētu statusa iegūšanu skat. spriedumu, 2010. gada 9. septembris, Now Pharm/Komisija,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
,
57.
punkts).
Šajā ziņā ir jāuzsver, ka, tāpat kā TA apturēšanas vai atsaukšanas materiālie nosacījumi, TA piešķiršanas nosacījumi ir jāinterpretē, ievērojot judikatūrā izstrādāto vispārīgo principu, ka cilvēku veselības aizsardzībai neapstrīdami ir jāpiešķir lielāka nozīme nekā ekonomiskiem apsvērumiem (skat. spriedumu, 2012. gada 19. aprīlis, Artegodan/Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
99.
punkts un tajā minētā judikatūra). Turklāt piesardzības princips, kas ir Savienības tiesību vispārējs princips, tostarp ļauj Komisijai aprobežoties ar konstatējumu, ka pastāv nopietnas un pārliecinošas norādes, kas dod pamatu šaubām par attiecīgo zāļu nekaitīgumu vai par ieguvumu un risku samēra labvēlīgumu (pēc analoģijas attiecībā uz TA apturēšanas, atsaukšanas vai grozīšanas lēmumiem skat. spriedumu, 2015. gada 3. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija,
C‑82/15 P
, nav publicēts,
EU:C:2015:796
,
23.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Konkrēti un kā lietas dalībnieces vienprātīgi atzīst, katra TA pieprasījuma novērtēšanas process ir balstīts uz vairākiem vērtējuma posmiem un zinātniskām debatēm ar TA pieteikuma iesniedzēju. Proti, vispirms pieteikumā norādītos datus paralēli vērtē divas neatkarīgās grupas (koreferentu grupas), kuras sniedz savus pirmos secinājumus un rekomendācijas. Par tiem CPZK veic pirmo zinātnisko novērtējumu. Pēc tam, pēc šī pirmā novērtējuma, CPZK uzsāk apspriešanos ar pieteikuma iesniedzēju par vispārējo vērtējumu, uzsverot iespējamās nepilnības iesniegtajos datos un analīzē, attiecīgā gadījumā vienu vai vairākas reizes pieprasot informāciju, pirms formulēt galīgo secinājumu. Galīgo secinājumu attiecībā uz TA pieteikumu tādējādi pieņem tikai pēc vairākiem diskusiju cikliem, kuru laikā ir izstrādāti vairāki starpdokumenti, kuru starpā var būt arī atsevišķu referentu sagatavotie ziņojumi. Šie starpdokumenti atspoguļo tikai vērtējuma gaitu noteiktā stadijā. Kad CPZK ir apmierināta ar vērtējumu, šos ziņojumus komitejas līmenī kritiski izvērtē salīdzinošās izvērtēšanas veicēji, un tos groza, ņemot vērā komitejas debašu rezultātus.
Šajā novērtējuma procesā
EMA
atzinuma sagatavošanas “ekskluzīvā atbildība” par jebkuru jautājumu saistībā ar cilvēkiem paredzētām zālēm ir uzticēta CPZK (skat. Regulas Nr. 726/2004 23. apsvērumu un 5. panta 2. punktu). Līdz ar to dokumenti, ko, iespējams, ir sagatavojuši koreferenti, – šajā gadījumā it īpaši 2017. gada 11. oktobra kopējais novērtējuma ziņojums (kas paziņots visiem CPZK locekļiem tā paša gada 5. novembrī), uz kuru prasītāja daļēji vēlas atsaukties, – ir jānošķir no CPZK galīgā novērtējuma ziņojuma, uz kuru ir balstīts apstrīdētais lēmums.
–
Par pārbaudes tiesā apjomu un tvērumu
Tāpat ir jāievēro pārbaudes tiesā apjoms un tvērums, par ko šajā gadījumā nav vienprātības starp lietas dalībniekiem. Prasītāja savā replikā faktiski apgalvo, ka Komisija, piedāvājot pārāk šauru tiesas pārbaudes apjoma interpretāciju, izmanto “aizklāšanas stratēģiju”, lai pārliecinātu Vispārējo tiesu neizvērtēt izvirzīto pamatu pamatotību un liegtu tai pievērsties vairākiem pamatjautājumiem par apstrīdētā lēmuma saderību ar Savienības tiesībām. No judikatūras izrietot, ka Savienības tiesa var izvērtēt CPZK veiktā zinātniskā novērtējuma tiesiskumu (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2013. gada 7. marts, Acino/Komisija,
T‑539/10
, nav publicēts,
EU:T:2013:110
,
92.
punkts un tajā minētā judikatūra) un attiecīgā gadījumā pārbaudīt, vai pārkāpumi šajā novērtējumā ir būtisku procedūras noteikumu pārkāpums, kas ietekmē Komisijas lēmuma tiesiskumu (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2002. gada 26. novembris, Artegodan u.c./Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, no T‑83/00 līdz T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 un T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
197.
punkts).
Šajā ziņā saskaņā ar judikatūru principā ir jānošķir pārbaude, ko var lūgt veikt Savienības tiesai, pirmkārt, par CPZK zinātniskā atzinuma ārējo tiesiskumu un, otrkārt, par Komisijas rīcības brīvības izmantošanu (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2013. gada 7. marts, Acino/Komisija,
T‑539/10
, nav publicēts,
EU:T:2013:110
,
92.
punkts, un 2014. gada 11. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija,
T‑189/13
, nav publicēts,
EU:T:2014:1056
,
33.
punkts; šajā nozīmē un pēc analoģijas skat. arī spriedumu, 2002. gada 26. novembris, Artegodan u.c./Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, no T‑83/00 līdz T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 un T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
199.
punkts).
Attiecībā uz to, kā Komisija izmantojusi savu rīcības brīvību, ir jāatgādina, ka no iedibinātās judikatūras izriet, ka gadījumā, kad Savienības iestādēm ir plaša rīcības brīvība, it īpaši attiecībā uz ļoti sarežģītu zinātnisku un tehnisku faktu izvērtēšanu, lai noteiktu veicamo pasākumu veidu un apmēru, Savienības tiesai vienīgi ir jāpārbauda, vai šīs izvērtēšanas pilnvaras nav īstenotas, acīmredzami kļūdaini vai nepareizi izmantojot pilnvaras, kā arī vai šīs iestādes nav acīmredzami pārsniegušas savas rīcības brīvības robežas. Šādā kontekstā Savienības tiesa ar savu vērtējumu par zinātniskiem un tehniskiem faktiem nevar aizstāt Savienības iestāžu, kurām vienīgajām LESD uzticēts šis uzdevums, vērtējumu (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2011. gada 21. jūlijs, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
,
60.
punkts; 2015. gada 30. aprīlis, Polynt un Sitre/ECHA,
T‑134/13
, nav publicēts,
EU:T:2015:254
,
52.
punkts, un 2017. gada 11. maijs, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
,
163.
punkts).
Jāprecizē, ka Savienības iestāžu plašā rīcības brīvība, uz kuras īstenošanu attiecas ierobežota pārbaude tiesā, attiecas ne tikai uz pieņemamo tiesību normu raksturu un piemērojamību, bet zināmā mērā arī uz pamata faktu konstatēšanu. Tomēr šāda pārbaude tiesā, pat ja tā ir ierobežota, prasa, lai Savienības iestādes, kas ir pieņēmušas attiecīgo tiesību aktu, spētu Savienības tiesā pierādīt, ka tiesību akts ir ticis pieņemts, efektīvi īstenojot tās novērtējuma brīvību, kas nozīmē, ka ir tikuši ņemti vērā visi atbilstošie pierādījumi un apstākļi, kas pastāvēja situācijā, kādu ir paredzēts reglamentēt ar šo tiesību aktu (skat. spriedumu, 2010. gada 8. jūlijs, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
,
33.
un
34.
punkts un tajos minētā judikatūra; spriedumus, 2015. gada 30. aprīlis, Polynt un Sitre/ECHA,
T‑134/13
, nav publicēts,
EU:T:2015:254
,
53.
punkts, un 2017. gada 11. maijs, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
,
164.
punkts).
Runājot par CPZK atzinuma pārbaudi tiesā un paplašinot to uz tās novērtējuma ziņojumu, Vispārējā tiesa nevar ar savu vērtējumu aizstāt CPZK vērtējumu. Pārbaude tiesā tiek veikta tikai par komitejas darbības likumību, kā arī tās iekšējo saskaņotību un tās atzinuma pamatojumu. Ievērojot šo pēdējo aspektu, ir jāpārbauda, vai šajos aktos ir ietverts pamatojums, kas ļauj izvērtēt apsvērumus, uz kuriem tie ir balstīti, un vai tajos ir saprotama saikne starp medicīniskajiem vai zinātniskajiem konstatējumiem un tajos ietvertajiem secinājumiem (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2013. gada 7. marts, Acino/Komisija,
T‑539/10
, nav publicēts,
EU:T:2013:110
,
93.
punkts, un 2018. gada 5. decembris, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija un EMA,
T‑329/16
, nav publicēts,
EU:T:2018:878
,
99.
punkts; šajā nozīmē un pēc analoģijas skat. arī spriedumu, 2002. gada 26. novembris, Artegodan u.c./Komisija,
T‑74/00, T‑76/00, no T‑83/00 līdz T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 un T‑141/00
,
EU:T:2002:283
,
200.
punkts).
Tomēr ir jākonstatē, ka šajā lietā Komisija nav atkāpusies no CPZK atzinuma, jo šī atzinuma, tāpat kā novērtējuma ziņojuma, saturs ir šī lēmuma pamatojuma neatņemama sastāvdaļa it īpaši attiecībā uz attiecīgo zāļu zinātnisko novērtējumu (skat. iepriekš 16. un 35. punktu). Tādējādi Komisija ir pārņēmusi šajā atzinumā paustos konstatējumus. Līdz ar to ir jāuzskata, ka Vispārējās tiesas pārbaude, it īpaši pārbaude par to, vai ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā, ir jāveic par visiem apsvērumiem, kas ietverti šajā atzinumā un iepriekš minētajā novērtējuma ziņojumā (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2018. gada 5. decembris, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija un EMA,
T‑329/16
, nav publicēts,
EU:T:2018:878
,
98.
punkts).
Par pirmo pamatu, ka iloperidona aritmogēnā potenciāla riska novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips
Ar pirmo pamatu prasītāja būtībā apgalvo, ka apstrīdētajā lēmumā nav norādīts pamatojums, ir pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā un vienlīdzīgas attieksmes principa pārkāpums saistībā ar risku, kas ir saistīti ar iloperidona aritmogēno potenciālu, kurš rodas
QT
intervāla, kas ir izmaiņas sirds elektrisko impulsu vadīšanā (turpmāk tekstā – “
QT
intervāls”), pagarināšanās dēļ, kā rezultātā var rasties sirds ritma traucējumi, kas noteiktos apstākļos var būt bīstami dzīvībai.
Pirmkārt, prasītāja norāda, ka šajā lietā veiktais aritmijas riska novērtējums atšķiras no spēkā esošajām vadlīnijām, it īpaši pamatnostādnēm, kuras ir sniegtas ar nearitmogēno zāļu lietošanu saistītā
QT/QTc
intervāla pagarinājuma risku klīniskajā izvērtējumā (
CHMP/ICH/2/04
,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non‑antiarrhytmic drugs
, turpmāk tekstā – “
QT
pamatnostādnes”), kurās ir definēti atbilstošie parametri, lai novērtētu riskus, kas saistīti ar zālēm, kas var izraisīt
QT
intervāla pagarināšanos. It īpaši, atkāpdamās no 2017. gada 11. oktobra kopējā novērtējuma ziņojuma, CPZK, pirmkārt, neesot izskaidrojusi, kādēļ prasītājas iesniegtie dati un aprēķini nav atbilstoši, un, otrkārt, neesot ņēmusi vērā pēc iloperidona laišanas tirgū gūto pieredzi.
Otrkārt, prasītāja uzskata, ka šis risku novērtējums nav saderīgs ar
EMA
pašreizējo praksi un līdz ar to tiek pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips. Prasītāja it īpaši apgalvo, ka, pretēji pieejai, kas tika izmantota, novērtējot citas zāles, kuras arī paredzētas šizofrēnijas ārstēšanai, proti, lurasidonu un cisaprīdu, CPZK atteicās ņemt vērā daudzos tai iesniegtos datus par periodu pēc laišanas tirgū un pozitīvo pieredzi, kas attiecībā uz iloperidonu bija gūta citos tirgos, pat ņemot vērā ievērojamo “ārstu ziņojumu neesamības” īpatsvaru.
Treškārt, prasītāja norāda, ka, tā kā CPZK nav norādījusi iemeslus, kuru dēļ tā ir noraidījusi prasītājas iesniegtos datus par abiem šī sprieduma 56. punktā minētajiem aspektiem, CPZK secinājumi esot jāuzskata par nepietiekami pamatotiem un katrā ziņā acīmredzami kļūdainiem. Šajā kontekstā prasītāja precizē, ka, tā kā nav pārliecinoša pamatojuma, tā var tikai pieņemt, ka šajā lietā aplūkotais lēmums par atteikumu bija pamatots, pirmkārt, ar 2017. gada oktobra zinātnisko padomdevēju grupas nepamatoto apgalvojumu, kas balstīts uz viena tās locekļa personisku viedokli, ka iloperidona lietošanas rezultātā ir konstatēts “ļoti liels” skaits pēkšņās nāves gadījumu, un, otrkārt, ar to, ka šajā grupā ietilpa eksperts, kurš bija konsultants saistībā ar preparātu, kas konkurē ar iloperidonu.
Komisija lūdz noraidīt pirmo pamatu, kas, pēc tās domām, drīzāk norāda uz to, ka [prasītāja] nepiekrīt apstrīdētā lēmuma pamatā esošajiem zinātniskajiem secinājumiem, nevis uz pamatojuma neesamību.
–
Par pienākuma norādīt pamatojumu izpildi
Saskaņā ar pastāvīgo judikatūru LESD 296. panta otrajā daļā prasītais pamatojums ir jāpielāgo attiecīgā tiesību akta raksturam un tajā skaidri un nepārprotami ir jānorāda iestādes, kas ir izdevusi tiesību aktu, argumentācija, lai ieinteresētās personas varētu uzzināt veiktā pasākuma pamatojumu un lai kompetentā tiesa varētu veikt attiecīgu kontroli. Prasība norādīt pamatojumu jāizvērtē, ņemot vērā attiecīgās lietas apstākļus, it īpaši tiesību akta saturu, norādītā pamatojuma raksturu un tiesību akta adresātu vai citu ar šo tiesību aktu tieši un individuāli skarto personu interesi saņemt paskaidrojumus. Netiek prasīts, lai pamatojumā tiktu norādīti visi atbilstošie faktiskie un juridiskie apstākļi, jo jautājums par to, vai tiesību akta pamatojums atbilst LESD 296. panta prasībām, ir jāizvērtē, ņemot vērā ne tikai šā tiesību akta formulējumu, bet arī tā kontekstu, kā arī visu attiecīgo jomu regulējošo tiesību normu kopumu (skat. spriedumus, 1998. gada 2. aprīlis, Komisija/Sytraval un Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
,
63.
punkts un tajā minētā judikatūra, un 2017. gada 28. marts, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
,
122.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Runājot konkrētāk par lēmumiem attiecībā uz TA, Regulas Nr. 726/2004 81. panta 1. punktā, atbilstoši kuram visos saskaņā ar šo regulu pieņemtajos lēmumos piešķirt, atteikt, grozīt, atlikt, izņemt no aprites vai atsaukt TA sīki izklāsta lēmuma pamatā esošos iemeslus, ir tikai atgādināts vispārējais pienākums norādīt pamatojumu, kas ir paredzēts LESD 296. panta otrajā daļā (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2014. gada 10. aprīlis, Acino/Komisija,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
,
121.
un
122.
punkts).
Šajā gadījumā atteikums piešķirt strīdīgo TA tika pieņemts, pamatojoties uz CPZK novērtējuma ziņojumu un CPZK atzinumu (kas apstrīdētā lēmuma I pielikumā ir pārņemts kā “
EMA
zinātniskie secinājumi un atteikuma iemesli”), kurš, kā tas tika atgādināts iepriekš izklāstītajos ievada apsvērumos (it īpaši skat. 32. punktu), ir šī lēmuma neatņemama sastāvdaļa.
Taču no šiem aktiem izriet, ka ir skaidri izklāstīti zinātniskie iemesli, kas tikuši izskatīti uz vairākiem desmitiem lappušu, kuru dēļ tika uzskatīts, ka iloperidons, it īpaši ņemot vērā tā aritmogēno potenciālu, radītu risku pacientu drošībai. CPZK savā novērtējuma ziņojumā tostarp secināja, ka no tai iesniegtajiem datiem izriet, ka, lai gan ir piedāvāti RMP, šīs zāles pagarina
QT
intervālu, kas atsevišķās situācijās varētu būt iemesls pacienta nāvei.
CPZK atzinumā kā viens no TA atteikuma iemesliem ir norādīts:
“Ņemot vērā visus pieejamos pirmsklīniskos un klīniskos datus (tostarp detalizēto
QTc
pētījumu, vispārējo klīnisko programmu, kā arī ar kardioloģiskiem notikumiem saistītos/pēkšņas neizskaidrojamas nāves gadījumus klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā), iloperidonam piemīt būtisks un no zāļu ietekmes atkarīgs aritmogēnais potenciāls. Netiek uzskatīts, ka ierosinātie riska mazināšanas pasākumi atbilstoši risinātu identificēto risku šajā konkrētajā gadījumā. Tāpēc iloperidona drošums nav ticis pietiekami pierādīts.”
Vispārīgāk – CPZK atzinumā un novērtējuma ziņojumā precīzi ir norādīti iemesli, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums. Tie skaidri un neapšaubāmi parāda iestādes argumentāciju, kas ir pieņēmusi attiecīgo aktu, tādā veidā, kas prasītājai sniedz iespēju iepazīties ar veiktā pasākuma pamatojumu un Vispārējai tiesai – veikt pārbaudi. Turklāt ir jākonstatē, ka jautājums par iloperidona aritmogēno potenciālu šajā gadījumā bija centrālais jautājums saistībā ar CPZK paustajām bažām par šīs vielas drošumu gan tās pirmajā atzinumā, kas datēts ar 2017. gada 20. jūliju, gan tās šī paša gada 9. novembra galīgajā novērtējuma ziņojumā (kas sagatavots saistībā ar pārskatīšanas procedūru pēc prasītājas lūguma). CPZK it īpaši uzskatīja, ka, lai gan ir piedāvāti RMP, tostarp tie, kas tika iesniegti TA pieteikuma pārskatīšanas stadijā,
QT
intervāla pagarinājuma risks joprojām bija nozīmīgs. CPZK pauda īpašas bažas attiecībā uz apstākli, ka minētā viela organismā tiek metabolizēta ar aknu enzīmu palīdzību, kuru aktivitāte atsevišķiem pacientiem vai noteiktu zāļu lietošanas gadījumā var būt pazemināta. Tā kā šī riska nozīmīgums tika atzīts par pārāku pār sagaidāmo ieguvumu, CPZK apstiprināja savu nelabvēlīgo atzinumu attiecībā uz iloperidonu.
Līdz ar to ir jāuzskata, ka CPZK atzinumam un novērtējuma ziņojumam, uz kuru ir balstīts apstrīdētais lēmums, netrūkst pamatojuma, jo tie ieinteresētajām personām ir ļāvuši noskaidrot veiktā pasākuma pamatojumu un Vispārējai tiesai veikt pārbaudi.
Tādējādi šķiet, ka ar savu argumentāciju prasītāja vēlas norādīt uz faktu, ka CPZK izmantotie zinātniskie secinājumi ir acīmredzami kļūdaini un ka ar tiem tiek pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips.
Ņemot vērā šos ievada precizējumus, ir jāpārbauda dažādie prasītājas iebildumi.
–
Par apgalvojumu, saskaņā ar kuru iloperidona radīto risku novērtējums nav saderīgs ar pamatnostādnēm par QT/QTc intervāla pagarinājumu
Prasītāja norāda, ka CPZK, novērtējot iloperidona drošumu, nav ievērojusi piemērojamās vadlīnijas, it īpaši
QT
pamatnostādnes.
Vispirms ir svarīgi norādīt, ka par TA pieteikumu izskatīšanu atbildīgas iestādes, tostarp
EMA
, var tikt aicinātas izstrādāt pamatnostādnes, kas paredzētas ne vien šīs izskatīšanas vadīšanai, bet arī, rūpējoties par pārskatāmību un paredzamību, lai pieteikumu iesniedzējus informētu par parametriem, kuri tiks ņemti vērā, izvērtējot zinātniskos un tehniskos datus, kurus tie ir aicināti iesniegt savu pieteikumu atbalstam.
Lai gan šīs “pamatnostādnes” vai “vadlīnijas” nav juridiski saistošas, tās kā papildu elementi zināmā mērā var tikt ņemtas vērā, novērtējot zāļu ieguvumu un risku attiecību (pēc analoģijas skat. spriedumu, 2003. gada 16. oktobris, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
,
28.
punkts). Tā tas it īpaši ir gadījumā, kad, tāpat kā šajā lietā, ir runa par tehniski vai zinātniski sarežģītiem jautājumiem.
Runājot par
QT
pamatnostādnēm, par kurām ir tieši jautājums šajā lietā, to jēga ir to ievadā atgādinātais konstatējums, ka dažu zāļu nevēlamas sekas ir kavēta sirds kambaru repolarizācija – parādība, kas var tikt novērota, pagarinoties tā sauktajam
QT
intervālam elektrokardiogrammā (turpmāk tekstā – “EKG”) – un galu galā, radīt pēkšņai nāvei labvēlīgus priekšnosacījumus.
Šajā lietā netiek apstrīdēts, ka vielas aritmogēnais potenciāls, ko var atklāt sakarā ar būtisku
QT/QTc
intervāla pagarinājumu, ir acīmredzami smags risks, kam ir jāpiešķir īpaša nozīme zāļu izvērtēšanā pirms to laišanas tirgū.
QT
pamatnostādņu 5.1. punktā šajā ziņā ir precizēts, ka, “
QT/QTc
intervāla ievērojamais pagarinājums ar vai bez aritmijām varētu pamatot zāļu neapstiprināšanu vai to klīniskās izstrādes apturēšanu, it īpaši, ja zālēm nav acīmredzamu priekšrocību salīdzinājumā ar citu pieejamo ārstēšanu un ja šāda ārstēšana varētu būt lietojama attiecībā uz lielāko daļu pacientu”.
Šajā gadījumā ar savu argumentāciju prasītāja būtībā vēlas kritizēt to, ka nav ņemtas vērā
QT
pamatnostādnes attiecībā uz trim aspektiem, proti, visnelabvēlīgāko iznākumu, atbilstošo datu ņemšanu vērā un robežvērtībām, kas ir jāizmanto, novērtējot zāļu drošumu.
Pirmkārt, attiecībā uz “visnelabvēlīgākā iznākuma” (
worst case scenario
) ņemšanu vērā
QT
pamatnostādnēs tostarp ir precizēts, ka “ir svarīgi definēt “visnelabvēlīgāko iznākumu” attiecībā uz zālēm, kuru risku izvērtējumā ir atklājusies ietekme uz
QT/QTc
intervālu (proti,
QT/QTc
intervālu, kas tiek mērīts pacientu populācijā zāļu maksimālās iedarbības brīdī un apstākļos, kad terapijas laikā ir sasniegta zāļu visaugstākā koncentrācija asinīs)”.
Taču, nepieļaujot acīmredzamu kļūdu vērtējumā, CPZK noteica, ka ar iloperidona risku novērtējuma ietvaros visnelabvēlīgākais iznākums attiecās uz pacientiem, kuriem bija ordinētas arī tādas zāles, kuras nedaudz bloķē galvenos iloperidona metabolisma ceļus. Kā to paskaidrojusi Komisija procesuālajos rakstos, ir skaidrs, ka iloperidona aritmogēnais potenciāls pieaug proporcionāli šīs vielas koncentrācijai asinīs. Citiem vārdiem sakot, jo lēnāk notiek iloperidona metabolizācija, jo lielākai šīs vielas ekspozīcijai ir pakļauts pacients un tādējādi arī ievērojami pieaug risks.
Pretēji tam, ko apgalvo prasītāja, lai izdarītu šādu secinājumu, CPZK neaprobežojās ar teorētisku pamatojumu, bet ņēma vērā visu tai pieejamo informāciju, it īpaši tai iesniegtos klīniskos un neklīniskos datus (skat. šā sprieduma 81.–88. punktu).
Turklāt un katrā ziņā, lai gan visnelabvēlīgākajam iznākumam saskaņā ar
QT
pamatnostādnēm ir zināma nozīme saistībā ar zāļu, kas izraisa
QT
intervāla pagarinājumu, risku novērtējumu, šajā gadījumā ir redzams, ka CPZK secināja, ka iloperidona ieguvumu un risku attiecība bija negatīva neatkarīgi no attiecīgās pacientu populācijas, jo, no zinātniskā viedokļa raugoties, bija pārāk grūti identificēt
a priori
tos pacientus, kuriem iloperidona metabolizācija ir palēnināta.
Tiesas sēdē aicināta sniegt paskaidrojumus par “visnelabvēlīgākā iznākuma” definīcijas nozīmīgumu un apjomu, Komisija – kurai neviens šai ziņā neiebilda – tādējādi paskaidroja, ka ir īpaši grūti, ja ne neiespējami,
a priori
definēt iloperidona metabolizāciju ietekmējošos faktorus, jo to ir pārāk daudz un tie ir neparedzami. Tā it īpaši norādīja, ka paralēla ikdienā vai samērā izplatīti lietotu produktu (piemēram, kumelīšu, lakricas vai arī D vitamīna) lietošana varētu palēnināt iloperidona metabolizāciju – un tādējādi radīt attiecīgajām personām risku, kas šai vielai piemīt attiecībā uz sirdsdarbību, – pat tādiem pacientiem, kuri principā, ņemot vērā viņu ģenētisko profilu, šo vielu varētu metabolizēt ātri.
No tā izriet, ka acīmredzama kļūda vērtējumā nav pieļauta ne vien to pacientu apakšpopulācijas definīcijā, kuriem iloperidons rada paaugstinātu risku, bet turklāt un katrā ziņā CPZK ir pieņēmusi, ka minētais risks pastāv neatkarīgi no pacientu populācijas un paredzamā iznākuma.
Otrkārt, attiecībā uz elementiem, kurus CPZK ir ņēmusi vērā, lai secinātu, ka iloperidonam ir aritmogēna potenciāls, ir jānorāda, ka tie, tāpat kā CPZK atzinums, sastāv no četriem datu avotiem. CPZK atsaucās uz “visiem pieejamajiem klīniskajiem un pirmsklīniskajiem datiem (tostarp detalizēto
QTc
pētījumu, vispārējo klīnisko programmu, kā arī ar kardioloģiskiem notikumiem saistītos/pēkšņas neizskaidrojamas nāves gadījumus klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā)”.
Vispirms attiecībā uz pirmsklīniskajiem datiem CPZK norādīja:
“Iloperidons un metabolīts P88 uzrāda salīdzinoši augstāku afinitāti pret
hERG
kanālu kā citi antipsihotiskie līdzekļi, kā arī potenciālu iedarbības pagarināšanos atkarībā no koncentrācijas, kā tika novērots suņu sirds kambara Purkinjē šķiedrās. Lai gan pētījumā uz suņiem EKG netika novērota nekāda ietekme, ir uzskatāms, ka iloperidons rada paaugstinātu
torsades de pointes
[
TdP
] risku, kas ir būtisks drošuma risks pacientiem.”
Turpinājumā, runājot par pilnīgo pētījumu, kas veltīts
QTc
intervālam, CPZK novērtējuma ziņojumā ir precizēts:
“Pilnīgais pētījums 2328, kas veltīts
QTc
intervālam, pierāda ievērojamu
QT
intervāla pagarinājumu. Pacienti tika atlasīti nejauši, lai saņemtu iloperidonu (ILO) 8 mg divas reizes dienā, ILO 12 mg divas reizes dienā (ieteicamā maksimālā terapeitiskā deva), ILO 24 mg vienu reizi dienā, ziprasidonu 80 mg divas reizes dienā (pozitīvs kontrolparaugs) vai kvetiapīnu 375 mg divreiz dienā (negatīvs kontrolparaugs), bez (1. periods) un ar vienkāršu metabolisma inhibīciju (2. periods) un dubultojot (2D 6 & 3A 4 – 3. periods). Tam, ka nevienam pacientam šī pētījuma laikā
QT
vai
QTc
intervāls nebija lielāks par 500 ms, nav obligāti pārliecinoša nozīme, jo runa ir par pacientiem, kuriem nav riska faktoru un kuriem sākotnēji bija normāls
QT
intervāls, un ka pētījuma dalībnieku skaits (apmēram 30 personas katrā grupā) ir neliels. Tas, ka
QTc
intervāla izmaiņu par vairāk nekā 60 ms pie
Tmax
novērošana septiņiem iloperidonu saņēmušo grupu pacientiem, pierāda iespējami liela drošuma riska pastāvēšanu. Tāpat attiecībā uz to pašu pētījumu ir svarīgi atzīmēt, ka no 94 pacientiem bez metaboliskās inhibīcijas, kuri saņēma dažādas iloperidona devas (1. ārstēšanas periods), sekundāra
QTc
intervāla populācijā attiecīgi 43 un 2 pacientiem
QTcF
intervāls pagarinājās par 30 un 60 ms.”
Turklāt, runājot par vispārējo klīnisko programmu, CPZK novērtējuma ziņojumā ir norādīti šādi konstatējumi:
“Attiecībā uz klīniskiem datiem par drošību 1. “drošības” grupā 4,5 % pacientu, kuri tika ārstēti ar iloperidonu, neatkarīgi no devas (4–24 mg/dienā) klīnisko pētījumu laikā kādā brīdī tika konstatēts pagarinājums par vairāk nekā 60 ms. Grupā “ziprasidons” (160 mg/dienā) šis īpatsvars bija 1,6 %.
3 pacientiem kādā brīdī bija
QTcF
intervāls, kas pārsniedza 500 ms (grupa, kas saņēma 10–16 mg iloperidona dienā). Šis rezultāts netika novērots grupā “ziprasidons”, lai gan šīs zāles tika ordinētas mazākam pacientu skaitam.
[..]
Grupā “iloperidons” tika reģistrēts vairāk nāves gadījumu nekā pārējās grupās; turklāt sešus no šiem nāves gadījumiem var saistīt ar
QT
intervāla pagarinājumu (aritmija, pēkšņa sirds apstāšanās un nāve). Ņemot vērā, ka klīniskās izpētes programmā 4423 pacienti tika ārstēti ar iloperidonu, 0,14 % no visiem pacientiem iestājās pēkšņa vai ar kardiālu notikumu saistīta nāve, proti,
number needed to harm
714. Citiem vārdiem sakot, no 714 pacientiem, kuriem ordinēts iloperidons, vienam iestāsies pēkšņa vai kardiālas izcelsmes nāve.”
No visiem šiem datiem izriet, ka, pretēji tam, ko apgalvo prasītāja, ir pierādīts, ka iloperidons varēja radīt risku
QT
intervāla pagarinājuma par vairāk nekā 30 ms risku – nevis vidējā līmenī no 5 līdz 30 ms –, kas bija tāds, ka pacienti varēja tikt pakļauti vārpstveida tahikardijas vai pēkšņas nāves riskiem.
Visbeidzot, kas attiecas uz datiem, kuri iegūti pēc laišanas tirgū un īpaši neizskaidrotas pēkšņas vai kardiālas nāves gadījumiem, kas tika konstatēti Amerikas Savienotajās Valstīs, ir jāatgādina, ka CPZK novērtējuma ziņojumā ir minēts:
“2016. gada 24. augustā Amerikas pēctirgus uzraudzības datu bāzē
Vanda
kopumā bija reģistrēti 33 nāves gadījumi. 3 pacienti bija miruši miegā, 6 bija iestājusies pēkšņā nāve, 6 bija miruši kardiālu problēmu dēļ. Pārējo nāves gadījumu iemesli bija pašnāvība (6), nezināmi (7) un citi (2), un plaušu embolija (3).”
Pat pieņemot
quod non
– kā to apgalvo prasītāja savā replikā –, ka Amerikas Savienotajās Valstīs konstatēto kardiālās nāves gadījumu skaits nevar tikt uzskatīts par “trauksmes signālu”, CPZK, nepārkāpjot tai piešķirto rīcības brīvību tai iesniegto zinātnisko datu novērtējumā, varēja uzskatīt, ka tā ir iespējama norāde par iloperidona aritmogēnajām īpašībām un arī par risku, ko šī viela rada drošuma ziņā.
Tas, ka identificētais risks ir “iespējams”, pamato to, ka CPZK būtu jāformulē negatīvs atzinums. Pretēji tam, ko apgalvo prasītāja, CPZK nevar prasīt, lai tā pierādītu, ka pastāv “būtisks reāls risks” kā ievērojams kardiālās nāves gadījumu skaita pieaugums.
Ņemot vērā visus šos datus un apsvērumus, aplūkojot tos kopumā, ir redzams, ka, nepieļaujot acīmredzamu kļūdu vērtējumā un saskaņā ar medicīniskajiem un zinātniskajiem konstatējumiem, ko tā ir veikusi, CPZK ir secinājusi, ka pastāv pacientu populācija, kuru ārstēšana ar iloperidonu pakļautu reāliem un nepieņemamiem drošuma riskiem.
Treškārt, attiecībā uz to, vai pamatots ir prasītājas apgalvojums, ka ar iloperidonu saistītais
QT
intervāla pagarinājums nesasniedz “bažu sliekšņus”, kas noteikti
QT
pamatnostādnēs, ir jānorāda, ka šajās pamatnostādnēs ir noteikts, ka, “lai gan, lai iespējami pārtrauktu zāļu lietošanu, bieži atsaucas uz
QT/QTc
intervālu pagarināšanos virs 500 ms vai par 60 ms salīdzinājumā ar atsauces rādītāju, attiecīgajam pētījumam izvēlētie konkrētie kritēriji ir atkarīgi no attiecīgajai terapeitiskajai indikācijai un pacientu grupai atzītā risku tolerances līmeņa”.
No tā izriet, ka
QT
pamatnostādnēs nav definēts slieksnis, kurš absolūtā veidā atspoguļotu risku, kas ļautu secināt kā zāles nav drošas, un vēl jo mazāk – slieksnis, kura pārsniegšana pati par sevi pamatotu TA atteikumu. Līdz ar to, lai arī, kā to turklāt ir norādījusi CPZK, “salīdzinājumā ar atsauces rādītāju par 60 ms ilgāks pagarinājums medikamentozas terapijas gadījumā rada bažas un ir vispārējs iemesls izbeigt zāļu lietošanu”, nekas neļauj izslēgt to, ka zāles, kas rada par minēto skaitli mazāku
QT
intervāla pagarinājumu, noteiktos apstākļos varētu radīt drošības risku.
Turklāt un katrā ziņā CPZK savā atzinumā norāda uz šādu secinājumu:
“Pārskatot detalizētā
QTc
pētījuma rezultātus, tika secināts, ka no 94 pacientiem, kuri lietoja kādu no dažādām iloperidona devām bez vielmaiņas inhibīcijas sekundārajā
QTc
populācijā, 43 un 2 pacientiem
QTcF
intervāls pagarinājās par attiecīgi 30 un 60 ms.”
Šis secinājums ir balstīts uz noteiktu skaitu klīnisko datu, kas minēti CPZK novērtējuma ziņojumā, un tie ir šādi:
“Attiecībā uz klīniskiem datiem par drošību 1. drošības grupā klīnisko pētījumu laikā 4,5 % ar iloperidonu ārstētajiem pacientiem kādā brīdī tika novērots pagarinājums, kas lielāks par 60 ms, neatkarīgi no saņemtās devas (4–24 mg/dienā). Grupā “ziprasidons” (160 mg/dienā) šis īpatsvars bija 1,6 %.
3 pacientiem kādā brīdī bija
QTcF
intervāls, kas pārsniedza 500 ms (grupa, kas saņēma 10–16 mg iloperidona dienā). Šis rezultāts netika novērots grupā “ziprasidons”, lai gan šīs zāles saņēma mazāks skaits pacientu.”
No šīs informācijas izriet, ka gan CPZK atzinumā, gan ziņojumā ir skaidri un saskaņā ar
QT
pamatnostādnēm norādīts, kāpēc klīnisko pētījumu, kas ietver dažādas aprēķina un prezentācijas metodes, rezultāti norādīja, ka iloperidona lietošana joprojām ir saistīta ar reālu sirds aritmijas risku (vārpstveida tahikardija), kas var izraisīt pēkšņu nāvi.
–
Par apgalvojumu, ka CPZK novērtējuma ziņojums neatbilst EMA pašreizējai praksei, jo nav tikusi ņemta vērā iloperidona pēcpārdošanas pozitīvā pieredze
Prasītāja norāda, ka CPZK atteicās ņemt vērā iloperidona pēcpārdošanas datus un jo īpaši Amerikas Savienotajās Valstīs iegūtos datus. Šis atteikums esot pretrunā ne tikai
EMA
pašreizējai praksei, bet arī vienlīdzīgas attieksmes principam, jo CPZK iepriekš ņēma vērā šādus datus citu zāļu apstiprināšanai.
Šiem argumentiem nevar piekrist.
Pirmkārt, nevar piekrist prasītājas apgalvojumam, ka
EMA
šajā gadījumā neesot ņēmusi vērā pēcpārdošanas datus. No lietas materiāliem izriet, ka CPZK faktiski ir ņēmusi vērā pieredzi, kas gūta pēc iloperidona laišanas tirgū, tostarp Amerikā, bet tā to atzina par nepārliecinošu.
Tādējādi CPZK novērtējuma ziņojuma 2.6. punktā ar apakšnosaukumu “Pēcpārdošanas pieredze” (
Post marketing experience
) ir minēts:
“2016. gada 24. augustā Amerikas pēctirgus uzraudzības datu bāzē
Vanda
kopumā bija reģistrēti 33 nāves gadījumi. 3 pacienti bija miruši miegā, 6 bija iestājusies pēkšņā nāve, 6 bija miruši kardiālu problēmu dēļ. Pārējo nāves gadījumu iemesli bija pašnāvība (6), nezināmi (7) un citi (2), un plaušu embolija (3).”
Tomēr šajā ziņojumā ir precizēts, ka prasītājas sniegtie pēcpārdošanas dati nav atzīti par uzticamiem:
“Attiecībā uz pieredzi, kas gūta pēc laišanas tirgū, ir grūti izdarīt secinājumus no prasītājas veiktā aprēķina saistībā ar lielo nāves gadījumu skaitu, ņemot vērā grūtības, kas radušās, novērtējot atbilstības līmeni un iespējamo neziņošanas līmeni. No kvalitātes un vērtētāja slēdziena aspekta, ņemot vērā pacientu vecumu, laiku kopš ārstēšanas uzsākšanas un nāves apstākļus, 15 gadījumus varētu uzskatīt par tādiem, kas, ļoti iespējams, ir saistīti ar iloperidonu. Vismaz vienā gadījumā pirms nāves iestāšanās tika konstatēta ventrikulāra aritmija un vārpstveida tahikardija.”
Kā savos rakstveida apsvērumos un tiesas sēdē mutvārdu paskaidrojumu uzklausīšanai ir paskaidrojusi Komisija, CPZK pirms kvalitatīvā vērtējuma par iloperidona pēcpārdošanas laikposmu izvērtēja šo pašu datu kvantitatīvo analīzi, ko bija iesniegusi prasītāja.
Tomēr tā uzskatīja, ka šī kvantitatīvā analīze nebija uzticama divu metodoloģisku trūkumu dēļ.
Pirmais identificētais trūkums attiecās uz apstākli, ka prasītājas iesniegtais salīdzinājums, lai pierādītu, ka nāves gadījumu skaits nav augsts, attiecās uz nesalīdzināmām populācijām. CPZK novērtējuma ziņojumā šajā ziņā ir precizēts:
“Piedāvātie dati un savstarpējās aizstājamības (un, zināmā mērā, salīdzināmības) neesamība salīdzināmo populāciju starpā neļauj izslēgt, apstiprināt vai izteikt skaitliski kardiālās nāves gadījumu skaita palielināšanos klīniskās izstrādes programmā.”
Otrais trūkums, kurš, pēc CPZK domām, bija pieļauts prasītājas veiktajā kvantitatīvajā analīzē, bija saistīts ar apstākli, ka prasītājas veiktā nāves gadījumu nepaziņošanas līmeņa izvēle bija patvaļīga un nevarēja tikt ņemta vērā. CPZK novērtējuma ziņojumā šajā ziņā ir norādīts:
“Tāpat šķiet neiespējami noteikt, cik liels ir ar iloperidona lietošanu saistīto nepaziņoto nāves gadījumu skaits. Dati, kas pēc savas iniciatīvas paziņoti pēc laišanas tirgū, nav uzskatāmi par tādiem, kas sniedz ievērojamas garantijas saistībā ar nekaitīgumu sirdij. Pastāv dažādi iemesli, kādēļ var tikt pieņemts, ka pastāv ļoti liels ar iloperidonu saistīto nāves gadījumu nepaziņošanas skaits. Nav arī iespējams droši pierādīt, ka pēkšņas kardiālās nāves gadījums ir
QT
intervāla jatrogēna pagarinājuma un ventrikulāras aritmijas rezultāts, ņemot vērā to, ka nepastāv
post mortem
marķieri. Pat tad, ja pastāv aizdomas, ka runa ir par iespējamu nāves iemeslu, nevar atzīt cēlonisko saiti ar ārstēšanu, kaut arī
QT
intervāla pagarinājums ir labi zināma iloperidona blakne.”
Ir jāuzsver, ka, ņemot vērā rīcības brīvību, kāda ir iestādēm, kuras ir atbildīgas par TA pieteikuma pamatojumam iesniegto zinātnisko datu pārbaudi, CPZK secinājumi un vērtējumi varētu tikt kritizēti tikai tad, ja tiktu pierādīts, ka, ņemot vērā lietas materiālus, tie nebija saistīti ar medicīniskiem un zinātniskiem konstatējumiem. Taču prasītāja nav pierādījusi, kādu iemeslu dēļ būtu jāsecina, ka tā tas bija šajā gadījumā. Tādējādi tā nav spējusi paskaidrot, kādu iemeslu dēļ kvantitatīvie dati, kurus tā bija iesniegusi sava TA pieteikuma pamatojumam, bija pamats apšaubīt vērtējumu, ka iloperidonam ir aritmogēns potenciāls un tādējādi pastāv CPZK norādītais risks.
Šajā kontekstā ir jāatgādina, ka drošuma prasība, kas ir piemērojama sabiedrības veselības jomā (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2012. gada 19. aprīlis, Artegodan/Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
99.
punkts un tajā minētā judikatūra), loģiski nozīmē, ka iestādes, pastāvot šaubām par TA pieteikuma pamatojumam iesniegtās informācijas uzticamību, var nolemt atteikt piešķirt TA.
Tomēr šajā gadījumā prasītāja nevarēja pierādīt, ka secinājumi, kurus bija izdarījusi CPZK attiecībā uz trešajās valstīs, it īpaši Amerikas Savienotajās Valstīs, gūtajiem pēcpārdošanas datiem, nebija saskanīgi vai tajos bija pieļauta kļūda analīzē. Šajā ziņā CPZK novērtējuma ziņojumā ir ietverts pamatojums, kas ļauj izvērtēt apsvērumus, uz kuriem ir balstīts CPZK atzinums, un ir pierādīta saprotama saikne starp atbilstošajiem zinātniskajiem konstatējumiem un izvirzītajiem secinājumiem.
Otrkārt, prasītāja nevarēja pierādīt, ka Komisija bija atkāpusies no līdzšinējās prakses attiecībā uz noteiktu zāļu TA, it īpaši lurasidona un cisaprīda, pieteikumu pamatojumam iesniegto pēcpārdošanas datu ņemšanu vērā. Atzīstot, ka prasītājas sniegtie pēcpārdošanas dati nav īpaši pārliecinoši, CPZK tai neizvirzīja principiālu apsvērumu par šādu datu neņemšanu vērā iloperidona nekaitīguma novērtējumā, bet gan ķērās pie to zinātniskās uzticamības pārbaudes.
–
Par apgalvojumu, ka CPZK bija nepamatoti ietekmējuši 2017. gada 30. oktobra“ad hoc” ekspertu grupas apsvērumi
Prasītāja būtībā apgalvo, ka, tā kā CPZK nav pamatojusi savu lēmumu par TA atteikumu, tā var tikai “pieņemt”, ka apstrīdētais lēmums ir izskaidrojams ar diviem elementiem, proti, pirmkārt, 2017. gada zinātnisko padomdevēju grupas apgalvojumu – kuram nav pamatojuma un kurā pati bija balstījusies uz viena no tās locekļiem personīgo viedokli, ka iloperidons ir iemesls “ļoti lielam” pēkšņas nāves gadījumu skaitam, – un, otrkārt, to, ka šajā grupā ietilpa eksperts, kurš sniedza konsultācijas uzņēmumam, kas ražo zāles, kuras konkurē ar iloperidonu saturošajām zālēm.
Šiem argumentiem nevar piekrist.
Pirmkārt, apgalvojums, ka 2017. gada oktobra zinātnisko padomdevēju grupa ir nepamatoti ietekmējusi CPZK, nav pamatots.
Šajā ziņā ir jāatgādina, ka šī grupa tika izveidota pārskatīšanas procedūrā pēc prasītājas attiecīga lūguma saskaņā ar Regulas Nr. 726/2004 62. panta 1. punktu.
Kā to atgādināja Komisija, neesot ticis pierādīts, ka šī zinātnisko ekspertu grupa, kurai ir vienīgi konsultatīva loma un kuras ziņojumi tādējādi nav saistoši CPZK, esot nepamatoti ietekmējusi CPZK novērtējuma ziņojuma izstrādi.
Otrkārt, ir jāaplūko apgalvojums, ka viens no 2017. gada oktobra zinātnisko padomdevēju grupas locekļiem bija pildījis konsultanta funkcijas attiecībā uz konkurējošu produktu, kamēr vēl notika iloperidona novērtējums. Kā Komisija ir uzsvērusi, saskaņā ar
EMA
politiku konkurējošu interešu pārvaldības jomā eksperti, kuri deklarācijā norāda, ka attiecīgajā laikā sniedz konsultāciju pakalpojumus konkrētam produktam, ir tiesīgi piedalīties zinātnisko padomdevēju grupas vai
ad hoc
ekspertu grupas sanāksmēs ar nosacījumu, ka tie nevar piedalīties grupā, ja tai tiek lūgts sniegt konsultācijas par norādīto produktu. Šajā gadījumā abas
ad hoc
ekspertu grupas attiecās uz iloperidonu, nevis eksperta interešu deklarācijā norādīto produktu (proti, kariprazīnu). Līdz ar to, pēc interešu deklarācijas dokumentu izvērtēšanas atbilstoši noteiktajām procedūrām tika secināts, ka attiecīgajam ekspertam nav interešu konflikta un viņam tika atļauts pilnā apmērā piedalīties abās
ad hoc
ekspertu grupās.
Tomēr prasītāja savā replikā ir norādījusi, ka tā nebija paredzējusi izteikt apgalvojumu par “interešu konfliktu”, bet vienīgi mēģinājusi rast izskaidrojumu, lai izprastu CPZK argumentāciju, jo, tās ieskatā, apstrīdētajā lēmumā nav pārliecinoša pamatojuma.
Kad prasītājai tiesas sēdē tika lūgts precizēt savu apgalvojumu tvērumu, tā apliecināja, ka tās mērķis nebija norādīt uz objektivitātes principa pārkāpumu vai jebkādu interešu konfliktu – un par to tika izdarīta atzīme tiesas sēdes protokolā – bet gan, ka tā savu argumentāciju attīstot no pamatojuma trūkuma aspekta.
Līdz ar to kā nepamatots ir jānoraida gan apgalvojums par 2017. gada oktobra zinātnisko padomdevēju grupas ietekmi uz CPZK, gan apgalvojums par iespējami nepamatotu ietekmi, kāda varēja būt šajā grupā ietilpstošajam ekspertam.
Ņemot vērā iepriekš izklāstītos apsvērumus, pirmais pamats ir noraidāms kā nepamatots.
Par otro pamatu, kurš attiecas uz to, ka iloperidonam ierosināto RMP novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts samērīguma princips, kas ir noteikts LES 5. panta 1. un 4. punktā, kā arī vienlīdzīgas attieksmes princips.
Ar otro pamatu prasītāja būtībā kritizē apgalvojumu, saskaņā ar kuru “netiek uzskatīts, ka ierosinātie RMP atbilstoši risinātu identificēto risku”, kas galu galā lika
EMA
šajā gadījumā secināt, ka pastāv negatīva ieguvumu un risku attiecība. Tādējādi prasītāja apstrīd iloperidonam ierosināto RMP novērtējumu, kuru starpā bija arī iespēja ierobežot šo zāļu TA, indicējot tās kā otrās izvēles zāles. Tā uzskata, ka šajā novērtējumā ne tikai nav norādīts pamatojums un ir pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā (pirmais iebildums), bet tajā turklāt nav ievēroti samērīguma un vienlīdzīgas attieksmes principi (otrais iebildums).
Komisija apstrīd prasītājas argumentus un prasa šo pamatu noraidīt.
Pirms izvērtēt dažādos prasītājas šī pamata ietvaros izvirzītos iebildumus, ir svarīgi precizēt, ka ar RMP vispārīgi ir paredzēts novērst vai samazināt nevēlamas reakcijas, kas ir kopumā nenovēršamas un saistītas ar zāļu lietošanu, vai samazināt to smagumu vai ietekmi uz pacientu nevēlamas reakcijas gadījumā. Šo RMP mērķis ir optimizēt farmaceitiskā preparāta drošu un efektīvu izmantošanu visā tā dzīves cikla laikā. Farmakovigilances jomas dalībnieki ir vispārīgi atzinuši, ka gan RMP plānošana un īstenošana, gan to efektivitātes izvērtēšana ir risku pārvaldības galvenie elementi riska pārvaldībai. Tātad ierosināto RMP pietiekamība vai nepietiekamība var izrādīties izšķiroša visos lēmumos attiecībā uz TA zālēm.
Šajā gadījumā ierosinātie RMP bija ne tikai “parastie” pasākumi, proti, zāļu lietošanas pamācībā un īpašību aprakstā ietvertās parastās norādes un brīdinājumi, bet arī specifiski medicīniski pasākumi, kā genotipizēšanas izmantošana un uzraudzība ar EKG palīdzību. Papildus visiem ierosinātajiem pasākumiem prasītāja arī norādīja, ka iloperidonu varētu paredzēt kā otrās izvēles zāles.
–
Par iebildumu, ka RMP novērtējumā neesot izpildīts pienākums norādīt pamatojumu un pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā
Prasītāja apgalvo, ka RMP novērtējumā, ko tā iesniedza sava TA pieteikuma pamatojumam, nav sniegts pamatojums un tas katrā ziņā ir acīmredzami kļūdains. Tā uzskata, ka CPZK savā novērtējuma ziņojumā neesot sniegusi ticamus iemeslus, kuru dēļ piedāvātie RMP, kuru vidū ir iespēja ierobežot TA, paredzot iloperidonu kā otrās izvēles zāles (proti, gadījumos, kad citas zāles nav efektīvas vai pacienti tās nepanes), tika atzīti par nepietiekamiem, lai pārvaldītu iloperidona radītos drošuma riskus.
Prasītāja uzsver, ka, lai pārvaldītu
QT
intervāla pagarinājuma riskus, tā ir piedāvājusi četru veidu Savienības tirgū bieži izmantotus RMP, it īpaši attiecībā uz šizofrēnijas ārstēšanai paredzētām zālēm. Pirmkārt, tā apgalvo, kā tas parasti tiekot darīts, zāļu īpašību kopsavilkumā un lietošanas pamācībā tā esot iekļāvusi stingrus brīdinājumus un norādes par īpašu piesardzību lietošanā, atzīmējot, ka zāles var radīt
QT
intervāla pagarināšanos un tam var būt nevēlamas blaknes, un atzīmējot, ka ir tikuši reģistrēti pēkšņas nāves gadījumi. Otrkārt, tā norāda, ka atbilstoši ierastajai praksei un šajā ziņā saskaņā CPZK rekomendācijām tā ir minējusi norādes par piesardzību lietošanā vai kontrindikācijas, lai novērstu to, ka iloperidons tiek ordinēts pacientiem ar relatīvi augstu risku, proti, pacientiem kuri jau ir pakļauti riskam ciest blaknes, kas teorētiski saistītas ar
QT
intervāla pagarināšanos. Treškārt, joprojām atbilstoši CPZK rekomendācijām tā esot piedāvājusi zāļu apraksta kopsavilkumā norādīt, ka pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem ir jāveic genotipizēšana, lai identificētu pacientus ar noteiktu genotipu, kuriem iloperidons ir kontrindicēts. Ceturtkārt, tā esot piekritusi un piedāvājusi aprobežot ārstēšanu ar iloperidonu tikai tādā vidē, kurā pieejams kardiologs, un prasīt uzraudzību ar EKG palīdzību pirms ārstēšanas ar iloperidonu un tās laikā.
Prasītāja apgalvo, ka šo četru RMP kombinācijai, kā arī piedāvājumam aprobežot ārstēšanu ar iloperidonu kā “otras izvēles” zālēm, ko tā atbilstoši 2017. gada maijā izveidotās zinātnisko padomdevēju grupas priekšlikumam kā kompleksu ārstēšanas algoritmu iesniedza saistībā ar savu pārskatīšanas lūgumu, bija jāļauj CPZK secināt, ka radītie riski ir pietiekami pārvaldīti, taču tā to nesecināja. CPZK secinājumos, kuros neesot pierādīta nekāda saprotama saikne starp zinātniskajiem konstatējumiem, tādējādi neesot pamatojuma un esot pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā, tostarp saistībā ar genotipizēšanas pasākumu pārbaudi un uz EKG izmantošanu, kā arī attiecībā uz priekšlikumu par izmantošanu kā otrās izvēles zāles.
Šajā gadījumā ir jāatgādina, ka CPZK uzskatīja, ka piedāvātie RMP nav pietiekami, lai atbilstošā veidā pārvaldītu konstatēto risku, proti, iloperidona lielo aritmogēno potenciālu.
CPZK atzinumā, kas ietverts apstrīdētā lēmuma I pielikumā, kopsavilkuma veidā ir teikts:
“Ņemot vērā sarežģīto cēloņsakarību ķēdi starp iloperidona ietekmi uz tādiem notikumiem kā
torsades de pointes
tipa kambaru tahikardija, tostarp nezināmos un stohastiskos elementus un elementus ar neprognozējamu mainīgumu, tiek uzskatīts, ka ierosinātie [RMP] pienācīgi neatrisinātu identificēto risku klīniskajā praksē. Piemēram, izpildot ierosinājumu veikt EKG ar aprēķināto
Tmax
vērtību, iekšēju vai ārēju faktoru dēļ varētu netikt noteikta faktiskā
Tmax
vērtība un tādējādi
QTcF
intervāla pagarināšanās tiktu nepilnvērtīgi novērtēta.
Turklāt ir apšaubāms, vai būtu iespējams visos klīniskajos apstākļos pareizi ieviest visus pasākumus praktisku apsvērumu dēļ (piemēram, atbilstoši apmācītu kardiologu pieejamības dēļ), kā norādīja arī eksperti
ad hoc
sanāksmē.”
Savukārt CPZK novērtējuma ziņojumā ir minēti iemesli, kādēļ piedāvātie RMP tika atzīti par nepietiekamiem.
No tā tostarp izriet, ka TA pieteikuma, par kuru ir runa šajā lietā, pirmās pārbaudes stadijā CPZK norādīja:
“Ņemot vērā visus pieejamos pirmsklīniskos un klīniskos datus (tostarp detalizēto
QTc
pētījumu, vispārējo klīnisko programmu, kā arī ar kardioloģiskiem notikumiem saistītos/pēkšņas neizskaidrojamas nāves gadījumus klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā), iloperidonam piemīt būtisks un no zāļu ietekmes atkarīgs aritmogēnais potenciāls. Fakts, ka iloperidona metabolizācija ir lielā mēra atkarīga no
CYP3A 4
un
CYP2D 6
, rada pastiprinātas zāļu ietekmes potenciālu zāļu mijiedarbības un ģenētisko polimorfismu dēļ. Tādi RMP, kā, piemēram,
CYP2D 6
genotipizēšana vai uzraudzība ar EKG, nav uzskatāmi par pietiekamiem, lai mazinātu šo risku.”
No CPZK novērtējuma ziņojuma arī izriet, ka tā TA pieteikuma pārskatīšanas stadijā palika pie secinājuma, ka ierosinātie RMP nebija pietiekami šādu iemeslu dēļ:
“Jāatzīst, ka attiecībā uz nišas produktu, kas paredzēts lietošanai ierobežotam skaitam pacientu, piedāvātie [RMP] šķiet iespējami noteiktos klīniskos apstākļos Savienībā, bet, iespējams, ne visur. Tomēr ierosināto pasākumu kapacitāte adekvāti novērst riskus ir apstrīdama, kad pastāv dažādi zināmi un nezināmi mainības avoti. Var sniegt dažus pēdējo minēto piemērus, taču ir praktiski neiespējami sastādīt izsmeļošu sarakstu:
–
rekomendāciju, saskaņā ar kuru EKG ar
Tmax
var izrādīties neiespējama ārēju vai iekšēju faktoru dēļ;
–
ekspozīcija nekontrindicētiem iloperidona metabolizācijas inhibitoriem zema drošuma līmeņa gadījumā var būtiski atšķirties.
Tāpat arī priekšlikums par [iloperidona] kontrindikāciju sliekšņa samazināšanu, par atsauci izmantojot bāzes
QT
intervālu, nav pieņemams, jo šis mērījums vienam attiecīgās populācijas subjektam ir mainīgs.”
CPZK novērtējuma ziņojuma 4. punkta daļā “Secinājums un ieguvumu un riska attiecības atjaunināts novērtējums” tā secināja:
“Ņemot vērā visus pieejamos pirmsklīniskos un klīniskos datus (tostarp detalizēto
QTc
pētījumu, vispārējo klīnisko programmu, kā arī ar kardioloģiskiem notikumiem saistītos/pēkšņas neizskaidrojamas nāves gadījumus klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā), iloperidonam piemīt būtisks un no zāļu ietekmes atkarīgs aritmogēnais potenciāls. Netiek uzskatīts, ka ierosinātie riska mazināšanas pasākumi atbilstoši risinātu identificēto risku šajā konkrētajā gadījumā. Tāpēc iloperidona drošums nav ticis pietiekami pierādīts.”
Ir jānorāda, ka, pirmkārt, CPZK atzinumā un novērtējuma ziņojumā, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, netrūkst pietiekama pamatojuma attiecībā uz RMP un ka, otrkārt, CPZK savā novērtējuma ziņojumā, kā tas ir prasīts judikatūrā, ir formulējusi virkni ticamu pamatu, lai pamatotu savu secinājumu, ka ierosinātie RMP nevar mazināt iloperidona potenciāli nevēlamās blaknes.
Pirmkārt, attiecībā uz pirmajām divām piedāvāto RMP kategorijām, sauktām par “parastajiem” RMP, kas ir zāļu īpašību kopsavilkumā un lietošanas pamācībā minētās norādes un brīdinājumi, kā to savā iebildumu rakstā ir precizējusi Komisija, no visām šīm norādēm izriet, ka, ņemot vērā identificētā riska smagumu, ir izslēgts tādu “vienkāršo” RMP nozīmīgums, kādi ir zāļu īpašību kopsavilkumā un lietošanas pamācībā ietvertie brīdinājumi.
Otrkārt, runājot par RMP, kas izpaužas kā genotipizēšanas izmantošana, šķiet, ka CPZK būtībā to uzskatīja par nepietiekamu divu būtisku iemeslu dēļ.
Pirmkārt, CPZK secināja, ka ar genotipizēšanu var kontrolēt tikai daļu no riskiem, kas saistīti ar iloperidona lietošanu. Kā Komisija ir paskaidrojusi savos procesuālajos rakstos, tā kā ir atzīts, ka šai vielai ir atkarībā no ekspozīcijas pieaugošs aritmogēnais potenciāls, ir izrādījies, ka, jo lielāka ir minētās vielas koncentrācija asinīs, jo vairāk pacients ir pakļauts aritmijas riskam, kas tam var būt letāla. Un pretēji, jo ātrāk iloperidons tiek metabolizēts, jo šis risks ir mazāks. Taču no datiem, kas darīti zināmi CPZK, izriet, ka iloperidons galvenokārt tiek metabolizēts ar diviem enzīmiem, proti, citohromu P450 3A 4 (
CYP3A 4
) un citohromu P450 2D 6 (
CYP2D 6
), kuri zāļu lietošanas rezultātā var tikt inhibēti. Tomēr šādā gadījumā genotipizēšana neļauj pietiekami uzticami atklāt pacientus, kuriem iloperidons varētu radīt ievērojamus riskus.
Šo analīzi CPZK skaidri izklāstīja savā novērtējuma ziņojumā:
“
Cmax
palielināšanās atbilstoši faktoram, kas var sasniegt 2,3 un kas novērota metaboliskās inhibīcijas gadījumā, nav nenozīmīga, un jo īpaši tā veido vidējo rādītāju; tā neatspoguļo līmeni, kādā noteiktām personām
Cmax
iloperidona dēļ varētu palielināties krietni vairāk, pastāvot spēcīgiem
CYP3A 4
un
CYP2D 6
inhibitoriem. Tas ir atkarīgs no mazāko iloperidona metabolizācijas ceļu aktivitātes, kas var ļoti variēt. Saistībā ar attiecīgo zāļu izraisīto [vārpstveida tahikardijas] risku novērtējumu vidējā iedarbība uz populāciju nav tik atbilstoša kā visnelabvēlīgākais iznākums. Nav nekādu datu, kas ļautu noteikt iespējamo ietekmi uz zāļu koncentrācijām pacientiem, kuriem ir zema mazāko iloperidona metabolizācijas ceļu aktivitāte, pastāvot viegliem
CYP3A 4
un
CYP2D 6
inhibitoriem.”
Otrkārt, pat pieņemot, ka iloperidona lietošanu apmierinošā veidā varētu kontrolēt ar genotipizēšanas palīdzību, no CPZK novērtējuma ziņojuma izriet, ka tā ir uzskatījusi, ka, lai gan
a priori
pastāvēja acīmredzama saikne starp
QT
intervāla pagarinājumu (un tātad aritmogēnu potenciālu) un šo lietošanu, tā nebija vienīgais faktors, kas ir saistīts ar iloperidona lietošanu, kura varētu radīt tādas sekas kā vārpstveida tahikardija, kas var būt iemesls pacienta nāvei. Citiem vārdiem sakot, tā uzskatīja, ka iloperidona lietošanas kontrole, tostarp izmantojot genotipizēšanu, vien nav pietiekama, lai pienācīgi mazinātu ar šo zāļu lietošanu saistītos riskus.
CPZK novērtējuma ziņojumā tādējādi paskaidroja:
“Eksperti ir novērojuši, ka cēloņsakarība starp iloperidona lietošanu un tādiem notikumiem kā vārpstveida tahikardija ir sarežģīta, jo tajā piedalās vairāki nezināmi vai nejauši elementi, kurus pēc definīcijas ir grūti kontrolēt jebkādā klīniskā vidē īstenotā risku mazināšanas pasākumu aspektā.”
Treškārt, attiecībā uz RMP vērtējumu, kas izpaužas kā EKG izmantošana,
mutatis mutandis
ir piemērojami secinājumi attiecībā uz genotipizēšanas izmantošanu.
Proti, “Tmax” izmantošana šajos RMP, kas izpaužas kā maksimālais laiks līdz vielas maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā, tika uzskatīta par nepietiekami efektīvu, ņemot vērā virkni iekšējo faktoru (katram pacientam piemītošo faktoru) un ārējo faktoru (kas saistīti ar kardiologa pieejamību attiecīgajās klīniskajās iestādēs, lai nodrošinātu šizofrēnijas pacientu kardioloģisko uzraudzību).
Attiecībā uz EKG izmantošanu sākotnējā stadijā, proti, posmā, kad tiek ordinēts iloperidons, CPZK norādīja, ka tā ne vienmēr ļauj iegūt uzticamu informāciju par pacienta
QT
intervālu. CPZK novērtējuma ziņojumā tādējādi ir minēts, ka “priekšlikums par [iloperidona] kontrindikāciju sliekšņa samazināšanu, par atsauci izmantojot bāzes
QT
intervālu, nav pieņemams, jo šis mērījums vienam attiecīgās populācijas subjektam ir mainīgs”.
Citiem vārdiem sakot, CPZK uzskata, ka, tā kā ar EKG iegūtie rādītāji katram pacientam ir dažādi un tādējādi neprognozējami, EKG uzraudzības izmantošana nešķiet pilnībā apmierinošs pasākums iloperidona lietošanas seku kontrolei. Tādēļ nav iespējams noteikt rādītāju, kas varētu tikt izmantots kā brīdinājums attiecīgajiem profesionāļiem. Visbeidzot, CPZK ieskatā, tādēļ bija pamats apšaubīt šī līdzekļa kā ar iloperidonu saistīto risku kontroles pasākuma uzticamību.
Ceturtkārt, attiecībā uz piedāvājumu iloperidonu indicēt kā “otrās izvēles” zāles, proti, gadījumā, ja ārstēšana ar citām zālēm nav apmierinoša, iepriekšējās argumentācijas papildinājumā ir jāizvērtē, vai pastāv saprotama saikne starp
EMA
iesniegtajiem zinātniskajiem konstatējumiem un nelabvēlīgo rekomendāciju šajā lietā.
Šajā ziņā no Vispārējai tiesai iesniegtajiem lietas materiāliem izriet, ka tieši pēc CPZK 2017. gada 20. jūlija nelabvēlīgā atzinuma un lai pamatotu savu pārskatīšanas lūgumu, prasītāja piedāvāja, lai iloperidons tiktu “indicēts kā otrās izvēles zāles šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem”.
Šādā perspektīvā prasītāja ir nošķīrusi divas vispārējās populācijas apakškategorijas, attiecībā uz kurām tā ir paredzējusi pierādīt iloperidona pozitīvo ieguvumu un risku attiecību, proti, pirmkārt, stabilizētus šizofrēnijas pacientus un, otrkārt, pacientus, kuriem bija akūtas krīzes epizode un kurus nebija iespējams pietiekami stabilizēt ar citām zālēm panesības problēmu dēļ.
Ieguvumu un riska attiecība tika atzīta par nelabvēlīgu, ņemot vērā lielās drošuma problēmas, kas bija radušās attiecībā uz šīm divām apakšpopulācijām (tādā pašā veidā, kā tās radās vispārējā populācijā). CPZK novērtējuma ziņojumā šajā ziņā ir paredzēta saprotama saikne starp medicīniskajiem vai zinātniskajiem konstatējumiem un secinājumiem, kas tajā ir ietverti attiecībā uz iloperidona kā otrās izvēles zāļu izmantošanu.
Lai gan, kā lietas dalībnieki vienprātīgi atzīst, joprojām pastāv neapmierinātas šizofrēnijas slimnieku medicīniskās vajadzības, īpaši pacientiem, kas cieš no akatīzijas, atbilstoši datiem, kas sniegti šajā lietā aplūkotajā pārskatīšanas procedūrā, tas attiecas uz pacientiem, kuriem ir vajadzīgas zāles, kas šādus traucējumus neprovocē vispār vai gandrīz vispār. Taču tas tā nav iloperidona gadījumā, kurš, kā tas ir norādīts CPZK novērtējuma ziņojumā, “nedaudz, bet ne ārkārtīgi provocē ekstrapiramidālus simptomus plašā nozīmē”.
Piektkārt un visbeidzot, runājot par apgalvojumu, saskaņā ar kuru CPZK neesot norādījusi iemeslus, kas izskaidrotu, kāpēc ierosinātie RMP, aplūkojot tos kopumā, nevis atsevišķi, neesot pietiekami, lai pārvaldītu iloperidona radītos riskus, jānorāda, ka tam trūkst pamatojuma.
Šajā ziņā ir jāatgādina, ka CPZK atzinumā ir norādīts, ka, “ņemot vērā sarežģīto cēloņsakarību ķēdi starp iloperidona ietekmi uz tādiem notikumiem kā
torsades de pointes
[vārpstveida tahikardija] tipa kambaru tahikardija, tostarp nezināmos un stohastiskos elementus un elementus ar neprognozējamu mainīgumu, tiek uzskatīts, ka ierosinātie [RMP] pienācīgi neatrisinātu identificēto risku klīniskajā praksē”.
Kā tas izriet arī no 2017. gada 30. oktobra
ad hoc
grupas nostājas, tika secināts, ka, lai kādā veidā RMP tiktu kombinēti, noteikts skaits pacientu tiktu pakļauti būtiskam drošuma riskam, kas it īpaši saistīts ar vārpstveida tahikardijas rašanos. Šī grupa arī norādīja:
“Eksperti ir novērojuši, ka cēloņsakarība starp iloperidona lietošanu un tādiem notikumiem kā vārpstveida tahikardija ir sarežģīta, jo tajā piedalās vairāki nezināmi vai nejauši elementi, kurus pēc definīcijas ir grūti kontrolēt jebkādā klīniskā vidē īstenotā risku mazināšanas pasākumu aspektā. Ņemot vērā šos apsvērumus un pieejamos datus, eksperti ar balsu vairākumu secināja, ka nav iespējams izstrādāt [RMP] kopumu, kas ļautu pienācīgi novērst attiecīgos riskus, un ka ierosinātie pasākumi varētu radīt maldīgu priekšstatu par drošumu.”
Ņemot vērā visus šos apsvērumus, ir jāuzskata, ka secinājums, saskaņā ar kuru prasītājas ierosinātie RMP nolūkā saņemt TA iloperidonam nav pietiekami, ir pamatots un tajā nav pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā.
–
Par iebildumu saistībā ar samērīguma principa pārkāpumu
Prasītāja norāda, ka ierosināto RMP novērtējums ir pretrunā samērīguma principam. Tā apgalvo, ka šo RMP viengabalaina noraidīšana – un līdz ar to atteikums piešķirt TA – pārsniedz to, kas ir nepieciešams, lai sasniegtu līdzsvaru starp riskiem un ieguvumiem. Šis noraidījums neesot mazāk ierobežojošais pasākums, lai pietiekami samazinātu ar iloperidonu saistītos riskus. Prasītāja uzskata, ka CPZK varēja piemērot īstenojamus RMP, lai nodrošinātu, ka iloperidons tiek ordinēts un lietots tā, lai tiktu pārvaldīti riski un nodrošināts pieņemams drošuma līmenis.
Saskaņā ar pastāvīgo judikatūru atbilstoši samērīguma principam, kas nostiprināts LES 5. pantā, Savienības iestāžu aktiem ir jābūt piemērotiem ar attiecīgo tiesisko regulējumu sasniedzamo leģitīmo mērķu īstenošanai un tie nedrīkst pārsniegt šo mērķu sasniegšanai vajadzīgo; turklāt, ja ir iespēja izvēlēties no vairākiem atbilstošiem pasākumiem, ir jāizvēlas vismazāk apgrūtinošais; radītajām neērtībām ir jābūt samērīgām salīdzinājumā ar sasniedzamajiem mērķiem (skat. spriedumu, 2016. gada 4. maijs, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
48.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Tādā jomā kā šajā lietā, kurā attiecīgajai iestādei ir jāveic sarežģīti vērtējumi, tikai šajā jomā veiktā pasākuma acīmredzama neatbilstība mērķim, ko kompetentās iestādes vēlas sasniegt, var ietekmēt šāda pasākuma likumību (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2016. gada 4. maijs, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
49.
punkts un tajā minētā judikatūra, 2016. gada 16. marts, Dextro Energy/Komisija,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
,
80.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Lai novērtētu, vai sabiedrības veselības aizsardzības jomā ir ievērots samērīguma princips, ir jāņem vērā, ka cilvēku veselība un dzīvība ir pirmajā vietā starp lietām un interesēm, kas ir aizsargātas ar LESD (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2012. gada 19. aprīlis, Artegodan/Komisija,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
99.
punkts un tajā minētā judikatūra; pēc analoģijas attiecībā uz šī principa ievērošanu sabiedrības veselības jomā dalībvalstīs, skat. arī spriedumu, 2017. gada 8. jūnijs, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
,
82.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Vispārējā tiesa ir nospriedusi, ka, ņemot vērā tieši Savienības zāļu TA piešķiršanas un vadības saskaņošanas sistēmā iedibināto drošības, efektivitātes un kvalitātes kritēriju ekskluzīvo raksturu, TA apturēšanas vai atcelšanas pasākuma samērīgums ir novērtējams tikai šo kritēriju aspektā. No tā izriet, ka samērīguma pārbaudei būtiskās intereses ir intereses, kas saistītas ar cilvēku veselības aizsardzību un kas tiek ņemtas vērā attiecīgā tiesiskā regulējuma piemērošanā (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2010. gada 3. marts, Artegodan/Komisija,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
,
128.
punkts).
Šajā gadījumā šķiet, ka prasītājas izvirzītie argumenti būtībā sakrīt ar argumentiem, kas norādīti iepriekš 125.–150. punktā, saistībā ar argumentāciju par otrā pamata pirmā iebilduma izvērtēšanai, saskaņā ar kuru CPZK esot pieļāvusi acīmredzamas kļūdas vērtējumā, pārbaudot ar iloperidona drošību saistīto problēmu risināšanai ierosinātos RMP.
Tā kā tika uzskatīts, ka šie RMP, tos aplūkojot atsevišķi vai kopā, nav pietiekami, lai secinātu, ka pastāv pozitīva ieguvumu un risku attiecība, CPZK nenovēršami bija jāpieņem nelabvēlīgs atzinums attiecībā uz šo zāļu TA. Citiem vārdiem sakot, tā kā gadījumā, ja runa ir par zālēm ar negatīvu ieguvumu un risku attiecību, nepastāv mazāk ierobežojošas alternatīvas kā noraidīt šo zāļu TA pieprasījumu, nevar apgalvot, ka apstrīdētajā lēmumā ietvertais TA atteikums ir acīmredzami nesamērīgs.
–
Par iebildumiem saistībā ar vienlīdzīgas attieksmes principa pārkāpumu
Prasītāja uzskata, ka CPZK ir pārkāpusi vienlīdzīgas attieksmes principu, jo tā iloperidonam ierosinātajiem RMP ir piemērojusi attieksmi, kas atšķiras no tās, kāda tiek piemērota RMP, kas piedāvāti citām šizofrēnijas ārstēšanai paredzētām zālēm. It īpaši attiecībā uz sertindolu – kā RMP ir tikusi akceptēta ar EKG palīdzību veikta uzraudzība un indicēšana kā otras izvēles zāles. Tāpat tā vietā, lai atteiktos piešķirt TA attiecībā uz kariprazīnu, CPZK esot piekritusi tam, ka attiecībā uz šīm zālēm identificētās drošuma problēmas tiek ietvertas zāļu informācijā un to specifikācijā.
Šajā ziņā ir skaidrs, ka vienlīdzīgas attieksmes princips paredz, ka līdzīgās situācijās nedrīkst būt atšķirīga attieksme un ka atšķirīgās situācijās nedrīkst būt vienāda attieksme, ja vien šāda nošķiršana nav objektīvi attaisnojama (skat. spriedumus, 2004. gada 29. aprīlis, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
,
69.
punkts un tajā minētā judikatūra; 2016. gada 4. maijs, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
,
35.
punkts un tajā minētā judikatūra, un 2010. gada 9. septembris, CSL Behring/Komisija un EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
,
113.
punkts un tajā minētā judikatūra).
Šajā gadījumā, tā kā zinātniskie dati par zāļu drošumu ir atšķirīgi, nevar būt runa par salīdzināmām situācijām.
Precīzāk, attiecībā uz datiem par
QT
intervāla pagarinājumu un līdz ar to arī iloperidona aritmogēno potenciālu, kuriem šajā lietā aplūkojamā ieguvumu un risku attiecības izvērtējumā ir centrāla nozīme, no Komisijas iesniegtajiem datiem, kurus prasītāja nopietni nav apstrīdējusi, izriet, ka zinātniskie secinājumi atšķiras no secinājumiem, kas atainoti attiecībā uz kariprazīnu un sertindolu. Attiecībā it īpaši uz sertindolu Komisija ir precizējusi, ka iesniegtie dati ir ļāvuši izslēgt vārpstveida tahikardijas rašanos, kas tā nav bijis iloperidona novērtējuma gadījumā. Par attiecīgi kariprazīna un iloperidona zinātnisko novērtējumu salīdzināmību Komisija ir norādījusi, kādu iemeslu dēļ pastāvēja objektīvas atšķirības attiecībā uz
QT
intervāla pagarinājuma analīžu rezultātiem saistībā ar drošuma sliekšņiem, kas noteikti
QT
pamatnostādnēs.
Proti, kā izriet no CPZK novērtējuma ziņojuma, eksperti, kuru viedoklis tika saņemts, šķiet, bija vienisprātis, ka iloperidonam ir būtisks aritmogēnais potenciāls
QT
intervāla pagarinājuma dēļ, taču kariprazīna un sertindola gadījumā tas tā nebija.
Turklāt, atbildot uz Vispārējās tiesas uzdoto rakstveida jautājumu saistībā ar procesa organizatoriskajiem pasākumiem, Komisija precizēja, ka sertindols, kura ieguvumu un riska attiecība pēc attiecīgās TA apturēšanas nav tikusi pārskatīta kopš 2002. gada, nav ietverts nevienā no zālēm, kas ir atļautas centralizētajā procedūrā kopš šī datuma. Atbildot uz tiesas sēdē uzdoto jautājumu, tika apstiprināts, ka parametri, kuri iepriekš tika ņemti vērā, novērtējot atsevišķu vielu aritmogēno potenciālu, bija mazāk stingri nekā pašlaik piemērojamie un ka šajā jomā piemērojamais tiesiskais regulējums kopš 1997. gada ir mainījies.
No visiem šiem apsvērumiem izriet, ka prasītājas apgalvojums par vienlīdzīgas attieksmes principa pārkāpumu nav pamatots un ir jānoraida.
Tādējādi otrais pamats ir jānoraida.
Par trešo pamatu, ka iloperidona vēlīnā iedarbības sākuma seku novērtējumā nav norādīts pamatojums un tajā ir pārkāpts samērīguma princips, kas paredzēts LESD 5. panta 1. un 4. punktā
Prasītāja apgalvo, ka iloperidona vēlīnā iedarbības sākuma seku novērtējumā, kas esot iekšēji pretrunīgs, neesot norādīts pamatojums un pieļauts samērīguma principa pārkāpums. Tā norāda, ka, uzskatot, ka šī iedarbība bija pamats “nopietnām bažām” saistībā ar akūtu šizofrēnijas saasinājumu ārstēšanu un līdz ar to papildu pamatojums atteikt TA šīm zālēm, CPZK neesot ņēmusi vērā trīs būtiskus apstākļus. Pirmkārt, no vadlīnijām par zāļu, tostarp prolongētas iedarbības preparātu šizofrēnijas ārstēšanai, klīnisko izpēti
(guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), ko
EMA
publicējusi 2012. gada 20. septembrī (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), kurās norādīts, ka zāļu īstermiņa efektivitāte var tikt pierādīta sešu nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā, izriet, ka nav obligāti jāpierāda tūlītēja iedarbība, lai apliecinātu šīs slimības ārstēšanai paredzēto zāļu efektivitāti. Otrkārt, attiecībā uz hroniskas slimības ārstēšanu ārstēšanai paredzēto zāļu vēlīnajam iedarbības sākumam nedrīkst būt izšķiroša nozīme, it īpaši tad, ja tās tiek ordinētas kā otrās izvēles zāles, proti, kad ārstēšana ar citām zālēm nav bijusi efektīva vai bijušas panesības problēmas. Treškārt, CPZK savā novērtējuma ziņojumā pati esot atzinusi, ka vēlīnais iedarbības sākums “pats par sevi nav uzskatāms par šķērsli” iloperidona apstiprināšanai. CPZK tādējādi esot uzskatījusi, ka šī vēlīnā iedarbība tika ierobežo klīniskās situācijas, kurās varētu paredzēt šo zāļu izmantošanu.
Vispārējā tiesa atgādina, kā izriet arī no CPZK atzinuma (skat. iepriekš 16. punktu), ka pēdējā minētā ir secinājusi, ka iloperidona vēlīnais iedarbības sākums “rada būtiskas bažas saistībā ar akūtu šizofrēnijas saasinājumu ārstēšanu”.
Pirmkārt, attiecībā uz apgalvojumu, ka šajos secinājumos esot pretruna un līdz ar to tajos nav norādīts pamatojums, jānorāda, ka tas ir balstīts uz kļūdainu CPZK atzinuma un novērtējuma ziņojuma interpretāciju.
Ir skaidrs, ka CPZK novērtējuma ziņojumā pati esot atzinusi, ka vēlīnais iedarbības sākums “pats par sevi nav uzskatāms par šķērsli iloperidona apstiprināšanai”.
Tas tomēr nenozīmē, ka šim vēlīnajam iedarbības sākumam nevar būt ietekme uz konkrēto zāļu ieguvumu un risku attiecību.
Šajā gadījumā CPZK novērtējuma ziņojumā uzskatīja, ka iloperidona vēlīnajam iedarbības sākumam var būt klīniska nozīme akūtu šizofrēnijas saasinājumu ārstēšanā, proti, ārstējot otrās identificētās apakšpopulācijas pacientus. Šis konstatējums šīs lietas apstākļos apstiprināja negatīvu ieguvumu un risku attiecību.
CPZK novērtējuma ziņojumā tādējādi norādīja:
“Iloperidonam ir mērena efektivitāte. Turklāt šīm zālēm ir vēlīns iedarbības sākums, kas rada būtiskas bažas saistībā ar akūtu šizofrēnijas saasinājumu ārstēšanu. Tāpēc, ņemot vērā iloperidona vispārējo drošuma un efektivitātes profilu, nevar noteikt, kurai pacientu populācijai šo zāļu sniegtais ieguvums atsvērtu būtiskās bažas par to drošumu.”
Otrkārt, nepārliecina arī apgalvojums, ka CPZK esot pārkāpusi samērīguma principu, jo tā neesot atļāvusi – pat ne paredzējusi – ierobežotas indikācijas iloperidona lietošanai.
Šajā ziņā ir jāatgādina, ka samērīguma princips paredz, ka iestāžu pieņemtie tiesību akti nepārsniedz to, kas ir atbilstošs un nepieciešams attiecīgajā tiesiskajā regulējumā leģitīmi paredzēto mērķu īstenošanai, ņemot vērā, ka gadījumā, ja iespējams izvēlēties starp vairākiem atbilstošiem pasākumiem, ir jāizvēlas mazāk ierobežojošais un ka radītās neērtības nedrīkst būt nesamērīgas salīdzinājumā ar sasniedzamajiem mērķiem (skat. iepriekš 152. punktā minēto judikatūru).
Precīzāk, attiecībā uz jautājumu par to, vai ir vai nav jāapmierina zāļu TA pieteikums, šo zāļu ieguvumu un risku attiecībai, ko nosaka iestādes, kas atbild par šī pieteikuma izskatīšanu, ir centrāla nozīme. Tā kā ir secināts, ka pastāv negatīva ieguvumu un risku attiecība, TA pieteikums ir jānoraida. Kā to ir norādījusi Komisija, šādu zāļu ordinēšana ir jāliedz un tātad to lietošana nav jāatstāj veselības aprūpes speciālistu ziņā.
Līdz ar to, tā kā CPZK sniedza nelabvēlīgu atzinumu par iloperidona ieguvumu un risku attiecību, tai nevar pamatoti pārmest, ka tā ir pārkāpusi samērīguma principu, atsakoties piešķirt “ierobežotu” TA šīm zālēm, jo tas nav “mazāk ierobežojošs” un “atbilstošs” pasākums, lai īstenotu izvirzītos mērķus.
No visiem šiem apsvērumiem izriet, ka secinājumi par to, kādas ir iloperidona vēlīnā iedarbības sākuma sekas, nav nedz nepamatoti, nedz tajos ir pārkāpts samērīguma princips.
Tādējādi trešo pamatu nevar pieņemt un tas ir jānoraida kā nepamatots.
Par ceturto pamatu, ka pienākums identificēt populāciju, kurai iloperidons sniegtu labākus rezultātus nekā citas darbīgās vielas, ir pretrunā kompetences piešķiršanas un samērīguma principiem (minēti LES 5. panta 1.–3. punktā), Regulas Nr. 726/2004 12. pantam un 81. panta 2. punktam, kā arī vienlīdzīgas attieksmes principam
Prasītāja būtībā apgalvo, ka, pieprasot, lai tā pierāda iloperidona “pārākumu” pār citām otrās izvēles zālēm šizofrēnijas ārstēšanai, ar apstrīdēto lēmumu esot pārkāpts kompetences piešķiršanas princips, subsidiaritātes princips, vienlīdzīgas attieksmes princips, kā arī Regulas Nr. 726/2004 12. pants un 81. panta 2. punkts, jo šajās normās ir paredzēti precīzi iemesli, kuru dēļ var atteikt piešķirt TA.
Pirmkārt, prasītāja uzskata, ka, prasot šādu pierādījumu – tostarp, “identificējot to populāciju”, kurai iloperidons sniedz īpašas priekšrocības, salīdzinot ar citām šizofrēnijas ārstēšanai paredzētām zālēm un pat salīdzinot ar citām pašlaik pieejamajām zālēm kopumā, – CPZK esot izvirzījusi un piemērojusi jaunu apstiprināšanas nosacījumu. Prasītāja norāda, ka, lai gan pārskatīšanas procedūras laikā tā bija norādījusi, ka šis nosacījums ir pretrunā Savienības tiesībām, CPZK to esot saglabājusi un piemērojusi savā novērtējuma ziņojumā. Līdz ar to tā neesot ievērojusi kompetences piešķiršanas un subsidiaritātes principus, kā arī Regulas Nr. 726/2004 12. panta 1. punkta un 81. panta 2. punkta noteikumus, saskaņā ar kuriem TA var atteikt tikai tad, ja pieteikuma iesniedzējs nav pienācīgi vai pietiekami pierādījis zāļu kvalitāti, drošumu vai iedarbīgumu.
Otrkārt, prasītāja uzskata, ka, līdz šim nebijušā veidā šizofrēnijas ārstēšanai paredzētu otrās paaudzes preparātu jomā izvirzot papildu prasības TA piešķiršanai iloperidonam, ar apstrīdēto lēmumu tiek pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips. Pēc prasītājas domām, CPZK šādu preparātu novērtējumā nekad līdz šim nekad nebija prasījusi, lai tie it īpaši sniegtu labākus rezultātus, it īpaši to panesību un terapeitisko efektivitāti.
Komisija apstrīd prasītājas argumentus un lūdz šo pamatu noraidīt.
Šajā gadījumā ir jākonstatē, ka argumentācija, ko prasītāja izvirzījusi šī pamata atbalstam, ir balstīta uz kļūdainu pieņēmumu, ka CPZK tai esot izvirzījusi nosacījumu, kas nav paredzēts tiesību aktos, kuri piemērojami TA piešķiršanai, proti, sniegt pierādījumu tam, ka iloperidons ir pārāks par citām zālēm, kas paredzētas šizofrēnijas simptomu ārstēšanai.
Proti, rūpīgi izlasot apstrīdētā lēmuma pamatā esošos motīvus, it īpaši CPZK novērtējuma ziņojumu, ir skaidri redzams, ka, atbildot uz prasītājas argumentāciju, saskaņā ar kuru iloperidons ir izmantojams “neapmierinātām medicīniskām vajadzībām”, – jo šīs zāles esot paredzētas personām, kuru slimības ārstēšanai nepastāv pilnībā apmierinošas ārstēšanas metodes, – CPZK bija jāveic zāļu ārstnieciskās iedarbības salīdzinošā pārbaude, aplūkojot šīs zāles un citas šizofrēnijas simptomu ārstēšanai paredzētās otrās paaudzes zāles, kuras pašlaik pieejamas tirgū. It īpaši CPZK bija aicināta precizēt, vai un cik lielā mērā iloperidons rada mazāku risku nekā citas pašlaik pieejamās zāles, kuras var radīt ekstrapiramidālus simptomus, tostarp akatīziju.
Līdz ar to gan iebildumi par kompetences piešķiršanas un subsidiaritātes principu pārkāpumu, gan iebildumi par Regulas Nr. 726/2004 noteikumu neievērošanu nav pamatoti. Kā to pamatoti norādīja Komisija, iemesls, kādēļ CPZK bija ieteikusi nepiešķirt TA iloperidonam, bija šo zāļu negatīvā ieguvumu un risku attiecība, nevis, kā to saprot prasītāja, šīs vielas un citu apstiprināto zāļu salīdzinājums.
Nav pārliecinošs apgalvojums, ka CPZK veiktajā iloperidona novērtējumā vienlīdzīgas attieksmes principa pārkāpuma dēļ bija krietni vairāk prasību nekā novērtējumos par citām šizofrēnijas ārstēšanai paredzētam zālēm.
Šajā ziņā, turpinot trešā pamata pārbaudē iesākto (skat. iepriekš 160. punktu), ir jānorāda, ka, tā kā zinātniskie dati par zāļu drošumu atšķiras, nevar būt runas par salīdzināmām situācijām.
Tas tā ir vēl jo vairāk tādēļ, ka attiecīgās zāles ietilpst dažādās terapeitiskās klasēs, ņemot vērā, ka zinātniskie apsvērumi, lai novērtētu drošumu un efektivitāti, katrā slimību grupā atšķiras. It īpaši, kā to ir norādījusi Komisija un ko prasītāja nav apstrīdējusi, iloperidons un cisaprīds ietilpst dažādās terapeitiskās klasēs. Iloperidons ir antipsihotiskais līdzeklis, kas ietilpst nervu sistēmas slimību ārstēšanas jomā. Savukārt cisaprīds ir zāles, kas paredzētas gremošanas trakta un vielmaiņas slimībām.
Katrā ziņā un pat pieņemot, ka iestādes, kuras ir atbildīgas par zāļu ieguvumu un risku attiecības izvērtēšanu saistībā ar TA pieteikumu, kas ir iesniegts centralizētajā procedūrā, būtu izrādījušās mazāk stingras, identificējot citu zāļu riskus, no tā nevar gūt argumentu TA piešķiršanas pamatošanai. Proti, zāļu efektivitātes, drošuma un nekaitīguma novērtējums ir jābalsta uz objektīvu tās zinātniskās analīzes pārbaudi, kas ir iesniegta TA pieteikuma pamatojumam, nevis uz šo iestāžu veiktu novērtējumu salīdzinošu pārbaudi. Turklāt ir svarīgi konstatēt, ka attiecīgajām zālēm ir tādas priekšrocības efektivitātes un drošuma ziņā, kas pamato pozitīvu ieguvumu un risku attiecību.
Ņemot vērā iepriekš izklāstīto, ceturtais pamats ir jānoraida kā nepamatots.
Par piekto pamatu, ka iloperidona vispārējam ieguvumu un risku attiecības novērtējumam trūkst pietiekama pamatojuma un tas katrā ziņā ir acīmredzami kļūdains
Prasītāja būtībā apgalvo, ka CPZK veiktais ieguvumu un risku attiecības vispārējais novērtējums nav pietiekami pamatots un katrā ziņā tas ir acīmredzami kļūdains. Proti, pat ja kļūdas un pamatojuma trūkumus, ko tā ir identificējusi saistībā ar pirmajiem četriem šīs prasības pamatiem, atsevišķi nevar uzskatīt par acīmredzamiem, kopumā to rezultātā iloperidona riski esot novērtēti pārāk augstu un tā nenoliedzamie ieguvumi (proti, nelielā akatīzija un recidīvu gadījumu samazināšanās) esot novērtēti pārāk zemu, un līdz ar to esot secināts, ka ieguvumu un risku attiecība ir negatīva. Prasītāja norāda, ka papildus šiem ieguvumiem CPZK ir ignorējusi faktu, ka šizofrēnija ir smaga slimība, kā arī to, ka nav apmierinātas tās skarto pacientu vajadzības.
Komisija lūdz šo pamatu noraidīt.
Ir jānorāda, ka ar šo pamatu prasītāja būtībā nav izvirzījusi tādus elementus, kuru nebūtu jau pirmajos četros pamatos. Prasītāja tikai norāda, ka CPZK, šķiet, nav ņēmusi vērā faktu, ka šizofrēnija ir smaga slimība, neapmierinātās pacientu vajadzības un iloperidona ieguvumus simptomu ārstēšanai (proti, nelielu akatīziju un ievērojamu recidīvu skaita samazināšanos). Tā no tā secina, ka šie elementi esot saprātīgs pamats CPZK pozitīvai rekomendācijai attiecībā uz šo zāļu TA.
Šajā ziņā ir jāatgādina, ka lēmums atļaut vai neatļaut laist tirgū zāles ir jāpamato ar rūpīgu kvalitātes, drošuma un efektivitātes pārbaudi, kā pamatā principā ir jābūt šo zāļu iespējamo seku objektīvam novērtējumam, ņemot vērā TA pieprasītāju iesniegtos zinātniskos datus. Proti, ir atzīts, ka sabiedrības veselības prasībām ir jāpiešķir sevišķi svarīga nozīme (it īpaši skat. iepriekš 45. un 46. punktu).
Šajā gadījumā, kaut arī, protams, ir skaidrs, ka šobrīd pieejamā šizofrēnijas simptomu farmakoloģiskā ārstēšana ir būtiska medicīniskā vajadzība, tomēr par TA pieteikumu izvērtēšanu atbildīgās iestādes, pārbaudot attiecīgo zāļu ieguvumu un risku attiecību, nedrīkst būt mazāk stingras attiecībā uz parametriem, kuri ir jāņem vērā, novērtējot šo zāļu drošumu.
No iepriekš minētajiem apsvērumiem izriet, ka piektais pamats un tātad arī prasība kopumā ir jānoraida.
Par tiesāšanās izdevumiem
Atbilstoši Reglamenta 134. panta 1. punktam lietas dalībniekam, kuram nolēmums ir nelabvēlīgs, piespriež atlīdzināt tiesāšanās izdevumus, ja to ir prasījis lietas dalībnieks, kuram nolēmums ir labvēlīgs. Tā kā prasītājai spriedums ir nelabvēlīgs, tai ir jāpiespriež atlīdzināt tiesāšanās izdevumus saskaņā ar Komisijas prasījumiem.

Ar šādu pamatojumu
VISPĀRĒJĀ TIESA (sestā palāta)
nospriež:

1)
Prasību noraidīt.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd
atlīdzina tiesāšanās izdevumus
.

Spielmann
Csehi
Spineanu‑Matei
Pasludināts atklātā tiesas sēdē Luksemburgā 2019. gada 19. decembrī.
[Paraksti]
Satura rādītājs

Tiesvedības priekšvēsture

Tiesvedība un lietas dalībnieku prasījumi

Juridiskais pamatojums

Par pieņemamību

Par lietas būtību

Ievada apsvērumi par tiesas pārbaudes raksturu un apjomu

– Atgādinājumi par zāļu TA centralizētas procedūras, ko reglamentē Regula Nr. 726/2004, pamatiezīmēm

– Par pārbaudes tiesā apjomu un tvērumu

Par pirmo pamatu, ka iloperidona aritmogēnā potenciāla riska novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts vienlīdzīgas attieksmes princips

– Par pienākuma norādīt pamatojumu izpildi

– Par apgalvojumu, saskaņā ar kuru iloperidona radīto risku novērtējums nav saderīgs ar pamatnostādnēm par QT/QTc intervāla pagarinājumu

– Par apgalvojumu, ka CPZK novērtējuma ziņojums neatbilst EMA pašreizējai praksei, jo nav tikusi ņemta vērā iloperidona pēcpārdošanas pozitīvā pieredze

– Par apgalvojumu, ka CPZK bija nepamatoti ietekmējuši 2017. gada 30. oktobra“ad hoc” ekspertu grupas apsvērumi

Par otro pamatu, kurš attiecas uz to, ka iloperidonam ierosināto RMP novērtējumam nav pamatojuma, tajā ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā un pārkāpts samērīguma princips, kas ir noteikts LES 5. panta 1. un 4. punktā, kā arī vienlīdzīgas attieksmes princips.

– Par iebildumu, ka RMP novērtējumā neesot izpildīts pienākums norādīt pamatojumu un pieļautas acīmredzamas kļūdas vērtējumā

– Par iebildumu saistībā ar samērīguma principa pārkāpumu

– Par iebildumiem saistībā ar vienlīdzīgas attieksmes principa pārkāpumu

Par trešo pamatu, ka iloperidona vēlīnā iedarbības sākuma seku novērtējumā nav norādīts pamatojums un tajā ir pārkāpts samērīguma princips, kas paredzēts LESD 5. panta 1. un 4. punktā

Par ceturto pamatu, ka pienākums identificēt populāciju, kurai iloperidons sniegtu labākus rezultātus nekā citas darbīgās vielas, ir pretrunā kompetences piešķiršanas un samērīguma principiem (minēti LES 5. panta 1.–3. punktā), Regulas Nr. 726/2004 12. pantam un 81. panta 2. punktam, kā arī vienlīdzīgas attieksmes principam

Par piekto pamatu, ka iloperidona vispārējam ieguvumu un risku attiecības novērtējumam trūkst pietiekama pamatojuma un tas katrā ziņā ir acīmredzami kļūdains

Par tiesāšanās izdevumiem
(
*1
)	Tiesvedības valoda – angļu.