CELEX: 62018TJ0211
Produkty lecznicze stosowane u ludzi
Wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Fanaptum
iloperydon
Decyzja odmowna Komisji
Rozporządzenie (WE) nr 726/2004
Naukowa ocena ryzyka i korzyści związanych z produktem leczniczym
Obowiązek uzasadnienia
Oczywisty błąd w ocenie
Proporcjonalność
Równość traktowania

Okoliczności powstania sporu
Skarżąca, spółka Vanda Pharmaceuticals Ltd, posiada w Stanach Zjednoczonych pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Fanaptum, który zawiera substancję czynną iloperydon (zwaną dalej „iloperydonem”).
Produkt leczniczy Fanaptum, wskazany w leczeniu objawów schizofrenii u dorosłych, ma profil odpowiadający lekom przeciwpsychotycznym „drugiej generacji”. Od 2010 r. jest on sprzedawany w Stanach Zjednoczonych, a od 2012 r. w Izraelu i Meksyku.
W dniu 4 grudnia 2015 r. skarżąca, działając na podstawie art. 4 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiającego Europejską Agencję Leków (
Dz.U. 2004, L 136, s. 1
– wyd. spec. w jęz. polskim, rozdz. 13, t. 34, s. 229), ze zmianami, złożyła do Europejskiej Agencji Leków (EMA) wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Fanaptum.
Wniosek ten, złożony zgodnie z art. 3 ust. 2 lit. a) rozporządzenia nr 726/2004, opierał się na dokumentacji zawierającej informacje administracyjne, wyczerpujące dane jakościowe, dane kliniczne i niekliniczne oparte na własnych próbach i badaniach przeprowadzonych przez skarżącą oraz odniesienia do bibliografii zastępujące i wspierające niektóre próby lub badania.
W dniu 5 maja 2017 r. EMA powołała naukową grupę doradczą zajmującą się rozpatrywaniem kwestii podniesionych przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (zwany dalej „Komitetem”). W tych ramach skarżąca rozpowszechniła ulotkę informacyjną oraz dokonała prezentacji.
W dniu 17 maja 2017 r. skarżąca złożyła przed Komitetem ustne wyjaśnienia. Skarżąca odniosła się do nierozstrzygniętych kwestii w formie prezentacji.
W dniu 20 lipca 2017 r. Komitet wydał negatywną opinię i przyjął sprawozdanie oceniające, zalecając odmowę udzielenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Fanaptum.
W dniu 27 lipca 2017 r. skarżąca zwróciła się do EMA o powtórne zbadanie negatywnej opinii Komitetu z dnia 20 lipca 2017 r. W dniu 26 września 2017 r. skarżąca przedstawiła szczegółowe uzasadnienie wspomnianego wniosku o powtórne zbadanie opinii.
W dniu 30 października 2017 r. powołano kolejną naukową grupę doradczą w celu rozpatrzenia kwestii podniesionych przez Komitet w trakcie procedury powtórnego badania opinii dotyczącej iloperydonu. W tych ramach skarżąca dokonała prezentacji.
W dniu 5 listopada 2017 r. do wszystkich członków Komitetu rozesłano ostatnie wspólne sprawozdanie oceniające. W dniu 6 listopada 2017 r. skarżąca otrzymała „zaktualizowane wspólne sprawozdanie oceniające sporządzone przez współsprawozdawców w przedmiocie uzasadnienia przywołanego na poparcie procedury powtórnego badania opinii”, opatrzone datą 11 października 2017 r.
W dniu 6 listopada 2017 r. skarżąca otrzymała protokół z posiedzenia naukowej grupy doradczej z października 2017 r. W tym samym dniu skarżąca przedstawiła swoje uwagi do tego protokołu.
W dniu 7 listopada 2017 r. skarżąca złożyła przed Komitetem ustne wyjaśnienia.
W trakcie tego przesłuchania Komitet i skarżąca zbadali szczegółowe uzasadnienie wniosku o powtórne zbadanie opinii. Skarżąca przedstawiła wyjaśnienia w przedmiocie wniosku o powtórne zbadanie opinii w formie prezentacji.
W dniu 9 listopada 2017 r. skarżącej przekazano dokument zatytułowany „Wnioski naukowe i powody odmowy” zawierający sformułowaną przez Komitet opinię EMA (zwaną dalej „opinią Komitetu”) oraz sprawozdanie z oceny naukowej Komitetu (zwane dalej „sprawozdaniem oceniającym Komitetu”).
W dniu 15 stycznia 2018 r. Komisja Europejska przyjęła decyzję wykonawczą C(2018) 252 final w sprawie odmowy wydania, na podstawie rozporządzenia nr 726/2004, pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi „Fanaptum – iloperydon” (zwaną dalej „decyzją wykonawczą”), która została doręczona skarżącej w dniu 16 stycznia 2018 r.
Załącznik I do decyzji wykonawczej, zatytułowany „Wnioski naukowe i powody odmowy przedstawione przez EMA”, który odpowiada opinii Komitetu, wskazuje w szczególności, co następuje:
„Po uwzględnieniu wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i nieklinicznych (w tym z badania dotyczącego dokładnej oceny odstępu QTc, całego programu badań klinicznych oraz danych dotyczących przypadków niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym/nagłych zgonów odnotowanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu), stwierdza się, że iloperydon wykazuje zasadniczy potencjał arytmogenny zależny od poziomu ekspozycji na lek. Uważa się, że zaproponowane [środki minimalizacji ryzyka] nie pozwalają na przeciwdziałanie w należyty sposób ryzyku, które zidentyfikowano w tym konkretnym przypadku. Z tego względu bezpieczeństwo iloperydonu nie zostało wykazane w wystarczającym stopniu.
Ponadto skuteczność iloperydonu jest umiarkowana. Co więcej, produkt ten cechuje opóźnione działanie, co stanowi główną obawę w leczeniu schizofrenii o zaostrzonym przebiegu. W związku z tym oraz biorąc pod uwagę ogólne bezpieczeństwo i profil skuteczności iloperydonu, nie można określić populacji pacjentów, w przypadku której korzyść płynącą z leczenia uznano by za większą niż główne zagrożenia związane z bezpieczeństwem.
W związku z powyższym bilans ryzyko–korzyść dla iloperydonu uznaje się za ujemny”.
Przebieg postępowania i żądania stron
Pismem złożonym w sekretariacie Sądu w dniu 26 marca 2018 r. skarżąca wniosła niniejszą skargę.
Pismem złożonym w sekretariacie Sądu w dniu 4 maja 2018 r. skarżąca złożyła, zgodnie z art. 66 regulaminu postępowania przed Sądem, uzasadniony wniosek o pominięcie pewnych danych, zawartych w załączniku do skargi, w dokumentach związanych z niniejszą sprawą, do których mogłaby mieć dostęp opinia publiczna. Biorąc pod uwagę wyjaśnienia przedstawione przez skarżącą, postanowiono przychylić się do tego wniosku.
Pismem złożonym w sekretariacie Sądu w dniu 13 lipca 2018 r. Komisja złożyła odpowiedź na skargę.
W dniu 18 września 2018 r. w sekretariacie Sądu złożono replikę.
W dniu 30 października 2018 r. Komisja złożyła duplikę w sekretariacie Sądu, po czym zamknięto pisemny etap postępowania.
Pismem złożonym w sekretariacie Sądu w dniu 27 listopada 2018 r. skarżąca wniosła o przeprowadzenie rozprawy na podstawie art. 106 § 2 regulaminu postępowania.
Na wniosek sędziego sprawozdawcy Sąd (szósta izba) postanowił otworzyć ustny etap postępowania i w ramach środków organizacji postępowania przewidzianych w art. 89 regulaminu postępowania skierował do stron pytanie wymagające odpowiedzi na piśmie. Strony zastosowały się do tych środków w wyznaczonym terminie.
Na rozprawie w dniu 8 lipca 2019 r. wysłuchane zostały wystąpienia stron i ich odpowiedzi na pytania Sądu.
Skarżąca wnosi do Sądu o:
–
uznanie skargi za dopuszczalną;
–
stwierdzenie nieważności, z jednej strony, decyzji wykonawczej, a z drugiej strony, opinii i sprawozdania oceniającego Komitetu z dnia 9 listopada 2017 r.;
–
tytułem ewentualnym, stwierdzenie nieważności jedynie decyzji wykonawczej;
–
obciążenie Komisji kosztami postępowania.
Komisja wnosi do Sądu o:
–
odrzucenie skargi jako w części niedopuszczalnej, a w każdym wypadku oddalenie jej jako bezzasadnej;
–
obciążenie skarżącej kosztami postępowania.
Co do prawa
W przedmiocie dopuszczalności
Komisja podnosi niedopuszczalność niniejszej skargi o stwierdzenie nieważności w zakresie, w jakim jest ona skierowana przeciwko opinii i sprawozdaniu oceniającemu Komitetu. Komisja twierdzi, że chociaż oba te akty są, zgodnie z utrwalonym orzecznictwem, integralną częścią decyzji wykonawczej, to jednak stanowią one środki przygotowawcze poprzedzające wydanie tej decyzji. Komisja wyjaśnia w duplice, że o ile skarżąca zdaje się twierdzić w replice, że nigdy nie zamierzała żądać w sposób niezależny stwierdzenia nieważności opinii oraz sprawozdania oceniającego Komitetu, o tyle zamiar taki nie wynika jasno z żądań przedstawionych w skardze.
Skarżąca zauważa, że Komisja nie kwestionuje dopuszczalności niniejszej skargi w zakresie, w jakim jest ona skierowana przeciwko decyzji wykonawczej. Skarżąca uważa ponadto, że wbrew temu, co sugeruje Komisja, skarżąca nie twierdzi, że opinia i sprawozdanie oceniające Komitetu powinny być „przedmiotem odrębnej i niezależnej skargi o stwierdzenie nieważności”. Ponieważ zgodnie z orzecznictwem opinia i sprawozdanie oceniające Komitetu stanowią integralną część decyzji wykonawczej, zaskarżony akt składa się z tych trzech aktów.
Zgodnie z utrwalonym orzecznictwem aktami zaskarżalnymi na podstawie art. 263 TFUE są jedynie akty, które określają w sposób definitywny stanowisko instytucji po zakończeniu tego postępowania, z wyłączeniem „aktów tymczasowych służących przygotowaniu wydania ostatecznej decyzji” (wyrok z dnia 11 listopada 1981 r., IBM/Komisja,
60/81
,
EU:C:1981:264
, pkt
; zob. także wyroki: z dnia 26 stycznia 2010 r., Internationaler Hilfsfonds/Komisja,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 15 marca 2017 r., Stichting Woonpunt i in./Komisja,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Z orzecznictwa wynika również, że w ramach procedury rozpatrywania wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ostateczna opinia naukowa – w tym przypadku opinia Komitetu – stanowi akt tymczasowy, którego celem jest przygotowanie decyzji w sprawie tego wniosku. Jest to akt przygotowawczy, który nie określa ostatecznie stanowiska Komisji, a zatem nie jest aktem zaskarżalnym w rozumieniu orzecznictwa przytoczonego w pkt 29 powyżej (zob. podobnie wyrok z dnia 18 grudnia 2003 r., Olivieri/Komisja i EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, pkt
).
Rozważania te znajdują zastosowanie mutatis mutandis do sprawozdania oceniającego Komitetu, które samo stanowi część opinii Komitetu. Opinii lub sprawozdania oceniającego Komitetu nie można uznać za akt ostateczny, ponieważ jego jedynym celem jest przygotowanie projektu decyzji Komisji zgodnie z art. 10 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004 oraz ostatecznej decyzji Komisji, która ma zostać przyjęta na podstawie art. 10 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004.
Ponadto z orzecznictwa wynika, że w zakresie, w jakim decyzja potwierdza po prostu opinię EMA, treść tej opinii, jak również sprawozdania oceniającego, na którym się ona opiera, stanowi integralną część uzasadnienia tej decyzji, w szczególności w odniesieniu do oceny naukowej danego produktu leczniczego (wyrok z dnia 11 czerwca 2015 r., Laboratoires CTRS/Komisja,
T‑452/14
, niepublikowany,
EU:T:2015:373
, pkt
; zob. także podobnie wyrok z dnia 18 grudnia 2003 r., Olivieri/Komisja i EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, pkt
).
W związku z tym ani opinia Komitetu, ani sprawozdanie oceniające Komitetu, które są powiązane z decyzją wykonawczą, nie mogą być przedmiotem odrębnej i niezależnej skargi o stwierdzenie nieważności. Żądania stwierdzenia nieważności opinii i sprawozdania Komitetu są bowiem pozbawione autonomicznej treści i w rzeczywistości wiążą się z żądaniami skierowanymi przeciwko decyzji wykonawczej.
W związku z tym oraz pomimo że skarżąca wskazała na rozprawie, iż wnosząc niniejszą skargę, nie zmierzała do żądania stwierdzenia „w odrębny sposób” nieważności opinii i sprawozdania oceniającego Komitetu, skargę o stwierdzenie nieważności należy uznać za niedopuszczalną w zakresie, w jakim jest skierowana przeciwko opinii i sprawozdaniu oceniającemu Komitetu. Niniejsza skarga jest natomiast dopuszczalna w zakresie, w jakim jest skierowana przeciwko decyzji wykonawczej (zwanej dalej „zaskarżoną decyzją”).
Uściśliwszy powyższe, opinię oraz sprawozdanie oceniające Komitetu należy wziąć pod uwagę przy ocenie uzasadnienia i zasadności zaskarżonej decyzji. W zakresie bowiem, w jakim decyzja ta po prostu potwierdza opinię EMA, treść tej opinii, jak również sprawozdania oceniającego, na którym jest ona oparta, stanowi integralną część uzasadnienia wspomnianej decyzji, w szczególności w odniesieniu do oceny naukowej rozpatrywanego produktu leczniczego.
Co do właściwej wersji sprawozdania oceniającego, którą należy wziąć pod uwagę, a która to kwestia jest przedmiotem debaty między stronami, to jest nią sprawozdanie Komitetu z dnia 9 listopada 2017 r.
Jak bowiem stanowi motyw 23 rozporządzenia nr 726/2004, „[w]yłączna odpowiedzialność za przygotowanie opinii [EMA] na wszelkie pytania dotyczące produktów leczniczych stosowanych u ludzi powinna przysługiwać Komitetowi ds. Produktów Leczniczych stosowanych u ludzi”, a nie różnym członkom tego komitetu, dlatego też nie można co do zasady wziąć pod uwagę „zaktualizowanego wspólnego sprawozdania oceniającego sporządzonego przez współsprawozdawców w przedmiocie uzasadnienia przywołanego na poparcie procedury powtórnego badania opinii” z dnia 11 października 2017 r., które, jak twierdzi skarżąca, zostało przekazane wszystkim członkom Komitetu w dniu 5 listopada 2017 r. jako „ostatnie sprawozdanie oceniające”.
Jak słusznie zauważyła Komisja, sprawozdanie to jest dokumentem, który przedstawia poglądy współsprawozdawców i który został przygotowany w celu ułatwienia debaty naukowej ze skarżącą w ramach kolegialnego organu Komitetu. Dokument ten nie odzwierciedla w żadnym razie ostatecznych opinii Komitetu, ponieważ Komitet ten zajmuje stanowisko w drodze opinii lub zaleceń przyjętych w drodze konsensusu lub bezwzględną większością głosów jego członków.
Jednakże, o ile tymczasowe sprawozdania oceniające sporządzone w ramach procedury oceny, wśród których znajdują się dokumenty sporządzone przez współsprawozdawców, takie jak w niniejszym przypadku „zaktualizowane wspólne sprawozdanie oceniające” z dnia 11 października 2017 r. sporządzone w ramach procedury ponownego badania opinii, należy odróżnić od ostatecznego sprawozdania oceniającego Komitetu, o tyle nie można z góry wykluczyć, że owe dokumenty tymczasowe mogą dostarczyć Sądowi wyjaśnień pewnych kwestii. W szczególności dokumenty te można wziąć pod uwagę w celu ustalenia, czy wnioski naukowe ostatecznie przyjęte przez Komitet w ramach procedury rozpatrywania wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, o którym mowa w niniejszej sprawie, nie są obarczone brakiem uzasadnienia lub oczywistymi błędami w ocenie.
Co do istoty
Na poparcie skargi skarżąca podnosi pięć zarzutów. Zarzut pierwszy dotyczy tego, że ocena ryzyka wystąpienia arytmii, którą może spowodować iloperydon, jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie i naruszeniem zasady równego traktowania. Zarzut drugi dotyczy tego, że ocena środków minimalizacji ryzyka (zwanych dalej „ŚMR”) zaproponowanych dla iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie oraz naruszeniem zasady proporcjonalności, ustanowionej w art. 5 ust. 1 i 4 TUE, a także zasady równego traktowania. Zarzut trzeci dotyczy tego, że ocena konsekwencji opóźnionego działania iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia i naruszeniem zasady proporcjonalności. Zarzut czwarty dotyczy tego, że obowiązek zidentyfikowania populacji, w której iloperydon odniósłby lepszy skutek niż inne produkty, narusza zasady przyznania i proporcjonalności (ustanowione w art. 5 ust. 1–3 TUE), art. 12 i art. 81 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, a także zasadę równego traktowania. Zarzut piąty i ostatni dotyczy tego, że ogólna ocena stosunku ryzyka do korzyści w przypadku iloperydonu jest obarczona niewystarczającym uzasadnieniem, a w każdym wypadku jest oczywiście błędna.
Wstępne rozważania na temat charakteru i zakresu kontroli sądowej
W niniejszej sprawie na wstępie wydaje się właściwe sformułowanie pewnej liczby uwag ogólnych dotyczących, po pierwsze, scentralizowanej procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi (uregulowanej w rozporządzeniu nr 726/2004), a po drugie, charakteru i zakresu kontroli, o której przeprowadzenie wnosi się do Sądu, w przypadku gdy wnioskodawca o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu kwestionuje wnioski naukowe, które skłoniły właściwe organy do zaproponowania odmowy wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
–
Przypomnienie głównych cech scentralizowanej procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu uregulowanej w rozporządzeniu nr 726/2004
Z uzasadnienia do rozporządzenia nr 726/2004 wynika (zob. w szczególności motyw 19), że przewidziana w nim scentralizowana procedura wydawania pozwoleń na produkty lecznicze opiera się na ocenie naukowej przeprowadzanej przez EMA dotyczącej jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktów leczniczych, stosującej możliwie najwyższe standardy. Jednym z zasadniczych celów systemu pozwoleń przewidzianego w tym uregulowaniu jest bowiem zapewnienie, aby pacjentom nie podawano produktów leczniczych o ujemnym bilansie ryzyko–korzyść. W tym względzie zgodnie z art. 6 ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (
Dz.U. 2001, L 311, s. 67
), zmienionej dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2012/26/UE z dnia 25 października 2012 r. zmieniającą dyrektywę 2001/83 w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (
Dz.U. 2012, L 299, s. 1
), „żaden produkt leczniczy nie może być wprowadzony do obrotu w państwie członkowskim bez pozwolenia na wprowadzenie do obrotu wydanego przez właściwe organy tego państwa członkowskiego zgodnie z [tą] dyrektywą lub pozwolenia udzielonego zgodnie z rozporządzeniem […] nr 726/2004 w związku z rozporządzeniem (WE) nr 1901/2006 [Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 12 grudnia 2006 r. w sprawie produktów leczniczych stosowanych w pediatrii oraz zmieniającego rozporządzenie (EWG) nr 1768/92, dyrektywę 2001/20/WE, dyrektywę 2001/83/WE i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (
Dz.U. 2006, L 378, s. 1
)]”.
Z art. 1 pkt 28a i art. 26 dyrektywy 2001/83 w związku z art. 12 rozporządzenia nr 726/2004, interpretowanych w świetle motywu 14 tego rozporządzenia, wynika, że odmawia się wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jeżeli po sprawdzeniu odpowiednich informacji i dokumentów okaże się w szczególności, że bilansu ryzyko–korzyść dla rozpatrywanego produktu leczniczego nie uznaje się za korzystny. W tym względzie ocenia się pozytywne skutki terapeutyczne działania danego produktu leczniczego w świetle ryzyka związanego z jego stosowaniem, to znaczy jakiegokolwiek ryzyka dla zdrowia pacjentów lub zdrowia publicznego odnoszącego się do jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego (zob. art. 1 pkt 28 dyrektywy 2001/83).
W tym kontekście ciężar dowodu, że warunki dopuszczenia produktu leczniczego do obrotu zostały spełnione, spoczywa na wnioskodawcy, który powinien w szczególności przedstawić dane naukowe w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego (zob. podobnie wyrok z dnia 26 listopada 2002 r., Artegodan i in./Komisja,
T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 i T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, pkt
,
). W tym względzie art. 12 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004 wyraźnie przewiduje, że pozwolenia na dopuszczenie do obrotu odmawia się, jeżeli po sprawdzeniu informacji i dokumentów złożonych zgodnie z art. 6 tego rozporządzenia okazuje się, że wnioskodawca niewłaściwie lub niedostatecznie dowiódł jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego stosowanego u ludzi. Innymi słowy, to nie na organie rozpatrującym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu spoczywa udowodnienie, że produkt nie jest bezpieczny; to do wnioskodawcy o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu należy ustalenie, że dany produkt leczniczy wykazuje się korzystnym bilansem ryzyko–korzyść.
Ponadto decyzję o wydaniu lub odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, które to pozwolenie powinno spełniać wysokie standardy ochrony zdrowia publicznego, podejmuje się wyłącznie na podstawie kryteriów bezpieczeństwa i skuteczności wynikających z mających zastosowanie przepisów prawa Unii Europejskiej. O ile nie można wykluczyć, że wnioskodawca ubiegający się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może opierać się na danych pochodzących z okresu przed wprowadzeniem do obrotu w państwach trzecich i po tym wprowadzeniu, o tyle nie można bezwzględnie wywodzić argumentu z okoliczności, że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało wydane w tych państwach (zob. analogicznie, w odniesieniu do uzyskania statusu sierocego produktu leczniczego, wyrok z dnia 9 września 2010 r., Now Pharm/Komisja,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, pkt
).
W tym względzie należy podkreślić, że podobnie jak materialnoprawne przesłanki zawieszenia lub cofnięcia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, przesłanki udzielenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu należy interpretować zgodnie z ogólną zasadą wypracowaną w orzecznictwie, iż ochronie zdrowia publicznego należy bezsprzecznie nadać przeważające znaczenie nad względami natury ekonomicznej (zob. wyrok z dnia 19 kwietnia 2012 r., Artegodan/Komisja,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo). Ponadto zasada ostrożności, która jest ogólną zasadą prawa Unii, upoważnia Komisję w szczególności do ograniczenia się do stwierdzenia istnienia poważnych i niezbitych przesłanek, które pozwalają wątpić w rozsądny sposób w to, że dany produkt leczniczy jest bezpieczny lub też że istnieje korzystny bilans ryzyko–korzyść (zob. analogicznie, w odniesieniu do decyzji o zawieszeniu, cofnięciu lub zmianie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, wyrok z dnia 3 grudnia 2015 r., PP Nature-Balance Lizenz/Komisja,
C‑82/15 P
, niepublikowany,
EU:C:2015:796
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Konkretnie – i jak zgodnie przyznają strony – proces oceny każdego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu składa się z kilku etapów ocen i dyskusji naukowych z wnioskodawcą pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Początkowo dane przedstawione we wniosku są bowiem oceniane równolegle przez dwa niezależne zespoły (zespoły współsprawozdawców), które przedstawiają swoje wstępne wnioski i zalecenia. Te ostatnie są przedmiotem pierwszej naukowej oceny dokonywanej przez Komitet. W wyniku tej pierwszej oceny Komitet rozpoczyna następnie dyskusję z wnioskodawcą na temat oceny ogólnej, podkreślając ewentualne luki w przedstawionych danych i analizie oraz, w stosownych przypadkach, zwracając się jedno- lub wielokrotnie o udzielenie informacji przed sformułowaniem ostatecznych wniosków. Ostateczne wnioski w przedmiocie wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu są zatem przyjmowane dopiero po kilku cyklach dyskusji, kiedy sporządzanych jest kilka dokumentów tymczasowych, wśród których mogą się znaleźć sprawozdania pochodzące od niektórych sprawozdawców. Owe dokumenty tymczasowe odzwierciedlają jedynie stan oceny na danym etapie. Dopiero gdy Komitet jest usatysfakcjonowany oceną, sprawozdania te są poddawane krytycznej wzajemnej weryfikacji na poziomie komitetu i modyfikowane w oparciu o wyniki dyskusji w ramach komitetu.
W ramach tego procesu oceny „wyłączna odpowiedzialność” za przygotowanie opinii EMA we wszystkich sprawach dotyczących produktów leczniczych stosowanych u ludzi spoczywa na Komitecie (zob. motyw 23 i art. 5 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004). W konsekwencji dokumenty ewentualnie sporządzone przez współsprawozdawców – a mianowicie w niniejszym przypadku wspólne sprawozdanie oceniające z dnia 11 października 2017 r. (przekazane wszystkim członkom Komitetu w dniu 5 listopada tego samego roku), do którego skarżąca zamierza się częściowo odwołać – należy odróżnić od końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu, na którym opiera się zaskarżona decyzja.
–
W przedmiocie zakresu kontroli sądowej
Konieczne jest również wyjaśnienie zakresu kontroli sądowej, który jest w niniejszym przypadku przedmiotem debaty między stronami. W replice skarżąca podnosi bowiem, że Komisja próbuje, proponując zbyt zawężającą wykładnię zakresu kontroli sądowej, przyjąć „strategię zmętniania” mającą na celu przekonać Sąd, aby nie badał zasadności podniesionych zarzutów, oraz uniemożliwić Sądowi rozpatrzenie kilku podstawowych kwestii dotyczących zgodności zaskarżonej decyzji z prawem Unii. Tymczasem z orzecznictwa wynika, że sąd Unii jest w stanie ocenić zgodność z prawem oceny naukowej dokonanej przez Komitet (zob. podobnie wyrok z dnia 7 marca 2013 r., Acino/Komisja,
T‑539/10
, niepublikowany,
EU:T:2013:110
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo) oraz, w stosownych przypadkach, sprawdzić, czy nieprawidłowość tej oceny stanowi naruszenie istotnych wymogów proceduralnych skutkujących niezgodnością decyzji Komisji z prawem (zob. podobnie wyrok z dnia 26 listopada 2002 r., Artegodan i in./Komisja,
T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 i T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, pkt
).
W tym względzie zgodnie z orzecznictwem należy co do zasady odróżnić kontrolę, którą sąd Unii może przeprowadzać, z jednej strony, w odniesieniu do formalnoprawnej zgodności z prawem końcowej opinii naukowej Komitetu, a z drugiej strony, w odniesieniu do wykonywania przez Komisję jej zakresu uznania (zob. podobnie wyroki: z dnia 7 marca 2013 r., Acino/Komisja,
T‑539/10
, niepublikowany,
EU:T:2013:110
, pkt
; z dnia 11 grudnia 2014 r., PP Nature-Balance Lizenz/Komisja,
T‑189/13
, niepublikowany,
EU:T:2014:1056
, pkt
; zob. także podobnie i analogicznie wyrok z dnia 26 listopada 2002 r., Artegodan i in./Komisja,
T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 i T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, pkt
).
Jeśli chodzi o wykonywanie przez Komisję jej zakresu uznania, to należy przypomnieć, że z utrwalonego orzecznictwa wynika, że w przypadku gdy organy Unii dysponują szerokim zakresem uznania dotyczącego w szczególności w zakresie oceny – w celu określenia charakteru i zakresu przyjmowanych przez nie środków – wysoce złożonych okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym, kontrola sądu Unii musi ograniczać się do zbadania, czy wykonywanie takiego uprawnienia nie jest dotknięte oczywistym błędem, nie stanowi nadużycia władzy lub też czy organy te w sposób oczywisty nie przekroczyły granic przysługującego im uznania. W tym kontekście sąd Unii nie może bowiem zastępować swą oceną okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym oceny dokonanej przez organy Unii, będące jedynymi organami, którym traktat FUE powierzył to zadanie (zob. podobnie wyroki: z dnia 21 lipca 2011 r., Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, pkt
; z dnia 30 kwietnia 2015 r., Polynt i Sitre/ECHA,
T‑134/13
, niepublikowany,
EU:T:2015:254
, pkt
; z dnia 11 maja 2017 r., Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, pkt
).
Należy uściślić, że zakres uznania przysługujący organom Unii, który implikuje ograniczoną kontrolę sądową jego wykonania, znajduje zastosowanie nie tylko do charakteru i zasięgu przyjmowanych przepisów, ale również w pewnym stopniu do ustalenia danych będących ich podstawą. W każdym razie taka kontrola sądowa, nawet o ograniczonym stopniu, wymaga, by organy Unii, które wydały dany akt, były w stanie wykazać przed sądem Unii, iż akt został wydany w ramach faktycznego wykonywania ich zakresu uznania, zakładającego uwzględnienie wszelkich istotnych elementów i okoliczności sytuacji, którą akt ten ma regulować (zob. wyrok z dnia 8 lipca 2010 r., Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, pkt
,
i przytoczone tam orzecznictwo; wyroki: z dnia 30 kwietnia 2015 r., Polynt i Sitre/ECHA,
T‑134/13
, niepublikowany,
EU:T:2015:254
, pkt
; z dnia 11 maja 2017 r., Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, pkt
).
Odnośnie do kontroli sądowej opinii Komitetu – a co za tym idzie sprawozdania oceniającego Komitetu – Sąd nie może zastąpić oceny Komitetu własną oceną. Kontrola sądowa jest bowiem sprawowana jedynie w odniesieniu do prawidłowości funkcjonowania komitetu oraz wewnętrznej spójności i uzasadnienia jego opinii. W tym ostatnim zakresie polega ona na sprawdzeniu, czy akty te zawierają uzasadnienie umożliwiające ocenę względów, na których są one oparte, oraz czy ustalają one zrozumiały związek między ustaleniami medycznymi lub naukowymi a zawartymi w nich wnioskami (zob. podobnie wyroki: z dnia 7 marca 2013 r., Acino/Komisja,
T‑539/10
, niepublikowany,
EU:T:2013:110
, pkt
; z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA,
T‑329/16
, niepublikowany,
EU:T:2018:878
, pkt
; zob. także podobnie i analogicznie wyrok z dnia 26 listopada 2002 r., Artegodan i in./Komisja,
T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 i T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, pkt
).
Należy jednak zauważyć, że w niniejszej sprawie Komisja nie odstąpiła od opinii Komitetu; treść tej opinii, jak również sprawozdania oceniającego, na którym się ona opiera, stanowią integralną część uzasadnienia tej decyzji, w szczególności w odniesieniu do oceny naukowej rozpatrywanego produktu leczniczego. (zob. pkt 16 i 35 powyżej). Komisja przyjęła zatem ustalenia wyrażone w tej opinii. W konsekwencji trzeba stwierdzić, że spoczywającą na Sądzie kontrolę sądową, w szczególności kontrolę oczywistego błędu w ocenie, należy przeprowadzić w odniesieniu do wszystkich rozważań zawartych w tej opinii i we wspomnianym wyżej sprawozdaniu oceniającym (zob. podobnie wyrok z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA,
T‑329/16
, niepublikowany,
EU:T:2018:878
, pkt
).
W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego tego, że ocena ryzyka wystąpienia arytmii, którą może powodować iloperydon, jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie i naruszeniem zasady równego traktowania
W ramach zarzutu pierwszego skarżąca podnosi zasadniczo, że zaskarżona decyzja jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistymi błędami w ocenie i naruszeniem zasady równego traktowania w odniesieniu do oceny ryzyka związanego z potencjałem arytmogennym iloperydonu wynikającym z wydłużenia odstępu QT, obrazującym zmiany aktywności elektrycznej serca (zwanego dalej „odstępem QT”), która może powodować w pewnych okolicznościach zagrażające życiu zaburzenie rytmu serca.
Po pierwsze, skarżąca twierdzi, że w przeprowadzonej w niniejszej sprawie ocenie ryzyka wystąpienia arytmii odstąpiono od obowiązujących wytycznych, w szczególności od wytycznych zawartych w klinicznej ocenie ryzyka wydłużenia odstępu QT/QTc i potencjału proarytmicznego związanego z produktami leczniczymi niemającymi działania przeciwarytmicznego (
CHMP/ICH/2/04, note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
, zwanych dalej „wytycznymi QT”), które określają odpowiednie parametry do celów oceny ryzyka związanego z produktami leczniczymi mogącymi powodować wydłużenie odstępu QT. W szczególności, odstępując od wniosków zawartych we wspólnym sprawozdaniu oceniającym z dnia 11 października 2017 r., Komitet, z jednej strony, nie wyjaśnił, dlaczego dane i obliczenia przedstawione przez skarżącą uznano za nieistotne, a z drugiej strony, nie uwzględnił doświadczenia zdobytego po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu.
Po drugie, skarżąca uważa, że ta ocena ryzyka nie jest zgodna z obecną praktyką EMA i w konsekwencji narusza zasadę równego traktowania. W szczególności skarżąca podnosi, że w przeciwieństwie do podejścia przyjętego w ramach oceny innych produktów również przeznaczonych do leczenia schizofrenii, to znaczy lurazydonu i cyzaprydu, Komitet odmówił uwzględnienia licznych danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, które przedstawiła skarżąca, a w szczególności pozytywnych doświadczeń nabytych w odniesieniu do iloperydonu na innych rynkach, nawet przy uwzględnieniu wysokiego wskaźnika „niezgłoszonych przypadków”.
Po trzecie, skarżąca podnosi, że ponieważ Komitet nie wskazał powodów, dla których odstąpił od danych przedstawionych przez nią w odniesieniu do dwóch aspektów wymienionych w pkt 56 powyżej, wnioski Komitetu należy uznać za niewystarczająco uzasadnione, a w każdym wypadku za oczywiście błędne. W tym kontekście skarżąca uściśla, że wobec braku przekonującego uzasadnienia może jedynie domniemywać, że rozpatrywana w niniejszej sprawie decyzja odmowna była uzasadniona, z jednej strony, niczym niepopartym twierdzeniem naukowej grupy doradczej z października 2017 r., opartym na osobistej opinii jednego z jej członków, że iloperydon spowodował „bardzo dużą” liczbę nagłych i nieoczekiwanych zgonów, a z drugiej strony, udziałem w tej grupie eksperta, który wykonywał funkcje konsultanta produktu konkurującego z iloperydonem.
Komisja wnosi o oddalenie zarzutu pierwszego, który jej zdaniem zmierza nie tyle do podniesienia kwestii braku uzasadnienia, ile raczej do wyrażenia niezgody z wnioskami naukowymi, na których opiera się zaskarżona decyzja.
–
W przedmiocie poszanowania obowiązku uzasadnienia
Zgodnie z utrwalonym orzecznictwem uzasadnienie, jakiego wymaga art. 296 akapit drugi TFUE, powinno być dostosowane do charakteru danego aktu oraz przedstawiać w sposób jasny i jednoznaczny tok rozumowania instytucji, która wydała akt, tak aby umożliwić zainteresowanym poznanie powodów uzasadniających nałożenie danego środka, a właściwemu sądowi dokonanie jego kontroli. Wymóg uzasadnienia należy oceniać w świetle okoliczności konkretnej sprawy, w szczególności w świetle treści aktu, charakteru podniesionych argumentów, a także interesu, jaki w uzyskaniu wyjaśnień mogą mieć adresaci aktu lub inne osoby, których dotyczy on bezpośrednio i indywidualnie. Nie wymaga się, by uzasadnienie wyszczególniało wszystkie istotne okoliczności faktyczne i prawne, ponieważ kwestię, czy uzasadnienie aktu spełnia wymogi art. 296 TFUE, należy oceniać w świetle nie tylko jego treści, ale również jego kontekstu i całości zasad prawnych regulujących daną dziedzinę (zob. wyroki: z dnia 2 kwietnia 1998 r., Komisja/Sytraval i Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 28 marca 2017 r., Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Jeśli chodzi w szczególności o decyzje w sprawie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, art. 81 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004, zgodnie z którym wszelkie decyzje dotyczące przyznania, odmowy, zmiany, zawieszenia, wycofania lub unieważnienia pozwolenia na wprowadzenie do obrotu powinny określać szczegółowo przyczyny ich podjęcia, jedynie przypomina w sposób wyraźny ogólny obowiązek uzasadnienia ustanowiony w art. 296 akapit drugi TFUE (zob. podobnie wyrok z dnia 10 kwietnia 2014 r., Acino/Komisja,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, pkt
,
).
W niniejszej sprawie o odmowie przyznania spornego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zadecydowano na podstawie sprawozdania oceniającego Komitetu oraz opinii Komitetu (ta ostatnia została ujęta w załączniku I do zaskarżonej decyzji pod tytułem „Wnioski naukowe i powody odmowy przedstawione przez EMA”), które, jak przypomniano w rozważaniach wstępnych powyżej (zob. w szczególności pkt 32 powyżej), stanowią integralną część tej decyzji.
Otóż z aktów tych wynika, że względy naukowe – przeanalizowane na kilkudziesięciu stronach – dla których uznano, że iloperydon stanowi zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentów, w szczególności ze względu na jego potencjał arytmogenny, zostały jasno określone. W szczególności Komitet stwierdził w sprawozdaniu oceniającym, że przedłożone mu dane wskazywały, że pomimo zaproponowanych ŚMR ten produkt leczniczy powodował wydłużenie odstępu QT, co w pewnych sytuacjach mogło się okazać śmiertelne w skutkach dla pacjenta.
Natomiast w opinii Komitetu wśród powodów odmowy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wskazano, co następuje:
„Po uwzględnieniu wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i nieklinicznych (w tym z badania dotyczącego dokładnej oceny odstępu QTc, całego programu badań klinicznych oraz danych dotyczących przypadków niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym/nagłych zgonów odnotowanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu), stwierdza się, że iloperydon wykazuje zasadniczy potencjał arytmogenny zależny od poziomu ekspozycji na lek. Uważa się, że zaproponowane [ŚMR] nie pozwalają na przeciwdziałanie w należyty sposób ryzyku, które zidentyfikowano w tym konkretnym przypadku. Z tego względu bezpieczeństwo iloperydonu nie zostało wykazane w wystarczającym stopniu”.
Ogólniej rzecz biorąc, opinia i sprawozdanie oceniające Komitetu dokładnie wskazują uzasadnienie zaskarżonej decyzji. Przedstawiają one mianowicie w sposób jasny i jednoznaczny rozumowanie instytucji, która wydała akt, pozwalając skarżącej poznać powody uzasadniające nałożenie danego środka, a Sądowi dokonać kontroli jego legalności. Należy ponadto stwierdzić, że kwestia potencjału arytmogennego iloperydonu znalazła się w niniejszym przypadku w centrum obaw dotyczących bezpieczeństwa tej substancji, wyrażonych przez Komitet zarówno w pierwszej opinii Komitetu z dnia 20 lipca 2017 r., jak i w końcowym sprawozdaniu oceniającym z dnia 9 listopada tego samego roku (sporządzonym w ramach procedury powtórnego badania opinii w następstwie wniesionego przez skarżącą wniosku). Komitet między innymi uznał, że pomimo proponowanych ŚMR, w tym środków przedłożonych na etapie powtórnego badania wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, ryzyko wydłużenia odstępu QT pozostawało znaczne. W szczególności Komitet wyraził zaniepokojenie faktem, że wspomniana substancja ulega rozkładowi w organizmie przez enzymy wątrobowe, których aktywność mogła być ograniczona u niektórych pacjentów bądź też w wyniku stosowania innych leków. Ponieważ znaczenie tego ryzyka uznano za większe niż spodziewane korzyści, Komitet potwierdził swoją negatywną opinię w przedmiocie pozwolenia na dopuszczenie iloperydonu do obrotu.
Należy zatem uznać, że opinia i sprawozdanie oceniające Komitetu, na których opiera się zaskarżona decyzja, nie są obarczone brakiem uzasadnienia, ponieważ umożliwiły one zainteresowanym poznanie powodów uzasadniających nałożenie danego środka, a Sądowi – dokonanie jego kontroli.
Wydaje się zatem, że poprzez swoją argumentację skarżąca zamierza w rzeczywistości wykazać, że wnioski naukowe przyjęte przez Komitet są oczywiście błędne oraz że naruszają one zasadę równego traktowania.
To właśnie w świetle tych wstępnych wyjaśnień należy zbadać poszczególne zastrzeżenia skarżącej.
–
W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym ocena ryzyka związanego z iloperydonem nie jest zgodna z wytycznymi w sprawie wydłużenia odstępu QT/QTc
Skarżąca podnosi, że oceniając bezpieczeństwo iloperydonu, Komitet nie zastosował się do obowiązujących wytycznych, a w szczególności do wytycznych QT.
Na wstępie należy zauważyć, że organy odpowiedzialne między innymi za rozpatrywanie wniosków o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w tym EMA, mogą zostać wezwane do opracowania wytycznych nie tylko w przedmiocie rozpatrywania tych wniosków, ale również informowania wnioskodawców – w trosce o przejrzystość i przewidywalność – o parametrach, jakie uwzględnia się przy ocenie danych naukowych i technicznych, które są oni zobowiązani dostarczyć na poparcie wniosku.
O ile te „wytyczne” nie są prawnie wiążące, o tyle można je w pewnym stopniu uwzględnić jako elementy uzupełniające przy ocenie bilansu ryzyko–korzyść dla produktu leczniczego (zob. analogicznie wyrok z dnia 16 października 2003 r., AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, pkt
). Dotyczy to w szczególności przypadków, w których, tak jak w niniejszej sprawie, w grę wchodzą kwestie złożone pod względem technicznym lub naukowym.
Jeśli chodzi o wytyczne QT, o których mowa właśnie w niniejszej sprawie, ich racja bytu zasadza się na przypomnianym we wprowadzeniu do tych wytycznych stwierdzeniu, że niektóre produkty lecznicze wywołują niepożądany skutek w postaci opóźnienia repolaryzacji serca – zjawiska, które można zaobserwować jako wydłużenie czasu trwania tego, co powszechnie określa się mianem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym (zwanym dalej „EKG”) – tworząc ostatecznie warunki sprzyjające zjawisku nagłej śmierci.
W niniejszej sprawie jest bezsporne, że potencjał arytmogenny danej substancji, który można wykryć ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc, stanowi ryzyko oczywistej wagi, któremu należy nadać szczególne znaczenie przy ocenie produktów leczniczych przed ich wprowadzeniem do obrotu. Punkt 5.1 wytycznych QT uściśla w tym względzie, że „znaczące wydłużenie odstępu QT/QTc, z udokumentowanymi zaburzeniami rytmu lub bez takich zaburzeń, może uzasadniać niezatwierdzenie produktu leczniczego lub przerwanie prowadzonych nad nim prac klinicznych, zwłaszcza gdy produkt leczniczy nie przedstawia żadnej oczywistej korzyści w porównaniu z innym dostępnym leczeniem i gdy leczenie to wydaje się odpowiednie dla większości pacjentów”.
W niniejszej sprawie skarżąca zamierza zasadniczo poprzez swoją argumentację zakwestionować nieuwzględnienie wytycznych QT w odniesieniu do trzech aspektów, a mianowicie: definicji najgorszego możliwego scenariusza, uwzględnienia odpowiednich danych oraz progów, które należy zastosować w ramach oceny bezpieczeństwa produktów leczniczych.
Po pierwsze, jeśli chodzi o uwzględnienie w niniejszej sprawie „najgorszego możliwego scenariusza” (worst case scenario), wytyczne QT wyjaśniają między innymi, że „w ramach oceny ryzyka istotne jest zdefiniowanie »najgorszego możliwego scenariusza« dla produktów leczniczych, które wpływają na odstęp QT/QTc (to znaczy odstęp QT/QTc mierzony w docelowej populacji pacjentów w chwili maksymalnego działania produktu leczniczego i w warunkach najwyższego stężenia we krwi, które można osiągnąć w trakcie terapii)”.
Otóż Komitet stwierdził – nie popełniając przy tym oczywistego błędu w ocenie – że w ramach oceny ryzyka związanego z iloperydonem najgorszy możliwy scenariusz dotyczył tych pacjentów, którym przepisano również leki nieznacznie hamujące główne szlaki metaboliczne iloperydonu. Jak wyjaśniła Komisja w pismach procesowych, przyjmuje się, że potencjał arytmogenny iloperydonu wzrasta wraz z poziomem stężenia tej substancji we krwi. Innymi słowy, im wolniejszy jest metabolizm iloperydonu, tym bardziej pacjent jest narażony na działanie tej substancji i tym bardziej wzrasta związane z tym ryzyko.
Wbrew temu, co twierdzi skarżąca, aby dojść do takiego wniosku, Komitet nie ograniczył się do analizy teoretycznej, lecz uwzględnił wszystkie dane, które mu przekazano, a w szczególności przedstawione mu kliniczne i niekliniczne dane naukowe (zob. pkt 81–88 poniżej).
Ponadto – i w każdym wypadku – mimo że definicja najgorszego możliwego scenariusza ma, zgodnie z wytycznymi QT, pewne znaczenie w ramach oceny ryzyka stwarzanego przez produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT, to wydaje się, że w tym przypadku Komitet doszedł do wniosku, że bilans ryzyko–korzyść w odniesieniu do iloperydonu był ujemny niezależnie od rozważanej populacji, ponieważ z naukowego punktu widzenia trudno było a priori zidentyfikować populację, w której metabolizm iloperydonu był obniżony.
Komisja, wezwana podczas rozprawy do przedstawienia wyjaśnień dotyczących znaczenia i zakresu definicji „najgorszego możliwego scenariusza”, wyjaśniła – co nie zostało zakwestionowane – że szczególnie trudne, jeśli nie niemożliwe, było zdefiniowanie a priori czynników będących inhibitorami metabolizmu iloperydonu, ponieważ są one niezwykle liczne i nieprzewidywalne. Komisja w szczególności wskazała, że równoczesne spożywanie produktów konsumpcyjnych codziennego użytku lub produktów powszechnie dostępnych (takich jak na przykład rumianek, lukrecja czy witamina D) może spowalniać metabolizm iloperydonu – a tym samym narazić te osoby na ryzyko kardiologiczne, jakie stwarza ta substancja; dotyczy to nawet pacjentów, którzy z uwagi na swój profil genetyczny zasadniczo potrafią szybko metabolizować tę substancję.
Z powyższego wynika, że nie tylko definicja subpopulacji, dla której ryzyko stwarzane przez iloperydon jest zwiększone, nie jest obarczona oczywistym błędem w ocenie, lecz że ponadto, w każdym wypadku, Komitet przyjął, że wspomniane ryzyko istnieje niezależnie od rozważanej populacji czy scenariusza.
Po drugie, jeśli chodzi o elementy uwzględnione przez Komitet w celu stwierdzenia potencjału arytmogennego iloperydonu, to pochodzą one, jak wspomniano w opinii Komitetu, z czterech źródeł danych. Komitet odniósł się bowiem do „wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i nieklinicznych (w tym z badania dotyczącego dokładnej oceny odstępu QTc, całego programu badań klinicznych oraz danych dotyczących przypadków niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym/nagłych zgonów odnotowanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu”.
Przede wszystkim, w odniesieniu do danych przedklinicznych, Komitet zauważył, co następuje:
„Iloperydon i metabolit P88 wykazywały większe powinowactwo do kanału hERG niż inne środki neuroleptyczne, jak również potencjalnie wydłużony czas działania, w zależności od stężenia, we włóknach Purkiniego u psów Chociaż w badaniach psów nie zaobserwowano żadnego wpływu na EKG, uważa się, że iloperydon stwarza wysokie ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, co stanowi poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentów”.
Następnie, jeśli chodzi o pełne badanie odstępu QTc, w sprawozdaniu oceniającym Komitetu uściślono, co następuje:
„Stwierdza się, że pełne badanie 2328 odstępu QTc wykazało istnienie znacznego wydłużenia odstępu QT. Pacjenci zostali wybrani losowo w celu otrzymania iloperydonu (ILO) w dawce 8 mg dwa razy na dobę, ILO w dawce 12 mg dwa razy na dobę (maksymalna zalecana dawka terapeutyczna), ILO w dawce 24 mg raz na dobę, zyprazydonu w dawce 80 mg dwa razy na dobę (kontrola dodatnia) lub kwetiapiny w dawce 375 mg dwa razy na dobę (kontrola ujemna) pod nieobecność (okres 1) oraz w obecności pojedynczego (okres 2) i podwójnego (2D 6 i 3A 4 – okres 3) inhibitora metabolizmu. Fakt, że żaden z uczestników tego badania nie miał wartości odstępu QT lub QTc większej niż 500 ms, niekoniecznie jest uspokajający, ponieważ w tej grupie uczestników nie występowały żadne czynniki ryzyka; uczestnicy mieli normalny wyjściowy odstęp QT, a liczba uczestników badania (około 30 osób w grupie) była niewielka. Obserwacja zmiany wartości odstępu QTc o ponad 60 ms w czasie Tmax [czasie osiągnięcia maksymalnego stężenia substancji w osoczu] u siedmiu uczestników w grupach leczenia iloperydonem dowodzi istnienia potencjalnego znacznego zagrożenia dla bezpieczeństwa. Należy również zauważyć, w odniesieniu do tego samego badania, że na 94 pacjentów poddanych działaniu iloperydonu w różnych dawkach bez hamowania aktywności metabolicznej (okres leczenia 1) w drugoplanowej populacji odstępu QTc, u odpowiednio 43 i 2 pacjentów wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o ponad 30 i 60 ms”.
Ponadto w odniesieniu do całego programu badań klinicznych sprawozdanie oceniające Komitetu zawiera następujące stwierdzenia:
„Odnośnie do danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, w grupie »bezpieczeństwa« 1, u 4,5% pacjentów leczonych iloperydonem, niezależnie od dawki (4–24 mg/dobę), stwierdzono w pewnym momencie badań klinicznych wydłużenie o ponad 60 ms. W grupie »zyprazydon« (160 mg/dobę) wskaźnik ten wynosił 1,6%.
U 3 pacjentów odstęp QTcF przekraczał w pewnym momencie 500 ms (grupa, która otrzymała iloperydon w dawce 10–16 mg/dobę). Tego wyniku nie zaobserwowano w grupie »zyprazydon«, aczkolwiek mniej pacjentów poddano działaniu tego produktu leczniczego.
[…]
W grupie »iloperydon« wystąpiło więcej zgonów niż w jakiejkolwiek innej grupie; ponadto 6 z tych zgonów mogło być związanych z wydłużeniem odstępu QT (arytmia, nagłe zatrzymanie akcji serca i nagła śmierć). Biorąc pod uwagę fakt, że 4423 pacjentów zostało poddanych działaniu iloperydonu podczas programu badań klinicznych, 0,14% wszystkich pacjentów było ofiarami nagłej śmierci lub zgonu związanego z zaburzeniami sercowymi, co odpowiada NNH [numer needed to harm, liczba chorych, których należałoby leczyć, aby wystąpiło określone działanie niepożądane u jednego] równemu 714. Innymi słowy, na 714 pacjentów leczonych iloperydonem jeden poniesie nagłą śmierć lub będzie ofiarą zgonu o podłożu kardiologicznym”.
Ze wszystkich powyższych danych wynika, że wbrew temu, co twierdzi skarżąca, ustalono, że iloperydon może stwarzać niebezpieczeństwo wydłużenia odstępu QT o ponad 30 ms – a nie o średni poziom mieszczący się między 5 a 30 ms – która to okoliczność mogła narażać pacjentów na ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes i na ryzyko nagłej śmierci.
Wreszcie, jeśli chodzi o dane pochodzące z okresu po wprowadzeniu do obrotu, a w szczególności przypadki niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym lub nagłych zgonów, które zidentyfikowano w Stanach Zjednoczonych, należy przypomnieć, że w sprawozdaniu oceniającym Komitetu wskazano, co następuje:
„Na dzień 24 sierpnia 2016 r. w amerykańskiej globalnej bazie danych Vanda post-market surveillance (nadzór po wprowadzeniu do obrotu) zarejestrowano w sumie 33 zgony. 3 pacjentów zmarło we śnie, 6 było ofiarami nagłego zgonu, 6 zmarło z powodu problemów o podłożu kardiologicznym. Pozostałe zgony były spowodowane samobójstwem (6), nieznanymi przyczynami (7), innymi przyczynami (2) i zatorowością płucną (3)”.
Nawet zakładając – quod non – że, jak twierdzi skarżąca w replice, liczby zgonów o podłożu kardiologicznym w Stanach Zjednoczonych nie można uznać za „alarmującą”, Komitet mógł uznać, nie przekraczając granic przyznanego mu zakresu uznania przy ocenie przedłożonych mu danych naukowych, że liczba ta świadczy o proarytmogennym potencjale iloperydonu, a tym samym o zagrożeniu dla bezpieczeństwa, jakie stwarza ta substancja.
Okoliczność, że zidentyfikowane zagrożenie określono jako „potencjalne”, uzasadnia przyjęcie przez Komitet opinii negatywnej. W przeciwieństwie do tego, co twierdzi skarżąca, nie można wymagać od Komitetu wykazania istnienia „znacznego rzeczywistego ryzyka”, takiego jak znaczący wzrost śmiertelności związanej z chorobami serca.
W świetle wszystkich powyższych danych i rozważań, ujętych całościowo, jest oczywiste, że Komitet nie popełnił oczywistego błędu w ocenie oraz postąpił w sposób spójny z dokonanymi przez siebie ustaleniami medycznymi i naukowymi, dochodząc do wniosku, że istnieje populacja pacjentów, która w przypadku leczenia iloperydonem byłaby narażona na realne i niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa.
Po trzecie, jeśli chodzi o zasadność twierdzenia skarżącej, zgodnie z którym ryzyko wydłużenia odstępu QT związane z iloperydonem nie osiągnęło „progów budzących obawy”, określonych w wytycznych QT, należy zauważyć, że wytyczne te przewidują, że „[o] ile wydłużenie odstępu QT/QTc o ponad 500 ms lub o ponad 60 ms w stosunku do wartości referencyjnej często wykorzystuje się dla oznaczenia wartości progowej w celu potencjalnego odstawienia danego produktu leczniczego, o tyle dokładne kryteria wybrane dla określonego badania zależą od poziomu tolerancji ryzyka uznanego za odpowiedni dla danego wskazania i dla danej grupy pacjentów”.
Wynika z tego, że wytyczne QT nie określają progu, który byłby bezwzględnie reprezentatywny do celów określenia ryzyka mogącego prowadzić do wniosku, że dany produkt leczniczy nie jest bezpieczny, a tym bardziej progu, którego samo przekroczenie mogłoby uzasadniać odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Dlatego też, jeżeli, jak zauważył ponadto Komitet, „wydłużenie o ponad 60 ms w stosunku do wartości referencyjnej podczas leczenia farmakologicznego budzi obawy i zasadniczo prowadzi do zaprzestania stosowania produktu leczniczego”, nie można wykluczyć, że produkt leczniczy powodujący wydłużenie odstępu QT poniżej tej wartości może, w pewnych okolicznościach, stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa.
Ponadto – i w każdym wypadku – Komitet w swojej opinii przytoczył między innymi następujący wniosek:
„W analizie wyników pełnego badania odstępu QTc na 94 pacjentów poddanych działaniu iloperydonu w różnych dawkach bez hamowania aktywności metabolicznej w drugoplanowej populacji odstępu QTc, u odpowiednio 43 i 2 pacjentów wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF o ponad 30 i 60 ms”.
Wniosek ten opiera się na pewnej liczbie danych klinicznych wymienionych w sprawozdaniu oceniającym Komitetu w następujący sposób:
„Odnośnie do danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, w grupie »bezpieczeństwa« 1, u 4,5% pacjentów leczonych iloperydonem, niezależnie od dawki (4–24 mg/dobę), stwierdzono w pewnym momencie badań klinicznych wydłużenie o ponad 60 ms. W grupie »zyprazydon« (160 mg/dobę) wskaźnik ten wynosił 1,6%.
U 3 pacjentów odstęp QTcF przekraczał w pewnym momencie 500 ms (grupa, która otrzymała iloperydon w dawce 10–16 mg/dobę). Tego wyniku nie zaobserwowano w grupie »zyprazydon«, aczkolwiek mniej pacjentów poddano działaniu tego produktu leczniczego”.
Z rozważań tych wynika, że zarówno opinia, jak i sprawozdanie Komitetu jasno i zgodnie z wytycznymi QT wyjaśniają, z jakich powodów wyniki przedstawionych badań klinicznych, które obejmowały różne metody obliczania i prezentacji, świadczą o tym, że stosowanie iloperydonu wiąże się z rzeczywistym ryzykiem wystąpienia arytmii serca (częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes), mogącej spowodować nagłą śmierć.
–
W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym sprawozdanie oceniające Komitetu jest niezgodne z obecną praktyką EMA, ponieważ nie uwzględnia pozytywnych doświadczeń zdobytych po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu
Skarżąca podnosi, że Komitet odmówił uwzględnienia danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu, w szczególności danych zebranych w Stanach Zjednoczonych po wprowadzeniu tej substancji do obrotu. Odmowa ta jest nie tylko sprzeczna z obecną praktyką EMA, ale narusza również zasadę równego traktowania, ponieważ Komitet w przeszłości uwzględniał takie dane przy wydawaniu pozwoleń dla innych produktów leczniczych.
Z powyższą argumentacją nie można się zgodzić.
Po pierwsze, nie można przyjąć twierdzenia skarżącej, zgodnie z którym EMA nie uwzględniła w niniejszej sprawie danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Z akt sprawy wynika bowiem, że Komitet faktycznie uwzględnił doświadczenia zdobyte po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu, w szczególności na rynku amerykańskim, ale uznał je za niejednoznaczne.
I tak, w pkt 2.6 w sprawozdaniu oceniającym Komitetu w podtytule „Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu” (Post marketing experience) wskazano, co następuje:
„[N]a dzień 24 sierpnia 2016 r. w amerykańskiej globalnej bazie danych Vanda post-market surveillance (nadzór po wprowadzeniu do obrotu) zarejestrowano w sumie 33 zgony. 3 pacjentów zmarło we śnie, 6 było ofiarami nagłego zgonu, 6 zmarło z powodu problemów o podłożu kardiologicznym. Pozostałe zgony były spowodowane samobójstwem (6), nieznanymi przyczynami (7), innymi przyczynami (2) i zatorowością płucną (3)”.
W sprawozdaniu tym jednak uściślono, w następujący sposób, że dostarczonych przez skarżącą danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu do obrotu nie uznano za wiarygodne:
„Jeśli chodzi o doświadczenia zdobyte po wprowadzeniu do obrotu, trudno jest wyciągnąć wnioski z obliczeń dokonanych przez skarżącą i dotyczących zwiększonej śmiertelności ze względu na trudności napotkane przy ocenie współczynnika zgodności i zakładanego współczynnika zaniżenia. Z jakościowego punktu widzenia w opinii oceniającego oraz biorąc pod uwagę wiek pacjenta, okres, jaki upłynął od rozpoczęcia leczenia, i okoliczności zgonu, 15 przypadków można uznać za bardzo prawdopodobnie związane z iloperydonem. Co najmniej jeden śmiertelny przypadek mógł być poprzedzony arytmią komorową i częstoskurczem komorowym typu torsades de pointes”.
Jak wyjaśniła Komisja w pismach procesowych oraz podczas rozprawy, Komitet – przed przystąpieniem do jakościowego badania danych dotyczących okresu po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu – dokonał oceny analizy ilościowej tych samych danych przedstawionych przez skarżącą.
Uznano jednak, że ta analiza ilościowa była niewiarygodna z powodu dwóch niedociągnięć metodologicznych.
Pierwsze zidentyfikowane niedociągnięcie dotyczyło okoliczności, że porównanie przedstawione przez skarżącą w celu wykazania braku zwiększonej śmiertelności opierało się na nieporównywalnych populacjach. W sprawozdaniu oceniającym Komitetu w tym względzie wyjaśniono:
„Dostępne dane oraz brak zamienności (a także w pewnym stopniu porównywalności) pomiędzy porównywanymi populacjami nie pozwalają wykluczyć, potwierdzić lub skwantyfikować wzrostu śmiertelności z przyczyn o podłożu kardiologicznym w programie badań klinicznych”.
Drugim niedociągnięciem, jakim zdaniem Komitetu była obarczona analiza ilościowa przedstawiona przez skarżącą, była okoliczność, że dokonany przez skarżącą wybór współczynnika zaniżenia był arbitralny i nie można było go uwzględnić. W sprawozdaniu oceniającym Komitetu w tym względzie wskazano, co następuje:
„Podobnie wydaje się niemożliwe oszacowanie zakresu zaniżenia liczby zgonów związanych z iloperydonem. Nie można uznać, że dane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu zapewniają znaczące gwarancje w zakresie bezpieczeństwa kardiologicznego. Istnieją różne powody, dla których można zakładać bardzo znaczące zaniżenie liczby zgonów związanych z iloperydonem. Biorąc pod uwagę brak markerów post mortem, zazwyczaj nie można wykazać z całą pewnością, że nagły zgon o podłożu kardiologicznym jest wynikiem jatrogennego wydłużenia odstępu QT i arytmii komorowej. Nawet jeśli podejrzewa się, że jest to prawdopodobna przyczyna zgonu, nie można stwierdzić możliwego związku przyczynowego z leczeniem, ponieważ wydłużenie odstępu QT jest dobrze znanym efektem działania iloperydonu”.
Należy podkreślić, że z uwagi na zakres uznania, jakim dysponują organy odpowiedzialne za badanie danych naukowych dostarczonych na poparcie wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, wnioski i oceny Komitetu można by zakwestionować tylko wówczas, gdyby w świetle akt ustalono, że pozostają one bez związku z ustaleniami medycznymi i naukowymi. Tymczasem skarżąca nie zdołała wykazać, z jakich powodów należałoby uznać, że tak właśnie było w niniejszym przypadku. Nie była ona zatem w stanie wyjaśnić, z jakich powodów dane ilościowe, które przedstawiła na poparcie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, mogły podważyć ocenę, zgodnie z którą iloperydon posiada potencjał arytmogenny, a tym samym podważyć istnienie ryzyka zidentyfikowanego przez Komitet.
W tym kontekście należy przypomnieć, że wymóg zapewnienia bezpieczeństwa w dziedzinie ochrony zdrowia publicznego (zob. podobnie wyrok z dnia 19 kwietnia 2012 r., Artegodan/Komisja,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo) oznacza, że organy mogą, w razie wątpliwości co do wiarygodności informacji dostarczonych na poparcie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, opowiedzieć się za odmową wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Tymczasem w niniejszej sprawie skarżąca nie była w stanie wykazać, że wnioski, do których doszedł Komitet w odniesieniu do danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu do obrotu, zidentyfikowanych w państwach trzecich, w szczególności w Stanach Zjednoczonych, były niespójne lub obarczone błędem w analizie. W tej kwestii sprawozdanie oceniające Komitetu zawiera uzasadnienie pozwalające ocenić względy, na których opiera się opinia Komitetu, a także ustala zrozumiały związek między odpowiednimi ustaleniami naukowymi a przyjętymi wnioskami.
Po drugie, skarżąca nie była w stanie wykazać, że Komisja odstąpiła od stosowanej do tej pory praktyki uwzględniania danych pochodzących z okresu po wprowadzeniu do obrotu, które są dostarczane na poparcie wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu niektórych produktów leczniczych, w szczególności lurazydonu i cyzaprydu. Uznając dostarczone przez skarżącą dane pochodzące z okresu po wprowadzeniu do obrotu za mało przekonujące, Komitet nie odpowiedział skarżącej odmową uwzględnienia co do zasady takich danych do celów oceny bezpieczeństwa iloperydonu, lecz starał się zweryfikować ich wiarygodność naukową.
–
W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym uwagi grupy ekspertów ad hoc z dnia 30 października 2017 r. wywarły nieuzasadniony wpływ na Komitet
Skarżąca podnosi w istocie, że ponieważ Komitet nie uzasadnił swojej decyzji o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, może jedynie „domniemywać”, że zaskarżoną decyzję tłumaczą dwa elementy, a mianowicie, po pierwsze, niczym niepoparte twierdzenie naukowej grupy doradczej z października 2017 r., oparte na osobistej opinii jednego z jej członków, że iloperydon spowodował „bardzo dużą” liczbę nagłych i nieoczekiwanych zgonów, a po drugie, udział w tej grupie eksperta, który wykonywał funkcje konsultanta w przedsiębiorstwie produkującym produkt leczniczy konkurujący z iloperydonem.
Z powyższą argumentacją nie można się zgodzić.
Po pierwsze, jeśli chodzi o twierdzenie, że naukowa grupa doradcza z października 2017 r. wywarła nieuzasadniony wpływ na Komitet, to jest ono niczym niepoparte.
W tym względzie należy przypomnieć, że grupa ta została zwołana w następstwie wniosku złożonego w tym celu przez skarżącą zgodnie z art. 62 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004 w ramach procedury powtórnego badania opinii.
Jak przypomniała Komisja, nie wykazano, że ta grupa ekspertów naukowych, która pełniła wyłącznie funkcję doradczą i której sprawozdania nie były zatem wiążące dla Komitetu, miała nieuzasadniony wpływ na przygotowanie sprawozdania oceniającego Komitetu.
Po drugie, należy wypowiedzieć się w przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym jeden z członków naukowej grupy doradczej z października 2017 r. wykonywał funkcje konsultanta produktu konkurencyjnego, mimo że iloperydon był wówczas w trakcie oceny. Jak podkreśliła Komisja, zgodnie z polityką EMA w zakresie zarządzania konkurencyjnymi interesami, eksperci, którzy deklarują, że obecnie świadczą usługi doradcze w odniesieniu do konkretnego produktu, mogą uczestniczyć w posiedzeniach naukowej grupy doradczej lub grupy ekspertów ad hoc z zastrzeżeniem, że nie mogą uczestniczyć w grupie, gdy ma ona doradzać w sprawie tego konkretnego zgłoszonego produktu. Tymczasem w niniejszej sprawie dwie grupy ekspertów ad hoc zajmowały się iloperydonem, a nie produktem zawartym w deklaracji o braku konfliktu interesów eksperta (a mianowicie kariprazyny). Dlatego też po dokonaniu oceny dokumentów dotyczących deklaracji o braku konfliktu interesów zgodnie z ustalonymi procedurami stwierdzono, że nie zachodzi konflikt interesów w odniesieniu do omawianego eksperta i zezwolono mu na pełne uczestnictwo w dwóch grupach ekspertów ad hoc.
Jednakże skarżąca wskazała w replice, że nie zamierzała formułować pozytywnego twierdzenia dotyczącego „konfliktu interesów”, lecz jedynie podjąć próbę wytłumaczenia rozumowania przyjętego przez Komitet w braku, jej zdaniem, przekonującego uzasadnienia w zaskarżonej decyzji.
Skarżąca, wezwana na rozprawie do wyjaśnienia dokładnego zakresu swoich twierdzeń, potwierdziła, że nie zamierzała podnosić naruszenia zasady bezstronności lub jakiegokolwiek konfliktu interesów – co zostało odnotowane w protokole z rozprawy – a swoją argumentację uplasowała w kontekście braku uzasadnienia.
W związku z tym należy oddalić jako bezzasadne zarówno twierdzenie dotyczące nieuzasadnionego wpływu naukowej grupy doradczej z października 2017 r. na Komitet, jak i twierdzenie dotyczące ewentualnego nieuzasadnionego wpływu eksperta, który uczestniczył we wspomnianej grupie.
Mając na względzie całość powyższych rozważań, zarzut pierwszy należy oddalić jako bezzasadny.
W przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego tego, że ocena proponowanych ŚMR w odniesieniu do iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie, jak również naruszeniem zasady proporcjonalności, o której mowa w art. 5 ust. 1 i 4 TUE, oraz zasady równego traktowania
W ramach zarzutu drugiego skarżąca zasadniczo krytykuje stwierdzenie, zgodnie z którym „proponowane ŚMR nie pozwalają na przeciwdziałanie w należyty sposób ryzyku, które zidentyfikowano […]”, co ostatecznie doprowadziło EMA do wniosku, że w niniejszej sprawie istniał ujemny bilans ryzyko–korzyść. Skarżąca kwestionuje zatem ocenę ŚMR proponowanych dla iloperydonu, wśród których znajdowała się możliwość, że pozwolenie na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu zostanie ograniczone do leczenia nim jako lekiem drugiego wyboru. Skarżąca podnosi, że ocena ta jest nie tylko obarczona brakiem uzasadnienia i oczywistymi błędami w ocenie (pierwsze zastrzeżenie), lecz także narusza zasady proporcjonalności i równego traktowania (drugie zastrzeżenie).
Komisja odpiera argumenty skarżącej i wnosi o oddalenie niniejszego zarzutu.
Przed przystąpieniem do analizy poszczególnych zastrzeżeń podniesionych przez skarżącą w ramach niniejszego zarzutu należy uściślić, że celem ŚMR jest, ogólnie rzecz biorąc, zapobieżenie wystąpieniu lub zmniejszenie – ostatecznie nieuniknionych – działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, bądź też ograniczenie ich wagi lub wpływu na pacjenta, jeśli takie działania niepożądane wystąpią. Celem tych ŚMR jest optymalizacja bezpiecznego i efektywnego stosowania produktu farmaceutycznego w całym jego cyklu życia. Wśród podmiotów działających w dziedzinie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii powszechnie przyjmuje się, że zarówno planowanie oraz wdrażanie ŚMR, jak i ocena ich skuteczności są kluczowymi elementami zarządzania ryzykiem. Wystarczający lub niewystarczający charakter przedstawionych ŚMR może mieć zatem kluczowe znaczenie przy podejmowaniu decyzji w sprawie pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu.
W niniejszej sprawie proponowane ŚMR obejmowały nie tylko środki „rutynowe”, to znaczy tradycyjne wskazania i ostrzeżenia znajdujące się w instrukcjach użytkowania i streszczeniu właściwości produktu, ale również bardziej zaawansowane towarzyszące środki medyczne, takie jak genotypowanie i monitorowanie za pomocą EKG. W uzupełnieniu do wszystkich proponowanych środków skarżąca podniosła również, że należało rozważyć zastosowanie leczenia iloperydonem jako lekiem drugiego wyboru.
–
W przedmiocie zastrzeżenia, zgodnie z którym ocena ŚMR narusza obowiązek uzasadnienia i jest obarczona oczywistymi błędami w ocenie
Skarżąca podnosi, że ocena ŚMR, które przedłożyła na poparcie swojego wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jest obarczona brakiem uzasadnienia, a w każdym wypadku jest oczywiście błędna. Zdaniem skarżącej Komitet nie przedstawił w sprawozdaniu oceniającym wiarygodnych powodów, dla których zaproponowanych ŚMR, obejmujących możliwość ograniczenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu do przypadków leczenia w drugim wyborze (to znaczy do przypadków, gdy inne produkty nie są skuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentów), nie uznano za wystarczające w celu zarządzania ryzykiem w zakresie bezpieczeństwa, które stwarza iloperydon.
Skarżąca podkreśla, że w celu zarządzania ryzykiem związanym z wydłużeniem odstępu QT przedstawiła cztery rodzaje ŚMR często stosowanych na rynku Unii, w szczególności w odniesieniu do produktów przeznaczonych do leczenia schizofrenii. Po pierwsze, skarżąca twierdzi, że – jak zwykle ma to miejsce – w streszczeniu właściwości produktu leczniczego oraz w instrukcji użytkowania przeznaczonej dla pacjentów zawarła surowe ostrzeżenia i szczególne środki ostrożności dotyczące użytkowania, które wskazywały, że produkt może powodować wydłużenie odstępu QT i wywoływać skutki uboczne, oraz wspominały o odnotowanych przypadkach nagłych zgonów. Po drugie, skarżąca wskazuje, że zgodnie z obecną praktyką i z zaleceniami Komitetu w tym zakresie wspomniała o środkach ostrożności dotyczących stosowania, a nawet o przeciwwskazaniach, aby zapobiec podawaniu iloperydonu pacjentom, u których występuje stosunkowo wysokie ryzyko, to znaczy pacjentom, którzy byli z natury narażeni na ryzyko wystąpienia skutków ubocznych teoretycznie związanych z wydłużeniem odstępu QT. Po trzecie, skarżąca zaproponowała – nadal zgodnie z zaleceniami Komitetu – by w streszczeniu właściwości produktu wskazać, że u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie w celu zidentyfikowania pacjentów o określonym genotypie, dla których iloperydon powinien być przeciwwskazany. Po czwarte, skarżąca zgodziła się zaproponować ograniczenie rozpoczęcia leczenia iloperydonem do tych warunków klinicznych, w których dostępny jest kardiolog, oraz zaproponowała wymaganie monitorowania za pomocą EKG przed leczeniem iloperydonem i w jego trakcie.
Skarżąca podnosi, że połączenie tych czterech ŚMR oraz propozycja ograniczenia leczenia iloperydonem do przypadków leczenia „w drugim wyborze”, którą przedłożyła, jak zasugerowała naukowa grupa doradcza utworzona w maju 2017 r., w ramach wniosku o powtórne zbadanie opinii, z zastosowaniem złożonego algorytmu leczenia, powinny były doprowadzić Komitet do wniosku, że należycie zarządza się przedstawionymi zagrożeniami, czego Komitet nie uczynił. Wnioski Komitetu, w których nie wykazano żadnego zrozumiałego związku między ustaleniami naukowymi, są zatem obarczone brakiem uzasadnienia i oczywistymi błędami w ocenie, w szczególności w odniesieniu do badania środków dotyczących genotypowania i zastosowania EKG, jak również proponowanego zastosowania w drugim wyborze.
W niniejszej sprawie należy przypomnieć, że Komitet uznał, iż proponowane ŚMR były niewystarczające, aby w odpowiedni sposób zarządzać wykrytym ryzykiem, a mianowicie znacznym potencjałem arytmogennym iloperydonu.
Opinia Komitetu, zawarta w załączniku I do zaskarżonej decyzji, przedstawia następujące podsumowanie:
„Biorąc pod uwagę złożony związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na iloperydon a zaburzeniami takimi jak częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, w tym czynniki nieznane i losowe oraz czynniki, które mogą się zmieniać w sposób nieprzewidywalny, uznaje się, że proponowane [ŚMR] nie pozwalają na przeciwdziałanie ryzyku, które zidentyfikowano w praktyce klinicznej. Na przykład propozycja wykonania EKG w oszacowanym czasie Tmax może nie pozwalać na określenie rzeczywistego czasu Tmax ze względu na czynniki o charakterze wewnętrzpochodnym lub zewnątrzpochodnym, prowadzące do niedoszacowania wydłużenia odstępu QTcF.
Ponadto wykonalność pomyślnego wdrożenia pełnego zestawu środków we wszystkich warunkach klinicznych budzi wątpliwości ze względów praktycznych (na przykład dostępności odpowiednio wykwalifikowanych kardiologów), o czym wspominali eksperci na spotkaniu ad hoc”.
W sprawozdaniu oceniającym Komitetu wyjaśniono natomiast powody, dla których proponowane ŚMR uznano za niewystarczające.
Wynika z niego między innymi, że na etapie pierwszego badania przedmiotowego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w niniejszej sprawie Komitet wskazał, co następuje:
„Po uwzględnieniu wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i nieklinicznych (w tym z badania dotyczącego dokładnej oceny odstępu QTc, całego programu badań klinicznych oraz danych dotyczących przypadków niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym/nagłych zgonów odnotowanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu), stwierdza się, że iloperydon wykazuje zasadniczy potencjał arytmogenny zależny od poziomu ekspozycji na lek. Fakt, że metabolizm iloperydonu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A 4 i CYP2D 6, zwiększa ryzyko interakcji międzylekowych i sprawia, że metabolizm tego produktu leczniczego jest niezwykle wrażliwy na polimorfizmy genetyczne. ŚMR, takich jak genotypowanie CYP2D 6 lub szeroko zakrojone monitorowanie EKG, nie uważa się za wystarczające do zminimalizowania tego ryzyka”.
Ze sprawozdania oceniającego Komitetu wynika również, że Komitet, na etapie powtórnego badania wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, podtrzymał swoje wnioski, zgodnie z którymi proponowane ŚMR nie były wystarczające z następujących powodów:
„Należy przyjąć, że w przypadku produktu niszowego przeznaczonego do stosowania u ograniczonej liczby pacjentów proponowane [ŚMR] wydają się wykonalne w niektórych, ale prawdopodobnie nie wszystkich, warunkach klinicznych Unii. Jednakże kwestionuje się zdolność proponowanych środków do odpowiedniej odpowiedzi na ryzyko z uwagi na istnienie znanych i nieznanych źródeł zmiennych. Można podać kilka przykładów tych ostatnich, ale z definicji niemożliwe jest sporządzenie wyczerpującej listy:
–
zalecenie polegające na wykonaniu EKG w czasie Tmax mogą uniemożliwiać czynniki wewnątrzpochodne lub zewnątrzpochodne;
–
wzrost ekspozycji z niestanowiącymi przeciwwskazania inhibitorami metabolizmu iloperydonu może podlegać znaczącej zmienności przy niewielkim marginesie bezpieczeństwa.
Podobnie nie można przyjąć propozycji obniżenia progu przeciwwskazań dla [iloperydonu] poprzez przyjęcie jako punktu odniesienia odstępu QT na początkowym etapie ze względu na zmienność tego środka u tej samej osoby w danej populacji”.
W części zatytułowanej „Wnioski i zaktualizowana ocena bilansu ryzyko–korzyść”, zawartej w pkt 4 sprawozdania oceniającego Komitetu, Komitet stwierdził, co następuje:
„Po uwzględnieniu wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i nieklinicznych (w tym z badania dotyczącego dokładnej oceny odstępu QTc, całego programu badań klinicznych oraz danych dotyczących przypadków niewyjaśnionych zgonów o podłożu kardiologicznym/nagłych zgonów odnotowanych w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu), stwierdza się, że iloperydon wykazuje zasadniczy potencjał arytmogenny zależny od poziomu ekspozycji na lek. Uważa się, że zaproponowane ŚMR nie pozwalają na przeciwdziałanie w należyty sposób ryzyku, które zidentyfikowano w tym konkretnym przypadku. Z tego względu bezpieczeństwo iloperydonu nie zostało wykazane w wystarczającym stopniu”.
Należy zauważyć, że z jednej strony, opinia i sprawozdanie oceniające Komitetu, na których opiera się zaskarżona decyzja, nie są obarczone niewystarczającym uzasadnieniem w odniesieniu do ŚMR, a z drugiej strony, że Komitet w sprawozdaniu oceniającym sformułował, zgodnie z wymogami orzecznictwa, szereg wiarygodnych powodów na poparcie swojego wniosku, zgodnie z którym proponowane ŚMR nie były w stanie złagodzić potencjalnych skutków ubocznych iloperydonu.
W pierwszej kolejności, jeśli chodzi o dwie pierwsze kategorie proponowanych ŚMR, określane jako „rutynowe”, a mianowicie wskazania i ostrzeżenia zawarte w streszczeniu właściwości produktu oraz w instrukcjach – jak uściśliła Komisja w odpowiedzi na skargę – z całości tych wskazówek wynika, że ze względu na powagę zidentyfikowanego ryzyka wykluczono trafność „zwykłych” ŚMR, takich jak ostrzeżenia w streszczeniu właściwości produktu i instrukcjach użytkowania.
W drugiej kolejności, w odniesieniu do ŚMR polegających na wykorzystaniu genotypowania wydaje się, że Komitet uznał go zasadniczo za niewystarczający z dwóch głównych powodów.
Po pierwsze, Komitet stwierdził, że genotypowanie może jedynie częściowo kontrolować ryzyko spowodowane ekspozycją na iloperydon. Jak wyjaśniła Komisja w pismach procesowych, ponieważ wiadomo, że potencjał arytmogenny tej substancji zwiększa się wraz z ekspozycją, uznano, że im wyższy wskaźnik obecności tej substancji we krwi, tym większe ryzyko wystąpienia u pacjenta arytmii serca, która może być dla niego śmiertelna w skutkach. I odwrotnie, im szybciej metabolizowany jest iloperydon, tym to ryzyko jest mniejsze. Tymczasem z danych przekazanych Komitetowi wynika, że iloperydon jest zasadniczo metabolizowany przez dwa enzymy: cytochrom P450 3A 4 (CYP3A 4) i cytochrom P450 2D 6 (CYP2D 6), których działanie może być hamowane przez przyjmowanie leków. Otóż w takim przypadku genotypowanie nie pozwala na zidentyfikowanie w sposób wystarczająco niezawodny pacjentów, u których zażywanie iloperydonu generuje znaczne ryzyko.
Komitet przedstawia jasno tę analizę w sprawozdaniu oceniającym w następujący sposób:
„Wzrost Cmax [maksymalnego stężenia w osoczu] do 2,3 raza obserwowany przy inhibicji metabolizmu jest nie bez znaczenia, a przede wszystkim stanowi wartość średnią; nie opisuje stopnia, w jakim niektóre osoby mogą doświadczyć znacznie większego wzrostu stężenia iloperydonu w osoczu w obecności silnych inhibitorów CYP3A 4 i CYP2D 6. Zależy to od aktywności drugorzędnych szlaków metabolicznych iloperydonu, które mogą być bardzo zmienne. Przy ocenie ryzyka związanego z [częstoskurczem komorowym typu torsades de pointes] spowodowanym produktem leczniczym uśredniony wpływ na populację jest mniej istotny niż najgorszy możliwy scenariusz. Brak jest jakichkolwiek danych pozwalających ustalić prawdopodobne skutki koncentracji produktów leczniczych u pacjentów z niską aktywnością drugorzędnych szlaków metabolicznych iloperydonu w obecności słabych inhibitorów CYP3A 4 i CYP2D 6”.
Wdrugiej kolejności, nawet zakładając, że ekspozycję na iloperydon można w zadowalający sposób kontrolować poprzez zastosowanie genotypowania, ze sprawozdania oceniającego Komitetu wynika, że stwierdzono, iż pomimo istnienia a priori oczywistego związku pomiędzy wydłużeniem odstępu QT (a zatem potencjałem arytmogennym) a wspomnianą ekspozycją ta ostatnia nie była jedynym czynnikiem związanym ze stosowaniem iloperydonu, który może powodować takie skutki jak częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes mogący prowadzić do śmierci pacjenta. Innymi słowy, stwierdzono, że kontrola ekspozycji na iloperydon, w szczególności poprzez genotypowanie, nie była wystarczająca, aby odpowiednio zmniejszyć ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego.
I tak, Komitet wyjaśnił w sprawozdaniu oceniającym, co następuje:
„Eksperci zaobserwowali, że związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na iloperydon a zaburzeniami takimi jak częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes ma charakter złożony i obejmuje pewną liczbę czynników nieznanych i losowych, które z definicji bardzo trudno jest kontrolować w ramach dowolnego planu minimalizacji ryzyka, jaki należy wdrożyć w warunkach klinicznych”.
W trzeciej kolejności, jeśli chodzi o ocenę ŚMR polegających na zastosowaniu EKG, mutatis mutandis znajdują zastosowanie wnioski dotyczące wykorzystania genotypowania.
Zastosowanie tych ŚMR w czasie „Tmax”, który polega na oszacowaniu czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu, uznano za niewystarczająco skuteczne, z uwagi na szereg czynników wewnątrzpochodnych (związanych z każdym pacjentem) i zewnątrzpochodnych (związanych z dostępnością w danych warunkach klinicznych lekarza kardiologa w celu monitorowania pacjentów ze schizofrenią).
Co do wykorzystania EKG na etapie początkowym, to znaczy na etapie, na którym rozważa się przepisanie iloperydonu, Komitet zauważył, że niekoniecznie dostarcza ono wiarygodnych informacji na temat odstępu QT u pacjenta. Tak więc w sprawozdaniu oceniającym Komitetu stwierdzono, że „nie można przyjąć propozycji obniżenia progu przeciwwskazań dla [iloperydonu] poprzez przyjęcie jako punktu odniesienia odstępu QT na początkowym etapie ze względu na zmienność tego środka u tej samej osoby w danej populacji”.
Innymi słowy, zdaniem Komitetu, ponieważ wartości zebrane za pomocą EKG są u różnych osób bardzo różne, a zatem – nieprzewidywalne, stosowanie monitorowania za pomocą EKG nie wydaje się w pełni zadowalającym środkiem kontroli skutków stosowania iloperydonu. Nie wydaje się zatem możliwe ustalenie wartości, która mogłaby służyć zainteresowanym specjalistom jako ostrzeżenie. Ostatecznie, zdaniem Komitetu, istniały zatem powody, aby wątpić w wiarygodność tego narzędzia jako środka kontroli ryzyka, jakie stwarza iloperydon.
W czwartej kolejności, w odniesieniu do propozycji stosowania iloperydonu jako leku „drugiego wyboru”, to znaczy w przypadku, gdy leczenie pacjenta innym produktem leczniczym nie okazało się zadowalające, należy zbadać, w uzupełnieniu do wcześniejszych rozważań, czy istnieje zrozumiały związek między ustaleniami naukowymi, które przekazano EMA, a negatywnym zaleceniem, z którym mamy do czynienia w niniejszej sprawie.
W tym względzie z akt sprawy przedłożonych Sądowi wynika, że w następstwie negatywnej opinii wydanej przez Komitet w dniu 20 lipca 2017 r. i na poparcie wniosku o powtórne zbadanie opinii skarżąca zaproponowała, aby iloperydon był „wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych jako lek drugiego wyboru”.
W tej persepktywie skarżąca zidentyfikowała w całej populacji dwie podkategorie, dla których zamierzała wykazać dodatni bilans ryzyko–korzyść dla iloperydonu, a mianowicie, po pierwsze, pacjentów ze schizofrenią, których stan był stabilny, a po drugie, pacjentów, którzy przechodzili epizod zaostrzenia choroby i których stanu nie można było w pełni ustabilizować za pomocą innego produktu leczniczego ze względu na problem tolerancji.
Bilans ryzyko–korzyść uznano jednak za ujemny z uwagi na poważne problemy w zakresie bezpieczeństwa we wspomnianych dwóch subpopulacjach (podobnie jak i w całej populacji). W tym względzie w sprawozdaniu oceniającym Komitetu wykazano zrozumiały związek między ustaleniami medycznymi lub naukowymi a zawartymi w nim wnioskami dotyczącymi stosowania iloperydonu jako leku drugiego wyboru.
Jeśli, jak zgodnie przyznają strony, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby w zakresie opieki medycznej u pacjentów cierpiących na schizofrenię, w szczególności u pacjentów cierpiących na akatyzję, to sytuacja ta dotyczy, zgodnie z danymi dostarczonymi w trakcie procedury powtórnego badania opinii w niniejszej sprawie, pacjentów, którzy potrzebowaliby dostępu do produktu leczniczego niemającego w ogóle lub prawie w ogóle tendencji do wywoływania takich zaburzeń. Tymczasem tak nie jest w przypadku iloperydonu, który, jak wskazał Komitet w sprawozdaniu oceniającym, ma „niską, ale nie skrajnie niską tendencję do wywoływania objawów pozapiramidowych w szerokim znaczeniu tego słowa”.
W piątej i ostatniej kolejności, jeśli chodzi o twierdzenie, zgodnie z którym Komitet nie podał powodów, z jakich proponowane ŚMR, rozpatrywane jako całość, a nie oddzielnie, nie były wystarczające do zarządzania ryzykiem w zakresie bezpieczeństwa stwarzanym przez iloperydon, to jest ono pozbawione podstaw.
W tym względzie należy przypomnieć, że w opinii Komitetu stwierdzono, że „biorąc pod uwagę złożony związek przyczynowy między ekspozycją na iloperydon a zaburzeniami takimi jak częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, w tym czynniki nieznane i losowe oraz czynniki, które mogą się zmieniać w sposób nieprzewidywalny, uznaje się, że proponowane [ŚMR] nie pozwalają na przeciwdziałanie ryzyku, które zidentyfikowano w praktyce klinicznej”.
Jak wynika to również ze stanowiska grupy ad hoc z dnia 30 października 2017 r., stwierdzono, że niezależnie od sposobu, w jaki ŚMR zostaną ze sobą połączone, pewna liczba pacjentów zostanie narażona na znaczące ryzyko w zakresie bezpieczeństwa związane w szczególności z wystąpieniem częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Grupa ta zauważyła między innymi, co następuje:
„[E]ksperci zaobserwowali, że związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na iloperydon a zaburzeniami takimi jak częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes ma charakter złożony i obejmuje pewną liczbę elementów nieznanych i losowych, które z definicji bardzo trudno jest kontrolować w ramach dowolnego planu minimalizacji ryzyka, jaki należy wdrożyć w warunkach klinicznych. Biorąc pod uwagę powyższe względy oraz dostępne dane, eksperci stwierdzili większością głosów, że niemożliwe jest stworzenie zestawu [ŚMR], które w należyty sposób przeciwdziałałyby zidentyfikowanym zagrożeniom, oraz że proponowane środki ostatecznie dawałyby fałszywe poczucie bezpieczeństwa”.
W świetle wszystkich powyższych rozważań należy stwierdzić, że wnioski, zgodnie z którymi zaproponowane przez skarżącą ŚMR w celu udzielenia pozwolenia na dopuszczenie iloperydonu do obrotu są niewystarczające, nie są obarczone brakiem uzasadnienia ani oczywistymi błędami w ocenie.
–
W przedmiocie zastrzeżenia opartego na naruszeniu zasady proporcjonalności
Skarżąca twierdzi, że ocena proponowanych ŚMR jest sprzeczna z zasadą proporcjonalności. Skarżąca podnosi, że odrzucenie całości tych ŚMR – a tym samym odmowa udzielenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu – wykracza poza to, co jest konieczne do realizacji celu, jakim jest osiągnięcie równowagi pomiędzy ryzykiem a korzyściami. Wspomniane odrzucenie nie stanowi najmniej dotkliwego środka, który w wystarczającym stopniu zminimalizowałby ryzyko związane z iloperydonem. Zdaniem skarżącej Komitet mógł nakazać podjęcie ŚMR, które byłyby wykonalne, tak aby iloperydon był przepisywany i podawany w sposób umożliwiający zarządzanie ryzykiem i zapewniający akceptowalny poziom bezpieczeństwa.
Zgodnie z utrwalonym orzecznictwem zasada proporcjonalności, obecnie wyrażona w art. 5 TUE, wymaga, aby akty prawne instytucji Unii były odpowiednie do realizacji zgodnych z prawem celów zamierzonych przez dane uregulowanie i nie wykraczały poza to, co konieczne do realizacji tych celów, przy czym tam, gdzie istnieje możliwość wyboru spośród większej liczby odpowiednich rozwiązań, należy stosować najmniej dotkliwe, a wynikające z tego niedogodności nie mogą być nadmierne w stosunku do zamierzonych celów (zob. wyrok z dnia 4 maja 2016 r., Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
W dziedzinie takiej jak ta w niniejszej sprawie, w której od danego organu władzy publicznej wymaga się dokonywania złożonych ocen, jedynie oczywiście niewłaściwy charakter środka podjętego w tej dziedzinie w odniesieniu do celu, jaki realizują odpowiednie instytucje, może naruszyć ważność takiego środka (zob. podobnie wyroki: z dnia 4 maja 2016 r., Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 16 marca 2016 r., Dextro Energy/Komisja,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Przy ocenie poszanowania zasady proporcjonalności w dziedzinie zdrowia publicznego należy uwzględnić okoliczność, że zdrowie i życie osób mają pierwszorzędne znaczenie pośród dóbr i interesów chronionych traktatem FUE (zob. podobnie wyrok z dnia 19 kwietnia 2012 r., Artegodan/Komisja,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; zob. także, analogicznie, w odniesieniu do przestrzegania przez państwa członkowskie tej zasady w dziedzinie zdrowia publicznego, wyrok z dnia 8 czerwca 2017 r., Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Sąd orzekł, że biorąc pod uwagę właśnie wyłączny charakter kryteriów dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności i jakości przyjętych w ramach unijnego systemu harmonizacji przyznawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych i zarządzania nimi, proporcjonalność środka polegającego na zawieszeniu lub cofnięciu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podlega ocenie wyłącznie w świetle tychże kryteriów. Wynika z tego, że właściwe interesy w ramach kontroli proporcjonalności są tożsame z interesami dotyczącymi ochrony zdrowia publicznego branymi pod uwagę przy stosowaniu właściwych uregulowań (zob. podobnie wyrok z dnia 3 marca 2010 r., Artegodan/Komisja,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, pkt
).
W niniejszej sprawie wydaje się, że argumentacja przedstawiona przez skarżącą pokrywa się zasadniczo z argumentacją zbadaną w pkt 125–150 powyżej w ramach rozważań poświęconych analizie pierwszego zastrzeżenia w drugim zarzucie, zgodnie z którym Komitet popełnił oczywiste błędy w ocenie przy badaniu ŚMR zaproponowanych w celu przeciwdziałania problemom w zakresie bezpieczeństwa związanym z iloperydonem.
Ponieważ uznano, że wspomniane ŚMR, rozpatrywane oddzielnie lub razem, nie były wystarczające, aby stwierdzić istnienie dodatniego bilansu ryzyko–korzyść, w sposób nieunikniony doprowadziło to Komitet do wydania niekorzystnej opinii w przedmiocie dopuszczenia tego produktu leczniczego do obrotu. Innymi słowy, ponieważ dla produktu leczniczego o ujemnym bilansie ryzyko–korzyść nie istnieje mniej dotkliwa alternatywa niż niekorzystne rozpatrzenie wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu, nie można uznać, że odmowa wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zawarta w zaskarżonej decyzji, jest oczywiście nieproporcjonalna.
–
W przedmiocie zastrzeżenia opartego na naruszeniu zasady równego traktowania
Skarżąca uważa, że Komitet naruszył zasadę równego traktowania, ponieważ w sposób odmienny potraktował ŚMR proponowane w odniesieniu do iloperydonu i analizę ŚMR proponowanych w odniesieniu do innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu schizofrenii. W szczególności w odniesieniu do sertyndolu zaakceptowano jako ŚMR monitorowanie za pomocą EKG oraz leczenie nim jako lekiem drugiego wyboru. Podobnie, zamiast odmówić wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu kariprazyny, Komitet zgodził się, aby problemy w zakresie bezpieczeństwa stwierdzone w odniesieniu do tego produktu leczniczego uwzględnić w informacjach dotyczących tego produktu oraz w jego specyfikacjach.
W tym względzie powszechnie uznaje się, że zasada równego traktowania wymaga, by porównywalne sytuacje nie były traktowane w odmienny sposób i by odmienne sytuacje nie były traktowane w sposób jednakowy, chyba że takie odmienne traktowanie jest obiektywnie uzasadnione (zob. wyroki: z dnia 29 kwietnia 2004 r., Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 4 maja 2016 r., Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 9 września 2010 r., CSL Behring/Komisja i EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, pkt
i przytoczone tam orzecznictwo).
Jednakże w niniejszej sprawie, ponieważ dane naukowe dotyczące bezpieczeństwa produktów leczniczych są różne, nie może być mowy o porównywalnych sytuacjach.
W szczególności, jeśli chodzi o dane dotyczące wydłużenia odstępu QT, a w konsekwencji potencjału arytmogennego iloperydonu, które miały zasadnicze znaczenie dla oceny bilansu ryzyko–korzyść w niniejszej sprawie, z danych dostarczonych przez Komisję, które nie zostały poważnie zakwestionowane przez skarżącą, wynika, że wnioski naukowe różnią się od wniosków przyjętych w odniesieniu do kariprazyny i sertyndolu. Mianowicie w odniesieniu do sertyndolu Komisja wyjaśniła, że przedstawione dane umożliwiły wykluczenie istnienia wskaźników częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, co nie miało miejsca w ramach oceny iloperydonu. Co do porównywalności ocen naukowych dotyczących odpowiednio kariprazyny i iloperydonu, Komisja wskazała, z jakich powodów istnieją obiektywne różnice w wynikach analiz dotyczących wydłużenia odstępu QT w świetle progów bezpieczeństwa określonych w wytycznych QT.
Jak wynika bowiem ze sprawozdania oceniającego Komitetu, wydaje się, że eksperci, z którymi się konsultowano, uzgodnili, że w przypadku iloperydonu istnieje znaczny potencjał arytmogenny z powodu wydłużenia odstępu QT, podczas gdy nie miało to miejsca w przypadku kariprazyny i sertyndolu.
Ponadto w odpowiedzi na pytanie pisemne zadane przez Sąd w ramach środków organizacji postępowania Komisja sprecyzowała, że sertyndol, którego bilans ryzyko–korzyść po zawieszeniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie został poddany ponownej ocenie od 2002 r., nie znajduje się od tego czasu w żadnym z produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu zgodnie z procedurą scentralizowaną. W odpowiedzi na pytanie zadane podczas rozprawy potwierdzono, że parametry uprzednio uwzględniane przy ocenie potencjału arytmogennego niektórych substancji były mniej rygorystyczne niż te, które są stosowane obecnie, oraz że mające zastosowanie w tej dziedzinie ramy regulacyjne zmieniły się od 1997 r.
Ze wszystkich tych rozważań wynika, że twierdzenie skarżącej dotyczące domniemanego naruszenia zasady równego traktowania jest pozbawione podstaw i należy je oddalić.
W konsekwencji należy oddalić zarzut drugi.
W przedmiocie zarzutu trzeciego, opartego na tym, że ocena konsekwencji opóźnionego działania iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia i naruszeniem zasady proporcjonalności ustanowionej w art. 5 ust. 1 i 4 TUE
Skarżąca podnosi, że ocena konsekwencji opóźnionego działania iloperydonu, która jest wewnętrznie niespójna, jest obarczona brakiem uzasadnienia i naruszeniem zasady proporcjonalności. Skarżąca twierdzi, że uznając, że owo opóźnione działanie stanowiło „główną obawę” w leczeniu schizofrenii o zaostrzonym przebiegu, a w konsekwencji dodatkowy powód odmowy wydania pozwolenia na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu, Komitet nie uwzględnił trzech podstawowych okoliczności. Po pierwsze, z wytycznych w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych, w tym preparatów o przedłużonym uwalnianiu stosowanych w leczeniu schizofrenii (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), opublikowanych przez EMA w dniu 20 września 2012 r. (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), które wskazują, że krótkoterminową skuteczność produktu leczniczego można ustalić w drodze sześciotygodniowego badania klinicznego, wynika, że w celu potwierdzenia skuteczności produktów przeznaczonych do leczenia tej choroby niekoniecznie należy wykazać skuteczność natychmiastową. Po drugie, w leczeniu choroby przewlekłej czas działania produktu leczniczego przeznaczonego na jej leczenie nie powinien odgrywać decydującej roli, zwłaszcza gdy produkt ów jest przepisywany jako leczenie drugiego wyboru, to znaczy gdy stosowanie innych produktów okazało się nieskuteczne lub nie było tolerowane. Po trzecie, sam Komitet przyznał w sprawozdaniu oceniającym, że opóźnione działanie „samo w sobie nie zostanie uznane za przeszkodę” w zatwierdzeniu iloperydonu. Komitet uznał zatem, że takie działanie ograniczałoby jedynie liczbę sytuacji klinicznych, w których można by rozważyć zastosowanie tego produktu leczniczego.
Sąd przypomina, że – jak wynika z opinii Komitetu (zob. pkt 16 powyżej) – ten ostatni stwierdził, że opóźnione działanie iloperydonu stanowiło „główną obawę w leczeniu schizofrenii o zaostrzonym przebiegu”.
Po pierwsze, jeśli chodzi o twierdzenie, zgodnie z którym owe wnioski cechuje sprzeczność, a zatem są obarczone brakiem uzasadnienia, to jest ono oparte na stronniczej lekturze opinii i sprawozdania oceniającego Komitetu.
Niewątpliwie Komitet zauważył w sprawozdaniu oceniającym, że „opóźnione działanie samo w sobie nie zostanie uznane za przeszkodę w zatwierdzeniu iloperydonu”.
Nie oznacza to jednak, że takie działanie nie może mieć wpływu na bilans ryzyko–korzyść, jaki przedstawia dany produkt leczniczy.
W niniejszej sprawie Komitet uznał w sprawozdaniu oceniającym, że opóźnione działanie iloperydonu może mieć znaczenie kliniczne w leczeniu schizofrenii o zaostrzonym przebiegu, to znaczy w leczeniu pacjentów w drugiej zidentyfikowanej subpopulacji. Ustalenie to mogło w okolicznościach niniejszej sprawy potwierdzić istnienie ujemnego bilansu ryzyko–korzyść.
Komitet w sprawozdaniu oceniającym odnotował bowiem, co następuje:
„[S]kuteczność iloperydonu jest umiarkowana. Co więcej, produkt ten cechuje opóźnione działanie, co stanowi główną obawę w leczeniu schizofrenii o zaostrzonym przebiegu. W związku z tym oraz biorąc pod uwagę ogólne bezpieczeństwo i profil skuteczności iloperydonu, nie można określić populacji pacjentów, w przypadku której korzyść płynącą z leczenia uznano by za większą niż główne zagrożenia związane z bezpieczeństwem”.
Po drugie, twierdzenie, zgodnie z którym Komitet naruszył zasadę proporcjonalności, ponieważ nie zezwolił na ograniczone wskazanie dla iloperydonu – ani nawet go nie rozważył – również nie jest przekonujące.
W tym względzie należy przypomnieć, że zasada proporcjonalności wymaga, by akty instytucji nie wykraczały poza to, co jest odpowiednie i konieczne dla realizacji zgodnych z prawem celów, którym mają służyć dane uregulowania, przy czym tam, gdzie istnieje możliwość wyboru spośród większej liczby odpowiednich rozwiązań, należy stosować najmniej dotkliwe, a wynikające z tego niedogodności nie mogą być nadmierne w stosunku do zamierzonych celów (zob. orzecznictwo przywołane w pkt 152 powyżej).
Jeśli chodzi, dokładniej rzecz biorąc o kwestię, czy należy pozytywnie rozpatrzyć wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, czy też nie, bilans ryzyko–korzyść dla tego produktu, dokonany przez organy odpowiedzialne za rozpatrzenie wspomnianego wniosku, zajmuje centralne miejsce. Jeżeli zostanie stwierdzone, że istnieje ujemny bilans ryzyko–korzyść, wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu należy odrzucić. Jak wskazała Komisja, należy uniemożliwić przepisywanie takiego produktu leczniczego, a zatem nie można tego pozostawiać w gestii pracowników służby zdrowia.
W związku z tym, ponieważ Komitet wydał nieprzychylną opinię w sprawie bilansu ryzyko–korzyść dla iloperydonu, nie można mu skutecznie zarzucać, że naruszył zasadę proporcjonalności, odmawiając wydania „ograniczonego” pozwolenia na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu; takie pozwolenie nie stanowi „mniej dotkliwego” i „właściwego” środka dla osiągnięcia zamierzonych celów.
Ze wszystkich tych rozważań wynika, że przyjęte wnioski dotyczące konsekwencji opóźnionego działania iloperydonu nie są ani obarczone brakiem uzasadnienia, ani sprzeczne z zasadą proporcjonalności.
W konsekwencji zarzut trzeci nie może zostać uwzględniony i należy go oddalić jako bezzasadny.
W przedmiocie zarzutu czwartego, dotyczącego tego, że obowiązek zidentyfikowania populacji, w której iloperydon odniósłby lepszy skutek niż inne produkty, narusza zasady przyznania i proporcjonalności (ustanowione w art. 5 ust. 1–3 TUE), art. 12 i art. 81 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, a także zasadę równego traktowania
Skarżąca podnosi zasadniczo, że wymagając od niej wykazania „wyższości” iloperydonu nad innymi produktami leczniczymi drugiego wyboru przeznaczonymi do leczenia schizofrenii, zaskarżona decyzja narusza zasadę przyznania, zasadę pomocniczości, zasadę równego traktowania oraz art. 12 i art. 81 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, przy czym te ostatnie przepisy określają dokładne podstawy odmowy udzielenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Po pierwsze, skarżąca podnosi, że wymagając od niej takiego wykazania – mianowicie poprzez „zidentyfikowanie populacji”, w odniesieniu do której iloperydon wykazuje wyjątkowe korzyści w porównaniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu schizofrenii, a nawet w porównaniu z obecnie dostępnymi produktami traktowanymi jako całość – Komitet ustanowił i zastosował dodatkowy warunek zatwierdzenia. Skarżąca twierdzi, że mimo iż w trakcie procedury powtórnego badania opinii zgłosiła, że warunek ten jest sprzeczny z prawem Unii, Komitet go utrzymał i zastosował w sprawozdaniu oceniającym. W konsekwencji Komitet naruszył zasady przypisania i pomocniczości oraz przepisy art. 12 ust. 1 i art. 81 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, zgodnie z którymi można odmówić wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jedynie w przypadku, gdy wnioskodawca nie wykazał w odpowiedni lub wystarczający sposób jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego.
Po drugie, skarżąca uważa, że nakładając w bezprecedensowy sposób, w dziedzinie produktów drugiej generacji przeznaczonych do leczenia schizofrenii, dodatkowe wymogi w celu wydania pozwolenia na dopuszczenie iloperydonu do obrotu, zaskarżona decyzja narusza zasadę równego traktowania. Zdaniem skarżącej Komitet nigdy do tej pory przy ocenie takich produktów nie wymagał, aby odnosiły one lepsze skutki, w szczególności pod względem tolerancji i skuteczności terapeutycznej.
Komisja kwestionuje argumenty skarżącej i wnosi o oddalenie zarzutu.
W niniejszej sprawie należy stwierdzić, że argumentacja przedstawiona przez skarżącą na poparcie niniejszego zarzutu opiera się na błędnym założeniu, że Komitet nałożył na nią warunek nieprzewidziany przez prawo właściwe do celów wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a mianowicie wykazanie wyższości iloperydonu nad innymi produktami leczniczymi przeznaczonymi do leczenia objawów schizofrenii.
Dokładna lektura uzasadnienia zaskarżonej decyzji, w szczególności sprawozdania oceniającego Komitetu, wyraźnie bowiem wskazuje, że to właśnie w odpowiedzi na argumentację skarżącej, zgodnie z którą iloperydon odpowiada na „niezaspokojoną potrzebę medyczną” – ponieważ jest on przeznaczony dla osób cierpiących na schorzenie, dla którego nie istnieje w pełni zadowalająca metoda leczenia – Komitet przeprowadził badanie porównawcze korzyści terapeutycznych, jakie przedstawia ten produkt leczniczy w porównaniu z innymi produktami leczniczymi przeznaczonymi do leczenia objawów schizofrenii będącymi lekami drugiej generacji, które są obecnie dostępne na rynku. W szczególności Komitet poproszono o wyjaśnienie, czy i w jakim stopniu iloperydon stwarza mniejsze niż inne obecnie dostępne produkty lecznicze ryzyko wywołania skutków pozapiramidowych, w tym akatyzji.
W związku z tym zarówno zastrzeżenia dotyczące naruszenia zasad przyznania i pomocniczości, jak i zastrzżenia dotyczące naruszenia przepisów rozporządzenia nr 726/2004 są bezzasadne. Jak słusznie zauważyła Komisja, powodem, dla którego Komitet nie zalecił wydania pozwolenia na dopuszczenie iloperydonu do obrotu, był ujemny bilans ryzyko–korzyść, a nie, jak sugeruje skarżąca, wynik porównania tej substancji z dopuszczonymi do obrotu produktami leczniczymi.
Jeśli chodzi o twierdzenie, że dokonana przez Komitet ocena iloperydonu okazała się – co narusza zasadę równego traktowania – znacznie bardziej wymagająca niż ocena innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu schizofrenii, to również nie wydaje się ono przekonujące.
W tym względzie należy podkreślić, zgodnie z tym, co zostało wskazane w ramach badania zarzutu trzeciego (zob. pkt 160 powyżej), że ponieważ dane naukowe dotyczące bezpieczeństwa produktów leczniczych są różne, nie może być mowy o porównywalnych sytuacjach.
Jest tak tym bardziej, że rozpatrywane produkty lecznicze należą do różnych klas terapeutycznych, ponieważ względy naukowe istotne dla oceny ich bezpieczeństwa i skuteczności z definicji różnią się w zależności od grupy chorób. W szczególności, jak wskazała Komisja, a skarżąca temu nie zaprzeczyła, iloperydon i cyzapryd należą do różnych klas terapeutycznych. Iloperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym, który należy do obszaru terapeutycznego zaburzeń układu nerwowego. Natomiast cyzapryd jest produktem leczniczym przeznaczonym do leczenia zaburzeń trawienia i przemiany materii.
W każdym wypadku, nawet przy założeniu, że organy odpowiedzialne za ocenę bilansu ryzyko–korzyść produktu leczniczego w ramach wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, który złożono zgodnie z procedurą scentralizowaną, okazały się mniej rygorystyczne przy identyfikowaniu ryzyka, jakie stwarzają inne produkty lecznicze, z okoliczności tej nie można wywieść argumentu uzasadniającego wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego musi bowiem opierać się na obiektywnym badaniu analiz naukowych przedłożonych na poparcie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, a nie na porównawczym przeglądzie ocen przeprowadzanych przez te organy. Ponadto ważne jest ustalenie, że dany produkt leczniczy wykazuje takie korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, które uzasadniają dodatni bilans ryzyko–korzyść.
Mając na względzie powyższe rozważania, należy oddalić zarzut czwarty jako bezzasadny.
W przedmiocie zarzutu piątego, dotyczącego tego, że ogólna ocena bilansu ryzyko–korzyść w odniesieniu do iloperydonu jest niedostatecznie uzasadniona, a w każdym razie jest oczywiście błędna
Skarżąca podnosi zasadniczo, że ogólna ocena przez Komitet bilansu ryzyko–korzyść w odniesieniu do iloperydonu jest niewystarczająco uzasadniona, a w każdym wypadku – oczywiście błędna. Otóż nawet gdyby błędów i braków w uzasadnieniu, które skarżąca wskazała w ramach czterech pierwszych zarzutów niniejszej skargi, nie można było uznać za oczywiste w oderwaniu od siebie, to ujęte łącznie doprowadziły one do przeszacowania ryzyka i niedoszacowania niezaprzeczalnych korzyści, które przedstawia iloperydon (a mianowicie niskiego poziomu akatyzji i obniżenia wskaźnika nawrotu choroby), w konsekwencji zaś do stwierdzenia, że bilans ryzyko–korzyść jest ujemny. Skarżąca utrzymuje, że poza tymi korzyściami wydaje się, że Komitetowi umknął fakt, że schizofrenia jest poważną chorobą, a także znaczenie niezaspokojonych potrzeb zainteresowanych pacjentów.
Komisja wnosi o oddalenie tego zarzutu.
Należy zauważyć, że w ramach niniejszego zarzutu skarżąca nie dodaje zasadniczo niczego nowego do tego, co zostało podniesione w ramach czterech pierwszych zarzutów. Skarżąca ogranicza się bowiem do twierdzenia, że wydaje się, iż Komitetowi umknęła powaga choroby, jaką jest schizofrenia, znaczenie niezaspokojonych potrzeb oraz korzyści płynące z zastosowania iloperydonu w leczeniu jej objawów (a mianowicie niski poziom akatyzji i znaczne obniżenie wskaźnika nawrotu choroby). Skarżąca wywodzi z tego, że elementy te powinny były skłonić Komitet, działający w racjonalny sposób, do wydania pozytywnego zalecenia w sprawie pozwolenia na dopuszczenie tego produktu leczniczego do obrotu.
W tym względzie należy przypomnieć, że decyzja o dopuszczeniu lub niedopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu musi opierać się na badaniu wymagającym jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu, które, co do zasady, musi opierać się na obiektywnej ocenie jego prawdopodobnych skutków w świetle danych naukowych przedłożonych przez wnioskodawców pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Przyjmuje się bowiem, że wymogi zdrowia publicznego muszą mieć pierwszorzędne znaczenie (zob. w szczególności pkt 45, 46 powyżej).
W niniejszej sprawie, o ile niewątpliwie jest bezsporne, że nadal istnieją znaczące potrzeby medyczne w zakresie leczenia objawów schizofrenii w ramach obecnie dostępnych terapii farmakologicznych, o tyle okoliczność ta nie może prowadzić do tego, aby organy odpowiedzialne za rozpatrywanie przedłożonych im wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu były, przy badaniu bilansu ryzyko–korzyść danego produktu leczniczego, mniej wymagające w odniesieniu do parametrów, które należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa tego produktu.
Z powyższego wynika, że należy oddalić zarzut piąty, a w konsekwencji – skargę w całości.
W przedmiocie kosztów
Zgodnie z art. 134 § 1 regulaminu postępowania kosztami zostaje obciążona, na żądanie strony przeciwnej, strona przegrywająca sprawę. Ponieważ skarżąca przegrała sprawę, należy zgodnie z żądaniem Komisji obciążyć ją kosztami postępowania.

Z powyższych względów
SĄD (szósta izba)
orzeka, co następuje:

1)
Skarga zostaje oddalona.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd zostaje obciążona kosztami postępowania.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Wyrok ogłoszono na posiedzeniu jawnym w Luksemburgu w dniu 19 grudnia 2019 r.
Sekretarz
E. Coulon
Pełniący funkcję prezesa
Spis treści

Okoliczności powstania sporu

Przebieg postępowania i żądania stron

Co do prawa

W przedmiocie dopuszczalności

Co do istoty

Wstępne rozważania na temat charakteru i zakresu kontroli sądowej

– Przypomnienie głównych cech scentralizowanej procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie produktów leczniczych do obrotu uregulowanej w rozporządzeniu nr 726/2004

– W przedmiocie zakresu kontroli sądowej

W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego tego, że ocena ryzyka wystąpienia arytmii, którą może powodować iloperydon, jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie i naruszeniem zasady równego traktowania

– W przedmiocie poszanowania obowiązku uzasadnienia

– W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym ocena ryzyka związanego z iloperydonem nie jest zgodna z wytycznymi w sprawie wydłużenia odstępu QT/QTc

– W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym sprawozdanie oceniające Komitetu jest niezgodne z obecną praktyką EMA, ponieważ nie uwzględnia pozytywnych doświadczeń zdobytych po wprowadzeniu iloperydonu do obrotu

– W przedmiocie twierdzenia, zgodnie z którym uwagi grupy ekspertów ad hoc z dnia 30 października 2017 r. wywarły nieuzasadniony wpływ na Komitet

W przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego tego, że ocena proponowanych ŚMR w odniesieniu do iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia, oczywistym błędem w ocenie, jak również naruszeniem zasady proporcjonalności, o której mowa w art. 5 ust. 1 i 4 TUE, oraz zasady równego traktowania

– W przedmiocie zastrzeżenia, zgodnie z którym ocena ŚMR narusza obowiązek uzasadnienia i jest obarczona oczywistymi błędami w ocenie

– W przedmiocie zastrzeżenia opartego na naruszeniu zasady proporcjonalności

– W przedmiocie zastrzeżenia opartego na naruszeniu zasady równego traktowania

W przedmiocie zarzutu trzeciego, opartego na tym, że ocena konsekwencji opóźnionego działania iloperydonu jest obarczona brakiem uzasadnienia i naruszeniem zasady proporcjonalności ustanowionej w art. 5 ust. 1 i 4 TUE

W przedmiocie zarzutu czwartego, dotyczącego tego, że obowiązek zidentyfikowania populacji, w której iloperydon odniósłby lepszy skutek niż inne produkty, narusza zasady przyznania i proporcjonalności (ustanowione w art. 5 ust. 1–3 TUE), art. 12 i art. 81 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, a także zasadę równego traktowania

W przedmiocie zarzutu piątego, dotyczącego tego, że ogólna ocena bilansu ryzyko–korzyść w odniesieniu do iloperydonu jest niedostatecznie uzasadniona, a w każdym razie jest oczywiście błędna

W przedmiocie kosztów
(
*1
)	Język postępowania: angielski.