CELEX: 62018TJ0211
Humánní léčivé přípravky
Žádost o registraci léčivého přípravku Fanaptum
iloperidon
Zamítavé rozhodnutí Komise
Nařízení (ES) č. 726/2004
Vědecké hodnocení rizik a přínosů léčivého přípravku
Povinnost uvést odůvodnění
Zjevně nesprávné posouzení
Přiměřenost
Rovné zacházení

Skutečnosti předcházející sporu
Žalobkyně, společnost Vanda Pharmaceuticals Ltd, je ve Spojených státech majitelkou registrace léčivého přípravku Fanaptum, který obsahuje aktivní látku iloperidon (dále jen „iloperidon“).
Léčivý přípravek Fanaptum, který je indikován k léčbě příznaků schizofrenie u dospělých, má profil odpovídající antipsychotiku takzvané „druhé generace“. Od roku 2010 je uváděn na trh ve Spojených státech, jakož i od roku 2012 v Izraeli a Mexiku.
Dne 4. prosince 2015 žalobkyně na základě článku 4 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (
Úř. věst. 2004, L 136, s. 1
; Zvl. vyd. 13/34, s. 229), ve znění změn, podala k Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA) žádost o registraci léčivého přípravku Fanaptum.
Tato žádost, podaná na základě čl. 3 odst. 2 písm. a) nařízení č. 726/2004, se zakládala na spisu složeném z administrativních informací, úplných jakostních údajů, klinických a jiných než klinických údajů založených na vlastních zkouškách a studiích provedených žalobkyní a bibliografických odkazů, které nahrazovaly a doplňovaly určité zkoušky nebo studie.
Dne 5. května 2017 zřídila EMA vědeckou poradní skupinu pověřenou zabývat se otázkami vznesenými Výborem pro humánní léčivé přípravky (dále jen „CHMP“). V tomto rámci žalobkyně rozeslala informační sdělení a přednesla prezentaci.
Dne 17. května 2017 poskytla žalobkyně CHMP ústní vysvětlení. Zabývala se otázkami, které vyvstaly na základě prezentace.
Dne 20. července 2017 vydal CHMP negativní stanovisko a přijal hodnotící zprávu, která doporučila zamítnutí registrace pro léčivý přípravek Fanaptum.
Dne 27. července 2017 požádala žalobkyně EMA o nový přezkum negativního stanoviska CHMP ze dne 20. července 2017. Dne 26. září 2017 předložila žalobkyně podrobné důvody na podporu této žádosti o přezkum.
Dne 30. října 2017 byla zřízena další vědecká poradní skupina, aby se zabývala otázkami vznesenými CHMP v průběhu přezkumného řízení týkajícího se iloperidonu. V tomto rámci žalobkyně přednesla prezentaci.
Dne 5. listopadu 2017 byla všem členům CHMP rozeslána poslední společná hodnotící zpráva. Dne 6. listopadu 2017 obdržela žalobkyně „aktualizovanou společnou hodnotící zprávu spoluzpravodajů s důvody uplatněnými na podporu přezkumného řízení“, která byla datována ze dne 11. října 2017.
Dne 6. listopadu 2017 obdržela žalobkyně zápis ze schůze vědecké poradní skupiny z října 2017. Žalobkyně předložila své vyjádření k tomuto zápisu téhož dne.
Dne 7. listopadu 2017 žalobkyně poskytla CHMP ústní vysvětlení.
Během tohoto slyšení CHMP a žalobkyně zkoumaly podrobné odůvodnění nového přezkumu. Žalobkyně svou žádost o nový přezkum vysvětlila prostřednictvím prezentace.
Dne 9. listopadu 2017 byl žalobkyni sdělen dokument nadepsaný „Vědecké závěry a důvody pro zamítnutí“, který obsahuje stanovisko EMA vyjádřené CHMP (dále jen „stanovisko CHMP“), jakož i zprávu o vědeckém hodnocení CHMP (dále jen „hodnotící zpráva CHMP“).
Dne 15. ledna 2018 přijala Evropská komise prováděcí rozhodnutí C(2018) 252 final, kterým bylo zamítnuto udělení registrace na základě nařízení č. 726/2004 pro „Fanaptum – iloperidone“, humánní léčivý přípravek (dále jen „prováděcí rozhodnutí“), které bylo žalobkyni oznámeno dne 16. ledna 2018.
Příloha I prováděcího rozhodnutí, nadepsaná „Vědecké závěry a důvody pro zamítnutí předložené EMA“, která odpovídá stanovisku CHMP, uvádí zejména následující:
„S ohledem na všechny dostupné klinické a neklinické údaje (včetně úplné studie věnované intervalu QTc, celkového klinického programu a případů nevysvětlené srdeční smrti/náhlého úmrtí při klinických zkouškách a po uvedení na trh) má iloperidon značný arytmogenní potenciál v závislosti na expozici. Má se za to, že by navrhovaná [opatření minimalizace rizik] neumožňovala vhodně čelit riziku identifikovanému v tomto specifickém případě. V důsledku toho nebyla bezpečnost iloperidonu dostatečně prokázána.
Kromě toho je účinnost iloperidonu omezená. Léčivý přípravek dále vykázal opožděný účinek, což je hlavním problémem při léčbě akutní exacerbace schizofrenie. V důsledku toho a při zohlednění celkové bezpečnosti a profilu účinnosti iloperidonu je nemožné identifikovat populaci pacientů, pro které by byl přínos léčby považován za vyšší než zásadní problémy bezpečnosti.
Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem se poměr přínosů a rizik iloperidonu považuje za negativní.“
Řízení a návrhová žádání účastnic řízení
Návrhem došlým kanceláři Tribunálu dne 26. března 2018 podala žalobkyně projednávanou žalobu.
Podáním došlým kanceláři Tribunálu dne 4. května 2018 předložila žalobkyně v souladu s článkem 66 jednacího řádu Tribunálu odůvodněnou žádost, aby některé údaje obsažené v příloze žaloby nebyly uvedeny v dokumentech souvisejících s projednávanou věcí, ke kterým by veřejnost mohla mít přístup. Vzhledem k upřesněním poskytnutým žalobkyní bylo rozhodnuto, že této žádosti bude vyhověno.
Podáním došlým kanceláři Tribunálu dne 13. července 2018 předložila Komise žalobní odpověď.
Replika došla kanceláři Tribunálu dne 18. září 2018.
Dne 30. října 2018 Komise doručila kanceláři Tribunálu dupliku, čímž byla písemná část řízení ukončena.
Podáním došlým kanceláři Tribunálu dne 27. listopadu 2018 požádala žalobkyně o konání jednání na základě čl. 106 odst. 2 jednacího řádu.
Na návrh soudce zpravodaje se Tribunál (šestý senát) rozhodl zahájit ústní část řízení a v rámci organizačních procesních opatření upravených článkem 89 jednacího řádu položil účastníkům řízení otázku k písemnému zodpovězení. Účastníci řízení těmto opatřením ve stanovené lhůtě vyhověli.
Řeči účastníků řízení a jejich odpovědi na otázky Tribunálu byly vyslechnuty na jednání konaném dne 8. července 2019.
Žalobkyně navrhuje, aby Tribunál:
–
prohlásil žalobu za přípustnou,
–
zrušil jednak prováděcí rozhodnutí a jednak stanovisko a hodnotící zprávu CHMP ze dne 9. listopadu 2017,
–
podpůrně, zrušil pouze prováděcí rozhodnutí,
–
uložil Komisi náhradu nákladů řízení.
Komise navrhuje, aby Tribunál:
–
odmítl žalobu jako částečně nepřípustnou a v každém případě ji zamítl jako neopodstatněnou,
–
uložil žalobkyni náhradu nákladů řízení.
Právní otázky
K přípustnosti
Komise namítá nepřípustnost projednávané žaloby na neplatnost v rozsahu, v němž směřuje proti stanovisku a hodnotící zprávě CHMP. Uvádí, že i když v souladu s ustálenou judikaturou jsou tyto dva akty nedílnou součástí prováděcího rozhodnutí, nic to nemění na tom, že jsou přípravnými opatřeními tohoto rozhodnutí. Komise ve své duplice upřesňuje, že ačkoli žalobkyně patrně v replice tvrdí, že nikdy neměla v úmyslu domáhat se zrušení stanoviska a hodnotící zprávy CHMP nezávisle, takový úmysl nevyplývá jasně z návrhových žádání předložených v žalobě.
Žalobkyně poznamenává, že Komise nezpochybňuje přípustnost projednávané žaloby v rozsahu, v němž směřuje proti prováděcímu rozhodnutí. Dále se domnívá, že na rozdíl od toho, co Komise naznačuje, netvrdí, že stanovisko a hodnotící zpráva CHMP musí „být předmětem samostatné a nezávislé žaloby na neplatnost“. Jelikož podle judikatury jsou stanovisko a hodnotící zpráva CHMP nedílnou součástí prováděcího rozhodnutí, napadený akt se skládá z těchto tří aktů.
Podle ustálené judikatury jsou za napadnutelné akty podle článku 263 SFEU považována jen ta opatření, která obsahují konečné stanovisko orgánu na konci tohoto řízení, s vyloučením „mezitímních opatření, jejichž cílem je příprava konečného rozhodnutí“ (rozsudek ze dne 11. listopadu 1981, IBM v. Komise,
60/81
,
EU:C:1981:264
, bod
; viz rovněž rozsudky ze dne 26. ledna 2010, Internationaler Hilfsfonds v. Komise,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, bod
a citovaná judikatura, a ze dne 15. března 2017, Stichting Woonpunt a další v. Komise,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, bod
a citovaná judikatura).
Z judikatury rovněž vyplývá, že v rámci řízení o přezkumu žádosti o registraci představuje konečné vědecké stanovisko – v projednávané věci stanovisko CHMP – mezitímní opatření, jehož cílem je příprava rozhodnutí, které se vyjadřuje k této žádosti. Jedná se o přípravný akt, který nestanoví konečné stanovisko Komise, a tedy není napadnutelným aktem ve smyslu judikatury citované v bodě 29 výše (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 18. prosince 2003, Olivieri v. Komise a EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, bod
).
Tyto úvahy se uplatní
mutatis mutandis
na hodnotící zprávu CHMP, která je sama součástí stanoviska CHMP. Stanovisko nebo hodnotící zprávu CHMP nelze považovat za konečný akt, jelikož nemá jiný cíl než připravit návrh rozhodnutí Komise podle čl. 10 odst. 1 nařízení č. 726/2004 a konečné rozhodnutí Komise, které musí být přijato na základě čl. 10 odst. 2 nařízení č. 726/2004.
Dále z judikatury vyplývá, že v rozsahu, v němž rozhodnutí čistě a pouze potvrzuje stanovisko EMA, je obsah tohoto stanoviska, ostatně jako obsah hodnotící zprávy, z níž vychází, nedílnou součástí odůvodnění tohoto rozhodnutí, pokud jde zejména o vědecké hodnocení dotčeného léčivého přípravku (rozsudek ze dne 11. června 2015, Laboratoires CTRS v. Komise,
T‑452/14
, nezveřejněný,
EU:T:2015:373
, bod
; v tomto smyslu viz rovněž rozsudek ze dne 18. prosince 2003, Olivieri v. Komise a EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, bod
).
Proto ani stanovisko CHMP, ani jeho hodnotící zpráva, které jsou spojeny s prováděcím rozhodnutím, nemohou být předmětem žaloby na neplatnost, která je odlišná a nezávislá. Návrhová žádání směřující ke zrušení stanoviska a zprávy CHMP totiž nemají samostatný obsah a ve skutečnosti splývají s návrhovými žádáními směřujícími proti prováděcímu rozhodnutí.
I když tedy žalobkyně na jednání uvedla, že se touto žalobou nesnaží „odděleně“ domáhat zrušení stanoviska a hodnotící zprávy CHMP, žaloba na neplatnost musí být prohlášena za nepřípustnou v rozsahu, v němž směřuje proti stanovisku a hodnotící zprávě CHMP. Projednávaná žaloba je naopak přípustná v rozsahu, v němž směřuje proti prováděcímu rozhodnutí (dále jen „napadené rozhodnutí“).
Po tomto upřesnění je však třeba při posouzení odůvodnění a opodstatněnosti napadeného rozhodnutí zohlednit stanovisko a hodnotící zprávu CHMP. Vzhledem k tomu, že toto rozhodnutí pouze potvrzuje stanovisko EMA, je totiž obsah tohoto stanoviska, ostatně jako obsah hodnotící zprávy, z níž vychází, nedílnou součástí odůvodnění tohoto rozhodnutí, pokud jde zejména o vědecké hodnocení dotčeného léčivého přípravku.
Pokud jde o přesnou verzi hodnotící zprávy, která musí být zohledněna, což je otázka, která je předmětem diskuse mezi účastníky řízení, jedná se o zprávu CHMP ze dne 9. listopadu 2017.
Vzhledem k tomu, že totiž – jak uvádí bod 23 odůvodnění nařízení č. 726/2004, „výlučná odpovědnost za přípravu stanovisek [EMA] ke všem otázkám týkajícím se humánních léčivých přípravků by měla být svěřena Výboru pro humánní léčivé přípravky“, a nikoliv různým členům tohoto výboru – nelze v zásadě zohlednit „aktualizovanou společnou hodnotící zprávu spoluzpravodajů o důvodech dovolávaných pro účely přezkumných řízení“ ze dne 11. října 2017, která – jak tvrdí žalobkyně – byla rozeslána všem členům CHMP dne 5. listopadu 2017 jakožto „poslední hodnotící zpráva“.
Jak správně uvedla Komise, tato zpráva je dokumentem, který uvádí názory spoluzpravodajů a která byla připravena za účelem usnadnění vědecké diskuse s žalobkyní a v rámci kolektivního orgánu CHMP. Tento dokument v žádném případě neodráží konečné stanovisko CHMP v rozsahu, v němž je vyjádřeno prostřednictvím stanoviska nebo vědeckých doporučení přijatých na základě konsensu nebo absolutní většinou jeho členů.
Nicméně, i když musí být mezitímní hodnotící zprávy vypracované v rámci hodnotícího postupu, mezi něž patří dokumenty vypracované spoluzpravodaji, jako je v projednávaném případě „aktualizovaná společná hodnotící zpráva“ ze dne 11. října 2017 vypracovaná v rámci přezkumného řízení, odlišovány od konečné hodnotící zprávy CHMP, nelze bez dalšího vyloučit, že tyto mezitímní dokumenty mohou Tribunálu objasnit určité aspekty. Tyto dokumenty mohou být zohledněny zejména pro účely určení, zda vědecké závěry, které CHMP v konečném důsledku přijal v rámci řízení o přezkumu žádosti o registraci, která je dotčená v projednávaném případě, nejsou stiženy nedostatkem odůvodnění nebo zjevně nesprávnými posouzeními.
K věci samé
Žalobkyně vznáší na podporu své žaloby pět žalobních důvodů. První žalobní důvod vychází z toho, že hodnocení rizik arytmie, kterou by mohl vyvolat iloperidon, je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením a porušením zásady rovného zacházení. Druhý žalobní důvod vychází z toho, že hodnocení opatření k minimalizaci rizik (dále jen „OMR“) navrhovaných pro iloperidon je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením, jakož i porušením zásady proporcionality uvedené v čl. 5 odst. 1 a 4 SEU, a zásady rovného zacházení. Třetí žalobní důvod vychází z toho, že hodnocení důsledků opožděného účinku iloperidonu je stiženo nedostatkem odůvodnění a porušením zásady proporcionality. Čtvrtý žalobní důvod vychází z toho, že povinnost identifikovat populaci, pro kterou přináší iloperidon lepší výsledky než jiné výrobky, porušuje zásady svěření pravomocí a proporcionality (uvedené v čl. 5 odst. 1 až 3 SEU), článek 12 a čl. 81 odst. 2 nařízení č. 726/2004, jakož i zásadu rovného zacházení. Pátý a poslední žalobní důvod vychází z toho, že celkové hodnocení poměru přínosů a rizik iloperidonu je stiženo nedostatečným odůvodněním a je v každém případě zjevně nesprávné.
Úvodní poznámky o povaze a dosahu soudního přezkumu
V projednávaném případě se jeví vhodné formulovat úvodem několik obecných úvah týkajících se zaprvé centralizovaného postupu registrace humánních léčivých přípravků (jak je upraven zejména nařízením č. 726/2004) a zadruhé povahy, jakož i dosahu přezkumu, který má Tribunál provést, když žadatel o registraci zpochybňuje vědecké závěry, které vedly příslušné orgány k navrhnutí zamítnutí registrace.
–
Připomínky hlavních znaků centralizovaného postupu registrace léčivých přípravků, jak je upraven nařízením č. 726/2004
Z odůvodnění nařízení č. 726/2004 (viz zejména bod 19 odůvodnění) vyplývá, že centralizovaný postup registrace léčivých přípravků, který stanoví, vychází z vědeckého hodnocení jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků vyrobených špičkovou technologií, provedeného EMA. Jedním z hlavních cílů postupu registrace stanoveného touto právní úpravou je totiž dbát na to, aby pacientům nebyly podávány léčivé přípravky, jejichž poměr přínosů a rizik je negativní. V tomto ohledu v souladu s čl. 6 odst. 1 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (
Úř. věst. 2001, L 311, s. 67
; Zvl. vyd. 13/27, s. 69), ve znění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2012/26/EU ze dne 25. října 2012, kterou se mění směrnice 2001/83, pokud jde o farmakovigilanci (
Úř. věst. 2012, L 299, s. 1
), „nesmí být žádný léčivý přípravek uveden na trh v členském státě, aniž by příslušný orgán daného členského státu vydal rozhodnutí o registraci v souladu s [touto] směrnicí nebo aniž by byla udělena registrace v souladu s nařízením č. 726/2004 ve spojení s nařízením (ES) č. 1901/2006 [Evropského parlamentu a Rady ze dne 12. prosince 2006 o léčivých přípravcích pro pediatrické použití a o změně nařízení (EHS) č. 1768/92, směrnice 2001/20/ES, směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004 (
Úř. věst. 2006, L 378, s. 1
)]“.
Z článku 1 bodu 28a ve spojení s článkem 26 směrnice 2001/83, jakož i z článku 12 nařízení č. 726/2004, vykládaným ve světle bodu 14 odůvodnění uvedeného nařízení, vyplývá, že registrace se zamítne, jestliže se po ověření příslušných údajů a dokumentů zejména prokáže, že poměr přínosů a rizik dotčeného léčivého přípravku není považován za příznivý. V tomto ohledu se jedná o hodnocení kladných léčebných účinků dotyčného léčivého přípravku ve vztahu k rizikům spojeným s jeho používáním, to znamená každého rizika pro zdraví pacienta nebo veřejné zdraví spojeného s jakostí, bezpečností nebo účinností léčivého přípravku (viz čl. 1 bod 28 směrnice 2001/83).
V tomto kontextu důkazní břemeno ohledně toho, že jsou splněny podmínky pro registraci léčivého přípravku, přísluší žadateli, který musí zejména předložit vědecké údaje k prokázání nezávadnosti a účinnosti léčivého přípravku (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 26. listopadu 2002, Artegodan a další v. Komise,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, body
a
). V tomto ohledu čl. 12 odst. 1 nařízení č. 726/2004 výslovně stanoví, že registrace léčivého přípravku se zamítne, pokud se po ověření údajů a dokumentů předložených v souladu s článkem 6 uvedeného nařízení ukáže, že žadatel neprokázal řádně nebo dostatečně jakost, bezpečnost nebo účinnost humánního léčivého přípravku. Jinými slovy, orgánu pověřenému posouzením registrace nepřísluší prokázat, že daný léčivý přípravek není bezpečný, ale je to žadatel o registraci, který má dokázat, že dotčený léčivý přípravek má příznivý poměr přínosů a rizik.
Dále rozhodnutí o povolení či nepovolení registrace, které musí vycházet z vysokého standardu ochrany veřejného zdraví, musí být přijato pouze s ohledem na kritéria bezpečnosti, účinnosti a nezávadnosti vyplývající z použitelných ustanovení práva Evropské unie. I když nelze vyloučit, že se žadatel o registraci může opírat o údaje před a po uvedení přípravku na trh, které se týkají třetích zemí, nelze absolutně argumentovat okolností, že registrace byla v těchto zemích udělena (obdobně viz, pokud jde o získání statusu léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, rozsudek ze dne 9. září 2010, Now Pharm v. Komise,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, bod
).
V tomto ohledu je třeba zdůraznit, že podobně jako hmotněprávní podmínky pro pozastavení nebo zrušení registrace musí být podmínky pro udělení registrace vykládány v souladu s obecnou zásadou obsaženou v judikatuře, podle níž je třeba ochraně veřejného zdraví nesporně přikládat větší význam ve srovnání s hospodářskými důvody (rozsudek ze dne 19. dubna 2012, Artegodan v. Komise,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovaná judikatura). Zásada předběžné opatrnosti, která je obecnou zásadou unijního práva, kromě toho Komisi zejména zmocňuje k tomu, aby se omezila na prokázání, že existují závažné a přesvědčivé indicie, které rozumně umožňují pochybovat o nezávadnosti dotyčného léčivého přípravku nebo dále o existenci příznivého poměru přínosů a rizik (obdobně, pokud jde o rozhodnutí o pozastavení, zrušení nebo změně registrace, viz rozsudek ze dne 3. prosince 2015, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise,
C‑82/15 P
, nezveřejněný,
EU:C:2015:796
, bod
a citovaná judikatura).
Konkrétně a jak účastníci řízení shodně uznávají, je proces hodnocení každé žádosti o registraci založen na několika fázích posouzení a vědeckých diskuzích se žadatelem o registraci. V první řadě se totiž údaje předložené v této žádosti hodnotí souběžně dvěma nezávislými týmy (týmy spoluzpravodajů), které oznámí jejich první závěry a doporučení. Tyto závěry jsou předmětem prvního vědeckého hodnocení CHMP. V návaznosti na toto první hodnocení zahájí CHMP ve druhé fázi diskusi se žadatelem ohledně obecného hodnocení, přičemž zdůrazní případné mezery v předložených údajích a analýze a případně před vydáním konečného stanoviska využije jedné nebo více žádostí o informace. Konečné stanovisko týkající se žádosti o registraci je tak přijato až po několika cyklech diskusí, v jejichž průběhu se vypracuje několik mezitímních dokumentů, mezi něž mohou patřit zprávy od určitých zpravodajů. Tyto mezitímní dokumenty odrážejí pouze aktuální stav vývoje hodnocení v dané fázi. Jakmile je CHMP spokojen s hodnocením, jsou tyto zprávy předmětem kritického přezkumu ze strany dvojic hodnotitelů na úrovni výboru a jsou změněny v závislosti na výsledcích jednání výboru.
V rámci tohoto postupu hodnocení je „výlučná odpovědnost“ za přípravu stanovisek EMA k jakékoliv otázce týkající se humánních léčivých přípravků svěřena CHMP (viz bod 23 odůvodnění a čl. 5 odst. 2 nařízení č. 726/2004). V důsledku toho musí být dokumenty případně vypracované spoluzpravodaji – v projednávané věci zejména společná hodnotící zpráva ze dne 11. října 2017 (rozeslaná všem členům CHMP dne 5. listopadu téhož roku), na kterou se žalobkyně zčásti snaží odvolat – odlišeny od konečné hodnotící zprávy CHMP, o kterou se opírá napadené rozhodnutí.
–
K rozsahu a dosahu soudního přezkumu
Dále je třeba uvést upřesnění, pokud jde o rozsah a dosah soudního přezkumu, které jsou v projednávané věci mezi účastníky řízení sporné. Žalobkyně totiž ve své replice uvádí, že se Komise snaží tím, že navrhla příliš restriktivní výklad rozsahu soudního přezkumu, o „strategii neprůhlednosti“ určenou k přesvědčení Tribunálu, aby nezkoumal opodstatněnost dovolávaných žalobních důvodů a k zabránění tomuto soudu, aby se zabýval několika zásadními otázkami týkajícími se slučitelnosti napadeného rozhodnutí s unijním právem. Přitom z judikatury vyplývá, že unijní soud je schopen posoudit legalitu vědeckého hodnocení učiněného CHMP (v tomto smyslu viz rozsudek 7. března 2013, Acino v. Komise,
T‑539/10
, nezveřejněný,
EU:T:2013:110
, bod
a citovaná judikatura) a případně ověřit, zda nesrovnalost tohoto hodnocení představuje porušení podstatných formálních náležitostí, kterým je stižena legalita rozhodnutí Komise (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 26. listopadu 2002, Artegodan a další v. Komise,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
V tomto ohledu je podle judikatury třeba v zásadě rozlišovat přezkum, který má unijní soud provést zaprvé ohledně formální legality vědeckého stanoviska CHMP a zadruhé ohledně výkonu posuzovací pravomoci Komisí (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 7. března 2013, Acino v. Komise,
T‑539/10
, nezveřejněný,
EU:T:2013:110
, bod
, a ze dne 11. prosince 2014, PP Nature-Balance Lizenz v. Komise,
T‑189/13
, nezveřejněný,
EU:T:2014:1056
, bod
; viz rovněž v tomto smyslu a obdobně rozsudek ze dne 26. listopadu 2002, Artegodan a další v. Komise,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
Pokud jde o výkon posuzovací pravomoci Komisí, je třeba připomenout, že z ustálené judikatury vyplývá, že pokud unijní orgány disponují širokou posuzovací pravomocí, zejména ohledně posouzení velmi složitých vědeckých a technických skutečností pro určení povahy a rozsahu přijímaných opatření, musí být přezkum prováděný unijním soudem omezen na přezkum toho, zda výkon takové pravomoci není stižen zjevným pochybením nebo zneužitím pravomoci nebo zda tyto orgány zjevně nepřekročily meze své posuzovací pravomoci. V takovém kontextu nemůže totiž unijní soud svým posouzením vědeckých a technických skutečností nahradit posouzení unijních orgánů, kterým jako jediným svěřila Smlouva o FEU tuto úlohu (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 21. července 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, bod
; ze dne 30. dubna 2015, Polynt a Sitre v. ECHA,
T‑134/13
, nezveřejněný,
EU:T:2015:254
, bod
, a ze dne 11. května 2017, Deza v. ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, bod
).
Je třeba upřesnit, že se prostor pro uvážení unijních orgánů, s nímž se pojí omezený soudní přezkum jeho výkonu, uplatní nejen na povahu a dosah ustanovení, která je třeba přijmout, ale také v určité míře na zjištění základních údajů. Takový soudní přezkum, i když má omezený rozsah, nicméně vyžaduje, aby unijní orgány, které jsou tvůrci dotčeného aktu, byly schopny před unijním soudem prokázat, že akt byl přijat v rámci skutečného výkonu jejich posuzovací pravomoci, která předpokládá zohlednění všech relevantních skutečností a okolností situace, kterou měl tento akt upravovat (viz rozsudek ze dne 8. července 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, body
a
a citovaná judikatura; rozsudky ze dne 30. dubna 2015, Polynt a Sitre v. ECHA,
T‑134/13
, nezveřejněný,
EU:T:2015:254
, bod
, a ze dne 11. května 2017, Deza v. ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, bod
).
Pokud jde o soudní přezkum stanoviska CHMP – a potažmo jeho hodnotící zprávy – Tribunál nemůže nahradit posouzení CHMP vlastním posouzením. Soudní přezkum se totiž provede pouze ohledně řádnosti fungování výboru, jakož i vnitřní soudržnosti a odůvodnění jeho stanoviska. Z posledně uvedeného pohledu je třeba ověřit, zda tyto akty obsahují odůvodnění, které umožňuje posoudit úvahy, na kterých se zakládají a zda vytvářejí srozumitelnou vazbu mezi lékařskými nebo vědeckými zjištěními a závěry, které obsahují (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 7. března 2013, Acino v. Komise,
T‑539/10
, nezveřejněný,
EU:T:2013:110
, bod
, a ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA,
T‑329/16
, nezveřejněný,
EU:T:2018:878
, bod
; viz rovněž v tomto smyslu a obdobně rozsudek ze dne 26. listopadu 2002, Artegodan a další v. Komise,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
Je však třeba konstatovat, že v projednávaném případě se Komise neodchýlila od stanoviska CHMP, jelikož obsah tohoto stanoviska, stejně jako obsah hodnotící zprávy, z níž vychází, jsou nedílnou součástí odůvodnění tohoto rozhodnutí, zejména pokud jde o vědecké hodnocení dotčeného léčivého přípravku (viz body 16 a 35 výše). Komise se tak ztotožnila se zjištěními uvedenými v tomto stanovisku. Je tedy třeba mít za to, že soudní přezkum příslušející Tribunálu, zejména přezkum zjevně nesprávného posouzení, je třeba provést ohledně všech úvah obsažených v tomto stanovisku a ve výše uvedené hodnotící zprávě (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 5. prosince 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. Komise a EMA,
T‑329/16
, nezveřejněný,
EU:T:2018:878
, bod
).
K prvnímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z toho, že hodnocení rizik arytmie, kterou by mohl vyvolat iloperidon, je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením a porušením zásady rovného zacházení
Prvním žalobním důvodem žalobkyně v podstatě tvrdí, že napadené rozhodnutí je stiženo nedostatkem odůvodnění, zjevně nesprávným posouzením a porušením zásady rovného zacházení, pokud jde o hodnocení rizik spojených s arytmogenním potenciálem iloperidonu, který vyplývá z prodloužení intervalu QT, tedy zhoršení elektrické aktivity srdce (dále jen „interval QT“), které by mohlo přivodit abnormální srdeční rytmus, jenž by za určitých okolností mohl vést k životu ohrožujícímu stavu.
Zaprvé žalobkyně uvádí, že hodnocení rizik arytmie v projednávaném případě se odchyluje od platných pokynů, zejména hlavních směrů pro klinické hodnocení rizika prodloužení intervalu QT/QTc a proarytmického účinku spojeného s léčivými přípravky, které nejsou antiarytmika (
CHMP/ICH/2/
04,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
, dále jen „pokyny QT“), které definují relevantní parametry pro hodnocení rizik spojených s léčivými přípravky, které mohou způsobit prodloužení intervalu QT. Konkrétně se CHMP odchýlil od závěrů společné hodnotící zprávy ze dne 11. října 2017, přičemž opomněl jednak vysvětlit, v čem byly údaje a výpočty poskytnuté žalobkyní považovány za irelevantní, a jednak zohlednit zkušenosti získané poté, co byl iloperidon uveden na trh.
Zadruhé se žalobkyně domnívá, že toto hodnocení rizik není v souladu se současnou praxí EMA, a v důsledku toho porušuje zásadu rovného zacházení. Žalobkyně zejména tvrdí, že na rozdíl od přístupu zvoleného v rámci hodnocení jiných výrobků, které jsou rovněž určeny k léčbě schizofrenie, a sice lurasidon a cisaprid, odmítl CHMP zohlednit četné údaje po uvedení na trh, které poskytla, a zejména pozitivní zkušenosti získané v souvislosti s iloperidonem na jiných trzích, i při zohlednění významné míry „podhlášenosti“.
Zatřetí žalobkyně tvrdí, že jelikož CHMP opomněl uvést důvody, proč se odchýlil od údajů předložených žalobkyní ohledně dvou aspektů uvedených v bodě 56 výše, musí být závěry CHMP považovány za nedostatečně odůvodněné a každopádně za zjevně chybné. V této souvislosti žalobkyně upřesňuje, že při neexistenci přesvědčivého odůvodnění může pouze předpokládat, že zamítavé rozhodnutí dotčené v projednávané věci bylo odůvodněno jednak nepodloženým tvrzením vědecké poradní skupiny z října 2017, které je založené na osobním stanovisku jednoho z jejích členů, podle něhož iloperidon vyvolal „velmi vysoký“ počet náhlých a neočekávaných úmrtí, a jednak tím, že se této skupiny účastnil odborník, který vykonával funkce konzultanta pro výrobek, který konkuruje iloperidonu.
Komise navrhuje zamítnutí prvního žalobního důvodu, který podle ní spíše uvádí nesouhlas s vědeckými závěry, na nichž je založeno napadené rozhodnutí, než zpochybnění nedostatku odůvodnění.
–
K dodržení povinnosti uvést odůvodnění
Podle ustálené judikatury musí být odůvodnění vyžadované druhým pododstavcem článku 296 SFEU přizpůsobeno povaze dotčeného aktu a musejí z něho jasně a jednoznačně vyplývat úvahy orgánu, jenž akt vydal, tak aby se zúčastněné osoby mohly seznámit s důvody, které vedly k přijetí opatření, a příslušný soud mohl vykonávat svůj přezkum. Požadavek odůvodnění musí být posuzován v závislosti na okolnostech případu, zejména v závislosti na obsahu aktu, povaze dovolávaných důvodů a zájmu, který mohou mít osoby, kterým je akt určen, nebo jiné osoby, kterých se akt bezprostředně a osobně dotýká, na získání vysvětlení. Není požadováno, aby odůvodnění vylíčilo všechny relevantní skutkové a právní okolnosti, jelikož otázka, zda odůvodnění aktu splňuje požadavky článku 296 SFEU, musí být posuzována s ohledem nejen na jeho znění, ale také s ohledem na jeho kontext, jakož i s ohledem na všechna právní pravidla upravující dotčenou oblast (viz rozsudky ze dne 2. dubna 1998, Komise v. Sytraval a Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, bod
a citovaná judikatura, a ze dne 28. března 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, bod
a citovaná judikatura).
Pokud jde konkrétně o rozhodnutí o registraci, čl. 81 odst. 1 nařízení č. 726/2004, podle kterého všechna rozhodnutí o udělení, zamítnutí, změně, pozastavení, stažení nebo zrušení registrace musí podrobně uvádět důvody, na nichž jsou založena, pouze výslovně připomíná obecnou povinnost odůvodnění stanovenou v čl. 296 druhém pododstavci SFEU (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 10. dubna 2014, Acino v. Komise,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, body
a
).
V projednávaném případě bylo o odmítnutí udělit spornou registraci rozhodnuto na základě hodnotící zprávy CHMP a stanoviska CHMP (přičemž toto stanovisko je převzato v příloze I napadeného rozhodnutí, s nadpisem „Vědecké závěry a důvody pro zamítnutí předložené EMA“), které – jak již bylo připomenuto v úvodních poznámkách uvedených výše (viz zejména bod 32 výše) – jsou nedílnou součástí tohoto rozhodnutí.
Z těchto aktů přitom vyplývá, že byly jasně uvedeny vědecké důvody, jak jsou zkoumány na několika desítkách stran, pro které bylo shledáno, že iloperidon vykazoval s ohledem zejména na svůj arytmogenní potenciál, rizika pro bezpečnost pacientů. CHMP ve své hodnotící zprávě zejména dospěl k závěru, že z údajů, které mu byly předloženy, vyplývá, že i přes navržená OMR s sebou tento léčivý přípravek nese prodloužení intervalu QT, které se v určitých situacích může ukázat jako fatální pro pacienta.
Ve stanovisku CHMP se zase mezi důvody pro zamítnutí registrace uvádí následující:
„S ohledem na všechny dostupné klinické a neklinické údaje (včetně úplné studie věnované intervalu QTc, celkového klinického programu a případů nevysvětlené srdeční smrti/náhlého úmrtí při klinických zkouškách a po uvedení na trh) má iloperidon značný arytmogenní potenciál v závislosti na expozici. Má se za to, že navrhovaná [OMR] neumožňují přiměřeně čelit riziku identifikovanému v tomto specifickém případě. V důsledku toho nebyla bezpečnost iloperidonu dostatečně prokázána.“
Obecněji stanovisko a hodnotící zpráva CHMP uvádí přesně důvody, na kterých je napadené rozhodnutí založeno. Zejména z nich jasně a jednoznačně vyplývají úvahy orgánu, jenž akt vydal, tak, aby se žalobkyně mohla seznámit s důvody, které vedly k přijetí opatření, a Tribunál mohl provést přezkum. Je třeba ostatně konstatovat, že otázka arytmogenního potenciálu iloperidonu byla v projednávané věci jádrem výhrad vyjádřených CHMP, pokud jde o bezpečnost této látky, a to jak v jeho prvním stanovisku ze dne 20. července 2017, tak v jeho konečné hodnotící zprávě ze dne 9. listopadu daného roku (vypracované v rámci přezkumného řízení na žádost žalobkyně). CHMP měl zejména za to, že i přes navržená OMR, včetně těch předložených ve fázi nového přezkumu žádosti o registraci, je riziko prodloužení intervalu QT nadále významné. CHMP zejména považoval za znepokojivou skutečnost, že uvedená látka byla v organismu rozložena jaterními enzymy, jejichž činnost může být u některých pacientů snížená, nebo užíváním jiných léčivých přípravků. Vzhledem k tomu, že je význam tohoto rizika posouzen jako vyšší než očekávaný přínos, CHMP potvrdil své negativní stanovisko k registraci iloperidonu.
Je tedy třeba mít za to, že stanovisko a hodnotící zpráva CHMP, o které se opírá napadené rozhodnutí, nejsou stiženy nedostatkem odůvodnění v rozsahu, v němž dotčeným osobám umožnily seznámit se s důvody, které vedly k přijetí opatření, a Tribunálu vykonat jeho přezkum.
Jeví se tedy, že svou argumentací se žalobkyně ve skutečnosti snaží poukázat na skutečnost, že vědecké závěry přijaté CHMP jsou zjevně nesprávné a že porušují zásadu rovného zacházení.
Jednotlivé výtky žalobkyně je třeba přezkoumat s ohledem na tato úvodní upřesnění.
–
K tvrzení, podle kterého hodnocení rizik představovaných iloperidonem není v souladu s pokyny týkajícími se prodloužení intervalu QT/QTc
Žalobkyně tvrdí, že CHMP při hodnocení bezpečnosti iloperidonu nedodržel použitelné pokyny, a konkrétně hlavní směry QT.
Úvodem je třeba uvést, že orgány pověřené zejména zpracováním žádostí o registraci, mezi nimiž figuruje EMA, mohou být povolány k tomu, aby vypracovaly hlavní směry určené nejen k vedení tohoto zpracování, ale rovněž k tomu, aby v zájmu transparentnosti a předvídatelnosti informovali žadatele o parametrech, které budou vzaty v úvahu při hodnocení vědeckých a technických údajů, které mají poskytnout na podporu své žádosti.
I když tyto „hlavní směry“ nebo „pokyny“ nejsou právně závazné, mohou být do určité míry zohledněny při posuzování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku jako doplňující prvky (obdobně viz rozsudek ze dne 16. října 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, bod
). Tak je tomu zejména v případě, kdy se stejně jako v projednávané věci jedná o komplexní technické nebo vědecké otázky.
Pokud jde o hlavní směry QT, o něž se právě jedná v projednávané věci, jejichž účel spočívá v zjištění, které je připomenuto v jejich úvodu, podle kterého mají některé léčivé přípravky nežádoucí účinek zpomalení srdeční repolarizace – fenomén, který může být měřen jako prodloužení toho, co je obecně označeno jako interval QT na povrchovém elektrokardiogramu (dále jen „EKG“) – a v konečném důsledku vytvořit podmínky, které mohou vést k náhlému úmrtí.
V projednávaném případě není zpochybňováno, že arytmogenní potenciál látky, který může být odhalen z důvodu významného prodloužení intervalu QT/QTc, představuje zjevně závažné riziko, kterému musí být přikládán zvláštní význam při hodnocení léčivých přípravků před jejich uvedením na trh. Bod 5.1 hlavních směrů QT v tomto smyslu upřesňuje, že „[v]ýznamné prodloužení intervalu QT/QTc, společně se zdokumentovanými arytmiemi nebo bez nich, může odůvodnit neschválení léčivého přípravku nebo zastavení jeho klinického rozvoje, zejména pokud léčivý přípravek nepřináší žádnou zjevnou výhodu ve srovnání s jinou dostupnou léčbou a pokud se tato léčba jeví být vhodná pro většinu pacientů“.
V projednávané věci žalobkyně svou argumentací v podstatě zamýšlí kritizovat nepřihlédnutí k hlavním směrům QT, pokud jde o tři aspekty, a to definici nejnepříznivějšího scénáře, zohlednění relevantních údajů a prahové hodnoty, které musí být použity v rámci hodnocení bezpečnosti léčivých přípravků.
Zaprvé, pokud jde v projednávané věci o „nejnepříznivější scénář“ (worst case scenario), hlavní směry QT zejména upřesňují, že „je v rámci hodnocení rizik důležité definovat „nejnepříznivější scénář“ pro léčivé přípravky, které vykazují vliv na interval QT/QTc (tedy interval QT/QTc měřený u cílové populace pacientů v okamžiku maximálního účinku léčivého přípravku a za nejvyšších krevních hladin, kterých lze dosáhnout v průběhu terapie)“.
CHMP se přitom nedopustil zjevně nesprávného posouzení, když v rámci hodnocení rizik představovaných iloperidonem dospěl k závěru, že se nejnepříznivější scénář týkal pacientů, kterým byly rovněž předepsány léčivé přípravky, které mírně blokují hlavní metabolické cesty iloperidonu. Jak vysvětlila Komise ve svých písemnostech, je nesporné, že se arytmogenní potenciál iloperidonu zvyšuje v závislosti na míře koncentrace této látky v krvi. Jinými slovy, čím je míra metabolita iloperidonu pomalejší, tím je vyšší expozice pacienta této látce, a tedy tím je vyšší riziko, které představuje.
Na rozdíl od toho, co tvrdí žalobkyně, se CHMP, aby dospěl k tomuto závěru, neomezil na teoretické úvahy, ale zohlednil všechny údaje, se kterými byl seznámen, a zejména vědecké klinické a neklinické údaje, které mu byly předloženy (viz body 81 až 88 níže).
Kromě toho a v každém případě, i když definice nejnepříznivějšího scénáře má podle hlavních směrů QT určitý význam při hodnocení rizik, která představují léčivé přípravky, jež způsobují prodloužení intervalu QT, v projednávaném případě se jeví, že CHMP dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik iloperidonu je negativní bez ohledu na zohledněnou populaci, jelikož bylo z vědeckého hlediska složité
a priori
určit populaci, pro kterou byla metabolita iloperidonu omezená.
Komise, která byla na jednání vyzvána, aby poskytla vysvětlení ohledně významu a dosahu definice „nejnepříznivější scénáře“, tak vysvětlila, aniž jí bylo v tomto bodě oponováno, že bylo obzvláště obtížné – ne-li nemožné – definovat
a priori
faktory ovlivňující metabolitu iloperidonu, jelikož byly jak početné, tak nepředvídatelné. Komise zejména uvedla, že souběžné použití běžných nebo rozšířených výrobků k obvyklé spotřebě (jako je například heřmánek, lékořice nebo dále vitamin D) by mohlo zpomalit metabolitu iloperidonu – a takto vystavit dotčené osoby rizikům, které tato látka představuje pro srdeční činnost – a to i v případě pacientů, kteří jsou s ohledem na svůj genetický profil v zásadě schopni rychle metabolizovat tuto látku.
Z toho vyplývá, že nejen definice dílčí populace, u níž by bylo riziko představované iloperidonem zvýšené, není stižena zjevně nesprávným posouzením, ale že kromě toho a v každém případě CHMP uvedl, že uvedené riziko existuje bez ohledu na předpokládanou populaci nebo scénář.
Zadruhé, pokud jde o skutečnosti, ke kterým CHMP přihlížel, když dospěl k závěru o arytmogenním potenciálu iloperidonu, tyto vychází, jak bylo uvedeno ve stanovisku CHMP, ze čtyř zdrojů údajů. CHMP totiž odkázal na „všechny dostupné klinické a neklinické údaje (včetně úplné studie věnované intervalu QTc, globálnímu klinickému programu a případům nevysvětlené srdeční smrti/náhlého úmrtí při klinických zkouškách a po uvedení na trh)“.
Nejprve, co se týče předklinických údajů, uvedl CHMP následující:
„Iloperidon a metabolit P88 vykazují vyšší afinitu pro kanál hERG než ostatní antipsychotické látky, jakož i potenciální opožděnou účinnost, v závislosti na koncentraci v Purkyňových vláknech u psů. Přestože v rámci studií na psech nebyl zaznamenán žádný vliv na EKG, má se za to, že iloperidon představuje větší hrozbu přivodění torsades de pointes, což představuje pro pacienty závažné bezpečností riziko.
Pokud jde dále o úplnou studii věnovanou intervalu QTc, hodnotící zpráva CHMP upřesňuje následující:
„Úplná studie 2328 věnovaná intervalu QTc se pokládá za prokazující existenci značného prodloužení intervalu QT. Pacienti byli náhodně vybráni, aby jim byl podáván iloperidon (ILO) 8 mg dvakrát denně, ILO 12 mg dvakrát denně (maximální doporučená terapeutická dávka), ILO 24 mg jednou denně, ziprasidon 80 mg dvakrát denně (pozitivní kontrola) nebo kvetiapin 375 mg dvakrát denně (negativní kontrola) za nepřítomnosti (období 1) a za přítomnosti jednoduché (období 2) a dvojnásobné metabolické inhibice (2D 6 & 3A 4 – období 3). Skutečnost, že žádná z osob v rámci této studie nevykázala hodnotu intervalu QT nebo QTc vyšší než 500 ms, není nezbytně uklidňující, jelikož se jedná o skupinu osob, které nemají žádný rizikový faktor a které vykazovaly výchozí normální interval QT, a jelikož počet osob účastnících se studie (přibližně 30 osob na skupinu), byl nízký. Vyjádření, že sedm subjektů ve skupinách léčby iloperidonem zaznamenalo změnu hodnoty intervalu QTc o více než 60 ms v Tmax, prokazuje existenci možného závažného bezpečnostního rizika. Je rovněž třeba poznamenat, pokud jde o stejnou studii, že z 94 pacientů vystavených iloperidonu v různých dávkách bez metabolické inhibice (první období léčby) v sekundární populaci intervalu QT se u 43, respektive 2 pacientů, vyvinulo prodloužení intervalu QTcF o více než 30 a 60 ms.“
Pokud jde dále o globální klinický program, hodnotící zpráva CHMP uvádí následující zjištění:
„Co se týče klinických údajů týkajících se bezpečnosti, ve skupině ‚bezpečnost‘ 1, mělo 4,5 % pacientů léčených iloperidonem, bez ohledu na dávku (4–24 mg/den), prodloužení intervalu vyšší než 60 ms v určitém okamžiku klinických testů. Ve skupině ‚ziprasidon‘ (160 mg/den) činila tato míra 1,6 %.
V určitém okamžiku měli 3 pacienti interval QTcF vyšší než 500 ms (skupina, která obdržela 10–16 mg/den iloperidonu). Tento výsledek nebyl zaznamenán ve skupině ‚ziprasidon‘, i když bylo tomuto léčivému přípravku vystaveno méně pacientů.
[…]
Ve skupině ‚iloperidon‘ došlo k více úmrtím než ve všech ostatních skupinách; kromě toho 6 z těchto úmrtí mohlo souviset s prodloužením intervalu QT (arytmie, náhlá srdeční zástava a náhlé úmrtí). Vzhledem k tomu, že v průběhu programu klinických testů bylo iloperidonu vystaveno 4423 pacientů, 0,14 % všech pacientů bylo obětí náhlého úmrtí nebo úmrtí spojeného se srdeční příhodou, což je číslo vyjadřující ublížení ve výši 714. Jinými slovy, ze 714 pacientů léčených iloperidonem bude jeden obětí náhlého úmrtí nebo smrti srdečního původu.“
Ze všech těchto údajů vyplývá, že na rozdíl od toho, co tvrdí žalobkyně, bylo prokázáno, že iloperidon může vést k riziku prodloužení intervalu QT vyššímu než 30 ms – a nikoliv být na průměrné úrovni mezi 5 a 30 ms – což by mohlo vystavit pacienty nebezpečí torsades de pointes a náhlých úmrtí.
Pokud jde konečně o údaje po uvedení na trh, a zejména případy nejasných srdečních smrtí nebo náhlých úmrtí, které byly zaregistrovány ve Spojených státech, je třeba připomenout, že hodnotící zpráva CHMP uvádí následující:
„Ke dni 24. srpna 2016 bylo v americké celkové databázi Vanda věnované monitorování po uvedení na trh zaregistrováno celkem 33 úmrtí. 3 pacienti zemřeli ve spánku, 6 bylo obětí náhlého úmrtí, 6 zemřelo z důvodu srdečních problémů. Další úmrtí byla způsobena sebevraždou (6), neznámými důvody (7) a dalšími důvody (2) a plicní embolií (3).“
I za předpokladu,
quod non
, jak tvrdí žalobkyně ve své replice, že by počet srdečních smrtí registrovaných ve Spojených státech nemohl být považován za „alarmující“, mohl CHMP, aniž by překročil meze prostoru pro uvážení, který mu byl přiznán při hodnocení vědeckých údajů, které mu jsou předloženy, mít za to, že toto představuje indicii pro-arytmického potenciálu iloperidonu, a tudíž rizika, které má tato látka v oblasti bezpečnosti.
Skutečnost, že zjištěné riziko je „možné“, odůvodňuje, že se CHMP cítil povinen vydat negativní stanovisko. Na rozdíl od toho, co tvrdí žalobkyně, nelze od CHMP požadovat, aby prokázal, že existuje „významné skutečné riziko“ jako je značné zvýšení srdeční úmrtnosti.
S ohledem na všechny tyto údaje a úvahy, vnímané jako celek, se jeví, že CHMP dospěl k závěru, že existuje populace pacientů, které léčba iloperidonem vystavuje skutečným a nepřijatelným bezpečnostním rizikům, aniž by se dopustil zjevně nesprávného posouzení a v souladu s lékařskými a vědeckými zjištěními, která učinil.
Zatřetí, pokud jde o opodstatněnost tvrzení žalobkyně, podle kterého rizika prodloužení intervalu QT spojená s iloperidonem nedosahují „prahových hodnot pro obavy“ definovaných v hlavních směrech QT, je třeba uvést, že tyto hlavní směry stanoví, že „[i] když jsou prodloužení intervalu QT/QTc vyšší než 500 ms nebo vyšší než 60 ms oproti referenční hodnotě často využívána jako prahové hodnoty pro případné ukončení používání léčivého přípravku, přesná kritéria zvolená pro danou zkoušku budou záviset na úrovni tolerance rizik považovanou za vhodnou pro indikaci a skupinu pacientů, o kterou se jedná“.
Z toho vyplývá, že hlavní směry QT nedefinují prahovou hodnotu, která by absolutně představovala riziko, které by mohlo vést k závěru o neexistenci bezpečnosti určitého léčivého přípravku, a tím méně prahovou hodnotu, jejíž překročení by samo o sobě odůvodňovalo zamítnutí registrace. I když je tedy, jak ostatně uvedl CHMP, „prodloužení intervalu o více než 60 ms v porovnání s referenční hodnotou při léčebné péči znepokojující a obecně vede k ukončení používání léčivého přípravku“, nic neumožňuje vyloučit, že léčivý přípravek, který vede k prodloužení intervalu QT, které je nižší než toto číslo, může za určitých okolností představovat bezpečnostní riziko.
Dále a v každém případě CHMP ve svém stanovisku uvádí zejména následující závěry:
„Při hodnocení výsledků úplné studie věnované intervalu QTc, z 94 pacientů vystavených iloperidonu v různých dávkách bez metabolické inhibice v sekundární populaci intervalu QT, se u 43, respektive 2 pacientů, vyvinulo prodloužení intervalu QTcF o více než 30 a 60 ms.“
Tento závěr se opírá o určité klinické údaje, které jsou uvedené v hodnotící zprávě CHMP následovně:
„Co se týče klinických údajů týkajících se bezpečnosti, ve skupině bezpečnost 1 mělo během klinických testů 4,5 % pacientů léčených iloperidonem, bez ohledu na obdrženou dávku (4–24 mg/den), prodloužení intervalu vyšší než 60 ms. Ve skupině ‚ziprasidon‘ (160 mg/den) činila tato míra 1,6 %.
3 pacienti měli v daném okamžiku interval QTcF vyšší než 500 ms (skupina léčená iloperidonem 10–16 mg/den). Tento výsledek nebyl zaznamenán ve skupině ‚ziprasidon‘
, i když bylo tomuto léčivému přípravku vystaveno méně pacientů.“
Z těchto úvah vyplývá, že jak stanovisko, tak i zpráva CHMP jasně a v souladu s hlavními směry QT uvádějí, z jakých důvodů výsledky předložených klinických studií, které zahrnovaly různé metody výpočtu a prezentace, tvrdí, že užívání iloperidonu je nadále spojeno s reálným rizikem srdeční arytmie (torsades de pointes), která by mohla způsobit náhlou smrt.
–
K tvrzení, podle kterého hodnotící zpráva CHMP není v souladu se současnou praxí EMA v rozsahu, v němž nebyla zohledněna pozitivní zkušenost po uvedení iloperidonu na trh
Žalobkyně tvrdí, že CHMP odmítl zohlednit údaje po uvedení na trh týkající se iloperidonu, zejména údaje shromážděné ve Spojených státech po uvedení této látky na trh. Toto odmítnutí je nejen v rozporu se současnou praxí EMA, ale kromě toho porušuje zásadu rovného zacházení, jelikož CHMP zohlednil v minulosti takové údaje za účelem povolení jiných léčivých přípravků.
Tato argumentace nemůže obstát.
Zaprvé nelze přijmout tvrzení žalobkyně, podle kterého EMA v projednávaném případě nevzala v úvahu údaje po uvedení na trh. Ze spisu totiž vyplývá, že CHMP skutečně zohlednil zkušenosti získané poté, co byl iloperidon uveden na trh, zejména na americký trh, ale považoval je za nepřesvědčivé.
Bod 2.6 hodnotící zprávy CHMP tak uvádí pod názvem „Zkušenosti po uvedení na trh“ (Post marketing experience) následující:
„Ke dni 24. srpna 2016 bylo v americké celkové databázi Vanda věnované monitorování po uvedení na trh zaregistrováno celkem 33 úmrtí. 3 pacienti zemřeli ve spánku, 6 bylo obětí náhlého úmrtí, 6 zemřelo z důvodu srdečních problémů. Další úmrtí byla způsobena sebevraždou (6), neznámými důvody (7) a dalšími důvody (2) a plicní embolií (3).“
Tato zpráva nicméně upřesňuje, že údaje po uvedení na trh poskytnuté žalobkyní nebyly posouzeny jako spolehlivé, v následujícím znění:
„Pokud jde o zkušenosti získané po uvedení na trh, je obtížné vyvodit závěry z výpočtu, který žalobkyně provedla, pokud jde o nadměrnou úmrtnost, a to z důvodu obtíží při hodnocení míry shody a předpokládané míry podhlášenosti. Z kvalitativního hlediska, podle stanoviska hodnotitele a s ohledem na věk pacienta, lhůtu, která uplynula od zahájení léčby a okolnosti úmrtí, lze u 15 případů mít za to, že jsou velmi pravděpodobně spojeny s iloperidonem. Přinejmenším jednomu smrtelnému případu mohla předcházet ventrikulární arytmie a torsades de pointes.“
Jak Komise vysvětlila ve svých písemnostech a jasně vyjádřila na jednání, CHMP před kvalitativním přezkumem údajů týkajících se období po uvedení iloperidonu na trh, zhodnotil kvantitativní analýzu stejných údajů, kterou žalobkyně předložila.
Nicméně bylo shledáno, že tato kvantitativní analýza byla málo spolehlivá z důvodu dvou metodických mezer.
První zjištěná mezera se týkala okolnosti, podle níž se srovnání předložené žalobkyní za účelem prokázání neexistence nadměrné úmrtnosti týkalo nesrovnatelných populací. Hodnotící zpráva CHMP v tom smyslu upřesňuje:
„Dostupné údaje a chybějící zastupitelnost (a v určité míře srovnatelnost) mezi srovnávanými populacemi neumožňuje vyloučit, potvrdit nebo kvantifikovat zvýšení srdeční úmrtnosti v rámci programu klinického rozvoje.“
Druhá mezera, kterou měla podle CHMP kvantitativní analýza předložená žalobkyní, spočívala v tom, že volba míry podhlášenosti, kterou provedla žalobkyně, byla svévolná a nemohla být zohledněna. V hodnotící zprávě CHMP se v tomto ohledu uvádí:
„Rovněž se jeví jako nemožné odhadnout rozsah podhlášenosti případů úmrtí spojených s iloperidonem. Údaje spontánně oznámené po uvedení na trh nejsou považovány za údaje, které poskytují dostatečné záruky, pokud jde o nezávadnost pro srdeční činnost. Existují různé důvody, pro které lze předpokládat velmi vysokou podhlášenost úmrtí spojených s iloperidonem. Obecně je nemožné s jistotou prokázat, že náhlá srdeční smrt je důsledkem iatrogenního prodloužení intervalu QT a ventrikulární arytmie, a to s ohledem na chybějící posmrtný ukazatel. I když existuje podezření, že se jedná o pravděpodobnou příčinu úmrtí, nelze prohlásit případnou příčinnou souvislost s léčbou, jelikož prodloužení intervalu QT je dobře známým účinkem iloperidonu.“
Je třeba zdůraznit, že s ohledem na prostor pro uvážení, který mají orgány pověřené přezkumem vědeckých údajů poskytnutých na podporu žádosti o registraci, mohou být závěry a posouzení CHMP kritizovány jen tehdy, pokud bylo prokázáno, že tyto závěry s ohledem na spis nesouvisely s lékařskými a vědeckými zjištěními. Žalobkyně přitom neprokázala, z jakých důvodů je třeba dospět k závěru, že tomu tak bylo v projednávaném případě. Nebyla tak schopna vysvětlit, z jakých důvodů kvantitativní údaje, které sdělila na podporu své žádosti o registraci, mohly zpochybnit posouzení, podle kterého má iloperidon arytmogenní potenciál, a tedy existenci rizika identifikovaného CHMP.
V této souvislosti je třeba připomenout, že požadavek bezpečnosti, který je nutný v oblasti veřejného zdraví (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. dubna 2012, Artegodan v. Komise,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovaná judikatura) sebou logicky nese, že se orgány mohou v případě pochybností o spolehlivosti informací poskytnutých na podporu žádosti o registraci, přiklonit k zamítnutí registrace.
Přitom v projednávané věci žalobkyně nebyla schopna prokázat, že závěry, k nimž dospěl CHMP, pokud jde o údaje po uvedení na trh registrované ve třetích zemích, a to zejména ve Spojených státech, byly nesoudržné nebo stiženy pochybením v analýze. V tomto bodě obsahuje hodnotící zpráva CHMP odůvodnění, které umožňuje posoudit důvody, na nichž je stanovisko CHMP založeno, a zakládá srozumitelnou souvislost mezi relevantními vědeckými zjištěními a přijatými závěry.
Zadruhé žalobkyně nebyla schopna prokázat, že se Komise odchýlila od praxe doposud sledované při zohlednění údajů po uvedení na trh poskytnutých na podporu žádostí o registraci některých léčivých přípravků, zejména lusipradonu a cisapridu. CHMP, který údaje po uvedení na trh poskytnuté žalobkyní považoval za málo přesvědčivé, neodmítl paušálně zohlednit tyto údaje při posouzení nezávadnosti iloperidonu, ale zaměřil se na ověření jejich spolehlivosti z vědeckého hlediska.
–
K tvrzení, podle kterého byl CHMP neoprávněně ovlivněn vyjádřeními skupiny odborníků ad hoc ze dne 30. října 2017
Žalobkyně v podstatě tvrdí, že vzhledem k tomu, že CHMP neodůvodnil své rozhodnutí o zamítnutí registrace, může pouze „předpokládat“, že napadené rozhodnutí lze vysvětlit dvěma skutečnostmi, a to zaprvé nepodloženým tvrzením vědecké poradní skupiny z října 2017, které je zase založeno na osobním stanovisku jednoho z jejích členů, podle kterého iloperidon vyvolal „velmi vysoký“ počet náhlých a neočekávaných úmrtí a zadruhé účastí odborníka, který byl poradcem pro podnik vyrábějící konkurenční léčivý přípravek k přípravku, který obsahuje iloperidon, na této skupině.
Tato argumentace nemůže obstát.
Zaprvé, pokud jde o tvrzení, podle kterého byl CHMP neoprávněně ovlivněn vědeckou poradní skupinou z října 2017, toto tvrzení není podloženo.
V tomto ohledu je třeba připomenout, že tato skupina byla svolána na žádost žalobkyně v tomto smyslu v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení č. 726/2004 v rámci přezkumného řízení.
Jak připomněla Komise, nebylo prokázáno, že tato skupina vědeckých odborníků, která má čistě poradní úlohu a jejíž zprávy tedy nezavazují CHMP, měla neoprávněný vliv na vypracování hodnotící zprávy CHMP.
Zadruhé je třeba se vyjádřit k tvrzení, podle kterého jeden z členů vědecké poradní skupiny z října 2017 vykonával funkce poradce pro konkurenční výrobek, ačkoliv probíhalo hodnocení iloperidonu. Jak zdůraznila Komise, podle politiky EMA v oblasti řízení konkurenčních zájmů, jsou odborníci, kteří deklarovali, že aktuálně poskytují poradenské služby pro konkrétní výrobek, oprávněni účastnit se schůzek vědecké poradní skupiny nebo skupiny odborníků
ad hoc s
omezením, že se nemohou účastnit skupiny, pokud je tato skupina konzultována ohledně deklarovaného konkrétního výrobku. V projednávaném případě se však obě skupiny odborníků
ad hoc
zabývaly iloperidonem, a nikoliv výrobkem zahrnutým v prohlášení o zájmech odborníka (a sice cariprazinem). Po vyhodnocení dokumentů o prohlášení o zájmech v souladu se stanovenými postupy, byl tedy přijat závěr o neexistenci střetu zájmů ve vztahu k dotčenému odborníkovi a bylo mu povoleno plně se účastnit obou skupin odborníků ad hoc.
Žalobkyně však ve své replice uvedla, že nezamýšlela formulovat pozitivní tvrzení o „střetu zájmů“, ale pouze se pokoušela o vysvětlení, aby pochopila úvahy CHMP, když podle ní v napadeném rozhodnutí chybí přesvědčivé odůvodnění.
Žalobkyně, která byla na jednání vyzvána, aby upřesnila přesný dosah svých tvrzení, potvrdila, že nemá za cíl uplatnit porušení zásady nestrannosti nebo jakýkoliv střet zájmů, což bylo zaneseno do protokolu z jednání, ale že její argumentace se má chápat z pohledu nedostatečného odůvodnění.
Je tudíž třeba zamítnout jak tvrzení ohledně neoprávněného vlivu vědecké poradní skupiny z října 2017 na CHMP, tak tvrzení týkající se případně neoprávněného vlivu, který mohl mít odborník, který se této skupiny účastnil, jako neopodstatněné.
Vzhledem ke všem těmto úvahám je třeba zamítnout první žalobní důvod jako neopodstatněný.
Ke druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z toho, že hodnocení OMR navrhovaných pro iloperidon je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením, jakož i porušením zásady proporcionality, zakotvené v čl. 5 odst. 1 a 4 SEU, a zásady rovného zacházení
Druhým žalobním důvodem žalobkyně v podstatě kritizuje tvrzení, podle kterého „navržená registrace neumožňuje čelit identifikovanému riziku […] vhodným způsobem“, které v konečném důsledku vedlo EMA k tomu, aby v projednávaném případě dospěla k závěru, že existuje negativní poměr přínosů a rizik. Žalobkyně tak kritizuje hodnocení OMR navržených pro iloperidon, která zahrnovala možnost omezit registraci tohoto léčivého přípravku na léčbu druhé linie. Tvrdí, že toto hodnocení je nejen stiženo nedostatkem odůvodnění a zjevně nesprávnými posouzeními (první výtka), ale že mimoto porušuje zásady proporcionality a rovného zacházení (druhá výtka).
Komise argumenty žalobkyně popírá a navrhuje zamítnutí projednávaného žalobního důvodu.
Před přezkoumáním jednotlivých výtek předložených žalobkyní v rámci tohoto žalobního důvodu je třeba upřesnit, že OMR obecně směřují k zabránění nebo snížení výskytu nežádoucích reakcí, které jsou nevyhnutelné, a jsou spojené s vystavením léčivému přípravku, nebo ke snížení jejich závažnosti či dopadu na pacienta, pokud k nežádoucím reakcím dojde. Cílem těchto OMR je optimalizovat bezpečné a účinné využívání farmaceutického výrobku po celou dobu jeho životního cyklu. Osoby působící v oblasti farmakovigilance obecně připouští, že jak plánování a provádění OMR, tak hodnocení jejich účinnosti jsou klíčovými prvky pro zvládání rizik. Dostatečnost, či nedostatečnost předložených OMR se tedy může jevit jako klíčová v každém rozhodnutí o registraci léčivého přípravku.
Navrhovaná OMR v projednávaném případě spočívala nejen v „rutinních“ opatřeních, a sice v příbalových informacích a varováních v návodu k použití a souhrnu údajů o přípravku, ale rovněž v rozsáhlejších lékařských doprovodných opatřeních, jako například použití genotypizace a sledování EKG. Jako doplněk ke všem navrhovaným opatřením žalobkyně rovněž uvedla, že bylo zvažováno používání iloperidonu v druhé linii.
–
K výtce, podle níž je hodnocení OMR stiženo porušením povinnosti uvést odůvodnění a zjevně nesprávnými posouzeními
Žalobkyně tvrdí, že hodnocení OMR, která předložila na podporu své žádosti o registraci, je stiženo nedostatkem odůvodnění a že je v každém případě zjevně nesprávné. Podle ní CHMP ve své hodnotící zprávě neposkytl věrohodné důvody, pro které navržená OMR, mezi nimiž je i možnost omezit registraci na léčbu v druhé linii (tedy pro případy, kdy jiné výrobky nejsou účinné nebo tolerovány pacienty) nebyla shledána dostatečnými ke zvládání bezpečnostních rizik představovaných iloperidonem.
Žalobkyně zdůrazňuje, že za účelem zvládání rizik prodloužení intervalu QT předložila čtyři typy OMR, která jsou často používaná na trhu Unie, zejména pro výrobky určené k léčbě schizofrenie. Zaprvé tvrdí, že jak je to běžné, vložila do souhrnu údajů o přípravku a do návodu k použití určenému pacientům striktní upozornění a specifická opatření pro použití, která uvádí, že výrobek může vyvolat prodloužení intervalu QT a mít nežádoucí účinky a zmiňují, že byly zaznamenány případy náhlého úmrtí. Zadruhé uvádí, že v souladu s běžnou praxí a v tomto bodě v souladu s doporučeními CHMP, uvedla upozornění při použití, a dokonce kontraindikace, aby zabránila podávání iloperidonu pacientům, kteří jsou relativně vysoce rizikoví, tedy pacientům, kteří jsou ze své podstaty vystaveni riziku, že utrpí nežádoucí účinky teoreticky spojené s prodloužením intervalu QT. Zatřetí navrhla, stále v souladu s doporučeními CHMP, uvést v souhrnu údajů o přípravku, že u pacientů je třeba před zahájením léčby provést genotypizaci, aby se identifikovali pacienti, kteří mají určitý genotyp, pro který musí být iloperidon kontraindikován. Začtvrté by souhlasila a navrhla omezit zahájení léčby iloperidonem na prostředí, ve kterých jsou dostupní kardiologové a vyžadovat, aby se sledovalo EKG před a během léčby iloperidonem.
Žalobkyně tvrdí, že kombinace těchto čtyř OMR, jakož i návrh spočívající v omezení léčby iloperidonem na „druhou linii“, který, jak navrhla vědecká poradní skupina svolaná v květnu 2017, předložila v rámci její žádosti o nový přezkum prostřednictvím algoritmu komplexní léčby, měl dovést CHMP k závěru, že uvedená rizika byla přiměřeně zvládnutá, což neučinil. Závěry CHMP, které nevytváří žádnou srozumitelnou souvislost mezi vědeckými zjištěními, jsou tak stiženy nedostatkem odůvodnění a zjevně nesprávnými posouzeními, zejména pokud jde o přezkum opatření genotypizace a využití EKG, jakož i pokud jde o návrh použití v druhé linii.
V projednávané věci je třeba připomenout, že CHMP měl za to, že navržená OMR nejsou dostačující ke vhodnému zvládnutí zjištěného rizika, a sice arytmogenního potenciálu iloperidonu.
Stanovisko CHMP, který bylo převzato do přílohy I napadeného rozhodnutí, uvádí následující shrnutí:
„S ohledem na složitou příčinnou souvislost mezi expozicí iloperidonu a událostmi, jako je torsades de pointes, včetně neznámých a nahodilých skutečností, a skutečností, které se mohou nepředvídatelně lišit, se má za to, že navrhovaná [OMR] neumožňují čelit riziku identifikovanému v klinické praxi. Například návrh spočívající v provádění EKG v odhadovaném Tmax by neumožňoval určit skutečný Tmax z důvodu vnějších nebo vnitřních faktorů, což by vedlo k podcenění prodloužení intervalu QTcF.
Dále realizovatelnost řádného provádění úplného souhrnu opatření ve všech klinických prostředích je diskutovatelná z praktických důvodů (například dostupnost dostatečně kvalifikovaných kardiologů), jak to uvedli odborníci na schůzce
ad hoc
.“
Hodnotící zpráva CHMP vysvětluje zase důvody, pro které byla navržená OMR považována za nedostatečná.
Vyplývá z ní zejména, že ve fázi prvního přezkumu žádosti o registraci, o kterou se jedná v projednávané věci, CHMP uvedl následující:
„S ohledem na všechny dostupné klinické a neklinické údaje (včetně úplné studie věnované intervalu QTc, celkového klinického programu a případů nevysvětlené srdeční smrti/náhlého úmrtí při klinických zkouškách a po uvedení na trh) má iloperidon značný arytmogenní potenciál v závislosti na expozici. Skutečnost, že metabolismus iloperidonu je ve značné míře závislý na CYP3A 4 a CYP2D 6, zvyšuje nebezpečí interakce mezi léčivými přípravky a činí metabolismus léčivého přípravku mimořádně citlivým na genetické polymorfismy. OMR jako je genotypizace CYP2D 6 nebo extenzivní sledování EKG nejsou považována za dostatečná k minimalizaci těchto rizik.“
Z hodnotící zprávy CHMP rovněž vyplývá, že CHMP trval ve fázi nového přezkumu žádosti o registraci na závěru, že navrhovaná OMR nejsou dostatečná z následujících důvodů:
„Je třeba připustit, že v případě okrajového výrobku, který je určen k použití u omezeného počtu pacientů, se jeví, že navrhovaná [OMR] jsou realizovatelná v některých klinických prostředích EU, ale pravděpodobně ne ve všech. Schopnost navržených opatření vhodně reagovat na rizika je však zpochybněna za přítomnosti známých a neznámých zdrojů variability. Může být poskytnuto několik příkladů těchto posledně uvedených, ale je již z podstaty věci nemožné stanovit vyčerpávající seznam:
–
doporučení, jež spočívá v provádění EKG v Tmax, by mohlo být znemožněno vnitřními nebo vnějšími faktory;
–
zvýšení expozice s inhibitory, které nejsou kontraindikované pro metabolit iloperidonu, by se mohlo značně lišit za přítomnosti nízké míry bezpečnosti.
Rovněž návrh snížit prahovou hodnotu kontraindikace [iloperidonu], přičemž se vychází z intervalu QT v základní úrovni, nemůže být přijat z důvodu variability tohoto opatření u téhož subjektu v rámci dotyčné populace.“
V části nadepsané „Závěr a aktualizované hodnocení poměru přínosů a rizik“, převzaté v bodě 4 hodnotící zprávy CHMP, dospěl posledně uvedený k následujícímu závěru:
„S ohledem na všechny dostupné klinické a neklinické údaje (včetně úplné studie věnované intervalu QTc, celkového klinického programu a případů nevysvětlené srdeční smrti/náhlého úmrtí při klinických zkouškách a po uvedení na trh) má iloperidon značný arytmogenní potenciál v závislosti na expozici. Má se za to, že navrhovaná OMR neumožňují vhodně čelit riziku identifikovanému v tomto specifickém případě. V důsledku toho nebyla bezpečnost iloperidonu dostatečně prokázána.“
Je třeba uvést, že jednak stanovisko a hodnotící zpráva CHMP, o kterou se opírá napadené rozhodnutí, nejsou stiženy nedostatečným odůvodněním, pokud jde o OMR, a jednak, že CHMP ve své hodnotící zprávě, jak to vyžaduje judikatura, uvedl řadu věrohodných důvodů na podporu svého závěru, podle kterého navrhovaná OMR nejsou s to zmírnit potenciálně nežádoucí účinky iloperidonu.
Zaprvé, pokud jde o první dvě kategorie navrhovaných OMR, která jsou označována jako „rutinní“, a kterými jsou indikace a upozornění uvedená v souhrnu údajů o přípravku a v příbalové informaci, jak Komise upřesnila v žalobní odpovědi, ze všech těchto údajů vyplývá, že s ohledem na závažnost zjištěného rizika byla vyloučena relevance „jednoduchých“ OMR, jako například upozornění v souhrnu údajů o přípravku a příbalové informaci.
Zadruhé, pokud jde o OMR spočívající v použití genotypizace, zdá se, že CHMP je v podstatě považoval za nedostatečné ze dvou hlavních důvodů.
Na prvním místě CHMP dospěl k závěru, že genotypizace může kontrolovat jen část rizik vyvolaných expozicí iloperidonu. Jak Komise vysvětlila ve svých písemnostech, jelikož je nesporné, že tato látka má rostoucí arytmogenní potenciál v závislosti na expozici, ukázalo se, že čím vyšší byla míra výskytu uvedené látky v krvi, tím víc byl pacient vystaven nebezpečí srdeční arytmie, která mu mohla být fatální. Naproti tomu, čím rychleji se iloperidon metabolizoval, tím bylo toto riziko slabší. Z údajů, které byly CHMP oznámeny, přitom vyplývá, že iloperidon je v podstatě metabolizován dvěma enzymy, a sice cytochromem P450 3A 4 (CYP3A 4) a cytochromem P450 2D 6 (CYP2D 6), které mohou být inhibovány v případě užívání léčivých přípravků. V takovém případě přitom genotypizace neumožňuje dostatečně spolehlivě odhalit pacienty, u nichž užívání iloperidonu vyvolává značná rizika.
Tuto analýzu CHMP jasně uvedl ve své hodnotící zprávě, a to následovně:
„Nárůsty Cmax až na 2,3 násobek, zaznamenané s metabolickou inhibicí, nejsou zanedbatelné a především představují průměrnou hodnotu, toto nepopisuje míru, ve které by někteří jednotlivci mohli mít mnohem vyšší nárůst CMax iloperidonu za přítomnosti silných inhibitorů CYP3A 4 a CYP2D 6. Toto bude záviset na činnosti menších metabolických drah iloperidonu, která může být mimořádně proměnlivá. V rámci hodnocení rizik [torsades de pointes] vyplývajících z léčivého přípravku je průměrný účinek na populaci méně relevantní než nejnepříznivější scénář. Neexistuje žádný údaj, který by umožnil určit pravděpodobný účinek koncentrací léčivého přípravku u pacientů, kteří mají nízkou činnost menších metabolických drah pro iloperidon vystavených mírným CYP3A 4 a CYP2D 6. inhibitorům.“
Na druhém místě, a dokonce i za předpokladu, že by expozice iloperidonu mohla být uspokojivě kontrolována využitím genotypizace, z hodnotící zprávy CHMP vyplývá, že se mělo za to, že i když
a priori
existuje zjevná souvislost mezi prodloužením intervalu QT (a tedy i arytmogenním potenciálem) a touto expozicí, tato expozice nebyla jediným faktorem spojeným s užíváním iloperidonu, který by mohl mít účinky, jako jsou torsades de pointes, jenž mohou vést k úmrtí pacienta. Jinými slovy CHMP měl za to, že kontrola expozice iloperidonu prostřednictvím zejména genotypizace nemůže sama o sobě přiměřeně zmírnit rizika spojená s užíváním tohoto léčivého přípravku.
CHMP tak v hodnotící zprávě vysvětlil následující:
„Odborníci zaznamenali, že příčinná souvislost mezi expozicí iloperidonu a událostmi, jako jsou torsades de pointes, byla složitá a vedla k neznámým a nahodilým skutečnostem, které byly z definice velmi obtížně kontrolovatelné v rámci jakéhokoliv plánu minimalizace rizik, který má být proveden v klinickém prostředí.“
Zatřetí, pokud jde o hodnocení OMR spočívající v použití EKG, použijí se
mutatis mutandis
závěry přijaté s ohledem na použití genotypizace.
Použití tohoto OMR na „Tmax“, který spočívá v odhadu času, který uplynul až do získání maximální plazmatické koncentrace, bylo totiž považováno za nedostatečně účinné vzhledem k určitému počtu vnitřních faktorů (spojených s každým pacientem) a vnějších faktorů (spojených s dostupností kardiologů v dotčených klinických prostředí, aby se zajistilo sledování pacientů postižených schizofrenií).
Pokud jde o použití EKG v počáteční fázi, tedy ve stadiu, kdy se zamýšlí předepisovat iloperidon, CHMP uvedl, že toto nutně neumožňovalo získat spolehlivé informace o intervalu QT pacienta. Hodnotící zpráva CHMP tak uvádí, že „návrh na snížení prahové hodnoty kontraindikace [iloperidonu], který odkazuje na interval QT v počáteční fázi, nemůže být přijat, a to z důvodu variability tohoto opatření u stejného subjektu v rámci dotčené populace“.
Jinými slovy podle CHMP, vzhledem k tomu, že hodnoty získané prostřednictvím EKG jsou u jednotlivých osob velmi různorodé, a tedy nepředvídatelné, se odkaz na sledování EKG nejeví jako plně uspokojivé opatření pro kontrolu účinků užívání iloperidonu. Nejeví se tedy jako možné určit hodnotu, která by mohla sloužit jako výstraha pro dotyčné odborníky. V konečném důsledku je tedy třeba podle CHMP pochybovat o spolehlivosti využití tohoto nástroje jako prostředku kontroly rizik, které představuje iloperidon.
Začtvrté, pokud jde o návrh na použití iloperidonu v „druhé linii“, a sice pro případ, že léčba pacienta jiným léčivým přípravkem nebyla úspěšná, je třeba v návaznosti na předchozí úvahy přezkoumat, zda existuje srozumitelná souvislost mezi vědeckými zjištěními, se kterými se seznámila EMA, a negativním doporučením, o které se jedná v projednávané věci.
V tomto ohledu ze spisu předloženého Tribunálu vyplývá, že žalobkyně navrhla, aby byl iloperidon „použit na léčbu schizofrenie u dospělých v druhé linii, na základě negativního stanoviska vydaného CHMP dne 20. července 2017 a na podporu své žádosti o přezkum.
Z tohoto pohledu žalobkyně rozlišila dvě podkategorie celkové populace, pro které měla v úmyslu prokázat pozitivní vztah přínosů a rizik u iloperidonu, a sice zaprvé pacienty postižené schizofrenií, kteří byli stabilizovaní, a zadruhé pacienty, kteří procházeli akutní příhodou a kteří nemohli být v plném rozsahu stabilizováni jiným léčivým přípravkem v důsledku problémů se snášenlivostí.
Přitom poměr přínosů a rizik byl považován za negativní vzhledem k vážným problémům v oblasti bezpečnosti, které vyvstávaly u těchto dvou dílčích populací (stejným způsobem, jako vyvstávaly pro celkovou populaci). Hodnotící zpráva CHMP v tomto ohledu stanoví srozumitelnou souvislost mezi lékařskými nebo vědeckými zjištěními a závěry, které obsahuje, pokud jde o používání iloperidonu v druhé linii.
I když, jak účastníci řízení shodně uznávají, stále v současnosti existují nenaplněné léčebné potřeby pacientů stižených schizofrenií, zejména u těch, kteří trpí akatizií, toto se týká podle údajů poskytnutých v rámci přezkumného řízení dotčeného v projednávané věci pacientů, kteří potřebují mít přístup k léčivému přípravku s nulovou nebo téměř nulovou tendencí k vyvolání takových problémů. Tak tomu však není v případě iloperidonu, který, jak uvedl CHMP ve své hodnotící zprávě, má „nízkou, avšak nikoli extrémně nízkou tendenci vyvolat extrapyramidové příznaky v širokém slova smyslu“.
Zapáté a v poslední řadě, pokud jde o tvrzení, podle kterého CHMP nepředložil důvody vysvětlující, proč jsou navržená OMR, posuzovaná jako celek, a nikoliv jednotlivě, nedostačující ke zvládnutí bezpečnostních rizik představovaných iloperidonem, toto je neopodstatněné.
V tomto ohledu je třeba připomenout, že stanovisko CHMP uvádí, že „[v]zhledem ke složité příčinné souvislosti mezi expozicí iloperidonu a událostmi, jako je torsades de pointes, včetně neznámých a nahodilých skutečností, a skutečností, které se mohou nepředvídatelně lišit, se má za to, že navrhovaná [OMR] neumožňují čelit riziku identifikovanému v klinické praxi.“
Jak vyplývá rovněž ze stanoviska skupiny
ad hoc
ze dne 30. října 2017, byl přijat závěr, že bez ohledu na to, jakým způsobem jsou OMR kombinována, bude určitý počet pacientů vystaven značnému bezpečnostnímu riziku spojenému zejména s rozvojem torsades de pointes. Tato skupina mimo jiné uvedla následující:
„Odborníci poukázali na to, že příčinná souvislost mezi expozicí iloperidonu a událostmi, jako jsou torsades de pointes, byla složitá a vedla k neznámým a nahodilým skutečnostem, které byly z definice velmi obtížně kontrolovatelné v rámci jakéhokoliv plánu minimalizace rizik, který má být proveden v klinickém prostředí. S přihlédnutím k těmto úvahám a dostupným údajům dospěli odborníci většinově k závěru, že je nemožné si představit souhrn [OMR], které by umožnil vhodným způsobem řešit zjištěná rizika a že navrhovaná opatření by byla s to vyvolat klamný dojem bezpečnosti.“
S ohledem na všechny tyto úvahy je třeba mít za to, že závěr, že OMR navržená žalobkyní pro účely udělení registrace pro iloperidon jsou nedostatečná, není stižen nedostatkem odůvodnění nebo zjevně nesprávnými posouzeními.
–
K žalobnímu důvodu vycházejícímu z porušení zásady proporcionality
Žalobkyně uvádí, že navrhované hodnocení OPM je v rozporu se zásadou proporcionality. Tvrdí, že odmítnutí těchto OMR jako celku – a tudíž odmítnutí udělit registraci – jde nad rámec toho, co je nezbytné k dosažení cíle rovnováhy mezi riziky a přínosy. Toto odmítnutí podle ní není nejméně omezujícím opatřením k tomu, aby dostatečně minimalizovalo rizika spojená s iloperidonem. Podle názoru žalobkyně mohl CHMP uložit proveditelná OMR, aby tak zajistil, že bude iloperidon předepisován a podáván tak, aby se zvládala rizika a zaručila přijatelná úroveň bezpečnosti.
Podle ustálené judikatury zásada proporcionality, nyní uvedená v článku 5 SEU, vyžaduje, aby akty unijních orgánů byly způsobilé k dosažení legitimních cílů sledovaných dotčenou právní úpravou a nepřekračovaly meze toho, co je nezbytné k dosažení těchto cílů, přičemž se rozumí, že pokud se nabízí volba mezi několika přiměřenými opatřeními, je třeba zvolit nejméně omezující opatření a způsobené nevýhody nesmějí být nepřiměřené vzhledem ke sledovaným cílům (viz rozsudek ze dne 4. května 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovaná judikatura).
V takové oblasti, jaká je dotčená v projednávané věci, ve které má dotčený veřejný orgán provést komplexní posouzení, může být legalita takového opatření dotčena pouze zjevně nepřiměřeným charakterem opatření přijatého v této oblasti ve vztahu k cíli, který hodlají příslušné orgány sledovat (v tomto smyslu viz rozsudky ze dne 4. května 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovaná judikatura, a ze dne 16. března 2016, Dextro Energy v. Komise,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, bod
a citovaná judikatura).
Při posuzování dodržení zásady proporcionality v oblasti veřejného zdraví je třeba zohlednit skutečnost, že zdraví a život lidí zaujímají první místo mezi statky a zájmy chráněnými Smlouvou o FEU (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 19. dubna 2012, Artegodan v. Komise,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovaná judikatura; viz rovněž obdobně, pokud jde o dodržení této zásady členskými státy v oblasti veřejného zdraví, rozsudek ze dne 8. června 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, bod
a citovaná judikatura).
Tribunál rozhodl, že vhledem k výlučné povaze kritérií bezpečnosti, účinnosti a jakosti zakotvených v rámci harmonizovaného systému Unie udělování a správy registrací léčivých přípravků, je přiměřenost opatření spočívajícího v pozastavení nebo ve zrušení registrace posuzována právě pouze s ohledem na tato kritéria. Z toho plyne, že relevantními zájmy v rámci kontroly přiměřenosti jsou zájmy související s ochranou veřejného zdraví, které se berou v úvahu při použití relevantní právní úpravy (v tomto smyslu viz rozsudek ze dne 3. března 2010, Artegodan v. Komise,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, bod
).
V projednávaném případě se jeví, že argumentace žalobkyně v podstatě splývá s argumentací zkoumanou v bodech 125 až 150 výše v rámci úvah věnovaných přezkumu první výtky druhého žalobního důvodu, podle které se CHMP dopustil zjevně nesprávného posouzení při přezkumu OMR navržených pro řešení bezpečnostních problémů spojených s iloperidonem.
Vzhledem k tomu, že se mělo za to, že tato OMR, posuzovaná samostatně nebo ve vzájemném spojení, nestačí k závěru, že existuje pozitivní poměr přínosů a rizik, se CHMP musel nevyhnutelně vyjádřit v neprospěch registrace tohoto léčivého přípravku. Jinými slovy, vzhledem k tomu, že v případě léčivého přípravku, který vykazuje negativní poměr přínosů a rizik, neexistuje méně omezující alternativa než nevyhovění žádosti o registraci tohoto léčivého přípravku, nelze tvrdit, že odmítnutí registrace obsažené v napadeném rozhodnutí je zjevně nepřiměřené.
–
K výtce vycházející z porušení zásady rovného zacházení
Žalobkyně se domnívá, že CHMP porušil zásadu rovného zacházení v rozsahu, v němž použila na OMR navržená pro iloperidon zacházení odlišné od zacházení vyhrazeného pro analýzu OMR navrhovaných pro jiné léčivé přípravky určené k léčbě schizofrenie. Pokud jde konkrétně o sertindol, bylo sledování EKG a léčba v druhé linii akceptováno jako OMR. Rovněž CHMP, spíše, než by odmítl udělit registraci pro cariprazin, akceptoval, že identifikované problémy bezpečnosti pro tento léčivý přípravek byly zohledněny v údajích o výrobku a v jeho specifikacích.
V tomto ohledu je dobře známo, že zásada rovného zacházení vyžaduje, aby se srovnatelnými situacemi nebylo zacházeno odlišně a s odlišnými situacemi stejně, není-li takové zacházení objektivně odůvodněné (viz rozsudky ze dne 29. dubna 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, bod
a citovaná judikatura; ze dne 4. května 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovaná judikatura, a ze dne 9. září 2010, CSL Behring v. Komise a EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, bod
a citovaná judikatura).
Přitom jelikož jsou v projednávané věci vědecké údaje týkající se bezpečnosti léčivých přípravků odlišné, nelze hovořit o srovnatelných situacích.
Pokud jde konkrétně o údaje týkající se prodloužení lhůty QT, a tedy arytmogenního potenciálu iloperidonu, které měly ústřední povahu v hodnocení poměru přínosů a rizik v projednávané věci, z údajů poskytnutých Komisí, které nebyly žalobkyní vážně zpochybněny, vyplývá, že se vědecké závěry odchylují od závěrů přijatých pro cariprazin a sertindol. Pokud jde zejména o sertindol, Komise upřesnila, že údaje, které byly předloženy, umožnily vyloučit existenci ukazatelů torsades de pointes, což se nestalo při hodnocení iloperidonu. Pokud jde o srovnatelnost vědeckých hodnocení týkajících se cariprazinu a iloperidonu, Komise uvedla, z jakých důvodů existovaly objektivní rozdíly, pokud jde o výsledky analýz týkajících se prodloužení intervalu QT s ohledem na prahové hodnoty bezpečnosti stanovené v hlavních směrech QT.
Jak vyplývá z hodnotící zprávy CHMP, zdá se, že konzultovaní odborníci se shodli na existenci značného arytmogenního potenciálu pro iloperidon z důvodu prodloužení intervalu QT, ačkoli tomu tak nebylo v případě cariprazinu a sertindolu.
Kromě toho v odpovědi na písemnou otázku položenou Tribunálem v rámci organizačních procesních opatření Komise upřesnila, že sertindol, jehož poměr přínosů a rizik nebyl po pozastavení registrace, která se jej týkala, od roku 2002 znovu hodnocen, se nenachází v žádném z léčivých přípravků povolených podle centralizovaného postupu od tohoto data. V odpovědi na otázku položenou na jednání bylo potvrzeno, že parametry, které byly v minulosti zohledněny při hodnocení arytmogenního potenciálu některých látek, byly méně náročné než ty, které jsou v současnosti použitelné, a že právní kontext, který se v této oblasti použije, se vyvíjel od roku 1997.
Ze všech těchto úvah vyplývá, že tvrzení žalobkyně týkající se údajného porušení zásady rovného zacházení je neopodstatněné a musí být zamítnuto.
V důsledku toho je namístě druhý žalobní důvod zamítnout.
Třetí žalobní důvod vycházející z toho, že hodnocení důsledků opožděného účinku iloperidonu je stiženo nedostatečným odůvodněním a porušuje zásadu proporcionality uvedenou v čl. 5 odst. 1 a 4 SEU
Žalobkyně tvrdí, že hodnocení opožděného účinku iloperidonu, které je samotnou svou podstatou nesoudržné, je stiženo nedostatkem odůvodnění a porušuje zásadu proporcionality. Uvádí, že CHMP, který měl za to, že tento opožděný účinek představuje „závažný problém“ pro léčbu akutní exacerbace schizofrenie, a v důsledku toho doplňkový důvod pro zamítnutí registrace tohoto léčivého přípravku, nezohlednil tři zásadní okolnosti. Zaprvé z Pokynů pro klinické zkoušky léčivých přípravků, včetně přípravků s prodlouženým uvolňováním při léčbě schizofrenie (guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia), zveřejněných EMA dne 20. září 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), které uvádějí, že krátkodobá účinnost léčivého přípravku může být prokázána prostřednictvím klinického hodnocení v délce šesti týdnů, vyplývá, že bezprostřední účinnost nemusí být nutně prokázána k osvědčení účinnosti produktů určených k léčbě této choroby. Zadruhé, pokud jde o léčbu chronické nemoci, účinek léčivého přípravku určeného k její léčbě nesmí hrát rozhodující roli, zejména pokud je tento přípravek předepsán v druhé linii, to znamená, že použití jiných výrobků se ukázalo jako neúčinné nebo nebylo tolerováno. Zatřetí, sám CHMP ve své hodnotící zprávě připustil, že opožděný účinek „není sám o sobě považován za překážku“ pro schválení iloperidonu. CHMP se tedy domníval, že opožděný účinek by omezoval pouze klinické situace, ve kterých může být zvažováno použití tohoto léčivého přípravku.
Tribunál připomíná, že jak to vyplývá ze stanoviska CHMP (viz bod 16 výše), tento dospěl k závěru, že opožděný účinek iloperidonu představuje „závažný problém pro léčbu akutní exacerbace schizofrenie“
Zaprvé, pokud jde o tvrzení, podle kterého jsou tyto závěry rozporné, a tedy trpí nedostatkem odůvodnění, spočívá na zkresleném výkladu stanoviska a hodnotící zprávy CHMP.
Je pravda, že CHMP ve své hodnotící zprávě uvedl, že „[t]akový opožděný účinek není sám o sobě považován za překážku pro schválení iloperidonu“.
To však neznamená, že tento opožděný účinek nemůže mít dopad na poměr přínosů a rizik, který má daný léčivý přípravek.
V projednávané věci měl CHMP ve své hodnotící zprávě za to, že opožděný účinek iloperidonu by mohl mít klinický dopad při léčbě akutní exacerbace schizofrenie, tedy při léčbě pacientů z druhé identifikované dílčí populace. V okolnostech projednávaného případu mohlo toto zjištění potvrdit existenci negativního poměru přínosů a rizik.
CHMP tak ve své hodnotící zprávě poznamenává následující:
„[Ú]činnost iloperidonu je omezená. Léčivý přípravek dále vykázal opožděný účinek, což je hlavním problémem při léčbě akutní exacerbace schizofrenie. V důsledku toho a při zohlednění celkové bezpečnosti a profilu účinnosti iloperidonu je nemožné identifikovat populaci pacientů, pro které by byl přínos léčby považován za vyšší než zásadní problémy bezpečnosti.“
Zadruhé ani tvrzení, podle kterého CHMP porušil zásadu proporcionality, jelikož nepovolil – a dokonce ani nezamýšlel – omezenou indikaci iloperidonu, není přesvědčivé.
V tomto ohledu je třeba připomenout, že zásada proporcionality vyžaduje, aby akty orgánů nepřekračovaly meze toho, co je přiměřené a nezbytné k dosažení legitimních cílů sledovaných dotčenou právní úpravou, přičemž se rozumí, že pokud se nabízí volba mezi více přiměřenými opatřeními, je třeba zvolit nejméně omezující opatření, a že způsobené nevýhody nesmějí být nepřiměřené vzhledem ke sledovaným cílům (viz judikatura připomenutá v bodě 152 výše).
Pokud jde konkrétně o otázku, zda je či není namístě vyhovět žádosti o registraci léčivého přípravku, centrální místo zaujímá bilance přínosů a rizik tohoto léčivého přípravku, kterou provedly orgány pověřené přezkumem této žádosti. Vzhledem k tomu, že se dospělo k závěru o existenci negativního poměru přínosů a rizik, musí být žádost o registraci zamítnuta. Jak uvedla Komise, předepisování takového léčivého přípravku musí být zabráněno, a nemůže tedy být ponecháno na uvážení odborníků ve zdravotnictví.
V důsledku toho v rozsahu, v němž CHMP vyjádřil nepříznivé stanovisko, pokud jde o poměr přínosů a rizik iloperidonu, nemůže mu být platně vytýkáno, že porušil zásadu proporcionality tím, že odmítl udělit „omezenou“ registraci pro tento léčivý přípravek, neboť tato nepředstavuje „nejméně omezující“ a „přiměřené“ opatření pro uskutečnění sledovaných cílů.
Ze všech těchto úvah vyplývá, že závěry, které se týkají důsledků opožděného účinku iloperidonu, nejsou stiženy nedostatkem odůvodnění, ani nejsou v rozporu se zásadou proporcionality.
Třetímu žalobnímu důvodu tedy nelze vyhovět a tento žalobní důvod musí být zamítnut jako neopodstatněný.
Ke čtvrtému žalobnímu důvodu vycházejícímu z toho, že povinnost identifikovat populaci, pro kterou má iloperidon lepší výsledky než jiné výrobky, porušuje zásady svěření pravomocí a proporcionality (uvedené v čl. 5 odst. 1 až 3 SEU), článek 12 a čl. 81 odst. 2 nařízení č. 726/2004, jakož i zásadu rovného zacházení
Žalobkyně v podstatě tvrdí, že napadené rozhodnutí tím, že od ní vyžaduje, aby prokázala „nadřazenost“ iloperidonu oproti ostatním léčivým přípravkům druhé linie k léčbě schizofrenie, porušuje zásadu svěření pravomocí, zásadu subsidiarity, zásadu rovného zacházení, jakož i článek 12 a čl. 81 odst. 2 nařízení č. 726/2004, neboť posledně uvedená ustanovení stanoví přesné důvody, pro které může být žádost o registraci zamítnuta.
Zaprvé žalobkyně tvrdí, že CHMP tím, že od ní vyžaduje takové prokázání, zejména „identifikováním populace“, pro kterou má iloperidon jedinečné výhody oproti jiným výrobkům, které jsou určeny k léčbě schizofrenie, a dokonce oproti souhrnu výrobků, které jsou v současnosti dostupné, stanovil a uplatnil dodatečnou podmínku pro schválení. Žalobkyně uvádí, že přestože v průběhu přezkumného řízení oznámila, že tato podmínka je v rozporu s unijním právem, CHMP na ní ve své hodnotící zprávě setrval a použil ji. V důsledku toho CHMP porušil zásady svěření pravomocí a subsidiarity, jakož i ustanovení čl. 12 odst. 1 a čl. 81 odst. 2 nařízení č. 726/2004, podle kterých lze registraci zamítnout jen tehdy, pouze žadatel neprokázal řádně nebo dostatečně jakost, bezpečnost nebo účinnost léčivého přípravku.
Zadruhé má žalobkyně za to, že napadené rozhodnutí tím, že nově ukládá v oblasti výrobků druhé generace určených k léčbě schizofrenie dodatečné požadavky pro účely udělení registrace iloperidonu, porušuje zásadu rovného zacházení. Podle názoru žalobkyně CHMP až do současnosti nikdy při hodnocení takových výrobků nepožadoval, aby měly tyto výrobky lepší výsledky zejména v oblasti tolerance a terapeutické účinnosti.
Komise argumenty žalobkyně popírá a navrhuje zamítnutí žalobního důvodu.
V projednávané věci je třeba konstatovat, že argumentace uváděná žalobkyní na podporu tohoto žalobního důvodu spočívá na nesprávném předpokladu, podle kterého jí CHMP uložil podmínku, která není stanovena právem použitelným pro účely udělení registrace, a sice prokázání nadřazenosti iloperidonu oproti ostatním léčivým přípravkům určeným k léčbě příznaků schizofrenie.
Z pozorného čtení důvodů, které tvoří podklad napadeného rozhodnutí, zejména hodnotící zprávy CHMP, totiž jasně vyplývá, že je to právě odpověď na argumentaci žalobkyně, podle níž iloperidon reaguje na „nenaplněnou léčebnou potřebu“ – v rozsahu, v němž je tento léčivý přípravek určen osobám postiženým onemocněním, pro které neexistuje zcela uspokojivý způsob léčby – která dovedla CHMP k tomu, že provedl srovnávací přezkum terapeutických přínosů tohoto léčivého přípravku oproti jiným léčivým přípravkům druhé generace určeným k léčbě příznaků schizofrenie, které jsou v současnosti na trhu. Konkrétně byl CHMP vyzván, aby upřesnil, zda a v jakém rozsahu má iloperidon nižší riziko než jiné léčivé přípravky, které jsou v současné době k dispozici, vyvolat extrapyramidální účinky, včetně akatizie.
Jak výtky vycházející z porušení zásad svěření pravomocí a subsidiarity, tak výtky vycházející z porušení ustanovení nařízení č. 726/2004 jsou tedy neopodstatněné. Jak správně uvedla Komise, důvod, proč CHMP nedoporučil registraci iloperidonu, spočíval v negativním poměru přínosů a rizik, a nikoliv, jak naznačuje žalobkyně, ve výsledku srovnání této látky s povolenými léčivými přípravky.
Pokud jde o tvrzení, podle kterého se hodnocení iloperidonu, které provedl CHMP, jevilo v rozporu se zásadou rovného zacházení jako mnohem přísnější než hodnocení, která se týkají jiných léčivých přípravků určených k léčbě schizofrenie, ani toto se nezdá přesvědčivé.
V tomto ohledu je třeba zdůraznit, v návaznosti na to, co bylo uvedeno v kontextu zkoumání třetího žalobního důvodu (viz bod 160 výše), že jelikož se vědecké údaje týkající se bezpečnosti léčivých přípravků liší, nelze hovořit o srovnatelných situacích.
To platí tím spíše, že uvedené léčivé přípravky náležejí do odlišných terapeutických tříd, jelikož vědecké úvahy relevantní pro posouzení bezpečnosti a účinnosti se z definice liší od jedné skupiny chorob do druhé. Konkrétně, jak uvedla Komise, aniž by jí žalobkyně protiřečila, iloperidon a cisaprid náleží do různých terapeutických tříd. Iloperidon je antipsychotikum, která spadá do terapeutické oblasti ovlivnění nervového systému. Naopak cisaprid je léčivým přípravkem určeným k ovlivnění trávicího traktu a metabolismu.
V každém případě, a dokonce i za předpokladu, že by se orgány, které jsou pověřené hodnocením poměru přínosů a rizik léčivého přípravku v rámci žádosti o registraci podané podle centralizovaného postupu, ukázaly při určování rizik, která představují jiné léčivé přípravky, jako méně přísné, nelze z toho vyvodit argument k odůvodnění udělení registrace. Posouzení účinnosti, bezpečnosti a nezávadnosti léčivého přípravku totiž musí vycházet z objektivního přezkumu vědeckých analýz předložených na podporu žádosti o registraci, a nikoli ze srovnávacího přezkumu hodnocení, který provedou tyto orgány. Kromě toho je třeba, aby bylo prokázáno, že dotyčný léčivý přípravek vykazuje výhody v oblasti účinnosti a bezpečnosti, aby se odůvodnil pozitivní poměr přínosů a rizik.
S ohledem na výše uvedené je třeba čtvrtý žalobní důvod zamítnout jako neopodstatněný.
K pátému žalobnímu důvodu vycházejícímu z toho, že celkové hodnocení poměru přínosů a rizik iloperidonu je nedostatečně odůvodněno a je v každém případě zjevně nesprávné
Žalobkyně v podstatě tvrdí, že celkové hodnocení poměru přínosů a rizik iloperidonu provedené CHMP je nedostatečně odůvodněno a je v každém případě zjevně nesprávné. I kdyby totiž chyby a nedostatky v odůvodnění, které identifikovala v rámci prvních čtyř žalobních důvodů projednávané žaloby, nemohly být odděleně považovány za zjevné, vedly by společně k nadhodnocení rizik a podhodnocení nepopiratelných přínosů iloperidonu (a sice mírná akatizie a snížení míry relapsu), a tedy k závěru, že existuje negativní poměr přínosů a rizik. Žalobkyně uvádí, že CHMP kromě těchto přínosů zřejmě ztratil ze zřetele skutečnost, že schizofrenie je vážná nemoc a význam nenaplněných potřeb dotčených pacientů.
Komise navrhuje zamítnutí tohoto žalobního důvodu.
Je třeba uvést, že tímto žalobním důvodem žalobkyně v podstatě nedoplňuje nic nového k tomu, co bylo uvedeno v rámci prvních čtyř žalobních důvodů. Žalobkyně se totiž omezuje na tvrzení, že CHMP zřejmě ztratil ze zřetele závažnost choroby, kterou představuje schizofrenie, význam nenaplněných potřeb a přínosy, které představuje iloperidon pro léčbu příznaků (a sice mírná akatizie a významné snížení míry relapsu). Vyvozuje z toho, že tyto skutečnosti měly rozumně vést CHMP k tomu, aby vyjádřil kladné doporučení k registraci tohoto léčivého přípravku.
V tomto ohledu je třeba připomenout, že rozhodnutí o povolení či nepovolení registrace léčivého přípravku musí být založeno na přezkumu, který vyžaduje jakost, bezpečnost a účinnost léčivého přípravku, přičemž tento přezkum musí v zásadě spočívat na objektivním hodnocení jeho pravděpodobných účinků s ohledem na vědecké údaje předložené žadateli o registraci. Není totiž sporu o tom, že se musí přiznat zásadní význam požadavku veřejného zdraví (viz zejména body 45 a 46 výše).
V projednávaném případě, i když je jistě nesporné, že ve farmakologických léčbách, které jsou v současné době k dispozici k léčbě symptomů schizofrenie, přetrvává významná léčebná potřeba, nemůže to orgány pověřené přezkumem žádostí o registraci, které jim jsou předloženy, vést k tomu, aby měly při přezkumu poměru přínosů a rizik vykazovaném dotyčným léčivým přípravkem nižší požadavky, pokud jde o parametry, které musí být při hodnocení bezpečnosti tohoto léčivého přípravku zohledněny.
Z výše uvedeného vyplývá, že musí být zamítnut pátý žalobní důvod, a tedy i žaloba v plném rozsahu.
K nákladům řízení
Podle čl. 134 odst. 1 jednacího řádu se účastníku řízení, který neměl úspěch ve věci, uloží náhrada nákladů řízení, pokud to účastník řízení, který měl ve věci úspěch, požadoval. Vzhledem k tomu, že Komise požadovala náhradu nákladů řízení a žalobkyně neměla ve věci úspěch, je důvodné posledně uvedené uložit náhradu nákladů řízení.

Z těchto důvodů
TRIBUNÁL (šestý senát)
rozhodl takto:

1)
Žaloba se zamítá.

2)
Společnosti Vanda Pharmaceuticals Ltd se ukládá náhrada nákladů řízení.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Takto vyhlášeno na veřejném zasedání v Lucemburku dne 19. prosince 2019.
Vedoucí soudní kanceláře
E. Coulon
Zastupující předseda
Obsah

Skutečnosti předcházející sporu

Řízení a návrhová žádání účastnic řízení

Právní otázky

K přípustnosti

K věci samé

Úvodní poznámky o povaze a dosahu soudního přezkumu

– Připomínky hlavních znaků centralizovaného postupu registrace léčivých přípravků, jak je upraven nařízením č. 726/2004

– K rozsahu a dosahu soudního přezkumu

K prvnímu žalobnímu důvodu, vycházejícímu z toho, že hodnocení rizik arytmie, kterou by mohl vyvolat iloperidon, je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením a porušením zásady rovného zacházení

– K dodržení povinnosti uvést odůvodnění

– K tvrzení, podle kterého hodnocení rizik představovaných iloperidonem není v souladu s pokyny týkajícími se prodloužení intervalu QT/QTc

– K tvrzení, podle kterého hodnotící zpráva CHMP není v souladu se současnou praxí EMA v rozsahu, v němž nebyla zohledněna pozitivní zkušenost po uvedení iloperidonu na trh

– K tvrzení, podle kterého byl CHMP neoprávněně ovlivněn vyjádřeními skupiny odborníků ad hoc ze dne 30. října 2017

Ke druhému žalobnímu důvodu, vycházejícímu z toho, že hodnocení OMR navrhovaných pro iloperidon je stiženo nedostatečným odůvodněním, zjevně nesprávným posouzením, jakož i porušením zásady proporcionality, zakotvené v čl. 5 odst. 1 a 4 SEU, a zásady rovného zacházení

– K výtce, podle níž je hodnocení OMR stiženo porušením povinnosti uvést odůvodnění a zjevně nesprávnými posouzeními

– K žalobnímu důvodu vycházejícímu z porušení zásady proporcionality

– K výtce vycházející z porušení zásady rovného zacházení

Třetí žalobní důvod vycházející z toho, že hodnocení důsledků opožděného účinku iloperidonu je stiženo nedostatečným odůvodněním a porušuje zásadu proporcionality uvedenou v čl. 5 odst. 1 a 4 SEU

Ke čtvrtému žalobnímu důvodu vycházejícímu z toho, že povinnost identifikovat populaci, pro kterou má iloperidon lepší výsledky než jiné výrobky, porušuje zásady svěření pravomocí a proporcionality (uvedené v čl. 5 odst. 1 až 3 SEU), článek 12 a čl. 81 odst. 2 nařízení č. 726/2004, jakož i zásadu rovného zacházení

K pátému žalobnímu důvodu vycházejícímu z toho, že celkové hodnocení poměru přínosů a rizik iloperidonu je nedostatečně odůvodněno a je v každém případě zjevně nesprávné

K nákladům řízení
(
*1
) – Jednací jazyk: angličtina.