CELEX: 62018TJ0211
Prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem
Talba għal awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq tal-prodott mediċinali Fanaptum
iloperidone
Deċiżjoni ta’ rifjut tal-Kummissjoni
Regolament (KE) Nru 726/2004
Evalwazzjoni xjentifika tar-riskji u tal-benefiċċji ta’ prodott mediċinali
Obbligu ta’ motivazzjoni
Żball manifest ta’ evalwazzjoni
Proporzjonalità
Ugwaljanza fit-trattament

Il-fatti li wasslu għall-kawża
Ir-rikorrenti, Vanda Pharmaceuticals Ltd, hija detentur, fl-Istati Uniti, ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq (iktar ’il quddiem l-“ATS”) għall-prodott mediċinali Fanaptum, li jinkludi s-sustanza attiva iloperidone (iktar ’il quddiem l-“iloperidone”).
Il-prodott mediċinali Fanaptum, indikat għat-trattament ta’ sintomi ta’ skiżofrenija fl-adulti, għandu profil li jikkorrispondi għal antipsikotiku magħrufa bħala tat-“tieni ġenerazzjoni”. Huwa kkummerċjalizzat fl-Istati Uniti sa mill-2010, kif ukoll f’Iżrael u fil-Messiku sa mill-2012.
Fl‑4 ta’ Diċembru 2015, ir-rikorrenti, skont l-Artikolu 4 tar-Regolament (KE) Nru 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal‑31 ta’ Marzu 2004 li jistabbilixxi proċeduri Komunitarji għall-awtorizzazzjoni u s-sorveljanza ta’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem u veterinarju u li jistabbilixxi l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (ĠU Edizzjoni Speċjali bil-Malti, Kapitolu 13, Vol. 34, p. 229), kif emendat, ippreżentat quddiem l-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) applikazzjoni għal ATS tal-prodott mediċinali Fanaptum.
Din l-applikazzjoni, ippreżentata skont l-Artikolu 3(2)(a) tar-Regolament Nru 726/2004, kienet ibbażata fuq fajl kompost minn informazzjoni amministrattiva, data kwalitattiva eżawrjenti, data klinika u mhux klinika bbażata fuq it-testijiet u l-istudji xierqa mwettqa mir-rikorrenti stess u referenzi biblijografiċi li jissostitwixxu u jsostnu ċerti teżijiet jew studji.
Fil‑5 ta’ Mejju 2017, l-EMA stabbilixxiet grupp xjentifiku konsultattiv inkarigat sabiex jittratta l-kwistjonijiet imqajma mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem (iktar ’il quddiem il-“KPMUB”). F’dan il-kuntest, ir-rikorrenti ppubblikat nota ta’ informazzjoni u wettqet preżentazzjoni.
Fis‑17 ta’ Mejju 2017, ir-rikorrenti tat spjegazzjoni bil-fomm quddiem il-KPMUB. Hija ttrattat il-kwistjonijiet mhux solvuti permezz ta’ preżentazzjoni.
Fl‑20 ta’ Lulju 2017, il-KPMUB ta opinjoni negattiva u adotta rapport ta’ evalwazzjoni, li jirrakkomanda rifjut ta’ ATS għall-prodott mediċinali Fanaptum.
Fis‑27 ta’ Lulju 2017, ir-rikorrenti talbet lill-EMA sabiex teżamina mill-ġdid l-opinjoni negattiva tal-KPMUB tal‑20 ta’ Lulju 2017. Fis‑26 ta’ Settembru 2017, ir-rikorrenti ppreżentat motivi ddettaljati insostenn ta’ din it-talba għal eżami mill-ġdid.
Fit‑30 ta’ Ottubru 2017, ġie kkostitwit grupp xjentifiku ieħor konsultattiv sabiex jiġu ttrattati l-kwistjonijiet imqajma mill-KPMUB matul il-proċedura ta’ reviżjoni mill-ġdid fir-rigward tal-iloperidone. F’dan il-kuntest, ir-rikorrenti għamlet preżentazzjoni.
Fil‑5 ta’ Novembru 2017, l-aħħar rapport ta’ evalwazzjoni konġunt ġie trażmess lill-membri kollha tal-KPMUB. Fis‑6 ta’ Novembru 2017, ir-rikorrenti rċeviet ir-“rapport ta’ evalwazzjoni konġunt aġġornat tal-korelaturi dwar il-motivi invokati insostenn tal-proċedura ta’ eżami mill-ġdid”, li kien datat il‑11 ta’ Ottubru 2017.
Fis‑6 ta’ Novembru 2017, ir-rikorrenti rċeviet il-minuti tal-laqgħa tal-grupp xjentifiku konsultattiv ta’ Ottubru 2017. Ir-rikorrenti ppreżentat l-osservazzjonijiet tagħha fuq dawn il-minuti fl-istess jum.
Fis‑7 ta’ Novembru 2017, ir-rikorrenti tat spjegazzjoni bil-fomm quddiem il-KPMUB.
Matul din is-seduta, il-KPMUB u r-rikorrenti eżaminaw il-motivi ddettaljati tal-eżami mill-ġdid. Ir-rikorrenti spjegat it-talba tagħha għal eżami mill-ġdid permezz ta’ preżentazzjoni.
Fid‑9 ta’ Novembru 2017 dokument intitolat “Konklużjonijiet xjentifiċi u motivi tar-rifjut” li inkluda l-opinjoni tal-EMA magħmula mill-KPMUB (iktar ’il quddiem l-“opinjoni tal-KPMUB”) kif ukoll ir-“rapport ta’ evalwazzjoni xjentifika tal-KPMUB” ġie kkomunikat lir-rikorrenti (iktar ’il quddiem ir-“rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB”).
Fil‑15 ta’ Jannar 2018, il-Kummissjoni Ewropea adottat id-Deċiżjoni ta’ Implimentazzjoni C (2018) 252 finali li tirrifjuta li tagħti ATS skont ir-Regolament Nru 726/2004 għall-“Fanaptum — iloperidone”, prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem (iktar ’il quddiem id-“deċiżjoni ta’ implimentazzjoni”), li ġiet innotifikata lir-rikorrenti fis‑16 ta’ Jannar 2018.
L-Anness I tad-Deċiżjoni ta’ Implementazzjoni, intitolat “Konklużjonijiet xjentifiċi u l-motivi ta’ rifjut ippreżentati mill-EMA”, li jikkorrispondi għall-opinjoni tal-KPMUB, jindika b’mod partikolari dan li ġej:
“Fid-dawl tad-data klinika u mhux klinika disponibbli kollha (inkluż l-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, il-programm kliniku globali u l-każijiet ta’ mwiet kardijaċi/f’daqqa li ma humiex spjegati waqt it-testijiet kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq), l-iloperidone għandu potenzjal aritmoġeniku kunsiderevoli skont l-espożizzjoni. Wieħed jikkunsidra li l-[miżuri ta’ minimizzazzjoni tar-riskju] proposti ma jippermettux li jiġu ffaċċjati r-riskju identifikat f’dan il-każ speċifiku b’mod xieraq. Konsegwentement, is-sigurtà tal-iloperidone ma ntweriex b’mod suffiċjenti.
Barra minn hekk, l-effikaċja tal-iloperidone hija moderata. Apparti dan, il-prodott mediċinali wera li kien hemm bidu bil-mod ta’ azzjoni, u dan jikkostitwixxi tħassib kbir għat-trattament ta’ aggravament akut tal-iskiżofrenija. Konsegwentement, u fid-dawl tas-sigurtà globali u tal-profil ta’ effikaċja tal-iloperidone, huwa impossibbli li tiġi identifikata l-popolazzjoni tal-pazjenti li fir-rigward tagħha l-benefiċċju tat-trattament ikun ikkunsidrat li huwa superjuri għall-problemi ta’ sigurtà maġġuri.
Fid-dawl tal-elementi msemmija iktar ’il fuq, ir-rapport bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone jitqies li huwa negattiv.” [traduzzjoni mhux uffiċjali]
Il-proċedura u t-talbiet tal-partijiet
Permezz ta’ rikors ippreżentat fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali fis‑26 ta’ Marzu 2018, ir-rikorrenti ressqet dan ir-rikors.
Permezz ta’ att ippreżentat fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali fl‑4 ta’ Mejju 2018, ir-rikorrenti ressqet talba motivata, konformement mal-Artikolu 66 tar-Regoli tal-Proċedura tal-Qorti Ġenerali, intiża sabiex ċerta data li tinsab annessa mar-rikors ma tkunx imsemmija fid-dokumenti relatati ma’ din il-kawża li l-pubbliku jista’ jkollu aċċess għalihom. Fid-dawl tal-preċiżazzjonijiet ipprovduti mir-rikorrenti, ġie deċiż li din it-talba tintlaqa’.
B’att ippreżentat fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali fit‑13 ta’ Lulju 2018, il-Kummissjoni ppreżentat ir-risposta tagħha.
Ir-replika ġiet ippreżentata fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali fit‑18 ta’ Settembru 2018.
Fit‑30 ta’ Ottubru 2018, il-Kummissjoni ppreżentat fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali kontroreplika, u sussegwentement ingħalqet il-fażi bil-miktub tal-proċedura.
Permezz ta’ ittra ppreżentata fir-Reġistru tal-Qorti Ġenerali fis‑27 ta’ Novembru 2018, ir-rikorrenti talbet li tinżamm seduta għas-sottomissjonijiet orali, skont l-Artikolu 106(2) tar-Regoli tal-Proċedura tal-Qorti Ġenerali.
Fuq proposta tal-Imħallef Relatur, il-Qorti Ġenerali (Is-Sitt Awla) iddeċidiet li tiftaħ il-proċedura orali u bagħtet lill-partijiet, fil-kuntest tal-miżuri ta’ organizzazzjoni tal-proċedura previsti fl-Artikolu 89 tar-Regoli tal-Proċedura, domanda għal risposta bil-miktub. Il-partijiet ikkonformaw ruħhom ma’ dawn il-miżuri fit-terminu mogħti.
It-trattazzjoni tal-partijiet u r-risposti tagħhom għall-mistoqsijiet tal-Qorti Ġenerali nstemgħu fis-seduta tat‑8 ta’ Lulju 2019.
Ir-rikorrenti titlob li l-Qorti Ġenerali jogħġobha:
–
tiddikjara r-rikors ammissibbli;
–
tannulla, minn naħa, id-deċiżjoni ta’ implementazzjoni u, min-naħa l-oħra, l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB tad‑9 ta’ Novembru 2017;
–
sussidjarjament, tannulla biss id-deċiżjoni ta’ implementazzjoni;
–
tikkundanna lill-Kummissjoni għall-ispejjeż.
Il-Kummissjoni titlob li l-Qorti Ġenerali jogħġobha:
–
tiċħad ir-rikors bħala parzjalment inammissibbli u, fi kwalunkwe każ, bħala infondat;
–
tikkundanna lir-rikorrenti għall-ispejjeż.
Id-dritt
Fuq l-ammissibbiltà
Il-Kummissjoni teċċepixxi l-inammissibbiltà ta’ dan ir-rikors għal annullament sa fejn huwa intiż kontra l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB. Hija ssostni li għalkemm, konformement ma’ ġurisprudenza stabbilita, dawn iż-żewġ atti jifformaw parti integrali mid-deċiżjoni ta’ implementazzjoni, jibqa’ l-fatt li dawn jikkostitwixxu miżuri preparatorji ta’ din id-deċiżjoni. Fil-kontroreplika tagħha, il-Kummissjoni tippreċiża li, għalkemm ir-rikorrenti tidher li qed issostni fir-replika li qatt ma kellha l-intenzjoni li titlob l-annullament tal-opinjoni u tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal‑KPMUB b’mod indipendenti, tali intenzjoni ma tirriżultax b’mod ċar mit-talbiet ippreżentati fir-rikors.
Ir-rikorrenti tosserva li l-Kummissjoni ma tikkontestax l-ammissibbiltà ta’ dan ir-rikors sa fejn huwa intiż kontra d-deċiżjoni ta’ implemettnazzjoni. Hija tqis, barra minn hekk, li, kuntrarjament għal dak li tagħti x’tifhem il-Kummissjoni, hija ma ssostnix li l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB għandhom “ikunu s-suġġett ta’ rikors għal annullament separat u indipendenti”. Peress li, konformement mal-ġurisprudenza, l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB huma parti integrali mid-deċiżjoni ta’ implementazzjoni, l-att ikkontestat huwa kompost minn dawn it-tliet atti.
Skont ġurisprudenza stabbilita ferm, jikkostitwixxu atti li jistgħu jiġu kkontestati skont l-Artikolu 263 TFUE biss dawk il-miżuri li jistabbilixxu b’mod definittiv il-pożizzjoni tal-istituzzjoni fi tmiem din il-proċedura, bl-esklużjoni tal-“miżuri intermedji bl-għan li titħejja d-deċiżjoni finali miżuri” (sentenza tal‑11 ta’ Novembru 1981, IBM vs Il-Kummissjoni,
60/81
,
EU:C:1981:264
, punt
; ara, ukoll, is-sentenzi tas‑26 ta’ Jannar 2010, Internationaler Hilfsfonds vs Il-Kummissjoni,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata, u tal‑15 ta’ Marzu 2017, Stichting Woonpunt et vs Il-Kummissjoni,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
Mill-ġurisprudenza jirriżulta wkoll li, fil-kuntest tal-proċedura ta’ eżami ta’ applikazzjoni għal ATS, l-opinjoni xjentifika finali — f’dan il-każ l-opinjoni tal-KPMUB — tikkostitwixxi miżura intermedjarja li l-għan tagħha huwa li tipprepara d-deċiżjoni dwar din it-talba. Dan huwa att preparatorju li ma jistabbilixxix b’mod definittiv il-pożizzjoni tal-Kummissjoni u li għalhekk ma huwiex att li jista’ jiġi kkontestat fis-sens tal-ġurisprudenza ċċitata fil-punt 29 iktar ’il fuq (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tat‑18 ta’ Diċembru 2003, Olivieri vs Il-Kummissjoni u EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punt
).
Dawn il-kunsiderazzjonijiet japplikaw
mutatis mutandis
għar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMIB li huwa stess jagħmel parti mill-opinjoni tal-KPMUB. Opinjoni jew rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB ma jistax jitqies li huwa l-att definittiv, peress li ma għandux għan ieħor għajr li jipprepara l-abbozz ta’ deċiżjoni tal-Kummissjoni, koformement mal-Artikolu 10(1) tar-Regolament Nru 726/2004 u d-deċiżjoni definittiva tal-Kummissjoni, li għandha tiġi adottata abbażi tal-Artikolu 10(2) tar-Regolament Nru 726/2004.
Barra minn hekk, mill-ġurisprudenza jirriżulta li, sa fejn deċiżjoni tikkonferma purament u sempliċement l-opinjoni tal-EMA, il-kontenut ta’ din l-opinjoni, kif ukoll barra minn hekk dak tar-rapport ta’ evalwazzjoni li fuqu hija bbażata, jifforma parti integrali mill-motivazzjoni ta’ din id-deċiżjoni, fir-rigward b’mod partikolari tal-evalwazzjoni xjentifika tal-prodott mediċinali inkwistjoni (sentenza tal‑11 ta’ Ġunju 2015, Laboratoires CTRS vs Il-Kummissjoni,
T‑452/14
, mhux ippubblikata,
EU:T:2015:373
, punt
; ara wkoll, f’dan is-sens, is-sentenza tat‑18 ta’ Diċembru 2003, Olivieri vs Il-Kummissjoni u EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, punt
).
Għaldaqstant, la l-opinjoni tal-KPMUB u lanqas ir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, li huma marbuta mad-deċiżjoni ta’ implementazzjoni, ma jistgħu jkunu s-suġġett ta’ rikors għal annullament separat u indipendenti. Fil-fatt, it-talbiet għall-annullament tal-opinjoni u tar-rapport tal-KPMUB huma nieqsa minn kontenut awtonomu u huma konfużi, fir-realtà, ma’ dawk diretti kontra d-deċiżjoni ta’ implementazzjoni.
Għaldaqstant, u minkejja li r-rikorrenti indikat fis-seduta li hija ma kinitx qiegħda tfittex, permezz ta’ dan ir-rikors, li titlob, “b’mod separat”, l-annullament tal-opinjoni u tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB, ir-rikors għal annullament għandu jiġi ddikjarat inammissibbli sa fejn huwa dirett kontra l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB. Min-naħa l-oħra, dan ir-rikors huwa ammissibbli sa fejn huwa dirett kontra d-deċiżjoni ta’ implementazzjoni (iktar ’il quddiem id-“deċiżjoni kkontestata”).
Fid-dawl ta’ dan, għandha tittieħed inkunsiderazzjoni, fl-evalwazzjoni tal-motivazzjoni u tal-fondatezza tad-deċiżjoni kkontestata, l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB. Fil-fatt, sa fejn din id-deċiżjoni tikkonferma purament u sempliċement l-opinjoni tal-EMA, il-kontenut ta’ din l-opinjoni, kif ukoll barra minn dak tar-rapport ta’ evalwazzjoni li fuqu hija bbażata, jifforma parti integrali mill-motivazzjoni ta’ din id-deċiżjoni, fir-rigward b’mod partikolari tal-evalwazzjoni xjentifika tal-prodott mediċinali inkwistjoni.
Fir-rigward tal-verżjoni eżatta tar-rapport ta’ evalwazzjoni li għandha tittieħed inkunsiderazzjoni, kwistjoni li hija diskussjoni bejn il-partijiet, dan huwa fil-fatt ir-rapport tal-KPMUB tad‑9 ta’ Novembru 2017.
Fil-fatt, peress li, kif tiddikjara l-premessa 23 tar-Regolament Nru 726/2004, “[i] r-responsabbiltà esklussiva għall-preparazzjoni ta’ l-opinjonijiet ta’ l-[EMA] dwar il-kwistjonijiet kollha li jikkonċernaw il-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem għandha tkun mogħtija lill-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem” u mhux għall-membri differenti ta’ dan il-kumitat, bħala prinċipju ma jistax jittieħed inkunsiderazzjoni r-“rapport ta’ evalwazzjoni konġunt aġġornat tal-korelaturi dwar il-motivi invokati għall-finijiet tal-proċeduri ta’ eżami mill-ġdid” tal‑11 ta’ Ottubru 2017, li, kif issostni r-rikorrenti, ġie trażmess lill-membri kollha tal-KPMUB fil‑5 ta’ Novembru 2017 bħala “l-aħħar rapport ta’ evalwazzjoni”.
Kif osservat, ġustament, il-Kummissjoni, dan ir-rapport huwa dokument li juri l-perspettivi tal-korelaturi u li ġie ppreparat sabiex jiġi ffaċilitat id-dibattitu xjentifiku mar-rikorrenti u fi ħdan il-korp kolleġġjali tal-KPMUB. Dan id-dokument bl-ebda mod ma jirrifletti l-opinjonijiet definittivi tal-KPMUB, sa fejn dan huwa espress permezz ta’ opinjoni jew rakkomandazzjonijiet xjentifiċi adottati b’kunsens jew bil-maġġoranza assoluta tal-membri tiegħu.
Madankollu, għalkemm ir-rapporti ta’ evalwazzjoni intermedji mfassla fil-kuntest tal-proċedura ta’ evalwazzjoni, li fosthom hemm id-dokumenti mfassla mill-korelaturi bħal dak, f’dan il-każ, ir-“rapport ta’ evalwazzjoni konġunt aġġornat” tal‑11 ta’ Ottubru 2017 imfassal fil-kuntest tal-proċedura ta’ eżami mill-ġdid, għandhom jiġu distinti mir-rapport ta’ evalwazzjoni definittiv tal-KPMUB, ma jistax jiġi eskluż mill-bidu li dawn id-dokumenti intermedjarji jistgħu jiggwidaw lill-Qorti Ġenerali fuq ċerti aspetti. Dawn id-dokumenti jistgħu b’mod partikolari jittieħdu inkunsiderazzjoni sabiex jiġi ddeterminat jekk il-konklużjonijiet xjentifiċi adottati definittivament mil-KPMUB fil-kuntest tal-proċedura ta’ eżami tal-applikazzjoni għal ATS prevista f’dan il-każ humiex ivvizzjati b’nuqqas ta’ motivazzjoni jew bi żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni.
Fuq il-mertu
Insostenn tar-rikors tagħha, ir-rikorrenti tqajjem ħames motivi. L-ewwel motiv huwa bbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tar-riskji tal-aritmija li jistgħu jwasslu għall-iloperidone hija vvizjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament. It-tieni motiv huwa bbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-miżuri ta’ minimizzazzjoni tar-riskji (iktar ’il quddiem il-“MMR”) proposti għall-iloperidone hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni kif ukoll minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità, stabbilit fl-Artikolu 5(1) u (4) TUE, u tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament. It-tielet motiv huwa bbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-konsegwenzi tal-bidu bil-mod ta’ azzjoni huma bbażati fuq nuqqas ta’ motivazzjoni u fuq ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità. Ir-raba’ motiv huwa bbażat fuq il-fatt li l-obbligu li tiġi identifikata popolazzjoni li għaliha l-iloperidone jagħti riżultati aħjar minn prodotti oħra jikser il-prinċipji ta’ attribuzzjoni u ta’ proporzjonalità (stabbiliti fl-Artikolu 5(1) sa (3) TUE), l-Artikolu 12 u l-Artikolu 81(2) tar-Regolament Nru 726/2004 kif ukoll il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament. Il-ħames u l-aħħar motiv huwa bbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni globali tar-relazzjoni bejn ir-riskji u l-benefiċċji tal-iloperidone hija vvizzjata minn motivazzjoni insuffiċjenti u hija, fi kwalunkwe każ, manifestament żbaljata.
Kunsiderazzjonijiet preliminari fuq in-natura u l-portata tal-istħarriġ ġudizzjarju
F’dan il-każ, jidher opportun li jiġu fformulati, preliminarjament, numru ta’ kunsiderazzjonijiet ġenerali dwar, l-ewwel nett, il-proċedura ċentralizzata ta’ ATS tal-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (kif hija b’mod partikolari rregolata mir-Regolament Nru 726/2004) u, it-tieni nett, in-natura kif ukoll il-portata tal-istħarriġ li l-Qorti Ġenerali hija mitluba twettaq meta applikant għal ATS jikkontesta l-konklużjonijiet xjentifiċi li wasslu lill-korpi kompetenti li jipproponu li tiġi rrifjutata l-ATS.
–
Tfakkir fuq il-karatteristiċi maġġuri tal-proċedura ċentralizzata ta’ ATS ta’ prodotti mediċinali kif hija rregolata mir-Regolament Nru 726/2004
Mill-espożizzjoni tal-motivi tar-Regolament Nru 726/2004 (ara b’mod partikolari l-premessa 19) jirriżulta li l-proċedura ċċentralizzata ta’ awtorizzazzjoni tal-prodotti mediċinali li hija tipprevedi hija bbażata fuq evalwazzjoni xjentifika mwettqa mill-EMA tal-iktar livell għoli possibbli tal-kwalità, tas-sigurtà u tal-effikaċja tal-prodotti mediċinali. Fil-fatt, wieħed mill-għanijiet prinċipali tas-sistema ta’ awtorizzazzjoni prevista minn din il-leġiżlazzjoni huwa li jiġi żgurat li l-pazjenti ma jingħatawx prodotti mediċinali li r-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tagħhom hija negattiva. F’dan ir-rigward, konformement mal-Artikolu 6(1) tad-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta’ Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma’ prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (ĠU Edizzjoni Speċjali bil-Malti, Kapitolu 13, Vol. 27, p. 69), kif emendata bid-Direttiva 2012/26/UE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tal‑25 ta’ Ottubru 2012 li temenda d-Direttiva 2001/83 fir-rigward tal-farmakoviġilanza (
ĠU 2012, L 299, p. 1
), “[l]-ebda prodott mediċinali ma jista’ jitqiegħed fis-suq ta’ Stat Membru kemm-il darba ma jkunx inħareġ permess ta’ tqegħid fis-suq mill-awtoritajiet kompetenti ta’ dak l-Istat Membru skond din id-Direttiva jew jekk awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq ma tkunx ingħatat skond ir-Regolament (KEE) […] Nru 726/2004, moqrija flimkien mar-Regolament (KE) Nru 1901/2006 [tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat‑12 ta’ Diċembru 2006 dwar prodotti mediċinali għall-użu pedjatriku u li jemenda r-Regolament (KEE) Nru 1768/92, id-Direttiva 2001/20/KE, id-Direttiva 2001/83/KE u r-Regolament (KE) Nru 726/2004 (
ĠU 2006, L 378, p. 1
)”.
Minn qari tal-Artikolu 1(28)a flimkien mal-Artikolu 26 tad-Direttiva 2001/83 kif ukoll tal-Artikolu 12 tar-Regolament Nru 726/2004, moqri fid-dawl tal-premessa 14 tal-imsemmi regolament, jirriżulta li l-ATS hija rrifjutata meta, wara verifika tal-informazzjoni u tad-dokumenti rilevanti, jidher, b’mod partikolari, li r-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-prodott mediċinali inkwistjoni ma hijiex ikkunsidrata bħala favorevoli. F’dan ir-rigward, għandhom jiġu evalwati l-effetti terapewtiċi pożittivi tal-prodott mediċinali kkonċernat fir-rigward tar-riskji marbuta mal-użu tiegħu, jiġifieri kwalunkwe riskju għas-saħħa tal-pazjent jew għas-saħħa pubblika marbut mal-kwalità, mas-sigurtà jew mal-effikaċja tal-prodott mediċinali (ara l-Artikolu 1(28) tad-Direttiva 2001/83).
F’dan il-kuntest, l-oneru tal-prova li l-kundizzjonijiet għall-awtorizzazzjoni ta’ prodott mediċinali huma ssodisfatti jaqa’ fuq min jagħmel it-talba, li għandu b’mod partikolari jipprovdi data xjentifika sabiex jistabbilixxi s-sigurtà u l-effikaċja tal-prodott mediċinali (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tas‑26 ta’ Novembru 2002, Artegodan et vs Il-Kummissjoni,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 sa T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 u T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punti
u
). F’dan ir-rigward, l-Artikolu 12(1) tar-Regolament Nru 726/2004 jipprevedi espressament li l-ATS għandha tiġi rrifjutata jekk, wara verifika tal-informazzjoni u tad-dokumenti sottomessi konformement mal-Artikolu 6 tal-imsemmi regolament, jidher li l-applikant ma weriex b’mod xieraq jew suffiċjenti l-kwalità, is-sigurtà jew l-effikaċja tal-prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem. Fi kliem ieħor, ma hijiex l-awtorità responsabbli mill-eżami tal-ATS li għandha tipproduċi l-prova li prodott ma huwiex sigur, iżda fil-fatt l-applikant għall-ATS li għandu jistabbilixxi li l-prodott mediċinali inkwistjoni għandu relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji favorevoli.
Barra minn hekk, id-deċiżjoni li tingħata jew le ATS, li għandha tkun ibbażata fuq standard għoli ta’ protezzjoni tas-saħħa pubblika, għandha tittieħed biss fid-dawl tal-kriterji ta’ sigurtà, ta’ effiċkaċja u ta’ sigurtà li jirriżultaw mid-dispożizzjonijiet tad-dritt tal-Unjoni Ewropea applikabbli. Għalkemm ma jistax jiġi eskluż li l-applikant għal ATS jista’ jibbaża ruħu fuq data ta’ qabel u wara l-kummerċjalizzazzjoni fir-rigward ta’ pajjiżi terzi, dan ma jistax, b’mod assolut, jiġi bbażat fuq il-fatt li ATS ingħatat f’dawn il-pajjiżi (ara, b’analoġija, fir-rigward tal-kisba tal-istatus ta’ prodott mediċinali orfni, is-sentenza tad‑9 ta’ Settembru 2010, Now Pharm vs Il-Kummissjoni,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, punt
).
F’dan ir-rgward, għandu jiġi enfasizzat li, bħall-kundizzjonijiet materjali għas-sospensjoni jew għall-irtirar tal-ATS, il-kundizzjonijiet għall-għoti ta’ ATS għandhom jiġu interpretati konformement mal-prinċipju ġenerali stabbilit fil-ġurisprudenza li skontu l-protezzjoni tas-saħħa pubblika għandha inkontestabbilment tingħata importanza predominanti meta mqabbla mal-kunsiderazzjonijiet ekonomiċi (ara s-sentenza tad‑19 ta’ April 2012, Artedogan vs Il-Kummissjoni,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata). Barra minn hekk, il-prinċipju ta’ prekawzjoni, li jikkostitwixxi prinċipju ġenerali tad-dritt tal-Unjoni, jawtorizza b’mod partikolari lill-Kummissjoni sabiex tillimita ruħha li tistabbilixxi li jeżistu indizji serji u konklużivi, li jippermettu li tiġi ddubitata b’mod raġonevoli s-sigurtà tal-prodott mediċinali kkonċernat jew ukoll l-eżistenza ta’ relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji favorevoli (ara b’analoġija fir-rigward tad-deċiżjonijiet ta’ sospensjoni, ta’ rtirar jew ta’ modifika ta’ ATS, is-sentenza tat‑3 ta’ Diċembru 2015, PP Nature-Balance Lizenz vs Il-Kummissjoni,
C‑82/15 P
, mhux ippubblikata,
EU:C:2015:796
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
B’mod konkret u kif il-partijiet jaqblu li jirrikonoxxu, il-proċess ta’ evalwazzjoni ta’ kull applikazzjoni għal ATS huwa bbażat fuq diversi stadji ta’ evalwazzjonijiet u ta’ dibattiti xjentifiċi mal-applikant tal-ATS. Fil-fatt, fl-ewwel stadju, id-data ppreżentata fl-applikazzjoni tiġi evalwata b’mod parallel minn żewġ gruppi indipendenti (il-gruppi ta’ korelaturi), li jifformulaw l-ewwel konklużjonijiet u rakkomandazzjonijiet tagħhom. Dawn tal-aħħar huma s-suġġett tal-ewwel evalwazzjoni xjentifika mil-KPMUB. Wara din l-ewwel evalwazzjoni, il-KPMUB jibda, fit-tieni stadju, diskussjoni mal-applikant dwar l-evalwazzjoni ġenerali, filwaqt li jenfasizza l-eventwali lakuni tad-data u tal-analiżi ppreżentati u, jekk ikun il-każ, billi jressaq talba waħda jew iktar għal informazzjoni qabel ma jifformula konklużjoni definittiva. Il-konklużjoni definittiva dwar applikazzjoni għal ATS hija b’hekk adottata biss wara diversi ċikli ta’ diskussjonijiet, li matulhom diversi dokumenti intermedji jitfasslu, li fosthom jistgħu jinstabu r-rapporti li jsiru minn ċerti relaturi. Dawn id-dokumenti intermedjarji jirriflettu biss l-istat ta’ progress tal-evalwazzjoni fi stadju partikolari. Ladarba l-KPMUB huwa ssodisfatt mill-evalwazzjoni, dawn ir-rapporti huma s-suġġett ta’ eżami kritiku minn evalwaturi pari (peer review) fil-livell tal-kumitat u jiġu emendati skont ir-riżultati tad-dibattiti tal-kumitat.
Fil-kuntest ta’ dan il-proċess ta’ evalwazzjoni, ir-“responsabbiltà esklużiva” għat-tħejjija tal-opinjonijiet tal-EMA dwar kwalunkwe kwistjoni dwar il-prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem hija fdata lill-KPMUB (ara l-premessa 23 u l-Artikolu 5(2) tar-Regolament Nru 726/2004). Konsegwentement, id-dokumenti li jistgħu jiġu redatti mill-kontrorelaturi — f’dan il-każ, b’mod partikolari, ir-rapport ta’ evalwazzjoni konġunta tal‑11 ta’ Ottubru 2017 (mibgħut lill-membri kollha tal-KPMUB fil‑5 ta’ Novembru ta’ wara) li r-rikorrenti għandha l-intenzjoni, parzjalment, tirreferi — għandhom jiġu distinti mir-rapport ta’ evalwazzjoni finali tal-KPMUB li fuqu hija bbażata d-deċiżjoni kkontestata.
–
Fuq il-firxa u l-portata tal-istħarriġ ġudizzjarju
Huwa meħtieġ ukoll li jsiru preċiżjonijiet dwar il-firxa u l-portata tal-istħarriġ ġudizzjarju li f’dan il-każ ikun suġġett għal dibattitu bejn il-partijiet. Ir-rikorrenti ssostni fil-fatt, fir-replika tagħha, li l-Kummissjoni qed tipprova tuża, billi tipproponi interpretazzjoni eċċessivament restrittiva tal-firxa tal-istħarriġ ġudizzjarju, “strateġija ta’ opaċifikazzjoni” intiża sabiex tikkonvinċi lill-Qorti Ġenerali li ma teżaminax il-fondatezza tal-motivi invokati u li tipprekludi lil din tal-aħħar milli tindirizza diversi kwistjonijiet fundamentali dwar il-kompatibbiltà tad-deċiżjoni kkontestata mad-dritt tal-Unjoni. Issa, mill-ġurisprudenza jirriżulta li l-qorti tal-Unjoni hija f’pożizzjoni li tevalwa l-legalità tal-evalwazzjoni xjentifika magħmula mill-KPMUB (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tas‑7 ta’ Marzu 2013, Acino vs Il-Kummissjoni,
T‑539/10
, mhux ippubblikata,
EU:T:2013:110
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata) u, jekk ikun il-każ, li tivverifika jekk l-irregolarità ta’ din l-evalwazzjoni tikkostitwixxix ksur tal-forom proċedurali sostanzjali li jivvizzjaw il-legalità tad-deċiżjoni tal-Kummissjoni (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tas‑26 ta’ Novembru 2002, Artegodan et vs Il-Kummissjoni,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 sa T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 u T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
F’dan ir-rigward, skont il-ġurisprudenza, għandha, fil-prinċipju ssir distinzjoni bejn l-istħarriġ li l-qorti tal-Unjoni tista’ tintalab twettaq, minn naħa, dwar il-legalità esterna tal-evalwazzjoni xjentifika tal-KPMUB, u min-naħa l-oħra, fuq l-eżerċizzju mill-Kummissjoni tas-setgħa ta’ diksrezzjoni tagħha l-evalwazzjoni tikkostitwixxix ksur tal-forom proċedurali sostanzjali (ara, f’dan is-sens, is-sentenzi tas‑7 ta’ Marzu 2013, Acino vs Il-Kummissjoni,
T‑539/10
, mhux ippubblikata,
EU:T:2013:110
, punt
, u tal‑11 ta’ Diċembru 2014, PP Nature-Balance Lizenz vs Il-Kummissjoni,
T‑189/13
, mhux ippubblikata,
EU:T:2014:1056
, punt
; ara wkoll, f’dan is-sens u b’analoġija, is-sentenza tas‑26 ta’ Novembru 2002, Artegodan
et
vs Il-Kummissjoni, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 sa T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 tas‑26 ta’ Novembru 2002, Artegodan et vs Il-Kummissjoni,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 sa T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 u T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
Fir-rigward tal-eżerċizzju, mill-Kummissjoni, tas-setgħa diskrezzjonali tagħha, għandu jitfakkar li minn ġurisprudenza stabbilita jirriżulta li, peress li l-awtoritajiet tal-Unjoni għandhom setgħa diskrezzjonali wiesgħa, b’mod partikolari fir-rigward tal-evalwazzjoni tal-elementi fattwali ta’ natura xjentifika u teknika kumplessa għad-determinazzjoni tan-natura u tal-portata tal-miżuri li jadottaw, l-istħarriġ tal-qorti tal-Unjoni għandu jkun limitat għal eżami ta’ jekk l-eżerċizzju ta’ tali setgħa ma huwiex ivvizzjat minn żball manifest jew minn użu ħażin ta’ poter jew ukoll jekk dawn l-awtoritajiet ma marrux manifestament lil hinn mil-limiti tas-setgħa diskrezzjonali tagħhom. F’tali kuntest, il-qorti tal-Unjoni ma tistax fil-fatt tissostitwixxi l-evalwazzjoni tagħha tal-elementi fattwali ta’ natura xjentifika u teknika ma’ dik tal-awtoritajiet tal-Unjoni li lilhom biss it-Trattat FUE ta dan il-kompitu (ara, f’dan is-sens, is-sentenzi tal‑21 ta’ Lulju 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, punt
; tat‑30 ta’ April 2015, Polynt u Sitre vs ECHA,
T‑134/13
, mhux ippubblikata,
EU:T:2015:254
, punt
, u tal‑11 ta’ Mejju 2017, Deza vs ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punt
).
Għandu jiġi ppreċiżat li l-marġni ta’ diskrezzjoni wiesa’ tal-awtoritajiet tal-Unjoni, li timplika stħarriġ ġudizzjarju limitat tal-eżerċizzju tiegħu, ma tikkonċernax esklużivament in-natura u l-portata tad-dispożizzjonijiet li għandhom jittieħdu, iżda tapplika wkoll sa ċertu punt għall-konstatazzjoni tal-fatti bażiċi. Madankollu, tali stħarriġ ġudizzjarju, anki jekk għandu portata limitata, jirrikjedi li l-awtoritajiet tal-Unjoni, awturi tal-att inkwistjoni, ikunu f’pożizzjoni li jistabbilixxu quddiem il-qorti tal-Unjoni li l-att kien ġie adottat permezz ta’ eżerċizzju effettiv tas-setgħa diskrezzjonali tagħhom, li jippreżupponi t-teħid inkunsiderazzjoni tal-elementi kollha u taċ-ċirkustanzi rilevanti tas-sitwazzjoni li dan l-att kien intiż sabiex jirregola (ara s-sentenza tat-8 ta’ Lulju 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, punti
u
u l-ġurisprudenza ċċitata; sentenzi tat‑30 ta’ April 2015, Polynt u Sitre vs ECHA,
T‑134/13
, mhux ippubblikata,
EU:T:2015:254
, punt
, u tal‑11 ta’ Mejju 2017, Deza vs ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, punt
).
Fir-rigward tal-istħarriġ ġudizzjarju tal-opinjoni tal-KPMUB — u b’estensjoni tar-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu — il-Qorti Ġenerali ma tistax tissostitwixxi l-evalwazzjoni tagħha għal dik tal-KPMUB. Fil-fatt, l-istħarriġ ġudizzjarju huwa eżerċitat biss fuq ir-regolarità tal-funzjonament tal-kumitat kif ukoll fuq il-koerenza interna u l-motivazzjoni tal-opinjoni tiegħu. Taħt dan l-aħħar aspett, dan jikkonsisti f’li jiġi vverifikat jekk dawn l-atti għandhomx motivazzjoni li tippermetti li jiġu evalwati l-kunsiderazzjonijiet li fuqhom huma bbażati u jekk jistabbilixxu rabta komprensibbli bejn il-konstatazzjonijiet mediċi jew xjentifiċi u l-konklużjonijiet li fihom (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tas‑7 ta’ Marzu 2013, Acino vs Il-Kummissjoni,
T‑539/10
, mhux ippubblikata,
EU:T:2013:110
, punt
, u tal‑5 ta’ Diċembru 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma vs Il-Kummissjoni u EMA,
T‑329/16
, mhux ippubblikata,
EU:T:2018:878
, punt
; ara wkoll, f’dan is-sens u b’analoġija, is-sentenza tas‑26 ta’ Novembru 2002, Artegodan et vs Il-Kummissjoni,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 sa T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 u T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, punt
).
Madankollu, għandu jiġi kkonstatat li, f’dan il-każ, il-Kummissjoni ma injoratx l-opinjoni tal-KPMUB, peress li l-kontenut ta’ din l-opinjoni, bħal dak tar-rapport ta’ evalwazzjoni li fuqu huwa bbażat, jagħmel parti integrali mill-motivazzjoni ta’ din id-deċiżjoni, fir-rigward b’mod partikolari tal-evalwazzjoni xjentifika tal-prodott mediċinali inkwistjoni (ara l-punti 16 u 35 iktar ’il fuq). Il-Kummissjoni b’hekk adottat il-konstatazzjonijiet espressi f’din l-opinjoni. Għaldaqstant, għandu jitqies li l-istħarriġ ġudizzjarju li għadha tagħmel il-Qorti Ġenerali, b’mod partikolari dak tal-iżball manifest ta’ evalwazzjoni, għandu jiġi eżerċitat fuq il-kunsiderazzjonijiet kollha li jinsabu f’din l-opinjoni u fir-rapport ta’ evalwazzjoni msemmi iktar ’il fuq (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tal‑5 ta’ Diċembru 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma vs Il-Kummissjoni u EMA,
T‑329/16
, mhux ippubblikata,
EU:T:2018:878
, punt
).
Fuq l-ewwel motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tar-riskji ta’ aritmija li tista’ twassal għaliha l-iloperidone hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament
Permezz tal-ewwel motiv tagħha, ir-rikorrenti ssostni, essenzjalment, li d-deċiżjoni kkontestata hija vvizzjata b’nuqqas ta’ motivazzjoni, bi żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni u bi ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament f’dak li jikkonċerna l-evalwazzjoni tar-riskji marbuta mal-potenzjal aritmoġeniku tal-iloperidone li jirriżultaw mill-estensjoni tal-intervall QT, minn bidla fl-attività elettrika tal-qalb (iktar ’il quddiem l-“intervall QT”), li tista’ tikkawża ritmu kardijaku mhux normali tali li jaffettwa, f’ċerti ċirkustanzi, il-pronostiku vitali.
Fl-ewwel lok, ir-rikorrenti ssostni li l-evalwazzjoni tar-riskji ta’ aritmija mwettqa f’din il-kawża hija differenti mil-gwida fis-seħħ, b’mod partikolari l-gwida pprovduta fl-evalwazzjoni klinika tar-riskju ta’ estensjoni tal-intervall QT/QTc u ta’ effett proaritmiku assoċjat ma’ prodotti mediċinali mhux antiaritmiċi (CHMP/ICH/2/04, note for guidance on the clinical evaluation of QTc interval estensjoni and proarrhytmic drugs, iktar ’il quddiem il-“gwida QT”), li jiddefinixxu l-parametri rilevanti għall-finijiet tal-evalwazzjoni tar-riskji assoċjati mal-prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw estensjoni tal-intervall QT. B’mod partikolari, filwaqt li ma kkunsidratx il-konklużjonijiet tar-rapport ta’ evalwazzjoni konġunt tal‑11 ta’ Ottubru 2017, il-KPMUB naqas, minn naħa, milli jispjega fejn id-data u l-kalkoli pprovduti mir-rikorrenti kienu ġew iġġudikati mhux rilevanti u, min-naħa l-oħra, li tittieħed inkunsiderazzjoni l-esperjenza miksuba wara t-tqegħid fis-suq tal-iloperidone.
Fit-tieni lok, ir-rikorrenti tqis li din l-evalwazzjoni tar-riskji ma hijiex konformi mal-prattika attwali tal-EMA u, konsegwentement, tikser il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament. Ir-rikorrenti ssostni b’mod partikolari li, kuntrarjament għall-approċċ adottat fil-kuntest tal-evalwazzjoni ta’ prodotti oħra intiżi wkoll għat-trattament tal-iskiżofrenija (jiġifieri l-lurasidone u ċ-cisapride), il-KPMUB irrifjuta li jieħu inkunsiderazzjoni l-għadd kbir ta’ data ta’ wara t-tqegħid fis-suq li hija kienet ipprovdiet u b’mod partikolari l-esperjenzi pożittivi miksuba għall-iloperidone fi swieq oħra, minkejja li ħa inkunsiderazzjoni rata kbira ta’ “sottotwissija”).
Fit-tielet lok, ir-rikorrenti ssostni li, ladarba l-KPMUB naqas milli jindika r-raġunijiet li għalihom huwa warrab id-data ppreżentata mir-rikorrenti fuq iż-żewġ aspetti msemmija fil-punt 56 iktar ’il fuq, il-konklużjonijiet tal-KPMUB għandhom jitqiesu li ma humiex suffiċjentement motivati u, fi kwalunkwe każ, bħala manifestament żbaljati. F’dan il-kuntest, ir-rikorrenti tippreċiża li, fl-assenza ta’ motivazzjoni konvinċenti, hija tista’ biss tippreżumi li d-deċiżjoni ta’ rifjut inkwistjoni f’din il-kawża kienet immotivata, minn naħa, mill-allegazzjoni mhux sostnuta tal-grupp xjentifiku konsultattiv ta’ Ottubru 2017, ibbażata fuq l-opinjoni personali ta’ wieħed mill-membri tiegħu, li jgħid li l-iloperidone ikkawża numru “għoli ħafna” ta’ mwiet f’daqqa u mhux mistennija u, min-naħa l-oħra, bil-parteċipazzjoni f’dan il-grupp ta’ espert li kien jeżerċita l-funzjonijiet ta’ konsulent għal prodott kompetitur tal-iloperidone.
Il-Kummissjoni titlob li għandu jiġi miċħud l-ewwel motiv, li, fil-fehma tagħha, itendi iktar li juri nuqqas ta’ qbil mal-konklużjonijiet xjentifiċi li fuqhom hija bbażata d-deċiżjoni kkontestata milli li jiġi kkontestat nuqqas ta’ motivazzjoni.
–
Dwar l-osservanza tal-obbligu ta’ motivazzjoni
Skont ġurisprudenza stabbilita ferm, il-motivazzjoni rikjesta mit-tieni paragrafu tal-Artikolu 296 TFUE għandha tiġi adattata għan-natura tal-att inkwistjoni u għandha tagħmel ċar u inekwivoku r-raġunament tal-istituzzjoni, li tadotta l-att, b’mod li tippermetti lill-partijiet ikkonċernati jkunu jafu bil-ġustifikazzjoni tal-miżura li tiġi adottata u lill-qorti kompetenti teżerċita l-istħarriġ tagħha. Ir-rekwiżit ta’ motivazzjoni għandu jiġi evalwat skont iċ-ċirkustanzi tal-każ, b’mod partikolari skont il-kontenut tal-att inkwistjoni, in-natura tar-raġunijiet mogħtija u skont l-interess li d-destinatarji tal-att jew il-persuni kkonċernati b’mod dirett u individwali jista’ jkollhom sabiex jiksbu spjegazzjonijiet. Ma huwiex neċessarju li l-motivazzjoni tispeċifika l-punti kollha ta’ fatt u ta’ liġi rilevanti, sa fejn il-kwistjoni dwar jekk il-motivazzjoni ta’ att tissodisfax ir-rekwiżiti tal-Artikolu 296 TFUE għandha tiġi evalwata mhux biss fir-rigward tal-kliem tiegħu, iżda wkoll fir-rigward tal-kuntest tiegħu u tar-regoli ġuridiċi kollha li jirregolaw din il-kwistjoni (ara s-sentenzi tat‑2 ta’ April 1998, Il-Kummissjoni vs Sytraval u Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata, u tat‑28 ta’ Marzu 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
Fir-rigward b’mod iktar partikolari ta’ deċiżjonijiet li jiddeċiedu dwar ATS, l-Artikolu 81(1) tar-Regolament Nru 726/2004, li jipprevedi li kull deċiżjoni li tagħti, tirrifjuta, tvarja, tissospendi jew tirtira ATS għandha tindika fid-dettall ir-raġunijiet fuq liema dik id-deċiżjoni tkun ibbażata, jirrepeti biss b’mod espliċitu l-obbligu ġenerali ta’ motivazzjoni msemmi fit-tieni paragrafu tal-Artikolu 296 TFUE (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tal‑10 ta’ April 2014, Acino vs Il-Kummissjoni,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, punti
u
).
F’dan il-każ, ir-rifjut tal-għoti tal-ATS kontenzjuża ġie deċiż fuq il-bażi tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB u tal-opinjoni tal-KPMUB (peress li din tal-aħħar ġiet inkluża fl-Anness I tad-deċiżjoni kkontestata taħt it-titolu “Konklużjonijiet xjentifiċi u raġunijiet għal rifjut ippreżentati mill-EMA”), li, kif tfakkar fl-argumenti preliminari msemmija iktar ’il fuq (ara b’mod partikolari l-punt 32 iktar ’il fuq), jifformaw parti integrali minn din id-deċiżjoni.
Issa, minn dawn l-atti jirriżulta li ġew esposti b’mod ċar ir-raġunijiet xjentifiċi, hekk kif huma eżaminati fuq diversi għexieren ta’ paġni, li għalihom ġie kkunsidrat li l-iloperidone kellu, fid-dawl b’mod partikolari tal-potenzjal aritmoġeniku tiegħu, riskji għas-sigurtà tal-pazjenti. Il-KPMUB ikkonkluda, b’mod partikolari, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu li mid-data li kienet ġiet sottomessa lilu kien jirriżulta li, minkejja l-MMR proposti, dan il-prodott mediċinali kien iwassal għal estensjoni tal-intervall QT, li seta’, f’ċerti sitwazzjonijiet, ikun fatali għall-pazjent.
L-opinjoni tal-KPMUB tindika min-naħa tagħha, fost il-motivi ta’ rifjut tal-ATS, dan li ġej:
“Fid-dawl tad-data klinika u mhux klinika disponibbli kollha (inkluż l-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, il-programm kliniku globali u l-każijiet ta’ mewt kardijaċi/f’daqqa li ma humiex spjegati waqt it-testijiet kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq), l-iloperidone għandu potenzjal aritmoġeniku kunsiderevoli li jiddepemdi mill-espożizzjoni. Wieħed jikkunsidra li l-[MMR] proposti ma jippermettux li jiġi ffaċċjat ir-riskju identifikat f’dan il-każ speċifiku b’mod xieraq. Konsegwentement, is-sigurtà tal-iloperidone ma ntwerietx b’mod suffiċjenti.”
B’mod iktar globali, l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jindikaw b’mod preċiż ir-raġunijiet li fuqhom id-deċiżjoni kkontestata hija bbażata. Huma b’mod partikolari juru b’mod ċar u inekwivoku r-raġunament tal-istituzzjoni, awtriċi tal-att, b’tali mod li jippermetti lir-rikorrenti ssir taf il-ġustifikazzjonijiet tal-miżura meħuda u li l-Qorti Ġenerali teżerċita l-istħarriġ tagħha. Barra minn hekk, għandu jiġi kkonstatat li l-kwistjoni tal-potenzjal aritmoġeniku tal-iloperidone kienet, f’dan il-każ, fiċ-ċentru tat-tħassib espress mill-KPMUB dwar is-sigurtà ta’ din is-sustanza, kemm fl-ewwel opinjoni tiegħu tal‑20 ta’ Lulju 2017 kif ukoll fir-rapport ta’ evalwazzjoni finali tiegħu tad‑9 ta’ Novembru ta’ wara (elaborat fil-kuntest tal-proċedura ta’ eżami mill-ġdid wara t-talba tar-rikorrenti). Il-KPMUB ikkunsidra b’mod partikolari li, minkejja l-MMR proposti, inklużi dawk ippreżentati fl-istadju tal-eżami mill-ġdid tal-applikazzjoni għal ATS, ir-riskju ta’ estensjoni tal-intervall QT jibqa’ sinjifikattiv. Il-KPMUB kien, b’mod partikolari, ikkunsidra bħala ta’ tħassib il-fatt li l-imsemmija sustanza kienet marret għall-agħar fl-organiżmu minn enżimi epatiċi li l-attività tagħhom setgħet titnaqqas għal ċerti pazjenti jew permezz ta’ prodotti mediċinali oħra. Peress li d-daqs ta’ dan ir-riskju tqies li kien ogħla mill-benefiċċju previst, il-KPMUB ikkonferma l-opinjoni negattiva tiegħu għall-ATS tal-iloperidone.
Għaldaqstant, għandu jiġi kkunsidrat li l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB li fuqhom hija bbażata d-deċiżjoni kkontestata ma humiex ivvizzjati b’nuqqas ta’ motivazzjoni, peress li dawn ippermettew lill-persuni kkonċernati li jkunu jafu l-ġustifikazzjonijiet tal-miżura meħuda u lill-Qorti Ġenerali sabiex teżerċita l-istħarriġ tagħha.
Għaldaqstant jidher li, bl-argument tagħha, ir-rikorrenti fil-verità tixtieq tikkritika l-fatt li l-konklużjonijiet xjentifiċi kkunsidrati mill-KPMUB huma manifestament żbaljati u jiksru l-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament.
Huwa fid-dawl ta’ dawn il-kunsiderazzjonijiet li l-ilmenti differenti tar-rikorrenti għandhom jiġu eżaminati.
–
Fuq l-allegazzjoni li skontha l-evalwazzjoni tar-riskji li għandha l-iloperidone ma hijiex konformi mal-gwida dwar l-estensjoni tal-intervall QT/QTc
Ir-rikorrenti ssostni li l-KPMUB ma osservax il-gwida applikabbli, u b’mod iktar partikolari l-gwida QT, waqt l-evalwazzjoni tas-sigurtà tal-iloperidone.
Preliminarjament, għandu jiġi rrilevat li l-korpi inkarigati b’mod partikolari mill-ipproċessar tal-applikazzjonijiet għal ATS, fosthom l-EMA, jistgħu jiġu msejħa sabiex ifasslu gwida intiża mhux biss sabiex tiggwida dan it-trattament, iżda wkoll sabiex tinforma, għal raġunijiet ta’ trasparenza u ta’ prevedibbiltà, lill-applikanti bil-parametri li għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni għall-evalwazzjoni tad-data xjentifika u teknika li huma għandhom jipprovdu insostenn tat-talba tagħhom.
Għalkemm dawn il-“gwida” jew “linji gwida” ma humiex ġuridikament vinkolanti, huma jistgħu jittieħdu inkunsiderazzjoni sa ċertu punt fl-evalwazzjoni tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji ta’ prodott mediċinali abbażi ta’ elementi addizzjonali (ara, b’analoġija, is-sentenza tas‑16 ta’ Ottubru 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, punt
). Dan huwa b’mod partikolari l-każ meta, bħal f’din il-kawża, ikunu involuti kwistjonijiet teknikament jew xjentifikament kumplessi.
Fir-rigward tal-gwida QT, li hija inkwistjoni preċiżament f’dan il-każ, l-għan tagħhom jinsab fil-konstatazzjoni, imfakkra fl-introduzzjoni tagħhom, li ċerti prodotti mediċinali għandhom l-effett mhux mixtieq li jdewmu r-ripolarizzazzjoni kardijaka — fenomenu li jista’ jiġi osservat permezz ta’ estensjoni ta’ dak li huwa komunement indikat bħala l-intervall QT fuq l-elettrokardiogramma tas-superfiċje (iktar ’il quddiem “ECG”) — u, finalment, li jinħolqu kundizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal mewt f’daqqa.
Ma huwiex ikkontestat f’dan il-każ li l-potenzjal aritmoġeniku ta’ sustanza, li jista’ jiġi identifikat minħabba estensjoni kbira tal-intervall QT/QTc, jikkostitwixxi riskju ta’ gravità evidenti, li għandu jingħata importanza partikolari fl-evalwazzjoni tal-prodotti mediċinali qabel it-tqegħid tagħhom fis-suq. Il-punt 5.1 tal-gwida QT jippreċiża, f’dan is-sens, li “[e]stenzjoni kbira tal-intervall QT/QTc, bi jew mingħajr aritmiji ddokumentati, tista’ tiġġustifika n-nuqqas ta’ approvazzjoni ta’ prodott mediċinali jew il-waqfien tal-iżvilupp kliniku tiegħu, b’mod partikolari meta l-prodott mediċinali ma jagħti l-ebda vantaġġ evidenti meta mqabbel ma’ trattament ieħor li jkun disponibbli u ladarba dan it-trattament jidher li jaqbel għal ħafna mill-pazjenti”.
F’dan il-każ, permezz tal-argumenti tagħha, ir-rikorrenti essenzjalment trid tikkritika n-nuqqas ta’ teħid inkunsiderazzjoni tal-gwida QT fir-rigward ta’ tliet aspetti, jiġifieri d-definizzjoni tax-xenarju l-iktar sfavorevoli, it-teħid inkunsiderazzjoni tad-data rilevanti u l-limiti li għandhom jintużaw fil-kuntest tal-evalwazzjoni tas-sigurtà tal-prodotti mediċinali.
Fl-ewwel lok, fir-rigward tat-teħid inkunsiderazzjoni f’dan il-każ tax-“xenarju l-iktar sfavorevoli” (worst case scenario), il-gwida QT jippreċiżaa b’mod partikolari li “huwa importanti li jiġi ddefinit ix-xenarju l-iktar sfavorevoli għall-prodotti mediċinali li jkunu wrew effetti fuq l-intervall QT/QTc fil-kuntest ta’ evalwazzjoni tar-riskji (jiġifieri l-intervall QT/QTc imkejjel fost il-popolazzjoni ta’ pazjenti mmirata fil-mument tal-effett massimu tal-prodott mediċinali u fil-kundizzjonijiet tal-livelli tad-demm l-iktar għoljin li jistgħu jintlaħqu matul it-terapija)”.
Issa, huwa mingħajr ma wettaq żball manifest ta’ evalwazzjoni li l-KPMUB qies li, fil-kuntest tal-evalwazzjoni tar-riskji li għandu l-iloperidone, ix-xenarju l-iktar favorevoli kien jikkonċerna l-pazjenti li kienu ġew preskritti prodotti mediċinali li jipprevjenu ftit il-modi prinċipali metaboliċi tal-iloperidone. Kif spjegat il-Kummissjoni fin-noti tagħha, huwa paċifiku li l-potenzjal aritmoġeniku tal-iloperidone jiżdied skont ir-rata ta’ konċentrazzjoni fid-demm ta’ din is-sustanza. Fi kliem ieħor, iktar ma r-rata ta’ metabolizzazzjoni tal-iloperidone hija bil-mod, iktar ikun għoli r-riskju li l-pazjent jiġi espost għal din is-sustanza, u iktar ir-riskju inkors huwa kbir.
Kuntrarjament għal dak li ssostni r-rikorrenti, sabiex tasal għal din il-konklużjoni, il-KPMUB ma llimitax ruħu li jirraġuna b’mod teoretiku, iżda ħa inkunsiderazzjoni d-data kollha li kienet inġiebet għall-attenzjoni tiegħu, u b’mod partikolari data xjentifika klinika u mhux klinika li kienet ġiet ippreżentata lilu (ara l-punti 81 sa 88 iktar ’il quddiem).
Barra minn hekk u fi kwalunkwe każ, għalkemm id-definizzjoni tax-xenarju l-iktar sfavorevoli għandha, skont il-gwida QT, ċerta importanza fl-evalwazzjoni tar-riskji ppreżentati fil-prodotti mediċinali li jwasslu għal estensjoni tal-intervall QT, jidher, f’dan il-każ, li l-KPMUB ikkonkluda li r-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone kienet negattiva indipendentement mill-popolazzjoni kkunsidrata, sa fejn kien, fuq livell xjentifiku, delikat sabiex tiġi identifikata
a priori
popolazzjoni li għaliha l-metabolizzazzjoni tal-iloperidone kienet imnaqqsa.
Meta ġiet mistiedna matul is-seduta sabiex tipprovdi spjegazzjonijiet dwar il-kobor u l-portata tad-definizzjoni tax-“xenarju l-iktar sfavorevoli”, il-Kummissjoni b’hekk spjegat, mingħajr ma ġiet kontradetta fuq dan il-punt, li kien partikolarment diffiċli — jekk mhux impossibbli — li jiġu ddefiniti
a priori
l-fatturi inibituri tal-metabolizzazzjoni tal-iloperidone tant dawn kienu numerużi u imprevedibbli. Hija indikat, b’mod partikolari, li t-teħid konkomitanti ta’ prodotti ta’ konsum ta’ kuljum jew mifruxa (bħal pereżempju l-kamomilla, il-likorizja jew ukoll il-vitamina D) seta’ kien tali li jtawwal il-metabolizzazzjoni tal-iloperidone — u b’hekk jesponi lill-persuni kkonċernati għar-riskji li din is-sustanza għandha fuq il-livell kardijaku — anki għal pazjenti li kienu, fil-prinċipju, fid-dawl tal-profil ġenetiku tagħhom, kapaċi li jimmetabolizzaw fil-pront din is-sustanza.
Minn dan jirriżulta li mhux biss id-definizzjoni tas-sottopopolazzjoni li għaliha r-riskju li għandu l-iloperidone jiżdied ma huwiex ivvizzjat bi żball manifest ta’ evalwazzjoni, iżda li barra minn hekk, u fi kwalunkwe każ, il-KPMUB qies li l-imsemmi riskju kien jeżisti indipendentement mill-popolazzjoni jew mix-xenarju previst.
Fit-tieni lok, fir-rigward tal-elementi li l-KPMUB ħa inkunsiderazzjoni, sabiex jikkonkludi li hemm il-potenzjal aritmoġeniku tal-iloperidone, dawn jikkonsistu, hekk kif inhu msemmi fl-opinjoni tal-KPMUB, f’erba’ sorsi ta’ data. Il-KPMUB fil-fatt irrefera għad-“data klinika u mhux klinika kollha disponibbli kollha (inkluż l-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, [għall-] programm kliniku globali u [għall-] każijiet ta’ mewt kardijaċi/f’daqqa li ma humiex spjegati waqt it-testijiet kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq)”.
L-ewwel nett, f’dak li jirrigwarda d-data preklinika, il-KPMUB irrileva dan li ġej:
“L-iloperidone u l-metabolit P88 kellhom affinità ogħla għall-kanal hERG mill-aġenti l-oħra antipsikotiċi, kif ukoll tul ta’ żmien potenzjali ta’ azzjoni mtawla, skont il-konċentrazzjoni, fil-fibri ta’ Purkinje tal-kelb. Għalkemm l-ebda effett fuq l-ECG ma ġie osservat fl-istudji fuq il-klieb, l-iloperidone huwa kkunsidrat bħala li għandu riskji għoljin li jwasslu għal torsades de pointes, u dan jirrappreżenta riskju ta’ sigurtà maġġuri għall-pazjenti.
Sussegwentement, fir-rigward tal-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jippreċiża dan li ġej:
“L-istudju sħiħ 2328 iddedikat għall-intervall QTc jitqies li juri l-eżistenza ta’ estensjoni kunsiderevoli tal-intervall QT. Pazjenti ntgħażlu b’mod aleatorju sabiex jirċievu l-iloperidone (ILO) 8 mg darbtejn kuljum, l-ILO 12 mg darbtejn kuljum (id-doża terapewtika massima rrakkomandata), l-ILO 24 mg darba kuljum, żiparisidone 80 mg darbtejn kuljum (xhud pożittiv) jew minn quetiapine 375 mg darbtejn kuljum (xhud negattiv) jew fl-assenza (perijodu 1) u fil-preżenza ta’ inibizzjoni metabolika sempliċi (perijodu 2) u doppju (2D 6 u 3A 4 — perijodu 3). Il-fatt li ebda persuna suġġetta għal dan l-istudju ma kellha valur tal-intervall QT jew QTc ta’ iktar minn 500 ms ma huwiex neċessarjament ta’ serħan il-moħħ, peress li dan huwa grupp ta’ persuni li ma għandhom ebda fattur ta’ riskju u li kienu juru intervall QT normali fil-bażi u li n-numru ta’ persuni li pparteċipaw fil-prova (madwar 30 persuna għal kull grupp) kien żgħir. L-osservazzjoni ta’ bidla fil-valur tal-intervall QTc ta’ iktar minn 60 ms lil Tmax f’seba’ persuni tal-gruppi suġġetti għat-trattament tal-iloperidone turi l-eżistenza ta’ riskju potenzjali maġġuri għas-sigurtà. Għandu jiġi nnotat ukoll, fir-rigward tal-istess studju, minn 94-il pazjent esposti għall-iloperidone b’dożi differenti mingħajr inibizzjoni metabolika (perijodu 1 tat-trattament) fil-popolazzjoni tal-intervall QTc sekondarja, rispettivament 43 u 2 pazjenti żviluppaw estensjoni fl-intervall QTcF ta’ iktar minn 30 u 60 ms.
Barra minn hekk, fir-rigward tal-programm kliniku globali, ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jirreferi għall-konstatazzjonijiet li ġejjin:
“Rigward id-data klinika fuq is-sigurtà, grupp ‘sigurtà’ 1, 4.5 % tal-pazjenti li jkunu qed jiġu trattati bl-ipoleridone, indipendentement mid-doża (4–24 mg/jum), ippreżentaw estensjoni b’iktar minn 60 ms f’mument partikolari tal-provi kliniċi. Fil-grupp ‘ziprasidone’ (160 mg/jum), din ir-rata kienet ta’ 1.6 %.
3 pazjenti kellhom f’mument partikolari intervall QTcF ta’ iktar minn 500 ms (grupp li rċevew 10–16 mg/jum ta’ iloperidone). Dan ir-riżultat ma ġiex osservat fil-grupp ‘ziprasidone’, għalkemm inqas pazjenti kienu esposti għal dan il-prodott mediċinali.
[…]
Iktar imwiet seħħew fil-grupp ‘iloperidone’ milli fil-gruppi l-oħra kollha; barra minn hekk, 6 minn dawn l-imwiet jistgħu jiġu marbuta ma’ estensjoni tal-intervall QT (aritmija, waqfien kardijaku f’daqqa u mewt f’daqqa). Peress li 4423 pazjenti kienu esposti għall-iloperidone matul il-programm ta’ provi kliniċi, 0.14 % tal-pazjenti kollha kienu vittmi ta’ mewt f’daqqa jew ta’ mewt marbuta ma’ avveniment kardijaku, jiġifieri numru li jesprimi d-danni ta’ 714. Fi kliem ieħor, fuq 714 pazjent trattati bl-iloperidonem, wieħed kien vittma ta’ mewt f’daqqa jew mewt ta’ oriġini kardijaka.”
Minn din id-data kollha jirirżulta li, kuntrarjament għal dak li ssostni r-rikorrenti, kien ġie stabbilit li l-iloperidone seta’ jwassal għal riskju ta’ estensjoni tal-intervall QT ta’ iktar minn 30 ms — u mhux ta’ livell medju ta’ bejn l-5 u l-30 ms — u dan kien tali li jesponi lill-pazjenti għal riskji ta’ torsades de pointes u ta’ mewt f’daqqa.
Fl-aħħar nett, fir-rigward tad-data wara l-kummerċjalizzazzjoni, u b’mod partikolari l-każijiet ta’ mwiet kardijaċi jew f’daqqa li ġew indikati fl-Istati Uniti, għandu jitfakkar li r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jindika dan li ġej:
“Fl‑24 ta’ Awwissu 2016, total ta’ 33 mewt kienu ġew irreġistrati fid-database globali Amerikana Vanda ta’ sorveljanza wara l-kummerċjalizzazzjoni. 3 pazjenti mietu meta kienu rerqdin, 6 kienu vittmi ta’ mewt f’daqqa, 6 mietu minħabba problemi kardijaċi. L-imwiet l-oħra huma dovuti għal suwiċidju (6), għal raġunijiet mhux magħrufa (7), għal raġunijiet oħra (2) u għal emboliment pulmonari (3).
Anki jekk jitqies, kif issostni r-rikorrenti fir-replika tagħha, li n-numru ta’ mewt kardijaċi identifikati fl-Istati Uniti ma jistax jiġi kkunsidrat bħala “allarmanti”, il-KPMUB seta’, mingħajr ma jmur lil hinn mil-limiti tal-marġni ta’ diskrezzjoni mogħtija lilu fl-evalwazzjoni tad-data xjentifika ppreżentata lilu, jikkunsidra li dan jikkostitwixxi ħjiel tal-potenzjal proaritmiku tal-iloperidone u b’hekk tar-riskju li għandha din is-sustanza fil-qasam tas-sigurtà.
Il-fatt li r-riskju identifikat ikun “potenzjali” jiġġustifika li l-KPMUB jasal li jifformula opinjoni negattiva. Kuntrarjament għal dak li ssostni r-rikorrenti, ma jistax jiġi rikjest mill-KPMUB li huwa jistabbilixxi l-eżistenza ta’ “riskju reali sinjifikattiv” bħala żieda notevoli fil-mortalità kardijaka.
Fid-dawl ta’ din id-data kollha u l-kunsiderazzjonijiet kollha, mifhuma fil-globalità tagħhom, jidher li kien mingħajr ma wettaq żball manifest ta’ evalwazzjoni, u b’mod koerenti mal-konstatazzjonijiet mediċi u xjentifiċi li huwa kien għamel, li l-KPMUB wasal għall-konklużjoni li kienet teżisti popolazzjoni ta’ pazjenti li trattament tal-iloperidone kienet tesponiha għal riskji ta’ sigurtà reali u inaċċettabbli.
Fit-tielet lok, fir-rigward tal-fondatezza tal-affermazzjoni tar-rikorrenti li skontha r-riskji ta’ estensjoni tal-intervall QT assoċjat mal-iloperidone ma jilħqux “il-livelli ta’ tħassib” iddefiniti fil-gwida QT, hemm lok li jiġi rrilevat li din il-gwida tipprevedi li, “[j]ekk estensjonijiet tal-intervall QT/QTc ta’ iktar minn 500 ms jew ta’ iktar minn 60 ms meta mqabbel mal-valur ta’ referenza huma ta’ spiss użati bħala limiti għall-waqfien potenzjali ta’ prodott mediċinali, il-kriterji eżatti magħżula għal prova partikolari jiddependu fuq il-livell ta’ tolleranza tar-riskju meqjus xieraq għall-indikazzjoni u għall-grupp ta’ pazjenti inkwistjoni”.
Minn dan jirriżulta li l-orjentazzjonijiet QT ma jiddefinixxux livell li jkun, b’mod assolut, rappreżentattiv ta’ riskju tali li jista’ jiġi konkluż li hemm l-assenza ta’ sigurtà ta’ prodott mediċinali u inqas u inqas livell biss il-fatt li jinqabeż ikun jista’ jiġġustifika rifjut ta’ ATS. Għaldaqstant, għalkemm, kif, barra minn hekk, irrileva l-KPMUB, “estensjoni ta’ iktar minn 60 ms meta mqabbla mal-valur ta’ referenza waqt trattament mediċinali hija ta’ tħassib u twassal ġeneralment għall-waqfien tal-prodott mediċinali”, xejn ma jippermetti li jiġi eskluż li prodott mediċinali li jwassal għal estensjoni tal-intervall QT iktar milli għal din iċ-ċifra jista’, f’ċerti ċirkustanzi, jkollu f’termini ta’ sigurtà.
Barra minn hekk u fi kwalunkwe każ, fl-opinjoni tiegħu, il-KPMUB isemmi b’mod partikolari l-konklużjoni li ġejja:
“Waqt l-eżami tar-riżultati tal-istudju sħiħ iddedikat għall-intervall QTc, fuq l‑94 pazjent esposti għall-iloperidone f’dożi differenti mingħajr inibizzjoni metabolika fil-popolazzjoni sekondarja tal-intervall QTc, 43 u 2 pazjenti, rispettivament, żviluppaw estensjoni tal-intervall QTcF ta’ iktar minn 30 u 60 ms.”
Din il-konklużjoni hija bbażata fuq numru ta’ data klinika, imsemmija fir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB, kif ġej:
“Fir-rigward tad-data klinika fuq is-sigurtà, grupp ta’ sigurtà 1, matul it-testijiet kliniċi, żieda ta’ iktar minn 60 ms ġiet osservata f’mument partikolari minn 4.5 % tal-pazjenti li huma ttrattati mill-iloperidone, indipendentement mid-doża riċevuta (4 sa 24 mg/jum). Fil-grupp ta’ ziprasidone (160 mg/jum), din ir-rata kienet ta’ 1.6 %.
3 pazjenti kellhom f’mument partikolari intervall QTcF ta’ iktar minn 500 ms (grupp itrattat bl-iloperidone 10–16 mg/jum). Dan ir-riżultat ma ġiex osservat fil-grupp ‘ziprasidone’, għalkemm inqas pazjenti kienu esposti għal dan il-prodott mediċinali”.
Minn dawn l-iżviluppi jirriżulta li kemm l-opinjoni kif ukoll ir-rapport tal-KPMUB isemmu b’mod ċar u b’mod konformi mal-gwida QT għal-liema raġunijiet r-riżultati tal-istudji kliniċi ppreżentati, li kienu jinkludu metodi differenti ta’ kalkolu u ta’ preżentazzjoni, kienu jindikaw li t-teħid ta’ iloperidone kien għadu assoċjat ma’ riskju reali ta’ aritmija kardijaka (torsades de pointes) li tista’ twassal għal mewt f’daqqa.
–
Fuq l-allegazzjoni li r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB ma huwiex konformi mal-prassi attwali tal-EMA sa fejn ma tteħditx inkunsiderazzjoni l-esperjenza pożittiva wara l-kummerċjalizzazzjoni tal-iloperidone
Ir-rikorrenti ssostni li l-KPMUB irrifjuta li jieħu inkunsiderazzjoni d-data ta’ wara l-kummerċjalizzazzjoni dwar l-iloperidone, u b’mod partikolari d-data miġbura fl-Istati Uniti wara t-tqegħid fis-suq ta’ din is-sustanza. Dan ir-rifjut ma huwiex biss kuntrarju għall-prassi attwali tal-EMA, iżda jikser, barra minn hekk, il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament, peress li l-KPMUB ħa inkunsiderazzjoni, fil-passat, tali data għall-finijiet tal-awtorizzazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra.
Dan l-argument ma jistax jintlaqa’.
Fl-ewwel lok, id-dikjarazzjoni tar-rikorrenti li, f’dan il-każ, l-EMA naqset milli tieħu inkunsiderazzjoni d-data wara l-kummerċjalizzazzjoni ma tistax tiġi aċċettata. Fil-fatt, mill-proċess jirriżulta li l-KPMUB effettivament ħa inkunsiderazzjoni l-esperjenza miksuba wara t-tqegħid fis-suq tal-iloperidone b’mod partikolari fis-suq Amerikan, iżda huwa ddeċieda li ma huwiex konklużiv.
B’hekk, il-punt 2.6 tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB isemmi, taħt it-titolu “Esperjenza wara l-kummerċjalizzazzjoni” (Post marketing experience), dan li ġej:
“Fl‑24 ta’ Awwissu 2016, total ta’ 33 mewt kienu ġew irreġistrati fid-database globali Amerikana Vanda ta’ sorveljanza wara l-kummerċjalizzazzjoni. 3 pazjenti mietu meta kienu rerqdin, 6 kienu vittmi ta’ mewt f’daqqa, 6 mietu minħabba problemi kardijaċi. L-imwiet l-oħra huma dovuti għal suwiċidju (6), għal raġunijiet mhux magħrufa (7), għal raġunijiet oħra (2) u għal emboliment pulmonari (3).”
Madankollu, dan ir-rapport jippreċiża li d-data wara l-kummerċjalizzazzjoni pprovduta mir-rikorrenti ma tqisitx affidabbli fil-kliem li ġej:
“Fir-rigward tal-esperjenza miksuba wara t-tqegħid fis-suq, huwa diffiċli li wieħed jasal għal konklużjonijiet fuq il-kalkolu magħmul mir-rikorrenti dwar is-sovramortalità, u dan minħabba d-diffikultajiet li ltaqgħet magħhom sabiex tevalwa r-rata ta’ korrispondenza u r-rata ta’ sottodikjarazzjoni preżunta. Minn perspettiva kwalitattiva, fil-fehma tal-evalwatur, u b’kunsiderazzjoni tal-età tal-pazjent, taż-żmien li għadda mill-bidu tat-trattament u miċ-ċirkustanzi tal-mewt, 15 il-każ jistgħu jitqiesu bħala li probabbilment huma marbutin mal-iloperidone. Mill-inqas każ mortali jista’ jkun ippreċedut minn aritmija ventrikulari u minn torsades de pointes”
Kif spjegat il-Kummissjoni fl-iskritturi tagħha u spjegat waqt is-seduta għas-sottomissjonijiet orali, il-KPMUB, qabel l-eżami kwalitattiv tad-data relatata mal-perijodu wara l-kummerċjalizzazzjoni tal-iloperidone, evalwat l-analiżi kwantitattiva ta’ din l-istess data li kienet ġiet ippreżentata mir-rikorrenti.
Madankollu ġie kkunsidrat li din l-analiżi kwantitattiva ftit li xejn kienet affidabbli, minħabba żewġ nuqqasijiet metodoloġiċi.
L-ewwel nuqqas identifikat kien jirrigwarda l-fatt li l-paragun ippreżentat mir-rikorrenti bil-għan li tintwera l-assenza ta’ mortalità eċċessiva kien jirrigwarda popolazzjonijiet mhux paragunabbli. Ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jippreċiża f’dan is-sens:
“Id-data disponibbli u l-assenza ta’ interkambjabbiltà (u sa ċertu punt ta’ komparabbiltà) bejn il-popolazzjonijiet ipparagunati ma tippermettix li tiġi eskluża, li tiġi kkonfermata jew ikkwantifikata żieda fil-mortalità kardijaka fil-programm ta’ żvilupp kliniku.”
It-tieni nuqqas li bih l-analiżi kwantitattiva tagħha ppreżentata mir-rikorrenti kienet ivvizzjata kien, skont il-KPMUB, il-fatt li l-għażla tal-livell ta’ subdikjarazzjoni magħmula mir-rikorrenti kienet arbitrarja u ma setgħetx tittieħed inkunsiderazzjoni. Ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jindika f’dan ir-rigward kif ġej:
“Bl-istess mod, jidher impossibbli li tiġi stmata l-portata tas-sottodikjarazzjoni tal-każijiet ta’ mewt assoċjati mal-iloperidone. Id-data nnotifikata spontanjament wara t-tqegħid fis-suq ma hijiex ikkunsidrata bħala li tipprovdi assigurazzjonijiet kunsiderevoli fir-rigward tan-nuqqas ta’ ħsara kardijaka. Hemm diversi raġunijiet li għalihom tista’ tiġi preżunta sottodikjarazzjoni sinjifikanti ħafna ta’ mwiet marbuta mal-iloperidone. Huwa ġeneralment impossibbli li jintwera b’ċertezza li mewt kardijaka f’daqqa hija r-riżultat ta’ estensjoni itroġenika tal-intervall QT u ta’ aritmija ventrikulari, u dan minħabba l-assenza ta’ marka post mortem ma tinkisibx. Anki meta wieħed jissuspetta li dan huwa kawża probabbli tal-mewt, rabta eventwali kawżali mat-trattament ma tistax tiġi ddikjarata, fid-dawl tal-fatt li l-estensjoni tal-intervall QT huwa effett magħruf sew tal-iloperidone.
Għandu jiġi enfasizzat li, fid-dawl tal-marġni ta’ diskrezzjoni li għandhom il-korpi responsabbli mill-eżami tad-data xjentifika pprovduta insostenn ta’ applikazzjoni għal ATS, il-konklużjonijiet u l-evalwazzjonijiet tal-KPMUB jistgħu jiġu kkritikati biss jekk jiġi stabbilit li dawn kienu, fir-rigward tal-fajl, mingħajr rabta mal-konstatazzjonijiet mediċi u xjentifiċi. Issa, ir-rikorrenti baqgħet ma wrietx għal liema raġunijiet għandu jiġi konkluż li dan kien il-każ f’din il-kawża. B’hekk, hija ma kinitx f’pożizzjoni li tispjega għal liema raġunijiet id-data kwantitattiva li hija kienet ikkomunikat insostenn tat-talba tagħha għal ATS kienet ta’ natura li tqiegħed inkwistjoni l-evalwazzjoni li skontha l-iloperidone kellu potenzjal aritmoġeniku u, b’hekk, l-eżistenza tar-riskju identifikat mill-KPMUB.
F’dan il-kuntest, għandu jitfakkar li r-rekwiżit ta’ sigurtà impost fil-qasam tas-saħħa pubblika (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tad‑19 ta’ April 2012, Artegodan vs Il-Kummissjoni,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata) jimplikaw loġikament li l-korpi jistgħu, fil-preżenza ta’ dubji dwar l-affidabbiltà tal-informazzjoni pprovduta insostenn ta’ applikazzjoni għal ATS, ixaqilbu favur rifjut ta’ ATS.
Issa, f’dan il-każ, ir-rikorrenti ma kinitx f’pożizzjoni li tistabbilixxi li l-konklużjonijiet li għalihom il-KPMUB kien wasal fir-rigward tad-data wara l-kummerċjalizzazzjoni identifikati f’pajjiżi terzi, b’mod partikolari fl-Istati Uniti, kienu inkoerenti jew ivvizzjati bi żball ta’ analiżi. Fuq dan il-punt, ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jinkludi motivazzjoni li tippermetti li jiġu evalwati l-kunsiderazzjonijiet li fuqhom hija bbażata l-opinjoni tal-KPMUB u jistabbilixxi rabta komprensibbli bejn il-konstatazzjonijiet xjentifiċi rilevanti u l-konklużjonijiet adottati.
Fit-tieni lok, ir-rikorrenti ma kinitx f’pożizzjoni li tistabbilixxi li l-Kummissjoni kienet telqet mill-prassi segwita sa dak iż-żmien fit-teħid inkunsiderazzjoni ta’ data wara l-kummerċjalizzazzjoni pprovduta insostenn tal-applikazzjonijiet għal ATS ta’ ċerti prodotti mediċinali, b’mod partikolari l-lurasidone u ċ-cisapride. Peress li ddeċieda li ma tantx hija konvinċenti d-data wara l-kummerċjalizzazzjoni pprovduta mir-rikorrenti, il-KPMUB ma opponiex lil din tal-aħħar rifjut fil-prinċipju għat-teħid inkunsiderazzjoni ta’ tali data bil-għan li tiġi evalwata n-nuqqas ta’ ħsara tal-iloperidone, iżda ntrabat li jivverifika l-affidabbiltà tagħha fuq il-livell xjentifiku.
–
Fuq l-allegazzjoni li l-KPMUB kien ġie indebitament influwenzat mill-osservazzjonijiet tal-grupp ta’ esperti ad hoc tat‑30 ta’ Ottubru 2017
Ir-rikorrenti ssostni, essenzjalment, li, peress li l-KPMUB ma mmotivax id-deċiżjoni tiegħu ta’ rifjut ta’ ATS, hija tista’ biss “tippreżumi” li d-deċiżjoni kkontestata hija spjegata minn żewġ elementi, jiġifieri, l-ewwel nett, l-allegazzjoni mhux issostanzjata tal-grupp xjentifiku konsultattiv ta’ Ottubru 2017, li hija stess ibbażata fuq l-opinjoni personali ta’ wieħed mill-membri tagħha, li jgħid li l-iloperidone ikkawża numru “għoli ħafna” ta’ mwiet f’daqqa u mhux mistennija u, it-tieni nett, il-parteċipazzjoni f’dan il-grupp ta’ espert li kien konsulent għal impriża li tipproduċi prodott mediċinali li jikkompeti ma’ dak li fih l-iloperidone.
Dan l-argument ma jistax jintlaqa’.
Fl-ewwel lok, fir-rigward tal-allegazzjoni li l-KPMUB kien indebitament influwenzat mill-grupp xjentifiku konsultattiv ta’ Ottubru 2017, dan ma huwiex issostanzjat.
F’dan ir-rigward, għandu jitfakkar li dan il-grupp ġie msejjaħ bħala riżultat ta’ talba f’dan is-sens magħmula mir-rikorrenti, skont l-Artikolu 62(1) tar-Regolament Nru 726/2004, fil-kuntest tal-proċedura ta’ eżami mill-ġdid.
Kif fakkret il-Kummissjoni, ma kienx ġie stabbilit li dan il-grupp ta’ esperti xjentifiċi, li kellu rwol purament konsultattiv u li r-rapporti tagħhom għalhekk ma kinux jorbtux lill-KPMUB, kellu influwenza indebita fit-tfassil tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB.
Fit-tieni lok, hemm lok li tingħata deċiżjoni fuq l-allegazzjoni li membru tal-grupp xjentifiku konsultattiv ta’ Ottubru 2017 kien eżerċita l-funzjonijiet ta’ konsulent għal prodott kompetitur, minkejja li l-iloperidone kien qed jiġi evalwat. Kif enfasizzat il-Kummissjoni, skont il-politika tal-EMA fil-qasam tal-ġestjoni tal-interessi kompetituri, l-esperti li jiddikjaraw li attwalment jipprovdu servizzi ta’ konsulenza għal prodott speċifiku huma awtorizzati jipparteċipaw fil-laqgħat ta’ grupp xjentifiku konsultattiv jew ta’ grupp ta’ esperti
ad hoc
, bir-restrizzjoni li huma ma jistgħux jipparteċipaw fil-grupp meta dan jiġi kkonsultat dwar il-prodott speċifiku ddikjarat. Issa, f’dan il-każ, iż-żewġ gruppi ta’ esperti
ad hoc
kienu jikkonċernaw l-iloperidone u mhux il-prodott inkluż fid-dikjarazzjoni ta’ interessi tal-espert (jiġifieri l-cariprazine). Għaldaqstant, wara evalwazzjoni tad-dokumenti ta’ dikjarazzjoni ta’ interessi konformement mal-proċeduri stabbiliti, kien ġie konkluż li kien hemm assenza ta’ kunflitt ta’ interessi f’dak li jirrigwarda l-espert inkwistjoni u dan kien ġie awtorizzat jipparteċipa bis-sħiħ fiż-żewġ gruppi ta’ esperti
ad hoc
.
Madankollu, fir-replika tagħha, ir-rikorrenti indikat li ma kellhiex l-intenzjoni tifformula allegazzjoni pożittiva dwar “kunflitt ta’ interessi”, iżda biss tentattiv ta’ spjegazzjoni sabiex jinftiehem ir-raġunament segwit mill-KPMUB fl-assenza, fil-fehma tagħha, ta’ motivazzjoni konvinċenti fid-deċiżjoni kkontestata.
Meta ġiet mistiedna waqt is-seduta sabiex tippreċiża l-portata eżatta tal-allegazzjonijiet tagħha, ir-rikorrenti kkonfermat li hija ma kellhiex l-intenzjoni li tikkontesta ksur tal-prinċipju ta’ imparzjalità jew kwalunkwe kunflitt ta’ interessi, u dan tniżżel fil-proċess verbal tas-seduta, iżda li hija kienet qiegħda tikkontesta l-argument tagħha mill-perspettiva tan-nuqqas ta’ motivazzjoni.
Għaldaqstant, għandha tiġi miċħuda kemm l-allegazzjoni dwar l-influwenza indebita tal-grupp konsultattiv xjentifiku ta’ Ottubru 2017 fuq il-KPMUB u l-allegazzjoni dwar l-influwenza eventwalment indebita li seta’ kellu espert li pparteċipa f’dan il-grupp bħala infondati.
Fid-dawl ta’ dawn il-kunsiderazzjonijiet kollha, l-ewwel motiv għandu jiġi miċħud bħala infondat.
Fuq it-tieni motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-MMR proposti għall-iloperidone hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni kif ukoll minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità, stabbilit fl-Artikolu 5 (1) u (4) TUE, u tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament
Permezz tat-tieni motiv tagħha, ir-rikorrenti tikkritika, essenzjalment, l-affermazzjoni li l-“MMR proposti ma jippermettux li jiffaċċjaw ir-riskju identifikat […] b’mod xieraq” u li, b’mod definittiv, wassal lill-EMA sabiex tikkonkludi f’dan il-każ li hemm l-eżistenza ta’ relazzjoni bejn il-benefiċċju u r-riskji negattiva. Ir-rikorrenti tikkontesta b’hekk l-evalwazzjoni tal-MMR proposti għall-iloperidone, fosthom il-possibbiltà li tiġi limitata l-ATS għal dan il-prodott mediċinali għat-trattament tat-tieni intenzjoni. Hija ssostni li din l-evalwazzjoni mhux biss hija vvizzjata b’nuqqas ta’ motivazzjoni u bi żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni (l-ewwel ilment), iżda li hija tikser, barra minn hekk, il-prinċipji ta’ proporzjonalità u ta’ ugwaljanza fit-trattamenti (it-tieni lment).
Il-Kummissjoni tirrifjuta l-argumenti tar-rikorrenti u titlob li dan il-motiv ikun miċħud.
Qabel ma jiġu eżaminati l-ilmenti differenti mressqa mir-rikorrenti fil-kuntest ta’ dan il-motiv, għandu jiġi ppreċiżat li l-MMR huma intiżi, b’mod ġenerali, għall-prevenzjoni jew għat-tnaqqis li jseħħu reazzjonijiet mhux mixtieqa, wara kollox inevitabbli, marbuta mal-espożizzjoni għal prodott mediċinali, jew sabiex tnaqqas il-gravità jew l-impatt tagħhom fuq il-pazjent f’każ ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa. Dawn l-MMR huma intiżi sabiex itejbu l-użu sigur u effikaċi ta’ prodott farmaċewtiku tul iċ-ċiklu tal-ħajja tiegħu. Huwa komunement aċċettat, mill-atturi fil-qasam tal-farmakoviġilanza, li kemm l-ippjanar u l-implementazzjoni ta’ MMR kif ukoll l-evalwazzjoni tal-effikaċja tagħhom huma elementi ewlenin tal-ġestjoni tar-riskji. In-natura suffiċjenti jew le tal-MMR ippreżentati tista’ għalhekk tkun kruċjali f’kull deċiżjoni relatata mal-ATS ta’ prodott mediċinali.
F’dan il-każ, l-MMR proposti kienu jikkonsistu mhux biss f’miżuri “ta’ rutina”, jiġifieri indikazzjonijiet u twissijiet klassiċi fil-fuljett ta’ użu u s-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott, iżda wkoll f’miżuri mediċi iktar estensivi bħalma huma l-użu tal-ġenotipizzazzjoni segwit minn ECG. Flimkien mal-miżuri kollha proposti, ir-rikorrenti sostniet ukoll li l-użu ta’ iloperidone fit-tieni intenzjoni kellu jiġi kkunsidrat.
–
Fuq l-ilment li l-evalwazzjoni tal-MMR hija vvizzjata bi ksur tal-obbligu ta’ motivazzjoni u ta’ żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni
Ir-rikorrenti ssostni li l-evalwazzjoni tal-MMR li hija ppreżentat insostenn tal-applikazzjoni tagħha għal ATS hija vvizzjata b’nuqqas ta’ motivazzjoni u li hija, fi kwalunkwe każ, manifestament żbaljata. Fil-fehma tagħha, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, il-KPMUB ma pprovdiex raġunijiet plawżibbli li għalihom l-MMR proposti, li fosthom hemm il-possibbiltà li tiġi limitata l-ATS għal trattament tat-tieni intenzjoni (jiġifieri fil-każ fejn prodotti jew prodotti oħra ma humiex effikaċi jew ma jkunux ittollerati mill-pazjenti), ma ġewx ikkunsidrati suffiċjenti sabiex jamministraw ir-riskji ta’ sigurtà ppreżentati mill-iloperidone.
Ir-rikorrenti tenfasizza li, sabiex tiġġestixxi r-riskji ta’ estensjoni tal-intervall QT, hija ppreżentat erba’ tipi ta’ MMR li huma ta’ spiss użati fis-suq tal-Unjoni, b’mod partikolari għall-prodotti intiżi għat-trattament ta’ skiżofrenija. L-ewwel nett, hija ssostni li, kif spiss isir, inkludiet fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott u fil-fuljett ta’ użu intiż għall-pazjenti twissijiet stretti u prekawzjonijiet ta’ użu speċifiċi li jindikaw li l-prodott seta’ joħloq estensjoni tal-intervall QT u jkollu effetti mhux mixtieqa u jsemmu li każijiet ta’ mewt f’daqqa kienu ġew irrapportati. It-tieni nett, hija tindika li, konformement ma’ prattika komuni u li ssegwi fuq dan il-punt ir-rakkomandazzjonijiet tal-KPMUB, semmiet prekawzjonijiet ta’ użu, jew kontraindikazzjonijiet, sabiex tipprekludi l-għoti ta’ iloperidone lil pazjenti li jkollhom riskju relattivament għoli, jiġifieri lil pazjenti li kienu intrinsikament esposti għar-riskju li jġarrbu l-effetti mhux mixtieqa teoretikament assoċjati mal-estensjoni tal-intervall QT. It-tielet nett, hija kienet ipproponiet, dejjem b’mod konformi mar-rakkomandazzjonijiet tal-KPMUB, li tindika fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott li l-ġenotipizzazzjoni kellha titwettaq għall-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament b’mod li jiġu identifikati l-pazjenti li għandhom ċertu ġenotip li għalihom l-iloperidone ma huwiex irrakkomandat. Ir-raba’ nett, hija aċċettat u pproponiet li tillimita l-introduzzjoni tat-trattament minn iloperidone għall-ambjenti li fihom kardjologu huwa disponibbli u li teżiġi li s-sorveljanza minn ECG titwettaq qabel u matul it-trattament permezz tal-iloperidone.
Ir-rikorrenti ssostni li l-kombinazzjoni ta’ dawn l-erba’ MMR kif ukoll il-proposta li tikkonsisti fil-limitazzjoni tat-trattament mill-iloperidone fit-“tieni intenzjoni”, li hija għandha, kif dan huwa ssuġġerit mill-grupp xjentifiku konsultattiv ikkostitwit f’Mejju 2017, ippreżentata fil-kuntest tat-talba tagħha għal eżami mill-ġdid permezz ta’ algoritmu ta’ trattament kumpless, kellha twassal lill-KPMUB jikkonkludi li r-riskji li hemm kienu adegwatament ġestiti, ħaġa li naqas milli jagħmel. Il-konklużjonijiet tal-KPMUB, li ma jistabbilixxu ebda rabta komprensibbli bejn il-konstatazzjonijiet xjentifiċi, huma b’hekk ivvizzjati b’nuqqas ta’ motivazzjoni u bi żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni b’mod partikolari fir-rigward tal-eżami tal-miżuri ta’ ġenotipaġ u l-użu tal-ECG kif ukoll fir-rigward tal-proposta ta’ użu fit-tieni intenzjoni.
F’dan il-każ, għandu jitfakkar li l-KPMUB qies li l-MMR proposti ma kinux suffiċjenti sabiex jamministraw b’mod xieraq ir-riskju skopert, jiġifieri l-potenzjal aritmoġeniku kunsiderevoli tal-iloperidone.
L-opinjoni tal-KPMUB, inkluża fl-Anness I tad-deċiżjoni kkontestata, tistabbilixxi, b’mod sintetiku, dan li ġej:
“Fid-dawl tar-rabta kawżali kumplessa bejn l-espożizzjoni għall-iloperidone u tal-avvenimenti bħalma huma t-torsades de pointes, inklużi elementi mhux magħrufa u aleatorji u elementi li jistgħu jvarjaw b’mod imprevedibbli, wieħed huwa tal-fehma li l-[MMR] proposti ma jippermettux li jiġi ffaċċjat ir-riskju identifikat fil-prassi klinika. Pereżempju, il-proposta li jsiru ECG lit-Tmax stmat tista’ ma tippermettix li jiġi ddeterminat it-Tmax reali minħabba fatturi intrinsiċi jew estrinsiċi, li jwassal għal sottostima tal-estensjoni tal-intervall QTcF.
Barra minn hekk, il-fattibbiltà tal-implementazzjoni korretta tal-miżuri kollha fl-ambjenti kollha hija diskutibbli għal raġunijiet prattiċi (pereżempju, id-disponibbiltà ta’ kardjologi suffiċjentement ikkwalifikati), kif ġie indikat mill-esperti waqt il-laqgħa
ad hoc
.”
Ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jispjega min-naħa tiegħu l-motivi li għalihom l-MMR proposti ġew ikkunsidrati bħala insuffiċjenti.
Minn dan jirriżulta b’mod partikolari li, fl-istadju tal-ewwel eżami tal-applikazzjoni għal ATS inkwistjoni f’dan il-każ, il-KPMUB indika dan li ġej:
“Fid-dawl tad-data klinika u mhux klinika disponibbli kollha (inkluż l-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, il-programm kliniku globali u l-każijiet ta’ mwiet kardijaċi/f’daqqa inspjegabbli waqt it-testijiet kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq), l-iloperidone għandu potenzjal aritmoġeniku kunsiderevoli li jiddependi mill-espożizzjoni. Il-fatt li l-metaboliżmu tal-iloperidone jiddependi ħafna fuq iċ-CYP3A 4 u ċ-CYP2D 6 iżid ir-riskji ta’ interazzjonijiet bejn prodotti mediċinali u jagħmel il-metaboliżmu tal-prodott mediċinali sensittiv ħafna għall-polimorfiżmi ġenetiċi. L-MMR bħalma huma l-ġenotizzazzjoni taċ-CYP2D 6 jew sorveljanza ECG fil-fond ma tqisux suffiċjenti sabiex jimminimizzaw dan ir-riskju.”
Mir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jirriżulta wkoll li dan tal-aħħar żamm, fl-istadju tal-eżami mill-ġdid tal-applikazzjoni għal ATS, il-konklużjoni tiegħu li l-MMR proposti ma kinux suffiċjenti għar-raġunijiet li ġejjin:
“Huwa aċċettat li, għal prodott niċċa intiż għall-użu f’numru limitat ta’ pazjenti, il-[MMR] proposti jidhru li jistgħu jiġu fattibbli f’ċerti ambjenti kliniċi tal-UE, iżda probabbilment mhux f’kollha. Madankollu, il-kapaċità tal-miżuri proposti li jwieġbu b’mod adegwat għar-riskji hija kkontestata fil-preżenza ta’ sorsi ta’ varjabbiltà magħrufa u mhux magħrufa. Xi eżempji ta’ dawn tal-aħħar jistgħu jiġu pprovduti, iżda huwa impossibbli, bħala definizzjoni, li tiġi stabbilita lista eżawrjenti:
–
ir-rakkomandazzjoni li tikkonsisti f’li titwettaq ECG lil Tmax tista’ tkun impossibbli minħabba fatturi intrinsiċi jew estrinsiċi;
–
iż-żieda tal-espożizzjoni b’inibituri mhux kontraindikati tal-metaboliżmu tal-iloperidone tista’ tvarja b’mod kunsiderevoli fil-preżenza ta’ marġni żgħir ta’ sigurtà.
Bl-istess mod, il-proposta li għandha l-għan li tnaqqas il-limitu ta’ kontraindikazzjoni tal- [iloperidone] billi jittieħed inkunsiderazzjoni l-intervall QT mal-bażi ma tistax tiġi aċċettata, minħabba l-varjabbiltà ta’ din il-miżura f’dan ir-rigward fl-istess persuna fi ħdan il-popolazzjoni kkonċernata.”
Fil-parti intitolata “Konklużjoni u evalwazzjoni aġġornata tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji”, riprodotta fil-punt 4 tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB, dan tal-aħħar ikkonkluda kif ġej:
“Fid-dawl tad-data klinika u mhux klinika disponibbli kollha (inkluż l-istudju komplet iddedikat għall-intervall QTc, il-programm kliniku globali u l-każijiet ta’ mwiet kardijaċi/f’daqqa inspjegabbli waqt it-testijiet kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq), l-iloperidone għandu potenzjal aritmoġeniku kunsiderevoli f’termini ta’ espożizzjoni. Wieħed jikkunsidra li l-MMR proposti ma jippermettux li jiġu ffaċċjati r-riskju identifikat f’dan il-każ speċifiku b’mod xieraq. Konsegwentement, is-sigurtà tal-iloperidone ma ntwerietx b’mod suffiċjenti.”
Għandu jiġi rrilevat li, minn naħa, l-opinjoni u r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB li fuqhom hija bbażata d-deċiżjoni kkontestata ma humiex ivvizzjati b’insuffiċjenza ta’ motivazzjoni fir-rigward tal-MMR u li, min-naħa l-oħra, il-KPMUB, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, ifformulat, kif teżiġi l-ġurisprudenza, serje ta’ raġunijiet plawżibbli insostenn tal-konklużjoni tiegħu li MMR proposti ma kinux kapaċi jtaffu l-effetti potenzjalment mhux mixtieqa tal-iloperIdone.
Fl-ewwel lok, fir-rigward tal-ewwel żewġ kategoriji ta’ MMR proposti, imsejħa ta’ “rutina”, li huma l-indikazzjonijiet u twissijiet li jinsabu fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott u l-fuljett tal-pakkett, kif ippreċiżat il-Kummissjoni fir-risposta, minn dawn l-indikazzjonijiet kollha jirriżulta li, fid-dawl tal-gravità tar-riskju identifikat, ir-rilevanza ta’ MMR “sempliċi”, bħal twissijiet fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott u l-fuljett ta’ użu, ġiet eskluża.
Fit-tieni lok, fir-rigward tal-MMR li jikkonsisti fl-użu tal-ġenotipizzazzjoni, jidher li, essenzjalment, il-KPMUB qies bħala insuffiċjenti għal żewġ raġunijiet prinċipali.
L-ewwel nett, il-KPMUB ikkonkluda li l-ġenotipizzazzjoni setgħet tikkontrolla biss parzjalment ir-riskji kkawżati mill-espożizzjoni għall-iloperidone. Kif spjegat il-Kummissjoni fl-atti tagħha, sa fejn huwa stabbilit li din is-sustanza għandha potenzjal aritmoeġinku li dejjem jikber skont l-espożizzjoni, jidher li, iktar ma r-rata ta’ preżenza fid-demm tal-imsemmija sustanza kienet għolja, iktar il-pazjent kien espost għal riskju ta’ aritmija kardijaka li tista’ tkun fatali. Għall-kuntrarju, iktar ma l-iloperidone jiġi mmetabolizzat, iktar dan ir-riskju jkun baxx. Issa, mid-data li tinġieb għall-attenzjoni tal-KPMUB jirriżulta li l-iloperidone huwa essenzjalment metabolizzat minn żewġ enżimi, jiġifieri ċ-ċitokromju P450 3A 4 (CYP3A 4) u ċ-citokromju P450 2D 6 (CYP2D 6), li jistgħu jiġu inibiti fil-każ tat-teħid ta’ prodotti mediċinali. Issa, f’każ bħal dan, il-ġenotipizzazzjoni ma tippermettix li jiġu identifikati b’mod affidabbli biżżejjed il-pazjenti li għalihom it-teħid ta’ iloperidone jikkawża riskji kbar.
Din l-analiżi hija esposta b’mod ċar mill-KPMUB, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, kif ġej:
“Il-multiplikazzjonijiet ta’ Cmax b’fattur li jista’ jkun sa 2.3 osservat mal-inibizzjoni metabolika ma humiex negliġibbli u, fuq kollox, jikkostitwixxu valur medju; huma ma jiddeskrivux kemm il-miżura li fiha ċerti individwi jistgħu jippreżentaw żieda ħafna iktar b’saħħitha tal-Cmax d’iloperidone fil-preżenza ta’ inibituri qawwijin taċ-CYP3A 4 u taċ-CYP2D 6. Dan jiddependi mill-attività tal-mezzi metaboliċi minuri tal-iloperidone, li jista’ jkun estremament varjabbli. Fil-kuntest tal-evalwazzjoni tar-riskju ta’ [torsades de pointes] dovuti għal prodott mediċinali, l-effett medju fuq il-popolazzjoni huwa inqas rilevanti mix-xenarju l-iktar sfavorevoli. Ma hemm l-ebda data li tippermetti li jiġi ddeterminat l-effett probabbli fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ prodotti mediċinali fil-pazjenti li għandhom attività żgħira tal-mezzi metaboliċi minuri għall-iloperidone fil-preżenza ta’ inibituri ħfief taċ-CYP3A 4 u taċ-CYP2D 6.”
It-tieni nett, u anki jekk jiġi preżunt li l-espożizzjoni għall-iloperidone tista’ tiġi mistħarrġa b’mod sodisfaċenti permezz tal-użu tal-ġenotizzazzjoni, mir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jirriżulta li ġie kkunsidrat li, minkejja li kienet teżisti,
a priori
, rabta evidenti bejn l-estensjoni tal-intervall QT (u għalhekk il-potenzjal aritmoġeniku) u din l-espożizzjoni, din tal-aħħar ma kinitx l-uniku fattur marbut mal-użu tal-iloperidone li jista’ jwassal għal effetti bħalma huma t-torsades de pointes li jistgħu jwasslu għall-mewt tal-pazjent. Fi kliem ieħor, ġie kkunsidrat li l-fatt li tiġi kkontrollata, b’mod partikolari mill-ġenotizzazzjoni, l-espożizzjoni għall-iloperidone ma kienx f’pożizzjoni li jtaffi b’mod adegwat ir-riskji assoċjati mat-teħid ta’ dan il-prodott mediċinali.
B’hekk, fir-rapport ta’ evalwazzjoni, il-KPMUB spjega dan li ġej:
“L-esperti osservaw li r-rabta kawżali bejn l-espożizzjoni għall-iloperidone u avvenimenti bħalma huma t-torsades de pointes kienet kumplessa u kienet tinvolvi elementi li ma humiex magħrufa jew aleatorji li, mid-definizzjoni tagħhom, huma diffiċli ħafna li jiġu kkontrollati fil-kuntest ta’ kwalunkwe pjan ta’ tnaqqis fir-riskji li għandu jiġi implementat f’ambjent kliniku.”
Fit-tielet lok, fir-rigward tal-evalwazzjoni tal-MMR li jikkonsisti fl-użu tal-ECG, il-konklużjonijiet adottati fir-rigward tal-użu tal-ġenotizzazzjoni japplikaw
mutatis mutandis
.
Fil-fatt, l-użu ta’ din l-MMR “Tmax”, li jikkonsisti fi stima taż-żmien li għadda sakemm tinkiseb il-konċentrazzjoni plasmika massima, ġie kkunsidrat bħala li ma kienx effikaċi biżżejjed fid-dawl ta’ ċertu numru ta’ fatturi intrinsiċi (marbuta ma’ kull pazjent) u estrinsiċi (marbuta mad-disponibbiltà fl-ambjenti kliniċi kkonċernati ta’ tabib kardjologu sabiex jiżgura l-monitoraġġ ta’ pazjenti li jsofru minn skiżofrenija).
Fir-rigward tal-użu tal-ECG fl-istadju inizjali, jiġifieri fl-istadju li fih huwa maħsub li jiġi preskritt l-iloperidone, il-KPMUB irrileva li dan mhux neċessarjament jippermetti li tinkiseb informazzjoni affidabbli fuq l-intervall QT tal-pazjent. Ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB isemmi wkoll li “il-proposta li għandha l-għan li tnaqqas il-limitu ta’ kontraindikazzjoni tal-[iloperidone] billi jittieħed bħala riferiment l-intervall QT fl-istadju inizjali ma tistax tiġi aċċettata, minħabba l-varjabbiltà ta’ din il-miżura fl-istess persuna fi ħdan il-popolazzjoni kkonċernata”.
Fi kliem ieħor, skont il-KPMUB, peress li l-valuri miġbura permezz ta’ ECG huma differenti ħafna minn individwu għal ieħor u b’hekk imprevedibbli, li ssir sorveljanza b’ECG ma jidhirx li hija miżura għal kollox sodisfaċenti sabiex jiġu kkontrollati l-effetti tat-teħid ta’ iloperidone. Għaldaqstant ma jidhirx li huwa possibbli li jiġi ddefinit valur li jista’ jservi ta’ twissija għall-professjonisti kkonċernati. Finalment, skont il-KPMUB, għalhekk hemm lok li tiġi ddubitata l-affidabbiltà tal-użu ta’ dan l-istrument bħala mezz ta’ kontroll tar-riskji ppreżentati mill-iloperidone.
Fir-raba’ lok, fir-rigward tal-proposta ta’ użu tal-iloperidone bħala t-“tieni intenzjoni”, jiġifieri fil-każ fejn it-trattament tal-pazjent minn prodott mediċinali ieħor ma jkunx irnexxa, hemm lok, b’estensjoni tal-kunsiderazzjonijiet preċedenti, li jiġi eżaminat jekk teżistix rabta komprensibbli bejn il-konstatazzjonijiet xjentifiċi miġjuba għall-għarfien tal-EMA u r-rakkomandazzjoni negattiva inkwistjoni f’dan il-każ.
F’dan ir-rigward, mill-proċess ippreżentat lill-Qorti Ġenerali jirriżulta li kien wara l-opinjoni negattiva mogħtija mill-KPMUB fl‑20 ta’ Lulju 2017 u insostenn tat-talba tagħħa għal eżami mill-ġdid li r-rikorrenti pproponiet li l-iloperidone jkun “indikat għat-trattament tat-tieni intenzjoni ta’ skiżofrenija fl-adulti”.
F’din il-perspettiva, ir-rikorrenti kienet iddistingwiet żewġ sottokategoriji tal-popolazzjoni globali li għalihom hija kellha l-intenzjoni li turi relazzjoni pożittiva bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone, jiġifieri, l-ewwel nett, il-pazjenti li jsofru minn skiżofrenija li kienu stabbilizzaw ruħhom u, it-tieni nett, il-pazjenti li kienu jinsabu f’episodju ta’ kriżi akuta u li ma setgħux jiġu totalment stabbilizzati minn prodott mediċinali ieħor minħabba problema ta’ tolleranza.
Issa, ir-rapport bejn il-benefiċċji u r-riskji kien tqies negattiv fid-dawl tal-problemi ta’ sigurtà maġġuri li kienu bbażati fuq dawn iż-żewġ sottopopolazzjonijiet (bl-istess mod li kienu bbażati fuq il-popolazzjoni globali). Ir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB jistabbilixxi, f’dan ir-rigward, rabta komprensibbli bejn il-konstatazzjonijiet mediċi jew xjentifiċi u l-konklużjonijiet li jagħmel f’dak li jikkonċerna l-użu tal-iloperidone fit-tieni intenzjoni.
Għalkemm, kif il-partijiet jaqblu dwar dan, ikunu dejjem jeżistu, sal-lum il-ġurnata, bżonnijiet mediċi li ma humiex issodisfatti fir-rigward tal-pazjenti li jsofru minn skiżofrenija, b’mod partikolari għal dawk li jbatu minn akatisija, dan jikkonċerna, skont id-data pprovduta matul il-proċedura ta’ eżami mill-ġdid imsemmija f’dan il-każ, il-pazjenti li jkollhom bżonn aċċess għal prodott mediċinali li għandu l-ebda tendenza jew kważi l-ebda tendenza li jikkawżaw tali problema. Issa, dan ma huwiex il-każ tal-iloperidone, li, kif indika l-KPMUB fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, għandu “propensità baxxa, iżda mhux estremament baxxa, li jipprovoka sintomi extra pirramidali fis-sens wiesa’”.
Fil-ħames u fl-aħħar lok, fir-rigward tal-allegazzjoni li l-KPMUB ma ressaqx raġunijiet li jispjegaw għalfejn l-MMR proposti, ikkunsidrati fit-totalità tagħhom u mhux separatament, ma humiex biżżejjed sabiex jiġu kkontrollati r-riskji ta’ sigurtà imposti minn iloperidone, din hija infondata.
F’dan ir-rigward, għandu jitfakkar li l-opinjoni tal-KPMUB tindika li, “[f]id-dawl tar-rabta kawżali kumplessa bejn l-espożizzjoni għall-iloperidone u tal-avvenimenti bħalma huma torsades ds pointes, inklużi elementi mhux magħrufa u aleatorji u elementi li jistgħu jvarjaw b’mod imprevedibbli, huwa tal-fehma li l- [MMR] proposti ma jippermettux li jiġu ffaċċjati b’mod xieraq ir-riskju identifikat fil-prassi klinika”.
Kif jirriżulta wkoll mill-pożizzjoni tal-grupp
ad hoc
tat‑30 ta’ Ottubru 2017, ġie konkluż li, indipendentement mill-mod kif l-MMR jiġu magħquda, numru ta’ pazjenti kienu ser ikunu esposti għal riskju kbir ta’ sigurtà assoċjat b’mod partikolari fl-iżvilupp ta’ torsades de pointes. Fost kunsiderazzjonijiet oħra dan il-grupp irrileva dan li ġej:
“[L] l-esperti osservaw li r-rabta kawżali bejn l-espożizzjoni għall-iloperidone u tal-avvenimenti bħalma huma torsades de pointes kienet kumplessa u kienet tinvolvi elementi li ma humiex magħrufa jew aleatorji li, mid-definizzjoni tagħhom, huma diffiċli ħafna li jiġu kkontrollati fil-kuntest ta’ kwalunkwe pjan ta’ tnaqqis fir-riskji li għandu jiġi implementat f’ambjent kliniku. Fid-dawl ta’ dawn il-kunsiderazzjonijiet u tad-data disponibbli, l-esperti kkonkludew b’maġġoranza li kien impossibbli li wieħed jikkonċepixxi ġabra ta’ [MMR] li kienu jippermettu li jiġu ffaċċjati b’mod xieraq ir-riskji identifikati u li l-miżuri proposti kienu ser jispiċċaw sabiex joħolqu impressjoni falza ta’ sigurtà.”
Fid-dawl ta’ dawn il-kunsiderazzjonijiet kollha, hemm lok li jiġi kkunsidrat li l-konklużjoni li tgħid li l-MMR proposti mir-rikorrenti fid-dawl tal-għoti ta’ ATS għall-iloperidone huma insuffiċjenti ma hijiex ivvizzjata b’nuqqas ta’ motivazzjoni jew bi żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni.
–
Fuq l-ilment ibbażat fuq ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità
Ir-rikorrenti ssostni li l-evalwazzjoni tal-MMR proposti tmur kontra l-prinċipju ta’ proporzjonalità. Hija ssostni li ċ-ċaħda f’daqqa ta’ dawn l-MMR — u, għaldaqstant, ir-rifjut li tingħata ATS — tmur lil hinn minn dak li huwa neċessarju sabiex jintlaħaq l-għan ta’ bilanċ bejn ir-riskji u l-benefiċċji. Din iċ-ċaħda ma tikkostitwixxix il-miżura l-inqas restrittiva sabiex jimminimizzaw b’mod suffiċjenti r-riskji assoċjati mal-iloperidone. Skont ir-rikorrenti, il-KPMUB seta’ jimponi l-MMR li jistgħu jitwettqu sabiex l-iloperidone ikun preskritt u amministrat b’mod li jikkontrolla r-riskji u li jiġi ggarantit livell aċċettabbli ta’ sigurtà.
Skont ġurisprudenza stabbilita, il-prinċipju ta’ proporzjonalità li issa jinsab fl-Artikolu 5 TFUE jirrikjedi li l-atti tal-istituzzjonijiet tal-Unjoni jkunu adatti sabiex jilħqu l-għanijiet leġittimi mfittxija mil-leġiżlazzjoni inkwistjoni u ma jmorrux lil hinn minn dak li huwa neċessarju sabiex dawn l-għanijiet jintlaħqu, peress li meta jkun hemm possibbiltà ta’ għażla bejn diversi miżuri xierqa, għandha tintgħażel l-inqas waħda vinkolanti, u li l-inkonvenjenzi li jinħolqu ma għandhomx ikunu sproporzjonati meta mqabbla mal-għanijiet intiżi (ara s-sentenza tal‑4 ta’ Mejju 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
F’qasam bħan dak inkwistjoni f’din il-kawża, li fiha l-awtorità pubblika kkonċernata qed tintalab twettaq evalwazzjonijiet kumplessi, hija biss in-natura manifestament inadegwata ta’ miżura adottata f’dan il-qasam, meta mqabbla mal-għan li l-istituzzjoni kompetenti tfittex li tilħaq, li tista’ taffettwa l-legalità ta’ tali miżura (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tal‑4 ta’ Mejju 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata, u tas‑16 ta’ Marzu 2016, Dextro Energy vs Il-Kummissjoni,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
Sabiex tiġi evalwata l-osservanza tal-prinċipju ta’ proporzjonalità fil-qasam tas-saħħa pubblika, wieħed għandu jżomm f’moħħu li s-saħħa u l-ħajja tal-persuni jikklassifikaw l-ewwel fost l-oġġetti u l-interessi protetti mit-Trattat FUE (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tad‑19 ta’ April 2012, Artegodan vs Il-Kummissjoni,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata, ara wkoll, b’analoġija, fir-rigward tal-osservanza mill-Istati Membri ta’ dan il-prinċipju fil-qasam tas-saħħa pubblika, is-sentenza tat‑8 ta’ Ġunju 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
Il-Qorti Ġenerali ddeċidiet li, fid-dawl tal-karattru esklużiv tal-kriterji ta’ sigurtà, ta’ effikaċja u ta’ kwalità stabbiliti fil-kuntest tas-sistema tal-Unjoni ta’ armonizzazzjoni tal-għoti u tal-ġestjoni tal-ATS ta’ prodotti mediċinali, huwa biss fir-rigward ta’ dawn il-kriterji li n-natura proporzjonali ta’ miżura ta’ sospensjoni jew ta’ rtirar ta’ ATS tista’ tiġi evalwata. B’hekk l-interessi rilevanti fil-kuntest tal-istħarriġ tal-proporzjonalità jidentifikaw rwieħhom mal-interessi marbutin mal-protezzjoni tas-saħħa pubblika, meħuda inkunsiderazzjoni waqt l-applikazzjoni tal-leġiżlazzjoni rilevanti (ara, f’dan is-sens, is-sentenza tat‑3 ta’ Marzu 2010, Artegodan vs Il-Kummissjoni,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, punt
).
F’dan il-każ, jidher li l-argument żviluppat mir-rikorrenti huwa konfuż, essenzjalment, ma’ dak, eżaminat fil-punti 125 sa 150 iktar ’il fuq fil-kuntest tal-iżviluppi ddedikati għall-eżami tal-ewwel ilment tat-tieni motiv, li l-KPMUB allegatament wettaq żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni fl-eżami tal-MMR proposti sabiex jilqgħu għall-problemi ta’ sigurtà assoċjati mal-iloperidone.
Peress li ġie kkunsidrat li dawn l-MMR, ikkunsidrati separatament jew flimkien waħda mal-oħra, ma kinux suffiċjenti sabiex jiġi konkluż li kien hemm relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji pożittiva, il-KPMUB kien inevitabbilment wassal sabiex jagħti opinjoni sfavorevoli għall-ATS ta’ dan il-prodott mediċinali. Fi kliem ieħor, sa fejn, fil-preżenza ta’ prodott mediċinali li għandu relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji negattiv, ma teżistix alternattiva inqas vinkolanti ħlief li tinlaqa’ l-applikazzjoni għal ATS għal dan il-prodott mediċinali, ma jistax jiġi sostnut li r-rifjut ta’ ATS, li jinsab fid-deċiżjoni kkontestata, huwa manifestament sproporzjonat.
–
Fuq l-ilment ibbażat fuq ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament
Ir-rikorrenti tqis li l-KPMUB kisret il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament sa fejn huwa applika fil-konfront tal-MMR proposti għall-iloperidone trattament differenti minn dak irriżervat għall-analiżi tal-MMR proposti għal prodotti mediċinali oħra ddestinati għat-trattament tal-iskiżofrenija. Fir-rigward, b’mod partikolari, tas-sertindole, is-sorveljanza minn ECG u t-trattament tat-tieni intenzjoni kienu ġew aċċettati bħala MMR. Bl-istess mod, minflok ma jiġi rrifjutat l-għoti ta’ ATS għaċ-cariprazine, il-KPMUB kien aċċetta li l-problemi ta’ sigurtà identifikati għal dan il-prodott mediċinali jittieħdu inkunsiderazzjoni fl-informazzjoni relatata mal-prodott u mal-ispeċifikazzjonijiet tiegħu.
F’dan ir-rigward, minn ġurisprudenza stabbilita ferm jirriżulta li l-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament jeħtieġ li sitwazzjonijiet komparabbli ma jiġux ittrattati b’mod differenti u li sitwazzjonijiet differenti ma jiġux ittrattati b’mod ugwali, sakemm tali trattament ma jkunx oġġettivament iġġustifikat (ara s-sentenzi tad‑29 ta’ April 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata; tal‑4 ta’ Mejju 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata, u tad‑9 ta’ Settembru 2010, CSL Behring vs Il-Kummissjoni u EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, punt
u l-ġurisprudenza ċċitata).
Issa, f’dan il-każ, peress li d-data xjentifika dwar is-sigurtà tal-prodotti mediċinali hija differenti, ma tistax tkun kwistjoni ta’ sitwazzjonijiet komparabbli.
Fir-rigward, b’mod iktar preċiż, tad-data dwar l-estensjoni tal-intervall QT u, għaldaqstant, il-potenzjal aritmoġeniku tal-iloperidone, li kienu ta’ natura ċentrali fl-evalwazzjoni tar-relazzjoni bejn il-benefiċċju u r-riskji f’dan il-każ, mid-data kkomunikata mill-Kummissjoni jirriżulta li din id-data li ma kinitx ġiet serjament ikkontestata mir-rikorrenti, li l-konklużjonijiet xjentifiċi huma differenti minn dawk adottati għaċ-cariprazine u s-sertindole. F’dak li jirrigwarda b’mod partikolari s-sertindole, il-Kummissjoni ppreċiżat li d-data li kienet ġiet ippreżentata kienet ippermettiet li tiġi eskluża l-eżistenza ta’ indikaturi ta’ torsades de pointes, li ma kienx il-każ fl-evalwazzjoni tal-iloperidone. Fir-rigward tal-komparabbiltà tal-evalwazzjonijiet xjentifiċi li jirrigwardaw rispettivament iċ-cariprazine u l-iloperidone, il-Kummissjoni indikat għal liema raġunijiet kien hemm differenzi oġġettivi fir-rigward tar-riżultati tal-analiżijiet li jirrigwardaw l-estensjoni tal-intervall tal-intervall QT fid-dawl tal-limiti ta’ sigurtà stabbiliti fil-gwida QT.
Fil-fatt, hekk kif jirriżulta mir-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB, l-esperti kkonsultati donnhom qablu li jirrikonoxxu l-eżistenza ta’ potenzjal aritmoġeniku sinjifikattiv għall-iloperidone minħabba l-estensjoni tal-intervall QT, filwaqt li dan ma kienx il-każ għaċ-cariprazine u s-sertindole.
Barra minn hekk, bi tweġiba għall-mistoqsija bil-miktub magħmula mill-Qorti Ġenerali abbażi tal-miżuri ta’ organizzazzjoni tal-proċedura, il-Kummissjoni ppreċiżat li s-sertindole, li r-rapport bejn il-benefiċċji u r-riskju tiegħu ma kienx, wara s-sospensjoni tal-ATS li tikkonċernah, ġie evalwat mill-ġdid sa mill-2002, ma jinsab f’ebda wieħed mill-prodotti mediċinali awtorizzati skont il-proċedura ċċentralizzata b’effett minn din id-data. Bi tweġiba għal mistoqsija magħmula waqt is-seduta, ġie kkonfermat li l-parametri li huwa kien fil-passat ħa inkunsiderazzjoni fl-evalwazzjoni tal-potenzjal aritmoġeniku ta’ ċerti sustanzi kienu inqas eżiġenti minn dawk attwalment applikabbli u li l-kuntest leġiżlattiv applikabbli f’dan il-qasam kien evolva mill-1997.
Minn dawn il-kunsiderazzjonijiet kollha jirriżulta li l-allegazzjoni tar-rikorrenti dwar l-allegat ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament hija infondata u għandha tiġi miċħuda.
Għaldaqstant, it-tieni motiv għandu jiġi miċħud.
Fuq it-tielet motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-konsegwenzi ta’ bidu bil-mod ta’ azzjoni hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità stabbilit fl-Artikolu 5(1) u (4) TUE
Ir-rikorrenti ssostni li l-evalwazzjoni tal-konsegwenzi tat-tul ta’ azzjoni tal-iloperidone, li hija intrinsikament inkoerenti, hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità. Hija ssostni li, billi kkunsidrat li dan it-tul ta’ azzjoni kien jikkostitwixxi “tħassib kbir” għat-trattament ta’ aggravament akut tal-iskiżofrenija u, konsegwentement, raġuni addizzjonali sabiex tiġi rrifjutata ATS għal dan il-prodott mediċinali, il-KPMUB naqas milli jieħu inkunsiderazzjoni tliet ċirkustanzi essenzjali. L-ewwel nett, mil-gwida dwar l-investigazzjoni klinika tal-prodotti mediċinali, inklużi l-preparazzjonijiet għar-rilaxx fit-tul fit-trattament tal-iskiżofrenija (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), ippubblikati mill-EMA fl‑20 ta’ Settembru 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), li jindikaw li l-effikaċja fuq perijodu qasir ta’ prodott mediċinali tista’ tiġi stabbilita permezz ta’ prova klinika ta’ sitt ġimgħat, jirriżulta li ma għandhiex neċessarjament tintwera effikaċja immedjata sabiex tintwera l-effikaċja tal-prodotti intiżi għat-trattament ta’ din il-marda. It-tieni nett, fir-rigward li tiġi ttrattata marda kronika, it-terminu ta’ azzjoni tal-prodott mediċinali intiż sabiex jiġi ttrattat ma għandux ikollu rwol determinanti, speċjalment meta dan huwa preskritt fit-tieni intenzjoni, jiġifieri meta l-użu ta’ prodotti oħra jintwera li huwa ineffettiv jew li ma jkunx ġie ttollerat. It-tielet nett, il-KPMUB stess ammetta, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, li t-terminu ta’ azzjoni “ma huwiex ikkunsidrat, fih innifsu, bħala ostakolu” għall-approvazzjoni tal-iloperidone. B’hekk il-KPMUB kien qies li dan it-terminu jillimita biss is-sitwazzjonijiet kliniċi li fihom jista’ jiġi previst l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali.
Il-Qorti Ġenerali tfakkar li, kif jirriżulta mill-opinjoni tal-KPMUB (ara l-punt 16 iktar ’il fuq), dan tal-aħħar ikkonkluda li t-terminui ta’ azzjoni bil-mod tal-iloperidone kien jikkostiwixxi “tħassib kbir għat-trattament ta’ aggravament akut tal-iskiżofrenija”.
Fl-ewwel lok, fir-rigward tal-allegazzjoni li tgħid li dawn il-konklużjonijiet huma kontradittorji u, għaldaqstant, ivvizzjati b’nuqqas ta’ motivazzjoni, din hija bbażata fuq qari ppreġudikat tal-opinjoni u tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB.
Ċertament, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, il-KPMUB irrileva li “[i] t-terminu ta’ azzjoni rikonoxxut ma huwiex ikkunsidrat fih innifsu bħala ostakolu għall-approvazzjoni tal-iloperidone”.
Dan ma jfissirx madankollu li dan it-terminu ta’ azzjoni ma huwiex tali li jkollu impatt fuq ir-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji li għandu prodott mediċinali speċifiku.
F’dan il-każ, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, il-KPMUB ikkunsidra li l-bidu bil-mod ta’ azzjoni tal-iloperidone jista’ jkollu importanza klinika fit-trattament tal-aggravamenti akuti tal-iskiżofrenija, jiġifieri fit-trattament tal-pazjenti tat-tieni subpopolazzjoni identifikata. Din il-konstatazzjoni kienet, fiċ-ċirkustanzi ta’ dan il-każ, tali li tikkonferma l-eżistenza ta’ relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji negattiva.
Il-KPMUB, fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu, osserva dan li ġej:
“[L]-effikaċja tal-iloperidone hija moderata. Barra minn hekk, il-prodott mediċinali wera bidu bil-mod ta’ azzjoni, u dan jikkostitwixxi tħassib kbir għat-trattament ta’ aggravament akut tal-iskiżofrenija. Konsegwentement, u fid-dawl tas-sigurtà globali u tal-profil ta’ effikaċja tal-iloperidone, huwa impossibbli li tiġi identifikata l-popolazzjoni tal-pazjenti li fir-rigward tagħha l-benefiċċju tat-trattament ikun ikkunsidrat li huwa superjuri għall-problemi ta’ sigurtà maġġuri.”
Fit-tieni lok, id-dikjarazzjoni li l-KPMUB kien kiser il-prinċipju ta’ proporzjonalità, sa fejn huwa ma awtorizzax — u lanqas ma ppreveda — indikazzjoni limitata għall-iloperidone, lanqas ma hija konvinċenti.
F’dan ir-rigward, għandu jitfakkar li l-prinċipju ta’ proporzjonalità jirrikjedi li l-atti tal-istituzzjonijiet ma jeċċedux il-limiti ta’ dak li huwa xieraq u neċessarju sabiex jintlaħqu l-għanijiet leġittimi mfittxija mil-leġiżlazzjoni inkwistjoni, peress li meta jkun hemm possibbiltà ta’ għażla bejn diversi miżuri xierqa, għandha tintgħażel l-inqas waħda restrittiva, u li l-inkonvenjenzi li jinħolqu ma għandhomx ikunu sproporzjonati meta mqabbla mal-għanijiet previsti (ara l-ġurisprudenza mfakkra fil-punt 152 iktar ’il fuq).
Fir-rigward, b’mod iktar preċiż, tal-kwistjoni dwar jekk hemmx lok jew le li tintlaqa’ applikazzjoni għal ATS ta’ prodott mediċinali, il-bilanċ bejn il-benefiċċji u r-riskji ta’ dan il-prodott mediċinali mwettaq mill-awtoritajiet inkarigati mill-eżami ta’ din it-talba għandu post ċentrali. Peress li huwa konkluż li teżisti relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji negattiva, l-applikazzjoni għal ATS għandha tiġi miċħuda. Kif indikat il-Kummissjoni, il-preskrizzjoni ta’ tali prodott mediċinali għandha tiġi prekluża u għaldaqstant ma tistax titħalla għad-diskrezzjoni tal-professjonisti tas-saħħa.
Konsegwentement, sa fejn il-KPMUB ħareġ opinjoni sfavorevoli fir-rigward tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-risjki tal-iloperidone, ma jistax validament jiġi kkritikat li kiser il-prinċipju ta’ proporzjonalità billi rrifjuta li jagħti ATS “limitata” għal dan il-prodott mediċinali, peress li din tal-aħħar ma tikkostitwixxix miżura “inqas restrittiva” u “xierqa” possibbli sabiex jitwettqu l-għanijiet imfittxija.
Minn dawn il-kunsiderazzjonijiet kollha jirriżulta li l-konklużjonijiet magħmula fir-rigward tal-konsegwenzi tat-terminu ta’ azzjoni ta’ iloperidone la huma vvizzjati b’nuqqas ta’ motivazzjoni, u lanqas ma huma kuntrarji għall-prinċipju ta’ proporzjonalità.
Għaldaqstant, it-tielet motiv ma jistax jirnexxi u għandu jiġi miċħud bħala infondat.
Fuq ir-raba’ motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-obbligu li tiġi identifikata popolazzjoni li għaliha min iloperidone jagħti riżultati aħjar minn prodotti oħra jikser il-prinċipji ta’ għoti u ta’ proporzjonalità (stabbiliti fl-Artikolu 5(1) sa (3) TUE), l-Artikolu 12 u l-Artikolu 81(2) tar-Regolament Nru 726/2004 kif ukoll il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament
Ir-rikorrenti ssostni, essenzjalment, li, billi tirrikjedi minnha d-dimostrazzjoni tas-“superjorità” tal-iloperidone meta mqabbla ma’ prodotti mediċinali oħra tat-tieni intenzjoni kontra l-iskiżofrenija, id-deċiżjoni kkontestata tikser il-prinċipju ta’ attribuzzjoni, il-prinċipju ta’ sussidjarjetà, il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament kif ukoll l-Artikolu 12 u l-Artikolu 81(2) tar-Regolament Nru 726/2004, peress li dawn id-dispożizzjonijiet tal-aħħar jistabbilixxu r-raġunijiet preċiżi li għalihom applikazzjoni għal ATS tista’ tiġi rrifjutata.
L-ewwel nett, ir-rikorrenti ssostni li, billi jirrikjedi minnha tali dimostrazzjoni — b’mod partikolari permezz tal-“identifikazzjoni ta’ popolazzjoni” li minfloka l-iloperidone jkollu vantaġġi uniċi meta mqabbla ma’ prodotti oħra intiżi għat-trattament tal-iskiżofrenija, u anki meta mqabbla mal-prodotti attwalment disponibbli meħuda fl-intier tagħhom — il-KPMUB stabbilixxa u applika kundizzjoni supplimentari ta’ approvazzjoni. Ir-rikorrenti ssostni li, għalkemm hija indikat, matul il-proċedura ta’ eżami mill-ġdid, li din il-kundizzjoni kienet tmur kontra d-dritt tal-Unjoni, il-KPMUB żammha u applikaha fir-rapport ta’ evalwazzjoni tiegħu. Konsegwentement, dan tal-aħħar kiser il-prinċipji ta’ attribuzzjoni u ta’ sussidjarjetà kif ukoll id-dispożizzjonijiet tal-Artikolu 12(1) u tal-Artikolu 81(2) tar-Regolament Nru 726/2004, li jipprovdu li ATS ma tistax tiġi rrifjutata ħlief jekk l-applikant ma weriex b’mod adegwat jew suffiċjenti l-kwalità, is-sigurtà jew l-effikaċja tal-prodott mediċinali.
It-tieni nett, ir-rikorrenti tikkunsidra li, billi ġiet imposta, b’mod inevitabbli, fil-qasam tal-prodotti tat-tieni ġenerazzjoni intiżi għat-trattament tal-iskiżofrenija, rekwiżiti supplimentari għall-finijiet tal-għoti tal-ATS għal iloperidone, id-deċiżjoni kkontestata tikser il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament. Skont ir-rikorrenti, sa dak iż-żmien il-KPMUB qatt ma rrikjeda, fl-evalwazzjoni ta’ tali prodotti, li dawn jipproduċu l-aħjar riżultati fuq il-livell b’mod partikolari tat-tolleranza u tal-effikaċja terapewtika.
Il-Kummissjoni tikkontesta l-argumenti tar-rikorrenti u titlob iċ-ċaħda ta’ dan il-motiv.
F’dan il-każ, hemm lok li jiġi kkonstatat li l-argument imressaq mir-rikorrenti insostenn ta’ dan il-motiv huwa bbażat fuq il-premessa żbaljata li l-KPMUB kien jimponilha kundizzjoni mhux prevista mid-dritt applikabbli għall-finijiet tal-għoti tal-ATS, jiġifieri d-dimostrazzjoni tas-superjorità tal-iloperidone meta mqabbla ma’ prodotti mediċinali oħra intiżi għat-trattament tas-sintomi tal-iskiżofrenija.
Fil-fatt, qari bir-reqqa tal-motivi li fuqhom hija bbażata d-deċiżjoni kkontestata, b’mod partikolari tar-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB, juri b’mod ċar li kien bi tweġiba għall-argument tar-rikorrenti li jgħid li l-iloperidone jissodisfa “bżonn mediku mhux issodisfatt” — sa fejn dan il-prodott mediċinali huwa indirizzat għal persuni li jbatu minn kundizzjoni li fir-rigward tagħha ma jeżistix metodu ta’ trattament totalment sodisfaċenti — li l-KPMUB kellu jwettaq eżami komparattiv tal-benefiċċji li kellu fuq il-livell terapewtiku dan il-prodott mediċinali meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali oħra ddestinati għat-trattament ta’ sintomi tal-iskiżofrenija tat-tieni ġenerazzjoni attwalment fis-suq. B’mod partikolari, il-KPMUB kien mistieden jippreċiża jekk u sa liema punt l-iloperidone kellu riskju inqas għoli minn dak ta’ prodotti mediċinali oħra attwalment disponibbli li jipprovokaw effetti extrapiramidali, fosthom l-akatisija.
Għaldaqstant, kemm l-ilmenti bbażati fuq ksur tal-prinċipji ta’ attribuzzjoni u ta’ sussidjarjetà kif ukoll dawk ibbażati fuq ksur tad-dispożizzjonijiet tar-Regolament Nru 726/2004 huma infondati. Kif irrilevat ġustament il-Kummissjoni, ir-raġuni li għaliha l-ATS tal-iloperidone ma ġietx irrakkomandata mill-KPMUB kienet tinsab fir-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji u mhux, kif issostni r-rikorrenti, fir-riżultat ta’ paragun magħmul bejn din is-sustanza u prodotti mediċinali awtorizzati.
Fir-rigward tal-allegazzjoni li tgħid li l-evalwazzjoni tal-iloperidone li għamel il-KPMUB kienet, bi ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament, ħafna iktar eżiġenti minn dik li tirrigwarda prodotti mediċinali oħra intiżi għat-trattament tal-iskiżofrenija, din lanqas ma tidher konvinċenti.
F’dan ir-rigward, għandu jiġi enfasizzat, b’estensjoni ta’ dak li ġie indikat fil-kuntest tal-eżami tat-tielet motiv (ara l-punt 160 iktar ’il fuq), li, peress li d-data xjentifika dwar is-sigurtà tal-prodotti mediċinali hija differenti, ma tistax tkun kwistjoni ta’ sitwazzjonijiet komparabbli.
Dan huwa iktar u iktar il-każ li l-prodotti mediċinali msemmija jappartjenu għal klassijiet terapewtiċi differenti, peress li l-kunsiderazzjonijiet xjentifiċi rilevanti sabiex tiġi evalwata s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom ivarjaw skont id-definizzjoni minn grupp ta’ mard għal ieħor. B’mod partikolari, hekk kif indikat il-Kummissjoni, mingħajr ma ġiet kontradetta mir-rikorrenti, l-iloperidone u ċ-cisapride jappartjenu għal klassijiet terapewtiċi differenti. L-iloperidone huwa antipsikotiku li jaqa’ fil-qasam terapewtiku tal-kundizzjonijiet tas-sistema nervuża. Min-naħa l-oħra, iċ-cisapride huwa prodott mediċinali intiż għall-kundizzjonijiet tat-tubu diġestiv u tal-metaboliżmu.
Fi kwalunkwe każ, u anki jekk jiġi preżunt li l-korpi inkarigati mill-evalwazzjoni tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji ta’ prodott mediċinali fil-kuntest ta’ applikazzjoni għal ATS imressqa skont il-proċedura ċentralizzata jkunu inqas stretti fl-identifikazzjoni tar-riskji li għandhom prodotti mediċinali oħra, ma jistax jinsilet argument minn dan sabiex jiġġustifika l-għoti ta’ ATS. Fil-fatt, l-evalwazzjoni tal-effikaċja, tas-sigurtà u tas-sigurtà ta’ prodott mediċinali għandha tkun ibbażata fuq eżami oġġettiv tal-analiżi xjentifika ppreżentati insostenn ta’ applikazzjoni għal ATS u mhux fuq eżami komparattiv tal-evalwazzjonijiet magħmula minn dawn il-korpi. Barra minn hekk, huwa importanti li jiġi stabbilit li l-prodott mediċinali inkwistjoni għandu vantaġġi dwar l-effikaċja u s-sigurtà tali li jiġġustifika relazzjoni bejn il-benefiċċji u riskji pożittiva.
Fid-dawl tal-kunsiderazzjonijiet preċedenti, ir-raba’ motiv għandu jiġi miċħud bħala infondat.
Fuq il-ħames motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni globali tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone ma hijiex suffiċjentement motivata u, fi kwalunkwe każ, hija manifestament żbaljata
Ir-rikorrenti ssostni, essenzjalment, li l-evalwazzjoni globali tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone imwettqa mill-KPMUB ma hijiex immotivata biżżejjed u hija, fi kwalunkwe każ, manifestament żbaljata. Fil-fatt, anki jekk l-iżbalji u n-nuqqasijiet ta’ motivazzjoni li hija identifikat fil-kuntest tal-ewwel erba’ motivi ta’ dan ir-rikors ma setgħux jitqiesu b’mod iżolat bħala manifesti, huma kienu wasslu, meta kkunsidrati flimkien, sabiex jiġu ssopravalutati r-riskji u li jiġu ssottovalutati l-benefiċċji ovvji li għandu l-iloperidone (jiġifieri akatisija dgħajfa u tnaqqis tar-rata ta’ rikaduta) u, għalhekk, li jiġi konkluż li hemm relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji negattiva. Ir-rikorrenti ssostni li, minbarra dawn il-benefiċċji, il-KPMUB jidher li ma qisx il-fatt li l-iskiżofrenija hija marda gravi u l-importanza tal-bżonnijiet mhux issodisfatti tal-pazjenti kkonċernati.
Il-Kummissjoni titlob li dan il-motiv jiġi miċħud.
Għandu jiġi rrilevat li, permezz ta’ dan il-motiv, ir-rikorrenti essenzjalment ma żżid xejn għal dak li ntqal fil-kuntest tal-ewwel erba’ motivi. Fil-fatt, ir-rikorrenti tillimita ruħha sabiex targumenta li l-KPMUB jidher li ma qiesx il-gravità tal-marda li tikkostitwixxi l-iskiżofrenija, l-importanza tal-bżonnijiet mhux issodisfatti u l-benefiċċji li għandu l-iloperidone sabiex jittratta s-sintomi (jiġifieri akatisja dgħajfa u tnaqqis sinjifikattiv tar-rata ta’ rkaduta). Minn dan hija tiddeduċi li dawn l-elementi kellhom raġonevolment iwasslu lill-KPMUB li jifformula rakkomandazzjoni pożittiva għall-ATS ta’ dan il-prodott mediċinali.
F’dan ir-rigward, għandu jitfakkar li d-deċiżjoni li tawtorizza jew le t-tqegħid fis-suq ta’ prodott mediċinali għandha tkun ibbażata fuq eżami li jirrikjedi l-kwalità, is-sigurtà u l-effikaċja tiegħu, eżami li, fil-prinċipju, għandu jkun ibbażat fuq evalwazzjoni oġġettiva tal-effetti probabbli tiegħu fid-dawl tad-data xjentifika ppreżentata mill-applikanti għal ATS. Fil-fatt, huwa rrikonoxxut li l-obbligi tas-saħħa pubblika għandhom jiġu rrikonoxxuti bħala tal-ikbar importanza (ara b’mod partikolari l-punti 45 u 46 iktar ’il fuq).
Fil-każ injkwistjoni, għalkemm, ċertament, huwa paċifiku li bżonn mediku għandu jissussisti fit-trattamenti farmakoloġiċi attwalment disponibbli sabiex jiġu ttrattati s-sintomi tal-iskiżofrenija, dan ma jistax iwassal lill-korpi responsabbli għall-eżami tal-applikazzjonijiet għal ATS li huma suġġetti għalihom li jkunu, fl-eżami tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji li għandu l-prodott mediċinali kkonċernat, inqas eżiġenti fir-rigward tal-parametri li għandhom jittieħdu inkunsiderazzjoni fl-evalwazzjoni tas-sigurtà ta’ dan il-prodott mediċinali.
Mill-kunsiderazzjonijiet preċedenti jirriżulta li l-ħames motiv għandu jiġi miċħud u, konsegwentement, ir-rikors kollu kemm hu.
Fuq l-ispejjeż
Skont l-Artikolu 134(1) tar-Regoli tal-Proċedura, il-parti li titlef il-kawża għandha tiġi kkundannata għall-ispejjeż, jekk dawn ikunu ntalbu. Peress li r-rikorrenti tilfet, hemm lok li hija tiġi kkundannata għall-ispejjeż, kif mitlub mill-Kummissjoni.

Għal dawn il-motivi,
IL-QORTI ĠENERALI (Is-Sitt Awla)
taqta’ u tiddeċiedi:

1)
Ir-rikors huwa miċħud.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd hija kkundannata għall-ispejjeż.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Mogħtija f’qorti bil-miftuħ fil-Lussemburgu, fid‑19 ta’ Diċembru 2019.
Reġistratur
E. Coulon
Il-President, li qed jaġixxi bħala President
Werrej

Il-fatti li wasslu għall-kawża

Il-proċedura u t-talbiet tal-partijiet

Id-dritt

Fuq l-ammissibbiltà

Fuq il-mertu

Kunsiderazzjonijiet preliminari fuq in-natura u l-portata tal-istħarriġ ġudizzjarju

– Tfakkir fuq il-karatteristiċi maġġuri tal-proċedura ċentralizzata ta’ ATS ta’ prodotti mediċinali kif hija rregolata mir-Regolament Nru 726/2004

– Fuq il-firxa u l-portata tal-istħarriġ ġudizzjarju

Fuq l-ewwel motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tar-riskji ta’ aritmija li tista’ twassal għaliha l-iloperidone hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament

– Dwar l-osservanza tal-obbligu ta’ motivazzjoni

– Fuq l-allegazzjoni li skontha l-evalwazzjoni tar-riskji li għandha l-iloperidone ma hijiex konformi mal-gwida dwar l-estensjoni tal-intervall QT/QTc

– Fuq l-allegazzjoni li r-rapport ta’ evalwazzjoni tal-KPMUB ma huwiex konformi mal-prassi attwali tal-EMA sa fejn ma tteħditx inkunsiderazzjoni l-esperjenza pożittiva wara l-kummerċjalizzazzjoni tal-iloperidone

– Fuq l-allegazzjoni li l-KPMUB kien ġie indebitament influwenzat mill-osservazzjonijiet tal-grupp ta’ esperti ad hoc tat‑30 ta’ Ottubru 2017

Fuq it-tieni motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-MMR proposti għall-iloperidone hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni, minn żball manifest ta’ evalwazzjoni kif ukoll minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità, stabbilit fl-Artikolu 5 (1) u (4) TUE, u tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament

– Fuq l-ilment li l-evalwazzjoni tal-MMR hija vvizzjata bi ksur tal-obbligu ta’ motivazzjoni u ta’ żbalji manifesti ta’ evalwazzjoni

– Fuq l-ilment ibbażat fuq ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità

– Fuq l-ilment ibbażat fuq ksur tal-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament

Fuq it-tielet motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni tal-konsegwenzi ta’ bidu bil-mod ta’ azzjoni hija vvizzjata minn nuqqas ta’ motivazzjoni u minn ksur tal-prinċipju ta’ proporzjonalità stabbilit fl-Artikolu 5(1) u (4) TUE

Fuq ir-raba’ motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-obbligu li tiġi identifikata popolazzjoni li għaliha min iloperidone jagħti riżultati aħjar minn prodotti oħra jikser il-prinċipji ta’ għoti u ta’ proporzjonalità (stabbiliti fl-Artikolu 5(1) sa (3) TUE), l-Artikolu 12 u l-Artikolu 81(2) tar-Regolament Nru 726/2004 kif ukoll il-prinċipju ta’ ugwaljanza fit-trattament

Fuq il-ħames motiv, ibbażat fuq il-fatt li l-evalwazzjoni globali tar-relazzjoni bejn il-benefiċċji u r-riskji tal-iloperidone ma hijiex suffiċjentement motivata u, fi kwalunkwe każ, hija manifestament żbaljata

Fuq l-ispejjeż
(
*1
)	Lingwa tal-kawża: l-Ingliż.