CELEX: 62018TJ0211
Ihmisille tarkoitetut lääkkeet
Lääkkeen Fanaptum (iloperidoni) myyntilupahakemus
Komission epäämispäätös
Asetus (EY) N:o 726/2004
Tieteellinen arviointi lääkkeen riskeistä ja hyödyistä
Perusteluvelvollisuus
Ilmeinen arviointivirhe
Oikeasuhteisuus
Yhdenvertainen kohtelu

Asian tausta
Kantaja, Vanda Pharmaceuticals Ltd, on Fanaptum-lääkevalmisteen, jossa on vaikuttavana aineena iloperidoni (jäljempänä iloperidoni), myyntiluvan haltija Yhdysvalloissa.
Fanaptum-lääkevalmistetta käytetään skitsofrenian oireiden hoitoon aikuisilla, ja sen profiili vastaa ns. toisen polven psykoosilääkkeiden profiilia. Sitä on pidetty kaupan Yhdysvalloissa vuodesta 2010 sekä Israelissa ja Meksikossa vuodesta 2012.
Kantaja esitti 4.12.2015 ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista unionin lupa- ja valvontamenettelyistä ja Euroopan lääkeviraston perustamisesta 31.3.2004 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 (
EUVL 2004, L 136, s. 1
), sellaisena kuin se on muutettuna, 4 artiklan mukaisesti Euroopan lääkevirastolle (EMA, jäljempänä lääkevirasto) Fanaptum-lääkevalmisteen myyntilupahakemuksen.
Kyseinen hakemus, joka esitettiin asetuksen N:o 726/2004 3 artiklan 2 kohdan a alakohdan nojalla, perustui hallinnollisista tiedoista, kattavista laadullisista tiedoista, kantajan tekemiin omiin kokeisiin ja tutkimuksiin perustuvista kliinisistä ja ei-kliinisistä tiedoista sekä tiettyjä kokeita ja tutkimuksia korvaavista ja tukevista kirjallisuusviitteistä koostuvaan asiakirja-aineistoon.
Lääkevirasto perusti 5.5.2017 tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän tarkastelemaan ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän komitean (jäljempänä komitea) esiin nostamia kysymyksiä. Tässä yhteydessä kantaja julkisti tiedotteen ja piti esityksen.
Kantaja antoi 17.5.2017 komitealle suullisen selvityksen. Kantaja käsitteli pitämässään esityksessä vielä ratkaisemattomia kysymyksiä.
Komitea antoi 20.7.2017 kielteisen lausunnon ja hyväksyi arviointikertomuksen, jossa suositeltiin Fanaptum-lääkevalmisteen myyntiluvan epäämistä.
Kantaja pyysi 27.7.2017 lääkevirastoa arvioimaan uudelleen komitean 20.7.2017 antaman kielteisen lausunnon. Kantaja esitti 26.9.2017 yksityiskohtaiset perustelut tämän uudelleenarviointipyynnön tueksi.
Toinen tieteellinen neuvoa-antava ryhmä perustettiin 30.10.2017 käsittelemään kysymyksiä, jotka komitea toi esiin iloperidonia koskevassa uudelleenarviointimenettelyssä. Tässä yhteydessä kantaja piti esityksen.
Viimeinen yhteinen arviointikertomus lähetettiin 5.11.2017 kaikille komitean jäsenille. Kantaja sai 6.11.2017 uudelleenarviointimenettelyn tueksi esitetyistä perusteluista laaditun rinnakkaisesittelijöiden yhteisen päivitetyn arviointikertomuksen, joka oli päivätty 11.10.2017.
Kantaja sai 6.11.2017 tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän lokakuussa 2017 pidetyn kokouksen pöytäkirjan. Kantaja esitti huomautuksensa kyseisestä pöytäkirjasta samana päivänä.
Kantaja antoi 7.11.2017 suullisen selvityksen komitealle.
Kyseisessä kuulemisessa komitea ja kantaja tarkastelivat uudelleenarvioinnin yksityiskohtaisia perusteluja. Kantaja selitti uudelleenarviointipyyntöään pitämässään esityksessä.
Asiakirja, jonka otsikko oli ”Tieteelliset johtopäätökset ja epäämisperusteet” ja johon sisältyi komitean laatima lääkeviraston lausunto (jäljempänä komitean lausunto) sekä komitean tieteellinen arviointikertomus (jäljempänä komitean arviointikertomus), toimitettiin kantajalle 9.11.2017.
Euroopan komissio antoi 15.1.2018 täytäntöönpanopäätöksen C(2018) 252 final ihmisille tarkoitetun lääkkeen ”Fanaptum (iloperidoni)” myyntiluvan epäämisestä asetuksen N:o 726/2004 perusteella (jäljempänä täytäntöönpanopäätös), ja kyseinen päätös annettiin tiedoksi kantajalle 16.1.2018.
Täytäntöönpanopäätöksen liitteessä I, jonka otsikko on ”Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntiluvan epäämiselle” ja joka vastaa komitean lausuntoa, todetaan erityisesti seuraavaa:
”Jos huomioidaan kaikki saatavilla olevat ei-kliiniset ja kliiniset tiedot (mukaan lukien perusteellinen QTc-tutkimus, kliininen ohjelma sekä kliinisissä kokeissa ja markkinoille tulon jälkeen tapahtuneet sydämeen liittyvät tai äkilliset selittämättömät kuolemantapaukset), iloperidoni aiheuttaa merkittävän ja altistuksesta riippuvaisen rytmihäiriöiden riskin. Ehdotettujen riskien minimointitoimien ei katsota ehkäisevän tunnistettua riskiä riittävästi tässä nimenomaisessa tapauksessa. Siksi iloperidonin turvallisuutta ei ole osoitettu riittävällä tavalla.
Myös iloperidonin teho on vaatimaton. Lisäksi sen vaikutus on hidas, mikä on merkittävä huolenaihe skitsofrenian akuutin pahenemisvaiheen hoidossa. Kun otetaan huomioon iloperidonin turvallisuus- ja tehoprofiili, ei voida määrittää potilasryhmää, jossa hoidon hyödyt kumoaisivat tärkeimmät turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet.
Näistä syistä iloperidonin hyöty-riskisuhdetta pidetään epäsuotuisana.”
Oikeudenkäyntimenettely ja asianosaisten vaatimukset
Kantaja nosti nyt käsiteltävän kanteen unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 26.3.2018 jättämällään kannekirjelmällä.
Kantaja esitti unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 4.5.2018 jättämällään asiakirjalla unionin yleisen tuomioistuimen työjärjestyksen 66 artiklan mukaisen perustellun pyynnön siitä, ettei tiettyjä kannekirjelmän liitteeseen sisältyviä tietoja esitetä käsiteltävää asiaa koskevissa asiakirjoissa, joihin yleisöllä voisi olla mahdollisuus tutustua. Tämä pyyntö päätettiin hyväksyä kantajan esittämien täsmennysten perusteella.
Komissio toimitti vastineensa unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 13.7.2018 jättämällään asiakirjalla.
Kantajan vastaus jätettiin unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 18.9.2018.
Komissio jätti vastauskirjelmänsä unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 30.10.2018, minkä jälkeen asian käsittelyn kirjallinen vaihe päätettiin.
Kantaja pyysi unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 27.11.2018 jätetyllä asiakirjalla istunnon pitämistä asianosaisten kuulemiseksi unionin yleisen tuomioistuimen työjärjestyksen 106 artiklan 2 kohdan mukaisesti.
Unionin yleinen tuomioistuin (kuudes jaosto) päätti esittelevän tuomarin ehdotuksesta aloittaa asian käsittelyn suullisen vaiheen ja esitti työjärjestyksen 89 artiklan mukaisina prosessinjohtotoimina asianosaisille kysymyksen vastattavaksi kirjallisesti. Asianosaiset vastasivat kysymykseen asetetussa määräajassa.
Asianosaisten suulliset lausumat ja niiden unionin yleisen tuomioistuimen esittämiin kysymyksiin antamat vastaukset kuultiin 8.7.2019 pidetyssä istunnossa.
Kantaja vaatii, että unionin yleinen tuomioistuin
–
ottaa kanteen tutkittavaksi
–
kumoaa yhtäältä täytäntöönpanopäätöksen ja toisaalta komitean 9.11.2017 päivätyn lausunnon ja arviointikertomuksen
–
toissijaisesti kumoaa pelkästään täytäntöönpanopäätöksen
–
velvoittaa komission korvaamaan oikeudenkäyntikulut.
Komissio vaatii, että unionin yleinen tuomioistuin
–
jättää kanteen osittain tutkimatta ja joka tapauksessa hylkää sen perusteettomana
–
velvoittaa kantajan korvaamaan oikeudenkäyntikulut.
Oikeudellinen arviointi
Tutkittavaksi ottaminen
Komission mukaan nyt käsiteltävä kumoamiskanne on jätettävä tutkimatta siltä osin kuin se koskee komitean lausuntoa ja arviointikertomusta. Se väittää, että vaikka kyseiset asiakirjat ovat vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan täytäntöönpanopäätöksen erottamaton osa, on kuitenkin niin, että ne ovat kyseisen päätöksen valmistelutoimenpiteitä. Vastauksessaan komissio täsmentää, että vaikka kantaja näyttää vastauskirjelmässään väittävän, ettei sen tarkoituksena koskaan ollut vaatia komitean lausunnon ja arviointikertomuksen kumoamista erikseen, tällainen tarkoitus ei ilmene selvästi kannekirjelmässä esitetyistä vaatimuksista.
Kantaja huomauttaa, että komissio ei riitauta nyt käsiteltävän kanteen tutkittavaksi ottamista siltä osin kuin se koskee täytäntöönpanopäätöstä. Se katsoo lisäksi, että toisin kuin komissio antaa ymmärtää, kantaja ei väitä, että komitean lausunnosta ja arviointikertomuksesta on ”nostettava erikseen itsenäinen kumoamiskanne”. Koska vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan on niin, että komitean lausunto ja arviointikertomus ovat erottamaton osa täytäntöönpanopäätöstä, riidanalainen toimi muodostuu kantajan mukaan näistä kolmesta asiakirjasta.
Vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan SEUT 263 artiklan nojalla kannekelpoisia toimia ovat vain toimenpiteet, joissa lopullisesti vahvistetaan komission kanta kyseisen menettelyn päätteeksi, ja niitä eivät ole ”menettelyn kuluessa toteutetut toimenpiteet, joilla valmistellaan lopullista päätöstä” (tuomio 11.11.1981, IBM v. komissio,
60/81
,
EU:C:1981:264
,
kohta; ks. myös tuomio 26.1.2010, Internationaler Hilfsfonds v. komissio,
C-362/08 P
,
EU:C:2010:40
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen ja tuomio 15.3.2017, Stichting Woonpunt ym. v. komissio,
C-415/15 P
,
EU:C:2017:216
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Oikeuskäytännöstä ilmenee myös, että myyntilupahakemuksen tutkintamenettelyn yhteydessä lopullinen tieteellinen lausunto – tässä tapauksessa komitean lausunto – on välivaiheen toimenpide, jonka tarkoituksena on kyseisen hakemuksen ratkaisemista koskevan päätöksen valmistelu. Kyseessä on valmisteleva toimi, jossa ei vahvisteta lopullisesti komission kantaa ja joka ei siis ole edellä 29 kohdassa mainitussa oikeuskäytännössä tarkoitettu kannekelpoinen toimi (ks. vastaavasti tuomio 18.12.2003, Olivieri v. komissio ja EMEA,
T-326/99
,
EU:T:2003:351
,
kohta).
Näitä näkökohtia sovelletaan soveltuvin osin komitean arviointikertomukseen, joka on itsessään osa komitean lausuntoa. Komitean lausunnon tai arviointikertomuksen ei voida katsoa olevan lopullinen toimi, koska sen tarkoituksena on vain valmistella komission päätösluonnosta asetuksen N:o 726/2004 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti ja annettavaa komission lopullista päätöstä asetuksen N:o 726/2004 10 artiklan 2 kohdan perusteella.
Oikeuskäytännöstä seuraa lisäksi, että sikäli kuin päätöksessä pelkästään ja yksinkertaisesti vahvistetaan lääkeviraston lausunto, kyseisen lausunnon sisältö, kuten myös sen perustana olevan arviointikertomuksen sisältö, ovat erottamaton osa kyseisen päätöksen perusteluja, erityisesti kyseessä olevan lääkkeen tieteellisen arvioinnin osalta (tuomio 11.6.2015, Laboratoires CTRS v. komissio,
T-452/14
, ei julkaistu,
EU:T:2015:373
,
kohta; ks. myös vastaavasti tuomio 18.12.2003, Olivieri v. komissio ja EMEA,
T-326/99
,
EU:T:2003:351
,
kohta).
Näin ollen komitean lausunnosta ja arviointikertomuksesta, jotka liittyvät täytäntöönpanopäätökseen, ei voida nostaa erillistä ja itsenäistä kumoamiskannetta. Komitean lausuntoa ja kertomusta koskevilla kumoamisvaatimuksilla ei nimittäin ole itsenäistä sisältöä, ja ne vastaavat tosiasiallisesti täytäntöönpanopäätökseen kohdistuvia vaatimuksia.
Näin ollen ja siitä huolimatta, että kantaja ilmoitti istunnossa, ettei sen tarkoituksena ollut nyt käsiteltävässä kanteessa vaatia ”erikseen” komitean lausunnon ja arviointikertomuksen kumoamista, kumoamiskanne on jätettävä tutkimatta siltä osin kuin se kohdistuu komitean lausuntoon ja arviointikertomukseen. Nyt käsiteltävä kanne on sitä vastoin otettava tutkittavaksi siltä osin kuin se kohdistuu täytäntöönpanopäätökseen (jäljempänä riidanalainen päätös).
Riidanalaisen päätöksen perustelujen ja asiasisällön arvioinnissa on kuitenkin otettava huomioon komitean lausunto ja arviointikertomus. Sikäli kuin mainitussa päätöksessä nimittäin pelkästään ja yksinkertaisesti vahvistetaan lääkeviraston lausunto, kyseisen lausunnon sisältö, kuten myös sen perustana olevan arviointikertomuksen sisältö, ovat erottamaton osa riidanalaisen päätöksen perusteluja, erityisesti kyseessä olevan lääkkeen tieteellisen arvioinnin osalta.
Siitä, mikä tarkalleen ottaen on se arviointikertomuksen versio, joka on otettava huomioon – mistä asianosaiset ovat eri mieltä – on todettava, että kyse on selvästi komitean 9.11.2017 antamasta kertomuksesta.
Koska nimittäin, kuten asetuksen N:o 726/2004 johdanto-osan 23 perustelukappaleessa todetaan, ”yksinomainen vastuu ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevien [lääkeviraston] lausuntojen valmistelusta olisi annettava ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevälle komitealle” eikä kyseisen komitean eri jäsenille, ei lähtökohtaisesti voida ottaa huomioon ”uudelleenarviointimenettelyn tueksi esitettyjä perusteluja koskevaa rinnakkaisesittelijöiden yhteistä päivitettyä arviointikertomusta”, joka annettiin 11.10.2017 ja toimitettiin kantajan mukaan 5.11.2017 kaikille komitean jäsenille ”viimeisenä arviointikertomuksena”.
Kuten komissio perustellusti totesi, kyseinen kertomus on asiakirja, jossa esitetään rinnakkaisesittelijöiden näkemykset ja joka laadittiin helpottamaan kantajan kanssa ja komitean kollegiaalisessa elimessä käytävää tieteellistä keskustelua. Kyseinen asiakirja ei millään tavalla edusta komitean lopullisia näkemyksiä, koska se ilmaisee kantansa yksimielisesti tai jäsentensä ehdottomalla enemmistöllä hyväksytyissä tieteellisissä lausunnoissa tai suosituksissa.
Vaikka komitean lopullisesta arviointikertomuksesta on erotettava arviointimenettelyn yhteydessä laaditut väliarviointikertomukset, joihin kuuluvat rinnakkaisesittelijöiden laatimat asiakirjat, kuten käsiteltävässä asiassa ”yhteinen päivitetty arviointikertomus”, joka laadittiin 11.10.2017 uudelleenarviointimenettelyn yhteydessä, ei voida suoralta kädeltä sulkea pois sitä, että kyseiset välivaiheen asiakirjat voivat selventää unionin yleiselle tuomioistuimelle tiettyjä näkökohtia. Kyseiset asiakirjat voidaan ottaa huomioon erityisesti sen määrittämiseksi, ovatko käsiteltävässä asiassa tarkoitetun myyntilupahakemuksen tutkintamenettelyssä esitetyt komitean lopulliset tieteelliset johtopäätökset vailla perusteita tai onko niissä ilmeisiä arviointivirheitä.
Pääasia
Kantaja vetoaa kanteensa tueksi viiteen kanneperusteeseen. Ensimmäisen kanneperusteen mukaan iloperidonin mahdollisesti aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen. Toisen kanneperusteen mukaan iloperidonin osalta esitettyjen riskin minimointitoimenpiteiden arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on SEU 5 artiklan 1 ja 4 kohdassa määrätyn suhteellisuusperiaatteen ja yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen. Kolmannen kanneperusteen mukaan iloperidonin hitaan vaikutuksen seurauksia koskevaa arviointia ei ole perusteltu ja se on suhteellisuusperiaatteen vastainen. Neljännen kanneperusteen mukaan vaatimus yksilöidä ihmisryhmä, jonka osalta iloperidoni toimisi muita tuotteita paremmin, loukkaa annetun toimivallan periaatetta ja suhteellisuusperiaatetta (joista määrätään SEU 5 artiklan 1–3 kohdassa), rikkoo asetuksen N:o 726/2004 12 artiklaa ja 81 artiklan 2 kohtaa sekä on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen. Viidennen eli viimeisen kanneperusteen mukaan iloperidonin hyöty-riskisuhteesta tehty kokonaisarviointi on puutteellisesti perusteltu, ja se on joka tapauksessa ilmeisen virheellinen.
Alustavat huomautukset tuomioistuinvalvonnan luonteesta ja ulottuvuudesta
Käsiteltävässä asiassa on aiheellista esittää aluksi tiettyjä yleisiä huomioita ensinnäkin ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevasta keskitetystä myyntilupamenettelystä (sellaisena kuin siitä säädetään nimenomaisesti asetuksessa N:o 726/2004) ja toiseksi sen valvonnan luonteesta ja ulottuvuudesta, jota unionin yleisen tuomioistuimen on harjoitettava silloin, kun myyntiluvan hakija riitauttaa tieteelliset johtopäätökset, joiden nojalla toimivaltaiset elimet esittivät myyntiluvan epäämistä.
–
Huomautuksia asetuksen N:o 726/2004 mukaisen lääkkeiden myyntilupaa koskevan keskitetyn menettelyn tärkeimmistä ominaispiirteistä
Asetuksen N:o 726/2004 perusteluista (ks. erityisesti johdanto-osan 19 perustelukappale) ilmenee, että siinä säädetty lääkkeitä koskeva keskitetty lupamenettely perustuu lääkeviraston suorittamaan lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevaan mahdollisimman korkeatasoiseen tieteelliseen arviointiin. Yksi kyseisessä asetuksessa säädetyn lupajärjestelmän päätavoitteista on huolehtia siitä, ettei potilaille määrätä lääkkeitä, joiden riski-hyötysuhde on epäsuotuisa. Tässä yhteydessä ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6.11.2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (
EYVL 2001, L 311, s. 67
), sellaisena kuin se on muutettuna direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta lääketurvatoiminnan osalta 25.10.2012 annetulla Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivillä 2012/26/EU (
EUVL 2012, L 299, s. 1
), 6 artiklan 1 kohdan mukaan ”lääkettä ei saa saattaa jäsenvaltion markkinoille, ellei sillä ole kyseisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen [kyseisen] direktiivin mukaisesti antamaa myyntilupaa tai lupaa, joka on annettu noudattaen asetusta – – N:o 726/2004 yhdessä lastenlääkkeistä [sekä asetuksen (ETY) N:o 1768/92, direktiivin 2001/20/EY, direktiivin 2001/83/EY ja asetuksen (EY) N:o726/2004 muuttamisesta 12 päivänä joulukuuta 2006 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1901/2006 (
EUVL 2006 L 378, s. 1
) – –] kanssa”.
Direktiivin 2001/83 1 artiklan 28 a alakohdasta ja 26 artiklasta sekä asetuksen N:o 726/2004 12 artiklasta, luettuna mainitun asetuksen johdanto-osan 14 perustelukappaleen valossa, yhdessä tarkasteltuina ilmenee, että myyntilupa on evättävä, kun asiaa koskevien tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen jälkeen osoittautuu erityisesti, että kyseessä olevan lääkkeen riski-hyötysuhde ei ole positiivinen. Tältä osin on arvioitava lääkkeen hyödylliset terapeuttiset vaikutukset suhteessa sen käyttöön liittyviin riskeihin, toisin sanoen kaikkiin lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviin potilaan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuviin riskeihin (ks. direktiivin 2001/83 1 artiklan 28 alakohta).
Tässä yhteydessä todistustaakka lääkettä koskevan luvan myöntämisen edellytysten täyttymisestä kuuluu hakijalle, jonka on muun muassa toimitettava tieteelliset tiedot lääkkeiden vaarattomuuden ja tehokkuuden osoittamiseksi (ks. vastaavasti tuomio 26.11.2002, Artegodan ym. v. komissio,
T-74/00, T-76/00, T-83/00–T-85/00, T-132/00, T-137/00 ja T-141/00
,
EU:T:2002:283
,
ja
kohta). Tältä osin asetuksen N:o 726/2004 12 artiklan 1 kohdassa säädetään nimenomaisesti, että myyntilupa evätään, jos mainitun asetuksen 6 artiklan mukaisesti toimitettujen tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen jälkeen käy ilmi, ettei hakija ole asianmukaisesti tai riittävästi osoittanut ihmisille tarkoitetun lääkkeen laatua, turvallisuutta tai tehoa. Toisin sanoen ei ole myyntiluvan tutkimisesta vastaavan viranomaisen tehtävä todistaa, ettei valmiste ole turvallinen, vaan myyntiluvan hakijan tehtävä on osoittaa, että kyseessä olevan lääkkeen riski-hyötysuhde on suotuisa.
Myyntiluvan myöntämistä tai epäämistä koskeva päätös, jonka on perustuttava kansanterveyden suojelun korkeaan tasoon, on lisäksi annettava pelkästään sovellettavista Euroopan unionin oikeuden määräyksistä ja säännöksistä johtuvien turvallisuutta, tehokkuutta ja vaarattomuutta koskevien arviointiperusteiden mukaisesti. Vaikka ei voida sulkea pois sitä, että myyntiluvan hakija voisi nojautua kolmansia maita koskeviin markkinoille saattamista edeltäviin ja sen jälkeisiin tietoihin, ei voida ehdoitta vedota siihen, että myyntilupa on myönnetty kyseisessä maassa (ks. analogisesti harvinaislääkkeen aseman saamisen osalta tuomio 9.9.2010, Now Pharm v. komissio,
T-74/08
,
EU:T:2010:376
,
kohta).
Tältä osin on tärkeää korostaa, että myyntiluvan peruuttamista tai keskeyttämistä koskevien aineellisten edellytysten tavoin myyntiluvan myöntämisen edellytyksiä on tulkittava sen oikeuskäytännössä vahvistetun yleisen periaatteen mukaisesti, jonka mukaan kansanterveyden suojelu on kiistämättä asetettava ensisijaiseen asemaan taloudellisiin seikkoihin nähden (ks. tuomio 19.4.2012, Artegodan v. komissio,
C-221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen). Ennalta varautumisen periaate, joka on unionin oikeuden yleinen periaate, antaa lisäksi erityisesti komissiolle valtuudet pelkästään todeta, että on olemassa painavia ja vakuuttavia syitä, joiden perusteella voidaan kohtuudella kyseenalaistaa kyseessä olevan lääkkeen vaarattomuus tai riski-hyötysuhteen suotuisuus (ks. analogisesti myyntiluvan keskeyttämistä, peruuttamista tai muuttamista koskevien päätösten osalta tuomio 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio,
C-82/15 P
, ei julkaistu,
EU:C:2015:796
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Käytännössä, ja kuten asianosaiset yksimielisesti myöntävät, myyntilupahakemuksen arviointimenettely perustuu useisiin arviointivaiheisiin ja tieteellisiin keskusteluihin myyntiluvan hakijan kanssa. Aluksi nimittäin kaksi riippumatonta työryhmää (rinnakkaisesittelijöiden työryhmät) arvioi hakemuksessa esitetyt tiedot samanaikaisesti ja ilmoittaa alustavat johtopäätöksensä ja suosituksensa. Komitea suorittaa viimeksi mainittujen päätelmien ja suositusten alustavan tieteellisen arvioinnin. Tämän alustavan arvioinnin jälkeen komitea aloittaa seuraavaksi hakijan kanssa keskustelun yleisestä arvioinnista ja korostaa esitettyjen tietojen ja analyysien mahdollisia puutteita sekä pyytää tarvittaessa yhden tai useamman kerran tietoja ennen lopullisen johtopäätöksen tekemistä. Myyntilupahakemusta koskeva lopullinen johtopäätös tehdään siis vasta sen jälkeen, kun on käyty useita keskustelukierroksia, joiden aikana laaditaan useita välivaiheen asiakirjoja, joihin voi kuulua tiettyjen esittelijöiden laatimia kertomuksia. Näistä välivaiheen asiakirjoista ilmenee ainoastaan arvioinnin edistyminen tiettyyn vaiheeseen. Kun komitea on tyytyväinen arviointiin, vertaisarvioijat tarkastelevat kyseisiä kertomuksia kriittisesti komiteassa, ja niitä muutetaan komiteassa käytyjen keskustelujen tulosten perusteella.
Tämän arviointimenettelyn yhteydessä ”yksinomainen vastuu” ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevien lääkeviraston lausuntojen valmistelusta annetaan komitealle (ks. asetuksen N:o 726/2004 johdanto-osan 23 perustelukappale ja 5 artiklan 2 kohta). Sen seurauksena rinnakkaisesittelijöiden mahdollisesti laatimat asiakirjat – tässä tapauksessa erityisesti 11.10.2017 päivätty yhteinen arviointikertomus (joka jaettiin kaikille komitean jäsenille 5.11.), johon kantaja osittain viittaa – on erotettava komitean lopullisesta arviointikertomuksesta, johon riidanalainen päätös perustuu.
–
Tuomioistuinvalvonnan laajuus ja soveltamisala
On täsmennettävä myös tuomioistuinvalvonnan laajuutta ja soveltamisalaa, joista asianosaset ovat käsiteltävässä asiassa eri mieltä. Kantaja väittää nimittäin vastauksessaan, että ehdottaessaan tuomioistuinvalvonnan laajuuden liian suppeaa tulkintaa komissio yrittää käyttää ”hämärtämisstrategiaa”, jonka tarkoituksena on saada unionin yleinen tuomioistuin jättämään tutkimatta esitettyjen kanneperusteiden asiasisältö ja estää sitä käsittelemästä useita olennaisia kysymyksiä, jotka koskevat riidanalaisen päätöksen yhteensopivuutta unionin oikeuden kanssa. Oikeuskäytännöstä kuitenkin ilmenee, että unionin tuomioistuimet voivat arvioida komitean tekemän tieteellisen arvioinnin lainmukaisuuden (ks. vastaavasti tuomio 7.3.2013, Acino v. komissio,
T-539/10
, ei julkaistu,
EU:T:2013:110
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen) ja tarvittaessa selvittää, onko kyseisen arvioinnin lainvastaisuutta pidettävä tämän komission tekemän päätöksen lainmukaisuuteen vaikuttavana olennaisten muotomääräysten rikkomisena (ks. vastaavasti tuomio 26.11.2002, Artegodan ym. v. komissio,
T-74/00, T-76/00, T-83/00–T-85/00, T-132/00, T-137/00 ja T-141/00
,
EU:T:2002:283
,
kohta).
Oikeuskäytännön mukaan on tältä osin lähtökohtaisesti erotettava valvonta, jota unionin tuomioistuimet voivat joutua harjoittamaan yhtäältä komitean tieteellisen lausunnon ulkoisen lainmukaisuuden ja toisaalta komission käyttämän harkintavallan osalta (ks. vastaavasti tuomio 7.3.2013, Acino v. komissio,
T-539/10
, ei julkaistu,
EU:T:2013:110
,
kohta ja tuomio 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio,
T-189/13
, ei julkaistu,
EU:T:2014:1056
,
kohta; ks. myös vastaavasti ja analogisesti tuomio 26.11.2002, Artegodan ym. v. komissio,
T-74/00, T-76/00, T-83/00–T-85/00, T-132/00, T-137/00 ja T-141/00
,
EU:T:2002:283
,
kohta).
Komission käyttämästä harkintavallasta on muistettava, että vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan silloin, kun unionin viranomaisilla on laajaa harkintavaltaa muun muassa arvioidessaan hyvin monitahoisia tieteellisiä ja teknisiä tosiseikkoja niiden toimenpiteiden luonteen ja ulottuvuuden määrittämiseksi, joihin ne ryhtyvät, unionin tuomioistuinten tehtävänä on valvoa ainoastaan, ettei tätä harkintavaltaa käytettäessä ole tehty ilmeistä virhettä, ettei harkintavaltaa ole käytetty väärin tai etteivät kyseiset viranomaiset ole selvästi ylittäneet harkintavaltansa rajoja. Tällaisessa asiayhteydessä unionin tuomioistuimet eivät nimittäin voi omalla tieteellisiä ja teknisiä tosiseikkoja koskevalla arvioinnillaan korvata unionin viranomaisten arviointia, sillä EUT-sopimuksessa tämä tehtävä annetaan ainoastaan näille viranomaisille (ks. vastaavasti tuomio 21.7.2011, Etimine,
C-15/10
,
EU:C:2011:504
,
kohta; tuomio 30.4.2015, Polynt ja Sitre v. ECHA,
T-134/13
, ei julkaistu,
EU:T:2015:254
,
kohta ja tuomio 11.5.2017, Deza v. ECHA,
T-115/15
,
EU:T:2017:329
,
kohta).
On täsmennettävä, että unionin viranomaisilla oleva harkintavalta, joka merkitsee sitä, että tuomioistuimet voivat valvoa sen käyttöä vain rajoitetusti, ei koske ainoastaan toteutettavien toimenpiteiden luonnetta ja ulottuvuutta vaan tietyssä laajuudessa myös toimen perustana olevien seikkojen toteamista. Tällainen tuomioistuinvalvonta – vaikka sen laajuutta on rajoitettu – edellyttää kuitenkin, että unionin viranomaiset kyseisen toimen toteuttajina kykenevät osoittamaan unionin tuomioistuimissa, että ne ovat toteuttaneet toimen käyttämällä tosiasiallisesti niille annettua harkintavaltaa, mikä edellyttää kaikkien sen tilanteen kannalta merkityksellisten seikkojen ja olosuhteiden huomioon ottamista, jota toimella aiottiin säännellä (ks. tuomio 8.7.2010, Afton Chemical,
C-343/09
,
EU:C:2010:419
,
ja
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen; tuomio 30.4.2015, Polynt ja Sitre v. ECHA,
T-134/13
, ei julkaistu,
EU:T:2015:254
,
kohta ja tuomio 11.5.2017, Deza v. ECHA,
T-115/15
,
EU:T:2017:329
,
kohta).
Komitean lausunnon – ja laajemmin tarkasteltuna sen arviointikertomuksen – tuomioistuinvalvonnasta on todettava, että unionin yleinen tuomioistuin ei voi korvata komitean arviointia omalla arvioinnillaan. Tuomioistuinvalvonta koskee nimittäin ainoastaan komitean toiminnan lainmukaisuutta sekä sen lausunnon sisäistä johdonmukaisuutta ja perusteluja. Viimeksi mainitun seikan osalta tarkistetaan vain, sisältävätkö nämä asiakirjat perustelut, joiden avulla voidaan arvioida, mihin seikkoihin ne ovat perustuneet ja onko niiden sisältämillä lääketieteellisillä tai tieteellisillä toteamuksilla ja johtopäätöksillä ymmärrettävä yhteys (ks. vastaavasti tuomio 7.3.2013, Acino v. komissio,
T-539/10
, ei julkaistu,
EU:T:2013:110
,
kohta ja tuomio 5.12.2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. komissio ja EMA,
T-329/16
, ei julkaistu,
EU:T:2018:878
,
kohta; ks. myös vastaavasti ja analogisesti tuomio 26.11.2002, Artegodan ym. v. komissio,
T-74/00, T-76/00, T-83/00–T-85/00, T-132/00, T-137/00 ja T-141/00
,
EU:T:2002:283
,
kohta).
On kuitenkin todettava, että käsiteltävässä asiassa komissio ei ole poikennut komitean lausunnosta, ja kyseisen lausunnon – kuten sen perustana olevan arviointikertomuksenkin – sisältö muodostaa kyseisen päätöksen perustelujen erottamattoman osan erityisesti asianomaisen lääkkeen tieteellisen arvioinnin osalta (ks. edellä 16 ja 35 kohta). Komissio on näin ollen hyväksynyt kyseisessä lausunnossa esitetyt toteamukset. Näin ollen on katsottava, että unionin yleiselle tuomioistuimelle kuuluvan tuomioistuinvalvonnan – erityisesti ilmeistä arviointivirhettä koskevan valvonnan – on katettava kaikki kyseiseen lausuntoon ja edellä mainittuun arviointikertomukseen sisältyvät päätelmät (ks. vastaavasti tuomio 5.12.2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. komissio ja EMA,
T-329/16
, ei julkaistu,
EU:T:2018:878
,
kohta).
Ensimmäinen kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin mahdollisesti aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen
Ensimmäisessä kanneperusteessaan kantaja väittää lähinnä, että riidanalaista päätöstä ei ole perusteltu, siinä on ilmeisiä arviointivirheitä ja se on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen niiden riskien arvioinnin osalta, jotka liittyvät iloperidonin mahdolliseen rytmihäiriöitä aiheuttavaan vaikutukseen, joka johtuu QT-ajan pitenemisestä eli muutoksesta sydämen sähköisessä toiminnassa (jäljempänä QT-aika) ja voi joissakin tapauksissa aiheuttaa hengenvaarallisen poikkeaman sydämen rytmissä.
Kantaja väittää ensinnäkin, että käsiteltävässä asiassa suoritettu rytmihäiriöiden riskin arviointi poikkeaa voimassa olevista ohjeista, erityisesti QT/QTc-ajan pitenemisen riskin ja muihin kuin rytmihäiriölääkkeisiin liittyvän rytmihäiriöitä aiheuttavan vaikutuksen kliinisestä arvioinnista annetuista ohjeista (CHMP/ICH/2/04, Note for Guidance on the Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs, jäljempänä QT-ohjeet), joissa määritellään mahdollisesti QT-ajan pitenemisen aiheuttaviin lääkkeisiin liittyvien riskien arvioinnin kannalta merkitykselliset muuttujat. Kantajan mukaan komitea on 11.10.2017 annetun yhteisen arviointikertomuksen johtopäätöksistä poiketessaan erityisesti yhtäältä jättänyt selittämättä, miksi kantajan toimittamat tiedot ja laskelmat todettiin merkityksettömiksi, ja toisaalta jättänyt huomiotta iloperidonin markkinoille saattamisen jälkeen saavutetun kokemuksen.
Kantaja katsoo toiseksi, että kyseinen riskien arviointi ei ole lääkeviraston nykykäytännön mukainen ja että sen seurauksena se on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen. Kantaja vetoaa erityisesti siihen, että muiden myös skitsofrenian hoitoon käytettävien valmisteiden eli lurasidonin ja sisapridin arvioinnissa noudatetusta lähestymistavasta poiketen komitea kieltäytyi ottamasta huomioon sen toimittamia lukuisia markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja ja erityisesti iloperidonista muilla markkinoilla saatuja myönteisiä kokemuksia, kun lisäksi otetaan huomioon merkittävä alikirjaaminen.
Kantaja väittää kolmanneksi, että koska komitea ei ilmoittanut syitä siihen, miksi se poikkesi kantajan esittämistä tiedoista edellä 56 kohdassa mainittujen kahden näkökohdan osalta, komitean johtopäätöksiä oli pidettävä riittämättömästi perusteltuina ja joka tapauksessa ilmeisen virheellisinä. Tässä yhteydessä kantaja täsmentää, että koska vakuuttavia perusteluja ei esitetä, se voi ainoastaan olettaa, että käsiteltävässä asiassa kyseessä olevaa epäämispäätöstä perusteltiin yhtäältä lokakuussa 2017 kokoontuneen tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän väitteellä, jonka tueksi ei esitetä näyttöä ja joka perustuu yhden sen jäsenen henkilökohtaiseen näkemykseen siitä, että iloperidoni on aiheuttanut ”erittäin suuren” määrän yllättäviä äkkikuolemia, ja toisaalta sillä, että kyseiseen ryhmään osallistui asiantuntija, jonka tehtävänä oli toimia iloperidonin kanssa kilpailevan lääkevalmisteen konsulttina.
Komissio vaatii hylkäämään ensimmäisen kanneperusteen, jolla sen mukaan pyritään pikemminkin tuomaan ilmi erimielisyys riidanalaisen päätöksen perusteena olevien tieteellisten johtopäätösten kanssa kuin kyseenalaistamaan perustelujen puuttuminen.
–
Perusteluvelvollisuuden noudattaminen
Vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan SEUT 296 artiklan toisessa kohdassa edellytetyt perustelut määräytyvät kyseisen toimen luonteen mukaan ja niistä on selkeästi ja yksiselitteisesti ilmettävä toimen tehneen toimielimen päättely siten, että niille, joita toimi koskee, selviävät toteutettujen toimenpiteiden syyt ja että toimivaltainen tuomioistuin voi tutkia toimen laillisuuden. Perusteluvelvollisuuden täyttymistä on arvioitava asiaan liittyvien olosuhteiden perusteella, joita ovat muun muassa toimenpiteen sisältö, esitettyjen perustelujen luonne ja se tarve, joka niillä, joille päätös on osoitettu tai joita se koskee suoraan ja erikseen, voi olla saada selvennystä tilanteeseen. Perusteluissa ei tarvitse esittää kaikkia asiaan liittyviä tosiseikkoja ja oikeudellisia seikkoja siltä osin kuin sitä, ovatko päätöksen perustelut SEUT 296 artiklan mukaisia, tutkitaan paitsi päätöksen sanamuodon myös asiayhteyden ja kaikkien asiaa koskevien oikeussääntöjen suhteen (ks. tuomio 2.4.1998, komissio v. Sytraval ja Brink’s France,
C-367/95
EU:C:1998:154
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen ja tuomio 28.3.2017, Rosneft,
C-72/15
,
EU:C:2017:236
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Erityisesti siltä osin kuin on kyse myyntilupaa koskevista päätöksistä, asetuksen N:o 726/2004 81 artiklan 1 kohta, jonka nojalla myyntiluvan myöntämistä, epäämistä, muuttamista, keskeyttämistä tai peruuttamista koskevissa päätöksissä on ilmoitettava täsmällisesti niiden perusteena olevat syyt, vain muistutetaan nimenomaisesti SEUT 296 artiklan toisessa kohdassa tarkoitetusta perusteluvelvollisuudesta (ks. vastaavasti tuomio 10.4.2014, Acino v. komissio,
C-269/13 P
,
EU:C:2014:255
,
ja
kohta).
Käsiteltävässä asiassa riidanalaisen myyntiluvan epäämisestä päätettiin komitean arviointikertomuksen ja lausunnon perusteella (viimeksi mainittu toistetaan riidanalaisen päätöksen liitteessä I otsikolla ”Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntiluvan epäämiselle”), jotka – kuten edellä esitetyissä alustavissa huomautuksissa (ks. erityisesti edellä 32 kohta) muistutetaan – ovat erottamaton osa kyseistä päätöstä.
Kyseisistä asiakirjoista kuitenkin ilmenee, että niissä esitettiin selkeästi useiden kymmenien sivujen mittaiset tieteelliset perustelut, joiden osalta katsottiin, että iloperidoni vaaransi potilaiden turvallisuuden, etenkin kun otetaan huomioon sen aiheuttama rytmihäiriöiden riski. Komitea totesi arviointikertomuksessaan nimenomaisesti, että sille toimitetuista tiedoista ilmeni, että ehdotetuista riskien minimointitoimista huolimatta kyseinen lääke aiheutti QT-ajan pitenemisen, mikä saattoi tietyissä tilanteissa vaarantaa potilaan hengen.
Komitean lausunnossa todetaan puolestaan myyntiluvan epäämisen syistä seuraavaa:
”Jos huomioidaan kaikki saatavilla olevat ei-kliiniset ja kliiniset tiedot (mukaan lukien perusteellinen QTc-tutkimus, kliininen ohjelma sekä kliinisissä kokeissa ja markkinoille tulon jälkeen tapahtuneet sydämeen liittyvät tai äkilliset selittämättömät kuolemantapaukset), iloperidoni aiheuttaa merkittävän ja altistuksesta riippuvaisen rytmihäiriöiden riskin. Ehdotettujen riskien minimointitoimien ei katsota ehkäisevän tunnistettua riskiä riittävästi tässä nimenomaisessa tapauksessa. Siksi iloperidonin turvallisuutta ei ole osoitettu riittävällä tavalla.”
Kokonaisuutena tarkasteltuna komitean lausunnossa ja arviointikertomuksessa ilmoitetaan täsmällisesti riidanalaisen päätöksen perusteena olevat syyt. Niistä ilmenee selkeästi ja yksiselitteisesti toimen tehneen toimielimen päättely siten, että kantajalle selviävät toteutetun toimenpiteen syyt ja että unionin yleinen tuomioistuin voi tutkia toimen laillisuuden. On lisäksi todettava, että kysymys iloperidonin aiheuttamasta rytmihäiriöiden riskistä on käsiteltävässä asiassa ollut komitean keskeinen huolenaihe kyseisen aineen turvallisuuden kannalta sekä sen 20.7.2017 päivätyssä ensimmäisessä lausunnossa että sen 9.11.2017 antamassa lopullisessa arviointikertomuksessa (joka laadittiin kantajan pyynnöstä uudelleenarviointimenettelyn yhteydessä). Komitea piti erityisesti QT-ajan pitenemisen riskiä edelleen merkittävänä huolimatta ehdotetuista riskien minimointitoimista, mukaan lukien myyntiluvan uudelleenarviointivaiheessa esitetyt toimenpiteet. Komitea piti erityisen huolestuttavana sitä, että mainittua ainetta hajottavat elimistön maksaentsyymit, joiden toiminta saattoi joillakin potilailla olla vähentynyt tai joihin tietyt lääkkeet saattoivat vaikuttaa. Koska tämän riskin merkitystä pidettiin ennakoitua hyötyä suurempana, komitea vahvisti iloperidonin myyntilupaa koskevan kielteisen lausuntonsa.
Näin ollen on katsottava, etteivät riidanalaisen päätöksen perustana olevat komitean lausunto ja arviointikertomus olleet vailla perusteita, koska niille, joita toimi koskee, selvisivät toteutetun toimenpiteen syyt ja unionin yleinen tuomioistuin voi tutkia toimen laillisuuden.
Vaikuttaa siis siltä, että kantaja pyrkii väitteillään tosiasiallisesti viittaamaan siihen, että komitean esittämät tieteelliset johtopäätökset ovat ilmeisen virheellisiä ja yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastaisia.
Kantajan eri väitteitä on tarkasteltava näiden alustavien täsmennysten valossa.
–
Väite, jonka mukaan iloperidoniin liittyviä riskejä ei ole arvioitu QT-/QTc-ajan pitenemistä koskevien ohjeiden mukaisesti
Kantaja väittää, että komitea ei ole noudattanut sovellettavia ohjeita eikä etenkään QT-ohjeita arvioidessaan iloperidonin turvallisuutta.
Aluksi on korostettava, että myyntilupahakemusten käsittelystä vastaavien elinten, joihin lääkevirasto kuuluu, voi olla aiheellista laatia ohjeita, joiden tarkoituksena on sekä antaa hakemuksen käsittelyä koskevia neuvoja että avoimuuden ja ennakoitavuuden vuoksi antaa hakijoille tietoa muuttujista, jotka otetaan huomioon niiden tieteellisten ja teknisten tietojen arvioinnissa, jotka niitä kehotetaan toimittamaan hakemuksensa tueksi.
Vaikka nämä ohjeet tai suuntaviivat eivät ole oikeudellisesti sitovia, ne voidaan tietyssä määrin ottaa huomioon lisätietoina lääkkeen hyöty-riskisuhdetta koskevan kertomuksen arvioinnissa (ks. analogisesti tuomio 16.10.2003, AstraZeneca,
C-223/01
,
EU:C:2003:546
,
kohta). Näin on etenkin silloin, kun asiaan liittyy teknisesti ja tieteellisesti monitahoisia kysymyksiä, kuten käsiteltävässä asiassa.
Nyt käsiteltävässä asiassa nimenomaisesti kyseessä olevista QT-ohjeista on todettava, että niiden tarkoitus ilmenee kyseisten ohjeiden johdanto-osassa esitetystä toteamuksesta, jonka mukaan tiettyjen lääkkeiden haittavaikutuksiin kuuluu sydämen repolarisaation viivästyminen eli ilmiö, joka voidaan havaita elektrokardiogrammissa (jäljempänä EKG-tutkimus) yleisesti QT-ajaksi kutsutun ajan pitenemisenä, ja lopulta äkkikuolemaan johtavien olosuhteiden syntyminen.
Käsiteltävässä asiassa on riidatonta, että jonkin aineen aiheuttama rytmihäiriöiden riski, joka voidaan osoittaa QT-/QTc-ajan merkittävän pitenemisen perusteella, muodostaa kiistatta vakavan riskin, johon on kiinnitettävä erityistä huomiota lääkkeiden arvioinnissa ennen niiden markkinoille saattamista. QT-ohjeiden kohdassa 5.1 täsmennetään tästä, että ”QT-/QTc-ajan merkittävä piteneminen – riippumatta siitä, todetaanko sen yhteydessä rytmihäiriöitä vai ei – voi olla peruste hyväksynnän epäämiselle lääkkeeltä tai sen kliinisen kehittämisen lopettamiselle etenkin silloin, kun lääke ei tuo mitään ilmeistä hyötyä muuhun saatavilla olevaan hoitoon nähden ja kun kyseinen hoito vaikuttaa soveltuvan useimmille potilaille”.
Tässä tapauksessa kantaja pyrkii väitteillään lähinnä kritisoimaan sitä, että QT-ohjeet on jätetty huomiotta kolmen näkökohdan eli pahimman mahdollisen skenaarion määrittelyn, merkityksellisten tietojen huomioon ottamisen ja lääkkeiden turvallisuuden arvioinnin yhteydessä vahvistettavien raja-arvojen osalta.
Pahimman mahdollisen skenaarion (worst case scenario) huomioon ottamisesta käsiteltävässä asiassa on todettava, että QT-ohjeissa täsmennetään ensinnäkin erityisesti, että ”on tärkeää määritellä ’pahin mahdollinen skenaario’ niiden lääkkeiden osalta, joilla on riskinarvioinnissa ilmennyt QT-/QTc-aikaan (toisin sanoen QT/QTc-aikaan, joka mitataan kohderyhmään kuuluvilta potilailta lääkkeen enimmäisvaikutuksen ajankohtana ja veren lääkepitoisuuden ollessa niin korkealla kuin se hoidon aikana on mahdollista) kohdistuvia vaikutuksia”.
Komitea ei kuitenkaan tehnyt ilmeistä arviointivirhettä todetessaan, että iloperidonin aiheuttamien riskien arvioinnin yhteydessä pahin mahdollinen skenaario koski potilaita, joille oli määrätty myös iloperidonin pääasiallisia aineenvaihduntareittejä vähäisesti estäviä lääkkeitä. Kuten komissio kirjelmissään selitti, on kiistatonta, että iloperidonin aiheuttama rytmihäiriöiden riski kasvaa sitä mukaan kuin kyseisen aineen pitoisuus veressä nousee. Toisin sanoen mitä hitaampaa iloperidonin aineenvaihdunta on, sitä enemmän potilas altistuu kyseiselle aineelle, mikä puolestaan lisää lääkkeestä aiheutuvaa riskiä.
Toisin kuin kantaja väittää, komitea ei tehnyt tätä päätelmää pelkästään teoreettisten pohdintojen pohjalta vaan otti huomioon kaikki sen tietoon saatetut tiedot ja etenkin sille esitetyn kliinisen ja ei-kliinisen tutkimustiedon (ks. jäljempänä 81–88 kohta).
On lisäksi ja joka tapauksessa todettava, että vaikka pahimman mahdollisen skenaarion määrittämisellä on QT-ohjeiden mukaan tietynasteista merkitystä QT-ajan pitenemisen aiheuttaviin lääkkeisiin liittyvien riskien arvioinnissa, nyt käsiteltävässä asiassa on ilmeistä, että komitea päätteli iloperidonin riski-hyötysuhteen olevan epäsuotuisa tarkastellusta potilasryhmästä riippumatta, koska oli tieteellisesti monimutkaista määrittää ennalta ihmisryhmää, jolla iloperidonin aineenvaihdunta oli heikentynyt.
Kun komissiota kehotettiin istunnossa selvittämään pahimman mahdollisen skenaarion merkitystä ja laajuutta, se selitti – ilman, että tätä olisi kiistetty – että iloperidonin aineenvaihduntaa estävien tekijöiden määrittäminen ennalta oli erityisen vaikeaa tai jopa mahdotonta niiden moninaisuuden ja ennakoimattomuuden takia. Se totesi erityisesti, että yleisten ja laajasti käytettyjen päivittäistavaroiden (esimerkiksi kamomillan, lakritsin tai jopa D-vitamiinin) samanaikainen käyttö saattoi olla omiaan hidastamaan iloperidonin aineenvaihduntaa ja siten altistamaan asianomaiset henkilöt kyseisen aineen aiheuttamille sydänriskeille – jopa ne potilaat, joiden aineenvaihdunta heidän geneettisen profiilinsa perusteella kykeni poistamaan kyseisen aineen lähtökohtaisesti nopeasti.
Tästä seuraa, että sen alaryhmän määrittämisessä, jonka osalta iloperidonin aiheuttama riski oli suurentunut, ei tehty ilmeistä arviointivirhettä, ja lisäksi ja joka tapauksessa, että komitea totesi mainitun riskin olevan olemassa kyseessä olevasta potilasryhmästä tai skenaariosta riippumatta.
Niiden seikkojen, jotka komitea otti huomioon päätellessään iloperidonin aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin, on toiseksi todettava komitean lausunnon mukaisesti perustuvan neljään tietolähteeseen. Komitea mainitsi nimittäin ”kaikki saatavilla olevat ei-kliiniset ja kliiniset tiedot (mukaan lukien perusteellinen QTc-tutkimus, kliininen ohjelma sekä kliinisissä kokeissa ja markkinoille tulon jälkeen tapahtuneet sydämeen liittyvät tai äkilliset selittämättömät kuolemantapaukset)”.
Komitea totesi aluksi esikliinisistä tiedoista seuraavaa:
”Iloperidonilla ja metaboliitti P88:lla todettiin muita antipsykoottisia aineita voimakkaampi taipumus sitoutua hERG-kanavaan sekä pitoisuudesta riippuen mahdollinen aktiopotentiaalin pidentyminen koirilla Purkinjen syissä. Vaikka koirilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu mitään vaikutusta EKG:hen, iloperidoniin katsotaan liittyvän suuri kääntyvien kärkien takykardian riski, mikä aiheuttaa merkittävän turvallisuusriskin potilaille.
Tämän jälkeen komitean arviointiraportissa täsmennetään perusteellisesta QTc-tutkimuksesta seuraavaa:
”Perusteellisen QTc-tutkimuksen 2328 katsotaan osoittavan QT-ajan merkittävän pitenemisen. Satunnaisesti valitut potilaat saivat iloperidonia 8 milligrammaa kahdesti päivässä, 12 milligrammaa kahdesti päivässä (suurin suositeltu hoitoannos) ja 24 milligrammaa kerran päivässä, tsiprasidonia 80 milligrammaa kahdesti päivässä (positiivinen kontrolli) tai ketiapiinia 375 milligrammaa kahdesti päivässä (negatiivinen kontrolli) ilman yksinkertaista aineenvaihdunnan estoa (vaihe 1) ja sen kanssa (vaihe 2) ja ilman kaksinkertaista aineenvaihdunnan estoa ja sen kanssa (2D 6 & 3A 4 – vaihe 3). Se, että yhdenkään tutkittavan QT- tai QTc-aika ei ylittänyt 500 millisekuntia, ei välttämättä herätä luottamusta, koska kyseisen ryhmän tutkittavilla ei ole yhtään riskitekijää ja heidän QT-aikansa lähtötaso oli normaali ja koska tutkimukseen osallistuneiden määrä (noin 30 henkilöä/ryhmä) oli vähäinen. Se, että iloperidonihoitoa saavien ryhmien tutkittavista seitsemällä QTc-ajan arvon havaittiin muuttuvan yli 60 millisekuntia Tmax-hetkellä, on osoitus merkittävästä turvallisuusriskistä. Samasta tutkimuksesta on myös pantava merkille, että niistä 94 potilaasta, jotka altistuivat iloperidonin eri annoksille ilman aineenvaihdunnan estoa (hoitovaihe 1) toissijaisessa QTc-populaatiossa, QTcF-aika piteni 43 potilaalla yli 30 millisekuntia ja 2 potilaalla yli 60 millisekuntia.
Lisäksi komitean arviointiraportissa todetaan kliinisestä ohjelmasta seuraavaa:
”Siltä osin kuin on kyse turvallisuutta koskevista kliinisistä tiedoista, ”turvallisuus” 1 -ryhmässä aika piteni yli 60 millisekuntia jossain vaiheessa 4,5 prosentilla iloperidonia saaneista potilaista annoksesta riippumatta (4–24 mg/vrk). Tsiprasidonia saaneessa ryhmässä (160 mg/vrk) kyseinen määrä oli 1,6 prosenttia.
Kolmella potilaalla QTcF-aika oli jossain vaiheessa yli 500 millisekuntia (iloperidonia 10–16 mg/vrk saanut ryhmä). Tätä tulosta ei havaittu tsiprasidonia saaneessa ryhmässä, joskin kyseistä lääkettä sai vähemmän potilaita.
– –
Iloperidonia saaneessa ryhmässä ilmeni enemmän kuolemantapauksia kuin kaikissa muissa ryhmissä; lisäksi kuusi kuolemantapausta voitaisiin liittää QT-ajan pitenemiseen (rytmihäiriöt, äkillinen sydämenpysähdys ja äkkikuolema). Koska iloperidonia sai 4423 potilasta kliinisten kokeiden ohjelman aikana, potilaista yhteensä 0,14 prosenttia kuoli äkillisesti tai heidän kuolemansa liittyi sydämen haittatapahtumaan, joten vahinkoon tarvittava potilaiden lukumäärä oli 714. Toisin sanoen 714:sta iloperidonia saaneesta potilaasta yksi koki äkillisen tai sydänperäisen kuoleman.
Kaikista näistä tiedoista ilmenee, että toisin kuin kantaja väittää, oli osoitettu, että iloperidoni saattoi aiheuttaa riskin QT-ajan pitenemisestä yli 30 millisekunnilla – eikä keskimäärin 5–30 millisekunnilla – mikä oli omiaan altistamaan potilaat kääntyvien kärkien takykardialle ja äkkikuolemalle.
On vielä muistutettava, että markkinoille saattamisen jälkeisistä tiedoista ja erityisesti Yhdysvalloissa rekisteröidyistä selittämättömistä sydän- tai äkkikuolemista todetaan komitean arviointikertomuksessa seuraavaa:
”– – Markkinoille saattamisen jälkeistä valvontaa koskevaan kattavaan yhdysvaltalaiseen Vanda-tietokantaan oli 24.8.2016 kirjattu kaikkiaan 33 kuolemantapausta. Kolme potilasta kuoli nukkuessaan, kuusi äkillisesti ja kuusi sydänongelmien takia. Muut kuolemantapaukset johtuivat itsemurhasta (6), tuntemattomista syistä (7), muista syistä (2) ja keuhkoemboliasta (3).”
Vaikka oletettaisiin, kuten kantaja väittää – ja mikä ei siis pidä paikkaansa – että Yhdysvalloissa rekisteröityjen sydänkuolemien määrää ei voida pitää hälyttävänä, komitea ei ylitä sen harkintavallan rajoja, joka sille on annettu sille toimitettujen tieteellisten tietojen arvioinnissa, katsoessaan, että tämä oli osoitus iloperidonin aiheuttamasta rytmihäiriöiden riskistä ja siten kyseisen aineen aiheuttamasta turvallisuusriskistä.
Se, että havaittu riski on ”mahdollinen”, on peruste sille, että komitea antoi kielteisen lausunnon. Toisin kuin kantaja väittää, komiteaa ei voida vaatia osoittamaan ”todellisen merkittävän riskin” olemassaoloa, kuten sydänkuolemien määrän merkittävää kasvua.
Kun kaikki nämä tiedot ja näkökohdat otetaan huomioon kokonaisuutena arvioituna, vaikuttaa siltä, ettei komitea tehnyt ilmeistä arviointivirhettä päätellessään tekemiensä lääketieteellisten ja tieteellisten toteamusten mukaisesti, että oli olemassa potilasryhmä, joka altistui iloperidonihoidon vuoksi todellisille ja kohtuuttomille turvallisuusriskeille.
Sen kantajan väitteen paikkansapitävyydestä, jonka mukaan iloperidoniin liittyvä QT-ajan pitenemisen riski ei saavuta QT-suuntaviivoissa määriteltyä ”huolta aiheuttavaa kynnysarvoa”, on kolmanneksi todettava, että kyseisissä ohjeissa määrätään, että ”vaikka QT-/QTc-ajan pitenemistä yli 500 millisekuntia tai yli 60 millisekuntia viitearvoon nähden käytetään usein kynnysarvona lääkkeen käytön mahdolliselle lopettamiselle, tiettyä koetta varten valitut tarkat arviointiperusteet riippuvat kyseessä olevan käyttöaiheen ja potilasryhmän kohdalla kohtuullisena pidetystä riskinsietotasosta”.
Tästä seuraa, että QT-ohjeissa ei määritetä kynnysarvoa, joka vastaisi absoluuttisesti sellaista riskiä, jonka perusteella voidaan päätellä, että lääke ei ole turvallinen, eikä varsinkaan kynnysarvoa, jonka pelkkä ylittäminen voisi olla peruste myyntiluvan epäämiselle. Näin ollen vaikka – kuten komitea lisäksi huomautti – ”ajan piteneminen yli 60 millisekunnilla viitearvoon nähden lääkehoidon aikana on huolestuttavaa ja johtaa yleensä lääkkeen käytön lopettamiseen”, ei voida millään perusteella sulkea pois sitä, että lääke, joka pidentää QT-aikaa tätä vähemmän, voisi tietyissä tapauksissa aiheuttaa turvallisuusriskin.
Komitea on lisäksi ja joka tapauksessa maininnut lausunnossaan nimenomaisesti seuraavan johtopäätöksen:
”Kun tarkastellaan perusteellisen QTc-ajan tutkimuksen tuloksia, niistä 94 potilaasta, jotka saivat iloperidonia eri annoksina ilman aineenvaihdunnan estoa toissijaisessa QTc-populaatiossa, QTcF-aika piteni 43 potilaalla yli 30 ms ja 2 potilaalla yli 60 ms.”
Tässä johtopäätöksessä nojaudutaan tiettyihin kliinisiin tietoihin, jotka mainitaan komitean arviointikertomuksessa seuraavasti:
”Siltä osin kuin on kyse turvallisuutta koskevista kliinisistä tiedoista, turvallisuus 1 -ryhmän osalta havaittiin, että kliinisissä kokeissa aika piteni yli 60 ms jossain vaiheessa 4,5 prosentilla iloperidonia saaneista potilaista annoksesta huolimatta (4–24 mg/vrk). Tsiprasidonia saaneessa ryhmässä (160 mg/vrk) kyseinen määrä oli 1,6 prosenttia.
Kolmella potilaalla QTcF-aika ylitti jossain vaiheessa 500 millisekuntia (10–16 mg/vrk iloperidonia saanut ryhmä). Tätä tulosta ei havaittu tsiprasidonia saaneessa ryhmässä, joskin kyseistä lääkettä sai vähemmän potilaita.”
Näistä havainnoista käy ilmi, että sekä komitean lausunnossa että kertomuksessa mainitaan selvästi ja QT-ohjeiden mukaisesti syyt siihen, miksi esitetyt kliinisten tutkimusten tulokset, joihin sisältyi erilaisia laskenta- ja esittämismenetelmiä, osoittivat, että iloperidonin käyttöön liittyi edelleen todellinen sydämen rytmihäiriöiden riski (kääntyvien kärkien takykardia), joka voi aiheuttaa äkkikuoleman.
–
Väite, jonka mukaan komitean arviointikertomus ei ole lääkeviraston nykykäytännön mukainen siltä osin kuin siinä ei otettu huomioon iloperidonin markkinoille saattamisen jälkeen saatuja myönteisiä kokemuksia
Kantaja väittää, että komitea kieltäytyi ottamasta huomioon iloperidoniin liittyviä markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja ja erityisesti kyseisen aineen markkinoille saattamisen jälkeen Yhdysvalloissa kerättyjä tietoja. Kieltäytyminen on vastoin sekä lääkeviraston nykykäytäntöä että yhdenvertaisen kohtelun periaatetta, koska komitea on aiemmin ottanut huomioon kyseisen kaltaisia tietoja myöntäessään lupia muille lääkkeille.
Tämä väite ei voi menestyä.
Kantajan väitettä, jonka mukaan lääkevirasto jätti käsiteltävässä asiassa huomiotta markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja, ei ensinnäkään voida hyväksyä. Asiakirja-aineistosta nimittäin ilmenee, että tosiasiallisesti komitea otti huomioon iloperidonin markkinoille saattamisen jälkeen erityisesti Yhdysvaltojen markkinoilla saadun kokemuksen, mutta ei pitänyt sitä vakuuttavana.
Komitean arviointikertomuksen kohdassa 2.6 olevan alaotsikon ”Markkinoille saattamisen jälkeiset kokemukset” (Post marketing experience) alla mainitaan seuraavaa:
”Markkinoille saattamisen jälkeistä valvontaa koskevaan kattavaan yhdysvaltalaiseen Vanda-tietokantaan oli 24.8.2016 kirjattu kaikkiaan 33 kuolemantapausta. Kolme potilasta kuoli nukkuessaan, kuusi äkillisesti ja kuusi sydänongelmien takia. Muut kuolemantapaukset johtuivat itsemurhasta (6), tuntemattomista syistä (7), muista syistä (2) ja keuhkoemboliasta (3).”
Kyseisessä kertomuksessa täsmennetään kuitenkin, ettei kantajan toimittamia markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja pidetty luotettavina, seuraavasti:
”Markkinoille saattamisen jälkeen saavutetusta kokemuksesta on vaikea tehdä johtopäätöksiä kantajan laskelmista, jotka koskevat ylikuolleisuutta, mikä johtuu vastaavuuksien määrän ja alikirjaamisen määrän arviointiin liittyvistä vaikeuksista. Laadulliselta kannalta tarkasteltuna 15 tapauksen voitiin arvioijan mielestä erittäin todennäköisesti katsoa liittyvän iloperidoniin, kun otetaan huomioon potilaan ikä, hoidon aloittamisesta kulunut aika ja kuolemantapauksen olosuhteet. Ainakin yhtä kuolemantapausta oli hänen mukaansa voinut edeltää kammiorytmihäiriö ja kääntyvien kärkien takykardia.
Kuten komissio kirjelmissään selitti ja suullisessa pääkäsittelyssä täsmensi, komitea oli ennen iloperidonin markkinoille saattamisen jälkeistä ajanjaksoa koskevien tietojen laadullista tarkastelua arvioinut kantajan näistä samoista tiedoista esittämän määrällisen analyysin.
Tätä määrällistä analyysiä ei kuitenkaan pidetty kovin luotettavana kahden menettelyihin liittyvän puutteen takia.
Ensimmäinen todettu puute liittyi siihen, että vertailu, jonka kantaja esitti osoittaakseen, ettei ylikuolleisuutta esiintynyt, koski ihmisryhmiä, jotka eivät olleet keskenään vertailukelpoisia. Komitean arviointikertomuksessa täsmennetään tästä seuraavaa:
”Saatavilla olevien tietojen ja sen perusteella, että toisiinsa verratut ryhmät eivät ole keskenään vaihdettavissa (eivätkä tietyiltä osin vertailukelpoisia) ei voida sulkea pois, vahvistaa tai kvantifioida sydänkuolleisuuden lisääntymistä kliinisessä kehittämisohjelmassa.”
Kantajan esittämän määrällisen analyysin toinen puute johtui komitean mukaan siitä, että kantajan valitsema alikirjaamisen taso oli mielivaltainen eikä sitä voitu ottaa huomioon. Komitean arviointikertomuksessa todetaan tästä seuraavaa:
”Samoin vaikuttaa mahdottomalta arvioida, miten laajaa iloperidoniin liittyvien kuolemantapausten alikirjaaminen on. Markkinoille saattamisen jälkeen oma-aloitteisesti ilmoitettujen tietojen ei katsota olevan kovinkaan vakuuttava osoitus lääkkeen sydänturvallisuudesta. Iloperidoniin liittyvien kuolemantapausten erittäin merkittävä alikirjaaminen on oletettavaa monista eri syistä. On yleensä mahdotonta osoittaa varmasti, että sydänperäinen äkkikuolema on hoidosta johtuvan QT-ajan pitenemisen ja kammiorytmihäiriön seuraus, koska siitä ei löydetä merkkejä ruumiinavauksessa. Silloinkin, kun epäillään, että kyseessä on todennäköinen kuolinsyy, mahdollista syy-yhteyttä hoitoon ei voida todeta, koska iloperidonin vaikutus QT-ajan pitenemiseen on hyvin tiedossa.
On korostettava, että kun otetaan huomioon myyntilupahakemuksen tueksi toimitettujen tieteellisten tietojen arvioinnista vastaavien elinten harkintavalta, komitean päätelmät ja arvioinnit voitiin todeta asettaa kyseenalaisiksi vain osoittamalla, etteivät ne asiakirja-aineisto huomioon ottaen liittyneet lääketieteellisiin ja tieteellisiin toteamuksiin. Kantaja ei kuitenkaan ole osoittanut, millä perusteella olisi todettava, että asia oli näin tässä tapauksessa. Se ei näin ollen kyennyt selittämään, millä perusteilla sen myyntilupahakemuksensa tueksi toimittamat määrälliset tiedot olivat omiaan kyseenalaistamaan arvion, jonka mukaan iloperidoni aiheutti rytmihäiriöiden riskin ja siten komitean määrittelemän riskin olemassaolon.
Tässä yhteydessä on muistutettava, että turvallisuuteen liittyvät pakottavat syyt kansanterveyden alalla (ks. vastaavasti tuomio 19.4.2012, Artegodan v. komissio,
C-221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen) edellyttävät loogisesti, että epäillessään myyntilupahakemuksen tueksi esitettyjen toetojen luotettavuutta elimet voivat puoltaa myyntiluvan epäämistä.
Käsiteltävässä asiassa kantaja ei kuitenkaan kyennyt osoittamaan, että komitean tekemät johtopäätökset, jotka koskivat kolmansissa maissa – erityisesti Yhdysvalloissa – kerättyjä markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja, olivat epäjohdonmukaisia tai virheellisesti analysoituja. Komitean arviointikertomus sisältää tämän näkökohdan osalta perustelut niiden seikkojen arvioimiseksi, joihin komitean lausunto perustuu, ja siinä muodostetaan ymmärrettävä yhteys asiaa koskevien tieteellisten toteamusten ja tehtyjen johtopäätösten välille.
On toiseksi todettava, ettei kantaja ole kyennyt osoittamaan, että komissio poikkesi siihen saakka noudatetusta käytännöstä ottaessaan huomioon tiettyjen lääkkeiden, erityisesti lurasidonin ja sisapridin, myyntilupahakemuksen tueksi toimitettuja markkinoille saattamisen jälkeisiä tietoja. Katsoessaan, etteivät kantajan toimittamat markkinoille saattamisen jälkeiset tiedot olleet luotettavia, komitea ei kieltäytynyt periaatetasolla ottamasta huomioon tällaisia tietoja iloperidonin turvallisuuden arvioinnissa vaan keskittyi varmistamaan niiden tieteellisen luotettavuuden.
–
Väite, jonka mukaan 30.10.2017 kokoontuneen tilapäisen asiantuntijaryhmän tekemät huomiot vaikuttivat komiteaan epäasianmukaisesti
Kantaja väittää lähinnä, että koska komitea ei perustellut myyntiluvan epäämispäätöstään, se voi vain ”olettaa” riidanalaisen päätöksen selittyvän kahdella seikalla eli ensinnäkin lokakuussa 2017 kokoontuneen tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän väitteellä, jonka tueksi ei esitetä näyttöä ja joka itsessään perustuu ryhmän yhden jäsenen henkilökohtaiseen näkemykseen siitä, että iloperidoni on aiheuttanut ”erittäin suuren” määrän odottamattomia äkkikuolemia, ja toiseksi sillä, että eräs kyseiseen ryhmään osallistunut asiantuntija toimi konsulttina yrityksessä, joka valmisti iloperidonia sisältävän lääkkeen kanssa kilpailevaa lääkettä.
Tämä väite ei voi menestyä.
Väitteestä, jonka mukaan lokakuussa 2017 kokoontunut tieteellinen neuvoa-antava ryhmä vaikutti epäasianmukaisesti komiteaan, on ensinnäkin todettava, ettei sen tueksi esitetty näyttöä.
Tässä yhteydessä on muistettava, että kyseinen ryhmä kutsuttiin koolle kantajan pyynnöstä asetuksen N:o 726/2004 62 artiklan 1 kohdan mukaisesti uudelleenarviointimenettelyn yhteydessä.
Kuten komissio huomautti, ei ollut näytetty toteen, että kyseinen tieteellinen asiantuntijaryhmä, jolla oli pelkästään neuvoa-antava rooli ja jonka selvitykset eivät siis sitoneet komiteaa, olisi vaikuttanut epäasianmukaisesti komitean arviointikertomuksen laatimiseen.
On toiseksi lausuttava väitteestä, jonka mukaan eräs lokakuussa 2017 kokoontuneen tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän jäsenistä olisi toiminut kilpailevan valmisteen konsulttina, vaikka iloperidonin arviointi oli vielä kesken. Kuten komissio korosti, eturistiriitojen hallintaa koskevan lääkeviraston toimintalinjan mukaan asiantuntijat, jotka ilmoittavat tarjoavansa sillä hetkellä tiettyyn tuotteeseen liittyviä neuvontapalveluja, voivat osallistua tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän tai tilapäisen asiantuntijaryhmän kokouksiin sillä rajoituksella, että he eivät voi osallistua ryhmään silloin, kun siltä pyydetään neuvoa nimenomaisesti ilmoitetusta tuotteesta. Käsiteltävässä asiassa molemmat tilapäiset asiantuntijaryhmät käsittelivät kuitenkin iloperidonia eivätkä asiantuntijan sidonnaisuuksia koskevaan ilmoitukseen sisältyvää valmistetta (eli karipratsiinia). Näin ollen sen jälkeen, kun sidonnaisuuksia koskevan ilmoituksen asiakirjat oli arvioitu säädöksissä vahvistettujen menettelyjen mukaisesti ja oli todettu, ettei kyseisen asiantuntijan osalta ole olemassa eturistiriitaa, hän sai osallistua täysimääräisesti kumpaankin tilapäiseen asiantuntijaryhmään.
Kantaja kuitenkin huomautti vastauksessaan, ettei se pyrkinyt väitteellään osoittamaan ”eturistiriitaa” vaan ainoastaan etsimään selitystä ymmärtääkseen komitean noudattamaa päättelyä, koska kantaja ei pitänyt riidanalaisen päätöksen perusteluja vakuuttavina.
Kun kantajaa kehotettiin istunnossa täsmentämään väitteidensä todellista ulottuvuutta, se vahvisti, ettei sen tarkoituksena ollut asettaa kyseenalaiseksi puolueettomuusperiaatteen loukkaamista tai mitään eturistiriitaa, mikä kirjattiin istunnon pöytäkirjaan, vaan että se esitti väitteensä perustelujen puuttumisen näkökulmasta.
Siksi on samalla kertaa hylättävä perusteettomina sekä väite lokakuussa 2017 kokoontuneen tieteellisen neuvoa-antava ryhmän epäasianmukaisesta vaikutuksesta komiteaan että väite kyseiseen ryhmään osallistuneen asiantuntijan mahdollisesta epäasianmukaisesta vaikutuksesta.
Edellä esitetty huomioon ottaen ensimmäinen kanneperuste on hylättävä perusteettomana.
Toinen kanneperuste, jonka mukaan iloperidonille esitettyjen riskien minimointitoimien arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on SEU 5 artiklan 1 ja 4 kohdassa määrätyn suhteellisuusperiaatteen ja yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen
Toisella kanneperusteellaan kantaja kritisoi lähinnä väitettä, jonka mukaan ”ehdotetuilla riskien minimointitoimilla ei ole mahdollista torjua – – todettua riskiä asianmukaisesti” ja jonka johdosta lääkevirasto totesi hyöty-riskisuhteen käsiteltävässä asiassa epäsuotuisaksi. Kantaja riitauttaa siten arvion iloperidonille esitetyistä riskien minimointitoimista, joihin kuului mahdollisuus rajoittaa kyseisen lääkkeen myyntilupa toissijaiseen hoitoon. Se väittää, että kyseistä arviointia ei ole perusteltu ja että siinä on ilmeisiä arviointivirheitä (ensimmäinen väite) ja että se on lisäksi suhteellisuusperiaatteen ja yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen (toinen väite).
Komissio kiistää kantajan väitteet ja vaatii tämän perusteen hylkäämistä.
Ennen kuin tutkitaan kantajan nyt käsiteltävässä kanneperusteessa esittämät erilaiset väitteet, on täsmennettävä, että riskien minimointitoimien tarkoituksena on yleisesti estää lääkkeelle altistumiseen liittyvien ja viime kädessä väistämättömien haittavaikutusten esiintyminen tai vähentää taikka lieventää niitä tai niiden vaikutusta potilaaseen, mikäli niitä esiintyy. Kyseisten riskien minimointitoimien tarkoituksena on optimoida farmaseuttisen tuotteen turvallinen ja tehokas käyttö koko sen elinkaaren ajan. Lääketurvallisuusalan toimijat ovat yleisesti ottaen yhtä mieltä siitä, että sekä riskien minimointitoimien suunnittelu ja täytäntöönpano että niiden tehokkuuden arviointi ovat riskinhallinnan keskeisiä osatekijöitä. Ehdotettujen riskien minimointitoimien riittävyys tai riittämättömyys voi siis osoittautua ratkaisevaksi kaikissa lääkkeen myyntilupaa koskevissa päätöksissä.
Käsiteltävässä asiassa ehdotetut riskien minimointitoimet käsittivät rutiinitoimenpiteiden eli käyttöohjeeseen ja valmisteyhteenvetoon sisältyvien tavanomaisten tietojen ja varoitusten lisäksi pidemmälle meneviä lääketieteellisiä lisätoimenpiteitä, kuten genotyypin määrittämisen ja EKG-tutkimuksiin perustuvan seurannan. Kaikkien ehdotettujen toimien lisäksi kantaja vetosi myös siihen, että oli harkittava iloperidonin käyttöä toissijaisena hoitona.
–
Väite, jonka mukaan riskien minimointitoimien arviointia ei ole perusteltu ja siinä on ilmeisiä arviointivirheitä
Kantaja väittää, että sen myyntilupahakemuksen tueksi esittämien riskien minimointitoimien arviointia ei ole perusteltu ja että se on joka tapauksessa ilmeisen virheellinen. Kantajan mukaan komitea ei ole arviointikertomuksessaan esittänyt uskottavia syitä siihen, miksi ehdotettuja riskien minimointitoimia, joihin kuuluvat sen mukaan mahdollisuus rajoittaa myyntilupa toissijaiseen hoitoon (toisin sanoen tapauksiin, joissa muut valmisteet eivät tehoa tai potilas ei siedä niitä) ei pidetty iloperidoniin liittyvien turvallisuusriskien hallinnan kannalta riittävinä.
Kantaja korostaa esittäneensä QT-ajan pitenemisen riskin hallintaa varten neljäntyyppisiä riskien minimointitoimia, joita käytetään yleisesti unionin markkinoilla, erityisesti skitsofrenian hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden osalta. Se väittää ensinnäkin tavanomaiseen tapaan sisällyttäneensä lääkkeen valmisteyhteenvetoon ja potilaille tarkoitettuun käyttöohjeeseen tiukkoja varoituksia ja käyttöön liittyviä erityisiä varotoimenpiteitä ja ilmoittaneensa niissä, että valmiste voi aiheuttaa QT-ajan pitenemisen ja että sillä voi olla haittavaikutuksia, ja maininneensa, että oli ilmennyt äkillisiä kuolemantapauksia. Se huomautti toiseksi maininneensa yleisen käytännön mukaisesti ja tältä osin komitean suosituksia noudattaen lääkkeen käyttöön liittyvistä varotoimenpiteistä, jopa vasta-aiheista, estääkseen iloperidonin antamisen suhteellisen suuririskisille eli niille potilaille, joilla on sisäsyntyinen riski altistua haittavaikutuksille, joita QT-ajan pitenemiseen voi teoriassa liittyä. Se väittää kolmanneksi ehdottaneensa – tältäkin osin komitean suositusten mukaisesti – sellaisen maininnan sisällyttämistä lääkkeen valmisteyhteenvetoon, että kaikkien potilaiden genotyyppi on määritettävä ennen hoidon aloittamista, jotta voidaan selvittää ne tiettyä genotyyppiä edustavat potilaat, joille iloperidoni aiheuttaa kontraindikaatioita. Se väittää neljänneksi hyväksyneensä iloperidonihoidon aloittamisen vain olosuhteissa, joissa käytettävissä on sydänlääkäri – ja myös ehdottaneensa tätä – sekä vaatineensa EKG-tutkimuksiin perustuvaa seurantaa ennen iloperidonihoitoa ja sen aikana.
Kantaja väittää, että komitean olisi pitänyt näiden neljän riskien minimointitoimen yhdistelmän sekä kantaja ehdotuksen, joka koski iloperidonin käytön rajoittamista ”toissijaiseen” hoitoon – toukokuussa 2017 perustetun tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän mukaan kantaja oli esittänyt kyseisen ehdotuksen uudelleenarviointipyynnön yhteydessä monimutkaisen hoitoalgoritmin avulla – perusteella päätellä, että esitetyt riskit olivat asianmukaisesti hallinnassa, mitä se ei tehnyt. Komitean johtopäätöksissä ei kantajan mukaan muodosteta ymmärrettävää yhteyttä tieteellisten toteamusten välille, eikä niitä siten ole perusteltu, ja niissä on ilmeisiä arviointivirheitä, jotka liittyvät etenkin genotyypin määritystä koskevien toimenpiteiden tarkasteluun ja EKG-tutkimuksen käyttöön sekä ehdotukseen rajoittaa lääkkeen käyttö toissijaiseen hoitoon.
Käsiteltävässä asiassa on muistettava, että komitea piti esitettyjä riskien minimointitoimia riittämättöminä havaitun riskin eli iloperidonin aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin asianmukaisen hallinnan kannalta.
Komitean lausunnossa, joka toistetaan riidanalaisen päätöksen liitteessä I, todetaan tiivistetysti seuraavaa:
”Kun huomioidaan monimutkainen kausaaliketju, joka yhdistää iloperidonialtistuksen esimerkiksi kääntyvien kärkien takykardialle sekä tuntemattomille stokastisille elementeille ja elementeille, joiden vaihtelevuutta ei voida ennustaa, ehdotettujen riskien minimointitoimien ei katsota riittävästi ehkäisevän tunnistettua riskiä kliinisessä käytännössä. Esimerkiksi ehdotetussa EKG-tutkimuksessa oletetulla Tmax-hetkellä todellinen Tmax voi jäädä huomaamatta sisäisten ja ulkoisten tekijöiden vuoksi, jolloin QTcF-ajan pidentyminen aliarvioidaan.
Lisäksi kaikkien toimien virheetön toteuttaminen ei välttämättä ole käytännön syistä mahdollista kaikissa kliinisissä olosuhteissa (esimerkiksi asianmukaisen koulutuksen saaneiden kardiologien saatavuuden vuoksi), kuten asiantuntijat huomauttivat ad hoc -kokouksessa.”
Komitean arviointikertomuksessa täsmennetään puolestaan syitä siihen, miksi ehdotettuja riskien minimointitoimia ei pidetty riittävinä.
Siitä ilmenee erityisesti, että käsiteltävässä asiassa kyseessä olevan myyntiluvan ensimmäisessä tutkintavaiheessa komitea totesi seuraavaa:
”Jos huomioidaan kaikki saatavilla olevat ei-kliiniset ja kliiniset tiedot (mukaan lukien perusteellinen QTc-tutkimus, kliininen ohjelma sekä kliinisissä kokeissa ja markkinoille tulon jälkeen tapahtuneet sydämeen liittyvät tai äkilliset selittämättömät kuolemantapaukset), iloperidoni aiheuttaa merkittävän ja altistuksesta riippuvaisen rytmihäiriöiden riskin. Se, että iloperidonin aineenvaihdunta on hyvin riippuvainen CYP3A 4:stä ja CYP2D 6:sta, lisää lääkkeiden yhteisvaikutuksen riskejä ja tekee lääkkeen aineenvaihdunnan erityisen herkäksi geneettisille polymorfismeille. CYP2D 6:n genotyypin määrittämisen tai EKG-tutkimukseen perustuvan seurannan kaltaisia riskien minimointitoimia ei pidetä riittävinä kyseisen riskin minimoimiseksi.”
Komitean arviointikertomuksesta ilmenee myös, että myyntilupahakemuksen uudelleenarviointivaiheessa komitea piti voimassa päätelmänsä, jonka mukaan ehdotetut riskien minimointitoimet eivät olleet riittäviä seuraavista syistä:
”On todettu, että pienen potilasmäärän käyttöön tarkoitetulle kapean markkinasektorin tuotteelle ehdotetut [riskien minimointitoimet] vaikuttavat mahdollisilta tietyissä, mutta ei todennäköisesti kaikissa, kliinisissä olosuhteissa EU:ssa. On kuitenkin kyseenalaista, kyetäänkö ehdotetuilla riskien minimointitoimilla torjumaan riskejä riittävällä tavalla erilaisten tunnettujen ja tuntemattomien muuttujien vuoksi. Näitä muuttujia on lähtökohtaisesti mahdotonta luetella tyhjentävästi, mutta niistä voidaan antaa joitakin esimerkkejä:
–
suositusta EKG-tutkimusten tekemisestä Tmax-hetkellä voi olla mahdoton toteuttaa sisäisten ja ulkoisten tekijöiden vuoksi;
–
altistuksen lisääntyminen sellaisten iloperidonin aineenvaihdunnan estäjien kanssa, jotka eivät ole vasta-aiheisia, voi vaihdella merkittävästi, kun turvallisuusmarginaali on pieni.
Myöskään ehdotusta [iloperidonin] vasta-aiheen raja-arvon alentamisesta ottamalla vertauskohdaksi QT-ajan lähtötaso ei voida hyväksyä, koska tämä mittausarvo vaihtelee samalla tutkittavalla asianomaisessa potilasryhmässä.”
Osassa, jonka otsikko on ”Päätelmät ja ajantasainen arvio hyöty-riskisuhteesta” ja joka toistetaan komitean arviointikertomuksen kohdassa 4, komitea totesi seuraavaa:
”Jos huomioidaan kaikki saatavilla olevat ei-kliiniset ja kliiniset tiedot (mukaan lukien perusteellinen QTc-tutkimus, kliininen ohjelma sekä kliinisissä kokeissa ja markkinoille tulon jälkeen tapahtuneet sydämeen liittyvät tai äkilliset selittämättömät kuolemantapaukset), iloperidoni aiheuttaa merkittävän ja altistuksesta riippuvaisen rytmihäiriöiden riskin. Ehdotettujen riskien minimointitoimien ei katsota ehkäisevän tunnistettua riskiä riittävästi tässä nimenomaisessa tapauksessa. Siksi iloperidonin turvallisuutta ei ole osoitettu riittävällä tavalla.”
On todettava yhtäältä, että riidanalaisen päätöksen perustana olevia komitean lausuntoa ja arviointikertomusta ei ole perusteltu riittämättömästi riskien minimointitoimien osalta, ja toisaalta, että komitea on arviointikertomuksessaan esittänyt oikeuskäytännössä edellytetyllä tavalla uskottavia perusteluja sen johtopäätöksensä tueksi, että ehdotetuilla riskien minimointitoimilla ei pystytty lievittämään iloperidonin mahdollisia haittavaikutuksia.
Siltä osin kuin on ensinnäkin kyse kahdesta ensimmäisestä ”rutiinitoimenpiteiksi” kutsutusta riskien minimointitoimien ryhmästä eli lääkkeen valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen sisältyvistä tiedoista ja varoituksista – kuten komissio vastineessa täsmensi – kaikista näistä merkinnöistä ilmenee, että kun otetaan huomioon havaitun riskin vakavuus, ”yksinkertaisilla” riskien minimointitoimilla, kuten valmisteyhteenvetoon ja käyttöohjeeseen sisältyvillä varoituksilla, ei katsottu olevan merkitystä.
Genotyypin määritykseen perustuvan riskien minimointitoimen osalta näyttää toiseksi lähinnä siltä, että komitea piti sitä riittämättömänä kahdesta merkittävästä syystä.
Komitea totesi ensinnäkin, että genotyypin määrityksellä voitiin vain osittain hallita iloperidonialtistuksesta johtuvia riskejä. Kuten komissio kirjelmissään selitti, siltä osin kuin on kiistatonta, että kyseinen aine aiheuttaa merkittävän altistuksen mukaan lisääntyvän rytmihäiriöiden riskin, kävi ilmi, että mitä korkeampi mainitun aineen pitoisuus veressä oli, sitä enemmän potilas altistui sydämen rytmihäiriöiden riskille, joka saattoi olla hengenvaarallinen. Käänteisesti, mitä nopeammin iloperidoni hajoaa aineenvaihdunnassa, sitä pienempi on kyseinen riski. Komitean tietoon saatetuista tiedoista kuitenkin ilmenee, että iloperidonin aineenvaihduntaan osallistuu pääasiassa kaksi entsyymiä eli sytokromi P450 3 A 4 (CYP3A 4) ja sytokromi P450 2D 6 (CYP2D 6), ja tiettyjen lääkkeiden käyttö voi estää näiden entsyymien toimintaa. Tällaisessa tapauksessa genotyypin määritys ei kuitenkaan mahdollista riittävän luotettavasti niiden potilaiden löytämistä, joille iloperidonin käyttö aiheuttaa merkittäviä riskejä.
Komitea esittää tämän analyysin selkeästi arviointikertomuksessaan seuraavasti:
”Se, että huippupitoisuuden (Cmax) havaittiin lisääntyvän jonkin tekijän vaikutuksesta jopa 2,3:een aineenvaihdunnan estäjien kanssa, ei ole merkityksetöntä, ja ennen kaikkea se muodostaa keskiarvon; lisääntyminen eivät kuvaa sitä, missä määrin iloperidonin Cmax voi tietyillä yksilöillä nousta paljon korkeammaksi vahvojen CYP3A 4:n ja CYP2D 6:n estäjien kanssa. Tämä riippuu iloperidonin vähäisten aineenvaihduntareittien toiminnasta, joka voi hyvinkin vaihdella erittäin paljon. Lääkeaineesta johtuvan [kääntyvien kärkien takykardian] riskin arvioinnissa keskimääräisellä vaikutuksella väestöön on vähemmän merkitystä kuin pahimmalla mahdollisella skenaariolla. Ei ole mitään sellaista tietoa, jonka perusteella voitaisiin määrittää todennäköinen vaikutus lääkepitoisuuksiin plasmassa potilailla, joilla iloperidonin vähäisten aineenvaihduntareittien toiminta on heikkoa vähäisten CYP3A 4:n ja CYP2D 6:n estäjien kanssa.”
On toiseksi todettava, että vaikka oletettaisiin, että iloperidonille altistumista voidaan hallita hyväksyttävällä tavalla genotyypin määrityksen avulla, komitean arviointiraportista ilmenee, että katsottiin, että vaikka QT-ajan pidentymisen (ja siis rytmihäiriöiden riskin) ja kyseisen altistuksen välillä oli ensi näkemältä selvä yhteys, altistus ei ollut ainoa iloperidonin käyttöön liittyvä tekijä, joka voi aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardian kaltaisia vaikutuksia, jotka voivat olla potilaalle hengenvaarallisia. Toisin sanoen katsottiin, että hallitsemalla iloperidonille altistumista etenkin genotyypin määrityksen avulla ei kyetty pienentämään riittävästi kyseisen lääkkeen käyttöön liittyviä riskejä.
Komitea selittikin arviointikertomuksessa seuraavaa:
”Asiantuntijat huomauttivat, että kausaaliketju, joka yhdistää iloperidonille altistumisen esimerkiksi kääntyvien kärkien takykardiaan, oli monimutkainen, ja siihen liittyi tiettyjä tuntemattomia stokastisia elementtejä, joita olisi lähtökohtaisesti erittäin vaikea hallita minkä tahansa kliinisissä olosuhteissa toteutettavan riskien minimointisuunnitelman yhteydessä.”
Kolmanneksi EKG-tutkimuksiin perustuvien riskien minimointitoimien arvioinnin osalta genotyypin määrityksestä esitettyjä päätelmiä sovelletaan soveltuvin osin.
Kyseisen riskien minimointitoimen käyttöä Tmax-hetkellä, joka on arvioitu aika, joka kuluu huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa, ei pidetty riittävän tehokkaana, kun otetaan huomion tietty määrä sisäisiä tekijöitä (jotka liittyvät kuhunkin potilaaseen) ja ulkoisia tekijöitä (jotka liittyvät skitsofreniapotilaiden seurannasta vastaavan kardiologin saatavuuteen asianomaisissa kliinisissä olosuhteissa).
Komitea totesi EKG-tutkimuksen käytöstä alkuvaiheessa eli silloin, kun iloperidonin määräämistä suunnitellaan, ettei sen avulla välttämättä ollut mahdollista saada luotettavia tietoja potilaan QT-ajasta. Komitean arviointikertomuksessa mainitaankin, että ”ehdotusta [iloperidonin] vasta-aiheen raja-arvon alentamisesta ottamalla vertauskohdaksi QT-ajan lähtötaso ei voida hyväksyä, koska tämä mittausarvo vaihtelee samalla tutkittavalla asianomaisessa potilasryhmässä”.
Toisin sanoen komitean mukaan on niin, että koska EKG-tutkimuksessa saadut mittausarvot vaihtelevat suuresti eri yksilöillä eivätkä siis ole ennustettavissa, EKG-tutkimukseen perustuvan seurannan käyttö ei vaikuta täysin tyydyttävältä toimenpiteeltä iloperidonin käyttöön liittyvien vaikutusten hallitsemiseksi. Vaikuttaa siis siltä, ettei ole mahdollista määrittää arvoa, joka voisi toimia hälytysmerkkinä alan ammattilaisille. Komitean mukaan oli siis aihetta epäillä kyseisen tutkimusvälineen käytön luotettavuutta iloperidonin aiheuttamien riskien hallintakeinona.
Sen ehdotuksen osalta, joka koski iloperidonin käyttöä toissijaiseen hoitoon eli tapauksissa, joissa potilaan hoitaminen toisella lääkkeellä ei tuottanut tyydyttäviä tuloksia, on neljänneksi tarkasteltava edellä esitettyjen huomautusten lisäksi sitä, onko lääkeviraston tietoon saatettujen tieteellisten toteamusten ja käsiteltävässä asiassa kyseessä olevan epäämissuosituksen välillä ymmärrettävä yhteys.
Unionin yleiselle tuomioistuimelle toimitetusta asiakirja-aineistosta ilmenee tältä osin, että kantaja ehdotti komitean 20.7.2017 antaman kielteisen lausunnon jälkeen ja uudelleenarviointipyyntönsä tueksi, että iloperidonia ”käytettäisiin skitsofrenian toissijaisena hoitona aikuisilla”.
Tästä näkökulmasta tarkasteltuna kantaja erotti koko potilasryhmän joukosta kaksi alaryhmää, joiden osalta se aikoi osoittaa iloperidonin suotuisan hyöty-riskisuhteen, eli ensinnäkin skitsofreniapotilaat, joiden tila oli vakiintunut, ja toiseksi potilaat, joilla oli meneillään akuutti kriisivaihe ja joiden tilaa ei voitu kokonaan vakiinnuttaa toisella lääkkeellä sen sietämiseen liittyvän ongelman vuoksi.
Hyöty-riskisuhdetta pidettiin kuitenkin epäsuotuisana, kun otetaan huomioon näille kahdelle alaryhmälle aiheutuneet merkittävät turvallisuusongelmat (samalla tavoin kuin niitä aiheutui koko potilasryhmälle). Komitean arviointikertomuksessa vahvistetaan tältä osin ymmärrettävä yhteys lääketieteellisten ja tieteellisten toteamusten ja kertomuksen sisältämien johtopäätösten välillä siltä osin kuin on kyse iloperidonin käytöstä toissijaisena hoitona.
Vaikka – kuten asianosaiset yksimielisesti myöntävät – erityisesti akatisiasta kärsivien skitsofreniapotilaiden lääkehoitoon liittyy vielä nykyäänkin erityistarpeita, jotka eivät täyty, tämä koskee käsiteltävässä asiassa tarkoitetussa uudelleenarviointimenettelyssä toimitettujen tietojen mukaan potilaita, joilla olisi oltava mahdollisuus käyttää lääkettä, jolla ei ole lainkaan tai lähes lainkaan taipumusta aiheuttaa kyseistä vaivaa. Tämä ei kuitenkaan päde iloperidoniin, jolla, kuten komitea arviointiraportissaan totesi, on ”vähäinen, mutta ei kuitenkaan häviävän pieni, taipumus aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita laajassa merkityksessä”.
Väite, jonka mukaan komitea ei esittänyt syitä siihen, miksi ehdotetut riskien minimointitoimet kokonaisuutena – eikä siis yksitellen – tarkasteltuina eivät olleet riittäviä iloperidonin aiheuttamien turvallisuusriskien hallitsemiseksi, on viidenneksi ja viimeiseksi todettava perusteettomaksi.
Tässä yhteydessä on muistettava komitean toteavan lausunnossaan, että ”kun huomioidaan monimutkainen kausaaliketju, joka yhdistää iloperidonialtistuksen esimerkiksi kääntyvien kärkien takykardialle sekä tuntemattomille stokastisille elementeille ja elementeille, joiden vaihtelevuutta ei voida ennustaa, ehdotettujen riskien minimointitoimien ei katsota riittävästi ehkäisevän tunnistettua riskiä kliinisessä käytännössä”.
Kuten myös 30.10.2017 kokoontuneen tilapäisen ryhmän kannasta ilmenee, todettiin, että riskien minimointitoimien yhdistelmästä riippumatta tietty määrä potilaita altistuu erityisesti kääntyvien kärkien takykardian syntymiseen liittyvälle merkittävälle turvallisuusriskille. Kyseinen ryhmä totesi muun muassa seuraavaa:
”Asiantuntijat huomauttivat, että kausaaliketju, joka yhdistää iloperidonialtistuksen esimerkiksi kääntyvien kärkien takykardiaan, oli monimutkainen, ja siihen liittyi tiettyjä tuntemattomia stokastisia elementtejä, joita olisi lähtökohtaisesti erittäin vaikea hallita minkä tahansa kliinisissä olosuhteissa toteutettavan riskien minimointisuunnitelman yhteydessä. Nämä seikat ja saatavilla olevat tiedot huomioon ottaen asiantuntijoiden enemmistö totesi, että oli mahdotonta suunnitella sellaista riskien minimointitoimien kokonaisuutta, jolla todetut riskit voitaisiin torjua asianmukaisesti, ja että ehdotetut toimenpiteet synnyttäisivät viime kädessä vääränlaisen turvallisuudentunteen.”
Edellä esitetty huomioon ottaen on katsottava, että päätelmä, jonka mukaan kantajan ehdottamat riskien minimointitoimet myyntiluvan saamiseksi iloperidonille ovat riittämättömiä, on riittävästi perusteltu, eikä siinä ole ilmeisiä arviointivirheitä.
–
Suhteellisuusperiaatteen loukkaamista koskeva väite
Kantaja väittää, että ehdotettujen riskien minimointitoimien arviointi on suhteellisuusperiaatteen vastainen. Se väittää, että kyseisten riskien minimointitoimien hylkääminen yhtenä kokonaisuutena – ja näin ollen myyntiluvan epääminen – ylittää sen, mikä on tarpeen riskien ja hyötyjen välistä tasapainoa koskevan tavoitteen saavuttamiseksi. Myyntiluvan epääminen ei ole vähiten rajoittava toimenpide iloperidoniin liittyvien riskien minimoimiseksi riittävällä tavalla. Kantajan mielestä komitea olisi voinut määrätä toteuttamiskelpoisista riskien minimointitoimista, jotta iloperidonia määrättäisiin ja annettaisiin siten, että riskit ovat hallinnassa ja taataan hyväksyttävä turvallisuustaso.
Vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan suhteellisuusperiaate, joka nykyisin vahvistetaan SEU 5 artiklassa, edellyttää, että kyseessä olevan säännöstön hyväksyttävät tavoitteet ovat toteutettavissa unionin toimielinten toimilla ja että toimilla ei ylitetä niitä rajoja, jotka johtuvat siitä, mikä on tarpeellista kyseisten tavoitteiden toteuttamiseksi, eli silloin, kun on mahdollista valita usean tarkoituksenmukaisen toimenpiteen välillä, on valittava vähiten rajoittava, eivätkä toimenpiteistä aiheutuvat haitat saa olla liian suuria tavoiteltuihin päämääriin nähden (ks. tuomio 4.5.2016, Pillbox 38,
C-477/14
,
EU:C:2016:324
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Nyt käsiteltävässä asiassa kyseessä olevan kaltaisella alalla, jolla kyseessä olevan viranomaisen on suoritettava monitahoisia arviointeja, tähän alaan kuuluva toimenpide voidaan katsoa lainvastaiseksi ainoastaan, jos kyseinen toimenpide on ilmeisen soveltumaton toimivaltaisten toimielinten tavoitteleman päämäärän saavuttamiseen (ks. vastaavasti tuomio 4.5.2016, Pillbox 38,
C-477/14
,
EU:C:2016:324
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen ja tuomio 16.3.2016, Dextro Energy v. komissio,
T-100/15
,
EU:T:2016:150
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Arvioitaessa, onko kansanterveyden alalla noudatettu suhteellisuusperiaatetta, on otettava huomioon se, että ihmisten terveyden ja hengen suojaaminen on EUT-sopimuksessa suojelluista oikeushyvistä ja intresseistä tärkein (ks. vastaavasti tuomio 19.4.2012, Artegodan v. komissio,
C-221/10 P
,
EU:C:2012:216
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen; ks. myös analogisesti tämän periaatteen noudattamisesta jäsenvaltioissa kansanterveyden alalla tuomio 8.6.2017, Medisanus,
C-296/15
,
EU:C:2017:431
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Unionin yleinen tuomioistuin on katsonut, että kun otetaan nimenomaan huomioon lääkkeiden markkinoille saattamista koskevien lupien myöntämistä ja hallinnointia koskevassa unionin yhdenmukaistamisjärjestelmässä vahvistettujen turvallisuutta, tehoa ja laatua koskevien kriteereiden yksinomaisuus, markkinoille saattamista koskevan luvan keskeyttämis- tai peruuttamistoimen oikeasuhteisuutta oli arvioitava yksinomaan näiden kriteerien perusteella. Tästä seuraa, että oikeasuhteisuuden valvonnassa merkitykselliset edut rinnastuvat kansanterveyden suojeluun liittyviin etuihin, jotka otetaan huomioon asiaa koskevaa lainsäädäntöä sovellettaessa (ks. vastaavasti tuomio 3.3.2010, Artegodan v. komissio,
T-429/05
,
EU:T:2010:60
,
kohta).
Käsiteltävässä asiassa vaikuttaa siltä, että kantajan esittämät perustelut vastaavat sisällöltään niitä perusteluja, joita tarkastellaan edellä 125–150 kohdassa käsiteltäessä toisen kanneperusteen ensimmäistä väitettä, jonka mukaan komitea teki ilmeisiä arviointivirheitä tutkiessaan iloperidoniin liittyvien riskien torjumiseksi ehdotettuja riskien minimointitoimia.
Koska katsottiin, että kyseiset riskien minimointitoimet erikseen tai yhdessä tarkasteltuina eivät olleet riittäviä suotuisan hyöty-riskisuhteen toteamiseksi, komitea joutui väistämättä antamaan kielteisen lausunnon kyseisen lääkkeen myyntiluvasta. Toisin sanoen, koska sellaisen lääkkeen osalta, jonka hyöty-riskisuhde on epäsuotuisa, ei ole olemassa vähemmän rajoittavaa vaihtoehtoa kuin evätä kyseisen lääkkeen myyntilupahakemus, ei voida väittää, että riidanalaiseen päätökseen sisältyvä myyntiluvan epääminen on selvästi vastoin suhteellisuusperiaatetta.
–
Yhdenvertaisen kohtelun periaatteen loukkaamista koskeva väite
Kantaja katsoo, että komitea loukkasi yhdenvertaisen kohtelun periaatetta soveltaessaan iloperidonille esitettyihin riskin minimointitoimiin erilaista kohtelua kuin muiden skitsofrenian hoitoon käytettäville lääkkeille ehdotettujen riskin minimointitoimien analysointiin. Sen mukaan erityisesti sertindolia koskeviksi riskin minimointitoimiksi hyväksyttiin EKG-tutkimukseen perustuva seuranta ja toissijainen hoito. Samoin sen sijaan, että komitea olisi evännyt karipratsiinilta myyntiluvan, se hyväksyi sen, että kyseisen lääkkeen osalta havaitut turvallisuusongelmat otetaan huomioon valmisteeseen liittyvissä tiedoissa ja eritelmissä.
Tältä osin on todettu vakiintuneessa oikeuskäytännössä, että yhdenvertaisen kohtelun periaate edellyttää, että toisiinsa rinnastettavia tilanteita ei kohdella eri tavalla ja että erilaisia tilanteita ei kohdella samalla tavalla, ellei tällaista kohtelua voida objektiivisesti perustella (ks. tuomio 29.4.2004, Novartis Pharmaceuticals,
C-106/01
,
EU:C:2004:245
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen; tuomio 4.5.2016, Pillbox 38,
C-477/14
,
EU:C:2016:324
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen ja tuomio 9.9.2010, CSL Behring v. komissio ja EMA,
T-264/07
,
EU:T:2010:371
,
kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).
Koska lääkkeiden turvallisuuteen liittyvät tieteelliset tiedot ovat kuitenkin käsiteltävässä asiassa erilaisia, kyse ei voi olla toisiinsa rinnastettavista tilanteista.
Siltä osin kuin on tarkemmin ottaen kyse QT-ajan pitenemiseen liittyvistä tiedoista ja näin ollen iloperidonin aiheuttamasta rytmihäiriöiden riskistä, joilla oli keskeinen asema käsiteltävässä asiassa tarkoitetussa hyöty-riskisuhteen arvioinnissa, komission toimittamista tiedoista, joita kantaja ei ole vakavasti otettavalla tavalla kiistänyt, ilmenee, että tieteelliset johtopäätökset poikkeavat karipratsiinista ja sertindolista tehdyistä tieteellisistä johtopäätöksistä. Komissio täsmensi erityisesti sertindolin osalta, että esitettyjen tietojen perusteella oli voitu sulkea pois kääntyvien kärkien takykardiaan viittaavat merkit, mitä ei ollut voitu tehdä iloperidonin arvioinnin yhteydessä. Karipratsiinia ja iloperidonia koskevien tieteellisten arviointien rinnastettavuuden osalta komissio ilmoitti syyt objektiivisiin eroihin niiden analyysien tuloksissa, jotka koskivat QT-ajan pitenemistä, kun otetaan huomioon QT-ohjeissa määritetyt turvallisen käytön rajat.
Kuten komitean arviointikertomuksesta nimittäin ilmenee, neuvoa-antavat asiantuntijat näyttävät yksimielisesti myöntäneen, että iloperidoni aiheutti merkittävän rytmihäiriöiden riskin QT-ajan pitenemisen vuoksi, kun taas karipratsiiniin ja sertindoliin ei liittynyt tätä riskiä.
Vastauksena unionin yleisen tuomioistuimen prosessinjohtotoimenpiteinä esittämiin kirjallisiin kysymyksiin komissio täsmensi lisäksi, että sertindolia, jonka hyöty-riskisuhdetta ei ole arvioitu uudelleen vuoden 2002 jälkeen, jolloin sen myyntilupa keskeytettiin, ei ole ollut yhdessäkään keskitetyn menettelyn mukaisesti hyväksytyssä lääkkeessä kyseisen ajankohdan jälkeen. Vastauksena istunnossa esitettyyn kysymykseen vahvistettiin, että muuttujat, jotka oli aiemmin otettu huomioon tiettyjen aineiden aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin arvioinnissa, eivät olleet niin tiukkoja kuin nykyisin sovellettavat ja että kyseisellä alalla sovellettava lainsäädäntökehys oli muuttunut vuodesta 1997.
Edellä esitetystä seuraa, että kantajan väite, joka liittyy yhdenvertaisen kohtelun periaatteen loukkaamiseen, on vailla perustetta ja se on hylättävä.
Näin ollen toinen kanneperuste on hylättävä.
Kolmas kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin hitaan vaikutuksen seurauksia koskevaa arviointia ei ole perusteltu, ja se on SEU 5 artiklan 1 ja 4 kohdassa määrätyn suhteellisuusperiaatteen vastainen
Kantaja väittää, että iloperidonin hitaan vaikutuksen seurauksia koskevaa arviointia, joka on sisäisesti ristiriitainen, ei ole perusteltu ja se on suhteellisuusperiaatteen vastainen. Se väittää, että katsoessaan hitaan vaikutuksen olevan ”merkittävä huolenaihe” skitsofrenian akuutin pahenemisvaiheen hoidossa ja näin ollen lisäperuste tämän lääkkeen myyntiluvan epäämiselle, komitea jätti huomiotta kolme keskeistä seikkaa. Lääkkeiden, mukaan lukien skitsofrenian hoidossa käytettävien depotvalmisteiden, kliiniseen tutkimukseen liittyvistä ohjeista (Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia, EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1), jotka lääkevirasto julkaisi 20.9.2012 ja joiden mukaan lääkkeen lyhytaikainen teho voidaan vahvistaa kuuden viikon pituisella kliinisellä kokeella, ilmenee kantajan mukaan ensinnäkin, että välitöntä tehoa ei välttämättä tarvitse osoittaa kyseisen sairauden hoitoon käytettävien valmisteiden tehon toteen näyttämiseksi. Kantaja väittää toiseksi, että koska kyse on pitkäaikaissairauden hoidosta, sen hoitoon käytettävän lääkkeen vaikutuksen syntymisajalla ei pitäisi olla ratkaisevaa merkitystä etenkään silloin, kun se määrätään toissijaisena hoitona eli muiden valmisteiden käytön osoittauduttua tehottomaksi tai kun potilas ei ole sietänyt niitä. Komitea on kantajan mukaan kolmanneksi itse arviointikertomuksessaan myöntänyt, että hidasta vaikutusta ”ei itsessään pidetä esteenä” iloperidonin hyväksymiselle. Komitea on siten sen mukaan katsonut, että hidas vaikutuksen syntymisaika rajoittaa ainoastaan niitä kliinisiä olosuhteita, joissa kyseisen lääkevalmisteen käyttö on mahdollista.
Unionin yleinen tuomioistuin muistuttaa, että komitean lausunnosta ilmenee (ks. edellä 16 kohta) sen päätelleen, että iloperidonin hidas vaikutus oli ”merkittävä huolenaihe skitsofrenian akuutin pahenemisvaiheen hoidossa”.
Väitteestä, jonka mukaan kyseiset päätelmät ovat ristiriitaisia, eikä niitä näin ollen ole perusteltu, on ensinnäkin todettava, että se perustuu komitean lausunnon ja arviointikertomuksen vääristyneeseen tulkintaan.
Komitea on tosin arviointikertomuksessaan huomauttanut, että ”todettua hidasta vaikutusta ei itsessään pidetä esteenä iloperidonin hyväksymiselle”.
Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että kyseisellä vaikutusajalla ei voi olla vaikutusta tietyn lääkkeen hyöty-riskisuhteeseen.
Nyt käsiteltävässä asiassa komitea katsoi arviointikertomuksessaan, että iloperidonin hitaalla vaikutuksella voisi olla kliinistä merkitystä skitsofrenian akuutin pahenemisvaiheen eli niiden potilaiden hoidossa, jotka kuuluvat toiseen määritettyyn alaryhmään. Kyseinen toteamus oli käsiteltävän asian olosuhteissa omiaan vahvistamaan epäsuotuisan hyöty-riskisuhteen olemassaolon.
Komitea huomautti arviointikertomuksessaan seuraavaa:
”– – iloperidonin teho on vaatimaton. Lisäksi sen vaikutus on hidas, mikä on merkittävä huolenaihe skitsofrenian akuutin pahenemisvaiheen hoidossa. Kun otetaan huomioon iloperidonin turvallisuus- ja tehoprofiili, ei voida määrittää potilasryhmää, jossa hoidon hyödyt kumoaisivat tärkeimmät turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet.”
Väite, jonka mukaan komitea loukkasi suhteellisuusperiaatetta, koska se ei hyväksynyt – eikä edes tarkastellut – iloperidonin rajattua käyttötarkoitusta, ei myöskään ole vakuuttava.
Tältä osin on muistutettava, että suhteellisuusperiaatteen mukaan toimielinten säädöksillä, päätöksillä ja muilla toimenpiteillä ei saa ylittää rajoja, jotka johtuvat siitä, mikä on tarpeellista niillä lainmukaisesti tavoiteltujen päämäärien toteuttamiseksi ja tähän soveltuvaa, eli silloin, kun on mahdollista valita usean tarkoituksenmukaisen toimenpiteen välillä, on valittava vähiten rajoittava, eivätkä toimenpiteistä aiheutuvat haitat saa olla liian suuria tavoiteltuihin päämääriin nähden (ks. edellä 152 kohta).
Kun on kyse tarkemmin ottaen siitä, onko lääkkeen myyntilupahakemus hyväksyttävä vai ei, hakemuksen tutkimisesta vastaavien viranomaisten toteuttama lääkkeen hyötyjen ja riskien punninta on keskeisessä asemassa. Myyntilupahakemus on hylättävä, kun hyöty-riskisuhde todetaan epäsuotuisaksi. Kuten komissio totesi, kyseisen kaltaisen lääkkeen määrääminen on estettävä, eikä sitä voida jättää terveydenhuollon ammattilaisten harkintavaltaan.
Koska siis komitea antoi kielteisen lausunnon iloperidonin hyöty-riskisuhteesta, sitä ei voida pätevästi moittia siitä, että se loukkasi suhteellisuusperiaatetta evätessään ”rajoitetun” myyntiluvan kyseiseltä lääkkeeltä, koska tällainen myyntilupa ei ole tavoiteltavien päämäärien saavuttamisen kannalta ”vähiten rajoittava” ja ”tarkoituksenmukainen” mahdollinen toimenpide.
Edellä esitetystä seuraa, että iloperidonin hitaan vaikutuksen seurauksista esitetyt johtopäätökset eivät ole vailla perusteita eivätkä suhteellisuusperiaatteen vastaisia.
Kolmas kanneperuste ei näin ollen voi menestyä, ja se on hylättävä perusteettomana.
Neljäs kanneperuste, jonka mukaan velvollisuus yksilöidä ihmisryhmä, jonka osalta iloperidoni toimisi muita tuotteita paremmin, on annetun toimivallan periaatteen ja suhteellisuusperiaatteen (joista määrätään SEU 5 artiklan 1–3 kohdassa), asetuksen N:o 726/2004 12 artiklan ja 81 artiklan 2 kohdan sekä yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen
Kantaja väittää lähinnä, että riidanalaisessa päätöksessä asetettu vaatimus osoittaa iloperidonin ”ylivertaisuus” muihin skitsofrenian toissijaiseen hoitoon käytettäviin lääkkeisiin nähden loukkaa annetun toimivallan periaatetta, toissijaisuusperiaatetta, yhdenvertaisen kohtelun periaatetta sekä asetuksen N:o 726/2004 12 artiklaa ja 81 artiklan 2 kohtaa, joista viimeksi mainituissa säännöksissä vahvistetaan täsmälliset perusteet sille, että myyntilupa voidaan evätä.
Kantaja väittää ensinnäkin, että komitea on asettanut ja pannut täytäntöön ylimääräisen hyväksymisedellytyksen vaatiessaan siltä tällaista näyttöä – erityisesti vaatiessaan sitä ”määrittämään ihmisryhmän”, jolle iloperidoni tuottaa ainutlaatuisia etuja muihin skitsofrenian hoitoon käytettäviin valmisteisiin ja jopa hyväksymisajankohtana käytettävissä oleviin tuotteisiin nähden kokonaisuutena tarkasteltuna. Kantaja väittää, että vaikka se ilmoitti uudelleenarviointimenettelyssä, että tämä edellytys oli unionin oikeuden vastainen, komitea piti sen voimassa ja sovelsi sitä arviointikertomuksessaan. Kantajan mukaan kertomuksessa loukattiin tämän seurauksena annetun toimivallan periaatetta ja toissijaisuusperiaatetta sekä asetuksen N:o 726/2004 12 artiklan 1 kohdan ja 81 artiklan 2 kohdan säännöksiä, joiden mukaan myyntilupa voidaan evätä vain, jos hakija ei ole asianmukaisesti tai riittävästi osoittanut lääkkeen laatua, turvallisuutta tai tehoa.
Kantaja katsoo toiseksi, että riidanalaisessa päätöksessä loukataan yhdenvertaisen kohtelun periaatetta asettamalla skitsofrenian hoitoon käytettäville toisen sukupolven lääkevalmisteille aivan uudella tavalla lisävaatimuksia, kun tarkoituksena on myyntiluvan myöntäminen iloperidonille. Kantajan näkemyksen mukaan komitea ei ole tähän mennessä koskaan vaatinut kyseisen kaltaisia valmisteita arvioidessaan, että niillä saavutetaan parempia tuloksia erityisesti siedon ja hoidon tehon kannalta.
Komissio kiistää kantajan väitteet ja vaatii kanneperusteen hylkäämistä.
Käsiteltävässä asiassa on todettava, että kantajan nyt käsiteltävän kanneperusteen tueksi esittämät väitteet perustuvat virheelliseen olettamaan siitä, että komitea olisi asettanut sille edellytyksen, josta ei ole säädetty myyntiluvan myöntämistä koskevassa sovellettavassa oikeudessa, eli edellyttänyt sen osoittavan iloperidonin ylivertaisuuden muihin skitsofreniaoireiden hoitoon käytettäviin lääkkeisiin nähden.
Riidanalaisen päätöksen taustalla olevien syiden ja erityisesti komitean arviointikertomuksen huolellinen tarkastelu tuo nimittäin selvästi esiin, että juuri vastauksena kantajan väitteisiin, joiden mukaan iloperidoni vastasi ”täyttymättä jäävään lääkinnälliseen tarpeeseen” – sikäli, että kyseinen lääke on tarkoitettu sellaisen sairauden hoitoon, johon ei ole olemassa täysin tyydyttävää hoitomenetelmää – komitea vertaili kyseisen lääkehoidon etuja muiden nykyisin markkinoilla olevien skitsofreniaoireiden hoitoon tarkoitettujen toisen sukupolven lääkkeiden etuihin. Komiteaa kehotettiin erityisesti täsmentämään, liittyikö iloperidoniin muita nykyisin saatavilla olevia lääkkeitä vähäisempi ekstrapyramidaalisten vaikutusten, kuten akatisian, riski ja kuinka paljon vähäisempi kyseinen riski oli.
Näin ollen sekä väitteet annetun toimivallan periaatteen ja toissijaisuusperiaatteen loukkaamisesta että asetuksen N:o 726/2004 säännösten rikkomisesta ovat perusteettomia. Kuten komissio perustellusti totesi, syynä siihen, ettei komitea suositellut myyntiluvan myöntämistä iloperidonille, oli sen epäsuotuisa hyöty-riskisuhde eikä kyseisen aineen ja luvan saaneiden lääkkeiden välisen vertailun tulos, kuten kantaja antaa ymmärtää.
Väite, jonka mukaan komitean suorittama iloperidonin arviointi osoittautui yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastaisesti paljon tiukemmaksi kuin muita skitsofrenialääkkeitä koskeva arviointi, ei myöskään ole vakuuttava.
Tältä osin on korostettava sen lisäksi, mitä todettiin kolmannen kanneperusteen tarkastelun yhteydessä (ks. edellä 160 kohta), että koska lääkkeiden turvallisuuteen liittyvät tieteelliset tiedot ovat erilaisia, kyse ei voi olla toisiinsa rinnastettavista tilanteista.
Näin on sitäkin suuremmalla syyllä, kun kyseessä olevat lääkkeet kuuluvat eri terapeuttisiin luokkiin, koska niiden turvallisuuden ja tehon arvioinnin kannalta merkitykselliset tieteelliset näkökohdat vaihtelevat lähtökohtaisesti eri sairauksien ryhmissä. Erityisesti on niin, että – kuten komissio totesi kantajan sitä kiistämättä – iloperidoni ja sisapridi kuuluvat eri terapeuttisiin luokkiin. Iloperidoni on psykoosilääke, joka kuuluu hermoston sairauksien terapeuttiseen käyttöalaan. Sisapridi sitä vastoin on ruoansulatuskanavan sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien hoitoon käytettävä lääke.
Joka tapauksessa, ja vaikka oletettaisiin, että elimet, jotka vastaavat lääkkeen hyöty-riskisuhteen arvioinnista keskitetyn menettelyn mukaisesti jätetyn myyntilupahakemuksen yhteydessä, eivät olisi soveltaneet yhtä tiukkoja perusteita määrittäessään muiden lääkkeiden aiheuttamia riskejä, sitä ei voida käyttää perusteena myyntiluvan myöntämiselle. Lääkkeen tehon, turvallisuuden ja vaarattomuuden arvioinnin on nimittäin perustuttava myyntilupahakemuksen tueksi esitettyjen tieteellisten selvitysten puolueettomaan analysointiin eikä kyseisten elinten tekemien arviointien vertailuun. On lisäksi osoitettava, että kyseessä olevalla lääkkeellä on sellaisia tehoon ja turvallisuuteen liittyviä etuja, joilla voidaan perustella suotuisa hyöty-riskisuhde.
Edellä esitetyn perusteella neljäs kanneperuste on hylättävä perusteettomana.
Viides kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin hyöty-riskisuhteesta tehty kokonaisarviointi on puutteellisesti perusteltu, ja se on joka tapauksessa ilmeisen virheellinen
Kantaja väittää lähinnä, että iloperidonin hyöty-riskisuhteesta tehty kokonaisarviointi on puutteellisesti perusteltu ja että se on joka tapauksessa ilmeisen virheellinen. Vaikka virheitä ja perustelujen puuttumista, jotka se mainitsi nyt käsiteltävän kanteen neljässä ensimmäisessä kanneperusteessa, ei nimittäin voitaisi erikseen tarkasteltuina pitää ilmeisinä, ne johtivat sen mukaan yhdessä tarkasteltuina iloperidonin aiheuttamien riskien yliarviointiin ja sen kiistattomien hyötyjen (eli vähäisen akatisian ja uusiutumisen vähenemisen) aliarviointiin ja näin ollen epäsuotuisan hyöty-riskisuhteen toteamiseen. Kantaja väittää komitean unohtaneen näiden hyötyjen lisäksi sen, että skitsofrenia on vakava sairaus ja että sitä sairastavilla potilailla on merkittäviä täyttämättä jääneitä tarpeita.
Komissio vaatii kanneperusteen hylkäämistä.
On todettava, että nyt käsiteltävällä kanneperusteella kantaja ei lisää sisällöllisesti mitään uutta neljässä ensimmäisessä kanneperusteessa esittämiinsä väitteisiin. Kantaja nimittäin väittää ainoastaan, että komitea näyttää unohtaneen skitsofrenian vakavuuden, merkittävät täyttämättä jääneet tarpeet ja iloperidonin hyödyt tämän sairauden oireiden hoidossa (eli vähäisen akatisian ja uusiutumisen merkittävän vähenemisen). Se päättelee tästä, että kyseisten tekijöiden perusteella komitean olisi pitänyt suositella kyseisen lääkkeen myyntiluvan hyväksymistä.
Tältä osin on muistutettava, että lääkkeen markkinoille saattamisen hyväksymistä tai hylkäämistä koskevassa päätöksessä on nojauduttava kyseisen lääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon perusteelliseen tarkasteluun, jonka on lähtökohtaisesti perustuttava sen todennäköisten vaikutusten puolueettomaan arviointiin myyntiluvan hakijoiden esittämiin tieteellisiin tietoihin nähden. On nimittäin kiistatonta, että kansanterveyteen liittyville pakottaville syille on annettava ensisijaisen tärkeä merkitys (ks. erityisesti edellä 45 ja 46 kohta).
Vaikka käsiteltävän asian tapauksessa on tosin selvää, että skitsofrenian oireisiin nykyisin saatavilla olevat lääkehoidot eivät edelleenkään ole riittäviä, se ei voi johtaa siihen, että elimet, jotka vastaavat niille jätettyjen myyntilupahakemusten tutkimisesta, soveltavat kyseessä olevan lääkkeen hyöty-riskisuhdetta tutkiessaan lievempiä vaatimuksia niiden muuttujien osalta, jotka on otettava huomioon kyseisen lääkkeen turvallisuuden arvioinnissa.
Edellä esitetyn perusteella viides kanneperuste ja näin ollen kanne kokonaisuudessaan on hylättävä.
Oikeudenkäyntikulut
Työjärjestyksen 134 artiklan 1 kohdan mukaan asianosainen, joka häviää asian, velvoitetaan korvaamaan oikeudenkäyntikulut, jos vastapuoli on sitä vaatinut. Koska kantaja on hävinnyt asian ja komissio on vaatinut oikeudenkäyntikulujensa korvaamista, kantaja on velvoitettava korvaamaan komission oikeudenkäyntikulut.

Näillä perusteilla
UNIONIN YLEINEN TUOMIOISTUIN (kuudes jaosto)
on ratkaissut asian seuraavasti:

1)
Kanne hylätään.

2)
Vanda Pharmaceuticals Ltd velvoitetaan korvaamaan oikeudenkäyntikulut.

Spielmann
Csehi
Spineanu-Matei
Julistettiin Luxemburgissa 19 päivänä joulukuuta 2019.
Kirjaaja
E. Coulon
Jaoston puheenjohtajan tehtäviä hoitava tuomari
Sisällys

Asian tausta

Oikeudenkäyntimenettely ja asianosaisten vaatimukset

Oikeudellinen arviointi

Tutkittavaksi ottaminen

Pääasia

Alustavat huomautukset tuomioistuinvalvonnan luonteesta ja ulottuvuudesta

– Huomautuksia asetuksen N:o 726/2004 mukaisen lääkkeiden myyntilupaa koskevan keskitetyn menettelyn tärkeimmistä ominaispiirteistä

– Tuomioistuinvalvonnan laajuus ja soveltamisala

Ensimmäinen kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin mahdollisesti aiheuttaman rytmihäiriöiden riskin arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen

– Perusteluvelvollisuuden noudattaminen

– Väite, jonka mukaan iloperidoniin liittyviä riskejä ei ole arvioitu QT-/QTc-ajan pitenemistä koskevien ohjeiden mukaisesti

– Väite, jonka mukaan komitean arviointikertomus ei ole lääkeviraston nykykäytännön mukainen siltä osin kuin siinä ei otettu huomioon iloperidonin markkinoille saattamisen jälkeen saatuja myönteisiä kokemuksia

– Väite, jonka mukaan 30.10.2017 kokoontuneen tilapäisen asiantuntijaryhmän tekemät huomiot vaikuttivat komiteaan epäasianmukaisesti

Toinen kanneperuste, jonka mukaan iloperidonille esitettyjen riskien minimointitoimien arviointia ei ole perusteltu, siinä on ilmeinen arviointivirhe ja se on SEU 5 artiklan 1 ja 4 kohdassa määrätyn suhteellisuusperiaatteen ja yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen

– Väite, jonka mukaan riskien minimointitoimien arviointia ei ole perusteltu ja siinä on ilmeisiä arviointivirheitä

– Suhteellisuusperiaatteen loukkaamista koskeva väite

– Yhdenvertaisen kohtelun periaatteen loukkaamista koskeva väite

Kolmas kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin hitaan vaikutuksen seurauksia koskevaa arviointia ei ole perusteltu, ja se on SEU 5 artiklan 1 ja 4 kohdassa määrätyn suhteellisuusperiaatteen vastainen

Neljäs kanneperuste, jonka mukaan velvollisuus yksilöidä ihmisryhmä, jonka osalta iloperidoni toimisi muita tuotteita paremmin, on annetun toimivallan periaatteen ja suhteellisuusperiaatteen (joista määrätään SEU 5 artiklan 1–3 kohdassa), asetuksen N:o 726/2004 12 artiklan ja 81 artiklan 2 kohdan sekä yhdenvertaisen kohtelun periaatteen vastainen

Viides kanneperuste, jonka mukaan iloperidonin hyöty-riskisuhteesta tehty kokonaisarviointi on puutteellisesti perusteltu, ja se on joka tapauksessa ilmeisen virheellinen

Oikeudenkäyntikulut
(
*1
)	Oikeudenkäyntikieli: englanti.