CELEX: 62018TJ0211
Zdravila za uporabo v humani medicini
Vloga za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom Fanaptum
iloperidon
Zavrnilni sklep Komisije
Uredba (ES) št. 726/2004
Znanstveno vrednotenje tveganj in koristi zdravila
Obveznost obrazložitve
Očitna napaka pri presoji
Sorazmernost
Enako obravnavanje

Dejansko stanje
Tožeča stranka, družba Vanda Pharmaceuticals Ltd, je v Združenih državah imetnica dovoljenja za promet (v nadaljevanju: DZP) za zdravilo Fanaptum, ki vsebuje učinkovino iloperidon (v nadaljevanju: iloperidon).
Zdravilo Fanaptum, ki je namenjeno zdravljenju simptomov shizofrenije pri odraslih, ima profil, ki ustreza tako imenovanemu antipsihotiku „druge generacije“. Trži se od leta 2010 v Združenih državah ter od leta 2012 v Izraelu in Mehiki.
Tožeča stranka je 4. decembra 2015 na podlagi člena 4 Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano in veterinarsko uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 34, str. 229), kakor je bila spremenjena, Evropski agenciji za zdravila (EMA) predložila vlogo za pridobitev DZP z zdravilom Fanaptum.
Ta vloga, predložena v skladu s členom 3(2)(a) Uredbe 726/2004, je bila podprta z dokumentacijo, sestavljeno iz administrativnih podatkov, izčrpnih podatkov o kakovosti, kliničnih in nekliničnih podatkov, ki so temeljili na lastnih preskusih in študijah tožeče stranke, ter iz navedbe strokovne literature, s katero so bili nadomeščeni in na katero so bili oprti določeni preskusi ali študije.
EMA je 5. maja 2017 ustanovila znanstveno svetovalno skupino, odgovorno za obravnavo vprašanj, ki jih je izpostavil Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (v nadaljevanju: CHMP). V tem okviru je tožeča stranka razposlala informativni dokument in izvedla predstavitev.
Tožeča stranka je 17. maja 2017 pred CHMP podala ustna pojasnila. Nerešena vprašanja je obdelala z uporabo predstavitve.
CHMP je 20. julija 2017 izdal negativno mnenje in sprejel poročilo o oceni, s katerima je priporočil zavrnitev DZP za zdravilo Fanaptum.
Tožeča stranka je 27. julija 2017 od EMA zahtevala, naj ponovno pregleda negativno mnenje CHMP z dne 20. julija 2017. Tožeča stranka je 26. septembra 2017 predložila podrobne razloge v podporo tej zahtevi za ponovni pregled.
30. oktobra 2017 je bila ustanovljena še ena znanstvena svetovalna skupina, da bi obravnavala vprašanja, ki jih je CHMP izpostavil v postopku ponovnega pregleda v zvezi z iloperidonom. V tem okviru je tožeča stranka izvedla predstavitev.
5. novembra 2017 je bilo vsem članom CHMP razposlano zadnje skupno poročilo o oceni. Tožeča stranka je 6. novembra 2017 prejela „posodobljeno skupno poročilo soporočevalcev o oceni v zvezi z razlogi, navedenimi v podporo postopku ponovnega pregleda“ z dne 11. oktobra 2017.
Tožeča stranka je 6. novembra 2017 prejela zapisnik sestanka znanstvene svetovalne skupine iz oktobra 2017. Svoje pripombe k temu zapisniku je predložila istega dne.
Tožeča stranka je 7. novembra 2017 pred CHMP podala ustna pojasnila.
Na tej obravnavi sta CHMP in tožeča stranka preučili podrobne razloge za ponovni pregled. Tožeča stranka je svojo zahtevo za ponovni pregled pojasnila z uporabo predstavitve.
Tožeči stranki sta bila 9. novembra 2017 poslana dokument z naslovom „Znanstveni zaključki in podlaga za zavrnitev“, ki je vseboval mnenje agencije EMA, ki ga je pripravil CHMP (v nadaljevanju: mnenje CHMP), ter znanstveno poročilo o oceni CHMP (v nadaljevanju: poročilo o oceni CHMP).
Evropska Komisija je 15. januarja 2018 sprejela Izvedbeni sklep C(2018) 252 final o zavrnitvi DZP z zdravilom za humano uporabo „Fanaptum – iloperidon“ v skladu z Uredbo št. 726/2004 (v nadaljevanju: Izvedbeni sklep), ki je bil tožeči stranki vročen 16. januarja 2018.
V Prilogi I k Izvedbenemu sklepu, ki je naslovljena „Znanstveni zaključki in podlaga za zavrnitev, ki jih je predstavila EMA“ in ki ustreza mnenju CHMP, je zlasti navedeno:
„z upoštevanjem vseh razpoložljivih nekliničnih in kliničnih podatkov (vključno s temeljito študijo intervala QTc, celotnim kliničnim programom ter tudi s primeri s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja), ima iloperidon znaten in od izpostavljenosti odvisen aritmogeni potencial. Velja, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja v tem posebnem primeru ne bi ustrezno odpravili ugotovljenega tveganja. Zato varnost iloperidona ni bila zadostno dokazana;
iloperidon je bil poleg tega zgolj zmerno učinkovit. Izkazalo se je tudi, da ima zapoznel začetek delovanja, kar je pri zdravljenju akutnega poslabšanja shizofrenije pomemben pomislek. Posledično ob upoštevanju celotnega varnostnega profila in profila učinkovitosti iloperidona ni mogoče določiti populacije bolnikov, pri kateri bi veljalo, da koristi zdravljenja odtehtajo glavne pomisleke o varnosti;
[zato] se šteje na podlagi zgoraj navedenega razmerje med tveganji in koristmi iloperidona za negativno.“

Postopek in predlogi strank
Tožeča stranka je 26. marca 2018 v sodnem tajništvu Splošnega sodišča vložila to tožbo.
Tožeča stranka je 4. maja 2018 v sodnem tajništvu Splošnega sodišča v skladu s členom 66 Poslovnika Splošnega sodišča vložila obrazložen predlog, naj se nekateri podatki iz prilog k tožbi ne navedejo v dokumentih, ki se nanašajo na obravnavano zadevo in bi lahko bili dostopni javnosti. Ob upoštevanju pojasnil tožeče stranke je bilo odločeno, da se temu predlogu ugodi.
Komisija je 13. julija 2018 v sodnem tajništvu Splošnega sodišča vložila odgovor na tožbo.
Replika je bila v sodnem tajništvu Splošnega sodišča vložena 18. septembra 2018.
Komisija je 30. oktobra 2018 v sodnem tajništvu Splošnega sodišča vložila dupliko, nato pa je bil pisni del postopka končan.
Tožeča stranka je 27. novembra 2018 v sodnem tajništvu Splošnega sodišča na podlagi člena 106(2) Poslovnika vložila predlog, naj se opravi obravnava.
Na predlog sodnika poročevalca je Splošno sodišče (šesti senat) začelo ustni postopek in v okviru ukrepov procesnega vodstva iz člena 89 Poslovnika strankama postavilo vprašanje za pisni odgovor. Stranki sta se na te ukrepe odzvali v za to določenem roku.
Stranki sta podali navedbe in odgovorili na vprašanja, ki jih je postavilo Splošno sodišče, na obravnavi 8. julija 2019.
Tožeča stranka Splošnemu sodišču predlaga, naj:
–        ugotovi, da je tožba dopustna;
–        razglasi ničnost, prvič, Izvedbenega sklepa ter, drugič, mnenja in poročila o oceni CHMP z dne 9. novembra 2017;
–        podredno, razglasi ničnost samo Izvedbenega sklepa;
–        Komisiji naloži plačilo stroškov.
Komisija Splošnemu sodišču predlaga, naj:
–        tožbo zavrže kot delno nedopustno in vsekakor zavrne kot neutemeljeno;
–        tožeči stranki naloži plačilo stroškov.

Pravo

Dopustnost
Komisija se sklicuje na nedopustnost te ničnostne tožbe, ker je usmerjena zoper mnenje in poročilo o oceni CHMP. Navaja, da sta ta akta v skladu z ustaljeno sodno prakso sicer sestavna dela Izvedbenega sklepa, vendar je še zmeraj upoštevno dejstvo, da gre za pripravljalna ukrepa za ta sklep. V dupliki Komisija natančneje navaja, da tožeča stranka, kot se zdi, v repliki sicer trdi, da nikoli ni imela namena ločeno predlagati razglasitev ničnosti mnenja in poročila o oceni CHMP, vendar tak namen ni jasno razviden iz predlogov, predstavljenih v tožbi.
Tožeča stranka opozarja, da Komisija ne izpodbija dopustnosti te tožbe v delu, v katerem je usmerjena zoper Izvedbeni sklep. Poleg tega meni, da – v nasprotju s tem, na kar namiguje Komisija – ne trdi, da morata biti mnenje in poročilo o oceni CHMP „predmet ločene in samostojne ničnostne tožbe“. Ker sta v skladu s sodno prakso mnenje in poročilo o oceni CHMP sestavna dela Izvedbenega sklepa, naj bi bil izpodbijani akt sestavljen iz teh treh aktov.
V skladu z ustaljeno sodno prakso so izpodbojni akti na podlagi člena 263 PDEU le ukrepi, ki dokončno določajo stališče institucije ob koncu upravnega postopka, razen „vmesnih ukrepov, katerih cilj je priprava končne odločbe“ (sodba z dne 11. novembra 1981, IBM/Komisija, 60/81, EU:C:1981:264, točka 10; glej tudi sodbi z dne 26. januarja 2010, Internationaler Hilfsfonds/Komisija, C‑362/08 P, EU:C:2010:40, točka 52 in navedena sodna praksa, in z dne 15. marca 2017, Stichting Woonpunt in drugi/Komisija, C‑415/15 P, EU:C:2017:216, točka 44 in navedena sodna praksa).
Iz sodne prakse tudi izhaja, da v okviru postopka pregleda vloge za pridobitev DZP končno znanstveno mnenje – v obravnavanem primeru mnenje CHMP – pomeni vmesni ukrep, katerega cilj je priprava odločbe, s katero bo odločeno o tej vlogi.  Gre za pripravljalni akt, ki ne določa dokončno stališča Komisije in ki torej ni izpodbojni akt v smislu sodne prakse, navedene zgoraj v točki 29 (glej v tem smislu sodbo z dne 18. decembra 2003, Olivieri/Komisija in EMEA, T‑326/99, EU:T:2003:351, točka 53).
Ti preudarki se
mutatis mutandis
uporabljajo za poročilo o oceni CHMP, ki je sámo del mnenja CHMP. Mnenja ali poročila o oceni CHMP ni mogoče šteti za dokončni akt, ker je njun edini namen pripraviti osnutek odločitve Komisije v skladu s členom 10(1) Uredbe št. 726/2004 in končno odločbo Komisije, ki mora biti sprejeta na podlagi člena 10(2) Uredbe št. 726/2004.
Poleg tega iz sodne prakse izhaja, da če ukrep ali odločba zgolj in izključno potrjuje mnenje EMA, je vsebina tega mnenja, tako kot tudi vsebina poročila o oceni, na katerem navedeno mnenje temelji, sestavni del obrazložitve te odločbe, zlasti glede znanstvenega vrednotenja zadevnega zdravila (sodba z dne 11. junija 2015, Laboratoires CTRS/Komisija, T‑452/14, neobjavljena, EU:T:2015:373, točka 60; glej v tem smislu tudi sodbo z dne 18. decembra 2003, Olivieri/Komisija in EMEA, T‑326/99, EU:T:2003:351, točka 55).
Torej niti mnenje CHMP niti njegovo poročilo o oceni, ki sta vključeni v Izvedbeni sklep, ne moreta biti predmet ločene in samostojne ničnostne tožbe. Predlog za razglasitev ničnosti mnenja in poročila CHMP namreč nima samostojne vsebine in je v bistvu združen s predlogom za razglasitev ničnosti, usmerjenim zoper Izvedbeni sklep.
Torej je treba, čeprav je tožeča stranka na obravnavi navedla, da s to tožbo ni imela namena „ločeno“ predlagati razglasitev ničnosti mnenja in poročila o oceni CHMP, ničnostno tožbo razglasiti za nedopustno v delu, v katerem je usmerjena zoper mnenje in poročilo o oceni CHMP. Nasprotno pa je obravnavana tožba dopustna v delu, v katerem je usmerjena zoper Izvedbeni sklep (v nadaljevanju: izpodbijani sklep).
Glede na navedeno bo treba pri presoji obrazložitve in utemeljenosti izpodbijanega sklepa upoštevati mnenje in poročilo o oceni CHMP. Ker ta sklep zgolj in izključno potrjuje mnenje EMA, je vsebina tega mnenja, tako kot tudi vsebina poročila o oceni, na katerem navedeno mnenje temelji, sestavni del obrazložitve tega sklepa, zlasti glede znanstvenega vrednotenja zadevnega zdravila.
Glede pravilne različice poročila o oceni, ki jo je treba upoštevati, kar je vprašanje, ki je predmet razprave med strankama, gre seveda za poročilo CHMP z dne 9. novembra 2017.
Ker je treba, kot je navedeno v uvodni izjavi 23 Uredbe št. 726/2004, „[i]zključno odgovornost za pripravo mnenj [EMA] o vseh vprašanjih glede zdravil za humano uporabo […] podeliti [CHMP]“, in ne različnim članom tega odbora, namreč načeloma ni mogoče upoštevati „posodobljenega skupnega poročila soporočevalcev o oceni v zvezi z razlogi, navedenimi v podporo postopku ponovnega pregleda“ z dne 11. oktobra 2017, ki je bilo, kot trdi tožeča stranka, 5. novembra 2017 razposlano vsem članom CHMP kot „zadnje poročilo o oceni“.
Kot je pravilno poudarila Komisija, je to poročilo dokument, v katerem so predstavljena stališča soporočevalcev in ki je bilo pripravljeno za lažjo znanstveno razpravo s tožečo stranko in znotraj kolegijskega organa CHMP. Ta dokument nikakor ne izraža dokončnih mnenj CHMP, ker se ta odbor opredeljuje z znanstvenimi mnenji ali priporočili, sprejetimi soglasno ali z absolutno večino njegovih članov.
Toda čeprav je treba vmesna poročila o oceni, pripravljena v okviru postopka vrednotenja, med katerimi so dokumenti, ki jih pripravijo soporočevalci, kot je v obravnavnem primeru „posodobljeno skupno poročilo o oceni“ z dne 11. oktobra 2017, ki je bilo pripravljeno v postopku ponovnega pregleda, razlikovati od končnega poročila o oceni CHMP, ni mogoče že na začetku izključiti možnosti, da ti vmesni dokumenti Splošnemu sodišču zagotovijo pojasnila glede določenih vidikov. Te dokumente je zlasti mogoče upoštevati pri ugotavljanju, ali so znanstveni zaključki, ki jih CHMP dokončno sprejme v postopku pregleda vloge za pridobitev DZP, na katerega se nanaša ta zadeva, neobrazloženi ali vsebujejo očitne napake pri presoji.

Utemeljenost
Tožeča stranka v utemeljitev tožbe navaja pet tožbenih razlogov. Prvi tožbeni razlog se nanaša na to, da ocena tveganj aritmije, ki naj bi jih lahko povzročal iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji in pomeni kršitev načela enakega obravnavanja. Drugi tožbeni razlog se nanaša na to, da ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja, predlaganih za iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji ter pomeni kršitev načela sorazmernosti, določenega v členu 5(1) in (4) PEU, in načela enakega obravnavanja. Tretji tožbeni razlog se nanaša na to, da ocena posledic zapoznelega začetka delovanja iloperidona ni obrazložena in pomeni kršitev načela sorazmernosti. Četrti tožbeni razlog se nanaša na to, da obveznost določiti populacijo, za katero bi iloperidon zagotavljal boljše rezultate kot drugi izdelki, pomeni kršitev načel prenosa pristojnosti in sorazmernosti (določenih v členu 5, od (1) do (3), PEU), člena 12 in člena 81(2) Uredbe št. 726/2004 ter načela enakega obravnavanja. Peti in zadnji tožbeni razlog se nanaša na to, da skupna ocena razmerja med tveganji in koristmi iloperidona ni zadostno obrazložena in da je vsekakor očitno napačna.

Uvodne ugotovitve glede narave in obsega sodnega nadzora
V obravnavani zadevi je očitno primerno uvodoma podati nekatere splošne ugotovitve glede, prvič, centraliziranega postopka pridobitve DZP z zdravili za uporabo v humani medicini (kot je urejen zlasti z Uredbo št. 726/2004), in drugič, narave in obsega nadzora, h kateremu je Splošno sodišče pozvano, kadar predlagatelj DZP izpodbija znanstvene zaključke, zaradi katerih so pristojni organi predlagali zavrnitev DZP.
–
Pregled glavnih značilnosti centraliziranega postopka pridobitve DZP z zdravili, kot je urejen z Uredbo št. 726/2004
Iz obrazložitve Uredbe št. 726/2004 (glej zlasti uvodno izjavo 19) izhaja, da centralizirani postopek pridobitve dovoljenj za zdravila, ki ga določa ta uredba, temelji na znanstvenem postopku vrednotenja, ki ga izvede EMA glede kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravil ter za to uporabi najvišje možne standarde. Eden od glavnih ciljev sistema pridobivanja dovoljenj, ki ga določa ta zakonodaja, je namreč zagotoviti, da bolniki ne prejemajo zdravil z negativnim razmerjem med tveganji in koristmi. V zvezi s tem člen 6(1) Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 27, str. 69), kakor je bila spremenjena z Direktivo 2012/26/EU Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. oktobra 2012 o spremembi Direktive 2001/83/ES, glede farmakovigilance (UL 2012, L 299, str. 1), določa, da je „[z]dravilo […] lahko v državi članici dano na trg samo na podlagi dovoljenja za promet, ki ga pristojni organi navedene države članice izdajo v skladu s to direktivo ali ki je bilo izdano v skladu z Uredbo […] št. 726/2004 v povezavi z Uredbo (ES) št. 1901/2006 [Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL 2006, L 378, str. 1)]“.
Iz člena 1, točka 28a, Direktive 2001/83 v povezavi s členom 26 te direktive in iz člena 12 Uredbe št. 726/2004, razlaganega ob upoštevanju uvodne izjave 14 te uredbe, izhaja, da se DZP zavrne, če se po preverjanju upoštevnih podrobnih podatkov in dokumentov pokaže, da se razmerje med tveganji in koristmi zadevnega zdravila ne šteje za ugodno. V zvezi s tem gre za oceno pozitivnih terapevtskih učinkov zadevnega zdravila glede na tveganja, povezana z njegovo uporabo, to je glede na vsako tveganje za zdravje bolnika ali javno zdravje, ki je povezano s kakovostjo, varnostjo ali učinkovitostjo zdravila (glej člen 1, točka 28, Direktive 2001/83).
V tem okviru dokazno breme tega, da so pogoji za odobritev zdravila izpolnjeni, nosi predlagatelj, ki mora zlasti predložiti znanstvene podatke, da dokaže varnost in učinkovitost zdravila (glej v tem smislu sodbo z dne 26. novembra 2002, Artegodan in drugi/Komisija, T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 in T‑141/00, EU:T:2002:283, točki 187 in 188). V zvezi s tem člen 12(1) Uredbe št. 726/2004 izrecno določa, da se DZP zavrne, če se po preverjanju podrobnih podatkov in dokumentov, predloženih v skladu s členom 6 te uredbe, pokaže, da predlagatelj ni pravilno ali zadostno dokazal kakovosti, varnosti ali učinkovitosti zdravila za uporabo v humani medicini. Drugače povedano, organ, odgovoren za pregled DZP, ni dolžan dokazati, da izdelek ni varen, temveč je predlagatelj DZP dolžan dokazati, da ima zadevno zdravilo ugodno razmerje med tveganji in koristmi.
Poleg tega je treba odločitev o izdaji oziroma neizdaji DZP, ki mora temeljiti na visokem standardu varovanja javnega zdravja, sprejeti zgolj ob upoštevanju meril varnosti in učinkovitosti, ki izhajajo iz določb prava Evropske unije, ki se uporabljajo. Čeprav možnost, da se predlagatelj DZP opre na podatke iz časa pred začetkom in po začetku trženja, ki se nanašajo na tretje države, ne more biti izključena, se ni mogoče v absolutnem smislu sklicevati na okoliščino, da je bilo DZP izdano v teh državah (glej po analogiji, v zvezi s pridobivanjem statusa zdravila sirote, sodbo z dne 9. septembra 2010, Now Pharm/Komisija, T‑74/08, EU:T:2010:376, točka 57).
V zvezi s tem je pomembno poudariti, da je treba – enako kot vsebinske pogoje za začasni preklic ali odvzem DZP – pogoje za izdajo DZP razlagati v skladu s splošnim načelom, ki izhaja iz sodne prakse, da je treba varovanju javnega zdravja nesporno priznati večji pomen kot ekonomskim razlogom (glej sodbo z dne 19. aprila 2012, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, točka 99 in navedena sodna praksa). Poleg tega je na podlagi previdnostnega načela, ki je splošno načelo prava Unije, Komisiji med drugim dovoljeno, da se omeji na ugotovitev, da obstajajo zanesljivi in prepričljivi dokazi, ki dopuščajo razumen dvom o varnosti zadevnega zdravila ali tudi o obstoju ugodnega razmerja med tveganji in koristmi (glej po analogiji, v zvezi z odločbami o začasnem preklicu, odvzemu ali spremembi DZP, sodbo z dne 3. decembra 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, neobjavljena, EU:C:2015:796, točka 23 in navedena sodna praksa).
Konkretno in kot stranki soglašata, postopek vrednotenja vsake vloge za pridobitev DZP temelji na več fazah presoj in znanstvenih razprav s predlagateljem DZP. Podatke, predložene v vlogi, namreč najprej hkrati ocenita dve neodvisni skupini (skupini soporočevalcev), ki poročata o svojih prvih zaključkih in priporočilih. Ti so predmet prvega znanstvenega vrednotenja, ki ga opravi CHMP. Po tem prvem vrednotenju nato CHMP s predlagateljem začne pogovore glede splošne ocene, pri čemer poudari morebitne pomanjkljivosti v predloženih podatkih in analizi ter po potrebi uporabi eno ali več zahtev po informacijah, preden oblikuje dokončni sklep. Dokončni sklep o vlogi za pridobitev DZP se tako sprejme šele po več krogih pogovorov, v katerih je pripravljenih več vmesnih dokumentov, med katerimi so lahko poročila nekaterih poročevalcev. Ti vmesni dokumenti izražajo le, kako napreduje vrednotenje v določeni fazi. Ko je CHMP zadovoljen z vrednotenjem, ta poročila kritično preučijo strokovni pregledovalci na ravni Odbora in so spremenjena glede na rezultate razprav Odbora.
V okviru tega postopka vrednotenja je „izključna odgovornost“ za pripravo mnenj EMA o vseh vprašanjih glede zdravil za uporabo v humani medicini podeljena CHMP (glej uvodno izjavo 23 in člen 5(2) Uredbe št. 726/2004). Zato je treba dokumente, ki jih morebiti pripravijo soporočevalci – v obravnavanem primeru zlasti skupno poročilo o oceni z dne 11. oktobra 2017 (ki je bilo 5. novembra 2017 razposlano vsem članom CHMP), na katero se želi deloma sklicevati tožeča stranka – razlikovati od končnega poročila o oceni CHMP, na katerem temelji izpodbijani sklep.
–
Obseg sodnega nadzora
Pojasnila so potrebna tudi glede obsega sodnega nadzora, ki je v tem primeru predmet razprave med strankama. Tožeča stranka namreč v repliki navaja, da Komisija skuša s tem, da je predlagala pretirano ozko razlago obsega sodnega nadzora, izvajati „strategijo zamegljevanja“, katere namen je Splošno sodišče prepričati, naj ne preuči utemeljenosti navajanih tožbenih razlogov, in mu preprečiti, da bi obravnavalo več temeljnih vprašanj v zvezi z združljivostjo izpodbijanega sklepa s pravom Unije. Iz sodne prakse pa naj bi izhajalo, da sodišče Unije lahko presoja zakonitost znanstvenega vrednotenja CHMP (glej v tem smislu sodbo z dne 7. marca 2013, Acino/Komisija, T‑539/10, neobjavljena, EU:T:2013:110, točka 92 in navedena sodna praksa) ter po potrebi preveri, ali nepravilnost tega vrednotenja pomeni bistveno kršitev postopka, ki vpliva na zakonitost odločbe Komisije (glej v tem smislu sodbo z dne 26. novembra 2002, Artegodan in drugi/Komisija, T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 in T‑141/00, EU:T:2002:283, točka 197).
Glede tega je treba v skladu s sodno prakso namreč načeloma razlikovati med nadzorom, h katerega izvedbi je sodišče Unije lahko pozvano, prvič, v zvezi s formalno zakonitostjo znanstvenega mnenja CHMP, in drugič, v zvezi z izvajanjem diskrecijske pravice Komisije (glej v tem smislu sodbi z dne 7. marca 2013, Acino/Komisija, T‑539/10, neobjavljena, EU:T:2013:110, točka 92, in z dne 11. decembra 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, neobjavljena, EU:T:2014:1056, točka 33; glej v tem smislu in po analogiji tudi sodbo z dne 26. novembra 2002, Artegodan in drugi/Komisija, T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 in T‑141/00, EU:T:2002:283, točka 199).
V zvezi z izvajanjem diskrecijske pravice Komisije je treba opozoriti, da iz ustaljene sodne prakse izhaja, da se mora nadzor sodišča Unije, kadar imajo organi Unije široko diskrecijsko pravico, zlasti glede presoje zelo zapletenih znanstvenih in tehničnih dejstev za določitev narave in obsega ukrepov, ki jih ti organi sprejmejo, omejiti na preučitev, ali se pri izvajanju take pravice ni zgodila očitna napaka ali zloraba pooblastila, oziroma tudi na to, ali ti organi niso očitno prekoračili mej svoje diskrecijske pravice. V tem okviru sodišče Unije ne sme s svojo presojo znanstvenih in tehničnih dejstev nadomestiti presoje organov Unije, ki jim je Pogodba DEU edinim podelila to nalogo (glej v tem smislu sodbe z dne 21. julija 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, točka 60; z dne 30. aprila 2015, Polynt in Sitre/ECHA, T‑134/13, neobjavljena, EU:T:2015:254, točka 52, in z dne 11. maja 2017, Deza/ECHA, T‑115/15, EU:T:2017:329, točka 163).
Pojasniti je treba, da se polje proste presoje organov Unije, ki vključuje omejen sodni nadzor nad njegovim izvajanjem, ne nanaša le na naravo in obseg predpisov, ki jih je treba sprejeti, ampak delno velja tudi za ugotavljanje osnovnih podatkov. Vendar tak sodni nadzor, čeprav ima omejen obseg, zahteva, da lahko organi Unije, ki so avtorji zadevnega akta, pred sodiščem Unije izkažejo, da je bil akt sprejet z dejanskim izvajanjem njihove diskrecijske pravice, ki predpostavlja upoštevanje vseh upoštevnih podatkov in okoliščin položaja, ki ga ta akt ureja (glej sodbe z dne 8. julija 2010, Afton Chemical, C‑343/09, EU:C:2010:419, točki 33 in 34 ter navedena sodna praksa; z dne 30. aprila 2015, Polynt in Sitre/ECHA, T‑134/13, neobjavljena, EU:T:2015:254, točka 53, in z dne 11. maja 2017, Deza/ECHA, T‑115/15, EU:T:2017:329, točka 164).
Glede sodnega nadzora mnenja CHMP – in posledično tudi njegovega poročila o oceni – Splošno sodišče ne more s svojo presojo nadomestiti presoje CHMP. Sodni nadzor se namreč opravlja le nad zakonitostjo delovanja Odbora ter nad notranjo doslednostjo in obrazložitvijo njegovega mnenja. Z zadnjenavedenega vidika se pri sodnem nadzoru preverja, ali ti akti vsebujejo obrazložitev, ki omogoča presojo preudarkov, na katerih temeljijo, in ali je v navedenih aktih vzpostavljena razumljiva povezava med medicinskimi ali znanstvenimi ugotovitvami in zaključki, ki jih vsebujejo (glej v tem smislu sodbi z dne 7. marca 2013, Acino/Komisija, T‑539/10, neobjavljena, EU:T:2013:110, točka 93, in z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 99; glej v tem smislu in po analogiji tudi sodbo z dne 26. novembra 2002, Artegodan in drugi/Komisija, T‑74/00, T‑76/00, od T‑83/00 do T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 in T‑141/00, EU:T:2002:283, točka 200).
Vendar je treba ugotoviti, da se v obravnavanem primeru Komisija ni odmaknila od mnenja CHMP, saj je vsebina tega mnenja enako kot vsebina poročila o oceni, na katerem navedeno mnenje temelji, sestavni del obrazložitve te odločbe, zlasti glede znanstvenega vrednotenja zadevnega zdravila (glej točki 16 in 35 zgoraj). Komisija je tako ugotovitve, izražene v tem mnenju, sprejela kot svoje. Zato je treba ugotoviti, da je treba sodni nadzor, ki ga mora opraviti Splošno sodišče, zlasti sodni nadzor očitne napake pri presoji, opraviti nad vsemi preudarki, ki jih vsebujeta to mnenje in zgoraj omenjeno poročilo o oceni (glej v tem smislu sodbo z dne 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 98).

Prvi tožbeni razlog: ocena tveganj aritmije, ki naj bi jih lahko povzročal iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji in pomeni kršitev načela enakega obravnavanja
S prvim tožbenim razlogom tožeča stranka v bistvu trdi, da izpodbijani sklep ni obrazložen, vsebuje očitne napake pri presoji in pomeni kršitev načela enakega obravnavanja glede ocene tveganj, povezanih z aritmogenim potencialom iloperidona, ki izhaja iz podaljšanja intervala QT, to je spremembe v električni dejavnosti srca (v nadaljevanju: interval QT), ki lahko pripelje do nenormalnega srčnega ritma, ta pa je lahko v nekaterih okoliščinah življenjsko nevaren.
Na prvem mestu tožeča stranka navaja, da ocena tveganj aritmije, ki je bila izvedena v obravnavanem primeru, odstopa od veljavnih smernic, zlasti od navodil za klinično ocenjevanje podaljšanja intervala QT/QTc in proaritmogenega potenciala za neantiaritmična zdravila (
CHMP/ICH/2/
04,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhytmic drugs
;

v nadaljevanju: navodila QT), v katerih so opredeljeni upoštevni parametri za ocenjevanje tveganj, povezanih z zdravili, ki lahko povzročijo podaljšanje intervala QT. Medtem ko naj bi se oddaljil od zaključkov iz skupnega poročila o oceni z dne 11. oktobra 2017, naj CHMP zlasti na eni strani ne bi pojasnil, zakaj so se podatki in izračuni, ki jih je zagotovila tožeča stranka, šteli za neustrezne, in naj na drugi strani ne bi upošteval izkušenj, pridobljenih po začetku trženja iloperidona.
Na drugem mestu tožeča stranka meni, da ta ocena tveganj ni v skladu s sedanjo prakso EMA in zato pomeni kršitev načela enakega obravnavanja. Tožeča stranka predvsem trdi, da je CHMP v nasprotju s pristopom, uporabljenim v okviru vrednotenja drugih izdelkov, ki so prav tako namenjeni zdravljenju shizofrenije, in sicer lurasidona in cisaprida, zavrnil upoštevanje številnih podatkov iz časa po začetku trženja, ki jih je predložila, in zlasti pozitivnih izkušenj, ki so bile za iloperidon pridobljene na drugih trgih, celo ob upoštevanju visoke stopnje „nezadostnega poročanja“.
Na tretjem mestu tožeča stranka navaja, da CHMP ni navedel razlogov, iz katerih se je oddaljil od podatkov, ki jih je tožeča stranka predložila glede dveh vidikov, omenjenih zgoraj v točki 56, zato je treba zaključke CHMP šteti za nezadostno obrazložene in vsekakor za očitno napačne. V tem okviru tožeča stranka pojasnjuje, da ob neobstoju prepričljive obrazložitve lahko zgolj domneva, da sta bila razloga za zavrnilni sklep, ki je predmet obravnavane zadeve, na eni strani nepodprta trditev znanstvene svetovalne skupine iz oktobra 2017, ki je temeljila na osebnem mnenju enega od njenih članov in v skladu s katero je iloperidon povzročil „zelo visoko“ število nenadnih in nepričakovanih smrti, ter na drugi strani to, da je v tej skupini sodeloval strokovnjak, ki je opravljal funkcijo svetovalca za izdelek, ki je konkuriral iloperidonu.
Komisija predlaga, naj se prvi tožbeni razlog zavrne, ker se po njenem mnenju z njim bolj navaja nestrinjanje z znanstvenimi zaključki, na katerih temelji izpodbijani sklep, kot pa uveljavlja neobstoj obrazložitve.
–
Spoštovanje obveznosti obrazložitve
V skladu z ustaljeno sodno prakso mora biti obrazložitev, ki se zahteva s členom 296, drugi odstavek, PDEU, prilagojena naravi zadevnega akta ter mora jasno in nedvoumno izražati razlogovanje institucije, ki je akt izdala, tako da se lahko zainteresirane osebe seznanijo z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da lahko pristojno sodišče opravi nadzor. Obveznost obrazložitve je treba presojati glede na okoliščine posameznega primera, zlasti glede na vsebino akta, naravo podanih razlogov in interes za pojasnitev, ki ga lahko imajo naslovniki ali druge osebe, na katere se ta akt neposredno in posamično nanaša. V obrazložitvi ni treba podrobno navesti vseh upoštevnih dejanskih in pravnih okoliščin, ker je treba vprašanje, ali obrazložitev akta izpolnjuje zahteve iz člena 296 PDEU, presojati ne le glede na njeno besedilo, ampak tudi glede na okvir in vsa pravna pravila, ki urejajo zadevno področje (glej sodbi z dne 2. aprila 1998, Komisija/Sytraval in Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, točka 63 in navedena sodna praksa, in z dne 28. marca 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, točka 122 in navedena sodna praksa).
Natančneje, v zvezi z odločbami, s katerimi je odločeno o DZP, člen 81(1) Uredbe št. 726/2004, v skladu s katerim morajo biti v vsaki odločbi o dodelitvi, zavrnitvi, spremembi, začasnem preklicu ali umiku dovoljenja za promet natančno navedeni razlogi, na katerih temelji, le izrecno opozarja na splošno obveznost obrazložitve iz člena 296, drugi odstavek, PDEU (glej v tem smislu sodbo z dne 10. aprila 2014, Acino/Komisija, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, točki 121 in 122).
V obravnavanem primeru je bilo o zavrnitvi izdaje spornega DZP odločeno na podlagi poročila o oceni CHMP in mnenja CHMP (pri čemer je to mnenje ponovljeno v Prilogi I k izpodbijanemu sklepu pod naslovom „Znanstveni zaključki in podlaga za zavrnitev, ki jih je predstavila EMA“), ki sta, kot je bilo opozorjeno v zgoraj navedenih uvodnih preudarkih (glej točko 32 zgoraj), sestavna dela tega sklepa.
Iz teh aktov pa izhaja, da so bili jasno predstavljeni znanstveni razlogi, kot so obravnavani na več deset straneh in zaradi katerih je bilo ugotovljeno, da iloperidon zlasti zaradi njegovega aritmogenega potenciala vključuje tveganja za varnost bolnikov. CHMP je v svojem poročilu o oceni med drugim zaključil, da je iz podatkov, ki so mu bili predloženi, razvidno, da kljub predlaganim ukrepom za zmanjševanje tveganja to zdravilo povzroči podaljšanje intervala QT, ki je lahko v nekaterih okoliščinah za bolnika usodno.
V mnenju CHMP pa je med razlogi za zavrnitev DZP navedeno:
„z upoštevanjem vseh razpoložljivih nekliničnih in kliničnih podatkov (vključno s temeljito študijo intervala QTc, celotnim kliničnim programo[m] ter tudi s primeri s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja), ima iloperidon znaten in od izpostavljenosti odvisen aritmogeni potencial. Velja, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja v tem posebnem primeru ne bi ustrezno odpravili ugotovljenega tveganja. Zato varnost iloperidona ni bila zadostno dokazana“.
Splošneje so v mnenju in poročilu o oceni CHMP natančno navedeni razlogi, na katerih temelji izpodbijani sklep. Zlasti ta akta jasno in nedvoumno izražata razlogovanje institucije, ki je akt izdala, tako da se lahko tožeča stranka seznani z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da lahko Splošno sodišče opravi nadzor. Poleg tega je treba ugotoviti, da je bilo v obravnavanem primeru vprašanje aritmogenega potenciala iloperidona v središču pomislekov, ki jih je CHMP izrazil glede varnosti te snovi, tako v njegovem prvem mnenju z dne 20. julija 2017 kot v njegovem končnem poročilu o oceni z dne 9. novembra 2017 (ki je bilo pripravljeno v postopku ponovnega pregleda na podlagi zahteve tožeče stranke). CHMP je med drugim menil, da kljub predlaganim ukrepom za zmanjševanje tveganja, vključno s tistimi, ki so bili predstavljeni v fazi ponovnega pregleda vloge za pridobitev DZP, tveganje za podaljšanje intervala QT ostaja precejšnje. CHMP je zlasti izrazil pomislek glede tega, da navedeno snov v telesu razgradijo jetrni encimi, katerih delovanje je lahko pri nekaterih bolnikih ali zaradi jemanja drugih zdravil zmanjšano. Ker je bilo presojeno, da je pomembnost tega tveganja večja od pričakovane koristi, je CHMP potrdil svoje negativno mnenje glede DZP z iloperidonom.
Zato je treba ugotoviti, da mnenje in poročilo o oceni CHMP, na katerih temelji izpodbijani sklep, nista neobrazloženi, ker sta omogočili, da se tožeča stranka seznani z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da Splošno sodišče opravi nadzor.
Razvidno je torej, da tožeča stranka s svojimi trditvami v resnici želi opozoriti na dejstvo,  da so znanstveni zaključki, ki jih je sprejel CHMP, očitno napačni in da pomenijo kršitev načela enakega obravnavanja.
Različne očitke tožeče stranke je treba preučiti z vidika teh uvodnih pojasnil.
–
Trditev, da ocena tveganj, ki jih vključuje iloperidon, ni v skladu s smernicami v zvezi s podaljšanjem intervala QT/QTc
Tožeča stranka trdi, da CHMP pri ocenjevanju varnosti iloperidona ni upošteval smernic, ki se uporabljajo, in, natančneje, navodil QT.
Uvodoma je treba navesti, da je mogoče, da morajo organi, ki so med drugim odgovorni za obravnavo vlog za pridobitev DZP, med katerimi je EMA, pripraviti navodila, ki niso namenjena le usmerjanju te obravnave, ampak tudi temu, da so zaradi preglednosti in predvidljivosti predlagatelji seznanjeni s parametri, ki bodo upoštevani za oceno znanstvenih in tehničnih podatkov, ki jih morajo predložiti v podporo svoji vlogi.
Čeprav ta „navodila“ ali „smernice“ niso pravno zavezujoči, se v določeni meri lahko upoštevajo pri presoji razmerja med tveganji in koristmi zdravila kot dodatni elementi (glej po analogiji sodbo z dne 16. oktobra 2003, AstraZeneca, C‑223/01, EU:C:2003:546, točka 28). To zlasti velja, kadar gre tako kot v obravnavani zadevi za tehnično ali znanstveno kompleksna vprašanja.
Glede navodil QT, ki so predmet ravno te zadeve, je razlog za njihov obstoj ugotovitev, na katero je opozorjeno v uvodu teh navodil in v skladu s katero imajo nekatera zdravila ta neželeni učinek, da zakasnijo repolarizacijo srca – ta pojav je mogoče izmeriti kot podaljšanje tega, kar se običajno imenuje interval QT na površinskem elektrokardiogramu (v nadaljevanju: EKG) – in nazadnje ustvarijo okoliščine, ki lahko pripeljejo do nastopa nenadne smrti.
V obravnavanem primeru se ne izpodbija, da aritmogeni potencial snovi, ki se lahko pokaže zaradi znatnega podaljšanja intervala QT/QTc, nedvomno pomeni resno tveganje, ki mu je treba pripisati poseben pomen pri vrednotenju zdravil pred začetkom njihovega trženja. V točki 5.1 navodil QT je v tem smislu pojasnjeno, da bi „[z]natno podaljšanje intervala QT/QTc z evidentiranimi aritmijami ali brez njih […] lahko utemeljevalo neodobritev zdravila ali ustavitev njegovega kliničnega razvoja, zlasti če zdravilo nima nobene jasne prednosti v primerjavi z drugim razpoložljivim zdravljenjem in če se zdi, da to zdravljenje ustreza večini bolnikov“.
V obravnavanem primeru želi tožeča stranka s svojimi trditvami v bistvu grajati neupoštevanje navodil QT v zvezi s tremi vidiki, in sicer opredelitvijo najslabšega možnega scenarija, upoštevanjem upoštevnih podatkov in pragovi, ki jih je treba uporabiti v okviru ocenjevanja varnosti zdravil.
Na prvem mestu, glede upoštevanja „najslabšega možnega scenarija“ (
worst case scenario
) v obravnavanem primeru je v navodilih QT med drugim pojasnjeno, da „je ‚najslabši možni scenarij‘ pomembno opredeliti v okviru ocene tveganj pri zdravilih, ki so pokazala učinke na interval QT/QTc (to je interval QT/QTc, izmerjen pri ciljni populaciji bolnikov v trenutku največjega učinka zdravila in v okoliščinah najvišjih krvnih ravni, ki so lahko dosežene med zdravljenjem)“.
CHMP pa z ugotovitvijo, da se  najslabši možni scenarij  v okviru ocene tveganj iloperidona  nanaša na bolnike, ki so jim bila predpisana tudi zdravila, ki blago ovirajo glavne presnovne poti iloperidona, ni storil očitne napake pri presoji. Kot je Komisija pojasnila v svojih pisanjih, je sprejeto, da se aritmogeni potencial iloperidona povečuje z višino koncentracije te snovi v krvi. Drugače povedano, nižja kot je hitrost presnove iloperidona, višja je izpostavljenost bolnika tej snovi in večje je torej nastalo tveganje.
V nasprotju s tem, kar navaja tožeča stranka, se CHMP za to, da je prišel do tega zaključka, ni omejil na teoretično sklepanje, temveč je upošteval vse podatke, s katerimi je bil seznanjen, ter zlasti klinične in neklinične znanstvene podatke, ki so mu bili predloženi (glej točke od 81 do 88 spodaj).
Poleg tega in vsekakor  je v obravnavanem primeru razvidno – čeprav je opredelitev najslabšega možnega scenarija v skladu z navodili QT do neke mere pomembna pri ocenjevanju tveganj, obstoječih pri zdravilih, ki povzročijo podaljšanje intervala QT – da je CHMP zaključil, da je razmerje med tveganji in koristmi iloperidona negativno ne glede na preučevano populacijo, ker je z znanstvenega vidika težavno vnaprej opredeliti populacijo, pri kateri je presnova iloperidona zmanjšana.
Ko je bila Komisija na obravnavi pozvana k zagotovitvi pojasnil glede pomena in obsega opredelitve „najslabšega možnega scenarija“, je tako pojasnila – ne da bi ji glede tega kdo oporekal – da je posebej težavno, če ne nemogoče, vnaprej opredeliti dejavnike, ki zavirajo presnovo iloperidona, ker so tako številni in nepredvidljivi. Zlasti je navedla, da lahko sočasna uporaba pogostih ali razširjenih potrošniških izdelkov (kot so kamilica, sladki koren ali tudi vitamin D) upočasni presnovo iloperidona – in tako zadevne osebe izpostavi tveganjem, ki jih ta snov vključuje v zvezi s srcem – tudi pri bolnikih, ki so glede na svoj genetski profil načeloma zmožni hitro presnavljati to snov.
Iz tega izhaja, da ne le pri opredelitvi podpopulacije, za katero bi bilo tveganje, ki je povezano z iloperidonom, večje, ni bila storjena očitna napaka pri presoji, temveč je poleg tega in vsekakor CHMP ugotovil, da navedeno tveganje obstaja neodvisno od populacije ali predvidenega scenarija.
Na drugem mestu, glede elementov, ki jih je CHMP upošteval, da je prišel do zaključka o aritmogenem potencialu iloperidona, so te elemente tvorili, kot je navedeno v mnenju CHMP, štirje viri podatkov. CHMP se je namreč skliceval na „vse[…] razpoložljiv[e] nekliničn[e] in kliničn[e] podatk[e] (vključno s temeljito študijo intervala QTc, celotnim kliničnim programo[m] ter tudi s primeri s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja)“.
Najprej, v zvezi s predkliničnimi podatki je CHMP navedel:
„Iloperidon in presnovek P88 kažeta višjo afiniteto do kanala hERG kot druga antipsihotična zdravila in od koncentracije odvisno podaljšanje akcijskega potenciala pri Purkynějevih vlaknih pri psih. Čeprav pri študijah na psih ni bilo opaženih učinkov na EKG, se za iloperidon šteje, da vključuje velika tveganja za pojav
torsades de pointes
, kar pomeni pomembno tveganje za varnost bolnikov.“
Dalje, glede temeljite študije intervala QTc je v poročilu o oceni CHMP pojasnjeno:
„Za temeljito študijo 2328, namenjeno intervalu QTc, se šteje, da je pokazala obstoj znatnega podaljšanja intervala QT. Bolniki so bili naključno izbrani za prejemanje iloperidona (ILO) 8 mg dvakrat na dan, ILO 12 mg dvakrat na dan (največji priporočeni terapevtski odmerek), ILO 24 mg enkrat na dan, ziprasidona 80 mg dvakrat na dan (pozitivna kontrola) oziroma kvetiapina 375 mg dvakrat na dan (negativna kontrola) ob odsotnosti (obdobje 1) ter ob prisotnosti enojnega (obdobje 2) in dvojnega (2D 6 & 3A 4 – obdobje 3) zaviranja presnove. Okoliščina, da nobeden od udeležencev te študije ni dosegel vrednosti intervala QT ali QTc, višje od 500 ms, ni nujno spodbudna, saj je šlo za skupino udeležencev brez dejavnikov tveganja in z normalnim izhodiščnim intervalom QT, število udeležencev preskusa (približno 30 oseb na skupino) pa je bilo skromno. Opažanje, da je sedem udeležencev iz skupin, zdravljenih z iloperidonom, izkusilo spremembo vrednosti intervala QTc, večjo od 60 ms pri Tmax, dokazuje obstoj potencialnega velikega tveganja za varnost. V zvezi z isto študijo je pomembno pripomniti tudi, da se je od 94 bolnikov, ki so bili izpostavljeni iloperidonu v različnih odmerkih brez zaviranja presnove (obdobje zdravljenja 1) v sekundarni populaciji intervala QTc, pri 43 oziroma pri 2 bolnikih razvilo podaljšanje intervala QTcF, ki je znašalo več kot 30 in 60 ms.“
Poleg tega so v zvezi s celotnim kliničnim programom v poročilu o oceni CHMP navedene te ugotovitve:
„Kar zadeva klinične podatke o varnosti, varnostna skupina 1, je bilo pri 4,5 % bolnikov, zdravljenih z iloperidonom ne glede na odmerek (4–24 mg/dan), v določenem trenutku kliničnih preskušanj opaženo podaljšanje za več kot 60 ms. V skupini z ziprasidonom (160 mg/dan) je ta stopnja znašala 1,6 %.
Trije bolniki so imeli v nekem trenutku interval QTcF, daljši od 500 ms (skupina, ki je prejemala iloperidon 10–16 mg/dan). Ta rezultat ni bil opažen pri skupini z ziprasidonom, čeprav je bilo temu zdravilu izpostavljenih manj bolnikov.
[…]
V skupini z iloperidonom je bilo več smrtnih primerov kot v kateri koli drugi skupini; poleg tega bi bilo šest od teh smrtnih primerov lahko povezanih s podaljšanjem intervala QT (aritmija, nenadni srčni zastoj in nenadna smrt). Glede na to, da je bilo v programu kliničnih preskušanj iloperidonu izpostavljenih 4423 bolnikov, je pri 0,14 % vseh bolnikov prišlo do nenadne smrti ali smrti, povezane s srcem, kar pomeni, da število, potrebno za škodo (NNH), znaša 714. Drugače povedano, od 714 bolnikov, zdravljenih z iloperidonom, bo eden umrl zaradi nenadne smrti ali smrti, povezane s srcem.“
Iz vseh teh podatkov izhaja, da je bilo v nasprotju s tem, kar trdi tožeča stranka, ugotovljeno, da lahko iloperidon povzroči tveganje za podaljšanje intervala QT za več kot 30 ms – in ne za povprečno od 5 do 30 ms – kar lahko bolnike izpostavi tveganjem za pojav
torsades de pointes
in za nenadno smrt.
Nazadnje, glede podatkov iz časa po začetku trženja in zlasti primerov s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti, ki so bili evidentirani v Združenih državah, je treba opozoriti, da je v poročilu o oceni CHMP navedeno:
„24. avgusta 2016 je bilo v skupni podatkovni bazi za ZDA za spremljanje po začetku trženja, ki jo ima družba Vanda, evidentiranih skupno 33 smrtnih primerov. Trije bolniki so umrli med spanjem, šest zaradi nenadne smrti, šest pa zaradi težav, povezanih s srcem. Do preostalih smrtnih primerov je prišlo zaradi samomora (6), iz neznanih razlogov (7), iz drugih razlogov (2) in zaradi pljučne embolije (3).“
Tudi če bi držalo, kot trdi tožeča stranka v repliki, da se število primerov s srcem povezane smrti, ki so bili evidentirani v Združenih državah, ne more šteti za „alarmantno“ –
quod non
– je CHMP lahko brez prekoračitve mej polja proste presoje, ki mu je podeljeno pri vrednotenju znanstvenih podatkov, ki so mu bili predloženi, presodil, da to število pomeni indic o proaritmogenem potencialu iloperidona in torej o tveganju, ki ga ta snov vključuje za varnost.
Okoliščina, da je opredeljeno tveganje „potencialno“, utemeljuje to, da mora CHMP podati negativno mnenje. V nasprotju s tem, kar trdi tožeča stranka, od CHMP ni mogoče zahtevati, naj dokaže obstoj „precejšnjega dejanskega tveganja“, kot je opazno povečanje s srcem povezane umrljivosti.
Glede na vse te podatke in preudarke, če se upoštevajo kot celota, je jasno, da je CHMP do zaključka, da obstaja populacija bolnikov, ki bi bili ob zdravljenju s iloperidonom izpostavljeni resničnim in nesprejemljivim tveganjem za varnost, prišel ne da bi pri tem storil očitno napako pri presoji ter v skladu z medicinskimi in znanstvenimi ugotovitvami, ki jih je podal.
Na tretjem mestu, glede utemeljenosti trditve tožeče stranke, da tveganja za podaljšanje intervala QT, povezana z iloperidonom, niso dosegala „pragov, ki vzbujajo zaskrbljenost“, opredeljenih v navodilih QT, je treba poudariti, da je v teh navodilih določeno, da „[č]eprav se podaljšanja intervala QT/QTc za več kot 500 ms ali za več kot 60 ms glede na referenčno vrednost pogosto uporabljajo kot pragovi za morebitno prekinitev uporabe zdravila, so natančna merila, ki se izberejo za preskus, odvisna od za tveganje sprejemljive stopnje odmika, ki se oceni kot primerna za indikacijo in skupino bolnikov, za kateri gre“.
Iz tega izhaja, da v smernicah QT ni opredeljen prag, ki bi v absolutnem smislu predstavljal neko tveganje, tako da bi bilo mogoče zaključiti, da zdravilo ni varno, in še manj prag, s katerega prekoračitvijo bi bilo mogoče utemeljiti zavrnitev DZP. Čeprav je torej, kot je poleg tega navedel CHMP, „podaljšanje za več kot 60 ms glede na referenčno vrednost pri zdravljenju z zdravilom zaskrbljujoče in bi navadno pripeljalo do prekinitve uporabe zdravila“, nič ne omogoča izključitve možnosti, da zdravilo, ki povzroči podaljšanje intervala QT, manjše od te vrednosti, v nekaterih okoliščinah pomeni tveganje za varnost.
Poleg tega in vsekakor je CHMP v svojem mnenju med drugim navedel ta zaključek:
„Pri pregledu rezultatov temeljite študije intervala QTc se je od 94 bolnikov, ki so bili izpostavljeni iloperidonu v različnih odmerkih brez zaviranja presnove v sekundarni populaciji QTc, pri 43 oziroma pri 2 bolnikih razvilo podaljšanje intervala QTcF, ki je znašalo več kot 30 in 60 ms.“
Ta ugotovitev se opira na nekatere klinične podatke, ki so bili v poročilu o oceni CHMP navedeni tako:
„Kar zadeva klinične podatke o varnosti, varnostna skupina 1, je bilo pri 4,5 % bolnikov, zdravljenih z iloperidonom ne glede na odmerek (4–24 mg/dan), v določenem trenutku kliničnih preskušanj opaženo podaljšanje za več kot 60 ms. V skupini z ziprasidonom (160 mg/dan) je ta stopnja znašala 1,6 %.
Trije bolniki so imeli v nekem trenutku interval QTcF, daljši od 500 ms (skupina, ki je prejemala iloperidon 10–16 mg/dan). Ta rezultat ni bil opažen pri skupini z ziprasidonom, čeprav je bilo temu zdravilu izpostavljenih manj bolnikov.“
Iz teh preudarkov izhaja, da je v mnenju in poročilu CHMP jasno in v skladu z navodili QT navedeno, zakaj so rezultati predloženih kliničnih študij, ki so vključevali različne metode izračuna in predstavitve, pokazali, da jemanje iloperidona ostaja povezano z resničnim tveganjem za srčno aritmijo (
torsades de pointes
), ki lahko povzroči nenadno smrt.
–
Trditev, da poročilo o oceni CHMP ni v skladu s sedanjo prakso EMA, ker niso bile upoštevane pozitivne izkušnje, pridobljene po začetku trženja iloperidona
Tožeča stranka trdi, da je CHMP zavrnil upoštevanje podatkov v zvezi z iloperidonom iz časa po začetku trženja in zlasti podatkov, zbranih v Združenih državah po začetku trženja te snovi. Ta zavrnitev naj ne bi bila le v nasprotju s sedanjo prakso EMA, temveč naj bi se z njo poleg tega kršilo načelo enakega obravnavanja, ker je CHMP v preteklosti upošteval take podatke za odobritev drugih zdravil.
Teh trditev ni mogoče sprejeti.
Na prvem mestu, zavrniti je treba trditev tožeče stranke, da EMA v obravnavanem primeru ni upoštevala podatkov iz časa po začetku trženja. Iz spisa je namreč razvidno, da je CHMP dejansko upošteval izkušnje, pridobljene po začetku trženja iloperidona zlasti na ameriškem trgu, da pa je presodil, da niso prepričljive.
Tako je v oddelku 2.6 poročila o oceni CHMP pod podnaslovom „Izkušnje, pridobljene po začetku trženja“ („Post marketing experience“) navedeno:
„24. avgusta 2016 je bilo v skupni podatkovni bazi za ZDA za spremljanje po začetku trženja, ki jo ima družba Vanda, evidentiranih skupno 33 smrtnih primerov. Trije bolniki so umrli med spanjem, šest zaradi nenadne smrti, šest pa zaradi kardioloških težav. Do preostalih smrtnih primerov je prišlo zaradi samomora (6), iz neznanih razlogov (7), iz drugih razlogov (2) in zaradi pljučne embolije (3).“
Vendar je v tem poročilu pojasnjeno, da se podatki iz časa po začetku trženja, ki jih je predložila tožeča stranka, niso šteli za zanesljive, in sicer s temi besedami:
„V zvezi z izkušnjami, pridobljenimi po začetku trženja, je težko izpeljati zaključke iz izračuna, ki ga je predlagatelj opravil glede prekomerne umrljivosti, in sicer zaradi težav, ki se pojavljajo pri ocenjevanju stopnje ujemanja ali predvidevane stopnje nezadostnega poročanja. S kvalitativnega vidika, po mnenju pregledovalca ter ob upoštevanju starosti bolnika, časa, preteklega od začetka zdravljenja, in okoliščin smrti bi se za 15 primerov lahko štelo, da so zelo verjetno povezani z iloperidonom. Pri najmanj enem smrtnem primeru bi lahko predhodno nastopila ventrikularna aritmija in pojav
torsades de pointes
.“
Kot je Komisija pojasnila v svojih pisanjih in izrecno navedla na obravnavi, je CHMP pred kvalitativno preučitvijo podatkov v zvezi z obdobjem po začetku trženja iloperidona opravil kvantitativno analizo teh podatkov, ki jo je preložila tožeča stranka.
Vendar je presodil, da ta kvantitativna analiza ni preveč zanesljiva zaradi dveh metodoloških pomanjkljivosti.
Prva ugotovljena pomanjkljivost je zadevala okoliščino, da se je primerjava, ki jo je predložila tožeča stranka, da bi dokazala neobstoj prekomerne umrljivosti, nanašala na neprimerljive populacije. V poročilu o oceni CHMP je v tem smislu pojasnjeno:
„Razpoložljivi podatki in neobstoj zamenljivosti (in v določeni meri primerljivosti) med primerjanimi populacijami ne omogočajo, da bi se izključilo, potrdilo ali količinsko opredelilo povečanje s srcem povezane umrljivosti v programu kliničnega razvoja.“
Druga pomanjkljivost, ki jo je po mnenju CHMP vsebovala kvantitativna analiza, ki jo je predložila tožeča stranka, je bila okoliščina, da je bila izbira stopnje nezadostnega poročanja, za katero se je odločila tožeča stranka, samovoljna in je ni bilo mogoče upoštevati. V poročilu o oceni CHMP je v zvezi s tem navedeno:
„Podobno se zdi nemogoče oceniti obseg nezadostnega poročanja o smrtnih primerih, povezanih z iloperidonom. Podatki, pridobljeni s spontanimi poročili po začetku trženja, se ne štejejo za preveč spodbudne glede varnosti za srce. Obstajajo različni razlogi, iz katerih je mogoče domnevati o zelo obsežnem nezadostnem poročanju o smrtnih primerih, povezanih z iloperidonom. Na splošno ni mogoče z gotovostjo dokazati, da je nenadna srčna smrt posledica iatrogenega podaljšanja intervala QT in ventrikularne aritmije, ker ni posmrtnih znakov. Tudi kadar se sumi, da je to verjeten vzrok smrti, se o morebitni vzročni zvezi z zdravljenjem morda ne bo poročalo, ker je podaljšanje intervala QT splošno znan učinek iloperidona.“
Pomembno je poudariti, da bi bilo ob upoštevanju polja proste presoje, ki ga imajo organi, odgovorni za pregled znanstvenih podatkov, ki se predložijo v podporo vlogi za pridobitev DZP, zaključke in presoje CHMP mogoče grajati le, če bi bilo ugotovljeno, da glede na dokumentacijo nimajo nobene zveze z medicinskimi in znanstvenimi ugotovitvami. Tožeča stranka pa ni uspela dokazati, zakaj bi bilo treba ugotoviti, da je to veljalo v obravnavanem primeru. Tako ni bila zmožna pojasniti, zakaj bi kvantitativni podatki, ki jih je posredovala v podporo svoji vlogi za pridobitev DZP, lahko omajali presojo, v skladu s katero je imel iloperidon aritmogeni potencial, in s tem obstoj tveganja, ki ga je ugotovil CHMP.
V tem okviru je treba opozoriti, da zahteva po varnosti, ki velja na področju javnega zdravja (glej v tem smislu sodbo z dne 19. aprila 2012, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, točka 99 in navedena sodna praksa), logično pomeni, da se lahko organi v primeru dvomov o zanesljivosti informacij, predloženih v podporo vlogi za pridobitev DZP, nagibajo v prid zavrnitvi DZP.
V obravnavanem primeru pa tožeča stranka ni bila zmožna dokazati, da so zaključki, do katerih je CHMP prišel v zvezi s podatki iz časa po začetku trženja, evidentiranimi v tretjih državah, zlasti v Združenih državah, neskladni ali vsebujejo analitično napako. Glede tega poročilo o oceni CHMP vsebuje obrazložitev, ki omogoča presojo preudarkov, na katerih temelji mnenje CHMP, poleg tega pa je v njem vzpostavljena razumljiva povezava med upoštevnimi znanstvenimi ugotovitvami in sprejetimi zaključki.
Na drugem mestu, tožeča stranka ni bila zmožna dokazati, da se je Komisija oddaljila od prakse, ki jo je dotlej uporabljala glede upoštevanja podatkov iz časa po začetku trženja, predloženih v podporo vlogam za pridobitev DZP za nekatera zdravila, zlasti za lurasidon in cisaprid. Ko je CHMP presodil, da podatki iz časa po začetku trženja, ki jih je predložila tožeča stranka, niso prepričljivi, ni načelno zavrnil upoštevanja takih podatkov pri ocenjevanju varnosti iloperidona, temveč si je prizadeval preveriti njihovo zanesljivost z znanstvenega vidika.
–
Trditev, da so na CHMP nedopustno vplivala stališča
ad hoc
strokovne skupine z dne 30. oktobra 2017
Tožeča stranka v bistvu trdi, da CHMP ni obrazložil svojega sklepa o zavrnitvi DZP, zato lahko sama zgolj „domneva“, da izpodbijani sklep pojasnjujeta dva elementa, in sicer, prvič, nepodprta trditev znanstvene svetovalne skupine iz oktobra 2017, ki je temeljila na osebnem mnenju enega od njenih članov in v skladu s katero je iloperidon povzročil „zelo visoko“ število nenadnih in nepričakovanih smrti, in drugič, to, da je v tej skupini sodeloval strokovnjak, ki je bil svetovalec za podjetje, ki je proizvajalo zdravilo, konkurenčno zdravilu, ki vsebuje iloperidon.
Teh trditev ni mogoče sprejeti.
Na prvem mestu, glede trditve, da je na CHMP neustrezno vplivala znanstvena svetovalna skupina iz oktobra 2017, ta ni podprta.
V zvezi s tem je treba spomniti, da je bila ta skupina sklicana zaradi zahteve, ki jo je tožeča stranka podala v tej smeri v skladu s členom 62(1) Uredbe št. 726/2004, v okviru postopka ponovnega pregleda.
Kot je opozorila Komisija, ni bilo dokazano, da je imela ta skupina znanstvenih strokovnjakov, katere vloga je bila izključno svetovalna in katere poročila zato za CHMP niso bila zavezujoča, neprimeren vpliv pri pripravi poročila o oceni CHMP.
Na drugem mestu, opredeliti se je treba do trditve, da je eden od članov znanstvene svetovalne skupine iz oktobra 2017 opravljal funkcijo svetovalca za konkurenčni izdelek ravno v času, ko je potekalo vrednotenje iloperidona. Kot je poudarila Komisija, je v skladu s politiko EMA glede upravljanja konkurenčnih interesov strokovnjakom, ki izjavijo, da trenutno opravljajo svetovalne storitve za konkreten izdelek, dovoljeno sodelovati na sestankih znanstvene svetovalne skupine ali
ad hoc
strokovne skupine, pri čemer velja omejitev, da v skupini ne morejo sodelovati, ko ta zagotavlja svetovanje o konkretnem izdelku, ki je predmet izjave. V obravnavanem primeru pa sta se
ad hoc
strokovni skupini ukvarjali z iloperidonom, in ne z izdelkom, vključenim v izjavo o interesih strokovnjaka (to je bil kariprazin). Zato je bilo po tem, ko so bili dokumenti v zvezi z izjavo o interesih presojeni v skladu z ustaljenimi postopki, ugotovljeno, da glede zadevnega strokovnjaka ni navzkrižja interesov, tako da mu je bilo dovoljeno v celoti sodelovati v obeh
ad hoc
strokovnih skupinah.
Vendar je tožeča stranka v repliki navedla, da ne želi pozitivno zatrjevati „navzkrižja interesov“, pač pa je njen namen le poskusiti najti pojasnilo, da bi razumela razlogovanje, ki mu je sledil CHMP, ker po njenem mnenju izpodbijani sklep ne vsebuje prepričljive obrazložitve.
Ko je bila tožeča stranka na obravnavi pozvana, naj pojasni točni obseg svojih trditev, je potrdila, da ni želela uveljavljati kršitve načela nepristranskosti ali kakršnega koli navzkrižja interesov – kar je bilo zabeleženo v zapisnik o obravnavi – temveč je svojo utemeljitev podala z vidika neobstoja obrazložitve.
Zato je treba kot neutemeljeni zavrniti tako trditev o neprimernem vplivanju znanstvene svetovalne skupine iz oktobra 2017 na CHMP kot tudi trditev o morebitnem neprimernem vplivu, ki bi ga lahko imel strokovnjak, ki je sodeloval v tej skupini.
Glede na vse te preudarke je treba prvi tožbeni razlog zavrniti kot neutemeljen.

Drugi tožbeni razlog: ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja, predlaganih za iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji ter pomeni kršitev načela sorazmernosti, določenega v členu 5(1) in (4) PEU, in načela enakega obravnavanja
Z drugim tožbenim razlogom tožeča stranka v bistvu graja trditev, v skladu s katero „predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja […] ne bi ustrezno odpravili ugotovljenega tveganja“ in na podlagi katere je EMA nazadnje zaključila, da v obravnavanem primeru obstaja negativno razmerje med tveganji in koristmi. Tožeča stranka tako izpodbija oceno ukrepov za zmanjševanje tveganja, predlaganih za iloperidon, med katerimi je bila možnost omejitve DZP za to zdravilo na drugo linijo zdravljenja. Trdi, da ta ocena ni obrazložena in vsebuje očitne napake pri presoji (prvi očitek) in da se z njo poleg tega kršita načeli sorazmernosti in enakega obravnavanja (drugi očitek).
Komisija zavrača trditve tožeče stranke in predlaga zavrnitev tega tožbenega razloga.
Pred preučitvijo različnih očitkov, ki jih tožeča stranka navaja v okviru tega tožbenega razloga, je pomembno pojasniti, da so ukrepi za zmanjševanje tveganja na splošno namenjeni preprečevanju ali zmanjševanju pojava neželenih učinkov, ki so na koncu neizogibni in ki so povezani z izpostavljenostjo zdravilu, ali zmanjševanju njihove resnosti ali njihovih posledic za bolnika, če se pojavijo. S temi ukrepi za zmanjševanje tveganja se želi optimizirati varna in učinkovita uporaba farmacevtskega izdelka skozi ves njegov življenjski krog. Med akterji s področja farmakovigilance je splošno priznano, da so načrtovanje in izvajanje ukrepov za zmanjševanje tveganja ter ocenjevanje njihove učinkovitosti ključni elementi obvladovanja tveganj. Zadostnost oziroma nezadostnost predlaganih ukrepov za zmanjševanje tveganja se lahko zato izkaže kot ključna pri vsaki odločitvi v zvezi z DZP z zdravilom.
V obravnavanem primeru predlaganih ukrepov za zmanjševanje tveganja niso tvorili le „rutinski“ ukrepi, to so klasične informacije in opozorila v navodilu za uporabo in povzetku glavnih značilnosti zdravila, ampak tudi bolj intenzivni spremljevalni medicinski ukrepi, kot je uporaba genotipizacije in spremljanja z EKG. Poleg vseh predlaganih ukrepov je tožeča stranka navedla tudi, da bi bilo treba predvideti uporabo iloperidona v drugi liniji.
–
Očitek, da ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja pomeni kršitev obveznosti obrazložitve in da vsebuje očitne napake pri presoji
Tožeča stranka trdi, da ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja, ki jo je predložila v podporo svoji vlogi za pridobitev DZP, ni obrazložena in da je vsekakor očitno napačna. Kot navaja, CHMP v poročilu o oceni ni zagotovil verodostojnih razlogov, iz katerih se predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja, med katerimi je bila možnost omejitve DZP na drugo linijo zdravljenja (to je na primere, v katerih drugi izdelki niso učinkoviti ali jih bolniki ne prenašajo), niso šteli za zadostne za obvladovanje tveganj za varnost, ki jih vključuje iloperidon.
Tožeča stranka poudarja, da je za obvladovanje tveganj za podaljšanje intervala QT predstavila štiri vrste ukrepov za zmanjševanje tveganja, ki se pogosto uporabljajo na trgu Unije zlasti za izdelke, namenjene zdravljenju shizofrenije. Prvič, trdi, da je, kot se to navadno stori, v povzetek glavnih značilnosti zdravila in v navodilo za uporabo, namenjeno bolnikom, vključila stroga opozorila in posebne previdnostne ukrepe, v katerih je navedla, da lahko izdelek povzroči podaljšanje intervala QT in ima neželene učinke, ter omenila, da obstajajo poročila o primerih nenadne smrti. Drugič, navaja, da je v skladu z običajno prakso in upoštevajoč v tem pogledu priporočila CHMP omenila previdnostne ukrepe ali celo kontraindikacije, da bi preprečila dajanje iloperidona bolnikom z razmeroma velikim tveganjem, to je bolnikom, ki so po naravi izpostavljeni tveganju neželenih učinkov, ki se teoretično povezujejo s podaljšanjem intervala QT. Tretjič, predlagala naj bi – prav tako v skladu s priporočili CHMP – naj se v povzetku glavnih značilnosti zdravila navede, da je treba za vse bolnike pred začetkom zdravljenja izvesti genotipizacijo, tako da se opredelijo bolniki z določenim genotipom, za katere bi moral biti iloperidon kontraindiciran. Četrtič, strinjala naj bi se in predlagala naj bi, da se uvajanje zdravljenja z iloperidonom omeji na okolja, v katerih je na voljo kardiolog, ter da se zahteva, da se pred in med zdravljenjem z iloperidonom izvaja spremljanje z EKG.
Tožeča stranka trdi, da bi kombinacija teh štirih ukrepov za zmanjševanje tveganja in predlog, naj se zdravljenje z iloperidonom omeji na „drugo linijo“ – ki ga je, kot je to predlagala znanstvena svetovalna skupina, ustanovljena maja 2017, tožeča stranka predstavila v okviru svoje zahteve za ponovni pregled z uporabo kompleksnega algoritma zdravljenja – morala CHMP privesti do zaključka, da so obstoječa tveganja ustrezno obvladovana, do katerega pa ni prišel. Zaključki CHMP, ki naj ne bi vzpostavljali nobene razumljive povezave med znanstvenimi ugotovitvami, naj tako ne bi bili obrazloženi in naj bi vsebovali očitne napake pri presoji, zlasti v zvezi s preučitvijo ukrepov genotipizacije in uporabo EKG ter predlogom za uporabo zdravila v drugi liniji.
V obravnavanem primeru je treba opozoriti, da je CHMP presodil, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja niso zadostni za ustrezno obvladovanje ugotovljenega tveganja, in sicer znatnega aritmogenega potenciala iloperidona.
V mnenju CHMP, ki je ponovljeno v Prilogi I k izpodbijanemu sklepu, je v obliki povzetka navedeno:
„Ob upoštevanju zapletene vzročne verige, ki povezuje izpostavljenost iloperidonu z dogodki, kot so pojav
torsades de pointes
, vključno z neznanimi in stohastičnimi elementi ter elementi, odvisnimi od nepredvidljive spremenljivosti, velja, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganj v klinični praksi ne bi zadostno odpravili ugotovljenih tveganj. Predlog za opravljanje EKG pri ocenjeni vrednosti Tmax bi lahko zaradi intrinzičnih ali ekstrinzičnih dejavnikov zgrešil dejansko vrednost Tmax, zaradi česar bi bilo podaljšanje intervala QTcF podcenjeno.
Poleg tega je iz praktičnih razlogov (na primer razpoložljivosti primerno usposobljenih kardiologov) vprašljivo, ali bi bilo mogoče v vseh kliničnih okoljih doseči pravilno uvedbo celotnega nabora ukrepov, kar so navedli tudi strokovnjaki na priložnostnem sestanku.“
V poročilu o oceni CHMP pa so pojasnjeni razlogi, iz katerih so se predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja šteli za nezadostne.
Iz tega poročila je zlasti razvidno, da je CHMP v fazi prvega pregleda vloge za pridobitev DZP, ki je predmet te zadeve, navedel:
„Z upoštevanjem vseh razpoložljivih nekliničnih in kliničnih podatkov (vključno s temeljito študijo intervala QTc, celotnim kliničnim programom ter tudi s primeri s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja), ima iloperidon znaten in od izpostavljenosti odvisen aritmogeni potencial. Dejstvo, da je presnova iloperidona močno odvisna od encimov CYP3A 4 in CYP2D 6, povečuje tveganja za interakcije med zdravili in povzroča, da je presnova zdravila zelo občutljiva za genetske polimorfizme. Ukrepi za zmanjševanje tveganja, kot sta genotipizacija encima CYP2D 6 in intenzivno spremljanje z EKG, se ne štejejo za zadostne, da bi se to tveganje čim bolj zmanjšalo.“
Iz poročila o oceni CHMP je prav tako razvidno, da je ta odbor v fazi ponovnega pregleda vloge za pridobitev DZP ohranil svoj zaključek, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja niso zadostni, in sicer iz teh razlogov:
„Priznava se, da se za nišni izdelek, ki je namenjen uporabi pri omejenem številu bolnikov, predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja zdijo izvedljivi v nekaterih kliničnih okoljih v EU, čeprav verjetno ne v vseh. Vendar je zmožnost predlaganih ukrepov za ustrezen odziv na tveganja vprašljiva ob navzočnosti znanih in neznanih virov spremenljivosti. Mogoče je navesti nekaj primerov teh virov, pri čemer pa po definiciji ni mogoče oblikovati izčrpnega seznama:
–        priporočilo, naj se EKG opravljajo pri Tmax, bi lahko postalo neizvedljivo zaradi intrinzičnih ali ekstrinzičnih dejavnikov;
–        povečanje izpostavljenosti pri zaviralcih presnove iloperidona, ki niso kontraindicirani, bi lahko bilo precej spremenljivo ob obstoju majhne varnostne meje.
Podobno predloga, naj se prag za kontraindiciranost [iloperidona] zniža na podlagi izhodiščnega intervala QT, ni mogoče sprejeti zaradi interindividualne spremenljivosti te meritve pri zadevni populaciji.“
V delu z naslovom „Zaključek in posodobljena ocena razmerja med tveganji in koristmi“, ki je v oddelku 4 poročila o oceni CHMP, je ta odbor zaključil:
„Z upoštevanjem vseh razpoložljivih nekliničnih in kliničnih podatkov (vključno s temeljito študijo intervala QTc, celotnim kliničnim programom ter tudi s primeri s srcem povezane/nenadne nepojasnjene smrti v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja), ima iloperidon znaten in od izpostavljenosti odvisen aritmogeni potencial. Velja, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja v tem posebnem primeru ne bi ustrezno odpravili ugotovljenega tveganja. Zato varnost iloperidona ni bila zadostno dokazana.“
Navesti je treba, da na eni strani mnenje in poročilo o oceni CHMP, na katerih temelji izpodbijani sklep, glede ukrepov za zmanjševanje tveganja nista nezadostno obrazloženi ter da je na drugi strani CHMP v svojem poročilu o oceni izrazil, kot zahteva sodna praksa, več verodostojnih razlogov v podporo svojemu zaključku, da s predlaganimi ukrepi za zmanjševanje tveganja ni mogoče odpraviti potencialno neželenih učinkov iloperidona.
Na prvem mestu, v zvezi s prvima dvema kategorijama predlaganih ukrepov za zmanjševanje tveganja, ki so ju tvorili tako imenovani „rutinski“ ukrepi, in sicer informacije in opozorila v povzetku glavnih značilnosti zdravila in navodilu za uporabo, je – kot je Komisija pojasnila v odgovoru na tožbo – iz vseh teh informacij očitno, da je bila glede na resnost ugotovljenega tveganja ustreznost „preprostih“ ukrepov za zmanjševanje tveganja, kot so opozorila v povzetku glavnih značilnosti zdravila in navodilu za uporabo, izključena.
Na drugem mestu, glede ukrepa za zmanjševanje tveganja v obliki uporabe genotipizacije je razvidno, da ga je CHMP v bistvu štel za nezadostnega iz dveh glavnih razlogov.
Prvič, CHMP je ugotovil, da je z genotipizacijo mogoče le delno nadzirati tveganja, ki jih ustvarja izpostavljenost iloperidonu. Kot je Komisija razložila v svojih pisanjih, ker je sprejeto, da ima ta snov aritmogeni potencial, ki narašča glede na izpostavljenost, se je pokazalo, da višja kot je raven navedene snovi v krvi, bolj je bolnik izpostavljen tveganju za srčno aritmijo, ki je lahko zanj usodna. In obratno, hitreje kot se iloperidon presnavlja, manjše je to tveganje. Vendar je iz podatkov, s katerimi je bil seznanjen CHMP, razvidno, da se iloperidon v bistvu presnavlja z dvema encimoma, in sicer s citokromom P450 3A 4 (CYP3A 4) in citokromom P450 2D 6 (CYP2D 6), ki ju lahko zavira jemanje zdravil. V takem primeru pa genotipizacija ne omogoča dovolj zanesljivega odkrivanja bolnikov, pri katerih jemanje iloperidona ustvarja velika tveganja.
CHMP je to analizo jasno predstavil v svojem poročilu o oceni s temi besedami:
„Povečanja Cmax za do 2,3‑krat, opažena z zaviranjem presnove, niso zanemarljiva in predvsem pomenijo povprečno vrednost; ta povečanja ne prikazujejo obsega, v katerem bi se lahko pri nekaterih posameznikih pojavilo veliko obsežnejše povečanje Cmax iloperidona ob prisotnosti močnih zaviralcev encimov CYP3A 4 in CYP2D 6. To je odvisno od delovanja manj pomembnih presnovnih poti iloperidona, ki bi vsekakor lahko bile izredno spremenljive. V okviru ocene tveganj za z zdravili povzročen pojav
torsades de pointes
je povprečni učinek na populacijo manj upošteven kot pri najslabšem možnem scenariju. Na voljo ni podatkov, ki bi omogočali ugotovitev verjetnega učinka na koncentracije zdravila pri bolnikih s šibkim delovanjem manj pomembnih presnovnih poti za iloperidon ob prisotnosti blagih zaviralcev encimov CYP3A 4 in CYP2D 6.“
Drugič in tudi ob predpostavki, da je izpostavljenost iloperidonu mogoče zadovoljivo nadzirati z uporabo genotipizacije, je iz poročila o oceni CHMP razvidno, da je bilo presojeno, da čeprav na prvi pogled obstaja jasna povezava med podaljšanjem intervala QT (in torej aritmogenim potencialom) in to izpostavljenostjo, navedena izpostavljenost ni edini dejavnik, povezan z uporabo iloperidona, ki lahko povzroči učinke, kot je pojav
torsades de pointes
, ki je lahko za bolnika usoden. Drugače povedano, presojeno je bilo, da nadziranje izpostavljenosti iloperidonu zlasti z genotipizacijo ne more ustrezno ublažiti tveganj, povezanih z jemanjem tega zdravila.
CHMP je v poročilu o oceni tako pojasnil naslednje:
„Strokovnjaki so ugotovili, da je vzročna veriga, ki povezuje izpostavljenost iloperidonu z dogodki, kot je pojav
torsades de pointes
, zapletena ter vključuje nekatere neznane in stohastične elemente, ki bi jih bilo po definiciji zelo težko nadzirati v okviru katerega koli načrta za zmanjševanje tveganja, ki bi se izvajal v kliničnem okolju.“
Na tretjem mestu, glede ocene ukrepa za zmanjševanje tveganja v obliki uporabe EKG se
mutatis mutandis
uporabljajo ugotovitve glede uporabe genotipizacije.
Za uporabo tega ukrepa za zmanjševanje tveganja pri „Tmax“, ki pomeni oceno časa, v katerem je dosežena najvišja koncentracija v plazmi, se je namreč štelo, da ni dovolj učinkovita ob upoštevanju nekaterih intrinzičnih (povezanih z vsakim bolnikom) in ekstrinzičnih (povezanih z razpoložljivostjo kardiologa v kliničnih okoljih, da se zagotovi spremljanje bolnikov s shizofrenijo) dejavnikov.
V zvezi z uporabo EKG v izhodiščni fazi, to je v fazi, v kateri je predvideno predpisovanje iloperidona, je CHMP poudaril, da ta ne omogoča nujno pridobivanja zanesljivih informacij o bolnikovem intervalu QT. V poročilu o oceni CHMP je tako omenjeno, da „predloga, naj se prag za kontraindiciranost [iloperidona] zniža na podlagi izhodiščnega intervala QT, ni mogoče sprejeti zaradi interindividualne spremenljivosti te meritve pri zadevni populaciji“.
Drugače povedano, CHMP je menil, da so vrednosti, pridobljene z EKG, od enega posameznika do drugega zelo spremenljive in zato niso predvidljive, zato uporaba spremljanja z EKG očitno ni popolnoma zadovoljiv ukrep za nadziranje učinkov jemanja iloperidona. Kot kaže, torej ni mogoče določiti vrednosti, ki bi jo zadevni strokovnjaki lahko uporabljali kot znak za nevarnost. Skratka, po presoji CHMP je bilo treba dvomiti o zanesljivosti tega instrumenta kot sredstva za nadziranje tveganj, ki jih vključuje iloperidon.
Na četrtem mestu, glede predloga za uporabo iloperidona v „drugi liniji“, to je v primeru, v katerem zdravljenje bolnika z drugim zdravilom ni bilo zadovoljivo, je treba kot razširitev zgornjih preudarkov preučiti, ali obstaja razumljiva povezava med znanstvenimi ugotovitvami, s katerimi je bila seznanjena EMA, in negativnim priporočilom, ki je predmet te zadeve.
V zvezi s tem je iz spisa, predloženega Splošnemu sodišču, razvidno, da je tožeča stranka po tem, ko je CHMP 20. julija 2017 izdal negativno mnenje, in v podporo svoji zahtevi za ponovni pregled predlagala, naj bo iloperidon „indiciran za drugo linijo zdravljenja shizofrenije pri odraslih“.
S tega vidika je tožeča stranka razlikovala med dvema podkategorijama skupne populacije, za katero je nameravala dokazati pozitivno razmerje med tveganji in koristmi iloperidona, in sicer med, prvič, bolniki s shizofrenijo, ki so stabilizirani, in drugič, bolniki, ki imajo akutno epizodo shizofrenije in jih ni mogoče popolnoma stabilizirati z drugim zdravilom zaradi težave v zvezi s prenašanjem.
Za razmerje med tveganji in koristmi pa je bilo presojeno, da je negativno, zaradi pomembnih težav v zvezi z varnostjo, ki so se pojavljale pri teh dveh podpopulacijah (kot so se pojavljale tudi pri skupni populaciji). V poročilu o oceni CHMP je v zvezi s tem vzpostavljena razumljiva povezava med medicinskimi ali znanstvenimi ugotovitvami in zaključki, ki jih vsebuje, glede uporabe iloperidona v drugi liniji.
Kot stranki soglasno priznavata, čeprav do danes medicinske potrebe bolnikov s shizofrenijo, zlasti tistih, ki jih prizadene akatizija, še vedno niso bile zadovoljene, se to glede na podatke, zagotovljene v postopku ponovnega pregleda, ki je predmet te zadeve, nanaša na bolnike, ki bi potrebovali dostop do zdravila, ki ima nično ali skoraj nično nagnjenost k povzročanju take motnje. To pa ne velja za iloperidon, ki ima – kot je CHMP navedel v svojem poročilu o oceni – „nizko nagnjenost k povzročanju ekstrapiramidalnih simptomov v širšem smislu, ki pa ni izjemno nizka“.
Na petem in zadnjem mestu, trditev, da CHMP ni navedel razlogov, ki bi pojasnjevali, zakaj predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganja, če so obravnavani kot celota, in ne ločeno, ne bi zadostovali za obvladovanje tveganj za varnost, ki jih vključuje iloperidon, ni utemeljena.
V zvezi s tem je treba spomniti, da je v mnenju CHMP navedeno, da „[o]b upoštevanju zapletene vzročne verige, ki povezuje izpostavljenost iloperidonu z dogodki, kot so pojav
torsades de pointes
, vključno z neznanimi in stohastičnimi elementi ter elementi, odvisnimi od nepredvidljive spremenljivosti, velja, da predlagani ukrepi za zmanjševanje tveganj v klinični praksi ne bi zadostno odpravili ugotovljenih tveganj“.
Kot je razvidno tudi iz stališča
ad hoc
skupine z dne 30. oktobra 2017, je bilo zaključeno, da bi bilo ne glede na to, kako bi se ukrepi za zmanjševanje tveganja kombinirali, določeno število bolnikov izpostavljeno pomembnemu tveganju za varnost, povezanemu zlasti z nastopom pojava
torsades de pointes
. Ta skupina je med drugimi preudarki navedla:
„Strokovnjaki so ugotovili, da je vzročna veriga, ki povezuje izpostavljenost iloperidonu z dogodki, kot je pojav
torsades de pointes
, zapletena ter vključuje nekatere neznane in stohastične elemente, ki bi jih bilo po definiciji zelo težko nadzirati v okviru katerega koli načrta za zmanjševanje tveganja, ki bi se izvajal v kliničnem okolju. Ob upoštevanju teh preudarkov in razpoložljivih podatkov so strokovnjaki večinsko zaključili, da ni mogoče zasnovati sklopa ukrepov za zmanjševanje tveganja, s katerim bi bilo mogoče ustrezno odpraviti ugotovljena tveganja, in da bi predlagani ukrepi na koncu ustvarjali lažen vtis varnosti.“
Glede na vse te preudarke je treba ugotoviti, da zaključek, da ukrepi za zmanjševanje tveganja, ki jih je tožeča stranka predlagala za pridobitev DZP za iloperidon, niso zadostni, ni neobrazložen in ne vsebuje očitnih napak pri presoji.
–
Očitek v zvezi s kršitvijo načela sorazmernosti
Tožeča stranka navaja, da je ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja v nasprotju z načelom sorazmernosti. Trdi, da zavrnitev teh ukrepov za zmanjševanje tveganja v celoti in s tem zavrnitev izdaje DZP presega to, kar je potrebno za doseganje cilja ravnovesja med tveganji in koristmi. Ta zavrnitev naj ne bi bila najmanj zavezujoč ukrep za to, da bi se čim bolj zmanjšala tveganja, povezana z iloperidonom. Po mnenju tožeče stranke bi CHMP lahko naložil izvedljive ukrepe za zmanjševanje tveganja in s tem poskrbel, da se iloperidon predpisuje in daje tako, da se tveganja obvladujejo in se zagotavlja sprejemljiva raven varnosti.
V skladu z ustaljeno sodno prakso načelo sorazmernosti, zdaj določeno v členu 5 PEU, zahteva, da so akti institucij Unije primerni za uresničitev legitimnih ciljev zadevnega predpisa in ne presegajo okvirov, ki so potrebni za doseganje teh ciljev, pri čemer se pri več primernih ukrepih izbere najmanj zavezujoč, povzročene neugodnosti pa ne smejo biti nesorazmerne s cilji, ki se jim sledi (glej sodbo z dne 4. maja 2016, Pillbox 38, C‑477/14, EU:C:2016:324, točka 48 in navedena sodna praksa).
Na področju, kot je to, ki je predmet obravnavane zadeve, na katerem mora zadevni javni organ opravljati kompleksne presoje, lahko na zakonitost ukrepa, sprejetega na tem področju, vpliva samo dejstvo, da tak ukrep očitno ni sorazmeren s ciljem, ki mu nameravajo pristojne institucije slediti (glej v tem smislu sodbi z dne 4. maja 2016, Pillbox 38, C‑477/14, EU:C:2016:324, točka 49 in navedena sodna praksa, in z dne 16. marca 2016, Dextro Energy/Komisija, T‑100/15, EU:T:2016:150, točka 80 in navedena sodna praksa).
Pri presoji spoštovanja načela sorazmernosti na področju javnega zdravja je treba upoštevati dejstvo, da sta zdravje in življenje ljudi najpomembnejša med dobrinami in interesi, varovanimi s Pogodbo DEU (glej v tem smislu sodbo z dne 19. aprila 2012, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, točka 99 in navedena sodna praksa; glej po analogiji glede tega, kako države članice spoštujejo to načelo na področju javnega zdravja, tudi sodbo z dne 8. junija 2017, Medisanus, C‑296/15, EU:C:2017:431, točka 82 in navedena sodna praksa).
Splošno sodišče je odločilo, da je treba ravno ob upoštevanju izključnosti meril varnosti, učinkovitosti in kakovosti, določenih v okviru sistema Unije za usklajevanje izdaje in upravljanja DZP z zdravili, sorazmernost ukrepa začasnega preklica ali umika DZP presojati zgolj ob upoštevanju teh meril. Iz tega je razvidno, da so interesi, ki so upoštevni v okviru nadzora sorazmernosti, interesi v zvezi z varovanjem javnega zdravja, ki se upoštevajo pri uporabi upoštevne zakonodaje (glej v tem smislu sodbo z dne 3. marca 2010, Artegodan/Komisija, T‑429/05, EU:T:2010:60, točka 128).
V obravnavanem primeru je očitno, da se trditve, ki jih navaja tožeča stranka, v bistvu prekrivajo s trditvami, ki so bile preučene zgoraj v točkah od 125 do 150 v okviru preudarkov, namenjenih preizkusu prvega očitka drugega tožbenega razloga, in v skladu s katerimi naj bi CHMP storil očitne napake pri presoji, ko je obravnaval ukrepe za zmanjševanje tveganja, predlagane za odpravo z iloperidonom povezanih težav v zvezi z varnostjo.
Ker je bilo presojeno, da ti ukrepi za zmanjševanje tveganja bodisi ločeno bodisi v medsebojnih kombinacijah ne zadostujejo za zaključek, da obstaja pozitivno razmerje med tveganji in koristmi, je CHMP neizogibno moral izdati negativno mnenje glede DZP s tem zdravilom. Drugače povedano, ker pri zdravilu z negativnim razmerjem med tveganji in koristmi ni manj zavezujoče druge možnosti od te, da se vloga za pridobitev DZP s tem zdravilom zavrne, ni mogoče trditi, da je zavrnitev DZP, ki jo vsebuje izpodbijani sklep, očitno nesorazmerna.
–
Očitek v zvezi s kršitvijo načela enakega obravnavanja
Tožeča stranka meni, da je CHMP kršil načelo enakega obravnavanja, ker je ukrepe za zmanjševanje tveganja, predlagane za iloperidon, obravnaval drugače kot analizo ukrepov za zmanjševanje tveganja, predlaganih za druga zdravila za zdravljenje shizofrenije. Zlasti v zvezi s sertindolom naj bi se spremljanje z EKG in zdravljenje v drugi liniji sprejeli kot ukrepa za zmanjševanje tveganja. Prav tako naj bi se CHMP, namesto da bi zavrnil izdajo DZP za kariprazin, strinjal s tem, da se težave v zvezi z varnostjo, ugotovljene za to zdravilo, upoštevajo v informacijah o zdravilu in v njegovi specifikaciji.
V zvezi s tem je ustaljeno, da načelo enakega obravnavanja zahteva, da se primerljive okoliščine ne obravnavajo različno in da se različne okoliščine ne obravnavajo enako, razen če je tako obravnavanje objektivno utemeljeno (glej sodbe z dne 29. aprila 2004, Novartis Pharmaceuticals, C‑106/01, EU:C:2004:245, točka 69 in navedena sodna praksa; z dne 4. maja 2016, Pillbox 38, C‑477/14, EU:C:2016:324, točka 35 in navedena sodna praksa, in z dne 9. septembra 2010, CSL Behring/Komisija in EMA, T‑264/07, EU:T:2010:371, točka 113 in navedena sodna praksa).
Ker pa se v obravnavanem primeru znanstveni podatki o varnosti zdravil razlikujejo, ni mogoče govoriti o primerljivih položajih.
Natančneje, glede podatkov o podaljšanju intervala QT in torej o aritmogenem potencialu iloperidona, ki so imeli osrednjo vlogo pri ocenjevanju razmerja med tveganji in koristmi, ki je predmet te zadeve, je iz podatkov, ki jih je posredovala Komisija in ki jih tožeča stranka ni zares prerekala, razvidno, da se znanstveni zaključki razlikujejo od tistih, ki so bili sprejeti za kariprazin in sertindol. Zlasti v zvezi s sertindolom je Komisija pojasnila, da so podatki, ki so bili predloženi, omogočili izključitev obstoja kazalnikov pojava
torsades de pointes
, kar ne velja za vrednotenje iloperidona. V zvezi s primerljivostjo znanstvenih vrednotenj kariprazina oziroma iloperidona je Komisija navedla, zakaj obstajajo objektivne razlike med rezultati analiz, ki se nanašata na podaljšanje intervala QT, glede na varnostne pragove, opredeljene v navodilih QT.
Kot je razvidno iz poročila o oceni CHMP, se namreč zdi, da so se strokovnjaki, ki so bili vprašani za mnenje, strinjali, da je treba za iloperidon priznati obstoj precejšnjega aritmogenega potenciala zaradi podaljšanja intervala QT, medtem ko to ni veljalo za kariprazin in sertindol.
Poleg tega je Komisija v odgovor na pisno vprašanje, ki ga je Splošno sodišče postavilo v okviru ukrepov procesnega vodstva, pojasnila, da sertindola, katerega razmerje med tveganji in koristmi po začasnem preklicu DZP za to snov od leta 2002 ni bilo ponovno ocenjeno, ne vsebuje nobeno od zdravil, ki so bila od tega datuma odobrena po centraliziranem postopku. V odgovor na vprašanje, postavljeno na obravnavi, je bilo potrjeno, da so bili parametri, ki so bili v preteklosti upoštevani pri ocenjevanju aritmogenega potenciala nekaterih snovi, manj strogi od teh, ki se trenutno uporabljajo, in da se je regulativni okvir, ki se uporablja na tem področju, od leta 1997 spremenil.
Iz vseh teh preudarkov izhaja, da je trditev tožeče stranke o domnevni kršitvi načela enakega obravnavanja neutemeljena in jo je treba zavrniti.
Zato je treba drugi tožbeni razlog zavrniti.

Tretji tožbeni razlog: ocena posledic zapoznelega začetka delovanja iloperidona ni obrazložena in pomeni kršitev načela sorazmernosti, določenega v členu 5(1) in (4) PEU
Tožeča stranka trdi, da ocena posledic zapoznelega začetka delovanja iloperidona, ki notranje ni dosledna, ni obrazložena in pomeni kršitev načela sorazmernosti. Navaja, da CHMP pri presoji, da ta zapozneli začetek delovanja pomeni „pomemben pomislek“ pri zdravljenju akutnega poslabšanja shizofrenije in torej dodaten razlog za zavrnitev DZP za to zdravilo, ni upošteval treh bistvenih okoliščin. Prvič, iz smernic za klinične preiskave zdravil, vključno z depojskimi pripravki, pri zdravljenju shizofrenije (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), ki jih je EMA objavila 20. septembra 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1) in v katerih je navedeno, da je kratkoročno učinkovitost zdravila mogoče dokazati v šesttedenskem kliničnem preskušanju, naj bi izhajalo, da za potrditev učinkovitosti zdravil, namenjenih zdravljenju te bolezni, ni nujno treba dokazati takojšnje učinkovitosti. Drugič, pri zdravljenju kronične bolezni naj začetek delovanja zdravila, namenjenega njenemu zdravljenju, ne bi smel imeti odločilne vloge, predvsem če se predpisuje v drugi liniji, to je, ko se je uporaba drugih izdelkov izkazala kot neučinkovita ali ko je bolniki niso prenašali. Tretjič, CHMP naj bi v poročilu o oceni sam priznal, da se zapozneli začetek delovanja „sam po sebi ne bi štel za oviro“ za odobritev iloperidona. CHMP naj bi torej menil, da bi ta zapozneli začetek omejeval samo klinične položaje, v katerih bi bilo mogoče predvideti uporabo tega zdravila.
Splošno sodišče opozarja, da je, kot izhaja iz mnenja CHMP (glej točko 16 zgoraj), ta ugotovil, da je zapozneli začetek delovanja „pri zdravljenju akutnega poslabšanja shizofrenije pomemben pomislek“.
Na prvem mestu, glede trditve, da so te ugotovitve protislovne in zato neobrazložene, ta trditev temelji na izkrivljeni razlagi mnenja in poročila o oceni CHMP.
CHMP je v svojem poročilu o oceni sicer res poudaril, da se „[p]repoznani zapozneli začetek delovanja […] sam po sebi ne bi štel za oviro za odobritev iloperidona“.
Vendar to ne pomeni, da ta začetek delovanja ne more vplivati na razmerje med tveganji in koristmi, ki ga ima dano zdravilo.
V obravnavanem primeru je CHMP v svojem poročilu o oceni menil, da bi bil zapozneli začetek delovanja iloperidona lahko klinično pomemben pri zdravljenju akutnih poslabšanj shizofrenije, to je pri zdravljenju bolnikov iz druge opredeljene podpopulacije. Ta ugotovitev je v okoliščinah te zadeve lahko potrjevala obstoj negativnega razmerja med tveganji in koristmi.
Tako je CHMP v svojem poročilu o oceni opozoril:
„[i]loperidon je zmerno učinkovit. Izkazalo se je tudi, da ima zapoznel začetek delovanja, kar je pri zdravljenju akutnega poslabšanja shizofrenije pomemben pomislek. Posledično ob upoštevanju celotnega varnostnega profila in profila učinkovitosti iloperidona ni mogoče določiti populacije bolnikov, pri kateri bi veljalo, da koristi zdravljenja odtehtajo glavne pomisleke o varnosti.“
Na drugem mestu, trditev, da je CHMP kršil načelo sorazmernosti, ker ni dovolil – niti predvidel – omejene indikacije za iloperidon, ni nič bolj prepričljiva.
V zvezi s tem je treba spomniti, da načelo sorazmernosti zahteva, da akti institucij ne presegajo okvirov, ki so primerni in potrebni za doseganje legitimnih ciljev zadevnega predpisa, pri čemer se pri več primernih ukrepih izbere najmanj zavezujoč, povzročene neugodnosti pa ne smejo biti nesorazmerne s cilji, ki se jim sledi (glej sodno prakso, navedeno zgoraj v točki 152).
Natančneje, v zvezi z vprašanjem, ali je treba vlogo za pridobitev DZP z zdravilom odobriti ali ne, ima osrednjo vlogo razmerje med tveganji in koristmi zdravila, ki ga ocenijo organi, pristojni za pregled te vloge. Če se zaključi, da je razmerje med tveganji in koristmi negativno, je treba vlogo za pridobitev DZP zavrniti. Kot je navedla Komisija, je treba predpisovanje takega zdravila preprečiti in ga zato ni mogoče prepustiti diskreciji zdravstvenih delavcev.
Ker je CHMP glede razmerja med tveganji in koristmi iloperidona podal negativno mnenje, mu torej ni mogoče utemeljeno očitati, da je kršil načelo sorazmernosti s tem, da je zavrnil odobritev „omejenega“ DZP za to zdravilo, saj táko DZP ne pomeni „manj zavezujočega“ in „primernega“ ukrepa, ki bi ga bilo mogoče predvideti za doseganje uresničevanih ciljev.
Iz vseh teh preudarkov izhaja, da sprejeti zaključki glede posledic začetka delovanja iloperidona niso niti neobrazloženi niti v nasprotju z načelom sorazmernosti.
Zato tretjega tožbenega razloga ni mogoče sprejeti in ga je treba kot neutemeljenega zavrniti.

Četrti tožbeni razlog: obveznost določiti populacijo, za katero bi iloperidon zagotavljal boljše rezultate kot drugi izdelki, pomeni kršitev načel prenosa pristojnosti in sorazmernosti (določenih v členu 5, od (1) do (3), PEU), člena 12 in člena 81(2) Uredbe št. 726/2004 ter načela enakega obravnavanja
Tožeča stranka v bistvu trdi, da se v izpodbijanem sklepu od nje zahteva, da dokaže „večvrednost“ iloperidona v primerjavi z drugimi zdravili za drugo linijo zdravljenja shizofrenije, zato se z njim kršijo načelo prenosa pristojnosti, načelo subsidiarnosti in načelo enakega obravnavanja, pa tudi člen 12 in člen 81(2) Uredbe št. 726/2004, ki določata natančne razloge, iz katerih je mogoče zavrniti vlogo za pridobitev DZP.
Prvič, tožeča stranka trdi, da je CHMP s tem, da je od nje zahteval tako dokazovanje – zlasti z „opredelitvijo populacije“, pri kateri iloperidon kaže edinstvene prednosti pred drugimi izdelki za zdravljenje shizofrenije in celo pred izdelki, ki so trenutno na voljo, gledano skupaj – postavil in uporabil dodaten pogoj za odobritev. Kot navaja tožeča stranka, čeprav je v postopku ponovnega pregleda opozorila, da je ta pogoj v nasprotju s pravom Unije, ga je CHMP ohranil in uporabil v svojem poročilu o oceni. Zato naj bi kršil načeli prenosa pristojnosti in subsidiarnosti, pa tudi določbe člena 12(1) in člena 81(2) Uredbe št. 726/2004, v skladu s katerimi se DZP lahko zavrne le, če predlagatelj ni pravilno ali zadostno dokazal kakovosti, varnosti ali učinkovitosti zdravila.
Drugič, tožeča stranka meni, da se z izpodbijanim sklepom kot še nikoli doslej na področju zdravil druge generacije, namenjenih zdravljenju shizofrenije, nalagajo dodatne zahteve za izdajo DZP za iloperidon, zato se z navedenim sklepom krši načelo enakega obravnavanja. Po mnenju tožeče stranke ni CHMP doslej pri vrednotenju takih zdravil nikoli zahteval, da imajo boljše rezultate, zlasti v smislu prenašanja in terapevtske učinkovitosti.
Komisija izpodbija trditve tožeče stranke in predlaga zavrnitev tožbenega razloga.
V obravnavanem primeru je treba ugotoviti, da trditve, ki jih tožeča stranka navaja v podporo temu tožbenemu razlogu, temeljijo na napačni premisi, v skladu s katero ji je CHMP naložil pogoj, ki ga pravo, ki se uporablja, za izdajo DZP ne določa, in sicer, da dokaže večvrednost iloperidona v primerjavi z drugimi zdravili za zdravljenje simptomov shizofrenije.
Pozorno branje razlogov, na katerih temelji izpodbijani sklep, zlasti poročila o oceni CHMP, namreč jasno pokaže, da je moral CHMP v odziv na zatrjevanje tožeče stranke, da je iloperidon odgovor na „nezadovoljeno medicinsko potrebo“ – ker je to zdravilo namenjeno osebam z bolezenskim stanjem, za katero ni popolnoma zadovoljive metode zdravljenja – opraviti primerjalno preučitev koristi, ki jih ima na terapevtski ravni to zdravilo v primerjavi z drugimi zdravili druge generacije, ki so namenjena zdravljenju simptomov shizofrenije in so trenutno na trgu. CHMP je bil zlasti pozvan, naj pojasni, ali in v kolikšnem obsegu iloperidon vključuje manjše tveganje za povzročanje ekstrapiramidalnih učinkov, med katerimi je akatizija, kot druga zdravila, ki so trenutno na voljo.
Zato očitki v zvezi s kršitvijo načel prenosa pristojnosti in subsidiarnosti in očitki, ki se nanašajo na kršitev določb Uredbe št. 726/2004, niso utemeljeni. Kot je pravilno poudarila Komisija, se razlog, da CHMP ni priporočil izdaje DZP z iloperidonom, skriva v njegovem negativnem razmerju med tveganji in koristmi, in ne, kot namiguje tožeča stranka, v rezultatu primerjave med to snovjo in odobrenimi zdravili.
V zvezi s trditvijo, da se je vrednotenje iloperidona, ki ga je opravil CHMP, v nasprotju z načelom enakega obravnavanja izkazalo za veliko strožje od vrednotenj, ki so se nanašala na druga zdravila za zdravljenje shizofrenije, je očitno, da ni nič bolj prepričljiva.
Glede tega je treba v skladu s tem, kar je bilo navedeno v okviru preučitve tretjega tožbenega razloga (glej točko 160 zgoraj), poudariti, da se znanstveni podatki o varnosti zdravil razlikujejo, zato ni mogoče govoriti o primerljivih položajih.
To velja toliko bolj, ker zadevna zdravila spadajo v različne terapevtske skupine, saj se znanstveni premisleki, ki so upoštevni za presojo varnosti in učinkovitosti, po definiciji razlikujejo od ene skupine bolezni do druge. Kot je navedla Komisija, ne da bi ji tožeča stranka oporekala, zlasti iloperidon in cisaprid pripadata različnima terapevtskima skupinama. Iloperidon je antipsihotik, ki spada na terapevtsko področje bolezni živčevja. Nasprotno pa je cisaprid zdravilo, namenjeno boleznim prebavnega trakta in presnove.
Tudi ob predpostavki, da so bili organi, ki so odgovorni za ocenjevanje razmerja med tveganji in koristmi zdravila v okviru vloge za pridobitev DZP, vložene po centraliziranem postopku, pri ugotavljanju tveganj, ki jih vključujejo druga zdravila, manj zahtevni, se na to nikakor ni mogoče sklicevati, da bi se utemeljila izdaja DZP. Ocena učinkovitosti in varnosti zdravila mora namreč temeljiti na objektivni preučitvi znanstvenih analiz, ki so bile predložene v podporo vlogi za pridobitev DZP, ne pa na primerjalni preučitvi ocen, ki so jih izvedli ti organi. Poleg tega je pomembno, da se dokaže, da ima zadevno zdravilo na področju učinkovitosti in varnosti take prednosti, da to utemeljuje pozitivno razmerje med tveganji in koristmi.
Glede na zgornje navedbe je treba četrti tožbeni razlog zavrniti kot neutemeljen.

Peti tožbeni razlog: skupna ocena razmerja med tveganji in koristmi iloperidona ni zadostno obrazložena in je vsekakor očitno napačna
Tožeča stranka v bistvu trdi, da skupna ocena razmerja med tveganji in koristmi iloperidona, ki jo je izvedel CHMP, ni zadostno obrazložena in je vsekakor očitno napačna. Tudi če za napake in pomanjkljivosti v obrazložitvi, ki jih je opredelila v okviru prvih štirih razlogov obravnavane tožbe, ločeno ne bi bilo mogoče šteti, da so očitne, naj bi namreč te napake in pomanjkljivosti kot celota pripeljale do precenjevanja tveganj in podcenjevanja nespornih koristi, ki jih vključuje iloperidon (in sicer nizka stopnja akatizije in znižanje števila relapsov), ter torej do zaključka o negativnem razmerju med tveganji in koristmi. Tožeča stranka navaja, da je CHMP poleg teh koristi očitno prezrl dejstvo, da je shizofrenija resna bolezen, in obseg nezadovoljenih potreb zadevnih bolnikov.
Komisija predlaga zavrnitev tega tožbenega razloga.
Poudariti je treba, da tožeča stranka s tem tožbenim razlogom v bistvu ne dodaja ničesar novega temu, kar je bilo navedeno v okviru prvih štirih tožbenih razlogov. Tožeča stranka namreč zgolj navaja, da je CHMP očitno prezrl resnost bolezni, ki jo pomeni shizofrenija, obseg potreb, ki niso zadovoljene, in koristi, ki jih vključuje iloperidon za zdravljenje njenih simptomov (in sicer nizka stopnja akatizije in pomembno znižanje števila relapsov). Iz tega tožeča stranka sklepa, da bi CHMP na podlagi teh elementov razumno moral podati pozitivno priporočilo glede DZP s tem zdravilom.
V zvezi s tem je treba opozoriti, da mora odločitev o tem, ali se promet z zdravilom dovoli ali ne, temeljiti na temeljiti preučitvi njegove kakovosti, varnosti in učinkovitosti, ta preučitev pa mora načeloma sloneti za objektivni oceni njegovih verjetnih učinkov glede na znanstvene podatke, ki jih predložijo predlagatelji DZP. Sprejeto je namreč, da je treba zahtevam javnega zdravja priznati bistven pomen (glej zlasti točki 45 in 46 zgoraj).
Čeprav v obravnavanem primeru res ni sporno, da pri farmakoloških zdravljenjih, ki so trenutno na voljo za zdravljenje simptomov shizofrenije, še naprej obstaja precejšnja medicinska potreba, to ne more povzročiti, da bi bili organi, odgovorni za preučitev vlog za pridobitev DZP, ki so jim predložene, pri preučitvi razmerja med tveganji in koristmi, ki ga vključuje zadevno zdravilo, manj zahtevni glede parametrov, ki jih je treba upoštevati pri oceni varnosti tega zdravila.
Iz navedenega izhaja, da je treba peti tožbeni razlog in torej tožbo v celoti zavrniti.

Stroški
V skladu s členom 134(1) Poslovnika se plačilo stroškov na predlog naloži neuspeli stranki. Ker tožeča stranka ni uspela, ji je treba v skladu s predlogom Komisije naložiti plačilo stroškov.
Iz teh razlogov je
SPLOŠNO SODIŠČE (šesti senat)
razsodilo:
1.
Tožba se zavrne.
2.
Družbi Vanda Pharmaceuticals Ltd se naloži plačilo stroškov.
Spielmann
Csehi
Spineanu‑Matei
Razglašeno na javni obravnavi v Luxembourgu, 19. decembra 2019
Sodni tajnik

V funkciji predsednika
E. Coulon
Kazalo
Dejansko stanje
Postopek in predlogi strank
Pravo
Dopustnost
Utemeljenost
Uvodne ugotovitve glede narave in obsega sodnega nadzora
–  Pregled glavnih značilnosti centraliziranega postopka pridobitve DZP z zdravili, kot je urejen z Uredbo št. 726/2004
–  Obseg sodnega nadzora
Prvi tožbeni razlog: ocena tveganj aritmije, ki naj bi jih lahko povzročal iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji in pomeni kršitev načela enakega obravnavanja
–  Spoštovanje obveznosti obrazložitve
–  Trditev, da ocena tveganj, ki jih vključuje iloperidon, ni v skladu s smernicami v zvezi s podaljšanjem intervala QT/QTc
–  Trditev, da poročilo o oceni CHMP ni v skladu s sedanjo prakso EMA, ker niso bile upoštevane pozitivne izkušnje, pridobljene po začetku trženja iloperidona
–  Trditev, da so na CHMP nedopustno vplivala stališča ad hoc strokovne skupine z dne 30. oktobra 2017
Drugi tožbeni razlog: ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja, predlaganih za iloperidon, ni obrazložena, vsebuje očitno napako pri presoji ter pomeni kršitev načela sorazmernosti, določenega v členu 5(1) in (4) PEU, in načela enakega obravnavanja
–  Očitek, da ocena ukrepov za zmanjševanje tveganja pomeni kršitev obveznosti obrazložitve in da vsebuje očitne napake pri presoji
–  Očitek v zvezi s kršitvijo načela sorazmernosti
–  Očitek v zvezi s kršitvijo načela enakega obravnavanja
Tretji tožbeni razlog: ocena posledic zapoznelega začetka delovanja iloperidona ni obrazložena in pomeni kršitev načela sorazmernosti, določenega v členu 5(1) in (4) PEU
Četrti tožbeni razlog: obveznost določiti populacijo, za katero bi iloperidon zagotavljal boljše rezultate kot drugi izdelki, pomeni kršitev načel prenosa pristojnosti in sorazmernosti (določenih v členu 5, od (1) do (3), PEU), člena 12 in člena 81(2) Uredbe št. 726/2004 ter načela enakega obravnavanja
Peti tožbeni razlog: skupna ocena razmerja med tveganji in koristmi iloperidona ni zadostno obrazložena in je vsekakor očitno napačna
Stroški
*
Jezik postopka: angleščina.