CELEX: 62018TJ0211
Lieky na humánne použitie
Žiadosť o povolenie na uvedenie na trh pre liek Fanaptum
iloperidón
Rozhodnutie Komisie o zamietnutí
Nariadenie (ES) č. 726/2004
Vedecké hodnotenie rizík a prínosov lieku
Povinnosť odôvodnenia
Zjavne nesprávne posúdenie
Proporcionalita
Rovnosť zaobchádzania

Okolnosti predchádzajúce sporu
Žalobkyňa, Vanda Pharmaceuticals Ltd, je v Spojených štátoch držiteľkou povolenia na uvedenie na trh (ďalej len „PUT“) pre liek Fanaptum, ktorý obsahuje účinnú látku iloperidón (ďalej len „iloperidón“).
Liek Fanaptum, ktorý je určený na liečbu symptómov schizofrénie u dospelých, má profil zodpovedajúci antipsychotiku tzv. „druhej generácie“. V Spojených štátoch sa uvádza na trh od roku 2010, pričom v Izraeli a Mexiku od roku 2012.
Dňa 4. decembra 2015 žalobkyňa na základe článku 4 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 z 31. marca 2004, ktorým sa stanovujú postupy spoločenstva pri povoľovaní liekov na humánne použitie a na veterinárne použitie a pri vykonávaní dozoru nad týmito liekmi a ktorým sa zriaďuje Európska agentúra pre lieky (
Ú. v. EÚ L 136, 2004, s. 1
; Mim. vyd. 13/034, s. 229), v znení zmien, podala na Európsku agentúru pre lieky (EMA) žiadosť o PUT pre liek Fanaptum.
Táto žiadosť, podaná podľa článku 3 ods. 2 písm. a) nariadenia č. 726/2004, sa opierala o dokumentáciu pozostávajúcu z administratívnych informácií, vyčerpávajúcich kvalitatívnych údajov, klinických a neklinických údajov založených na riadnych skúškach a štúdiách, ktoré uskutočnila žalobkyňa, a z bibliografických odkazov, ktoré nahrádzali a podporovali niektoré skúšky alebo štúdie.
Dňa 5. mája 2017 zriadila EMA vedeckú poradnú skupinu, ktorej úlohou bolo zaoberať sa otázkami, ktoré položil Výbor pre lieky na humánne použitie (ďalej len „CHMP“). V tomto rámci žalobkyňa poskytla informatívne oznámenie a uskutočnila prezentáciu.
Dňa 17. mája 2017 poskytla žalobkyňa ústne vysvetlenie pred CHMP. Nevyriešenými otázkami sa zaoberala v prezentácii.
Dňa 20. júla 2017 vydal CHMP negatívne stanovisko a prijal hodnotiacu správu, v ktorej odporučil zamietnuť PUT pre liek Fanaptum.
Žalobkyňa požiadala 27. júla 2017 EMA o nové posúdenie negatívneho stanoviska CHMP z 20. júla 2017. Dňa 26. septembra 2017 predložila žalobkyňa podrobné odôvodnenie na podporu tejto žiadosti o nové posúdenie.
Dňa 30. októbra 2017 bola zriadená ďalšia vedecká poradná skupina, aby sa zaoberala otázkami, ktoré položil CHMP počas postupu nového posúdenia. V tomto rámci žalobkyňa uskutočnila prezentáciu.
Posledná spoločná hodnotiaca správa bola 5. novembra 2017 predložená všetkým členom CHMP. Dňa 6. novembra 2017 bola žalobkyni predložená „aktualizovaná spoločná hodnotiaca správa spolupracujúcich spravodajcov týkajúca sa dôvodov uvedených na podporu postupu nového posúdenia“, pričom na tejto správe bol vyznačený dátum 11. október 2017.
Žalobkyni bola 6. novembra 2017 predložená zápisnica zo schôdze vedeckej poradnej skupiny z októbra 2017. Žalobkyňa predložila svoje pripomienky k zápisnici v ten istý deň.
Dňa 7. novembra 2017 poskytla žalobkyňa ústne vysvetlenie pred CHMP.
Počas vypočúvania CHMP a žalobkyňa preskúmali podrobné dôvody nového posúdenia. Žalobkyňa vysvetlila svoju žiadosť o nové posúdenie prostredníctvom prezentácie.
Dňa 9. novembra 2017 bol žalobkyni oznámený dokument s názvom „Vedecké závery a dôvody zamietnutia“, ktorý obsahoval stanovisko EMA, ktoré zaujal CHMP (ďalej len „stanovisko CHMP“), a zároveň jej bola oznámená vedecká hodnotiaca správa CHMP (ďalej len „hodnotiaca správa CHMP“).
Európska komisia prijala 15. januára 2018 vykonávacie rozhodnutie C(2018) 252 final, ktorým sa zamieta vydanie povolenia na uvedenie na trh v súlade s nariadením č. 726/2004 pre „Fanaptum – iloperidón“, liek na humánne použitie (ďalej len „vykonávacie rozhodnutie“), ktoré bolo žalobkyni doručené 16. januára 2018.
V prílohe I vykonávacieho rozhodnutia, nazvanej „Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia predložené EMA“, ktorá zodpovedá stanovisku CHMP, sa konkrétne uvádza:
„Vzhľadom na všetky dostupné neklinické a klinické údaje (vrátane dôkladnej štúdie QTc, celkového klinického programu a prípadov úmrtí súvisiacich so srdcom/náhlych neobjasnených úmrtí pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh) má iloperidón značný arytmogénny potenciál závislý od expozície. Bol prijatý záver, že navrhované [opatrenia na minimalizáciu rizík] by náležite neriešili riziká zistené pri tomto konkrétnom prípade. Preto bezpečnosť iloperidónu nebola dostatočne preukázaná.
Okrem toho má iloperidón miernu účinnosť. Navyše sa preukázal oneskorený nástup účinku, čo je významným problémom pri liečbe akútneho zhoršenia schizofrénie. Pri zohľadnení celkového profilu bezpečnosti a účinnosti iloperidónu preto nie je možné nájsť skupinu pacientov, u ktorých by prínosy liečby prevažovali nad hlavnými bezpečnostnými problémami.
Na základe uvedených skutočností sa vyváženosť rizika a prínosu iloperidónu hodnotí ako negatívna.“
Konanie a návrhy účastníkov konania
Žalobkyňa návrhom doručeným do kancelárie Všeobecného súdu 26. marca 2018 podala žalobu, na základe ktorej sa začalo toto konanie.
Podaním doručeným do kancelárie Všeobecného súdu 4. mája 2018 žalobkyňa predložila odôvodnený návrh v súlade s článkom 66 Rokovacieho poriadku Všeobecného s cieľom dosiahnuť, aby niektoré údaje obsiahnuté v prílohe k žalobe neboli citované v dokumentoch týkajúcich sa prejednávanej veci, ku ktorým má prístup verejnosť. Vzhľadom na spresnenia poskytnuté žalobkyňou sa rozhodlo, že sa tomuto návrhu vyhovie.
Podaním doručeným do kancelárie Všeobecného súdu 13. júla 2018 predložila Komisia svoje vyjadrenie k žalobe.
Replika bola do kancelárie Všeobecného súdu doručená 18. septembra 2018.
Dňa 30. októbra 2018 doručila Komisia do kancelárie Všeobecného súdu dupliku, v nadväznosti na čo bola skončená písomná časť konania.
Podaním doručeným do kancelárie Všeobecného súdu 27. novembra 2018 požiadala žalobkyňa o nariadenie pojednávania podľa článku 106 ods. 2 rokovacieho poriadku.
Na základe návrhu sudcu spravodajcu Všeobecný súd (šiesta komora) rozhodol o začatí ústnej časti konania a v rámci opatrení na zabezpečenie priebehu konania upravených v článku 89 rokovacieho poriadku zaslal účastníkom konania otázku, na ktorú mali písomne odpovedať. Účastníci konania vyhoveli tejto výzve v stanovenej lehote.
Prednesy účastníkov konania a ich odpovede na otázky, ktoré im Všeobecný súd položil, boli vypočuté na pojednávaní 8. júla 2019.
Žalobkyňa navrhuje, aby Všeobecný súd:
–
určil, že žaloba je prípustná,
–
zrušil jednak vykonávacie rozhodnutie a jednak stanovisko a hodnotiacu správu CHMP z 9. novembra 2017,
–
subsidiárne zrušil iba vykonávacie rozhodnutie,
–
uložil Komisii povinnosť nahradiť trovy konania.
Komisia navrhuje, aby Všeobecný súd:
–
zamietol žalobu ako čiastočne neprípustnú a v každom prípade ako nedôvodnú,
–
uložil žalobkyni povinnosť nahradiť trovy konania.
Právny stav
O prípustnosti
Komisia poukazuje na neprípustnosť prejednávanej žaloby o neplatnosť v rozsahu, v akom smeruje proti stanovisku a hodnotiacej správe CHMP. Uvádza, že hoci v súlade s ustálenou judikatúrou sú tieto dva akty neoddeliteľnou súčasťou vykonávacieho rozhodnutia, nič to nemení na skutočnosti, že predstavujú prípravné opatrenia na toto rozhodnutie. Komisia vo svojej duplike spresňuje, že hoci sa zdá, že žalobkyňa vo svojej replike nikdy nezamýšľala domáhať sa samostatne zrušenia stanoviska a hodnotiacej správy CHMP, takýto zámer jasne nevyplýva ani z návrhov uvedených v žalobe.
Žalobkyňa uvádza, že Komisia nespochybňuje prípustnosť prejednávanej žaloby v rozsahu, v akom smeruje proti vykonávaciemu nariadeniu. Okrem toho sa domnieva, že na rozdiel od toho, čo uvádza Komisia, netvrdí, že stanovisko a hodnotiaca správa CHMP musia „byť predmetom samostatnej žaloby o neplatnosť“. Keďže podľa judikatúry sú stanovisko a hodnotiaca správa CHMP neoddeliteľnou súčasťou vykonávacieho rozhodnutia, napadnutý akt pozostáva z týchto troch aktov.
Podľa ustálenej judikatúry sa za akty, ktoré sú napadnuteľné podľa článku 263 ZFEÚ, považujú len tie opatrenia, ktoré obsahujú konečné stanovisko inštitúcie na záver tohto postupu, a nie „predbežné opatrenia, ktorých cieľom je pripraviť konečné rozhodnutie“ (rozsudok z 11. novembra 1981, IBM/Komisia,
60/81
,
EU:C:1981:264
, bod
; pozri tiež rozsudky z 26. januára 2010, Internationaler Hilfsfonds/Komisia,
C‑362/08 P
,
EU:C:2010:40
, bod
a citovanú judikatúru, a z 15. marca 2017, Stichting Woonpunt a i./Komisia,
C‑415/15 P
,
EU:C:2017:216
, bod
a citovanú judikatúru).
Z ustálenej judikatúry takisto vyplýva, že v rámci postupu preskúmania žiadosti o PUT predstavuje konečné vedecké stanovisko – v tomto prípade stanovisko CHMP – predbežné opatrenie, ktorého cieľom je pripraviť rozhodnutie o tejto žiadosti. Ide o prípravný akt, ktorý neurčuje konečné stanovisko Komisie a ktorý teda nie je napadnuteľným aktom v zmysle judikatúry citovanej v bode 29 vyššie (pozri v tomto zmysle rozsudok z 18. decembra 2003, Olivieri/Komisia a EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, bod
).
Tieto úvahy sa uplatnia
mutatis mutandis
na hodnotiacu správu CHMP, ktorá je sama súčasťou stanoviska CHMP. Stanovisko alebo hodnotiacu správu CHMP nemožno považovať za konečný akt, pretože nemá iný cieľ než pripraviť návrh rozhodnutia Komisie v súlade s článkom 10 ods. 1 nariadenia č. 726/2004 a konečné rozhodnutie Komisie, ktoré musí byť prijaté na základe článku 10 ods. 2 nariadenia č. 726/2004.
Okrem toho z judikatúry vyplýva, že v rozsahu, v akom rozhodnutie iba jednoducho potvrdzuje stanovisko EMA, obsah tohto stanoviska, ako aj obsah hodnotiacej správy, ktorá je jeho základom, sú neoddeliteľnou súčasťou odôvodnenia tohto rozhodnutia, najmä pokiaľ ide o vedecké hodnotenie predmetného lieku (rozsudok z 11. júna 2015, Laboratoires CTRS/Komisia,
T‑452/14
, neuverejnený,
EU:T:2015:373
, bod
; pozri tiež v tomto zmysle rozsudok z 18. decembra 2003, Olivieri/Komisia a EMEA,
T‑326/99
,
EU:T:2003:351
, bod
).
Preto ani stanovisko CHMP ani jeho hodnotiaca správa, ktoré môžu byť súčasťou vykonávacieho rozhodnutia, nemôžu byť predmetom samostatnej žaloby o neplatnosť. Návrhy na zrušenie stanoviska a správy CHMP totiž nemajú samostatný obsah a v skutočnosti sa zhodujú s návrhmi smerujúcimi proti vykonávaciemu rozhodnutiu.
V dôsledku toho, hoci žalobkyňa na pojednávaní uviedla, že sa touto žalobou nesnaží „samostatne“ domáhať zrušenia stanoviska a hodnotiacej správy CHMP, musí byť žaloba o neplatnosť vyhlásená za neprípustnú v rozsahu, v akom smeruje proti stanovisku a hodnotiacej správe CHMP. Naproti tomu prejednávaná žaloba je prípustná v rozsahu, v akom smeruje proti vykonávaciemu rozhodnutiu (ďalej len „napadnuté rozhodnutie“).
Po tomto spresnení treba pri posúdení odôvodnenia a dôvodnosti napadnutého rozhodnutia zohľadniť stanovisko a hodnotiacu správu CHMP. Keďže toto rozhodnutie totiž iba jednoducho potvrdzuje stanovisko EMA, obsah tohto stanoviska, ako aj obsah hodnotiacej správy, ktorá je jeho základom, sú neoddeliteľnou súčasťou odôvodnenia tohto rozhodnutia, najmä pokiaľ ide o vedecké hodnotenie predmetného lieku.
Pokiaľ ide o presnú verziu hodnotiacej správy, ktorá sa musí zohľadniť, čo je otázka, ktorá je predmetom diskusie medzi účastníkmi konania, ide naozaj o správu CHMP z 9. novembra 2017.
Keďže, ako sa totiž uvádza v odôvodnení 23 nariadenia č. 726/2004, „výhradnú zodpovednosť za prípravu stanovísk [EMA] ku všetkým otázkam, ktoré sa týkajú liekov na humánne použitie, by mal mať Výbor pre lieky na humánne použitie“ a nie jednotliví členovia tohto výboru, nemožno v zásade zohľadniť „aktualizovanú spoločnú hodnotiacu správu spolupracujúcich spravodajcov týkajúcu sa dôvodov uvedených na podporu postupov nového posúdenia“ z 11. októbra 2017, ktorá, ako to tvrdí žalobkyňa, bola oznámená všetkým členom CHMP 5. novembra 2017 ako „posledná hodnotiaca správa“.
Ako správne uviedla Komisia, táto správa je dokumentom, v ktorom sa uvádzajú stanoviská spolupracujúcich spravodajcov a ktorý bol pripravený s cieľom uľahčiť vedeckú diskusiu so žalobkyňou a v rámci kolektívneho orgánu CHMP. Tento dokument v žiadnom prípade neodráža konečné stanoviská CHMP, keďže tento výbor sa vyjadruje prostredníctvom stanovísk alebo vedeckých odporúčaní prijatých na základe konsenzu alebo absolútnej väčšiny svojich členov.
Hoci priebežné hodnotiace správy vypracované v rámci postupu hodnotenia, medzi ktorými sa nachádzajú dokumenty vypracované spolupracujúcimi spravodajcami, ako je v prejednávanej veci „aktualizovaná spoločná hodnotiaca správa“ z 11. októbra 2017, ktorá bola vyhotovená v rámci postupu nového posúdenia, treba odlíšiť od konečnej hodnotiacej správy CHMP, nemožno hneď vylúčiť, že tieto priebežné dokumenty môžu Všeobecnému súdu objasniť určité aspekty. Tieto dokumenty môžu byť osobitne zohľadnené na účely určenia toho, či sa vedecké závery, ktoré v konečnom dôsledku zohľadnil CHMP v rámci postupu preskúmania žiadosti o PUT, o ktorú ide v prejednávanej veci, nevyznačujú nedostatočným odôvodnením alebo zjavne nesprávnym posúdením.
O veci samej
Žalobkyňa na podporu svojej žaloby uvádza päť žalobných dôvodov. Prvý žalobný dôvod je založený na tom, že hodnotenie rizík arytmie, ktorú by mohol spôsobiť iloperidón, sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením a porušením zásady rovnosti zaobchádzania. Druhý žalobný dôvod je založený na tom, že hodnotenie opatrení na minimalizáciu rizík (ďalej len „OMR“) navrhnutých pre iloperidón sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením, ako aj porušením zásady proporcionality, uvedenej v článku 5 ods. 1 a 4 ZEÚ, a zásady rovnosti zaobchádzania. Tretí žalobný dôvod je založený na tom, že hodnotenie dôsledkov oneskoreného nástupu účinku iloperidónu sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a porušením zásady proporcionality. Štvrtý žalobný dôvod je založený na tom, že povinnosť identifikovať populáciu, v prípade ktorej dosahuje iloperidón lepšie výsledky než iné výrobky, je v rozpore so zásadami prenesenia právomocí a proporcionality (uvedenými v článku 5 ods. 1 až 3 ZEÚ), s článkom 12 a článkom 81 ods. 2 nariadenia č. 726/2004, ako aj so zásadou rovnosti zaobchádzania. Piaty žalobný dôvod je založený na tom, že celkové hodnotenie vyváženosti rizika a prínosu iloperidónu sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a v každom prípade je zjavne nesprávne.
Úvodné úvahy o povahe a rozsahu súdneho preskúmania
V prejednávanej veci sa zdá vhodné uviesť na úvod niekoľko všeobecných úvah po prvé v súvislosti s centralizovaným postupom týkajúcim sa PUT pre lieky na humánne použitie (ako je upravený najmä v nariadení č. 726/2004) a po druhé v súvislosti s povahou, ako aj rozsahom preskúmania, ktoré má Všeobecný súd vykonať v prípade, že žiadateľ o PUT spochybňuje vedecké závery, ktoré viedli príslušné orgány k tomu, aby navrhli zamietnutie PUT.
–
Pripomenutie dôležitých vlastností takého centralizovaného postupu týkajúceho sa PUT pre lieky, aký upravuje nariadenie č. 726/2004
Z odôvodnení nariadenia č. 726/2004 (pozri najmä odôvodnenie 19) vyplýva, že centralizovaný postup povoľovania liekov, ktorý toto nariadenie upravuje, sa zakladá na vedeckom posúdení kvality, bezpečnosti a účinnosti liekov, ktoré vykonáva EMA na najvyššej možnej úrovni. Jedným z hlavných cieľov systému udeľovania povolení stanoveného touto právnou úpravou je totiž dbať na to, aby sa pacientom nepodávali lieky, ktorých vyváženosť rizika a prínosu je negatívna. V tejto súvislosti v súlade s článkom 6 ods. 1 smernice Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch (
Ú. v. ES L 311, 2001, s. 67
; Mim. vyd. 13/027, s. 69), zmenenej smernicou Európskeho parlamentu a Rady 2012/26/EÚ z 25. októbra 2012, ktorou sa mení a dopĺňa smernica 2001/83, pokiaľ ide o dohľad nad liekmi (
Ú. v. EÚ L 299, 2012, s. 1
), „žiadny liek sa nesmie uviesť na trh členského štátu, pokiaľ preň príslušné orgány tohto členského štátu nevydali povolenie na uvedenie na trh v súlade s touto smernicou alebo pokiaľ nevydali povolenie podľa nariadenia… č. 726/2004 vykladaného v spojení s nariadením [Európskeho parlamentu a Rady] (ES) č. 1901/2006 [z 12. decembra 2006 o liekoch na pediatrické použitie, ktorým sa mení a dopĺňa nariadenie (EHS) č. 1768/92, smernica 2001/20/ES, smernica 2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004 (
Ú. v. EÚ L 378, 2006, s. 1
)]“.
Z článku 1 bodu 28a v spojení s článkom 26 smernice 2001/83, ako aj z článku 12 nariadenia č. 726/2004 v spojení s odôvodnením 14 uvedeného nariadenia vyplýva, že vydanie PUT sa zamietne, ak sa po overení príslušných údajov a dokumentov zistí najmä to, že vyváženosť rizika a prínosu sa nepovažuje za priaznivú. V tejto súvislosti ide o posúdenie pozitívnych terapeutických účinkov dotknutého lieku vo vzťahu k rizikám súvisiacim s jeho používaním, t. j. vo vzťahu ku každému riziku pre zdravie pacienta alebo pre verejné zdravie, ktoré súvisí s kvalitou, bezpečnosťou alebo účinnosťou lieku (pozri článok 1 bod 28 smernice 2001/83).
V tomto kontexte dôkazné bremeno, pokiaľ ide o to, či boli splnené podmienky na vydanie povolenia pre liek, nesie žiadateľ, ktorý musí predložiť najmä vedecké údaje na účely preukázania neškodnosti a účinnosti lieku (pozri v tomto zmysle rozsudok z 26. novembra 2002, Artegodan a i./Komisia,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, body
a
). V tejto súvislosti článok 12 ods. 1 nariadenia č. 726/2004 výslovne stanovuje, že PUT sa zamietne, ak sa po overení údajov a dokumentov, predložených v súlade s článkom 6 uvedeného nariadenia, zistí, že žiadateľ primerane alebo dostatočne nepreukázal kvalitu, bezpečnosť alebo účinnosť lieku. Inými slovami, orgán zodpovedný za preskúmanie PUT nemá povinnosť preukázať, že výrobok nie je bezpečný, ale je na žiadateľovi o PUT, aby preukázal, že predmetný liek vykazuje priaznivú vyváženosť rizika a prínosu.
Okrem toho rozhodnutie o udelení alebo neudelení PUT, ktoré sa musí zakladať na vysokej úrovni ochrany verejného zdravia, sa musí prijať len z hľadiska kritérií bezpečnosti, účinnosti a neškodnosti, ktoré vyplývajú z uplatniteľných ustanovení práva Európskej únie. Hoci nemožno vylúčiť, že žiadateľ o PUT by sa mohol opierať o údaje z obdobia pred uvedením a po uvedení na trh, ktoré sa týkajú tretích krajín, nemožno v žiadnom prípade vychádzať z okolnosti, že v týchto krajinách bolo vydané PUT (pozri analogicky, pokiaľ ide o získanie štatútu lieku na ojedinelé ochorenia, rozsudok z 9. septembra 2010, Now Pharm/Komisia,
T‑74/08
,
EU:T:2010:376
, bod
).
V tejto súvislosti treba zdôrazniť, že podobne ako hmotnoprávne podmienky pozastavenia platnosti alebo zrušenia PUT sa majú podmienky udelenia PUT vykladať v súlade so všeobecnou zásadou vyplývajúcou z judikatúry, podľa ktorej musí mať ochrana verejného zdravia vo vzťahu k ekonomickým záujmom nespochybniteľne prednostný význam (pozri rozsudok z 19. apríla 2012, Artegodan/Komisia,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovanú judikatúru). Okrem toho zásada obozretnosti, ktorá predstavuje všeobecnú zásadu práva Únie, oprávňuje Komisiu najmä na to, aby iba preukázala, že existujú závažné a presvedčivé indície, na základe ktorých možno dôvodne pochybovať o neškodnosti predmetného lieku alebo o existencii priaznivej vyváženosti rizika a prínosu (pozri analogicky, pokiaľ ide o rozhodnutia o pozastavení platnosti, zrušení alebo zmene PUT, rozsudok z 3. decembra 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisia,
C‑82/15 P
, neuverejnený,
EU:C:2015:796
, bod
a citovanú judikatúru).
Konkrétne a ako účastníci konania zhodne uznávajú, postup hodnotenia každej žiadosti o PUT je založený na niekoľkých štádiách posudzovania a vedeckých diskusií so žiadateľom o PUT. Údaje uvedené v žiadosti sú totiž najskôr súbežne hodnotené dvoma nezávislými skupinami (skupiny spolupracujúcich spravodajcov), ktoré oznámia svoje prvé závery a odporúčania. Tieto odporúčania sú predmetom vedeckého hodnotenia zo strany CHMP. V nadväznosti na toto prvé hodnotenie CHMP následne začne so žiadateľom diskusiu, pokiaľ ide o všeobecné hodnotenie, pričom zdôrazní prípadné nedostatky v predložených údajoch a analýze a prípadne využije možnosť jednej alebo viacerých žiadostí o informácie predtým, ako prijme konečný záver. Konečný záver týkajúci sa žiadosti o PUT je teda prijatý až po niekoľkých cykloch diskusií, počas ktorých sa vyhotovia viaceré priebežné dokumenty, medzi ktorými sa môžu nachádzať správy od niektorých spravodajcov. Tieto priebežné dokumenty odrážajú iba stav napredovania hodnotenia v danom štádiu. Ak je CHMP spokojný s hodnotením, tieto správy sú predmetom kritického preskúmania spolupracujúcimi hodnotiteľmi na úrovni výboru a sú upravené v závislosti od výsledkov diskusií vo výbore.
V rámci tohto hodnotiaceho procesu je „výhradná zodpovednosť“ za prípravu stanovísk EMA ku všetkým otázkam, ktoré sa týkajú liekov na humánne použitie, zverená CHMP (pozri odôvodnenie 23 a článok 5 ods. 2 nariadenia č. 726/2004). V dôsledku toho dokumenty, ktoré prípadne vyhotovili spolupracujúci spravodajcovia – v tomto prípade najmä spoločnú hodnotiacu správu z 11. októbra 2017 (oznámenú všetkým členom CHMP 5. novembra 2017), na ktorú sa chce žalobca čiastočne odvolať – treba odlíšiť od záverečnej hodnotiacej správy CHMP, na ktorej sa zakladá napadnuté rozhodnutie.
–
O rozsahu a intenzite súdneho preskúmania
Rovnako je potrebné poskytnúť spresnenia, pokiaľ ide o rozsah a intenzitu súdneho preskúmania, ktoré sú v prejednávanej veci predmetom diskusie medzi účastníkmi konania. Žalobkyňa vo svojej replike totiž uvádza, že Komisia sa tým, že navrhuje príliš reštriktívny výklad rozsahu súdneho preskúmania, snaží o uplatnenie „stratégie zahmlievania“ s cieľom presvedčiť Všeobecný súd, aby neskúmal dôvodnosť uvedených žalobných dôvodov a aby sa nezaoberal viacerými zásadnými otázkami týkajúcimi sa zlučiteľnosti napadnutého rozhodnutia s právom Únie. Z judikatúry pritom vyplýva, že súd Únie môže posudzovať zákonnosť vedeckého hodnotenia, ktoré vykonal CHMP (pozri v tomto zmysle rozsudok zo 7. marca 2013, Acino/Komisia,
T‑539/10
, neuverejnený,
EU:T:2013:110
, bod
a citovanú judikatúru), a prípadne overiť, či pochybenie v rámci tohto hodnotenia predstavuje porušenie podstatných formálnych náležitostí, ktoré má vplyv na zákonnosť rozhodnutia Komisie (pozri v tomto zmysle rozsudok z 26. novembra 2002, Artegodan a i./Komisia,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
V tejto súvislosti podľa judikatúry treba v zásade rozlišovať preskúmanie, ktorého vykonanie možno od súdu Únie vyžadovať jednak v prípade formálnej zákonnosti vedeckého stanoviska CHMP a jednak v prípade výkonu voľnej úvahy Komisiou (pozri v tomto zmysle rozsudky zo 7. marca 2013, Acino/Komisia,
T‑539/10
, neuverejnený,
EU:T:2013:110
, bod
, a z 11. decembra 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisia,
T‑189/13
, neuverejnený,
EU:T:2014:1056
, bod
; pozri tiež v tomto zmysle a analogicky rozsudok z 26. novembra 2002, Artegodan a i./Komisia,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
Pokiaľ ide o výkon voľnej úvahy Komisiou, treba pripomenúť, že z ustálenej judikatúry vyplýva, že keďže orgány Únie majú širokú mieru voľnej úvahy, najmä pokiaľ ide o posúdenie veľmi zložitých skutkových okolností vedeckej a technickej povahy na účely určenia povahy a rozsahu opatrení, ktoré prijímajú, preskúmanie súdom Únie sa musí obmedziť na to, či pri výkone takejto právomoci nedošlo k zjavnému porušeniu alebo zneužitiu právomoci alebo či tieto orgány tiež zjavne neprekročili hranice svojej voľnej úvahy. V takom kontexte súd Únie nemôže nahradiť svojím posúdením skutkových okolností vedeckej a technickej povahy posúdenie orgánov Únie, ktorým jediným Zmluva o FEÚ zverila túto úlohu (pozri v tomto zmysle rozsudky z 21. júla 2011, Etimine,
C‑15/10
,
EU:C:2011:504
, bod
; z 30. apríla 2015, Polynt a Sitre/ECHA,
T‑134/13
, neuverejnený,
EU:T:2015:254
, bod
, a z 11. mája 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, bod
).
Treba spresniť, že miera voľnej úvahy orgánov Únie, s ktorou je spojené obmedzené súdne preskúmanie jej výkonu, sa nevzťahuje len na povahu a dosah prijímaných predpisov, ale v určitej miere aj na určenie východiskových údajov. Aj keď má takéto súdne preskúmanie obmedzenú pôsobnosť, je potrebné, aby boli orgány Únie, autori predmetného aktu, schopné Súdnemu dvoru preukázať, že akt bol prijatý na základe efektívneho výkonu ich voľnej úvahy, čo predpokladá zohľadnenie všetkých relevantných skutočností a okolností situácie, ktoré mal tento akt upravovať (pozri rozsudok z 8. júla 2010, Afton Chemical,
C‑343/09
,
EU:C:2010:419
, body
a
a citovanú judikatúru; rozsudky z 30. apríla 2015, Polynt a Sitre/ECHA,
T‑134/13
, neuverejnený,
EU:T:2015:254
, bod
, a z 11. mája 2017, Deza/ECHA,
T‑115/15
,
EU:T:2017:329
, bod
).
Pokiaľ ide o súdne preskúmanie stanoviska CHMP – a ďalej aj jeho hodnotiacej správy – Všeobecný súd nemôže svojím vlastným posúdením nahradiť posúdenie, ktoré vykonal CHMP. Súdne preskúmanie sa totiž vykonáva len vo vzťahu k riadnemu fungovaniu výboru, ako aj vnútornému súladu a odôvodneniu jeho stanoviska. Z hľadiska tohto posledného uvedeného aspektu toto preskúmanie spočíva v overení toho, či tieto akty obsahujú odôvodnenie umožňujúce posúdiť úvahy, o ktoré sa opierajú, a či preukázali zrozumiteľný vzťah medzi lekárskymi alebo vedeckými zisteniami a závermi, ktoré obsahujú (pozri v tomto zmysle rozsudky zo 7. marca 2013, Acino/Komisia,
T‑539/10
, neuverejnený,
EU:T:2013:110
, bod
, a z 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisia a EMA,
T‑329/16
, neuverejnený,
EU:T:2018:878
, bod
; pozri tiež v tomto zmysle a analogicky rozsudok z 26. novembra 2002, Artegodan a i./Komisia,
T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 až T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 a T‑141/00
,
EU:T:2002:283
, bod
).
Je však potrebné konštatovať, že v prejednávanej veci sa Komisia neodchýlila od stanoviska CHMP, keďže obsah tohto stanoviska, ako aj obsah hodnotiacej správy, ktorá je jeho základom, sú neoddeliteľnou súčasťou odôvodnenia tohto rozhodnutia, najmä pokiaľ ide o vedecké hodnotenie predmetného lieku (pozri body 16 a 35 vyššie). Komisia tak prebrala konštatovania vyjadrené v tomto stanovisku. V dôsledku toho treba usúdiť, že súdne preskúmanie, ktoré prináleží Všeobecnému súdu, a najmä to, ktoré sa týka zjavne nesprávneho posúdenia, treba vykonať vo vzťahu k všetkým úvahám, ktoré sa nachádzajú v tomto stanovisku a vo vyššie uvedenej hodnotiacej správe (pozri v tomto zmysle rozsudok z 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisia a EMA,
T‑329/16
, neuverejnený,
EU:T:2018:878
, bod
).
O prvom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie rizík arytmie, ktorú by mohol spôsobiť iloperidón, sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením a porušením zásady rovnosti zaobchádzania
Svojím prvým žalobným dôvodom žalobkyňa v podstate tvrdí, že napadnuté rozhodnutie sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením a porušením zásady rovnosti zaobchádzania, pokiaľ ide o hodnotenie rizík spojených s arytmogénnym potenciálom iloperidónu, ktorý vyplýva z predĺženia intervalu QT, čo je zmena elektrickej aktivity srdca (ďalej len „interval QT“), ktorá by mohla viesť k abnormálnemu srdcovému rytmu, ktorý by za určitých okolností mohol viesť k ohrozeniu života.
V prvom rade žalobkyňa tvrdí, že hodnotenie rizík arytmie, ktoré bolo v prejednávanej veci vykonané, sa odkláňa od platných usmernení, najmä od usmernení poskytnutých v rámci klinického hodnotenia rizika predĺženia intervalu QT/QTc a proarytmického účinku spájaného s neantiarytmickými liekmi (
CHMP/ICH/2/04
,
note for guidance on the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non‑antiarrhytmic drugs
, ďalej len „usmernenia QT“), ktoré definujú relevantné parametre na účely hodnotenia rizík spájaných s liekmi, ktoré by mohli spôsobiť predĺženie intervalu QT. Konkrétne CHMP, ktorý sa odchýlil od záverov spoločnej hodnotiacej správy z 11. októbra 2017, opomenul jednak vysvetliť, v čom boli údaje a výpočty predložené žalobkyňou považované za irelevantné, a jednak zohľadniť skúsenosti získané po uvedení iloperidónu na trh.
V druhom rade sa žalobkyňa domnieva, že toto hodnotenie rizík nie je v súlade so súčasnou praxou EMA, v dôsledku čoho porušuje zásadu rovnosti zaobchádzania. Žalobkyňa najmä tvrdí, že na rozdiel od prístupu prijatého v rámci hodnotenia iných výrobkov, ktoré sú tiež určené na liečbu schizofrénie, a to konkrétne lurasidónu a cisapridu, CHMP odmietol zohľadniť početné údaje z obdobia po uvedení na trh, ktoré poskytla, a najmä pozitívne skúsenosti, ktoré boli v prípade iloperidónu získané na iných trhoch, a to aj pri zohľadnení veľkého rozsahu „nedostatočného nahlasovania“.
V treťom rade žalobkyňa tvrdí, že keďže CHMP opomenul uviesť dôvody, pre ktoré sa odchýlil od údajov, ktoré žalobkyňa predložila v súvislosti s dvoma aspektmi uvedenými v bode 56 vyššie, závery CHMP by sa mali považovať za nedostatočne odôvodnené a v každom prípade za zjavne nesprávne. V tomto kontexte žalobkyňa spresňuje, že vzhľadom na absenciu presvedčivého odôvodnenia sa môže len domnievať, že rozhodnutie o zamietnutí, o ktoré ide v prejednávanej veci, bolo odôvodnené na jednej strane nepodloženým tvrdením vedeckej poradnej skupiny z októbra 2017, ktoré sa zakladalo na osobnom stanovisku jedného z jej členov a podľa ktorého iloperidón spôsobil „veľmi vysoký“ počet náhlych a neočakávaných úmrtí, a na druhej strane tým, že členom tejto skupiny bol znalec, ktorý vykonával funkciu konzultanta pre výrobok konkurujúci iloperidónu.
Komisia navrhuje zamietnuť prvý žalobný dôvod, ktorého účelom je podľa jej názoru skôr poukázať na nesúhlas s vedeckými závermi, ktoré sú základom napadnutého rozhodnutia, než na nedostatočné odôvodnenie.
–
O dodržaní povinnosti odôvodnenia
Podľa ustálenej judikatúry odôvodnenie vyžadované podľa článku 296 druhého odseku ZFEÚ má byť prispôsobené povahe predmetného aktu a má jasným a jednoznačným spôsobom uvádzať úvahy inštitúcie, autora aktu, aby umožňovalo dotknutým osobám spoznať odôvodnenia prijatých opatrení a príslušnému súdu vykonať preskúmanie. Požiadavka odôvodnenia musí byť hodnotená vzhľadom na okolnosti daného prípadu, najmä na obsah aktu, charakter uvádzaných dôvodov a záujem, ktorý môžu mať na získaní vysvetlení osoby, ktorým je akt určený, alebo ďalšie osoby priamo a osobne dotknuté takýmto aktom. Nevyžaduje sa však, aby odôvodnenie uvádzalo všetky relevantné skutkové a právne okolnosti, keďže otázka, či odôvodnenie aktu spĺňa požiadavky článku 296 ZFEÚ, sa musí posúdiť nielen v súvislosti so znením tohto aktu, ale aj so zreteľom na jeho kontext a všetky právne ustanovenia, ktoré upravujú dotknutú oblasť (pozri rozsudky z 2. apríla 1998, Komisia/Sytraval a Brink’s France,
C‑367/95 P
,
EU:C:1998:154
, bod
a citovanú judikatúru, a z 28. marca 2017, Rosneft,
C‑72/15
,
EU:C:2017:236
, bod
a citovanú judikatúru).
Konkrétnejšie, pokiaľ ide o rozhodnutia týkajúce sa PUT, článok 81 ods. 1 nariadenia č. 726/2004, podľa ktorého každé rozhodnutie o vydaní, zamietnutí, zmene, pozastavení alebo zrušení PUT musí podrobne uvádzať dôvody, na ktorých je založené, len výslovne pripomína všeobecnú povinnosť odôvodnenia upravenú v článku 296 druhom odseku ZFEÚ (pozri v tomto zmysle rozsudok z 10. apríla 2014, Acino/Komisia,
C‑269/13 P
,
EU:C:2014:255
, body
a
).
V prejednávanej veci sa o zamietnutí vydania sporného PUT rozhodlo na základe hodnotiacej správy CHMP a stanoviska CHMP (toto stanovisko bolo uvedené v prílohe I napadnutého rozhodnutia pod názvom „Vedecké závery a dôvody zamietnutia, ktoré predložila EMA“), ktoré, ako bolo pripomenuté v úvodných úvahách uvedených vyššie (pozri najmä bod 32 vyššie), sú neoddeliteľnou súčasťou tohto rozhodnutia.
Z týchto aktov pritom vyplýva, že vedecké dôvody – tak ako sú preskúmané na niekoľkých desiatkach strán – pre ktoré bol prijatý záver, že iloperidón najmä vzhľadom na svoj arytmogénny potenciál predstavuje riziko pre bezpečnosť pacientov, boli jasne vysvetlené. CHMP vo svojej hodnotiacej správe dospel najmä k záveru, že z údajov, ktoré mu boli predložené, vyplýva, že napriek navrhovaným OMR, tento liek spôsobuje predĺženie intervalu QT, ktorý sa v určitých situáciách môže ukázať pre pacienta smrteľný.
Stanovisko CHMP medzi dôvodmi zamietnutia PUT uvádza:
„Vzhľadom na všetky dostupné neklinické a klinické údaje (vrátane dôkladnej štúdie QTc, celkového klinického programu a prípadov úmrtí súvisiacich so srdcom/náhlych neobjasnených úmrtí pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh) má iloperidón značný arytmogénny potenciál závislý od expozície. Bol prijatý záver, že navrhované [OMR] by náležite neriešili riziká zistené pri tomto konkrétnom prípade. Preto bezpečnosť iloperidónu nebola dostatočne preukázaná.“
Všeobecnejšie, v stanovisku a hodnotiacej správe CHMP sa presne uvádzajú dôvody, na ktorých sa zakladá napadnuté rozhodnutie. Jasne a jednoznačne z nich vyplývajú najmä úvahy inštitúcie, ktorá akt prijala, tak aby sa žalobkyňa mohla oboznámiť s dôvodmi prijatého opatrenia a aby Všeobecný súd mohol vykonať svoje preskúmanie. Okrem toho treba konštatovať, že otázka arytmogénneho potenciálu iloperidónu bola v prejednávanej veci stredobodom obáv, ktoré v súvislosti s bezpečnosťou tejto látky vyjadril CHMP tak vo svojom prvom stanovisku z 20. júla 2017, ako aj vo svojej záverečnej hodnotiacej správe z 9. novembra 2017 (vypracovanej v rámci postupu nového posúdenia, ktorý bol vykonaný v nadväznosti na žiadosť žalobkyne). CHMP dospel najmä k záveru, že napriek navrhovaným OMR, vrátane tých, ktoré boli predstavené v štádiu nového posúdenia žiadosti o PUT, bolo riziko predĺženia intervalu QT naďalej vysoké. CHMP považoval za znepokojujúcu konkrétne skutočnosť, že uvedenú látku rozkladajú v tele pečeňové enzýmy, ktorých aktivita by mohla byť znížená u niektorých pacientov alebo v dôsledku užitia iných liekov. Vzhľadom na to, že význam tohto rizika bol posúdený tak, že prevyšuje očakávaný prínos, CHMP potvrdil svoje negatívne stanovisko k PUT pre iloperidón.
Treba preto konštatovať, že stanovisko a hodnotiaca správa CHMP, o ktoré sa opiera napadnuté rozhodnutie, nie sú nedostatočne odôvodnené, pretože dotknutým osobám umožnili poznať dôvody prijatého opatrenia a Všeobecnému súdu vykonať svoje preskúmanie.
Zdá sa teda, že žalobkyňa chce svojou argumentáciou v skutočnosti upozorniť na to, že vedecké závery, ktoré použil CHMP, sú zjavne nesprávne a porušujú zásadu rovnosti zaobchádzania.
Práve na základe týchto úvah treba preskúmať jednotlivé výhrady žalobkyne.
–
O tvrdení, podľa ktorého je hodnotenie rizík, ktoré predstavuje iloperidón, v rozpore s usmerneniami týkajúcimi sa predĺženia intervalu QT/QTc
Žalobkyňa tvrdí, že CHMP pri hodnotení bezpečnosti iloperidónu nerešpektoval uplatniteľné usmernenia, a najmä usmernenia QT.
Na úvod treba uviesť, že orgány poverené najmä vybavovaním žiadostí o PUT, medzi ktoré patrí EMA, môžu požiadané o vypracovanie usmernení, ktorých účelom je nielen upraviť postup tohto vybavovania, ale tiež v záujme transparentnosti a predvídateľnosti informovať žiadateľov o parametroch, ktoré budú zohľadnené na účely hodnotenia vedeckých a technických údajov, ktoré majú žiadatelia poskytnúť na podporu svojej žiadosti.
Hoci tieto „usmernenia“ nie sú právne záväzné, možno k nim do určitej miery prihliadnuť ako k doplňujúcim údajom v rámci posudzovania vyváženosti rizika a prínosu určitého lieku (pozri analogicky rozsudok zo 16. októbra 2003, AstraZeneca,
C‑223/01
,
EU:C:2003:546
, bod
). O taký prípad ide najmä vtedy, ak – tak ako v prejednávanej veci – sa treba zaoberať technicky alebo vedecky zložitými otázkami.
Pokiaľ ide o usmernenia QT, o ktoré ide práve v prejednávanej veci, dôvod ich existencie spočíva v zistení, pripomenutom v úvode týchto usmernení, podľa ktorého nežiaducim účinkom určitých liekov je oneskorenie srdcovej repolarizácie – čo je fenomén, ktorý možno pozorovať prostredníctvom predĺženia toho, čo sa bežne označuje ako interval QT na povrchovom elektrokardiograme (ďalej len „EKG“) – a v konečnom dôsledku vytvorenie vhodných podmienok pre náhle úmrtie.
V prejednávanej veci je nesporné, že arytmogénny potenciál určitej látky, ktorý môže byť odhalený z dôvodu značného predĺženia intervalu QT/QTc, predstavuje zjavne závažné riziko, ktorému treba pri hodnotení liekov pred ich uvedením na trh pripísať osobitný význam. Bod 5.1 usmernení QT v tomto zmysle spresňuje, že „značné predĺženie intervalu QT/QTc, či už s alebo bez zdokumentovaných arytmií, by mohlo byť dôvodom pre neschválenie lieku alebo ukončenie jeho klinického vývoja, najmä ak liek nemá v porovnaní s inou dostupnou liečbou žiadny zjavný pozitívny prínos a ak sa zdá, že táto iná liečba je vhodná pre väčšinu pacientov“.
V prejednávanej veci chce žalobkyňa prostredníctvom svojej argumentácie v podstate kritizovať nezohľadnenie usmernení QT, pokiaľ ide o tri aspekty, ktorými sú vymedzenie najnepriaznivejšieho scenára, zohľadnenie relevantných údajov a prahové hodnoty, ktoré treba zohľadniť v rámci posudzovania bezpečnosti liekov.
V prvom rade, pokiaľ ide o zohľadnenie „najnepriaznivejšieho scenára“ (worst case scenario), usmernenia QT spresňujú najmä to, že „je dôležité vymedziť ‚najnepriaznivejší scenár‘ pre lieky, v prípade ktorých boli v rámci hodnotenia rizík odhalené účinky na interval QT/QTc (t. j. interval QT/QTc meraný u cieľovej populácie pacientov v okamihu maximálneho účinku lieku a za podmienok najvyšších úrovní krvnej hladiny, ktoré môžu byť dosiahnuté počas liečby)“.
CHMP však bez toho, aby sa dopustil zjavne nesprávneho posúdenia, uviedol, že v rámci hodnotenia rizík, ktoré predstavuje iloperidón, sa najnepriaznivejší scenár týkal pacientov, ktorým boli tiež predpísané lieky inhibujúce hlavné metabolické dráhy iloperidónu. Ako vysvetlila Komisia vo svojich písomných podaniach, je nesporné, že arytmogénny potenciál iloperidónu narastá v závislosti od úrovne koncentrácie tejto látky v krvi. Inými slovami, čím je úroveň metabolizácie iloperidónu pomalšia, tým väčšia je expozícia pacienta tejto látke, v dôsledku čoho je aj vyššie riziko.
Na rozdiel od toho, čo tvrdí žalobkyňa, CHMP, aby dospel k tomuto záveru, sa neobmedzil na teoretické úvahy, ale zohľadnil všetky údaje, ktoré mu boli oznámené, a najmä klinické a neklinické vedecké údaje, ktoré mu boli predložené (pozri body 81 až 88 nižšie).
Okrem toho a v každom prípade, hoci vymedzenie najnepriaznivejšieho scenára má podľa usmernení QT určitý význam v rámci hodnotenia rizík, ktoré predstavujú lieky spôsobujúce predĺženie intervalu QT, v prejednávanej veci sa zdá, že CHMP dospel k záveru, že vyváženosť rizika a prínosu iloperidónu bola negatívna bez ohľadu na posudzovanú populáciu, keďže z vedeckého hľadiska bolo náročné identifikovať
a priori
populáciu, v prípade ktorej bola úroveň metabolizácie iloperidónu znížená.
Komisia, ktorá bola na pojednávaní vyzvaná, aby poskytla vysvetlenia týkajúce sa významu a rozsahu vymedzenia „najnepriaznivejšieho scenára“, tak bez toho, aby to bolo spochybnené, vysvetlila, že bolo mimoriadne náročné – ak nie nemožné –
a priori
definovať faktory inhibujúce metabolizáciu iloperidónu, keďže ich bolo veľa a boli nepredvídateľné. Predovšetkým uviedla, že súbežné užívanie výrobkov bežnej alebo rozšírenej spotreby (ako sú napríklad kamilka, sladké drievko alebo vitamín D) môže spomaliť metabolizáciu iloperidónu a vystaviť tak dotknuté osoby rizikám, ktoré táto látka predstavuje pre srdce, a to aj v prípade pacientov, ktorí sú vzhľadom na svoj genetický profil v zásade schopní rýchlo metabolizovať túto látku.
Z toho vyplýva, že nielenže vymedzenie subpopulácie, pre ktorú predstavuje iloperidón zvýšené riziko, nevychádza zo zjavne nesprávneho posúdenia, ale okrem toho a v každom prípade aj to, že CHMP konštatoval, že uvedené riziko existuje bez ohľadu na populáciu alebo zamýšľaný scenár.
V druhom rade, pokiaľ ide o informácie, ktoré CHMP zohľadnil, aby dospel k záveru o arytmogénnom potenciáli iloperidónu, tieto informácie vyplývajú, ako to uvádza aj stanovisko CHMP, zo štyroch zdrojov údajov. CHMP sa totiž odvolal na „všetky dostupné neklinické a klinické údaje (vrátane dôkladnej štúdie QTc, celkového klinického programu a prípadov úmrtí súvisiacich so srdcom/náhlych neobjasnených úmrtí pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh)“.
Predovšetkým, pokiaľ ide o predklinické údaje, CHMP uviedol:
„Iloperidón a metabolit P88 ukázali vyššiu afinitu pre kanál hERG než ostatné antipsychotiká, a zároveň predĺžený akčný potenciál vo ventrikulárnych Purkyňových vláknach psov v závislosti od koncentrácie. Hoci v rámci štúdií na psoch nebol na EKG pozorovaný žiadny účinok, iloperidón predstavuje zvýšené riziko vzniku torsád, čo pre pacientov predstavuje vysoké bezpečnostné riziko.“
Následne, pokiaľ ide o dôkladnú štúdiu venovanú intervalu QTc, hodnotiaca správa CHMP spresňuje nasledujúce:
„Dôkladná štúdia 2328 venovaná intervalu QTc má preukázať existenciu značného predĺženia intervalu QT. Pacienti boli vybraní náhodne, aby im bol podávaný iloperidón (ILO) 8mg dvakrát denne, ILO 12 mg dvakrát denne (najvyššia odporúčaná terapeutická dávka), ILO 24 mg jedenkrát denne, ziprazidón 80 mg dvakrát denne (pozitívna kontrola) alebo kvetiapín 375 mg dvakrát denne (negatívna kontrola) bez metabolickej inhibície (obdobie 1) a s jednoduchou metabolickou inhibíciou (obdobie 2) a dvojitou metabolickou inhibíciou (2D 6 & 3A 4 – obdobie 3). Skutočnosť, že u žiadneho zo subjektov, ktoré sa zúčastnili na tejto štúdii, nebol zaznamenaný interval QT alebo QTc väčší ako 500 ms, nie je nevyhnutne ubezpečujúca, keďže ide o skupinu subjektov, ktoré nemajú žiaden rizikový faktor a u ktorých bol zaznamenaný v zásade normálny interval QT, a keďže počet subjektov, ktoré sa zúčastnili štúdie (približne 30 osôb na skupinu), bol nízky. U siedmich subjektov zo skupiny, v rámci ktorej bol podávaný iloperidón, bola zaznamenaná zmena intervalu QTc o viac ako 60 ms, čo preukazuje existenciu závažného potenciálneho rizika pre bezpečnosť. Pokiaľ ide o tú istú štúdiu, treba tiež poznamenať, že z 94 pacientov, ktorí boli vystavení iloperidónu pri rôznych dávkach bez metabolickej inhibície (obdobie liečby 1) v sekundárnej skupine QTc, sa u 43 pacientov vytvorilo predĺženie intervalu QTcF o viac ako 30 ms a u 2 pacientov o viac ako 60 ms.“
Okrem toho, pokiaľ ide o celkový klinický program, hodnotiaca správa CHMP uvádza tieto zistenia:
„Pokiaľ ide o klinické údaje týkajúce sa bezpečnosti, skupina ‚bezpečnosť‘ 1, počas klinických skúšok bol v prípade 4,5 % pacientov liečených iloperidónom bez ohľadu na dávku (4 až 24 mg/deň) zaznamenaný nárast o viac ako 60 ms. V skupine ziprazidón (160 mg/deň) bola táto úroveň 1,6 %.
3 pacienti zaznamenali v danom čase interval QTcF viac ako 500 ms (skupina, ktorej bol podaný iloperidón v dávke 10 – 16 mg/denne). Tento výsledok nebol zaznamenaný v skupine ‚ziprazidón‘, hoci menej pacientov bolo vystavených tomuto lieku.
…
V skupine ‚iloperidón‘ bolo zaznamenaných viac úmrtí než v ostatných skupinách; okrem toho 6 z týchto úmrtí mohlo súvisieť s predĺžením intervalu QT (arytmia, zástava srdca a náhla smrť). Keďže počas programu klinických skúšok bolo iloperidónu vystavených 4423 pacientov, v prípade 0,14 % všetkých pacientov došlo k náhlym úmrtiam alebo úmrtiam v dôsledku kardiovaskulárnej udalosti, čo je číslo vyjadrujúce škody z čísla 714. Inými slovami na 714 pacientov liečených iloperidónom pripadá jeden pacient, u ktorého bola zaznamenaná náhla smrť alebo smrť kardiovaskulárneho pôvodu.“
Zo všetkých týchto údajov vyplýva, že na rozdiel od toho, čo tvrdí žalobkyňa, bolo preukázané, že iloperidón by mohol viesť k riziku predĺženia intervalu QT o viac ako 30 ms – a nie v rámci priemernej úrovne od 5 do 30 ms – čo by mohlo pre pacientov predstavovať riziko torsád a náhlych úmrtí.
Napokon, pokiaľ ide o údaje z obdobia po uvedení na trh a najmä pokiaľ ide o prípady nevysvetlených srdcových alebo náhlych úmrtí, ktoré boli zozbierané v Spojených štátoch, treba pripomenúť, že v hodnotiacej správe CHMP sa uvádza:
„K 24. augustu 2016 bolo vo všeobecnej americkej databáze spoločnosti Vanda týkajúcej sa kontroly po uvedení na trh zaznamenaných celkovo 33 úmrtí. 3 pacienti zomreli v spánku, 6 boli obeťou náhlej smrti, 6 zomreli v dôsledku srdcových ťažkostí. K ostatným úmrtiam došlo v dôsledku samovraždy (6), z neznámych dôvodov (7), z iných dôvodov (2) a v dôsledku pľúcnej embólie (3).“
Aj za predpokladu –
quod non
, ako tvrdí žalobkyňa vo svojej replike – že by sa počet srdcových úmrtí zaznamenaných v Spojených štátoch mohol považovať za „alarmujúci“, CHMP mohol bez toho, aby prekročil hranice voľnej úvahy, ktorá mu je priznaná v rámci hodnotenia vedeckých údajov, ktoré mu boli predložené, dospieť k záveru, že tento ukazovateľ predstavuje nepriamy dôkaz o proarytmogénnom potenciáli iloperidónu, a teda o riziku, ktoré predstavuje táto látka v oblasti bezpečnosti.
Skutočnosť, že identifikované riziko je „potenciálne“, je dôvodom na to, aby CHMP vypracoval negatívne stanovisko. Na rozdiel od toho, čo tvrdí žalobkyňa, nemožno od CHMP vyžadovať, aby preukázal existenciu „skutočného významného rizika“, akým je značný nárast prípadov srdcovej mortality.
Vzhľadom na všetky tieto údaje a úvahy posudzované ako celok sa zdá, že CHMP bez toho, aby sa dopustil zjavne nesprávneho posúdenia, a v súlade s lekárskymi a vedeckými konštatovaniami, ktoré uskutočnil, dospel k záveru, že existuje populácia pacientov, ktorých by liečba iloperidónom vystavila skutočnému a neprijateľnému bezpečnostnému riziku.
V treťom rade, pokiaľ ide o dôvodnosť tvrdenia žalobkyne, podľa ktorého riziká predĺženia intervalu QT spájané s iloperidónom nedosahovali „prahové hodnoty vyvolávajúce obavy“ definované v usmerneniach QT, treba uviesť, že tieto usmernenia stanovujú, že „hoci sa predĺženia intervalu QT/QTc o viac ako 500 ms alebo o viac ako 60 ms v porovnaní s referenčnou hodnotou často používajú ako prahové hodnoty na účely potenciálneho vysadenia lieku, presné kritériá zvolené na účely danej skúšky závisia od úrovne tolerancie rizík, ktorá sa považuje za primeranú pre indikáciu a skupinu pacientov, o ktorú ide“.
Z toho vyplýva, že usmernenia QT nevymedzujú prahovú hodnotu, ktorá by absolútne reprezentovala riziko, na základe ktorého by bolo možné prijať záver o absencii bezpečnosti lieku, a už vôbec nie prahovú hodnotu, ktorej samotné prekročenie by odôvodňovalo zamietnutie PUT. Preto, ako napokon uviedol CHMP, hoci „je predĺženie o viac ako 60 ms v porovnaní s referenčnou hodnotou pri liečbe liekmi znepokojujúce a vo všeobecnosti by malo za následok vysadenie lieku“, nič neumožňuje vylúčiť, že by liek, ktorý má za následok predĺženie intervalu QT, ktoré je menšie ako tento číselný údaj, mohol za určitých okolností predstavovať riziko v oblasti bezpečnosti.
Okrem toho a v každom prípade CHMP vo svojom stanovisko uviedol najmä tento záver:
„V rámci skúmania výsledkov dôkladnej štúdie venovanej intervalu QTc z 94 pacientov vystavených iloperidónu pri rôznych dávkach bez metabolickej inhibície v sekundárnej populácii týkajúcej sa intervalu QTc bolo u 43 pacientov zaznamenané predĺženie intervalu QTcF o viac ako 30 ms a u 2 pacientov o viac ako 60 ms.“
Tento záver sa nasledovným spôsobom opiera o určitý počet klinických údajov uvedených v hodnotiacej správe CHMP:
„Pokiaľ ide o klinické údaje týkajúce sa bezpečnosti, skupina ‚bezpečnosť‘ 1, počas klinických skúšok bol v prípade 4,5 % pacientov liečených iloperidónom bez ohľadu na dávku (4 až 24 mg/deň) zaznamenaný nárast o viac ako 60 ms. V skupine ziprazidón (160 mg/deň) bola táto úroveň 1,6 %.
3 pacienti zaznamenali v danom čase interval QTcF viac ako 500 ms (skupina, ktorej bol podaný iloperidón v dávke 10 – 16 mg/denne). Tento výsledok nebol zaznamenaný v skupine ‚ziprazidón‘, hoci menej pacientov bolo vystavených tomuto lieku.“
Z týchto úvah vyplýva, že tak stanovisko, ako aj správa CHMP jasne a v súlade s usmerneniami QT uvádzajú dôvody, pre ktoré výsledky predložených klinických štúdií, ktoré zahŕňali rôzne metódy výpočtu a prezentácie, nasvedčovali tomu, že užitie iloperidónu bolo naďalej spájané so skutočným rizikom srdcovej arytmie (torsády), ktorá by mohla viesť k náhlemu úmrtiu.
–
O tvrdení, podľa ktorého nie je hodnotiaca správa v súlade so súčasnou praxou EMA, keďže nebola zohľadnená pozitívna skúsenosť z obdobia po uvedení iloperidónu na trh
Žalobkyňa tvrdí, že CHMP odmietol zohľadniť údaje týkajúce sa iloperidónu z obdobia po jeho uvedení na trh a najmä údaje zhromaždené v Spojených štátoch po uvedení tejto látky na trh. Toto odmietnutie bolo nielen v rozpore so súčasnou praxou EMA, ale bolo tiež v rozpore so zásadou rovnosti zaobchádzania, keďže CHMP v minulosti zohľadnil takéto údaje na účely povolenia iných liekov.
Táto argumentácia nemôže uspieť.
V prvom rade s tvrdením žalobkyne, že EMA v tomto prípade neprihliadla k údajom z obdobia po uvedení na trh, nemožno súhlasiť. Zo spisu totiž vyplýva, že CHMP skutočne zohľadnil skúsenosti získané po tom, čo bol iloperidón uvedený na trh, a to najmä na americký trh, avšak tieto skúsenosti posúdil ako nepresvedčivé.
V Bode 2.6 hodnotiacej správy CHMP sa pod názvom „Skúsenosti z obdobia po uvedení na trh“ (Post marketing experience) uvádza:
„K 24. augustu 2016 bolo vo všeobecnej americkej databáze spoločnosti Vanda týkajúcej sa kontroly po uvedení na trh zaznamenaných celkovo 33 úmrtí. 3 pacienti zomreli v spánku, 6 boli obeťou náhlej smrti, 6 zomreli v dôsledku srdcových ťažkostí. K ostatným úmrtiam došlo v dôsledku samovraždy (6), z neznámych dôvodov (7), z iných dôvodov (2) a v dôsledku pľúcnej embólie (3).“
Táto správa však spresňuje, že údaje z obdobia po uvedení na trh, ktoré poskytla žalobkyňa, boli posúdené ako nespoľahlivé nasledovným spôsobom:
„Pokiaľ ide o skúsenosti získané z obdobia po uvedení na trh, je ťažké vyvodiť závery z výpočtu, ktorý vykonala žalobkyňa v súvislosti s nadmernou mortalitou, a to z dôvodu ťažkostí spojených s posudzovaním predpokladanej miery zhody a nedostatočného nahlasovania. Z kvalitatívneho hľadiska mohlo byť podľa názoru hodnotiteľa a vzhľadom na vek pacienta, dobu, ktorá uplynula od začiatku liečby, a okolnosti úmrtia, 15 prípadov považovaných za veľmi pravdepodobne súvisiace s iloperidónom. Prinajmenšom jednému smrteľnému prípadu mohli predchádzať ventrikulárna arytmia a torsády.“
Ako vysvetlila Komisia vo svojich písomných podaniach a zdôraznila na pojednávaní, CHMP pred kvalitatívnym preskúmaním údajov týkajúcich sa obdobia po uvedení iloperidónu na trh posúdil kvantitatívnu analýzu tých istých údajov, ktorú predložila žalobkyňa.
Bol však prijatý záver, že táto kvantitatívna analýza bola málo spoľahlivá z dôvodu dvoch metodologických medzier.
Prvá identifikovaná medzera sa týkala okolnosti, podľa ktorej sa porovnanie, ktoré predložila žalobkyňa s cieľom preukázať neexistenciu nadmernej mortality, týkalo populácií, ktoré nebolo možné porovnávať. Hodnotiaca správa CHMP v tomto zmysle spresňuje:
„Údaje, ktoré sú k dispozícii, a absencia zameniteľnosti (a do určitej miery porovnateľnosti) medzi porovnávanými populáciami neumožňuje vylúčiť, potvrdiť ani kvantifikovať nárast srdcovej mortality v rámci programu klinického vývoja.“
Druhá medzera, ktorá sa vyskytla v kvantitatívnej analýze predloženej žalobkyňou, spočíva podľa CHMP v okolností, že voľba úrovne nedostatočného nahlasovania, ktorú uskutočnila žalobkyňa, bola svojvoľná a nebolo možné ju zohľadniť. Hodnotiaca správa CHMP v tejto súvislosti uvádza:
„Rovnako sa zdá, že nie je možné odhadnúť rozsah nedostatočného nahlasovania prípadov úmrtí, ktoré sú spojené s iloperidónom. Údaje oznámené spontánne po uvedení na trh sa nepovažujú za údaje, ktoré poskytujú významné záruky, pokiaľ ide o neškodnosť pre srdce. Existujú rôzne dôvody, pre ktoré možno predpokladať nedostatočné nahlasovanie úmrtí spojených s iloperidónom. Je vo všeobecnosti nemožné s istotou preukázať, že k náhlemu srdcovému úmrtiu došlo v dôsledku iatrogénneho predĺženia intervalu QT a ventrikulárnej arytmie, keďže chýbajú markery
post mortem
. Aj keď existuje podozrenie, že ide o pravdepodobný dôvod úmrtia, prípadnú príčinnú súvislosť s liečbou nemožno deklarovať, a to vzhľadom na to, že predĺženie intervalu QT je dobre známy účinok iloperidónu.“
Treba zdôrazniť, že vzhľadom na mieru voľnej úvahy, ktorou disponujú orgány poverené preskúmaním vedeckých údajov poskytnutých na podporu žiadosti o PUT, závery a posúdenia CHMP môžu byť odmietnuté len v prípade, že sa preukáže, že vzhľadom na dokumentáciu nemali nijakú súvislosť so zdravotnými a s vedeckými konštatovaniami. Žalobkyňa však nepreukázala dôvody, pre ktoré by mal byť prijatý záver, že v tejto veci išlo o takýto prípad. Nebola tak schopná vysvetliť dôvody, pre ktoré by boli kvantitatívne údaje, ktoré oznámila na podporu svojej žiadosti o PUT, spôsobilé spochybniť posúdenie, podľa ktorého má iloperidón arytmogénny potenciál, a teda existenciu rizika, ktoré identifikoval CHMP.
V tomto kontexte treba pripomenúť, že požiadavka bezpečnosti, ktorú treba dodržiavať v oblasti verejného zdravia (pozri v tomto zmysle rozsudok z 19. apríla 2012, Artegodan/Komisia,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovanú judikatúru), logicky znamená, že orgány sa môžu v prípade pochybností o spoľahlivosti informácií poskytnutých na podporu žiadosti o PUT prikloniť k zamietnutiu PUT.
V prejednávanej veci však žalobkyňa nebola schopná preukázať, že závery, ku ktorým dospel CHMP v súvislosti s údajmi z obdobia po uvedení na trh, ktoré boli zozbierané v tretích krajinách, najmä v Spojených štátoch, boli nekoherentné alebo obsahovali pochybenia v rámci analýzy. V tomto ohľade hodnotiaca správa CHMP obsahuje odôvodnenie umožňujúce posúdiť úvahy, z ktorých vychádzalo stanovisko CHMP, a uvádza zrozumiteľné prepojenie medzi relevantnými vedeckými konštatovaniami a prijatými závermi.
V druhom rade žalobkyňa nebola schopná preukázať, že by sa Komisia odklonila od praxe, ktorá sa doteraz uplatňovala v rámci zohľadňovania údajov z obdobia po uvedení na trh, ktoré boli poskytnuté na podporu žiadostí o PUT pre niektoré lieky, a to najmä lurasidón a cisaprid. CHMP tým, že posúdil údaje z obdobia po uvedení na trh, ktoré poskytla žalobkyňa, ako málo presvedčivé, nepostupoval vo vzťahu k žalobkyni tak, že by principiálne odmietol zohľadniť takéto údaje na účely hodnotenia bezpečnosti iloperidónu, ale pristúpil k overeniu ich spoľahlivosti na vedeckej úrovni.
–
O tvrdení, podľa ktorého bol CHMP neprimerane ovplyvnený pripomienkami skupiny odborníkov ad hoc z 30. októbra 2017
Žalobkyňa v podstate tvrdí, že vzhľadom na to, že CHMP neodôvodnil svoje rozhodnutie o zamietnutí PUT, možno len „predpokladať“, že napadnuté rozhodnutie možno vysvetliť dvoma skutočnosťami, a to po prvé nepodloženým tvrdením vedeckej poradnej skupiny z októbra 2017, ktoré sa samo zakladalo na osobnom stanovisku jedného z jej členov a podľa ktorého iloperidón spôsobil „veľmi vysoký“ počet náhlych a neočakávaných úmrtí, a po druhé tým, že členom tejto skupiny bol odborník, ktorý pracoval ako konzultant pre podnik vyrábajúci liek konkurujúci iloperidónu.
Táto argumentácia nemôže uspieť.
V prvom rade, pokiaľ ide o tvrdenie, podľa ktorého bol CHMP neprimerane ovplyvnený vedeckou poradnou skupinou z októbra 2017, toto tvrdenie nie je podložené.
V tejto súvislosti treba pripomenúť, že táto skupina bola zriadená v nadväznosti na žiadosť, ktorú v tomto zmysle podala žalobkyňa v súlade s článkom 62 ods. 1 nariadenia č. 726/2004 v rámci postupu nového posúdenia.
Ako pripomenula Komisia, nebolo preukázané, že by táto skupina vedeckých odborníkov, ktorej úloha bola výlučne poradná a ktorej správy teda neboli pre CHMP záväzné, mala neprimeraný vplyv v rámci vypracovania hodnotiacej správy CHMP.
V druhom rade je potrebné vysloviť sa k tvrdeniu, podľa ktorého jeden z členov vedeckej poradnej skupiny z októbra 2017 pracoval ako konzultant pre konkurenčný výrobok, hoci iloperidón bol v tom čase predmetom hodnotenia. Ako zdôraznila Komisia, podľa politiky EMA v oblasti riadenia konkurenčných záujmov majú odborníci, ktorí vyhlásia, že práve poskytujú poradenské služby pre konkrétny výrobok, oprávnenie zúčastňovať sa na schôdzach vedeckej poradnej skupiny alebo skupiny odborníkov
ad hoc
s obmedzením, že sa nemôžu zúčastňovať na schôdzach skupiny, pokiaľ sa táto skupina radí o konkrétnom nahlásenom výrobku. V prejednávanej veci sa však dve skupiny odborníkov
ad hoc
týkali iloperidónu a nie výrobku, ktorý bol predmetom nahlásenia záujmov odborníka (konkrétne cariprazinu). Preto bol po hodnotení dokumentov týkajúcich sa nahlásenia záujmov a v súlade so stanovenými postupmi prijatý záver o neexistencii konfliktu záujmov daného odborníka s tým, že mu bolo povolené zúčastňovať sa v celom rozsahu na stretnutiach oboch skupín odborníkov
ad hoc
.
Žalobkyňa však vo svojej replike uviedla, že nemala v úmysle formulovať pozitívne tvrdenie týkajúce sa „konfliktu záujmov“, ale chcela len získať vysvetlenie, aby pochopila úvahy, ktorými sa riadil CHMP, keďže podľa nej v napadnutom rozhodnutí nebolo uvedené presvedčivé odôvodnenie.
Žalobkyňa, ktorá bola na pojednávaní vyzvaná, aby spresnila presný rozsah svojich tvrdení, potvrdila, že jej cieľom nebolo poukázať na porušenie zásady nestrannosti alebo na akýkoľvek konflikt záujmov, čo bolo zaznamenané v zápisnici z pojednávania, ale že svoju argumentáciu zakladá na nedostatočnom odôvodnení.
Tvrdenie o neprimeranom vplyve vedeckej poradnej skupiny z októbra 2017 na CHMP, a zároveň tvrdenie o prípadne neprimeranom vplyve, ktorý by mohol mať odborník, ktorý bol členom tejto skupiny, treba preto zamietnuť ako nedôvodné.
Vzhľadom na všetky tieto úvahy treba prvý žalobný dôvod zamietnuť ako nedôvodný.
O druhom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie OMR navrhovaných pre iloperidón sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením, ako aj porušením zásady proporcionality, uvedenej v článku 5 ods. 1 a 4 ZEÚ, a zásady rovnosti zaobchádzania
Svojím druhým žalobným dôvodom žalobkyňa v podstate kritizuje tvrdenie, podľa ktorého „navrhované OMR neumožňujú náležite čeliť identifikovanému riziku…“ a ktoré v konečnom dôsledku viedlo EMA k záveru, že v prejednávanej veci existuje negatívna vyváženosť rizika a prínosu. Žalobkyňa tak spochybňuje hodnotenie OMR navrhovaných pre iloperidón, medzi ktoré patrí možnosť obmedziť PUT pre tento liek na liečbu druhej línie. Tvrdí, že toto hodnotenie sa vyznačuje nielen nedostatočným odôvodnením a zjavne nesprávnym posúdením (prvá výhrada), ale je tiež v rozpore so zásadami proporcionality a rovnosti zaobchádzania (druhá výhrada).
Komisia odmieta tvrdenia žalobkyne a navrhuje tento žalobný dôvod zamietnuť.
Pred preskúmaním jednotlivých výhrad, ktoré žalobkyňa uviedla v rámci tohto žalobného dôvodu, treba spresniť, že OMR sa vo všeobecnosti zameriavajú na prevenciu alebo zníženie výskytu nežiaducich reakcií, ktorým v podstate nemožno zabrániť a ktoré sa spájajú s vystavením účinku lieku, alebo na zníženie ich závažnosti alebo dopadu na pacienta v prípade nežiaducich reakcií. Tieto OMR majú za cieľ optimalizovať bezpečné a účinné používanie farmaceutického výrobku počas celého jeho životného cyklu. Subjekty v oblasti dohľadu nad bezpečnosťou liekov tak všeobecne uznávajú, že tak plánovanie a vykonávanie OMR, ako aj hodnotenie ich účinnosti predstavujú kľúčové prvky riadenia rizík. To, či sú predložené OMR dostatočné alebo nie sa teda môže ukázať ako rozhodujúce v rámci rozhodnutia týkajúceho sa PUT pre určitý liek.
V prejednávanej veci navrhované OMR spočívali nielen v „bežných“ opatreniach, teda v indikáciách a klasických upozorneniach uvedených v oznámení o používaní a v súhrne charakteristických vlastností výrobku, ale aj v dôležitejších sprievodných zdravotných opatreniach, akými sú využitie genotypizácie a monitorovania prostredníctvom EKG. Na doplnenie súboru navrhovaných opatrení žalobkyňa tiež poukázala na to, že by sa malo uvažovať o využití iloperidónu v druhej línii.
–
O výhrade, podľa ktorej sa hodnotenie OMR vyznačuje porušením povinnosti odôvodnenia a zjavne nesprávnym posúdením
Žalobkyňa tvrdí, že hodnotenie OMR, ktoré predložila na podporu svojej žiadosti o PUT, sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a že je v každom prípade zjavne nesprávne. Domnieva sa, že CHMP vo svojej hodnotiacej správe neuviedol opodstatnené dôvody, pre ktoré neboli navrhované OMR, medzi ktorými bola aj možnosť obmedziť PUT na liečbu druhej línie (t. j. v prípadoch, keď iné výrobky nie sú účinné alebo ich pacienti netolerujú), posúdené ako dostatočné na účely riadenia bezpečnostných rizík, ktoré predstavuje iloperidón.
Žalobkyňa zdôrazňuje, že na účely riadenia rizík spočívajúcich v predĺžení intervalu QT predložila štyri druhy OMR, ktoré sa často využívajú na trhu Únie, najmä v prípade výrobkov určených na liečbu schizofrénie. Po prvé tvrdí, že tak, ako sa to bežne robí, do zhrnutia vlastností výrobku a návodu na použitie, ktorý je určený pacientom, zahrnula prísne upozornenia a osobitné preventívne opatrenia pri používaní, ktoré informujú o tom, že výrobok by mohol spôsobiť predĺženie intervalu QT a mať nežiaduce účinky a že boli zaznamenané prípady náhlych úmrtí. Po druhé uvádza, že v súlade s bežnou praxou a v tejto súvislosti na základe odporúčaní CHMP uviedla opatrenia pri používaní, či dokonca kontraindikácie, aby zabránila podávaniu iloperidónu pacientom, u ktorých existuje relatívne vysoké riziko, t. j. pacientom, ktorí boli bezprostredne vystavení riziku nežiaducich účinkoch, ktoré sa teoreticky spájajú s predĺžením intervalu QT. Po tretie žalobkyňa tiež v súlade s odporúčaniami CHMP navrhla, že v zhrnutí vlastností výrobku uvedie, že v prípade všetkých pacientov sa má pred začatím liečby vykonať genotypizácia tak, aby boli identifikovaní pacienti, ktorí majú genotyp, u ktorého musí byť iloperidón kontraindikovaný. Po štvrté akceptovala a navrhla obmedziť začatie liečby iloperidónom len na miesta, kde je k dispozícii kardiológ, a vyžadovať, aby sa pred liečbou iloperidónom a počas nej uskutočňovalo monitorovanie prostredníctvom EKG.
Žalobkyňa tvrdí, že kombinácia týchto štyroch OMR, ako aj návrh spočívajúci v obmedzení liečby iloperidónom na „druhú líniu“, ktorý – ako to naznačuje vedecká poradná skupina zriadená v máji 2017 – predstavila v rámci svojej žiadosti o nové posúdenie pomocou nového liečebného algoritmu, mali viesť CHMP k záveru, že sa uskutočnilo náležité riadenie rizík, čo CHMP neurobil. Závery CHMP, ktoré nepreukazujú žiadnu zrozumiteľnú súvislosť medzi vedeckými zisteniami, sa tak vyznačujú nedostatočným odôvodnením a zjavne nesprávnym posúdením, najmä pokiaľ ide o preskúmanie opatrení týkajúcich sa genotypizácie a použitia EKG, ako aj pokiaľ ide o návrh na používanie iloperidónu ako lieku druhej línie.
V prejednávanej veci treba pripomenúť, že CHMP usúdil, že navrhované OMR nie sú dostatočné na to, aby náležitým spôsobom riadili zistené riziko, a to konkrétne značný arytmogénny potenciál iloperidónu.
Stanovisko CHMP prebraté do prílohy I napadnutého rozhodnutia súhrnne uvádza nasledovné:
„Vzhľadom na komplexnú príčinnú súvislosť medzi expozíciu iloperidónu a takými udalosťami, akými sú torsády, vrátane neznámych a stochastických prvkov a prvkov, ktoré podliehajú nepredvídateľnej variabilite, sa usudzuje, že navrhované [OMR] by v klinickej praxi vhodne neriešili zistené riziko. Napríklad návrh na vykonanie EKG pri odhadovanom Tmax by mohlo minúť skutočné Tmax v dôsledku vnútorných alebo vonkajších faktorov, čo by viedlo k podceneniu predĺženia intervalu QTcF.
Okrem toho je otázne, či by správne uplatňovanie úplného súboru opatrení bolo uskutočniteľné za všetkých klinických podmienok v dôsledku praktických dôvodov (napríklad dostupnosť vhodne vyškolených kardiológov), ako tiež uviedli odborníci na
ad hoc
stretnutí.“
Hodnotiaca správa CHMP výslovne uvádza dôvody, pre ktoré boli navrhované OMR posúdené ako nedostatočné.
Z toho najmä vyplýva, že v štádiu prvého preskúmania žiadosti o PUT, o ktorú ide v prejednávanej veci, CHMP uviedol nasledovné skutočnosti:
„Vzhľadom na všetky dostupné neklinické a klinické údaje (vrátane dôkladnej štúdie QTc, celkového klinického programu a prípadov úmrtí súvisiacich so srdcom/náhlych neobjasnených úmrtí pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh) má iloperidón značný arytmogénny potenciál závislý od expozície. Skutočnosť, že metabolizmus iloperidónu silne závisí od CYP3A 4 a CYP2D 6, zvyšuje riziká interakcie medzi liekmi a spôsobuje, že metabolizmus lieku je vysoko citlivý na genetické polymorfizmy. Také OMR, akými sú genotypizácia CYP2D 6 alebo povinné monitorovanie EKG, sa nepovažujú za dostatočné na minimalizáciu tohto rizika.“
Z hodnotiacej správy CHMP takisto vyplýva, že tento výbor v štádiu nového posúdenia žiadosti o PUT zotrval na svojom závere, podľa ktorého navrhované OMR neboli dostatočné z týchto dôvodov:
„Je prípustné, aby pre špecializovaný výrobok, ktorý je určený na používanie pre obmedzený počet pacientov, sa [OMR] zdali byť uskutočniteľné v určitých klinických podmienkach EÚ, ale pravdepodobne nie vo všetkých. Schopnosť navrhovaných opatrení reagovať náležitým spôsobom na riziká je však spochybnená vzhľadom na existenciu známych a neznámych zdrojov variability. Niekoľko príkladov týchto zdrojov možno poskytnúť, avšak vzhľadom na ich podstatu nie je možné stanoviť ich taxatívny zoznam:
–
odporúčanie spočívajúce vo vykonaní EKG pri Tmax by mohlo byť znemožnené v dôsledku vonkajších alebo vnútorných faktorov,
–
nárast expozície s nekontraindikovanými inhibítormi metabolizmu iloperidónu by sa mohol značne meniť pri nízkej miere bezpečnosti.
Rovnako návrh na zníženie limitu kontraindikácie [iloperidónu] tým, že sa ako referencia použije základný interval QT, nemožno prijať z dôvodu variability tohto opatrenia u toho istého subjektu v rámci dotknutej populácie.“
CHMP v časti nazvanej „Záver a aktualizované hodnotenie vyváženosti rizík a prínosu“, ktorá bola prebratá do bodu 4 hodnotiacej správy CHMP, dospel k tomuto záveru:
„Vzhľadom na všetky dostupné neklinické a klinické údaje (vrátane dôkladnej štúdie QTc, celkového klinického programu a prípadov úmrtí súvisiacich so srdcom/náhlych neobjasnených úmrtí pri klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh) má iloperidón značný arytmogénny potenciál závislý od expozície. Bol prijatý záver, že navrhované OMR by náležite neriešili riziká zistené pri tomto konkrétnom prípade. Preto bezpečnosť iloperidónu nebola dostatočne preukázaná.“
Treba uviesť, že na jednej strane stanovisko a hodnotiaca správa CHMP, z ktorých vychádza napadnuté rozhodnutie, sa nevyznačujú nedostatočným odôvodnením, pokiaľ ide o OMR, a že na druhej strane CHMP vo svojej hodnotiacej správe uviedol – tak ako to vyžaduje judikatúra – súbor opodstatnených dôvodov na podporu svojho záveru, že navrhované OMR neboli spôsobilé na odstránenie potenciálne nežiaducich účinkov iloperidónu.
V prvom rade, pokiaľ ide o prvé dve kategórie navrhovaných OMR, ktoré sú tzv. „bežnými“ opatreniami a medzi ktoré patria indikácie a upozornenia uvedené v zhrnutí vlastností výrobku a v návode, ako spresnila Komisia vo vyjadrení k žalobe, zo súboru týchto indikácií vyplýva, že vzhľadom na závažnosť identifikovaného rizika, bola relevantnosť takých „jednoduchých“ OMR, akými sú upozornenia uvedené v zhrnutí vlastností výrobku a v návode na použitie, vylúčená.
V druhom rade, pokiaľ ide o OMR spočívajúce v použití genotypizácie, zdá sa, že CHMP ho v podstate posúdil ako nedostatočné z dvoch hlavných dôvodov.
Po prvé CHMP dospel k záveru, že genotypizácia umožňuje len čiastočne kontrolovať riziká vyplývajúce z vystavenia iloperidónu. Ako vysvetlila Komisia vo svojich písomných podaniach, keďže je nesporné, že táto látka má arytmogénny potenciál, ktorý rastie v závislosti od expozície, je preukázané, že čím väčšia je miera prítomnosti uvedenej látky v krvi, tým viac je pacient vystavený riziku srdcovej arytmie, ktorá by preň mohla byť smrteľná. Naopak, čím rýchlejšie sa iloperidón metabolizuje, tým je toto riziko menšie. Z údajov, ktoré boli poskytnuté CHMP, pritom vyplýva, že iloperidón metabolizujú dva enzýmy, a to cytochróm P450 3A 4 (CYP3A 4) a cytochróm P450 2D 6 (CYP2D 6), ktoré môžu byť inhibované v prípade užitia liekov. V takomto prípade však genotypizácia neumožňuje dostatočne spoľahlivo odhaliť pacientov, u ktorých spôsobuje užitie iloperidónu značné riziká.
Túto analýzu jasne vysvetlil CHMP vo svojej hodnotiacej správe, a to nasledovným spôsobom:
„Násobky Cmax faktorom, ktorý môže dosiahnuť až 2,3, pozorované spolu s metabolickou inhibíciou nie sú zanedbateľné a predstavujú predovšetkým priemernú hodnotu; nepredstavujú mieru, v akej by u niektorých subjektov mohol byť zaznamenaný oveľa vyšší nárast Cmax iloperidónu za prítomnosti silných inhibítorov CYP3A 4 a CYP2D 6. Závisí to od aktivity menších metabolických dráh iloperidónu, ktorá by mohla byť tiež extrémne variabilná. V rámci hodnotenia rizík [torsády] v dôsledku užitia určitého lieku, priemerný účinok na populáciu je menej relevantný než najnepriaznivejší scenár. Neexistuje žiadny údaj, ktorý by umožnil určiť pravdepodobný účinok na koncentrácie liekov u pacientov s nízkou aktivitou menších metabolických dráh v prípade iloperidónu za prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A 4 a CYP2D 6.“
Po druhé a tiež za predpokladu, že by expozícia iloperidónu mohla byť dostatočne kontrolovaná využitím genotypizácie, z hodnotiacej správy CHMP vyplýva, že sa dospelo k záveru, že hoci
a priori
existovala zjavná súvislosť medzi predĺžením intervalu QT (a teda arytmogénnym potenciálom) a touto expozíciou, uvedená expozícia nebola jediným faktorom spojeným s užitím iloperidónu, ktorý by mohol mať za následok také účinky, akými sú torsády, ktoré by mohli viesť k úmrtiu pacienta. Inými slovami, bol prijatý záver, že kontrola expozície iloperidónu, najmä prostredníctvom genotypizácie, nebola spôsobilá primerane znížiť riziká spájané s užitím tohto lieku.
CHMP tak v svojej hodnotiacej správe vysvetlil nasledovné skutočnosti:
„Odborníci uviedli, že príčinná súvislosť medzi expozíciou iloperidónu a takými udalosťami, akými sú torsády, bola komplexná a sprevádzali ju neznáme a stochastické prvky, ktoré sú vzhľadom na svoju podstatu ťažko kontrolovateľné v rámci akéhokoľvek plánu na minimalizáciu rizík, ktorý sa má vykonať v klinickom prostredí.“
V treťom rade, pokiaľ ide o hodnotenie OMR spočívajúceho vo využití EKG, závery, ku ktorým sa dospelo v prípade využitia genotypizácie, sa uplatnia
mutatis mutandis
.
Uplatnenie tohto OMR pri „Tmax“, ktoré spočíva v odhade času, ktorý uplynie do okamihu získania maximálnej plazmatickej koncentrácie, bolo posúdené ako nedostatočne účinné vzhľadom na určitý počet vnútorných faktorov (týkajúcich sa každého pacienta) a vonkajších faktorov (týkajúcich sa dostupnosti kardiológa v dotknutých klinických prostrediach s cieľom zabezpečiť monitorovanie pacientov trpiacich schizofréniou).
Pokiaľ ide o využitie EKG v počiatočnom štádiu, t. j. v štádiu, keď sa uvažuje o predpísaní iloperidónu, CHMP uviedol, že využitie EKG neumožňuje nevyhnutne získať spoľahlivé informácie o intervale QT pacienta. V hodnotiacej správe CHMP sa tak uvádza, že „návrh na zníženie limitu kontraindikácie [iloperidónu] tým, že sa ako referenčný parameter použije interval QT v počiatočnom štádiu, nemožno prijať z dôvodu variability tohto opatrenia u toho istého subjektu v rámci dotknutej populácie“.
Inými slovami, podľa názoru CHMP, keďže hodnoty, ktoré boli zozbierané prostredníctvom EKG, sú v závislosti od subjektov veľmi premenlivé, a teda nie sú predvídateľné, nezdá sa, že by využitie monitorovania EKG predstavovalo úplne uspokojivé opatrenie na kontrolu účinkov užitia iloperidónu. Nezdá sa teda, že by bolo možné určiť hodnotu, ktorá by mohla slúžiť ako varovný signál pre dotknutých odborníkov. Napokon podľa názoru CHMP je potrebné vyjadriť pochybnosti o spoľahlivosti využitia tohto nástroja ako prostriedku kontroly rizík, ktoré predstavuje iloperidón.
V štvrtom rade, pokiaľ ide o návrh, aby sa iloperidón používal v „druhej línii“, teda v prípade, že by liečba pacienta iným liekom nebola uspokojivá, je v nadväznosti na predchádzajúce úvahy potrebné preskúmať, či existuje pochopiteľná súvislosť medzi vedeckými závermi, ktoré boli predložené EMA, a negatívnym odporúčaním, o ktoré ide v prejednávanej veci.
V tejto súvislosti zo spisu predloženého Všeobecnému súdu vyplýva, že práve v nadväznosti na negatívne stanovisko, ktoré vydal CHMP 20. júla 2017, a na podporu svojej žiadosti o nové posúdenie žalobkyňa navrhla, aby bol iloperidón „indikovaný na liečbu druhej línie v prípade schizofrénie u dospelých pacientov“.
Z tohto hľadiska žalobkyňa rozlíšila dve podkategórie celkovej populácie, v prípade ktorých chcela preukázať pozitívnu vyváženosť rizika a prínosu iloperidónu, a to konkrétne po prvé pacientov trpiacich schizofréniou, ktorí boli stabilizovaní, a po druhé pacientov, ktorí sa nachádzali v stave akútnej krízy a nemohli byť úplne stabilizovaní iným liekom z dôvodu problému s toleranciou.
Vyváženosť rizika a prínosu však bola posúdená ako negatívna vzhľadom na hlavné bezpečnostné problémy, ktorým boli vystavené tieto dve subpopulácie (rovnako ako celková populácia). Hodnotiaca správa CHMP v tejto súvislosti preukazuje zrozumiteľnú väzbu medzi lekárskymi alebo vedeckými zisteniami a závermi, ktoré táto správa obsahuje, pokiaľ ide o užívanie iloperidónu v druhej línii.
Hoci – ako sa zhodujú účastníci konania – v súčasnosti stále existujú neuspokojené liečebné potreby pacientov trpiacich schizofréniou, najmä tých, ktorí trpia akatíziou, z údajov poskytnutých počas postupu nového posúdenia, o ktorý ide v prejednávanej veci, vyplýva, že sa to týka pacientov, u ktorých by mohla existovať potreba prístupu k lieku, ktorý má žiadnu alebo takmer žiadnu mieru náchylnosti spôsobovať takúto ťažkosť. Takým prípadom však nie je iloperidón, ktorý – ako uviedol CHMP vo svojej hodnotiacej správe – má „nízku, nie však veľmi nízku mieru náchylnosti spôsobovať extrapyramidálne symptómy v širšom zmysle“.
V piatom a poslednom rade, pokiaľ ide o tvrdenie, podľa ktorého CHMP neuviedol dôvody vysvetľujúce to, prečo navrhované OMR, ktoré boli posúdené ako celok a nie jednotlivo, nestačia na riadenie bezpečnostných rizík, ktoré predstavuje iloperidón, toto tvrdenie nemá nijaký základ.
V tejto súvislosti treba pripomenúť, že v stanovisku CHMP sa uvádza, že „vzhľadom na komplexnú príčinnú súvislosť medzi expozíciu iloperidónu a takými udalosťami, akými sú torsády, vrátane neznámych a stochastických prvkov a prvkov, ktoré podliehajú nepredvídateľnej variabilite, sa usudzuje, že navrhované [OMR] by v klinickej praxi vhodne neriešili zistené riziko“.
Ako tiež vyplýva zo stanoviska skupiny
ad hoc
z 30. októbra 2017, dospelo sa k záveru, že bez ohľadu na to, akým spôsobom by boli OMR kombinované, určitý počet pacientov by bol vystavený vážnemu bezpečnostnému riziku spájanému najmä so vznikom torsád. Táto skupina popri ďalších úvahách uviedla nasledovné skutočnosti:
„Odborníci uviedli, že príčinná súvislosť medzi expozíciou iloperidónu a takými udalosťami, akými sú torsády, bola komplexná a sprevádzali ju neznáme a stochastické prvky, ktoré sú vzhľadom na svoju podstatu ťažko kontrolovateľné v rámci akéhokoľvek plánu na minimalizáciu rizík, ktorý sa má vykonať v klinickom prostredí. Vzhľadom na tieto úvahy a dostupné údaje väčšina odborníkov dospela k záveru, že nie je možné koncipovať súbor [OMR], ktoré by umožňovali vhodným spôsobom čeliť zaznamenaným rizikám, a že navrhované opatrenia by vytvárali falošný dojem bezpečnosti.“
Vzhľadom na všetky tieto úvahy treba usúdiť, že záver, podľa ktorého sú OMR, ktoré navrhuje žalobkyňa s cieľom získať PUT pre iloperidón, nedostatočné, nie je nedostatočne odôvodnený ani nevychádza zo zjavne nesprávneho posúdenia.
–
O výhrade založenej na porušení zásady proporcionality
Žalobkyňa uvádza, že hodnotenie navrhovaných OMR je v rozpore so zásadou proporcionality. Tvrdí, že celkové odmietnutie týchto OMR – a v dôsledku toho zamietnutie udeliť PUT – ide nad rámec toho, čo je nevyhnutné na dosiahnutie cieľa spočívajúceho vo vyváženosti rizika a prínosu. Toto zamietnutie nepredstavuje najmenej obmedzujúce opatrenie na minimalizáciu rizík spojených s iloperidónom. Podľa názoru žalobkyne CHMP mohol uložiť realizovateľné OMR s cieľom zabezpečiť, aby bol iloperidón predpisovaný a podávaný spôsobom, ktorým by boli riziká kontrolované a bola zabezpečená akceptovateľná úroveň bezpečnosti.
Podľa ustálenej judikatúry zásada proporcionality, ktorá je v súčasnosti zakotvená v článku 5 ZEÚ, vyžaduje, aby akty inštitúcií Únie boli vhodné na dosiahnutie legitímnych cieľov sledovaných predmetnou právnou úpravou a neprekračovali hranice toho, čo je potrebné na uskutočnenie týchto cieľov, pričom pokiaľ sa ponúka výber medzi viacerými primeranými opatreniami, je potrebné prikloniť sa k najmenej obmedzujúcemu opatreniu a spôsobené ťažkosti nesmú byť neprimerané vo vzťahu k sledovaným cieľom (rozsudok zo 4. mája 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovaná judikatúra).
V takej oblasti, o akú ide v prejednávanej veci, v rámci ktorej sa vyžaduje vykonanie komplexného hodnotenia orgánom verejnej moci, môže byť zákonnosť takéhoto opatrenia dotknutá len v prípade, ak je opatrenie prijaté v tejto oblasti zjavne neprimerané cieľu, ktorý príslušné inštitúcie sledujú (pozri v tomto zmysle rozsudky zo 4. mája 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovanú judikatúru, a zo 16. marca 2016, Dextro Energy/Komisia,
T‑100/15
,
EU:T:2016:150
, bod
a citovanú judikatúru).
Na účely posúdenia dodržania zásady proporcionality v oblasti verejného zdravia treba zohľadniť skutočnosť, že zdravie a život osôb zaujímajú prvé miesto medzi statkami a záujmami chránenými Zmluvou o FEÚ (pozri v tomto zmysle rozsudok z 19. apríla 2012, Artegodan/Komisia,
C‑221/10 P
,
EU:C:2012:216
, bod
a citovanú judikatúru; pozri tiež analogicky, pokiaľ ide o dodržiavanie tejto zásady v oblasti verejného zdravia členskými štátmi, rozsudok z 8. júna 2017, Medisanus,
C‑296/15
,
EU:C:2017:431
, bod
a citovanú judikatúru).
Všeobecný súd rozhodol, že práve vzhľadom na výlučnú povahu kritérií bezpečnosti, účinnosti a kvality zakotvených v rámci systému Únie týkajúceho sa harmonizácie udeľovania a organizácie PUT pre lieky sa primeraná povaha pozastavenia platnosti alebo zrušenia PUT posudzuje len na základe týchto kritérií. Z toho vyplýva, že relevantné záujmy v rámci preskúmania proporcionality sú rovnaké ako záujmy spojené s ochranou verejného zdravia, ktoré sa zohľadňujú pri uplatňovaní príslušnej právnej úpravy (pozri v tomto zmysle rozsudok z 3. marca 2010, Artegodan/Komisia,
T‑429/05
,
EU:T:2010:60
, bod
).
V prejednávanej veci sa zdá, že argumentácia rozvinutá žalobkyňou sa v podstate zhoduje s argumentáciou preskúmanou v bodoch 125 až 150 vyššie v rámci úvah, ktoré sú venované skúmaniu prvej výhrady druhého žalobného dôvodu, podľa ktorej sa CHMP dopustil zjavne nesprávneho posúdenia v rámci preskúmania OMR navrhovaných na účely riešenia bezpečnostných problémov spájaných s iloperidónom.
Vzhľadom na to, že sa usúdilo, že tieto OMR, posudzované samostatne alebo kombinovane, nestačili na to, aby bol prijatý záver o existencii pozitívnej vyváženosti rizika a prínosu, musel CHMP nevyhnutne vydať nepriaznivé stanovisko k PUT pre tento liek. Inými slovami, keďže v prípade lieku, ktorý sa vyznačuje negatívnou vyváženosťou rizika a prínosu, neexistuje menej obmedzujúca alternatíva než nevyhovieť žiadosti o PUT pre tento liek, nemožno tvrdiť, že zamietnutie PUT, ktoré sa nachádza v napadnutom rozhodnutí, je zjavne neprimerané.
–
O výhrade založenej na porušení zásady rovnosti zaobchádzania
Žalobkyňa sa domnieva, že CHMP porušil zásadu rovnosti zaobchádzania v rozsahu, v akom v prípade OMR, ktoré boli navrhnuté pre iloperidón, uplatnil zaobchádzanie, ktoré bolo rozdielne od zaobchádzania, ktoré bolo vyhradené pre analýzu OMR navrhnutých pre iné lieky určené na liečbu schizofrénie. Konkrétne, pokiaľ ide o sertindol, boli monitorovanie prostredníctvom EKG a liečba druhej línie akceptované ako OMR. CHMP namiesto toho, aby zamietol udeliť PUT pre kariprazín, tiež súhlasil s tým, aby boli bezpečnostné problémy, ktoré boli v prípade tohto lieku identifikované, zohľadnené v informáciách a špecifikáciách týkajúcich sa výrobku.
V tejto súvislosti je ustálené, že zásada rovnosti zaobchádzania vyžaduje, aby sa s porovnateľnými situáciami nezaobchádzalo rozdielne a s rozdielnymi situáciami sa nezaobchádzalo rovnako, ak takéto zaobchádzanie nie je objektívne odôvodnené (pozri rozsudky z 29. apríla 2004, Novartis Pharmaceuticals,
C‑106/01
,
EU:C:2004:245
, bod
a citovanú judikatúru; zo 4. mája 2016, Pillbox 38,
C‑477/14
,
EU:C:2016:324
, bod
a citovanú judikatúru, a z 9. septembra 2010, CSL Behring/Komisia a EMA,
T‑264/07
,
EU:T:2010:371
, bod
a citovanú judikatúru).
Keďže v prejednávanej veci sú vedecké údaje týkajúce sa bezpečnosti liekov odlišné, nemožno hovoriť o porovnateľných situáciách.
Konkrétnejšie, pokiaľ ide o údaje týkajúce sa predĺženia intervalu QT, a teda arytmogénneho potenciálu iloperidónu, ktoré boli ústredné v rámci hodnotenia vyváženosti rizika a prínosu, o ktoré ide v prejednávanej veci, z údajov poskytnutých Komisiou, čo sú údaje, ktoré žalobkyňa nespochybnila, vyplýva, že vedecké závery sa líšia od vedeckých záverov, ku ktorým sa dospelo v prípade kariprazínu a sertindolu. Pokiaľ ide najmä o sertindol, Komisia spresnila, že údaje, ktoré boli predložené, umožnili vylúčiť existenciu indikátorov torsád, čo nebol prípad pri hodnotení iloperidónu. Pokiaľ ide o porovnateľnosť vedeckých hodnotení týkajúcich sa kariprazínu a iloperidónu, Komisia uviedla dôvody, pre ktoré existovali objektívne rozdiely, pokiaľ ide o výsledky analýz týkajúcich sa predĺženia intervalu QT vzhľadom na bezpečnostné prahové hodnoty stanovené v usmerneniach QT.
Ako totiž vyplýva z hodnotiacej správy CHMP, odborníci, s ktorými sa viedli konzultácie, sa zhodli na uznaní existencie značného arytmogénneho potenciálu iloperidónu z dôvodu predĺženia intervalu QT, zatiaľ čo v prípade kariprazínu a sertindolu o taký prípad nešlo.
Okrem toho Komisia v odpovedi na písomnú otázku, ktorú jej položil Všeobecný súd v rámci opatrení na zabezpečenie priebehu konania, spresnila, že sertindol, ktorého vyváženosť rizika a prínosu nebola v nadväznosti na pozastavenie platnosti PUT týkajúceho sa tohto liečiva prehodnotená od roku 2002, sa nenachádza v žiadnom z liekov, ktoré boli od roku 2002 povolené na základe centralizovaného postupu. V odpovedi na otázku položenú na pojednávaní bolo potvrdené, že parametre, ktoré boli v minulosti zohľadnené pri hodnotení arytmogénneho potenciálu určitých látok, boli menej prísne než tie, ktoré sa v súčasnosti uplatňujú, a že regulačný kontext uplatniteľný v tejto oblasti zaznamenal sa od roku 1997 vyvíjal.
Zo všetkých uvedených úvah vyplýva, že tvrdenie žalobkyne týkajúce sa údajného porušenia zásady rovnosti zaobchádzania je nedôvodné a musí byť zamietnuté.
V dôsledku toho treba druhý žalobný dôvod zamietnuť.
O treťom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie dôsledkov oneskoreného nástupu účinku iloperidónu sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a porušením zásady proporcionality uvedenej v článku 5 ods. 1 a 4 ZEÚ
Žalobkyňa tvrdí, že hodnotenie dôsledkov oneskoreného nástupu účinku iloperidónu, ktoré bolo vnútorne nekoherentné, sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a porušením zásady proporcionality. Uvádza, že CHMP tým, že usúdil, že tento oneskorený nástup účinku predstavuje „významný problém“ v prípade liečby akútneho zhoršenia schizofrénie, a v dôsledku toho dodatočný dôvod na zamietnutie PUT pre tento liek, opomenul zohľadniť tri podstatné okolnosti. Po prvé z usmernení týkajúcich sa klinického skúšania liekov, vrátane prípravkov s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe schizofrénie (
guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia
), ktoré uverejnila EMA 20. septembra 2012 (EMA/CHMP/40072/2010 Rev. 1) a v ktorých sa uvádza, že krátkodobú účinnosť lieku možno preukázať na základe klinického skúšania počas šiestich týždňov, vyplýva, že okamžitá účinnosť nemusí byť nevyhnutne preukázaná, aby sa potvrdila účinnosť výrobkov určených na liečbu tejto choroby. Po druhé, pokiaľ ide o liečbu chronickej choroby, nástup účinku lieku určeného na jej liečbu by nemal zohrávať rozhodujúcu úlohu, najmä v prípade, že bol tento liek predpísaný v druhej línii, t. j. v prípade, že sa použitie iných výrobkov ukázalo ako neúčinné alebo nebolo tolerované. Po tretie samotný CHMP vo svojej hodnotiacej správe pripustil, že oneskorený nástup účinku „sa ako taký nebude považovať za prekážku“ schválenia iloperidónu. CHMP tak usúdil, že tento nástup účinku obmedzuje len klinické situácie, v ktorých by bolo možné zvažovať použitie tohto lieku.
Všeobecný súd pripomína, že – ako vyplýva zo stanoviska CHMP (pozri bod 16 vyššie) – CHMP dospel k záveru, že oneskorený nástup účinku iloperidónu je „významným problémom pri liečbe akútneho zhoršenia schizofrénie“.
V prvom rade, pokiaľ ide o tvrdenie, podľa ktorého tieto závery obsahujú rozpory, a sú teda nedostatočne odôvodnené, toto tvrdenie sa zakladá na predpojatom výklade stanoviska a hodnotiacej správy CHMP.
CHMP nepochybne vo svojej hodnotiacej správe uviedol, že „oneskorený nástup účinku sa ako taký nebude považovať za prekážku schválenia iloperidónu“.
To však neznamená, že tento nástup účinku by nemohol mať vplyv na vyváženosť rizika a prínosu, ktorú vykazuje daný liek.
V prejednávanej veci CHMP vo svojej hodnotiacej správe usúdil, že oneskorený nástup účinku iloperidónu by mohol mať klinický význam pri liečbe akútneho zhoršenia schizofrénie, t. j. pri liečbe pacientov druhej identifikovanej subpopulácie. Toto zistenie bolo za okolnosti prejednávanej veci spôsobilé potvrdiť existenciu negatívnej vyváženosti rizika a prínosu.
CHMP vo svojej hodnotiacej správe tak uviedol tieto skutočnosti:
„Iloperidón má miernu účinnosť. Navyše sa preukázal oneskorený nástup účinku, čo je významným problémom pri liečbe akútneho zhoršenia schizofrénie. Pri zohľadnení celkového profilu bezpečnosti a účinnosti iloperidónu preto nie je možné nájsť skupinu pacientov, u ktorých by prínosy liečby prevažovali nad hlavnými bezpečnostnými problémami.“
V druhom rade tvrdenie, podľa ktorého CHMP porušil zásadu proporcionality v rozsahu, v akom nepovolil – ani nezamýšľal povoliť – obmedzenú indikáciu pre iloperidón, nie je vôbec presvedčivé.
V tejto súvislosti je potrebné pripomenúť, že zásada proporcionality vyžaduje, aby akty inštitúcií neprekračovali hranice toho, čo je vhodné a potrebné na uskutočnenie legitímnych cieľov sledovaných predmetnou právnou úpravou, čím sa rozumie, že v prípade, kde existuje voľba medzi viacerými primeranými opatreniami, je potrebné prikloniť sa k tomu najmenej obmedzujúcemu a že spôsobené ťažkosti nesmú byť neúmerné vo vzťahu k sledovaným cieľom (pozri judikatúru pripomenutú v bode 152 vyššie).
Presnejšie, pokiaľ ide o otázku, či je alebo nie je potrebné vyhovieť žiadosti o PUT pre liek, zhodnotenie rizika a prínosu tohto lieku, ktoré vykonali orgány poverené preskúmaním tejto žiadosti, má ústredné postavenie. Keďže sa dospelo k záveru o existencii negatívnej vyváženosti rizika a prínosu, musí byť žiadosť o PUT zamietnutá. Ako uviedla Komisia, predpisovanie takéhoto lieku treba zastaviť a nemožno ho teda ponechať na voľnej úvahe odborníkov v oblasti zdravia.
V dôsledku toho v rozsahu, v akom CHMP vydal zamietavé stanovisko, pokiaľ ide o vyváženosť rizika a prínosu iloperidónu, nemožno mu platne vytýkať, že by porušil zásadu proporcionality tým, že odmietol udeliť pre tento liek „obmedzené“ PUT, keďže to nepredstavuje „menej obmedzujúce“ a „vhodné“ opatrenie, o ktorom by sa dalo uvažovať na účely dosiahnutia sledovaných cieľov.
Zo všetkých týchto úvah vyplýva, že závery prijaté v súvislosti s dôsledkami oneskoreného nástupu účinku iloperidónu nie sú ani nedostatočne odôvodnené a nie sú ani v rozpore so zásadou proporcionality.
Tretí žalobný dôvod preto nemožno prijať a je potrebné ho zamietnuť ako nedôvodný.
O štvrtom žalobnom dôvode založenom na tom, že povinnosť identifikovať populáciu, v prípade ktorej dosahuje iloperidón lepšie výsledky než iné výrobky, je v rozpore so zásadami prenesenia právomocí a proporcionality (uvedenými v článku 5 ods. 1 až 3 ZEÚ), s článkom 12 a článkom 81 ods. 2 nariadenia č. 726/2004, ako aj so zásadou rovnosti zaobchádzania
Žalobkyňa v podstate tvrdí, že napadnuté rozhodnutie tým, že sa v ňom od žalobkyne vyžaduje, aby preukázala „superioritu“ iloperidónu v porovnaní s inými liekmi druhej línie proti schizofrénii, porušuje zásadu prenesenia právomocí, zásadu subsidiarity, zásadu rovnosti zaobchádzania, ako aj článok 12 a článok 81 ods. 2 nariadenia č. 726/2004, pričom posledné uvedené ustanovenia stanovujú konkrétne dôvody, pre ktoré môže byť žiadosť o PUT zamietnutá.
Po prvé žalobkyňa tvrdí, že CHMP tým, že od nej vyžadoval takéto preukázanie – najmä prostredníctvom „identifikácie populácie“, v prípade ktorej má iloperidón jedinečné výhody v porovnaní s inými výrobkami určenými na liečenie schizofrénie a tiež v porovnaní so súborom výrobkov, ktoré sú v súčasnosti dostupné –, stanovil a uplatnil dodatočnú podmienku na schválenie. Žalobkyňa tvrdí, že hoci počas postupu nového posúdenia poukázala na to, že táto podmienka je v rozpore s právom Únie, CHMP na nej trval a uplatnil ju vo svojej hodnotiacej správe. V dôsledku toho CHMP porušil zásady prenesenia právomocí a subsidiarity, ako aj ustanovenia článku 12 ods. 1 a článku 81 ods. 2 nariadenia č. 726/2004, podľa ktorých PUT možno zamietnuť len vtedy, ak žiadateľ primerane alebo dostatočne nepreukázal kvalitu, bezpečnosť alebo účinnosť lieku.
Po druhé žalobkyňa sa domnieva, že napadnuté rozhodnutie tým, že v oblasti výrobkov druhej generácie, ktoré sú určené na liečbu schizofrénie, nevídaným spôsobom ukladá dodatočné požiadavky na účely udelenia PUT pre iloperidón, porušuje zásadu rovnosti zaobchádzania. Podľa názoru žalobkyne CHMP doposiaľ nikdy v rámci hodnotenia takýchto výrobkov nevyžadoval, aby tieto výrobky dosahovali lepšie výsledky najmä v rovine tolerancie a terapeutickej účinnosti.
Komisia spochybňuje tvrdenia žalobkyne a navrhuje, aby bol druhý žalobný dôvod zamietnutý.
V prejednávanej veci treba konštatovať, že argumentácia uvedená žalobkyňou na podporu tohto žalobného dôvodu spočíva na nesprávnom predpoklade, podľa ktorého jej CHMP uložil podmienku, ktorú právo uplatniteľné na účely udelenia PUT nestanovuje, a to aby preukázala superioritu iloperidónu v porovnaní s inými liekmi určenými na liečbu symptómov schizofrénie.
Z pozorného prečítania dôvodov, ktoré podporujú napadnuté rozhodnutie, najmä z hodnotiacej správy CHMP, totiž jasne vyplýva, že CHMP práve v odpovedi na argumentáciu žalobkyne, podľa ktorej iloperidón reaguje na „neuspokojenú liečebnú potrebu“ – keďže tento liek je určený osobám trpiacim ochorením, pre ktoré neexistuje úplne uspokojivá metóda liečby –, pristúpil k porovnávaciemu hodnoteniu prínosov, ktorými sa z terapeutického hľadiska vyznačuje tento liek v porovnaní s inými liekmi druhej generácie určenými na liečbu symptómov schizofrénie, ktoré sú v súčasnosti na trhu. Konkrétne bol CHMP vyzvaný, aby spresnil, či a v akom rozsahu predstavuje iloperidón menšie riziko než iné lieky, ktoré by v súčasnosti mohli vyvolať extrapyramidálne účinky vrátane akatízie.
Tak výhrady založené na porušení zásad prenesenia právomocí a subsidiarity, ako aj výhrady založené na porušení ustanovení nariadenia č. 726/2004 sú preto nedôvodné. Ako správne uviedla Komisia, dôvod, pre ktorý CHMP neodporučil PUT pre iloperidón, spočíval v jeho negatívnej vyváženosti rizika a prínosu a nie – ako tvrdí žalobkyňa – vo výsledku porovnania tejto látky s povolenými liekmi.
Tvrdenie, podľa ktorého sa hodnotenie iloperidónu, ku ktorému pristúpil CHMP, ukázalo byť – v rozpore so zásadou rovnosti zaobchádzania – oveľa prísnejšie než hodnotenie iných liekov určených na liečbu schizofrénie, sa nezdá byť vôbec presvedčivé.
V tejto súvislosti treba na doplnenie toho, čo bolo uvedené v rámci preskúmania tretieho žalobného dôvodu (pozri bod 160 vyššie), zdôrazniť, že vzhľadom na to, že vedecké údaje týkajúce sa bezpečnosti liekov sú odlišné, nemožno hovoriť o porovnateľných situáciách.
Platí to o to viac, že uvedené lieky patria do rozdielnych terapeutických tried, keďže relevantné vedecké úvahy na účely posúdenia ich bezpečnosti a účinnosti sa vzhľadom na svoju podstatu menia v závislosti od skupiny chorôb. Konkrétne, ako to uviedla Komisia bez toho, aby jej žalobkyňa protirečila, iloperidón a cisaprid patria do rozdielnych terapeutických tried. Iloperidón je antipsychotikum, ktoré patrí do terapeutickej oblasti porúch nervového systému. Naproti tomu cisaprid je liek určený na poruchy tráviaceho traktu a metabolizmu.
V každom prípade a aj za predpokladu, že by orgány poverené hodnotením vyváženosti rizika a prínosu určitého lieku v rámci žiadosti o PUT podanej na základe centralizovaného postupu boli menej prísne pri identifikácii rizík, ktoré predstavujú iné lieky, nemožno z toho vyvodiť argument na účely odôvodnenia udelenia PUT. Hodnotenie účinnosti, bezpečnosti a neškodnosti lieku sa totiž musí zakladať na objektívnom preskúmaní vedeckých analýz predložených na podporu žiadosti o PUT, a nie na porovnávacom preskúmaní hodnotení, ktoré vykonali tieto orgány. Navyše je potrebné, aby sa preukázalo, že predmetný liek má výhody v oblasti účinnosti a bezpečnosti, tak ako to odôvodňuje pozitívna vyváženosť rizika a prínosu.
Vzhľadom na vyššie uvedené je potrebné zamietnuť štvrtý žalobný dôvod ako nedôvodný.
O piatom žalobnom dôvode založenom na tom, že celkové hodnotenie vyváženosti rizika a prínosu iloperidónu je nedostatočne odôvodnené a v každom prípade zjavne nesprávne
Žalobkyňa v podstate tvrdí, že celkové hodnotenie vyváženosti rizika a prínosu iloperidónu, ktoré vykonal CHMP, je nedostatočne odôvodnené a v každom prípade zjavne nesprávne. Aj keď pochybenia a nedostatky odôvodnenia, ktoré identifikovala v rámci prvých štyroch žalobných dôvodov prejednávanej žaloby, nemohli byť samostatne posúdené ako zjavné, v prípade, že by boli posudzované spoločne, viedli by k preceneniu rizík a k podceneniu nespochybniteľných prínosov, ktoré má iloperidón (t. j. slabá akatízia a pokles miery recidívy), a teda viedli by k záveru o negatívnej vyváženosti rizika a prínosu. Žalobkyňa tvrdí, že okrem týchto prínosov sa zdá, že CHMP prehliadol skutočnosť, že schizofrénia je vážnou chorobou, a dôležitosť neuspokojených potrieb dotknutých pacientov.
Komisia navrhuje zamietnutie tohto žalobného dôvodu.
Treba uviesť, že týmto žalobným dôvodom žalobkyňa v podstate neuvádza nič nové v porovnaní s tým, čo bolo uvedené v rámci prvých štyroch žalobných dôvodov. Žalobkyňa totiž len uvádza, že sa zdá, že CHMP prehliadol skutočnosť, že schizofrénia je vážnou chorobou, dôležitosť neuspokojených potrieb a prínos, ktorý má iloperidón pri liečbe symptómov (t. j. slabá akatízia a výrazný pokles miery recidívy). Žalobkyňa z toho vyvodzuje, že tieto skutočnosti mali dôvodne viesť CHMP k tomu, aby vydal pozitívne odporúčanie na PUT pre tento liek.
V tejto súvislosti treba pripomenúť, že rozhodnutie povoliť alebo nepovoliť uvedenie lieku na trh musí byť založené na prísnom preskúmaní kvality, bezpečnosti a účinnosti tohto lieku, čo je preskúmanie, ktoré sa v zásade musí zakladať na objektívnom hodnotení jeho pravdepodobných účinkov vzhľadom na vedecké údaje predložené žiadateľmi o PUT. Je totiž zrejmé, že požiadavky verejného zdravia sa majú považovať za prvoradé (pozri najmä body 45 a 46 vyššie).
Hoci v prejednávanej veci je nesporné, že v rámci foriem farmakologickej liečby, ktoré sú v súčasnosti dostupné na liečbu symptómov schizofrénie, naďalej pretrváva významná liečebná potreba, nemôže to viesť k tomu, aby orgány poverené posúdením žiadostí o PUT, ktoré im boli predložené, uplatňovali v rámci skúmania vyváženosti rizika a prínosu dotknutého lieku menej prísny prístup, pokiaľ ide o parametre, ktoré treba zohľadniť pri hodnotení bezpečnosti tohto lieku.
Z uvedeného vyplýva, že treba zamietnuť piaty žalobný dôvod, ako aj žalobu v celom rozsahu.
O trovách
Podľa článku 134 ods. 1 rokovacieho poriadku účastník konania, ktorý vo veci nemal úspech, je povinný nahradiť trovy konania, ak to bolo v tomto zmysle navrhnuté. Keďže žalobkyňa nemala vo veci úspech, je opodstatnené uložiť jej povinnosť nahradiť trovy konania v súlade s návrhom Komisie.

Z týchto dôvodov
VŠEOBECNÝ SÚD (šiesta komora)
rozhodol takto:

1.
Žaloba sa zamieta.

2.
Vanda Pharmaceuticals Ltd je povinná nahradiť trovy konania.

Spielmann
Csehi
Spineanu‑Matei
Rozsudok bol vyhlásený na verejnom pojednávaní v Luxemburgu 19. decembra 2019.
Tajomník
E. Coulon
Zastupujúci predseda komory
Obsah

Okolnosti predchádzajúce sporu

Konanie a návrhy účastníkov konania

Právny stav

O prípustnosti

O veci samej

Úvodné úvahy o povahe a rozsahu súdneho preskúmania

– Pripomenutie dôležitých vlastností takého centralizovaného postupu týkajúceho sa PUT pre lieky, aký upravuje nariadenie č. 726/2004

– O rozsahu a intenzite súdneho preskúmania

O prvom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie rizík arytmie, ktorú by mohol spôsobiť iloperidón, sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením a porušením zásady rovnosti zaobchádzania

– O dodržaní povinnosti odôvodnenia

– O tvrdení, podľa ktorého je hodnotenie rizík, ktoré predstavuje iloperidón, v rozpore s usmerneniami týkajúcimi sa predĺženia intervalu QT/QTc

– O tvrdení, podľa ktorého nie je hodnotiaca správa v súlade so súčasnou praxou EMA, keďže nebola zohľadnená pozitívna skúsenosť z obdobia po uvedení iloperidónu na trh

– O tvrdení, podľa ktorého bol CHMP neprimerane ovplyvnený pripomienkami skupiny odborníkov ad hoc z 30. októbra 2017

O druhom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie OMR navrhovaných pre iloperidón sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením, zjavne nesprávnym posúdením, ako aj porušením zásady proporcionality, uvedenej v článku 5 ods. 1 a 4 ZEÚ, a zásady rovnosti zaobchádzania

– O výhrade, podľa ktorej sa hodnotenie OMR vyznačuje porušením povinnosti odôvodnenia a zjavne nesprávnym posúdením

– O výhrade založenej na porušení zásady proporcionality

– O výhrade založenej na porušení zásady rovnosti zaobchádzania

O treťom žalobnom dôvode založenom na tom, že hodnotenie dôsledkov oneskoreného nástupu účinku iloperidónu sa vyznačuje nedostatočným odôvodnením a porušením zásady proporcionality uvedenej v článku 5 ods. 1 a 4 ZEÚ

O štvrtom žalobnom dôvode založenom na tom, že povinnosť identifikovať populáciu, v prípade ktorej dosahuje iloperidón lepšie výsledky než iné výrobky, je v rozpore so zásadami prenesenia právomocí a proporcionality (uvedenými v článku 5 ods. 1 až 3 ZEÚ), s článkom 12 a článkom 81 ods. 2 nariadenia č. 726/2004, ako aj so zásadou rovnosti zaobchádzania

O piatom žalobnom dôvode založenom na tom, že celkové hodnotenie vyváženosti rizika a prínosu iloperidónu je nedostatočne odôvodnené a v každom prípade zjavne nesprávne

O trovách
(
*1
)	Jazyk konania: angličtina.