Modélisation et étude des mécanismes moléculaires de la dégénérescence neurofibrillaire : vers la compréhension d'une mort neuronale liée à la dysfonction des protéines tau

En 1907, Alois Alzheimer publiait, pour la premiere fois, la description des deux lesions histologiques caracteristiques observees dans le cerveau d'une patiente âgee de 56 ans et atteinte d'une demence presenile qui, par la suite, sera denommee Maladie d'Alzheimer (MA). Ces deux lesions correspondant a l'accumulation de materiel proteique presentent des caracteristiques differentes de par leur contenu proteique et leur localisation. Ainsi, on distinguera, d'une part, les depots amyloides, caracterises par l'accumulation, dans le milieu extracellulaire, d'un peptide appele peptide amyloide- . D'autre part, on observera une lesion intra-neuronale appelee degenerescence neurofibrillaire (DNF) qui correspond a l'accumulation de proteines Tau qui sont retrouvees hyperphosphorylees, anormalement phosphorylees et agregees sous la forme de structures fibrillaires helicoidales singulieres appelees PHFs pour " Paired Helical Filaments ". Notre laboratoire s'interesse tout particulierement a cette lesion qui est au cœur du processus degeneratif de la MA et d'un ensemble de pathologies dementielles appelees " Tauopathies ". Cependant, si la deregulation de phosphorylation de Tau semble etre au cœur du processus degeneratif de ces pathologies, le role exact de celle-ci et les mecanismes mis en jeu restent encore mal connus. Ce travail, se place ainsi dans le cadre general de la recherche des mecanismes moleculaires impliques dans la mort neuronale liee a Tau et de l'etude de la signification et du role de la deregulation de la phosphorylation de Tau dans son agregation et au cours de la mort neuronale. Afin de repondre a ces objectifs, nous avons entrepris l'etude de modeles permettant de moduler soit l'etat de phosphorylation de Tau par le biais du complexe kinasique p25/Cdk5 soit de moduler le caractere agregatif de Tau par l'utilisation de mutations pathologiques de Tau connues chez l'homme pour mener a son agregation et a des syndromes dementiels (Demences Fronto-Temporales avec syndrome Parkinsonien liees au chromosome 17). De plus, notre travail a permis la caracterisation d'un modele in vivo de DNF presentant l'ensemble des caracteristiques de la pathologie Tau observee au cours de la MA. Ce modele, en raison de l'absence de troubles moteurs, a permis de realiser des etudes comportementales, montrant l'existence de troubles de memoire spatiale chez ces souris. En parallele a ce modele pertinent d'un point de vue physiopathologique, le developpement et l'analyse d'un modele cellulaire de type neuronal base sur la surexpression de proteines Tau mutees ont permis de montrer l'existence de modifications conformationnelles des proteines Tau mutees qui sont associees a un etat particulier de phosphorylation. Cependant, dans ce contexte, il apparait que les mutations, a elles seules ne semblent pas suffisantes pour mener a l'agregation des proteines Tau sous la forme de PHFs. De plus, l'analyse d'un modele cellulaire de type neuronal presentant une phosphorylation anormale de Tau ne montre pas non plus l'existence de structures analogues aux PHFs. L'ensemble de ce travail suggere que la phosphorylation anormale ou les mutations de Tau ne sont pas suffisantes pour mener au phenotype pathologique caracteristique de la DNF qui semble necessiter d'autres evenements moleculaires. Nous emettons egalement l'hypothese que des voies compensatoires impliquant des systemes de dephosphorylation des proteines Tau et/ou des systemes de degradation proteique pourraient etre mis en jeu dans nos modeles cellulaires et etre ainsi responsables de l'absence de phenotype pathologique. La diminution d'activite de ces systemes de compensation au cours du vieillissement chez l'homme et dans les modeles murins pourrait alors concourir a l'apparition de la DNF. Ainsi, l'etude de ces systemes dans nos differents modeles constitue des perspectives prometteuses pour l'avancee dans la comprehension de l'etiopathologie de la MA et des Tauopathies.