Caractérisation et modulation pharmacologique de la fonction ventriculaire gauche et du couplage contraction-relaxation par la mesure de la torsion et de la détorsion au cours de l’hypertension artérielle chronique

L’hypertension arterielle chronique induit une hypertrophie ventriculaire gauche, a l’origine d’une dysfonction diastolique caracterisee par des troubles de la relaxation, de la compliance et du remplissage ventriculaires gauches, le tout aggrave par toute augmentation de la frequence cardiaque. Le couplage contraction-relaxation physiologique implique, en cas de preservation dans ce contexte d’hypertrophie ventriculaire gauche, que cette dysfonction diastolique s’accompagne d’une dysfonction systolique. Ainsi, ce travail de these s’est attache (1) a caracteriser la fonction ventriculaire gauche et le couplage contraction-relaxation a l’aide de la mesure de la torsion et la detorsion, (2) a etudier les mecanismes cellulaires impliques dans le couplage contraction-relaxation et (3) a explorer les effets d’une strategie therapeutique visant a reduire la frequence cardiaque sur la torsion et la detorsion du ventricule gauche dans un modele d’hypertension arterielle chronique et d’hypertrophie ventriculaire induites chez le porc chroniquement instrumente par la perfusion continue d’angiotensine II pendant 28 jours. A J28, la torsion et la detorsion etaient diminuees et la detorsion egalement retardee au sein du cycle cardiaque, alors que la fraction d’ejection ventriculaire gauche etait preservee. Le couplage contraction-relaxation etait preserve, tant au niveau du ventricule gauche qu’a l’echelon cardiomyocytaire, suggerant que toute dysfonction diastolique devrait faire rechercher une dysfonction systolique. A J28, ces anomalies fonctionnelles s’accompagnaient d’une diminution de l’expression de la SERCA2a et de sa proteine regulatrice le phospholamban. Des anomalies du recepteur de la ryanodine de type 2 etaient aussi observees avec son hyperphosphorylation et la dissociation de sa proteine regulatrice calstabine 2, a l’origine de fuites calciques systoliques et diastoliques. Ce dernier pourrait ainsi jouer un role cle dans la preservation du couplage contraction-relaxation et representer l’integrateur entre les anomalies ventriculaire gauche systolique et diastolique observees. Enfin, la reduction pharmacologique de la frequence cardiaque a J28 par l’ivabradine, un inhibiteur selectif des canaux If, permettait d’ameliorer, en partie par des effets frequence-independants dont les mecanismes cellulaires restent a elucider, tant les anomalies ventriculaire gauche diastolique que systolique, avec une amelioration des temps de contraction et de relaxation isovolumiques, de la torsion et de la detorsion ainsi que du remplissage du ventricule gauche. En l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche, la reduction de la frequence cardiaque a des valeurs inferieures a 60 batt/min s’accompagnait d’un effet deletere frequence-dependant, a l’origine d’une alteration isolee de la fonction diastolique caracterisee par une diminution de la detorsion du ventricule gauche et une augmentation de la pression telediastolique ventriculaire gauche. La caracterisation de la fonction ventriculaire gauche et l’etude du couplage contraction-relaxation par la mesure de la torsion et de la detorsion en cas de decompensation cardiaque restent a determiner.