Efectos renales de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la cirrosis. Estudios "in vivo" en ratas inducidas a cirrosis y estudios "in vitro" en células mesangiales.

En la cirrosis descompensada, la sintesis renal de prostaglandinas (PGs), juega un papel clave en el mantenimiento de la funcion renal. En concreto, las PGs renales contrarrestan la exacerbada actividad vasoconstrictora asociada a la activacion de los sistemas vasoactivos endogenos que tiene lugar en esta patologia. De hecho, se ha podido observar que en pacientes cirroticos, la inhibicion aguda de las PGs con AINEs se asocia a un empeoramiento significativo en la funcion renal, por lo que en la pr? ¢ctica clinica los pacientes con cirrosis y ascitis no pueden recibir tratamientos prolongados con AINEs, debido al elevado riesgo de desarrollar fallo renal y ascitis refractaria. A pesar de que el papel de las PGs en el mantenimiento de la funcion renal en la cirrosis esta bien establecido, se desconoce cual es la isoforma de la ciclooxigenasa (COX) responsable de la sintesis de PGs involucradas en la homeostasis renal en esta enfermedad. Con el proposito de esclarecer este aspecto, ademas de caracterizar el efecto de los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2, y especialmente si su uso puede o no causar efectos deletereos renales en la cirrosis con ascitis, se ha llevado a cabo el presente proyecto. Los objetivos del mismo fueron: I. Caracterizar la expresion y distribucion renal de COX-1 y COX-2 en ratas control y cirroticas. II. Comparar los efectos producidos por la administracion de un inhibidor selectivo COX-1 (SC-560), con los de un inhibidor selectivo COX-2 (celecoxib), sobre la funcion renal, respuesta diuretica y natriuretica a la furosemida y metabolismo del agua, en ratas con cirrosis y ascitis. III. Investigar, in vitro, los mecanismos de accion de celecoxib en celulas renales, evaluando los efectos de celecoxib sobre la biosintesis de eicosanoides vasoactivos, la liberacion de renina, la activacion de PPARgamma y la expresion de alfa-SMA en celulas mesangiales de rata. IV. Establecer si la albumina, utilizada en la clinica como expansor plasmatico en esta patologia, modula las acciones moleculares de celecoxib en esta linea celular. De manera global, de los resultados de esta tesis doctoral se puede concluir que, en la cirrosis experimental, y en concreto en la cirrosis con ascitis, el mantenimiento de la funcion renal es dependiente de las PGs derivadas de la COX-1, y que el uso de celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, en estos animales, no compromete su funcion renal. Asimismo, se demuestran nuevos mecanismos de accion de celecoxib, aparte de la inhibicion de la COX-2, que sugieren que este compuesto puede inducir menores efectos renales adversos que los AINEs convencionales, en patologias como la cirrosis descompensada, en las que las PGs renales son de una importancia critica en el mantenimiento de la funcion renal dentro de los limites normales. Estos resultados aportan informacion para futuras evaluaciones de este compuesto, con las que esclarecer si celecoxib puede ser considerado como opcion antiinflamatoria en pacientes con enfermedad hepatica cronica.