Validación de un modelo in situ de predicción de absorción en colon. Aplicación al desarrollo de formas de liberación controlada.

VALIDACION DE UN MODELO IN SITU DE PREDICCION DE ABSORCION EN COLON. APLICACION AL DESARROLLO DE FORMAS DE LIBERACION CONTROLADA El intestino delgado es considerado el organo principal para llevar a cabo el proceso de absorcion de xenobioticos. Sin embargo, el colon no se ha tenido en cuenta tradicionalmente como organo destinado a la absorcion. Por este motivo, existe una escasez de estudios cientificos relacionados con la absorcion de moleculas en colon. En las ultimas decadas, el auge de las formulas de liberacion controlada ha provocado que los estudios de absorcion de moleculas en colon ganen importancia, ya que para este tipo de formulaciones farmaceuticas el tramo distal del tracto gastrointestinal es el lugar principal de absorcion. Por lo que resulta necesario conocer la permeabilidad del principio activo en este segmento distal antes de abordar la formulacion de estas formas de administracion. Por todo ello, en esta Tesis Doctoral se ha realizado la validacion de un modelo de perfusion in situ que permita predecir la absorcion de compuestos en colon y para tal fin se han establecido y analizado diferentes correlaciones. Adicionalmente, se han estudiado dos posibles estrategias para modificar la absorcion en colon de farmacos de alta y baja permeabilidad. La perfusion in situ sin recirculacion basada en el metodo de Doluisio fue la tecnica escogida para determinar la permeabilidad en colon de rata. Por lo que, en primer lugar, se procedio a validar esta tecnica en intestino delgado de rata comparando los resultados que proporciona con los obtenidos utilizando el metodo de paso simple, por ser este ultimo ampliamente empleado para predecir la absorcion de compuestos en intestino delgado. Las correlaciones establecidas demostraron que ambos metodos son igual de validos para determinar la absorcion en intestino delgado de rata, predecir la absorcion intestinal en humanos y clasificar los compuestos segun los criterios del Sistema de Clasificacion Biofarmaceutica (BCS). A continuacion, se valido la tecnica de perfusion in situ utilizada en colon de rata. Las correlaciones obtenidas demostraron que a partir de la permeabilidad determinada en intestino delgado de rata es posible predecir la permeabilidad en colon de esta misma especie. Asimismo, tambien se obtuvo que los monocultivos celulares de Caco-2 son una tecnica in vitro con la que se puede predecir la absorcion en colon de rata. Ademas, el metodo objeto de estudio es valido para predecir la absorcion colonica en humanos y, por tanto, es util para realizar el cribado de moleculas candidatas a ser formuladas en formas farmaceuticas de liberacion controlada. Una vez validado el metodo de perfusion, se estudio el desarrollo de un par ionico y de nanoparticulas polimericas como estrategias para modificar la absorcion en colon de farmacos modelo de baja y alta permeabilidad. La formacion de un par ionico con atenolol permitio aumentar la permeabilidad en colon de este compuesto. Y con la formulacion de nanoparticulas polimericas de ibuprofeno se obtuvo una liberacion sostenida de este principio activo.