Automatic physical activity pattern recognition and meal intake modelling in type 1 diabetes for their inclusion in artificial pancreas systems

La diabetes comprende un conjunto de enfermedades metabolicas que se caracterizan por concentraciones de glucosa en sangre anormalmente altas. En el caso de la diabetes tipo 1 (T1D, por sus siglas en ingles), esta situacion es debida a una ausencia total de secrecion endogena de insulina, lo que impide a la mayoria de tejidos usar la glucosa. En tales circunstancias, se hace necesario el suministro exogeno de insulina para preservar la vida del paciente; no obstante, siempre con la precaucion de evitar caidas agudas de la glucemia por debajo de los niveles recomendados de seguridad. Ademas de la administracion de insulina, las ingestas y la actividad fisica son factores fundamentales que influyen en la homeostasis de la glucosa. En consecuencia, una gestion apropiada de la T1D deberia incorporar estos dos fenomenos fisiologicos, en base a una identificacion y un modelado apropiado de los mismos y de sus sorrespondientes efectos en el balance glucosa-insulina. En particular, los sistemas de pancreas artificial –ideados para llevar a cabo un control automatico de los niveles de glucemia del paciente– podrian beneficiarse de la integracion de esta clase de informacion. La primera parte de esta tesis doctoral cubre la caracterizacion del efecto agudo de la actividad fisica en los perfiles de glucosa. Con este objetivo se ha llevado a cabo una revision sistematica de la literatura y meta-analisis que determinen las respuestas ante varias modalidades de ejercicio para pacientes con T1D, abordando esta caracterizacion mediante unas magnitudes que cuantifican las tasas de cambio en la glucemia a lo largo del tiempo. Por otro lado, una identificacion fiable de los periodos con actividad fisica es un requisito imprescindible para poder proveer de esa informacion a los sistemas de pancreas artificial en condiciones libres y ambulatorias. Por esta razon, la segunda parte de esta tesis esta enfocada a la propuesta y evaluacion de un sistema automatico disenado para reconocer periodos de actividad fisica, clasificando su nivel de intensidad (ligera, moderada o vigorosa); asi como, en el caso de periodos vigorosos, identificando tambien la modalidad de ejercicio (aerobica, mixta o de fuerza). En este sentido, ambos aspectos tienen una influencia especifica en el mecanismo metabolico que suministra la energia para llevar a cabo el ejercicio y, por tanto, en las respuestas glucemicas en T1D. En este trabajo se aplican varias combinaciones de tecnicas de aprendizaje maquina y reconocimiento de patrones sobre la fusion multimodal de senales de acelerometria y ritmo cardiaco, las cuales describen tanto aspectos mecanicos del movimiento como la respuesta fisiologica del sistema cardiovascular ante el ejercicio. Despues del reconocimiento de patrones se incorpora tambien un modulo de filtrado temporal para sacar partido a la considerable coherencia temporal presente en los datos, una redundancia que se origina en el hecho de que en la practica, las tendencias en cuanto a actividad fisica suelen mantenerse estables a lo largo de cierto tiempo, sin fluctuaciones rapidas y repetitivas. El tercer bloque de esta tesis doctoral aborda el tema de las ingestas en el ambito de la T1D. En concreto, se propone una serie de modelos compartimentales y se evaluan estos en funcion de su capacidad para describir matematicamente el efecto remoto de las concetraciones plasmaticas de insulina exogena sobre las tasas de eleiminacion de la glucosa atribuible a la ingesta; un aspecto hasta ahora no incorporado en los principales modelos de paciente para T1D existentes en la literatura. Los datos aqui utilizados se obtuvieron gracias a un experimento realizado por el Institute of Metabolic Science (Universidad de Cambridge, Reino Unido) con 16 pacientes jovenes. En el experimento, de tipo ‘clamp’ con objetivo variable, se replicaron los perfiles individuales de glucosa, segun lo observado durante una visita preliminar tras la ingesta de una cena con o bien alta carga glucemica, o bien baja. Los seis modelos mecanisticos evaluados constaban de: a) submodelos de doble compartimento para las masas de trazadores de glucosa, b) un submodelo de unico compartimento para reflejar el efecto remoto de la insulina, c) dos tipos de activacion de este mismo efecto remoto (bien lineal, bien con un punto de corte), y d) diversas condiciones iniciales. ABSTRACT Diabetes encompasses a series of metabolic diseases characterized by abnormally high blood glucose concentrations. In the case of type 1 diabetes (T1D), this situation is caused by a total absence of endogenous insulin secretion, which impedes the use of glucose by most tissues. In these circumstances, exogenous insulin supplies are necessary to maintain patient’s life; although caution is always needed to avoid acute decays in glycaemia below safe levels. In addition to insulin administrations, meal intakes and physical activity are fundamental factors influencing glucose homoeostasis. Consequently, a successful management of T1D should incorporate these two physiological phenomena, based on an appropriate identification and modelling of these events and their corresponding effect on the glucose-insulin balance. In particular, artificial pancreas systems –designed to perform an automated control of patient’s glycaemia levels– may benefit from the integration of this type of information. The first part of this PhD thesis covers the characterization of the acute effect of physical activity on glucose profiles. With this aim, a systematic review of literature and metaanalyses are conduced to determine responses to various exercise modalities in patients with T1D, assessed via rates-of-change magnitudes to quantify temporal variations in glycaemia. On the other hand, a reliable identification of physical activity periods is an essential prerequisite to feed artificial pancreas systems with information concerning exercise in ambulatory, free-living conditions. For this reason, the second part of this thesis focuses on the proposal and evaluation of an automatic system devised to recognize physical activity, classifying its intensity level (light, moderate or vigorous) and for vigorous periods, identifying also its exercise modality (aerobic, mixed or resistance); since both aspects have a distinctive influence on the predominant metabolic pathway involved in fuelling exercise, and therefore, in the glycaemic responses in T1D. Various combinations of machine learning and pattern recognition techniques are applied on the fusion of multi-modal signal sources, namely: accelerometry and heart rate measurements, which describe both mechanical aspects of movement and the physiological response of the cardiovascular system to exercise. An additional temporal filtering module is incorporated after recognition in order to exploit the considerable temporal coherence (i.e. redundancy) present in data, which stems from the fact that in practice, physical activity trends are often maintained stable along time, instead of fluctuating rapid and repeatedly. The third block of this PhD thesis addresses meal intakes in the context of T1D. In particular, a number of compartmental models are proposed and compared in terms of their ability to describe mathematically the remote effect of exogenous plasma insulin concentrations on the disposal rates of meal-attributable glucose, an aspect which had not yet been incorporated to the prevailing T1D patient models in literature. Data were acquired in an experiment conduced at the Institute of Metabolic Science (University of Cambridge, UK) on 16 young patients. A variable-target glucose clamp replicated their individual glucose profiles, observed during a preliminary visit after ingesting either a high glycaemic-load or a low glycaemic-load evening meal. The six mechanistic models under evaluation here comprised: a) two-compartmental submodels for glucose tracer masses, b) a single-compartmental submodel for insulin’s remote effect, c) two types of activations for this remote effect (either linear or with a ‘cut-off’ point), and d) diverse forms of initial conditions.