Apport et utilisation des méthodes d’inférence bayésienne dans le domaine des études cliniques diagnostiques

Les etudes diagnostiques correspondent a l’ensemble des etudes cliniques qui ont pour objectif l’evaluation d’un nouveau test diagnostique. Dans la demarche d’evaluation, l’etape centrale est l’evaluation de la performance du nouveau test par estimation de sa sensibilite et de sa specificite. De maniere classique, la performance du nouveau test est evaluee par comparaison a un test de reference suppose parfait, appele un « gold standard » qui permet la connaissance du statut reel de chaque sujet vis-a-vis de la pathologie etudiee. Cependant, dans de tres nombreuses situations cliniques, differentes difficultes existent : l’absence de gold standard parfait, l’impossibilite de realisation du gold standard a tous les sujets, la dependance des resultats des tests realises, la variabilite de la sensibilite et/ou de la specificite du test en fonction de certaines conditions de realisation, la multiple realisation du test dans le temps ou sa multiple interpretation.Une revue methodologique systematique a ete effectuee pour faire l’etat des lieux des methodes d’inference bayesienne disponibles dans les etudes diagnostiques et de leur utilisation en pratique. Le focus sur les methodes bayesiennes a ete retenu du fait de leurs avantages theoriques contrastant avec leur relative sous-utilisation dans le domaine medicale. Actuellement, de nombreuses methodes ont ete proposees pour repondre a ces differentes difficultes, avec des developpements tres complexes en cas de combinaison de plusieurs difficultes dans une meme situation. Nous avons ainsi pu etablir une cartographie des combinaisons de methodes disponibles. Cependant leur utilisation en clinique reste encore limitee, meme si elle est en augmentation ces dernieres annees.En pratique, nous avons ete confrontes a la problematique du diagnostic de pneumopathie a Pneumocystis jirovecii (PJ) (champignon ubiquitaire opportuniste responsable de mycose profonde chez les patients immunodeprimes). Dans ce projet, nous disposions des resultats de quatre techniques de PCR (Polymerase chain reaction) differentes mais sans gold standard, avec la difficulte supplementaire de dependance conditionnelle entre les tests du fait du principe commun a l’origine de ces quatre tests. Deux developpements ont ete realises en parallele pour repondre a cette problematique : d’une part, un travail sur les methodes d’elicitation des informations a priori adaptees specifiquement aux etudes diagnostiques, et d’autre part, un travail de mise en œuvre d’un modele statistique adapte a la problematique de quatre tests dependants en l’absence de gold standard. En l’absence de donnees informatives dans la litterature, l’elicitation des a priori, etape obligatoire pour l’utilisation des methodes d’inference bayesienne, est realisee par l’interrogation d’experts du domaine. Notre travail a consiste en une adaptation des methodes existantes, disponibles dans le domaine des essais cliniques, specifiquement aux etudes diagnostiques pour obtenir des a priori informatifs. Cette methode a ete appliquee a notre cas des PCR diagnostiques pour PJ. L’estimation des performances diagnostiques des tests en l’absence de gold standard repose de maniere efficiente sur les modeles a classes latentes. Trois modeles ont ete developpes pour le cas de deux tests diagnostiques : un modele a independance conditionnelle, un modele a dependance conditionnelle a effets fixes et un modele a dependance conditionnelle a effets aleatoires. Nous proposons dans cette these une adaptation de ces trois modeles a la situation de quatre tests diagnostiques avec une formulation des parametres permettant une interpretation clinique des covariances entre les tests dans un souci de transmission des methodes de la theorie a la pratique. Une application et une comparaison de ces modeles ont ete faites pour l’estimation des sensibilites et specificites des quatre techniques de PCR a PJ en utilisant les a priori informatifs obtenus aupres des experts.