Functional profiling of human genomic data using the protein interactome

[EN] Our understanding of the biological mechanisms for most common human diseases is far from complete. Even with well established genetic landscapes, our capacity to make accurate phenotypical predictions or determine personalised disease risk using genetics alone is not possible for most diseases due to our lack of understanding of the mechanisms by which genetic alterations cause disease. Several suggestions have been proposed to explain this manifested lack of direct relation between genotype and phenotype, including interactions with other molecules, pleiotropy and environmental perturbations. Due to their essential role in carrying cellular functions, proteins and its interactions seem crucial to translate genomic data to phenotypic states. In this thesis I present three different and independent approaches to integrate human genomic data with prior knowledge in terms of protein-protein interactions (PPIs). The overall objective is, by making use of the interactome structure, to propose functional hypotheses that help to interpret the genetic variability observed in different human phenotypes. First I developed a methodology to extract the network component associated to any gene list ranked by any experimental parameter, as the one coming from case-control genome-wide associations studies. Second I performed a systematic analysis of human variants in the context of the protein interactome. There I study how the interactome structure can help us to explain the amount of apparently deleterious variation observed in actual populations and, therefore, give insight in its role in shaping the patterns of variability. Results are compared against somatic mutation found in Leukemia patients. Finally, I structurally resolved the protein interactome and used it to study how somatic mutations found in primary tumours distribute across the interacting interfaces and identify those with a potential role in driving oncogenesis. Although each chapter covers a different question, all of them demonstrate the potential of the interactome in helping to interpret genomic variation observed under diverse research scenarios. [ES] Nuestro conocimiento acerca de los mecanismos biologicos causantes de la mayoria de enfermedades humanas comunes es aun pobre. Incluso con mapas geneticos de alta resolucion, nuestra capacidad para hacer predicciones fenotipicas certeras o determinar el riesgo de una persona a padecer una enfermedad utilizando solamente marcadores geneticos es muy baja. Entre las principales causas de esta aparente falta de relacion directa entre genotipo y fenotipo estan las interacciones moleculares, los fenomenos de pleiotropia y la influencia de los factores externos. Debido al papel esencial que ejercen en llevar a cabo las funciones celulares, las proteinas y sus interacciones han adquirido una atencion especial en la traduccion de los datos genotipicos a estados fenotipicos. En esta tesis se presentan tres estrategias diferentes para la integracion de datos genomicos humanos con la red de interacciones proteicas (interactoma). El objetivo comun de todas ellas es, haciendo uso de la estructura del interactoma, proponer hipotesis funcionales que ayuden a interpretar los patrones de variabilidad observados en diferentes estados fenotipicos humanos. Primero, se propone una metodologia para extraer el componente del interactoma asociado a los genes relevantes en una lista ranqueada por cualquier parametro experimental, como el estadistico derivado de los estudios de asociacion genomicos. Es segundo lugar se describe un analisis sistematico de las variantes geneticas observadas en humanos sanos en el contexto del interactoma. En el se estudia como la estructura del interactoma puede ayudar en explicar la aparentemente elevada cantidad de variantes deletereas observadas en los ultimos estudios poblacionales de secuenciacion de genomas. Los resultados son comparados con las mutaciones somaticas observadas en pacientes de Leucemia. Finalmente, se presenta un estudio de las mutaciones somaticas observadas en tumores primarios utilizando una version del interactoma que incluye la estructura tridimensional de las proteinas. Aunque cada estudio presentado en la tesis pretende resolver preguntas diferentes, todos ellos demuestran el potencial del interactoma de proteinas en ayudar a interpretar la variacion genomica humana observada en un contexto tanto evolutivo como de enfermedad. [CAT] El nostre coneixement sobre els mecanismes biologics causants de la majoria de malalties humanes comuns es encara pobre. Tot i que en l'actualitat tenim mapes genetics d'alta resolucio, la nostra capacitat per a fer prediccions fenotipiques certeres utilitzant unicament marcadors genetics es encara molt baixa degut a que no entenem les bases moleculars a traves de les quals les alteracions genetiques condicionen un fenotip de malaltia. Entre les principals causes d'aquesta aparent falta de relacio directa entre genotip i fenotip estan la complexitat introduida per les interacciones moleculars, els fenomens de peleiotropia i la influencia dels factors externs. Degut al paper clau en dur a terme la majoria de funcions cel·lulars, les proteines i les seues interaccions han adquirit una especial atencio en la traduccio de les dades genotipiques en estats fenotipics. Aquesta tesi presenta tres estartegies diferents per a la integracio de dades genomiques humanes amb la xarxa d'interaccions proteiques (interactoma). L'objectiu comu es, fent us de l'estructura del interactoma, proposar hipotesis funcionals que ajuden a interpretar els patrons de variabilitat genetica observats en diferents estats fenotipics. En primer lloc, es proposa una metodologia per a extraure el component de l'interactoma associat als gens rellevants en una llista ranquejada per qualsevol parametre experimental, com l'estadistic derivat d'estudis d'assocaicio de genoma. En segon lloc, es descriu un analisi sistematic de les variants genetiques observades en humans sans en el context del interactoma. Aci s'analitza com l'estructura del interactoma pot ajudar a explicar l'aparent elevada quantitat de variants deleteries observades en els ultims estudis poblacionals de sequenciacio de genomes. Els resultats son comparats amb les mutacions somatiques observades en pacients de Leucemia. Finalment, es presenta un estudi de les mutacions somatiques observades en tumors primaris de mes de 20 tipus utilitzant una versio del interactoma mes resolutiva, que inclou l'estructura tridimensional de les proteines. Encara que cada estudi presentat en la tesi planteja resoldre questions diferents, tots ells demostren el potencial del interactoma de proteines en ajudar a interpretar la variacio genomica humana observada en un context tant poblacional com de malaltia.