Einfluss des HCN-Kanalblockers Ivabradin auf die Kontrastsensitivität und zeitliche Auflösung der Signalverarbeitung in der Retina

HCN-Kanale (Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Cation Channels) sind spannungs-gesteuerte Ionenkanale, die sich u. a. im Reizleitungssystem des Herzes, im Skelettmuskel und im zentralen Nervensystem (ZNS) befinden und dort an der Steuerung wichtiger physiologischer Funktionen beteiligt sind. Auch in der Netzhaut, die einen Teil des ZNS darstellt, werden HCN-Kanale exprimiert. Die Erkenntnisse uber ihren Beitrag zur Signalcodierung in der Netzhaut sind bislang noch luckenhaft. Durch die Einfuhrung des HCN-Kanalblockers Ivabradin, einem Medikament zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris, wurde das Interesse an HCN-Kanalen in der Netzhaut befeuert. Ivabradin ruft als haufigste Nebenwirkung bei circa 15% der Patienten eine passagere Scheinwahrnehmung von Licht (sogenannte Phosphene) hervor, die insbesondere bei abrupten Wechseln der Lichtintensitat auftritt. Der Entstehungsmechanismus ist noch nicht ganzlich geklart und man nimmt als plausible Ursache die Interaktion von Ivabradin mit den HCN-Kanalen in der Retina an. Es ist nur wenig daruber bekannt, wie sich die pharmakologische Blockade der HCN-Kanale auf die Signalverarbeitung in der Netzhaut und das Sehvermogen auswirkt. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, diesen Zusammenhang naher zu beleuchten. Es wurde untersucht, wie sich die zwei wesentlichen Eigenschaften der Netzhaut, ihre Kontrast- und Frequenzsensitivitat, unter HCN-Kanalblockade mit Ivabradin veranderten. Fur die Experimente wurden die Signale von Ganglienzellen explantierter Mauseretinae mittels Multielektroden-Arrays extrazellular abgeleitet. Ganglienzellen stellen die letzten Neurone im Netzwerk der Retina dar und liefern das Endergebnis der retinalen Signalverarbeitung. Unter Lichtstimulation mit spezifischen Reizmustern (Stimuli) wurden der Netzhaut verschiedene Kontraste bzw. Frequenzen prasentiert, um eine Bandbreite von in der Natur befindlichen Lichtverhaltnissen im mesopischen Bereich zu imitieren und ON- und OFF-Ganglienzellen zu stimulieren. Anschliesend wurden die Ableitungen offline analysiert und fur jede einzelne Ganglienzelle ihre Kontrast- respektive Frequenzschwelle definiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass Ivabradin die Ganglienzellsignale beeinflusst und zu Veranderungen ihrer Kontrastsensitivitat, ihres zeitlichen Auflosungsvermogens und ihrer Feuerrate fuhrt. Sowohl bei den ON- als auch OFF-Ganglienzellen sanken die Kontrastschwellen durch HCN-Kanalblockade statistisch signifikant ab, d. h. sie reagierten empfindlicher auf geringe Kontrastabweichungen. Dieser Befund lasst vermuten, dass irrelevante, normalerweise unterschwellige Signale nicht mehr herausgefiltert, sondern von der Netzhaut an das Gehirn weitergeleitet werden konnten. Dies ware eine mogliche Erklarung fur die visuellen Storungen unter Ivabradintherapie. OFF-Ganglienzellen zeigten zudem signifikant herabgesetzte Frequenzschwellen, da sie unter Ivabradineinfluss schlechter auf hohere Frequenzen reagierten. Bei den ON-Ganglienzellen veranderten sich die Frequenzschwellen in beide Richtungen: ein Teil der ON-Ganglienzellen konnte hohe Frequenzen besser, der andere Teil schlechter erfassen. Auch die Feuerraten der Ganglienzellen waren durch Ivabradin beeinflusst. Wahrend sich bei den ON-Ganglienzellen eine tendenzielle Zunahme zeigte, nahmen die Feuerraten der OFF-Ganglienzelle dezent ab. Einen eindeutigen Zusammenhang zwischen den veranderten Feuerraten und Frequenzschwellen lies sich nicht nachweisen. Offenbar kommt es durch Ivabradin zu uneinheitlichen Veranderungen der Frequenzsensitivitat und Antwortreaktion von ON- und OFF-Ganglienzellen. Die Ubermittlung des Ungleichgewichts zwischen ON- und OFF-Ganglienzellen an das Gehirn konnte eine Fehlinterpretation der visuellen Information hervorrufen und eine weitere potenzielle Erklarung fur die Entstehung von Phosphenen bei der therapeutischen Einnahme von Ivabradin darstellen.