Amélioration des résultats de la thérapie cellulaire hépatique : Développement d’une nouvelle méthode de préparation du foie receveur et développement d’une source cellulaire alternative aux hépatocytes

La transplantation d’hepatocytes dans le foie est un procede seduisant pour corriger la fonction hepatique et permettre peut-etre d’eviter la transplantation d’organe. Actuellement, la greffe de cellules hepatiques a ete envisagee pour corriger le deficit metabolique des patients ayant une maladie hepatique metabolique hereditaire, dont le foie est par ailleurs normal. Les resultats des essais cliniques d’allotransplantation ou d’autotransplantation d'hepatocytes genetiquement modifies montrent une prise de greffe insuffisante et, dans la plupart des etudes, un effet therapeutique transitoire. Ces resultats ont incite a developper des modeles animaux precliniques pour tester des procedes facilitant la prise de greffe. L’integration des hepatocytes dans les travees hepatocytaires et leur proliferation permet de preparer le foie a greffer par stimulation de la regeneration hepatique. Ces deux procedes sont aujourd'hui utilises en routine dans ces modeles experimentaux: l’hepatectomie partielle ou l’embolisation portale. Neanmoins, ces deux techniques de stimulation de la regeneration hepatique sont difficilement applicables a la pratique clinique car la resection chirurgicale du foie comporte des risques majeurs et l’embolisation portale "classique", c’est-a-dire l’obstruction des grosses veines sectorielles du foie, est responsable d'une embolisation anatomique avec une atrophie ou une destruction partielle de la partie du foie embolise. Par ces procedes, certes la regeneration est stimulee a hauteur de 20% mais seulement sur une partie du volume hepatique (environ 50%) avec diminution du volume accessible a la greffe sans compter les risques lies a l'atrophie ou a la resection chirurgicale du reste du foie.Nous avons donc propose une nouvelle approche de stimulation de la regeneration hepatique chez la souris. Nous avons utilise une embolisation portale volumetrique a l’aide de microbilles allant tres loin dans tout le foie. Il s’agit donc de l’embolisation d'un pourcentage du volume global hepatique sans alteration anatomique (lobe) du foie. Ainsi, les traumatismes necessaires a la preparation du foie pour augmenter la proliferation seront mieux repartis dans la totalite du foie et devraient avoir moins de consequences sur la fonction hepatique, contrairement a l’embolisation partielle dite anatomique. Un autre effet serait la preservation de l’accessibilite a tout le volume du foie des cellules a greffer et non plus a la partie non embolisee du foie ce qui devrait d’augmenter le nombre de cellules injectees donc transplantees par une meme preparation.Nous devons encore evaluer les repercutions hepatiques a long terme (>J21) des conditions d'embolisation volumetrique a plus fort taux de regeneration mais qui implique des lesions de necrose hepatique. Avant de passer sur des modeles cliniques, une evaluation de l’embolisation volumetrique sur un animal plus gros (rat ou maquaque) avec deficit metabolique est necessaire. Par ailleurs, cette nouvelle preparation du foie doit etre optimisee pour une application clinique a moyen terme avec des injections sequentielles de microspheres et l’utilisation de microspheres resorbables, ce qui permettrait d’obstruer plus de sinusoides sans accumulation du materiel dans les branches portales, et ainsi augmenter le signal de regeneration.Si ces resultats se confirment, notamment chez l’animal, ce nouveau procede permettrait d’ameliorer la prise de greffe de facon significative dans l’ensemble du parenchyme hepatique et de pouvoir transplanter un plus grand nombre de cellules. L’interet de cette technique peu invasive la rend d’autant plus applicable chez l’homme car l’architecture du foie est preservee. De reels progres dans la therapie cellulaire hepatique devront permettre dans le futur de mieux traiter les patients atteints de maladies metaboliques hereditaires.