Identificación de predictores farmacogenéticos en la respuesta terapéutica a Fluoxetina en niños y adolescentes

La fluoxetina (FLX) fue el primer inhibidor de la recaptacion de la serotonina (ISRS) disponible para el uso clinico, en la mayoria de paises. Actualmente es el unico ISRS aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), como tratamiento del Trastorno Depresivo (moderado a severo) (TDM) en ninos a partir de 8 anos, en los que el tratamiento psicologico no ha sido efectivo. Es un farmaco tambien utilizado en poblacion infanto-juvenil para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC). A pesar de su utilidad, un 30-40% de los pacientes no responden de forma suficiente al tratamiento. La respuesta a FLX esta modulada por distintos polimorfismos geneticos. A nivel farmacocinetico las principales proteinas implicadas son el CYP2D6, CYP2C9 y la glicoproteina P. Las diferencias en la actividad de estas proteinas que actuan en el metabolismo o el transporte de la FLX podrian jugar un papel en la gran variabilidad interindividual en cuanto a concentraciones plasmaticas y efectos adversos al farmaco. En poblacion infanto-juvenil son escasos los estudios sobre farmacogenetica de los antidepresivos. HIPOTESIS: La respuesta a fluoxetina esta modulada por distintos polimorfismos geneticos, que regulan la actividad de diversos genes (CYP2D6, CYP2C9, ABCB1). Si se identifican podran utilizarse como marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. OBJETIVOS: 1)Estudiar si los niveles plasmaticos de fluoxetina se relacionan con la respuesta al tratamiento. 2) Estudiar si la variabilidad genetica en los genes anteriormente descritos determina mejor o peor respuesta a fluoxetina en ninos y adolescentes con TDM, TAG o TOC. 3) Evaluar la remision/recuperacion en una cohorte de pacientes seguidos durante 12m y diagnosticados de TDM y ver si se relaciona con la actividad de las proteinas CYP2D6, CYP2C9 y ABCB1 METODOS: - Cohorte de 100 pacientes, edades comprendidas entre los 8 -17 anos, diagnosticados de TDM, TAG o TOC, a quienes se les ha preescrito fluoxetina. - En las semanas 0, 8 y 12 se evaluara la clinica mediante escalas. En las semanas 8 y 12 obtencion de muestra sanguinea para valorar niveles plasmaticos de fluoxetina. A partir de sangre de la semana 8 se extraera el ADN que servira para el estudio de los polimorfismos anteriormente detallados. - A los 12m se volvera a evaluar mediante escalas y entrevista clinica a aquellos pacientes diagnosticados TDM. RESULTADOS: Las concentraciones plasmaticas de la fraccion activa en poblacion infantil y juvenil (207 ± 159ng/ml) fueron similares a las recomendadas como rango terapeutico en adultos (120–300ng/ml). No correlacion significativa entre FLX+NORFLX/dosis y mejoria clinica. Los efectos secundarios mas frecuentes fueron somnolencia (17,6%), astenia (12,2%) e inatencion (6,8%). No correlacion significativa entre FLX+NORFLX/dosis y efectos secundarios (escala UKU) ni en la S8 (r=0,067, p=0,568) ni en la 12 (r=0.125, p=0.307). Las variantes geneticas en el CYP2D6 y CYP2C9 no parecen tener ningun efecto en la mejoria clinica, como se ha evidenciado en poblacion adulta.De hecho, se ha descrito que las concentraciones plasmaticas no tienen relacion con respuesta a tratamiento, lo que sugiere que puede ser que no esten relacionadas con las concentraciones intra-cerebrales de los antidepresivos y con la eficacia clinica.En cambio, la gp-P al ser clave en el paso de ntidepresivos en la BHE si podria influir en la respuesta clinica. El polimorfismo no sinonimo de G2677T del ABCB1 esta asociado a la mejoria clinica despues del tratamiento con FLX. No existe asociacion entre las variantes geneticas del CYP2D6, CYP2C9 y la remision/recuperacion del TDM ni con conducta suicida. Respecto a los polimorfismos del ABCB1, a pesar de su asociacion con respuesta a tratamiento, no asociacion a remision/recuperacion ni con conducta suicida. In most countries, fluoxetine (FLX) was the first selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) to become available for clinical use. It is currently used for the treatment of major depression disorder (MDD), obsessive compulsory disorder (OCD) and generalized anxiety disorder (GAD) in children and adolescent population. Although FLX is the first-line treatment, 30-40% of the patients do not show a significant response. Differences in fluoxetine response may be influenced by certain genes that are involved in the drug’s pharmacogenetics. Most pharmacogenetic studies have focused on investigating genes related to pharmacokinetics like CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1. HYPOTHESIS: FLX response is modulated by different genetic polymorphisms like CYP2D6, CYP2C9 or ABCB1 genes. Genetic polymorphisms could be used to personalize psychiatric treatments based on genetic profiles. AIMS: 1) to study the relationship between FLX plasmatic concentrations and clinical improvement. 2) To evaluate the influence of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on the steady-state plasma concentrations of fluoxetine and (S)-norfluoxetine, and on the clinical improvement in children and adolescent patients receiving fluoxetine treatment. 3) To search for associations between genetic variants in CYP2D6, CYP2C9, and ABCB1 and remission and/or recovery from the index episode. METHODS: - 100 subjects aged between 10 and 17 years diagnosed MDD, OCD or GAD participated in the study. All subjects were treated with FLX. - Clinical improvement was measured at weeks 8 and 12. Blood samples were collected at weeks 8 and 12. - At 12 months the participants diagnosed MDD underwent a diagnostic interview with the K-SADS-PL. RESULTS: No relationship was found between corrected FLX dose and therapeutic or side effects. Gender differences were observed in relation to dose and FLX serum concentration. CYP2D6 and CYP2C9 were not related to clinical improvement, while the G2277T ABCB1 polymorphism, T allele carriers showed significantly higher improvements on the majority of scales including the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale (P<0.001). No relationship was found between FLX pharmacokinetics genes and remission or recovery, or with suicide risk. Knowledge of the cytochrome P450 metabolism status of patients or of the ABCB1 genotype may not be helpful in predicting the rate of recovery or remission.