Augmentation paradoxale du nombre de synapses glutamatergiques lors des troubles cognitifs légers de la maladie d’Alzheimer

> La maladie d’Alzheimer est la principale cause de démence chez les personnes âgées : elle affecte approximativement 450 000 Canadiens âgés de plus de 65 ans. Ses répercussions économiques néfastes sont considérables sur nos sociétés modernes : elles tiennent autant aux coûts du traitement qu’au nombre d’heures de travail perdues par les accompagnants. Au Canada, on estime à environ 5,5 milliards de dollars les sommes dépensées pour traiter les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’affections connexes (données disponibles sur le site http://www.alzheimer.ca/french/ disease/stats-costs.htm). La présence de plaques amyloïdes et de neurofibrilles dans le cortex et l’hippocampe est souvent interprétée comme une manifestation claire de la progression de la maladie. Cependant, contrairement à l’opinion courante, la diminution de la densité des terminaisons synaptiques serait un marqueur plus fiable de la progression de la maladie. En effet, la chute de la densité des terminaisons synaptiques est très étroitement associée à la réduction des capacités cognitives des patients atteints par la maladie d’Alzheimer [1, 2]. Deux altérations structurales des synapses sont néfastes pour la neurotransmission : d’une part, la réduction du nombre de synapses et, d’autre part, l’apparition de neurites dystrophiques (une croissance de l’arborisation nersystèmes glutamatergique et GABAergique [6, 7] ; soit, respectivement, les systèmes principaux de la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice. Le système cholinergique montre aussi une abondance anormale de neurites cholinergiques dystrophiques localisées principalement dans le neuropile interne de la péri-plaque : cette observation accrédite donc l’idée d’une vulnérabilité « première » du système cholinergique à la pathologie amyloïde [6, 7] (Figure 1). À la différence du système glutamatergique, le taux de neurites GABAergiques dystrophiques était moindre et n’était affecté ni par la taille des plaques, ni par le stade d’évolution de la maladie dans ces modèles transgéniques [6, 7]. Afin d’étendre à la fois la validité de ce schéma de remodelage cortical observé grâce aux modèles transgéniques, et afin de clarifier le rôle du système glutamatergique dans la maladie d’Alzheimer, nous avons approfondi cette recherche sur du tissu humain. En collaboration avec le Religious Orders Study de l’Université Rush (Chicago, États-Unis), nous avons quantifié la densité de boutons présynaptiques glutamatergiques et le taux de neurites dystrophiques dans le gyrus frontal médian de trois groupes de sujets : un groupe formé de personnes ne présentant aucun trouble cognitif, un groupe de personnes avec des troubles cognitifs légers et un groupe de personnes affectées de la maladie d’Alzheiveuse qui se reforme anormalement et fonctionne moins efficacement [3, 4]) [1, 2, 5]. C’est pourquoi, afin d’améliorer notre compréhension de la fonction des synapses dans le contexte de la pathologie de l’Alzheimer, notre laboratoire a quantifié la densité de différentes populations de boutons présynaptiques corticaux contenant des neurotransmetteurs spécifiques, ainsi que le taux de neurites dystrophiques dans le néocortex de souris transgéniques utilisées comme modèles de la maladie d’Alzheimer [7]. Ces modèles transgéniques surexpriment le précurseur de la protéine amyloïdique et, par conséquent, ils reproduisent la pathologie amyloïde typique de la maladie d’Alzheimer. Nous avons récemment mis en évidence que chaque système de neurotransmetteurs montre une élévation de la densité de boutons présynaptiques durant les stades précoces de la maladie, cette élévation est suivie par une déplétion qui s’accentue à mesure que la pathologie progresse [6, 7]. Nos résultats révèlent qu’il y a une corrélation entre l’évolution de la pathologie amyloïde chez les souris transgéniques et le rôle de divers types synaptiques, correspondant à l’ordre suivant de vulnérabilité : cholinergique > glutamatergique > GABAergique [6, 7]. Le système cholinergique présente un schéma de remodelage synaptique avant même que ne soit détectable l’entrée en action des Département de Pharmacologie, Université McGill, 3655, Promenade Sir William Osler, Montréal, Québec H3G 1Y6 Canada. claudio.cuello@mcgill.ca Augmentation paradoxale du nombre de synapses glutamatergiques lors des troubles cognitifs légers de la maladie d’Alzheimer