Interventie op transglutaminase-2 is van therapeutische relevantie in nierziekten

De extracellulaire matrix (ECM) is opgebouwd uit veel verschillende componenten. De twee hoofdklassen van extracellulaire matrix moleculen zijn proteoglycanen en vezelachtige eiwitten: fibronectine, collagenen, elastine, en laminines. Deze ECM componenten spelen een belangrijke rol in cel adhesie, migratie, proliferatie, overleving en weefselstabiliteit. In een gezonde situatie is er een balans tussen de productie, afbraak en de stabilisatie van de ECM. Tijdens ziekte raakt deze balans verstoord. Transglutaminases zijn calcium afhankelijke enzymen die een belangrijke rol spelen in de stabilisatie van de ECM. Transglutaminases kunnen meerdere reacties katalyseren, waaronder verschillende crosslinkings reacties tussen de componenten van de ECM. Daarbij worden e(γ-glutamyl) lysine isopeptide bindingen gevormd tussen peptide gebonden lysine en peptide gebonden glutamine aminozuren. Deze crosslinks zijn resistent tegen proteolytische degradatie. Transglutaminase-2 (TG2) onderscheidt zich van andere transglutaminases doordat het naast zijn extracellulaire werking ook nog een functie heeft als G-eiwit in transmembraan signalering en het ook GTP en ATP kan binden en hydrolyseren. TG2 kan extracellulair verschillende ECM componenten irreversibel crosslinken en cel-matrix interacties tot stand brengen. Het aantal patienten met chronische nierziekten neemt wereldwijd toe en in meerdere onderzoeken naar verschillende nierziekten is aangetoond dat TG2 betrokken is bij fibrose vorming. Fibrose vorming is de overmatige accumulatie en afzetting van ECM componenten wat uiteindelijk leidt tot destructie van weefsels. TG2 wordt verhoogt tot expressie gebracht door onder andere cel stress, echter de secretieroute waarmee TG2 tot expressie wordt gebracht op het cel oppervlak is nog onbekend. TG2 heeft een hoge affiniteit voor fibronectine, intergrine α5β1 en ook voor de HS ketens van heparan sulfaat proteoglycanen (HSPG’s). Onderling kunnen de verschillende onderdelen ook goed binden via zowel RGD-afhankelijke als RGD-onafhankelijke interacties. De binding tussen TG2 en de HS ketens van HSPG’s treedt mogelijk al intracellulair op. Vooral het HSPG syndecan-4 speelt een belangrijke rol in de expressie en extracellulaire activiteit van TG2 op het cel oppervlak. Binding van TG2 aan het HS ketens van syndecan-4 beschermt TG2 tegen inactivatie door proteolyse en hitte denaturatie. Hierdoor wordt TG2 stabieler en wordt de interactie met ECM componenten bevordert. TG2 wordt als een interessant therapeutisch target gezien in de bestrijding van nierfibrose. Interventie op TG2, om de expressie en activiteit van TG2 te verminderen, in nierziekten kan door TG2 inhibitie, via onder andere transglutaminase inhibitoren of genetische manipulatie. Verder zouden er nog interventies kunnen optreden tussen de verschillende interacties van de componenten van de ECM met TG2. Een ander mogelijk mechanisme van interventie ligt wellicht op de binding tussen TG2 en de HS ketens van HSPG’s om externalisatie van TG2 te remmen. Interventie op TG2 is mogelijk breder toepasbaar, aangezien fibrose vorming niet alleen in de nier voorkomt, maar ook in de longen, de lever, bij neurodegeneratieve ziekten, coeliakie en kanker.