Interacción de las neurotoxinas clostridiales con los receptores de neurotrofinas

La toxina tetanica (TeNT) es una potente neurotoxina clostridial causante de la enfermedad del tetanos. Actua en el sistema nervioso periferico y central bloqueando la neurotransmision inhibitoria y causando una paralisis espastica del musculo. Su extrema neuroespecificidad viene determinada por la interaccion de su dominio carboxilo terminal (Hc TeNT) con las membranas neuronales mediante un mecanismo de receptor dual. Primeramente interacciona con los polisialogangliosidos, presentes en gran cantidad en la membrana plasmatica, y en segundo lugar con un receptor proteico de alta afinidad que permite su endocitosis en la neurona. Aunque aun se desconoce cual es este receptor proteico, se ha descrito que la TeNT comparte la misma ruta endocitica que las neurotrofinas y sus receptores. Las neurotrofinas son una familia de factores de crecimiento que regulan el desarrollo, el mantenimiento y la funcion del sistema nervioso. La interaccion con sus receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC) y p75NTR desencadena la activacion de diversas vias de senalizacion como la via PI3K/Akt, la Ras/MAPK y la PLCγ/PKC, que derivan en la induccion de la supervivencia neuronal y la diferenciacion. El Hc TeNT es capaz de activar a estos receptores de neurotrofinas, asi como a las vias de senalizacion dependientes de ellos, provocando un efecto neuroprotector en distintos modelos celulares sometidos a estres. Basandonos en estas premisas proponemos que la TeNT podria actuar sobre las neuronas mimetizando a las neurotrofinas, uniendose a sus receptores y aprovechando su maquinaria de transporte retroaxonal para su proceso infectivo. En este trabajo se presentan evidencias que identifican al receptor TrkB como receptor proteico para la TeNT. El Hc TeNT es capaz de unirse a un peptido derivado de un dominio extracelular de TrkB y de inducir la fosforilacion de este receptor, propiedades que parecen debilitarse al mutar tres residuos de Hc TeNT en la zona de union teorica. Tambien compite con su agonista nativo por la union a membranas neuronales y por la internalizacion junto a TrkB. Ambas moleculas ademas localizan conjuntamente in vivo en las uniones neuromusculares y en las motoneuronas. Centrandonos en el efecto neuroprotector observado en Hc TeNT, nos proponemos tambien estudiar la respuesta de la celula frente al tratamiento con neurotrofinas y con Hc TeNT despues de un estimulo apoptotico, para determinar que receptores participan, que vias de senalizacion se activan y la implicacion de la esfingomielinasa neutra (nSMasa) en el proceso. La nSMasa es activada por el receptor p75NTR e hidroliza la esfingomielina presente en las membranas generando ceramida, que actua como segundo mensajero interviniendo en procesos tan dispares como la apoptosis o la supervivencia. Se ha observado que las neurotrofinas promueven la viabilidad celular actuando a traves de los receptores Trk, de forma dependiente de los niveles basales de nSMasa pero no mediante el incremento de la actividad de esta. La respuesta de supervivencia inducida por el Hc TeNT tambien depende de nSMasa, ya que al inhibirla o silenciarla anula este efecto. La capacidad del Hc TeNT de pasar del SNP hasta el SNC mediante saltos transinapticos, asi como sus propiedades neuroprotectoras, son caracteristicas de gran interes que podrian ser aplicadas en el desarrollo y la administracion de farmacos al SNC