Stochastic modelling of epigenetic regulation : analysis of its heterogeneity and its implications in cell plasticity

En aquesta tesi doctoral, el nostre objectiu principal es entendre la importancia de la regulacio epigenetica en la determinacio del desti cel lular i de les seves possibles tran- sicions cap a altres estats. Per tal d'estudiar-ho, en primer lloc, formulem un model es- tocastic de regulacio epigenetica. En aquest model, ens centrem en l'analisi de la reprogra- macio cel·lular, es a dir, la situacio on el sistema es mou de l'epi-fenotip diferenciat, carac- teritzat per tenir el sistema de regulacio epigenetica pel gen de diferenciacio(pluripotencia) obert(tancat), cap a l'epi-fenotip pluripotent, definit en aquest cas per tenir el sistema de regulacio epigenetica pel gen de diferenciacio (pluripotencia) tancat(obert). En particular, dins de la heterogeneitat intrinsica dels sistemes de regulacio epigenetica, nosaltres identifiquem l'existencia de dos possibles escenaris: l'escenari resistent, on la reprogramacio no pot tenir lloc, i l'escenari plastic, que es el qual permet el canvi de l'epi-fenotip diferenciat a l'epi-fenotip pluripotent. Aquest darrer escenari, relacionat amb l'existencia de plasticitat epigenetica, ha estat associat amb envelliment. De fet, quan al model de regulacio epigenetica nomes s'hi consideren efectes d'envelliment, el sistema representa un estat plastic saludable, on les propietats de cel·lula mare son adquirides de forma temporal, ja que el sistema de regulacio epigenetica pot retornar a l'epi-fenotip diferenciat. Aquesta situacio es la que probablement es responsable de regenerar i rejuvenir els teixits i, per tant, es la situacio desitjada, ja que permetria un envelliment 'saludable'. No obstant, quan als efectes de l'envelliment se li sumen alteracions de l'activitat epigenetica, que son frequents a mesura que s'envelleix, l'estat plastic esdeve un estat plastic patologic, on en aquest cas, les propietats de cel lula mare son adquirides de forma irreversible, es a dir, son permanents. Aquest escenari es el que probablement predisposa el sistema al cancer, ja que implica l'acumulacio d'epi-fenotips indecisos que tenen el sistema de regulacio epigenetica pel gen de pluripotecia obert, es a dir, que aquest gen es pot expressar. Per tal d'estudiar aquesta situacio mes en detall, formulem un context general per a l'estudi d'un model estocastic d'escales multiples conjunt per a la regulacio epigenetica i la xarxa de regulacio genetica. En particular, nosaltres ens centrem en una xarxa de regulacio genetica formada per 2 gens, un gen que promou la diferenciacio i un gen que promou la pluripotencia. Quan analitzem aquest model conjunt, veiem que el paper que juga la regulacio epigenetica es cabdal ja que permet a la xarxa de regulacio epigenetica canviar d'estat, en altres paraules, permet un canvi del desti cel·lular de l'epi-fenotip diferenciat a l'epi-fenotip pluripotent (reprogramacio) o el canvi invers (diferenciacio). Aquest model conjunt ens permet identificar els sistemes de regulacio epigenetica responsables d'atrapar la cel·lula en un estat de cel·lula mare, impedint-ne la seva diferenciacio. La nostra formulacio ens permet disenyar estrategies epigenetiques amb les quals podem aconseguir cel·lules amb alta probabilitat de diferenciacio, partint de cel lules que inicialment eren resistents a la diferenciacio. Com hom pot imaginar, aquestes estrategies son molt rellevants per a l'estudi i el tractament del cancer i altres malalties associades amb l'envelliment.