Identification of the activities of the antiviral innate immune sensor STING in CD4+ T lymphocytes

Le corps humain est quotidiennement expose a de nombreux micro-organismes et le systeme immunitaire est responsable du maintien de son integrite. Suite a une infection, le systeme immunitaire inne declenche une reponse rapide, non specifique a l’agent pathogene, et amorce le systeme immunitaire adaptatif qui lui permet de contenir et d’eliminer specifiquement le pathogene. Tous les virus et de nombreuses bacteries entrent dans le cytosol des cellules hotes et commencent a se repliquer. Bien que les acides nucleiques possedent une structure universelle, l’ADN du soi est present dans les noyaux et les mitochondries. L’accumulation d’ADN dans le cytosol va declencher une puissante reponse antivirale innee. Celle-ci a lieu apres l’activation de la voie de signalisation cGAS-STING qui conduit a la production de d’interferon de type I et de cytokines pro-inflammatoires dues respectivement a l’activation des facteurs de transcription IRF-3 et NF-kB. De recentes decouvertes ont montre que le VIH-1 echappe efficacement a l’infection et a la detection par les cellules dendritiques myeloides (DCs) dans le cytosol, tandis que l’ADN du VIH-2 est detectee via la voie cGAS-STING dans les DCs, induisant leur maturation. La maturation des DCs par la detection de VIH-2 induit potentiellement des reponses immunes adaptatives et pourrait contribuer au controle antiviral des patients infectes par VIH-2. Toutefois, comment la detection immunitaire du VIH-2 par les DCs module la susceptibilite des lymphocytes T CD4 naifs a l’infection par VIH et leur profil effecteur auxiliaire n’est toujours pas connus. Pour repondre a ces questions, nous avons developpe un modele in-vitro de lymphocytes T CD4+ naifs co-cultives avec des cellules dendritiques prealablement exposees a VIH-1 ou VIH-2, ou d’autres stimuli de controle. Nous avons montre que la detection de VIH-2 par les cellules dendritiques conduisait a l’acquisition partielle d’une resistance a l’infection dans les lymphocytes CD4+ naifs. Cette resistance est liee a l’induction de genes stimules par l’interferon. Nous avons montre que le profil TVIH-2 est caracterise par la production d’IFNγ rappelant le profil des lymphocytes T auxiliaires de type 1 (Th1). Nous avons genere les profils d’expression geniques correspondant par micropuces. Nous avons realise une analyse exploratoire sur les differences d’expression des genes a partir des micropuces et nous avons produit une liste de genes candidats comme facteurs de resistance dans les lymphocytes T CD4+. Bien que le role de STING dans l’immunite innee et les voies de signalisation ait ete largement decrit, son implication dans l’immunite adaptative reste inconnue. Dans de precedentes etudes, une nouvelle mutation de gain de fonction a ete identifiee dans le gene codant pour STING dans une famille caucasienne non-consanguine. Le mutant constitutivement actif STING-V155M, est localise de facon permanente dans l’appareil de Golgi et active la voie STING-TBK1-IRF3. Les patients porteurs de cette mutation presentent une signature IFN de type 1 dans leur serum. L’analyse des parametres cliniques de ces patients montre une diminution de leurs lymphocytes T memoires et une augmentation de leur fraction des lymphocytes T naifs par rapport aux sujets controles. Pour evaluer l’activite de STING dans les lymphocytes, nous avons developpe un modele in vitro de lymphocytes T CD4+ transduits avec STING WT ou d’autres mutants de STING. Nous avons demontre que STING induit une activite antiproliferative des lymphocytes T CD4+. Cette activite est independante du recrutement de TBK1, IRF3 et de l’action de l’IFN de type I, mais il active les DCs. En outre, cet effet antiproliferatif des cellules par STING est dependant de sa localisation au Golgi et induit des erreurs lors de la mitose. En conclusion, nos decouvertes revelent l’activite intrinseque antiproliferative d’un senseur innee dans des cellules appartenant au systeme immunitaire adaptatif. (.)