Urinary Biomarkers and Patient Outcome in Chronic Kidney Disease and Atherosclerotic Heart Disease: The value of IgM-uria and IgG-uria

Popular Abstract in Swedish Diabetes mellitus, kronisk njursjukdom samt aterosklerotisk hjartsjukdom utgor de vanligaste orsakerna till hjart-karlsjukdom och for tidig dodlighet. Dessa sjukdomar har blivit ett stort varldsomfattande halsoproblem med okande prevalens och incidens. Tidig identifiering av patienter som ligger i riskzonen for komplikationer, framforallt hjart-karl komplikationer, torde vara av stort varde for bade patienter och samhalle. Darfor ar behovet av att finna nya markorer for hjart- karlsjukdom ytterst angelaget. Det ar sedan tidigare kant att aven en latt forhojd utsondring av aggvita i urinen, s.k. mikroalbuminuri, ar en oberoende riskfaktor for njursjukdom, ateroskleros och dodlighet i hjart-karlsjukdom. Dock, mikroalbuminuri kan forekomma vid saval olika sjukdomstillstand (sasom diabetes, hogt blodtryck, overvikt, etc.), som en rad olika icke sjukliga tillstand (sasom vid fysisk anstrangning, trauma, graviditet, etc.). Dessutom, en stor del av patienterna med diabetisk njursjukdom, trots befintlig diabetisk njurskada, har ingen uttalad albuminuri. Senaste experimentella och epidemiologiska studier har visat ett samband mellan utsondringen av mycket stora proteiner, som IgG och IgM, i urinen med okad risk for njursjukdom. I denna avhandling har vi studerat betydelsen av utsondringen av dessa stora proteiner (IgG och IgM) i urinen vid vanligt forekommande sjukdomstillstand, sasom diabetes, glomerulonefrit och ischemic hjartsjukdom, och dess samband med hjart- karl dodlighet och njursvikt. I studie I och II har vi undersokt 139 patienter med typ-1, respektive 106 patienter med typ-2 diabetes som har borjan till njurskada, vid njurmottagningen pa universitetssjukhuset i Lund. Medianuppfoljningstiden var 18 ar respektive 5ar. De som hade en hog grad av IgM-uri vid studiestart, oavsett grad av albuminuri, hade en signifikant hogre risk (ca 3-4 ganger hogre) att avlida av komplikationer som hjartinfarkt, hjartstillestand samt att utveckla njursvikt under uppfoljningstiden. 55 I studie III, undersoktes sambandet mellan urin-IgM och forekomsten av storre hjart-karl handelser, sasom akut hjartinfarkt, angina pectoris, akut hjartsvikt och stroke. Vi inkluderade 178 patienter som sokte akutmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund for akut brostsmarta. Vid ankomsten till akutmottagningen, efter patientens samtycke, togs urin- och blodprover samt EKG. Proverna analyserades for urinproteiner (albumin och IgM) samt plasma troponin T (hjartinfarkt markor) och hogsensitiv snabbsanka (hsCRP). Studien visade att patienter som hade akut kranskarlssjukdom vid ankomsten till akutmottagningen hade signifikant hogre grad av IgM-uri jamfort med de som hade icke-specifik brostsmarta. Dessutom, dem med hog IgM-uri vid ankomsten, oavsett grad av albuminuri, hade 3 ganger hogre risk inom ca 2 ar for att do i hjartsjukdom eller utveckla en storre hjart-karl handelse. I studie IV, studerades 189 patienter med biopsi-verifierad primar glomerulonefrit (kronisk inflammation i njurnefroner, som kan leda till njursvikt och dialys). Patienterna utgjorde en del av en storre kohort som genomgatt ett utredningsprogram for glomerular sjukdom pa njurmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund. Medianuppfoljningstiden var 8ar. Patienter med hog grad av IgG-uri vid studiestart hade en signifikant hogre risk att utveckla njursvikt, oberoende av grad av albuminuri. Resultatet visade att urin-IgG pa > 5 mg/mmol var det basta cut-off vardet for att identifiera glomerulonefrit-patienter med risk for njursvikt. Njurens minsta funktionella enhet nefronet, bestar av ett karlnystan (glomerulus) som producerar urin genom filtration av blodplasma genom kapillarvaggen (den glomerulara filtrationsbarriaren). Den glomerulara filtrationsbarriaren bestar av 3 lager: endotelcellerna (finns narmast blodet), det glomerulara basalmembranet samt podocytcellerna med sina fotutskott (omsluter kapillarerna). Alla tre lager samspelar for att filtret ska vara tatt. For stora proteiner, som albumin (radie 36 A), ar det endast mycket sma mangder som passerar ut (1 av 10 000 albuminmolekyler). Annu storre proteiner, som IgM (radius 120 A), kan passera filtret endast via mycket stora hal (lackor), som foreligger vid en svar skada i filtret. Darfor kan en skada i ett eller flera av dessa lager (som till exempel vid karlforkalkningar eller inflammation) leda till att stora proteiner kan komma att filtreras ut i urinen. Forekomst av IgG/IgM i urinen i stora mangder speglar saledes en betydligt storre skada i glomerulara filtret. Da vara studieresultat har visat att IgM i urinen hos diabetiker och kranskarlsjuka ar starkt forknippat med okad risk for njur- och hjart-karlsjukdomar, torde urin-IgM vara en markor for en underliggande ateroskleros och kronisk karlinflammation. Ateroskleros och inflammation i sin tur orsakar minskat blodflode, sa kallad ischemi, som medfor okat antal mycket stora hal (lackor) i det glomerulara filtret och darmed IgM-uri. Svara glomerulonefriter 56 orsakar ocksa stora skador i det glomerulara filtret vilket leder till okat antal mycket stora porer. Vi tror att graden av IgG-uri (och med all sannolikhet IgM-uri) kan reflektera svar glomerularskada, och darmed njursvikt. Dessa fynd ger oss en mojlighet att hitta patienter som riskerar att utveckla komplikationer tidigare an vad som ar mojligt idag. Konklusion: Hogriskpatienter som vi kan identifiera med hjalp av IgG och IgM i urinen, bor genomga intensivare uppfoljning och behandling, for att pa sa satt minska risken for framtida skador pa hjarta, blodkarl och njurar. I praktiken innebar detta en ny approach for omhandertagandet av denna patientgrupp. (Less)