Virtuelle Methoden für den Entwurf von fokussierten kombinatorischen Bibliotheken basierend auf Feature-Tree-Ähnlichkeit

Die kombinatorische Chemie erlaubt die systematische Synthese einer grosen Anzahl von Molekulen in kurzer Zeit. Unter Verwendung von Synthesebausteinen und standardisierten Reaktionsschemata entstehen unterschiedliche Substanzen, die auf einer gemeinsamen Kernstruktur basieren. Diese Molekule konnen anschliesend mittels eines Hochdurchsatz-Screenings automatisiert auf ihre biologische Aktivitat getestet werden. Aus Material- und Kostengrunden kann jedoch lediglich eine begrenzte Anzahl von Bausteinen zur Synthese eingesetzt werden. Um die kombinatorische Chemie effektiv nutzen zu konnen, gilt es, die Bausteine so auszuwahlen, dass moglichst viele Kombinationen der Bausteine zu Produkten fuhren, die den vorher definierten Kriterien entsprechen. Wesentliche Kriterien fur die Auswahl der Bausteine sind die physikochemischen Eigenschaften der resultierenden Molekule, anhand derer zum Beispiel die Bioverfugbarkeit der Molekule abgeschatzt werden kann. Weiterhin wird oftmals die Ahnlichkeit beziehungsweise Unahnlichkeit zu anderen Molekulen als Kriterium verwendet. Zum einen sollen die Produkte ahnlich zu biologisch aktiven Molekulen sein, zum anderen unahnlich zu unerwunschten Molekulen, um die Suche in eine bestimmte Richtung zu steuern. Soll ein moglichst groser Suchraum exploriert werden, sind Mechanismen erforderlich, die fur eine moglichst diverse Auswahl der Bausteine sorgen. Um diese unterschiedlichen Anforderungen zu erfullen, wurde mit LoFT ein Verfahren fur die multikriterielle Optimierung kombinatorischer Bibliotheken entwickelt. Durch die Verwendung des Feature-Tree-Deskriptors ist es moglich, die Ahnlichkeit der Produkte zu einem oder mehreren Anfragemolekulen zu betrachten, ohne die Produkte dafur explizit aus den jeweiligen Reaktanten zusammenzubauen. In Kombination mit Produkteigenschaften, die sich aus den Eigenschaften der Reaktanten ableiten lassen, erfolgt eine effiziente Bewertung der Produkte auf der Ebene der Baugruppen. Die simultane Betrachtung von Ahnlichkeit, Diversitat und physikochemischen Eigenschaften fuhrt zu Produkten, die den Anforderungen des jeweiligen Projektes gerecht werden. Combinatorial chemistry allows for the rapid and systematic synthesis of molecules using a unified reaction scheme. The resulting compounds have a common core, but differ in their so-called R-groups. They can be tested for biological activity using high throughput screening (HTS). Due to the large number of possible combinations, only a small number of building blocks can be selected for screening. In particular, for the effective usage of combinatorial chemistry, the building blocks have to be selected in a way, that the resulting products satisfy given criteria. Essential eligibility criteria of the building blocks are the physicochemical properties of the resulting products, for example to increase the chance for bioavailability. Additionally, molecular similarity is a key concept for selection. The resulting products should be similar to known actives and dissimilar to unwanted compounds, for example known inactive molecules. Furthermore, to explore a larger search space, mechanisms are required that lead to more diverse products. In order to fulfill these requirements, the software tool LoFT was developed for the multi-objective optimization of combinatorial libraries. Incorporating the feature tree descriptor, the similarity of the products to one or more query molecules can be calculated without explicitly building them. In combination with product properties, which can be derived directly from the building blocks, an efficient product-based scoring can be obtained on reactant level. Thus, the simultaneous consideration of similarity, diversity and physicochemical properties leads to products, that satisfy the specific needs of the project.