Marcadores genéticos y de neuroimagen en el Trastorno obsesivo-compulsivo de inicio en la infancia y la adolescencia

El Trastorno Obsesivo-Compulsivo es un trastorno neuropsiquiatrico que a menudo se inicia en la infancia y en la adolescencia y que en alrededor del 40% de los casos se mantiene de manera cronica en edad adulta. Este trastorno es muy heterogeneo desde el punto de vista fenomenologico y presenta una elevada variabilidad en la expresion clinica inter e intrapaciente. Debida a esta heterogeneidad, la presente tesis doctoral, ha tenido como objetivos: a nivel clinico: caracterizar sociodemografica y clinicamente a una muestra de pacientes pediatricos con Trastorno Obsesivo-­? Compulsivo; a nivel de neuroimagen: analizar, mediante tecnicas de resonancia magnetica espectroscopica, las diferencias en las concentraciones de neurometabolitos en la region del cortex cingulado anterior, descrita en la literatura como area implicada en la fisiopatologia del TOC, entre pacientes pediatricos con TOC y una muestra de sujetos sanos; a nivel genetico: identificar asociaciones entre variantes geneticas de los sistemas dopaminergico, serotoninergico y glutamatergico, entre otros, y el riesgo de TOC de inicio temprano a traves de un estudio de desequilibrio de transmision realizado en familias; y finalmente, a nivel conjunto: estudiar la relacion existente entre las concentraciones de dichos neurometabolitos con las variantes geneticas analizadas. Nuestros resultados indican que los pacientes con TOC en edad infantil y adolescente, presentan unas altas tasas de comobilidad. Alrededor del 67% de los pacientes de nuestra muestra presenta un trastorno comorbido al TOC y el 28.6% de ellos, dos o mas diagnosticos. Ademas, existen dos subtipos de TOC en edad infantil y adolescente considerando la patologia comorbida. Un subtipo de inicio mas temprano, con predominancia de sexo masculino, con alta agregacion familiar y con comorbilidad de trastornos del neurodesarrollo; y otro subtipo fenotipicamente relacionado con trastornos ansioso-­? depresivos, mas comun en genero femenino y un inicio mas tardio, a lo largo de la adolescencia. A nivel de neuroimagen, existen diferencias significativas en la concentracion de glutamato en pacientes con TOC de inicio temprano en relacion a la duracion de la enfermedad (menos o mas de 24 meses) en el cortex cingulado anterior. Ademas, encontramos niveles significativamente mas bajos de inositol en dicha region en pacientes en comparacion con sujetos sanos. A nivel genetico, variantes geneticas en HTR1B (rs2000292) y GAD2 (rs992990 y rs8190748) estan asociadas al riesgo de TOC de inicio temprano. Asi mismo, parece existir un dimorfismo sexual en dichas asociaciones las cuales serian especificas de varones para el gen HTR1B y de mujeres para el GAD2. Es decir, alteraciones de las vias serotoninergicas, glutametergicas y gabaergicas confieren un mayor riesgo de desarrollar TOC de inicio temprano y a su vez, encontramos una asociacion entre los polimorfismos de los genes HTR1B, SCL18A1 y GRIA1 y las concentraciones en el CCA de los neurometabolitos indican un papel clave de la interaccion biologica que existe entre las vias serotoninergica y glutamatergica en la fisiopatologia del TOC.