Modélisation pangénomique du déséquilibre de liaison à l'aide de réseaux bayésiens hiérarchiques latents et applications. (Genome-wide linkage disequilibrium modeling using hierarchical latent Bayesian networks and applications)

Les recentes technologies genomiques a haut-debit ont ouvert la voie aux etudes d'association visant la caracterisation systematique a l'echelle du genome des facteurs genetiques impliques dans l'apparition des maladies genetiques complexes, telles que l'asthme et le diabete. Dans ces etudes, le desequilibre de liaison (linkage disequilibrium, LD) reflete l'existence de dependances complexes au sein des donnees genetiques et joue un role central, puisqu'il permet une localisation precise des facteurs genetiques. Neanmoins, la haute complexite du LD, ainsi que la dimension elevee des donnees genetiques, constituent autant de difficultes a prendre en compte. Les travaux de recherche realises au cours de cette these se sont places dans cette perspective. La contribution des travaux de recherche presentes est double, puisqu'elle est a la fois theorique et appliquee. Sur le plan theorique, nous avons propose une nouvelle approche de modelisation du LD. Elle est basee sur le developpement d'un modele issu du domaine de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage automatique, la foret de modeles hierarchiques a classes latentes (FMHCL). Les nouveautes les plus significatives introduites sont la possibilite de prendre en compte la nature floue du LD et de hierarchiser les differents degres de LD. Un nouvel algorithme d'apprentissage supportant le passage a l'echelle, nomme CFHLC, a ete developpe et decline en deux versions: la premiere necessitant le decoupage du genome en fenetres contigues pour resoudre le probleme de passage a l'echelle, et la seconde (CFHLC+), plus recente et evoluee, resolvant le probleme au moyen d'une fenetre glissante sur le chromosome. A l'aide d'un jeu de donnees reelles, la comparaison de la methode CFHLC avec des methodes concurrentes a montre qu'elle offre une modelisation plus fine du LD. En outre, l'apprentissage sur des donnees presentant des patrons de LD varies a demontre la capacite de la FMHCL a reproduire fidelement la structure du LD. Enfin, l'analyse empirique de la complexite de l'apprentissage a montre la linearite en temps lorsque le nombre de variables a traiter augmente. Sur le plan applique, nous avons explore deux pistes de recherche: la recherche de causalites et la visualisation synthetique et intuitive du LD. D'une part, une etude systematique de la capacite des FMHCL a la recherche de causalites est illustree dans le contexte de la genetique d'association. Ce travail a etabli les bases du developpement de nouvelles methodes de recherche dediees a la decouverte de facteurs genetiques causaux pour les etudes d'association a l'echelle du genome. D'autre part, une methode a ete developpee pour la visualisation synthetique et intuitive du LD adaptee aux trois principales situations que peut rencontrer le geneticien: la visualisation du LD de courte distance, de longue distance et dans un contexte pangenomique. Cette nouvelle methode apporte des atouts majeurs qui sont les suivants: (i) le LD par paires (deux variables) et le LD multilocus (deux variables ou plus) sont simultanement visualises, (ii) le LD de courte distance et le LD de longue distance sont facilement distingues, et (iii) l'information est synthetisee de maniere hierarchique.