Algo más que monoaminas en el tratamiento de la depresión: Mecanismos neurobiológicos emergentes de los antidepresivos del siglo XXI

espanolClasicamente, el tratamiento farmacologico de la depresion se ha realizado con antidepresivos monoaminergicos, que presentan una serie de limitaciones, como un lento inicio de accion, una inadecuada respuesta antidepresiva, disfuncion sexual o tolerabilidad mejorable. En esta revision analizaremos nuevos mecanismos fisiopatologicos implicados en la depresion como dianas para la busqueda de antidepresivos diferentes. En el ambito de la endocrinologia los resultados son desalentadores, efimeros (TRH), limitados (hormonas tiroideas), dudosos (antagonistas CRH1), controvertidos (estrogenos) o poco eficaces (androgenos). Varios neuropeptidos estan implicados en la patogenia de la depresion, como la hormona antidiuretica, la oxitocina, la sustancia P, el neuropeptido Y o la galanina, pero su abordaje desde el punto de vista terapeutico no ha dado resultados terapeuticos. La relacion entre depresion y procesos inflamatorios es patente, pero los datos de eficacia, muchas veces anecdoticos, de algunos antiinflamatorios, antagonistas de TNF o anticuerpos monoclonales no pueden generalizarse. La participacion del sistema opioide endogeno tambien se ha explorado, pero su potencial adictivo hace que no dispongamos en estos momentos “opioides antidepresivos”. La hipotesis glutamatergica de la depresion ha sido trabajada durante mas de 3 decadas y por fin parece que ha dado resultados: la esketamina, un isomero de la ketamina, ha demostrado, gracias a un programa de desarrollo clinico robusto, que es un antidepresivo de accion rapida, eficaz en depresion resistente, con una tolerabilidad aceptable, lo que ha motivado su autorizacion en depresion resistente en asociacion con antidepresivos convencionales. La esketamina es la respuesta terapeutica a la “hipotesis glutamatergica de la depresion”. EnglishClassically, the pharmacological treatment of depression has been carried out with monoaminergic antidepressants, which present a series of limitations, such as a slow onset of action, an inadequate antidepressant response, sexual dysfunction or a tolerability that can be improved. In this review we will analyze new pathophysiological mechanisms involved in depression as targets for the search for different antidepressants. In the field of endocrinology, the results are disappointing, ephemeral (TRH), limited (thyroid hormones), doubtful (CRH1 antagonists), controversial (estrogens) or not very effective (androgens). Several neuropeptides are implicated in the pathogenesis of depression, such as antidiuretic hormone, oxytocin, substance P, neuropeptide Y or galanin, but their therapeutic approach has not yielded therapeutic results. The relationship between depression and inflammatory processes is clear, but the efficacy data, often anecdotal, of some anti-inflammatory drugs, TNF antagonists or monoclonal antibodies cannot be generalized. The participation of the endogenous opioid system has also been explored, but its addictive potential means that we do not currently have "antidepressant opioids". The glutamatergic hypothesis of depression has been working for more than 3 decades and finally seems to have given results: esketamine, an isomer of ketamine, has shown, thanks to a robust clinical development program, that it is an fast-acting antidepressant, effective in resistant depression, with an acceptable tolerability, which has motivated its authorization in resistant depression in association with conventional antidepressants. Esketamine is the therapeutic answer to the "glutamatergic hypothesis of depression".