Regulación de la secreción de GH, la ingesta y el metabolismo lipídico por péptidos derivados del gen de ghrelin

Ghrelin es un peptido de 28 aminoacidos esterificado en la Ser3, que ha sido caracterizado como ligando endogeno de los secretagogos de GH. Su principal fuente es el estomago, en concreto la mucosa gastrica, desde donde pasa al torrente sanguineo. Aunque parece estar implicado en numerosas funciones, las mas relevantes son el efecto estimulador sobre la secrecion de GH y su accion orexigenica. Sin embargo, del mismo gen de ghrelin pueden obtenerse, mediante distinto procesamiento proteolitico, otros peptidos tales como ghrelin desacetilado (UAG), obestatina, ghrelin deleccionado en los exones 3 y 4. Teniendo esto en cuenta, nos planteamos comprobar el papel de distintos peptidos derivados del gen ghrelin en la regulacion de la ingesta y la secrecion de GH. Para ello utilizamos ratas macho Sprague-Dawley, a las que administramos los distintos peptidos a nivel central. Comprobamos que ninguno de los peptidos estudiados -UAG, obestatina, ghrelin deleccionado en el exon 3 y el 4- posee efecto alguno sobre la ingesta ni modifica el efecto orexigenico de ghrelin. Mediante el protocolo de respuesta a estimulos y pulsatilidad comprobamos, ademas, que estos peptidos no intervienen en la regulacion de la secrecion de GH directamente ni a traves de la modificacion del efecto de ghrelin o GHRH. Por otro lado, nos planteamos comprobar el papel de mTOR sobre la secrecion de GH ya que ha sido considerado como un sensor energetico a nivel celular implicado en crecimiento y en metabolismo. Comprobamos que el bloqueo de mTOR a nivel hipotalamico, mediante la administracion de rapamicina, no causa ningun efecto sobre la secrecion espontanea de GH ni sobre la respuesta a estimulos (ghrelin y GHRH). Otro de los sensores energeticos a nivel celular es AMPK. Se ha demostrado que AMPK y el metabolismo de lipidos, su principal diana a nivel de hipotalamo, intervienen en el efecto orexigenico de ghrelin. Mediante la activacion/inhibicion de AMPK, con la administracion icv de aicar y compuesto c respectivamente, y siguiendo los protocolos de pulsatilidad y respuesta, comprobamos que la inhibicion de AMPK bloquea el efecto de ghrelin sobre la secrecion de GH, y disminuye pero no bloquea el de GHRH. Sin embargo, este efecto no es llevado a cabo a traves de la via de metabolismo de lipidos ya que la variacion de esta via de forma similar a lo que ejerce la inhibicion de AMPK, no modifica de forma alguna la secrecion espontanea de GH ni en respuesta a estimulos. Otra de las caracteristicas de ghrelin es el aumento de peso y tejido adiposo cuando es administrado de forma cronica. Quisimos comprobar si en ese efecto adipogenico intervenia la hormona de crecimiento. Para ello administramos ghelin icv durante 8 dias a ratas lewis y ratas deficientes en GH (dwarf). Comprobamos como ghrelin regula el metabolismo lipidico periferico de forma tejido especifica ya que aumenta la expresion y la actividad de enzimas lipogenicos en el tejido adiposo de forma independiente de GH mientras que en el higado este aumento es dependiente de la hormona de crecimiento. En conjunto, en la presente tesis hemos estudiado el papel desempenado por diferentes peptidos generados a partir del gen de ghrelin sobre parametros hormonales y metabolicos. Dado que los principales efectos descritos para ghrelin eran la regulacion de la ingesta y la del gen de GH, nos hemos centrado de forma primordial en estos. Nuestros datos demuestran de forma concluyente que la accion orexigenica y liberadora de GH del ghrelin acilado es altamente especifica. De hecho, la perdida de la esterificacion en la serina en posicion 3 conlleva la perdida de sus efectos biologicos sobre ingesta y secrecion de GH. Ademas, el resto de los peptidos estudiados, todos ellos generados a partir del gen de ghrelin, mostraron una ausencia total de actividad biologica en los paradigmas experimentales valorados. Creemos que en su conjunto nuestro estudio es altamente clarificador en cuanto a que pone de manifiesto que las acciones del ghrelin acilado sobre ingesta y GH son altamente especificas y el resto de peptidos valorados presentan por el contrario actividades escasas o nulas. Dada la importancia de ghrelin sobre la ingesta y la secrecion de GH, nuestro siguiente estudio estuvo encaminado a estudiar los efectos sobre ingesta y metabolismo lipidico de estos peptidos en relacion a la deficiencia de GH. Nuestros datos han puesto de manifiesto que la accion central del ghrelin sobre la ingesta y el metabolismo lipidico a nivel periferico es independiente de GH. Nuestros datos, ademas de expandir el conocimiento sobre las acciones del ghrelin en el metabolismo lipidico en WAT, han puesto asimismo de manifiesto que el ghrelin central regula el metabolismo lipidico en higado, lo que ademas de su importancia fisiologica abre nuevas vias de abordaje para el diseno de nuevas estrategias de control en situaciones de metabolismo lipidico hepatico alterado.