Mathematical models for brain diseases: formation of senile plaques and neurofibrillary tangles in alzheimer's disease. Modelos matemáticos de enfermedades cerebrales:formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en la enfermedad de alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de dos estructuras especificas en el cerebro de los pacientes: placas seniles y ovillos neurofibrilares.Las placas seniles estan formadas por polimeros de la proteina beta amiloide, mientras que los ovillos neurofibrilares estan compuestos por polimeros de proteina tau hiperfosforilada. El objetivo de esta tesis consiste en presentar dos estudios sobre el proceso de difusion y agregacion de la proteina tau, que dan lugar a polimeros de longitud moderada ( fibrillas) en primer lugar y en un estado posterior a ovillos. Estos estudios comparten el uso de ecuaciones de tipo Smoluchowski (incluyendo terminos de difusion y de produccion de monomeros) en un grafo finito, concebido como una aproximacion teorica del cerebro humano, en la que cada vertice representa una region cerebral de interes, mientras que las conexiones entre estas estan representadas por las aristas del grafo.En el primer capitulo de esta memoria se presenta un modelo para la agregacion y el transporte de proteina tau hiperfosforilada basado en un sistema de tipo Smoluchowski de dimension finita con el objetivo de reproducir datos experimentales de concentraciones de proteina tau obtenidas por medio de neuroimagenes in vivo. En este modelo, aquellos polimeros cuya longitud excede un umbral critico establecido a priori se consideran ovillos por definicion. Se comparan por medio de analisis estadistico las concentraciones de los polimeros de tau predichas por el modelo con los datos de atrofia cortical (que proceden del estudio publico ? Alzheimer? s Disease Neuroimaging Initiative? ) y con las mediciones empiricas de tau (que surgen de un estudio en la Universidad de Yonsei, Corea del Sur). Los resultados del analisis estadistico realizado permiten proponer que nuestro modelo para la distribucion de la proteina tau hiperfosforilada es capaz de reproducir las concentraciones medidas en pacientes con enfermedad de Alzheimer en la base de datos considerada.En el segundo capitulo se considera el proceso de agregacion en ovillos de proteina tau hiperfosforilada como resultado de un proceso de coagulacion de esta proteina, en el que otra proteina, la beta amiloide juega un papel inductor. La formacion de los ovillos neurofibrilares se caracteriza matematicamente en terminos de una transicion de fase de tipo sol-gel un problema de polimerizacion, formulado mediante un sistema de tipo Smoluchowski de dimension infinita en un grafo finito. La contribucion principal de este trabajo consiste en la demostracion, para adecuados coeficientes de coagulacion, de la aparicion de una transicion de fase de tipo sol-gel que esta asociada a una perdida de regularidad de la solucion. A nuestro juicio, esta transicion de fase puede ser interpretada como una senal de la aparicion de los ovillos neurofibrilares. La manera en la que se identifica esta transicion se puede resumir como sigue. En primer lugar, se demuestra la existencia para todo tiempo de una solucion debil para el sistema de Smoluchowski de dimension infinita considerado. Para tiempos suficientemente pequenos, esta solucion debil es ademas una solucion clasica y la masa total de todos los polimeros de la proteina tau considerada crece linealmente, debido a la presencia de un termino fuente, correspondiente a la accion de proteina beta amiloide. Sin embargo, en el transcurso del tiempo se observa una disminucion brusca de la masa y se estiman los limites superior e inferior para el momento en que esto ocurre (el llamado tiempo de gelificacion, que senala la transicion de fase). Desde un punto de vista biologico, consideramos que el modelo de formacion de un gel en una transicion de fase puede ser un instrumento adecuado por la descripcion del proceso de formacion de los ovillos neurofibrilares, dado que nos permite formular conjeturas susceptibles de verificacion experimental sobre este fenomeno en el contexto de la enfermedad de Alzheimer.