Estudio de terapias antígeno-específicas para la prevención de la diabetes tipo 1 en el ratón nod

La diabetes tipo 1 (DT1) es una patologia autoinmunitaria causada por la destruccion de los islotes ? pancreaticos encargados de la produccion de insulina. Actualmente, no existe cura alguna para la enfermedad mas alla de la administracion de insulina exogena a los pacientes, lo cual no permite el control de los efectos nocivos provocados a largo plazo. Por este motivo resulta de relevancia el desarrollo de nuevas terapias que permitan la reversion o prevencion de los mecanismos implicados en la dolencia. Dado el papel principal del sistema inmunitario en el avance de la DT1 su modulacion resulta clave en el diseno de novedosos sistemas de tratamiento, en concreto, la modulacion antigeno-especifica de las poblaciones T responsables del ataque contra el pancreas se postula como aproximacion terapeutica segura y efectiva. Mas aun, la capacidad supresora de celulas T reguladoras las convierte en una diana celular ideal para el desarrollo de terapias capaces de recuperar la tolerancia inmunologica. En el presente trabajo se ha abordado la prevencion de la DT1 desarrollada en el modelo murino espontaneo NOD a traves de dos estrategias terapeuticas distintas. Ambas se encuentran centradas en la inmunomanipulacion peptido-especifica de la poblacion autorreactiva T CD4+ 2.5mi+. En una primera aproximacion, mediante la administracion de tratamientos combinados de tetrameros de pMHC y complejos de IL-2, se ha conseguido la expansion in vivo de celulas T reguladoras Foxp3+ antigeno-especificas, las cuales muestran un fenotipo altamente activado, demuestran una capacidad supresora incrementada y cuentan con una efectiva capacidad de migracion a islote. La aplicacion de los tratamientos combinados disenados a hembras NOD jovenes ha propiciado en ellas la prevencion de la aparicion de diabetes autoinmune practicamente en un 100% de los animales estudiados. En segundo termino, se ha planteado la modulacion del conjunto T CD4+ 2.5mi+ a traves de la administracion de una vacuna de ADN peptido-especifica denominada pCMV-CTLA4-Fc-2.5mi. Dada la efectiva prevencion de la DT1 inducida por la vacuna al aplicarla a hembras NOD jovenes se continuo con el estudio del mecanismo celular implicado en el control autoinmune. Asi, ha podido determinarse que pCMV-CTLA4-Fc-2.5mi es responsable del incremento selectivo de una poblacion T CD4+ 2.5mi+ Foxp3- con propiedades supresoras in vitro y con capacidad de secrecion de la citocina antiinflamatoria IL-10. Asimismo, el plasmido induce tambien la activacion especifica de linfocitos T CD4+ 2.5mi+ Foxp3+, promoviendo en ellos el aumento de su funcion inhibidora. Ambas poblaciones, activadas y/o expandidas, podrian ser las mediadoras del freno del ataque autoinmune centrado en pancreas. En conjunto, los resultados obtenidos a lo largo del estudio aportan nuevos conocimientos que podrian ser de utilidad en el desarrollo y optimizacion de terapias antigeno-dirigidas contra la DT1. Hemos podido demostrar que la modificacion de una pequena poblacion T autorreactiva, mediante dos mecanismos de accion distintos, puede resultar efectiva para el control autoinmune de respuestas Th1 organo-especificas evitandose con ello la manipulacion general del sistema inmunitario, cuyo completo funcionamiento es esencial para la proteccion del individuo contra desafios externos mediados por patogenos.