Human-derived antibody targeting pancreatic islet amyloid for the treatment of type 2 diabetes

Vetsuisse-Fakultat Universitat Zurich Leoni Hugentobler Institut fur Veterinarphysiologie, Sekretariat: eger@vetphys.uzh. ch Human-derived antibody targeting pancreatic islet amyloid for the treatment of type 2 diabetes Type 2 diabetes (T2DM) is one of the most important public health challenges in humans. One of the hallmarks of T2DM is the deposition of islet amyloid derived from islet amyloid polypeptide (IAPP) in pancreatic islets. Amyloidogenesis involves the stepwise aggregation of IAPP monomers into oligomers, fibrils and, ultimately, mature amyloid deposits. The small toxic IAPP oligomers seem to cause β-cell failure and death. None of the available treatments against T2DM counteracts the aggregation of IAPP and the subsequent loss of pancreatic β- cells. A human-derived antibody NI-203.26C11, which targets human IAPP aggregates was identified, cloned and characterized in vitro and in vivo. Because rat IAPP is not amyloidogenic, transgenic rats with the human IAPP gene (hIAPP, RIPHAT rats) were used. NI-203.26C11 significantly improved glucose tolerance and β-cell function, increased insulin secretion and pancreatic insulin content, reduced fasting glucose and normalized body weight in NI-203.26C11-treated RIPHAT rats compared to controls. In a dose-response study, three different doses of NI-203.26C11 (1, 3, 10 mg/kg) were found to be safe and effective in slowing the progression of T2DM. Interestingly, 1 mg/kg and 10 mg/kg were generally more effective than 3 mg/kg in improving glucose tolerance and insulin secretion. The lower dose even normalized body weight gain. As conclusion, passive immunization targeting IAPP aggregates is a very promising approach to treat T2DM. Keywords: Diabetes, anti-amyloid treatment, passive immunization Vetsuisse-Fakultat Universitat Zurich Leoni Hugentobler Institut fur Veterinarphysiologie, Sekretariat: eger@vetphys.uzh. ch Typ 2 Diabetes (T2DM) ist weltweit eine der haufigsten Erkrankungen des Menschen. Ein typisches Merkmal des T2DM sind Amyloid Ablagerungen im Pankreas, die aus dem sog. "Islet Amyloid Polypeptide" (IAPP) bestehen und deren Bildung stufenweise uber die Aggregation von IAPP Monomeren zu Oligomeren und Fibrillen ablauft. Toxische IAPP Oligomere sind wahrscheinlich fur Funktionsstorungen der β-Zellen und letztlich deren Zelltod verantwortlich. Keine der momentan verfugbaren T2DM-Behandlungen richtet sich gegen die Aggregation von IAPP. Ein Antikorper (NI-203.26C11), welcher humane IAPP Aggregate bindet, wurde in vitro und in vivo identifiziert, geklont und charakterisiert. Da IAPP von Ratten nicht amyloidogen ist, wurden transgene Ratten verwendet, die das humane IAPP Gen (hIAPP, RIPHAT Ratten) exprimieren. NI-203.26C11 verbesserte die Glukose Toleranz sowie die β-Zell Funktion, erhohte die Insulin Sekretion, reduzierte die Nuchternglukose und normalisierte die Gewichtszunahme bei den RIPHAT Ratten im Vergleich zu Kontrolltieren. In einer Dosis-Wirkungs-Studie wurden die drei getesteten Dosierungen (1, 3, 10 mg/kg) als sicher und wirksam eingestuft. Interessanterweise zeigten 1 mg/kg und 10 mg/kg eine bessere Wirkung als 3 mg/kg bezuglich der Glukose Toleranz und der Erhohung der Insulin Sekretion. Die tiefere Dosierung normalisierte sogar die Gewichtszunahme. Folglich stellt die passive Immunisierung eine vielversprechende Strategie in der Behandlung von T2DM dar. Stichworter: Diabetes, Anti-Amyloid Behandlung, passive Immunisierung