Caractérisation de marqueurs moléculaires associés à un haut risque de développement de métastases chez des patients atteints du mélanome de la choroïde

La choroide ou uvee, situee entre la retine et la sclerotique, est une membrane vasculaire qui tapisse la paroi de l’œil, son role est d’assurer l’apport en nutriment de la retine et de l’iris. Ce tissu peut etre le siege de nombreuses tumeurs, benignes ou malignes. Le melanome de la choroide est la tumeur intra-oculaire la plus frequente de l’adulte mais les facteurs de risque sont mal connus: l’exposition aux ultraviolets n’est pas clairement etabli dans la genese de la tumeur, de meme que l’âge ou le sexe.L’enucleation a longtemps ete consideree comme la seule option therapeutique, mais depuis de nombreuses annees, des techniques dites conservatrices de l’œil se sont developpees. Des etudes ont montre qu’il n’y a pas de difference significative de survie entre les patients ayant subis une enucleation et les patients traites avec des methodes conservatrices. De plus, a ce jour, aucune therapie adjuvante n’a montre son efficacite apres le traitement du melanome oculaire primaire. En effet, malgre un traitement initial bien adapte, la moitie des patients va recidiver sur le mode metastatique. Environ 30\% des patients recidivent dans les 5 ans, ce chiffre augmente jusqu’a 50\% a 15 ans.L’œil etant depourvu de structures lymphatiques, la diffusion metastatique du melanome uveal se fait par voie hematogene. Le foie est le site privilegie de developpement de metastases, faisant toute la gravite du pronostic. La mediane de survie apres apparition de metastases est de 2 a 6 mois en l’absence de traitement. Il peut exister de facon plus anecdotique des metastases pulmonaires, ganglionnaires, osseuses ou cutanees.Sur un plan genetique, les criteres les plus frequemment detectes pour le melanome uveal sont la perte du chromosome 3 et le gain du 8q. Plusieurs etudes montrent dans beaucoup de cas des aberrations chromosomiques non aleatoires sur les chromosomes 1, 3, 6 et 8 et que la perte du chromosome 3 et le gain du 8q sont associes significativement a une survie reduite et au developpement de metastase. Plusieurs rapports suggerent deux entites distinctes de melanome uveal (avec et sans monosomie du chromosome 3) qui ne peuvent pas etre differenciees du fait de leur aspect clinico-pathologique similaire.Afin d’ameliorer le diagnostic et le traitement du melanome de la choroide, nous proposons d’effectuer des analyses d’expression et du nombre de copie d’ADN de ce melanome particulier, avec pour objectifs : l’identification des genes lies a l’apparition de metastase pour classer les patients a haut risque afin qu’ils puissent beneficier d’une immunotherapie adjuvante specifique, la caracterisation de ces genes au niveau moleculaire, et l’etude du potentiel de ces genes en tant que cibles therapeutiques.Dans ce manuscrit je decrirai en detail le lignage melanocytaire afin de comprendre les particularites du melanome de la choroide par rapport au melanome cutane, puis j'aborderai l'importance des approches haut debit dans l'etude des cancers et les techniques d'analyse bioinformatiques utilisees. Je presenterai ensuite les differents resultats obtenus comme la mise en evidence d'une phosphatase, PTP4A3, qui semble avoir de l'importance dans le developpement metastatique du melanome de la choroide.