Caracterización colinérgica de la (+/-) huprina x, un anticolinesterásico híbrido tacrina-huperzina A, con potencial interés para el tratamiento sintomatológico de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa mas comun entre las demencias existentes hoy en dia, cursando con alteraciones cognitivas y neuropsiquiatricas. Durante el proceso normal de envejecimiento existe un declive de las funciones sensoriales y motoras, acompanado de una disfuncion cognitiva leve. Sin embargo, la demencia comprende un grupo de disfunciones caracterizadas por un deterioro gradual de las habilidades intelectuales, hasta el punto de originar graves problemas sociales. La prevalencia de los casos de demencia en personas de mas de 80 anos es de aproximadamente un 30% de la poblacion, siendo la EA un 50-70% del total de los casos. Se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar nuevas estrategias terapeuticas para el tratamiento de la EA, estrategias basadas en el uso de farmacos que disminuyan la velocidad de desarrollo de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) que reducen el avance de la enfermedad de forma temporal y por ello retrasan el deterioro cognitivo de los enfermos de EA, siguen siendo, hoy por hoy, los unicos farmacos que estan aprobados para el tratamiento de la EA. Sin embargo, el avance en el conocimiento del desarrollo de la enfermedad ha puesto especial atencion en el papel de elementos importantes en el deterioro del sistema nervioso central (SNC) como por ejemplo el efecto de la proteina βA en la muerte neuronal o la importancia de los receptores nicotinicos en su papel neuroprotector. Es por ello que en la busqueda de nuevos tratamientos que incrementen y mantengan la mejoria clinica de los pacientes de EA, se le esta dando especial protagonismo a aquellos que combinan mas de un mecanismo de accion. Estudios previos han demostrado que la (±)huprina X o (±) 12-amino-3-cloro-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metenociclooctano[b]-quinolina, presenta una potente accion inhibidora sobre la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE). Sin embargo, y como objetivo principal del presente trabajo, se ha pretendido establecer el perfil colinergico de la (±)huprina X, para observar su interaccion con otros elementos del sistema colinergico de especial interes en la fisiopatologia de la EA, como son los receptores muscarinicos, nicotinicos y locus periferico de la AChE (este ultimo relacionado con el efecto progregante sobre la proteina βA). El resultado de este estudio nos presentara una molecula activa en distintos niveles del sistema colinergico y por ello con un potencial terapeutico de gran interes en el tratamiento sintomatico de la EA. Los objetivos especificos planteados fueron los siguientes: 1. El estudio de la interaccion de la (±) huprina X con los receptores muscarinicos del tipo M1 y M2: a) en hipocampo de rata, mediante la tecnica de union de radioligandos, con el fin de determinar la afinidad de la (±)huprina X sobre dichos receptores. b) en estriado y corteza prefrontal de rata, mediante la tecnica de superfusion de sinaptosomas para establecer el tipo de interaccion sobre dichos receptores. 2. El estudio de la interaccion de la (±)huprina X sobre los receptores nicotinicos de corteza prefrontal de rata mediante la tecnica de superfusion de sinaptosomas: a) determinando la interaccion directa con los receptores nicotinicos b) determinando la potenciacion de los receptores nicotinicos 3. El estudio del efecto de la (±) huprina X y de la galantamina (potenciadores de los receptores nicotinicos), sobre la liberacion de ACh en cortes de estriado de rata, con el fin de establecer la importancia de la potenciacion del receptor nicotinico en un sistema en el cual estan presentes otros neurotransmisores y neuromoduladores. Analisis comparativo con la huperzina A (carente del efecto potenciador sobre los receptores nicotinicos). 4. El estudio del efecto de la (±)huprina X sobre la actividad proagregante de la AChE en el proceso de la amiloidogenesis. Dicho estudio, de caracteristicas preliminares, se lleva a cabo con la proteina prionica PrP106-126 de caracteristicas amiloidogenicas parecidas a las de la proteina βA.