Implication des recepteurs nicotiniques α7 dans les deficits mnesiques induits par des injections intra-hippocampiques de peptides amyloïdes-beta (1-42) chez la souris

Bien que la maladie d’Alzheimer (MA) soit la cause de demence la plus frequente, lesmecanismes qui sous-tendent les deficits cognitifs chez les patients restent mal connus.Cependant, les peptides amyloides (Aβ) semblent etre un acteur majeur implique dansl’apparition des troubles mnesiques au cours de l’evolution de la maladie, notamment de parleur capacite a induire un hypofonctionnement du systeme cholinergique associe au declinmnesique. Sur la base de ces observations, le role joue par les recepteurs cholinergiquesnicotiniques α7 (α7-nAChRs) a ete largement etudie, au vue de leur capacite a interagir avecles Aβ, sans toutefois degager un consensus quant a l’implication de ces recepteurs dans lesdeficits mnesiques induits par les Aβ. Afin d’ameliorer notre comprehension quant aux mecanismes sous-tendant les effetsdeleteres induits par les Aβ dans les deficits mnesiques, notre travail visait a identifier le rolejoue par les recepteurs α7-AChRs via une approche comportementale, pharmacologique etmoleculaire. Ainsi, nous avons utilise un modele « souris » base sur des injections de formesoligomeriques d’Aβ(1-42) (Aβo(1-42)) dans la region CA1 de l’hippocampe dorsal (dCA1),structure cerebrale impliquee dans les processus mnesiques, atteinte de maniere precoce dansla MA et exprimant fortement les recepteurs α7-nAChRs.La premiere partie de cette etude a consiste a mettre au point et a valider notre modeleanimal d’etude des effets induits par les Aβo(1-42) dans le dCA1 par une approchecomportementale et moleculaire. Nous montrons que les injections repetees d’Aβo(1-42) dans ledCA1 induisent une perturbation specifique de la memoire de travail alors que la memoirespatiale est preservee lorsque les performances mnesiques sont evaluees 7 jours apres laderniere injection. Nous avons egalement montre que cette perturbation de la memoire detravail est associee a une absence d’activation/phosphorylation de ERK1/2 au sein du reseauhippocampo-frontal et septo-hippocampique. Ces donnees nous ont permis de valider notremodele experimental permettant d’etudier specifiquement l’impact des Aβo(1-42) dansl’hippocampe dorsal.Dans une seconde partie, nous nous sommes focalises sur le role joue par lesrecepteurs α7-nAChRs dans les perturbations mnesiques induites par les Aβo(1-42). Nosresultats montrent que (1) les souris KOα7 ne presentent pas de deficits de memoire de travailconsecutivement aux injections intra-dCA1 d’Aβo(1-42), (2) les deficits mnesiques ainsi que lala perturbation de l’activation de ERK1/2 induits par les Aβo(1-42) sont compenses par destraitements pharmacologiques agoniste partiel et antagoniste des recepteurs α7-nAChRs, (3)le traitement par un agoniste complet des recepteurs α7-nAChRs ne permet pas de prevenir lesdeficits mnesiques. Au regard de ces resultats, le recepteur α7-nAChRs semble etre essentielau developpement des deficits mnesiques induits par les Aβo(1-42), et l’utilisationd’antagonistes de ces recepteurs pourraient etre une cible potentielle pour le developpementde nouvelles strategies therapeutiques.