Die Rolle von Neurokinin Rezeptoren bei der Modulation von Lern- und Gedächtnisprozessen und deren Einfluss auf das cholinerge System im basalen Vorderhirn

Es finden sich vermehrt Hinweise, dass Neurokinine (NK) eine bedeutende Rolle bei der Modulation von Verhalten und der damit verbundenen neurochemischen Transmission einnehmen. Eine Beteiligung der Neurokinine an emotionalen Verhaltensweisen wie auch Lern- und Gedachtnisprozessen ist hierbei von besonderem Interesse. Bisher konnten im Gehirn drei Neurokinin-Rezeptorsubtypen identifiziert werden: NK1-, NK2- und NK3-Rezeptoren, wobei sich zunachst die Erforschung der Funktion von Neurokininen und deren Rezeptoren auf den NK1-Rezeptor fokussierte. Allerdings ist bisher wenig bekannt, uber welche spezifischen NK-Rezeptorsubtypen und neurochemischen Mechanismen die Vermittlung emotionaler wie auch Lern- und Gedachtnisprozessen mediiert wird. Es besteht Evidenz, dass das cholinerge System des basalen Vorderhirns Lern- und Gedachtnisleistungen beeinflusst. Sowohl NK-Rezeptor Antagonisten als auch NK-Rezeptor Agonisten nehmen moglicherweise Einfluss auf kognitive Prozesse, wobei sich dabei ein Zusammenhang mit dem cholinergen System vermuten liese. In den letzten Jahren wurden NK-Rezeptor Antagonisten entwickelt, die einen potentiellen Einsatz bei der Behandlung von Angststorungen, Depression und Schizophrenie verheisen. In diesem Zusammenhang sollte diese Arbeit, die Rolle von NK2- und NK3-Rezeptoren bei Lern- und Gedachtnisprozessen, emotionalen Verhalten und den Einfluss dieser Rezeptoren auf die Aktivitat des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn bei Wistar Ratten klaren. Dabei wurde an adulten Wistar Ratten untersucht, inwieweit eine intra-septale Injektion des NK2-Rezeptor Antagonist Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 die Gedachtnisleistung bei einem Objektexplorations-Paradigma, welches raumliches und temporales Objektgedachtnis evaluiert, beeinflusst. Mit Hilfe der in vivo Mikrodialyse in anasthesierten Tieren wurde der Effekt dieses NK2-Rezeptor Antagonisten auf die extrazellulare Acetylcholin (ACh) Konzentration in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus getestet. In einer weiteren Studie wurde die in vivo Mikrodialyse unter Anasthesie genutzt, um den Einfluss einer Applikation des NK2-Rezeptor Agonisten NKA und NK3-Rezeptor Agonisten NKB ins mediale Septum auf die cholinerge Neurotransmission in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus zu bestimmen. Basierend auf den Ergebnissen wurde im Anschluss analysiert, wie sich eine Vorbehandlung des NK2-Rezeptor Antagonisten SR48968 auf die cholinerge Neurotransmission nach NK2- bzw. NK3-Rezeptoraktivierung auswirkt. Weiterhin sollte ermittelt werden, ob der NK3-Rezeptor Agonist Senktide emotionale Verhaltensweisen im „Open-Field“ Test und „Forced Swimming Test“ alternder Wistar Ratten verandert. Auserdem war es Ziel, den Einfluss von Senktide auf die Gedachtnisleistung im „Episodic-like Memory“ Paradigma bei alten Tieren zu erheben. Mittels in vivo Mikrodialyse sollte bei anasthesierten alternden Ratten untersucht werden, wie eine Injektion des NK3-Rezeptor Agonisten die Konzentration von ACh in Frontalcortex, Amygdala und Hippocampus beeinflusst. In der vorliegenden Dissertation wurde ebenfalls untersucht, welchen Einfluss Senktide auf Objektwiedererkennung, raumliche und temporale Objektgedachtnisleistung nach Blockade des cholinergen Systems anhand des muscarinergen ACh-Rezeptor Antagonisten Scopolamin ausubt. Die Ergebnisse ergaben, dass eine intra-septale Injektion von Bz-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-Nle-NH2 ein Defizit beim Objektexplorations-Paradigma kompensierte, indem eine Komponente: das temporale Objektgedachtnis, wiederhergestellt werden konnte. Zudem konnte beobachtet werden, dass der NK2-Rezeptor Antagonist die ACh Freisetzung in Frontalcortex und Hippocampus vermindert. Die intra-septale Applikation von NKA erhohte die ACh Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus, wohingegen die NKB Behandlung lediglich zu einem Anstieg der ACh Level im Hippocampus fuhrte. Die Vorbehandlung mit dem NK2-Rezeptor Antagonisten SR48968 resultierte in einer Verminderung der durch NKA bzw. NKB-induzierten ACh Freisetzung. Desweiteren zeigte sich, dass die NK3-Rezeptor Aktivierung durch Senktide angstliches Verhalten im „Open-Field“ Test und depressionsahnliche Verhaltensweisen im „Forced Swimming Test“ bei alten Tieren reduziert. Der NK3-Rezeptor Agonist war zwar nicht in der Lage eine altersabhangige Beeintrachtigung im „Episodic-like Memory“ Paradigma auszugleichen, gleichwohl konnte eine Komponente episodischer Gedachtnisleistung, namlich raumliches Objektgedachtnis, herbeifuhrt werden. Daruber hinaus zeigte sich bei den alternden Ratten eine dosisabhangige Erhohung der ACh Freisetzung in Frontalcortex, Amygdala oder Hippocampus nach Behandlung mit dem NK3-Rezeptor Agonisten Senktide. Eine Behandlung von adulten Ratten mit dem ACh-Rezeptor Antagonisten Scopolamin erwies sich als effizient, um ein Defizit bei Objektwiedererkennung, raumlichen und temporalen Objektgedachtnis auszulosen. Die beeintrachtigte Gedachtnisleistung bei diesen Objektexplorations-Paradigmen konnte durch die NK3-Rezeptor Aktivierung von Senktide dosisabhangig kompensiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass NK2-Rezeptoren im medialen Septum sowohl bei der Vermittlung von Lern- und Gedachtnisprozessen als auch der Aktivierung des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn involviert sind. Ein Zusammenhang von Verhaltenseffekten und cholinerger Aktivitat auf Basis der NK3-Rezeptor Aktivierung kann ebenso postuliert werden. Dabei scheinen NK3-Rezeptoren eine wichtige Rolle in Verbindung mit emotionsrelevanten Verhaltensweisen wie auch Lern- und Gedachtnisfunktionen einzunehmen.