GAMMA KNIFE RADIOSURGERY OF THE VIM: FROM THE LESIONAL EFFECT TOWARDS NEUROMODULATION

Gamma Knife radiosurgery (GKR) is a neurosurgical stereotactic procedure, combining image guidance, with high-precision convergence of multiple gamma rays, currently emitted by 192 sources of Cobalt-60 (Leksell Gamma Knife ICON®, Elekta Instruments, AB, Sweden). The intimate mechanisms of action are not all very well understood and vary according to the treated pathological condition. In functional disorders, GKR is used either to target a specific anatomical point [e.g. thalamus- ventro-intermediate nucleus (Vim) for tremor] or to target a larger zone, such as an epileptic focus. The present thesis focuses on Vim GKR for drug-resistant essential tremor (ET). Essential tremor is the most common movement disorder, with the predominant clinical finding being kinetic tremor of the arms. Radiosurgery (RS) has several limitations in this indication: (1) indirect targeting (Vim is not visible on current MR acquisitions), with (2) no intraoperative confirmation of the target, (3) delayed clinical effect, (4) inability to predict the radiological response and a (5) lack of understanding of its radiobiological effect. Moreover, despite a standard radiosurgical procedure, there is a variability of clinical effect, with a lower efficacy rate as compared to standard deep-brain stimulation, the reference technique. Gamma Knife radiosurgery has no access to tissue analysis, and targeting and follow-up evaluation are based only on neuroimaging. We addressed the limitation of the indirect targeting by using high-field 7 Tesla (T) MRI, and combining multimodal imaging for Vim definition, at both 3 and 7 T. The central core of this thesis was the understanding of radiobiology of RS for tremor, using both structural [e.g. T1 weighted (T1-w), voxel-based morphometry (VBM)] and functional resting- state functional MRI (rs-fMRI). We aimed for a direct Vim visualization using ultra-high field 7 T. The former allows an increased signal to noise ratio, an improved spatial resolution, as well as a superior sensitivity to magnetic susceptibility engendered contrast. Susceptibility-weighted images (SWI) might be an important step to allow a direct visualization of thalamic subparts (including the Vim). We explored 7T SWI advantages, which were done in a qualitative manner. We combined several different methodologies for Vim definition (in healthy subjects of different ages): manual delineation on 7T, quadrilatere of Guiot used in common clinical practice and automated segmentation based on diffusion weighted imaging and atlases (last two performed by and in collaboration with Dr Najdenovska). We concluded that although 7T SWI, alone or in combination with other neuroimaging modalities, is useful, several limitations need to be overcome yet, precluding a standardization of a direct Vim visualization, with the current state-of- the art. The T1-w and rs-fMRI based studies analyzed the radiobiology effects of Vim GKR for intractable tremor and led to several important contributions. The most relevant and novel was the presence of a visually-sensitive structural and functional network, involved in tremor generation and further arrest after Vim GKR. The patients with this network more integrated pretherapeutically benefited more from RS. The candidate had shaped the term “cerebello- thalamo-cortical” into the “cerebello-thalamo-visuo-motor” network, as a step forward in the understanding of essential tremor’s pathophysiology. Two structures were proposed as main calibrators of this network, in the light of the present thesis: the cerebellum (as the most probable) versus the thalamus itself. Moreover, a more classical basal ganglia network, interconnected with a salience one, as well as a cerebellar, interconnected with the motor and visual one, were reported. Other longitudinal changes involved dorsal attention, insular or supplementary motor area circuitries. Particular phenotypes of ET, including patients with head tremor, were analyzed and discussed. As a perspective and future work, in progress, the dynamics of the extrastriate cortex was further analyzed, using co-activation patterns. -- La radio-neurochirurgie par Gamma Knife (GK) est une procedure de neurochirurgie stereotaxique, combinant l’utilisation d’une imagerie multimodale, avec la convergence de multiples rayons Gamma emis par 192 sources of Cobalt-60 (Leksell Gamma Knife ICON®, Elekta Instruments, AB, Suede). Ses mecanismes pathophysiologiques ne sont pas completement elucides et varient selon la condition traitee. Lors des procedures fonctionnelles, le GK est utilise pour irradier avec une haute precision, soit un point precis (par exemple, le noyau ventro- intermediare, Vim, du thalamus pour le tremblement), soit une zone plus large, comme un foyer d’epilepsie. La presente these a comme sujet principal la radiochirugie du Vim (RC du Vim) pour le tremblement essentiel (TE). Le TE est un des mouvements anormaux le plus commun, manifeste principalement avec un tremblement d’action de la main. Toutefois, la RC du Vim a plusieurs limitations: (1) le ciblage est indirect (le Vim n’est pas visible sur les sequences IRM classiques), (2) elle ne permet pas la confirmation electrophysiologique de la cible, (3) l’effet clinique est delaye dans le temps, (4) la reponse radiologique est difficile a predire et, (5) il manque une comprehension claire de son effet radiobiologique. De plus, malgre le fait que la procedure soit standardisee, il y a une variabilite de son effet clinique. La RC ne permet pas d’analyser le tissu et, le ciblage ainsi que le suivi, sont realises uniquement sur la base de la neuroimagerie. Nous avons analyse la limitation du ciblage indirect en utilisant l’IRM a haut champs [7 Tesla (T)] et en la combinant avec une imagerie multimodale, incluant des sequences 3T et 7T, pour la definition du Vim. La partie centrale de la these se focalise sur la comprehension de l’effet radiobiologique de la RC du Vim dans le TE. Cette partie se base tant de l’analyse de l’imagerie structurelle (sequence classique T1) que sur l’imagerie fonctionnelle (IRM de repos). Le but de la premiere partie de la these est la visualisation directe du Vim en utilisant l’IRM 7T, qui a plusieurs avantages par rapport a l’IRM 3T, y compris une meilleure resolution spatiale. Notamment, la sequence SWI a un interet particulier, mais elle n’avait encore jamais ete exploree que de maniere quantitative au niveau du thalamus (qui contient le Vim). Nous avons combinee plusieurs modalites pour definir le Vim (chez des sujets sains de differents âges): visualisation directe sur la 7T, quadrilatere de Guiot tel qu’utilise en pratique clinique courante, ainsi que segmentation automatique en imagerie de diffusion ou par des atlas (ces dernieres deux approches ont ete realisees par, et en collaboration avec, Dr Najdenovska). Nous avons conclu que la sequence 7T SWI, malgre certains avantages, et utilisee seule ou combinee avec d’autres modalites, presente certaines limitations qui ne permettent pas, a l’heure actuelle, de l’utiliser d’une maniere standardisee, tant chez les sujets sains que chez les patients atteints de TE. Dans la deuxieme partie, l’etude de la radiobiologie de la radiochirugie pour le TE a permis d’apporter plusieurs contributions. La plus importante est la mise en evidence d’un « reseau visuel » structurel et fonctionnel, implique dans la genese du tremblement et dans son amelioration apres une RC du Vim. Les patients dont ce reseau est mieux integre avant la procedure ont de meilleures chances d’amelioration clinique du TE. Dans ce contexte, nous avons propose d’adapter le terme classique d’ «axe cerebello-thalamo-moteur» en le modifiant en « axe cerebello-thalamo-visuo-moteur», ce qui pourrait aider a une meilleure comprehension de la pathophysiologie du TE. Nous proposons egalement que deux structures puissent jouer le role de neuromodulateur de ce reseau, le cervelet et le thalamus. Une autre contribution est la description de l’interconnexion entre le reseau classique impliquant les noyaux de la base et celui l’attention, ainsi que de l’interconnexion entre le reseau cerebelleux et celui des cortex moteur primaire et visuel associatif. Des phenotypes particuliers du tremblement ont ete analyses, incluant par exemple des tremblements du chef. Des travaux en cours incluent l’etude de la dynamique du cortex extra-strie en utilisant de nouvelles approches, comme les patterns de co-activation.