Modulación de la actividad de las células ciliadas del órgano de Corti por el sistema eferente olivococlear

En el organo de Corti, el epitelio sensorial del sistema auditivo de los mamiferos, las celulas ciliadas internas (CCIs) transducen los estimulos sonoros a senales electricas que son enviadas al sistema nervioso central, mientras que las celulas ciliadas externas (CCEs) participan del proceso de amplificacion y sintonizacion fina de estos estimulos. La actividad de las CCEs es modulada por una inervacion eferente que proviene del tallo cerebral, el sistema olivococlear medial (MOC). Durante el desarrollo, previo al comienzo de la audicion, estas fibras eferentes hacen contactos transitorios con las CCIs. En ambos casos, la sinapsis entre las fibras MOC y las celulas ciliadas es colinergica, rapida e inhibitoria y esta mediada por la activacion conjunta del receptor colinergico nicotinico (nAChR) α9α10 y el canal de potasio SK2. La inervacion transitoria a las CCI desaparece completamente luego del comienzo de la audicion, asi como la expresion de la subunidad α10 y la del canal SK2. En el presente trabajo se estudiaron las caracteristicas moleculares y funcionales de la sinapsis entre estas fibras MOC y las celulas ciliadas de la coclea. Para esto se realizaron registros electrofisiologicos en las CCIs y CCEs presentes en preparaciones del organo de Corti del raton en distintos periodos postnatales. En primer lugar, se estudio el rol de la subunidad α10 en las respuestas colinergicas de las celulas ciliadas. Se realizo la caracterizacion biofisica, farmacologica y funcional de estas corrientes en ratones modificados geneticamente que carecian de la subunidad α10 o que la expresaban en forma constitutiva. Se demostro que la subunidad α10 es necesaria para la expresion de las respuestas colinergicas normales tanto antes como despues del comienzo de la audicion. Se demostro tambien que la expresion constitutiva de esta subunidad no es suficiente para mantener las respuestas colinergicas en las CCIs luego del comienzo de la audicion. Estos resultados indican que en este periodo del desarrollo postnatal, existirian factores que regulan negativamente la expresion funcional del nAChR α9α10 en las CCIs. Por otro lado, se estudiaron las propiedades de la transmision sinaptica entre las fibras MOC y las CCEs mediante la estimulacion electrica de estas fibras eferentes. Se demostro que la eficacia de la sinapsis MOC-CCEs es muy baja a frecuencias bajas de estimulacion (1 Hz) pero que la tasa de respuestas aumenta significativamente al aumentar la frecuencia de estimulacion (50-100Hz) debido a la accion conjunta de los procesos de facilitacion presinaptica y sumacion de las corrientes postsinapticas. Esta caracteristica de la sinapsis MOC-CCEs es consistente con la dependencia que presentan las respuestas a nivel del nervio auditivo con la frecuencia de activacion del sistema eferente MOC y sugiere que la dinamica de esta sinapsis modula la magnitud del efecto inhibitorio producido por este sistema. Esta hipotesis es sustentada, ademas, por los resultados obtenidos en ratones que poseen una mutacion puntual (L9’T) en la subunidad α9 que le confiere al nAChR α9α10 una ganancia de funcion, a saber, tiene una afinidad aparente mayor por la acetilcolina y un tiempo de actividad mas prolongado. Consistentemente, la cinetica de las respuestas sinapticas producidas por estimulacion de alta frecuencia en la sinapsis MOC-CCIs de los ratones L9’T resulto significativamente mas lenta que la de los ratones salvajes y esto se correlaciona con el cambio en la cinetica de inhibicion de la funcion coclear ante la activacion del sistema eferente observado in -vivo en estos animales.