L’autophagie, dégrader plus pour vivre plus… mais attention !

> En 2004 dans son numero du 17 decembre, la revue Science promettait, sous la rubrique « Areas to watch in 2005 », un avenir lumineux a l’autophagie, prophetie qui n’est pas dementie en 2009. Malgre tout, il ne faudrait pas penser que l’autophagie est une decouverte recente en biologie cellulaire. En fait, elle s’inscrit dans la continuite de celle du lysosome, au milieu du siecle dernier, par Christian de Duve. Il introduisit le terme autophagie pour decrire la destruction du materiel cellulaire (macromolecules, organites) par le lysosome [1]. Ces travaux fondateurs decrivaient la macro autophagie, l’une des trois formes d’autophagie, celle qui permet la degradation de constituants du cytoplasme apres leur sequestration dans une vacuole ou autophagosome dont la destinee finale est sa fusion avec le lysosome. Neanmoins, il ne faut pas negliger les deux autres formes : la microautophagie, sequestration de portions du cytoplasme par l’invagination de la membrane du lysosome, et la chaperonemediated autophagy, ou CMA, l’autophagie dependante de la proteine chaperon Hsc70. Au cours de la CMA, des proteines cytosoliques dont la structure primaire possede une signature pentapeptidique migrent selectivement a travers la membrane du lysosome. Cette forme d’autophagie se rencontre exclusivement chez les mammiferes alors que la microet la macroautophagie existent chez la plupart des eucaryotes [2]. La decouverte des genes ATG (autophagy-related gene) chez la levure Saccharomyces cerevisiae a ete a l’origine du regain d’interet pour la macroautophagie (que nous designerons par autophagie dans la suite de ce texte) comme le fut la decouverte des genes ced chez Caenorhabditis elegans dans le cas de l’apoptose [3]. D’ailleurs, autophagie et apoptose dialoguent pour determiner le devenir de la cellule [4]. Ainsi, les proteines antiapoptotiques de la famille Bcl-2 s’opposent a l’autophagie par leur interaction inhibitrice avec la proteine Atg6 (Beclin 1) necessaire a l’initiation de la formation de l’autophagosome [5]. Une difference majeure entre l’auto phagie et l’apoptose tient au fait que l’apoptose est exclusivement un processus de mort cellulaire. L’autophagie est, dans de nombreuses circonstances, un mecanisme cytoprotecteur, mais elle peut etre aussi un acteur de la mort cellulaire coexistant avec l’apoptose ou agissant independamment de l’apoptose, via la mort autophagique (il est important de rappeler ici qu’autophagie et mort autophagique ne sont pas des synonymes) (➜) [6]. Le role de l’autophagie dans la mort cellulaire a ete clairement montre au cours du developpement chez la drosophile [7]. C’est aussi le cas chez les mammiferes in vivo, par exemple dans la mort des neurones au cours de l’ischemie cerebrale (➜) [6]. Il est fondamental de souligner que la simple observation de structures autophagiques dans une cellule mourante ne donne aucune information sur le role de l’autophagie dans la mort cellulaire (elle peut representer en fait une tentative de s’opposer a la mort cellulaire). Comment l’autophagie peut-elle declencher la mort cellulaire ? Plusieurs possibilites non exclusives existent : un exces d’autodigestion lie a une perte de controle du processus, l’elimination selective de mecanismes de defense cellulaire, l’activation d’elements declenchant l’apoptose [4]. L’analyse de modeles biologiques tels que Dictyostelium discoideum apporte une autre vision ; la mort autophagique s’y deroule en deux phases : une phase de sensibilisation, qui depend de l’autophagie, et une phase d’induction qui repose sur des acteurs moleculaires post-autophagiques [8]. L’existence d’un tel scenario reste a mettre en evidence chez les mammiferes. Au contraire, dans de nombreuses situations l’autophagie est declenchee pour tenter de contrecarrer le programme de mort cellulaire [4]. Comment l’autophagie est-elle cytoprotectrice ? Tout d’abord par son activite domestique de controle de qualite du cytoplasme ; elle contribue, par son activite basale, a l’elimination d’agregats proteiques et d’organites obsoletes notamment les mitochondries [2] -, et l’inhibition de l’autophagie basale a un effet deletere sur la fonction de divers organes (foie, cerveau, pancreas, cœur, muscle squelettique, intestin). L’autophagie est aussi cytoprotectrice lors de diverses situations de stress comme le jeune, qui la stimulent. La premiere periode de jeune chez le mammifere survient a la naissance lors de l’arret de l’alimentation maternelle via le placenta. Malgre l’allaitement, l’autophagie est rapidement induite chez le nouveau-ne et elle contribue a la production d’ATP necessaire notamment a l’activite cardiaque [9]. A l’autre extremite de la vie, l’autophagie ralentit le vieillissement par sa fonction de menage et egalement par cette capacite de repondre aux situations de stress [10]. L’autophagie est maintenant un acteur reconnu de l’immunite [11, 12]. Elle participe a la defense innee de l’organisme en eliminant certains microorganismes pathogenes le nom xenophagie a ete donne a cette forme particuliere d’autophagie (➜) [13]. Elle est a son tour stimulee par les recepteurs Toll-like, recepteurs actives par des antigenes microbiens. Elle participe aussi a l’immunite adaptative en particulier par le processing des peptides issus de la degradation d’antigenes cytosoliques avant leur presentation par les molecules du CMH de classe II aux lymphocytes T CD4+. De meme, la tolerance centrale, qui correspond a l’education des lymphocytes T dans l’epithelium thymique, depend de l’autophagie [14]. (➜) Voir l’article de Julien Puyal et al., p. 383 de ce numero (➜) Voir l’article de Anne-Lise Glasser et al., p. 349 de ce numero