Reduced Order Modeling and Analysis of Cellular Signal Transduction

Cellular signal transduction is crucial for the regulation of many physiological processes. Understanding the signaling systems is of high medical interest because malfunctions can result in severe disorders such as cancer and diabetes. The behavior of these systems however, is often nonlinear and cannot be predicted intuitively. Therefore, mathematical modeling is necessary to understand and to analyze the system level properties of cellular signaling. Insulin is a hormone that has a major role in the regulation of glucose concentration in the blood and the cellular energy metabolism. This thesis provides a mathematical model describing hepatic insulin receptor activation as well as insulin degradation and synthesis in vivo. Model analysis shows that insulin clearance and the relative contributions of the liver and the kidney to insulin degradation are highly dependent on insulin concentration. At low concentrations, insulin is mainly degraded by the liver, whereas renal insulin degradation is predominant at high insulin concentrations. Insulin clearance is therefore only a valid measure for the state of the insulin metabolism when corresponding insulin concentrations are taken into account, which is not the case in many experimental studies. Building comprehensive models of complete signaling systems is in many cases impeded by combinatorial complexity. The association and modification of a few proteins can result in an enormous amount of feasible complexes and an equivalent amount of differential equations, when applying the conventional modeling approach. For example, 1.5*10^8 differential equations would be required to describe in detail the insulin signaling system, thereby establishing the need for a reduced order description. This thesis introduces layer-based modeling, a new approximative method for the modeling of cellular signaling systems. Layer-based modeling provides high reduction of the model size and simultaneously a high quality of approximation. The errors introduced by the approximation are dynamically and ultimately bounded. In special cases, the reduced model is exact for steady states or even represents an exact minimal realization of the system. Layer-based models show a pronounced modularity and the state variables have a direct biochemical interpretation. Reduced order model equations can be generated directly employing a procedure quite similar to conventional modeling. The preceding generation of a potentially very large conventional model is not necessary, which allows for the modeling of systems not accessible previously. Furthermore, the computer program Automated Layer Construction (ALC) is presented. Using ALC highly simplifies the generation of the model equations. The models are defined in terms of a rule-based model definition that utilizes a simple but powerful syntax. ALC allows the modeler to define layer-based models of very large systems with a relatively short and simple model definition. The output files of ALC are ready-to-run simulation files in the formats C MEX, MATLAB, Mathematica and SBML. ALC also provides the model equations in LaTeX and plain text format to simplify their publication or presentation. The application of ALC and layer-based modeling is demonstrated for a model definition for a layer-based model of insulin signaling with 51 ordinary differential equations (ODEs) approximating a conventional model with 1.5*10^8 ODEs. Die zellulare Signalubertragung hat die Funktion, Signale aus der Umgebung in die Zelle zu ubertragen, sie gegebenenfalls zu verstarken und die Aktivitat von Zielmolekulen zu beeinflussen. Obwohl viele Komponenten der Signalubertragungssysteme bekannt sind und charakterisiert wurden, sind die Funktionsweise und das Verhalten der Netzwerke in vielen Fallen noch nicht vollstandig verstanden. Die Ursache dafur ist, dass die Interaktion von Komponenten mit gut charakterisierten Eigenschaften zu neuen, oft unerwarteten Eigenschaften auf der Systemebene wie zum Beispiel Oszillationen oder Bistabilitaten fuhren kann. Die mathematische Modellierung ist eine systematische Herangehensweise, um diese versteckten Systemeigenschaften zu erkennen und zu verstehen. Ein Problem bei der Verwendung des konventionellen Modellierungsansatzes ist aber, dass die Assoziation von einigen wenigen Proteinen zu einer sehr hohen Anzahl von moglichen Komplexen und derselben Anzahl von fur die Systembeschreibung notwendigen Differentialgleichungen fuhren kann. Aufgrund dieser kombinatorischen Komplexitat kann das Insulinsignalsystem nur dann auf konventionelle Weise modelliert werden, wenn die Komplexbildung stark vereinfacht dargestellt wird und sich die Modellierung auf wenige Prozesse beschrankt. Ein solches konventionelles Modell, das die Dynamik des Insulinrezeptors in Leberzellen und die daran gekoppelte, durch den Abbau und die Synthese von Insulin verursachte Dynamik der Insulinkonzentration im Blut beschreibt, wird in dieser Arbeit vorgestellt und analysiert. Es wird gezeigt, dass die relativen Beitrage von Leber und Nieren zum Insulinabbau in hohem Mase von der Insulinkonzentration abhangen. Die Insulin Clearance ist ein haufig verwendeter Indikator fur den Zustand des Insulinstoffwechsels. Es wird gezeigt, dass auch die Insulin Clearance aufgrund von Nichtlinearitaten des Insulinabbaus von der Insulinkonzentration im Blut abhangt. Daraus folgt, dass die Verwendung der Insulin Clearance nur zu sinnvollen Aussagen fuhren kann, wenn die zugehorige Insulinkonzentration angegeben wird. Die konventionelle Modellierung von Signalsystemen mit auftretender kombinatorischer Komplexitat fuhrt zu extrem umfangreichen Modellen, wenn umfassende mathematische Beschreibungen der Systeme erwunscht sind. Eine sinnvolle und handhabbare Beschreibung dieser komplexen Systeme ist nur mit Modellen reduzierter Ordnung moglich. In dieser Arbeit wird eine neue approximative Modellierungsmethode (layer-based modeling) beschrieben, die in hohem Mase fur die Modellierung von Signalsystemen mit auftretender kombinatorischer Komplexitat geeignet ist. Diese Methode zeichnet sich durch eine starke Verringerung der Systemordnung bei gleichzeitig hoher Approximationsgenauigkeit aus. Die resultierenden Modelle weisen eine ausgepragte modulare Struktur auf, und die Zustandsgrosen haben eine direkte physiologische Bedeutung. Ein wesentlicher Unterschied zu anderen Modellreduktionsmethoden ist, dass das moglicherweise extrem grose konventionelle Modell nicht erstellt werden muss, da das reduzierte Modell direkt generiert werden kann. Die fur die Erstellung des reduzierten Modells notwendige Vorgehensweise weist grose Ahnlichkeiten zur konventionellen Modellierung auf. Durch die direkte Erstellung der Modelle reduzierter Ordnung wird es moglich, Systeme zu modellieren, die zuvor nicht zuganglich waren. Die Erstellung von reduzierten Modellen fur komplexe kombinatorische Systeme wird durch das in dieser Arbeit vorgestellte Computerprogramm ALC (Automated Layer Construction) in hohem Mase vereinfacht. Die Modelle werden durch eine regelbasierte Modelldefinition in einer leicht verstandlichen, aber machtigen Syntax definiert. Die modulare Struktur der reduzierten Modelle spiegelt sich in den Modelldefinitionen wider. Diese werden einer Vielzahl von Konsistenzkontrollen unterzogen, was dazu fuhrt, dass die meisten Fehler in den Modelldefinitionen leicht zu finden und zu beseitigen sind. ALC ist frei verfugbar und kann lokal oder uber die ALC-Webseite ausgefuhrt werden. Die durch die Modelldefinitionen definierten Modelle werden in verschiedenen Formaten (C MEX, MATLAB, Mathematica und SBML) als direkt verwendbare Simulationsdateien ausgegeben. Des weiteren werden die Modellgleichungen auch in LaTeX und Textformat ausgegeben, um die Veroffentlichung und Prasentation der Modelle zu vereinfachen. Das Leistungsvermogen von ALC wird anhand verschiedener Modelldefinitionen demonstriert. Unter anderem wird eine Modelldefinition fur ein Modell des Insulinsignalsystems vorgestellt, die die kombinatorische Komplexitat berucksichtigt. Diese Modelldefinition fuhrt zu einem reduzierten Modell mit 51 Differentialgleichungen, welches ein konventionelles Modell mit 1,5*10^8 Differentialgleichungen approximiert.