Value of RAGE as a circulating biomarker : from sRAGE to anti-sRAGE autoantibodies

Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) representent la principale cause de morbidite et demortalite dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabete, les dyslipidemies, l’obesite et l’insuffisance renale. L’incidence et la prevalence des CVD necessitent le developpement de strategies de prevention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le recepteur aux produits de glycation avancee (RAGE) est implique dans plusieurs pathologies metaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancee (AGE), proteines de la famille S100 et amphoterine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a ete proposee comme biomarqueur du risque vasculaire, de la severite et du devenir des CVD, particulierement chez les patients diabetiques ou insuffisants renaux. Cependant, les donnees sont contradictoires et des correlations positives et negatives sont observees pour une meme pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large eventail de molecules se liant au RAGE (des proteines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le present travail. Au cours du present travail, dans un premier temps, nous avons d’abord etudie les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE recemment decrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molecules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxieme travail, nous avons evalue les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE apres chirurgie bariatrique d’une obesite morbide. Les ligands du RAGE (Ne-carboxymethyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloide) se fixent au sRAGE en differents sites et pourraient potentiellement interferer dans sa quantification par l’intermediaire d’un masquage d’epitope. Nous avons incube ces ligands, a des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du serum pour evaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont ete identifies et purifies et leur effet sur le dosage de sRAGE a ete evalue. La presence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou serique. L’obesite favorise les dyslipidemies, les perturbations glycemiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un role important. Nous avons etudie les variations des taux seriques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur evolution avec l’amelioration metabolique des sujets obeses apres chirurgie bariatrique. Les patients ont ete selectionnes au sein d’une cohorte deja etablie (Patient presentant une obesite morbide et candidat a une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients presentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance renale chronique ou une hypertension,ont ete exclus. Compare au groupe controle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps etaientsignificativement plus eleves chez les patients obeses avant la chirurgie. Parallelement a la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont ete significativement diminues un an apres la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a ete correlee a l’augmentation des taux de HDL. Nous demontrons que les variations des taux de sRAGE constatees dans la litterature ne sont, a priori, pas dues a l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypotheses, comme la regulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutees. Nous avons, pour la premiere fois, demontre la presence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obeses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps apres une chirurgie de bariatrique. Ces resultats suggerent que l’obesite pourrait etre responsable d’une reaction auto-immune contre le sRAGE.