Type I interferons as mediators of the innate immune response to gastrointestinal infection with Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes (Lm) ist ein Gram-positives, fakultativ intrazellulares Bakterium, ein Humanpathogen und damit eine grose Herausforderung fur die Nahrungsmittelindustrie. Aufgrund seiner Fahigkeit einzigartige transkriptionelle Programme hochzuregulieren und sich dadurch an verschiedene Umweltbedingungen wie Temperatur, Saure oder Salz anzupassen kann Lm viele okologische Nischen besetzen. Der naturliche Infektionsweg beim Menschen ist uber den Magen-Darm-Trakt, wo sich das Bakterium adaptieren und den Wirt befallen kann. In der Naturwissenschaft ist Lm ein haufig verwendeter Modellorganismus, dessen molekulare Eigenschaften Einblicke in viele fundamentale Prinzipien der Immunologie und Zellbiologie ermoglichen. Die Synthese von Typ I Interferonen (IFN-I) ist eine der ersten Reaktionen des angeborenen Immunsystems auf Listerieninfektion. Um die Rolle von IFN-I nach oraler Verabreichung (i.g.) zu untersuchen, wurde in der vorliegenden Arbeit der murinisierte LO28InlA* Stamm verwendet, welcher mit murinem E-cadherin auf Epithelzellen interagieren kann. Dabei zeigte sich, dass IFN-I eine protektive Wirkung auf den Wirt haben, da Mause ohne IFN-I Rezeptorkette 1 (Ifnar1-/-) anfalliger sind als Wild-typ C57BL/6N Mause (Wt). Dies steht im Gegensatz zu fruheren Aufzeichnungen, die IFN-I nach systemischer (i.p.) Infektion als nachteilig fur den Wirt beschreiben. Histologische Untersuchungen des Darms ergaben, dass Lm nur stellenweise Zellen der Mucosa, unterhalb der Epithelschicht in Darm-assoziierten lymphoiden Geweben (GALT), infiziert. Jedoch waren Infektionsausmas bzw. -verteilung zwischen Wt und Ifnar1-/- Mausen sehr ahnlich. Diese Beobachtungen wurden durch histologische Untersuchungen, Genexpressions-analysen und Bestimmung von Bakterienmengen im Darm assoziierten Immungewebe, wie den Peyer’s patches (PP) und den mesenterialen Lymphknoten (MLN), bestatigt. Der unterschiedliche Phanotyp zwischen i.g. infizierten Wt und Ifnar1-/- Mausen war am starksten ausgepragt in der Leber, einer wichtigen Replikationsnische von Lm am Weg zur systemischen Infektion. Zu Beginn der Infektion befindet sich Lm noch in Hepatozyten, gefolgt von Infiltrierung von Gr1+ myeloider Zellen und anderen Leukozyten. Kleinere Infiltrate enthielten auch F4/80+ Makrophagen, die Anzahl dieser Zellen nahm allerdings mit der Grose der Infiltrate ab. 48h nach i.g. Infektion waren die Infiltrate mit massiven Zelltod assoziiert, sowohl innerhalb als auch um das Infiltrat herum. 30% der Ifnar1-/- Mause zeigten diesen dramatischen Phanotyp, korrelierend mit der Letalitat der Infektion. Dennoch uberlebte der Grosteil der Mause dieses Stadium, hochstwahrscheinlich wegen steigender IFNg Werte im Blut. Zytokinmessungen wahrend der Infektion ergaben, dass das Expressionsprofile von fruhem IL-6, IFNg und MCP-1 prognostisch fur den Grad der Infektion sind da i.g infizierte Wt Mause hohe Werte dieser Zytokine zeigten. Vermutlich ist der Wirt durch eine besser regulierte Immunantwort, mit IFNα und IFNβ als Mediatoren, besser auf Bakterien aus dem Darm vorbereitet als auf solche die systemisch verabreicht werden, denn Ifnar1-/- Mausen fehlt eine adaquate Immunantwort innerhalb der ersten 24h. In diesem Zeitfenster konnen Listerien Fus fassen und replizieren. In welchem Organ/ Zellen die IFN-I Antwort die wichtigste Rolle spielt steht noch nicht fest. Wir konnen allerdings eine verstarkte Rolle fur IFN-I an der intestinalen Eintrittsstelle ausschliesen. Vielmehr vermuten wir eine wichtige Rolle der Typ III Interferone (IFN-III), da IRF9-/- Mause, die weder auf IFN-I noch IFN-III Interferone reagieren konnen, hohere Bakterienanzahlen aufzeigen als Ifnar1-/- Mause. Zusammengefasst offnen die Ergebnisse meiner Arbeit neue Perspektiven im Hinblick auf die Rolle von IFN-I bei bakteriellen Infektionen. Sie unterstreichen eine herausragende Rolle der Infektionsroute durch den inversen Effekt eines Zytokins nach gastrointestinaler oder systemischer Verabreichung.