Régulation du métabolisme et du transport des lipides dans les macrophages : potentiel anti-athérosclérotique des ligands du CD36

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidite et de mortalite dans les pays industrialises. Le recepteur CD36, exprime a la surface des macrophages, joue un role determinant dans l’internalisation des lipoproteines oxydees menant a la formation des cellules spumeuses dans l’espace sous endothelial, premiere etape du developpement des lesions atherosclerotiques. Nous avons montre precedemment que les secretines de l’hormone de croissance sont des ligands du recepteur CD36 qui possedent un site de liaison qui chevauche celui des lipoproteines oxydees. Cependant, aucune etude n’avait rapporte les effets potentiels des ligands selectifs du CD36 sur la progression des lesions atherosclerotiques et le metabolisme lipidique au niveau des macrophages. Ainsi, ce projet de doctorat visait a evaluer le potentiel anti-atherosclerotique du EP 80317, un ligand selectif du CD36, et elucider les mecanismes a l’origine de ses effets sur le metabolisme et le transport des lipides au niveau des macrophages. A cette fin, des souris deficientes en apolipoproteine E (apoE-/-), nourries avec une diete riche en lipides et en cholesterol, ont ete traitees quotidiennement pendant 12 semaines avec le EP 80317, montrant un puissant effet anti-atherosclerotique associe a une reduction de 51% des lesions aortiques et de 30% du taux plasmatique de cholesterol total. Cette meme etude a permis de montrer une reduction de l’internalisation des lipoproteines oxydees ainsi qu’une augmentation de l’expression des genes/proteines impliques dans l’efflux du cholesterol au niveau des macrophages, comme le peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), liver x receptor α (LXRα) et les transporteurs ABCA1 et ABCG1, entrainant une reduction de la formation des cellules spumeuses. Ces observations nous ont conduits a elucider les mecanismes moleculaires engendres par la liaison d’un ligand selectif au recepteur CD36 dans les macrophages. Les etudes ont permis de montrer que les ligands du CD36 entrainent une augmentation de l’efflux du cholesterol vers les transporteurs ABCA1 et ABCG1 en augmentant l’expression proteique de la cyclooxygenase 2 (COX-2) consecutive a la phosphorylation de la MAP kinase ERK1/2. L’activation de COX-2 stimule la production intracellulaire de la prostaglandine 15d-PGJ2, cette derniere conduisant a l’activation du PPARγ. Finalement, une troisieme etude nous a permis de mettre en evidence les effets du EP 80317 sur le transport inverse du cholesterol in vivo. L’injection de macrophages J774 radiomarques avec du cholesterol tritie dans la cavite peritoneale de souris avec le EP 80317 nous a permis de montrer que le EP 80317 entraine une reduction de la radioactivite retrouvee dans le foie tandis qu’il augmente celle retrouvee dans les feces par comparaison aux souris controles, sans neanmoins modifier le profil plasmatique du radiotraceur entre les deux groupes. De plus, l’expression des genes impliques dans le transport du cholesterol au niveau intestinal comme le LXRα, ABCA1, ABCG5 ainsi que ABCG8 ont ete regules a la hausse par le EP 80317 tandis que l’expression de NPC1L1, un transporteur implique dans l’absorption du cholesterol, a ete regule a la baisse. Toutefois, les genes impliques dans le metabolisme du cholesterol au niveau du foie ne sont pas modules par le EP 80317. En conclusion, les travaux effectues dans le cadre de cette these nous ont permis de montrer que l’activation du recepteur CD36 par le EP 80317 pourrait s’averer etre une nouvelle approche therapeutique pour le traitement de l’atherosclerose. Les effets anti-atherosclerotiques et hypocholesterolemiants des ligands synthetiques du recepteur CD36 sont en partie engendres par 1) la regulation du metabolisme des lipides au niveau des macrophages en reponse a l’activation du PPARγ par son ligand endogene, le 15d-PGJ2 et 2) par une augmentation du transport inverse du cholesterol, particulierement par une augmentation de l’efflux transintestinal.