Die Bedeutung von Interleukin-7 für die hämatopoetische Rekonstitution nach Knochenmarktransplantation

Interleukin 7 (IL-7) wird in nicht-hamatopoetischen Stromazellen produziert und ist wichtig fur die Lymphopoese, wie die deutliche Reduktion von B- und T-Zellen in der IL-7-/- Maus zeigt (von Freeden-Jeffry et al., 1995). Gaben von IL-7 nach KMT wirken sich vorteilhaft auf die Immunrekonstitution aus (Bolotin et al., 1996). Unklar ist, ob die IL-7 Produktion durch die Zellen des Empfangers oder des Transplantats fur die hamatopoetische Rekonstitution von Bedeutung ist. Zur Klarung haben wir Knochenmarkstransplantationen bei IL-7-/- Mausen durchgefuhrt. Fur das Transplantationsmodell wurden C57BL/6 Mause auf den IL-7-/- Hintergrund zuruckgekreuzt. Die Mause wurden letal mit 900cGy bestrahlt und haben eine syngene KMT erhalten: Knochenmark (KM; 1 x 107 mononukleare Zellen) von mannlichen IL-7+/+ oder IL-7-/- Mausen ist in weibliche IL-7+/+ oder IL-7-/- Empfanger transplantiert worden. Die Transplantations-Konstellation IL-7+/+-KM in IL-7+/+ dient als Goldstandard, wahrend bei der Konstellation IL-7-/--KM in IL-7-/- aufgrund der nicht-redundanten Rolle von IL-7 fur die Lymphopoese nicht mit einem Uberleben gerechnet wird. Der Spender-Chimarismus ist durch FISH-Analyse der Geschlechtschromosomen an Tag+35 nach KMT belegt. Nach KMT sind die Leukozyten des peripheren Blutes mikroskopisch gezahlt und Lymphozyten-Subpopulationen (TCR+-, CD4+-, CD8+-, DN T-, B-, NK- und NKT-Zellen) uber 140 Tage nach KMT durchfluszytometrisch bestimmt worden. Als Rekonstitution ist der Zeitpunkt definiert, an dem der Messwert einer Subpopulation den Wert vor KMT erreicht. Der groste Teil der Tiere hat uberlebt (23/40), der andere Teil der Tiere ist vorwiegend an Infektionen verstorben (17/40). In allen Konstellationen, in denen IL-7 limitiert vorliegt, kommt es gegenuber dem Goldstandard (85,7%) zu einem schlechteren Uberleben: Fehlen von IL-7 im Empfanger 50,0%; Fehlen von IL-7 im Transplantat 60,0%, und bei kompletten Fehlen von IL-7 im Transplantat und im Empfanger 45,5%. Die Granulozyten- und Monozytenrekonstitution ist in allen Konstellationen gleich (Tag+14), und damit IL-7 unabhangig. Bei Fehlen von IL-7 produzierenden Zellen im Empfanger rekonstituieren die reifen CD4+-, CD8+- und B-Zellen bis Tag140 nur unvollstandig. Bei Fehlen von IL-7 produzierenden Zellen im Transplantat ist die Rekonstitution der DN T-, B- und der NK-Zellen zwar zeitlich verzogert, jedoch weitgehend vollstandig. Die Zusammensetzung des Transplantates (mit oder ohne IL-7 produzierenden Stromazellen) hat also unabhangig vom Empfanger einen Einflus auf die hamatopoetische Rekonstitution und das Uberleben. Uberraschenderweise ist bei kompletten Fehlen von IL-7 im Transplantat und im Empfanger ein Uberleben trotz unvollstandiger Rekonstitution von CD4+-, CD8+-, B- und NK-Zellen auch langfristig moglich. In allen Konstellationen zeigen die DN T-Zellen (TCRlow/CD4-/CD8-) eine starke Expansion, ihre Rolle fur das unerwartete Uberleben dieser Tiere bleibt unklar. Diese Arbeit zeigt, dass endogen produziertes IL-7 aus Zellen sowohl des Transplantates, als auch des Empfangers einen wesentlichen Faktor fur das Uberleben nach KMT darstellt. Die Daten zeigen aber auch, dass auch bei vollstandigem Fehlen von IL-7 ein Uberleben letal bestrahlter Mause nach KMT moglich ist.