GOUT AS AN AUTOINFLAMMATORY DISEASE: FROM CELLULAR TO GENETIC MECHANISMS

La gota ha estat classificada com a malaltia autoinflamatoria pel seu caracter autolimitat i la participacio del sistema immune innat i IL-1? en la seva patogenia. Durant els ultims anys, l'evidencia que els cristalls d'urat monosodic (UMS) activen l'inflamasoma NLRP3, juntament amb l'eficacia del tractament bloquejant de IL-1 en pacients gotosos, han reafirmat el concepte de gota com a malaltia autoinflamatoria. Tot i aixo, algunes preguntes relatives a la seva patogenia encara no tenen resposta. La presencia de cristalls d'UMS en articulacions asimptomatiques o el perque no tots els pacients amb hiperuricemia desenvolupen clinica de gota en son alguns exemples. En la present tesi hem centrat la nostra atencio en el sistema mononuclear fagocitic amb la hipotesi que l'estat d'activacio o maduracio dels monocits i macrofags modula la resposta inflamatoria als cristalls d'UMS. Pel que fa als macrofags, la nostra hipotesi es que els macrofags residents, despres d'entrar en contacte amb els cristalls, adquireixen un fenotip inflamatori, sent capacos de produir citocines inflamatories en presencia d'un segon estimul. Per a demostrar-ho, hem emprat un model in vitro de macrofags derivats de monocits humans polaritzats cap a fenotips M1 o M2 en la presencia de GM-CSF o M-CSF respectivament, considerant als M2 com a model de macrofags residents a la sinovial. Tant els macrofags M1 com els M2 foren incapacos de produir IL-1? despres d'estimulacio amb cristalls d'UMS o LPS. Pero en presencia de cristalls d'UMS, els macrofags M2 van secretar IL-1? , disminuint a mes la seva produccio de IL-10, en rebre un segon estimul amb LPS. Inesperadament, l'acid uric soluble va exercir un efecte supressor en ambdues citocines. Els resultats dels nostres experiments demostren que la produccio de IL-1? per part dels macrofags M2 s'explica perque els cristalls d'UMS son capacos d'activar caspasa-1 a traves de l'activacio de l'inflamasoma, mentre que LPS indueix la produccio de la forma inactiva de pro-IL-1? i caspasa-1. La nostra analisi de l'inflamasoma en macrofags M1 i M2 ha mostrat trets diferencials que podrien explicar els seus diferents requeriments per a la produccio de IL-1? Per a investigar si una major reactivitat dels monocits enfront dels cristalls d'UMS podria explicar perque uns individus desenvolupen gota i d'altres no, varem comparar l'activacio de l'inflamasoma en monocits de pacients gotosos amb controls sans. Els monocits de pacients gotosos presentaren una major activacio de l'inflamasoma en presencia dels cristalls d'UMS. Per tant, els nostres resultats suggereixen que els pacients amb gota presenten una major reactivitat enfront dels cristalls d'UMS. Per a completar l'estudi vam genotipar l'exo 3 del gen NLRP3, sense trobar associacio de cap polimorfisme amb la gota. Finalment, vam analitzar la distribucio de diferents subpoblacions de monocits en sang periferica, observant una expansio dels monocits amb fenotip intermedi (CD14++CD16+) en pacients durant un brot d'artritis gotosa, mentre que no varen existir diferencies entre pacients gotosos asimptomatics i controls sans.