Fonction des neurotrophines et de la neurotensine dans l'oncogénèse lymphocytaire B

Les neurotrophines sont des facteurs de croissance initialement decouverts dans le systeme nerveux et ayant pour role de controler la croissance, la proliferation et la survie des cellules neuronales et astrocytaires, mais aussi dans de nombreux autres tissus. Les neurotrophines peuvent interagir avec leurs recepteurs de haute affinite Trks. Les travaux precedemment realises au sein de notre equipe ont mis en evidence une boucle de regulation autocrine, en reponse a un stress cellulaire, et ce de facon dependante des neurotrophines, notamment du BDNF, dans plusieurs lignees lymphocytaires B humaines, a differents stades de differenciation. Les cellules produisent du BDNF qui agit de maniere autocrine sur son recepteur specifique, TrkB. Le transport du BDNF est assure par la sortiline, une proteine a domaine Vps10. Les neurotrophines sont egalement synthetisees sous forme de progeniteurs biologiquement actifs, les pro-neurotrophines. Le pro-BDNF interagit avec le recepteur aux neurotrophines a domaine de mort p75NTR, l’interaction du pro-BDNF avec le recepteur p75NTR et de son co-recepteur, la sortiline, induit l’apoptose des lymphocytes B. La sortiline est exprimee dans les lymphocytes B humains, les lignees de lymphocytaires B. La sortiline, egalement appelee NTSR3, peut lier un autre neuropeptide, la neurotensine (NTS). Identifiee, dans le systeme nerveux, ou elle joue un role de neurotransmetteur, implique dans l’analgesie et la thermoregulation. Elle est egalement presente dans le tube digestif, ou elle est impliquee dans la regulation de la digestion et le controle et de la glycemie. La fonction de la neurotensine est associee a l’activation de la sortiline mais aussi de ses deux recepteurs a proteine G, le recepteur de haute affinite, NTSR1 et le recepteur de faible affinite, NTSR2. La NTS est impliquee dans l’oncogenese de nombreux cancers solides via sa liaison au recepteur NTSR1 principalement mais egalement au recepteur NTSR2, notamment dans un modele de cancer prostatique. Nous avons demontre pour la premiere fois l’expression de la neurotensine et de ses recepteurs NTSR1 et NTSR2 dans les lymphocytes B humains. Le stress pro-apoptotique induit par la privation serique favorise une relocalisation des recepteurs NTSR1 et sortiline a la membrane plasmique. Au sein de ces cellules, la neurotensine induit une augmentation de la proliferation et une diminution de l’apoptose. Ces effets de la NTS sont bloques par l’inhibiteur de NTSR1, le SR48692/Meclinertant®. Les analyses transcriptionnelles ont detecte une surexpression du recepteur NTSR2 au sein des lymphocytes B purifies de patients ayant une LLC et au niveau des ganglions de patients atteints de lymphomes B en revanche, l’expression de la neurotensine est reduite. La surexpression de NTSR2 induit l’activation transcriptionnelle de TrkB, autre recepteur exprime par ces lignees comme par les cellules de LLC de patients. La co-localisation de ces 2 recepteurs a ete demontree. Ce complexe proteique induit l’activation des voies de signalisation ERK, p38MAPK et JNK, apres traitement par le BDNF, le ligand de TrkB. Ces donnees suggerent un phenomene de transactivation entre ces 2 recepteurs, dependant des metalloproteases. Le blocage de l’internalisation de ce complexe proteique, induit une augmentation de l’activation des voies de signalisation. Le trafic intra-cellulaire endosomal de ce complexe apparait perturbe dans les cellules surexprimant NTSR2, ce qui pourrait conduire a son accumulation comme cela est detecte dans les cellules de LLC. Ces cellules leucemiques se caracterisent egalement par une production d’exosomes contenant le complexe TrkB/NTSR2, secrete en extra-cellulaire et retrouve en exces dans le plasma des patients en comparaison a des temoins volontaires sains.