Evaluación de la capacidad de difusión tisular de diferentes antibióticos en función del grado de isquemia

EVALUACION DE LA CAPACIDAD DE DIFUSION TITULAR DE DIFERENTES ANTIBIOTICOS EN FUNCION DEL GRADO DE ISQUEMIA La enfermedad arterial periferica, sola o en combinacion con la diabetes, es la responsable de mas de la mitad de las amputaciones realizadas. Los factores que predicen la necesidad de amputacion en pacientes con isquemia de miembros son la presencia de ulceras, insuficiencia renal cronica (IRC) terminal, estado funcional disminuido y diabetes. Los pacientes con diabetes tienen 10 veces mas riesgo de amputacion que la poblacion general. Las ulceras en pacientes diabeticos se acompanan de isquemia (49%), de infeccion (58%) o ambas (31%). La osteomielitis suele ser secundaria a la extension por contiguidad de infecciones de piel y parte blandas y acontece en el 20-60% de las ulceraciones del pie diabetico, empeorando el pronostico al aumentar el riesgo de amputacion mayor. En las guias de practica clinica, la eleccion del antibiotico para el tratamiento de las infecciones del pie diabetico, se basa en la gravedad de la infeccion. Inicialmente la pauta de antibioticos que se utiliza es de amplio espectro y posteriormente, la terapia empirica inicial se modifica en funcion de los cultivos obtenidos. La eleccion del tratamiento antibiotico dirigido se realiza en funcion de los datos de sensibilidad in vitro y expresados en forma de concentracion minima inhibitoria (CMI). El problema fundamental radica en que la concentracion que alcanzan los diferentes antibioticos en la zona de infeccion esta relacionada con las propias caracteristicas farmacocineticas y farmacodinamicas del antibiotico, pero tambien con la perfusion tisular, lo cual puede producir que las concentraciones de antibiotico que se alcancen en el foco infeccioso se encuentren por debajo de la CMI del microorganismo. El objetivo principal del estudio ha sido valorar si la penetracion de antibioticos se ve influenciada por la perfusion tisular disminuida en pacientes con isquemia de miembros, reduciendo la concentracion alcanzada en tejidos por debajo de la CMI y secundariamente comprobar la influencia de otros factores, como la diabetes o la IRC. Se trata de un estudio prospectivo, donde se incluyeron candidatos a amputacion mayor, con isquemia critica de miembro inferior e infeccion, en tratamiento antibiotico. Se determinaron 3 niveles de perfusion en el miembro inferior, midiendo la presion transcutanea de oxigeno (TcPO2). Se extrajeron muestra de sangre de via central y biopsias de piel, musculo y hueso de cada uno de los niveles de perfusion antes de realizarse la amputacion del miembro. Se determino la concentracion del antibiotico mediante HPLC. Los pacientes habian recibido al menos 4 dosis del antibiotico en estudio para estar seguros de haber alcanzado el estado de equilibrio. Los antibioticos se han administrado con la siguiente dosificacion, si no existia contraindicacion: Vancomicina 1 g cada 12 horas, Linezolid 600 mg cada 12 horas, Clindamicina 600 mg cada 8 horas, Levofloxacino 500 mg cada 24 horas, Meropenem 1 g cada 8 horas y Ceftazidima 2 g cada 8 horas. Una hora antes de la amputacion, se ha administrado una dosis del antibiotico en estudio. El punto de corte de la CMI para cada antibiotico es el establecido en EUCAST y CLSI M100-S25. El numero total de casos es 61 (46 pacientes): 6 Clindamicina, 9 Vancomicina, 8 Linezolid, 18 Levofloxacino, 9 Ceftazidima y 11 Meropenem. Se encuentran diferencias estadisticamente significativas entre los niveles de TcPO2 (p: 0,000), demostrando que todos los pacientes eran isquemicos. La concentracion en piel de Vancomicina, Levofloxacino y Ceftazidima depende del nivel de perfusion. Vancomicina, Linezolid, Levofloxacino y Ceftazidima difunden peor en hueso que en el resto de tejidos. La concentracion de Ceftazidima no supera el punto de corte de la CMI de Pseudomonas aeruginosa en tejidos isquemicos y la de Clindamicina es inferior a la CMI de Enterococcus faecalis, Clostridium difficile y algunas cepas de Bacteroides fragilis. El analisis de las variables predictoras (diabetes e IRC) en cada uno de los grupos no mostro relacion con el grado de difusion tisular de ningun antibiotico. Linezolid y Meropenem difunden en todos los tejidos independientemente de la perfusion, alcanzando concentraciones superiores a la CMI de los microrganismos diana, asegurando su efectividad en tejidos isquemicos. EVALUATION OF TISSUE DIFFUSION CAPACITY OF DIFFERENT ANTIBIOTICS ACCORDING TO DEGREE OF ISCHEMIA Peripheral arterial disease, alone or combined with diabetes, is responsible of more than half of amputations performed. Predictors of amputation in patients with lower limb ischemia are the presence of ulcers, terminal chronic renal insufficiency, decrease functional status and diabetes. Patients with diabetes has ten times more risk of amputation than the general. Ulcers in diabetic patients are in combination with ischemia (49%), infection (58%) or both (31%). Osteomyelitis is usually secondary to the contiguous spread of skin and soft tissues infections and occurs in 20-60% of diabetic foot ulcers, worsening the prognosis by increasing the risk of amputation. In clinical practice guideline, antibiotic choice is based in the severity of the infection. Initially, broad-spectrum antibiotics are used at first, and then the first empiric therapy is modified in function of the cultures obtained. Directed antibiotic treatment choice is carried out with in vitro sensibility data that is shown as minimum inhibitory concentration (MIC). The main problem is that antibiotic concentration in the infection area is related with the pharmacokinetics and pharmacodynamics properties of the antibiotic, but also with tissue perfusion, which can produce that antibiotic concentration in the infectious site are under the MIC of the microorganism. The aim of the study has been to evaluate if penetration of antibiotics is affected by decreased tissue perfusion in patients with limb ischemia, reducing its concentration in tissues below the MIC and test the influence of others factors, like diabetes and chronic renal insufficiency. It is a prospective study, in which candidates for major amputation with critical limb ischemia and infection on antibiotic treatment, were included. Three levels of perfusion in the lower limb were determined by measuring the transcutaneous oxygen pressure (TcPO2). Blood simple of central line and biopsy of skin, muscle and bone was extracted in each perfusion level before amputation surgery. The antibiotic concentration is determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). Patients have received as least four doses of the tested antibiotic to be sure of been in steady state. If there is not contraindication, antibiotic dosage has been: Vancomycin 1g every 12 hours (dosage by plasmatic levels was not done), Linezolid 600 mg every 12 hours, Clindamycin 600 mg every 8 hours, Levofloxacin 500 mg every 24 hours, Meropenem 1 g every 8 hours, and Ceftazidime 2 g every 8 hours. One hour before amputation, tested antibiotic has been administered. The MIC cutoff for each antibiotic is the established in EUCAST and CLSI M100-S25. The total number of cases is 61 (46 patients): 6 Clindamycin, 9 Vancomycin, 8 Linezolid, 18 Levofloxacin, 9 Ceftazidime and 11 Meropenem. Statistically significant differences were found in all levels of TcPO2 (ANOVA p: 0.000), proving that all the patients were ischemic. The Vancomycin, Levofloxacin and Ceftazidime skin concentration depends on perfusion. Vancomycin, Linezolid, Levofloxacin and Ceftazidime diffusion in bone is worse than other tissues. Ceftazidime concentration does not exceed the MIC breakpoint of P. aeruginosa in ischemic tissues and the Clindamycin one is lower than the MIC breakpoint of E. faecalis, C.difficile and some strains of B.fragilis. Analysis of predictor (diabetes and chronic renal insufficiency) in each group did not show any relation with the tissue diffusion of the antibiotics. Meropenem and Linezolid diffuse in all tissues regardless of perfusion, reaching concentrations above the MIC of the target microorganisms, ensuring its effectiveness in ischemic tissues.