Equilibri entre la resposta immunitària efectora i reguladora a l’intestí humà sa i inflamat. Relació amb la localització i el tipus de malaltia

RESUM TESI DOCTORAL Equilibri entre la resposta immunitaria efectora i reguladora a l'intesti huma sa i inflamat. Relacio amb la localitzacio i el tipus de malaltia. El sistema immune gastrointestinal ha de tenir un equilibri entre les respostes tolerogeniques i proinflamatories per a mantenir la homeostasi del sistema. Actualment es desconeixen les possibles diferencies en la resposta immunitaria entre diferents regions intestinals (ili, colon dret, colon esquerre) en condicions de salut i de malaltia. El primer estudi preten determinar si hi ha diferencies entre diferents arees del budell sa i si es mantenen o no a la mucosa inflamada. A la mucosa sana es detecta un increment de cel•lules Th17 i Treg al colon en comparacio amb l'ileum terminal, mentre que no hi ha diferencies significatives en el percentatge de cel•lules Th1. A la mucosa inflamada, els nivells de Th1 i Th17 presenten un patro dependent de malaltia i independent de localitzacio. A la malaltia de Crohn (MC) i la colitis ulcerosa (CU) es detecta un increment de cel•lules Th17, mentre que nomes a la MC es demostra un increment de la resposta Th1. Totes les formes d'inflamacio intestinal (excepte la colitis infecciosa) presenten un gran increment en els percentatges de Treg, independentment de la localitzacio. Els limfocits atipics doble positius (DP, CD3+CD4+CD8+) i doble negatius (DN, CD3+CD4-CD8-) es comporten de manera especular a la mucosa sana en relacio amb la localitzacio: es detecta un increment de DP a l'ileum en comparacio amb el colon, mentre que els limfocits DN son predominants al colon en vers el budell prim. La inversio en percentatge de DP es mante tambe a la mucosa inflamada, independentment del tipus de malaltia. Contrariament, s'han detectat patrons especifics de malaltia en les cel•lules DN, que es troben incrementades a la colitis microscopica i reduides a la malaltia de Crohn de colon. A la mucosa sana es detecta un increment en el percentatge de mort cel•lular per apoptosi que s'incrementa en sentit distal (ilium < colon dret < colon esquerre). Contrariament, totes les formes d'inflamacio intestinal de colon (incloent la colitis infecciosa) presenten una davallada en els nivells d'apoptosi en comparacio amb la mucosa intestinal sana, mentre que la malaltia de Crohn ileal presenta nivells de mort cel•lular per apoptosi superior a la de la mucosa ileal sana. El segon estudi preten determinar les similituds i les diferencies en la resposta immunitaria de la mucosa entre les dues formes de colitis microscopica: colitis col•lagena (CC) i colitis limfocitica (CL). A la CL s'ha observat un increment de les cel•lules citotoxiques CD8+ i una reduccio dels limfocits DP i CD4+. Tot i que la poblacio de limfocits CD4+ total es troba reduida, s'ha detectat un increment selectiu de la poblacio CD4+TCRγδ+ a la CL. L'expressio genica de la IL-15 es troba incrementada en la CL. Per contra, la CC no ha mostrat diferencies amb els controls sans en cap d'aquests parametres. Els nivells de IL-10 es troben incrementats a tots els nivells mesurats (expressio genica, proteina total de teixit i secretada a sobrenadant de cultiu). Els nivells de cel•lules Th1 i Th17 son significativament inferiors als detectats en controls sans, malgrat l'augment d'expressio de gens relacionats amb les vies Th1 i Th17. Per tant la CC i la CL comparteixen alguns mecanismes fisiopatologics pero difereixen en altres.