Der Einfluss des selektiven Androgenrezeptor- Modulators Enobosarm auf die Skelettmuskulatur im Modellorganismus der osteoporotischen Ratte

Sarkopenie ist eine oft unterdiagnostizierte Erkrankung welche haufig komorbide zur Osteoporose auftritt. Wir untersuchten die Wirkung des selektiven Androgenrezeptor- Modulators (SARM) Enobosarm auf die Skelettmuskulatur am Modell der ovariektomierten Ratte. Drei Monate alte Sprague Dawley Ratten wurden in funf Gruppen unterteilt. Vier Gruppen wurden ovarektomiert um postmenopausale Bedingungen zu schaffen. An drei der ovarektomierten Versuchstiergruppen (SARM 1(n=11), 2(n=10), und 3(n=11)) wurde Enobosarm in den folgenden Wirkstoffdosierungen 0,04 mg/kg/KG, 0,4 mg/kg/KG und 4,0 mg/kg/KG getestet. Die vierte ovariektomierte Gruppe (OVX (n=9)) diente als kranke, die nicht ovariektomierte Gruppe funf (Non OVX (n=10)) als gesunde Kontrollgruppe. Acht Wochen nach Ovariektomie bekamen die Gruppen SARM 1 bis 3 fur insgesamt funf Wochen eine Therapie mit Enobosarm uber sojafreies Futter. Nach funfwochiger Behandlung wurden der M. Gastrocnemius, M. Soleus, ein Teil des M. Longissimus und die Uteri entnommen, sowie die jeweiligen Gewichte ermittelt. Aus dem Blut wurden die Kreatinkinase, Magnesium- und Kalzium-Konzentrationen bestimmt. Aus den Muskelproben wurden mit Hilfe eines Kryotoms 12 μm Dunnschnitte angefertigt und histologische Untersuchungen durchgefuhrt. Das Verhaltnis von Kapillaren zu Muskelfasern, das Verhaltnis der Muskelfasertypen und die Muskelfasergrosen wurden in Folge bestimmt. Zusatzlich wurden die Enzymaktivitaten der Citrat-Synthase, Laktatdehydrogenase und Komplex-1 in der Skelettmuskulatur analysiert. Die Uteri der Gruppen OVX und SARM 1 waren signifikant leichter im Vergleich zu Non OVX, was sich durch den reduzierten Ostrogenspiegel nach Ovariektomie erklaren lasst. Die Uteri der Gruppen SARM 2 und SARM 3 zeigten eine signifikante Gewichtszunahme im Vergleich zu OVX und SARM 1. Sie haben jedoch nicht das Gewicht der gesunden Vergleichsgruppe Non OVX erreicht. Dieses spricht fur eine dosisabhangige Wirkung am Uterus uber dort vorhandene Androgenrezeptoren. Hinterfragen muss man hier drohende Langzeitfolgen mit einer im schlimmsten Fall hormonell stimulierten Malignom-Entwicklung im Bereich des Uterus. In der Muskulatur, beispielhaft gezeigt am M. Gastrocnemius und M. Longissimus, kam es unter Therapie zu einer zunehmenden Kapillarisierung. Dieser Effekt stieg mit steigender Wirkstoffdosierung. Eine zunehmende Angiogenese unter Therapie mit Enobosarm lasst sich uber eine vergleichbare Wirkung von Testosteron erklaren. Es zeigten sich keine signifikanten Anderungen im Verhaltnis von Typ-1- zu Typ-2- Muskelfasern unter Therapie mit Enobosarm. Dieses wurde auch nach Testosteron-Therapie berichtet. Bezuglich der Muskelfaserflachen und –durchmesser ergaben die Auswertungen eine tendenzielle Grosenzunahme der glykolytischen Muskelzellen. Von einer Zunahme der Muskelkraft und der fettfreien Korpermasse, unter Therapie mit SARMs, ist bereits fruher berichtet worden. Eine funf Wochen dauernde Therapie, wie in unserem Versuch, ist anscheinend nicht ausreichend um einen signifikanten Effekt auf die Muskelfasergrosen zu erzielen. Die Aktivitat der Citrat-Synthase der Gruppe SARM 3 war im M. Longissimus signifikant erhoht gegenuber der Gruppe Non OVX. Im Falle der anderen Muskeln konnte eine tendenzielle Aktivitatssteigerung der CS-Aktivitat, v. a. in den Therapiegruppen SARM 2 und SARM 3 gezeigt werden. Diese spricht wiederum fur eine dosisabhangige Wirkung, wie auch schon beispielhaft am Uterus gezeigt und deutet auf einen aktivitatssteigernden Effekt von Enobosarm auf den Zellmetabolismus hin. Bezuglich der Laktatdehydrogenase und des Komplex-1 konnten keine signifikanten Aktivitatsunterschiede nachgewiesen werden. Es erscheint, dass Enobosarm keinen messbaren Effekt auf die Glykolyse und Atmungskette in unserem Modell unter den gegebenen Voraussetzungen hat. In der Analyse des Serums fanden sich keine signifikanten Veranderungen von Magnesium, Kalzium und der Kreatinkinase (CK). Der fehlende Anstieg der CK-Aktivitat spricht gegen einen durch Enobosarm induzierten Muskelzellschaden. Der Elektrolythaushalt im Serum blieb ebenfalls unverandert. Enobosarm zeigte insgesamt eine dosisabhangige anabole Wirkung auf die Skelettmuskulatur und den Zellmetabolismus. Es kam zu einer verbesserten Blutversorgung der Muskulatur durch eine zunehmende Kapillarisierung und einer Enzymaktivitatssteigerung (gezeigt an der Citrat- Synthase). Tendenziell lasst sich ebenfalls eine Grosenzunahme der Muskelfasern erkennen. Bei langer andauernder Therapie waren noch grosere Effekte zu erwarten. Diese Effekte konnten durch die Analyse weiterer Faktoren, wie der vaskularen endothelialen Wachstumsfaktoren sowie einer Gelelektrophorese der Isoformen der Myosinschwerketten im Skelettmuskel und einer Analytik der Androgenrezeptoren im Uterus, weiter untersucht werden. Dieses konnte Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten mit Enobosarm sein. Fraglich stellt sich die perspektivische Zulassung von Enobosarm fur die Indikation der Sarkopenie, Osteoporose und einer komorbiden Sarko-Osteoporose, da das Bestreben der Firma GTx Inc.® bezuglich einer Zulassung bei Sarkopenie verworfen und auf andere Erkrankungen, wie u. a. die Tumorassoziierte-Kachexie bei onkologischen Patienten verlagert wurde. Diese Patienten leiden haufig nicht nur an Sarkopenie, sondern auch an einer Osteoporose. Unsere Studie bezieht sich jedoch auf die praventive Wirkung bezuglich einer Sarkopenie, am Modellorganismus der fur postmenopausale Bedingungen. Bei ggf. folgenden Studien sollte dieser Aspekt bedacht werden, auch mit dem Hintergrund weiterer noch unbekannter Nebenwirkungen an anderen Organen, wie z. B. dem Herzen, dem Uterus und der Leber.