Pathogenèse de l’oedème cérébral dans l’encéphalopathie hépatique minimale : rôles du stress oxydatif et du lactate

L’encephalopathie hepatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique decoulant des complications de l'insuffisance hepatique. Les patients souffrant d'une insuffisance hepatique chronique (IHC) presentent frequemment une EH minimale (EHM) caracterisee par des dysfonctions cognitives subtiles qui affectent leur qualite de vie. L'insuffisance hepatique entraine une hyperammoniemie, le facteur central dans la pathogenese de l'EH. Pourtant, les taux d'ammoniaque serique ne sont pas correles avec la severite de l'EH lors d'une IHC, suggerant que d'autres facteurs y contribuent. L'oedeme cerebral est une caracteristique neuropathologique decrite chez les patients souffrant d'une EHM et plusieurs facteurs dont le stress oxydatif, les alterations du metabolisme energetique et l'augmentation de la glutamine cerebrale pourraient contribuer a la pathogenese de l'oedeme cerebral lors d'une EHM induite par une IHC. Les mecanismes sous-jacents exacts ainsi que les relations entre ces facteurs et l'ammoniaque ne sont pas connus. Presentement, le seul traitement efficace de l'IHC est la transplantation hepatique, une option therapeutique tres limitee. Le but de cette these est de contribuer a l'avancement des connaissances sur les mecanismes sous-jacents lies au role du stress oxydatif, de la glutamine et du lactate dans la pathogenese de l'oedeme cerebral lors d'une EHM induite par une IHC afin d'envisager de nouvelles options therapeutiques. Les objectifs precis etaient: 1. Etablir le role de l’ammoniaque et sa relation avec le stress oxydatif dans la pathogenese de l'oedeme cerebral lors d'une EHM induite par une IHC. 2. Etablir le role du stress oxydatif dans la pathogenese de l'oedeme cerebral, sa relation avec l'ammoniaque et l'effet du traitement avec des antioxydants. 3. Confirmer l'effet synergique entre l'ammoniaque et le stress oxydatif dans la pathogenese de l'oedeme cerebral. 4. Etablir le role du lactate et de la glutamine dans la pathogenese de l'oedeme cerebral et leur relation avec l’ammoniaque. Pour atteindre ces objectifs, 2 modeles animaux d'EHM obtenus par microchirurgie chez le rat ont ete utilises: 1) la ligature de voie biliaire, un modele d'IHC et 2) l'anastomose porto-cave, un modele d'hyperammoniemie induite par la derivation portosystemique. Nos resultats demontrent que l'ammoniaque et le stress oxydatif independamment n'induisent pas l'oedeme cerebral lors d'une EHM. Pourtant, lorsque les 2 facteurs agissent ensemble ils presentent ii un effet synergique qui entraine le developpement de l'oedeme cerebral, le stress oxydatif etant une premiere insulte, qui est suivie par l'hyperammoniemie comme deuxieme insulte. En plus, le stress oxydatif a ete mis en evidence seulement au niveau systemique, et non au niveau central dans notre modele d'IHC en association avec l'oedeme cerebral, suggerant que le stress oxydatif systemique est une consequence de la dysfonction hepatique et que l'hyperammoniemie n’induit pas le stress oxydatif ni systemique ni central. Nous avons demontre qu’une augmentation du lactate cerebral est une consequence directe de l'hyperammoniemie et joue un role important dans la pathogenese de l'oedeme cerebral lors d'une EHM induite par une IHC, tandis qu’une augmentation de la glutamine au niveau cerebral n'est pas un facteur cle. La comprehension de ces mecanismes a entraine la proposition de 3 nouvelles strategies therapeutiques potentielles pour l'EHM. Elles ciblent la diminution de l'ammoniaque serique, la reduction du stress oxydatif et l'inhibition de la synthese du lactate.