Identification of immune biomarkers for use in early HIV detection and monitoring in sub-Saharan Africa = Identificación de biomarcadores de respuesta inmunitaria para la detección temprana y monitorización del VIH en África sub-Sahariana

El trabajo de doctorado entra en el marco de un proyecto de colaboracion entre IrsiCaixa/IGTP (Dr Julia Blanco) y el Centro de Salud Global (ISGLOBAL, Dra Denise Naniche) denominado estudio GAMA. Este estudio incluye una cohorte prospectiva de adultos reclutados en el Hospital Distrital de Manhica (Mozambique) durante la fase aguda de la infeccion por el VIH (AHI, seronegativos con carga viral del VIH positiva) seguidos durante 12 meses, y un grupo control de adultos no infectados para una comparacion transversal, ademas de un grupo de pacientes cronicos (diagnosticados minimo con un ano de antelacion), diferenciando un subgrupo en tratamiento y otro sin tratamiento. La fase de seleccion y seguimiento de pacientes que constituyen la cohorte de estudio se llevo a cabo en el distrito de Manhica, provincia de Maputo, en el sur de Mozambique en colaboracion con el Centro de Investigacion en Salud de Manhica (CISM), desde Septiembre 2012 hasta Julio del 2014. Los dos anos siguientes se centraron en la cuantificacion de los diferentes marcadores en las muestras del estudio mediante tecnicas de ELISA y Luminex, la caracterizacion de las diferentes poblaciones del sistema inmunologico mediante citometria de flujo y el analisis de los resultados obtenidos entre los centros de IrsiCaixa/IGTP e ISGlobal en Barcelona. AHI fue identificada en un 3% de los individuos seronegativos que reportaban sintomas febriles en un hospital rural de Mozambique tal como se describio en el ano 2008, por lo la prevalencia de AHI en esta poblacion se mantuvo sin cambios en los ultimos 5 anos. Despues de la cuantificacion de los biomarcadores solubles a traves de los diferentes estadios de Fiebig descritos en PHI, se identifico un patron de cuatro citoquinas compuesto por BAFF, MCP-1, sCD163 y MIG que estaba altamente asociado con la fase de pre-seronversion determinada por serologia de Western Blot. Estos biomarcadores podrian proporcionar pautas para el desarrollo de vacunas o estrategias inmuno-moduladoras dirigidas a reducir el dano inmune irreversible infligido durante la fase de primoinfeccion. Tras la caracterizacion de biomarcadores inmunes celulares y solubles a lo largo de las diferentes fases de la infeccion por el VIH, se encontro que las celulas T CD8 activadas y exhaustas junto con las celulas Th1Th17 continuaron decayendo varios meses despues de la estabilizacion en los niveles de viremia. Estos hallazgos indican que la estabilizacion inmunologica se produce meses despues de que la viremia o el recuento de CD4 se estabilicen, lo que sugiere una disfuncion inmune persistente en muchos subgrupos de celulas T diferentes y corrobora la necesidad de iniciar tratamiento temprano para intentar limitar el dano inmunologico. De los 49 biomarcadores solubles que se evaluaron en individuos seronegativos con sintomas febriles, IP-10 demostro el mejor poder predictivo para la deteccion de AHI, proporcionando una sensibilidad de 95.5% y una especificidad de 76.5%. La implementacion de un cribado basado en IP-10 para el posterior diagnostico de AHI con la tecnica de deteccion de RNA-HIV: carga viral (CV), es una estrategia rentable que podria evitar hasta 84 nuevas infecciones y ahorrar mas de 500,00US$ al sistema de salud por cada 1,000 pacientes testados. El IP-10 es tambien un biomarcador preciso para detectar los casos de fallo virologico entre individuos en tratamiento antiretroviral (TARV), identificando el 91.9% de los pacientes con viremia detectable con una especificidad del 59.9%. Asi, el empleo de IP-10 como herramienta de cribado para detectar los individuos en TARV con mayor probabilidad de requerir determinaciones por CV reduciria en un 43% el numero de CV requeridas para controlar la supresion viral y podria ahorrar un 38% al sistema de salud. Por lo tanto, la cuantificacion de IP-10 podria desarrollarse como una herramienta de deteccion para identificar tanto AHI en individuos seronegativos febriles y fallo virologico en pacientes en TARV mediante confirmacion posterior por CV. La implementacion de estos algoritmos facilitaria el diagnostico de AHI y la motorizacion del tratamiento en areas de baja renta, como el Africa Sub-sahariana. Sin embargo, se necesitan futuras investigaciones para explorar el impacto de otras comorbilidades comunes del VIH en los niveles de IP-10, validar el poder predictivo de IP-10 y optimizar los valores de corte del modelo en otras poblaciones.