The role of Interferons and their signal transducers in Listeria monocytogenes infection of mice

Interferone sind wichtige Zytokine fur die antivirale und antibakterielle Antwort des Immunsystems. Interferone binden an spezifische Zellrezeptoren, wie den Interferon alpha/beta oder gamma Rezeptor und losen dabei Stat1 vermittelte Signaltransduktionsprozesse aus. Bei Abwesenheit von Stat1 in folge von Mutationen erhoht sich bei Mausen und Menschen in gleicher Weise die Empfindlichkeit gegen virale und bakterielle Infektionen. Listeria monocytogenes ist ein Gram positives, fakultativ intrazellulares Bakterium, welches leichte bis schwere Erkrankungen in Menschen auslosen kann. Mehrere Virulenzfaktoren ermoglichen die Invasion und die Verbreitung von Listeria monocytogenes im Wirtsorganismus. Im ersten Teil der vorliegenden Doktorarbeit wurde der Einfluss von Stat1 auf verschiedene Zellen des Immunsystems wahrend unterschiedlicher Phasen der Immunreaktion gegen das Pathogen untersucht. Dafur wurden Mause mit Stat1 Defizienz in Makrophagen, dendritischen Zellen oder T Zellen verwendet. Durch die durchgefuhrten Experimente konnte festgestellt werden, dass Interferon aktivierte Makrophagen auserordentlich wichtig fur das angeborene Immunsystem sind. Im Kontrast dazu haben sie aber eine vernachlassigbare Rolle wahrend der adaptiven Phase der Immunreaktion gegen Listeria monocytogenes. Differenzierter ist hingegen das Bild fur Dendritische Zellen. Diese haben keinen Einfluss auf die Immunreaktion wahrend der fruhen Infektionsphase, sind aber wichtig fur die Entstehung einer effizienten adaptiven Antwort, unter anderem da sie die Proliferation von regulatorischen T Zellen beeinflussen. Ein ambivalentes Bild bieten T-Zellen. Wahrend Mause ohne T Zell Stat1 resistenter gegenuber Listeria monocytogenes Infektionen sind, konnen nur Mause mit intaktem Stat1 in T Zellen eine protektive Immunantwort entwickeln. Des weiteren beeinflusst Stat1 andere infektionsassozierte Prozesse, wie zum Beispiel die Zusammensetzung von zellularen Infiltraten zu Entzundungreaktionen. Im zweiten Teil der vorliegenden Dissertation wurde der Einfluss von Typ I Interferonen auf unterschiedliche Infektionsrouten getestet. Die bevorzugte Infektionsroute von Listeria monocytogenes auf den Menschen erfolgt uber den intragastrische Infektionsweg. Das Mausmodell weist allerdings einige Schwachen auf, diese Schwierigkeit konnte aber mit einem an die Maus adaptierten Stamm uberwunden werden. Dabei wurde das Internalin A der Listerien dahingehend mutiert, dass es besser mit dem Maus E-cadherin an Epithelzellen interagieren kann, wobei eine robuste Infektion der Versuchsmause erzielt wurde. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die gut dokumentierte schadliche Wirkung von Typ I Interferonen nach intraperitonealer Infektion nicht rekapituliert werden. Im Gegensatz zu den bisherigen Ergebnissen scheinen Typ I Interferone eine protektive Wirkung nach dieser Art der Infektion zu besitzen, besonders zwei Tage nach Inokulation der Mause. Der Vergleich zwischen intragastrischer und intraperitonealer Infektion zeigt daruber hinaus, dass die Zytokinproduktion der Ifnar1-/- Mause nach intragastrischer Infektion unterschiedlich zu jenem nach intraperitonealer Infektion war. Als Schlussfolgerung fur die Studie wurde demnach gezogen, dass die Infektionsroute entscheidend fur die Rolle der Typ I Interferone wahrend einer Listeria monocytogenes Infektion ist. Ziel des dritten Teils der PhD Thesis war es die Interferon produzierende Zelle in vivo nach Infektion mit Listeria monocytogenes zu identifizieren. Dafur wurden Mausstamme verwendet, welche defizient fur unterschiedliche Proteine sind, die eine Rolle fur die Induktion und Produktion von Typ I Interferonen besitzen. Die gewonnen Resultate zeigen, dass myeloide Zellen in der Milz als Hauptproduzenten fur Typ I Interferone dienen. Zusammengefasst konnten wir mit den drei vorliegenden Studien wichtige Aspekte der Interferonbiologie in Listeria monocytogenes Infektionen beleuchten. Erstens konnten wir individuellen interferonaktivierten Zellpopulationen eine Rolle in unterschiedlichen Phasen der Immunantwort zu Listeria monocytogenes zuordnen. Zweitens konnten wir den Einfluss von dem Infektionsweg auf die Immunantwort auf Listeria monocytogenes bestimmen. Und schlieslich konnte jener Zelltyp identifiziert werden, welcher in vivo fur die Interferonproduktion zustandig ist.