Nukleäre p53-Akkumulation und Marker der genetischen Instabilität beim Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist die haufigste maligne Neubildung des Mannes. Das Tumorsuppressorgen p53 scheint eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms zu spielen. Im Rahmen dieser Arbeit haben wir uns vor allem die Frage nach der Bedeutung des p53-Tumorsuppressorgens bezuglich der Progression des Prostatakarzinoms von benignen Vorstufen bis hin zum metastasierten Tumor gestellt. Da p53-Alterationen zu genetischer Instabilitat und infolgedessen zu Veranderungen anderer Gene fuhren, haben wir zudem einen moglichen Zusammenhang eines vermehrten p53-Protein-Nachweises mit dem Vorkommen von Veranderungen weiterer Tumormarker (HER2, EGFR, c-MYC) untersucht. Dazu wurden vergleichbare Anzahlen in Paraffin eingebetteter Prostatektomiepraparate des pathologischen Institutes der Universitatsklinik Hamburg Eppendorf der verschiedenen Prostatagewebe benigne Prostatahyperplasie (BPH; n=50), prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN; n=49), Prostatakarzinom der Stadien pT2b (n=50) und pT3b (n=55) sowie von Lymphknotenmetastasen (LK-Metastasen; n=55) und hormonrefraktaren Prostatakarzinomen (HR-PCa; n=43) und zusatzlich Praparate von palliativen transurethralen Prostataresektionen mit einem Gleason-Score von 8 bis 9 (TUR; n=56) als Tissue-Micro-Array (TMA) arrangiert, am Mikrotom geschnitten und mittels Immunhistochemie das Vorkommen von p53-Protein analysiert. Daten zu anderen Biomarkern waren am gleichen TMA mittels Immunhistochemie (Marker HER2) sowie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (HER2, EGFR und c-MYC) bereits vorhanden und konnten fur diese Untersuchung verwendet werden. Von insgesamt 374 Proben („Spots“) waren fur die p53-Untersuchung 312 auswertbar. Eine p53-Positivitat fand sich bei insgesamt 38 (11,6 %) der 312 Proben. Dies waren im einzelnen: keine der benignen Gewebeproben (BPH und PIN), 2,4 % der Prostatakarzinome im Stadium pT2b, 4,1 % der untersuchten Karzinome im Stadium pT3b, 16,2 % der untersuchten Lymphknotenmetastasen, 25,7 % der hormonrefraktaren Tumoren sowie 37,7 % der palliativ resezierten Karzinome mit einem Gleason-Score von 8 bis 9. Es fand sich hierbei eine deutliche Zunahme der p53-Positivitat mit steigender Malignitat (statistisch hoch signifikant; p<0,0001). Auserdem zeigte sich ein Anstieg der Rate p53-positiver Gewebeproben mit steigendem Gleason-Score (bezogen auf den Gleason-Score auf dem TMA p<0,0001): bei den untersuchten Gewebeproben mit einem Gleason-Score von 3+3 war bei 2,2 % der Proben ein positiver p53-Nachweis vorhanden, fur den Gleason-Score von 3+4 lag diese Zahl bei 5,4 %, bei den Proben mit einem Gleason-Score von 4+3 war eine p53-Positivitat bei 10,0 % zu finden, die Proben mit dem Gleason-Score 4+4 zeigten zu 19,6 % einen positiven p53-Nachweis, fur den Gleason- Score 4+5 waren es 42,9 % sowie bei einem Gleason-Score von 5+4 52,2 % der Proben. Die anderen untersuchten Marker zeigten folgenden Ergebnisse: ein immunhistochemischer HER2-Proteinnachweis fand sich in 20 von 312 analysierbaren Proben (6,4 %). Es zeigte sich eine statistisch signifikante Korrelation zwischen HER2-Vorkommen und Tumorstadium (p<0,0001), fur die Marker EGFR und c-MYC lies sich in dieser Arbeit kein derartiger signifikanter Zusammenhang zeigen. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang fur einen positiven Proteinnachweis bzw. eine vermehrte Anzahl an Genkopien des jeweiligen untersuchten Tumormarkers HER2 (IHC: p=0,5552; FISH: p=0,5159), EGFR (FISH: p=0,0968) und c-MYC (FISH: p=0,7248) in Relation zum p53-Status. Diese Arbeit zeigte einen hoch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Nachweis des vermehrten Vorkommens von p53-Protein und steigendem Malignitatsstadium sowie steigendem Gleason-Score beim Prostatakarzinom. Dies unterstreicht die Bedeutung von p53-Veranderungen fur die Progression des Prostatakarzinoms. Ein direkter (statistischer) Zusammenhang zu anderen moglichen Sekundarveranderungen (HER2, EGFR, c-MYC) lies sich aber nicht nachweisen. Hinweise auf den p53-assoziierten progressionsfordernden Mechanismus ergeben sich somit aus unserer Studie nicht.