Profundizando en el riesgo (epi)genético a cáncer colorrectal: Nuevos genes responsables y marcadores moleculares para el cribado

Introduccion: El cancer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la neoplasia mas frecuente en Espana. Hasta un 30% de los casos de CCR se incluyen dentro del CCR familiar y alrededor de un 3-5% se deben a mutaciones en genes de elevada penetrancia que siguen una herencia mendeliana. Estos ultimos incluyen al CCR hereditario no poliposico: principalmente el Sindrome de Lynch (SL), debido a mutaciones germinales en los genes del sistema reparador de errores (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2; y varios sindromes poliposicos, como la poliposis adenomatosa familiar, asociada al gen APC y la poliposis asociada al gen MUTYH. En aproximadamente un 70% de los casos analizados, de pacientes con sospecha de SL, no se encuentran mutaciones germinales y en torno a un 10% de estos casos, con perdida de expresion de MLH1 e hipermetilacion del promotor de dicho gen en su tumor, se explican por epimutaciones constitucionales en MLH1. No obstante, la prevalencia de este fenomeno en la poblacion general es desconocida. Tambien existen casos de CCR con elevada carga familiar, pero sin alteracion del sistema MMR, de los que se desconoce su origen genetico (CCR familiar tipo X). Lo mismo ocurre para algunos casos de poliposis adenomatosa con agregacion familiar, que no se explican por mutaciones en los genes APC o MUTYH. Recientemente se han descrito dos mutaciones recurrentes en los genes POLE y POLD1 (p.Leu424Val y p.Ser478Asn respectivamente) como responsables de un pequeno porcentaje de estos casos de CCR y poliposis no clasificados, pero debido a la escasez de casos descritos hasta la fecha, no se ha definido un fenotipo clinico exacto. Objetivos: 1o: Determinar la prevalencia de las epimutaciones constitucionales en MLH1 como una causa de SL en una serie no seleccionada de CCR y compararla con la prevalencia de este fenomeno en una serie seleccionada 2o: Analizar la prevalencia de las mutaciones recurrentes en los genes POLE y POLD1 en casos de CCR y poliposis familiar de aparicion temprana, sin mutacion en los genes responsables de los sindromes de sospecha, y asi contribuir a definir el fenotipo clinico asociado a las mutaciones en dichos genes. Resultados: Se evaluo la prevalencia de epimutaciones constitucionales de MLH1 en una cohorte de CCR no seleccionada, y se comparo con una cohorte de CCR familiar seleccionada. Asi, no se detectaron epimutaciones constitucionales en MLH1 en la poblacion no seleccionada. No obstante, el 15,6% de la serie seleccionada fueron positivos para epimutaciones en MLH1. Por otro lado, se realizo la busqueda de mutaciones recurrentes en POLE y POLD1 en casos de CCR y/o poliposis familiar mediante ensayos de genotipado KASPar y/o secuenciacion Sanger. Se identifico la mutacion POLE_p.Leu424Val como mutacion de novo, ningun caso presento la mutacion POLD1_p.Ser478Asn, pero se identifico una nueva mutacion en POLD1: p.Leu474Pro, con patogenicidad sustentada mediante diversas aproximaciones, en una familia de CCR familiar tipo X, que presentaba ademas casos de cancer de endometrio. Conclusion final: Estos resultados sugieren una prevalencia insignificante de epimutaciones constitucionales en MLH1 en cohortes no seleccionadas de CCR. Asi, el analisis de epimutacion constitucional en MLH1 deberia dirigirse exclusivamente a pacientes que cumplen los criterios revisados de Bethesda y cuyo tumor presente perdida de expresion y metilacion de MLH1. Por otro lado, las mutaciones en POLE y POLD1 explican una pequena proporcion de casos de CCR y poliposis familiar. La secuenciacion de al menos estas mutaciones recurrentes deberia considerarse en el diagnostico genetico rutinario de los casos con sospecha de CCR o poliposis hereditarios, sin mutaciones en los genes de sospecha clasicos.