Environmental Copper and Manganese in the Pathophysiology of Neurologic Diseases (Alzheimer's Disease and Manganism)†

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. Populations migrating from developing to industrialized countries seem to elicit a higher incidence and prevalence rate of AD, suggesting lifestyle and environmental factors to have a role in the pathophysiology of AD. One of its major neuropathological hallmarks is the deposition of Aβ peptides as amyloid plaques in the brain of AD patients. Aβ is proteolytically cleaved out of the larger amyloid precursor protein (APP). Cu and Mn are often found in drinking water and may have a neurotoxic potential. APP is involved in Cu homeostasis in mouse and man. In vitro observations and in vivo data obtained from APP mouse models provide strong evidence that APP overexpression enables intracellular Cu to be transported out of the cell. Disturbed metal-ion homeostasis with elevated serum Cu levels occurs in Alzheimer and Down's patients and lowered levels in post-mortem AD brain. We observed that bioavailable Cu has specific beneficial effects in an Alzheimer's disease mouse model. This should be regarded as a proof-of-concept for a prophylactic approach to overcome the observed CNS Cu deficiency in the brain of Alzheimer's disease patients. Manganism is a disorder with symptoms similar to that of Parkinson's disease. The precise mechanism how manganese can damage the nervous system is unknown. There is some evidence that iron and manganese may utilize similar transport systems. Epidemi ologic data strongly suggests that manganese enters the body primarily via inhalation and through the ingestion of manganese in drinking water. Kupfer und Mangan aus der Umwelt und die Pathophysiologie neurologischer Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit und Manganismus) Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die haufigste Form der Altersdemenz. In Bevolkerungsgruppen, die aus Entwicklungs- in industrialisierte Lander ubersiedeln, steigen parallel dazu absolute und relative Haufigkeit der AD. Lebensweise und Umwelt scheinen demnach die Pathophysiologie der AD zu beeinflussen. Eines ihrer wichtigsten Merkmale ist die Ablagerung von Aβ-Peptiden in Form von Amyloidplatten im Gehirn. Das Aβ-Peptid entsteht proteolytisch aus einem groseren Vorlaufermolekul, dem Amyloid-precursor protein (APP). Cu und Mn kommen oft im Trinkwasser vor und konnten beide ein neurotoxisches Potential besitzen. APP ist in den Stoffwechsel von Cu in Maus und Mensch eingebunden. Beobachtungen in vitro und In-vivo-Daten aus Mausmodellen belegen zweifelsfrei, dass die Uberexpression von APP dem Cu das Verlassen der Zelle ermoglicht. In Patienten mit AD oder dem Down-Syndrom sind infolge Storung der Metall-Homoostase die Cu-Werte im Serum erhoht und im Gehirn verstorbener AD-Patienten erniedrigt. Wir selbst beobachteten, dass bioverfugbares Cu im Mausmodell Entstehung und Verlauf der AD mildert. Dies ist ein vielversprechender Ausgangspunkt fur die Suche nach Moglichkeiten, die Cu-Verarmung bestimmter Gehirnbereiche von AD-Patienten prophylaktisch zu unterlaufen. Der genaue Mechanismus, nach dem Mn das Gehirn schadigen kann, ist unbekannt. Es erreicht den Korper vermutlich unter Nutzung der Transportsysteme fur Fe vor allem per Inhalation und auf dem Trinkwasserpfad. Die Symptomatik des Manganismus ahnelt derjenigen des Parkinsonismus.