Thérapie ciblée anti-OX40 Ligand dans des modèles murins de Sclérodermie systémique

La sclerodermie systemique (ScS) est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caracterisee par une atteinte microvasculaire et une fibrose touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie severe avec une surmortalite significative. Jusqu’a present, aucun essai therapeutique n’a permis de demontrer qu’un produit ait une action anti-fibrosante et ameliore significativement le pronostic de cette maladie. La physiopathologie de la ScS fait intervenir une combinaison de facteurs environnementaux et de facteurs de susceptibilite genetique. Recemment TNFSF4 a ete identifie comme facteur de susceptibilite genetique a la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40 L). Le couple OX40-OX40L est implique dans la co-stimulation tardive des lymphocytes T, mais aussi dans la genese et la reactivation de lymphocytes T memoires et dans la proliferation et differenciation des lymphocytes B. Bloquer OX40L s’est avere prometteur dans des modeles precliniques d’encephalomyelite auto-immune, de polyarthrite rhumatoide, de colite inflammatoire, de reaction du greffon contre l’hote et d’asthme. Par ailleurs, ce blocage permettrait d’inhiber uniquement les lymphocytes T pathogenes recemment actives et d’eviter ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biotherapies actuellement disponibles en rhumatologie. L’observation d’une surexpression de la proteine OX40L dans le derme des patients ScS nous a incites a etudier le role d’OX40L dans la ScS. L’objectif de mon travail de these a ete d’etudier l’efficacite d’une therapie ciblee anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modeles murins complementaires de la maladie. Nous avons tout d’abord cherche a optimiser le modele de fibrose induite par la bleomycine, qui est un modele bien valide, utilise en general en premiere intention pour evaluer des anti-fibrosants potentiels, en particulier lorsqu’il s’agit de cibles inflammatoires. Nous avons egalement etudie si l’echographie a haute frequence pouvait apporter une aide a l’evaluation cutanee chez ces animaux, mais nos resultats n’ont pas permis de demontrer une place specifique a cet outil dans ce contexte. Les approches anti-OX40L ont debute par l’utilisation de souris KO qui ont montre des resultats prometteurs dans le modele induit par la bleomycine. Ensuite, des approches pharmacologiques ont ete developpees en utilisant un anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L dans le modele de fibrose dermique induite par la bleomycine. L’interet du blocage d’OX40L a ete conforte par la demonstration de proprietes non seulement de prevention mais aussi curatives contre la fibrose etablie. L’etude des voies modulees par OX40L a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le blocage d’OX40L semblait prevenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dependant de la voie de signalisation AP-1. Le role d’OX40L dans la phase inflammatoire du remodelage matriciel a ete aborde par l’utilisation du modele de cicatrisation cutanee. En revanche, le blocage d’OX40L n’a pas eu d’effet dans le modele de fibrose non-inflammatoire qui caracterise les souris Tsk-1. Etant donne le role cle en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a ete enrichie par l’utilisation de souris transgeniques Fra2, qui sont un nouveau modele de ScS caracterise par une fibrose pulmonaire inflammatoire et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a ete remarquable dans ce contexte avec au scanner et a l’histologie une reduction significative de la fibrose pulmonaire, du remodelage vasculaire et des signes d’HTAP. Enfin, l’etude longitudinale des serums collectes dans notre cohorte de patients a montre que la forme soluble d’OX40L pourrait etre un potentiel biomarqueur dans la ScS pour identifier les patients a risque de progression severe. (.)