Influencia del genotipo apoE en la expresión de efectos neuroconductuales derivados de la exposición postnatal a clorpirifós

Uno de los insecticidas mas utilizados en el mundo es el organofosforado clorpirifos (CPF). Su uso masivo provoca que una gran parte de la poblacion este en constante exposicion. De hecho, numerosas investigaciones han evidenciado los efectos perjudiciales derivados de exposiciones a bajas dosis de CPF en edades tempranas y adultas. Sin embargo, las variaciones geneticas dentro de una poblacion pueden alterar en gran medida los efectos de algunos agentes quimicos, contribuyendo al desarrollo de diferentes niveles de susceptibilidad entre individuos. Las dos isoformas mas frecuentes de la apolipoproteina E (apoE) humana han demostrado afectar diferencialmente procesos neurobiologicos y metabolicos. En este sentido, es sabido que el genotipo apoE presenta interacciones especificas con factores medioambientales. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue estudiar la influencia del genotipo apoE sobre los cambios fisicos, conductuales y bioquimicos provocados por una exposicion postnatal a CPF a corto, medio y largo plazo, valorando ademas la respuesta a una re-exposicion posterior en sujetos adultos. Se utilizaron ratones transgenicos homocigotos para los alelos e3 o e4 del gen APOE humano de ambos sexos, exponiendolos a 0 o 1 mg/kg/dia de CPF desde el dia 10 a 15 postnatal, y a una re-exposicion de 0 o 2 mg/kg/dia desde el quinto a septimo mes, valorandose en el periodo de lactancia: el desarrollo postnatal y la expresion genica de enzimas de detoxificacion de CPF en higado y componentes del sistema colinergico en cerebro; y evaluandose en edad adulta: la socializacion y preferencia por la novedad social, el aprendizaje y memoria espacial, la glicemia y la ingesta de comida. Ademas, se evaluo el peso corporal a lo largo de los 7 meses, y la actividad colinesterasa plasmatica y cerebral despues de cada exposicion. En general, los sujetos apoE3 y apoE4 presentaron diferencias a todos los niveles estudiados desde el nacimiento. La exposicion postnatal a CPF provoco un retraso en la apertura de ojos y un deterioro en el desarrollo neuromotor. En tanto, la exposicion en edad adulta causo un aumento en la ingesta de comida, en todos los individuos. No obstante, la mayoria de efectos causados por ambas exposiciones a CPF variaron segun el genotipo apoE y el sexo. Asi, CPF en edad temprana modifico la expresion genica de determinados marcadores hepaticos y del sistema colinergico en los sujetos apoE3 a corto plazo. A largo plazo esta exposicion causo alteraciones sobre los comportamientos sociales en los machos apoE3 y el aprendizaje en las hembras apoE4; asimismo, desencadeno distintos cambios sobre el peso corporal en los machos de ambos genotipos, desde el tercer mes de vida. CPF en edad adulta afecto la glicemia, el aprendizaje, la memoria y la actividad colinesterasa cerebral en sujetos apoE4, en funcion del sexo. En determinados casos, en machos apoE3 se observo que la re-exposicion a CPF en edad adulta revierte los efectos provocados por la exposicion postnatal. En conjunto, estos resultados demuestran que el genotipo apoE contribuye en la manifestacion de diversos efectos derivados de la exposicion a CPF, existiendo una diferencia significativa entre las consecuencias de una exposicion en periodo postnatal y en edad adulta. En este sentido, la exposicion en edad temprana repercutio en mayor medida a los sujetos apoE3, mientras que las consecuencias inmediatas de la exposicion en edad adulta fueron mas evidente en los apoE4. De este modo, esta tesis doctoral pone en evidencia nuevos datos acerca de la vulnerabilidad presente en cada subpoblacion hacia este insecticida.