Caractérisation des propriétés anti-infectieuses de la flagelline, agoniste du Toll-like receptor 5

De par sa capacite a detecter les microorganismes et a mettre en place une defense anti-infectieuse rapide, l’immunite innee represente la premiere ligne de defense de l’hote. La reponse immunitaire innee est declenchee par des motifs microbiens moleculaires universels et conserves reconnus par des recepteurs innes parmi lesquels les "Toll-like Receptors" (TLR). L’activation de ces recepteurs induit une inflammation locale et une reponse antimicrobienne adaptee au pathogene. Ces proprietes biologiques ont permis de d’envisager l’utilisation des TLR comme cible therapeutique antiinfectieuse. Dans ce contexte il a ete montre que la flagelline, le composant majeur des flagelles bacteriens et le seul agoniste de TLR5 decrit a ce jour, possedait des proprietes anti-infectieuses. Des etudes chez la souris ont montre que la flagelline induisait une forte production, par des cellules lymphoides innees, d’IL-22, une cytokine impliquees dans la protection des muqueuses. Par ailleurs, la forte expression de TLR5 par les cellules epitheliales laisse presager un role de ces cellules dans les proprietes anti-infectieuses de la flagelline. Toutefois, les mecanismes moleculaires et cellulaires effecteurs responsables des effets antimicrobiens de l’agoniste de TLR5 restent a definir.Au cours de ce travail de these, nous avons etudie les capacites anti-infectieuses de la flagelline dans deux modeles infectieux chez la souris. Nous avons tout d’abord montre que l’administration systemique de flagelline, en prophylaxie c’est-a-dire prealablement au challenge infectieux, permettait de proteger d’une infection intestinale par Yersinia pseudotuberculosis. La protection induite par la flagelline est observable lors d’une infection par la voie muqueuse mais est absente lors d’un challenge infectieux par la voie systemique, demontrant ainsi le caractere muqueux de la protection. L’effet protecteur de la flagelline dans notre modele est dependant de l’expression de TLR5 et independant de l’IL-22. Cette etude suggere donc un mecanisme original de protection medie par la flagelline, independant de l’IL-22.Nous avons egalement analyse la capacite anti-infectieuse de la flagelline dans un modele murin d’infection respiratoire a Streptococcus pneumoniae. Nous avons notamment montre que la flagelline pouvait etre utilisee en therapeutique lorsqu’elle etait associee a un antibiotique. En effet, l’association d’amoxicilline ou de co-trimoxazole avec la flagelline (voie intranasale) a permis de proteger des souris infectees par une dose letale de S. pneumoniae comparativement a l’antibiotique seul. L’efficacite de cette therapie est dependante de l’activation de TLR5 et est associee a une infiltration pulmonaire importante de polynucleaires neutrophiles. Ce traitement combinatoire ameliore egalement la protection dans un modele de surinfection pneumococcique post-grippale. Ces resultats montrent que la combinaison agoniste de TLR5/antibiotique ameliore la reponse anti-infectieuse pulmonaire et permettent d’envisager de nouvelles strategies antibacteriennes dans le cas d’infections ou les antibiotiques montrent leurs limites (infections nosocomiales, bacteries multiresistantes…).