Rôle de la voie Nodal et du facteur de transcription pitx2c dans la mise en place des asymétries neurales dans l'épithalamus du poisson zèbre

Malgre notre apparente symetrie, il existe de nombreuses differences entre nos cotes gauche et droit tant au niveau de nos visceres qu'au niveau de notre cerveau. Ces asymetries neuroanatomiques sous-tendent des asymetries fonctionnelles et comportementales : le langage, par exemple, est un processus principalement realise dans l'hemisphere gauche. Des defauts dans la lateralisation (ou orientation droite ou gauche des asymetries) ont ete correles a des desordres neuropathologiques comme la schizophrenie, l'autisme ou des maladies neurodegeneratives. Il semble donc necessaire d'etudier la mise en place de ces asymetries dans un modele plus simple pour pouvoir en dissequer les etapes. Le poisson zebre emerge depuis plusieurs annees comme un modele de choix pour etudier la mise en place de ces asymetries grâce a une structure asymetrique, l'epithalamus, qui appartient au diencephale. L'epithalamus est constitue des noyaux gauche et droit des habenulae situes de part et d'autre de la ligne mediane et du complexe pineal, lui meme compose de la glande pineale mediane et de la glande parapineale. La localisation de la parapineale pointe une asymetrie flagrante car cette glande est situee dans 95% des cas a gauche de l'axe median. Mais en plus de cette asymetrie neuroanatomique, l'epithalamus comporte une asymetrie moleculaire au niveau des noyaux de l'habenula : l'expression preferentielle dans le noyau droit ou dans le noyau gauche de certains marqueurs comme kctd12. 1/leftover vont definir des sous domaines au sein de l'habenula. Il s'avere qu'une correlation parfaite entre la lateralite de la parapineale et la distribution des sous domaines existe grâce a une communication bidirectionnelle entre parapineale et habenulae. Par ailleurs, il existe egalement une asymetrie de neurogenese entre les noyaux habenulaires. En effet, des neurones apparaissent plus precocement au sein du noyau gauche de l'habenulae. La voie de signalisation TGF-s/Nodal a ete decrite comme coordonnant la mise en place des differentes asymetries presentes dans l'epithalamus du poisson zebre : l'activite de cette voie dans le territoire gauche de l'epithalamus biaise la migration de la parapineale vers la gauche et impose l'asymetrie de la neurogenese. La facon dont Nodal regule lateralite et asymetries dans l'epithalamus reste neanmoins inconnue. Le projet dans lequel s'inscrit ce projet de these vise a reveler les genes cibles de Nodal qui jouent un role dans la mise en place des differentes asymetries de l'epithalamus. Pitx2c, facteur de transcription appartenant a la famille des genes a homeodomaines, connu pour etre une cible directe de la voie Nodal, est un candidat de choix pour faire le lien entre la voie de signalisation Nodal, neurogenese asymetrique et lateralite de l'epithalamus. De nombreuses etudes montrent le role essentiel de pitx2c dans la lateralite et l'asymetrie de structures viscerales comme le cœur ou les poumons. De plus, il est exprime dans le territoire gauche de l'epithalamus. Dans ce contexte, mes travaux de these ont pu mettre a jour l'implication de pitx2c dans la mise en place des asymetries de l'epithalamus ; Pitx2c permet d'imposer l'asymetrie de neurogenese des habenulae. De facon inattendue, pitx2c regule egalement la taille de la glande parapineale qui est essentielle a l'etablissement correct de l'identite des neurones habenulaires.