Excitabilité intrinsèque, couverture synaptique et vacuolisation dendritique des motoneurones spinaux chez la souris SOD1-G93A, modèle de la Sclérose Latérale Amyotrophique

Les motoneurones tiennent une place remarquable dans l'organisme : ils constituent l'interface entre le systeme nerveux central et le systeme musculaire. Leur excitabilite est une caracteristique primordiale dans le comportement moteur puisqu'elle definit la force musculaire developpee en reponse a la commande motrice. Chez la souris, la decharge des motoneurones est marquee par la presence d'oscillations de mode mixte (MMOs) entre les potentiels d'action. Ces MMOs permettent la decharge des motoneurones a basse frequence et sont responsables d'un regime de decharge particulier nomme zone sous-Primaire, pendant lequel la frequence de decharge est tres variable et le gain de la relation courant-Frequence eleve. Nous avons etudie les mecanismes responsables de l'apparition de ces MMOs a la fois de maniere experimentale, dans une preparation in vivo de souris anesthesie, incluant l'utilisation du Dynamic Clamp, et theorique, au moyen d'un modele mono-Compartimental de motoneurone. Nos resultats ont montre que ces MMOs etaient causees par les courants sodiques et potassiques responsables des potentiels d'action et qu'elles emergeaient d'un etat de faible excitabilite de la membrane, du a l'inactivation lente des courants sodiques. Nous avons egalement montre que le courant de post-Hyperpolarisation pouvait paradoxalement augmenter l’excitabilite des motoneurones et reduire les MMOs en de-Inactivant le courant sodique. La Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA) conduit a la degenerescence specifique de ces motoneurones qui s'accompagne d'une vacuolisation de leur arborisation dendritique. L'augmentation precoce de l'excitabilite des motoneurones dans la maladie a largement ete evoquee pour rendre compte de leur atteinte. Une hyperexcitabilite, aussi bien d'origine intrinseque qu'extrinseque pourrait en effet produire une excitotoxicite deletere pour la cellule. Si une telle modification de l'excitabilite est en cause dans la maladie, elle devrait persister jusqu'aux âges auxquels se produisent les premieres denervations des jonctions neuromusculaires. Nous avons enregistre les proprietes electrophysiologiques des motoneurones dans une preparation in vivo de souris adultes SOD1-G93A, modele de la SLA. Nos resultats ont montre que leur conductance d'entree etait augmentee dans les jours qui precedent les premieres denervations de leurs jonctions neuromusculaires. Malgre cela, leur excitabilite n'etait pas modifiee. Loin d'etre intrinsequement hyperexcitables, une fraction d'entre eux perdaient meme leur capacite a decharger de maniere repetee. Nous avons finalement etudie la vacuolisation qui prend place dans les dendrites des motoneurones au cours de la maladie et son lien avec la couverture synaptique. Nous avons montre que la vacuolisation dendritique prenait place avant les denervations et que la taille des vacuoles augmentait avec l'âge des souris SOD1-G93A. De maniere interessante, cette progression semblait plus rapide dans les motoneurones les plus sensibles a la maladie. Bien que la couverture synaptique n'etait pas modifiee au cours de la maladie, nous avons mis en evidence une densite de synapses excitatrices et inhibitrices plus importante sur les regions dendritiques qui se vacuolisent. Ces resultats suggerent un lien entre l'activite synaptique et la formation de vacuoles dans les motoneurones au cours de la SLA. Les motoneurones ne presentant pas d'hyperexcitabilite intrinseque, une excitotoxicite d'origine synaptique pourrait alors etre responsable de leur degenerescence.