Molekulare Marker zur Resistenzdiagnostik und Charakterisierung der Parasiten-Wirts-Interaktion am Beispiel von importierten Plasmodium falciparum Infektionen in Europa

Die Malaria bleibt auf Grund ihrer geographischen Verbreitung und durch schatzungsweise 500 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine der haufigsten Infektionskrankheiten. Sie gehort global gesehen zu den Krankheiten, die u.a. am starksten die Gesundheitssysteme, die Wirtschaft und nicht zuletzt den betroffenen Patienten selbst beeinflussen. In Hochendemiegebieten verursacht die Malaria jahrlich einen enormen Verlust an Wirtschaftskraft und fordert eine grose Anzahl an Menschenleben. Die haufigste und oftmals potentiell lebensbedrohlich verlaufende Malaria tropica, verursacht durch Plasmodium falciparum, ist in vielen Landern der Tropen, nicht zuletzt auf Grund des wachsenden Resistenzpotentials der Erreger zu einer grosen und zunehmend schwer kontrollierbaren Bedrohung geworden. Auch durch nach Europa importierte Falle, kommt es immer wieder zu diagnostischen und therapeutischen Problemen. Bedingt durch den wachsenden Tourismus ist die Zahl der nach Deutschland und andere europaische Lander eingeschleppten Malariainfektionen in den letzten Jahrzehnten erheblich angestiegen. Bei der Auswertung der vorliegenden Daten und Blutproben von 574 Patienten wurden die afrikanischen Lander sudlich der Sahara als Hauptinfektionsgebiete identifiziert. In 92,2% der Falle konnte eine Infektion mit einem Plasmodium falciparum Stamm, einem Land in Zentralafrika, Ostafrika, Sudafrika oder Westafrika zugeordnet werden. Weitere Ziele der Arbeit waren die Verteilung und Pravalenz unterschiedlicher, pathogenetisch und immunologisch bedeutsamer Plasmodium falciparum Proteine an Hand von importierten Infektionen nach Europa zu bestimmen. Ebenso sollte die Verbreitung und Pravalenz von diversen mit Medikamentenresistenz assoziierten Punktmutationen auf unterschiedlichen Plasmodium Genen bestimmt werden. Zunachst wurden hierzu verschiedene Methoden entwickelt, um mit Hilfe der PCR- und der Restriktionsenzymverdau- Technik ein schnelles und zuverlassiges Verfahren zu etablieren und zu evaluieren, welche die Punktmutationen in verschieden Genabschnitten der Erreger DNA detektiert. Um ggf. Aussagen uber den klinischen Verlauf der Malaria oder Zusammenhange zwischen Patientengruppen und einigen molekularen Markern machen zu konnen wurden diese untereinander korreliert. Die Ergebnisse sprechen fur Virulenzunterschiede verschiedener P. falciparum-Stamme. Mutationen in bestimmten Genabschnitten von P. falciparum konnen dazu fuhren, das sich enzymatisch- biochemische Zielstrukturen verandern und somit eine Medikamentenresistenz gegen Antimalariamedikamente induziert werden kann. So beruht die Resistenz gegen Sulfonamid/Pyrimethamin (SP)-Kombinationen, wie das in Afrika haufig als „first-line-drug“ eingesetzte Fansidar, auf bestimmten Mutationen der fur die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die Dihydropteroatsynthetase (DHPS) codierenden Gene. Die Ergebnisse der Studie zeigen, das in der Verteilung der Polymorphismen auf dem afrikanischen Kontinent sowohl Gemeinsamkeiten, als auch signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen bestehen. Die erzielten Ergebnisse machen deutlich, das zahlreiche mit Resistenz gegen SP assoziierte Mutationen auf den untersuchten Genen vorliegen. Die gewonnenen Daten dienen der Fruherkennung sich ausbildender Resistenzen und als Grundlage fur Malaria-Kontrollprogramme. Zudem ergibt die Verteilung der EBA-175 Fragmente Hinweise fur die Zusammensetzung moglicher Impfstoffkandidaten.