Herstellung fester Dispersionen durch Covermahlung in einer Luftstrahlmühle

Die erfolgreiche Formulierung schwer wasserloslicher Arzneistoffe zu peroralen Darreichungsformen stellt eine wichtige Aufgabenstellung fur den pharmazeutischen Technologen dar. Die Herstellung fester Dispersionen, bei denen der Arzneistoff in einem hydrophilen Trager homogen verteilt ist, gehort dabei zu einem vielversprechenden Ansatz. Neben den klassischen Schmelz- und Losungsmethoden lassen sich feste Dispersionen auch durch Covermahlung herstellen. Die geringe Ansatzgrose und die notwendigen, langen Prozesszeiten sind Nachteile in typischen Covermahlungsprozessen. Hier bietet die Luftstrahlmahlung gegenuber anderen Mahlverfahren den Vorteil, dass sie einen kontinuierlichen Prozess ermoglicht. Die effiziente Entwicklung luftstrahlgemahlener fester Dispersionen erforderte die Kenntnis derjenigen Einflussgrosen, die kritische Qualitatsattribute der Formulierungen bestimmen. Mithilfe der statistischen Versuchsplanung wurden Zusammenhange zwischen den Prozessparametern Mahldruck und Pulverdosierrate auf die erzielbare Partikelfeinheit und resultierende Auflosungsgeschwindigkeit untersucht. Die physikochemische Charakterisierung war zu einer moglichst ausfuhrlichen Aufklarung der Festkorpereigenschaften hergestellter fester Dispersionen unerlasslich. Verfahren wie Rontgendiffraktometrie, dynamische Differenzleistungskalorimetrie und Laserbeugung wurden bezuglich verschiedener Aspekte wie Methodenentwicklung, Validierung und quantitative Analyse auf ihre Eignung untersucht. Zur Herstellung fester Dispersionen sollten unterschiedliche pharmazeutisch genutzte Tragermaterialien mit dem Modellarzneistoff Griseofulvin covermahlen werden. Bei den Versuchen mit verschiedenen Tragermaterialien konnte keine Reduzierung der Kristallinitat von Griseofulvin oder einzelnen Tragermaterialien erzielt werden. Eine molekulardisperse Verteilung des Arzneistoffs in der Matrix war durch Luftstrahlmahlung nicht zu erreichen. Feste kristalline Suspensionen liesen sich hingegen erfolgreich herstellen und zeigten im Vergleich zur physikalischen Mischung ein beschleunigtes Freisetzungsverhalten. Der resultierende Freisetzungsgeschwindigkeitsquotient betrug 0,561. Zugrundeliegende Ursachen der beschleunigten Auflosungsgeschwindigkeit fester kristalliner Suspensionen aus Griseofulvin und Mannitol sollten genauer untersucht werden. Beim Vergleich verschiedener Beladungen setzten Formulierungen mit 10 % Wirkstoffanteil den Arzneistoff am schnellsten frei. Fur diese konnte gezeigt werden, dass die beschleunigte Freisetzung nicht auf Anderungen der Kristallstruktur zuruckzufuhren war. Eine Korrelation von Freisetzungsgeschwindigkeit und Partikelgrose ergab einen Korrelationskoeffizienten von R=0,90985. Die Erhohung der freien Oberflachenenergie sowie eine homogenere Verteilung von Griseofulvin-Partikeln im Tragermaterial beeinflussten ebenfalls die Auflosungsgeschwindigkeit der covermahlenen Formulierung. Die gewonnenen Ergebnisse wurden im Anschluss auf ihre Ubertragbarkeit auf die weiteren schwer wasserloslichen Arzneistoffe Carbamazepin, Phenytoin und Spironolacton getestet. Feste kristalline Suspensionen aus 10 % Wirkstoff und 90 % Mannitol fuhrten zu einer beschleunigten Freisetzung verglichen mit separat vermahlenen physikalischen Mischungen der Formulierungen. Die Freisetzungsgeschwindigkeitsquotienten lagen bei 0,335 (Phenytoin), 0,378 (Carbamazepin) und 0,473 (Spironolacton). Die kontinuierliche Herstellung in der Luftstrahlmuhle war dazu geeignet, prozesstechnisch das Auflosungsverhalten von schwer wasserloslichen Arzneistoffen zu verbessern, bei denen die Auflosungsgeschwindigkeit den limitierenden Schritt der Absorption darstellt. Der geringe zeitliche und prozesstechnische Aufwand, auch fur grosere Probenmengen, bietet Vorteile im Hinblick auf die industrielle Fertigung. Der Erhalt vollstandig kristalliner Wirk- und Hilfsstoffstrukturen beugt Umwandlungsprozessen vor, die die Stabilitat der Formulierung beeintrachtigen konnten. Der Einfluss der spateren Arzneiform (Granulat, Tablette o. A.) auf die Verbesserung der Auflosungsgeschwindigkeit covermahlener Formulierungen sollte genauer untersucht werden, da eine Nivellierung der in dieser Arbeit nachgewiesenen Effekte durch die Weiterverarbeitung (Granulierung, Tablettierung, o. A.) moglich ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit konnten zum besseren Verstandnis des Einflusses von Formulierungsbestandteilen auf die Auflosungsgeschwindigkeit fester kristalliner Suspensionen beitragen und sollten bei der Formulierungsentwicklung von Losungsgeschwindigkeits-limitierten BCS-Klasse II Arzneistoffen Beachtung finden.