[Transient transformation as a permanent oncogenic loop].

La notion d’« addiction oncogenique » A la suite de mutations ou de rearrangements chromosomiques, les proteines impliquees dans les processus de division cellulaire acquierent la capacite de transformer les cellules et d’induire un processus de cancerisation [1]. Dans la plupart des cas, cette activite anormale se traduit par une activation excessive des complexes cyclines/cdk qui induisent la progression vers la phase S. En reponse a la phosphorylation de la proteine Rb (retinoblastome), les facteurs de transcription E2F sont actives de maniere anormale, aboutissant a un declenchement inapproprie de la replication de l’ADN. Face a cette activite oncogenique, la cellule dispose de mecanismes de protection qui induisent la mort cellulaire via l’induction de la senescence, de l’autophagie ou de l’apoptose [2-4]. Ces mecanismes sont declenches soit par le stress replicatif consecutif a un fonctionnement anormal des fourches de replication, soit par les produits du locus INK4/Arf [5, 6]. Ces evenements aboutissent a l’activation des suppresseurs de tumeurs Rb et p53 et a l’induction de p21waf1 ou de la voie Puma-Bax. Dans des conditions normales, le declenchement d’une activite oncogenique est donc un evenement controle qui aboutit a la mort cellulaire [7]. La progression du processus de transformation implique donc l’inactivation de ces mecanismes de protection. On pense generalement que l’echappement tumoral repose sur une pression oncogenique constante permettant l’acquisition de modifications genetiques additionnelles et l’acquisition d’avantages selectifs. Cette influence continuelle a abouti a la notion d’« addiction oncogenique » selon laquelle la viabilite d’une cellule tumorale depend de l’activation continuelle d’une voie oncogenique alors que celle-ci n’est pas forcement necessaire a la viabilite d’une cellule normale. La caracterisation pour chaque tumeur de ce mecanisme d’addiction permettrait au niveau clinique de cibler la voie essentielle a la survie des cellules tumorales. Si elle se revele applicable, cette notion sera un enjeu majeur pour rationaliser l’utilisation des therapies ciblees. La comprehension des mecanismes de transformation cellulaire vient d’etre approfondie de maniere importante par le laboratoire de Kevin Struhl [8]. Ces travaux ont caracterise le processus de transformation induit par l’oncogene Src. Cette kinase sous membranaire est connue pour etre suractivee dans de nombreux cancers et sa capacite a transformer les cellules repose en partie sur l’activation directe des facteurs de transcription STAT3 [9, 10]. Ces proteines, une fois activees, migrent dans le noyau pour induire une expression anormale des genes impliques dans le cycle cellulaire, la survie et le processus metastatique [11]. La caracterisation initiale de ce processus a montre que la transformation cellulaire induite par v-Src repose sur une suractivation des genes Myc et Cycline D par STAT3, aboutissant a une progression anormale de la phase G1. Dans ce modele, il etait suppose que cette voie oncogenique etait induite de maniere constante et que la phosphorylation de STAT3 par Src etait un phenomene direct et initiateur.