Protective vaccination against blood stages of Plasmodium chabaudi malaria: Role of spleen and liver

Resistenz gegen Plasmodium chabaudi Blutstadien-Malaria wird von Genen des H-2 Komplexes und des nicht-H-2 'backgrounds' kontrolliert. Mause des Stammes Balb/c besitzen den resistenten H-2d Haplotyp, sind jedoch hoch suszeptibel aufgrund des suszeptiblen nicht-H-2 Balb-'backgrounds'. Vakzinierung weiblicher Balb/c-Mause mit Plasmamembranen von infizierten Erythrozyten fuhrt zu einer Konversion des Phanotyps, und die Mause erlangen die Fahigkeit, die Infektion selbst auszuheilen. Die Vakzinierung hat keinen Einflus auf die maximale Parasitamie, und nicht-vakzinierte Mause sterben zumeist in der 'crisis' Phase, wenn die Parasitamie wieder fallt. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, protektive Antworten in Milz und Leber zu identifizieren, die durch Vakzinierung aktiviert werden. Die Vakzinierung allein hat keinen Einflus auf die Grose der Milz. Im Verlauf der Infektion kann jedoch ein offensichtlicher Effekt der Vakzinierung auf die Grose der Milz beobachtet werden. Wahrend Kontrollmause eine Verdopplung des Milzgewichts bis zum Parasitamiemaximun zeigen, gibt es eine Vervierfachung nach Vakzinierung. Auserdem ist die Anzahl der Gr1+ Granulocyten in vakzinierten Mausen schon vor der Infektion doppelt so hoch, und diese erhohte Anzahl bleibt wahrend der gesamten Infektion erhalten. Bemerkenswerterweise fuhrt die Zunahme von Gewicht und Anzahl der Phagozyten, die wahrend der Infektion zu beobachten sind, nicht zu einer vermehrten phagozytischen Aktivitat der Milz. Vielmehr ist zum Zeitpunkt der maximalen Parasitamie und wahrend der gesamten 'crisis' Phase die Kapazitat der Milz, fluoreszierende 3 µm grose Polystyrolpartikel zuruckzuhalten, stark eingeschrankt. Dieses 'Verschliesen' der Milz wird durch die Vakzinierung nicht beeinflust. Die Leber zeigt ? ahnlich wie die Milz ? einen partiellen Verschlus etwa zum Zeitpunkt der maximalen Parasitamie. In vakzinierten Mausen kommt es jedoch zu einem schnellen 'Wiederoffnen' der Leber, was zu einer sehr viel hoheren Ruckhaltekapazitat der Leber verglichen mit nicht-vakzinierten Mausen am Tag 11 nach Infektion fuhrt. cDNA Chips mit 1076 verschiedenen Genen wurden mit cDNAs aus vakzinierten und nicht-vakzinierten Mausen vom Tag 11 nach Infektion hybridisiert. Uberraschenderweise konnten nur einige wenige differentiell exprimierte Gene in Milz und Leber identifiziert werden. Auserdem scheint ein Teil der Unterschiede in der Milz auf Unterschieden in der zellularen Zusammensetzung der Milz zu beruhen. So korreliert zum Beispiel die funffache Uberexpression der N-Elastase direkt mit dem hoheren Anteil von Granulozyen in der Milz, denn das N-Elastase Gen wird spezifisch in Neutrophilen Granulozyten transkribiert. Insgesamt konnte nur ein kleiner Einflus der Vakzinierung auf die transkriptionelle Antwort in Milz und Leber nachgewiesen werden. Eine sehr wichtige Rolle der Leber fur die Entwicklung protektiver Immunitat gegen P. chabaudi konnte in Adoptivtransfer-Experimenten demonstriert werden. Gesamt-Milzzellen und mononukleare Zellen aus der Leber vakzinierter und nicht-vakzinierter Mause wurden in naive Mause injiziert und diese dann infiziert. Obwohl 100fach niedrigere Mengen an Leber- als an Milzzellen in diesen Experimenten benutzt wurden, waren die Leberzellen effizienter in der Lage, die Uberlebensdauer und ? rate zu erhohen. Auserdem war der Transfer von Zellen, die aus vakzinierten Mausen stammen wirkungsvoller als der Transfer von Zellen aus immunen Mausen. Die Bedeutung der Leber fur die Entwicklung von Immunitat gegen Blutstadien-Malaria wird weithin unterschatzt. Die Ergebnisse dieser Studie stellen heraus, das sowohl das phagozytische System als auch die lymphoiden Zellen in der Leber sehr wichtige Effektoren gegen Malaria-Blutstadien sein konnen. Protektive Vakzinierung gegen Malaria fuhrte bevorzugt zur Aktivierung von Immunmechanismen in der Leber im Vergleich zur Milz. Dies bedeutet, das solch unkonventionelle immunologische Mechanismen auch beim Design von Impfstoffen fur den Gebrauch beim Menschen gegen Plasmodium falciparum berucksichtigt werden sollten.