Terapia ipocolesterolemizzante : obiettivi e soglie Treatment of lipid disorders : targets and thresholds

© 2009 Elsevier Srl * Corrispondenza: Giovanni Gulli, SC Medicina Interna, AO Bianchi-Melacrino-Morelli, via Vallone Petrara, 89124 Reggio Calabria, e-mail: giovanni.gulli@virgilio.it Nel 1982 JAMA pubblicava i risultati di uno studio disegnato per valutare gli effetti combinati di fumo di sigaretta, pressione arteriosa e colesterolemia sulla mortalità per malattia coronarica. Lo studio, da allora conosciuto con l’acronimo MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), aveva interessato 12.866 uomini a rischio, di età compresa fra 35 e 57 anni, seguiti in media per 6 anni. I dati documentavano la relazione fra ipercolesterolemia totale e mortalità per malattia coronarica, con un incremento significativo di mortalità già per livelli di colesterolemia pari a 180 mg/dL [1]. Lo studio confermava la correlazione positiva fra mortalità coronarica e colesterolemia totale documentata nella popolazione di Framingham [2]. Da allora, il rapporto fra colesterolo LDL, come indicato dagli studi di Brown e Goldstein [3], e rischio di eventi cardiovascolari è stato universalmente riconosciuto come causale. Da questa premessa, numerosi trial clinici, dal 4S [4] (Scandinavian Simvastatin Survival Study, studio di prevenzione secondaria) e dal WOSCOP [5] (West of Scotland Coronary Prevention Study, studio di prevenzione primaria) in poi, hanno dimostrato che la diminuzione delle concentrazioni di colesterolo LDL riduce il rischio di futuri eventi cardiovascolari, e che l’entità dell’attenuazione del rischio è funzione diretta del grado di riduzione del colesterolo LDL. La riduzione del rischio si è manifestata sia nei maschi sia nelle femmine, in presenza e in assenza di diabete e ipertensione. Una recente metanalisi [6] di 14 studi randomizzati controllati (RCT) sull’efficacia del trattamento con statine ha fornito l’evidenza che tale riduzione del rischio di morte per cardiopatia coronarica è valutabile in –24% per ogni riduzione di 39 mg/dL di colesterolo LDL, indipendentemente dalla concentrazione iniziale e dai fattori di rischio associati. Da questi presupposti scientifici derivano due domande di carattere clinico: quali sono le concentrazioni di colesterolo LDL da raggiungere? È sicuro perseguire (e mantenere) tali concentrazioni? Le linee guida basate sull’evidenza pubblicate nel 2001 e, in forma conclusiva, nel 2002 dall’Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) [7] ponevano come obiettivo (target) per pazienti a rischio elevato (individui con malattia coronarica o con equivalente di malattia coronarica) una concentrazione di colesterolo LDL < 100 mg/dL. La pubblicazione di cinque RCT di terapia con statine ed end point clinici (HPS [8]: Heart Protection Study; PROSPER [9]: PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; ALLHAT-LLT [10]: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Trial; ASCOT-LLA [11]: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm; PROVE IT-TIMI 22 [12]: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) ha richiesto una celere revisione [13] delle linee guida NCEP-ATP III. L’ATP III, accanto alle categorie di rischio alto, rischio moderato e rischio basso, aveva introdotto la categoria di rischio molto alto per pazienti con due o più fattori di rischio e con uno score di Framingham (rischio a 10 anni di infarto acuto del miocardio o morte coronarica) > 20%. Per questi pazienti il target fissato per la terapia ipocolesterolemizzante era < 100 mg/dL. Le conclusioni degli studi HPS [8] e PROVE IT-TIMI 22 [12] hanno richiesto di abbassare questo target a < 70 mg/dL, poiché la concentrazione di 100 mg/dL non si era dimostrata la soglia (threshold) al di sotto della quale la riduzione del colesterolo LDL si traduce in un vantaggio clinico. Questa opzione terapeutica, sulla base dell’evidenza dei trial clinici disponibili, si estende, infatti, anche a individui a rischio molto alto con un colesterolo LDL pretrattamento < 100 mg/dL. Verosimilmente, la threshold va posta intorno a 40-50 mg/ dL, concentrazione neonatale del colesterolo LDL. In relazione al gradiente 10:1 fra plasma e interstizio, al di sotto di questa concentrazione il fabbisogno intracellulare di colesterolo LDL non potrebbe essere soddisfatto [3]. Data la prima risposta, confermata in seguito da altri RCT (TNT [14]: Treating to New Targets; IDEAL [15]: InEDITORIALE