Farmacogenética del clopidogrel en pacientes sometidos a neurointervención percutánea

Algunas afecciones neurovasculares, como el aneurisma cerebral y la estenosis carotidea, son tratadas con procedimientos neurointervencionistas mediante la implantacion de stents o coils en las arterias carotidas, vertebrales o craneales. Para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembolicas es necesario el uso de doble antiagregacion con clopidogrel y acido acetilsalicilico. El clopidogrel es un profarmaco que ejerce su accion antiagregante una vez metabolizado a traves de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Aproximadamente el 85% del profarmaco es metabolizado por la carboxilesterasa 1 (CES1) a su forma inactiva. El 15% restante es metabolizado a traves de CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C8, CYP2C9 y paraoxonasa-1 (PON1) a su forma activa. Una vez metabolizado, el compuesto activo tiol actua sobre el receptor P2Y12, inhibiendo la activacion y agregacion plaquetaria. A su vez, la cantidad de clopidogrel y metabolito activo esta limitada por el transportador glicoproteina-P. La doble terapia antiagregante disminuye la aparicion de acontecimientos adversos vasculares en un 75-80%. Sin embargo, hay un subgrupo de pacientes no respondedores a clopidogrel que se estima del 66% en pacientes neurointervenidos. Los polimorfismos en los genes implicados en la absorcion, metabolismo y mecanismo de accion de clopidogrel podrian contribuir a explicar esa variabilidad en la respuesta. En estudios en pacientes coronarios el gen CYP2C19 ha demostrado tener un papel relevante. Sin embargo, hasta la fecha, no hay estudios que evaluen el papel de estos polimorfismos en pacientes neurointervenidos. Este es un estudio observacional retrospectivo que evalua la respuesta antiplaquetaria y la incidencia de eventos hemorragicos y/o isquemicos en pacientes tratados con clopidogrel tras una neurointervencion percutanea, y su relacion con 35 polimorfismos en los genes CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CES1, PON1, ABCB1 y P2RY12. Este estudio confirma que CYP2C19 es la enzima mas importante involucrada en la respuesta a clopidogrel en pacientes neurologicos. El alelo CYP2C19*2 se asocio con una hiporespuesta al clopidogrel, mientras que el alelo CYP2C19*17 fue un factor protector para el desarrollo de eventos isquemicos (odds ratio=0,149; p=0,002), pero un factor de riesgo para el sangrado (odds ratio=3,60; p=0,038). Los pacientes portadores de alelos mutados de ABCB1 mostraron un menor valor de agregometria, demostrando que la absorcion de clopidogrel esta claramente influenciada por la glicoproteina-P. De hecho, el porcentaje de respondedores fue significativamente mayor en pacientes con el haplotipo mutado en comparacion con los wild-type (80,8% vs. 43,3%; p=0,009). Los pacientes con genotipo CES1 G143E C/T mostraron un valor de agregometria considerablemente menor (59,0 ± 21,2 PRU vs. 165,2 ± 86,0 PRU en pacientes wild-type), lo que sugiere una mayor formacion de metabolito activo, aunque esta diferencia no alcanzo la significacion estadistica (p=0,084) porque solo habia dos pacientes portadores de la mutacion. No se encontro relacion entre los polimorfismos en otras enzimas CYP, PON1 o P2RY12 y la respuesta al clopidogrel. Por otro lado, la edad y el tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones fueron predictores de peor respuesta a clopidogrel. Ademas, la intervencion con un derivador de flujo fue un factor predictor de una mejor respuesta, en comparacion con las intervenciones con stent o coils. Las guias terapeuticas recomiendan que los metabolizadores intermedios y lentos del CYP2C19 con sindromes coronarios agudos sometidos a intervencion coronaria percutanea reciban un tratamiento antiplaquetario alternativo; sin embargo, el tratamiento guiado por el genotipo no es una recomendacion estandar para las afecciones neurovasculares. Este es el primer estudio que realiza un analisis conjunto de CYP2C19 y otros genes implicados en el tratamiento con clopidogrel en esta cohorte de pacientes. Nuestros hallazgos apoyan un genotipado rutinario de pacientes tratados con clopidogrel. Ademas, aconsejamos considerar una terapia antiplaquetaria alternativa en los metabolizadores intermedios y lentos de CYP2C19, por una mala respuesta a clopidogrel, y en los ultrarrapidos, por el riesgo de sangrado. Asimismo, los polimorfismos de ABCB1 y CES1 podrian considerarse para un mejor enfoque farmacogenetico.