Estudio comparativo de regeneración hepática inducida por técnica ALPPS versus ligadura portal en un modelo experimental en rata

INTRODUCCION Uno de los grandes desafios a los que se enfrenta la cirugia oncologica es el tratamiento de las metastasis hepaticas bilobares del carcinoma colorectal. Tan solo un 20% de los pacientes son resecables en el momento del diagnostico, debido fundamentalmente a un volumen del remanente hepatico insuficiente para mantener la homeostasis del organismo. En los ultimos anos se han desarrollado nuevas tecnicas quirurgicas encaminadas a inducir un estimulo hipertrofico en el remanente hepatico (ligadura/embolizacion portal). Sin embargo, el elevado tiempo de espera para obtener un volumen de remanente suficiente conllevaba la progresion tumoral en muchos casos. La asociacion de ligadura portal selectiva y transeccion hepatica in situ (ALPPS) es una tecnica de reseccion hepatica en dos tiempos caracterizada por la induccion de un mayor estimulo hipertrofico en el remanente hepatico en un tiempo significativamente mas corto. Los mecanismos por los que se produce tal estimulo proliferativo son aun desconocidos, aunque se piensa que la transeccion hepatica juega un papel clave en el proceso. El objetivo de nuestro estudio es comparar el proceso regenerativo en el remanente hepatico que acontece en la tecnica ALPPS, comparado con la tecnica de ligadura portal selectiva en un modelo experimental en rata. MATERIAL Y METODOS Para la realizacion de nuestro estudio se utilizaron un total de 90 ratas SD distribuidas en 3 grupos de 30 animales a los que se le realizaron diferentes tecnicas quirurgicas: grupo control, grupo ALPPS y grupo PVL. El segundo tiempo quirurgico se realizo al 8o dia. Se tomaron muestras a 1h, 24h, 48h, 8 dias y 12 semanas. Se realizo un estudio histopatologico de las muestras y se analizo la expresion de los siguientes genes: IL1-? , TNF-? , TGF-? , TGF-? , IL-6, EGFR, HGF, STAT-3, NF? B, VEGF y HIF1? Asi mismo, se evaluaron parametros clinicos y de morbimortalidad. RESULTADOS La tecnica ALPPS provoca un mayor estimulo proliferativo de hepatocitos del remanente hepatico que la ligadura portal selectiva a las 48 horas. El patron de expresion molecular es diferente en ambas tecnicas, presentando la tecnica ALPPS una mayor expresion de mitogenos relacionados con la proliferacion de hepatocitos (IL-6, HGF Y TNF-? ) y citoquinas proinflamatorias ( IL-1? , TNF-? ) en comparacion con la ligadura portal. Sin embargo, la tecnica ALPPS induce una mayor morbimortalidad postoperatoria que la ligadura portal selectiva. CONCLUSIONES Nuestro modelo de ALPPS en rata es un modelo valido para el estudio del proceso regenerativo del higado. Dicha tecnica provoca un mayor estimulo proliferativo en el remanente hepatico aunque conlleva un aumento de la morbimortalidad postoperatoria. La respuesta regenerativa inducida por dicha tecnica esta mediada por una compleja interaccion de citoquinas donde las citoquinas proinflamatorias parecen jugar un rol importante. INTRODUCTION Only 20% of patients diagnosed with hepatic metastasis of colorectal carcinoma are resectable at the time of diagnosis, mainly due to a insufficient volumen of the liver remnant to maintain homeostasis. The association of portal vein ligation and liver transection (ALPPS) is a two-stage hepatectomy technique characterized by inducing a greater hypertrophic stimulus in the remnant liver in a significantly shorter period of time than conventional techniques (portal vein ligation / embolization), and might reduces the risk of tumor progression. The mechanisms by such proliferative stimuli occurs are still unknown, although it is thought that liver transection plays a key role in this process. The aim of our study is to compare the regenerative response in the liver remnant in ALPPS procedure, compared with portal vein ligation (PVL) in a rat model. MATERIAL AND METHODS A total of 90 SD rats were divided into 3 groups of 30 animals (control, ALPPS and PVL), with a second step (hepatectomy) at 8 days in ALPPS and PVL groups, evaluating morbidity and mortality. We performed morphometry of the liver remnant at 1h, 24h, 48h, 8 days and 12 weeks. Liver samples for immunohistopathology, analysis of mRNA expression ( for IL1-? , TNF-? , TGF-? , took TGF-? , IL-6, EGFR, HGF, STAT-3, NFkB, VEGF and HIF1? ) were taken, as well as blood samples for biochemistry and clotting tests. RESULTS ALPPS procedure causes a greater proliferative stimuli of the hepatocytes in the remnant at 48 hours tan portal vein ligation. The molecular expression pattern is different in both techniques, being the expression of mitogens related to hepatocyte proliferation (IL-6, TNF-? and HGF) and proinflammatory cytokines (IL-1? , TNF-? ) increased in ALPPS compared with PVL. However, ALPPS induces more postoperative morbidity and mortality that PVL. CONCLUSION Our ALPPS procedure model in rat is a valid model for the study of liver regeneration. This technique induces a greater proliferative stimuli in the liver remnant but leads to increased postoperative morbidity and mortality. The regenerative response induced by this technique is mediated by a complex interaction of cytokines, where proinflammatory cytokines seem to play a key role.