Instabilité chromosomique et cancer, enfin des CIN révélateurs

Afin de discriminer si la CIN est due a une defaillance de mecanismes premitotiques ou mitotiques, l’equipe britannique a realise une analyse d’images d’anaphases a haute resolution sur une serie de cellules de lignees de cancers colorectaux (CRC) avec CIN (CIN+) ou sans CIN (CIN-). Une quantification des aberrations chromosomiques observees a montre que la majorite de celles-ci consistaient en des chromosomes acentriques ou des ponts anaphasiques. De plus, aucun defaut notable de la fonction du point de controle de mitose ou de la cohesion des chromatides sœurs, ni aucune augmentation significative du nombre de fuseaux mitotiques multipolaires n’ont ete observes dans les lignees CIN+. Ainsi, la premiere conclusion surprenante de ce travail etait que les defauts chromosomiques specifiques a la CIN evoquaient un dereglement de type premitotique. Inserm, U823 ; Universite Joseph Fourier Grenoble 1 ; Institut Albert Bonniot, Rond-point de la Chantourne, BP 170, Grenoble, F38700, France. marc.billaud@ujf-grenoble.fr 1 Les deux premiers auteurs ont contribue de maniere egale a la redaction de cette chronique La majorite des cancers chez l’homme se caracterisent par une instabilite chromosomique aussi appelee CIN (chromosomal instability) [1]. La CIN est un phenomene dynamique se traduisant par le gain ou la perte de chromosomes entiers ainsi que par des remaniements structuraux des chromosomes [1]. Ce processus contribue donc a l’aneuploidie des cellules malignes et a la constitution d’une heterogeneite intratumorale. En clinique, la CIN est associee a un mauvais pronostic des tumeurs bronchiques, mammaires et colorectales [1]. La question etudiee par Charles Swanton et son equipe (Cancer Research UK, Londres, Royaume-Uni), et qui fait l’objet de cette chronique, avait pour but de distinguer si la CIN resulte de defauts lors de la replication de l’ADN ou d’erreurs au cours de la mitose. Il est en effet bien etabli qu’une perturbation du point de controle du fuseau mitotique dont la fonction est de prevenir en anaphase une segregation aberrante des chromosomes favorise le developpement d’une aneuploidie [2]. Ainsi, des mutations des genes BUB1 (budding uninhibited by benzimidazoles 1), BUBR1, MAD1 (mitotic arrest deficient 1-like protein) et MAD2, qui codent pour des proteines du complexe de surveillance de la transition metaphase/anaphase, ont ete identifiees dans les cancers [2]. Cependant, la question d’un role preponderant, ou non, de ce gain ou de cette perte d’un chromosome entier dans l’etablissement de la CIN et dans le processus tumoral reste un sujet de controverse. Ainsi, la presence d’un chromosome 21 surnumeraire dans le syndrome de Down n’est pas associee a une instabilite chromosomique ni a une incidence plus elevee de tumeurs frequentes dans la population generale. Qu’en est-il alors des perturbations de la replication de l’ADN ? Les anomalies structurales des chromosomes incluant deletions, amplifications et translocations sont des evenements cytogenetiques dont la causalite dans le developpement neoplasique est bien demontree. Des cassures de l’ADN lors de sa replication sont a l’origine de ces medecine/sciences 2013 ; 29 : 807-10