Conséquences de l'infection à cytomégalovirus sur le placenta humain

Le Cytomegalovirus humain (HCMV) est un membre de la famille des Herpesviridae. L'infection congenitale a HCMV, avec une incidence de 0. 2-2% des naissances vivantes est la premiere cause d'atteintes neurosensorielles acquises. La transmission materno-fœtale du virus est transplacentaire, hematogene. Le placenta est toujours infecte avant le fœtus et est le siege d'une veritable pathologie qui associe des phenomenes de villite, de fibrose et de necrose. Elle est peu decrite, notamment en ce qui concerne le mecanisme physiopathologique qui la sous-tend. Notre travail a eu pour objectif de caracteriser l'environnement placentaire au cours de l'infection a HCMV. Dans un premier temps, nous avons mis en place un modele d'histoculture de tissus placentaires. En effet, l'etude de l'infection placentaire sur des modeles animaux est rendu difficile compte tenu de la specificite d'espece du HCMV et des particularites anatomiques du placenta humain. Par ailleurs, les modeles in vitro repose essentiellement sur des lignees cellulaires ou des cultures de cytotrophoblastes primaires. Notre modele, nous a permis d'infecter ex vivo des explants placentaires par une souche clinique de HCMV, le VHL/E et d'etudier ce systeme complexe sur une duree de 21 jours sans alteration anatomique ou fonctionnelle du placenta (Lopez H, Benard M, Davrinche C, Casper C et al. Novel model of placental tissue explants infected by cytomegalovirus reveals different permissiveness in early and term placentae and inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase activity. Placenta. 2011 Jul;32(7):522-30. ) Nous avons ensuite utilise notre modele afin d'etudier la pathologie placentaire induite par l'infection a HCMV et en premier lieu la villite. Cette villite est un infiltrat lymphomonocytaire classiquement decrit comme associe a l'infection placentaire a HCMV et susceptible d'etre implique dans la transmission materno-fœtale. Les mecanismes conduisant a cette villite sont inconnus. A partir de placentas infectes in vivo, ex vivo et de cultures d'HUVECs (cellules endotheliales de veines ombilicales humaines), nous avons montre que le HCMV activait la voie des leucotrienes (LT) et plus precisement la 5-lipoxygenase (5-LO) surtout au niveau des cellules endotheliales chorioniques. La 5-LO est la principale enzyme responsable de la synthese de LTB4, une puissante chemokine, a l'origine d'une inflammation. Notre etude a montre que la voie des leucotrienes est possiblement impliquee dans les mecanismes a l'origine de la villite (article soumis) Dans un troisieme temps, compte tenu de la place des cellules endotheliales a la fois dans le cycle replicatif du HCMV et dans la constitution de la villite, nous avons etudie l'impact de l'infection a HCMV sur la microvascularisation placentaire. Lors de l'infection a HCMV, nous avons observe une diminution significative de l'expression de CD34, un marqueur de surface present sur les cellules endotheliales. Cette diminution de la microvascularisation a pu etre rattachee a un defaut de migration des cellules endotheliales. Cette anomalie de migration est en rapport avec un stress oxydatif significativement augmente et une secretion tres importante d'interleukine-6 (IL-6). Notre etude a permis de mettre en avant le role des cellules endotheliales dans la pathologie placentaire provoquee par le HCMV. (manuscrit) Au total, en mettant en place une methode d'histoculture d'explants placentaires, nous avons etudie le placenta infecte par le HCMV. Nous avons montre que le HCMV est responsable d'une pathologie placentaire avec un remodelage tissulaire, principalement une villite, associee a une activation de la voie des leucotrienes (5-LO/LTB4). Nous avons aussi montre la diminution de la microvascularisation placentaire lors de l'infection, associee a un stress oxydatif et une secretion importante d'IL-6.