Influence de l'érythropoïétine recombinante humaine sur les fonctions cardiovasculaire et rénale chez le rat présentant une dysfonction endothéliale : effets des interactions avec l'exercice chronique

L'administration chronique de rHuEPO peut engendrer de graves effets secondaires. Une augmentation de l’hematocrite provoquee par la rHuEPO, en augmentant l'erythrocytose, la viscosite sanguine et les forces de cisaillement a la surface vasculaire, peut etre responsable d'hypertension arterielle (HTA) et de thromboses arterielles. La presence d'une fonction endotheliale normale et de monoxyde d'azote (NO) peut contrer les effets deleteres thrombogene et hypertenseur de l'EPO. Sur ces bases, nous avons etudie les effets cardiovasculaires d'une administration chronique de rHuEPO dans differentes situations : dans le cadre du dopage, chezdes rats "sportifs" presentant une dysfonction endotheliale NO-dependante induite par l'administration chronique de L-NAME et dans le cadre d'un traitement chez des rats uremiques developpant une dysfonction endotheliale NO-dependante resultante d'une nephrectomie de 5/6de la masse renale. Chez nos rats entraines, dopes et traites au L-NAME, nous avons observe une alteration de la performance physique avec une mortalite importante (51%). Une HTA severes'est developpee chez ces rats, avec des valeurs de pression arterielle (> 220 mmHg) bien pluselevees que celles des rats recevant le L-NAME seul, associee a une alteration de la vasorelaxation NO-dependante aortique (< 60%). Les rats insuffisants renaux (IRC) ont eux aussi montre une augmentation de la pression arterielle et une dysfonction endotheliale en reponse al'acetylcholine au niveau de l'aorte et en reponse a une elevation du flux au niveau de l'artere mesenterique perfusee. Ces differents parametres ont ete ameliores par l'exercice. Les coupes de rein colorees au rouge Sirius ont montre une fibrose accentuee chez les rats CKD. La fibrose, la creatinemie et l'albuminurie ont ete diminuees par l'exercice seul mais ont ete aggravees chez les rats du groupe CKD+EPO+Ex. L'activite NADPH oxydase et l'expression des Nox4, p67phox etMAPK erk1/2 ont ete augmentees chez les les rats CKD. L'exercice ou la rHuEPO ont prevenuces augmentations. Cependant, l'activite de la NAD(P)H oxydase et l’expression des MAPKerk1/2 sont restees elevees dans le rein des rats CKD+EPO+Ex. Nos donnees suggerent que l'exercice seul a un effet protecteur contre les dysfonctions vasculaire et renale et la fibrose renale. Ces effets protecteurs sont associes a une inhibition de l'activite de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPK erk1/2. Par contre, l'exercice combine avec le traitement rHuEPO, a des effets deleteres sur la structure et la fonction renale des rats CKD. Ces effets nocifs semblent lies a la stimulation de la NADPH oxydase et des voies de signalisation MAPKerk1/2. Malgre les effets protecteurs cardiovasculaire et renal de l'entrainement physique, ces resultats mettent en evidence que la fonction renale peut etre potentiellement endommagee ainsique la structure du rein en combinant l'exercice avec le traitement rHuEPO dans l'insuffisance renale. En conclusion, nous pouvons dire que la rHuEPO affecte gravement la fonction cardiovasculaire du rat entraine presentant une dysfonction endotheliale. Ce risque etant fatal,beaucoup de sportifs, voulant augmenter leur performance, mettent leur vie en danger. Par ailleurs, ayant remarque les effets deleteres au niveau renal, en associant exercice et traitement rHuEPO dans des conditions experimentales sur un modele d'insuffisance renale, nous suggerons une investigation clinique afin de verifier la transposition de nos resultats aux patients insuffisants renaux.