Utilisation de lymphocytes T en thérapie cellulaire pour le traitement de la néphropathie au polyomavirus BK chez les greffés rénaux

More than 75% of the population has been exposed to BK polyomavirus and carries latent virus in the uroepithelium without any complications. However, it can reactivates in kidney transplant recipients (KTR) and lead to a nephropathy affecting graft survival. Recipient anti-viral immunity is the cornerstone of BK-virus associated nephropathy prevention and treatment and thus, reduction of immunosuppression is the only well-accepted treatment. Adoptive immunotherapy is a promising solution to this problem, allowing a specific T cell mediated response against this virus without the alloreactive risk. It was demonstrated efficacious for other viral infections in immunocompromised hosts but it has not been used in this specific context. Our objective was to adapt and validate a clinical-compliant protocol to obtain BK-specific T cell lines from viremic KTR and to compare their expansion, differentiation and specificity to ones obtained from healthy donors. Although comparable specificity and differentiation status, cell expansions form KTR were not systematically sufficient for a therapeutic dose. The addition of a stimulation with dendritic cells improved cell expansion in addition to favors a central memory phenotype and refined BKspecificity. Despite polyclonality, T cell lines didn’t demonstrated alloreactivity in a chromium release assay and in vivo. Furthermore, T cell lines could persist and proliferates in vivo. This protocol is ready for a phase I/II clinical trial. This opens the possibility to solve the current conundrum and treat PVAN without increasing rejection risk. Keywords: BK polyomavirus, kidney transplant, cellular therapy, immunotherapy, polyomavirus-associated nephropathy ! III RÉSUMÉ DE VULGARISATION La greffe rénale permet d’améliorer la survie des patients souffrant d’insuffisance rénale terminale. Dans les dernières décennies, la survie du greffon s’est beaucoup améliorée, notamment grâce à des immunosuppresseurs (anti-rejets) plus puissants. Cependant, l’affaiblissement du système immunitaire entraine une augmentation du risque de certaines infections, notamment le polyomavirus BK. Une grande proportion de la population a contracté ce virus durant l’enfance et il demeure latent (inactif) dans les reins et les uretères (conduits entre les reins et la vessie), sans entrainer de complications. Par contre, chez les greffés rénaux, l’affaiblissement du système immunitaire fait en sorte que le virus peut se réactiver et entrainer des dommages pouvant évoluer jusqu’à la perte du greffon. Pour l’instant, le seul traitement démontré efficace consiste à diminuer les immunosuppresseurs, mais cela augmente le risque de rejet. Une solution consisterait à prélever les lymphocytes (globules blancs), de les éduquer à combattre le virus en laboratoire et ensuite de les ré-injecter au patient. Il s’agit donc de redonner au patient son propre système immunitaire, mais apte à contrôler le virus. Nous avons donc développé un protocole nous permettant de produire des lignées de lymphocytes T éduqués contre le polyomavirus BK (spécifiques), de bonne qualité et en quantité suffisante pour traiter un patient, à partir du sang de patient greffé ayant un virus actif. De plus, elles sont sécuritaires, donc n’entraineraient pas de rejet de greffon. Nous sommes maintenant prêts à en faire une étude clinique pour le tester chez des patients.