Etude des éléments régulateurs de l'expression des gènes chez l'humain

L'expression des genes est etroitement regulee par differentes regions regulatrices afin d'assurer une grande variete de types cellulaires et de fonctions. Identifier ces regions regulatrices actives, leurs caracteristiques et comprendre comment elles interagissent entre elles dans chaque type cellulaire est un enjeu majeur. Cette connaissance permettrait notamment de mieux comprendre l'impact des variants genomiques tres souvent localises dans les regions non-codantes. Par ailleurs, le developpement de cancers et autres maladies est lie a des deregulations des controles de l'expression des genes. Pour pouvoir envisager des traitements cibles et tendre vers une medecine de precision, il est important de comprendre comment toute cette machinerie est orchestree.Plusieurs approches ont ete developpees pour repondre a cette question, la plupart basees sur des donnees experimentales de modification d'histones, methylation et facteurs de transcription (TFs). Cependant, ces donnees sont limitees a des echantillons specifiques et ne peuvent pas etre generees pour tous les regulateurs et tous les patients. Mes travaux de these ont porte, dans une premiere partie, sur la modelisation de l'expression des genes uniquement a partir de l'information contenue dans la sequence ADN. Nous avons utilise un modele lineaire avec selection de variables, equivalent en terme de performances a des methodes non parametriques et simple a interpreter. Ce modele m'a permis de comparer plusieurs types de variables basees sur la sequence ADN, comme les motifs de fixation des TFs et la composition nucleotidique. Ces variables sont determinees pour differentes regions du gene afin d'evaluer leur pouvoir regulateur et leur contribution. Les introns seuls, dont la composition nucleotidique reflete celle de l'environnement du gene, expliquent une part importante de la variation de l'expression des genes. De plus, nous avons demontre que les domaines topologiques (TADs), dans lesquels les interactions sont favorisees, partagent une composition genomique similaire. Notre modele de prediction nous permet vraisemblablement de capturer, pour chaque individu, la composition des TADs actifs.Dans un second temps de mon travail, je me suis interessee aux regulations pouvant survenir dans les introns. Le consortium international FANTOM a fourni un des atlas de sites de depart de la transcription (TSSs) les plus importants a ce jour et nous avons note que la majorite d'entre eux sont detectes dans les regions non-codantes, notamment les introns. Nous avons donc entrepris un travail visant a explorer ces TSS introniques. Pour determiner si ces TSSs sont fonctionnels, je me suis interessee a la recherche de potentiels motifs regulateurs autour de ces signaux de transcription. Une fraction de ces signaux sont localises 2 bases en aval d'une repetition de Thymidines (T). Des evidences biochimiques et genetiques suggerent qu'au moins une partie de ces signaux correspondent a de longs ARNs non-codants sens-introniques exprimes de maniere tissu-specifique. Il semblerait egalement que la longueur des repetitions de Ts ait une influence sur la presence d'un signal de transcription au niveau de ces loci et, indirectement, sur l'expression du gene hote. Ces observations offrent une possible base moleculaire a l'effet de ces courtes repetitions en tandem de T.