Implication des cellules microgliales dans le développement des réseaux synaptiques du néocortex somatosensoriel

La microglie designe l'ensemble des macrophages residents du systeme nerveux central (SNC). Longtemps considerees comme etant actives uniquement en conditions pathologiques, les cellules microgliales sont pourtant essentielles a l'activite physiologique du SNC. En particulier, pendant la formation du SNC, elles regulent apoptose et survie neuronales, et interagissent directement avec les synapses en les eliminant, en promouvant leur formation ou en regulant leur activite. Toutefois, les mecanismes microgliaux impliques dans la mise en place et la maturation fonctionnelle des circuits corticaux pendant le developpement ne sont pas integralement elucides. Afin de mieux comprendre le role de la microglie dans le developpement cortical, nous avons utilise le systeme des champs de tonneaux du cortex somatosensoriel de la souris, et combine des manipulations in vivo avec des approches electrophysiologiques, optogenetique, pharmacologique et histologique sur tranches de cerveaux de souris genetiquement modifiees. Dans une premiere etude, nous nous sommes interesses aux consequences de l'arrivee de la microglie a proximite des zones de terminaison des fibres thalamiques (les centres des tonneaux) dans le cortex somatosensoriel au cours de la premiere semaine postnatale sur les proprietes fonctionnelles des synapses thalamocorticales et de l'inhibition disynaptique associee (inhibition anterograde ou feedforward). Nos resultats montrent qu'une depletion de la microglie pendant la premiere semaine postnatale entraine un retard de maturation fonctionnelle de la connexion thalamocorticale excitatrice monosynaptique et de l'inhibition feedforward disynaptique au niveau des cellules principales excitatrices de la couche 4 (CP) entre les 10eme et 12eme jours postnataux (P10-12). Nous avons ensuite teste si le facteur neurotrophique BDNF (brain-derived neurotrophic factor) pouvait etre la molecule microgliale impliquee dans la maturation de ces synapses corticales en utilisant une approche transgenique (lignee CX3CR1+/CreERT2;BDNFlox/lox). Nos enregistrements indiquent que l'absence de BDNF microglial entraine aussi un deficit de maturation fonctionnelle des connexions excitatrices monosynaptiques et inhibitrices disynaptiques thalamocorticales entre P10-12. Nous avons donc identifie un facteur microglial cle dans la maturation des synapses corticales, et nos enregistrements chez le jeune adulte suggerent que la suppression de BDNF microglial pendant la premiere semaine postnatale altere la synapse thalamocorticale excitatrice sur le long terme. Dans une deuxieme etude, nous avons examine les consequences de perturbations de la microglie au cours du developpement embryonnaire sur la mise en place des reseaux corticaux. L'induction d'une activation immunitaire maternelle (MIA) par injection de lipopolysaccharide (LPS) bacterien ou la depletion de la microglie aux stades embryonnaires modifie la repartition laminaire des interneurones inhibiteurs exprimant la parvalbumine (PV+) _cellules responsables de l'inhibition feedforward_ dans le cortex jusqu'a P20. Nos donnees fonctionnelles ont revele que ces protocoles de MIA et de depletion induisent une augmentation de l'inhibition perisomatique des CP a P20, ainsi qu'une exuberance horizontale de l'inhibition soutenue par les interneurones PV+. Cette inhibition exacerbee ne perdure pas et nos enregistrements chez l'adulte indiquent au contraire un affaiblissement des synapses inhibitrices entre les interneurones PV+ et les CP. Nous postulons donc que les cellules microgliales sont le chainon manquant entre des stimulations immunitaires, telles qu'elles peuvent se produire durant une inflammation pendant la grossesse, et l'augmentation du risque de developper des pathologies neurodeveloppementales. Ainsi, nos resultats mettent en exergue le role crucial de la microglie dans le developpement des reseaux neuronaux corticaux pendant la periode perinatale.