Liaisons «accrocheuses» et mécanique moléculaire

> Dans un recent article [1], Cheng Zhu et al. decrivent pour la premiere fois la propriete des molecules de P-selectine de former avec leur ligand des «liaisons accrocheuses» (catch bonds), c’est-adire des liaisons dont la duree de vie augmente lorsqu’elles sont soumises a des contraintes mecaniques. Ce travail demontre la realite d’un concept imagine par un theoricien, Micah Dembo, quinze ans auparavant [2]. Il marque aussi une etape supplementaire dans un domaine de recherche qui s’est montre tres actif au cours de la derniere decennie : l’observation directe des liaisons moleculaires individuelles [3]. Enfin, cette decouverte constitue un progres dans notre comprehension de l’inflammation, un phenomene de grande importance en medecine et en biologie et dont l’etude est a la base du travail entrepris par Cheng Zhu. Au cours de la reaction inflammatoire, les cellules endotheliales «agressees» peuvent «accrocher» les leucocytes qui circulent a une vitesse elevee (quelques mm/s). Cela reduit alors considerablement la vitesse de ces cellules (d’un facteur cinquante a cent) qui presentent un deplacement saccade tres caracteristique au contact de l’endothelium : le «roulement» (rolling). Cette interaction est suffisamment etroite et lente pour permettre a d’autres recepteurs leucocytaires de reconnaitre leur ligand (par exemple une chimiokine) lorsque celui-ci est associe aux parois vasculaires. Il en resulte une activation des integrines leucocytaires, qui contribue a l’immobilisation de ces cellules, qui pourront ensuite migrer vers les tissus peripheriques. Les selectines Le phenomene de roulement a ete visualise bien avant que l’on ne caracterise la nature des molecules d’adhesion capables de s’attacher en une fraction de milliseconde, et de resister aux forces hydrodynamiques de plusieurs centaines de piconewtons entrainant les leucocytes dans le courant sanguin. L’enigme a ete resolue en 1991 grâce a des experiences realisees in vivo par U.H. Von Adrian et al. [4] et in vitro par M.B. Lawrence et T.A. Springer [5]: les cellules endotheliales activees expriment des molecules de Eet Pselectine qui interagissent avec un ligand leucocytaire tel que PSGL-1 (P selectin glycosylated ligand). Au cours du roulement, des liaisons se forment (a l’avant du leucocyte) et se rompent (a l’arriere) continuellement. Le processus de roulement est entierement determine par les proprietes moleculaires des selectines et de leurs ligands, puisqu’il a pu etre reproduit avec des leucocytes tues avec des fixateurs [6] et meme avec des particules entierement artificielles [7]. Mais il subsistait un probleme: ces molecules d’adhesion ne formaient pas de liaison persistant plus de quelques secondes, et pourtant, elles etaient capables de capter des cellules se deplacant a grande vitesse et soumises a des forces hydrodynamiques elevees. Il etait encore plus etonnant de constater que le roulement induit par les selectines etait d’autant plus «stable» que les forces hydrodynamiques etaient plus elevees. Comment expliquer ce comportement de molecules supposees produire des liaisons particulierement solides? Une observation ulterieure [8] conduisait en fait a la conclusion paradoxale que le roulement induit par les selectines etait d’autant plus «stable » que les forces hydrodynamiques etaient plus elevees. M.B. Lawrence et T.A. Springer avaient immediatement souligne l’importance des considerations cinetiques : les liaisons formees par les selectines devaient se former et se rompre beaucoup plus rapidement que ne le font les associations de molecules d’adhesion «habituelles», en conditions statiques. La signification revolutionnaire de cette evolution conceptuelle a d’ailleurs aussitot ete soulignee par un immunologiste, Alan Williams, qui avait note que le concept d’affinite paraissait jusqu’ici suffisant pour expliquer les fonctions des anticorps ou des molecules d’adhesion, sans necessite de considerations cinetiques [9]. Il ne restait plus qu’a verifier cette hypothese.