Papel regulador de la proteína priónica celular en la enfermedad de Alzheimer y uso de gamma-péptidos como potenciales agentes terapéuticos

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma mas comun de demencia. Afecta, actualmente, a mas de 30 millones de personas en todo el mundo, causando un gran impacto socioeconomico que aumenta ano tras ano con unos 7,7 millones de nuevos casos por ano. La enfermedad de caracteriza por un deterioro cognitivo y cambios conductuales. A nivel patofisiologico se caracteriza por la acumulacion del peptido beta-amiloide (As), y la proteina tau. La proteina tau es una proteina que se une a tubulina, estabilizando los microtubulos y ayudando a su polimerizacion. En la enfermedad, la proteina se hiperfosforila, desestabilizando los microtubulos por un lado, y auto-agregandose para formar filamentos helicoidales pareados y finalmente los ovillos neurofibrilares. La proteina precursora amiloide (APP), en la enfermedad, es procesada por beta- y gamma-secretasas, resultando en la formacion del peptido beta-amiloide, en la via amiloidogenica. Este peptido agrega dando lugar a las placas amiloides. Se ha descrito que los oligomeros, un estadio de agregacion intermedio, son las formas mas toxicas, y que PrPC, que sea demostrado que se une con elevada afinidad a los oligomeros de As, podria ser un receptor y mediador de la toxicidad causada por estos. PrPC es conocida por su participacion en las enfermedades espongiformes transmisibles (EETs), en su forma patogenica llamada PrPSc, que se acumula en el cerebro formando agregados, aunque tambien se han encontrado agregados amiloides en estas enfermedades y una disminucion de los niveles de PrPC. Esta proteina participa en procesos como la neuritogenesis o la transmision sinaptica, y hay evidencias de que podria tener una funcion neuroprotectora en el cerebro. Esta tesis doctoral aborda la participacion de PrPC en la EA, des de diferentes puntos de vista, tanto en la acumulacion del peptido As, como en la fosforilacion de tau. Nuestros datos apuntan a una posible funcion neuroprotectora por parte de PrPC. Por un lado, hemos observado que PrPC podria regular la fosforilacion de tau modulando los niveles de expresion de esta, que se produce debido a los oligomeros de As, de forma especifica, y no por los agregados insolubles y fibrilares. Tambien hemos visto que, una sobreexpresion de PrPC correlaciona tanto con un aumento de la fosforilacion de tau como con un aumento del deposito de As, apuntando a una posible perdida de esta funcion neuroprotectora. Tambien hemos estudiado la relacion entre el peptido As y PrPC desde la perspectiva de las enfermedades espongiformes. Hay evidencias de PrPC regula los niveles de As en la EA, y debido a la presencia de agregados amiloides, y a una disminucion de los niveles de PrPC en las EETs, nos planteamos el papel del deposito de As en la infectividad del prion. Nuestros resultados apuntan a que estos depositos no afectan a la infectividad. Por ultimo, a nivel terapeutico, existen tratamientos paliativos para la EA enfocados en compensar el desequilibrio en diferentes neurotransmisores como la acetilcolina o el glutamato. Estos tratamientos no consiguen frenar el avance de la enfermedad. Aunque muchas alternativas de diferentes clases estan ahora en diferentes fases clinicas, algunas de ellas han presentado efectos secundarios como meningoencefalitis, y otras no han conseguido mejorar los sintomas en pacientes respecto a grupos control con placebo. Esta tesis aborda una posible alternativa a los tratamientos anti-amiloides actuales. A partir del screening de una libreria de gamma-peptidos derivados de prolina, hemos identificado un candidato con propiedades relacionadas con la neuritogenesis, y una disminucion de los niveles de As, por la modulacion de la beta-secretasa BACE1.