Estudio de factores que permitan la estratificación del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con esclerosis múltiple candidatos a recibir tratamiento con Natalizumab

El riesgo de desarrollar leucoencefalopatia multifocal progresiva (LMP), una infeccion oportunista causada por el virus John Cunningham (JC), restringe el uso del natalizumab (NTZ), un tratamiento altamente eficaz para la esclerosis multiple (EM). La presencia de anticuerpos anti-JC, la inmunosupresion previa y la duracion del tratamiento se han identificado como variables que contribuyen a estratificar el riesgo de LMP. Sin embargo, se ha prestado menos atencion al estado inmunologico del paciente. Este hecho es sorprendente, ya que la aparicion de la LMP se suele asociar con una respuesta inmune comprometida. En esta linea, se ha descrito que en pacientes con una EM con baja actividad inflamatoria, que se asocia con una ausencia de bandas oligoclonales IgM lipido-especificas (BOCM-LE) en liquido cefalorraquideo (LCR), presentan un mayor riesgo de desarrollar LMP de manera secundaria al tratamiento con NTZ. Este hecho podria explicarse debido a que el NTZ actua como un potente antiinflamatorio, pudiendo inducir una inmunosupresion excesiva en pacientes con un curso de EM mas benigno. Para evaluar esta asociacion, exploramos si las variables clinicas y demograficas asociadas con el curso de la EM pueden contribuir a identificar a los pacientes con un riesgo bajo de LMP antes del inicio del tratamiento con NTZ. En este estudio, se incluyeron 1240 pacientes con EM tratados con natalizumab durante 3,76 anos de media, procedentes de 36 hospitales europeos. 876 (70,8%) mostraron anticuerpos anti-JC positivos. Los criterios de inclusion fueron: estar mas de un ano en tratamiento con natalizumab y contar con datos de seguimiento prospectivo de los pacientes recopilados desde el inicio de la enfermedad. Se exploraron diferentes variables epidemiologicas, clinicas y de laboratorio. En un subgrupo de 277 pacientes, tambien estaba disponible el estudio BOCM-LE. Los factores asociados con el inicio de la LMP fueron analizados mediante las pruebas U de Mann-Whitney, curvas ROC, regresion logistica uni y multivariante y el analisis de nomogramas. El estudio univariante identifico los niveles de anticuerpos contra el virus JC, la tasa de brotes global desde el inicio de la enfermedad y el inicio de natalizumab y la edad al inicio de natalizumab, como los mejores predictores para el inicio de LMP en la cohorte global. La tasa de brotes y los niveles de anticuerpos anti-JC siguieron siendo significativos en el analisis multivariante y constituyeron el modelo minimo para la prediccion del riesgo de LMP (area bajo la curva = 0,85). En el nomograma, el rango vario de 1/3300 en pacientes con niveles de anti-JC por debajo de 0.9 y una tasa de brotes superior a 0.5, hasta un riesgo de LMP de 1/50 en el caso opuesto. La edad de inicio del tratamiento, la tasa de brotes antes del inicio de natalizumab, los niveles de anticuerpos anti-JC y la presencia de BOCM-LE tambien demostraron ser utiles para predecir el riesgo de LMP en el analisis univariante de pacientes con estudio de BOCM-LE disponible, siendo la ausencia de estos anticuerpos el mejor factor de riesgo individual de LMP en el analisis univariante (OR = 40.94, intervalo de confianza: 5.4-308.2). El modelo minimo identifico que la ausencia de BOCM-LE, la edad al inicio del natalizumab mayor de 45 anos y los niveles de anti-JC superiores a 0.9, son los mejores predictores del riesgo de LMP (AUC = 0.92). El riesgo de LMP individual obtenido en el analisis del nomograma vario desde menos de 1/10000 en pacientes con BOCM-LE positivo, niveles de anti-JC inferiores a 0.9 y menores de 45 anos hasta un riesgo de 1/33 en el caso opuesto. Como conclusion, el estado inflamatorio del paciente, los niveles de anti-JC y la edad, parecen ser los mejores factores predictivos del riesgo de PML en pacientes con EM que inician el tratamiento con natalizumab, de manera independiente de la duracion del tratamiento.