Caractérisation de la composante toxicocinétique du facteur d’ajustement pour la variabilité interindividuelle utilisé en analyse du risque toxicologique

Un facteur d’incertitude de 10 est utilise par defaut lors de l’elaboration des valeurs toxicologiques de reference en sante environnementale, afin de tenir compte de la variabilite interindividuelle dans la population. La composante toxicocinetique de cette variabilite correspond a racine de 10, soit 3,16. Sa validite a auparavant ete etudiee sur la base de donnees pharmaceutiques colligees aupres de diverses populations (adultes, enfants, aines). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinetique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile eleve (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes presumes sensibles et sa mediane chez l’adulte, ou encore a l’interieur d’une population generale. Toutefois, les donnees experimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont generalement des proprietes sensiblement differentes de celles des medicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites a partir des donnees sur les medicaments. Pour resoudre ce probleme, la modelisation toxicocinetique a base physiologique (TCBP) a ete utilisee pour simuler la variabilite interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les etudes realisees a ce jour n’ont que peu permis d’evaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-a-d. voie, duree, intensite), des proprietes physico/biochimiques des polluants, et des caracteristiques de la population exposee sur la valeur du FACH et donc la validite de la valeur par defaut de 3,16. Les travaux de la presente these visent a combler ces lacunes. A l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modele TCBP a d’abord ete utilise pour simuler la variabilite interindividuelle des doses internes (c.-a-d. chez les adultes, aines, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanee. Dans un deuxieme temps, un tel modele a ete utilise pour simuler cette variabilite lors de l’inhalation de contaminants a intensite et duree variables. Ensuite, un algorithme toxicocinetique a l’equilibre probabiliste a ete utilise pour estimer la variabilite interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques a des contaminants hypothetiques aux proprietes physico/biochimiques variables. Ainsi, les proprietes de volatilite, de fraction metabolisee, de voie metabolique empruntee ainsi que de biodisponibilite orale ont fait l’objet d’analyses specifiques. Finalement, l’impact du referent considere et des caracteristiques demographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a ete evalue, en ayant recours egalement a un algorithme toxicocinetique a l’equilibre. Les distributions de doses internes generees dans les divers scenarios elabores ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche decrite plus haut. Cette etude a mis en lumiere les divers determinants de la sensibilite toxicocinetique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne consideree. Elle a permis de caracteriser les determinants du FACH et donc les cas ou ce dernier depasse la valeur par defaut de 3,16 (jusqu’a 28,3), observes presqu’uniquement chez les nouveau-nes et en fonction de la substance mere. Cette these contribue a ameliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caracterisant le FACH selon diverses considerations.