Nuovi sviluppi dell'ipotesi serotoninergica della depressione: shunt del triptofano New developments on the serotonin hypothesis of depression: shunt of tryptophan

RIASSUNTO. A partire dalla fine degli anni Sessanta, il deficit di serotonina, ampiamente dimostrato nella depressione mag giore, fu messo in relazione con un aumento dell’attivita dell’enzima triptofano-pirrolasi epatica stimolato dall’eccesso di cor ticosteroidi circolanti, che avrebbe deviato il metabolismo del triptofano dalla produzione di serotonina verso quella della chinurenina. La scoperta che la chinurenina provocava diversi effetti a livello del sistema nervoso centrale suggeri che una up-regulation della via che dal triptofano porta alla chinurenina determinava non solo un deficit di serotonina, ma poteva es sere implicata nello sviluppo di ansia, sintomi psicotici e deterioramento cognitivo associati alla depressione. Questa review si propone di passare in rassegna i vari fattori ormonali e genetici che regolano il metabolismo del triptofano lungo la via della chinurenina, e di evidenziare come tale via metabolica possa essere coinvolta nell’eziopatogenesi della de pressione. Gli enzimi limitanti la formazione di chinurenina sono due: la triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), attivata dagli or moni dello stress, e l’indolammina 2,3-diossigenasi (IDO), attivata da citochine pro-infiammatorie. L’aumentata espressione dei geni che producono citochine pro-infiammatorie (interferone-gamma e fattore di necrosi tumorale alfa) potrebbe deter minare una predisposizione genetica a sviluppare la depressione mediante una up-regulation della via della IDO, mentre gli stressor ambientali attivano la via ormonale della TDO. Si potrebbe quindi ipotizzare che la via della triptofano-chinurenina rappresenti uno dei principali punti di incontro dell’interazione tra fattori genetici e ambientali coinvolti nella fisiopatologia della depressione e anche un nuovo target per strategie terapeutiche innovative. PAROLE CHIAVE: serotonina, depressione, triptofano, chinurenina, triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), indolammina 2,3diossigenasi (IDO). SUMMARY. Since the late 1960s, the serotonin deficiency, as demonstrated in major depression, was related to an increased activity of the liver enzyme tryptophan-pyrrolase stimulated by an excess of circulating corticosteroids, which would shift the metabolism of tryptophan from serotonin to kynurenine production. The finding that the kynurenine causes different effects in central nervous system suggested that an up-regulation of the tryptophan-kynurenine pathway determined not only a de ficiency of serotonin, but could also play a role in the development of anxiety, psychotic symptoms and cognitive impairment associated with depression. This review aims to evaluate the different hormonal and genetic factors regulating the metabolism of tryptophan via kynure nine, and to highlight how this metabolic pathway may be involved in depression pathogenesis. Rate-limiting enzymes of kynurenine formation are two: tryptophan 2,3-dioxygenas (TDO) activated by stress hormones, and indoleamine 2,3-dioxy genase (IDO), activated by proinflammatory cytokines. The increased expression of the genes that produce inflammatory cy tokines (interferon-gamma and tumor necrosis factor alpha) would determine a genetic predisposition to develop depression by up-regulating the IDO pathway, while environmental stressors would activate TDO via hormonal activation. Therefore, it can be reasonably assumed that the pathway of tryptophan-kynurenine represents one of the main melting points of the in teraction between genetic and environmental factors involved in the pathophysiology of depression, as well as new targets for future antidepressant strategies.