Activación del eje TWEAK/FN14 durante el remodelado vascular : mecanismos moleculares y modulación terapéutica

RESUMEN El remodelado vascular es un proceso adaptativo, esencial en las enfermedades arteriales, que implica cambios estructurales en la pared vascular. En determinadas circunstancias, se puede producir una cronificacion de esta respuesta dando lugar a un remodelado patologico. Tanto el remodelado fisiologico como el patologico estan mediados por una compleja red de tipos celulares y moleculas que continua sin identificarse completamente en la actualidad. Entre estas moleculas se encuentra la citoquina proinflamatoria TWEAK y su receptor Fn14. En la presente tesis analizamos el papel que desempena el eje TWEAK/Fn14 en dos patologias en las que interviene el remodelado vascular patologico, como son el Aneurisma de Aorta Abdominal (AAA) y la Aterosclerosis acelerada por diabetes. El remodelado vascular contribuye a la dilatacion de la aorta que tiene lugar durante el desarrollo del AAA. Para analizar el papel que desempena el eje TWEAK/Fn14, realizamos un modelo de perfusion de elastasa en las aortas de ratones salvajes (WT) y deficientes para TWEAK (TWEAK KO) o Fn14 (Fn14 KO). La deficiencia de TWEAK o Fn14 redujo la expansion aortica, la infiltracion de leucocitos, la neoangiogenesis, y la expresion de citoquinas proinflamatorias tras 14 post-perfusion. Tambien disminuyo la perdida de celulas del musculo liso vascular (CMLV), debido a una menor apoptosis en los ratones deficientes comparados con los controles. Ademas, los ratones WT presentaron una mayor disrupcion de las capas elasticas, asi como una actividad MMP aumentada. Experimentos in vitro demostraron que TWEAK indujo la secrecion de CCL5 y la activacion de MMP-9 tanto en CMLV como en macrofagos derivados de medula osea (BMDM) y disminuyo la viabilidad de las CMLV. Por otro lado, la diabetes es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, el papel de TWEAK sobre el desarrollo de la lesion aterosclerotica en condiciones de hiperglucemia se desconoce. Para evaluarlo, utilizamos dos abordajes experimentales complementarios: la delecion genica de TWEAK y el tratamiento con un anticuerpo bloqueante anti-TWEAK. La inhibicion de TWEAK redujo la extension y severidad de las lesiones ateroscleroticas en el raton diabetico, presentando placas mas estables, caracterizadas por un menor contenido lipidico y macrofagico. Ademas, comprobamos tanto en las placas de los ratones ApoE como en CMLV en cultivo en condiciones de hiperglucemia, que la activacion de STAT1 y la consecuente expresion de algunos de sus genes proinflamatorios diana (CCL5, CXCL10, ICAM-1 y VCAM-1) mediaba, al menos en parte, los efectos proaterogenicos de TWEAK. Tambien demostramos que TWEAK induce la expresion de RNAm de estos genes proinflamatorios a traves de su receptor Fn14 y mediante la activacion de STAT1 en CMLV en cultivo. En conclusion, el eje TWEAK/ Fn14 participa en el remodelado vascular patologico implicado tanto en la formacion del AAA como en la aceleracion de la aterosclerosis en condiciones de hiperglucemia. La inhibicion terapeutica del eje TWEAK/Fn14 podria tener un efecto protector en patologias que implican remodelado vascular no adaptativo.