Neumococo y resistencia a quinolonas

pneumoniae es productor de neumonías de la comunidad (NAC) y de gran variedad de infecciones respiratorias, y sus formas bacteriémicas siguen produciendo una mortalidad cercana al 20% en ancianos. El reservorio primario del neumococo es la nasofaringe humana, particularmente en los niños menores de 5 años. Esta colonización es de duración variable, entre 1 y 17 meses (estado de portador). Los portadores asintomáticos contribuyen mucho a la transmisión de neumococos, por lo que disminuyendo el número de infectados no necesariamente se reduce su posibilidad de distribución. La emergencia, desde mediados de los años ochenta, de cepas con susceptibilidad disminuida a los betalactámicos, su incremento en términos cuantitativos, su difusión mundial y su asociación con resistencia a otros antibióticos, especialmente los macrólidos, han generado un complejo problema terapéutico. La aparición, a finales de la pasada década, de las nuevas fluoroquinolonas significó sin duda un importante avance en las opciones terapéuticas contra la enfermedad neumocócica, por su gran efectividad frente a prácticamente todas las cepas de S. pneumoniae, independientemente de su susceptibilidad a la penicilina y al resto de los antibióticos habituales, y también frente a otras importantes bacterias productoras de infecciones respiratorias de la comunidad, incluidos Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (productoras y no productoras de betalactamasas), Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, además de buena parte de los bacilos gramnegativos aerobios. Su uso era además muy cómodo y su tolerabilidad, al margen de la retirada de algunos tras comprobarse toxicidad, buena. Por tanto, simplificaban el tratamiento de las infecciones respiratorias, obviando además la necesidad de terapia con varios antibióticos en asociación. No es extraño que rápidamente fueran incluidos en las normativas de las distintas Sociedades para los tratamientos de neumonías y exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En España, cuya tasa de resistencias de S. pneumoniae a macrólidos limitaba su uso, su llegada fue especialmente interesante. En los últimos años se ha observado una disminución de la sensibilidad in vitro de algunas cepas de neumococo a las fluoroquinolonas, expresada como concentración mínima inhibitoria (CMI) para ciprofloxacino (marcador de resistencia para quinolonas) de al menos 4 μg/ml (CMI ≥ 4 μg/ml). Si bien se trataba sólo del 23% de las cepas de América del Norte y de España, sí se observó un fuerte incremento respecto de las cifras observadas a principios de los noventa. El asunto ha suscitado mucho más interés desde que Davidson et al publicaran cuatro fallos del tratamiento con levofloxacino en sendos pacientes con neumonía neumocócica, de los que uno, anciano y con enfermedad hematológica, falleció. Quizá lo más llamativo fuera la demostración de que en dos de ellos el neumococo adquirió la resistencia en el transcurso del tratamiento. Los otros dos habían recibido en las semanas anteriores ciprofloxacino y cursaban EPOC. Dos publicaciones previas habían notificado evoluciones desfavorables de tres neumonías neumocócicas con levofloxacino por resistencia demostrada después del tratamiento. Dos tenían una EPOC y el otro había recibido levofloxacino en el mes anterior. Finalmente, acaba de publicarse una neumonía bacteriémica por S. pneumoniae en un paciente de 79 años que, tras mejoría inicial con levofloxacino, falleció de sepsis y meningitis. Tampoco se pudo establecer la sensibilidad del germen a las quinolonas previa al tratamiento, cuyo aislamiento en hemocultivo tras el mismo mostró gran resistencia a levofloxacino (CMI > 32 μg/ml). Básicamente, la resistencia bacteriana a las fluoroquinolonas se produce por mutaciones en los genes parC y gyrA que expresan sus enzimas diana ADN topoisomerasa IV y ADN girasa, respectivamente, involucradas en la síntesis y duplicación del genoma bacteriano. Aunque también puede haber mutaciones en genes relacionados (parE y gyrB), así como mecanismos de bomba de flujo (que expulsa el antibiótico del interior de la bacteria), que contribuyen en menor medida. A pesar de que las dianas primarias pueden variar para cada fármaco, la aparición de mutaciones a estos niveles implica muy probablemente una disminución de la actividad de todas las fluoroquinolonas (resistencia cruzada). Es importante destacar que la resistencia de los neumococos a estos antibióticos se adquiere de forma escalonada, produciéndose inicialmente una mutación en uno de los genes mencionados –habitualmente parC o gyrA– que los hace menos sensibles. Sin embargo, para que se produzca una resistencia completa, es nece-