Effets sur le métabolisme énergétique mitochondrial myocardique et hépatique de la carence en donneurs de méthyles au cours de la gestation et de l'allaitement chez le raton

Au cours du developpement, les modifications du metabolisme des monocarbones liees a une malnutrition peuvent etre deleteres autant pour la mere que pour le nouveau-ne. De plus, les consequences a long terme d'une carence en periode gestationnelle et perinatale sont mal connues, notamment en ce qui concerne les pathologies cardiaques et hepatiques. Nous avons mis en oeuvre un modele nutritionnel de rates adultes carencees en donneurs de groupements methyles (vitamines B12, folates et choline) avant la gestation. Ces micronutriments participent a la regulation de differentes enzymes impliquees dans le metabolisme de l'homocysteine. Afin de se placer dans un contexte de physiopathologie, proche de la situation clinique evaluee, nous avons choisi d'alimenter les rates avec un regime carence un mois avant la mise en accouplement et de poursuivre ce regime pendant la periode d'allaitement. Nous avons evalue les repercussions metaboliques et fonctionnelles du regime sur les tissus myocardique et hepatique, chez le nouveau ne a 21 jours. Nous avons etudie l'effet de cette carence en groupements methyles sur le metabolisme energetique lipidique et sur la carnitine. Consequences de la carence au niveau myocardique : Le regime carence en donneurs de methyles induit une hypertrophie cardiaque avec une augmentation de l'epaisseur du myocarde et un agrandissement des cardiomyocytes. L'etude proteomique du myocarde et l'analyse des donnees par bioinformatique identifient PGC-1[alpha], PPAR[alpha] et ERR[alpha] comme principaux determinants des variations d'expression des proteines du metabolisme oxydatif mitochondrial. Nous avons observe une diminution d'expression de PPAR[alpha] et ERR[alpha] et une inactivation de PGC1[alpha] par hypomethylation et hyperacetylation, en lien avec une diminution d'expression de PRMT1 et de SIRT1 et une augmentation de SAH. Consequences de la carence au niveau du foie : La carence s'accompagne de l'apparition d'une steatose hepatique microvesiculaire, avec une elevation des taux tissulaires de lipides et de triglycerides. De plus, nous avons observe une augmentation des marqueurs pro inflammatoires sans augmentation des marqueurs de fibrose. A cet egard, nos resultats ont montre qu'un deficit de synthese de carnitine, impliquee dans la beta-oxydation et le stockage des acides gras, jouerait un role determinant dans la pathogenese de la steatose chez le nouveau-ne. Il existe egalement une deregulation du metabolisme oxydatif des acides gras, avec diminution d'activite des complexes I et II de la chaine respiratoire, qui resulte d'une hypomethylation de PGC1 et d'une diminution d'expression de PPAR[alpha], ER[alpha] et ERR[alpha]. En conclusion, nos resultats montrent que la carence maternelle en donneurs de methyles, induit des modifications sur la fonction de PGC-1[alpha]. Ces modifications sont associees a des alterations de l'oxydation des acides gras et sur la fonction mitochondriale pendant la periode neonatale, ce qui entraine l'accumulation de lipides dans les tissus myocardique et hepatique. Le lien entre la carence en donneurs de methyles et l'alteration de la methylation de PGC-1[alpha] modifie les activites des enzymes impliquees dans la methylation et l'acetylation de PGC-1. Ces enzymes sont aussi liees a des modifications epigenomiques qui modulent la fonction et l'expression des proteines. Nos resultats sont en accord avec les etudes de population de Barker et al, qui suggerent que la nutrition maternelle pendant les etapes precoces de la vie est correlee avec le risque de maladies cardio-vasculaires dans la vie adulte independamment des autres facteurs de risque