Implication du BDNF dans l'étiopathogenèse et le traitement des troubles anxio-dépressifs : aspects précliniques.

Bien que les troubles anxio-depressifs representent une des principales causes d’invalidite et un des plus serieux problemes de sante dans le monde, les mecanismes neurobiologiques a l’origine de ces affections demeurent meconnus. Les processus mis en jeu semblent multiples et complexes : passant par des desequilibres au niveau des neurotransmetteurs jusqu’a des modifications de la plasticite neurale et du remodelage cellulaire. Les neurotrophines etant considerees comme les principaux regulateurs de la plasticite, l’hypothese d’un lien causal entre le niveau de neurotrophine, principalement de l’une d’entre elles, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et l’apparition de troubles anxio-depressifs a ainsi ete proposee. Notre travail a donc eu pour objectif l’etude de l’implication du BDNF dans l’etiopathogenese et le traitement des troubles anxio- depressifs a travers l’utilisation de modeles murins. Etant donne que plusieurs etudes cliniques et precliniques ont montre une implication du BDNF dans plusieurs traits psychologiques et comportementaux, nous avons cherche a determiner si des differences dans le gene BDNF pouvaient etre a l’origine de la grande heterogeneite comportementale des differentes souches de souris. Nous rapportons dans cette etude l’existence d’un polymorphisme sur un seul nucleotide (SNP) a l’origine d’un changement d’acide amine (une leucine est remplace par une methionine) en position 32 dans la sequence du prodomaine du BDNF. Nous demontrons ensuite que, bien que ce SNP ne modifie par l’expression basale de BDNF dans le cerveau, ce polymorphisme est associe au phenotype « anxieux » des souris. Par contre, il n’est pas implique dans le comportement alimentaire, le toilettage, l’activite, l’apprentissage et la memoire. Une analyse precise des donnees montre que les souris portant l’allele Met presentent une propension plus importante a developper des reactions neophobiques et des comportements d’anxiete de trait. Ainsi, ce polymorphisme pourrait contribuer aux differences de profils comportementaux des differentes lignees de souris dans les tests d’anxiete. Ensuite, nous avons realise une comparaison de sept lignees de souris dans un modele chronique de la depression et de l’action therapeutique des antidepresseurs. Ce paradigme, le stress chronique leger impredictible (UCMS), modelise l’influence des stress socio-environnementaux dans l’etiopathogenese de la depression et est sensible a l’action chronique des antidepresseurs. Nous montrons dans cette etude que l’application d’un meme facteur etiologique (les stresseurs) est capable d’induire presque autant de profils differents d’alterations physiques, comportementales et physiologiques, et de reponses au traitement que de lignees de souris testees. De plus, les differents profils obtenus se rapprochent des differents sous-types de la pathologie humaine suggerant que le patrimoine genetique des patients pourrait etre determinant dans l’apparition clinique d’un sous-type particulier. Par contre, aucune association entre le polymorphisme Leu32Met du BDNF et les alterations « depression-like » ou la reponse au traitement antidepresseur n’emerge de notre etude. Nous avons enfin etudie l’effet d’un deficit en BDNF sur la vulnerabilite au stress chronique et la reponse aux antidepresseurs par l’utilisation de souris heterozygotes BDNF +/-. Nous montrons ici que l’expression monoallelique du BDNF n’induit pas de differences dans la sensibilite a l’UCMS sur toutes les mesures physiques (etat du pelage, poids), comportementales (alimentations, activite, anxiete, agressivite, resignation) et neuroendocrines (corticosteronemie). Par contre, certains effets du traitement sont perturbes chez les souris BDNF +/-. Finalement, notre etude suggere que le BDNF n’est pas implique dans l’apparition des alterations « depression-like » mais qu’il est necessaire a l’efficacite des antidepresseurs. Ce travail a donc permis de mettre en evidence une relation entre le BDNF et les comportements anxieux ainsi que l’action des antidepresseurs. De plus, en utilisant deux modeles differents (le polymorphisme d’un gene ou son ablation partielle), nous avons montre l’absence de lien entre le BDNF et l’etiopathogenese de la depression.