Etude de l'implication des cellules iNKT dans l'asthme allergique expérimental

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aeriennes dont l'incidence a augmente dramatiquement au cours de ces deux dernieres decennies. Chez les individus sensibles, cette inflammation induit des episodes de sifflements recurrents, une oppression thoracique, une secretion de mucus ainsi qu'une obstruction des voies respiratoires, un recrutement eosinophilique et une hyperreactivite broncho-pulmonaire (HRB). Les avancees dans la comprehension de la physiopathologie de l'asthme ont ete realisees grâce aux modeles experimentaux murins. Ces travaux ont mis en evidence le role de differentes cellules dans l'immunoregulation de l'inflammation bronchique, notamment les lymphocytes T de type Th2. Toutefois, les mecanismes immunologiques impliques dans la protection ou l'exacerbation de la maladie sont encore peu connus. Au cours de notre etude, nous avons mis en evidence l'influence de cellules Natural Killer T invariantes (iNKT) dans le developpement de l'asthme allergique experimental. Les cellules iNKT representent une population immunoregulatrice de lymphocytes T, caracterisee par l'expression d'une chaine alpha invariante du TCR (Va14Ja18 et Va24Ja18, respectivement chez la souris et chez l'homme) qui est positivement selectionnee par la molecule CD1d. Ces cellules synthetisent rapidement et massivement de nombreuses cytokines, comme l'IL-4 et l'IFN-g, lorsqu'elles sont simulees par l'a-galactosylceramide (a-GalCer), glycolipide reconnu specifiquement par les lymphocytes iNKT. Le spectre d'action attribue aux cellules iNKT est particulierement large. Elles sont impliquees dans le controle des reponses immunes contre des infections, des maladies autoimmunes, des modeles de contact de sensibilite et des tumeurs. En utilisant un modele ou les souris sont immunisees de facon systemique par l'ovalbumine (OVA) et ensuite stimulees au niveau des voies aeriennes par ce meme antigene (etape designee comme « challenge »), nous avons demontre que les cellules iNKT sont impliquees dans la severite de l'asthme allergique experimental. En effet, divers symptomes de l'asthme sont diminues chez les souris deficientes en cellules iNKT (Ja18-/-), notamment, l'inflammation eosinophilique, la production de cytokines de type Th2, comme l'IL-4 et l'IL-5, la secretion d'IgE et l'HRB. L'implication des cellules iNKT dans la severite de l'asthme a ete confirmee puisque le transfert adoptif des cellules iNKT a des souris Ja18-/- retablit les symptomes decrits ci-dessus. En nous basant sur ces resultats, nous nous sommes demandes si nous pourrions modifier la severite de l'asthme allergique en agissant sur les lymphocytes iNKT. Pour cela, nous avons traite des souris par l'a-GalCer. Nous avons ainsi demontre qu'une seule injection d'a-GalCer 1 h avant le premier challenge intranasal a des souris precedemment immunisees inhibait la totalite des symptomes de l'asthme. L'administration intranasal de l'a-GalCer inhibe les symptomes de l'asthme chez les souris immunisees et provoquees par l'OVA. Cette protection peut etre transferee chez des souris immunisees grâce a des cellules en provenance de souris traitees par l'a-GalCer. L'implication de l'IFN-g dans cette protection a ete mise en evidence par des anticorps neutralisants, ainsi que par le transfert de cellules iNKT en provenance de souris IFN-g-/-. En conclusion, nos resultats demontrent que les cellules iNKT sont impliquees dans la severite de l'asthme allergique experimental en activant la secretion de cytokines de type Th2 et que le traitement par l'a-GalCer, qui agit specifiquement sur les lymphocytes iNKT, inhibe le developpement de la maladie en induisant la secretion d'IFN-g. Ainsi, nos resultats suggerent que l'a-GalCer pourrait constituer un nouvel outil therapeutique dans le traitement de l'asthme allergique.