L’astrocyte, intégrateur et régulateur de l'activité synaptique excitatrice dans des conditions physiologiques et pathologiques.

Les donnees accumulees au cours des deux dernieres decennies ont montre que l’astrocyte joue un role cle dans la regulation de la transmission synaptique. Cela est du a sa capacite a detecter, via des recepteurs, et reguler, via la liberation de gliotransmetteurs, la transmission synaptique. Cependant, les astrocytes deviennent reactifs dans des conditions pathologiques comme la maladie d’Alzheimer et la regulation de l’activite neuronale par ces cellules est susceptible d’etre alteree.L'objectif principal de cette these est d'etudier le role de l‘astrocyte en tant qu'integrateur et modulateur de la transmission synaptique dans des conditions physiologique et pathologique.Premierement, nous avons montre qu’un astrocyte est capable de detecter et d’augmenter la transmission synaptique de base au niveau d’une synapse chez des rats jeunes. On ignore si cette regulation est toujours presente chez les adultes et si elle est affectee par l'activite synaptique des synapses voisines presentes dans le meme domaine astrocytaire. En utilisant l’imagerie STED et des enregistrements electrophysiologiques sur des tranches d’hippocampes de rats adultes, nous montrons ici que la voie de regulation decrite precedemment est egalement presente chez les adultes. En effet, les astrocytes detectent la transmission glutamatergique de base au niveau de synapses individuelles par le biais des mGluR5 et l’augmente en liberant des purines qui activent les recepteurs presynaptiques A2A. Plus important encore, nos donnees suggerent fortement qu'un astrocyte est capable d'adapter sa regulation de la transmission glutamatergique en fonction du nombre de synapses activees dans son domaine. Lorsque le nombre d’afferences activees est faible, les astrocytes facilitent l'efficacite synaptique par un mecanisme dependant des purines. Fait interessant, ce processus n’est plus present lorsqu’un plus grand nombre d’afferences est active, ce qui suggere que les astrocytes sont capables d’integrer differemment les informations entrantes et d’adapter leur reponse en termes de liberation de purine.Deuxiemement, des etudes sur des modeles de la maladie d’Alzheimer ont rapporte que plusieurs fonctions astrocytaires, comme leur capacite a reguler la transmission synaptique, etaient perturbees. Cependant, la contribution de la reactivite astrocytaire dans cette pathologie reste meconnue et debattue du fait que les modifications rapportees dans ces etudes peuvent etre benefiques et/ou nefastes pour les neurones. En effet, les astrocytes reactifs presentent une heterogeneite morphologique, moleculaire et fonctionnelle qui peut expliquer leurs effets controverses dans cette pathologie. Pour comprendre comment la reactivite astrocytaire contribue a la maladie d'Alzheimer et trouver des voies therapeutiques, il est essentiel de developper une nouvelle strategie qui module efficacement tous les types d'astrocytes reactifs. Ici, nous avons utilise des approches in vivo visant specifiquement les astrocytes et identifie la voie JAK2/STAT3, comme etant necessaire et suffisante pour l'induction et le maintien de la reactivite astrocytaire. La modulation de cette cascade par approche virale controle efficacement plusieurs caracteristiques morphologiques et moleculaires de la reactivite. De plus, son inhibition chez des modeles murins de la maladie d'Alzheimer ameliore des caracteristiques pathologiques cles en reduisant les depots amyloides et en ameliorant l'apprentissage spatial. En combinant l’approche virale avec des enregistrements electrophysiologiques, notre equipe a montre que reduire la reactivite astrocytaire en inhibant la voie JAK2/STAT3 retablit les deficits de transmission synaptique et de plasticite observes chez un modele 3xTg de la maladie d'Alzheimer. En conclusion, la cascade JAK2/STAT3 est un regulateur principal de la reactivite astrocytaire in vivo. Son inhibition offre de nouvelles opportunites therapeutiques pour la maladie d'Alzheimer.