Genetics of systemic sclerosis: a roadmap to a complex disease

La esclerosis sistemica (SSc, del ingles `systemic sclerosis? ) es un desorden autoinmune que afecta al tejido conectivo. Esta enfermedad se caracteriza por eventos fibroticos en la piel y los organos internos. El dano endotelial, el deposito excesivo de matriz extracelular y el desequilibrio inmunologico son los principales mecanismos fisiopatologicos que subyacen a las manifestaciones fenotipicas de la SSc. La SSc se clasifica como una enfermedad compleja, pues tanto la predisposicion genetica como factores ambientales contribuyen a su aparicion. La SSc muestra un amplio rango de sintomas y caracteristicas clinicas heterogeneas. En cualquier caso, los pacientes de SSc se pueden clasificar de manera clasica bien segun la extension de la fibrosis en la piel (en la forma cutanea limitada y cutanea difusa de la enfermedad) o bien atendiendo a su perfil serologico (basado principalmente en la presencia de dos tipos mayoritarios de auto-anticuerpos: anticuerpos anti-centromero y anticuerpos anti-topoisomerasa). La presente tesis doctoral se centro en el estudio del componente genetico de la SSc. Cabe destacar que en esta tesis se incluye el primer estudio de mapeo fino en SSc mediante la plataforma Immunochip. Gracias a dicho estudio pudimos identificar tres nuevos factores de riesgo para la SSc: DNASE1L3, SCHIP1/IL12A y ATG5. Notablemente, el gen DNASE1L3 constituye la asociacion mas significativa con SSc fuera de la region del HLA descrita hasta la fecha. Considerando la estrategia enfocada al sistema inmunologico que proporciona el Immunochip, realizamos un mapeo fino de los factores de riesgo a SSc ya conocidos, e identificamos el gen DDX6 como un marcador putativo de riesgo a SSc. Tambien llevamos a cabo un analisis exhaustivo de la region del HLA en pacientes de SSc, lo que nos llevo a la identificacion de un modelo de seis aminoacidos y siete polimorfismos de un solo nucleotido que explico todas las asociaciones observadas en la region. Adicionalmente, esta tesis incluye un estudio de seguimiento de un estudio de asociacion del genoma completo (GWAS), en el que se identifico por primera vez el locus IL12RB2 como un factor de susceptibilidad a SSc. Estos hallazgos, junto con la asociacion del locus IL12A y SSc asi como con evidencias previas, apoyaron la gran relevancia que tiene la ruta de la IL12 en la SSc. Ademas, esta memoria tambien incluye un estudio de replicacion del segundo GWAS realizado en pacientes de SSc de ascendencia europea. Nuestros datos revelaron que, de los tres candidatos propuestos, solo el gen TNIP1 era un factor de riesgo real a SSc, mientras que se descarto un papel de las variantes localizadas en RHOB y PSORS1C1 en la susceptibilidad a la SSc. Los resultados obtenidos durante el curso de esta tesis han permitido que el numero de factores geneticos de susceptibilidad consistentemente asociados a la SSc se haya incrementado a 15. Por tanto, este trabajo ha contribuido sustancialmente al mejor conocimiento del componente genetico de la SSc y a la mejor comprension de la relacion que esta mantiene con otras enfermedades autoinmunes. Por otro lado, cabe destacar que la afectacion pulmonar es responsable de un 60% de las muertes en pacientes con SSc. Debido a este importante impacto en la supervivencia de estos pacientes, decidimos reanalizar la contribucion de dos loci, CD226 y KCNA5, cuya asociacion con fibrosis pulmonar e hipertension arterial pulmonar, respectivamente, habia sido previamente descrita. Nuestros estudios, ambos incluidos en la presente tesis doctoral, mostraron que CD226 esta realmente asociado con un mayor riesgo al desarrollo de fibrosis pulmonar en los casos de SSc; sin embargo, no se replicaron los hallazgos previos en el locus KCNA5. Aprovechando nuestras amplias cohortes de SSc, el conocimiento previo sobre los factores geneticos de riesgo a SSc, nuestros nuevos hallazgos, la disponibilidad de bases de datos publicas, asi como las ultimas estrategias y programas informaticos, en la discusion de la presente tesis doctoral se describe una propuesta de identificacion de las variantes causales de las asociaciones con SSc conocidas. Tambien se realizo un analisis de variantes raras, se interrogo las conexiones y rutas que unen los loci relacionados con esta enfermedad y se llevo a cabo una estimacion de la heredabilidad de la SSc.