Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit von Antipsychotika und Beta-Adrenozeptor-Antagonisten durch Therapeutisches Drug Monitoring und Untersuchungen zu pharmakokinetischen Interaktionen

Die entwickelte HPLC/UV-Messmethode ermoglicht die simultane Quantifizierung der drei Antipsychotika Olanzapin (OLA), Clozapin (CLO) und Quetiapin (QUE), der sechs β-Adrenozeptor (AR)-Antagonisten Bisoprolol (BIS), Metoprolol (MET), Propranolol (PRO), Timolol (TIM), Carvedilol (CAR) und Nebivolol (NEB) und der Metaboliten N-Desmethylolanzapin (DMOLA), N-Desmethylclozapin (DMCLO), N-Desalkylquetiapin (DAQUE), α-Hydroxymetoprolol (α-HMET), N-Desisopropylpropranolol (DIPRO) und 4‘-Hydroxycarvedilol (4-HCAR) direkt aus Serum. Die Messmethode wurde in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft fur Toxikologie und Forensische Chemie unter Berucksichtigung der analytischen Grenzwerte gemas DIN 32645 validiert und erfullte hinsichtlich Linearitat, Richtigkeit, Prazision, Stabilitat und Selektivitat die Anforderungen. Fur die Bestimmung von Atenolol (ATE) wurde die ursprunglich entwickelte Messmethode uber Reduktion des organischen Anteils im Fliesmittel an die geringere Lipophilie im Vergleich zu den anderen β-AR-Antagonisten angepasst. In Experimenten mit humanen Leberzellmikrosomen (HLM) zur Untersuchung einer pharmakokinetischen Interaktion zwischen β-AR-Antagonisten und den drei Antipsychotika hemmte CAR als einziger der getesteten β-AR-Antagonisten den Abbau von CLO und QUE. Unter Verwendung von rekombinanten CYP2D6 wurde die Biotransformation von CLO und QUE durch MET, PRO, CAR und NEB gehemmt. Die Inhibitionseffekte von CAR und NEB wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Neben CYP2D6 hemmt CAR auch die Isoformen CYP1A2 und CYP3A4. CAR inhibiert den Metabolismus von CLO und QUE auch in therapeutischen Konzentrationen. Bei CLO war der Hemmeffekt durch CAR jedoch nicht signifikant. Die Experimente zeigten, dass CYP2D6 im Abbau von CLO und QUE uber HLM eine untergeordnete Rolle spielt und die CYP2D6-Hemmung durch die β-AR-Antagonisten uber die anderen CYP-Isoformen ausgeglichen wird. Erhalt ein Patient gleichzeitig QUE und CAR muss mit erhohten QUE-Serumkonzentrationen gerechnet werden. Die drei Antipsychotika OLA, CLO und QUE zeigten in den Versuchen mit humanen Leberzellmikrosomen keinen Einfluss auf den Metabolismus der β-AR-Antagonisten. Der in der Literatur beschriebene CYP1A2-Hemmeffekt durch OLA fuhrte bei CAR in Experimenten mit rekombinanten CYP1A2 nur zu einem geringfugig verlangsamten Abbau, welcher nicht zu jedem Zeitpunkt statistisch signifikant war. Der Metabolismus von PRO wurde durch OLA nicht beeinflusst. Unter Verwendung von rekombinanten CYP2D6 wurde die Biotransformation von MET und PRO durch CLO geringfugig inhibiert. Der Abbau von CAR und NEB wurde nicht beeinflusst. OLA und CLO scheinen nur schwache Inhibitoren zu sein, weshalb ausgehend von den beiden Antipsychotika mit keiner pharmakokinetischen Interaktion zu rechnen ist. Mit der entwickelten HPLC-Messmethode konnte Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) fur BIS, MET, PRO, CAR und ATE durchgefuhrt werden. Es wurden 62 BIS-Proben, 174 MET-Proben, 37 PRO-Proben, 3 CAR-Proben und 10 ATE-Proben gemessen. Die Ermittlung des dosisbezogenen Referenzbereichs erfolgte uber zwei Berechnungsarten: einmal uber die Talkonzentration und einmal uber die mittlere Tageskonzentration. Die Berechnung uber die Talkonzentration erschien bei MET (unretardiert), PRO (unretardiert), CAR und ATE als geeigneter. Fur retardiertes MET und retardiertes PRO sollte die Ermittlung des dosisbezogenen Referenzbereichs uber die mittlere Tageskonzentration erfolgen. Erfolgt die Blutabnahme nach einem bestimmten Zeitabstand zur letzten Tabletteneinnahme, spielt es keine Rolle, ob die Berechnung des dosisbezogenen Referenzbereichs uber die mittlere Tageskonzentration oder die Talkonzentration erfolgt. Dieser Zeitpunkt der Blutabnahme liegt bei BIS 12 h, bei MET 9,5 h, bei CAR 11 h, bei NEB 14 h und bei ATE 13 h nach der Tabletteneinnahme. Erfolgt die Arzneistoffapplikation zweimal taglich muss fur gleiche dosisbezogene Referenzbereiche das Blut bei MET und PRO nach 6,5 h, bei CAR und TIM nach 7 h und bei ATE nach 8,5 h abgenommen werden. Wird PRO dreimal taglich eingenommen, sollte die Blutabnahme 5 h nach der Medikamenteneinnahme erfolgen. Mithilfe der Konzentrationsbestimmungen wurde gezeigt, dass bei ein und derselben Dosis grose interindividuelle Schwankungen der Serumkonzentrationen vorliegen, was eine individualisierte Therapie durch TDM erforderlich macht. Zur Aufdeckung von Complianceproblemen wurde TDM bei β-AR-Antagonisten bereits erfolgreich eingesetzt. Uber die Einfuhrung des dosisbezogenen Referenzbereichs ist jetzt zusatzlich auch die Feststellung partieller Compliance moglich. Aufgrund der geschlechterspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik konnen bei Frauen im Vergleich zu Mannern hohere Serumkonzentrationen und dadurch auch vermehrt unerwunschte Arzneimittelwirkungen auftreten, wodurch die Verwendung von TDM zum rechtzeitigen Erkennen von inadaquater Dosierung essenziell ist.