Les protéines à BH3-seulement à l’origine de maladies auto-immunes ou dégénératives ?

810 > La mort cellulaire programmée, ou apoptose, est le mécanisme par lequel tout organisme multicellulaire élimine les cellules dont il n’a plus besoin, soit parce qu’elles ont fini de remplir leur mission, soit parce qu’elles ont été endommagées ou rendues potentiellement dangereuses (à cause de mutations induites par des radiations par exemple). L’apoptose joue aussi un rôle primordial dans la sculpture des organes au cours de l’embryogenèse. Des anomalies de contrôle de l’apoptose peuvent être à l’origine de certaines maladies, ou en être des facteurs aggravants. Par exemple, la survie de cellules qui normalement devraient mourir peut conduire au développement de pathologies cancéreuses ou à des maladies auto-immunes [13](➜ ). À l’inverse, la mort inappropriée de cellules à longue durée de vie, comme les neurones, peut être la cause de maladies dégénératives [4, 5]. La mort cellulaire est provoquée par l’activation de protéases appelées caspases, qui dégradent des constituants essentiels de la cellule [6]. Les caspases existent normalement sous une forme inactive dans la cellule. Elles sont activées soit par d’autres caspases qui ont été elles-mêmes activées, soit à la suite de leur agrégation dans un complexe nommé apoptosome comprenant des protéines adaptatrices (dont Apaf-1) et des cofacteurs (dont l’ATP et le cytochrome c). Les protéines de la famille Bcl-2 sont des facteurs de régulation essentiels de l’activation des caspases [7]. La famille Bcl-2 comprend les protéines anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-w, A-1 et Mcl-1) qui possèdent toutes trois ou quatre des domaines propres à cette famille (BH1-4). Les protéines proapoptotiques peuvent être divisées en deux sous-groupes : Bax, Bak et Bok contiennent deux ou trois des domaines BH, alors qu’au moins huit autres protéines ne contiennent que le domaine BH3. Bim est l’une de ces protéines à BH3-seulement (➜ ), et notre travail sur cette protéine a largement contribué à la notion que les protéines à BH3-seulement sont essentielles au déclenchement de la cascade apoptotique contrôlée par la famille Bcl-2 [3, 8, 9]. Toutes sortes de signaux peuvent indiquer à la cellule qu’elle doit mourir : certains sont physiologiques, l’absence de facteurs de croissance et la perturbation des flux de calcium pour ne citer que ces deux exemples. D’autres ne sont pas physiologiques et sont utilisés à des fins thérapeutiques pour détruire des cellules tumorales : c’est le cas des radiations, des glucocorticoïdes ou de certaines drogues cytotoxiques. Notre approche expérimentale du contrôle de l’apoptose passe par le développement de souris auxquelles il manque un ou plusieurs de ces gènes régulateurs de la famille Bcl-2, espérant que les dysfonctionnements engendrés par l’absence d’un de ces gènes nous renseigneront sur sa fonction physiologique. Par exemple, en l’absence de Bcl-2, un gène anti-apoptotique, de nombreuses cellules qui normalement devraient survivre, meurent. Par conséquent, les souris bcl-2-/ont un déficit immunitaire, des reins polykystiques, et elles deviennent grises au second cycle des follicules pileux [5]. Ces défauts reflètent l’apoptose inappropriée de lymphocytes, de cellules souches épithéliales rénales et de précurseurs des mélanocytes. Les anomalies rénales sont à l’origine du grave retard de croissance observé chez ces souris et de leur mort prématurée à l’âge de 3 à 6 semaines. La protéine Bim, en revanche, interprète et transmet des signaux de mort par apoptose. Nous avons montré que la protéine Bim est particulièrement Les protéines à BH3-seulement à l’origine de maladies autoimmunes ou dégénératives ?