Optimización multi-objetivo en las ciencias de la vida.

Las herramientas de acoplamiento molecular han llegado a ser bastante eficientes en el descubrimiento de farmacos y en el desarrollo de la investigacion de la industria farmaceutica. Estas herramientas se utilizan para elucidar la interaccion de una pequena molecula (ligando) y una macro-molecula (diana) a un nivel atomico para determinar como el ligando interactua con el sitio de union de la proteina diana y las implicaciones que estas interacciones tienen en un proceso bioquimico dado. En el desarrollo computacional de las herramientas de acoplamiento molecular los investigadores de este area se han centrado en mejorar los componentes que determinan la calidad del software de acoplamiento molecular: 1) la funcion objetivo y 2) los algoritmos de optimizacion. La funcion objetivo de energia se encarga de proporcionar una evaluacion de las conformaciones entre el ligando y la proteina calculando la energia de union, que se mide en kcal/mol. En esta tesis, se ha usado AutoDock, ya que es una de las herramientas de acoplamiento molecular mas citada y usada, y cuyos resultados son muy precisos en terminos de energia y valor de RMSD (desviacion de la media cuadratica). Ademas, se ha seleccionado la funcion de energia de AutoDock version 4.2, ya que permite realizar una mayor cantidad de simulaciones realistas incluyendo flexibilidad en el ligando y en las cadenas laterales de los aminoacidos del receptor que estan en el sitio de union. Se han utilizado algoritmos de optimizacion para mejorar los resultados de acoplamiento molecular de AutoDock 4.2, el cual minimiza la energia libre de union final que es la suma de todos los terminos de energia de la funcion objetivo de energia. Dado que encontrar la solucion optima en el acoplamiento molecular es un problema de gran complejidad y la mayoria de las veces imposible, se suelen utilizar algoritmos no exactos como las metaheuristicas, para asi obtener soluciones lo suficientemente buenas en un tiempo razonable. Para conseguir este objetivo, en lugar de intentar incorporar nuevos algoritmos directamente en el codigo fuente de AutoDock, se utilizo un framework orientado a la resolucion de problemas de optimizacion con metaheuristicas. Concretamente, se uso jMetal, que es una libreria de codigo libre basada en Java. Ya que AutoDock esta implementado en C++, se desarrollo una version en C++ de jMetal (posteriormente distribuida publicamente). De esta manera, se consiguio integrar ambas herramientas (AutoDock 4.2 y jMetal) para optimizar la energia libre de union entre compuesto quimico y receptor. Despues de disponer de una amplia coleccion de metaheuristicas implementadas en jMetalCpp, se realizo un detallado estudio en el cual se aplicaron un conjunto de metaheuristicas para optimizar un unico objetivo minimizando la energia libre de union, el cual es el resultado de la suma de todos los terminos de energia de la funcion objetivo de energia de AutoDock 4.2. Por lo tanto, cuatro metaheuristicas tales como dos variantes de algoritmo genetico gGA (Algoritmo Genetico generacional) y ssGA (Algoritmo Genetico de estado estacionario), DE (Evolucion Diferencial) y PSO (Optimizacion de Enjambres de Particulas) fueron aplicadas para resolver el problema del acoplamiento molecular. Esta fase se dividio en dos subfases en las que se usaron dos conjuntos de instancias diferentes, utilizando como receptores HIV-proteasas con cadenas laterales de aminoacidos flexibles y como ligandos inhibidores HIV-proteasas flexibles. El primer conjunto de instancias se uso para un estudio de configuracion de parametros de los algoritmos y el segundo para comparar la precision de las conformaciones ligando-receptor obtenidas por AutoDock y AutoDock+jMetalCpp. La siguiente fase implico aplicar una formulacion multi-objetivo para resolver problemas de acoplamiento molecular dados los resultados interesantes obtenidos en estudios previos existentes en los que dos objetivos como la energia intermolecular y la energia intramolecular fueron minimizados. Por lo tanto, se comparo y analizo el rendimiento de un conjunto de metaheuristicas multi-objetivo mediante la resolucion de complejos flexibles de acoplamiento molecular minimizando la energia inter- e intra-molecular. Estos algoritmos fueron: NSGA-II (Algoritmo Genetico de Ordenacion No dominada) y su version de estado estacionario (ssNSGA-II), SMPSO (Optimizacion Multi-objetivo de Enjambres de Particulas con Modulacion de Velocidad), GDE3 (Tercera version de la Evolucion Diferencial Generalizada), MOEA/D (Algoritmo Evolutivo Multi-Objetivo basado en la Decomposicion) y SMS-EMOA (Optimizacion Multi-objetivo Evolutiva con Metrica S). Despues de probar enfoques multi-objetivo ya existentes, se probo uno nuevo. En concreto, el uso del RMSD como un objetivo para encontrar soluciones similares a la de la solucion de referencia. Se replico el estudio previo usando este conjunto diferente de objetivos. Por ultimo, se analizo de forma detallada el algoritmo que obtuvo mejores resultados en los estudios previos. En concreto, se realizo un estudio de variantes del SMPSO minimizando la energia intermolecular y el RMSD. Este estudio proporciono algunas pistas sobre como nuevos algoritmos basados en SMPSO pueden ser adaptados para mejorar los resultados de acoplamiento molecular para aquellas simulaciones que involucren ligandos y receptores flexibles. Esta tesis demuestra que la inclusion de tecnicas metaheuristicas de jMetalCpp en la herramienta de acoplamiento molecular AutoDock incrementa las posibilidades a los usuarios de ambito biologico cuando resuelven el problema del acoplamiento molecular. El uso de tecnicas de optimizacion mono-objetivo diferentes aparte de aquellas ampliamente usadas en las comunidades de acoplamiento molecular podria dar lugar a soluciones de mayor calidad. En nuestro caso de estudio mono-objetivo, el algoritmo de evolucion diferencial obtuvo mejores resultados que aquellos obtenidos por AutoDock. Tambien se propone diferentes enfoques multi-objetivo para resolver el problema del acoplamiento molecular, tales como la decomposicion de los terminos de la energia de union o el uso del RMSD como un objetivo. Finalmente, se demuestra que el SMPSO, una metaheuristica de optimizacion multi-objetivo de enjambres de particulas, es una tecnica remarcable para resolver problemas de acoplamiento molecular cuando se usa un enfoque multi-objetivo, obteniendo incluso mejores soluciones que las tecnicas mono-objetivo.