PresCont: Vorhersage von Protein-Protein Interaktionsflächen unter Verwendung struktureller und evolutionärer Eigenschaften

Protein-Protein Interaktionen spielen eine essentielle Rolle fur jeden lebenden Organismus. Sie sind bei der Aktivierung von Enzymen ebenso wichtig wie fur die Signalubertragung und Transportvorgange. Deswegen sind ca. 80% aller Proteine in grosere Komplexe eingebunden. Fur ein detailliertes Verstandnis eines Protein-Protein Komplexes muss dessen 3D-Struktur bekannt sein. Experimentelle Methoden zur Bestimmung der Protein 3D-Struktur sind jedoch langwierig und aufwandig. Daher ist es sinnvoll, parallel oder alternativ Computerprogramme zu verwenden, um Strukturvorschlage zu generieren. Dazu gehort als wichtiger Teilaspekt die computergestutzte Vorhersage von Protein-Protein Kontaktflachen (PPK). In dieser Arbeit wurde die Software PresCont entwickelt, die anhand von 5 Merkmalen, basierend auf der 3D-Struktur des Monomers und evolutionarer Information aus einem Multiplen Sequenzalignment (MSA) homologer Proteinsequenzen, eine Vorhersage der PPK ableitet. Im Gegensatz zu anderen, etablierten Programmen benutzt PresCont lediglich solche Merkmale einer PPK, die einen hohen Beitrag zur Vorhersage leisten und ignoriert Merkmale, die im Vergleich zu anderen Eigenschaften wenig zusatzliche Information liefern. Die funf, von PresCont verwendeten Merkmale sind Exponiertheit der Aminosaureseitenkette, Haufigkeiten von Aminosaurepaaren, Grose und Vorkommen hydrophober Patches, evolutionare Konserviertheit und Konnektivitat, die als Meta-Eigenschaft mehrere intermolekulare Scores zusammenfasst. Die ersten vier Merkmale wurden bereits haufiger zur Vorhersage von PPKs verwendet, die Eigenschaft Konnektivitat wurde bisher nicht benutzt. In PresCont wird durch die Eigenschaft der Konnektivitat ein Score fur einzelne Positionen aus dem Vorkommen intermolekularer Kontaktpaare abgeleitet. Die Klassifikationsleistung von PresCont konnte zusatzlich gesteigert werden durch die Mittelung der Signale uber die lokale Nachbarschaft einzelner Positionen. Nach Normierung wurden die erwahnten Merkmale unter Verwendung einer Support Vektor Maschine (SVM) zu einer aussagekraftigen Vorhersage kombiniert. SVMs haben sich in der Bioinformatik als robuste Klassifikatoren bewahrt. Ein wesentlicher Aspekt der Arbeit war es, einen robusten Ansatz zu entwickeln. Daher wurde bewusst die Anzahl der Merkmale beschrankt und es wurden Signale gemittelt, um das Rauschen zu reduzieren. Die Klassifikationsleistung von PresCont wurde mit der von Sppider und ProMate verglichen. Sppider ist ein Vertreter fur Klassifikatoren obligater PPKs, ProMate wurde speziell fur transiente PPKs entwickelt. Wie zu erwarten, ubertrifft die Performanz von Sppider und PresCont gemessen an einem Datensatz obligater Homodimere diejenige von ProMate. Interessanterweise erreicht PresCont mit seinem wesentlich einfacheren Aufbau eine sehr ahnliche Vorhersagequalitat wie Sppider. An einem Datensatz transienter Heterodimere hingegen ubertrifft die Qualitat der Vorhersage von ProMate diejenige von PresCont und Sppider. Es scheint folglich nicht moglich zu sein, einen Klassifikator zu entwickeln, der sowohl fur obligate als auch fur transiente Komplexe gleich hohe Klassifikationsleistung erreicht. Mit dieser Arbeit wurde belegt, dass die Bewertung von funf aussagekraftigen Merkmalen ausreicht, um mithilfe einer SVM einen leistungsfahigen Klassifikator zu entwickeln. Dieser steht anderen Verfahren, die ebenfalls den Stand der Technik reprasentieren, aber wesentlich mehr Eigenschaften bewerten und eine komplexere Software-Architektur besitzen, in der Klassifikationsleistung nicht nach.