Lymphocytes T CD4 et immunité anti-tumorale naturelle : impact de la chimiothérapie, émergence de lymphocytes T CD4 cytotoxiques

Historiquement, les LT CD8 cytotoxiques ont ete consideres comme la seule composante cellulaire du systeme immunitaire necessaire et suffisante pour l’elimination de cellules infectees par des virus ou transformees, les LT CD4 ne jouant qu’un role auxiliaire, dans le developpement et le maintien de la reponse immune effectrice, ou modulateur par la fonction suppressive des T-Reg. Aux cotes, de ces fonctions auxiliaires ou suppressive, nombre de donnees indiquaient que les LT CD4 pouvaient egalement exercer une activite cytotoxique directe. Nos travaux ont permis par l’analyse chez l’Homme, de l’expression des recepteurs α a l’IL-2 (CD25) et a l’IL-7 (CD127) a la surface des LT CD4 du sang peripherique d’identifier une population singuliere de LT CD4 caracterisee par l’absence de ces deux molecules. Ces LT CD4, CD25-CD127-, faiblement representees chez les sujets sains, entre 0,2-2% des LT CD4 totaux du sang peripherique, etaient fortement augmentees, entre 2-20% dans les infections chroniques VIH et Tuberculose, et notamment dans les cancers incluant les melanomes uveaux metastatiques (Mum) et les cancers du sein. Puisque predominant dans des situations de stimulation chronique, ces LT CD4 ont ete definis comme des LT CD4 chroniquement stimules : chCD4. Dans le sang peripherique de patients atteints de cancer comme chez les sujets sains, la majorite de ces chCD4 arboraient un phenotype memoire/effecteur (CD45RO+). Cependant, dans les Mum et les cancers du sein la proportion de chCD4 effecteurs (CD45RO+CD27-) etait fortement augmentee. Par ailleurs, si la plus part de ces cellules effectrices apparaissaient a un stade de differenciation terminale (CD57+), elles presentaient toutes les memes caracteristiques phenotypiques distinctes, definies par l’absence d’expression de la molecule de co-stimulation CD28 coordonnee a l’expression a leur surface de l’integrine CD11b et du recepteur NK, 2B4. Dans les chCD4 effecteurs, nous avons egalement mis en evidence la presence specifique de granules cytoplasmiques concentrant granzyme B et perforine, molecules impliquees dans la cytotoxicite directe de cellules cibles. Cette propriete fonctionnelle a ete demontree par des tests de cytotoxicite redirigee et etait restreinte aux chCD4 effecteurs en comparaison aux autres sous-populations effectrices de LT CD4 conventionnels et T-Reg. L’analyse du profile de secretion de cytokines, revele l’absence total de production d’IL-17 et un profile oriente Th1, soulevant la question du lignage de cette population particuliere. L’absence d’expression de Ki67, marqueur des cellules en cycle, au sein de cette population de LT CD4 cytotoxiques, parallelement a leur accumulation, suggerait qu’elles seraient capables de persister a l’etat quiescent chez les patients. Par ailleurs, dans les Mum, nous avons mis en evidence que l’augmentation importante du nombre de chCD4 chez les patients, concordait avec la presence d’expansions oligoclonales au sien de cette population, et demontre une correlation positive entre le pourcentage des cellules effectrices, chCD4 et LT CD8, LT CD8 parmi lesquels nous avons determine une frequence elevee de cellules repondeuses specifiques d’antigenes tumoraux associes a la tumeur. Nos travaux ont egalement permis d’evaluer l’impact de la chimiotherapie sur les populations lymphocytaires dans le sang peripherique. Chez les patientes atteintes de cancer du sein, traitees par chimiotherapie neo-adjuvante, c’est-a-dire preoperatoire, nous avons constate une augmentation du nombre de chCD4 chez 17/22 patientes. Nous avons mis en evidence que cette augmentation sous traitement etait fortement correlee au pourcentage de regression tumorale. L’ensemble de ces resultats apporte une nouvelle vision des LT CD4 dans l’immunite tumorale. (.)