Die Bedeutung der cAMP-Signalkaskade für die Entwicklung des Reninsystems in der Mausniere

Das Phanomen der unterschiedlichen Plastizitat reninbildender Zellen zwischen unreifer und adulter Niere ist seit langerer Zeit in der Literatur bekannt. Allerdings ist vollig ungeklart, welche Faktoren fur dieses typische An- bzw. Abschalten der Reninexpression und fur das phanomenologische Verschwinden reninbildender Zellen wahrend der Nierenentwicklung und nach chronischer Stimulation verantwortlich sind. Um dies zu untersuchen, wurde zunachst das dreidimensionale Expressionsmuster der Reninzellen sowie die Entwicklung und der Verlauf der arteriellen Blutgefase in der normalen Mausniere wahrend der Nierenreifung beschrieben. Als Basis fur die 3D-Rekonstruktionen dienten Serienfolgeschnitte von Mausnieren der Embryonaltage E13 bis zum postpartalen Tag 10 sowie der erwachsenen Niere, an denen die Expression von Renin und Glattmuskelaktin als Marker des arteriellen Gefassystems mittels Immunfluoreszenz dargestellt wurde. Renin war dabei erstmals am Embryonaltag E15 in der Media der arcuaten Hauptstamme nachweisbar. Ausgehend von dieser initialen Expression konnte einerseits eine retrograde Ausbreitung in die proximalen Bereiche der arcuaten Hauptstamme beobachtet werden, anderseits verlagert sich die Reninexpression uber die vom arcuaten Hauptstamm abzweigenden arcuaten Seitenaste uber die Interlobulararterien zu den afferenten Arteriolen. Mit fortschreitender Entwicklung verschwindet sie aus den groseren Gefasen, bis schlieslich nur noch Zellen in klassischer juxtaglomerularer Position Renin exprimieren. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Rolle des cAMP-Signalwegs als zentraler positiver Regulator des Reninsystems fur das Anschalten der Reninexpression wahrend der Nephrogenese untersucht. Dazu wurden Mause mit einem reninzellspezifischen Knockout des stimulatorischen Gs-Proteins charakterisiert. Entsprechend der Vorgehensweise an der normalen Niere wurde das zeitlich-raumliche Reninexpressionsmuster in diesem Knockoutmodell betrachtet. Dabei zeigte sich, dass die gewebsspezifische Deletion der rezeptorinduzierten cAMP-Produktion in den reninbildenden Zellen die Reninexpression in samtlichen Entwicklungsstadien der Niere praktisch aufhebt. Die Befunde weisen darauf hin, dass die Reninverteilung entlang des praglomerularen Gefassystems mit ihrem zeitlich festgelegten Rahmen und ihrem spezifischen raumlichen Muster entscheidend von der Verfugbarkeit des Gs-Proteins und damit des Adenylatzyklasewegs abhangt. Folglich ist dies ein klarer Hinweis darauf, dass der cAMP-Signaltransduktionsweg nicht nur in der adulten Niere fur die Regulation der Reninsynthese und -sekretion eine wichtige Rolle spielt, sondern auch fur die Ontogenese der renalen Reninexpression entscheidend ist. Des Weiteren sollten Faktoren identifiziert werden, die uber Gs-gekoppelte Rezeptoren wirken und an der Ausbreitung der reninbildenden Zellen beteiligt sind. Das sympathische Nervensystem stellt in der adulten Niere einen wichtigen Stimulator des Reninsystems dar, wobei unter physiologischen Bedingungen die renale Innervierung von reninbildenden Zellen uber Beta1-Adrenozeptoren erfolgt. Um die Bedeutung des sympathischen Systems fur die Rekrutierung von reninbildenden Zellen wahrend der Ontogenese beurteilen zu konnen, wurden Mause mit doppeltem Knockout fur den Beta1- und den Beta2-Rezeptor untersucht. Die Nieren der Beta1/Beta2-Doppelknockoutmaus weisen in allen untersuchten embryonalen und postpartalen Stadien ein prinzipiell normales Reninverteilungsmuster auf. Allerdings mit dem wesentlichen Unterschied zum Wildtyp, dass Renin in den grosen renalen Gefasen Beta1/Beta2-defizienter Mause wahrend der Nierenentwicklung sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene je nach Stadium in teils erheblich geringerem Ausmas nachgewiesen wurde. Aus diesen Ergebnissen kann der Schluss gezogen werden, dass das typische Reninverteilungsmuster wahrend der Nephrogenese und in der erwachsenen Niere nicht uber den Beta1-Adrenozeptor vermittelt wird. Die Rolle des Sympathikus bei der Regulation des Reninsystems scheint darin zu liegen, die Reninexpression als verstarkender Faktor zu beeinflussen, aber nicht als Induktor die Reninsynthese in diesen Zellen anzuschalten.