Conséquences de l'expression de la protéine GILZ sur la fonction des cellules dendritiques

Les cellules dendritiques (DC) sont les cellules professionnelles de la capture et de la presentation antigenique et font l'interface entre l'immunite innee et l'immunite adaptative. Suite a la reconnaissance de divers signaux de dangers (PAMP/DAMP), les DC s'activent et degradent l'antigene afin de le presenter aux LT naifs dans les organes lymphoides secondaires et ainsi initient une reponse immunitaire immunogene ou tolerogene. Le controle de la reponse immunitaire est notamment possible grâce aux lymphocytes T regulateurs. Il en existe deux types : les nTreg qui se differencient dans le thymus et les pTreg qui se differencient dans les organes lymphoides secondaires et/ou dans les tissus. Les DC sont indispensables a leur activation et a leur differenciation respectivement. Les Treg possedent un arsenal varies de mecanismes qui leur conferent leur fonction regulatrice : secretion de cytokines immunosuppressives (IL-10, TGF-β et IL-35), activite cytotoxique, deprivation de l'environnement en IL-2…. Selon la nature des reponses lymphocytaires T CD4 qu'elles induisent, les DC peuvent etre classees fonctionnellement en DC activatrices/immunogenes (DCact) versus DC tolerogenes (DCreg). Les DCact sont definies par leur capacite a induire des lymphocytes T CD4 effecteurs et CD8 cytotoxiques. Les DCreg sont caracterisees par leur capacite a induire des Treg qui vont controler la reponse immunitaire. Ces DCreg peuvent etre induites par des cytokines (IL-10 et TGF- β produites par exemple par certains Treg), sous l'effet sous l'effet de vitamines anti-oxydantes ou de la vitamine D3, de l'acide retinoique, par traitement aux glucocorticoides (GC) ou encore sous l'effet de facteurs produits par des pathogenes comme la toxine cholerique. Durant mes travaux de these je me suis interesse aux consequences physiologiques de l'expression de la proteine Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper dans les DC. En effet, les DC humaines et murines surexpriment cette proteine sous l'effet des GC, de l'IL-10, du TGF-β, de la mitomycin C, de la rapamycine, de la vitamine D3 et enfin de l'environnement tumoral. Sur des DC derivees de monocytes, ils avait ete montre que GILZ est necessaire et suffisant pour induire un phenotype (diminution de l'expression membranaire de CD40, CD80, CD86, CMH-II et augmentation de PD-L1 et ILT-3) et une fonction (secretion d'IL-10 et diminution de la production de CCL3, CCL5 et CXCL8) tolerogenes chez ces cellules. De plus, les DC GILZhi secretent de l'IL-10 et induisent la differenciation de Treg CTLA-4+IL-10+, specifiques de l'antigene, dont certains expriment le facteur de transcription FoxP3 et qui inhibent la proliferation de LT CD4 autologues. Mes travaux ont pour finalite d'evaluer l'importance physiologique de l'expression de GILZ par les DC in vivo, et en particulier sa contribution a l'induction et au maintien de la tolerance immunologique a l'homeostasie ou dans un contexte pathologique. Pour atteindre ces objectifs, je disposais de deux modeles de souris complementaires, crees au laboratoire, les souris CD11c-GILZhi, surexprimant GILZ specifiquement dans les DC, et les souris CD11c-GILZko, conditionnellement deficientes pour GILZ dans leurs DC. Les travaux que j'ai effectues jusqu'a present ont permis d'etablir que la surexpression de GILZ dans les DC leur confere un phenotype tolerogene in vivo (faible expression des molecules de CMH II et production d'IL-10) et est suffisante pour induire une accumulation de Treg a l'homeostasie et une expansion de nTreg suite a une stimulation antigenique. De plus, L'absence de GILZ dans les DC leur confere une capacite de capture antigenique par macropinocytose accrue. In vivo, cet accroissement de la capture est selectif et ne touche que les DC CD8α+. Finement regulee par des signaux antigeniques, biologiques ou chimiques, GILZ est un puissant regulateur de la balance immunogenicite/tolerogenicite dans les fonctions de la DC.