Bivalirudin Bivalirudin – aus dem Forschungs-in das Herzkatheterlabor

Bivalirudin – from the Bench Into the Cathlab. The generation of thrombin plays a major role in acute coronary syndroms and coronary interventions. Today, mostly unfractionated heparin and low molecular heparins are used in these indications. The direct thrombin inhibitor bivalirudin shows in contrast to heparin also the ability to inhibit thrombus-bound thrombin and is in contrast to heparin not inhibited by platelet factor-4. As bivalirudin is not bound by plasma proteins its anticoagulation is more stable and as it is cleaved rapidly by endopeptidases the risk of accumulation in patients with renal insufficiency is much lower than with low molecular weight heparin. In multicenter, double-blind, randomised studies in patients with acute coronary syndromes, bivalirudin showed a reduced risk of bleeding with comparable efficiency on ischaemic events. Particularly, patients with high bleeding risk like elderly, diabetics or patients with anaemia or renal insufficiency showed the highest benefit from bivalirudin. A still ongoing trial investigates bivalirudin in patients with ST-elevation myocardial infarctions (STEMI, HORIZONS-trial). J Kardiol 2006; 13: 154–9. Aus der 1Universitätsklinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung Kardiologie, Medizinische Universität Wien und der 23. Medizinischen Abteilung mit Kardiologie und Internistischer Notaufnahme, Wilhelminenspital, Wien Korrespondenzadresse: Primarius Univ.-Prof. Dr. Kurt Huber, 3. Medizinische Abteilung, Wilhelminenspital, A-1160 Wien, Montleartstraße 37; E-mail: kurt.huber@wienkav.at Einleitung Akute koronare Ereignisse entstehen durch Ruptur oder Erosion eines vulnerablen atherosklerotischen Plaques. Durch diese Verletzung der Gefäßwand kommt es, genauso wie im Rahmen von Koronarinterventionen, zur Freisetzung von Tissue-Faktor (Gewebsthromboplastin). Dies führt zu einer Aktivierung der Gerinnungskaskade, an deren Ende die Bildung von Thrombin steht. Thrombin spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnselbildung. Zirkulierendes Fibrinogen wird zu Fibrin umgewandelt, es kommt zur Vernetzung und Stabilisierung des zu Beginn nur aus Thrombozyten und Erythrozyten bestehenden Thrombus. Diese Vernetzung wird durch die Thrombin-induzierte Aktivierung von Faktor XIII durch die Ausbildung kovalenter Bindungen weiter stabilisiert. Thrombin bindet sich an den Fibrinthrombus und bleibt weiterhin aktiv. Es aktiviert auch die Gerinnungsfaktoren V, VIII und IX und hat somit einen verstärkenden Effekt auf die Gerinnungskaskade. Zusätzlich ist Thrombin auch der potenteste Plättchenaktivator und trägt dadurch zu einem weiteren Thrombuswachstum bei. Eine Therapie mit Antithrombinen im Rahmen von akuten Koronarsyndromen (ACS) und bei perkutanen Koronarinterventionen (PCI) ist deshalb so bedeutsam, da sie nicht nur zur Hemmung des Thrombins, sondern indirekt auch zu einer Plättchenfunktionshemmung führt. Unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine („low moleculare weight heparin“, LMWH) sind bisher die Mittel der Wahl beim ACS. In der PCI wurde bis vor kurzem eher UFH bevorzugt, jüngere Ergebnisse haben aber gezeigt, daß das LMWH Enoxaparin während koronarer Interventionen sehr effektiv bei geringem Nebenwirkungsprofil ist (STEEPLE-Studie) [1]. Von Bedeutung ist hier, daß ein Wechsel von LMWH auf UFH oder umgekehrt vermieden werden sollte (SYNERGY-Studie) [2]. Es gibt jedoch einige theoretische Nachteile für die indirekten Antithrombine UFH und LMWH: UFH und LMWH inhibieren Thrombin indirekt durch Komplexbildung mit Antithrombin-III. Thrombin, welches an Fibrin oder an subendotheliale Matrix gebunden ist, kann durch den Antithrombin-III-Heparin-Komplex nicht inaktiviert werden. Plättchenfaktor-4, welcher von aktivierten Plättchen sezerniert wird, bindet vor allem UFH und führt lokal zu einer deutlichen Verminderung der Heparinwirkung. UFH weist zusätzlich eine unspezifische Bindung an Plasmaproteine auf, wodurch eine nichtlineare Pharmakokinetik und eine große Variabilität in der Dosis-Wirkungs-Beziehung entsteht. Eine seltene, aber gefürchtete Nebenwirkung von Heparinen ist das Auftreten einer Heparin-induzierten Thrombopenie (HIT), die vor allem bei der Verwendung von UFH beschrieben wurde, aber auch unter LMWH möglich ist. Im Gegensatz zu UFH wirken LMWH hauptsächlich über die Inhibierung des Faktors Xa. Sie zeichnen sich durch die einfachere Applizierbarkeit aus (2× täglich subkutan; initiale Bolusgabe i. v. möglich). Aufgrund der geringeren unspezifischen Bindung und höheren Bioverfügbarkeit als UFH sind auch keine Gerinnungskontrollen notwendig. Ein möglicher Nachteil der LMWH ist die lange Halbwertszeit sowie die Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten, was eine Dosisreduktion nötig macht. Bei ausgeprägter Niereninsuffizienz (GFR < 50 ml) ist auch bei UFH mit einer Akkumulation zu rechnen. Während im Falle einer Blutungskomplikation bzw. Überdosierung mit UFH Protamin als Antidot verabreicht werden kann, ist die Protaminwirkung bei LMWH-behandelten Patienten deutlich abgeschwächt (nur 50–75 % der Wirkung bei UFH). For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. J KARDIOL 2006; 13 (5–6) 155 Bivalirudin Direkte Antithrombine In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung auf die Entwicklung von direkten Thrombininhibitoren. Sie benötigen zur Hemmung der Thrombinwirkung keine Kofaktoren wie Antithrombin-III und sind durch eine hohe Affinität auch zu fibringebundenem Thrombin gekennzeichnet. Dadurch kann auch Thrombusbzw. an extrazelluläre Matrix gebundenes Thrombin inaktiviert werden. Auch die Aktivierung von Plättchen mit Ausschüttung von Plättchenfaktor-4 führt zu keiner Inhibierung der direkten Antithrombine.