Effect of melatonin on obesity, low-grade inflamation and oxidative stress in diabetic fatty (ZDF) rats

EFFECT OF MELATONIN ON OBESITY, LOW-GRADE INFLAMMATION AND OXIDATIVE STRESS IN DIABETIC FATTY (ZDF) RATS RESUMEN El sindrome metabolico es un conjunto de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 que incluye la obesidad, la presion arterial elevada, resistencia a la insulina y dislipidemia. Actualmente, supone un problema de salud publica a nivel mundial. Esto provoca una alta morbilidad y mortalidad, asi como una enorme carga economica. La busqueda de farmacos seguros y eficaces que pueden mejorar esta situacion ha resultado infructuosa. Varios estudios sugieren que la melatonina, una molecula natural con una alta seguridad toxicologica y de bajo costo, podria ayudar a mejorar la situacion. Pero la base cientifica de sus beneficios sobre la obesidad y sus complicaciones metabolicas, son poco conocidos. Esta neurohormona es producida por la glandula pineal durante la noche, y tambien a nivel local en muchos otros tejidos. Ademas de regular los ritmos circadianos, la melatonina y varios de sus metabolitos son eficaces antioxidantes y agentes antiinflamatorios. Numerosos estudios han demostrado que la administracion de melatonina en roedores reduce el exceso de peso asociado a diferentes condiciones experimentales o deficiencias fisiologicas (como el envejecimiento). Nuestro grupo ha demostrado que la melatonina mejora el sobrepeso y la dislipidemia en ratas ZDF jovenes. Tambien reduce la ganancia de peso corporal sin afectar a la ingesta de alimentos. La melatonina puede ejercer su efecto antihiperglucemico ya sea por mejora de la accion de la insulina, por mejora de la secrecion de insulina, o ambos. Nuestro grupo tambien mostro que la melatonina oral se acompana de una disminucion de hiperinsulinemia, que se refleja en la mejora de la resistencia a la insulina, como se evidencia por un indice HOMA - IR inferior. Por otra parte, el tejido adiposo ha mostrado un papel principal en el desarrollo de la enfermedad metabolica, y la diferencia entre los adipocitos blancos, pardos y beige se ha convertido en una clave importante para la investigacion. La disfuncion mitocondrial y de reticulo endoplasmico vista en el sindrome metabolico se correlaciona con la inflamacion cronica, que conecta el desequilibrio con el tejido adiposo. Por todo ello, este trabajo relaciona el papel de la melatonina en el sindrome metabolico centrandose en sus efectos en la obesidad, resistencia a la insulina y la inflamacion. El objetivo inicial fue evaluar la influencia de la melatonina en la inflamacion de bajo grado y en los depositos de tejido adiposo, tanto a nivel local como a nivel mitocondrial. Esto incluye los mecanismos moleculares por los que la melatonina mejora el sobrepeso en un modelo animal de la obesidad y la diabetes, la rata ZDF, con el fin de explorar su aplicacion potencial en el tratamiento de la obesidad humana. Se analizaron en primer lugar varios marcadores plasmaticos de inflamacion de bajo grado, como son la IL-6, el TNF-? y la CRP, asi como el estres oxidativo a nivel plasmatico mediante un analisis de la lipoperoxidacion. Estos primeros resultados mostraron un efecto positivo ejercido a nivel de la inflamacion y el estres oxidativo cronico, sin afectar negativamente a la situacion fisiologica. En la siguiente fase de nuestro estudio, mediante la observacion de los depositos de tejido adiposo en ratas obesas (y concretamente la zona inguinal), se encontro que solo aquellas ratas tratadas con melatonina tenian un tipo de tejido adiposo diferente, el beige. Se realizo un estudio profundo a nivel morfologico y una comparacion con los tejidos obtenidos a partir del mismo deposito en el control y los animales tratados. La segunda evidencia llamativa fue reportada por la microscopia optica (tincion H&E), que nos permitio identificar estos grumos de tejido adiposo beige dentro de zonas tipicas de tejido adiposo blanco. El analisis detallado de cada almohadilla de grasa de forma individual, junto con los recientes hallazgos de otros grupos, indicaba que estabamos ante un deposito de grasa especial, con caracteristicas similares al tejido adiposo pardo clasico. Por ello, llevamos a cabo una detallada comparacion con el tejido adiposo blanco en el que se encontraba, para caracterizarlo a nivel bioenergetico y funcional. Con ello, pudimos comprobar que el tejido adiposo beige tiene la capacidad de aumentar su actividad termogenica y su capacidad mitocondrial. Ademas, la melatonina resulto ser altamente efectiva estimulando estas actividades. En conclusion, el tratamiento oral con melatonina atenua la inflamacion de bajo grado y el estres oxidativo, presente en un modelo experimental de diabetes tipo 2, la rata ZDF. Esto contribuye a apoyar el concepto de que la melatonina puede ser util para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y el sindrome metabolico. Ademas, la melatonina se comporta como un inductor del ? browning? con propiedades termogenicas. Estas observaciones, junto a su alta seguridad farmacologica, hacen de la melatonina una herramienta potencialmente util para una terapia independiente o complementaria para la obesidad. Por ello, los resultados presentados en esta tesis representan el comienzo de una nueva estrategia de lucha contra la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, donde la melatonina es la columna vertebral de todas las mejoras observadas. Schaefer M, Hardeland R. The melatonin metabolite N? acetyl? 5? methoxykynuramine is a potent singlet oxygen scavenger. J Pineal Res 2009; 46:49? 52 ? 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