VARNOST IN UČINKOVITOST NOVIH ANTIKOAGULACIJSKIH ZDRAVIL PRI BOLNIKIH Z ATRIJSKO FIBRILACIJO – PROSPEKTIVNA KLINIČNA RAZISKAVA

Ozadje: V velikih randomiziranih raziskavah so se neposredna peroralna antikoagulacijska zdravila (NOAK) izkazala kot varna in ucinkovita v zdravljenju bolnikov z atrijsko fibrilacijo (AF) in so hitro presla v klinicno uporabo. Prve analize kakovosti zdravljenja v klinicni praksi se že pojavljajo, a med njimi je le malo podatkov o varnosti njihove uporabe pri starostnikih in o potrebnosti laboratorijskega nadzora ob zapletih zdravljenja. Metode dela: V prospektivno opazovalno raziskavo smo vkljucili zaporedne bolnike z AF, ki smo jim od leta 2012 do marca 2017 v Antikoagulacijski (AK) ambulanti Klinicnega oddelka za žilne bolezni Univerzitetnega klinicnega centra Ljubljana uvedli in vodili zdravljenje z dabigatranom (N = 1308), rivaroksabanom (N = 1102) in apiksabanom (N = 850). Bolnike smo spremljali s pomocjo racunalniskega programa Trombo. Ocenili smo pojavnost krvavitev in trombembolicnih zapletov. V drugi del raziskave smo vkljucili 44 bolnikov z AF, ki smo jim uvedli zdravljenje z dabigatranom v obeh odmerkih. V ravnotežnem stanju smo v razmaku enega meseca pri vsakemu bolniku s tekocinsko kromatografijo s tandemsko masno spektrometrijo (LC-MS/MS) dolocili dve vrednosti najmanjse in dve vrednosti najvecje koncentracije dabigatrana ter jih primerjali s posredno ocenjenimi koncentracijami s pomocjo nekaterih koagulacijskih preiskav. Bolnike smo spremljali 12 mesecev in preverili, ali so vrednosti koncentracij povezane z zapleti AK zdravljenja. Rezultati: Povprecni cas spremljanja je bil 621 ± 464 dni. Pojavnost velikih krvavitev je bila ob zdravljenju z dabigatranom 1,5 %/leto, z rivaroksabanom 2,6 %/leto in z apiksabanom 2,5 %/leto, pojavnost možganskih kapi in sistemskih embolij pa ob zdravljenju z dabigatranom 0,9 %/leto, z rivaroksabanom 1,3 %/leto in z apiksabanom 1,0 %/leto. Bolniki, ki so prejeli majhen odmerek NOAK, so bili v primerjavi z ostalimi starejsi, imeli so slabse ocenjeno ledvicno delovanje in vecji CHADS2. Razlike v pojavnosti zapletov ob zdravljenju z velikim in majhnim odmerkom NOAK niso bile statisticno znacilne. Kljub prilagoditvi odmerka NOAK smo pri bolnikih starih 85 in vec let (N = 394) ugotovili vecjo pojavnost vseh velikih krvavitev (4,6 vs. 1,8 %/leto, p = 0,003), intrakranialnih krvavitev (1,3 vs. 0,4 %/leto, p = 0,032) in velikih gastrointestinalnih krvavitev (2,6 %/leto vs. 1,0 %/leto, p = 0,035) v primerjavi z bolniki mlajsimi od 85 let. Pojavnost trombembolicnih dogodkov se med starejsimi in mlajsimi ni znacilno razlikovala (2,9 vs. 1,8 %/leto, p = 0,463). Najboljso korelacijo med posredno ocenjeno koncentracijo dabigatrana in tisto doloceno z LC-MS/MS smo ugotovili za prilagojeni trombinski cas po hisnem protokolu (hisni pTC) in ekarinski kromogeni test. Pri bolnikih na velikem (N = 23) in majhnem odmerku dabigatrana (N = 21) smo izmerili podobne vrednosti najvecjih in najmanjsih koncentracij dabigatrana. Variabilnost najmanjsih koncentracij dabigatrana je bila pomembno manjsa od variabilnosti najvecjih koncentracij dabigatrana (17,0 ± 13,6 vs. 26,6 vs. 19,2 %, p = 0,02). Tekom enoletnega spremljanja je 10 bolnikov utrpelo majhno krvavitev, velikih krvavitev ali trombembolij ni bilo. Bolniki z majhno krvavitvijo so imeli pomembno vecje vrednosti najmanjsih koncentracij dabigatrana v primerjavi z bolniki, ki krvavitve niso utrpeli (93 ± 36 vs. 72 ± 62 μg/L, p = 0,02). Sklepi: Ocenjujemo, da je uporaba NOAK za zdravljenje bolnikov z AF v nasi klinicni praksi dovolj varna in ucinkovita. Kot najbolj ogroženi za krvavitev so se izkazali bolniki stari 85 in vec let, zato mora biti pri njih odlocitev za uvedbo NOAK vedno skrbno pretehtana. Ugotovili smo, da hisni pTC, ki je dostopen v klinicni praksi, dobro odraža dejansko koncentracijo dabigatrana v plazmi in je primerna preiskava ob zapletih. Za spremljanje zdravljenja pa je najbolj smiselna enkratna dolocitev vrednosti najmanjse koncentracije dabigatrana, saj je njena intraindividualna variabilnost bistveno manjsa od najvecje koncentracije. Pokazali smo, da se ob velikih vrednostih najmanjsih koncentracij dabigatrana tveganje za krvavitev poveca.