Die Funktion der Cochaperone FKBP51, FKBP52 und p23 bei der Signaltransduktion der Corticoidrezeptoren

Um die Therapiemoglichkeiten bei depressiven Storungen zu verbessern, ist die Kenntnis der molekularen Grundlagen dieser Erkrankungen notwendig. Die erhohten basalen Cortisolwerte im Serum von depressiven Patienten und die gestorte negative Ruckkopplung der HPA-Achse sind Hinweise darauf, das die Funktionsweise der Rezeptoren fur Corticoide wie Cortisol eingeschrankt ist. Die vorliegende Arbeit beschaftigt sich mit den Cochaperonen fur die Corticoid-Signaltransduktion, insbesondere den Immunophiline FKBP51 und FKBP52, sowie p23. Fur die Immunophiline wurde entdeckt, das fur ihren Beitrag zu einer effizienten Aktivierung Corticoid-abhangiger Promotoren drei Eigenschaften von Bedeutung sind: 1. Interaktion mit Hsp90, um uberhaupt den Zugang zum Heterokomplex zu erhalten, 2. Wechselwirkung mit Dynein, um den nuklearen Transport der Rezeptoren zu begunstigen und 3. die Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivitat. Diese Postulate grunden sich auf die folgenden experimentellen Befunde: Das Immunophilin FKBP51 reduziert als Bestandteil des Heterokomplexes mit Hsp90 und den Corticoidrezeptoren sowohl die Bindungsaffinitat (Denny et al., 2000) als auch die nukleare Translokation des Glucocorticoidrezeptors (GRs) und des Mineralocorticoidrezeptors (MRs). Im Gegensatz zu seinem Homologen FKBP52 zeigt FKBP51 nur eine geringe Interaktion mit dem Motorprotein Dynein, welches fur den retrograden Transport verantwortlich ist. Durch Einfuhrung einer Punktmutation, die die Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivitat inaktiviert, konnte gezeigt werden, das FKBP51 diese Aktivitat nicht fur seine inhibierende Wirkung benotigt. Im Gegensatz dazu liefert die PPIase-Aktivitat von FKBP52 einen aktiven Beitrag fur die Funktionalitat der Corticoidrezeptoren, weil die analoge Mutation in FKBP52 zur einer Hemmung der Transaktivierung und nuklearen Translokation des GRs und des MRs fuhrt. Da diese Mutante immer noch mit Dynein interagiert, ist allein die Wechselwirkung mit diesem Motorprotein offensichtlich nicht ausreichend fur die volle GR-Aktivitat. Des weiteren konnte gezeigt werden, das Polymorphismen im FKBP51-Gen nicht nur mit dem Erfolg einer Antidepressivabehandlung korrelieren, sondern auch mit den Proteinmengen von FKPB51 in Lymphozyten. Schlieslich wurde die Bedeutung von p23 analysiert, einem kleinen Cochaperon von Hsp90, dem aber auch eigene Chaperonaktivitat zugeschrieben wurde. Durch gezielte Mutationen im p23-Protein war es moglich, seine Chaperonaktivitat getrennt von seiner Cochaperon-Funktion zu untersuchen. Dabei stellte sich heraus, das p23 fur die Hemmung der GR-abhangigen Transkription nur als Hsp90-Cochaperon fungiert, weil zwar seine Interaktion mit Hsp90 fur diesen Effekt notwendig war, nicht aber seine Chaperonaktivitat. Um die beschriebene nukleare Rolle von p23, die zum Zerfall von GR-Transkriptionskomplexen fuhrt, zu untersuchen, wurde ein konstitutiv nuklearer GR verwendet. Auch hier benotigt p23 fur die Hemmung des Rezeptors seine Hsp90-Interaktion, nicht aber seine Chaperonaktivitat. Diese Arbeit leistet einen Beitrag zum Verstandnis der Rolle von Chaperonen in der Steroid-Signaltransduktion. Daruber hinaus wurden starke Hinweise fur eine mogliche Rolle von FKBP51 bei der Depression entdeckt.