Oportunidades terapéuticas más allá del cartílago en la artrosis de rodilla: una perspectiva fisiopatológica

La artrosis OA es la enfermedad articular mas comun y una de las principales causas de dolor e incapacidad fisica en personas de avanzada edad. Pese a su elevada prevalencia, su etiopatogenia no es bien conocida y no existen estrategias terapeuticas eficaces, ya que los tratamientos existentes estan dirigidos a controlar los sintomas de la enfermedad, no a modificar su curso natural. A pesar de caracterizarse por una degeneracion progresiva del cartilago articular, en la OA tambien aparecen afectados otros tejidos de la articulacion como el hueso subcondral y la membrana sinovial. Por ello, su estudio debe ser abordado desde los diferentes tejidos que la forman.En esta tesis hemos buscado, desde una aproximacion fisiopatologica, potenciales dianas terapeuticas que pudieran ralentizar, o incluso revertir, la evolucion de la enfermedad. Para ello, hemos investigado los factores etiopatogenicos que hemos considerado mas relevantes en la OA el deficit estrogenico y las consecuencias mecanicas y metabolicas de la obesidad.Hemos encontrado que el cartilago articular no es capaz de expresar la enzima aromatasa, y por tanto de sintetizar estrogenos a nivel local, de manera relevante durante la menopausia. Ademas, el cultivo de los condrocitos modifica el metabolismo estrogenico de estas celulas, induciendo la expresion de esta enzima. Por tanto, el cartilago articular parece actuar meramente como un receptor de estas hormonas, y la modulacion del metabolismo estrogenico en este tejido seria efectiva mediante el uso de moduladores selectivos de receptores de estrogenos o terapia sustitutiva con estrogenos, pero no a nivel de farmacos reguladores de la actividad de la aromatasa.En cuanto al efecto de la obesidad y las alteraciones de la carga mecanica en la progresion de la OA, hemos estudiado la modulacion de la lipocalina 2 LCN en osteoblastos OB y en la comunicacion entre el hueso subcondral y el cartilago. La expresion de esta adipoquina mecano-sensible es reducida durante la diferenciacion osteoblastica, y se incrementa en presencia de factores pro inflamatorios y catabolicos en los OB, mientras que factores anabolicos como TGFbeta e IGF1, relacionados con la esclerosis subcondral en la OA, reducen esta induccion de la expresion de la LCN2. La LCN2 podria ser un mediador relevante en la relacion osteocondral durante la OA, siendo deleterea para los OB y favoreciendo procesos catabolicos en el cartilago.Por otro lado, en esta tesis se han estudiado dos compuestos, la PTH 1 3] y el 6 shogaol, el componente del jengibre con mayor actividad anti-inflamatoria, buscando profundizar en sus mecanismos de accion y detectar potenciales efectos sobre distintos tejidos articulares afectados en la OA.La administracion intermitente de la PTH[1 34] presenta un efecto beneficioso sobre la sinovitis cronica de un modelo de conejo de OA agravada por osteoporosis, reduciendo el componente inflamatorio, catabolico y fibrotico de la membrana sinovial. Puesto que ha sido descrito que este tratamiento mejora la estructura osea y del cartilago, la utilizacion de la PTH[1 34] podria ser una aproximacion terapeutica para la OA, actuando sobre el dano a los tres tejidos implicados en la enfermedad.Finalmente, hemos determinado que el 6 shogaol presenta propiedades anti-inflamatorias, por bloqueo de la senalizacion del TLR4, asi como anti-catabolicas, por inhibicion de las actividades MMP y catepsina K, en condrocitos. Esto le convierte en un agente con potenciales propiedades anti OA, que podria ser efectivo para detener la degradacion del cartilago pero tambien el elevado remodelado oseo en el hueso subcondral que ocurre durante la OA.De esta forma, este trabajo profundiza en el conocimiento sobre vias fisiopatogenicas implicadas en la evolucion de la OA como son el deficit estrogenico y la obesidad, a la vez que aporta informacion sobre agentes terapeuticos con potencial efecto sobre varios de los tejidos que contribuyen a esta patologia.