The Role of MicroRNA Regulation of Cardiac Ion Channel in Arrhythmia

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus frequemment observe en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalite. Le traitement de la FA reste un defi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associes aux approches therapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure comprehension des mecanismes sous-jacents a la FA est essentielle pour le developpement de nouvelles therapies offrant un meilleur rapport benefice/risque pour les patients. La FA est caracterisee par i) un remodelage electrique deletere associe le plus souvent ii) a un remodelage structurel du myocarde favorisant la recurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la periode refractaire effective au sein du tissu auriculaire est un element clef du remodelage electrique. Le remodelage structurel, quant a lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altere la propagation de l’influx electrique dans les oreillettes. Les mecanismes moleculaires impliques dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Recemment, le role des microARNs (miARNs) a ete pointe du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont ete i) d'acquerir une comprehension approfondie du role des miARNs dans la regulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le role de ces molecules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectue une analyse bio-informatique combinee a des approches experimentales specifiques afin d’identifier clairement les miARNs demontrant un fort potentiel de regulation des genes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifie un nombre limite de miARNs cardiaques qui possedaient ces proprietes. Sur la base de ces resultats, nous avons demontre que l’alteration de l'expression des canaux ioniques, observee dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischemie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut etre soumise a ces miARNs suggerant leur implication dans l’arythmogenese. La regulation du courant potassique IK1 est un facteur determinant du remodelage electrique auriculaire associee a la FA. Les mecanismes moleculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons emis l’hypothese que l'alteration de l’expression des miARNs soit correlee a l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constate que l’expression de miR-26 est reduite dans la FA et qu’elle regule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unite Kir2.1. Nous avons demontre que miR-26 est sous la repression transcriptionnelle du facteur nucleaire des lymphocytes T actives (NFAT) et que l’activite accrue de NFATc3/c4, aboutit a une expression reduite de miR-26. En consequence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin demontre que l’interference in vivo de miR-26 influence la susceptibilite a la FA en regulant IK1, confirmant le role preponderant de miR-26 dans le remodelage auriculaire electrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associe a la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherche a determiner i) si le canal permeable au Ca2+, TRPC3, jouait un role dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) etudie le role potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons demontre que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dependante ERK et en consequence activent la proliferation des fibroblastes. Nous avons egalement demontre que l’expression du TRPC3 est augmentee dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empeche le developpement de substrats relies a la FA. Nous avons par ailleurs valide que miR-26 regule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montre que l'expression reduite du miR-26 est egalement due a l’activite augmentee de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lie a la FA. En conclusion, nos resultats mettent en evidence l'importance des miARNs dans la regulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un role important dans le remodelage electrique et structurel associe a la FA et ce, en regulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre etude demasque ainsi un mecanisme moleculaire de controle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier represente apres ces travaux une nouvelle cible therapeutique prometteuse pour traiter la FA.