High specificity of head circumference to recognize N540K mutation in hypochondroplasia

Hypochondroplasia (HCH) is a skeletal dysplasia characterized by short stature with disproportionately short arms and legs. Anthopometrics and skeletal features are very similar to achondroplasia but milder. Seventy per cent of affected individuals are heterozygous for a mutation of the FGFR3 gene. Differences in some anthropometric measurements in affected patients with and without N540K mutation were analysed. Diagnosis of the disease was made on the presence of previously standardized criteria: short stature, short limbs and three or more X-ray features. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes by standard procedures. PCR amplification of exons 10, 13 and 15 of FGFR3 was performed. Twenty-six patients were studied (median age was 7.31, range 0.27–20.0 years). Sitting height, body proportions and head circumference (HC) were statistically different in the mutated group. Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis was carried out in order to estimate the discriminating power of different cut-off points of HC for recognizing patients with and without the mutation. A figure of 1.86 SD for HC was found to have a sensitivity of 73.3% and specificity of 100% for detecting HCH patients with the mutation. All of them had a HC greater than 1.86 SD. These results contribute to a better characterization of the clinical–molecular relationships in HCH. Résumé. L’hypochondroplasie (HCH) est une dysplasie squelettique caractérisée par une courte stature et des bras et jambes proportionnellement trop courts. L’anthropométrie et les traits squelettiques sont très semblables à l’achondroplasie, mais plus atténués. Soixante dix pour cent des individus affectés sont hétérozygotes pour la mutation du gène FGFR3. On analyse les différences de quelques mensurations anthropométriques chez des patients selon qu’ils présentent ou non la mutation N540K. Le diagnostic de l’affection a été effectué sur la base de critères standards : stature courte, membres courts et trois traits radiographiques ou plus. L’ADN génomique a été extrait de leucocytes du sang périphérique par des procédures standard. On a effectué l’amplification PCR des exons 10, 13 et 15 de FGFR3. Vingt six patients ont été étudiés (âge médian 7,31, variant 0,27 à 20 ans). La taille assis, les proportions corporelles et la circonférence de la tête (CT) sont significativement différents dans le groupe mutant. Une analyse « Receiver Operating Characteristic » (ROC) a été effectuée afin d’estimer le pouvoir discriminateur de différents point de coupure de CT pour reconnaître les patients avec ou sans la mutation. Le point 1,86 ET pour CT présente une sensibilité de 73,3 % et une spécificité de 100% pour détecter les patients avec la mutation, tous ayant une CT plus élevée que 1,86 ET. Ces résultats contribuent a mieux caractériser les relations clinico-moléculaires dans l’HCH. Zusammenfassung. Hypochondroplasie (HCH) ist eine Skelettdysplasie, die durch Kleinwuchs mit disproportioniert kurzen Armen und Beinen charakterisiert ist. Anthropometrische und knöcherne Merkmale ähneln sehr denen der Achondroplasie, sind aber milder ausgeprägt. 70 Prozent der betroffenen Individuen sind heterozygot für eine Mutation im FGFR3-Gen. Unterschiede bei einigen anthropometrischen Messungen betroffener Patienten mit und ohne N540K-Mutation wurden analysiert. Die Krankheitsdiagnose wurde gestellt, wenn folgende vorher standardisierte Kriterien erfüllt waren: Kleinwuchs, kurze Beine und drei oder mehr radiologische Merkmale. Genomische DNS wurde durch Standardverfahren aus peripheren Blutleukozyten extrahiert. PCR-Amplifikation der Exons 10,13 und 15 des FGFR3-Gens wurde vorgenommen. 26 Patienten wurden untersucht (Medianalter 7,31, Spannweite 0,27-20 Jahre). Sitzhöhe, Körperproportionen und Kopfumfang unterschieden sich statistisch signifikant in der Mutationsgruppe. Receiver operating characteristic (ROC)-Analysen wurden durchgeführt, um die Trennschärfe verschiedener Grenzwerte für Kopfumfänge zu schätzen, um Patienten mit und ohne die Mutation zu erkennen. Bei einem Wert von 1,86 Standardabweichungen fanden sich eine Sensitivität von 73,3% und eine Spezifität von 100% für die Erkennung von Hypochondroplasie-Patienten mit der Mutation. Von diesen hatten alle Kopfumfänge oberhalb 1,86 Standardabweichungen. Diese Ergebnisse tragen zu einer besseren Charakterisierung der klinisch-molekularen Beziehung bei der Hypochondroplasie bei. Resumen. La hipocondroplasia (HCH) es una displasia ósea que se caracteriza por una baja estatura con brazos y piernas desproporcionadamente cortos. Las características antropométricas y esqueléticas son muy similares a las de la acondroplasia, pero más moderadas. El setenta por ciento de los individuos afectados son heterozigotos para una mutación del gen FGFR3. Se analizaron las diferencias en varias medidas antropométricas en pacientes afectados con y sin la mutación N540K. El diagnóstico de la enfermedad se realizó mediante criterios previamente estandarizados: baja estatura, piernas cortas y tres o más características radiológicas (rayos X). Se extrajo ADN genómico a partir de leucocitos sanguíneos periféricos mediante procedimientos estándar. Se realizó una amplificación por PCR de los exones 10, 13 y 15 del gen FGFR3. Se estudiaron 26 pacientes (edad mediana 7,31; rango comprendido entre 0,27 y 20,0 años). La talla sentado, las proporciones corporales y el perímetro cefálico (PC) fueron significativamente diferentes en el grupo mutado. Se realizó un análisis de la característica operativa del receptor (análisis ROC) para estimar el poder discriminante de los diferentes puntos de corte del PC en el reconocimiento de pacientes con y sin la mutación. Se comprobó que un punto de corte de 1,86 SD para el PC tenía una sensibilidad del 73,3% y una especificidad del 100% para la detección de pacientes HCH con la mutación. Todos ellos tenían un PC mayor de 1,86 SD. Estos resultados contribuyen a una mejor caracterización de las relaciones clínico-moleculares en la HCH.