Actividad antiproliferativa de compuestos que interfieren con la función mitocondrial. Potencial anticancerígeno y antiparasitario

La busqueda de nuevas entidades quimicas, ya sean de origen natural o sintetico, con fines citotoxicos, constituye la base del desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento algunas de las principales enfermedades que afectan hoy a la humanidad: las infecciones parasitarias en el mundo subdesarrollado, y el cancer en el mundo occidental. Una molecula citotoxica podria desencadenar mecanismos antiproliferativos que llevaran a la muerte de parasitos unicelulares y de celulas cancerigenas resistentes a las terapias convencionales. Usualmente se reconoce a la mitocondria como el sitio de produccion de energia en estos tipos celulares eucariotas, sin embargo en ella convergen ademas importantes vias senalizadoras tanto de muerte como de sobrevivencia para la celula, y es por tanto un potencial blanco farmacologico considerado en el diseno de nuevas entidades quimicas con potencial citotoxico. La interferencia farmacologica en la funcion de este organulo podria inducir senales pro- apoptoticas que promuevan la muerte tanto de parasitos como de celulas cancerigenas invasoras refractarios a la quimioterapia. En este contexto la propuesta brinda las evidencias experimentales que confirman al organulo como tal por medio del establecimiento de los mecanismos de accion antiproliferativo de un grupo de moleculas naturales y sinteticas. Asi, se proponen nuevos derivados sinteticos de acridinona (10- allyl-6-chloro-2-fluoro-9(10H)-acridinone) y del acido cinamico ((2E)-N-(1,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-propenamide) capaces de interferir con la funcion mitocondrial e inhibir la proliferacion del Tripanosoma cruzi, parasito causante de la enfermedad de Chagas. Tambien se observa por vez primera que el propoleo marron cubano y sus componentes mayoritarios nemorosona, gutiferona y clusianona inhiben la proliferacion de la linea celular de hepatoma humano HepG2 por un mecanismo que involucra el desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa de la sintesis de ATP. Por ultimo se proponen nuevos derivados sinteticos dihidropiridinicos (VE- 3N_ethyl 6-chloro-5-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate y VdiE-2N_ (isobutyryloxy) methyl 6-chloro-5-formyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2- nitrophenyl) pyridine-3-carboxylate) tambien citotoxicos frente a HepG2 cuya accion esta mediada por la interferencia de estos en la funcion mitocondrial. Uno de estos derivados, el VdiE-2N, se mostro particularmente citotoxico frente a las lineas celulares de carcinoma celular escamosos de cabeza y cuello Cal27, HN12, HN13 y HN6 en contraste con un pobre efecto frente a las celulas no tumorales HEK293 y OHMF. Esta molecula tambien redujo el volumen tumoral in vivo, en un modelo de xenotrasplante de HN12 en ratones atimicos. Esta investigacion propone nuevas moleculas naturales y sinteticas con accion antiproliferativa frente a T. cruzi y diferente lineas tumorales que basan sus mecanismos de accion en la interferencia con la funcion mitocondrial. Se propone a la mitocondria como un interesante blanco farmacologico a considerar en la busqueda de nuevos farmacos antiparasitarios y anticancerigenos. Este trabajo se encuentra respaldado por 8 publicaciones cientificas en revistas internacionales de alto factor de impacto, 3 Patentes, 6 Publicaciones en Resumenes de eventos, 10 Participaciones en Eventos, 5 Premios y 2 Tesis de Maestria (2014 y 2017).