Estudio psicofarmacológico de la modulación del sistema cannabinoide y su implicación neurocomportamental en la adicción a cocaína

La dependencia a cocaina continua siendo un serio problema de salud a nivel mundial caracterizado por el uso persistente y compulsivo y la conducta de busqueda de cocaina, la cual esta asociada a una elevada tasa de recaida incluso despues de largos periodos de abstinencia. Desafortunadamente, a pesar de los intensos esfuerzos realizados en investigacion pre-clinica, no existe actualmente un tratamiento eficaz para este complejo de trastorno neuropsiquiatrico. Los condicionamientos yu aprendizaje asociativo, los estados emocionales negativos y los procesos de control inhibitorio e impulsivo constituyen importantes factores que subyacen a la busqueda de drogas de abuso. En esta tesis se ha estudiado el papel que el sistema cannabinoide pudiera ejercer sobre estos procesos cognitivos en sus implicaciones sobre la adiccion a cocaina en modelos animales de experimentacion. Los resultados ponen de manifiesto, en primer lugar, la modulacion ejercida por el sistema cannabinoide sobre la conducta de busqueda de cocaina, tanto en tests de extincion como de recaida a estimulos condicionados previamente asociados a la autoadministracion intravenosa de cocaina, y su estrecha relacion con los cambios inducidos en los niveles de ansiedad evaluados en el test del laberinto en cruz elevado. Por otro lado, tras la administracion de diferentes compuestos cannabinoides se observa una modulacion diferencial sobre medidas independientes de impulsividad tales como control inhibitorio, eleccion impulsiva e inhibicion comportamental. Los hallazgos presentados sugieren que el sistema cannabinoide ejerce una influencia importante sobre la conducta de busqueda de cocaina y comportamientos impulsivos, y que su bloqueo podria ser una herramienta terapeutica prometedora en el tratamiento de la adiccion a cocaina, si bien, seran necesarios mas estudios para tener un nivel de conocimiento mas profundo y preciso de los mecanismos neuronales subyacentes. Cocaine dependence continues to be a serious public health problem worldwide. It is characterized by the compulsive and persistent use and seeking of cocaine, which ies often followed by a high relapse rate even after long periods of abstinence. Unfortunately, and in spite of the intense research efforts in basic and clinical science, there are no proven pharmacotherapies for this complex neuropsychiatric disorder at present. Conditioning and associative learning, negative emotional states and inhibitory control and impulsivity are considered as important factors that underlie durg-seeking behavior. The work in this thesis has been focused on the role tha the cannabinoid system may play in these cognitive processes and their interactions with cocaine addiction in experimental animal models. The results obtained in this study show that, on the one hand, the cannabinoid system is able to modulate cocaine-seeking behavior in extinction and cue-induced reinstatement tests in association with the changes observed in anxiety-like behavior as measured on the elevated plus maze. On the other hand, the administration of various cannabinoid compounds differently modulates several independent measures of the multidimensional construct known as impulsivity, such as inhibitory control, impulsive choice and response inhibition. Taken all together, these findings suggest an important role of the cannabinoid system in neuro-cognitive processes underlying cocaine-seeking behavior and impulsive-like behavior, and that its blocking may be a potential therapeutic tool for treating human cocaine abuse. However, more studies are needed to further elucidate which neuromechanisms are involved.