Implicación del Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP1) en el remodelado vascular y cardiaco

La dislipemia y la hipoxia tienen un impacto directo en el remodelado vascular y cardiaco. La isquemia cardiaca produce una disfuncion generalizada del corazon caracterizada por alteraciones en el metabolismo celular y necrosis tisular, ademas reduce drasticamente los niveles de la bomba de calcio ATPase del reticulo sarcoplasmico (SERCA2), crucial para la funcion cardiaca. La hipoxia incrementa la expresion del receptor LRP1 en celulas musculares lisas de la pared vascular humanas (hVSMCs) y cardiomiocitos, y altera la funcion vascular promoviendo remodelado de la matriz extracelular, cuya integridad y composicion esta modulada por metaloproteinasas (MMPs). La expresion y niveles extracelulares de MMP-9 pueden estar reguladas por el LRP1, aunque hoy en dia las consecuencias de la alteracion de la expresion del LRP1 en la expresion y la actividad de la MMP-9 son controvertidas. A su vez, se sabe que la hipoxia altera la fosforilacion de la tirosin kinasa rica en prolina 2 (Pyk2), kinasa que participa en diversos procesos biologicos. Asi mismo, se ha demostrado el papel fisiopatologico de la sobreexpresion del LRP1 en hVSMCs y cardiomiocitos al promover la acumulacion de colesterol esterificado (CE) en la pared vascular y el miocardio. La dislipemia tiene un impacto directo en el remodelado vascular y cardiaco alterando componentes de la matriz extracelular como la elastina, pero a pesar de la gran relevancia de la elastina en el remodelado vascular y cardiaco, el efecto de la acumulacion lipidica en los cardiomiocitos sobre las caracteristicas de la tropoelastina (TE) no ha sido estudiado. En primera instancia el objetivo fue estudiar la implicacion del receptor LRP1 en el remodelado vascular y cardiaco asociado a factores de riesgo como la hiperlipemia y condiciones fisiopatologicas como la hipoxia, tanto en hVSMCs como en cardiomiocitos HL-1, asi como elucidar los mecanismos de senalizacion dependientes de LRP1 involucrados en el remodelado vascular y cardiaco. Nuestros resultados, publicados en el articulo "Hypoxia Induces Metalloproteinase-9 Activation and Human Vascular Smooth Muscle Cell Migration Throught Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1-Mediated Pyk2 Phosphorylation", demostraron que la activacion del eje LRP1/pPyk2/NF-113 por hipoxia es esencial para la sobreexpresion de MMP-9 y la migracion de hVSMCs en situacion de deficiencia de oxigeno. Ademas, el tratamiento con PP2 reduce la capacidad migratoria de hVSMCs sin generar un perfil pro-inflamatorio, por lo que PP2 podria ser una potencial herramienta terapeutica en la prevencion del remodelado vascular y la inflamacion presentes en enfermedades vasculares asociadas a hipoxia. A continuacion, estudiamos los efectos de la acumulacion intracelular del CE y de la hipoxia en el remodelado cardiaco. Publicados en el articulo "Cardiomyocyte intracellular cholesteryl ester accumulation promotes tropoelastin physical alteration and degradation. Role of LRP1 and CathepsinS", nuestros resultados sugieren que las lipoproteinas aterogenicas modifican las caracteristicas fisicas y estructurales de la TE, el CE acumulado promueve la fragmentacion de la TE al incrementar los niveles proteicos de la CatS madura en cardiomiocitos. Por lo que el LRP1 favorece el remodelado cardiaco asociado a esteatosis miocardica. Por ultimo, en el tercer articulo "Hypoxia-driven sarcoplasmicIendoplasmic reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2) downregulation depends on low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1)- signalling in cardiomyocytes” observamos que mediante la activacion del eje LRP1/pPyk2/ HIF-1? la hipoxia reduce los niveles de SERCA2 en cardiomiocitos, pudiendo ser este eje una potencial herramienta terapeutica para impedir la deplecion de SERCA2 inducida por hipoxia, una de las alteraciones mas importantes en la disfuncion contractil. Hypoxia increases LRP1 expression in human vascular smooth muscle cells (hVSMCs) and cardiomyocytes, altering vascular function and promoting vascular remodeling through metalloproteinases (MMPs). MMP-9 expression and its extracellular levels may be regulated by LRP1. It's also demonstrated the physiopathological role of LRP1 overexpression in hVSMCs and cardiomyocytes by promoting esterified cholesterol (CE) accumulation in the vessel wall and myocardium. In the first instance the objectives were to analyze the involvement of LRP1 receptor in vascular and cardiac remodeling associated to risk factors like hyperlipidemia and pathophysiological conditions such as hypoxia, and the mechanisms involved in this effect. Our findings, published in the article "Hypoxia Induces Metalloproteinase-9 Activation and Human Vascular Smooth Muscle Cell Migration Throught Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1-Mediated Pyk2 Phosphorylation" demonstrated that the activation of LRP1/pPyk2/ NF- KR axis by hypoxia is essential for MMP-9 overexpression and hVSMCs migration under hypoxia conditions. PP2 treatment reduces the migratory ability of hVSMCs without generating a pro-inflammatory profile, indicating that PP2 could be a potential therapeutic tool in preventing vascular remodeling and inflammation, present in vascular diseases associated with hypoxia. Next, we studied the effects of intracellular accumulation of CE and hypoxia in heart remodeling. Published in the article "Cardiomyocyte intracellular cholesteryl ester accumulation promotes tropoelastin physical alteration and degradation. Role of LRP1 and CathepsinS" our results suggested that atherogenic lipoproteins modify the physical and structural characteristics of TE. Accumulated CE promotes TE fragmentation through high levels of CatS in cardiomyocytes. Then, LRP1 promotes cardiac remodeling associated with myocardial steatosis. Finally, the third article "Hypoxia-driven sarcoplasmicIendoplasmic reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2) downregulation depends on low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1)-signalling in cardiomyocytes" showed how hypoxia reduces SERCA2 levels through LRP1/pPyk2/HIF-1 a axis in cardiomyocytes. This axis may be a potential therapeutic tool by preventing hypoxia-driven SERCA2 depletion, one of the most important alteration in contractile dysfunction.