Estudio de los mecanismes moleculares que promueven la progresión del carcinoma escamoso de piel

El carcinoma escamoso (SCC) es el segundo tumor de piel mas frecuente en humanos caucasicos. Estudios recientes demuestran que el crecimiento tumoral es mantenido por una poblacion de celulas tumorales, las celulas madre del cancer (CSCs), con capacidad de autorenovacion y diferenciacion, las cuales serian ademas responsables del desarrollo de metastasis. Nuestros estudios previos demostraron que los carcinomas escamosos de piel de estadios tempranos, que muestran caracteristicas de diferenciacion epitelial (WDSCCs), progresan a carcinomas indiferenciados y con caracteristicas mesenquimales (PD/S-SCCs), los cuales presentan un crecimiento mucho mas agresivo y una mayor capacidad metastasica que los WD-SCCs. El objetivo principal esta tesis es estudiar los mecanismos moleculares que promueven la progresion del SCC de piel de raton y determinar si el origen o la localizacion de las celulas madre (SCs) epidermicas favorece la progresion de los SCCs y el desarrollo de PD-SCCs. Nuestros resultados demuestran que, tanto la poblacion de SCs de la epidermis interfolicular (IFE) y su progenie, como las SCs del bulge del foliculo piloso y su progenie, contribuyen a la generacion de WD-SCCs y PD-SCCs en los ratones K14-HPV16. Sin embargo, observamos que se produce un mayor desarrollo de PD-SCCs a partir de las SCs del foliculo piloso y su progenie que a partir de las SCs de la IFE y su progenie. Estos resultados sugieren que la generacion de los tumores mas indiferenciados y agresivos estaria favorecida por el origen folicular de las SCs. Por otra parte, demostramos que durante la progresion de los WD-SCCs a PD/S-SCCs se produce una expansion de la poblacion de CSCs y una fuerte induccion del programa de transicion epitelio-mesenquima (EMT), que correlaciona con un incremento del crecimiento tumoral y un mayor desarrollo de metastasis. La caracterizacion molecular de las CSCs de los SCCs en diferentes estadios de progresion demostro, que las caracteristicas y las vias de senalizacion que regulan la proliferacion y la supervivencia de esta poblacion de celulas cambian a lo largo de la progresion. Asi, los PD/S-SCCs presentan atenuada la via de senalizacion de β-catenina, la cual juega un papel importante en estadios tempranos de progresion. Ademas, mientras que la activacion autocrina de la via de EGFR promueve la proliferacion de las CSCs de WD-SCCs, esta via esta atenuada en las CSCs de los PD/S-SCCs, donde se produce la activacion autocrina de las vias de PDGFRα y FGFR1. Nuestros datos demuestran que la activacion de la via de FGFR1 en PD/S-SCCs induce significativamente la proliferacion de las CSCs y el crecimiento tumoral, mientras que la activacion autocrina de la via de PDGFRα promueve la capacidad de migracion e invasion de las CSCs y, en consecuencia, el desarrollo de metastasis de los PD/S-SCCs. Estudios previos mostraron que determinadas senales o factores del microambiente tumoral, promueven la proliferacion y la diseminacion de las CSCs y en consecuencia, el crecimiento tumoral y el desarrollo de metastasis. Nosotros demostramos que durante la progresion de los SCCs, se producen importantes cambios en el microambiente tumoral, como una disminucion del porcentaje de celulas inmunes que infiltran el tumor, un aumento de la angiogenesis e importantes cambios en la expresion de citoquinas y de sus respectivos receptores. En este sentido, observamos que los PD/S-SCCs presentan un aumento de la expresion de citoquinas angiogenicas como Ccl2, Cx3cl1 y Sdf-1α, correlacionando con el aumento de la angiogenesis observada en estos tumores. Ademas, demostramos que la activacion autocrina de la via de PDGFRα induce la produccion de SDF-1α y la activacion autocrina de esta via a traves de CXCR4 en las CSCs de los SCCs avanzados. La activacion de la via de SDF-1α/CXCR4 induce significativamente la proliferacion y la capacidad de invasion de las CSCs de PD/S-SCCs, asi como el crecimiento de los tumores avanzados y el desarrollo de metastasis. Por lo tanto, estos resultados indican PDGFR estimula la invasion y migracion de las CSCs y el desarrollo de metastasis a traves de la activacion de la via de SDF-1.