Verhaltensbiologische Untersuchungen über die Langzeitauswirkungen von experimentellem Schädel-Hirn-Trauma in der Maus

Ein Schadel-Hirn-Trauma (SHT) kann zu langfristigen neuropathologischen Storungen fuhren. Diese Veranderungen zeigen sich klinisch u. a. als motorische Ausfalle, kognitive Einschrankungen, erhohte Neigung zu Krampfleiden, Veranderungen des Sozialverhaltens und vermehrtes Auftreten von neuropsychiatrischen Erkrankungen. Ziel der vorliegenden Studie ist eine verhaltensbiologische, histologische und molekularbiologische Charakterisierung der Langzeitauswirkung eines SHT im Mausmodell. Dabei soll festgestellt werden, welche der etablierten Testverfahren zur Validierung eines SHT nach mehreren Monaten genutzt werden konnen und wie sich ein verhaltensbiologisches Schadensmuster ohne Behandlung in diesem Zeitraum entwickelt. Histologische und molekularbiologische Analysen sollen erste Erklarungen fur beobachtete verhaltensbiologische Effekte liefern. Als Modell fur das SHT dient der Controlled Cortical Impact (CCI), Testobjekte sind geschlechtsreife mannliche Mause vom Stamm C57BL/6, die zu zwei verschiedenen Zeitpunkten (Testbeginn der verhaltensbiologischen Untersuchungen 14 Tage und ca. 6 Monate nach CCI) gemeinsam mit je einer Kontrollgruppe untersucht wurden. Folgende Testverfahren werden in chronologischer Reihenfolge durchgefuhrt: Elevated Plus Maze (EPM), Open Field (OF), Social Interaction (SI), Prepulse Inhibition (PPI), Rotarod, Morris Water Maze (MWM), Catwalk® XT, Pentylentetrazol-induzierte Krampfanfalle (PTZ) und der Visual Cliff Test (VC). Erganzt werden diese Untersuchungen durch die Bestimmung des Schadens- und Gehirnvolumens (Nissl-Farbung), der Mikrogliazellaktivierung (Iba-1-Farbung) sowie der Genexpression einer Reihe von Inflammations-, Astrozyten-, Plastizitats-, Mikroglia- und Neuritenwachstumsmarkergene. Wenige Wochen nach CCI zeigen sich Storungen der kognitiven (MWM) und motorischen (Rotarod; Catwalk) Fahigkeiten sowie eine erhohte Auslosbarkeit von epileptischen Krampfen (PTZ). Ein Teil der auf Angststorungen gerichteten Tests (OF; TST) zeigt ebenfalls signifikante Abweichungen zwischen den Testgruppen, wogegen andere Angstindikatoren (EPM; PPI) sowie das Sozialverhalten (SI) unbeeinflusst vom SHT bleiben. Mehrere Monate nach CCI ist keine bzw. nur eine deutlich abgeschwachte motorische Beeintrachtigung nachweisbar (Rotarod; Catwalk). Die erhohte Krampfneigung (PTZ) und die kognitive Storungen (MWM) bleiben bestehen. Im Vergleich zum fruhen Testzeitpunkt zeigt sich nach 6 Monaten eine verminderte Akrophobie (EPM). Demgegenuber konnen zum spaten Testzeitpunkt keine Beeintrachtigung der Angst vor freien Flachen (OF) und depressive Verhaltensmuster (TST) mehr nachgewiesen werden. Lediglich das mit Schizophrenie-assoziierte Verhalten (PPI), die visuelle Wahrnehmung (VC) und das Sozialverhalten (SI) bleiben zu beiden Zeitpunkten ohne Beeinflussung durch das SHT. Die histologischen und molekularbiologischen Untersuchungen zeigen im Schadensbereich eine konstante Atrophie zu beiden Untersuchungszeitpunkten, nachlassende Inflammation, Mikrogliazellaktivierung und Astrogliose mit einem Maximum zum fruhen Untersuchungszeitpunkt sowie eine lediglich mehrere Monate nach SHT geringfugig gesteigerte neuronale Plastizitat. In der contralateralen Hemisphare fallt Hypertrophie und Inflammation zum fruhen Untersuchungszeitpunkt auf, wogegen mehrere Monate nach CCI keine Abweichung von der Kontrollgruppe mehr feststellbar ist. Die beobachtete Regeneration motorischer Defizite erklart sich vermutlich mit zunehmender Adaptation an diese Einschrankung und damit verbundener zentralnervoser Plastizitat u. a. auch in der contralateralen Hemisphare. Dagegen wurde keine Rehabilitation der Storungen hippocampaler Funktionen (Beeintrachtigung der Orientierung und Kognition bzw. Neigung zu Krampfleiden) beobachtet, was auf eine eingeschrankte regenerative Plastizitat des Hippocampus nach SHT hindeutet. Eine traumatisch bedingte Veranderung der Neurogenese oder der Balance zwischen synaptischer Inhibition und Exzitation konnen diesem Phanotyp zu Grunde liegen. Die Angst-assoziierten Veranderungen zeigen deutliche Abweichungen zu beiden Testzeitpunkten. Allerdings lasst sich hier festhalten, dass sich die Art der Beeintrachtigung weiterentwickelt und je nach Untersuchungszeitpunkt in einem anderen neuropsychiatrischen Muster sichtbar wird. Eine Einflussnahme bereits bestehender Storungen auf die Entwicklung neuer Defizite konnte dies erklaren. Eine Beeinflussung des sozialen und Schizophrenie-ahnlichen Verhaltens, der visuellen Wahrnehmung sowie der klassischen Konditionierung durch das SHT kann nicht festgestellt werden. Zusammenfassend ermoglicht die Studie eine verbesserte Prognose bzgl. der Entwicklung von Verhaltensstorungen nach einem SHT in der kurativen Praxis und liefert zugleich eine Messbasis fur die zukunftige Erforschung neuer Behandlungsstrategien des SHT. Die hier erworbenen Erkenntnisse konnten bereits erfolgreich als Grundlage fur die Untersuchung von Propofol bzw. Xenon zur Therapie des SHTs genutzt werden.