Analysis of selection on target genes for keratinocyte exosome miRNAs in relation to human melanogenesis

espanolActualmente, los exosomas se definen como un tipo de vesicula extracelular con un diametro entre 20 y 100 nm, cuyo origen no es del todo conocido, y que pueden transportar una amplia serie de moleculas como mRNAs, miRNAs, proteinas citoplasmicas y de membrana, etc. Recientemente se ha empezado a estudiar su implicacion y la de su contenido, en la comunicacion intercelular entre queratinocitos y melanocitos durante la melanogenesis. Asi, LoCicero et al. (2015) identificaron un conjunto de miRNAs, transportados por exosomas queratinociticos, que regulaban la expresion de genes diana de melanocitos. El objetivo principal de este trabajo fue identificar genes diana para estos miRNAs que estuviesen bajo seleccion y, ademas, relacionados con la pigmentacion. Para ello, hemos predicho estos genes computacionalmente mediante software como Diana Tools y miRDB y, estos se procesaron posteriormente. Los haplotipos de los genes diana se obtuvieron de la base de datos 1000 Genomes Project para poblaciones africanas y europeas. Los genes fueron sometidos al test de Tajima, D para evaluar el efecto de la seleccion sobre ellos. Ciertos genes implicados en pigmentacion o en melanoma, demostraron estar bajo seleccion purificadora. Resulta de especial interes el ERCC6, que codifica para un complemento importante del complejo de reparacion por escision de nucleotidos, que es regulado por la luz UV, y que muestra el efecto de la seleccion en la poblacion africana. Ademas, una region dentro del ERCC6, que coincide con los exones 11 y 12 del gene y que posee un lugar de union para el factor de transcripcion c-Fos, demuestra los valores mas altos de seleccion. Este factor de transcripcion se ha visto implicado tanto en la regulacion de la melanogenesis como en el proceso de reparacion del ADN danado por la luz UV (Tomicic et al. 2011; Torres et al. 2013). EnglishExosomes are currently defined as a type of extracellular vesicles with a diameter of 20 to 100 nm whose origin is still not completely understood and that can carry a wide variety of molecules, such as mRNA, miRNA, cytoplasmic and membrane proteins, etc. Recently, exosomes and their cargo have been observed to play a significant role in the intercellular communication between keratinocytes and melanocytes during melanogenesis. Thus, LoCicero et al. (2015) identified a group of miRNAs, carried by keratinocytic exosomes, targeting melanocyte genes in order to regulate their expression. The main objective of this work was to identify target genes for these miRNA that were both under selection and related with melanogenesis. MiRNA target genes were predicted by computational tools such as Diana Tools and miRDB resources. DNA haplotypes for these target loci were then obtained from the 1000 Genomes Project database for both African and European populations, and were subjected to Tajima’s D test in order to detect selection on those genes. Some genes related with either pigmentation or melanoma showed to be under purifying selection. Of special interest, ERCC6, an UV-dependent gene which codes for an important nucleotide excision repair complement, showed to be under purifying selection in the African population. In addition, a region within ERCC6, which coincides with exons 11 and 12 of the gene and which comprises a binding site for c-Fos transcription factor, shows the strongest evidence of selection. This transcription factor is known to play a key role both in the regulation of melanogenesis (Tomicic et al. 2011), and in UV-induced DNA-damage repair (Torres et al. 2013).