Natural compounds as pathoblockers of streptococcal infections

Worldwide millions of people are affected by streptococcal diseases ranging from mild to severe. Lethality rates up to 30 % for invasive diseases and recurrent infections often leading to post-infection sequelae like rheumatic heart disease show that current antibiotic treatment is not sufficient. Therefore, a new concept has to be applied: It is assumed that resistance will not arise if conserved virulence mechanisms are targeted. To influence them small molecules are needed. Myxobacteria are proven producers of small molecules offering new chemical scaffolds and unknown modes-of-action. Consequently, by combining microbiological, cell-biological and analytical methods myxobacterial extracts and compounds were screened for activity with regard to two virulence mechanisms of S.pyogenes: invasion into epithelial cells and exploitation of the host’s plasmin(ogen) system. Active compounds were identified by linking a bioactivity-guided isolation strategy with analytical methods. This work demonstrates that myxobacterial compounds interfere successfully with two virulence mechanisms of S.pyogenes: (1) Two compounds inhibit streptococcal invasion by targeting a protein not known to be involved in this process so far. (2) Several compounds can serve as new inhibitors of plasmin(ogen) showing better inhibitory activity than known antifibrinolytics. Moreover, two of these compounds significantly prolonged survival in an in vivo skin infection model usually leading to systemic severity. There is rising evidence that the new class of anti-infectives targeting virulence - the ‘pathoblockers’ -will be enriched by myxobacterial compounds and improve the therapy of diseases caused by S.pyogenes. Millionen Menschen weltweit sind von Krankheiten betroffen, die durch Streptokokken verursacht werden und bisweilen schwere Verlaufsformen aufweisen. Letalitatsraten von bis zu 30 % fur schwere Verlaufe und wiederkehrende Infektionen, die oft zu Spatkomplikationen wie der rheumatischen Herzkrankheit fuhren, zeigen, dass die derzeitigen antibiotischen Moglichkeiten nicht ausreichen. Daher wird nun ein neuer Ansatz verfolgt: Diesem liegt die These zugrunde, dass das Angreifen an konservierten Virulenzmechanismen das Auftreten von Resistenzen vermeidet. Fur diesen Ansatz werden so genannte „kleine Molekule“ benotigt. Myxobakterien haben sich als verlassliche Produzenten solcher „kleinen Molekule“ erwiesen, wobei sie zudem oft neu chemische Grundstrukturen und neuartige Wirkmechanismen bieten. Daher wurden myxobakterielle Extrakte und Substanzen auf ihre Aktivitat in Bezug auf zwei Virulenzmechanismen von S.pyogenes untersucht: die Invasion in Epithelzellen und die Ausnutzung des menschlichen Plasmin(ogen)-Systems. Dabei wurden mikro-, zellbiologische und analytische Methoden kombiniert. Aktive Substanzen wurden mittels einer bioaktivitatsgeleiteten Isolierungsstrategie in Verbindung mit analytischen Methoden identifiziert. Diese Arbeit zeigt, dass myxobakterielle Substanzen erfolgreich mit zwei Virulenzmechanismen von S.pyogenes interferieren konnen: (1) Zwei Substanzen hemmen die Invasion, indem sie an einem Protein angreifen, dessen Rolle in diesem Prozess bisher unbekannt war. (2) Mehrere Substanzen konnen als neue Hemmstoffe des Plasmin(ogen)s dienen und zeigen zudem eine bessere Aktivitat als bisher bekannte Antifibrinolytika. Des Weiteren verlangerten zwei dieser Substanzen signifikant das Uberleben in einem Maus-Hautinfektionsmodell, welches (sonst) zu einer Sepsis fuhrt. Diese Ergebnisse zeigen, dass diese neue Klasse von Anti-Infektiva, die Virulenzmechanismen angreift - die „Pathoblocker“ - durch die myxobakteriellen Substanzen bereichert und die Therapiemoglichkeiten von durch Streptokokken hervorgerufenen Krankheiten verbessern wird.