Stochastic modelling of cellular populations: Effects of latency and feedback

L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral es l'estudi de l'efecte de les fluctuacions en poblacions acoblades en sistemes biologics, on cel·lules en estat latent juguen un paper important. Intentant trobar el significat biologic de la dinamica dels sistemes. Els punts especifics que volem abordar i la organitzacio de la tesi estan explicats a continuacio. En el Capitol 2, estudiem el comportament de les poblacions de cel·lules amb estructura jerarquica des del punt de vista de les propietats d'estabilitat, En particular: - 1. Divisio simetrica contra asimetrica en el compartiment de les cel·lules mare. Estudiem la robustesa de les poblacions amb estructura jerarquica, depenent de si les cel·lules mare es divideixen simetricament, asimetricament o de les dues maneres. Estudiem com la divisio simetrica afecta a l'estabilitat de la poblacio, ja que aixo te una gran importancia en la progressio del cancer. - 2. La competicio entre dues poblacions amb diferents tipus de divisio de les cel·lules mare. Aixo es crucial per trobar estrategies optimes que maximitzin la robustesa (supervivencia a llarg termini, resistencia a invasions i habilitat per invadir) de poblacions amb estructura jerarquica. - 3. La influencia de parametres com son la duplicacio i el ritme de mort de cel·lules mare, el temps de vida mitja de les cel·lules completament diferenciades, la longitud de les cadenes de diferenciacio i les fluctuacions al compartiment de les cel·lules mare en la robustesa i arquitectura optima de les cascades de diferenciacio. En el Capitol 3 presentem un model homogeni de combinacio de HAART amb terapies d'activacio de les cel·lules latents del VIH-1 a la sang. Estem interessats en: - 1. L'efecte del ritme d'activacio de les cel·lules latents en el temps mitja de vida de la infeccio. En particular analitzem si les terapies basades en incrementar aquest ritme son capaces de suprimir la infeccio en un temps raonable. - 2. La importancia de l'eficiencia de les terapies antiretrovirals, incloent els casos limit en que l'eficacia es del 100%, en la quantitat de carrega viral. - 3. La formulacio d'una teoria asimptotica basada en l'aproximacio semi-classica amb aproximacions quasi estacionaries per descriure la dinamica del proces. La precisio d'aquest metode asimptotic es comparat amb simulacions multi-scale proposades pel Cao et al. En el Capitol 4, estenem el model proposat pel Rong i el Perelson a un model no homogeni de la dinamica del VIH-1 en el corrent sanguini, considerant que les cel·lules i els virus no estan distribuits de manera uniforme en la sang. Els punts especifics que volem estudiar son: - 1. El mecanisme que fa que apareguin els episodis de viremia per sobre els limits de deteccio, coneguts com viral blips. En particular volem investigar si son producte de fluctuacions estocastiques degudes a la inhomogenietat o un altre mecanisme ha de ser considerat. - 2. Si l'aparicio dels viral blips esta afectada pels procediments duts a terme en el laboratori, com el temps d'espera entre les extraccions i les observacions. - 3. Si la probabilitat, l'amplitud i la frequencia dels viral blips es veu afectada pels diferents possibles tipus de produccio viral, es a dir, continua vs burst. En el Capitol 5 presentem i discutim els resultats obtinguts, i comparem, quan es possible, amb altres models o amb resultats experimentals, i discutim el treball que deixem pel futur. Els detalls relatius a questions metodologiques, aixo com una introduccio a la modelitzacio estocastica fent servir equacions mestres es donen en els apendixs. Per a aquells que no estan familiaritzats amb els models basats en equacions mestres, l'autor recomana llegir primer l'apendix A que proporciona la base matematica per entendre el capitol 2. Els Apendixs B, C i D juntament amb l'Apendix A donen la base matematica necessaria per seguir el capitol 3 i el capitol 4.