Whole exome sequencing of Urothelial Bladder Cancer: identification of ARID1A and STAG2 as new, important, players

Pese a la alta incidencia y coste economico del cancer de vejiga (CV), el panorama molecular de este tipo de tumor permanece relativamente poco estudiado. En este trabajo describo la identificacion de nuevos genes involucrados en el desarrollo de CV usando secuenciacion de exomas y una combinacion de estrategias de resecuenciacion dirigida. Nuestros hallazgos confirman estudios previos que apuntaban a que las vias de remodelacion de la cromatina sufre alteraciones frecuentes en CV, incluyendo mutaciones en ARID1A, KDM6A, CREBBP, EP300, MLL, y MLL3 (Gui 2011). Ademas, hemos identificado alteraciones en genes no descritos que pertenecen a esta via (MLL2, ASXL2, y BPTF). Por primera vez, hemos encontrado alteraciones frecuentes en genes involucrados en la reparacion del ADN (ATM, ERCC2, y FANCA), asi como en subunidades del complejo cohesina (STAG1, STAG2, SMC1A, y SMC1s). No hemos identificado diferencias significativas en el numero o tipo de alteraciones de acuerdo a la agresividad del tumor o a la edad o exposicion al tabaco del paciente. Hemos analizado mas a fondo las mutaciones y perdida de expresion de STAG2 para colocarlas en el contexto de las vias moleculares del CV conocidas, encontrando que se asocian preferentemente con la via mas agresiva de progresion genetica. Para caracterizar en detalle el papel del complejo cohesina en CV, valoramos la expresion de los componentes del complejo en una poblacion de 91 CV, hallando perdidas poco frecuentes de SMC1, SMC3, RAD21, y PDS5B, asi como perdidas mucho mas frecuentes de la expresion de STAG2. Curiosamente, hemos observado que SMC1s, REC8 y STAG3, componentes de la cohesina meiotica, tambien se expresan en CV. Hemos analizado las alteraciones y perdida de expresion de STAG2 en una poblacion mas numerosa de CV, hallando tanto mutaciones como perdidas genomicas que son responsables de la perdida de expresion de STAG2 en CV. La mayoria de las mutaciones en STAG2 son truncantes, se distribuyen a lo largo de la secuencia de la proteina en un patron caracteristico de los supresores tumorales y son mas frecuentes en los CV no agresivos. La perdida de STAG2 es mas comun en los tumores no agresivos y se asocia a mutaciones en FGFR3, expresion normal de p53 y un indice proliferativo bajo. Los tumores que no expresan STAG2 suelen retener la expresion de STAG1, lo que sugiere que en este contexto el complejo cohesina permanece activo. La perdida de STAG2 no se correlaciona con la diferenciacion de las celulas uroteliales. Al contrario de lo que se ha resenado en otros tipos de tumores, la perdida de STAG2 no causa aenuploidia o defectos en la cohesion centromerica en lineas celulares o tumores de CV. Como se esperaria de un supresor tumoral, la sobreexpresion de STAG2 impide la formacion de colonias in vitro. Sorprendentemente, al silenciar la expresion de STAG2 se observa el mismo efecto. Sin embargo, la secuenciacion de RNA de celulas en las que se habia silenciado STAG2 no revelo cambios transcripcionales consistentes. Por ultimo, hemos descrito que la perdida de STAG2 tambien se asocia con un mejor resultado en el CV invasivo. En conjunto, este trabajo apoya la importancia del papel de los remodeladores de cromatina y de los componentes de la cohesina en CV y contribuye a refinar los eventos geneticos involucrados en el desarrollo/progresion del CV. Hay que realizar mas estudios para determinar si las alteraciones en ARID1A y STAG2 contribuyen a la taxonomia molecular del CV y para mejorar el manejo de los pacientes.