La candidose cutanéo-muqueuse chronique : un modèle d’étude de l’adaptation génomique chez Candida albicans

Candida albicans is a common component of the human digestive tract and is considered the major opportunistic fungal pathogen. During interaction with the host, this yeast is confronted with numerous environmental and immune stresses imposing rapid adaptation capacities to survive. This manuscript aimed to study the genomic diversity of C. albicans, in healthy individuals and during long-term pathological interaction. In the first part of this work, we showed that there is a high level of genomic heterogeneity, especially linked to loss-of-heterozygosity, between isolates of C. albicans in oral samples from healthy carriers. Furthermore, we demonstrated that the heterogeneity observed is not reflective of technical problems nor associated to the high throughput sequencing data analysis. Then, we evaluated to which extent the C. albicans genome was able to evolve in a long-term pathological context, thanks to the study of chronological strains isolated from patients suffering from chronic mucocutaneous candidiasis. We have shown that there is an important dynamic in the appearance and the elimination of phenotypic and genotypic variants during the pathological interaction with the host. This may be the consequence of the adaptation of the strains to the chronic pathological interaction with its host. One of the interesting phenotype is the appearance of resistance to antifungal agents in these strains. An in-depth study of the genes involved in resistance to antifungal agents has enabled the detection and the description of new mutations in the ERG11 and TAC1 genes, involved in resistance to azole antifungals. Sitterlé Emilie – Thèse de doctorat 2018 3 Remerciements Cette thèse a pu être réalisée grâce à un financement DIM Malinf de la Région Ile de France. J’aimerais tout d’abord remercier ma directrice de thèse, Madame Marie-Elisabeth Bougnoux pour m’avoir confié ce projet et permis de le mener à bien dans les meilleures conditions possibles. Merci pour son expertise, son enthousiasme ainsi que son soutien tout au long de ce travail de thèse, malgré ses nombreuses responsabilités. Un grand merci à Christophe d’Enfert pour m’avoir accordé sa confiance et accueilli dans son Unité dans des conditions de travail privilégiées, mais également pour ses compétences humaines et ses précieux conseils. J’exprime tous mes remerciements à l’ensemble des membres de mon jury : Madame Cécile Fairhead et Messieurs Thierry Noël et Dominique Sanglard pour avoir accepté de juger ce travail et Philippe Silar pour avoir également accepté de présider mon jury de thèse. Je remercie les membres de l’unité que j’ai pu côtoyer tout au long de ces quatre années dans une ambiance de travail formidable. Je remercie en particulier Adeline Feri pour son aide et plus particulièrement pour sa maitrise de l’Anglais qui m’a permis de faire des progrès considérables. Merci à Sophie Bachellier pour ses encouragements et pour avoir pris le temps de lire cette thèse. Merci à Corinne Maufrais pour sa patience concernant mes multiples demandes saugrenues de nouveaux scripts. Je remercie également spécifiquement Natacha, Murielle, Mennat, Timéa, Mélanie, Jeanne, Guilhem, Sadri et Kévin qui m’ont entouré, conseillé ou aidé au quotidien dans le laboratoire ainsi que Christelle pour son aide et sa bonne humeur. Et bien sûr merci à tous les autres membres de l’équipe BPF. Merci aux collaborateurs qui ont participé aux différents travaux : Matthieu Palayret, Alix Coste, Thomas Obadia, Anne Puel, Dominique Sanglard, Salomé Leibundgut-Landmann et son équipe. Je remercie également Christiane Bouchier et Laurence Ma, de la plateforme génomique de l’Institut Pasteur pour leur aide technique dans les différents projets de séquençage (toujours urgents ! ) inclus dans mon travail de thèse. Mes remerciements vont aussi à ma famille et mes amis qui, avec cette question récurrente, « quand est-ce que tu la soutiens cette thèse ? », bien qu’angoissante, m’ont permis de ne jamais dévier de mon objectif final. Merci à eux pour leur soutien dans les moments difficiles mais également dans les moments de détente. Enfin un merci tout particulier à André et Gabriel pour leur soutien, compréhension et patience tout au long de ce parcours. Sitterlé Emilie – Thèse de doctorat 2018