Development of network-based analysis methods with application to the genetic component of asthma

Les etudes d'association pan-genomiques (GWAS) ont permis d'identifier de nouveaux locus associes a l'asthme, mais ces loci n'expliquent qu'une partie de la composante genetique de cette maladie. Une limite de ces etudes est qu'elles sont basees sur des analyses simple-marqueurs qui manquent de puissance pour detecter des variants genetiques a effet marginal faible et influencant conjointement le risque de maladie. Des strategies, qui integrent des connaissances biologiques, comme les interactions proteine-proteine (PPI) ou des reseaux de genes avec des resultats de « GWAS », ont ete proposees pour identifier des modules de genes associes aux maladies. Les objectifs de cette these etaient de developper des methodes d'analyse de reseaux de genes, et de les appliquer a des donnees pan-genomiques de l'asthme pour identifier de nouveaux genes candidats et des processus biologiques potentiellement impliques dans l'asthme.Le premier travail de these a consiste a etendre une methode de recherche de reseau de genes a partir de donnees de « GWAS » (dmGWAS) pour identifier de nouveaux genes associes a l'asthme. Nous avons utilise deux jeux de donnees, chacun correspondant aux resultats d'une meta-analyse de neuf etudes d'association pan-genomiques de l'asthme de l'enfant (5,924 et 6,043 sujets, et appeles META1 et META2). Nous avons developpe une nouvelle methode pour calculer les p-valeurs de chaque gene a partir des p-valeurs des SNPs et propose une strategie de recherche bidirectionnelle a partir des deux jeux de donnees pan-genomiques pour identifier un module de genes. Nous avons detecte un module de 91 genes associe a l'asthme (p < 1e-5). Ce module est compose d'un reseau central et de cinq reseaux peripheriques. Parmi les 91 genes, 19 genes etaient nominalement significatifs dans les deux jeux de donnees et incluaient 13 genes a 4 loci trouves precedemment associes a l'asthme (2q12, 5q31, 9p24.1, 17q12-q21), et six genes a six nouveaux loci: CRMP1 (4p16.1), ZNF192 (6p22.1), RAET1E (6q24.3), CTSL1 (9p21.33), C12orf43 (12q24.31) et JAK3 (19p13-p12). L'analyse fonctionnelle du module identifie a revele quatre clusters de genes impliques dans l'immunite innee et adaptative, la chimiotaxie, l'adhesion cellulaire et la regulation de la transcription, qui sont des processus biologiquement pertinents pour l'asthme.Le deuxieme travail de these a consiste a developper une nouvelle methode de reseau de genes appelee SigMod. SigMod permet de selectionner un module de genes enrichis en signaux d'association avec la maladie et montrant de fortes inter-connexions. Par rapport aux methodes precedentes SigMod offre plusieurs avantages, notamment la robustesse au bruit de fond, la capacite de prendre en compte une ponderation sur les liens entre genes, et de rendre les resultats facilement interpretables. Nous avons propose un algorithme base sur la theorie des decoupages de graphes pour resoudre le probleme d'optimisation de maniere exacte et efficace. Des simulations ont montre une meilleure performance de SigMod par rapport aux methodes existantes. L'application de SigMod aux donnees de l'asthme a permis d'identifier un module de 190 genes qui presentent des relations fonctionnelles et sont biologiquement pertinents pour l'asthme.