Bases genètiques del trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat i de la resposta farmacològica al metilfenidat

El trastorn per deficit d'atencio amb hiperactivitat (TDAH) es un trastorn del neurodesenvolupament caracteritzat per simptomes d'inatencio i/o hiperactivitat/impulsivitat. Nombrosos estudis suggereixen un important component genetic en l'etiologia del TDAH, amb una heretabilitat estimada del 70-80%. Tanmateix, la majoria de variants genetiques identificades nomes expliquen una petita proporcio de la variabilitat fenotipica observada i la seva associacio, en general, no ha estat replicada consistentment. A mes, s'han descrit diversos factors ambientals que tendeixen a incrementar el risc de presentar TDAH i que sovint contribueixen a agreujar-ne les manifestacions. Les discrepancies en els resultats obtinguts, per tant, podrien ser degudes, entre d'altres, a la influencia de variables ambientals, capaces de modular els efectes dels factors genetics a traves d'interaccions gen × ambient. Pel que fa a l'abordatge terapeutic del TDAH, el principal tractament farmacologic consisteix en l'administracio de psicoestimulants com el metilfenidat (MPH), un potent inhibidor de la recaptacio de dopamina. No obstant aixo, aproximadament un 30% dels pacients no respon adequadament al farmac, fet que podria estar determinat, en part, per influencies genetiques. La recerca farmacogenetica del MPH s'ha centrat de forma quasi exclusiva en gens suposadament relacionats amb el seu mecanisme d'accio, entre els quals destaquen el transportador de dopamina (SLC6A3) i el receptor dopaminergic D4 (DRD4), malgrat que els resultats aportats han estat predominantment negatius o discordants. La majoria d'investigacions, a mes, han avaluat un unic o un nombre molt reduit de polimorfismes en base a la seva presumpta rellevancia funcional, sense tenir en compte la possible interaccio entre ells o amb influencies ambientals. L'objectiu de la present tesi doctoral fou, per una banda, aprofundir en els processos etiologics implicats en el TDAH mitjancant un estudi d'associacio amb vuit gens candidats (DRD4, SLC6A3, COMT, ADRA2A, CES1, CYP2D6, LPHN3 i OPRM1) en que s'avaluaren dotze polimorfismes potencialment funcionals en una mostra de sis-cents quatre pacients adults i sis-cents onze individus control. A continuacio, s'investiga la influencia d'experiencies estressants durant la infantesa en la gravetat del trastorn, aixi com la possible interaccio entre l'adversitat ambiental i les variants genetiques de risc identificades. Els resultats de l'esmentat estudi revelaren la contribucio de DRD4 en la persistencia del TDAH a l'edat adulta i proporcionaren evidencies preliminars sobre el seu paper com a mediador de l'efecte que els esdeveniments vitals adversos exerceixen en la gravetat de la simptomatologia. Per altra banda, es proposa identificar marcadors genetics de la resposta i la tolerabilitat al MPH. Per a aquesta finalitat, s'empraren dues estrategies complementaries. En primer lloc, s'examinaren cinquanta-set polimorfismes distribuits al llarg dels principals gens de la neurotransmissio dopaminergica (DRD1-5, SLC6A3, TH, COMT i DBH) en una mostra de cent set pacients pediatrics amb TDAH. A mes, s'explora la influencia de variables ambientals pre i perinatals en els efectes del tractament, aixi com la presencia d'interaccions gen × gen i gen × ambient. Els resultats de la segona investigacio suggeriren la implicacio de DRD3, DBH, TH i l'exposicio prenatal al tabac en l'eficacia clinica del MPH. Concretament, s'observa un major risc de resistencia al tractament en individus susceptibles geneticament i amb mares fumadores durant l'embaras mentre que l’aparicio d’efectes adversos s’associa a la variabilitat a DBH i DRD2. En segon lloc, s'analitza l'associacio amb la resposta al MPH a escala genomica en cent setanta-tres infants amb el trastorn. Les dades obtingudes es combinaren amb evidencies biologiques i bioinformatiques, fet que posa de manifest la participacio de gens relacionats amb el desenvolupament i funcio del sistema nervios, malalties neurologiques i psiquiatriques, com el deficit d'aprenentatge, o la conducta, com el comportament hiperactiu. En definitiva, els resultats que conformen la present tesi doctoral aporten informacio innovadora i rellevant al camp de l'etiologia i la farmacogenetica del TDAH a traves de la identificacio de loci genetics implicats en el sistema dopaminergic i el neurodesenvolupament, i de factors ambientals com els esdeveniments vitals estressants o el consum matern de tabac durant l'embaras.