Charakterisierung gastraler Parameter und deren Einfluss auf das Freisetzungsverhalten aus gastroretentiven Arzneiformen

Die Verlangerung des Magenaufenthalts von oralen Arzneiformen steht seit mehr als 30 Jahren im Fokus internationaler Forschungsgruppen. Trotz der Vermarktung diverser Systeme gelang es bislang nicht, eine sichere und reproduzierbare Gastroretention von Arzneiformen zu realisieren. Dies wurde jedoch enorme Moglichkeiten fur die Therapie mit oral applizierten Arzneimitteln mit sich bringen. Die Reduktion der Einnahmefrequenz, das Vermeiden von Plasmaspiegelspitzen sowie die gesteigerte Patientenadharenz sind nur einige der denkbaren Vorteile. Die groste Hurde gastroretentiver Systeme ist dabei die Motilitat des menschlichen Magens. Starke Kontraktionswellen sind fur eine rasche Entleerung insbesondere unter Nuchternbedingungen verantwortlich. Daneben kommt es zu hochsten Belastungen auf Arzneiformen, was wiederum die Wirkstofffreisetzung beschleunigen kann, mit drastischen Folgen fur den Patienten. In der praklinischen Testung neu entwickelter Systeme fehlt haufig der Bezug zur Physiologie des Magens und die Vorhersagekraft von Freisetzungstests ist dementsprechend gering. Ziel der Arbeit war daher die Charakterisierung der relevanten Parameter im Magen im Rahmen einer Humanstudie. Die aus dieser Humanstudie gewonnenen Daten zu pH-Werten, Temperaturen und insbesondere Drucken im Magen sollten anschliesend genutzt werden, um die im Arbeitskreis verfugbaren, biorelevanten Freisetzungsmodelle weiterzuentwickeln. Abschliesend sollten verschiedene, kommerziell erhaltliche gastroretentive Arzneiformen unter Berucksichtigung der Magenphysiologie auf ihr Freisetzungsverhalten getestet werden. Die Ergebnisse der Humanstudie zeigten die enorme Abhangigkeit der Magenaufenthaltszeit einer telemetrischen Kapsel vom prandialen Status der Probanden. Nach Einnahme der Standardmahlzeit, wie sie in klinischen Studien zu Nahrungsmitteleffekten Verwendung findet, kam es zu Magentransitzeiten von uber 20 h. Dagegen wurde die Kapsel unter Nuchternbedingungen spatestens nach 2,7 h aus dem Magen entleert. Die intragastralen Drucke nach postprandialer Einnahme der Kapsel betrugen mindestens 240 mbar und waren aufgrund des verlangerten Magenaufenthalts deutlich zahlreicher im Vergleich zur Nuchterneinnahme. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen zeigten, dass die herkommlich verwendeten Freisetzungstestgerate nicht in der Lage sind, biorelevante Belastungen auf eine telemetrische Kapsel auszuuben. Maximale Drucke von 14 mbar waren im eintauchenden Zylinder zu beobachten, welche wir jedoch auf den hydrostatischen Druck beim Eintauchen zuruckfuhren konnten. Im Gegensatz dazu waren wir mit Hilfe unserer neuartigen In vitro-Freisetzungsmodelle in der Lage, vollstandige Druckprofile nachzustellen, wie sie auch in vivo beobachtbar waren. Die Freisetzungsuntersuchungen der gastroretentiven Praparate Glumetza® 1000 und Madopar® Depot unter biorelevanten Bedingungen offenbarten die extreme Drucksensitivitat dieser Systeme. Hierfur definierten wir auf Basis der In vivo-Daten drei realistische Druckprofile und stellten diese in vitro nach. Fruh auftretende, leichte Belastungen wahrend der Freisetzungstests fuhrten bei der flotierenden Arzneiform Madopar® Depot bereits zur vollstandigen Wirkstofffreisetzung. Glumetza® 1000 schien abhangig vom Quellungszustand auf die Belastungen zu reagieren, wobei spatestens starkere Belastungen nach 6 h zur vollstandigen Freisetzung des Wirkstoffs fuhrten. Auf Basis dieser Ergebnisse ist anzuzweifeln, dass die bislang erhaltlichen gastroretentiven Systeme uber einen langeren Zeitraum im Magen intakt bleiben und kontrolliert ihren Wirkstoff freisetzen. Daneben konnen die entwickelten Testmethoden dazu genutzt werden, um die Entwicklung neuartiger gastroretentiver Systeme voranzutreiben.