Pairwise and Multi-Component Protein-Protein Docking Using Exhaustive Branch-and-Bound Tri-Dimensional Rotational Searches. (Docking protéique par paire et à plusieurs composants, à l'aide d'une exploration systématique de l'espace tri-dimensionnel des rotations par un algorithme de séparation et év

La determination des structures tri-dimensionnelles (3D) des complexes proteiques est cruciale pour l’avancement des recherches sur les processus biologiques qui permettent, par exemple, de comprendre le developpement de certaines maladies et, si possible, de les prevenir ou de les traiter. Face a l’interet des complexes proteiques pour la recherche, les difficultes et le cout eleve des methodes experimentales de determination des structures 3D des proteines ont encourage l’utilisation de l’informatique pour developper des outils capables de combler le fosse, comme par exemple les algorithmes d’amarrage proteiques. Le probleme de l’amarrage proteique a ete etudie depuis plus de 40 ans. Cependant, le developpement d’algorithmes d’amarrages precis et efficaces demeure un defi a cause de la taille de l’espace de recherche, de la nature approximee des fonctions de score utilisees, et souvent de la flexibilite inherente aux structures de proteines a amarrer. Cette these presente un algorithme pour l’amarrage rigide des proteines, qui utilise une serie de recherches exhaustives rotationnelles au cours desquelles seules les orientations sans clash sont quantifiees par ATTRACT. L’espace rotationnel est represente par une hyper-sphere a quaternion, qui est systematiquement subdivisee par separation et evaluation, ce qui permet un elagage efficace des rotations qui donneraient des clashs steriques entre les deux proteines. Les contributions de cette these peuvent etre decrites en trois parties principales comme suit. 1) L’algorithme appele EROS-DOCK, qui permet d’amarrer deux proteines. Il a ete teste sur 173 complexes du jeu de donnees “Docking Benchmark”. Selon les criteres de qualite CAPRI, EROS-DOCK renvoie typiquement plus de solutions de qualite acceptable ou moyenne que ATTRACT et ZDOCK. 2) L’extension de l’algorithme EROS-DOCK pour permettre d’utiliser les contraintes de distance entre atomes ou entre residus. Les resultats montrent que le fait d’utiliser une seule contrainte inter-residus dans chaque interface d’interaction est suffisant pour faire passer de 51 a 121 le nombre de cas presentant une solution dans le top-10, sur 173 cas d’amarrages proteine-proteine. 3) L’extension de EROSDOCK a l’amarrage de complexes trimeriques. Ici, la methode proposee s’appuie sur l’hypothese selon laquelle chacune des trois interfaces de la solution finale doit etre similaire a au moins l’une des interfaces trouvees dans les solutions des amarrages pris deux-a-deux. L’algorithme a ete teste sur un benchmark de 11 complexes a 3 proteines. Sept complexes ont obtenu au moins une solution de qualite acceptable dans le top-50 des solutions. A l’avenir, l’algorithme EROS-DOCK pourra encore evoluer en integrant des fonctions de score ameliorees et d’autres types de contraintes. De plus il pourra etre utilise en tant que composant dans des workflows elabores pour resoudre des problemes complexes d’assemblage multi-proteiques.