Autoantibodies to Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 4 in Double Seronegative Myasthenia Gravis: A Systematic Review

Abstract Background: Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disorder of the neuromuscular junction in which a clinical diagnosis may be confirmed with serological testing. The most common autoantibodies used to support a diagnosis of MG are anti-acetylcholine receptor antibodies and anti-muscle-specific tyrosine kinase antibodies. In cases in which both of these autoantibodies are negative (termed double-seronegative [dSNMG]), other autoantibodies such as low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4) may be used to aid in diagnosis. Methods: We have undertaken a systematic literature review to identify studies that have assessed the frequency of anti-LRP4 antibodies in dSNMG patients and the characteristics of anti-LRP4+ dSNMG patients (epidemiology, clinical features, electromyographic findings, or management). PubMed, EMBASE, Medline, and Scopus were searched on January 14, 2017, using the medical subject headings “myasthenia gravis” and “low-density lipoprotein receptor-related protein 4” or “LRP4. ” Results: The initial search identified 367 articles. Fourteen publications met the inclusion criteria. There were ten cross-sectional research studies, three were case series, and one was a case report. The majority of studies were limited by small sample sizes of LRP4+ dSNMG. There has been a wide range of frequencies of anti-LRP4 antibodies detected in different MG patient populations, some involving different laboratory techniques. Conclusions: LRP4+ dSNMG is more likely than LRP4– dSNMG to have a younger onset of disease and occur in females. LRP4+ dSNMG most often is mild in severity and often involves isolated ocular weakness. It typically responds well to pyridostigmine or prednisone. Résumé Utilisation des auto-anticorps anti-LRP4 chez des patients atteints de myasthénie grave doublement séronégative. Contexte: La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune qui affecte la jonction neuromusculaire et qui peut être diagnostiquée au moyen d’un test sérologique. Pour corroborer un diagnostic de MG, on utilisera le plus souvent deux types d’auto-anticorps: d’une part, les anticorps dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine et, d’autre part, ceux qui affectent de façon spécifique les récepteurs à activité tyrosine kinase. Dans les cas où ces deux auto-anticorps sont négatifs, on parlera alors de résultats doublements séronégatifs ou «dSNMG». Cela dit, d’autres auto-anticorps comme la protéine 4 en rapport avec la lipoprotéine à faible densité (ou «LRP4» en anglais) peuvent être employés pour faciliter un diagnostic. Méthodes: Nous avons effectué une recension systématique des écrits afin de repérer des études ayant évalué la fréquence d’auto-anticorps anti-LRP4 chez des patients de type dSNMG et les caractéristiques des patients séropositifs (épidémiologie, aspects cliniques, résultats à la suite d’un électromyogramme, prise en charge). Le 14 janvier 2017, nous avons ainsi interrogé PubMed, EMBASE, Medline et Scopus en utilisant, à partir d’un vocabulaire normalisé, les descripteurs médicaux suivants: «myasthénie grave» et «protéine 4 en rapport avec la lipoprotéine à faible densité» ou «LRP4». Résultats: Notre première recherche nous a permis d’identifier 367 articles. Un total de quatorze publications a ainsi répondu à nos critères d’inclusion. De ce nombre, dix consistaient en des travaux de recherche ayant procédé à une analyse par coupe transversale; trois, en des études de série de cas; une, en une étude de cas. Soulignons que la plupart de ces publications était limitée par la taille restreinte de leurs échantillons de patients de type dSNMG chez qui on avait détecté des auto-anticorps anti-LRP4. À cet égard, un large éventail de fréquences d’auto-anticorps a été détecté au sein de diverses populations, certaines études reposant en outre sur différentes techniques de laboratoire. Conclusions: Si l’on compare les patients de type dSNMG chez qui l’on a détecté des auto-anticorps anti-LRP4 à ceux chez qui l’on n’en a pas détectés, les premiers se sont avérés plus susceptibles de développer la MG à un stade précoce et d’être de sexe féminin. La MG affectant les patients possédant des auto-anticorps LRP4 est le plus souvent de forme bénigne et sous-tend fréquemment des symptômes isolés de fatigue oculaire. La réponse de cette maladie à un traitement de pyridostigmine ou de prednisone se révèle généralement excellente.