Establishment and validation of hippocampal LTP for characterization of memory enhancing drugs as potential treatment of Alzheimer’s disease

Die Alzheimer’sche Erkrankung ist eine neurodegenerative Erkrankung des Gehirns. Um geeignete Medikamente fur die Behandlung der Alzheimer’schen Erkrankung zu finden, werden experimentelle Modellsysteme zur Erforschung von Substanzkandidaten verwendet. Ein solches experimentelles System ist die hippocampale Langzeitpotenzierung (LTP), welche ein anerkanntes in vitro Modell fur die Erforschung der zugrundeliegenden zellularen Prozesse der Gedachtnisbildung ist. Die vorliegende Arbeit beschaftigt sich mit der Etablierung und Validierung von LTP in hippocampalen Hirnschnitten der Ratte um gedachtnissteigernde Substanzen zur potentiellen Behandlung der Alzheimer’schen Erkrankung zu charakterisieren. Dazu wurde zunachst ein Messsystem zur parallelen Charakterisierung mehrerer Schnitte aufgebaut, das Messungen bis zu sieben Stunden erlaubt (Kapitel 2). Dann wurden unterschiedliche Protokolle etabliert um Fruh- und Spatphasen-LTP zu generieren. Dabei wurde Fruhphasen-LTP konzeptionell eher mit dem Kurzzeitgedachtnis einhergehen, wahrend Spatphasen-LTP dem Langzeitgedachtnis gleichkommen wurde (Kapitel 3). Da in Alzheimer-Patienten hauptsachlich ein Defizit cholinerger und glutamaterger Neurone vorliegt, wurden die validierten LTP Formen benutzt, um solche Substanzen zu analysieren, die potentiell cholinerge und/oder glutamaterge neuronale Funktion erhohen. Die Effekte zweier ausschlieslich cholinerge Funktion erhohender Substanzen wurden analysiert: Der α4β2 nicotinische Acetylcholin-Rezeptor Agonist TC-1827 (Kapitel 4) und der Acetylcholinesterase-Inhibitor Donepezil (Kapitel 5). Beide Substanzen erhohten Fruhphasen-LTP, aber hatten keinen Effekt auf Spatphasen-LTP. Desweiteren wurden zwei Substanzen getestet, die ausschlieslich mit glutamaterger Funktion interferieren: Der metabotrope Glutamatrezeptor 5 positiv allosterische Modulator ADX-47273 (Kapitel 3) und der Phosphodiesterase (PDE) 9A-Inhibitor BAY 73-6691 (Kapitel 5). ADX-47273 erhohte Spatphasen-LTP, aber hatte keinen Effekt auf Fruhphasen-LTP, wohingegen BAY 73-6691 eine erhohende Wirkung auf beide LTP Formen aufwies und sogar Fruh- in Spatphasen-LTP umwandelte. Die gleichen Effekte, wie bei dem PDE9A-Inhibitor, konnten auch mit dem partiellen α7 nicotinische Acetylcholin-Rezeptor Agonisten SSR180711 (Kapitel 4) demonstriert werden. SSR180711 wirkt sowohl auf cholinerge, als auch auf glutamaterge neuronale Funktion. Dann wurde die Fahigkeit der Substanzen uberpruft, durch losliche Aβ Oligomere verschlechtertes LTP zu verbessern (Kapitel 6). Losliche Aβ Oligomere, auch als amyloid-β derived diffusible ligands (ADDLs) bezeichnet, werden zurzeit als eine mutmasliche Ursache der Alzheimer’schen Erkrankung angesehen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass ADDLs Fruh- und Spatphasen-LTP in verschiedenem Ausmas vermindern. Donepezil und TC-1827 konnten die durch ADDLs induzierten Defizite bei Fruhphasen-LTP geringfugig wiederherstellen, aber sie hatten keinen Einfluss auf das durch ADDLs verschlechterte Spatphasen-LTP. Im Gegensatz dazu, konnten sowohl SSR180711…