Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections : interest of nebulization and antibiotic combinations

Mycobacterium abscessus est une mycobacterie non-tuberculeuse responsable d’infections pulmonaires difficiles a traiter en clinique. Le traitement actuellement recommande est associe a un taux d’echec eleve et a l'emergence de resistances a la plupart des antibiotiques. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marche, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques a notre disposition par des approches pharmacocinetique/pharmacodynamiques (PK/PD). Dans les infections pulmonaires, l'administration directe de medicaments a faible permeabilite tels que la cefoxitine (FOX) et l'amikacine (AMK) dans les poumons sous forme d'aerosols devrait accroitre leur efficacite au site d’infection tout en diminuant la toxicite systemique responsable des effets indesirables, particulierement dans le cas des traitements prolonges. De plus, l'utilisation d'antibiotiques en combinaison pourrait reduire le risque de developpement de resistance. Plusieurs points ont ete abordes dans cette these : 1. Etudes biopharmaceutiques sur AMK et FOX : Il a ete demontre qu'apres la nebulisation d'AMK et de FOX, les concentrations pulmonaires etaient presque 1000 fois plus elevees qu'apres l'administration intraveineuse des deux antibiotiques, ce qui en fait de bons candidats pour la nebulisation. 2. Etude PK/PD de cefoxitine : un modele PK/PD semi-mecanique a ete mis au point a partir de donnees pharmacocinetiques in vitro, permettant d'identifier les relations concentration-effet pour deux sous-populations de bacteries tout en tenant compte de la degradation de la cefoxitine.3. Etude pharmacocinetique et pharmacodynamique de la bi-combinaison : a l'aide d'un modele mathematique base sur un mecanisme et de donnees obtenues a partir donnees in vitro, il a ete demontre que l'effet combine d'AMK et de FOX etait additif et/ou synergique selon les differentes concentrations.4. Bi- ou tri-combinaisons : plusieurs tri-combinaisons incluant AMK, FOX et un 3eme antibiotique (incluant clarithromycine, linezolide, clofazimine, ciprofloxacine, moxifloxacine, rifampicine et rifabutine) ont ete testes contre une souche de reference, un isolat clinique resistant a la clarithromycine (Ma1611) et un isolat clinique multiresistant (T28). Toutes les tri-combinaisons etaient actives contre la souche de reference. Les combinaisons etaient egalement actives sur la souche Ma1611 sauf pour les associations avec la clofazimine et la clarithromycine. Aucune combinaison n'etait active contre T28. Les bi-combinaisons avec de plus fortes concentrations de FOX et les fluoroquinolones ou les rifamycines etaient efficaces contre T28. Cela suggere une optimisation du schema therapeutique pour le traitement des infections pulmonaires a M. abscessus. 5. La tri-combinaison comprenant AMK, FOX et moxifloxacine (MXF) jusqu'a 21 jours contre un isolat clinique resistant a la clarithromycine Ma1611 n'a montre aucun effet supplementaire de l'utilisation de MXF car la tri-combinaison n'etait pas plus efficace que la bi-combinaison d'AMK et FOX.