Gene-Set Meta-Analysis to Discover Molecular-Biological Pathways Associated to Lung Cancer

In den letzten vier Jahrzehnten wandte sich die Suche nach Risikofaktoren vieler menschlicher Krankheiten dem menschlichen Genom zu, da es moglich wurde, dieses massenhaft und kostengunstig zu vermessen. Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) wurden durchgefuhrt, um Gene oder enge genomische Regionen zu identifizieren, die fur die Ermittlung der individuellen Krankheitsanfalligkeit, z.B. hinsichtlich Lungenkrebs (LK), von Bedeutung sind. Lungenkrebs ist weltweit ein groses Thema des Gesundheitswesens. Im Laufe ihres Lebens werden einer von 14 Mannern und eine von 17 Frauen einen invasiven Lungen- oder Bronchialtumor entwickeln. Auserdem uberleben nur ein bis zwei von 5 Patienten die ersten 5 Jahre nach der Diagnose Lungenkrebs. Das International Lung Cancer Consortium (ILCCO), das mit der Gruppe Transdisciplinary Re-search in Cancer of the Lung (TRICL) uberlappt, wurde 2004 mit dem Ziel gegrundet, vergleichbare Daten von laufenden Studien zu Lungenkrebs-Erkrankung zusammen zu bringen. Die teil¬nehmenden Studien stammen aus verschiedenen geografischen Regionen und um-fassen mehrere Ethnien. Auf der Basis aller genomischen Daten des ILCCO, war es moglich, die Existenz von genomischen Risikofaktoren fur Lungenkrebs in europaisch stammigen Populationen auf den Chromosomen 5p15.33, 6p21-22 und 15q25.3-10 zu identifizieren und zu verifizieren. Die angewandten statistischen Auswertemethoden sind jedoch nicht frei von Nachteilen. Einer davon ist das Ignorieren der Komplexitat molekular-biologischer Mechanismen in der Genese einer Erkrankung. Gen-Set-Analyse-Methoden (GSA) wurden daher als erganzende Ansatze zur Datenauswertung von GWAS vorgeschlagen. GSAs zielen darauf ab, eine gemeinsame Assoziation zwischen einer Zielerkrankung und den Markern, die zu den Genen der betrachteten biologischen Mechanismen gehoren (im Weiteren als Gen-Sets (GS) bezeichnet), aufzudecken. Aber, auch wenn GSAs, die auf unterschiedlichen, aber vergleichbaren Studien basieren, erfolgreich eine gemeinsame Assoziation fur dieselben GSs identifizieren konnten, kann das nicht als Replikation der Ergebnisse angesehen werden. Das Assoziationsmuster der betroffenen Marker muss berucksichtigt werden. Ich habe den quantitativen Ansatz META-GSA entwickelt, um Ergebnisse von GSAs quantitativ valide zu kombinieren, indem die Konkordanz von Einzelmarker-Assoziationsmustern zwischen den Studien adaquat berucksichtigt wird. Diese neue Methode wurde dann auf die Daten von ILCCO / TRICL angewandt. Gene, die der Krankheit Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) zugeordnet werden, wurden auch als signifikant zu Lungenkrebs assoziiert erkannt. Daraus lasst sich folgern, dass die Genregion 6p21-22 mit Lungenkrebs starker assoziiert ist als bisher angenommen. Es besteht jedoch ein weit reichendes Kopplungsungleichgewicht dieser Region mit dem Bereich APOM/BAG6/MSH5, der einen bekannten Risikofaktor fur Lungenkrebs darstellt. Aus den Daten kann nicht eindeutig geklart werden, ob die potentielle Pleiotropie von Lungenkrebs und SLE scheinbar, biologisch oder vermittelt ist. Weitere Untersuchungen dieser Genregion sind daher notwendig.