Impact of infertility and assisted reproductive technology on cancer risk

Ovarian stimulation drugs, in particular those used in assisted reproductive technology (ART) treatments for infertility, have been suspected to influence cancer risk. In addition, infertility per se may be a risk factor for some cancer types. The focus of this thesis project was to examine the risk of breast and gynecological cancers among infertile women and women treated with ovarian stimulation. The four studies included in this thesis aimed to investigate: if ovarian stimulation may alter mammographic density (study I), if the use of ART influences the risk of breast cancer (study II), borderline ovarian tumors (BOT) or ovarian cancer (study III), and if infertility is associated with the risk of breast, ovarian or endometrial cancer (study IV). The first study was based on data from a screening-based cohort and the other three studies used information from Swedish population-based registers. Study I evaluated whether having a history of infertility or ovarian stimulation were associated with mammographic density, which is a strong risk factor for breast cancer. In studies II and III, cancer risk was examined among parous women who gave birth in Sweden between 1982 and 2012, comparing risks in women who had given birth following ART to that of parous women with and without infertility. In study II, breast cancer risk was also evaluated among women born 1960–1992, comparing the risk in women exposed to ovarian stimulation in 2005 or later to that of unexposed women with and without infertility. In study IV, the risk of breast, ovarian and endometrial cancer was assessed in women born 1942– 1992, comparing the risk in women diagnosed with infertility, ovulatory disturbances or endometriosis to that of women with none of these diagnoses. Although mammographic density was higher in women with a history of infertility, in particular among women exposed to ART, there was no association between infertility or ovarian stimulation and breast cancer risk. Ovarian cancer risk was higher among women diagnosed with infertility, endometriosis, and in a subpopulation of women with ovulatory disorders. Women who had given birth following ART treatments had a higher risk of ovarian cancer and BOT, which was partly explained by infertility. Endometrial cancer risk was higher among women diagnosed with infertility or ovulatory disturbances, but not in women with endometriosis. In conclusion, the findings suggest that infertile women have a higher risk of ovarian and endometrial cancer, but not breast cancer. The possible increase in ovarian tumor risk following ART treatments needs to be investigated further, since the results were based on a small number of exposed cases and may be confounded by the underlying causes of infertility. SVENSK SAMMANFATTNING Hormonella fertilitetsbehandlingar används både för att få igång normal ovulation (ägglossning) hos kvinnor med ovulationsrubbningar och för att få flera äggceller att mogna samtidigt inför assisterad befruktning. Hormonerna som används i dessa behandlingar påverkar i sin tur kroppens egna hormonnivåer och har misstänkts kunna öka risken för att utveckla cancer. Vissa orsaker till infertilitet kan också öka risken för cancer. Den övergripande målsättningen med denna avhandling var att undersöka risken för bröstcancer och gynekologisk cancer hos infertila kvinnor och kvinnor som genomgått hormonella fertilitetsbehandlingar. Studierna i avhandlingen har undersökt: om hormonella fertilitetsbehandlingar påverkar mammografisk brösttäthet (studie I), om assisterad befruktning påverkar risken för bröstcancer (studie II), cancer eller borderlinetumörer i äggstockarna (studie III) och om infertilitet i sig är kopplat till risken för cancer i bröst, äggstockar eller endometrium (livmoderslemhinna) (studie IV). Studie I innefattade över 43 000 kvinnor som genomgått mammografiundersökningar samt besvarat en omfattande livsstilsenkät i bröstcancerprojektet Karma. Övriga studier använde information från svenska befolkningsoch hälsodataregister. I studie I undersöktes om infertilitet eller fertilitetsbehandlingar påverkade mammografisk brösttäthet, vilket är en stark riskfaktor för cancer. Sambanden mellan assisterad befruktning och cancerrisk undersöktes hos 1,34 miljoner kvinnor som fått sitt första barn mellan 1982 och 2012 i studie II och III. I studie II undersöktes också kopplingen mellan assisterad befruktning, andra hormonella fertilitetsbehandlingar och bröstcancerrisk bland 1,88 miljoner kvinnor födda 1960–1992. Slutligen undersöktes sambanden mellan infertilitet, endometrios, ovulationsrubbningar och cancerrisk hos 2,88 miljoner kvinnor födda 1942–1992 i studie IV. Resultaten från studie I visade att brösttätheten var högre hos infertila kvinnor, särskilt bland kvinnor som genomgått assisterad befruktning. Däremot var varken infertilitet eller assisterad befruktning kopplat till en högre risk för bröstcancer enligt studie II. Studie IV fann att risken för äggstockscancer var högre hos kvinnor med diagnoserna infertilitet, endometrios eller ovulationsrubbningar. Kvinnor som fött barn efter assisterad befruktning hade också högre risk för äggstockscancer och borderlinetumörer enligt resultaten från studie III, delvis beroende på den underliggande infertiliteten. Studie IV visade också på en ökad risk för endometriecancer hos kvinnor med infertilitet eller ovulationsrubbningar, men inte bland kvinnor med endometrios. Sammanfattningsvis verkar vissa grupper av infertila kvinnor ha en högre risk för cancer i äggstockar och endometrium men inte bröstcancer. Risken för bröstcancer tycks inte heller påverkas av fertilitetsbehandlingar. Den möjliga ökningen av äggstockstumörer efter assisterad befruktning behöver undersökas närmare, eftersom resultaten baserades på ett litet antal tumörer och risken kan ha påverkats av skillnader i den underliggande infertiliteten mellan kvinnor som fått barn med och utan hjälp av assisterad befruktning. LIST OF SCIENTIFIC PAPERS I. Lundberg FE, Johansson ALV, Rodriguez-Wallberg K, Brand JS, Czene K, Hall P and Iliadou AN. Association of infertility and fertility treatment with mammographic density in a large screening-based cohort of women: a cross-sectional study. Breast Cancer Research 2016;18:36. II. Lundberg FE, Iliadou AN, Rodriguez-Wallberg K, Bergh C, GemzellDanielsson K, Johansson ALV. Ovarian stimulation and risk of breast cancer in Swedish women. Fertility and Sterility 2017;108(1):137-144. III. Lundberg FE, Johansson ALV, Rodriguez-Wallberg K, Gemzell-Danielsson K, Iliadou AN. Assisted reproductive technology and risk of ovarian cancer and borderline tumors in parous women. In manuscript. IV. Lundberg FE, Iliadou AN, Rodriguez-Wallberg K, Gemzell-Danielsson K, Johansson ALV. Infertility and risk of breast or gynecological cancer. In manuscript. CONTENTS