Impact of Host Genetic Variants on Natural History and Treatment of Hepatitis C Virus Infection

Chronic hepatitis C Virus (HCV) infection causes liver disease and may progress to severe fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. This thesis aimed to evaluate the impact of host genetics, i.e. genetic variants of PNPLA3, IL28B and ITPA, on liver disease severity and treatment outcome in HCV genotype 2 and 3 infected patients treated with pegylated interferon and ribavirin for either 12 or 24 weeks. In paper I, 359 patients were evaluated retrospectively with regards to the impact of the PNPLA3 genetic variants. No significant impact was observed on liver disease severity nor on treatment outcome, and the clinical need to screen Nordic HCV genotype 2 or 3 infected patients for these genetic variants seems low. In papers II and III, in post-hoc evaluation encompassing 339 Nordic HCV genotype 2 or 3 infected patients, genetic variants of the rs12979860 in proximity to IL28B were not associated with treatment outcome but the CCrs12979860 and the TTrs8099917 genetic variants (n=314) were found to be associated with more pronounced liver histopathology among HCV genotype 3 infected patients. Thus, these patients may benefit from early initiation of therapy. In paper IV, in a real life trial (n=737) enrolling HCV genotype 1-3 infected patients evaluated by means of transient elastography, CCrs12979860 was significantly associated with higher liver stiffness values among HCV genotype 3 infected patients; thus confirming the results of papers II and III in an independent cohort of patients. In paper V, in a post-hoc analysis of Nordic HCV genotype 2 or 3 infected patients treated with 800 mg ribavirin daily and interferon reduced ITPase (n=354) activity was significantly associated with increased likelihood of achieving sustained virological response. Thus the majority of patients having normal ITPase activity may benefit more from a higher weight-based dosing of ribavirin. ISBN: 978-91-6289281-4 (printed) SAMMANFATTNING PA SVENSKA Kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion ar associerad med progredierande leverskada som kan utvecklas till skrumplever (cirrhos), leversvikt eller primar levercancer. Hur fort leversjukdomen framskrider varierar kraftigt mellan individer. Tidigare studier visar att en tredjedel utvecklar skrumplever inom ca 20 ars tid, en tredjedel under ca 50 ars tid medan den sista tredjedelen loper liten risk att drabbas av leverskada under sin livstid. Vardfaktorer sasom manligt kon, konsumtion av stora mangder alkohol samt virala faktorer sasom infektion med hepatit C genotyp 3 och samtidig infektion med hepatit B har tidigare visat sig vara associerat med progressiv leversjukdom. Framgangsrik behandling av sjukdomen eradikerar hepatit C virus och kan i de flesta fall stoppa vidare utveckling av leverskada och/eller gora att en del av befintlig skada gar tillbaka. Syftet med denna avhandling ar att utvardera hur genetisk variation av vardfaktorerna Patatinlike phospholipase domain containing protein 3 (PNPLA3), Interleukin 28B (IL28B) samt Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) paverkar naturalforlopp samt behandlingssvar hos nordiska HCV genotyp 2 och 3 infekterade patienter. I sodra Europa har PNPLA3 148M (en genetisk variant av genen som kodar for PNPLA3) visat sig vara associerad med mera fettinlagring i levern (steatos), fibros och cirrhos hos HCV infekterade patienter. I delarbete I utvarderade vi om PNPLA3 148M varianten var associerad med mera steatos, fibros eller cirrhos hos nordiska HCV genotyp 2 eller 3 infekterade patienter. Vi kunde inte pavisa nagon association med okad grad av steatos eller cirrhos eller pavisa nagon paverkan pa behandlingsutfallet efter behandling med pegylerat interferon och ribavirin. I delarbete II och III visar vi genom att undersoka blodprover och leverbiopsier att CC varianten av rs12979860 (i forhallande till CT eller TT) och TT varianten av rs8099917 (i forhallande till TG eller GG) i narheten av IL28B genen var associerade med mer leverpaverkan hos HCV genotyp 3-, men inte HCV genotyp 2-infekterade patienter. Detta ar viktigt da patienter infekterade med HCV genotyp 3 med CCrs12979860 darfor kanske bor rekommenderas behandling i ett tidigt skede. I delarbete IV bekraftas resultaten fran delarbete II och III att HCV genotyp 3-infekterade patienter med CC varianten av rs12979860 (i forhallande till CT och TT) har hogre leverelasticitetsvarden (undersokt med Fibroscan) samt hogre APRI score (ett biokemiskt index som kan identifiera patienter med levercirrhos), fynd som kan sammanfattas som mera allvarlig leverpaverkan. I delarbete V visar vi att reducerad Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPAse) aktivitet ar associerat med battre behandlingsresultat efter kombinationsbehandling med pegylerat interferon och 800 mg daglig dos av ribavirin hos HCV genotyp 2eller 3-infekterade patienter. I likhet med tidigare studier visar vi ocksa att reducerad ITPase ativitet ar associerad med skydd mot ribavirininducerad blodbrist i behandlingsvecka 4.