The neuronal monocarboxylate transporter MCT2: its regulation by BDNF and its role in learning and memory

Glucose has been considered the major, if not the exclusive, energy substrate for the brain. But under certain physiological and pathological conditions other substrates, namely monocarboxylates (lactate, pyruvate and ketone bodies), can contribute significantly to satisfy brain energy demands. These monocarboxylates need to be transported across the blood-brain barrier or out of astrocytes into the extracellular space and taken up into neurons. It has been shown that monocarboxylates are transported by a family of proton-linked transporters called monocarboxylate transporters (MCTs). In the central nervous system, MCT2 is the predominant neuronal isoform and little is known about the regulation of its expression. Noradrenaline (NA), insulin and IGF-1 were previously shown to enhance the expression of MCT2 in cultured cortical neurons via a translational mechanism. Here we demonstrate that the well known brain neurotrophic factor BDNF enhances MCT2 protein expression in cultured cortical neurons and in synaptoneurosome preparations in a time- and concentrationdependent manner without affecting MCT2 mRNA levels. We observed that BDNF induced MCT2 expression by activation of MAPK as well as PI3K/Akt/mTOR signaling pathways. Furthermore, we investigated the possible post-transcriptional regulation of MCT2 expression by a neuronal miRNA. Then, we demonstrated that BDNF enhanced MCT2 expression in the hippocampus in vivo, in parallel with some post-synaptic proteins such as PSD95 and AMPA receptor GluR2/3 subunits, and two immediate early genes Arc and Zif268 known to be expressed in conditions related to synaptic plasticity. In the last part, we demonstrated in vivo that a downregulation of hippocampal MCT2 via silencing with an appropriate lentiviral vector in mice caused an impairment of working memory without reference memory deficit. In conclusion, these results suggest that regulation of neuronal monocarboxylate transporter MCT2 expression could be a key event in the context of synaptic plasticity, allowing an adequate energy substrate supply in situations of altered synaptic efficacy. - Le glucose represente le substrat energetique majeur pour le cerveau. Cependant, dans certaines conditions physiologiques ou pathologiques, le cerveau a la capacite d'utiliser des substrats energeiques appartenant a la classe des monocarboxylates (lactate, pyruvate et corps cetoniques) afin de satisfaire ses besoins energetiques. Ces monocarboxylates doivent etre transportes a travers la barriere hematoencephalique mais aussi hors des astrocytes vers l'espace extracellulaire puis re-captes par les neurones. Leur transport est assure par une famillle de transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). Dans le systeme nerveux central, les neurones expriment principalement l'isoforme MCT2 mais peu d'informations sont disponibles concernant la regulation de son expression. Il a ete montre que la noradrenaline, l'insuline et l'IGF-1 induisent l'expression de MCT2 dans des cultures de neurones corticaux par un mecanisme traductionnel. Dans cette etude nous demontrons dans un premier temps que le facteur neurotrophique BDNF augmente l'expression de MCT2 a la fois dans des cultures de neurones corticaux et dans les preparations synaptoneurosomales selon un decours temporel et une gamme de concentrations propre. Aucun changement n'a ete observe concernant les niveaux d'ARNm de MCT2. Nous avons observe que le BDNF induisait l'expression de MCT2 par l'activation simultanee des voies de signalisation MAPK et PI3K/Akt/mTOR. De plus, nous nous sommes interesses a une potentielle regulation par les micro-ARNs de la synthese de MCT2. Ensuite, nous avons demontre que le BDNF induit aussi l'expression de MCT2 dans l'hippocampe de la souris en parallele avec d'autres proteines post-synaptiques telles que PSD95 et GluR2/3 et avec deux « immediate early genes » tels que Arc et Zif268 connus pour etre exprimes dans des conditions de plasticite synaptique. Dans un dernier temps, nous avons demontre qu'une diminution d'expression de MCT2 induite par le biais d'un siRNA exprime via un vecteur lentiviral dans l'hippocampe de souris generait des deficits de memoire de travail sans affecter la memoire de reference. En conclusion, ces resultats nous suggerent que le transporteur aux monocarboxylates neuronal MCT2 serait essentiel pour l'apport energetique du lactate pour les neurones dans des conditions de haute activite neuronale comme c'est le cas pendant les processus de plasticite synaptique.