Prions i Agregons com a Inhibidors de Start: una Via a l’Envelliment Cel·lular

ix Resum Saccharomyces cerevisiae es un model escaient per estudiar el proces d’envelliment a nivell cellular gracies al seu mecanisme de divisio asimetrica. Fent una analogia amb l’envelliment en organismes superiors, on les cellules somatiques son propies de l’individu i envelleixen amb ell, mentre que les cellules de la linia germinal son capaces de formar un nou individu i son virtualment immortals en la poblacio, en S. cerevisiae podem diferenciar dos tipus de cellules: les cellules mare, que envelleixen i poden produir unes 20-30 cellules filles, i les cellules filles, que son capaces d’esdevenir mares i tornar a fer 20-30 cellules filles mes independentment de l’edat de la seva mare en el moment de neixer, excepte si la mare ja es molt vella. Per tant, en estudiar l’envelliment de les cellules mare del llevat de gemmacio podem aprendre molts dels mecanismes que condueixen l’envelliment cellular, especialment a nivell molecular. Entre les caracteristiques que adquireixen les cellules mare de llevat durant el proces d’envelliment, l’acumulacio de diposits proteics insolubles, proteines carbonilades i agregats proteotoxics sembla jugar un paper molt important. Donada la seva preponderancia tambe en organismes superiors, juntament amb les afectacions mitocondrials, ens interessava entendre la relacio entre la presencia d’aquests diposits proteotoxics i la maquinaria de cicle cellular, especialment durant G1 sobre la xarxa de Start. Sabem que les xaperones tenen un paper clau en Start per a executar l’entrada en el cicle cellular i, en ser segrestades per els agregats proteotoxics en cellules envellides, podrien ser causa directa de senescencia replicativa. Per tal de comprovar aquesta hipotesi, en primer lloc hem constatat que els agregats proteotoxics endarrereixen la progressio durant G1, aboleixen la coordinacio entre velocitat de creixement i la mida critica de Start, i redueixen fortament la longevitat de les cellules del llevat. D’altra banda, mitjancant diferents aproximacions que permeten l’estudi de l’envelliment de les cellules mare del llevat (algunes de les quals desenvolupades en aquest treball), hem observat que en els ultims cicles de cellules envellides es produeix un clar retard en la progressio durant G1, aixi com que la majoria de cellules moren estant en aquesta fase del cicle cellular, quan en les cellules mare joves aquesta fase es la mes curta. Especialment rellevant en el nostre estudi, hem demostrat que el grau de disponibilitat de xaperones disminueix clarament en cellules velles. Finalment, veiem que la superexpressio de l’activador del cicle cellular Cln3 allarga la longevitat de les cellules, fins i tot si aquesta activacio es fa sobre cellules parcialment envellides previament com si ho fem sobre mutants d’algunes xaperones clau per a l’activacio del cicle cellular. En resum, com a resultat de l’acumulacio d’agregats proteotoxics en cellules envellides, la perdua d’activitat xaperona arribaria a comprometre l’entrada en el cicle cellular i, aixi, podria explicar la perdua de capacitat proliferativa que te lloc durant el proces d’envelliment cellular.