Etude de l'interface sang-noyau arqué hypothalamique au cours d'un déséquilibre énergétique : plasticité de l'éminence médiane et impact sur la régulation de la prise alimentaire

L’hypothalamus mediobasal contient de nombreux noyaux regulant l’homeostasie energetique en reponse aux variations des signaux metaboliques peripheriques, telles que les nutriments et les hormones, l’informant de l’etat energetique de l’individu. Parmi ces noyaux, le noyau arque hypothalamique (NA) est considere comme le noyau cle de la regulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d’integrer les informations metaboliques peripheriques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques regulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l’acces des molecules peripheriques au NA est une etape importante dans la regulation de la prise alimentaire. L’organisation des interfaces sang/cerveau a ce niveau est d’ailleurs tres particuliere, suggerant une regulation specifique de l’acces des molecules peripheriques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouves dans cette region cerebrale : 1- les vaisseaux de la barriere hematoencephalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenetres dans l’eminence mediane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE presentent des proprietes de barriere et regulent les echanges sang/NA, les vaisseaux de l’EM possedent de nombreuses fenestrations facilitant les echanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularite d’etre contactes par des cellules ependymaires hautement specialisees formant le bas du 3eme ventricule. Ces cellules, appelees « tanycytes », expriment des proteines de jonctions serrees suggerant leur participation a la regulation des echanges sang/cerveau dans cette region cerebrale. En effet, des etudes menees au sein du laboratoire ont montre que les tanycytes de l’EM, contactant les vaisseaux fenetres, expriment des proteines de jonctions serrees (JS) organisees en ceinture continue autour de leur pole apical. Ces JS creent ainsi un ependyme etanche qui limite les echanges EM/LCR. A l’inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des proteines de JS non organisees en leur pole apical. L’ependyme du NA est ainsi permeable et favorise les echanges LCR/NA. Le but de mon travail de these a donc ete de comprendre, en prenant en compte tous ces elements -c’est-a-dire la presence de vaisseaux fenetres, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organise l’acces des signaux metaboliques peripheriques vers le NA et si cet acces pouvait etre module afin de controler l’homeostasie energetique. Nos experiences ont montre que, chez la souris mâle adulte, une glucopenie induite par le jeune ou par le 2-desoxyglucose induisait une reorganisation structurale des vaisseaux et de l’ependyme au niveau de l’EM et du NA, modifiant ainsi les echanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observe une augmentation du nombre de vaisseaux fenetres au niveau de l’EM et du NA, ainsi qu’une reorganisation fonctionnelle des proteines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenetres a present, reorganisent leurs proteines de jonctions serrees (JS) afin d’assurer l’homeostasie cerebrale. Ces reorganisations induisent alors un meilleur acces des molecules peripheriques vers le NA. De plus, nos resultats ont montre que cette plasticite est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticite de l’EM/NA induite par l’hypoglycemie et perturbent la reponse physiologique hyperphagique lors de la realimentation. Enfin, nos donnees supplementaires indiquent que cette plasticite de l’EM/NA est conservee dans differents modeles alimentaires et se produit egalement au cours de la journee, suggerant son implication dans le controle circadien du comportement alimentaire.