Identification de biomarqueurs génétiques de réponse à la venlafaxine dans une cohorte de patients déprimés

Introduction : Le trouble depressif majeur (TDM) represente un enjeu de Sante Publique. Aujourd’hui, il existe differents medicaments antidepresseurs (AD), mais 60% des patients deprimes ne repondent pas suffisamment a ce type de traitement. La pharmacogenetique (PG) se definit comme l’etude de la variabilite de la reponse aux medicaments associee a des variations genetiques des genes de la pharmacodynamie ou de la pharmacocinetique. La medecine personnalisee utilise la PG pour ameliorer la prise en charge des patients. La venlafaxine (VEN), AD frequemment utilise en psychiatrie, est metabolisee par les enzymes du Cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 2C19. Elle augmente le turnover des monoamines cerebrales, qui sont catabolisees par la catechol-O-methyltransferase (COMT). L'objectif de ce travail est d'identifier des biomarqueurs genetiques de reponse a la VEN qui pourraient etre utilises dans la pratique clinique psychiatrique. Ce travail presente deux etudes de genes candidats, et une etude de panel de genes basee sur une revue de la litterature. Methodes : Deux cent six patients caucasiens souffrant d’un episode depressif majeur unipolaire (DSM-IVTR), necessitant un nouveau traitement AD, issus de la cohorte METADAP et traites par VEN ont ete etudies. METADAP est une cohorte prospective d’une duree de 6 mois, multicentrique, naturaliste, en conditions reelles de prescription en psychiatrie. La depression a ete mesuree avec l’echelle de depression de Hamilton a l’inclusion et apres 1, 3 et 6 mois de traitement antidepresseur, permettant d’evaluer le pourcentage d’amelioration, la reponse et la remission. Les patients ont ete genotypes pour les polymorphismes genetiques ou Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) majeurs du CYP2D6 et du CYP2C19 : alleles defectueux entrainant une deficience enzymatique complete (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, deletion du gene *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013), alleles entrainant une diminution de l'activite enzymatique (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725), alleles associes a un metabolisme accelere (duplication du gene CYP2D6*2xN) ; (CYP2C19 *17 rs12248560) et pour le polymorphisme de la COMT Val(108/158)Met, rs4680. La technique de discrimination allelique TaqMan a ete utilisee. Les patients ont ete classes selon le phenotype CYP2D6 et CYP2C19 en metaboliseurs lents, normaux, rapides, intermediaires et ultrarapides et en 3 genotypes COMT Val(108/158)Met: Val/Val, Val/Met, Met/Met. Par ailleurs, 70 patients ont ete sequences en utilisant les technologies de sequencage a haut debit ou Next Generation Sequencing (NGS) MiSeq Illumina pour un panel de 70 genes. Resultats : Dans cet echantillon, il n’existe pas d’association entre l’evolution de la depression sous VEN et les SNPs que nous avons etudies du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT. Les donnees NGS sont en cours d’analyse. D’ores et deja, la qualite des donnees a ete validee par comparaison aux resultats de la discrimination allelique TaqMan des CYP. Suite a une revue de la litterature mettant en evidence l’importance des transporteurs OCTs (Organic Cation Transporter) et PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) dans le transport des monoamines et leur role dans la reponse aux AD, ces genes seront integres dans la selection du panel de genes pour le NGS. Conclusion : Ce travail ne permet pas de recommander le genotypage des SNPs du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT Val(108/158)Met en routine clinique psychiatrique chez les patients deprimes traites par VEN. Ce travail se poursuivra par l’analyse NGS qui tentera d’identifier des variants rares ou ultra-rares et pertinents, notamment pour des genes qui n'ont pas ete etudies dans le TDM comme ceux des OCTs et PMATs.