Infección Activa por el Citomegalovirus (CMV) en el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos:Investigación de nuevos factores biológicos para la estimación del riesgo y análisis integral de los mecanismos inmunitarios que la previenen y controlan

Citomegalovirus (CMV) es causa frecuente de morbididad y mortalidad en el marco del trasplante alogenico de precursores hematopoyeticos (alo-TPH). CMV puede ocasionar enfermedad organica o tisular (neumonia intersticial o enfermedad gastrointestinal, con mayor frecuencia), en virtud de su “citopatogenicidad” . CMV tambien puede causar morbididad a traves de mecanismos indirectos, relacionados con su capacidad inmunosupresora y pro-inflamatoria; en ese contexto, CMV parece incrementar el riesgo de “superinfeccion” bacteriana y fungica y de la enfermedad injerto contra huesped (EICH). La reactivacion de la infeccion cronica persistente por el CMV es un suceso frecuente en el paciente alo-TPH. La incidencia de infeccion activa sistemica por el CMV varia entre un 45-85%, dependiendo del metodo de laboratorio empleado para detectar la presencia del virus en la sangre (prueba de la antigenemia pp65 o PCR en tiempo real) y del estado neto de inmunosupresion del paciente. En ausencia de tratamiento antiviral, 25-30% de estos pacientes acaban desarrollando enfermedad organica. En la actualidad se emplean dos estrategias terapeuticas para prevenir el desarrollo de enfermedad organica en el alo-TPH: (i) profilaxis universal con (val) ganciclovir, en la que el agente antiviral se administra a todos los pacientes desde el momento del trasplante y (ii) tratamiento antiviral anticipado, en el que al antiviral se administra unicamente a los pacientes que desarrollan viremia. Ambas estrategias se han mostrado eficaces en la prevencion de la enfermedad organica precoz (aquella que se diagnostica antes del dia 100 postrasplante), que ocurre en menos de un 8% de los pacientes . La mayoria de centros emplean la estrategia del tratamiento antiviral anticipado guiado por PCR en tiempo real (monitorizacion virologica); tipicamente, se trata a los pacientes con niveles de CMV DNAemia > 1.000-10.000 copias/ml en sangre completa, o 500 a 1.000 copias/ml de plasma y se interrumpe el tratamiento tras dos resultados consecutivos negativos. Esta estrategia es potencialmente optimable; se estima que un tercio de los pacientes tratados lo son innecesariamente, puesto que podrian resolver los episodios replicativos del CMV en ausencia de tratamiento antiviral; asimismo, la duracion de los tratamientos es, probablemente en muchos casos, mayor de lo estrictamente necesario. Por otra parte, resulta inherente al uso de esta estrategia una cierta permisividad con la replicacion viral, cuya repercusion en la genesis de efectos indirectos es desconocida. El uso de la estrategia de profilaxis universal con antivirales se restringe a determinados pacientes con un alto riesgo basal de desarrollo de enfermedad organica (receptores de trasplante de cordon umbilical o de trasplante haploidentico), y solo en algunos centros. Esta estrategia conlleva una mayor toxicidad, y un mayor riesgo de enfermedad organica tardia (aquella que se produce despues del dia 100 postrasplante), probablemente porque se dificulta la reconstitucion de la inmunidad antiviral T-dependiente, y de emergencia de cepas resistentes; sin embargo, utilizada de un modo mas selectivo (“profilaxis dirigida”), esta estrategia podria limitar la morbididad por efectos indirectos sin comprometer la reconstitucion de la respuesta inmunitaria T frente al CMV. Para ello, seria necesario disponer de marcadores clinicos y/o biologicos que permitieran estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo de desarrollo de infeccion activa sistemica con un alto valor predictivo positivo. En ese sentido, conocemos razonablemente bien las condiciones clinicas pre-trasplante que conllevan un riesgo especial para el desarrollo de infeccion activa por el CMV, que comunmente se diagnostica entre los dias 30 y 60 postrasplante (episodio inicial). Las mas relevantes son las siguientes: (i) trasplante de un injerto “deplecionado” de celulas T, (ii) trasplante de un donante no emparentado o con incompatibilidad HLA-I, (iii) el uso de regimenes de acondicionamiento que incluyen ATG, alemtuzumab o micofenolato mofetil, (iv) trasplante de cordon umbilical y (v) el uso de corticoides a altas dosis para el tratamiento de la EICH . La recepcion de un injerto de un donante CMV-seronegativo en el receptor CMV-seropositivo se asocia igualmente a un mayor nivel replicativo del virus durante los episodios de infeccion activa y a una mayor incidencia de infecciones recurrentes. Lo cierto es que ninguno de los factores anteriormente referidos, considerados individual o conjuntamente, permiten anticipar con una fiabilidad suficiente el desarrollo de una infeccion activa sistemica; resultaria de gran utilidad clinica disponer de marcadores biologicos que permitieran una inferencia mas precisa del riesgo de reactivacion y extension sistemica del CMV. La reactivacion del CMV se produce inicialmente en los tejidos y organos en que CMV establece una infeccion latente estricta o cronica persistente. La viremia es probablemente una consecuencia inevitable de la falta de control inmunitario local de la reactivacion viral. Si bien la reactivacion del CMV es un fenomeno estocastico, esta se desencadena habitualmente bajo el efecto de determinados mediadores de inflamacion y stress, tales como algunas citoquinas (TNF-? ) o catecolaminas, capaces de transactivar la expresion del promotor de del gen viral IE-1 (11-13). La inflamacion sistemica es inherente al uso de regimenes de acondicionamiento y al estimulo alogenico que induce el injerto. Parece plausible que el riesgo de reactivacion viral en los tejidos, y secundariamente el de la aparicion de una infeccion sistemica, dependa directamente del nivel inflamatorio neto en el pos-trasplante inmediato. En ese contexto, la determinacion prospectiva del perfil metabolomico vinculado a inflamacion en el plasma podrian ofrecer una informacion valiosa. El control de la infeccion por el CMV en el alo-TPH es un proceso complejo en el que intervienen mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos, que actuan de forma coordinada y conjunta con el fin de eliminar celulas infectadas y viriones circulantes, evitar la transmision intercelular de particulas virales y neutralizar virus libres infectivos. La respuesta inmunitaria humoral mediada por anticuerpos neutralizantes frente a gB parece limitar la duracion y la extension sistemica de la infeccion primaria y recurrente en el trasplante de organo solido; Los datos de que se dispone en el contexto del alo-TPH no permiten atribuir a los anticuerpos neutralizantes un papel relevante en la prevencion o y resolucion de la infeccion activa sistemica inicial o recurrente. Sin embargo, el ensayo de neutralizacion clasico que emplea la cepa de laboratorio AD169 no permite cuantificar la respuestas B frente a las proteinas virales UL128, 130 y 131 (incluidas en el complejo glucoproteinico gCIII, junto a gH/gL/gO), ausentes en la cepa de referencia AD169. Estas tres proteinas son necesarias para la penetracion del virus en las celulas dendriticas, epiteliales y endoteliales, cuya infeccion es critica en la patogenia de la infeccion por el CMV. El papel de los anticuerpos neutralizantes en el control de la infeccion por el CMV y en la prevencion de la infeccion activa sistemica (debida a reactivacion o a reinfeccion) debe ser, por lo tanto, cuidadosamente reevaluado. No existen estudios que hayan investigado simultaneamente las respuestas T, B y en el curso de los episodios de replicacion del CMV. Es posible que el analisis integral de la respuesta inmunitaria frente al CMV permita optimar los regimenes de tratamiento antiviral anticipado o incluso de disenar estrategias de profilaxis dirigida.