Reserve in mild cognitive impairment – new approaches

The concept of reserve stems from the observation that premorbid factors, e.g. education, result in variation in the response to any kind of brain pathology. As subjects with higher reserve tolerate more neuropathology, symptomatic expression of pathology is delayed. It is thus predicted that neuropathology should be more pronounced in those with higher reserve as compared to those with lower at the same level of clinical severity. Most research within the reserve paradigm has been conducted on patients with established diagnoses, mainly Alzheimer’s disease, but knowledge on the modifying effects of reserve in preclinical, Mild Cognitive Impairment (MCI), and early phases of dementia is limited. The main purpose was to investigate if use of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, would enable studies of reserve in earlier phases. Specifically, the 42 amino acid form of beta-amyloid (abeta42), mirroring amyloid plaques depositions, and CSF total tau (t-tau), reflecting axonal degeneration, were used as surrogate measures for neuropathology. Another purpose was to explore if patients with higher reserve diverge from patients with intermediate and lower reserve in terms of CSF pathology, and cognitive functioning in various disease phases. As premorbid intelligence Quotient (IQ), cognitive functioning prior to manifest disease, may be a better proxy for reserve than education, the final objective was to construct a test for assessment of premorbid IQ in Swedish. In summary, we found that patients with higher reserve were distinguishable from those with intermediate and lower reserve with regards to abeta42 pathology, but not clinical manifestations. The incongruence between pathology and clinical outcome indicates compensation for neuropathology. We also found that abeta42 may be sensitive to disease progress when taking level of reserve into account. Patients with higher reserve with stable MCI had lower concentrations of CSF t-tau, but comparable abeta42 concentrations. This finding may either indicate a true protective effect for education, or suggests that higher education promotes cognitive stimulation resulting in better axonal integrity. Also, a test for assessment of premorbid IQ, NART-SWE, was successfully constructed and found to have satisfactory psychometric properties. The results of these studies may contribute to earlier identification, and consequentially treatment of patients with higher reserve at risk for dementia. Populärvetenskaplig sammanfattning Reservbegreppet avser förklara varför det inte finns något direkt samband mellan patologi i hjärnan och sjukdomsuttrycket. Personer med högre reserv, t ex utbildning, högre IQ före insjuknande (premorbid IQ) eller större hjärnvolym, bibehåller med hjälp av kompensatoriska strategier tankefunktioner längre trots längre gången hjärnsjuklighet. Begreppet förutsäger också att den underliggande patologin vid samma grad av sjukdomsuttryck alltid är mer påtaglig hos individer med högre reserv jämfört med de som har lägre reserv. Forskning inom ramen för reservbegreppet har främst gjorts på patienter i relativt sent sjukdomsskede, i huvudsak på patienter med Alzheimers sjukdom, men kunskap om hur reservkapaciteten modifierar den kliniska bilden i potentiellt tidigt sjukdomsskede av demens, dvs. lindrig kognitiv störning (Mild Cognitive Impairment; MCI), är mycket begränsad. Under de senare åren har biomarkörer från cerebrospinalvätska (CSF) använts för att studera in vivo patologi hos patienter med rapporterade minnessvårigheter. De mest välstuderade CSFmarkörerna är total tau (t-tau), som reflekterar axonal degeneration och beta-amyloid 42 (abeta42) som är huvudkomponenten i amyloida plack. Huvudsyftet med avhandlingen var att undersöka hur reserv modifierar det tidiga sjukdomsuttrycket vid demens, i synnerhet tankefunktioner, med hjälp av CSF biomarkörer. Ett annat syfte var att undersöka om patienter med högre reserv skiljer sig från de med måttlig och mindre reserv vad gäller CSF patologi och symptomatologi i olika sjukdomsfaser. Ett tredje syfte var att utveckla ett test för att bedöma premorbid IQ vilket kan ge bättre indikationer på reservkapacitet än utbildning som är det vanligaste måttet på reserv. Vi fann att MCI-patienter som vid tvåårsuppföljningen utvecklade demens med högre reservkapacitet hade tecken på mer amyloid sjuklighet än de med måttlig och lägre kapacitet vid både baslinjeundersökning och tvåårsuppföljning. Däremot var grupperna jämförbara vad gäller mått på tankefunktioner, vilket tyder på att patienter med högre reserv kompenserar för sin patologi. Abeta42 visade sig också spegla graden av sjuklighet över tid, vilket man tidigare inte kunnat påvisa. Då vi studerade patienter med MCI som förblev stabila över en tvåårsperiod fann vi att patienter med högre reserv hade mer intakt axonal integritet men likvärdig amyloid patologi jämfört med patienter med lägre reserv. Resultatet tyder på att högre reserv inte enbart fördröjer symptomen utan också sjukdomsprocessen. Slutligen konstruerades ett test med tillfredsställande testegenskaper för bedömning av premorbid IQ. Resultatet av studierna kan bidra till tidigare upptäckt av demenssjukdom hos patienter med hög reservkapacitet och därmed också behandling.