Biophysical mechanisms and sources of extracellular potentials in the hippocampus

En las ultimas decadas el estudio de la funcion del Sistema Nervioso ha ido evolucionando desde los niveles celular y molecular hacia una perspectiva mas sistemica. Debido a los recientes desarrollos en tecnicas para registrar y manipular la actividad de grandes poblaciones neuronales en animales durante el comportamiento, el volumen de data disponible se ha incrementado rapidamente. Aunque este incremento en la cantidad de datos sobre la actividad de los circuitos neuronales abre nuevas posibilidades para entender el procesamiento de informacion en el cerebro, tambien plantea nuevos desafios para su analisis e interpretacion. Una variable que permite capturar la actividad de multiples poblaciones neuronales en diferentes aereas con gran resolucion tanto espacial como temporal es el potencial de campo local (o LFP por sus siglas en ingles). A pesar de la potencial utilidad del LFP para desentranar las computaciones realizadas por los circuitos neuronales durante el comportamiento, su empleo se ha visto limitado por las dificultades al intentar interpretarlos. En esta tesis estudiamos las bases biofisicas de los LFPs como un camino para alcanzar un mejor entendimiento de esta senal en terminos de sus mecanismos fisiologicos subyacentes. En este trabajo nos centramos en el hipocampo de los roedores debido a su importante papel en numerosas funciones cognitivas (como la memoria o la navegacion espacial) y las ventajas que supone su estructura laminar simplificada para el estudio de los LFPs. Aprovechando la ventaja de los registros de gran densidad con multielectrodos de silicio en ratas durante el comportamiento hemos mapeado la distribucion espaciotemporal de los LFPs a lo largo de los ejes dorsoventral y transversal en el hipocampo. Hemos implementado un novedoso metodo que combina el empleo del Analisis de Componentes Independientes (ICA por sus siglas en ingles) y el analisis de fuentes de corriente (CSD) para separar e identificar las fuentes sinapticas de los LFPs en el hipocampo. Asi mismo hemos construido un modelo tridimensional del hipocampo dorsal de la rata, implementando en el la distribucion espaciotemporal de dichas fuentes y simulando los LFPs empleando el Metodo de Elementos Finitos (FEM). Mediante estas simulaciones reproducimos los patrones electrofisiologicos mas comunes observados en el hipocampo asi como sus caracteristicas laminares. Ello nos ha permitido alcanzar un mejor entendimiento de la generacion de potenciales extracelulares en el hipocampo. Para probar la relevancia de los conocimientos adquiridos acerca de las bases biofisicas de los LFPs en el hipocampo, los hemos aplicado al estudio de las oscilaciones theta y gamma en el circuito hipocampo- corteza entorhinal durante distintos estados conductuales. Hemos encontrado tres fuentes de oscilaciones gamma en la region de CA1, cada una con diferente distribucion laminar y caracteristicas espectrales. El gamma lento (30-60 Hz), producido por el input de CA3 a CA1, alcanza su maximo en la fase descendente del ciclo theta, mientras que el gamma de media frecuencia (60-120 Hz), producido por el input de las celulas de la capa 3 de la corteza entorhinal a CA1, es dominante en el pico del ciclo theta. Una tercera fuente de oscilaciones de alta frecuencia (100-180 Hz) es de origen local y alcanza su maxima potencia en el valle del ciclo theta. Mostramos que durante diferentes estados conductuales y etapas de una tarea de memoria los inputs de CA3 y la corteza entorhinal pueden competir o cooperar para modular la salida de CA1 y su comunicacion con otras regiones. Los resultados presentados en esta tesis constituyen un avance en nuestro entendimiento e interpretacion de los LFPs y oscilaciones neuronales. Subrayan la importancia del empleo de metodos adecuados para el estudio de la actividad de los circuitos neuronales. Asi mismo demuestran la utilidad de los LFPs para extraer informacion relevante a este respecto a pesar de su gran complejidad.