Modélisation mathématique du rôle et de la dynamique temporelle de la protéine p53 après dommages à l'ADN induits par les médicaments anticancéreux

Plusieurs modeles pharmacocinetiques-pharmacodynamiques moleculaires ont ete proposes au cours des dernieres decennies afin de representer et de predire les effets d'un medicament dans les chimiotherapies anticancereuses. La plupart de ces modeles ont ete developpes au niveau de la population de cellules, puisque des effets mesurables peuvent y etre observes beaucoup plus facilement que dans les cellules individuelles.Cependant, les veritables cibles moleculaires des medicaments se trouvent au niveau de la cellule isolee. Les medicaments utilises soit perturbent l'integrite du genome en provoquant des ruptures de brins de l'ADN et par consequent initialisent la mort cellulaire programmee (apoptose), soit bloquent la proliferation cellulaire, par inhibition des proteines (cdks) qui permettent aux cellules de proceder d'une phase du cycle cellulaire a la suivante en passant par des points de controle (principalement en $G_1/S$ et $G_2/M$). Les dommages a l'ADN causes par les medicaments cytotoxiques ou la $\gamma$-irradiation activent, entre autres, les voies de signalisation controlees par la proteine p53 qui forcent directement ou indirectement la cellule a choisir entre la survie et la mort.Cette these vise a explorer en detail les voies intracellulaires impliquant la proteine p53, ``le gardien du genome", qui sont initiees par des lesions de l'ADN, et donc de fournir un rationnel aux cancerologues pour predire et optimiser les effets des medicaments anticancereux en clinique. Elle decrit l'activation et la regulation de la proteine p53 dans les cellules individuelles apres leur exposition a des agents causant des dommages a l'ADN. On montre que les comportements dynamiques qui ont ete observes dans les cellules individuelles peuvent etre reconstruits et predits par fragmentation des evenements cellulaires survenant apres lesion de l'ADN, soit dans le noyau, soit dans le cytoplasme. Ceci est mis en œuvre par la description du reseau des proteines a l'aide d'equations differentielles ordinaires (EDO) et partielles (EDP) impliquant plusieurs agents dont les proteines ATM, p53, Mdm2 et Wip1, dans le noyau aussi bien que dans le cytoplasme, et entre les deux compartiments. Un role positif de Mdm2 dans la synthese de p53, qui a ete recemment observe, est explore et un nouveau mecanisme provoquant les oscillations de p53 est propose. On pourra noter en particulier que le nouveau modele rend compte d'observations experimentales qui n'ont pas pu etre entierement expliquees par les modeles precedents, par exemple, l'excitabilite de p53.En utilisant des methodes mathematiques, on observe de pres la facon dont un stimulus (par exemple, une $\gamma$-irradiation ou des medicaments utilises en chimiotherapie) est converti en un comportement dynamique specifiques (spatio-temporel) de p53, en particulier que ces dynamiques specifiques de p53, comme messager de l'information cellulaire, peuvent moduler le cycle de division cellulaire, par exemple provoquant l'arret du cycle ou l'apoptose. Des modeles mathematiques EDO et EDP de reaction-diffusion sont utilises pour examiner comment le comportement (spatio-temporel) de p53 emerge, et nous discutons des consequences de ce comportement sur les reseaux moleculaires, avec des applications possibles dans le traitement du cancer.Les interactions proteine-proteine sont considerees comme des reactions enzymatiques. On presente quelques resultats mathematiques pour les reactions enzymatiques, en particulier on etudie le comportement en temps grand du systeme de reaction-diffusion pour la reaction enzymatique reversible a l'aide d'une approche entropique. A notre connaissance, c'est la premiere fois qu'une telle etude est publiee sur ce sujet.