Exercice physique et athérosclérose : quels sont les mécanismes physiologiques et moléculaires de l'exercice qui préviennent et protègent de l'athérosclérose? : approche chez un modèle expérimental d'athérosclérose : la souris génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-)

RESUME : L'atherosclerose, pathologie inflammatoire arterielle chronique, est a l'origine de la plupart des maladies cardiovasculaires qui constituent l'une des premieres causes de morbidite et mortalite en France. Les etudes observationnelles et experimentales montrent que l'exercice physique previent la mortalite cardiovasculaire. Cependant, les mecanismes precisant les benefices cliniques de l'exercice sur l'atherosclerose sont encore largement inconnus. Le but general de ce travail a donc ete d'explorer, en utilisant un modele experimental d'atherosclerose, la souris hypercholesterolemique genetiquement depourvue en apolipoproteine E (apoE-/-), les mecanismes atheroprotecteurs de l'exercice. La dysfonction endotheliale, generalement associee aux facteurs de risque cardiovasculaire, serait l'une des etapes precoces majeures de l'atherogenese. Elle est caracterisee par une diminution de la biodisponibilite en monoxyde d'azote (NO) avec la perte de ses proprietes vasculo-protectrices, ce qui favorise un climat pro-atherogene (stress oxydatif, adhesion et infiltration des cellules inflammatoires dans la paroi arterielle.) conduisant a la formation de la plaque atheromateuse. L'objectif de notre premier travail a donc ete d'explorer les effets de l'exercice d'une part, sur le developpement des plaques atheromateuses et d'autre part, sur la fonction endotheliale de la souris apoE-/-. Nos resultats montrent que l'exercice reduit significativement l'extension de l'atherosclerose et previent la dysfonction endotheliale. L'explication pharmacologique montre que l'exercice stimule la fonction endotheliale via, notamment, une plus grande sensibilite des recepteurs endotheliaux muscariniques, ce qui active les evenements signaletiques cellulaires recepteurs-dependants a l'origine d'une bioactivite accrue de NO. Les complications cliniques graves de l'atherosclerose sont induites par la rupture de la plaque instable provoquant la formation d'un thrombus occlusif et l'ischemie du territoire tissulaire en aval. L'objectif de notre deuxieme travail a ete d'examiner l'effet de l'exercice sur la qualite/stabilite de la plaque. Nos resultats indiquent que l'exercice de longue duree stabilise la plaque en augmentant le nombre de cellules musculaires lisses et en diminuant le nombre de macrophages intra-plaques. Nos resultats montrent aussi que la phosphorylation de la eNOS (NO Synthase endotheliale) Akt-dependante n'est pas le mecanisme moleculaire majeur a l'origine de ce benefice. Enfin, dans notre troisieme travail, nous avons investigue l'effet de l'exercice sur le developpement de la plaque vulnerable. Nos resultats montrent, chez un modele murin de plaque instable (modele d'hypertension renovasculaire a renine et angiotensine II eleves) que l'exercice previent l'apparition de la plaque vulnerable independamment d'un effet hemodynamique. Ce benefice serait associe a une diminution de l'expression vasculaire des recepteurs AT1 de l'Angiotensine II. Nos resultats justifient l'importance de l'exercice comme outil preventif des maladies cardiovasculaires. ABSTRACT : Atherosclerosis, a chronic inflammatory disease, is one of the main causes of morbidity and mortality in France. Observational and experimental data indicate that regular physical exercise has a positive impact on cardiovascular mortality. However, the mechanisms by which exercise exerts clinical benefits on atherosclerosis are still unknown. The general aim of this work was to elucidate the anti-atherosclerotic effects of exercise, using a mouse model of atherosclerosis: the apolipoprotein E-deficient mice (apoE-/- mice). Endothelial dysfunction, generally associated with cardiovascular risk factors, has been recognized to be a major and early step in atherogenesis. Endothelial dysfunction is characterized by Nitric Oxide (NO) biodisponibility reduction with loss of NO-mediated vasculoprotective actions. This leads to vascular effects such as increased oxidative stress and increased adhesion of inflammatory cells into arterial wall thus playing a role in atherosclerotic plaque development. Therefore, one of the objective of our study was to explore the effects of exercise on atherosclerotic plaque extension and on endothelial function in apoE-/- mice. Results show that exercise significantly reduces plaque progression and prevents endothelial dysfunction. Pharmacological explanation indicates that exercise stimulates endothelial function by increasing muscarinic receptors sensitivity which in turn activates intracellular signalling receptor-dependent events leading to increased NO bioactivity. The clinical manifestations of atherosclerosis are the consequences of unstable plaque rupture with thrombus formation leading to tissue ischemia. The second aim of our work was to determine the effect of exercise on plaque stability. We demonstrate that long-term exercise stabilizes atherosclerotic plaques as shown by decreased macrophage and increased Smooth Muscle Cells plaque content. Our results also suggest that the Akt-dependent eNOS phosphorylation pathway is not the primary molecular mechanism mediating these beneficial effects. Finally, we assessed a putative beneficial effect of exercise on vulnerable plaque development. In a mouse model of Angiotensine II (Ang II)-mediated vulnerable atherosclerotic plaques, we provide fist evidence that exercise prevents atherosclerosis progression and plaque vulnerability. The beneficial effect of swimming was associated with decreased aortic Ang II AT1 receptor expression independently from any hemodynamic change. These findings suggest clinical benefit of exercise in terms of cardiovascular event protection.