Rôles des peptides dérivés de la préproghréline dans le contrôle de la sécrétion de GH et du comportement alimentaire

Ghreline et obestatine sont deux hormones isolees a partir du tractus gastro-intestinal et issues du clivage proteolytique du meme precurseur : la preproghreline. La ghreline est un peptide de 28 acides amines qui subit une acylation sur sa serine en position 3 lui permettant de se lier au recepteur des GH secretagogues (GHS-R). Ainsi la ghreline stimule la secretion de l’hormone de croissance (GH), hormone ayant egalement un role dans la modulation du metabolisme energetique. En plus de son role en faveur de la secretion de GH, la ghreline est le seul peptide orexigene du tractus gastro-intestinal et un puissant facteur adipogene. L’obestatine isolee plus recemment a partir du tractus gastro-intestinal a ete initialement decrite comme ayant un role anorexigene mais les donnees physiologiques concernant le role de ce peptide sont rapidement devenues contradictoires. Parallelement, des donnees issues du laboratoire ont montre que l’obestatine avait une action antagoniste des effets de la ghreline exogene sur la secretion de GH et la prise alimentaire chez le rongeur mais que cette interaction n’avait pas lieu au niveau hypophysaire. Ainsi, nous avons emis l’hypothese selon laquelle une interaction au niveau central entre la ghreline et l’obestatine est necessaire au maintien de l’homeostasie des systemes neuroendocrines controlant la croissance, la composition corporelle et la balance energetique chez l’adulte. Dans un premier temps, il etait necessaire de determiner le lieu de l’interaction entre ces deux peptides. Nous nous sommes donc interesses aux neurones a NPY et GHRH du noyau arque de l’hypothalamus (ArcN) qui expriment le GHS-R et sont la cible de la ghreline pour ses actions sur la prise alimentaire et la secretion de GH. Nos resultats montrent que l’obestatine et un variant naturel, l’obestatine Q90L, retrouve parmi les patientes anorexiques a indice de masse corporelle (IMC) bas, ont un effet antagoniste sur la secretion de GH, la prise alimentaire et l’activite neuronale induites par la ghreline au niveau des neurones a NPY et GHRH de l’ArcN chez la souris. Une grande variabilite interindividuelle en reponse a la ghreline est observee et les effets antagonistes de l’obestatine ne sont visibles que chez les souris qui repondent bien a la ghreline, ce qui pourrait expliquer pourquoi les effets de l’obestatine ont ete difficiles a caracteriser jusqu’a present.Afin de determiner le role de la balance ghreline/obestatine dans le controle de la secretion de GH et la prise alimentaire, nous avons tire parti de souris deficientes pour le gene de la preproghreline (ghrl-/-) qui n’expriment ni ghreline ni obestatine et chez lesquelles les deux peptides peuvent etre remplaces pour en etudier l’impact. En effet, les ratios ghreline/obestatine sont modifies dans plusieurs pathologies associees a des desequilibres de la balance energetique et de l’axe GH/IGF-1 mais l’impact physiologique de ces ratios desequilibres n’est pas connu. Nous avons, tout d’abord, caracterise l’axe GH/IGF-1 ainsi que le comportement alimentaire chez les souris ghrl-/- et montre qu’elles n’avaient pas de phenotype permettant de les differencier des souris sauvages en ce qui concerne la taille, le poids ou encore le comportement alimentaire. Ces donnees sont en accord avec d’autres modeles de souris ghrl-/- deja decrits au moment de notre etude. Neanmoins, nous observons que l’amplitude des pics secretoires de GH des souris ghrl-/- jeunes adultes (7 semaines) est reduite comparee a celle des souris sauvages du meme âge. Plus âgees (36 semaines), ces souris retrouvent des profils de secretion de GH identiques a ceux des souris sauvages, soulignant un role de la ghreline endogene en periode de croissance.