Wissensbasierte Analyse von Konformationen in kleinen Molekülen

Viele der Methoden im computergestutzten Wirkstoffdesign, wie zum Beispiel Docking, Shape Matching oder Pharmacophore Searching, benutzen Konformationen, um die Flexibilitat von Molekulen zu beschreiben. Das zugrunde liegende Konformationsmodell hat dabei einen wesentlichen Einfluss auf die Ergebnisse der Anwendungen, weshalb der Analyse und Generierung von Konformationen eine besondere Bedeutung zukommt. Die Konformationsraume kleiner Molekule konnen mit Hilfe von Expertenwissen beschrieben werden. Die meisten Anwendungen im computergestutzten Wirkstoffdesign arbeiten mit Datenbanken, in denen Millionen von Molekulen gespeichert sind, was eine manuelle Beschreibung der Konformationsraume unmoglich macht. Es existieren bereits mehrere Methoden zur Konformationsgenerierung, von denen viele jedoch noch immer nicht zu optimalen Ergebnissen fuhren. Das anhaltende Interesse an diesem Thema in der Literatur zeigt, dass hier ein Bedarf an weiteren Verbesserungen besteht. In dieser Arbeit wird ein neues wissensbasiertes Konformationsmodell vorgestellt, welches sowohl zur Analyse als auch zur Generierung von Konformationen eingesetzt werden kann. Das Modell basiert auf einer Sammlung von Torsionsregeln. Jede dieser Regeln beschreibt eine rotierbare Bindung und ihre bevorzugten Torsionswinkel, welche aus experimentellen Daten abgeleitet wurden. Dabei decken die spezifischen Torsionsregeln bereits etwa 96% des fur die Medizinalchemie relevanten Konformationsraums ab. Das Modell kann mit Hilfe des TorsionAnalyzers, einem graphischen Softwarewerkzeug zur Analyse von Molekulkonformationen, angezeigt und bearbeitet werden. Anschliesend wird das neue Modell in CONFECT, einer neuen Methode zur Generierung von Molekulkonformationen benutzt, um Konformationsensembles zu erzeugen. Beim Vergleich mit anderen Methoden liefert CONFECT vergleichbare Ergebnisse bei der Reproduktion der bioaktiven Konformation, benotigt dafur aber weniger Zeit und eine kleinere Ensemblegrose. Zum Vergleich von Konformationen, wird haufig der relative RMSD verwendet. Die Vorteile des RMSD sind seine universelle Einsetzbarkeit, seine Objektivitat und seine einfache und automatisierbare Berechnung. Allerdings hat der RMSD-Vergleich gravierende Nachteile. Der TFD, ein neues Mas zum Vergleich von Konformationen uberwindet diese Nachteile, behalt dabei aber die Vorteile des RMSD. Many applications in computer aided drug design, e.g. docking, pharmacophore searching and 3D-QSAR, use conformations to adequately represent the conformational flexibility of a molecule. The underlying conformational model has a major impact on the results of these applications, which makes the generation of conformations a central task in computer aided drug design. The conformational space for a single molecule can easily be described manually by using the expert knowledge of a computational chemist. For modelling applications involving millions of compounds, however a manual approach is not feasible. The problem of generating low-energy conformations is not new and there are several methods and tools described in the literature. However, there are still several issues in conformation generation that remain not optimally solved. A new knowledge-based conformation model is presented in this thesis. The model can either be used to analyse or to generate small molecule conformations. It is based on a set of torsion rules, each describing a rotatable bond and its preferred torsion angles, derived from experimental data. The set of specific torsion rules already covers about 96% of conformational space relevant for medicinal chemistry. The new conformation model can be explored and modified with the TorsionAnalyzer, an interactive graphical software tool which can also be used to analyse small molecule conformations. CONFECT, an new method to generate small molecule conformations uses the model to generate ensembles of relevant conformations. In comparison with other methods, CONFECT performs equally well in reproducing the bioactive conformation, but requires less time and smaller ensembles. Objectivity, intuitive interpretation, general applicability, and its easy, automated calculation make the relative RMSD the measure of choice for comparing small molecule conformations. However, there are some significant weaknesses in RMSD comparisons. The TFD, a novel measure to compare conformations of small molecules, overcomes major limitations of RMSD while retaining its advantages.