Télomerase et destin des tumeurs neuroblastiques

La telomerase est une ribonucleoproteine, constituee d’un composant ARN (hTR) qui sert dematrice a l’addition des sequences telomeriques aux extremites des chromosomes et d’un composantproteique catalytique a activite de transcriptase inverse (hTERT). La reactivation de la telomerasedans 90% des cancers compense le raccourcissement des telomeres, permettant ainsil’immortalisation et la survie des cellules tumorales. Ce role canonique de la telomerase estaujourd’hui bien documente. Cependant des travaux recents suggerent que la telomerase pourraitavoir d'autres fonctions independantes de son role sur le maintien de la longueur des telomeres dansla tumorigenese et/ou la progression tumorale.Dans les neuroblastomes (NB), l’augmentation du niveau d’activite telomerase (AT) estassociee a un stade avance de la maladie et a un mauvais pronostic. En effet, plusieurs etudes ontmontre que les neuroblastomes agressifs ont un niveau eleve d’AT alors que les tumeurs de bonpronostic, ont peu ou pas d’AT. En effet, les NB de stade 4S ayant la capacite de regresserspontanement ont un tres faible niveau d'AT. Ces observations suggerent que la telomerase peutjouer un role crucial dans le developpement des NB.Afin de mieux comprendre l’implication de la telomerase dans le phenotype agressif desneuroblastes malins et dans la chimioresistance, nous avons caracterise les modificationsphenotypiques et genotypiques induites par l’inhibition de la telomerase via l’expression ectopiqued’un mutant dominant negatif catalytiquement inactif (DN-hTERT) dans la lignee IGR-N-91 induit unedifferenciation cellulaire de type stromale et une sensibilisation a l’apoptose en reponse a trois agentscytotoxiques (cisplatine, staurosporine, TRAIL). Cette chimiosensibilisation n’est pas la consequenced’un raccourcissement des telomeres mais probablement celui d’une modulation de l’expression decertains genes impliques dans la reponse apoptotique (re-expression de la caspase 8 et de p53sauvage), suggerant une fonction non canonique de la telomerase. De plus, nous avons montrequ’hTERT regule activement l’expression de N-Myc. En effet, l’expression ectopique du mutanthTERT-DN entraine une perte des copies surnumeraires de N-Myc conduisant a l’extinction del'expression de la proteine alors que la surexpression d’hTERT sauvage augmente au contraire lenombre de copies du gene. Cette elimination de la proteine N-Myc pourrait etre le signe d’une pertedu caractere agressif des cellules tumorales comme en temoigne la diminution de l’expression de laNSE (marqueur de mauvais pronostique des NB) et l’induction du CD44 dans les cellules hTERT-DN.L’ensemble de nos resultats demontre donc un nouveau role majeur de la telomerase,independant de sa fonction canonique d’elongation des telomeres, dans l’acquisition du phenotypemalin et dans la chimioresistance des NB. Ces resultats sont importants en termes de connaissancede la biologie du NB et des possibilites therapeutiques. En effet, ces resultats suggerent quel’inhibition de la telomerase comme strategie anti-cancereuse est une approche qui presente un interettout particulier dans les cas de NB de stade 4 dans lesquels le taux de survie des patients reste tresinsuffisant malgre les therapeutiques les plus intensives.