Tumorigenèse, progression tumorale et zonation fonctionnelle du cortex surrénalien

Les carcinomes cortico-surrenaliens (CCS) sont des tumeurs malignes rares de mauvais pronostic et pour lesquelles les options therapeutiques efficaces sont inexistantes. Il est donc indispensable de comprendre les mecanismes moleculaires impliques dans le developpement des CCS, afin d’ameliorer leur prise en charge. Les deux alterations les plus frequentes dans les CCS sont une surexpression du facteur de croissance IGF2 et l'activation constitutive de la voie Wnt/β-catenine. Le laboratoire a mis en evidence le role oncogenique de la β-catenine a l'aide d'un modele murin (souris ΔCat) presentant une activation constitutive de la β-catenine dans la cortico-surrenale. Toutefois, la faible penetrance du phenotype malin suggere la necessite d'autres alterations pour la progression tumorale. L’objectif initial de ma these etait de tester le pouvoir oncogenique de IGF2, seul ou en association avec l’activation constitutive de la β-catenine. Les modeles de surexpression de Igf2 dans la cortico-surrenale nous ont permis de montrer que Igf2 n'initie pas le developpement de tumeurs cortico-surrenaliennes. Dans un contexte d'activation de la β-catenine, la surexpression de Igf2 favorise le developpement tumoral a des stades tardifs. Toutefois la formation de tumeurs malignes reste un evenement rare. Ces resultats suggerent donc que la surexpression de Igf2 et l'activation de la β-catenine ne sont pas suffisantes dans notre modele pour induire le developpement de CCS. Une analyse retrospective des donnees de transcriptome nous a permis de mettre en evidence une surexpression de l’oncogene putatif et histone methyl-transferase EZH2, qui est associee a un mauvais pronostic. Mes travaux in vitro suggerent que EZH2 est surexprime en reponse a une surexpression des facteurs E2F et qu’il pourrait etre implique dans le controle de la proliferation, de l'apoptose et de certaines caracteristiques tumorales des cellules cortico-surrenaliennes humaines H295R. Des inhibiteurs pharmacologiques etant disponibles, EZH2 pourrait constituer une cible therapeutique interessante pour le traitement des CCS. En parallele de ces travaux, nous avons cherche a identifier les mecanismes impliques dans la zonation du cortex surrenalien. Au cours du renouvellement tissulaire, les cellules acquierent d’abord une identite glomerulee puis fasciculee. L'identite de la zone glomerulee repose en partie sur l'activite de la voie Wnt/β-catenine. Cette voie de signalisation induit l'expression de genes essentiels a l'identite de cette zone et inhibe l'identite fasciculee. La differenciation fasciculee des cellules doit donc reposer en partie, sur l'inhibition de cette voie de signalisation. Nous avons donc emis l'hypothese que la signalisation PKA, activee dans la zone fasciculee par la liaison de l'ACTH a son recepteur MC2R, s'oppose a l'activite de la β-catenine pour permettre la differenciation fasciculee. A l'aide d'approches pharmacologiques et genetiques, nous avons pu mettre en evidence que l'activation de la PKA inhibe la voie Wnt/β-catenine dans le cortex surrenalien et que ceci est a l'origine d'une perte de la zone glomerulee au profit d'une expansion de la fasciculee. L'effet de la PKA sur la voie Wnt resulte au moins en partie de l'inhibition de l'expression de Wnt4 en reponse a l'activation de la PKA. En effet une diminution d'expression de Wnt4 est observee en reponse a l'activation de la PKA dans la cortico-surrenale et l'invalidation de Wnt4 specifiquement dans le cortex induit un phenotype proche de celui observe lors de l'activation de la PKA. Au dela des mecanismes moleculaires de la zonation, nous avons egalement montre que l’effet inhibiteur de la PKA sur la signalisation Wnt etait capable de s’opposer aux effets oncogeniques de la β- catenine dans la cortico-surrenale. Ces observations pourraient s’averer pertinentes, la voie de signalisation ACTH/PKA etant inhibee dans les CCS.