Identification du récepteur nucléaire des acides biliaires FXR alpha comme facteur proviral pour le virus de l’hépatite B

L'infection par le virus de l'hepatite B (VHB) est un probleme de sante publique majeur avec plus de 257 millions de porteurs chroniques dans le monde ayant un risque important de developper une cirrhose et/ou un hepatocarcinome. L'histoire naturelle de l'infection est tres differente selon l'âge auquel l'infection est contractee. Alors que chez l'adulte l'infection est spontanement resolutive dans la majorite des cas, la contamination materno-infantile ou en bas âge aboutit le plus souvent a une infection chronique. Le cccDNA est la forme de persistance du genome viral dans les hepatocytes infectes et la base de transcription de tous les ARN viraux. La proteine virale HBx joue un role crucial dans le recrutement des facteurs epigenetiques sur le cccDNA et favorise son activite transcriptionnelle. Les traitements actuels a base d'interferon et d'analogues nucleos(t)idiques ne permettent pas l'eradication du cccDNA et leur interruption est presque toujours suivie d'une reactivation de la replication du virus. De nouvelles molecules therapeutiques ciblant le cccDNA sont donc necessaires pour esperer obtenir une cure fonctionnelle chez les patients chroniquement infectes. Il existe des liens etroits entre l'infection par le VHB et le metabolisme des acides biliaires (AB). Ainsi, notre equipe a precedemment montre que le recepteur nucleaire des acides biliaires, le farnesoid X receptor alpha (FXRalpha) se fixe sur deux elements de reponse presents dans la region Enhancer II - promoteur de Core du genome viral et module son activite transcriptionnelle. De plus, le VHB et les AB entrent en competition pour le meme recepteur d'entree hepatocytaire NTCP, modifiant la concentration cellulaire des AB avec des consequences sur la fonction et l'expression de FXRalpha. Enfin, HBx interagit avec FXRalphaet modifie son activite. Au cours de cette these nous avons dans un premier temps identifie une regulation reciproque existante entre la replication du VHB et FXRalpha. Puis nous avons montre in vitro, dans des cellules HepaRG differenciees et des hepatocytes primaires humains, que FXRalphaest un facteur proviral pour le VHB et que les agonistes de FXRalpha inhibent l'expression de l'ensemble des marqueurs viraux de maniere dependante ou independante de la proteine virale HBx. Enfin, dans un modele in vivo de souris C3H/HeN transduites par un vecteur recombinant AAV2/8-VHB, nous avons obtenu l'effet inhibiteur des agonistes de FXRalphamais uniquement chez les souris adultes et pas chez les souris jeunes. Compte tenu de l'evolution de la flore intestinale avec l'âge et de son importance dans le metabolisme des AB, ces resultats suggerent que le fort taux d'evolution chronique chez les jeunes enfants pourrait etre lie a l'immaturite du metabolisme des AB. La mise en evidence d'un lien entre microbiote, metabolisme des AB et infection par le VHB contribuerait grandement a une meilleure comprehension de l'histoire naturelle de cette infection. De plus, l'identification de FXRalphacomme un facteur de l'hote favorisant l'infection et l'existence de molecules capables de moduler l'activite de FXRalphasuggerent que FXRalphapourrait constituer une cible therapeutique interessante ciblant le cccDNA et permettant d'ameliorer le traitement des patients infectes par le VHB