Caractérisation des parasites du paludisme gestationnel et optimisation du potentiel vaccinal de VAR2CSA

Ce travail a eu pour objectif de caracteriser les parasites P. falciparum, infectant les femmes enceintes et responsables du paludisme associe a la grossesse. Dans la premiere partie de ce travail, le phenotype d’adherence et le profil d'expression des genes var chez les parasites infectant les femmes enceintes ont ete etudies. Ces analyses ont ete realisees sur des isolats parasitaires collectes dans deux etudes menees au Benin entre 2008 et 2013. La premiere etude, sur des isolats preleves dans le cadre d'une etude de cohorte de femmes enceintes dans les zones rurales au Benin, a montre que les parasites qui infectent les femmes dans le premier trimestre de la grossesse expriment deja un phenotype placentaire. Dans une deuxieme etude, portant sur les isolats preleves en prospective chez des femmes enceintes se presentant en consultations prenatales dans les centres de sante a Cotonou, une analyse plus detaillee des proprietes d'adherence des hematies parasitees par P. falciparum, a confirme nos premiers resultats. Cette etude a souligne une plus grande complexite dans les proprietes d’adherence des isolats obtenus pendant le premier trimestre de grossesse qui adherent sur plusieurs recepteurs. Tout au long de la grossesse cette diversite phenotypique s’affine vers des phenotypes typiquement placentaires. Ce travail a egalement demontre, qu'au-dela de la parasitemie, l'adherence a la CSA est un facteur important au regard de l’issue defavorable de la grossesse ; les parasites qui infectent les primigestes adherent en moyenne plus a la CSA que ceux provenant des multigestes. Conformement aux travaux anterieurs, les etudes menees au Benin ont montre que le gene var2csa est le membre de la famille des genes var qui est preferentiellement transcrit par les parasites infectant la femme enceinte. L’expression de la proteine correspondante a la surface des erythrocytes infectes a ete demontree grâce a des anticorps specifiques. Cette expression a ete etroitement associee a la capacite des isolats a adherer, in vitro, a la CSA. La deuxieme partie de ce travail a examine le potentiel vaccinal de VAR2CSA par l’exploration des regions peptidiques impliquees dans l'acquisition d'anticorps « anti-adherence ». En utilisant une approche d'immunisation genetique chez la souris, nous avons ete en mesure d'identifier la region minimale de VAR2CSA situee dans son extremite N-terminale comme etant le site qui concentre les epitopes anti-adherence. Les IgG induites contre la region NTS-DBL2X de VAR2CSA ont ete capables d’inhiber l'adherence de plus de 60% ? des isolats naturels de P. falciparum a la CSA. Cette etude a par ailleurs mis en evidence des proprietes fonctionnelles des IgG qui seraient souche-specifique ainsi qu’a aide a formuler une hypothese concernant la combinaison antigenique des variants de VAR2CSA necessaires pour garantir une activite optimale sur des isolats de terrain. La derniere partie de ce travail a porte sur l'analyse du polymorphisme des sequences de VAR2CSA dans sa partie N-terminale chez les isolats de terrain. Ces analyses ont demontre l'existence d'une region dimorphique dans le domaine structurellement critique ID1, qui a revele une association tres interessante avec la survenue d'infections a tres forte densite de parasite. Le travail developpe dans cette these a permis de mettre a jour les connaissances sur les parasites qui infectent les femmes pendant la grossesse et de formuler des hypotheses sur les pistes d'optimisation moleculaire, necessaires au developpement d'un vaccin efficace a base de VAR2CSA.