Contribution à l'étude des addictions: La Cotinine, du tabagisme aux gènes

Le tabagisme est reconnu comme une dependance comparable aux autres dependances : alcool, opiacees et autres psycho-stimulants. Les mecanismes responsables de l'initiation et du maintien de l'addiction sont egalement impliques dans les deviations comportementales en general, comme les deviations nutritionnelles, les compulsions. La nicotine de la feuille de tabac est tres toxique, des son absorption, elle atteint le cerveau et tout l'organisme, active ses recepteurs et produit des effets toxiques et des adaptations homeostatiques. L'importance de ses effets va dependre de la dose, du mode d'administration, de la chronicite, de l'effet considere, du genome considere et des interactions avec son principal derive, la cotinine. La cotinine resulte de l'addition d'un atome d'oxygene en position α du noyau pyrrolidine. Les consequences de cette metabolisation ont ete evaluees, dans l'etude presente, en partant des structures chimiques de ces deux alcaloides jusqu'a l'isolement des mecanismes biochimiques, neurochimiques, moleculaires et comportementaux de leurs actions. Ces differents mecanismes ont ete valides par une etude integrative en pointant le monoxyde d'azote NO comme un mediateur de la dependance tabagique, en accord avec les donnees de l'etude bibliographique qui impliquent ce meme mediateur dans toutes les dependances. Les mecanismes a la base des predispositions, le debut et les raisons de l'evolution vers un etat dependant et les raisons des rechutes font l'objet d'intenses investigations. Les travaux dans ce domaine suggerent que certaines modifications des proteines transmettent un signal de longue duree et que les especes reactives de l'oxygene et du nitrogene sont a la base des mecanismes de potentialisation et de depression a long terme. Notre travail montre une absence de toxicite pour la cotinine [422,423], une activite psychostimulante pure [414], une pharmacologie nouvelle non nicotinique [416,417,419,422,423], un passage actif [415] dans le cerveau regule par le systeme nicotinique peripherique [412,421], la forme endogene et exogene de la cotinine [424], la mediation d'activite anti stress du recepteur p40 de la cotinine [420] et son homologie avec les proteines humaines impliquees dans les reactions inflammatoires [36,161], stimulatrice paracrine de la croissance cellulaire [55], un role dans la liberation de dopamine, la production d'un stress oxydant par l'administration de la cotinine [418], un renforcement dans le contexte des approches flexibles, la participation forte des etats emotionnels et d'anxiete a l'action anxiolytique de l'administration et anxiogene du retrait de la cotinine. Ils permettent de proposer que la nicotine agit directement et indirectement par sa conversion en cotinine. Cette derniere agit par ses recepteurs, au niveau central par la p40, pour moduler les taux de dopamine avec des consequences sur l'apprentissage, la recompense, le stress oxydatif, l'anxiete et les reponses potentialisees et deprimees a long terme. Comme conclusion, nos travaux permettent de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques, methodes et concepts permettant de comprendre a l'echelle biochimique, neurochimique, moleculaire et comportemental l'addiction tabagique. L'espoir est d'utiliser ces connaissances pour differencier les susceptibilites et developper de nouvelles approches preventives et therapeutiques.