Nouvelles méthodes de calcul pour la prédiction des interactions protéine-protéine au niveau structural

Le docking moleculaire est une methode permettant de predire l'orientation d'une molecule donnee relativement a une autre lorsque celles-ci forment un complexe. Le premier algorithme de docking moleculaire a vu jour en 1990 afin de trouver de nouveaux candidats face a la protease du VIH-1. Depuis, l'utilisation de protocoles de docking est devenue une pratique standard dans le domaine de la conception de nouveaux medicaments. Typiquement, un protocole de docking comporte plusieurs phases. Il requiert l'echantillonnage exhaustif du site d'interaction ou les elements impliques sont considerees rigides. Des algorithmes de clustering sont utilises afin de regrouper les candidats a l'appariement similaires. Des methodes d'affinage sont appliquees pour prendre en compte la flexibilite au sein complexe moleculaire et afin d'eliminer de possibles artefacts de docking. Enfin, des algorithmes d'evaluation sont utilises pour selectionner les meilleurs candidats pour le docking. Cette these presente de nouveaux algorithmes de protocoles de docking qui facilitent la prediction des structures de complexes proteinaires, une des cibles les plus importantes parmi les cibles visees par les methodes de conception de medicaments. Une premiere contribution concerne l‘algorithme Docktrina qui permet de predire les conformations de trimeres proteinaires triangulaires. Celui-ci prend en entree des predictions de contacts paire-a-paire a partir d'hypothese de corps rigides. Ensuite toutes les combinaisons possibles de paires de monomeres sont evalues a l'aide d'un test de distance RMSD efficace. Cette methode a la fois rapide et efficace ameliore l'etat de l'art sur les proteines trimeres. Deuxiemement, nous presentons RigidRMSD une librairie C++ qui evalue en temps constant les distances RMSD entre conformations moleculaires correspondant a des transformations rigides. Cette librairie est en pratique utile lors du clustering de positions de docking, conduisant a des temps de calcul ameliores d'un facteur dix, compare aux temps de calcul des algorithmes standards. Une troisieme contribution concerne KSENIA, une fonction d'evaluation a base de connaissance pour l'etude des interactions proteine-proteine. Le probleme de la reconstruction de fonction d'evaluation est alors formule et resolu comme un probleme d'optimisation convexe. Quatriemement, CARBON, un nouvel algorithme pour l'affinage des candidats au docking bases sur des modeles corps-rigides est propose. Le probleme d'optimisation de corps-rigides est vu comme le calcul de trajectoires quasi-statiques de corps rigides influences par la fonction energie. CARBON fonctionne aussi bien avec un champ de force classique qu'avec une fonction d'evaluation a base de connaissance. CARBON est aussi utile pour l'affinage de complexes moleculaires qui comportent des clashes steriques moderes a importants. Finalement, une nouvelle methode permet d'estimer les capacites de prediction des fonctions d'evaluation. Celle-ci permet d‘evaluer de facon rigoureuse la performance de la fonction d'evaluation concernee sur des benchmarks de complexes moleculaires. La methode manipule la distribution des scores attribues et non pas directement les scores de conformations particulieres, ce qui la rend avantageuse au regard des criteres standard bases sur le score le plus eleve. Les methodes decrites au sein de la these sont testees et validees sur differents benchmarks proteines-proteines. Les algorithmes implementes ont ete utilises avec succes pour la competition CAPRI concernant la prediction de complexes proteine-proteine. La methodologie developpee peut facilement etre adaptee pour de la reconnaissance d'autres types d'interactions moleculaires impliquant par exemple des ligands, de l'ARN… Les implementations en C++ des differents algorithmes presentes seront mises a disposition comme SAMSON Elements de la plateforme logicielle SAMSON sur http://www.samson-connect.net ou sur http://nano-d.inrialpes. fr/software.