Development of polymer blend coatings for tailor-made drug release from solid dosage forms

The coating of solid oral dosage forms with functional polymers is a common approach to achieve controlled drug release. However, the development of coating formulations with the required properties for the release of drugs from a solid core is often difficult. A particularly complex challenge is to achieve pH-independent release of a pH-dependent soluble drugs such as weak acids or bases from a coated dosage form. In this regard, polymer blend coatings have been proven suitable for a tailor-made drug release of weak basic drugs. However, to date no polymer coating or polymer blend coating for the pH-independent release of weakly acidic drugs is available. The aim of this thesis was to develop a coating suitable for pH-independent release of weakly acidic drugs from coated solid dosage forms. The investigations focused on blends of cationic ammonium methacrylate copolymers and methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer, also known under their trade names Eudragit RL (RL) and Eudragit L-55 (L55). Furthermore, physicochemical alterations in RL/L55 copolymer films during swelling was investigated with various analytical techniques. Finally, the in vivo release behavior of an optimized RL/L55 blend coated dosage form containing a weakly acidic drug was simulated in drug release experiments. Initially, the suitability of RL/L55 blend coatings for pH-independent release of weakly acidic drugs from solid oral dosage forms was investigated. Theophylline pellets were coated with RL/L55 blends in various blend ratios; the pellets were coated from either organic solution or aqueous dispersion of the copolymer blends. The pH-independent soluble theophylline was chosen as a model drug to identify changes in the drug permeability of the coating in dependence on the pH of the release medium. For pellets coated with organic polymer solutions, drug release experiments in various media revealed a strong dependency of the theophylline release rate from RL/L55 coated pellets on the pH value of the release medium. Furthermore, the release rates depended on the RL/L55 blend ratios of the coating and were generally higher in acidic media than in basic/neutral media. Such a release behavior is a necessary prerequisite for a pH-independent release of weakly acidic drugs. The release behavior of the investigated theophylline pellets depended on whether the coating was applied from organic polymer solution or aqueous dispersion. The aim of a further study was to identify the reason for the dependency of the release behavior of RL/L55 coated pellets on the coating formulation. The investigation focused on the film forming properties, the film homogeneity, and the solid state interactions between the copolymers within the films. In contrast to copolymer films from organic solution, copolymer films from aqueous dispersion were inhomogeneous on a micro scale which was demonstrated by IR spectroscopic investigations. Ionic interactions between the polymer particles during the film forming process led to these inhomogeneities resulting in the observed differences of the release behavior. Subsequently, spectroscopic experiments on swollen RL/L55 blend films were performed. It was demonstrated, that the copolymers form interpolyelectrolyte complexes in neutral/basic swelling media. In acidic media the formation of those complexes was not observed. It is assumed that these ionic interactions are the reason for the decreased permeability of RL/L55 coatings in neutral/basic media compared to the permeability in acidic media. Finally, mini tablets containing weakly acidic drugs were prepared and coated with RL/L55 blends. The RL/L55 blend ratio as well as the coating thickness were optimized over the course of the study in order to achieve a pH-independent drug release. A pH-independent drug release was demonstrated in compendial release media as well as in media simulating physiological conditions of the gastrointestinal tract. It was concluded that coatings of RL/L55 blends show a high potential for application in coated oral drug delivery systems with a special focus on pH-independent release of weakly acidic drugs. Das Uberziehen von festen Arzneiformen zur peroralen Anwendung mit Polymeren ist ein haufig verfolgter Ansatz, um die Wirkstofffreisetzung zu kontrollieren. Jedoch erweist sich die Formulierung eines Uberzugs mit den erforderlichen Eigenschaften haufig als schwierig. Eine besondere Herausforderung in diesem Zusammenhang ist die pH-unabhangige Freisetzung von Wirkstoffen mit pH-abhangiger Loslichkeit. So kann die Freisetzung von schwach basischen Wirkstoffen mit Hilfe von Polymermischuberzugen pH-unabhangig gestaltet werden. Fur die pH-unabhangige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen stehen jedoch bisher keine geeigneten Uberzuge fur feste perorale Arzneiformen zur Verfugung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer geeigneten Uberzugsormulierung fur die pH-unabhangige Freisetzung von schwach sauren Arzneistoffen aus festen uberzogenen Arzneiformen. Untersucht wurden Mischungen aus kationischem Methacrylat Copolymer und Methacrylsaure - Ethylacrylat Copolymer, auch bekannt unter ihren Markennamen Eudragit RL (RL) und Eudragit L-55 (L55). Daruber hinaus wurden die physikochemischen Veranderungen wahrend der Quellung von RL/L55 Mischfilmen in verschiedenen Medien untersucht. Abschliesend wurden uberzogene Arzneiformen entwickelt, die eine pH-unabhangige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen zeigten, sowohl in herkommlichen als auch in physiologischen Freisetzungsmedien. Zunachst wurde die Eignung von RL/L55 Mischuberzugen fur die pH-unabhangige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen untersucht. Hierfur wurden Theophyllinpellets mit RL/L55-Mischungen in verschiedenen Mischungsverhaltnissen uberzogen, wobei die Polymermischungen entweder als organische Losung oder als wassrige Dispersion aufgetragen wurden. Theophyllin ist ein weitgehend pH-unabhangig loslicher Wirkstoff, der als Modellarzneistoff ausgewahlt wurde, um Permeabilitatsveranderungen des Uberzuges in Abhangigkeit vom Freisetzungsmedium feststellen zu konnen. Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen der uberzogenen Theophyllinpellets zeigten eine starke Abhangigkeit der Freisetzungsrate vom pH-Wert des Freisetzungsmediums, allerdings nur fur Uberzuge, die aus organischer Losung hergestellt wurden. Theophyllinpellets mit RL/L55 Mischuberzugen aus organischer Losung zeigten im Allgemeinen eine hohere Freisetzungsrate in salzsauren Medien als in basisch/neutralen Medien. Die Wirkstoffpermeabilitat der Uberzuge veranderte sich also in einer Weise, die fur die pH-unabhangige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen notwendig ist. Das Freisetzungsverhalten der uberzogenen Theophyllinpellets war davon abhangig, ob der Uberzug aus organischer Losung oder wassriger Dispersion aufgebracht wurde. Die Ursache fur diese Unterschiede war Gegenstand der anschliesenden Untersuchung. Mittels IR-Spektroskopie konnte gezeigt werden, dass freie RL/L55-Filme, hergestellt aus wassriger Dispersion, auf mikroskopischer Ebene nicht homogen waren. Im Gegensatz dazu waren freie RL/L55-Filme, hergestellt aus organischer Losung, homogen. Dieser Unterschied in der Homogenitat ist demnach auch fur die Unterschiede in der Freisetzungsrate der entsprechend uberzogenen Theophyllinpellets verantwortlich. In einer weiteren Studie wurden die physikochemischen Veranderungen in RL/L55 Mischfilmen wahrend des Quellungsprozesses untersucht. Die Untersuchungen zeigten, dass es wahrend der Quellung in basischen/neutralen Medien zur Ausbildung von Interpolyelektrolytkomplexen kommt. Wahrend der Quellung in sauren Medien kommt es nicht zur Ausbildung solcher Komplexe. Es muss davon ausgegangen werden, dass diese ionischen Wechselwirkungen fur die niedrigere Freisetzungsrate in basisch/neutralen Medien verantwortlich sind. Abschliesend wurden Minitabletten mit schwach sauren Wirkstoffen hergestellt und mit RL/L55-Mischungen uberzogen. Die Uberzuge wurden durch Veranderung des Mischungsverhaltnisses und der Schichtdicke hinsichtlich einer pH-unabhangigen Freisetzung optimiert. Der Erfolg der Optimierung konnte nicht nur anhand der Freisetzungsmedien des Arzneibuches gezeigt werden, sondern auch in Medien, welche die physiologischen Bedingungen im Gastrointestinaltrakt simulieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die Eignung von RL/L55-Mischuberzugen fur den Einsatz zur kontrollierten Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen aus festen peroralen Arzneiformen.