A theoretical model of vascularized tumors : simulation of blood vessel network remodeling, interstitial fluid flow and oxygenation

This thesis covers the development of a theoretical model of macroscopic vascularized tumor growth, the analysis of morphological characteristics, blood flow and tissue oxygenation in dependence on the vascular network in which the tumor grows, as well as an analysis of potential barriers to drug delivery caused by the transport characteristics of tumor blood vessel networks and tissue. An extended model is developed, incorporating processes of angiogenesis, vaso-dilation, vessel regression and collapse, for tumors embedded in artificial arterio-venous networks. It is predicted that substances dissolved in blood are rapidly conducted in maximal concentrations through most parts of the tumor network. Simulations of interstitial fluid flow and spatio-temporally variable drug concentrations showed that the local tumor vascular density predominantly determines the dose delivered and that non-diffusive substances may not reach all areas of tumors due to the heterogeneity of interstitial fluid flow. Moreover a new computational model to determine coupled intravascular and tissue oxygen concentrations was conceived which is applied to simulated tumor blood vessel networks guided by optical mammography data. Random differences of initial vessel layouts can accordingly explain the blood oxygen saturation fluctuations observed in tumors of a cohort of patients, to some degree. However other factors such as vessel compression need to be taken into account. Diese Arbeit umfasst die Entwicklung eines theoretischen Models fur makroskopisches vaskularisiertes Tumorwachstum, Untersuchung von morphologischen Kenngrosen, Blutfluss und Sauerstoffversorgung in Abhangigkeit des Gefasnetzes in dem der Tumor wachst, sowie auch die Analyse von moglichen, durch Transporteigenschaften des Tumorblutgefasnetzes und Gewebes verursachten Barrieren zur Medikamentablieferung. Ein erweitertes, die Prozesse Angiogenesis, Vasodilatation, Gefasruckentwicklung, und Kollaps umfassendes Model wird fur Tumore erarbeitet, die in kunstlichen arterio-venosen Netzwerken wachsen. Es werden Modellvorhersagen getroffen, dass in Blut geloste Substanzen schnell in maximaler Konzentration durch groste Teile des Tumornetzwerkes geleitet werden. Simulationen des Flusses von Gewebeflussigkeit und raum-zeitlich veranderlichen Medikamentkonzentrationen zeigten, dass die abgelieferte Dosis masgeblich von der lokalen Gefasdichte bestimmt ist und dass nicht-diffundierende Substanzen aufgrund des interstitiellen Flussigkeitsflusses i.A. nicht alle Bereiche eines Tumors erreichen konnen. Weiterhin wurde ein neues Rechenmodel zur Bestimmung von gekoppelten intravaskularen-und Gewebesauerstoffkonzentrationen entwickelt, welches gefuhrt von optischen Mammographiedaten, auf simulierte Tumorblutgefasnetzwerke angewand wird. Demzufolge konnen zufallige Unterschiede in der Anordnung der Anfangsvaskulatur die beobachteten Blutsauerstoffsattigungen in einer Schar von Patienten zu gewissem Grad erklaren. Jedoch mussen andere Faktoren wie Gefaskompression in Betracht gezogen werden.