Analyse de la morphologie des sillons corticaux et de l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer : étude couplée en IRM, TEP-PiB et TEP-DPA

La maladie d’Alzheimer (MA) est la premiere cause de demence degenerative. Elle est ‏definie par l’accumulation anormale des proteines Tau et myloides, constituant des plaques‏ amyloides. Alors que l’atteinte neuro-pathologique de la MA est stereotypee chez les malades, son ‏expression clinique et son pronostic sont heterogenes. Les facteurs modulant l’expression de la ‏maladie sont actuellement peu connus. ‏ Dans ce travail, nous avons analyse deux facteurs modulateurs de l’expression de la ‏maladie : l’âge et l’activation microgliale que nous avons etudie au sein d’une population de sujets‏ atteints de la MA (aux stades debutant et severe) et de temoins, definis sur des criteres‏ diagnostiques clinico-biologiques. ‏Nous avons tout d’abord analyse l’effet de l’âge sur la modification de la morphologie des ‏sillons corticaux au cours de la MA. Nous avons mesure l’ouverture des sillons corticaux ainsi que ‏le volume hippocampique sur l’IRM cerebrale de sujets MA jeunes ( 65 ans) ainsi que chez des sujets temoins apparies a l’âge. Dans un second temps, nous etudie ‏l’activation microgliale en quantifiant la fixation du ligand [18F]-DPA-14, grâce a la tomographie ‏par emission de positrons (TEP) au sein d’une population de sujets MA et de temoins suivis‏ cliniquement pendant deux ans. Finalement, nous avons mesure et compare l’evolution de‏ l’activation microgliale au cours du temps entre des sujets MA et des temoins, qui ont beneficie de ‏la realisation d’un second examen TEP. ‏Nos hypotheses etaient (1) que l’etude de la morphologie des sillons corticaux etait plus ‏performante que la mesure du volume hippocamique pour distinguer les formes jeunes de MA des‏ formes du sujet âge, (2) qu’en comparaison aux temoins, l’activation microgliale etait plus‏ importante chez les sujets MA et qu’elle influait sur la progression clinique de la maladie, et (3)‏qu’il existait differents profils evolutifs d’activation microgliale. ‏Nos resultats montrent (1) que la mesure de l’ouverture des sillons corticaux est un meilleur ‏marqueur diagnostique que la mesure du volume hippocampique dans le groupe de sujets MA jeune,‏ des le stade debutant de la maladie. A l’inverse, elle entraine un risque de diagnostic par exces chez ‏le patient de plus de 65 ans, ou l’effet de l’âge se confond avec celui de la maladie ; (2) l'activite‏ microgliale est augmentee precocement au cours de la MA et est associee a une stabilite cognitive et fonctionnelle de la MA. Finalement, (3) qu’il existe differents profils d’activation microgliale‏ au cours du temps, avec des retentissements distincts sur la progression de la MA. ‏ Au total, ces travaux confirment l'heterogeneite de la maladie d'Alzheimer. L'etude des‏effets de l'âge et de l'activation microgliale au sein d'une population atteinte d'une MA met en‏ evidence des sous-types de malades avec une expression et des trajectoires evolutives distinctes ; ‏les sujets jeunes presentent une expression corticale de la maladie plus etendue et les sujets avec‏ une faible activation de la microglie ont une degradation fonctionnelle et cognitive plus severe. ‏Ces facteurs de variabilite ouvrent des pistes de recherche clinique mais aussi‏ therapeutiques. Ils pourraient etre pris en compte dans les protocoles therapeutiques ulterieurs. ‏