Development of Computational Methods for Systematic Analysis of Lipids and Lipidomes

Lipids are important biomolecules. They are signal messengers, energy storage molecules and a major structural component of biological membranes, e.g. cholesterol, vitamin A,ω-3-fatty acid, sphingomyelin etc. Given that lipids play these diverse roles, it is no surprise they are disrupted in many diseases, including Alzheimer’s and cancer. Organisms such as yeast, fruit fly are used as models to understand disease metabolism but their lipid structures are different from humans. Lipidomics is the study of the structure and function of the complete set of lipids (the lipidome) produced in a given cell or organism as well as their interactions with other lipids, proteins and metabolites. The advances in mass spectrometry based lipidomics has led to an increase in the number of cataloged lipids, which is reflected in the expanded LIPID MAPS Structure Database, but computational methods for analyzing this high-throughput data are limited. Expecially, there are no methods that use lipid structure differences to compare lipidomes of model organisms and humans. Statistical methods such as correlation coefficient and multi variate regression models are increasingly used to find patterns in lipidomics datasets, but the problem is that only lipid abundances (rather than structures) were used for comparison and clustering. The aim of this study is to provide computational methods that offer better insights into the lipidomics data. A metric space model of lipids and lipidomes was developed in this study, which was achieved in three steps. First, a string representation of lipids, SMILES is throughly examined. Second, methods to determine structural similarity from lipid SMILES were tested. Third, strategies to visualize and juxtapose lipidomes are presented. Lipidome juxtaposition (LUX) score that was developed in this study is aimed at global comparison of lipid profiles, especially between model organisms and humans. This study complements the existing down stream data analysis techniques by suggesting LUX score as a new measure of lipidome divergence. Lipide sind Botenstoffe, Energiespeicher-Molekule und eine strukturelle Komponente von biologischen Membranen; gehoren somit zu den wichtigsten Biomolekulen. Bekannte Vertreter sind z.B. Cholesterin, Vitamin A, Omega-3-Fettsaure, Sphingomyelin. Angesichts der Tatsache, dass Lipide diese vielfaltigen Rollen spielen, ist es keine Uberraschung, dass sie bei vielen Krankheiten, einschlieslich Alzheimern und Krebs, verandert sind. Organismen wie Hefe, Fruchtfliege werden als Modelle verwendet, um den Stoffwechsel zu verstehen, aber ihre Lipidstrukturen unterscheiden sich von denen des Menschen. Lipide konnen durch eine Reihe biochemischer Techniken bestimmt (oder gemessen) werden, die als "Lipidomik" zusammengefasst werden. Die hohe Durchsatzrate der aktuellen Lipidomik-Plattformen erlaubt zur Identifizierung von Hunderten von Lipiden aus einem gegebenen biologischen Material, das als Lipidom bezeichnet wird. Die Fortschritte in der Massenspektrometrie-Instrumentierung fuhrten zu einer Erhohung der Anzahl katalogisierter Lipide, was sich in der erweiterten LIPID-MAPS-Strukturdatenbank widerspiegelt, aber Berechnungsmethoden zur Analyse dieser Hochdurchsatzdaten sind begrenzt. Vor allem gibt es keine Methoden, die Lipidstrukturunterschiede verwenden, um Lipidome von Modellorganismen und Menschen zu vergleichen. Ziel dieser Studie ist es, rechnerische Methoden zur Verfugung zu stellen, die einen besseren Einblick in die Lipidomik-Daten bieten. In dieser Studie wurde ein metrisches Raummodell von Lipiden und Lipidomen entwickelt, das aus drei Schritten besteht. Zuerst wird eine Stringdarstellung von Lipiden, SMILES, untersucht. Zweitens wurden Methoden zur Bestimmung der strukturellen Ahnlichkeit von Lipid-SMILES getestet. Drittens werden Strategien zur Visualisierung und Gegenuberstellung von Lipidomen vorgestellt. Lipidom-Nebeneinanderstellung (LUX), die als Teil dieser Studie entwickelt wurde, zielt auf den globalen Vergleich von Lipidprofilen, insbesondere zwischen Modellorganismen und Menschen, ab. Diese Studie erganzt die vorhandenen Downstream-Datenanalyse-Techniken, indem sie LUX-Score als eine neue Masnahme der Lipidom-Divergenz vorschlagt.