Liposomas y polímeros bioadhesivos para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco

La enfermedad de ojo seco, EOS, se considera una patologia multifactorial con una prevalencia entre el 5 y el 50 por ciento de la poblacion mundial. La hiperosmolaridad y la inestabilidad de la pelicula lagrimal constituyen los mecanismos principales de la fisiopatologia del EOS. Recientemente se ha postulado que las trampas extracelulares de neutrofilos, NET, estan involucrados en la patogenesis del EOS. Las lagrimas artificiales, LAs, se utilizan con frecuencia como primera linea de tratamiento. Dentro de los inconvenientes de estas formulaciones se encuentran la falta de aporte de lipidos y el corto tiempo de residencia en la superficie ocular. Los objetivos desarrollados en esta tesis doctoral han sido los siguientes. O.1. Desarrollo de formulaciones de LAs con componentes lipidicos y acuosos. Asi, se han formulado liposomas compuestos por fosfatidilcolina y colesterol con el objeto de reponer los lipidos de la pelicula lacrimal. Se han empleado ademas polimeros bioadhesivos y,o gelificantes in situ como la hidroxipropilmetilcelulosa y la goma gelano para aumentar el tiempo de residencia ocular. Ademas, se han incluido antioxidantes como las vitaminas A, C y E, osmoprotectores como la levocarnitina y la trehalosa o protectores frente a la desecacion como la trehalosa por sus beneficios potenciales en el tratamiento del EOS. O.2. Desarrollo de nuevas herramientas para evaluar la eficacia de las formulaciones de LAs. Se han desarrollado dos modelos de EOS, in vivo y ex vivo, mediante la instilacion de cloruro de benzalconio o el ajuste de la frecuencia de irrigacion de los ojos con una LA. O.3. Evaluacion de la eficacia de las nuevas formulaciones de LAs. Estudios preliminares. En el modelo in vivo, el tratamiento con la LA conteniendo el polimero goma gelano, hidroxipropilmetilcelulosa, levocarnitina, trehalosa, vitamina C, cloruro sodico, cloruro potasico y boratos genero una mejora significativa en la cornea y la conjuntiva despues de 7 dias de tratamiento. En el modelo ex vivo, el tratamiento mejoro la superficie ocular despues de 18 horas, aunque el tamano reducido de la muestra no permitio el analisis estadistico. O.4. Evaluacion de los efectos de las nuevas formulaciones de LAs en la formacion de NET como prueba de concepto. Las LAs ensayadas no aumentaron la formacion de NET en neutrofilos no estimulados, demostrando asi una tolerancia optima de los preparados. Ademas, en neutrofilos estimulados con un agente inductor de NETosis, todas las formulaciones redujeron, de forma significativa, la formacion de NET en comparacion con los neutrofilos estimulados que no recibieron ningun tratamiento. Conclusiones. 1. Las formulaciones de LAs conteniendo liposomas, hidroxipropilmetilcelulosa, goma gelano, levocarnitina, trehalosa, agentes antioxidantes como las vitaminas A, C y E y otros excipientes como fructosa, electrolitos y boratos presentaron unas propiedades fisicoquimicas y una tolerancia optima in vivo, en conejos, que resultan adecuadas para la administracion topica oftalmica. 2. La incorporacion de goma gelano genero la formacion de LAs con propiedades gelificantes in situ. 3. La administracion de cloruro de benzalconio, dos veces al dia, durante 15 dias produjo alteraciones en la superficie ocular de conejos que son indicativas de EOS. El modelo experimental de EOS desarrollado puede ser empleado como plataforma para evaluar la eficacia de LAs. 4. De acuerdo con los estudios preliminares de eficacia en el modelo animal de EOS, la nueva lagrima artificial conteniendo goma gelano, hidroxipropilmetilcelulosa, osmoprotectores como la levocarnitina y la trehalosa, vitamina C, boratos y electrolitos como cloruro sodico y cloruro potasico podria resultar beneficiosa en el tratamiento de EOS.