CCL18 et réponse régulatrice, de la situation physiologique à l'atopie

Les chimiokines sont un element essentiel du trafic cellulaire aussi bien homeostatique que dans des situations pathologiques. Outre cette fonction chimiotactique specifique a ce type de molecules, on leur a recemment attribue une implication dans le profil de polarisation de la reponse adaptative specifique, en agissant directement sur les lymphocytes T (Lc T) ou indirectement par le biais des cellules dendritiques (DC). CCL18 est une chimiokine exprime preferentiellement au niveau pulmonaire et de facon moindre au niveau ganglionnaire, capable d’attirer les DC et les Lc T, elle est induite par les cytokines de type Th2 telle que l'IL-4, l'IL-13, mais aussi par la cytokine immunomodulatrice l'IL-10, son recepteur est inconnu a ce jour. Au laboratoire il a ete montre une implication du CCL18 dans l’asthme allergique (de Nadai, JI, 2006), et cette chimiokine a ete associee a differentes pathologies a tropisme pulmonaire ou non avec un role pas toujours tres clair. L'objectif de ce travail a ete d’etudier l’effet immunitaire de cette chimiokine, en base et en situation atopique. L'effet direct du CCL18 a ete evalue sur la polarisation de la reponse T. Le pretraitement des Lc T memoire CD4+ CD25-, de sujets non allergiques, avec le CCL18 conduit a leur transformation en Lc T regulateurs CD4+ CD25+ Foxp3+ produisant de l’IL-10 et du TGF-b capables d'inhiber la proliferation des Lc T effecteurs, a la fois par un mecanisme cytokine et contact dependant. Cependant, cet effet de regulation de CCL18 est perdu lorsque les cellules T proviennent de sujets allergiques (Chang Y et al., FASEB J, 2010). L’effet indirect du CCL18 a ete evalue sur la reponse immune via les DC. La differenciation de monocytes de sujets sains en presence de GM-SCF et CCL18 conduit au developpement de DC de phenotype semi-mature, expriment le CCR7, produisant de l’IL10 et l’enzyme 2,3-indoleamine dioxigenase et induisant le developpent de Lc T regulateurs de type Tr1 produisant de l’IL-10 capables d’inhiber la proliferation de Lc T effecteurs, par un mecanisme cytokine dependant. Etonnamment, lorsque les monocytes proviennent de patients allergiques, l'effet tolerogene de CCL18 est perdu en liaison avec la diminution de la fixation de CCL18 a son recepteur putatif (Azzaoui I et al., en revision Blood). Par ailleurs, CCL18 pourrait egalement jouer un role dans la resolution de la reaction allergique par un effet chimiotactique vis-a-vis d’une sous population de LcT regulateurs CD4+CD25highCD127lowLAP+ (Chenivesse C et al., en revision JI). L'effet de corticoides sur l'expression de CCL18 a ensuite ete analyse. Il a ete montre que la secretion de CCL18 induite par les cytokines IL-4 et IL-10 est potentialisee par la dexamethasone, ce qui confirme que CCL18 est plutot une chimiokine a activite anti inflammatoire (Chabrol J et al., en preparation). La derniere etude concerne une approche dans un modele murin d'asthme allergique, induit par l'ovalbumine chez la souris Balb/cBYJ. D'un point de vue fonctionnel, l'administration de CCL18 recombinant par voie intratracheale a des animaux sensibilises permet d'inhiber le developpement de la reaction asthmatique, en diminuant l'inflammation pulmonaire (reduction de l'infiltration eosinophilique, inhibition de la production locale de cytokines Th2) et protege ces derniers contre l'alteration de leur fonction respiratoire (protection contre l'hyperreactivite bronchique, avec inhibition de l'hypersecretion de mucus). Toutefois, les mecanismes cellulaires a l'origine de cette protection semblent independants de grandes voies de regulation de la reaction (Gilet J et al., en preparation). L'ensemble de ces etudes montre, et pour la premiere, qu’une chimiokine est capable d’induire le developpement d’une reponse tolerogenique.