Isolation of new secondary metabolites from sponge-associated and plant-derived fungi

Schwammassoziierte und aus Pflanzen gewonnene endophytische Pilze produzieren Naturstoffe mit einer Vielfalt an chemischen Strukturen, die in viellen Fallen Kommerziell einsetzbaren synthetischen Ansatzen nicht zuganglich sind. Daruber hinaus weisen viele dieser Sekundarstoffe biologische Aktivitaten in pharmakologisch relevanten Assaysystemen auf die sie zu potentiellen Leststrukturen fur die Entwicklung neuer Arzneistoffe machen. Ziel dieser Arbeit war die Isolierung von Sekundarstoffen aus Pilzen  assoziiert mit tropischen marinen Schwammen sowie Endophyten terrestrischer Pflanzen  gefolgt von Strukturaufklarung und Untersuchung ihres pharmakologischen Potentials. Drei schwammassoziierte Pilze (Aspergillus niger, Penicillium citreonigrum sowie ein unidentifizierter Pilz) und zwei endophytische Pilze aus Pflanzen (Pestalotiopsis longisetula und Chaetomium globosum) wurden als Naturstoffquellen ausgewahlt und uber einen Zeitraum von drei bis vier Wochen in 300 mL Standkulturen in Flussigmedien angezogen . Die aus der folgenden Extraktion erhaltenen Ethylacetatfraktionen wurden zur Isolierung der Naturstoffe weiteren Trennmethoden unterzogen. Die Isolierung wurde mit Hilfe verschiedener chromatographischer Methoden durchgefuhrt. Dazu wurden Verfahren der Massenspektrometre (MS) und Kernresonanzspektroskopie (NMR) angewendet, um das Molekulargewicht zu bestimmen beziehungsweise die Strukturen der Verbindungen aufzuklaren. Zusatzlich wurde die Rontgenkristallographie bei einigen Verbindungen angewendet, um die absolute bzw relative Konfiguration der Stereozentren im Molekul zu bestimmen. Schlieslich wurden die bioaktiven Eigenschaften in verschiedenen Biotests untersucht, darunter antimikrobielle, antifungale und cytotoxische Eigenschaften sowie die Wirkung gegen Malaria und als Inhibitoren verschiedener Proteinkinasen. Citreonigrine A  I stellen strukturell auserordentlich komplexe meroterpene dar die zum teil fur Naturstoffe neuartige Kohlenstoffe grungeruste aufwesen. Sie werden isoliert aus P. citreonigrum, einem mit dem 1996 im Bali Bali Barat Nationalpark, Indonesien, gesammelten Schwamm Pseudoceratina purpurea assoziierten Pilz. Des weiteren wurden aus dieser Art sechs neue Drimene sesquiterpenlactone, zwei neue Citreoviridinole, ein neues Diketopiperazin und ein neues Vermistatinderivat isoliert. Citreonigrin B and citreodrimene D weisen inhibitorische Aktivitat gegenuber Proteinkinasen auf. Auserdem zeigten citreodrimenes A, B und C ausgepragte cytotoxische Eigenschaften in Tests mit der Zellinie L-5178Y (murines T-Zell Lymphom) und HeLa (humanes Cervixcarcinom). Asperhillus niger ist ein Isolat aus dem 1999 auf Elba gesammelten Schwamm Axinella damicornis. Aus diesem Pilz wurden neue Derivate des Asperazins und Aflavinins sowie zwei neue γ  Pyrone isoliert. In den Biotests zeigte das neue Aflavininderivat nicht nur antimikrobielle Aktivitat gegen Bacillus subtilis, Staphylococcus epidermis und S. aureus, sondern ebenfalls cytotoxische Aktivitat in Tests mit der Zellinien L-5178Y, HeLa und PC-12 (adrenales Phaochromocytom der Ratte). Aus der im Gewachshaus der Heinrich-Heine-Universitat Dusseldorf angezogenen Pflanze Aglaia odorata wurde 2002 der Pilz P. longisetula isoliert. Daraus konnten ein neues Gamahorinderivat, ein neues Herbarinderivat und ein neues Variecoxanthonderivat isoliert werden. Aufgrund der zu geringen vorliegenden Menge wurden diese beiden Verbindungen keinen Biotests unterzogen. Insgesamt wurden in dieser Arbeit mehr als funfzig Verbindungen isoliert und mindestens dreisig davon  nach bestem Wissen  als neue Verbindungen identifiziert. Die Diskussion beschrankt sich auf die neuen Verbindungen sowie in Rahmen diese Arbeit erzielete neue Befunde zur Aktivitat einiger bekannter Verbindungen wie Chaetomin (aus C. globosum), Meleagrin (aus einem unidentifizierten Pilz), das Antibiotikum RF 3192-C (aus A. niger) und Atromentin (aus A. niger).