Die Bedeutung des Neurokinin3-Rezeptors für die akuten neurochemischen und Verhaltenseffekte von Kokain

Die Forschung hinsichtlich der neuronalen Grundlagen der suchtinduzierenden Eigenschaften von Kokain fokussierte sich lange Zeit auf den kokaininduzierten Anstieg der extrazellularen Konzentration von Dopamin (DA) im Nucleus accumbens (Nac). Dieser DA-Anstieg ist jedoch lediglich als eine initiale Reaktion zu verstehen, die weitere Folgeerscheinungen nach sich zieht. In den letzten Jahren mehrt sich die Evidenz, dass Kokain mit Neuropeptiden aus der Familie der Tachykinine interagiert, und dass diese ihrerseits die dopaminerge Ubertragung beeinflussen. Insbesondere der in diesem Zusammenhang noch vollig unerforschte Neurokinin3- (NK3-) Rezeptor erschien dabei von grosem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, wie sich die dopaminergen und Verhaltenseffekte von Kokain andern, wenn NK3-Rezeptoren zuvor pharmakologisch aktiviert beziehungsweise blockiert wurden. Zur Untersuchung der belohnenden und hyperlokomotorischen Eigenschaften von Kokain wurde das Paradigma der konditionierten Platzpraferenz (CPP) an Ratten verwendet. Die in vivo Mikrodialyse an der frei beweglichen Ratte wurde genutzt, um die Konzentration von DA sowie seiner Metaboliten in den beiden Subregionen des Nac, Core und Shell zu bestimmen. Aufgrund von Speziesunterschieden wurden zusatzlich vergleichende Untersuchungen in nichthumanen Primaten (Callithrix penicillata) durchgefuhrt. Es zeigte sich, dass in Ratten weder Agonismus noch Antagonismus des NK3-Rezeptors einen Einfluss auf die kokaininduzierte CPP hatte. Auch wenn sie allein verabreicht wurden, hatten weder der Agonist noch der Antagonist einen Einflus auf die CPP. Die durch Kokain verursachte Hyperlokomotion wurde dagegen durch den Antagonisten abgeschwacht und durch den Agonisten potenziert. Zudem induzierte der Agonist alleine einen unmittelbaren Anstieg der Lokomotion, der von kurzer Dauer war und sich im Zeitraum vor der Kokainverabreichung abspielte. Kokain fuhrte zu einem Anstieg der DA-Konzentration sowohl in der Core als auch in der Shell des Nac. Dieser Effekt wurde durch den Agonisten in beiden Subregionen potenziert. Der Antagonist dagegen potenzierte den DA-Anstieg subregionenselektiv in der Core des Nac. Weder der Antagonist noch der Agonist hatten einen Effekt, wenn sie alleine gegeben wurden. Wie in Ratten konnte die akute Hyperlokomotion durch Kokain auch in Primaten durch Vorbehandlung mit einem NK3-Rezeptorantagonisten verhindert werden. Die Effekte des Agonisten in Primaten waren dagegen komplexer. Anders als erwartet, wurde die kokaininduzierte Hyperlokomotion durch den Agonisten ebenfalls abgeschwacht. Diese Arbeit konnte zeigen, dass NK3-Rezeptoren sowohl an der Generierung kokaininduzierter Hyperaktivitat als auch am Dopaminanstieg im Nac beteiligt sind. Im Falle des Antagonisten ist dieser Effekt auf die DA-Konzentration subregionenselektiv und auf die Core des Nac beschrankt. Eine Involvierung von NK3-Rezeptoren in die belohnenden Eigenschaften von Kokain konnte dagegen in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden. Untersuchungen in Primaten stutzten diese Befunde zum Teil, jedoch wiesen sie zumindest im Falle des Agonisten auch erneut auf die Existenz von Speziesunterschieden hin.