Analysis of the impact of population copy number variation in introns

espanolLos intrones cubren la mayor parte de la secuencia de ADN en genes codificantes para proteinas y representan aproximadamente la mitad del genoma no codificante en humanos. Se sabe muy poco acerca de los patrones de variacion estructural en los intrones y se ha prestado poca atencion a sus implicaciones funcionales, incluso si ya se han caracterizado varias mutaciones intronicas patogenicas. A traves del analisis combinado de los cinco mapas mas extensos de las Variantes en Numero de Copia (CNVs) en poblaciones humanas, mostramos que las perdidas intronicas son el tipo mas frecuente de CNV en los genes codificantes para proteinas. La menor densidad de CNVs en intrones en comparacion con regiones intergenicas sugiere la presencia de seleccion negativa sobre las CNVs intronicas. Integrando datos de CNVs con datos de RNA-seq y PCHi-C hemos identificado deleciones intronicas asociadas a cambios en la expresion genica. Parte de estas asociaciones se interpretan mejor por interacciones genomicas entre fragmentos distantes. Apoyando el posible papel de las CNVs intronicas en el proceso de splicing, hemos encontrado 185 genes con transcritos diferentialmente expresados en los individuos con deleciones. Ademas, hemos encontrado cambios en la inclusion de exones asociados a CNVs que alteran el contenido GC del intron. Esto sugiere que la estructura de los fragmentos perdidos en los intrones desempena un papel importante en la seleccion de exones en el splicing. En conjunto, nuestros hallazgos muestran el importante papel de las CNVs intronicas en la regulacion genica. Curiosamente, hemos observado que las CNV no estan distribuidas equitativamente entre los genes de diferentes edades evolutivas. Los genes antiguos estan empobrecidos de perdidas en sus exones pero tienen la mayoria de deleciones intronicas, incluidas muchas de las asociadas a cambios de expresion. Por otro lado, los genes recientes estan enriquecidos en CNVs exonicas. Nuestros hallazgos sugieren que las CNVs contribuyen a la evolucion de los genes, posiblemente actuando a diferentes niveles en genes antiguos y jovenes. Mientras que en los genes jovenes las CNVs contribuyen a alterar directamente las secuencias de proteinas, en los antiguos, las CNVs parecen estar contribuyendo de manera preferencial a la variabilidad en la regulacion, con posibles implicaciones adaptativas EnglishIntrons cover most of the DNA sequence in human protein-coding genes and represent approximately half of the non-coding genome. Very little is known about the patterns of structural variation in introns and little attention has been paid to their functional implications, even if several pathogenic intronic mutations have already been characterized. Through the combined analysis of the five most extensive maps of Copy Number Variants (CNVs) in human populations we show that intronic losses are the most frequent type of CNV in protein-coding genes. The lower density of CNVs in introns compared to intergenic regions supports the presence negative selection on intronic CNVs. We identified many intronic deletions associated with gene expression changes by integrating genotype with RNA-seq and promoter-capture Hi-C data, supporting the implication of many CNVs in genetic regulation. Remarkably, a noteworthy number of these associations are better interpreted by long-range genome interactions. Supporting the possible impact of intronic CNVs on splicing, we have found 185 genes differentially expressed transcripts associated with deletions. Moreover, we have found changes in exon inclusion associated with deletions that alter the GC content of the intron. This finding suggests that the structure of the fragments deleted in introns play a significant role on which exons are included in the mature messenger RNA. Altogether, our findings additionally support the substantial role of intronic CNVs on gene regulation. Interestingly, we have observed that CNVs are not equally distributed among genes of different evolutionary ages. Ancient genes are, in general, depleted of losses covering their exons, but they carry the majority of intronic deletions, including intronic deletions associated with expression changes. On the other hand, recent primate-specific genes are enriched in CNVs implicating exons. Taken together, our findings suggest that CNVs have a role in shaping gene evolution, possibly acting at different levels at large and short evolutionary times (old and young genes). While in young genes CNVs contribute to directly alter protein sequences, in ancient genes CNVs seem to be preferentially contributing to population variability at the level of regulation with possible adaptive implications.