Computational Methods for Conformational Sampling of Biomolecules

Proteins play a fundamental role in virtually every process within living organisms. For example, some proteins act as enzymes, catalyzing a wide range of reactions necessary for life, others mediate the cell interaction with the surrounding environment and still others have regulatory functions. Recent studies have demonstrated that the specificity of the biological function and activity of proteins is intimately linked to their structural and dynamical properties. In principle, these properties can be calculated using computational techniques. However, most structural transitions of biological relevance occur on time-scales inaccessible to current methodologies due to prohibitive computational costs. In this dissertation I present a number of new methodological improvements for calculating structural and dynamical properties of proteins at long time-scales. First of all, we have developed a new mathematical approach to a classic geometrical problem in protein simulations, and demonstrated its superiority compared to existing approaches. Secondly, we have constructed a more accurate implicit model of the aqueous environment, which is of fundamental importance in protein chemistry. This model is computationally much faster than models where water molecules are represented explicitly. Finally, in collaboration with the group of structural bioinformatics at the Department of Biology (KU), we have applied these techniques in the context of modeling of protein structure and flexibility from low-resolution data. Dansk resumé Proteiner spiller en fundamental rolle i stort set alle processer i levende organismer. Nogle proteiner fungerer for eksempel som enzymer, der katalyserer en bred vifte af livsvigtige reaktioner, andre medierer vekselvirkningen mellem cellen og dens omgivende miljø eller optræder som regulerende molekyler i de cellulære processer. Nylige studier har p̊avist at proteiners specifikke biologiske funktion og aktivitet er tæt knyttet til deres strukturelle og dynamiske egenskaber. I princippet kan disse egenskaber studeres ved hjælp af computermodeller. Desværre optræder mange af de biologisk relevante strukturelle overgange i proteiner p̊a tidskalaer som ikke er tilgængelige med nuværende simuleringsteknikker, da disse er beregningsmæssige omkostningsfulde. I denne afhandling præsenterer jer en række nye simuleringsteknikker til at beregne proteiners strukturelle og dynamiske egenskaber p̊a lange tidsskalaer. Først og fremmest har vi udviklet en ny matematisk løsning til et klassisk geometrisk problem i proteinsimuleringer, som udgør en væsentlig forbedring i forhold til eksisterende tilgange. Dernæst har vi konstrueret en mere præcis implicit model for det omgivende vands vekselvirkning med proteinet. Denne model er beregningsmæssig langt hurtigere end modeller, hvor vandmolekylerne er repræsenteret eksplicit. Endelig har vi i samarbejde med gruppen for strukturel bioinformatik p̊a KU anvendt disse teknikker til at modellere proteiners struktur og fleksibilitet ud fra lav-opløsnings data. Samlet set bidrager mit arbejde s̊aledes til bedre at beregne proteiners dynamiske egenskaber, hvilket har potentielle anvendelsesmuligheder indenfor en lang række bio-relaterede felter.