Hydroxyapatite-based materials for smart antitumor drug delivery systems, endocytic pathways and endosomal trafficking : polymers and biopolymers

Development of new drug molecule is expensive and time consuming. Improving safety efficacy ratio of “old” drugs has been attempted using different methods such as individualizing drug therapy, dose titration, and therapeutic drug monitoring. Delivering drug at controlled rate, slow delivery, targeted delivery are other very attractive methods and have been pursued vigorously. Now a new class of bioceramics based on calcium phosphate (CaP) salts is on the verge of being widely applied in the clinic. Among various types of CaP, hydroxyapatite (HAp) have attracted more attention in biomedical fields due to its exceptional features such as biocompatibility, bioactivity, osteoconductivity and osteoinductivity. Its "chemical similarity" with the mineralized phase of biologic bone makes it unique. HAp as an excellent carrier of osteoinductive growth factors and osteogenic cell populations. HAp can incorporate the drug molecules either physically or chemically so that the drug retains intact until it reaches to the target site. It could also gradually degrade and then deliver the drug in a controlled manner over time. So therefore, this bioceramic is an excellent candidate for targeted drug delivery regardless of its density. Careful selection of reaction conditions, reagent concentrations and adsorption agents often provides a degree of size and shape control in nanoparticles dissolution, and a considerable amount of recent research has been devoted to developing such methods. Delivery of drug carriers to the target cells can be only a part of the whole story of successful drug targeting. Some drug carriers may have to gain access to and get inside the cytoplasm of a target cell in order to release the drug at the optimum rate for the pharmacological effectiveness. In that sense, intracellular targeting is an important systemic targeting. On the other hand, in some pathologies, especially in cancer, cell defends itself actively by using molecular ‘pumps’ in cell membrane that actively expel drugs form the interior -multidrug resistance (MDR)- and therefore their impairment is likely to have a significant therapeutic benefit. Thus, understanding mechanism of intracellular localization is critical in developing some drug delivery systems. This release is strongly influenced by resistances to mass transfer, intracrystalline diffusion and adsorpted species. The main goal of this Thesis is to design an effective MDR reversing nanoparticulate drug delivery system consists of a HAp polymeric matrix from which the drug is released intracellularly. El desarrollo de una nueva molécula de fármaco es costoso y consume mucho tiempo. Se ha intentado mejorar la tasa de eficacia de los medicamentos "antiguos" utilizando diferentes métodos, como la terapia con medicación individualizada, la titulación de dosis y la monitorización terapéutica de medicamentos. La administración de medicamentos a una tasa controlada, la liberación lenta y una mejor localización de la liberación son otros métodos muy atractivos y se han aplicado enérgicamente. Ahora, una nueva clase de materiales cerámicos a base de sales de fosfato de calcio (CaP) está a punto de ser ampliamente aplicada en la clínica. Entre los diversos tipos de CaP, la hidroxiapatita (HAp) ha atraído mucha atención en los campos biomédicos debido a sus características excepcionales, como la biocompatibilidad, la bioactividad, la osteoconductividad y la osteoinductividad.Su "similitud química" con la fase mineralizada del hueso biológico la hace única. La HAp, como un excelente portador de factores de crecimiento osteoinductivos y poblaciones de células osteogénicas. La HAp puede incorporar las moléculas del fármaco ya sea física o químicamente, de modo que el fármaco permanezca intacto hasta que llegue al sitio objetivo. También puede degradarse gradualmente y luego administrar el medicamento de manera controlada con el tiempo. Por lo tanto, este material es un excelente candidato para el transporte y la liberación controlada de fármacos. La selección cuidadosa de las condiciones de reacción, concentraciones de reactivos y agentes de adsorción a menudo proporciona un grado de control de tamaño y forma en la disolución de las nanopartículas, y se ha dedicado una cantidad considerable de investigaciones recientes al desarrollo de tales métodos. El estudio de liberación de fármacos a las células objetivo puede ser solo una parte de la historia completa de la focalización exitosa de dichos fármacos. Es posible que algunos portadores de fármacos tengan que acceder y entrar en el citoplasma de una célula diana para liberar el fármaco a la tasa óptima para la eficacia farmacológica. En ese sentido, la orientación intracelular es una orientación sistémica importante. Por otro lado, en algunas patologías, especialmente en el cáncer, las células se defienden activamente mediante el uso de "bombas" moleculares en la membrana celular que expulsan de forma activa los medicamentos del interior de la célula tumoral (mecanismos de resistencia MDR). Por lo tanto, el mecanismo de comprensión de la liberación intracelular de fármacos es crítico en el desarrollo de algunos sistemas de administración de fármacos. Esta liberación está fuertemente influenciada por las resistencias a la transferencia de masa, la difusión intracristalina y las especies adsorbidas. El objetivo principal de esta Tesis es diseñar un sistema eficaz de administración de fármacos con nanopartículas reversibles de MDR que consiste en una matriz polimérica de HAp a partir de la cual el fármaco se libera intracelularmente