Dynamique des interactions entre excitation et inhibition périsomatique dans le circuit hippocampique normal et épileptique in vivo

L'hippocampe est une structure essentielle pour les processus d’apprentissage et la memoire. Le fonctionnement de ce circuit neuronal repose sur des interactions complexes entre cellules pyramidales glutamatergiques excitatrices et divers types d'interneurones GABAergiques inhibiteurs, dont on connait mal les roles exacts car il est tres difficile d'etudier in vivo la fonction inhibitrice issue d'interneurones specifiques. L'alteration des interactions synaptiques entre cellules pyramidales et interneurones de l'hippocampe est de plus a la base de pathologies neurologiques telle que l'epilepsie, neurodeveloppementales telle que l'autisme, ou neurodegeneratives telle que la maladie d'Alzheimer. Parmi les differents types d'interneurones, ceux qui expriment la parvalbumine (PV) et dont l'axone projette sur les corps cellulaires (inhibition perisomatique) des cellules pyramidales ont une organisation anatomique qui les rend particulierement efficaces pour bloquer la decharge de potentiels d'action chez leurs cellules cibles. C'est la raison pour laquelle on considere qu'ils jouent un role particulierement important non seulement dans le codage de l'information (en controlant quelle cellule est en mesure ou non de decharger) mais aussi dans l'equilibre du circuit, pour eviter que l'excitation reciproque entre cellules pyramidales ne degenere en crise d'epilepsie. L'efficacite de cette inhibition dite perisomatique depend largement du gradient electrochimique des ions chlorure (Cl-), c'est a dire la combinaison entre le potentiel membranaire et la repartition des ions Cl- entre l'interieur et l'exterieur du neurone cible. Or, ces parametres ne cessent de changer au fil de l'activite neuronale, et il a meme ete demontre que le gradient Cl- pouvait s'inverser, generant un effet paradoxalement excitateur de la transmission GABAergique. Ce phenomene, qui participerait a la mise en place physiologique des circuits neuronaux immatures, est aujourd'hui egalement considere comme une source majeure de dereglement des circuits neuronaux dans diverses pathologies comme l'epilepsie, l'autisme ou la schizophrenie. Il s'agit donc d'un champs de recherche aux implications cliniques directes, et la recherche de drogues permettant de restaurer un gradient Cl- physiologique represente un espoir therapeutique majeur, mais les donnees contradictoires de la litterature appellent a la recherche d'une evaluation directe, qui n'a pas ete realisee jusque-la faute de disposer d'une approche technique adequate. Pendant ma these, par des techniques d'electrophysiologie, d’opto- et de pharmaco-genetique, j'ai contribue a la mise au point d'une nouvelle approche methodologique sophistiquee d'evaluation de la transmission GABAergique perisomatique dans l'hippocampe, a meme de respecter la complexite des dynamiques de l'activite neuronale spontanee in vivo. Mon travail de these a consiste a etudier le role fonctionnel des interneurones parvalbumine (PV) de l'inhibition perisomatique dans le circuit hipocampique adulte, dans les conditions physiologiques et dans deux modeles d'epilepsie chez la souris. J'ai ainsi pu detecter in vivo l'expression d'un GABA excitateur mais qui ne semble pas participer a la generation des crises aigues car exprime dans la periode de silence post-ictale, ni a l'epileptogenese car exprime seulement de facon anecdotique une semaine post-status epilepticus, un stade auquel j'ai egalement observe que la majorite des neurones pyramidaux de CA3 n'etaient plus sous controle inhibiteur perisomatique. En plus de contribuer a mieux comprendre l'epileptogenese, ces travaux pourraient servir de modele pour l'evaluation de la contribution d'un GABA excitateur a diverses conditions pathologiques, et de l'efficacite reelle de diverses approches visant a moduler le gradient chlore pour restaurer une fonction inhibitrice in vivo.