Bactericidal/Permeability-Increasing Protein (BPI) and Proteinase 3: Studies at the Transcriptional Level

Popular Abstract in Swedish Vara vita blodceller bildas i benmargen och nar de mognat fardigt hamnar de i blodcirkulationen. Det finns olika typer av vita blodceller och varje typ har sin egen funktion. En speciell typ av vit blodcell, namligen den myeloida vita blodcellen (neutrofilen), spelar en mycket viktig roll i kroppens forsta forsvar mot invaderande bakterier. Nar bakterier kommer in i kroppen nagonstans, lamnar de myeloida vita blodcellerna blodcirkulationen och vandrar till det stallet och dodar de invaderande bakterierna. Avdodning av bakterier sker med hjalp av bakteriedodande proteiner som cellerna sjalva producerar och forvarar i sma behallare, sk granula, inuti i cellerna. Livslangden for mogna neutrofiler ar begransad till nagra dagar och behover darfor hela tiden ersattas av nya celler fran benmargen. Mognadsprocessen av neutrofiler i benmargen sker i ett antal pa varandra foljande steg, varvid olika sorters bakteriedodande proteiner bildas och lagras i granula. Beroende pa nar proteinerna bildas under mognadsprocessen, hamnar de i olika sorter granula i neutrofilen. Proteiner bildas med hjalp av arftlig information som finns i vara gener. Gener ar uppbyggda av DNA och finns i cellens karna, vilken ar avgransad fran resterande delen av cellen, cytoplasman. Nar en gen uttrycks betyder det att den lases av pa ett sadant satt att den blir oversatt till det protein genen innehaller information om. Instruktion om vilka proteiner som ska tillverkas, i vilka mangder och pa vilka tidpunkter under utmognaden, ar alltsa forvarad i vara gener. Nar en gen uttrycks bildas forst en slags kopia av den. Denna kopia, som kallas mRNA, transporteras ut ur karnan till cytoplasman dar den fungerar som mall for de proteiner som skall tillverkas. Bildandet av mRNA styrs med hjalp av sa kallade transkriptionsfaktorer. Transkriptionsfaktorer ar proteiner som binder till vissa delar av reglerande DNA i gener och kan darmed bestamma om genen ifraga skall uttryckas eller inte. Beroende pa vilka, och pa vilket satt, transkriptionsfaktorer binder till DNA, bildas antingen manga eller fa mRNAkopior, eller ibland inga mRNA-kopior alls. Exakt hur och nar transkriptionsfaktorer binder till DNA for att skapa mRNA-kopior ar en 59 komplex process och mycket forskning pagar for att forsta detta helt. I min avhandling har jag undersokt hur och nar mRNA-kopior av vissa gener bildas under mognadsprocessen av neutrofiler. I studie I har vi identifierat nagra transkriptionsfaktorer som spelar en viktig roll i bildningen av mRNA-kopior som leder till produktionen av det bakteridodande proteinet ? bactericidal permeability increasing protein? (BPI) under mognadsprocessen av neutrofiler. Resultaten har gett oss okad insikt i och forstaelse for varfor BPI inte bildas vid vissa sjukdomar. I studie II har vi upptackt att BPI finns inte bara i myeloida vita blodceller hos manniska, utan att ocksa i blodceller fran mus bildas sma mangder av BPIproteinet. BPI hos mus ar inte tidigare upptackt av andra forskare. Vi fann ocksa att mRNA-kopior av BPI bildas i vissa celler av manliga konsorgan i bade manniska och mus. I studie III var jag nyfiken pa varfor det bildas mycket mindre mRNA-kopior av BPI genen i benmargen hos mus, i jamforelse med manniska. Darfor ville jag undersoka om vissa transkriptionsfaktorer som spelar en viktig roll i uttrycket av BPI genen hos manniska ar viktiga ocksa for uttrycket av BPImRNA hos mus. Tyvarr har jag inte hunnit anda fram i detta delprojekt, men mina resultat antyder anda att BPI-genen i mus saknar de inbindningsstallen for en viss typ av transkriptionsfaktor. Denna transkriptionsfaktor ar viktig for bildningen av stora mangder av BPI proteinet i manniskans vita blodceller och eftersom motsvarande faktor hos musen inte kan verka pa BPI-genen dar, skulle det kunna forklara varfor BPI-nivaerna ar laga i myeloida celler hos mus. I studie IV undersokte jag hur det reglerande DNA i en annan gen, namligen genen som kodar for proteinas 3, ar uppbyggd for att battre kunna forsta varfor myeloida vita blodceller av patienter med en sjukdom som kallas Wegener's Granulomatosis (WG) bildar storre mangder av proteinas 3-proteinet, i jamforelse med friska personer. Overproduktionen av proteinas 3 kan kanske vara en bidragande orsak till att dessa patienter utvecklar farliga inflammationer i sma blodkarl. Manga patienter med WG har en sarskild variant av det reglerande DNA i proteinas 3-genen. Jag hypotetiserade att denna variant orsakar att fel transkriptionsfaktor binder in, vilket i sin tur leder till produktion av stora mangder proteinas 3-protein. Men min hypotes visade sig vara fel. Mer 60 forskning kravs alltsa for att undersoka orsaken till overproduktionen av proteinas 3 i WG patienter. (Less)