Description and Pre-clinical Validation of Dynamic Molecular Determinants of Sensitivity to Aromatase Inhibitors in Breast Cancer

DE LA TESIS: El cancer primario de mama es un problema de salud de gran magnitud con una incidencia estimada de 1 de cada 10 mujeres. De entre los tratamientos sistemicos, el tratamiento hormonal cuenta con un papel mas establecido como complementario a la cirugia y con un perfil de toxicidad/eficacia mas favorable. Los tratamientos hormonales considerados actualmente como de primera linea pertenecen a dos grupos. Un primero grupo es el formado por los farmacos con selectividad por el receptor de estrogeno y con actividad moduladora sobre el mismo (SERMs) de los cuales el mas utilizado es el tamoxifeno o con actividad "destructora" el fulvestrant. El otro gran grupo, con actividad exclusiva en la mujer postmenopausica y en el que se centra la presente tesis es el de los inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol o exemestano). Este ultimo grupo basa su actividad en la deprivacion de sustrato al receptor de estrogeno al impedir la produccion de estradiol en los diversos tejidos. Aunque estos farmacos producen una mejoria de las tasas de curacion cuando se aplican como tratamiento complementario, la resistencia a dichos tratamientos en, sin embargo, un hecho frecuente. Dicha resistencia puede responder a dos supuestos: la denominada resistencia inicial o de novo y tardia o adquirida. La resistencia de novo es lo habitual en tumores que no expresan el receptor de estrogeno (RE), mientras que la resistencia adquirida no suele ir habitualmente acompanada de la negativizacion del RE. Dado este escenario, dos grandes areas se abren para la investigacion con los farmacos actuales: la busqueda de mejores valores predictivos que la simple positividad de RE y la descripcion de nuevos indicadores de beneficio tras tratamiento hormonal mas alla de la mera reduccion tumoral. Este ultimo aspecto en concreto va cobrando cada vez mas importancia conforme se van conociendo los cambios que se producen en la biologia tumoral tras la aplicacion de tratamientos endocrinos y se va generando la conviccion de que ni la falta de reduccion tumoral significa siempre resistencia ni la existencia de la misma es el parametro que mejor permite distinguir a aquellas pacientes con menos posibilidades de generar resistencia ulteriormente. Una de las areas de mayor interes en el ambito de la prediccion de respuesta al tratamiento es el estudio de los llamados biomarcadores dinamicos, es decir, en los que el valor predictivo no se basa en la determinacion basal del estatus del marcador en cuestion sino en la observacion del cambio biologico que este marcador experimenta de modo precoz tras iniciar el tratamiento. En este sentido el marcador mas estudiado es Ki-67, una proteina nucleolar universalmente asociada a proliferacion. El decremento en la expresion de KI-67 medido con tecnicas de inmunohistoquimica en dos biopsias consecutivas obtenidas respectivamente antes y 10-15 dias despues de iniciar un tratamiento hormonal con inhibidores de la aromatasa ha demostrado, si bien no estando significativamente relacionado con la reduccion del volumen tumoral, tener un valor potencial de discriminar comparativamente a aquellos tratamientos que asocian mayor beneficio a largo plazo. Este valor, en los primeros estudios, parece superar el de la respuesta tumoral es si. El decremento de Ki-67 presenta, sin embargo, limitaciones tanto es su valor como en la tecnica necesaria para su determinacion. Por todo lo anteriormente expuesto, el objetivo principal del presente trabajo de tesis doctoral es la descripcion y validacion preclinica de nuevos biomarcadores dinamicos que mejoren la utilidad de ki-67.