Caractérisation des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH chez les « HIV controllers »

Lors de l’infection par le VIH, les reponses T CD8+ presentent de nombreux defauts fonctionnels d’ordre qualitatif et quantitatif. Les « HIV controllers » (HIC) constituent un rare groupe de patients (0,5%) qui controle spontanement in vivo la replication virale. Des etudes ont montre que les fortes reponses T CD8+ observees chez les HIC jouent probablement un role majeur dans ce controle. Par ailleurs, l’activation immunitaire joue un role cle dans la depletion T CD4+ et la progression. En effet, les patients viremiques presentent une forte activation mesuree par la frequence de lymphocytes T CD8+ CD38+/HLA-DR+ alors que l’activation observee chez les HIC est faible, similaire a celle des patients sous traitements anti-retroviraux ce qui pourrait expliquer l’absence frequente de progression chez ces patients. De plus, les HIC sont caracterises par une activation paradoxale avec une forte proportion de lymphocytes T CD8+ presentant une forte expression de HLA-DR contrastant avec une faible expression de CD38 et donc une frequence plus importante de lymphocytes T CD8+ exprimant le phenotype particulier CD38-/HLA-DR+ que les lymphocytes T CD8+ des patients ne controlant pas le VIH.L’objectif de mon projet de these a ete de caracteriser les reponses T optimales pour le controle de la replication virale chez les patients HIC. En etudiant la sous population CD38-/HLA-DR+, nous avons demontre que cette sous population exprime un phenotype particulier avec l’expression seule de HLA-DR comme marqueur d’activation mais aussi qu’elle possede de tres bonnes fonctions effectrices (cytotoxicite) et memoires (survie, polyfonctionnalite et proliferation). Nous avons par la suite etudie le mecanisme responsable de l’induction de ce phenotype particulier et demontre qu’une activation par de faibles doses d’antigenes induit preferentiellement le phenotype d’interet CD38-/HLA-DR+ alors qu’une activation par de fortes doses d’antigenes induit preferentiellement le phenotype CD38+/HLA-DR+. Nous avons par la suite caracterise les lymphocytes T CD8+ des HIC a l’aide de marqueurs associes a une activite cytotoxique : les facteurs de transcription de la « boite T », T-bet et Eomes et le marqueur CD57. Nous avons ainsi montre qu’il existe une heterogeneite de l’expression d’Eomes et que seules les sous populations CD57+/Eomeshi et CD57+/Eomesint presentent ex vivo des capacites cytotoxiques. Il s’avere que les lymphocytes T CD8+ specifiques du VIH des HIC expriment preferentiellement le phenotype CD57+/Eomeshi qui demontre de bonnes fonctionnalites (proliferation, survie). De plus la frequence de cette sous population correle avec une faible charge virale suggerant que ces cellules CD57+/Eomeshi participent au controle de la replication virale. Cependant, les fortes reponses T CD8+ ne sont pas retrouvees chez tous les patients HIC et il existe un certain nombre de patients, authentiquement controleurs in vivo mais dont les lymphocytes T CD8+ ne possedent pas une activite inhibitrice ex vivo et que l’on a appele « Weak Responders » par opposition aux « Strong Responders » qui presentent une forte capacite antivirale. Notre etude a permis de montrer que les reponses T CD8+ sont correles aux reponses T CD4+ : les « Weak Responders » presentent de faibles reponses T CD4+ et T CD8+ et les « Strong Responders » presentent de fortes reponses T CD4+ et T CD8+. Ces resultats ont permis de definir deux sous populations T CD8+ probablement impliquees dans le controle de la replication virale in vivo. La faible dose d’antigene et la faible activation des lymphocytes pourraient etre impliquees dans l’induction et la persistance de fortes reponses T CD8+ anti-VIH. L’utilisation de faibles doses d’antigenes permettant d’induire des lymphocytes T CD8+ avec une forte capacite d’inhibition de la replication virale pourrait etre envisagee dans de futurs essais cliniques vaccinaux.