Bases genètiques de la febre mediterrània familiar a la població espanyola, dinàmica genòmica i història natural de les mutacions al locus "MEFV"

La febre mediterrania familiar (FMF) afecta unes 10.000 i 100.000 persones dorigen principalment arab, armeni, turc i jueu i es caracteritza per la recurrencia depisodis autolimitats de febre i inflamacio de seroses, sense una causa infecciosa aparent. A la poblacio espanyola, els pacients de FMF descrits son casos aillats i el recull mes extens es el de pacients xuetes de Mallorca. La recent clonacio del gen "MEFV", al 1997, va constituir un punt dinflexio en lestudi de la FMF en els mes diversos aspectes de la malaltia i va crear grans expectatives en els camps del diagnostic, terapeutic i preventiu. A mes, lestudi en poblacions no ancestrals era un camp totalment inexplorat, comencant pel fet que es considerava que la FMF no les afectava. La hipotesi de treball daquesta tesi sha basat en que lestudi de les mutacions del "MEFV" en els pacients de FMF espanyols, aixi com la deteccio de la possible intervencio de factors modificadors de la malaltia, permetria establir la relacio causal de les mutacions al gen "MEFV" i la FMF i establir-ne les bases genetiques. A mes, lestudi de la dinamica genomica del locus "MEFV" permetria estudiar la historia natural de les mutacions mes frequents a la vessant occidental de la Mediterrania. Les conclusions de lestudi son, en quant a les bases genetiques de la FMF a la poblacio espanyola, que nomes el 53% dels pacients de FMF espanyols tenen una o dues mutacions en el gen "MEFV", essent lespectre de mutacions forca heterogeni, mentre que el 47% dels pacients espanyols diagnosticats clinicament de FMF no presenta cap mutacio al "MEFV" ni en cap dels gens coneguts responsables daltres SHFP. Existeix una alta frequencia de pacients heterocigots questiona el patro dherencia de la FMF i suggereix lexistencia dalmenys un altre locus implicat en la malaltia. Daltra banda, els pacients espanyols diagnosticats clinicament de FMF probable sense mutacions al gen "MEFV"podrien manifestar un fenotip de FMF inusual o be una nova sindrome de febre periodica, altrament anomenada, FMF-like. Els pacients de FMF a la poblacio espanyola no pertanyen a cap etnia relacionada amb les de les poblacions anomenades ancestrals, per la qual cosa lorigen etnic no shauria de considerar un criteri dexclusio en el diagnostic clinic de FMF a la poblacio espanyola. Clinicament, els pacients espanyols diagnosticats de FMF constitueixen un grup heterogeni: un subgrup manifesta la simptomatologia clinica tipica de la malaltia, on ni lamiloidosi ni lELE ni lhistorial familiar son manifestacions cliniques frequents, mentre que laltre subgrup manifesta episodis lleugerament mes llargs i amb una major frequencia de limfadenopaties i mialgia. Es conclou que es necessari afegir lanalisi de la totalitat dels exons del "MEFV" en el diagnostic de la FMF a la poblacio espanyola. A la poblacio general espanyola sobserva una diversitat dhaplotips del "MEFV" forca limitada causada per lalt LD dels subhaplotips de cada bloc. Lequilibri de lligament entre els haplotips majoritaris del gen "MEFV" i lalt LD de cada subhaplotip suggereix lexistencia dun punt calent de recombinacio a lintro 2, que constituiria un mecanisme plausible de generacio dels haplotips majoritaris. Es proposa, per primera vegada, una nomenclatura sistematitzada dels haplotips de SNPs intragenics al gen "MEFV", basada en criteris genetics i independentment del grup etnic on shan estat descrits. A mes, es descriuen Tag-SNPs, per tal doptimitzar la recerca de futurs estudis. Lestudi dels haplotips associats a mutacions al "MEFV" en pacients de FMF revela la proximitat genetica de la poblacio espanyola amb altres poblacions no ancestrals com la italiana o la francesa i una clara distancia amb les poblacions ancestrals i estaria dacord amb lorigen jueu sefardita dels xuetes.