Rôle de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans la régulation du programmeangiogénique induit par le VEGF

Depuis la decouverte de la premiere proteine possedant une activite tyrosine kinase (protein tyrosine kinase [PTK]) dans les annees 1980, l’importance des PTKs et de la phosphorylation sur residu tyrosine dans la regulation des evenements de signalisation intracellulaire est bien etablie. Quant aux proteines qui possedent une activite tyrosine phosphatase (protein tyrosine phosphatase [PTP]), dont l’existence n’a ete devoilee qu’une dixaine d’annees plus tard, elles ont longtemps ete percues comme des enzymes dont le role ne se resumait qu'a contrecarrer passivement les activites des PTKs. Il est maintenant clair que les activites des PTPs sont specifiques, hautement regulees, et qu’elles doivent etre coordonnees avec celles des PTKs pour une regulation adequate des evenements de signalisation intracellulaire. En depit de cette evidence, la contribution des PTPs a la regulation des differents processus physiologiques fondamentaux demeure encore peu caracterisee. C’est le cas, notamment, de l’angiogenese, le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont formes a partir de ceux preexistants. Le VEGF (Vascular endothelial growth factor), un des facteurs angiogeniques les plus importants, est connu pour induire majoritairement ses effets biologiques via l’activation du recepteur a activite tyrosine kinase VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2). Puisque l’angiogenese est impliquee dans le developpement d’une multitude de pathologies, dont la progression tumorale, une meilleure caracterisation des PTPs qui assurent la qualite de la reponse angiogenique en agissant de pair avec le VEGFR2 s’avere cruciale et ce, afin de raffiner les outils therapeutiques actuels. L’expression de la PTP DEP-1 correle avec la dephosphorylation du recepteur VEGFR2 localise au niveau des jonctions cellules-cellules et contribue a l’inhibition de la proliferation des cellules endotheliales en reponse au VEGF lorsque les cellules sont a confluence. Par contre, la contribution specifique de DEP-1 a la regulation des voies de signalisation et des reponses biologiques induites par le VEGF demeurait toujours inconnue. Les travaux de recherche presentes dans cette these demontrent tout d’abord que DEP-1 regule negativement l’activite tyrosine kinase de VEGFR2 en dephosphorylant specifiquement les residus tyrosine Y1054/Y1059 de sa boucle d’activation. Cette dephosphorylation mene par consequent a une diminution generale de la phosphorylation du recepteur et a une attenuation de la plupart des voies de signalisation induites par le VEGF, incluant la voie mitogenique PLCγ-ERK1/2. Par ailleurs, malgre ce role negatif global, nos travaux revelent etonnement, et pour la premiere fois, que DEP-1 contribue d’une maniere positive a la promotion de la survie des cellules endotheliales via l’activation de la voie Src-Gab1-Akt en aval du recepteur VEGFR2. Ce pouvoir pro-survie de DEP-1 dans les cellules endotheliales reside avant tout dans sa capactie a dephosphoryler la tyrosine inhibitrice de Src (Y529). Au cours de notre etude, nous avons pu identifier deux residus tyrosine au niveau de l’extremite carboxy-terminale de DEP-1, Y1311 et Y1320, dont la phosphorylation est dependante de Src. Nos travaux revelent par ailleurs que ces deux residus tyrosine phosphoryles lient le domaine SH2 de Src et que la Y1320 est principalement requise pour l’activation de Src et d’Akt en reponse au VEGF dans les cellules endotheliales. Ces resultats constituent donc une avancee majeure dans la comprehension des mecanismes moleculaires par lesquels DEP-1 peut reguler le programme angiogenique dependant du VEGF. De plus, cette decouverte d’un role positif pour DEP-1 dans la survie des cellules endotheliales pourrait mener a l’elaboration de nouvelles approches therapeutiques visant a inhiber cette fonction specifique de DEP-1 pour bloquer l'angiogenese pathologique.