Clinical and genetic features of patients with multiple anterior pituitary hormone deficiency caused by mutations in the PROP 1 gene ; the efficacy of recombinant growth hormone therapy ©

Обоснование. Одной из наиболее частых причин множественного дефицита гормонов аденогипофиза (МДГА) являются генетические дефекты в гене PROP1. Дефицит фактора PROP1 приводит к недостаточности функции соматотрофов, лактотрофов, тиреотрофов, кортикотрофов и гонадотрофов. В настоящее время появилась возможность проводить крупные популяционные исследования пациентов с генетически обусловленным МДГА, описывать их клинико-генетическую гетерогенность и оценивать эффективность длительной терапии данной группы больных рекомбинантным гормоном роста (рГР). Цель. Оценить спектр мутаций в гене PROP1 в российской популяции пациентов с МДГА, частоту и возраст возникновения компонентов гипопитуитаризма, эффективность терапии рГР. Методы. Проанализированы данные 27 пациентов, наблюдавшихся в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ в 1978—2016 гг. , с диагнозом МДГА и генетически подтвержденными мутациями в гене PROP1. МДГА устанавливался на основании лабораторных данных и стимуляционных проб, характеризующих функциональную активность гипофиза. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров СustomAmpliseq_HP, охватывающая кодирующие области следующих генов: ARNT2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, SHH, SOX2, SOX3. Все пациенты получали терапию рГР в ростостимулирующей дозе от момента диагностики СТГ-дефицита до достижения конечного роста. Эффективность терапии оценивалась сравнением конечного достигнутого роста с генетически прогнозируемым. Результаты. В обследованной когорте пациентов с МДГА, обусловленного мутациями в гене PROP1, превалировали несемейные случаи (n=23), лишь две пациентки были одноплацентарными сестрами-близнецами, двое других пациентов — родными братом и сестрой. При анализе распределения мутаций в гене PROP1 выявлена hot-point мутация, c. 301_302delAG, отмечавшаяся у 24 пациентов (89%, 95% ДИ 71%; 98%). Мутация в локусе c.150delA встретилась у 11 пациентов (41%, 95% ДИ 22%; 61%). Два пациента имели другие мутации (c.629delC и с.43_49delGGGCGAG). Тотальный СТГ-дефицит выявлен у всех пациентов. Частота вторичного гипотиреоза (ВГТ) у пациентов изученной выборки — 78% (95% ДИ 58%; 91%) на момент диагностики СТГ-дефицита и 100% (95% ДИ 81%; 100%) на момент достижения конечного роста. Частота вторичного гипогонадизма (ВГГ) на момент достижения конечного роста — 100% (95% ДИ 81%; 100%), а частота вторичного гипокортицизма (ВГК) — 41% (95% ДИ 22%; 61%). Нормальный уровень пролактина выявлен у 83% (95% ДИ 65%;94%) пациентов. На момент «закрытия зон роста» пациенты, получавшие терапию рГР в ростостимулирующей дозе, достигли генетически прогнозируемого конечного роста. Заключение. Наиболее частой мутацией в гене PROP1, по нашим данным, является удаление оснований AG в кодоне 101 (с.301_302 delAG) — 89% (95% ДИ 71%; 98). У пациентов с МДГА, обусловленным мутациями в гене PROP1, отмечается тотальный СТГ-дефицит и в 100% случаев диагностируется вторичный гипотиреоз и вторичный гипогонадизм. Возможность отсроченной манифестации компонентов гипопитуитаризма требует регулярного скрининга уровня тропных гормонов для своевременного назначения заместительной терапии и предотвращения развития жизнеугрожающих состояний. Терапия рГР высокоэффективна при СТГ-дефиците, обусловленном мутациями в гене PROP1, и позволяет пациентам достичь генетически прогнозируемого роста в случае ранней диагностики недостаточности гормона роста.