Lymphomes Natural-Killer T cells (NKT) : impact des stimulations antigéniques chroniques et mécanismes de la lymphomagénèse

Les lymphomes T peripheriques (PTCL) sont des neoplasmes rares et agressifs representant environ 12% des lymphomes chez l’Homme. Nos travaux recents dans des souris p53-/- ont revele une nouvelle entite de PTCL, emergeant de cellules Natural-Killer T-cell (NKT), un type particulier de lymphocyte T reconnaissant des antigenes lipidiques. Nous avons montre que ces lymphomes NKT (PTCL-NKT) presentent des caracteristiques de NKT stimules chroniquement, et que la lymphomagenese est initiee via l’activation chronique du TCR. Chez l’Homme, de nombreux PTCL sont suspectes pour etre associes a des stimulations antigeniques chroniques, mais les mecanismes de transformation impliques sont encore mal connus. Borrelia burgdorferi (Bb), l’agent responsable de la maladie de Lyme, provoque des infections chroniques dont l’implication dans certains lymphomes T cutanes (CTCL) a ete suggeree. Cependant, cette observation manque de preuves cliniques et experimentales. De maniere interessante, Bb est connue pour exprimer des glycolipides activateurs des NKT. Nous avons donc infecte des souris p53-/- avec des Bb vivantes, et montre que l’infection augmente significativement la frequence des PTCL-NKT. Par traitement antibiotique precoce de souris infectees et par injections de Bb inactivees, nous avons egalement demontre que la chronicite de l’infection est necessaire au developpement de ces lymphomes. L’analyse phenotypique de ces PTCL-NKT a confirme nos observations precedentes, montrant des caracteristiques de cellules NKT activees chroniquement, telles que l’expression de marqueurs d’activation et d’exhaustion (perte de NK1.1, surexpression de PD-1). Ces resultats suggerent une implication de Borrelia dans la lymphomagenese T. En se basant sur l’analyse de differents marqueurs phenotypiques et de leur production cytokinique, nous avons egalement montre que ces lymphomes presentent un profil deregule se rapprochant du sous-type NKT2. Une etude genomique par sequencage whole-exome sur 6 PTCL-NKT a revele de larges pertes recurrentes du chromosome 13. Au sein de la zone minimale de deletion, nous avons identifie Jarid2, codant un facteur epigenetique implique dans le developpement NKT par une activite histone-methytransferase. Ce gene est retrouve altere dans 20% des CTCL. De maniere interessante, les souris Jarid2-/- presentent une expansion peripherique de NKT au profil immature/NKT2, partageant donc des caracteristiques avec les PTCL-NKT. La perte de Jarid2 a ete detectee dans presque tous les PTCL-NKT. Nous avons confirme la perte de Jarid2 au niveau ARN et proteique. Nos resultats preliminaires montrent une hypomethylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9), la cible de Jarid2, soutenant un effet fonctionnel dans la physiopathologie des PTCL-NKT. Par consequent, nous pensons que la perte de Jarid2 pourrait etre un evenement important de la lymphomagenese NKT, puisque de plus en plus d’alterations de facteurs epigenetiques sont retrouvees dans les PTCL humains. Pour reponse a cette question, nous sommes notamment en train de generer des souris p53-/- x Jarid2-/-. En conclusion, nos donnees viennent renforcer le concept selon lequel certaines infections peuvent initier la transformation des cellules T par l’activation chronique du TCR. Nous avons egalement identifie un nouveau facteur epigenetique potentiellement implique dans la lymphomagenese NKT