Efectos de los estrógenos, la genisteína y la leptina sobre el estrés oxidativo en el cáncer de mama. Importancia de la UCP2

El estres oxidativo es un desequilibrio entre la produccion de radicales libres y los sistemas antioxidantes encargados de su neutralizacion. El resultado de este desequilibrio es la acumulacion de danos en diversas estructuras celulares incluyendo el DNA. El cancer se acompana de un mayor estres oxidativo a nivel celular, por este motivo, muchos de los tratamientos terapeuticos van dirigidos a aumentar los niveles citotoxicos de ROS, conduciendo a la celula tumoral a la apoptosis. Sin embargo, durante la tumorigenesis las celulas van adquiriendo una serie de caracteristicas que permiten mantener la homeostasis de los ROS y desarrollar resistencia a los tratamientos antineoplasicos. El cancer de mama es un tipo de neoplasia en la que el factor endocrino juega un papel relevante tanto en la etiologia como en la evolucion de la enfermedad. En esta tesis nos planteamos como objetivo estudiar los efectos del 17? -estradiol (E2), la genisteina y la leptina, como factores hormonales, sobre la modulacion del estres oxidativo en la carcinogenesis de mama. E2 es uno de los principales factores de riesgo en la iniciacion y progresion de la enfermedad; la genisteina es uno de los fitoestrogenos de mayor actividad estrogenica y, por su parte, la leptina tambien ha mostrado efectos potenciadores sobre el cancer de mama, considerandose a nivel epidemiologico como un posible enlace entre obesidad y cancer. Para alcanzar estos objetivos se estudio: i) el efecto dual de E2 y genisteina sobre el estres oxidativo en funcion de la dotacion de ER? y ER? en lineas celulares de cancer de mama (MCF-7 y T47D), y el estres oxidativo en muestras de carcinomas ductales infiltrantes en funcion de la ratio de receptores estrogenicos; ii) la influencia de la leptina cronica sobre el estres oxidativo y su respuesta al farmaco antineoplasico cisplatino en la linea celular MCF-7; y iii) la importancia de la UCP2 en la regulacion del estres oxidativo endogeno e inducido en las celulas MCF-7, asi como, en lineas celulares de cancer de pancreas con p53 mutado. Los resultados indican que E2 induce estres oxidativo de forma dependiente de la dotacion de ER? /ER? Asi, el aumento del estres oxidativo, debido en parte a un descenso de los sistemas antioxidantes, esta mediado por ER? En cambio, la activacion de ER? por la genisteina implica un menor estres oxidativo y una mejor funcion mitocondrial, promovido por una respuesta antioxidante. En consonancia con el estudio in vitro, los carcinomas mamarios con una menor ratio ER? /ER? tambien mostraron una mayor respuesta detoxificante, favoreciendo la supervivencia celular. Por su parte, la leptina parece disminuir el nivel de estres oxidativo basal, lo que podria jugar un papel en la adquisicion de resistencia a los tratamientos anticancerigenos. El desacoplamiento mitocondrial mediado por UCP2 protege a la celula cancerosa del dano oxidativo, lo que posiblemente podria conferir citoproteccion a traves de la adquisicion de quimioresistencia. En celulas de cancer de pancreas, p53 mutado induce la produccion de ROS debido a una disminucion de UCP2, contribuyendo al crecimiento celular. En conclusion, los resultados de la presente tesis sugieren que tanto ER? como UCP2 podrian ser biomarcadores interesantes para conseguir una mejor caracterizacion del tumor en relacion a su nivel de estres oxidativo y la posible respuesta al tratamiento.