Cell-type specific programs regulate the assembly and dynamics of cortical circuits

El extraordinario repertorio de comportamientos animales se basa en el preciso ensamblaje y refinamiento de conexiones sinapticas entre diferentes subtipos neuronales. Dicha especificidad, implica tanto la diversidad celular como la sinaptica que, a su vez, estan determinadas por programas de genes especificamente expresados en dichas celulas y estrictamente regulados durante el desarrollo. En virtud de la notable diversidad de tipos y patrones de conectividad, las neuronas inhibidoras son particularmente adecuadas para desempenar papeles especificos y funcionalmente relevantes en los circuitos neuronales y, por lo tanto, configuran de forma critica la funcion cortical. De acuerdo con esto, la disfuncion GABAergica esta implicada en varios trastornos neurologicos y psiquiatricos. Aunque se han hecho algunos progresos hacia la comprension de los componentes moleculares y estructurales que distinguen ampliamente las sinapsis inhibitorias y su ensamblaje, los mecanismos moleculares subyacentes a la conectividad especifica de los subtipos de interneuronas son en gran parte desconocidos. En la primera parte de este trabajo se combinaron tecnicas de “FACS sorting” de celulas y “RNA-sequencing” para investigar los cambios dinamicos en el transcriptoma de subtipos especificos de interneuronas durante etapas tempranas del desarrollo. El perfil transcripcional de dichas interneuronas revelo la existencia de programas moleculares altamente selectivos para cada tipo de interneurona cortical durante el desarrollo. A continuacion, se complementaron los perfiles de expresion genica con experimentos de perdida de funcion utilizando un sistema de virus y la estrategia de “protein knockdown”. Estos experimentos mostraron que, durante el desarrollo de las conexiones sinapticas, diferentes interneuronas presentan “improntas moleculares” especificas que determinan los patrones de conectividad. Comprender la relacion entre el comportamiento y la funcion (asi como la disfuncion) de los circuitos inhibitorios implica descubrir no solo los principios de organizacion sino tambien la logica especifica de la dinamica de dichos circuitos. La plasticidad neuronal dependiente de la actividad es un mecanismo fundamental a traves del cual el sistema nervioso se adapta a la experiencia sensorial. Varias lineas de investigacion sugieren que las interneuronas que expresan parvalbumina (PV+) son esenciales en este proceso, pero los mecanismos moleculares subyacentes a la influencia de la experiencia en la plasticidad de las interneuronas siguen siendo poco conocidos. Las redes perineuronales (PNN) que envuelven las celulas PV+ vienen siendo las candidatas para desempenar ese papel, pero su contribucion precisa ha permanecido dificil de aclarar. En la segunda parte de la tesis, mostramos que la proteina PNN Brevican regula criticamente la plasticidad interneuronal. Encontramos que Brevican controla simultaneamente las formas celulares y sinapticas de plasticidad en interneuronas PV+ regulando, respectivamente, la localizacion de canales de potasio y de receptores AMPA. Al modular los niveles de Brevican, la experiencia introduce modificaciones moleculares y celulares precisas en celulas PV + que son necesarias para el aprendizaje y la memoria. Estos descubrimientos revelan un programa molecular a traves del cual una proteina PNN facilita respuestas conductuales apropiadas a la experiencia mediante la activacion dinamica de la funcion de interneuronas PV+.