Pathogenesis and targeted therapy of T-cell lymphoma

Los Linfomas son neoplasias derivadas de linfocitos B o T. Los Linfomas perifericos de celula T (LPCT) son un grupo de enfermedades que varian en su biologia, genetica, presentacion clinica, respuesta a terapia y resultado. Mientras que los linfomas de celula B estan relativamente bien estudiados, solo se ha realizado una investigacion limitada para elucidar la patobiologia de LPCT e identificar nuevas estrategias farmacologicas. Se han usado gran variedad de aproximaciones para delinear los mecanismos responsables de la generacion de los LPCT incluyendo analisis de la expresion de microARN, ARNm y proteinas. El analisis de microARN revelo una serie de microARNs que se expresaban de manera aberrante, incluyendo la disminucion en los niveles de expresion de la familia de let-7, miR-10, miR-15 miR-16, miR-101, miR-29, miR-215, miR-150, miR-139, miR-126 y miR-195 que regulan las rutas implicadas en las propiedades de celulas troncales, respuesta a estres, apoptosis, proliferacion, angiogenesis y ciclo celular. Ademas, se ha identificado un grupo de LPCT con un fenotipo nulo (carecen de los marcadores de las subpoblaciones normales de celulas T), que expresan una firma de microARNs oncogenicos. Este grupo mostro una mayor proliferacion y un enriquecimiento en la expresion de genes de las rutas asociadas a Ras y Rho. Aun no hay disponible ningun tratamiento curativo para los pacientes con linfomas cutaneos de celula T (LCCT) y muchas de las terapias comunes consiguen la remision solo en un grupo de casos. Aunque rutinariamente se usan PUVA e IFN? , una gran proporcion de los pacientes son resistentes al tratamiento y los factores responsables de esta resistencia son desconocidos. Con el objetivo de identificar los factores responsables de esta resistencia en pacientes con micosis fungoides (MF), se analizo la expresion genica de muestras antes del tratamiento de 29 pacientes con MF inscritos en un ensayo clinico aleatorizado usando micromatrices de ADNc. Los genes implicados en la vIa de NF-? B, receptor de celula T, senalizacion por citoquinas y proliferacion se expresan de manera diferencial entre pacientes sensibles y resistentes al tratamiento. Ademas, muchos de los marcadores identificados como asociados a la resistencia a PUVA e IFN? se expresaban en las celulas tumorales y tambien en el microambiente, subrayando la importancia del estroma en otorgar resistencia a la terapia en MF. Vorinostat (SAHA), un inhibidor de desacetilasas de histonas (HDACi), es el tratamiento aprobado por la FDA contra el LCCT resistente al tratamiento. Sin embargo, a pesar de la emergente informacion sobre vorinostat en diferentes tipos de cancer, aun poco se sabe sobre su mecanismo de accion y la cinetica de expresion genica, esenciales para su uso eficaz en combinacion con otras terapias. Los experimentos realizados a diferentes tiempos en lineas derivadas de LCCT mostraron que el vorinostat disminuye la senalizacion del receptor de celula T mediante la inhibicion de la fosforilacion de quinasas (ZAP70, AKT). Adicionalmente, la administracion combinada de vorinostat e inhibidores de PI3K (LY249002 y ETP-45658) resulto en un comportamiento sinergico y podria ser potencialmente eficaz para el tratamiento de LCCT. El vorinostat y los inhibidores de PIM mostraron un efecto aditivo mientras que el uso de vorinostat y un inhibidor de HSP90 (17-AAG) indujo una reaccion antagonista. En resumen, nuestros descubrimientos aportan nuevas ideas sobre la heterogeneidad molecular de los LCCT y sugieren la aplicacion de terapias combinadas usando HDACi e inhibidores de PI3K para el tratamiento de LCCT.