Dual role of matrix metalloproteinases in brain injury and neurorepair after cerebral ischemia

L'ictus isquemic es una de les principals causes de mortalitat, discapacitat de llarg termini i de morbiditat al mon. Actualment, els unics tractaments eficacos son el tractament trombolitic intravenos amb activador del plasminogen tissular (tPA) i les novedoses trombectomies intra-arterials, que requereixen ser administrades en la fase hiperaguda de la malaltia ( 4,5 hores per al tractament amb tPA i 6 hores per les emergents la terapies endovasculars). Per tant, es necessari investigar noves terapies que podrien ser utilitzades per tractar un gran nombre de pacients en una fase posterior de la malaltia per reparar el teixit danyat. Alguns enfocaments terapeutics apunten que per assolir aquest objectiu es necessari potenciar la remodelacio vascular i la neurogenesi en el cervell isquemic. L'objectiu d'aquesta tesi es l'estudi de la modulacio de la metaloproteinasa de matriu-13 (05P-13) en la neurorreparacion i el d'investigar diverses 05Ps com a biomarcadors que serveixin per monitoritzar la millora de la funcio motora durant la terapia neuro-rehabilitadora. Utilitzant un model d'isquemia cerebral per oclusio de l'arteria cerebral mitja en ratolins, es va trobar que expressio de la 05P-13 esta implicada en el dany i en mecanismes de reparacio post-isquemia. Despres de la isquemia-reperfusio, la deficiencia en 05P-13 redueix la mida de l'infart, millora l'estatus funcional en la fase mes aguda i protegeix de l'aparicio de transformacions hemorragiques, pero interfereix negativament en la recuperacio del teixit cortical mitjancant la reduccio en la migracio neuroblast en proliferacio, en el remodelat vascular i en un microambient amb factors trofics reduits. Al mateix temps les cel·lules endotelials progenitores amb un silenciament transitori de l'expressio de 05P-13 presenten una funcio aberrant en assajos de tubulogenesis, in vitro. Com que la deficiencia de 05P-13 protegia del dany cerebral en el model animal d'isquemia al temps que participava en la recuperacio del teixit en fases de reparacio, aquesta tesi tambe estudia el perfil temporal dels nivells plasmatics de 05P-3, 05P-12 i 05P-13 durant la terapia neuro-rehabilitadora per investigar el seu paper com a potencials biomarcadors del teixit en recuperacio. Els nostres resultats mostren que alts nivells de plasma 05P-13, aixi com 05P-12, estan fortament associats amb la severitat i extensio de la isquemia, pero no els de 05P-3. Curiosament, els pacients amb un millor status en la funcio motora durant la rehabilitacio presenten els nivells mes elevats de 05P-3 i reduits de 05P-12 / -13. Tambe, els valors de 05P-3 estan estretament associats amb la millor recuperacio motora despres de l'accident cerebrovascular, el que indica el seu potencial com a biomarcador de la millora en la funcio motora. Aquests resultats son importants per imaginar el futur us d'un biomarcador per tal de poder ajustar, personalitzar i modular terapies de neuro-rehabilitacio d'acord a les necessitats dels pacients. En conclusio aquesta tesi mostra el paper de les 05Ps en el dany i reparacio de teixits despres de l'ictus isquemic i ressalta la importancia de monitoritzar i modular aquestes proteases en favor de la recuperacio dels pacients.