Alcohol, tobacco and the risk of LADA-latent autoimmune diabetes in adults

Diabetes is a common and increasing public health problem. Knowledge of risk factors is a prerequisite for efficient prevention; such knowledge is extensive for type 2 diabetes but limited for autoimmune forms of diabetes. LADA-latent autoimmune diabetes in adults is an autoimmune form of diabetes that develops in adults and has features of both type 1 and type 2 diabetes. It accounts for relatively large proportion of all diabetes patients, yet risk factors are largely unexplored. The aim of this thesis was to investigate the influence of tobacco exposure and alcohol consumption on the risk of LADA, and also to explore these factors in relation to type 2 diabetes, to compare the etiology of these adult onset forms of diabetes. Analyses were based on data from two large Scandinavian population-based studies; the Norwegian HUNT-study, a prospective cohort study conducted between 1984 and 2008, and ESTRID, an ongoing Swedish case-control study with incident cases. Information on lifestyle including alcohol consumption and tobacco use was collected by questionnaire. Cases of diabetes were identified by self-report (HUNT) or through the health care system (ESTRID). Patients with LADA had onset ≥35 years and were glutamic acid decarboxylase autoantibody (GADA) positive. Information on lack of insulin treatment (HUNT) or C-peptide levels (ESTRID) were used to indicate a slow onset. Alcohol consumption was associated with reduced risk of LADA in both HUNT and ESTRID. In ESTRID, stratification by GADA levels indicated that the reduced risk primarily pertained to LADA with low GADA levels (odds ratio [OR] 0.85, 95% confidence interval [CI] 0.76–0.94 for every 5-gram increase in daily alcohol intake). Smoking was associated with a reduced risk of LADA in HUNT which we could not confirm in ESTRID; in contrast we found an increased risk of LADA in heavy smokers (OR; 1.37, 95% CI; 1.02-1.84). With regard to type 2 diabetes, we could confirm that alcohol intake is associated with a reduced risk and smoking with an increased risk. There was no association between moist snuff use and type 2 diabetes or LADA in either the Swedish (type 2 diabetes: OR for >10 box-years; 1.00, 95% CI; 0.47-2.11, and LADA: 1.01, 95% CI; 0.45-2.29) or the Norwegian study. In conclusion, the results suggest that alcohol consumption reduces the risk of type 2 diabetes and type 2-like LADA. An increased risk of LADA was seen in smokers but results were contradictory and require further exploration. Finally the use of moist snuff was associated neither with type 2 diabetes nor LADA. These findings indicate that the etiology of LADA in part may be shared with type 2 diabetes and involve factors related to insulin sensitivity. Furthermore, they indicate that LADA may to some extent be preventable by lifestyle modification. SAMMANFATTNING PÅ SVENSKA Diabetes är en vanligt förekommande sjukdom och ett växande folkhälsoproblem. För effektiv prevention krävs kunskap om riskfaktorer; sådan kunskap finns för typ 2 diabetes men är mycket begränsad för autoimmuna former av sjukdomen. LADA – latent autoimmun diabetes hos vuxna – är en autoimmun form av diabetes som drabbar vuxna och som har drag av både typ 1 och typ 2 diabetes. LADA utgör en förhållandevis stor del av all diabetes, men trots detta är riskfaktorerna i princip okända. Syftet med denna avhandling var att studera hur tobak och alkoholkonsumtion påverkar risken att utveckla LADA, samt att undersöka dessa exponeringar avseende risken för typ 2-diabetes för att därigenom kunna jämföra etiologin för dessa två diabetesformer. Analyserna är baserade på data från två stora, populationsbaserade studier i Skandinavien; norska HUNT-studien, en prospektiv kohortstudie med data insamlad 1984-2008, och ESTRID, en pågående svensk fall-kontrollstudie med incidenta fall. Information om alkoholvanor, tobaksvanor, och andra livsstilsfaktorer samlades in genom frågeformulär. Fallen identifierades genom självrapporterad diabetes (HUNT) eller via sjukvården (ESTRID). LADA-patienterna var ≥35 år vid diagnos samt positiva för GADA (autoantikroppar mot glutaminsyredekarboxylas). Information om insulinberoende (HUNT) eller C-peptidnivåer (ESTRID) användes som indikation på långsam sjukdomsprogression. Alkoholkonsumtion var associerat med minskad risk för LADA i både HUNT och ESTRID. Stratifiering på GADA-nivåer indikerade att den minskade risken framför allt var kopplad till LADA med låga nivåer av GADA (oddskvot [OR] 0.85, 95 % konfidensintervall [CI] 0.76– 0.94 per 5 grams ökning i daglig konsumtion). Rökning var associerat med minskad risk för LADA i HUNT vilket dock inte kunde konfirmeras i ESTRID; tvärtom fann vi en ökad risk för LADA bland de som rökte mest (OR 1.37, 95 % CI 1.02-1.84). För typ 2 diabetes kunde vi bekräfta att alkoholkonsumtion är associerat med minskad risk medan rökning är kopplat till ökad risk. Vi fann inget samband mellan snus och risken för typ 2 diabetes eller LADA, varken i svenska ESTRID (OR för >10 box-years, typ 2 diabetes: 1.00, 95% CI; 0.47-2.11, LADA: 1.01, 95% CI; 0.45-2.29) eller i norska HUNT. Sammanfattningsvis tyder resultaten på att alkoholkonsumtion minskar risken för typ 2 diabetes och typ 2 liknande LADA (låg-GADA). En ökad risk för LADA syntes bland rökare, men resultaten var motsägelsefulla och detta behöver utforskas vidare. Slutligen fanns inget samband mellan snus och risk för varken typ 2 diabetes eller LADA. Tillsammans tyder dessa fynd på att etiologin för LADA delvis liknar den för typ 2 diabetes och innefattar faktorer relaterade till insulinkänslighet. Vidare tyder de på att LADA till viss del skulle kunna förebyggas genom livsstilsförändringar.