Searching for the optimal GnRH antagonist regimen to compare with GnRH agonists in IVF

De zoektocht naar het optimale GnRH-antagonistschema voor de vergelijking met GnRH-agonisten tijdens IVF behandelingen. Ondanks het gegeven dat in meer dan 200 klinische studies gebruik gemaakt wordt van gonadotrophine releasing hormone (GnRH) antagonisten, is het optimale GnRH- antagonistschema nog niet volledig uitgekristalliseerd. Het doel van dit proefschrift is het optimale GnRH-antagonistschema voor een in-vitro fertilisatie (IVF) behandeling te identificeren (deel 1) en deze te vergelijken met GnRH-agonisten (deel 2). Overwegingen met betrekking tot de selectie van het optimale GnRH- antagonist schema Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van de ontwikkeling van GnRH-antagonisten, hun werkingsmechanisme en de mogelijke klinische toepassingen. Pulsatiel afgegeven GnRH is noodzakelijk voor de regulering van hormoon- afgifte en de voortplantingsfuncties van eierstokken en testikels. GnRH stimuleert de hypofysaire afgifte van luteiniserend hormoon (LH) en follikel stimulerend hormoon (FSH). Het blokkeren van de GnRH-werking kan nuttig zijn tijdens een IVF-behandeling om ongewenste LH-pieken en ovulaties te voorkomen. Het kan ook gebruikt worden om geslachtshormoon- afhankelijke aandoeningen te behandelen. GnRH-antagonisten geven een directe onderdrukking van LH- en FSH-afgifte door middel van competatieve blokkade van de GnRH-receptor. GnRH-antagonisten met acceptabele pharmacokinetische- en veiligheids aspecten zijn nog maar sinds kort beschikbaar. Vrijwel alle mogelijke indicaties voor GnRH-agonisten zijn waarschijnlijk ook van toepassing op GnRH-antagonisten, inclusief endometriose, leiomyomen, borstkanker, benigne en maligne prostaat afwijkingen en centrale pubertas preacox. Succesvolle klinische resultaten zijn tot nu toe vooral onderzocht op het gebied van de geassisteerde voortplanting en prostaat kanker. Tot slot bieden GnRH-antagonisten een ideaal middel om meer inzicht te krijgen in de endocrinologische regulatie- systemen en de pathofysiologie van de voortplanting. In het derde hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van diverse medicijnen en behandelings-strategieen die gebruikt kunnen worden in de geassisteerde voortplanting, te weten GnRH-agonisten en -antagonisten, FSH, LH en humaan choriogonadotrophine (hCG). Bijna altijd worden FSH-preparaten (urinair, urinair gezuiverd of recombinant) gebruikt tijdens geassisteerde voortplanting. Dit kan gebruikt worden ter inductie van folliculaire groei in geval van anovulatie of ter inductie van multi-folliculaire ontwikkeling bij intra-uteriene inseminatie of IVF-behandelingen. In vergelijking met urinaire preparaten biedt recombinant FSH (rFSH) diverse voordelen: verbeterde tolerantie, theoretisch minder kans op infecties door prionen en betere resultaten met betrekking tot zwangerschapscijfers en kosteneffectiviteit. Het low-dose step-up protocol wordt wereldwijd gebruikt om monofolliculaire ontwikkeling te induceren. Het step-down protocol is even effectief voor deze indicatie met een kortere stimulatieperiode en minder FSH, maar vereist mogelijk wel iets meer expertise. Het lange GnRH-agonistprotocol, in combinatie met dagelijks rFSH, is het meest toegepaste schema tijdens IVF. De beschikbaarheid van veilige GnRH-antagonisten maakt alternatieve behandelingsstrategieen mogelijk, zoals mildere stimulatieschema’s. Zowel FSH als LH zijn nodig voor adequate follikelgroei en hormoonproductie. Behandeling van hypogonadotrope vrouwen vereist de toevoeging van een of andere vorm van LH-activiteit (Human menopausal gonadotrophine, hCG of recombinant LH) voor adequate follikel groei en zwangerschap. Voor normogonadotrope vrouwen is het nog steeds niet geheel duidelijk wat de exacte rol is van LH bij IVF- behandelingen. Er lijkt een optimale range te bestaan, aangezien zowel hoge als lage LH-waarden geassocieerd zijn met slechtere IVF-resultaten. Voor het verder verbeteren van de geassisteerde voortplanting zijn aanvullende onderzoeken nodig naar optimale behandelingsschema’s en mogelijke directe effecten van GnRH-agonisten en antagonisten. Hoofdstuk 4 geeft de resultaten weer van een onderzoek naar de minimaal effectieve dosering van de GnRH-antagonist Antide ter preventie van vroegtijdige LH-pieken tijdens een IVF-behandeling. Het primaire eindpunt van deze prospectieve studie was de minimale effectieve dosering, gedefinieerd als de laagste dosis met minder dan twee LH-pieken per groep. Deze studie werd in twee fasen uitgevoerd. Een dubbelblinde gerandomiseerde fase met twee groepen (n=60) werd gevolgd door een open fase met drie additionele onderzoeksgroepen, waarin verschillende doseringen werden onderzocht. In totaal werden 144 IVF/ICSI patients gestimuleerd met rFSH vanaf cyclusdag 2. Vanaf cyclusdag 7 werd dagelijks een GnRH antagonist (antide) toegevoegd in verschillende doseringen. Serum-antidespiegels, de gemiddelde LH- en oestradiolspiegels per dag en hun oppervlakte onder de curve waren dosis-afhankelijk van antide. De biologische beschikbaarheid van antide was bijna verdubbeld na oplossing van Antide in grotere volumina. LH-pieken traden alleen op in de laagste doseringsgroepen; : 0.5 mg/ml (3.2%), 0.5 mg/0.5 ml (6.7%) and 0.25 mg/ml (13.3%). De minimaal effectieve dosering van antide in IVF is volgens onze definitie 0.5 mg/ml. Antide werd goed verdragen en lijkt veilig. Hoofdstuk 5 onderzoekt de relatie tussen LH- en progesteronspiegels en IVF-resultaten.