Heterogeneity of biomarker expression in non-small cell lung cancer /

L'exit de de la medicina de precisio en oncologia depen, en gran mesura, d'una adequada seleccio dels pacients que rebran terapies dirigides contra dianes especifiques del seu tumor. Per poder seleccionar els pacients, es indispensable disposar de biomarcadors amb valor predictiu que informin les decisions terapeutiques. MET i PD-L1 son dos receptors de membrana rellevants en la biologia del carcinoma pulmonar no microcitic (CPNM). MET es un oncogen i l'activacio de la seva via es troba relacionada amb multiples processos pro-tumorals com son la proliferacio i la motilitat cel·lulars, aixi com la invasio d'estructures veines. PD-L1 es una molecula clau en la resposta immunitaries, i la seva sobre-expressio en els tumors esta relacionada amb la capacitat de les cel·lules tumorals d'evitar el seu reconeixement i destruccio per part del sistema immunitari. Actualment, existeixen terapies especifiques dirigides contra aquestes molecules. L'estrategia mes emprada per seleccionar els pacients que se'n poden beneficiar es la determinacio de l'expressio d'ambdues molecules en teixit tumoral. Tanmateix, el valor de MET i de PD-L1 com a biomarcadors predictius i el metode pel qual s'han de determinar es subjecte de debat. Estudis recents han detectat un alt grau d'heterogeneitat genomica en mostres tumorals en CPNM. Aquesta heterogeneitat podria afectar de forma rellevant la classificacio de pacients basada en l'expressio de biomarcadors. A mes, aquest fet seria especialment rellevant en el cas del CPNM, ja que l'estudi de biomarcadors es fa generalment en mostres petites de teixit, provinents de biopsies o citologies obtingudes mitjancant tecniques minimament invasives. L'objectiu principal dels treballs presentats en aquesta tesi es estudiar l'heterogeneitat de l'expressio de MET i PD-L1 en mostres de CPNM. Amb aquesta finalitat, hem analitzat mostres tumorals procedents de pacients tractats quirurgicament de CPNM a l'Hospital del Mar. De cada tumor, hem seleccionat multiples arees geograficament separades, les quals hem analitzat de forma independent. En l'estudi en que hem avaluat MET hem seleccionat quatre arees per cada pacient, mentre que en l'estudi de PD-L1 n'hem seleccionat dues. En cada area tumoral, hem mesurat l'expressio de MET i de PD-L1 mitjancant metodes d'immunohistoquimica i d'hibridacio in situ fluorescent (FISH). Finalment, hem comparat l'expressio de MET i de PD-L1 entre diferents arees tumorals. En el cas de MET, hem trobat discordances entre diferents arees tumorals en un 20-40% per immunohistoquimica i en un 25-50% per FISH. En el cas de PD-L1, aquesta discordanca ha estat major si es valora nomes l'expressio en limfocits infiltrants de tumor (17-27%) que si es valora en cel·lules tumorals (10-19%). A mes, un 36% dels casos amb amplificacio del gen que codifica PD-L1 determinada per FISH presenten aquesta amplificacio nomes en una de les dues arees analitzades. En conjunt, els nostres resultats suggereixen que l'expressio d'ambdos biomarcadors es heterogenia, tant si es mesura mitjancant immunohistoqumimica com mitjancant FISH. Aquesta heterogeneitat pot tenir un impacte potencial en la classificacio de tumors basada en l'expressio de biomarcadors i per tant, pot suposar una dificultat afegida a l'hora de desenvolupar terapies dirigides per pacients amb CPNM.