Estrogen withdrawal and liver fat accumulation : contribution of hepatic VLDL-TG production and effect of exercise training

L’accumulation de triglycerides (TG) dans les hepatocytes est caracteristique de la steatose hepatique non-alcoolique (SHNA). Cette derniere se produit dans diverses conditions dont le facteur commun est le metabolisme anormal des lipides. Le processus conduisant a l'accumulation des lipides dans le foie n’a pas encore ete totalement elucide. Toutefois, des lipides s'accumulent dans le foie lorsque les mecanismes qui favorisent leur exportation (oxydation et secretion) sont insuffisants par rapport aux mecanismes qui favorisent leur importation ou leur biosynthese. De nos jours il est admis que la carence en œstrogenes est associee au developpement de la steatose hepatique. Bien que les resultats des etudes recentes revelent l'implication des hormones ovariennes dans l'accumulation de lipides dans le foie, les mecanismes qui sous-tendent ce phenomene doivent encore etre etudies. En consequence, les trois etudes presentees dans cette these ont ete menees sur des rates ovariectomizees (Ovx), comme modele animal de femmes post-menopausees, pour etudier les effets du retrait des œstrogenes sur le metabolisme des lipides dans le foie, en considerant l'entrainement physique comme etant un element positif pouvant contrecarrer ces effets. Il a ete demontre que l'entrainement physique peut reduire l'accumulation de graisses dans le foie chez les rates Ovx. Dans la premiere etude, nous avons montre que chez les rates Ovx nourries a la diete riche en lipides (HF), les contenus de TG hepatiques etaient elevees (P < 0.01) comparativement aux rates Sham, 5 semaines apres la chirurgie. Le changement de la diete HF par la diete standard (SD) chez les rates Sham a diminue l’accumulation de lipides dans le foie. Toutefois, chez les rates Ovx, 8 semaines apres le changement de la HF par la SD le niveau de TG dans le foie etait maintenu aussi eleve que chez les rates nourries continuellement avec la diete HF. Lorsque les TG hepatiques mesures a la 13e semaine ont ete compares aux valeurs correspondant au retrait initial de la diete HF effectue a la 5e semaine, les niveaux de TG hepatiques chez les animaux Ovx ont ete maintenus, independamment du changement du regime alimentaire; tandis que chez les rats Sham le passage a la SD a reduit (P < 0.05) les TG dans le foie. Les memes comparaisons avec la concentration des TG plasmatiques ont revele une relation inverse. Ces resultats suggerent que la resorption des lipides au foie est contree par l'absence des œstrogenes. Dans cette continuite, nous avons utilise une approche physiologique dans notre seconde etude pour investiguer la facon dont la carence en œstrogenes entraine l’accumulation de graisses dans le foie, en nous focalisant sur la voie de l'exportation des lipides du foie. Les resultats de cette etude ont revele que le retrait des œstrogenes a entraine une augmentation (P < 0.01) de l’accumulation de lipides dans le foie en concomitance avec la baisse (P < 0.01) de production de VLDL-TG et une reduction l'ARNm et de la teneur en proteines microsomales de transfert des triglycerides (MTP). Tous ces effets ont ete corriges par la supplementation en œstrogenes chez les rates Ovx. En outre, l'entrainement physique chez les rates Ovx a entraine une reduction (P < 0.01) de l’accumulation de lipides dans le foie ainsi qu’une diminution (P < 0.01) de production de VLDL-TG accompagnee de celle de l'expression des genes MTP et DGAT-2 (diacylglycerol acyltransferase-2). Des etudes recentes suggerent que le peptide natriuretique auriculaire (ANP) devrait etre au centre des interets des recherches sur les metabolismes energetiques et lipidiques. Le ANP est relâche dans le plasma par les cellules cardiaques lorsque stimulee par l’oxytocine et exerce ses fonctions en se liant a son recepteur, le guanylyl cyclase-A (GC-A). En consequence, dans la troisieme etude, nous avons etudie les effets du blocage du systeme ocytocine-peptide natriuretique auriculaire (OT-ANP) en utilisant un antagoniste de l’ocytocine (OTA), sur l'expression des genes guanylyl cyclase-A et certains marqueurs de l’inflammation dans le foie de rates Ovx. Nous avons observe une diminution (P < 0.05) de l’ARNm de la GC-A chez les rates Ovx et Sham sedentaires traitees avec l’OTA, tandis qu’une augmentation (P < 0.05) de l'expression de l’ARNm de la proteine C-reactive (CRP) hepatique a ete notee chez ces animaux. L’exercice physique n'a apporte aucun changement sur l'expression hepatique de ces genes que ce soit chez les rates Ovx ou Sham traitees avec l’OTA. En resume, pour expliquer l’observation selon laquelle l’accumulation et la resorption de lipides dans le foie dependent des mecanismes associes a des niveaux d’œstrogenes, nos resultats suggerent que la diminution de production de VLDL-TG induite par une deficience en œstrogenes, pourrait etre un des mecanismes responsables de l’accumulation de lipides dans le foie. L’exercice physique quant a lui diminue l'infiltration de lipides dans le foie ainsi que la production de VLDL-TG independamment des niveaux d'œstrogenes. En outre, l'expression des recepteurs de l’ANP a diminue par l'OTA chez les rates Ovx et Sham suggerant une action indirecte de l’ocytocine (OT) au niveau du foie independamment de la presence ou non des estrogenes. L’axe ocytocine-peptide natriuretique auriculaire, dans des conditions physiologiques normales, protegerait le foie contre l'inflammation a travers la modulation de l’expression de la GC-A.