Validación del péptido intestinal vasoactivo (VIP) como biomarcador pronóstico en enfermedades reumáticas

La Artritis Reumatoide (AR) y la Espondiloartritis (EspA) son enfermedades reumaticas inflamatorias y cronicas con un importante componente autoinmune, cuya progresion conduce a la destruccion de las estructuras articulares y con ello a una severa incapacidad funcional y grave deterioro de la calidad de vida de los pacientes. En ambas patologias, la gravedad aumenta debido al largo periodo de tiempo transcurrido desde el comienzo de la enfermedad hasta su diagnostico e inicio del tratamiento. Sin embargo, una actuacion terapeutica precoz durante la ventana de oportunidad basada en estrategias terapeuticas personalizadas es capaz de ralentizar o incluso modificar el curso natural de la enfermedad. En este contexto, adquieren vital importancia los biomarcadores, para diagnostico, pronostico y prediccion de la respuesta al tratamiento. Los marcadores validados hasta la fecha, en AR (fundamentalmente factor reumatoide, FR, y anticuerpos contra proteinas citrulinadas, ACPA) y en EspA (esencialmente HLA-B27+ y proteina C reactiva), resultan insuficientes clasificando a los pacientes con prevision de peor curso evolutivo y que, por tanto, se beneficiarian de un tratamiento temprano mas agresivo. Asi, existen aun importantes desafios en la busqueda de biomarcadores pronostico. El Peptido Intestinal Vasoactivo (VIP) es ampliamente reconocido por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, muchas de ellas dentro del contexto de las propias enfermedades reumaticas. VIP ejerce sus funciones a traves de 3 receptores acoplados a proteina G (VPAC1, VPAC2, PAC1), presentes en celulas inmunocompetentes. Se ha descrito que los perfiles de expresion del eje VIP/Receptores se encuentran alterados en diversas enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis multiple, el Crohn o el Sjogren. Combinando su relevancia en el contexto de las enfermedades reumaticas con la desregulacion observada en otras patologias de base autoinmune, nos preguntamos si el eje VIP/Receptores podria servir como biomarcador pronostico en las dos enfermedades estudiadas. En primer lugar, estudiamos la evolucion de los niveles sericos de VIP en el seguimiento de pacientes con AR y EspA temprana, analizando su relacion con parametros clinicos de la enfermedad. Encontramos que en ambas patologias, los pacientes que no son capaces de regular positivamente los niveles del peptido sufren un peor curso evolutivo de la enfermedad en terminos de mayor actividad y mayor discapacidad funcional respectivamente. Posteriormente secuenciamos el gen de VIP en pacientes con AR temprana y niveles extremos de VIP serico, en busca de variantes geneticas que pudieran explicar las diferencias de expresion. Descubrimos 3 polimorfismos asociados a los niveles del peptido, observando que la combinacion de genotipos asociada a los niveles mas bajos se relaciona a su vez con los mayores requerimientos de tratamiento. En el caso del rs688136, localizado en 3? UTR del gen, su asociacion al incremento de los niveles de VIP probablemente se debe a su interferencia en la regulacion de la expresion genica mediada por el microRNA miR-205-5p. Finalmente, caracterizamos el patron de expresion de los receptores VPAC1 y VPAC2 en celulas mononucleares de sangre periferica de pacientes con AR temprana y observamos a lo largo del seguimiento una correlacion negativa en la expresion de ambos receptores indicando un posible mecanismo compensatorio. Ademas, describimos que pacientes con baja expresion de VPAC1 presentan mayor carga inflamatoria y mayor actividad de la enfermedad. En conjunto, estos resultados apuntan hacia el eje VIP/Receptores como biomarcador de severidad en la AR y la EspA, permitiendo complementar el valor predictivo de los marcadores empleados hasta la fecha en la discriminacion de pacientes con peor pronostico.