Mécanismes contrôlant la réponse IL-17 au cours de la BPCO et des atteintes intestinales associées à l’exposition à la fumée de cigarette

La Broncho-Pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un probleme majeur en sante publique puisque ce sera la 3eme cause de mortalite en 2020. Il s'agit d'une maladie inflammatoire chronique du poumon se traduisant par une obstruction progressive des bronches, partiellement ou non reversible, incluant bronchite chronique, hypersecretion de mucus et emphyseme. L'atteinte ne se limite pas au poumon et affecte d'autres organes dont le tube digestif en favorisant la maladie de Crohn. Le premier facteur de risque implique dans le developpement de cette maladie est l’exposition a la fumee de cigarette qui induit un stress oxydatif au sein du poumon responsable d'une inflammation chronique et du developpement de la BPCO. L'interleukine-17 joue un role essentiel dans ce processus en controlant l'inflammation et l'alteration de la fonction respiratoire. L'objectif de cette these est de comprendre les facteurs controlant cette reponse IL-17 afin de proposer ensuite de nouvelles voies therapeutiques. Dans la premiere partie, nous nous sommes focalises sur le stress oxydatif et a son impact sur les cellules de l’immunite innee. Ensuite, nous abordons le role d'un facteur immunoregulateur, l'IL-10, et a son interference avec le microbiote digestif. Cela nous a amene a nous interesser aux lesions digestives associees au tabagisme. Un modele murin d’exposition chronique a la fumee de cigarette a ete developpe afin de reproduire la physiopathologie de la BPCO. Concernant l'impact du stress oxydatif, nous avons etudie le role des cellules iNKT (cellules ayant un puissant potentiel dans l’immunoregulation et dans l’inflammation) qui sont activees par ce type de stress. Les cellules iNKT sont rapidement recrutees et activees au sein du poumon suite a l’exposition a la fumee de cigarette. En utilisant des souris deficientes, nous avons montre l’importance de ces cellules dans la physiopathologie de la BPCO. Cette pathogenicite est dependante de la production de l’interleukine-17 par ces cellules et est initiee par le stress oxydatif sur les cellules epitheliales pulmonaires et les cellules dendritiques qui activent les cellules iNKT.Dans la seconde partie du projet, l’IL-10 intervient notamment dans le controle de l'inflammation afin d’eviter le developpement de reponses immunologiques exacerbees dans certains contextes. Dans les poumons exposes a la fumee de cigarette, la production d’IL-10 est augmentee et la deficience pour cette cytokine entraine une augmentation de la reponse Th17 et du declin de la fonction pulmonaire. Une dysbiose (alteration du microbiote) est observee avec la fumee de cigarette et la deficience a l'IL-10. De plus, une depletion des bacteries Gram+ par antibiotherapie permet de limiter le developpement de la reponse IL-17 et de l'atteinte pulmonaire soulignant l'importance du microbiote. En conclusion, nous avons identifie le stress oxydatif et l'IL-10 comme facteurs intervenant dans la reponse IL-17 associe a la BPCO. Ce travail souligne egalement le role du microbiome comme un organe a part entiere et la modulation de ce dernier pourrait aboutir a l'identification de nouvelles voies therapeutiques.