Implication des macrophages M1/M2 dans les pathologies vasculaires et valvulaires humaines

Les maladies cardiovasculaires, consequence de l’atherosclerose, sont la premiere cause de morbi-mortalite dans le monde et voient leur incidence et severite augmenter avec l’expansion de leurs principaux facteurs de risque, tels que l’âge, l’obesite et le diabete. La stenose valvulaire aortique, valvulopathie la plus frequemment rencontree dans les pays occidentaux essentiellement chez le sujet vieillissant, partage de fortes similitudes avec l’atherosclerose vasculaire. En effet, les plaques atherosclereuses et les lesions valvulaires sont le siege de processus d’inflammation, d’angiogenese, de fibrose et de calcification. Les macrophages, issus de la differenciation tissulaire des monocytes infiltres, jouent un role cle dans l’apparition des lesions atherosclereuses vasculaires et leur devenir. Leur role dans l’etat inflammatoire des lesions est aujourd’hui bien etabli avec de recentes publications qui font etat des proprietes plastiques des macrophages, selon leur microenvironnement. Deux principaux sous types de macrophages ont ete decrits dans les plaques atherosclereuses, les macrophages M1 dit « classiques » et M2 dits « alternatifs ». Leur role respectif dans la thrombogenecite, la proteolyse et l’angiogenese, processus impliques dans l’instabilite de la plaque, ont ete moins etudies. En revanche, les macrophages sont peu decrits dans la valve, a l’inverse des cellules interstitielles de valves (VIC), qui sont cruciales pour le maintien de l’homeostasie et la fonction valvulaire et sont impliquees dans la fibrose et la rigidite des feuillets valvulaires. Mon travail de these a pour objectif d’etudier les roles des macrophages M1/M2 dans les pathologies vasculaires et valvulaires chez l’homme. Nous nous sommes focalises sur leurs roles dans l’instabilite de la plaque atherosclereuse (processus de coagulation et de remodelage vasculaire) et dans la fibrose valvulaire ainsi que sur leur modulation phenotypique par d’autres types cellulaires presents dans les lesions, les polynucleaires neutrophiles dans la plaque ou les VIC dans la valve.Nos resultats suggerent que les macrophages M1 et M2 pourraient moduler differemment des processus physiopathologiques majeurs de l'atherosclerose. Par ailleurs, les macrophages M1 de patients diabetiques presentent un phenotype deletere qui pourrait expliquer la plus grande vulnerabilite des plaques d’atherosclerose observee chez ces sujets. Concernant la pathologie valvulaire, apres avoir caracterise par analyse histologique les M1/M2 dans les valves aortiques humaines, nous avons montre que les macrophages M1 sont impliques dans la progression de la fibrose via la modulation de leur repertoire secretoire par les VIC.Cette these apporte de nouveaux indices sur les processus physiopathologiques impliques dans les maladies vasculaires et valvulaires. Elle met l’accent sur le role deletere des macrophages M1 chez les sujets diabetiques en pathologie vasculaire et identifie egalement une fonction jusque-la meconnue des M1 dans la progression de la fibrose, associee au « cross-talk » avec les VIC. Il conviendra par la suite d’identifier les mecanismes moleculaires sous-jacents a ces interactions, ce qui devrait permettre d’envisager de nouvelles voies therapeutiques visant a moduler l’effet de ce sous-type cellulaire dans ces pathologies.