Anàlisi de la resposta als tractaments combinats amb cisplatí en el càncer d'ovari: Factors implicats en la quimioresistència

El cancer d’ovari (CaOV) es el quart cancer ginecologic mes comu despres del cancer de mama, endometri i cervix i representa la cinquena causa de mort per cancer en la poblacio femenina. El CaOV epitelial (EOC) representa el 90% de tots els tumors ovarics i es el mes letal, amb una mort anual mundial de 115.000 dones, aproximadament. La majoria de les pacients amb CaOV es diagnostiquen quan la malaltia esta molt avancada. El tractament es basa en citorreduccio quirurgica seguit de quimioterapia basada en plati i taxans, pero la majoria de les pacients presenten recurrencia i acaben morint a consequencia de la metastasi. El cisplati (CDDP) es l’agent citotoxic utilitzat en la terapia del CaOV, pero genera quimioresistencia, l’obstacle mes gran per tractar les pacients amb la malaltia recurrent. Les proteines de resistencia MDR (Multidrug resistant proteins), els processos de reparacio NER o Mismatch Repair i les alteracions de la via de p53, son exemples de mecanismes que poden adquirir les cel•lules tumorals resistents al CDDP. L'objectiu del present estudi ha estat comprendre els mecanismes de quimioresistencia al CDDP del CaOV huma. L'estudi s’ha centrat en la combinacio de nous farmacs amb el CDDP per sensibilitzar les cel•lules resistents al CDDP. Es van establir cultius primaris de CaOV com a model ex vivo per analitzar la resposta als nous tractaments, amb origen tant de tumors solids com de liquid ascitic (LASC). La majoria de mostres processades van ser viables, van creixer amb exit i es van poder congelar per l’us experimental. El CDDP es un farmac genotoxic que dirigeix a les cel•lules cap a apoptosi a traves de l'activacio de la via de p53. Una senyalitzacio defectuosa en aquesta via, compromet la funcio de p53, i com a consequencia el CDDP no indueix apoptosi. Un nou grup de molecules petites no genotoxiques, les Nutlines (Nut3a) han estat desenvolupades per inhibir la unio de p53-Mdm2, induint apoptosi en tumors quimiorresistents a traves de l’activacio de la via de p53. En el present estudi, Nut3a es va usar per sensibilitzar la linia cel•lular resistent A2780cis al CDDP. Els resultats van mostrar que Nut3a actuava de forma sinergica amb el CDDP, induint aturada a la fase G2/M del cicle cel•lular i potenciant la mort cel•lular per apoptosi de la linia resistent A2780cis. A mes, la combinacio de CDDP+Nut3a tambe va induir apoptosi i senescencia als cultius primaris amb p53 salvatge. Com a conclusio, la Nut3a sensibilitzava a les cel•lules de CaOV quimiorresistents al CDDP, augmentant l’apoptosi a les linies cel•lulars i als cultius primaris de CaOV. Juntament amb la induccion d’apoptosi es va trobar una disminucio del gen Survivina. Survivina, membre de la familia de proteines anti-apoptotiques (IAP) es troba altament expressada en tots tipus de tumors i absent en teixits adults diferenciats normals, i es responsable de la progressio del cancer i resistencia a farmacs en molts tipus de cancer. L’YM155, es un petit compost que inhibeix selectivament l'expressio del promotor de la Survivina induint apoptosi a cel•lules tumorals in vitro i in vivo. Estudis suggereixen que l’YM155 tambe es un agent que genera dany al DNA. En el present treball, es va determinar l’eficacia de l’YM155 en combinacio amb el CDDP in vitro i in vivo. Els resultats van mostrar que l’YM155 combinat amb el CDDP va intuir aturada en G2/M del cicle cel•lular, apoptosi i augment del dany al DNA a la linia A2780cis, sensibilitzant les cel•lules al CDDP. De la mateixa manera, la combinacio de l’YM155 amb el CDDP va sensibilitzar als cultius primaris de CaOV al CDDP induint tambe apoptosi i senescencia. Treballs in vivo mostren com la combinacio de CDDP i YM155 va disminuir significativament la mida tumoral dels xenoinjerts de CaOV, i va ser ben tolerat pels ratolins. Els nostres resultats suggereixen que les combinacions de Nut3a i/o YM155 amb el CDDP podrien ser una bona opcio per la terapia de CaOV resistent al CDDP, essent la combinacio amb la Nut3a exclusiva pels tumors amb p53 salvatge, i amb l’YM155 independent de l’estat de p53.