Large scale multiphysics modeling of neurites

Situado en el limite entre Ingenieria, Informatica y Biologia, la mecanica computacional de las neuronas aparece como un nuevo campo interdisciplinar que potencialmente puede ser capaz de abordar problemas clinicos desde una perspectiva diferente. Este campo es multiescala por naturaleza, yendo desde la nanoescala (como, por ejemplo, los dimeros de tubulina) a la macroescala (como, por ejemplo, el tejido cerebral), y tiene como objetivo abordar problemas que son complejos, y algunas veces imposibles, de estudiar con medios experimentales. La modelizacion computacional ha sido ampliamente empleada en aplicaciones Neurocientificas tan diversas como el crecimiento neuronal o la propagacion de los potenciales de accion compuestos. Sin embargo, en la mayoria de los enfoques de modelizacion hechos hasta ahora, la interaccion entre la celula y el medio/estimulo que la rodea ha sido muy poco explorada. A pesar de la tremenda importancia de esa relacion en algunos desafios medicos—como, por ejemplo, lesiones traumaticas en el cerebro, cancer, la enfermedad del Alzheimer—un puente que relacione las propiedades electrofisiologicas-quimicas y mecanicas desde la escala molecular al nivel celular todavia no existe. Con ese objetivo, esta investigacion propone un marco computacional multiescala particularizado para dos escenarios respresentativos: el crecimiento del axon y el acomplamiento electrofisiologicomecanico de las neuritas. En el primer caso, se explora la relacion entre los constituyentes moleculares del axon durante su crecimiento y sus propiedades mecanicas resultantes, mientras que en el ultimo, un estimulo mecanico provoca deficiencias funcionales a nivel celular como consecuencia de sus alteraciones electrofisiologicas-quimicas. La modelizacion computacional empleada en este trabajo es el metodo de las diferencias finitas, y es implementada en un nuevo programa llamado Neurite. Aunque el metodo de los elementos finitos es tambien explorado en parte de esta investigacion, el metodo de las diferencias finitas tiene la flexibilidad y versatilidad necesaria para implementar mode los biologicos, asi como la simplicidad matematica para extenderlos a simulaciones a gran escala con un coste computacional bajo. Centrandose primero en el efecto de las propiedades electrofisiologicas-quimicas sobre las propiedades mecanicas, una version adaptada de Neurite es desarrollada para simular la polimerizacion de los microtubulos en el crecimiento del axon y proporcionar las propiedades mecanicas como funcion de la ocupacion de los microtubulos. Despues de calibrar el modelo de crecimiento del axon frente a resultados experimentales disponibles en la literatura, las caracteristicas mecanicas pueden ser evaluadas durante la simulacion. Las propiedades mecanicas del axon muestran variaciones dramaticas en la punta de este, donde el cono de crecimiento soporta las senales quimicas y mecanicas. Bansandose en el conocimiento ganado con el modelo de diferencias finitas, y con el objetivo de ir de 1D a 3D, este esquema preliminar pero de una naturaleza innovadora allana el camino a futuros estudios con el metodo de los elementos finitos. Centrandose finalmente en el efecto de las propiedades mecanicas sobre las propiedades electrofisiologicas- quimicas, Neurite es empleado para relacionar las cargas mecanicas macroscopicas con las deformaciones y velocidades de deformacion a escala microscopica, y simular la propagacion de la senal electrica en las neuritas bajo carga mecanica. Las simulaciones fueron calibradas con resultados experimentales publicados en la literatura, proporcionando, por tanto, un modelo capaz de predecir las alteraciones de las funciones electrofisiologicas neuronales bajo cargas externas daninas, y uniendo lesiones mecanicas con las correspondientes deficiencias funcionales. Para abordar simulaciones a gran escala, aunque otras arquitecturas avanzadas basadas en muchos nucleos integrados (MICs) fueron consideradas, los solvers explicito e implicito se implementaron en unidades de procesamiento central (CPU) y unidades de procesamiento grafico (GPUs). Estudios de escalabilidad fueron llevados acabo para ambas implementaciones mostrando resultados prometedores para casos de simulaciones extremadamente grandes con GPUs. Esta tesis abre la via para futuros modelos mecanicos con el objetivo de unir las propiedades electrofisiologicas-quimicas con las propiedades mecanicas. El objetivo general es mejorar el conocimiento de las comunidades medicas y de bioingenieria sobre la mecanica de las neuronas y las deficiencias funcionales que aparecen de los danos producidos por traumatismos mecanicos, como lesiones traumaticas en el cerebro, o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad del Alzheimer. ABSTRACT Sitting at the interface between Engineering, Computer Science and Biology, Computational Neuron Mechanics appears as a new interdisciplinary field potentially able to tackle clinical problems from a new perspective. This field is multiscale by nature, ranging from the nanoscale (e.g., tubulin dimers) to the macroscale (e.g., brain tissue), and aims at tackling problems that are complex, and sometime impossible, to study through experimental means. Computational modeling has been widely used in different Neuroscience applications as diverse as neuronal growth or compound action potential propagation. However, in the majority of the modeling approaches done in this field to date, the interactions between the cell and its surrounding media/stimulus have been rarely explored. Despite of the tremendous importance of such relationship in several medical challenges—e.g., traumatic brain injury (TBI), cancer, Alzheimer’s disease (AD)—a bridge between electrophysiological-chemical and mechanical properties of neurons from the molecular scale to the cell level is still lacking. To this end, this research proposes a multiscale computational framework particularized for two representative scenarios: axon growth and electrophysiological-mechanical coupling of neurites. In the former case, the relation between the molecular constituents of the axon during its growth and its resulting mechanical properties is explored, whereas in the latter, a mechanical stimulus provokes functional deficits at cell level as a consequence of its electrophysiological-chemical alterations. The computational modeling approach chosen in this work is the finite difference method (FDM), and was implemented in a new program called Neurite. Although the finite element method (FEM) is also explored as part of this research, the FDM provides the necessary flexibility and versatility to implement biological models, as well as the mathematical simplicity to extend them to large scale simulations with a low computational cost. Focusing first on the effect of electrophysiological-chemical properties on the mechanical proper ties, an adaptation of Neurite was developed to simulate microtubule polymerization in axonal growth and provide the axon mechanical properties as a function of microtubule occupancy. After calibrating the axon growth model against experimental results available in the literature, the mechanical characteristics can be tracked during the simulation. The axon mechanical properties show dramatic variations at the tip of the axon, where the growth cone supports the chemical and mechanical signaling. Based on the knowledge gained from the FDM scheme, and in order to go from 1D to 3D, this preliminary yet novel scheme paves the road for future studies with FEM. Focusing then on the effect of mechanical properties on the electrophysiological-chemical properties, Neurite was used to relate macroscopic mechanical loading to microscopic strains and strain rates, and simulate the electrical signal propagation along neurites under mechanical loading. The simulations were calibrated against experimental results published in the literature, thus providing a model able to predict the alteration of neuronal electrophysiological function under external damaging load, and linking mechanical injuries to subsequent acute functional deficits. To undertake large scale simulations, although other state-of-the-art architectures based on many integrated cores (MICs) were considered, the explicit and implicit solvers were implemented for central processing units (CPUs) and graphics processing units (GPUs). Scalability studies were done for both implementations showing promising results for extremely large scale simulations with GPUs. This thesis opens the avenue for future mechanical modeling approaches aimed at linking electrophysiological- chemical properties to mechanical properties. Its overarching goal is to enhance the bioengineering and medical communities knowledge on neuronal mechanics and functional deficits arising from damages produced by direct mechanical insults, such as TBI, or neurodegenerative evolving illness, such as AD.