Estudi de la biodisponibilitat del trans-resveratrol i el seu efecte quimiopreventiu del càncer de còlon induït per 1,2-dimetilhidrazina en rata

El trans-resveratrol (trans-3,5,4’-trihidroxiestilbe) es un polifenol que es troba a diferents components de la dieta amb propietats beneficioses per a la salut. Per aquesta rao, ha estat considerat com un compost bioactiu i, recentment, com un nutraceutic. En el present treball s’ha aprofundit en l’estudi d’aquest compost per tal de coneixer nous aspectes metabolics i terapeutics del trans-resveratrol. En primer lloc, s’han estudiat els canvis que pateix durant el seu transit intestinal aixi com el seu metabolisme a l’enterocit al ser administrat per via oral a la rata. S’ha demostrat que el trans-resveratrol es metabolitzat a l’enterocit formant els seus conjugats glucuronid i sulfat. Aquests compostos retornen majoritariament a la llum intestinal mitjancant les proteines transportadores ABC. El trans-resveratrol no absorbit i que arriba a l’intesti gruixut es convertit en dihidroresveratrol per accio de la microbiota que redueix el doble enllac del trans-resveratrol. Tambe el dihidroresveratrol es conjugat i convertit en els seus respectius glucuronid i sulfat. Per determinar aquests compostos, s’ha posat a punt una tecnica per a la determinacio del dihidroresveratrol a plasma per extraccio en fase solida i el resveratrol a contingut intestinal mitjancant una extraccio liquid-liquid seguides de l’analisi per HPLC. Els metodes que s’han descrit son exactes, precisos i tenen recuperacions superiors al 95%. En una segona part, s’ha posat a punt un model d’induccio de cancer de colon en rata per tal d’avaluar l’efecte del trans-resveratrol sobre les lesions preneoplastiques induides per 1,2-dimetilhidrazina. L’administracio de 60 mg/kg durant 49 dies, ha demostrat que el trans-resveratrol, el sulfat, el glucuronid i el dihidroresveratrol es troben en el contingut intestinal i que es produeix una reduccio del 52% dels focus de criptes aberrants i del 45% dels focus amb deplecio de mucines. S’observa una correlacio directa entre la disponibilitat del trans-resveratrol a colon i la reduccio de les lesions preneoplastiques. A continuacio s’ha fet un estudi de la biodisponibilitat en ratolins modificats geneticament que no expressen la glicoproteina P (Mdr1a-/-) i, per ultim, en ratolins sense la breast cancer resistance protein (Bcrp1-/-), comparant-la amb la dels ratolins control. Els resultats indiquen similar biodisponibilitat en els controls i Mdr1a-/- mentre que es modifica en els ratolins Bcrp1-/- indicant que aquesta proteina participa en l’absorcio i la distribucio del trans-resveratrol i els seus derivats. Finalment, s’ha desenvolupat un model farmacocinetic per al trans-resveratrol i els seus conjugats glucuronid i sulfat seguint una aproximacio poblacional. El model que millor descriu les concentracions plasmatiques en rata vincula els models bicompartimentals del trans-resveratrol, del glucuronid i del sulfat. Aquest model es robust i capac de predir adequadament les concentracions plasmatiques, possibilitant aixi la planificacio de futurs estudis PK-PD per tal d’establir la contribucio relativa dels conjugats en l'eficacia del trans-resveratrol.