Functional activities of HDL particles in acute myocardial infarction : dissection of the roles of proteome vs. lipidome components

Des niveaux bas de cholesterol associe aux lipoproteines de haute densite (HDL-C) sont caracteristiques d‟infarctus du myocarde (MI) et predisent des accidents cardiovasculaires recurrents. HDL possede de multiples activites atheroprotectives et sont hautement heterogenes en structure, composition et fonctionnalite. Cette derniere n‟est pas mise en evidence par les analyses cliniques classiques et serait pourtant plus informative que les taux circulants d‟HDL-C. Cependant, les liens eventuels entre les modifications de composition moleculaire en lipides et la fonctionnalite des sous-populations d‟HDL restent assez peu compris chez les sujets normolipidemiques et ayant subi un MI aigu. Les plasmas de sujets controles, normolipidemiques, (n=14) et de patients ayant subi un infarctus du myocarde avec elevation de segment (STEMI) (n=16) obtenus dans les 24h suivant le diagnostic ayant des âges et sexes homogenes dans les deux groupes furent fractionnes par gradient de densite. Cinq sous-populations de HDL furent ainsi isolees : les grandes et legeres HDL2b et HDL2a et les petites et denses HDL3a, 3b et 3c. La capacite de ces HDL a realiser l'efflux de cholesterol fut mesure sur des cellules THP-1 et leur activite antioxydante evaluee in vitro contre la peroxydation lipidique des LDL (LDLde reference seul ou en presence de HDL3b, HDL3c ou HDLtotal); le lipidome des HDL fut analyse par LC/MS/MS. Dans les HDL de sujets normolipidemiques, la concentration en lysophosphatidylcholine et en phospholipides negativement charges (phosphatidylserine et acide phosphatidique) augmente avec la densite des sous-populations de HDL, alors que les contenus en sphingomyeline et ceramide diminuent. Les activites biologiques cles des sous-populations de HDL, et plus particulierement la capacite a realiser l'efflux de cholesterol et a proteger les LDL contre l'oxydation, furent associees majoritairement avec les petites, denses et riches en proteines HDL3c. L'heterogeneite du lipidome de HDL fut correlee a leurs fonctionnalites. Chez les patients STEMI ayant des taux de HDL-C bas (-31%, p<0. 001) et une inflammation aigue (determinee par une elevation marquee de la C-reactive protein, serum amyloid A (SAA) et interleukine-6), compare aux sujets normolipidemiques de meme âge et sexe, leurs HDL plasmatiques et sous-populations montrent une capacite d'efflux de cholesterol des cellules THP-1 attenuee (jusqu'a -33%, p<0. 001, pour une meme masse de phospholipides) vs controles. Les HDL et les sous-populations petites et denses, HDL3b et 3c plasmatiques montrerent une activite antioxydante reduite (jusqu'a -68%, p<0. 05, pour une meme masse totale de HDL). Les sous-populations de HDL chez les patients STEMI furent appauvries en apoA-I (jusqu'a -23%, p<0. 01) et enrichies en SAA (jusqu'a +11. 8 fois, p<0. 05). Les HDL de STEMI et leurs sous-populations furent enrichies en deux lipides pro-inflammatoires: lysophosphatidylcholine (jusqu'a 3 fois, p<0. 01) et en acide phosphatidique (jusqu'a 8. 4 fois, p<0. 01). Ces changements furent plus prononces dans les petites et denses HDL3b. De maniere interessante, de telles alterations du proteome et lipidome furent intimement liees aux fonctionnalites des HDL. L'analyse structure-fonction dans cette etude revele que (i) le lipidome de HDL peut agir de maniere significative sur leurs fonctions atheroprotectives chez les sujets normolipidemiques, (ii) le lipidome de HDL subit d'importantes modifications dans un environnement inflammatoire aigu tel que celui du STEMI, and (iii) de telles alterations associees a des changements du proteome de HDL peuvent etre directement impliquees dans la deteriorationdiminution de la fonctionnalite des HDL lors des premieres phases de STEMI.