Integration of Prior Biological Knowledge into Support Vector Machines

Ein Ziel der klinischen Krebsforschung ist es, neue, prognostische Gensignaturen zu finden, die den klinischen Verlauf der Krankheit vorhersagen konnen. Um neue Gensignaturen oder Biomarker zu identizieren, nutzt man in der Bioinformatik oft Klassikationsmethoden. Allerdings verwenden die ublicherweise eingesetzten Verfahren ausschlieslich Genexpressionsdaten und sehen Gene als unabhangig an. Mehrere, vor kurzem veroffentlichte, Studien konnten jedoch zeigen, dass sich die Qualitat der Klassikation steigern lasst, wenn man Netzwerkwissen in den Klassikationsprozess einfliesen lasst. Neben einem verbesserten Klassikationsergebnis wurde auch gezeigt, dass die ausgewahlten Gene besser zu interpretieren sind und dass die Selektion der Gene stabiler wird. Aus diesen Grunden beschaftigt sich die vorliegende Arbeit mit Methoden, die die Vorhersagegenauigkeit verbessern indem sie neben Genexpressionsdaten auch Netzwerkwissen fur die Klassikation berucksichtigen. Die Arbeit gibt einen Uberblick uber bestehende Methoden, die in der Lage sind, Netzwerkwissen in die Klassikation einfliesen zu lassen sowie uber Datenbanken die solches Wissen speichern. Auserdem beschreibt die Arbeit die Entwicklung einer neuen, netzwerkbasierten Klassikationsmethode, die in der Lage ist, die Konnektivitat der Gene zu berucksichtigen. Die 'Support Vector Machine' (SVM) wurde als Grundlage des neuen Algorithmus ausgewahlt. Normalerweise ist die SVM nicht in der Lage eine Genselektion durchzufuhren, d.h. sie nutzt immer alle Gene um einen bestimmten Endpunkt vorherzusagen. Man kann die SVM allerdings mit dem 'Recursive Feature Elimination' (RFE) Algorithmus kombinieren, um eine Genselektion zu ermoglichen. RFE selektiert Gene anhand ihres Einflusses auf die, von der SVM gefundenen, Hyperebene. Das Sortierkriterium von RFE wurde mit einer modizierten Version von Google's PageRank-Algorithmus verandert. Die abgewandelte Version von PageRank nennt sich GeneRank und errechnet, basierend auf einem Graphen der aus einer Protein-Protein Interaktionsdatenbank erstellt wurde, ein Gewicht fur jedes Gen. Dieses Gewicht wurde mit dem Sortierkriterium von RFE kombiniert, um das Netzwerkwissen in die Sortierung der Gene und damit in die Klassifikation zu integrieren. Wegen dieser Neugewichtung wurde der neuentwickelte Algorithmus 'Reweighted Recursive Feature Elimination' (RRFE) genannt. RRFE verfolgt die Annahme, dass Gene, die nur eine geringe Anderung in ihrer Expression aufweisen, die Chance haben sollten einen gesteigerten Einfluss auf die Klassikation zu nehmen, wenn sie stark vernetzt sind. Diese Annahme wurde durch die Kombination von GeneRank und RFE umgesetzt. Dadurch hilft RRFE den zugrundeliegenden, biologischen Vorgang besser zu verstehen. Auserdem tragt RRFE dazu bei, den Anteil an ungenutzen Informationen in den Daten zu verringern und funktionell wichtige Gene zu identifizieren. RRFE wurde auf einem integrierten und vier unabhangigen Brustkrebsdatensatzen getestet. Die Datensatze bestehen zusammen aus fast 800 Patienten. RRFE wurde verwendet, um den ERBB2-Status sowie das Risiko eines Brustkrebsruckfalls vorherzusagen. In den Analysen zeigte sich eine verbesserte Interpretierbarkeit und Stabilitat der selektierten Gene. Desweiteren konnte auch die Genauigkeit der Klassikation gegenuber standard- sowie netzwerkbasierten Klassifikatoren gesteigert werden. Neben den theoretischen Grundlagen von RRFE stellt die Arbeit auch ein neues R-Paket vor, welches die Implementierungen von RRFE und weiterer netzwerkbasierter Klassikationsmethoden enthalt. Ziel war es, die Nutzung von RRFE und anderen Methoden zu vereinfachen, um Entwicklern die Moglichkeit zu geben, die Gute ihrer neuentwickelten Algorithmen mit bereits bestehenden Verfahren zu vergleichen. Das Software-Paket beinhaltet Funktionen, welche zum Vergleichen von Klassikationsmethoden, dem Erstellen von Grafiken und zur Indentifizierung von Genen, die masgeblich zur Klassikation beigetragen haben, notig sind.