Efecto del péptido intestinal vasoactivo sobre los linfocitos Th17 y su relación con otras subpoblaciones th: implicación en enfermedades autoinmunes-inflamatorias

Las celulas T helper constituyen una poblacion celular heterogenea en la que se incluyen diferentes tipos de celulas efectoras involucradas en la defensa frente a diversos agentes infecciosos. Una de estas subpoblaciones efectoras la constituyen los linfocitos T helper 17, la cual se ha relacionado con los procesos inflamatorios desencadenados en una gran variedad de patologias inflamatorias y autoinmunes tales como la artritis reumatoide o AR, y la diabetes autoinmune o T1D. La AR es una enfermedad cronica que afecta fundamentalmente a las articulaciones, en las cuales se desarrolla una respuesta inflamatoria progresiva que causa el deterioro del cartilago y del hueso y finalmente conduce a la destruccion de la articulacion. Por su parte, la T1D es una enfermedad autoinmune cronica de tipo metabolica caracterizada por la aparicion de una respuesta inmune especifica frente a las celulas beta pancreaticas que causa el desarrollo de insulitis y conduce finalmente al deficit de insulina. Las celulas T helper 17 participan en el desarrollo de las respuestas inflamatorias que se desencadenan en ambas enfermedades, por lo se han definido como una diana terapeutica. En relacion al tratamiento de estas enfermedades, el peptido intestinal vasoactivo o VIP ha sido propuesto como un posible candidato terapeutico. Este peptido, abundantemente distribuido, es conocido por sus amplias acciones inmunomoduladoras en el sistema inmune, destacando su accion anti-inflamatoria. Entre sus multiple dianas se encuentran los linfocitos T helper, sobre los cuales VIP ejerce una accion inmunomoduladora diferencial. Fundamentalmente se ha descrito que VIP inhibe las respuestas T helper 1 y promueve las respuestas T helper 2 y T reguladora. Sin embargo, su accion inmunomoduladora sobre la subpoblacion Th17 esta menos estudiada y los resultados observados hasta el momento son contradictorios. Nuestro estudio pretende analizar el efecto de VIP sobre las celulas T helper y especialmente sobre la subpoblacion T helper 17, tanto sobre celulas murinas como humanas. Asi mismo, abordamos tal analisis en condiciones de salud y en el ambito de la inflamacion y la autoinmunidad relacionada con ambas enfermedades. Los resultados de este trabajo muestran que VIP es capaz de inhibir las respuestas T helper 17 y T helper 1 y el balance entre T helper 1/ Thelper 2, asi como de aumentar la respuesta T reguladora y los balances entre T helper 17 y T helper 1, T helper 2 y T helper 9, T reguladora y T helper 17 y T reguladora y T helper 1 sobre las celulas T helper murinas. Paralelamente, en el modelo experimental de diabetes autoinmune NOD, VIP inhibe la respuesta T helper 17 y el balance entre T helper 1 y T helper 2 a la vez que aumenta la respuesta T reguladora y los balances entre T helper 17 y T helper 1 y T reguladora y T helper 17. Por su parte, sobre el conjunto de linfocitos memoria Th humanos activados in vitro, VIP inhibe la respuesta T helper 17 y el fenotipo patogenico de los mismos. Estos efectos inhibitorios son igualmente observados sobre los linfocitos T helper activados in vitro procedentes de pacientes con AR temprana. Sin embargo, sobre las celulas T helper polarizadas in vitro hacia la subpoblacion T helper 17, VIP induce una mayor respuesta T helper 17 y aumenta su fenotipo no patogenico, tanto en donantes sanos como en pacientes con AR temprana. En la misma linea, VIP promueve la diferenciacion in vitro de los linfocitos T helper naive humanos hacia la subpoblacion T helper 17, sobre la cual mantiene su fenotipo no patogenico y disminuye su perfil T helper 17/1. Por tanto, en su conjunto este trabajo muestra como VIP modula de forma diferencial las diferentes celulas Th y especialmente la subpoblacion Th17. Dada la implicacion de estas celulas en el desarrollo patologico de la T1D y la AR, el efecto inmunomodulador demostrado por VIP sobre las mismas, lo convierte en un candidato idoneo para el tratamiento de estas patologias.