Brain-behavior relationships in healthy aging : a multimodal approach

Aging is a multifactorial process including physical, psychological and social changes. With the development of high-technology medicine life expectancy has increased tremendously, leading to a shift in focus in medicine and research from physical problems to cognitive alterations. Given an increase in the proportion of older adults in the population, age-related cognitive decline is now considered a major health issue in the current century. Therefore, facilitation of healthy aging emerges as a leading research priority. Next to cognitive alterations (e.g., processing speed, executive functions and memory) (Buckner, 2004; Salthouse, 1996, 2003, 2009), deficits in motor performance (e.g., slowing of movement, gait and balance difficulties and coordination of multi-joint movement; for a review: Seidler et al., 2010) are also apparent in older adults. Because age-related deteriorations in cognitive and motor abilities have far-reaching consequences such as decline in life satisfaction and quality of life (Abrahamson, Clark, Perkins, & Arling, 2012; St John & Montgomery, 2010), as well as difficulties in activities of daily living, identifying underlying mechanisms is crucial. However, the neuroanatomical and neurofunctional underpinnings of cognitive and motor behavior are still not precisely understood. Based on a multimodal analysis approach of magnetic resonance imaging (MRI) sequences, which is considered as a cutting-edge technique in neuroimaging research, the present thesis aims to gain further insight in the relationship between brain and behavior. Both studies in this dissertation are based on a large, well-educated and healthy sample from the “Longitudinal Healthy Aging Brain” (LHAB) database project conducted at the International Normal Aging and Plasticity Imaging Center (INAPIC). By the use of joint analysis of two MRI modalities, the first study aimed to gain more insight into the white matter tissue class of the brain. In addition to macrostructural measures, such as volumes for white matter hyperintensities (WMH) and normal appearing white matter (NAWM; white matter in the cerebrum outside WMH), white matter microstructural integrity within WMH and NAWM was evaluated in this study. In a second step, white matter properties were related to several clearly defined measures of executive functioning and processing speed. The results emphasize the importance to distinguish and analyze white matter integrity within and outside WMH separately since white matter integrity within WMH is not only significantly lower, but also differently associated with cognitive abilities than white matter integrity within NAWM. The second study investigated the relationship between the structural and functional connectivity of the cingulum bundle, a white matter pathway connecting two major hubs of the default mode network, and their relationship with cognitive and motor performance within the context of healthy aging. The overarching aim of the study was to examine if functional connectivity explains unique variance, in addition to the amount explained by structural connectivity in cognitive and motor performance, using hierarchical regressions. The results show neither a relationship between structural and functional connectivity of the cingulum bundle nor an association between functional connectivity strength and age. Nonetheless, a relation between white matter integrity of the cingulum bundle and age is apparent. Further, functional connectivity strength is a predictor for individual differences in cognitive and motor behavior tests with a strong speed component, whereas no additive effect is found including structural and functional connectivity measures in the same hierarchical regression model. Nevertheless, the findings indicate that maintained functional connectivity strength may be of great importance for healthy cognitive aging despite white matter integrity loss. Altern ist ein von vielen verschiedenen Faktoren beeinflusster und interindividuell sehr unterschiedlich verlaufender Prozess, der auch von physischen, psychischen und kognitiven Veranderungen gepragt ist. Mit der stetig ansteigenden Lebenserwartung steigt auch der Anteil alterer Menschen und Hochbetagten an der Gesamtbevolkerung. Als Folge dieser demographischen Entwicklung ist der Unterschied zwischen gesundem versus pathologischem Altern vermehrt in den Fokus der Forschung geruckt. Nicht nur wird gerade das Nachlassen der kognitiven Fahigkeiten im Alter von den Betroffenen als besonders einschneidend fur deren Lebensqualitat und –zufriedenheit erlebt, sondern stellt auch die Gesamtgesellschaft vor grosse Herausforderungen im Gesundheitsbereich und steht darum besonders im Zentrum der Aufmerksamkeit der Forschung. Somit ist die Erforschung der zugrundeliegenden Mechanismen der kognitiven Beeintrachtigung von grosster Wichtigkeit. Uber die Zusammenhange zwischen dem Ausmass des kognitiven Abbaus und den Veranderungen der Gehirnanatomie im Kontext gesunden Alterns ist jedoch wenig bekannt. Das Ziel dieser Dissertation besteht darin, durch die Kombination verschiedener magnetresonanztomographischer (MRT) Aufnahmen der Komplexitat des Gehirns besser Rechnung tragen zu konnen und damit einen tieferen Einblick in den Zusammenhang zwischen Verhalten und Gehirn zu erhalten. Beide Studien im Rahmen dieser Dissertation basieren auf Daten des ersten Messzeitpunktes des Longitudinal Healthy Aging Brain (LHAB) Datenbank-Projektes, welches am Kompetenzzentrum fur Plastizitat im Alter an der Universitat Zurich durchgefuhrt wird. Die in dieser Datenbank erfasste, zahlenmassig grosse Stichprobe zeichnet sich durch eine uberdurchschnittlich gute Bildung und Gesundheit fur ihre Altersklasse aus. Das Ziel der ersten Studie war es, die Integritat der normal erscheinenden weissen Substanz und der krankhaft veranderten weissen Substanz, welche auch als Lasion bezeichnet wird und im MRT-Signal heller bzw. hyperintens erscheint, detaillierter zu erforschen und den Zusammenhang zwischen diesen Charakteristika und psychometrischen kognitiven Tests (Exekutivfunktionen und Wahrnehmungsgeschwindigkeit) zu untersuchen. Dabei wurde die Integritat der weissen Substanz im normal erscheinenden sowie hyperintensem Gewebe quantifiziert und zu den erzielten Leistungen in den kognitiven Tests in Bezug gesetzt. Die Resultate zeigen, dass Integritatswerte der weissen Substanz innerhalb der Lasionen signifikant tiefer sind als in der normal erscheinenden weissen Substanz. Weiter waren die Integritatswerte innerhalb und ausserhalb der Lasionen unterschiedlich mit den kognitiven Leistungen assoziiert. Beide Resultate weisen darauf hin, dass es nicht ausreicht, nur das Volumen der weissen Substanz zu untersuchen. Eher sollte die weisse Substanz zuerst bezuglich ihrer Integritat klassifiziert werden. Weiter zeigen unsere Resultate, dass der Grad der Intaktheit in den Lasionen positiv mit Verhaltensdaten korreliert, wohingegen kein Zusammenhang zwischen der Grosse der Lasion und der kognitiven Leistungsfahigkeit gefunden wurde. Diese Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass weniger die Grosse der Lasion, sondern eher der Grad der Beschadigung einen Pradiktor fur den Erhalt der Leistungsfahigkeit im Alter darstellt. Die zweite Studie untersuchte die Beschaffenheit der strukturellen und funktionellen Verbindungen zwischen zwei spezifischen Hirnarealen des „Default Mode Networks“ und beabsichtigte die strukturellen und funktionellen Marker mit kognitiven und motorischen Fahigkeiten in Verbindung zu bringen. Weiter wurde untersucht, ob die Kombination der strukturellen und funktionellen Daten mehr Varianz hinsichtlich des beobachteten Verhaltens aufklart als beide Marker getrennt. Die Datenanalyse zeigte jedoch keine additiven Effekte, d.h. die Kombination struktureller und funktioneller Verbindungsparameter tragt in unserem Datensatz nicht zu einer grosseren Varianzerklarung kognitiver und motorischer Fahigkeiten bei. Die Starke der funktionellen Verbindung zwischen den beiden Arealen scheint jedoch ein Pradiktor fur die kognitive Leistungsfahigkeit zu sein, insbesondere fur diejenigen Fahigkeiten, die stark durch die Wahrnehmungsgeschwindigkeit beeinflusst sind. Da nur strukturelle Verbindungen einen Zusammenhang mit dem Alter aufwiesen, darf angenommen werden, dass die Aufrechterhaltung funktioneller Verbindungen trotz der Beeintrachtigung struktureller Integritat moglich ist und fur das gesunde Altern von grosser Wichtigkeit zu sein scheint.