The complex interplay of genetics, epigenetics, and environment in the predisposition to alcohol dependence

La dependencia al alcohol es un problema mundial grave, que se asocia con mucho sufrimiento, problemas de salud mental y fisica, una elevada tasa de mortalidad y un costo social y familiar muy alto. Es por esto que las estrategias de prevencion y el tratamiento de la enfermedad resultan cruciales. Se ha reportado que programas psicosociales y tratamientos farmacologicos son hasta cierto punto exitosos actualmente. Sin embargo, se requiere conocer mas profundamente la etiologia de la enfermedad. Por esta razon, es muy importante identificar los factores que se asocien con el incremento a la susceptibilidad en distintas poblaciones. Se ha demostrado claramente a traves de estudios en gemelos y de adopcion, asi como por investigaciones en animales, que tanto factores geneticos como ambientales son relevantes en la dependencia al alcohol. Se ha estimado que la heredabilidad de esta enfermedad se encuentra entre 40 y 60%, dependiendo de la muestra estudiada, lo cual indica que el ambiente y la genetica tienen un peso similar en la susceptibilidad. Muchas variantes geneticas que aumentan la susceptibilidad, en lugar de una sola, podrian coexistir en las personas mas vulnerables a la dependencia. De manera similar, muchos factores ambientales parecen estar relacionados, los cuales, debido a su diversidad, intensidad y etapas de la vida en la que se presentan, no son exactamente iguales en diferentes personas con dependencia al etanol. La contribucion ambiental podria relacionarse con cambios en la expresion de genes, lo cual involucra a la epigenetica. Esta se encarga del estudio de los procesos quimicos, afectados por el ambiente, que pueden modificar la actividad de los genes sin cambiar la secuencia del ADN. En humanos, el proceso epigenetico mas estable es la union de un grupo metilo (un atomo de carbon unido a tres atomos de hidrogeno) a las citosinas en el ADN. Otros mecanismos epigeneticos son modificaciones a proteinas nucleares llamadas histonas, proceso que modifica la manera en que se encuentra empaquetado el ADN. Por otra parte, ARNs que no codifican para proteina, como los microARNs, se han asociado al desarrollo de la dependencia al alcohol. Ciertos microARNs podrian funcionar como intermediarios epigeneticos, lo cual propiciaria que el etanol afectara procesos complejos y divergentes del neurodesarrollo, sumandose al efecto de la mutilacion en el ADN y de la acetilacion de histonas, entre otros procesos epigeneticos. La mayoria de las investigaciones senalan que los genes importantes en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol incluyen algunos que codifican para proteinas del metabolismo del alcohol; de neurotransmision de dopamina, GABA, serotonina, glutamato, opiodes endogenos y canabinoides; de transduccion de senal en el sistema de recompensa mosolimbico; y de respuesta al estres, entre otros. Durante el embarazo, diversos factores no geneticos tienen un impacto importante en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol. Por ejemplo, debido a que el Sistema Nervioso se desarrolla a lo largo de toda la gestacion y que el alcohol consumido por la madre puede llegar al feto a traves de la barrera placentaria, el cerebro de un feto siempre es vulnerable al dano provocado por la exposicion al etanol. Se ha demostrado que los hijos de mujeres alcoholicas no solo pueden heredar variantes geneticas de riesgo sino que tambien pueden estar expuestos tempranamente a los efectos del alcohol consumido por sus madres. El consumo excesivo en el embarazo se ha asociado con retraso mental, epilepsia, deficit de atencion/ hiperactividad, problemas de aprendizaje, y mas adelante con abuso de sutancias, ansiedad y trastornos afectivos, de personalidad y psicoticos, asi como con conductas antisociales y problemas en la escuela o el trabajo. Ademas, se ha demostrado que animales expuestos a estres prenatal mostraban modificaciones persistentes relacionadas con la transmision dopaminergica y GABAergica en estructuras limbicas que se relacionan con dependencia al alcohol y a otras drogas. Mas adelante, estas alteraciones podrian contribuir a la motivacion para beber, a utilizar mayores cantidades de alcohol u otras susancias de abuso o a la recaida despues de periodos de abstinencia. Se encontro que ratones macho expuestos a estres prenatal consumian mas alcohol en la edad adulta. La depresion y el estres se han asociado fuertemente con la dependencia al alcohol. Con un metaanalisis reciente en el que se incluyeron datos de 54 estudios en los que en conjunto se habian reclutado 40 749 personas, se confirmo que el polimorfismo 5-HTTLPR del promotor del gen que codifica para el transportador de serotonina modera la asociacion entre el estres y la depresion y el alelo corto («S») se relaciona con un incremento en el riesgo a la depresion bajo el efecto del estres (p=0.00002). El maltrato en la infancia, incluidos abandono, descuido, abuso fisico y sexual, se asocia con problemas en el desarrollo, baja autoestima y disminucion en las aptitudes y es un factor de riesgo importante para el consumo excesivo de alcohol en la adolescencia y dependencia a esta sustancia en la edad adulta. El maltrato infantil podria interactuar con factores como ciertas variantes de los genes de la monoamino oxidasa �A y de la catecol-o-metiltransferasa. La adolescencia es una etapa importante respecto al inicio de ingesta de alcohol, experimentacion y establecimiento de patrones de consumo regulares. El uso de sustancias en este periodo se considera un factor de riesgo para el desarrollo posterior de problemas relacionados con el abuso en el consumo de alcohol y de otras sustancias, asi como con trastornos externalizados, incluida la personalidad antisocial. Por otro lado, el inicio del consumo a esta edad esta afectado por factores ambientales como la disponibilidad de alcohol, las actitudes que los padres adoptan y la presion de los companeros. El consumo excesivo de etanol durante la adolescencia puede tener un impacto negativo en el desarrollo cerebral. Ademas, los sistemas dopaminergico y GABAergico presentan cambios importantes durante la adolescencia y pueden ser afectados por el consumo del alcohol. La dopamina esta implicada en los efectos de recompensa provocados por la ingesta de la sustancia y el GABA en sus efectos sedantes y en el desarrollo de tolerancia. Por otra parte, aunque los factores ambientales tienden a ser muy relevantes en los habitos de consumo en la adolescencia, en la edad adulta parece haber un efecto ambiental menor, pero un mayor peso de los factores geneticos. Los factores geneticos que aumentan la susceptibilidad a la dependencia al alcohol tienen distinto peso dependiendo del grupo de edad de las personas. Los componentes ambientales que aumentan la vulnerabilidad a esta enfermedad se presentan en diferentes etapas de la vida desde el embarazo hasta la edad adulta. A lo largo de la vida se van acumulando factores de riesgo o proteccion. Las interacciones genetico-ambientales estan mediadas por la metilacion del ADN, modificaciones covalentes en las proteinas histonas, complejos proteicos y por ARNs que no codifican para proteina, como los microARNs.