Relations astrocytes-neurones et mécanismes d'action des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine : rôle du BDNF et des récepteurs 5-HT2A

Les astrocytes joueraient un role central dans la physiopathologie des troubles anxio-depressifs et dans l’activite therapeutique des antidepresseurs. En effet, differentes etudes in vitro suggerent que les inhibiteurs selectifs de recapture de la serotonine (ISRS) stimulent la synthese de substances neuroactives par ces cellules gliales necessaires a la proliferation, la maturation et la survie neuronale mais egalement au maintien de la plasticite synaptique. Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) fait partie de ces substances mais son origine, notamment astrocytaire, doit encore etre demontree dans les systemes integres tel que l’animal vivant. A partir de ce constat, dans une premiere partie de ce travail de these, nous avons donc voulu preciser si les astrocytes constituent une source cellulaire participant a la synthese et/ou a la liberation de BDNF en reponse a l’administration prolongee d’un ISRS, la fluoxetine d’une part chez des souris naives et d’autre part chez des souris exposees a la corticosterone pendant plusieurs semaines (modele « CORT »). Pour cela, nous avons utilise une strategie de transfection virale induisant la surexpression de BDNF specifiquement dans les astrocytes de l'hippocampe. Nos resultats mettent en lumiere que cette surexpression provoque des effets de types anxiolytiques-antidepresseurs dependant de la neurogenese hippocampique chez des souris naives soumises au test d’hypophagie induite par la nouveaute mais pas dans le modele CORT. Nous avons egalement mis en evidence que le BDNF pouvait agir en retour sur les cellules qui l’ont libere pour renforcer le reseau astrocytaire (mecanisme autocrine) mais egalement sur les neurones serotoninergiques pre-synaptiques (mecanisme paracrine) pour exercer un frein sur la liberation de serotonine dans l’hippocampe. Differents arguments de la litterature suggerent d’ailleurs que ce dernier mecanisme pourrait etre favorable a l’activite anxiolytique de la fluoxetine tel que nous l’avons observe dans ce travail. Sachant que les astrocytes expriment a leur surface, une grande variete de recepteurs serotoninergiques, nous nous sommes ensuite interesse a la possibilite que le sous-type de recepteur 5-HT2A pourrait etre un element cle dans la synthese et/ou la liberation de BDNF et de ce fait moduler la reponse au stress et celle a la fluoxetine. Lors de cette seconde etude nous avons applique une approche genetique utilisant des souris mutees, privees de maniere constitutive du recepteur 5-HT2A (5-HT2A-/-). A l’oppose de la surexpression de BDNF dans les astrocytes, nous avons montre que les souris 5-HT2A-/- sont plus sensibles au stress, modelise par l’exposition chronique a la corticosterone, et semblent resistantes a la fluoxetine comparees aux souris 5-HT2A+/+. Afin de preciser le mecanisme pouvant rendre compte de ces observations, nous avons mis en evidence que l’inactivation du recepteur 5-HT2A s’accompagne d’une hypersensibilite du frein inhibiteur exerce par les autorecepteurs 5-HT1A somatodendritiques sur le tonus serotoninergique.