Zur Evolution von Short Tandem Repeats

Short Tandem Repeats (STRs) sind DNA-Abschnitte, in denen sich eine kurze Nukleotid-Sequenz aufeinanderfolgend wiederholt. Das Genom des Menschen besteht zu etwa 3% aus solchen Sequenzen, und Mutationen an einigen dieser Loci sind fur bestimmte Krankheiten verantwortlich. Wegen ihrer sehr hohen Mutationsraten werden STRs, insbesondere solche auf dem Y-Chromosom (Y-STRs), oft als genetische Marker verwendet, z.B. in der Forensik und fur Vaterschaftstests. Viele dieser Anwendungen setzen Modelle fur die STR-Evolution voraus. Solche Modelle bestehen aus der Kombination eines genealogischen Modells mit einem Mutationsmodell. Der fur STRs wichtigste Mutationsmechanismus ist das Slipped-Strand Mispairing wahrend der DNA-Replikation. Dies fuhrt dazu, dass eine STR-Mutation in der Regel im Gewinn oder Verlust einer Repeat-Einheit besteht. Daraus ergibt sich als einfachstes STR-Mutationsmodell das Stepwise Mutation Model (SMM), welches das genealogische Wright-Fisher-Modell um einen entsprechenden Mutationsprozess erweitert. Mittels Markov-Ketten-Theorie charakterisieren wir das global wandernde, aber lokal koharente Verhalten der Allelfrequenzen-Verteilung in einer Population, das unter dem SMM erwartet wird. Dazu wird der entsprechende Allelprozess X betrachtet, der sich als nullrekurrente Markov-Kette erweist (globales Verhalten). Eine modifizierte Version V dieses Prozesses, bei der von jedem Allel das Allel eines bestimmten Individuums (oder der Mittelwert aller Allele) der jeweiligen Generation subtrahiert wird, ist dagegen positiv rekurrent (lokales Verhalten). Die Markov-Kette V konvergiert exponentiell schnell gegen eine eindeutige unimodale stationare Verteilung eta. Es wird gezeigt, wie man eta numerisch approximieren kann. Uber das SMM hinaus existiert eine Vielzahl an STR-Mutationsmodellen. Viele davon berucksichtigen die Tatsache, dass die STR-Mutationsrate von der vorhandenen Allel-Lange abhangt. Bekannt ist aber auch, dass locus-spezifische Faktoren ebenfalls eine Rolle spielen. Um dies zu berucksichtigen, haben wir zu sechs Y-STR-Loci die Daten von 15.285 Vater-Sohn-Paaren aus der forensischen Literatur zusammengetragen. Dies ermoglicht die quasi direkte Beobachtung von 162 Mutationen. Mit einem Maximum-Likelihood-Ansatz werden anhand dieser Daten das SMM, das Lineare Modell (in dem die Mutationswahrscheinlichkeit linear mit der Allel-Lange des Vaters zunimmt) und ein neues Logistisches Modell in verschiedenen Versionen locus-spezifisch miteinander verglichen. Fur funf der sechs betrachteten Y-STRs zeigt sich, dass eine bestimmte Version unseres Logistischen Modells am besten passt. Es wird diskutiert, inwieweit diese Ergebnisse auf autosomale Loci ubertragbar sind. Ein Beispiel fur die praktische Anwendung von STR-Evolutionsmodellen ist das Schatzen der Random Match Probability (RMP) fur die Quantifizierung der Evidenz einer Profilubereinstimmung im Rahmen forensischer DNA-Analysen. Dieses ist bei zuvor unbekannten Y-STR-Profilen (Singleton-Haplotypen) besonders problematisch. Fur diesen Fall werden verschiedene RMP-Schatzer beschrieben und simulationsbasiert miteinander verglichen. Insbesondere betrachten wir eine koaleszenzbasierte Methode, die ein STR-Mutationsmodell voraussetzt. Dieser Schatzer ist zwar sehr rechenaufwandig, erweist sich den anderen Methoden ansonsten aber als uberlegen. Abschliesend wird diskutiert, ob STRs eine evolutionare Funktion besitzen, bzw. wie gros der Anteil funktioneller Sequenzen am menschlichen Genom ist. Dies ist deshalb bedeutsam, weil z.B. in Deutschland nur neutrale Marker fur Identifikationszwecke verwendet werden durfen.