Alteraciones en la señalización de FGF21 asociadas a la terapia antirretroviral y a la adiposidad

Tanto la infeccion por el virus VIH como el tratamiento antirretroviral se asocian con el desarrollo de alteraciones metabolicas relacionadas con la adiposidad, pudiendo incluso desarrollar lipodistrofia. Estudios previos han relacionado el desarrollo de estas complicaciones con fenomenos celulares de toxicidad mitocondrial, estres de reticulo, alteraciones en el proceso de adipogenesis, fibrosis y procesos de envejecimiento prematuro. Sin embargo, no se conoce en profundidad como afectan estos procesos a los depositos adiposos. Es por esto que en el primer capitulo de esta tesis se ha realizado un estudio sobre la firma molecular de los lipomas que aparecen en pacientes de VIH. Asi, se ha reportado que estas formaciones de tejido adiposo no presentan signos de inflamacion, alteraciones en la adipogenesis ni de disfuncion mitocondrial. Sin embargo, presentan un estado de alta proliferacion y de envejecimiento prematuro y precoz. Tambien se encontro que, dentro de los diferentes tipos de lipomas, los que aparecen en la zona dorsocervical (conocidos como "giba de bufalo") son los unicos que presentan patrones de expresion genica relacionados con la presencia de adipocitos marrones clasicos. En el segundo capitulo se ha anaizado el efecto del nuevo farmaco antirretroviral elvitegravir sobre adipocitos humanos en cultivo. Este metodo ya se ha utilizado anteriormento con otros farmacos como una forma de alertar ante posibles efectos adversos que este nuevo farmaco pudiera producir sobre el tejido adiposo. Observamos que este farmaco no puede considerarse completamente "adipose friendly", ya que inhibe la adipogenesis y altera la expresion de adipoquinas y de citoquinas proinflamatorias. Paradojicamente,a pesar de tener dificultades a la hora de almacenar grasa con normalidad en sus depositos de tejido adiposo, estos pacientes desarrollan alteraciones metabolicas que normalmente aparecen en personas obesas, como resistencia a la insulina, diabetes tipo II o el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. De la misma forma, estos pacientes tienen altos niveles circulantes de la hormona FGF21 y bajos niveles de su correceptor beta-klotho, el cual es necesario para que el organismo responda a los efectos antidiabeticos de esta hormona. Esta situacion de aumento de FGF21 y bajada de beta-klotho recuerda al estado de resistencia a FGF21 que se observa en la obesidad y la diabetes tipo II. Por esto realizamos un estudio sistematico sobre el efecto que tienen los principales miembros de las diferentes familias de farmacos sobre celulas hepaticas, adiposas y musculares humanas. En algunos de los farmacos mas utilizados, como el efavirenz, el elvitegravir y casi todos los inhibidores de la proteasa virica, encontramos una alteracion en el sistema FGF21/beta-klotho analoga a la que se observa en pacientes, caracterizada por la subida de FGF21 y la bajada de beta-klotho. Estas alteraciones parecen relacionarse con fenomenos de estres de reticulo y estres oxidativo. Aunque se conoce que beta-klotho es necesario para la correcta senalizacion de FGF21, no se conoce hasta que punto la bajada en los niveles de beta-klotho puede afectar al correcto desarrollo de ciertas funciones en las que FGF21 esta involucrada. Gracias a estudios con ratones y con cultivos primarios parcial o totalmente deficientes para el gen que codifica beta-klotho y para el de FGF21, determinamos como la caida en los niveles de este correceptor compromete la activacion termogenica de los tejidos adiposos blanco y marron. Esta disminucion en la respuesta termogenica parece relacionarse con una implicacion autocrina de FGF21 en la respuesta termogenica de los adipocitos.