Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-03-31, Aktenzeichen 7 K 4161/05
ECLI:DE:VGK:2009:0331.7K4161.05.00

Tenor

Das Verfahren wird eingestellt, soweit die Klägerin die Klage gegen den
Nachzulassungsbescheid vom 10.06.2005 betreffend die Anfechtung der Auflage
F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation (Einnahme der
Tablette mit etwas Flüssigkeit) und die Verpflichtung auf Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat und die Beteiligten
das Verfahren betreffend die Anfechtung Auflage F.1, Punkt 2.1 der Gebrauchsinformation und 4.3 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom) und
F.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und 4.4 der Fachinformation (Warnhinweis zur
Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt haben.
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Beklagte trägt die Kosten hinsichtlich des in der Hauptsache für erledigt erklärten
Teils des Verfahrens. Im Übrigen trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Jeder Beteiligte darf die
Vollstreckung durch den anderen Beteiligten durch Sicherheitsleistung in Höhe des
Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn dieser nicht zuvor Sicherheit in derselben
Höhe leistet.

1

Tatbestand:
Das Arzneimittel wurde 1978 mit dem allein wirksamen Bestandteil L-Tryptophan,
500 mg, für das Anwendungsgebiet Schlafstörungen, Depressionen gemäß Art. 3 § 7
des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts angezeigt.
Die Klägerin reichte im April 1990 den sog. Kurzantrag und am 05.08.1993 den sog.
Langantrag nebst entsprechenden Unterlagen ein. Am 23.12.1996 reichte sie neue
Unterlagen ein mit dem Bemerken, dass diese identisch mit den Unterlagen zum Antrag auf Neuzulassung für die Präparate Tryptophan AP und Tryptophan PZ seien.

2

Die Klägerin reichte am 29.01.2001 und 25.07.2001 die Erklärung nebst Unterlagen gemäß dem 10. ÄndG zum Arzneimittelgesetz ein und gab in ihrem Antrag als
Anwendungsgebiet „Depressionen, Schlafstörungen" an, für die sie eine entsprechende Dosierung beantragte. Als Abgabestatus war „Verschreibungspflichtig" angegeben.

3

Mit Mängelschreiben vom 04.08.2003 gab das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Gelegenheit, den in der Stellungnahme zur
Klinik genannten Mängeln binnen einer Mängelbeseitigungsfrist von 3 Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme heißt es zum Anwendungsgebiet
Schlafstörungen, diesem könne mit der Formulierung „fördert die Schlafbereitschaft,
erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" zugestimmt werden. Die verhaltene
Formulierung solle bewusst den sehr eingeschränkten Stellenwert des L-Tryptophans verdeutlichen. Das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen" sei
nicht verlängerungsfähig. Die therapeutische Wirksamkeit von L-Tryptophan sei in
diesem Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt. Die Depression sei wegen des
Suizidrisikos eine potentiell tödliche Erkrankung. Es bestehe das Risiko, dass dem
depressiven Patienten eine suffiziente Therapie vorenthalten werde. Das klinische
Sachverständigengutachten von Dr. Zieseniß sei unzulänglich. L-Tryptophan sei
nach dem einstweiligen Ruhen der Zulassung in Großbritannien und Irland 1996
wieder auf dem Markt zugänglich gemacht worden - allerdings nur zum Gebrauch im
stationären Behandlungsmilieu. Zielgruppe seien therapiefraktäre Patienten, also
solche, bei denen eine länger als zwei Jahre bestehende Depression vorliege und
die zuvor eine erfolglose Behandlung mit Standardantidepressiva durchgeführt hätten. L-Tryptophan sei nur als add-on Therapeutikum zugelassen und die Verabreichung erfolge nach einem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das
permanenter Überprüfung unterliege.

4

Nachdem die Mängelbeseitigungsfrist verlängert worden war, reichte die Klägerin
am 04.02.2004 ihr Mängelbeseitigungsschreiben ein. Hierin heißt es u. a., auch
wenn eine Zulassung für die Indikation in Großbritannien und Irland nur in eingeschränkter Form, nämlich zur Behandlung von therapiefraktären Depressionen
ausgesprochen worden sei, sei dies als ein eindeutiger Beleg für den Nutzen von L-Tryptophan in diesem Anwendungsgebiet anzusehen. Sowohl für die Schlafindikation
als auch für die Indikation „Depressionen" habe sich L-Tryptophan in den vom
Gutachter zitierten klinischen Prüfungen als gut verträgliches Arzneimittel mit
positiver Nutzen-Risiko-Relation erwiesen. Beim streitgegenständlichen Arzneimittel
handele es sich im Übrigen um ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, so dass
aufgrund der kontrollierten Abgabe des Arzneimittels durch den Arzt eine fehlerhafte
Anwendung ausgeschlossen sei. Daher trage auch die Argumentation nicht, dem
depressiven Patienten würde bei Einnahme von L-Tryptophan eine suffiziente
Therapie vorenthalten. Aufgrund der vorhandenen positiven Untersuchungsergebnisse zur Wirksamkeit von L-Tryptophan in der Behandlung von
Depressionen bei einem gleichzeitigen geringen Nebenwirkungspotential und nicht
zuletzt zur Erhaltung der Therapievielfalt sei die Aufrechterhaltung der Indikation
Depressionen gerechtfertigt.
Hinsichtlich der Schlafindikation werde das Anwendungsgebiet entsprechend dem
Mustertext „fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" in der Fachinformation geändert.

5

Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde vom BfArM mit Bescheid vom
10.06.2005 mit dem - alleinigen - Anwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft,
erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" und der Verkaufsabgrenzung „Apothekenpflichtig" nachzugelassen.

6

Die Klägerin hat gegen den ihr am 14.06.2005 zugestellten Bescheid am
14.07.2005 Klage erhoben, mit der sie die Versagung des Anwendungsgebietes
„Depressionen", die Auflage F.1 - Übernahme der Mustertexte der Anlage 2 und 3 -
sowie die Auflage F.2.1 - Verkaufsabgrenzung - anficht. Am 19.07.2008 hat die
Klägerin die Klage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und
4.2 der Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit)
zurückgenommen. Mit Schriftsatz vom 16.05.2007 hat die Klägerin nach
Ankündigung eines Änderungsbescheides betreffend die Gegenanzeige zum
Hedinger Syndrom und den Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung den
Rechtsstreit bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und
4.3, 4.4 der Fachinformation für erledigt erklärt. Dieser
Hauptsachenerledigungserklärung hat sich die Beklagte in der mündlichen Verhandlung angeschlossen.
In der mündlichen Verhandlung wurde die Klage auf Aufnahme eines Diäthinweises
in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen. Weiterhin haben die
Beteiligten nach Änderung der Formulierung in Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation
von „Außer Serotonin entstehen aus Trpytophan keine weiteren Metaboliten die den
Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können" in: „Es ist nicht belegt, dass außer
Serotonin andere Metaboliten in klinisch relevanten Mengen entstehen, die den
Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können." übereinstimmend die Hauptsache
insoweit für erledigt erklärt.
Hinsichtlich der Auflagen F.1, 1.1 (Wirkungsweise) und F.1, 2.2, 4.1 (Warn- und Nebenwirkungshinweis zu blutdrucksteigernder bzw. blutdrucksenkender Wirkung) ist
das Verfahren (7 K 2138/09) in der Verhandlung abgetrennt und mit Beschluss der
Kammer zum Ruhen gebracht worden.

7

Die Klägerin wendet sich mit ihrer Klage gegen die Teilversagung der
beantragten Indikation Depressionen nebst beantragter Dosierung sowie die damit in
Zusammenhang stehenden Auflagen.

8

Sie ist der Auffassung, die Zulassungen in Großbritannien, Irland und Kanada
seien als Beleg für das wissenschaftliche Interesse an der Verwendung von
Tryptophan im vorliegenden Indikationsgebiet anzusehen. L-Tryptophan werde
mittlerweile seit Jahrzehnten erfolgreich in der Behandlung von Depressionen
eingesetzt. Während im Vereinigten Königreich und Irland Tryptophan für die
Behandlung an schwersten Depressionen erkrankter Patienten zugelassen sei,
werde mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel lediglich der Anspruch erhoben,
leichte bis mittelschwere Depressionen zu behandeln. Dahinter stehe die Überlegung, die therapeutische Vielfalt zu erhalten und dem jeweils behandelnden Arzt
die Möglichkeit zu geben, je nach Art und Schwere der Depression ein geeignetes
Antidepressivum auszuwählen. Dass Tryptophan in Großbritannien oder in Kanada
als Begleitmedikation bei therapiefraktären Depressionen bzw. als Begleitmedikation
bei Gemütskrankheiten/Depressionen verwendet werde, sei richtig.

9

Die Auflage F.2.1, den Abgabestatus von „Verschreibungspflichtig" in
„Apothekenpflichtig" zu ändern, sei rechtswidrig. Für die versagte Teilindikation
bestehe eine Verschreibungspflichtigkeit und die damit einhergehende
Abgabekontrolle durch einen Arzt oder Apotheker. Die Herausnahme des
streitgegenständlichen Arzneimittels aus der Verschreibungspflicht erhöhe das Risiko
von Nebenwirkungen. Patienten könnten ohne ärztliche Kontrolle das
streitgegenständliche Arzneimittel adjuvant zur Therapie mit anderen Antidepressiva,
z. B. trizyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
oder Monoaminooxidasehemmern einnehmen und ein Serotonin-Syndrom als
Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Die Beklagte weise selbst aus Gründen der
Arzneimittelsicherheit auf diese Gefahr hin, die bei solchen Kombinationen der
genannten Arzneimittel bestünden. Die Beibehaltung der Verschreibungspflicht sei
daher aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten.

10

Die Klägerin beantragt,

11

die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung des beantragten
Anwendungsgebietes Depressionen, der Auflage F.2.1 und der Auflage F.1,
soweit diese die Dosierung hinsichtlich des Anwendungsgebietes
Depressionen betrifft, zu verpflichten, über den Nachzulassungsantrag der
Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu
entscheiden.

12

Die Beklagte beantragt,

13

die Klage abzuweisen.

14

Zur Begründung trägt sie u. a. vor, wegen des fehlenden
Wirksamkeitsnachweises könne die Zulassung des streitgegenständlichen
Arzneimittels weder als Monopräparat noch als Zusatzmedikation zu einer Wahrung
der Therapievielfalt bei der Behandlung von Depressionen beitragen. Im Gegenteil
sei aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms die
gleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva in der Regel
kontraindiziert. Sofern überhaupt eine medikamentöse Behandlung leichter bis
mittelschwerer Depressionen erforderlich sei, stünden wirksamere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Auch das von der Klägerin nunmehr
verfolgte Anwendungsgebiet der leichten bis mittelschweren Depressionen könne
fachlich nicht akzeptiert werden. Hierfür lägen keine ausreichenden
wissenschaftlichen Erkenntnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor.
Hinzu komme, dass aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen
Serotoninsyndroms die gleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva
in der Regel kontraindiziert sei. Soweit die Klägerin Bezug nehme auf die Publikation
von Murphy et al. aus dem Jahre 2006 sei diese Publikation für den Nachweis der
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in dem
beanspruchten Anwendungsgebiet nicht ausreichend. Es handele sich um eine
Untersuchung, die lediglich an einer geringen Anzahl gesunder Probanden über
einen sehr kurzen Zeitraum durchgeführt worden sei. Das Ergebnis der Untersuchung sei zudem nur vage als positiv umschrieben worden. Auch mit der Studie von
Murphy werde das eingeschränkte Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt.

15

Die Auflage F.2.1, mit der die Angabe „Verschreibungspflichtig" entsprechend
dem Mustertext der Fachinformation durch „Apothekenpflichtig" zu ersetzen sei, sei
rechtlich nicht zu beanstanden. Mit der Auflage F.2.1 seien die Informationstexte
entsprechend § 105 Abs. 5 a) Sätze 1 und 2 i. V. m. 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG inhaltlich
an die beschränkte Nachzulassung angepasst worden. Die Korrektur sei notwendig,
da der Abgabestatus der Verschreibungspflicht mit Blick auf die Teilversagung
aufgehoben worden sei und zu Gunsten der Klägerin nunmehr nur noch die
apothekenpflichtige Abgabe festzusetzen sei.

16

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte, den Verwaltungsvorgang der Beklagten sowie die
von ihr eingereichten Dokumentationsunterlagen und die Unterlagen der
Klägerin.

17

Entscheidungsgründe
Das Verfahren ist gem. § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen, soweit die Klägerin ihre
Klage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der
Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) und die Klage auf
Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat.
Soweit die Beteiligten das Verfahren bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der
Gebrauchsinformation und 4.3, 4.4 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom und Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage
F.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt
haben, ist das Verfahren gem. § 92 Abs. 3 VwGO analog einzustellen.

18

Im Übrigen ist die Klage zulässig, aber nicht begründet.

19

1.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels B. für das Anwendungsgebiet Depressionen gemäß § 105 AMG.
Der Bescheid des BfArM vom 10.06.2006 ist, soweit er die Zulassung hinsichtlich
dieses Anwendungsgebietes versagt, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in
ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

20

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25
Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher
Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine
Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu
deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5
Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

21

Diese Voraussetzungen liegen hier vor.
Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen
Arzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen" zu Recht nicht
erteilt, da die Klägerin die Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation
nicht belegt hat.

22

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG ist
die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten
Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn
kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Versagungsgrund besteht
gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG dann, wenn die vom Antragsteller
angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Auf diesen
Versagungsgrund bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in
dem die Teilindikation versagenden Bescheid zutreffend.

23

Die Beklagte hat in dem Mängelschreiben vom 04.08.2003 unter anderem die
mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels
für die beantragte Indikation Depressionen beanstandet und entsprechend dem
Antrag der Klägerin zur Beseitigung der Mängel eine Frist bis zum 5.02.2004 gesetzt.
Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln durch Vorlage von
Unterlagen über die Wirksamkeit des Präparates im beantragten Anwendungsgebiet
abgeholfen hat.

24

Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom
Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische
Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig
sind.

25

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14.10.1993 - 3 C
21.91 - E 94, 215.

26

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs.
2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22
Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen
(„well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom
06.11.2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder
bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1
AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten
zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen
Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den
angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung
ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 - und vom 24.10.2006 - 7 K
6084/04 - .

27

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht
erfüllt. Weder durch das Sachverständigengutachten des Dr. Zieseniß vom
21.10.1999 noch durch die mit diesem vorgelegte wissenschaftliche Literatur oder
durch das Mängelbeseitigungsschreiben vom 03.02.2004 wird die therapeutische
Wirksamkeit zureichend begründet.

28

Die Klägerin hat nicht gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG die Wirksamkeit für die
beantragte Teilindikation ihres streitgegenständlichen Arzneimittels durch eine
klinische Prüfung oder sonstige ärztliche Erprobung nachgewiesen.

29

Die Klägerin hat auch nicht gem. § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG die Wirksamkeit für die
beantragte Teilindikation durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
belegt.
Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich dabei auf ein
Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der
Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen
und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial
ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der
Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22
Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

30

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen
(OVG NRW), Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .

31

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen
hat, wird durch die während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltende
Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.12.1994 (BAnz. S. 12 569) (Neubekanntmachung
vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) und nunmehr dem Abs. 7 des
Ersten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037)
nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten
Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige
Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten
antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

32

Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg
(OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 - .

33

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens
geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.11.1994 soll das Erkenntnismaterial zu
einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der
therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der
angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial
sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch
Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine
wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch
die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 vor, welche ihrerseits im
Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie
2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der
Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt
werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu
bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels
relevant sind. Aus den so umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass
das anderweitige Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des
Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig
andere als das zur Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss.

34

Diesen Anforderungen entspricht das von der Klägerin vorgelegte
wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht. Die Klägerin kann sich nicht auf ein in
seiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes
anderes Präparat berufen.

35

Die vom Sachverständigen erwähnten und mit seinem Gutachten vorgelegten
klinischen Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels
(1975) und Murphy (1974) werden von der Klägerin, wie sie in ihrem
Mängelbeseitigungsschreiben ausdrücklich feststellt, nicht zum Beleg der
Wirksamkeit herangezogen.
Die vierarmige placebo- und aktiv (Amitriptylin) kontrollierte Studie zu L-Tryptophan
von Thomson et al. aus dem Jahre 1982 gibt keinen Nachweis für die Wirksamkeit
des Wirkstoffs L-Tryptophan im beantragten Anwendungsgebiet, da sie als solche
nicht vorliegt, sondern nur - wie die übrigen Unterlagen auch - in einer Publikation
dargestellt wird. Daher ist ihre Beurteilung u. a. mangels Prüfplan, Darstellung der
intention-to-treat Analyse sowie Prüfkriterien nicht möglich. Die intention-to-treat-
Analyse ist angesichts des Umstandes, dass von den 115 Studienteilnehmern ca. die
Hälfte die Studie abgebrochen haben, zum Nachweis der strukturellen
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen erforderlich. Die Kenntnis des Prüfplans
ist notwendig, da die Ein- und Ausschlusskriterien des Patientenkollektivs
(Geschlecht, Alter, Gesundheitszustand, Vorerkrankungen usw.) in die Studie aus
der Publikation nicht ersichtlich sind. Laut Publikation wurde die Patientenauswahl
nicht von Fachleuten sondern von Allgemeinmedizinern unter Patienten getroffen,
welche über mindestens 2 Wochen dauernde Depressionen jammerten
(complaining) und von denen ihre Allgemeinmediziner der Ansicht waren, dass sie
eine medikamentöse Behandlung mit einem Antidepressivum benötigten. Diese
Angaben in der Publikation lassen eine Aussage über die Patientenauswahl für das
Studienkollektiv und damit über dessen Repräsentativität nicht zu. Daher ist z. B.
auch nicht nachvollziehbar, dass an der Studie eine erheblich größere Anzahl an
weiblichen Patienten als an männlichen Patienten teilnahm (von 115 Patienten waren
90 weiblich und 25 männlich). Mangels Prüfplan ist auch nicht feststellbar, was das
primäre Ziel der Studie war und ob dieses erreicht worden ist. Daher lassen sich die
in der Publikation dargestellten unterschiedlichen Analysen nicht entsprechend
bewerten. Statistische Auswertungsmethoden sind nicht dargelegt. Der Aussagewert
der Studie zur Wirksamkeit von L-Tryptophan ist zudem angesichts der Tatsache,
dass mit Diazepam bzw. Nitrazepam eine Komedikation während der Studie mit
Stoffen, die gegen Schlafstörungen bzw. gegen Angstzustände wirken, erfolgte,
fraglich.
Die Autoren der Studie kommen hinsichtlich der Wirksamkeit von L-Tryptophan für
Depressionen auch zu keinem eindeutigen Schluss. Sie ziehen aus der Studie
vielmehr nur eine äußerst vorsichtige Folgerung dahingehend, dass für Patienten mit
Syndromen der Depression eine Empfehlung von L-Tryptophan für einen 4-wöchigen
Therapieversuch gegeben werden könnte („A practical conclusion might be drawn
from the study to suggest that patients who are diagnosed as suffering from a
depressive syndrome in general practice could be given a trial of treatment with L-tryptophan 1 g t.i.d. for 4 weeks) und bei Nonreponse ein trizyklisches
Antidepressivum zusätzlich gegeben werde sollte. Berücksichtigt man, dass die mit
L-Tryptophan behandelte Gruppe nur 29 Patienten betraf, von denen 8 Patienten,
also ca. ein Viertel, die Behandlung abgebrochen haben, so können die Ergebnisse
der Studie nur, wie von der Beklagten im Mängelschreiben zu Recht festgestellt, als
hypothesengenerierend verstanden werden, zumal diese Studie im Gegensatz zu
den negativen Ergebnissen der übrigen, vom Sachverständigen zitierten klinischen
Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Mendels (1975) und Murphy (1974)
steht.
Die mit dem Sachverständigengutachten von Dr. Zieseniß eingereichten Unterlagen
von Worrall et. al. (1979), P. Honoré et. al. (1982) und A. S. Hale et. al. (1987)
belegen nicht die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, da den
dortigen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen der Wirkstoff in Kombination mit
anderen Wirkstoffen zugrunde lag und und daher keine Aussage über die
Wirksamkeit von L-Tryptophan als allein wirksamer Bestandteil des vorliegenden
Medikamentes getroffen werden kann. Entsprechendes gilt für Studien des Wirkstoffs
in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, wobei die Feststellung des
Sachverständigen, in den Studien sei ein den trizyklischen Antidepressiva
gleichwertiger antidepressiver Effekt von L-Tryptophan gefunden worden, anhand
der vorgelegten Literatur (Bremer, 1981; van Praag et al. 1970; Young et al. 1986)
nicht nachvollziehbar ist und vom Sachverständigen auch nicht dargelegt oder
diskutiert wird. Untersuchungen von L-Tryptophan, die in Zusammenhang mit der
Elektroheilkrampftherapie - durch gleichzeitige Gabe von L-Tryptophan oder im
Vergleich mit L-Tryptophan - durchgeführt worden sind, sind zum Nachweis der
Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht geeignet. Studien zur Wirksamkeit einer
Kombinationstherapie mit MAO-Hemmern sind zum einen wegen der Kombination
als solcher zum Nachweis nicht geeignet, zum anderen ist die Kombination von
Tryptophan und MAO Hemmern wegen des sog. Serotonin-Syndorms kontraindiziert.
Auch der Sachverständige hält daher die Kombination für nicht sehr sinnvoll.

36

Die Anwendungsbeobachtungen und offenen Studien zur Winterdepression
können zum Beleg der Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht herangezogen werden,
da das Anwendungsgebiet der Klägerin (sämtliche) Depressionen umfasst und nicht
lediglich die „Winterdepression" als saisonal-affektive Störung, die nur in den Herbst-
und Wintermonaten auftritt. Die Untersuchungen, die nur mit 13 bzw. 16 Patienten
durchgeführt wurden, haben auch ein zu geringes Patientenkollektiv, um einen
Nachweis zu erbringen. Bei der Studie von McGrath et. al. (1990) wurde zudem L-Tryptophan in einer Kombiantion mit anderen Wirkstoffen verabreicht. Als Ergebnis
dieser Studie wurde festgestellt, dass L-Tryptophan nicht als eine Alternative zur
Lichttherapie empfohlen werden kann. Die Untersuchung von Levit et al. (1991) ist
als Einzelfallbeobachtung zum Nachweis der Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht
geeignet. Sie stellt, wie die Autoren selbst anführen, spekulative Hypothesen auf und
ist nur als Diskussionsgrundlage brauchbar. Die Studie von Neumeister et al. (1998)
ist wegen der zu geringen Zahl der Studienteilnehmer (16) und des Studienziels,
nämlich des Einflusses von Tryptophan und Catecholamine bei der Lichttherapie, als
Nachweis für die Wirksamkeit von Tryptophan bei Depressionen nicht geeignet.
Entsprechendes gilt für die mit nur 13 Patienten durchgeführte Studie von Ghadirian
et al.(1998), die als Studienziel ebenfalls die Wirkung von Tryptophan im Verhältnis
zur Lichttherapie hat, und deren Ergebnisse, wie die Autoren selbst anführen, wegen
der zu geringen Probandenzahl mit Vorsicht zu beurteilen sind und einer weiteren
Überprüfung bedürfen.
Die offene, an nur 13 Patientinnen in einem anderen als dem beantragten
Anwendungsgebiet (nämlich prämenstruelle Depressionen) durchgeführte Studie von
Steinberg et al. (1993) ist als Wirksamkeitsnachweis für das vorliegende
Anwendungsgebiet der Depressionen unbrauchbar.

37

Auch das klinische Sachverständigengutachten räumt zusammenfassend ein,
dass die Ergebnisse klinischer Prüfungen nicht immer eindeutig sind bzw. sich
teilweise widersprechen. Wieso der Sachverständige desungeachtet den Schluss zu
ziehen vermag, dass L-Tryptophan als wirksames Therapeutikum bei leichten bis
mittelschweren Depressionen bezeichnet werden kann, ist nicht nachvollziehbar. Der
Sachverständige hat nicht sämtliche Unterlagen seiner nach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2
Nr. 3, und Abs. 2 AMG durchzuführenden Prüfung einer Bewertung unterzogen. Die
Unterlagen über die klinischen Studien Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas
(1976), Mendels (1975), Murphy (1974) und Thomson et al. (1982) hat er zwar mit
seinem Gutachten eingereicht, aber, bis auf die Studie von Thomson, nicht bei der
Prüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels herangezogen. Eine Auseinandersetzung
mit den Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels (1975),
Murphy (1974), nach denen die Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht belegt ist, war
nach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 Nr. 3, und Abs. 2 AMG erforderlich. Soweit der
Sachverständige anderes Material zum Wirksamkeitsbeleg herangezogen hat,
lassen seine Aufführungen eine kritische Auseinandersetzung mit der vorgelegten
Literatur vermissen.

38

Die Tatsache, dass in Großbritannien und Irland seit 1996 und in Kanada
Arzneimittel mit dem Wirkstoff L-Tryptophan im Verkehr sind, ist nicht als Nachweis
der Wirksamkeit für das streitgegenstädnliche Arzneimittel geeignet, da die Klägerin
eine Vergleichbarkeit der in den angelsächsischen Staaten zugelassenen
Arzneimittel mit dem vorliegenden streitgegenständlichen Arzneimittel nicht durch
entsprechende Unterlagen nachgewiesen hat. Aus der mit der Klageschrift
eingereichten Kopie des BNF- British National Formulary March 2005 - geht nämlich
hervor, dass L-Tryptophan in Großbritannien nur als Zusatzmedikation im
eingeschränkten Anwendungsgebiet unter ärztlicher Aufsicht zugelassen ist. Dass
die Wiedereinführung des L-Tryptophan im Vereinigten Königreich extrem
eingeschränkt ist - nur zum Gebrauch im stationären Behandlungsmilieu, zur
Behandlung von „therapierefraktären Depressionen" also bei einer länger als 2 Jahre
bestehenden schweren Depressionen, nach vorheriger erfolgloser Behandlung mit
Standardantidepressiva, nur als add-on Therapeutikun, Verabreichung nur nach
einem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das permanenter
Überprüfung unterliegt - und nichts mit der von der Klägerin beantragten
Verlängerung zu tun hat, hat die Beklagte im Mängelschreiben bereits zutreffend
festgestellt, denn die Klägerin begehrt die Nachzulassung - laut Verlängerungsantrag
- für Depressionen jeder Art bzw. - laut Klagebegründung - für leichte und
mittelschwere Depressionen, ohne klinische Kontrolle und nicht als
Zusatzmedikation. Damit ist eine Vergleichbarkeit des in Großbritanien zugelassenen
Arzneimittels mit dem streigegenständlichen nicht gegeben. Entsprechendes gilt für
das in Kanada zugelassene Arzneimittel, das laut dem kanadischen CPS 2005 -
Compendium of Pharmaceuticals and Specialties - als Zusatzmedikation bei
bipolaren affektiven Störungen (auch bekannt unter dem Begriff „manisch-depressive
Erkrankung") u. U. in Kombination mit Lithium anzuwenden ist.

39

Die von der Klägerin im Klageverfahren vorgelegte Studie von Murphy et. al. aus
dem Jahre 2006 ist zum einen präkludiert gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG. Sie bietet
zum anderen auch keinen Nachweis der Wirksamkeit von L-Tryptophan bei der
beantragten Indikation. Die Autoren der Studie haben in ihrer Publikation nämlich nur
ausgeführt, dass sich ein positiver Einfluss auf die emotionale Verfassung bei den
weiblichen Probanden ergeben habe, und im Ergebnis festgestellt, dass weitere
Untersuchungen notwendig seien, um die gefundenen Ergebnisse auch auf
männliche Probanden sowie auf Patienten zu übertragen.
Mit der Versagung der beantragten Indikation hat die Beklagte konkludent die für
diese Indikation beantragte Dosierung versagt und nur die Dosierung für das
Anwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei
Schlafstörungen" genehmigt. Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, da das
Anwendungsgebiet „Depressionen" zu Recht versagt worden war. Die Klägerin hat
keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags bezüglich der
Dosierungsempfehlung für „Depressionen", § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
2.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage F1., 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der
Fachinformation, welche eine von der beantragten Dosierung abweichende Dosierungsanleitung in den Informationstexten vorschreibt, ist ebenfalls unbegründet. Die
Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1
Satz 1 VwGO. Durch diese Auflage wird die Gebrauchs- und Fachinformation an den
Genehmigungsinhalt bezüglich der Dosierung angepasst. Da Inhalt des
Zulassungsbescheides die Genehmigung der Indikation „Fördert die
Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" und die hierfür
beantragte Dosierung ist, war in den Mustertexten der Gebrauchs- und
Fachinformation nur diese genehmigte Dosierung aufzunehmen.

40

3.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage F 2.1, mit der angeordnet wird, in dem
Mustertext die Angabe „Verschreibungspflichtig" durch „Apothekenpflichtig" zu
ersetzen, ist nicht begründet. Die Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin
nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Die getroffene Regelung zur
Verkaufsabgrenzung findet ihre Rechtsgrundlage in §§ 105 Abs. 5a Satz 1, 28 Abs.
2, 11a Abs. 1 i.V.m. § 43 Abs.1 Satz 1 AMG. Hiernach bedarf es bei
Fertigarzneimitteln, die nicht für den Verkehr außerhalb der Apotheken freigegeben,
mithin apothekenpflichtig sind, einer entsprechenden Angabe in der Fachinformation.
Die erforderliche Feststellung der Verkaufsabgrenzung obliegt der zuständigen
Bundesoberbehörde im Rahmen der Zulassungsentscheidung. Das
streitgegenständliche Arzneimittel unterliegt gemäß § 43 Abs. 1 Satz 1 AMG der
Apothekenpflicht. Nach dieser Vorschrift dürfen Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1
oder Abs. 2 Nr. 1 AMG, die nicht durch die Vorschriften des § 44 AMG oder aufgrund
der nach § 45 Abs. 1 AMG erlassenen Rechtsverordnung für den Verkehr außerhalb
der Apotheken freigegeben sind, für den Endverbrauch grundsätzlich nur über
Apotheken in den Verkehr gebracht werden. Aus der Konzeption des Gesetzes folgt,
dass die Apothekenpflicht für Arzneimittel die Regel ist.

41

Vgl. Urteil der 24. Kammer vom 20. Dezember 2006 - 24 K 3934/03 -; Kloesel/Cyran,
Arzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 4, § 44 AMG Erl. 1.; ferner:
San-
der, Arzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 1.

42

Eine Ausnahme von der Apothekenpflicht nach § 44 Abs. 3, § 48 AMG liegt nicht
vor. Da die beantragte Indikation Depressionen zu Recht versagt wurde und als
Indikation nur die Anwendung bei Schlafstörungen genehmigt wurde, greifen die
Vorschriften über die Verschreibungspflicht nach § 48 AMG nicht ein mit der Folge,
dass das Arzneimittel apothekenpflichtig ist. Die Beklagte hat das streitbefangene
Arzneimittel rechtsfehlerfrei als apothekenpflichtig eingestuft und eine entsprechende
Angabe im Mustertext der Fachinformation angeordnet.

43

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2 und § 161 Abs. 2
Satz 1 VwGO. Es entspricht billigem Ermessen gem. § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO, die
Kosten des Verfahrens insoweit der Beklagten aufzuerlegen, da sie dem
Klagebegehren betreffend die Abänderung der Mustertexte zu den Gegenanzeigen
und Warnhinweisen sowie dem Serotoninhinweis entsprochen hat. Hinsichtlich des
Serotoninhinweises wäre die Beklagte in der Sache unterlegen, weil dieser Hinweis
bei summarischer Prüfung sachlich unzutreffend gewesen sein dürfte, da es sich bei
Melatonin um einen Metaboliten des Tryptophanstoffwechsels handelt und die
Aussage in Auflage F.1, 5.2 „Außer Serotonin entstehen aus Tryptophan keine
Metaboliten, die den Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können" in dieser Kürze
und ohne die Mengenangabe nicht stimmt.