Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-04-03, Aktenzeichen 13 K 5437/05
ECLI:DE:VGK:2008:0403.13K5437.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

T a t b e s t a n d
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Lösung zur Instillations-
und Spülbehandlung der Harnblase vertriebene Fertigarzneimittel „V. - O.
N".

2

Am 15. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel
„V. - O. „ bei dem Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des
Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an.

3

Unter dem 13. Dezember 1989 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin
die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des
Arzneimittels war dabei, bezogen auf den Inhalt einer Flasche zu 30 ml, wie folgt angegeben.
wirksame Bestandteile
Neomycinsulfat (entspr. 378,97 mg) 278.200 I.E. DB 1.1
Sulfamethizol 2,400 g DB 1.1

4

Andere Bestandteile
Natriumhydroxid 0,387 g DB 1.1
Wasser für Injektionszwecke 28,084 g DB 1.1

5

Als Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben:
Zystitiden und Harnwegsinfektionen nach operativen oder instrumentellen Eingriffen.
Chronische Zystitiden und/oder Harnwegsinfektionen infolge Abflussbehinderungen,
neurovegetativen Blasenentleerungsstörungen, Prostataadenom oder -karzinom,
Blasendivertikel etc.. Chronisch-fibrinöse nekrotisierende Zystitiden. Infektionsverhütung vor, während oder nach zystoskopischen Untersuchungen, operativen und weiteren urologischen Maßnahmen. Bei Dauerkatheterträger und nach Katheterwechsel
zur Infektionsverhütung.

6

Unter dem 16. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag auf Verlängerung der
Zulassung gestellt. Zu Zusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen Angaben gemacht wie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 13. Dezember
1989.

7

Mit Änderungsanzeige vom 10. Juni 1994 wurde unter anderem der arzneilich
wirksame Bestandteil „Sulfamethizol" eliminiert und die Bezeichnung des Arzneimittels in „V. - O. N" geändert. Mit Nachlieferung vom 21. Dezember 1994 wurden die insoweit angepassten Antragsunterlagen vorgelegt.

8

Mit Änderungsanzeige vom 18. November 1997 wurden zusätzliche Angaben
hinsichtlich der Nebenwirkungen, Wechselwirkungen sowie zu den Warnhinweisen,
der Dosierung und der Anwendungsart und -dauer angefügt.

9

Am 30. Januar 2001 legte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Erklärung zum
Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor.

10

In einer internen pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme vom 11. März
2002 führte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter
anderem aus, dass Neomycin ein Aminoglykosidantibiotikum sei, das dosisabhängig
bakteriostatische oder bakterizide Wirkung auf gramnegative Bakterien und Kokken
habe. Wegen der gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen werde heute
auf die systemische Anwendung völlig verzichtet.

11

In einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 29.
September 2003 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel aufweise. Neomycin sei ein seit Jahrzehnten bekanntes, auf Grund seiner erheblichen
toxischen Effekte aktuell nicht systemisch eingesetztes Aminoglykosid. In der Literatur werde Neomycin als „nur noch zur Lokaltherapie brauchbares toxisches Aminoglykosid" bewertet. Die Instillation werde nicht mehr empfohlen, seit hochwirksame
Antibiotika zur systemischen Anwendung zur Verfügung stünden.
Auch bei oraler bzw. topischer Applikation werde genügend Neomycin absorbiert, um
die bekannten Nebenwirkungen - Oto- und Nephrotoxizität - aber auch allergische
Reaktionen - hervorrufen zu können. Auf Grund der langjährigen Erfahrungen seien
die genannten Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen usw. bei der Applikation dieses Wirkstoffes hinreichend bekannt. Im
klinischen Gutachten werde erwähnt, dass Neomycin-Plasmaspiegel von unter 50
µg/ml für sicher gehalten werden. Daten, die die nach den beanspruchten Anwendungsgebieten erreichten Plasma-Neomycinspiegel für das Arzneimittel belegten,
würden nicht vorgelegt. Es fehlten valide Daten, insbesondere aussagekräftige Studien speziell zu „V. -O. N", die eventuelle Vorteile gerade dieses Präparates
im Vergleich zu anderen Arzneimitteln im Hinblick auf Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit belegten.
Vom pharmazeutischen Unternehmer sei anhand exakter Daten zu belegen, welche
Plasma-Neomycinspiegel erreicht würden, wenn eine der beanspruchten Indikationen zum Tragen komme. Dabei seien die Art der Anwendung, die Verweildauer im
Organismus und die Gesamtdauer der Therapie zu berücksichtigen. Außerdem sei
darzulegen, in welchem Ausmaß sich die systemische Resorption von Neomycin bei
entzündlicher Schleimhaut erhöhe.
Die Formulierung der Indikationen könne erst nach der Nutzen-Risiko-Abwägung auf
der Basis der vorzulegenden konkreten Daten erfolgen.

12

Mit Mängelschreiben vom 16. März 2004 übersandte das BfArM der Klägerin
unter Hinweis auf weitere nicht mitgeteilte, aber im Wege der Auflagen zu
beseitigende Mängel die klinische Stellungnahme. Zugleich wurde eine Frist von 12
Monaten zur Beseitigung der in dieser Stellungnahme festgestellten Mängel
gesetzt.

13

Am 16. März 2005 führte die Klägerin unter Vorlage eines überarbeiteten
Gutachtens zur Klinik von Prof. Dr. Dr. Rychlik aus, dass die positive Risiko-Nutzen-
Bewertung in der Literatur umfassend belegt werde. Das BfArM habe die bibliographischen Daten nur unzureichend gewürdigt, indem es Bewertungskriterien
angelegt habe, wie sie für Arzneimittel mit neuen arzneilich wirksamen Bestandteilen
üblich seien. Für die Bewertung sei auch anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial anzuerkennen. Es sei ferner der Nachweis erbracht, dass „V. -
O. N" in der EU als „allgemein medizinisch verwendet" zu bewerten sei.
Überdies sei eine pharmakokinetische Studie durchgeführt worden, in welcher die
Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut an 33 Patienten bestimmt
worden sei. Die Studie belege ein positives Risiko-Nutzen-Profil. Bei sachgemäßem
Gebrauch sei „V. -O. N" nicht systemisch verfügbar. Es seien auch keine
daraus resultierenden unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Dennoch sei eine
systemische Resorption unterhalb der Nachweisgrenze und eine daraus
resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität nicht völlig auszuschließen,
woraus sich eine Neuformulierung des Abschnitts „Nebenwirkungen" ergebe.
Aktuelle Daten zur Resistenzlage würden im Clinical Expert Report beschrieben. Es
sei zu sehen, dass Neomycin gegen die meisten Keime eine sehr hohe bakterizide
Wirksamkeit aufweise.

14

Mit Bescheid vom 9. September 2005 lehnte das BfArM die begehrte
Nachzulassung ab und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere
medizinische Stellungnahme vom 13. April 2005. Danach sei die Zulassung nach §
25 Abs.2 Satz 1 AMG zu versagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und
der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der
medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen.
Eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin bei
Harnblasenschleimhautläsionen im Rahmen von interventionellen/operativen
Eingriffen sowie auf Grund einer entzündlichen Genese könne nach wie vor nicht
ausgeschlossen werden. Aussagekräftige Ergebnisse zur Resorption von Neomycin
bei Patienten mit den im Indikationsgebiet genannten Erkrankungen seien nicht
vorgelegt worden.
Angesichts der bekannten Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen nach
Resorption sei eine Blaseninstillation mit Neomycin bei der beanspruchten
Indikationen abzulehnen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bezüglich der beanspruchten
Anwendungsgebiete werde nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand
als negativ bewertet. Für die beanspruchten Indikationen stelle „V. -O. N"
heute keine klinisch vertretbare Therapie mehr dar, da sowohl gut wirksame
systemisch verfügbare Antibiotika sowie gegebenenfalls Harnblasen-Spülungen mit
Kochsalz- oder einer antiseptischen Lösung eine bewährte, weniger toxische
Alternative darstellten. In den offiziellen nationalen und europäischen Guidelines
werde heutzutage eine Neomycin-Harnblaseninstillation zur Therapie und
Prophylaxe von Infektionen im Harnblasenbereich nicht mehr empfohlen.
Ergänzend wies das BfArM darauf hin, dass Beanstandungen zur Formalpharmazie,
pharmazeutischen Qualität und Toxikologie nicht mitgeteilt würden.

15

Die Klägerin hat am 14. September 2005 Klage erhoben und zur Begründung im
Wesentlichen vorgetragen, dass Versagungsgründe nicht gegeben seien.
Sie sei der Auflage zur Bestimmung der Plasma-Neomycinspiegel mit der Studie
„Bestimmung des Neomycin-Serumspiegels nach der Anwendung von V. -O.
N bei Patienten mit Harnwegsinfektionen" nachgekommen, ohne dass die Beklagte
die Studienergebnisse zur Kenntnis genommen habe. Selbst bei entzündlicher
Schleimhaut habe eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin
ausgeschlossen werden können. Es seien keine Plasma-Neomycinspiegel
nachgewiesen worden. Bei den 33 eingeschlossenen Patienten seien vier
unerwünschte Ereignisse aufgetreten, von denen zwei schwerwiegend gewesen
seien. Es habe in beiden Fällen eine über Jahre bekannte Grunderkrankung
vorgelegen. Alle vier Ereignisse seien von den Prüfern als nicht kausal mit der
Verabreichung der Prüfmedikation zusammenhängend eingestuft worden.
Die Behauptung, die Anwendung von „V. -O. N" sei angesichts von
Therapiealternativen nicht vertretbar, finde in der klinischen Studie keine Stütze. Das
Nutzen-Risiko-Verhältnis falle nicht ungünstig aus. Das Arzneimittel sei von Januar
1994 bis Dezember 2004 bei rund 9 Millionen Patienten angewendet worden. Dieser
Zahl stünden lediglich 9 gemeldete Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen
gegenüber. Bei drei von sechs als schwerwiegend eingestuften Fällen habe ein nicht
bestimmungsgemäßer Gebrauch/Anwendungsdauer vorgelegen. Bei drei Fällen sei
ein Kausalzusammenhang nicht festzustellen. Drei weitere Fälle seien als nicht
schwerwiegend und der Kausalzusammenhang als möglich, wahrscheinlich bzw.
nicht gegeben eingestuft worden. Es könne selbst unter Berücksichtigung des
bekannten „under reporting" von einem geringen Nebenwirkungspotenzial bei
sachgemäßem Gebrauch ausgegangen werden.
Mit den Ergebnissen sei aktuelles Erkenntnismaterial vorgelegt worden, das eine
sehr gute Verträglichkeit für die topische Anwendung von Neomycin zeige.
Meldungen hinsichtlich weiterer Risiken, der für alle Aminoglykoside bekannten
Nephrotoxizität, der potenziellen Entwicklung von (Kreuz-)Resistenzen sowie des
Auftretens neuromuskulärer Blockaden, lägen nicht vor.
Da es sich bei den Patienten im beanspruchten Therapiegebiet häufig um ältere,
multimorbide Patienten handele, die mit einer Vielzahl systemisch wirkender
Arzneimittel behandelt würden, stelle die topische Applikation eine vorteilhafte
Alternative zur oralen Therapie dar, um eine weitere systemische Belastung der
Patienten zu vermeiden.

16

Die Klägerin beantragt,

17

die Beklagte unter Aufhebung des Ablehnungsbescheides
des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom
9. September 2005 zu verpflichten, über die Nachzulassung
des Fertigarzneimittels „V. -O. N" unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

18

Die Beklagte beantragt,

19

die Klage abzuweisen.

20

Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die
Nachzulassung zu versagen sei, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden
sei und der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen bestehe, die über ein nach
den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß
hinausgingen.

21

Die Studie sei sowohl hinsichtlich der Planung und Durchführung mit
offensichtlichen und eklatanten Mängeln behaftet, die einer wissenschaftlichen
Aussagekraft entgegenstünden, und könne daher keine Schlüsse über die
Unbedenklichkeit zulassen. Es seien nur 33 von ursprünglich 68 geplanten Patienten
eingeschlossen worden. Von den verbliebenen 33 seien 15 Patienten wegen
Verletzung des Prüfplanes aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen worden,
so dass der Auswertung lediglich noch 18 Patienten zugrunde gelegen hätten und
schon deshalb die Aussagekraft erheblich eingeschränkt sei. Neben den
schwerwiegenden methodologischen Mängeln seien auch die Einschlusskriterien
nicht geeignet gewesen. Die Ergebnisse der Serum-Neomycinspiegel-Bestimmung
seien somit für die Bewertung der systemischen Aufnahme des Wirkstoffes in den
beantragten Indikationsgebieten nicht aussagekräftig. Die Studie sei nicht geeignet,
eine klinisch relevante Resorption von Neomycin auszuschließen.
Die Nutzen-Risiko-Bewertung sei negativ, da die Daten nicht ausreichten, die
Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen zu benennen. Die Meldung
von lediglich neun Fällen von unerwünschten Ereignissen könne nicht als Beleg für
die Unbedenklichkeit gewertet werden. Die in der Studie genannten und als nicht
ursächlich durch „V. -O. N" bedingt bewerteten zwei unerwünschten
Wirkungen fänden sich im Line Listing 2005 wieder, was bedeute, dass von den
neun gemeldeten Fällen allein zwei aus einer Studie mit 33 Patienten herrührten.
Dies sei ein deutlicher Hinweis, dass die Anzahl der Meldungen außerhalb der Studie
mit einer hohen Dunkelziffer belastet sei.
Nach den aktuellen Guidelines entspreche eine Neomycin-Harnblaseninstallation zur
Therapie und Prophylaxe von Infektionen im Harnblasenbereich überdies nicht mehr
dem Stand der Wissenschaft. Auch in der aktuellen Literatur werde diese
Therapieform nicht mehr empfohlen.

22

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten
ergänzend Bezug genommen.

23

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid des
BfArM vom 9. September 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren
Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des von ihr vertriebenen
Fertigarzneimittels „V. -O. N".

24

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln
(Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember
2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 23. November 2007
(BGBl. I S. 2631, 2670) ist im so genannten Nachzulassungsverfahren auf Antrag die
fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM
ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5
Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine
angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos
verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.

25

Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 16. März 2004
beanstandet, dass der Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels die
Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 5 AMG entgegenstehen, und
zur Beseitigung der Mängel eine angemessene Frist gesetzt. Den aufgezeigten
Mängeln wurde innerhalb dieser Mängelbeseitigungsfrist nicht in vollem Umfang
abgeholfen.

26

Dem geltend gemachten Anspruch der Klägerin steht hier jedenfalls der
Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen. Danach darf die
Verlängerung einer fiktiven Nachzulassung versagt werden, wenn das Nutzen-
Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Dies ist hier der Fall. Bei dem streitgegenständlichen
Arzneimittel ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt.

27

"Risiko" ist nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG unter anderem jedes mit der
Anwendung des Arzneimittels verbundene Risiko im Zusammenhang mit der Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die
öffentliche Gesundheit. Das "Nutzen-Risiko-Verhältnis" verlangt gemäß § 4 Abs. 28
AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im
Verhältnis zu dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG.

28

Zur weiteren Konkretisierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Sinne des § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist die vorhergehende Gesetzesfassung heranzuziehen.
Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 lit. a)
aa) der 14. AMG Novelle vom 29. August 2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung
konnte das BfArM die (Verlängerung der Nach-)Zulassung - wie hier auch geschehen
- nur versagen, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass
es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein
nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß
hinausgehen. Die Änderung in Nummer 5 in die hier maßgebliche Fassung erfolgte
in Umsetzung von Artikel 26 Abs. 1 Buchstabe a der geänderten Richtlinie
2001/83/EG und Artikel 30 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/82/EG. Es
handelte sich nach dem Willen des Gesetzgebers bei dem infolgedessen
aufgenommenen Kriterium des "Nutzen-Risiko-Verhältnisses" um keine inhaltliche
Abweichung gegenüber der bislang geltenden Bestimmung,

29

Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38,

30

so dass auf die Kriterien der alten Fassung zurückzugreifen ist.

31

Ein begründeter Verdacht ist danach schon dann gegeben, wenn
ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahe legen, dass das fragliche
Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Ein positiver Nachweis der kausalen
Beziehung zwischen der Einnahme des Fertigarzneimittels und aufgetretener
Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Seine Notwendigkeit würde dem Gebot der
Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen.

32

So ausdrücklich Bundesverwaltungsgericht (BVerwG),
Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, Neue Zeitschrift für
Verwaltungsrecht - Rechtsprechungsreport (NVwZ-RR) 2007,
774 (775 f.) für § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.

33

Es reichen ernstzunehmende Erkenntnisse irgendwelcher Art aus, die den
Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen
hat. Es ist nicht erforderlich, dass der Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist.
Insbesondere bei der Gefahr sehr schwerer Schäden sind an die Wahrscheinlichkeit
keine allzu hohen Anforderungen zu stellen, hier genügt auch eine entfernte
Möglichkeit des Schadenseintritts, um einen begründeten Verdacht anzunehmen.
Dies gilt umso mehr, wenn neben dem in Frage stehenden Arzneimittel noch andere
Therapiemöglichkeiten bestehen.

34

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht- Kommentar, AMG §
25 Rn. 59 im Anschluss an VG Berlin, Beschluss vom
15. Januar 1979 - VG 14 A 13.79 -, Kloesel/Cyran, AMG E 6.;
Rehmann, AMG, 2. Aufl. 2003, § 5 Rn. 2, die vom BVerwG,
a.a.O., ausdrücklich in Bezug genommen werden.

35

Nach diesen Maßstäben besteht der begründete Verdacht, dass Neomycin auch
bei der von der Klägerin beabsichtigten Anwendung bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch unvertretbare Nebenwirkungen haben kann.
Unstreitig ist, dass Neomycin bei systemischer Therapie in das Blut übergehen kann.
Das gleiche gilt für die dabei beschriebenen Gefahren schwerwiegender
Nebenwirkungen in Form von irreversiblen ototoxischen oder nephrotoxischen
Schäden in Einzelfällen.

36

Aber auch für die hier in Rede stehende topische Anwendung ist der Verdacht
begründet, dass bei der Instillation von „V. -O. N" im Einzelfall ein erhöhtes
Risiko für den Patienten mit nicht auszuschließenden schwerwiegenden Folgen
besteht. Hierbei kann nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Klägerin selbst die
systemische Resorption von Neomycin unterhalb der Nachweisgrenze und eine
hieraus resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität auch bei sachgemäßem
Gebrauch innerhalb der beantragten Indikationen nicht völlig ausschließt, hierzu
jedoch ausführt, dass eine systemische Verfügbarkeit als extrem unwahrscheinlich
anzusehen sei und sich der Neomycin-Plasmaspiegel unterhalb eines kritischen
Wertes bewege. Letztere Aussagen hat die Klägerin aber, obwohl ihr dies mit dem
Mängelschreiben aufgegeben wurde, nicht ausreichend belegt.

37

Die im Auftrag der Klägerin durchgeführte Studie zur Frage der Resorption von
Neomycin bei der Instillationsbehandlung mit „V. -O. N" ist nicht geeignet, die
im Mängelschreiben aufgeworfene Frage nach einer klinisch relevanten Resorption
von Neomycin und damit der Gefahr des Auftretens der beschriebenen
schwerwiegenden Nebenwirkungen zu beantworten.

38

Die Ergebnisse der von der Klägerin zur Frage der Resorption von Neomycin
über die Blasenschleimhaut angefertigten Studie überzeugen auf Grund der
erheblichen Mängel in der Planung und Durchführung nicht. Bereits die deutlich unter
den im Prüfplan angestrebten Zahlen liegende Patientenzahl und die hohe Anzahl
von nachträglichen Ausschlüssen von Patienten, die die Einschlusskriterien
letztendlich nicht erfüllten, stehen der Verwertbarkeit der Studie entgegen.

39

Wie die Klägerin selbst einräumt, sollte die Anzahl der in eine Studie
einbezogenen und bis zu deren Abschluss bewerteten Patienten schon zur
Gewährleistung einer gewissen Aussagekraft nicht unter zwölf Personen pro
Bewertungseinheit liegen. Diese Anzahl hat die Klägerin nicht erreicht.

40

Ursprünglich waren nach den Angaben der Klägerin vier Gruppen mit jeweils 17
Patienten geplant, die sich in Patientenpopulationen mit und ohne Mikrohämaturie
sowie einmal bzw. zweimal täglicher Instillation von „V. -O. N" aufteilen
sollten. Tatsächlich lagen der Studie bei deren Abschluss 33 Patienten zugrunde,
von denen nur vier einen Harnwegsinfekt ohne Hämaturie aufwiesen und lediglich
noch zwei in die Auswertung gelangten. Von den übrigen 29 Patienten, die einen
Harnwegsinfekt mit Mikrohämaturie aufwiesen, gelangten lediglich 7 bzw. 9 zur
Auswertung. Die Anzahl von insgesamt noch 18 Patienten (davon 16 Patienten mit
Mikrohämaturie), die der Schlussauswertung der Studie zugrunde lag, ist nicht
ausreichend, um der Studie die von der Klägerin erwartete Aussagekraft zu
verschaffen, denn keine der gebildeten Untergruppen erreichte annähernd die von
der Klägerin selbst in der mündlichen Verhandlung für notwendig erachtete Anzahl
von mindestens 12 Patienten. Damit ist die Aussagekraft der Studie als nicht
ausreichend zu bewerten und das Ergebnis des Gutachters, dass das Risiko für eine
Toxizität durch systemische Verfügbarkeit von Neomycin bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch als äußerst gering einzuschätzen ist und damit eine Nutzen-Risiko-
Abschätzung im Vergleich zu anderen Therapiemöglichkeiten nicht notwendig ist,
nicht nachvollziehbar.

41

Angesichts der geringen Patientenzahl ist der Verdacht einer systemischen
Resorption von Neomycin mit der Gefahr schädlicher Nebenwirkungen nicht
widerlegt, auch wenn lediglich in einer Probe Neomycin oberhalb der
Nachweisgrenze von 0,2 - 0,3 ng/ml im Plasma nachgewiesen wurde. Zwar ist
danach die Möglichkeit des Schadenseintritts nur sehr entfernt, jedoch wird auch von
der Klägerin die Möglichkeit einer Resorption von Neomycin nicht in den Bereich des
völlig Unmöglichen verwiesen. Angesichts der drohenden Gefahr in Form einer
irreversiblen Hörschädigung und damit eines schwerwiegenden Risikos ist in
Anwendung des oben aufgezeigten Maßstabs schon deswegen ein begründeter
Verdacht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG a. F. zu bejahen. Dies gilt
umso mehr, als "V. -O. N" nicht das einzige Mittel ist, um die als Indikationen
genannten Formen der Harnwegserkrankung zu bekämpfen wie etwa systematisch
wirkende Antibiotika oder antiseptische Lösungen. Dass sich unter den Alternativarzneimitteln auch Antibiotika mit einem teilweise erheblichen
Nebenwirkungspotenzial befinden, vermag eine andere Beurteilung nicht zu
rechtfertigen, da davon auszugehen ist, dass für deren Zulassung eine durch Studien
belegte positive Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegt.

42

Dem steht der therapeutische Nutzen von „V. -O. N" gegenüber, denn
nach den vom BfArM im Mängelverfahren nicht beanstandeten Aussagen der
Klägerin stellt die Behandlung mit „V. -O. N" eine wirksame Therapie bei
Harnwegserkrankungen dar.

43

Die danach vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der von der
Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit von „V. -O. N" und dem
beschriebenen erheblichen Risiko geht dennoch zu Lasten der Klägerin aus.
Angesichts der in Betracht kommenden schwerwiegenden und zum Teil irreversiblen
Folgen im Verhältnis gerade auch zu der Art der zu behandelnden Erkrankungen ist
das Verhältnis ungünstig im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Dies gilt umso
mehr im Hinblick auf die auch beantragte Anwendung im Bereich der
Infektionsverhütung.

44

Auch die langjährige Verwendung eines Arzneimittels vermag die Annahme
seiner Unbedenklichkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet nicht zu rechtfertigen,
weil Risiken vorliegen, die zu dem zu erzielenden therapeutischen Erfolg außer
Verhältnis stehen.

45

Dieser Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses steht nicht entgegen, dass
Neomycin- bzw. Neomycinsulfat-haltige Arzneimittel etwa zur Behandlung von
Augen- und Hauterkrankungen zugelassen sind, denn es ist davon auszugehen,
dass das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis insoweit durch kontrollierte medizinische
Studien belegt ist.

46

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

47

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO
i.V.m. § 709 ZPO.

48

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.