Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2014-09-16, Aktenzeichen 7 K 6339/11
ECLI:DE:VGK:2014:0916.7K6339.11.00

Tenor

Soweit der Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, wird das Verfahren eingestellt.

Die Beklagte wird unter teilweiser Aufhebung des Verlängerungsbescheides des BfArM vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011, soweit die Anwendung in der Schwangerschaft versagt worden ist, verpflichtet, über den Verlängerungsantrag der Klägerin betreffend die Anwendung bei Schwangeren unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Auflage M1 wird aufgehoben, soweit die Aufnahme einer Gegenanzeige für die Anwendung in der Schwangerschaft angeordnet worden ist.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Beteiligten je zu Hälfte.

Das Urteil ist wegen der Kosten für beide Beteiligte vorläufig vollstreckbar, für die Klägerin jedoch nur gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages. Die Klägerin kann die vorläufige Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

1

Tatbestand

2

Die Beteiligten streiten über Teilversagungen und Auflagen im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – vom 18.02.2010, mit dem die Verlängerung der Zulassung für das homöopathische Arzneimittel „M. -I. “ der Klägerin nach § 31 AMG erteilt wurde.

3

Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde dem seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamt im Juni 1978 als im Verkehr befindliches Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG mit 10 wirksamen Bestandteilen angezeigt.

4

Mit Bescheid vom 12.03.1998 erteilte das BfArM auf Antrag der Klägerin die Verlängerung der Zulassung, sog. „Nachzulassung“, nach § 105 AMG. Das Arzneimittel enthielt nach Eliminierung von sechs Wirkstoffen nunmehr in 100 ml Tropfen vier arzneilich wirksame Bestandteile, darunter Echinacea angustifolia Urtinktur, 5,0 ml, und Echinacea purpurea Urtinktur, 5,0 ml. Die Anwendungsgebiete waren wie folgt bezeichnet: „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Grippe und grippeähnliche fieberhafte Erkrankungen. Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden, bei Atemnot, bei Fieber oder eitrigem oder blutigem Auswurf sollte ein Arzt aufgesucht werden.“

5

Ferner wurden in dem Bescheid auf der Grundlage des § 28 Abs. 2 AMG u.a. die Auflagen A.3, A.5 und A.7 für die Formulierung der Gebrauchsinformation angeordnet:

6

A.3: „In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte auch wegen des Alkoholgehaltes M. -I. nur nach Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.“

7

A.5: „Unter Dauer der Anwendung ist folgender Hinweise aufzunehmen: M. -I. sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 8 Wochen eingenommen werden.“

8

A.7: „Unter Nebenwirkungen ist in der Gebrauchsinformation folgende, aktuelle Formulierung zu verwenden: In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut wurden Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall beobachtet. In diesen Fällen sollten Sie das Arzneimittel absetzen und Ihren Arzt aufsuchen. ...“

9

Außerdem enthielt die genehmigte Gebrauchsinformation – in Übereinstimmung mit dem Antrag der Klägerin – unter „Gegenanzeigen“ die folgende Formulierung:

10

„Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe oder gegen Korbblütler. Aus grundsätzlichen Erwägungen nicht anzuwenden bei AIDS-Erkrankung, HIV-Infektion oder progredienten Systemerkrankungen wie Tuberkulose, Leukosen, Kollagenosen, multipler Sklerose und anderen Autoimmun-Erkrankungen. ...“

11

Am 16.12.2002 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG. Mit dem Verlängerungsantrag legte sie eine überarbeitete Gebrauchsinformation mit Stand von Oktober 2002 vor. Darin hieß es unter dem Punkt „Vorsichtsmaßnahmen/Warnhinweise“: „... Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden“. Unter dem Punkt „Dauer der Anwendung“ wurde formuliert: „L. sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.“ Die Angaben zu Gegenanzeigen und Nebenwirkungen entsprachen weiterhin dem Nachzulassungsbescheid vom 12.03.1998.

12

Mit Mängelschreiben vom 04.11.2009 übersandte das BfArM der Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Klinik vom 22.10.2009. Darin wurde angekündigt, den Antrag hinsichtlich der Anwendung bei Schwangeren und Stillenden sowie bei einer Anwendungsdauer von mehr als 10 Tagen zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG bzw. das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sei, § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG.

13

Zur Begründung wurde ausgeführt, das Arzneimittel enthalte Echinacea Urtinktur in einer Menge von insgesamt 1 ml/10 ml bzw. 0,4 ml in der Tagesmaximaldosis. Es lägen Tierversuche vor, die auf eine keimschädigende Wirkung von Echinacea hinwiesen. Vor dem Hintergrund des Vorliegens von Nebenwirkungsmeldungen sei eine Beschränkung der Einnahmedauer auf 10 Tage erforderlich. Diese Meldungen beträfen beispielsweise die Auslösung von MS (Multiple-Sklerose)-Schüben und allergischen Reaktionen (anaphylaktischer Schock). Ein Zusammenhang mit der immunstimulierenden und

14

-modulierenden Wirkung von Echinacea sei plausibel. Es sei anzunehmen, dass die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen mit der Einnahmedauer steige, weshalb diese zu begrenzen sei. Aus den gleichen Gründen sollten Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen das Arzneimitteln nicht oder nur nach Rücksprache mit dem Arzt anwenden. Die Nebenwirkungshinweise seien zu ergänzen. Diese Angaben entsprächen der Gemeinschaftsmonographie des HMPC zu Echinacea purpurea vom 08.05.2008.

15

Hiergegen wandte sich die Klägerin mit einer Stellungnahme vom 02.12.2009. Die angekündigten Einschränkungen, Warnhinweise und Nebenwirkungshinweise seien nicht erforderlich, da ein Verdacht schädlicher Wirkungen wegen der geringen zugeführten Menge der in Echinacea-Urtinktur enthaltenen Stoffe nicht bestehe. Insbesondere könnten die in der Europäischen Pflanzenmonographie für Echinacea purpurea von 2008 vorgesehenen Risikomaßnahmen nicht auf das streitgegenständliche Arzneimittel übertragen werden. Mit den von der Monographie erfassten pflanzlichen Arzneimitteln (Presssäfte) würden um einen Faktor 37 bis 147 höhere Wirkstoffmengen zugeführt als mit der streitgegenständlichen Echinacea-Urtinktur. Dem Schreiben war ein Kommentar des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller – B.A.H. – vom 29.05.2007 zum Entwurf der EMEA-Monographie zu Echinacea purpurea in englischer Sprache beigefügt.

16

Mit Bescheid vom 18.02.2010 erteilte das BfArM die Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren u. a. Echinacea Urtinktur 0,5 ml pro 10 ml und Echinacea purpurea Urtinktur 0,5 ml pro 10 ml aufgeführt. Hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft und hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels in der Selbstanwendung über eine Dauer von mehr als 10 Tagen erfolgte eine Teilversagung, weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sei, § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Zur Begründung wurde auf die HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea, herba recens vom 08.05.2008 und Echinacea purpurea, radix vom 16.07.2009 Bezug genommen, in denen vergleichbare Einschränkungen enthalten seien. Ferner wird auf eine Untersuchung an trächtigen Ratten (Chow, G. et al., 2006) sowie auf eine prospektive Kohortenstudie zur Anwendung von pflanzlichen Echinacea-Präparaten in der Schwangerschaft verwiesen (Perri et al. 2006 und Gallo, M et al. 2000), die jedoch nicht hinreichend aussagekräftig sei. Die Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation diene der Vermeidung von Komplikationen durch eine unterlassene ärztliche Abklärung der grippeähnlichen Symptome.

17

Ferner wurden aufgrund der medizinischen Beurteilung gemäß § 28 Abs. 2 AMG u. a. die folgenden Auflagen für die Formulierung der Gebrauchsinformation angeordnet:

18

„M1: Gegenanzeigen

19

Nicht anwenden

20

- Bei Kindern unter 1 Jahr

21

- In der Schwangerschaft

22

- Bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe oder gegen Korbblütler

23

- Aus grundsätzlichen Erwägungen ist L. nicht anzuwenden bei fortschreitenden Systemerkrankungen (wie Tuberkulose, Sarkoidose), systemischen Erkrankungen des weißen Blutzellsystems (z.B. Leukämie bzw. Leukämie-ähnlichen Erkrankungen), Autoimmunerkrankungen (entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes – Kollagenosen - , multipler Sklerose), Immundefizienz (AIDS/HIV-Infektionen), Immunsuppression (z.B. nach Organ- oder Knochenmarktransplantation, Chemotherapie bei Krebserkrankungen), chronischen Viruserkrankungen. ...“

24

„M2: Vorsichtsmaßnahmen

25

Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Neurodermitis, allergisches Asthma, Heuschnupfen) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines anaphylaktischen Schocks. Deshalb sollte H. von Patienten mit atopischen Erkrankungen nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden. ...“

26

„M4: Dauer der Anwendung

27

I. . sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 10 Tage angewendet werden.“

28

„M5: Nebenwirkungen

29

In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut (Echinacea) wurden Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall, anaphylaktischer Shock, Stevens Johnson Syndrom beobachtet. Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Heuschnupfen, Neurodermitis, allergisches Asthma) können allergische Reaktionen ausgelöst werden. In diesen Fällen sollten Sie das Arzneimittel absetzen und Ihren Arzt aufsuchen.

30

Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht (Multiple Sklerose, Encephalitis disseminata), Erythema nodosum, Immunothrombozytopenie, Evans Syndrom, Sjögren Syndrom mit renaler tubulärer Dysfunktion). Bei Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) können Blutbildveränderungen (Verminderung der weißen Blutzellen – Leukopenie) auftreten. ...“

31

Zur Begründung wurde erneut auf die Gemeinschaftsmonographien zu Echinacea purpurea vom 08.05.2008 (herba recens) und vom 16.07.2009 (radix) hingewiesen. Diese seien auch auf die im streitgegenständlichen Arzneimittel eingesetzten Frischpflanzenmengen von Echinacea anzuwenden. In der Akutdosierung werde 303 mg frisches Pflanzenmaterial verarbeitet, in der chronischen Dosierung seien es 76 mg frisches Pflanzenmaterial. Daraus ergebe sich ein Abstand der eingesetzten Pflanzenmenge zu den pflanzlichen Arzneimitteln der HMPC-Monographie von 1 : 26 – 59 in der Akutdosierung und von 1 : 105 – 237 in der chronischen Dosierung. In der Akutdosierung sei der Abstand zur Dosierung der pflanzlichen Arzneimittel nicht so groß, dass die Risikoaspekte der Monographie unberücksichtigt bleiben könnten.

32

Gegen die Teilversagungen in der Schwangerschaft und bei einer Anwendung von mehr als 10 Tagen sowie die Auflagen M1, M2, M4 und M5 legte die Klägerin am 16.03.2010 Widerspruch ein, den sie mit Schreiben vom 29.04.2010 begründete. Darin wurde ausgeführt, der von der Beklagten selbst errechnete Abstand der Dosierung des streitgegenständlichen homöopathischen Arzneimittels von der Dosierung pflanzlicher Arzneimittel stehe der Anwendung der HMPC-Monographien entgegen. Ein Verdacht schädlicher Wirkungen sei daher nicht begründet. Eine Gegenanzeige für Schwangere sei nicht erforderlich. Vielmehr sei der beantragte Hinweis für Schwangere und Stillende, wegen ungenügender Erfahrungen mit dem Arzneimittel dieses nur nach Rücksprache mit dem Arzt anzuwenden, ausreichend. Hinsichtlich der Anwendungsdauer genüge die im Verlängerungsantrag enthaltene Beschränkung der Anwendung auf 4 Wochen.

33

Durch Widerspruchsbescheid vom 17.10.2011 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. In der Begründung wurde ausgeführt, die Teilversagungen und Auflagen seien wegen der immunologischen Wirkungen von Echinacea nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG rechtmäßig. Bei der in der Tagesmaximaldosis eingesetzten Frischpflanzenmenge von 303 mg sei noch mit immunologischen Wirkungen zu rechnen. Die Klägerin habe keine Untersuchungen zur Toxikologie, insbesondere zur Immuntoxikologie, zur Plazentagängigkeit oder zur Wirkung auf das fetale und embryonale Immunsystem, zu Wirkschwellen, NoAL oder ähnliches vorgelegt. Aus vorliegenden Fallberichten sei zu entnehmen, dass immunologische Wirkungen auch bei homöopathischen Arzneimitteln auftreten könnten (Schwarz, S. et al., Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 516- 518). Daher könne zur Beurteilung der Unbedenklichkeit auf die HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea bzw. den zu Grunde liegenden Assessment Report vom 06.06.2008 zurückgegriffen werden. Außerdem sei im Rahmen der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass bei homöopathischen Arzneimitteln der Nutzen nicht von der Höhe der Dosierung abhängig sei, sodass auch höhere Verdünnungsgrade die gleiche Wirksamkeit hätten.

34

Für eine längere als die genehmigte Anwendungsdauer von 10 Tagen in der Selbstmedikation bestehe kein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis, da bei grippalen Infekten innerhalb dieses Zeitraums mit einer Heilung zu rechnen sei, und das Risiko immunologischer Wirkungen oder der Entstehung einer Prüfsymptomatik mit zunehmender Anwendungsdauer zunehme.

35

Gegen den am 19.10.2011 zugestellten Widerspruchsbescheid hat die Klägerin am 21.11.2011, einem Montag, Klage erhoben, mit der sie sich weiter gegen die Teilversagungen bei Schwangerschaft und einer Anwendung über 10 Tage hinaus sowie bestimmte Teile der Auflagen M1, M2, M4 und M5 (vgl. Bl. 28 – 29 d.A.) wendet.

36

Zur Begründung der Klage macht die Klägerin geltend, der Bescheid leide zunächst an einem erheblichen Begründungsmangel, da nicht erkennbar sei, auf welche Versagungsgründe die Behörde den Bescheid stütze.

37

Soweit das BfArM im Mängelschreiben auf ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nach § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG hinweise, sei dieser Versagungsgrund nicht gegeben. Der nach der Rechtsprechung des OVG Berlin und des Bundesverwaltungsgerichts erforderliche begründete Verdacht eines Kausalzusammenhangs zwischen der Anwendung des Arzneimittels und schädlichen immunologischen Wirkungen sei nicht dargelegt. Auch habe das BfArM die praktischen Anwendungserfahrungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel, das seit vielen Jahren unbeanstandet auf dem Markt sei, nicht berücksichtigt. Die Risikomaßnahmen der phytotherapeutischen HMPC-Monographien zu Echinacea purpurea könnten wegen des Dosierungsabstandes in Höhe des 37- bzw. 264-fachen zur homöopathischen Dosierung nicht übertragen werden.

38

Die Beklagte stütze ihre Auffassung hauptsächlich auf einen Fallbericht in einer Veröffentlichung von S. Schwarz, et al. im Jahr 2000, an dem ein Echinacea-haltiges homöopathisches Injektionspräparat beteiligt gewesen sei. Dieser einmalige Fall rechtfertige aber nicht die hier vorgenommenen Einschränkungen der Anwendung, da das vorliegende Arzneimittel oral eingenommen werde und nicht ohne Warnhinweise im Handel sei. Vielmehr sei dieses toxikologisch unbedenklich, wie das vorgelegte Gutachten von Prof. Dr. Rudolf Bauer, Institut für pharmazeutische Wissenschaften, Graz, Österreich, vom 10.03.2013 über homöopathische Zubereitungen mit den Wirkstoffen Echinacea purpurea, angustifolia und pallida (Beiakte 5) belege.

39

Eine Gegenanzeige für Schwangere verstoße gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit, weil das eventuelle Risiko einer Schädigung des ungeborenen Kindes auch durch den vorhandenen Hinweis auf die Rücksprache mit einem Arzt abgewendet werden könne. Die von der Beklagten angeführten Untersuchungen enthielten gerade keine konkreten Anhaltspunkte für Risiken in der Schwangerschaft. Vielmehr werde in den genannten Publikationen sowie in der HMPC-Monographie lediglich auf die beschränkte Datenlage hingewiesen. Das von der Beklagten angeführte Risiko von Spontanaborten sei aus einer Studie mit pflanzlichen Arzneimitteln in wesentlich höherer Dosierung (Gallo, 2000) abgeleitet, die nicht übertragbar sei. Bei der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels sei bisher kein Spontanabort gemeldet worden. Eine derartige Meldung wäre aber bei einem derart schwerwiegenden Ereignis mit großer Wahrscheinlichkeit erfolgt. Ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Missbildungen sei in dieser Studie gerade verneint worden. In einem aktuellen Review von Perri et al., 2006, werde ebenfalls kein Hinweis auf ein teratogenes Risiko von Echinacea gefunden.

40

Eine Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation auf 10 Tage sei schon deshalb nicht erforderlich, weil bereits der im Anwendungsgebiet enthaltene differentialdiagnostische Hinweis auf die Inanspruchnahme eines Arztes bei länger anhaltenden Beschwerden, Atemnot, Fieber oder eitrigem oder blutigem Auswurf ausreichend und effektiver sei. Die Kommission D fordere in ihrer 16. Sitzung am 19.09.2001 lediglich eine Beschränkung der Anwendungsdauer auf 14 Tage. Aus den im Gutachten von Prof. Bauer genannten Publikationen folge ebenfalls keine Begrenzung der Anwendung auf 10 Tage, sondern allenfalls auf 8 Wochen. Eine neue Studie von Jawad et al., 2012 mit der Anwendung eines pflanzlichen Echinacea-Präparats über 4 Monate entkräfte die Beschränkung der Anwendungsdauer auf 10 Tage.

41

Die Einschränkung der Anwendung bei Personen mit atopischen Erkrankungen (Auflage M2) wegen des Risikos eines anaphylaktischen Schocks lasse sich mit den vorgelegten UAW-Meldungen nicht begründen. Diese beträfen pflanzliche Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten und darüber hinaus eine parenterale Darreichungsform, sodass sie nicht übertragbar seien. Insbesondere bei einem tatsächlich bestehenden Risiko eines anaphylaktischen Schocks wären wegen der Gefährlichkeit des Ereignisses UAW-Meldungen für das streitgegenständliche Arzneimittel zu erwarten.

42

Auch die genannten UAW-Meldungen für Echinacea-haltige homöopathische Arzneimittel seien nicht einschlägig. Insbesondere sei der im Jahr 1999 aufgetretene Fall einer Leukämie mit letalem Ausgang bei einem 6 Monate alten Säugling, der über 2 Monate ein Injektionspräparat mit einer Echinacea-Urtinktur erhielt, nicht vergleichbar. Kinder unter einem Jahr seien laut Auflage M2 von der Anwendung ausgeschlossen. Allenfalls könne bei Personen mit atopischen Erkrankungen auf das Risiko „allergischer Reaktionen“ hingewiesen werden.

43

In der mündlichen Verhandlung haben die Beteiligten sich über Teile der Auflagen M1, M2, M4, M5 sowie die Anwendungsdauer geeinigt. Die Teilversagung bezüglich der Anwendungsdauer wurde im Umfang der Einigung aufgehoben, im Übrigen von der Klägerin akzeptiert. Die Texte der Gebrauchsinformation sollen nach dem übereinstimmenden Willen der Beteiligten nunmehr wie folgt lauten:

44

M1, letzter Satz: „Aus grundsätzlichen Erwägungen ist L. nicht anzuwenden bei fortschreitenden Systemerkrankungen (wie Tuberkulose, Sarkoidose), systemischen Erkrankungen des weißen Blutzellsystems (z.B. Leukämie bzw. Leukämie-ähnlichen Erkrankungen), Autoimmunerkrankungen (entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes – Kollagenosen – , multipler Sklerose), Immundefizienz (AIDS/HIV-Infektionen), Immunsuppression (z.B. nach Organ- oder Knochenmarktransplantation), schweren chronischen Viruserkrankungen.

45

M2: „Für Arzneimittel mit Zubereitungen aus Sonnenhut (Echinacea) wurden in Einzelfällen allergische Reaktionen, wie z.B. Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall beobachtet.

46

Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen (z.B. Neurodermitis, allergisches Asthma, Heuschupfen) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko allergischer Reaktionen. Deshalb sollte H. von Patienten mit atopischen Erkrankungen nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden.

47

M4: „Sollten die Beschwerden länger als 14 Tage andauern, sollte ein Arzt aufgesucht werden.“

48

M5: „In Einzelfällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.“

49

Der weitere Text in Auflage M5, Absatz 1, Sätze 2 und 3 wurde unter dem Punkt „Nebenwirkungen“ gestrichen und in geänderter Formulierung einvernehmlich unter den Punkt „Vorsichtsmaßnahmen“ als Sätze 2 und 3 verlagert (siehe oben M2: „Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen ...“).

50

Die Auflage M5 wurde von der Beklagten hinsichtlich der Angaben im Absatz 2 durch Prozesserklärung abgeändert. Diese Angaben wurde unter dem Punkt „Nebenwirkungen“ gestrichen und als Sätze 4 und 5 in geänderter Formulierung dem Text unter „Vorsichtsmaßnahmen“ angefügt. Dieser Text lautet jetzt wie folgt:

51

„Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

52

Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

53

Mit der Änderung und Umplatzierung des 2. Absatzes der Auflage M5 (Autoimmunerkrankungen, Verminderung der weißen Blutzellen) sowie der Aufrechterhaltung der Gegenanzeige für Schwangere konnte sich die Klägerin nicht einverstanden erklären.

54

Die Klägerin beantragt nunmehr,

55

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Verlängerungsbescheides vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011, soweit dort die Anwendung in der Schwangerschaft versagt worden ist, zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden,

56

die Auflage M1 aufzuheben, soweit dort die Aufnahme einer Gegenanzeige für die Anwendung in der Schwangerschaft angeordnet worden ist,

57

die von der Beklagten geänderte Auflage M5 aufzuheben, soweit die Angaben im 2. Absatz unter den Punkt „Vorsichtsmaßnahmen“ verlagert worden sind und folgende Formulierung erhalten haben: „Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

58

Die Beklagte beantragt,

59

die Klage abzuweisen.

60

Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Teilversagungen seien wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG zu Recht erfolgt. Die Beklagte habe ernst zu nehmende Anhaltspunkte dafür vorgetragen, dass die Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren, bestimmten Vorerkrankungen und die Anwendung über mehr als 10 Tage in der Selbstmedikation mit schädlichen Wirkungen verbunden sei.

61

Die Wirkungen von Echinacea bei Schwangeren seien bislang nur unzureichend erforscht. Es lägen lediglich Daten zu ca. 200 Schwangeren vor (Gallo M et al. 2000). Diese Fallzahl sei aus statistischen Gründen für eine Risikoabschätzung nicht ausreichend. Zur Feststellung einer häufigen Nebenwirkung seien mindestens 300 Probanden erforderlich. In der Studie sei die Zahl der Spontanaborte (13) in der Verumgruppe doppelt so hoch gewesen wie in der Placebogruppe (7). In tierexperimentellen Untersuchungen an Nagern seien Hinweise auf negative Wirkungen auf die embryonale und fetale Entwicklung festgestellt worden (Chow G et al. 2006, Barcz E et al. 2007, Gutachten Prof. Bauer, S. 52 unter Hinweis auf Wasiutynski et al. 2009). In den inzwischen publizierten weiteren HMPC-Monographien zu Echinacea pallida, radix, zu Echinacea purpurea, radix und zu Echinacea angustifolia, radix werde die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wegen ungenügender Datenlage nicht empfohlen. Die Annahme von Prof. Bauer, dass pflanzliche Zubereitungen und homöopathische Urtinkturen nicht vergleichbar seien, sei eine reine Vermutung.

62

Auch die Beschränkung der Anwendungsdauer in der Selbstmedikation sei nicht zu beanstanden. Bereits die Kommission D habe in ihrer 16. Sitzung am 19.09.2001 dafür plädiert, die Anwendungsdauer aller homöopathischen Arzneimittel, die Echinacea in Urtinktur oder D1 enthielten, auf 2 Wochen zu beschränken. Im Assessment Report vom 06.03.2008 sei die Begrenzung der Anwendung auf 10 Tage im Hinblick auf die Heilwirkung bei Erkältungskrankheiten festgelegt worden.

63

Bei Personen mit atopischen Erkrankungen bestehe ein erhöhtes Risiko eines anaphylaktischen Schocks (Auflage M2). Dem BfArM lägen 7 UAW-Meldungen über das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks in Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea vor. Weitere Meldungen lägen zu allergischen Nebenwirkungen vor (9 x Urtikaria, 8 x allergische Reaktion, 7 x Ausschlag). Das Fehlen präparatespezifischer Nebenwirkungsmeldungen beweise nicht, dass diese Reaktionen bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel nicht auftreten könnten. Zur Auslösung allergischer Reaktionen genügten auch sehr geringe Mengen der allergenen Substanz, sodass diese Risiken auch bei homöopathischen Arzneimitteln nicht auszuschließen seien.

64

Der Nebenwirkungshinweis auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (Auflage M5) sei berechtigt. In der Literatur sei in vier Fällen über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen ( 2 x Autoimmunhepatitis, Pemphigus vulgaris, Sjögren Syndrom) nach der Einnahme von Echinacea berichtet worden, die in die Datenbank des BfArM aufgenommen worden seien. Ein weiterer Fall (Encephalomyelitis) werde in der Publikation von Schwarz S et al., 2000 beschrieben. Auch der Gutachter Prof. Bauer berichte über einen Fall des Auftretens eines Erythema nodosum (Soon SL, Crawford FI, 2001).

65

Im Assessment Report des HMPC zu E. pallida radix und E. angustifolia radix werde die Anwendung der Arzneimittel wegen der immunstimulierenden Wirkung bei fortschreitenden systemischen Erkrankungen wie Tuberkulose, Krankheiten des weißen Blutzellsystems, Kollagenosen, Multiple Sklerose, AIDS , HIV-Infektionen und anderen Immunerkrankungen nicht empfohlen.

66

Auch bei homöopathischen Arzneimitteln lägen dem BfArM zwei UAW-Meldungen vor. Bei einem Fall sei nach der topischen Anwendung eines Kombinationsarzneimittels mit Echinacea in Urtinktur bzw. rechnerisch D1 eine Urtikaria aufgetreten. In einem weiteren Fall sei ein 6 Monate alter Säugling nach der 2-monatigen Anwendung eines Kombinationsarzneimittels mit einer Echinacea Urtinktur an Leukämie erkrankt und verstorben.

67

Die von der Klägerin genannten Studien von Perri et al. 2006 und von Jawad et al. 2012 seien nicht geeignet, die Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu belegen. Bei der Studie von Perri handele es sich um eine Literaturrecherche, die allein auf der schon bewerteten Studie von Gallo mit 200 Schwangeren beruhe. Die Studie von Jawad, insbesondere die aufgetretenen Nebenwirkungen, könnten mangels Rohdaten nicht bewertet werden. In der Verumgruppe sei es zu einer größeren Zahl von Studienabbrechern gekommen (30) als in der Placebogruppe (14).

68

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die weiteren von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

69

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

70

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das Verfahren in entsprechender Anwendung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

71

Im Hinblick auf die noch streitige Teilversagung der Zulassungsverlängerung für die Anwendung bei Schwangeren ist die Klage als Verpflichtungsklage zulässig und begründet. Der Bescheid des BfArM vom 18.02.2010 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 17.10.2011 ist hinsichtlich der ausgesprochenen Teilversagung für Schwangere rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat daher einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

72

Rechtsgrundlage für den Anspruch der Klägerin ist § 105 Abs. 4 f Satz 1 2. Halbsatz in Verbindung mit § 31 Abs. 3 AMG. Danach ist die Nachzulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 7 oder 8 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll. Diese Vorschriften sind entsprechend anzuwenden, wenn lediglich eine Teilversagung im Hinblick auf die Anwendung des Arzneimittels bei einer bestimmten Personengruppe, hier bei Schwangeren, im Streit ist.

73

Maßgeblich für die Frage, ob der Klägerin nach dieser Vorschrift ein Anspruch auf Verlängerung zusteht, ist die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung; dies gilt für den Verlängerungsantrag ebenso wie für erstmalige Anträge auf Zulassung oder Nachzulassung und ergibt sich aus dem für Verpflichtungsklagen allgemein geltenden Grundsatz sowie dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit.

74

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29.01.2014 - 13 A 2730/12 -, juris.

75

Die Voraussetzungen des § 31 Abs. 3 AMG für die Verlängerung der Nachzulassung sind auch hinsichtlich der Anwendung bei Schwangeren erfüllt.

76

Die Klägerin hat rechtzeitig einen Antrag auf Verlängerung gestellt. Nach § 141 Abs. 6 Satz 2 in Verbindung mit § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 06.09.2005 geltenden Fassung gilt hier eine Frist von drei Monaten vor Ablauf von fünf Jahren seit der Erteilung der Zulassung, die die Klägerin mit ihrem Antrag vom 16.12.2002 eingehalten hat.

77

Der Verlängerung der Zulassung für die Personengruppe der schwangeren Frauen steht weder einer der in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG aufgeführten Versagungstatbestände entgegen, noch sind die Voraussetzungen für eine Rücknahme oder einen Widerruf ersichtlich. Insbesondere greift der Versagungsgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG), auf den die angefochtenen Bescheide allein gestützt sind, nicht ein.

78

Die Beklagte hat nicht hinreichend dargelegt, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei einer Anwendung des streitbefangenen Arzneimittels durch schwangere Frauen ungünstig ist.

79

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst nach § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach Abs. 27 Buchstabe a. Dies ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten. Das Verhältnis muss ungünstig sein, das bedeutet, dass die Risiken gegenüber den positiven Wirkungen überwiegen müssen. Ein Risiko im Sinne des Arzneimittelgesetzes erfordert allerdings ebenso wenig wie der Begriff des bedenklichen Arzneimittels (§ 5 AMG) die sichere Erwartung schädlicher Nebenwirkungen. Es genügt der begründete Verdacht, es könne vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen

80

- vgl. BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 -, juris -,

81

sei es aufgrund arzneimittelspezifischer oder für die Therapierichtung generell geltender Erkenntnisse,

82

vgl. BVerwG, Beschluss vom 12.06.2012 - 3 B 88.11 -, juris.

83

Unter Nebenwirkungen sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jede unerwünschte Folge

84

- vgl. OVG NRW, Urteil vom 29.01.2014 - 13 A 2730/12 -, a.a.O. - ,

85

einschließlich der spezifischen Risiken einer bestimmten Therapierichtung, deren Besonderheiten gem. §§ 105 Abs. 4 f Satz 2, 25 Abs. 2 Satz 4 AMG zu berücksichtigen sind,

86

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 -, juris.

87

Darlegungs- und materielle Beweislast für das Vorliegen des Versagungsgrundes liegen bei der Behörde, wobei der tatsächliche Nachweis eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlangt wird,

88

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 -, a.a.O.

89

Sie muss nachvollziehbar festgestellte Risiken des Arzneimittels anhand von ernstzunehmenden Erkenntnissen darlegen, die zumindest den Verdacht vermehrt vorkommender schädlicher Nebenwirkungen begründen. Hierbei genügt es nicht, auf die Ergebnisse von Untersuchungen hinzuweisen, die auf eine keimschädigende Wirkung beliebiger Echinacea-Zubereitungen hindeuten. Vielmehr muss dargelegt werden, dass sich aus den genannten Untersuchungen eine gewisse Wahrscheinlichkeit dafür ergibt, dass von dem konkreten Arzneimittel und der darin eingesetzten Wirkstoffmenge relevante Risiken für schwangere Frauen oder ungeborene Kinder ausgehen. Hierbei müssen auch die Anwendungserfahrungen mit dem seit Jahrzehnten im Verkehr befindlichen Arzneimittel und anderen Wirkstoffzubereitungen berücksichtigt werden,

90

vgl. OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34.97 - ; OVG NRW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - ; Urteile vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - , vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - und vom 18.05.2010 - 3 C 25/09 - .

91

Bei Berücksichtigung dieses Maßstabes hat die Beklagte nicht hinreichend darlegen können, dass das Arzneimittel in der beantragten Dosierung bei der Anwendung in der Schwangerschaft Risiken aufweist, die in einem ungünstigen Verhältnis zu seinem Nutzen stehen. Vielmehr kann lediglich festgestellt werden, dass zur Beurteilung einer sicheren Anwendung in der Schwangerschaft keine ausreichenden Daten vorliegen. Das rechtfertigt jedoch im Verlängerungsverfahren, in dem der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nicht eingreift, nicht die Versagung für diese Personengruppe, sondern lediglich einen entsprechenden Warnhinweis.

92

Die Beklagte hat sich zur Begründung der von ihr angenommenen Risiken in erster Linie auf die Gemeinschaftsmonographien des HMPC vom 08.05.2008 – EMEA/HMPC/104945/2006 Corr.1 - zu „Echinacea purpurea (L.) Moench, herba recens, vom 16.07.2009 – EMEA/HMPC/332350/2008 - zu „Echinacea pallida (Nutt.) radix“, vom 11.03.2010 – EMA/HMPC/577784/2008 – zu „Echinacea purpurea (L.) Moench, radix und vom 27.03.2012 – EMA/HMPC/688216/2008 – zu „Echinacea angustifolia DC. radix“ berufen. Aus diesen Empfehlungen des Arbeitsausschusses für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der europäischen Arzneimittelagentur EMA ergeben sich jedoch keine tragfähigen Anhaltspunkte für die Annahme von Arzneimittelrisiken des streitgegenständlichen Arzneimittels in der Schwangerschaft.

93

Die gemeinschaftlichen Pflanzenmonographien nach Art. 16 h Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. Nr. L 311/67 vom 28.11.2001) in der Fassung der Änderungsrichtlinie 2004/24/EG vom 31.03.2004 (ABl. Nr. L 136/85 vom 30.04.2004) haben keine rechtsverbindliche Wirkung im nationalen Zulassungs- oder Verlängerungsverfahren. Sie sind aber, ebenso wie die früheren Monographien der Aufbereitungskommissionen im Anwendungsbereich des AMG, als antizipierte Sachverständigengutachten einzuordnen, die eine Aussage zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit pflanzlicher Arzneimittel auf der Grundlage einer umfassenden wissenschaftlichen Recherche treffen. Sie spiegeln daher den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand wieder,

94

vgl. VG Köln, Urteil vom 06.07.2011 - 7 K 8612/09 - ; BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 - , PharmR 2010, 192 zu den Monographien der Kommission D mit weiteren Nachweisen.

95

Zwar wäre es unter Umständen möglich, aus diesen Empfehlungen Hinweise für Arzneimittelrisiken auch bei dem hier vorliegenden homöopathischen Arzneimittel abzuleiten, obwohl die vier oben genannten Pflanzenmonographien sich nur auf bestimmte pflanzliche Zubereitungen aus Echinacea beziehen und nicht auf homöopathische Urtinkturen oder Verdünnungen. Dies erscheint im vorliegenden Fall nicht von vornherein ausgeschlossen, weil das streitgegenständliche Kombinationspräparat den Frischpflanzenstoff Echinacea in einer Menge enthält, die zwar deutlich niedriger ist als in pflanzlichen Zubereitungen, aber immerhin 10 % der Arzneimittelmenge ausmacht ( 10 ml der beiden Urtinkturen in 100 ml Tropfen). Die Stoffmenge entspricht also rechnerisch einer Verdünnung der Potenzierungsstufe D1 bzw. liegt bei 303 mg Frischpflanzenstoff pro Tagesdosis und damit noch in einem Bereich, in dem mit pharmakologischen Wirkungen gerechnet werden muss,

96

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, Institut für pharmazeutische Wissenschaften, Graz, Österreich, Gutachten vom 10.03.2013, S. 70 (Beiakte 5).

97

Auch enthalten die homöopathischen Urtinkturen nach der Herstellungsanweisung im HAB Bestandteile der in den oben angegebenen Monographien beschriebenen Pflanzenstoffe. Für die Urtinktur Echinacea HAB werden die ganzen Pflanzen (also einschließlich der Wurzel = radix) von Echinacea angustifolia DC. und/oder Echinacea pallida (Nutt.) verwendet. Für die Urtinktur Echinacea purpurea HAB werden die frischen, oberirdischen Teile von E. purpurea (L.) Moench verarbeitet,

98

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 1, 2 (Beiakte 5).

99

Demnach können die oben genannten Pflanzenmonographien des HMPC vom 08.05.2008, vom 16.07.2009 und vom 27.03.2012 für die Beurteilung des vorliegenden Arzneimittels herangezogen werden.

100

Konkrete Anhaltspunkte für Arzneimittelrisiken bei Schwangeren ergeben sich jedoch weder aus den Pflanzenmonographien noch aus den zugrundeliegenden Bewertungsberichten, insbesondere nicht aus dem umfassenden Bewertungsbericht zu Echinacea purpurea (L.) Moench, Herba recens vom 06.03.2008 (Assessment Report EMEA/HMPC/104918/2006, Beiakte 4). In der Monographie vom 08.05.2008 heißt es zur Anwendung in der Schwangerschaft unter Ziff. 4.6, begrenzte klinische Daten (einige Hundert exponierte Schwangere) zeigten keine schädlichen Wirkungen von Echinacea auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus bzw. des neugeborenen Kindes. Daten zum Immunsystem des neugeborenen Kindes seien nicht verfügbar. Andere relevante epidemiologische Daten seien nicht verfügbar. Daher werde die Anwendung in der Schwangerschaft wegen der ungenügenden Datenlage nicht empfohlen, es sei denn, auf Rat eines Arztes.

101

In den späteren Monographien heißt es zu diesem Punkt nur noch, die Sicherheit in der Schwangerschaft sei nicht belegt. Wegen ungenügender Daten sei die Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

102

Für eine Versagung wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses lässt sich somit den Monographien keine Aussage entnehmen. Vielmehr wird dort ausschließlich auf die mangelhafte Datenlage abgestellt. Dies wird durch den Assessment Report vom 06.03.2008 bestätigt, in dem unter Ziff. 3.2.1 die Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit aus der Studie von Gallo et al., 2000, der Befragung von Nordeng und Havnen, 2004, dem Review von Perri et al., 2006, und dem Tierversuch von Chow et al., 2006, ausgewertet werden. Aus keiner dieser Untersuchungen wurde ein erhöhtes teratogenes Risiko (Missbildungsrisiko) oder anderes Risiko durch die Einnahme von E. abgeleitet.

103

Soweit sich die Beklagte auf drei Tierversuche beruft, die eine keimschädigende Wirkung nahelegen sollen, enthalten auch diese Ergebnisse keine ernstzunehmenden Anhaltspunkte für eine schädliche Wirkung des vorliegenden Arzneimittels in der Schwangerschaft. Die Beklagte führt in diesem Zusammenhang die Publikationen von Chow et al., 2006 (Beiakte 4), von Barcz, 2007 (Beiakte 4), und eine Untersuchung von Wasiutynski, 2009, auf, die im Gutachten von Prof. Bauer (S. 52, Beiakte 5) erwähnt wird. Bei der Untersuchung von Chow an trächtigen Mäusen wurde eine Reduktion der Zahl der lebensfähigen Feten um 50 % gegenüber der Kontrollgruppe gefunden. Auch bei der Untersuchung von Barcz an trächtigen Mäusen war die Zahl der Feten geringfügig vermindert, ohne dass der Unterschied jedoch statistisch relevant war.

104

Darüber hinaus wurde in den genannten Versuchen eine Reduzierung der Zahl der weißen und roten Blutkörperchen in der Milz (Chow, 2006) sowie eine Verminderung der Wachstumsfaktoren VEGF und bFGF, die für die Angiogenese (Bildung der Blutgefäße) beim Embryo eine Rolle spielen, sowie ein Einfluss auf die Zahl der gebildeten Blutgefäße festgestellt (Barcz, 2007). In der Untersuchung von Wasiutynski konnte eine signifikante Verminderung des Wachstumsfaktors VEFG in L1-Sarkomgewebe der Maus festgestellt werden. Die Bildung der Blutgefäße im Embryonalstadium steht in Zusammenhang mit möglichen Organmissbildungen.

105

Die Beklagte macht jedoch keine Ausführungen dazu, ob diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen werden können und welchen Aussagewert die einzelnen Untersuchungen haben. Dazu hätte aber Anlass bestanden. Nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen sind die teratogenen Wirkungen eines Stoffes artspezifisch; sie variieren beträchtlich zwischen unterschiedlichen Arten von Säugetieren bzw. zwischen Säugetieren und Menschen,

106

vgl. Sarkar und Koren, „The Use of Echinacea in Pregnancy and Lactation: A critical Review”, 2004; Wikipedia, “Thalidomid”, Schädigungen durch Thalidomid, Abruf vom 09.09.2014.

107

Daher sind Tierversuche nur eingeschränkt geeignet, reproduktive Wirkungen eines Stoffs beim Menschen zu begründen. Darüber hinaus ist unklar und von der Beklagten nicht dargelegt worden, ob die in den Tierversuchen eingesetzten Echinacea-Zubereitungen in Art und Menge mit der Dosierung des streitgegenständlichen Arzneimittels verglichen werden können. Schließlich ergeben sich erhebliche Zweifel, ob die methodische Durchführung und Auswertung der Versuche eine belastbare Aussage ermöglichen. Dies gilt schon wegen der geringen Zahl der eingesetzten Tiere in den untersuchten Vergleichsgruppen (teilweise nur 2 – 3 Tiere). Die Ergebnisse waren teilweise nicht signifikant oder widersprüchlich. Auch hat der Berichterstatter des HMPC aus dem vorliegenden Tierversuch von Chow et al., 2006, keine Risiken für die Schwangerschaft abgeleitet (Assessment Report vom 06.03.2008, Ziff. 3.2.1, S. 28, Beiakte 4).

108

Gegen die Annahme, dass die beobachtete Änderung bei den Wachstumsfaktoren der Angiogenese auf ein erhöhtes Risiko von Organmissbildungen hindeutet, spricht schließlich der Umstand, dass in der klinischen Studie von Gallo in der Echinacea-Gruppe keine vermehrten Missbildungen festgestellt wurden.

109

Bei der Studie wurden 206 schwangere Frauen, die während der Schwangerschaft (112 im ersten Trimester) verschiedene Echinacea-Produkte eingenommen hatten, hinsichtlich der Zahl der Lebendgeburten, der Geburtsmethode, des mütterlichen Gewichts, des Geburtszeitpunkts, des Geburtsgewichts des Kindes, des „fetal distress“ (Gefahrenzustand vor oder während der Geburt) und der größeren und kleineren Missbildungen mit einer Kontrollgruppe von schwangeren Frauen verglichen, die Echinacea nicht verwendet hatten. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Parametern in den Gruppen festgestellt werden. Insbesondere war die Zahl der schweren Missbildungen gleich hoch und es zeigten sich keine Häufungen von speziellen Missbildungen in der Verumgruppe. Dies spricht gegen ein teratogenes Risiko von Echinacea-Präparaten.

110

Zwar fällt bei den Studienergebnissen auf, dass die Zahl der Spontanaborte (Fehlgeburten) in der Echinaceagruppe mit 13 doppelt so hoch war wie in der Kontrollgruppe (7). Dieses Kriterium wurde in der statistischen Auswertung nicht berücksichtigt und von den Autoren nicht bewertet. Es könnte jedoch darauf hindeuten, dass Echinacea-Zubereitungen möglicherweise Fehlgeburten auslösen oder fördern könnten. Hinzu kommt, dass auch bei den oben zitierten Tierversuchen eine Reduzierung der Zahl lebensfähiger Feten beobachtet werden konnte. In der vorgelegten Literatur wird diskutiert, ob die in Tierversuchen festgestellte Erhöhung der Zahl der natürlichen Killerzellen durch die Einnahme von Echinacea für eine frühe Abstoßung des Fötus verantwortlich sein könnte,

111

vgl. z. B. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O.,Gutachten vom 10.03.2013, S. 53 (Beiakte 5.

112

Diese Ergebnisse haben jedoch weder im Assessment Report vom 06.03.2008, in dem die Studie von Gallo berücksichtigt wurde (Ziff. 2.3.1, S. 27), noch in der nachfolgenden wissenschaftlichen Literatur zu der Annahme geführt, dass Echinacea-Zubereitungen das Risiko für eine Fehlgeburt erhöhen. Vielmehr wird lediglich auf die begrenzte Zahl der Schwangeren in der Studie hingewiesen und festgestellt, dass die Sicherheit von Echinacea in der Schwangerschaft nicht hinreichend belegt ist,

113

vgl. Perri et al., 2006, Bl. 124 d. A.; Sarkar und Koren, 2004, S. 219 (Beiakte 4); Charrois et al., 2006, S. 386 (Beiakte 4); Nordeng und Havnen, 2004, S. 373 (Beiakte 4): nicht schädlich in der Schwangerschaft.

114

Es ist denkbar, dass die erhöhte Anzahl der Aborte in der Studie in der Echinacea-Gruppe möglicherweise deshalb nicht als Risikofaktor eingeordnet worden ist, weil die Fehlgeburtsrate in der Verumgruppe bei 6,3 % lag und sich damit noch innerhalb der durchschnittlichen Fehlgeburtsrate von 15 % bewegt,

115

vgl. Universitätsklinikum Bonn, Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, „Häufigkeit und Risiko von Fehlgeburten“, auf www.kinderwunsch-uni-bonn.de.

116

Da Fehlgeburten häufig sind und zahlreiche, natürliche Ursachen haben können, die größtenteils aus einer genetischen Störung des Embryos/Fötus, Krankheiten der Mutter, verschiedenen immunologischen Störungen oder äußeren Einwirkungen resultieren, kann ein Zusammenhang der Abortrate in der Verumgruppe mit der Einnahme von Echinacea nicht festgestellt werden. Diese Überlegungen konnte die Beklagte auch in der mündlichen Verhandlung nicht entkräften.

117

Die in der Literatur angestellte Vermutung, dass eine Vermehrung der natürlichen Killerzellen durch die Einnahme von Echinacea eine Abstoßung des Embryos/Fötus verursachen könne, ist bisher nur theoretischer Natur und in der medizinischen Wissenschaft umstritten,

118

vgl. Prof. Dr. med. Frank Nawroth, „Natürliche Killerzellen(NK-Zellen) und Fortpflanzung“ auf www.amedes-experts-hamburg.de.

119

Wenn bereits aufgrund des vorliegenden Erkenntnismaterials und der Bewertung des HMPC ein Gesundheitsrisiko für Mutter oder Kind durch die Einnahme von pflanzlichen Echinacea-Zubereitungen bisher nicht festgestellt werden konnte, sind erst recht im hier maßgeblichen Dosisbereich keine schädlichen Wirkungen zu erwarten. Dieser liegt nach den Berechnungen der Beklagten im Verhältnis 1 : 26 – 59 unter den Wirkstoffmengen der pflanzlichen Presssäfte.

120

Für eine schädliche Wirkung des streitgegenständlichen Präparats in der Schwangerschaft gibt es insbesondere aufgrund der bisherigen Anwendungserfahrungen keinerlei Anhaltspunkte. Hierbei fällt es ins Gewicht, dass für das streitgegenständliche Mittel keine Meldungen über schädliche Wirkungen vorliegen, insbesondere keine Meldungen über Missbildungen oder Fehlgeburten nach der Einnahme in der Schwangerschaft. Auch für pflanzliche Präparate liegen Spontanberichte zu derartigen Nebenwirkungen nicht vor. Dies kann nicht allein auf ein „Underreporting“ zurückgeführt werden. Eine Fehlgeburt oder die Geburt eines Kindes mit Fehlbildungen ist ein einschneidendes Ereignis. Seit dem Contergan-Skandal Anfang der 1960er Jahre ist schwangeren Frauen in Deutschland auch bewusst, dass die Einnahme von Arzneimitteln in der Schwangerschaft für das ungeborene Kind schädlich sein kann. Nicht zuletzt wird in den Gebrauchsinformationen aller Arzneimittel darauf hingewiesen. Es erscheint unwahrscheinlich, dass schädliche Wirkungen von Echinacea-Zubereitungen in der Schwangerschaft bisher unentdeckt oder ungemeldet geblieben sein sollten.

121

Dies gilt insbesondere vor dem Hintergrund, dass Echinacea-Produkte zur Behandlung von Erkältungskrankheiten in Europa und Nordamerika sehr verbreitet sind und millionenfach eingenommen werden. Auch von schwangeren Frauen werden diese Produkte in hoher Zahl angewendet, weil man das Präparat wegen seiner pflanzlichen Herkunft für sicher hält. Bei Befragungen wurde festgestellt, dass bis zu 20 % der Frauen Echinacea in der Schwangerschaft einsetzen,

122

vgl. Nordeng et al., 2004, S. 375, Table 2 (22,9 % von 400 befragten norwegischen Frauen), Sarkar/Koren, 2004, S. 216: „...one oft the most popular herbal remedies in pregnancy“; Cuzzolin et al., 2010, S. 1153 Table 2 (9,2 % von 392 befragten italienischen Frauen); Gallo, 2000, S. 3141 „... echinacea is being used by millions in North America“.

123

Da sowohl pflanzliche als auch homöopathische Zubereitungen aus Echinacea bereits seit Jahrzehnten unbeanstandet auch von Schwangeren angewendet werden, und diese Verwendung laut der Studie von Gallo bei einer limitierten Zahl von Schwangeren nicht zu einem vermehrten Risiko von Fehlbildungen oder Fehlgeburten gegenüber der natürlichen Rate dieser Erscheinungen geführt hat, sind derzeit ernsthafte Anhaltspunkte für schädliche Wirkungen bei einer Einnahme in der Schwangerschaft nicht ersichtlich,

124

vgl. auch OVG NRW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - ; Urteile vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - und vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - .

125

Die von der Beklagten angeführten Tierversuche sind wegen ihrer begrenzten Aussage aus den oben dargelegten Gründen nicht geeignet, eine hinreichende Wahrscheinlichkeit einer schädlichen Wirkung für schwangere Frauen oder ungeborene Kinder zu begründen. Der Umstand, dass wegen fehlender oder unvollständiger Daten eine Gefahr schädlicher Wirkungen auch nicht ausgeschlossen werden kann, reicht für die Annahme eines Risikos nicht aus.

126

Im Übrigen ist die Teilversagung der Anwendung in der Schwangerschaft auch nicht erforderlich und damit unverhältnismäßig, weil der angenommenen Unsicherheit durch den von der Klägerin bereits beantragten Hinweis „Da keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen, sollte das Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden.“ hinreichend begegnet werden kann. Damit wird die schwangere Anwenderin auf den zutreffenden Umstand hingewiesen, dass die Sicherheit in der Schwangerschaft bisher nicht bewiesen werden kann und daher eine eigenverantwortliche Risikoabwägung mit Hilfe des Arztes erfolgen soll. Damit kann eine unbedachte oder ungerechtfertigte Behandlung in der Schwangerschaft mit hinreichender Sicherheit vermieden werden. Dieser Hinweis wird auch in der Gemeinschaftsmonographie vom 08.05.2008 vorgeschlagen und damit vom zuständigen Arbeitsausschuss der EMA für ausreichend gehalten. Die späteren Monographien enthalten zwar strengere Formulierungen; hierfür ist aber keine Begründung ersichtlich.

127

Die Klage auf Aufhebung der Auflage M1, soweit diese eine Gegenanzeige für Schwangere anordnet, ist als Anfechtungsklage statthaft und begründet. Die Auflage ist insoweit rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

128

Da sie der Umsetzung der Teilversagung für Schwangere in der Gebrauchsinformation dient und die Teilversagung, wie ausgeführt, rechtswidrig ist, kann auch die angeordnete Gegenanzeige in der Gebrauchsinformation keinen Bestand haben und ist daher aufzuheben.

129

Die Klage auf Aufhebung der in der mündlichen Verhandlung geänderten Auflage M5, soweit sie nunmehr unter dem Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen“ den folgenden Text anordnet:

130

„Die Einnahme von Arzneimitteln mit Zubereitungen aus Sonnenhut wird in Einzelfällen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei einer Langzeitanwendung (länger als 8 Wochen) wurde in einem Einzelfall eine Verminderung der weißen Blutzellen berichtet.“

131

ist zwar zulässig, aber unbegründet. Es handelt sich hierbei um eine nach § 91 VwGO sachdienliche und zulässige Klageänderung, der die Beklagte auch nicht widersprochen hat. Der Antrag ist als Anfechtungsantrag statthaft, hat jedoch in der Sache keinen Erfolg. Die Auflage ist in dieser geänderten Form rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

132

Ermächtigungsgrundlage für den Erlass von Auflagen zur Gestaltung des Textes der Gebrauchsinformation ist § 28 Abs. 2 Nr. 2 a) in Verbindung mit Nr. 1 a) AMG. Danach kann das BfArM Auflagen anordnen, um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht. Insbesondere können Hinweise und Warnhinweise vorgeschrieben werden, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit zu verhüten. Gemäß § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 d) AMG muss die Packungsbeilage Warnhinweise enthalten, wenn dies durch Auflage der zuständigen Bundesoberbehörde angeordnet worden ist. Diese Regelung entspricht Art. 59 Abs. 1 Nr. c) iv) der Richtlinie 2001/83/EG, wonach die Packungsbeilage besondere Warnhinweise enthalten muss, wenn diese vor Einnahme des Arzneimittels bekannt sein müssen.

133

Der angefochtene Warnhinweis auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea-haltigen Arzneimitteln ist in der nun geänderten Form geeignet, erforderlich und angemessen, um Gesundheitsgefahren abzuwenden.

134

Die Beklagte hat hinreichend dargelegt, dass die Gefahr der Auslösung einer Autoimmunerkrankung, gegebenenfalls im Zusammenwirken mit anderen Ursachen, durch die Einnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Zwar besteht nur eine äußerst geringe Wahrscheinlichkeit, dass bei bestimmungsgemäßer Anwendung des vorliegenden Arzneimittels eine Autoimmunerkrankung auftreten kann. Entsprechende Nebenwirkungsmeldungen für das Arzneimittel liegen nicht vor. Auch sind aus klinischen Studien mit pflanzlichen Zubereitungen aus Echinacea autoimmune Reaktionen auf die Medikamenteneinnahme nicht bekannt. Vielmehr ist die Nebenwirkungsrate gering (5 %); in erster Linie treten gastrointestinale Beschwerden und allergische Reaktionen in Form von Hautausschlägen, Nesselsucht, Juckreiz, Brennen, etc. auf. Diese Beschwerden sind in der Regel in leichter und vorübergehender Form anzutreffen,

135

vgl. Assessment-Report vom 06.03.2008 – EMEAHMPC/104918/2006, S. 33 (Beiakte 4); Prof. Dr. Rudolf Bauer,a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 55 ff. (Beiakte 5).

136

Nur in seltenen, besonders gelagerten Einzelfällen, und insbesondere bei pflanzlichen Presssäften, die intravenös oder oral angewendet wurden, wurde über einen anaphylaktischen Schock, und damit über einen schwerwiegenden Fall einer Überreaktion des Immunsystems, berichtet,

137

vgl. die vom BfArM vorgelegten UAW-Meldungen mit den Fall-Nr. 96901518, 93003965, 89007391, 84004056 und 84001131 (intravenöse Anwendung) sowie Fall-Nr. 09021256 und 85002526 (orale Anwendung), Beiakte 4.

138

Auch die vom BfArM vorgelegten Fallberichte, die Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Echinacea-haltigen Arzneimitteln zum Gegenstand haben, betreffen nur wenige Einzelfälle mit unterschiedlichen Krankheitsausprägungen,

139

nämlich einen Fall eines Erythema nodosum (Soon, Crawford 2001), 2 Fälle einer Immunothrombozytopenie (BfArM, Assessment Report vom 08.03.2008, S. 34), ein Fall eines Sjögren-Syndroms (Logan, 2003), ein Fall eines Pemphigus vulgaris (Lee und Werth, 2004) und zwei Fälle einer Autoimmunhepatitis (Barski et al., 2008, Kocaman et al., 2008),

140

vgl. zu allen Fällen: Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 58 ff. (Beiakte 5).

141

Insbesondere ist unter diesen Fallberichten nur ein einziger Fall, der eine homöopathische Zubereitung in einem Kombinationspräparat betraf, die über 7 Wochen angewendet wurde,

142

vgl. Schwarz et al., 2000, „Disseminierte Enzephalomyelitis“ (Autoimmunerkrankung mit Verbindung zur Multiplen Sklerose) ,Beiakte 4.

143

Diese wenigen, sehr heterogenen Fallberichte sind zwar nicht geeignet, eine hinreichende Wahrscheinlichkeit dafür anzunehmen, dass es auch bei dem vorliegenden Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu ähnlichen Reaktionen kommen kann. Der ursprünglich im Abschnitt „Nebenwirkungen“ enthaltene Hinweis auf Autoimmunerkrankungen gemäß Auflage M5 ist daher rechtswidrig gewesen.

144

Gleichwohl kann eine entfernte Möglichkeit, dass Echinacea-Produkte einen Beitrag zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen leisten, derzeit nicht ausgeschlossen werden. Die theoretische Annahme des BfArM, dass Autoimmunerkrankungen durch einen Wirkstoff, der das Immunsystem stimuliert, ausgelöst oder gefördert werden können, erscheint nachvollziehbar. Eine Autoimmunerkrankung zeichnet sich dadurch aus, dass das Immunsystem irrtümlich eigene Körperzellen attackiert, die normalerweise vom Immunsystem erkannt und toleriert werden. Es handelt sich somit um eine Überreaktion oder Falschreaktion des Immunsystems. Wodurch Autoimmunerkrankungen verursacht werden, ist bisher in der Wissenschaft nicht geklärt. Verschiedene Entstehungstheorien werden diskutiert,

145

vgl. Wikipedia, „Autoimmunerkrankung“; Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 2012, „Autoimmunität“, „Autoimmunkrankheiten“.

146

Da auch das Immunsystem selbst auf einem komplizierten Netzwerk von Organen, bestimmten Zellen und Molekülen beruht, dessen Zusammenspiel bisher nicht in allen Einzelheiten erforscht ist, kann derzeit nicht beurteilt werden, wie sich eine immunstimulierende Substanz wie Echinacea insgesamt auf die Reaktionen des Immunsystems auswirkt, insbesondere bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung. Daher ist sowohl die Auslösung einer Überreaktion als auch die Verursachung einer Unterdrückung der Immunreaktion denkbar. Eine Immunsuppression könnte sich auch positiv auf eine Autoimmunerkrankung auswirken,

147

vgl. Prof. Dr. Rudolf Bauer, a.a.O., Gutachten vom 10.03.2013, S. 69 (Beiakte 5).

148

Da Echinacea nachweislich allergische (Über)Reaktionen auslösen kann, erscheint aber auch die Verursachung einer überschießenden Autoimmunantwort theoretisch nicht ausgeschlossen. Diese Überlegungen werden in der Gemeinschaftsmonographie vom 08.05.2008 betreffend Echinacea purpurea im Ergebnis bestätigt. Die möglichen negativen Auswirkungen einer stimulierenden Wirkung auf vorbestehende Autoimmunerkrankungen haben dazu geführt, dass Autoimmunerkrankungen in die Gegenanzeigen aufgenommen worden sind; im Abschnitt „Nebenwirkungen“ ist darüber hinaus der hier streitgegenständliche Hinweis enthalten, dass eine Verbindung mit Autoimmunkrankheiten berichtet worden ist. In den späteren Monographien sind die Gegenanzeigen und Nebenwirkungshinweise nicht mehr enthalten; eine Begründung dafür ist allerdings nicht ersichtlich.

149

Die Annahme, dass Echinacea zur Auslösung einer Autoimmunerkrankung möglicherweise beitragen könnte, wird gestützt durch die wenigen Fallberichte des BfArM, in denen es im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Echinacea-haltigen Arzneimitteln zu entsprechenden Krankheitserscheinungen gekommen ist. Es kann offen bleiben, ob in diesen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme hinreichend dargelegt bzw. ersichtlich ist. Der angefochtene Hinweis beschränkt sich nämlich auf die Information, dass in einzelnen Fällen eine ursächliche Verbindung mit der Anwendung von Echinacea hergestellt, also diskutiert worden ist. Ein kausaler Zusammenhang wird also nicht behauptet.

150

In diesem Zusammenhang ist auch zu bedenken, dass die geringe Zahl von Fallmeldungen darauf beruhen kann, dass eine Autoimmunerkrankung möglicherweise nicht immer in direktem zeitlichen Zusammenhang mit einer Arzneimitteleinnahme auftreten muss und auch wegen der ungeklärten Entstehung von Autoimmunkrankheiten nicht als Folgewirkung eines Arzneimittels identifiziert wird.

151

Das Auftreten einer Autoimmunerkrankung kann auch bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel aufgrund der eingesetzten Wirkstoffmenge nicht vollständig ausgeschlossen werden, da diese noch im Bereich pharmakologischer Wirkungen liegt. Einer der berichteten Einzelfälle betrifft die Injektion eines homöopathischen Kombinationsmittels, das Echinacea angustifolia in der Verdünnungsstufe D2 enthielt (Schwarz et al., 2000).

152

Demnach ist die Gefahr, nach der Einnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels an einer Autoimmunkrankheit zu erkranken, zwar nur eine sehr entfernte, vage Möglichkeit. Wegen der Schwere von Autoimmunerkrankungen, die nicht heilbar sind und nur symptomatisch behandelt werden können, besteht jedoch ein berechtigtes Interesse des Patienten, auch über solche, eher fernliegende Wirkungen eines Arzneimittels informiert zu werden. Dies kann durch den angefochtenen Warnhinweis geschehen. Dieser macht durch die verwendete Formulierung hinreichend deutlich, dass das Auftreten von Autoimmunerkrankungen nicht bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel beobachtet worden ist, dass es sich nur um Einzelfälle handelt und der kausale Zusammenhang unklar ist („werden in Verbindung gebracht“).

153

Auch der anschließende Hinweis, dass bei einer Langzeitanwendung eine Verminderung der weißen Blutzellen („Leukopenie“) in einem Einzelfall beobachtet worden ist, ist als Warnhinweis gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 a) in Verbindung mit § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 d) rechtmäßig. Der Hinweis ist zutreffend. Er beruht auf der Publikation von Kemp und Franco, 2002. Dieser Fallbericht wird auch im Assessment Report vom 06.03.2008, S. 33 bewertet, wobei der kausale Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem beobachteten Effekt als sicher beurteilt wird.

154

Obwohl auch hier ein einziger Fallbericht die Grundlage bildet und damit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer solchen Veränderung bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel nur äußerst gering ist, insbesondere bei der Kurzzeitanwendung im zugelassenen Anwendungsgebiet, ist der Hinweis als Warnhinweis gerechtfertigt. Eine Reduzierung der weißen Blutzellen ist eine erhebliche Störung des Immunsystems und kann daher die Infektionsabwehr stark schwächen. Es handelt sich damit um eine erhebliche Schädigung, die eine Weitergabe dieser Information rechtfertigt. Insbesondere der Patient, der das Arzneimittel nach Rücksprache mit dem Arzt über die zugelassene Anwendungsdauer hinaus einsetzen will, hat an dieser Information ein berechtigtes Interesse.

155

Die Kammer weist allerdings darauf hin, dass keine Rechtfertigung dafür besteht, sämtliche Einzelfälle schwerer Arzneimittelreaktionen aus der Datenbank des BfArM (Line listing) ohne Kausalitätsbeurteilung als Nebenwirkungen oder Warnhinweise in die Gebrauchsinformationen anderer Arzneimittel aufzunehmen. Im vorliegenden Fall erscheint dies jedoch wegen der Schwierigkeit der Beurteilung aufgrund der Komplexität des Immunsystems, wegen des theoretisch möglichen Zusammenhangs der immunstimulierenden Wirkung von Echinacea mit Störungen des Immunsystems und der erheblichen Folgen derartiger Erkrankungen begründet.

156

Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 155 Satz 1, 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO. Es erschien angemessen, die Kosten insgesamt hälftig zu teilen. Soweit sich die Hauptsache erledigt hat, beruhte die Erledigung auf einer Einigung der Beteiligten im Termin, bei der beide Beteiligte Zugeständnisse gemacht haben. Soweit streitig entschieden worden ist, hat die Klägerin hinsichtlich der Teilversagung bzw. Gegenanzeige für Schwangere obsiegt, hinsichtlich der angefochtenen Warnhinweise ist sie dagegen unterlegen.

157

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit der Kostenentscheidung folgt aus § 167 VwGO in Verbindung mit §§ 708 Nr. 11, 711 und 709 ZPO.