Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2015-10-20, Aktenzeichen 7 K 146/06
ECLI:DE:VGK:2015:1020.7K146.06.00

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22.12.2005 verpflichtet, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel „Q. 50 mg“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.

Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

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T a t b e s t a n d

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Die Klägerin stellte mit Datum vom 24.06.1991 beim Institut für Arzneimittel des seinerzeitigen Bundesgesundheitsamtes einen Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines in der DDR zugelassenen Arzneimittels nach der EG-Recht-Überleitungsverordnung vom 18.12.1990 (BGBl. I S. 2915) mit der Bezeichnung „Q. ®50 mg“ in der Darreichungsform „Tabletten“ und dem arzneilich wirksamen Bestandteil „Pentaerythrityltetranitrat-Lactose-Verreibung (25:75)“ <=PETN> sowie den Anwendungsgebieten:

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„- Prophylaxe und Langzeittherapie der Angina pectoris / - Nachbehandlung des Myokardinfarktes bei erhöhtem Füllungsdruck / - Dauertherapie der chronischen Herzinsuffizienz (in Kombination mit Herzglykosiden, Diuretika, präkapillär angreifenden Vasodilatantien“

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Zur Begründung der Wirksamkeit verwies die Klägerin u.a. auf die Monographie „Pentaerythrityltetranitrat (PETN)“, veröffentlicht im Bundesanzeiger vom 02.03.1990, und merkte an:

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„Die Dosierung der Q. 50 mg-Tablette ist gegenüber der Monographie, welche sich auf eine 80 mg-Form bezieht, etwas abweichend.

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Die Dosierung von Q. ® 50 mg erfolgt entsprechend der Zulassung beim IfAR der ehemaligen DDR (s. Anlage – Auszug aus „Arzneimittelverzeichnis 1990).“

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Der sog. Langantrag mit im Wesentlichen gleichbleibenden Anwendungsgebieten datiert vom 26.10.1993.

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Unter dem 09.04.1996 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin eine formale pharmazeutische Stellungnahme, eine Stellungnahme zur Qualität sowie eine weitere Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und gab Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln der Zulassungsunterlagen binnen 18 Monaten abzuhelfen. Hierbei hielt das BfArM eine mit dem Antrag eingereichte Studie („Randominiserte, doppelblinde Multicenterstudie zur vergleichenden Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von 3 x 50 mg Pentaerythrityltetranitrat und 2 x 20 mg Isosorbiddinitrat retard über einen Zeitraum vom 3 Wochen bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, Studiennummer: 0000000) u.a. wegen Mängeln im Studiendesign nicht für ausreichend, die therapeutische Gleichwertigkeit von PETN und ISDN zu bewerten. Das Mängelschreiben wurde der Klägerin am 11.04.1996 zugestellt.

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Die Klägerin erwiderte hierauf mit einer am 25.09.1997 beim BfArM eingegangenen Nachlieferung. Hierbei legte sie u.a. ein „ergänzendes Sachverständigengutachten zur therapeutischen Wirksamkeit (Dosierung)“ vor und formulierte das Anwendungsbiet entsprechend der Monographie mit

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„Vorbeugung und Dauerbehandlung der Angina pectoris (Herzschmerz aufgrund von Durchblutungsstörungen in den Herzkranzgefäßen) Hinweis: Q. ®50 mg ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalles.“

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Am 30.01.2001 legte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10. AMG-Änderungsgesetz (sog. ex-ante-Unterlagen) vor und gab an, eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG unter Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG anzustreben.

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Mit Schreiben vom 09.04.2002 wies die Klägerin auf eine in Polen durchzuführende prospektive, randomisierte Doppelblindstudie zum Vergleich von „Q. “ gegen ein zugelassenes ISDN-Präparat hin.

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Mit Datum vom 04.12.2003 übersandte das BfArM der Klägerin ein weiteres Mängelschreiben mit Stellungnahmen zu Toxikologie und Klinik und gab der Klägerin Gelegenheit zur Mängelbeseitigung binnen 12 Monaten. In der klinischen Stellungnahme (Dr. V. auf der Grundlage eines externen Sachverständigengutachtens Dr. W. L1. ) ist u.a. ausgeführt:

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„Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Q. ® 50 in der beantragten Indikation kann durch das vorhandene Erkenntnismaterial nicht hinreichend belegt werden.

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Für die vom Antragsteller beanspruchte Indikation liegt eine CPMP „Note for Guidance on the Clinical Investigation of Anti-anginal Medicinal Products in Stable Angina Pectoris“ (CPMP/EWP/234/95) vor, in der sowohl die Wirksamkeitskriterien für eine medikamentöse Therapie definiert sind als auch die notwendigen pharmakodynamischen, pharmakokinetischen und klinischen Studien. Ferner verlangt diese Richtlinie die Durchführung von Interaktionsstudien, da in dieser Patientengruppe häufig zusätzliche Arzneimittel, wie z.B. Antihypertensiva, Antikoagulatien, weitere antianginös wirksame Präparate oder Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

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Die klinischen Studien zum Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sollten als kontrollierte, doppelblinde Studien im Parallelgruppendesign mindestens 12 Wochen dauern und eine Kontrollgruppe mit einer Standardtherapie beinhalten. Darüber hinaus sollten Langzeitdaten von 300 oder mehr Patienten vorliegen, die vorzugsweise im Rahmen klinischer Prüfungen über mindestens sechs Monate therapiert wurden, oder aber entsprechende Einjahresdaten von 100 Patienten.

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Die Dosis-Findungsstudien sollten placebokontrolliert und doppelblind durchgeführt werden, wobei mindestens drei unterschiedliche Dosisstärken geprüft werden sollten, um sowohl die optimale Dosis als auch den klinisch sinnvollen Dosisbereich definieren zu können.

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Im folgenden sollen deshalb die vom Antragsteller selbst als zulassungsrelevant bezeichneten klinischen Studien dahingehend überprüft werden, ob sie die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Q. ® 50 im Sinne der oben zitierten CPMP Note for Guidance hinreichend belegen können. Nur Studien, die diese GCP-Kriterien erfüllen, können nach aktuellem wissenschaftlichem Stand als konfirmatorische Studien für den Wirksamkeitsnachweis herangezogen werden, um die Zulassung nach § 105 AMG zu rechtfertigen.

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Im einzelnen handelt es sich um:

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- eine doppelblinde humanpharmakologische Untersuchung an 30 gesunden Probanden,

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- zwei offene, vergleichend durchgeführte Untersuchungen aus den Jahren 1989 an 24 und 1990 an 34 Patienten,

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- vier doppelblinde klinische Prüfungen aus den Jahre 1967, 1969, 1981 und 1995.

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...

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Zusammenfassend ist festzustellen, dass keine der vom Antragsteller zitierten zulassungsrelevanten Studien die in der CPMP „Note for Guidance on the Clinical Investigation of Anti-anginal Medicinal Products in Stable Angina Pectoris“ (CPMP/EWP/234/95) definierten Kriterien zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllt. Auch die vom Antragsteller zitierten drei Anwendungsbeobachtungen könne aufgrund ihres offenen Designs nicht zum Wirksamkeitsbeleg herangezogen werden.“

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Die Zustellung dieses Mängelschreibens an die Klägerin erfolgte am 05.12.2003.

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Die Klägerin erwiderte mit Schreiben vom 02.12.2004, das am 03.12.2004 beim BfArM einging. Der Anspruch auf Verlängerung der fiktiven Zulassung ergebe sich bereits aus § 105 Abs. 4c AMG, da das Arzneimittel bereits in Tschechien zugelassen sei. Gleichwohl übersende sie – die Klägerin – Unterlagen zur Mängelbeseitigung in Gestalt von Zulassungsunterlagen aus den Bereichen Pharmakologie/Toxikologie und Klinik. Hinsichtlich der klinischen Mängel legte die Klägerin eine ergänzte klinische Dokumentation mit einem aktualisierten Sachverständigengutachten vor. Die Guideline CPMP/EWP/234/95 differenziere nicht zwischen neuen Arzneimitteln und solchen, die aufgrund langjähriger Anwendung dem „well established use“ zuzurechnen seien. Dies sei aber geboten. Die Klägerin verwies zudem auf eine zu „Q. ® 80 mg“ vorgelegte Studie. Für das streitbefangene Arzneimittel seien Bioäquivalenzstudien zum Beleg der Wirksamkeit ausreichend. Vergleichbares gelte für die Unbedenklichkeit. Die Klägerin verwies in diesem Zusammenhang auf eine Anwendungsbeobachtung (AWB) bei 120 Ärzten in Deutschland mit insgesamt 1.685 Patienten. Derzeit (2004) seien 200.000 Patienten auf „Q. ®“ eingestellt.

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Mit Bescheid vom 22.12.2005 versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Die mit Schreiben vom 04.12.2003 mitgeteilten klinischen Mängel seien nicht beseitigt. Eine Bezugnahme nach § 105 Abs. 4c AMG sei nicht möglich, weil sich „Q. ® 50 mg“ nach Auskunft der tschechischen Zulassungsbehörde dort nicht im Verkehr befinde.

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In einer Anlage verwies die Behörde auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 2 und 4 AMG. Sie setzte sich u.a. mit Durchführung und Ergebnis der vorgelegten Studie IM-01-17, einer Nicht-Unterlegenheitsstudie von „Q. ® 80 mg“ zweimal täglich gegenüber ISDN retard 20 mg zweimal täglich über 12 Wochen mit 362 Patienten, die seit mindestens drei Monaten an einer stabilen Angina pectoris litten. Die statistische Auswertung habe in keinem der Auswertungskollektive eine statistisch relevante Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten gezeigt. Vor diesem Hintergrund sei es nicht gerechtfertigt, von einer Konsistenz der Ergebnisse der sekundären Endpunkte untereinander und der primären mit den sekundären Zielparametern zu sprechen. Zudem sei die Studie ohne Placeboarm durchgeführt worden. Dies sei aber gerade bei Angina pectoris wegen des bekannten starken Placeboeffekts angezeigt gewesen. Auch sei ISDN sehr niedrig dosiert. Es sei keine Studie vorgelegt oder diskutiert worden, in der ISDN in der gewählten Dosierung eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt habe. Die Wirksamkeit sei durch die Vorlage der Studie IM-01-17 folglich nicht belegt.

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Die Klägerin hat am 10.01.2006 Klage erhoben.

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Sie verweist u.a. auf die langjährige Anwendung des Arzneimittels zur Behandlung der Angina pectoris. Q. zähle zu den Tetranitraten, die in Prophylaxe und Langzeitbehandlung angewendet würden. Jährlich würden allein in Deutschland 250.000 Patienten mit Q. behandelt. Das Präparat habe daher mit steigender Tendenz herausragende therapeutische Bedeutung und werde u.a. vom Bundesverband der niedergelassenen Kardiologen als unverzichtbar eingestuft.

31

Das BfArM habe rechtsfehlerhaft ein zweites Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt. Vielmehr sei die Behörde gesetzlich verpflichtet gewesen, die Verlängerung der Zulassung mit Auflagen nach § 105 Abs. 5 Satz 4 AMG zu erteilen. Zudem sei der inhaltlichen Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials unzutreffend die Note for Guidance CPMP/EWP/234/95 zugrunde gelegt worden, die nur für neue Wirkstoffe, nicht aber für bekannte und allgemein medizinisch verwendete. Auch setze sich das zweite Mängelschreiben nicht mit dem vorgelegten Kurzbericht zur Studie IM-01-17 auseinander, obwohl das BfArM seitens der Klägerin fortlaufend über den Fortgang dieser Studie unterrichtet worden sei. Die Prüfung durch den externen Sachverständigen beruhe auf dieser unvollständigen Grundlage.

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Zudem seien die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG gegeben, da es sich um ein Arzneimittel handele, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich seien und dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der EU allgemein medizinisch verwendet würden. Die Klägerin verweist in diesem Zusammenhang auf ein außergerichtliches Sachverständigengutachten von Prof. Dr. Dr. med. S. S1. zur „Therapeutischen Wirksamkeit von Nitraten, insbesondere Q. ® 50 mg und Q. ® 80 mg Tabletten - Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris“ vom 05.09.2006 (Anlage 10 zum Schriftsatz vom 28.09.2006) und verschiedene weitere Stellungnahmen aus Fachkreisen. Dem entspreche auch die Nationale Versorgung-Leitlinie „Chronische KHK“, die durch die Bundesärztekammer, die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sowie der Kassenärztlichen Bundesvereinigung getragen werde und eine starke Empfehlung für den Einsatz von Nitraten ausspreche. Überdies verweist die Klägerin auf die 1990 im Bundesanzeiger veröffentlichte Monographie, die nicht ohne weitere Begründung als wissenschaftlich überholt angesehen werden könne.

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Das Arzneimittel sei in Tschechien im Verkehr, sodass § 105 Abs. 4c AMG anwendbar sei. Es sei an tschechische Großhändler geliefert worden. Entsprechende Nachweise habe sie – die Klägerin – mit der Mängelbeantwortung vorgelegt.

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Dessen ungeachtet reiche das vorgelegte Erkenntnismaterial zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus. Insoweit verweist die Klägerin auf eine klinische Stellungnahme Prof. Dr. med. X. T. und Dr. med L. E. X1. vom 26./27.09.2006 (Anlage 12 zum Schriftsatz vom 18.09.2006).

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Mit Beschluss vom 25.01.2007 hat der Berichterstatter der seinerzeit zuständigen 24. Kammer das Ruhen des Verfahrens im Hinblick auf laufende Einigungsbemühungen der Beteiligten mit dem Ziel eines Neuzulassungsantrages angeordnet. In der Folgezeit initiierte die Klägerin die sog. D. -Studie (PETN 2x80 mg/Tag versus Placebo, doppelblind, randomisiert, 3 Monate Behandlung, EudraCT-Nr. 0000-000000-00). Die Studie wurde 2011/2012 abgeschlossen. Die Klägerin stellte einen Neuzulassungsantrag für eine Tablette à 80 mg, nicht jedoch in der Stärke des streitbefangenen Produkts. In dem die Stärke 80 mg betreffenden Parallelverfahren 7 K 144/06 nach der Klägerin die Klage nach der inzwischen bestandskräftigen Versagung der Neuzulassung dieses Produkts zurück. Zunächst sei geplant gewesen, nach der Zulassung der 80 mg-Stärke im Zuge eines „Erweiterungsantrages“ eine Neuzulassung der 50 mg-Stärke zu erwirken. Eine Verpflichtungserklärung dahingehend, die vorliegende Klage auch nach Versagung dieser Neuzulassung zurückzunehmen, könne nicht abgegeben werden. Ein entsprechender Neuzulassungsantrag wurde nicht gestellt.

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„Q. ® 50 mg“ sei derzeit in Tschechien im Verkehr. Dies ergebe sich aus der Datenbank der tschechischen Zulassungsbehörde SUKL (Stand 28.04.2015) sowie aus eingeholten Auskünften der tschechischen Zulassungsbehörde aus 2013 und 2014 (Schriftsatz vom 30.04.2015, Anlagen 1-3).

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Versagungsgründe bestünden nicht. Insbesondere könne der Ausgang der D. -Studie nicht gegen die Nachzulassung des streitbefangenen Arzneimittels angeführt werden, da diese die 80 mg-Stärke zu Gegenstand gehabt habe und sich nicht auf „Q. ® 50 mg“ übertragen lasse.

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Mit Beschluss vom 12.02.2015 hat das Gericht das Ruhen des Verfahrens aufgehoben.

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 22.12.2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel „Q. 50 mg“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie verweist auf die bestandskräftige Versagung der Neuzulassung der Stärke 80 mg. In den Parallelverfahren 7 K 144/06 („Q. ® 80 mg“) und 7 K 145/06 („Dilcoran® 80 mg“) sei ebenso wie im vorliegenden Verfahren die Zustimmung zu einem Ruhen des Verfahrens nur unter der Voraussetzung eines Neuzulassungsantrages erteilt worden.

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Hinsichtlich der fachlichen Gründe der streitgegenständlichen Versagung könne auf die Gründe zu „Q. ® 80 mg“ verwiesen werden. Mit der Aussage, nach der Neuzulassung des 80 mg-Produkts einen Erweiterungsantrag für das 50 mg-Produkt zu stellen, habe die Klägerin das vorliegende Verfahren selbst an das Verfahren 7 K 144/06 gekoppelt. Die D. -Studie werde als Negativ-Studie gewertet, da sie für die 80 mg-Stärke keine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt habe. Bei Annahme einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung seien deren Ergebnisse auf die 50 mg-Stärke übertragbar.

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Mit Datum vom 30.10.2014 verweist sie darauf, dass für „Q. ® 50 mg“ zwar in Tschechien eine Zulassung bestehe; die tschechische Zulassungsbehörde habe auf Nachfrage jedoch erklärt, dass das Produkt dort gegenwärtig nicht auf dem Markt sei. Die Datenbanken der Zulassungsbehörden gäben erfahrungsgemäß den Sachstand nicht mit der erforderlichen Zuverlässigkeit wieder. Ausschlaggebend für die behördliche Entscheidung sei die Individualauskunft der Zulassungsbehörde. Diese habe sich am 22.10.2014 mit dem Bemerken geäußert: „This medicinal product is NOT on the market at the moment.” Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG lägen folglich nicht vor. Zweifel an den Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG gingen zu Lasten der Klägerin.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

47

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist zulässig.

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Insbesondere hat die Klägerin das erforderliche Rechtsschutzbedürfnis an der Fortsetzung des Verfahrens. Das Erfordernis des allgemeinen Rechtsschutzbedürfnisses lässt sich auf das Verbot institutionellen Missbrauchs prozessualer Rechte zurückführen, das wiederum auf dem Gebot von Treu und Glauben (§ 242 BGB) fußt.

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Vgl. Sodan, in: Sodan/Ziekow, VwGO-Großkommentar, 3. Auflage 2010, § 42 Rn. 335 m.w.N.

51

In Zusammenhang mit verwaltungsgerichtlichen Streitigkeiten um die arzneimittelrechtliche Zulassung kann es fehlen, wenn die Klage entgegen einer vorherigen Verpflichtungserklärung fortgeführt wird, um ein Präparat unter Ausnutzung der fortbestehenden fiktiven Zulassung weiter verkehrsfähig zu halten.

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Vgl. z.B. Urteil der Kammer vom 15.07.2014 - 7 K 6010/05 -.

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Zu einer vergleichbaren Sachlage hat die Aussage der Klägerin, nach der Neuzulassung von „Q. 80 mg“ einen Erweiterungsantrag für die streitbefangene Wirkstoffstärke stellen zu wollen, nicht geführt. Es handelte sich vielmehr um eine bloße Absichtserklärung, die sich nicht auf prozessuale Konsequenzen bezog. Auch hatte sie keine Verknüpfung beider Verfahren im Hinblick auf solche Konsequenzen zur Folge. Die Klägerin war folglich nicht gehalten, nach dem Scheitern der Neuzulassung von „Q. 80 mg“ und der Rücknahme der Klage 7 K 144/06 auch die vorliegende Klage zurückzunehmen.

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Die Klage ist auch begründet.

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Die Klägerin hat einen Anspruch darauf, dass die Bundesoberbehörde über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel „Q. 50 mg“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut entscheidet, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Der Versagungsbescheid vom 22.12.2005 ist daher aufzuheben.

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Hierbei bedarf es keiner abschließenden Entscheidung der Frage, ob der Nachzulassung von „Q. 50 mg“ einer der Versagungsgründe des § 105 Abs. 4f Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 AMG entgegensteht, insbesondere die mit Schreiben vom 04.12.2003 mitgeteilten klinischen Mängel rechtzeitig beseitigt worden sind.

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Denn der Anspruch der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitbefangenen Arzneimittels folgt unmittelbar aus § 105 Abs. 4c AMG. Hiernach ist die Verlängerung zu erteilen, wenn das Arzneimittel in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder einem Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen ist, sich dort im Verkehr befindet und der Antragsteller die in Nr. 2 der Norm genannten Angaben und Erklärungen macht.

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§ 105 Abs. 4c AMG bildet eine neben § 105 Abs. 4f AMG tretende eigenständige Anspruchsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung derjenigen Altarzneimittel, bei denen durch § 105 Abs. 1 AMG eine fiktive Zulassung begründet und durch die rechtzeitige Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG sowie einen rechtzeitigen Antrag nach § 105 Abs. 3 AMG aufrechterhalten worden ist.

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BVerwG, Urteile vom 27.01.2011 - 3 C 10.10 -, vom 15.12.2011 - 3 C 2.11 - und Beschluss vom 17.12.2014 - 3 C 13.14 -.

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Nichts anderes gilt für Arzneimittel, die als DDR-Altarzneimittel gemäß der EG-Recht-Überleitungsverordnung vom 18.12.1990 (BGBl. I S. 2915) in das Nachzulassungsverfahren nach dem AMG eingefügt wurden. Diese sind durch die fristgemäße Überleitungsanzeige denjenigen Arzneimitteln gleichgestellt, für die fristgemäß nach § 105 Abs. 2 AMG eine fiktive Zulassung begründet wurde,

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§ 105 Abs. 4c AMG kann - da eigenständige Anspruchsgrundlage - auch dann einen Nachzulassungsanspruch tragen, wenn die dem Antragsteller gemäß § 105 Abs. 5 AMG gesetzte Frist zur Mängelbeseitigung verstrichen ist. Denn die Mängelbeseitigungsfrist und die Präklusion weiterer Unterlagen nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG betreffen nur die gerügten Mängel, vorliegend in erster Linie klinischer Natur. § 105 Abs. 4c AMG dient jedoch nicht der Mängelbeseitigung, sondern stellt einen Anspruch eigener Art dar, der auf der grundsätzlichen Annahme der Gleichwertigkeit aller nach den Anforderungen der Richtlinie 2001/83/EG erteilten Zulassungen innerhalb der EU fußt. Er kann folglich auch über die Mängelbeseitigungsfrist hinaus geltend gemacht und durch Unterlagen belegt werden.

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Vgl. BVerwG, Urteil vom 17.01.2011 - 3 C 10.10 -; Heßhaus, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz-Kommentar, 1. Auflage 2012, § 105 Rn. 38.

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Die Voraussetzungen der Norm sind gegeben: Die Beklagte stellt selbst nicht in Abrede, dass die Klägerin für „Q. 50 mg“ über eine Zulassung in Tschechien verfügt. Ebensowenig herrscht Streit über den Umstand dass diese Zulassung formal den Anforderungen der RL 2001/83/EG entspricht, in diesem Sinne also acquis-konform ist. Dies wird durch die Tatsache bekräftigt, dass Grundlage der Verkehrsfähigkeit nicht die erstmals 1999 erteilte, sondern die bereits unter der Geltung der Richtlinie nach dem EU-Beitritt der Republik Tschechien im Jahre 2004 erneuerte Zulassung.

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Auch konnte spätestens in der mündlichen Verhandlung geklärt werden, dass sich das Präparat in Tschechien tatsächlich im Verkehr befindet. Inverkehrbringen ist nach § 4 Abs. 17 AMG das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere. Der Begriff des Inverkehrbringens ist damit im Interesse der Vermeidung arzneimitteltypischer Gefahrenlagen bewusst weit gefasst. Bereits aus dem Wortlaut der gesetzlichen Definition folgt, dass der Gesetzgeber Handlungen erfassen wollte, die zeitlich vor dem Wechsel in die Verfügungsgewalt eines anderen liegen, erfassen wollte,

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vgl. Bakhschai, in Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 17 Rn. 7 ff.; Kloesel/Cyran, AMG-Kommentar, (Loseblatt, Stand Dezember 2014) § 4 AMG Erl. 52 (dort auch zum grenzüberschreitenden Inverkehrbringen i.S.v. § 73a AMG).

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Bereits die Lieferung an den Großhandel erfüllt diese Voraussetzungen. Es bestehen keine Anhaltspunkte dafür, dass der Begriff des „Im-Verkehr-Befindens“ in § 105 Abs. 4c Nr. 1 AMG in einem engeren Sinne zu verstehen ist. Denn anders als etwa der Begriff der allgemeinen medizinischen Verwendung in § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG stellt er nur auf tatsächliche Umstände ab und enthält keine weiteren Elemente, die einer besonderen Wertung zugänglich werden. Wäre es dem Gesetzgeber darauf angekommen, auf eine besondere Marktpräsenz oder auf die Akzeptanz des Arzneimittels in der medizinischen Fachwelt abzustellen, hätte dies im Wortlaut der Norm seinen Niederschlag finden müssen. Zudem entspricht die Wortwahl der bereits in dem Nachzulassungsgebot des Art. 39 Abs. 2 der Zweiten RL 75/319/EWG vom 20.05.1975 auf der Ebene des Europarechts Gebräuchlichen. Aus Formulierung und Sinn des § 105 Abs. 4c Nr. 1 AMG ergibt sich außerdem, dass sich das Arzneimittel aktuell, hier also im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung, im Verkehr befinden muss („im Verkehr befindet“).

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Die Klägerin konnte spätestens in der mündlichen Verhandlung belegen, dass „Q. 50 mg“ in relativ geringen Mengen an den tschechischen Großhandel geliefert wurde. Der hierfür vorgelegte Lieferschein vom 13.10.2015 findet sich in einer Reihe weiterer in der Vergangenheit eingereichter Dokumente und wird für sich genommen seitens des BfArM auch nicht in Frage gestellt. Hierzu besteht auch gerichtlicherseits kein Anlass. Der Umstand, dass die Lieferungen offenbar nicht kontinuierlich und in größeren Mengen erfolgen, wurde von der Klägerin nachvollziehbar dadurch erklärt, dass „Q. 50 mg“ in Tschechien von den Krankenversicherungen nur mit einem sehr geringen Betrag erstattet werde; der Anwendung lägen daher Privatrezepte zugrunde. Ebenso nachvollziehbar ist, dass die Klägerin auf die bestehende Nachfrageschwäche nicht mit einer Preissenkung reagiert, da sie Parallelimporte fürchte. Die Tatsache, dass „Q. 50 mg“ sich in Tschechien in relativ geringen Mengen im Verkehr befindet, ist - solange keine Anhaltspunkte für einen Rechtsmissbrauch bestehen - für die Anwendbarkeit des § 105 Abs. 4c AMG ohne Belang, da die Norm keine quantitative Komponente hat.

68

Mit der sporadischen Lieferpraxis sind auch die differierenden Auskünfte tschechischer Stellen zu erklären. Dass diese nur einen jeweils begrenzten Zeitraum erfassen, erhellt die Formulierung „This medicinal product is NOT on the market at the moment.” (Unterstreichung des Gerichts). Dass es wiederholter Lieferungen bedarf, um der Rechtsfolge des Erlöschens der Zulassung zu entgehen, folgt hingegen schon aus der „Sunset-Clause“, die in Umsetzung des Art. 24 Abs. 4 und 5 der RL 2001/83/EG auch in Tschechien gilt.

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Angesichts dessen kann der Versagungsbescheid vom 22.12.2005 keinen Bestand haben. Die Beklagte ist zu einer Neubescheidung des Nachzulassungsantrages verpflichtet. Hierbei ist insbesondere die Ausnahme des § 105 Abs. 4c a.E. AMG in den Blick zu nehmen, wonach eine Nachzulassung gleichwohl zu versagen ist, wenn sie eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Hierfür reicht es nicht, dass ein Risiko im Sinne des § 4 Abs. 27 AMG oder ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG gegeben ist. Der Ausnahmegrund greift nur ein, wenn der Grad einer schwerwiegenden Gefahr im Sinne des § 25b Abs. 2 Satz 1 AMG erreicht ist. Wann dies der Fall ist, ergibt sich aus der gebotenen unionsrechtskonformen Auslegung mit Blick auf Art. 29 Abs. 1 der RL 2001/83/EG. Zu dessen Auslegung dient die Leitlinie der Europäischen Kommission zur Definition einer potenziellen schwerwiegenden Gefahr für die Gesundheit im Sinne von Art. 29 Absätze 1 und 2 der RL 2001/83/EG (ABl. EU 2006 C 133 S. 5). Nach der Definition der Leitlinie liegt eine solche Gefahr in einer Situation vor, in der die signifikante Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine ernsthafte Gefährdung der öffentlichen Gesundheit aus dem Gebrauch des Mittels folgt. Die Folgen müssen tödlich oder lebensbedrohlich sein, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führen, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler sein oder ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome bei exponierten Personen hervorrufen können. Daher muss von der Zulassungsbehörde eine mit der Zulassung des Arzneimittels einhergehende signifikante Wahrscheinlichkeit einer Gefahr erheblicher körperlicher Schäden oder gar des Todes aufgrund mangelnder Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit dargelegt werden. Soweit als Grund der Gefahr eine mangelnde Wirksamkeit geltend gemacht wird, kommt eine solch schwerwiegende Gefahr nur in Betracht, wenn die beanspruchten Anwendungsgebiete sich als ein Krankheitsbild mit einer gewissen Schwere darstellen. Denn nur in diesem Fall kann eine nicht behandelte Erkrankung zu schwerwiegenden Folgen führen. Dabei ist zum einen ein durchschnittlicher Verlauf der Krankheit zugrunde zu legen. Zu anderen ist im Hinblick auf den Krankheitsverlauf auf einen verständigen Durchschnittspatienten abzustellen.

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Vgl. BVerwG, Urteil vom 15.12.2011 - 3 C 2.11 -; OVG NRW, Urteile vom 13.03.2013 - 13 A 2671/09 -, vom 09.06.2011 - 13 A 306/08 - und vom 02.12.2010 - 13 A 2103/08 -.

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In diesem Zusammenhang ist einerseits zu beachten, dass die Klägerin eine nicht unbeachtliche kardiologische Indikation beansprucht, andererseits das Arzneimittel auf eine langjährige und verbreitete Anwendungspraxis zurückblickt, die durch eine Monographierung des Wirkstoffes gestützt wurde. Mit Blick darauf sind auch die vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnisquellen einschließlich der für eine abweichende Stärke durchgeführten D. -Studie erneut zu würdigen.

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Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

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Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 Sätze 1 und 2 ZPO.