Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-03-29, Aktenzeichen 24 K 4386/02
ECLI:DE:VGK:2006:0329.24K4386.02.00

Tenor

Soweit das Verfahren durch gerichtlichen Teil-Vergleich

erledigt ist, wird es eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 5/6 und

Die Beklagte zu 1/6.

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T a t b e s t a n d

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Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das freiverkäufliche Fertigarzneimittel "W. 500 mg Brausetabletten" mit dem Anwendungsgebiet "Therapie von Vitamin C-Mangel-Krankheiten" und dem arzneilich wirksamen Bestandteil "Ascorbinsäure 500,00 mg".

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Mit Bescheid vom 5. März 2002 erteilte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des Arzneimittels. Dem Bescheid waren zahlreiche "Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG" beigefügt, die u.a. wie folgt lauten:

4

"

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A.1

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Der in Anlage 2 beigefügte Mustertext des BfArM zur Gebrauchsinformation gemäß § 11 AMG für Ascorbinsäure (Stand: 22.09.2000) ist gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG zu übernehmen.

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Bei den Mustertexten handelt es sich um Sammelmuster, die an das im Bescheid genannte Arzneimittel anzupassen sind. Die für die Stärke/Darreichungsform des zugelassenen Arzneimittels nicht vorgesehenen Angaben sind zu streichen. In den Text der Gebrauchsinformation sind die Angaben entsprechend dem Zulassungsbescheid zu übernehmen.

8

...

9

A.6

10

Die Texte der Anlagen 1 bis 2 sind in der durch diesen Bescheid vorgegebenen Fassung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte unter Beachtung der AMG-Einreichungsverordnung (AMG-EV) vom 21.12.2000 - Bundesgesetzblatt Teil I Nr. 60 vom 29.12.2000 - innerhalb von drei Monaten nach Zugang des Bescheides einzureichen. Die Regelungen des § 109 und des § 132 AMG bleiben davon unberührt. Diese Auflage wird unter Bezug auf die Regelungen des § 11 Abs. 1a AMG angeordnet. Beabsichtigte Abweichungen von dieser im Bescheid vorgegebenen Fassung sind nicht zulässig und dürfen dementsprechend in der vorzulegenden Fassung der Gebrauchsinformation nicht eingesetzt werden. Derartige Änderungen im Wortlaut und/oder Inhalt der Gebrauchsinformation sind anschließend getrennt durch eine Änderungsanzeige gemäß § 29 AMG vorzulegen. ... "

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In der Anlage 2 zum Bescheid findet sich unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise die folgende Textvorgabe für die Gebrauchsinformation:

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Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

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Bei der Einnahme hoher Dosen von Vitamin C (mehr als 4 g täglich) wurden bei Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (erbliche Störung des Stoffwechsels der roten Blutzellen) in Einzelfällen z.T. schwere Hämolysen (Auflösung der roten Blutzellen) beobachtet. Eine Überschreitung der angegebenen Dosierung ist daher zu vermeiden. Befragen Sie bitte hierzu ihren Arzt.

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Bei Neigung zur Nierensteinbildung besteht bei der Einnahme hoher Dosen von Vitamin C die Gefahr der Bildung von Calciumoxalatsteinen. Patienten mit wiederkehrender Nierensteinbildung wird empfohlen, eine tägliche Vitamin C-Aufnahme von 100 bis 200 mg nicht zu überschreiten. (siehe auch Abschnitt "Gegenanzeigen").

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Unter "Nebenwirkungen" heißt es:

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"Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von /.../ auftreten?

17

In Einzelfällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Atembeschwerden, allergische Hautreaktionen) beobachtet.

18

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit."

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Die Klägerin hat gegen den am 22. April 2002 zugestellten Bescheid am 17. Mai 2002 eine als Teilklage bezeichnete Klage erhoben und sich in der Klagebegründung gegen die Verpflichtung zur Übernahme der Warnhinweise bezüglich Patienten mit erblicher Stoffwechselstörung und Neigung zu Nierensteinbildung sowie des Hinweises unter "Nebenwirkungen" bezüglich bestimmter Überempfindlichkeitsreaktionen gewandt.

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Die aufgegebenen Pflichttexte seien wissenschaftlich nicht haltbar, entsprächen nicht internationalen Standards und stellten eine Diskriminierung der Klägerin gegenüber den Herstellern vergleichbarer Präparate dar. Es bestehe keine gesetzliche Verpflichtung, die Mustertexte unreflektiert zu übernehmen. Sie seien auch inhaltlich nicht aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten. Gegenüber dem Mustertext 1995 und der Monographie 1991 lägen keine neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse vor, die Warnhinweise erforderlich machten. Soweit die Begründung für die freigegebenen Mustertexte auf ein erhöhtes Nierensteinrisiko hinwiesen, beträfe dies Dosierungen zwischen 1.000 und 10.000 mg Vitamin C, lägen mithin über den Dosierungsvorgaben ihres Arzneimittels. Auch sei durch aktuelle Studien (Gerster 1997, Curhan/Willett/Speizer) belegt, dass Probanden, die Nierensteine entwickelt hätten, nicht mehr Vitamin C zu sich genommen hätten als solche ohne Nierensteine. Auch zeige eine 1998 durchgeführte Studie an gesunden Probanden, dass die Einnahme von Ascorbinsäure über 5 Tage nicht zu einem signifikanten Anstieg der Oxalatexkretion geführt habe. Offenbar halte auch die Beklagte die Einnahme von Vitamin C im hier relevanten Dosisbereich für risikolos. Dem müsse jedenfalls durch einen klarstellenden Hinweis

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"Bei nierengesunden Personen wird eine orale Dosis von bis zu 1.000 mg/Tag für sicher gehalten."

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Rechnung getragen werden.

23

Auch die Angaben unter "Nebenwirkungen" entbehrten der sachlichen Rechtfertigung. Denn Dosierungen bis 1 g würden nach wie vor als sicher angesehen. Gesundheitsgefährdungen durch allergische Reaktionen hätten sich in aktuellen Studien nicht bestätigt. Im Gegenteil fänden sich in der Literatur Hinweise auf eine allergiedämpfende Wirkung von Vitamin C. Gerechtfertigt sei allenfalls ein Hinweis unter "Gegenanzeigen" auf bekannte Überempfindlichkeiten. Hierfür schlägt die Klägerin den Wortlaut

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"Sie dürfen W. 500 mg Brausetabletten nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ascorbinsäure, den Wirkstoff von W. 500 mg Brausetabletten, oder einen der sonstigen Bestandteile."

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vor.

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Sie hat schriftsätzlich beantragt,

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die dem Bescheid vom 05.03.2002 beigefügte Auflage A.1 insoweit aufzuheben, als ihr durch die Sätze "Die in Anlage 2 beigefügten Mustertexte des BfArM zur Gebrauchsinformation gemäß § 11 AMG für Ascorbinsäure (Stand: 22.09.2000) ist gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG zu übernehmen." und "Die Texte der Anlagen 1 und 2 sind in der durch diesen Bescheid vorgegebenen Fassung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ... einzureichen." zur Pflicht gemacht wird, folgenden Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben zu übernehmen:

28

a) unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise" die Sätze:

29

"Bei der Einnahme hoher Dosen von Vitamin C (mehr als 4g täglich) wurden bei Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (erbliche Störung des Stoffwechsels der roten Blutzellen) in Einzelfällen z.T. schwere Hämolysen (Auflösung der roten Blutzellen) beobachtet. Eine Überschreitung der angegebenen Dosierung ist daher zu vermeiden. ...

30

Bei Neigung zu Nierensteinbildung besteht bei der Einnahme hoher Dosen von Vitamin C die Gefahr der Bildung von Calciumoxalatsteinen. Patienten mit wiederkehrender Nierensteinbildung wird empfohlen, eine tägliche Vitamin-C-Aufnahme von 100 bis 200 mg nicht zu überschreiten. (Siehe auch Abschnitt Gegenanzeigen)".

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b) unter "Nebenwirkungen" die Angabe:

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"In Einzelfällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Atembeschwerden, allergische Hautreaktionen) beobachtet."

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sowie,

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die Auflage A.6 zum Bescheid der Beklagten vom 05.03.2002 insoweit aufzuheben, als ihr damit aufgegeben wird, die Texte der Anlagen 1 und 2 zum Bescheid in der vorgegebenen Fassung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte schriftlich innerhalb von drei Monaten nach Zugang des Bescheids einzureichen.

35

Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Die Auflagen fänden ihre Rechtsgrundlage in § 28 Abs. 2 Nr. 2 a) in Verbindung mit Abs. 2 Nr. 1a) AMG, wonach Hinweise und Warnhinweise angeordnet werden könnten, die erforderlich seien, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung von Mensch oder Tier zu verhüten.

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Die Aufnahme des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels sei angezeigt, weil in der Literatur einzelne Fälle beschrieben seien, bei denen sich nach der Anwendung hoher Vitamin C-Dosen akute schwere Hämolysen bei einem bestehenden erytrozytären Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel entwickelt hätten. Der zugrunde liegende biochemische Mechanismus habe bislang nicht eindeutig geklärt werden können. Auch sei ungeklärt, ob für Patienten mit entsprechendem Enzymdefekt generell oder nur in Einzelfällen die Gefahr einer Hämolyse bestehe und welche Dosierungen risikobehaftet seien. Die Beklagte verweist insoweit auf die Darstellungen von Rees et al. 1993, Mehta et al. 1990 und Campell et al. 1975. Da Ascorbinsäure weder der Apotheken- noch der Verschreibungspflicht unterliege, sei angesichts der weit verbreiteten Selbstmedikation der Warnhinweis, insbesondere der Hinweis zu Einhaltung der angegebenen Dosierung erforderlich, zumal sich ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel latent und ohne Wissen des Betroffenen entwickeln könne.

39

Das Krankheitsbild des Nierensteins stelle nach dem aktuellen Mustertext eine absolute Kontraindikation für Ascorbinsäure-Präparate dar. Die Beklagte zitiert in diesem Zusammenhang die Begründung für den Mustertext, welche lautet:

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"Nach Überprüfung der derzeitigen Datenlage zur Gefahr der Bildung von oxalathaltigen Nierensteinen bei Einnahme von Vitamin C in höheren Dosen (Grammdosen) besteht bei Gesunden ohne Nierensteinanamnese offensichtlich kein Risiko. Die in den hierzu vorliegenden Untersuchungen verabreichten Vitamin C-Tagesdosen lagen zwischen 1000 und 10.000 mg. Eine Erhöhung der Oxalatausscheidung bzw. ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Oxalatsteinen konnte in diesen Studien nicht beobachtet werden (Auer et. al. 1998 (a), Gerster 1997, Curhan et. al. 1996, Wandzilak et. al 1994)."

41

Andererseits sei bei Patienten mit positiver Nierensteinanamnese bei Vitamin C-Tagesdosen von 500 mg eine Erhöhung der Oxalatausscheidung beobachtet worden (Urivetzky et al. 1992). Ob dies auf ein erhöhtes Steinbildungsrisiko deute, sei noch nicht abschließend geklärt. In Einzelfällen sei aber über Hämaturie (Blutharn), Kristallurie (Calciumoxalat-Kristalle) und akutes Nierenversagen mit letalem Ausgang bei bestehender Stoffwechselstörung berichtet worden, wobei die Vitamin C-Tagesdosierungen zum Teil extrem hoch gewesen seien. Auch die von der Beklagten herangezogenen Publikationen von Gerster 1997 und Curhan et al. 1996 widersprächen nicht der Erforderlichkeit eines Warnhinweises. Gerade Gerster 1997 empfehle eine Begrenzung der täglichen Vitamin C-Aufnahme auf 100-200 mg für Patienten mit bekannter Nierensteinbildung, da hier möglicherweise eine Resorptionsstörung für Ascorbinsäure vorliege und diese direkt im Gastrointestinaltrakt zu Oxalat abgebaut werde. Der von der Klägerin gewünschte Hinweis "Bei nierengesunden Personen wird eine orale Dosis von bis zu 1000 mg/Tag für sicher gehalten" werde nicht zugestimmt, weil dieser nicht zu den "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise" zähle.

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Der Hinweis auf Nebenwirkungen in Form allergischer Atembeschwerden und Hautreaktionen rechtfertige sich aus Einzelfallschilderungen in der Literatur. Die Beklage verweist insoweit auf "Metz J. et al., Vitamin C allergy of the delayed type. Contact Dermatitis 190; 6: 172-174; Vassal P., A propos de trois allgergies respiratoires et cutanes de l´acide accorbique. Rev Franc Allergol 1976; 16:103". Indem die Klägerin die Gegenanzeige hinsichtlich Überempfindlichkeit gegen Ascorbinsäure anerkenne, akzeptiere sie die Existenz von Nebenwirkungen. Es sei daher nicht verständlich, weshalb diese nicht konkretisiert werden sollten.

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Im Termin zur mündlichen Verhandlung haben die Beteiligten einen Teil-Vergleich geschlossen, der eine geänderte Formulierung des Warnhinweises zur Nierensteinbildung vorsah. Die Klägerin hat sich den Widerruf dieses Teil-Vergleichs bis zum 11. April 2006 vorbehalten.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

45

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Soweit das Verfahren durch gerichtlichen Teil-Vergleich erledigt ist, ist es in entsprechender Anwendung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen. Der Umstand, dass die Klägerin den Teil-Vergleich mit Fax vom 11. April 2006 - und damit rechtzeitig - widerrufen hat, muss hierbei für das Urteil außer Betracht bleiben, da der Schriftsatz der Kammer erst nach der Verkündung des Urteils am nachfolgenden Tag vorgelegt worden ist.

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Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.

48

Die Anordnung der noch streitbefangenen Hinweise hinsichtlich Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und hinsichtlich Überempfindlichkeitsreaktionen in Einzelfällen ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

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Sie findet ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5a Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 2 lit. a), Abs. 2 Nr. 1 lit. a) AMG.

50

Zur allgemeinen Befugnis der Zulassungsbehörde, im Wege der Auflage

51

Mustertexte der Gebrauchsinformation vorzugeben vgl. nunmehr Urteil der

52

Kammer vom 29. März 2006 - 24 K 2778/03 -.

53

Hiernach können auch im Nachzulassungsverfahren im Wege der Auflage Hinweise oder Warnhinweise in der Packungsbeilage angeordnet werden, soweit sie erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gesundheitsfährdung zu verhüten. Der Wortlaut der Vorschrift verdeutlicht hierbei, dass von der im Interesse des vorbeugenden Gesundheitsschutzes bestehenden Auflagenbefugnis nur zur Abwehr solcher Gefahren Gebrauch gemacht werden darf, die "bei der Anwendung" des Präparates drohen. Hiermit sind in allererster Linie solche Risiken angesprochen, die dem Patienten allgemein oder bestimmten Patientengruppen durch die Anwendung des Arzneimittels selbst drohen. Solche Risiken können etwa durch Alter, Geschlecht oder Konstitution des Patienten, durch die Kombination mit anderen Stoffen oder durch weitere Umstände begründet sein. Nach dem insoweit unzweideutigen Wortlaut der Ermächtigungsnorm und ihrem erkennbaren Sinn, mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenen Gefahren vorzubeugen, muss es sich um Gefahren handeln, die anwendungsbezogen, also durch die Anwendung des Arzneimittels selbst bedingt sind. Die Darlegungslast für das Vorliegen einer solchen Gefährdung trägt die Zulassungsbehörde.

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Vgl. z.B. Urteile der Kammer vom 24. September 2003 - 24 K 7898/00 -; vom 6. August 2003 - 24 K 3620/00 -; vom 16. Juli 2003 - 24 K 8660/00 - jeweils m.w.N.

55

Derartige anwendungsbezogene Gefahren hat die Beklagte dargetan. Sie hat die Anordnung des Warnhinweises bezüglich Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-Phosphat-Mangel mit der Klageerwiderung, also rechtzeitig im Sinne des § 45 Abs. 1 Nr. 2, Abs. 2 VwVfG, damit begründet, dass in der medizinisch-wissenschaftlichen Literatur einzelne Fälle beschrieben seien, in welchen bei Patienten mit der angeborenen erblichen Stoffwechselstörung nach Anwendung hoher Vitamin-C-Dosen akute schwere Hämolysen, in einem Fall mit tödlichem Ausgang aufgetreten seien. Hierbei hat die Beklagte betont, dass der zugrunde liegende biochemische Mechanismus bislang nicht eindeutig geklärt sei. Insbesondere sei ungeklärt, ob das Risiko für Patienten mit entsprechendem Enzymdefekt die Gefahr generell bestehe oder auf bestimmte Einzelfälle beschränkt sei und welche Dosierungen risikobehaftet seien. Das dieser Begründung und der Erstellung des Mustertextes zu Vitamin C zugrunde liegende Erkenntnismaterial, namentlich die Darstellungen von Rees et al. 1993, Metha et al. 1990 und Campell et al. 1975, hat die Klägerin in der Sache nicht substantiiert in Abrede gestellt. Der Umstand allein, dass es sich um ältere Quellen handelt, die möglicherweise auch schon zum Zeitpunkt der Erstellung vorangegangener Mustertexte zu Vitamin C bekannt waren oder zumindest hätten bekannt sein müssen, spricht nicht gegen ihre Verwertung. Der Zulassungsbehörde bleibt es im Interesse der Arzneimittelsicherheit unbenommen, älteres bislang unbekanntes Erkenntnismaterial erstmalig heranzuziehen oder bekanntes neu zu bewerten, sofern es weiterhin aktuell ist und die daraus zu entnehmenden Hinweise auf anwendungsbedingte Risiken nicht durch neuere Erkenntnisse überzeugend widerlegt sind.

56

Es kann offen bleiben, welcher Grad anwendungsbezogener Gefahren einen Warnhinweis generell rechtfertigt. Denn allgemein sind die Anforderungen an die Eintrittswahrscheinlichkeit eines Gesundheitsschadens umso geringer, je schwerer der mögliche Schaden wiegt.

57

Vgl. Urteil der Kammer vom 24. September 2003 - 24 K 7898/00 -

58

(Gegenanzeige) unter Hinweis auf OVG Berlin, Urteil vom 16. September

59

1999 - 5 B 34.97 - m.w.N.

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Liegen ernsthafte Hinweise auf gravierende Gesundheitsschäden in Form schwerer Hämolysen bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang vor, deren Hintergründe nicht abschließend im Sinne des Antragstellers geklärt sind, ist ein Warnhinweis in der Packungsbeilage verhältnismäßig, um das angestrebte Ziel eines vorbeugenden Gesundheitsschutzes durchzusetzen. Hieran ändert auch der Umstand nichts, dass den Fallschilderungen Dosierungen von Vitamin C zugrunde lagen, die sich deutlich über der für das streitbefangene Präparat zugelassenen Dosierung von 500 mg/täglich bewegten. Zwar spricht das Ziel der Vorschriften über die Gestaltung der Packungsbeilage, die Verbraucher über das zugelassene Arzneimittel zu informieren und dessen sachgerechte Anwendung zu gewährleisten,

61

vgl. Begründung zum Entwurf der Bundesregierung eines Gesetzes

62

zur Neuordnung des Arzneimittelrechts, BT-Drs. 7/3060, S. 46 f.,

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dafür, die Auflagenbefugnis auf solche Gefahren zu beschränken, die bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Arzneimittels - also insbesondere im Rahmen der zugelassenen Dosierung - drohen,

64

vgl. hierzu: OVG NRW, Urteil vom 10. November 2005

65

- 13 A 4246/03 - (Seiten 11 und 12 UA),

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da die Unbedenklichkeit der Anwendung bereits durch die zugelassene Dosierung indiziert ist. Vorliegend beschränkt sich der Warnhinweis indes auf die Aussage, eine Überschreitung der angegebenen Dosierung zu vermeiden, ohne den angesprochenen Patientenkreis von der Anwendung des Arzneimittels auszuschließen. Dieser Hinweis ist angesichts der verbreiteten Selbstmedikation mit Vitamin C, auf welche die Beklagte zu Recht abstellt, nahe liegend. Hinsichtlich Patienten mit erythrozytärem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel ist er in besonderer Weise angezeigt, weil die erbliche Stoffwechselstörung - wie die Beklagte unwidersprochen ausgeführt hat - unerkannt bestehen kann und die angesprochenen Folgen in Form schwerer Hämolysen damit auch solchen Patienten drohen können, die sich im Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels nicht zu dieser Risikogruppe zählen.

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Soweit die Beklagte den Hinweis auf Nebenwirkungen gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3, 1. Halbsatz AMG in Form allergischer Atembeschwerden und Hautreaktionen als Pflichtangabe im Sinne des § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 13 AMG angeordnet hat, beruht dies gleichfalls auf Erkenntnisquellen, welche in der Sache nicht widerlegt sind. Allein der Hinweis darauf, eine Dosierung bis 1g Vitamin C/täglich werde allgemein als sicher angesehen und anderen Erkenntnisquellen seien keine Anhaltspunkte für Atembeschwerden und Hautreaktionen zu entnehmen, führt zu keiner abweichenden Bewertung. Dies gilt auch für das Vorbringen, dass sich in der Literatur eine Vielzahl von Hinweisen fände, die auf eine antihistaminische und damit allergiedämpfende Wirkung von Vitamin C deuteten. Denn die von der Klägerin herangezogenen Erkenntnisquellen setzen sich unstreitig nicht mit den der Auflage zugrunde liegenden Fallschilderungen auseinander. Soweit die Klägerin rügt, die Einzelfallberichte von Metz et al. (1980) und Vassal (1976) beträfen Überempfindlichkeitsreaktionen bei einer mit 2 g Vitamin C deutlich höheren Dosierung, bzw. seien hinsichtlich der Dosierung unsubstantiiert, hat die Beklagte nachvollziehbar dargelegt, dass allergische Reaktionen in erster Linie vom Sensibilisierungsgrad des Patienten abhängig sind. Die Dosierung des Allergens ist damit nicht allein maßgebend für die Auslösung der Nebenwirkung. Die Nebenwirkungsfreiheit des arzneilich wirksamen Bestandteils, die gemäß § 11 Abs. 5 AMG mit dem Vermerk "keine bekannt" zu verdeutlichen wäre, kann damit auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch des Arzneimittels nicht mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Abweichendes folgt auch nicht aus der nunmehr vorgelegten gutachterlichen Stellungnahme Prof. Dr. C. vom 21. März 2006. Soweit hierin die Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen bei essentiellen Mikronährstoffen wie Vitamin C in Zweifel gezogen wird, spricht dies nicht gegen den angeordneten Text, da dieser lediglich auf die bislang vereinzelten Beobachtungen verweist, deren Genese nicht abschließend geklärt ist. In der Sache beschränkt sich der angeordnete Hinweis zudem auf die konkrete Benennung von Überempfindlichkeitsreaktionen, welche die Klägerin mit dem von ihr vorgeschlagenen Text unter "Gegenanzeigen" selbst konstatiert. Dem Umstand, dass den Erkenntnisquellen nur wenige Nebenwirkungsfälle zu entnehmen sind, wird durch die Formulierung "In Einzelfällen" Rechnung getragen.

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Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 1, 161 Abs. 2 VwGO. Soweit es den durch gerichtlichen Vergleich erledigten Teil des Verfahrens betrifft, entspricht es billigem Ermessen, die Verfahrenskosten zwischen den Beteiligten zu 1/2 aufzuteilen, da die Umformulierung des Warnhinweises im Wege gegenseitigen Nachgebens erfolgte.

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Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124 a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.