Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Beschluss vom 2008-08-21, Aktenzeichen 13 A 44/06
ECLI:DE:OVGNRW:2008:0821.13A44.06.00

Tenor

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des
Verwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2005 wird auf Kosten der Klägerin
zurückgewiesen.

Der Streitwert wird für das Antragsverfahren auf 5.000,00 EUR festgesetzt.

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Gründe

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung ist unbegründet. Die geltend gemachten
Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 4 Satz 4 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) nur
im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen
Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die
Einzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene
Entscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche
Zweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind
dabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach
summarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner
tragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen
Gerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird.

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Vgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163;
BVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838; OVG NRW,
Beschluss vom 30. Juni 2008 - 13 A 2201/05 -.

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Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, das Arzneimittel
weise für den Fall der Anwendung bei mehreren Patienten nicht die nach den anerkannten
pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf, §§ 105 Abs. 4f S. 1, 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 3
Arzneimittelgesetz (AMG); für den Fall der Anwendung zur Behandlung von
Methämoglobinämie im Kindesalter sei der Bescheid durch §§ 105 Abs. 5a S. 2, 28 Abs. 2 S.
1 Nr. 4 AMG gedeckt. Die dagegen von der Klägerin geltend gemachten Bedenken teilt der
Senat im Ergebnis nicht.

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Im Mittelpunkt der Antragsbegründung steht die Frage, ob die Einführung der 25 ml-
Ampulle eine Neuzulassungspflicht ausgelöst hat. Der Senat hält die in diesem
Zusammenhang von der Klägerin vertretene Ansicht, es handele sich um eine Änderung der
Packungsgröße im Sinne von § 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2 i.V.m. § 29 Abs. 2a S. 1 Nr. 5 AMG
zwar nicht von vornherein für abwegig. Denn die Änderung betrifft die Größe der (Primär-)
Verpackung des Arzneimittels. Es stellt sich aber die Frage, ob § 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2
AMG bei einer Änderung der Packungsgröße, die, wie noch zu zeigen sein wird, zugleich als
eine Änderung der „Packungsart" anzusehen ist und die pharmazeutische Qualität des
Arzneimittels nachhaltig in Frage stellt, ohne Weiteres Anwendung finden kann oder ob
insoweit eine einschränkende Auslegung angezeigt ist mit der Folge, dass jedenfalls die mit
der Änderungsanzeige erstrebte Erweiterung der fiktiven Zulassung nicht eingetreten wäre,
eventuell sogar die fiktive Zulassung wegen der unzulässigen Änderung insgesamt erloschen
wäre.

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Die vorstehend aufgeworfenen Fragen bedürfen indessen keiner Entscheidung. Auch
wenn man nämlich zu Gunsten der Klägerin unterstellt, dass es sich um eine zulässige, gemäß
§ 105 Abs. 3a S. 1 Hs. 2 i.V.m. § 29 Abs. 2a S. 1 Nr. 5 AMG lediglich anzeigepflichtige
Änderung handelt und somit eine fiktive Zulassung auch für die 25 ml-Variante entstanden
ist, ist die Teilversagung gerechtfertigt.

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Denn der Erteilung einer Nachzulassung für das Arzneimittel steht bei Verwendung der
25 ml-Ampulle der Versagungsgrund des § 105 Abs. 4f S.1 i.V.m. § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 3
AMG entgegen; in diesem Falle weist das Arzneimittel nicht die nach den anerkannten
pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf. Der Begriff der Qualität ist in § 4 Abs.
15 AMG dahingehend definiert, dass er die Beschaffenheit eines Arzneimittels beschreibt, die
nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen
Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Hinsichtlich des Begriffs
der „anerkannten pharmazeutischen Regeln" lässt sich § 55 AMG heranziehen. Nach § 55
Abs. 8 AMG müssen die in einem Arzneimittel enthaltenen Stoffe und ihre
Darreichungsformen den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen; auch die
Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit dem Arzneimittel in Berührung kommen,
müssen diesen Anforderungen entsprechen. Welche pharmazeutischen Regeln anerkannt sind,
ergibt sich insbesondere aus dem in § 55 Abs. 1 AMG beschriebenen Arzneibuch, das von der
Deutschen Arzneibuch-Kommission und von der Europäischen Arzneibuch-Kommission
erstellt wird. Gemessen an den anerkannten pharmazeutischen Regeln entspricht das
Arzneimittel, wenn es in der 25 ml-Ampulle und damit in einem „Mehrdosenbehältnis"
abgegeben wird, nicht der anerkannten pharmazeutischen Qualität.

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Ob dies, wie das Verwaltungsgericht meint, bereits aus dem Umstand folgt, dass eine
Ampulle nach dem Europäischen Arzneibuch ein „Einzeldosisbehältnis" ist,

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ebenso Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, Stichwort „Ampulle" (S.
80 f.),

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mag dahinstehen. Offen bleiben kann damit auch, ob die Frage nach einer den
anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechenden Primärverpackung die
(pharmazeutische) „Qualität" im Sinne von § 4 Abs. 15 AMG betrifft.

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Denn das Arzneimittel erfüllt jedenfalls nicht die an eine Injektionslösung in einem
„Mehrdosenbehältnis" zu stellenden Anforderungen. Das Europäische Arzneibuch enthält in
seinem Abschnitt über Parenteralia, also „sterile Zubereitungen, die zur Injektion, Infusion
oder Implantation in den menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind",

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so die Definition in Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Bd. 1 Kap.
4.00/0520 (S. 757) = Europäisches Arzneibuch, 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Bd. 1 Kap.
4.00/0520 (S. 851),

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konkrete Anforderungen an „Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen". Diese müssen
nämlich, falls die Zubereitung selbst keine ausreichenden antimikrobiellen Eigenschaften hat,
ein geeignetes Konservierungsmittel in angemessener Konzentration enthalten; die bei der
Anwendung und ganz besonders die für die Lagerung zwischen den einzelnen Entnahmen zu
treffenden Vorsichtsmaßnahmen sind anzugeben.

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Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, a.a.O. (S. 758) = Europäisches Arzneibuch, 5.
Ausgabe, a.a.O. (S. 852).

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Dass die in Rede stehende Injektionslösung kein Konservierungsmittel enthält, hat die
Klägerin ausdrücklich konzediert. Auch antimikrobielle Eigenschaften der Zubereitung sind
von ihr nicht geltend gemacht worden. Damit entspricht die Injektionslösung nicht den
genannten Anforderungen. Die Klägerin stellt dies letztlich auch nicht in Abrede; sie macht
vielmehr geltend, es handele sich bei der 25 ml-Ampulle nicht um ein „Mehrdosenbehältnis".
Dem vermag der Senat nicht zu folgen. Ein „Mehrdosenbehältnis" im Sinne des Arzneibuchs
liegt vor, wenn das Behältnis mehrere, mindestens aber zwei Einzeldosen enthält.

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Vgl. Europäisches Arzneibuch, 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Bd. 1 Kap. 4.00/3.02.00.00
(S. 331) = Europäisches Arzneibuch, 5. Ausgabe, Grundwerk 2005, Bd. 1 Kap. 5.0/3.02.00.00
(S. 377).

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Dies ist hier der Fall. Auch wenn, wie von der Klägerin geltend gemacht, die jeweilige
Einzeldosis für mehrere Patienten entnommen wird, handelt es sich zwangsläufig um die
Entnahme mehrerer Einzeldosen, die Ampulle wird also als ein „Mehrdosenbehältnis"
verwendet. Daran ändert sich auch dann nichts, wenn die Einzeldosen in engem zeitlich-
räumlichen Zusammenhang entnommen werden.

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Dass das Europäische Arzneibuch (a.a.O.) das „Einzeldosisbehältnis" als ein Behältnis
beschreibt, das die für eine einmalige - ganze oder aufgeteilte - Verabreichung bestimmte
Dosis eines Arzneimittels enthält, steht dem nicht entgegen. Denn die „aufgeteilte"
Verabreichung kann entgegen der Auffassung der Klägerin nicht die Aufteilung in
Einzeldosen für mehrere Patienten meinen. Bei einem solchen Verständnis überschnitten sich
die Definitionen für das Einzeldosisbehältnis und das Mehrdosenbehältnis. Gemeint sein kann
nur eine Aufteilung in die konkret angezeigte Einzeldosis einerseits und einen zu
verwerfenden Rest andererseits.

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Dies lässt sich auch anhand der „Guideline on the categorisation of extension applications
(EA) versus variations applications (V)" der Europäischen Kommission vom Oktober 2003
untermauern, welche von beiden Beteiligten für ihren jeweiligen Standpunkt herangezogen
wird und die, obwohl sie sich nicht mit dem Nachzulassungsverfahren nach deutschem Recht
befasst und - wie alle Leitlinien - auch keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung
entfaltet,

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vgl. VG Köln, Urteil vom 14. Juni 2007 - 13 K 4808/05 -, juris, m.w.N.,

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einen weiteren Anhaltspunkt für das Verständnis des Begriffs „Einzeldosisbehältnis" in
der pharmazeutischen Wissenschaft bietet. Nach dieser Leitlinie enthält ein
Einzeldosisbehältnis die Menge Arzneimittel, die für die Gesamt- oder Teilanwendung bei
einmaliger Darreichung vorgesehen ist. Die Leitlinie beschreibt dabei den Vorgang der
„Teilanwendung" („partial use") dahingehend, dass die für eine einmalige Anwendung
(„single administration") bei dem jeweiligen Patienten benötigte Menge (= Einzeldosis)
entnommen und der Rest verworfen wird. Für eine „aufgeteilte" Verabreichung an mehrere
Patienten lässt diese Definition keinen Raum.

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Auch Sinn und Zweck der in Rede stehenden Vorgabe des Arzneibuchs legen schließlich
das dargestellte Verständnis des im Arzneibuch verwendeten Begriffs „Einzeldosisbehältnis"
nahe. Die Forderung nach einem Konservierungsmittel soll ohne Zweifel der Gefahr einer
mikrobiellen Verunreinigung des Arzneimittels entgegenwirken. Diese Gefahr besteht nur
dann von vornherein nicht, wenn dem Behältnis nur eine einzige Injektionsdosis entnommen
wird. Denn nur in diesem Falle lässt sich ohne Weiteres ausschließen, dass in dem Zeitraum
zwischen zwei Entnahmen eine Verunreinigung erfolgt. Sobald hingegen der nach der
Entnahme einer Dosis verbliebene Rest für die Entnahme einer oder gar mehrerer zusätzlicher
Einzeldosen aufbewahrt wird, sei es auch nur für kurze Zeit, besteht grundsätzlich die Gefahr
von Verunreinigungen. Dieser Gefahr soll erkennbar durch die strikte Beschränkung
unkonservierter Injektionslösungen auf Einzeldosisbehältnisse begegnet werden. Auch die
Klägerin hat dieser Gefahr im Übrigen noch in ihrer die Einführung der 25 ml-Ampulle
betreffenden Änderungsanzeige vom 14. November 2001 Rechnung getragen, nämlich durch
den Hinweis in der Gebrauchsinformation, die Injektionslösung sei „nur zur einmaligen
Entnahme vorgesehen. Die Anwendung [müsse] unmittelbar nach der Öffnung der Ampulle
erfolgen. Nicht verbrauchte Reste [seien] zu verwerfen."

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Es mag aus medizinischer Sicht unter bestimmten Bedingungen vertretbar sein, mehrere
Dosen aus einer Ampulle zu entnehmen, wenn bestimmte Verhaltensmaßregeln eingehalten
werden. Dafür, dass es nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln zulässig sein soll, eine
unkonservierte Injektionslösung in einem Mehrdosenbehältnis in Verkehr zu bringen, hat die
Klägerin aber keinerlei Hinweise angeben können.

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Handelt es sich somit - gemessen an den Angaben der Klägerin und den von ihr
vorgelegten Stellungnahmen von Klinikärzten - um die Abgabe eines Arzneimittels in einem
Mehrdosenbehältnis, für die das Arzneimittel nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln
seiner Zusammensetzung nach nicht geeignet ist, so sind die Teilversagung und die sie
umsetzenden Auflagen gerechtfertigt. Ob sich die auf einen Ausschluss der 25 ml-Ampulle
abzielenden Auflagen auch auf § 105 Abs. 5a S. 2 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 4 AMG stützen
ließen, wenn man sich die nach dem Vortrag der Klägerin angestrebte und nach den
Stellungnahmen der Ärzte auch zu erwartende Verwendung bei mehreren Patienten
hinwegdenkt, kann letztlich dahinstehen. Festzustellen ist jedenfalls, dass die Annahme des
Verwaltungsgerichts, auch bei Methämoglobinämie im Kindesalter belaufe sich die maximal
angezeigte Dosierung je Anwendung, also die maximale „Einzeldosis", auf 1000 mg
Ascorbinsäure (= 10 ml Injektionslösung), zutrifft. Ein anderes Verständnis lässt die
Formulierung der entsprechenden Passage in Gebrauchs- und Fachinformation betreffend
„Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung" nicht zu. Auch die von dem
Verwaltungsgericht angenommenen Aspekte der Überdosierungsgefahr und der
Unwirtschaftlichkeit sind ohne Weiteres nachvollziehbar.

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Der Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO liegt ebenfalls nicht vor. Die
Rechtssache weist keine tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf, die das
Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten übersteigen.

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Die Berufung ist ferner nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache
zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO), denn die von der Klägerin aufgeworfenen Fragen
lassen sich ohne Weiteres ohne Durchführung eines Berufungsverfahrens beantworten. Über
den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher
oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in
der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, hat die Klägerin nicht aufgezeigt.

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Die Nebenentscheidungen folgen aus § 154 Abs. 2 VwGO und §§ 47 Abs. 1 u. 3, 52 Abs.
2 GKG.

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Dieser Beschluss ist unanfechtbar.

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