Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-10-18, Aktenzeichen 24 K 5040/03
ECLI:DE:VGK:2006:1018.24K5040.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

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T a t b e s t a n d

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Am 12.06.1978 zeigte die Fa. D. -L. -D. -Q. GmbH gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG das Arzneimittel "C1. " in der Darreichungsform lösliches Teeaufgusspulver als im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel an.

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Als wirksame Bestandteile wurden bezogen auf 85 g Fertigarzneimittel mitgeteilt:

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Auszug aus 8 g Fol. Orthosiphon	1,5 g

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Auszug aus 8 g Fol. Betulae	1,4 g

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Auszug aus 9 g Rad. Taraxaci c. herb	1,5 g.

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Als Anwendungsgebiete wurden angegeben:

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"harntreibend

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unterstützt die Ausscheidung von Stoffwechselschlacken und damit eine reine Haut und einen gesunden Körper

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Blutreinigung

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Blasen- und Nierenstörungen

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Fördert die Ausscheidung von Nieren und Blase

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Vorbeugung gegen Grieß und Steine

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Entschlackend

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Gegen Vergiftung durch Umwelt".

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Am 28.12.1989 wurde mit gleichlautenden Angaben zu den wirksamen Bestandteilen und den Anwendungsgebieten die Verlängerung der Zulassung (Kurzantrag) beantragt.

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Mit Änderungsanzeige vom 18.09.1990 wurde u.a. die Bezeichnung des Arzneimittels in "M. Kapseln" und die Darreichungsform in Kapseln geändert. Als wirksame Bestandteile wurden angegeben:

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Extr. Betulae e.Fol.	100 mg

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(1,9-21, % Flavonoide)

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Extr. Taraxaci	50 mg

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Radix e. herba (8:1)

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Extr. Ononidis radix (8:1)	50 mg.

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Als Anwendungsgebiete wurden mitgeteilt :

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"zur Durchspülung und Entwässerung

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Bei Beschwerden der ableitenden Harnwege, Ausscheidung von Stoffwechselschlacken

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Vorbeugend gegen Gries und Nierensteine".

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Unter dem 26.03.1991 wies das Bundesgesundheitsamt (BGA) darauf hin, dass die angezeigte Änderung die Neuzulassung erforderlich mache. Änderungen dieser Art seien nur zulässig, wenn das Arzneimittel insgesamt an eine veröffentlichte Monographie oder bekanntgegebenes Muster für die in dem Arzneimittel angegebene Kombination angepasst werde. Eine additive Anpassung an Einzelstoffmonographien komme bei Kombinationsarzneimitteln nicht in Betracht. Gegen dieses Schreiben legte die damalige Zulassungsinhaberin, die Fa. C2. O. GmbH, am 08.04.1991 Widerspruch ein, den das Bundesgesundheitsamt mit Widerspruchsbescheid vom 20.12.1991 als unbegründet zurückwies. Nach Erhebung der Klage zum Verwaltungsgericht Berlin (14 A 19.92) einigten sich die damaligen Beteiligten außergerichtlich.

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Mit Änderungsanzeige vom 05.08.1993 wurde zu dem schon früher (16.10.1991)

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angezeigten Anwendungsgebiet

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"Zur Durchspülung bei bakteriellen und entzündlichen Erkrankungen

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der ableitenden Harnwege und bei Nierengrieß"

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unter Beibehaltung der Darreichungsform Kapseln unter Berufung auf die Monographie C. fol. vom 18.02.1986 als nunmehr alleiniger arzneilich wirksamer Bestandteil

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Extr. C. fol. Sicc

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(Verhältnis Droge:Extrakt 4,5-5,5:1)	185 mg

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angegeben und die Bezeichnung des Arzneimittels in "C. " geändert.

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Am 30.11.1993 ging mit unveränderten Angaben der sog. "Langantrag" ein.

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Mit unter dem 14.07.1997 gefertigter Änderungsanzeige wurde als neue Zulassungsinhaberin die Klägerin angezeigt.

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Am 12.08.1999 entschied die Klägerin sich unter Bezugnahme auf die lfd. Nr. 172 der Traditionsliste für das Verlängerungsverfahren nach § 109 a Abs. 3 AMG. In der Aktualisierung des Verlängerungsantrags wie auch in der gleichzeitig eingegangenen Änderungsanzeige wurde als Anwendungsgebiet nunmehr angegeben:

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"Traditionell angewendet zur Unterstützung der Ausscheidungsfunktion

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der Niere. Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung."

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Mit Schreiben vom 01.11.1999 teilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin mit, dass eine Aufnahme in die Traditionsliste nach

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§ 109 a AMG nicht erfolgt sei. Da das Arzneimittel durch Änderungsanzeige in Anpassung an eine Monographie entstanden sei, sei es im normalen Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG zu beurteilen.

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Am 03.08.2000 wiederholte die Klägerin das Begehren nach § 109 a Abs. 3 AMG und legte gleichzeitig die eidesstattliche Versicherung nach § 109 a AMG vor.

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Unter dem 14.09.2000 teilte das BfArM der Klägerin erneut (mit gleichgebliebener Begründung) mit, dass eine Aufnahme in die Traditionsliste nicht erfolgt sei. Hiergegen legte die Klägerin Widerspruch ein. Zur Begründung führte sie aus, dass der Ausschluss monographiekonformer Arzneimittel vom erleichterten Nachzulassungsverfahren nach § 109 a AMG keine gesetzliche Grundlage finde.

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Am 30.01.2001 reichte die Klägerin, vertreten durch ihre jetzigen Prozessbevollmächtigten, die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG (sog. ex-ante Unterlagen) ein, und zwar lediglich hilfsweise für den Fall, dass die Verlängerung der Zulassung nach §§ 105, 109 a AMG zurückgewiesen werden sollte.

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Unter dem 28.08.2001 regte das BfArM bei der Klägerin unmittelbar an, das Widerspruchsverfahren auszusetzen, bis über die Frage, ob die Aufnahme bzw. Streichung einer Traditionslistenposition Verwaltungsaktscharakter habe, im Berufungsverfahren entschieden sei. Gleichzeitig wies das BfArM darauf hin, dass die lediglich hilfsweise Einreichung der ex-ante-Unterlagen nicht möglich gewesen sei, da die Klägerin sich habe verbindlich erklären müssen. Grundsätzlich schließe die Vorlage der ex-ante-Unterlagen die Inanspruchnahme des Verfahrens nach § 109 a AMG aus (vgl. § 109a Abs. 4 AMG). Eine bedingte "hilfsweise" Vorlage der Unterlagen führe dazu, dass die Unterlagen als nicht eingereicht anzusehen seien.

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Mit Schreiben vom 12.06.2003 hörte das BfArM die Klägerin zur Versagung der Nachzulassung an. Es führte aus, dass sich der Antrag auf Verlängerung der Zulassung vom 22.11.1993 auf ein nicht verkehrsfähiges Arzneimittel beziehe, da die mit der Änderungsanzeige vom 02.08.1993 angezeigte Änderung der Zusammensetzung unzulässig gewesen sei. Die arzneilich wirksamen Bestandteile seien nach Art und Menge in ein Extr. C. fol. Sicc. (4,5-5,5:1) 185 mg geändert worden. Eine solche Änderung sei nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Nr. 5 AMNG nur zulässig gewesen, wenn das Arzneimittel gleichzeitig insgesamt an eine Monographie angepasst worden sei. Diese Voraussetzung werde nicht erfüllt. In der Monographie sei die Anforderung an die Dosierung mit "mittlere Tagesdosis: mehrmals täglich 2,0-3,0 g Droge; Zubereitungen entsprechend" festgelegt worden. Mit der für das nachzuzulassende Arzneimittel beanspruchten Dosierung von "3mal täglich 1 Kapsel" würden jedoch lediglich 0,925 g pro Einzeldosis erreicht. Im Übrigen führte das BfArM noch aus, dass die Vorlage der ex-ante-Unterlagen das Verfahren nach § 109 a AMG vorliegend nicht sperre. Da die Unterlagen bedingt eingereicht worden seien, seien sie als nicht eingereicht anzusehen.

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Hiergegen wandte die Klägerin, vertreten durch ihre Prozessbevollmächtigten ein, dass, soweit die Monographie von einer mittleren Tagesdosis von mehrmals täglich 2,0 bis 3,0 g Droge (Zubereitungen entsprechend) ausgehe, die mittlere Tagesdosis zwar mindestens 4 bis 6 g Droge betrage. Dies bedeute aber nicht, dass Dosierungen, die unterhalb dieser mittleren Tagesdosis lägen, nicht monographiekonform seien. Sei eine mittlere Tagesdosis zulässig, so sei auch eine untere zulässig. Diese werde vom streitbefangenen Arzneimittel bei einem Gehalt von 832,5 mg bis 1.017 mg Drogenäquivalent ohne weiteres erreicht. Im Mittel enthalte eine Kapsel 925 mg. Bei drei Kapseln werde also ein Drogenäquivalent von 2,775 g Droge erreicht. Dies entspreche dem Wortlaut der Monographie ohne weiteres. Außerdem sei die Klägerin bereit, durch eine geringfügige Änderung der Dosierung auf fünf mal 1 Kapsel pro Tag (= 4,625 g pro Tag) eine Anpassung an die von der Monographie vorgesehene mittlere Tagesdosierung vorzunehmen. Im Übrigen sei das Ruhen des Widerspruchsverfahrens zu § 109 a AMG vereinbart worden sei. Außerdem lägen die ex-ante-Unterlagen vor. Sie seien nicht bedingt, sondern hilfsweise eingereicht worden. Der hilfsweise gestellte Antrag sei zu berücksichtigen.

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Mit Bescheid vom 24.07.2003 wies das BfArM den Verlängerungsantrag nach §§ 105 i.V.m. 109a AMG als unbegründet zurück. Der Verlängerungsantrag beziehe sich auf ein nicht verkehrsfähiges Arzneimittel. Die mit Anzeige vom 02.08.1993 angezeigte Änderung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge sei unzulässig gewesen, weil das Arzneimittel nicht insgesamt an die Monographie "Betulae folium" (Birkenblätter, BAnz. Nr. 206 vom 06.11.1990) angepasst worden sei. Das Arzneimittel erreiche nicht die in der Monographie vorgegebene Dosierung. Dabei handele es sich auch nicht um eine geringfügige Abweichung, wozu außerdem auch zu berücksichtigen sei, dass mit einer Kapsel des Arzneimittels weniger als 50% der nach der Monographie erforderlichen Mindesteinzeldosis von 2 g erreicht würden. Im Ergebnis habe auch ein Verlängerungsantrag nach § 105 AMG - unabhängig von der Frage, ob die nur hilfsweise eingereichten ex-ante-Unterlagen als nicht eingereicht zu werten seien - keinen Erfolg. Da das Arzneimittel unzulässig geändert worden sei, sei auch der Langantrag unzulässig.

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Am 06.08.2003 hat die Klägerin Klage erhoben. Sie macht geltend, dass das Arzneimittel bei dreimaliger Einnahme einer Kapsel ein Drogenäquivalent von 2,775 g Droge erreiche und damit nicht im Widerspruch zu der einschlägigen Aufbereitungsmonographie stehe. Da die Monographie ausdrücklich eine "Mittlere Tagesdosis" zulasse, gebe es logischerweise auch eine monographiekonforme "untere Tagesdosis". Diese werde hier erreicht. Im Übrigen sei die Klägerin bereit, durch eine Erhöhung der Dosierung sicherzustellen, dass Einzel- wie auch Tagesdosis der in der Monographie angegebenen "mittleren" Tagesdosis entsprächen. Wie sich aus § 109a Abs. 4a AMG ergebe, sei für monographiekonforme Arzneimittel eine Zulassung nach §§ 105 i.V.m. 109a AMG auch nicht ausgeschlossen.

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Die Prozessbevollmächtigten der Klägerin beantragen,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom

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24.07.2003 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der

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Zulassung für das Fertigarzneimittel "C. " erneut unter

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Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie wiederholt die Ausführungen aus dem angefochtenen Bescheid und macht ergänzend geltend, dass auch eine nachträgliche Anpassung der Dosierung dem Nachzulassungsbegehren nach §§ 105 i.V.m. 109 a AMG nicht zum Erfolg verhelfen könne, weil eine Verlängerung der Zulassung im Traditionsverfahren für monographiekonforme Arzneimittel nicht möglich sei und die Aufbereitungsmonographie Betulae folium weiterhin als Beleg für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit monographiekonformer Arzneimittel anerkannt werde. Im Übrigen gebe es keine monographiekonforme "untere" Tagesdosis. Soweit die Monographie den Begriff "mittlere" Tagesdosis verwende, werde dadurch dem Umstand Rechnung getragen, dass es aufgrund des jeweiligen Droge-Extrakt-Verhältnisses (DEV) immer zu Schwankungen komme.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich des beigezogenen Verwaltungsvorgangs des BfArM.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die zulässige Klage ist unbegründet.

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Der Ablehnungsbescheid des BfArM vom 24.07.2003 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten.

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Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Nachzulassungsantrag, weil für das streitgegenständliche Arzneimittel "C. " keine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG mehr besteht und eine Verlängerung der Zulassung deshalb sowohl nach § 109a AMG als auch nach § 105 AMG ausgeschlossen ist.

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Die fiktive Zulassung umfasst nur das Arzneimittel in seiner 1978 angezeigten Form, vgl. § 105 Abs. 1 AMG, oder in einer später zulässig geänderten Form. Die Änderung im Jahr 1993 war nicht zulässig.

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Unter welchen Voraussetzungen ein Arzneimittel geändert werden kann, bestimmt sich nach den im Zeitpunkt des Eingangs der Änderungsanzeige bei der Bundesoberbehörde geltenden Vorschriften des Arzneimittelrechts,

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vgl. OVG Berlin, Urteil vom 31.10.2002 - 5 B 24.00 und 5 B 25.00 -.

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Für die Beurteilung der Änderungsanzeige vom 05.08.1993 ist daher § 29 Abs. 3 AMG i.V.m. Art. 3 § 7 Abs. 3 a Nr. 5 AMNG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des AMG vom 11.04.1990 (BGBl. I S. 717) heranzuziehen. Danach war grundsätzlich bei einer - wie hier unstreitig vorliegenden - Änderung der Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge grundsätzlich eine Neuzulassung zu beantragen (§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG). Ausnahmsweise ließ Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG dennoch eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile nur "ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung zu, wenn das Arzneimittel

insgesamt

einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekanntgemachten Ergebnis oder einem vom Bundesgesundheitsamt vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst wird und hierdurch nicht verschreibungspflichtig wird."

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Im vorliegenden Fall ist das Arzneimittel nicht in vollem Umfang an die Monographie "Betulae folium" (Birkenblätter), BAnz. Nr. 206 vom 06.11.1990, angepasst worden. Die Vorgaben der Monographie werden hinsichtlich der Dosierung nicht eingehalten. Die Monographie bestimmt eine "mittlere Tagesdosis: mehrmals täglich 2,0-3,0 g Droge; Zubereitungen entsprechend". Die Klägerin beanspruchte mit der Änderungsanzeige vom 05.08.1993 (und unverändert im am 30.11.1993 eingegangenen Langantrag) eine Dosierung von 3 x täglich 1 Kapsel. 1 Kapsel enthielt nach der Änderung 0,925 g Droge (=Einzeldosis), womit eine Tagesdosis von 2,775 g Droge erreicht wurde.

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Dies entspricht nicht den Vorgaben in der Monographie. Insoweit kann die Klägerin sich insbesondere nicht darauf berufen, dass es, wenn die Monographie eine "mittlere" Tagesdosis vorsehe, auch eine monographiekonforme "untere" Tagesdosis gebe, die das streitige Arzneimittel mit der beantragten Dosierung ohne weiteres erreiche. Gegen diese Auslegung des Begriffs "mittlere" spricht, dass die Monographie eine "untere" Tagesdosierung nicht definiert und ihre Festlegung mithin ins Belieben der Bundesoberbehörde oder des jeweiligen pharmazeutischen Unternehmers gestellt wäre. Vielmehr ist der Begriff "mittlere" entsprechend den Darlegungen der Beklagten im Erörterungstermin vom 27.09.2006 dahingehend zu verstehen, dass hiermit die sich durch Droge-Extrakt-Verhältnisse ergebenden Schwankungen berücksichtigt werden. Im Übrigen könnte aber selbst dann, wenn man der Auslegung der Klägerin folgte, dass es auch eine "untere" monographiekonforme Tagesdosis gebe, die erforderliche Anpassung an die Vorgaben in der Monographie nicht festgestellt werden. Da sich der Begriff "mittlere" ausschließlich auf die Tagesdosis bezieht, ist die Einzeldosis in der Monographie eindeutig mit 2,0-3,0 g Droge (Zubereitungen entsprechend) vorgegeben. Diese Menge wird durch die von der Klägerin mit der Änderungsanzeige und dem Langantrag beanspruchten Einzeldosierung von einer Kapsel (832,5 mg bis 1.017 mg = im Mittel 915 mg = 0,925 g) nur zu ca. 50% erreicht. Dass eine Unterschreitung der in der Monographie vorgegebenen Einzeldosis um ca. 50% nicht eine geringfügige und damit möglicherweise zu vernachlässigenden Abweichung ist, liegt auf der Hand. Soweit die Klägerin Bereitschaft erklärt hat, ihre Dosierung durch Erhöhung der Einzeldosis an die Monographie anzupassen, hilft dies nicht weiter. Allein maßgeblich ist, dass die Änderung des Arzneimittels in 1993 unzulässig war. Solche unzulässigen Änderungen können nicht nachträglich geheilt werden, weil die fiktive Zulassung bereits zum damaligen Zeitpunkt erloschen war. Aus dem selben Grund bedurfte es auch keines Mängelschreibens.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.