Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-10-27, Aktenzeichen 7 K 7380/05
ECLI:DE:VGK:2009:1027.7K7380.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

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Tatbestand:
Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte im Juni 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts in der Darreichungsform Injektionslösung mit den Anwendungsgebieten:
Prophylaxe und Therapie der Fettembolie; Hyperlipoproteinämien: Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie; Arteriosklerose, koronare, zerebrale und periphere Durchblutungsstörungen; Angina pectoris, Zustand nach Myokardinfarkt und Apoplexie, Hypertonie auf sklerotischer Basis, Gefäßerkrankungen, speziell bei Diabetes mellitus, nephrotisches Syndrom, Operationsvorbereitung zur Verhütung der Thrombo-Embolie,

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an. Sie stellte unter dem 04.10.1989 den sogenannten Kurzantrag. Als Anwendungsgebiete waren angegeben:

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Prophylaxe und Therapie der Fettembolie; Atherosklerose; erhöhte Blutfettwerte (Hyperlipoproteinämien; Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) und deren Folgeerkrankungen.

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Unter dem 06.08.1990 wurde von der Firma O. der sog. Langantrag gestellt mit dem mit Änderungsanzeige vom 27.07.1990 geänderten Anwendungsgebiet
"Prophylaxe und Therapie der Fettembolie".

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Die Firma O. legte unter dem 29.12.2000 die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG nebst entsprechender Unterlagen vor. Mit Mängelschreiben vom 11.02.2004, zugestellt am 12.02.2004, gab das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der neuen Zulassungsinhaberin D. GmbH ? Co KG Gelegenheit, den in der formalen pharmazeutischen Stellungnahme, der Stellungnahme zur Qualität und der Stellungnahme zur Klinik aufgeführten Mängeln abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme heißt es u.a., die Klägerin habe den Nachweis der Wirksamkeit und der Sicherheit der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels in den beantragten Indikationen nicht erbracht. Zur Beseitigung der aufgeführten Mängel seien Daten aus kontrollierten prospektiven klinischen Studien vorzulegen, die die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels ausreichend belegten.

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Die pharmazeutische Unternehmerin nahm am 10.02.2005 zu den aufgeführten Mängeln Stellung. Sie führte aus, der Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels sei mit dem Wirkstoff des Präparates Essentiale N, in dessen Nachzulassungsverfahren gleichzeitig ein Mängelbescheid zugestellt worden sei, identisch. Da auch die sonstigen Bestandteile bezüglich Art und Menge in beiden Injektionslösungen - bis auf den Farbstoff Riboflavin - identisch seien, sei es sinnvoll und gerechtfertigt, die medizinischen Mängelrügen gemeinsam zu beantworten. Als Zulassungsinhaberin beanspruche sie in Verbindung mit § 105 Abs. 3 a AMG folgende Änderung des Indikationsgebietes für M. N i.v. 5 ml:

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"Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen"

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und - aus der Zusammenfassung mit dem identischen Präparat F. N - :

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"Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung).

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Die Texte der Fach- und Gebrauchsinformation seien entsprechend der Bekanntmachung über die Neufassung der Empfehlung zur Gestaltung der Packungsbeilage formal umgestaltet worden. Inhaltlich sei nur das vorgeschlagene Indikationsgebiet aufgenommen worden; der sonstige Wortlaut bleibe bis zur endgültigen Entscheidung des BfArM unverändert.

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Die pharmazeutische Unternehmerin reichte gleichzeitig einen Verlängerungsantrag ein, in dem als Anwendungsgebiete angegeben waren:

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"Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen.
Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)."

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Die Beantwortung der Mängel zur Pharmazeutischen Qualität erfolge im Übrigen entsprechend dem Bescheid für das streitgegenständliche Arzneimittel. Dieses Vorgehen sei rational begründbar und führe außerdem zu einer Vereinheitlichung bzw. Vereinfachung des weiteren Vorgehens. Als Konsequenz daraus werde die Zulassungsinhaberin auf die Zulassungen von F. N (Infusionslösung Ordn.Nr. 00000 und Injektionslösung Ordn.Nr. 00000) und M. N i.v. 10 ml (Injektionslösung Ordn.Nr. 0000000) verzichten.
Die Firma D. legte zum erweiterten Anwendungsgebiet ein ergänzendes Sachverständigengutachten nebst entsprechender Unterlagen vor sowie eine Gebrauchsinformation, in der das erweiterte Anwendungsgebiet bereits aufgenommen worden war. Außerdem legte sie medizinische Stellungnahmen vom Februar 2005 betreffend das streitgegenständliche Präparat und die Injektionslösung F. N vor.
Unter Berufung auf das ergänzende medizinische Gutachten führte die Firma D.
aus, die in dem Gutachten zitierten klinischen Studien dokumentierten einen kontinuierlichen Einsatz des Wirkstoffs PAS seit 1959. Es liege somit ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG vor. Da es sich hier um ein Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG handele, sei die Vorlage kontrollierter, prospektiver präparatespezifischer klinischer Studien nicht notwendig. Der Wirksamkeitsnachweis im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens entspreche in seinen Grundsätzen den Prinzipien des "well established use" der EG-Richtlinie 2001/83 Art. 10 a, der die Vorlage kontrollierter prospektiver präparatespezifischer klinischer Studien ausdrücklich als nicht verpflichtend vorsehe. Der Hinweis auf das Fehlen derartiger Studien sei nicht gerechtfertigt und überzogen.

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Die damalige Zulassungsinhaberin nahm mit Schreiben vom 11.02.2005 die Zulassung für die Arzneimittel F. N (Infusionslösung, Ordn. Nr: 00000) mit den Anwendungsgebieten: Hepatopathien jeder Genese: Fettleber (auch bei Diabetes), Hepatitis, chronische Hepatitis, Zirrhose, Lebernekrose, Praekoma, Koma, Vergiftungen, Cholestase, Operations-vor- und -nachbehandlung, speziell bei Leber-Galle-Operationen, Gestosen einschließlich Hyperemesis, und F. N (Injektionslösung, Ordn. Nr: 00000) mit den identischen Anwendungsgebieten sowie den weiteren Anwendungsgebieten Psoriasis, Neurodermitis, Bestrahlungssyndrom, sowie M. N i.v. 10 ml zurück.

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Das BfArM wies den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit Bescheid vom 21.11.2005 zurück. Die Verlängerung der Zulassung sei zu versagen, da das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, ihm die therapeutische Wirksamkeit fehle und es ein ungünstiges Nutzen- Risiko-Verhältnis habe. Für keine der beiden beanspruchten Indikationen würden wissenschaftlich fundierte Nachweise erbracht. Prospektive, randomisierte Studien zu dem Arzneimittel seien nicht vorgelegt worden. Die angezeigten Mängel in den beantragten Indikationen seien nicht beseitigt worden.

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Die Rechtsvorgängerin der Klägerin hat gegen den am 23.11.2005 zugestellten Bescheid am 22.12.2005 Klage erhoben. Am 02.02.2006 wurde der Wechsel der Zulassung auf die Klägerin angezeigt.

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Zur Begründung der Klage trägt die Klägerin vor, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in den Indikationen "Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen." und "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)." sei voll umfänglich belegt. Die Klägerin berufe sich hinsichtlich der Wirksamkeit im Wesentlichen auf die Prinzipien der bewährten Anwendung (well established use), die in der Richtlinie 2001/83 Art. 10 a festgeschrieben seien. Das streitgegenständliche Arzneimittel sei seit 1959 auf dem Markt. Nach Entfernung nicht wirksamer Bestandteile werde es seit 18 Jahren in Deutschland als Monopräparat geführt.

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Da die Daten zur Wirksamkeit anhand von insgesamt 88 klinischen Prüfungen in beiden beanspruchten Indikationen dokumentiert worden seien und zu einer gleichgerichteten positiven wissenschaftlichen Bewertung geführt hätten, seien für das streitgegenständliche Arzneimittel die Anforderungen des "well established use" vollständig erfüllt.

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Auf den Hinweis des Gerichts zu einer möglicherweise unzulässigen Änderung des Anwendungsgebietes hat die Klägerin vorgetragen:
Das BfArM habe unter dem 11.02.2004 gegenüber der Rechtsvorgängerin der Klägerin eine gleichlautende Mängelrüge für die vier Arzneimittel M. N i.v. 10 ml, F. N (Infusions- und Injektionslösung) und M. N i.v. 5 ml ausgesprochen
Die Produkte seien in der jeweiligen Zusammensetzung identisch bei unterschiedlichen Indikationen. Im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens sei das Anwendungsgebiet von M. N i.v. 5 ml auf "Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen" und das Anwendungsgebiet von F. N (Ordn.Nr. 00000) auf "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)" eingeschränkt worden. Damit hätten für den damaligen pharmazeutischen Unternehmer zwei identische Arzneimittel im gleichen Verkehrsstatus mit unterschiedlichen Indikationen vorgelegen. Die Zusammenführung dieser Indikationen in einem Produkt bei gleichzeitigem Verzicht auf die andere Zulassung im Mängelbeseitigungsverfahren sei mit dem BfArM abgestimmt worden. Entsprechend dieser abgestimmten Verfahrensweise habe das BfArM im Versagungsbescheid vom 21.11.2005 beide Indikationen inhaltlich beanstandet und nicht eine Indikation unter dem Gesichtspunkt einer "unzulässigen Indikationserweiterung."

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 21.11.2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel M. N i.v. 5 ml, Eingangs-Nr. 0000000/Ordnungs-Nr. 0000000, erneut unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie trägt vor, die Klägerin habe den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht durch die eingereichten Unterlagen erbracht. Jede der zitierten Studien sei für sich genommen methodisch angreifbar und liefere keine eindeutigen Ergebnisse.
Die Klägerin könne sich zum Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht auf eine 20-jährige allgemein-medizinische Verwendung berufen. Der sog. "well established use" liege nicht vor. Die Klägerin verkenne, dass die regelmäßige und quantitative Verwendung eines Arzneimittels allein noch keine hinreichende Voraussetzung für die Anerkennung des "well established use" im Sinne der EU-Richtlinie sei. Dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand genügten weder die behaupteten Erklärungen über die angeblich langjährige Bewährung noch die vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin habe insbesondere keine Studien vorgelegt, die sich sachgerecht mit dem bei der Applikation des streitgegenständlichen Arzneimittels bestehenden erheblichen UAW-Risiko auseinander setzten. Ebenso wenig werde in den Unterlagen das als bedeutsam anzusehende Risiko der versehentlich paravasalen Injektion, die aufgrund der lypolytischen Eigenschaften zu schwersten lokalen Reaktionen bis hin zu Gewebsnekrose führen könne, angemessen behandelt. In Bezug auf die beantragte Indikation "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)" gebe es mit dem sich derzeit im Verkehr befindlichen Arzneimittel "F. 300 mg" eine Therapiealternative mit akzeptablem Risiko-Nutzen-Verhältnis. Demgegenüber habe die Klägerin in Ermangelung der Vorlage geeigneter Unterlagen weiterhin nicht nachgewiesen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis in Bezug auf das streitgegenständliche Arzneimittel ebenfalls angemessen und noch vertretbar sei.
Dem Vortrag der Klägerin, das streitgegenständliche Präparat und das Präparat F. N (Ordn.Nr. 00000) seien hinsichtlich ihres Wirkstoffes - nahezu - identisch, so dass eine Zusammenführung der Indikationen unter gleichzeitigem Verzicht auf die Zulassung des Präparates F. N (Ordn.Nr. 00000) in Abstimmung mit der Beklagten stattgefunden habe, werde ausdrücklich widersprochen. Zunächst sei festzustellen, dass die Anwendungsgebiete vor der Zusammenführung vollkommen verschieden gewesen seien. Bei dem hinzugefügten Anwendungsgebiet handele es sich um ein Aliud im Verhältnis zu den zuvor beanspruchten Indikationen, zu denen keinerlei Übereinstimmung bestehe: Während die ursprüngliche Indikation aus dem akut chirurgisch -traumatischen Formenkreis stamme, handele es sich bei den nunmehr erstmals beanspruchten Anwendungsgebieten um chronisch internistische Erkrankungen. Eine Abstimmung zwischen der Klägerin bzw. ihrer Rechtsvorgängerin und der Beklagten über eine angebliche "Übertragung" einer Indikation von einem Arzneimittel - F. N (Ordn.Nr. 00000) - auf das streitgegenständliche Arzneimittel habe zu keinem Zeitpunkt stattgefunden, zumal es für eine solche Vorgehensweise keinerlei Rechtsgrundlage gebe. Weder die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen noch die gesamten Verwaltungsakten zu den von ihr genannten Präparaten lieferten irgendeinen Anhaltspunkt für eine Abstimmung der Beteiligten. Die mit dem Mängelbeseitigungsschreiben vorgenommene Erweiterung des Anwendungsgebietes um die Indikation "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)" stelle eine im Nachzulassungsverfahren rechtlich unzulässige Änderung dar mit der Folge, dass die fiktive Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels erloschen sei.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, den Verwaltungsvorgang der Beklagten, die von der Klägerin eingereichten Unterlagen, die Dokumentationsunterlagen des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie die Verwaltungsvorgänge betreffend die Arzneimittel M. N i.v. 10 ml (Injektionslösung Ord.Nr. 0000000), F. N (Injektionslösung Ord.Nr. 00000) und F. N (Infusionslösung Ord.Nr. 00000).

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.

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Der Bescheid des BfArM vom 21.11.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, so dass diese keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung besitzt (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

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Die Rechtmäßigkeit der Versagung folgt bereits daraus, dass die Klägerin mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 10.02.2005 die Anwendungsgebiete des Arzneimittels erweitert und damit unzulässig geändert hat, so dass gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG eine Neuzulassung erforderlich ist.

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Die Klägerin hat im Mängelbeseitigungsschreiben mit der Aufnahme des Anwendungsgebietes eine Änderung der Indikation des fiktiv zugelassenen Arzneimittels vorgenommen, indem sie das Anwendungsgebiet von M. N i.v. 5 ml "Zur unterstützenden Therapie und Prophylaxe der Fettembolie im Rahmen der allgemein notwendigen intensivmedizinischen Maßnahmen" um eine weitere Indikation erweiterte. Dass die Änderung der Indikation nicht auf dem vom BfArM dafür vorgesehenen Formblatt, sondern im Rahmen der Mängelbeseitigung erfolgt ist, steht ihrer Beachtlichkeit nicht entgegen. Die Änderungsanzeige hat keinen besonderen Formerfordernissen zu genügen. Zwar ist gemäß § 1 der Verordnung zur Festlegung von Anforderungen an den Antrag auf Zulassung, Verlängerung der Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln vom 21.12.1989 (BGBl. I S. 2547) ein Antrag nach § 21 Abs. 3 Satz 1 AMG auf Zulassung und nach Artikel 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 SAMRNOG (§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG) auf Verlängerung der Zulassung eines Arzneimittels auf solchen Antragsformularen zu stellen, die von der zuständigen Bundesoberbehörde herausgegeben und im Bundesanzeiger bekannt gemacht werden. Für eine Änderungsanzeige bedarf es indes nicht der Verwendung des hierzu herausgegebenen amtlichen Formblattes nach Maßgabe dieser Verordnung. Seine Benutzung erfüllt keine zwingende Formvorschrift und ist nicht gesetzlich vorgeschrieben.

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So OVG NRW, Beschluss vom 3.04.2009 - 13 A 3057/07 - , juris.

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Ob die von der Klägerin vorgenommene Änderung des Anwendungsgebietes im Mängelbeseitigungsschreiben zulässig war, beurteilt sich, da es sich um eine nationale Zulassung handelt, nach den zum maßgeblichen Zeitpunkt des Zugangs der Änderungsanzeige geltenden Vorschriften des Arzneimittelgesetzes,

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vgl. hierzu BVerwG, Urteile vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - und - 3 C 15.07 - , juris, OVG NRW, Beschluss vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 - , juris,

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und nicht nach der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24.11.2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln innerhalb der EU.

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Maßgebend ist vorliegend § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der Fassung des 12. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30.07.2004 (BGBl. I S. 2031). Danach liegt eine unzulässige Erweiterung des Anwendungsgebietes dann vor, wenn es sich bei der Zufügung des Anwendungsgebietes um eine solche Indikation handelt, die einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen ist, § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG. Da die Zufügung der Indikation "Zur unterstützenden Behandlung toxisch-nutritiver Leberschäden und chronischer Hepatitis (Leberentzündung)" nicht demselben Therapiegebiet zuzuordnen ist, hat die Klägerin mit der Aufnahme einer weiteren Indikation zu dem zunächst beantragten Anwendungsgebiet eine unzulässige Erweiterung gem. § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG vorgenommen, wodurch die fiktive Zulassung für das Arzneimittel erloschen ist. Der Vortrag der Klägerin, die Arzneimittel F. N hätten dem streitgegenständlichen Arzneimittel entsprochen und seien nur mit anderer Registrierungsnummer im Verkehr gewesen, ist, wie sich aus einem Vergleich der Zulassungsunterlagen der Arzneimittel ergibt, unzutreffend. Die Schlussfolgerung der Klägerin, die "Zusammenführung" der Anwendungsgebiete der Präparate F. N und M. N i.v. 5 ml habe wegen Identität der Arzneimittel keine Änderung bedeutet, ist folglich falsch und widerspricht der gesetzlichen Regelung in § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG.

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Die Änderung war auch nicht im Rahmen des § 105 Abs. 3a Abs. 1 Satz 1 AMG zulässig. Der Gesetzgeber hat in § 105 AMG, der Art. 3 § 7 AMRNOG im Jahre 1976 (BGBl. I S. 2445) entspricht, und den folgenden Vorschriften ausdrücklich geregelt, wann und unter welchen Voraussetzungen Besonderheiten gegenüber den §§ 21 ff AMG (Zulassung von Arzneimitteln) zu berücksichtigen sind. Daraus folgt eine grundsätzliche Anwendbarkeit des § 29 AMG auf fiktiv zugelassene Arzneimittel. § 105 Abs. 3a AMG ist somit auf § 29 AMG als "Grundregelung" bezogen und mit diesem zusammen zu lesen. Er regelt Ausnahmen von der in § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG getroffenen Bestimmung über eine Neuzulassungspflicht.

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Vgl. OVG NRW Beschlüsse vom 15.07.2008 - 13 A 1707/05 - A&R 2008, 238, vom 25.03.2009 - 13 A 1046/08 - , juris, und vom 27.08.2009 - 13 A 1668/07 - , juris.

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Eine zulässige Änderung der Anwendungsgebiete des fiktiv zugelassenen Fertigarzneimittels im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens nach § 105 Abs. 3a Satz 1, § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG, liegt indes nicht vor. Die Aufnahme eines weiteren, vom vorliegenden völlig verschiedenen Anwendungsgebietes ist nicht zur Behebung der vom BfArM angezeigten Mängel - fehlender Nachweis der Wirksamkeit im angezeigten Anwendungsgebiet - erfolgt, zumal für das weitere, hinzugefügte Anwendungsgebiet die Wirksamkeit der Arzneimittel F. N laut Mängelbeseitigungsschreiben der Beklagten nicht belegt ist. Die Ausführung der Klägerin, das BfArM habe unter dem 11.02.2004 gegenüber der Rechtsvorgängerin der Klägerin eine gleichlautende Mängelrüge für vier Arzneimittel ausgesprochen, ist unzutreffend, da sich die Mängelrügen stets auf das einzelne Arzneimittel und dort speziell auf die Wirksamkeit des Arzneimittels in den beantragten Anwendungsgebieten bezogen. Die Behauptung der Klägerin, die Zusammenführung der Indikationen in einem Produkt bei gleichzeitigem Verzicht auf die andere Zulassung im Mängelbeseitigungsverfahren sei mit dem BfArM abgestimmt worden, ist von der Beklagten bestritten worden. Die Klägerin hat für ihre Behauptung keinen Beweis angeboten. Die Kammer hat in den Verwaltungsvorgängen sämtlicher von der Klägerin angeführter Arzneimittel keinen Anhaltspunkt für eine solche "Abstimmung" gefunden.

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Durch die nach alledem unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete ist die fiktive Zulassung insgesamt erloschen. Die fiktive Zulassung bleibt nach dem System des in § 105 AMG geregelten Nachzulassungsverfahrens nur bestehen, soweit und solange sich dieses Verwaltungsverfahren auf das angezeigte Arzneimittel in seiner ursprünglichen oder in einer zulässig geänderten Form bezieht. Liegen diese Voraussetzungen - wie hier - nicht (mehr) vor, wird der Zulassungsfiktion des § 105 Abs. 1 und 2 AMG die sie tragende Grundlage entzogen, weil es einen vom Gesetzgeber als schützenswert erachteten Verfahrensgegenstand dann nicht mehr gibt.

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Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 31.10.2006 - 13 A 3269/05 -, vom 20.11.2008 - 13 A 3566/06 - und vom 27.08.2009 - 13 A 1668/07 - , juris.

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Der Umstand, dass die unzulässige Änderung des Anwendungsgebietes zu einem Erlöschen der fiktiven Zulassung führt, hat zur Folge, dass diese nicht privilegierte Änderung im Nachzulassungsverfahren später nicht mehr zurückgenommen werden kann.

42

Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 27.08.2009 - 13 A 1668/07 - , juris.

43

Es ist im Hinblick auf das Erlöschen der fiktiven Zulassung durch die Änderungsanzeige im Mängelbeseitigungsschreiben auch unerheblich, dass das BfArM im Versagungsbescheid zur Wirksamkeit des Arzneimittels in beiden Anwendungsgebieten Stellung genommen und nicht auf die unzulässige Änderung des Anwendungsgebietes verwiesen hat. Wird ein Arzneimittel unzulässig geändert, treten die Folgen kraft Gesetzes und unabhängig von der Vorgehensweise der Zulassungsbehörde ein. Die Klägerin kann daher aus der Beurteilung des BfArM im Versagungsbescheid über den fehlenden Wirksamkeitsnachweis in beiden beantragten Anwendungsgebieten keine Rechte für sich herleiten.

44

Eines Eingehens auf die im Versagungsbescheid angeführten Versagungsgründe durch das Gericht bedarf es angesichts des Erlöschens der fiktiven Zulassung nicht mehr.

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Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.