Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-08-01, Aktenzeichen 24 K 612/05
ECLI:DE:VGK:2007:0801.24K612.05.00

Tenor

Soweit die Klägerin die Kage zurückgenommen hat,
wird das Verfahren eingestellt.
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Mit Bescheid vom 29. Dezember 2004 erteilte die Beklagte der Klägerin gemäß §
105 AMG die sog. Nachzulassung für das apothekenpflichtige Arzneimittel „
I. 5 mg" in der Darreichungsform „Injektionslösung" und dem arzneilich wirksa-
men Bestandteil „Folsäure 5 mg" bezogen auf 1 Ampulle zu 2 ml Injektionslö-
sung.

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Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt beschrieben:

4

„Prophylaxe und Therapie von Folsäuremangelzuständen, wenn eine orale Fol-
säuresubstitution nicht möglich oder die rasche Behebung eines ausgeprägten Man-
gelzustands dringend erforderlich ist.".

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Die Nachzulassung wurde mit „Auflagen zur pharmazeutischen Qualität gemäß §
105 Abs. 5a AMG" verbunden, die u.a. wie folgt lauteten:

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„Q 4
Identität und Gehalt der verwendeten Referenzsubstanzen (N-(4-Aminobenzoyl)-L-
glutaminsäure, Pteroinsäure) sind eindeutig zu belegen. Die Identität ist mit ver-
schiedenen spektroskopoischen Methoden eindeutig nachzuweisen. Vergleichs-
spektren sind vorzulegen. Der Gehalt der Referenzsubstanzen, die für quantitative
Messungen benutzt werden, ist durch zwei voneinander unabhängige Prüfverfahren
zu belegen, von denen mindestens eines nachgewiesenermaßen spezifisch ist. Arz-
neibuchstandards, die in der Monographie für andere Methoden verwendet werden,
müssen wie Arbeitsstandards charakterisiert werden.

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Begründung:
Die Übernahme des Gehaltswertes vom Zertifikat des Chemikalienherstellers ist
nicht ausreichend. Auch die Bestimmung des Gehaltes gemäß Ph. Eur. Monographie
kann nicht immer als ausreichend angesehen werden, da dort immer nur eine Me-
thode verwendet wird, die darüber hinaus nicht einmal spezifisch sein muss.

8

...

9

Q 9
Es sind Stabilitätsergebnisse von mindestens drei Produktionschargen vorzulegen,
die unter kontrollierten Bedingungen gelagert worden sind (s. Guideline on Stability
Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Pro-
ducts, CPMP/QWP/122/02, rev. 1) und die gewährte Laufzeit von zwei Jahren bele-
gen.

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Begründung:
Die Guideline führt klar aus, dass die Ergebnisse von drei Produktionschargen vorzu-
legen sind (Abschnitt 2.2.8, Nr.2).

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Hinweis:
Eine Anpassung der Haltbarkeit ist jederzeit durch eine separate Änderungsanzeige
möglich, wenn entsprechende Untersuchungsergebnisse zum Beleg der Haltbarkeit
des Fertigarzneimittels über den jeweiligen Zeitraum vorgelegt werden.

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Die Erfüllung der Auflage/n zur pharmazeutischen Qualität ist dem Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des
Bescheides mitzuteilen.
Für die Auflage Q 9 (zur Haltbarkeit des Arzneimittels) sind zu diesem Zeitpunkt min-
destens die Untersuchungsergebnisse nach 6 Monaten Lagerung mitzuteilen. Die
vollständige Erfüllung der Auflage Q 9 über die gesamte Dauer der Haltbarkeit ist
innerhalb von 31 Monaten nach Zugang des Bescheides mitzuteilen.
Wir bitten, (jeweils) ein Gutachten eines Gegensachverständigen einzureichen, in
dem die Erfüllung der Auflage/n zur Qualität entsprechend dem Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnisse bestätigt wird. Mit dem Gutachten sind eine eidesstattliche
Erklärung des Gegensachverständigen entsprechend dem Wortlaut der 31. Be-
kanntmachung vom 05. Dezember 1995 (BAnz. Nr. 2, S. 33 vom 04.01.1996) und die
dem Gegensachverständigen zur Verfügung gestellten Unterlagen in zweifacher
Ausfertigung vorzulegen. ..."

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Die Klägerin hat am 21. Januar 2005 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die
zitierten Auflagen gewandt hat. Sie trägt vor:

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Die Auflage Q 4 sei nicht erforderlich. Die Eignung der zur Reinheitsprüfung ein-
gesetzten Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure für
quantitative Messungen sei belegt. Sie seien Reagenzien der Ph. Eur und seien im
Abschnitt „Reinheitsprüfung" der Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. als Referenz-
substanzen (externe Standards) zur Quantifizierung bei der HPLC-
Gehaltsbestimmung verwendet (Referenzlösung b und e bzw. d). Sie würden auch
bei der Reinheitsprüfung zu diesem Zweck eingesetzt. Die Qualitätsanforderungen
der Ph. Eur. an die genannten Stoffe seien erfüllt. Sie - die Klägerin - habe entspre-
chende Analysezertifikate mit Nachlieferung vom 10. September 2004 vorgelegt. Es
sei nicht nachzuvollziehen, weshalb die Beklagte die Substanzen als völlig unbe-
kannt darstelle und bezüglich Identität, Reinheit und Gehalt weitere Prüfungen vor-
schreibe.

15

Unrichtig sei die Auffassung der Beklagten, die beiden Substanzen seien in der
Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. lediglich als Reagenzien, nicht aber als Refe-
renzsubstanzen eingestuft. Dem widerspreche, dass aus den Substanzen nach der
Monographie Referenzlösungen (d und e) hergestellt würden, welche dazu dienten,
mit dem von ihnen erzeugten Signal im HPLC-System die Größe des Signals der
betreffenden Verunreinigung in der Folsäure zu begrenzen. Aus dem Wortlaut der
Monographie „Verunreinigung D nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im
Chromatogramm der Referenzlösung e (0,6 Prozent)" ergebe sich zwingend, dass es
sich um eine quantitative Aussage handele. Zwar sei es richtig, dass der Gehalt der
Verunreinigung D nicht genauer bestimmt werde, solange er nicht mehr als 0,6
betrage. Aber um festzustellen, dass er nicht größer, sondern kleiner als 0,6 Prozent
sei, sei in der Nähe dieser Spezifikationsgrenze eine exakte Bestimmung zur Beurtei-
lung der Qualität unabdingbar. Damit sei auch die Auffassung der Beklagten, dass
die beiden Reagenzien in der Monographie nicht zur Quantifizierung (Gehaltsbe-
stimmung) genutzt würden, nicht aufrechtzuerhalten. Ein von der Beklagten kon-
struierter Unterschied zwischen den Reagenzien „R" und „CRS"-Substanz sei aus
der Monographie nicht ableitbar. Die Beklagte gehe im Ansatz zutreffend davon aus,
dass die HPLC eine relative Methode zur Quantifizierung einer Substanz sei. Die von
dem Analysesystem erzeugten elektronischen Signale (Peakflächen) seien proporti-
onal zur Konzentration des betreffenden Stoffes. Hierbei werde die Konzentration
oder der Gehalt einer Substanz in einer Mischung durch Vergleich der Größe ihres
Signals mit der Größe des Signals einer Reinsubstanz, die dann als Referenz- oder
Standardsubstanz bezeichnet werde, gemessen. Gleiche Größe (Fläche) der Signale
bedeute gleiche Konzentration der betreffenden Substanz. Dadurch ließe sich der
Gehalt der Substanz in der zu analysierenden Mischung berechnen. Die Aussage
der Beklagten, die Qualität der zur Grenzprüfung herangezogenen Reagenzien „R"
spiele keine Rolle, sei damit eindeutig falsch.

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In der Ph. Eur seien viele Monographien enthalten, die als Referenzsubstanzen
für quantitatve Bestimmungen Reagenzien „R" vorschrieben. In manchen Fällen
enthalte die betreffende Reagenzmonographie eine Methode zur
Gehaltsbestimmung. Fehle diese, gehe die Arzneibuchkommission wohl davon aus,
dass die im Handel befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den
vorgesehenen Zweck besäßen.

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Die Klage gegen die Auflage Q 9 hat die Klägerin in der mündlichen Verhandlung
zurückgenommen.

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Sie beantragt nunmehr,

19

die im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel
und Medizinprodukte vom 29. Dezember 2004 enthaltene
Auflage Q 4 aufzuheben.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Die Auflage Q 4 sei erforderlich, weil
in der Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-
glutaminsäure R und Pteroinsäure R lediglich als Reagenzien und nicht als
Referenzsubstanzen eingestuft seien. Dies folge schon aus der Angabe „R" nach der
Bezeichnung der Stoffe. In der Monographie werde dies zudem durch den Zusatz
„CRS" nach der Substanz „Folsäure" verdeutlicht. Die Abkürzung stehe für „Chemical
Reference Substance". Hierbei handele es sich um einen Primärstandard, der einen
definierten Gehalt aufweise, der auf dem Behältnis des Standards angegeben sei.
Für Reagenzien sei hingegen kein Gehaltswert angegeben. Sie seien auch keine
Referenzsubstanzen. Reagenzien würden lediglich beschrieben. Demgegenüber
müssten Referenzsubstanzen, die für qualitative Zwecke eingesetzt werden,
bestimmte Anforderungen erfüllen. So müsse ihre Identität zweifelsfrei durch eine
Auswahl spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden. Außerdem müssten ihr
Gehalt und die Reinheit des Standards verlässlich spezifisch ermittelt werden. Seit
dem 1. Juli 2006 enthalte die Ph. Eur. das Kapitel 5.12 Referenzstandards, das einen
Überblick über die Anforderungen an Referenzstandards gebe. Das Arzneibuch
stelle hingegen für Reagenzien keine speziellen Qualitätsanforderungen. Ein
Analysezertifikat könne deshalb auch nicht die Übereinstimmung mit ihnen belegen.
Entgegen der Auffassung der Klägerin würden die von ihr benannten Reagenzien in
der Monographie „Folsäure" auch nicht zur Quantifizierung genutzt, sondern dienten
lediglich der Grenzprüfung („Verunreinigung D: nicht größer als die Fläche des
Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung e (0,6 Prozent)"). Die
tatsächliche Größe der Verunreinigung D (Pteroinsäure) in der Untersuchungslösung
werde nicht abgefragt. Das Europäische Arzneibuch verweise bereits in der
Einleitung unter der Überschrift „Allgemeine Grundsätze" zum Thema Verunreini-
gungen (Ph. Eur. Ausgabe 5.0, S. XV) darauf, dass die Prüfung auf verwandte Sub-
stanzen in den Monographien eine Grenzprüfung sei. Eine Grenzprüfung sei lediglich
qualitativer, nicht jedoch quantitativer Natur. Unter dem Gesichtspunkt der
Arzneimittelsicherheit sei eine Grenzprüfung für Verunreinigungen im Fertigprodukt
nicht akzeptabel, da mögliche Veränderungen des Gehalts dieser Verunreinigungen
nicht beobachtet werden könnten. Eine Quantifizierung sei insbesondere für
Untersuchungen zur Stabilität des Arzneimittels unverzichtbar. Die HPLC sei lediglich
eine relative Methode zur Identifikation und Quantifizierung einer Substanz, die einen
Standard voraussetze. Sie sei daher in erster Linie davon abhängig, dass die
Qualität der verwendeten Referenzstandards ausreichend gesichert sei. Aus den von
der Klägerin unter dem 10. September 2004 vorgelegten Daten sei nicht ersichtlich,
wie die Identität und der Gehalt der Referenzsubstanzen verlässlich ermittelt worden
sei. In den Analysezertifikaten werde ein IR-Spektum der beiden
Referenzsubstanzen lediglich erwähnt. Die jeweiligen Primärstandards, deren IR-
Spektren mit dem jeweiligen Spektrum der Testsubstanz verglichen werden könnte,
seien nicht näher bezeichnet. Hinsichtlich des Gehalts werde im Analysezertifikat nur
die Angabe des Chemikalienherstellers übernommen, ohne näher zu beschreiben,
wie dieser Gehalt ermittelt worden sei. Ziel der Auflage Q 4 sei es sicherzustellen,
dass für die notwenige quantitative Prüfung auf Verunreinigungen nur ausreichend
charakterisierte Referenzsubstanzen mit abgesicherter Identität und Gehalt/Reinheit
zur Verwendung kämen. Die Qualität der Referenzsubstanzen sei für die Richtigkeit
der HPLC-Ergebnisse essentiell, da die Methode lediglich relativer Natur sei und
ohne Standards keine quantitativen Aussagen zulasse.

23

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte Bezug genommen.

24

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

25

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß §
93 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

26

Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.

27

Die nunmehr noch angefochtene Auflage Q 4 ist rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Sie findet ihre
Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 AMG. Hiernach kann die
zuständige Bundesoberbehörde die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3
Satz 1 AMG (Nachzulassung) mit Auflagen verbinden, welche neben der
Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen auch die
Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit des Arzneimittels zum Inhalt haben können, es sei denn, dass wegen
gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirkamkeit oder der
Unbedenklichkeit Beanstandungen im Sinne des Absatzes 5 der Vorschrift mitgeteilt
oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss.

28

Mit dem Begriff der Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels
angesprochen, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen,
physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren
bestimmt wird, vgl. § 4 Abs. 15 AMG. Der Qualitätsbegriff des Arzneimittelrechts
steht ebenso wie die weiteren zentralen Begriffe der Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit im übergeordneten Kontext der Arzneimittelsicherheit, wie er in § 1
AMG seinen Ausdruck findet. Der Sicherstellung einer den anerkannten
pharmazeutischen Regeln entsprechenden Qualität eines Fertigarzneimittels dient
neben Kontrollen des Herstellungsverfahrens und des Fertigprodukts namentlich die
Analyse und Kontrolle der verwendeten Ausgangsstoffe. Die sachlichen
Anforderungen an die hierbei vorzunehmenden Prüfungen und deren Dokumentation
ergeben sich unter anderem aus den auf der Grundlage des § 26 AMG erlassenen
Arzneimittelprüfrichtlinien in ihrer dezeitigen Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz.
S. 22037), gemeinschaftsrechtlichen Leitlinien (Guidelines) und den von der
Deutschen Arzneibuch-Kommission und der Europäischen Arzneibuch-Kommission
entsprechend § 55 Abs. 1-7 AMG publizierten Sammlungen, welche den Stand der
anerkannten pharmazeutischen Regeln wiedergeben. Gemäß § 55 Abs. 8 Satz 1
AMG dürfen Arzneimittel nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher in den
Verkehr gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre
Darreichungsformen diesen anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen.
Auch ist es gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 1 AMG verboten, Arzneimittel herzustellen oder in
den Verkehr zu bringen, die durch Abweichung von den anerkannten
pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität nicht unerheblich gemindert sind.

29

Vgl. zum Ganzen: OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 -
(juris) m.w.N.; VG Köln, Urteile vom 17. Juli 2007 - 7 K 7270/04 -, vom 12.
Dezember 2006 - 7 K 9015/03 -, vom 25. September 2006 - 18 K 6695/03 -
und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 - sowie Urteil der Kammer vom 30.
August 2006 - 24 K 1803/06 -.

30

Die Beklagte hat nachvollziehbar dargelegt, dass die Prüfungen des Wirkstoffs
„Folsäure" auf Verunreinigungen nach der HPLC (high-performance liquid
chromatography) - Methode ihrerseits einen gesicherten Standard der hierbei
verwendeten Materialien voraussetzen. Messungen nach der HPLC - Methode liefern
lediglich relative Ergebnisse in Form eines Vergleichs mit den eingesetzten
Referenzlösungen. Dieser Ansatz, der auch von der Klägerin nicht in Abrede gestellt
wird, erfährt durch die Festlegungen der Monographie „Folsäure/Acidum folicum" des
Ph.Eur. seine Bestätigung. Hiernach erfolgt die Bestimmung der Grenzwerte
bestimmter Verunreinigungen durch einen Vergleich der Hauptpeaks (Gipfel von
Verteilungskurven) in den Chromatogrammen zuvor hergestellter Referenzlösungen
mit den in der Untersuchungslösung festgestellten Werten. Vor diesem Hintergrund
ist es weiterhin nachvollziehbar, wenn die Beklagte ausführt, dass die Güte der
erzielten Messergebnisse von der Qualität der verwendeten Referenzsubstanzen
abhängig sei.
Für die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure ist jedoch
ein Standard für Identität und Gehalt aus den Vorgaben der Ph.Eur. nicht ableitbar.
Ausweislich der unzweideutigen Angaben der Monographie werden diese als
Reagenzien („R") zur Herstellung definierter Referenzlösungen eingesetzt, ohne
selbst Referenzsubstanzen zu sein. Nach der Definition des Kapitels 5.12
„Referenzstandards" der Ph.Eur. sind chemische Referenzsubstanzen (nur) solche
Substanzen oder Mischungen von Substanzen, die für die in einer Monographie oder
einem allgemeinen Kapitel der Ph.Eur. angegebene Verwendung bestimmt sind.
Chemische Referenzsubstanzen sind hiernach Primärstandards, mithin Vorgaben,
die sich nachweislich für die vorgesehene Verwendung eignen. Der Nachweis ihrer
Eignung wird hiernach ohne einen Vergleich mit einem existierenden Standard
erbracht. Sie werden für die Prüfung auf Identität und Reinheit sowie die
Gehaltsbestimmung von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung und für
pharmazeutische Zubereitungen eingesetzt und sind als solche nachweislich für den
bestimmten Verwendungszweck geeignet. In der Ph.Eur. wird diese Eigenschaft
einer Substanz durch das Kürzel „CRS" verdeutlicht. Es ist bereits augenfällig, dass
im Text der Monographie „Folsäure/Acidum folicum" ein solcher Zusatz bei der
Substanz Folsäure angebracht ist, bei den Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-
glutaminsäure und Pteroinsäure hingegen fehlt. Es ist daher naheliegend, dass
Identität, Reinheit und Gehalt dieser Substanzen nicht vorausgesetzt werden,
sondern anhand spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden müssen.
Anhaltspunkte für die Auffassung der Klägerin, die Arzneibuchkommission gehe in
Fällen, in denen die Ph.Eur. keine Methode zur Gehaltsbestimmung vorgebe, davon
aus, dass die im Handel befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den
vorgesehenen Zweck besäßen, bestehen angesichts dessen nicht. Sie lassen sich
auch nicht aus den Angaben zum prozentualen Vergleich mit den Hauptpeaks der
Referenzlösungen gewinnen, da es sich hierbei lediglich um Aussagen zur
Grenzprüfung handelt, denen Angaben zum tatsächlichen Umfang der
Verunreinigung in der jeweiligen Untersuchungslösung nicht zu entnehmen sind.
Die hiernach notwendigen Angaben zu Identität und Gehalt der verwendeten
Substanzen liefern die unter dem 10. September 2004 vorgelegten Unterlagen nicht.
Sie erschöpfen sich in einem Verweis auf Vorgaben der Ph.Eur. und setzen einen so
nicht existenten externen Standard voraus. Dies entbindet die Klägerin nicht von der
Notwendigkeit eigener Prüfungen.

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Die Kostenentscheidung beruht aus §§ 154 Abs.1, 155 Abs. 2 VwGO.

32

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124
Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.