Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-11-04, Aktenzeichen 24 K 434/06
ECLI:DE:VGK:2009:1104.24K434.06.00

Tenor

Soweit die Klage zurückgenommen worden ist, wird das Verfahren eingestellt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Klägerin ist nach ihren Angaben Inhaberin fiktiver Zulassungen nach § 105 Abs. 1 AMG für die Arzneimittel "E. 250 und E. 500". Am 31. März 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin dieses Arzneimittel an. Als wirksame Bestandteile wurden Calciumdobesilat (250mg bzw. 500mg ) und Natriumdisulfit (1mg für E. 250) angegeben. Die Anwendungsgebiete wurden u.a. wie folgt benannt: Diabetische Mikroangiopathie; Retinopathia diabetica; venöse Insuffizienz und ihre Folgeerscheinungen: postthrombotisches Syndrom, Ulcus cruris; Stauungsdermatosen.

3

Am 18. Dezember 1989 wurde diesbezüglich Kurzantrag gestellt, wobei bei E. 250 das Natriumdisulfit nunmehr nicht mehr als wirksamer Bestandteil benannte wurde. Am 9. August 1993 stellt die Rechtsvorgängerin der Klägerin Langantrag. Am 27. Februar 1995 reichte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Erkenntnismaterialien nach § 105 Abs. 4c ein. Nach Rücknahme der Nachzulassungsanträge stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin dann am 28. Dezember 2000 Wiederaufgreifensanträge nach § 105 Abs. 5c AMG. Unterlagen zur pharmakologisch - toxikologischen Prüfung und zur klinischen Prüfung sowie Gutachten waren beigefügt. Dabei wurden wechselnde Dosierungen beansprucht.

4

Mit Mängelschreiben vom 26. August 2003 wurde der Rechtsvorgängerin der Klägerin mitgeteilt, dass beabsichtigt sei die Nachzulassung zu versagen; auf das Mängelschreiben wird Bezug genommen. Am 1. September 2004 übersendete die Klägerin ihr Antwortschreiben. Dieses bestand im wesentlichen aus einem Anschreiben, das auf beigefügte fachliche Stellungnahmen verwies, sowie aus einer Beifügung von insgesamt 26 Aktenordnern. Beansprucht wurden nunmehr folgende Dosierungen: Retinopathia diabetica: 6-8 Kapseln täglich, chronisch venöse Insuffizienz (CVI) 3 Mal täglich 2 Kapseln (E. 250) bzw. Retinopathia diabetica: 3-4 Kapseln täglich, CVI 3 Mal täglich 1 Kapsel (E. 500).

5

Mit Bescheid vom 22. Dezember 2005 lehnt das BfArM den Nachzulassungsantrag ab. Zur Begründung wurde auf § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG Bezug genommen. Hinsichtlich des Anwendungsgebietes "Diabetische Mikroangiopathie" und "Retinopathia diabetica" gebe es vier Studien, in denen der beanspruchten Teilindikation die Wirksamkeit abgesprochen werde. Soweit eine Wirksamkeit in anderen Studien behauptet werde, seien diese nicht überzeugend. Hinsichtlich des Anwendungsgebietes der CVI sei festzuhalten, dass zur Beurteilung der Wirksamkeit von Medikamenten bei ihrer Behandlung Voraussetzung eine sichere Unterscheidung zwischen therapiebedingten und physiologischen bzw. krankheitsimmanenten Schwankungen von Messparametern sei. Gültige Therapieempfehlung sei die physikalische Kompressionstherapie als "gold standard", an der sich jeder Effekt einer medizinischen Behandlung messen lassen müssen. Für die wissenschaftliche Beurteilung der beantragten Indikationen würden daher die Prüfkriterien der letzten Konsensus - Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Angiologie sowie der Deutschen bzw. Schweizerischen Gesellschaft für Phelbologie und der Arbeitsgemeinschaft Phelbologie der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie auf dem Jahr 2000 (Konsensus-Empfehlungen) herangezogen. Dort seien die notwendigen Prüfparameter, Ein- und Ausschlusskriterien, Begleittherapien, mögliche Studiendesigns sowie die Abbruchkriterien definiert. Diesen Anforderungen genügten die vorgelegten Studien nicht:

6

Studie Pietrek 1980: Es handele sich um eine offene, unkontrollierte Studie. Diese Studie sei bereits aufgrund ihres methodischen Ansatzes nicht geeignet eine Wirksamkeit valide zu belegen.

7

Studie Hachen und Lorenz 1982: Die Studie sei zwar randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert durchgeführt worden. Weitere Übereinstimmungen mit den Konsensusempfehlungen seien jedoch nicht festzustellen. Beispielsweise sei eine Beschwerdestärkenskala, die drei verbessernde und nur eine verschlechternde Einordnung eines Symptoms erlaube, in jedem Fall suggestiv. Auch die Summation von so gewonnenen Punktewerten und eine weitere statistische Auswertung dieser Punktescores sei nicht in Übereinstimmung mit einer ergebnisoffenen Studienführung zu bringen.

8

Studie Jochens und Stegmann 1983: Es bestünden die gleichen Mängel wie hinsichtlich der Studie Pietrek.

9

Studie Berson 1984: Es handele sich um eine verblindete, jedoch nicht placebo-kontrollierte Medikamentenvergleichsstudie mit relativ kleinen Kollektiven, deren Aussagewert gering sei und die in keiner Weise zur Beurteilung der Wirksamkeit geeignet sei.

10

Studie Casley - Smith 1988: Es handele sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Bei der Prüfung klinischer (unspezifischer) Symptome habe sich keine signifikante Verbesserung bei der Untersuchung mit einer semiquantitativen Fragebogentechnik außer einer grenzwertig-signifikanten für das Symptom "Spannungsgefühl" gefunden. Am Ende der Publikation halte der Autor selbst fest, dass unter Verwendung rein klinischer Beobachtungskriterien (ohne Hinzuziehung der Volumetrie) eine feststellbare Reduktion der Unterschenkelödeme nicht festzustellen gewesen sei. Die Studie zeige zwar eine signifikante Ödemreduktion in der Therapiegruppe, finde aber keine signifikante Korrelation zu einer klinischen Symptomatik und dokumentiere damit den fraglicher Wert als primärer Zielparameter, den reine Volumenschwankungen hätten. Das Ergebnis dieser Studie könne daher nicht herangezogen werden, zumal durch die kleine Therapiegruppe (n=15) der statistischen Aussagekraft weitere Grenzen gesetzt seien.

11

Studie Pecchi et al. 1990: Es handele sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. Die Studie sei nur inkomplett bis S. 411 (statt bis S. 414) vorgelegt worden, daher könne sie nur eingeschränkt beurteilt werden. Das Studienkollektiv berücksichtige nur auf zwei Studienarme verteilte Patienten, es fehlten nähere Angaben zur Zusammensetzung des Kollektivs. Eine Beurteilung dieser Studie ohne Vorlage der Publikation und der kompletten Studienunterlagen sei nicht möglich.

12

Studie Widmer, Biland und Barras 1990: Es handele sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie. An dieser Studie sei - neben den allgemeinen Kritikpunkten - die Wahl der Messmethode zu kritisieren (Maßbandmessung an Unterschenkel und Knöchel). Der einzig erkennbare Vorteil des Maßbandverfahrens sei eine schnellere Gewinnung von Messwerten. Die Validität des Verfahrens sei nicht belegt, daher könne es nicht anerkannt werden. Die Relevanz eine Ödemreduktion von 38 ml/L sei klinisch sehr fragwürdig und belege erneut die schon von Casley getroffene Feststellung, dass eine klinisch sichtbare Ödemreduktion nicht mit der Therapie erreicht werden könne. Auch der Wert der mit einer 10cm VAS durchgeführten Erhebung der Befindlichkeit sei angesichts der teilweise bis zu 50% betragenden Standartabweichungen bereits aus statistischen Gründen mehr als fraglich.

13

Studie El Din Hussein et al.: Es handle sich um eine offene unkontrollierte Studie. Es sei aber kein Grund dafür ersichtlich, bei der CVI auf ein doppelblindes placebokontrolliertes Studiendesign zu verzichten. Auch entspreche diese Studie in fast keiner Hinsicht den Kriterien der Konsensusempfehlung. So erfolge die diagnostische Einordnung unkritisch mit klinischen Mitteln ohne eine Objektivierung mit dem geforderten Verfahren. Die Studiendauer sei auch hier auf die Erfassung von Kurzzeiteffekten abgesteckt und die geforderten Nachbeobachtung über 12 Monate sei in keiner der Studien erfüllt. Die Mess- bzw. Zielparameter und Messverfahren seien nicht hinreichend validiert. Auch fehlten Angaben über eine begleitende Kompressionstherapie, Voroperationen u.v.m. Schließlich habe die Anzahl der untersuchten Patienten bzw. Zentren in keinem vertretbaren Verhältnis zur Anzahl der untersuchten Personen gestanden (z.B. 339 Untersucher bzw. Zentren und 373 Patienten), ein standardisiertes Vorgehen bei Diagnosestellung bzw. Ergebnisevaluation sei hier nur schwer vorstellbar.

14

Studie Angehrn et al. 1995/2000: Es bestünden die gleichen Mängel wie in der Studie El Din Hussein et al.

15

Studie Jaeger et al. 1997 - 1999 bzw. Labs et al; Vorlage der Untersuchung nunmehr als Veröffentlichung (2004): Die Studie sei zwar randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert durchgeführt worden. Durch die Studienunterlagen sei jedoch keine relevante Verbesserung einer CVI zu belegen. Auch sei - wie die Autoren selbst feststellten - die Standardisierung zwischen den Zentren ungenügend gewesen. Hierdurch und durch Compliance - Probleme habe sich der Anteil der nach dem Studienprotokoll regulär auswertbaren Probandengruppe auf 83 vermindert. Über die Verteilung dieser Patienten auf die Verum- und Placebogruppe fehlten jegliche Informationen, da die Auswertungskriterien verändert worden seien. Ein solches Vorgehen sei nicht vereinbar mit den Regeln von GCP und produziere Störeinflüsse, die es nicht erlaubten diese Studie als Beleg der klinischen Wirksamkeit heranzuziehen.

16

Studie Flota Cervera 1999: Es sei nur der Studienabschlussbericht vorgelegt worden, Art und Durchführung der Studie sei nicht GCP - konform. Die Konsensuskriterien würden an vielen Punkten nicht eingehalten. So sei der Therapiezeitraum zu kurz, durch das Fehlen von Ausschlusskriterien seien BIAS - Faktoren durch verschiedene nicht erfasste Störgrößen nicht auszuschließen, die Art der Umfangmessung sei nicht spezifiziert und validiert, die Stichprobe sei zu gering, die Beurteilung der Schmerzsymptomatik erfolge nicht mit einer VAS, Angaben zu Power würden vermisst, die Berechnung des Signifikanzniveaus könne nicht nachvollzogen werden. Insgesamt sei auch diese Studie weit entfernt von den Ansprüchen an eine konfirmatorische Studien.

17

Insgesamt sei folgendes festzustellen: Die Wertigkeit auch der randomisierten, doppelblind und placebokontrolliert durchgeführten Studien werde dadurch in Frage gestellt, dass die dort aufgeführten isolierten Symptome (Müdigkeits- oder Schweregefühl in den Beinen, Spannungsgefühl, Schmerzen, Parästhesien, Krämpfe, "restless legs" etc.) als Korrelat für die Wirksamkeit von Arzneimitteln bei CVI mehr als fraglich und nicht allgemein anerkannt seien. Diese Symptome würden nämlich häufig auch bei anderen Krankheitsbildern gefunden und seine somit nicht per se spezifische Symptome einer CVI. Ob durch die Kombination solcher invalider Einzelparameter zu Scores ein valides Instrument zur Beurteilung eine Wirksamkeit bei CVI bzw. zur Beurteilung einer Verbesserung der Lebensqualität dieser Behandelten entstehe, sei zu bezweifeln. Auch die vielfach gemessene Ödemrückbildung, die offensichtlich nicht mit der klinischen Einschätzung des Ödemverhaltens korreliere, scheine eher von geringer Relevanz zu sein. In den Untersuchungen von Widmer und Jäger hätten die postulierten/erzielten Ödemreduktionsvolumina bei 38 bzw. 25ml/L gelegen. Damit sei kein Bereich erreicht, innerhalb dessen eine klinischen Relevanz diskutiert werden könne. Schließlich untersuchten alle Studien nur Kurzzeiteffekte des Medikaments, obwohl die Gebrauchsinformation eine längerfristige bzw. zeitlich nicht begrenzte Einnahme empfehle. Untersuchungszeiträume von 4 bis max. 8 Wochen belegten eventuell medikamentöse Kurzzeiteffekte. Ohne suffiziente Nachbeobachtung ist deren klinische Relevanz allerdings fragwürdig. Ein Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr sei bei der CVI als primär chronisch verlaufenden Erkrankung, als unteres Minimum anzusehen, um überhaupt die klinische Relevanz beurteilen zu können. Damit genüge keine der vorgelegten placebo-kontrollierten Doppelblindstudien mit Parallelgruppen den Konsensusempfehlungen.

18

Am 18. Januar 2006 hat die Rechtsvorgängerin der Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung wird u.a. vorgetragen, dass die Nachzulassung schon deshalb nicht versagt werden dürfe, da etwaigen Mängeln im Auflagenverfahren abzuhelfen gewesen sei; jedenfalls gravierende Mängel hätten nicht vorgelegen. Auch und gerade wegen der etwaigen Präklusion von laufenden Studien (CALDIRET und Rabe/Jäger) habe die Pflicht bestanden die Zulassung zunächst - unter Auflagen - zu erteilen. Aber auch in der Sache hätten keinerlei Mängel vorgelegen: Bezüglich der Anwendungsgebiete "Diabetische Mikroangiopathie" und "Retinopathia diabetica" sei - jedenfalls mit der CALDIRET - Studie - ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt worden. Hinsichtlich des Anwendungsgebietes der CVI sei zu beachten, dass die Prüfkriterien der Konsensus - Empfehlung aus dem Jahr 2000 nach der Rechtsprechung der 7. Kammer des VG Köln (Urteil vom 31. März 2009 - 7 K 8781/04 - ) schon generell nicht angewendet werden dürften. Aber auch in der Sache sei eine wortgetreue Anwendung nicht geboten. So sei beispielsweise die Umfangmessmethode gegenüber der wasserplesthysmographischen Methode im Prinzip genauso brauchbar, es müsse nur eine höhere Anzahl von Patienten genommen werden, um zu statistisch signifikanten Ergebnissen zu kommen. Auch müssten nicht immer standardisierte und validierte Lebensqualitätsfragebögen (zusätzlich zur Volumenmessung) eingesetzt werden um ein klinisch relevantes Ergebnis zu dokumentieren. Denn zu dem Zeitpunkt, in dem die Leitlinie konzipiert worden sei, habe es noch keine solchen Fragebögen gegeben. Daher müsse eine - auch früher verwendete - signifikante Verbesserung in standardisierten Fragekomplexen ausreichen. So sei die visuelle Analogskala (VAS) ein gebräuchlicher Fragebogen gewesen. Schließlich müsse auch die phelbologische Diagnostik nicht in der (bildgebenden) Form vorliegen, wie sie in der Leitlinie gefordert sei. In fortgeschrittenen Stadien der CVI sei auch klinische Beurteilung anhand der Widmer-Klassifikation ausreichend. Schließlich werde in der Leitlinie ein Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr empfohlen. Diese Forderung beziehe sich aber vorwiegend auf die Effektivität einer medikamentösen Therapie einer CVI im Sinne einer Progredienz-Prophylaxe des Krankheitsbildes selbst. Folgende Studien sei maßgeblich:

19

Studie Pietrek 1980: Auf die Studie werde nur unterstützend zurückgegriffen.

20

Studie Berson 1984: Auf die Studie werde nur unterstützend zurückgegriffen.

21

Studie Casley - Smith 1988: Diese - auch von der Beklagten als akzeptabel bezeichnete Studie - belege die Wirksamkeit. Es sei eine sichtbare Ödemreduktion zu verzeichnen gewesen. Dies entspreche den Kriterien der Leitlinie, eine Volumenänderung könne nicht als unspezifische Volumenschwankung angesehen werden. Auch eine Korrelation zur klinischen Symptomatik (erhoben über standardisierte Fragebögen, einen "Quality of life parameter" habe es noch nicht gegeben) sei zu verzeichnen gewesen. Lediglich die Parameter "Restless legs, Parästhesien und nächtliche Wadenkrämpfe" seien unverändert geblieben, was nachvollziehbar sei, da solche Beschwerden auch sonst sehr häufig in der Bevölkerung aufträten; es handele sich nicht um typische Symptome der CVI. Hingegen habe es bei den venenspezifischen Symptomen "Schweregefühl, Schwellungsgefühl, Müdigkeitsgefühl, Schmerzen und allgemeines Gesundheitsgefühl" eine signifikante Besserung gegeben. Lediglich für die klinische Beurteilung eines Ödems habe es keine signifikante Reduktion gegeben. Es sei eine alt bekannte Tatsache, dass eine Ödemeinlagerung von ca. 100 ml nicht unbedingt zum klinischen Ödemeindruck führe. Gerade deswegen würden ja objektive Messmethoden verwesen, die hier zu eindrucksvollen Ergebnissen geführt hätten.

22

Studie Widmer/Wieland/Barras, 1990: Es habe eine Reduktion des Unterschenkelvolumens um 3,9% (Placebo: 1,2%) festgestellt werden können. Allein die verwendete Meßmethode - Maßbandmethode - rechtfertige nach dem oben Gesagten keinen Ausschluss der Studie. Im Übrigen erfasse die Maßbandmethode Veränderungen in geringerem Ausmaß, d.h. dass die mit dieser Methode erfassten Verbesserungen in der Sache zu einem höheren Verbesserungswert führten. Weder Jahreszeit noch Monat hätten zu einer Abweichung geführt. Die klinische Relevanz der Ödemreduktion werde von einen gleichzeitigen Verbesserung des klinischen Beschwerdesymptomatik begleitet; "Quality of life" Fragebögen hätten 1990 nicht zur Verfügung gestanden.

23

Studie Jaeger et al. 1997 - 1999 bzw. Labs et al; Vorlage der Untersuchung nunmehr als Veröffentlichung (2004): Eine Volumenreduktion habe nachgewiesen werden können. Zwar habe die Verbesserung der klinischen Symptomatik nicht das Signifikanzniveau erreicht, dies sei jedoch möglicherweise dadurch bedingt, dass ein Teil der Patienten mit minimalen venösen Veränderungen in die Studie aufgenommen worden sei. Insgesamt seien 217 Patienten untersucht worden (womit die Zahl über der statistisch geforderten Mindestzahl liege), allerdings sei nur bei 83 Patienten zu allen Messzeitpunkten für die Kontrolle des Beinumfangs das ideale Zeitfenster eingehalten worden. Diese Protokollabweichung führe allerdings nicht zu einem Ausschluss ("medizinisch-regulatorische Klagebegründung"). Die Studie belege zwar eine statistisch signifikant bessere Volumenreduktion unter Verum, könne aber die klinische Relevanz diese Befunde nicht belegen. Damit sei, wie die Beklagte zu Recht konstatiere, die Studie nicht eindeutig als Beleg für die Wirksamkeit von Calciumdobesilat zu werden. Das Ergebnis sei möglicherweise durch Compliance - Probleme bedingt. Auch sei ein Teil der Patienten nur mit minimalen venösen Veränderungen in die Studie aufgenommen worden. Eine Subgruppenanalyse der schwerer erkrankten Patienten habe eine signifikante Verbesserung von Ödem und Beschwerden gezeigt (Stellungnahme Prof. Dr. Rabe).

24

Studie Flota Cervera 1999: Es habe eine signifikante Wirksamkeit gegenüber dem Placebo gezeigt werden können.

25

Studie Rabe/Jäger 2006: Diese Studie sei als Synopse bzw. Interimsanalyse bereits mit der Mängelbeantwortung eingereicht worden. Ergebnis dieser Studie sei, dass es unter Verum zu einer signifikanten Volumenreduktion im Untersuchungsbereich von 64,72 ml/L gekommen sei, während unter Placebo eine - statistisch nicht relevante - Zunahme von 0,76 ml/L zu verzeichnen gewesen sei. Bei alldem sei zu bedenken, dass der untersuchte Raum nur ein Viertel des Beines ausmache, sich die CVI aber auf das gesamte Bein beziehe. Damit liege ein der Sache eine Volumenreduktion von ca. 260 ml vor. Auch bei den standardisiert erhobenen subjektiven Beschwerdesymptomen im Rahmen des Lebensqualitätsfragebogens CIVIQ sei eine signifikante Verbesserung für Schmerzen und den physischen Score zu verzeichnen gewesen.

26

Die Klägerin beantragt unter Klagerücknahme im Übrigen,

27

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung ihres Bescheides vom 22. Oktober 2005 zu verpflichten, über ihre Anträge auf Verlängerung der Zulassung der Arzneimittel E. 250 und 500 unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden, soweit es um die Anwendungsgebiete

28

1. "zur Prophylaxe eines klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems bei Patienten mit leichter bis mäßiger, nicht proliferativer diabetischer Retinopathie und mit insulinabhängigem Diabetes mellitus mit erhöhtem HBA 1c (? 9 %) und Hypertonie, Dosierung: 1500 bis 2000 mg täglich,"

29

und

30

2. "klinische Symptome einer venösen Insuffizienz in den unteren Gliedmaßen (Schmerzen, Schweregefühl, Schwellungsgefühl, Ödeme), Dosierung: 1500 mg täglich,"

31

geht.

32

Die Beklagte beantragt,

33

die Klage abzuweisen.

34

Die Erteilung einer Zulassung - auch einer solchen unter Auflagen - scheide aus, da schwerwiegende Mängel vorlägen. Eine Wirksamkeit der Arzneimittel sei nicht ersichtlich, hinsichtlich des Anwendungsgebietes "Diabetische Mikroangiopathie" und "Retinopathia diabetica" ergebe sich dies schon aus der CALDIRET - Studie. Bezüglich des Anwendungsgebietes der CVI sei an den Prüfkriterien den Konsensus - Empfehlungen aus dem Jahr 2000 festzuhalten; dies Kriterien böten einen Mindeststandart. Die Volumetrie stelle das unter standardisierten Bedingungen am besten validierte Messverfahren dar, eine Erhebung von Messwerten mittels Umfangmessung sei deutlich fehlerhafter. Zwar könne neben der Verdrängungsvolumetrie auch die Umfangmessung methodisch anerkannt werden. Die Unterschiede zwischen Placebo und Verum müssten dann jedoch statistisch signifikant und klinisch relevant sein. Soweit in vergangenen Studien zum Gesichtspunkt "Lebensqualität" auf "standardisierte Fragenkomplexe" (als Ersatz für akzeptiert und validierte Lebensqualitätsinstrumentarien) verwiesen worden sei, sei zu beachten, dass die Fragenkomplexe mitnichten standardisiert gewesen seien. In der Studie Widmer/Biland/Barras seien subjektive Symptome auf einer virtuellen Analogskala eingeschätzt worden, in der Studie Hachen und Lorenz seien sie mit einer Beschwerdestärkenskala abgebildet worden, die drei verbessernde, aber nur ein verschlechterndes Einordnung erlaubt habe. Hingegen werde die Erhebung subjektiver Symptome durch die VAS grundsätzlich akzeptiert. Hinsichtlich der Bewertung der Sachverständigengutachten im Einzelnen werde auf den angegriffenen Bescheid verwiesen, es sei nur noch Folgendes zu erwähnen.

35

Studie Casley - Smith 1988: Die Argumentation der Klägerin, nach der auch das Symptom "allgemeines Gesundheitsgefühl" Relevanz erlange, könne nicht gefolgt worden. Das "allgemeine Gesundheitsgefühl" sei kein für die CVI spezifisches Symptom, die Symptome "Parästhesien und nächtliche Wadenkrämpfe" hingegen sehr wohl. Gleiches gelte allerdings auch für die Symptome Schweregefühl, Schwellungsgefühl, Müdigkeit und Schmerzen, die sogar noch venenspezifischer seien.

36

Studie Widmer/Wieland/Barras, 1990: Hier könne die Meßmethode nicht akzeptiert werden. Auch sei die erzielten Volumenreduktion von 38 ml/L zu gering, um als statistisch relevant angesehen zu werden.

37

Studie Jaeger et al. 1997 - 1999 bzw. Labs et al; Vorlage der Untersuchung nunmehr als Veröffentlichung (2004): Zu ergänzen sei, dass sich die subjektiven Symptome nicht gebessert hätten. Soweit der Sachverständige das Ergebnis dahingehend bewerte, dass es anderes ausgefallen wäre, wenn man sich auf signifikante Venenleiden beschränkt hätte, sei dies spekulativ. Soweit auf die Subgruppe der schwerer erkrankten Patienten verwiesen werde, sei ein solche Subgruppe in der Studie nicht definiert worden. Auch zeigten die Ergebnisse für die primären Endpunkte keine klinisch relevanten Unterschiede (Knöchelumfang bei Verum in 6 Wo von 234,1 auf 231,1 mm, bei Placebo von 232,2 auf 228,9 mm. Relative Volumenänderung Verum 2,64, Placebo 1,98%). Auch bei den subjektiven Symptomen sei kein Unterscheid zwischen den Gruppen gefunden worden.

38

Studie Rabe/Jäger 2006: Diese Studie sei präkludiert, die aufgrund der Interimsanalyse gewonnen Werte seien nicht statistisch relevant.

39

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

40

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

41

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren einzustellen (§ 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO). Im Übrigen ist die zulässige Klage nicht begründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihrer Anträge auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für die Arzneimittel "E. 250" und "E. 500", der Versagungsbescheid vom 22. Oktober 2005 ist rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die Nachzulassung ist nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG zu versagen.

42

Nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG ist eine Nachzulassung des Arzneimittels durch die zuständige Bundesoberbehörde zu versagen, wenn den rechtmäßig geltend gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht innerhalb einer angemessenen Frist, höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abgeholfen wird. Maßgeblicher Zeitpunkt zur Beurteilung der Sach- und Rechtslage ist insoweit der Zeitpunkt des Mängelbescheides bzw. der Zeitpunkt des Ablaufes der Mängelbeseitigungsfrist.

43

Zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund OVG NRW, Urteile vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - und vom 23. Mai 2007 - 13A 328/04 - , beide juris, zum maßgeblichen Beurteilungszeitpunkt OVG NRW, Urteile vom 23. Juli 2007 - 13 A 328/04 - und vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - beide juris.;

44

Der Nachzulassungsantrag der Klägerin war mangelhaft, da sie hinsichtlich der von ihr in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht zureichend begründet hatte; es lag damit folglich der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG vor, der nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet. Diesen Mangel der Zulassungsunterlagen hat die Klägerin auch nicht innerhalb der gesetzten Frist beseitigt.

45

Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Mit "therapeutischer Wirksamkeit" ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für das therapeutische Ergebnis angesprochen. Diese ist nur dargelegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels unter Ausschluss von Spontanheilungen und Placeboeffekten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, wobei Bezugspunkt die in den Zulassungsunterlagen in Anspruch genommene Indikation ist.

46

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 AMG Erl. 28.

47

Mittel der dem Antragsteller obliegenden Darlegung sind dabei regelmäßig die nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse klinischer Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobung, resp. ersetzendes anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. An Stelle der Ergebnisse nach Absatz 2 Nr. 3 kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem Arzneimittel, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind (§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG); das 14. AMG Änderungsgesetz fügt die Voraussetzung hinzu, dass die Wirkstoffe des Arzneimittels seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden. Dabei muss das im Rahmen des bibliographischen (Nach-) Zulassungsantrags vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial in etwa ein Gewicht haben, das dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Weitere Anforderungen ergeben sich aus § 26 AMG i.V.m. den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) und aus Anhang 1 Teil II Nr. 1 der Richtlinie 2001/83/EG i. d. F. der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003.

48

Vgl. zu notwendigen Vergleichbarkeit des Literaturzulassung OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 2408/08 - ; OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - , juris; st. Rechtspr; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-440/93 - , Slg. 1995 I - 2851. Zu den sonstigen Gesichtpunkten für die Literaturzulassung z.B. OVG NRW, Beschluss vom 9. Juni 2009 - 13 A 1364/08 - , juris.

49

Daraus folgt, dass in Bezug genommene Studie in der Regel auf der Basis einer guten klinischen Praxis, placebo-kontrolliert, doppelt verblindet und randomisiert sein müssen (vgl. Vierter Abschnitt Buchst. B und F der Arzneimittelprüfrichtlinien). Die Bezugnahme des Fünften Abschnittes Ziffer 1. der Arzneimittelprüfrichtlinien auch auf nicht kontrollierte Studien ändert daran nichts, diese sind nach dem Gesagten nur ergänzend hinzuzuziehen. Weitere Anforderungen an in Bezug genommen Studien ergeben sich daraus, dass Maßstab der Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG) der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist. Die Berücksichtigung des aktuellen Erkenntnisstandes schließt namentlich sog. Guidelines und Gutachten medizinischer Fachgesellschaften oder anderer Institutionen ein, in denen Anforderungen an Studien normiert werden. Denn die Guidelines bzw. Gutachten verkörpern den wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu bestimmten klinischen oder pharmakologischen Fachfragen. Insoweit geht es um Erkenntnisquellen, die - antizipierten Sachverständigengutachten vergleichbar - den derzeitigen Stand der Wissenschaft in abstrakt-genereller Weise wiedergeben. Bei deren Anwendung ist deren konkreter Inhalt und deren teilweise "nur" leitlinienartiger Charakter zu beachten.

50

Vgl. zu alldem VG Köln, Urteil vom 29. Januar 2009 - 24 K 6477/05 - , juris (nicht rechtskräftig).

51

An diesen Maßstäben gemessen, war das von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial sowohl hinsichtlich der ophtalmologischen (1.) als auch hinsichtlich der phelbologischen Indikation (2.) nicht hinreichend.

52

1. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial war hinsichtlich der begehrten ophtalmologischen Indikation nicht hinreichend. Für die von der Klägerin nunmehr spezifisch in Anspruch genommene Indikation "Zur Prophylaxe eines klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems bei Patienten mit leichter bis mäßiger, nicht proliferativer diabetischer Retinopathie und mit insulinabhängigem Diabetes mellitus mit erhöhtem HBA 1c (? 9 %) und Hypertonie, Dosis: 1500 bis 2000 mg täglich" hat die Klägerin im Verwaltungsverfahren und im Mängelbeseitigungsverfahren keinerlei spezifisches wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt; die im Klageverfahren vorgelegte CALDIRET - Studie (2006) ist präkludiert (§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG). Das im Verwaltungs- und Mängelbeseitigungsverfahren zu den Anwendungsgebieten "Diabetische Mikroangiopathie" und "Retinopathia diabetica" allgemein vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial gibt für die nunmehr in Anspruch genommene Indikation - auch wenn man sie als Minusindikation fasst - im Ergebnis nichts her. Dass zu den "weiteren Indikationen" vorgelegte Erkenntnismaterial erlaubt keine durchgreifende Beurteilung der nunmehr in Anspruch genommenen Indikation, da sich bei dieser Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und das Nutzen-Risikoverhältnis ganz anders darstellen können.

53

2. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial war auch hinsichtlich der begehrten phelbologischen Indikation nicht hinreichend; dabei geht das Gericht zu Gunsten der Klägerin davon aus, dass sich der gestellte Antrag auf die CVI und nicht nur auf eine venöse Insuffizienz bezieht, da die Klägerin diesbezüglich keinerlei wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt hat. Die Anforderungen, die an wissenschaftliches Erkenntnismaterial bezüglich der Indikation der CVI zu stellen sind, ergeben sich dabei im Einzelnen aus der Konsensus-Empfehlung. Denn in dieser Empfehlung verkörpert sich - einem antizipierten Sachverständigengutachten vergleichbar - der wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu den Anforderungen an valide Studien, die sich mit einer medikamentösen Behandlung der CVI beschäftigen. Allerdings stellt diese Konsensusempfehlung nur eine "Leitlinie" dar. Das ändert aber nichts daran, dass jedenfalls eine Verfehlung wesentlicher oder mehrerer Punkte der Konsensus-Empfehlung dazu führt, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht valide ist.

54

Vgl. zu alldem VG Köln, Urteil vom 29. Januar 2009 - 24 K 6477/05 - , juris.

55

Diese Konsensusempfehlung ist nicht mangelhaft und auch noch gültig. Zwar wird in dieser Empfehlung auch der Gesichtspunkt der "Steigerung der Lebensqualität" in den Blick genommen. Aber hiermit ist nicht etwa nur der allgemeine Gesichtspunkt der "Steigerung der Lebensqualität" gemeint, vielmehr geht es - jedenfalls ganz überwiegend - um klinisch relevante Parameter, die im Zusammenhang mit der CVI in den Blick genommen werden (z.B. "Restless legs", Parästhesien, nächtliche Wadenkrämpfe, Schweregefühl, Schwellungsgefühl, Müdigkeitsgefühl, Schmerzen). Deren Berücksichtigung ist zulässig, da sie eben Teil der Krankheit CVI sind; dementsprechend erstreckt sich die von der Klägerin in Anspruch genommene Indikation auch und gerade auf solche Parameter. Im übrigen ist Gegenstand des Arzneimittelrechts auch die Heilung bzw. Linderung krankhafter Beschwerden (§ 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG). Soweit in der genannten Konsensusempfehlung möglicherweise auch auf den allgemeinen Gesichtspunkt der "Steigerung der Lebensqualität" abgestellt wird, kann dahinstehen, ob diesbezüglich rechtliche Bedenken bestehen. Denn selbst wenn die Berücksichtigung dieses Gesichtspunktes fehlerhaft wäre, ist nicht ersichtlich, weshalb deswegen die übrigen sachverständigen Feststellungen mangelhaft sein sollten. Schließlich sind Anhaltspunkte dafür, dass die "Konsensus-Empfehlungen" nicht (mehr) aktuell sein könnten, nicht ersichtlich. Allein der Umstand, dass im Jahr 2005 möglicherweise deren Überarbeitung scheiterte, sagt hierzu nichts aus. Zum einen sind die Konsensus-Empfehlungen selbst nicht "befristet", zum anderen sind die Gründe für dieses Scheitern offen.

56

A.A. insoweit VG Köln, Urteil vom 31. März 2009
- 7 K 8781/04 - , juris.

57

Daran gemessen war das vorgelegte wissenschaftliche Material mangelhaft, da wesentliche oder mehrere Punkte der Konsensus-Empfehlung verfehlt werden. Im Einzelnen ist hinsichtlich der am 28. Dezember 2000 vorgelegten Studien folgendes zu sagen:

58

- Die Studie Hachen/Lorenz (1982) entspricht in der diagnostischen Sicherung nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung, sie ist nicht GCP-konform, sie wurde nur über einen Zeitraum von 4 Wochen durchgeführt und sie bezieht sich auf eine andere Dosierung. Weiter wurden insgesamt nur 50 Patienten aufgenommen und von diesen waren 100% Frauen. Auch ist die Beschwerdestärkenskala, die 3 verbessernde und nur eine verschlechternde Einordnung eines Symptoms erlaubt, suggestiv.

59

- Die Studie Casley-Smith (1988) entspricht in der diagnostischen Sicherung nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung (wobei diesbezüglich eine gewisse Sicherheit dadurch erreicht sein mag, dass nur schwerer erkrankte Patienten aufgenommen wurden), sie ist nicht GCP-konform, sie wurde nur über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt und sie bezieht sich auf eine andere Dosierung. Vor allem aber: Im Rahmen dieser Studie haben insgesamt nur 15 (!) erkrankte Personen Verum erhalten, dies ist schon zahlenmäßig mit den Vorgaben hinsichtlich einer klinischen Untersuchung für Phase II und III nicht in Übereinstimmung zu bringen (vgl. dazu Günther, Anleitung zur Bewertung klinischer Studien, 2001, S. 8 f.). Im Übrigen wurden in diese Studie - wie bereits gesagt - nur schwerer erkrankte Patienten aufgenommen (Widmer III), die von der Klägerin formulierte Indikation bezieht sich aber auf alle Formen der CVI.

60

- Die Studie Pecchi et al. (1990) - nach dem Vortrag der Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren vollständig vorgelegt - entspricht in der diagnostischen Sicherung nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung, sie ist nicht GCP-konform, sie wurde nur über einen Zeitraum von 4 Wochen durchgeführt, es wurden insgesamt nur 40 Patienten aufgenommen und von diesen 40 Patienten waren 90% Frauen. Schließlich bezieht auch diese Studie sich auf eine andere Dosierung.

61

- Die Studie Widmer/Biland/Barras (1990) entspricht in der diagnostischen Sicherung nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung, sie ist nicht GCP-konform, sie wurde nur über einen Zeitraum von 4 Wochen durchgeführt und die erzielten Ergebnisse wurden - was den Aspekt der Ödemverringerung angeht - mit der Maßbandmethode (statt der Volumetrie) gemessen. Diese Maßbandmethode ist im Vergleich zur Volumetrie unpräziser, ein "Ausgleich" dieser fehlenden Präzision kann auch nicht durch eine höhere Anzahl von Patienten erreicht werden (vgl. F. 2. Satz 3 der Arzneimittelprüfrichtlinien). Jedenfalls: In der 4 Woche ergab die Studie nur eine Volumenreduktion von 3,8% versus 1,15% unter Placebo. Bei einer - auch in der Relation - derartig geringen Volumenreduktion müssen die übrigen Maßstäbe der Konsensus-Empfehlung - auch und gerade: Volumetrie - eingehalten werden, um insgesamt zu einem validen Ergebnis zu kommen. Dies ist hier wie dargestellt aber nicht der Fall.

62

- Die Studie Jaeger et al. (1997 bis 1999 <veröffentlicht unter Labs et al.,2004>) entspricht in der diagnostischen Sicherung nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung, sie wurde nur über einen Zeitraum von 4 Wochen durchgeführt und die erzielten Ergebnisse wurden - was den Aspekt der Ödemverringerung angeht - mit der Maßbandmethode (statt der Volumetrie) gemessen. Diese Maßbandmethode ist im Vergleich zur Volumetrie unpräziser (s.o.). Eine Verringerung der klinisch relevanten Beschwerden wurde - entgegen der Vorgaben im Konsensus-Papier - nicht erreicht (!) und es kam nur zu einer Volumenreduktion von 2,55% in Vergleich zu 1,33 bei Placebo. Auch hier gilt, dass bei einer - auch in der Relation - derartig geringen Volumenreduktion die übrigen Maßstäbe der Konsensus-Empfehlung eingehalten werden müssen, um insgesamt zu einem validen Ergebnis zu kommen. Dies ist wie dargestellt hier aber nicht der Fall. Im Übrigen hat die Beklagte zu Recht darauf hingewiesen, dass die Standardisierung zwischen den Zentren ungenügend gewesen ist und dass es Compliance - Probleme gegeben hat, durchgängig valide Zahlen wurden nur von 83 Patienten erhoben. Auch Herr Prof. Dr. Rabe - der für die Klägerin Stellungnahmen verfasst hat und für sie in der mündlichen Verhandlung gesprochen hat - hat hervorgehoben, dass die Studie zwar eine statistisch signifikant bessere Volumenreduktion unter Verum hergebe, die klinische Relevanz dieser Befunde aber nicht belegen könne. Der Berücksichtigung einer Subgruppe schwerer erkrankter Personen steht hier schon entgegen, dass in der Studie eine Subgruppenanalyse nicht bereits in der Planung festgelegt ist (vgl. Günther, a.a.O., S. 89) und dass diese Subgruppe schon deshalb ohne Belang ist, da sich das begehrte Anwendungsgebiet auf jede Form der CVI bezieht.

63

- Soweit die Klägerin nicht doppelt verblindete, randomisierte und placebokontrollierte Studien vorgelegt hat, sind diese Studien für sich genommen schon deswegen nicht hinreichend tragfähig. Diesbezüglich wird ergänzend - nachdem auch die Klägerin im Klageverfahren nur den supportiven Charakter dieser Studien betont hat - auf den versagenden Bescheid Bezug genommen. Auch in ihrer unterstützenden Funktion können diese Studien insgesamt nichts daran ändern, dass kein hinreichend tragfähiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorliegt.

64

Dass am 1. September 2004 mit der "Nachlieferung" vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial konnte schon aus formellen Gründen nicht berücksichtigt werden. Denn im Nachzulassungsverfahren ist die Mängelbeseitigung in einem Schriftsatz darzulegen. Ein Schriftsatz in diesem Sinne liegt aber nur dann vor, wenn in einem Schriftsatz einheitlich die Mängelbeseitigung dargelegt wird, nicht aber wenn - wie hier - ein Anschreiben auf eine Aufstellung bzw. auf ein Mängelbericht mit eingerücktem Anmerkungen verweist, die wiederum auf 26 Ordner verweisen. Der offensichtliche Zweck der Vorschrift, nämlich die Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens, würde sonst verfehlt. Folge der fehlenden Mängelbeseitigung in einem Schriftsatz ist, dass die Mängelbeseitigung als gescheitert anzusehen ist, eine Einordnung der Vorschrift als "reine Ordnungsvorschrift" würde ihr den eben aufgezeigten Sinn nehmen.

65

Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand Oktober 2009, § 105 Anm. 70.

66

Das am 1. September 2004 mit der "Nachlieferung" vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist aber auch aus inhaltlichen Gründen nicht hinreichend tragfähig:

67

- Von der Studie Flota Cervera (1999) wurde nur der Studienabschlussbericht vorgelegt, wie sich aus dem angegriffenen Bescheid - auf den die Klägerin insoweit nicht reagiert hat - ergibt. Im Übrigen entspricht diese Studie nicht den Maßstäben der Konsensus-Empfehlung. Sie ist nicht GCP-konform, die Beurteilung der Schmerzsymptomatik erfolgte nicht mit einer VAS, sie dauerte nur ca. 7 Wochen, die Meßmethode ist letztlich unklar (weitestgehend nur Maßbandmethode). Insgesamt wurden nur 49 Patienten aufgenommen, bei denen es sich zu ca. 90% um Frauen handelte,

68

- Bei der Studie Arceo et al. (2002) handelt es sich um eine offene Studie. Die Veröffentlichung Ciapponi et al. (2004) hat keine Studie zum Gegen-stand, vielmehr geht es dort allein um eine systematische Zusammenfassung bereits veröffentlichter Studien.

69

- Der Zwischenbericht zur Studie Rabe/Jäger von Juni 2004 war eben nur ein Zwischenbericht; abgeschlossen wurde die Studie erst im Dezember 2004; es liegt auf der Hand, dass die Vorlage eines Zwischenberichtes nicht die Vorlage der vollständige Studie ersetzen kann. Auch dauerte die Studie nur 6 Wochen, es wurde im Rahmen der Studie die Maßbandmethode verwendet, die durchschnittliche Volumenreduzierung betrug gem. Zwischenbericht nur 2,23% (gegenüber 0,75% bei Placebo), nachvollziehbare Angaben über eine Reduzierung der klinischen Beschwerden finden sich nicht.

70

Das im Klageverfahren vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial - insbesondere die vollständige Studie Rabe/Jäger (2006) - ist präkludiert (§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG).

71

Schließlich schied auch die Erteilung einer Zulassung unter Auflagen - etwa: unter der Auflage, die Wirksamkeit mit der Vorlage der Studien Rabe/Jäger (2006) und CALDIRET (2006) zu belegen - aus. Insoweit lag nämlich ein gravierender Mangel im Sinne von § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG vor, da bereits die grundsätzliche Wirksamkeit der Arzneimittel für die beanspruchten Anwendungsgebiete in Rede stand. Die Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit können jedenfalls dann nicht nach Erteilung der Verlängerung der Zulassung durchgeführt werden, wenn die erbrachten Nachweise - wie hier - völlig unbrauchbar sind. Auch der Hinweis auf bereits laufende - weitere - Studien führt nicht zur Erteilung der Nachzulassung unter Auflagen, da ansonsten die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 1 bis 3 faktisch weitgehend leerliefe. Nach Mitteilung der Beanstandungen zur Wirksamkeit hätte es der pharmazeutische Unternehmer in der Hand, allein durch die Ankündigung einer weiteren Studie die Jahresfrist nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG zu umgehen und sich in den Besitz einer Nachzulassung zu bringen.

72

Vgl. zum Begriff des gravierenden Mangels Brixius/Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, 2004, S. 146 f.

73

Schließlich konnte das Gericht entscheiden, ohne den - möglichen - Eingang der mit der "Nachlieferung" vorgelegten Dokumentation zur CVI abzuwarten. Denn die seinerzeit vorgelegten Unterlagen hat die Klägerin auch im Klageverfahren vorgelegt.

74

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 155 Abs. 2, 154 Abs. 1 VwGO.

75

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124a Abs. 2 Nr. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor.