Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-01-09, Aktenzeichen 7 K 5746/03
ECLI:DE:VGK:2007:0109.7K5746.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden,
wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

1

Tatbestand

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Die Klägerin begehrt von der Beklagten die Zustimmung zur Erweiterung der
Anwendungsgebiete für die im April 1998 zugelassenen Arzneimittel M. 12,5 mg
Start und M. 50 mg.

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Am 30. August 2002 zeigte die Klägerin für diese Arzneimittel unter anderem eine Änderung der Anwendungsgebiete und der Dosierung an. Die Anwendungsgebiete wurden um folgende Indikation erweitert:

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„Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie
Zur Risikoreduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität - gemessen als
Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt - bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe auch unter
Nr. 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)"

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Dem Antrag waren ein Sachverständigengutachten, eine Dokumentation sowie
geänderte Texte für die Fach- und Gebrauchsinformation beigefügt. Die Erweiterung
der Anwendungsgebiete war insbesondere auf eine pivotale kontrollierte Studie gestützt, die den Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf die kardiovaskuläre
Morbidität/Mortalität an hypertensiven Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) untersucht (LIFE-Studie).

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Das Bundesinstitut für Arzneimittelwesen und Medizinprodukte (BfArM) holte ein
Sachverständigengutachten von Frau Dr. Hertrampf zur Zulässigkeit der Erweiterung
der Anwendungsgebiete ein. Diese kam in ihrem Gutachten zu dem Ergebnis, dass
auch bei einer positiven Bewertung der LIFE-Studie eine Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht akzeptiert werden könne. Diese Studie sei lediglich eine weitere
Interventionsstudie, die den Blutdruck als Surrogatparameter für kardiovaskuläre
Morbidität/Mortalität bestätige. Für die Indikation „essentielle Hypertonie" sei das
Arzneimittel aber bereits zugelassen. Die Ergebnisse der Studie könnten nur unter
dem Punkt „Pharmakologische Eigenschaften" in der Fachinformation aufgeführt
werden.

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Mit Bescheid vom 29. November 2002, der der Klägerin am gleichen Tag vorab
per Telefax übermittelt wurde, verweigerte das BfArM die Zustimmung zu den am 30.
August 2002 angezeigten Änderungen der Anwendungsgebiete, der Dosierung sowie der Art und Dauer der Anwendung. Zur Begründung führte es im Wesentlichen
aus: Die Behauptung der Klägerin, dass die Risikoreduzierung durch Losartan gegenüber Atenolol unabhängig von der Blutdrucksenkung sei, könne auf der Grundlage der eingereichten Unterlagen nicht nachvollzogen werden. Der systolische Blutdruck sei in der Losartan-Gruppe signifikant niedriger gewesen; auch hätten die Patienten der Losartan-Gruppe nach 4 und 4,5 Jahren statistisch signifikant häufiger
den Zielblutdruck erreicht. Weiterhin sei der Unterschied der beiden geprüften Gruppen zwar bezüglich des primären kombinierten Endpunktes kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität statistisch signifikant. Von den drei Komponenten des primären Endpunktes habe aber nur die Komponente Schlaganfall eine statistisch signifikante Überlegenheit von Losartan gegenüber Atenolol gezeigt. In der Komponente Myokardinfarkte habe die Losartan-Gruppe sogar schlechter abgeschnitten als die Vergleichsgruppe. Es fehlten außerdem unter anderem die Darstellung des Einflusses
der Dosierung der Prüfmedikation und der Begleitmedikation auf die Blutdrucksenkung sowie Angaben zur Inzidenz tödlicher Myokardinfarkte und tödlicher Schlaganfälle. Unabhängig davon sei die Zustimmung zur Änderung der Anwendungsgebiete
nicht möglich, weil die Endpunkte der Studie entsprechend der einschlägigen EU-
Guideline on SPC nur in die Fachinformation aufgenommen werden könnten.
Gegen die Versagung der Zustimmung legte die Klägerin am 23. Dezember 2002
Widerspruch ein, zu dessen Begründung sie im Wesentlichen ausführte:
Aus der LIFE-Studie und auch aus den davon unabhängigen Literaturstellen ergebe
sich, dass die drei Faktoren Blutdrucksenkung, Herzfrequenzminderung und Rückbildung der LVH alle einen Beitrag zum beobachteten Behandlungseffekt leisteten.
Bei einer entsprechenden Bewertung der dafür relevanten Befunde, insbesondere
der mit zeitvariierenden Kovarianten durchgeführten Analysen und der Ergebnisse
ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessungen in einem Unterkollektiv der LIFE-
Population ergebe sich, dass es höchst unwahrscheinlich sei, dass der für Losartan
gezeigte Therapievorteil auf dem Unterschied beim systolischen Blutdruck in Höhe
von 1.15 mmHg zugunsten von Losartan zurückzuführen sei. Dieser Unterschied erkläre allenfalls eine Reduktion des Schlaganfallrisikos von weniger als 5 %. In der
Losartan-Gruppe sei aber eine Minderung des Schlaganfallrisikos von 25 % beobachtet worden. Außerdem sei aufgrund einer vor kurzem durchgeführten Metaanalyse davon auszugehen, dass das arithmetische Mittel aus systolischem und diastolischen Blutdruckwert zuverlässiger das Risiko eines Schlaganfalls beschreibe. Der
fehlende Gruppenunterschied bei Myokardinfarkten lasse sich dadurch erklären,
dass bei Losartan neben der Blutdrucksenkung die im Vergleich zu Atenolol zu beobachtende Rückbildung der LVH durch die bei Atenolol zu beobachtende Herabsetzung der Herzfrequenz kompensiert werde. Hinsichtlich der kardiovaskulären Todesfälle ergebe sich aus der LIFE-Studie ein gleichsinniger, wenn auch statistisch nicht
signifikanter Behandlungsvorteil für die Losartan-Gruppe. Die tödlichen Myokardinfarkte seien nicht getrennt erfasst worden, weil eine Abgrenzung vom plötzlichen
Herztod nicht zuverlässig möglich sei. Aufgrund dieser Gesichtspunkte sei es auch
gerechtfertigt, die Anwendungsgebiete wie angezeigt zu erweitern. Die EU-Guideline
on SPC verbiete keineswegs, Endpunkte einer Studie unter „Anwendungsgebiete"
darzustellen; dies zeige auch die Zulassungspraxis des BfArM.
Weiterhin enthielt die Widerspruchsbegründung unter anderem Angaben zum
Einfluss der Dosierung der Prüfmedikation und der Begleitmedikation auf die
Blutdrucksenkung.

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Am 16. Mai 2003 wurde die Angelegenheit beim BfArM zwischen den Beteiligten
mündlich erörtert.

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Durch Widerspruchsbescheid vom 4. August 2003 gab das BfArM dem
Widerspruch der Klägerin teilweise statt. Hinsichtlich der von der Klägerin begehrten
Erweiterung der Anwendungsgebiete genehmigte es lediglich die Formulierung
„Essentielle Hypertonie (nicht organisch bedingter Bluthochdruck; siehe auch unter
13.1 Pharmakologische Eigenschaften)". Im Übrigen wies es insoweit den
Widerspruch zurück. Zur Begründung führte es ergänzend im Wesentlichen aus:
Nach 4 Jahren und zum Studienende hin habe der Unterschied beim systolischen
Blutdruck in der Losartan-Gruppe um 1.5 % niedriger gelegen (144,9 mmHg zu 146,4
mmHg). Bezüglich des Anteils an Patienten, die den Zielblutdruck erreicht hätten,
habe durchgängig konsistent über den gesamten Studienverlauf ein Unterschied
zugunsten der Losartan-Gruppe bestanden. Dieser sei zu mehreren Zeitpunkten
(z.B. nach 4 und 4,5 Jahren) statistisch signifikant gewesen.

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Mit ihrer am 3. September 2003 erhobenen Klage hat die Klägerin zunächst die
Verpflichtung der Beklagten zur Zustimmung zur im Verwaltungsverfahren
beantragten Erweiterung der Anwendungsgebiete begehrt.
Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten unter anderem vor: Bei
Patienten mit erhöhtem Blutdruck und gleichzeitiger LVH bestehe sowohl ein
erhöhtes kardio- als auch zerebralvaskuläres Risiko (z.B. Herzinfarkt oder
Schlaganfall). Die mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren an
9.193 Hypertonikern mit dokumentierter LVH durchgeführte LIFE-Studie zeige, dass
Losartan im Vergleich zu dem Betablocker Atenolol eine Risikoreduktion von 13 %
erreiche. Das Risiko eines Schlaganfalls sei in der Atenolol-Gruppe um 25 %
reduziert gewesen. Die Beklagte könne nicht geltend machen, die von der
gewünschten Indikationserweiterung erfassten Patienten seien nur eine Untergruppe
der an essentieller Hypertonie leidenden Patienten, denn dies werde dem durch die
LIFE-Studie nachgewiesenem zusätzlichen Nutzen für die besonders gefährdete
Gruppe der Patienten mit erhöhtem Blutdruck und LVH nicht gerecht. Die Klägerin
habe den Nachweis erbracht, dass die eigentlich klinisch relevante Krankheit,
insbesondere der Schlaganfall, verhindert oder reduziert werden könne. Es handele
sich daher insoweit um eine Prophylaxe der durch die Studie erfassten
Zielerkrankungen; insbesondere habe die Klägerin ausführlich dargelegt, dass die
geringfügigen Unterschiede beim systolischen Blutdruck die erhöhte Risikoreduktion
nicht erklären könne. Selbst wenn man die von der Beklagten angeführten Studien
über den positiven Effekt der Senkung des systolischen Blutdrucks zugrunde lege,
ergebe sich nur eine Senkung des Schlaganfallrisikos von 6 % bis 11,5 %. Der
Behandlungsvorteil von Losartan bei Bluthochdruck mit LVH müsse auch im
Anwendungsgebiet zum Ausdruck kommen. Es entspreche auch der Praxis der
europäischen Zulassungsbehörde, die Ergebnisse sogenannter Outcome Studies im
Abschnitt „Anwendungsgebiete" und nicht nur unter „Pharmakologische
Eigenschaften" anzugeben. Weiterhin sei der zusätzliche Einsatz von Diuretika in der
Losartan- und der Atenolol-Gruppe in etwa vergleichbar und könne den erheblichen
Therapievorteil von Losartan nicht erklären. Es bestünden auch keine Anhaltspunkte
für eine nur geringe Wirksamkeit von Atenolol bei der Verhinderung von
Schlaganfällen. Aus der von der Klägerin vorgelegten Literaturanalyse ergebe sich,
dass Atenolol im Vergleich zu Placebo das Schlaganfallrisiko wirksam reduziere.
Betablocker seien nach wie vor ein Mittel erster Wahl zur Blutdrucksenkung, auch
wenn sich in neueren Studien gezeigt habe, dass neuere Wirkstoffe den
Betablockern bei der Reduktion unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse
überlegen seien. Erst Recht habe man bei Studienbeginn davon ausgehen können,
dass die Anwendung von Atenolol eine Standardtherapie darstelle, die als Vergleichsmedikation sinnvoll sei. Es gebe auch erhebliche Anhaltspunkte dafür, dass
Losartan als Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist eine Reihe von positiven Wirkungen
entfalte, die bei gleicher Blutdrucksenkung die bessere Reduktion unerwünschter
Endpunkte erklären könnten; dazu zähle auch eine günstige Beeinflussung der LVH.
Der Ansatz der LIFE-Studie habe darauf gegründet, dass die mit der LVH
einhergehende erhöhte Morbidität und Mortalität zumindest teilweise auf die
nachgewiesenen nicht hämodynamischen Wirkungen von Angiotensin II-
Antagonisten zurückzuführen sei. Daher habe bei diesem Untersuchungskollektiv
mit einem Therapievorteil gerechnet werden können, der über den aus der bloßen
Blutdrucksenkung resultierenden Therapienutzen hinausgehen würde. Der in der
LIFE-Studie erzielte Therapievorteil treffe daher speziell auf die untersuchte
Risikopopulation zu und nicht einfach auf den normalen Hypertoniker. Ein über die
Blutdrucksenkung hinausgehender Behandlungseffekt von Losartan auf die
klinischen Endpunkte bei Hypertonikern ohne LVH sei noch nicht untersucht worden.
Die Beklagte könne auch nicht geltend machen, die LVH sei durch EKG-Zeichen
nicht hinreichend sicher feststellbar. Bei Patienten mit EKG-Zeichen einer LVH
bestehe ein ganz erhebliches Mehrfachrisiko für Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und
Schlaganfall. Es lasse sich daher anhand des Nachweises einer LVH im EKG eine
Zielpopulation mit hohem Risiko identifizieren. Der LVH-Nachweis im EKG sei daher
sinnvoll und ausreichend für die Definition der Zielpopulation der LIFE-Studie. Der
Nachweis einer LVH durch EKG-Zeichen sei auch im Klinikalltag wissenschaftlich,
medizinisch und wirtschaftlich angemessen und ausreichend.
In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin die Klage geändert.

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Die Klägerin beantragt,

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den Bescheid der Beklagten vom 29. November 2002, in der Gestalt des
Widerspruchsbescheides vom 4. August 2003 insoweit aufzuheben, als die
Beklagte eine Indikationserweiterung basierend auf den Ergebnissen der
LIFE-Studie versagt hat und die Beklagte zu verpflichten, für das Arzneimittel
M. 12.5 mg Start, Filmtabletten, und M. 50 mg, Filmtabletten, der
Erweiterung der Indikation mit folgendem Wortlaut zuzustimmen:
„Zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien für
eine linksventrikuläre Hypertrophie (siehe auch unter 13.1 Pharmakologische
Eigenschaften)."

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Hypertonie mit
linksventrikulärer Hypertrophie könne nicht als eigenes Anwendungsgebiet akzeptiert
werden. Dies folge aus der SPC Guideline und werde durch den im Januar 2004
veröffentlichten Entwurf des Review, der auf die Punkte Anwendungsgebiete und
klinische Wirksamkeit eingehe, verdeutlicht. In diesem sei ausgeführt, dass
Studienendpunkte normalerweise nicht anzugeben seien, es sei denn, deren
Erwähnung werde in CPMP Orientierungshilfen bzw. Angaben zu Mängelschreiben
als sinnvoll erachtet. Die PMP Note for Guidance, die sich auf Medikamente zur
Behandlung des Bluthochdrucks beziehe, nehme aber eine Spezifizierung von
Endpunkten, die in die Anwendungsgebiete aufgenommen werden könnten, nicht
vor. Abgesehen davon habe die Klägerin aber auch nicht mit ausreichender
Sicherheit belegt, dass Losartan eine eigenständige, von der den Blutdruck
senkenden Wirkung unabhängige Reduzierung des Schlaganfallrisikos bei Patienten
mit arterieller Hypertonie und LVH erreiche. Es liege daher auch der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG vor. Mehrere Aspekte des Studiendesigns und der Studiendurchführung könnten die unterschiedlichen Ergebnisse
zwischen der Losartan- und der Atenolol-Gruppe beeinflusst haben und erklären,
ohne dass Losartan eine eigenständige schlaganfallreduzierende Wirkung habe. Die
stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks in der Losartan-Gruppe erkläre allein
bereits ¼ bis ½ der beobachteten Reduktion um 24,8%. Einen geringen Beitrag von
1% messe auch die Klägerin den Unterschieden in den beiden Gruppen bezüglich
der Behandlung mit Hydrochlorothiazid zu. Außerdem seien die neueren
Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Betablockern im Hinblick auf unerwünschte
Endpunkte zu berücksichtigen. Eine Metaanalyse von Lindholm et al., in der
Betablocker mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verglichen worden seien, habe
ergeben, dass sich ein um 26 % erhöhtes Schlaganfallrisiko für Atenolol im Vergleich
zu verschiedenen anderen Substanzklassen ergebe. Dies entspreche dem
Unterschied zwischen Losartan und Atenolol in der LIFE-Studie. Berücksichtige man
alle in der Metaanalyse von Lindholm et al. erfassten Betablocker, so sei die Risikoreduktion um 16 % geringer gewesen als bei den anderen Substanzklassen. Diese
Unterschiede seien auch nicht auf bestimmte Gruppen von Patienten, wie Patienten
mit LVH, beschränkt, sondern durchgängig zu beobachten. Die Unterschiede in den
Ergebnissen zwischen den Behandlungsgruppen in der LIFE-Studie seien daher mit
hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf eine besondere Wirksamkeit von Losartan bei
Patienten mit LVH, sondern auf eine grundsätzlich schlechtere Wirksamkeit von
Atenolol bei einer ganzen Bandbreite von Patienten mit arterieller Hypertonie
zurückzuführen. Eine besondere Wirksamkeit von Losartan bei Patienten mit EKG-
Zeichen einer LVH sei daher nicht belegt.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den
Beteiligten im Gerichtsverfahren eingereichten Unterlagen verwiesen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist nicht begründet.

18

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Genehmigung gemäß § 29
Abs. 2a AMG für das von ihr beanspruchte Anwendungsgebiet „Zur Senkung des
Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre
Hypertrophie (siehe auch 13.1 Pharmakologische Eigenschaften)".

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Gemäß § 29 Abs. 2a Nr. 1 AMG bedarf eine Änderung der Anwendungsgebiete,
ohne dass das Therapiegebiet verlassen wird, einer Genehmigung des BfArM. Diese
Genehmigung darf nur versagt werden, wenn der Änderung ein Versagungsgrund
nach
§ 25 Abs. 2 AMG entgegensteht.

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Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 29 Anm. 16.

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Es kann dahinstehen, ob gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 7 AMG eine Genehmigung zu
versagen ist, weil das von der Klägerin begehrte zusätzliche Anwendungsgebiet nicht
als zulässiges Anwendungsgebiet im Sinne der §§ 11 Abs. 1 Nr. 2, 22 Abs. 1 Nr. 6,
29 Abs. 2a AMG angesehen werden kann, denn die Genehmigung ist jedenfalls
gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG zu versagen, weil die therapeutische Wirksamkeit der
Arzneimittel M. 12.5 mg Start und LOORZAAR 50 mg für das begehrte
Anwendungsgebiet nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die Darlegungs- und Beweislast für eine
zureichende Begründung der Wirksamkeit trägt - wie im Neuzulassungsverfahren - in
vollem Umfang die Klägerin, da sie eine Erweiterung der Zulassung begehrt.
Verbleibende Zweifel an der zureichenden Begründung der Wirksamkeit gehen
daher zu ihren Lasten.
Mit dem Anwendungsgebiet „Zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern
mit EKG-Kriterien für eine linksventrikuläre Hypertrophie (siehe auch 13.1
Pharmakologische Eigenschaften)" beansprucht die Klägerin eine Wirksamkeit ihrer
Arzneimittel für eine Personengruppe, die neben Bluthochdruck EKG-Kriterien für
eine linksventrikuläre Hypertrophie aufweist. Es handelt sich daher um eine
Untergruppe der an essentiellem Bluthochdruck leidenden Personen. Eine Aufnahme
dieser Untergruppe in das Anwendungsgebiet ist nach Auffassung der Kammer nur
gerechtfertigt, wenn eine von den allgemeinen positiven Wirkungen des Arzneimittels
auf Hypertoniker unterscheidbare positive Wirkung hinsichtlich der Vermeidung von
Schlaganfällen auf Hypertoniker mit LVH belegt wird. Verlangt man den Beleg einer
von sonstigen Bluthochdruckpatienten unterscheidbaren positiven Wirkung auf
Patienten der Untergruppe Bluthochdruck mit LVH nicht, könnte bei jedem
blutdrucksenkenden Arzneimittel der ersten Wahl das Risiko einer Erkrankung
erhöhende körperliche Veränderungen als weiteres Anwendungsgebiet
aufgenommen werden, da eine Wirksamkeit im Sinne einer Reduzierung der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität gegenüber Placebo regelmäßig auch für derartige
Untergruppen belegt ist. Mit anderen Worten folgt aus einer Reduzierung des Risikos
für die Gesamtmenge der Hypertoniker regelmäßig auch eine Risikoreduzierung für
die Teilmenge der Hypertoniker mit LVH. Eine Hervorhebung der Hypertoniker mit
LVH im Anwendungsgebiet ist daher nur dann gerechtfertigt, wenn die Wirkungen
des Arzneimittels für diese Teilmenge sich von den positiven Wirkungen für die
Restmenge der Hypertoniker, insbesondere für Hypertoniker ohne sonstige
Risikofaktoren, positiv abhebt.
Ein derartiger Therapievorteil für Hypertoniker mit LVH ist nach Auffassung der
Kammer von der Klägerin nicht ausreichend begründet worden.
Zwar hat die von der Klägerin vorlegte LIFE-Studie - wie zwischen den Beteiligten
unstreitig ist - auch unter Berücksichtigung der leicht unterschiedlichen
Blutdruckwerte in der Losartangruppe gegenüber der Atenololgruppe hinsichtlich der
Schlaganfälle eine statistisch signifikante Reduzierung des Risikos ergeben. Daraus
folgt aber nur dann mit ausreichender Wahrscheinlichkeit eine positive Wirkung
gerade auf die Risikokomponente LVH, wenn bei Hypertonikern ohne LVH bei gleich
eingestelltem Blutdruck - sei es durch Losartan, sei es durch Atenolol - die gleiche
Risikoreduzierung zu erwarten ist. Reduziert hingegen Losartan bei Hypertonikern
mit oder ohne LVH in signifikant höherem Maße das Schlaganfallrisiko als Atenolol,
lässt sich die in der LIFE-Studie beobachtete Reduzierung des Schlaganfallrisikos
nicht mehr hinreichend sicher auf eine besondere positive Wirkung des Arzneimittels
auf Hypertoniker mit LVH zurückführen.
Aufgrund der von der Beklagten vorgelegten Metaanalyse von Lindholm et al., deren
Ergebnisse die Klägerin nicht substantiiert in Frage gestellt hat, ist eine in etwa
gleiche Wirkung von Losartan und Atenolol im Hinblick auf die Reduzierung des
Risikos Schlaganfall bei Hypertonikern ohne LVH zweifelhaft geworden. Auch wenn
man die Einschränkungen der Aussagekraft der Metaanalyse von Lindholm et al., auf
die die Klägerin in der mündlichen Verhandlung hingewiesen hat, berücksichtigt,
ergeben sich aus der Metaanalyse nicht unerhebliche Anhaltspunkte dafür, dass
Losartan und andere blutdrucksenkende Mittel, die nicht der Gruppe der Betablocker
angehören, hinsichtlich der Vermeidung des Schlaganfallrisikos für sämtliche
Hypertoniker eine bessere Wirkung haben könnten als Atenolol. Diese
möglicherweise allgemein schlechtere Wirkung von Atenolol und anderen
Betablockern hinsichtlich der Reduzierung des Schlaganfallrisikos erreicht auch mit
26% bzw. 16% eine Größenordnung, die zumindest zusammen mit der leicht
unterschiedlichen Blutdrucksenkung in den Behandlungsgruppen der LIFE-Studie
deren Ergebnisse erklären könnte, so dass ein Beleg eines besonderen positiven
Effekts für Patienten mit LVH entfällt. Demgegenüber hat die Klägerin zwar näher
ausgeführt, dass Losartan in der LIFE-Studie zu einer gewissen Reduktion der EKG-
Zeichen einer LVH geführt hat und mögliche Erklärungen für eine positive Wirkung
von Losartan auf die LVH angeführt. Eine statistisch signifikante Verknüpfung dieser
Effekte mit einer Verminderung des Schlaganfallrisikos ist aber nicht dargelegt
worden. Die sich aus der Metaanalyse von Lindholm et al. ergebende konkrete
Möglichkeit einer generell besseren Wirkung von Losartan wird auch nicht dadurch
widerlegt, dass Betablocker als Mittel der ersten Wahl bei essentiellem
Bluthochdruck (weiter) zugelassen sind. Dies folgt bereits daraus, dass gemäß § 30
Abs. 1 Satz 2 Nr. 1, Satz 3 AMG der Widerruf oder Teilwiderruf einer erteilten
Zulassung voraussetzt, dass feststeht, dass dem Arzneimittel die therapeutische
Wirksamkeit fehlt. Dass bei Beginn der LIFE-Studie wohl davon ausgegangen
werden konnte, dass Atenolol und Losartan bei Hypertonikern ohne LVH bei gleicher
Blutdrucksenkung zu einer in etwa gleichen Risikoreduzierung führen würde, ist für
die Entscheidung des Gerichts nicht erheblich, da das Gericht die Sachlage zum
Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung zugrunde zu legen hat.

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Das Gericht hat daher die Überzeugung gewonnen, dass ein besondere Nutzen
von Losartan für Hypertoniker mit LVH zwar nicht ausgeschlossen, aber nach dem
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet
ist.