Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-08-25, Aktenzeichen 7 K 4665/05
ECLI:DE:VGK:2009:0825.7K4665.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert
des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

1

T a t b e s t a n d :

2

Am 11.05.1978 zeigte die Klägerin die streitgegenständlichen Arzneimittel
„Q. 300/ 60 %" Injektionslösung und „Q. 300 -Comp./ 51 %" Injektionslösung als Röntgenkontrastmittel beim Bundesgesundheitsamt an. Für „Q. 300"
wurden als wirksame Bestandteile angegeben
3,5-Bis-(acetamido)-2,4,6-trijod-Benzoesäure, L-Lysin-Salz	0,600 g
(= L-Lysinamidotrizoat)
Natrium-ÄDTA	0,001 g
(= Dinatriumedetat).

3

„Q. 300 Comp." enthielt nach der Anzeige als wirksame Bestandteile

4

3,5-Bis-(acetamido)-2,4,6-trijod-Benzoesäure, L-Lysin-Salz 0,0590 g
(= L-Lysinamidotrizoat)
Natriumamidotrizoat	0,4510 g
Natrium-ÄDTA	0,0001 g.

5

Als Anwendungsgebiete wurden die folgenden genannt:

6

intravenöse Urographie
retrograde Pyelographie
Urethro-Cystographie
selektive renale Angiographie
Nephrographie
Retrograde Gallen- und/oder Pankreasgangdarstellung
Coeliacographie
Mesentericographie
Superselektive Pankreasangiographie
Spleno-Portographie
Intraoperative Cholangiographie
Extremitätenartheriographie
Aortographie
Phlebographie
Arthrographie
Fistulographie
Sialographie.

7

Am 20.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach
Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag. Der Bestandteil Dinatriumedetat wurde als nicht
wirksamer Bestandteil deklariert. Die Anwendungsgebiete lauteten: „Ausscheidungsurographie, Angiographie, Computer-Tomographie, Darstellung von
Körperhöhlen mit Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume".

8

Am 06.08.1993 reichte die Klägerin weitere Unterlagen zum
Nachzulassungsantrag ein, sog. Langantrag.

9

Durch Stufenplanbescheid vom 27.06.2000 wurde für ionische
Röntgenkontrastmittel mit den Inhaltsstoffen Amidotrizoesäure bzw. Amidotrizoat, für
die neben der Anwendung in Körperhöhlen auch die intravenöse und/oder
intraarterielle Anwendung (= intravasale Anwendung) beansprucht wurde, die
Zulassung für die intravasale Anwendung mit Wirkung zum 30.09.2000 mit sofort
vollziehbarer Wirkung widerrufen. Zur Begründung wurde ausgeführt, in der Fachwelt
sei inzwischen unumstritten, dass die intravasale Anwendung ionischer
Kontrastmittel im Vergleich zur Anwendung nichtionischer monomerer Kontrastmittel
mit einem signifikant höheren Risiko für die Auslösung einer
Kontrastmittelnebenwirkung bei allen Patientengruppen verbunden sei. Dieses
erhöhte Risiko sei durch Studien sowie durch dokumentierte Verdachtsfälle
unerwünschter Arzneimittelwirkungen belegt.

10

Gegen den Stufenplanbescheid legte die Klägerin mit Schreiben vom 20.07.2000
am 25.07.2000 Widerspruch ein und stellte einen Antrag auf Anordnung der
aufschiebenden Wirkung des Widerspruchs (24 L 1791/00). Durch Beschluss des VG
Köln vom 29.09.2000 wurde der Antrag abgelehnt. Das OVG NW wies die
Beschwerde der Klägerin mit Beschluss vom 09.04.2001- 13 B 1625/00 - zurück. Mit
Widerspruchsbescheid vom 04.06.2002 wies das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte - BfArM - den Widerspruch zurück. Hiergegen hat die Klägerin keine
Klage erhoben.

11

Am 26.01.2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10.
Änderungsgesetz ein, also die Dokumentation zur Pharmakologie/Toxikologie und
zur Klinik nebst den zugehörigen Sachverständigengutachten und beantragte die
Verlängerung der Zulassung nach § 105 in Verbindung mit § 22 Abs. 3 AMG unter
Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Als
Anwendungsgebiete wurden beansprucht „Darstellung von Körperhöhlen mit
Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume".
Mit Schreiben vom 06.10.2003 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der
medizinischen Stellungnahme wird zunächst dargestellt, dass infolge des Widerrufs
der fiktiven Zulassung durch den Stufenplanbescheid die folgenden 1978 angezeigten Anwendungsgebiete weggefallen seien:

12

Intravenöse Urographie bzw. Ausscheidungsurographie bzw.
Neuphrographie
Angiographie bzw.
Selektive renale Angiographie
Coeliacographie
Mesentericographie
Superselektive Pankreasangiographie
Extremitätenarteriographie
Aortographie
Spleno-Portographie
Phlebographie.

13

Die Indikationsformulierung aus dem Verlängerungsantrag von 1993 und der
Fachinformation von 2001 „Darstellung von Körperhöhlen" müsse aus formalen
Gründen versagt werden, weil der 1978 angezeigte Anwendungsbereich in
unzulässiger Weise erweitert werde. Die Darstellung von Körperhöhlen umfasse
Anwendungsgebiete, die 1978 nicht angezeigt worden seien, beispielsweise die
Kontrastdarstellung der Gebärmutterhöhle und der Eileiter, der Milchgänge der
weiblichen Brustdrüse, des Gangsystems der Tränendrüse und der
Bandscheibe.

14

Eine fiktive Zulassung, die Gegenstand einer Verlängerung sein könne, liege
daher nur hinsichtlich der folgenden, bereits 1978 angezeigten, Anwendungsgebiete
vor:

15

Retrograde Pyelographie	Darstellung der ableitenden Harnwege

Urethro-Cystographie
Retrograde Gallen- und/oder	Darstellung der Gallenwege
Pankreasgangdarstellung
Intraoperative Cholangiographie
Arthrographie	Darstellung von Gelenkhöhlen
Fistulographie	Darstellung von Fisteln
Sialographie	Darstellung des Gangsystems der
Speicheldrüse.

16

Für diese Anwendungsgebiete sei die klinische Wirksamkeit im
Sachverständigengutachten von Dr. H. Vogel vom Dezember 2000 nicht hinreichend
begründet worden. Eigene klinische Studien seien nicht vorgelegt worden. Im
Sachverständigengutachten würden alle Q. -Zubereitungsformen
unterschiedlicher Konzentrationen und Zusammensetzung summarisch abgehandelt.
Insbesondere sei eine Differenzierung, welche Peritrastzubereitung hinsichtlich
Kontrastmittelkonzentration, Zusammensetzung und Dosierung in Bezug auf das
jeweilige beanspruchte Anwendungsgebiet sinnvoll sei, nicht vorgenommen worden.
Studien zur Dosisfindung seien nicht vorgelegt worden. Die Studien seien mit den
methodischen Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien nicht im Einklang. Das
Gutachten gehe auf die diagnostische Wirksamkeit in den einzelnen
Anwendungsgebieten gar nicht oder nur unzureichend ein.

17

Ein Bericht zur Arzneimittelsicherheit einschließlich einer aktuellen Bewertung
der beobachteten Nebenwirkungen sei nicht vorgelegt worden. Die Klägerin habe
insbesondere keine eigenen klinischen Untersuchungen vorgelegt, in denen das
Arzneimittel hinsichtlich seiner Risiken mit einem nichtionischen Kontrastmittel
verglichen worden sei. Auf der Basis des gegenwärtigen wissenschaftlichen
Erkenntnisstandes sei das Risiko einer lokalen Gewebeschädigung mit daraus
resultierendem Schmerz, Reizungen und Entzündungen nicht mehr akzeptabel.
Ferner werde das bei einem Teil der beantragten Indikationen anzunehmende Risiko
einer systemischen Nebenwirkung - mit möglicherweise lebensbedrohlichen Folgen
- aufgrund der hohen anzunehmenden systemischen Resorption - im Verhältnis zum
Nutzen dieser Arzneimittel bei Kenntnis der geeigneten und wissenschaftlich
anerkannten Alternativen (niederosmolale nichtionische Kontrastmittel) nicht mehr
als vertretbar angesehen. Der Anteil der ionischen Kontrastmittel am
Gesamtverbrauch sei seit 1986 kontinuierlich rückläufig und werde gegenwärtig auf
deutlich unter 10 % geschätzt. Es seien vom Antragsteller klinische Daten einschließlich Angaben zur Sensitivität und Spezifität vorzulegen, welche die diagnostische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des vorliegenden Arzneimittels in den
beanspruchten Indikationen im Vergleich zu den jeweiligen routinemäßig
angewandten nichtionischen Röntgenkontrastmitteln belegten und insbesondere den
Einsatz eines ionischen hochosmolalen Kontrastmittels, welcher mit einer erhöhten
Osmotoxizität und Chemotoxizität einhergehe, rechtfertigten. Das Mängelschreiben
wurde der Klägerin am 08.10.2003 zugestellt.

18

Am 07.10.2004 übersandte die Klägerin ihre Stellungnahme zum
Mängelschreiben. Dieser waren aktuelle pharmakologisch-toxikologische und
klinische Sachverständigengutachten nebst der dazugehörigen Dokumentation sowie
die Ergebnisse der Arzneimittelüberwachung (PSUR = Periodic safety update report)
beigefügt. In der gleichzeitig eingereichten Fachinformation wurden als
Anwendungsgebiete genannt: „Retrograde Pyelographie, Urethro-Cystographie,
retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie, intraoperative
Cholangiographie, Arthrographie, Fistulographie, Sialographie."

19

Mit Bescheid vom 05.07.2005 wurde der Antrag der Klägerin auf Verlängerung
der streitgegenständlichen Arzneimittel zurückgewiesen. Die beanstandeten Mängel
seien nicht beseitigt worden. Die diagnostische Wirksamkeit der Arzneimittel fehle
bzw. sei nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Es bestehe der
begründete Verdacht, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche
Wirkungen aufträten, die über ein vertretbares Maß hinausgingen, § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5 AMG.

20

In der Begründung wurde ausgeführt, das im Mängelverfahren eingereichte
Sachverständigengutachten von Dr. Roman Petrov könne nicht als
Wirksamkeitsbeleg gelten. Die Aufbereitungsmonographie für Amidotrizoate könne
nicht mehr herangezogen werden, da sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand
weiter entwickelt habe. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung differenziere nicht
ausreichend zwischen den untersuchten Q. -Zubereitungen. Diese entspreche
außerdem nicht den Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien an klinische
Studien. Diese müssten generell als kontrollierte klinische Versuche und möglichst
randomisiert durchgeführt werden. Der Verweis auf Leitlinien der Fachgesellschaften
könne schließlich nicht als Wirksamkeitsbeleg angesehen werden, da in diesen kein
konkreter Hinweis auf das vorliegende Arzneimittel enthalten sei.

21

Weiterhin bestehe der begründete Verdacht, dass bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch in den beanspruchten Anwendungsgebieten schädliche Wirkungen
möglich seien, die über ein vertretbares Maß hinausgingen. Gegenüber den
gleichwertigen nichtionischen niederosmolalen Kontrastmitteln sei bei den hier
vorliegenden hochkonzentrierten ionischen Kontrastmitteln mit häufigeren und
stärkeren lokalen Unverträglichkeiten und in einigen Anwendungsgebieten auch mit
einer systemischen Resorption mit lebensbedrohlichen Reaktionen zu rechnen. In
der vorgelegten Anwendungsbeobachtung seien Pankreatitiden
(Bauchspeicheldrüsenentzündungen) häufig beobachtet worden. Ein derartiger Fall
befinde sich auch in der BfArM-Datenbank. Die zu Q. verfügbaren
Nebenwirkungsmeldungen belegten, dass es bei systemischer Verfügbarkeit von
Q. zu teilweise schwerwiegenden allergoiden Reaktionen kommen könne.

22

Hiergegen hat die Klägerin am 04.08.2005 Klage erhoben.

23

Im Rahmen außergerichtlicher Vergleichsverhandlungen hat die Klägerin erklärt,
dass sie als Anwendungsgebiete nur noch beanspruche „retrograde Pyelographie,
Urethro-cystographie, retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie,
intraoperative Cholangiographie". Zum Anwendungsgebiet Darstellung der
ableitenden Harnwege (retrograde Pyelographie, Urethro-cystographie) hat die
Klägerin ein Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. Alloussi vom 18.12.2006
(Beiakte 4) und zum Anwendungsgebiet Darstellung der Gallenwege und des
Pankreasganges (Cholangiographie und Pancreaticographie = ERCP) ein
Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. Wagner ohne Datum (Beiakte 3)
vorgelegt.

24

Zur Begründung der Klage hat die Klägerin vorgetragen, die Forderung des
BfArM, Untersuchungen vorzulegen, in denen die streitgegenständlichen Arzneimittel
mit nichtionischen Kontrastmitteln hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
verglichen würden, sei unberechtigt und rechtswidrig. Eine vergleichende
Untersuchung werde weder in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG noch nach § 4 Abs. 28
AMG gefordert. Es genüge, wenn die Klägerin die Wirksamkeit und Verträglichkeit
der beantragten Arzneimittel belege. Diese ergebe sich bereits aus den
Aufbereitungsmonographien „Lysinamidotrizoat" (BAnz. vom 12.07.1994) und
„Amidotrizoate" (BAnz. vom 16.08.1994). Die Aufbereitungsmonographien stellten
noch immer den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar. Das BfArM habe
sich im Stufenplanverfahren zu ionischen Röntgenkontrastmitteln gerade auf die
Gutachten berufen, die den Monographien zugrunde lägen. Die vom BfArM zitierten
wissenschaftlichen Arbeiten seien zum größten Teil zum Zeitpunkt der
Monographieerstellung bereits veröffentlicht und damit auch berücksichtigt worden.
Die wenigen, nach dem Inkrafttreten der Monographie erschienenen Publikationen
seien nicht geeignet, die Monographieaussagen in Frage zu stellen. Hierbei handele
es sich um tierexperimentelle Untersuchungen in-vitro oder in-vivo, die nicht auf die
klinische Situation beim Menschen übertragen werden könnten. Außerdem seien die
Untersuchungen zum Teil mit anderen ionischen Kontrastmitteln durchgeführt
worden, die eine wesentlich höhere Osmolalität aufwiesen und damit nicht
vergleichbar seien. Soweit die Beklagte sich auf die Übersichtsarbeit von Prof. Speck
berufe, sei diese nicht verwertbar, weil der Autor als langjähriger Mitarbeiter eines
konkurrierenden Pharmaunternehmens ein bekennender Gegner der ionischen
Röntgenkontrastmittel und damit nicht objektiv sei. Er sei an Patenten beteiligt, die
sich auf nichtionische Röntgenkontrastmitteln bezögen, und habe daher auch eigene
wirtschaftliche Interessen.

25

Die von der Beklagten zitierten Guidelines der EMEA für die Bewertung von
diagnostischen Arzneimittel könnten nicht herangezogen werden, weil die EU nach
dem EG-Vertrag keine Zuständigkeit im Rahmen nationaler Arzneimittelzulassungen
besitze und die Leitlinien sich auch selbst keine Rechtsverbindlichkeit
zusprächen.

26

Bei der Bewertung des Arzneimittelrisikos gehe die Beklagte von falschen Tatsachen aus und berücksichtige die von der Klägerin eingereichten Unterlagen,
insbesondere den Periodic Safety Update Report sowie pharmakologisch-toxikologische Studien nur unzureichend. Aus den vom BfArM herangezogenen
UAW-Meldungen für Q. sei ein Arzneimittelrisiko nicht mit Sicherheit ableitbar.
Hierbei handele es sich nicht um 35 Fallmeldungen, sondern lediglich um 20
Fallmeldungen. Davon beträfen nur 2 Fallberichte die hier noch beantragten
Anwendungsgebiete. Überwiegend seien die Nebenwirkungen bei der intravasalen
Anwendung aufgetreten. Es sei unklar, welche Peritrastzubereitung in den beiden
einschlägigen Fällen eingesetzt worden sei. Möglicherweise habe es sich um
höherkonzentrierte Zubereitungen (80 % oder 73%) gehandelt. Ein ursächlicher
Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung sei nicht gesichert. Bei der
Gesamtzahl der Anwendungsfälle von ca. 665.000 Patienten bei Q. 300 in der
Zeit von 1992 bis 2004 und ca. 238.000 Patienten bei Q. 300-comp. sei das
Arzneimittelrisiko bei 2 Verdachtsfällen als äußerst gering zu beschreiben.
Schwerwiegende Nebenwirkungen seien nicht berichtet worden. Die praktischen
Erfahrungen mit dem entsprechenden Arzneimittel seien auch nach der
Rechtsprechung zur Beurteilung der Möglichkeit schädlicher Wirkungen
entscheidend heranzuziehen.

27

Die Beklagte hätte die eingereichte Anwendungsbeobachtung als anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG
berücksichtigen müssen. Auch die von der Klägerin vorgelegte Metaanalyse von
George, Suka et al. sei aus unzutreffenden Gründen von der Beklagten
zurückgewiesen worden.

28

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Q. werde durch die eingereichten
Sachverständigengutachten von Prof. Alloussi und Prof. Wagner belegt.
Insbesondere gebe es keine belastbaren Hinweise darauf, dass Patienten durch
ionische hochosmolale Kontrastmittel stärker gefährdet seien als durch nichtionische
niederosmolale Mittel. Dies ergebe sich aus aktueller Literatur (Anlage K 12) sowie
einer Guideline der American Society for Gastrointestinal Endoscopy aus dem Jahr
2005 (Anlage K 13). Ausführungen in radiologischen Lehrbüchern seien nicht
überzeugend, da ERCPs sowie Studien zu diesem Thema stets von
Gastroenterologen und nicht von Radiologen durchgeführt würden. Empfehlungen,
nichtionische Kontrastmittel einzusetzen, beschränkten sich auf Fälle von Patienten
mit bekannten Risiken.

29

Das Arzneimittel Q. 300 sei auf der Grundlage der Richtlinie 2001/83/EG in
Österreich und Ungarn zugelassen. Die Klägerin versichere, dass die diesen
Zulassungen zugrunde liegenden Dokumentationen derjenigen entsprächen, die in
Deutschland eingereicht worden seien.

30

Auf einen rechtlichen Hinweis des Gerichts trägt die Klägerin ergänzend vor, eine
unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete sei durch den Kurzantrag im Jahr
1989 nicht vorgenommen worden. Die Klägerin habe mit der Formulierung im
Kurzantrag „Darstellung von Körperhöhlen" keine Ausweitung der
Anwendungsgebiete beabsichtigt, sondern lediglich aus Gründen der besseren
Übersichtlichkeit eine Zusammenfassung der einzelnen im Jahr 1978 angezeigten
Anwendungsgebiete vorgenommen. Selbst eine unzulässige Änderung hätte nicht
zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt. Die Klägerin habe rechtzeitig einen
Verlängerungsantrag für die 1978 angezeigten Arzneimittel gestellt. Die Angabe von
Anwendungsgebieten sei nicht erforderlich gewesen. Jedenfalls könne eine
unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht zu einem vollständigen
Erlöschen der fiktiven Zulassung führen, sondern lediglich dazu, dass hinsichtlich der
hinzugefügten Anwendungsgebiete eine Verlängerung der Zulassung nicht erfolgen
könne.

31

Die Klägerin beantragt,

32

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 05.07.2005
zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung
für die Arzneimittel Q. 300 und Q. 300-comp. mit den
Anwendungsgebieten „retrograde Pyelographie, Urethro-cystographie,
retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie, intraoperative Cholangiographie" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu
entscheiden.

33

Die Beklagte beantragt,

34

die Klage abzuweisen.

35

Sie verweist auf den angefochtenen Bescheid und trägt ergänzend vor, im
Anwendungsgebiet Darstellung der ableitenden Harnwege komme eine
Verlängerung der Zulassung unter Umständen bei der Einreichung eines neuen
Expertengutachtens in Betracht. Die hohe Osmolalität der streitgegenständlichen
Arzneimittel habe wegen der ebenfalls hohen Osmolalität des Harns möglicherweise
geringere Auswirkungen. Aus dem eingereichten Gutachten von Prof. Alloussi könne
entnommen werden, dass die Bildqualität bei der Darstellung der ableitenden
Harnwege durch hochkonzentrierte Kontrastmittel sogar gefördert werden könne.
Damit seien die ursprünglichen Bedenken des BfArM hinsichtlich der diagnostischen
Wirksamkeit relativiert. Es fehle in dem klinischen Gutachten aber eine Aufarbeitung
der für die streitgegenständlichen Arzneimittel relevanten Dokumentation, d. h. eine
strukturierte Aufzählung und Bewertung der Studien zur Wirksamkeit von Q.
300 und Q. 300 comp. zumindest der letzten 10 Jahre.

36

Im Anwendungsgebiet der Darstellung von Gallenwegen und Pankreasgang sei
die Nachzulassung aber wegen unzureichend begründeter Wirksamkeit und eines
ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses weiterhin zu versagen.
Die Klägerin habe sich zur Begründung der Wirksamkeit auf die Aufbereitungsmonographien berufen, die aber wissenschaftlich nicht mehr aktuell seien. Es seien
keineswegs alle zum Zeitpunkt der Monographieerstellung verfügbaren
Literaturdaten auch berücksichtigt worden. Literatur nach 1990 sei in die
Monographie nicht eingeflossen. Gegen die den Aufbereitungsmonographien
zugrundeliegenden Gutachten vom November 1993 bestünden erhebliche
Einwände:

37

Die retrograde Anwendung in den Harnwegen und in den Gallenwegen
werde jeweils im Abschnitt Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik
in beiden Gutachten nicht beschrieben.
Im Gutachten Amidotrizoesäure werde im Abschnitt Pharmakologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik das hier enthaltene Lysinsalz nicht
beschrieben.
In beiden Gutachten befinde sich keine Auflistung von Wirksamkeitsstudien
mit den Substanzen bzw. der Kombination. Es sei daher nicht belegt, an wie
vielen Patienten Wirksamkeit und Unbedenklichkeit untersucht worden
sei.

38

Hierdurch könne ein ausreichender Beleg von Wirksamkeit und Verträglichkeit im
Sinne von § 22 Abs. 3 AMG nicht erbracht werden. Die Beklagte hat die Gutachten
zu den Aufbereitungsmonographien vorgelegt, Beiakte 8.

39

Im übrigen sei auch zur Untersuchung der Wirksamkeit nach Maßgabe der
„Points zu consider in the Evaluation of diagnostic agents", CPMP/EWP/1119/98 ein
Vergleich der klinischen Ergebnisse hinsichtlich Sensitivität, Spezifität, positiver und
negativer Vorhersagewert des nachzulassenden Arzneimittels mit dem jeweiligen
Goldstandard zu fordern. Hierbei seien nach dem Stand der Wissenschaft die
nichtionischen niederosmolalen iodhaltigen Röntgenkontrastmittel als Goldstandard
anzusehen. Dies ergebe sich nicht nur aus dem Werk von Prof. Speck, sondern auch
aus dem Fachbuch von Elke, Kontrastmittel in der radiologischen Diagnostik von
1992. Einen derartigen Vergleich habe die Klägerin nicht vorgelegt.

40

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei wegen der höheren Nebenwirkungsrate
gegenüber den nichtionischen niederosmolalen Kontrastmitteln ungünstig. Dies sei
für die intravasale Anwendung im Rechtsstreit gegen den Stufenplanbescheid durch
das VG Köln sowie durch den Beschluss des OVG NW vom 09.04.2001 - 13 B
126/00 - bestätigt worden. Wegen der systemischen Resorption bei den beantragten
Anwendungsgebieten müsse auch hier mit ähnlichen, u. U. lebensbedrohlichen
Reaktionen gerechnet werden wie bei der intravasalen Verabreichung. Die
systemische Resorption betrage bei der Darstellung der Harnwege ca. 10 % und bei
der Darstellung der Gallenwege zwischen 10 und 90 %. Darüber hinaus müsse im
letztgenannten Anwendungsgebiet mit lokalen osmotoxischen Effekten und
chemotoxischen Zellschädigungen gerechnet werden. Dies ergebe sich
insbesondere aus den von der Beklagten zitierten Untersuchungen, die bei der
Monographieerstellung noch nicht berücksichtigt worden seien (Veröffentlichungen
von Kivisaari, 1979, Stolte, 1981, Weizel, 1978, Gmelin, 1977, Roszler, 1985 und
Zimmerer, 1990, vgl. Bl. 127 d. A.). Die Beklagte beruft sich im Hinblick auf die von
ihr angegebenen Risiken ergänzend auf eine Stellungnahme von Herrn Prof. Dr.
Taenzer vom 18.01.2006, die im Termin zur mündlichen Verhandlung vorgelegt
wurde.

41

Der Kausalzusammenhang zwischen der Verabreichung von Q. und den
aufgetretenen schädlichen Wirkungen in den vorliegenden UAW-Meldungen sei zwar
nicht gesichert, könne aber wegen des zeitlichen Zusammenhangs auch nicht
ausgeschlossen werden. Die Beklagte hat die vorliegenden
Nebenwirkungsmeldungen vorgelegt, Beiakte 8.

42

Aus der niedrigen Melderate im Rahmen der PSURs könne nicht entnommen
werden, dass die genannten Nebenwirkungen nicht aufträten. Vielmehr werde nur
ein geringer Anteil der Nebenwirkungen gemeldet, insbesondere wenn diese - wie
bei schon länger auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln - den Anwendern bekannt
seien.

43

Das Gutachten von Prof. Wagner habe diese Bedenken im Anwendungsgebiet
Darstellung von Gallengängen und Pankreasgang nicht ausräumen können. Ein
„well-established use" sei zweifelhaft, weil zur Frage des vermehrten Risikos einer
Pankreatitis nach einer ERCP zahlreiche Studien mit widersprüchlichen Aussagen
vorlägen. Ferner werde bestätigt, dass eine systemische Resorption nach einer
ERCP belegt sei und dass es einzelne Berichte zu allergischen Reaktionen
gebe.

44

Im übrigen sei die Beklagte nicht verpflichtet, die erst im Klageverfahren
eingereichten und damit präkludierten Gutachten von Prof. Alloussi und Prof. Wagner
zu berücksichtigen.

45

Die Beklagte müsse bei der Bewertung von Nutzen und Risiko auch das
Vorhandensein anderer anerkannter Behandlungsmethoden berücksichtigen. Diese
Auslegung werde durch die Rechtsprechung (OVG NW, Beschluss vom 09.04.2001 -
13 B 1625/00 - VG Köln, Beschluss vom 26.10.2006 - 24 L 592/06 - ) sowie die
arzneimittelrechtliche Literatur bestätigt (Kloesel/Cyran, § 25 Anm. 77). Demzufolge
sei der Nachweis zu führen, dass das Risiko gegenüber den als Standard
anzusehenden nichtionischen Kontrastmitteln nicht erhöht sei.

46

Auf die Zulassungen in Österreich und Ungarn könne sich die Klägerin nicht
berufen, weil das Vorliegen der Voraussetzungen des § 105 Abs. 4 c AMG
zweifelhaft sei und die Klägerin mit diesem Vorbringen nach § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG präkludiert sei (VG Köln, Urteile vom 04.12.2007 - 7 K 583/05 - , vom
17.03.2009 - 7 K 4317/05 - , vom 15.05.2009 - 18 K 4965/06 und 18 K 4947/06 -
).

47

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte,
die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der
Dokumentation sowie die weiteren von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen
Bezug genommen.

48

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

49

Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Bescheid des BfArM vom
05.07.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113
Abs. 5 VwGO. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine Neubescheidung
ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung für die beiden streitgegenständlichen
Arzneimittel.

50

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist eine fiktive Arzneimittelzulassung nach §
105 Abs. 1 AMG auf Antrag zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25
Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist also,
dass hinsichtlich der streitgegenständlichen Arzneimittel eine fiktive Zulassung nach
§ 105 Abs. 1 AMG entstanden ist und im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung
noch fortbesteht. Diese Voraussetzung ist im vorliegenden Fall nicht erfüllt. Zwar ist
durch die fristgemäße Anzeige der streitgegenständlichen Arzneimittel am
11.05.1978 eine fiktive Zulassung gemäß § 105 Abs. 2 AMG entstanden. Diese ist
jedoch gemäß § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG am 30.04.1990 erloschen, da die Klägerin
für das angezeigte Arzneimittel bis zu diesem Zeitpunkt keinen wirksamen
Verlängerungsantrag gestellt hat.

51

Der am 20.12.1989 gestellte Verlängerungsantrag (Kurzantrag) war nicht geeignet, das Erlöschen der fiktiven Zulassung der 1978 angezeigten Arzneimittel zu
verhindern, da er sich nicht auf das fiktiv zugelassene, sondern auf ein hinsichtlich
der Anwendungsgebiete unzulässig geändertes und damit auf ein anderes
Arzneimittel bezog. Der Auffassung der Klägerin, es genüge die Stellung eines
Verlängerungsantrages, der sich auf die angezeigten Arzneimittel beziehe, ohne
dass es auf das angegebene Anwendungsgebiet ankomme, kann die Kammer nicht
folgen. Ein Arzneimittel wird im wesentlichen durch die wirksamen Bestandteile und
die Anwendungsgebiete charakterisiert, wie sich aus § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG
ergibt. Ohne diese Angabe kann nicht geprüft werden, ob das beantragte und
angezeigte Arzneimittel identisch sind. Daher sind bei dem Antrag auf Verlängerung
der fiktiven Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG gemäß § 105 Abs. 4 Satz 1 iVm § 22
Abs. 1 Nr. 6 AMG zwingend die Anwendungsgebiete anzugeben.

52

Ein wirksamer Verlängerungsantrag für die angezeigten Arzneimittel liegt infolge
der unzulässigen Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht vor. Die Kammer kann
sich auch nicht der Meinung der Klägerin anschließen, eine unzulässige Erweiterung
der Anwendungsgebiete könne lediglich dazu führen, dass die hinzugefügten
Anwendungsgebiete an der fiktiven Zulassung nicht teilhätten und daher auch nicht
Gegenstand der Verlängerung sein könnten, im übrigen aber für die angezeigten
Anwendungsgebiete rechtzeitig ein wirksamer Verlängerungsantrag gestellt worden
sei. Eine derartige Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv
zugelassene Anwendungsgebiete ist nicht möglich. Denn es handelt sich um ein Arzneimittel, das entweder fiktiv zugelassen und damit verkehrsfähig ist oder nicht. Das
OVG NRW hat zur Teilbarkeit der fiktiven Zulassung in der Entscheidung vom
27.08.2008 - 13 A 4034/05 - folgendes ausgeführt:

53

„Der Gesetzeswortlaut des § 105 AMG gibt für die Annahme einer solchen
Teilbarkeit nichts her. Bezugsobjekt der einzelnen Regelungen ist hier jeweils
das Fertigarzneimittel insgesamt, nicht aber ein Teil davon. Auch § 29 Abs. 3,
der die Neuzulassungspflicht bei bestimmten Änderungen der
Anwendungsgebiete ... regelt, spricht davon, es sei bei einer Erweiterung der
Anwendungsgebiete eine neue Zulassung des Arzneimittels - und nicht etwa
eine Ergänzung der Zulassung - zu beantragen. All dies spricht dafür, dass die
fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG im Falle unzulässiger Änderungen
insgesamt erlischt."

54

Daraus folgt, dass die fiktive Zulassung der 1978 angezeigten Arzneimittel im vorliegenden Fall mit Ablauf der Frist für die Stellung des Kurzantrags erloschen ist. Die
neuen Arzneimittel, die Gegenstand des Kurzantrags waren, sind einer Verlängerung
nicht zugänglich, weil für diese eine fiktive Zulassung nicht entstanden ist.

55

Die Klägerin hat die 1978 angezeigten Arzneimittel mit der Stellung des
Kurzantrags am 20.12.1989 unzulässig geändert, indem sie die Anwendungsgebiete
erweitert hat. Die Einreichung einer Änderungsanzeige auf dem vom BfArM
herausgegebenen Formblatt war zur Änderung des Arzneimittels nicht erforderlich,
da § 29 AMG die Einhaltung von Formvorschriften nicht vorschreibt,

56

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 03.04.2009 - 13 A 3057/07 - ; VG Köln,
Urteil vom 24.04.2007 - 7 K 7200/03 - .

57

Ob eine Änderung eines Arzneimittels vorliegt, ist durch Auslegung der Anträge
und Erklärungen des Antragstellers aus der Sicht eines objektiven Empfängers zu
ermitteln. Die Angabe der Anwendungsgebiete im Antrag auf Verlängerung der
fiktiven Zulassung ist in erster Linie an die Zulassungsbehörde gerichtet. Sie ist aber
auch in den Informationstexten des Arzneimittels enthalten und damit an den
Verwender des Arzneimittels gerichtet, in diesem Fall an den Arzt, der das
Röntgenkontrastmittel auswählt,

58

vgl. zur Auslegung vom Empfängerhorizont: OVG NRW, Urteil vom
12.08.2009 - 13 A 2147/06 - .

59

Diese Adressaten können die im Kurzantrag enthaltene Formulierung „Darstellung von Körperhöhlen mit Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume"
nur in einem umfassenden Sinn verstehen. Es ist nicht erkennbar, dass die
Anwendung des Mittels sich nicht auf alle Körperhöhlen richten soll, die einer
Röntgendarstellung zugänglich sind, sondern nur auf die in der Anzeige von 1978
genannten Bereiche. Gerade die Nennung einer bestimmten Ausnahme -
Spinalkanal und Hirnhohlräume - zeigt, dass weitere Ausnahmen nicht gelten sollen.
Insbesondere kennen Anwender des Arzneimittels die früheren Anwendungsgebiete
möglicherweise nicht und können daher beabsichtigte Einschränkungen nicht
erkennen. Damit erfasst die Bezeichnung „Körperhöhlen" alle Körperhöhlen, auch
Bereiche, die in der Anzeige von 1978 nicht erwähnt waren, nämlich die
Gebärmutterhöhle und die Eileiter, die Milchgänge der weiblichen Brustdrüse, das
Gangsystem der Tränendrüse und die Bandscheibe. Dies ergibt sich aus der nicht
bestrittenen Darstellung des BfArM im Mängelschreiben vom 06.10.2003. Auf die
Absicht der Klägerin, mit der Wahl des Sammelbegriffs lediglich eine Verkürzung und
Zusammenfassung der zahlreichen angezeigten Anwendungsgebiete der Anzeige
vorzunehmen, kommt es nicht an, da diese Absicht nicht zum Ausdruck gekommen
ist.

60

Die Änderung der Anwendungsgebiete war unzulässig. Für die Beurteilung der
Zulässigkeit ist auf das zum Zeitpunkt der Änderung geltende Arzneimittelrecht
abzustellen,

61

vgl. BVerwG, Urteil vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - , PharmaR 2008 490,
492; OVG NRW, Beschluss vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 - .

62

Zum Zeitpunkt des Eingangs des Kurzantrags im Dezember 1989 war § 29 Abs.
3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der Fassung vom 24.08.1976, BGBl. I. S. 2445 anwendbar.
Danach war bei einer „Erweiterung der Anwendungsgebiete" eine neue Zulassung zu
beantragen. Daraus ist abzuleiten, dass eine Erweiterung der Anwendungsgebiete
durch Änderungsanzeige nicht möglich und damit unzulässig war.

63

Unter Berücksichtigung des Wortlauts und von Sinn und Zweck der Vorschrift
des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG liegt im vorliegenden Fall eine Erweiterung der
Anwendungsgebiete vor,

64

vgl. zur Auslegung ausführlich: VG Köln, Urteil vom 17.02.2009 - 7 K
644/06 - .

65

Mit der Einbeziehung weiterer, 1978 nicht genannter Körperhöhlen, in die
Anwendungsgebiete wurde die Zweckbestimmung der Arzneimittel und damit der
Personenkreis, bei dem das Kontrastmittel eingesetzt werden kann, auf bisher nicht
erfasste Personen und diagnostische Fragen ausgedehnt. Dies erfordert eine neue
Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Arzneimittel, die in einem neuen
Zulassungsverfahren erfolgen muss.

66

Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass das BfArM im
Mängelschreiben zum Ausdruck gebracht hat, dass die unzulässige Änderung der
Anwendungsgebiete einer Nachzulassung nicht entgegenstehe, indem es den
Nachzulassungsantrag im Hinblick auf die ursprünglich angezeigten
Anwendungsgebiete sachlich geprüft hat.
In dieser Stellungnahme des BfArM lässt sich lediglich die Äußerung einer - aus der
Sicht der Kammer unzutreffenden - Rechtsansicht erblicken. Eine Zusicherung im
Sinne einer analogen Anwendung des § 38 VwVfG, dass sich das BfArM auf ein
Erlöschen der fiktiven Zulassung jedenfalls hinsichtlich der ursprünglichen
Anwendungsgebiete nicht berufen werde, kann darin nicht gesehen werden. Dies
setzt eine eindeutige Erklärung der Behörde, sich für die Zukunft zu binden und
einen entsprechenden Anspruch für die Antragstellerin zu begründen voraus, an der
es hier fehlt. Das BfArM hat gegenüber der Klägerin nicht deutlich gemacht, dass es
bei einer Beseitigung der gerügten Mängel zwingend die Nachzulassung erteilen
werde,

67

vgl. OVG NRW, Urteil vom 03.04.2009 - 13 A 3057/07 - .

68

Die Klage war daher mit der Rechtsfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §
709 ZPO.