Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2015-06-30, Aktenzeichen 7 K 5584/13
ECLI:DE:VGK:2015:0630.7K5584.13.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sichergheit in gleicher Höhe leistet.

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T a t b e s t a n d

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Die Klägerin beantragte am 23.12.2008 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels gemäß §§ 39a ff. des Arzneimittelgesetzes (AMG) mit der Bezeichnung „A. -Tropfen C. –E. “, dem Wirkstoff „Tinktur aus Schachtelhalmkraut (1:4-5) 100 ml, Auszugsmittel: Ethanol 31,5 % (V/V). Die Anwendungsgebiete waren in den eingereichten Unterlagen wie folgt formuliert: „Traditionell angewendet zur Unterstützung der Ausscheidungsfunktion der Niere. Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung. Beim Auftreten von Krankheitszeichen, insbesondere bei Blut im Urin und Fieber, sollte ein Arzt aufgesucht werden.“ Zur Dauer Haltbarkeit gab die Klägerin an: „2 Jahre. Nach Öffnung der Flasche ist das Arzneimittel 6 Monate haltbar. Das Arzneimittel ist nach Ablauf des auf dem Etikett bzw. der Faltschachtel angegebenen Verfalldatums nicht mehr anzuwenden!“ Der Antrag bezog sich als sog. Überleitungsantrag gemäß § 141 Abs. 14 AMG auf ein nach § 105 i.V.m. § 109a AMG zugelassenes traditionelles pflanzliches Arzneimittel gleicher Zusammensetzung und Bezeichnung.

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Mit Datum vom 22.06.2009 übersandte das BfArM der Klägerin u.a. eine Stellungnahme zur Qualität und gab Gelegenheit zur Mängelbeseitigung binnen 6 Monaten. Dort ist zur Haltbarkeit des Arzneimittels ausgeführt:

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„In der Laufzeitspezifikation für das Fertigarzneimittel ist der Gehalt der Leitsubstanz mit ± 5 % zu spezifizieren. Die Toleranzgrenze(n) für den Gehalt kann nur mit einer ausreichenden Begründung auf ± 10 % festgelegt werden (Guideline on Quality of Herbal Medicinal Products CPMP/QWP/2819/00 Rev 1).

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In den Übersichtstabellen zur Stabilität sind die jeweiligen Prozente des Gehaltswertes bezogen auf 100 % vom Startwert aufzuführen.

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Mit den vorgelegten Unterlagen zur Stabilität des Fertigarzneimittels ist die Dauer der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels nicht abschließend belegt. Die fingerprints zeigen über die Laufzeit keine ausreichende Übereinstimmung. Die Werte der Charge 116063 steigen bei t18 und t24 über den Startwert an. Es liegt keine ausführliche Bewertung der Stabilitätsergebnisse vor, die eine Laufzeit von 24 Monaten rechtfertigen würden.

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Aus den genannten Gründen sind neue aktuelle Stabilitätsprüfungen (inklusive der Anbruch-Stabilität)[1] für das Fertigarzneimittel vorzulegen, denen eine valide Gehaltsbestimmung zugrunde liegt und die den Anforderungen der Guideline CPMP/QWP/122/02 rev1 corr, CPMP/QWP/2810/00 rev1 und CPMP/QWP/2820/00 rev1 entsprechen.“

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Die Zustellung des Mängelschreibens erfolgte am 24.06.2009.

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Mit Schreiben vom 08.09.2009 bat die Klägerin um Fristverlängerung, da die erforderlichen Prüfungen eine längere Bearbeitungszeit erforderten. Das BfArM lehnte dies unter Hinweis auf die gesetzlich vorgegeben Höchstfrist mit Schreiben vom 28.09.2009 ab.

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Am 24.12.2009 legte die Klägerin eine Nachlieferung zum Registrierungsantrag vor, in der zur Haltbarkeit ausgeführt ist:

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„In der Laufzeitspezifikation möchten wir die Toleranzen für den Gehalt auf ± 10 % festlegen, da der Variationskoeffizient bei der Präzision der Gehaltsbestimmung verhältnismäßig hoch ist. Auf Grund des kurzen Bearbeitungszeitraums war es noch nicht möglich, neue Chargen herzustellen und auf Stabilität zu legen. Aktuelle Daten können erst zukünftig erhoben und ausgewertet werden.

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In den künftigen Übersichtstabellen zur Stabilität werden die jeweiligen Prozente des Gehaltswerts, bezogen auf 100 % des Startwertes, aufgeführt.

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Es werden neue Stabilitätsserien mit geänderten Prüfverfahren ... aufgelegt und die jeweils aktuellen Ergebnisse unaufgefordert an das BfArM weitergeleitet.

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Die neuen Stabilitätsprüfungen werden die long-term, accellerated und in-use Prüfungen umfassen.“

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Mit Datum vom 19.05.2011 übersandte das BfArM der Klägerin erneut fachliche Stellungsnahmen und gab Gelegenheit zur Mängelbeseitigung binnen weiterer 6 Monate. Zur Qualität heißt es in der Stellungnahme u.a.:

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„Für die Freigabe- und Haltbarkeitsprüfung des Fertigarzneimittels ist gemäß der Guideline Quality of Herbal Medicinal Product/Traditional Herbal Medicinal Products CPMP/QWP/2819/00 Rev. 1 and Guideline on Specification: Test Procederes and Accepance Criteria for Herbal Substances, Herbal Preparation and Herbal Medicinal Products/Traditional Herbal Medicinal Products eine Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz mit den entsprechenden aktuellen und vollständigen Validierungsunterlagen entsprechend den Anforderungen der „NfG on Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology [ICH Q2 (R1) Combination of former ICH Q2A (Definitions an Terminology) and ICH Q2B (Methodology) guidelines] vorzulegen. Für das vorliegende Fertigarzneimittel A. -Tropfen C. –E. mit dem Wirkstoff „Schachtelhalmkraut-Tinktur“ liegt keine spezifische Gehaltsbestimmung vor. Im Mängelschreiben vom 22. Juni 2009 wurde unter Q 9 eine Revalidierung der für das Fertigarzneimittel eingesetzten HPLC-Methode für die Leitsubstanz Isoquercitrin gefordert. Ohne Begründung wurden in der Antwort zum Mängelschreiben vom 22.12.09 auf die HLPC-Methode verzichtet und auf die photometrische Methode der Gesamtflavonoide der Monographie Schachtelhalmkraut zurückgegriffen. Diese wurde nicht vollständig validiert, obwohl Arzneibuchmethoden nur für die jeweiligen Ausgangsstoffe in diesem Fall Schachtelhalmkraut als validiert angesehen werden. Für jede andere Zubereitung ist eine vollständige Validierung der Methode vorzulegen. Darüber hinaus wird bei der durchgeführten Vergleichspräzision ein abweichender Variationskoeffizient von 3,93 % und 1,12 % (festgestellt?)[2]. Auch wird festgestellt, das(s) die photometrische Bestimmbarkeit der Flavonoide durch die geringe Übertragungsrate bei der Mazeration von nur 2,5 % an die analytische Grenze stößt.

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In der o.g. Guideline wird eine spezifische Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz gefordert, es sei denn dass das mit ausreichender Begründung und anderen geeigneten Untersuchungsmethoden die gelichbleibende Qualität des Arzneimittels gewährleistet wird.

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Es sind zwei aktuelle Analysezertifikate des Fertigarzneimittels die der aktuellen Spezifikation entsprechen vorzulegen.

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Unterlagen über die verwendete Referenzsubstanz entsprechend Q 10 des o.g. Mängelschreibens sind vorzulegen.

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In der Antwort dieses Schreibens sind die Mängelpunkte Q 11 – Q 14 zu berücksichtigen.“

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Die Zustellung des zweiten Mängelschreibens erfolgte am 21.05.2011.

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Die Klägerin erwiderte hierauf mit Schreiben vom 21.11.2011, das am 22.11.2011 beim BfArM einging. Sie teilte mit, dass auf die ursprünglich angewendete HPLC-Methode zur Bestimmung von Isoquercitrin in der Schachtelhalmkrauttinktur aufgrund bestehender Schwächen habe verzichtet werden müssen. Sie – die Klägerin – schlage nunmehr eine HPLC-Methode vor, die eine spezifische Gehaltsbestimmung über Kaffeesäure zulasse und vollständig validiert sei. Da aber zwischenzeitlich noch keine neue Charge des Arzneimittels produziert sei, habe man die neue Methode nur an Rückstellmustern anwenden können. Unterlagen zu neuen Chargen würden nachgereicht. In der Laufzeitspezifikation des Fertigarzneimittels sei der Gehalt der Leitsubstanz nunmehr mit ± 5 % spezifiziert.

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Mit Bescheid vom 08.02.2012 erteilte das BfArM die Registrierung des Arzneimittels in dem beantragten Anwendungsgebiet. Die Dauer der Haltbarkeit legte die Behörde jedoch sowohl im unversehrten Behältnis als auch nach Anbruch auf 6 Monate fest. In einer Anlage begründete die Behörde dies unter Hinweis auf § 39c Abs. 2 Satz 1 AMG. Die Unterlagen entsprächen nicht den durch die Arzneimittelprüfrichtlinien konkretisierten Anforderungen an den Beleg der Haltbarkeit. Ergebnisse lägen nur für zwei Chargen bei 25 °C, nicht aber bei 40 °C vor. Die vorgelegten Ergebnisse beruhten zudem auf einer nicht validen Methode zur Gehaltsbestimmung. In einer Auflage F3 zur Formalpharmazie ordnete das BfArM an: „Für die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels wird eine Haltbarkeit von 6 Monaten festgelegt.“ In einem hiermit verbundenen Hinweis forderte das BfArM die Klägerin auf, vollständige Daten zur Haltbarkeit im Wege der Änderungsanzeige nach § 29 AMG einzureichen.

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Die Klägerin erhob gegen die Versagung einer Haltbarkeit von 24 Monaten Widerspruch, den das BfArM mit Widerspruchsbescheid vom 12.08.2013 als unbegründet zurückwies. Auch mit den nachgelieferten Ergebnissen sei eine Haltbarkeit von 24 Monaten nicht belegt. Die nachträgliche Anzeige einer belegten Haltbarkeit von 24 Monaten im Wege der Änderungsanzeige bleibe jederzeit möglich. Die Zustellung des Widerspruchsbescheides erfolgte am 14.08.2013.

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Die Klägerin hat am 12.09.2013 Klage erhoben.

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Sie verweist darauf, dass das Arzneimittel seit der Anzeige im Nachzulassungsverfahren am 28.06.1978 unverändert geblieben sei. Mit dem Nachzulassungsantrag seien zur Stabilität Untersuchungen auf der Basis der Referenzsubstanz Isoquercitrin eingereicht und vom BfArM mit der Nachzulassung des Produkts am 15.01.1997 auch akzeptiert worden. Die Haltbarkeit sei antragsgemäß auf zwei Jahre festgelegt worden. In dieser Form sei die Zulassung auch am 22.07.2002 verlängert worden. Erst auf Wunsch des BfArM im Registrierungsverfahren habe sie – die Klägerin – sich für weitere Untersuchungen auf der Basis von Kaffeesäure entschieden. Innerhalb der 6-monatigen Mängelbeseitigungsfrist hätten diese aber nicht vorgelegt werden können. Gleichwohl sei die Haltbarkeit von 24 Monaten durch die zuvor vorgelegten Untersuchungen bereits belegt. Unstreitig seien auch keine Stabilitätsprobleme bekannt geworden.

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Die Klägerin beantragt,

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den Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 08.02.2012 einschließlich der Auflage F3 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 12.08.2013 insoweit aufzuheben, als darin eine über 6 Monate hinausgehende Haltbarkeit des Arzneimittels vor Anbruch der Flasche versagt worden ist.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie verweist ergänzend darauf, dass eine Überprüfung der pharmazeutischen Qualität im Verfahren nach § 105 i.V.m. § 109a AMG gar nicht vorgesehen gewesen sei. Vielmehr habe der pharmazeutische Unternehmer die Einhaltung der Regeln pharmazeutischer Qualität lediglich gemäß § 109a Abs. 2 AMG eidesstattlich versichert. Diese Möglichkeit bestehe im Registrierungsverfahren nicht mehr. Die Mängel der HPLC-Methode auf der Basis von Isoquercetirn seien im Schreiben vom 22.06.2009 dargelegt worden. Eine Revalidierung der Daten habe die Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht vorgelegt. Eine neue HPLC-Methode sei nicht ausdrücklich gefordert worden. Die nunmehr auf der Basis von Kaffeesäure vorgelegten Daten seien zum Beleg der Stabilität nicht geeignet, da sie mit Rückstellmustern erhoben worden seien. Soweit die Klägerin zugesichert habe, neue Daten nach der Fertigung neuer Chargen des Arzneimittels zu generieren, könnten diese mit einer Änderungsanzeige zur Haltbarkeit vorgelegt werden.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist nicht begründet.

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Die im Registrierungsbescheid vom 08.02.2012 ausgesprochene Versagung einer über 6 Monate hinausgehenden Haltbarkeit des Arzneimittels vor Anbruch ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Diese hat keinen Anspruch auf die Zuerkennung einer längeren Haltbarkeit.

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Gemäß § 39c Abs. 2 Satz 1, 1. Halbsatz, Satz 1, 2. Halbsatz Nr. 1 i.V.m. § 39b Abs. 1 Satz 1 Nrn. 1 und 2 AMG hat die zuständige Bundesoberbehörde die Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels nach § 39a AMG zu versagen, wenn der Registrierungsantrag nicht die in § 39b vorgesehenen Angaben und Unterlagen enthält – hier namentlich zur Qualität nach § 24 Abs.1 Nr. 1 AMG und zur analytischen Prüfung – oder die qualitative Zusammensetzung des Arzneimittels nicht den Angaben der Registrierungsunterlagen entspricht. Ungeachtet der Frage, ob der Versagungsgrund des § 39c Abs. 2 Satz 1, 1. Halbsatz AMG lediglich den Fall einer Unvollständigkeit der Unterlagen – vergleichbar § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG und § 39 Abs. 2 Nr. 1 AMG – in einem formellen Sinne regelt, ist mit dem Verweis auf § 39b Abs. 1 AMG und der ausdrücklichen Einbeziehung qualitativer Mängel des Arzneimittels in den Kanon der Versagungsgründe klargestellt, dass im Registrierungsverfahren auch eine inhaltliche Prüfung der vorzulegenden Qualitätsuntergen stattfindet.

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Vgl. Heßhaus, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG-Kommentar, 2012, § 39c Rn. 18-20.

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Dies hat zur Folge, dass in Falle nicht oder nicht vollständig belegter Qualität die Registrierung eines traditionellen pflanzlichen Arzneimittels ganz oder teilweise zu versagen ist. Die Darlegungslast trägt hier der Antragsteller. An der Behörde ist es, die Mängel der Registrierungsunterlagen – vorliegend in Bezug auf die Haltbarkeit als ein Element der Qualität eines Arzneimittels – nachvollziehbar darzulegen. Durch diese dem Zulassungsverfahren nach §§ 21 ff. AMG angenäherten Erfordernisse an den Beleg der Qualität unterscheidet sich das auf der Basis der Änderungsrichtlinie 2004/24/EG vom 31.03.2004 (Abl. EU vom 30.04.2004, L 136/85) durch die 14. AMG-Novelle eingefügte Registrierungsverfahren vom Verfahren der Nachzulassung traditioneller Arzneimittel nach §§ 109, 109a AMG. Dort waren die Anforderungen an die Qualität erfüllt, wenn die Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 1 zur analytischen Prüfung nebst dem zugehörigen Sachverständigengutachten vorlagen und seitens des pharmazeutischen Unternehmers eidesstattlich versichert wurde, dass das Arzneimittel nach Maßgabe der Arzneimittelprüfrichtlinien geprüft war und die erforderliche pharmazeutische Qualität aufwies. Die eidesstattliche Versicherung trat damit im Interesse einer Verfahrensvereinfachung und –beschleunigung im Nachzulassungsverfahren regelmäßig an die Stelle der inhaltlichen behördlichen Prüfung. Diese Regelung ist in das Verfahren der Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel nicht übernommen worden. Vielmehr erlosch die Nachzulassung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel gemäß § 141 Abs. 14 AMG am 30.04.2011, sofern nicht vor dem 01.01.2009 ein Zulassungsantrag oder ein Registrierungsantrag neuen Rechts für das Arzneimittel gestellt wurde. Fortan hatten sich damit auch diese Präparate den aktuellen regulatorischen Anforderungen zu stellen. Die Kläger kann deshalb aus dem Umstand, dass „A. -Tropfen C. –E. “ 1997 nachzugelassen und diese Nachzulassung 2002 verlängert wurde, für sich nichts herleiten. Dies gilt auch mit Blick auf den Umstand, dass die Klägerin mit dem Nachzulassungsantrag zur Stabilität Untersuchungen auf der Basis der Referenzsubstanz Isoquercitrin vorgelegt hatte. Dies war möglicherweise dem Umstand geschuldet, dass die Klägerin seinerzeit zunächst eine reguläre Nachzulassung anstrebte, während den pharmazeutischen Unternehmern die vereinfachte Möglichkeit des § 109a AMG erst mit der 5. AMG-Novelle vom 09.08.1994 (BGBl. I S. 2071) eröffnet wurde. Am Umfang des nunmehr notwendigen Prüfprogramms ändert es jedenfalls nichts. Damit ist auch nichts für eine Bindung des BfArM an die seinerzeit zuerkannte Haltbarkeit ersichtlich.

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Der Klägerin ist auch in einer den Erfordernissen des § 39c Abs. 1 Satz 2 i.v.m. § 25 Abs. 4 AMG genügenden Weise (zweimalig) Gelegenheit zur Mängelbeseitigung gegeben worden. Es obliegt grundsätzlich dem pharmazeutischen Unternehmer, im Registrierungsverfahren vollständige und inhaltlich zutreffende Unterlagen vorzulegen. Das schließt die Angaben zur Methodenvalidierung ebenso ein wie die Nachvollziehbarkeit wissenschaftlicher Erkenntnisse. Dass Untersuchungen zur Haltbarkeit über 24 Monate nach Erhalt eines Mängelschreibens naturgemäß innerhalb der gesetzlichen Höchstfrist zur Mängelbeseitigung von 6 Monaten nicht durchführbar sind, folgt aus der Natur der Sache. Dieses Risiko trägt die Klägerin. Es wird jedoch durch den Umstand erheblich abgemildert, dass – worauf die Beklagte zutreffend hinweist – Stabilitätsdaten jederzeit im Wege der Änderungsanzeige nachgeliefert werden können und der Mangel keine vollständige Versagung der Registrierung zur Folge hat.

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Inhaltlich ist die Klägerin den vom BfArM bereits im ersten Mangelschreiben dargelegten Mängeln der HPLC-Methode auf der Basis von Isoquercitrin nicht entgegengetreten. Insoweit wird zur Vermeidung von Wiederholungen auf das Mängelschreiben und due zusammenfassende Darstellung im Bescheid vom 08.02.2012 und im Widerspruchsbescheid Bezug genommen. Unter dem 21.11.2011 räumt die Klägerin die fachlichen Schwächen der Gehaltsbestimmung bei dieser Methode ausdrücklich ein. Soweit die Klägerin nunmehr eine Stabilitätsprüfung anhand Kaffeesäure vorschlägt, diese aber aufgrund fehlender aktueller Chargen nur anhand Rückstellmustern durchgeführt werden konnte, fällt das in ihren Risikobereich. Offenbar sind die entsprechenden Testungen aber trotz des mehrjährigen Vorlaufs bis heute nicht abgeschlossen. Die Forderung einer über 6 Monate hinausgehenden Haltbarkeit ist vor diesem Hintergrund nicht nachvollziehbar.

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Die Auflage F3 findet ihre Rechtsgrundlage in § 39c Abs. 1 Satz 4 i.V.m. § 28 Abs. 2 AMG. Sie dient ausschließlich der Umsetzung der eingeschränkten Haltbarkeitsentscheidung in den Beschriftungen und Texten.

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Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

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Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr.11, 711 ZPO.