Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-05-11, Aktenzeichen 7 K 1359/03
ECLI:DE:VGK:2009:0511.7K1359.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom
Hundert des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand
Am 08. Juni 1998 stellte die Klägerin einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels
W. A 60 mg. Nach den Antragsunterlagen handelte es sich hierbei um ein anthroposophisches Arzneimittel mit dem wirksamen Bestandteil „Wässriger Auszug aus
Viscum album subspecies abietis planta tota: Pflanze zu Auszug = 6:94". Als Darreichungsform und Stärke wurde angegeben Injektionslösung, 60 mg. Außerdem beantragte die Klägerin die Zulassung der Stärken 1 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg.
Nach der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden folgende Anwendungsgebiete beantragt:
„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis:
Bösartige Geschwulstkrankheiten sowie
bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe
Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive
definierte Praekanzerosen."

2

Als Art der Anwendung war subkutane Injektion und intravenöse Infusion vorgesehen. In der Dosierungsanleitung wurde zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase unterschieden. Wegen der Einzelheiten der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels wird auf die Antragsunterlagen verwiesen.

3

Mit Mängelschreiben vom 05. Mai 1999, zugestellt am 10. Mai 1999, übersandte
die Beklagte der Klägerin u.a. das Gutachten Medizin, Phase 1, des von ihr beauftragten Gutachters Dr. Wiebrecht vom 10. März 1999. Zur Mängelbeseitigung wurde
eine Frist von vier Monaten gesetzt, die mit Schreiben vom 26. August 1999 um zwei
Monate verlängert wurde.

4

In dem Gutachten wurde ausgeführt, dass der Antrag auf Zulassung wegen
schwerwiegender Mängel zu versagen sei. Insbesondere sei die Unbedenklichkeit
bezüglich der Anwendung bei bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe
und beim malignen Melanom nicht ausreichend begründet. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei definierten Praekanzerosen sowie die Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung und die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung seien ebenso nicht zureichend begründet. Hierzu wurde unter anderem ausgeführt, dass Mistelextrakt oder der Mistelextraktbestandteil Mistellektin-1 (ML-1) zur
Freisetzung verschiedener Zytokine bzw. zur vermehrten Expression deren Gene
oder des IL-2-Rezeptors führe. Zytokine spielten eine heterogene Rolle im Prozess
des Tumorwachstums und bei der immunologischen Abwehr von Tumorzellen. Einerseits könnten sie die Differenzierung hämatopoetischer Zellen fördern und dem
malignen Prozess entgegenwirken, andererseits könnten sie unter bestimmten Bedingungen tumorpromovierend wirken. Besonders zu IL-6 lägen zahlreiche Ergebnisse bezüglich tumorpromovierender Effekte vor, welche auf in-vitro-Untersuchungen
sowie auf Tierversuche zurückgingen. Es sei daher unter Gegenanzeigen aufzuführen: „Bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe, malignes Melanom". Ferner sei folgender Hinweis anzuführen: „Hinweis: Beim Hypernephrom ist zu besonderer Vorsicht zu raten. Die Anwendung sollte unter sorgfältiger Überwachung des
Krankheitsverlaufs erfolgen. Bei rascher Tumorprogredienz ist ein Absetzen des
Präparates zu empfehlen." Die Monographie der Kommission C zu Viscum album
(BAnz. Nr. 99a vom 4. Juni 1986) mache keine konkreten Angaben zur Dosierung,
was seinen Grund darin finde, dass die Dosierung von Mistelpräparaten wirtsbaumabhängig sei. Das von der Klägerin beigefügte Gutachten nenne keine bzw. keine
zureichenden klinischen Studien zur subkutanen Anwendung des Arzneimittels und
es nenne nur eine einzige Beobachtungsstudie zur Injektionstherapie, die keine sicheren Aussagen erlaube. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Dosierung bei
einer Anfangsdosis von 1 bis 60 mg und einer maximalen Dosis von bis zu 1.200 mg
sei nicht nachgewiesen. Da es sich bei diesen Dosen um bedenklich hohe Dosen
handele, besteht die Gefahr der Immunsuppression.

5

Mit Antwortschreiben vom 08. November 1999 übersandte die Klägerin u.a.
überarbeitete Antragsunterlagen. Gegenüber den ursprünglichen Unterlagen sahen
diese u.a. Änderungen in folgenden Bereichen vor: Als arzneilich wirksame
Bestandteile nach Art und Menge wurden angegeben: „1 Ampulle (1ml) enthält
wässrigen Auszug aus Viscum album ssp. abietis, planta tota (Pflanze zu Auszug:
6:85-95), 1001,57 mg". Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert:

6

„Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis:

7

- bösartige Geschwulstkrankheiten sowie
- vorbeugend gegen Geschwulstrezidive
definierte Praekanzerosen"

8

Die Angaben zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung wurden ebenfalls
geändert. Es wurde weiterhin zwischen einer Einleitungs- und Erhaltungsphase
unterschieden, wobei im Rahmen der Einleitungsphase eine Verdünnung mit
isotonischer Kochsalzlösung vorgesehen war. Wegen der Einzelheiten wird auf die
Verwaltungsvorgänge der Beklagten verwiesen.

9

Auf die Zulassung der Stärken 1 mg, 6mg, 12 mg, 24 mg und 36 mg verzichtete
die Klägerin.
In der durch Prof. Dr. Fintelmann im Auftrag der Klägerin angefertigten
Stellungnahme zum Mängelschreiben wird u. a. ausgeführt, dass die in-vitro-
Ergebnisse keine ausreichenden Schlüsse auf den tatsächlichen immunologischen
Prozess im menschlichen Körper zuließen. Klinische Erfahrungen wiesen hingegen
eher auf positive Effekte der Mistelbehandlung hin. Es entspreche der
anthroposophischen Therapierichtung, dass die richtige Dosierung nicht pauschal,
sondern individuell festgelegt werde. Die gute Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
streitgegenständlichen Präparats werde auch durch 13 Kasuistiken aufgezeigt,
welche im Paracelsus-Spital in Richterswil in der Schweiz aufgestellt worden seien.
Es lägen zudem trotz des Verkaufs von ca. 10 Millionen Ampullen (davon ca. 80 %
der Stärke 60) keine UAW-Meldungen vor.

10

Mit Bescheid vom 13. Juni 2000 versagte die Beklagte der Klägerin die
Zulassung und übersandte u. a. die Stellungnahme Medizin II vom 05. Mai 2000. In
dieser wurde u.a. ausgeführt, dass in einer nicht veröffentlichten Fachinformation der
Kommission C das Erfordernis einer konkreten Anfangsdosis beschrieben sei und
mit 1 ml empfohlen werde. Die Klägerin nenne aber in ihrer Dosierungsangabe nur
eine unbestimmte Verdünnung, so dass hier keine konkrete Anfangsdosierung
gegeben sei. Die von ihr genannte Dosierung werde lediglich als Beispiel bezeichnet.
Ebenso enthalte die Dosierungsangabe der Klägerin keine Angaben zur Steigerung.
Auch weiche das zugleich eingereichte klinische Gutachten in seinen Angaben von
den Antragsunterlagen ab. Die Dosierungsangaben könnten allenfalls dann als
ausreichend angesehen werden, wenn die Anwendung des Arzneimittels nur durch
erfahrene Ärzte erfolgte. Da aber zunehmend auch Hausärzte, welche über keine
besondere Erfahrung mit der Anwendung anthroposophischer Mistelpräparate
verfügten, diese verschrieben, sei eine konkretere Dosierungsanweisung
erforderlich. Dies werde auch von anderen Herstellern anthroposophischer
Arzneimittel so eingehalten. Dem rumänischen Gutachten, welches vorgelegt worden
sei, könnten keine konkreten Angaben zur Dosierung entnommen werden. Auch die
insgesamt 13 Fallbeschreibungen aus dem Schweizer Spital in Richterswil seien
unzureichend und ließen keinen Schluss auf eine wirksame und unbedenkliche
Dosierung zu. Zudem sei zu bemerken, dass in 7 der 13 Fälle es zu unerwünschten
Arzneimittelwirkungen gekommen sei. Diese wären womöglich mit einer konkret
angegebenen schwächeren Dosierung zu vermeiden gewesen. Es bestehe zudem
der begründete Verdacht fort, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch schädliche Wirkungen habe. Aus den 13 Kasuistiken des Paracelsus
Spitals in Richterswil in der Schweiz gehe hervor, dass es dreimal zu übermäßigen
Lokalreaktionen gekommen sei. Bei der erhöhten Einleitungsdosierung, die
Gebrauchsinformation und Fachinformation zuließen, wären diese mit großer Wahrscheinlichkeit noch schwerer ausgefallen. Es sei zudem zu berücksichtigen, dass es
sich bei diesem Krankenhaus um eines handele, das besondere Erfahrung in der
Anwendung von Mistelpräparaten aufweise. Die Angabe der Klägerin, dass es bei
über 10.000 Anwendungsfällen zu keiner UAW Meldung gekommen sei, sei erstaunlich, da nach Angaben des Gutachters es in einem Verhältnis von 1:100 zu
leichteren, einfach beherrschbaren, im allgemeinen spontan abklingenden
allergischen Symptomen gekommen sei. Es sei nicht vorstellbar, dass es bei der
Vielzahl von derartigen allergischen Reaktionen nicht auch zu schwerer verlaufenden
gekommen sein solle. Von anderen Mistelpräparaten seien schwere allergische
Reaktionen bis hin zur Todesfolge bekannt.

11

Die Klägerin erhob am 3. Juli 2000 Widerspruch, den sie mit Hilfe eines Gutachtens von Prof. Dr. Fintelmann vom 8. August 2000 begründete. Dieser führte
unter anderem aus: Die von der Beklagten geforderte Dosierungsuntersuchung
könne auch zum Gegen-stand einer Auflage gemacht werden; dies sei bei anderen
Präparaten in der Vergangenheit auch geschehen. Die von der Klägerin gemachten
Dosierungsangaben seien zudem konkret genug, um individuell schädliche
Reaktionen gering zu halten.
Die in den Kasuistiken vom Paracelsus-Spital Richterswil aufgeführten UAW seien
fälschlicherweise so klassifiziert worden. Eine lokale Reaktion bei subkutaner
Injektion in einem bestimmten Ausmaß sei für die anthroposophisch begründete
Misteltherapie durchaus erwünscht, sie sei positiver und nicht unerwünschter
Therapieeffekt. Vor allem aber werde Fieber mit einem durchschnittlichen Anstieg
der Körpertemperatur um 1 bis 2°C als Ausdruck der Wirksamkeit einer
Misteltherapie geradezu angestrebt. Das Auftreten dieser Symptome, wie sie
besonders für Entzündungskrankheiten typisch seien, weise darauf hin, dass der
Organismus richtig reagiere, und zwar in Richtung von Entzündung, die in der
anthroposophischen Medizin als heilende Polarität gegenüber der Karzinomkrankheit
gesehen werde. Es könne nachvollzogen werden, dass durch die Diskussionen um
negative Auswirkungen bestimmter Immunphänomene im Zusammenhang mit der
Misteltherapie systematisierte Aufzeichnungen, welche das bisher weitgehend
theoretisch formulierte Risiko besser überprüfbar machten, gefordert würden. Jedoch
könnten solche Untersuchungen, bezüglich derer die Klägerin bereits entsprechende
Vorarbeiten eingeleitet habe, nicht zu einer Versagung der Zulassung im Hinblick auf
die Dosierungsfrage oder die postulierten Risiken herangezogen werden. Bei dem
klägerischen Arzneimittel handele es sich um eines der innerhalb der Misteltherapie
verträglichsten, was auch durch Einzeldosen bis zu 100 Ampullen gezeigt werde.

12

Mit Widerspruchsbescheid vom 24. Februar 2003 wies die Beklagte den
Widerspruch der Klägerin zurück. Zur Begründung führte sie aus, dass eine Auflage
im Hinblick auf die Dosierungsangaben nicht in Frage komme, da es um ein
Neuzulassungsverfahren gehe, während die von der Klägerin zitierten Vergleichsfälle
jeweils Fälle der Verlängerung der Zulassung gewesen seien. Die Voraussetzungen
des § 28 Abs. 3 AMG, welcher ein besonderes öffentliches Interesse an dem
Inverkehrbringen des Arzneimittels verlange, lägen nicht vor. Ergänzend trug die
Beklagte zu den ihrer Ansicht nach nicht ausreichenden Dosierungsangaben vor,
dass beispielsweise bei einer Verdünnung von 1:60, welche für die
Injektionsbehandlung genannt werde, nicht erkennbar sei, welche Menge dieser
Verdünnung zu injizieren sei. Auch fehlten die sich daran anschließenden
Steigerungsschritte. Die 13 Kasuistiken des Spitals in Richterswil enthielten keine
Bewertung der Dosierung. In diesen Kasuistiken fehle auch eine Differenzierung
bezüglich der verschiedenen Wirtsbäume. Solange diese jedoch fehle, könne eine
Nutzen-Risiko-Abwägung nicht stattfinden. Auch sei im Hinblick auf die Kasuistiken
anzumerken, dass die genannten UAW-Fälle nicht näher in ihrem Ausmaß
beschrieben seien.

13

Die Klägerin hat am 5. März 2003 Klage erhoben, mit der sie die Verpflichtung
der Beklagten zur Zulassung des Arzneimittels begehrt.
Im Oktober 2008 hat die Klägerin eine neue Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels vorgelegt. Wegen der Einzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen.
In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin erneut eine geänderte
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom 9. Mai 2009 vorgelegt und
diese zum Gegenstand ihres Zulassungsantrags gemacht. In der Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels wird bei der Dosierung zwischen der Einleitungs-
und der Erhaltungsphase unterschieden, wobei die Einleitungsphase mit einer
Menge von 0,01 ml des Arzneimittels beginnt und innerhalb von vier Wochen auf 1
ml ansteigt. Eine intravenöse Anwendung ist nicht vorgesehen. Wegen der
Einzelheiten wird auf die Gerichtsakte verwiesen.

14

Zur Begründung der Klage tragen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin im
Wesentlichen vor: Das Arzneimittel sei bereits im Jahre 1986 von der Vorgängerbehörde des BfArM zugelassen worden. Eine erneute Zulassung sei nur deshalb
erforderlich, weil zwischenzeitlich die Frist für die Zulassungsverlängerung versäumt
worden und auch eine Wiedereinsetzung nicht gewährt worden sei. Die
Versagungsentscheidung sei insbesondere deswegen nicht verständlich, weil das
Arzneimittel gegenüber dem seinerzeit genehmigten und im Verkehr befindlichen
Arzneimittel keine Veränderung erfahren habe. Die Beklagte habe bei ihrer
Entscheidung die Besonderheit der anthroposophischen Therapierichtung außer
Acht gelassen. Die Dosierungsangabe entspreche den Anforderungen der
Fachinformation der Kommission C, deren Relevanz mangels Veröffentlichung im
Übrigen zweifelhaft sei. Der Klägerin seien bis zum heutigen Tage keine UAW-
Meldungen zugeleitet worden, was auf die Unbedenklichkeit des Arzneimittels
schließen lasse. Fieber und andere der genannten Nebenwirkungen seien innerhalb
der anthroposophischen Therapierichtung erforderlich, um die wirksame Dosierung
erst feststellen zu können. Sie seien Indikator für die Wirksamkeitsschwelle bei der
Festlegung dieser Dosierung. Daher seien auch die in den Kasuistiken des Paracelsus-Spitals Richterswil erwähnten Nebenwirkungen nicht unerwünscht, sondern ein
Indikator für die Wirksamkeit. Es sei unverhältnismäßig, von der Klägerin
Dosisfindungsstudien zu verlangen. Schließlich sei die Dosis innerhalb der
anthroposophischen Therapierichtung individuell festzulegen, so dass keine
übertragbaren Erkenntnisse aus solchen Studien zu erwarten seien. Entsprechende
Studien seien auch von anderen Vertreibern von Mistelpräparaten nicht verlangt
worden. Die vorhandenen Anwendungsempfehlungen dienten ohnehin nur der
Sensibilisierung von unerfahrenen Therapeuten. Die Beklagte habe keine Gründe
dafür vorgetragen, dass diese Anfangsdosis bedenklich sei. Vielmehr ergebe sich
aus einer im Herbst 2005 veröffentlichten Studie, dass sogar ein Beginn mit der
Stärke 60 keine Nebenwirkungen entfalte. Außerdem habe die Klägerin weitere
Studien vorgelegt, die die Wirksamkeit der beanspruchten Dosierung belegten. Das
Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 belege, dass in der
Regel sowohl bei subkutaner als auch bei intravenöser Anwendung die Behandlung
mit einer Ampulle des Arzneimittels begonnen werden könne. Dies entspreche auch
der Zulassung des Arzneimittels in Rumänien. Eine Ampulle enthalte einen Extrakt,
der aus 80,13 mg bis 92,45 mg frischem Mistelkraut hergestellt sei. Für den Gehalt
an Inhaltsstoffen sei aber auch das Herstellungsverfahren von besonderer Bedeutung. Ein Anhaltspunkt für die tatsächliche Wirkstoffmenge sei der Trockenrückstand des Produktes. Dieser sei mit anderen auf dem Markt befindlichen
Arzneimitteln vergleichbar, wie sich aus dem Gutachten von Dr. Schöpke vom 10.
September 2008 ergebe. Auch die Verträglichkeit der intravenösen Anwendung habe
die Klägerin durch entsprechende Studien hinreichend belegt. Auch sei die
Anwendungserfahrung hinsichtlich des lange Zeit auf dem Markt befindlichen
Arzneimittels zu berücksichtigen. Die Verträglichkeit der subkutanen und
intravenösen Anwendung werde auch durch Erfahrungsberichte von Ärzten mit dem
Arzneimittel J. /W. bestätigt.
Die Ausführungen der Beklagten zu potentiellen Risiken des Arzneimittels seien nicht
berechtigt, weil für das gegenständliche Arzneimittel die Indikation „bei Neoplasien
der blutbildenden Organe" überhaupt nicht mehr beansprucht werde. Die von der
Beklagten zitierten in-vitro-Untersuchungen mit Interleukin-6 (IL-6) seien nicht verwertbar, da keine von ihnen mit Mistelzubereitungen oder gar W. selbst
durchgeführt worden seien. Die mit Einzelstoffen durchgeführten Studien seien nicht
auf den menschlichen Organismus zu übertragen. Der einzige bisher publizierte Fall,
der aufzeige, dass am Injektionsort der Mistel leukämische Infiltrate nachweisbar
gewesen seien, habe sich nicht als stichhaltig erwiesen. Weiterhin bestehe auch
keine enge Dosis-Wirkungsbeziehung bezüglich des Gehalts an Mistellektin-I. Auch
aus neueren Studien ergäben sich keine hinreichenden Anhaltspunkte für eine
immunsuppressive Wirkung des Arzneimittels in der angegebenen Dosierung.
Im Übrigen verweist die Klägerin zur weiteren Begründung auf das Gutachten von
Prof. Dr. Fintelmann vom 12. September 2008 sowie auf das Gutachten von Dr.
Kienle und Dr. Kiene vom 4. Oktober 2008.

15

Die Klägerin beantragt,

16

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 13. Juni 2000 in
Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihr
die Zulassung für das Arzneimittel W. A 60 in der Fassung der
Fachinformation vom 9. Mai 2009 zu erteilen,
hilfsweise,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 13. Juni 2000 in Gestalt
des Widerspruchsbescheides vom 24. Februar 2003 zu verpflichten, ihren
Zulassungsantrag für das Arzneimittel W. A 60 in der Fassung der
Fachinformation vom 9. Mai 2009 unter Berücksichtigung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.

17

Die Beklagte beantragt,

18

die Klage abzuweisen.

19

Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Widerspruchsverfahren aus, dass
die Zulassung 1986 nur deswegen aufgrund des damals vorgelegten Materials
möglich gewesen sei, weil es zu diesem Zeitpunkt noch keine
Arzneimittelprüfrichtlinie gegeben habe. Die Beklagte habe im Übrigen bei ihrer
Entscheidung über die Zulassung die Besonderheiten der anthroposophischen
Therapie berücksichtigt. Nach dem 5. Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 5.
Mai 1995 sei Erkenntnismaterial vorzulegen, welches die therapeutische Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei der angegebenen Dosierung zeige. Auch
wenn die Monographie der Kommission C aus dem Jahre 1986 als
Dosierungsangabe nur „nach ärztlicher Verordnung" vorsehe, sei eine nähere
Dosierungsangabe dennoch erforderlich, da Mistelpräparate vermehrt im hausärztlichen Bereich und damit in dem Bereich, in dem keine besondere Erfahrung im
Bereich der anthroposophischen Therapie vorhanden sei, eingesetzt werde. Für das
klägerische Arzneimittel müssten die Angaben zur Dosierung bei der
Einleitungsphase, der Dosissteigerung und der späteren Erhaltungsphase belegt
werden. Sonst sei das Arzneimittelrisiko zu groß. Aufgrund der Anforderungen der
nicht veröffentlichten Fachinformation der Kommission C aus dem Jahr 1993 hätten
Unterlagen für die Unbedenklichkeit der einleitenden Dosierung vorgelegt werden
müssen. Von anderen Arzneimittelherstellern seien im Hinblick auf Mistelpräparate
deswegen keine Dosisfindungsstudien verlangt worden, weil diese konkrete Angaben
zur Dosis gemacht hätten. Die Studie von Enesel aus Rumänien belege die
Verträglichkeit der subkutanen Anwendung nicht, da in der Veröffentlichung zu
diesem Punkt keine Angaben gemacht würden. Vielmehr bestehe der Verdacht, dass
Patienten aufgrund der Lokalreaktionen teilweise eine Weiterbehandlung verweigert
hätten. Die Studie von Surcel sei nicht einschlägig, da J. intraperitoneal
verabreicht worden sei. Auf die rumänische Zulassung könne sich die Klägerin nicht
berufen, da diese vor dem Beitritt Rumäniens zur EU erteilt worden sei. Die
Vergleichbarkeit der in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vom
9. Mai 2009 vorgesehenen Einleitungsdosis von 0,01ml mit der Stärke 1 mg des in
Österreich zugelassenen Arzneimittels J. sei nicht belegt.
Weiterhin sei der bestehende Verdacht einer tumorfördernden Wirkung bei bestimmten Tumorarten sowie der Immunsuppression bisher nicht widerlegt. Zwar habe die
Klägerin mit ihrer Nachlieferung als Antwort auf den Mängelbescheid die
Teilindikation „Bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe" nicht weiter
beansprucht, sie habe aber darauf verzichtet, diese als Gegenanzeige aufzunehmen.
Es existierten Hinweise aus klinischen Untersuchungen, welche den Verdacht auf
eine mögliche ungünstige Beeinflussung von hämatologischen Systemerkrankungen
durch eine Misteltherapie unterstützten. Die Bedenklichkeit höherer
Misteldosierungen bezüglich einer Immunsuppression folge aus der Untersuchung
von Beuth, wonach Mistellektin-1 einen positiven Einfluss auf immunologische
Parameter nur in einem relativ schmalen Dosisbereich besitze, der mit 0,5 bis 1,0 ng
Mistellektin-1 pro kg Körpergewicht angegeben werde. Hieraus leite sich die
Forderung nach Untersuchungen hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen für
Misteldosen ab 1 mg/die ab. Daraus, dass bisher keine Meldungen vorlägen, aus
denen sich ein Arzneimittelrisiko ableiten lasse, könne nicht auf die Unbedenklichkeit
der Anwendung von Mistelpräparaten geschlossen werden, da nicht alle auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet würden und das Auftreten
immunsuppressiver Effekte nicht unbedingt kausal mit der Verabreichung von
Mistelextrakten in Verbindung gebracht würde. Der von der Klägerin angeführten
Veröffentlichung von Cazacu et al. könnten keine Angaben über Einflüsse von
höheren Dosierungen auf das Immunsystem entnommen werden, so dass sie keinen
Aussagewert im Hinblick auf die Unbedenklichkeit des klägerischen Arzneimittels
habe. Auch die später eingereichte Studie von Enesel sei insoweit nicht
aussagekräftig, weil sie unter systematischen Mängeln leide. Die Unbedenklichkeit
hinsichtlich immunsuppressiver Wirkungen werde auch durch die im gerichtlichen
Verfahren vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend belegt.

20

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf
den Inhalt der Gerichtsakte, die von der Klägerin und der Beklagten eingereichten
Unterlagen, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die Akten 7 K
1591/03 und 7 K 1592/03 nebst Beiakten.

21

E n t s c h e i d u ng s g r ü n d e

22

Die Klage ist nicht begründet.

23

Die Versagung der Zulassung für das Arzneimittel W. A 60 Injektionslösung
ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Zulassung des Arzneimittels oder auf erneute
Bescheidung ihres Zulassungsantrags.

24

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist die
Zulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das
andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem
jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.
Maßgeblich hierfür sind die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG,

25

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A 1.0 § 25 AMG, Anm. 17,

26

und zwar in der Fassung vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037). Diese
Fassung ist schon deshalb anzuwenden, weil die Klägerin ihren Zulassungsantrag
durch Einreichung neuer Fachinformationen mehrfach, zuletzt in der mündlichen
Verhandlung, erheblich geändert hat. Nach Ziff. 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien
sind grundsätzlich kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit einzureichen. Bei Arzneimitteln, deren Wirkungen und
Nebenwirkungen bereits bekannt sind, kann gemäß Abs. 7 Satz 1 und 2 der
Allgemeinen Anforderungen im Ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien
anstelle der Prüfergebnisse anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
entsprechend Teil II Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt werden. Dieses ist
bei anthroposophischen Arzneimitteln entsprechend dem Selbstverständnis der
Therapierichtung zu bewerten.

27

Nach diesen Grundsätzen fehlt für das streitgegenständliche Arzneimittel in der
Form der Fachinformation vom 5. Mai 2009 eine ausreichende Prüfung der
Unbedenklichkeit des Arzneimittels für die Dosierung während der Einleitungsphase.
Die Fachinformation vom 9. Mai 2009 sieht den Beginn der Einleitungsphase mit
0,01 ml vor. Diese Menge soll dann im Laufe von vier Wochen über 0,05 ml, 0,10 ml,
0,20 ml, 0,35 ml, 0,50 ml und 0,75 ml auf 1 ml gesteigert werden. Gemäß der von der
Kommission C entwickelten Fachinformation Viscum album (Stand: 17. 02. 1993)
wird, soweit nicht anders verordnet, die Therapie mit 1 ml einer geringen, vom
Hersteller für die Therapieeinleitung empfohlenen Konzentration begonnen. Die
Konzentration oder Dosis wird dann schrittweise bis zum Erreichen der individuell zu
ermittelnden optimalen Konzentration bzw. Dosis gesteigert. Hierfür können
Serienpackungen bzw. Verdünnungsreihen mit stufenweiser
Konzentrationssteigerung verwendet werden. Bei Fieber über 38 ° C oder größeren
örtlichen Reaktionen über 5 cm Durchmesser soll die nächste Injektion erst nach
Abklingen dieser Symptome und in reduzierter Konzentration bzw. Dosis gegeben
werden.
Die Fachinformation der Kommission C ist, auch wenn sie nicht veröffentlicht worden
ist, als Eigenerfahrung der anthroposophischen Therapierichtung anzusehen. Sie
entspricht, was die einschleichende Dosierung während der Einleitungsphase
angeht, den zur Zeit in Deutschland zugelassenen anthroposophischen
Arzneimitteln, wie die Beklagte mit Schriftsatz vom 26. Oktober 2005, dem die
Klägerin insoweit nicht entgegengetreten ist, im Einzelnen dargelegt hat.
Ausreichende klinische Studien, die die Verträglichkeit der in der Fachinformation
vom 9. Mai 2009 enthaltenen Einleitungsdosierung belegen, sind in den Unterlagen,
die die Klägerin zum Beleg der Verträglichkeit der in den vorhergehenden
Fachinformationen vorgesehenen Dosierungsanleitungen vorgelegt hat, nicht
enthalten. Zwar hat die Klägerin zu diesen Dosierungsanleitungen vorgetragen, dass
die Einleitungsphase ohne erhebliche Nebenwirkungen auch mit der vollen Menge
von 1 ml des Arzneimittels begonnen werden könne. Falls dies zuträfe, wäre die
Anwendung einer geringeren Menge erst recht unbedenklich. Hinsichtlich einer
Anfangsdosis von 1 ml ist das streitgegenständliche Arzneimittel aber nicht
ausreichend geprüft, da die Klägerin kein entsprechendes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial vorgelegt hat. Der in einer Ampulle des Arzneimittels vorhandene
Wirkstoff, der einen Extrakt aus 80,0 mg bis 92,3 mg der frischen Pflanze enthält,
kann nicht als eine geringe Konzentration im Sinne der in der Fachinformation der
Kommission C empfohlenen Einleitungsphase angesehen werden. Die
Wirkstoffkonzentration entspricht vielmehr - wie im Gutachten von Dr. Schöpke vom
10. September 2008 dargestellt - in etwa der Konzentration und Menge an Wirkstoff,
die bei den anderen in Deutschland zugelassenen anthroposophischen Mistelpräparaten in der Erhaltungsphase als Endstärke angewendet werden. Die
Studienberichte von Cazacu 2003 (Anlage K 17 im Verfahren 7 K 1591/03) und
Beilhack1988 (Anlage K 19 im Verfahren 7 K 1591/03) sowie der Erfahrungsbericht
von Kalden 1994 (Anlage K 20 im Verfahren 7 K 1591/03) können nicht als
wissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Verträglichkeit der subkutanen Injektion
angesehen werden, da sie die intravenöse Anwendung betreffen. Die Studie von
Surcel et al. 1996 (Anlage K 30 im Verfahren 7 K 1359/03) betrifft eine
intraperitoneale Anwendung bei Ratten und belegt daher nicht die Unbedenklichkeit
der subkutanen Anwendung. Der Studienbericht von Enesel et al. 2005 (Anlage K 19
im Verfahren 7 K 1591/03) betrifft zwar die subkutane Anwendung beginnend mit 1
ml des nach den Angaben der Klägerin inhaltsgleichen Arzneimittels J. A 60 mg,
enthält aber keine Aussagen zu den Nebenwirkungen.
Eine ausreichende Prüfung der Undenklichkeit der Dosierung in der
Einleitungsphase ergibt sich auch nicht aus anderem wissenschaftlichen
Erkenntnismaterial im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG, Abs. 7 Satz 1 und 2
der Allgemeinen Anforderungen im ersten Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien.
Wenn man davon ausgeht, dass der Entwurf der Fachinformation Viscum album der
Kommission C aus dem Jahr 1993 die Verträglichkeit einer Einleitungsdosis von 1 ml
einer geringen Stärke eines anthroposophischen Mistelpräparats ausreichend
begründet, kann die von der Klägerin vorgesehene Einleitungsdosis nicht als
ausreichend geprüft angesehen werden. Es ist vielmehr fraglich, ob die Menge von
0,01 ml einer hohen Stärke der Menge von 1 ml einer um den Faktor hundert
geringeren Stärke hinsichtlich der Gefahr überschießender Lokalreaktionen
(Entzündungsreaktionen über 5 cm Durchmesser an der Injektionsstelle) sowie von
örtlichen oder allgemeinen allergischen Reaktionen gleichzustellen ist, da nicht von
vornherein sicher ist, dass der menschliche Organismus bei subkutaner Injektion auf
eine Menge von 0,01 ml in einer hohen Konzentration des Wirkstoffs in gleicher
Weise reagiert wie auf eine Menge von 1 ml in einer um den Faktor einhundert
niedrigeren Konzentration.
Der von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung vertretenen Auffassung, dass
eine Vergleichbarkeit nicht ohne jeden Beleg angenommen werden könne, ist daher
zuzustimmen. Hinsichtlich der Anwendung des Arzneimittels mit einer sehr geringen
Menge verbunden mit einer hohen Stärke hat die Klägerin aber kein Erkenntnismaterial im Sinne des Abs. 7 Satz 2 der Allgemeinen Anforderungen der
Arzneimittelprüfrichtlinien vorgelegt. Die Klägerin kann sich auch nicht darauf
berufen, dass sich die Beklagte in einem anderen Verfahren, das ein anderes
Mistelpräparat betrifft, damit einverstanden erklärt hat, dass bei übermäßigen
Lokalreaktionen eine geringere Menge, in der Regel 0,5 ml, angewendet werden
kann, wenn eine geringere Stärke nicht verfügbar ist. Dies folgt bereits daraus, dass
eine Mengenreduzierung von 50 %, die auf einen Sonderfall beschränkt ist, nicht mit
einer Mengenreduzierung von 99 % in der Einleitungsphase, die in der Regel
durchzuführen ist, verglichen werden kann.
Auch das Gutachten von Prof. Dr. Fintelmann vom 12. 09. 2008 belegt keine ausreichende Prüfung der Verträglichkeit der subkutanen Anwendung des Arzneimittels.
Zwar ist dort ausgeführt, die Therapieeinleitung mit einer Ampulle der Stärke 60 sei
möglich und vielfach erprobt, entsprechende Belege zitiert das Gutachten aber nicht;
vielmehr ist auf S. 15 des Gutachtens in anderem Zusammenhang zur Studie
Enesel 2005 ausgeführt, dass ein Teil der Studienteilnehmer vermutlich auf Grund
von Lokalreaktionen die Fortsetzung der Therapie verweigert habe.
Eine ausreichende Prüfung der Unbedenklichkeit des Arzneimittels ergibt sich auch
nicht aus den mit Schriftsatz vom 3. April 2009 vorgelegten ärztlichen
Erfahrungsberichten. Zum einen erscheint sehr zweifelhaft, ob die weit in die
Vergangenheit zurückreichenden Berichte in Form eines von der Klägerin
entwickelten Fragebogens zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne der
Arzneimittelprüfrichtlinien zu zählen sind. Zum anderen hat nur ein Arzt über
Erfahrungen mit der Stärke 60 bei subkutaner Anwendung berichtet, während die
übrigen Ärzte die Behandlung mit einer Serienpackung des in Österreich
zugelassenen Arzneimittels J. und daher mit einer geringen Stärke begonnen
haben. Der Erfahrungsbericht eines einzigen Arztes kann aber nicht als
ausreichendes sonstiges Erkenntnismaterial angesehen werden.

28

Daraus folgt insgesamt, dass das Arzneimittel hinsichtlich der Unbedenklichkeit
nicht ausreichend geprüft ist, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 2 AMG eingreift.

29

Lediglich ergänzend wird darauf hingewiesen, dass nach Auffassung der
Kammer eine Verdünnung des Arzneimittels durch den Anwender im Rahmen der
Einleitungsphase nicht in Betracht kommen dürfte, da dadurch ein neues Arzneimittel
hergestellt würde.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.