Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2004-12-14, Aktenzeichen 7 K 4712/00
ECLI:DE:VGK:2004:1214.7K4712.00.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die
Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwen-
den, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

1

T a t b e s t a n d :

2

Das pharmazeutische Unternehmen I. GmbH und & Co. KG stellte
am 11.09.1984 den Antrag auf Zulassung des Humanarzneimittels W.
mit den wirksamen Bestandteilen Alpha-Tocopherolacetat 500 mg und schweres
Magnesiumoxid 250 mg und den Anwendungsgebieten: Zur Leistungssteigerung,
Vitamin-E-Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der
Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist. Das Arzneimittel
wurde mit Bescheid vom 12.02.1985 des früheren Bundesgesundheitsamtes am
19.02.1985 zugelassen.

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Am 13.10.1989 stellte die Klägerin als nunmehrige Zulassungsinhaberin den Ver-
längerungsantrag für das inzwischen auf N. umbe-
nannte Arzneimittel. Dieser Antrag wurde nicht beschieden.

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Mit Schreiben vom 15.11.1994, eingegangen am 17.11.1994, stellte die Klägerin
einen weiteren Verlängerungsantrag, wobei sie die Kombination von Magnesium mit
Vitamin E mit dem synergistischen Effekt der beiden Wirkstoffe bei neuromuskulären
Ausfallerscheinungen und deren Bedeutung im kardiovaskulären Bereich begründe-
te. Dem Antrag waren Literatur und ein "Aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisstand
zu Magnesium mit Vitamin E" beigefügt. Mit Schreiben vom 05.03.1999 strich die
Klägerin das Anwendungsgebiet "Leistungssteigerung" aus ihrem Verlängerungsan-
trag und führte als Anwendungsgebiete nur noch auf "Vitamin-E-Mangelzustände,
Magnesiummangel : Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuro-
muskuläre Störungen; Wadenkrämpfe) ist". Sie legte eine gutachterliche Stellung-
nahme des Dr. N. vom 3.03.1999 vor.
Am 22.10.1999 und 19.11.2004 stellte die Klägerin weitere, bislang nicht beschiede-
ne Verlängerungsanträge.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) versagte mit Be-
scheid vom 27.09.1999 die Zulassungsverlängerung wegen fehlender Kombinations-
begründung gemäß § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG. Es führte aus: Die
Therapie eines Vitamin-E-Mangelzustandes bestehe je nach Ursache der Störung in
der oralen oder parenteralen Gabe eines geeigneten Vitamin-E-Derivates. Nach dem
aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sei für die Therapie von Vitamin-
E-Mangel-zuständen die Gabe von Magnesium weder nötig noch hilfreich. Das gelte
entsprechend für die Therapie eines Magnesium-Mangels. Es sei auch nicht belegt,
dass ein Magnesium-Mangel einen therapiebedürftigen Vitamin-E-Mangel nach sich
ziehe oder die Gabe von Vitamin-E, zusätzlich zu Magnesium, bei einem Magnesi-
um-Mangel positive therapeutische Effekte zeige. Die Tatsache, dass möglicherwei-
se sowohl bei einem Vitamin-E als auch bei einem Magnesium-Mangel ähnliche
Symptome auftreten könnten, bedeute nicht, dass die Störungen anders als durch
die Mono-Therapie des jeweils die Symptome hervorrufenden Mangels behoben
werden könnten. Kombinierte, isolierte Vitamin-E und Magnesium-Mangelzustände
beim Menschen seien nicht belegt. Eine entsprechende Patientengruppe sei in der
allgemeinen wissenschaftlichen Literatur nicht identifizierbar. Soweit sowohl ein Vi-
tamin-E - als auch ein Magnesium-Mangel vorliege, seien auch weitere Vitamine,
Mineralstoffe und gegebenenfalls Spurenelemente defizitär.
Auf potentiellen antioxidativen Eigenschaften der arzneilich wirksamen Bestandteile
des Arzneimittels fußende Indikationen seien nicht Gegenstand der bestehenden
Zulassung und bisher auch nicht für andere Magnesium- und/oder Vitamin-E-haltige
Arzneimittel anerkannt. Entsprechende Indikationen seien auch nicht Gegenstand
des vorliegenden Verlängerungsverfahrens. Mögliche Einflüsse von Magnesium und
Vitamin-E auf Blut, blutbildende Organe, Herz-Kreislaufsystem, Leber, Skelettmusku-
latur etc. seien nicht Gegenstand der bestehenden Zulassung. Im Übrigen würden
die täglichen Magnesiumdosierungen für derartige Indikationen deutlich über den mit
dem Arzneimittel realisierbaren Dosierungen liegen. Eine Steigerung der Dosierung
des Arzneimittels zur Erhöhung der Magnesiumzufuhr könne aber nicht akzeptiert
werden, da sich hieraus aufgrund der Vitamin-E-Überdosierung eine negative Nut-
zen-Risiko-Bewertung ergebe.

Die Klägerin legte gegen den ihr am 29.09.1999 zugestellten Bescheid am
21.10.1999 Widerspruch ein.
Zur Begründung ihres Widerspruchs trug sie vor, die Versagung beruhe auf einer
unzutreffenden Interpretation des § 22 Abs. 3 a AMG. Nach deutschem Recht sei nur
erforderlich, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arz-
neimittels (Hervorhebung durch die Klägerin) leiste und zwar unabhängig vom Indi-
kationsgebiet. Dies sei vorliegend der Fall, wie aus dem Gutachten des Dr. W. N.
vom März 1999 hervorgehe.

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Das BfArM wies den Widerspruch der Klägerin mit Widerspruchsbescheid vom
09.05.2000 als unbegründet zurück und führte aus:
Die Ansicht der Klägerin, die Frage, ob jeder arzneilich wirksamer Bestandteil zur
positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste, sei indikationsunabhängig zu
beantworten, sei rechtsirrig. Sinnhaftigkeit und Plausibilität der vorliegenden
Kombination könnten nur danach beurteilt werden, welche Bedeutung der jeweilige
arzneilich wirksame Bestandteil in den beiden zugelassenen Anwendungsgebieten
habe. Inwieweit die Kombinationspartner im Rahmen der bestehenden Zulassung
einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leisten könnten, sei aus
medizinischer Sicht auch durch die gutachterliche Stellungnahme von Dr. N. nicht
ausreichend dargelegt worden. Ergebnisse einer klinischen Prüfung des
Arzneimittels habe die Klägerin bislang nicht vorgelegt. Das von ihr eingereichte
andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial sowie das Gutachten des Dr. N.
enthalte keine klinischen Daten, die die beiden beanspruchten Anwendungsgebiete
im Sinne des § 22 Abs. 3 a AMG belegen könnten.
Der Widerspruchsbescheid ging den Prozessbevollmächtigten der Klägerin am
11.05.2000 zu.

Die Klägerin hat am 08.06.2000 Klage erhoben.

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Zur Begründung ihrer Klage trägt sie vor:
Gegenstand des Zulassungsantrags und des Zulassungsbescheides seien nicht zwei
eigenständige Indikationen gewesen sondern die Verknüpfung der
Anwendungsgebiete „Vitamin-E Mangelzustände" und „Magnesium-Mangelzustände:
Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen,
Wadenkrämpfe) ist." Dies ergebe sich aus den Formulierungen des Antrags zum
Anwendungsgebiet, dem diese erläuternden Hinweis sowie dem mit dem
Zulassungsantrag eingereichten Sachverständigengutachten des Prof. I. . Eine
Kombinationsbegründung sei zum Zeitpunkt der Zulassung für
Kombinationspräparate nicht erforderlich gewesen. Es habe demzufolge auch keine
Notwendigkeit für eine präzisierende Formulierung zur Verknüpfung der
Indikationsgebiete bestanden. Diese habe sich erst aus einer späteren Änderung des
AMG ergeben. Beantragt und zugelassen sei demnach die Indikation im Sinne "einer
Behandlung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin E- Mangelzustandes". Die
Behebung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E-Mangels mit einem
Kombinationspräparat sei besonders im Hinblick auf gemeinsame klinische
Symptome sinnvoll.

7

Da das Gesetz nur eine Kombinationsbegründung und keinen Beweis verlange,
könne die Beklagte im Verlängerungsverfahren keinen Sachverständigenbeweis
verlangen. Die Klägerin als Inhaberin der Zulassung sei nicht verpflichtet, während
des Zeitraums der Gültigkeit dieser Genehmigung den Beweis für die Wirksamkeit
und/oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu erbringen (Urteil des Gerichts I
Instanz der Europäischen Gemeinschaften vom 26.11.2002 Rechtssachen, T-74/00
u. a., Rd-Nr. 191). Die Beklagte übersehe außerdem, dass nach den Arzneimittel-
Prüfrichtlinien pharmakologisch-toxokologische und klinische Prüfungen nur dann
gefordert werden dürften, wenn und soweit kein ausreichendes Erkenntnismaterial
nach § 22 Abs. 3 AMG vorliege. Da es sich bei dem streitgegenständlichen
Arzneimittel um eine Mineralstoff-Vitaminkom-bination handele und beide Stoffe
allgemein medizinisch verwendet würden, könne auf die Durchführung klinischer
Prüfungen verzichtet werden. Es reiche die Begründung der Wirksamkeit aus. Diese
sei mit dem Gutachten von Dr. N. gegeben. Bei der Zulassungsverlängerung
könnten zusätzliche Nachweise in Richtung auf eine Kombinationsbegründung nur
dann verlangt werden, wenn der begründete Verdacht bestehe, dass das
Arzneimittel bedenklich sei. Dies sei vorliegend nicht der Fall.
Die Klägerin habe mit den vorgelegten Unterlagen, die auf umfangreichen
experimentellen Untersuchungen sowie klinischen Studien beruhten und eine po-
sitive Interaktion zwischen Magnesium und Vitamin E belegten, eine ausreichende
Kombinationsbegründung für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil gegeben. Sie
habe auch den positiven Beitrag von Vitamin E bei kombiniertem Vitamin-E - und
Magnesium-Mangelzustand belegt. Das im Verwaltungsverfahren und
Klageverfahren vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial enthalte plausible
Aussagen über die Rolle von Vitamin E bei Magnesiummangel. Belege für einen
kombinierten Magnesium- und Vitamin-E- Mangel fänden sich in der allgemein
zugänglichen wissenschaftlichen Literatur (z.B. Nottebohm et al., 1889, Cook et al.,
1991, Singh et al., 1997). Einen aktuellen Beleg für einen gemeinsamen Magnesium-
und Vitamin-E- Mangel liefere eine Untersuchung bei Patienten mit Myokardinfarkt
(Kharb und Singh 2000). Diese Arbeit bestätige andere Untersuchungen, die einen
Magnesium-Mangel (Sueda et al., 2001) bzw. einen Vitamin E-Mangel (Dusinovic et
al., 1998) bei Herzinfarktpatienten nachgewiesen hätten. Sowohl erniedrigte Magne-
sium- als auch erniedrigte Vitamin E- Werte könnten für eine Störung der
Muskeltätigkeit verantwortlich sein. Derartige Störungen würden vor allem bei den
Patienten auftreten, bei denen häufig erniedrigte Plasmawerte an Magnesium
und/oder Vitamin E nachgewiesen würden (z.B. Diabetiker, Dialyse-Patienten,
Herzinfarkt-Patienten, Patienten mit Leberzirrhose, Alkoholiker). Sowohl Magnesium
als auch Vitamin E verbesserten effektiv Störungen der Muskeltätigkeit und würden
auch zur Behandlung von Muskelkrämpfen empfohlen. Zur Begründung ihrer
Behauptung, dass der kombinierte Magnesium- und Vitamin E- Mangel belegt sei,
führt die Klägerin insbesondere die Arbeiten von Paolisso et al., 2000, ein Gutachten
von Professor Dr. K. W. vom 19.11.2001, die Arbeiten von Barbagallo et.al.
(1998) und Kharb und Singh (2000) an. Als Beispiel für ein isoliertes Magnesium -
und Vitamin E - Defizit verweist die Klägerin auf Cook et al., 1991.
Die Vorschrift des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verstoße gegen
Gemeinschaftsrecht, da die unzureichende Kombinationsbegründung keinen
Versagungsgrund nach EG Recht darstelle. Die Zulassung eines Arzneimittels könne
nur aus den in Richtlinie 65/65/EWG enthaltenen Versagungsgründen verweigert
oder widerrufen werden. Diese Richtlinie enthalte aber einen Versagungsgrund
"unzureichende Kombinationsbegründung" nicht. Zudem beziehe sich die Forderung
nach Angaben über neue Stoffkombinationen in der Richtlinie 75/318/EWG auch nur
auf neue Arzneimittel.
Der Versagungsbescheid verstoße gegen das Übermaßverbot. Durch den Hinweis
("Leistungsschwäche und andere auf Vitamin E- bzw. Magnesium-Mangelzustände
zurückgeführte Krankheiten haben häufig andere Ursachen. Falls die Einnahme
erfolglos ist, sollte bei ernsten Beschwerden der Arzt aufgesucht werden.") werde
nämlich bereits sichergestellt, dass das Fertigarzneimittel nicht zu Risiken führe,
wenn eine auf Vitamin E- bzw. Magnesium-Mangelzustände zurückgeführte
Krankheit wie Leistungsschwäche tatsächlich andere Ursachen haben sollte. Mit der
Versagung der Zulassungsverlängerung beabsichtige die Behörde das gleiche, was
sie mit dem Hinweis erreichen könne. Des wesentlich einschneidenderen Mittels der
Versagung der Zulassung bedürfe es daher nicht. Der Behörde stehe zudem als
milderes Mittel statt der Versagung der Zulassungsverlängerung die Anordnung einer
Auflage zur Verfügung, nach der eine Anwendungsbeobachtung, welche im 5.
Abschnitt der Arzneimittel-Prüfrichtlinien unter Nr. 1 ausdrücklich als zulässiges
wissenschaftliches Erkenntnismaterial erwähnt werde, durchzuführen und über das
Ergebnis innerhalb einer bestimmten Frist zu berichten sei.

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Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung der Bescheide des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 27.09.1999 und 09.05.2000 zu
verpflichten, der Klägerin die Verlängerung der Zulassung gem. § 31 Abs. 2
AMG für das Fertigarzneimittel N. zu erteilen.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt vor: Die Klägerin habe kein Anwendungsgebiet "kombinierter Vitamin E- und
Magnesiummangel" oder "Störungen der Muskeltätigkeit - neuromuskuläre
Störungen, Wadenkrämpfe - bei kombiniertem Vitamin E - und Magnesium - Mangel"
beantragt. Für diese potenziellen, wenn auch in der Medizin nicht bekannten
Anwendungsgebiete sei das Arzneimittel nicht zugelassen worden, sondern für die
jeweiligen Anwendungsgebiete „ Vitamin E - Mangelzustände" und „Magnesium -
Mangel: Wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre
Störungen, Wadenkrämpfe) ist". Aus fachlicher Sicht werde mit der nunmehr
gewünschten Indikation "Behandlung eines kombinierten Magnesium- und Vitamin E-
Mangelzustandes" das bisherige Anwendungsgebiet verlassen. Die Existenz eines
kombinierten und ausschließlich Vitamin E und Magnesium betreffenden Mangels sei
in der wissenschaftlichen Literatur auch nicht hinreichend belegt.

9

Die Klägerin sei die schlüssige Begründung dafür schuldig geblieben, dass
sowohl Vitamin E als auch Magnesium einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leisten, § 22 Abs. 3 a AMG. Aus den vorgelegten Publikationen ergebe
sich weder eine Sinnhaftigkeit der vorliegenden Kombination im Sinne einer
Therapievereinfachung noch ein klinisch relevanter Synergismus der beiden
arzneilich wirksamen Bestandteile. Fundiertes Erkenntnismaterial, welches konkret
die Wirksamkeit von Magnesium und Vitamin E bzw. den jeweils positiven Beitrag
der Kombinationspartner bzgl. der beanspruchten Anwendungsgebiete nachweise,
sei nicht vorgelegt worden. Die Ausführungen im Gutachten von Dr. N. belegten
nicht, dass Vitamin E zur Behebung eines Magnesium-Mangels beitrage. Die
Tatsache, dass es bei Vitamin E Gabe zu einer Erhöhung der im Blut gemessenen
Magnesiumwerte komme, besage nicht, dass hierdurch die Magnesium-Versorgung
der Patienten verbessert werde, sondern sei Ausdruck einer Umverteilung von
Magnesium im Organismus. Ob diese Umverteilung positive Auswirkungen habe, sei
nicht bekannt. Es sei nicht auszuschließen, dass dieser Vorgang bei Patienten mit
Magnesium-Mangel zu einer Verringerung des intrazellularen Magnesium-Gehalts
führe und dieser Vorgang bei Patienten mit der vorliegenden Mangelsituation zu
einer Gefährdung des Patienten führen könne.
Eine gleichzeitige Gabe von Vitamin E bei der Behandlung von neuromuskulären
Störungen und Wadenkrämpfen in Folge eines Magnesiumsmangels beruhe nicht
auf gültigen therapeutischen Grundsätzen. Für die Indikation Vitamin E- Mangel sei
hinsichtlich des Kombinationspartners Magnesium keine Kombinationsbegründung
vorgelegt worden. In der wissenschaftlichen Literatur sei das gleichzeitige Auftreten
eines Vitamin E - und Magnesium - Mangels bei ansonsten ausgeglichener
Ernährungssituation hinsichtlich aller übrigen Vitamine und Mineralstoffe nicht
bekannt. Die Beklagte nimmt zu den vorgelegten Unterlagen mit Schriftsätzen vom
24.11.2003 und vom 8.06.2004 im Einzelnen Stellung.

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Die Auffassung der Klägerin, es liege ein Verstoß gegen Gemeinschaftsrecht vor,
sei rechtsirrig. Die Empfehlung des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten
im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (83/571/EWG) vom 26.10.1983 sei
Bestandteil der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittel-
Prüfrichtlinien gem. § 26 AMG vom 05.05.1995 geworden und entfalte über § 26 Abs.
1 AMG im Geltungsbereich des AMG die Wirkung einer Rechtsnorm. Der
Empfehlung entsprechende Aussagen gingen aus der "Note for guidance on fixed
combination medicanal products" hervor. Darüber hinaus seien in dieser Richtlinie
Anforderungen an die therapeutische Prüfung fixer Arzneimittelkombinationen
aufgestellt.
Die Entscheidung über die Verlängerung bei Vorliegen der Versagungsgründe nach
§ 25 Abs. 2 Nr. 3, 5- 8 AMG stehe nicht im Ermessen der Beklagten, die
Verlängerung sei vielmehr bei einer unzureichenden Kombinationsbegründung zwin-
gend zu versagen. Da die Beklagte in ihrer Entscheidung gem. §§ 31 Abs. 3 in
Verbindung mit 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG gebunden sei, seien die Ausführungen
zum Übermaßverbot und der Beauflagung nach § 28 Abs. 1 Satz 1 AMG irrelevant.
Es könne daher auch dahinstehen, in wie weit dieser Versagungsgrund im
Widerspruch zum EG-Recht stehe. Eine ausreichende Begründung der streitge-
genständlichen Kombination habe die Klägerin nicht erbracht.

11

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgänge sowie die von der Klägerin eingereichten Unterlagen.

12

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

13

Die Klage ist nicht begründet.

14

Der Versagungsbescheid des BfArM vom 27.09.1999 in der Fassung des Wider-
spruchsbescheides vom 9.05.2000 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in
ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

15

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung des
Arzneimittels
„N. „ für den Zeitraum vom 19.02.1995 bis zum
19.02.2000. Der erste Zulassungsverlängerungsantrag der Klägerin vom 13.10.1989
war nicht beschieden worden. Er hatte sich durch Zeitablauf erledigt. Die Beklagte
hat den zweiten Zulassungsverlängerungsantrag der Klägerin zu Recht gem. § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG wegen fehlender ausreichender Kombinationsbegründung
versagt. Damit ist die Zulassung für das Arzneimittel gem. § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG
erloschen.

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Die Klägerin hat den zweiten Verlängerungsantrag fristgemäß gem. § 31 Abs. 1
Nr. 3 AMG gestellt. Nach § 25 Abs. 3 Satz 1 AMG ist die Zulassung auf Antrag
innerhalb von drei Monaten vor ihrem Erlöschen um jeweils fünf Jahre zu verlängern,
sofern kein Versagungsgrund vorliegt. Gegenstand der Zulassung war laut
Zulassungsbescheid vom 12.02.1985 das streitgegenständliche Arzneimittel mit den
von der Klägerin beantragten Anwendungsgebieten „Zur Leistungssteigerung,
Vitamin-E Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der
Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist". Die Behauptung
der Klägerin, ihre Rechtsvorgängerin habe mit Antrag vom 10.09.19984 keine
eigenständigen Anwendungsgebiete für Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzustände
beantragt sondern deren Verknüpfung im Sinne eines kombinierten Magnesium- und
Vitamin-E Mangelzustandes, ist unrichtig. Aus der Antragstellung ergibt sich
eindeutig aufgrund des Aufbaus, der Wortwahl sowie der Zeichensetzung, dass vom
damaligen Antragsteller drei eigenständige Anwendungsgebiete beantragt worden
waren:
„Anwendungsgebiete(§ 22 Abs. 1 Nr. 6):

-	Zur Leistungssteigerung
-	Vitamin-E-Mangelzustände
-	Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der
Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Waden-
krämpfe ist)."

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Im Antrag stellen Vitamin-E-Mangelzustände sowie die benannten
Magnesiummangelzustände auch keine unter den Oberbegriff „Zur
Leistungssteigerung" fallenden Mangelzustände dar. Etwas anderes ergibt sich
entgegen der Meinung der Klägerin auch nicht durch den unter den
Anwendungsgebieten aufgeführten Hinweis.

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„Hinweis:
Leistungsschwäche und andere auf Vitamin-E- bzw. Magnesium-
Mangelzustände zurückgeführte Krankheiten haben häufig andere Ursachen.
Falls die Einnahme erfolglos ist, sollte bei ernsten Beschwerden der Arzt
aufgesucht werden."

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Denn zum einen werden neben Leistungsschwäche auch andere auf (....)
zurückgeführte Krankheiten angeführt und zum anderen fehlt es an einer
sprachlichen Verknüpfung von Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzuständen, da es
in dem Hinweis nicht und sondern bzw. heißt.
Auch aus dem bei der Erstzulassung eingereichten Sachverständigengutachten von
Prof. I. vom 23.08.1984 kann nicht geschlossen werden, dass ein Anwendungsge-
biet im Sinne eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E-Mangelzustandes bean-
tragt worden war. Prof. I. hat in seinem Gutachten ausdrücklich nur zu Magnesi-
um-Mangelzuständen Stellung genommen. Substantiierte Ausführungen zu Vitamin-
E Mangelzuständen und/oder einer Kombination von Magnesium- und Vitamin-E-
Mangelzuständen finden sich im Gutachten - auch in der Einleitung - nicht. Da seine
Feststellung „Im Hinblick auf die Erfahrungen bei der Verabfolgung von alpha-
Tocopherolacetat, worauf einleitend hingewiesen wurde, erscheint eine Kombination
mit Magnesiumoxid sinnvoll" danach ohne nähere Begründung erfolgt ist, kann
dieses Gutachten allein nicht als Beleg dafür dienen, die damalige Antragstellerin
habe das Anwendungsgebiet eines kombinierten Magnesium- und Vitamin-E-
Mangelzustandes beantragt. Auch die übrigen damals eingereichten Unterlagen
enthalten nur Ausführungen zu Magnesiummangelzuständen, nicht zu Vitamin-E-
Mangelzuständen bzw. zu einer Kombination beider Mangelzustände. Es findet sich
daher weder im Aufnahmeantrag noch in den damals eingereichten Unterlagen ein
Anhalt, der die Meinung der Klägerin, nach der ein kombinierter Vitamin-E und
Magnesium-Mangelzustand als Anwendungsgebiet beantragt worden sei, stützt.

20

Die Beklagte hat mit Bescheid vom 12.02.1985 das Arzneimittel mit den drei
Anwendungsgebieten, wie sie von der Klägerin beantragt worden waren, zugelassen.
Durch die Zulassung der Anwendungsgebiete „Vitamin-E-Mangelzustände" und
„Magnesium-Mangelzustände, ..." hat die Beklagte nicht auch (konkludent), wie die
Klägerin meint, die Kombination dieser Mangelzustände als Anwendungsgebiet
zugelassen. Denn die Zulassung ergeht auf Grund der Angaben im
Zulassungsantrag sowie den beizufügenden Unterlagen. Im Zulassungsantrag sind
die Anwendungsgebiete nach § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG explizit zu benennen und es ist
die Wirksamkeit für die einzelnen angegebenen Indikationen durch Vorlage von
entsprechenden Unterlagen zu begründen. Da die Klägerin ein Anwendungsgebiet
für kombinierte Vitamin-E- und Magnesium-Mangelzustände nicht - wie eingehend
oben ausgeführt - präzise benannt und solche kombinierten Mangelzustände in ihren
Antragsunterlagen auch nicht beschrieben hat, hat die Beklagte auch nicht die
Kombination der Anwendungsgebiete konkludent zugelassen.
Hinzu kommt, dass bei einer Kombination von zwei Mangelzuständen als eigenes
Anwendungsgebiet zu prüfen ist, ob ein solches Anwendungsgebiet überhaupt als
selbständige Indikation gewählt werden kann. Letzteres bestreitet die Beklagte für
eine Kombination von Vitamin E und Magnesium, weil sie einen isolierten Mangel
dieser beiden Bestandteile für nicht nachgewiesen hält. Es kann dahinstehen, ob
diese Auffassung zutrifft oder ob es für ein kombiniertes Anwendungsgebiet
ausreichen würde, dass ein Mangel von Vitamin E und Magnesium in Verbindung mit
weiteren Mangelzuständen auftritt, denn die Notwendigkeit der Prüfung, ob eine
Kombination von Mangelzuständen als Anwendungsgebiet zulassungsfähig ist, zeigt,
dass mit der Zulassung eines Arzneimittels für einzelne Mangelzustände nicht
konkludent die Kombination der Mangelzustände zugelassen ist; vielmehr ist die
Kombination der Mangelzustände als getrenntes, selbständiges Anwendungsgebiet
zu qualifizieren, dessen Einführung nach § 29 Abs. 2 a Ziff. 1 AMG anzeige- und
genehmigungspflichtig ist und somit auch nicht rückwirkend erfolgen kann.

21

Da das Arzneimittel nach den o. a. Feststellungen für die Anwendungsgebiete
„Zur Leistungssteigerung, Vitamin-E-Mangelzustände, Magnesiummangel: Wenn er
Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen,
Wadenkrämpfe)" zugelassen war, kann nach Herausnahme des Anwendungsgebiets
„Zur Leistungssteigerung" Gegenstand der Zulassung im Verlängerungsverfahren,
(nur noch) die Zulassung des Arzneimittels für die beiden restlichen
Anwendungsgebiete „Vitamin-E-Mangelszustände" und „Magnesiummangel: Wenn
er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen,
Wadenkrämpfe)" sein.

22

Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen
Arzneimittels zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt, da die Klägerin
keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung
vorgelegt hat.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im
Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel
mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22
Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz
eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene
Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und
zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an
ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulas-
sungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer
erfassbar sind.

23

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG
Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die
amtliche Begründung des Gesetzes.

24

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung
des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame
Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall
voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen
hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es
aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht,
verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird.

25

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und
3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.

26

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine
ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem
Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende
Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa
zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung
nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie in-
haltlich unrichtig sind.

27

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14. Oktober 1993
- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht
1994, 77-83 .

28

Diese Entscheidungen des Bundesverwaltungsgerichts betreffen Fälle der
Neuzulassung. Sie haben nach Auffassung der Kammer aber auch dann zu gelten,
wenn es sich um Fälle der Verlängerung der Zulassung handelt, die auf einer
wesentlichen Änderung der Sach- oder Rechtslage nach der Zulassung bzw.
letztmaligen Zulassungsverlängerung beruhen. Eine solche Änderung der Gesetzes-
lage ist hier gegeben, da erst nach Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimit-
tels 1985 mit dem Zweiten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom
16.08.1986 das Erfordernis einer Kombinationsbegründung in § 22 Abs. 3a AMG auf-
genommen wurde und durch das 4. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes
vom 11.04.1990 der § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a eingefügt und damit erstmals die
fehlende Kombinationsbegründung als Versagungsgrund ins AMG aufgenommen
wurde.

29

§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG steht nicht, wie die Klägerin unter Hinweis auf die
Richtlinie 65/65/EWG meint, im Widerspruch zum Gemeinschaftsrecht. Zwar enthält
die Richtlinie des Rates vom 26.01.1965 zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (65/65/EWG), welche mit Wirkung
vom 18.12.2001 durch die Richtlinie 2001/83/EG ersetzt wurde, in Artikel 11 nur drei
Gründe, in denen die Genehmigung für das Inverkehrbringen der Arzneispezialität
ausgesetzt oder widerrufen werden kann (wenn sich herausstellt, dass die
Arzneispezialität schädlich ist oder dass ihre therapeutische Wirksamkeit fehlt oder
dass die Arzneispezialität nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und
Menge aufweist.). Einen Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung
enthält die Richtlinie nicht.
Nach der Rechtsprechung des BVerwG (Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - ), der die
Kammer folgt, ist aber auch nach Gemeinschaftsrecht die Zusammenfassung
mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße
rechtfertigungsbedürftig. Das BVerwG leitet dies daraus her, dass die Richtlinie
genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlange, die §
25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate vor-
schreibt. Die Entscheidung des BVerwG betrifft zwar die Richtlinie 2001/83/EG
(Artikel 26), diese ist aber mit der Richtlinie 65/65/EWG insoweit deckungsgleich, so
dass die Rechtsausführungen auch vorliegend greifen.
Da mit der Aufnahme der Kombinationsbegründung in innerstaatliches Recht die
Empfehlung des Rates vom 26.10.1983 (83/571/EWG) - Anhang V zu Fixen
Arzneikombinationen -, umgesetzt wurde, kann der Versagungsgrund der fehlenden
Kombinationsbegründung keinen Verstoß gegen Gemeinschaftsrecht bedeuten.
Zwar ist § 22 Abs. 2a erst durch das 2. Gesetz zur Änderung des AMG vom
16.08.1986 und damit nach der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels
1985 eingefügt worden. Dies beruht aber auf einer verspäteten Umsetzung der
Empfehlung des Rates vom 26.10.1983. Die Klägerin kann sich daher nicht darauf
stützen, dass die Richtlinie 83/571/EWG vom 26.10.1983 in Anhang V Hinweise für
die Genehmigung zum Inverkehrbringen neuer Arzneimittel betrifft.

30

Entgegen der Auffassung der Klägerin greift auch die Rechtsprechung des
EUGH zur Rücknahme bzw. zum Widerruf eines genehmigten Arzneimittels - vgl.
Urteil des EUGH vom 26.11.2002, Rechtssachen T-74/00 u. a., - nicht ein, da diese
andere Fälle betraf, nämlich Arzneimittel, die unter Berücksichtigung des Nutzen-
Risiko-Verhältnisses trotz eventueller aber nicht mit hinreichender Sicherheit
festgestellter Risiken zugelassen worden waren. Der EUGH hat in diesen Fällen
geurteilt, dass nach Erteilung der Genehmigung eine Neubewertung der Nutzen-
Risiko-Bilanz eines Arzneimittels dann zu erfolgen hat, wenn neue Daten Zweifel an
seiner Wirksamkeit oder seiner Sicherheit wecken. Die Rücknahme einer
Genehmigung ist laut EUGH - abgesehen von dem Ausnahmefall der falschen
Beurteilung des Arzneimittels bei seiner Erstzulassung - grundsätzlich nur dann
gerechtfertigt, wenn das Vorliegen eines neuen potenziellen Risikos oder die feh-
lende Wirksamkeit durch neue objektive Angaben oder Informationen wissenschaftli-
cher und/oder medizinischer Art untermauert ist. Vorliegend geht es aber nicht um
den Widerruf aufgrund einer Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des
genehmigten Arzneimittels. Vielmehr geht es um die Versagung des Arzneimittels
wegen der erst nach seiner Zulassung aufgrund der Neuregelung des § 22 Abs. 2a
AMG erforderlichen Kombinationsbegründung. Da bei Zulassung des Arzneimittels
1985 hinsichtlich der Kombinationsbegründung keine Überprüfung des
Zulassungsantrages durch die Behörde erforderlich war, kommt es nunmehr auch
nicht zu einer „Neubewertung" durch die Behörde.

31

Die Klägerin hat keine den angesprochenen Anforderungen genügende
Begründung dafür vorgelegt, dass die Kombination der arzneilich wirksamen
Bestandteile Alpha-Tocopherolacetat und Magnesiumoxid einen Beitrag zur positiven
Beurteilung des streitbefangenen Arzneimittels hinsichtlich der im 2.
Verlängerungsantrag noch in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete „Vitamin-
E-Mangelzustände" und „Magnesiummangel: Wenn er Ursache für Störungen der
Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist" leistet.
Für die Indikation Vitamin-E-Mangelzustände hat die Klägerin hinsichtlich des
Kombinationspartners Magnesiumoxid keine Kombinationsbegründung vorgelegt.
Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung selbst eingeräumt, dass für die
Indikation „Vitamin-E-Mangelzustände" der Kombinationspartner Magnesiumoxid zur
Wirksamkeit des Präparates nicht beiträgt.
Hinsichtlich des Anwendungsgebiets „Magnesiummangel: Wenn er Ursache für
Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist"
geben die Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen Hinweis auf einen positiven
Beitrag des Kombinationspartners Vitamin E. Wenn auch kein Nachweis durch
pharmakologisch-toxokologische und klinische Prüfungen erforderlich ist, so müssen
die eingereichten Unterlagen doch belegen, dass nach wissenschaftlichen
Erkenntnissen Vitamin E einen positiven Beitrag als Kombinationspartner neben
Magnesium leistet, sowie, dass diese Wirkungseinflüsse sich in der vorgegebenen
Indikation - also bei dem in hier Rede stehenden Anwendungsgebiet - zeigen. Sie
müssen also bei solchen Magnesium-Mangelzuständen vorliegen, die ihre Ursache
in Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe)
haben, da nur für diese Mangelzustände das Arzneimittel zugelassen ist. Unterlagen,
die sich zu Magnesium-Mangelzuständen in anderen Krankheitsbildern verhalten,
etwa bei Diabetes mellitus, Herz- und Gefäßerkrankungen, Leberzirrhose,
Myokardinfarkt, können nicht herangezogen werden.
Unter Berücksichtigung dessen fehlt es vorliegend an einer ausreichenden Begrün-
dung. Entweder wird in den Unterlagen Vitamin E lediglich im Zusammenhang mit
Magnesium-Mangelzuständen erwähnt ohne dessen Wirkungseinflüsse
wissenschaftlich darzulegen oder die therapeutische Wirksamkeit von Vitamin E wird
im Zusammenhang mit solchen Magnesium-Mangelzuständen diskutiert, die nicht in
erster Linie das Anwendungsgebiet des zugelassenen Arzneimittels - nämlich:
Magnesium-Mangelzustände in der Folge von Störungen der Muskeltätigkeit
(neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) - betreffen.
Im Einzelnen:
Soweit sich die Klägerin im vorliegenden Verlängerungsverfahren auf das im
Rahmen des Zulassungsverfahrens vorgelegte Gutachten von Prof. I. stützt,
enthält dieses Gutachten - wie oben bereits dargelegt - keinerlei Ausführungen zur
Wirksamkeit von Vitamin E bei Magnesium-Mangelzuständen bei Muskelkrämpfen.
Die mit dem Verlängerungsantrag vorgelegte Literatur von Prof. Schimert; Günther,
Höllriegel u. a. ; Ohlenschläger; Günther, W. u. a. ; nebst den Aufsätzen des
International Symposiums on Magnesium im Magnesium Research sowie die
gutachterliche Stellungnahme von Dr. N. vom 3.03.1999 verhält sich nicht zur
Frage eines positiven Beitrages des Kombinationspartners Vitamin-E zur Behebung
eines Magnesiummangels, sofern er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist.
Die Literatur behandelt die Bedeutung von Vitamin E als Fänger freier Radikaler. Die
potenziellen antioxidativen Eigenschaften werden dabei von der Literatur im Rahmen
von Herz-Kreislaufer-krankungen, Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen wie auch
Lebererkrankungen aufgeführt. Mögliche Einflüsse von Vitamin E auf
neuromuskuläre, auf Magnesiummangel zurückzuführende Störungen finden sich in
diesen Unterlagen nicht.

32

Auch die erstmals im Klageverfahren von der Klägerin herangezogene Literatur
vermag einen positiven Beitrag von Vitamin-E bei auf Magnesiummangel
zurückzuführende Muskelstörungen nicht zu belegen. Die Kammer lässt im Hinblick
darauf dahingestellt, ob die Unterlagen zur ausreichenden Kombinationsbegründung
mit der Stellung des Verlängerungsantrages eingereicht werden mussten sowie ob
diese Unterlagen noch nach Ablauf des Verlängerungszeitraums vorgelegt werden
konnten.
Die Studie von Paolisso et. A., 2000, befasst sich mit der Wirkung von Vitamin E auf
die Reaktivität der Arteria brachialis und kommt zu dem Schluss, dass Vitamin E vor
Magnesium-Mangel-induziertem Herzschaden und von einem mit Magnesium-
Mangel verknüpften Schaden der Gehirngefäße schützt. Feststellungen zu der hier
zugelassenen Indikation trifft die Studie nicht. Entsprechendes gilt für Barbagallo et
al, 1999, die sich mit den Wirkungen von Vitamin-E bei Patienten mit Bluthochdruck
beschäftigt und zu dem Schluss kommt, dass die chronische Einnahme
pharmakologischer Dosen an Vitamin-E bei Patienten mit essentiellem Bluthochdruck
die Insulin-vermittelte Glucoseverwertung verbessert und das GSH/GSSG-Verhältnis
sowie den intrazellulären Magnesium-Gehalt erhöht. Nottbohm et al sowie Walter
2001 liefern keine wissenschaftlichen Erkenntnisse für den positiven Beitrag von
Vitamin E bei Magnesium-Mangelzu-ständen. Dahle et al. und Shechter et al., 2000,
treffen keine Aussage zu Vitamin E sondern nur zu Magnesium. Kharb & Singh,
2001, Dusinovic et al., 1998, Sueda S et al., 2001, behandeln den Einfluss von
Vitamin E bei akutem Herzinfarkt bzw. koronarer Herzkrankheit. Soweit die Klägerin
die Arbeiten von Cook et al., 1991, und Rocchi et al.1994, die sich zu
Mangelzuständen bei Alkoholikern und Leberzirrhose verhalten, sowie die Arbeit von
Sing et al., 1997, als Beleg für das Vorliegen eines kombinierten Magnesium- und
Vitamin-E Mangels heranzieht, ist zunächst festzustellen, dass das
streitgegenständliche Arzneimittel für die Kombination der Mangelzustände nicht
zugelassen ist. Die Arbeiten bieten aber auch keine wissenschaftlichen Erkenntnisse
für einen positiven Beitrag von Vitamin-E auf Magnesium-Mangelzustände. Mögliche
Einflüsse von Vitamin-E auf die Leber sind nicht Gegenstand der Zulassungs-
verlängerung. Die Arbeiten von Roca et al., 1992, und Khajehedehi et al., 2001,
befassen sich zwar mit dem Einfluss von Vitamin E bei Beinkrämpfen. Es wird in den
Studien aber nicht festgestellt, dass diese Beinkrämpfe ihre Ursache in einem
Magnesiummangel haben. Im Hinblick darauf, dass die Studien Dialysepatienten
betrafen, sind andere Ursachen für die Muskelkrämpfe nicht auszuschließen. Die
Arbeit von Singh et al., 1997, über das Vorliegen von Magnesium-und-Vitamin-E-
Mangelzuständen bei ländlichen und städtischen Bewohnern liefert keine
wissenschaftlichen Erkenntnisse zum Verlängerungsantrag. Soweit Prof. Dr. W.
in seiner gutachterlichen Stellungnahme vom 19.11.2001 und in der mündlichen
Verhandlung dargelegt hat, dass Vitamin-E- Mangelzustände die Folge von
Magnesium-Mangelzuständen sein können, hat er dies anhand von Untersuchungen
belegt, denen in erster Linie andere Krankheitsbilder - Diabetis mellitus, Myo-
kardinfarkt, Leberzirrhosen - zu Grunde lagen als die Indikation, für die das
Arzneimittel zugelassen ist. Schließlich können auch nicht die Arbeiten von Ayres S
und Mihan R, 1969 und 1974, herangezogen werden. Abgesehen davon, dass die
Klägerin diese Studien, die die Wirksamkeit von Vitamin E bei nächtlichen
Beinkrämpfen zum Gegenstand haben, nicht vorgelegt hat, hat sie die medizinische
Stellungnahme der Beklagten, nach denen beide Arbeiten zum Beleg der
therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels hinsichtlich
der beanspruchten Indikation nicht relevant sind, da sie keinen Aufschluss über
mögliche Ursachen der Beinkrämpfe geben, auch nicht bestritten.
Nach Auffassung der Kammer ist die Verlängerung der Zulassung wegen nicht
ausreichender Kombinationsbegründung zwingend zu versagen und ein
Ermessensspielraum der Behörde, den Versagungsgrund durch eine Auflage
auszuräumen, nicht gegeben,

33

vgl. hierzu auch VG Köln, Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 - , Sander
Arzneimittelrecht, Anm. 2 zu § 25 Abs. 2 AMG.

34

Es ist bereits zweifelhaft, ob Auflagen zur Gewährleistung einer ausreichenden
Kombinationsbegründung unter Rückgriff auf § 36 des
Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) zulässig sind, obwohl § 28 Abs. 2 AMG
Mängel der Kombinationsbegründung nicht erwähnt. Dem braucht aber nicht weiter
nachgegangen zu werden, denn die deutlich nicht ausreichende
Kombinationsbegründung ist jedenfalls ein gravierender Mangel, der durch eine
Auflage nach § 36 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 4 VwVfG nicht behoben werden kann, weil dies
dem Zweck des Verwaltungsaktes zuwider laufen würde (§ 36 Abs. 3 VwVfG in
Verbindung mit dem in § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG zum Ausdruck gekommenen
Rechtsgedanken, dass gravierende Mängel nicht durch Auflagen behoben werden
können). Ein Verstoß der Beklagten gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit
liegt nicht vor. Die Beklagte brauchte weder eine Anwendungsbeobachtung noch
eine Beauflagung als milderes Mittel einzuräumen.

35

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

36

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO,
§§ 708. Nr. 11, 711 ZPO.

37

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124a,
124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.