Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-02-29, Aktenzeichen 18 K 353/06
ECLI:DE:VGK:2008:0229.18K353.06.00

Tenor

Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt
haben, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens zu 8/9, die Beklagte zu 1/9.

1

Tatbestand

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Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. retard mit
dem arzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darrei-
chungsform Retarddragee.

3

Sie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand
nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol".

4

Am 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel
nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13.
Dezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag.
Mit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen
der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen
und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme. Wegen der näheren Einzelheiten wird auf die
Anlagen K 23 bis K 26 der Beiakten Heft 9 Bezug genommen.

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Mit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur
Klinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall". Der Sachverständige der Klägerin weise
ohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher
Dauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a.
aus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine
mögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige
Grundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls
noch spezifiziert werden. Zur Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" wies das
BfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests
als Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf
die anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls
ein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer
klinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und
der Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie „NaVaDe" seien das Studienprotokoll
und eine lege artis durchgeführte „Intent-to-treat-Analyse" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den
mittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur
um eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.

6

Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach
Zugang des Schreibens abzuhelfen.
Am 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für das
Anwendungsgebiet „Folgezustand nach Schlaganfall" legte die Klägerin eine Meta-
Analyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten fünf
placebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem Jahre 1998. Zu der Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" wies die Klägerin darauf
hin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden
sei. Die Ergebnisse bestätigten für eine kleine Studienpopulation die Wirkung von
Naftidrofuryl auf kognitive und allgemeine Funktionen. Die Klägerin legte ferner das
Studienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein separates Gutachten von Prof.
Hartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie sei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der
kognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.

7

Mit Bescheid vom 09. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 16. Dezember
2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke
bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II
b nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie
zum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung
war mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In
Anlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete „Hirnleistungsstörung im Alter" und „Folgezustand nach Schlaganfall" ab. Zu dem Anwendungsgebiet „Hirnleistungsstörung
im Alter" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass
nur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse
der übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den
angewendeten ADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument
für die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden. Zwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen Endpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo gezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe
vor allem auf die höhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe
kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei
die klinische Relevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters
Prof. A. Hartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer
Dosierung von 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung
des Anwendungsgebietes „Folgezustand nach Schlaganfall" setzte das BfArM sich
im Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei u.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die
Komorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation nicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um
Substanzen mit ebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen Effekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.

8

Am 16. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g.
Teilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei
arteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt. Des
weiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 1, Q 20, F 5, F 6
und F 7 gewandt. In der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin
die Auflage M 2 ab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II
nach Fontaine zu. Nach dem Hinweis der Klägerin, sie könne die geforderten Belege
zur Bioverfügbarkeit u.a. wegen Ablaufs der gesetzlichen Aufbewahrungsfristen nicht
vorlegen, hob die Beklagte letztlich auch die Auflage Q 1 auf, die sich auf die
Veränderung der Zusammensetzung der Drageehülle bezog. Die Beteiligten haben
daraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich beider Auflagen übereinstimmend in der
Hauptsache für erledigt erklärt. Nach Vorlage von Stabilitätsunterlagen haben die
Beteiligten den Rechtsstreit auch hinsichtlich der Auflagen Q 20, F 5, F 6 und F 7, die
sich auf die Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels und den Lagerhinweis bezogen,
übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

9

Zur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen
aus:

10

Das streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des „well
established use". Das Arzneimittel der Klägerin befinde sich seit vielen Jahrzehnten
im Verkehr. Auch die erforderlichen fachwissenschaftlichen Veröffentlichungen lägen
für den Wirkstoff bereits seit vielen Jahrzehnten vor. In der medizinischen
Wissenschaft sei die Verwendung und der Einsatz von Naftidrofuryl anerkannt. Der
Wirkstoff sei millionenfach verwendet worden. Die Beklagte verkenne deshalb den
heranzuziehenden Maßstab für die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die
Klägerin sei nicht zur Vorlage klinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen
der von der Beklagten in Bezug genommenen Guidelines entsprächen.

11

Zur Teilindikationsversagung „Folgezustand nach Schlaganfall" führt die Klägerin
u.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung
von Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und
erlaube valide Aussagen. Die Analyse sei nach einem im Vorfeld festgelegten
Protokoll durchgeführt worden. Die Bewertung der Datenqualität sei nach dem
Chalmer's Score erfolgt. Dieses entspreche dem aktuellen Stand der Forschung zur
Durchführung von literatur-basierten Meta-Analysen. Das Patientenkollektiv werde zu
Unrecht bemängelt. Die Populationen der einzelnen Studien seien hinsichtlich
grundlegender demografischer und klinischer Parameter, der relevanten
medizinischen Vorgeschichte und etwaiger Risikofaktoren miteinander verglichen
worden. Vor Kombination der einzelnen Studienergebnisse habe man außerdem die
Homogenität der einzelnen Zielparameter der jeweiligen Studien überprüft. In der
Meta-Analyse würden die Zielparameter Mortalität, kritische Ereignisse,
neurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der Hospitalisierung
kombiniert. Bezüglich aller Parameter hätten sich im Vergleich zu Placebo konsistent
positive Effektgrößen bei der Anwendung von Naftidrofuryl gezeigt. Alle Ergebnisse
seien bis auf die Mortalitätsraten signifikant positiv.

12

Zur Begründung der begehrten Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" weist
die Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf
placebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann
u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang
nicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral
applizierten Naftidrofuryls. Die Studien hätten sich zwar zum Teil unterschiedlicher
psychometrischer Methoden bedient, seien aber dennoch zur quantitativen
Bestimmung dementieller Veränderungen und ihrer Entwicklung zum Besseren oder
Schlechteren geeignet. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu Placebo
ein positives Gesamtergebnis gezeigt. Die bestehenden Unterschiede zwischen den
einzelnen Studien könnten weder die Aussagen der einzelnen Studien noch die
Gesamtheit der Studien in Frage stellen. Trotz der unterschiedlichen
Versuchsanordnung werde dasselbe therapeutische Ergebnis erreicht, nämlich eine
signifikante Verbesserung entscheidender Symptome der senilen Demenz.

13

Das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial stelle bei der gebotenen
Gesamtschau einen hinreichenden Nachweis für die Wirksamkeit und Sicherheit von
Naftidrofuryloxalat für die begehrte Teilindikation dar.

14

Die Klägerin beantragt,

15

den Bescheid vom 09. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die
Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der Symptome einer
Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz
ohne Alzheimer-Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als
Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol"
versagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten
Anwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts
neu zu entscheiden.

16

Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

18

Zur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels
für die Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall" habe die Klägerin lediglich eine
Meta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt
und den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen
Wirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien
die Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten
worden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer
Behandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei.
In aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach-
und Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und
den dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.

19

Für die Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" liege keine nach aktuell gültigen
Kriterien methodisch einwandfreie Untersuchung zum Beleg der Wirksamkeit und
Verträglichkeit vor. Bislang gebe es kein Arzneimittel, das spezifisch für die
Behandlung der vaskulären Demenz zugelassen sei. In den von der Klägerin
erwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit von Naftidrofuryl, nicht
jedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht worden. Die Studien bedienten
sich unterschiedlicher psychometrischer Methoden, die nicht geeignet seien,
dementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu vergleichen. Die
Testmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende Erkrankung nicht
validiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie Emeriau, lediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.

20

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 423/06 und 18 K
5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug
genommen.

21

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

22

Soweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 1, Q 20, F
5, F 6 und F 7 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, war das
Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) analog
einzustellen.

23

Im Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.

24

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres
Nachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der
Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler
Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand
nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol". Der Bescheid vom 09.
Dezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).

25

Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der begehrten
Anwendungsgebiete ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit
Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I,
S. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach
§ 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund
vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu
beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf
Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht
abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.

26

Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende
Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des
Arzneimittels für die o.g. Anwendungsgebiete beanstandet und der Klägerin eine
angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die
Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.

27

Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der
Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die
therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller
eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische
Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig
sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen ist, dass die den
Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen
oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Auf diesen Nachweis ist
auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des
Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der
therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung
beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.

28

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94,
215.

29

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht
erfüllt. Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den
bekannten Wirkstoff Naftidrofuryl lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung
des Arzneimittels der Klägerin in den beanspruchten o.g. Anwendungsgebieten zu
einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

30

1. Das gilt zunächst für das Anwendungsgebiet „Zur Behandlung der Symptome
einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne
Alzheimer Demenz". Die mit Schreiben vom 16. Januar 2001 in Bezug genommenen
Studien zur senilen Demenz aus der Zeit vor 1988 reichen ersichtlich nicht als
Wirksamkeitsbeleg aus, weil detaillierte Angaben zu den Studien fehlen. Die Klägerin
hat die wesentlichen Eckdaten der Studien lediglich schlagwortartig benannt. Nähere
Angaben zu diesen Studien erfolgten auch nicht in der Nachlieferung. Abgesehen
davon beziehen sich alle Studien auf eine andere Dosierung als die von der Klägerin
beantragte Dosierung von 600mg/Tag.

31

Auch die fünf doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien von Israel u.a.,
Grossmann u.a., Saldmann u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. stellen keinen
ausreichenden Wirksamkeitsnachweis für die begehrte Indikation dar. Sie lassen
bereits deshalb keinen Rückschluss für das streitgegenständliche Arzneimittel zu,
weil in den meisten Studien keine Unterscheidung zwischen den verschiedenen
Demenzformen erfolgt. Bis auf die Studie von Grossmann u.a. ist nicht erkennbar, ob
die signifikanten Ergebnisse bei Patienten eintraten, die an vaskulärer Demenz
erkrankt waren oder aber an Alzheimer Demenz litten, einer Demenzform, die von
der begehrten Indikation nicht erfasst wird.

32

Bei der Demenzdiagnostik ist eine ätiologische Unterscheidung nach der Art der
Demenz jedoch stets erforderlich. Der Begriff „Demenz" steht nur allgemein für einen
Verfall der geistigen Leistungsfähigkeit (vgl. w.w.w.netdoktor.de/krankheiten/demenzursachen.htm). Da die Ursachen für diese Abbauprozesse des Gehirns vielfältiger
Natur sein können - bei der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ ist die Funktion der
Nervenzellen durch krankhafte Eiweiße gestört, bei der vaskulären Demenz kommt
es wegen Durchblutungsstörungen zu Veränderungen der Hirnsubstanz -
unterscheiden sich auch die Therapieansätze je nach Demenzursache. Auf das
Erfordernis der Unterscheidung zwischen den verschiedenen Demenzarten hat die
Beklagte auch in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 hingewiesen; die
Klägerin ist dem nicht entgegen getreten.

33

Für einen hinreichenden Wirksamkeitsnachweis war überdies die Anzahl der
Probanden deutlich zu gering, denn es wurden nur jeweils höchstens 51 bis 89
Patienten getestet (vgl. Beiakten Heft 9, Tabelle 32 der Anlage K 23). Lediglich
ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die fünf Studien auch aus Sicht der
Kammer allenfalls supportiv hätten herangezogen werden können, weil sie nur
Aussagen zu einzelnen Aspekten der Demenzerkrankung treffen.

34

Die Emeriau-Studie stellt keinen ausreichenden Wirksamkeitsnachweis dar, weil
bei dieser Studie nur die kognitive Ebene abgeprüft wurde. Bei allen Formen der
Demenz sind indes alle drei Ebenen der Diagnostik zu überprüfen, nämlich kognitive
Leistungsfähigkeit, Alltagsaktivitäten und klinischer Gesamteindruck. Diesen Aspekt
hat die Beklagte in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 näher erläutert und
darauf hingewiesen, dass dies dem wissenschaftlichen Stand der Erkenntnisse
entspreche. Die Klägerin hat den diesbezüglichen Ausführungen des Vertreters aus
der Fachabteilung der Beklagten nicht widersprochen. Im Übrigen hat auch die
Klägerin selbst darauf hingewiesen, dass diese Studie lediglich als unterstützende
Studie konzipiert worden sei.

35

Bei der NaVaDe-Studie ist vor allem das Studiendesign zu beanstanden, weil
dort Messinstrumente für die Alzheimer-Demenz zur Anwendung kamen.
Insbesondere der ADAS-cog erfasst nach den nachvollziehbaren Angaben der
Beklagten in der mündlichen Verhandlung vom 29.02.2008 das kognitive Potential
eines Patienten mit vaskulärer Demenz nicht zutreffend. Gegen eine Übertragbarkeit
der Messinstrumente spricht aus ihrer Sicht bereits das unterschiedliche
neurophysiologische Profil und der Krankheitsverlauf beider Demenzformen:
Während bei der vaskulären Demenz zunächst vor allem die Planung und
Durchführung von komplexen Handlungen gestört sind und Gedächtnisstörungen
dagegen eher spät auftreten, treten letztere bei der Alzheimer Demenz sehr früh ein.
Die Beklagte hat überdies in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, das
derzeit noch keine validen Messinstrumente für die vaskuläre Demenz existieren.
Dies sei der Hauptgrund, warum noch kein Arzneimittel für die vaskuläre Dement
zugelassen sei. Auch die Klägerin hat eingeräumt, dass es derzeit keine validen
Messinstrumente für die vaskuläre Demenz gibt.

36

Wegen dieser Mängel im Studiendesign kann letztlich dahin gestellt bleiben,
dass sich die statistisch signifikanten Ergebnisse der NaVaDe-Studie überwiegend
auch nur auf die von der Klägerin hier nicht beantragte Dosierung von 400 mg
bezogen haben.

37

2. Dem vorgelegten Erkenntnismaterial lässt sich nach dem gesicherten Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnisse auch nicht entnehmen, dass der arzneilich
wirksame Bestandteil Naftidrofuryl für das Anwendungsgebiet „Folgezustand nach
Schlaganfall" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung.

38

Die drei Studien von Steiner und Autret sind nicht aussagekräftig, weil nicht
erkennbar ist, inwieweit die aufgetretenen Behandlungseffekte von den täglichen
intravenösen Infusionen beeinflusst wurden, die der oralen Therapie mit Naftidrofuryl
vorangingen.

39

Auch die weiteren Studien belegen weder einzeln betrachtet noch
zusammengefasst eine ausreichende therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels
der Klägerin für das begehrte Anwendungsgebiet.

40

Bei der Studie von Admani wurde die hier beantragte Dosierung nur über einen
Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, bei der Studie von Gray konnte für keinen
Bewertungsparameter ein Unterschied zwischen Placebo und Verum nachgewiesen
werden. Zu den Studien von Ducarne, Capon und Orgogozo fehlen insbesondere
valide Unterlagen über Dauer, Art und Menge der Begleitmedikation. Auch die
Klägerin hat eingeräumt, dass seinerzeit eine vollständige Dokumentation der
verabreichten Begleitmedikation nicht erfolgt sei. Die Beklagte bemängelt zu Recht,
dass deshalb aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial, insbesondere aus der Meta-
Analyse, keine verlässliche Aussage über die Wirksamkeit von Naftidrofuryl
abgeleitet werden kann.

41

In den o.g. drei Studien, deren Ergebnisse in die Meta-Analyse eingeflossen
sind, wurden sowohl bei Verum als auch bei Placebo zusätzlich Acetylsalicylsäure
(ASS) und/oder Dipyridamol verabreicht. Der Wirkmechanismus von Naftidrofuryl
und Dipyridamol bzw. ASS ist jedoch gleichgerichtet, weil beide Substanzen
ebenfalls thrombozytenaggregationshemmend und/oder vasodilatatorisch wirken.
Ohne nähere Ausführungen zur Begleitmedikation ist deshalb nicht erkennbar, ob
das im Vergleich zu Placebo erzielte positive Behandlungsergebnis besagter Studien
nur auf die Wirkung von Naftidrofuryl zurückzuführen ist oder zumindest auch auf
einem wirkstoffunabhängigen Effekt beruht. Nach der o.g. genannten
Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts zur therapeutischen Wirksamkeit
eines Arzneimittels ist indes auszuschließen, dass die den Unterlagen zu
entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder
wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

42

Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Soweit
die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. Im
Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die
Beklagte hinsichtlich der Auflage M 2 die Kosten der Verfahrens trägt, weil sie die
Klägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos
gestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die
Kosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur
Hälfte aufzuerlegen.