Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-01-24, Aktenzeichen 7 K 6804/03
ECLI:DE:VGK:2006:0124.7K6804.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die
Vollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des
Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe
leistet.

1

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung von insgesamt vier Rinder-Ribonukleinsäure
(RNA)-haltigen Arzneimitteln. Hierbei handelt es sich um die Arzneimittel Regeneresen
Aderhaut, Regeneresen RN 13, Regeneresen AU 4 und Osteochondirin S.

2

Im Jahr 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin, die D. -Q. Fabrik
H. , 52 Arzneimittel, darunter die vier streitgegenständlichen, gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2
Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) bei dem
Bundesgesundheitsamt (BGA) an.

3

Nach Stellung der Anträge auf Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG
wurden am 20. bzw. 22. Oktober 1993 die sogenannten Langanträge für die vier Arzneimittel
gestellt.

4

Mit Schreiben vom 15. Januar 2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10.
AMG Änderungsgesetz für die streitgegenständlichen Arzneimittel ein. Für das Arzneimittel
Regeneresen Aderhaut wurde als arzneilich wirksamer Bestandteil angegeben
„Ribonukleinsäuren-NA, gewonnen aus fetaler Aderhaut vom Rind sowie aus Hefe", 6,3 mg.
Als Anwendungsgebiete wurden angegeben „Zur unterstützenden Behandlung bei
chronischen und degenerativen Erkrankungen, bei denen Eiweißsynthese und - soweit damit
zusammenhängend - hormonelle Funktionen gestört sind.".

5

Für das Arzneimittel Regeneresen RN 13 wurde als arzneilich wirksamer Bestandteil
„Ribonucleinsäuren-Na aus Gefäßwand, Großhirnrinde, Herz, Hypophyse, Hypothalamus,
Leber, Milz, Nebennierenrinde, Niere, Ovar, Placenta, Testes, Thalamus (Spezies Rind) und
Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, angegeben. Die beanspruchten Anwendungsgebiete
wurden wie folgt bezeichnet: „Zur unterstützenden Behandlung bei geriatrischen
Beschwerden, altersbedingter endokriner Involution, allgemeinen Abnutzungserscheinungen;
zur Resistenzsteigerung (Steigerung der Immunabwehr), zur Erhaltung des Kräftepotentials."

6

Für das Arzneimittel Regeneresen AU 4 wurden als arzneilich wirksamer Bestandteil
„Ribonucleinsäuren-Na aus Hörbahn, Hörnerv, Hörzentrum, Innenohr (Spezies Rind) und
Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, und als Anwendungsgebiete „Zur unterstützenden
Behandlung bei Altersschwerhörigkeit, degenerativen Innenohr-Erkrankungen, akutem
Hörsturz, medikamentösen und toxischen Innenohr-Schädigungen." genannt.

7

Für das Arzneimittel Osteochondrin S wurden als arzneilich wirksamer Bestandteil
„Ribonucleinsäuren-Na aus Bandscheibe, Knorpel, Placenta, Synovia (Spezies Rind) und
Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, und als Anwendungsgebiete „Zur unterstützenden
Behandlung bei Osteochondrose, Osteoporose, Arthrose, Spondylose, Brachialgie."
genannt.

8

Zur Dosierung wurden einheitlich für alle streitgegenständlichen Arzneimittel folgende
Angaben gemacht:

9

„Insgesamt ca. 20 Ampullen pro Behandlung, abhängig vom individuellen
Schweregrad der Erkrankung und ihrer Dauer.

10

Es hat sich bewährt jeden 2. Tag 2 Ampullen zu 5 ml zu injizieren, entsprechend
einer wöchentlichen Dosis von 6 Ampullen. Je nach Lage des Falles sollte die
wöchentliche Dosis zwischen 4 und 12 Ampullen variiert werden."

11

Bei den Anträgen handelt es sich um bezugnehmende Anträge nach § 22 Abs. 3 AMG.

12

Dem einheitlich für alle 52 Arzneimittel beigefügten Sachverständigengutachten zur
klinischen Dokumentation von Prof. Dr. med. J. Slapke vom 8. Mai 2000 sind u.a. folgende
Ausführungen zu entnehmen:

13

Der von der Antragstellerin formulierte Indikationsanspruch gehe konform mit der
langjährigen Anwendungserfahrung von Regeneresen. Das gelte im Wesentlichen auch für die
beantragten Dosisbereiche. Allerdings müsse hier bereits eingeschränkt werden, dass viele
Anwendungsbeispiele für chronische und degenerative Erkrankungen, die u.a. auch auf
klinische Fallsammlungen zurückgriffen, den modernen Ansprüchen eines
Wirkungsnachweises nicht genügten. Andererseits gebe es nur wenige neuere kontrollierte
klinische Studien, in denen nach aktuellen GCP-Kriterien präzis definierte Indikationen für
Regeneresen geprüft würden. Zur Pharmakodynamik wurde ausgeführt, dass Daten aus Phase
1-Untersuchungen an gesunden Probanden wegen der grundsätzlichen Spezifik des
Biotherapeutikums nicht vorlägen. Durch die langjährige Anwendungserfahrung in der
humantherapeutischen Praxis seien Daten zur Pharmakodynamik am gesunden Probanden für
die arzneilich wirksamen Bestandteile im Wesentlichen überholt. Von daher seien vielmehr
das klinisch pharmakologische Wirkbild nach Anwendung des Arzneimittels und die
Wirkmechanismen zu betrachten. In jedem Gewebe bestimmten strukturell verschiedene
RNA, deren Zusammensetzung wiederum von der Nukleotidsequenz der DNA abhänge, die
Synthese der Proteine. Neben den allgemeinen in jeder Zelle gebildeten Eiweißen gebe es
solche, die ausschließlich in bestimmten Organen synthetisiert würden. Diese Tatsache bilde
die theoretische Basis für die These, dass organspezifische RNA bevorzugt auf das
entsprechende Zielorgan wirke. Pharmakokinetische Studien lägen nicht vor. Die klinischen
Daten aus Verlaufsbeobachtungen, Fallsammlungen und klinischen Studien stammten zum
Teil nicht aus randomisierten Doppelblindstudien und die Methodik könne nicht an aktuellen
Standards gemessen werden. Dies werde vom Gutachten als grundsätzlich nachteilig
eingestuft. Die methodischen Nachteile älterer Untersuchungen würden allerdings partiell
kompensiert. Hinzuweisen sei insoweit auf geplante oder bereits laufende prospektive
randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudien (z.B. Schnitker 2000) die nach den
aktuellen Standards durchgeführt würden und valide Daten in Bezug auf die Wirksamkeit
liefern dürften.

14

Mit Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 (RN 13), vom 8. August 2002 (Osteochondrin S)
und vom 21. August 2002 (Aderhaut, AU 4) übersandte die Beklagte der Klägerin die
Stellungnahmen zur Klinik/Pharmakologie und setzte eine Frist von einem Monat zur
Beseitigung der beanstandeten Mängel. Zur Länge der Frist führte sie aus, dass diese wegen
der besonderen Gravität der Beanstandungen so kurz gewählt worden sei. Es sei nämlich
davon auszugehen, dass auch bei einer Gewährung der Höchstfrist von 12 Monaten eine
rechtzeitige Mängelbeseitigung nicht erfolgen könne.

15

In den medizinischen Stellungnahmen wurde jeweils u.a. Folgendes ausgeführt:
Die beanspruchte Indikation sei zu allgemein gehalten und werde nicht im einzelnen
begründet. Das Präparat Regeneresen RN 13 lasse zudem keinen Rückschluss auf die in ihm
enthaltenen Anteile nach der Menge zu. Es sei auch nicht begründet, wie die empfohlene
Dosierung herzuleiten sei. Es fehlten zudem klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik.
Es sei auch nicht hinreichend spezifiziert, welche Form der RNA verwendet werde. Die
Wirksamkeit des Arzneimittels werde lediglich postuliert, nicht jedoch durch kontrollierte
Studien belegt. Es fehlten auch Belege zum Wirkmechanismus. Es sei unklar, welche genauen
Auswirkungen erwartet würden, nachdem artfremde RNA in humane Zellen gelangten. Es
fehlten auch Angaben darüber, ob die Rinder-RNA oder die Hefe-RNA positiv auf die
humane Proteinbiosynthese einwirken könne oder in welche anderen intrazellulären Prozesse
die RNA eingreifen solle. Es würde lediglich postuliert, dass Organspezifität vor
Speziesspezifität gehe. In diesem Zusammenhang sei es unabdingbar zu wissen, welche Rolle
die weder organ- noch speziesspezifische Hefe-RNA, die Bestandteil aller 52 Arzneimittel
sei, spielen solle. Für die Wirksamkeit des Präparats seien keine Studien vorgelegt worden.
Die das Präparat Regeneresen AU 4 betreffende Studie von Gottwik zur Behandlung von
Tinnituspatienten sei unzureichend, weil von Anfang an keine Vergleichbarkeit der Gruppen
bestanden habe, die Wirksamkeit des Verum gegenüber Placebo nicht signifikant erhöht sei
und die Wirksamkeit nicht einem einzelnen Präparat zugeordnet werden könne, weil alle
Probanden mehrere Regeneresen-Präparate neben AU 4 erhalten hätten.

16

Im Hinblick auf die betreffend Osteochondrin S vorgelegte Studie von Schröder et al. zur
Behandlung degenerativer Erkrankungen des Knies sei zu bemängeln, dass das ursprüngliche
Studiendesign verlassen worden sei. Zu Beginn der Studie vorgesehene objektivierbare
Parameter wie die Winkelmessung des Beugegrades des Knies seien später als
Bewertungskriterium negiert worden und durch v. a. subjektive Parameter ersetzt
worden.

17

Mit Schreiben vom 13. August 2002 beantragte die Klägerin eine Verlängerung der
Mängelbeseitigungsfrist zunächst für die Präparate Bindegewebe, Dickdarm und RN 13. Zur
Begründung wurde ausgeführt, dass die Stellungnahme umfangreich werde und zu der
Bearbeitung im Einzelnen auch externe Sachverständige hinzugezogen werden müssten.
Diese stünden aber infolge der Urlaubszeit nicht zur Verfügung. Eine Fristverlängerung um
einen Monat müsse auch für einen externen Sachverständigen ausreichend sein, sowohl die
Urlaubszeit zu kompensieren als auch die Bearbeitung sinnvoll einzuplanen.

18

Mit Schreiben vom 21. August 2002 verlängerte die Beklagte die Mängelbeseitigungsfrist
bis zum 30. September 2002 für die drei genannten Präparate.

19

Mit Schreiben vom 23. August 2002 bezog sich die Klägerin auf die Fristverlängerung
vom 21. August 2002 und beantragte auch für die übrigen 49 Arzneimittel eine Verlängerung
der Mängelbeseitigungsfrist. Hierzu führte sie aus, dass sie, wie telefonisch besprochen, eine
Frist bis Ende September auch für die Bearbeitung der übrigen Mängelberichte benötige.

20

Mit Schreiben vom 4. September 2002 verlängerte die Beklagte die Frist bis zum 30.
September 2002.

21

Mit Schreiben vom 26. September 2002 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben
Stellung. In einer beigefügten fachlichen Stellungnahme wurde Folgendes ausgeführt: Der
Einwand, dass es sich bei dem beantragten Anwendungsgebiet um eine „allgemein gehaltene
Indikation ohne Begründung im einzelnen" handele, gehe am wissenschaftlichen
Grundprinzip der RNA-Therapie vorbei. Bei den streitgegenständlichen Arzneimitteln
handele es sich um Biotherapeutika. Hauptanwendungsbereich dieser Präparate sei die
unterstützende Behandlung chronischer bzw. degenerativer Erkrankungen. Es erübrige sich
eine „Begründung im einzelnen", weil die Präparate ein biotherapeutisches Wirkprinzip
repräsentierten. Zahlreichen chronischen und degenerativen Erkrankungen sowie endokrinen
Funktionsstörungen liege eine pathogene Veränderung auf der Ebene des Zellstoffwechsels
zugrunde, woraus sich die Rationale einer therapeutischen Anwendung von RNA ableite.
Wenn exogene RNA eingesetzt werde, induziere sie biologische Wirkungen, die zu einer
Wiederherstellung gestörter Zellaktivitäten und zu einer Verstärkung der Regeneration
geschädigten Gewebes führe und damit zur Erhaltung der physiologischen Zellfunktion und
Regulation beitragen solle. Dies werde verstärkt durch den Einsatz von RNA, die aus den
betreffenden Organen oder Organsystemen gewonnen werde. Im klägerischen Gutachten
seien die Ergebnisse von mehr als 18 Studien bei über 1000 mit Ribonukleinsäuren
behandelten Erwachsenen und Kindern in unterschiedlichen Anwendungsgebieten
zusammengefasst worden. Der Gutachter habe jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass
die Darstellung nach der Anwendung bei verschiedenen Krankheitsbildern nicht als Beleg für
eine spezifische Indikation zu interpretieren, sondern vielmehr als Anwendungsbeispiel für
das Wirkprinzip zu betrachten sei und die Breite der Einsatzmöglichkeiten aufzeigen solle.

22

Die Dosierung habe sich seit dem ersten Inverkehrbringen der Präparate im Jahre 1956
bewährt. Die Wirksamkeit exogener RNA sei zur Zeit der Formulierung der
streitgegenständlichen Präparate intensiv wissenschaftlich untersucht worden. Die
Begründung der inzwischen etablierten spezifischen Dosierung sei als wissenschaftliches
Ergebnis nicht veröffentlicht worden und sei nicht erhalten geblieben. Dies sei angesichts der
langen positiven Anwendungspraxis jedoch nicht mehr relevant. Die Dosierung habe sich in
jahrzehntelanger Anwendungspraxis bewährt. Zur Pharmakokinetik sei im Mängelschreiben
von der Beklagten nicht beachtet worden, dass der klinische Gutachter festgestellt habe, dass
Untersuchungen zur Pharmakokinetik eines biotherapeutischen wirksamen Prinzips
grundsätzlich einigen Besonderheiten und Einschränkungen unterlägen. Die üblichen
Maßstäbe für Charakteristika der Pharmakokinetik hinsichtlich Aussagen zum Metabolismus,
der Verteilung, der Absorption und Ausscheidung seien nicht anzulegen. Da RNA in jedem
Gewebe ubiquitär mit grundsätzlich D. gleicher Grundstruktur vorkomme, sei es
naturgemäß fast unmöglich, den Stoffwechselweg der mit dem Arzneimittel zusätzlich
zugeführten Substanz zu verfolgen.

23

Nach den Bestimmungen der Arzneimittelprüfrichtlinie im 5. Abschnitt umfasse das
einzureichende andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial neben kontrollierten auch nicht
kontrollierte Studien und Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von
Einzelfallberichten. Solches Erkenntnismaterial sei eingereicht worden und im klinischen
Gutachten ausführlich diskutiert worden.

24

Mit Bescheid vom 1. Oktober 2003 versagte die Beklagte die Nachzulassung für die
streitgegenständlichen Arzneimittel. Zur Begründung wurde darauf hingewiesen, dass den
beanstandeten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist von zwei
Monaten abgeholfen worden sei. Im Einzelnen fehle den Arzneimitteln die therapeutische
Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unzureichend begründet. Es sei zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der
Arzneimittel mit dem Stellungnahmeschreiben zum Mängelschreiben kein neues
Erkenntnismaterial eingereicht worden, sodass sich der Sachstand nicht geändert habe. Das
existierende wissenschaftliche Erkenntnismaterial reiche zum Beleg der therapeutischen
Wirksamkeit nicht aus. Die deshalb erforderliche klinische Prüfung sei nicht vorgelegt
worden. Die Auffassung, wonach die streitgegenständlichen Arzneimittel ein
biotherapeutisches Wirkprinzip repräsentierten und sich daher eine weitere Begründung
erübrige, werde nicht geteilt. Dabei könne offen bleiben, ob das angeführte Therapieprinzip
plausibel sei, da auch ein nachvollziehbarer Wirkungsmechanismus den Nachweis der
klinischen Wirksamkeit nicht ersetzen könne. Es fehle auch weiterhin an einer Begründung
der Dosierung, die offenbar nach Ansicht der Klägerin nicht erbracht werden könne. Auch im
Rahmen allgemein medizinisch verwendeter Arzneimittel seien detaillierte bibliographische
Unterlagen vorzulegen, was im Hinblick auf die Angaben zur Pharmakokinetik nicht erfolgt
sei.

25

Die Klägerin hat am 17. Oktober 2003 Klage erhoben, zu deren Begründung sie
Folgendes vorträgt:

26

Auch die auf ca. zwei Monate verlängerte Mängelbeseitigungsfrist sei zur Beseitigung der
beanstandeten Mängel noch zu kurz gewesen, was die Versagungsentscheidung allein aus
diesem Grunde rechtswidrig mache. Seinerzeit sei nur eine relativ kurze Fristverlängerung
beantragt worden, weil nach einer telefonischen Auskunft eines Mitarbeiters der Beklagten
darauf hingewiesen worden sei, dass eine Fristverlängerung allenfalls für einen kurzen
Zeitraum gewährt werde. Es sei zudem damals in der pharmazeutischen Industrie allgemein
bekannt gewesen, dass die Beklagte extrem restriktiv mit Fristverlängerungsanträgen
umgegangen sei, sodass von vornherein nur eine kurze Fristverlängerung in Frage gekommen
sei.

27

Das Mängelschreiben sei auch deswegen fehlerhaft, weil nicht im Detail etwaige Fehler
der Dokumentation benannt worden seien. Es sei zudem auf eine große klinische Studie
rechtzeitig hingewiesen worden, was die Beklagte bei der Anfertigung des ablehnenden
Bescheides nicht beachtet habe.

28

Das Gericht hat mit Beschluss vom 10. Januar 2006 das Verfahren insoweit abgetrennt,
als es nicht die Arzneimittel Regeneresen Aderhaut, Regeneresen AU 4, Regeneresen RN 13
und Regeneresen Osteochondrin S betrifft, und unter dem Aktenzeichen 7 K 190/06
fortgeführt.

29

Die Klägerin beantragt,

30

den Bescheid der Beklagten vom 01. Oktober 2003 teilweise aufzuheben
und diese zu verpflichten, über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung
für die Arzneimittel Regeneresen Aderhaut, Regeneresen RN 13,
Regeneresen AU 4 und Osteochondrin S unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

31

Die Beklagte beantragt,

32

die Klage abzuweisen.

33

Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren aus, dass mit der
Fristverlängerung genau dem Fristverlängerungsantrag entsprochen worden sei. Es sei falsch,
dass die Beklagte telefonisch nur eine kurze Fristverlängerung in Aussicht gestellt habe.

34

Inhaltlich sei die Versagung zu Recht erfolgt, weil die eingereichte Dokumentation und
das klinische Sachverständigengutachten keine einzelne Begutachtung der insgesamt 49
organspezifischen Arzneimittel enthalte. Bezüglich der Behandlung geriatrischer
Erkrankungen würden zwar Berichte vorgelegt; diesen sei aber nicht zu entnehmen, ob die
Behandlung mit RN 13 oder überhaupt mit einem der klägerischen Arzneimittel erfolgt sei.
Auch bezüglich AU 4 sei kein Wirksamkeitsnachweis erbracht worden, weil die vorgelegten
Studien entweder nur Tierversuche oder die gleichzeitige Behandlung mit mehreren
Regeneresen-Präparaten betroffen hätten. Schließlich sei auch im Hinblick auf Osteochondrin
S der Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht worden.

35

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

36

Entscheidungsgründe:

37

Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid
vom 1. Oktober 2003 ist im Hinblick auf die vier streitgegenständlichen Arzneimittel
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer
Zulassungsverlängerungsanträge.

38

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs.
2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so
hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung
auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung
zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG die Versagung auszusprechen.

39

Vorliegend kann die Frage offen bleiben, ob die Zulassung schon deswegen zu
versagen ist, weil eine erforderliche Kombinationsbegründung fehlt und die Angaben
zur Zusammensetzung und zur Pharmakokinetik unzureichend sind. Jedenfalls hat
die Beklagte mit den Mängelschreiben vom 29. Juli 2002, vom 8. August 2002 und
vom 21. August 2002 zu Recht die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit der
Arzneimittel beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine angemessene Frist
gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb
der Frist abgeholfen hat.

40

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund dann,
wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem
jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend
begründet ist. Hierauf bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch
in dem versagenden Bescheid zutreffend. Die therapeutische Wirksamkeit ist dann
unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach
dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten
Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich
unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.

41

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3
C 21/91 - E 94, 215.

42

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs.
2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22
Abs. 3 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen anstelle der
Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
vorgelegt werden (sog. bezugnehmender Antrag). In beiden Fällen sind zudem
gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem
Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen
muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des
Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit
der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

43

Für keines der vier streitgegenständlichen Arzneimittel werden diese
Anforderungen erfüllt. Weder durch das von der Klägerin vorgelegte klinische
Gutachten von Prof. Dr. med. J. T. vom 8. Mai 2000 noch durch die der
Mängelbeseitigung dienende Stellungnahme vom 26. September 2002 oder durch
die in diesem Zusammenhang vorgelegte Literatur wird die therapeutische
Wirksamkeit zureichend begründet. Ebenso lassen die Unterlagen den Schluss auf
die angemessene Wirksamkeit und die zweckmäßige Dosierung im Sinne des § 24
Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG nicht zu.

44

In diesem Zusammenhang ist zunächst zu betonen, dass sich der
Wirksamkeitsnachweis jeweils für das konkrete Arzneimittel auf das durch den
Antragsteller in den Antragsunterlagen beschriebene Anwendungsgebiet beziehen
muss. Denn dem Wortsinn nach meint der Begriff der therapeutischen Wirksamkeit
die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilerfolg.

45

Vgl. BVerwG, a. a. O.

46

Ohne die Beschreibung des konkreten Anwendungsgebiets, kann der Heilerfolg
aber nicht ermittelt werden. Ohne konkretes Anwendungsgebiet kann - in anderen
Worten - nicht bestimmt werden, ob das Arzneimittel für die konkret zu
beschreibende Erkrankung „indiziert" ist. Darauf stellt auch § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3
AMG ab, indem er im Hinblick auf die Begründung der angemessenen Wirksamkeit
eine unmittelbare Verknüpfung zwischen dem Arzneimittel und dem „angegebenen
Anwendungsgebiet" herstellt. Aus diesem Grunde geht auch die Einlassung der
Klägerin fehl, wonach im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit eine
„Begründung im einzelnen" entbehrlich sei und die Begründung eines
biotherapeutischen Wirkprinzips genüge. Abweichungen von den beschriebenen
Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sind allenfalls im
Rahmen besonderer Therapierichtungen denkbar. Insoweit schreibt § 25 Abs. 2 Satz
4 AMG die Berücksichtigung der medizinischen Erfahrungen der jeweiligen
Therapierichtungen vor. Wie sich aus § 25 Abs. 6 Satz 6 AMG ergibt, sind mit den
Therapierichtungen jedoch nur die Phytotherapie, die Homöopathie und die
Anthroposophie gemeint. Die „Biotherapie", auf die sich die Klägerin zumindest dem
Inhalt ihrer Einlassung nach beruft, ist hingegen keine vom Gesetz anerkannte
besondere Therapierichtung, sodass ein Abweichen von den beschriebenen
Anforderungen nicht möglich ist.
Das vorausgeschickt ist zunächst festzustellen, dass der Wirksamkeitsnachweis für
das Arzneimittel Regeneresen Aderhaut nicht erbracht ist. Dem gesamten von der
Klägerin vorgelegten Material ist nicht eine einzige Untersuchung oder Beschreibung
zu entnehmen, die sich mit diesem Präparat oder mit dem in ihm enthaltenen
Wirkstoff befasst. Die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit fehlt schlicht. Sie
kann auch nicht durch den Verweis auf ein biotherapeutisches Wirkprinzip ersetzt
werden. Abgesehen davon, dass dies nach den vorigen Ausführungen durch die
gesetzlichen Vorschriften nicht vorgesehen ist, liegen auch keine Unterlagen vor, die
einen solchen Schluss zulassen. Selbst unterstellt, das vorliegende Material wiese
bezüglich einzelner der 52 Regeneresen-Präparate auf eine therapeutische
Wirksamkeit hin, ist nicht ersichtlich, wieso hieraus ein Schluss auf die hinreichend
wahrscheinliche therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels Regeneresen
Aderhaut zulässig sein sollte. Zum einen führt die Klägerin selbst aus, dass der
Stoffwechselweg der Substanzen nicht zu verfolgen sei, sodass auch mithilfe
pharmakokinetischer Überlegungen keine Übertragung der Erkenntnisse bezüglich
des einen Präparates auf ein anderes möglich ist. Zum anderen betont die Klägerin
die Organspezifität der RNA-Präparate. Dabei bleibt sie die Erklärung schuldig,
warum Erkenntnisse betreffend ein organspezifisches Präparat auf ein anderes
organspezifisches Präparat übertragbar sein sollen und warum dann kein
organspezifisches Anwendungsgebiet, sondern ein quasi allumfassendes mit „Zur
unterstützenden Behandlung bei chronischen und degenerativen Erkrankungen, bei
denen Eiweißsynthese und - soweit damit zusammenhängend - hormonelle
Funktionen gestört sind." beansprucht wird.

47

Bezüglich des Arzneimittels Regeneresen RN 13 ist die Zusammenfassung des
Ergebnisses einer Studie vorgelegt worden, die vom Gutachter Prof. Dr. med. J.
T. als placebokontrollierte Doppelblindstudie eingestuft worden ist. Hierbei
handelt es sich um die von Dr. I. durch geführte Studie „Biometrische Auswertung
einer kontrollierten Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von RN 13
(Regeneresen) bei zerebraler Insuffizienz" aus dem Jahr 1989. Unabhängig von der
Frage, ob diese Studie nach ihrer Methodik dem zur Zeit des
Mängelbeanstandungsverfahrens gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse entsprochen hat - Zweifel bestehen insoweit im Hinblick auf die
fehlende Randomisierung und die kleine Gruppengröße von zwei mal 30 Patienten -
lässt sich mit ihr die angemessene Wirksamkeit des Präparats nicht begründen.
Sowohl aus der der Kammer vorliegenden Ergebniszusammenfassung als auch aus
der Bewertung durch den klinischen Gutachter ergibt sich, dass bei einer Tendenz
zugunsten des Verum keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Verum
und Placebo bestanden haben. Weitere Studien und Anwendungsbeobachtungen zu
Regeneresen RN 13, etwa von Lührmann (Psoriasis-Behandlung mit
REGENERESEN, ein Beispiel für wechselnden therapeutischen Erfolg) ,Schnittker
(Prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
klinische Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Wirksamkeit (Lebensqualität) und
Arzneimittelsicherheit von RN 13 bei der adjuvanten Chemotherapie des
Mammakarzinoms nach Operation, 2000) oder Tchaika et al. (Nachweis der
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Regeneresen Knochenmark und RN 13
Regeneresen zur Verbesserung der Verträglichkeit und Optimierung des Zeit-und
Dosisplanes einer adjuvanten Chemotherapie bei weiblichen Patienten mit
Mammakarzinom nach Operation, 1999) betreffen, wie aus den Studientiteln
ersichtlich, andere Indikationen und lassen daher keinen Rückschluss auf das hier
beanspruchte Anwendungsgebiet zu.

48

Im Hinblick auf das Arzneimittel Regeneresen AU 4 ist der
Wirksamkeitsnachweis ebenso nicht gelungen. Die Klägerin hat nicht eine einzige
Untersuchung oder Beschreibung vorlegen können, in der das Arzneimittel oder der
in ihm enthaltene Wirkstoff allein zur Anwendung gekommen ist. Auch bei
Hintanstellung jeglicher Bedenken gegen die Methodik der vorgelegten
Untersuchungen können diese keinesfalls Aufschluss über die Wirksamkeit des
Arzneimittels AU 4 geben, weil selbst in den Fällen, in denen womöglich positive
Wirkungen aufgezeigt werden können, nicht feststellbar ist, welchen der gleichzeitig
verabreichten Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen der positive Effekt zuzuschreiben ist
oder ob er womöglich allein auf der konkreten Kombination von Arzneimitteln
beruht.

49

Schließlich ist auch für das Arzneimittel Osteochondrin S der
Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht. Dieser ergibt sich insbesondere nicht aus der
Studie von Schröder et al. (Die Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen,
Therapiewoche 39 (1989), 2310). Diese Studie genügt nicht dem zur Zeit des
Mängelbeanstandungsverfahrens geltenden gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse. Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse ist u. a. in den Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG
niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien
Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen
und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde
geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten
Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

50

Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B
11.98 -.

51

Die genannte Studie genügt der zur Zeit des Mängelbeanstandungsverfahrens
gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai
1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) nicht. Im Vierten Abschnitt B 1.3 ist
niedergelegt, dass für die Durchführung der Prüfungen im voraus erstellte,
systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen für die Organisation,
Durchführung, Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten erforderlich
sind. Wie die Beklagte zu Recht im Beanstandungsschreiben vom 8. August 2002
ausgeführt hat, ist die Untersuchung in zweierlei Hinsicht von dem ursprünglich
geplanten Studiendesign abgewichen. So wurde die zunächst beschriebene
Paarbildung nicht durchgehalten. Auch wurden die Untersuchungsparameter
während der Untersuchung geändert. Während ursprünglich zumindest auch die
Messung objektiver Parameter wie die Winkelmessung des Beugegrades des Knies
beabsichtigt war, ist dieses Kriterium während der Untersuchung aufgegeben
worden. Die Beurteilung der Wirksamkeit wurde danach v. a. auf subjektive
Parameter wie Schmerzintensität, Dauerschmerz, Morgensteife und allgemeine
Behinderung gestützt.

52

Darüber hinaus ist auch zu beanstanden, dass bei der Studie nach dem
vorgelegten Material eine Randomisierung, also eine zufällige Verteilung der
Patienten auf die Verum- und die Placebo-Gruppe nicht stattgefunden hat, obwohl
die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie im Vierten Abschnitt F 1 genau dies vorsieht.
Eine Randomisierung kann aber nur dann unterbleiben, wenn diese unmöglich oder
unzumutbar ist.

53

Vgl. OVG Berlin, a. a. O.

54

Hierfür ist von der Klägerin nichts vorgetragen worden und auch sonst kein
Anhaltspunkt ersichtlich.

55

Schließlich ist die Prüfgruppe entgegen dem gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse auch deutlich zu klein. Der Nachweis der
angemessenen Wirksamkeit macht in der Regel Studien in einer Größenordnung von
über 200 Patienten erforderlich.

56

Vgl. OVG Berlin, a. a. O.

57

In der genannten Studie von Schröder et al. nahmen an der Studie zu Beginn
bereits nur 57 Patienten teil. Bei der Auswertung konnte noch auf ein
Patientenkollektiv von zwei mal 18 Patienten zurückgegriffen werden. Eine
Begründung, warum ausnahmsweise eine so kleine Gruppe zuverlässige Ergebnisse
liefern soll, ist nicht ersichtlich.

58

Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist
auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich
um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt,
abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt
1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von
nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist
aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend
anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter
Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das
angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der
Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse
solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik
inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung
des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach
Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das
Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.

59

Auch aus weiteren Studien ergibt sich nicht die angemessene Wirksamkeit des
Arzneimittels. Die Studie von Münzenberg (OST-Studie paravertebral kontra
intramuskulär) hat zum einen nicht den Nachweis der Wirksamkeit zum Ziel und
betrifft zum anderen mit Lumbago und Ischialgie nicht die für das Arzneimittel
Osteochondrin S im streitgegenständlichen Verfahren beanspruchten
Anwendungsgebiete.

60

Im Hinblick auf die Studie von Schnitker (Prospektive, multizentrische,
randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und
Arzneimittelsicherheit von OST bei Patienten mit Gonarthrose) lag zum Zeitpunkt des
Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist nur ein Prüfplan, jedoch kein Ergebnis vor, das
hätte berücksichtigt werden können.

61

Die gerichtliche Einschätzung der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit
als unzureichend dürfte sich im Ergebnis mit derjenigen des klinischen Gutachters
decken, soweit dieser allgemein für die Regeneresen-Präparate ausführt, dass
vorliegende Studien nicht den aktuellen Standards genügen.

62

Ist damit die Begründung der angemessenen Wirksamkeit unzureichend, gilt
gleiches auch für die Frage der zweckmäßigen Dosierung, da diese immer nur im
Zusammenhang mit bestehender Wirksamkeit beurteilt werden kann.

63

Entgegen dem klägerischen Vorbringen sind die Mängelschreiben auch nicht
deswegen fehlerhaft, weil sie nicht konkret genug die Beanstandungen benennen.
Das Gesetz regelt nicht ausdrücklich, welchen konkreten Inhalt ein Mängelschreiben
haben muss. § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ist lediglich zu entnehmen, dass dem
Antragsteller die Beanstandungen mitzuteilen sind. Sinn und Zweck des
Beanstandungsverfahrens ist, dass der Antragsteller in die Lage versetzt werden soll,
kleinere Mängel des Antrags im laufenden Verfahren zu beseitigen, ohne gezwungen
zu sein, einen Neuzulassungsantrag zu stellen.

64

Vgl. die amtliche Begründung zum 10. AMG-Änderungsgesetz zu den §§
105 Abs. 5 und 25 Abs. 4 AMG, Bundestags-Drucksache 565/99 vom 15.
Oktober 1999.

65

Daraus folgt, dass der Antragsteller durch das Beanstandungsschreiben in die
Lage versetzt werden soll, zu erkennen, was von ihm innerhalb der gesetzten Frist
noch zu leisten ist. Anforderungen an die Konkretheit der Beanstandungen lassen
sich damit nicht abstrakt beschreiben, sondern hängen von dem konkreten Inhalt der
Beanstandung ab, die wiederum im Zusammenhang mit den von dem Antragsteller
bis dahin vorgelegten Unterlagen zu sehen ist.
Hiervon ausgehend, sind die Mängelschreiben nicht zu beanstanden. Die Beklagte
hat hierin neben vielem anderen auch zum Ausdruck gebracht, dass sie die
therapeutische Wirksamkeit für nicht ausreichend begründet hält. Soweit die Klägerin
Studien vorgelegt hat, ist von der Beklagten auch im Einzelnen dargelegt worden,
warum sie die Studien für unzureichend hält. Soweit die Klägerin betreffend das
Arzneimittel Regeneresen Aderhaut keinerlei Untersuchungen oder Studien zum
Beleg der therapeutischen Wirksamkeit vorgelegt hatte, muss von Seiten der
Beklagten der Hinweis genügen, dass sie die therapeutische Wirksamkeit in
Ermangelung solcher Unterlagen für nicht ausreichend begründet hält.

66

Die Beklagte war auch nicht verpflichtet, den genannten Mängeln anstatt durch
ein Beanstandungsschreiben im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG mit Auflagen zu
begegnen. Das ist nach § 105 Abs. 5 Satz 4 AMG für alle geeigneten Fälle auf der
Grundlage des Absatzes 5a Satz 1 und 2 dieser Vorschrift vorgesehen. § 105 Abs.
5a Satz 2 AMG schließt jedoch für gravierende Mängel der Wirksamkeit das
Auflagenverfahren aus. Bei den beschriebenen Mängeln handelt es sich um
gravierende im Sinne dieser Vorschrift. Ohne abschließend klären zu müssen, wo
genau die Grenze zwischen gravierenden und nicht gravierenden Mängeln an der
Wirksamkeit zu ziehen ist, kann jedenfalls festgestellt werden, dass ein Mangel der
Begründung der Wirksamkeit dann als gravierend anzusehen ist, wenn zu dem
Zeitpunkt, zu dem die Behörde entscheiden muss, ob das Beanstandungsverfahren
oder das Auflagenverfahren zu wählen ist, kein brauchbares Material vorliegt, das die
Wirksamkeit begründen kann. Genau so haben sich aber nach den vorigen
Ausführungen zum mangelnden Wirksamkeitsnachweis die der Beklagten
vorgelegten Unterlagen der Klägerin dargestellt.

67

Die von der Beklagten gesetzte Frist ist auch angemessen im Sinne des § 105
Abs. 5 Satz 1 AMG. Dabei ist nicht von der ursprünglich gesetzten, sondern von der
auf Antrag der Klägerin verlängerten Frist zum 30. September 2002 auszugehen.
Indem § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Länge der angemessenen Frist mit „höchstens
zwölf Monaten" beschreibt, wird deutlich, dass keinesfalls zwingend zwölf Monate zur
Mängelbeseitigung zu setzen sind, sondern dass es sich hierbei um eine
Höchstgrenze handelt. Wie bereits zur Frage der Konkretheit der ausgesprochenen
Beanstandungen ausgeführt, muss auch die Frage der Angemessenheit der Frist
nach dem Sinn und Zweck des Beanstandungsverfahrens danach beurteilt werden,
ob die Beseitigung der Mängel innerhalb dieser Frist möglich ist. Insoweit ist es
durchaus denkbar, dass objektive Parameter zur Bestimmung der Frist
heranzuziehen sind. Verlangt die Behörde beispielsweise vom Antragsteller die
Durchführung einer bestimmten Untersuchung, deren Dauer objektiv bestimmbar ist,
so lassen sich hieraus Anhaltspunkte für die Angemessenheit der Fristsetzung
ableiten. Andererseits kann auch die subjektive, individuelle Situation des jeweiligen
Antragstellers zu berücksichtigen sein. Das gilt insbesondere für bezugnehmende
Anträge nach § 22 Abs. 3 AMG, bei denen der Antragsteller ohnehin keine eigenen
Prüfungen vornimmt, sondern sich auf vorhandenes Material bezieht. Hierbei kann
die eigene Einschätzung des Antragstellers, welchen Zeitraum er für die Beseitigung
der Beanstandungen bedarf, Aufschluss über die Angemessenheit der Frist geben.

68

Nach diesem Maßstab stellt sich die durch die Beklagte gesetzte und
antragsgemäß verlängerte Frist als angemessen dar. Sie berücksichtigt die
individuelle Situation der Klägerin. Diese hat sich nicht darauf beschränkt, eine
Verlängerung der Frist zu beantragen, sondern ausführlich mit ihrem
Fristverlängerungsantrag begründet, warum sie die beantragte Fristverlängerung
benötige und dass sie die beantragte Fristverlängerung für ausreichend halte, um
den Beanstandungen abzuhelfen. Demgegenüber fehlen im gesamten klägerischen
Vorbringen Angaben über Maßnahmen, die sie zur Mängelbeseitigung zu ergreifen
gedenkt und die zeitlich über die beantragte Fristverlängerung hinausgehen. Darüber
hinaus bestehen im Rahmen der vorliegenden bezugnehmenden Anträge nach § 22
Abs. 3 AMG keine objektiven Anhaltspunkte, wonach die beantragte
Fristverlängerung nicht ausreichend sein kann. Dass sich die Beklagte bei der
Verlängerung der Frist auf die Angaben der Klägerin gestützt hat, ist demnach
sachgerecht und nicht zu beanstanden.

69

Offenbleiben kann dabei die Frage, ob ein Mitarbeiter der Beklagten tatsächlich
zuvor telefonisch geäußert hat, dass die Frist allenfalls um einen kurzen Zeitraum
verlängert werde. Vieles spricht schon dafür, dass die Klägerin zur Wahrung ihrer
Rechte auch in einem solchen Fall die von ihr für angemessen gehaltene und nicht
nur die von der Beklagten in Aussicht gestellte Fristverlängerung zu beantragen hat.
Jedenfalls durfte die Beklagte nach der klägerischen Begründung des Antrags auf
Fristverlängerung davon ausgehen, dass es sich - ungeachtet des Inhalts eines
etwaigen Telefonats - bei der beantragten Fristverlängerung um eine angemessene
im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG handelt.
Da die angemessen gesetzte Frist verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den
Beanstandungen abgeholfen hätte, war die Zulassung in Anwendung des § 105 Abs.
5 Satz 2 AMG zu versagen. Die mit Schriftsatz vom 22. Dezember 2005 vorgelegte
Studie von Schnitker (Prospective, Multicentre, Randomised, Placebo-controlled,
Parallel Group Study for Efficacy and Drug Safety of OST in Patients with
Osteoarthrites of the Knee) kann ungeachtet ihres Inhalts nicht berücksichtigt
werden, weil sie nach Ablauf der gesetzten Frist eingereicht wurde und dieser Frist
nach der Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG Ausschlusscharakter
zukommt.

70

Vgl. das Urteil der Kammer vom 9. November 2004 - 7 K 2931/00 -.

71

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

72

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO,
§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

73