Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-10-18, Aktenzeichen 13 K 256/05
ECLI:DE:VGK:2007:1018.13K256.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe
von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrags vorläufig vollstreckbar.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Fertigarzneimittels „Q.
„.

3

Mit Bescheid vom 28. September 1990 hatte das Institut für Arzneimittelwesen
der DDR das Arzneimittel unter seiner damaligen Bezeichnung „Q1. -Salbe" auf
Antrag einer Rechtsvorgängerin der Klägerin in das Gesundheitspflegemittelregister
der DDR eingetragen.

4

Nach Herstellung der deutschen Einheit beantragte diese Rechtsvorgängerin der
Klägerin am 1. Juli 1991 bei dem seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamt
(BGA) die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel gemäß § 2 Nr. 2, Anlage
3, Kapitel II, § 4 der EGRechtÜberlV vom 18. Dezember 1990 (BGBl.I 2915).

5

Als arzneilich wirksamer Bestandteil je 100 g Salbe wurde ein alkoholischer Pro-
polisauszug (1:5) in einer Menge von 10 g angegeben und als nicht wirksame Be-
standteile wurden 25 g gelbes Wachs (d.h. Bienenwachs)und 65 g Olivenöl benannt.
Die Anwendungsgebiete wurden mit „Zur unterstützenden Behandlung von Hautver-
letzungen und -entzündungen sowie zum vorbeugenden Hautschutz und zur Pflege"
beschrieben. Außerdem wurde angegeben, es handele sich nicht um ein Präparat
einer besonderen Therapierichtung oder Stoffgruppe, wie z.B. Pflanzliche Arzneimit-
tel.

6

Ein sogenannter Langantrag wurde nicht gestellt.

7

Unter Bezugnahme auf § 105 Abs. 5 c AMG nahm die damalige Rechtsvorgänge-
rin der Klägerin den Verlängerungsantrag am 30. Oktober 1997 zurück, nachdem
das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Beklagten zur
beabsichtigten Antragsablehnung wegen fehlender Einreichung der Unterlagen an-
gehört und auf diese Rücknahmevorschrift hingewiesen hatte. Einen entsprechenden
Versagungsbescheid vom 3.November 1997 wegen der fehlenden Einreichung von
Unterlagen hob das BfArM nach Eingang der Rücknahmeerklärung unter dem 17.
November 1997 wieder auf.

8

Am 21. September 1998 wurde „Q. „ als neuer Name des Arzneimittels
und am 13. September 1999 die Klägerin als neue lnhaberin der Zulassung ange-
zeigt.

9

Am 30. Januar 2001 beantragte die Klägerin unter Vorlage der Erklärung zum
Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG die Nachzu-
lassung nach §§ 105, 105 Abs. 4 a AMG für das Fertigarzneimittel und stellte
zugleich einen Wiederaufgreifensantrag.

10

Mit Mängelschreiben vom 15. Juli 2003 gab das BfArM der Klägerin Gelegenheit,
den in den beigefügten Anlagen „Medizinische Stellungnahme" vom 6. Juni 2003 und
„Pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme" vom 30. Juni 2003 aufgeführten
Mängeln binnen zwölf Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme
wurde in erster Linie unter Würdigung einer Anwendungsbeobachtung mit dem Mittel
Q. an 15 Patienten sowie weiterer eingereichter Unterlagen zur Behandlung
von Patienten mit anderen propolishaltigen Präparaten gerügt, dass keine ausrei-
chenden Belege für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels vorgelegt wor-
den seien. Außerdem sei das beanspruchte Anwendungsgebiet („Hautverletzungen
und -entzündungen") zu weit gefasst und „vorbeugender Hautschutz und Pflege" sei
keine geeignete Indikation für ein Arzneimittel; der Namensbestandteil „sept" sugge-
riere eine nicht belegte antiseptische Wirkung. Schließlich fehlten Belege zur syste-
mischen Sicherheit und lokalen Verträglichkeit. Nach allem sei das Arzneimittel damit
als nicht ausreichend geprüft anzusehen und es bestehe der begründete Verdacht,
dass es auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die
über das medizinisch vertretbare Maß hinausgingen. Ein positives Nutzen-Risiko
Verhältnis könne mithin derzeit nicht festgestellt werden.

11

Mit Schreiben vom 12. Juli 2004 nahm die Klägerin wie folgt Stellung:
Das pharmakologisch-toxikologische Gutachten sei entsprechend den Forderungen
im Mängelschreiben um weitere Unterlagen ergänzt und überarbeitet worden. Auf die
Rüge unzureichender Belege für die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels werde
anderes ausführliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt. Die als zu
allgemein beanstandete Indikation sei nunmehr geändert worden in „Zur unterstüt-
zenden Behandlung von Hautverletzungen und - entzündungen (Verbrennungen 1. -
2. Grades, Schürfwunden, Herpes simplex)". Das ursprünglich beanspruchte Anwen-
dungsgebiet „Vorbeugender Hautschutz und Pflege" sei entfallen. Der Namensbe-
standteil „sept" werde beibehalten, weil das Arzneimittel ein Dermatikum mit antiph-
logistischen, antimikrobiellen und antiviralen Eigenschaften sei; eine irreführenden
Arzneimittelbezeichnung liege nicht vor. Soweit fehlende Daten zur Dosis-
Wirkbeziehung des einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteils angemahnt worden
seien, könne eine Dosis-Wirkbeziehung des einzelnen arzneilich wirksamen Be-
standteils nicht durchgeführt werden, da der Wirkstoff Propolis aus mehreren unter-
schiedlichen Bestandteilen zusammengesetzt sei. Deshalb werde auf die langjähri-
gen Erfahrungen mit dem Arzneimittel verwiesen. Die klinische Wirksamkeit sei damit
als ausreichend begründet anzusehen. Auch zum Beleg der systemischen Sicherheit
und lokalen Verträglichkeit legte die Klägerin weiteres wissenschaftliches Erkennt-
nismaterial vor und führte u.a. aus: Das kontaktallergisierende Potential liege in einer
Größenordnung, die anderen in der pharmazeutischen Industrie eingesetzten Be-
standteilen vergleichbar sei. Es könne deshalb keine Rede davon sei, dass es sich
um ein relevantes Kontaktallergen handele. Soweit bei systemischer Verfügbarkeit
anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden seien, sei darauf zu verweisen,
dass hier eine topische Anwednung in Rede stehe. Auf die Möglichkeit allergischer
Reaktionen auf den Bestandteil Bienenwachs werde im Kapitel „Gegenanzeigen" in
der Fach- und Gebrauchsinformation hingewiesen. Auch das klinische Expertengut-
achten sei überarbeitet worden. Das Arzneimittel sei ausreichend geprüft und bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch seien keine schädlichen Wirkungen zu erwarten.

12

Mit Bescheid vom 22. Dezember 2004 versagte das BfArM die Nachzulassung
nach § 105 AMG mit der Begründung, dass die mitgeteilten Beanstandungen
innerhalb der gesetzten Frist nicht behoben worden seien. Wegen der gravierenden
klinischen Mängel sei die Antwort zur Toxikologie nicht geprüft worden. Das
Arzneimittel weise folgende Mängel auf: Es sei nicht nach dem derzeit gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2
Nr. 2 AMG), ihm fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit, bzw. diese sei
nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
unzureichend begründet worden (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG) und es bestehe der
begründete Verdacht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche
Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen
Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Dazu wurde
im Einzelnen weiter ausgeführt, dass nach wie vor ausreichende Belege zur
Wirksamkeit fehlten. Auch im überarbeiteten Sachverständigengutachten werde nicht
explizit dargestellt, ob bzw. welche der erwähnten Untersuchungen mit dem
beantragten Arzneimittel durchgeführt worden seien. Der Hinweis auf den sog. „well
established use" sei nicht tragfähig, weil dessen Voraussetzungen schon nicht
vorlägen. Zudem fehlten bibliographische Daten zu der beantragten galenischen
Formulierung, welche bei topischen Arzneimitteln neben dem Wirkstoff für die
Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von entscheidender Bedeutung
sei. Auch die neu vorgeschlagene Indikation sei nicht ausreichend belegt. Die
nachgereichten Unterlagen zur antiseptischen Wirkung legten eher den Schluss
nahe, dass der Wirkstoff lediglich eine bakterio- und fungistatische Wirkung besitze
und damit nicht die Anforderungen an ein Antiseptikum erfülle. Die fachlichen
Kriterien für ein Wundantiseptikum seien nicht geprüft worden. Daten zur Dosis-
Wirkbeziehung seien auch dann erforderlich, wenn es sich bei dem arzneilich
wirksamen Bestandteil um ein Konglomerat aus verschiedensten Bestandteilen
handele. Aus der Literatur könne die gewählte Dosierung nicht eindeutig
nachvollzogen werden. Es fehle die Rationale für die im Arzneimittel vorhandene
Konzentration von Propolis. Der Hinweis auf langjährige Erfahrungen reiche nicht
aus. Auch die systemische Sicherheit sei weiterhin nicht belegt. An Stelle
eigenständiger Daten zur Resorption hätte auch eine Abschätzung auf der
Grundlage eines „worst-case-szenarios" vorgenommen werden können. Mögliche
lebensbedrohliche systemische allergene Reaktionen könnten auch bei topischer
Anwendung nicht ausgeschlossen werden. Aus den eingereichten Unterlagen ergebe
sich eine Sensibilisierungsrate von 2,2 % , was eine Einordnung des Wirkstoffs als
relevantes Kontaktallergen verdeutliche.

13

Am 13. Januar 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und macht zur Begründung
im wesentlichen folgendes geltend:
Prospektive, randomisierte, verblindete Studien seien hier nicht möglich, weil die
Salbe sich durch einen starken, typischen, unverwechselbaren Geruch und eine
bräunlich gelbe Farbe auszeichne. Ein echtes geruchs- und farbidentisches
Placebeo könne deshalb nicht hergestellt werden. Auch untersucherverblindete
Untersuchungen könnten somit nicht durchgeführt werden; denkbaren
Halbseitenversuchen stünden sonstige Bedenken entgegen.
Die Beklagte verkenne, dass die positiven Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung
an 15 Patienten mit dem in Rede stehenden Arzneimittel nicht isoliert betrachtet
werden dürften, sondern im Zusammenhang mit den übrigen eingereichten
Unterlagen und Literaturbelegen gewürdigt werden müssten. Gerade
Nachmarkterfahrungen mit dem streitigen Arzneimittel sowie Erfahrungen mit
anderen Arzneimitteln mit demselben Wirkstoff seien bei pflanzlichen Arzneimitteln
nach den einschlägigen Vorgaben wichtige und beachtliche Erkenntnisquellen. Auch
lägen die Voraussetzungen des „well established use" vor; insbesondere werde der
Wirkstoff Propolis seit Jahrtausenden angewendet und das Arzneimittel selbst sei
seit mehreren Jahrzehnten in Verkehr. Für das fiktiv zugelassene Arzneimittel gelte
ein besonderer Bestandsschutz dergestalt, dass an die vorzulegenden Wirksamkeits-
und Unbedenklichkeitsbelege geringere Anforderungen als bei einem neu
zuzulassenden Arzneimittel zu stellen seien. So sei § 22 Abs.3 AMG im
Nachzulassungsverfahren gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2, 2. Halbsatz AMG auch nur
entsprechend anwendbar. Da es sich um ein Altarzneimittel handele, das seit
mehreren Jahrzehnten in Verkehr sei, werde somit bereits während und aufgrund
dieser Dauer die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt. Die Risiko-Nutzen-
Abschätzung sei wegen der traditionell positiven Wirkung von Propolis und der sehr
geringen allergenen Risiken günstig. Die von der Beklagten behaupteten
angeblichen Risiken stünden auch im Gegensatz zu dem Umstand, dass erst
kürzlich eine Listenposition für ein propolishaltiges Arzneimittel zur oralen
Anwendung („Traditionell angewendet zur Kräftigung und Stärkung des
Allgemeinbefindens") eingerichtet worden sei.
Für das neu formulierte Anwendungsgebiet sei auch deshalb kein klinischer
Wirksamkeitsnachweis erforderlich, weil nur eine unterstützende Behandlung
ausgelobt werde (sog. „minor claim" gemäß den Vorgaben für Phytopharmaka). Der
Namensbestandteil „sept" rufe beim Patienten keine Verbindung zu einer möglichen
antiseptischen Wirkung hervor. Vielmehr weise der traditionelle Name „Q. „ auf
den Wirkstoff Propolis hin, dem lediglich der Wortbestandteil „ept" und nicht „sept"
folge. Eine antiseptische Wirkung des Arzneimittels müsse schon deshalb nicht
nachgewiesen werden, weil eine Indikation als Wundantiseptikum gerade nicht
beantragt worden sei. Daten zur Dosis-Wirkbeziehung seien faktisch unmöglich, weil
ein so komplexes Gemisch wie der Wirkstoff Propolis sich der Messung der
Pharmakokinetik entziehe. Allerdings könnten Aussagen zur Pharmakodynamik
gemacht werden, die sich aus den eingereichten Unterlagen in ausreichendem
Umfang ergäben. Die systemische Sicherheit sei unter Zugrundelegung eines „worst-
case-szenarios" gegeben. Das kontaktallergieauslösende Potential des Arzneimittels
sei bei einer durch Untersuchungen belegten durchschnittlichen Sensibilisierung von
2,2 % als nicht schwerwiegend anzusehen; diese Rate stelle für eine topische Salbe
kein unvertretbares Risiko dar.

14

Die Klägerin beantragt,

15

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des
Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22.
Dezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf
Nachzulassung des Fertigarzneimittels „Q. „ unter Beachtung
der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

16

Die Beklagte beantragt,

17

die Klage abzuweisen.

18

Sie macht geltend, dass klinische Prüfungen jedenfalls in bestimmtem Umfang
für das Arzneimittel sehr wohl möglich, aber nicht durchgeführt worden seien. Das
eingereichte sonstige Material im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG sei auch bei einer
„Gesamtschau" als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Die Anwendungsbeobachtung
an 15 Patienten mit unterschiedlichen Indikationen sei die einzige Untersuchung mit
dem beantragten Arzneimittel in der vorliegenden Formulierung. Dabei sei noch nicht
einmal der Vergleich zu einer Patientengruppe ohne entsprechende Behandlung
hergestellt worden. Bei dem bibliographischen Material sei nicht erkennbar, welche
klinischen Daten tatsächlich mit einer Propolissalbe gleicher Zusammensetzung
gewonnen worden seien, da z.B. auch eine oral zu verabreichende Propolislösung
zur Anwendung gekommen sei. Das Material sei nicht aussagekräftig, da eine
Aufschlüsselung der dermatologisch behandelten Patienten nach Anwendungsart
und Darreichungsform fehle. Die Vorschrift des § 22 Abs. 3 AMG beinhalte keine
Reduzierung der materiellen Anforderungen an die Wirksamkeit und Sicherheit eines
Präparates. Auch im Falle eines „well established use", dessen Voraussetzungen
hier nicht vorlägen, seien Nachweise über die Wirksamkeit erforderlich. Die
angesprochenen Richtlinien für Phytopharmaka seien nicht einschlägig, da es sich
bei Q1. nicht um ein solches Präparat einer besonderen Therapierichtung,
sondern um ein chemisch definiertes Arzneimittel handele, wie die Klägerin in ihrem
Nachzulassungsantrag selbst angegeben habe. Auch die neu vorgeschlagene
Formulierung des Anwendungsgebietes könne nicht akzeptiert werden. Eine
„unterstützende" Behandlung sei als Indikation nicht definiert und deshalb
ungeeignet. Zudem handele es sich bei den neu gewählten Beispielserkrankungen
um solche unterschiedlicher Ätiologie und Pathogenese, für die die klinische
Wirksamkeit nicht ausreichend begründet worden sei. Der Namensbestandteil „sept"
suggeriere bei einem Arzneimittel zur topischen Anwendung bei Hautverletzungen
sehr wohl eine antiseptische Wirkung. Denn nach allgemeinem Verständnis werde in
diesem Anwendungsgebiet von einer Salbenbehandlung entweder eine antiseptische
Wirkung, eine Schmerzlinderung oder eine Wundheilungsförderung erwartet. Auch
die Klägerin selbst habe sich insbesondere im Mängelbeseitigungsverfahren zur
Begründung der Beibehaltung dieses Namensbestandteils auf antiphlogistische,
antimikrobielle und antivirale Eigenschaften berufen und damit zum Ausdruck
gebracht, dass eine antiseptische Wirkung bestehe und der Namensbestandteil
„sept" hierauf hinweisen solle. Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung seien nötig, weil
sich aus der Literatur die hier gewählte Dosierung nicht eindeutig nachvollziehen
lasse. Entgegen dem Vortrag in der Klagebegründung seien Daten zur
Pharmakokinetik der einzelnen Bestandteile von Q1. nicht gefordert worden. Die
Beklagte verlange lediglich eine Begründung dafür, warum die von der Klägerin
gewählte Propolis-Konzentration im Verhältnis zu einer höheren oder niedrigeren
Konzentration zu einem optimalem Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels führe.
Das jetzt mit Klagebegründung vorgelegte ‚worst-case-Szenario' komme zu spät und
sei deshalb für Beurteilung der Rechtmäßigkeit des Versagungsbescheides
unerheblich. Die Beurteilung der schädlichen Wirkungen beziehe sich hauptsächlich
auf die Sensibilisierungsgefahr durch den Wirkstoff Propolis, der als bedeutsames
Kontaktallergen hinreichend beschrieben sei. Eine durchschnittliche Sensibilisierung
von 2,2 % sei für ein topisch anzuwendendes Arzneimittel überdurchschnittlich hoch;
diese Sensibilisierungsrate bedinge die Aufnahme als besonders häufiges
Kontaktallergen in die aktuelle Standard-Epikutantestreihe der Deutschen
Kontaktallergengruppe.

19

Im Juli 2006 hat die Klägerin eine gutachterliche Stellungnahme von Frau Dr.
Kaempfel zur Bekräftigung des Klagevorbringens eingereicht, in der nunmehr eine
Aufschlüsselung der in den früheren Unterlagen angeführten Studien über die
Anwendung von diversen propolishaltigen Präparaten u.a. nach Anwendungsart,
Propolis-Formulierung und Klassifizierung der jeweiligen Studie enthalten ist.
Schließlich hat die Klägerin im Oktober 2007 ein klinisches
Sachverständigengutachten von Privatdozentin Dr. med. Ruëff von der Klinik und
Poliklinik für Dermatologie und Allergologie des Klinikums der Universität München
über das streitige Arzneimittel zum Thema „Sensibilisierungsrisiko und Bedeutung
allergologischer Reaktionen" vorgelegt und darauf verwiesen, dass nach der dort
vorgenommenen Risikobewertung der Versagungsbescheid nicht gerechtfertigt sei.

20

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die von
den Beteiligten gewechselten Schriftsätze (nebst Anlagen) sowie den beigezogenen
Verwaltungsvorgang des BfArM (1 Band) Bezug genommen.

21

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

22

Die zulässige Verpflichtungsklage ist nicht begründet. Der ablehnende Bescheid
der Beklagten vom 22. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht
in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf
Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung des
Fertigarzneimittels „Q. „.

23

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln
(Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember
2005, (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 14. Juni 2007 (BGBl. I S.
1066), der gemäß § 105 Abs. 5 d AMG entsprechend auf Arzneimittel wie das
vorliegende anwendbar ist, für die bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag
gemäß § 4 Abs. 2 der Verordnung zur Überleitung des Rechts der Europäischen
Gemeinschaften auf das in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannte Gebiet
(EGRechtÜberlV) vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) gestellt worden ist, ist
die fiktive Zulassung auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu
verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht
nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der
Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandungen zu bezeichnen und
dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst
wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die
Versagung auszusprechen.

24

Für das streitbefangene Arzneimittel war eine solche fiktive Zulassung als
Voraussetzung für die begehrte Nachzulassung gemäß § 4 Abs. 1 EGRechtÜberlV
entstanden, da sich das Arzneimittel bei Wirksamwerden des Beitritts in den in Artikel
3 des Einigungsvertrags genannten Gebieten im Verkehr befand. Für das Arzneimit-
tel wurde auch rechtzeitig am 1. Juli 1991, einem Montag, und damit - wegen § 31
Abs. 3 Satz 1 VwVfG - vor dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf Ver-
längerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) nach § 4 Abs. 2 EGRechtÜberlV gestellt.

25

Die Verlängerung ist jedoch nicht zu gewähren.

26

Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 15. Juli 2003 zu Recht
beanstandet, dass dem Arzneimittel jedenfalls die von der Klägerin angegebene
therapeutische Wirksamkeit fehle oder diese nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist (§ 25 Abs. 2 Nr. 4
AMG), und der Klägerin für die Beseitigung eine - gesetzlich höchst zulässige - Frist
von zwölf Monaten gesetzt.

27

Innerhalb der Frist hat die Klägerin dem Mangel der fehlenden therapeutischen
Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG nicht abgeholfen. Die therapeutische
Wirksamkeit fehlt nach § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wenn der Antragsteller nicht
entsprechend dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
nachweist, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Ergebnisse erzielen
lassen.

28

Mit dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der
Anwendung des Arzneimittels für den Heilerfolg angesprochen. Die therapeutische
Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn
sie sachlich unvollständig oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung
ist im Einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer
größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Auf
diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn an Stelle einer klinischen
Prüfung des Arzneimittel gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial vorgelegt wurde.

29

Bundesverwaltungsgericht, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3
C 21/91-, BVerwGE 94, 215.

30

Regelmäßig wird die therapeutische Wirksamkeit durch die Vorlage der
Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobungen nach §§
105 Abs. 4 Sätze 1 und 2, 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG belegt. Solche Studienergebnisse,
die die diesbezüglichen Anforderungen erfüllen, hat die Klägerin unstreitig nicht
vorgelegt. Dass durch die schlichte Anwendungsbeobachtung von Perinivic und
Kopric an 15 Patienten mit sehr unterschiedlichen Indikationen die Wirksamkeit des
Arzneimittels belegt werden könnte, behauptet auch die Klägerin nicht. Allerdings
kann - worauf die Klägerin sich maßgeblich beruft - nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 und Nr. 2
AMG an Stelle der Ergebnisse nach (u.a.) § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem
Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen
Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und
Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial er-
sichtlich sind (Nr. 1) oder bei einem Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung
bereits einem solchen Arzneimittel nach Nummer 1 vergleichbar ist (Nr. 2). Aber
auch solches anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial hat die Klägerin nicht
vorgelegt. Die Voraussetzungen von § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG sind nicht erfüllt.

31

In der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Begründung ist schon nicht
dargelegt worden, inwieweit die in den herangezogenen Publikationen
angewendeten propolishaltigen Präparate dem hier zu beurteilenden Arzneimittel
vergleichbar sein sollen. Wenn man von den in Tabelle 39 im Modul 4
angesprochenen 835 Anwendungsfällen die Angaben über die 100 systemischen
und 55 topischen Anwendungen am Auge als von vornherein nicht vergleichbar
außer Betracht lässt und insoweit - wie das BfArM in seinen Stellungnahmen und
seiner Versagungsbegründung - nur die restlichen 680 topischen Anwendungen auf
der Haut bzw. Schleimhaut in den Blick nimmt, fehlt es an einer aussagekräftigen
Aufschlüsselung dieser Daten im Hinblick auf die Vergleichbarkeit. Aus der Angabe,
Propolis werde in fester, halbfester und flüssiger Formulierung in einem
Konzentrationsbereich von 0,2 bis 10 % (abgesehen von einer oralen Anwendung
mit 50%) in diesen Studien angewendet und Q. liege im regulären, unteren
Bereich üblicher Konzentrationsspannen, lässt sich für die Vergleichbarkeit und Wirk-
samkeit der angewendeten Präparate zu Q. nichts Ausreichendes entnehmen.
Aus der im Klageverfahren nachgereichten Aufschlüsselung u.a. nach Indikation,
Propolisformulierung und Anwendungsart ergibt sich dagegen sogar deutlich, dass -
soweit überhaupt Erkenntnisse zu der Propolis-Formulierung bzw. Darreichungsform
vorgetragen werden konnten - keine der angeführten anderen Studien sich auf eine
Anwendung mit vergleichbaren Mitteln in den beanspruchten Anwendungsgebieten
bezogen. Insbesondere waren - soweit erkennbar - allenfalls die mit gynäkologischen
Indikationen (infektiöse Cervicitis bzw. Herpes genitalis) topisch angewendeten
Präparate nach der Wirkstoffstärke ("5% Verbände" oder "3% Salbe") dem hier in
Rede stehenden Q. ähnlich. Hieraus kann aber ebensowenig auf die
Wirksamkeit von Q. in dem bislang in Anspruch genommenen
Anwendungsgebiet „Zur unterstützenden Behandlung von Hautverletzungen und -
entzündungen sowie zum vorbeugenden Hautschutz und zur Pflege" noch in dem
vorgeschlagenen neuen Anwendungsgebiet „Zur unterstützenden Behandlung von
Hautverletzungen und - entzündungen (Verbrennungen 1. - 2. Grades,
Schürfwunden, Herpes simplex)" geschlossen werden wie z. B. aus der Studie über
die Anwendung einer Propolis-Formulierung "0,8 % in einer Zahnpasta" zur Karies-
Vorbeugung bei Kindern oder etwa den Angaben über die Anwendungen von pro-
polishaltigen oralen Lösungen gegen Überempfindlichkeit der Zähne. Dementspre-
chend wird auch an keiner Stelle im gesamten Verfahren konkret klargestellt, aus
welchen der vorgelegten Erkenntnisquellen sich die therapeutische Wirksamkeit der
von der Klägerin vertriebenen Salbe ergeben soll, sondern es wird lediglich
unsubstantiiert eine "Gesamtschau" der vorgelegten Unterlagen gefordert.

32

In welchem Ausmaß Einschränkungen in der Möglichkeit der Durchführung
placebokontrollierter Untersuchungen wegen des starken typischen Eigengeruchs
von Propolis bestehen, bedarf hier keiner Erörterung. Denn jedenfalls könnten
zumindest Kontrollgruppen von unbehandelten Patienten gebildet werden, die eine
Aussage über die maßgebliche Frage zulassen, ob die Anwendung des Arzneimittels
zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwednung.
Dass kontrollierte Studien („Level-1B- Studien und Level-2-Studien") mit
propolishaltigen Präparaten möglich sind, ergibt sich insbesondere aus den
Ausführungen in der im Gerichtsverfahren nachgereichten gutachterlichen
Stellungnahme von Frau Dr. Kaempfel zur Würdigung der vorgelegten
bibliographischen Belege (in einem Fall auch für eine Salbe). Wegen der fehlenden
Erheblichkeit der Frage, ob „die Durchführung einer placebo-kontrollierten Studie
wegen des Besonderheiten des Arzneimittels nicht möglich ist", war dem Beweisan-
trag der Klägerin auf Einholung eines Sachverständigengutachtens hierzu nicht zu
entsprechen. Im übrigen war der Versagungsbescheid auch nicht entscheidend auf
das Fehlen gerade einer placebo-kontrollierten Studie gestützt worden.

33

Angesichts des unzureichenden Inhalts der vorgelegten Erkenntnisse kommt es
nicht mehr darauf an, dass die von der Beklagten ursprünglich als fehlend
beanstandete Aufschlüsselung der zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit
angeführten Literaturquellen nicht nur weit nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist
sondern entgegen § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG auch erst nach der
Versagungsentscheidung, nämlich im Laufe des Klageverfahrens im Juli 2006
vorgelegt worden ist.

34

Auch der Hinweis auf vermeintlich einschlägige Nachweiserleichterungen für
pflanzliche Arzneimittel mit einer eingeschränkten Indikation ("Zur unterstützenden
Behandlung") führt nicht zum Erfolg. Das gilt zunächst, weil schon nicht festgestellt
werden kann, dass es sich bei Q. um ein Phythotherapeutikum handelt. Bei
dem Wirkstoff Propolis handelt es sich um ein Vielstoffgemisch, das zwar insofern
pflanzlichen Ursprungs ist, als der Grundstoff von Honigbienen als harzige Substanz
im wesentlichen an den Knospen verschiedener Baumarten eingesammelt, sodann
aber von diesen weiterverarbeitet wird, damit es u.a. zum Abdichten des
Bienenstocks ("Kittharz der Bienen") Verwendung findet. Das Endprodukt enthält
neben pflanzlichen Bestandteilen auch Speichelsekret der Bienen (vgl. das im
Klageverfahren vorgelegte Gutachten von Dr. med. Ruëff) und Bienenwachs (vgl.
Tabelle auf Seite 10 der gutachterlichen Stellungnahme Dr. Kaempfel). Außerdem
fehlt es - worauf die Beklagte ebenfalls hingewiesen hat - an einer Definition der
beanspruchten "unterstützenden" Wirkung.

35

Die Berufung auf die vermeintliche Erleichterung bei dem erforderlichen
Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit steht ausweislich der
Argumentationsführung im Klageverfahren und speziell in dem nachgereichten
Gutachten von Frau Dr. Kaempfel erkennbar im Zusammenhang mit dem weiteren
Argument, dass jedenfalls auch in der "Gesamtschau" mit weiteren Gründen für eine
Reduzierung an die Darlegungungs- und Beleglast, nämlich dem "well establishd
use" und der nur entsprechenden Anwendung des § 22 Abs. 3 AMG im
Nachzulassungsverfahren der erforderliche Nachweis der Wirksamkeit als erbracht
anzusehen sei. Aber auch diese Gesichtspunkte können einen Erfolg der Klage nicht
bewirken.

36

Abgesehen davon, dass entgegen dem anwaltlichen Klagevorbringen das
streitige Medikament Q. nicht schon "seit mehreren Jahrzehnten" sondern erst
seit dem 1. Oktober 1990 (damals unter der Bezeichnung „Q1. -Salbe") auf dem
Markt ist, ist der Vortrag, Q. und andere propolishaltige Präparate seien seit
langem in Verkehr, Wirkungen und Nebenwirkungen daher bekannt und die
therapeutische Wirksamkeit (ebenso wie die Unbedenklichkeit) des in Rede
stehenden Arzneimittels schon dadurch belegt, zumal die traditionell anerkannten
positiven Wirkungen von Propolis sowohl in einem alten Handbuch (als Volksmittel
für die Einreibung gegen Rheuma und Gicht sowie als Räuchermittel) wie in einem
aktuellen pharmazeutischen Wörterbuch (u.a. als heilungsfördernd und mit einer
Anwendung bei Wundheilung) beschrieben seien, viel zu allgemein, um daraus
konkrete Rückschlüsse auf die Wirksamkeit gerade des Arzneimittels Q. in
den beanspruchten Anwendungsgebieten herleiten zu können. Dem Vorbringen kann
vor allem auch deshalb nicht gefolgt werden, weil es danach letztlich allein darauf
ankommen soll, dass sich ein Arzneimittel, oder auch nur - irgendwelche -
anderen Arzneimittel, die den gleichem Wirkstoff enthalten, bereits seit
Jahren/Jahrzehnten im Verkehr befinden, und damit das aufwändige
Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG entbehrlich wäre.

37

Angesichts der bereits nicht belegten therapeutischen Wirksamkeit bedarf es
keiner Befassung mit den weiter zwischen den Beteiligten streitigen Fragestellungen,
insbesondere keiner abschließenden Würdigung der mit der Anwendung des
Arzneimittels verbundenen Risiken. Allerdings dürfte wegen des unstreitig
vorhandenen, von den Beteiligten nur hinsichtlich seiner Bedeutung unterschiedlich
gewichteten kontaktallergisierenden Potentials von Q1. einiges dafür sprechen,
dass das BfArM das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor dem Hintergrund der zweifelhaften
Wirksamkeit zu Recht als ungünstig bewertet hat.

38

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

39

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen bestand nicht.