Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-07-25, Aktenzeichen 18 K 2787/07
ECLI:DE:VGK:2008:0725.18K2787.07.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

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Tatbestand

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Die Klägerin begehrt die Verlängerung der Zulassung für das homöopathische Arzneimittel S. I. Tabletten mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Selenicereus grandiflorus D 2 und Rauwolfia serpentina D 4 und der Indikation "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Unterstützende Behandlung bei milden Formen der Hypertonie."

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Am 26. Juni 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) mit den Anwendungsgebieten "Herz-, Herzerkrankungen außer Herzschwäche, Herzklopfen, -neurose, -krampf, Herzentzündungen (Myo-, Endo-, Pericarditis), Stenose, Herzhypertrophie, rheumatische Herzerkrankung, Arterienverkalkung, Hypertonie, Kongestionen" bei dem Bundesgesundheitsamt an. Als wirksame Bestandteile führte sie insgesamt dreizehn, nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellte arzneilich wirksame Bestandteile an.

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Am 14. Dezember 1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung. In der Folgezeit eliminierte die Klägerin fünf arzneilich wirksame Bestandteile. Am 30. November 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag. Die Klägerin gab dabei an, der Wortlaut der begehrten Anwendungsgebiete entspreche den Angaben in den betreffenden Einzelmonographien der Kommission D.

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Mit Mängelschreiben vom 02. August 2005 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur Klinik und gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In dieser Stellungnahme wies das BfArM darauf hin, das Arzneimittel sei nicht ausreichend geprüft, die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet und die Kombinationsbegründung reiche nicht aus. Wegen der Schwere des beantragten Krankheitsbildes stellten die Einzelmonographien und die angeführte homöopathische Literatur, die bei der Abfassung besagter Monographien bereits vorgelegen habe, keinen hinreichenden Beleg für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels dar. Das erforderliche Erkenntnismaterial ergebe sich aus den "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" der Kommission D vom 09.10.2002. Aufgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung sei nicht nachvollziehbar, inwiefern jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.

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Mit Schreiben vom 17. Juli 2006 übersandte die Klägerin ihre Stellungnahme zu dem Mängelschreiben. Sie begehrte nunmehr das Anwendungsgebiet: "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Unterstützende Behandlung bei milden Formen der Hypertonie." Unter Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise gab sie an: "Bei anhaltenden, unklaren oder neu auftretenden Beschwerden sollte ein Arzt aufgesucht werden, da es sich um Erkrankungen handeln kann, die einer ärztlichen Abklärung bedürfen." Zugleich legte die Klägerin auch eine Änderungsanzeige vom 17. Juli 2006 über die Eliminierung weiterer sechs arzneilich wirksamer Bestandteile vor. In der "Stellungnahme zu Kombination und Unbedenklichkeit" führte die Klägerin u.a. aus, ein Vergleich der Arzneimittelbilder der in dem Arzneimittel enthaltenen Einzelmittel zeige, dass alle Bestandteile bei den angegebenen Anwendungsgebieten wirksam seien und sich sinnvoll ergänzten. Dies werde durch die Indikationen der Monographien bestätigt. Wegen der weiteren Einzelheiten wird auf die Beiakten Heft 2 und die dort angeführte Literatur Bezug genommen.

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Die Kommission D votierte auf der 27. Sitzung am 07. Februar 2007 mit acht Ja-Stimmen bei zwei Enthaltungen für die Versagung der Verlängerung der Zulassung.

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Mit Bescheid vom 05. Juli 2007 wies das BfArM den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurück. Zur Begründung führte das BfArM aus: Nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sei das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft, die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels sei unzureichend begründet und das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig. Bluthochdruck stelle eine schwerwiegende Erkrankung dar, die zur Vermeidung von Spät- und Folgeschäden einer gründlichen Diagnostik und Behandlung bedürfe. Für die medikamentöse Therapie stünden hochwirksame Arzneimittel zur gezielten Blutdruckeinstellung zur Verfügung. Nach dem Kriterienkatalog der Kommission D vom 09. Oktober 2002 sei die von der Klägerin nunmehr begehrte Indikation "unterstützende Behandlung bei milden Formen des Bluthochdrucks" zumindest als mittelschwere Erkrankung nach Grad IIa, häufig sogar als schwere Erkrankung gemäß Grad III einzuordnen. Aus diesem Grunde sei als Wirksamkeitsbeleg mindestens auch eine nachvollziehbar bewertete Literaturübersicht oder eine systematisch wissenschaftlich auswertbare Studie erforderlich. Die Klägerin berufe sich lediglich auf die Monographien der Kommission D zu den Einzelbestandteilen. Dies reiche wegen des Schweregrades der beantragten Indikation nicht aus. Da zusätzliches Erkenntnismaterial erforderlich sei, sei das Arzneimittel auch unter dem Gesichtspunkt einer Nutzen-Risiko-Abwägung nicht ausreichend geprüft.

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Am 12. Juli 2007 hat die Klägerin Klage erhoben.

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Zur Begründung der Klage führt die Klägerin im Wesentlichen aus: Der angefochtene Bescheid sei rechtswidrig, weil offen geblieben sei, welche Maßnahmen zur Mängelbeseitigung hätten ergriffen werden müssen. Abgesehen davon habe die Beklagte bei ihrer Zulassungsentscheidung die Pluralität therapeutischer Richtungen und wissenschaftlicher Denkansätze zu respektieren. Es gebe keinen für alle Therapierichtungen einheitlichen Beurteilungsmaßstab. Bei Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen komme es ausschließlich auf den Erkenntnisstand innerhalb der jeweiligen Therapierichtung an. Es sei zwar grundsätzlich richtig, dass die Monographien der Kommission D zum Teil nicht mehr dem aktuellen Erkenntnisstand entsprächen. Das gelte jedoch nicht für alle Aufbereitungsmonographien. Es obliege der Zulassungsbehörde, darzulegen, dass und warum der in den Monographien festgehaltene Erkenntnisstand als überholt zu gelten habe. Der pauschale Verweis auf die "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" der Kommission D vom 09. Oktober 2002 genüge insoweit nicht.

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Abgesehen davon beruhe das Kriterienpapier der Kommission D selbst aber auch auf einer Fehlbewertung, weil dort Bewertungskriterien als Prüfungsmaßstab herangezogen würden, die dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der besonderen Therapierichtung der Homöopathie fremd seien. Überdies sei die gesetzgeberische Wertung des § 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG zu beachten. Danach könnten bei der Nachzulassung von Homöopathika Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG und Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG nicht gefordert werden. Das in dem Kriterienkatalog geforderte Erkenntnismaterial sei demgegenüber jedoch zum Teil bereits dem Bereich der klinischen Prüfung zuzuordnen. Ein pharmazeutischer Unternehmer, der lediglich Unterlagen einreiche, die unterhalb der klinischen Erprobung im Sinne von § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG lägen, könne maximal 6 Punkte im Bewertungsscore des Kriterienkatalogs erreichen. Die Klägerin könne im vorliegenden Fall ohne Vorlage weiteren Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG sogar nur maximal 3 Punkte erreichen. Da der Kriterienkatalog in weiten Teilen mit der materiellen Rechtslage nicht vereinbare Forderungen aufstelle, könne er nicht als Handlungsanweisung herangezogen werden, an der ein Unternehmer sein Handeln auszurichten habe. Das zeige sich auch im Fall der Klägerin: Die Beklagte selbst habe die begehrte Indikation nicht einem bestimmten Grad des Indikationsanspruches zuordnen können. Da nach ihren Ausführungen sogar eine Einstufung nach Grad III möglich sei, wäre bei Anwendung des Kriterienkataloges mindestens auch eine nachvollziehbare klinische Prüfung vorzulegen.

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Ausgehend hiervon habe die Klägerin die neue Fassung der Anwendungsgebiete durch die Bezugnahme auf die Monographien und die beigefügte Literatur ausreichend begründet. Die Beklagte habe bei der Entscheidung insbesondere die erhebliche Abschwächung des Anwendungsgebietes und den differentialdiagnostischen Hinweis nicht berücksichtigt. Durch diesen Warnhinweis werde eine ausreichende therapeutische Versorgung bei anhaltenden Beschwerden sichergestellt. Die Beklagte habe bei schwerwiegenden Indikationen wiederholt einen Warnhinweis als ausreichend akzeptiert. Die vorliegend vertretene Auffassung der Beklagten stehe auch in Widerspruch zu Wertungen, die sie im Rahmen der Traditionsliste nach § 109 a AMG vornehme.

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 05. Juli 2007 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung trägt die Beklagte ergänzend zu den Ausführungen in dem streitgegenständlichen Bescheid vor: § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG finde auch bei homöopathischen Arzneimitteln, für die eine klinische Indikation beansprucht werde, uneingeschränkt Anwendung. Den Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung werde durch die Heranziehung des Kriterienkatalogs der Kommission D vom 09. Oktober 2002 Rechnung getragen. Aussagen der Kommission D seien sachverständige Äußerungen zum jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Der Kriterienkatalog lehne sich nur insoweit an Methoden der evidence-based medicine an, als das zu beurteilende Erkenntnismaterial verschiedenen Evidenzgraden zugeordnet und je nach Schwere der Indikation als Wirksamkeitsbeleg gefordert werde.

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Aus dem Status von Arzneimitteln, die in die sogenannte Traditionsliste aufgenommen worden seien, könne die Klägerin nichts für ihr Arzneimittel herleiten. Der Anwenderkreis unterscheide sich bei beiden deutlich. Traditionsarzneimittel würden nicht zur Heilung oder Linderung krankheitswertiger Beschwerden angewendet, sondern zur Unterstützung normaler Körperfunktionen oder zur Besserung der Befindlichkeit.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens und des Verfahrens 18 K 5727/07 sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist zulässig, aber unbegründet.

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Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages. Der Bescheid vom 05. Juli 2007 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).

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Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.

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Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 zweite Alternative AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für das von der Klägerin begehrte Anwendungsgebiet "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Unterstützende Behandlung bei milden Formen der Hypertonie" beanstandet und der Klägerin eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.

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Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen ist, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wird. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.

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BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

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§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG findet auch auf die Zulassung eines Arzneimittels der besonderen Therapierichtung uneingeschränkt Anwendung.

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BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, a.a.O..

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Bei der Prüfung der Versagungsgründe sind allerdings die Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung zu berücksichtigen. Bei der Beurteilung homöopathischer Arzneimittel kann insoweit auf den speziellen Sachverstand der Kommission D zurückgegriffen werden. Insbesondere bei der Festlegung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes sind die Bekanntmachungen der Kommission D bei homöopathischen Arzneimitteln wiederholt als antizipierte Sachverständigengutachten herangezogen worden,

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BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16/06 -, Pharma Recht 2007, 159: zu den Aufbereitungsmonographien der Kommission D; VG Berlin, Urteil vom 11.01.2006 - 14 A 252.98 -, Pharma Recht 2007, 476: zur Heranziehung der Bewertungskriterien für fixe Kombinationen.

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Auch die "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" der Kommission D vom 09.10.2002 können der Entscheidungsfindung des BfArM in der Regel zugrunde gelegt werden.

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Eingehend hierzu: Urteil der Kammer vom 12.10.2007 - 18 K 38/06 -.

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Nach diesem Kriterienkatalog der Kommission D können die Monographien der Kommission nur bei leichten Erkrankungen als zentrales Erkenntnismaterial herangezogen werden. Für alle anderen Schweregrade sind als Mindestanforderung zusätzlich entweder eine nachvollziehbare bewertete Literaturübersicht oder eine systematisch wissenschaftlich auswertbare prospektive oder retrospektive Studie erforderlich. Rechtliche Bedenken an dieser Einschätzung der Kommission D bestehen nicht.

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Vgl. VG Köln, Urteile vom 11.04.2008 - 18 K 3753/06 - und vom 18.04.2008 - 18 K 3756/06 - sowie Urteil vom 11. Juni 2008 - 24 K 1239/07 -.

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Ausgehend von diesen Grundsätzen hat die Beklagte zu Recht die unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit gerügt, weil das von der Klägerin begehrte Anwendungsgebiet nicht als leichte Erkrankung einzustufen ist.

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Der beantragten Beweiserhebung darüber, dass das beanspruchte Anwendungsgebiet "unterstützende Behandlung bei milden Formen der Hypertonie" nicht als schwere Erkrankung (entsprechend einem Grad III des Kriterienkatalogs der Kommission D vom 09.10.2002), sondern lediglich als leichte Erkrankung (entsprechend einem Grad I) einzustufen ist, bedurfte es nicht. "Leichte Erkrankungen" sind nach dem Kriterienkatalog als Erkrankungen definiert, die "leicht zu erkennen, dem Laien bekannt, zur Diagnostik und Therapie keine sofortige ärztliche Hilfe erforderlich, selbstlimitierend, den Patienten wenig beeinträchtigend" sind. "Schwere Erkrankungen" entsprechend dem Grad III sind nach dem Kriterienkatalog wie folgt definiert: "irreversible Organveränderungen, Organbeteiligung, Gefahr bei verzögerter Behandlung, schwere Komplikationen möglich, zur Diagnostik und Therapie ärztliche Intervention in der Regel erforderlich, nicht selbstlimitierende Erkrankung".

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Dass auf der Grundlage dieser Definitionen "milde Formen der Hypertonie" nicht lediglich als "leichte Erkrankung" einzustufen sind, kann die Kammer aus eigener Sachkunde beurteilen. "Hypertonie" ist weder leicht zu erkennen noch ist sie selbstlimitierend. Die Krankheit verläuft unspezifisch und sehr variabel, mitunter ohne Symptome oder oft nur mit uncharakteristischen Beschwerden wie Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen.

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Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 260. Auflage, S. 820.

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Auch eine milde Form der Hypertonie sollte erkannt und behandelt werden. Die Beklagte hat nachvollziehbar dargetan, dass es sich bei der Hypertonie letztlich um einen schleichenden Prozess handelt, der Nierenschäden, Schäden am Auge, Herzen und an den Gefäßwänden nach sich ziehen kann. Dies wird auch von der Klägerin letztlich nicht bestritten, sondern sie meint, dass der Zusatz "zur unterstützenden Behandlung bei" zu einer Abschwächung des Schweregrades führt. Dies ist zur Überzeugung der Kammer aber bereits aus Rechtsgründen zu verneinen. Das Kriterienpapier der Kommission D knüpft bei der Einordnung des Schweregrades der Indikationen ausschließlich an die jeweilige zu behandelnde (Grund-)Erkrankung an und unterscheidet lediglich innerhalb der einzelnen Schweregrade zwischen einer Anwendung "mit" oder "ohne Begleittherapie". Gegen diese Wertung der Kommission D, die keine Tatsachenfrage und damit keiner Beweiserhebung zugänglich ist, bestehen keine rechtlichen Bedenken. Denn zwischen den Fallgruppen "originäre Behandlung von leichten Erkrankungen" und "unterstützende Behandlung von nicht leichten Erkrankungen" gibt es wesentliche sachliche Unterschiede, die eine unterschiedliche Behandlung rechtfertigen.

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VG Köln, Urteile vom 25.07.2008 - 18 K 5729/97 - und vom 18.04.2008 - 18 K 3756/06 -.

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Handelt es sich bei dem von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiet nicht lediglich um eine leichte Erkrankung, so reichen insbesondere die in Bezug genommenen Aufbereitungsmonographien als zentraler Wirksamkeitsbeleg nicht aus. Auch das weitere von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial rechtfertigt keine andere Beurteilung. Nach der Einschätzung der Beklagten handelt es sich insoweit bereits um kein "neues" Erkenntnismaterial, weil die vorgelegte Literatur schon größtenteils bei der Erstellung der Einzelmonographien berücksichtigt worden sei. Diese Einschätzung hat die Klägerin auch im vorliegenden Klageverfahren nicht zu erschüttern vermocht. Abgesehen davon genügt die in der Nachlieferung zitierte homöopathische Literatur ebenfalls nicht den o.g. Mindestanforderungen des Kriterienkatalogs für nicht leichte Erkrankungen. Insbesondere fehlt eine nachvollziehbare Bewertung der vorgelegten Literaturübersicht. Die Klägerin greift insoweit lediglich einzelne Aussagen der Autoren auf, ohne diese inhaltlich näher zu diskutieren oder zu gewichten. Das weitere Vorbringen der Klägerin, sie könne ohne Vorlage klinischer Prüfungen allenfalls drei Punkte im Bewertungsscore des Kriterienkatalogs erreichen, ist nicht nachvollziehbar. Der dem Kriterienkatalog angefügte Bewertungsscore für die Art des Erkenntnismaterials belegt, dass die Klägerin auch ohne Vorlage klinischer Prüfungen im Sinne von § 22 Abs. 2 Nr. 3 den für eine unterstützende Behandlung nicht leichter Erkrankungen erforderlichen Punktwert von 4-6 hätte erreichen können. Die Kammer vermag insbesondere nicht zu erkennen, dass der Klägerin die Vorlage einer Kasuistik gänzlich unmöglich gewesen oder aber eine homöopathische Arzneimittelprüfung zwangsläufig dem Bereich der klinischen Prüfung zuzuordnen wäre. Soweit die Klägerin sich überdies auf einen Widerspruch zu Wertungen der Traditionsliste beruft, verkennt sie deren untergeordnete Bedeutung bei der Heilbehandlung,

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vgl. hierzu im einzelnen Urteil der Kammer vom 11.04.2008 - 18 K 1415/07 -.

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Die Beanstandungen der Beklagten sind schließlich als gravierend im Sinne von § 105 Abs. 5 a Satz 2 AMG anzusehen. Eine Auflage kommt als milderes Mittel nicht in Betracht. Insbesondere vermag der differentialdiagnostische Hinweis nicht die mangelnde Begründung der Wirksamkeit zu ersetzen. Diese Einschätzung der Kammer wird im Übrigen auch von der Kommission D geteilt, die auf der 27. Sitzung am 07. Februar 2007 mit acht Ja-Stimmen und zwei Enthaltungen für die Versagung der Verlängerung der Zulassung votiert hat.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.