Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2012-06-13, Aktenzeichen 13 A 789/09
ECLI:DE:OVGNRW:2012:0613.13A789.09.00

Tenor

Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 17. Februar 2009 wird zurückgewiesen.

Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrags abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrags leistet.

Die Revision wird nicht zugelassen.

1

Tatbestand:

2

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des freiverkäuflichen anthroposophischen Fertigarzneimittels "C. . Pulver".

3

Im Juni 1978 zeigte die Klägerin das Präparat unter der Bezeichnung "C. " beim Bundesgesundheitsamt für das Anwendungsgebiet "Gärungs- und Fäulnisdyspepsie, Sommerdiarrhoe, Hyperacidität" an.

4

Am 25. April 1990 stellte die Klägerin beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) den sog. Kurzantrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels. Als Anwendungsgebiet gab sie an:

5

"Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Zur Harmonisierung der Stoffwechselprozesse im Verdauungssystem bei Störungen der Sekretion und Motilität des Magen-Darm-Traktes sowie Entzündungen in diesem Bereich."

6

Am 26. Februar 1992 stellte die Klägerin den sog. Langantrag. Als Bestandteile des Arzneimittels gab sie unter anderem Calamus e rhizoma tota ferm 33 c (0,1 g) und Gentiana lutea e radice ferm 33 c (0,1 g) an.

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Im Jahr 2004 reichte sie unter anderem ein Sachverständigengutachten zur klinischen Dokumentation von C. N. von Dr. med. O. I. vom 21. Januar 2001 ein, das auf Seite 28 zu "unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen" zu Acorus calamus e rhizoma ferm 33 d folgenden Hinweis enthält:

8

"Aufgrund der ungeklärten Risiken sollte Kalmusöl daher während Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden."

9

Mit Mängelschreiben vom 29. September 2003 übersandte das BfArM der Klägerin fachliche Stellungnahmen und gab ihr Gelegenheit, den in den Anlagen aufgezeigten Mängeln innerhalb von 6 Monaten abzuhelfen. Im Fall der Nichtbeseitigung der Mängel innerhalb der Frist sei die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 AMG zu versagen. Zur Begründung führte das BfArM aus, das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden und es bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Zubereitungen aus Kalmuswurzelstock enthielten u. a. Beta-Asaron (= cis-Isoasaron). Es gebe vielfältige Hinweise auf kanzerorgene, mutagene, teratogene und embryotoxische Effekte von Asaronen. Mit Blick darauf werde das Risiko für die Anwendung Kalmus- bzw. Beta-Asaron-haltiger Zubereitungen als Arznei- oder Lebensmittel als hoch bewertet. Von einer Unbedenklichkeit könne nach dem derzeitigen Stand des Wissens nur ausgegangen werden, wenn der cis-Isoasarongehalt unterhalb der Grenze von 1 ppm liege. Gemäß den von der Klägerin vorgelegten pharmazeutischen Unterlagen betrage der cis-Isoasarongehalt der Urtinktur maximal 0,025 %, d. h. in 100 g Pulver, das 0,1 g Acorus calamus enthalte, seien 0,000025 g cis-Isoasaron enthalten. Damit wäre der geforderte Grenzwert von 1 ppm, ab dem die Anwendung von cis-Isoasaron als sicher eingestuft werde (bei 100 g wären dies 0,0001 g) unterschritten. Demgegenüber werde im pharmakologisch-toxikologischen Gutachten der maximale cis-Isoasarongehalt in 10 g Pulver mit 17 µg angegeben, was oberhalb von 1 ppm (1ppm von 10 g = 0,00001 g = 10 µg) liege. Es werde daher um Vorlage von Erkenntnismaterial gebeten, das die Unbedenklichkeit des zu bewertenden Arzneimittels belege.

10

Unter "Gegenanzeigen" wurde gebeten, folgende Formulierung aufzunehmen:

11

"(...)

12

Aufgrund der Bestandteile Enzian- und Kalmuswurzel soll /.../ in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden

13

Aufgrund der Bestandteile Kalmuswurzel soll /.../ bei Kindern unter 12 nicht angewendet werden.

14

Die Hinweise zu Schwangeren, Stillenden und Kindern bitten wir, auch in der Fachinformation unter Gegenanzeigen aufzuführen."

15

Mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 29. März 2004 machte die Klägerin unter Übersendung einer Ärztebefragung zur Anwendung des Arzneimittels bei Kindern unter 12 Jahren in ihrer fachlichen Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie geltend: Der vom BfArM festgelegte Grenzwert des cis-Isoasarons für Kalamuswurzel enthaltende Arzneimittel sei mit 1 ppm angegeben worden. Der Gehalt von 17 µg cis-Isoasaron in 10 g Pulver, wie im pharmakologisch-toxikologischen Gutachten angegeben, beruhe auf einem versehentlich unterlaufenen Rechenfehler. Die aktuelleren Daten bestätigten, dass der geforderte Grenzwert von 1 ppm unterschritten werde und somit von einer Unbedenklichkeit des Arzneimittels auszugehen sei. Mit Blick darauf sehe sie keine Notwendigkeit, die Anwendung bei Kindern zu untersagen. Die Umfrageergebnisse hätten ergeben, dass 84 % der an der Umfrage teilgenommenen Ärzte das Arzneimittel bei Kindern mit positiven Erfahrungen anwendeten.

16

Das BfArM holte eine weitere medizinische Stellungnahme (2. Phase) ein, in der ausgeführt ist: Da es sich um eine absolute Gegenanzeige aufgrund von Hinweisen auf kanzerogene, mutagene, teratogene und embryptoxische Effekte handele, die nicht durch Nebenwirkungsmeldungen beobachtbar seien, könne die vorgelegte Anwenderbefragung nicht als Nachweis der Unbedenklichkeit akzeptiert werden.

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Mit Bescheid vom 10. September 2004 verlängerte das BfArM die Zulassung des Arzneimittels "C. Pulver" für folgende Anwendungsgebiete:

18

"Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören:

19

Harmonisierung der Stoffwechselprozesse im Verdauungssystem bei Störungen der Sekretion und Motilität des Magen-Darm-Traktes, z. B. bei Durchfall, Erbrechen. Kommt es zu erhöhter Körpertemperatur oder gar Fieber, Blutbeimengungen zum Stuhl oder ist nach spätestens zwei Tagen der Durchfall nicht abgeklungen, so liegt u. U. ein spezifischer (infektiöser) Darmkatarrh oder eine Darmerkrankung anderer Ursache vor. In diesem Fall ist sofort ein Arzt hinzuzuziehen!"

20

Das BfArM erließ zum Nachzulassungsbescheid die Auflagen A. 1 bis A. 5, von denen (noch) die Auflagen A. 2 bis A. 4 streitig sind:

21

"A.2 Gegenanzeigen:

22

Hier ist in der Gebrauchs- und Fachinformation zusätzlich wie folgt zu formulieren:

23

Aufgrund der Bestandteile Enzian- und Kalmuswurzel soll /.../ in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

24

Aufgrund des Bestandteils Kalmuswurzel soll /.../ bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

25

Begründung:

26

In erster Phase wurde Ihnen mitgeteilt, dass wir beabsichtigen, aufgrund des als zu hoch zu bewertenden Risikos für die Anwendung Beta-Asaron-haltiger Zubereitungen aus Gründen des Patientenschutzes die Gegenanzeige für Schwangere, Stillende und Kinder unter 12 Jahren vorzugeben. In der Nachlieferung legen Sie eine Ärztebefragung zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren vor. (...) Im vorliegenden Fall mit bestehenden Hinweisen auf kanzerogene, mutagene, teratogene und embryotoxische Effekte, die nicht durch Nebenwirkungsmeldungen beobachtbar sind, kann durch eine Anwenderbefragung kein weiterer Erkenntnisgewinn zur Unbedenklichkeit erwartet werden. (...) Bezüglich des Einzelbestandteils Gentiana lutea e radice ferm wird in älterer Literatur (...) über die menstruationsfördernde und abortive Wirkung von Enzian berichtet. Darüber hinaus zeigten Enzianwurzelextrakte mutagene Eigenschaften, die auf den Gehalt an Xanthonen zurückzuführen sind. Da zusätzliche Untersuchungen mit den Xanthonen an Humanzellsystemen sowie reproduktionstoxikologische Untersuchungen fehlen, ist dies ein weiterer Grund, die Anwendung in der Schwangerschaft als Gegenanzeige aufzuführen.

27

A.3 Dosierung und Art der Anwendung

28

Die Dosierungsanleitung für Kinder ist in der Gebrauchs- und Fachinformation zu streichen.

29

Begründung:

30

Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren ist aus Risikoaspekten eine absolute Gegenanzeige, somit ist die Dosierungsanleitung für Kinder zu streichen.

31

A.4 Dauer der Anwendung

32

Der Hinweis auf Säuglinge und Kleinkinder ist in der Gebrauchs- und Fachinformation zu streichen.

33

Begründung:

34

Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren ist aus Risikoaspekten eine absolute Gegenanzeige, somit ist der Hinweis auf Säuglinge und Kleinkinder aus der Dosierungsanleitung zu streichen."

35

Mit ihrer Klage gegen die Auflagen A.2 bis A.5 des Nachzulassungsbescheides hat die Klägerin ergänzend vorgetragen: Die mit den Gegenanzeigen ausgesprochenen Teilversagungen seien rechtswidrig, weil weder hinsichtlich des Bestandteils Beta-Asaron noch hinsichtlich des Bestandteils Enzian ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt worden sei. Daher seien die Auflagen aufzuheben und die Nachzulassung auch für diese Personengruppen zu verlängern. Abgesehen davon lägen die von ihr berechneten Schwellenwerte bezogen auf den Gehalt an cis-Isoasaron und Gentisin/Isogentisin erheblich unter dem von Seiten der Beklagten erstmals im Klageverfahren angegebenen Unbedenklichkeitswert nach dem TTC-Konzept von 0,15 µg/kg KG/Tag für genotoxische Kanzerogene. Die Grenzwertberechnung nach dem TTC-Konzept beziehe das Risiko für Schwangere und Stillende mit ein. In der anthropo-sophischen Therapie gehöre C. . Pulver bei Kindern zum Therapiestandandard in der zugelassenen Indikation, auch sei es ein bewährtes Präparat zur Behandlung von schwangerschaftsbedingten Refluxbeschwerden.

36

Mit Schriftsatz vom 31. März 2008 hat die Beklagte den Nachzulassungsbescheid dahingehend abgeändert, dass dort im Anschluss an den Punkt "Anwendungsgebiete" unter einem neuen Punkt "Gegenanzeigen" folgende Ergänzung aufgenommen worden ist:

37

"Aufgrund der Bestandteile Enzian und Kalmuswurzel soll ... in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Aufgrund des Bestandteils Kalmuswurzel soll ... bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden."

38

Nachdem die Klägerin die Klage gegen die Auflage A. 5 zurückgenommen hat, hat sie beantragt,

39

die Auflagen A. 2, A. 3 und A. 4 sowie den im Bescheid der Beklagten vom 10. September 2004 in der Fassung des Schriftsatzes vom 31. März 2008 unter der Rubrik "Gegenanzeigen" geforderten Hinweis "Aufgrund des Bestandteils Enzian- und Kalmuswurzel soll ... in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Aufgrund des Bestandteils Kalmuswurzel soll ... bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden." aufzuheben und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Arzneimittels C. Pulver, Zulassungs-Nr.......für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

40

Die Beklagte hat beantragt,

41

die Klage abzuweisen.

42

Zur Begründung hat sie ergänzend vorgetragen: Die Aufnahme einer Gegenanzeige für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren sei zu Recht erfolgt, da die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 AMG vorlägen. Die sich aus der Verwendung von Kalmuswurzelstock und Enzian ergebenden Bedenken habe die Klägerin durch die vorgelegten Unterlagen nicht ausgeräumt. Die Datenlage sei nicht ausreichend, um eine sichere Dosis zu bestimmen. Hilfsweise könne auf das TTC-Konzept zurückgegriffen werden. Eine Überprüfung der eingereichten Unterlagen habe aus formalpharmazeutischer Sicht ergeben, dass die Berechnungen der Klägerin zutreffend seien. Allerdings sei nicht auszuschließen, dass der Xanthonenwert in Abhängigkeit von der Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials möglicherweise überschritten werde. Daher werde an der Forderung, den Gehalt an toxikologisch relevanten Stoffen in den jeweiligen Urtinkturen sinnvoll zu begrenzen, festgehalten, um auszuschließen, dass Urtinkturen mit einem höheren Gehalt an entsprechenden Inhaltsstoffen für die Herstellung des betreffenden Arzneimittels verwendet würden.

43

Das Verwaltungsgericht hat das Verfahren hinsichtlich der Auflage A.5 eingestellt und der Klage im Übrigen mit Urteil vom 17. Februar 2009 stattgegeben. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: Die gegen die Auflage A.2 gerichtete Klage sei als Verpflichtungsklage zulässig und begründet. Die Klägerin habe mit Blick auf den Anwendungsausschluss bei der Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags. Die Teilversagung sei schon deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte das erforderliche Beanstandungsverfahren nicht durchgeführt habe. Die Beklagte habe ihre Beanstandungen für die genannte Personengruppe der Klägerin nicht in dem Mängelschreiben vom 29. September 2003 mitgeteilt und auch später nicht das erforderliche Mängelverfahren eingeleitet. Dieser Verfahrensfehler sei nicht unbeachtlich, weil nicht offensichtlich sei, dass auch bei Durchführung des Beanstandungsverfahrens die Entscheidung in der Sache gleich ausgefallen wäre. Die auf die Aufhebung der Auflagen A.3 und A.4 gerichtete Klage sei als Anfechtungsklage zulässig und begründet. Da die Teilversagung für die Personengruppe der Kinder rechtswidrig sei, sei auch die darauf gestützte Anordnung zur Änderung der Gebrauchs- und Fachinformation rechtswidrig.

44

Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Beklagten.

45

Sie trägt im Berufungsverfahren ergänzend vor:

46

Es sei ein ordnungsgemäßes Mängelbeanstandungsverfahren durchgeführt worden. Der Klägerin als fachkundige Antragstellerin und Adressatin des Beanstandungsschreibens und der medizinischen Stellungnahme habe ohne Weiteres klar sein müssen, dass die Gegenanzeige auf Grund der Kombination von Kalmus und Enzian auf medizinisch-toxologisch relevanten Risiken für die fragliche Personengruppe beruht habe. Auf Grund des Mängelschreibens sei es der Klägerin möglich gewesen, sowohl die von der Beklagten festgestellten Mängel zu erkennen als auch sich um Abhilfe zu bemühen. Die Klägerin habe für das streitgegenständliche Arzneimittel keine placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegt; die Nachzulassung werde auf der Grundlage eines bibliographischen Antrags gemäß § 22 Abs. 3 AMG begehrt. Zumindest hätte es ihr auf Grund der Mitwirkungspflicht im Verwaltungsverfahren oblegen, etwaige Unklarheiten durch Rücksprache mit ihr, der Beklagten, zu beseitigen. Im Übrigen hätte die Klägerin mit Blick auf die ihr obliegende Darlegungslast darlegen müssen, weshalb die geltend gemachten Beanstandungen – hier die Gegenanzeige – nicht begründet seien.

47

Aber auch wenn das Mängelbeseitigungsverfahren mit Blick auf die geforderten Gegenanzeigen Verfahrensfehler aufweisen sollte, sei davon auszugehen, dass auch bei Durchführung eines fehlerfreien Beanstandungsverfahrens die Zulassung hätte versagt werden müssen, mithin in der Sache die Entscheidung nicht anders ausgefallen wäre. Insofern sei in entsprechender Anwendung des § 46 VwVfG davon auszugehen, dass die Zulassung keinen Erfolg haben könne. Denn die Klägerin habe erst im Klageverfahren umfangreiche Unterlagen vorgelegt, mit denen sie jedoch gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert sei.

48

Die Klägerin beantragt,

49

die Berufung zurückzuweisen.

50

Die Klägerin trägt im Berufungsverfahren ergänzend vor:

51

Die Beklagte habe ihre Ausführungen in dem Mängelschreiben vom 29. September 2003 damit beendet, dass das Arzneimittel unbedenklich sei, wenn der cis-Isoasarongehalt unterhalb einer Grenze von 1ppm liege. Sie habe daher davon ausgehen können, dass die Beklagte keine weiteren Bedenken sehe, sofern dieser Grenzwert eingehalten werde, was der Fall sei. Der Bestandteil Enzian sei im Mängelschreiben nicht näher thematisiert worden. Die Beklagte habe lediglich in einem zweiten Teil des Mängelschreibens ausgeführt, der Antrag weise weitere Mängel aus, die sowohl die Gebrauchs- als auch die Fachinformation beträfen. Die vermeintlichen weiteren Mängel seien im Mängelschreiben nicht näher erläutert worden. Es sei nicht deutlich geworden, dass diese Mängel zur Versagung führen könnten und in welcher Weise die Mängel von ihr, der Klägerin, hätten beseitigt werden könnten. Für sie sei gerade nicht erkennbar gewesen, aus welchen Gründen eine Gegenanzeige für die Personengruppe der Kinder, Schwangeren und Stillenden zu erfolgen habe. Sie habe allerdings im Verfahren mehrfach darauf hingewiesen, dass sie mit der Aufnahme eines Warnhinweises einverstanden sei. Bei ordnungsgemäßer Durchführung des Beanstandungsverfahrens hätte sie sämtliche Mängel ordnungsgemäß beheben können. Dies habe die im Laufe des Verfahrens eingetretene Annäherung der Beteiligten gezeigt.

52

Die Beklagte beantragt,

53

das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 27. Februar 2009 zu ändern und die Klage abzuweisen.

54

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

55

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

56

Der Senat entscheidet im Einverständnis der Beteiligten ohne Durchführung einer mündlichen Verhandlung (§ 101 Abs. 2 VwGO).

57

Die zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat der Klage zu Recht stattgegeben.

58

Soweit sich die Klage gegen die im streitgegenständlichen Bescheid des BfArM vom 10. September 2003 in der Fassung des Schriftsatzes vom 31. März 2008 unter "Gegenanzeigen" getroffene Regelung richtet, wonach "C. . Pulver" in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden soll, ist sie als Verpflichtungsklage zulässig und auch begründet. (I.) Soweit die Klage auf die Aufhebung der Auflage A.2 gerichtet ist, ist sie als (isolierte) Anfechtungsklage zulässig und begründet. (II.) Ebenso hat die auf die Aufhebung der Auflagen A.3 und A.4 gerichtete zulässige Anfechtungsklage in der Sache Erfolg. (III.)

59

I. Soweit sich die Klage gegen die getroffene Regelung richtet, wonach "C. . Pulver" in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden soll, ist statthafte Klageart die Verpflichtungsklage, weil insoweit nicht die Aufhebung einer Auflage in Rede steht, die mit der Anfechtungsklage anzugreifen wäre,

60

vgl. BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 – 3 C 10.09 , NVwZ-RR 2010, 320,

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sondern die Aufhebung einer im Zulassungsbescheid enthaltenen Regelung in Form einer Teilversagung. Das BfArM hat mit Schriftsatz vom 31. März 2008 den streitgegenständlichen Bescheid vom 10. September 2004 dahingehend abgeändert, dass unter einem neuen Punkt "Gegenanzeigen" eine Ergänzung aufgenommen wurde, wonach das Arzneimittel aufgrund der Bestandteile Enzian- und Kalmuswurzel in der Schwangerschaft und Stillzeit und aufgrund des Bestandteils Kalmuswurzel bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden soll.

62

Gegenanzeigen, die auch als Kontraindikationen bezeichnet werden, bezeichnen die Umstände, unter denen das Arzneimittel nicht, nur beschränkt oder nur unter besonderen Voraussetzungen angewendet werden darf. Gegenanzeigen sind damit das Gegenstück zur Festlegung der Anwendungsgebiete ("Indikationen"), die den Einsatzbereich des Arzneimittels bezeichnen. Die Festlegung der Anwendungsgebiete ist das zentrale Element der Zulassungsentscheidung, da die Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG) und auch das Nutzen-Risiko-Verhältnis (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) als wesentlichste Zulassungsvoraussetzungen nur im Hinblick auf die betroffenen Anwendungsgebiete beurteilt werden können. Die Anwendungsgebiete sind daher Gegenstand der Zulassungsentscheidung selbst und können nicht in Auflagen betreffend die Angaben in der Gebrauchsinformation eigenständig festgelegt werden. Was für die Anwendungsgebiete gilt muss auch für deren Einschränkung im Wege von Kontraindikationen gelten. Gegenanzeigen, die wie hier – ganze Personengruppen von der Anwendung des Arzneimittels ausschließen, sind in ihrer Bedeutung für den die Zulassung betreibenden pharmazeutischen Unternehmer wie auch für die auf das Arzneimittel angewiesene Bevölkerung von gleichem Gewicht wie die Abgrenzung der Anwendungsgebiete. Die Notwendigkeit, beide gleichermaßen in der Zulassungsentscheidung selbst festzulegen, steht daher außer Zweifel.

63

Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 – 3 C 39.06 , NVwZ-RR 2007, 776.

64

Mit der Aufnahme der Gegenanzeige für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren im Nachzulassungsbescheid ist daher eine Ablehnung der Nachzulassung des Arzneimittels "C. . Pulver" für diese Personengruppe verbunden. Darin liegt eine Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsakts, der nur mit der Verpflichtungsklage erstrebt werden kann.

65

Die zulässige Verpflichtungsklage ist auch begründet. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Fertigarzneimittels "C. . Pulver" für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts. Der Bescheid des BfArM vom 10. September 2004 in der Fassung des Schriftsatzes vom 31. März 2008 ist insoweit rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

66

Unabhängig von der Frage des Vorliegens der vom BfArM angeführten Versagungsgründe gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG und § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist die Teilversagung rechtswidrig, weil das BfArM das nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG erforderliche Beanstandungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt hat. Das BfArM hat die Teilversagung auf die Verwendung von Kalmus- und Enzianwurzel und die damit möglicherweise verbundenen genotoxischen Risiken gestützt. Allerdings hat es der Klägerin während des Verwaltungsverfahrens nicht aufgezeigt, welcher konkrete Mangel im Zusammenhang mit der Verwendung von Enzianwurzel bestehe und ob und wie die Klägerin diesen Mangel sowie den im Zusammenhang mit der Verwendung von Kalmuswurzel geltend gemachten Mangel beseitigen könne.

67

Nach der gesetzlichen Systematik können nur solche Mängel zu einer Versagung oder Teilversagung führen, die zuvor beanstandet wurden und denen nicht fristgemäß abgeholfen worden ist. Dafür ist es erforderlich, dass die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und – soweit Abhilfe möglich ist – einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die von der Behörde angeführten Gründe in der Sache zutreffen, ist allerdings keine Frage einer ordnungsgemäßen, die Mängelbeseitigungspflicht auslösenden Beanstandung, sondern betrifft die Versagungsgründe selbst.

68

Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 , NVwZ-RR 2010, 647.

69

Hiervon ausgehend stellt das Mängelschreiben des BfArM vom 29. September 2003 nebst seinen Anlagen keine ordnungsgemäße Beanstandung dar, die eine Mängelbeseitigungspflicht der Klägerin hätte auslösen können. Es bleibt offen, welche (konkreten) Mängel das Arzneimittel "C. . Pulver" aus Sicht der Beklagten für die Personengruppe der Schwangeren und Stillenden aufgrund der Bestandteile Kalmus- und Enzianwurzel und bei der Personengruppe der Kinder unter 12 Jahren aufgrund des Bestandteils Kalmuswurzel aufweist und ob und wie die Klägerin diese Mängel hätte beseitigen können.

70

Zwar ist dem Mängelschreiben zur Verwendung von Kalmuswurzel bei dem allgemeinen, nicht durch die Gegenanzeigen ausgeschlossenen Benutzerkreis zu entnehmen, dass das in der Kalmuswurzel enthaltene Beta-Asaron (= Cis-Isoasaron) nach Ansicht des BfArM ein mögliches genotoxisches Risiko birgt, das bei Überschreiten eines bestimmten Schwellenwerts im Hinblick auf die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht akzeptabel sei. Auch hat das BfArM den Mangel klar benannt und darauf hingewiesen, dass den Unterlagen der Klägerin nicht eindeutig zu entnehmen sei, ob das Arzneimittel "C. . Pulver" bei der Verwendung von Kalmuswurzel den unbedenklichen Grenzwert an Asaron von 1 ppm erreiche. Ferner hat es den Mangel begründet und ausgeführt, dass es vielfältige Hinweise auf kanzerogene, mutagene, teratogene und embryotoxische Effekte von Asaronen gebe. Zudem hat es der Klägerin einen Weg zur Abhilfe aufgezeigt, indem sie ihr Gelegenheit gegeben hat, innerhalb der Mängelfrist von 6 Monaten Erkenntnismaterial vorzulegen, das die Unbedenklichkeit des Arzneimittels belegt.

71

Hingegen hat das BfArM in seinem Mängelschreiben bei der Personengruppe der Schwangeren und Stillenden ohne weitere Begründung nur darauf hingewiesen, dass aufgrund der Bestandteile Enzian- und Kalmuswurzel bei dieser Personengruppe eine Gegenanzeige aufzunehmen sei. Damit ist für die Klägerin aber offen geblieben, worin genau der konkrete Mangel des Arzneimittels "C. . Pulver" aufgrund der Bestandteile Enzian- und Kalmuswurzel für die Gruppe der Schwangeren und Stillenden bestehen soll und welche Gründe ihn belegen. Zwar dürfte für die Klägerin angesichts der weiteren Ausführungen im Mängelschreiben ersichtlich gewesen sein, dass die Gegenanzeige hinsichtlich der Kalmuswurzel aufgrund ihres Asarongehalts und der damit verbundenen genotoxischen Risiken erfolgen sollte. Angesichts der vorherigen ausführlichen Begründung des BfArM zur Anwendung des Arzneimittels beim allgemeinen Benutzerkreis hätte es aber weiterer Ausführungen dazu bedurft, warum bei der Personengruppe der Schwangeren und Stillenden auch bei Einhaltung des Schwellenwerts von 1 ppm, bei dem das BfArM ausdrücklich von einer Unbedenklichkeit des Arzneimittels ausgeht, ein Anwendungsausschluss aufgrund der Verwendung von Kalmuswurzel erfolgen sollte. Hinsichtlich der Verwendung von Enzianwurzel bleibt gänzlich offen, welcher konkrete Mangel hier angenommen wird und warum er zu einem Anwendungsausschluss für die genannte Personengruppe führen soll. Denn das BfArM hat die Aufnahme der Gegenanzeige ohne weitere Erläuterung allein mit der Verwendung von Enzianwurzel begründet. Erst im Bescheid vom 10. September 2004 – und damit nach Abschluss des Verwaltungsverfahrens – hat sie das mit der Verwendung von Enzian verbundene Risiko näher dargelegt und ausgeführt, dass in älterer Literatur über die menstruationsfördernde und abortive Wirkung von Enzian berichtet werde und Enzianwurzelextrakte zudem mutagene Eigenschaften zeigten, die auf den Gehalt von Xanthonen zurückzuführen seien.

72

Ebenso hat das BfArM in seinem Mängelschreiben nicht angegeben, aus welchen Gründen das Arzneimittel nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll. Allein der Hinweis auf die Verwendung von Kalmuswurzel reicht nicht aus, weil das Medikament nach Ansicht des BfArM bei einem Asaraongehalt von unter 1 ppm unbedenklich ist. Es hätte daher weiterer Ausführungen im Mängelschreiben dazu bedurft, welche konkrete Risiken das Medikament auch bei Unterschreiten dieses Werts für Kinder unter 12 Jahren birgt.

73

Überdies lässt das Mängelschreiben offen, ob und welche Möglichkeit für die Klägerin bestanden haben soll, die vom BfArM mit Blick auf die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren angenommenen Mängel aufgrund der Bestandteile Kalmus- und Enzianwurzel innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist auszuräumen. Entgegen dessen Auffassung geht es an dieser Stelle nicht darum, dass der Klägerin schon aufgrund des Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG hätte bewusst sein müssen, dass es die Möglichkeit der Mängelbeseitigung gibt. Das Mängelschreiben hat vielmehr die Aufgabe, dem pharmazeutischen Unternehmer konkret aufzuzeigen, ob es einen Weg gibt, wie der Mangel beseitigt werden kann. Dem Mängelschreiben ist aber nur zu entnehmen, dass aufgrund der Verwendung von Enzian- und Kalmuswurzel Gegenanzeigen für die genannten Personengruppen aufgenommen werden sollen. Eine konkrete Abhilfemöglichkeit hat das BfArM nicht aufgezeigt. Dass eine Abhilfe aber nicht von vornherein ausgeschlossen war, zeigen die Ausführungen der BfArM im Bescheid vom 10. September 2004. Dort hat es hinsichtlich der Verwendung von Kalmuswurzel dargelegt, es fehle an Erkenntnismaterial, das die Unbedenklichkeit des Arzneimittels belege. Insbesondere könne mangels neuerer Untersuchungen eine Sicherheitsgrenze für die orale Aufnahme nicht festgelegt werden. Hinsichtlich der Verwendung von Enzianwurzel hat das BfArM herausgestellt, es fehle hinsichtlich der Xanthonen an zusätzlichen Untersuchungen an Humanzellsystemen sowie reproduktionstoxikologischen Untersuchungen.

74

Für die Möglichkeit einer Mängelbeseitigung sprechen auch die Einlassungen der Beteiligten im gerichtlichen Verfahren zu den für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kindern unter 12 Jahren anzusetzenden Schwellenwerte von cis-Isoasaron und Isogentisin. Den Ausführungen des BfArM ist zu entnehmen, dass eine weitere Ergänzung der eingereichten Unterlagen möglich gewesen wäre. Denn es hat mit Schriftsatz vom 26. September 2008 ausgeführt, es sei notwendig, die Unterlagen weiterhin zu ergänzen, und der Klägerin vorgeschlagen, im Wege der Änderungsanzeige die erforderlichen Daten und Unterlagen nachzureichen. Im Rahmen der Änderungsanzeige wäre nachzuweisen, dass unter Zugrundelegung des TTC-Konzepts von 0,15 µg/d (bei Kindern unter Beachtung der auf das Körpergewicht normierten akzeptablen Aufnahmen) – ggf. durch weitere Begrenzung der toxikologisch relevanten Inhaltsstoffe in den jeweiligen Urtinkturen – durch eine geeignete Dosiervorrichtung die sich aus der toxikologisch-fachlichen Beurteilung ergebenden Forderungen eingehalten werden. Die Klägerin hat daraufhin unter Übersendung eines analytischen Gutachtens geltend gemacht, im streitgegenständlichen Arzneimittel seien toxikologisch relevante Stoffe nur in geringsten Konzentrationen enthalten, die kein Risiko für Kinder, Schwangere und Stillende darstellten. Pro Arzneimittelgabe liege die Konzentration dieser Stoffe jenseits der analytischen Nachweisgrenze (0,5 µg) und somit im theoretischen Bereich.

75

Mit Blick auf den Sinn und Zweck des Mängelbeseitigungsverfahrens, das unter anderem der Effizienz und Straffung des Nachzulassungsverfahrens dient,

76

vgl. Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, 2012, § 105, Rn. 50,

77

war es geboten, die Klägerin im Mängelschreiben vom 29. September 2003 auf die offenbar gegebene Möglichkeit der Nachbesserung hinzuweisen. Die Klägerin hätte die Chance erhalten müssen, in einem Mängelbeseitigungsverfahren durch die Sammlung und Bewertung der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse oder auch durch eigene Studien die Unbedenklichkeit des Arzneimittels auch bei den genannten Personengruppen zu belegen.

78

Vgl. auch OVG NRW, Urteil vom 11. Februar 2009

79

– 13 A 2150/06 , A & R 2009, 134.

80

Da eine die Mängelbeseitigungspflicht auslösende Beanstandung bestimmte inhaltliche Mindestanforderungen erfüllen muss, gehen Unklarheiten, die sich aus dem Fehlen dieses Mindestinhalts ergeben, zu Lasten des BfArM. Angesichts dessen war die Klägerin – entgegen der Auffassung der Beklagten - nicht verpflichtet, beim BfArM die konkret beanstandeten Mängel im Zusammenhang mit der Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren und deren Beseitigungsmöglichkeiten zu erfragen.

81

Da das Mängelschreiben des BfArM vom 29. September 2003 nebst Anlagen die Mängelbeseitigungsfrist nicht ausgelöst hat, bedarf es keiner Entscheidung der Frage, ob sich die gesetzte Mängelbeseitigungsfrist von 6 Monaten gegebenenfalls bis zur mit Schriftsatz der Beklagten vom 31. März 2008 erfolgten Abänderung des Bescheids vom 10. September 2004 und der damit verbundenen Teilversagung verlängert hätte.

82

Der Senat teilt die Auffassung des Verwaltungsgerichts, dass der Verfahrensfehler des mangelhaften Mängelbeseitigungsverfahrens – entgegen der Auffassung der Beklagten - auch nicht in entsprechender Anwendung von § 46 VwVfG unbeachtlich ist. Nach dieser Vorschrift kann die Aufhebung eines Verwaltungsakts, der nicht nach § 44 nichtig ist, nicht allein deshalb beansprucht werden, weil er unter Verletzung von Vorschriften über das Verfahren, die Form oder die örtliche Zuständigkeit zustande gekommen ist, wenn offensichtlich ist, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat.

83

Die Vorschrift ist anwendbar. Die Klägerin beantragt im Rahmen der hier statthaften Bescheidungsklage nicht lediglich die Verpflichtung der Beklagten, über den Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren erneut zu entscheiden, sondern sie begehrt darüber hinaus ausdrücklich die Aufhebung der verfügten Teilversagung, um eine Fortführung des Verwaltungsverfahrens möglich zu machen. Auf diese – dem Neubescheidungsanspruch zugrundeliegende – Aufhebung findet § 46 VwVfG jedenfalls entsprechende Anwendung.

84

Vgl. OVG NRW, Urteil vom 27. Mai 2009 – 13 A 228/08 , MedR 2010, 52, mit weiteren Nachweisen.

85

Die Voraussetzungen des § 46 VwVfG liegen nicht vor. Es ist nicht offensichtlich, dass die Entscheidung in der Sache auch bei Durchführung des Beanstandungsverfahrens gleich ausgefallen wäre. Denn es ist mit Blick auf die zwischen den Beteiligten geführte Diskussion um für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren anzusetzende Schwellenwerte von cis-Isoasaron und Gentisin/Isogentisin nicht schlechterdings ausgeschlossen, dass die Klägerin noch aussagekräftige und ihre Einschätzung bestätigende Nachweise vorlegt.

86

II. Soweit die Klage auf die Aufhebung der Auflage A.2 gerichtet ist, mit der die Aufnahme einer Gegenanzeige in der Gebrauchs- und Fachinformation für die Personengruppe der Schwangeren, Stillenden und Kinder unter 12 Jahren angeordnet wird, ist sie als (isolierte) Anfechtungsklage zulässig und begründet.

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Die Auflage A.2 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Da die auf der "Zulassungsebene" erteilte Teilversagung für die genannte Personengruppe rechtswidrig ist, ist auch die Auflage A.2, die einen Hinweis auf diese Gegenanzeige in der Gebrauchs- und Fachinformation anordnet, rechtswidrig und daher aufzuheben.

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III. Soweit die Klage auf die Aufhebung der Auflagen A.3 und A.4 gerichtet ist, mit denen die Streichung der Angaben zur Dosierung und Art der Anwendung für Kinder sowie die Streichung der Angabe zur Dauer der Anwendung für Säuglinge und Kleinkinder in der Gebrauchs- und Fachinformation angeordnet wird, ist sie ebenfalls als Anfechtungsklage zulässig und begründet. Die Auflagen A.3 und A.4 sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Da die Teilversagung und die Auflage A.2 rechtswidrig und aufzuheben sind, ist auch die darauf gestützte Anordnung zur Änderung der Gebrauchs- und Fachinformation rechtswidrig und aufzuheben.

89

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.

90

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil die Voraussetzungen des § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegen.