Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-03-25, Aktenzeichen 7 K 5765/05
ECLI:DE:VGK:2008:0325.7K5765.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent
des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand
Am 26. Juni 1978 zeigte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin dem
Bundesgesundheitsamt das bereits ins Spezialitätenregister eingetragene
Arzneimittel "D. " unter Bezugnahme auf Art. 3 § 7 des Gesetzes zur
Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als Anwendungsgebiete des als
Dragee dargereichten Arzneimittels wurden "Hypotone Kreislaufstörungen,
Orthostatische Kreislaufstörungen, Kreislaufstörung nach Infektionskrankheiten,
Kreislaufstörungen nach Operationen, Kreislaufstörungen während der
Schwangerschaft, Kreislaufstörungen im Klimakterium, Kreislaufstörungen infolge
von Wettereinflüssen" angegeben, als wirksame Bestandteile je Dragee 12 mg
nucleosidhaltiger Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe (entsprechend
2,4 mg Adenosin) und 16 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylaminopropanol-(1)-
hydrochlorid (im Folgenden: Oxilofrin). Im Jahre 1983 wurde der Trockenextrakt aus
insulinfreiem Pankreasgewebe eliminiert, und seit 1995 trug das Arzneimittel die
heutige Bezeichnung "D. ® Dragees".

2

Am 05. Dezember 1989 stellte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin den
Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung und gab als Anwendungsgebiete an:
"Zur Behandlung von krankhaft erniedrigtem Blutdruck (Hypotonie) oder von
Blutdruckabfall in aufrechter Körperhaltung, insbesondere beim Aufstehen
(orthostatische Kreislaufregulationsstörungen), und der hierdurch verursachten
Beschwerden wie z.B. Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Neigung zu
Ohnmachten, morgendliche Antriebsschwäche, rasche Ermüdbarkeit,
Wetterfühligkeit (z.B. bei Föhn), Kopfschmerzen und Neigung zu Herzklopfen.
Kreislaufschwäche oder -labilität auch bei Jugendlichen, während der
Schwangerschaft, in den Wechseljahren sowie nach Operationen, Infektionen oder
längerer Bettlägerigkeit." Am 30. Juli 1993 wurde der Langantrag gestellt.

3

Am 13. Dezember 2000 wurde von der damaligen Zulassungsinhaberin die
Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum
AMG abgegeben. Sie legte unter anderem das klinische Sachverständigengutachten
des Priv. Doz. Dr. med. Trenkwalder vom 28. April 2000 vor und nahm wegen der
pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22
Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.

4

Die medizinische Stellungnahme Phase I vom 26. August 2003 kam zu dem
Ergebnis, dass die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder nicht
hinreichend begründet sei. Für die Indikationen "... während der Schwangerschaft, im
Klimakterium" sowie nach "... Operationen, Infektionen" verweise das
Sachverständigengutachten nicht auf Literaturstellen oder wissenschaftliche Studien,
und für die Indikation "... nach längerer Bettlägerigkeit" fehle es im Gutachten an
jeglichen Ausführungen. Die wegen der klinischen Wirksamkeit im Übrigen
vorgelegten Publikationen 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000,
0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien aus verschiedenen Gründen nicht geeignet,
die Wirksamkeit im beanspruchten Anwendungsgebiet zu belegen. Darüber hinaus
seien die Studien 0000, 0000 und 0000 zur Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu
bemängeln. In der pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme vom 07.
November 2003 wurden ebenfalls Mängel festgestellt.

5

Die Beklagte gab der Klägerin, die inzwischen Inhaberin der Zulassung
geworden war mit Bescheid vom 21. November 2003 unter Beifügung der
Stellungnahmen Gelegenheit, die Mängel binnen 12 Monaten zu beheben. Am 22.
November 2004 ließ die Klägerin ergänzende gutachtliche Stellungnahmen zur
Medizin des Herrn Dr. Krümke vom 10. November 2004 und zur Pharmakologie des
Herrn Priv. Doz. Dr. Scherkl vom 09. September 2004 vorlegen.

6

Die medizinische Stellungnahme der Beklagten vom 29. März 2005 endete mit
der Einschätzung, dass die Klägerin die im Bescheid vom 21. November 2003
aufgeführten Mängel nur zum Teil behoben habe und die Verlängerung der
Zulassung zu versagen sei. Dazu hieß es unter anderem, die Studie 0000 leide
weiterhin unter dem Mangel, dass die Zahl der einbezogenen Patienten zu gering
sei. Gleiches gelte für die Studie 0000, die zudem nicht placebo-kontrolliert
durchgeführt worden sei. An diesem Erfordernis halte die Beklagte auch mit Blick auf
die Ausführungen des Herrn Dr. Krümke fest. Bezüglich der Studie 0000 gehe Herr
Dr. Krümke auf die gerügten Mängel nicht oder nicht mit dem Ergebnis ein, dass sie
als ausgeräumt gelten könnten. Die Studien 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000,
0000 und 0000 seien als offene Studien konzipiert und damit zum Beleg der
Wirksamkeit nicht geeignet.

7

Die Beklagte lehnte den Antrag der Klägerin mit Bescheid vom 29. August 2005
wegen der noch fortbestehenden klinischen Mängel ab und nahm zur näheren
Begründung auf die beigefügte medizinische Stellungnahme vom 29. März 2005
Bezug.

8

Am 29. September 2005 hat die Klägerin Klage erhoben.

9

Zur Begründung macht sie im Wesentlichen geltend: Der Wirkstoff Oxilofrin sei
seit rund 40 Jahren auf dem Markt und als Antihypotikum bekannt. In der Zeit von
1990 bis 2005 seien rund 8 Millionen Packungseinheiten verkauft worden.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien aufgrund der dabei
gesammelten Erfahrungen und der vorgelegten Studienergebnisse umfassend
belegt. Die Studie 0000 sei randomisiert durchgeführt worden. Zum Beleg der
Wirksamkeit sei es ausreichend, insgesamt 60 Patienten in die Studie
einzubeziehen. Das BfArM gebe keine Begründung, warum in die untersuchten
Gruppen mehr als jeweils 30 Personen hätten einbezogen werden müssen. Dies
gelte umso mehr, als das Arzneimittel sei Jahrzehnten millionenfach in Gebrauch sei.
Die Studie 0000 müsse ebenfalls als Beleg der Wirksamkeit anerkannt werden. Die
entgegen stehende Auffassung des BfArM widerspreche der europäischen Richtlinie
CPMP/ICH/363/96. Nach dieser Richtlinie sei es zulässig, die Wirksamkeit durch den
Nachweis der Gleichwertigkeit zu einer Referenzsubstanz zu führen. Als solche
Substanz sei Etilefrin zu bewerten, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt
seien. Ferner ergebe sich aus den Einschlusskriterien der Studie, dass die
einbezogenen Patienten entgegen der Einschätzung des BfArM medikamentös
behandlungsbedürftig gewesen seien.

10

Die D. ®-Präparate erfüllten alle die Voraussetzungen des "well established
use" im Sinne der Richtlinie 2001/83/EG. Es sei nicht zutreffend, dass sich für die
letzten 10 Jahre keine wissenschaftliche Arbeit zum Wirkstoff Oxilofrin finde. Der
Wirkstoff werde in den gängigen Lehrbüchern aufgeführt, etwa bei Mutschler. Ferner
werde der Wirkstoff in der Literatur und im Internet vielfach empfohlen.

11

Ergänzend bezieht sie sich auf das Gutachten des Herrn Prof. Dr. Allgaier vom
12. März 2007 und die medizinische Stellungnahme des Herrn Dr. med. Pitschner
vom 15. März 2007. Aus dessen Ausführungen ergebe sich, dass zumindest eine
beschränkte Indikation beansprucht werden könne. Entsprechende Hinweise und
therapeutische Empfehlungen fänden sich in der medizinischen und in der
pharmakologischen Literatur, sodass von einer einheitlichen wissenschaftlichen
Bewertung auszugehen sei.

12

Die Klägerin beantragt,

13

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 29. August
2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der
Zulassung für das Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit
Hypotonie, die im Stehtest mit Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl,
Blässe, Schweißausbruch, Flimmern oder Schwarzwerden vor den Augen
sowie mit einem deutlichen Blutdruckabfall ohne einen Anstieg der
Herzschlagrate einhergeht" unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des
Gerichts erneut zu entscheiden.

14

Die Beklagte beantragt,

15

die Klage abzuweisen.

16

Zur Begründung führt sie im Wesentlichen aus:
Der Antrag sei zu Recht abgelehnt worden. Bereits die Voraussetzungen des § 22
Abs. 3 Nr. 1 AMG seien nicht erfüllt. Der "well established use" setze ein wissenschaftliches Interesse an dem Wirkstoff und eine einheitliche wissenschaftliche
Beurteilung voraus, woran es fehle. Die von der Klägerin genannten Publikationen
könnten dieses wissenschaftliche Interesse nicht belegen. Erforderlich seien nicht
etwa bloße Erwähnungen in der Fachliteratur, sondern wissenschaftliche
Auseinandersetzungen mit dem Wirkstoff und seinem klinischen Einsatz. Für die
Verwendung des Arzneimittels bei orthostatischer Hypotonie finde sich in aktuellen
Standardwerken oder in den Therapierichtlinien keine positive Beurteilung. Die von
der Klägerin erneut angeführten Studien 0000, 0000 und 0000 wiesen aus den im
Verwaltungsverfahren bereits genannten Gründen erhebliche methodische Mängel
auf. Die Studie 0000 habe zu wenige Patienten einbezogen, sodass sie keinen
verlässlichen Aufschluss über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels
geben könne. Hinzu komme, dass in der Studie "D. ® forte Dragees" mit einer
Dosis von 32 mg je Stück eingesetzt worden seien und eine Übertragbarkeit der
Ergebnisse auf die weiteren "D. ®" - Präparate nicht belegt sei. Die Studie 0000
vergleiche die Wirkstoffe Oxilofrin und Etilefrin, ohne dass die Gleichheit oder die
Nicht-Unterlegenheit des Oxilofrins nachgewiesen worden sei. Placebos seien in die
Studie nicht einbezogen worden, obwohl dies nach den aktuellen Guidelines und
nach der von der Klägerin zitierten Guideline CPMP/ICH/363/96 erforderlich sei. In
dem Abschnitt 3.3.2 der zuletzt genannten Guideline werde gefordert, dass für das
Referenzpräparat Daten aus Überlegenheitsstudien vorliegen. Aus der Studie gehe
schließlich auch nicht hervor, dass die einbezogenen Patienten medikamentös
behandlungsbedürftig gewesen seien. Die Studie 0000 könne Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit nicht belegen, weil sie nur der Überprüfung gedient habe, ob das
Arzneimittel zentral stimulierend wirke.

17

Herr Dr. Pitschner verkenne in seiner gutachtlichen Stellungnahme, dass die
Wirksamkeit für keine der beanspruchten Indikationen belegt sei. Die von ihm in
Bezug genommene Studie von Pohl und Kriech aus dem Jahr 1991 habe einen nur
beschränkten Wirksamkeitsbeleg ergeben. Wie der Sachverständige zutreffend
ausführe, sei der Wirkstoff zur Behandlung der sympathikotonen orthostatischen
Hypotonie nicht geeignet, da er eine Tachykardie verstärke. Die Wirkungen des
Arzneimittels bei einer asympathikotonen orthostatischen Hypotonie seien nicht
untersucht worden.

18

Entgegen der Auffassung des Herrn Prof. Dr. Allgaier lägen die
Voraussetzungen für einen bibliographischen Antrag nicht vor. Es fehle an der
allgemeinen medizinischen Verwendung und an dem Wirksamkeitsbeleg für die
asympathikotone orthostatische Hypotonie.

19

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug
genommen.

20

Entscheidungsgründe
Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.

21

Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
vom 29. August 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten,
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung
ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "D. ®
Dragees".

22

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25
Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher
Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine
Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu
deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105
Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

23

Diese Voraussetzungen liegen hier vor.
Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 21. November 2003 unter anderem
die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen
Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine von der Klägerin
nicht beanstandete zwölfmonatige Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die
Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.

24

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist
die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten
Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu
erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom
Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die
therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn
sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.

25

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober
1993
- 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

26

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22
Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22
Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen
(„well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom
06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder
bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß
§ 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen
und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die
angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen
Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1
Satz 2 Nr. 3 AMG.

27

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 -
und vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .

28

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht
erfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt nur noch beanspruchten
Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest
mit Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch,
Flimmern oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen
Blutdruckabfall ohne einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht" nicht belegt
hat.

29

Die Klägerin kann die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht allein mit der
Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22
Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG belegen. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial
muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10
Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und
deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen
Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn
und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG
dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen
nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

30

Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen
(OVG NRW), Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

31

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen
hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach
Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die
in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie
deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die
Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten
zugewiesen werden.

32

Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg
(OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999
- 5 B 11.98 - .

33

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens
geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz.
Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen
Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen
Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische
Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen
sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung
ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende
Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober
2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie
2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht.
Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines
bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein
anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beur-
teilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so umschriebenen
rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige Erkenntnismaterial die
allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination
belegen muss und damit regelmäßig andere als das zur Überprüfung anstehende
Arzneimittel betreffen muss. Nachdem der Wirkstoff Oxilofrin von der Klägerin und
ihren Rechtsvorgängerinnen allein in den unter dem Namen D. ® in den Verkehr
gebrachten Arzneimitteln verwendet worden ist, kann sich die Klägerin daher nicht
auf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner Wirksamkeit
anerkanntes Präparat berufen, wie dies § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG im Regelfall
vorsieht.

34

Unbeschadet dessen wird das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial
den vorgenannten Anforderungen nicht gerecht. Die Wirksamkeit ist daher auch nicht
durch die sachverständig aufbereiteten Erfahrungen mit dem eigenen Arzneimittel
und zusätzliche klinische Unterlagen belegt worden. Denn eine hinreichend sichere
Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in der angegebenen
Dosierung wird durch die vorgelegten klinischen Dokumente nicht ermöglicht. Die in
der klinischen Dokumentation unter den Ziffern 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000,
0000 und 0000 geführten Berichte betreffen zwar unter anderem die Wirksamkeit des
Wirkstoffs Oxilofrin. Sie behandeln jedoch nur in den 70-er und 80-er Jahren
durchgeführte offene Anwendungsbeobachtungen, die den Anforderungen der
Leitlinie zur Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95) oder den Anforderungen
der Arzneimittelprüfrichtlinie an klinische Studien bereits im Ansatz nicht genügen,
was zwischen den Beteiligten auch unstreitig geblieben ist und keiner weiteren
Ausführungen bedarf.

35

Die verbleibenden Studien 0000 und 0000 sind zum Beleg der Wirksamkeit
ebenfalls nicht geeignet. Für die Studie 0000 gilt dies allein schon deshalb, weil sie
nicht das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet erfassen kann. Die von
der Klägerin beschriebene Indikation lässt sich klinisch als asympathikotone
Orthostasestörung beschreiben, die in bestimmten Belastungssituationen - hier dem
Stehtest - durch einen deutlichen Blutdruckabfall bei gleichbleibender
Herzschlagfrequenz charakterisiert ist. In die Studie 9102 sind demgegenüber
ausschließlich Patienten einbezogen worden, die nach dem Aufstehen im Stehen
eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute
aufweisen. Dieses Einschlusskriterium definiert damit Patienten, die dem
Krankheitsbild der sympathikotonen Fehlregulation zuzuordnen sind. Bei diesen
Patienten wird die orthostatisch bedingte Blutvolumenverschiebung in die untere Körperhälfte (etwa beim Aufstehen) nicht wirksam abgefangen, wobei der Blutdruck und
gegebenenfalls das Herzzeitvolumen trotz Anstiegs der Herzfrequenz kritisch
abfallen. Dass die Studienergebnisse auf die von der Klägerin beanspruchten
Indikationen übertragen werden könnten, ist bis zum Ablauf der
Mängelbeseitigungsfrist nicht dargelegt worden. Insoweit hätte es einer näheren
Aufarbeitung in dem nach § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG anzufertigenden
Sachverständigengutachten oder einer wissenschaftlich begründeten Erwiderung im
Mängelbeseitigungsverfahren bedurft. Nachdem sich die Klägerin entgegen dem
ursprünglich beanspruchten Anwendungsgebiet im Mängelbeseitigungsverfahren
bereits auf den Bereich der asympatikotonen Störungen beschränkt hatte, hätten
sich ihre vorgelegten ergänzenden Stellungnahmen auch ohne eine erneute
Mängelrüge mit der Übertragbarkeit der Studienergebnisse befassen müssen. Die in
der mündlichen Verhandlung vorgebrachten Argumente können diese im
Verwaltungsverfahren unterbliebenen Handlungen nicht ersetzen. Die von den
Beteiligten darüber hinaus diskutierte Frage, ob die Anzahl der einbezogenen
Studienteilnehmer ausreichend hoch sei, um die Wirksamkeit statistisch signifikant
belegen zu können, bedurfte vor diesem Hintergrund keiner Entscheidung.

36

Die verbleibende Studie 0000 kann ebenfalls nicht als Beleg gelten. Sie weist
bereits den Mangel auf, dass die beanspruchte und die von der Studie erfasste
Indikation nicht im Wesentlichen deckungsgleich sind. Der einbezogene
Patientenkreis wies sympathikotone und asympathikotone Orthostasestörungen auf,
weil die Personen nach dem Wechsel vom Liegen in den Stand neben einem starken
Blutdruckabfall eine gleichbleibende oder eine ansteigende Herzschlagfrequenz
aufweisen sollten. Eine nach den jeweiligen Gesundheitsstörungen getrennte
Auswertung weist die Studie nicht auf, sodass sie bei asympathikotonen
Orthostasestörungen nicht unmittelbar als Wirksamkeitsbeleg dienen kann. Darüber
hinaus ist die Studie nicht verwertbar, weil sie allein auf einem Vergleich der
Wirkstoffe Etilefrin und Oxilofrin beruht und damit nur zweiarmig angelegt worden ist.
Ziffer 5.2.5.1. der Arzneimittelprüfrichtlinien lässt für klinische Prüfungen zur
Wirksamkeit zwar grundsätzlich den Vergleich mit einem Placebo und einem
anerkannten Arzneimittel gleichberechtigt nebeneinander zu. Das Studienkonzept
muss allerdings eine wissenschaftliche und statistisch signifikante Auswertung der
Ergebnisse erlauben. Insoweit sind Grundregeln zu beachten, wie sie in der NOTE
FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS
(CPMP/ICH/363/ 96) aufgenommen worden sind. Nach 3.3.1. dieser Guideline ist es
zum Nachweis der Wirksamkeit ausreichend, die Überlegenheit des Verums
gegenüber dem Placebo zu demonstrieren. 3.3.2. der Richtlinie erlaubt auch den
Beleg durch den Nachweis der Äquivalenz oder der Nicht-Unterlegenheit gegenüber
einem Referenzpräparat. Die Studien sollen nach den Empfehlungen der Guideline
neben dem jeweiligen Verum jedoch auch ein Placebo einschließen, um den Grad
der Überlegenheit gegenüber der Placebobehandlung einerseits und den Grad der
Ähnlichkeit der verglichenen Wirkstoffe andererseits ermitteln zu können. Begründet
wird dies mit dem Bedürfnis, einen Maßstab für die Validität der gewonnenen Daten
zu erhalten, weil die vergleichende Betrachtung zweier Wirkstoffe ohne
Gegenkontrolle durch Placebo als problematisch gilt. Entsprechend verlangt die erst
seit Januar 2006 geltende GUIDELINE ON THE CHOICE OF THE NON-
INFERIORITY MARGIN (EMEA/CPMP/EWP/2158/99 vom 27. Juli 2005), die die
NOTE FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS
ergänzt, dass zum Beweis der Nicht-Unterlegenheit möglichst eine dreiarmige Studie
durchzuführen ist, die das Testpräparat, das Referenzpräparat und ein Placebo
einschließen soll. Dass das Erfordernis einer Placebokontrolle vorliegend auch
sachgerecht ist, ergibt sich nicht zuletzt aus den Ergebnissen der Studie 9102. Bei
den mit der Orthostase einher gehenden wichtigen Symptomen (u.a. Schwindel,
Schwächegefühl, Ermüdbarkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen) wurde auch von den mit
Placebo behandelten Patienten vielfach eine Besserung oder Linderung angegeben.

37

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die
vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2
ZPO.