Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-03-28, Aktenzeichen 24 K 5455/03
ECLI:DE:VGK:2007:0328.24K5455.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Am 22.06.1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel „U. 500" ge-
mäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG als im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel in
der Darreichungsform Dragees mit dem wirksamen Bestandteil

3

Tetracyclinhydrochlorid	500 mg
(bezogen auf 1 Stück abgeteilte Arzneiform)

4

und den Anwendungsgebieten

5

„Infektionen durch tetracyclinempfindliche Erreger"

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an.

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Am 20.12.1989 beantragte die Klägerin zu dem inzwischen als „U. ®
500" bezeichneten Arzneimittel bei unveränderten Angaben zum wirksamen Be-
standteil und den Anwendungsgebieten die Verlängerung der Zulassung (sog. Kurz-
antrag). Mit Änderungsanzeige vom 27.04.1992 änderte die Klägerin die Darrei-
chungsform des Arzneimittels in Filmtabletten. Am 06.08.1993 ging der Langantrag
ein. Mit einer weiteren Änderungsanzeige vom 29.10.1997 passte die Klägerin die
Angaben nach § 29 AMG sowie die Gebrauchsinformation an den Mustertext
U. (Nr. ) vom 09.10.1995 und die Monographie U.
(BAnz. Nr. 00, S. 0000 vom 05.05.1994) an.

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Am 15.01.2001 ging die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10.
Änderungsgesetz zum AMG ein.

Mit Mängelschreiben nach § 105 Abs. 5 Satz 1, 1. Halbsatz AMG vom 11.07.2002,
zugestellt am 17.07.2002, übersandte das BfArM der Klägerin eine Stellungnahme
zur biologischen Verfügbarkeit vom 15.05.2002 und gab ihr Gelegenheit den darin
aufgeführten Mängeln binnen 6 Monaten abzuhelfen, anderenfalls die Zulassung
nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen sei. In der Stellungnahme zur biologi-
schen Verfügbarkeit wurde im wesentlichen Folgendes ausgeführt: Die vorgelegten
Unterlagen (Bioäquivalenzstudie Biokinet 0688043-BBP, In-vitro-
Freisetzungsuntersuchungen von U. 500 Filmtabletten, U.
250 sowie 500 Kapseln und I. 250 Kapseln, Beurteilung der Bioäquivalenz von
U. 500 Filmtabletten und U. 250 sowie 500 Kapseln auf
der Basis einer modellgebundenen In-vivo/In-vitro-Korrelation) seien nicht geeignet,
die Bioverfügbarkeit bzw. Bioäquivalenz von U. 500 Filmtabletten zu be-
legen. Es sei nicht erkennbar, dass es sich bei U. 500 Filmtabletten um
eine Variation einer bestehenden Formulierung handele, für die bereits Bioäquiva-
lenz gezeigt worden sei, was eine mögliche Voraussetzung für den eventuellen Ver-
zicht auf eine In-vivo-Studie gemäß Pkt. 5.3 der Note for Guidance on the Investiga-
tion of Bioavailabity an Bioequivalance, CPMP/EWP/QWP/1401/98; Juli 2001 dar-
stelle. Vielmehr handele es sich bei dem Produkt der Fa. X. und dem genannten
Testpräparat um vollständig unterschiedliche Formulierungen. Sofern das Präparat
der Fa. X. als Referenzpräparat herangezogen werden sollte, sei dies zu begrün-
den. Grundsätzlich sei das Innovatorprodukt als Referenz heranzuziehen. Die den
Korrelationsberechnungen zugrunde gelegte in vivo Studie beziehe sich auf 250 mg
Tetracyclin enthaltende Fertigarzneimittel, wohingegen das beantragte Arzneimittel
500 mg enthalte. Die Übertragung von Studienergebnissen auf unterschiedliche
Formulierungsstärken sei gemäß Pkt 5.4 der CPMP/EWP/QWP/ 1401/98 u.a. nur
möglich, wenn die Präparate unterschiedlicher Dosierung von dem selben pharma-
zeutischen Hersteller gefertigt würden. Außerdem belege die genannte In-vivo-Studie
die Bioäquivalenz der geprüften Testpräparate nicht zweifelsfrei, da die 90% Konfi-
denzintervalle die für AUC geltenden Akzeptanzgrenzen (80-125%) nach oben über-
schritten. Der Versuch, den Verzicht auf eine vergleichende In-vivo-Studie zusätzlich
über die Eigenschaften des Arzneistoffs Tetracyclinhydrochlorid zu rechtfertigen
(Löslichkeit, Permeabilität, vgl. Pkt. 5.5.1 der CPMP/EWP/QWP/1401/98) sei nicht
unternommen worden.

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Am 19.12.2002 beantwortete die Klägerin das Mängelschreiben. Sie führte u.a.
aus, dass die Vorlage einer In-vivo-Bioäquivalenzstudie gemäß
CPMP/EWP/QWP/1401/98 nicht gefordert werden könne. Für den Nachweis von
U. 500 Filmtabletten mit U. 250 (2 Kapseln) und I.
(2 Kapseln) sei nach der vorgenannten Leitlinie eine vergleichende Bioverfügbar-
keitsstudie in Form einer modellgebundenen In-vivo/In-vitro-Korrelation zulässig.
I. sei nicht mehr im Handel erhältlich und entfalle damit als Refe-
renzprodukt für eine neue Bioäquivalenzstudie. Die für die Korrelationsstudie ver-
wendeten Unterlagen entsprächen den Anforderungen der Leitlinie. Auch sei die Be-
rechtigung eines Verzichts auf eine vergleichende In-vivo-Studie gemäß Pkt. 5.1.1
der CPMP/EWP/QWP/1401/98 auf der Grundlage der Charakteristiken des Wirk-
stoffs und des Fertigarzneimittels inzwischen nachgewiesen worden. Gemäß der
noch gültigen Definition der 6. Bekanntmachung über die Verlängerung der Zulas-
sung vom 23.10.1990 in Verbindung mit § 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG seien U.
250, I. und U. 500 Filmtabletten (magensaftlösliche) ver-
gleichbare Darreichungsformen (Formulierungen) eines gut in Wasser löslichen be-
kannten Wirkstoffs mit nicht kritischer therapeutischer Breite. Gemäß Pkt. 2.5 der
CPMP/EWP/QWP/1401/98 könnten sie deshalb als „im Wesentlichen ähnliche medi-
zinische Produkte (essentially similiar products)" behandelt werden. Dies gelte aus-
drücklich auch für verschiedene orale Formen (Tabletten und Kapseln). Unzutreffend
sei, dass den Korrelationsberechnungen unterschiedliche Formulierungsstärken
(Wirkstärken) zu Grunde gelegt worden seien. Die Korrelationsberechnungen und
alle benutzten Unterlagen bezögen sich einheitlich auf 500 mg Wirkstoffgehalt, so-
wohl bei den Referenzpräparaten (jeweils 2 Kapseln je 250 mg) als auch beim Test-
präparat (500 mg).

10

Mit Bescheid vom 23.07.2003 wies die Beklagte den Antrag auf Verlängerung
der Zulassung zurück, weil die Klägerin den Mängeln des Antrags nicht fristgerecht
abgeholfen habe (§ 105 Abs. 5 AMG). Die therapeutischen Eigenschaften in Ver-
bindung mit den pharmazeutisch/pharmakokinetischen Kenngrößen machten
Tetracyclinhydrochlorid zu einem Arzneistoff mit problematischer Bioverfügbarkeit
i.S. der Bekanntmachungen des BfArM. Mithin seien Unterlagen nach dem jeweiligen
Stand der Technik einzureichen, die die ausreichende biologische Verfügbarkeit der
arzneilich wirksamen Bestandteile belegten. Dies habe unabhängig von der
Arzneiform grundsätzlich durch vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien zu erfolgen.
Der Ersatz durch In-vitro-Studien sei unzureichend, weil die Übertragbarkeit auf die
In-vivo-Situation nur sehr begrenzt möglich sei. Die im vorliegenden
Nachzulassungsverfahren aufgeführte Bioverfügbarkeitsstudie aus dem Jahre 1988
weise nicht die ausreichende Bioverfügbarkeit des beantragten Arzneimittels nach.
Die Studie beschreibe die Testung von jeweils 2 Kapseln U. ® gegen
I. ® (jeweils 250 mg Tetracyclinhydrochlorid je Kapsel). Beantragt werde
jedoch die Nachzulassung von tetracyclinhaltigen Filmtabletten mit einem
Wirkstoffgehalt von 500 mg. Der Verzicht auf eine eigene Bioverfügbarkeitsstudie
könne nicht auf die Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 gestützt werden. In der In-
vivo-Studie seien 250 mg Tetracyclinhydrochlorid getestet worden. Beantragt werde
eine 500 mg-Formulierung. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse sei nicht
nachgewiesen worden. Dabei sei es unerheblich, wie viel Formkörper in der Studie
verabreicht worden seien. Bioäquivalenz habe ebenfalls nicht nachgewiesen werden
können, wobei es nicht darauf ankomme, ob dies für alle untersuchten Parameter
zutreffe.

11

Am 25.08.2003 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung wiederholt und
vertieft sie ihr Vorbringen aus der Beantwortung des Mängelschreibens.

12

Die Prozessbevollmächtigten der Klägerin beantragen,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 23.07.2003
zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung
(Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel U. ® 500 unter Beach-
tung der Rechtsauffassung des Gericht erneut zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie verteidigt den angefochtenen Bescheid. Sie führt aus, dass für das
streitgegenständliche Arzneimittel eine Bioverfügbarkeitsstudie vorzulegen sei, weil
der Wirkstoff Tetracyclin aufgrund seiner Indikation als „Arzneimittel zur
antiinfektiösen Therapie" ohnehin zu den Wirkstoffen gehöre, die als grundsätzlich
problematisch hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit gelten. In der Regel erfolge gemäß
Pkt. 5.1 der Leitlinie CPMP/EWP/ QWP/ 1401/98 der Nachweis der Bioäquivalenz
gegenüber einem Referenzpräparat in einer vergleichenden klinischen Studie. Ein
Verzicht auf derartige Studien könne unter den in Pkt. 5.1.1 der vorgenannten
Leitlinie aufgeführten Voraussetzungen begründet und dokumentiert werden. Diese
lägen für das beantragte Arzneimittel jedoch nicht vor. Die von der Klägerin
vorgelegte vergleichende Bioäquivalenzstudie von 1988 beschreibe die Testung
anderer Arzneimittel als des beantragten und vor allem von Arzneimitteln mit anderer
Wirkstärke. Die zusätzlich vorgelegten Unterlagen bezögen sich auf diese Studie
von 1988 und könnten aus wissenschaftlicher Sicht nicht dazu führen, dass von dem
Erfordernis einer vergleichenden klinischen Studie für das vorliegende Arzneimittel
abgesehen werden könnte. In-vitro/In-vivo Korrelationen seien produktbezogen und
könnten nicht auf andere Arzneimittel übertragen werden. Auf Pkt. 5.3 der Leitlinie
könne die Klägerin sich nicht berufen. Diese beziehe sich nur auf Änderungen und
eröffne damit die Möglichkeit, die erneute Durchführung einer In-vivo-
Bioäquivalenzstudie unter bestimmten Voraussetzungen im Zusammenhang mit
geringfügigen Änderungen von Arzneimitteln zu vermeiden. Vorliegend gehe es aber
nicht um die Änderung eines Arzneimittels, für das bereits sachgerechte Unterlagen
vorlägen, sondern um die Entscheidung über die Nachzulassung eines bisher nur
fiktiv zugelassenen und damit noch nicht geprüften Arzneimittels. Das in der
vorgelegten In-vivo-Studie eingesetzte Testpräparat und das beantragte Arzneimittel
seien auch keine sog. „essentially similar products" nach Pkt. 2.5 der Leitlinie.
Voraussetzung hierfür sei, dass die Präparate die gleiche qualitative und quantitative
Zusammensetzung hinsichtlich des Wirkstoffs hätten und es sich i.S. der Leitlinie um
vergleichbare Arzneimittel handele. Auch müssten die Arzneimittel bioäquivalent
sein. Schließlich sei der Terminus der „essential similarity" im Kontext des Vergleichs
eines Testpräparates mit einem Referenzpräparat zu sehen. Der Vergleich von sog.
Testpräparaten untereinander, also Arzneimitteln, die eine Zulassung jeweils mit
Bezug auf eine geeignete Referenz beanspruchten, sei nicht vorgesehen (keine
Transität der Bioäquivalenz).

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird
Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen
Verwaltungsvorgänge.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die zulässige Klage ist unbegründet. Der Versagungsbescheid vom 23.07.2003
ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat
keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Nachzulassungsantrags.

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Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG
vorliegt. Besteht nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund, hat sie in der
Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zuvor eine Beanstandung auszusprechen
und dem Antragsteller eine angemessene Frist zur Beseitigung zu setzen. Werden
die Mängel nicht innerhalb der Frist beseitigt, hat die Behörde die Verlängerung
gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.

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Mit Mängelschreiben vom 11.07.2002 hat die Beklagte zu Recht das Fehlen
geeigneter Unterlagen zum Beleg der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz des
beantragten Arzneimittels zu einem Referenzprodukt (unzureichende Prüfung des
Arzneimittels, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) beanstandet und der Klägerin eine
angemessene Frsit zur Mängelbeseitigung von hier 6 Monaten gesetzt. Innerhalb
dieser Frist hat die Klägerin den Beanstandungen nicht abgeholfen.

22

Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG besteht ein Versagungsgrund u.a. dann,
wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder anderes
wissenschftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. Im
Nachzulassungsverfahren hat der Antragsteller gemäß § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG
auch Belege für die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen
Bestandteile des Arzneimittels vorzulegen, wenn die zuständige Bundesoberbehörde
dies verlangt und es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
erforderlich ist. Diesen Anforderungen hat die Klägerin auch innerhalb der
Mängelbeseitigungsfrist nicht genügt.

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Für das beantragte Arzneimittel sind wegen der in ihm enthaltenen antibakteriell
wirksamen Substanzen und dem sich aus der Indikation des Wirkstoffs Tetracyclin
als Arzneimittel zur antiinfektiösen Therapie ergebenden Erfordernis einer
systemischen Wirkung - was zwischen den Beteiligten auch grundsätzlich unstreitig
ist - grundsätzlich vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien vorzulegen (vgl. lit. a) der
inzwischen überholten 9. Bekanntmachung gemäß § 26 Abs. 3 AMG über die Zulas-
sung nach § 21 AMG und die Verlängerung der Zulassung von Arzneimitteln nach §
105 AMG (Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz), BAnz. 1998, 2847, sowie den aktuellen
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergebende Leitlinie zur
Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz CPMP/EWP/QWP/1401/98
vom 26.07.2001, gültig seit Januar 2002). Nach Pkt. 5.1 Leitlinie
CPMP/EWP/QWP/1401/98 sind - hier nicht durchgeführte - In-vivo-
Bioäquivalenzstudien am beantragten Arzneimittel notwendig, wenn, was vorliegend
der Fall ist, ein Risiko besteht, dass mögliche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit
eine therapeutische Ungleichwertigkeit zur Folge haben können. Nur
ausnahmsweise unter den Voraussetzungen von Pkt. 5.1.1 der Leitlinie
CPMP/EWP/QWP 1401/98 kann von In-vivo-Bioäquivalenzstudien abgesehen
werden. Dies setzt aber mindestens voraus, dass durch In-vitro-Daten nachgewiesen
wird, dass das Prüfprodukt und das Referenzprodukt ein i.S.d. Leitlinie ähnliches
Freisetzungsprofil aufweisen. Diesen Nachweis hat die Klägerin mit den vorgelegten
Unterlagen nicht erbracht. Dabei ist maßgeblich, dass die von der Klägerin
vorgelegten Daten zur In-vitro/In-vivo-Korrelation sich auf eine vergleichende
Bioäquivalenzstudie beziehen, bei der die eingesetzten Testpräparate eine andere
Wirkstärke (250 mg) als das beantragte Arzneimittel (500 mg) haben. Dies ist in der
Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 nicht vorgesehen.

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Die Leitlinie führt in Pkt. 1, 3. Absatz aus:

25

„Der Vergleich der therapeutischen Leistung zweier Arzneimittel, die den
gleichen Wirkstoff enthalten, ist ein entscheidend wichtiges Mittel zur
Beurteilung der Möglichkeit eines alternativen Gebrauchs zwischen dem
Innovator-Arzneimittel und irgendeinem wesentlich ähnlichen Arzneimittel. ..."
(Hervorhebung durch das Gericht)

26

Das „wesentlich ähnliche Arzneimittel" wird in Pkt. 2.5 der Leitlinie wie folgt
definiert:

27

„Ein Arzneimittel ist einem Originalprodukt wesentlich ähnlich, wenn es
dieselbe Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge und die
gleiche pharmzeutische Form hat und bioäquivalent ist, ... ." (Hervorhebung
durch das Gericht)

28

Weiter ist in Pkt. 2.5, letzter Absatz der Leitline ausgeführt:

29

„Ein wesentlich ähnliches Produkt kann anstelle seines
Innovatorproduktes verwendet werden. Ein „Innovator"-Produkt ist ein
Arzneimittel, das auf der Grundlage eines vollständigen Dossier - d.h.
einschließlich chemischer, biologischer, pharmazeutischer, pharmakologisch-
toxikologischer und klinischer Daten - zugelassen wurde und vermarktet wird.
Als „Referenzprodukt" kommt nur ein „Innovator"-Produkt in Frage (siehe 3.5)"
(Hervorhebung durch das Gericht)

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Die Klägerin durfte mithin für ihre Untersuchungen nicht auf ein Referenzprodukt
zurückgreifen, in dem zwar der gleiche Wirkstoff, aber in anderer Menge enthalten
ist. Dass das von der Klägerin gewählte Referenzprodukt in der von ihr der
Korrelationsstudie zugrundegelegten vergleichenden Bioäquivalenzstudie zwischen
dem Referenzprodukt und einem anderen Testprodukt (wie auch das Testprodukt
selbst) jeweils in einer Menge von zwei Kapseln je 250 mg verabreicht wurde, ändert
daran nichts. Nach den in der Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 enthaltenen
Definitionen kann Referenzprodukt nur ein Arzneimittel sein, in dem der selbe
Wirkstoff in der selben Menge enthalten ist. Dies gilt für alle in der Leitlinie
vorgesehenen vergleichenden Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen,
mit Ausnahme der Regelung in Pkt.5.4 der Leitlinie, die jedoch - was vorliegend nicht
der Fall ist - u.a. voraussetzt, dass es sich um Arzneimittel des gleichen Herstellers
handelt. Pkt. 5.3 der Leitlinie betrifft lediglich Arzneimittel, die eine gegenüber der
erstzugelassenen Formulierung veränderte Formulierung aufweisen, oder wenn
wegen einer Veränderung des Herstellungsverfahrens Auswirkungen auf die
Bioverfügbarkeit in Betracht kommen könnten. Ein solcher Fall liegt hier nicht vor.
Soweit die Klägerin sich auf die Regelung in Pkt. 5.1.1 der Leitlinie beruft, führt dies
ebenfalls nicht zum Erfolg. In Pkt. 5.5.1 b) i ist unter der Überschrift „Schnelle
Freisetzung" ausgeführt:

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„ Im Falle einer Freistellung von Bioäquivalenzuntersuchungen sollte durch In-
vitro-Daten nachgewiesen werden, dass das Prüfprodukt und das Referenzprodukt in
jeder der drei Pufferbasen in einem Bereich von pH 1-8 bei 37O C (vorzugsweise bei
oder nahe bei pH 1,0, 4,6, 6,8) ein ähnliches Freisetzungsprofil aufweisen. In Fällen
jedoch, in denen innerhalb von 15 Minuten mehr als 85% des Wirkstoffs freigesetzt
werden, kann die Ähnlichkeit des Freisetzungsprofils als nachgewiesen akzeptiert
werden (siehe Anhang II)" (Unterstreichung durch das Gericht).

32

Damit ist auch für die In-vitro-Daten nach Pkt. 5.1.1 der Leitlinie der unmittelbare
Vergleich zwischen dem Prüfprodukt und dem Referenzprodukt vorausgesetzt. Dass
Referenzprodukt und Prüfprodukt mit Ausnahme der unter Pkt. 5.4 der Leitlinie
beschriebenen Fälle dieselbe Wirkstoffmenge beinhalten müssen, ist bereits
dargelegt.

33

Da nach allem das von der Klägerin ihren Untersuchungen zugrundegelegte
Referenzprodukt wegen der unterschiedlichen Wirkstoffmenge zum beantragten
Arzneimittel ungeeignet war, kann offenbleiben, ob das Referenzprodukt noch aus
anderen Gründen nicht als wesentlich ähnlich anzusehen ist (unterschiedliche
Formulierung: Tabletten / Kapseln), und ob im übrigen - wie von der Beklagten
angezweifelt- die vergleichende Bioäquivalenzstudie für die Präparate U.
250 und I. deren Bioäquivalenz zweifelsfrei belegt ist.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124a, 124 Abs. 2
Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.