Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-12-12, Aktenzeichen 7 K 1409/04
ECLI:DE:VGK:2006:1212.7K1409.04.00

Tenor

Soweit die Klägerin am 2. Juni 2004 die Klage hinsichtlich einer Lagerung
des Arzneimittels über 8 Grad Celsius zurückgenommen hat, wird das Verfahren
eingestellt.
Die Beklagte wird unter teilweiser, die Lagerung des Arzneimittels bei 2 bis 8 Grad
Celsius betreffender Aufhebung des Bescheides vom 23. Januar 2004 verpflichtet,
über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels
G. .
Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte das streitgegenständliche Arzneimittel
gegenüber dem Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des
Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) am 14. April 1978 an. Als
Anwendungsgebiete wurden verschiedene Formen von Verdauungsbeschwerden
beschrieben. Insgesamt wurden sieben wirksame Bestandteile nach Art und Menge
angegeben, darunter Sennae folium pulv., 0,500 g, sowie Sennae fructus angustifoli-
ae pulv., 0,500 g.

2

Am 25. April 1990 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Ver-
längerung der Zulassung eines Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG.

3

Am 25. Juni 1990 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den sog. Langan-
trag. Die Dauer der Haltbarkeit wurde in der beigefügten Fachinformation mit acht
Monaten angegeben, ein besonderer Lager- und Aufbewahrungshinweis war nicht
enthalten.

4

Mit Änderungsanzeige vom 20. Dezember 1996 wurden die Anwendungsgebiete
in „zur kurzfristigen Anwendung bei Verstopfung (Obstipation)" geändert.

5

Mit Schreiben vom 31. Januar 1997 zeigte die Klägerin an, dass die bisherige
Zulassungsinhaberin durch Fusion in der Klägerin aufgegangen sei.

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Mit Schreiben vom 15. Dezember 2000 reichte die Klägerin die Unterlagen nach
der 10. AMG-Novelle unter Bezugnahme auf die Vorschrift des § 105 Abs. 4a AMG
ein. Die Haltbarkeit wurde mit acht Monaten angegeben; als Lager- und Aufbewah-
rungshinweis wurde angegeben: „Nicht über + 20 °C lagern!"

7

Mit Mängelschreiben vom 23. August 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin
u. a. die Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität und setzte eine Frist von
zwölf Monaten zur Beseitigung der darin aufgeführten Beanstandungen.

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In der Stellungnahme wurde u. a. Folgendes beanstandet:

9

Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels sei nicht belegt. Es seien Haltbarkeitsun-
tersuchungen gemäß der Guideline CPMP/QWP/556/96 vorzulegen, woraus sich
mindestens eine Stabilität über 6 Monate ergeben müsse. Nach derzeitiger Datenla-
ge sei bei 20 ° C und 60 % Luftfeuchtigkeit der Gehalt der Hydroxyanthracen-
Glykoside auf 25,6 mg (= 85, 3 %) des Ausgangswertes abgesunken. Es sei weiter
zu beanstanden, dass in der Laufzeitspezifikation des Fertigproduktes der Gehalt der
Hydroxyanthracen-Glykoside mit + 10 %/- 20 % spezifiziert sei. Entsprechend der
bereits genannten Guidelines sei jedoch eine Spezifikation von +/- 5 % festzuset-
zen.

10

Am 26. August 2003 übersandte die Klägerin ihre Antwort zu dem Mängelschrei-
ben. Ebenso legte sie neue Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität vor.

11

Sie führte aus, dass die Haltbarkeit der optimierten Rezeptur des Fertigarzneimit-
tels bereits bis zum sechsten Monat in einer neuen Langzeitstabilitätsstudie geprüft
worden sei. Es seien drei Produktionschargen untersucht worden. Die Laufzeitspezi-
fikationen würden grundsätzlich überarbeitet und durch HPLC-Bestimmungen der
Sennoside A und B erweitert.

12

Auch sei die Spezifikation des Gehaltes der Hydroxyanthracenderivate mit 90 bis
105 % des normierten Gehalts (30 mg Hydroxyanthracenderivate) neu gefasst wor-
den.

13

Mit Bescheid vom 23. Januar 2004 versagte die Beklagte die Verlängerung der
Zulassung. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass die Haltbarkeit des Fertigpro-
duktes nicht belegt sei. Die vorgelegten Unterlagen zeigten, dass die Haltbarkeit in
der im Rahmen der Mängelantwort geänderten Zusammensetzung über einen Zeit-
raum von sechs Monaten gemäß der einschlägigen Guidelines der EMEA nicht ge-
währleistet sei. Die Spezifikation für den Gehalt der arzneilich wirksamen Bestandtei-
le des Fertigproduktes sei auf 95-105 % vom chargenspezifischen Ausgangswert
festzulegen. Bei einer Lagerung des Fertigproduktes bei 2-8 °C würden für die Char-
ge P0010 nach sechs Monaten mit 28,5 mg Hydroxyanthracenderivate, berechnet
als Sennosid B unter Zugrundelegung des Startwerts von 30,5 mg mit 100 %, 93,44
% des Ausgangswertes analysiert. Für die Charge P0011 seien zum Zeitpunkt drei
Monate ein Wert von 92,5 % des Ausgangswertes ermittelt worden.

14

Die Spezifikation mit Hydroxyanthracen-Glykosiden berechnet als Sennosid B
von 90 bis 105 % des Startwertes entspreche nicht den Anforderungen der
einschlägigen Leitlinien. Die Spezifikation sei auf 95 bis 105 % des
chargenspezifischen Startwerts festzulegen.

15

Die Klägerin hat am 20. Februar 2004 Klage erhoben, die sich zunächst
vollumfänglich gegen den Bescheid gerichtet hat.

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Mit dem Klagebegründungsschriftsatz vom 28. Mai 2004 hat die Klägerin
ausgeführt, dass sie per Änderungsanzeige die Lagerungsbedingungen geändert
habe in: „Nicht über 8 °C lagern!"

17

Zur Begründung der Klage trägt sie Folgendes vor: Sie habe die Spezifikation auf
90 bis 105 % gesetzt. Diese sei von der Beklagten ohne ausreichende rechtliche
Grundlage auf 95 bis 105 % gekürzt worden, obwohl sie zuvor darauf verwiesen
habe, dass in begründeten Fällen eine Spezifikation von 90 bis 110 % zulässig sei.
Vorliegend sei infolge des Stufenplanverfahrens zu antranoid-(hydroxyanthracenderi-
vat-) haltigen Pflanzengattungen (Bescheid vom 21. Juni 1996, Bundesanzeiger Nr.
123, S. 7581) die photometrische Methode zur Gehaltsbestimmung verwendet
worden. Diese Methode berge aber von sich aus bereits eine systemimmanente
Streuung der Werte von rund 3,5 %, so dass die Einhaltung einer Spezifikation von
95 bis 105 % kaum realisiert werden könne. Die photometrische Bestimmung von
Hydroxyanthracen-Glykosiden sei zudem nicht als stabilitätsindizierend anzusehen.
Deshalb sei die HPLC-Methode in die Laufzeitbestimmung aufgenommen worden.
Im Übrigen sei darauf hinzuweisen, dass die Stabilitätsuntersuchungen unter
mehreren Lagerungsbedingungen auch über den Abgabetermin beim BfArM hinaus
fortgeführt worden seien. Die unterdessen über einen Zeitraum von zwölf Monaten
Lagerungsdauer gewonnenen Daten zeigten eindeutig, dass das BfArM eine
Fehlinterpretation vorgenommen habe. Im Lagerungsschema 2-8°C werde die
Haltbarkeit in Echtzeit über zwölf Monate innerhalb der vom BfArM geforderten
engen Grenzen von 95-105 % des Startwertes belegt. Die Werte ließen nach den
einschlägigen Guidelines sogar eine Extrapolation auf 16 Monate Haltbarkeit zu.

18

Aus der überarbeiteten Guideline CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März
2006, welche einen länger schon bestehenden wissenschaftlichen Erkenntnisstand
schließlich umgesetzt habe, ergebe sich zudem eine aktualisierte
Berechnungsmethode für die Stabilitätsprüfung. Danach sei die für die
Haltbarkeitsbestimmung maßgebliche Vergleichsgröße, der 100 %-Wert, nicht mehr
der chargenspezifische Freigabewert, sondern der deklarierte Wert. Unter
Berücksichtigung dieser neuen Berechnungsmethode würden für die umstrittenen
Chargen ein Gehalt von 95 % bzw. 94,7 % ermittelt, wobei der letzte Wert nach
anerkannten Rundungsmethoden als innerhalb der Spezifikation von +/- 5 % anzuse-
hen sei.

19

Die HPLC-Gehaltsbestimmung anhand der Sennoside A und B sei für die
Stabilitätsprüfung auch als angemessen anzusehen. Eine Bestimmung der
Hydroxyanthracen-Glykoside mittels der photometrischen Methode sei nur deswegen
durchzuführen, weil der Stufenplanbescheid insoweit eine absolute Höchstmenge
vorsehe. Die Stabilitätsprüfung könne hingegen nach den allgemeinen Regeln
anhand der geeigneten Leitsubstanzen der Sennoside A und B durchgeführt werden.

20

Die Klägerin beantragt,

21

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 23. Januar 2004 zu
verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung begrenzt auf
eine Lagerung des Arzneimittels bei 2 bis 8 Grad Celsius unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

22

Die Beklagte beantragt,

23

die Klage abzuweisen.

24

Sie führt ergänzend zu ihrer Bescheidbegründung aus, dass die Klägerin nicht
die Spezifikation von +/- 5 % einhalte. Um im Rahmen der EMEA-Guideline eine
Ausnahmeklausel im Hinblick auf die Spezifikation in Anspruch nehmen zu können,
hätte die Klägerin darlegen müssen, dass das Präparat einen extern instabilen
arzneilich wirksamen Bestandteil enthalte.
Unabhängig von der Frage, ob die HPLC-Methode der photometrischen Methode
vorzuziehen sei, bleibe zu beanstanden, dass der Auswertmodus bei der
verwendeten HPLC-Methode so gewählt sei, dass nicht alle im Fertigarzneimittel
vorliegenden Hydroxyanthracen-Glykoside erfasst würden, sondern nur die
Sennoside A und B.
Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf
den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der
Beklagten.

25

Entscheidungsgründe:

26

Soweit die Klägerin die Klage mit Schriftsatz vom 28. Mai 2004
zurückgenommen hat, war das Verfahren einzustellen, § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO. Mit
dem in diesem Schriftsatz enthaltenen Hinweis auf die Änderung der
Lagerungsbedingungen hat die Klägerin die zunächst gegen den
Versagungsbescheid in seiner Gesamtheit gerichtete Klage insoweit durch
schlüssiges Verhalten zurückgenommen, als sie sich auf eine Lagerung des
Arzneimittels über 8 Grad Celsius bezogen hat.

27

Im Übrigen ist die zulässige Verpflichtungsklage in der Form der
Bescheidungsklage begründet. Der ablehnende Bescheid ist im tenorierten Umfang
rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten; sie hat einen Anspruch auf
Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2
VwGO.

28

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 dieser
Vorschrift um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs.
2 AMG vorliegt. Die nach Auffassung der Beklagten vorliegenden Mängel in der
pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG)
rechtfertigen vorliegend keine Versagung der Zulassungsverlängerung. Denn
unabhängig von der Frage, ob die pharmazeutische Qualität des
streitgegenständlichen Arzneimittels tatsächlich als mangelbehaftet anzusehen ist,
kann nach der gesetzlichen Regelung des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG im
Nachzulassungsverfahren - anders als im Neuzulassungsverfahren - eine Versagung
nur dann auf einen Mangel in der pharmazeutischen Qualität gestützt werden, wenn
der Mangel als gravierend anzusehen ist. Anderenfalls ist ihm mit einer geeigneten
Auflage zu begegnen. Die genannte Regelung stellt die Verhängung von Auflagen
zwar in das Ermessen der Behörde. Aus Gründen der Verhältnismäßigkeit wird aber
immer von einer Zulassungsversagung abzusehen sein, wenn der Mangel nicht im
Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG als gravierend anzusehen ist und Gegenstand
einer Auflage sein kann.
Das ist hier der Fall. Es spricht schon viel dafür, dass im Hinblick auf die von der Be-
klagten beanstandete Stabilität des Fertigarzneimittels kein Mangel besteht.
Jedenfalls kann dieser nicht als gravierend angesehen werden.

29

Offen bleiben kann zunächst die Frage, ob die Anforderung der Beklagten nach
einer Spezifikation von 95 bis 105 % anstatt der von der Klägerin beanspruchten
Spezifikation von 90 bis 105 % gerechtfertigt ist. Auch ist vom Gericht nicht auf die
Forderung der Beklagten einzugehen, dass neben der Gehaltsbestimmung der
Sennoside A und B mittels der HPLC-Methode zur Bestimmung der Stabilität des
Fertigarzneimittels auch eine Haltbarkeitsuntersuchung anhand der
Gesamthydroxyanthracen-Glykoside mit Erfolg durchzuführen ist.

30

Vielmehr steht zur Überzeugung des Gerichts fest, dass auch bei
Zugrundelegung der enger gefassten Spezifikation von 95 bis 105 % die von der
Klägerin mittels photometrischer Methode ermittelten und mit der Mängelantwort
vorgelegten Werte der Gesamthydroxyanthracen-Glykoside den Anforderungen an
die Stabilität jedenfalls insoweit genügen, dass etwaige Mängel nicht gravierend
sind.

31

Die Klägerin hat mit der Mängelantwort die Werte der Gesamtmenge von
Hydroxyanthracen-Glykosiden, welche mittels der photometrischen Methode ermittelt
wurden, vorgelegt. Diese Werte wurden anhand von drei Chargen über einen
Zeitraum von sechs Monaten zu den Zeitpunkten erster, dritter, fünfter und sechster
Monat ermittelt. Von diesen Werten lagen bei Zugrundelegung der von den
Beteiligten seinerzeit übereinstimmend verwendeten Berechnungsmethode zwei
Einzelwerte außerhalb der Spezifikation von 95 bis 105 %. Hierbei handelt es sich
um den Sechs-Monats-Wert der Charge P0010, welcher mit 28,5 mg (93,44 %) bei
einem Ausgangswert von 30,5 mg ermittelt wurde. Ebenso ist der Drei-Monats-Wert
der Charge P0011 betroffen, welcher mit 28,4 mg 92,5 % des Ausgangswertes (30,7
mg) entspricht.

32

Diese Abweichungen von der Spezifikation sind allerdings vor dem Hintergrund
einer anderen Berechnungsmethode, welche nicht den tatsächlichen Gehalt der
Freigabespezifikation, sondern den deklarierten Wert als Ausgangswert ansieht, zu
relativieren. Nach der Darlegung der Klägerin in der gutachterlichen Stellungnahme
vom 13. November 2006 stellt diese andere Berechnungsmethode den neuesten
wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar, wie er in der Leitlinie der Europäischen
Arzneimittelbehörde (EMEA) CPMP/QWP/2819/00 Rev 1 vom 30. März 2006
Niederschlag gefunden hat. Diese Darlegung hat die Beklagte in der mündlichen
Verhandlung bestätigt. Die Verwendung der neuen Berechnungsmethode ist auch
nicht nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ausgeschlossen; sie ist, da sie
unwidersprochen den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand widerspiegelt,
sogar angezeigt. Mit der Anwendung der anderen Berechnungsmethode werden
keine neuen Unterlagen zur Mängelbeseitigung vorgelegt, was nach der genannten
Vorschrift nicht möglich ist. Es werden vielmehr die rechtzeitig vorgelegten
Unterlagen in einem neuen, dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand
entsprechendem Lichte betrachtet.

33

Nach den insoweit von der Klägerin ermittelten und von der Beklagten inhaltlich
nicht angegriffenen Werten ist der Sechs-Monats-Wert der Charge P0010 mit 95,0 %
und der Drei-Monats-Wert der Charge P0011 mit 94,7 % anzugeben. Der
erstgenannte Wert liegt innerhalb, der zweitgenannte um 0,3 Prozentpunkte
außerhalb der von der Beklagten geforderten Spezifikation.

34

Es kann offen bleiben, ob der Klägerin darin Recht zu geben ist, dass dieser
Einzelwert nach anerkannten Rundungsregeln auf 95,0 % zu runden ist. Auch
ansonsten ist der Wert nach Auffassung der Kammer nicht geeignet, eine
unzureichende Stabilität anzuzeigen. Denn einerseits hat die Klägerin
unwidersprochen ausgeführt, dass der photometrischen Methode eine
Messungenauigkeit von ca. 3,5 % anhafte. Andererseits liegen die ebenfalls
vorgelegten Fünf- und Sechs-Monats-Werte derselben Charge deutlich innerhalb der
Spezifikation, was an der Präzision des abweichenden Werts zweifeln lässt. Denn
sollte der nach unten abweichende Wert tatsächlich auf die mangelnde Stabilität des
Fertigarzneimittels zurückzuführen sein, wäre kaum zu erwarten, dass der Gehalt zu
den späteren Messzeitpunkten wieder ansteigt.

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Ungeachtet dieser Frage ist nichts dafür ersichtlich, dass diese minimale
Abweichung von dem Sollwert zu einem Stabilitätsmangel führen kann, der als
gravierend anzusehen ist und dem folglich nicht in angemessener Weise mit einer
Auflage, sondern einzig mit der Versagung der Zulassungsverlängerung begegnet
werden kann.

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Die Kostenentscheidung folgt aus den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3, Abs. 2
VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf den §§ 167 Abs. 2
und 2 VwGO sowie 709 ZPO.