Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-11-10, Aktenzeichen 7 K 9013/02
ECLI:DE:VGK:2009:1110.7K9013.02.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

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Tatbestand
Die Fa. T. zeigte im Juni 1978 das Arzneimittel T. -Venen Dragees aus Kräutern gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren verschiedene Trockenextrakte, unter anderem methanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakt 10:1, 40,5 mg, sowie weitere Bestandteile angegeben. Als Anwendungsgebiete waren angegeben: "Zur Förderung der Durchblutung und Kräftigung der Venen. Kreislaufstärkend und entlastend."
Durch Änderungsanzeige vom 28. November 1988 zeigte die Fa. T. die Streichung von 5 Trockenextrakten sowie von Vitamin B1 an. Die Bezeichnung des Arzneimittels wurde in T. Venen Kräuter-Dragees geändert.

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Am 14. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Als arzneilich wirksamer Bestandteil war unter anderem Ginkgoblätter-Trockenextrakt (10:1), 40,5 mg angegeben. Die Bezeichnung der Anwendungsgebiete entsprach den Angaben in der Anzeige aus dem Jahr 1978.
Mit Schreiben vom 9. Januar 1990 teilte die Fa. T. dem Bundesgesundheitsamt mit, aus Umwelt- und Arbeitsschutzgründen werde der Ginkgoblätter-Trockenextrakt nunmehr als ethanolischer Trockenextrakt hergestellt. Durch umfangreiche Versuche habe nachgewiesen werden können, dass sich der ethanolische Extrakt nicht vom methanolischen Extrakt unterscheide. Die Extraktausbeute sei gleich; beide Extrakte zeigten in der Dünnschichtchromatographie keine Unterschiede und die Gehaltsbestimmung mittels HPLC habe identische Werte ergeben. Es liege daher keine Änderung der Art und Menge der wirksamen Bestandteile vor. Mit Schreiben vom 16. Februar 1990 bestätigte das Bundesgesundheitsamt den Eingang der Änderungsanzeige und führte aus, eine abschließende Beurteilung der Zulässigkeit der angezeigten Änderung sei mit dieser Bestätigung nicht verbunden.

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Durch Änderungsanzeige vom 19. November 1991 wurde unter anderem mitgeteilt, dass nunmehr die Klägerin Inhaberin der Zulassung sei und alle arzneilich wirksamen Bestandteile bis auf den Ginkgoblätter-Trockenextrakt gestrichen seien. Das Arzneimittel trug nunmehr die Bezeichnung E. .

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Am 6. August 1993 reichte die Klägerin den sogenannten Langantrag ein. In diesem war der arzneilich wirksame Bestandteil mit 32,4 mg bis 39,7 mg Ginkgoblätter-Trockenextrakt pro Dragee, entsprechend 3, 0 mg Ginkgoflavonglykoside, und als Auszugsmittel Ethanol 30 % und Ethanol 96 % angegeben.

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Im Januar 2001 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG unter Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG.
Mit Schreiben vom 2. August 2002 teilte das Bundesinstitut für Arzneimittelwesen und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin mit, dass es beabsichtige, den Antrag abzulehnen, da der arzneilich wirksame Bestandteil Ginkgoblätter-Trockenextrakt durch die Änderung des Auszugsmittels der Art nach geändert worden und deshalb eine Neuzulassung erforderlich sei. Daraufhin führte die Klägerin im August 2002 aus, aus der Reaktion des Bundesgesundheitsamtes im Jahr 1990 ergebe sich, dass die Änderung des Extraktionsmittels bei gleichem Extraktionsverhalten vom Bundesgesundheitsamt nicht als eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art angesehen worden sei.

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Durch Bescheid vom 26. September 2002 lehnte das BfArM die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels E. ab und führte unter anderem aus, auch im Jahr 1990 sei ein Wechsel des Auszugsmittels bei Trockenextrakten als Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils angesehen worden. In der Eingangsbestätigung vom 16. Februar 1990 sei ausdrücklich darauf hingewiesen worden, dass eine fachliche Beurteilung der Änderung mit der Eingangsbestätigung nicht verbunden sei.

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Mit ihrer am 25. Oktober 2002 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung ihres Zulassungsantrags. Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Im Jahr 1990 habe es der Verwaltungspraxis des Bundesgesundheitsamtes entsprochen, einer Änderung, die es für unzulässig gehalten habe, sofort zu widersprechen. Es sei daher für den Zulassungsinhaber selbstverständlich gewesen, dass die Änderung akzeptiert worden sei. Die Eingangsbestätigung sei demgegenüber nur als Routineformulierung anzusehen. Außerdem habe der Austausch des Extraktionsmittels keine Änderung nach der Art bewirkt. Nach den bis zur 10. AMG-Novelle gültigen Kennzeichnungsvorschriften sei in der Kennzeichnung des Extraktes das Extraktionsmittel nicht anzugeben gewesen, weil das Extraktionsergebnis nicht nur durch das Auszugsmittel, sondern wesentlich auch durch die Extraktionsdauer, die Temperatur und andere Herstellungsfaktoren beeinflusst werde. Die die Identität eines Arzneimittels bestimmenden Merkmale müssten aus systematischen Gründen mit den Angaben nach den Kennzeichnungsvorschriften des § 10 Abs. 1 Satz 1 AMG und den Zulassungsvorschriften nach § 22 Abs. 1 Nr. 3 AMG übereinstimmen. Die fachliche Erläuterung einer Qualitätsanforderung, die aus einem Anhang zu einer Europäischen Richtlinie resultiere, könne keine Kennzeichnungsverpflichtung begründen. Weiterhin sei zu berücksichtigen, dass das Extraktionsmittel im Endprodukt nicht mehr enthalten und deshalb als Hilfsstoff anzusehen sei. Außerdem seien bei einer Extraktion mit Methanol keine Unterschiede gegenüber einer Extraktion mit Ethanol festzustellen. Es falle auf, dass die Aufbereitungsmonographien der Kommission E bis zum Jahr 1988 bei Trockenextrakten keine Angaben zum Auszugsmittel enthalten hätten. Die Ausführungen des OVG Berlin, die einen Wechsel von der für Sabalfrüchte üblichen Extraktion mit Dichlormethan zu hyperkritischen Kohlendioxyd betroffen hätten, könnten nicht generell für jeden Wechsel des Auszugsmittels gelten. Schon immer seien methanolische und ethanolische Extrakte parallel eingesetzt worden. Nach Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis aus dem Jahr 1971 lasse sich die gegenüber Ethanol größere Polarität des Methanol dadurch ausgleichen, dass man bei Alkohol-Wasser-Mischungen 10 % mehr Methanol einsetze, als Ethanol erforderlich wäre. Außerdem sei nicht belegt, dass die molekularen Unterschiede zwischen Methanol und Ethanol für das Extraktergebnis von Bedeutung seien. Schließlich habe die Klägerin die neuen fachlichen Anforderungen der Genehmigungsbehörde an pflanzliche Trockenextrakte nicht gekannt und auch nicht kennen müssen. Die Verbände der pharmazeutischen Industrie seien erstmals im Dezember 1991 über die neuen Anforderungen informiert worden.

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Die Klägerin beantragt,

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den Bescheid des BfArM vom 26. September 2002, Geschäftszeichen:
, aufzuheben und das BfArM zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel E. , Eingangs-Nr. 0000000, Ordnungs-Nr. 00000, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung führt sie ergänzend unter anderem aus, das Extraktionsmittel sei definitionsgemäß dem arzneilich wirksamen Bestandteil zuzuordnen, auch wenn es körperlich nicht mehr vorhanden sei, denn es trage aufgrund seiner Extraktionseigenschaften zur Zusammensetzung des Extraktes bei. Auf die zum Zeitpunkt der Änderung geltenden Bezeichnungsvorschriften komme es nicht an. Die Beweislast für die Identität des arzneilich wirksamen Bestandteils nach Änderung des Auszugsmittels trage die Klägerin. Nach einem Urteil des Oberverwaltungsgerichts Berlin führe ein Wechsel des Auszugsmittels bei Drogenzubereitungen, deren wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt seien, zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art. Die im Schreiben vom 9. Januar 1990 genannten Unterlagen seien nicht vorgelegt worden. Außerdem seien Dünnschichtchromatogramme nicht geeignet, die Identität von Extrakten zu belegen.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Die Klage ist nicht begründet.

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Der Bescheid des BfArM vom 26. September 2002 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels E. , da die fiktive Zulassung des Arzneimittels aufgrund der im Januar 1990 angezeigten Änderung erloschen ist.

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Durch die Anzeige vom 9. Januar 1990 ist das Arzneimittel unzulässig geändert worden, da für das geänderte Arzneimittel gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes in der zum Zeitpunkt des Eingangs der Änderungsanzeige geltenden Fassung des Dritten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 20. Juli 1988 (BGBl. I 1988 , S. 1050) eine neue Zulassung erforderlich war.
Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,

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vgl. hierzu u.a. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008 S. 692, OVG NRW, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, S. 3 des Beschlussabdrucks mit weiteren Nachweisen,

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hier also das AMG sowie das AMNG in der Fassung des Dritten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Änderungen der arzneilich wirksamen Bestandteile nach der Art waren zu diesem Zeitpunkt gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 2 AMNG nur möglich, wenn ein arzneilich wirksamer Bestandteil eliminiert wurde. Im Übrigen führten Änderungen der arzneilich wirksamen Bestandteile gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG zur Neuzulassungspflicht.
Zu Recht hat das BfArM in der Änderung des Auszugsmittels des Ginkgoblätter-Trockenextrakts von Methanol in Ethanol eine unzulässige Änderung der Art dieses arzneilich wirksamen Bestandteils gesehen.
Extrakte sind Zubereitungen von flüssiger (Fluidextrakte und -tinkturen), halbfester (zähflüssige Extrakte, Dickextrakte) oder fester (Trockenextrakte) Beschaffenheit, die aus üblicherweise getrockneten, pflanzlichen Drogen oder tierischen Materialien hergestellt werden (Ph. Eur. 4. Ausgabe, 3. Nachtrag). Der pflanzliche Extrakt ist ein äußerst komplex zusammengesetztes Vielkomponentengemisch, dessen Einzelbestandteile nur in begrenztem Umfang isoliert und in ihrer Struktur bekannt sind. Die Zusammensetzung und die Eigenschaften eines Extraktes sind von einer Vielzahl unterschiedlicher Faktoren abhängig. Der Wirkstoffgehalt der pflanzlichen Extrakte wird entscheidend von der Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials bestimmt. Außerdem werden der Wirkstoffgehalt und die Zusammensetzung weiterer Extraktivstoffe vom eingesetzten Extraktionsverfahren - Zerkleinerungsgrad der Droge, Art und Menge des Extraktionsmittels, Extraktionsdauer - wesentlich beeinflusst.

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Vgl. M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.

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Die Zusammensetzung der Extraktivstoffe, die in Hauptwirkstoffe und Begleitstoffe unterteilt werden, ist von der Art des Lösungsmittels abhängig,

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vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Stichwort: Extrakt.

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Hinzukommt, dass die Freisetzung und Resorption von Wirkstoffen durch pflanzliche Begleitstoffe beeinflusst wird. Vor dem Hintergrund der aufgezeigten vielfältigen, den Extrakt bestimmenden Faktoren ist es deshalb berechtigt, dass bei pflanzlichen Arzneimitteln nach dem Arzneimittelgesetz der Extrakt in seiner Gesamtheit als Wirkstoff angesehen wird, selbst wenn für einzelne Inhaltsstoffe eine Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

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So M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.

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Folglich führt die Änderung des eingesetzten Auszugsmittels und damit die Änderung des Extraktionsverfahrens zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht oder nur unzureichend bestimmt sind.

Vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 -; OVG NRW, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, S. 4 des Beschlussabdrucks mit weiteren Nachweisen.

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Hinreichende Anhaltspunkte dafür, dass der pflanzliche Wirkstoff Ginkgoblätter-Trockenextrakt des streitgegenständlichen Arzneimittels seit 1978 aufgrund der gleichen Lösungsmitteleigenschaften des neuen Auszugsmittels gleich geblieben ist, bestehen nicht. Da sich Methanol und Ethanol sowohl hinsichtlich ihrer Gewinnung als auch hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung sowie ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften, wie Molekulargewicht, Dichte, Schmelzpunkt und Siedepunkt unterscheiden, ist vielmehr davon auszugehen, dass sie auch in Bezug auf ihre Auszugseigenschaften Unterschiede aufweisen.

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Vgl. VG Köln, Urteil vom 7. September 2005 - 24 K 8159/01 - .

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Dass Methanol und Ethanol unterschiedliche Auszugseigenschaften besitzen, ergibt sich auch aus dem von der Klägerin vorgelegten Auszug aus Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis 1971 S. 308, in dem ausgeführt wird, dass sich die unterschiedlichen Lösungseigenschaften von Methanol und Ethanol nach einer Faustregel dadurch ausgleichen lassen, dass man bei Alkohol-Wasser-Mischungen 10 % mehr Methanol einsetzt als Ethanol erforderlich wäre. Da somit von unterschiedlichen Auszugseigenschaften auszugehen ist, obliegt der Klägerin der Nachweis, dass dennoch ein identischer und nicht nur ein ähnlicher Extrakt mit möglicherweise vergleichbaren pharmakologischen Wirkungen vorliegt. Dementsprechend hat die Fa. T. , die im Zeitpunkt der Änderungsanzeige Inhaberin der Zulassung war, im Rahmen der Mitteilung der Änderung ausgeführt, dass durch umfangreiche Versuche habe nachgewiesen werden können, dass sich die Extrakte weder qualitativ noch quantitativ unterscheiden, weil die Extraktausbeute gleich sei und sich in der Dünnschichtchromatographie keine Unterschiede und bei der Gehaltsbestimmung mittels HPLC identische Werte ergeben hätten. Dem ist entgegenzuhalten, dass dies physikalisch-chemische Verfahren zur Auftrennung eines Stoffgemischs durch unterschiedliche Verteilung seiner Einzelbestandteile sind und die DC bzw. HPLC alleine nichts über die Identität der Wirkstoffe aussagen. Diese sind vielmehr u. U. noch nach erfolgter Trennung durch weitere Analyseschritte zu identifizieren bzw. zu quantifizieren (z. B. durch Photometrie, Radioaktivitätsmessung).

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Pschyrembel, a.a.O. Stichwort: Chromatographie

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Aus den gleichen Ergebnissen bei DC und HPLC kann folglich bei pflanzlichen Extrakten, deren Inhaltsstoffe nicht bekannt sind und bei denen unterschiedliche Extraktionsmittel verwandt wurden, aus der bloßen Tatsache ähnlichen Fließverhaltens einzelner Bestandteile nicht auf eine Identität der Gesamtextrakte geschlossen werden. Mit dem Ergebnis dünnschichtchromatographischer Untersuchungen können zwar charakteristische Einzelaspekte aus den gesamten komplexen Inhaltsstoffspektrum einer Droge bzw. einer Drogenzubereitung wiedergegeben werden. Ein Nachweis der Identität dürfte damit aber kaum zu erbringen sein. Dem braucht allerdings nicht weiter nachgegangen zu werden, da die im Schreiben vom 9. Januar 1990 genannten Unterlagen der Zulassungsbehörde nicht vorgelegt worden sind und daher auch nicht beurteilt werden können.
Dem Einwand der Klägerin, eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils liege deshalb nicht vor, weil nach den für das streitgegenständliche Arzneimittel zum Zeitpunkt des Zugangs der Änderungsanzeige gemäß Art. 3 § 11 Abs. 1 Satz 2 AMNG gültigen Kennzeichnungsvorschriften des § 9 Nr. 7 des Arzneimittelgesetzes vom 16. Mai 1961 (AMG 1961) eine Angabe des Auszugsmittels bei einem pflanzlichen Trockenextrakt nicht erforderlich gewesen sei, kann nicht gefolgt werden. Die Kennzeichnungsvorschriften enthalten nicht konkludent die Regelung, dass arzneilich wirksame Bestandteile mit gleicher Bezeichnung ohne Rücksicht auf naturwissenschaftliche Unterschiede im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG als identisch zu behandeln sind, da diesen Vorschriften über die Kennzeichnung als solche hinaus kein Regelungsgehalt zukommt. Dies ergibt sich auch daraus, dass für die im Zeitpunkt der Änderung rechtmäßig im Verkehr befindlichen Arzneimittel gemäß Art. 3 § 11 Abs. 1 Satz 2 AMNG unterschiedliche Kennzeichungsvorschriften galten, je nachdem, ob es sich um fiktiv oder neu zugelassene Arzneimittel handelte. Daher kann auch dahinstehen, ob nicht die nach § 9 Abs. 1 Satz 1 Nr. 7 AMG 1961 maßgebliche gebräuchliche wissenschaftliche Bezeichnung im Jahr 1990 bei pflanzlichen Trockenextrakten die Angabe des Auszugsmittels erforderte.

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Die Klägerin kann sich im Hinblick auf die somit unzulässige Änderung auch nicht auf Vertrauensschutz berufen. Es kann dahinstehen, ob ein Vertrauensschutz nicht schon deshalb ausscheidet, weil sich aus dem Schreiben der Fa. T. vom 9. Januar 1990 ergibt, dass die damalige Inhaberin der fiktiven Zulassung einen Austausch des Auszugsmittels nicht als von vornherein rechtlich unproblematisch angesehen hat. Im Hinblick auf die von der Klägerin begehrte Neubescheidung ihres Verlängerungsantrags kann nämlich Vertrauensschutz nur im Rahmen des § 38 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) gewährt werden. Dieser dürfte zwar entsprechend auf die Zusage, eine angezeigte Änderung sei zulässig, anzuwenden sein,

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vgl. VG Köln, Urteil vom 11. Mai 2009 - 7 K 444/06 -, S. 19 des Urteilsabdrucks,

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eine schriftliche Zusage des Bundesgesundheitsamtes, den Austausch des Auszugsmittels nicht als eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art anzusehen, lässt sich dem Vorbringen der Klägerin aber nicht entnehmen. Vielmehr hat die Beklagte mit der Eingangsbestätigung vom 16. Februar 1990 zum Ausdruck gebracht, dass die Zulässigkeit der angezeigten Änderung nicht abschließend fachlich beurteilt worten ist.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO

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Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.