Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-07-25, Aktenzeichen 7 K 1425/04
ECLI:DE:VGK:2006:0725.7K1425.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstre-
ckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden,
wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

1

Tatbestand:
Die pharmazeutische Unternehmerin O. GmbH zeigte im Juni 1978
das streitgegenständliche Arzneimittel unter der damaligen Bezeichnung F.
V. mit den wirksamen Bestandteilen

2

Extr. Sem. Hippocastani spir. sicc. (12:1) 270 mg
(entspr. nativem Aescin 50 mg)
Trimethylhesperidinchalkon 65 mg
„essentielle" Phospholipide = EPL-
Substanz (Wirkprinzip : Cholinphosphor-
säurediglyceridester natürlicher Herkunft mit überwiegend ungesättigten Fett-
säuren, speziell Linolsäure [ca. 70 %], Linolen- und Ölsäure 100 mg

3

an. Die Firma O. reichte am 12.10.1989 den sog. Kurzantrag und am
23.09.1993 den sog. Langantrag mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen

4

Extr. Sem. Hippocastani spir. sicc. (5,3-7, 7:1)	270 mg
(entspr. nativem Aescin 50 mg)
Trimethylhesperidinchalkon	65 mg
Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend
(-3-sn-Phosphatidyl)-cholin 76%	100 mg

5

ein. Sie nahm am 30.11.1995 den Antrag auf Verlängerung nach § 105 Abs. 3
Satz 1 AMG i.V.m. § 105 Abs. 5 c AMG für das streitgegenständliche Arzneimittel
zurück. Mit Schreiben von Januar 1998 zeigte die Firma O. Änderungen betref-
fend u.a. die Deklaration des Wirkstoffs „Extr. Sem. hipposcastani spir. sicc." an und
legte Entwürfe der Fach- und Gebrauchsinformationen vor, in denen als arzneilich
wirksame Bestandteile vermerkt waren:

6

Rosskastaniensamentrockenextrakt (5,3-7, 7:1; Extraktionsmittel: 80%
Methanol) 270 mg (entspr. nativem Aescin 50 mg),
Trimethylhesperidinchalkon 65 mg,
Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend 76% (3-sn-Phosphatidyl)-cholin
(Extraktionsmittel: 96% Ethanol) 100 mg.

7

Mit Bescheid vom 06.01.1999 stimmte die Beklagte den zustimmungspflichtigen
Änderungen nach § 29 Abs. 2 a AMG zu und führte aus, gegebenenfalls zusätzlich
nach § 29 Abs. 1 oder 2 AMG angezeigte Änderungen seien zur Kenntnis genom-
men worden.

8

Die Firma O. zeigte am 08.01.2001 Änderungen u.a. betreffend die arznei-
lich wirksamen Bestandteile in:

9

Eingestellter Rosskastaniensamentrockenextrakt entspr. nativer Extrakt 80
- 95% mit 17,6 - 19,4% Triterpenglykoside, (ber. als getr. Aescin 50 mg) Dro-
ge-Extrakt-Verhältnis 5 - 7:1 Auszugsmittel: Ethanol 60% (V/V) 270 mg.

10

an. Zu den Änderungen führte sie aus, sie habe unter Bezug auf § 136 Abs. 2 a
AMG im Rahmen der sog. „Minusvariante" zwei arzneilich wirksame Bestandteile
eliminiert. Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel handele es sich nunmehr um
ein Mono-Präparat aus reinem Rosskastaniensamentrockenextrakt. Bei dem arznei-
lich wirksamen Bestandteil sei keine Änderung nach der Art vorgenommen worden,
sondern es handele sich lediglich um eine Änderung der Deklaration. Die Firma
O. reichte gleichzeitig die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß
dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein und stellte für das streitgegenständliche
Arzneimittel den Antrag auf Wiederaufgreifen nach § 105 Abs. 5 c AMG.
Die Klägerin ist seit Ende 2003 Zulassungsinhaberin.

11

Die Beklagte hörte die Klägerin mit Schreiben vom 21.11.2003 zur beabsichtigten
Versagung der Verlängerung der Zulassung an, da sie die in der Änderungsanzeige
vom 08.01.2001 angezeigte Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils „Ross-
kastaniensamentrockenextrakt" als unzulässig ansah. Laut Dokumentation vom
13.09.1993 und den aktualisierten Textentwürfen vom 15.04.1998 sei der eingesetz-
te Trockenextrakt aus Rosskastaniensamen mit dem Auszugsmittel Methanol 80%
hergestellt worden. Mit Änderungsanzeige vom 08.01.2001 sei ein „eingestellter
Rosskastaniensamentrockenextrakt entsprechend nativer Extrakt 80 - 95% mit 17,3 -
19,4% Triterpenglykoside (ber. als getr. Aescin 50 mg) Droge-Extrakt-Verhältnis 5-
7:1; Auszugsmittel: Ethanol 60% (V/V)" angezeigt worden. Durch Änderung des Aus-
zugsmittels von Methanol 80% in Ethanol 60% sei der arzneilich wirksame Bestand-
teil des streitgegenständlichen Arzneimittels hinsichtlich seiner Art geändert worden.
Da das geltende Arzneimittelgesetz keine Änderungsmöglichkeit vorsehe, sei die
vorgenommene Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils Rosskastaniensa-
mentrockenextrakt unzulässig.
Die Klägerin führte in ihrer Stellungnahme aus, die bisherige Qualität sei durch Ex-
traktion mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (80% Methanol) gewonnen worden.
Sie sei ersetzt worden durch einen gleichwertigen, identischen Extrakt, der durch
Extraktion mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch (60% Ethanol) bei etwa gleichblei-
bendem Droge-Extrakt-Verhältnis (bisher: 5,3-7,7:1 jetzt: 5-7:1) hergestellt worden
sei. Beide Extrakte (unter Verwendung des Auszugsmittels 80% Methanol bzw. 60%
Ethanol) seien durch den von Dr. Volkmann, Arzneibuchkommission, angekündigten
Monographieentwurf abgedeckt. Dieser sehe einen Alkoholbereich von 40-80% der
häufig verwendeten Lösungsmittel vor. Häufig verwendete Lösungsmittel seien auch
Methanol und Ethanol. Durch Vergleich der DC Fingerprints von jeweils drei Chargen
mit zwei verschiedenen Laufmitteln werde gezeigt, dass die Extrakte identisch seien.
Der Gehalt an Triterpenglykosiden sei in beiden Fällen auf 18,5% eingestellt. Die
Analyseergebnisse zeigten, dass die beiden Extrakte sowohl qualitativ über die DC-
Fingerprints als auch quantitativ über den Gehalt an Aescin gleich seien.

12

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wies mit
Bescheid vom 22.01.2004 den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das
streitgegenständliche Arzneimittel mit der Begründung zurück, die Zulassung sei
gem. § 105 Abs. 4a Satz 4 AMG wegen fehlender Unterlagen erloschen. Von einer
Identität der Extraktzubereitungen vor und nach der Änderung des Auszugsmittels
könne nicht ausgegangen werden. Auch daraus, dass der Monographieentwurf der
Arzneibuchkommission für Rosskastaniensamentrockenextrakt sowohl Ethanol als
auch Methanol-Wassergemische entsprechender Konzentrationen als Auszugsmittel
zulasse, sei nicht abzuleiten, dass es sich um identische Zubereitungen handele. Da
die Wahl des Auszugsmittels das Inhaltsstoffspektrum des hergestellten Extraktes
entscheidend beeinflusse, sei eine Änderung der Art des eingesetzten
Trockenextraktes vorgenommen worden. Ungeachtet der unzureichenden
Dokumentationsqualität der vorgelegten Dünnschichtchromatogramme könne der
Beleg der Identität der vor und nach der streitgegenständlichen Änderung
vorliegenden Zubereitungen mittels DC-Prüfung nicht erbracht werden. Die Eignung
der Methode sei für den Nachweis qualitativer und quantitativer Übereinstimmung
sämtlicher Inhaltsstoffe nicht hinreichend gegeben.

13

Der Bescheid wurde der Klägerin am 23.01.2004 zugestellt.

14

Die Klägerin hat am 20.02.2004 Klage erhoben.
Sie trägt vor, definitionsgemäß handele es sich bei dem streitgegenständlichen
Extrakt um einen standardisierten Extrakt, dessen Qualität durch die
wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe (17,6 - 19,4% Triterpenglykoside berechnet
als getr. Aescin) definiert sei. Geringfügige Änderungen des Lösungsmittels führten
bei diesem standardisierten Extrakt nicht zu einer Änderung der Extraktqualität und
somit auch nicht zu einer Änderung des Wirkstoffs nach der Art. Standardisierte
Extrakte würden innerhalb zulässiger Grenzen auf einen vorgegebenen Gehalt an
bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen eingestellt, die Einstellung
erfolge mit inerten Materialien oder durch Mischung von Extraktchargen.

15

Ferner habe die Beklagte die Entscheidung des Europäischen Gerichtshofs
(EuGH) vom 20. Januar 2005 - C-74/03 - zu berücksichtigen. Der Europäische
Gerichtshof habe in dieser die Zulassungsanträge für chemisch-arzneilich wirksame
Substanzen betreffenden Rechtssache entschieden, dass Art. 4 Abs. 3 Nr. 8
Buchstabe A Ziffer iii der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur
Angleichung der Rechts - und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel dahin
auszulegen sei, dass ein Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels nach dem in
dieser Bestimmung vorgesehenen abgekürzten Verfahren nicht ausgeschlossen sei,
wenn dieses Arzneimittel den gleichen therapeutisch wirksamen, aber an ein
anderes Salz gebundenen Bestandteil wie das Referenzarzneimittel aufweise.
Übertrage man diese Sichtweise auf den vorliegenden Fall, so bedeute dies in
analoger Anwendung, dass jedenfalls unterschiedliche Ausgangsmaterialien
derselben Pflanze und unterschiedliche Extraktionsmaterialien mindestens nicht
mehr automatisch als unterschiedliche arzneilich wirksame Bestandteile betrachtet
werden könnten. Im Ergebnis folge daraus, dass sich durch den Einsatz un-
terschiedlicher Ausgangsmaterialien derselben Pflanze und unterschiedlicher
Extraktionsmedien keine relevanten Unterschiede im Hinblick auf die arzneilich
wirksamen Bestandteile ergeben, so dass unter diesen Umständen nicht davon
ausgegangen werden könne, dass unterschiedliche arzneilich wirksame Bestandteile
vorlägen. Folge man der Entscheidung des EuGH zur Gleichheit von arzneilich
wirksamen Bestandteilen der Art nach nicht, so werde angeregt, das vorliegende
Verfahren dem EuGH zwecks Beurteilung bei pflanzlichen Arzneimitteln vorzulegen.
Weiterhin sei der aufgrund der 14. AMG-Novelle in § 30 AMG neu eingefügte Abs. 2
a zu berücksichtigen, mit dem erstmals formal im Arzneimittelgesetz eine Vorschrift
aufgenommen worden sei, die entsprechend den europäischen Vorgaben eine
Änderung der Zulassung zu Sachverhalten zulasse, die früher bei formaler
Betrachtungsweise eine Neuzulassung unabdingbar gemacht hätten. Dies gelte
sowohl für Indikationsangaben als auch für die Zusammensetzung.

16

Die Klägerin beantragt,

17

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 22.01.2004 zu
verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das
Fertigarzneimittel F.
unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu ent-
scheiden.

18

Die Beklagte beantragt,

19

die Klage abzuweisen.

20

Sie trägt vor, die am 08.01.2001 angezeigte Änderung des arzneilich wirksamen
Bestandteils nach der Art sei unzulässig gewesen. Nach der zu diesem Zeitpunkt
maßgeblichen Fassung des AMG habe die privilegierte Änderungsmöglichkeit des §
105 Abs. 3 a Satz 2 AMG für Arzneimittel der phytotherapeutischen Therapierichtung
grundsätzlich nicht mehr zur Verfügung gestanden. Die Klägerin könne sich auch
nicht auf die Übergangsvorschriften des § 136 Abs. 2 oder Abs. 2 a AMG stützen.
Die Ausführungen der Klägerin zur Rechtslage aufgrund des 14. AMG-
Änderungsgesetzes seien irrelevant, da es maßgeblich für die Beurteilung der
streitgegenständlichen Änderungsanzeige auf die Sach- und Rechtslage zum
Zeitpunkt des Eingangs dieser Anzeige bei der Beklagten ankomme.

21

Von der Identität pflanzlicher Extrakte, die mit verschiedenen Auszugsmitteln
hergestellt werden, könne nicht ausgegangen werden. Die phytopharmazeutische
Extraktherstellung sei ein Verfahren, bei dem aus einem komplexen
Naturstoffgemisch bestimmter Arzneidrogen unter kontrollierten Bedingungen ein
Extrakt mit ebenfalls komplexer Zusammensetzung entstehe, der sich vor allem über
die zur Herstellung verwendete Ausgangsdroge, das Auszugsmittel, das Droge-
Extrakt-Verhältnis sowie das Herstellungsverfahren definiere. Durch Verwendung
verschiedener Auszugsmittel mit unterschiedlichen Extraktionseigenschaften würden
unterschiedliche Inhaltsstoffe aus der Droge extrahiert. Der Extrakt in seiner
Gesamtheit, d. h. die Summe aller aus der Droge mit dem verwendeten
Auszugsmittel extrahierten Substanzen, stelle den arzneilich wirksamen Bestandteil
dar, folglich bewirke eine Änderung des Auszugsmittels eine Änderung der
Zusammensetzung des Extraktes und bedinge mithin die Änderung des Extraktes
nach der Art.
Der Monographieentwurf der Arzneibuchkommission für
Rosskastaniensamentrockenextrakt stelle keinen Beleg der Identität der Extrakte dar.
Es sei nämlich denkbar, dass verschiedene Zubereitungen qualitativ die
Anforderungen einer Monographie erfüllten, ohne miteinander identisch zu sein.
Durch die Vorlage dünnschichtchromatographischer Prüfungen werde - unabhängig
von ihrer Qualität - der Nachweis der Identität der vor und nach der
streitgegenständlichen Änderung vorliegenden Zubereitungen nicht erbracht. Mit
dem Ergebnis dünnschichtchromatographischer Untersuchungen könnten lediglich
charakteristische Einzelaspekte aus den gesamten komplexen Inhaltsstoffspektrum
einer Droge bzw. einer Drogenzubereitung wiedergegeben werden. Ein Nachweis
qualitativer und quantitativer Übereinstimmung werde damit nicht erbracht. Die dem
entgegenstehende Einschätzung im Gutachten von Dr. Wiedemann sei fachlich nicht
nachvollziehbar. Es entspreche - entgegen den Feststellungen im Gutachten - dem
wissenschaftlichen Erkenntnisstand, das Auszugsmittel als qualitätsbestimmendes
Charakteristikum des arzneilich wirksamen Bestandteils anzusehen. Auch ein
Vergleich der Extrakte mittels HPLC könne den Beleg der Identität nicht erbringen.

22

Die Entscheidung des EuGH sei nicht einschlägig. Die Erwägungen zu
chemisch-definierten Substanzen (hier: verschiedene Salze desselben Wirkstoffes)
könnten nicht auf den vorliegenden Fall übertragen werden. Verschiedene Salze
chemisch-definierter Wirkstoffe könnten nicht mit verschiedenen
phytotherapeutischen Extraktzubereitungen verglichen werden. Im Falle von
chemisch-definierten Stoffen sei die wirksamkeitsbestimmende Komponente immer
bekannt und die Art des vorliegenden Salzes sei in der Regel, d. h. sofern nicht
pharmakokinetische oder biopharmazeutische Unterschiede vorlägen, zumindest für
die qualitative pharmakologische Charakterisierung eines Stoffes vernachlässigbar.
Im Gegensatz dazu sei bei pflanzlichen Zubereitungen stets der Gesamtextrakt als
arzneilich wirksamer Bestandteil anzusehen. Dies gelte auch für standardisierte
Extrakte mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen. Andernfalls wären
isolierte Inhaltsstoffe den standardisierten Extrakten jeweils vorzuziehen und die
Existenzberechtigung standardisierter Extrakte müsste grundsätzlich in Frage gestellt
werden. Die Betrachtung komplexer Vielstoffgemische in ihrer Gesamtheit stelle ein
wesentliches Merkmal des phytotherapeutischen Gesamtkonzepts dar. Die Summe
der mit einem bestimmten Auszugsmittel extrahierten Substanzen stelle bei
pflanzlichen Zubereitungen den arzneilich wirksamen Bestandteil dar. Folglich müsse
eine Änderung des Auszugsmittels eine Änderung der Zusammensetzung des
Extraktes und damit als eine Änderung der Art des Extraktes angesehen
werden.

23

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgänge sowie auf die von der Klägerin eingereichten Unterlagen.

24

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

25

Die Klage ist unbegründet.

26

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des
Arzneimittels gemäß § 105 AMG. Der Bescheid des BfArM vom 22.01.2004 ist
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags (§
113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).
Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels
„F. „ nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist nicht zulässig.
Denn die mit Anzeige vom Juni 1978 gemäß § 105 Abs. 1 und 2 AMG entstandene
fiktive Zulassung ist gemäß § 105 Abs. 4a Sätze 1 und 4 AMG erloschen, weil sich
die eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig
geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst
ist und daher der Neuzulassung bedarf.

27

Das streitbefangene Arzneimittel ist mit Änderungsanzeige vom 11.01.2001
hinsichtlich der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile unzulässig geändert
worden. Es ist daher für dieses Arzneimittel gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG eine
Neuzulassung erforderlich. Ob bereits bei Stellung des sog. Kurzantrages im Jahre
1989 eine unzulässige Änderung vorgenommen wurde, da das Droge-Extrakt-
Verhältnis von im Jahre 1978 angezeigten 12:1 auf 5,3-7,7:1 geändert wurde, kann
insoweit dahinstehen.

28

Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im
Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,

29

vgl. hierzu u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 -
und - 5 B 25.00 -,

30

hier also das AMG in der Fassung des am 11.07.2000 in Kraft getretenen 10.
Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (BGBl. I S. 1002). Nach § 136 Abs.
2a AMG findet § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG in der bis zum 12.07.2000 geltenden
Fassung bis zum 31.01.2001 mit der Maßgabe Anwendung, dass es eines
Mängelbescheides nicht bedarf und eine Änderung nur dann zulässig ist, sofern sie
sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich
wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr enthalten sind. Nach dieser
Übergangsvorschrift hat die Beklagte die Eliminierung der arzneilich wirksamen
Bestandteile Trimethylhesperidinchalkon 65 mg und Phospholipide aus Sojabohnen
enthaltend 76% (3-sn-Phosphatidyl)-cholin (Extraktionsmittel: 96% Ethanol) 100 mg
gebilligt. Zu Recht hat sie in der Änderung des Auszugsmittels des
Rosskastaniensamentrockenextrakts von Methanol in Ethanol eine unzulässige
Änderung der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils Rosskastaniensa-
mentrockenextrakt gesehen.

31

Extrakte sind Zubereitungen von flüssiger (Fluidextrakte und -tinkturen),
halbfester (zähflüssige Extrakte, Dickextrakte) oder fester (Trockenextrakte)
Beschaffenheit, die aus, üblicherweise getrockneten, pflanzlichen Drogen oder
tierischen Materialien hergestellt werden (Ph. Eur. 4. Ausgabe, 3. Nachtrag). Der
pflanzliche Extrakt ist ein äußerst komplex zusammengesetztes
Vielkomponentengemisch, dessen Einzelbestandteile nur in begrenztem Umfang
isoliert und in ihrer Struktur bekannt sind. Die Zusammensetzung und die
Eigenschaften eines Extraktes sind von einer Vielzahl unterschiedlicher Faktoren
abhängig. Der Wirkstoffgehalt der pflanzlichen Extrakte wird entscheidend von der
Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials bestimmt. Außerdem werden der Wirk-
stoffgehalt und die Zusammensetzung weiterer Extraktivstoffe vom eingesetzten
Extraktionsverfahren - Zerkleinerungsgrad der Droge, Art und Menge des Extrakti-
onsmittels, Extraktionsdauer - wesentlich beeinflusst.

32

Vgl. M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in
Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.

33

Die Zusammensetzung der Extraktivstoffe, die in Hauptwirkstoffe und
Begleitstoffe unterteilt werden, ist von der Art des Lösungsmittels abhängig,

34

vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Stichwort: Extrakt.

35

Hinzukommt, dass die Freisetzung und Resorption von Wirkstoffen durch
pflanzliche Begleitstoffe beeinflusst wird. Vor dem Hintergrund der aufgezeigten
vielfältigen, den Extrakt bestimmenden Faktoren ist es deshalb berechtigt, dass bei
pflanzlichen Arzneimitteln nach dem Arzneimittelgesetz der Extrakt in seiner
Gesamtheit als Wirkstoff angesehen wird, selbst wenn für einzelne Inhaltsstoffe eine
Wirksamkeit nachgewiesen wurde.

36

So M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in
Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.

37

Folglich führt die Änderung des eingesetzten Auszugsmittels und damit die
Änderung des Extraktionsverfahrens zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach,
wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht oder nur unzureichend be-
stimmt sind,

vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und
- 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 28. Oktober 2004 - 24 K
6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 - , 7. September 2005 - 24 K
8159/01 -, 29. März 2006 - 24 K 7991/01 - , sowie vom 27. April 2004 - 7 K
7653/00 - und 22. Februar 2005 - 7 K 7481/01 - .

38

Anhaltspunkte dafür, dass der pflanzliche Wirkstoff des streitgegenständlichen
Arzneimittels seit 1978 aufgrund der gleichen Lösungsmitteleigenschaften des
Auszugsmittels gleich geblieben ist, bestehen nicht. Insbesondere kann nicht aus
dem Umstand, dass laut Vortrag der Klägerin der Monographieentwurf der
Arzneibuchkommission für Rosskastaniensamentrockenextrakt sowohl Ethanol als
auch Methanol-Wassergemische entsprechender Konzentrationen als Auszugsmittel
zulässt, der Schluss gezogen werden, dass es sich um identische Zubereitungen
handele. Da sich Methanol (sog. Holzgeist) und Ethanol sowohl hinsichtlich ihrer
Gewinnung als auch hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung sowie ihrer
chemisch-physikalischen Eigenschaften, wie Molekulargewicht, Dichte,
Schmelzpunkt und Siedepunkt unterscheiden, ist vielmehr davon auszugehen, dass
sie auch in Bezug auf ihre Auszugseigenschaften Unterschiede aufweisen.

39

Vgl. VG Köln, Urteil vom 7. September 2005 - 24 K 8159/01 - .

40

Hinzukommt, dass abgesehen vom Lösungsmittel auch die Zusammensetzung
des Lösungsmittel/Wasser Gemischs eine andere ist. Während zunächst nämlich 80
% des - aggressiveren - Methanols eingesetzt wurden, werden nunmehr nur noch 60
% des Ethanols eingesetzt.

41

Der Wechsel des Lösungsmittels von einem Methanol zu einem Ethanol führt
somit hier zu einer Änderung des streitgegenständlichen Arzneimittels von einem
methanolischen zu einem ethanolischen Rosskastaniensamentrockenextrakt und
damit zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art dar.

42

Soweit die Klägerin meint, eine Änderung sei deswegen nicht erfolgt, da es sich
bei dem Rosskastaniensamentrockenextrakt stets um einen eingestellten Extrakt mit
einem Gehalt von 50 mg nativem Aescin gehandelt habe, ist ihr entgegenzuhalten,
dass nicht allein das diesen Extrakt nur zu ca. 19 % ausmachende Aescin der
arzneilich wirksame Bestandteil ist, sondern der Extrakt als solcher, den die Klägerin
auch stets als arzneilich wirksamen Bestandteil angegeben hat und der neben dem
Aescin zu über 80 % aus weiteren, in ihrer Wirkung nicht bekannten Bestandteilen
besteht.

43

Soweit sich die Klägerin zum Beleg der Gleichartigkeit der Extrakte auf die
Ergebnisse einer Dünnschichtchromatographie (DC) bzw.
Hochdruckchromatographie (HPLC) beruft, ist zunächst festzustellen, dass dies
physikalisch-chemische Verfahren zur Auftrennung eines Stoffgemischs durch
unterschiedliche Verteilung seiner Einzelbestandteile sind und die DC bzw. HPLC
alleine nichts aus über die Identität der Wirkstoffe aussagt. Diese sind vielmehr u. U.
noch nach erfolgter Trennung durch weitere Analyseschritte zu identifizieren bzw. zu
quantifizieren (z. B. durch Photometrie, Radioaktivitätsmessung).

44

Pschyrembel, a.a.O. Stichwort: Chromatographie

45

Aus den gleichen Ergebnissen bei DC und HPLC kann folglich bei pflanzlichen
Extrakten, deren Inhaltsstoffe nicht bekannt sind und bei denen unterschiedliche
Extraktionsmittel verwandt wurden, aus der bloßen Tatsache ähnlichen
Fließverhaltens einzelner Bestandteile nicht auf eine Identität der Gesamtextrakte
geschlossen werden. Mit dem Ergebnis dünnschichtchromatographischer
Untersuchungen können zwar charakteristische Einzelaspekte aus den gesamten
komplexen Inhaltsstoffspektrum einer Droge bzw. einer Drogenzubereitung
wiedergegeben werden. Ein Nachweis qualitativer und quantitativer
Übereinstimmung ist damit nicht erbracht. Folglich bringt auch der Vergleich zweier
eingestellter Extrakte nur eine Vergleichbarkeit des wirksamkeitsbestimmenden
Inhaltsstoffes (hier: Aescin). Da Aescin entsprechend der Standardisierung nur einen
Anteil von 18,5 % an der vorliegenden Extraktzubereitung ausmacht, ist die Aus-
sagefähigkeit für eine mögliche Identität der Gesamtextrakte, wie die Beklagte zu
Recht ausführt, begrenzt.

46

Soweit die Klägerin der Auffassung ist, der mit dem 14. ÄG neu in § 30 AMG
eingefügte Abs. 2a fände Anwendung, ist festzustellen, dass dessen gesetzliche
Voraussetzungen - u. a. Vorliegen eines Zulassungsverfahrens - ersichtlich nicht
vorliegen.

47

Die Kammer vermag der Rechtsauffassung der Klägerin, aus der Entscheidung
des Europäischen Gerichtshofes vom 20.01.2005 - C-74/03 - sei der Schluss zu
ziehen, dass die Änderung des Herstellungsverfahrens nicht zu einer Änderung des
arzneilich wirksamen Bestandteils führe, nicht zu folgen.
Der EuGH hat die Frage zu entscheiden gehabt, ob die Vorlage von Unterlagen auf-
grund des sog. abgekürzten Verfahrens nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8
Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie des Rates der Europäischen Gemeinschaften vom
26.01.1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneispezialitäten (65/65/EWG) dann entbehrlich ist, wenn zwei Arzneimittel sich im
Wesentlichen gleichen. Er hat dabei die Feststellung getroffen, dass zwei
verschiedene Salze, die den gleichen therapeutisch wirksamen Bestandteil
aufweisen, im Sinne dieser Vorschrift im Wesentlichen gleich sein können. Die
Behandlung eines Antrags auf Genehmigung zum Inverkehrbringen eines
Arzneimittels nach dem Verfahren nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a
Ziffer iii der Richtlinie 65/65/EWG im abgekürzten Verfahren ist nicht ausge-
schlossen, wenn dieses Arzneimittel den gleichen therapeutisch wirksamen, aber an
ein anderes Salz gebundenen Bestandteil wie das Referenzarzneimittel aufweist.
Vorliegend steht aber nicht die Frage im Raum, ob im Rahmen eines abgekürzten
Verfahrens Unterlagen eines Referenzarzneimittels verwandt werden können, son-
dern es ist zu entscheiden, ob sich bei dem vorliegenden Arzneimittel die
Zusammensetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils als solche durch das
Herstellungsverfahren geändert hat. Über die Frage einer Änderung des arzneilich
wirksamen Bestandteils als solchen trifft die von der Klägerin herangezogene
Entscheidung keine Aussage.

48

Zu Recht hat die Beklagte zudem darauf hingewiesen, dass die Feststellungen
des EuGH in einem Verfahren betreffend chemisch-definierte Substanzen ergangen
ist und diese Feststellungen nicht auf Phytopharmaka übertragen werden können.
Verschiedene Salze chemisch-definierter Wirkstoffe können nicht mit verschiedenen
phytotherapeutischen Extraktzubereitungen verglichen werden. Bei chemisch-
definierten Stoffen ist die wirksamkeitsbestimmende Komponente bekannt und die
Art des vorliegenden Salzes in der Regel, d. h. sofern nicht pharmakokinetische oder
biopharmazeutische Unterschiede bestehen, zumindest für die qualitative
pharmakologische Charakterisierung eines Stoffes vernachlässigbar. Im Gegensatz
dazu ist bei pflanzlichen Zubereitungen der Gesamtextrakt als solcher, da er - wie
oben ausgeführt - ein äußerst komplexes Vielstoffgemisch darstellt und seine
Zusammensetzung der wirksamkeitsbestimmenden Komponenten zumeist - wie
vorliegend - nicht bekannt ist, als arzneilich wirksamer Bestandteil anzusehen, so
dass die Änderung des Lösungsmittels zu einer Änderung der Zusammensetzung
des Extraktes und damit der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils führt.

49

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§
708 Abs. 11, 711 ZPO.