Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-03-31, Aktenzeichen 7 K 8781/04
ECLI:DE:VGK:2009:0331.7K8781.04.00

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0 000.00-
0000-0000, 0000-0000, 0000) verpflichtet, über die Anträge auf Verlängerung der
Zulassung für die Arzneimittel W. 300, W. J. , W. B. , W.
Retard und W. Tropfen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts
neu zu entscheiden.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert
des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand:
Am 21. Juni 1978 zeigte die A. -GmbH die folgenden Fertigarzneimittel, die als
arzneilich wirksamen Bestandteil Oxerutin (O-(beta-Hydroxyaethyl)-rutoside, Kurzbezeichnung „HR") enthalten, gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim Bundesgesundheitsamt an. Die Arzneimittel unterschieden sich jeweils in der Stärke und der
Darreichungsform:

2

W. J. Kapseln (500 mg pro Kapsel)
W. p-4 Tropfen (100 mg pro 1 ml), jetzt: W. Tropfen
W. retard Filmtablette (300 mg pro Tablette)
W. p-4 Kapseln (100 mg pro Kapsel), jetzt: W. active Brausetablette
W. 300 Steckkapseln (300 mg pro Kapsel))

3

Als Anwendungsgebiete waren u. a Beschwerden bei Venenerkrankungen aufgeführt.

4

Am 19. Dezember 1989 wurde die Verlängerung der Zulassung in Übereinstimmung mit der Anzeige beantragt, sog. Kurzantrag. Am 02. August 1993 wurden weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag vorgelegt, sog. Langantrag.

5

Mit Änderungsanzeigen vom 10.08.1999, 29.09.1999 und 25.10.2000 teilte die
Klägerin, die die fiktive Zulassung in der Zwischenzeit übernommen hatte, eine Änderung der Dosierung für alle fünf Medikamente mit. Danach wurde bei Venenleiden
folgende Tagesdosis empfohlen:

6

W. J. : 2 Tabletten (2 x 500 mg ) täglich, nach 4 Wochen 1 Tablette täglich
W. Tropfen: 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml
W. retard: 1 - 2 x 1 Filmtablette (300 - 600 mg) täglich
W. B. : 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml
W. 300: 2 x 1 Kapsel ( 2 x 300 mg) täglich.

7

Am 18.12.2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen
nach dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung
nach § 105 Abs. 4 a AMG iVm § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG (full application).

8

Mit Mängelschreiben vom 18. Juli 2003, zugestellt am 21. Juli 2003, übersandte
das BfArM der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der Stellungnahme wurden die von der Klägerin
vorgelegten Studien in Bezug zu den beantragten Anwendungsgebieten ausgewertet. In der zusammenfassenden Beurteilung heißt es, dass die Untersuchungen die in
der „Leitlinie zur Prüfung von Arzneimitteln bei chronischer Veneninsuffizienz" der
deutschsprachigen dermatologischen Fachgesellschaften (AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 013/015, veröffentlicht von Vanscheidt et al., VASA 2000, 29) aufgestellten Kriterien nicht erfüllten und daher eine klinische Wirksamkeit von W. nicht nachgewiesen sei. Insbesondere habe in den vorgelegten Studien die in der Leitlinie geforderte Messung der „Lebensqualität" nicht stattgefunden.

9

Mit Schreiben vom 06. Februar 2004 beantragte die Klägerin eine wissenschaftliche Beratung beim BfArM, die durch eine schriftliche Antwort vom 14.07.2004 erfolgte.
Am 21.07.2004 reichte die Klägerin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben des
BfArM (Expert Report vom 16.07.2004) sowie zwei weitere Gutachten ein (Prof. C. V.
Ruckley vom 15.05.2004 und Prof. M. Marshall vom 09.07.2004) ein.

10

In der Stellungnahme der Klägerin wurden die Anwendungsgebiete wie folgt beschränkt: „Zur Behandlung von Beschwerden bei Erkrankungen der Beinvenen, z. B.
Reduktion von Ödemen und Linderung der Symptome der chronischen Veneninsuffizienz (Stadium nach Widmer I und II, CEAP 0 - 5) wie Schmerzen, Müdigkeitsgefühl
und Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz und Beinschwellungen." (vgl. e-mail vom 21.09.2004). Zum Beleg der Wirksamkeit in den nun
beantragten Indikationen bezogen sich die Gutachter der Klägerin in erster Linie auf
die folgenden vier Studien, die bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt
worden waren: Unkauf et al. 1996 (Wirksamkeit gegen Placebo, zusätzlich zur Kompressionstherapie), Rehn et al. 1996 (1) (Wirksamkeit im Vergleich zu Rosskastanientrockenextrakt, RKSE) Rehn et al. 1996 (2) (Wirksamkeit verschiedener Darreichungsformen gegen Placebo), Diebschlag et al. 1994 (Wirksamkeit verschiedener
Dosierungen gegen Placebo).

11

Durch Bescheid vom 16.11.2004 wurde die Verlängerung der Zulassung mit der
Begründung versagt, die beanstandeten gravierenden Mängel hinsichtlich der
klinischen Wirksamkeit seien nicht innerhalb der Frist beseitigt worden. Die
Arzneimittel seien nicht ausreichend geprüft worden, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Ferner
sei die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4
AMG.

12

Die Klägerin habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt. Durch die
eingereichte Dokumentation könne die klinische Wirksamkeit nicht belegt werden.
Die Prüfkriterien der „Guideline for testing drugs for chronic venous insufficiency",
VASA 2000; 29: 274-278 stellten den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand
dar. Keine der eingereichten Studien erfülle die dort niedergelegten Kriterien.
Insbesondere untersuche keine den Einfluss auf die Lebensqualität mittels eines für
die CVI validierten Fragebogens. Dies sei unverzichtbar, da derzeit keine
Untersuchung die klinische Relevanz einer Volumenreduktion am Fuß oder
Unterschenkel belege. Zu den Studien Unkauf et al., 1997, Rehn et al., 1996, Rehn
et al., 1996. Diebschlag et al., 1994 wurde erneut zusammenfassend Stellung
genommen.

13

Am 15.12.2004 hat die Klägerin gegen die Versagung der Nachzulassung Klage
erhoben. Sie ist der Auffassung, ein gravierender Mangel hinsichtlich der
Wirksamkeit des Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG liege nicht
vor. Erkenntnisse über die Unwirksamkeit von W. seien nicht vorhanden. Daher
sei die Durchführung des Beanstandungsverfahrens anstelle der Nachzulassung mit
Auflagen rechtswidrig gewesen.

14

Die eingereichte umfangreiche Dokumentation belege die Wirksamkeit in ausreichender Weise. Nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 iVm § 22 Abs. 3 AMG und den
Arzneimittelprüfrichtlinien (Nr. 7 des Ersten Abschnitts der AMPRL vom 11.10.2004)
könne bei bekannten Wirkstoffen auch anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial vorgelegt werden. Die Beklagte akzeptiere jedoch ausschließlich
placebokontrollierte Doppelblindstudien, die den Vorgaben der CVI-Leitlinie
entsprächen und insbesondere eine Befragung zur Lebensqualität enthielten.

15

Die Vorgaben der Leitlinie würden durch die vorgelegten placebokontrollierten
Doppelblindstudien weitgehend erfüllt. Einzig die geforderte
Lebensqualitätserhebung liege nicht vor, dafür jedoch eine Erhebung der subjektiven
Beschwerden. Die Leitlinie sei jedoch nicht vollständig anwendbar, insbesondere
hinsichtlich der Bestimmung der Lebensqualität. Sie stelle nicht den derzeitigen
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse dar. Es handele sich lediglich um eine
Leitlinie der Entwicklungsstufe 1, die nie überarbeitet und im Oktober 2005 für
ungültig erklärt worden sei. Die Messung der Lebensqualität sei im Rahmen des
arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens kein wirksamkeitsbestimmender
Faktor. Dies werde durch eine Erklärung des CHMP vom 27.07.2005
(EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) bestätigt, wonach eine Messung der
Lebensqualität (HRQL) nicht erforderlich sei, aber zusätzlich zu den etablierten Wirksamkeitskriterien erfolgen könne („optional").
Die in der Leitlinie geäußerte Auffassung, dass eine statistisch signifikante
Volumenänderung um 30 bis 60 ml für die Frage der klinischen Relevanz nicht
verbindlich sei und eine Ödemreduktion nur dann klinisch relevant sei, wenn sie mit
der Steigerung der Lebensqualität einhergehe, werde nicht belegt. Wenn man die
Ödemreduktion in korrekter Weise in Relation zum tatsächlichen mittleren
Ödemvolumen (ca. 220 ml) und nicht zum gesamten mittleren
Unterschenkelvolumen bei CVI (ca. 2720 ml) betrachte, ergäben sich aus den
vorgelegten Studien ausreichend große und signifikante Volumenänderungen, die
die Wirksamkeit belegten. Die Reduktion des Ödems sei verbunden mit einer
Linderung der klinischen Symptome und damit klinisch relevant.

16

Zu den von der Beklagten beanstandeten Mängeln der vorgelegten Studien wird
im einzelnen Stellung genommen.

17

Ergänzend hat die Klägerin ein Gutachten von Dr. Markus Unkauf vom
30.04.2007 nebst Unterlagen vorgelegt, das sich hauptsächlich mit den von der
Beklagten angeführten Publikationen von Nicolaides und Martinez befasst. Zu der
Veröffentlichung von Nicolaides wird ausgeführt, diese beschäftige sich in erster
Linie mit der Präzision von Untersuchungstechniken bei der CVI, beanspruche aber
keine Bewertung der Wirksamkeit von Phlebotonika im Allgemeinen. Der
therapeutische Nutzen von Ödemprotektiva werde im Gegenteil für möglich gehalten.
Die Untersuchung von Martinez sei nicht brauchbar, da wichtige Studien in dieser
Bewertung aller Venentherapeutika fehlten und andererseits Studien in die
Untergruppe „Rutoside" eingeschlossen worden seien, die mit anderen Wirkstoffen
durchgeführt worden seien. Im Übrigen würden in beiden Arbeiten der Einsatz von
QOL-Kriterien nur bei zukünftigen Studien gefordert. Validierte Fragebögen zur
Ermittlung der Lebensqualität lägen aber derzeit nicht vor.

18

Auf rechtliche Hinweise der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom
12.06.2007 und vom 29.01.2008 hat die Klägerin mit Änderungsanzeige vom
22.08.2008 bei allen Medikamenten das beantragte Anwendungsgebiet wie folgt
formuliert:
„Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen
(chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und
Linderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln."

19

Ferner hat sie die Tagesdosis bei allen Darreichungsformen auf 900 bzw. 1000
mg
Oxerutin geändert. Die früher angegebene geringere Erhaltungsdosis nach 4
Wochen wurde gestrichen.

20

Die Klägerin beantragt,

21

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0
000.00-0000-0000, 0000-0000, 0000) zu verpflichten, über die Anträge auf
Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Venoturon 300, W. J.
, W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

22

Die Beklagte beantragt,

23

die Klage abzuweisen.

24

Sie trägt vor, die Klägerin könne sich nicht gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial berufen, da sie bislang die allgemeine
medizinische Verwendung des Wirkstoffes in der angegebenen Dosierung und
Formulierung im Sinne des Art. 10 Abs. 1 Ziff. a) ii) der Richtlinie 2001/83 EG nicht
dargelegt habe.

25

Die Erteilung der Nachzulassung mit Auflagen anstelle des
Beanstandungsverfahrens sei nicht möglich gewesen, da diese ein hohes Maß an
bereits belegter Wirksamkeit voraussetze, die nur noch sicher gestellt werden
müsse. Im vorliegenden Verfahren enthielten die vorgelegten Studien jedoch
vielfache Hinweise darauf, dass Heilerfolge nicht auf die Behandlung mit W.
zurückgeführt werden könnten und damit einen gravierenden Mangel.

26

Die Leitlinie für Studien mit Venentherapeutika repräsentiere den derzeitigen
wissenschaftlichen Erkenntnisstand, an dem sich die Studien messen lassen müssten. Diese sei auf der Grundlage von „aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen
und in der Praxis bewährten Verfahren" von einer repräsentativ zusammengesetzten
Expertengruppe verfasst worden. Eine weitere internationale Konsensus-Vereinbarung (Nicolaides AN et al., Investigation of chronic venous insufficiency: A
consensus statement. Circulation 2000, 102, 126 - 163) bestätige die Bedeutung der
Erfassung der Lebensqualität in klinischen Studien.

27

Aber auch, wenn die fehlende Erhebung der Verbesserung der Lebensqualität
bei der Beurteilung der Studien außer Acht gelassen würde, werde weder eine
klinisch relevante Reduzierung des Ödems noch eine Wirksamkeit zur Linderung der
von der Klägerin beantragten Symptome „schwere, müde Beine", „Spannungsgefühl"
und „Kribbeln" wegen der widersprüchlichen Ergebnisse der vorgelegten Studien
hinreichend begründet. Insbesondere sei es erforderlich, eine klinisch relevante
Ödemreduktion und die Verbesserung der subjektiven Beschwerden innerhalb einer
Studie zu zeigen. Die Mängel der vorgelegten Studien werden ergänzend zu den
bisherigen Ausführungen im Mängelschreiben und Versagungsbescheid eingehend
dargelegt.

28

Diese Einschätzung werde belegt durch einen aktuellen Review-Artikel (Martinez
MJ et al., Phlebotonics for venous Insufficiency (Review). The Cochrane
Collaboration, 2006), in dem die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Phlebotonika
zusammengefasst und bewertet würden. Danach sei die Wirksamkeit dieser
Arzneimittelgruppe bei CVI nicht aus den verfügbaren Studien ableitbar.

29

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte,
die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die klinische
Dokumentation, einschließlich der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten
Unterlagen, Bezug genommen.

30

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

31

Die Klage ist zulässig und begründet. Die Versagung der Verlängerung der
Zulassung für die fünf streitgegenständlichen Medikamente durch den Bescheid des
BfArM vom 16.11.2004 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die
Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihrer
Verlängerungsanträge, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

32

Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 zu
verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt. Liegt ein
Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen
hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur
Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist
abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.

33

Die fiktive Zulassung ist im vorliegenden Fall durch die Anzeige der
streitgegenständlichen Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG am 21.06.1978
entstanden und besteht auch im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts noch fort.
Der Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG und die
erforderlichen Unterlagen nach § 105 Abs. 4 Satz 2 und Abs. 4 a Satz 1 AMG sind
rechtzeitig eingereicht worden. Die mit Schreiben vom 21.07.2004 und mit
Änderungsanzeige vom 22.08.2008 vorgenommenen Änderungen der
Anwendungsgebiete waren gemäß § 105 Abs. 3a Satz 1, 1. HS AMG zulässig, da sie
zur Behebung der im Mängelschreiben des BfArM mitgeteilten Mängel bei der
Wirksamkeit erforderlich waren. Die Änderung der Dosierung war nach § 105 Abs. 3a
Satz 1, 2. HS AMG zulässig. Gegenstand des Verlängerungsantrags ist daher die
fiktive Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel in der zuletzt zulässig
geänderten Form.

34

Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren
Verlängerungsantrag, da die vom BfArM angeführten Versagungsgründe im Hinblick
auf die jetzt noch beantragten Anwendungsgebiete nicht vorliegen.

35

Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 18.07.2003 beanstandet, dass die
Wirksamkeit der Arzneimittel in den beanspruchten Anwendungsgebieten mit den
vorgelegten Studien nicht nachgewiesen worden sei. In Übereinstimmung hiermit
wurde der Versagungsbescheid vom 16.11.2004 darauf gestützt, dass die Mängel
hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht beseitigt worden seien, § 25 Abs. 2 Satz
1 Nr. 4 AMG, und die Arzneimittel nicht ausreichend geprüft seien, § 25 Abs. 2 Satz
1 Nr. 2 AMG.

36

Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn dem
Arzneimittel die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit fehlt (1. Alt.) oder die
Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist (2. Alt.).

37

Für das Vorliegen dieser Versagungsgründe hat die Beklagte die Darlegungs-
und die materielle Beweislast. Im Fall der 1. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4
AMG hat das BfArM darzulegen, dass das Arzneimittel nach dem Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse unwirksam ist,

38

vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , BVerwGE 94, 215.

39

„Unzureichend begründet" im Sinne der 2. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.
4 AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen den geforderten Schluss auf die Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie
sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der
unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder
die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das
Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder
die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist,

40

BVerwG, Urteil vom 14.10. 1993 - 3 C 21/91 - , a.a.O..
Ein Arzneimittel ist wirksam, wenn es nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand
den erstrebten therapeutischen Erfolg ursächlich herbeiführen kann. Die
Ursächlichkeit ist dann nicht gegeben, wenn nicht ausgeschlossen werden kann,
dass der Erfolg auf einer Spontanheilung oder anderen wirkstoffunabhängigen
Effekten (z. B. Placebowirkung) beruht und damit nicht auf den Einfluss des
Arzneimittels zurückgeführt werden kann,

41

BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , a.a.O..

42

Zur Begründung der Wirksamkeit hat der Antragsteller in der Regel gemäß § 22
Abs. 2 Nr. 3 AMG die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen
Erprobung vorzulegen und in einem klinischen Sachverständigengutachten
zusammenzufassen und zu bewerten. Aus dem Gutachten muss sich ergeben, dass
das Arzneimittel bei den beanspruchten Anwendungsgebieten angemessen wirksam
ist, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

43

Die Klägerin hat durch das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte klinische
Sachverständigengutachten vom 16.07.2004 (Beiakte 32) sowie das Gutachten von
Prof. Dr. Markward Marshall vom 09.07.2004 (Beiakte 1) hinreichend dargelegt, dass
die streitgegenständlichen Medikamente in dem nun beantragten Anwendungsgebiet
„Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen
(chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und
Linderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln."
angemessen wirksam sind. Diese Schlussfolgerung stützt sich im Wesentlichen auf
vier klinische Studien, die mit den streitgegenständlichen Medikamenten
durchgeführt worden sind, und bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt
worden sind. Hierbei handelt es sich um die Studien von Unkauf et al. 1996 (Beiakte
29), Rehn et al. 1996 (1) (Beiakte 27), Rehn et al. 1996 (2) (Beiakte 26) und
Diebschlag et al. 1994 (Beiakte 29).

44

Durch die Studie von Unkauf konnte nach den Ausführungen der Gutachter eine
signifikante und klinisch relevante Verringerung des Ödems durch W. (1000 mg
pro Tag) gegenüber Placebo gezeigt werden. In der Studie von Rehn (1) wurde eine
Überlegenheit oder Gleichwertigkeit von Oxerutin in der Dosierung 1000 mg pro Tag
mit dem in Deutschland zugelassenen Venentherapeutikum
Rosskastanientrockenextrakt (Aescin) bei der Ödemreduzierung und bei der
Verringerung der subjektiven Beschwerden belegt. Durch die Studie von Rehn (2)
wurde dargelegt, dass vier verschiedene Darreichungsformen von W. in der
Dosierung 900 oder 1000 mg Oxerutin pro Tag gegenüber Placebo signifikante
Verbesserungen bei der Reduzierung des Ödems sowie der Reduzierung der
subjektiven Beschwerden erzielten und untereinander gleichwertig waren. In der
Studie von Diebschlag wurde gezeigt, dass zwei verschiedene Dosierungen von
W. (500 mg und 1000 mg pro Tag) zu einer statistisch signifikanten Reduzierung des Ödems sowie einem Rückgang der Symptome gegenüber Placebo
führten.

45

Die Kammer folgt der Auffassung der Sachverständigen der Klägerin, dass bei
einer Gesamtbetrachtung der vier Studien die Wirksamkeit von W. zur
Behandlung der genannten krankheitswertigen Erscheinungen der chronischen
Veneninsuffizienz trotz einiger Mängel der einzelnen Studien hinreichend begründet
werden konnte. Dies gilt jedenfalls für die jetzt beantragte Dosierung von 900 bzw.
1000 mg Oxerutin pro Tag. Die Beklagte vermochte nicht überzeugend darzulegen,
dass die von der Klägerin angestellten Schlussfolgerungen aus den Studien unrichtig
sind. Der Nachweis der Unwirksamkeit konnte ebenfalls nicht erbracht werden.

46

Das BfArM hat zunächst in erster Linie bemängelt, dass es in allen Studien an
validierten Erhebungen zur Steigerung der Lebensqualität (QOL-Studien) fehle,
sodass die klinische Relevanz einer Ödemreduzierung nicht beurteilt werden könne.

Diese Auffassung wird hauptsächlich auf eine Leitlinie „Prüfung von Arzneimitteln bei
chronischer Veneninsuffizienz" aus dem Jahr 2000 von Vanscheidt, Heidrich, Jünger,
Rabe, herausgegeben von den deutschen und österreichischen Fachgesellschaften
für Phlebologie (Beiakte 1) gestützt. Ferner bezieht sich die Beklagte auf einen
Bericht über eine internationale Konsensus-Vereinbarung von Nicolaides („
Investigation of Chronic Venous Insufficiency", Circulation 2000) und einen Review-Artikel von Martinez, The Cochrane Collaboration, 2006. Diese Leitlinien stellen
Forderungen aus der Sicht von Therapeuten für die zukünftige Durchführung von
Studien mit Venenmitteln auf. Sie geben jedoch nicht den gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse für die Beurteilung von Wirksamkeitsstudien wider,
soweit dort die Steigerung der Lebensqualität zur Beurteilung der klinischen
Relevanz der Ödemreduzierung gefordert wird. In diesem Punkt stehen sie mit den
rechtlichen Voraussetzungen für die Zulassung von Arzneimitteln nicht in
Einklang.

47

abweichend VG Köln, Urteil vom 29.01.2009 - 24 K 6477/05 - .

48

Vielmehr weist die Stellungnahme des Arzneimittelausschusses der EMEA für
Humanarzneimittel vom 27.07.2005 zur Bedeutung von Messungen der
Lebensqualität bei der Bewertung von Arzneimitteln
(EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) zu Recht darauf hin, dass die Wirksamkeit mit
Hilfe der anerkannten Wirksamkeitskriterien, insbesondere dem Einfluss auf die
Symptome und Zeichen der Krankheit zu begründen ist. Die Wirkung auf die Lebensqualität kann zusätzlich (optional) ermittelt werden, ist aber nicht notwendig.

49

Dies entspricht auch dem Arzneimittelbegriff in § 2 Abs. 1 AMG, der die
Zweckbestimmung von Arzneimitteln und damit die möglichen Anwendungsgebiete
bezeichnet. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit hinreichend
begründet ist, wenn das Arzneimittel dazu bestimmt und geeignet ist, z. B. krankhafte
Beschwerden zu heilen oder zu lindern, § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG, oder die
Beschaffenheit oder den Zustand des Körpers zu beeinflussen, § 2 Abs. 1 Nr. 5
AMG. Einer darüber hinausgehenden Feststellung der Verbesserung der
Lebensqualität durch Venentherapeutika bedarf es nicht. Demnach genügt es für die
Begründung der Wirksamkeit für die beantragten Anwendungsgebiete, wenn das
Arzneimittel die genannten subjektiven Beschwerden der chronisch-venösen
Insuffizienz, nämlich Schweregefühl, Spannungsgefühl, Kribbeln (I.) und den
krankhaften Zustand der Wasseransammlung im Knöchel, also das Ödem (II.)
spürbar verringert und damit positiv beeinflusst.

50

Soweit die Leitlinien von Vanscheidt, 2000 (im folgenden: Leitlinien) weitere
Forderungen an das Studiendesign von Studien zur Ödemreduktion oder
Ödemprotektion aufstellen, ist zweifelhaft, ob diese noch den aktuellen Stand der
Wissenschaft darstellen. Es handelt sich nämlich um Leitlinien der Entwicklungsstufe
1, die nicht zu dem vorgesehenen Zeitpunkt (Oktober 2005) aktualisiert worden sind,
vgl. Mitteilung des AWMF vom 22.05.2007, Beiakte 30. Darauf kommt es aber nicht
entscheidend an, da die von der Klägerin genannten 4 Studien im wesentlichen den
dort genannten Kriterien entsprechen.

51

I. In den Studien von Rehn (1) und (2) und von Diebschlag konnte gezeigt
werden, dass die Einnahme des Medikaments zu einer Verringerung der
subjektiven Beschwerden (schwere, müde Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln) führt
und damit in diesem Teilanwendungsgebiet wirksam ist.

52

Diese Schlussfolgerung wird nicht durch die Studie von Unkauf entkräftet. In
dieser Studie konnte zwar kein unterschiedlicher Effekt in der Verum- und der
Placebogruppe auf die subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Damit ist
jedoch nicht bewiesen, dass das W. keinen Einfluss auf die untersuchten Symptome hat. Vielmehr konnte der Effekt auf die subjektiven Symptome infolge des von
den anderen Studien abweichenden Studiendesigns (kombinierte Therapie mit
Kompression) nicht festgestellt werden.
Wie im Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, Ziff. 2.2.2 c), S. 34 (Beiakte 32)
nachvollziehbar dargelegt ist, kann die vergleichbare Verbesserung bei den subjekti-
ven Symptomen in beiden Behandlungsarmen darauf zurückgeführt werden, dass
beide Gruppen während der Studie Kompressionsstrümpfe trugen und eine
symptomatische Linderung durch derartige Strümpfe durch wissenschaftliche
Studien gesichert ist. Die Arzneimittelwirkung bzw. die Placebowirkung wurde daher
durch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe überlagert. Da die subjektiven
Symptome schon zu Beginn der Studie im unteren Drittel der Skala (2,5 - 4 cm von
10 cm) lagen, war nach den Ausführungen der Klägerin (Bl. 78 d. A.) eine zusätzliche
- über die Kompressionswirkung hinausgehende - Arzneimittelwirkung kaum
abzubilden. Diese Studie sagt demnach nichts darüber aus, ob W. allein
geeignet ist, eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden hervorzurufen. Sie
kann daher auch nicht als Negativstudie bezeichnet werden.

53

Die Auffassung der Beklagten, dass Studien der Indikation CVI (chronische
Veneninsuffizienz) einen über die Kompressionstherapie hinausgehenden Effekt
zeigen müssten, Bl. 156 d. A., ist nicht nachvollziehbar. Welcher Effekt in einer
Wirksamkeitsstudie gezeigt werden muss, ist zunächst von dem beanspruchten
Anwendungsgebiet abhängig. Mit dem hier beantragten Anwendungsgebiet wird
keine Wirksamkeit zusätzlich zur Kompression beansprucht.

54

Eine kombinierte Therapie ist auch nicht in allen Fällen der CVI indiziert. Zwar ist
die Kompressionstherapie der Standard bei der Behandlung der CVI. Es gibt jedoch
Fälle, in denen eine Kompressionstherapie wegen der anderweitigen Vorerkrankungen der Patienten nicht ordnungsgemäß durchgeführt werden kann oder
kontraindiziert ist oder es an der Bereitschaft der Patienten fehlt, die mit der
Kompressionstherapie verbundenen Belastungen hinzunehmen, vgl. Klinisches
Sachverständigengutachten von Dr. D. Rußmann vom 20.11.2000, S. 16 (Beiakte
32).

55

Auch in den Leitlinien wird beispielsweise für Ödemreduktionsstudien keine
zusätzliche Kompressionstherapie gefordert (vgl. Unkauf, Gutachten vom
30.04.2007, BA 24, S. 11). Vielmehr wird darauf hingewiesen, dass in den hier
relevanten Stadien Widmer II (CEAP 0-5) eine Behandlung auch ohne begleitende
Kompressionstherapie ethisch möglich ist, wenn sie durch das Ziel der Studie
begründet wird.
Auch die von der Beklagten gegen die Aussagekraft der Studien von Rehn (1) und
(2) und Diebschlag vorgebrachten Einwände halten einer Überprüfung nicht stand.
Hinsichtlich der Studie von Rehn (1) hat die Beklagte vor allem beanstandet, dass
der Rosskastanientrockenextrakt (RKSE) als Kontrolle bzw. aktiver Komparator nicht
geeignet sei, weil dessen Wirksamkeit nicht anerkannt sei und hierbei auf die
Anforderungen entsprechend der europäischen Leitlinie CPMP/ICH/363/96
abgestellt. Danach ist als Kontrollsubstanz nur ein Stoff geeignet, der verbreitet
therapeutisch genutzt wird und dessen Wirksamkeit auf der Grundlage von gut
konzipierten und dokumentierten Studien erwiesen ist. Die Arzneimittelprüfrichtlinien
vom 05.05.1995 (BAnz. Nr. 96 a) und vom 11.10.2004 (BAnz. Nr. 22037) fordern,
dass klinische Prüfungen als „kontrollierte klinische Prüfungen" und möglichst
randomisiert durchzuführen sind, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo
oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischem Wert
heranzuziehen ist.

56

Diese Anforderungen sind für den Wirkstoff RKSE erfüllt. In Deutschland sind
zwei Medikamente mit dem Wirkstoff RKSE zugelassen, wobei es sich nicht um
fiktive Zulassungen handelt, sondern um eine Zulassung nach § 21 AMG sowie um
eine Zulassung nach § 105 AMG, vgl. Bl. 153, 154 d. A., die eine Prüfung und
Bestätigung der Wirksamkeit nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse voraussetzen. Ferner hat die Beklagte selbst auf eine aktuelle
Metaanalyse von sechs randomisierten kontrollierten Studien mit RKSE im Vergleich
zu Placebo hingewiesen (Pittler, Ernst, 2006), in der die Wirksamkeit in der
Kurzzeitbehandlung der CVI trotz einiger Schwächen der Studien bestätigt wurde.
Die Wirksamkeit in der Kurzzeitbehandlung dürfte aber für eine Vergleichsstudie mit
Oxerutin genügen, da die Therapiedauer in der Rehn (1)-Studie über eine
Kurzzeitbehandlung von 12 Wochen nicht hinausging.

57

Demnach war RKSE als aktiver Komparator geeignet. Aus den Ergebnissen der
Rehn (1)-Studie ergibt sich auch keine Unwirksamkeit von
Rosskastanientrockenextrakt bezüglich der Ödemreduktion. Der von der Beklagten
für die 18. Woche, also das Ende der Nachbeobachtungszeit angegebene Wert von
4,9 ml (Bl. 154 d. A.) lässt sich aus den Unterlagen (Beiakte 27, Bl. 0710, 0711) nicht
entnehmen. Vielmehr sind dort mittlere Werte von 26,0 ml (per protocol-Gruppe)
bzw. 18,1 ml (intent-to-treat-Gruppe) angegeben. Diese spiegeln jedoch nicht das
Therapieergebnis wieder, da die Therapie nach der 12. Woche beendet wurde. Am
Ende der 12. Woche betrugen die mittleren Werte der Ödemreduktion in der RKSE-
Gruppe 28,2 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 21,3 ml (intent-to-treat-Gruppe). Daraus
lässt sich eine Unwirksamkeit von RKSE nicht ableiten.

58

Darüber hinaus kann der Rehn (1)-Studie nicht entgegengehalten werden, dass
der gemessene Effekt bei den subjektiven Beschwerden den Placebo-Effekt, wie er
sich aus der Unkauf-Studie ergebe, nicht überschreite. Ein Vergleich mit den Werten
der Placebo-Gruppe der Unkauf-Studie ist nicht möglich, da die dort festgestellte Wirkung kein reiner Placebo-Effekt war, sondern durch die Wirkung der
Kompressionsstrümpfe beeinflusst war, die in beiden Gruppen verwendet wurden.
(vgl. z. B. die Stellungnahme der Klägerin vom 25.08.2008, S. 8 und 14, BA 34). Die
absoluten Werte der Placebo-Gruppe eignen sich daher zwar für einen Vergleich mit
den Werten der Verumgruppe innerhalb der Studie, jedoch nicht für den Vergleich
mit Werten aus anderen Studien, in denen keine Kompressionsstrümpfe eingesetzt
wurden.

59

Unzutreffend ist schließlich die Behauptung der Beklagten, die Entwicklung der
subjektiven Symptome im Verlauf der Studiendauer sei nicht gleichgerichtet, (Bl. 63
d. A.). Alle Beschwerden - auch das Spannungsgefühl - nahmen während der Studie
in beiden Oxerutingruppen mit geringen Unterschieden ab (vgl. Publikation, Bl.
0762, Beiakte 27).

60

Die Studie Rehn (2) weist zwar insofern einen methodischen Mangel auf, als die
Darreichungsformen Kapsel, wässrige Lösung und Filmtablette 300 mg nicht
verblindet waren. Dieser Mangel wird jedoch dadurch relativiert, als eine
Doppelverblindung hinsichtlich der Darreichungsform Filmtablette 500 mg sowie
Placebo-Filmtablette gegeben war. Die statistisch signifikante Überlegenheit der
Verum-Filmtablette gegenüber der Placebo-Filmtablette hinsichtlich der subjektiven
Beschwerden kann daher nicht mit einer positiven Voreingenommenheit der Patienten und Prüfer (Placebo-Effekt) erklärt werden. Gegen einen Placebo-Effekt
spricht auch, dass sich in allen Verum-Gruppen eine statistisch relevante
Überlegenheit gegenüber der Placebotablette hinsichtlich der Ödemreduzierung
gezeigt hat. Bei der Abnahme des Ödems handelt es sich aber um ein Kriterium,
dass objektiv messbar ist und daher weniger stark von einer Placebo-Wirkung
beeinflusst werden kann.

61

Die Studie von Diebschlag hat zwar nur einen eingeschränkten Aussagewert,
weil in jedem Behandlungsarm nur 20 Patienten eingeschlossen waren (insgesamt
60) und eine Placebo-Run-In-Phase fehlte. Allerdings ist eine Vorbereitungsphase
nach der Leitlinie bei Ödemreduktionsstudien auch nicht zwingend erforderlich: Die
Notwendigkeit soll begründet werden. Der von der Beklagten angegebene Mangel
einer fehlenden phlebologischen Untersuchung zur Absicherung der Diagnose ist
ebenfalls nicht gegeben. Aus dem Studienbericht ergibt sich, dass eine
Dopplermessung und/oder Lichtreflexionsrheographie durchgeführt wurden, vgl.
Studienbericht S. 3 (Beiakte 18).

62

Trotz der geringen Patientenzahl kann die Studie aber zur Stützung der Ergebnisse der übrigen Studien herangezogen werden, da sie ebenfalls eine signifikante
Überlegenheit der Verum-Gruppen hinsichtlich der subjektiven Beschwerden und der
Ödemreduzierung gegenüber der Placebo-Gruppe gezeigt hat.

63

II. Durch die vier vorgelegten Studien kann auch begründet werden, dass durch
die streitgegenständlichen Medikamente eine Reduzierung der
Wasseransammlung im Unterschenkel (Ödem) herbeigeführt werden kann (1.),
die klinisch relevant ist (2). Die hiergegen von der Beklagten vorgebrachten
Einwände konnten die Begründung der Klägerin nicht entkräften.

64

1. Durch die Studie von Unkauf konnte gezeigt werden, dass die kombinierte
Therapie mit Oxerutin zu einer statistisch signifikant höheren Ödemreduktion
im Vergleich zur reinen Kompressionstherapie mit Placebo führte, und zwar
bezogen auf die Gesamtödemreduzierung über 18 Wochen AUB (0-18), die
als Hauptzielkriterium definiert war. Die Überlegenheit gegenüber Placebo
bestand sowohl in der 8-Minuten-Messung, als auch in der 45-Minuten-
Messung (vgl. Studienbericht, Bl. 0803 - 0805, Beiakte 29 und
Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 32, Beiakte 32). Der
Unterschied im Beinvolumen zwischen den Behandlungsgruppen betrug bei
Therapieende in der 12. Woche 31 ml (8-Minuten-Messung) bzw. 19,6 ml (45-
Minutenmessung) zugunsten der Oxerutingruppe. Dieser Effekt hielt auch
noch nach Therapieende in der 15. und 18. Woche an, während in der
Placebogruppe der Zustand des Ödems zur Ausgangslage tendierte.

65

2. Die Beklagte bemängelt zwar zutreffend, dass die Ergebnisse der
Zeitpunktmessungen während der Behandlungsphase (4., 8. und 12. Woche)
innerhalb der Behandlungsgruppen schwankend waren (vgl. Bl. 170 d.A.).
Dies ändert jedoch nichts daran, dass sich auch bei den Zeitpunktmessungen
des Fußvolumens bei beiden Messzeitpunkten (8. und 45. Minute) eine
signifikante oder zumindest deutliche Überlegenheit des Verums gegenüber
Placebo erwiesen hat. Aus den geringfügig im Rahmen des
Messungenauigkeit (ca. 10 ml) schwankenden Messergebnissen lässt sich
daher keine Inkonsistenz der Ergebnisse bzw. die Unwirksamkeit der
Prüfmedikation herleiten.

66

In der Rehn (1) -Studie zeigte sich eine Überlegenheit der Oxerutin 1000
mg-Gruppe und eine Gleichwertigkeit der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe
gegenüber der Vergleichsgruppe RKSE hinsichtlich des Hauptzielkriteriums
der Ödemreduzierung über die gesamte Beobachtungsdauer von 18 Wochen
(AUB 0-18), (vgl. Publikation, Bl. 0761, Beiakte 27;
Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 26, Beiakte 32).

67

Zu Unrecht bemängelt die Beklagte demgegenüber die Inkonsistenz der
Einzelergebnisse der Fußvolumenmessungen zwischen den Oxerutin-
Gruppen (Bl. 158 d. A.). Die von der Beklagten angegebenen Werte von 46,4
ml in der Oxerutin-1000 mg -Gruppe und von 21,1 ml in der Oxerutin 1000/500
mg-Gruppe betreffen den Messzeitpunkt 18. Woche und damit das Ende der
Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung, das allein keinen Aufschluss
über den Therapieerfolg gibt und auch nicht als sekundäres
Wirksamkeitskriterium definiert war. Die Zeitpunktmessungen am Ende der
Therapiephase (12. Woche) zeigen Werte von 40,2 ml und 57,9 ml
Ödemreduzierung, die sich auf die unterschiedliche Dosierung zurückführen
lassen (vgl. auch Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 25 ff.,
Beiakte 32) und daher nicht widersprüchlich sind.

68

In der Rehn (2)-Studie wurde eine Volumenreduktion in allen Verum-
Gruppen von ca. 29 ml nach 12 Wochen belegt, die gegenüber Placebo ab
der 4. Woche signifikant war. Das Fehlen einer Follow-up-Periode (Bl. 92 d.
A.) beeinträchtigt die Aussagekraft dieses Ergebnisses nicht. Weder wird eine
Nachbeobachtungsphase in den Leitlinien gefordert noch ist diese zur
Beurteilung der Wirksamkeit unter der Therapie erforderlich. Eine
Dauerwirkung nach Beendigung der Arzneimittelgabe (sog. Carry-over-Effekt)
wird im hier beantragten Anwendungsgebiet nicht beansprucht.

69

In der Studie von Diebschlag konnte in der hier maßgeblichen 1000 mg-
Dosierung eine Ödemreduzierung von 18,4 ml in der 12. Woche gezeigt
werden, die gegenüber der Placebogruppe signifikant war. Zwar ist dies eine
deutlich geringere Veränderung des Ödems im Vergleich zu den übrigen
Studien. Dieser abweichende Wert lässt sich jedoch auf die hier verwendete
nicht mehr aktuelle Messmethode zurückführen. Während in den anderen
Studien stets die Veränderung des Volumens an demselben Bein untersucht
wurde, erfolgte die Messung des Ödems in dieser Studie durch die Ermittlung
eines Differenzwertes zwischen „krankem" und „gesundem" Bein. Da bei dem
Krankheitsbild der CVI auch das „gesunde" Bein bereits eine - wenn auch
geringere - Schwellung aufweist, fallen bei dieser Messung die Differenzwerte
zwangsläufig kleiner aus als bei der Messung der Volumenänderung an
demselben Bein. (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 40,
Beiakte 32.). Ein Vergleich der Werte ist daher nicht möglich.

70

3. Die in den genannten Studien festgestellten Veränderungen des Ödems
sind auch klinisch relevant, d. h. sie führen zu einer spürbaren Verbesserung
des Zustandes des Patienten.

71

4. Dafür spricht, dass in drei Studien (Rehn (1) und (2), Diebschlag)
gleichzeitig eine Reduzierung des Ödems und eine Verringerung der
subjektiven Beschwerden gezeigt werden konnte. Ein Zusammenhang
zwischen der durch Oxerutin bewirkten Abnahme des Ödems und der
Abnahme der Beschwerden ist nach der Argumentation der Klägerin
wahrscheinlich, da die Beschwerden (schwere, müde Beine,
Spannungsgefühl, Kribbeln) durch die Flüssigkeitsansammlung im Bereich
des Unterschenkels hervorgerufen werden (vgl. Sachverständigengutachten
vom 16.07.2004, Beiakte 32, S. 10 und Stellungnahme der Klägerin zum
Schriftsatz der Beklagten vom 1.10.2007, Beiakte 33, S. 6) und sich somit bei
einem Rückgang des Ödems ebenfalls zurückbilden müssen. Ob eine gute
Korrelation zwischen Ödemreduzierung und Rückgang der Beschwerden auch
statistisch durch die Studien von Rehn (2) und Diebschlag nachgewiesen ist,
was die Beklagte bestreitet, kann daher offen bleiben.

72

Die Verringerung des Ödems zwischen 30 und 60 ml, wie sie in den
vorliegenden Studien erzielt wurde, ist auch bei einer rein größenmäßigen
Betrachtung nicht so geringfügig, dass sie als unerheblich eingeordnet werden
kann. Prof. Marshall hat in seinem Gutachten vom 09.07.2004 (S. 4 f., Bei-
akte 1) dargelegt, dass diese Volumenänderung bei einem mittleren
Ödemvolumen von 220 ml einem Anteil von 14 - 27 % entspricht. Diese
Argumentation wird gestützt durch die Ergebnisse in der Studie von
Diebschlag, in der nicht die Verringerung des Gesamtvolumens eines Beins,
sondern die Verringerung des Ödems (= Differenz beider Beine) gemessen
wurde. Die Abnahme des Ödems nach 12 Wochen um 18,4 ml in der
Oxerutin-1000 mg- Gruppe reduzierte das Ausgangsödem von 36 ml um ca.
50 % (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 41, Beiakte
32).

73

Auch die Messungenauigkeiten der Methoden zur Ermittlung des Umfangs
der Ödemreduzierung können nicht dazu führen, die klinische Bedeutung der
Ödemreduktion in Frage zu stellen, da sie mit ca. 10 ml bezogen auf ein
Unterschenkelvolumen von 2200 ml bzw. 3 ml bezogen auf ein
Unterschenkelvolumen von 3200 ml noch geeignet sind, Änderungen in der
Größenordnung von 30 - 60 ml festzustellen (vgl. Sachverständigengutachten
vom 16.07.2004, S. 12, Beiakte 32; Marshall, Gutachten vom 09.07.2004, S.
4, Beiakte 1).

74

Die klinische Relevanz der gezeigten Ödemveränderung wird durch die
Tatsache gestützt, dass zugelassene Venentherapeutika (z. B.
Rosskastanienextrakt) und die als Standard anerkannte
Kompressionsbehandlung zu vergleichbaren Werten bei der Verringerung des
Ödems führen (vgl. Gutachten von Marshall vom 09.07.2004, S. 5, Beiakte 1;
Reich, Altmeyer, Stücker: „Evidenzbasierte Daten zur Wirksamkeit der
Pharmakotherapie bei chronisch-venöser Insuffizienz", Vasomed 2007, 79,
80).

75

Der Versagungsgrund der fehlenden bzw. unzureichend begründeten
Wirksamkeit gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist mithin durch die Beklagte nicht
dargelegt worden.

76

Die Versagung kann auch nicht auf den Versagungsgrund der unzureichenden
Prüfung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG gestützt werden. Zum einen ist dieser
Versagungsgrund im Mängelschreiben der Beklagten nicht erwähnt oder begründet.
Zum anderen kann weder beanstandet werden, dass Daten zur langfristigen
Wirksamkeit nicht vorliegen noch dass Daten zur Verträglichkeit fehlen.

77

Das beantragte Anwendungsgebiet beschränkt sich auf die Behandlung des
Ödems und die Linderung der Beschwerden. Eine langfristige Auswirkung auf das
Fortschreiten der Erkrankung wird nicht beansprucht. Im beantragten
Anwendungsgebiet wurde eine in etwa gleichbleibende Wirksamkeit über 12 Wochen
und im Fall von Nachbeobachtungsphasen auch nach Beendigung der Therapie
beobachtet. Anhaltspunkte für ein Nachlassen der Wirkung bestanden nicht. Auch in
den Leitlinien wird eine Mindeststudiendauer von 12 Wochen gefordert, eine längere
Studiendauer lediglich für wünschenswert gehalten. Es ist daher nicht ersichtlich,
worauf die Forderung der Beklagten nach Daten über die langfristige Wirksamkeit
beruht.

78

Daten zur Verträglichkeit wurden von der Klägerin ausweislich des
Sachverständigengutachtens von Dr. Rußmann vom 20.11.2000, S. 24 f. und
Anhang (Beiakte 32) vorgelegt. Aus diesen ergibt sich auch bei einer
Behandlungsdauer von 6 Monaten oder 2 Jahren eine gute Verträglichkeit.

79

Demnach war der Versagungsbescheid der Beklagten vom 16.11.2004
aufzuheben und die Beklagte zur Neubescheidung der Verlängerungsanträge zu
verpflichten.

80

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.