Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-10-24, Aktenzeichen 7 K 727/04
ECLI:DE:VGK:2006:1024.7K727.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstre-
ckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden,
wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

1

Tatbestand:
Die pharmazeutische Unternehmerin I. zeigte im Juni 1978 das Arzneimittel
„ I1. „ in der Darreichungsform Injektion mit dem wirksamen Bestandteil
pro 100 ml: Protein Hydrolysat 1 % und dem Anwendungsgebiet „Flüssig- und Nähr-
stoffersatz" an. Nach Antragsangaben war das Arzneimittel nicht beim Bundesge-
sundheitsamt registriert. Bis auf eine Rechnung der Firma I. vom Sep-
tember 1988 an eine Firma in Saudi Arabien für „I1. 1 g / 100 ml
BP/USP .." finden sich keine weiteren Unterlagen über das Arzneimittel „
I1. „ in den Akten.
Mit Änderungsanzeige vom 02.10.1989 wurde der Übergang der Zulassungsinhabe-
rin auf die 1987 gegründete D.
GmbH angezeigt.
Die Klägerin stellte am 30.04.1990 den sog. Kurzantrag. Als arzneilich wirksamer
Bestandteil war angegeben: 2 ml Injektionslösung enthalten: Eiweißhydrolysat (aus
Kalbsthymus) 25,0 mg. Als Anwendungsgebiet war Nährstoffersatz aufgeführt und zu
den Wirkungen des Arzneimittels war angegeben: Aminosäuresubstitution, Umstim-
mung, Immunstimulierend. Sie zeigte am 10.05.1990 die Änderung der arzneilich
wirksamen Bestandteile von Proteinhydrolysat 1 g in Proteinhydrolysat 25 mg und
die Änderung der nicht wirksamen Bestandteile von 100 ml in 2,5 ml an.
Die Klägerin teilte am 26.10.1991 mit, sie beabsichtige, die bisherige Indikation Nähr-
stoffersatz einzuschränken und durch eine Erläuterung im Sinne einer Präzisierung
zu ergänzen, da mit dem Präparat kein vollständiger Nährstoffersatz möglich sei. In
ihrer Änderungsanzeige vom gleichen Tag zeigte sie die Änderung der Darrei-
chungsform in Trockensubstanz und Lösungsmittel und die Änderung der Anwen-
dungsgebiete in parenterale Nährstoffergänzung, z. B. bei Kachexie, Malnutrition,
Tumoranorexie an.

2

Mit Änderungsanzeige vom 18.02.1992 wurde die Änderung der Bezeichnung
des Arzneimittels in „U. 25 „ angezeigt.

3

Die Klägerin reichte am 27.10.1993 den sog. Langantrag für das streitgegen-
ständliche Arzneimittel mit der Zusammensetzung: „Eine Durchstechflasche enthält:
Eiweißhydrolysat aus Kalbsthymus 25 mg, eine Lösungsmittelampulle enthält: Natri-
umchlorid 27 mg, Wasser für Injektionszwecke ad 3 ml". Das Arzneimittel wurde als
verschreibungspflichtig deklariert. In der Gebrauchsinformation heißt es unter Zu-
sammensetzung: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensubstanz enthält 25 mg
proteolytisches Thymushydrolysat (standardisierte, niedermolekulare Thymuspep-
tidfrakton vom Kalb). Eine Ampulle mit 3 ml Lösungsmittel enthält 27 mg Natrium-
chlorid."

4

Im April 1996 reichte die Klägerin Unterlagen betreffend Untersuchungen zur
BSE Sicherheit ein. Hierin wurde der Herstellungsprozess des klägerischen
Arzneimittels u. a. beschrieben als Schockgefrieren der Thymusdrüsen, Herstellung
einer Thymuspeptid-Salz-Mischung sowie Ultrafiltration bei 100kDalton und 10
kDalton Ausschlussvolumen.
Am 22.01.2001 und 27.06.2001 reichte die Klägerin die geänderten Unterlagen zu
ihrem Antrag gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Hierbei gab sie als
arzneilich wirksamen Bestandteil an: „Eine Injektionsflasche mit 25 mg Trockensub-
stanz enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat
vom Kalb; standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb) 25
mg". Zur Wirkung des Arzneimittels war angegeben: Substitution der Thymuspeptid-
fraktion, Umstimmung, immunstimulierend. Zur Verkaufsabgrenzung war angegeben:
apothekenpflichtig.

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In ihrer medizinischen Stellungnahme vom 22.08.2001 führte das Bundesinstitut
für Arzneimittel- und Medizinprodukte (BfArM) aus, das streitgegenständliche
Arzneimittel stimme mit dem angezeigten Präparat hinsichtlich Zusammensetzung
und Anwendungsgebiet nicht überein. Die therapeutische Wirksamkeit in der
beanspruchten Indikation (parenterale Nährstoffergänzung) sei unzureichend be-
gründet.

6

Das BfArM setzte der Klägerin unter Hinweis auf die beabsichtigte Versagung
der beantragten Nachzulassung mit Anhörungsschreiben vom 03.04.2003 eine
Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat und hörte sie zur Anordnung der sofortigen
Vollziehung gem. § 105 Abs. 5 b) Satz 2 AMG i. V. m. § 80 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4
VwGO an.
Zum Mängelbericht nahm die Klägerin mit Schreiben vom 02.05.2003 wie folgt Stel-
lung: Seit Einführung des Präparates durch die D. GmbH (jetzt D1. AG)
seien der Wirkstoff und die Herstellung des Präparates nicht verändert worden. Es
sei nur eine Konkretisierung der Bezeichnung des Wirkstoffs vorgenommen worden.
Bei dem klägerischen Präparat handele es sich um ein Protein- Hydrolysat entspre-
chend der von der Beklagten zitierten USP-Monographie. Das klägerische Arzneimit-
tel enthalte die kurzkettigen (niedermolekularen) Peptide und Aminosäuren, wie es in
der USP-Monographie angegeben worden sei. Durch die natürliche enzymatische
Hydrolyse (die in allen Zellen vorkommenden Proteasen würden bei der Zellzerstö-
rung aktiv) würden während der Herstellung des Wirkstoffs von U. 25
. die im Thymus vorkommenden Peptide Thymopoietin und Thymosin alpha 1
abgebaut und seien somit im Hydrolysat nicht nachweisbar. Diese Herstellungsstufe
entspreche der USP-Monographie („...durch saure, enzymatische oder eine andere
Methode der Hydrolyse hergestellt wird..."). Hinsichtlich des Anwendungsgebietes
führte die Klägerin aus, die jetzige wie auch die ursprüngliche Form des streitgegen-
ständlichen Arzneimittels diene sowohl der Substitution von kurzkettigen Peptiden als
auch der partiellen Zufuhr von Aminosäuren. Beide Teilindikationen seien Bestandteil
der ursprünglichen Indikation gewesen. Durch die Änderungsformulierung habe man
nur eine AMG-konforme Einschränkung der ursprünglichen Indikation innerhalb des
identischen Therapiegebietes nach § 29 Abs. 2 a) Nr. 1 AMG durchgeführt. Im kläge-
rischen Arzneimittel seien die typischen Peptide wie Thymopoietin und Thymosin
alpha 1, die allein zum Zweck der Peptid-Substitution dem menschlichen Körper zu-
geführt würden, nicht vorhanden. Die 1978 angezeigte Indikation sei, wie vom BfArM
zutreffend angemerkt, unglücklich formuliert gewesen, da mit 1 g eines Protein
Hydrolysats und 100 ml Wasser kein Nährstoff- und Flüssigkeitsersatz zu erzielen
gewesen sei. Bei der ursprünglich angegebenen Indikation hätte eigentlich angezeigt
werden müssen, dass es sich zwangsweise aufgrund der Wirkung des Organ-
Hydrolysats (kurzkettige bzw. niedermolekulare Peptide) um eine „Nährstoffergän-
zung" und zwar mit der Wirkung „Stärkung der Körperabwehrkräfte/Umstimmung"
gehandelt habe. Das klägerische Arzneimittel würde von der Ärzteschaft hauptsäch-
lich bei Risikopatienten zur Nährstoffergänzung eingesetzt.

In der medizinischen Stellungnahme des BfArM vom 28.05.2003 führte dieses aus,
der ursprüngliche Wirkstoff sei ein „Proteinhydrolysat" bzw. ein „Proteinhydrolysat
aus Kalbsthymus" (wobei allerdings bezweifelt werde, ob das Präparat früher
Thymus enthalten habe, wenn es überhaupt je in dieser Form auf dem Markt
gewesen sei) in einer Konzentration von 1 % (10 mg/ml) gewesen. Das
streitgegenständliche Präparat enthalte laut Schreiben vom 24.04.1996 einen
ultrafiltrierten Thymus-Flüssigextrakt und sei damit geändert worden. Aus dem nicht
näher definierten Hydrolysat sei eine einheitliche Peptidfraktion geworden. Das
Herstellungsverfahren mache deutlich, dass mit der Elimination von Bestandteilen
des Wirkstoffs nicht nur z. B. Aminosäuren, deren Wirkung ursprünglich
herausgestellt worden sei, entfernt worden seien, sondern auch eine Konzentrierung
des nun angegebenen neuen Wirkstoffs, des Thymostimulins, erfolgt sei. Das
Herstellungsverfahren sei geändert und die Hydrolyse durch Salzfällung und Ultra-
filtration ersetzt worden. Die Angabe der pharmazeutischen Unternehmerin, es
handele sich weiterhin um ein Proteinhydrolysat nach USP, stehe im Gegensatz zur
Angabe, dass keine aktive Hydrolyse durchgeführt werde und es sich um eine e-
lektrophoretisch einheitliche Bande handele.
Die Bezeichnung „Nährstoffergänzung" sei irreführend. Das Präparat sei in der vorlie-
genden Zusammensetzung weder zur Ernährung noch zur Nährstoffergänzung
geeignet. Die darin enthaltene Menge an Peptiden sei mit 25 mg völlig unzureichend.
Aus dem Hinweis in der Fachinformation auf Tymostimulin, einer hormonell und
immunologisch wirksamen Substanz, sowie den eingereichten Gutachten werde
ersichtlich, dass eine Therapie mit Thymuspeptiden angestrebt werde, nicht jedoch
eine Zufuhr von Nährstoffen, für die dieses Präparat ungeeignet sei.

7

Das BfArM versagte mit Bescheid vom 12.01.2004 die Nachzulassung, da der
Verlängerungsantrag unzulässig sei. Mit dem Antrag auf Verlängerung der
Zulassung sei der Wirkstoff gegenüber der Anzeige nach § 105 Abs. 2 AMG (sog.
78-er Anzeige) unzulässig ausgetauscht worden. Die mit Änderungsanzeige vom
25.10.1991 angezeigte Änderung des Anwendungsgebietes sei nach § 105 Abs. 3a
Nr. 5 AMG unzulässig. Das Arzneimittel bedürfe gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG der
Neuzulassung.

8

Die Klägerin hat am 28.01.2004 Klage erhoben.
Sie trägt vor, Wirkstoff und Herstellung des 1978 angezeigten Arzneimittels seien bis
heute unverändert geblieben. Die Angaben im Kurz- und Langantrag betreffend den
arzneilich wirksamen Bestandteil Eiweißhydrolysat (aus Kalbsthymus) dienten nur
der Spezifizierung und Präzisierung der Deklaration entsprechend der tatsächlich
verwendeten Eiweißstoffe, ein Austausch des arzneilich wirksamen Bestandteils sei
damit nicht verbunden gewesen.
Thymostimulin sei ein Proteinhydrolysat, das als sog. Spontanhydrolysat bei der
Extrahierung des Rohmaterials ohne Zusatz von Protease-Hemmern durch die in
den Kalbsthymuszellen vorhandenen Enzyme spontan entstehe. Aus dem Spontan-
Hydrolysat werde durch Ultrafiltration mit 10kD-Ausschlussgrenze der Wirkstoff
Thymostimulin hergestellt. Die Ultrafiltration diene zur Abtrennung von noch
vorhandenen höher molekularen Eiweiß-Substanzen, so dass am Ende der Filtration
im Ultrafiltrat nur Substanzen wie Aminosäuren und kurzkettige Peptide im Produkt
übrig blieben. Das streitgegenständliche Arzneimittel zeichne sich dadurch aus, dass
es mit einfacher Methode eine eiweißfreie niedermolekulare lösliche und auch
parenteral applizierbare Peptidfraktion enthalte und daher hervorragend verträglich
sei. Das Herstellungsverfahren für den Thymus-Extrakt mit dem Namen
Thymostimulin existiere schon mindestens 25 Jahre und sei von der Klägerin nie
geändert worden. Die Herstellung des Produktes sei immer ein kompliziertes
Herstellungs- und Reinigungsverfahren gewesen und habe eine Hydrolyse
beinhaltet. Später sei bei der Umstellung auf einen Trockenextrakt lediglich eine
zusätzliche Gefriertrocknung eingeführt worden. Der Beklagten sei zuzustimmen,
dass der 1978 für das streitgegenständliche Arzneimittel übliche Begriff Hydrolysat
aus heutiger Sicht irreführend erscheine. Entsprechend der USP-Monographie finde
eine enzymatische Hydrolyse statt. Es erfolge aber keine Aufspaltung eines Großteils
der Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse). Dies auch, weil dadurch größere
Bestandteile des Produktes, die in dem Arzneimittel vorhanden seien, zerstört
würden. Vor diesem Hintergrund sei im Herstellungsverfahren nie eine Hydrolyse
benannt worden. Es werde bereits vor 1978 und auch heute noch ein „Hydrolysat"
aus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt. Es sei lediglich die Bezeichnung des
Inhaltsstoffes seit 1999 in Thymostimulin verändert worden. Die allgemeingültige
INN-Bezeichnung Thymostimulin bestehe erst seit Anfang der 80er Jahre.
Es sei zwar richtig, dass im Rahmen von Untersuchungen zur BSE-Sicherheit
geplant und der Beklagten zunächst auch so mitgeteilt worden sei, eine Ultrafiltration
durchzuführen und Bestandteile (Salz, Aminosäuren und Peptide) unter 1000 Dalton
abzutrennen. Das Dialyseverfahren (Entsalzung) sei jedoch beibehalten worden.
Eine Ultrafiltration mit 1000 Dalton im Rahmen der Herstellung des
Fertigarzneimittels sei nie durchgeführt worden. Es werde lediglich eine Ultrafiltration
mit einer Ausschlussgrenze von 10.000 Dalton durchgeführt, wodurch kurzkettige
Verbindungen nicht eliminiert würden. Dementsprechend habe das Arzneimittel keine
Änderung seiner Zusammensetzung erfahren.

9

Die Klägerin habe nicht das Anwendungsgebiet geändert. Bei der
Änderungsanzeige 1991 habe es sich um eine zulässige Einschränkung der
ursprünglichen Indikation von der allgemeineren Formulierung „Nährstoffersatz" zu
einer eingeschränkten Formulierung „Nährstoffergänzung" gehandelt. Das
streitgegenständliche Präparat habe von Anfang an Thymostimulin zur
Nährstoffergänzung enthalten. Es sei bei diesem Anwendungsgebiet nach wie vor
der gleiche Anwendungsbereich betroffen.

10

Die Klägerin beantragt,

11

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 12.01.2004 zu verpflichten, über den
Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des
Gerichts erneut zu entscheiden.

12

Die Beklagte beantragt,

13

die Klage abzuweisen.

14

Die Beklagte bestreitet, dass der Wirkstoff und das Herstellungsverfahren des
streitgegenständlichen Arzneimittels seit mehr als 25 Jahren unverändert sei.
Ausweislich der Anzeige vom 26.06.1978 habe das Arzneimittel ein Proteinhydroly-
sat 1 % enthalten. Die Rechnung der Firma I. vom 20.09.1988 weise
ebenfalls 1 % (1 g/100 ml) aus. Das Arzneimittel sei von der Firma I. als
Proteinhydrolysat gemäß dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP
bezeichnet worden. In der USP sei Protein- Hydrolysat wie folgt definiert: „
I1. Inj. ist eine sterile Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die
das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder
einem anderen geeigneten Protein darstellen, aus dem es durch saure,
enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird." Keines der
von der Klägerin mitgeteilten Herstellungsverfahren schließe eine Hydrolyse ein.
Ausweislich der von der Klägerin eingereichten Unterlagen zur BSE-Sicherheit vom
24.04.1996 werde eine Hydrolyse weitgehend verhindert (Schockfrieren). Etwaige
dennoch „spontan" entstehende Aminosäuren würden durch das beschriebene
Verfahren entfernt. Der nunmehrige Vortrag der Klägerin, dass die zum Beleg der
BSE-Sicherheit eingereichte Beschreibung des Herstellungsverfahrens nicht dem
tatsächlichen Verfahren entsprochen habe, vielmehr ein anderes Verfahren
angewendet worden sei und noch angewendet werde, begründe Zweifel an den
Ausführungen der Klägerin. Der Vortrag lasse nur den Schluss zu, dass es sich bei
dem 1978 angezeigten Arzneimittel um ein Proteinhydrolysat gehandelt habe und in
der Folgezeit ein anderes Arzneimittel entsprechend dem vorliegend beschriebenen
Herstellungsverfahren hergestellt worden sei, wobei keine Hydrolyse benutzt worden
sei und dieses Arzneimittel unter Nutzung der fiktiven Zulassung des Altarzneimittels
auf den Markt gebracht worden sei. Für die Änderung des Herstellungsverfahrens
spreche jedenfalls die Tatsache, dass der Wirkstoff nunmehr als Thymusultrafiltrat
bezeichnet werde.

15

Soweit die Klägerin statt der ursprünglich beanspruchten Indikation „Flüssigkeits-
und Nährstoffersatz" nunmehr „parenterale Nährstoffergänzung" beanspruche, liege
hierin eine Änderung des Anwendungsgebietes. Als Nährstoffersatz sei die Gabe der
mit dem Arzneimittel zugeführten Menge an Peptiden und Aminosäuren viel zu
gering. Die von der Klägerin eingereichten Gutachten sowie auch die Studie zur
Wirksamkeit bei Thymophysin bei Leberkarzinom belegten eindeutig, dass keine
Ernährung oder Nährstoffergänzung beabsichtigt sei, sondern eine spezifische
immunologische Therapie, da Thymostimulin als ein immunologisch wirksames
Peptid bei einer Vielzahl von Erkrankungen mögliche therapeutische Wirkungen
besitze. Die Verwendung von hormonell oder immunologisch aktiven Peptiden zum
Nährstoffersatz oder zur Nährstoffergänzung sei daher irreführend.

16

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte und den vorgelegten Verwaltungsvorgang sowie auf
die Gerichtsakte nebst Verwaltungsvorgang im Verfahren 7 K 7189/04 betreffend
U. 50 .

17

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

18

Die Klage ist unbegründet.

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres
Nachzulassungsantrags. Der Bescheid des BfArM vom 12.01.2004 ist rechtmäßig
und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).

Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels
U. 25 nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist nicht mög-
lich.
Es erscheint bereits fraglich, ob für das Arzneimittel überhaupt eine fiktive Zulassung
entstanden ist. Nach § 105 Abs. 1 AMG (vor dem 5. AMG ÄndG vom 09. August
1994: Art 3 § 7 Abs. 1 AMGNG) gelten Fertigarzneimittel, die Arzneimittel im Sinne
des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 sind und sich am 01. Januar 1978 im Verkehr befin-
den, als zugelassen, wenn sie sich am 01. September 1976 im Verkehr befinden
oder aufgrund eines Antrags, der bis zu diesem Zeitpunkt gestellt ist, in das
Spezialitätenregister nach dem Arzneimittelgesetz 1961 eingetragen werden. Die
Arzneimittel müssen nach Abs. 2 der Vorschrift innerhalb einer Frist von 6 Monaten
seit dem 01. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der
Bezeichnung, der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der
Anwendungsgebiete angezeigt werden.

Dass diese Voraussetzungen erfüllt sind, ist hier nicht feststellbar. Zwar hat die
Rechtsvorgängerin der Klägerin am 30. Juni 1978 ein seinerzeit „ -I1. „
bezeichnetes Präparat als ein im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel gemäß
Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMGNG beim damaligen Bundesgesundheitsamt
angezeigt. Es ist jedoch unklar, ob sich das nicht in das Spezialitätenregister
eingetragene Arzneimittel zu den im Gesetz genannten Zeitpunkten im Verkehr
befunden hat. Die Verwaltungsvorgänge enthalten insoweit keine Anhaltspunkte.
Unterlagen, ob und in welcher Zusammensetzung sich das Präparat vor dem Erwerb
der Zulassung von der nunmehrigen Schwesterfirma I. durch die
Klägerin im Jahre 1989 im Verkehr befand, hat die Klägerin nicht vorzulegen
vermocht. Soweit die Klägerin in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen
hat, es dürfte sich insoweit um ein Exportarzneimittel gehandelt haben, kann dies für
die Entstehung der fiktiven Zulassung nicht genügen. Zwar spricht viel dafür, dass
eine fiktive Zulassung auch bei Exportarzneimitteln entstehen konnte, zumal § 105
Abs. 1 AMG, im Gegensatz zu anderen Vorschriften des AMG, nicht fordert, dass
sich das Arzneimittel „im Geltungsbereich des Gesetzes" im Verkehr befunden hat.
Erforderlich ist jedoch jedenfalls, dass das Mittel im Geltungsbereich des Gesetzes
hergestellt und sich zu den im Gesetz genannten Stichtagen im Ausland im Verkehr
befunden hat.

vgl. in diesem Sinne Sander, AMG, § 105 Anmerkung 3.

Hierfür ist aber nichts vorgetragen noch sonst etwas ersichtlich.

Die Frage kann letztlich offen bleiben. Denn selbst wenn für das angezeigte Präparat
im Jahre 1978 eine fiktive Zulassung entstanden wäre, so wäre diese inzwischen
erloschen.
Nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (Artikel 3 § 7 Abs. 3 AMGNG) erlischt die Zulassung
eines nach Abs. 2 fristgerecht angezeigten Arzneimittels am 30. April 1990, es sei
denn, dass ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung oder auf Registrierung vor
dem Zeitpunkt des Erlöschens gestellt wird, oder das Arzneimittel durch
Rechtsverordnung von der Zulassung oder Registrierung freigestellt ist. Hiernach ist
die Zulassung für das Arzneimittel „ I1. „ am 30. April 1990 erloschen.
Zwar ist für das Arzneimittel am 30. April 1990 ein Antrag auf Verlängerung der
Zulassung (sogenannter Kurzantrag) bei der Beklagten eingegangen und es sind mit
dem sog. Langantrag die gem. § 105 Abs. 4 AMG die erforderlichen Unterlagen
eingereicht worden. Der Verlängerungsantrag sowie die Unterlagen bezogen sich
jedoch nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel,
das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung
gem. § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG bedarf.

19

Die Kammer ist davon überzeugt, dass eine Identität des 1978 angezeigten
Arzneimittels mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel hinsichtlich des arzneilich
wirksamen Bestandteils sowie hinsichtlich des Anwendungsgebietes nicht vorliegt.
Die Kammer zieht zunächst aus der Tatsache, dass der Verkaufspreis des fiktiv
zugelassenen Arzneimittels der I. und des von der Klägerin verkauften
streitgegenständlichen Arzneimittels ausweislich der vorgelegten Rechnungen
erheblich differiert, den Schluss, dass es sich um verschiedene Arzneimittel handelt.
So hat das 1988 nach Saudi Arabien verkaufte Arzneimittel pro Injektionseinheit 3,50
DM gekostet, während das 1993 verkaufte streitgegenständliche Arzneimittel pro
Injektionsflasche 43,31 DM kostete. Eine solche erhebliche Preisdifferenz lässt sich
weder durch die Inflationsrate, allgemeine Preiserhöhungen noch durch angebliche
Billigverkäufe ins Ausland erklären. Die Argumentation der Klägerin, nach der die
durch den allgemeinen technisch-wissenschaftlichen Fortschritt notwendigen
Investitionen, die Einführung der Gefriertrocknung durch die Klägerin und die damit
verbundenen Kosten innerhalb von 5 Jahren zu einer solchen Preissteigerung
geführt haben sollen, ist nicht nachvollziehbar. Die in der mündlichen Verhandlung
geschilderte kostenintensive Herstellung ist im Hinblick auf den wirtschaftlichen
Nutzen vor allem deswegen nicht nachvollziehbar, weil der arzneilich wirksame
Bestandteil sowie die Anwendungsgebiete seit der 78' Anzeige gleichgeblieben sein
sollen.

20

Die Kammer geht daher davon aus, dass die Klägerin mit Zulassungsübergang
ein neues, teureres Präparat auf den Markt gebracht hat, das mit dem 1978
angezeigten Präparat nicht übereinstimmt.
Hierfür spricht die Stellungnahme der Klägerin vom 2.05.2003: „Seit Einführung des
Präparates durch die D1. (jetzt D3. AG) wurde die Herstellung nicht
verändert." Die Erklärung lässt den Schluss zu, dass nicht das ursprünglich 1978
angezeigte Präparat - I1. - übernommen, sondern ein neues Präparat
auf den Markt gebracht wurde. Da die D.
GmbH, aus der die Klägerin hervorgegangen ist, 1987 gegründet wurde, kann das
streitgegenständliche Arzneimittel erst danach eingeführt worden sein. Das 1978
angezeigte Arzneimittel I1. wurde hingegen von der Firma I.
vertrieben, welche erst 1990 von Dr. M. , dem Vorstandsvorsitzenden der Klägerin,
übernommen worden ist.
Nach Auffassung der Kammer spricht weiterhin für ein nach der 78'er Anzeige
geändertes Arzneimittel, dass nach Zulassungsübergang die Hydrolyse bei der
Herstellung weggefallen und dadurch der arzneilich wirksame Bestandteil geändert
worden ist. Die Ausführungen der Klägerin über das seit 1978 durchgeführte
Herstellungsverfahren sind unklar, teilweise widersprüchlich und für die Kammer
nicht nachvollziehbar.
Legt man die Rechnung der Firma I. aus 1988 zugrunde - weitere
Unterlagen stehen der Kammer nicht zur Verfügung -, wurde das Proteinhydrolysat
nach dem Verfahren des US-Amerikanischen Arzneibuches USP hergestellt. In der
USP ist Protein- Hydrolysat definiert als eine sterile Lösung von Aminosäuren und
kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein,
Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Protein darstellen, aus
dem es durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse
hergestellt wird. Die Kammer vermag der Behauptung der Klägerin, nach der eine
Hydrolyse immer, also auch nach Zulassungsübergang, stattgefunden habe, nicht zu
folgen. Unterlagen über das Herstellungsverfahren nach Zulassungsübergang auf die
Klägerin sind im Verwaltungsverfahren zunächst nicht vorgelegt worden. Die Klägerin
hat das Herstellungsverfahren für das streitgegenständliche Arzneimittel 1996 mit
den Unterlagen zur BSE Sicherheit beschrieben. Danach ist eine Hydrolyse, also die
Spaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit Wasser und damit die
Aufspaltung in Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, aber nicht erfolgt. Diese
lässt sich weder dem 1996 beschriebenen Herstellungsverfahren entnehmen, was
die Klägerin nicht umgesetzt haben will, noch dem im Klageverfahren dargelegten
Herstellungsverfahren, wonach die Herstellung von Thymophysin durch eine
Salzfällung, Dialyse und Ultrafiltration erfolgt. Eine Hydrolyse nach der USP
Monographie wird nicht beschrieben, ein Protein Hydrolysat nach USP wird von der
Klägerin demzufolge nicht produziert.
Soweit die Klägerin zur Herstellung des Präparates ausführt, die Herstellung des
Produkts sei immer ein kompliziertes Herstellungs- und Reinigungsverfahren
gewesen und habe eine Hydrolyse beinhaltet. ...im Herstellungsverfahren sei nie
eine Hydrolyse benannt worden, sind ihre Ausführungen in sich widersprüchlich und
insoweit unzutreffend, als die vorherige Zulassungsinhabern in ihrer Rechnung 1988
ausdrücklich das Hydrolyseverfahren nach BP/USP angab. Der Vortrag der Klägerin,
es erfolge eine spontane natürliche enzymatische Hydrolyse, steht im Gegensatz zu
ihrer Behauptung, es erfolge eine Hydroslyse nach der USP Monographie, da diese
eine Herstellung, also einen aktiven Prozess der Hydrolyse vorsieht. Entsprechendes
gilt für ihre Ausführungen, nach denen einerseits eine Aufspaltung eines Großteils
der Proteine (z. B. durch saure Hydrolyse) nicht erfolgt und andererseits auch heute
noch ein Hydrolysat aus Kalbsthymus verwendet bzw. hergestellt wird.
Dass das Herstellungsverfahren geändert worden ist und diese Änderung zu einem
anderen Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels geführt hat, zeigt sich
auch darin, dass die Klägerin in ihren 1999 eingereichten Textentwürfen den
Wirkstoff des Arzneimittels mit „Thymostimulin" bezeichnet hat. Die Kammer sieht
hierin nicht lediglich eine Veränderung der Bezeichnung des Inhaltsstoffes
entsprechend der allgemeingültigen INN-Bezeichnung für Thymostimulin sondern,
schließt aus dieser Anzeige, dass sich der Wirkstoff von dem ursprünglich
angezeigten Proteinhydrolysat in eine einheitliche Peptidfraktion geändert hat. Bei
Thymostimulin handelt es sich nämlich um ein Polypeptid aus der Thymusdrüse. Ein
Polypeptid ist ein Peptid, das aus 10 bis max. 100 Aminosäuren besteht, die über
Peptidverbindungen kettenförmig miteinander verknüpft sind, und das an seinem
Ende nur eine freie alpha-Aminogruppe und eine freie alpha-Carboxylgruppe enthält.
Da die Hydrolyse die Spaltung einer chemischen Verbindung durch Reaktion mit
Wasser ist, führte diese Herstellung bei dem 1978 angezeigten I1. dazu, die im
Ausgangsmaterial enthaltenen Proteine und langkettigen Peptide in die genannten
Aminosäuren und kurzkettigen Peptide aufzuspalten. Wird nunmehr von der Klägerin
mit Thymostimulin ein Polypeptid angezeigt, spricht dies dafür, dass eine
Aufspaltung nicht erfolgt ist und damit der Wirkstoff in seiner unveränderten Form
erhalten bleibt. Eine Hydrolyse, die das Thymostimulin zerstören würde, ist nicht
durchgeführt worden. Ein Proteinhydrolysat, wie es 1978 angezeigt wurde, wird
demzufolge nicht hergestellt.

21

Der Wirkstoff ist von der Klägerin geändert worden. Da diese Änderung nicht
unter den in § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 - 5 AMG gefassten Voraussetzungen, etwa
wegen Monographieanpassung, erfolgt ist und damit unzulässig ist, ist die fiktive
Zulassung gem. § 105 Abs. 1 AMG erloschen und eine Neuzulassung gem. § 29
Abs. 3 Nr. 3 AMG erforderlich.

22

Im Zusammenhang mit der Änderung des Wirkstoffs hat die Klägerin auch eine
Erweiterung des Anwendungsgebietes vorgenommen, die gem. § 29 Abs. 3 Nr. 3
AMG (in der Fassung des 4. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom
11.04.1990) unzulässig ist und eine Neuzulassung erfordert. § 105 Abs. 3a Satz 2
Nr. 5 ( Art. 3 § 7 Abs. 3a S. 2 Nr. 5 AMGNG) greift bereits deswegen nicht ein, weil
es an einer Monografieanpassung fehlt.
Während die Firma I. in ihrer Anzeige 1978 als Anwendungsgebiet: Flüs-
sig- und Nährstoffersatz angab, hat die Klägerin im Kurzantrag 1990 als
Anwendungsgebiet Nährstoffersatz und als Wirkung Aminosäuresubstitution,
Umstimmung, Immunstimulierend, und mit Änderungsanzeige 1991 Parenterale
Nährstoffergänzung z. B. bei Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie angezeigt.
Damit hat die Klägerin insoweit eine Änderung im Sinne einer Erweiterung des
Anwendungsgebietes vorgenommen, als die Zulassungsbehörde eine neue Nutzen-
Risiko-Abwägung unter Zugrundelegung anderen bzw. weiteren wissenschaftlichen
Erkenntnismaterials zu treffen hat.
Der Argumentation der Klägerin, es handele sich bei dem 1991 angezeigten Anwen-
dungsgebiet um eine Konkretisierung des 1978 angezeigten Anwendungsgebietes
„Flüssigkeits- und Nährstoffersatz" folgt die Kammer nicht. Die nunmehr
beanspruchte Indikation zielt nämlich auf eine spezifische Therapie eines
eingeschränkten Patientenkreises mit gestörtem Immunsystem. Es handelt sich nicht
- mehr - um den Flüssigkeits- oder Nährstoffersatz bei einem größeren, an
Proteinmangel leidenden Personenkreis. Dies wird bereits dadurch deutlich, dass die
im Arzneimittel enthaltene Menge an Peptiden mit 25 mg für den Nährstoffersatz
völlig unzureichend ist, da diese Menge bei einem Tagesbedarf von ca. 50 g Protein
(dessen Bausteine Peptide bzw. Aminosäuren sind) etwa 0,05 % des Eiweißbedarfs
eines gesunden Erwachsenen entsprechen. Die Klägerin hat selbst in ihrem
Schreiben vom 26.10.1991 eingeräumt, dass mit dem Präparat kein vollständiger
Nährstoffersatz möglich ist. Die Klägerin hat damit das bisherige Anwendungsgebiet
verlassen. Soweit die Klägerin unter parenteraler Therapie besondere
therapiebedürftige Krankheitsformen - Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie -
gefasst und damit die Anwendung für einen speziellen Patientenkreis hervorgehoben
wird, hat sie das Anwendungsgebiet erweitert. Das Arzneimittel dient mit dem
angezeigten Flüssigkeits- und Nährstoffersatz durch Injektion nicht mehr einem
weitgefassten Anwendungsbereich und Anwenderkreis, sondern zielt mit seiner
immunologischen Wirkung auf eine spezifische Therapie einer besonderen,
insbesondere infolge Tumorleidens geschwächten Patientengruppe. Dies
unterstreichen auch die von der Klägerin vorgelegten Gutachten, die im Rahmen
einer erneuten Nutzen-Risiko-Abwägung zu überprüfen sind. Die
immunstimulierende Wirkung hat die Klägerin bereits im Kurzantrag hervorgehoben
und im Langantrag nochmals in der Gebrauchsinformation unter Eigenschaften
hervorgehoben. Letztendlich ist die damit angezeigte Erweiterung des Anwen-
dungsgebietes eine Folge der Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils, da
aufgrund der Hydrolyse durch die Spaltung des Ausgangsmaterials in Aminosäuren
und kurzkettige Peptide die Aminosäuresubstitution erreicht wird, was mit
Thymostimulin als einem Polypeptid nicht möglich ist. Entsprechend hat die Klägerin
in ihren Unterlagen zum 10. ÄGAMG von 2001 als Wirkung des Arzneimittels
nunmehr Substitution der Thymuspeptidfraktion, Umstimmung, Immunstimulierend
und nicht mehr Aminosäuresubstitution angegeben.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§
708 Nr. 11, 711 ZPO.