Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-06-14, Aktenzeichen 13 K 4808/05
ECLI:DE:VGK:2007:0614.13K4808.05.00

Tenor

Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. Juli 2005 verpflichtet, über den Antrag
der Klägerin auf Nachzulassung des Fertigarzneimittels „ B.
„ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte	darf
die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung in Höhe des beizutrei-
benden Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicher-
heit in gleicher Höhe leistet.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Beteiligten streiten um die Versagung der Nachzulassung für das in Form
einer Lösung im Handel befindliche Fertigarzneimittel „ B. „.

3

Mit Bescheid vom 18. August 1975 hatte das Deutsche Institut für Arzneimittel-
wesen der DDR das Arzneimittel in das beim Ministerium für Gesundheitswesen der
DDR geführte Arzneimittelregister eingetragen. Nach Herstellung der deutschen Ein-
heit beantragte die Klägerin am 1. Juli 1991 bei dem seinerzeit zuständigen Bundes-
gesundheitsamt (BGA) die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel gemäß §
2 Nr. 2, Anlage 3, Kapitel II, § 4 der EGRechtÜberlV vom 18. Dezember 1990 (BGBl.I
2915). Als arzneilich wirksame Bestandteile je 100 g war für das Arzneimittel Zinksul-
fat in der Größenordnung von 100 mg angegeben und als sonstiger wirksamer Be-
standteil unter anderem Thiomersal in einer Größenordnung von 2 mg. Das Anwen-
dungsgebiet des zur Spülung der Augen als Lösung hergestellten Arzneimittels wur-
de mit „Akute und chronische Blepharo-Konjunktivitis" beschrieben.

4

Am 14. März 1995 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. Bis auf den
Hilfsstoff Kamillenfluidextrakt entsprachen die angegebenen Inhaltsstoffe denen aus
dem vorangegangenen Antrag.

5

Am 30. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla-
gen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz ab, mit der sie als an-
gestrebtes Verlängerungsverfahren das nach § 105 unter Vorlage von Unterlagen
nach § 105 Abs. 4 a AMG angab. Unter der Rubrik „Umfang der Dokumentation" war
das Feld vor „Bezug nehmender Antrag (‚bibliographical application')" angekreuzt.
Mit Mängelschreiben vom 22. Januar 2004 übersandte das Bundesamt für Arzneimit-
tel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Stellungnahmen zur formalen Pharma-
zie, zur Qualität, zur Toxikologie sowie zur Klinik/Pharmakologie. Zugleich wurde ei-
ne Frist zur Beseitigung der beanstandeten Mängel von sechs Monaten gesetzt.

6

Den beigefügten Stellungnahmen zur pharmazeutischen Qualität vom 25. Febru-
ar 2002, zur Pharmakologie/Toxikologie vom 23. Dezember 2002 und zur formalen
Pharmazie vom 17. April 2003 waren unter anderem folgende Beanstandungen zu
entnehmen:

7

Die Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität enthielt unter Teil II A Nr. 2
die Forderung, das Konservierungsmittels Thiomersal aufgrund seiner biologischen
Bedenklichkeit durch ein anderes geeignetes Konservierungsmittels zu ersetzen, be-
ziehungsweise ausführlich zu belegen, dass dies nicht möglich sei und das Mittel
jedenfalls nur in der geringstmöglichen Konzentration verwendet werde. Zudem be-
dürfe es insofern einer näheren Darlegung der klinischen Verträglichkeit dieses Wirk-
stoffs. In Teil II A Nr. 4 forderte der Gutachter zusätzlich die Vorlage von Untersu-
chungsergebnissen zum Konservierungsbelastungstest und unter Teil II F Nr. 31 ff.
fand sich darüber hinaus die Aufforderung an die Klägerin, weitere Haltbarkeitsunter-
suchungen am Fertigprodukt vorzunehmen, da insbesondere eine Haltbarkeit des
Arzneimittels nach Anbruch für einen Zeitraum von vier Wochen nicht belegt sei.

8

Die Stellungnahme zur formellen Pharmazie enthielt unter anderem die Forde-
rungen, die Darreichungsform mit „Augenbad" anzugeben sowie die Art der Anwen-
dung mit „Anwendung am Auge".

9

Rechtzeitig vor Ablauf der nachträglich auf ein Jahr verlängerten Mängelbeseiti-
gungsfrist reichte die Klägerin mit Schreiben vom 19. Januar 2005 am 21. Januar
2005 eine Stellungnahme zu dem Mängelschreiben der Beklagten ein, in der sie un-
ter anderem darauf verwies, dass künftig das Arzneimittel nicht mehr in einem 100 ml
fassenden Mehr-Dosis-Behältnis, sondern in einer Packung mit zehn Einzelbehält-
nissen á zehn ml der steril abgefüllten Lösung vertrieben werden solle. Daher könne
auf Konservierungsmittel wie Thiomersal nunmehr verzichtet werden.

10

Mit einem mit der Überschrift „Anhörung vor Versagung" versehenen Schreiben
vom 13. Mai 2005 wandte sich die Beklagte gegen die von der Klägerin vorgesehene
Umstellung des bisherigen Mehr-Dosis-Behältnisses auf eine Verpackung mit mehre-
ren Ein-Dosis-Behältnissen. Dies sei als Änderung der Darreichungsform gemäß §
29 Abs. 3 AMG anzusehen, die nur aufgrund einer Neuzulassung des Arzneimittels
möglich sei. Die von der Klägerin vorgesehene Neukonzeption könne daher jeden-
falls im Rahmen der bestehenden fiktiven Zulassung des Fertigarzneimittels nicht
akzeptiert werden, obwohl sie fachlich positiv zu bewerten sei. Für die Auslegung
von § 29 Abs. 3 AMG seien die Definitionen und Unterscheidungskriterien nach den
„Notice to Applicants - Volume 2C - Regulatory Guidelines" zur Abgrenzung von
Änderungsanzeigen und Neuzulassungen heranzuziehen. Die „Guideline on the ca-
tegorisation of extension applications, October 2003" sehe insofern bei der Umstel-
lung des Arzneimittels von einem Mehr-Dosis-Behältnis auf Ein-Dosis-Behältnisse
ausdrücklich eine Neuzulassungspflicht vor. Die Klägerin könne die im Schreiben
vom 22. Januar 2004 aufgezeigten Mängel daher nur mit den hierin vorgeschlagenen
Abhilfemaßnahmen beheben, wofür nochmals eine letzte Frist von 4 Wochen einge-
räumt werde.

11

Mit Schreiben vom 1. Juni 2005 wandte sich die Klägerin gegen die von der
Beklagten vertretene Auffassung. Bei der beabsichtigten Umstellung auf eine Ein-
Dosis-Verpackung handele es sich nicht um eine Änderung in eine nicht
vergleichbare Darreichungsform. Als Darreichungsformen seien nur Tabletten,
Filmtabletten, Dragees, Manteltabletten für feste sowie Lösung, Suspensionen usw.
für flüssige Formen anzusehen. Insofern sei die hier in Rede stehende
Darreichungsform Lösung unabhängig von dem geändertem Behältnis beibehalten
worden. Soweit die Beklagte sich auf die „Notice to Applicants - Volume 2C -
Regulatory Guidelines" stütze, seien diese nie in deutsches Recht übernommen
worden. Im Übrigen gelte die Notice to applicants lediglich für Variations i.S. v. Art.
35 RL 2001/83/EG, nicht aber für Zulassungsverfahren und Modifikationen für bereits
existierende Zulassungen. Mit der Änderung in ein Ein-Dosis-Behältnis sei im
übrigen die Dosierung nicht geändert worden. Nach wie vor würden für eine einzelne
Anwendung 10 ml des Augenwassers verwendet.

12

Mit Bescheid vom 26. Juli 2005 lehnte die Beklagte daraufhin die begehrte
Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „ B. „ ab.
Aufgrund der Umstellung von einem Mehr-Dosis- in ein Einzel-Dosis-Behältnis sei
hierfür eine Neuzulassung erforderlich geworden.

13

Am 11. August 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie unter Ergänzung
und Vertiefung ihres bisherigen Vortrags weiter geltend macht:

14

Die Beklagte gehe zu Unrecht davon aus, dass durch die vorgenommene
Änderung das Arzneimittel in einer neuen Darreichungsform vorliege. Auch nach den
entsprechenden Erläuterungen der Beklagten auf den von ihr verwendeten
Zulassungsformularen sei als Darreichungsform die Form des Arzneimittels zu
verstehen, in der es in den Verkehr gebracht werde. So seien etwa Tabletten,
Filmtabletten und überzogene Tabletten (Dragees) zu unterscheiden. Nicht als
Bestandteil der Darreichungsform seien dagegen das Behältnis kennzeichnende
Begriffe wie Schachtel, Ampulle oder Beutel anzusehen. Vorliegend habe sich an der
Darreichungsform als Lösung deshalb nichts geändert. Generell sei § 29 Abs. 3 AMG
nur dann anwendbar, wenn das Arzneimittel eine so tiefgreifende Änderung erfahre,
das diese eine umfassende Neuprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordere,
was vorliegend jedoch gerade nicht der Fall sei.

15

Die Klägerin beantragt,

16

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. Juli 2005 zu verpflichten,
über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das
Arzneimittel „ B2. „ unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

17

Die Beklagte beantragt,

18

die Klage abzuweisen.

19

Sie beruft sich auf die Ausführungen in dem angefochtenem Bescheid und
verweist ergänzend darauf, das zur Auslegung des unbestimmten Rechtsbegriffs der
Darreichungsform die europarechtliche Begriffsbestimmung der „pharmaceutical
form" heranzuziehen sei. In diesem Rahmen sei aber in bestimmten Fällen auch die
Art des Behältnisses für die Darreichungsform von Bedeutung. Die Umstellung von
„B2. in einem Mehr-Dosis-Behältnis" in „Augentropfen zur Einmalentnahme"
sei danach als Änderung der Darreichungsform einzuordnen. Diese geänderte
Darreichungsform sei wegen des hierdurch ausgelösten umfangreichen Prüfbedarfs
mit der bisherigen Form nicht mehr vergleichbar.
Wegen der weiteren Einzelheiten zum Sach- und Streitstandes wird ergänzend auf
den Inhalt der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der
Beklagten Bezug genommen.

20

Entscheidungsgründe

21

Die zulässige Klage ist begründet.

22

Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulas-
sung für das Fertigarzneimittel „ B2. „ durch den Bescheid des
Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 26. Juli 2005 war
rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.
Der Klägerin steht gemäß § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO ein Anspruch auf
Neubescheidung ihres Antrags unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des
Gerichts zu.

23

Die Beklagte hat den Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog.
Nachzulassung) zu Unrecht abgelehnt, denn entgegen ihrer Auffassung bezieht sich
dieser Antrag nicht auf ein zwischenzeitlich in unzulässiger Weise geändertes und
daher mit dem ursprünglich angezeigten nicht mehr identisches Arzneimittel.

24

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 1. HS des Gesetzes über den Verkehr mit
Arzneimitteln (AMG), der gemäß § 105 Abs. 5d AMG entsprechend auf Arzneimittel
wie das vorliegende, für die bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag gemäß §
4 Abs. 2 der Verordnung zur Überleitung des Rechts der Europäischen Gemein-
schaften auf das in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannte Gebiet
(EGRechtÜberlV) vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) gestellt worden ist,
anwendbar ist, ist die Zulassung nach Abs. 1 auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1
AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2
AMG vorliegt. Eine Verlängerung der Zulassung setzt danach zunächst voraus, dass
für das jeweilige Arzneimittel eine ,Zulassung nach Abs. 1', also eine sog. fiktive
Zulassung entstanden ist und diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung
noch fortbesteht. Gegenstand der fiktiven Zulassung ist hier das Arzneimittel in
seiner ursprünglich im Beitrittsgebiet vertriebenen und möglicherweise später in
zulässiger Weise geänderten Gestalt.

Für das streitbefangene Arzneimittel besteht eine solche fiktive Zulassung nach wie
vor fort. Entstanden war sie gemäß § 4 Abs. 1 EGRechtÜberlV, da sich das Arznei-
mittel bei Wirksamwerden des Beitritts in den in Artikel 3 des Einigungsvertrags
genannten Gebieten im Verkehr befand. Für das Arzneimittel wurde auch rechtzeitig
am 1. Juli 1991, einem Montag, und damit - wegen § 31 Abs. 3 Satz 1 VwVfG - vor
dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung
(sog. Kurzantrag) nach § 4 Abs. 2 EGRechtÜberlV gestellt.

25

Das Zulassungsverfahren bezieht sich auch immer noch auf dieses fiktiv
zugelassene Arzneimittel; insbesondere ist dieses entgegen der Auffassung der
Beklagten nicht in unzulässiger Weise geändert worden.

26

Die Zulässigkeit der Änderung eines im Nachzulassungsverfahren befindlichen
Arzneimittels richtet sich regelmäßig nach der im Zeitpunkt der Änderung
bestehenden Rechtslage. Danach kam es für die hier in Rede stehenden
Änderungen, also zum einen für die Eliminierung des als Konservierungsmittel
eingesetzten Wirkstoffs Thiomersal und zum anderen für die Umstellung von einer
Mehrdosisverpackung auf Ein-Dosis-Behältnisse auf die Rechtslage im Zeitpunkt des
Zugangs des Mängelbeseitigungsschriftssatzes der Klägerin vom 19. Januar 2005,
mit dem der Beklagten die genannten Änderungen mitgeteilt wurden, am 21. Januar
2005 an. Zu diesem Zeitpunkt war für Änderungen im Nachzulassungsverfahren §
105 Abs. 3a AMG in der Fassung des 10. Gesetzes zur Änderung des
Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (10. AMG-ÄndG; BGBl. I S. 1002) die
maßgebliche gesetzliche Grundlage.

27

Für die Änderung eines nicht arzneilich wirksamen Wirkstoffs wie im
vorliegenden Fall des Konservierungsmittels Thiomersal bedurfte es danach lediglich
einer Anzeige nach § 29 Abs. 1 AMG. Insofern hatte sich an dem in § 105 Abs. 3a
Satz 1 AMG geregelten Verzicht auf eine Zustimmungspflicht für solche Änderungen
gemäß § 29 Abs.2a Nr. 2 AMG bei im Nachzulassungsverfahren befindlichen
Arzneimitteln nichts geändert. Dieser - nach den geltenden Bestimmungen nicht an
eine bestimmte Form gebundenen - Anzeigepflicht ist die Klägerin durch ihr
Mängelbeseitigungsschreiben auch nachgekommen.

28

Zu Unrecht geht die Beklagte jedoch davon aus, dass die mit der Eliminierung
des Konservierungsmittels zugleich vorgenommene Umstellung von einer Mehr-
Dosis- auf Ein-Dosisverpackungen eine Änderung in eine mit der bisherigen nicht
vergleichbare Darreichungsform im Sinne von § 29 Abs. 3 AMG darstellt, die stets
eine Neuzulassungspflicht zur Folge habe und daher im Nachzulassungsverfahren
ausgeschlossen sei.

29

Auch in eine vergleichbare Darreichungsform darf der pharmazeutische
Unternehmer sein in der Nachzulassung befindliches Arzneimittel seit dem
Inkrafttreten des 10. AMG-Änderungsgesetzes allerdings nur noch unter den
Voraussetzungen des § 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG (unter Vorlage prüffähiger Unterlagen
sowie erst nach - ggfs aufgrund Zeitablaufs fingierter - Zustimmung der Zu-
lassungsbehörde) ändern. Dies ist zudem nur noch zulässig, wenn die Änderung zur
Mängelbehebung erforderlich ist (§ 105 Abs.3a Satz 1, 1. HS AMG).

30

In der Umstellung der Verpackung von einem Mehrdosis- auf Eindosisbe-
hältnisse liegt jedoch bereits keine Änderung der Darreichungsform. Das Gesetz
selbst enthält keine Begriffsbestimmung der Darreichungsform, sondern setzt diese
offensichtlich voraus. Im pharmazeutischen Sprachgebrauch bezeichnet man mit
Darreichungsform (oder auch: Arzneiform) die galenische Form, in der ein Wirkstoff
einer Person zugeführt wird.

31

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht Kommentar, Losebl.,
3. Aufl., Stand 1. Juni 2006, Anm. 23 zu § 10 AMG.

32

Eine Änderung der Darreichungsform- in Betracht kommt statt dessen auch eine
nach §§ 105 Abs. 3a Satz 1, 2.HS, 29 Abs. 2a Nr. 5 AMG lediglich anzeigepflichtige
Änderung der Verpackungsgröße - liegt danach im vorliegenden Fall nicht vor, denn
in der Sache geändert hat sich lediglich die Form der Bereitstellung sowie die Art und
Weise, wie der Patient sich die 10ml-Anwendungsmenge je Dosis zubereitet, nicht
aber die Form der Applikation des Wirkstoffs, der weiterhin in einer Lösung über ein
Augenbad an das erkrankte Auge herangeführt wird. Dass hierdurch Freisetzung,
Bioverfügbarkeit und biologische Verfügbarkeit des arzneilich wirksamen
Bestandteils überhaupt berührt werden,

33

vgl. zu diesen für die Änderung einer Darreichungsform
wesentlichen Kriterien die 6. Bekanntmachung des
Bundesgesundheitsamtes (BGA) über die Verlängerung von
Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Ges. zur Neuordnung des
Arzneimittelrechts v. 23.10.1990 (BAnz S. 5827),

34

ist bisher in keiner Weise durch die Beklagte dargelegt, geschweige denn belegt
worden. Dass diese selbst vielmehr bisher selbst davon ausging, dass Unterschiede
in der Verpackung vorliegend keinen Einfluss auf die Darreichungsform hätten, zeigt
die Forderung in der dem Mängelscheiben vom 22. Januar 2004 beigefügten
Stellungnahme zur formalen Pharmazie, in der unter Berufung auf die aktuellen
„Standard terms/pharmaceutical dosage forms, routes of administration, containers"
der Pharmeuropa als anzugebende Darreichungsform die Bezeichnung „Augenbad"
und nicht etwa „Augenbad in Mehrdosisverpackung" verlangt wurde.

35

Entgegen der Auffassung der Beklagten erfordert auch die „Guideline on the
categorisation of extension applications, October 2003" mit den darin
vorgenommenen Begriffsbestimmungen für die „pharmaceutical form" keine andere
Betrachtungsweise.

36

Zunächst weist die Klägerin insofern zutreffend darauf hin, dass diese Leitlinie
lediglich das Ziel verfolgt, die Bearbeitung von Änderungsanträgen im Rahmen des
gegenseitigen Anerkennungsverfahrens bzw. zentralen Verfahrens zu erleichtern („to
facilate the operation of procedures for variations through the mutual recognition
procedure or the centralised procedure"). Sie misst sich damit selbst nur für den
Bereich der Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über
die Prüfung von Änderungen einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel, die
von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde (VO(EG)
1084/2003; Abl. Nr. L 159 v. 27. Juni 2003, S. 1ff), und der Verordnung (EG) Nr.
1085/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über die Prüfung von Änderungen
einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel gemäß der Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 des Rates (VO(EG) 1085/2003; Abl. Nr. L 159 v. 27. Juni 2003, S. 24ff)
Bedeutung bei. Beide Verordnungen finden jedoch im Rahmen des hier in Rede
stehenden Nachzulassungsverfahrens keine Anwendung.

37

Die Guideline kann aber auch auf der daneben verbleibenden fakultativen
Grundlage im vorliegenden Verfahren zur Ausfüllung des Begriffs der
Darreichungsform nicht herangezogen werden, weil sie die im deutschen
Arzneimittelgesetz enthaltenen besonderen Bestimmungen für die Behandlung von
Änderungen im Nachzulassungsverfahren unberücksichtigt lässt.

38

Dabei ist zunächst zu berücksichtigen, dass europarechtlichen Leitlinien eine
unmittelbare rechtliche Bindungswirkung nicht zukommt. Sie sind allerdings ebenso
wie die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden
Arzneimittelprüfrichtlinien wie „antizipierte Sachverständigengutachten" bei der
Auslegung von unbestimmten Rechtsbegriffen heranzuziehen, die sich auf
außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG)
beziehen, weil sie insofern regelmäßig wiederspiegeln, was auf europäischer Ebene
dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht,

39

Vgl. Oberverwaltungsgericht (OVG) Berlin, Urteil vom 25.
November 1999 - 5 B 11.98 - sowie Verwaltungsgericht (VG)
Köln, Urteil vom 12. Dezember 2006 - 7 K 9015/03 -.

40

Diese Funktion vermag die vorliegende Leitlinie hinsichtlich der Frage, was unter
einer veränderten Darreichungsform im Rahmen des § 29 Abs. 2a bzw. 3 AMG zu
verstehen ist, jedoch nicht zu erfüllen. Durch ihr vorrangiges Ziel, die Bearbeitung
von Erweiterungs- und Änderungsanträgen gemäß den Verordnungen VO(EG)
1084/2003 und VO(EG) 1085/2003 zu erleichtern, orientiert sie sich an den hierin
vorgesehenen Klassifikationen von geringfügigen Änderungen der Typen Ia und Ib,
größeren Änderungen nach Typ II sowie schließlich einen Erweiterungsantrag
erfordernden Änderungen nach dem jeweiligen Anhang II zu beiden Verordnungen.
Diese Kategorien lassen sich mit der durch den deutschen Gesetzgeber in § 29 Abs.
1 bis 3 AMG für nach § 21 Abs. 1, 1.Alt. AMG zugelassene Fertigarzneimittel
geregelten Systematik und erst Recht mit den auch hiervon noch abweichenden
Bestimmungen für die Nachzulassung in § 105 Abs. 3a AMG nicht vereinbaren. Dies
zeigt sich gerade bei der hier von der Beklagten behaupteten Änderung der
Darreichungsform: Während nach den genannten europarechtlichen Verordnungen
jedwede Änderung der Darreichungsform einen Erweiterungsantrag erforderlich
macht, enthält das deutsche Recht hierfür differenziertere Vorgaben, die sich an der
Vergleichbarkeit der Darreichungsformen orientieren und nur bei der Änderung in
eine nicht vergleichbare Darreichungsform einen Antrag auf Neuzulassung fordern.
Da die Leitlinie diese Möglichkeit einer Differenzierung zwischen für die Pflicht zur
Neuzulassung wesentlichen und unwesentlichen Änderungen der Darreichungsform
nicht berücksichtigt, sind die hierin enthaltenen Begriffsbestimmungen jedenfalls in
diesem Punkt für die Auslegung des deutschen Rechts nicht geeignet. Dass in
diesem Bereich für die Behandlung von Änderungen zugelassener Arzneimittel zwei
rechtlich unterschiedliche Regelungskonzepte bestehen, aus denen sich auch jeweils
verschiedene Rechtsfolgen ergeben, zeigt im Übrigen auch die vom Gesetzgeber
vorgeschriebene Unanwendbarkeit von § 29 Abs. 2a und 3 AMG auf Arzneimittel, für
die von der Kommission der Europäischen Gemeinschaften oder dem Rat der
Europäischen Union eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt worden ist
oder für die die Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 Anwendung findet (§ 29 Abs. 4 und
5 AMG).

41

Doch selbst wenn man mit der Beklagten hier das Vorliegen einer geänderten
Darreichungsform annehmen wollte, rechtfertigte dies nicht die Ablehnung der hier
erstrebten Nachzulassung, denn die von der Klägerin vorgesehene Umstellung von
einem Mehrdosis- in ein Ein-Dosisbehältnis hätte dann in jedem Fall die Änderung in
eine mit der bisherigen vergleichbare Darreichungsform i.S. von § 29 Abs. 2a Nr. 3
AMG zur Folge, da wirkungs- oder risikorelevante Unterschiede zwischen der
bisherigen und der vorgesehenen Darreichungsform nicht ansatzweise dargelegt und
auch sonst nicht ersichtlich sind.

42

Nach Buchstabe A, Ziffer 5 der bereits oben zitierten 6. Bekanntmachung des
Bundesgesundheitsamtes (BGA) über die Verlängerung von Zulassungen nach Art. 3
§ 7 des Ges. zur Neuordnung des Arzneimittelrechts v. 23.10.1990 sollen bei der
Ermittlung der Vergleichbarkeit der Darreichungsformen im konkreten Einzelfall
vorrangig Freisetzung, Bioverfügbarkeit und biologische Verfügbarkeit am
Erfolgsorgan Berücksichtigung finden. Daneben sind ggfs. auch noch
Anwendungsart, Resorptionsprofil, das galenische Vehikel (Träger) und die daraus
folgende in-vitro-Liberation zu beachten. Allgemein kann danach von einer
Vergleichbarkeit verschiedener Darreichungsformen nur die Rede sein, wenn
Aggregatzustand, Anwendungsart und -ort identisch sind und eine in etwa gleiche
Freisetzung und Bioverfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile
gewährleistet sind.

43

Welche der aufgeführten Anhaltspunkte für die Vergleichbarkeit unterschiedlicher
Darreichungsformen die Beklagte im vorliegenden Fall als nicht erfüllt ansieht, hat sie
zu keinem Zeitpunkt offengelegt. Sie hat sich vielmehr auch hier vorrangig auf eine
Passage in der bereits zitierten „Guideline on the categorisation of extension
applications, October 2003" bezogen, die ohne nähere Begründung den Wechsel
von einem Mehrdosisbehältnis in ein Ein-Dosis-Behältnis wie auch den umgekehrten
Fall als eine einen Erweiterungsantrag im Sinne der Anlagen II zu den Verordnungen
VO(EG) 1084/2003 und VO(EG) 1085/2003 erfordernde Änderung einstuft. Hinsicht-
lich der grundsätzlich gegen die Heranziehung der Leitlinie im vorliegenden
Verfahren sprechenden Gründe kann auf die Ausführungen zur Auslegung des
Tatbestandsmerkmals Darreichungsform weiter oben verwiesen werden. Hier kommt
jedoch hinzu, dass auch der einzige ansatzweise erkennbare Beweggrund für die in
der Leitlinie vorgenommenen Einstufung, nämlich den insbesondere bei dem Wech-
sel von einem Ein-Dosisbehältnis auf ein Mehrdosisbehältnis mit der häufig erforder-
lichen Zugabe oder Änderung von nicht arzneilich wirksamen Hilfsstoffen wie z.B.
Konservierungsmitteln zusammenhängenden Risiken begegnen zu können, nach
geltendem deutschen Recht im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens wegen §
105 Abs. 3a, 2. HS AMG ausdrücklich kein Neuzulassungsverfahren nach § 29 Abs.
3 AMG und auch kein Zustimmungsverfahren gemäß § 29 Abs. 2a Nr. 2 AMG
erfordert, sondern nur die Anzeigepflicht nach § 29 Abs. 1 AMG auslöst. Ähnliches
gilt für die von den Vertretern der Beklagten in der mündlichen Verhandlung noch
aufgeworfenen Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen der geänderten Verpackung
bzw. Verpackungsgröße auf Qualität und Stabilität des hier in Rede stehenden
Arzneimittels. Lediglich die beabsichtigte Änderung der Verpackungsgröße ist bei
Arzneimitteln, die nach 1976 eine Zulassung erhalten haben, davon abhängig, dass
hierfür vorab gemäß § 29 Abs. 2a Nr.5 AMG die Zustimmung der Beklagten
eingeholt wurde. Bei im Nachzulassungsverfahren befindlichen Arzneimitteln wie
dem hier umstrittenen Augenbad entfällt aber aus den bereits oben genannten
Gründen auch diese Verpflichtung. Sowohl die Änderung der Verpackungsart wie
auch der Verpackungsgröße löst bei ihnen nur die Anzeigepflicht nach § 29 Abs. 1
AMG aus.

44

Die vorgenommene Änderung hielte sich auch im Übrigen im Rahmen der durch
§ 105 Abs. 3a 1.HS AMG gezogenen Grenzen für eine unschädliche Änderung der
Darreichungsform. Mit ihrem Mängelbeseitigungsschreiben vom 19. Januar 2005
hatte die Klägerin der Beklagten den vorgesehenen Austausch des bisherigen
Mehrdosisbehältnisses gegen Einzeldosisbehältnisse unter gleichzeitiger
Eliminierung des für die Haltbarkeit im Mehrdosisbehältnisses erforderlichen
Konservierungsmittels Thiomersal mitgeteilt. Da auch im Rahmen von Änderungen
nach § 29 Abs. 2a AMG bestimmte Formvorschriften für deren Meldung nicht
bestehen, begann mit dem Eingang dieser Unterlagen bei der Beklagten am 21.
Januar 2005 die dreimonatige Widerspruchsfrist nach § 29 Abs. 2a Satz 2 AMG für
die Beklagte zu laufen. Mit Ablauf des 21. April 2005 galt die Zustimmung zu der
vorgesehenen Änderung daher als erteilt; das von der Beklagten mit „Anhörung vor
Versagung" überschriebene Schreiben vom 13. Mai 2005 vermochte hieran nichts
mehr zu ändern. Die Änderung war auch zur Behebung von mitgeteilten Mängeln bei
der Unbedenklichkeit des „ B2. „ erforderlich, denn durch die mit
dem Verzicht auf ein Mehrdosisbehältnis ermöglichten Eliminierung des dem
B2. beigesetzten Konservierungsmittels trug die Klägerin den von der Be-
klagten geäußerten Bedenken hinsichtlich der biologischen Bedenklichkeit des nicht
arzneilich wirksamen Wirkstoffs Thiomersal bestmöglich Rechnung.

45

Damit ging die Beklagte aber zu Unrecht davon aus, dass der Antrag der
Klägerin auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für ihr Arzneimittel bereits deshalb
abgelehnt werden müsse, weil das zur Nachzulassung anstehende Arzneimittel
aufgrund einer unzulässigen Änderung der Darreichungsform in eine mit der
bisherigen nicht vergleichbare Form geändert worden sei und daher nicht mehr mit
dem ursprünglich angezeigten Arzneimittel übereinstimme. Der Klägerin steht daher
ein Anspruch auf Neubescheidung zu.

46

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i. V. m. § 708 Nr.11, § 711
Satz 1 ZPO.

47

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.