Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Beschluss vom 2009-01-02, Aktenzeichen 13 A 4566/06
ECLI:DE:OVGNRW:2009:0102.13A4566.06.00

Tenor

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des
Verwaltungsgerichts Köln vom 24. Oktober 2006 wird auf Kosten der Klägerin
zurückgewiesen.

Der Streitwert wird für das Antragsverfahren auf 50.000,-- EUR festgesetzt.

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Gründe:

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Der Antrag auf Zulassung der Berufung ist unbegründet. Die geltend gemachten
Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 4 S. 4, Abs. 5 S. 2 Verwaltungsgerichtsordnung
(VwGO) nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.

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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen
Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die
Einzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene
Entscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche
Zweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind
dabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach
summarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner
tragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen
Gerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird.

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Vgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163;
BVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838; OVG NRW,
Beschluss vom 30. Juni 2008 - 13 A 2201/05 -.

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Das Verwaltungsgericht hat angenommen, eine möglicherweise entstandene fiktive
Zulassung des im Juni 1978 angezeigten Fertigarzneimittels "Q. I. " sei jedenfalls
am 30. April 1990 erloschen, weil ein entsprechender Antrag auf Verlängerung der Zulassung
nicht gestellt worden sei. Denn der von der Klägerin eingereichte Antrag beziehe sich auf ein
hinsichtlich des arzneilich wirksamen Bestandteils und der Anwendungsgebiete unzulässig
geändertes Arzneimittel. Die dagegen erhobenen Einwände der Klägerin vermögen ernstliche
Zweifel nicht zu begründen.

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1.) Wie das Verwaltungsgericht lässt auch der Senat offen, ob eine fiktive Zulassung
überhaupt entstanden ist. Dies setzt gemäß § 105 Abs. 1 AMG (damals Art. 3 § 7 Abs. 1
AMNG) voraus, dass das Arzneimittel "Q. I. ", das nicht in das Spezialitätenregister
eingetragen war, sich sowohl am 1. September 1976 als auch am 1. Januar 1978 im Verkehr
befand. Die Verwaltungsvorgänge liefern dafür keine Anhaltspunkte. Auch im gerichtlichen
Verfahren hat die Klägerin insoweit - soweit ersichtlich - keine weiterführenden Angaben
gemacht oder Belege vorgelegt, obwohl bereits in einem früheren Verfahren deutlich darauf
hingewiesen worden war,

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vgl. VG Köln, Urteil vom 26. März 2003 - 24 K 10376/99 - betreffend das verwandte
Arzneimittel "Thymovenin 75 Trockensubstanz und Lösung",

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und die Berichterstatterin des Verwaltungsgerichts sie im vorliegenden Verfahren mit
Verfügung vom 2. Oktober 2006 aufgefordert hatte, entsprechende Nachweise vorzulegen.
Die auf diese Aufforderung hin mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006 (kommentarlos)
vorgelegte eidesstattliche Versicherung aus dem Jahre 1991, der zufolge bei der früheren
Zulassungsinhaberin I1. -D. die gestempelten Doppel der Anzeigen nach Art. 3 § 7
Abs. 2 AMNG verloren gegangen sein sollen, ist in Bezug auf die Frage der Berichterstatterin
unergiebig. Dass es bei der Fa. I1. Q1. GmbH (früher I1. -D. ), die inzwischen
denselben Sitz und denselben Geschäftsführer hat wie die Klägerin, weder Unterlagen noch -
aktive oder frühere - Mitarbeiter gibt, die über die Herstellung und den Vertrieb des in Rede
stehenden Arzneimittels in den Jahren 1976 und 1978 Auskunft geben können, erscheint
schwer vorstellbar und ist von der Klägerin auch nicht behauptet worden.

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Dass das Arzneimittel bereits 1976 und 1978 im Verkehr gewesen sein soll, bedürfte vor
allem dann konkreter Belege, wenn man entsprechend dem Vortrag der Klägerin annähme,
dass das Arzneimittel bereits damals denselben Wirkstoff, nämlich die standardisierte
niedermolekulare Thymuspeptidfraktion, die inzwischen als Thymostimulin bezeichnet wird,
enthielt. Das von der Klägerin selbst im Schriftsatz vom 8. Januar 2007 als "Originator"
bezüglich dieses Wirkstoffs bezeichnete Unternehmen T. hat die Zulassung für das
Präparat erst im Jahre 1983 erhalten.

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2.) Auch wenn eine Zulassung für "Q. I. " entstanden sein sollte, ist diese
jedenfalls erloschen, weil eine unzulässige Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils
stattgefunden hat (§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG). Soweit das Verwaltungsgericht offenbar davon
ausgeht, dass der Wirkstoff Thymostimulin ein einziges Polypeptid sei, trifft dies allerdings,
wie die Klägerin zu Recht einwendet, nicht zu. Im Gegensatz zu einigen anderen Thymus-
Wirkstoffen, bei denen tatsächlich einzelne der Thymus-Peptide isoliert verabreicht werden,
handelt es sich bei Thymostimulin um eine Thymusfraktion, also ein Gemisch verschiedener
Thymus-Peptide. Dies ändert aber nichts daran, dass der Wirkstoff mit dem ursprünglich
angezeigten Wirkstoff "Q. I. " nicht übereinstimmt.

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Dass es sich bereits bei dem 1978 angezeigten Wirkstoff "Q. I. " um eine
standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb gehandelt hat, lässt sich
nicht feststellen. Da die frühere Zulassungsinhaberin, die Fa. I1. -D. , den Stoff auf
ihrer Rechnung vom 20. September 1988 selbst unter Hinweis auf die "BP/USP" deklariert
hat, erscheint es naheliegend, deren Definition eines "Q. -Hydrolysats" heranzuziehen,
zumal die Klägerin ein abweichendes Begriffsverständnis nicht vorgebracht hat. Die USP
(United States Pharmacopeia) definiert ein Q. -I. als eine sterile Lösung von
Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein,
Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Q. darstellen, aus dem es
durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird.

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Fraglich erscheint bereits, ob es sich um eine Herstellung "durch Hydrolyse" handelt.
Selbst wenn man mit der Klägerin annähme, dass im Laufe des Herstellungsprozesses eine
"spontane Hydrolyse" aufgrund der beim Zerkleinern des Gewebes freigesetzten Enzyme
stattfindet und dass eine solche spontane Hydrolyse grundsätzlich unter die Definition der
USP fallen kann, bleibt der Einwand bestehen, dass die Hydrolyse bei der Herstellung des in
Rede stehenden Arzneimittels der Klägerin neben - insbesondere - Salzfällung, Dialyse und
Ultrafiltration nur ein (Zwischen-)Schritt wäre. Das Ergebnis des komplexen
Gesamtprozesses als "Q. -I. " zu bezeichnen, liegt nach der Definition der USP fern.
Denn durch diese - untertreibende - Bezeichnung würde der Wirkstoff völlig unzureichend
beschrieben. Das zeigt sich etwa auch bei einem Blick in die "Rote Liste". Hier werden in
dem Abschnitt "3. Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren/Eiweißhydrolysate" Präparate
aufgeführt, die durch die Zufuhr von Q. -Bausteinen den Proteinbedarf decken sollen.
Arzneimittel, deren wesentliche Bestandteile gerade Thymus-Peptidfraktionen eines
bestimmten Molekulargewichts sind, finden sich hier nicht.

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Vgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 52140 ff.

14

Hinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin auch seinem Inhalt nach nicht der
Beschreibung durch die USP entspricht. Denn das Ergebnis der Hydrolyse beschreibt diese -
wie oben dargelegt - als Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das
ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen
geeigneten Q. darstellen. Vorliegend mag das Arzneimittel zwar auch Aminosäuren und
kurzkettige Peptide enthalten. Diese stehen indes nicht im Vordergrund. Dies zeigt sich
bereits an der von der Klägerin inzwischen verwendeten Bezeichnung des Wirkstoffs
"Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat vom Kalb), standardisierte, niedermolekulare
Thymuspeptidfraktion vom Kalb". In dieser Beschreibung kommen die Aminosäuren gar
nicht vor, und sie werden im Gegensatz zu den heute in der Roten Liste genannten Eiweiß-
Hydrolysaten auch nicht im einzelnen identifiziert. Kurzkettige Peptide stehen ebenfalls nicht
im Mittelpunkt. Kurzkettige Peptide ("Oligo-Peptide") sind Peptide, die aus bis zu zehn
Aminosäuren bestehen, während Peptide mit einer größeren Anzahl von Einzelbausteinen als
Polypeptide bezeichnet werden.

15

Vgl. nur Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, zum Stichwort
"Peptide".

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Schon die in der Dokumentation der Pharmazeutischen Qualität genannten
Spezifikationen für die Freigabe zeigen, dass es der Klägerin bei dem streitgegenständlichen
Arzneimittel auf die einzelnen Aminosäuren und kurzkettigen Peptide nicht ankommt. Denn
die Spezifikation für das Molekulargewicht der Inhaltsstoffe lautet "mindestens 55%
zwischen 1,5 und 7,5 kDalton" (Dokumentation, S. 174). Eine prozentuale Obergrenze besteht
nicht. In der Altfassung von 1991 wurde durch Analyse sichergestellt, dass "50 bis 80%,
zwischen 3,5 und 4,5 kDaltons" enthalten sind (Dokumentation, S. 176). Diese
Spezifikationen ergeben auch Sinn vor dem Hintergrund der Tatsache, dass es bei dem
Wirkstoff Thymostimulin gerade auf die Peptide dieses Molekulargewichtsbereichs ankommt,
wie sich anhand der von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Texte ersehen lässt.

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Vgl. z.B. Schuff-Werner, Löhr et al., Einfluss von Thymostimulin auf die Chemotherapie-
induzierte Veränderung der Lymphozytensubpopulationsverteilung, in: Onkologie Bd. 10,
1987, Ausgabe 3, S. 17 ff.

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Auch die Klägerin selbst räumt dies wohl ein, wenn sie erklärt, dass bei Thymostimulin
"die meisten Peptide eine Molekulargröße von 4 bis 6 kDa" aufweisen (Schriftsatz vom 16.
Juli 2008, S. 2). Belegt wird diese Erklärung durch die von ihr vorgelegte Tabelle, der zufolge
die Peptide mit einem Gewicht von 4 bis 5 kDa einen Anteil von 71% bzw. 75% der
untersuchten Muster ausmachen (Schriftsatz vom 8. Januar 2007, S. 3). Dass Peptide mit
einem Molekulargewicht von mehr als 4 kDa Polypeptide sein müssen, hat die Klägerin indes
konzediert, indem sie den entsprechenden Vortrag der Beklagten (Schriftsatz des BfArM vom
16. April 2007, S. 2) bestätigt hat (Schriftsatz Klägerin vom 29. Januar 2008, S. 2:
"...richtigerweise..."). Nach alledem stehen bei dem Arzneimittel der Klägerin Polypeptide im
Mittelpunkt; die Beschreibung als Q. -I. in dem genannten Sinne trifft auch insoweit
nicht zu.

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Angemerkt sei schließlich noch, dass die Klägerin zu keinem Zeitpunkt behauptet oder
gar belegt hat, dass die in ihrem Arzneimittel enthaltenen Eiweißbausteine das nutritive
Äquivalent eines bestimmten Proteins darstellen, wie in der USP-Definition beschrieben.

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Lässt sich nach alledem der heute in dem Arzneimittel verwendete Wirkstoff nicht
sinnvoll unter die in der Anzeige vom 30. Juni 1978 gewählte Bezeichnung "Q. I. "
fassen, so wäre die Annahme einer unzulässigen Änderung allenfalls dann zu vermeiden,
wenn die Klägerin konkret belegt hätte, dass - entgegen dem durch die Änderung der
Wirkstoffbezeichnung hervorgerufenen Eindruck - bezüglich des Ausgangsstoffs und des
Herstellungsverfahrens seit 1978 keine substantielle Änderung stattgefunden hat. Dies ist
indes nicht geschehen. Die Berichterstatterin im erstinstanzlichen Verfahren hatte mit
Verfügung vom 2. Oktober 2006 um Nachweise dafür gebeten, dass das
Herstellungsverfahren "seit Einführung des Präparats nicht geändert worden", d. h. "über 25
Jahre unverändert geblieben ist". Auch in diesem Punkt ist die Klägerin der Verfügung
letztlich nicht nachgekommen. Denn der von ihr mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006
vorgelegte Vergleich zwischen der Herstellung in Q2. vor 1995 und derjenigen in I2.
ab 1995 geht an der Frage der Berichterstatterin weitgehend vorbei. Auch im
Berufungszulassungsverfahren hat die Klägerin konkrete Angaben zur Frage des
Herstellungsverfahrens im Jahre 1978 nicht gemacht, geschweige denn belegt.

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Ob auch der Umstand, dass zwischen der Rechnung der Fa. I1. -D. vom 20.
September 1988 über 3,50 DM je Injektionseinheit und der Rechnung der Klägerin vom 1.
September 1993 über 83,09 DM je Injektionsflasche ein gravierender Unterschied besteht,
Indiz für die Änderung des Wirkstoffs ist, mag dahinstehen. Dass die Erklärung in der
Begründung des Zulassungsantrags, es sei selbstverständlich, dass das Präparat heute (also im
Jahre 2007) auf dem deutschen Markt zu einem höheren Preis verkauft werde als 1988, nicht
geeignet ist, die Überlegung des Verwaltungsgerichts in Zweifel zu ziehen, liegt allerdings
auf der Hand.

22

Ebenfalls offen bleiben kann, ob auch die Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in der
Infusionslösung eine unzulässige Änderung begründet. Dem im erstinstanzlichen Verfahren
vorgelegten Schriftsatz der Beklagten vom 27. April 2006, in welchem die Erhöhung konkret
dargetan worden ist, ist die Klägerin jedenfalls nicht entgegen getreten. Auch diese
Modifikation spricht für die Annahme des Verwaltungsgerichts, die Klägerin habe nach
Übernahme der Zulassung ein neues Präparat auf den Markt gebracht. Denn bei der Anzeige
vom 30. Juni 1978 wiesen die beiden Q. -Hydrolysate, auf deren fiktive Zulassung die
Klägerin sich in dem vorliegenden und in dem Parallelverfahren 13 A 4557/06 beruft, eine
identische Wirkstoffkonzentration auf und unterschieden sich lediglich durch den Zusatz von
Dextrose. Die Klägerin hat daraus eine Produktreihe unterschiedlich konzentrierter Thymus-
Präparate gemacht.

23

Die Annahme des Verwaltungsgerichts schließlich, dass die Änderung des arzneilich
wirksamen Bestandteils unzulässig gewesen sei, weil eine Rechtsgrundlage für eine
entsprechende Änderung - auch für das Nachzulassungsverfahren - nicht vorhanden gewesen
sei, ist von der Klägerin nicht angegriffen worden. Sie trifft im Übrigen zu.

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3.) Auf die Frage, ob ernstliche Zweifel an der Annahme des Verwaltungsgerichts
bestehen, dass auch eine Änderung des Anwendungsgebietes vorliegt, kommt es nach alledem
nicht an. Es spricht allerdings vieles dafür, dass die Auffassung des Verwaltungsgerichts auch
insoweit zutrifft. Denn gegenüber dem ursprünglichen Anwendungsgebiet "Flüssig- und
Nährstoffersatz" dürfte die neue Indikation "Parenterale Nährstoffergänzung, z.B. bei
Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie" eine Erweiterung des Anwendungsgebietes
bedeuten. Unerheblich ist dabei entgegen der Ansicht der Klägerin, ob das Arzneimittel für
die ursprünglich vorgesehene Anwendung als "Flüssig- und Nährstoffersatz" geeignet
gewesen ist. Denn eine Ungeeignetheit würde die Änderung des Anwendungsgebietes nicht
zulässig machen.

25

Dass die heutige Formulierung der Anwendungsgebiete über das ursprüngliche Gebiet
hinausgeht, ergibt sich daraus, dass, während früher ganz allgemein von "Nährstoffersatz" die
Rede war, heute konkrete Krankheitsbilder aufgeführt sind, bei deren Behandlung die
immunmodulierende Wirkung von Thymuspeptiden hilfreich sein könnte. Eben diese
Wirkung steht auch bei den Ausführungen zur therapeutischen Wirksamkeit im Dossier der
Klägerin und in den von ihr vorgelegten wissenschaftlichen Texten im Vordergrund. So
betont etwa der Mitarbeiter der Klägerin,

26

Dr. W. , in seinem klinischen Gutachten vom 15. Juni 2000, das Arzneimittel solle
nicht etwa allgemein der Deckung der Proteinzufuhr dienen, sondern gerade bei solchen
Krankheiten zur Anwendung kommen, bei denen die besondere, immunmodulierende
Wirkung von Thymuspeptiden relevant sein kann. Auch der Gutachter Dr. N. hebt in
seinem Gutachten vom 20. Oktober 1999 hervor, bei den in der jetzigen Indikation
angesprochenen Krankheitsbildern sei "eine alleinige Behandlung durch nutritive Maßnahmen
nicht ausreichend" (S. 14 des Gutachtens) und beschreibt die besonderen Wirkungen, die
gerade den Thymus-Peptiden zugeschrieben werden. Ähnliches gilt für die anderen
vorgelegten Gutachten und Texte. Auch der mehrfach wiederholte Vortrag der Klägerin, vor
der Änderung der Wirkstoffbezeichnung sei es häufig zu Anfragen von Ärzten gekommen,
welcher Art die in dem Arzneimittel enthaltenen Proteine seien, zeigt im Übrigen, dass eine
derart spezifische Indikation früher nicht gegeben war. Auch dass das Präparat heute in der
Roten Liste nicht etwa in der oben erwähnten Rubrik "Lösungen zur Zufuhr von
Aminosäuren/Eiweiß-hydrolysate", sondern in dem Abschnitt "Immunmodulatoren",
Unterabschnitt "Immunstimulanzien aus Organen", aufgeführt ist,

27

vgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 51 033 ff.,

28

zeigt, dass sich die Indikationen insoweit verschoben haben. Als eine reine
Einschränkung der Anwendungsgebiete lässt sich diese Verschiebung nicht einordnen.

29

4.) Der Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO liegt ebenfalls nicht vor. Die
Rechtssache weist keine tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf, die das
Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten übersteigen.

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Die Nebenentscheidungen folgen aus § 154 Abs. 2 VwGO und §§ 47 Abs. 1 u. 3, 52

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Abs. 1 GKG.

32

Dieser Beschluss ist unanfechtbar.

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