Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-06-19, Aktenzeichen 7 K 7601/04
ECLI:DE:VGK:2007:0619.7K7601.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent
des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand:
Die Klägerin zeigte 1978 für das Anwendungsgebiet Fieber- und Schmerzzustände
unterschiedlicher Ursache bei Kindern ihre streitgegenständlichen Arzneimittel
Q. K und Q. S mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Paracetamol
250 mg (Q. K) bzw. 125 mg (Q. S) und Doxylaminsuccinat 10 mg (Q.
K) und 5 mg (Q. S) an. Die Arzneimittel waren in dieser Zusammensetzung und
für dieses Anwendungsgebiet bereits 1971 in das Spezialitätenregister eingetragen
worden.

2

Die Klägerin reichte im Dezember 1989 den Kurzantrag ein, wobei sie als Anwendungsgebiet für beide Arzneimittel angab: Fieber und Schmerzzustände unterschiedlicher Ursachen, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Unruhe.
Laut Langantrag von 1993 ist die Anwendung bei Q. S für Kinder von 6 bis 24
Monaten und bei Q. K für Kinder ab 2 Jahren vorgesehen. Am 22.01.2001 reichte die Klägerin die Unterlagen gem. dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein.

3

Mit Schreiben vom 13.12.2002 setzte das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin für die in der beigefügten Stellungnahme zur
Klinik/Pharmakologie aufgeführten Mängel eine Mängelbeseitigungsfrist von einem
Monat. Laut medizinischer Stellungnahme sei die Verlängerung der Zulassung zu
versagen, weil das Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden sei und der Beitrag von
Doxylaminsuccinat zur positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht ausreichend begründet sei. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen bei rektaler Applikationsform seien bei
Doxylamin sowie bei Paracetamol nicht vorgelegt worden. Es werde daher das Arzneimittel als nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft beurteilt. Eine Kombinationsbegründung für die beantragten Anwendungsgebiete fehle. Die von der Gutachterin für die Kombinationsbegründung herangezogenen Studien von Schmöger et al. (1981) und Smith et al.
(1984) wiesen erhebliche methodische Mängel auf und könnten als Grundlage für die
Kombinationsbegründung nicht akzeptiert werden. Die vorgelegten Studien zusammen mit den Ausführungen der Gutachterin hätten die Vorteile von Doxylamin für die
beanspruchte Indikation nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht begründen können. Die für die Zielgruppe - Kleinkinder - speziell vorhandenen Risiken
durch Doxylamin, wie die paradoxen zentralnervösen Reaktionen und die anticholinergische Wirkung, seien nicht diskutiert worden. Aus dem vorgelegten Gutachten
und der Dokumentation ergebe sich eine negative Nutzen/Risikobeurteilung für den
Wirkstoff Doxylamin in der beantragten Altersgruppe.

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Nach Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist reichte die Klägerin am
16.04.2003 ihr Mängelbeseitigungsschreiben nebst Unterlagen ein.

5

Die Beklagte wies mit Bescheid vom 22.09.2004 den Antrag der Klägerin auf
Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel mit der Begründung zurück, den
Arzneimitteln fehle die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit
bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unzureichend begründet worden, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG. Zudem fehle
eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste, § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG.
Wegen methodischer Mängel könnten die eingereichten Studien nicht als Beleg zur
klinischen Wirksamkeit herangezogen werden. Der vorgelegten Literatur sei nicht zu
entnehmen, welche Dosierung für Doxylamin in der vorgesehenen Altersgruppe als
klinisch wirksam bei einem angemessenen Risiko bewertet werden könne. Es fehle
an der für fixe Kombinationen nach § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG geforderten
Kombinationsbegründung. Aus den vorgelegten Unterlagen ergebe sich keine
positive Nutzen-Risiko-Relation, vor allem im Hinblick darauf, dass Doxylamin als
Antihistaminikum zu Symptomen einer unerwünschten paradoxen Reaktion, wie
Irritabilität und Desorientiertheit führen könne.

6

Die Klägerin hat am 23.10.2004 Klage erhoben.
Sie trägt vor, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die in dem streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltenen Einzelsubstanzen Paracetamol und
Doxylaminsuccinat seien unstreitig belegt. Es sei auch die Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit für die streitgegenständliche Kombination belegt. Insbesondere die
Studie Schmöger und Fallot-Burghardt belege eindeutig den Vorteil der Wirksamkeit
des Kombinationspräparates gegenüber der alleinigen Gabe von Paracetamol. Die
Einschlafquote der mit Q. S behandelten Kinder sei signifikant besser gewesen
als diejenige, die nur mit Paracetamol behandelt worden seien. Auch wenn die
Studie von Schmöger und Fallut-Burghardt nicht den aktuellen Anforderungen an die
Durchführung von Studien entspreche, belege sie gleichwohl die Wirksamkeit auch
hinsichtlich der Dosierung der beiden Wirkstoffe. In der Studie von Smith und Smith
sei gezeigt worden, dass die Kombination aus Paracetamol und Doxylaminsuccinat
besser wirke als die Wirkstoffe alleine. Auch wenn die Studie „nur" bei Erwachsenen
durchgeführt worden sei, belege sie gleichwohl die grundsätzliche Sinnhaftigkeit der
Kombination. Dabei sei die Wahl einer halb so großen Placebogruppe im Gegensatz
zu den anderen Gruppen kein Mangel sondern aus ethischen Gründen gängige
Praxis. Da die Medikation mindestens 24 Stunden nach Operationsende verabreicht
worden sei, seien die von der Beklagten aufgeführten möglichen
Überlagerungseffekte durch die Einnahme anderer Medikamente vernachlässigbar.
Die angeblich nicht ausreichende Sicherheit der Beantwortung des Fragebogens
durch die frisch operierten Patienten sei rein spekulativ. Abgesehen davon sei bei
derartigen Studien zur Messung von Schlaf, Schmerz und Befinden die Auswertung
von subjektiven Eindrücken in Form von Fragebögen bis heute ein gängiger
Wirksamkeitsparameter. Hinsichtlich des weiteren Versagungsgrundes sei auf die
Kombinationsbegründung von Frau Dr. Mühlenbeck vom 18.10.2005 zu verweisen.
Neben der klinischen Wirksamkeit von Paracetamol in den Anwendungsgebieten
Schmerz und Fieber bei Kindern sei unstreitig auch die sedierende Wirkung von
Doxylaminsuccinat gegeben. Auch wenn die Anwendung in der Studie von Smith und
Smith bei Erwachsenen erfolge, seien keine Gründe bekannt, die grundsätzlich
gegen die Übertragbarkeit dieser Wirkung auf die Anwendung bei Kindern sprechen
würden, zumal die Übertragbarkeit durch eine jahrzehntelange tatsächliche
Anwendung auch in dieser Altersgruppe belegt sei. Dies werde im Übrigen sowohl in
der Stellungnahme der Gutachterin wie durch entsprechende Zulassung
doxylaminsuccinathaltiger Arzneimitteln auch bei Kindern bestätigt, wie etwa durch
die kürzlich erteilte Nachzulassung für das Arzneimittel Sedaplus Saft der Klägerin.
Weiteres Erkenntnismaterial liefere die Studie von Scheffner und Seitz.

7

Entgegen der Auffassung der Beklagten sei das positive Nutzen-Risiko-
Verhältnis der streitgegenständlichen Arzneimittel für die Zielgruppe
Kleinkinder/Kinder belegt. Die von der Beklagten gesehene Gefahr, dass von dem
betreuenden Erwachsenen ohne medizinische Notwendigkeit ein Sedativum
verabreicht werde, nur um das Kind ruhig zu stellen, sei zwar grundsätzlich nicht
auszuschließen. Dies gelte aber gleichermaßen auch, wenn im Bedarfsfall ein
apothekenpflichtiges Doxylaminmonopräparat zusätzlich gegeben werde. Im Übrigen
könne durch entsprechende Formulierung des Anwendungsgebietes wie auch der
Dauer der Anwendung dieser Gefahr ausreichend vorgebeugt werden. Ein
entsprechender Hinweis sei in den Monopräparaten, z. B. Seda plus Saft, in der
Gebrauchsinformation aufgenommen worden, der darauf hinweise, dass die An-
wendung bei Säuglingen und Kleinkindern nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen-
Risiko-Abwägung erfolgen solle. Es sei nicht ersichtlich, warum die Verabreichung
eines Kombinationspräparates anstelle der Verabreichung eines rezeptfreien
Monopräparates die Gefahr der unnötigen Verabreichung eines Sedativums
erhöhe.

8

Die Voraussetzungen des „well established use" seien erfüllt. Das Arzneimittel
sei seit über 30 Jahren im Gebrauch. In dieser Zeit habe es nur 2 UAW Fälle gege-
ben.

9

Die Klägerin beantragt,

10

den Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
vom 22.09.2004 aufzuheben und das Bundesinstitut zu verpflichten, über den
Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Q. S und
Q. K gemäß § 105 AMG unter Beachtung der Rechtsauffassung des
Gerichts neu zu entscheiden.

11

Die Beklagte beantragt,

12

die Klage abzuweisen.

13

Sie trägt vor, die Wirksamkeit der Einzelsubstanzen der streitgegenständlichen
Arzneimittel werde nicht in Frage gestellt. Es sei jedoch die Unbedenklichkeit und vor
allem die Sinnhaftigkeit der speziellen Kombination nach wie vor nicht belegt. Die
Mängel der einzigen mit Q. S an Kindern durchgeführten Studie (72 Kinder im
Alter von 2 bis 12 Monaten) von Schmöger und Fallot-Burghardt seien bereits im
Versagungsschreiben ausführlich dargelegt worden. Die Ergebnisse der Studie seien
lediglich bezüglich des Merkmals „Einschlafen" von statistischer Signifikanz
gewesen. Klinisch relevante Ergebnisse bezüglich der beantragten Indikation, die
gegebenenfalls das Risiko vermehrter unerwünschter Wirkungen der fixen
Kombination rechtfertigen könnten, seien anhand der Studie nicht gezeigt worden.
Allein die Tatsache, dass statistisch signifikant mehr Kinder aus der „Q. S"
Behandlungsgruppe eingeschlafen seien, belege nicht eine günstige Beeinflussung
der „Unruhezustände".

14

Es fehle eine ausreichende Kombinationsbegründung und der Beleg der
optimalen Dosierung der Einzelbestandteile in der Kombination. Das mit der
Klageschrift vorgelegte Gutachten von Frau Dr. Mühlenbeck räume den Mangel nicht
aus. Bei der Studie von Schmöger und Fallot bleibe u. a. ungeklärt, ob nicht bereits
allein durch Fiebersenkung die bestehenden Unruhezustände ausreichend therapiert
werden könnten. Inwiefern daneben hiervon unabhängige weitere Symptome wie
Unruhe bestünden, könne gerade erst nach alleiniger Gabe eines fiebersenkenden
Präparates beurteilt werden. Insofern mache die Kombination keinen Sinn. Die
Möglichkeit einer additiven Behandlung mit einem Sedativum (z. B. als
Monopräparat), falls eine alleinige Fiebersenkung und gegebenenfalls
Schmerztherapie nicht ausreichten, bleibe jederzeit erhalten. Eine fixe Kombination
von Schmerzmittel und Sedativum berge hingegen die Gefahr, dass das erkrankte
Kind ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnehme, die sich auf seine
körperliche Verfassung auswirkten. Dies sei insbesondere im Hinblick auf die
bekannten Nebenwirkungen von Doxylaminsuccinat nicht akzeptabel.
Es entspreche dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass der kindliche
Organismus in seiner jeweiligen Entwicklungsstufe vor allem in der Pharmakokinethik
Besonderheiten aufweise, die bei der Anwendung von Arzneimitteln berücksichtigt
werden müssten. Dies werde auch im Gutachten von Frau Dr. Mühlenbeck bestätigt.
Werde dies bei der Dosierung und Darreichungsform nicht ausreichend
berücksichtigt, könne dies zu schweren Nebenwirkungen führen, obgleich sich das
Arzneimittel beim Erwachsenen als völlig unbedenklich erwiesen habe. Die
Tatsache, dass es sich bei dem streitbefangenen Arzneimittel um lediglich
apothekenpflichtige Arzneimittel handele, erhöhe die Gefahr, dass von dem
betreuenden Erwachsenen ohne medizinische Notwendigkeit ein Sedativum
verabreicht werde, nur um das Kind ruhig zu stellen. Daher sollte immer erst die
Ursache und Behandlungsbedürftigkeit der Unruhezustände durch ärztliche Hilfe
abgeklärt werden. Durch Vorliegen einer entsprechenden Kombination bestehe aber
die Gefahr der unnötigen Verabreichung eines Sedativums.

15

Das Nutzen/Risiko-Verhältnis der streitgegenständlichen Arzneimittel
(Kombination fiebersenkender und sedierender Wirkstoff) sei - insbesondere für die
Zielgruppe Kleinkinder/Kinder - nicht belegt. Die Tatsache, dass die
streitgegenständlichen Arzneimittel in der Vergangenheit kaum Nebenwirkungen
verursacht hätten, belege nicht den positiven Nutzen dieser Kombination in der hier
beantragten Indikation.

16

Die im Klageverfahren vorgeschlagene Formulierung der Indikation in „bei
gleichzeitig bestehenden, behandlungsbedürftigen Unruhezuständen" sei nicht
akzeptabel, da nicht alle Unruhezustände bei Säuglingen und Kleinkindern einer
medikamentösen Therapie bedürften.

17

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgänge und Dokumentationsunterlagen (Klinik).

18

Entscheidungsgründe:

19

Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.
Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom
22.09.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113
Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres
Zulassungsverlängerungsantrags.

20

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs.
2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so
hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung
auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung
zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG die Versagung auszusprechen.
Die Beklagte hat mit den Mängelschreiben vom 13.12.2002 die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit der streitgegenständlichen Arzneimittel sowie die fehlende
Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine entsprechend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen,
ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.

21

Die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels war
gem.
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu versagen, da die Klägerin keine den gesetzlichen
Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im
Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel
mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22
Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz
eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene
Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und
zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an
ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer
erfassbar sind.

22

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG
Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die
amtliche Begründung des Gesetzes.

23

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung
des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame
Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall
voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen
hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es
aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht,
verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird.

24

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und
3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.

25

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine
ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem
Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende
Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa
zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung
nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.

26

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993
- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht
1994, 77-83 .

27

Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in
der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, erfordert § 25
Abs. 5a AMG, dass die konkrete Kombination in Bezug auf Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist. Das erforderliche Gewicht des positiven
Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat
insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. Aus den Angaben
und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu
bewerten ist als die potentiellen Risiken.

28

Vgl. BVerwG. Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - .

29

Diesen Nachweis hat die Klägerin nicht erbracht. Laut Monografie zu
Paracetamol von 1993 hat dieser arzneilich wirksame Bestandteil des Arzneimittels
analgetische, antipyretische und sehr schwach antiphlogistische Wirkung. In ihrer
Studie weisen Schmöger et al. darauf hin, dass durch eine Vielzahl von
Publikationen die beruhigende Wirkung von Paracetamol belegt ist. Diese
beruhigende Wirkung wird als Folge der Fiebersenkung angesehen. Die Wirkung von
Paracetamol reicht auch nach Schmöger et al. bereits aus, um mit Fieber und
Schmerzzuständen verbundene Unruhe zu mindern. Dadurch ist das
Anwendungsgebiet bereits erfasst.

30

Der weitere arzneilich wirksame Bestandteil Doxylamin trägt nicht zur besseren
Wirkung im Anwendungsgebiet Fieber und Schmerzzustände, insbesondere bei
gleichzeitig bestehender Unruhe bei. Die Klägerin hat nicht belegt, dass durch
Doxylaminsuccinat der Wirkungseintritt im Anwendungsgebiet früher erreicht,
verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird. Zwar kommt Doxylamin als Antihistaminikum sedierende
Wirkung zu. Es ist aber nicht nachgewiesen, dass sich Doxylamin neben
Paracetamol auf die mit Fieber- und Schmerz verbundene Unruhe noch verstärkend
auswirkt. Schmöger und Fallot-Burghardt, auf deren Studie aus dem Jahr 1981 sich
das klinische Gutachten von Dr. Mühlenbeck und das Mängelbeseitigungsschreiben
von Dr. Seegerer beziehen, weisen in ihrer Studie einleitend selbst auf andere
Autoren hin, in deren Studie durch die gleichzeitige Doxylamingabe neben
Paracetamol keine Verbesserung der psychomotorischen Unruhe festgestellt wurde.
Zur Begründung der Kombination im vorliegenden Anwendungsgebiet ist die Studie
von Schmöger und Fallot abgesehen von methodischen Mängeln wie der fehlenden
Verblindung, die bei klinischen Prüfungen nach den Arzneimittelprüfrichtlinien
(Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) im Vierten
Abschnitt unter F 1 S. 2 vorgesehen ist, insbesondere wegen des Parameters
„Einschlafen" ungeeignet. Prüfparameter der Studie war, die sedierende Wirkung bei
fiebernden Kleinkindern nachzuweisen anhand von Untersuchungen des Schlafes/Wiedereinschlafens. Das Anwendungsgebiet erfasst aber nicht den Schlaf
sondern die Unruhezustände bei Fieber oder Schmerz. Die Frage der Wirkung auf
die mit Fieber oder Schmerz verbundenen Unruhezustände ist von Schmöger et al.
nicht geprüft worden. Es ist daher unerheblich, ob die in der Studie erzielten
Ergebnisse bezüglich des Merkmals „Einschlafen" von statistischer Signifikanz
waren, da durch die Studie die günstigere Beeinflussung der „Unruhezustände" und
damit die Verbesserung der Wirksamkeit im beantragten Anwendungsgebiet nicht
belegt ist.
Im Hinblick auf die Studie von Schmöger et al. hat die Klägerin im Klageverfahren
auch eine Umformulierung des Anwendungsgebietes in „...bei gleichzeitig
bestehenden, behandlungsbedürftigen Einschlafstörungen" vor dem Hintergrund der
„Notwendigkeit einer zusätzlichen Schlafinduktion" in Erwägung gezogen, womit sie
allerdings das vorliegende Anwendungsgebiet verlassen würde.

31

Die Studie von Smith und Smith aus dem Jahr 1984, durchgeführt an 2.931
erwachsenen Patienten zwischen 17 und 92 Jahren, rechtfertigt ebenfalls nicht die
Kombination des Antihistaminkums Doxylaminsuccinat mit Paracetamol. Die Studie
kann nicht zum Beleg einer sinnvollen Kombination von Paracetamol mit
Doxylaminsuccinat für die Anwendung bei Kleinkindern von 6 bis 24 Monaten bzw.
Kinder ab 2 Jahren herangezogen werden, da die Studie zwar mit den gleichen
arzneilich wirksamen Bestandteilen, aber in einer höheren Stärke und in anderer
Darreichungsform an Erwachsenen durchgeführt wurde. Eine adäquate Bewertung
von Arzneimitteln zur Anwendung bei Kindern kann wegen der physiologischen
Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen nicht durch Studien an
Erwachsenen erzielt werden, denn es entspricht dem Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse, dass der kindliche Organismus in seiner jeweiligen Entwicklungsstufe
vor allem in der Pharmakokinetik Besonderheiten zu dem des erwachsenen Organismus aufweist.

32

Vgl. hierzu die Note for Guidance vom 17.03.1997 CPMP/EWP/462/95 -
Empfehlungen für die klinische Prüfung von Arzneimitteln an
Kindern.

33

Eine Studie, mit der zudem nur subjektive Eindrücke von Erwachsenen in der
postoperativen Phase nach Augen- bzw. Ohrenoperation abgefragt werden und die
außerdem, wie von der Beklagten zutreffend festgestellt, an methodischen Mängeln
leidet, erscheint der Kammer zur Bewertung eines Medikamtents für die Anwendung
bei Kleinkindern/Kindern ungeeignet.

34

Wie von der Beklagten zutreffend ausgeführt und im Bericht von Schmöger et al.
bestätigt, lässt sich ein sedierender Effekt bei Fieber- und Schmerzzuständen bereits
durch die Gabe von Paracetamol erreichen. Ein Effekt von Doxylamin bei der mit
Fieber und Schmerz verbundenen Unruhe ist nicht nachgewiesen worden. Dann
aber ist die Beigabe von Doxylamin im Sinne der Rechtsprechung des
Bundesverwaltungsgerichts sinnlos und zu vermeiden.

35

Dies insbesondere deshalb, weil Doxylamin als Antihistaminikum bei Kindern anders als bei Erwachsenen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann. So hat
Seidenberg in seinem Aufsatz „Antihistaminika in der Pädiatrie" von 1989 ausgeführt,
dass generell die zentralen Nebenwirkungen der Antihistaminika im Kindesalter
anders zu gewichten seien als im Erwachsenenalter. Während bei Erwachsenen die
Sedierung im Vordergrund stehe, werde bei Kindern besonders häufig eine zentrale
Stimulation beobachtet. Irritabilität, Desorientiertheit bis zu Halluzinationen kämen
bei Antihistaminika schon in therapeutischen Dosen vor. Neben dem Risiko
paradoxer zentralnervöser Reaktionen kommt Doxylamin als Antihistaminikum auch
eine anticholinergische Wirkung - Austrocknung der Mund- und Nasenschleimhaut,
Eindickung des Bronchialschleims - zu, welche bei fiebernden Kleinkindern
unerwünscht sein kann. Hinzukommt die unnötige Gewöhnung des Kleinkindes an
ein Sedativum durch Reduzierung der Hemmschwelle. Letztendlich bestehen gegen
die Gabe eines zum Einschlafen führenden Sedativums auch insoweit Bedenken, als
sich dann nicht zeigt, ob das Kind an weiteren Krankheiten bzw. nicht durch
Paracetamol zu behebenden Schmerz- und Fieberzuständen leidet.
Dass Doxylaminsuccinat als arzneilich wirksamer Bestandteil für die Anwendung
auch bei Kindern zugelassen ist, ist vorliegend insofern ohne Bedeutung, als es sich
bei den Präparaten um Monopräparate handelt bzw. das Anwendungsgebiet
ausdrücklich eine Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen betrifft.
Die mit dem Antihistaminikum verbundenen schädlichen Nebenwirkungen sind von
der Klägerin zwar gesehen, aber in den vorgelegten Gutachten von Dr. Mühlenbeck
und Dr. Seegerer nicht hinreichend diskutiert worden. Das Argument von nur 2 UAW
Meldunden (klinisches Gutachten) trotz langjähriger Marktpräsenz ist nicht geeignet,
die überflüssige Beigabe eines Sedativums für Kinder zu begründen.

36

Die Verlängerung der Zulassung ist daher zu Recht wegen der erhöhten Risiken
der Kombination von Paracetamol mit Doxylaminsuccinat bei der Anwendung an
Kindern im vorliegenden Anwendungsgebiet versagt worden.

37

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2
ZPO.