Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-05-15, Aktenzeichen 18 K 1712/06
ECLI:DE:VGK:2009:0515.18K1712.06.00

Tenor

Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache übereinstimmend
für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 4/5 und die Beklagte zu
1/5.

Die Berufung wird zugelassen.

1

Tatbestand

2

Klagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N
300 mg (ehemals N. Kapseln 300 mg) für die Anwendungsgebiete "chronische
Bronchitis" und "chronische Sinusitis".

3

Mit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung
der Arzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem
Anwendungsgebiet "Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der
Nasennebenhöhlen (Sinusitis)". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an:
"Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im
Verhältnis 2:1 (N. ® )". Die Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den
Arzneimitteln H. ® und H. ® forte identisch. Diese enthielten ein auf
gleichem Wege hergestelltes Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl,
rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem Zitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im
Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen für H. ® und
H. ® forte seien auf die vorliegenden Arzneimittel übertragbar.

4

Mit Schreiben vom 03.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003,
übersandte das BfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der
Klägerin Gelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach
Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde
u.a. die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen
therapeutischen Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. In der
eingereichten medizinischen Dokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie
des Originals des Prüfplanes:

5

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit
H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis (im Folgenden:
23020001)

6

- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer
Doppelblindstudie mit H. forte und Placebo bei chronisch
obstruktiver Bronchitis (im Folgenden: 27090003)

7

- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer
Bronchitis und akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen
und Kindern (im Folgenden: 94-0234)

8

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten,
randomisierten Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit
chronischer Sinusitis nach Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95-
1036)

9

Aufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg
für die klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu
können, seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht
und der Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten
Studien seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer,
Schraft und Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere
methodische Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen, der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei
zwar statistisch signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene
Zentrumseffekte sowie der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat
untersucht und diskutiert worden.

10

Mit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den
klinischen Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich
nicht beigefügt worden.

11

Am 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die
Indikation "chronische Sinusitis" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor. Die bisherige
Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in "H. N 300 mg".

12

Mit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das
streitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet
"Zur Besserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit
zähflüssigem Schleim". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte
im Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete "akute und
chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" sei das Arzneimittel nicht
ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend
begründet. Zur Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische
Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum
Teilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353
könne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender
Wirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische
Therapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen
sei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge
der eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte
habe sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass
sich durch die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe
erzielen lassen. Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall
des gesamten Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen
begründet worden sei. Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die
Studienmedikation erhalten. Bezüglich des Hauptzielparameters könne eine
Verzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die Häufigkeit der Exazerbationen vor
Studienbeginn nicht angegeben worden sei.
Die Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an
das "Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific
evidence in core data für herbal drugs" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt
führe dies zur Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of
evidence Grad B oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der
Erkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen Öle.

13

Zu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die
das BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.

14

Am 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit
insgesamt 19 Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die
Zulassung antragsgemäß zu erteilen.

15

In der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den
nachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die
Bewertung der vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden
Arzneimittel durch das BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten
mehrheitlich für eine Anerkennung der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter
Sinusitis und für eine Übertragbarkeit der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die
2-er Kombination.

16

Mit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang
gewährte Anwendungsgebiet ab in: "Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei
unkomplizierter akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter
akuter Bronchitis". Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im
Übrigen zahlreiche Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte
zum Teilanwendungsgebiet "chronische Sinusitis" aus: Die Anwendungsbeobachtung
Schnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen
Wirksamkeit. Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen,
dass diese eine Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9
Patienten in der H. -Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle.
Vorgelegt worden sei nur eine Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung.
Eine Therapiedauer von 10 Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der
Wirksamkeit bei einer chronischen Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker
(95-1036) sei bei Patienten mit Zustand nach einer Operation wegen chronischer
Sinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum beanspruchten Anwendungsgebiet sei
nicht erkennbar. Zu der Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die
Klägerin im Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine
Dokumentation zur Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung die
chronische Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen
erfasst und ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die
Wirksamkeit bei chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die
Daten der Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit
relevant. In der Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie
sei jedoch nicht eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb
unvollständig.
Für die Teilindikation "chronische Bronchitis" liege nur eine pivotale randomisierte
kontrollierte Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der
Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen
Gutachters de Mey werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der
Basistherapie abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur
Bestätigung oder Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden.
Überdies habe es qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der
Überlegenheit, was kritisch zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht
mehr verallgemeinern ließen. Der Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass
es sehr wohl möglich sei, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der
Exazerbationsrate und der Schwere der Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten,
dass also eine Verzerrung möglich sei. Die FEV1-Werte wurden erfasst, es sei
jedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich durchgeführt worden. Eine
gruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine Verlaufsbeurteilung. Diese
Verlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie zur COPD zu fordern.
Die Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der kurzen Behandlungszeit
nichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die
Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der
Verträglichkeit des Arzneimittels hinreichend.
Die Datenlage zu diesem Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die
Teilindikation "akute Sinusitis", so dass die im Rahmen des Gesprächs vom
16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten Vorschläge zur Indikationsformulierung
"Sekretolytische Therapie bei chronischer Bronchitis" und "Verminderung von
Häufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei chronischer Bronchitis" ebenfalls als
nicht hinreichend belegt angesehen werden müssten. Dies auch deshalb, weil in der
einzigen kontrollierten klinischen Prüfung von Schäfer keine krankheitsrelevanten
Beschwerden als sekundäre Zielparameter mitgeprüft worden seien, so dass eine
Indikationsformulierung, die auf die Besserung bestimmter Beschwerden abziele,
nicht möglich sei.
Auch die unabhängige Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen
"chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" als nicht hinreichend belegt beurteilt.

17

Die Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage
nach Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.

18

Zur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die
Beurteilung von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards
und Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge
u.a. aus Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004.
Studienergebnisse älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen
Widerlegung Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die
zum Zeitpunkt der Durchführung galten.

19

Hinsichtlich der Teilindikation "chronische Sinusitis" sei das
Mängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die
Beklagte habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen
aussagefähiger klinischer Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist
überdies der Auffassung, sie habe durch die eingereichten Studien die
therapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation "chronische Sinusitis" hinreichend
nachgewiesen. Zu der Teilindikation "chronische Bronchitis" führt die Klägerin u.a
aus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich quantitativer, nicht qualitativer
Natur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch die Leitlinie
CPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.

20

Hinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten
Bronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der
Anwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten
das Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen
Verhandlung - übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

21

Die Klägerin beantragt nunmehr,

22

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004
und des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das
Arzneimittel H. N 300 mg auch für die Anwendungsgebiete chronische
Bronchitis und chronische Sinusitis eine Zulassung zu erteilen,

23

hilfsweise,

24

die Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin
unter teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

25

Die Beklagte beantragt,

26

die Klage abzuweisen.

27

Zur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden.

28

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt
der Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18
K 408/06, 18 K 1713/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils
beigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten
Unterlagen Bezug genommen.

29

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

30

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für
erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog
einzustellen.

31

Im Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.

32

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die
Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis". Auch auf die
hilfsweise begehrte Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen
Anspruch. Der Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des
Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 ist hinsichtlich dieser Teilversagungen
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO).

33

Der begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.
4 Alt. 2 AMG entgegen.

34

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die Zulassung
eines Arzneimittels auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der
Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, es sei denn, es liegt ein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vor. Kann nach der Auffassung der
Behörde eine Zulassung nicht erteilt werden, so teilt sie dies dem Antragsteller unter
Angabe von Gründen mit und gibt ihm Gelegenheit, den Mängeln innerhalb einer
angemessenen Frist - höchstens sechs Monate - abzuhelfen. Wird den Mängeln
nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen, § 25 Abs. 4 Satz 3
AMG.

35

Die Voraussetzungen für eine Versagung der von der Klägerin beanspruchten
Teilindikationen liegen hier vor. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die
Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" beanstandet. Die
der Klägerin zur Mängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist
verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von
aussagekräftigen Unterlagen abgeholfen hat.

36

Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der
Anwendung eines Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die
therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller
eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische
Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie
inhaltlich unrichtig sind. Zwar hat die Beklagte hierfür die Darlegungs- und die
materielle Beweislast. Anders als bei § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 1. Alt. AMG ist zur
Darlegung des Versagungsgrundes jedoch nicht der Nachweis der therapeutischen
Unwirksamkeit erforderlich, sondern es reicht bereits die Tatsache einer
unzureichenden Begründung aus. Dieser Darlegungspflicht genügt die Behörde,
wenn sie die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung
des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem der Antragsteller sich
nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage
nachweist. Eine unzureichende Begründung liegt der Sache nach jedenfalls dann
vor, wenn sich aus den vorgelegten Unterlagen nicht ergibt, dass die Anwendung
des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung.

37

BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215; OVG
Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, Juris.

38

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22
Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen, bei allgemein
medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen
Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, vgl. § 22
Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG. In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in
einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs.
1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG. Die konkreten Anforderungen an diese Unterlagen
und Gutachten sind in den Arzneimittelprüfrichtlinien geregelt, vgl. § 26 Abs. 1 Satz
1, Abs. 2 AMG. Diese haben die Rechtswirkungen, die antizipierten
Sachverständigengutachten zugewiesen werden. Eine weitere
Beurteilungsgrundlage stellen die Leitlinien (Notes for Guidance) der Europäischen
Arzneimittelagentur (EMEA) dar, die den jeweiligen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse auf europäischer Ebene widerspiegeln.

39

OVG NRW, Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, Juris; OVG Berlin,
Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil vom 21.02.2006 -
7 K 850/03 -, Juris; VG Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K 325/05 -, Juris.

40

Entscheidungserheblich ist - ebenso wie bei der Beurteilung der ausreichenden
Prüfung des Arzneimittels, vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG - der jeweilige, also der
aktuelle Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Zeitpunkt der letzten mündlichen
Verhandlung.

41

OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil
vom 17.02.2006 - 18 K 6077/03 -; VG Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K
325/05 -, a.a.O.; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand: 01. Juni
2008, § 25 Rdnr. 15 und 20; Rehmann, Arzneimittelgesetz, Kommentar, 2.
Auflage 2003, § 25 Rdnr. 7.

42

Das folgt nicht nur aus dem allgemein für Verpflichtungsklagen geltenden
Grundsatz der maßgeblichen Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten
mündlichen Verhandlung, sondern entspricht auch dem in § 1 AMG niedergelegten
Gesetzeszweck der Arzneimittelsicherheit.

43

Eingehend hierzu: OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -,
a.a.O..

44

Entgegen der Auffassung der Klägerin können deshalb bei der Beurteilung der
von ihr vorgelegten Studien und Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich auch
Leitlinien der EMEA jüngeren Datums herangezogen werden.

45

Die diesbezügliche Argumentation der Klägerin überzeugt nicht.

46

Die angeführten Entscheidungen des Verwaltungsgerichts Köln - 24 K 4227/00 -
und des Gerichts 1. Instanz der Europäischen Gemeinschaften - T -74/00 u.a. -
betreffen bereits einen ganz anderen Fragenkomplex. Die Klägerin kann sich auch
nicht erfolgreich auf die Arzneimittelprüfrichtlinien stützen. Zwar ist im Ersten
Abschnitt, Absatz 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004
(BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) geregelt, dass klinische Prüfungen, die im
Anwendungsbereich des Arzneimittelgesetzes durchgeführt worden sind, den
Anforderungen des Arzneimittelgesetzes und der Verordnung über die Anwendung
der Guten Klinischen Praxis in der Fassung entsprechen müssen, die zur Zeit ihrer
Durchführung gültig waren. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Studien in
jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können vielmehr nur erfolgreich
herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse
den hinreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen.
Ein anderes Verständnis der Regelung widerspräche im Ergebnis der Vorschrift des
§ 26 Abs. 1 Satz 2 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien laufend an den
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind,

47

vgl. auch VG Köln, Urteil vom 09.03.1007 - 18 K 3091/05 - (zu einem
bezugnehmenden Antrag und zur Heranziehung einer veralteten
Aufbereitungsmonographie),

48

und liefe - wie bereits ausgeführt - der Arzneimittelsicherheit, § 1 AMG,
zuwider.

49

1) Ausgehend von diesem Maßstab lassen die von der Klägerin vorgelegten
Unterlagen den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels in dem
Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" zu einer größeren Zahl an
therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

50

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit beruft die Klägerin sich auf
eine klinische Studie der Phase-III und auf zwei weitere - nach eigenen Angaben -
nicht-interventionelle Studien (vgl. Beiakten Heft 25, Anlage 128 (87) (K67), S. 70 -
Stellungnahme Dr. Wittig vom 12. November 2008).

51

Der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IV-Studie
ST27090003 bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis fehlt bereits deshalb
die erforderliche hinreichende Aussagekraft, weil sie nur ein sehr geringes
Patientenkollektiv - insgesamt 20 Patienten und damit lediglich 10 Patienten pro
Gruppe - einbezog. Auch fehlen konkrete Angaben zur statistischen Signifikanz der
erzielten Ergebnisse und klinischen Relevanz der Studie. Auf die untergeordnete
Bedeutung dieser Studie weist im Übrigen auch der Sachverständige der Klägerin
hin: Größe und Dauer der Untersuchung ließen keine endgültigen
Schlussfolgerungen zu. Die Studie liefere ergänzende Daten zur Anwendung des
Arzneimittels. (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 22 ff.) In der
Nachlieferung weist der Sachverständige der Klägerin überdies darauf hin, dass die
unter Punkt 3.2.2. des Sachverständigengutachtens angeführten Studien - und damit
auch die vorliegende - nicht dazu bestimmt gewesen seien, einen Wirksamkeitsnachweis
zu erbringen (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6).

52

Bei der Studie Nr. 94-0234 handelt es sich um eine retrospektive
Anwendungsbeobachtung zu Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und
akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern.
Anwendungsbeobachtungen besitzen für die Beurteilung der therapeutischen
Wirksamkeit eines Arzneimittels per se eine begrenzte Aussagefähigkeit. Zwar sind
sie insbesondere bei bezugnehmenden Anträgen als sonstiges wissenschaftliches
Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG anerkannt,

53

vgl. bereits den Fünften Abschnitt Nr. 1 Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien
in der Bekanntmachung der Neufassung vom 05. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a
vom 20. Mai 1995) und den Ersten Abschnitt Absatz 7 der
Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16.
Oktober 2004),

54

liefern in der Regel jedoch lediglich ergänzende Daten. Ein Nachweis der
Wirksamkeit allein durch Anwendungsbeobachtungen ist bis auf besonders
begründete Ausnahmefälle nicht möglich.

55

Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln
(Empfehlungen zur Planung und Durchführung von
Anwendungsbeobachtungen) vom 12. November 1998 (BAnz. Nr. 229 vom
04. Dezember 1998).

56

Ergebnisse von Anwendungsbeobachtungen sind im Zulassungs- und
Nachzulassungsverfahren überdies nur dann als wissenschaftliches
Erkenntnismaterial verwertbar, wenn Planung und Durchführung wissenschaftlich
nachvollziehbaren Kriterien entsprechen.

57

Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln
(Empfehlungen zur Planung und Durchführung von
Anwendungsbeobachtungen) vom 12. November 1998 (a.a.O.); vgl. auch Dr.
Judith Günther, Anleitung zur Bewertung klinischer Studien, 2001, S. 40 bis
42.

58

Die Kammer kann dahin gestellt lassen, ob die in Rede stehende
Anwendungsbeobachtung aus dem Jahre 1994 wissenschaftlich nachvollziehbaren
Kriterien entspricht. Denn sie liefert bereits deshalb keine hinreichende Begründung,
weil sie zur Erbringung eines Wirksamkeitsnachweises nicht bestimmt war (Beiakten
Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung der Klägerin) und in erster Linie der
Dokumentation der Sicherheit diente (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 30
- Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli
2001).

59

Die Studie 93/353 stellt ebenfalls keinen hinreichenden Beleg für die Begründung
der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in dem beanspruchten
Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" dar. Sie genügt nicht dem einzuhaltenden
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.

60

Die Arzneimittelprüfrichtlinien verlangen für den Nachweis der therapeutischen
Wirksamkeit in der Regel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert
und verblindet durchzuführen sind. Planung, Durchführung und Berichterstattung
sämtlicher Phasen der Prüfung müssen überdies im Einklang mit der Guten
Klinischen Praxis erfolgen.

61

Erster Abschnitt Abs. 5 Satz 1 und Zweiter Abschnitt, 5.2.5.1 der
Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16.
Oktober 2004) und Vierter Abschnitt, B.1 und F.1 der
Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung der Neubekanntmachung vom 05.
Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995).

62

Legt ein Antragsteller nur eine pivotale Studie (= Hauptstudie) zur Begründung
der therapeutischen Wirksamkeit vor, muss diese Studie ganz besonders
überzeugend sein, und zwar im Hinblick auf interne und externe Validität, klinische
Relevanz, statistische Signifikanz, Datenqualität und interne Konsistenz. Das folgt
aus der Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 "Points to consider on application with 1.
Meta-Analyses; 2. One pivotal Study". Nach den dort niedergelegten Grundsätzen ist die
Durchführung mehrerer Hauptstudien zwar nicht erforderlich, jedoch häufig der einzig
praktikable Weg zum Beleg des Nutzens eines Arzneimittels für die Zielpopulation.
Wird - wie letztlich auch hier - nur eine einzige Hauptstudie vorgelegt, muss diese
eine hohe Aussagekraft aufweisen. Insbesondere dürfen keinerlei Hinweise auf eine
mögliche Verzerrung bestehen und kein einzelnes Studienzentrum darf in Bezug auf
das Gesamtergebnis dominant sein.

63

Die Studie erfüllt die o.g. Anforderungen nicht. Sie leidet nach den
überzeugenden Ausführungen der Beklagten an nicht unerheblichen Mängeln.
Zunächst bestehen konkrete Anhaltspunkte für eine Verzerrung der
Studienergebnisse, da der primäre Zielparameter, die Exazerbationsrate, ersichtlich
auch von der Basismedikation beeinflusst wurde. Auf diesen Gesichtspunkt weist
sogar die Klägerin selbst hin: Nach ihren Feststellungen blieb eine größere Anzahl
an Patienten aus der Placebogruppe frei von Exazerbationen, wenn sie von einem
Spezialisten für Pulmonologie behandelt wurden. Diese Patienten hätten generell
auch eine komplexere Baseline-Behandlung erhalten. Das deute darauf hin, dass
eine intensivierte Baseline-Behandlung durch einen Pneumologen die
Wahrscheinlichkeit von Exazerbationen und die Wahrscheinlichkeit der Erkennung
von diesbezüglichen Behandlungseffekten offensichtlich reduziert habe (Beiakten
Heft 3, Anlage 20, S. 27 f. - Nachlieferung der Klägerin). Nach den Angaben der
Beklagten ist eine weitere Verzerrung der Studienergebnisse nicht auszuschließen,
weil sich überdies beide Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und
hinsichtlich der Schwere der Erkrankung nicht (exakt) entsprochen hätten.

64

Ferner bestehen konkrete Anhaltspunkte dafür, dass bei der Durchführung der
Studie die Grundsätze der Guten Klinischen Praxis nicht durchgehend eingehalten
wurden. Auch die Klägerin räumt dies ein. Sie bestreitet nicht, dass in einem Zentrum
trotz fehlender Einverständniserklärungen der Patienten Studienmedikation
ausgegeben wurde. Die Kammer vermag der Ansicht der Klägerin, gerade der
nachfolgende Ausschluss des Zentrums belege die gute Überwachung der Studie,
nicht zu folgen. Auch wenn sich der Verstoß gegen die Gute Klinische Praxis auf das
inhaltliche Ergebnis der Studie aufgrund des Ausschlusses des gesamten Zentrums
letztlich nicht ausgewirkt haben dürfte, so folgt die Kammer der Einschätzung der
Beklagten, dass der Ausfall eines ganzen Zentrums fragwürdig erscheint und
schwere Mängel bei der Studiendurchführung aufzeigt.

65

Die Aussagekraft der Studie wird überdies durch den deutlichen Zentrumseffekt
gemindert. Der Einwand der Klägerin, der Zentrumseffekt sei nur quantitativer und
nicht qualitativer Natur, überzeugt die Kammer nicht. Bei der Studienauswertung
fielen immerhin zwei Zentren durch ein extremes Ergebnis auf: In den Zentren 2 und
21 waren alle Verum-Patienten erfolgreich und alle Patienten der Placebogruppe
nicht erfolgreich. Überdies gab es aber auch eine Umkehr der Überlegenheit, da
Placebo Verum in drei Zentren überlegen war (Beiakten Heft 3, Anlage 21, S. 28,
Tabelle 1).

66

Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen wird im Ergebnis durch die
Äußerungen der Kommission E zu den Arzneimitteln H. und H. forte
bestätigt, weil die Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine Anerkennung der
Indikationen "akute Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten. Die Kommission E
kritisiert zwar die biometrische Bewertung der Studien durch das BfArM, teilt letztlich
aber deren Einschätzung, dass die therapeutische Wirksamkeit für die Indikation
"chronische Bronchitis" nicht hinreichend belegt sei.

67

2) Die Voraussetzungen für die Versagung der Teilindikation "chronische
Sinusitis" liegen ebenfalls vor.

68

Das erforderliche Mängelbeseitigungsverfahren ist entgegen der Auffassung der
Klägerin ordnungsgemäß durchgeführt worden. Ein weiteres
Mängelbeseitigungsverfahren bezogen auf diese Teilindikation war entgegen der
Auffassung der Klägerin nicht durchzuführen. § 25 Abs. 4 AMG räumt kein Recht auf
Nachbesserung der in der Nachlieferung vorgelegten Unterlagen ein.

69

Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 03.07.2003 die von der Klägerin
eingereichten Unterlagen zur chronischen Sinusitis beanstandet und der Klägerin
Gelegenheit gegeben, dem Mangel der unzureichenden Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für diese Teilindikation abzuhelfen.
Der Mängelmitteilung ist klar und eindeutig zu entnehmen, dass das BfArM diese
Unterlagen nicht als hinreichenden Wirksamkeitsbeleg akzeptierte und die Klägerin
deshalb zur Vorlage weiterer Unterlagen aufforderte.

70

Den mitgeteilten Mangel hat die Klägerin auch nicht allein durch die Vorlage
weiterer Prüfpläne - unabhängig von deren Inhalt - beseitigt. Dass sich das
Mängelschreiben nicht nur rein formal auf die Vorlage fehlender Unterlagen, sondern
natürlich auch auf inhaltliche Fragen bezog, musste sich der Klägerin bereits deshalb
aufdrängen, weil die Beklagte nicht den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 1
AMG anführte, sondern die beabsichtigte Versagung der Zulassung ausdrücklich auf
eine unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit stützte. Insoweit
ist jedoch bereits § 24 Abs. 1 S. 1 und S. 2 Nr. 3 AMG zu entnehmen, dass zur
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht lediglich Ergebnisse klinischer
Prüfungen vorzulegen sind.

71

Die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen lassen auch nicht den Schluss zu,
dass die Anwendung des Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet "chronische
Sinusitis" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung.

72

Die Phase-IV-Studie Schnitker (95-1036) zu 20 Patienten mit vorangegangener
Operation der Kieferhöhle wegen chronischer Sinusitis lässt bereits einen
hinreichenden Bezug zu dem begehrten Anwendungsgebiet nicht erkennen. Die
Studie bezieht sich ganz offensichtlich "nur" auf eine postoperative Versorgung. Da
die Patienten sich einem operativen Eingriff unterzogen hatten, litten sie
offensichtlich an einem organisch erschwerten Schleimabfluss. H. forte dürfte
deshalb auch nicht zur "originären" Behandlung der chronischen Sinusitis eingesetzt
worden sein. Letzteres kann jedoch dahin stehen, weil die Studie überdies keinen
konsistenten Beleg für eine Überlegenheit von Verum erbrachte, so der
Sachverständige der Klägerin (Beiakten Heft 19, Anlage 110 (69) (K49), S. 28 -
Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli
2001).

73

Die Anwendungsbeobachtung Schnitker 1987 (ST 23020001), eine nicht
randomisierte, offene, unizentrische Vergleichsstudie mit H. forte, Cineol,
Ambroxol und Placebo bei Patienten mit chronischer Sinusitis, stellt ebenfalls keinen
hinreichenden Wirksamkeitsbeleg dar. Anwendungsbeobachtungen können - wie
bereits dargelegt - bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit eines
Arzneimittels in der Regel nur ergänzend herangezogen werden. Auch der
Sachverständige der Klägerin ordnet die vorliegende Anwendungsbeobachtung
lediglich als Zusatzinformation ein (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung
der Klägerin). Abgesehen davon ist eine verlässliche Aussage zur therapeutischen
Wirksamkeit nicht möglich, weil hier - ebenso wie bei der die Phase-IV-Studie
Schnitker (95-1036) - das Patientenkollektiv deutlich zu gering war. Denn es wurden
letztlich nur neun Patienten mit Verum behandelt und exploriert.

74

Die Studie Nr. 94/0234 diente - wie bereits dargelegt - in erster Linie der
Dokumentation der Sicherheit des Arzneimittels und liefert allenfalls ergänzende
Daten zur therapeutischen Wirksamkeit. Die Kammer folgt überdies der
Einschätzung der Beklagten, dass eine ordnungsgemäße Auswertung der Daten in
Bezug auf die chronische Sinusitis Erwachsener nicht möglich ist. Bezogen auf das
hier in Rede stehende Anwendungsgebiet wurde offensichtlich eine erwachsene
Studienpopulation erfasst und exploriert, die an chronischer Sinusitis und chronischer
Bronchitis litt. Die Klägerin bestreitet dies zwar nunmehr (Bl. 528 der Gerichtsakte),
liefert insoweit jedoch keine nachvollziehbare Erklärung für die anders lautende
Darstellung ihres Sachverständigen (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S. 30 -
Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli
2001).

75

Räumt bereits der Sachverständige der Klägerin ein, dass die vorgenannten
Studien nur von untergeordneter Relevanz (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S.
22) und nicht dazu bestimmt gewesen seien, einen Wirksamkeitsnachweis zu
erbringen (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6) so vermag die Kammer nicht
nachzuvollziehen, aus welchen Gründen die Klägerin nunmehr den Schluss zu
ziehen vermag, sie habe mit den vorgenannten Unterlagen eine ausreichende
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der Teilindikation "chronische
Sinusitis" vorgelegt.

76

Auch die in der Nachlieferung erstmals erwähnte Pilotstudie, eine randomisierte,
doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-IIb-Studie, stellt ersichtlich
keinen Wirksamkeitsbeleg dar. Ein relevanter Unterschied zwischen aktiver
Behandlung und Placebo konnte nicht festgestellt werden. Der Unterschied beim
Gesamt-CT-Score zugunsten der N. N Patienten erreichte keine statistische
Signifikanz. Am Ende der Studie bewerteten 57,2 % der Patienten und 65 % der
Prüfärzte die Gesamtwirksamkeit von N. N als "mäßig", "schwach" oder "schlecht"
(BA Heft 3, Anlage 20, S. 19ff. - Nachlieferung der Klägerin).

77

Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen zur chronischen Sinusitis wird im
Ergebnis durch die Äußerungen der Kommission E zu den Arzneimitteln H.
und H. forte bestätigt, weil die Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine
Anerkennung der Indikationen "akute Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten.

78

3) Aus den vorgenannten Gründen bestand kein Anlass, ein
Sachverständigengutachten einzuholen. Den Beweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3,
1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens vom 12.05.2009 brauchte die Kammer
nicht nachzukommen, weil die dort angesprochenen Fragen für die Entscheidung
des Verfahrens nicht entscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den
Beweisanregungen nicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die
hinreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die
beiden Teilindikationen belegt werden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9,
2.1, 2.2, 2.5, 2.6. des o.g. Schreibens. Dass die vorgelegten Unterlagen aus den
dargelegten Gründen nicht ausreichten, konnte die Kammer angesichts ihrer
umfangreichen Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener
Sachkunde beurteilen. Im Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht
geboten, weil die Kommission E sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine
Anerkennung der akuten Bronchitis und akuten Sinusistis ausgesprochen und damit
eine sachverständige Äußerung abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung
des Gerichts bestätigt.

79

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich
des übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es
billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen
Weise zu verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich
der Auflagen zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei
wenigen Auflagen lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der
mündlichen Verhandlung und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg
gehabt hätte, nicht ohne Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere
Aufklärungsmaßnahmen der Kammer erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen
A.15 und A.13). Hinsichtlich der auf unkomplizierte Formen eingeschränkten
Indikationsformulierung erscheint es angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil
der Kosten zu belasten.

80

Die Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1
i. V. m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.