Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-02-19, Aktenzeichen 7 K 239/06
ECLI:DE:VGK:2008:0219.7K239.06.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

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Tatbestand

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Am 27. Februar 1978 zeigte die Klägerin dem Bundesgesundheitsamt das bereits 1961 zur Eintragung in das Spezialitätenregister angemeldete und weiterhin im Verkehr befindliche Arzneimittel "B1. -I. " in der Darreichungsform Zäpfchen an. Als wirksame Bestandteile je Zäpfchen wurde unter anderem Benzocain (100 mg) angegeben, als Anwendungsgebiete "Hämorrhoiden, Pruritus, Fissuren".

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Am 26. April 1990 stellte die Klägerin für das inzwischen " B1. -Zäpfchen" genannte Arzneimittel den Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung und gab zu den Wirkungen des Arzneimittels "Lokalanaesthetische Wirkung" an. Für das inzwischen als "B1. (r) N-Zäpfchen " bezeichnete Arzneimittel und als wirksamen Bestandteil nur noch Benzocain enthaltene Arzneimittel wurde am 06. August 1993 der Langantrag gestellt, und am 30. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ab. Sie legte unter anderem das Gutachten des Herrn Prof. Dr. O. vom 22./24. Januar 2001 zur Medizin vor. Wegen der pharmakologischen, toxikologischen und klinischen Beurteilung nahm die Klägerin gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.

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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) fertigte unter dem 27. Juni 2001 eine Stellungnahme zur Pharmakologie und zur Toxikologie und bewertete das Arzneimittel als mangelhaft. Die medizinische Stellungnahme vom 04. September 2001 kam ebenfalls zu dem Ergebnis, dass der Antrag erhebliche Mängel aufweise. Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien nicht ausreichend belegt. Das vorgelegte Gutachten befasse sich nur mit dem Wirkstoff in wesentlich anderer Darreichungsform, nicht aber mit dem fraglichen Arzneimittel oder einem vergleichbaren Arzneimittel. Es lägen keine Daten zur Dosisfindung und zur Resorption von Benzocain bei rektaler Anwendung vor. Die Verträglichkeit des Inhaltsstoffs sei ungeklärt.

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Nachdem das BfArM mit Bescheid vom 04. Dezember 2001 Gelegenheit zur Behebung der mitgeteilten Mängel binnen eines Monats gegeben hatte, wurde der Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 26. September 2002 abgelehnt. Die Klägerin erhob gegen diese Entscheidung beim Verwaltungsgericht Köln Klage (7 K 9057/02), in deren Verlauf die Beklagte den Versagungsbescheid aufhob.

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Nachdem die Beklagte die Mängelbeseitigungsfrist mit Schreiben vom 30. Juli 2003 um 12 Monate verlängert hatte, reichte die Klägerin am 30. Juli 2004 ihre Stellungnahme zum Mängelbescheid ein. Wegen des Wirksamkeitsnachweises führte sie aus, sie könne auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehmen, weil das Mittel seit Jahrzehnten auf dem Markt sei. Die Voraussetzungen eines "well established use" seien gegeben. Das Gutachten des Herrn Prof. Dr. O. schließe daher zu Recht mit der Empfehlung, das Arzneimittel zuzulassen.

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Die Beklagte holte daraufhin ein Gutachten des Herrn Prof. Dr. B2. A. aus Berlin zu der Frage ein, ob das Arzneimittel unter Berücksichtigung der Nachlieferungen Mängel aufweise. Das Gutachten des Herrn Prof. A. kam unter anderem zu dem Ergebnis, dass das Arzneimittel zur kurzfristigen Unterdrückung von Juckreiz und Schmerzen im Analbereich geeignet, eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Hämorrhoiden aber nicht belegt sei. Letztlich sei das Arzneimittel klinisch nicht hinreichend geprüft.

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Auf dieser Grundlage und unter Berücksichtigung von Auflagen wurde das Arzneimittel von der Beklagten aus pharmakologischer und toxikologischer Sicht nicht mehr als mangelhaft bewertet. Die weitere medizinische Stellungnahme vom 25. Oktober 2005 endete jedoch mit der Bewertung, dass die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit des Arzneimittels weiterhin nicht hinreichend belegt seien. Für die Anwendung bei Hämorrhoiden fehle es insgesamt an Daten zur Wirksamkeit und zur Verträglichkeit, und die allgemeine Verträglichkeit sowie die Verträglichkeit auf entzündeter Haut seien nicht belegt. Beigefügt war eine ergänzende Stellungnahme des Herrn Prof. A. , der die Verlängerung der Zulassung aus medizinischer Sicht ebenfalls nicht mehr befürwortete.

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Das BfArM versagte mit Bescheid vom 12. Dezember 2005 den Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit der wesentlichen Begründung, die mit Bescheid vom 04. Dezember 2001 mitgeteilten Mängel seien nicht beseitigt worden. In der Anlage zum Bescheid heißt es dazu, es fehlten aussagekräftige klinische Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Die Verträglichkeit und die perkutane Aufnahme des Wirkstoffs Benzocain sei weiterhin ungeklärt, ebenso die Dosierung. Eine Nutzen-Risiko-Bewertung sei nicht möglich.

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Am 12. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben.

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Zur Begründung macht sie geltend, die behaupteten Mängel lägen nicht vor. Dies ergebe sich bereits aus den im Zulassungsverfahren vorgelegten Gutachten. Die Klägerin könne für das Arzneimittel beanspruchen, dass es als "well established use(d)" gelte. Die toxische Unbedenklichkeit ergebe sich aus dem von ihr vorgelegten Bericht der BIBR International Ltd. und weiteren Dokumenten, die die Klägerin mit Schriftsatz vom 01. Oktober 2007 vorgelegt hat und auf die sie Bezug nimmt.

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 12. Dezember 2005 zu verpflichten, den Verlängerungsantrag der Klägerin neu zu bescheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie trägt im Wesentlichen vor, das Arzneimittel sei aus den im Mängelschreiben und in dem Versagungsbescheid genannten Gründen nicht ausreichend geprüft. Über das Fehlen von Nachweisen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit hinaus bestehe auch der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßen Gebrauch schädliche Wirkungen habe. Benzocain sei ein Kontaktallergen, das faktisch medizinisch nicht mehr verwendet werde.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug genommen.

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Entscheidungsgründe

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Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.

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Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 12. Dezember 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "B. N-Zäpfchen".

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Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

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Diese Voraussetzungen einer Versagung liegen hier vor.

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Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 04. Dezember 2001 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine zunächst unangemessene, dann aber mit Schreiben vom 30. Juli 2003 eine angemessene und von der Klägerin nicht mehr beanstandete Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.

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Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.

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Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993
- 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.

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Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen ("well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

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Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 -
und vom 24. Oktober 2006 - 7 K 6084/04 - .

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Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, weil die Klägerin seine Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet "Hämorrhoiden, Pruritus, Fissuren" nicht belegt hat.

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Das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

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Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen
(OVG NRW), Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

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Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

32

Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg
(OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999
- 5 B 11.98 - .

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Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) vor, welche ihrerseits im wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 dieser Richtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. In dem Gutachten ist darzulegen und zu beurteilen, ob ein anderweitiges Arzneimittel ungeachtet der bestehenden Unterschiede als gleich betrachtet werden kann. Für die hier fraglichen topisch anzuwendenden Arzneimittel ist die "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final) der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) zu beachten, die zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung entfaltet, aber den auf europäischer Ebene geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergibt.

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Vgl. OVG Berlin- Brandenburg, Urteil vom 25. November 1999
- 5 B 11.98 - sowie die Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006
- 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 -.

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Wird der Wirksamkeitsnachweis nicht durch klinische Studien oder durch Bezugnahme auf ein in seiner Zusammensetzung identisches Präparat belegt, fordert diese Leitlinie, dass die therapeutische Gleichwertigkeit des zuzulassenden Arzneimittels anhand eines Modells nachgewiesen und begründet werden muss, dessen Relevanz seinerseits validiert, also nachvollziehbar geprüft werden muss. Dies gilt entsprechend der Einleitung zu der Leitlinie bereits bei einer Abweichung der nichtwirksamen Hilfsstoffe, weil dies bei lokal anzuwendenden Arzneimitteln die Aufnahme des Wirkstoffs in den Körper verändern kann. Ein in Bezug genommenes Produkt kann demnach nicht ohne nähere Begründung als wesentlich ähnlich gelten.

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Vgl. VG Köln, Urteile vom 02. Mai 2007 - 7 K 9340/03 - ,
vom 17. Juli 2007 - 7 K 629/05 - und vom 06. November 2007
- 7 K 630/05 - .

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Gemessen an diesen Maßstäben kann sich die Klägerin nicht auf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Ein solches Präparat gibt es nach dem Inhalt der vorgelegten Dokumente nicht. Das zur Begründung der Wirksamkeit gefertigte Gutachten des Herrn Prof. Dr. O. benennt schon kein Präparat, das in einer vergleichbaren Form dargereicht wird und den gleichen Wirkstoff enthält. Er führt vielmehr auf Seite 11 zu Beginn des Absatzes 3 seines Gutachtens vielmehr aus, dass es in der Literatur keine klinischen pharmakokinetischen Studien zur rektalen Applikation von Benzocain gebe. Entsprechend befasst sich sein Gutachten im Wesentlichen mit den allgemeinen Eigenschaften des Wirkstoffs Benzocain, wobei zum Beleg der Wirksamkeit des Stoffes ausschließlich Benzocain enthaltende Salben, Gele und eine Creme in jeweils unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration genannt werden. Dass diese Mittel auch für die hier beanspruchten Anwendungsgebiete "Hämorrhoiden, Pruritus, Fissuren" gedacht sein könnten, lässt sich den gutachtlichen Ausführungen nicht entnehmen. Wegen den Besonderheiten der konkreten Darreichungsform führt er auf Seite 11 seines Gutachtens im Kern nur aus, dass die rektale Applikation sinnvoll sei, weil Benzocain von der Schleimhaut bzw. den oberen Gewebeschichten abgebaut werde und gerade nicht systemisch wirken solle. Ausführungen und Belege zu der Frage, ob die Darreichung des Benzocains als Zäpfchen der Darreichung als Salbe, Gel oder Creme vergleichbar ist, finden sich nicht. Ferner lässt das Gutachten nicht erkennen, in welcher Dosierung das Arzneimittel unbedenklich und wirksam sein soll. Dies folgt bereits aus dem fehlenden Wirksamkeitsnachweis. Hinzu kommt, dass das Gutachten keine Begründung und keinen Beleg bietet, bei welcher Dosierung die beanspruchten Wirkungen in den beantragten Anwendungsgebieten eintreten sollen. Die in dem Gutachten beschriebenen Präparate sollen in unterschiedlichster Wirkstoffkonzentration bei unterschiedlichen Indikationen verabreicht worden sein, ohne dass dem Gutachten und den beigefügten Dokumentationen zu entnehmen ist, welche Wirkstoffmengen welcher Präparate sich in Bezug auf welche Anwendungsgebiete als wirksam erwiesen haben könnten. Nachdem Wirksamkeit und Dosierung nicht belegt sind, lässt sich eine positive Nutzen-Risiko-Bewertung des Arzneimittels nicht vornehmen.

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Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.