Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-11-26, Aktenzeichen 24 K 7971/04
ECLI:DE:VGK:2008:1126.24K7971.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

Tatbestand:
Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (Nachzulassung) für
das Arzneimittel C. Schmerzbalsam.

2

Das Medikament wurde am 5. April 1978 unter der Bezeichnung C1. von der
D. Apotheke, Apotheker N. L. , in C2. als ein im Verkehr befindliches Arzneimittel mit den wirksamen Bestandteilen pro 10 g Salbe

3

Menthol	3 g
Kampfer	2 g
Nelkenöl	1 g
Gelbes Bienenwachs	4 g

4

und den Anwendungsgebieten

5

Rheumatische - Gelenk - Muskel - Nervenschmerzen

6

angezeigt.

7

Am 6. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der fiktiven Zulassung für das nunmehr C. genannte Arzneimittel. Die Angabe der wirksamen
Bestandteile entsprach der Anzeige von 1978. Die Anwendungsgebiete waren wie
folgt bezeichnet:

8

„Rheumatische Schmerzen, Muskelschmerzen, Verstauchungen, Prellungen,
Sportverletzungen (nicht blutend), Neuralgien im Kiefer- und Kopfbereich, Zerrungen".

9

Zu den Wirkungen des Arzneimittels war

10

„hyperämisierend, analgetisch, kühlend, (antiseptisch)"

11

aufgeführt.

12

Unter „Art des Arzneimittels" war angegeben, dass es sich nicht um ein Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen und Stoffgruppen (anthroposophisches,
homöopathisches oder pflanzliches Arzneimittel), sondern um ein „anderes Arzneimittel" handele.

13

Mit sogenannten Langantrag vom 29. Juni 1993 legte die Klägerin weitere Unterlagen vor. In dem Antragsformular waren Anwendungsgebiete und Zusammensetzung des Arzneimittels wie zuvor angegeben, wobei der Bestandteil „Gelbes Wachs"
nunmehr als sonstiger Bestandteil ausgewiesen war. Zur Art des Arzneimittels war,
wie im Kurzantrag, angekreuzt, dass es sich nicht um ein Arzneimittel der Besonderen Therapierichtungen handele.

14

Am 29. Januar 2001 gab die Klägerin für das inzwischen in C. Schmerzbalsam umbenannte Arzneimittel die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach
dem 10. Gesetz zur Änderung des AMG ab und legte Sachverständigengutachten
zur Pharmakologie/Toxikologie und Klinik vom 25.01.2001 sowie neue Dokumentationen vor.

15

Mit Mängelbericht vom 11. Dezember 2001 übersandte die Beklagte der Klägerin
eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den darin
gerügten Mängeln binnen eines Monats abzuhelfen.

16

In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt: Es sei beabsichtigt, die
Verlängerungen der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG zu versagen, da die
angegebene therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, eine ausreichende Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste und der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe.

17

In der Begründung heißt es: Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit für
die beanspruchten Anwendungsgebiete lägen keine klinisch kontrollierten Untersuchungen entsprechend aktueller Richtlinien zur Prüfung topischer Kombinationsarzneimittel vor. Der positive Beitrag der Einzelbestandteile an der Kombination sei weder qualitativ noch quantitativ ausreichend begründet. Auf der Grundlage des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials sowie der eingereichten Unterlagen könne das
Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des bekannten Risikopotentials der
arzneilich wirksamen Bestandteile in den hier vorliegenden Konzentrationen nicht
abschließend beurteilt werden. Weiterhin fehlten Daten zur Dosisfindung und zur Untersuchung der lokalen Verträglichkeit. Im Einzelnen wurde ausgeführt: Topika zur
Anwendung in der Rheumatologie seien bezüglich ihrer Wirksamkeit für jede galenische Zubereitung separat zu prüfen, da den Hilfsstoffen der Zubereitung eine entscheidende Funktion zukomme. Alle Kombinationspartner hätten mögliche bekannte
Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut und ggfls. auch systemisch
(u. a. Reizung, Rötung, Allergisierung, Dermatitis, Kontaktdermatitis, Pruritus/Urtikaria, Blasenbildung), die sich durch die kombinierte Gabe deutlich erhöhen
könnten. Kombinationsarzneimittel aus kühlenden oder antiinflammatorisch wirkenden Substanzen und hyperämisierenden Drogen widersprächen sich in ihren Wirkprofilen (entzündungshemmend vs. rötend, reizend), und böten daher keinen positiven Beitrag eines jeden Bestandteils an der Kombination. Eine Extrapolation von Ergebnissen bezüglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln mit unterschiedlicher galenischer Zusammensetzung sowie unterschiedlichern arzneilich wirksamen Bestandteilen sei nicht möglich.

18

Mit Schreiben vom 11. Januar 2002 nahm der Prozessbevollmächtigte der
Klägerin zum Mängelbericht Stellung.

19

Mit Bescheid vom 15. November 2002 lehnte die Beklagte den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel ab, weil die mit Mängelschreiben
vom 11. Dezember 2001 mitgeteilten Beanstandungen zum gesetzten Termin nicht
beseitigt worden seien.

20

Gegen die Versagung hat die Klägerin am 12. Dezember 2002 im Verfahren 24 K
10567/02 Klage erhoben. Das Verfahren wurde durch Beschluss vom 8. August 2003
eingestellt, nachdem die Beklagte den Versagungsbescheid im Hinblick auf die
Rechtsprechung der Kammer zur Angemessenheit der Mängelbeseitigungsfrist bei
sog. „Schwerstmängeln" durch Bescheid vom 1. August 2003 aufgehoben und die
Mängelbeseitigungsfrist auf 12 Monate nach Zustellung des Aufhebungsbescheides
festgesetzt hatte.

21

Mit Schriftsatz vom 29. Juli 2004 nahm der Prozessbevollmächtigte der Klägerin
zu den Beanstandungen des Mängelberichts Stellung und legte eine Anwendungsbeobachtung „Zur Beurteilung der Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Verträglichkeit
von C. Schmerzbalsam" vor.

22

Zu den gerügten Mängeln wurde ausgeführt:
C. Schmerzbalsam sei ein phytotherapeutisches Arzneimittel, da es ausschließlich die pflanzlichen Bestandteile Levomenthol, natürlicher Campher und Nelkenöl
enthalte. Levomenthol könne nicht allein deshalb als chemischer Stoff angesehen
werden, weil es im europäischen Arzneibuch mit einer chemischen Strukturformel
angegeben sei. Bei der laut Hager durch Destillation und Kristallisation aus der
japanischen Pfefferminze gewonnenen Substanz handele es sich vielmehr um eine
pflanzliche Zubereitung im Sinne von Art. 1 Ziff. 32 der Richtlinie 2004/24/EG, die in
Kombination mit den pflanzlichen Stoffen natürlicher Campher und Nelkenöl
unzweifelhaft ein pflanzliches Arzneimittel sei. Die Tatsache, dass Levomenthol wie
auch Campher auch durch chemische Verfahren hergestellt werden könne, ändere
an dieser Zuordnung nichts. Vor einer vollständigen Versagung der Nachzulassung
müsse daher nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG die für die phytotherapeutische
Therapierichtung zuständige Kommission E beteiligt werden.

23

Die Beklagte fordere auch zu Unrecht die Vorlage kontrollierter klinische Studien
zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Nach § 22 Abs.
3 AMG und den zugrundelegenden gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen könne
vielmehr sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, was die
Klägerin im großen Umfang auch getan habe. Zubereitungen zur topischen
Anwendung von Levomenthol, natürlichen Campher und Nelkenöl seien im
europäischen Arzneischatz fest verankert. Bei der Kombination handele es sich um
eine bekannten Kombination bekannter Wirkstoffe, dies seit über 30 Jahren in der
Gemeinschaft medizinisch verwendet werde. So seien laut AMIS Datenbank des
BfArM mehr als 5 fixe Kombinationen mit dem Bestandteilen Campher, Menthol und
Nelkenöl seit mindestens 1978 und auch heute noch im Verkehr, die bei Arthritis,
Arthrose, Kniegelenksentzündung, Neuralgien, Ischias, Sportverletzungen und
rheumatischen Beschwerden angewendet würden. Zu dem sei das streitbefangene
Präparat mit dem zugelassenen Arzneimittel „Tiger Balm weiß" und „Tiger Balm rot"
als im wesentlichen gleich anzusehen.

24

Die Versagung der Nachzulassung könne schließlich auch nicht auf § 25 Abs. 2
Nr. 5 a AMG gestützt werden. Die gegen die Kombination angeführte Begründung
des BfArM, Kombinationsarzneimittel aus kühlenden oder antiinflamatorisch
wirkenden Substanzen mit hyperämisierenden Drogen widersprächen sich in ihren
Wirkprofilen, sei unzutreffend, was sich schon daraus ergebe, dass das BfArM im
Jahre 1993 eine Standardzulassung für die Kombination aus Menthol und Campher
zur Behandlung von Prellungen, Verstauchungen, Muskel- und Gelenkschmerzen
veröffentlicht habe. Die Begründung des BfArM widerspreche auch der seit vielen
Jahrzehnten nicht nur in Deutschland praktizierten Behandlung von neuralgischen
Beschwerden, die sich in zahlreichen Zulassungen fixer Kombinationen aus
Campher und Menthol, teilweise kombiniert mit Nelkenöl widerspiegele. Die
therapeutische Wirksamkeit der Salbe gehe von hyperämisierenden Wirkung der
Bestandteile aus. Für die Wirkung als Kontrariritativum sei die Konzentration der
Bestandteile entscheidend. Bei den in C. vorliegenden Konzentrationen seien
somit alle Wirkprofile sämtlicher Bestandteile gleich, alle Bestandteile wirkten
hyperämisierend. Zu dem seien Kombination aus Campher, Menthol, Nelkenöl und
weiteren ätherischen Ölen im nationalen und internationalen Arzneischatz verankert.
Allein in der AMIS Datenbank seien 30 Kombinationsarzneimittel aufgeführt. Für
Kombinationen contrariritativ wirkender Bestandteile seien auch in diversen
europäischen Staaten Zulassungen erteilt worden, die Sinnhaltigkeit der in Rede
stehenden Kombination sei daher durch die Entscheidungen der
Zulassungsbehörden der EU-Mitgliedstaaten begründet. Nicht zuletzt sei die
therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels und der Kombination sowohl im
Gutachten als auch im Schriftsatz zum 12. Dezember 2002 (24 K 10567/02)
ausführlich und im Einklang mit den Beurteilungskriterien für fixe
Arzneimittelkombinationen der Kommission E vom 7. Februar 1989 begründet
worden, wonach der Nachweis sowohl für jeden einzelnen Bestandteil als auch für
das Gesamtpräparat erbracht werden könne. Eine darüber hinausgehende
Kombinationsbegründung könne nicht gefordert werden.

25

Mit Bescheid vom 11. Oktober 2004 lehnte die Beklagte den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung erneut ab, weil den mit Mängelschreiben vom 15.
November 2002 mitgeteilten Beanstandungen auch in der verlängerten
Mängelbeseitigungsfrist von 12 Monaten nicht abgeholfen worden sei. Bei C.
Schmerzbalsam handele es sich nicht um ein pflanzliches Arzneimittel, weil
Levomenthol zu den chemisch definierten Arzneistoffen gehöre. Zu dem ergebe sich
aus den Monographien für die Kombinationspartner Nelkenöl und Levomenthol keine
positive Beurteilungen für Indikationen des rheumatischen Formenkreises und damit
den hier beanspruchten Anwendungsgebieten, und das obwohl die Arzneistoffe
schon im Arzneibuch für das Deutsche Reich 1890 monographiert seien. Erfolgte
Zulassungen für Arzneimitteln mit gleichen Wirkstoffen könnten bei topischen
Antirheumatika nicht als Wirksamkeitsbeleg herangeführt werden, da die galenische
Formulierung einen entscheidenden Beitrag zur Wirksamkeit insofern liefere, als der
Wirkstoff vom Auftragungsort zum Wirkort durch die Haut penetrieren müsse. Auch
für die bereits zugelassenen Arzneimitteln mit vergleichbarer Zusammensetzung sei
ein Wirksamkeitsnachweis mittels kontrollierter klinischer Studien erforderlich
gewesen. Im Übrigen würden Entscheidungen nicht auf der Grundlage einer
Gleichheit im Unrecht getroffen. Die zeitlich sehr begrenzt auftretenden
pharmakologischen Effekte von Campher (wärmend) und Menthol (kühlend) belegten
keine klinisch relevante Schmerzreduktion bei den beanspruchten
Anwendungsgebieten. Hierzu sei vielmehr der Nachweis durch eine klinisch
kontrollierte Studie erforderlich. Alle Kombinationspartner hätten bekannte Risiken
bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut oder ggf. auch systemisch, die sich
durch die kombinierte Gabe deutlich erhöhen könnten. Die Kombinationspartner
seien auch in viel zu hohen Konzentrationen in der Kombination vorhanden.
Außerdem weise Campher sowohl bei oraler als auch bei topischer Applikation ein
deutliches toxisches Potential auf, das zu Krämpfen, Atemdepression und Koma
führen könne. Die zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Arzneimittels erforderlichen kontrollierten Studien habe die
Klägerin nicht durchgeführt. Die Vorlage sonstigen wissenschaftlichen
Erkenntnismaterials sei hier aber nicht möglich. Ein sog. „well established medical
use" liege nicht vor.
Die im Rahmen der um 12 Monate verlängerten Mängelbeseitigungsfrist vorgelegte
Anwendungsbeobachtung sei zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit
gleichfalls unzureichend.

26

Gegen den Versagungsbescheid hat die Klägerin am 11. November 2004 die
vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung sie vorträgt: Der
Versagungsbescheid sei bereits deshalb rechtswidrig, weil die für die
phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht gemäß § 25
Abs. 7 Satz 4 AMG vor der Versagung beteiligt worden sei. Entgegen der Ansicht
der Beklagten enthalte das Arzneimittel ausschließlich pflanzliche Wirkstoffe. Dies
gelte auch für Levomenthol. Levomenthol, Synonym Menthol, sei die Bezeichnung
für das natürlich vorkommende Menthol im Gegensatz zum synthetischen Menthol.
Es sei bis zu 55% in Pfefferminzöl enthalten und werde aus diesem gewonnen. Für
Pfefferminzöl liege eine Aufbereitungsmonographie der Kommission E vor.
Levomenthol sei daher in Analogie zur „natürlichen Reinsubstanz" Campher
ebenfalls als pflanzlicher Bestandteil einzustufen. Diese Auffassung werde auch von
den Zulassungsbehörden anderer Länder, wie z .B. der Schweiz vertreten. Während
die Beklagte noch im Klageverfahren 24 K 10567/02 mit der Klägerin der Auffassung
gewesen sei, dass jedenfalls Campher und Nelkenöl pflanzliche Bestandteile seien,
stufe sie nunmehr auch Campher als chemisch definiert ein, obgleich zu diesem
Wirkstoff Monographien der Kommission E vorlägen. Dass Levomenthol sowie
Campher auch durch chemische Verfahren hergestellt werden könnten, sei ohne Belang, da es auf die Natur der in den jeweiligen Arzneimitteln konkret enthaltenen
Substanzen ankomme. Die hier vorgenommene Einstufung widerspreche auch der
Praxis des BfArM in ähnlich gelagerten Fällen.

27

Der Bescheid sei auch deshalb rechtswidrig, weil die angeführten
Versagungsgründe nicht vorlägen. Die therapeutische Wirksamkeit sei ausreichend
begründet. Die Vorlage klinischer Studien sei nicht erforderlich. Sie habe vielmehr
anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorlegen können, da die
Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 erfüllt seien. Die Wirkstoffe des
Arzneimittels würden gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG seit mindestens 10
Jahren allgemein medizinisch verwendet. Zudem sei das Präparat mit anderen zugelassenen Arzneimitteln, wie z.B. „Tiger Balm weiß" und „Tiger Balm rot" sowie
„China Balsam" im wesentlichen gleich im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 2 AMG.
Die Beklagte habe auch zu Unrecht die im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte
Anwendungsbeobachtung außer Betracht gelassen, die die Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Präparates eindruckvoll belege.

28

Die Versagung könne schließlich auch nicht auf eine angeblich unzureichende
Kombinationsbegründung gestützt werden, weil sowohl der Versagungstatbestand
des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG als auch die Regelung des § 22 Abs. 3a AMG in den
maßgeblichen EU-Richtlinien keine Grundlage fänden und daher als Gemeinschaft
rechtswidrig anzusehen seien. Im Übrigen habe sie, die Klägerin, die Sinnhaftigkeit
der Kombination im Gutachten sowie in den Schriftsätzen vom 12.12.2002
(Klageschrift 24 K 10567/02) und 29.07.2004 ausführlich und im Einklang mit den
Beurteilungskriterien der Kommission E für fixe Arzneimittelkombinationen vom
07.02.1989 begründet. Zudem habe das BfArM im Jahre 1993 eine
Standardzulassung für die Kombination aus Menthol und Campher zur Behandlung
von Zerrungen, Prellungen, Verstauchungen, Muskel- und Gelenkschmerzen
veröffentlicht.

29

Die Klägerin beantragt,

30

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 11. Oktober 2004 zu verpflichten, über
den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „C.
Schmerzbalsam" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut
zu entscheiden.

31

Die Beklagte beantragt,

32

die Klage abzuweisen.

33

Die Kommission E sei vor der Versagung nicht beteiligt worden, weil es sich bei
C. Schmerzbalsam nicht um ein pflanzliches Arzneimittel handele. Sowohl
Levomenthol als nach heutigem Verständnis auch Campher seien chemisch
definierte Wirkstoffe. Diese könnten synthetisch hergestellt oder aus natürlichem
Vorkommen isoliert werden, sie würden jedoch auch im letztgenannten Fall noch
nicht zu einem pflanzlichen Arzneimittel. Pflanzliche Zubereitungen enthielten
vielmehr immer eine Vielzahl chemisch definierter Stoffe. Die Auffassung des BfArM
werde nunmehr auch ausdrücklich von der EMEA bestätigt, die in den Dokumenten
EMEA/HMPC/108850/2005 und EMEA/HMPC/151144/2006 corr. Menthol und
Campher nicht als pflanzliche Substanzen im Sinne der Legaldefinitionen qualifiziert
habe.

34

Die Nachzulassung sei auch zu Recht versagt worden, weil die gerügten Mängel
nicht beseitigt worden seien. Die therapeutische Wirksamkeit sei schon deshalb
unzureichend begründet, weil die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 AMG nicht
vorlägen und daher kein anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial anstelle
klinischer Studien hätte eingereicht werden können. Die von der Klägerin
herangezogenen Präparate wie u.a. Tiger Balm weiß seien nicht vergleichbar, da sie
Unterschiede in der Zusammensetzung der Art und Menge der arzneilich wirksamen
sowie der sonstigen Bestandteile aufwiesen. Ergänzend sei anzumerken, dass das
BfArM zu Tiger Balm weiß die Zulassungsverlängerung nach § 31 AMG versagt
habe.

35

Im Übrigen sei das vorgelegte Erkenntnismaterial zur Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit des streitbefangenen Arzneimittels auch völlig
unzureichend. Entgegen der Auffassung der Klägerin reiche es nicht aus, pauschal
auf eine belegte Wirksamkeit von campher- und mentholhaltigen Externa zur
Behandlung von rheumatischen Erkrankungen hinzuweisen. Insbesondere sei es bei
Topika Stand der Wissenschaft, dass neben der exakten Zusammensetzung der
arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge auch die Hilfsstoffe in ihrer
qualitativen und quantitativen Zusammensetzung einen wesentlichen Einfluss auf die
klinische Wirksamkeit hätten. Das vorgelegte Erkenntnismaterial müsste sich daher
auf ein in allen genannten Punkten entsprechendes Arzneimittel beziehen, was hier
nicht der Fall sei. Auch die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung
könne die nach alledem erforderlichen klinischen Studien nicht ersetzen, sondern
allenfalls als zusätzliches Erkenntnismaterial gewertet werden. Insoweit sei die
Anwendungsbeobachtung aber hier nicht aussagekräftig, da z.B. 94 der 192
Patienten neben C. orale Analgetika oder Antiphlogistika erhalten hätten und die
Arbeit darüber hinaus an weiteren methodischen Mängel leide. Schließlich sei die
Nachzulassung auch zu Recht wegen fehlender Kombinationsbegründung versagt
worden.

36

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte und die vorgelegten Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

37

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

38

Die Klage ist nicht begründet.

39

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf
Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel.
Der Versagungsbescheid vom 11. Oktober 2004 ist rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

40

Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der
Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung die für die
phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht gemäß § 25
Abs. 7 Sätze 3 u. 4 AMG beteiligt hat, denn bei dem streitbefangenen Präparat
handelt es sich nicht um ein pflanzliches Arzneimittel. Pflanzliche Arzneimittel sind
Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe
oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder einen oder mehrere solcher
pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen
Zubereitungen enthalten. (§ 4 Abs. 29 AMG).
Dies ist hier jedoch schon im Hinblick auf den Wirkstoff Menthol nicht der Fall.
Menthol (C10 H20 O) kann synthetisch hergestellt oder aus natürlichem Vorkommen
gewonnen werden. Das auch im streitbefangenen Arzneimittel enthaltene
Levomenthol ist Hauptbestandteil der Pfefferminzöle und wird aus diesen durch
Kristallisation gewonnen. Wirkstoff ist in diesen Fällen, wie von der Klägerin insoweit
auch zutreffend deklariert, nicht eine Zubereitung aus Pfefferminzöl, sondern der
daraus isolierte, chemisch definierte Inhaltsstoff Levomenthol. Dass Menthol nicht als
pflanzlicher Wirkstoff zu qualifizieren ist, entspricht auch der Auffassung der
zuständigen Fachgremien, so der Kommission B 6, die in ihrer Monographie
„Menthol" (Bundesanzeiger Nr. 161 vom 26.08.1994) die Substanz der chemischen
Gruppe der Terpene zugeordnet hat, sowie der EMEA (EMEA/HMPC/108850/2005
und EMEA/HMPC/151144/2006 corr.), und ist im Verwaltungsverfahren offenbar
auch von der Klägerin nicht anders gesehen worden, die in Kurz- und Langantrag ihr
Arzneimittel nicht als pflanzliches, sondern als ein nicht zu den Besonderen
Therapierichtungen und Stoffgruppen gehörendes „anderes Arzneimittel"
ausgewiesen hat.

41

Die Beklagte hat die Nachzulassung auch zu Recht nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i.
V. m. Satz 1 AMG versagt.

42

Vgl. zur Qualität dieser Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund,
OVG NRW u.a. Urteile vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23.
Mai 2007 - 13 A 328/04 -.

43

Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist,
jedoch höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen
den Mängeln abzuhelfen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG). Wird den Mängeln nicht
innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5
Satz 2 AMG).Dies ist hier der Fall.

44

Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001 zu Recht
Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen. Dies gilt schon im
Hinblick auf die Rüge der unzureichenden Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3 a
AMG). Da die Klägerin dem gerügten Mangel nicht innerhalb der verlängerten Frist
von 12 Monaten abgeholfen hat, war die Nachzulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG schon aus diesem Grunde zwingend zu versagen, sodass dahingestellt bleiben
kann, ob auch die übrigen Beanstandungen eine Versagung rechtfertigen.

45

Nach § 22 Abs. 3 AMG, der gem. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im
Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als
einen Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur
positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Die Vorschrift sowie auch der
korrespondierende Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a
AMG, die mit Gemeinschaftsrecht im Einklang stehen,

46

vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -; BVerwG,
Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -.

47

rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel
aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter
Wirkungen erhöht. Deshalb ist unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit
erforderlich, dass dieser potentiellen Gefahrerhöhung ein positiver Beitrag gegenüber
steht, den jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung des Arzneimittels
leistet. Diesen Beitrag hat der pharmazeutische Unternehmer zu begründen und
damit die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu
rechtfertigen.

48

Vgl. zum Ganzen die amtliche Begründung zum 2. AMG
Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 22 AMG.

49

Ein Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels liegt vor, wenn der
jeweilige Wirkstoff die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation
fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass
jeder Wirkstoff für sich genommen bei der in Anspruch genommenen Indikation
wirksam ist. Vielmehr ist ausreichend, wenn der Wirkungseintritt, soweit
therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte
Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. In diesem
Zusammenhang wird kein Nachweis des positiven Beitrags der einzelnen Wirkstoffe
verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich jedoch
notwendigerweise auf die im Nachzulassungsverfahren vorzulegenden Unterlagen
stützen muss. Die insoweit zu stellenden Begründungsanforderungen sind damit
nicht geringer als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats.

50

Vgl. zum Ganzen BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3.03 - sowie
Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -, OVG NRW, Urteil vom 29. April
2008 - 13 A 4996/04 -.

51

Eine den vorstehenden Anforderungen genügende Kombinationsbegründung hat
die Klägerin nicht vorgelegt.
Die in Bezug genommenen Aufbereitungsmonographien können insoweit schon deshalb nicht ausreichen, weil sie lediglich die Einzelbestandteile, nicht aber die
konkrete Wirkstoffkombination betreffen. Die Monographie „Gewürznelken" der
Kommission E vom 11.11.1985 (Bundesanzeiger Nr. 223 vom 30.11.1985) kann
darüber hinaus nicht herangezogen werden, weil die dort erfassten Indikationen
„Entzündliche Veränderungen der Mund- und Rachenschleimhaut. In der
Zahnheilkunde zur lokalen Schmerzstillung" nicht die hier beanspruchten
Anwendungsgebiete betreffen; die Monographie „Pfefferminzöl" der Kommission E
vom 18.02.1986 (Bundesanzeiger Nr. 50 vom 13.3.1986) ist nicht einschlägig, da das
streitbefangene Arzneimittel nicht Pfefferminzöl, sondern Menthol enthält.

52

Eine hinreichende Kombinationsbegründung kann auch dem klinischen
Sachverständigengutachten vom 25.01.2001 nicht entnommen werden. Die
diesbezüglichen Ausführungen beschränken sich auf die Beschreibung der
Wirkungen und therapeutischen Wirksamkeit der Einzelbestandteile sowie auf die
Aussage, dass eine Kombination dieser in ihren pharmakokinetischen und
pharmakodynamischen Eigenschaften vergleichbaren, sämtlich den Kontrairritativa
zuzuordnenden Substanzen sinnvoll sei, was durch Aufbereitungsmonographien,
Listenpositionen nach § 109 a AMG und zugelassene bzw. im Verkehr befindliche
Arzneimittel mit nach Einschätzung der Gutachterin vergleichbaren fixen
Kombinationen sowie auch durch die jahrzehntelange, millionenfache Anwendung
des streitbefangenen Arzneimittels bestätigt werde. Dass bei der konkreten
Wirkstoffkombination jeder Wirkstoff einen im o. a. Sinne zu verstehenden Beitrag
zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, ist damit weder substanziiert
dargelegt noch durch Unterlagen belegt. Eine § 22 Abs. 3a AMG genügende
Kombinationsbegründung ist auch in den im Mängelbeseitigungsverfahren
eingereichten, die Ausführungen des Gutachtens im wesentlichen wiederholenden
Schriftsätzen des Prozessbevollmächtigten der Klägerin nicht enthalten.

53

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

54

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124 a,
§ 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.