Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2004-02-11, Aktenzeichen 24 K 4227/00
ECLI:DE:VGK:2004:0211.24K4227.00.00

Tenor

Der Bescheid des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte
vom 25.2.1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 17.4.2000 werden
aufgehoben. Die Beklagte wird verpflichtet, über den Antrag der Klägerin vom
11.7.1995 auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "H. " unter
Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d :

2

Die Klägerin begehrt die Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulas-
sung.

3

Mit Bescheid vom 16.10.1990 erteilte die Beklagte der Klägerin auf deren Antrag
vom 24.11.1988 die Zulassung für das Arzneimittel "H. " mit dem arzneilich
wirksamen Bestandteil Ademetionintosilat- bis (sulfat) für das Anwendungsgebiet
"Zur
Initialbehandlung der akuten Phase einer aktivierten Arthrose, z. B. des Knies, der
Hüfte und der Wirbelsäule", die Anwendung intravenöse Injektion und die Darrei-
chungsform Trockensubstanz und Lösungsmittel.

4

Unter der Rubrik "Nebenwirkungen" war in den Beschriftungen "gelegentlich
Schweregefühl im Magen, Blähungen, Übelkeit, Sodbrennen, Durchfall, Aufstoßen,
Schlafstörungen, Juckreiz. Vereinzelt Verstopfung, Schmerzen an der Injektionsstel-
le, lokale
Exantheme" angegeben.

5

Am 11.07.1995 beantragte die Klägerin die Verlängerung der ihr erteilten Zulas-
sung gemäß § 31 Abs. 2 AMG. Dem Antrag beigefügt war der Erfahrungsbericht vom
März 1995 für den Zeitraum Oktober 1989 bis September 1994.

6

Mit Schreiben vom 2.3.1998 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, zu den
in den anliegenden fachlichen Stellungnahmen zur Kli-
nik/Pharmakologie/biologischen Verfügbarkeit gerügten Mängeln binnen 4 Wochen
nach Zugang des Schreibens Stellung zu nehmen.

7

In der beigefügten fachlichen Stellungnahme Medizin Phase 1 wurde unter ande-
rem ausgeführt: Es sei beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31
Abs. 3 i. V. m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu versagen, weil das Arz-
neimittel in diesem Zusammenhang nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei. Nach den vom
pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Erfahrungsberichten aus den Jahren
1995 und 1997 und nach Recherche in der UAW-Datenbank des BfArM ergebe sich
für die Anwendung von H. ein im Vergleich zur Zulassung verändertes Nut-
zen-Risiko-Verhältnis. Darreichungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen,
wie z.B. Thrombophlebitiden, Hämatome und schmerzhafte Irritationen der Injekti-
onsstelle fänden sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen. Zum Teil
handele es sich um schwerwiegende Nebenwirkungen, wie z.B. Hautnekrosen. Ob
deren Genese ausschließlich durch nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch bedingt
sei, wie dies im Erfahrungsbericht vom März 1995 ausgeführt sei, lasse sich nicht mit
abschließender Sicherheit belegen. Desweiteren fielen im Vergleich zur enteralen
Applikationsform gehäuft Meldungen allergischer und allergiformer Reaktionen auf.
Auch sei mit dem Zulassungsantrag im Jahre 1988 nur eine Studie vorgelegt worden,
die die Wirksamkeit und Sicherheit von H.
(Injektionslösung) mit der von H. (Filmtabletten) verglichen habe
(Studie III - 12/82). Diese und die anderen im Zulassungsverfahren vorgelegten Stu-
dien stellten sowohl das Allergiepotential als auch das Risikopotential für applikati-
onsbedingte Nebenwirkungen so dar, dass sich ein eher günstiges Nutzen-Risiko-
Profil abzeichnete, was dann 1990 auch zur Zulassung geführt habe. Nach dem ge-
genwärtigen wissensstandlichen Erkenntnisstand könne das Arzneimittel jedoch nicht
mehr als ausreichend geprüft angesehen werden. Es liege bis heute keine Studie
vor, die mit angemessener Fallzahl und klar definiertem Hauptzielkriterium eine sta-
tistisch signifikante therapeutische Überlegenheit von H. gegenüber H.
Filmtablette zeige, sodass das Nutzen-Risiko-Potential neu bewertet werden müsse.
Aus medizinischer Sicht würden die gesundheitlichen Risiken einer parenteralen Ap-
plikation nicht durch die derzeit fragwürdig erscheinende therapeutische Überlegen-
heit gegenüber der enteralen Anwendung aufgewogen.

8

Mit Schreiben vom 17.04.1998 nahm die Klägerin zu den Beanstandungen
Stellung und legte weitere Unterlagen vor.

9

Mit Bescheid vom 25.02.1999 lehnte die Beklagte die Verlängerung der
Zulassung unter Bezugnahme auf § 31 Abs. 3 AMG i. V. m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25
Abs. 2 Nr. 2 AMG ab, weil sowohl die zur Zulasssung eingereichten als auch die am
17.04.1998 nachgereichten Studien die in der beigefügten fachlichen Stellungnahme
im einzelnen bezeichneten methodischen Mängel aufwiesen und das Arzneimittel
daher nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
hinsichtlich seiner therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht ausreichend
geprüft worden sei.

10

Gegen den ihr am 1.3.1999 zugestellten Bescheid legte die Klägerin am 4.3.1999
Widerspruch ein und reichte zur Stützung der Richtigkeit der Ergebnisse der früheren
Untersuchungen eine weitere Studie ein.

11

Die Beklagte wies den Widerspruch durch Widerspruchsbescheid vom
17.04.2000 - der Klägerin zugestellt am 19.04.2000 - als unbegründet zurück. Zur
Begründung nahm sie Bezug auf die Ausführungen im angefochtenen Bescheid und
trug ergänzend vor:
Bei dem Arzneimittel sei nachträglich der Versagungsgrund der unzureichenden Prü-
fung eingetreten. Dies sei immer dann der Fall, wenn sich der wissenschaftliche Er-
kenntnisstand in der Weise fortentwickelt habe, dass zur ausreichenden Beurteilung
von Qualität, Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit weitere Prüfungen erforderlich
seien als diejenigen, die der Zulassungsentscheidung nach § 21 AMG zugrunde
lagen. Dies gelte auch für die Methodik von klinischen Studien. Seien sämtliche
eingereichte klinischen Studien nach dem aktuellen wissenschaftlichen
Erkenntnisstand methodisch mangelhaft und damit deren Ergebnisse hinsichtlich
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels zwingend nicht mehr
verwertbar, müsse das Arzneimittel im Sinne von § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG als nicht
ausreichend geprüft angesehen werden. Dies sei hier der Fall, und zwar auch in
Ansehung der mit der Widerspruchsbegründung eingereichten Studie von Schmidt
"Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie der Gonarthrose mit
Ademetionin und Hyaloronsäure", die - wie im einzelnen ausgeführt wurde - die
folgenden Mängel aufwiese: Unvollständige Unterlagen, mangelhaftes Design,
fehlende Randomisierung, lückenhafte Angaben zur Methodik, fehlende
Fallzahlberechnung, fehlende Verblindung, fehlerhafte Auswertung.

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Eine Verpflichtung zur Einräumung einer weiteren Frist zur Mängelbeseitigung
habe entgegen der Meinung der Widerspruchsführerin nicht bestanden, denn eine
solche Pflicht sei in § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG lediglich für den Mangel der
Nichterfüllung einer Auflage nach § 28 AMG bestimmt. Die vorzunehmende
Abwägung des öffentlichen Interesses an einer Untersagung des weiteren
Inverkehrbringens des nicht ausreichend geprüften Arzneimittels gegen das
wirtschaftliche Interesse der Widerspruchsführerin an der Verlängerung der ihr
erteilten Zulassung falle zu Ungunsten der Widerspruchsführerin aus, denn es seien
ausreichend geprüfte, verkehrsfähige therapeutische Alternativen zur Behandlung
der beanspruchten Indikation bekannt, die zudem ein weit aus günstigeres Nutzen-
Risiko-Profil aufwiesen, wie physikalische Therapie, Krankengymnastik, Bandagen,
Gewichtsnormalisierung und orale Arzneimittel. Das ungünstige Nutzen-Risiko-Profil
des verfahrensgegenständlichen Arzneimittels beruhe zum einen auf
applikationsbedingten Risiken und zum anderen auf den für das Arzneimittel be-
kannten systemischen Nebenwirkungen.

13

Am 18.05.2000 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren
Begründung sie vorträgt:
Die Versagung der Verlängerung der erteilten Zulassung sei zu Unrecht erfolgt. Es
fehle bereits an der erforderlichen Rechtsgrundlage. Ein Widerruf der Zulassung we-
gen unzureichender Prüfung sei in Artikel 11 der EG Richtlinie 65/65, deren Transfor-
mation § 30 AMG diene, nicht enthalten. Die mit früher akzeptabelen Methoden ge-
wonnenen Erkenntnisse seien daher so lange als ausreichendes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG anzuerkennen, so lange nicht
durch andere Erkenntnisse bewiesen sei oder zumindest ein begründeter Verdacht
bestehe, dass diese Ergebnisse falsch seien. Hierfür habe die Beklagte aber nichts
dargetan. Ihre Kritik richte sich lediglich gegen die Methodik der eingereichten
Studien. Die durchgeführten Untersuchungen hätten jedoch den im Zeitpunkt der
Zulassung geltenden Standards entsprochen und seien ausweislich der
Zulassungsentscheidung vollständig und ausreichend im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 2
AMG gewesen. Zwar seien die vorgelegten Studien naturgemäß älteren Datums,
was die Gefahr in sich berge, dass sie bei einer Neuzulassung methodisch als nicht
mehr dem heutigen wissentschaftlichen Standard entsprechend bewertet würden.
Die blosse methodische Veraltung der im Zulassungsverfahren eingereichten Studien
könne jedoch den Widerruf der Zulassung und damit auch die Versagung ihrer
Verlängerung nicht rechtfertigen.
Dies entspreche im Ergebnis auch dem Urteil des Gerichts 1. Instanz der
Europäischen Gemeinschaften vom 26.11.2002 in den sog. Anorektika-Verfahren T-
74/00 u. a..

14

Die Entscheidung könne schließlich auch deshalb nicht auf § 31 Abs. 3 AMG
gestützt werden, weil die Verlängerung der Zulassung hiernach nur dann versagt
werden könne, wenn von der Möglichkeit eines Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 2
AMG Gebrauch gemacht werden solle. Ein Widerruf der Zulassung sei jedoch bis
heute nicht erfolgt. Zudem könne die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG nur
dann widerrufen werden, wenn die Behörde dem Zulassungsinhaber zuvor
Gelegenheit zur Mängelbeseitigung gegeben habe. Dies gelte entgegen der Meinung
der Beklagten auch für den Fall eines nachträglich eingetretenen
Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Jedenfalls müsse die ohne
Gewährung einer Mängelbeseitigungsfrist getroffene Entscheidung als
ermessensfehlerhaft angesehen werden.

15

Die Klägerin hat am 3.7.2000 einen Antrag auf weitere Verlängerung der
Zulassung gestellt, über den noch nicht entschieden ist. Sie hat die Zulassung für
das streitbefangene Arzneimittel mit Wirkung vom 31.12.2000 auf das
Arzneimittelwerk E. (heute B. ) übertragen.

16

Die Klägerin beantragt,

17

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 25.02.1999 in Gestalt des
Widerspruchsbescheides vom 17.04.2000 zu verpflichten, über ihren
Antrag vom 11.7.1995 auf Verlängerung der Zulassung für das
Arzneimittel
"H. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu
entscheiden.

18

Die Beklagte beantragt,

19

die Klage abzuweisen.

20

Zur Begründung bezieht sie sich auf die Ausführungen im Widerspruchsbescheid
und trägt ergänzend vor:
Die Verlängerung der Zulassung sei zu Recht versagt worden, weil das Arzneimittel
nach dem gegenwärtig gesicherten Stand der wissentschaftlichen Erkenntnisse nicht
ausreichend geprüft worden sei. So sei erst nach der Zulassung bekannt geworden,
dass das Arzneimittel gegen eine ungeeignete Referenzsubstanz geprüft worden sei.
Ferner falle die in der Klagebegründung diskutierte tägliche Gesamtzufuhr von 0,4 g
Ademetionin in einem Bereich, der durch die übliche Ernährung leicht abgedeckt wer-
den könne. Es lägen aber keine ausreichenden Bioverfügbarkeitsuntersuchungen
vor, um unphysiologische Spitzenspiegel im Blut nach intravenöser Gabe des
Arzneimittels abschätzen zu können. Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit, wie
sie heute gefordert würden, lägen gleichfalls nicht vor. Auch weise die intravenöse
Applikation im Gegensatz zur oralen Gabe sowohl applikationsbedingte als auch den
ganzen Körper betreffende unerwünschte Wirkungen auf, die an Anzahl und
Ausprägung gegenüber der oralen Form deutlich erhöht seien und erst nach der
Zulassung aus den Erfahrungsberichten vom Dezember 1992 und 1995 bekannt
geworden seien. So habe sich eine gehäufte Inzidenz für Übelkeit,
Magenbeschwerden, Durchfall, Schwindel und Reizungen am Injektionsort sowie
Venenentzündungen ergeben. Insbesondere die lokalen Beschwerden am
Injektionsort, die sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen fänden, stellten
gebenüber der oralen Darreichungsform einen Nachteil dar und erlaubten bei der
nach gegenwärtig gesichertem Stand der Erkenntnisse nicht nachgewiesenen
Wirksamkeit keine positive Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Des-
weiteren fielen im Vergleich zur enteralen Applikationsform gehäuft Meldungen
allergischer und allergiformer Reaktionen auf. Darüberhinaus lägen dem BfArM 4
Fallberichte über ein Auftreten von angina pectoris im zeitlichen Zusammenhang mit
der intravenösen Gabe von H. vor, bei denen der kausale Zusammenhang
zumindest als möglich (additiv) einzustufen sei.

21

Soweit die Klägerin zur Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres
Arzneimittels Studien vorgelegt habe, litten diese - wie bereits in den angefochtenen
Entscheidungen näher ausgeführt - an schwerwiegenden methodischen Mängeln.
Insbesondere liege bis heute keine Studie vor, die mit angemessener Fallzahl und
klar definiertem Hauptzielkriterium eine statistisch signifikante therapeutische
Überlegenheit von H.
. gegen H. Filmtabletten zeige. Dabei komme es entgegen der Auffassung
der Klägerin nicht darauf an, ob die Behörde den Nachweis führen könne, dass die
mit unzureichenden Studien erzielten Ergebnisse inhaltlich falsch seien. Ausreichend
sei vielmehr, daß sich nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand im Zeitpunkt
der Verlängerungsentscheidung ergebe, dass das Arzneimittel nicht ausreichend
geprüft worden sei. Dies sei hier der Fall, denn für das streitbefangene Medikament
habe sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand nachträglich geändert. Die
eingereichten wissenschaftlichen Studien seien nunmehr unter Beachtung der
"Points to Consider on Clinical Investigation of Medicinal Products used in the
Treatment of Osteoarthritis (CPMP/EWP/784/97)", der "Points to consider on
application with 1. Meta-Analyses, 2. One pivotal study (CPMP/EWP/2330/99)" sowie
der "Guideline on the Processing of Renewals in the Mutual Recognition Procedure
(2000)" zu beurteilen. Die Beweislast für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
Arzneimittels liege auch bei der Verlängerung der Zulassung beim
Zulassungsinhaber.

22

Entgegen der Meinung der Klägerin stünde die angefochtene Entscheidung auch
im Einklang mit den EU-Richtlinien. Denn Artikel 24 der Richtlinie 2001/83 bestimme,
dass die Zulassung für jeweils 5 Jahre verlängert werden "kann", also nicht muß. Die
Zulassung könne aber nur verlängert werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis
eindeutig zu Gunsten des Nutzens- sprich der Wirksamkeit - des Arzneimittels
ausfalle. Diese Anforderungen an eine positive Verlängerungsentscheidung würden
durch die beabsichtigte vom Rat bereits akzeptierte neue Regelung der EU-
Arzneimittelgesetzgebung (Review 200 x) noch deutlicher hervorgehoben. So sei in
Artikel 14 Abs. 2 der Verorderung über die EMEA vorgesehen, dass die
Genehmigung nach Ablauf von 5 Jahren auf der Grundlage einer von der EMEA
vorgenommenen Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden
könne.

23

Die Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung ergebe sich schließlich auch
nicht aus der Rechtsprechung des EuGH. Zwar habe das Gericht 1. Instanz in den
sog. Annorektika-Verfahren den klagenden pharmazeutischen Unternehmern Recht
gegeben und Ausführungen dazu gemacht, dass eine geänderte Nutzen-Risiko-
Bewertung nach Zulassung, für die grundsätzlich die Behörde darlegungspflichtig sei,
wohl nur auf neue Daten und Unterlagen gestützt werden könne. Der EuGH habe
jedoch in seinen das Rechtsmittel der Kommission zurückweisenden Urteilen vom
24.7.2003 seine Entscheidung allein auf formalrechtliche Erwägungen gestützt, zu
den hier interessierenden Fragen also gerade keine Ausführungen gemacht.

24

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

25

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

26

Die Klage ist begründet.

27

Der Versagungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 25.2.1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 17.4.2000
sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen
Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der ihr mit Bescheid
vom 16.10.1995 erteilten Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel unter der
Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

28

Die Beklagte hat den Verlängerungsantrag zu Unrecht wegen nachträglichen
Eintritts des Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG abgelehnt.

29

Auf die §§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG
kann die Entscheidung nicht gestützt werden. Gemäß § 31 Abs. 3 AMG darf die
Verlängerung der Zulassung versagt werden, wenn von der Möglichkeit des
Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG Gebrauch gemacht werden soll. Nach § 30
Abs. 2 Nr. 2 AMG kann die Zulassung unter anderem dann widerrufen werden, wenn
der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichende Prüfung des
Arzneimittels) nachträglich eingetreten ist. Die Versagung des Verlängerungsantrags
setzt danach voraus, dass die Möglichkeit besteht, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2
Nr. 2 AMG zu widerrufen und von dieser Möglichkeit auch Gebrauch gemacht
werden soll. Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt.

30

Es erscheint bereits fraglich, ob die tatbestandlichen Voraussetzungen des § 30
Abs. 2 Nr. 2 AMG vorliegen. Die Beklagte sieht dies als gegeben an, weil die
Methodik der im Zulassungsverfahren vorgelegten sowie im Verlängerungsverfahren
nachgereichten klinischen Studien dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung
maßgeblichen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr
genügen. Dies begegnet jedoch bereits vom rechtlichen Ansatz her Bedenken. Wäre
die Behörde bei einer bloßen "Veraltung" der Methodik der zum Nachweis von
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Zulassungsverfahren durchgeführten
Prüfungen bzw. vorgelegten Studien ermächtigt, die Zulassung nach ihrem
Ermessen zu widerrufen, so könnte die Zulassung schon wegen der laufenden
Fortentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse von vornherein keinen
dauerhaften Bestand haben. Die Systematik des Gesetzes, wonach der Fortbestand
der Zulassung während ihrer Geltungsdauer die Regel und die Möglichkeit von
Rücknahme und Widerruf auf eng umrissene Ausnahmetatbestände beschränkt ist,
spricht vielmehr dafür, einen zum Widerruf der Zulassung berechtigenden
nachträglichen Eintritt des Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2
AMG nur dann anzunehmen, wenn sich aufgrund neuer Tatsachen oder Er-
kenntnisse nachträglich die Notwendigkeit ergibt, das Arzneimittel in bestimmter Hin-
sicht weiteren Prüfungen zu unterwerfen, wie zum Beispiel Untersuchungen zur
Kanzerogenität, Mutagenität oder Teratogenität durchzuführen.

31

Vgl. zu diesen Beispielen Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 19.

32

Dies entspricht im Ergebnis auch der Auffassung des Gerichts 1. Instanz der
Europäischen Gemeinschaften in seiner Entscheidung vom 26.11.2002 in den
sogenannten Anorektika-Verfahren, in der das Gericht ausgeführt hat, dass die bloße
Fortentwicklung eines wissenschaftlichen Kriteriums - im dortigen Fall: der guten
klinischen Praktiken, d. h. der therapeutischen Praktiken, die nach den aktuellen
wissenschaftlichen Erkenntnissen als geeignetste anerkannt sind -, für sich
genommen die Rücknahme der Genehmigung für das in Verkehrbringen eines
Arzneimittels nach Art. 11 der Richtlinie 65/65 nicht rechtfertigen kann, sofern sie
nicht auf neuen wissenschaftlichen Daten oder Informationen beruht,

33

vgl. EuG, Urteil vom 26.11.2002 - T - 74/00 u.a. -, Rd. Nr. 211.

34

Dass methodisch veraltete und nach aktuellem Erkenntnisstand mangelhafte
Prüfungen gegebenenfalls keine verlässliche Beurteilungsgrundlage für die
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels mehr sind, führt zu keinem
anderen Ergebnis, da der pharmazeutische Unternehmer während des Zeitraums der
Gültigkeit der Zulassung nicht verpflichtet ist, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
Arzneimittels nachzuweisen,

35

vgl. zu diesem Gesichtspunkt auch EuG, a.a.O., Rd. Nr. 192.

36

Dem entsprechend kann die Zulassung auch nicht schon bei bloßer
Ungewissheit hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels,
sondern nur dann widerrufen werden, wenn dem Arzneimittel die therapeutische
Wirksamkeit fehlt (§ 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG) oder der
Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vorliegt (§ 30 Abs. 1 Satz 1
AMG).

37

Die Fragen bedürfen hier keine abschließenden Klärung. Denn selbst wenn ein
nachträglicher Eintritt des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG bereits
dann bejaht werden könnte, wenn die Methodik der im Zulassungsverfahren
durchgeführten Prüfungen bzw. vorgelegten Studien dem aktuellen gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entspricht und wenn dies bei
dem Arzneimittel der Klägerin auch tatsächlich der Fall wäre, wofür die Beklagte die
Beweislast trägt,

38

vgl. zur Beweislast Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 1, 2; § 31 Anm. 8,

39

so könnte dies die Versagung des Verlängerungsantrags entgegen der Meinung
der Beklagten noch nicht rechtfertigen. Erforderlich ist vielmehr, dass von der
hierdurch eröffneten Möglichkeit, die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu
widerrufen, auch Gebrauch gemacht werden soll. Dies entspricht dem eindeutigen
Wortlaut des Gesetzes und steht im Einklang mit dem Regelungsgehalt des
Gesamttatbestandes des § 31 Abs. 3 AMG, der hinsichtlich der Versagungsgründe
keine bloße Inbezugnahme des Katalogs des § 25 Abs. 2 AMG enthält, sondern eine
differenzierte, den Unterschieden zwischen Zulassungsverfahren und
Verlängerungsverfahren Rechnung tragende Regelung trifft.

40

Das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 2 und 3 AMG ist
keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens, sondern ein eigenständig
ausgestattetes Verfahren. So ist der pharmazeutische Unternehmer insbesondere
nicht verpflichtet, die in den §§ 22 und 24 AMG bezeichneten Unterlagen vorzulegen
und die hiernach vorgeschriebenen Prüfungen durchzuführen,

41

vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 7.

42

Dem Verlängerungsantrag ist gemäß § 31 Abs. 2 AMG vielmehr lediglich ein
Bericht beizufügen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich
die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten 5 Jahre geändert
haben. Dem entspricht es, dass nicht jeder der in § 25 Abs. 2 AMG aufgeführten
Zulassungsversagungsgründe auch die Versagung der Verlängerung rechtfertigen
kann. Die Verlängerung der Zulassung kann nach § 31 Abs. 3 AMG vielmehr nur
dann abgelehnt werden, wenn einer der dort bezeichneten Versagungsgründe nach
§ 25 Abs. 2 AMG (Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 7 oder 8) vorliegt oder die Zulassung
nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von
der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30
Abs. 2 Nr. 2 AMG Gebrauch gemacht werden soll. Der hier in Rede stehende
Zulassungsversagungsgrund der unzureichenden Prüfung nach § 25 Abs. 2 Nr. 2
AMG ist aber weder in § 31 Abs. 3 AMG genannt noch ist bestimmt, dass sein
nachträglicher Eintritt oder die bloße Möglichkeit, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2
Nr. 2 AMG zu widerrufen die Versagung des Verlängerungsantrags rechtfertigen
könnte. Die Verlängerung der Zulassung darf vielmehr nur dann versagt werden,
wenn von der Möglichkeit des Widerrufs "Gebrauch gemacht werden soll." Dies setzt
voraus, dass die Behörde eine Ermessensentscheidung getroffen hat, die Zulassung
wegen nachträglichen Eintritts des Zulassungsversagungsgrundes der
unzureichenden Prüfungen zu widerrufen und sie ihr Widerrufsermessens fehlerfrei
ausgeübt hat.

43

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Die am Ende des Widerspruchsbescheides
enthaltene allgemeine Interessenabwägung zu Gunsten eines Vorrangs des
öffentlichen Interesses an der Untersagung eines weiteren Inverkehrbringens des
nicht (mehr) ausreichend geprüften Medikaments gegenüber dem wirtschaftlichen
Interesse des pharmazeutischen Unternehmers an der Verlängerung der Zulassung
kann insoweit nicht genügen, zumal sie nicht auf den möglichen Widerruf, sondern
allein auf die (Nicht)Verlängerung der Zulassung bezogen ist. Die Versagung der
Verlängerung der Zulassung steht jedoch auch in den Fällen des § 31 Abs. 3 i. V. m.
§ 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG nicht im Ermessen der Behörde,

44

unklar insoweit Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8,

45

sondern hat als tatbestandliche Voraussetzung, dass von der Möglichkeit des
Widerrufs Gebrauch gemacht werden soll, also eine auf den Widerruf der Zulassung
gerichtete Ermessensentscheidung getroffen worden ist. Die Beklagte hat jedoch zu
keinem Zeitpunkt Ermessenserwägungen angestellt, die auf einen Widerruf der
erteilten Zulassung gerichtet wären, obgleich sie sich ausweislich der dem
Anhörungsschreiben vom 2.3.1998 beigefügten fachlichen Stellungnahme jedenfalls
seit Anfang 1998 auf die nach aktuellem Erkenntnisstand nicht mehr ausreichende
Prüfung des Arzneimittels berufen hat und sie daher - von ihrem rechtlichen
Standpunkt aus - bereits seit diesem Zeitpunkt die Möglichkeit hatte, die Zulassung
gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen.

46

Die Beklagte kann die Versagungsentscheidung auch nicht darauf stützen, dass
sich bei dem Arzneimittel wegen seiner nach aktuellem wissenschaftlichen
Erkenntnisstand mangels ausreichender Prüfung nicht mehr sicher zu beurteilenden
Wirksamkeit einerseits und den nach der Zulassung bekannt gewordenen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen andererseits das Nutzen-Risiko-Verhältnis
negativ verändert habe. Denn ein solcher Versagungsgrund ist im Gesetz nicht
enthalten. Die Verlängerung der Zulassung kann aber nur aus den in § 31 Abs. 3
AMG abschließend normierten Gründen abgelehnt werden.

47

Vgl. Sander, AMG, § 31 Anm. 8; Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8.

48

Nach diesen Vorschriften kann eine negative Veränderung der Nutzen-Risiko-
Bilanz nur dann zur Versagung des Verlängerungsantrags führen, wenn sich
entweder herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§
31 Abs. 3
i. V. m. § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG) oder der Zulassungsversagungsgrund des § 25
Abs. 2 Nr. 5 AMG vorliegt, also bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht
besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat,
die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares
Maß hinausgehen (§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Dass diese
Voraussetzungen gegeben wären, kann jedoch bei dem streitbefangenen
Arzneimittel nicht festgestellt werden und wird insbesondere auch von der Beklagten
nicht geltend gemacht.

49

Die Auffassung der Beklagten, eine Verlängerung der Zulassung sei nur dann
möglich, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig zu Gunsten des Nutzens, d. h.
der Wirksamkeit des Arzneimittels spricht, kann schließlich auch nicht auf Art. 10 der
Richtlinie 65/65 EWG (heute Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG) gestützt werden.
Hierin ist bestimmt, dass die Genehmigung um jeweils 5 Jahre verlängert werden
kann und die Verlängerung nach einer von der zuständigen Behörde
vorzunehmenden Prüfung der Unterlagen erfolgt, die insbesondere eine Übersicht
über den Stand der Angaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die
Arzneimittelüberwachung maßgebenden Informationen enthalten. Mit der Regelung
des § 31 Abs. 2 und 3 AMG hat der nationale Gesetzgeber die maßgeblichen
gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen vollständig umgesetzt.

50

Vgl. die amtliche Begründung zum Gesetzentwurf des AMNOG,
zitiert bei Kloesel/Cyran § 31.

51

Hieran ist die Beklagte gebunden. Im nationalen Recht nicht enthaltene
Versagungsgründe können weder im Wege eines Durchgriffs auf die Richtlinie noch
durch richtlinienkonforme Auslegung geschaffen werden. Da
Richtlinienbestimmungen nicht dazu fähig sind, Privaten objektive Pflichten
aufzuerlegen oder als Ermächtigungsgrundlage für Eingriffe in Rechtspositionen
Privater zu dienen, kann sich ein Mitgliedstaat auch bei unvollständiger oder
unterbliebener Umsetzung nicht zu Lasten des Einzelnen auf die Richtlinie
berufen,

52

vgl. EuGH, Urteile vom 26. September 1996 Rs. C 168/95, Slg. 1996, I-
4705 und vom 8.10.1987, Rs. 80/86, Slg. 1987, 3969; Nettesheim, in:
Grabitz/Hilf, Das Recht der Europäischen Union, Losenbl. (Stand: August
2002), Art. 249 EGV Rdnr. 174, 176; Streinz, Europarecht, 6. A., 2003, § 5
Rdnr. 396, 405.

53

Im übrigen sind Anforderungen, wie sie die Beklagte sieht, der Richtlinie auch
nicht zu entnehmen.

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Soweit die Beklagte in diesem Zusammenhang auf den Entwurf einer
Verordnung über die EMEA (Europäische Behörde für die Bewertung von
Arzneimitteln) hinweist, nach dessen Art. 14 Abs. 2 die arzneimittelrechtliche
Genehmigung nach Ablauf von 5 Jahren auf der Grundlage einer von der EMEA
vorzunehmenden Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden
könne, kann dem für die hier zu beurteilenden Fragen schon deshalb keinerlei
Bedeutung zukommen, weil die Regelung noch nicht in Kraft ist und sie zudem auch
nur das zentrale Zulassungsverfahren betrifft.
Die Kosten des Verfahrens hat die Beklagte zu tragen, weil sie unterliegt (§ 154 Abs.
1 VwGO).
Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§
124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nach Auffassung des Gerichts nicht
vor.

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