Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-08-22, Aktenzeichen 24 K 8529/04
ECLI:DE:VGK:2007:0822.24K8529.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulas-
sung) für das Fertigarzneimittel „I. Galle- und Lebertee".

3

Der Arzneitee wurde im Juni 1978 gem. Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG als ein im Ver-
kehr befindliches Arzneimittel mit den Bestandteilen Folia Menthae piperitae (Pfef-
ferminzblätter) 45g, Herba Chelidonii (Schöllkraut) 20g, Rhizoma Curcumae (Javani-
sche Gelbwurz) 10g, Fructus Carvi (Kümmel) 25g pro 100g Teemischung und dem
Anwendungsgebiet „Bei krampfartigen Beschwerden und Missbefindlichkeiten im
Oberbauch und bei dyspeptischen Störungen und Inappetenz im Gefolge von Gal-
lenwegs- und Lebererkrankungen" angezeigt.

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Der Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Kurzantrag) ging am
15. Dezember 1989 bei der Beklagten ein, der sog. Langantrag wurde am 26. August
1993 gestellt.

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Im August 1999 zeigte die Klägerin Änderungen der Angaben zu Gegenanzei-
gen, Nebenwirkungen und Anwendungsdauer in den Beschriftungen des Arzneimit-
tels im Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil Schöllkraut an.

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Am 23. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla-
gen gem. 10. Änderungsgesetz zum AMG ab und legte Unterlagen nach § 105 Abs.
4 a AMG vor.

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Mit Mängelbericht vom 18. September 2003 - der Klägerin zugestellt am 19. Sep-
tember 2003 - übersandte die Beklagte der Klägerin eine formale pharmazeutische
Stellungnahme, eine Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität sowie eine Stel-
lungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den darin gerügten
Mängeln innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Werde
den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen, müsse die Zulassung nach § 105
Abs. 5 S. 2 AMG versagt werden.

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In der medizinischen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt: In den letzten Jahren
sei es für schöllkrauthaltige Arzneimittel zu zahlreichen UAW-Meldungen, wie Hepati-
tiden mit Ikterus, zwei Fällen von Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang, ge-
kommen. Auch für das Arzneimittel der Klägerin liege eine UAW-Meldung aus dem
Jahr 1999 mit hepatotoxischen Nebenwirkungen vor. Auf Grund dieser Berichte hät-
ten die Verbände in Abstimmung mit den betroffenen Unternehmern eigenverant-
wortlich entsprechende Risikoangaben in die Beschriftungen der Arzneimittel aufge-
nommen. Nach einer Untersuchung von Gebhard (1999) seien zudem in Tierexperi-
menten eindeutige zytotoxische Wirkungen von Schöllkrautextrakten festgestellt
worden. Auf der Grundlage der Untersuchungen werde von Gebhard für die Anwen-
dung beim Menschen ein Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloiden für vertretbar
gehalten. Die Monographie zu Schöllkraut, die eine Tagesdosis von 12 bis 30 mg
Schöllkrautalkaloide vorsehe, entspreche u.a. wegen der bekannt gewordenen Risi-
ken nicht mehr dem aktuellen Erkenntnisstand. Für den Arzneitee der Klägerin lägen
keinerlei Angaben zum Alkaloidgehalt bzw. zum Chelidoningehalt vor. Die Klägerin
werde aufgefordert, zu der aufgezeigten Problematik detailliert Stellung zu nehmen.
Für den Arzneitee der Klägerin lasse sich auch der erforderliche Beitrag der jeweili-
gen Bestandteile zu der positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht feststellen. Für
Schöllkraut ergebe sich wegen des hepatotoxischen Risikopotentials und des bislang
fehlenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials für die Wirksamkeit niedriger Do-
sierungen ohnehin eine negative Nutzen- Risiko-Bilanz. Hinsichtlich des Bestandteils
Javanische Gelbwurz seien, was näher ausgeführt wurde, gleichfalls Risiken bekannt
geworden. Für Kümmel sei die beanspruchte Leber-Galleindikation nicht durch die in
Bezug genommene Monographie belegt.

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Die Klägerin nahm zu dem Mängelbericht keine Stellung.

10

Mit Bescheid vom 2. November 2004 lehnte die Beklagte den
Nachzulassungsantrag gem. § 105 Abs. 5 AMG ab, weil die Klägerin die mitgeteilten
Mängel nicht beseitigt habe.

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Am 3. Dezember 2004 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren
Begründung sie geltend macht:
Der Versagungsbescheid könne schon deshalb keinen Bestand haben, weil die zu-
ständige Kommission E vor der Versagung nicht beteiligt worden sei. Dies sei aber
bei Arzneimitteln der Besonderen Therapierichtung zwingend geboten und ausweis-
lich des Aktenvermerks auf Blatt 95 des Verwaltungsvorgangs auch von der Beklag-
ten für erforderlich gehalten worden.

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Die Beanstandungen seien auch der Sache nach nicht gerechtfertigt. In der Stel-
lungnahme zur pharmazeutischen Qualität seien unverhältnismäßige Anforderungen
gestellt worden. So habe sich die Beklagte z.T. auf Guidelines bezogen, die den Be-
sonderheiten pflanzlicher Arzneimittel nicht Rechnung trügen bzw. erst am
01.01.2002 in Kraft getreten seien. Zudem hätten die zahlreichen Beanstandungen
nicht in der gesetzten Frist von 12 Monaten ausgeräumt werden können, was insbe-
sondere für die geforderten guidelinekonformen Haltbarkeitsuntersuchungen gelte.
Auch habe die Klägerin nicht etwa überhaupt keine Haltbarkeitsuntersuchungen vor-
gelegt. Die eingereichten Untersuchungen hätten lediglich dem im Zeitpunkt der Ver-
längerungsentscheidung maßgeblichen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
nicht mehr entsprochen. Dass das streitgegenständliche Arzneimittel den pharma-
zeutischen Anforderungen genüge, ergebe sich zudem bereits daraus, dass hiervon
bislang 3 Mio. Packungen verkauft worden seien, ohne dass Qualitätsmängel gemel-
det bzw. bekannt geworden seien. Unter diesen Umständen hätte die Behörde aber
die Zulassung verlängern und mit Auflagen zur Qualität verbinden können und müs-
sen, so dass die Versagung der Nachzulassung ermessensfehlerhaft sei.

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Die in der formalen pharmazeutischen Stellungnahme beanstandeten Mängel
seien insgesamt nicht geeignet, die Versagung der Nachzulassung zu rechtfertigen.
So hätte sich etwa die unkorrekte Angabe der Menge des arzneilich wirksamen
Bestandteils Schöllkraut „von Heute auf Morgen" beseitigen lassen können.

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Es bestünden auch keine Anhaltspunkte dafür, dass mit der Anwendung des
Arzneitees unvertretbare Risiken verbunden wären. Die Forderung der Beklagten
nach Vorlage einer detaillierten Stellungnahme zu den im Mängelbericht
aufgeworfenen Fragen zu schöllkrauthaltigen Arzneimittel entbehre daher jeglicher
Grundlage. So lasse die Beklagte insbesondere außer Acht, dass es sich bei dem
Arzneitee um ein Kombinationsarzneimittel handele, in dem die als bedenklich
eingestuften Bestandteile Schöllkraut und Javanische Gelbwurz nur zu 20 % bzw. 10
%, insgesamt also nur zu 30 % enthalten seien; zudem werde die Teemischung von
dem Patienten als Teeaufguss, also als Auszug mit Wasser zu sich genommen. Des
weiteren sei das Arzneimittel seit nunmehr über 30 Jahren im Verkehr, ohne dass
Nebenwirkungen bekannt geworden seien. Auch sei Schöllkraut positiv
monographiert. Dass die der Monographie zu Grunde liegenden Erkenntnisse dem
aktuellen Erkenntnisstand nicht mehr genügen sollten, habe die Beklagte nicht
substantiiert dargelegt. Für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von
Schöllkrautextrakten bei funktionellen Oberbauchbeschwerden könne vielmehr auf
die in der Klagebegründung näher bezeichneten Studien Bezug genommen
werden.

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Die Klägerin beantragt,

16

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 2. November 2004 zu verpflichten,
über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel
„I. Galle- und Lebertee" unter Beachtung der Rechtsauffassung des
Gerichts
erneut zu entscheiden.

17

Die Beklagte trifft dem Vorbringen der Klägerin entgegen und beantragt,

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die Klage abzuweisen.

19

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

20

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

21

Die Klage ist nicht begründet.

22

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf
Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel.
Der Versagungsbescheid vom 2. November 2004 ist rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

23

Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der
Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung die für die
phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht beteiligt hat.
Nach § 25 Abs. 7 Sätze 3 u. 4 AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde zur
Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung der Zulassungen nach § 105
Abs. 3 Satz 1 AMG die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung
Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie,
Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine
vollständige Versagung der Verlängerung beabsichtigt oder die Entscheidung von
grundsätzlicher Bedeutung ist.

24

Es kann offen bleiben, ob die fehlende Beteiligung der Kommission einen zur
Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung und Aufhebung des Bescheides
führenden Verfahrensfehler darstellt, was angesichts der Tatsache, dass die
Bundesoberbehörde, wenn sie die Stellungnahme der Kommission nicht
berücksichtigt, lediglich die Gründe hierfür darzulegen hat, zweifelhaft erscheinen
mag. Denn die Anhörung der Kommission ist bei einer an Sinn und Zweck der
Beteiligung ausgerichteten Auslegung der o. a. Vorschriften nicht vor jedweder
Versagungsentscheidung zwingend. So soll die Anhörung der zuständigen
Kommissionen sicherstellen, dass die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung, ob
der Nachzulassungsantrag zu versagen ist, gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG die
Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung berücksichtigt hat.

25

Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, § 25 AMG, Erl. 18.

26

Die Verpflichtung zur Beteiligung ist daher entsprechend dem Aufgabenkreis der
Kommissionen auf Fallgestaltungen beschränkt, welche die Besonderheiten der
betreffenden Therapierichtung, namentlich die Frage der Wirksamkeit, berühren.

27

Vgl. zum Ganzen das Urteil der Kammer vom 29. März 2006 - 24 K
2302/02 -.

28

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Denn die Beklagte hat die Nachzulassung
versagt, weil die Klägerin das Mängelschreiben vom 18. September 2003 nicht
beantwortet hat und daher die Voraussetzungen des Versagungstatbestandes des §
105 Abs. 5 Satz 2 AMG erfüllt sind. Die Besonderheiten der phytotherapeutischen
Therapierichtung waren bei dieser Entscheidung ohne Belang.

29

Die Beklagte hat die Nachzulassung auch zu Recht nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i.
V. m. Satz 1 AMG versagt.

30

Vgl. zur Qualität dieser Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund,
OVG NRW u.a. Urteile vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23.
Mai 2007 - 13 A 328/04 -.

31

Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist,
jedoch höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen
den Mängeln abzuhelfen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG). Wird den Mängeln nicht
innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5
Satz 2 AMG).Dies ist hier der Fall.

32

Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 18. September 2003 zu Recht
Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen. Dies gilt schon im
Hinblick auf die Rüge der unzureichenden Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3 a
AMG). Da die Klägerin den gerügten Mangel nicht innerhalb der gesetzten Frist von
12 Monaten abgeholfen, sondern das Mängelschreiben unbeantwortet gelassen hat,
war die Nachzulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG schon aus diesem Grunde
zwingend zu versagen, sodass dahingestellt bleiben kann, ob auch die übrigen
Beanstandungen eine Versagung rechtfertigen.

33

Nach § 22 Abs. 3 AaMG, der gem. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im
Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als
einen Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur
positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer
Kombinationsbegründung nach dieser Vorschrift sowie auch der korrespondierende
Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG rechtfertigen sich
aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff
tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht. Deshalb ist
unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit erforderlich, dass dieser
potentiellen Gefahrerhöhung ein positiver Beitrag gegenüber steht, den jeder arz-
neilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung des Arzneimittels leistet. Diesen Beitrag
hat der pharmazeutische Unternehmer zu begründen und damit die Stoffkombination
in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen.

34

Vgl. zum Ganzen die amtliche Begründung zum 2. AMG
Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 22 AMG.

35

Für die Kombinationsbegründung wird kein Nachweis des positiven Beitrags der
einzelnen Wirkstoffe verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die
sich jedoch notwendigerweise auf die im Nachzulassungsverfahren vorzulegenden
Unterlagen stützen muss. Die insoweit zu stellenden Begründungsanforderungen
sind damit nicht geringer als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
Präparats. Aus den dem (Nach-)Zulassungsantrag beigefügten Unterlagen und den
Angaben des pharmazeutischen Unternehmers muss hervorgehen, dass die
Wirksamkeit höher zu bewerten ist, als die potentiellen Risiken.

36

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3.03 - sowie Beschluss
vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -.

37

Dies ist hier nicht der Fall.

38

Die Klägerin hat sich im Nachzulassungsverfahren zur Begründung der
Kombination - soweit ersichtlich - allein auf die Aufbereitungsmonographien der
Kommission E zu den in dem Arzneitee enthaltenen Einzelbestandteilen bezogen.
Dies ist jedoch hier schon deshalb nicht ausreichend, weil sich aus den im
Mängelbericht aufgezeigten und von der Klägerin nicht ausgeräumten Bedenken
gegen den Bestandteil Schöllkraut ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt.
Wie im Mängelbericht näher ausgeführt, ist in den letzten Jahren in zahlreichen
UAW-Meldungen sowie in wissenschaftlichen Publikationen über Nebenwirkungen in
Form von schwerwiegenden hepatotoxischen Reaktionen (Hepatitiden mit Ikterus,
Leberversagungen, in einem Fall mit tödlichem Ausgang) berichtet worden. Zudem
sind nach einer Studie von Gebhard (1999) in Tierexperimenten zytotoxische
Wirkungen von Schöllkrautzubereitungen festgestellt worden. Zu den im
Mängelbericht dargelegten Risiken schöllkrauthaltiger Arzneimittel hat die Klägerin
im Nachzulassungsverfahren nicht Stellung genommen. Sie hat auch im
Klageverfahren nichts vorgetragen, was gegen die Rechtmäßigkeit der
Beanstandung sprechen oder eine Stellungnahme entbehrlich machen könnte. Allein
der Umstand, dass der Bestandteil Schöllkraut nur 20 % der Teemischung ausmacht
und die Droge zudem von dem Patienten in Form eines Teeaufgusses mit Wasser
verdünnt zu sich genommen wird, vermag die aufgezeigten Bedenken nicht
auszuräumen, geschweige denn, den Beitrag dieses Wirkstoffs für die positive
Beurteilung des Arzneimittels zu begründen. Entsprechendes gilt für den Hinweis auf
bislang nicht bekannt gewordene unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die
streitbefangene Teemischung, denn dieser ist für eine Kombinationsbegründung
weder ausreichend, noch in der Sache zutreffend, da ausweislich der Angaben im
Mängelbescheid und des bei den Verwaltungsvorgängen befindlichen
Datenbankauszugs für das streitbefangene Arzneimittel im Jahr 1999 eine UAW-
Meldung mit hepatotoxischen Nebenwirkungen (Hepatitis mit Ikterus, Erhöhung der
Leberenzyme, Billirubinämie) erfolgt ist.

39

Die erstmals in der Klagebegründungsschrift erwähnten Studien zur Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit von Schöllkrautextrakten können bereits aus Gründen der
Präklusion (§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG) nicht zu einer für die Klägerin günstigeren
Entscheidung führen.

40

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

41

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124 a,
§ 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.