Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-08-10, Aktenzeichen 18 K 5844/05
ECLI:DE:VGK:2007:0810.18K5844.05.00

Tenor

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, wird das Verfahren
eingestellt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

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Tatbestand
Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel F. -Lösung mit dem
arzneilich wirksamen Bestandteil Natriumedetat (5 g) in der Darreichungsform Infusi-
onslösung.

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Am 29. Juni 1978 zeigte die damalige Zulassungsinhaberin das Arzneimittel nach
Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom
24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Als Anwendungsge-
biete wurden angegeben: Dekorporierung von Kalziumdepots, Sklerodermie, Derma-
tomyosis, Nephrokalzinose, okklusive Gefäßerkrankungen, Herzarrhythmien, Digita-
lisintoxikation, Diagnose von Hypoparathyreoidose. Am 20. November 1989 stellte
die Zulassungsinhaberin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 15. Juli
1993 erfolgte der
Langantrag.

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Nach dem Erwerb der Zulassung legte die Klägerin weitere Unterlagen vor, u.a.
das Gutachten zur Klinik von Dr. Q. . Die Klägerin wies darauf hin, dass sie hin-
sichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen
gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug
nehme. In der Folgezeit holte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk-
te (im Folgenden: BfArM) ein Sachverständigengutachten zur klinischen Pharmako-
logie von Prof. Dr. G. ein.

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Mit Mängelschreiben vom 13. November 2003 übersandte das BfArM die medizi-
nische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme führte das BfArM aus, die
Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit von F. -Lösung für alle beanspruch-
ten Anwendungsgebiete nicht ausreichend begründet. Es gebe bislang keinen
Nachweis, dass F. -Lösung eine über einen Placeboeffekt hinausgehende Wirkung
habe. Die Klägerin habe auch für das Anwendungsgebiet „Dekorporierung von Kalzi-
umdepots" keine Studie zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit vorgelegt. Das
BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 6 Monaten nach Zugang
des Schreibens abzuhelfen. In der Folgezeit verlängerte das BfArM die Mängelbesei-
tigungsfrist bis zum 15. November 2004.

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Am 11. November 2004 legte die Klägerin eine Stellungnahme zu dem Mängel-
schreiben nebst Literatur vor. Sie führte u.a. aus: Der Oberbegriff „Dekorporierung
von Kalziumdepots" fasse verschiedene pathologische Zustände zusammen, deren
Beeinflussung durch F. möglich sei. Nach Rozema besitze F. die Fähigkeit, Kal-
zium zu binden. In dem medizinischen Standardwerk Martindale werde die Chelati-
sierung von Kalzium durch Disodium- und Trisodium-F. anerkannt; beide Wirkstof-
fe würden bei der Notfallbehandlung einer Hyperkalzämie und bei der Behandlung
von Digitalis-induzierten Herzarrhythmien angewendet. Nach Martindale werde F.
weiterhin auch zur Abtragung von Kalziumablagerungen im Auge angewendet, die
Applikation erfolge entweder lokal oder durch Iontophorese. Derselbe Effekt könne
jedoch auch durch eine systemische Applikation von F. im Rahmen einer Che-
lattherapie erzielt werden. Dies habe die retrospektive Auswertung eines Patienten-
kollektivs von Najjar u.a. ergeben. Bei 44 von 45 Patienten mit klinisch signifikanter
Keratopathie sei durch die Chelattherapie eine Besserung oder Beseitigung der
Symptome eingetreten. Die Klägerin schlug hilfsweise eine Konkretisierung des An-
wendungsgebietes mit dem folgenden Wortlaut vor: „Dekorporierung von Kalziumde-
pots, z.B. zur Behandlung der Hyperkalzämie, wenn andere therapeutische Maß-
nahmen nicht ausreichend wirksam sind."

6

Mit Bescheid vom 8. September 2005 wies das BfArM den Antrag auf Verlänge-
rung der Zulassung zurück. Zur Begründung führte das BfArM im Wesentlichen aus:
Das Arzneimittel der Klägerin sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft. Die therapeutische Wirksamkeit
von F. -Lösung sei für alle von der Klägerin beanspruchten Anwendungsgebiete
unzureichend begründet. In Bezug auf die Indikation „Dekorporierung von Kalzium-
depots" habe die Klägerin nur die Studie von Najjar u.a. angeführt. Die Studie bezie-
he sich auf eine lokale, nicht aber auf eine systemische Anwendung bei Kerato-
pathie. Eine lokale Anwendung von F. werde für das Arzneimittel der Klägerin je-
doch nicht beansprucht. Die erwähnte systemische Anwendung von F. zur Be-
handlung einer Hyperkalzämie stehe in keinerlei Zusammenhang mit der Dekorporie-
rung von Kalziumdepots. F. bewirke eine Komplexierung des ionisierten Kalziums
im Blut und damit eine Verschiebung des Verhältnisses von ionisiertem und komplex
gebundenem Kalzium. Dieser Effekt habe mit der Einwirkung des Arzneimittels auf
Kalziumdepots oder mit der Dekorporierung von Kalzium nichts zu tun.

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Am 4. Oktober 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und zunächst eine erneute
Entscheidung der Beklagten hinsichtlich aller von ihr beanspruchten Anwendungsge-
biete begehrt. In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin die Klage auf das An-
wendungsgebiet „Dekorporierung von Kalziumdepots" beschränkt und im Übrigen die
Klage zurückgenommen.

8

Zur Begründung der Klage wiederholt die Klägerin im Wesentlichen ihr bisheriges
Vorbringen. Ergänzend legt sie weitere medizinische Stellungnahmen und eine
Presseerklärung des National Institute of Health (NIH) vom 07. August 2002 vor.

Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 8.
September 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der
Zulassung bezogen auf das Anwendungsgebiet „Dekorporierung des
Kalziumdepots, sofern andere wirksame Therapien nicht zur Verfügung
stehen", unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu ent-
scheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung trägt sie vor: Die Klagebegründung enthalte keine neuen
Argumente, sondern gebe über weite Teile den Inhalt der Stellungnahme der
Klägerin im Rahmen der Nachlieferung wieder. Soweit die Klägerin sich darüber
hinaus auf bislang nicht vorgelegte Literatur beziehe, unterliege diese gem. § 105
Abs. 5 Satz 3 AMG der Präklusion.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug
genommen.

14

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

15

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, war das Verfahren gemäß §
92 Abs. 3 Satz 1 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen.

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Im Übrigen hat die Klage keinen Erfolg. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf
erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages bezogen auf das
Anwendungsgebiet „Dekorporierung des Kalziumdepots, sofern andere wirksame
Therapien nicht zur Verfügung stehen". Der Bescheid vom 08. September 2005 ist
insoweit rechtmäßig und verletzt die Klägerin deshalb auch nicht in ihren Rechten,
vgl. § 113 Abs. 5 VwGO.

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Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des begehrten
Anwendungsgebietes ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit
Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I,
S. 3394). Danach ist die Zulassung um 5 Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach
§ 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach der Auffassung der Behörde ein
Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5
Satz 1 AMG zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist -
höchstens zwölf Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht
fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu
versagen.

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Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende
Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des
Arzneimittels für das beanspruchte Anwendungsgebiet beanstandet und der Klägerin
eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne
dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.

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Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der
Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die
therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller
eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische
Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie
inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die
Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen
führt als seine Nichtanwendung. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu
verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels
gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt
wurde.

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BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21/91 -, BVerwGE 94, 215.

21

Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den bekannten
Wirkstoff Natriumedetat lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des
Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet „Dekorporierung des Kalziumdepots, sofern
andere wirksame Therapien nicht zur Verfügung stehen" zu einer größeren Zahl an
therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

22

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit bezieht die Klägerin sich im
Wesentlichen auf einen Vortrag von Rozema über die chemische Zusammensetzung
und den Wirkungsmechanismus von F. , auf das Standardwerk Martindale und auf
eine Abhandlung von Najjar u.a.. Während des Klageverfahrens legt sie weitere
medizinische Stellungnahmen und eine Presseerklärung des NIH vor.

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Soweit die Klägerin vor allem unter Bezugnahme auf den Vortrag von Rozema
auf die Fähigkeit von F. zur Bindung von Kalzium hinweist, stellt dies keinen
hinreichenden Beleg für eine therapeutische Wirksamkeit in dem beanspruchten
Anwendungsgebiet dar. Rozema beschreibt lediglich eine chemische Eigenschaft
des Wirkstoffs von F. . Konkrete wissenschaftliche Aussagen zu der Frage, ob F.
aufgrund dieser Fähigkeit zur Bindung von Kalzium tatsächlich auch Kalziumdepots
dekorporiert, legt die Klägerin jedoch nicht vor.

24

Die retrospektive Auswertung eines Patientenkollektivs von Najjar u.a. betrifft
allenfalls einen Teilbereich des beanspruchten Anwendungsgebietes und bezieht
sich - soweit ersichtlich - lediglich auf eine lokale Anwendung von F. am Auge.
Auch bei Martindale wird bezogen auf die Behandlung von Kalziumablagerungen am
Auge lediglich auf eine topische (= lokale) Anwendung von Disodium- oder
Trisodium-Edetat oder eine Behandlung per Iontophorese hingewiesen. Die
Infusionslösung der Klägerin soll jedoch nicht lokal, sondern systemisch angewendet
werden. Die Beklagte bezweifelt deshalb zu Recht die Entscheidungsrelevanz der
vorgelegten Studie. Die Klägerin hat diese Zweifel nicht ausgeräumt. Insbesondere
fehlt eine nachvollziehbare Begründung für die Übertragbarkeit der Erkenntnisse von
Najjar auf die begehrte systemische Anwendung.

25

Die Ausführungen in dem wissenschaftlichen Standardwerk Martindale zu
Disodium- und Trisodium-Edetat vermögen die therapeutische Wirksamkeit ebenfalls
nicht ausreichend zu begründen. Bei Martindale wird im Wesentlichen darauf
hingewiesen, dass Disodium- und Trisodium-Edetat zur Notfallbehandlung bei
Hyperkalzämie, bei digitalis-induzierten Herzarrhythmien und zur Behandlung von
Kalziumablagerungen am Auge angewendet werden. Nähere Angaben zu den
therapeutischen Ergebnissen dieser Anwendung fehlen jedoch. Derartige Hinweise
können als Wirksamkeitsbeleg deshalb allenfalls ergänzend herangezogen werden.
Die (bloße) Feststellung der Anwendung eines Wirkstoffes stellt noch keinen
Nachweis seiner Wirksamkeit dar.

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Vgl. Verwaltungsgericht Köln, Urteil vom 31. Juli 2007 - 7 K 3083/05 -.

27

Das mit Schriftsatz vom 03. August 2007 vorgelegte weitere Erkenntnismaterial
ist bereits präkludiert und kann bei der Entscheidungsfindung nicht berücksichtigt
werden. Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nach einer Entscheidung über die
Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung
ausgeschlossen. Abgesehen davon würden die Unterlagen aber auch nicht zu einer
abweichenden Beurteilung der Sach- und Rechtslage führen. In den medizinischen
Stellungnahmen wird lediglich erneut auf die Fähigkeit von F. zur Bindung von
Kalzium hingewiesen. Konkrete Angaben zu dem beanspruchten Anwendungsgebiet
erfolgen nicht. Auch der Presseerklärung der Nationalen Gesundheitsbehörde der
Vereinigten Staaten von Amerika, NHI, vom 07. August 2002 ist nur zu entnehmen,
dass F. die Ausleitung von Kalzium aus dem Blut beschleunigt. Eine Zulassung für
das von der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet existiert auch in den USA
nicht. F. ist dort nur zur Verwendung als Medikament bei Bleivergiftungen und
anderen Schwermetallvergiftungen zugelassen.

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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 und § 155 Abs. 2 VwGO.