Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-05-15, Aktenzeichen 18 K 1713/06
ECLI:DE:VGK:2009:0515.18K1713.06.00

Tenor

Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache übereinstimmend
für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 4/5 und die Beklagte zu
1/5.

Die Berufung wird zugelassen.

1

Tatbestand

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Klagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N
120 mg (ehemals N. Kapseln 120 mg) für die Anwendungsgebiete "chronische
Bronchitis" und "chronische Sinusitis".

3

Mit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung der
Arzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem
Anwendungsgebiet "Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der Nasennebenhöhlen
(Sinusitis)". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an: "Mischdestillat
aus rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im Verhältnis 2:1 (N.
® )". Die Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den Arzneimitteln H.
® und H. ® forte identisch. Diese enthielten ein auf gleichem Wege hergestelltes
Mischdestillat aus rektifiziertem Eukalyptusöl, rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem
Zitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der
klinischen Prüfungen für H. ® und H. ® forte seien auf die vorliegenden
Arzneimittel übertragbar.

4

Mit Schreiben vom 04.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003, übersandte das
BfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der Klägerin
Gelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach Zugang des
Schreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde u.a. die unzureichende
Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des
streitgegenständlichen Arzneimittels. In der eingereichten medizinischen
Dokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie des Originals des Prüfplanes:

5

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit
H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis (im Folgenden:
23020001)

6

- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer Doppelblindstudie mit
H. forte und Placebo bei chronisch obstruktiver
Bronchitis (im Folgenden: 27090003)

7

- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und
akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und
Kindern (im Folgenden: 94-0234)

8

- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten,
randomisierten Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit chronischer
Sinusitis nach Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95-
1036)

9

Aufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg
für die klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu
können, seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht
und der Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten
Studien seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer,
Schraft und Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere
methodische Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen, der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei zwar
statistisch signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene
Zentrumseffekte sowie der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat untersucht und
diskutiert worden.

10

Mit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den
klinischen Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich
nicht beigefügt worden.

11

Am 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die
Indikation "chronische Sinusitis" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor.
Die bisherige Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in "H. N 120 mg".

12

Mit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das
streitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet "Zur
Besserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit
zähflüssigem Schleim". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte
im Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete "akute und
chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" sei das Arzneimittel nicht
ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend
begründet. Zur Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische
Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum
Teilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353
könne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender
Wirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische
Therapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen
sei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge
der eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte
habe sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass
sich durch die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe
erzielen lassen. Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall
des gesamten Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen
begründet worden sei. Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die
Studienmedikation erhalten. Bezüglich des Hauptzielparameters könne eine
Verzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die Häufigkeit der Exazerbationen vor
Studienbeginn nicht angegeben worden sei.
Die Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an
das "Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific
evidence in core data für herbal drugs" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt
führe dies zur Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of
evidence Grad B oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der
Erkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen Öle.

13

Zu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die
das BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.

14

Am 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit
insgesamt 19 Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die
Zulassung antragsgemäß zu erteilen.

15

In der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den
nachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die
Bewertung der vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden
Arzneimittel durch das BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten
mehrheitlich für eine Anerkennung der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter
Sinusitis und für eine Übertragbarkeit der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die
2-er Kombination.

16

Mit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang
gewährte Anwendungsgebiet ab in: "Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei
unkomplizierter akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter
akuter Bronchitis". Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im
Übrigen zahlreiche Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte
zum Teilanwendungsgebiet "chronische Sinusitis" aus: Die Anwendungsbeobachtung
Schnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen
Wirksamkeit. Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen,
dass diese eine Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9
Patienten in der H. -Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle.
Vorgelegt worden sei nur eine Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung.
Eine Therapiedauer von 10 Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der
Wirksamkeit bei einer chronischen Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker
(95-1036) sei bei Patienten mit Zustand nach einer Operation wegen chronischer
Sinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum beanspruchten Anwendungsgebiet sei
nicht erkennbar. Zu der Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die
Klägerin im Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine
Dokumentation zur Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung
die chronische Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen
erfasst und ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die
Wirksamkeit bei chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die
Daten der Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit
relevant. In der Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie
sei jedoch nicht eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb
unvollständig.
Für die Teilindikation "chronische Bronchitis" liege nur eine pivotale randomisierte
kontrollierte Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der
Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen
Gutachters de Mey werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der
Basistherapie abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur
Bestätigung oder Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden.
Überdies habe es qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der
Überlegenheit, was kritisch zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht
mehr verallgemeinern ließen. Der Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass
es sehr wohl möglich sei, dass sich die beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der
Exazerbationsrate und der Schwere der Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten,
dass also eine Verzerrung möglich sei. Die FEV1-Werte wurden erfasst, es sei
jedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich durchgeführt worden. Eine
gruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine Verlaufsbeurteilung. Diese
Verlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie zur COPD zu fordern.
Die Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der kurzen Behandlungszeit
nichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die
Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der
Verträglichkeit des Arzneimittels hinreichend.
Die Datenlage zu diesem Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die
Teilindikation "akute Sinusitis", so dass die im Rahmen des Gesprächs vom
16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten Vorschläge zur Indikationsformulierung
"Sekretolytische Therapie bei chronischer Bronchitis" und "Verminderung von
Häufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei chronischer Bronchitis" ebenfalls als
nicht hinreichend belegt angesehen werden müssten. Dies auch deshalb, weil in der
einzigen kontrollierten klinischen Prüfung von Schäfer keine krankheitsrelevanten
Beschwerden als sekundäre Zielparameter mitgeprüft worden seien, so dass eine
Indikationsformulierung, die auf die Besserung bestimmter Beschwerden abziele,
nicht möglich sei.
Auch die unabhängige Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen
"chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" als nicht hinreichend belegt beurteilt.

17

Die Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage
nach Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.

18

Zur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die
Beurteilung von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards
und Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge
u.a. aus Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004.
Studienergebnisse älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen
Widerlegung Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die
zum Zeitpunkt der Durchführung galten.

19

Hinsichtlich der Teilindikation "chronische Sinusitis" sei das
Mängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die
Beklagte habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen
aussagefähiger klinischer Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist
überdies der Auffassung, sie habe durch die eingereichten Studien die
therapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation "chronische Sinusitis" hinreichend
nachgewiesen. Zu der Teilindikation "chronische Bronchitis" führt die Klägerin u.a.
aus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich quantitativer, nicht qualitativer
Natur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch die Leitlinie
CPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.

20

Hinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten
Bronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der
Anwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten
das Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen
Verhandlung - übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

21

Die Klägerin beantragt nunmehr,

22

die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004
und des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das
Arzneimittel H. N 120 mg auch für die Anwendungsgebiete chronische
Bronchitis und chronische Sinusitis eine Zulassung zu erteilen,

23

hilfsweise,

24

die Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin
unter teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

25

Die Beklagte beantragt,

26

die Klage abzuweisen.

27

Zur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den angefochtenen Bescheiden.

28

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt
der Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18
K 408/06, 18 K 1712/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils
beigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten
Unterlagen Bezug genommen.

29

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

30

Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für
erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog
einzustellen.

31

Im Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.

32

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die
Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis". Auch auf die
hilfsweise begehrte Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen
Anspruch. Der Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des
Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 ist hinsichtlich dieser Teilversagungen
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO).

33

Der begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.
4 Alt. 2 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung
der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die Teilindikationen
"chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" beanstandet. Die der Klägerin zur
Mängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist verstrichen, ohne
dass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von aussagekräftigen
Unterlagen abgeholfen hat.

34

Wegen der näheren Einzelheiten der Begründung wird auf das Urteil der
Kammer vom heutigen Tage in dem Verfahren 18 K 1712/06 für das Arzneimittel
H. N 300 mg Bezug genommen. Die Klägerin hat in beiden Verfahren
identische Unterlagen zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit der Arzneimittel
für die Teilindikationen "chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis"
vorgelegt.

35

Die Kammer hat keinen Anlass, ein Sachverständigengutachten einzuholen. Den
Beweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens
vom 12.05.2009 brauchte die Kammer nicht nachzukommen, weil die dort
angesprochenen Fragen für die Entscheidung des Verfahrens nicht
entscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den Beweisanregungen
nicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die hinreichende Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die beiden Teilindikationen belegt
werden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9, 2.1, 2.2, 2.5, 2.6. des o.g.
Schreibens. Dass die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen keinen ausreichenden
Wirksamkeitsnachweis darstellen, konnte die Kammer angesichts ihrer
umfangreichen Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener
Sachkunde beurteilen. Im Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht
geboten, weil die Kommission E sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine
Anerkennung der akuten Bronchitis und akuten Sinusitis ausgesprochen und damit
eine sachverständige Äußerung abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung
des Gerichts bestätigt.

36

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich
des übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es
billigem Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen
Weise zu verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich
der Auflagen zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei
wenigen Auflagen lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der
mündlichen Verhandlung und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg
gehabt hätte, nicht ohne Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere
Aufklärungsmaßnahmen der Kammer erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen
A.15 und A.13). Hinsichtlich der auf unkomplizierte Formen eingeschränkten
Indikationsformulierung erscheint es angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil
der Kosten zu belasten.

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Die Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1
i. V. m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.