Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-12-10, Aktenzeichen 24 K 6326/04
ECLI:DE:VGK:2008:1210.24K6326.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Am 30.06.1978 zeigte die Klägerin gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG das
Arzneimittel „W. „ in der Darreichungsform Pulver zum Einnehmen mit insgesamt 20 wirksamen Bestandteilen und dem Anwendungsgebiet

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„Reiz-Gastritis (Magenschleimhautentzündung)
Durch Pufferwirkung Einsatz sowohl bei Hyperacidität als auch bei Subacidität
Flatulenz
Meteorismus
Günstige Einwirkung auf Ulcera ventriculi et Duodeni im Sinne einer Verhinderung der Ausbildung oder schneller Abheilung"

4

als im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel an.

5

Am 17.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung (sog.
Kurzantrag) mit im wesentlichen unveränderten Angaben zur Zusammensetzung und
zum Anwendungsgebiet.

6

Am 28.10.1993 ging der Langantrag ein. Von den ursprünglich enthaltenen wirksamen Bestandteilen wurden entsprechend der am Tag zuvor eingegangenen Änderungsanzeige für das nunmehr als „W. N" bezeichnete in der Darreichungsform
Granulat hergestellte Arzneimittel nur noch

7

Basisches Bismutnitrat	5,6 g
Calciumcarbonat	10,0 g
Schweres Magnesiumoxid	8,0 g
.
angegeben. Als Anwendungsgebiet wurde mitgeteilt:

8

„Therapie und Prophylaxe des Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen; Flatulenz (Aufblähung des
Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung des Magens); Gastritis
(Magenschleimhautentzündung)".

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Am 24.01.2001 ging die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10.
Änderungsgesetz zum AMG ein. Zum Umfang der Dokumentation kreuzte die Klägerin an, dass es sich um einen Bezug nehmenden Antrag - § 22 Abs. 3 AMG - hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen auf
anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial handele.

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Mit Mängelschreiben vom 15.11.2002 übersandte die Beklagte der Klägerin eine
Stellungnahme zur Toxikologie und eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie
(Medizin) und gab ihr Gelegenheit den darin aufgeführten Mängeln binnen 6 Monaten abzuhelfen, anderenfalls die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu
versagen sei. In der Stellungnahme zur Klinik wurde u.a. ausgeführt:

11

„1. Es fehlen insbesondere klinische Studienergebnisse für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus basischem Bismutnitrat und den
Antacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw. Calciumcarbonat. Gemäß
Kapitel 4 der EU-Note for guidance on fixed combination medicinal products
vom 17.04.96 und § 22 Abs. 3a AMG wurden therapeutische
Wirksamkeitsnachweise für die Sinnhaftigkeit dieser Kombination nicht
erbracht. Der klinische Gutachter kommt in seinen Ausführungen ebenfalls zu
dem Schluß, daß die klinische Datenlage für die Kombination mangelhaft ist
(„Klinische Prüfungen zur Wirksamkeit der fixen Kombination von W. N
liegen nicht vor").
2. Bei den genannten Anwendungsgebieten, welche zu versagen sind, ist die
klinische Datenlage ebenfalls mangelhaft. Gemäß den vorliegenden
Unterlagen sind diese Indikationsansprüche des Arzneimittels nicht nach dem
gegenwärtigen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft.
3. Weiterhin sind die beanspruchten Anwendungsgebiete für ein Antacidum
grundsätzlich dem Stand der Wissenschaft anzupassen. Dabei sind
Erkenntnisse der aktuellen Eradikationstherapie zu berücksichtigen. Da 95%
aller Personen mit Duodenalulcera und etwa 80% der Personen mit
Magenulcera mit Heliobacter pylori infiziert sind, ist in der Ulcustherapie eine
Eradikationstherapie indiziert. Es wird inzwischen von allen Fachleuten
akzeptiert, dass ohne eine Eradikation bei etwa 70% der Patienten innerhalb
eines Jahres mit einem Rezidiv zu rechnen ist. 1
Besteht ein klinisch begründeter Verdacht auf ein akutes Magen- oder
Duodenalgeschwür, so sollte ohne Verschleppung eine Endoskopie
durchgeführt werden. Damit sind Antacida zwar zur kurzfristigen
symptomatischen Behandlung geeignet, können aber die Anforderungen an
eine kausale Therapie nicht mehr erfüllen, so daß jeder diesbezügliche
Eindruck zu vermeiden ist."

12

Innerhalb der auf Antrag der Klägerin bis zum 21.07.2003 verlängerten Mängelbeseitigungsfrist reichte diese eine Kombinationsbegründung sowie ein neu verfasstes pharmakologisch-toxikologisches Sachverständigengutachten ein.

13

Mit Bescheid vom 16.08.2004 wies die Beklagte den Nachzulassungsantrag zurück. Die Nachzulassung sei nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG zu versagen, da die
Klägerin die mit Mängelschreiben vom 15.11.2002 mitgeteilten Beanstandungen
nicht innerhalb der Frist beseitigt habe. Das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden
(§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) und es fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit
bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unzureichend begründet
(§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG). Außerdem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leiste (§ 25 Abs. 2 Nr. 5a). Der mit der Nachlieferung unternommene
Versuch einer Kombinationsbegründung reiche nicht aus. Es fehle weiterhin an
klinischen Daten für die Begründung der fixen Kombination bestehend aus
basischem Bismutnitrat und den Antacidumpartnern schweres Magnesiumoxid bzw.
Calciumcarbonat. Der Hinweis auf ein anderes Kombinationspräparat (Roter-
Tabletten) sei für die Kombinationsbegründung nicht hilfreich, weil es sich aufgrund
unterschiedlicher Zusammensetzung (Roter-Tabletten: Wismutsubnitrat 300 mg,
Magnesiumcarbonat 200 mg und Faulbaumrinde 25 mg) nicht um ein vergleichbares
Präparat handele. In Deutschland sei ein mit dem beantragten Arzneimittel
vergleichbares Präparat nicht zugelassen. Bei den zu versagenden Anwendungsgebieten sei die klinische Datenlage mangelhaft, so dass die Indikationsansprüche
des Arzneimittels nicht nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse ausreichend geprüft seien.

14

Am 30.08.2004 hat die Klägerin Klage erhoben. Seit 1994 werde W. N® in
der beantragten Zusammensetzung verwendet. Folgende Indikationen seien als
wissenschaftlich belegt anzusehen: Refluxkrankheit, Refluxösophagitis, akute und
chronische Gastritis, funktionelle Dyspepsie sowie als Kombinationspartner der
Quadrupeltherapie bei Ulcus duodeni und ventriculi. Seit 1994 seien mehr als 2,27
Millionen Einzeldosen des Arzneimittels in Deutschland verkauft worden, weshalb
sowohl die Zeitdauer als auch der quantitative Aspekt der Anwendung für eine
„allgemeine medizinische Verwendung (well-established use)" i.S.d. Art. 10 Abs. 1 a)
ii) der Richtlinie 2002/83/EG sprächen. Die Forderung der Beklagten nach
eigenständigen klinischen Studien sei damit durch die gültigen Arzneimittelrichtlinien
nicht gedeckt. Auch seien etliche weitere Fertigarzneimittel, die Calciumcarbonat
und/oder entsprechende Magnesiumsalze (Magnesiumoxid, schweres, basisches
Magnesiumcarbonat) enthielten, in Deutschland als Antacida zugelassen. Das in
Deutschland zugelassene Fertigarzneimittel Angass® Tabletten enthalte Bismutnitrat
als Wirkstoff und sei ursprünglich für die früher praktizierte Monotherapie der H.
pylori-Eradikation mit Bismutsalzen vorgesehen gewesen. Schwerlösliche
Bismutsalze wie z.B. Bismutsubnitrat würden in den USA sehr häufig bei
Durchfallerkrankungen eingenommen. Dies alles verdeutliche, dass aufgrund der
langjährigen und sehr intensiven Anwendung der in W. N® enthaltenen
Wirkstoffe bzw. dazu analoger Salze detaillierte Kenntnisse über deren
Wirkmechanismus, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestünden. Hinsichtlich des
nach Richtlinie 2001/83/EG, Anhang Teil II, Abs. a) Satz 4 geforderten
wissenschaftlichen Interesses sei zu differenzieren zwischen den beiden Antacida
Calciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und Bismutsubnitrat bzw.
schwerlöslichen Bismutsalzen andererseits. Antacida seien nach wie vor von großer
Bedeutung in der Selbstmedikation zur Behandlung von Sodbrennen und
Verdauungsstörungen. Sie seien in der Lage, die für die Entstehung von
Schleimhautschädigungen und sich daraus entwickelnden Ulcera wesentlich
mitursächliche Salzsäure des Magens zu neutralisieren. Die beiden im beantragten
Arzneimittel enthaltenen Antacida besäßen eine hohe Neutralisationskapazität. Das
wissenschaftliche Interesse an einer therapeutischen Verwendung von Wismutsalzen
sei nach wie vor groß. Dies sei bedingt durch eine zunehmende Resitenzentwicklung
von H. pylori im Rahmen einer Tripeleradikationstherapie gegen die Antibiotika
Clarithromycin und Metronidazol zusammen. Die Bedeutung der Bismutsalze im
Rahmen der sog. Quadrupel-Therapie beruhe zusätzlich zu ihrem direkten und
vielfach dokumentierten antimikrobiellen Effekt vor allem darauf, dass Bismutsalze
die Konzentration der Antibiotika am Zielort erhöhten und dadurch der
Resistenzentstehung entgegenwirke. Dreiwertige Bismutsalze wie z.B.
Bismutsubnitrat besäßen neben ihrer antimikrobiellen Wirkung schleimhautprotektive
und - bei bestehenden Schleimhautdefekten im Magen-Darm-Trakt - heilende
Effekte, was ihren Einsatz u.a. bei Gastritiden und Formen der erosiven Gastritis
sinnvoll erscheinen lasse. Weitere Aspekte der Wirkung von Bismutsalzen seien die
Stimulation der Zellproliferation sowie die gesteigerte Sekretion des epidermalen
Wachstumsfaktors. Nach allem sei in Übereinstimmung mit Art. 10 a der Richtlinie
2001/83/EG eine Vorlage von eigenständigen vorklinischen und klinischen
Versuchen nach dem gesicherten Stand der Erkenntnisse nicht erforderlich.

15

Hinsichtlich der Kombinationsbegründung gelte Folgendes: Den Indikationen für
die Verwendung von W. N® liege generell ein Ungleichgewicht zwischen
schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde. Der
positive Beitrag der Einzelkomponenten zur Wirksamkeit von W. N® beruhe
sowohl auf einer Abschwächung schleimhautschädigender als auch der Förderung
schleimhautschützender Mechanismen, da die Gesamtwirkung einerseits aus dem
säurepuffernden Effekt von CaCO3 und MgO, andererseits aus den
schleimhautschützenden und heilenden Wirkungen des Bismutsalzes resultiere.
Hinzu komme ein die Wirkungen der Wismutsalze beschleunigender Effekt durch
MgO und CaCO3 (Synergieeffekt bei der Wiederherstellung einer intakten
Magenschleimhaut). Zusätzlich habe die Wirkstoffkombination einen günstigen
Einfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Einzelkomponenten.
Schließlich entspräche die Kombination der Zusammensetzung sowie die Dosierung
von W. N® den Vorgaben der Aufbereitungsmonographie von CaCO3
(Bundesanzeiger Nr. 202 vom 26.10.1993) sowie dem Entwurf der
Aufbereitungsmonographie von Magnesiumhydroxid vom 26.06.1992, an die eine
Anlehnung für Magnesiumoxid möglich sei. Schließlich belege eine britische Studie
mit Roter® -Tabletten im placebokontrollierten Vergleich eine signifikant erhöhte
Heilungsrate bei Patienten mit Duodenalulcera nach vierwöchiger Behandlung.
Roter® -Tabletten und W. N® seien hinsichtlich der zu erwartenden Wirkungen
gut vergleichbar.

16

Zum Beleg ihres Vorbringens legt die Klägerin vor: Dr. rer. nat. Allgaier und Dr.
med. Kittner: Stellungnahme zur Sinnhaftigkeit und Unbedenklichkeit der Verwen-
dung von W. N® aus pharmakologisch-toxikologischer Sicht vom 04.11.2004
sowie Stellungnahme vom 30.05.2005 zur Versagung der Nachzulassung von
W. N® mit Bezugnahme auf den Antrag der Klageabweisung durch das BfArM
vom 15.02.2005 und Nachzulassung von W. N® Beantwortung vom 22.02.2008
des Schriftsatzes des BfArM vom 15.11.2007, jeweils mit umfangreicher Literatur
(überwiegend in englischer Sprache).

17

In der mündlichen Verhandlung vom 10.12.2008 stellt der
Prozessbevollmächtigte der Klägerin klar, dass eine Nachzulassung nur noch
begehrt werde für die Indikationen „Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute
Gastritis" und beantragt insoweit,

18

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom
16.08.2004 zu verpflichten über den Nachzulassungsantrag für W. N®
unter Beachtung der Rechtauffassung des Gericht erneut zu entscheiden.

19

Der Prozessbevollmächtigte der Beklagten beantragt,

20

die Klage abzuweisen.

21

Die Beklagte verteidigt den angegriffenen Bescheid und tritt dem Vorbringen der
Klägerin im Wesentlichen wie folgt entgegen:
Für das streitige Arzneimittel sei weder hinsichtlich der im Nachzulassungsverfahren
beantragten Indikationen noch der zuletzt im Klageverfahren genannten eine
ausreichende Kombinationsbegründung oder eine ausreichende Begründung der
Wirksamkeit eingereicht worden. Soweit die Klägerin sich auf einen „well established
use" berufe, sei zu berücksichtigen, dass es sich hier um eine Kombination aus
verschiedenen Stoffen handele. Zwar bestehe auch insoweit die Möglichkeit einer
bibliographischen Begründung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es reiche
aber nicht eine Begründung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die
Einzelbestandteile aus, um Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auch der Kombination
zu begründen. Für Kombinationsarzneimittel müssten sich die eingereichten Belege
gerade auf die Kombination beziehen, was vorliegend nicht der Fall sei. Die
Forderung nach der Einreichung klinischer Studien entspreche für eine - wie hier -
neue Kombination bekannter Wirkstoffe der Richtlinie 2001/83/EG. Soweit die
Klägerin auf weitere in Deutschland zugelassene Arzneimittel verweise, handele es
sich nur um solche, die einen bzw. mehrere Antacida oder einen Bismutanteil
enthielten. Eine dem streitgegenständlichen Arzneimittel vergleichbare Kombination
werde nicht nachgewiesen. Hinsichtlich des behaupteten Ausmaßes des
wissenschaftlichen Interesses unterscheide die Klägerin selbst streng zwischen den
beiden Komponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid einerseits und
Bismutsubnitrat andererseits. Wissenschaftliche Nachweise zur gleichzeitigen
Verwendung von Antacida und Bismutsalzen würden jedoch nicht vorgelegt. Ob aus
den dokumentierten pharmakodynamischen Effekten der Einzelsubstanzen ein
sinnvolles „klinisches Ganzes" unter Addition der Wirksamkeit oder Vermeidung von
Nebenwirkungen der Einzelkomponenten gemacht werden könne, bleibe damit
ungeklärt.
An der erforderlichen Kombinationsbegründung fehle es weiterhin. Es sei davon
auszugehen, dass die in ihrer breiten Anwendung und in der Wirksamkeit (angeblich)
nachgewiesenen Indikationen für die beiden Gruppen von Inhaltsstoffen sich nicht
überschnitten. Zwar könne z.B. die Verwendung von Bismutsalzen zur Eradikation
von Helicobacter pylori als etabliertes Prinzip gelten (vorbehaltlich der Begründung
der Wirksamkeit für die im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltene Substanz
und Substanzmenge). Die Verwendung von Antacida für den gleichen Zweck stelle
jedoch eine völlig neuartige Verwendung dar, für die es weder theoretisch eine
Plausibilität der Wirksamkeit gebe noch entsprechende Belege vorgelegt worden
seien. Umgekehrt verhalte es sich im Anwendungsgebiet „Refluxkrankheit" bzw.
Sodbrennen, für das die Rationale für eine Verwendung von Bismutsalzen völlig
fehle. Selbst bei einem Anwendungsgebiet, für das eine theoretische Herleitung des
Wertes beider Substanzen denkbar wäre - so etwa die Therapie von Magen- und
Duodenalulcera - sei keinerlei wissenschaftliches Material zur gleichzeitigen
Verwendung vorgelegt worden. Eine theoretische Addition von Wirksamkeiten sei
nicht ausreichend. Soweit die Klägerin erneut auf Roter® -Tabletten und die dazu
durchgeführte Studie verweise, könne diese zur Begründung der Kombination nichts
beitragen. Die im Rahmen der Kombinationsbegründung weiter aufgestellte
Behauptung der Klägerin, dass im Rahmen der Eradikationstherapie für Helicobacter
pylori die unmittelbar einsetzenden säurepuffernden Wirkungen der
Antacidakomponenten der Resistenzentwicklung entgegenwirkten und das durch den
Einsatz von W. N® bei der Kombination mit Antibiotika und
Protonenpumpenhemmern eine höhere Eradikationsrate zu erwarten sei, entbehre
jeder Rationalen. Weder lägen Untersuchungen über die Entwicklung des
intragastralen pH unter Gabe von W. N® vor noch sei nachvollziehbar
begründet oder gar untersucht worden, dass unter Therapie mit
Protonenpumpenhemmern durch die zusätzliche Gabe von W. N® eine weitere
klinisch relevante Veränderung des Magen pH erwartet werden könne.

22

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird
Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen
Verwaltungsvorgänge.

23

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

24

Die zulässige Klage ist unbegründet.

25

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags
auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen
Arzneimittels. Der Versagungsbescheid vom 16.08.2004 ist rechtmäßig und verletzt
die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

26

Die Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m.
Satz 1 AMG versagt,

27

zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund:
OVG NRW, Urteile vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 - und vom
23.05.2007 - 13 A 328/04 -.

28

Bei Beanstandungen muss den Mängeln innerhalb einer angemessenen Frist,
höchstens jedoch innerhalb von 12 Monaten abgeholfen werden (§ 105 Abs. 5 Satz 1
AMG), anderenfalls die Zulassung zu versagen ist (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).

29

Vorliegend hat die Beklagte im Mängelschreiben vom 15.11.2002 zu Recht
Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen, u.a. eine
unzureichende Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3a AMG) gerügt. Jedenfalls
diesem Mangel hat die Klägerin nicht innerhalb der auf ihren Antrag bis zum
21.07.2003 verlängerten Frist abgeholfen.

30

Sie hat weder hinsichtlich des ursprünglich im Verlängerungsverfahren in
Anspruch genommenen Anwendungsgebiets „Therapie und Prophylaxe des Ulcus
duodeni und Ulcus ventriculi (Abheilung und Verhinderung der Ausbildung von
Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren); Stressulcusprophylaxe; Sodbrennen;
Flatulenz (Aufblähung des Magens oder der Därme); Hyperacidität (Übersäuerung
des Magens); Gastritis (Magenschleimhautentzündung)" noch bezüglich der
nunmehr nur noch mit „ Stressulcusprophylaxe, Sodbrennen und akute Gastritis"
bezeichneten Indikation eine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende
Kombinationsbegründung vorgelegt, so dass zumindest der Versagungsgrund des §
25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a AMG vorliegt, der gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG auch im
Nachzulassungsverfahren Anwendung findet,

31

zur Vereinbarkeit des Versagungsgrundes einer nicht ausreichenden
Kombinationsbegründung mit Gemeinschaftsrecht vgl. nunmehr: OVG
NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -; außerdem: BVerwG,
Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.

32

Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie
der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen
sich aus dem Umstand, dass jeder in einem Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff
tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem
wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein
Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen
der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.

33

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung
des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame
Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Dabei ist nicht in jedem Fall
erforderlich, dass jeder Wirkstoff für sich allein genommen hinsichtlich der in
Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Es reicht vielmehr aus, wenn der
Wirkungseintritt - soweit therapeutisch erwünscht - früher erreicht, verstärkt,
verlängert oder der erstrebte Erfolg mit einer geringeren Menge der Wirksubstanz
erreicht wird,

34

vgl. grundlegend: BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 - und
- 3 C 3.03 -.

35

Dabei erfordert § 22 Abs. 3a AMG nicht den Nachweis des positiven Beitrags
jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese ist aber dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen oder wenn sie sachlich unvollständig bzw.
inhaltlich unrichtig sind,

36

vgl. hierzu BVerwG a.a.O. sowie Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3
C 46.91 -, BVerwGE 94, 215-224 = Pharma Recht 1994, 77-83 sowie Urteil
vom 16.10.2008 - 3 C 24.07 -; Urteile der Kammer vom 12.05.2004 - 24 K
3465/00 und - 24 K 5611/00 - sowie vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 -.

37

Auch bedarf es zu einer Kombinationsbegründung nicht stets der Vorlage von
hier nicht vorhandenen Ergebnissen klinischer oder sonstiger ärztlicher Erprobung
des streitgegenständlichen Arzneimittels im Sinne des § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG. Denn
gemäß § 22 Abs. 3 AMG kann auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
vorgelegt werden, sofern die in der Vorschrift genannten Voraussetzungen gegeben
sind, wobei allerdings die zu stellenden Begründungsanforderungen nicht geringer
sind als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels.

38

Eine diesen Anforderungen genügenden Kombinationsbegründung fehlt vorliegend.

39

Eine Bezugnahme auf monographierte Anwendungsgebiete ist der Klägerin für
die hier in Rede stehende Wirkstoffkombination nicht gelungen. Wie die Klägerin im
Langantrag vom 28.10.1993 selbst ausgeführt und woran sich bis zum Schluss der
mündlichen Verhandlung nichts geändert hat, existiert eine Monographie der
Aufbereitungskommission weder für die Kombination noch für die einzelnen
Wirkstoffe. Für Calciumcarbonat gibt es nur den Entwurf einer Monographie.
Schweres Magnesiumoxid ist nur in der Standardzulassung monographiert.
Basisches Bismutnitrat ist ebenfalls nicht monographiert.

40

Die weiteren von der Klägerin vorgelegten Unterlagen ergeben ebenfalls keinen
Hinweis auf positive Beiträge der Kombinationspartner. Dabei ist zunächst zu
berücksichtigen, dass die Klägerin selbst streng unterscheidet zwischen den beiden
Komponenten Calciumcarbonat und Magnesiumoxid (Antacida) einerseits und
basischem Bismutnitrat andererseits. Hinsichtlich der Antacida beruft sie sich
wesentlich auf die Wirksamkeit bei der Behandlung von Sodbrennen und
Verdauungsstörungen. Hinsichtlich des Kombinationspartners basischem Bismutnitrat beruft sie sich auf die Wirksamkeit bei der Eradikation von Helicobacter pylori.
Beides wird von der Beklagten (vorbehaltlich der Begründung der Wirksamkeit für die
konkret enthaltene Substanz und Substanzmenge) als jeweils etabliertes Prinzip
auch eingeräumt. Die Klägerin legt jedoch nichts dazu vor, dass auch die
Kombination der beiden Antacida mit Bismutsalzen als etabliertes Prinzip der
Behandlung in den (noch) beantragten Indikationen gilt. Der bloße Hinweis auf vergleichbare zugelassene oder im Verkehr befindliche Kombinationspräparate ist
insoweit nicht ausreichend. Im übrigen ist festzuhalten, dass es der Klägerin nicht
gelingt, auch nur ein anderes Arzneimittel aufzuzeigen, das eine vergleichbare
Kombination von Antacida einerseits und Bismutsalzen andererseits aufweist. Die
von der Klägerin in Bezug genommene britische Studie von Pugh und Lewin 1990 zu
Roter? Tabletten lässt keine Schlüsse auf die beantragte Kombination zu, da die von
der Klägerin vorgetragene Zusammensetzung von Roter? Tabletten mit
Bismutsubnitrat (300 mg), Magnesiumcarbonat (200 mg) und Faulbaumrinde (25 mg)
nach Art und Menge der Kombinationspartner nicht vergleichbar ist mit der
Zusammensetzung des streitgegenständlichen Arzneimittels mit Basischem
Bismutnitrat (5,6 g), Calciumcarbonat (10,0 g) und Schwerem Magnesiumoxid (8,0
g). Auf den von der Beklagten angeführten Mangel, dass die Studie entgegen den
Ausführungen der Klägerin nicht placebokontrolliert gewesen sei, kommt es deshalb
nicht an. Die weiteren von der Klägerin angeführten Arzneimittel enthalten entweder
Antacida (Calcium 500 Sertümer? Kautabletten, Rennie? Tabletten, Stomigen?
Lutschtabletten) oder schwerlösliche Bismutsalze (Angass? Tabletten).

41

Soweit die Klägerin zur Kombinationsbegründung weiter darauf abstellt, dass den
beantragten Indikationen generell ein Ungleichgewicht zwischen schleimhautschädigenden und schleimhautschützenden Faktoren zugrunde liege und der positive
Beitrag der Kombinationspartner einerseits auf der Abschwächung der
schleimhautschädigenden sowie andererseits auf der Förderung der
schleimhautschützenden Mechanismen beruhe, im Übrigen die Antacida einen die
Wirkungen des Bismutsalzes beschleunigenden Effekt hätten und die Kombination
einen günstigen Einfluss auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen der
Einzelkomponenten habe, werden hier pharmakodynamische Wirkungen behauptet,
die im theoretischen verhaftet bleiben, ohne in der praktischen Anwendung als
etabliertes Prinzip bei der Behandlung der beanspruchten Indikationen zu gelten.
Dass sich aus der Kombination ein klinisch sinnvolles Ganzen ergibt, zu dem jeder
der Kombinationspartner einen positiven Beitrag leistet, ist damit nicht hinreichend
begründet. Eine § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung liegt nicht
vor.

42

Nach allem war die Zulassung bereits aus diesem Grunde zwingend nach § 105
Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen, so dass dahinstehen kann, ob auch die übrigen von
der Beklagten im Mängelschreiben ausgesprochenen Beanstandungen eine
Versagung rechtfertigen.

43

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

44

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach §§ 124a, 124 Abs. 2
Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.