Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-03-09, Aktenzeichen 18 K 3091/05
ECLI:DE:VGK:2007:0309.18K3091.05.00

Tenor

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat,
wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

Tatbestand:
Die Klägerin wandte sich zunächst gegen die Teilversagung der Nachzulassung des
Fertigarzneimittels C. hinsichtlich der Indikationen „hepatische und nephrogene
Ödeme" und „Bluthochdruck" sowie gegen die auf der Teilversagung beruhenden
Auflagen hinsichtlich der Texte der Gebrauchs- und Fachinformation. In der mündlichen Verhandlung hat sie ihr Klagebegehren auf die Indikation „Bluthochdruck" beschränkt.

2

Das Arzneimittel war im Jahre 1964 vom Bundesgesundheitsamt auf Anmeldung
der Rechtsvorgängerin der Klägerin in das Spezialitätenregister mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz, Nephropathie, Lebererkrankungen,
Schwangerschaft, Postthrombotische und medikamentös bedingte Oedeme. Hypertonie (allein oder in Kombination mit Antihypertensiva). Adjuvans bei Übergewicht.
Praemenstruelles Spannungssyndrom" eingetragen worden. Im Juni 1978 zeigte die
Rechtsvorgängerin der Klägerin beim Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2
Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976
(AMNG) das Arzneimittel unter der Bezeichnung „C. (R)" mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz/Nierenerkrankungen/Lebererkrankungen/im
Prämenstruum/Postthrombotische u. medikamentös bedingte Oedeme/Hypertonie
(allein od. in Kombination mit anderen Antihypertensiva)" an. Im Dezember 1989 beantragte sie mit diesen Angaben die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG.

3

Am 22. Juli 1993 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den so genannten
Langantrag für das Arzneimittel nach Art. 3 § 7 AMNG.

4

Mit Änderungsanzeige vom 7. Dezember 1995 zeigte sie u.a. eine Änderung
betreffend die Anwendungsgebiete an. Als Anwendungsgebiete wurden „Zur Behandlung von kardialen, hepatischen, nephrogenen Ödemen und bei Bluthochdruck"
angegeben. Die Änderung erfolgte in Anpassung an die Clopamid-Monographie.

5

Unter dem 2. August 2000 übersandte die Klägerin die Unterlagen gemäß der
10. AMG-Novelle. Im Antragsformular wurde auf die §§ 105 Abs. 4a und 22 Abs. 3
AMG Bezug genommen.

6

Mit Mängelschreiben vom 4. Dezember 2003, zugestellt am 8. Dezember 2003,
übersandte das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Stellungnahmen zur Toxikologie und zur Klinik und
gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde unter anderem ausgeführt, dass das Arzneimittel nicht nach dem
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und dem Arzneimittel die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle bzw.
diese nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin unzureichend begründet sei. Zur Begründung wurde im Hinblick auf die Wirksamkeit angegeben, dass die von der Klägerin eingereichten - zum größten Teil sehr alten -
Publikationen keine dem Stand der Wissenschaft entsprechende klinische Wirksamkeitsprüfung von C. darstellten. Sie entsprächen nicht den Anforderungen der
EU-Guideline „Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in
the Treatment of Hypertension" (CPMP/EWP/238/95). In der überwiegenden Anzahl
der Studien sei das zur Zulassung beantragte Arzneimittel C. in einer niedrigeren Dosierung (5 mg) geprüft worden.

7

Nach erfolgter Fristverlängerung bis zum 4. Dezember 2004 versagte das BfArM
eine weitere Fristverlängerung und wies darauf hin, dass die Zulassung zu versagen
sei, wenn die Mängel nicht innerhalb der bewilligten Frist zum 6. Dezember 2004 beseitigt würden.

8

Am 6. Dezember 2004 führte die Klägerin hinsichtlich der beabsichtigten Versagung aus, dass sie gemäß Artikel 10a der Richtlinie 2004/27/EG nicht dazu verpflichtet sei, die Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Versuche vorzulegen, wenn
sie nachweisen könne, dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels
seit mindestens 10 Jahren in der Gemeinschaft allgemein medizinisch verwendet
würden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufwiesen („well established medicinal use"). Dies sei der Fall, da C.
Tabletten am 11. Juni 1964 in Deutschland registriert und im gleichen Jahr eingeführt
worden seien. Clopamid sei zudem Bestandteil der Kombinationsarzneimittel C1.
(N) bzw. W. Tabletten, die seit 1968 bzw. 1978 registriert bzw. zugelassen und
im Anschluss eingeführt worden seien. Außerdem weise Clopamid auch eine in der
medizinischen Wissenschaft allgemein bekannte Wirksamkeit auf, da für Clopamid
eine positive Aufbereitungsmonographie existiere, die 1986 im Bundesanzeiger veröffentlicht worden sei. Darüber hinaus sei Clopamid als Wirkstoff in den „Evidenzbasierten Leitlinien zur Diagnose und Therapie der Hypertonie (Universität Witten-Herdecke; 01/2003)" aufgenommen und im ATC-Code der WHO sowie in der
„Vorschlagsliste für verordnungsfähige Arzneimittel" des Instituts für die
Arzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung und im „Entwurf
eines Gesetzes über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der
vertragsärztlichen Versorgung" aufgeführt.

9

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clopamid werde auch durch die
Studie BRI-N-1 belegt, in der es um den Vergleich der Wirksamkeit und
Verträglichkeit der fixen Kombination Reserpin 0,1 mg plus Clopamid 5 mg mit ihren
Einzelkomponenten sowie mit dem Calcium-Antagonisten Nitrendipin 20 mg gehe.
Im Ergebnis habe diese Studie gezeigt, dass nach 6 Wochen Behandlung eine
Dosierung von 5 mg Clopamid vergleichbar wirksam gewesen sei wie die
Standarddosis von 20 mg des zugelassenen Calcium-Antagonisten Nitrendipin.

10

Es fehle daher die rechtliche Grundlage, den Antrag auf Verlängerung der
Zulassung abzulehnen. Durch die Veröffentlichung einer positiven Monographie sei
Clopamid bereits einer behördlichen Prüfung und Bewertung hinsichtlich Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit unterzogen worden. Insofern seien Versagungsgründe gemäß
§ 105 Abs. 4 f AMG nicht zutreffend, weil die dort aufgeführten Gründe nach § 25
Abs. 2 AMG für die Zulassung und somit sinngemäß für die erstmalige behördliche
Prüfung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gelten würden. In diesem Fall
müssten als Versagungsgründe hilfsweise die Bestimmungen des § 31 Abs. 3 AMG
herangezogen werden. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung aufgrund §
25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG sei unzulässig.

11

Darüber hinaus biete die positive Monographie für Clopamid einen klaren
Vertrauensschutz.

12

Mit Bescheid vom 26. April 2005 verlängerte das BfArM die Zulassung für das
Fertigarzneimittel C. gemäß § 105 AMG. In dem Bescheid lauteten die
Anwendungsgebiete „Kardiale Ödeme". Hierzu erließ das BfArM als Auflage zur
Gebrauchs- und Fachinformation folgende Bestimmung: „Bei der Überarbeitung von
Fach- und Gebrauchsinformation ist darauf zu achten, dass die Anwendungsgebiete
hepatische und nephrogene Ödeme und Bluthochdruck sowie sämtliche Hinweise im
Zusammenhang mit diesen Indikationen in allen Abschnitten der informierenden
Texte zu streichen sind." Das BfArM führte als Begründung zur Beschränkung der
Anwendungsgebiete unter Hinweis auf § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG an: Die Klägerin
habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt, das Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit einer Dosis von 20 mg Clopamid (Einzeldosis) im Vergleich zu
Placebo oder zu niedrigeren Dosen belege. Die zusätzliche zur antihypertensiven
Wirksamkeit vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zwar als doppelblinder, randomisierter
Parallelgruppen-Vergleich, jedoch ohne gleichzeitige Untersuchung einer Placebo-
Kontrollgruppe in der Verumphase durchgeführt worden. Eine signifikante
Überlegenheit der Verumgruppe gegenüber einer Placebo-Kontrollgruppe habe somit
nicht nachgewiesen werden können.

13

Am 26. Mai 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Teilversagung
des Anwendungsgebiets sowie die damit in Zusammenhang stehenden Auflagen
anficht.

14

Zur Begründung wiederholt und vertieft sie zunächst ihr bisheriges Vorbringen.
Ergänzend führt sie aus, aus ihrer Sicht sei entscheidend, dass durch die positive
Aufbereitungsmonographie für Clopamid die beanspruchten Indikationen in der
entsprechenden Dosierung sowohl hinsichtlich Wirksamkeit wie auch
Unbedenklichkeit belegt seien. Die Aufbereitungsmonograhie entspreche nach wie
vor dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Es gebe keine Anhaltspunkte,
die zu einer Revidierung Anlass gäben, was bis heute auch nicht erfolgt sei. Bereits
auf der Basis der Aufbereitungsmonographie sei die Beklagte verpflichtet, die
Verlängerung der Zulassung auch in den versagten Indikationen zu erteilen. Eine
Zulassung, die nach den Bestimmungen des AMG 1976 - gestützt auf die
Aufbereitungsmonographie Clopamid - 1986 oder 1987 erteilt worden sei, könnte
auch nicht nur mit dem Hinweis auf ihr Alter widerrufen werden.

15

Die Kritik des BfArM, die in der Studie BRI-N-1 verwendete Dosierung von 5 mg
bzw. 10 mg Clopamid entspreche nicht der beantragten Dosierung von 20 mg, sei
nicht gerechtfertigt, da entsprechend der Fachinformation für die Langzeitbehandlung
mit C. ein Dosisbereich von einer viertel Tablette (= 5 mg Clopamid) bis zu
einer Tablette (= 20 mg Clopamid) vorgesehen sei. Warum die Gabe einer viertel
Tablette für die versagte Teilindikation „Hypertonie" nicht akzeptiert werden könne,
obwohl sie bei der Teilindikation „Kardiale Ödeme" akzeptiert worden sei, sei nicht
nachvollziehbar. Mit der Studie BRI-N-1 sei die Wirksamkeit dieser Dosierung in der
Indikation „Bluthochdruck" nachgewiesen. Ein Placebo-Vergleich sei nicht
erforderlich, weil die Wirksamkeit des Vergleichspräparates (20 mg Nitrendipin) im
Zulassungsverfahren für das Arzneimittel Bayotensin nachgewiesen worden sei. Die
Studie zeige im Ergebnis, dass eine Dosis von 5 - 10 mg Clopamid den Blutdruck
ebenso effektiv senke wie das zugelassene Vergleichspräparat Bayotensin.

16

Auch die weitere Kritik an den Studienergebnissen rechtfertige die Teilversagung
nicht. Die Studien seien zwar älteren Datums und entsprächen insoweit nicht mehr
den heutigen formalen Ansprüchen an klinische Prüfungen. Dies bedeute aber nicht,
dass sie allein aus diesem Grund abzulehnen seien. Gemäß den
Arzneimittelprüfrichtlinien - bestätigt durch die gefestigte Rechtsprechung - seien
ältere klinische Prüfungen bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Arzneimitteln
insbesondere im Nachzulassungsverfahren zu berücksichtigen. Diese Studien seien
von der Beklagten bei der Erstellung und Verabschiedung der Monographie
offensichtlich auch positiv berücksichtigt worden.

17

Entgegen der Auffassung der Beklagten setze Artikel 10a der Richtlinie
2001/83/EG Anhang I Teil II 1 a-e auch nicht voraus, dass die allgemeine
medizinische Verwendung für das konkrete Arzneimittel nachzuweisen sei, sondern
der Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung sei auf den Wirkstoff
beschränkt.

18

Nachdem die Klägerin die Klage hinsichtlich der Indikationen „hepatische und
nephrogene Ödeme" in der mündlichen Verhandlung zurückgenommen hat,
beantragt sie nunmehr,

19

den Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 insoweit aufzuheben, als
die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Bluthochdruck"
versagt wurde, und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes
unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

20

Die Beklagte beantragt,

21

die Klage abzuweisen.

22

Zur Begründung trägt die Beklagte vor: Die Klägerin habe die therapeutische
Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht ausreichend geprüft.

23

Die vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zum Beleg der Wirksamkeit ungeeignet, da sie
Mängel aufweise. Gegenstand der Studie sei die Wirksamkeit und Verträglichkeit der
fixen Wirkstoffkombination aus 0,1 mg Reserpin und 5 mg Clopamid täglich, nicht
jedoch Clopamid als Monosubstanz in der bestimmungsgemäßen C. -Dosierung
von 10 mg bis 40 mg täglich gewesen. Die in der Fachinformation enthaltene
Dosierung von ¼ Tablette (entspricht 5 mg) täglich sei nur eine Dosierungsvariante,
die wegen des Erfordernisses des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue
Viertel nur bei wenigen Patienten in Frage kommen dürfte. Sie liege auch unter den
Dosierungsangaben der Clopamid-Monographie. Die Studienergebnisse deckten
daher die bestimmungsgemäße C. -Therapie nicht ab. Mangels Daten der
Studie zur Dosierungsfindung bzw. -begründung lasse sich auch kein indirekter
Bezug zwischen der Studiendosierung und der bestimmungsgemäßen Dosierung
von C. herstellen. Zudem fehle in der Studie eine Placebo-Kontrollgruppe und
eine Kontrollgruppe unter bestimmungsgemäß dosierter C. -Medikation.

24

Auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG könne sich die Klägerin nicht berufen. Der
gemäß Ziffer 1 des dritten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinien erforderliche
Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung bei C. sei nicht geführt,
da keine ausreichenden wissenschaftlichen Publikationen vorlägen und nicht
ausreichend begründet sei, weshalb eine anerkannte Wirksamkeit auch ohne
Ergebnisse klinischer Prüfungen nachgewiesen sei. Die von der Klägerin
angegebenen Leitlinien, der ATC-Code und die sog. Positivliste beträfen jeweils
allgemein den Wirkstoff Clopamid, nicht aber seine Wirksamkeit in der in dem
streitgegenständlichen Arzneimittel verwendeten Dosierung bei den beanspruchten
Indikationen. Solche Aussagen seien aber erforderlich, da gemäß Abschnitt 3 Ziffer 3
2. Absatz der Arzneimittelprüfrichtlinien ansonsten Ergebnisse klinischer Prüfungen
vorzulegen seien. Außerdem entspreche die Clopamid-Monographie von 1986
insgesamt nicht den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an
Wirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf Studienergebnisse erstellt worden sei.

25

Aufgrund der unzureichenden Antragsunterlagen sei zudem keine ausreichende
Begründung für die therapeutische Wirksamkeit von C. erbracht worden. Ein
ausreichender Wirksamkeitsbeleg wäre auch dann erforderlich gewesen, wenn bei
C. die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorlägen. Denn
auch bei erleichterten Anforderungen müsse sich die therapeutische Wirksamkeit
aus den vorgelegten Unterlagen und Angaben ergeben. Dies sei vorliegend nicht der
Fall, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG unabhängig
von einer Anwendbarkeit des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG gegeben sei.

26

Die von der Klägerin angegriffenen Auflagen ergäben sich aus der Teilversagung
und seien ebenfalls rechtmäßig.

27

Wegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte
und der Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

28

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

29

Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß §
92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

30

Im Übrigen ist die Klage zulässig.
Sie ist als Verpflichtungsklage (§ 42 Abs. 1 2. Alternative VwGO) statthaft. Die
Klägerin erstrebt eine Teilaufhebung des angegriffenen Bescheides sowie die Ergänzung des bewilligten Anwendungsgebietes.

31

Die Klage ist aber unbegründet.

32

Die Klägerin hat im Hinblick auf die begehrte Ergänzung des Anwendungsgebiets
keinen Anspruch auf Neubescheidung durch die Beklagte unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts. Der Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 ist
hinsichtlich der streitgegenständlichen Teilversagung rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

33

Rechtsgrundlage für die von der Klägerin geltend gemachte Ergänzung des
Anwendungsgebiets ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit
Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG -) i.d.F. der Bekanntmachung der
Neufassung des Arzneimittelgesetzes vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394).

34

Nach § 105 Abs. 4 f 1. Halbsatz AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 auf Antrag
nach Absatz 3 Satz 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund
nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Vorliegend steht der Zulassungsverlängerung
hinsichtlich des streitgegenständlichen Anwendungsgebiets der Versagungsgrund
des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die zuständige Bundesoberbehörde
darf die Zulassung bei Anwendung dieser Rechtsgrundlage versagen, wenn dem
Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder
dieser nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom
Antragsteller unzureichend begründet ist. So liegt es hier im Hinblick auf die versagte
Teilindikation „Bluthochdruck".

35

„Unzureichend begründet" im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alternative
AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa
zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung
nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie
schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die geforderte Schlussfolgerung auf die
therapeutische Wirksamkeit ist dann nicht hinreichend belegt, wenn sich aus dem
vorgelegten Erkenntnismaterial nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels
zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung,
§ 25 Abs. 2 Satz 2 AMG. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass
die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf
Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.

36

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91
-, BVerwGE 94, 215.

37

Auf die Anforderungen an die Begründung kann auch dann nicht verzichtet
werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1
AMG handelt, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem
wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Diese Vorschrift betrifft nicht
den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf
Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.

38

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91
-, a.a.O..

39

Im vorliegenden Fall ist aus dem von der Klägerin vorgelegten
wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach dem gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht zu entnehmen, dass das in dem
streitgegenständlichen Medikament enthaltene Clopamid in dem beanspruchten
Anwendungsgebiet „Bluthochdruck" zu einer größeren Zahl an therapeutischen
Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.

40

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit hinsichtlich der
streitgegenständlichen Teilindikation konnte sich die Klägerin nicht auf die
Monographie aus dem Jahr 1986 berufen. Diese bestätigt zwar die Wirksamkeit von
Clopamid in dem beantragten Anwendungsgebiet „Bluthochdruck". Sie entspricht
jedoch nicht mehr den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an
Wirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf
Studienergebnisse erstellt wurde. Dies wird auch von der Klägerin nicht in Abrede
gestellt. Bei der vorliegenden Aufbereitungsmonographie handelt es sich nicht um
einen eigenständigen Wirksamkeitsbeleg, sondern um das Ergebnis einer Sammlung
und Auswertung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials zu dem überprüften
Stoff zum Zeitpunkt der Erstellung der Monographie. Sie diente in erster Linie dem
Ziel, die Nachzulassung der im Zeitpunkt des Inkrafttretens des Arzneimittelgesetzes
1976 im Verkehr befindlichen Altmedikamente zu erleichtern und zu beschleunigen.
Die Heranziehung einer Monographie als Wirksamkeitsnachweis kann daher die
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht mehr ersetzen, wenn die
seinerzeitige Bewertung des Stoffes durch neuere Erkenntnisse überholt ist.

41

Vgl. VG Köln, Urteil vom 06.12.2005 - 7 K
2318/03 -.

42

Dies ist im Hinblick auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Clopamid der Fall.

43

Denn die mit den Unterlagen zur 10. AMG-Novelle eingereichten Publikationen,
die nach Angaben der Klägerin bei der Erstellung und Verabschiedung der
Monographie positiv berücksichtigt worden sind, lassen aus methodischen Gründen
nicht den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels in der
streitgegenständlichen Indikation zu. Sie genügen nicht (mehr) dem einzuhaltenden
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.

44

Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u.a. in den
Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1
dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in
den § 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie
deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die
Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten
zugewiesen werden.

45

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B
11.98 -.

46

Bei der Studie 8 ist zu beanstanden, dass es sich bei dieser nach dem
vorgelegten Material nicht um eine kontrollierte Studie handelt. Nach der zum
Zeitpunkt des Mängelschreibens gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien und
nach den zum Zeitpunkt des ablehnenden Bescheids gültigen Arz-
neimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037) müssen klinische
Studien möglichst kontrolliert, randomisiert und verblindet vorgenommen werden
(vgl. 4. Abschnitt F.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 1995 und Punkt
5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 2004).

47

Darüber hinaus ist auch zu beanstanden, dass bei den Studien 8 und 14 eine
Randomisierung nicht stattgefunden hat, obwohl die 1995er Arzneimittelrichtlinie im
Vierten Abschnitt F 1 genau dies vorsieht. Eine Randomisierung kann aber nur dann
unterbleiben, wenn diese unmöglich oder unzumutbar ist.

48

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B
11.98 -.

49

Hierfür ist von der Klägerin nichts vorgetragen worden und für das Gericht auch
sonst nichts ersichtlich.

50

Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist
auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich
um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt,
abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt
1. bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von
nicht kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist
aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend
anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter
Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das
angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der
Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse
solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik
inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung
des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach
Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.

51

Vgl. VG Köln, Urteil vom 24.01.2006 - 7 K
7013/03 - und vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 -.

52

Aus den Studien 8, 11, 13 und 15 ergibt sich die angemessene Wirksamkeit des
Arzneimittels auch deshalb nicht, weil in diesen Studien die Anzahl der Patienten
deutlich zu klein war. Der Nachweis der angemessenen Wirksamkeit macht in der
Regel Studien in einer Größenordnung von über 200 Patienten erforderlich.

53

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B
11.98 -.

54

Die gerichtliche Einschätzung der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit
als unzureichend dürfte sich im Ergebnis mit derjenigen des klinischen Gutachters
decken, soweit dieser allgemein ausführt, dass die älteren Untersuchungen mit
Clopamid noch nicht nach allen heute üblichen Richtlinien und Kriterien durchgeführt
worden seien.

55

Soweit die Klägerin darauf abstellt, dass bis heute eine Revidierung der
Clopamid-Monographie nicht erfolgt sei, kann sie damit nicht erfolgreich gehört
werden. Es ist gerichtsbekannt, dass die Monographien nicht flächendeckend
„gepflegt" werden. Aus der Tatsache, dass eine Monographie nicht widerrufen wurde,
kann nicht zwangsläufig der Schluss gezogen werden, die Monographie müsse noch
Gültigkeit besitzen. Dass eine einmal erstellte Monographie nicht unbeschränkte
Gültigkeit besitzt, ergibt sich auch aus § 109a Abs. 4 a AMG. Hiernach finden die
Bestimmungen über das Traditionsverfahren abweichend von Absatz 4 Anwendung,
wenn die Verlängerung der Zulassung zu versagen wäre, weil das Ergebnis der
Aufbereitungsmongraphie alten Rechts (§ 25 Abs. 7 AMG a.F.) zum Nachweis der
Wirksamkeit aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr anerkannt werden kann.
Anhand dieser Regelung wird deutlich, dass eine Monographie veralten kann und
somit entgegen der Auffassung der Klägerin nicht zwangsläufig als Beleg für die
Nachzulassung dient.

56

Der Wirksamkeitsnachweis ergibt sich auch nicht aus der Studie BRI-N-1.
Primäre Studienziele der Studie BRI-N-1 waren der Nachweis, dass beide
Einzelkomponenten zur antihypertensiven Wirkung der fixen Kombination beitragen,
und der Nachweis, dass die Reserpin-Clopamid-Kombination besser verträglich ist
als Nitrendipin. Zwar wurde in dieser Studie auch nachgewiesen, dass eine Dosis
von 5 mg Clopamid den Blutdruck genauso effektiv senkt wie das Arzneimittel
Bayotensin. Aber die Dosierung für das streitgegenständliche Arzneimittel C. ist
in der Regel 20 mg. ¼ Tablette ist nur eine Dosierungsvariante, die in der Realität
aufgrund des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue Viertel wohl kaum in
Betracht kommen dürfte, da eine Dosiergenauigkeit nicht gewährleistet ist. Von der
genauen Dosierung hängen aber die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines
Arzneimittels unmittelbar ab (vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG). Da nicht
auszuschließen ist, dass das Nebenwirkungsrisiko mit zunehmender Dosierung
steigt, ist eine Übertragung der Erkenntnisse der Studie BRI-N-1 von der 5 mg-
Dosierung auf die C. -Dosierung von 20 mg nicht möglich.

57

Der Wirksamkeitsbeleg lässt sich schließlich auch nicht aus dem ATC-Code, den
von der Klägerin angegebenen Leitlinien und der sogenannten Positivliste gewinnen.
Der ATC-Code (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation) mit definierten
Tagesdosen (DDD) stellt, wie der Name sagt, lediglich ein Klassifizierungssystem
dar, welches einer Vereinheitlichung dient und damit Vergleiche - z.B. internationaler
Arzneimittelverbrauchsstudien - ermöglicht. So können z.B. Kostenvergleiche von
Ärzten für Arzneimittel mit Hilfe der Tagesdosis nach dem Anatomisch-therapeutisch-
chemischen Klassifikationssystem (ATC-System) durchgeführt werden (§ 73 Abs. 8
SGB V). Für die Frage der Wirksamkeit ist dieser Code ohne Belang.

58

Vgl. VG Köln, Urteil vom 12.04.2005 - 7 K
3105/01 -.

59

Auch die evidenzbasierten Leitlinien sind für den Nachweis der Wirksamkeit von
C. ungeeignet, weil sie lediglich allgemeine Empfehlungen für die Behandlung
der Erkrankung Bluthochdruck geben.

60

Die sogenannte Positivliste greift nur den ATC-Code und den Wirkstoff auf,
besagt aber nichts zur Wirksamkeit in der in dem streitgegenständlichen Arzneimittel
verwendeten Dosierung bei der von der Klägerin beanspruchten Indikation.

61

Ist die beantragte Art der Ergänzung der Anwendungsgebiete demnach
ausgeschlossen, bleibt auch kein Raum für eine Aufhebung der als Auflagen
bezeichneten Maßgaben.

62

Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 VwGO.