Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-03-17, Aktenzeichen 7 K 8501/04
ECLI:DE:VGK:2009:0317.7K8501.04.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom
Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand
Im Juni 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel V. M. mit der Darreichungsform Salbe gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuregelung
des Arzneimittelgesetzes (AMNG) an. Als wirksame Bestandteile pro 100 g waren
unter anderem angegeben: Extr. Conii maculati e herb. (Schierlingskraut) 5:1 4,2 g,
Extr. Colchici fluid. e sem. (Herbstzeitlosensamen) 1:2 3,0 g; Extr. Digitalis fluid e fol.
(Fingerhutblätter) 1:2; Extr. Podophylli fluid. e rhiz. (Podophyllwurzelstock) 1:2 2,1 g,
Hyoscyami fluid. e fol. (Hyoscyamusblätter) 1:2 2,1 g; Extr. Calendulae spiss. e flor.
(Ringelblumenblüten) 6,61:1 und Ol. Petrae rect. 8,8 g. Die Anwendungsgebiete waren wie folgt bezeichnet: Gefäßerkrankungen, akute und chronisch-schmerzhafte
Veränderungen der Blut- und Lymphgefäßwandungen sowie der zugehörigen
Lymphknoten, variköser Systemkomplex, Folgezustände nach Venenentzündungen
(postthrombotisches Syndrom), Veränderungen im gesamten lymphatischen Bereich,
Ödeme, Elefantiasis, Lymphknotenschwellungen, Lymphstauungen als Zustand nach
Operationen, besonders Brustoperationen.

2

Am 2. Januar 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des
Arzneimittels. Der Bestandteil Oleum Petrae war als wirksamer, die übrigen oben
genannten Stoffe als arzneilich wirksame Bestandteile bezeichnet. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt angegeben: Eiweißreiche Ödeme aller Schweregrade, insbesondere Lymphödem und das Ödem bei der chronischen Veneninsuffizienz bzw.
chronisch-venös-lymphostatischen Insuffizienz (variköser Systemkomplex, postthrombotisches Syndrom). Stauungsschmerzzustände; Zustände nach Unfall- und
Sportverletzungen; Hämatome.

3

Durch Änderungsanzeige vom 28. April 1993 teilte die Klägerin folgende Anwendungsgebiete mit: Gefäßerkrankungen: Akute und chronisch schmerzhafte Veränderungen der Blut- und Lymphgefäßwandungen sowie der zugehörigen Lymphknoten.
Gefäßspasmen. Veränderungen im gesamten lymphatischen Bereich: Ödeme, Elefantiasis, Lymphknotenschwellungen, Lymphstauungen als Zustand nach Operationen, besonders Brustoperationen.

4

Am 27. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag und legte
unter anderem ein klinisches Gutachten von Prof. Dr. Földi vor. Im Januar 2001
reichte die Klägerin die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG sowie eine Kombinationsbegründung ein.
Am 2. Oktober 2002 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte der Klägerin eine Stellungnahme zur Toxikologie sowie eine Stellungnahme
zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, die dort genannten Mängel binnen
eines Monats auszuräumen. In der Stellungnahme zur Klink/Pharmakologie führte
das BfArM unter anderem aus: Das Arzneimittel sei nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft und es fehle
eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil
einem positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Ein Arzneimittel
müsse so zusammengesetzt sein, dass die Dosis und der Anteil jedes Wirkstoffes für
alle empfohlenen Verwendungszwecke geeignet seien. Entsprechende Nachweise
habe die Klägerin jedoch nicht erbracht. Es könne nicht generell von einer additiv
synergistischen oder überadditiven Wirkung ausgegangen werden. Als Wirkmechanismus werde vor allem eine Makrophagenanreicherung und -aktivierung im erkrankten Gewebe mit einer gesteigerten Eliminierung interstitieller Proteine postuliert.
Dieser Mechanismus sei zwar als therapeutischer Ansatz für eiweißreiche Ödeme
plausibel; es werde aber in keiner Weise belegt, inwieweit sämtliche arzneilich wirksamen Bestandteile zur Erzielung dieses und möglicher anderer Effekte erforderlich
seien. Es lägen keine experimentellen oder klinischen Untersuchungen zu den Einzelbestandteilen in den beantragten Anwendungsgebieten bzw. in entsprechenden
Tiermodellen vor.
In der toxikologischen Stellungnahme führte das BfArM unter anderem aus: Anhand
der vorgelegten Unterlagen könne keine ausreichende Nutzen-Risiko Bewertung
vorgenommen werden. Es fehlten genaue Daten darüber, in welchem Ausmaß die
Wirkstoffe resorbiert würden. Entsprechende Daten seien insbesondere deshalb erforderlich, weil zahlreiche Bestandteile unter anderem als Mitosegifte wirken könnten
und daher ein gentoxisches Potential vorliege. Es müsse somit eine geeignete Mutagenitätsprüfung erfolgen. Weiterhin fehlten Daten zur Reproduktionsmutagenität.

5

Am 17. Oktober 2002 wandte sich die Klägerin gegen die gesetzte Frist von
einem Monat und beantragte, die Mängelbeseitigungsfrist auf 12 Monate
festzusetzen. In ihrer Sitzung vom 16. Oktober 2002 befürwortete die Kommission E
einstimmig die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Zur
Schmerzlinderung und zur Unterstützung der physikalischen Therapie bei
Lymphstauungen infolge von Operationen", sofern in der 2. Phase eine ausreichende
Kombinationsbegründung vorgelegt werde.
Mit Schreiben vom 5. November 2002 verlängerte das BfArM die Frist zur
Mängelbeseitigung bis zum 2. Oktober 2003. Eine interne Stellungnahme zur
Qualität des Arzneimittels vom 2. Oktober 2002 wurde der Klägerin nicht übersandt.
In dieser Stellungnahme kam das BfArM zu dem Ergebnis, dass gravierende Mängel
bestünden und eine Bewertung der pharmazeutischen Qualität anhand der
vorliegenden Unterlagen nicht möglich sei.
.
Am 2. Oktober 2003 nahm die Klägerin zu den gerügten Mängeln Stellung und legte
eine weiteres pharmakologisch-toxikologisches sowie ein klinisches Gutachten mit
Dokumentationen vor. In dem Mängelbeseitigungsschreiben ist unter anderem
ausgeführt: Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Lymphstauungen in Folge von
Operationen sei durch kontrollierte klinische Studien belegt. Systemische oder
nennenswerte lokale Nebenwirkungen seien bisher nicht beobachtet worden. Die
systemische und lokale Verträglichkeit sei im Hinblick darauf sowie auf die
eingereichten Unterlagen hinreichend belegt. Aus dem beigefügten
pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergebe sich, dass jeder arzneilich
wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels
leiste. Die Dosierung sei empirisch begründet und erweise sich entsprechend den im
Sachverständigengutachten dargelegten Angaben als systemisch und lokal gut
verträglich. Der positive Beitrag von Digitalis erfolge durch eine Stabilisierung des
Natrium-Kalium-Gleichgewichts, was den venösen Rückfluss und die Durchblutung
verbessere, eine Beschleunigung der Granulationsbildung sowie eine Hemmung der
Entzündung. Calendula habe eine heilungsfördernde und antiphlogistische Wirkung.
Die positiven Effekte der einzelnen Wirkstoffe seien durch eine ergänzende
tierexperimentelle Untersuchung von Olszewski belegt. Aus dem beigefügten
pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergebe sich auch, dass nach topischer
Applikation der Inhaltsstoffe keine kritischen Konzentrationen resorbiert würden.

6

In ihrer Sitzung vom 26. August 2004 sprach sich die Kommission E einstimmig
für eine Verlängerung der Zulassung mit der Indikation „Zur Schmerzlinderung und
zur Unterstützung der physikalischen Therapie bei Lymphstauungen infolge von
Operationen" aus.

7

Mit Bescheid vom 8. November 2004 lehnte das BfArM eine Verlängerung der
Zulassung mit der Begründung ab, die Klägerin habe den gerügten Mängeln
innerhalb der gesetzten Frist nicht ausreichend abgeholfen. Es fehle weiterhin eine
ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Außerdem bestehe der
begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßen Gebrauch
schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen
Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Im Einzelnen führte das BfArM unter
anderem aus: Die klinische Wirksamkeit sei nur für die Indikation „zur Unterstützung
der physikalischen Therapie, zur Schmerzlinderung und zur Förderung des
Lymphflusses infolge von Operationen, insbesondere Brustoperationen, belegt.
Allerdings fehle auch für dieses Anwendungsgebiet eine ausreichende
Kombinationsbegründung. Zwar sei für die Wirkstoffe Herbstzeitlosensamen,
Podophyllwurzelstock, Hyoscyamusblätter und Schierlingskraut aufgrund der im
Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen ein Beitrag zur positiven
Beurteilung des Arzneimittels gegeben. Die Dosierungen dieser Drogen seien aber
nicht ausreichend begründet. Allein die Demonstration pharmakodynamischer Effekte für die verwendete Dosis genüge nicht. Da es sich mehrheitlich um
hochwirksame Drogen mit potentiell toxischen Effekten handele, solle die Dosierung
in geeigneten Modellen abgesichert werden. Für die Wirkstoffe Digitalis und
Ringelblumenblüten sei kein Beitrag zur Wirksamkeit belegt. In der
tierexperimentellen Untersuchung von Olszewski habe der Digitalisextrakt eine
Verstärkung des Lymphödems bewirkt. Ein Beitrag des Extraktes zur klinischen
Wirksamkeit des Arzneimittels sei daher nicht belegt. Die potentiellen Wirkungen
eines verbesserten venösen Rückflusses, einer verbesserten Durchblutung, einer
Beschleunigung der Granulation sowie einer Entzündungshemmung seien für die
topische Anwendung auch nicht anderweitig belegt. Auch für den
Ringelblumenextrakt sei kein Beitrag zur positiven Beurteilung aus den eingereichten
Unterlagen ableitbar. Die Aufbereitungsmonographie zu Ringelblumen beruhe auf
Erfahrungen mit wässrig-alkoholischen Extrakten; die Vergleichbarkeit des von der
Klägerin verwendeten Dichlormethan-Extraktes sei nicht belegt. Die Untersuchung
von Olszewski belege nicht die postulierte makrophagenaktivierende und
antiphlogistische Wirkung.

8

Mit ihrer am 3. Dezember 2004 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die
Verpflichtung der Beklagten zur erneuten Bescheidung ihres Antrags auf
Verlängerung der fiktiven Zulassung.
Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten ergänzend im Wesentlichen
vor: Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch habe das Arzneimittel keine schädlichen
Wirkungen, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft
vertretbares Maß hinausgingen. Insbesondere sei auch die systemische
Verträglichkeit ausreichend belegt, wie sich aus dem Gutachten von Prof. Dr. Zilker
vom 2. August 2005 ergebe. Aus dem am 2. Oktober 2003 eingereichten
pharmakologisch-toxikologischen Sachverständigengutachten sowie den damit
eingereichten Unterlagen ergebe sich weiterhin, dass das Arzneimittel keinerlei
mutagenes oder gentoxisches Potential besitze. Im Übrigen sei von einer Dosis von
etwa 2 g auszugehen. Notfalls könne die Anwendung einer erheblich höheren Menge
ausgeschlossen werden. Es liege auch eine ausreichende Kombinationsbegründung
hinsichtlich der Wirkstoffe und ihrer Dosierung vor. Auch Digitalis und Calendula
leisteten einen Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels. Der Digitalisextrakt besitze
eine multivalente, auf die Muskulatur der Venen und Lymphknoten gerichtete
Wirkung, die synergetisch zur Gesamtwirksamkeit der Salbe beitrage. Neben
herzwirksamen Glykosiden beinhalte der Digitalisextrakt einen relativ hohen
Prozentsatz von Steroid-Saponinen, die eine ödemprotektive und antiexsudative
Wirkung entfalteten. Die Glykoside hätten auch einen vasokonstriktorischen Effekt
auf die glatte Muskulatur. Aufgrund dieser schon lange bekannten mulitivalenten
Wirkungen von Digitalis erübrigten sich eigene Prüfungen. Auch Calendula leiste
einen positiven Beitrag zur Wirkung des Arzneimittels. Die Bezeichnung
Dichlormethanextrakt charakterisiere lediglich den Herstellungsvorgang. Aus einer
Untersuchung vom 4. Juli 2005 ergebe sich, dass der Dichlormethanextrakt eine
Reihe von Wirkungen habe, die zur Gesamtwirkung des Arzneimittels beitrügen.
Ähnliches folge aus Untersuchungen aus den Jahren 1994 und 1997. Die
Untersuchung vom 4. Juli 2005 zeige auch, dass wässrig-alkoholische Extrakte und
der Dichlormethanextrakt im Hinblick auf die Inhibierung von Interleukin 1 nahezu
identisch seien. Hinsichtlich der Dosierung der einzelnen Wirkstoffe sei zu
berücksichtigen, dass V. M. von dem Arzt Dr. Sichert zwischen 1948 und
1968 entwickelt worden sei. Während dieser Zeit habe er die Wirkungen der Extrakte
immer wieder einzeln und in Kombination untersucht und überprüft. Er habe auch
versucht, einzelne Bestandteile wegzulassen, was jedoch stets die Wirksamkeit
verringert habe. Die Beklagte könne nicht verlangen, dass die
Wirksamkeitsmechanismen der einzelnen Komponenten des Arzneimittels genau
aufgeklärt würden, wenn die pharmakologische Wirkung und die Unbedenklichkeit
des Gesamtextraktes feststehe. Dosisfindungsstudien seinen daher allenfalls von
wissenschaftlichem Interesse und könnten von der Klägerin nicht gefordert werden.

9

Die Klägerin beantragt,

10

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 8. November 2004 zu
verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels
V. M. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut
zu bescheiden.

11

Die Beklagte beantragt,

12

die Klage abzuweisen.

13

Zur Begründung trägt sie ergänzend im Wesentlichen vor: Den Ausführungen im
Gutachten von Prof. Dr. Zilker könne bei den möglichen höheren Dosierungen
hinsichtlich der Inhaltsstoffe Colchicum, Digitalis und Podophyllin nicht gefolgt
werden. Hinsichtlich der Dosierung der Einzelstoffe sei zu berücksichtigen, dass für
die Einzelstoffe keine Studien vorlägen, denen ein Hinweis auf den quantitativen
Beitrag zur Wirksamkeit in den beantragten Indikationen entnommen werden könne.
Aufbereitungsmonographien der Kommission E, die insoweit hilfsweise
herangezogen werden könnten, seien für die beantragten Anwendungsgebiete nicht
vorhanden. Die vorgelegten pharmakodynamischen Untersuchungen enthielten
ebenfalls keine Begründung der gewählten Dosierung der Einzelstoffe. Eine solche
Begründung sei entgegen der Ansicht der Klägerin sehr wohl erforderlich.

14

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte, die von den Beteiligten im Gerichtsverfahren vorgelegten Unterlagen
sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

15

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

16

Die Klage ist nicht begründet.

17

Die Ablehnung der Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels V.
M. ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5
VwGO).

18

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs.
2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so
hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung
auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung
zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG die Versagung auszusprechen.
Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 02. Oktober 2002 unter anderem eine
nicht ausreichende Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der
Mängel zunächst eine unangemessen kurze, mit Schreiben vom 5. November 2002
aber eine angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin
den Beanstandungen innerhalb der Frist ausreichend abgeholfen hat.
Es kann dahinstehen, ob nach Abschluss des Mängelverfahrens die
Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 oder Nr. 5 AMG erfüllt waren, denn
die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen
Arzneimittels zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt, da die Klägerin
nicht für alle Wirkstoffe eine den gesetzlichen Anforderungen genügende
Kombinationsbegründung vorgelegt hat.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im
Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel
mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22
Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz
eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene
Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und
zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an
ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer
erfassbar sind.

19

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A 1.0 § 22 AMG Anm. 97,
§ 25 AMG Anm. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des
Gesetzes.

20

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung
des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame
Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall
voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen
hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es
aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht,
verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird.

21

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und
3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., A 1.0 § 22 AMG Anm. 97.

22

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine
ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem
Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende
Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa
zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung
nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie
inhaltlich unrichtig sind.

23

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993
- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht
1994, 77-83 .

24

Die plausible Darlegung des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen
Bestandteils reicht nicht aus.

25

Vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 28.02.

26

Nach diesen Grundsätzen fehlt zumindest für den arzneilich wirksamen
Bestandteil (Wirkstoff) Fluidextrakt aus Digitalis- purpurea-Blättern, DEV 1:2,
Extraktionsmittel Ethanol 30% (V/V) die gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 Nr. 5a AMG
erforderliche Begründung, dass dieser Wirkstoff einen Beitrag zur positiven
Bewertung des Arzneimittels leistet. Zwar ist schon in der von der Klägerin mit den
Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG eingereichten Kombinationsbegründung auf
verschiedene Ansätze verwiesen, die eine positive Beitrag von Digitalis zur Wirkung
des Arzneimittels im Rahmen der beantragten Indikationen als möglich erscheinen
lassen. Es sind aber weder mit der Kombinationsbegründung noch im Rahmen des
Mängelbeseitigungsverfahrens Unterlagen vorgelegt worden, die nach dem jeweils
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den Schluss zulassen, dass
die in der Kombinationsbegründung postulierten Wirkungen von Digitalis bei einer
topischen Anwendung in der Darreichungsform Salbe mit der Stärke von 2,1 g
Fluidextrakt pro 100 g Salbe auch eintreten und diese postulierten Wirkungen
tatsächlich die in den Anwendungsgebieten genannten Erkrankungen positiv beein-
flussen. Vielmehr hat sich in der einzigen Untersuchung mit dem im Arzneimittel
verwendeten Digitalisextrakt (Olszewski, 2003) eine leicht negative Beeinflussung
eines provozierten Ödems an Rattenpfötchen gegenüber Placebo ergeben. Die im
Mängelbeseitigungsverfahren eingereichten Gutachten von Dr. Brenke und Dr.
Dethlefsen und das Mängelbeseitigungsschreiben der Klägerin wiederholen
hinsichtlich Digitalis im Wesentlichen lediglich die Ausführungen in der im Januar
2001 eingereichten Kombinationsbegründung ohne zum Ergebnis der
tierexperimentellen Untersuchung von Olszewski näher Stellung zu nehmen. Dr.
Brenke führt insoweit lediglich aus, die leichte Volumenzunahme gegenüber Placebo
sei auf die Wirkungen von Digitalis auf die Gefäßmuskulatur zurückzuführen, ohne
dies weiter zu begründen.
Eine andere Beurteilung ergibt sich nicht daraus, dass die Kommission E sich in ihrer
Sitzung vom 25. August 2004 für die Verlängerung der Zulassung bei einem eingeschränkten Anwendungsgebiet ausgesprochen hat. Zwar ist davon auszugehen,
dass die Kommission E als sachverständiges Gremium anzusehen ist, dessen
Stellungnahme im Rahmen seiner Beteiligung nach § 25 Abs. 7 Satz 3 AMG
gutachtlichen Charakter hat. Dieser gutachtlichen Stellungnahme kann aber nur dann
das entsprechende Gewicht zugemessen werden, wenn erkennbar wird, dass das
Ergebnis in Übereinstimmung mit den rechtlichen Vorgaben gefunden worden ist.
Diese Voraussetzung erfüllt der Beschluss der Kommission E vom 25. August 2004
nicht. In der Sitzung vom 16. Oktober 2002 war die Kommission E noch
entsprechend der Auffassung des BfArM davon ausgegangen, dass eine
ausreichende Kombinationsbegründung nicht vorliegt und dieser Mangel behoben
werden müsse. Ob und gegebenenfalls aus welchen Gründen die Kommission E
nach Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens von einer ausreichenden
Kombinationsbegründung ausgegangen ist, lässt sich dem Sitzungsprotokoll vom 26.
August 2004, ausweislich dessen in erster Linie mögliche Nebenwirkungen des
Arzneimittels diskutiert und das Fehlen einer therapeutischen Alternative hervorgehoben wurde, nicht entnehmen. Daher ist auch nicht zu ersehen, ob sich die
Kommission E mit dem Erfordernis eines positiven Beitrags des Wirkstoffs Digitalis
unter Anwendung des oben dargestellten Maßstabs auseinandergesetzt hat. Die
Stellungnahme der Kommission E ist daher insoweit nicht nachvollziehbar und erfüllt
nicht die an eine gutachtliche Äußerung zu stellenden Anforderungen.
Dem Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG steht auch nicht der
therapeutische Nutzen des Arzneimittels entgegen. Bei der Beurteilung der Frage, ob
eine ausreichende Kombinationsbegründung vorliegt, kann entgegen der in der
mündlichen Verhandlung geäußerten Auffassung der Klägerin dem Gesamtnutzen
des Arzneimittels jedenfalls dann keine entscheidende Bedeutung zukommen, wenn
es nicht um die Risiken eines der Wirkstoffe geht, sondern schon einer der oben
genannten positiven Effekte für einen Wirkstoff nicht belegt ist. Das Erfordernis, dass
jeder Wirkstoff zur positiven Beurteilung des Arzneimittels beitragen muss, ist gemäß
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ein selbständiger Versagungsgrund, der nicht durch
die therapeutische Bedeutung des Arzneimittels relativiert wird. Dies wäre auch mit
dem Ziel der Vorschrift, die Anwendung unnötiger Wirkstoffe zu verhindern, nicht
vereinbar.
Die nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu berücksichtigenden Besonderheiten des
Arzneimittels sind auf seine Zusammensetzung und die Therapierichtung, der das
Arzneimittel zu zuordnen ist, bezogen und nicht auf die Frage, ob und
gegebenenfalls welche Alternativen zum Einsatz des Arzneimittels in der
therapeutischen Praxis zur Verfügung stehen. Dies folgt auch aus § 26 Abs. 2 Satz 1
AMG, der die Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien auf das wissenschaftliche
Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG unter Berücksichtigung der
Besonderheiten des Arzneimittels vorsieht.

27

Der Mangel einer ausreichenden Kombinationsbegründung kann auch nicht
durch eine Auflage nach § 28 Abs. 3 AMG behoben werden. Nach dieser Vorschrift
kann das BfArM anordnen, dass weitere analytische, pharmakologisch-
toxikologische oder klinische Prüfungen durchgeführt werden und über die
Ergebnisse berichtet wird, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass
das Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert haben kann und deshalb ein
öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für
die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich
sind. Diese schon nach ihrem Wortlaut auf das Neuzulassungsverfahren
zugeschnittene Vorschrift ist auf fiktiv zugelassene Arzneimittel nicht anwendbar, wie
sich aus § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG ergibt. Gemäß § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG
können Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten
Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen
gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der
Unbedenklichkeit Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 AMG mitgeteilt oder die
Verlängerung der Zulassung versagt werden muss. Dass diese Vorschrift auf § 28
Abs. 2 AMG, aber nicht auf § 28 Abs. 3 AMG Bezug nimmt, spricht bereits gegen
dessen Anwendbarkeit im Nachzulassungsverfahren. Außerdem trifft § 105 Abs. 5a
Satz 2 AMG für fiktiv zugelassene Arzneimittel hinsichtlich der Mängel, die die
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit und damit auch eine unzureichende
Kombinationsbegründung betreffen, für das Nachzulassungsverfahren eine
eigenständige Auflagenregelung, die eine Anwendung des § 28 Abs. 3 AMG
ausschließt.
Eine Auflage nach § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG zur Beseitigung des Mangels der nicht
ausreichenden Kombinationsbegründung kommt allerdings ebenfalls nicht in
Betracht. Zum einen liegt ein gravierender Mangel vor, weil die
Kombinationsbegründung, wie oben dargelegt, jedenfalls bezüglich des Wirkstoffs
Digitalis erhebliche Defizite aufweist. Zum andern muss eine Auflage, die zur
Gewährleistung der Anforderungen an Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ergeht,
geeignet sein, diesen Zweck zu erfüllen. Es kommen daher nur Auflagen in Betracht,
die mit hoher Wahrscheinlichkeit vom pharmazeutischen Unternehmer auch erfüllt
werden können. Hinsichtlich der Kombinationsbegründung für Digitalis ist aber nach
dem Stand der eingereichten Unterlagen offen, ob weitere Studien, die per Auflage
anzuordnen wären, einen positiven Beitrag von Digitalis in der Darreichungsform
Salbe und der im Arzneimittel vorhandenen Menge belegen könnten oder nicht. Eine
solche Auflage, deren Erfüllbarkeit ungewiss ist, würde daher die Beseitigung des
Mangels nicht gewährleisten, so dass die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5a Satz 2
AMG nicht erfüllt sind.

28

Da der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG hinsichtlich des
Bestandteils Digitalis erfüllt ist, kann dahinstehen, ob bezüglich der
Ringelblumenblütenextrakts
mit Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens eine ausreichende
Kombinationsbegründung vorlag. Auch braucht nicht weiter untersucht zu werden, ob
hinsichtlich der übrigen Wirkstoffe die Kombinationsbegründung deshalb nicht
ausreicht, weil die Mengen der einzelnen Wirkstoffe in V. M. nicht
nachvollziehbar begründet worden sind, wofür allerdings vieles spricht. Schließlich
kann offen bleiben, ob die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5
bei Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens erfüllt waren.

29

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über
die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO, § 709 ZPO.