Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2005-09-07, Aktenzeichen 24 K 8159/01
ECLI:DE:VGK:2005:0907.24K8159.01.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d :

2

Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (Nachzulassung)
für das Arzneimittel H. -Dragees.

3

Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 unter dem Namen W. -Dragees von der
Firma E. GmbH als ein im Verkehr befindliches Arzneimittel gemäß Art. 3 § 7
Abs. 2 Satz 1 AMG angezeigt. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren insgesamt
9 Stoffe, darunter methanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakt (10:1), 40,5
mg/Dragee
angegeben.

4

Mit Änderungsanzeige vom 1. April 1987 zeigte die Firma E. den Übergang
der Zulassung auf die Klägerin, die Änderung der Bezeichnung in "H. Dragees"
und die Umwandlung des Arzneimittels in ein Monopräparat aus Ginkgoblätter-
Trockenextrakt an.

5

Mit Schreiben vom 14. September 1988 teilte die Klägerin der Beklagten mit,
dass
sie aus Umweltschutz- und Arbeitsschutzgründen beabsichtige, den Ginkgoblätter-
Trockenextrakt zukünftig als äthanolischen Trockenextrakt herstellen zu lassen.
Durch umfangreiche Versuche habe man nachweisen können, dass sich der metha-
nolische und äthanolische Trockenextrakt weder qualitativ noch quantitativ in irgend-
einer Weise unterschieden. Die Extraktausbeute sei gleich, die beiden Extrakte zeig-
ten in der Dünnschichtchromatographie keinerlei Unterschiede, die Gehaltsbestim-
mung mittels HPLC habe identische Werte ergeben. Da durch diese Umstellung kei-
ne Änderung der Art und Menge der wirksamen Bestandteile vorgenommen worden
sei, dürfte ihres Erachtens die Umstellung ohne Probleme möglich sein.

6

Die Beklagte bestätigte den Eingang der vorgenannten Änderungsanzeige mit
Schreiben vom 6. Oktober 1988 und wies zugleich darauf hin, dass eine abschlie-
ßende fachliche Beurteilung der Zulässigkeit der angezeigten Änderung oder eine
Entscheidung über die Verkehrsfähigkeit des betreffenden Arzneimittels mit der Bes-
tätigung nicht verbunden sei.

7

Unter dem 20. Juni 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der fiktiven
Zulassung für das Arzneimittel. Im August 1993 reichte sie den sogenannten Lang-
antrag für das Arzneimittel ein. Die arzneilich wirksamen Bestandteile waren als
"Ginkgoblätter-Trockenextrakt, (9-11:1) entsprechend 3,0 mg Ginkgoflavonglykoside,
Auszugsmittel: Ethanol 30% und 96% (V/V)" deklariert, die Anwendungsgebiete - wie
in der Anzeige von 1978 und dem Kurzantrag - mit "zur Förderung der Durchblutung
und Kräftigung des Adernsystems. Kreislaufstärkend und entlastend" angege-
ben.

8

Im Oktober 1994 teilte die Klägerin der Beklagten mit, dass sie für das
streitbefangene Arzneimittel die Nachzulassung für traditionelle Arzneimittel nach §
109 a AMG beanspruchen wolle. Als Anwendungsgebiete wurde "traditionell ange-
wendet: Zur Stärkung oder Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der
Durchblutung" vorgeschlagen.

9

Auf Nachfrage der Klägerin teilte die Beklagte mit Schreiben vom 13. Juni 1996
mit, dass eine Listenposition nicht eingerichtet werden könne. Dabei wies sie darauf
hin, dass es sich bei der Aufnahme in die Traditionsliste nicht um ein eigenständiges
Verfahren handele, in dem Bescheide erteilt würden. Auf die Mitteilung der Gründe
für die Nichtaufnahme in die Liste bestehe daher außerhalb des Verfahrens nach §
105 AMG kein Rechtsanspruch. Zur Information der Klägerin verwies sie auf einen
dem Schreiben beigefügten Auszug aus einer internen Beurteilung, in der zu den
"wesentlichen Gründen für die Nichtaufnahme nach § 109 a Abs. 3 AMG" unter der
Rubrik "Risiken" vermerkt war: "siehe Monographie Ginkgo folium - Gehalt an
Ginkgolsäure nicht bekannt - potentielles Kontaktallergen".

10

Mit Schreiben vom 3. August 2000 wiederholte die Klägerin ihren Antrag auf
Einräumung einer Listenposition nach § 109 a Abs. 3 AMG. Zur Begründung wies sie
darauf hin, dass der von ihr eingesetzte Gingko-Trockenextrakt (9-11:1) absolut frei
von Ginkgolsäure sei. Mit Schreiben vom 26. Oktober 2000 regte sie ergänzend an,
das Präparat mit dem Hinweis "Ginkgolsäuren n. n." in die Liste aufzunehmen.
Derartige Einschränkungen seien auch bei anderen Listenpositionen, so etwa bei
"Eisen und Aescin" vorgenommen worden. Im übrigen liege eine validierte Analyse-
Methode vor. Das Präparat werde gemäß der Monographie "eingestellter Ginkgo-
Trockenextrakt" nach DAB 2000 auf Reinheit geprüft.

11

Unter dem 27. Dezember 2000 legte die Klägerin die Unterlagen gemäß dem 10.
AMG Änderungsgesetz vor und erklärte, dass sie die Verlängerung der Zulassung
nach Maßgabe des § 109 a AMG begehre. Zugleich wiederholte sie ihren Antrag auf
Einräumung einer Listenposition und wies ergänzend darauf hin, dass der in dem
Arzneimittel enthaltene Ginkgo-Extrakt seit Anfang der 70 iger Jahre in dem Vorgän-
gerpräparat zur Förderung der Durchblutung eingesetzt worden sei und dieser Ex-
trakt weniger als 5 ppm Ginkgolsäure enthalte, was ein allergenes Risiko ausschlie-
ße. Des weiteren legte sie zur Aktualisierung und Ergänzung ihrer Zulassungsunter-
lagen eine überarbeitete Gehaltsbestimmung einschließlich Validierung für den
Ginkgo-Extrakt, eine Methode zur Bestimmung von Ginkgolsäure und Prüfprotokolle
sowie Analyseprotokolle für 2 Produktionschargen vor.

12

Mit Schreiben vom 6. Juli 2001 wies die Beklagte die Klägerin darauf hin, dass
sie beabsichtige, die Anträge auf Verlängerung der Zulassung zurückzuweisen.

13

Hierauf erwiderte die Klägerin mit Schreiben vom 17. Juli 2001: Ein Risikopoten-
tial durch evtl. enthaltene Ginkgolsäure liege nicht vor bzw. sei von ihr wiederlegt
worden. Die vor einigen Jahren gemeldeten und diskutierten Risiken von
Ginkgozubereitungen beträfen allein den Ginkgo-Spezialextrakt 50:1. Für den 10:1
Extrakt lägen dagegen - soweit ihr bekannt - keinerlei Nebenwirkungsmeldungen vor.

14

Mit Bescheid vom 4. Oktober 2001 - der Klägerin zugestellt am 8. Oktober 2001 -
lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel
H. -Dragees ab, weil die Anforderungen an die Wirksamkeit des Arzneimittels in
Ermangelung einer Listenposition nach § 109 a Abs. 3 AMG nicht erfüllt seien und
eine Nachzulassung nach Maßgabe der §§ 105 i. v. m. 109 a AMG somit nicht erteilt
werden könne.

15

Am 8. November 2001 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, mit der
sie
geltend macht: Die Beklagte habe die Einräumung einer Listenposition nach § 109 a
Abs. 3 AMG zu Unrecht abgelehnt. Risiken des Ginkgo-Trockenextrakts stünden der
Aufnahme in die Traditionsliste nicht entgegen. So sei das Stufenplanverfahren
(Stufe II) für Ginkgo-bilobahaltige Arzneimittel inzwischen eingestellt worden. Zudem
habe sie bereits mit den unter dem 27. Dezember 2000 bei der Beklagten
eingereichten Unterlagen belegt, dass der von ihr eingesetzte Ginkgo-Trockenextrakt
weniger als 5 ppm Ginkgolsäure enthalte. Die Berücksichtigung dieser Umstände
führe entgegen der Ansicht der Beklagten auch nicht zu einer mit Inhalt und Zweck
des § 109 a AMG nicht zu vereinbarenden Prüfungspflicht der Zulassungsbehörde.
Zwar werde die Prüfungspflicht der Beklagten hinsichtlich der Qualität des
Arzneimittels durch die gemäß § 109 a Abs. 2 AMG abzugebende eidesstattliche
Erklärung des pharmazeutischen Unternehmers zur Qualität des Arzneimittels
ersetzt. Diese bedeute jedoch nicht, dass der Behörde eine entsprechende Prüfung
auch untersagt wäre. Soweit die Beklagte mit Schriftsatz vom 19. März 2003
erstmals auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere Verdachtsfälle von
Blutungskomplikationen nach der Einnahme von Ginkgopräparaten verweise,
bezögen sich diese - soweit ihr bekannt - ausschließlich auf den marktführenden,
nach einem patentrechtlich geschützten, mit verschiedenen Lösungsmitteln
extrahierten hochaufgereinigten 50:1 Extrakt, der bereits Gegenstand der im
Rahmen des Stufenplanverfahrens diskutierten unerwünschten Arzneimittelwir-
kungen gewesen sei. Bei dem streitbefangenen Arzneimittel werde dagegen ein
nach dem DAB hergestellter ethanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakt 10:1
eingesetzt, der sich von dem vorgenannten Spezialextrakt maßgeblich unterscheide.
Bei dem über 30 Jahre auf dem Markt befindlichen Arzneimittel seien bislang
Verdachtsfälle, wie sie die Beklagte beschrieben habe, nicht gemeldet worden.
Die Beklagte könne ihre Entscheidung schließlich auch nicht auf die Unzulässigkeit
der Änderungsanzeige vom 14. September 1988 stützen. Sie, die Klägerin, habe in
ihrem Schreiben näher dargelegt, dass der Wechsel des Auszugsmittels von
Methanol zu Ethanol zu keiner Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach
der Art führe. Da die Beklagte auf das Schreiben nicht reagiert habe, sei man davon
ausgegangen, dass sie die Änderung gleichfalls als zulässig bewerte. Dass sich die
Beklagte nach 17 Jahren nunmehr erstmals wenige Tage vor der mündlichen
Verhandlung auf die Unzulässigkeit der Änderung berufe, sei befremdlich und in der
Sache auch nicht zutreffend. Methanol bzw. Ethanol würden lediglich als technische
Hilfsstoffe im Rahmen eines standardisierten Herstellungsverfahrens eingesetzt. Die
Beklagte habe nicht belegen können, dass der Wechsel des Auszugsmittels zu
einem messbar unterschiedlichen Extraktionsergebnis führe.

16

Im Termin zur mündlichen Verhandlung vom 29. Juni 2005 ist die Sache vertagt
und der Klägerin Gelegenheit gegeben worden, zur Frage der Gleichartigkeit von
methanolischem und ethanolischem Ginkgoblätter-Trockenextrakt vorzutragen und
Unterlagen vorzulegen. Die Klägerin hat daraufhin Untersuchungen der Firma F. ,
die u.a. auch den streitbefangenen Extrakt herstellt, sowie ergänzend der Firma
Q. vorgelegt. Sie sieht auf der Grundlage der eingereichten Untersuchungen die
Vergleichbarkeit von methanolischem und ethanolischen Ginkgoblätter-
Trockenextrakt als erwiesen an. Weitergehende Anforderungen dürften nicht gestellt
werden. Insbesondere sei es unzulässig, wenn die Beklagte immer wieder Maßstäbe
und Kriterien des Ginkgo-Spezial-extrakts auf den von ihr, der Klägerin, verwendeten
traditionellen Ginkgo-Extrakt übertrage. Dabei dürfe nicht ausser Acht gelassen
werden, dass im Zeitpunkt der angezeigten Änderung lediglich die
Ginkgoflavonglycoside bekannt gewesen seien und die weiteren Inhaltsstoffe erst
zeitlich später und zwar ausschließlich im Zusammenhang mit dem von der Firma
T. entwickelten Spezialextrakt erforscht worden seien.

17

Die Klägerin beantragt,

18

1. die Beklagte zu verpflichten, über ihren Antrag, den in dem Arzneimittel
enthaltenen Ginkgoblätter-Trockenextrakt (9-11:1) entsprechend 3,0 mg
Ginkgoflavonglykoside, Auszugsmittel: Ethanol 30% und 96% (V/V) in der
Darreichungsform Dragees mit der Indikation "traditionell angewendet zur
Stärkung und Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der
Durchblutung" in die Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe und
Stoffkombinationen gemäß § 109 a Abs. 3 Satz 1 AMG aufzunehmen, unter
Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

19

2.

20

3. die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 4. Oktober 2001 zu verpflichten,
sodann über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel
"H. -Dragees" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut
zu entscheiden.

21

4.

22

hilfsweise,
Beweis zu erheben über die Frage der Gleichartigkeit methanolischer und
ethanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakte durch externen
Sachverständigengutachter.

23

Die Beklagte beantragt,

24

die Klage abzuweisen.

25

Zur Begründung führt sie aus: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf
Einräumung der begehrten Listenposition. Ginkgo-Trockenextrakte enthielten
üblicherweise Ginkgolsäuren, die ein allergenes Risiko aufwiesen. Ginkgolsäuren
gehörten zu den Alkylphenolen vom Urushiol-Typ, die ihrerseits zu den stärksten
bekannten Kontaktallergen aus dem Pflanzenbereich zählten und u. a. zu
allergischen Hautreaktionen und Magen-Darm-Störungen führen könnten. Ent-
sprechend der im Bundesanzeiger Nr. 133 vom 19. Juli 1994 für "Trockenextrakt aus
Ginkgo-biloba-Blättern extrahiert mit Aceton-Wasser" publizierten Monographie der
Kommission E werde das Risiko für definierte Ginkgoextrakte als vertretbar
eingeschätzt, wenn der Gehalt an Ginkgolsäure einschließlich aller Produktions- und
Analyseschwankungen unter 5 ppm liege. Da somit Risikoaspekte untrennbar mit der
Qualität des Präparates verbunden seien, sei eine Zulassung im Verfahren nach §
109 a AMG nicht möglich. Es wäre nämlich erforderlich, genau darzulegen, auf
welche Ginkgolsäuren das Präparat mit welcher validierten Methode geprüft wurde.
Diese Darlegungsverpflichtung des pharmazeutischen Unternehmers würde zu einer
Prüfpflicht der Zulassungsbehörde führen, von der diese im Verfahren nach § 109 a
AMG im Hinblick auf die Bestimmung des § 109 a Abs. 2 AMG aber gerade
gesetzlich befreit sei. Abgesehen davon werde die Behauptung der Klägerin, der
eingesetzte Extrakt sei (nahezu) ginkgolsäurefrei, durch die im Rahmen der
Dokumentation vorgelegte Beschreibung des Herstellungsverfahrens auch nicht
gestützt und sei bei einem nicht aufgereinigten 10:1 Extrakt auch nicht anzunehmen.
Bei der alkoholischen Extraktion der Ginkgoblätter würden u. a. auch die
Ginkgolsäuren mit erfasst und gelangten so in den Roh-Extrakt. Erst durch
aufwendige mehrstufigen Extraktionen des Roh-Extrakts, bei der ca. 90 % der
ursprünglichen Inhaltsstoffe entfernt würden, könnten diese Stoffe im weiteren
Herstellungsprozess eliminiert werden. Da die Klägerin aber einen Extrakt von 10:1
einsetze, müsse davon ausgegangen werden, dass dieser Extrakt nicht aufgereinigt
worden sei, insbesondere dass keine s.g. Gegenstromextraktion zur Entfernung
lipophiler Inhaltsstoffe, mithin auch keine Entfernung der lipophilen Ginkgolsäuren,
stattgefunden habe. Im übrigen würde, selbst wenn für das streitgegenständliche
Präparat die Ginkgolsäurefreiheit nachgewiesen werden könne, dies nicht für andere
Ginkgoextrakte gelten, so dass auch aus diesem Grunde eine Aufnahme in die
Traditionsliste nicht in Betracht komme.

26

Zudem seien inzwischen neue Risiken zu Tage getreten, die mit dem Gehalt an
Ginkgolsäuren nicht in Verbindung stünden, sondern auf bislang noch nicht
hinreichend geklärten Ursachen beruhten. So hätten sich aus der bei der
Zulassungsbehörde geführten Datenbank unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die
für Ginkgo-Monopräparate inzwischen 221 Meldungen umfasse, mehrere
Verdachtsfälle von Blutungskomplikationen nach der Einnahme von
Ginkgopräparaten ergeben, darunter eine zerebrale Massenblutung mit tödlichem
Ausgang, die Grundlage für ein sogenanntes Signalverfahren vom 11. Mai 1998
gewesen sei. Auch aus der Literatur lägen Berichte über Blutungen im
Zusammenhang mit der Gabe von Ginkgo-biloba vor. Aufgrund dieser Datenlage sei
zum gegenwärtigen Zeitpunkt davon auszugehen, dass bei der Einnahme von
Ginkgo-biloba-Extrakten in Einzelfällen ein erhöhtes Risiko für Blutungen bestehe,
wenn gleichzeitig eine entsprechende Grunderkrankung bzw. Komedikation vorliege.
Die Beklagte sei daher - mit Zustimmung der Kommission E in ihrer Sitzung vom 3.
Juli 2000 - dazu übergegangen, den pharmazeutischen Unternehmern bei allen
Nachzulassungen im regulären Verfahren nach § 105 AMG sowie bei
Neuzulassungen ginkgohaltiger Präparate aufzugeben, in Gebrauchs- und
Fachinformation Warnhinweise aufzunehmen, wonach das Arzneimittel vor einer
Operation abgesetzt werden müsse, auf nicht auszuschließende Wechselwirkungen
mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen, hinzuweisen sowie unter
Nebenwirkungen anzugeben, dass bei Langzeitanwendung sehr selten über
Blutungen berichtet wurde, deren ursächlicher Zusammenhang mit der Einnahme
von Ginkgo-Zubereitungen nicht gesichert sei.

27

Die Einräumung einer Listenposition sowie die Versagung der Nachzulassung
seien schließlich auch deshalb zu Recht erfolgt, weil das Arzneimittel durch
Änderungsanzeige vom 14. September 1988 unzulässig geändert worden sei. Der
darin angezeigte Wechsel des Auszugsmittels von Methanol zu Ethanol sei bei
Drogen, deren wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe - wie bei Ginkgo - nach dem
Stand der Wissenschaft nicht bekannt seien, in jedem Fall als Änderung des
arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art anzusehen, die nach dem seinerzeit
geltenden Recht nicht zulässig gewesen sei. Dass der ethanolische mit einem
methanolischen Ginkgoblätter-Trockenextrakt identisch sei, habe die Klägerin nicht
nachgewiesen. Die in ihrem Schreiben vom 14.09.1988 in Bezug genommenen
Dünnschicht-Chromatogramme habe sie niemals vorgelegt. Im Übrigen seien
Dünnschicht-Chromatographien zum Nachweis der Identität der Extrakte auch
erheblichen Zweifeln ausgesetzt, da sie in der Regel nur einen Teil der Inhaltsstoffe,
zumeist wenige Hauptkomponenten eines Gemischs, abbildeten.
Die Klägerin habe die Vergleichbarkeit von methanolischem und ethanolischem Tro-
ckenextrakt aus Ginkgoblättern auch unter Berücksichtigung der Untersuchung der
Fa. F. nicht belegt. In der Untersuchung seien lediglich die zu den Flavonoid-
Verbindungen gehörenden Aglykone "Kämpferol" und "Quercitin" identifiziert und
quantitativ erfasst. Die Mengen der Ginkgoflavonoide, berechnet als Flavonglykoside
im angereicherten Extrakt seien für den äthanolischen Extrakt mit 7,16 % und für den
methanolischen Extrakt mit 6,09 % angegeben, was eine Übereinstimmung nicht
belegen könne; insbesondere lägen keinerlei Angaben über die übrige
Zusammensetzung der Extrakte vor. Die von der Klägerin ergänzend vorgelegte
Untersuchung der Fa. Q. sei nicht verwertbar, weil die erforderlichen Angaben
zum Hersteller der Extrakte sowie zur Konzentration der eingesetzten Auszugsmittel
fehlten. Zudem seien zwar mehr Parameter bestimmt worden, der Anteil der
bestimmten Extraktivstoffe sei jedoch insgesamt noch geringer als bei der von der
Fa. F. durchgeführten Untersuchung.

28

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die
Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

29

Die Klage hat mit beiden Anträgen keinen Erfolg.

30

1.
Soweit die Klägerin die Neubescheidung ihres Antrags auf Aufnahme des in dem
streitbefangenem Arzneimittel enthaltenen Ginkgoblätter-Trockenextrakt in die
Aufstellung der Stoffe und Stoffkombinationen nach § 109 a § 3 AMG (sog.
Traditionsliste) begehrt, ist die Klage als Verpflichtungsklage zulässig (§ 42 Abs. 1, 2.
Alt. VwGO i.V.m. § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).

31

Vgl. zur Rechtsnatur der Aufnahme in die Traditionsliste als Verwaltungsakt
BverwG, Urteil vom 20. November 2003 - 3 C 29.02 -.

32

Die Klage ist jedoch unbegründet.

33

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Einrichtung der begehrten
Listenposition.

34

Es fehlt bereits an einer fortbestehenden fiktiven Zulassung (§ 105 Abs. 1 AMG)
für das streitbefangene Arzneimittel. Mit der Regelung des § 109 a Abs. 3 AMG soll
für die sog. traditionellen Arzneimittel der Nachweis der Wirksamkeit erleichtert und
das Nachzulassungsverfahren vereinfacht und beschleunigt werden. Obgleich nicht
präparate -, sondern stoffbezogen, steht die sog. Traditionsliste damit in
unmittelbarem Zusammenhang mit dem Nachzulassungsverfahren. Ein Anspruch auf
Aufnahme in die Liste ist daher ausgeschlossen, wenn für das Arzneimittel, dessen
Nachzulassung nach Maßgabe des § 105 Abs. 3 i.V.m. § 109 a AMG die Eintragung
dienen soll, eine fiktive Zulassung nicht (mehr) besteht.

35

Vgl. zum Ganzen, Urteil der Kammer vom 25. August 2004 - 9487/01 -
m.w.N., wobei im dort entschiedenen Fall wegen offensichtlich fehlender fiktiver
Zulassung bereits das Rechtschutzinteresse zu verneinen war; Urteil der 7.
Kammer des Gerichts vom 12. April 2005 - 7 K 3105/01 -.

36

Dies ist jedoch hier der Fall. Denn die mit Anzeige vom Juni 1978 gemäß Art. 3 §
7 AMNG (§ 105 Abs. 1 und 2 AMG) entstandene fiktive Zulassung ist gemäß Art. 3 §
7 Abs. 3 AMNG (§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG) erloschen, weil sich der in der dort
bestimmten Frist gestellte Verlängerungsantrag (sog. Kurzantrag) sowie auch die mit
dem sog. Langantrag gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 AMNG (§ 105 Abs. 4 AMG)
eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig
geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst
ist und daher der Neuzulassung bedarf.

37

Gegenstand der fiktiven Zulassung ist das Arzneimittel in der 1978 angezeigten
bzw. in einer zulässig geänderten Gestalt. Die Darlegungs- und Beweislast für die
Zulässigkeit der etwa erfolgten Änderung trägt der pharmazeutische Unternehmer.
Die in Art. 3 § 7 AMNG (§ 105 AMG) enthaltenen Übergangsvorschriften für die
Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) von Arzneimitteln, die
sich bereits 1976 bei Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes im Verkehr befanden,
dienen in erster Linie dem Bestandschutz. Eine Änderung der Arzneimittel kann
daher bis zum Abschluss des Nachzulassungsverfahrens nur nach Maßgabe der
insoweit als Ausnahmevorschriften zu qualifizierenden Regelungen in Art. 3 Abs. 7
AMNG (§ 105 Abs. 3 a AMG) erfolgen.

38

Vgl. zum Ganzen, Urteile der Kammer u.a. vom 8. September 2004 - 24 K
3838/01 -, 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K
7590/01 - und vom 25. Mai 2005 - 24 K 9488/01 - jeweils m.w.N., sowie auch
Urteile der 7. Kammer des Gerichts, u.a. vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01-; Vgl.
in diesem Sinne zur Rechtsfolge unzulässiger Änderungen im Nachzu-
lassungsverfahren auch VG Berlin, Urteile vom 18. November 2001 - 14 A
226.99 - und vom 18. Dezember 2001- 14 A 218.98 - und Kloesel/Cyran, AMG,
§ 105, Anm. 18 a.

39

Das streitbefangene Arzneimittel ist durch Änderungsanzeige vom 14.
September 1988 unzulässig geändert worden. Maßgeblich für die Beurteilung der
Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende
Recht,

40

vgl. hierzu u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 -
und - 5 B 25.00 -,

41

hier also Art. 3 § 7 Abs. 3 a Satz 2 AMNG in der Fassung des dritten AMG -
Änderungsgesetztes vom 24. Februar 1983. Nach dieser Vorschrift durfte ein als
zugelassen geltendes Fertigarzneimittel bis zum Erlöschen der Zulassung
abweichend von § 29 Abs. 3 AMG auch in geänderter Zusammensetzung der
wirksamen Bestandteile nach Art und Menge in den Verkehr gebracht werden, wenn
der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde die
Änderung angezeigt hat und die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein bislang
enthaltener wirksamer Bestandteil nach der Änderung nicht mehr enthalten ist.

42

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Denn mit dem angezeigten Wechsel des
Auszugsmittels von Methanol zu Ethanol wurden - anders als bei der
vorangegangenen Änderungsanzeige vom 1. April 1987 - nicht nur einzelne
Bestandteile eliminiert, sondern der alleinige Wirkstoff Gingkoblätter Trockenextrakt
insgesamt der Art nach geändert, was nach dem damals geltenden Recht nicht
zulässig war.

43

Pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte
Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende
Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist
das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner
Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr
Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu
extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extrakti-
onsverfahrens insbesondere auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung
zukommt. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und damit auch des
eingesetzten Auszugsmittels führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann
zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden
Inhaltsstoffe - wie auch bei Ginkgo biloba der Fall - nicht oder nur unzureichend
bestimmt sind,

44

vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 -
und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 28. Oktober 2004 - 24 K
6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7
K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. im o.a. Sinne zur
Bedeutung des Auszugsmittels bei Pflanzenextrakten u. a. auch die
Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765;
Pschyrembel, Wörterbuch
Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt.
Hiervon ausgehend stellt auch der Wechsel von einem methanolischen zu einem
ethanolischen Ginkgoblätter Trockenextrakt eine Änderung des arzneilich wirksamen
Bestandteils nach der Art dar. Etwas anderes hat auch die Klägerin nicht nachweisen
können. Dass es sich bei beiden Auszugsmitteln um kurzkettige Alkohole handelt, ist
insoweit nicht entscheidend. Vielmehr legt bereits der Umstand, dass sich Methanol
(sog. Holzgeist) und Ethanol unstreitig sowohl hinsichtlich ihrer Gewinnung als auch
hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung sowie ihrer chemisch-
physikalischen Eigenschaften, wie Molekulargewicht, Dichte, Schmelzpunkt und
Siedepunkt unterscheiden, es nahe, dass sie auch in Bezug auf ihre
Auszugseigenschaften Unterschiede aufweisen. Der Einwand der Klägerin, dass sie
einen auf 3,0 mg Ginkgoflavonglykoside eingestellten Trockenextrakt einsetze, kann
die Gleichartigkeit der Extrakte schon deshalb nicht begründen, weil der ursprünglich
verwendete methanolische Extrakt nicht entsprechend normiert war.

45

Die von der Klägerin im Anschluss an den Termin zur mündlichen Verhandlung
vom 29. Juli 2005 eingereichten Dünnschicht Chromatogramme (DC) und Hochdruck
- Flüssigkeits - Chromatogramme (HPLC) führen gleichfalls zu keinem anderen
Ergebnis. Denn diese Verfahren erfassen in der Regel nur ein Teil der Inhaltsstoffe
eines Gemischs und sind daher zur Ermittlung der Identität bzw. der Äquivalenz von
mit verschiedenen Auszugsmitteln hergestellten Pflanzenextrakten insbesondere
dann wenig geeignet, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie bei
Ginkgo biloba der Fall -nicht oder nur unzureichend bestimmt sind. Dies wird durch
die von der Firma F. im Auftrag der Klägerin durchgeführten Untersuchungen
nicht wiederlegt, sondern eher bestätigt. Die nativen Blätter von Ginkgo biloba
enthalten eine Vielzahl spezifischer Inhaltsstoffe, von denen vornehmlich die Gruppe
der Terpene und Flavonoide zu nennen ist. Die bislang identifizierten Inhaltsstoffe
werden nach der einschlägigen Fachliteratur (Hager's Handbuch zur
pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Band 3, Seite 269 ff. ) in die Substanzgruppen
Terpene, Flavonoid - Verbindungen, langkettige Kohlenwasserstoffe und Derivate,
Anacariaceensäuren (Ginkgol- und Hydroginkgolsäuren), Cyklite, Zucker-derivate,
alicyklische Säuren und sonstige Substanzen wie Lignoide und Lectine eingeteilt. In
den von der Firma F. durchgeführten Untersuchungen sind jedoch lediglich die
zur Gruppe der Flavone gehörenden Aglykone Kämpferol und Quercitin erfasst. Der
Anteil der Ginkgoflavonoide, berechnet als Flavonglykoside wird für den ethanoli-
schen Extrakt mit 7,16% und für den methanolischen Extrakt mit 6,0% angegeben;
über die restlichen 92,84% bzw. 93,81% der Extraktinhaltsstoffe ergeben die
Chromatogramme keinen Aufschluss. Die von der Klägerin mit Schriftsatz vom 1.
September 2005 weiter vorgelegten Untersuchungen der Firma Q. sind für das
vorliegende Verfahren schon deshalb ohne Belang, weil es sich bei dem
eingesetzten ethanolischen Ginkgoextrakt - wie von der Klägerin in der mündlichen
Verhandlung eingeräumt - nicht um den hier streitbefangenen handelt. Zudem
wurden bei der vorgenommenen Prüfung zwar neben den Flavonglykosiden auch die
zur Gruppe der Terpelaktone gehörenden Stoffe Bilobalid sowie die Gingkolide A, B
und C erfasst, der Gesamtanteil der bestimmten Extraktivstoffe liegt jedoch - mit
2,07% für den methanolischen bzw. 1,49% für den ethanolischen Extrakt - nach den
von der Klägerin nicht bestrittenen Berechnungen der Beklagten - noch weit unter
den Ergebnissen der von der Firma F. durchgeführten Untersuchung.

46

Die Kammer war schließlich auch nicht gehalten, auf den in der mündlichen
Verhandlung hilfsweise gestellten Antrag über die Frage der Gleichartigkeit von
methanolischem und ethanolischem Ginkgoblätter Trockenextrakt durch externen
Sachverständigen - gutachter Beweis zu erheben, denn dieser Antrag gab schon
mangels jeglicher Substanziierung sowie vor allem auch deshalb keinen Anlass zu
weiteren Ermittlungen, weil eine Aufnahme in die Traditionsliste auch aus anderen
Gründen nicht erfolgen kann.

47

Nach § 109a Abs. 3 Sätze 1 und 2 AMG sind für die in Absatz 1 der Vorschrift
genannten Arzneimittel die Anforderungen an die Wirksamkeit erfüllt, wenn das
Arzneimittel Anwendungsgebiete beansprucht, die in einer von der zuständigen
Bundesoberbehörde nach Anhörung einer vom Bundesministerium berufenen
Kommission erstellten Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder
Stoffkombinationen anerkannt sind. Diese Anwendungsgebiete werden unter
Berücksichtigung der Besonderheiten der Arzneimittel und der tradierten und
dokumentierten Erfahrung festgelegt und erhalten den Zusatz: "Traditionell
angewendet", wodurch dem Verbraucher die Besonderheiten des Arzneimittels als
traditionelles Arzneimittel und seine begrenzten Einsatzmöglichkeiten verdeutlicht
werden sollen,

48

vgl. zum Regelungszweck, Ausschussbericht zm 5. AMG -
Änderungsgesetz,
abgedruckt bei Kloesel/Cyran, Vorbemerkung zu § 109a.

49

Die insoweit in Betracht kommenden Anwendungsgebiete sind in Satz 3 der
Bestimmung hinsichtlich der Eingangsworte zur Indikationsstellung festgeschrieben
und auf die Alternativen: "Zur Stärkung und Kräftigung des ....", "Zur Besserung des
Befindens bei ....", "Zur Unterstützung der Organfunktion des ....", "Zur Vorbeugung
gegen ....", "Als mild wirkendes Arzneimittel bei ....", beschränkt.

50

Welche Voraussetzungen für die Aufnahme in die Traditionsliste erfüllt sein
müssen, ist im Gesetz im Einzelnen nicht geregelt. Als Maßstab für die Festlegung
der Anwendungsgebiete sind allein die "Besonderheiten der Arzneimittel" und die
"tradierten und dokumentierten Erfahrungen" genannt.

51

Für den in Rede stehenden Ginkgoblätter-Trockenextrakt fehlen nach den im
Verwaltungsverfahren vorgelegten Unterlagen bereits hinreichende Belege für eine
traditionelle Anwendung im beanspruchten Anwendungsgebiet. Hierfür kann es
entgegen der der Kammer aus anderen Verfahren bekannten Ansicht der Beklagten
nicht genügen, dass sich das Arzneimittel, dessen Nachzulassung die Eintragung in
die Traditionsliste dienen soll (sog. Referenzarzneimittel), bereits 1978 im Verkehr
befand. Denn diese Voraussetzungen müssen gemäß § 105 Abs. 1 AMG für alle
fiktiv zugelassenen Arzneimittel erfüllt sein. Auch die von der Klägerin im
Nachzulassungsverfahren vorgelegten Unterlagen dürften als Traditionsbeleg nicht
ausreichen. So ist in Hoppe, Drogenkunde, 7. Aufl. 1958 zur Verwendung von
Ginkgo biloba lediglich ausgeführt, dass Ginkgoblätter in Ostasien gegen Scrophu-
lose und als Hustenmittel angewendet werden (H1 74). Aus den Auszügen aus der
"Roten Liste" für die Jahrgänge 1967 und 1969 (H1 76 ff.) geht hervor, dass sich
seinerzeit die Arzneimittel Tebonin liquidum und Dragees, Tebonin pro injectione,
Tebonin retard und Veno Tebonin Dragees im Verkehr befanden, die als
Anwendungsgebiete u. a. periphere arterielle Durchblutungsstörungen arterioskleroti-
scher Genese, diabetische Gefäßschäden, claudicatio intermittens,
Angioneuropathien, zerebrale Mangeldurchblutung sowie - bei Veno Tebonin -
variköser Beschwerdekomplex, Beschwerden bei und nach Thrombophlebitis sowie
beim postthrombotischen Syndrom und ulcus cruris vorsehen. Die von der Firma
T. hergestellten, zu dem von der Klägerin in anderem Zusammenhang mehrfach
erwähnten patentrechtlich geschützten Ginkgo-Spezialextrakt fortentwickelten
Arzneimittel betrafen jedoch nach Zusammensetzung, Indikation und zum Teil auch
der Darreichungsform gerade keine traditionelle Anwendung im Sinne des § 109a
AMG. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus der bei Verwaltungsakten
befindlichen Abhandlung von Prof. Dr. Bauer vom 30. September 1994
"Geschichtliche Entwicklung der medizinischen Anwendung von Ginkgo biloba L"
(H81 ff.), in der - soweit hier von Interesse - lediglich ausgeführt wird, dass
Ginkgoblätter in der chinesischen Volkmedizin u. a. gegen Frostbeulen eingesetzt
worden seien und man in Deutschland ausgehend von den in den 30iger Jahren vor
allem in Japan durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen in den Labora-
torien von Dr. X. T. die Blätter von Ginkgo biloba getestet habe und die
kontinuierlich fortentwickelten, erstmals im Jahre 1965 registrierten Trockenextrakte
inzwischen zu einem modernen Phytotherapeutikum geworden seien.

52

Welchen Anforderungen der Traditionsnachweis genügen muss, bedarf hier
jedoch im Einzelnen keiner abschließender Klärung, da die begehrte Listenposition
jedenfalls deshalb nicht eingerichtet werden kann, weil Ginkgozubereitungen mit
Risiken verbunden sind.

53

Dass bei der Entscheidung über die Aufnahme in die Traditionsliste auch die
Unbedenklichkeit des Stoffes bzw. der Stoffkombination zu berücksichtigen ist, ist
zwar im Gesetz nicht ausdrücklich geregelt, ergibt sich jedoch nach Auffassung der
Kammer bereits aus dem Erfordernis der traditionellen Anwendung.

54

Vgl. für die Prüfung der Unbedenklichkeit im Rahmen des § 109a Abs. 3
AMG im Ergebnis auch OVG Berlin, Urteil vom 17. Februar 2005 - 5 B 32.03 -,
das insoweit von einem ungeschriebenen Tatbestandsmerkmal ausgeht; im
Ergebnis ebenso nunmehr auch OVG NRW, Urteil vom 27. September 2005 -
13 A 4090/03 (24 K 8660/00) -, wonach die fehlende Erwähnung der
Unbedenklichkeit als Redaktionsversehen anzusehen ist.

55

Von einer traditionellen Anwendung, die Grundlage für den Verzicht auf die sonst
erforderliche pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung ist, kann nämlich
nur dann gesprochen werden, wenn die überlieferte langjährige Verwendung des
Stoffes die Annahme seiner Wirksamkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet
rechtfertigt und keine Risiken bekannt geworden sind, die zu dem zu erzielenden
therapeutischen Erfolg außer Verhältnis stehen. In diesem Sinne wird die Angabe
"traditionell angewendet" nicht zuletzt auch von dem Verbraucher verstanden,
dessen Information der Zusatz dienen soll.

56

Dafür, dass die Unbedenklichkeit des Stoffes bzw. der Stoffkombination
Voraussetzung für die Aufnahme in die Traditionsliste ist, spricht insbesondere auch
die sich aus den Gesetzmaterialien ergebende Zielrichtung der Vorschrift. Mit der
durch das 5. AMG Änderungsgesetz vom 9. August 1994 in das Arzneimittelrecht
eingeführten Regelung des § 109a AMG wurde ein pauschaliertes Prüfungsverfahren
für traditionelle Arzneimittel geschaffen, das den Besonderheiten dieser Mittel
Rechnung tragen und das Nachzulassungsverfahren erheblich beschleunigen soll.
Die vom pharmazeutischen Unternehmer abzugebende eidesstattliche Versicherung
zur Qualität soll es der Bundesoberbehörde ermöglichen, ihre Prüfungen auf
Stichproben zu beschränken. Hinsichtlich der Wirksamkeit wird eine "rasterförmige"
Prüfung eingeführt. Im Hinblick auf die vorgesehene risikogestufte Bewertung soll die
Verkehrsfähigkeit als traditionelles Arzneimittel bei Vorliegen eines
Arzneimittelrisikos entfallen.

57

Vgl. hierzu Ausschussbericht zum 5. AMG Änderungsgesetz,
abgedruckt bei Kloesel/Cyran, AMG, Vorbemerkung zu § 109a.

58

Für die Berücksichtung stoffbezogener Risiken bereits im Rahmen des § 109a
Abs. 3 AMG spricht auch der Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz, in
dem zur Begründung des eingefügten Absatz 4 unter anderem ausgeführt ist: Zur
Erledigung der Aufgabe der Nachzulassung bedürfe es einer Konzentration der
behördlichen Ressourcen. Nachdem die Zulassungsbehörde Anwendungsgebiete für
traditionelle Arzneimittel in einer Aufstellung im Bundesanzeiger bekannt gemacht
habe, sei die Anforderung von Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
entbehrlich und müsse die Zulassungsbehörde von der Prüfung solcher Unterlagen
freigestellt werden.

59

Vgl. zum Ganzen, Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz,
Kloesel/Cyran aaO.

60

Ist hiernach die Unbedenklichkeit eine Voraussetzung für die Aufnahme eines
Stoffes bzw. einer Stoffkombination in die Traditionsliste, so muss die Einrichtung
einer Listenposition in entsprechender Anwendung des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in der
nunmehr anzuwendenden Fassung des am 6. September 2005 in Kraft getretenen
14. AMG Änderungsgesetzes vom 29. August 2005 abgelehnt werden, wenn das
Nutzen- Risiko- Verhältnis ungünstig ist. Das Nutzen- Risiko- Verhältnis umfasst
nach der in § 4 Abs. 28 i. V. m. Abs. 27 a) AMG n.F. enthaltenen Legaldefinition eine
Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis
zu dem mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenen Risiko, wobei unter
Risiko jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit
des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit zu
verstehen ist. Im Rahmen der entsprechenden Anwendung der Vorschrift bei der
Entscheidung über die Aufnahme in die Traditionsliste ist für die Beurteilung des
Nutzen- Risiko- Verhältnisses nicht auf das jeweilige Referenzarzneimittel, sondern
allein auf den Stoff bzw. Stoffkombination abzustellen, deren Aufnahme in die Liste
begehrt wird. Dabei ist auf Seiten des Nutzens zu berücksichtigen, dass die
therapeutische Wirksamkeit nicht geprüft und wissenschaftlich belegt, sondern
lediglich auf Grund der tradierten und dokumentierten Erfahrung vermutet wird und
die nach dem Gesetz in Betracht kommenden Indikationen lediglich untergeordnete
Bedeutung haben. In Anbetracht dessen können im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG
auch hinsichtlich der zu berücksichtigenden Risiken keine überhöhten Anforderungen
gestellt, insbesondere keine wissenschaftliche Erhärtung etwaiger
Verdachtsmomente gefordert werden. Ausreichend ist vielmehr, wenn gravierende
Schadensfälle - gleichviel ob im Inland oder Ausland - bekannt geworden oder in ei-
nem Spontanerfassungssystem nicht nur vereinzelte Verdachtsmitteilungen regist-
riert worden sind.

61

Vgl. in diesem Sinne auch OVG Berlin a.a.O.

62

Ausgehend hiervon hat die Beklagte die Einrichtung der begehrten Listenposition
zu Recht versagt.

63

Dies gilt zunächst im Hinblick auf das allergene Risikopotential ginkgohaltiger
Arzneimittelzubereitungen. Nach den von der Klägerin nicht bestrittenen Angaben
der Beklagten gehören Ginkgolsäuren zu den Alkylphenolen von Urushiol-Typ, die
ihrerseits zu den stärksten bekannten Kontaktallergenen aus dem Pflanzenbereich
zählen und u. a. zu allergischen Hautreaktionen und gastrointestinalen Störungen
führen können. Dies macht es erforderlich, den Gehalt von Ginkgolsäuren in
ginkgohaltigen Arzneimitteln zu beschränken. So hat die Kommission E in ihrer
Monographie "Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern extrahiert mit Aceton-
Wasser" (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) den Gehalt an Ginkgolsäuren im Hinblick
auf das damit verbundene Risikopotential auf "unter 5 ppm" festgelegt. Die auch bei
entsprechender Reduzierung noch möglichen Nebenwirkungen "sehr selten leichte
Magen-Darm Beschwerden. Kopfschmerzen oder allergische Hautreaktionen" hat die
Kommission in Hinblick auf die für den monographiekonformen Extrakt anerkannten
Anwendungsgebiete, wie u. a. symptomatische Behandlung von hirnorganisch
bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts
bei dementiellen Syndromen, Verbesserungen der schmerzfreien Gehstrecke bei
peripher arterieller Verschlusskrankheit sowie bei Schwindel und Tinnitus vaskulärer
und involutiver Genese für vertretbar gehalten. In der gleichfalls unter dem 19. Juli
1994 im Bundesanzeiger veröffentlichten Negativmonographie für andere
Ginkgoblätterextrakte (darunter auch Trockenextrakte mit Methanol/Methanol-
Wasser, Ethanol/Ethanol-Wasser) hat die Kommission E eine therapeutische
Anwendung nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Zubereitungen bei den be-
anspruchten Anwendungsgebieten nicht belegt und auf Grund des Gehalts an
Ginkgolsäuren als potenten Kontaktallergen ein allergenes Risiko nicht auszuschließ-
en sei.
Ob der in der Positivmonographie festgelegte Grenzwert von "unter 5 ppm" der Höhe
nach gerechtfertigt ist, was von den Beteiligten im vorliegenden Verfahren nicht in
Zweifel gezogen worden ist, bedarf hier keiner Klärung. Denn wegen des den
Ginkgolsäuren zukommenden allergenen Risikopotentials kommt jedenfalls ein
Verzicht auf eine Grenzwertfestlegung im Sinne einer Freigabe des Anteils an
Ginkgolsäuren in beliebiger Höhe aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nicht in
Betracht.

64

Vgl. in diesem Sinne VG Berlin, schriftliche Entscheidungen von März 1998
- 14 A 50.93 - und - 14 A 370.95 -, das jedoch die Festlegung des Grenzwerts
auf unter 5 ppm. für nicht gerechtfertigt hält.

65

Die Einstellung des Stufenplanverfahrens (§ 63 AMG) Stufe II zu Ginkgo-biloba-
Blätter-haltigen Arzneimitteln führt entgegen der Auffassung der Klägerin zu keiner
anderen Beurteilung. In diesem Verfahren hatte die Beklagte die betroffenen
pharmazeutischen Unternehmer mit Anhörungsschreiben vom 27. Mai 1997
aufgefordert, in ihren Arzneimitteln den Gehalt an Ginkgolsäuren auf max. 5 ppm. zu
reduzieren und angekündigt, die Zulassungen andernfalls wegen des begründeten
Verdachts schädlicher Wirkungen zu widerrufen. Mit Schreiben vom 31. Oktober
2001 hat die Behörde das Verfahren mit der Begründung eingestellt, dass sie es auf
der Basis der vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse sowie der eingereichten
Stellungnahmen der pharmazeutischen Unternehmer nicht für erforderlich halte, im
Rahmen des mit o.g. Schreiben eingeleiteten Stufenplanverfahrens einschränkende
Maßnahmen zu ergreifen. Dies besagt jedoch lediglich, dass das Bundesinstitut
keinen Handlungsbedarf mehr gesehen hatte, die Zulassungen, wie angekündigt, zu
widerrufen oder andere einschränkende Maßnahmen vor Abschluss des jeweiligen
Nachzulassungsverfahrenes zu ergreifen. Eine Aussage über die Unbedenklichkeit
von Ginkgolsäuren ist hiermit nicht getroffen.

66

Auch das übrige Vorbringen der Klägerin führt zu keinem anderen Ergebnis. Ob
der in dem streitbefangenen Arzneimittel enthaltene Ginkgoblätter-Trockenextrakt
"absolut frei von Ginkgolsäuren" ist bzw. jedenfalls weniger als 5 ppm. Ginkgolsäuren
enthält, was die Beklagte bei einem 10:1 Extrakt generell für unwahrscheinlich und
bei dem von der Klägerin eingesetzten Extrakt in Ermangelung von Hinweisen auf
entsprechende Abreicherungsmaßnahmen in der Dokumentation des
Herstellungsverfahrens für ausgeschlossen hält, bedarf hier keiner Prüfung, weil im
Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG allein auf den in die Traditionsliste
aufzunehmenden Stoff und nicht auf das sog. Referenzarzneimittel abzustellen
ist.

67

Ob die Einrichtung der begehrten Listenposition mit dem Zusatz "Ginkgolsäuren
n.n." zulässig wäre, wie dies die Klägerin im Verwaltungsverfahren angeregt, später
aber nicht weiterverfolgt hat, erscheint zweifelhaft. Denn bei Festsetzung eines
maximalen Ginkgolsäuregehalts - etwa 5 ppm. - in der Traditionsliste wäre die
Beklagte aus Gründen der Arzneimittelsicherheit gehalten, zur Überprüfung der
Einhaltung des Grenzwertes im Nachzulassungsverfahren umfangreiche
präparatespezifische Prüfungen vorzunehmen, was jedoch dem erklärten
Gesetzeszweck des § 109a Abs. 2 AMG, die Kontrolle der Qualität des Arzneimittels
auf Stichproben zu beschränken, zuwiderlaufen dürfte. Die Frage einer Begrenzung
des Ginkgolsäuregehaltes in der Traditionsliste bedarf jedoch keiner weiteren
Klärung. Denn Ginkgozubereitungen weisen weitere Risiken auf, die mit dem Gehalt
an Ginkgolsäuren nicht in Zusammenhang stehen.

68

Nach dem von der Beklagten vorgelegten Auszug aus der von ihr geführten
Datenbank unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) liegen zu Ginkgo-
Monopräparaten insgesamt 221 Meldungen (Stand: 24. August 2004) vor, darunter
24 Berichte zu Blutungsereignissen, die sich wie folgt zusammensetzen: 3 Fälle
zerebraler Blutungen, davon eine Massenblutung mit tödlichem Ausgang, 15 Fälle
gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämatome in jeweils zwei sowie
Netzhautblutung und Uterusblutung in jeweils einem Fall. Nach den ergänzenden
Angaben der Beklagten beziehen sich die Meldungen in zwei Fällen auf eine
alleinige Medikation mit einem Ginkgo-Monopräparat, in den übrigen 22 Fällen lag
eine Komedikation vor, und zwar in 11 Fällen mit einem Antikoagulans und in 5
Fällen mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum. Als mögliche Ursache wird die
PAF-antagonistische Wirkung (Hemmung der durch den Plättchen aktivierenden
Faktor vermittelten Thrombozyten Aggregation) der Ginkgolide vermutet. Auch in den
von der Beklagten zitierten Abhandlungen in der Fachliteratur (Rowin und Lewis,
1996; Gilbert 1997; Matthews et al., 1998; Rosenblatt und Mindel, 1997; Vale, 1998,
Norred und Finlayson, 2000; Fessenden, 2001 und Hauser, 2002) wird von Fällen
berichtet, in denen es unter Einnahme ginkgohaltiger Arzneimittel zu
schwerwiegenden Blutungskomplikationen, wie insbesondere zerebralen Blutungen
und Spontanblutungen im Augenbereich, z. B. Glaskörperblutungen gekommen ist,
wobei auch hier ein möglicher Zusammenhang mit der PAF-antagonistischen
Wirkung der Ginkgolide gesehen wird.

69

Die vorgenannten UAW-Meldungen und Publikationen begründen den Verdacht,
dass bei Ginkgo-biloba Gaben im Einzelfall, z. B. bei entsprechender Komedikation,
ein erhöhtes Risiko für Blutungen mit zum Teil schwerwiegenden Folgen besteht,
was die Einrichtung der begehrten Listenposition ausschließt. Dabei kommt es aus
den eingangs dargelegten Gründen nicht darauf an, dass der ursächliche
Zusammenhang zwischen der Anwendung Ginkgo-haltiger Arzneimittel und den
aufgetretenen Blutungen nicht gesichert ist. Auch fällt nicht entscheidend ins
Gewicht, dass die Anzahl der UAW-Meldungen gemessen an der Zahl der
Anwendungen nicht all zu hoch ist, zumal nicht jede unerwünschte Arzneimittelwir-
kung erkannt und als solche gemeldet wird und die Einnahme von Phytopharmaka
den behandelnden Ärzten erfahrungsgemäß seltener angegeben wird als von
chemisch definierten Arzneimitteln. Denn selbst wenn für Ginkgoblätter-Extrakte eine
traditionelle Anwendung dokumentiert wäre, die das Anwendungsgebiet "traditionell
angewendet zur Stärkung und Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der
Durchblutung" rechtfertigen könnte, was aus den im Verwaltungsverfahren
vorgelegten Unterlagen, wie dargelegt, nicht hervorgeht, so stünde der damit
verbundene therapeutische Nutzen in keinem Verhältnis zu den oben aufgezeigten
Risiken. Da die Traditionsliste nicht präparate-, sondern stoffbezogen ist, kann nicht
zuletzt auch der Einwand der Klägerin, dass das streitbefangene Arzneimittel bislang
nicht Gegenstand von UAW-Meldungen war, eine andere Beurteilung nicht rechtferti-
gen.

70

2.
Da für das streitbefangene Arzneimittel wegen der im Jahre 1988 erfolgten
unzulässigen Änderung eine fiktive Zulassung nicht mehr besteht und mangels
Anspruchs auf Einrichtung einer Listenposition nach § 109a AMG auch der
erforderliche Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht werden kann, hat auch der auf
Neubescheidung des Nachzulassungsbegehrens gerichtete Klageantrag zu 2)
keinen Erfolg.

71

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

72

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124
Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.