Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-05-02, Aktenzeichen 7 K 9340/03
ECLI:DE:VGK:2006:0502.7K9340.03.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die
Vollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstre-
ckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe
leistet.

1

T a t b e s t a n d :

2

Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels
D. .

3

Am 14. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das
streitgegenständliche Arzneimittel beim Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz
des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) beim
Bundesgesundheitsamt (BGA) an. Das seinerzeit als Antimykotikum/liquid bezeichnete Arzneimittel
wurde mit den Anwendungsgebieten Fuß- und Handmykosen sowie den wirksamen
Bestandteilen nach Art und Menge Undecylensäure, 16,0 g, und Salicylsäure, 2,5 g,
angegeben.

4

Am 22. Dezember 1989 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag
auf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag). Die Angaben zu den wirksamen
Bestandteilen und den Anwendungsgebieten entsprachen denjenigen der Anzeige
aus dem Jahre 1978.
Mit Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden verschiedene Änderungen
betreffend das streitgegenständliche Arzneimittels angezeigt. Diese betrafen u. a. die
arzneilich wirksamen Bestandteile. Einziger arzneilich wirksamer Bestandteil war
nach der Änderung Miconazolnitrat, 2,0 g. Die Änderung erfolgte insoweit in
Anpassung an eine Monographie (Bundesanzeiger S. 4248, vom 23. Mai 1992).

5

Mit Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde u. a. der einzige arzneilich
wirksame Bestandteil Miconazolnitrat durch Clotrimazol, 1,0 g auf 100 g Lösung, in
Anpassung an die Monographie zu Clotrimazol (Bundesanzeiger vom 7. Januar 1992)
ersetzt.

6

Die Anwendungsgebiete sollten nunmehr lauten:

7

"Bei Pilzinfektionen der Haut und Schleimhaut durch Dermatophyten,
Hefen, Schimmelpilze u. a., wie Malassezia furfur, sowie Hautinfektionen durch
Corynebakterium minutissimum. Diese können vorkommen z. B. in Formen
von:

8

- Mykosen der Füße (Fußpilz)

9

- Mykosen der Haut und Hautfalten

10

- Oberflächliche Candidosen

11

- Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte)

12

- Erythrasma

13

Zu Clotrimazol :

14

- seborrhoischer Dermatitis nur bei mikrobieller Mitbeteiligung o.a.
Erreger."

15

Die Anpassung der Anwendungsgebiete erfolgte ebenfalls in Anpassung an die
genannte Monographie.

16

Am 6. August 1993 wurde von der Klägerin als zwischenzeitlicher
Zulassungsinhaberin der sog. Langantrag gestellt.

17

Unter dem 9. Januar 2001 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der
Zulassung unter Einreichung der Unterlagen nach der 10. AMG Novelle.

18

Unter dem 11. Juni 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin ein
Mängelschreiben und setzte eine Frist zur Beseitigung der Mängel von 6 Monaten. Diese
wurde zu einem späteren Zeitpunkt auf 12 Monate verlängert. Dem Mängelschreiben
beigefügt waren die Stellungnahme zur Toxikologie und zur Klinik/Pharmakologie.

19

In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass die Zulassung zu
versagen sei, weil keine Belege für die Wirksamkeit und Verträglichkeit des
Präparates vorlägen. Zwar sei die Monographie für Clotrimazol anzuerkennen, es
fehlten aber Belege für Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils aus der
Zubereitung. Zur Verträglichkeit der Zubereitung bei topischer Applikation lägen
keine Daten vor.

20

Der pharmakologisch-toxikologischen Stellungnahme ist zu entnehmen, dass die
Dokumentation unvollständig sei. Es fehlten sämtliche zitierten Originalartikel. Das
toxikologische Gutachten sei wissenschaftlich zu aktualisieren. Die vorliegende
Kurzform lasse keine Nutzen-Risiko-Abschätzung zu.

21

In der Stellungnahme der Klägerin vom 4. Juni 2003 wies diese u.a. auf eine
"Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit und
Verträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer Dermatitis und
Pityriasis versicolor" und ein Addendum zum bereits eingereichten klinischen
Expertengutachten hin. Als Beleg für die Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils
Clotrimazol wurde zudem auf eine Untersuchung von Nolting aus dem Jahr 1999
verwiesen (mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos
Plus im Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung
und Neutrogena®-Basisshampoo). Ebenso wurde auf eine Aktualisierung des phar-
makologisch-toxikologischen Sachverständigengutachtens Bezug genommen.

22

Mit Bescheid vom 12. November 2003 versagte die Beklagte die Nachzulassung
für das streitgegenständliche Arzneimittel. Zur Begründung wurde darauf
hingewiesen, dass unerwünschte Ereignisse, welche sich aus der
Anwendungsbeobachtung ergeben hätten, nur unzureichend untersucht bzw.
beschrieben worden seien. Die beanspruchte Indikation sei nur zum Teil Gegenstand
der Untersuchung gewesen. Wirksamkeitsnachweise in vitro seien zudem nicht ohne
Zweifel auf die Behandlung in vivo übertragbar. In einer beigefügten biometrischen
Stellungnahme zu der Anwendungsbeobachtung wurde ausgeführt, dass diese
weder randomisiert noch placebokontrolliert gewesen sei. Da der Studienbericht eine
Selektion der Patienten nicht ausschließe, sei auch nicht klar, ob die geschätzte
Nebenwirkungsrate die tatsächliche Auftretenswahrscheinlichkeit unverzerrt
wiedergebe.

23

Die Klägerin hat am 11. Dezember 2003 Klage erhoben und trägt zu deren
Begründung vor, dass sie ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im
Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt habe. Nach der alten, auf den Fall
anzuwendenden Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahre 1995 sei auch anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG zum
Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zulässig, es handele sich hierbei
sogar um den Normalfall. Der von der Klägerin verlangte Freisetzungsnachweis sei
durch die Untersuchung von Nolting erbracht worden. Die Versagungsentscheidung
sei unverhältnismäßig, weil bei 1,2 Millionen verkauften Packungen seit 1996 die
Forderung nach eigenen klinischen Studien überzogen sei. Aus § 40 Abs. 1 Satz 1
AMG folge zudem, dass klinische Untersuchungen nicht in jedem Fall zu fordern
seien, sondern dass diese eventuell unter ethischen Gesichtspunkten zu
unterbleiben hätten. In vergleichbaren Fällen sei entsprechenden Mängeln mit
Auflagen begegnet worden. Die Leitlinie "Clinical Requirements for Locally Applied,
Locally Acting Products, Containing known Constituents" (CPMP/EWP/239/95), in
der die Erforderlichkeit weitergehender klinischer Untersuchungen angesprochen
werde, finde keine Anwendung, weil sie sich nur mit bekannten Wirkstoffen befasse,
die bislang nicht lokal angewendet worden seien. Das klägerische Arzneimittel werde
aber bereits seit vielen Jahren lokal angewendet. Der in den Jahren 1992 und 1993
zweimalig erfolgte Wirkstoffaustausch sei auf Grundlage des zum Zeitpunkt der
Änderung geltenden Artikel 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG zulässig gewesen.

24

Die Klägerin beantragt,

25

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 12.
November 2003 zu verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Zulassung unter
Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.

Die Beklagte beantragt,

26

die Klage abzuweisen.

27

Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren aus, dass die
Monographie zu Clotrimazol kein ausreichender Wirksamkeitsbeleg sei. In der
Therapie mit dermatologischen Externa sei zu unterscheiden zwischen der Wirkung
einer Substanz, die ausschließlich wirkstoffbezogen sei, und der Wirksamkeit der
Substanz, die durch die komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger (Vehikel)
und Erfolgsorgan bestimmt werde. Entsprechendes ergebe sich auch aus der
Leitlinie "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products,
Containing known Constituents" (CPMP/EWP/239/95).

28

Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen
auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der
Beklagten.

29

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

30

Mit Einverständnis der Beteiligten konnte das Gericht ohne mündliche
Verhandlung entscheiden (§ 101 Abs. 2 VwGO).

31

Die Klage ist nicht begründet.

32

Die Ablehnung der Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel Clotrimazol
ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG ist schon deshalb nicht möglich,
weil das Arzneimittel mit den Änderungsanzeigen vom 23. Oktober 1992 und vom 7.
April 1993 jeweils unzulässig geändert worden ist und daher für dieses Arzneimittel
gemäß § 29 Abs. 3 AMG eine Neuzulassung erforderlich ist.

33

Durch die Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden die arzneilich
wirksamen Bestandteile Undecylensäure und Salicylsäure durch Miconazolnitrat ersetzt.
Mit der Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde dieser arzneilich wirksame
Bestandteil wiederum durch Clotrimazol ersetzt. Der in beiden Änderungen liegende
völlige Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile ist unzulässig.

34

Die Zulässigkeit beider Änderungen ist nach dem im Zeitpunkt des Eingangs der
Änderungsanzeige gültigen Art. 3 § 7 Abs. 3a des Gesetzes zur Neuordnung des
Arzneimittelrechts (AMNG) in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des
Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) zu beurteilen. Als
Grundlage für die durchgeführten Änderungen kommt nur Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2
Nr. 5 AMNG in Betracht. Nach dieser Vorschrift darf ein Fertigarzneimittel nach
Absatz 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs.
3 AMG mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne
Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen
Therapierichtung in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt
einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes bekannt gemachten
Ergebnis oder einem vom Bundesgesundheitsamt vorgelegten Muster für ein
Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht
verschreibungspflichtig wird.
Ob nach dieser Vorschrift die arzneilich wirksamen Bestandteile auch völlig
ausgetauscht werden können, wenn die Voraussetzungen des Art. 3 § 7 Abs. 3a
Satz 2 Nr. 5 AMNG im Übrigen erfüllt sind, ist umstritten.

35

Vgl. z. B. OLG Karlsruhe, Urteil vom 2. 12. 1993 - 4 U 123/93 (bejahend),
Pharma Recht 1994, S. 109; OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B
25.00 -,S. 7 bis 11 des Urteilsabdruck (verneinend) mit weiteren
Nachweisen.

36

Die Kammer teilt die Auffassung, nach der ein völliger Austausch der arzneilich
wirksamen Bestandteile auch nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG nicht
möglich ist.

37

Vgl. bereits Urteil vom 14. Dezember 2004 - 7 K 9114/01 -.

38

Der Wortlaut dieser Vorschrift lässt offen, in welchem Umfang der
Wirkstoffaustausch zulässig sein soll.
Vgl. OVG Berlin, a.a.O., S. 8; VG Köln, Urteil vom 25. August 2004 - 24 K
9487/01, S. 8 des Urteilsabdrucks.

39

Aus dem Sinn und Zweck der in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis 5 AMNG
getroffenen Regelung folgt aber, dass ein völliger Wirkstoffaustausch nicht zulässig
ist. Diese Regelung enthält Übergangsvorschriften für Arzneimittel, die sich bereits
1976 im Verkehr befanden, und dient daher in erster Linie dem Bestandsschutz.
Dieser bezieht sich nicht nur darauf, dass der bisherige Anwendungsbereich nicht
verlassen werden darf und daher als Bestand bleibt, sondern erfordert auch eine
stoffliche Teilidentität des geänderten Arzneimittels, denn ein Arzneimittel ist dadurch
geprägt, dass arzneilich wirksame Bestandteile in bestimmten Anwendungsgebieten
positive Wirkungen hervorrufen sollen. Dass es nicht allein auf den
Anwendungsbereich ankommt, ergibt sich im Übrigen auch aus dem Wortlaut der
Vorschrift, der eine Erhöhung der Anzahl der arzneilich wirksamen Bestandteile
ausdrücklich ausschließt. Schließlich würde die Zulassung eines Totalaustauschs
auch eine nach Art. 3 des Grundgesetzes unzulässige Ungleichbehandlung der
Inhaber einer fiktiven Zulassung gegenüber den Antragstellern im
Neuzulassungsverfahren beinhalten.

40

Vgl. OVG Berlin, a.a.O., VG Köln, a.a.O. .

41

Hinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin mit der Änderungsanzeige vom
23. Oktober 1992 bereits an eine Monographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG
a. F. angepasst wurde (vgl. Monographie zu Miconazol, BAnz. vom 23. Mai 1992, S.
4248). Wenn man mit der Rechtsprechung des OLG Karlsruhe davon ausgeht, dass
Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG in erster Linie das Ziel hat, einer Überlastung der
Zulassungsbehörde dadurch entgegenzuwirken, dass durch Anpassung an eine
Monographie die Bearbeitung des Antrags vereinfacht wird,

42

vgl. OLG Karlsruhe, a.a.O. S. 111/112,

43

greift dieser Gedanke hier nicht durch, da nach einer bereits erfolgten Anpassung
an eine andere Monographie ein völliger Austausch der arzneilich wirksamen
Bestandteile allenfalls zu einer Erschwerung, nicht aber zu einer Erleichterung der
Bearbeitung führen kann. Aus dem Sinn und Zweck des Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG
folgt daher zumindest, dass ein bereits an eine Monographie angepasstes
Arzneimittel nicht unter Austausch aller arzneilich wirksamen Bestandteile an eine
andere Monographie angepasst werden kann. Bei einem Arzneimittel, das einer
Monographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F. entspricht, ist erst recht die
bei Zulassung der Änderung entstehende Ungleichbehandlung gegenüber
Antragstellern im Neuzulassungsverfahren nicht durch sachliche Gründe
gerechtfertigt.

44

Demgegenüber kann sich die Klägerin auch nicht darauf berufen, auf eine
etwaige Praxis des seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamts vertraut zu
haben, nach der dieses den vollständigen Wirkstoffaustausch geduldet bzw. gebilligt
haben soll. Einerseits ist auch von der Klägerin nicht vorgetragen worden, dass die
Beklagte insoweit eine rechtsverbindliche Zusicherung im Sinne des § 38 Abs. 1 Satz
1 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) gegeben habe. Andererseits hat die
Beklagte bereits mit der 6. Bekanntmachung des BGA über die Verlängerung der
Zulassung nach Artikel 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts
vom 23. Oktober 1990 (BAnz. S. 5827), Gliederungspunkt A 2 e), ihre Ansicht
geäußert, dass nach Anpassung an eine Monographie nur Änderungen zulässig
seien, die dieser vollinhaltlich entsprechen. Ein positives Vertrauen in den
gegenteiligen Standpunkt wird hierdurch ausgeschlossen.

45

Die Klage ist auch deswegen unbegründet, weil der Verlängerung der Zulassung
der Versagungsgrund des § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegensteht. Die therapeutische Wirksamkeit des
Arzneimittels ist nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
unzureichend begründet. Zur zureichenden Begründung der therapeutischen
Wirksamkeit gehört im Regelfall die Vorlage der Ergebnisse einer mit dem
Arzneimittel durchgeführten klinischen Prüfung, § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG in
Verbindung mit § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG, welche unstreitig nicht durchgeführt
worden ist. Unter bestimmten Voraussetzungen kann die klinische Prüfung gemäß §
22 Abs. 3 Satz 1 AMG jedoch durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
ersetzt werden. Diesen Weg hat die Klägerin gewählt. Das von ihr vorgelegte
wissenschaftliche Erkenntnismaterial genügt den Anforderungen jedoch nicht.

46

Die in Bezug genommene Monographie zu Clotrimazol ist allein nicht geeignet,
die therapeutische Wirksamkeit zureichend zu begründen. Zutreffend führt die
Beklagte aus, dass durch sie zwar die Wirkung des Wirkstoffs beschrieben, nicht
aber die Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in der jeweiligen Formulierung
zureichend begründet wird. Nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse ist bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln über die Wirkung des
Wirkstoffs hinaus auch seine zureichende Freisetzung bei der konkreten Anwendung
durch entsprechende Studien oder anderes geeignetes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial zu belegen.

47

Das folgt aus der Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von
Arzneimitteln (EMEA), "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal
anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen"
(CPMP/EWP/239/95 final). Die von der EMEA herausgegebenen Leitlinien genießen
zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was
auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer
Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.

48

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die
Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar
2006 - 7 K 850/03 - , ersteres noch nicht rechtskräftig.

49

Die genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel
Anwendung. Sie ist in ihrer Anwendung - anders als von der Klägerin vorgetragen -
nicht auf Wirkstoffe beschränkt, die bisher nicht lokal angewendet worden sind. Sie
gilt ausweislich ihres letzten Absatzes auch für sogenannte Typ-II-Variationen.
Hierzu zählt die Leitlinie in Übereinstimmung mit Artikel 3 Abs. 1b sowie der Anhänge
I und II der Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission vom 10. März 1995 über
die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde
eines Mitgliedstaats erteilt wurde (ABl. L Nr. 55 vom 11. März 1995), u. a.
Änderungen der Formulierung, die keine Neuzulassungspflicht auslösen, somit
beispielsweise Änderungen der Hilfsstoffe.

50

Für bibliographische Anträge im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG bedeutet dies, dass
die Anforderungen der Leitlinie zur zureichenden Begründung der therapeutischen
Wirksamkeit zu erfüllen sind, sobald das bibliographisch angeführte Material keine
Aussagen über ein Arzneimittel in der konkreten Zusammensetzung des
zuzulassenden Arzneimittels enthält. Anders ausgedrückt, müssen die
Anforderungen der Leitlinie für jede Zusammensetzung eines Arzneimittels
gesondert erfüllt werden. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden
Arzneimittel in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie
keine Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der
Leitlinie, wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine
Veränderung der Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels
beeinflussen kann. In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst
einen störenden Einfluss ausüben. Keine der entsprechenden Produkte könnten als
wesentlich ähnlich gelten.

51

Die Klägerin kann sich einerseits nicht auf ein in seiner Zusammensetzung
identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Unterlagen zu
etwaig identischen Präparaten hat sie nicht vorgelegt. Andererseits erfüllt sie die
Anforderungen der Leitlinie nicht. Nach dem Text der Leitlinie sind grundsätzlich zum
Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit verschiedener Formulierungen
dreiarmige, kontrollierte klinische Studien notwendig. Entsprechende Aussagen sind
in einer wirkstoff- nicht aber arzneimittelbezogenen Monographie nicht enthalten.

52

Auch die "Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur
Wirksamkeit und Verträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer
Dermatitis und Pityriasis versicolor" begründet die therapeutische Wirksamkeit nicht
zureichend. Abgesehen davon, dass sie nur einen Teil der beanspruchten
Anwendungsgebiete betrifft, genügt sie methodisch nicht den Anforderungen der
Leitlinie. Diese lässt andere Modelle als klinische Studien zum Nachweis der
Wirksamkeit nur zu, wenn die Relevanz dieses Modells nachgewiesen bzw.
begründet wird (Validierung). Eine solche Begründung bzw. ein solcher Nachweis
fehlt.

53

Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung setzt sich nicht mit der
Frage auseinander, in welcher Weise die Anwendungsbeobachtung im Vergleich zu
einer dreiarmigen, kontrollierten klinischen Studie gleichwertige Ergebnisse erzielen
kann. Zu dieser Frage enthält die Anwendungsbeobachtung unter Gliederungspunkt
9.2 ("Diskussion des Sudiendesigns") einen einzigen Satz, welcher sich in folgender
Behauptung erschöpft: "Für eine Verlaufsbeobachtung im Rahmen der Registrierung
von Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine Längsschnittuntersuchung im Rahmen
einer Anwendungsbeobachtung geeignet, Änderungen in der Ausprägung der
Zielparameter zu untersuchen und parallel Aussagen zur Sicherheit zu treffen."

54

Das unter dem 4. Juni 2003 zur Mängelbeseitigung vorgelegte Addendum zum
klinischen Sachverständigengutachten von Dr. Bast enthält zu dieser Frage
überhaupt keine Aussage.

55

Entsprechende Erwägungen fehlen ebenso im Hinblick auf die Untersuchung von
Nolting (Mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos Plus
im Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung und
Neutrogena®-Basisshampoo). Insoweit wäre insbesondere eine Erklärung
erforderlich, inwieweit die in vitro durchgeführte Untersuchung eine klinische
Untersuchung zur Anwendung auf der Haut ersetzen kann.

56

Darüber hinaus genügt das vorliegende Material im Hinblick auf die erforderliche
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht den Anforderungen der
Arzneimittelprüfrichtlinien. In ihnen ist gemäß § 26 Abs. 1 AMG der gesicherte Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnisse niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift
werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24
AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch
die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die
sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.

57

Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B
11.98 - sowie VG Köln, Urteil vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - noch nicht
rechtskräftig.

58

Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung genügt der zum
Zeitpunkt des Mängelschreibens und des ablehnenden Bescheids gültigen Fassung
der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a
vom 20. Mai 1995) nicht. Für den Nachweis der Wirksamkeit verlangen diese in der
Regel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert sowie verblindet
vorgenommen werden müssen. (Vgl. 4. Abschnitt F.1.) Von diesen durch die
Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund der
Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22
Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie
in ihrem 5. Abschnitt, 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die
Verwendung auch von nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen
nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem
Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn
sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss
auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt
der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der
Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder
Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der
Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, wel-
che nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das
Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind. Damit sind aber auch
im Rahmen der Arzneimittelprüfrichtlinien die Erkenntnisse zu berücksichtigen,
welche sich aus den Leitlinien der EMEA ergeben und nach welchen vorliegend - wie
bereits ausgeführt - die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung sowie
die In-Vitro-Untersuchung von Nolting nicht als ausreichend anzusehen sind.

59

Ob die Beklagte in anderen Fällen die Durchführung einer
Anwendungsbeobachtung als ausreichend angesehen hat, kann dahinstehen, da
diese nach den obigen Ausführungen aus Sicht der Kammer jedenfalls nicht als
genügend anzusehen ist. Das einzige Beispiel, welches die Klägerin schriftsätzlich
angeführt hat (Moronalsalbe), betrifft zudem die Durchführung einer
Anwendungsbeobachtung bei der Zielgruppe Säuglinge. Insoweit gelten wegen der
mangelnden Einwilligungsfähigkeit von Säuglingen in die Durchführung einer
klinischen Untersuchung ohnehin andere Maßstäbe.

60

Die Beanstandungen im Hinblick auf die unzureichende Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit sind auch als gravierend im Sinne des § 105 Abs. 5a
Satz 2 AMG anzusehen, sodass eine Auflage als milderes Mittel im Vergleich zur
Zulassungsversagung nicht in Betracht kommt. Ob die Beklagte in anderen Fällen
Freisetzungsuntersuchungen zum Gegenstand einer Auflage gemacht hat, kann vom
Gericht nicht beurteilt werden und ist für den konkret zu entscheidenden Fall
aufgrund obiger Erwägungen auch ohne Bedeutung.

61

Da die Versagungsentscheidung der Beklagten bereits aus den genannten
Gründen rechtmäßig ist, bedarf die Frage, ob auch die Verträglichkeit des
Arzneimittels unzureichend untersucht worden ist, keiner Entscheidung.

62

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

63

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO,
§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.