Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-01-26, Aktenzeichen 24 K 6477/05
ECLI:DE:VGK:2009:0126.24K6477.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Firma F. B. GmbH/T. zeigte am 14. März 1978 gemäß Art.
3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG)
das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel "W. -T. 300" in der Darreichungsform
"Kapseln" beim Bundesgesundheitsamt an. Unter "Wirksame Bestandteile nach Art
und Menge" wurde - bezogen auf 1 Stück abgeteilte Arzneiform - angegeben:

3

"Troxerutin	300,0 mg
Aristolochiasäure	0,1 mg".

4

Zu den Anwendungsgebieten des Arzneimittels wurde ausgeführt:
"zur unterstützenden Behandlung exsudativer Prozesse
Kappilarfragilität".

5

Unter dem 27. Oktober 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung
des Arzneimittels (sog. Kurzantrag). Als wirksamer Bestandteil wurde hierbei
- entsprechend einer bereits 1983 angezeigten Änderung nur noch angegeben:

6

"1 Kapsel enthält in mg:
wirksamer Bestandteil
Troxerutin	300,00"

7

Die Angaben zu den Anwendungsgebieten blieben unverändert.

8

Dem entsprachen im Wesentlichen die Angaben in dem am 16. Juli 1993 eingegangenen
sog. Langantrag, wobei die Anwendungsgebiete wie folgt formuliert wurden:

9

"Zur unterstützenden Behandlung bei Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe
(exsudative Prozesse), zur Stabilisierung von feinen, brüchig werdenden Blutgefäßen
(Kappilarfragilität)."

10

Die Klägerin wies darauf hin, dass eine Aufbereitungsmonographie für den Wirkstoff nicht vorliege.

11

Mit Schreiben vom 6. Dezember 1995 nahm die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der
Zulassung unter Hinweis auf § 105 Abs. 5c AMG a.F. zurück.

12

Am 23.Januar 2001 legte die Klägerin GmbH die Erklärung zum Einreichen der
Unterlagen gemäß dem 10. AMG-Änderungsgesetz vor. Sie beantragte das Wiederaufgreifen
des Verfahrens und gab im Formular zur Art des Verlängerungsverfahrens
an: "Verlängerung nach § 105 AMG und Vorlage der Unterlagen nach § 105 Abs. 4a
AMG". Außerdem reichte sie Gutachten zu Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik
nebst entsprechenden Dokumentationen ein. Im Erklärungsformular bezog sich die
Klägerin außerdem gemäß § 105 Abs. 4c AMG auf ein in Belgien seit dem 17. Februar 1992
zugelassenes wirkstoffgleiches Präparat (Zulassungs-Nr. 188 IS 545 F 5).

13

Mit Schreiben vom 17. Mai 2004 machte die Beklagte Mängel der Zulassungsunterlagen
geltend. Sie übersandte eine Stellungnahme zur Klinik und gab der Klägerin
Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln binnen zwölf Monaten abzuhelfen. In
der fachlichen Stellungnahme (Phase I) ist u.a. ausgeführt:

14

"Das eingereichte Erkenntnismaterial bezieht sich größtenteils auf ß-
Hydroxyethylrutoside (nachfolgend HR abgekürzt), einem Substanzgemisch verschiedener
Flavonoidabkömmlinge. In den verschiedenen Studien wurden unterschiedliche
HR-Mischungen eingesetzt, denen laut klinischem Gutachten "ähnliche
pharmakologische und toxikologische Wirkungen" wie Troxorutin zukommen sollen.
Laut Gutachten werden den HR und Troxorutin neben anderen Effekten als Hauptwirkungsmechanismus
eine "Reduktion der kapillaren Permeabilität infolge unspezifischer Membranstabilisierung
bzw. Gefäßabdichtung" zugeschrieben, wodurch die
"Progredienz des Venenleidens verlangsamt und eine anhaltende subjektive Besserung
der Beschwerdesymptomatik" erreicht werden soll. Die pharmakologischen Effekte des
isolierten Troxerutins wurden bisher noch nicht in dem Ausmaß untersucht,
wie die von HR.

15

Zur Frage, wie die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen
venösen Insuffizienz (CVI) nachgewiesen wird, haben Repräsentanten der
deutschsprachigen phlebologischen Gesellschaften ... Leitlinien entworfen, die den
derzeitigen wissenschaftlichen Konsens darstellen. Für die medizinische Beurteilung
der beantragten phlebologischen Teilindikationen von Posorutin werden die Prüfkriterien
der letzten Konsensus-Empfehlungen aus dem Jahr 2000 herangezogen. Hierin
werden dezidiert notwendige Prüfparameter, Ein- und Ausschlusskriterien, Begleittherapien,
mögliche Studiendesigns sowie Abbruchkriterien definiert. ..."

16

In der Folge sind in der Stellungnahme diese Prüfkriterien detailliert wiedergegeben,
woran sich die Aussage anschließt

17

"Wesentlich für die Beurteilung der Wirksamkeit von Venenmitteln sind randomisierte,
placebo-kontrollierte klinische Doppelblindstudien. Neben rein subjektiven Parametern
(z.B. schwere geschwollene Beine, nächtliche Krämpfe, Parästhesien, ruhelose Beine,
Schmerzen) werden in der Regel die Abnahme venös bedingter Ödeme, postkapillare
Permeabilität, Venentonus und mikrorheologische Gegebenheiten
geprüft. ..."

18

sowie die zusätzlich zu einer Kompressionsbehandlung oder im Vergleich zu dieser
zu belegenden Behandlungsziele wie folgt definiert werden:

19

"- Ödemreduktion: gemessen durch Abnahme des Knöchelumfangs oder volumetrisch (Veränderung des Ödemvolumens)

20

- Eine nachgewiesene Ödemreduktion/-protektion ist nur dann klinisch relevant, wenn
diese mit einer Steigerung der Lebensqualität einhergeht. Die Erfassung der Lebensqualität
ist somit als notwendiger Prüfparameter für den Wirksamkeitsnachweis anzusehen.

21

- Günstige Beeinflussung von Ulcera crurorum: Erhöhung des Prozentsatzes von
Patienten mit vollständiger Heilung, schnellerer Heilung und stärkerer Reduktion der Ulkus-Fläche.

22

Nur die strikte Einhaltung der o.g., von den Fachgesellschaften verabschiedeten
Richtlinien, ermöglicht eine Beurteilung nach dem derzeitigen Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnis."

23

Die Stellungnahme setzt sich sodann mit insgesamt 21 placebo-kontrollierten
und kontrollierten Studien aus dem zur Verfügung stehenden Erkenntnismaterial
auseinander und gelangt zu dem Schluss:

24

"Die eingereichten Studien reichen aufgrund nachfolgend genannter
zulassungsrelevanter Mängel zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Arzneimittels W. -T. 300 ... nicht aus. Generell müssen
klinische Studien zur Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit eines Arzneimittels sowohl den Anforderungen Europäischer
Leitlinien als auch den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand berücksichtigen.
Die Planung und Durchführung einer klinischen Prüfung sollte auf der Grundlage
eines validen Studiendesigns und unter Anwendung validierter Methoden erfolgen,
um die Voraussetzungen zu schaffen, ein statistisch signifikantes und klinisch
relevantes Ergebnis zu erzielen. Das schließt ein randomisiertes, kontrolliertes,
doppelblindes Parallelgruppendesign ein sowie die Durchführung einer Placebokontrolle
oder einer dreiarmigen Prüfung mit Placebo. Die Festlegung eines primären
Hauptzielkriteriums sowie eine ausreichende Fallzahlplanung vor Beginn der Studie
wird ebenfalls als Basis betrachtet."

25

Die Stellungnahme gelangt zu dem Ergebnis, dass einige der eingereichten
Untersuchungen nicht kontrolliert durchgeführt bzw. für den Nachweis von
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im hier relevanten Rahmen nicht geeignet seien,
da sie opthalmologische Indikationen beträfen. Zudem beträfe die überwiegende
Anzahl von Studien Mischungen von HR in unterschiedlichen Dosierungen und
verschiedenen Darreichungsformen, nicht jedoch die Monosubstanz Troxerutin. Auch
die Voraussetzungen eines "well established use" im Sinne der RL 2001/83/EG lägen
nicht vor.

26

Die Stellungnahme schließt mit der Bewertung:

27

"... Sogenannte "Venentonika", wie Troxerutin, besitzen ein zweifelhaftes und
umstrittenes Therapieprinzip. ... ."

28

Es sei daher beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, weil das
Präparat nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
ausreichend geprüft und seine therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet
sei.

29

Die Klägerin erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 17. Mai 2005. Sie
formulierte die in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete nunmehr mit:

30

"Chronisch-venöse Insuffizienz; variköse und postthrombotische Syndrome;
Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4. Monat."

31

Zudem legte die Klägerin ein überarbeitetes klinisches
Sachverständigengutachten - u.a. zur Übertragbarkeit der Daten zu ß-
Hydroxyethylrutosid auf Troxerutin - sowie eine von ihr initiierte klinische Studie (W.
500) vor. Sie verwies erneut auf die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG. In
mehreren Anlagen legte sie u.a. einen Nachweis dafür vor, dass sich das
Referenzarzneimittel in Belgien in Verkehr befinde und erklärte schriftlich, dass die
eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4a AMG mit den
Zulassungsunterlagen übereinstimmten, auf denen die belgische Zulassung beruhe.

32

Mit Bescheid vom 24. Oktober 2005 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin
auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) zurück. Den mitgeteilten
Beanstandungen sei nicht fristgerecht abgeholfen worden. Es lägen weiterhin die
Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG vor. Die Mehrzahl
der eingereichten Studien untersuche den Einfluss einer Behandlung mit Troxerutin
auf Symptomekomplexe, die unter anderem auch bei Patienten mit
Durchblutungsstörungen auftreten. Ausgewertet würden überwiegend
mikrozirkulatorische und hämorheologische Parameter und subjektive Eindrücke der
Patienten über die Veränderung der Symptome unter Therapie. Diese Symptome
träten bei verschiedenen Krankheiten auf und seien somit keinesfalls als spezifisch
für die beantragte Indikation anzusehen. Die Patientenkollektive seien in den
vorgelegten Studien sehr inhomogen und umfassten eine Vielzahl pathophysiologisch
sehr unterschiedlicher Krankheitszustände (z.B. neben pAVK auch Lymphödeme nach
Mastektomie, diabetische Mikroangiopathie, rheumatische
Erkrankungen, Arthrose u.a.). Die klinische Relevanz des unter
Hydroxyethylrutosiden beobachteten geringen Veränderung des Waden- und
Knöchelumfangs bei Patienten mit post-thrombotischem Syndrom sei bisher
ungeklärt und umstritten, was auch durch die eingereichte Literatur bestätigt werde.
Zum Beleg der Wirksamkeit von Troxerutin bei Venenerkrankungen und
postthrombotischem Syndrom müssten folgende Kriterien und Studienziele erfüllt
sein:

33

- Reduktion eines bereits existierenden Beinödems,

34

- Ödemprotektion nach kompletter Entstauung mit Kompressionsstrümpfen,

35

- Verhinderung der Progression des Venenleidens,

36

- Verbesserung der Lebensqualität des Patienten.

37

Hinsichtlich der nunmehr vorgelegten Studie bemängelte die Beklagte, dass sie
nicht das streitbefangene, sondern das Arzneimittel "W. 500 Filmtabletten"
betreffe. Hinsichtlich der in der Guideline geforderten Korrelation von Ödemreduktion
und Verbesserung der Lebensqualität zeige sie zudem nur die schwache
Verbesserung einiger Parameter, während die allgemeine Einschätzung von Arzt und
Patient bezüglich Wirksamkeit zwischen Verum- und Placebogruppe keinen klinisch
signifikanten Unterscheid gezeigt habe. Ebenfalls nicht signifikant sei die Korrelation
zwischen den Veränderungen im Beinumfang und einzelner Scores. Die mittlere
Reduktion der Ödemvolumina von 20,8 ml in der ITT-Gruppe und 18,6 in der PP-
Gruppe sei klinisch nicht relevant. Der gemäß Guideline erforderliche Wert von
mindestens 30 ml sei nicht erzielt worden.

38

Es lägen damit weiterhin keine methodisch einwandfreien
Langzeituntersuchungen zum Beleg der Wirksamkeit und Verträglichkeit bzw. zur
Beurteilung von Nutzen und Risiko in den beanspruchten Indikationen vor. Das
nachgereichte Erkenntnismaterial habe die offenen Fragen nicht ausreichend
beantwortet. Eine positive Nutzen-/Risiko-Bewertung sei nicht möglich.

39

Die Klägerin hat am 8. November 2005 Klage erhoben. Zur Begründung führt sie
aus: Das Arzneimittel werde im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG allgemein medizinisch
verwendet. Die Vorlage klinischer Studien im Sinne des § 22 Abs. 2 AMG dürfe
daher nicht verlangt werden. Auch ignoriere die Beklagte die bestehende belgische
Zulassung, die zwischenzeitlich zweimal verlängert worden sei. Zulassungsinhaberin
in Belgien sei gegenwärtig die Firma Docpharma, die es unter dem Namen
"Docrutosi 300" vertreibe. Die Formulierung der Anwendungsgebiete des in Belgien
vertriebenen Produkts gibt die Klägerin wie folgt an:

40

"Docrutosi 300 empfiehlt sich

41

- bei der Behandlung von Anhäufungen von Flüssigkeit in den Beinen, die
mit schlechter Durchblutung und mit Beschwerden wie Schweregefühl und
Schmerz in den Beinen, Kribbeln, mit sogenannten "Restless legs"
(unruhigen Beinen), mit Beinen, die ein geschwollenes Gefühl ergeben, und mit
nächtlichen Krämpfen in Verbindung gebracht werden können.

42

- bei der Behandlung von Venenentzündungen, von Geschwüren an den
Beinen und von Alteration der Venen infolge einer Thrombose
(Blutgerinnsel), in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

43

- bei der Behandlung von Hämorrhoiden in Kombination mit anderen Arzneimitteln."

44

Die Verlängerung der Zulassung in Deutschland dürfe nur verweigert werden,
wenn eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit bestehe, was - zumal die Beklagte
die Sicherheit des Präparats ausdrücklich bestätigt habe - nicht der Fall sei. Auch
habe die Beklagte diese Voraussetzungen darzulegen. Zur Unterstützung ihrer
Rechtsauffassung legt die Klägerin ein im Auftrag des Bundesverbandes der
Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI) erstelltes Gutachten von Herrn Prof. Dr. A.
Blankenagel "Zu einigen Fragen der Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG" vor.

45

Im Übrigen habe sie - die Klägerin - ausreichendes und den Anforderungen des §
22 Abs. 3 AMG genügendes Erkenntnismaterial zu Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit vorgelegt. An Stelle klinischer Prüfungen habe anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden dürfen, da der Wirkstoff die
Anforderungen an eine allgemeine medizinische Verwendung im Sinne des § 22
Abs. 3 AMG erfülle. An diese Substanzen dürften nicht die selben Anforderungen
gestellt werden wie an neue Wirkstoffe. Für troxerutin-haltige Arzneimittel bestünden
in der Europäischen Union zahlreiche Zulassungen. Außerdem könnten die
Anforderungen aus den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie aus
dem Jahre 2000 die Versagung der Nachzulassung nicht rechtfertigen, da die
Nachzulassung ohne weiteres erteilt worden wäre, wenn das BfArM bei
angemessenen Bearbeitungsfrist zuvor entschieden hätte. Die Bundesrepublik
Deutschland sei gemäß Art. 39 Abs. 2 der RL 75/319/EG verpflichtet gewesen, die
Nachzulassung bis zum April 1990 abzuschließen. Hätte die Beklagte rechtzeitig
entscheiden, wäre auch in Deutschland die Zulassung inzwischen zweimal verlängert
worden. Bei einer Verlängerungsentscheidung nach § 31 Abs. 3 AMG bestehe
jedoch auch nach der Rechtsprechung der erkennenden Kammer ein ganz anderes
Anforderungsprofil als bei der ersten Zulassungsentscheidung. Eine retrospektive
Anwendung von Guidelines sei jedenfalls solange ausgeschlossen, wie die Guideline
selbst nichts Abweichendes vorsehe. Dieses Prinzip gelte auch für die fraglichen
Leitlinien der phlebologischen Fachgesellschaften. Andernfalls bewege sich der
pharmazeutische Unternehmer in einem "circulus vitiosus", da er sicher sein könne,
dass eingereichtes Erkenntnismaterial durch die Untätigkeit der Behörde veralte und
im Zeitpunkt der Entscheidung als unzureichend eingestuft werde.

46

Bei der Bewertung der zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegten
Unterlagen sei auch zu berücksichtigen, dass Arzneimittel, die den Wirkstoff
Rutosid-Trihydrat bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg oder den Wirkstoff
Troxerutin bis zu einer maximalen Tagesdosis von 300 mg enthielten, inzwischen
nicht mehr der Apothekenpflicht unterlägen.

47

Die Klägerin verweist zudem auf eine bestehende Position der sog.
Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG, die für den Wirkstoff Troxerutin die
Indikation "Traditionell angewendet als mild wirksames Arzneimittel zur Besserung
von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen." vorsehe (BAnz. Nr.
85 vom 7. Mai 1996). Diese Listenposition sei im vorliegenden Verfahren als
sonstiges Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG einzustufen. Denn die
zuständige Kommission habe eine medizinisch-fachliche Aussage getroffen, die nicht
dadurch falsch werde, dass sei im Rahmen eines anderen regulatorischen
Verfahrens Anerkennung finde. Im Verfahren nach § 105 AMG sei folglich eine
Nachzulassung mit dem Anwendungsgebiet "Zur Besserung von Beinbeschwerden,
wie Schweregefühl bei müden Beinen." möglich und auch beantragt. Außerdem
werde auf gemeinschaftsrechtlicher Ebene die Ausdehnung des vereinfachten
Registrierungsverfahrens für traditionelle pflanzliche Arzneimittel auf
andere traditionell angewendete Präparate ins Auge gefasst. In diesem Zusammenhang sei auch
immer wieder von den Wirkstoffen Rutosid bzw. Rutin die Rede, die dem arzneilich
wirksamen Bestandteil von "W. -T. 300" nahe verwandt seien. Es sei vor diesem
Hintergrund mit dem Gleichheitssatz nicht vereinbar, dem teilsynthetisch
hergestellten Präparat den Marktzugang zu verweigern.

48

In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin vorgeschlagen, das
Anwendungsgebiet des streitbefangenen Arzneimittels mit

49

"Zur unterstützenden Behandlung bei chronischer Venenschwäche (z.B.
Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl.",

50

hilfsweise mit

51

"Traditionell angewendet zur unterstützenden Behandlung bei chronischer
Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit Schweregefühl."

52

zu beschreiben.

53

Sie beantragt,

54

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 24. Oktober 2005 zu verpflichten,
über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel
"W. -T. 300" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

55

Die Beklagte beantragt,

56

die Klage abzuweisen.

57

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und führt aus: Zwar habe die
Klägerin während der Mängelbeseitigungsfrist auf die belgische Zulassung
hingewiesen und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den
Absätzen 4 und 4a mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmten, auf denen die
belgische Zulassung beruhe. Diese Erklärung sei jedoch inhaltlich unrichtig, da die
Klägerin im Rahmen der Nachzulassung Unterlagen vorgelegt habe, die erst nach
der Zulassung des belgischen Präparats fertiggestellt und publiziert worden seien.
Auch stelle das zuletzt beanspruchte Anwendungsgebiet "Zur Besserung von
Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen" keine Teilindikation der
belgischen Zulassung dar. Diese empfehle das Arzneimittel bei der "Behandlung von
Anhäufungen von Flüssigkeit in den Beinen, die mit schlechter Durchblutung und mit
Beschwerden wie Schweregefühl und Schmerz in den Beinen, Kribbeln, mit
sogenannten `restless legs`, mit Beinen, die ein geschwollenes Gefühl ergeben und
mit nächtlichen Krämpfen in Verbindung gebracht werden können". Dieses
Anwendungsgebiet umfasse also nur Patienten mit Flüssigkeitsansammlungen in
den Beinen (= Ödemen). Die von der Klägerin vorgeschlagene Indikation umfasse
hingegen alle Patienten, die aus irgendeiner Ursache Beinbeschwerden haben. Die
Annahme, die belgische Zulassung sei deutlich weiter gefasst, sei daher unzutreffend.
Auch fordere § 105 Abs. 4c AMG eine Referenzzulassung gemäß der Richtlinie
2001/83/EG. Diesem Erfordernis genüge die 1992 in Belgien erteilte Zulassung nicht.

58

Im Übrigen wiederholt und bekräftigt die Beklagte ihre Ausführungen zum ihrer
Ansicht nach fehlenden Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
Arzneimittels und zur Nichtanwendbarkeit des § 22 Abs. 3 AMG.

59

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug
genommen.

60

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

61

Die Klage ist nicht begründet.

62

Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrages
auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das B1. "W. -T.
300". Der Versagungsbescheid vom 24. Oktober 2005 ist rechtmäßig und verletzt sie
nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).

63

Die Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m.
Satz 1 AMG versagt. Hiernach ist die Nachzulassung des Arzneimittels durch die
zuständige Bundesoberbehörde zu versagen, wenn den rechtmäßig geltend
gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht innerhalb einer angemessenen
Frist, höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen
abgeholfen wird.

64

Zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund vgl. u.a.
OVG NRW, Urteile vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - und vom 23. Mai 2007
- 13 A 328/04 -.

65

Die Klägerin hat weder hinsichtlich der zunächst in Anspruch genommenen
Anwendungsgebiete "Zur unterstützenden Behandlung exsudativer Prozesse;
Kapillarfragilität" noch hinsichtlich der 2005 mit "Chronisch-venöse Insuffizienz;
variköse und postthrombotische Syndrome; Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4.
Monat." bezeichneten Indikationen die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels
nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse zureichend
begründet. Es liegt folglich der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2.
Halbsatz AMG vor, der nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG auch im
Nachzulassungsverfahren Anwendung findet. Diesen, von der Beklagten zutreffend
geltend gemachten Mangel der Zulassungsunterlagen hat die Klägerin auch nicht
innerhalb der gesetzten zwölfmonatigen Frist beseitigt.

66

Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist unzureichend begründet,
wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die
therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder
inhaltlich unrichtig sind. Mit "therapeutischer Wirksamkeit" ist die Ursächlichkeit der
Anwendung des Arzneimittels für das therapeutische Ergebnis angesprochen. Diese
ist nur dargelegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ergibt, dass die
Anwendung des Arzneimittels unter Ausschluss von Spontanheilungen und
Placeboeffekten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung, wobei Bezugspunkt stets die in den Zulassungsunterlagen in
Anspruch genommene Indikation ist..

67

Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94,
215-224 = NJW 1994, 2433-2435; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 AMG
Erl. 28.

68

Mittel der dem Antragsteller obliegenden Darlegung sind dabei regelmäßig die
nach
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse klinischer Prüfungen oder
sonstiger ärztlicher Erprobung, resp. ersetzendes anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial. Letzteres kommt in Betracht, wenn die Wirkstoffe des
Arzneimittels seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein
medizinisch verwendet wurden - so die durch das 14. AMG-Änderungsgesetz neu
eingefügte Voraussetzung - und die Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und
aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Maßstab der
Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials ist hierbei der jeweils gesicherte
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Dies schließt aus, mit der Klägerin eine
Verpflichtung der Beklagten zu einer positiven Zulassungsentscheidung allein
deshalb anzunehmen, weil die Bundesrepublik Deutschland ihrer aus Art. 39 Abs. 2
der RL 75/319/EG erwachsenen Verpflichtung, die Nachzulassung sog. Altarzneien
bis 1990 abzuschließen, nicht nachgekommen ist. Ebenso verbietet sich die
Zugrundelegung eines fiktiven Geschehnisablaufs, bei dem auf eine
Nachzulassungsentscheidung zwei Verlängerungsentscheidungen nach § 31 Abs. 3
AMG mit einem herabgestuften Anforderungsprofil folgten, das nach Auffassung der
Klägerin der tatsächlichen Verlängerungsentscheidung zugrunde zu legen sein
soll.

69

Die Berücksichtigung des aktuellen Erkenntnisstandes schließt namentlich sog.
Guidelines und Gutachten medizinischer Fachgesellschaften oder anderer
Institutionen ein. Diese verkörpern regelmäßig den wissenschaftlichen
Erkenntnisstand zu bestimmten klinischen oder pharmakologischen Fachfragen. Mit
ihrer Beachtung im Nachzulassungsverfahren ist im Gegensatz zur Auffassung der
Klägerin keine unzulässige Rückwirkung verbunden. Denn es handelt sich nicht um
Rechtsnormen, sondern um Erkenntnisquellen, die - antizipierten
Sachverständigengutachten vergleichbar - den derzeitigen Stand der Wissenschaft in
abstrakt-genereller Weise wiedergeben. Dass sie einer ständigen Fortentwicklung
unterliegen und sich die Anforderungen an den Beleg bestimmter Umstände mit dem
Fortschritt der Wissenschaft verschärfen können, liegt in der Natur der Sache und ist
vom pharmazeutischen Unternehmer - nicht zuletzt im Hinblick auf das
übergeordnete Ziel der Arzneimittelsicherheit - auch im Nachzulassungsverfahren
hinzunehmen. Dies entspricht gerade der vom Gesetzgeber mit der 10. AMG-Novelle
verfolgten Zielsetzung einer weitgehender Gleichstellung von Neu- und
Nachzulassung im Hinblick auf Maßstab und Umfang der inhaltlichen Prüfung der
eingereichten Unterlagen.

70

Vgl. Amtliche Begründung und Ausschussbericht zum 10. AMG-
Änderungsgesetz; abgedruckt u.a. bei Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht
Kommentar, § 105 AMG.

71

Ein, wie die Klägerin meint, "circulus vitiosus" ist hiermit nicht verbunden. Denn
jedenfalls im vorliegenden Fall liegt nichts dafür vor, dass die Klägerin von
vornherein gehindert gewesen sein könnte, spätestens in der
Mängelbeseitigungsfrist 2004 - 2005 aktuelles Erkenntnismaterial vorzulegen.

72

Es ist daher rechtlich nicht zu beanstanden, dass die Beklagte ihrer Bewertung
des eingereichten Erkenntnismaterials die Prüfkriterien der Konsensus-
Empfehlungen der deutschsprachigen phlebologischen Gesellschaften (W.
Vanscheidt, H. Heidrich, M. Jünger, E. Rabe: "Guidelines for testing drugs for chronic
venous insufficiency" <VASA 2000; 29; 274-278>) zugrunde gelegt hat. Diese treffen
detaillierte Vorgaben u.a. zur Systematisierung des klinischen Bildes bei chronisch-
venöser Insuffizienz, zur Auswahl der Studienpopulation und beschreiben mögliche
Studienziele. Generell sind dabei zur Beurteilung der Wirksamkeit von
Venentherapeutika randomisierte, placebo-kontrollierte klinische Doppelbildstudien
erforderlich, die - neben oder zusätzlich zu einer Kompressionsbehandlung - eine
messbare Ödemreduktion, eine Steigerung der Lebensqualität und eine günstige
Beeinflussung der Ulkus-Fläche belegen. Hierbei gehen sie von einer Systematisierung
des klinischen Bildes bei chronisch-venöser Insuffizienz gemäß der
CEAP-Klassifikation aus, was die Zugrundelegung der an Hautveränderungen
ausgerichteten Stadieneinteilung nach Widmer ausschließt. Bei dem betroffenen
chronischen Krankheitsbild ist insbesondere auch nachvollziehbar, dass die
Empfehlungen eine Behandlungsdauer von mindestens drei Monaten und eine
Nachbeobachtungszeit von mindestens zwölf Monaten vorsehen. Anhaltspunkte
dafür, dass die "Konsensus-Empfehlungen" ganz oder teilweise unrichtig oder nicht
(mehr) aktuell sein könnten, sind weder vorgetragen noch sonst ersichtlich.

73

Die Klägerin stellt selbst nicht in Abrede, dass die im Nachzulassungsverfahren
eingereichten Erkenntnisquellen den so skizzierten Anforderungen nicht genügen.
Ein erheblicher Teil der Studien ist für das streitbefangene Arzneimittel schon
deshalb ohne Belang, weil sie andere, insbesondere ophthalmologische Indikationen
betreffen oder mit abweichenden Darreichungsformen und Dosierungen durchgeführt
wurden, ohne dass Daten zur Übertragbarkeit der Ergebnisse auf "W. -T. 300"
vorlägen. Auch betreffen alle Studien Behandlungszeiträume unter 12 Monaten,
lassen also keine zwingenden Rückschlüsse auf die erforderlichen längerfristigen
Wirkungen bei der chronischen Erkrankung zu. Schließlich sind die Angaben zur
Auswahl der Patienten sehr unterschiedlich und genügen in keinem der Fälle den
Anforderungen der genannten Empfehlungen. Wegen der Einzelheiten kann auf das
detaillierte Mängelschreiben der Beklagten vom 17. Mai 2004 Bezug genommen werden.

74

Die insoweit bestehenden Defizite hat die Klägerin offenbar selbst erkannt, da sie
sich in ihrem Antwortschreiben nicht auf die Verteidigung des vorliegenden
Erkenntnismaterials beschränkt, sondern eine doppelblinde, placebokontrollierte,
randomisierte, mulitizentrische klinische Studie zum Nachweis der klinischen
Wirksamkeit von Troxerutin bei chronisch venöser Insuffizienz vorgelegt hat.
Ungeachtet des Umstandes, dass die Studie nicht mit dem streitgegenständlichen
Präparat "W. -T. 300 Kapseln", sondern mit "W. 500 Filmtabletten" durchgeführt
wurde, hat sie das von der Klägerin gewünschte Therapieziel einer Reduktion
bestehender Ödeme nicht belegen können. Wie die Beklagte im
Versagungsbescheid und in der mündlichen Verhandlung ausgeführt hat, erbrachte
die Studie hinsichtlich der Mehrzahl der Parameter keine wesentlichen Unterschiede
zwischen der Placebo- und der Verum-Gruppe. Dies gilt sowohl für die erforderlichen
subjektiven Beurteilungen, wie die Verbesserung der Lebensqualität oder die
allgemeine Einschätzung der Wirksamkeit von Arzt und Patient, als auch hinsichtlich
der objektiv messbaren Zielgrößen. Soweit eine mittlere Reduktion der Ödemvolumina
von 20,8 ml gegenüber 18,6 ml in der Placebogruppe berichtet wird, ist
diese nach den Vorgaben der angesprochenen Guideline, die 30 ml vorgibt, nicht als
klinisch relevant anzusehen. Es ist daher der in der mündlichen Verhandlung
wiederholten Bewertung der Beklagten zu folgen, dass weiterhin keine methodisch
einwandfreien Langzeituntersuchungen zum Beleg der Wirksamkeit des
Arzneimittels in den beanspruchten Indikationen vorliegen und die zur
Mangelbeseitigung eingereichte Untersuchung in dieser Hinsicht als Negativ-Studie
zu betrachten ist. Diese Bewertung kann auch nicht damit relativiert werden, dass die
Klägerin für das Präparat möglicherweise eine lediglich "unterstützende" Indikation in
Anspruch nimmt. Denn auch in diesem Fall muss die Wirksamkeit - und sei es neben
anderen Behandlungsoptionen - belegt werden.

75

Die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG liegen nicht vor. Zwar
hat die Klägerin umfangreiches Erkenntnismaterial vorgelegt, dass sich größtenteils
auf ?-Hydroxyethylrutoside bezieht. Ob und in welchem Umfang sich daraus
Rückschlüsse auf den Wirkstoff Troxerutin ziehen lassen, kann offen bleiben. Auch
bedarf es keiner Entscheidung, ob § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG in der zum Zeitpunkt des
Mängelschreibens geltenden alten Fassung anzuwenden ist, die auf die Bekanntheit
des Arzneimittels im Mitgliedstaat abstellte, oder in der Fassung der 14. AMG-
Novelle, die den Wirkstoff und seine Verwendung innerhalb der Europäischen Union
zugrunde legt. Denn die Berücksichtigung sog. bibliographischer Zulassungsanträge
rechtfertigt sich aus dem Bestreben, unnötige Versuche am Menschen zu vermeiden,
gleichzeitig aber die Entwicklungszeit neuer Arzneimittel nicht unnötig zu verlängern
und damit dem Übermaßverbot Rechnung zu tragen.

76

Vgl. Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 AMG Erl. 86.

77

Keine Veränderung ergibt sich damit für die Anforderungen an den
Wirksamkeitsbeleg. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss nach
dem Sinn und Zweck der Vorschrift und mit Blick auf das übergeordnete Ziel der
Arzneimittelsicherheit in etwa ein Gewicht haben, das den Ergebnissen einer
klinischen Prüfung oder sonstigen ärztlichen Erprobung entspricht.

78

Vgl. EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C 440/93 - , Slg. 1995 I -
2851 zu Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 a) ii) RL 65/65/EWG: "Das abgekürzte Verfahren
schwächt ... in keiner Weise die Anforderungen ab, denen die
Arzneispezialitäten in bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit genügen müssen,
sondern soll lediglich die für einen Genehmigungsantrag erforderliche
Vorbereitungszeit dadurch verkürzen, daß der Antragsteller von der
Verpflichtung zur Durchführung der in Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 der Richtlinie
genannten Versuche entbunden wird."; ferner: OVG NRW Beschluss vom 6.
August 2007 - 13 A 5720/05 - und Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -
.

79

Das ist, wie bereits dargelegt, hier gerade nicht der Fall. Dies gilt ungeachtet der
Frage, ob die Anwendungsgebiete wie im Langantrag mit "Zur unterstützenden
Behandlung bei Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (exsudative Prozesse), zur
Stabilisierung von feinen, brüchig werdenden Blutgefäßen (Kappilarfragilität)." oder -
wie in der Nachlieferung vom 17. Mai 2005 - mit "Chronisch-venöse Insuffizienz;
variköse und postthrombotische Syndrome; Schwangerschaftsvarikosis ab dem 4.
Monat." bzw. - wie nunmehr angeboten - mit "Zur unterstützenden Behandlung bei
chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit
Schweregefühl)." formuliert werden. Hierbei bedarf es keiner abschließenden
Klärung der Frage, ob und in welchem Umfang die Umformulierungen mit den
Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes über die Änderung fiktiv zugelassener
Arzneimittel vereinbar sind.

80

Von vorneherein verschlossen ist eine Nachzulassung mit dem
Anwendungsgebiet "Traditionell angewendet zur unterstützenden Behandlung bei
chronischer Venenschwäche (z.B. Stauungsbeschwerden in den Beinen mit
Schweregefühl)." Denn diese Formulierung ist den in § 109a Abs. 3 AMG
angesprochenen Arzneimittel vorbehalten. Gemäß § 109a Abs. 4 AMG finden die
Absätze 1 bis 3 der Vorschrift nur dann Anwendung, wenn Unterlagen nicht
eingereicht worden sind und der Antragsteller schriftlich erklärt, dass er eine
Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG nach Maßgabe der Absätze 2
und 3 des § 109a AMG anstrebt. Eine Anwendung des "Traditionsverfahrens" ist
demnach bereits dann ausgeschlossen, wenn der Antragsteller die Unterlagen nach
§ 105 Abs. 4a AMG eingereicht hat,

81

OVG NRW Beschlüsse vom 26. September 2006 - 13 A 2443/06 - und
vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -,

82

was vorliegend der Fall war. Auch hat sich die Klägerin in dem Formular zum 10.
AMG-Änderungsgesetz, das am 23. Januar 2001 bei der Beklagten einging,
unzweideutig in diesem Sinne erklärt.

83

Auch kann die Klägerin aus dem Umstand, dass für den Wirkstoff Troxerutin eine
Position in der sog. Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG mit dem
Anwendungsgebiet "Traditionell angewendet als mild wirksames Arzneimittel zur
Besserung von Beinbeschwerden, wie Schweregefühl bei müden Beinen." besteht,
für sich nichts herleiten. Denn die Verfahren nach § 105 AMG und nach § 109a AMG
stehen auch hinsichtlich des Wirksamkeitsbelegs in einem Alternativitätsverhältnis.
Während im Falle des § 105 AMG die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei allen
beantragten Indikationen durch Vorlage geeigneten Erkenntnismaterials zu belegen
ist, wird eine gewisse Wirkannahme im Fall des § 109a AMG allein aufgrund
tradierter Erfahrungen getroffen. Das schließt es aus, eine Listenposition nach §
109a Abs. 3 AMG als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des §
22 Abs. 3 Satz 1 AMG zum Wirksamkeitsbeleg für Arzneimittel im Sinne des § 105
AMG heranzuziehen. Ob - wie im Erörterungstermin vom 7. April 2008 angedeutet -
Teile des so beschriebenen Anwendungsgebietes (ohne den Traditionszusatz) zur
Grundlage einer Neuzulassung (mit belegter Wirksamkeit) gemacht werden können,
bedarf hier keiner Entscheidung.

84

Die Klägerin kann eine Nachzulassung schließlich auch nicht auf die in Belgien
für das wirkstoffgleiche Präparat "Docrutosi 300" bestehende Zulassung stützen.
Hierbei bedarf es keiner Entscheidung der Frage, ob die dort zugelassenen
Anwendungsgebiete

85

"Docrutosi 300 empfiehlt sich

86

- bei der Behandlung von Anhäufungen von Flüssigkeit in den Beinen, die
mit schlechter Durchblutung und mit Beschwerden wie Schweregefühl und
Schmerz in den Beinen, Kribbeln, mit sogenannten "Restless legs"
(unruhigen Beinen), mit Beinen, die ein geschwollenes Gefühl ergeben, und mit
nächtlichen Krämpfen in Verbindung gebracht werden können.

87

- bei der Behandlung von Venenentzündungen, von Geschwüren an den
Beinen und von Alteration der Venen infolge einer Thrombose
(Blutgerinnsel), in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

88

- bei der Behandlung von Hämorrhoiden in Kombination mit anderen Arzneimitteln."

89

mit den vorliegend in Anspruch genommenen Indikationen zumindest teilweise
übereinstimmen. Auch kann offen bleiben, ob eine Nachzulassung unter Berufung
auf die belgische Zulassung (allein) aufgrund des nach mitgliedstaatlichem Recht
fehlenden Wirksamkeitsbelegs mit einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit im
Sinne des § 105 Abs. 4c AMG verbunden und mithin trotz einer an sich
bezugnahmefähigen Zulassung die Nachzulassung zu versagen ist. Hieran bestehen
Zweifel, da dies stets auf eine umfassende Prüfung der in dem anderen
Mitgliedstaat erteilten Zulassung hinausliefe, die dem mit der durch das 10. AMG-
Änderungsgesetz eingefügten Vorschrift angestrebten Beschleunigungszweck
gerade zuwider liefe.

90

Vgl. zum Ganzen: VG Köln, Urteile vom 4. Dezember 2007 - 7 K 583/05 -
und vom 8. August 2008 - 18 K 472/06 - sowie Urteil vom 30. Mai 2008 - 18
K 545/06 - (auch zur abweichenden Formulierung des Gefahrbegriffs in § 25b Abs. 2 AMG).

91

Ebenso wenig bedarf es der Entscheidung über die Frage, ob aufgrund der
Zulassung im Referenzstaat eine Vermutung für die Zulassungsfähigkeit des
Arzneimittels besteht, die zu widerlegen Sache der nationalen Zulassungsbehörde
ist.

92

So Blankenagel in dem von der Klägerin übbereichten Gutachten "Zu einigen
Fragen der Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG".

93

Den die Anwendung der Bestimmung setzt nach ihrer Nr. 2 b) auch voraus, dass
der Antragsteller schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den
Absätzen 4 und 4a des § 105 AMG - also insbesondere die Ergebnisse
pharmakologischer und toxikologischer Versuche und diejenigen einer klinischen
Prüfung - mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in
dem anderen Mitgliedstaat beruht. Der Gesetzgeber nimmt damit erkennbar auf den
Umstand bedacht, dass im Fall des § 105 Abs. 4c AMG im Gegensatz zu dem durch
Gemeinschaftsrecht determinierten Verfahren nach § 25b Abs. 2 AMG kein vom
Referenzstaat übermittelter Beurteilungsbericht vorliegt und dieser durch eine
Übereinstimmungserklärung ersetzt werden muss, um ohne weitere Überprüfung der
Zulassungsunterlagen in fachlicher Hinsicht eine Nachzulassung zu erteilen. Diese
Funktion kann die Erklärung jedoch nur erfüllen, wenn sie sich auf das aktuelle
Erkenntnismaterial bezieht. Diese Voraussetzung ist vorliegend offenkundig nicht
gegeben, weil die Zulassung in Belgien bereits 1992 erteilt wurde und eine Vielzahl
von Quellen allein im medizinischen Dossier der Klägerin aus späterer Zeit datieren.
Das gilt auch dann, wenn man nicht lediglich auf den ersten Zulassungsantrag im
Referenzstaat abstellt, sondern auch die nachfolgenden Verlängerungen dieser
Zulassung in Betracht zieht,

94

so Kloesel/Cyran, a.a.O., § 105 AMG Erl. 61,

95

da auch insofern nichts für eine Unterlagenidentität vorliegt, zumal die letzten,
auf das streitgegenständliche Arzneimittel und seine Annwendungsgebiete
bezogenen medizinischen Ergebnisse aus dem Jahre 2005 stammen.

96

Die Ausführungen im von der Klägerin nachgereichten Schriftsatz vom 30.
Januar 2009 führen zu keiner anderen Entscheidung. Insbesondere zwingen sie
nicht zu einer Wiedereröffnung der mündlichen Verhandlung. Bei dem dort
angesprochenen Arzneimittel "Venoruton 300" der Firma Novartis Consumer Health
GmbH mit dem Wirkstoff Poly(O-2-hydroxyethyl)rutosid handelt es sich nach dem
vorgelegten AMIS-Auszug um ein fiktiv zugelassenes Präparat. Es ist nicht
ersichtlich, weshalb sich aus der Verkehrsfähigkeit dieses Produkts Rückschlüsse
auf das vorliegende Verfahren ergeben könnten.

97

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

98

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a Abs. 1
Satz 1, 124 Abs. 2 Nrn. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor. Insbesondere hat der
Rechtsstreit nicht hinsichtlich § 105 Abs. 4c AMG grundsätzliche Bedeutung, weil es
einer Klärung des Begriffs der dort angesprochenen Gefahr für die öffentliche
Gesundheit nicht bedarf.