Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-01-10, Aktenzeichen 13 K 3789/05
ECLI:DE:VGK:2008:0110.13K3789.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des jeweils zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

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Tatbestand

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Die Beteiligten streiten um die Verlängerung der Nachzulassung für die Fertigarzneimittel "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung", die 1968 in das Spezialitätenregister eingetragen wurden. Es handelt sich jeweils um Kombinationspräparate zur Behandlung bakterieller Infektionen der Haut, die beide als arzneilich wirksame Bestandteile Chloramphenciol (auf 100 g 1,00 g) sowie in unterschiedlicher Konzentration Natriumbituminosulfat (Lösung: auf 100 g 0,50 g; Creme: auf 100 g 2,00 g) enthalten.

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Die Klägerin zeigte die Arzneimittel im Juni 1978 gemäß Artikel 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl I S. 2445) an. Am 14. Dezember 1989 stellte sie den so genannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung der Fertigarzneimittel. Dabei gab sie als Anwendungsgebiete für die Creme "Impetiginisierte Dermatosen und Ekzeme, Pyodermien, Impetigo, Ulcus cruris" und für die Lösung "Schwere Formen der Akne (z. B. Akne pustulosa, conglobata und necroticans), Rosazea pustulosa, Impetigo, impetiginisierte Dermatosen, Folliculitis (z. B. eitrige Bartflechte), Paronychien" an. In dem am 10. Juni 1993 gestelltem Langantrag war für "J. (r) Creme" das Anwendungsgebiet "Ulcus cruris" nicht mehr enthalten.

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In den fachlichen medizinischen Stellungnahmen kam das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Juni/Juli 1994 zu dem Ergebnis, dass der begründete Verdacht bestehe, dass die Fertigarzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hätten, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen und dass keine ausreichende Begründung vorliege, dass die arzneilich wirksamen Bestandteile jeweils einen positiven Beitrag zur Beurteilung der Fertigarzneimittel leisteten. Diese Stellungnahmen wurden der Klägerin im Juli 1994 übersandt, verbunden mit der Setzung einer Mängelbeseitigungsfrist von drei Jahren. In der Folgezeit legte die Klägerin unter anderem eine toxikologische Stellungnahme von Dr. phil. M. vom 19. Dezember 1994 zur "Unbedenklichkeit von Chloramphenicol in J. (r) Lösung" sowie eine klinische Studie betreffend die Anwendung des Präparates (G. und Mitarbeiter, 1998) vor. Im Januar 1996 teilte das BfArM der Klägerin mit, dass Chloramphenicol auch perkutan resorbiert werde und zu messbaren Plasmaveränderungen führe. Schwere systemische Nebenwirkungen ließen sich nicht ausschließen, zumal die meist tödlich verlaufende aplastische Anämie dosisunabhängig hervorgerufen werde. Im Hinblick darauf, dass ungefährlichere Substanzen zur Verfügung stehen würden, habe die zuständige Aufbereitungskommission B 7 im Ergebnis der Nutzen-Risiko-Abschätzung die topische Anwendung von Chloramphenicol abgelehnt.

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In den beiden ersten medizinischen Stellungnahmen vom 9. November 1998 (Phase I) kam der vom BfArM beauftragte externe Sachverständige Privatdozent Dr. med. O. für die beiden Fertigarzneimittel zunächst zu dem Ergebnis, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag leisten dürfte. Für J. (r) Lösung sei eine geringe Resorption von Chloramphenicol nur bei intakter Haut belegt, nicht jedoch bei starken Barriereschädigungen, wie sie teilweise bei den in Anspruch genommenen Indikationen (etwa großflächigen impetiginisierten Dermatosen und Akne conglobata) vorlägen. Dann komme es zu stärkeren Resorptionen, ebenso bei Säuglingen und Kleinkindern; insoweit fehlten aber Ergebnisse. In der Literatur seien Einzelfälle einer aplastischen Anämie nach topisch opthalmologischer Chloramphenicolapplikation beschrieben worden, unter anderem für den Fall eines Schäfers, der seine Schafe mit einer Chloramphenicol-Lösung besprüht habe. Knochenmarkschädigungen bei topisch dermaler Anwendung seien jedenfalls nicht sicher auszuschließen. Die beantragten Indikationen "schwere Formen der Akne (z. B. Akne pustulosa, conglobata und necroticans), bakteriell bedingte entzündliche Hautkrankheiten (Impetigo), infizierte Haut- und Kopfhautkrankheiten (impetiginisierten Dermatosen), Haarbalgentzündung (Folliculitis)" könnten wegen fehlender Belege zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht akzeptiert werden. Die vorgelegten klinischen Untersuchungen belegten dies nur für die Akne papulopustulosa Grad II - III. Nur bei einer Änderung der Indikationen könne der Zulassung zugestimmt werden. Für J. (r) Creme stellte der Sachverständige darüber hinaus fest, dass die Ergebnisse der Studie für die Lösung nicht übertragbar seien.

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Im Oktober bzw. Dezember 2000 legte die Klägerin die Erklärungen zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor und beantragte die Nachzulassung nach § 105 Abs. 4 a AMG.

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In den erneuten medizinischen Stellungnahmen jeweils vom 16. Juni 2002 (Phase I) legte der wiederum beauftragte externe Sachverständige Privatdozent Dr. med. O. unter Auswertung sämtlicher von der Klägerin vorgelegter Unterlagen über die bereits bei der ersten Begutachtung getroffenen Feststellungen hinaus dar, dass Chloramphenicol, besonders in Form von externen Therapeutika, über eine deutlich erhöhte kontaktallergene Potenz verfüge. Es werde als systemtisches Reserveantibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen wie Typhus, Paratyphus und bakterieller Meningitis verwendet. Die möglicherweise mit der Verwendung von J. (r) Creme oder Lösung verbundene Sensibilisierung gefährde diese Einsatzmöglichkeit. Die Ergebnisse der Studie für die Lösung seien nicht auf die Creme übertragbar, weil bei der beantragten Indikation andere Resorptionsverhältnisse gegeben sein könnten. Für die Lösung seien Vorteile gegenüber anderen Arzneimittelkombinationen nicht belegt. Der Gutachter kam zu dem Ergebnis, dass nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung aufgrund der möglichen Knochenmarkschädigung, des vorhandenen Sensibilisierungspotentials und unter Berücksichtigung von Alternativpräparaten der Zulassung von J. (r) Lösung nicht zugestimmt werde. Auch für J. (r) Creme bestehe weiterhin der begründete Verdacht, dass das Fertigarzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen.

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Mit jeweils am 30. Juli 2002 zugestellten Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 übersandte das BfArM der Klägerin für beide Fertigarzneimittel die Zusammenfassung der medizinischen Stellungnahmen und setzte eine Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat nach Zugang der Schreiben. Als Begründung für die Fristsetzung wurde angeführt, dass der Mangel so gravierend sei, dass auch bei Ausschöpfung der 12 Monate eine Beseitigung nicht möglich sei.

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In ihren am 27. August 2002 eingegangenen Stellungnahmen rügte die Klägerin die zu kurz bemessene Mängelbeseitigungsfrist; diese finde in der Systematik des Arzneimittelgesetzes keine Stütze. Entgegen der Auffassung des BfArM wäre sie auch durchaus in der Lage, den behaupteten Mängeln innerhalb der hier angemessnen Frist von 12 Monaten abzuhelfen, was auch erfolgen werde. Das BfArM wertete dies als Anträge auf Fristverlängerung und lehnte diese mit förmlichen Bescheiden im September 2002 ab.

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Am 28. Juli 2003 legte die Klägerin ihre Stellungnahmen zu den Mängelbeseitigungsschreiben vor. Für "J. (r) Creme" führte sie aus, als Indikationen würden nur noch Akne comedonica und Akne papulopustulosa beansprucht; auf die weiteren Indikationen werde verzichtet, weil für diese keine Untersuchungen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vorlägen. Eine Anwendungsbeobachtung über sechs Wochen (Dermatologe Dr. med. H. ) belege die Wirksamkeit und Ungefährlichkeit des Arzneimittels. So bestehe nur eine geringe Nebenwirkungsrate, nur in zwei Fällen seien Kontaktsensibilisierungen gemeldet worden, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hingegen nicht. Auch in der Studie zur J. (r) Lösung (G. 1998) sei nachgewiesen worden, dass es nicht zu Resistenzen kommen könne. Da Lösungen bekanntermaßen zu einer stärkeren systemischen Verfügbarkeit führten, könne die Creme ebenfalls als sicher angesehen werden. Der Bestand von Chloramphenicol als Reserveantibiotikum sei daher keinesfalls gefährdet. Des Weiteren seien Knochenmarksschädigungen nach topisch-dermaler Anwendung bislang in keinem Fall nachgewiesen worden. Bei Anwendung von Chloramphenicol in Opthalmologika komme es zu höheren Plasmaspiegeln, so dass diese mit einer topisch-dermalen Anwendung nicht verglichen werden könne. Der immer wieder zitierte Fall des Schäfers beruhe auf besonderen Umständen. Ein Eindringen von Chloramphenicol sei auch deswegen ausgeschlossen, weil es sich bei den nunmehr nur noch in Anspruch genommenen Indikationen um keine Erkrankungen mit Barriereschädigung handele. Auch für die "J. (r) Lösung" werde die Indikation aus den vorgenanten Gründen auf die Indikation Akne papulopustulosa beschränkt; dabei gebe es auch keine Barrierefunktionsstörung. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der J. (r) Lösung sei durch die Studie (G. 1998) belegt. Die Sensibilisierungsrate sei gering; in der Studie sei nachgewiesen worden, dass es nicht zu Resistenzen kommen könne. Auch sei nachgewiesen worden, dass es zu keiner relevanten perkutanen Resorption gekommen sei. Auf die Anwendung der Lösung bei Säuglingen und Kleinkindern werde verzichtet.

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In erneuten medizinischen Stellungnahmen (Phase II) kam der wiederum beauftragte externe Sachverständige Privatdozent Dr. med. O. unter Auswertung des Mängelbeseitigungsschreibens der Klägerin im Januar 2004 zu dem Ergebnis, dass angesichts der Beschränkung der Indikationen der Nachzulassung unter Änderungen (Kontraindikation Säuglinge und Kleinkinder; Dauer der Anwendung maximal 6 Wochen und nur auf 10 % der Körperoberfläche) zugestimmt werden könne; die Wirksamkeit und Verträglichkeit seien belegt. Intern wurde vom BfArM sodann die Freigabe unter Auflagen vorgeschlagen und ein entsprechender Bescheidentwurf gefertigt.

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Im September 2004 kam das BfArM in einer pharmakologisch-toxikologischen Stellungnahme zu dem Ergebnis, dass eine Nachzulassung nicht erfolgen könne. Chloramphenicol sei aufgrund seiner toxischen Wirkungen nur noch Mittel der letzten Wahl; es werde als Reserveantibiotikum unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung bei ansonsten lebensbedrohlichen Infektionen vereinzelt angewendet. Unerwünschte Wirkung sei eine sehr seltene, dosisunabhängige Knochenmarkschädigung (aplastische Anämie), die zu irreversiblen Blutschäden führe und mit einer hohen Mortalität verbunden sei. Sie könne bereits nach der ersten Dosis auftreten. Die Gefahr einer aplastischen Anämie sei keine Kontraindikation für Chloramphenicol, wenn die Behandlung mit dem Arzneimittel unerlässlich sei; der Wirkstoff solle jedoch bei unklarer Indikation oder bei Krankheiten, die mit anderen Antibiotika behandelt werden könnten, nicht eingesetzt werden. Die teilweise sehr hohe Anzahl resistenter Stämme habe zu einer deutlichen Einschränkung der Anwendung dieses Antibiotikums geführt. Auch die im November 2004 erstellten klinisch-mikrobiologischen Stellungnahmen kamen aus den vorstehenden Erwägungen zur Empfehlung der Versagung der Nachzulassung für beide Fertigarzneimittel: Chloramphenicol habe dosisunabhängig eine toxische Wirkung auf das Knochenmark, die irreversibel sei und in 50 % der Fälle tödlich verlaufe. Es sei daher nie das Mittel der ersten Wahl, nur Reserveantibiotikum. Eine systemische Wirkung könne bei der beantragten Applikationsform nicht ausgeschlossen werden. Die teilweise sehr hohe Anzahl resistenter Stämme habe zu einer deutlichen Einschränkung der Anwendung dieses Antibiotikums geführt.

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Diese beiden Stellungnahmen wurden der Klägerin nicht erneut unter Setzung einer weiteren Mängelbeseitigungsfrist bekannt gegeben. Vielmehr sah das BfArM die klinisch-mikrobiologischen Argumenten aus Gründen der Arzneimittelsicherheit als vorrangig gegenüber der dermatologischen Beurteilung an. Die Stellungnahmen des externen Sachverständigen O. wurden "ungültig" gestempelt und die klinisch-mikrobiologischen Stellungnahmen als medizinische Stellungnahmen (Phase II) verwendet.

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Mit Bescheid vom 2. Juni 2005 versagte das BfArM die Verlängerung der Nachzulassung für die Fertigarzneimittel "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung". Zur Begründung führte es an, die mit Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 mitgeteilten Beanstandungen seien nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist von 12 Monaten (die gewährte Frist von 1 Monat sei rückwirkend vom Datum der Postzustellung ausgehend auf 12 Monate verlängert worden) nicht beseitigt worden. Bei den Arzneimitteln bestehe der begründete Verdacht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hätten, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen:

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Chloramphenicol habe dosisunabhängig eine toxische Wirkung auf das Knochenmark. Die bedeutendsten Nebenwirkungen, die daraus resultierten, seien Störungen der Blutbildung mit einer Inzidenz von 1/10.000 - 1/40.000. Klinisch würden diese als irreversible Panzytopenie, aplastische Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie beobachtet. Diese Blutschäden könnten isoliert oder kombiniert auftreten. Sie endeten in über 50 % der Fälle tödlich. Diese Blutbildungsstörungen kämen auch bei nur relativ kurzer Behandlungsdauer dosisunabhängig vor. Deswegen könne Chloramphenicol beim Menschen nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung allenfalls als Reserveantibiotikum bei ansonsten lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden. Störungen der Blutbildung seien auch bei der von der Klägerin begehrten Applikationsform nicht auszuschließen. Da die Störungen des Blutbildes dosisunabhängig aufträten, berge jede Anwendung des beantragten Präparates das Risiko, dass der Patient infolge der Anwendung an den Nebenwirkungen versterbe. In Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei Akne um eine lokale, in der Regel nicht lebensbedrohliche Infektion handele, sei die Anwendung einer Therapie mit dem Risiko, dass eventuell lebensbedrohliche Nebenwirkungen aufträten, nicht zulässig. Nach wissenschaftlichen Untersuchungen werde Chloramphenicol perkutan resorbiert. Daher könne es auch bei topischer Anwendung auf der Haut zu irreversiblen Knochenmarksschädigungen kommen. Zudem seien heutzutage auch andere Substanzen erhältlich, welche mit einem deutlich geringeren Gesundheitsrisiko einhergingen. Hinzu komme, dass die lokale Anwendung von Chloramphenicol zur Resistenzbildung führe. Auch werde durch die lokale Applikation systemisch anwendbarer Antibiotika die Sensibilisierung der Patienten vermehrt provoziert.

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Am 28. Juni 2005 hat die Klägerin Klage erhoben.

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Zur Begründung trägt sie vor, die von der Beklagten geltend gemachten Bedenken seien nicht begründet. Insofern werde auf ein dermatologisch-klinisches Gutachten von Priv. Doz. Dr. med. habil. G. und Prof. Dr. med. F. vom 5. August 2005 verwiesen. Aus dem Gutachten ergebe sich, dass die zwischen 1985 und 2005 gemeldeten Nebenwirkungen (Kontaktdermatidien) derart gering seien, dass sie als Einzelfälle bezeichnet werden könnten.

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Die Auffassung der Beklagten, dass Chloramphenicol dosisunabhängig eine toxische Wirkung auf das Knochenmark habe und die bedeutendsten Nebenwirkungen Störungen der Blutbildung seien, halte einer wissenschaftlichen Überprüfung nicht stand. So werde in dem Gutachten festgestellt, dass die von der Beklagten in Bezug genommene Literatur weder vollständig noch auf dem aktuellen Stand sei. Bereits in der 10. Auflage eines Standardlehrbuches werde angemerkt, dass gegen eine lokale Anwendung als Augensalbe (1 %) und Augentropfen (5 %) keine Bedenken bestünden und für die topische Anwendung keine Begrenzung der Therapiedauer gelte. Es werde weiter in dem Gutachten festgehalten, dass in der Literatur kein einziger Fall beschrieben sei, der nach topisch-dermaler Anwendung von Chloramphenicol zu reversiblen oder irreversiblen Schäden der blutbildenden Organe geführt habe. Es sei zwar richtig, dass nach ophthalmologischer Anwendung Einzelfälle von aplastischen Anämien bekannt geworden seien. Auch hier handele es sich um äußerst selten auftretende Ereignisse, die das BfArM aber nicht gehindert hätten, im Juni 2005 eine chloramphenicolhaltige Augensalbe für das Anwendungsgebiet "Binde- und Hornhautinfektionen mit chloramphenicolempfindlichen Erregern" neu zuzulassen. Darüber hinaus seien chloramphenicolhaltige Augentropfen mit einer Wirkstoff-Konzentration von 0,5 % seit Mitte 2005 in Großbritannien in Apotheken frei verkäuflich. Das Gutachten stelle weiter fest, dass gegen Chloramphenicol weder das Vorliegen einer Primärresistenz noch eine Resistenzinduktion durch die topische Therapie habe gefunden werden können. Als Reserveantibiotikum bei lebensbedrohlichen Erkrankungen finde Chloramphenicol heute kaum noch Verwendung.

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Hinsichtlich der Wirksamkeit und auch zur Nutzen-/Risikoabwägung habe die Klägerin eine klinisch kontrollierte Studie durchgeführt, die eindeutig die Wirksamkeit bei Akne papulopustulosa nachweise und die ebenfalls sicherheitsrelevante Daten zum Arzneimittel sowie zum Wirkstoff berücksichtigt habe (G. 1998). Aufgrund der klinisch kontrollierten Studie zu J. (r) Lösung bei Akne papulopustulosa werde die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels bei dieser Indikation eindeutig belegt. Die vorgelegten Gutachten belegten eindeutig die Verträglichkeit und Unbedenklichkeit von J. (r) Lösung für die angegebenen Indikationen.

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Die Klägerin beantragt,

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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 2. Juni 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Nachzulassung für die Fertigarzneimittel "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" unter Beachtung der Rechtsaufassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Sie hält die Klage für unbegründet: In der Aufbereitungsmonographie "Chloramphenicol" sei hinsichtlich der Pharmakokinetik, Toxikologie und Wirksamkeit ausschließlich die systemische Therapie sowie die lokale Therapie am Auge berücksichtigt. Die Aufbereitungskommission B 7 habe im Ergebnis zur Nutzen-Risiko-Abschätzung die topisch-dermale Anwendung abgelehnt, da andere wirksame Substanzen zur Verfügung stünden. Die Bedenken seien durch die vorgelegten Gutachten, auch das von August 2005, nicht ausgeräumt worden. Aus der Studie G. 1998 ergebe sich nicht, inwieweit die begehrte Indikation (Akne papulopustulosa) Gegenstand gewesen sei. Auch nach der Aussage im Gutachten G. /F. seien in der Literatur Einzelfälle einer aplastischen Anämie nach topisch opthalmologischer Chloramphenicolapplikation beschrieben worden. Auch habe die Klägerin im Verwaltungsverfahren die Möglichkeit einer - wenn auch geringen - Penetration von Chloramphenicol eingeräumt.

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Auch heute werde Chloramphenicol als so genanntes Reserveantibiotikum verwendet, welches systemisch bei lebensbedrohlichen Infektionen wie Typhus, Paratyphus und bakterieller Meningitis eingesetzt werde, sofern besser verträgliche Antibiotika nicht verwendet werden könnten. Sensibilisierungen, wie sie bei einem topischen Einsatz von Chloramphenicol durchaus möglich seien, könnten den Einsatz bei vital bedrohten Patienten in Frage stellen. Wenn über Kontaktallergien auf Chloramphenicol heute seltener berichtet werde, so sei dies nicht zuletzt bedingt durch einen Rückgang der auf dem Markt befindlichen Präparate.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM (vier Hefter) sowie die von den Beteiligten überreichten Unterlagen Bezug genommen.

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Entscheidungsgründe

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Die zulässige Klage ist im Ergebnis nicht begründet.

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Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 2. Juni 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Zulassungsverlängerungsanträge.

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Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005, (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 23. November 2007 (BGBl. I S. 2631, 2670) ist im so genannten Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandungen zu bezeichnen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

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1. Der ablehnende Bescheid ist zunächst in formeller Hinsicht im Ergebnis nicht zu beanstanden, obwohl die zur Beseitigung der klinisch-medizinischen Mängel gesetzte Beseitigungsfrist zu kurz bemessen war (1) und eine weitere Mängelbeseitigungsfrist im Hinblick auf die pharmakologisch-toxikologischen resp. klinisch-mikrobiologischen Mängel nicht gesetzt worden ist (2).

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(1) Die der Klägerin mit den Mängelbeseitigungsschreiben vom 29. Juli 2002 jeweils gesetzte Frist von einem Monat nach Zugang war zu kurz bemessen. Aus Wortlaut und Systematik von § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG folgt, dass - soweit nicht eine Aufhebung der fiktiven Zulassung nach § 30 Abs. 1 AMG erforderlich erscheint - wohl in jedem Fall, auch dem gravierender Mängel, eine angemessene Frist zu setzen ist,

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vgl. im Einzelnen Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Beschluss vom 26. September 2006 - 13 A 2727/04 -, Juris Rn. 41.

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Welche Frist im Sinne der Vorschrift "angemessen" ist, ist eine Frage des Einzelfalls. Sie wird allein durch den vom Zulassungsinhaber zu leistenden Aufwand bestimmt, der objektiv mit der Mängelbeseitigung verbunden ist. Demzufolge ist eine umso längere Mängelbeseitigungsfrist einzuräumen, je stärker das nachzuzulassende Arzneimittel mit Mängeln behaftet ist, kurz: Je gravierender der Mangel ist, desto eher ist die 12-Monatsfrist auszuschöpfen.

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OVG NRW, wie vor, Rn. 60.

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Danach war die Mängelbeseitigungsfrist hier zu kurz bemessen, wie dies die Klägerin im Verwaltungsverfahren auch gerügt hat. Das BfArM ging von einem besonders gravierenden Mangel aus, der auch innerhalb der 12-Monatsfrist nicht zu beseitigen wäre. Entscheidet sich das BfArM sodann gegen eine Aufhebung nach § 30 Abs. 1 AMG, muss es in einem solchen Fall die volle Frist zur Mängelbeseitigung gewähren, so dass die ursprüngliche, das Beanstandungsverfahren zu einer bloßen Förmelei herabstufende jeweils gesetzte Monatsfrist,

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vgl. dazu OVG NRW, wie vor, Rn. 60,

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nicht angemessen im Sinne von § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG gewesen ist.

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Dieser Verfahrensfehler verliert zwar nicht dadurch seine Relevanz, dass zwischenzeitlich die gesetzliche Höchstfrist von 12 Monaten verstrichen ist,

40

so aber OVG NRW, wie vor, Rn. 61,

41

weil ansonsten das BfArM mit der Setzung unangemessen kurzer Fristen die Verlängerung der Nachzulassung in jedem Fall vereiteln könnte und dieser Verfahrensfehler sanktionslos bliebe,

42

vgl. im Einzelnen Verwaltungsgericht Köln, Urteile vom 23. Januar 2007 - 7 K 2784/04 -, juris Rn. 24, sowie vom 10. Dezember 2007 - 13 K 128/05 -; jeweils nicht rechtskräftig.

43

Jedoch ist der damit grundsätzlich relevante Verstoß des BfArM gegen § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG nach § 46 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) - in analoger Anwendung - unbeachtlich. Gemäß § 46 VwVfG kann die Aufhebung eines Verwaltungsaktes nicht allein deshalb beansprucht werden, weil er unter Verletzung der Vorschriften über das Verfahren zustande gekommen ist, wenn offensichtlich ist, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat. Diese Vorschrift findet nach zutreffender Rechtsansicht auch auf Bescheidungsklagen Anwendung,

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vgl. zum Anwendungsbereich des § 46 VwVfG Kopp/Ramsauer, Verwaltungsverfahrensgesetz, 10. Aufl. 2008, § 46 Rn. 44.

45

Es ist vorliegend auch offensichtlich, dass der Verstoß des BfArM gegen § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat. Die damit geforderte fehlende Ursächlichkeit des Verfahrensmangels ist dann offensichtlich, wenn sich dies mit Hilfe von Akten oder sonstigen Unterlagen objektiv eindeutig nachweisen lässt. Weiter ist Voraussetzung, dass an der mangelnden Relevanz keinerlei Zweifel besteht.

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Vgl. dazu im Einzelnen Kopp/Ramsauer, a.a.O., § 46 Rn. 36 f.

47

Diese Voraussetzungen sind hier offensichtlich und zweifelsfrei erfüllt. Denn das BfArM hat die unmittelbar vor Ablauf der Mängelbeseitigungshöchstfrist von 12 Monaten, gerechnet ab Zugang der Mängelbeseitigungsschreiben, von der Klägerin übersandten Stellungnahmen nicht etwa als verspätet zurückgewiesen, sondern zur Kenntnis genommen und gewürdigt. Es hat sie weiter zum Anlass genommen, erneut den externen Sachverständigen einzuschalten und um Prüfung der Stellungnahmen zu bitten. Das BfArM hat mithin die Klägerin so behandelt, als hätte es von vornherein die (allein rechtmäßige) Mängelbeseitigungsfrist von 12 Monaten gesetzt. Die Klägerin hat in der Folgezeit auch die zu kurze Fristsetzung nicht mehr gerügt.

48

Ob die nach Ablauf der gesetzlichen Höchstfrist des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG im Juli 2003 im Bescheid vom 2. Juni 2005 ausgesprochene, der förmlichen Ablehnung der Fristverlängerung durch die - nicht aufgehobenen - Bescheide aus dem September 2002 widersprechende "rückwirkende Verlängerung" nach § 31 Abs. 7 VwVfG gleichfalls zur Unbeachtlichkeit des Verfahrensfehlers zu führen vermochte, kann dahinstehen.

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(2) Ähnliches gilt im Ergebnis für den Umstand, dass die nach den Stellungnahmen der Klägerin im Juli 2003 verfassten und der Sache nach zur Grundlage des ablehnenden Bescheides gemachten pharmakologisch-toxikologischen resp. klinisch-mikrobiologischen Stellungnahmen der Klägerin nicht unter erneuter Setzung einer Mängelbeseitigungsfrist nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zugeleitet worden sind. Zwar erscheint das Vorgehen, explizit zur Vermeidung einer erneuten Fristsetzung die klinisch-mikrobiologischen Stellungnahmen zum medizinischen Gutachten (Phase II) umzuwidmen und die jeweils dritten Stellungnahmen von Privatdozent Dr. med. O. "ungültig" zu stempeln, befremdlich. Auch dieser Mangel hat sich jedoch ersichtlich und zweifelsfrei nicht ausgewirkt, so dass er ebenfalls nach § 46 VwVfG analog nicht zur Rechtswidrigkeit des Versagungsbescheides führt. Denn die in den beiden Stellungnahmen angesprochenen Gründe, die letztlich zur Versagung geführt haben, sind identisch mit denen, die in den klinisch-medizinischen Gutachten, die mit den Mängelschreiben der Klägerin mitgeteilt worden sind, als für die Ablehnung der Nachzulassung maßgeblich erachtet wurden. So war in den Stellungnahmen jeweils relevant die kontaktallergene Potenz von Chloramphenicol resp. die Gefahr der Sensibilisierung, seine Bedeutung als Reserveantibiotikum sowie die Möglichkeit der perkutanen Resorption - auch bei der eingeschränkten Indikation mit topisch-dermaler Anwendung - mit dosisunabhängig schwerwiegenden Folgen bis hin zu tödlich verlaufenden aplastischen Anämien. Dementsprechend hat sich die Klägerin auch zu keinem Zeitpunkt auf diesen verfahrensrechtlichen Aspekt berufen.

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2. Auch materiell ist der versagende Bescheid des BfArM rechtmäßig ergangen, dem geltend gemachten Anspruch der Klägerin steht hier § 105 Abs. 4f Satz 1, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen. Danach darf die Verlängerung einer fiktiven Nachzulassung versagt werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Dies ist hier der Fall.

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"Risiko" ist nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG unter anderem jedes mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene Risiko im Zusammenhang mit der Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit. Das "Nutzen-Risiko-Verhältnis" verlangt gemäß § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG.

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Ein "Risiko" liegt sicher vor, wenn es sich um ein bedenkliches Arzneimittel im Sinne des § 5 Abs. 2 AMG handelt, die nach Abs. 1 der Norm nicht in den Verkehr gebracht werden dürfen. Nach § 5 Abs. 2 AMG sind Arzneimittel bedenklich, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

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Ganz so hoch sind allerdings die Anforderungen an ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG nicht. Insoweit ist die vorhergehende Fassung heranzuziehen. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 lit. a) aa) der 14. AMG Novelle vom 29. August 2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung konnte das BfArM die (Verlängerung der Nach-)Zulassung nur versagen, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Die Änderung in Nummer 5 in die hier maßgebliche Fassung erfolgte in Umsetzung von Artikel 26 Abs. 1 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 30 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/82/EG. Es handelte sich nach dem Willen des Gesetzgebers bei dem infolgedessen aufgenommenen Kriterium des "Nutzen-Risiko-Verhältnisses" um keine inhaltliche Abweichung gegenüber der bislang geltenden Bestimmung,

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Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38,

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so dass auf die Kriterien der alten Fassung zurückzugreifen ist.

56

Es besteht vorliegend der begründete Verdacht, dass die mit der Anwendung von "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" verbundene Applikation von Chloramphenicol bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Ein begründeter Verdacht ist schon dann gegeben, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Ein positiver Nachweis der kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des Fertigarzneimittels und aufgetretener Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Seine Notwendigkeit würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen.

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So ausdrücklich Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, Neue Zeitschrift für Verwaltungsrecht - Rechtsprechungsreport (NVwZ-RR) 2007, 774 (775 f.) für § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.

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Dabei reichen ernstzunehmende Erkenntnisse irgendwelcher Art aus, die den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Es ist nicht erforderlich, dass der Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist. Insbesondere bei der Gefahr sehr schwerer Schäden sind an die Wahrscheinlichkeit keine allzu hohen Anforderungen zu stellen, hier genügt auch eine entfernte Möglichkeit des Schadenseintritts, um einen begründeten Verdacht anzunehmen. Dies gilt umso mehr, wenn neben dem in Frage stehenden Arzneimittel noch andere Therapiemöglichkeiten bestehen.

59

Vgl. Kloesel/Cyran, AMG § 25 Rn. 59 im Anschluss an VG Berlin, Beschluss vom 15. Januar 1979 - VG 14 A 13.79 -, Kloesel/Cyran, AMG E 6.; Rehmann, AMG, 2. Aufl. 2003, § 5 Rn. 2, die vom BVerwG, a.a.O., ausdrücklich in Bezug genommen werden.

60

Nach diesen Maßstäben besteht der begründete Verdacht, dass Chloramphenicol auch bei der von der Klägerin jeweils nur beabsichtigten topisch-dermalen Anwendung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch unvertretbare Nebenwirkungen hat. Fraglos und von den Beteiligten auch nicht in Frage gestellt ist, dass Chloramphenicol bei systemischer Therapie, aber auch lokaler Anwendung am Auge sowie bei Verletzungen der Haut (= fehlender Barrierefunktion) in das Blut übergehen kann. Das gleiche gilt für die bei den genannten Applikationen beschriebene lebensgefährdende Nebenwirkung, dass es dosisunabhängig in Einzelfällen zur Ausbildung einer (gegebenenfalls irreversiblen) Panzytopenie oder aplastischen Anämie kommen kann, die in der irreversiblen Form tödlich verläuft. Dies entspricht auch dem in der Monografie "Chloramphenicol" (Bundesanzeiger Nr. 15 vom 23. Januar 1991) festgehaltenen Wissensstand.

61

Aber auch für die hier in Rede stehende topisch-dermale Anwendung ist von der Gefahr solcher Nebenwirkungen auszugehen. So wird in der von der Klägerin vorgelegten Stellungnahme von Dr. M. von einer pharmakokinetischen Untersuchung an Landschweinen nach dermaler Applikation von J. (r) Lösung berichtet. Diese ergaben eine - wenn auch geringe - Resorption über die geritzte ("skarifizierte"), nicht aber über die intakte Haut. Die Konzentration von Chloramphenicol in der unter der Applikationsfläche liegenden Fettschicht (Subcutis) habe durchschnittlich um den Faktor 20 niedriger als in der Haut (Epidermis, Dermis) gelegen. Dies sei durch die Ergebnisse der Plasmaanalysen bestätigt worden, die gezeigt hätten, dass in den Proben der Tiere mit intakter Haut kein Chloramphenicol oberhalb einer Konzentration von 14 ng/ml nachzuweisen gewesen sei und bei skarifizierter Haut der Wert im ng-Bereich gelegen habe. Weiter wird bei M. ausgeführt, dass die Resorption durch die Haut in der Literatur allgemein als vernachlässigbar angesehen werde. Eine systemische Verfügbarkeit sei als extrem unwahrscheinlich anzusehen. Die Möglichkeit allergener Reaktionen räumt auch dieser Gutachter ein.

62

Zwar ist danach die Möglichkeit des Schadenseintritts nur sehr entfernt, jedoch wird auch in dieser von der Klägerin überreichten Stellungnahme die Möglichkeit perkutaner Resorption von Chloramphenicol schon bei intakter Haut nicht in den Bereich des völlig Unmöglichen verwiesen. Bei "skarifizierter", d. h. geritzter Haut, wie sie auch aufgrund von Verletzungen beim morgendlichen Rasieren gegeben sein kann, und anschließender Anwendung von "J. (r) Creme" oder "J. (r) Lösung" besteht eine um so größere Möglichkeit, dass Chloramphenicol in die Blutbahn gelangt. Dabei hat das Gericht keine Zweifel daran, dass über solche geringfügigen "Barrierestörungen", die bei von Akne geplagten Anwendern auch andere Ursachen als eine Rasur, wie etwa Kratzen oder andere Hautverletzungen, haben können, Stoffe auch in den Blutkreislauf transportiert werden können. Angesichts der drohenden Folge in Form einer Lebensgefahr und damit des höchsten möglichen Risikos ist in Anwendung des oben aufgezeigten Maßstabs schon deswegen ein begründeter Verdacht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG a. F. zu bejahen. Dies gilt umso mehr, als "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" nicht die einzigen Mittel sind, um die als Indikationen genannten Formen der Akne zu bekämpfen. Auf die von der Klägerin angeregte Beweiserhebung kam es mithin nicht an.

63

Dem steht der therapeutische Nutzen von "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" gegenüber, der nach den jedenfalls vom BfArM nicht begründet widerlegten Angaben der Klägerin und der in Gutachten von Privatdozent Dr. med. O. bejahten therapeutischen Wirksamkeit in einer effizienten der in den begehrten Indikationen beschriebenen Formen der Akne besteht.

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Die danach vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der therapeutischen Wirksamkeit von "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" und dem beschriebenen erheblichen Risiko geht zu Lasten der Klägerin aus, das Verhältnis ist ungünstig im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Dies liegt angesichts des Risikos auf der Hand, wobei das Gericht berücksichtigt hat, dass die Bedeutung der Behandlung der genannten Akneformen mit "J. (r) Creme" und "J. (r) Lösung" für die betroffenen Jugendlichen über die mit der Beseitigung der äußeren Erscheinungsformen zunächst verbundenen rein kosmetischen Wirkungen sicher hinausgeht.

65

Dieser Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses steht nicht entgegen, dass nach Angaben der Klägerin in Großbritannien chloramphenicolhaltige Augentropfen frei verkäuflich erhältlich sind oder dass das BfArM eine Chloramphenicol enthaltende Augensalbe zugelassen hat. Denn dies kann auf einer von der Schwere der zu behandelnden Augenkrankheit determinierten anderen Nutzen-Risiko-Abwägung beruhen, die auf die hier zu entscheidende Konstellation nicht übertragbar ist.

66

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

67

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO in Verbindung mit § 709 ZPO.