Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2019-05-14, Aktenzeichen 7 K 5355/16
ECLI:DE:VGK:2019:0514.7K5355.16.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Die Berufung wird zugelassen.

1

Tatbestand

2

Die Klägerin begehrt die Verpflichtung der Beklagten zur Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) des homöopathischen Arzneimittels „N. Saft“.

3

Im Juni 1978 zeigte die Fa. B. N1. -S. GmbH das homöopathische Arzneimittel „N. Saft“ gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes (AMNG) als im Verkehr befindliches Arzneimittel an. Das Arzneimittel enthielt als wirksame Bestandteile Urtinkturen der Stoffe Drosera und Hedera helix sowie homöopathische Verdünnungen der Stoffe China (D1), Coccus cacti (D1), Cuprum sulfuricum (D4), Ipecacuanha (D4) und Hyoscyamus (D4). Als Anwendungsgebiet wurde „Husten jeder Ursache, auch Keuchhusten, Bronchialkatarrh“ genannt.

4

In der Folgezeit stellte die seinerzeitige Zulassungsinhaberin die erforderlichen Anträge auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 ff. AMG. Im Verlängerungsantrag vom 26.03.1993 (sog. Langantrag) wurden geänderte Hilfsstoffe angezeigt. Neben Ethanol und gereinigtem Wasser waren dem Arzneimittel nunmehr die Hilfsstoffe Sorbit-Lösung, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Anisöl, Xanthan Gum und Citronensäure-Monohydrat zugesetzt.

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Mit Mängelschreiben vom 10.03.2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – der Rechtsvorgängerin der Klägerin eine formale pharmazeutische Stellungnahme, eine Stellungnahme zur Qualität und zur Klinik. Darin wurde u.a. ausgeführt, das Arzneimittel entspreche nicht den Herstellungsvorschriften des Deutschen Homöopathischen Arzneibuches (HAB). Die Darreichungsform „Saft“ und die in der Zubereitung von „N. “ verwendeten Hilfsstoffe seien im HAB nicht vorgesehen und zu eliminieren. Mit der Nachlieferung vom 08.03.2004 lehnte die Klägerin eine Eliminierung der beanstandeten Hilfsstoffe und Änderung der Darreichungsform Saft ab. Sie machte geltend, dass nach der Monographie 4.04/1038 „Homöopathische Zubereitungen“ des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.) alle in der Ph.Eur. monographierten Darreichungsformen hergestellt werden könnten und die Zubereitung des N. -Saftes den dort geregelten Darreichungsformen entspreche. Weiterhin legte die Klägerin eine im Jahr 2003 durchgeführte Anwendungsbeobachtung an 350 Kindern vor. Ferner wurden die Wirkstoffe China (D1) und Coccus cacti (D1) durch die entsprechenden Urtinkturen ersetzt.

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Im Juni 2004 sprach sich die Kommission D mit 9 Stimmen bei 3 Enthaltungen für eine vollständige Versagung der Nachzulassung aus.

7

Mit Bescheid vom 14.12.2005 lehnte das BfArM den Antrag auf Verlängerung der Zulassung ab. In der Begründung wurde ausgeführt, das Arzneimittel weise nicht die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf. Die Klägerin habe die nach dem HAB nicht zulässigen Hilfsstoffe, nämlich Sorbit-Lösung, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Anisöl, Xanthan-Gum und Citronensäure-Monohydrat, nicht eliminiert und die Zubereitung „Saft“ sei eine in der Homöopathie nicht gebräuchliche Darreichungsform. Gemäß der Monographie „Homöopathische Zubereitungen“ im Ph.Eur. seien zur Herstellung von Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen im Prinzip geeignete Hilfsstoffe zugelassen. Da es sich um nicht im HAB genannte Hilfsstoffe handele, hätte die Klägerin die Eignung der Hilfsstoffe gegenüber dem BfArM durch die Vorlage von aussagekräftigen Untersuchungsergebnissen nachweisen müssen. Dies sei nicht geschehen. Außerdem sei die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ausreichend begründet, weil die Monographien der Kommission D auf eine im HAB nicht aufgeführte Darreichungsform nicht anwendbar seien. Durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung an 350 Kindern werde die Wirksamkeit nicht hinreichend belegt.

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Gegen den Bescheid erhob die Klägerin am 17.01.2006 Klage, mit der sie die Neubescheidung ihres Verlängerungsantrages begehrte. Mit Urteil vom 26.08.2008 – 7 K 401/06 – hob das Verwaltungsgericht Köln den Bescheid vom 14.12.2005 auf und verpflichtete das BfArM, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

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In der Begründung führte das Gericht aus, der Versagungsbescheid sei gemäß § 105 Abs. 5 AMG rechtswidrig, weil die Beklagte der Klägerin im Mängelverfahren keine ausreichende Gelegenheit gegeben habe, die Beanstandungen des BfArM im Hinblick auf die Qualität und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu beseitigen. Insbesondere seien homöopathische Arzneimittel nicht auf die im Deutschen Homöopathischen Arzneibuch genannten Darreichungsformen und Hilfsstoffe beschränkt. Vielmehr richte sich die Herstellung eines homöopathischen Arzneimittels gemäß § 4 Abs. 26 AMG nach dem Europäischen Arzneibuch, das in der Monographie für Homöopathische Zubereitungen – 5.8/1038 – auf die generellen Vorschriften für „Darreichungsformen“ verweise und verlange, dass diese Darreichungsformen unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe hergestellt würden. Hierbei müssten Hilfsstoffe gerade für die Zubereitung homöopathischer Arzneimittel geeignet sein.

10

Der Klägerin sei also in einem neuen Mängelverfahren die Gelegenheit zu eröffnen, die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe für eine homöopathische Darreichungsform nachzuweisen. Werde die Eignung der Hilfsstoffe belegt, sei damit auch die Wirksamkeit auf der Grundlage der Monographien der Kommission D ausreichend begründet.

11

Mit Schreiben vom 17.04.2012 und vom 03.07.2012 hat die Beklagte neue Mängelschreiben verfasst und die Klägerin aufgefordert, den Mängeln innerhalb von 12 Monaten abzuhelfen. In der beigefügten Stellungnahme zur Formalpharmazie vom 23.03.2012 wurde erneut bemängelt, dass die Verwendung von Geruchs- und Geschmackskorrigenzien sowie von viskositätserhöhenden Stoffen nach dem HAB nicht zulässig sei. Die Eignung der von der Klägerin eingesetzten sechs Hilfsstoffe für eine homöopathische Zubereitung könne daher nicht durch den Hinweis auf das HAB nachgewiesen werden. Die Klägerin müsse die Eignung durch aussagekräftige Untersuchungsergebnisse belegen. Es sei daher nachzuweisen, dass die homöopathischen Eigenschaften der arzneilich wirksamen Bestandteile durch die fraglichen Hilfsstoffe in keiner Weise beeinträchtigt oder verändert würden und dass insbesondere auch die Wirkungen nicht beeinträchtigt oder verändert würden.

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In der Stellungnahme zur Klinik vom 05.08.2011 wurde wiederum beanstandet, dass die eingesetzten 6 Hilfsstoffe nicht HAB-konform seien. Die Klägerin könne sich daher zur Begründung der Wirksamkeit nicht auf Monographien der Kommission D berufen, da bei Erstellung der Monographien eine HAB-konforme Herstellung vorausgesetzt worden sei. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung mit der Kombination sei ebenfalls nicht geeignet, die Wirksamkeit der Einzelbestandteile zu belegen. Die Mängelschreiben wurden der Klägerin am 06.07.2012 zugestellt.

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Mit Schreiben vom 01.07.2013, das beim BfArM am 04.07.2013 einging, reichte die Klägerin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben des BfArM ein und stellte gleichzeitig einen Antrag auf Erteilung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG unter Bezugnahme auf die Zulassung des identischen Arzneimittels „I. Saft“ in Österreich durch einen Bescheid des Bundesamts für Sicherheit im Gesundheitswesen vom 03.12.2008. Das österreichische Bundesamt bestätigte auf Antrag der Klägerin mit e-mail vom 05.03.2013, dass das Arzneimittel I. Saft nach Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen worden sei (Anlage 2b, Bl. 479 Beiakte 3).

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Zum Beleg der Eignung der verwendeten Hilfsstoffe wurden zum einen vergleichende Dünnschichtchromatogramme (DCs) für die Stoffe China Urtinktur, Coccus cacti Urtinktur, Hedera helix Urtinktur, Drosera Urtinktur vorgelegt. Hierbei wurden jeweils Chromatogramme mit der Urtinktur und zum Vergleich mit der Urtinktur mit beigefügter Hilfsstoffmischung vorgelegt. Für die Stoffe Hyoscyamus niger D4, Psychotria ipecacuanha D4 und Cuprum sulfuricum D4 konnten keine aussagekräftigen DCs vorgelegt werden, weil die Inhaltsstoffe wegen der hohen Verdünnung mittels DC nicht mehr dargestellt werden konnten.

15

Zum Beleg der klinischen Wirksamkeit berief sich die Klägerin auf die „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ vom 09.10.2002 und legte 2 nicht-interventionelle Studien XXX00 (mit N. Tropfen und N. Saft an insgesamt 698 Kindern) und XXXX0000 (mit N. Saft an 595 Kindern und 365 Erwachsenen) sowie eine präparatebezogene Literaturübersicht zum Beleg der Wirksamkeit der Einzelbestandteile vor.

16

Weiter verzichtete die Klägerin auf die Indikation „Keuchhusten“ und beantragte nunmehr die Formulierung „Das Anwendungsgebiet leitet sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört „Husten jeder Ursache, Bronchialkatarrh“.“ Sie wies darauf hin, dass dieses Anwendungsgebiet für das Arzneimittel „N. Tropfen“ bereits zugelassen sei.

17

Mit Bescheid vom 17.05.2016 wurde die Verlängerung der Zulassung erneut versagt. In der Begründung wurde mitgeteilt, die Klägerin habe die beanstandeten Mängel nicht fristgemäß beseitigt. Die Nachzulassung sei nach § 105 AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 AMG zu versagen, weil die vorgelegten Unterlagen unvollständig seien, das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, das Arzneimittel keine angemessene pharmazeutische Qualität aufweise, die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei und eine ausreichende Kombinationsbegründung fehle. Die Kommission D habe in der Sitzung vom 30.06.2004 darauf hingewiesen, dass ätherische Öle wie Anisöl als mögliche Antidote homöopathischer Arzneimittel gelten würden und für die Versagung der Nachzulassung votiert.

18

Die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe, sei nicht, wie vom Europäischen Arzneibuch gefordert, vom Antragsteller belegt worden. Die Anwendungsbeobachtungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel seien nicht geeignet, die Gleichheit der homöopathischen Wirkungen und der Wirksamkeit mit HAB-konformen Zubereitungen zu belegen. Hierzu seien vergleichende Untersuchungen i.S. einer homöopathischen Arzneimittelprüfung erforderlich.

19

Mit den vorgelegten Dünnschichtchromatogrammen könne nicht gezeigt werden, dass die homöopathischen Eigenschaften der Wirkstoffe durch die fraglichen Hilfsstoffe in keiner Weise beeinträchtigt oder verändert würden.

20

Gegen den am 10.06.2016 zugestellten Bescheid hat die Klägerin am 17.06.2016 Klage erhoben, mit der sie die Verpflichtung der Beklagten zur Erteilung der Nachzulassung begehrt.

21

Sie trägt vor, sie habe die Eignung der von ihr eingesetzten Hilfsstoffe durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung mit 960 Patienten nachgewiesen. Die Studien belegten, dass die Präparate auch unter Verwendung der streitigen Hilfsstoffe wirksam und unbedenklich seien und damit zur Anwendung in homöopathischen Arzneimitteln im Sinne der Ph.Eur. geeignet seien.

22

Die Forderung der Beklagten nach sog. vergleichenden homöopathischen Arzneimittelprüfungen sei nicht gerechtfertigt. Dies widerspreche der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts. Bei diesen Prüfungen handele es sich im Rechtssinne um klinische Prüfungen der Phase II an wenigen gesunden Probanden. Derartige Prüfungen würden nach dem Urteil des BVerwG vom 21.06.2007 – 3 C 39/06 – bei der Nachzulassung von homöopathischen Arzneimitteln gerade nicht verlangt. Vielmehr seien die vorgelegten nicht-interventionellen Studien nach dem Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25/09 – als sonstiges Erkenntnismaterial i.S.v. § 22 Abs. 3 AMG gerade für Homöopathika einzustufen. Soweit die Beklagte nunmehr vergleichende Einzelprüfungen für jeden Wirkstoff und Hilfsstoff verlange, sei dies im Rahmen klinischer Forschung wegen der Vielzahl der Studienarme gar nicht zu leisten.

23

Die Klägerin habe auch die von der Beklagten verlangten aussagekräftigen pharmazeutischen Unterlagen im zweiten Mängelverfahren vorgelegt. Die Analyseergebnisse bezögen sich sowohl auf die Wirkstoffe als auch auf das Endprodukt.

24

Das BfArM berufe sich entgegen den Vorgaben des VG Köln im Urteil vom 26.06.2008 erneut darauf, dass sich die Klägerin wegen der nicht HAB-konformen Hilfsstoffe nicht auf die Monographien der Kommission D stützen könne und somit die Wirksamkeitsbegründung nicht ausreichend sei. Damit werde der Vorrang des Europäischen Arzneibuchs für die Beurteilung der homöopathischen Herstellung wieder aufgehoben.

25

Es sei auch fachlich nicht gerechtfertigt, für die Heranziehung der D-Monographien eine Herstellung gemäß dem HAB im Zeitpunkt der Verabschiedung der Monographien zu fordern. Die Herstellungsvorschriften des HAB unterlägen einer stetigen Veränderung. Eine erforderliche Anpassung der Herstellung an das HAB könne nicht dazu führen, dass die Berufung auf die D-Monographien in Frage gestellt werde.

26

Die vom BfArM geforderte vergleichende homöopathische Arzneimittelprüfung sei für die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittels für eine bestimmte Indikation allein nicht ausreichend, aber auch nicht erforderlich. Sie werde in der maßgeblichen Bekanntmachung der Kommission D zu „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ vom 09.10.2002 lediglich mit 2 Punkten bewertet. Nach dieser Bekanntmachung sei das beantragte Anwendungsgebiet „Husten jeder Ursache, Bronchialkatarrh“ der Stufe I oder IIb zuzuordnen und somit Erkenntnismaterial vorzulegen, das mit 7 Punkten zu bewerten sei. Die eingereichte Literaturübersicht, der long-time-use und die beiden vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien mit insgesamt 10 Punkten zu bewerten und damit ausreichend für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit.

27

Die Beklagte beanstande zu Unrecht, dass die verwendeten Hilfsstoffe teilweise auch als homöopathische Wirkstoffe eingesetzt würden bzw. als Antidote gelten. Dieser Einwand sei nur dann von Bedeutung, wenn die Stoffe auch in einem homöopathischen Verfahren hergestellt würden, was jedoch bei den eingesetzten Hilfsstoffen nicht der Fall sei. Im Übrigen sei in der einschlägigen Fachliteratur kein Hinweis auf eine antidotische Wirkung von Anisöl zu finden.

28

Im Hinblick auf die fachliche Beurteilung der eingesetzten Hilfsstoffe verweist die Klägerin auf die beigefügten Gutachten von Frau Dr. N2. C. vom 25.08.2016 (Anlage K5 in Beiakte 4), vom 22.03.2017 (Anlage K14 in Beiakte 6: zur „antidotischen Wirkung“) und vom 24.05.2017 (Anlage K15, Bl. 95 d.A.). Diese seien nicht nach § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert, weil es sich nicht um neue Unterlagen handele, sondern um einen Teil der Klagebegründung.

29

Schließlich sei zu berücksichtigen, dass ein identisches Arzneimittel mit den hier streitigen Hilfsstoffen in der Zwischenzeit in Österreich („I. Saft“) und in Tschechien („I1. Sirup“) zugelassen worden sei. Damit werde die Eignung der Hilfsstoffe bestätigt und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nachgewiesen. Dies gelte insbesondere für die Zulassung in Österreich, weil dieses Land das deutsche HAB als verbindlich anerkannt und damit eine Entscheidung auf der Grundlage des HAB und des europäischen Arzneibuchs getroffen habe.

30

Die Versagungsentscheidung sei auch deshalb aufzuheben, weil sie entgegen § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG ohne eine vorherige Anhörung der Kommission D ergangen sei.

31

Das Verfahren sei auch spruchreif, da bis auf die streitigen Hilfsstoffe keine weiteren Mängel beanstandet worden seien. Insbesondere habe die Beklagte die Wirksamkeit des Arzneimittels und die Kombinationsbegründung im Grundsatz anerkannt. Denn sie habe das wirkstoffgleiche Arzneimittel „N. Tropfen“ im Jahr 2005 zugelassen.

32

Mit Schriftsatz vom 17.04.2019 hat die Klägerin mitgeteilt, dass sie unter dem 16.04.2019 einen Antrag gemäß § 105 Abs. 4 c AMG an das BfArM gestellt hat, die Nachzulassung unter Bezugnahme auf die in Tschechien erteilte Zulassung für das identische Arzneimittel „I1. Sirup“ vom 27.01.2016 zu erteilen. Die Beklagte sei verpflichtet, nunmehr die Nachzulassung auf der Grundlage eines weiteren Zulassungsgrundes zu erteilen, da die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG erfüllt seien und eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit durch die Zulassung des Arzneimittels nicht bestehe. Auf die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4f AMG komme es daher nicht mehr an.

33

Die Regelung in Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG stehe einer Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG nicht entgegen. Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie erlaube den Mitgliedsstaaten lediglich, bei homöopathischen Arzneimitteln Ausnahmen zu den Anforderungen im toxikologischen und klinischen Dossier zu beanspruchen. Das hier maßgebliche pharmazeutische Dossier werde hierdurch nicht berührt. Die Entscheidung des OVG NRW vom 29.04.2008 – 13 A 4996/04 – wonach § 105 Abs. 4c AMG auf homöopathische Arzneimittel nicht anwendbar sei, stehe in Widerspruch zur o. g. Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts vom 27.01.2011 – 3 C 10.10. und 3 C 11.10 – und sei daher nicht anwendbar.

34

Jedenfalls falle das streitgegenständliche Arzneimittel nicht unter die Regelung des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie; denn die tschechische Zulassung sei in Anwendung von Art. 16 Abs. 1 i.V.m. Art. 10 a der Richtlinie 2001/83/EG erteilt worden.

35

Es sei auch nicht zutreffend, dass die tschechische Zulassung auf der Grundlage der österreichischen Zulassung erteilt worden sei, wie die Beklagte annehme. Die tschechische Zulassung sei keine bezugnehmende, sondern eine bibliographische Zulassung nach Art. 10 a der Richtlinie.

36

In der mündlichen Verhandlung vom 14.05.2019 wird festgestellt, dass das streitgegenständliche Arzneimittel und die in Österreich und Tschechien zugelassenen Arzneimittel in ihrer Zusammensetzung identisch sind. Der Hilfsstoff „Anisöl“ entspricht wegen einer Monographieänderung dem Hilfsstoff „Sternanisöl“. Weiter hat die Klägerin mitgeteilt, dass das in Österreich und Tschechien zugelassene Arzneimittel dort im Sinne eines „Vorrätighaltens“ im Verkehr sei; eine offizielle Markteinführung sei noch nicht erfolgt, aber in Kürze zu erwarten.

37

Die Klägerin beantragt,

38

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 17.05.2016 zu verpflichten, die Nachzulassung für das Arzneimittel N. Saft in der Gestalt der für Tschechien erteilten Zulassung für das Arzneimittel I1. zu erteilen,hilfsweise,

39

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 17.05.2006 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung für das Fertigarzneimittel „N. Saft“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

40

Die Beklagte beantragt,

41

die Klage abzuweisen.

42

Sie ist der Meinung, sie habe die Vorgaben des VG Köln im Urteil vom 26.08.2008 beachtet und habe der Klägerin in einem neuen Mängelverfahren die Gelegenheit für den Nachweis eingeräumt, dass das Arzneimittel entsprechend den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs herstellt werde und dass die verwendeten Hilfsstoffe für die Herstellung der Darreichungsform homöopathischer Zubereitungen geeignet seien.

43

Den erforderlichen Nachweis für die Eignung der Hilfsstoffe habe die Klägerin bis zur Bekanntgabe des Versagungsbescheides nicht erbracht. Im Verwaltungsvorgang befänden sich nur die Ergebnisse dünnschichtchromatographischer Identitätsprüfungen der im Arzneimittel enthaltenen Wirk- und Hilfsstoffe. Mit Blick auf die Wirkstoffkombination seien diese auf die Einzelstoffe bezogenen Analyseergebnisse unergiebig.

44

Auch für die Zulassung homöopathischer Arzneimittel müssten zwar keine klinischen Studien, wohl aber Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt werden, das dem Gewicht der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 3 AMG entspreche. Die Anforderungen an das Erkenntnismaterial seien nicht erleichtert, sondern müssten sich an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung messen lassen. Diese Anforderungen könne die Klägerin nicht durch die Vorlage eines Gutachtens mit den Ergebnissen von Anwendungsbeobachtungen umgehen.

45

Zum Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe wären vergleichende Untersuchungen der einzelnen Wirkstoffe in Kombination mit den Hilfsstoffen erforderlich gewesen. Dabei wäre zu belegen gewesen, dass es durch die Hilfsstoffe zu keiner Veränderung der Arzneimittelbilder komme. Dies könne weder durch Anwendungsbeobachtungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel noch durch die theoretischen Überlegungen in den vorgelegten Gutachten von Frau Dr. C. geleistet werden.

46

Auch die Monographien der Kommission D seien auf der Grundlage der homöopathischen Arzneimittelbilder erstellt worden, die durch homöopathische Arzneimittelprüfungen an Gesunden gewonnen worden sein. Diese Prüfungen seien mit Ausgangssubstanzen, Urtinkturen oder Zubereitungen mit Alkohol-Wassergemischen, Milchzucker oder Saccharose durchgeführt worden. Die streitgegenständlichen Hilfsstoffe seien nicht zum Einsatz gekommen. Daher könne aus den homöopathischen Arzneimittellehren und den daraus abgeleiteten Monographien der Kommission D keine Erkenntnisse zur Wirkung der im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe in Verbindung mit den Hilfsstoffen gewonnen werden.

47

Der Eignung der verwendeten Hilfsstoffe sei weiterhin entgegenzuhalten, dass ein Teil der Stoffe die Qualität eines arzneilich wirksamen Bestandteils habe bzw. als Antidot eines homöopathischen Wirkstoffs einzustufen sei. Hierbei könnten auch nicht homöopathisch hergestellte Substanzen die Wirkung eines homöopathischen Wirkstoffs beeinträchtigen, wie z.B. Kaffee oder ätherische Öle. Aus diesem Grund sei eine erneute Befassung der Kommission D überflüssig gewesen.

48

Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Zulassung in Österreich berufen. Diese Zulassung beruhe auf Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG. Für diese homöopathischen Arzneimittel sei in § 25 b Abs. 6 AMG bestimmt, dass das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nicht anwendbar sei. Das gelte auch für das Verfahren nach § 105 Abs. 4 c AMG, wie das OVG NRW durch rechtskräftiges Urteil vom 28.04.2008 – 13 A 4996/04 – bestätigt habe. Im Übrigen seien die nationalen Vorschriften und Kriterien, nach denen die dortigen Zulassungen erteilt worden seien, nicht bekannt. Die tschechische Zulassung beziehe sich ihrerseits auf die österreichische Zulassung, die auf der Grundlage des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie ergangen sei, und genüge daher ebenfalls nicht als Referenzzulassung im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG.

49

Der Einwand der Klägerin, dass sich Art 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG auf nationale Vorschriften für vorklinische und klinische Versuche beschränke, sei zwar zutreffend. Jedoch knüpfe der Tatbestand ausdrücklich an die örtlichen Grundsätze und besonderen Merkmale der homöopathischen Medizin an. Das streitgegenständliche Arzneimittel sei nicht HAB-konform und entspreche damit nicht den in Deutschland gültigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathischen Medizin. Daher sei die nationale Behörde nicht an eine derartige europäische Zulassung gebunden.

50

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte in diesem Verfahren und im Verfahren 7 K 5356/16 sowie auf die in beiden Verfahren vorgelegten Verwaltungsvorgänge und auf alle von den Beteiligten vorgelegte Unterlagen Bezug genommen, einschließlich der am 09.05.2019 vorgelegten Dokumente aus dem Mängelverfahren von Juli 2013 (Beiakte 8) und den Unterlagen zum Zulassungsantrag vom 16.04.2019 unter Bezugnahme auf die tschechische Zulassung vom 27.01.2016 (Beiakte 7).

51

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

52

Die Klage ist als Verpflichtungsklage zulässig; eines Vorverfahrens bedurfte es wegen § 105 Abs. 5b Satz 1 AMG vor der Erhebung der Klage nicht.

53

Die Klage bleibt mit Haupt- und Hilfsantrag in der Sache ohne Erfolg. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 17.05.2016 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels „N. “ Saft nach § 105 Abs. 4 f AMG oder nach § 105 Abs. 4 c AMG.

54

I. Einem Anspruch der Klägerin auf Nachzulassung gemäß § 105 Abs. 4 f AMG stehen Versagungsgründe entgegen, die das BfArM gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG mit den Mängelschreiben vom 17.04.2012 und vom 03.07.2012 angemessen gerügt hat und die die Klägerin in der eingeräumten Frist nicht ausgeräumt hat. Aus diesem Grund ist die Nachzulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG.

55

Die Versagung der Nachzulassung ist nicht bereits wegen der nicht erfolgten Anhörung der Kommission D im zweiten Mängelverfahren nach der Aufhebung der ersten Versagungsentscheidung durch das VG Köln im Urteil vom 26.08.2008 – 7 K 401/06 – rechtswidrig und aufzuheben. Zwar liegt möglicherweise ein Verfahrensfehler vor, da die Kommission D bei homöopathischen Arzneimitteln grundsätzlich zu beteiligten ist, wenn eine vollständige Versagung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beabsichtigt oder eine Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist, § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG.

56

Dies kann hier allerdings offen bleiben, weil ein möglicher Verfahrensfehler nach § 46 VwVfG unbeachtlich wäre. Gemäß § 46 VwVfG kann die Aufhebung eines Verwaltungsakts nicht allein deshalb verlangt werden, weil er unter Verletzung von Verfahrensvorschriften zustande gekommen ist, wenn offensichtlich die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat. Diese Voraussetzungen sind hier erfüllt. Die unterbliebene Anhörung der Kommission D hatte keine Auswirkungen auf die Versagungsentscheidung des BfArM. Die zuständige Bundesoberbehörde hat keinen Entscheidungsspielraum bei der Entscheidung über die Nachzulassung, wenn ein Versagungsgrund vorliegt. In diesem Fall ist sie verpflichtet, eine Versagung auszusprechen, § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. Insbesondere ist sie nicht an die Stellungnahme der Kommission D gebunden, § 25 Abs. 7 Satz 5 AMG. Vielmehr liegt die Verantwortung für die Entscheidung über die Zulassung und für die Begründung dieser Entscheidung allein bei der Behörde,

57

vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10.09 – juris Rn. 29.

58

Die Kommission D hatte sich bereits im ersten Mängelverfahren durch das Votum vom 30.06.2004 wegen der nicht HAB-konformen Hilfsstoffe und dem Einsatz ätherischer Öle gegen eine Verlängerung der Zulassung ausgesprochen. Die Klägerin hatte aus der Sicht des BfArM im zweiten Mängelverfahren keine geeigneten Unterlagen zum Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe vorgelegt und damit die vorhandenen Bedenken nicht ausgeräumt. Ein anderes Votum der Kommission D war nicht zu erwarten. Somit hatte das Unterlassen der Anhörung der Kommission D keine Auswirkungen auf die Versagungsentscheidung und war damit unbeachtlich,

59

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 19.11.2008 – 13 A 2151/06 – juris Rn. 16 ff.

60

Die materiell-rechtlichen Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4 f AMG liegen nicht vor. Danach ist eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach Abs. 3 um 5 Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Hierbei sind die Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung, hier der Homöopathie, zu berücksichtigen, § 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG.

61

Im vorliegenden Verfahren hat sich das BfArM zu Recht auf die Versagungsgründe berufen, die in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1, Nr. 2, Nr. 3, Nr. 4, 2. Alt. und Nr. 5a AMG aufgeführt sind. Diese Mängel hat die Klägerin durch die am 04.07.2013 eingereichte Stellungnahme zum Mängelschreiben und die damit vorgelegten Unterlagen nicht beseitigt. Sie hat die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe Sorbit-Lösung, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Anisöl/Sternanisöl, Xanthan Gum und Zitronensäuremonohydrat in einer Darreichungsform für homöopathische Arzneimittel nicht belegt. Damit sind die eingereichten Unterlagen unvollständig, das Arzneimittel ist nicht ausreichend geprüft, die Qualität des Arzneimittels entspricht nicht den Anforderungen, und die Begründung für die therapeutische Wirksamkeit und die Sinnhaftigkeit der Kombination ist nicht ausreichend.

62

Ausgangspunkt der streitgegenständlichen Versagung ist der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 3 AMG. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird oder nicht die angemessene Qualität aufweist. Gesetzliche Vorgaben für die Herstellung von Arzneimitteln ergeben sich u.a. aus § 55 Abs. 8 AMG. Danach dürfen bei der Herstellung von Arzneimitteln nur Stoffe, Behältnisse und Umhüllungen verwendet werden und nur Darreichungsformen angefertigt werden, die den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. Die anerkannten pharmazeutischen Regeln ergeben sich aus dem Deutschen Arzneibuch oder dem Deutschen Homöopathischen Arzneibuch, dem Europäischen Arzneibuch und den wissenschaftlichen Leitlinien der zuständigen Arbeitsausschüsse der Europäischen Arzneimittelagentur,

63

vgl. Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, 2. Aufl. 2016, § 25 Rn. 30.

64

Für homöopathische Arzneimittel gilt ausweislich der Begriffsbestimmung des § 4 Abs. 26 AMG, dass sich die Herstellung nach einem im Europäischen Arzneibuch oder nach einem in den offiziell gebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedsstaaten der Europäischen Union beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren richten muss.

65

Diese Vorgaben werden von dem streitgegenständlichen Arzneimittel „N. “ Saft nicht erfüllt. Es wird unstreitig nicht nach einem im Deutschen Homöopathischen Arzneibuch“ beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt, da die von der Klägerin verwendeten Hilfsstoffe Sorbit-Lösung, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Anisöl/Sternanisöl, Xanthan Gum und Zitronensäuremonohydrat ebenso wie die Darreichungsform „Saft“ dort nicht vorgesehen sind. Es ist auch weder vorgetragen noch belegt, dass die spezielle Zubereitung nach dem aktuell gültigen Homöopathischen Arzneibuch eines anderen EU-Mitgliedsstaates zulässig ist. Welche Herstellungsvorschriften bei der Zulassung des Arzneimittels in Österreich und Tschechien zugrunde gelegt wurden, lässt sich aus den vorgelegten Unterlagen nicht erkennen.

66

Das Arzneimittel erfüllt auch nicht die Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.). Dieses enthält in der Monographie Nr. 1038 Vorschriften für „Homöopathische Zubereitungen“, darunter auch allgemeine Regeln für „Darreichungsformen“. Hier heißt es:

67

„Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen entsprechen den diesbezüglichen, in den jeweiligen Monographien zu „Darreichungsformen“ im Europäischen Arzneibuch enthaltenen Anforderungen, mit den folgenden Präzisierungen:

68

- Als „Wirkstoffe (Arzneistoffe)“ der Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen gelten „Verdünnungen (Dilutionen) oder Verreibungen (Triturationen) konzentrierter homöopathischer Zubereitungen“ oder „konzentrierte homöopathische Zubereitungen“ (wie eine Urtinktur oder ein Glycerolmazerat).

69

- Diese Darreichungsformen können einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.

70

- Sie werden unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe hergestellt.“

71

Demnach muss das Arzneimittel den im Europäischen Arzneibuch aufgeführten, für alle Arzneimittel geltenden Darreichungsformen entsprechen, jedoch besonderen Anforderungen an Wirkstoffe und Hilfsstoffe genügen. Die 7. Kammer des VG Köln hat bereits mit Urteil vom 26.08.2008 – 7 K 401/06 – entschieden, dass geeignete Hilfsstoffe nicht nur diejenigen des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs sind, sondern dass auch andere Hilfsstoffe in Betracht kommen, sofern der pharmazeutische Unternehmer nachweist, dass diese gerade für homöopathische Darreichungsformen geeignet sind. Das Europäische Arzneibuch enthält keine abschließenden Angaben dazu, welche Hilfsstoffe für homöopathische Darreichungsformen geeignet sind oder nach welchen Verfahren die Eignung von Hilfsstoffen zu untersuchen ist. In der Ph.Eur.-Monographie „Homöopathische Zubereitungen“ (1038) werden unter dem Begriff „Arzneiträger“ nur einige Hilfsstoffe für die Herstellung konzentrierter Zubereitungen oder für die Verdünnung genannt. Die Beklagte hat in der Stellungnahme zur Formalpharmazie vom 23.03.2012 gefordert, dass die Klägerin aussagekräftige Untersuchungen vorlegt, aus denen sich ergibt, dass die Eigenschaften der Wirkstoffe, insbesondere die homöopathischen Wirkungen, durch die zugefügten Hilfsstoffe nicht verändert oder beeinträchtigt werden. Die Art der Untersuchungen hat sie allerdings nicht vorgeschrieben.

72

Dies begegnet keinen Bedenken. Die Bundesoberbehörde ist nicht verpflichtet, die vorzulegenden Unterlagen nach Art und Umfang exakt vorzugeben. Sie muss lediglich den Mangel benennen, begründen und – soweit Abhilfe möglich ist – einen Weg aufzeigen, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann. Es liegt dann in der Hand des pharmazeutischen Unternehmers zu entscheiden, welche Unterlagen er zur Beseitigung des Mangels vorlegt,

73

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25/09 – juris, Rn. 17; OVG NRW, Beschluss vom 07.08.2009 – 13 A 2365/08 – .

74

Diese Vorgaben hat die Behörde erfüllt. Sie hat begründet, warum Zweifel an der Eignung der Hilfsstoffe bestehen und als Weg der Abhilfe die Eliminierung aufgezeigt. Soweit das BfArM alternativ Untersuchungen fordert, die zeigen, dass die Eigenschaften der Wirkstoffe, insbesondere die homöopathischen Wirkungen der Einzelstoffe durch die Hilfsstoffe nicht beeinträchtigt werden, sind diese Anforderungen aus der Sicht der Kammer nicht zu beanstanden. Der pharmazeutische Unternehmer ist grundsätzlich verpflichtet, durch Vorlage geeigneter Prüfungsergebnisse die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels nachzuweisen, § 22 Abs. 2 Nr. 1, § 24 Abs. 1 Nr. 1 AMG. Hierbei liegt auf der Hand, dass durch die beigefügten Hilfsstoffe die Wirksamkeit eines Arzneimittels nicht beeinträchtigt werden darf. Hilfsstoffe oder Vehikel müssen in Bezug auf die Eigenschaften des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe gewählt werden (Monographie „Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen“, Ph.Eur. 4.00/0672).

75

Da die von der Klägerin gewählten Hilfsstoffe dem Deutschen Homöopathischen Arzneibuch fremd sind und daher bisher nicht allgemein in homöopathischen Arzneimitteln oder in homöopathischen Arzneimittelprüfungen eingesetzt wurden, ist zweifelhaft, ob die homöopathischen Wirkungen durch die Hilfsstoffe unbeeinflusst bleiben (vgl. auch Stellungnahme der Kommission D in der Sitzung vom 19.09.2001, Anlage zum Gutachten Dr. C. vom 25.08.2016, S. 19/79, Beiakte 4).

76

Diese Zweifel werden dadurch erhärtet, dass nach der homöopathischen Arzneimittellehre ätherische Öle – wie das verwendete Anisöl/Sternanisöl – als Stoffe angesehen werden, die eine homöopathische Wirkung stören können. Dies hat die Beklagte durch die vorgelegte Literatur (Blasig-Jäger/Vint: Arzneimittelbeziehungen, 2. Aufl. 1999, zum Stichwort „Antidote“, Anlage B1) belegt. Auch die Kommission D hat in ihrer Sitzung vom 17.03.2004 Bedenken wegen des vorhandenen ätherischen Öls geäußert (Beiakte 2 in 7 K 5336/16, Bl. 228). Pflanzen, die zur Herstellung von homöopathischen Urtinkturen verwendet werden, sollen keine ätherischen Öle enthalten (Vorschrift 1.1.1 in „Vorschriften zur Herstellung homöopathischer konzentrierter Zubereitungen und zur Potenzierung“ in Ph.Eur. 8. Ausgabe, 6. Nachtrag, Anlage zum Gutachten Dr. C. vom 25.08.2016, 13/79, Beiakte 4). Auf die Frage, ob die ätherischen Öle die Eigenschaften von sog. „Antidoten“ haben, oder als „feindliche/unverträgliche Mittel“ bezeichnet werden, kommt es nicht an. Auch ist nicht entscheidend, ob „Antidote“ nur homöopathisch hergestellte Zubereitungen sein können, wie die Gutachterin der Klägerin meint. Maßgeblich ist allein, dass es sich bei ätherischen Ölen um Stoffe handelt, die nach der homöopathischen Arzneimittellehre geeignet sind, die homöopathischen Wirkungen zu beeinflussen.

77

Weitere Zweifel an der Eignung der von der Klägerin eingesetzten Hilfsstoffe ergeben sich daraus, dass nach dem Deutschen Homöopathischen Arzneibuch der Zusatz von Geruchs- und Geschmackskorrigenzien sowie von Färbemitteln und viskositätserhöhenden Stoffen grundsätzlich nicht gestattet ist (Vorschrift H 5.4.1 im HAB 2009, Anlage zum Gutachten Dr. C. vom 25.08.2016, 61/79, Beiakte 4). Unter den Hilfsstoffen des streitgegenständlichen Arzneimittels befinden sich Süßstoffe, Aromastoffe und viskositätserhöhende Stoffe. Der Umstand, dass diese Stoffe nach dem HAB ausdrücklich nicht erlaubt sind, könnte darauf beruhen, dass diese nach der homöopathischen Arzneimittellehre in Deutschland für die Anwendung in homöopathischen Arzneimitteln als nicht geeignet angesehen werden. Dies führt wegen der vorrangigen Anwendung des Europäischen Arzneibuchs zwar nicht unmittelbar zu einem Ausschluss dieser Hilfsstoffe. Jedoch muss die Klägerin den Nachweis erbringen, dass diese Substanzen geeignete Hilfsstoffe sind, also die homöopathischen Arzneimittelwirkungen nicht beeinträchtigen.

78

Diesen Nachweis hat die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist am 06.07.2013 nicht erbracht. Insbesondere konnte sie mit den Unterlagen, die mit Schreiben vom 01.07.2013 dem BfArM eingereicht wurden (vorgelegt mit Schriftsatz vom 09.05.2019, Beiakte 8), den Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe nicht führen.

79

Aus den Unterlagen zum Herstellungsprozess und den vorgesehenen Inprozesskontrollen (Modul 3.2P3.3) lässt sich keine Aussage für die Eignung der Hilfsstoffe ableiten. Während des Herstellungsprozesses wird nicht kontrolliert, wie sich die Mischung der Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen auf die Beschaffenheit der Wirkstoffe auswirkt. Die erste Kontrolle findet nach Vermischung aller Substanzen statt und bezieht sich auf Dichte und pH-Wert der Zubereitung. Daraus können keine Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen entnommen werden.

80

In den Unterlagen zur Qualität der Hilfsstoffe (Modul 2.4) beruft sich die Klägerin darauf, dass alle Hilfsstoffe (Ausnahme: Xanthangummi) früher im Deutschen Arzneibuch (DAB) monographiert waren, jetzt als Hilfsstoffe im Europäischen Arzneibuch aufgenommen sind, in anderen zugelassenen pflanzlichen Arzneimitteln und auch im Lebensmittelbereich eingesetzt werden. Damit ist zwar dargelegt, dass die eingesetzten Hilfsstoffe toxikologisch unbedenklich und für den Einsatz in allopathischen Arzneimitteln geeignet sind. Für die Verwendung in homöopathischen Arzneimitteln und mögliche Wechselwirkungen mit homöopathischen Einzelmitteln ergeben sich daraus jedoch keine Erkenntnisse.

81

Auch die vorgelegten Dünnschichtchromatogramme der einzelnen Wirkstoffe im Vergleich zu den Wirkstoffen mit beigefügter Hilfsstoffmischung (Bl. 505, 506 und Bl. 602 ff. Beiakte 3) sind nicht geeignet, einen fehlenden Einfluss der Hilfsstoffe auf die Eigenschaften der Wirkstoffe zu belegen. Mit dieser Analysemethode lässt sich lediglich die Identität, aber nicht die arzneilichen Eigenschaften eines Stoffgemischs feststellen. Jedenfalls waren die Chromatogramme der Wirkstoffe Ipecacuanha D4 und Hyoscyamus D4 ohne Ergebnis, da sich die Stoffe wegen der hohen Verdünnung mit dem gewählten Verfahren nicht mehr detektieren ließen; für den Wirkstoff Cuprum sulfuricum D4 wurden die Versuche gar nicht durchgeführt. Somit lässt sich jedenfalls für die verdünnten Wirkstoffe keinerlei Aussage aus den Untersuchungen gewinnen.

82

Auch die durchgeführten Anwendungsbeobachtungen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel, die im Ergebnis zu einer guten bis sehr guten Beurteilung von Wirksamkeit Verträglichkeit im Anwendungsgebiet „Husten“ durch Ärzte und Patienten führten, lassen keine Schlussfolgerung auf die Eignung der Hilfsstoffe zu. Da es sich um Untersuchungen ohne eine Kontrollgruppe handelte, lässt sich nicht feststellen, ob der Erfolg der Behandlung auf das verabreichte Medikament, auf einen Placeboeffekt oder eine spontane Heilung zurückzuführen ist. Sind die Studien daher zum Nachweis der Wirksamkeit nicht geeignet, können sie auch nicht als Beweis dafür dienen, dass die Wirkstoffkombination mit den Hilfsstoffen genauso wirksam ist wie die Kombination ohne die Hilfsstoffe (N. Tropfen). Wegen der Einzelheiten wird insoweit auf die noch folgenden Ausführungen zum Versagungsgrund der ungenügenden Wirksamkeitsbegründung Bezug genommen. Schließlich lässt sich durch eine Anwendungsbeobachtung mit dem Kombinationspräparat auch nicht herausfinden, ob durch die Hilfsstoffe die Wirkung der einzelnen Wirkstoffe möglicherweise beeinträchtigt wird.

83

Demnach fehlt es an Belegen für die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe im streitgegenständlichen homöopathischen Arzneimittel, sodass die Herstellung des Arzneimittels nicht den anerkannten pharmazeutischen Regeln entspricht und eine angemessene Qualität nicht besteht.

84

Durch das Fehlen geeigneter Unterlagen zum Nachweis der Qualität sind gleichzeitig die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und Nr. 2 AMG erfüllt. Denn insoweit sind die vorgelegten Unterlagen unvollständig und das Arzneimittel ist nicht ausreichend geprüft.

85

Aus dem dargelegten Qualitätsmangel ergibt sich darüber hinaus, dass auch die Voraussetzungen der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5 a AMG vorliegen.

86

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet wird. Eine unzureichende Begründung liegt jedenfalls dann vor, wenn sich aus dem vorgelegten Material nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung,

87

vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 – 3 C 21.91 – BVerwGE 94, 215.

88

Hierbei muss das im Rahmen eines bibliographischen Nachzulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial nach Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3 AMG ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Prüfung nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht,

89

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 07.08.2009 – 13 A 2365/08 – juris, Rn. 15.

90

Diese Anforderungen gelten auch für die Wirksamkeitsbegründung bei homöopathischen Arzneimitteln. Der Gesetzgeber hat für diese Arzneimittel, wenn sie eine Zulassung für ein bestimmtes Anwendungsgebiet erhalten sollen, die Anforderungen an die Wirksamkeitsbegründung nicht abgesenkt, sondern eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen, §§ 22 Abs. 3 Satz 2, 25 Abs. 2 Satz 4 AMG,

91

vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24,07 – juris Rn. 15.

92

Dieser Maßstab ist nicht nur für die Erstzulassung, sondern auch für die Verlängerung der fiktiven Zulassung von sog. Altarzneimitteln anzuwenden. Aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ergibt sich für homöopathische Arzneimittel keine Ausnahme. Vielmehr werden die Antragsteller durch diese Vorschrift nur von der Verpflichtung befreit, wissenschaftliches Erkenntnismaterial bereits mit der Antragstellung („ex ante“) vorzulegen. Für den Fall, dass sich der Wirksamkeitsnachweis nicht auf eine Arzneimittelmonographie der Kommission D stützen lässt, muss weitergehendes Erkenntnismaterial auf eine entsprechende Mängelrüge hin nachgereicht werden,

93

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 – juris Rn. 23.

94

Die Mindestanforderungen, denen das vorzulegende Erkenntnismaterial im Nachzulassungsverfahren für das homöopathische Arzneimittel genügen muss, können anhand der „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ vom 09.10.2002 der Kommission D ermittelt werden. Ergänzend können die „Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel“ vom 24.04.1997 als sachverständige Empfehlungen der in der Homöopathie besonders fachkundigen Mitglieder der Kommission D herangezogen werden. Sie spiegeln den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Kombinationsarzneimittel wieder,

95

vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 und 3 C 24.07 – juris Rn. 16; OVG NRW, Beschluss vom 07.08.2009 – 13 A 2365/08 – juris Rn. 25.

96

Diese Kriterien enthalten ein risikogestuftes System, in dem die Anforderungen an die Aussagekraft der Unterlagen mit der zunehmenden Schwere der Krankheit ansteigen. Die Klägerin hat die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, gemessen an den dargelegten Anforderungen, nicht ausreichend begründet.

97

Sie beansprucht aktuell das Anwendungsgebiet: „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Husten jeder Ursache und Bronchialkatarrh.“ Im vorliegenden Verfahren kann es dahinstehen, ob dieses Anwendungsgebiet als leichte Erkrankung im Sinne der Stufe I der Kriterien von 2002 einzuordnen ist oder als mittelschwere Erkrankung der Stufe II b entspricht.

98

Denn auf allen Stufen ist aktualisiertes wissenschaftliches Erkenntnismaterial unter Einschluss der Monographien der Kommission D, bei Kombinationspräparaten zusätzlich eine Kombinationsbegründung vorzulegen. Je nach Schweregrad der Erkrankung ist dann jeweils „zusätzliches“ Erkenntnismaterial mit steigendem Evidenzgrad erforderlich. Das bedeutet, dass die Monographien der Kommission D immer vorzulegen sind und jeweils die Grundlage für die Beurteilung der Wirksamkeit in der Indikation bilden. Ohne diese Grundlage ist ein Wirksamkeitsnachweis nicht möglich. Denn die Wirksamkeit homöopathisch hergestellter Arzneimittel beruht auf dem Ähnlichkeitsprinzip, wonach ein homöopathisches Mittel die Symptome beim Kranken heilt, die es in unverdünnter Form beim Gesunden hervorruft („Similia similibus curentur.“)

99

Die Monographien der Kommission D stellen das Arzneimittelbild (Symptombild) einer bestimmten homöopathischen Zubereitung fest, das wiederum Anknüpfungspunkt für die Anwendung in einer bestimmten Indikation ist. Dieser Zusammenhang wird in der Formulierung „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab.“ deutlich.

100

Die Verbindung von Arzneimittelbild und Indikation wird in den „Bewertungskriterien“ für fixe Kombinationen von 1997 bestätigt, wenn es dort heißt:

101

„Die Formulierung von Anwendungsgebieten von homöopathischen Arzneimitteln ist möglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der homöopathischen Prüfung des Arzneimittels am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und der Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei denen sich das Arzneimittel besonders bewährt hat, entsprechen. Auch bei fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel kann ein Anwendungsgebiet nur entsprechend den einzelnen Arzneimittelbildern formuliert werden.“

102

Demnach kann ein Wirksamkeitsnachweis unter Beachtung der Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung, § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG, ohne den Rückgriff auf die Arzneimittelbilder, die in den D-Monographien wiedergegeben werden, nicht geführt werden. Die Klägerin konnte daher die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels mit den im Mängelverfahren vorgelegten Unterlagen, nämlich einer Litera-turübersicht, 2 Anwendungsbeobachtungen sowie einem long-time-use nicht ausreichend begründen.

103

Auf die D-Monographien kann sie sich nicht berufen, weil nicht nachgewiesen ist, dass die Arzneimittelbilder der Einzelstoffe durch die beigefügten Hilfsstoffe nicht modifiziert werden. Die Arzneimittelbilder, die in den D-Monographien festgestellt wurden, beruhen auf Prüfungen mit HAB-konformen oder in der Homöopathie üblichen Arzneiträgern. Da die Klägerin nicht HAB-konforme, in der Homöopathie unbekannte Hilfsstoffe verwendet, ist unklar, ob das in der jeweiligen Monographie beschriebene Arzneimittelbild noch zutrifft (vgl. Stellungnahme der Kommission D vom 19.09.2001, Anlage zum Gutachten Dr. C. vom 25.08.2016, S. 19/79, Beiakte 4).

104

Hierbei hat die Beklagte - entgegen der Kritik der von der Klägerin beauftragten Gutachterin Dr. C. – nicht gefordert, dass nur Hilfsstoffe eingesetzt werden, die zum Zeitpunkt der Erstellung der D-Monographien im HAB monographiert waren. Akzeptiert werden auch Hilfsstoffe, insbesondere Arzneiträgerstoffe, die inzwischen in das HAB aufgenommen wurden. Bei diesen Stoffen kann von einer Vergleichbarkeit mit den traditionell eingesetzten Trägerstoffen ausgegangen werden. Untersuchungen, die belegen, dass auch die von der Klägerin eingesetzten zusätzlichen Stoffe, die der Geschmacksverbesserung und Erhöhung der Viskosität dienen, mit den im aktuellen HAB aufgeführten Trägerstoffen vergleichbar sind, insbesondere die homöopathischen Wirkungen nicht beeinflussen, sind nicht vorgelegt worden. Eine Wirksamkeitsbegründung unter Berufung auf die Monographien der Kommission D ist somit hier nicht möglich.

105

Zwar kann ein Arzneimittelbild (Symptombild) möglicherweise auch durch andere aussagekräftige homöopathische Literatur nachgewiesen werden. Die Klägerin hat im Mängelverfahren eine Übersicht der Homöopathischen Literatur zu den Einzelstoffen vorgelegt (1 DIN-A4-Blatt, Beiakte 8). Einzelheiten ergeben sich daraus jedoch nicht. Insbesondere konnte die Klägerin den Einwand des BfArM nicht entkräften, dass die historische Literatur zu den Arzneimittelbildern auf Untersuchungen beruht, die mit den herkömmlichen Zubereitungen, also mit den Darreichungsformen und Hilfsstoffen des HAB, gemacht wurden. Deshalb ist es gänzlich unwahrscheinlich, dass die in der zitierten historischen Literatur beschriebenen Untersuchungen unter Verwendung der streitgegenständlichen Hilfsstoffe durchgeführt wurden. Dies ergibt sich nicht aus der Übersicht und wird von der Klägerin auch nicht substantiiert vorgetragen.

106

Die Wirksamkeit des vorliegenden Kombinationsarzneimittels lässt sich insbesondere nicht allein mit den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen ohne Kontrollgruppe belegen. Wie bereits ausgeführt, lässt sich aus dem beschriebenen Behandlungserfolg nicht ableiten, ob dieser auf dem verabreichten Medikament, einer Placebowirkung oder einer Spontanheilung beruht. Da es an einem Beleg für die homöopathische Wirkung der Einzelstoffe – wegen der Hilfsstoffe – fehlt, lässt sich insbesondere nicht beurteilen, ob der Erfolg auf eine spezifisch homöopathische Wirkung des eingesetzten Arzneimittels zurückgeführt werden kann.

107

Die Klägerin kann sich auch nicht auf die Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts stützen, soweit sie sich zur Begründung der Wirksamkeit im Wesentlichen auf die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen beruft. Zwar zählen Anwendungsbeobachtungen unter Berücksichtigung der Besonderheiten der homöopathischen Therapie grundsätzlich zu dem anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG,

108

vgl. BVerwG, Urteile vom 18.05.2010 – 3 C 25/09 – juris Rn. 21 und Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 – juris Rn. 18.

109

Dies ergibt sich nunmehr auch aus § 2 Abs. 2 der Verordnung zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 08.01.2016 (BGBl. I S. 47), der „Besondere Vorschriften bei Arzneimitteln, die nach einem homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt sind“ enthält. Danach zählen zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial in einem Zulassungsverfahren auch Studien und Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, oder Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener Arzneimittel.

110

Daraus lässt sich jedoch nicht ableiten, dass eine oder mehrere umfangreiche Anwendungsbeobachtungen für die Begründung der Wirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittels allein ausreichend sind. Die von der Klägerin zitierten Urteile des Bundesverwaltungsgerichts betrafen Fallgestaltungen, in denen sich die Klägerin zur Ableitung des Indikationsanspruchs auf die D-Monographien berufen konnte, jedoch fraglich war, ob weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial, etwa in Form einer Anwendungsbeobachtung, zur Begründung einer bestimmten Dosierung bzw. zur Begründung einer Kombination feindlicher Mittel erforderlich und ausreichend war,

111

vgl. BVerwG, Urteile vom 18.05.2010 und vom 16.10.2008, a.a.O.

112

Hier geht es dagegen darum, ob eine Anwendungsbeobachtung ohne eine Heranziehung der D-Monographien eine Wirksamkeitsbegründung stützen kann. Für diese Frage ist den genannten Urteilen keine Aussage zu entnehmen. Nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung ist dies wegen der notwendigen Ableitung der Indikationsaussage vom Arzneimittelbild – wie ausgeführt – nicht möglich.

113

Im Übrigen kann eine Anwendungsbeobachtung auch nach der oben genannten Rechtsprechung nur dann einen Beitrag zur Wirksamkeitsbegründung leisten, wenn sie nach wissenschaftlichen Kriterien auswertbar ist bzw. eine hinreichende Aussagekraft im Hinblick auf die Wirksamkeitsbegründung hat. Die Beklagte kann Anwendungsbeobachtungen mit spezifischen Einwänden gegen die Validität in Zweifel ziehen,

114

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 – 3 C 25.09 – juris Rn. 22; auch bereits OVG Berlin-Brandenburg, Urteil vom 31.08.2006 – 5 B 2.06 – juris Rn. 34.

115

Die hier vorgelegten Anwendungsbeobachtungen sind methodisch nicht geeignet, eine wissenschaftliche Schlussfolgerung auf den Verursachungsbeitrag des verabreichten Arzneimittels zum Heilerfolg zu ziehen. Dies ergibt sich daraus, dass eine Kontrollgruppe fehlte und somit Placeboeffekte nicht ausgeschlossen werden können,

116

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 09.02.2011 – 13 A 2079/09 – juris Rn. 20.

117

Die Hinweise auf geringere Placeboeffekte in anderen Studien können eine direkte Vergleichsgruppe nicht ersetzen (vgl. Abschlussbericht vom 27.06.2013 zur Studie XXXX0000, S. 102, Beiakte 8).

118

Darüber hinaus ist ein akuter Husten selbstlimitierend, d.h. es tritt auch unabhängig von einer Arzneimittelgabe eine Selbstheilung ein. Schließlich waren in allen Studien Begleitmedikamente zulässig und bei 25 – 37 % der Patienten tatsächlich eingesetzt, sodass der Behandlungserfolg nicht allein dem streitgegenständlichen Arzneimittel zugeschrieben werden kann,

119

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 09.02.2011 – 13 A 2079/09 – juris Rn. 24.

120

In der vorgelegten Publikation von M. Eckert zur Vergleichsstudie von 2003 mit N. Tropfen und N. Saft (Beiakte 8) wird die Wirksamkeit in erster Linie auf die pharmakologische Wirkung der Inhaltsstoffe zurückgeführt. Diese Begründung ist zwar im Hinblick auf die Stoffkonzentration in den verwendeten Urtinkturen naheliegend, genügt aber nicht für eine Wirksamkeitsbegründung im Rahmen der homöopathischen Therapierichtung, da sie nicht auf dem Ähnlichkeitsprinzip beruht.

121

Schließlich ist auch der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG erfüllt. Nach dieser Vorschrift ist die (Nach)zulassung zu versagen, wenn bei einem Kombinationsarzneimittel eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind.

122

Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrages jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, aber eine entsprechende Begründung. Der Beitrag muss entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördern oder unerwünschten Effekten entgegenwirken. Hierbei ist die Begründung der Sinnhaftigkeit der Arzneimittelkombination durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu führen, das im Wesentlichen den gleichen Anforderungen wie das Erkenntnismaterial zur Begründung der Wirksamkeit genügen muss,

123

vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 – 3 C 21.91 – BVerwGE 94, 215 und vom 16.10.2003 – 3 C 28.02 - , Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23/07 – juris Rn. 31.

124

Die Pflicht zur Begründung gilt auch für homöopathische Kombinationspräparate im Nachzulassungsverfahren, wobei hier die Besonderheiten dieser Therapierichtung Berücksichtigung finden,

125

vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 – 3 C 23.07 – juris Rn. 15.

126

Die für die homöopathische Therapierichtung geltenden Besonderheiten ergeben sich aus den Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24.04.1997. Darin heißt es:

127

„Sie (fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel) müssen so zusammengesetzt sein, dass jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, d.h. dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. ... Die Beurteilung bekannter fixer Kombinationen erfolgt unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Sofern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich.“

128

Zwar hat die Beklagte grundsätzlich anerkannt, dass sich die Arzneimittelbilder der hier eingesetzten Einzelmittel im Hinblick auf die Indikation „akuter Husten, Bronchialkatarrh“ gleichen bzw. ergänzen. Dies ergibt sich bereits aus der erfolgten Zulassung des Arzneimittels „N. “ Tropfen, das im Hinblick auf die eingesetzten Wirkstoffe identisch ist, aber die hier beanstandeten Hilfsstoffe nicht enthält. Da jedoch das Arzneimittelbild der Einzelmittel wegen der zugefügten Hilfsstoffe nicht eindeutig bestimmt werden kann, können weder die Monographien der Kommission D noch die in der homöopathischen Literatur vorhandenen Arzneimittelbilder (vgl. Modul 2.5.4.3 der Nachlieferung vom 25.06.2013, Beiakte 8) verwendet worden, um den Beitrag der Einzelmittel zu belegen.

129

Dieser Mangel kann auch nicht durch die Vorlage von Anwendungsbeobachtungen mit dem Kombinationspräparat ausgeglichen werden. Aus den Anwendungsbeobachtungen mit dem Kombinationspräparat können keine Schlussfolgerungen zum Beitrag der Einzelmittel gezogen werden. Selbst wenn die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen zur Begründung der Wirksamkeit ausreichen würden, könnte aus einem Heilerfolg des Arzneimittels nicht abgelesen werden, welche Einzelstoffe zu diesem Heilerfolg beigetragen haben,

130

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 09.12.2010 – 13 A 879/10 – nrw.e Rn. 41

131

Das erforderliche zusätzliche Erkenntnismaterial im Sinne des o.g. Kommissionspapiers vom 24.04.1997 muss sich auf die Einzelmittel beziehen und nicht auf die Kombination. Sonst wäre mit der Wirksamkeitsbegründung gleichzeitig die Kombinationsbegründung erbracht. Dies widerspricht jedoch Sinn und Zweck der Kombinationsbegründung, die neben der Wirksamkeitsbegründung erforderlich ist, § 22 Abs. 3a AMG, um den Patienten davor zu schützen, dass er Arzneistoffe zu sich nimmt, die keinen Effekt haben.

132

Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass es unmöglich sei, den Beitrag der Einzelmittel mit den zugefügten Hilfsstoffen zur Wirksamkeit der Kombination zu untersuchen. Die Beklagte hat einen Weg aufgezeigt, wie dieser Nachweis geführt werden könnte. Eine vergleichende homoöpathische Arzneimittelprüfung an Gesunden mit den Einzelmitteln ohne Hilfsstoffzusatz im Vergleich zu den Einzelmitteln mit den zugesetzten Hilfsstoffen dürfte zur Überprüfung der Eignung der Hilfsstoffe geeignet sein. Hierdurch ließe sich feststellen, ob das Arzneimittelbild der Einzelmittel durch die Hilfsstoffe verändert wird.

133

Hierbei handelt es sich auch nicht um eine überzogene, in der Homöopathie nicht vorgeschriebene Forderung einer klinischen Prüfung an Gesunden. Vielmehr ist die „Homöopathische Arzneimittelprüfung“, die zur Feststellung des Arzneimittelbildes dient, eine in der Homöopathie gebräuchliche Untersuchung, die den Besonderheiten der Therapierichtung Rechnung trägt. Dass diese wegen der Vielzahl der vorhandenen Wirkstoffe sehr aufwändig wäre, entbindet die Klägerin nicht von dieser Prüfung, wenn eine Kombinationsbegründung in erleichterter Form mit Hilfe der D-Monographien nicht möglich ist,

134

vgl. OVG NRW, Urteil vom 10.11.2005 – 13 A 4137/03 - .

135

Die Kombinationsbegründung kann auch nicht mit Blick auf das geringe Risikopotential des streitgegenständlichen Arzneimittels entfallen. Denn der Beitrag jedes einzelnen Wirkstoffs ist nicht nur im Hinblick auf die möglicherweise davon ausgehenden Risiken zu begründen, sondern auch, weil der Patient keine Arzneistoffe zu sich nehmen soll, die unwirksam und deshalb überflüssig sind,

136

vgl. OVG NRW, Urteil vom 10.11.2005 – 13 A 4137/03 - ; OVG Berlin-

137

Brandenburg, Urteil vom 31.08.2006 – 5 B 2.06 – Rn. 36.

138

II. Die Klägerin hat auch keinen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Danach ist die Verlängerung der Zulassung eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels zu erteilen, wenn dieses in einem anderen Mitgliedsstaat der Europäischen Union oder einem Vertragsstaat des Europäischen Wirtschaftsraums entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen ist, sich dort im Verkehr befindet und der Antragsteller bestimmte Unterlagen und Erklärungen vorlegt, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.

139

Dieser Zulassungsgrund kann auch noch nach einem abgeschlossenen Mängelverfahren in Bezug auf die Nachzulassung nach § 105 Abs. 4f AMG geltend gemacht werden, solange die fiktive Zulassung besteht und die Verlängerung nicht bestandskräftig abgelehnt ist,

140

vgl. BVerwG, Urteil vom 27.01.2011 – 3 C 11/10 – juris, Rn. 11 ff.

141

Die Klägerin kann sich weder auf die in Österreich erteilte Zulassung für das Arzneimittel „I. -Saft“ noch auf die in Tschechien erteilte Zulassung für das Arzneimittel „I1. Sirup“ berufen.

142

Bei beiden Arzneimitteln bestehen erhebliche Zweifel, ob sie sich „in dem anderen Mitgliedsstaat im Verkehr befinden“. Denn sie sind dort nicht im normalen Handel mit Arzneimitteln verfügbar, werden insbesondere nicht in Apotheken oder beim Großhandel vorrätig gehalten. Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung angegeben, dass die Arzneimittel lediglich in den Räumlichkeiten der Klägerin in Deutschland bevorratet werden und auf Anfrage in die beiden Länder ausgeliefert werden. Eine offizielle Markteinführung habe noch nicht stattgefunden und sei Gegenstand einer strategischen Entscheidung. Die Lieferung erfolge derzeit in einem sehr geringen Umfang, wobei dieser Umfang auch nicht annährungsweise angegeben werden konnte.

143

Zwar enthält die Definition in § 4 Abs. 17 AMG eine sehr weitgehende Begriffsbestimmung, indem dort als Inverkehrbringen das Vorrätighalten zum Verkauf oder zu sonstiger Abgabe, das Feilhalten, das Feilbieten und die Abgabe an andere bezeichnet werden.

144

Es ist jedoch fraglich, ob ein Vorrätighalten eines Arzneimittels in einem anderen EU-Mitgliedstaat (Deutschland) dazu führt, dass es sich in dem Mitgliedsstaat, in dem die Zulassung erwirkt wurde (Österreich, Tschechien) im Verkehr befindet. Ebenso zweifelhaft ist, ob es im Zusammenhang mit der Anerkennung der Zulassung in einem anderen Mitgliedsstaat ausreichend ist, dass es lediglich den dortigen Behörden als im Verkehr befindlich gemeldet ist. Auch die Abgabe von Kleinstmengen kann für ein Inverkehrbringen nicht ausreichend sein, wenn sich aus dem Volumen nicht die Ernsthaftigkeit des Angebots ergibt. Wenn ein pharmazeutischer Unternehmer ein Arzneimittel in einem anderen Mitgliedstaat, in dem er eine Zulassung hat, nicht in den normalen Handel bringt, dann liegt die Annahme nahe, dass er die Zulassung nur zum Zweck erworben hat, diese in einem Anerkennungsverfahren in einem anderen EU-Mitgliedsstaat zu benutzen, in dem ihm die Zulassung bisher versagt worden ist. Ob dies mit dem Normzweck in Einklang steht, dürfte zweifelhaft sein; es könnte sich um einen Umgehungstatbestand handeln,

145

vgl. auch VG Köln, Urteil vom 20.10.2015 – 7 K 146/06 – zu einer sporadischen Lieferpraxis an den Großhandel; Sickmüller/Knauer/Sander: Die „Sunset Clause“ im Arzneimittelgesetz, in: PharmR 2009, 60, 62.

146

Die Kammer brauchte dieser Frage jedoch nicht weiter nachzugehen. Sie ist der Auffassung, dass § 105 Abs. 4c AMG auf fiktiv zugelassene homöopathische Arzneimittel keine Anwendung findet. Denn eine entsprechende Anwendung von § 25 b Abs. 6 AMG schließt die Berufung auf eine Zulassung eines anderen EU-Mitgliedsstaates für homöopathische Arzneimittel auch im Nachzulassungsverfahren aus.

147

Nach § 25 b Abs. 6 AMG finden die Absätze 1 bis 5 der Vorschrift, die das selbständige Verfahren der gegenseitigen Anerkennung bei einer Neuzulassung von Arzneimitteln regeln, keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind, sofern diese Arzneimittel dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen. Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie regelt, dass ein Mitgliedsstaat entsprechend seinen nationalen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathischen Medizin besondere Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche der homöopathischen Arzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Art. 14 der Richtlinie (registrierte homöopathische Arzneimittel) unterliegen, einführen oder beibehalten kann. Wenn er von dieser Möglichkeit Gebrauch macht, teilt er der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften mit. Das bedeutet, dass das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25 b AMG nicht für homöopathische Arzneimittel anwendbar ist, für deren Zulassung besondere nationale Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche gelten.

148

Die Vorschrift des § 25 b Abs. 6 AMG ist im Verfahren der Nachzulassung, die auf die Anerkennung einer Zulassung in einem anderen Mitgliedsstaat gestützt werden soll (§105 Abs. 4c AMG), nach Auffassung der Kammer entsprechend anwendbar,

149

vgl. ebenso OVG NRW, Urteil vom 29.04.2008 – 13 A 4996/04 – .

150

§ 105 Abs. 4 c AMG enthält zwar keine Regelung für homöopathische Arzneimittel. Es kann aber davon ausgegangen werden, dass der Gesetzgeber die Notwendigkeit einer dem § 25 b Abs. 6 AMG entsprechenden Ausschlussregelung bei der Einführung der Vorschrift durch das 10. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 04.07.2000 (BGBl. I S. 1002) schlicht übersehen hat, sodass eine Regelungslücke besteht. Aus Sinn und Zweck der Ausschlussvorschrift in § 25 b Abs. 6 AMG ergibt sich, dass die Regelung gleichermaßen im Nachzulassungsverfahren Anwendung finden muss. § 25 b Abs. 6 AMG setzt die in Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG befindliche, gleich lautende Ausnahmevorschrift für homöopathische Arzneimittel in nationales Recht um. Diese beruht auf der Erwägung, dass für homöopathische Arzneimittel mit unterschiedlichen Traditionen in den Mitgliedsländern der EU keine vollständige Harmonisierung erfolgen muss. Den Mitgliedsländern sollte durch Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie die Möglichkeit eingeräumt werden, entsprechend den nationalen Merkmalen der homöopathischen Medizin besondere Regelungen zur Bewertung der Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit von homöopathischen Arzneimitteln mit einem Indikationsanspruch zu erlassen oder fortzuführen,

151

vgl. Erwägungsgrund 25 der Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001 (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67), zuletzt geändert durch die Richtlinie 2012/26/EU vom 25.10.2012 (ABl. L 299 vom 27.10.2012, S. 1).

152

Diese besonderen Regelungen würden unterlaufen, wenn ein Mitgliedsland eine Zulassung eines homöopathischen Arzneimittels aus einem anderen Mitgliedsland anerkennen müsste, die nicht auf der Grundlage dieser Regelungen erlassen worden ist. Daher bestimmt Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie folgerichtig, dass das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung für diese Arzneimittel nicht gilt.

153

Da die Richtlinie 2001/83/EG nicht zwischen Neuzulassungsverfahren und Nachzulassungsverfahren unterscheidet, spricht Überwiegendes dafür, die Ausschlussbestimmung für homöopathische Arzneimittel auch im Nachzulassungsverfahren anzuwenden. Zwar hat der Gesetzgeber das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, das in § 25 b AMG in nationales Recht umgesetzt wurde, nicht in vollem Umfang in die Regelung der Nachzulassung übernommen, sondern hat insoweit eine eigenständige Anerkennungsvorschrift mit erleichterten Voraussetzungen und einem verkürzten Verfahren geschaffen,

154

vgl. BVerwG, Urteil vom 27.01.2011 – 3 C 11/10 – juris Rn. 18 ff.; Amtliche Begründung des 10. Änderungsgesetzes, BT-Drs. 14/2292, S. 9.

155

Dies erfolgte aber in erster Linie zu dem Zweck, die Nachzulassung zu beschleunigen und das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung im Prinzip für die Verlängerungsentscheidung nutzbar zu machen. Es gibt aber keine Anhaltpunkte dafür, dass der Anwendungsbereich des § 105 Abs. 4c AMG gegenüber dem eigenständigen Anerkennungsverfahren nach § 25 b AMG auf homöopathische Arzneimittel erweitert werden sollte,

156

vgl. OVG NRW, Urteil vom 29.04.2008 – 13 A 4996/04 – juris Rn. 161.

157

Dies stünde in Widerspruch zu Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie und würde die Berücksichtigung nationaler Sonderregelungen für die Bewertung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nach den besonderen Merkmalen der homöopathischen Therapierichtung verhindern, die in der Richtlinie ausdrücklich anerkannt werden. Der Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts vom 27.01.2011 – 3 C 11/10 –, lässt sich nichts Gegenteiliges entnehmen.

158

Ist § 25 b Abs. 6 AMG somit analog im Rahmen des § 105 Abs. 4 c AMG anwendbar, so scheidet die Verlängerung der Zulassung eines in Deutschland fiktiv zugelassenen homöopathischen Arzneimittels unter Berufung auf eine Zulassung in einem anderen Mitgliedsstaat der EU generell aus. Es kommt nicht darauf an, ob die Zulassung in dem anderen Mitgliedsstaat nach Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie, also unter Anwendung von dort gültigen nationalen Sonderregelungen für die vorklinischen und klinischen Prüfungen, erteilt wurde. Vielmehr ist das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung auch dann nicht anwendbar, wenn für die Nachzulassung des fiktiven Arzneimittels Sonderregelungen für homöopathische Arzneimittel im deutschen Recht bestehen, die sich auf die Anforderungen an vorklinische und klinische Versuche bzw. auf die Bewertung der Ergebnisse dieser Versuche beziehen. Die Anwendung dieser besonderen Regeln würde umgangen, wenn die deutsche Zulassungsbehörde verpflichtet wäre, eine Zulassung eines anderen EU-Mitgliedsstaates anzuerkennen, die nicht nach diesen besonderen Regeln erteilt wurde.

159

Deutschland hat in § 2 der Verordnung zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 08.01.2016 (BGBl. I S. 47) „Besondere Vorschriften bei Arzneimitteln, die nach einem homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt sind“ und für die ein Antrag auf Zulassung gestellt ist, erlassen. Es kann aufgrund dieser ausdrücklichen Bezeichnung davon ausgegangen werden, dass es sich um besondere Vorschriften im Sinne des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG handelt. Danach ist das wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtung zu berücksichtigen. Das Selbstverständnis und die Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung werden insbesondere in den sachverständigen Stellungnahmen und Gutachten der Kommission D zum Ausdruck gebracht. Dazu zählen insbesondere die Monographien der Kommission D, die das wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Hinblick auf das Arzneimittelbild homöopathischer Einzelmittel bewerten, aber auch die oben genannten „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ von 2002 und die „Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel“ vom 24.04.1997.

160

Unterliegt somit die Bewertung der Versuche zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit homöopathischer Arzneimittel diesen besonderen Regeln der Kommission D, ist die Berufung der Klägerin auf eine österreichische, tschechische oder die Zulassung eines anderen EU-Mitgliedsstaates analog § 25 b Abs. 6 AMG ausgeschlossen. Das Verfahren des § 105 Abs. 4c AMG kann grundsätzlich keine Anwendung finden, unabhängig davon, ob in einem konkreten nationalen (Nach)zulassungsverfahren Versagungsgründe auf die Anwendung der besonderen nationalen Regeln zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gestützt worden sind oder andere Versagungsgründe herangezogen wurden. Dies ergibt sich bereits aus dem Wortlaut der Regelung, in der es heißt, dass die Vorschriften über die gegenseitige Anerkennung keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel finden, „sofern diese Arzneimittel dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG .... unterliegen.“ Die Vorschrift stellt somit auf das Vorhandensein einer nationalen Sonderregelung für die Zulassung homöopathischer Arzneimittel ab, die für alle derartigen Arzneimittel gilt. Auf eine Einzelfallbetrachtung kommt es somit nicht an.

161

Der Einwand der Klägerin, dass die Befugnis der Mitgliedsländer nach Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie, eigene Regeln für die Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu erlassen, sich nicht auf das hier maßgebliche pharmazeutische Dossier beziehe, ist daher nicht relevant. Im Übrigen ist der Einwand auch unberechtigt, da die Versagung des streitgegenständlichen Arzneimittels zwar in dem Vorhandensein nicht HAB-konformer Hilfsstoffe wurzelt, sich jedoch auf die Bewertung der Wirksamkeit und der Kombinationsbegründung auswirkt, die wiederum nach den besonderen Kriterien der Kommission D erfolgt. Eine Versagung, die ausschließlich auf einen Mangel der Qualität gestützt ist, liegt also nicht vor.

162

Es ist auch nicht zutreffend, dass der Vorrang des Europäischen Arzneibuchs, das einheitlich in allen Mitgliedsstaaten anzuwenden ist und auch für homöopathische Arzneimittel gilt, hierdurch unterlaufen würde. Denn das Europäische Arzneibuch gibt gerade für den Einsatz der Hilfsstoffe keine verbindlichen, einheitlichen Regeln vor, sondern stellt lediglich auf die „Eignung“ ab, die somit im Einzelfall zu begründen ist, wenn es keine Vorschriften in einem nationalen Arzneibuch gibt.

163

Es ist auch nicht ersichtlich, dass die tschechische Zulassung auf Vorschriften gestützt wurde, die den besonderen Kriterien, die die Kommission D für die Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in Deutschland entwickelt hat, entsprechen. In diesem Fall wäre die Ausschlussvorschrift des § 25 b Abs. 6 AMG möglicherweise nicht anwendbar. Der von der Klägerin vorliegende Assessment Report der tschechischen Zulassungsbehörde vom 18.12.2014 (Anlage 2c in Beiakte 7) lässt aber nicht eindeutig erkennen, auf welchen Vorgaben die Prüfung beruht. Jedenfalls fehlt eine Anknüpfung an die Monographien der Kommission D für die Beurteilung der Einzelsubstanzen. Diese werden nicht erwähnt. Im Übrigen wird auch das streitgegenständliche Problem der Anwendung von homöopathischer Literatur für die Einzelmittel in Verbindung mit bisher nicht eingesetzten Hilfsstoffen nicht angesprochen oder geprüft. Die tschechische Zulassung wurde somit nach anderen Maßstäben für das wissenschaftliche Erkenntnismaterial erteilt, die den deutschen Kriterien nicht entsprechen.

164

Nach welchen Vorschriften die österreichische Zulassung geprüft wurde, ist aus den vorgelegten Unterlagen nicht erkennbar. Jedoch hat die österreichische Behörde auf Antrag der Klägerin bestätigt, dass die Zulassung nach Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie erfolgt ist, also auf nationalen Sonderregeln für die Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von homöopathischen Arzneimitteln beruht. Eine Übereinstimmung mit den deutschen Regeln ist weder dargetan noch ersichtlich.

165

Der analogen Anwendung des § 25 b Abs. 6 AMG steht die Vorschrift des Art. 16 Abs. 2 Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG nicht entgegen. Dort ist bestimmt, dass ein Mitgliedsstaat, der besondere Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche bei homöopathischen Arzneimitteln erlässt, diese der Kommission mitteilt. Es ist der Kammer nicht bekannt, ob die Bundesrepublik Deutschland der EU-Kommission die Vorschrift in § 2 der Arzneimittelprüfrichtlinienverordnung vom 08.01.2016 sowie die darin in Bezug genommenen Gutachten und Regelwerke der Kommission D als Ausdruck für das Selbstverständnis der deutschen homöopathischen Therapierichtung mitgeteilt hat. Dies ist für die Anwendung der Ausschlussvorschrift jedoch nicht erheblich. Eine sanktionierte Verpflichtung zur Mitteilung besteht nicht. Die Vorschrift macht die Befugnis der Mitgliedsstaaten zum Erlass solcher Regelungen und den darauf beruhenden Ausschluss des Anerkennungsverfahrens nach Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie auch nicht von einer entsprechenden Mitteilung abhängig. Bei der Anordnung der Mitteilung von Sonderregelungen handelt es sich somit um eine reine Ordnungsvorschrift, die lediglich der Information der Kommission dient.

166

Da die Klägerin somit keinen Anspruch auf Erteilung einer Nachzulassung hat, war die Klage mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen.

167

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 708 Nr. 11, 711 ZPO.

168

Die Kammer hat die Berufung nach § 124 a Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO wegen grundsätzlicher Bedeutung der entscheidungserheblichen Rechtsfragen zugelassen. Dabei kommt sowohl der Frage, welche Anforderungen an den Nachweis der Eignung nicht HAB-konformer Hilfsstoffe in homöopathischen Arzneimitteln nach der Ph.Eur. zu stellen sind, als auch der Frage, in welchem Umfang das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung bei homöopathischen Arzneimitteln ausgeschlossen ist, grundsätzliche Bedeutung zu.

169

Rechtsmittelbelehrung

170

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu. Die Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des vollständigen Urteils schriftlich bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, einzulegen. Sie muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

171

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

172

Die Berufung ist innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils zu begründen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, sofern sie nicht zugleich mit der Einlegung der Berufung erfolgt; sie muss einen bestimmten Antrag und die im Einzelnen anzuführenden Gründe der Anfechtung (Berufungsgründe) enthalten.

173

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

174

Die Berufungsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

175

Beschluss

176

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

177

50.000,00 €

178

festgesetzt.

179

Gründe

180

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG).

181

Rechtsmittelbelehrung

182

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, Beschwerde eingelegt werden.

183

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

184

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

185

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

186

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.