Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-10-07, Aktenzeichen 7 K 5076/05
ECLI:DE:VGK:2008:1007.7K5076.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

T a t b e s t a n d :

Am 26.06.1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel « H.
» mit 15 pflanzlichen Extrakten und drei weiteren arzneilich wirksamen Bestandteilen
und den Anwendungsgebieten „Cholezystitis, Cholangitis, Cholethiasis, Dyskinesien
der Gallenwege, hepatogene Stoffwechselstörungen" beim Bundesgesundheitsamt
an.

2

Am 27.11.1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung
(sog. Kurzantrag). Als arzneilich wirksame Bestandteile wurden nur noch 7 der ursprünglich angezeigten Wirkstoffe angegeben.

3

Mit Änderungsanzeige vom 15.04.1991, eingegangen beim Bundesgesundheitsamt am 30.04.1991, teilte die Klägerin eine weitere Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile mit. Demnach wurde das Arzneimittel reduziert auf
Trockenextrakt aus Schöllkraut,
standardisiert auf 2,1 mg Gesamtalkaloide, berechnet als Chelidonin	100 mg
Trockenextrakt aus Wermutkraut (6,6 : 1)	40 mg
Trockenextrakt aus Löwenzahnwurzeln u. -kraut (4,4 : 1)	20 mg.

4

Mit Begleitschreiben vom 16.12.1992 legte die Klägerin eine weitere Änderungsanzeige vor, mit der sie für die aktuelle Zusammensetzung des Arzneimittels Bezug
nahm auf die Monographie für die fixe Kombination aus Löwenzahnwurzel mit -kraut,
Schöllkraut, Wermutkraut vom 17.12.1991, BAnz. vom 11.03.1992, S. 1807. Die beantragte Dosierung von 2 x 3 Kapseln täglich stand in Übereinstimmung mit der Dosierungsempfehlung der Kombinationsmonographie. Die tägliche Aufnahmemenge
des arzneilich wirksamen Bestandteils Schöllkrautextrakt entsprach einer Gesamtalkaloidzufuhr von 12,6 mg und stimmte insoweit mit der Dosierungsempfehlung der
Einzelstoffmonographie für Schöllkraut überein. Die Anwendungsgebiete wurden in
Übereinstimmung mit der Monographie mit „Dyspeptische Beschwerden, besonders
bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems" angegeben.

5

Am 25.03.1993 reichte die Klägerin den sog. Langantrag ein, der der letzten Änderunganzeige hinsichtlich der arzneilich wirksamen Bestandteile und der Anwendungsgebiete entsprach.

6

Mit Änderungsanzeige vom 25.02.1998 teilte die Klägerin auf Aufforderung des
BfArM die Änderung der sicherheitsrelevanten Informationen in Gebrauchs- und
Fachinformation mit. Unter „Gegenanzeigen" wurde der zusätzliche Hinweis aufgenommen „Bei bestehenden Lebererkrankungen oder solchen in der Vorgeschichte
oder bei gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe.". Unter „Nebenwirkungen" wurde folgender Text eingefügt: „In Einzelfällen ist während der Behandlung mit
Schöllkraut-Extrakten ein Anstieg von Leberenzymaktivitäten und der Bilirubinkonzentrationen im Serum bis hin zu einer arzneimittelbedingten Gelbsucht (medikamentös-toxische Hepatitis) beobachtet worden, die sich nach Absetzen des Arzneimittels
normalisierten bzw. zurückbildete." Unter „Anwendungsart und -dauer" wurde der
Hinweis gegeben: „Bei Einnahme über mehr als 4 Wochen sollten die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden."

7

Am 19.01.2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen
nach dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung
nach § 105 AMG unter Vorlage bibliographischer Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3
AMG.

8

Mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 übersandte das BfArM an die Klägerin die
formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität und die
Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte der Klägerin
eine Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat. In der medizinischen Stellungnahme
wurde ausgeführt, es bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen und
es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil
einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.

9

In der Begründung hierzu hieß es, es seien aus den letzten Jahren UAW-
Meldungen zu schöllkrauthaltigen Arzneimitteln über Hepatitiden mit Ikterus (Leberentzündung mit Gelbsucht), und zwei Fälle mit Leberversagen, einer mit tödlichem
Ausgang, bekanntgeworden. In einer Untersuchung von Gebhardt (1999) an Primärkulturen mit Rattenhepatocyten (Rattenleberzellen) habe sich gezeigt, dass die
Schöllkraut-Alkaloide eindeutig cytotoxisch auf die Rattenhepatocyten wirkten. Die
Wirkung sei abhängig von der Art des Alkaloids und seinem Anteil am Gesamtalkaloidgehalt. Ferner sei eine Vakuolisierung der Hepatocyten beobachet worden, die
nicht primär durch die Alkaloide hervorgerufen werde. In einer worst-case-Berechnung zur Abschätzung des Risikos beim Menschen aufgrund dieser tierexperimentellen Ergebnisse werde von Gebhardt ein Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag für vertretbar gehalten. Es werde um eine detaillierte Stellungnahme zu
dieser Problematik gebeten.
Für den angegebenen Wert liege kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur
Wirksamkeit vor, da die Monographie Chelidonii herba als wirksame Dosis eine
Tagesdosis von 12 - 30 mg Gesamtalkaloide angebe. Wegen der hepatotoxischen
Wirkung von Schöllkraut und im Hinblick auf pflanzliche, therapeutische Alternativen
wie Pfefferminzöl sei daher kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis gegeben. Die
Monographie zur fixen Kombination entspreche damit nicht mehr dem heutigen
Erkenntnisstand und sei seit dem 11.11.1999 außer Kraft gesetzt.
Es fehle damit auch an einer ausreichenden Kombinationsbegründung. Der positive
Beitrag von Schöllkraut zur Kombination lasse sich wegen des Risikos nicht mehr
begründen. Außerdem sei davon auszugehen, dass die Bestandteile Wermutkraut
und Löwenzahnwurzeln mit -kraut auch alleine wirksam seien.
Der Mängelbericht wurde der Klägerin am 24.01.2002 zugestellt.

10

Am 25.02.2002 reichte die Klägerin eine gutachterliche Stellungnahme zum
Mängelbescheid vom 20.02.2002 von Dr. Peter Lorenz einschließlich der darin
zitierten Literatur und einer Untersuchung zur Alkaloidzusammensetzung des
verwendeten Schöllkrauttrockenextrakts zur Mängelbeseitigung ein. Der Gutachter
vertrat die Auffassung, eine leberschädigende Wirkung sei nur bei einer extremen
Überdosierung zu erwarten. Das ergebe sich aus einer Umrechnung der Daten aus
den in-vitro-Experimenten mit Rattenleberzellen und aus in-vivo-Versuchen auf den
Menschen. Die hepatotoxischen in-vitro-Dosen seien 2080- bzw. 2500-fach höher
(pro Mensch) und 45- bzw. 53-fach höher (pro Leber) als die mit einer
therapeutischen Tagesdosis H. verabreichten Mengen der Alkaloide
Sanguinarin und Chelerythrin.
Die vorliegenden Fallberichte aus der Literatur seien überwiegend nicht hinreichend
dokumentiert bzw. aussagekräftig. Insbesondere sei die Einwirkung anderer
Medikamente nicht berücksichtigt worden. Für das streitgegenständliche Präparat
gebe es bei 6.336.620 verkauften Einzeldosen keine Nebenwirkungsmeldungen.

11

Die vom BfArM gemäß § 25 Abs. 7 AMG beteiligte Kommission E sprach sich in
der Sitzung vom 16.10.2002 allgemein gegen die Versagung von schöllkrauthaltigen
Präparaten aus, da aufgrund der vorliegenden Daten eine fundierte
wissenschaftliche Bewertung nicht möglich sei. Untersuchungen zu menschlichen
Hepatocyten lägen nicht vor. Die Fallberichte bedürften einer detaillierten
Aufarbeitung. Ferner seien ergänzende Angaben zur Alkaloidzusammensetzung der
einzelnen Präparate erforderlich.

12

Mit Schreiben vom 10.09.2003 verlängerte das BfArM die Frist zur
Mängelbeseitigung bis zum 02.09.2004.

13

Mit Schreiben vom 01.09.2004 legte die Klägerin eine neue pharmazeutische
Dokumentation vor. Das Gutachten von Dr. Peter Lorenz vom 20.02.2002 zu den
toxikologischen Risiken war erneut beigefügt.

14

In der Sitzung vom 10. und 11.05.2005 stimmte die gemäß § 25 Abs. 7 AMG
beteiligte Kommission E für die Versagung der Nachzulassung, da die Klägerin im
Mängelverfahren keine weiteren Untersuchungsergebnisse vorgelegt habe.

15

Mit Bescheid vom 28.07.2005 wurde der Antrag auf Verlängerung der Zulassung
zurückgewiesen, da die vorgelegten Unterlagen unvollständig seien, das Arzneimittel
nicht ausreichend geprüft worden sei, das Arzneimittel nicht die angemessene
Qualität aufweise, der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel
schädliche Wirkungen habe, die über ein vertretbares Maß hinausgingen, eine
ausreichende Begründung der Kombination fehle und das Arzneimittel in
toxikologischer Hinsicht nicht ausreichend geprüft worden sei.

16

In der Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin habe sich nicht substantiell
zum Risiko einer Leberschädigung geäußert. Sie habe keine Untersuchungen mit
ihrem Präparat vorgelegt oder Unterlagen, die die Untersuchung zur Cytotoxizität von
Schöllkrautalkaloiden von Gebhardt in Frage stellten oder widerlegten. Anhand von
Hochrechnungen komme die Klägerin zu der Annahme, dass bei therapeutischen
Dosen kein hepatotoxisches Risiko bestehe. Diese Auffassung könne nicht geteilt
werden. Nach den Untersuchungen von Gebhardt sei noch bei einer Tagesdosis von
3 mg des Alkaloids mit der höchsten toxischen Wirkung mit zytotoxischen Effekten zu
rechnen. Die Tagesdosis der Gesamtalkaloide dürfe daher einen Grenzwert von 2,5
mg nicht überschreiten. Zwar seien die Untersuchungen mit Rattenhepatocyten nicht
ohne weiteres auf Menschen übertragbar. Jedoch sei ein zusätzlicher
Sicherheitsabstand um den Faktor 1000 notwendig, der sich wie folgt
zusammensetze: Je Faktor 10 für den Sicherheitsabstand in vitro/vivo, nur
Kurzzeitversuch und Rattenhepatocyten statt Menschenhepatocyten. Daraus ergebe
sich ein Grenzwert von 2,5 µg Gesamtalkaloide in der Tagesdosis für eine risikolose
Verwendung.
Weiterhin sei die durch Schöllkrautextrakt hervorgerufene Vakuolisierung der
Hepatocayten, die nicht primär durch die Alkaloide hervorgerufen werde, ungeklärt.
Angesichts der Zahl der UAW-Meldungen mit durch Schöllkraut hervorgerufenen
Leberschäden (50 Fälle, davon zwei Fälle von Leberversagen, einer mit tödlichem
Ausgang) sowie 2 UAW-Meldungen für das streitgegenständliche Arzneimittel seien
Warnhinweise nicht mehr ausreichend.

17

Bei einer niedrigen Dosierung von 2,5 mg Gesamtalkaloide täglich sei die
Wirksamkeit nicht belegt. Angesichts des genannten Risikos liege eine negative
Nutzen-Risiko-Bewertung von Schöllkraut vor. Der positive Beitrag von Schöllkraut
lasse sich wegen des Risikos nicht mehr begründen.

18

Der Bescheid wurde am 29.07.05 zugestellt.

19

Am 24.08.2005 hat die Klägerin hiergegen Klage erhoben. Sie ist der
Auffassung, eigene präparatespezifische Untersuchungen seien nicht erforderlich, da
§ 22 Abs. 3 AMG die Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial erlaube. Aufgrund des seit 1998 anhängigen
Stufenplanverfahrens und der dort eingereichten Unterlagen seien eigene Untersuchungen entbehrlich.

20

Die Wirksamkeit des Arzneimittels werde bei der beantragten Dosierung von 3 x
2 Kapseln , die einer täglichen Einnahmemenge der Gesamtalkaloide von ca. 12 mg
entspreche und an der unteren Grenze der Dosierungsempfehlung der Monographie
liege, von der Beklagten nicht in Frage gestellt.

21

Das von der Beklagten angenommene Risiko liege nicht vor. Nur bei langfristiger
und hochdosierter Einnahme von Schöllkraut-Präparaten sei über hepatische
Nebenwirkungen berichtet worden. Die seit 1998 mit der Beklagten vereinbarten
Hinweise in den Fachinformationen zu Nebenwirkungen, Gegenanzeigen und Dauer
der Anwendung seien ausreichend. Insbesondere liege der Beklagen eine im
Stufenplanverfahren vorgelegte gemeinsame Stellungnahme des Bundesverbandes
der Arzneimittelhersteller (BAH) und der Bundesverbandes der pharmazeutischen
Industrie (BPI) vom 12.08.2005 vor, in der festgestellt worden sei, dass die
vorhandenen Daten für eine weitere Verkehrfähigkeit sprächen.

22

Bei der Beurteilung der UAW-Meldungen seien wesentliche Faktoren
untergewichtet worden. Insbesondere sei nicht hinreichend berücksichtigt worden,
dass in vielen Fällen Angaben zum Alkoholkonsum fehlten, eine teilweise toxisch
relevante Begleitmedikation vorgelegen habe, die aufgetretenen klinischen
Symptome auch Symptome der Grunderkrankung gewesen sein könnten und das
Nachlassen der Symptome von Lebererkrankungen bei Absetzen der Medikation
(Dechallenge) im Fall eines Krankenhausaufenthalts keine eindeutige
Kausalitätsbeurteilung zulasse.

23

Die Schlussfolgerungen von Gebhardt aus den in-vitro-Untersuchungen müssten
relativiert werden, da sie auf unrealistischen Annahmen sowie einem Rechenfehler
beruhten. Das am stärksten toxische Alkaloid Sanguinarin sei in Schöllkrautextrakten
nur in Spuren vorhanden, mache also nur einen geringfügigen Teil der
Gesamtalkaloide aus. Dieser Stoff werde außerdem nur in sehr geringen Mengen,
und nicht vollständig, von der Leber aufgenommen. Bei richtiger Berechnung sei
außerdem erst eine Sanguinarinzufuhr von 6 mg (EC 50-Wert von 3 µg/ml
umgerechnet auf 2 kg =2000 ml Leber) pro Tag mit einer toxischen Wirkung
verbunden.

24

Die Nutzen-Risiko-Bewertung müsse außerdem präparatespezifisch und nicht
stoffspezifisch vorgenommen werden. Die bei anderen Medikamenten aufgetretenen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen könnten nicht auf das streitgegenständliche
Präparat übertragen werden. Auffällig sei insbesondere, dass die vom BfArM
herangezogenen Nebenwirkungsmeldungen sich in der Überzahl auf ein einziges
Medikament, nämlich Panchelidon, bezögen, das zwischenzeitlich vom Markt
genommen worden sei.

25

Ferner sei zu berücksichtigen, dass im Zeitraum vom 22.01.2002 bis zum
01.09.2004 (Ende der Mängelbeseitigungsfrist) lediglich drei
Nebenwirkungsmeldungen und im Zeitraum 2003 bis 2006 weitere 7 Meldungen über
unerwünschte Arzneimittelwirkungen für das streitgegenständliche Arzneimittel
eingegangen seien. Es handele sich somit um sehr seltene Einzelfälle, denen durch
die aufgenommenen Gegenanzeigen und Nebenwirkungshinweise Rechnung
getragen werde. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels
sei außerdem in einem Teil der Fälle wegen der zeitlichen Distanz zum Auftreten der
unerwünschten Ereignisse auszuschließen.

26

Von einem negativen Nutzen-Risiko-Verhältnis könne auch in Anbetracht des
zwischenzeitlich ergangenen Stufenplanbescheides nicht ausgegangen werden. Dies
werde durch eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. Görne (Anlage K 7, BA 15)
bestätigt. Jedenfalls könne eine positive Nutzen-Risiko-Relation angenommen
werden, wenn das Arzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt werde oder die
Dauer der Anwendung begrenzt werde. Im Rahmen des Kombinationspräparates
gebe es keine therapeutische Alternative. Insbesondere komme Pfefferminzöl nicht
in Betracht, da die bei Schöllkraut anzunehmende spasmolytische Wirkung bei
Pfefferminzöl kaum eine Rolle spiele.

27

Durch Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 ist die Zulassung derjenigen
Schöllkraut-haltigen Arzneimittel, bei denen nach der Dosierungsanleitung mehr als
2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag verabreicht werden können, mit sofortiger Wirkung
widerrufen worden. Die Klägerin hat gegen den ihr am 11.04.2008 zugestellten
Bescheid am 06.05.2008 Widerspruch eingelegt.

28

Die Klägerin beantragt,

29

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des
Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 28.07.2005 zu
verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin für das Arzneimittel
„H. „ (Bearb.-Nr. 0000000/Ordn.-Nr. 0000000) unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

30

Die Beklagte beantragt,

31

die Klage abzuweisen.

32

Sie führt zunächst aus, dass versagungsrelevante Mängel der Qualität nicht
mehr gerügt würden. Diese seien durch die im Klageverfahren nachgereichte
Argumentation ausgeräumt worden.
Die Tageszufuhr des streitgegenständlichen Arzneimittels an Gesamtalkaloiden
bewege sich mit 12,6 mg im Bereich der früheren Monographien zu Schöllkraut.
Wegen der beobachteten Risiken sei jedoch auch die Wirksamkeit von Schöllkraut
aufgrund der Monographieunterlagen neu bewertet und die seinerzeit vorliegenden
Unterlagen nicht mehr als ausreichend angesehen worden.

33

Die Versagung sei jedenfalls wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-
Verhältnisses begründet. Im Stufenplanverfahren zu Schöllkraut sei eine Grenze von
2,5 µg bis 2,5 mg Chelidonin täglich als unbedenklich bewertet worden. Das
streitgegenständliche Arzneimittel liege mit einem Gehalt von 12,6 mg erheblich
darüber. Nebenwirkungsmeldungen gebe es für alle Präparate, also auch für niedrig
dosierte. In der Regel würden mit den auf dem Markt befindlichen Präparaten
entsprechend der Monographiedosierung 12 - 30 mg Gesamtalkaloide verabreicht.

34

Das Risiko könne nicht argumentativ ausgeräumt werden. Vielmehr seien
Untersuchungen erforderlich, die aber nicht vorgelegt worden seien. Die
Untersuchung von Gebhardt von 1999 sei - bis auf einige wenige toxikologische
Untersuchungen, die nachgereicht worden seien - die einzige bisherige
Untersuchung und daher weiterhin gültig. Auch im Stufenplanverfahren seien keine
neuen Unterlagen vorgelegt worden.

35

Die von der Klägerin angeführte Stellungnahme der Verbände zur
Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005 (Stufenplan für Schöllkraut-haltige
Arzneimittel zur innerlichen Anwendung, Stufe II, vorgelegt mit SchriftSatz vom
15.10.2007, BA 13) sei ebenfalls in die Bewertung einbezogen worden. Zwar kämen
Alkoholmissbrauch und eine Begleitmedikation mit bekannter Lebertoxizität ebenfalls
als Ursachen der aufgetretenen Symptome einer Leberentzündung in Betracht.
Jedoch könne daraus nicht geschlossen werden, dass Schöllkraut als auslösender
Faktor ausscheide. Vielmehr könne ein Arzneimittel zusätzlich (additiv) dazu
beitragen, dass sich eine gesundheitliche Schädigung, beispielsweise eine
Leberfunktionsstörung, überhaupt erst mit Symptomen manifestiere. Unter den in der
Bekanntmachung vom 06.05.2005 aufgelisteten Fällen seien auch drei Fälle, in
denen keine Begleitmedikation vorgelegen habe, so dass das Schöllkrautpräparat
allein für die Erscheinungen in Betracht komme. Für die Beurteilung der
Ursächlichkeit sei schließlich der Rückgang der Symptome nach Absetzen speziell
des Schöllkrautpräparats (Dechallenge) ein starkes Indiz. Ein solcher Rückgang sei
auch nicht zu erklären, wenn die festgestellten Symptome Ausdruck einer schon
vorher bestehenden Grunderkrankung seien, die zu der Behandlung mit Schöllkraut
geführt habe. Eine schwerwiegende Leberentzündung mit Symptomen wie Gelbsucht
und einem Anstieg der Leberenzymwerte sei mit dem Anwendungsgebiet von
Schöllkrautpräparaten, nämlich der Indikation „dyspeptische Beschwerden" auch
nicht in Einklang zu bringen, weil es sich hierbei um funktionelle Beschwerden
handele, deren Ursache nicht klar bestimmt werden könne.

36

Ergänzend wird ausgeführt, dass sich eine Verringerung der Berichtshäufigkeit
bei Schöllkrautmonopräparaten seit dem Jahr 1998, also dem Jahr der Einführung
der Warnhinweise in den Packungsbeilagen, nicht feststellen lasse. Bis zum Jahr
1998 seien 27 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Bereich
Leber/Galle durch schöllkrauthaltige Arzneimittel bekannt geworden sind, seit 1998
26 Meldungen. Demnach seien die im Jahr 1998 umgesetzten Warnhinweise in den
Informationstexten der betroffenen Arzneimittel nicht ausreichend gewesen. Im
übrigen sei die Beurteilung der Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Grundlage
von Spontanberichten nicht möglich und nicht zulässig. Angaben zur Inzidenz
könnten nur gemacht werden, wenn die Zahl der behandelten Patienten und die Zahl
der Nebenwirkungen bekannt sei. Dies sei bei einem Spontanerfassungssystem
nicht der Fall. Aus einer geänderten Anzahl von Nebenwirkungsberichten lasse sich
nur eine geänderte Berichtshäufigkeit ableiten. Hierzu legt die Beklagte 16
hepatotoxische Nebenwirkungsmeldungen für schöllkrauthaltige Medikamente aus
den Jahren 2001 bis 2006 vor (BA 17).

37

Auf Anfrage des Gerichts hat die Beklagte vorgetragen, dass seit 1998 259
phytotherapeutische Schöllkrautpräparate vom Markt genommen worden seien. Es
befänden sich noch 11 Präparate auf dem Markt, von denen nur eines eine
Zulassung gemäß § 105 Abs. 4 c AMG unter Bezugnahme auf eine österreichische
Zulassung sowie präparatespezifischer Unterlagen erhalten habe. Die Tagesdosis
bei diesem Präparat betrage 0,31 - 0,35 mg Gesamtalkaloide.

38

Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte
nebst Anlagen (Beiakten 2, 12 - 17), die von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation (Beiakten 3 - 11) Bezug
genommen.

39

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Versagungsbescheid der Beklagten
vom 28.07.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die
Klägerin hat daher keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf
Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels H. , § 113 Abs. 5 Satz 2
VwGO.

40

Die Kammer sieht davon ab, das Verfahren bis zur bestandskräftigen
Entscheidung über den von der Klägerin erhobenen Widerspruch gegen den
Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 auszusetzen, da die Ablehnung der
Nachzulassung jedenfalls wegen des Vorliegens eines Versagungsgrundes rechtmäßig ist.

41

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im sogenannten Nachzulassungsverfahren
die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM
ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5
Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine
angemessene Frist zur Mängelbeseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos
verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.

42

Im vorliegenden Fall hat das BfArM mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 u. a.
beanstandet, es bestünden im Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil
Schöllkrauttrockenextrakt Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen, § 25
Abs. 2 Nr. 5 AMG. Zwar hat die Bundesoberbehörde in diesem Schreiben nur eine
Frist von einem Monat gesetzt, die zur Behebung der Mängel nicht ausreichend und
damit rechtsfehlerhaft war. Dieser Verfahrensfehler wurde jedoch durch die mit
Schreiben vom 10.09.2003 verlängerte Frist geheilt.

43

Das BfArM hat auch zu Recht bemängelt, dass bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
schädliche Wirkungen hat, die über ein vertretbares Maß hinausgehen, § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 a)aa) der 14. AMG-
Novelle vom 29.08.2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung. Der Verdacht
schädlicher Wirkungen ist begründet, wenn „ernstzunehmende Erkenntnisse", d. h.
tragfähige Anhaltspunkte für einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen
Arzneimittel und der schädlichen Wirkung bei bestimmungsgemäßen Gebrauch
vorliegen. Ist die Schwelle des begründeten Verdachts erreicht, ist abzuwägen, ob
die drohenden Nebenwirkungen im Vergleich mit dem therapeutischen Nutzen des
Arzneimittels vertretbar sind,

44

vgl. ständige Rechtsprechung des OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5
B 34.97 - ; Kloesel/Cyran, § 25 Rn. 59.

45

Der Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist inzwischen durch das 14.
Änderungsgesetz dahingehend geändert worden, dass ein Versagungsgrund
besteht, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Eine inhaltliche
Abweichung war damit nach dem Willen des Gesetzgebers nicht verbunden,

46

vgl. Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38.

47

Bei der Beurteilung des Risikos bzw. der schädlichen Wirkung ist davon auszugehen, dass kein positiver Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des Arzneimittels und den aufgetretenen Nebenwirkungen verlangt werden
kann. Dies würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen,

48

BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - , NVwZ-RR 2007, 774; VG
Köln, Urteil vom 03.04.2008 - 13 K 5437/05 - .

49

Vielmehr genügt ein möglicher Ursachenzusammenhang, wobei um so geringere
Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Eintritts der unerwünschten
Arzneimittelwirkung zu stellen sind, je schwerer der zu befürchtende
Gesundheitsschaden ist. Bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln, die sich schon seit
langem auf dem Markt befinden, muss die theoretische Möglichkeit schädlicher
Wirkungen in der Regel auch an den praktischen Erfahrungen, insbesondere mit
dem konkreten Präparat, gemessen werden,

50

Kloesel/Cyran, Kommentar zum Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 59; OVG
Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34/97 - .

51

Nach diesen Maßstäben besteht im vorliegenden Fall der begründete Verdacht,
dass H. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eine lebertoxische Wirkung bis
hin zu einer akuten Leberentzündung und einer arzneimittelbedingten Gelbsucht
haben kann. Denn es bestehen aufgrund der im maßgeblichen Zeitpunkt des
Mängelbeseitigungsverfahrens vorliegenden Erkenntnisse aus in-vitro-
Untersuchungen an Rattenleberzellen, Fallberichten in der Fachliteratur und beim
BfArM eingegangenen UAW-Meldungen ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür,
dass auch das streitgegenständliche Arzneimittel zu einer Schädigung der Leber
führen kann.

52

Bei den Versuchen von Prof. Gebhard wurde festgestellt, dass einige der in
Schöllkrautextrakten enthaltenen Pflanzenalkaloide (Coptisin, Chelerythrin und
Sanguinarin) eine akute, dosisabhängige Cytotoxizität bei Leberzellen von Ratten
haben, die im Vergleich zu anderen Pflanzenextrakten relativ hoch erschien,

53

vgl. Prof. Gebhardt, Dr. Gaunitz, „Testung Schöllkraut-Extrakte", Bericht
vom 19.11.1998, S. 16, Beiakte 5 und „Testung Schöllkraut-Alkaloide", Bericht
vom 05.03.1999, S. 34, Beiakte 14.

54

Ferner tritt bei den Extrakten eine Veränderung der Zellen auf (Vakuolisierung),
die zu einer Funktionsbeeinträchtigung führt und deren Ursache bisher nicht erklärt
ist. Der von der Klägerin beauftragte Sachverständige hat im Prinzip auch bestätigt,
dass Schöllkrautalkaloide aufgrund ihrer chemischen Struktur cytotoxische
Eigenschaften haben,

55

Stellungnahme von Dr. Görne vom 10.12.2007, Anlage K 7, S. 16 und 17,
Beiakte 15.

56

Es gibt ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür, dass diese aus in-vitro-
Versuchen gewonnenen Erkenntnisse grundsätzlich auf die Wirkung von
Schöllkrautextrakten bei einer Einnahme durch den Menschen übertragen werden
können. Diese Anhaltspunkte ergeben sich aus den zahlreichen Fallberichten in der
medizinischen Fachliteratur und den UAW-Meldungen aus der Zeit von 1995 bis
2002, die Gegenstand der Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005 im Rahmen
des Stufenplanverfahrens (BAnz. Nr. 106 vom 10.06.2005, S. 8699) waren. Aus
diesen Fallberichten kann nachvollziehbar abgeleitet werden, dass
Schöllkrautpräparate mit einer Tagesdosis zwischen 4,2 und 27 mg Gesamtalkaloiden,

57

vgl. Übersicht im Gutachten von Dr. Gundermann vom 28.07.2005, Anlage
K 4, Beiakte 15, S. 14 - 17)

58

allein oder im Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren eine
akute Leberentzündung (Hepatitis) auslösen können. Diese äußert sich in Symptomen wie leichte Ermüdbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Juckreiz,
Oberbauchschmerzen bis hin zur Gelbsucht (Ikterus).

59

Auch wenn eine akute Hepatitis in der Regel nach Absetzen der toxischen
Substanz folgenlos ausheilt, handelt es sich bei dem Auftreten einer Gelbsucht
bereits um eine schwere Leberschädigung

60

Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15, S.
10,

61

die in der Mehrzahl der dokumentierten UAW-Meldungen zu einer stationären
Aufnahme geführt hat. In einem Einzelfall kam es bei Vorliegen weiterer
Risikofaktoren zu einem toxischen Leberversagen mit Todesfolge (Fall-Nr. 15). Bei
einer nicht unerheblichen Gesundheitsgefahr genügt es aber, wenn ein ursächlicher
Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und den schädlichen
Wirkungen möglich erscheint. Dies ist vorliegend der Fall. Von den 30 Berichten über
Leberschädigungen im Zeitraum von 1995 bis 2002, die gut oder ausreichend
dokumentiert und in der Bekanntmachung vom 06.05.2005 ausführlich dargestellt
sind, hat da BfArM in 17 Fällen einen wahrscheinlichen Zusammenhang und in 12
Fällen einen möglichen Zusammenhang mit der Einnahme von Schöllkraut
angenommen. Selbst bei strengeren Bewertungssystemen ergibt sich noch eine
Einstufung der Ursächlichkeit als möglich bei 25 Fällen (Naranjo et al. 1981) bzw. bei
20 Fällen (WHO), vgl. Gundermann, a.a.O. S. 18.

62

Zwar ist die Aussagekraft der Spontanberichte dadurch eingeschränkt, dass in
vielen Fällen andere mögliche Ursachen für die diagnostizierte Leberschädigung in
Betracht kommen (Begleitmedikation, Vorschädigung der Leber) oder die für die
Kausalitätsbeurteilung erforderlichen Kriterien nicht vollständig dokumentiert sind
(Alkoholmissbrauch). Diese Umstände sind jedoch nicht geeignet, den Verdacht
einer schädlichen Arzneimittelwirkung zu entkräften. Das Vorliegen von weiteren
Risikofaktoren rechtfertigt nicht den Schluss, dass Schöllkraut als ursächliches
Agens ausscheidet, da auch ein Zusammenwirken von allen leberschädigenden
Einflüssen zu den beobachteten Folgen geführt haben kann und damit Schöllkraut
zumindest als mitursächlicher Faktor in Frage kommt.

63

Im Übrigen ist es ein typisches Merkmal von Spontanberichten, dass diese nicht
vollständig dokumentiert sind und in der Mehrzahl der Fälle keine sichere Zuordnung
zu einer Ursache ermöglichen. Dies gilt besonders für Leberentzündungen, die eine
vielfältige Reihe von Ursachen haben können, die teilweise schwierig zu
diagnostizieren sind,

64

vgl. Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15,
S. 5 und 6.

65

Eine eindeutige Zuordnung bzw. ein Ausschluss aller alternativer Ursachen ist
daher auf der Grundlage von Spontanberichten in der Regel nicht möglich. Sie ist
aber auch nicht erforderlich, weil das Risiko einer schädlichen Arzneimittelwirkung
aus Gründen der Arzneimittelsicherheit bereits dann zu bejahen ist, wenn objektive
Indizien für einen möglichen Ursachenzusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme
sprechen. Dies ist hier aufgrund der Vielzahl der Fälle, in denen im zeitlichen
Zusammenhang mit der Einnahme von Schöllkraut Symptome einer
Leberentzündung aufgetreten und mit dem Absetzen des Medikaments wieder
nachgelassen haben, und vor dem Hintergrund des cytotoxischen Potentials der
Schöllkrautalkaloide anzunehmen.

66

Da das streitgegenständliche Medikament einen Schöllkrautextrakt enthält und
die Tagesdosis der Gesamtalkaloide sich mit 12.6 mg im Rahmen der Dosierungen
hält, die nach den Fallberichten zu einer Leberschädigung geführt haben, ist der
Verdacht einer lebertoxischen Wirkung auch bei H. begründet. Diesen
Verdacht hat die Klägerin auch im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt.
Insbesondere hat sie keine präparatespezifischen Untersuchungen zur Toxizität des
Arzneimittels vorgelegt. Die im Stufenplanverfahren vorgelegten Unterlagen können
nicht berücksichtigt werden, weil sie gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert
sind.

67

Die Klägerin kann sich nicht mit Erfolg darauf berufen, dass ihr bis 2002 keine
Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorlagen und während der
Mängelbeseitigungsfrist vom 24.01.2002 bis zum 02.09.2004 nur insgesamt 3
Mitteilungen über eine medikamentös-toxische Hepatitis im Zusammenhang mit dem
streitgegenständlichen Medikament zugegangen sind.

68

Die geringe Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen vermag im vorliegenden Fall
den Verdacht einer lebertoxischen Wirkung nicht zu entkräften. Die Häufigkeit von
Meldungen über Nebenwirkungen kann nicht mit der Häufigkeit des Auftretens von
Nebenwirkungen gleichgesetzt werden. Hierbei ist zum einen zu berücksichtigen,
dass die Symptome einer Leberentzündung, solange sich noch keine Gelbsucht
entwickelt hat, unspezifisch sind und daher irrtümlich auf eine Verschlimmerung der
Grunderkrankung, hier funktionelle Verdauungsbeschwerden, die Anlass für die
Einnahme von H. waren, zurückgeführt werden können,

69

vgl. Prof. Siegers, a.a.O., S. 5 zu den Symptomen; Arzneitelegramm 11
(1997) 118 und 6 (1999) 65, Beiakte 8.

70

Zum andern muss in Rechnung gestellt werden, dass in der Gebrauchsinformation von H. seit 1998 darauf hingewiesen wird, dass eine
medikamentös-toxische Hepatitis als Nebenwirkung auftreten kann. Die
anschließende Aufforderung zur Meldung von Nebenwirkungen bezieht sich nur auf
solche, die nicht in der Packungsbeilage erwähnt sind. Es kann daher nicht
ausgeschlossen werden, dass Patienten oder Ärzte bei einer bekannten
Nebenwirkung von einer Meldung abgesehen haben.

71

Auch ist bisher weder belegt noch ersichtlich, dass das streitgegenständliche
Präparat aufgrund seiner konkreten Zusammensetzung keine toxische Wirkung hat.
Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse im Bericht von Prof. Gebhardt vom
19.11.1998 über die Testung eines speziellen Schöllkrautextrakts der Klägerin
(Beiakte 5, S. 18, 19) und im Bericht der Fa. PhytoLab über die
Alkaloidzusammensetzung eines Extrakts der Klägerin (Beiakte 8, Schreiben des
BAH vom 14.05.1998, S. 42 und 48) sprechen eher für das Gegenteil. Prof. Gebhardt
stellt in seiner Bewertung fest, dass der untersuchte Extrakt mit einem EC 50-Wert
von 3,5 mg/ml zu den cytotoxisch wirksamsten Extrakten gehört. Aus der Tabelle der
Fa. PhytoLab unter der Pl-Nr. 8961667 und dem beigefügten Analysenzertifikat, das
ausweislich der Literaturangaben in der Stellungnahme von Dr. Lorenz von
20.02.2002 (Ziff. 9: Kabelitz L. et al.) wohl einem Extrakt der Klägerin zuzuordnen ist,
ist zu entnehmen, dass der Extrakt einen hohen Gehalt an Coptisin enthält, der für
die Cytotoxizität verantwortlich sein könnte, so auch Gebhardt, a.a.O., S. 18.
Das Risiko einer Leberentzündung, die bei Entwicklung einer Gelbsucht einer
stationären Untersuchung und Beobachtung bedarf, ist bei einer Abwägung mit dem
therapeutischen Nutzen des Arzneimittels nicht zu vertreten. Die fiktiv zugelassenen
Anwendungsgebiete des Arzneimittels sind in Übereinstimmung mit der
Kombinationsmonographie „Dyspeptische Beschwerden, besonders bei funktionellen
Störungen des ableitenden Gallensystems". Nach der Einzelstoffmonographie für
Schöllkraut ist eine papaverinartige, leicht spasmolytische (krampflösende) Wirkung
am oberen Verdauungstrakt ausreichend gesichert. Dyspeptische Beschwerden sind
funktionelle Verdauungsstörungen mit Symptomen wie Völle-, Druck- und vorzeitiges
Sättigungsgefühl, Sodbrennen, Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, selten
Erbrechen, die nicht auf eine organische Ursache zurückgeführt werden können,

72

vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 258. Auflage 1998.

73

Die Kammer lässt offen, ob die Wirksamkeit von Schöllkraut bei dieser Indikation
nach den heutigen Maßstäben durch die Klägerin ausreichend begründet worden
ist.

74

Selbst wenn man dies unterstellt, erscheint es therapeutisch sinnlos, die oben
genannten leichten Krankheitserscheinungen mit einem Medikament zu behandeln,
das die gleichen Krankheitssymptome hervorruft, aber darüber hinaus auch zu einer
Organschädigung der Leber bis hin zur Gelbsucht führen kann, die wegen der
Gefahr einer schwerwiegenden Erkrankung stationär untersucht werden muss und
die im Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren zu weiteren
Komplikationen, schlimmstenfalls zu Leberversagen führen kann. Das Risiko
überwiegt daher den Nutzen. Hierbei ist auch zu berücksichtigen, dass für
dyspeptische Beschwerden mit Störungen des Galleflusses auch andere
Medikamente zur Verfügung stehen, beispielsweise mit den Wirkstoffen
Artischockenblättertrockenextrakt oder Pfefferminzöl, vgl. Rote Liste 2004, Ziff. 29
001 ff..

75

Die Gegenanzeigen bei Vorschädigungen der Leber und gleichzeitiger
Anwendung leberschädigender Stoffe sowie der Hinweis auf die Überprüfung der
Leberfunktionswerte nach 4 Wochen, führen nicht zu einer günstigeren Bewertung
des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Zum einen ist es aufgrund der vorliegenden
Fallberichte nicht auszuschließen, dass Schöllkrautextrakte eine Leberschädigung
auch ohne das Hinzutreten weiterer Risikofaktoren (Vorerkrankung der Leber,
leberschädigende Stoffe) auslösen. In diesem Fall wären die Gegenanzeigen zur
Verhinderung des Eintritts der Nebenwirkungen nicht ausreichend. Zum anderen
wäre für einen sicheren Ausschluss anderer Lebererkrankungen oder der Exposition
anderer leberschädigender Stoffe eine umfangreiche ärztliche Anamnese und
Diagnostik vor und während der Einnahme des Medikaments erforderlich. Diese
findet aber im Rahmen der Selbstmedikation nicht statt. Der Umstand, dass auch
nach der Aufnahme der Warnhinweise und Gegenanzeigen in die Packungsbeilagen
von schöllkrauthaltigen Medikamenten im Jahr 1998 noch zahlreiche UAW-
Meldungen erfolgt sind, zeigt, dass diese Hinweise offenbar nicht ausreichend
waren.

76

Eine zuverlässige Begrenzung des Nebenwirkungsrisikos durch eine
Einschränkung der Anwendungsdauer auf wenige Wochen, wie sie in der
mündlichen Verhandlung vorgeschlagen wurde, kann ohne eine präparatespezifische
klinische Untersuchung zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in Abhängigkeit von
der Zeitdauer nicht begründet werden. Denn aufgrund der bisher vorliegenden
Untersuchungsergebnisse und Fallberichte lässt sich eine nebenwirkungsfreie
Zeitspanne für das streitgegenständliche Medikament nicht feststellen.

77

Da die Klage somit abzuweisen war, hat die Klägerin gemäß § 154 Abs. 1 VwGO
die Kosten zu tragen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht
auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.