Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-02-29, Aktenzeichen 18 K 423/06
ECLI:DE:VGK:2008:0229.18K423.06.00

Tenor

Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache für erledigt erklärt
haben bzw. die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, wird das Verfahren eingestellt.

Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens zu 8/9, die Beklagte zu 1/9.

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Tatbestand

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Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel E. mit dem
arzneilich wirksamen Bestandteil Naftidrofurylhydrogenoxalat in der Darreichungsform Hartkapsel.

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Sie begehrt die Verlängerung der Zulassung für die Indikationen „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand
nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol".

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Am 29. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel
nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Am 13.
Dezember 1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung, am 09. August 1993 erfolgte der sogenannte Langantrag.

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Mit Schreiben vom 16. Januar 2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies
die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen
und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme.

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Mit Schreiben vom 18. August 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur
Klinik. In dieser Stellungnahme bemängelte das BfArM u.a. die Begründung der Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall". Der Sachverständige der Klägerin weise
ohne kritische Bewertung auf fünf placebo-kontrollierte Studien unterschiedlicher
Dauer hin. Vom methodischen Ansatz her könne nur die Studie von Orgogozo u.a.
aus dem Jahre 1998 herangezogen werden. Die Publikation gebe Hinweise auf eine
mögliche therapeutische Wirksamkeit von Naftidrofuryl, könne jedoch nicht alleinige
Grundlage der Nachzulassung sein. Die Rolle der Begleitmedikation müsse ebenfalls
noch spezifiziert werden. Zur Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" wies das
BfArM darauf hin, die angeführten fünf placebo-kontrollierten Doppelblindstudien seien bereits aus methodischer Sicht wegen zu kurzer Studiendauer und multipler Tests
als Wirksamkeitsnachweis ungeeignet. In der Stellungnahme werde deshalb nur auf
die anderen Studien näher eingegangen. Der Studie von Emeriau könne allenfalls
ein hypothesengenerierender Wert zukommen, zum Nachweis der Wirksamkeit reiche sie nicht aus. Es fehle eine kritische Bewertung der Studie. Auch das Einschlussprocedere sei schwer nachvollziehbar. Überdies bezögen sich die Hauptzielvariablen nur auf die kognitive Ebene. Nach den Guidelines sei zur Begründung einer
klinischen Relevanz jedoch auch eine Bewertung der klinisch-symptomatischen und
der Alltagsebene erforderlich. Zu der Studie „NaVaDe" seien das Studienprotokoll
und eine lege artis durchgeführte „Intent-to-treat-Analyse" vorzulegen. Eine zusätzliche explorative worst-case-Analyse sei sinnvoll. Der ADAS-cog-Score zeige bei den
mittleren Veränderungen keine Gruppenunterschiede. Auch wenn es sich hierbei nur
um eine sekundäre Variable handele, stelle das Ergebnis die Konsistenz der Befunde in Frage.

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Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach
Zugang des Schreibens abzuhelfen.

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Am 13. August 2004 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. Für
das Anwendungsgebiet „Folgezustand nach Schlaganfall" legte die Klägerin eine
Meta-Analyse von Lehert vor. Diese bezog sich inhaltlich auf die bereits angeführten
fünf placebo-kontrollierten Studien und auf eine weitere Studie von Catano aus dem
Jahre 1998. Zu der Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" wies die Klägerin darauf
hin, dass die Emeriau-Studie lediglich als unterstützende Studie konzipiert worden
sei. Die Klägerin legte ferner das Studienprotokoll für die NaVaDe-Studie und ein
separates Gutachten von Prof. Hartmann zu dieser Studie vor. Die NaVaDe-Studie
sei die zulassungsrelevante Studie für die begehrte Indikation. Sie belege eine Wirksamkeit von Naftidrofuryl auf der kognitiven Ebene bei älteren Patienten mit vaskulärer Demenz oder Mischdemenz.

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Mit Bescheid vom 15. Dezember 2005, der Klägerin zugestellt am 20. Dezember
2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: Verlängerung der Gehstrecke
bei Patienten mit chronischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium II
b nach Fontaine (intermittierendes Hinken), wenn andere Therapiemaßnahmen, wie
zum Beispiel ein Gehtraining, gefäßlumeneröffnende und/oder rekonstruktive Verfahren nicht durchzuführen bzw. nicht angezeigt sind. Die Verlängerung der Zulassung
war mit zahlreichen, in Anlage 4 des Bescheides angeführten Auflagen verbunden. In
Anlage 5 des Bescheides lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die beiden Anwendungsgebiete „Hirnleistungsstörung im Alter" und „Folgezustand nach Schlaganfall" ab. Zu dem Anwendungsgebiet „Hirnleistungsstörung
im Alter" führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die Klägerin habe eingeräumt, dass
nur die NaVaDe-Studie als pivotale Studie betrachtet werden könne. Die Ergebnisse
der übrigen Untersuchungen seien lediglich als hypothesengenerierend bzw. supportiv einzustufen. Hinsichtlich der NaVaDe-Studie bemängelte die Beklagte u.a. den
ADAS-cog-Score. Der ADAS-cog stelle kein valides Messinstrument für die vaskuläre Demenz dar, sondern sei für die Demenz vom Alzheimer-Typ entwickelt worden.
Zwar hätten sich in der Studie statistisch signifikante Verbesserungen in einzelnen
Endpunkten der kognitiven, globalen und funktionalen Ebene gegenüber Placebo
gezeigt, diese Befunde seien jedoch nicht konsistent. Dies treffe vor allem auf die
höhere Dosierung von 600 mg/d zu. In mehreren Endpunkten habe kein statistisch
signifikanter Unterschied zu Placebo bestanden. Darüber hinaus sei die klinische
Relevanz dieser Ergebnisse mehr als zweifelhaft. Aufgrund der Schwächen im Studiendesign könne auch nicht der Einschätzung des klinischen Gutachters Prof. A.
Hartmann gefolgt werden, dass die Wirksamkeit von Naftidrofuryl in einer Dosierung
von 400 mg/d zweifelsfrei belegt sei. In der Begründung zur Versagung des Anwendungsgebietes „Folgezustand nach Schlaganfall" setzte das BfArM sich im Wesentlichen mit der Meta-Analyse von Lehert auseinander. Das BfArM bemängelte dabei
u.a. das Fehlen eines homogenen Patientenkollektivs. Überdies seien die Komorbidität der Patienten sowie Art und Dauer der jeweils verabreichten Begleitmedikation
nicht berücksichtigt worden. Da es sich bei der Begleitmedikation um Substanzen mit
ebenfalls thrombozytenaggregationshemmenden und/oder vasodilatatorischen Eigenschaften gehandelt habe, sei nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen
Effekte hauptsächlich durch die Begleitmedikation bedingt gewesen seien.

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Am 18. Januar 2006 hat die Klägerin Klage erhoben und sich gegen die o.g.
Teilversagung sowie die in Auflage M 2 versagte Anwendung des Arzneimittels bei
peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten im Stadium II nach Fontaine gewandt.
Des weiteren hat die Klägerin sich zunächst auch gegen die Auflagen Q 21, F 5 und
F 6 gewandt.

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In der Folgezeit änderte die Beklagte auf Vorschlag der Klägerin die Auflage M 2
ab und ließ als Indikation das von der Klägerin begehrte Stadium II nach Fontaine zu.
Die Beteiligten haben daraufhin den Rechtsstreit hinsichtlich der Auflage M 2
übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt. Im Laufe des Klageverfahren
hat die Klägerin die Umsetzung der Auflage F 5 angekündigt. Nach Vorlage von
weiteren Stabilitätsunterlagen haben die Beteiligten den Rechtsstreit hinsichtlich der
Auflagen Q 21 und F 6 übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.

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Zur Begründung der Klage im Übrigen führt die Klägerin im Wesentlichen
aus:

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Das streitgegenständliche Arzneimittel erfülle die Anforderungen des „well
established use". Die Beklagte verkenne deshalb den heranzuziehenden Maßstab für
die Beurteilung der vorgelegten Unterlagen. Die Klägerin sei nicht zur Vorlage
klinischer Studien verpflichtet, die den Anforderungen der von der Beklagten in
Bezug genommenen Guidelines entsprächen.

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Zur Teilindikationsversagung „Folgezustand nach Schlaganfall" führt die Klägerin
u.a. aus: Die Meta-Analyse von Lehert ergänze und bestätige die Veröffentlichung
von Orgogozo. Die Meta-Analyse sei methodisch korrekt durchgeführt worden und
erlaube valide Aussagen. In der Analyse würden die Zielparameter Mortalität,
kritische Ereignisse, neurologische Beeinträchtigung, Barthel-Index und Dauer der
Hospitalisierung kombiniert. Bis auf die Mortalitätsraten seien alle Ergebnisse
signifikant positiv.

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Zur Begründung der begehrten Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" weist
die Klägerin vor allem auf die bereits im Verwaltungsverfahren angeführten fünf
placebo-kontrollierten Doppelblindstudien von Israel u.a., Grossmann u.a., Saldmann
u.a. , Maury u.a. und Bornstein u.a. hin. Die Beklagte habe diese Studien bislang
nicht berücksichtigt. Diese Studien bestätigten die gute Verträglichkeit oral
applizierten Naftidrofuryls. In jeder einzelnen Studie habe sich im Vergleich zu
Placebo ein positives Gesamtergebnis gezeigt.

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Die Klägerin beantragt,

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den Bescheid vom 15. Dezember 2005 aufzuheben, soweit die
Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der Symptome einer
Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz
ohne Alzheimer-Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als
Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol"
versagt wurden und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der versagten
Anwendungsgebiete unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts
neu zu entscheiden.

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Die Beklagte beantragt,

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die Klage abzuweisen.

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Zur Begründung führt sie aus: Zum Nachweis der Wirksamkeit des Arzneimittels
für die Indikation „Folgezustand nach Schlaganfall" habe die Klägerin lediglich eine
Meta-Analyse zu den bereits in Phase I eingereichten sechs Studien durchgeführt
und den statistischen Abschlussbericht vorgelegt. Neue Studien zur klinischen
Wirksamkeit habe die Klägerin nicht eingereicht. In den vorgelegten Studien seien
die Empfehlungen der Guideline CPMP/EWP/560/98 nicht durchgängig eingehalten
worden. Auch sei zu berücksichtigen, dass der Wert vasodilatatorischer
Behandlungsansätze in der Behandlung des Schlaganfalls zumindest umstritten sei.
In aktuellen Therapie-Leitlinien von Fachgesellschaften und in neurologischen Fach-
und Therapiehandbüchern werde Naftidrofuryl bei zerebrovaskulären Störungen und
den dazu gehörenden Krankheitsentitäten weder national noch international empfohlen.

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Für die Indikation „Hirnleistungsstörung im Alter" liege keine nach aktuell gültigen
Kriterien methodisch einwandfreie Untersuchung vor. Bislang gebe es kein
Arzneimittel, das spezifisch für die Behandlung der vaskulären Demenz zugelassen
sei. In den von der Klägerin erwähnten fünf klinischen Studien sei die Verträglichkeit
von Naftidrofuryl, nicht jedoch dessen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht
worden. Die Studien bedienten sich unterschiedlicher psychometrischer Methoden,
die nicht geeignet seien, dementielle Veränderungen qualitativ zu bestimmen und zu
vergleichen. Die Testmethoden seien nicht standardisiert und für die entsprechende
Erkrankung nicht validiert. Diese Studien seien, ebenso wie die Studie von Emeriau,
lediglich hypothesengenerierend bzw. supportiv.

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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt
der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens, der Verfahren 18 K 353/06 und 18 K
5037/06 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug
genommen.

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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

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Soweit die Beteiligten das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M 2, Q 21 und F 6
übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben bzw. die Klägerin die
Klage hinsichtlich der Auflage F 5 zumindest konkludent zurückgenommen hat, war
das Verfahren in direkter und entsprechender Anwendung von § 92 Abs. 3
Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) einzustellen.

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Im Übrigen ist die zulässige Klage unbegründet.

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Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres
Nachzulassungsantrages hinsichtlich der Anwendungsgebiete „Zur Behandlung der
Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler
Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer
neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand
nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol". Der Bescheid vom 15.
Dezember 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO). Zur
Vermeidung von Wiederholungen nimmt die Kammer Bezug auf das Urteil vom
selben Tage in dem Verfahren 18 K 353/06. Die dortigen Ausführungen treffen in
gleicher Weise auf das vorliegende Arzneimittel zu. Bei beiden Verfahren sind der
arzneilich wirksame Bestandteil und das zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit
vorgelegte Erkenntnismaterial identisch.

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Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2, § 161 Abs. 2
VwGO. Soweit die Klägerin hinsichtlich der Auflage F 5 die Klage zurückgenommen
hat und die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens.
Im Übrigen entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass
die Beklagte hinsichtlich der Auflage M2 die Kosten des Verfahrens trägt, weil sie die
Klägerin insoweit trotz im Wesentlichen unveränderter Sach- und Rechtslage klaglos
gestellt hat. Hinsichtlich der übrigen Auflagen entspricht es billigem Ermessen, die
Kosten des Verfahrens den Beteiligten wegen offener Erfolgsaussichten jeweils zur
Hälfte aufzuerlegen.