Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-07-17, Aktenzeichen 7 K 629/05
ECLI:DE:VGK:2007:0717.7K629.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent
des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

1

Tatbestand:
Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte 1978 das streitgegenständliche Arzneimit-
tel in der Darreichungsform Umschlagpaste mit den wirksamen Bestandteilen: Alu-
miniumsilikate (entspr. 16,052 g A1² 0³), Zinkoxid 2,52 g, Borsäure 0,42 g, Salicyl-
säure 0,42 g, Thymianöl 0,025 g, Eukalyptusöl 0,014 g, Lavendelöl 0,036 g, Methyl-
salicylat 0,110 g an. Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Rheumatische Ge-
lenk- und Muskelerkrankungen; Arthritis, Arthrose, Lymphdrüsenschwellungen des
Halses; Mumps, Bronchitis, akute Angina, Laryngitis; akute Tracheitis und Nasopha-
ryngitis; Kiefergelenkentzündungen, Parulis, Abszesse, Ostitis, Periostitis, Dolor post
extractionem. Unfallverletzungen: wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwel-
lungen und Blutergüsse, ferner Frostbeulen und Nagelbettentzündungen.

2

Die Klägerin zeigte im März 1981 die Änderung des streitgegenständlichen Arz-
neimittels infolge der Herausnahme der Borsäure an. Im September 1989 zeigte sie
die Änderung der wirksamen Bestandteile Methylsalicylat, Lavendelöl, Thymianöl
und Eukalyptusöl in nicht wirksame Bestandteile „Duftkombination R 4 A 0,060 g" an.
Sie reichte im Dezember 1989 den sogenannten Kurzantrag ein, in dem die Öle noch
als wirksame Bestandteile aufgeführt waren. Die Klägerin reichte 1993 den sog.
Langantrag ein, laut dem die arzneilich wirksamen Bestandteile in 100 g Paste wa-
ren: Aluminiumsilikate 46,871 g, Zinkoxid 2,524 g und Salicylsäure 0,424 g. Als An-
wendungsgebiete waren angegeben: Rheumatische Gelenk- und Muskelerkrankun-
gen, Arthritis und Arthrose, Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchi-
tis, akute Angina sowie Entzündungen des Nasen-Rachenraumes und der Kiefer.
Sport- und Unfallverletzungen wie Verstauchungen und Verrenkungen, Schwellun-
gen und Blutergüsse, ferner Frostbeulen und Nagelbettentzündungen.

3

Die Klägerin stellte 1996 einen Antrag auf Aufnahme der Stoffe des Arzneimittels
in die sog. Traditionsliste. Mit Schreiben vom 06.06.1997 lehnte das Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Einrichtung einer Listenposition mit
der Begründung ab, das Arzneimittel besitze folgende Risiken: Kontaktdermitis, Hy-
perasthesie, Hauterkrankung, systemische Nebenwirkungen. Der positive Beitrag
von weißem Ton in der beanspruchten Indikation sei nicht plausibel. Salicylsäure lie-
ge in einer therapeutischen Konzentration vor. Salicylate seien von der Zulassung
nach § 109 a AMG ausgeschlossen.

4

Die Klägerin reichte am 20.12.2000 Formulare und Unterlagen gemäß dem 10.
Änderungsgesetz zum AMG ein.

5

Das BfArM gab der Klägerin mit Mängelschreiben vom 18.08.2003 Gelegenheit,
den in der beigefügten Stellungnahme zur Klinik aufgeführten Mängeln binnen 12
Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme ist ausgeführt, dass für
das Arzneimittel in der beanspruchten Indikation kein ausreichender Beleg zur thera-
peutischen Wirksamkeit vorliege. Die vorliegende Dokumentation zur Wirksamkeit
bestehe überwiegend aus einer Literaturübersicht zu F. sowie den Einzel-
bestandteilen Salicylsäure, Aluminiumsilikat und Zinkoxid. Der positive Beitrag der
Einzelbestandteile an der Kombination sei nicht ausreichend begründet. Sämtliche
Publikationen bezögen sich auf Erfahrungsberichte aus den 60er und 70er Jahren
mit einer anderen galenischen Zusammensetzung des Arzneimittels, welches damals
Borsäure enthalten habe. Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit einer An-
wendung von F. für die beanspruchten Anwendungsgebiete seien keine kli-
nisch kontrollierten Untersuchungen entsprechend den aktuellen Richtlinien zur Prü-
fung topischer Kombinationsarzneimittel vorlegt worden. Für den Wirkstoff Salicyl-
säure zur topischen Anwendung sei kein Material eingereicht worden, das den Min-
destanforderungen, die an die Dokumentation klinischer Beobachtungen zum Wirk-
samkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Die 1990 publizierte Aufbereitungsmono-
graphie der Kommission B 8 beziehe sich auf Salicylsäurebäder und nicht auf Sali-
cylsäure zur topischen Anwendung. Die Monographie der Kommission B 7 „Salicyl-
säure zur topischen Anwendung" beziehe sich auf rein dermatologische Anwen-
dungsgebiete und könne zum Beleg der Wirksamkeit nicht herangezogen werden.
Außerdem fehlten bei dem Arzneimittel Daten zur Dosisfindung und Untersuchungen
zur lokalen Verträglichkeit. Das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismate-
rial sei nicht ausreichend. Topika zur Anwendung in der Rheumatologie seien bezüg-
lich ihrer Wirksamkeit jeweils für jede galenische Zubereitung separat zu prüfen, da
den Hilfsmitteln der Zubereitung eine entscheidende Funktion zukomme. Für die
Wirksamkeit sei die Konzentration des Wirkstoffs am Wirkort ausschlaggebend, ver-
antwortlich für das Penetrationsverhalten sei die Gesamtformulierung. Salicylsäure
habe mögliche bekannte Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut
und gegebenenfalls systemisch, die sich durch die kombinierte Gabe bzw. durch
gleichzeitige Wärme- oder Kälteapplikationen deutlich erhöhen könnten. Vergiftun-
gen durch perkutane Resorptionen von Salicylaten seien gelegentlich nach äußerli-
cher Anwendung bzw. nach Einreiben großer Hautareale oder nach Anwendung auf
vorgeschädigter Haut (cave insbesondere bei Kindern) beobachtet worden.

6

Die Klägerin nahm mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 13.08.2004 zu den
angeführten Mängeln Stellung und reichte weitere Unterlagen ein. In ihrer
Stellungnahme führte die Klägerin aus, F. sei seit 79 Jahren im Handel und
werde medizinisch angewendet, davon seit 23 Jahren ohne Borsäure. Sowohl F.
als Kombination als auch die einzelnen Inhaltsstoffe entsprächen damit den
Anforderungen an die Klassifizierung des „well-established use" (Richtlinie 1999/83
EWG). Die Ergebnisse pharmakologisch-toxikologischer Versuche oder klinischer
Prüfungen könnten somit durch ausführliche Verweise auf wissenschaftliche
Veröffentlichungen - die mit dem ex-ante-Gutachten vorgelegt worden seien - ersetzt
werden. Aufgrund der jahrzehntelangen Anwendung von F. bei den
beanspruchten Anwendungsgebieten und den daraus gesammelten therapeutischen
Erfahrungswerten sei die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
streitgegenständlichen Präparates bei guter Verträglichkeit in der vorliegenden
Dosierung ausreichend begründet worden.
Es sei nicht nachvollziehbar, warum das BfArM die für die Gesamtkombination F.
vorliegenden Erfahrungswerte aus den 50er, 60er und 70er Jahren aufgrund des
damals noch als Konservierungsmittel enthaltenen, nicht durch die unverletzte Haut
penetrierenden Inhaltsstoffes Borsäure, nicht anerkenne. Die Elimination der in einer
Konzentration von 0,42% vorliegenden Borsäure sei 1981 aus
Arzneimittelsicherheitsgründen erfolgt. Durch die Herausnahme des geringen
Borsäureanteils habe sich die Pastengrundlage qualitativ nicht und im
Hilfsstoffbereich nur unwesentlich quantitativ geändert, so dass man nicht den
Schluss ziehen könne, dass es sich bei der streitgegenständlichen Paste um ein
neues Produkt handele.
F. entfalte ihre Wirksamkeit lokal durch Auftragung auf die betroffenen Haut-
partien und nicht durch eine systemische Verfügbarkeit der Wirkstoffe. Die anorgani-
schen Heilerden oder Peloide, wie die Aluminiumsilikate in F. , würden eine
Sonderstellung unter den Arzneimitteln einnehmen, da bei der lokalen topischen An-
wendung ihre thermophysikalischen Wirkungen im Vordergrund stünden. Die Peloid-
Therapie und somit auch die lokale Therapie mit F. könne als eine
Kombination thermophysikalischer und chemischer Faktoren angesehen werden,
wobei der Schwerpunkt auf der thermophysikalischen Wirkkomponente liege. Die
thermophysikalisch bekannte antiinflammatorische und analgetische Wirkung der
Warm- und Kalt-Applikation der Aluminiumsilikate an dem zu behandelnden
Körperareal werde lokal durch die gleichsinnigen analgetischen und
antiphlogistischen Wirkeigenschaften der Salicylsäure unterstützt. Als Ergänzung
hierzu weise Zinkoxid als lokal antientzündliche Substanz einerseits sowie als
galenischer Pastenbestandteil andererseits eine Doppelfunktion auf. Das mit F.
verfolgte Therapieziel liege in der Linderung und Beseitigung der Leitsymptome
traumatischer und rheumatisch degenerativer bzw. entzündlicher Läsionen. Mit der
Wirkstoffkombination sollten Ödeme und Kontraktoren vermindert sowie die
Schmerzstillung erleichtert und infolgedessen die Beweglichkeit schneller wieder
hergestellt werden. Für die Therapie des beanspruchten Anwendungsgebietes sei
die in F. vorliegende Kombination eines thermisch variablen Minerals, die
Aluminiumsilikate, mit antientzündlich wirksamen Substanzen wie Salicylsäure und
Zinkoxid als sinnvoll anzusehen.
Bei Salicylsäure - auch zur topischen Anwendung - handele es sich um eine
bekannte Substanz mit bekannter Wirksamkeit und bekanntem Risikoprofil.
Salicylsäure besitze nachgewiesenermaßen antiphlogistische und analgetische
Wirkeigenschaften sowie antirheumatische und antiödematöse Effekte. Die
Wirksamkeit der Salicylsäure nach kutaner Applikation bei den für F.
beanspruchten Anwendungsgebieten werde auch aus der Monographie zu
Salicylsäure-Bädern deutlich. Den Salicylsäure-Bädern würden antiphlogistische und
analgetische Wirkeigenschaften zugeschrieben und als Anwendungsgebiete die
unterstützende Behandlung von rheumatischen Erkrankungen sowie
Schmerzzustände und stumpfe Traumen am Bewegungsapparat genannt. Diese An-
wendungsgebiete würden aufgrund des gemeinsamen Musters von Schmerz
und/oder Entzündung im Wesentlichen mit den Indikationen von F.
übereinstimmen. In den vom BfArM selbst erstellten Mustertexten zu Salicylsäure 2
- 40% bzw. 12 - 60% als Pflaster aus dem Jahre 1996 werde unter dem Punkt
„Pharmakologische Eigenschaften" ebenfalls eine antientzündliche Wirkung der
Salicylsäure zugeschrieben.
Hinsichtlich der Verträglichkeit des Arzneimittels sei festzustellen, dass seit
Einführung des Spontanerfassungssystems lediglich 8 passagere, als nicht
schwerwiegend einzustufende bekannte Nebenwirkungen gemeldet seien. Die
Gesamtzahl der von 1979 bis Juli 2004 verkauften Packungen betrage 17.012.535
Stück. Es sei im Hinblick darauf nicht nachvollziehbar, warum wegen der Nebenwir-
kungsmeldungen, die zudem einen wahrscheinlich anderen Hintergrund beträfen, die
Zulassung versagt werde. Es sei unverständlich, warum gerade bei der Anwendung
von F. , bei der der Therapieschwerpunkt auf der physikalischen
Wirkkomponente liege, mit einem Salicyl- und Säuregehalt von rund 0,43% Risiken
gegeben sein sollten. Für F. bzw. Zubereitungen mit rund 0,5 %igen
Salicylsäurekonzentrationen, wie in F. verwendet, seien bisher keine
systemischen Effekte oder Intoxikationen beschrieben worden. Gegen ein erhöhtes
Risiko spreche auch, dass Fertigarzneimittel zur äußerlichen Anwendung (bei
Hühneraugen und Hornhaut) mit einem Salicylsäureanteil bis zu 40% zum Verkehr
außerhalb der Apotheken freigegeben seien.

7

Das BfArM wies mit Bescheid vom 22.12.2004, zugstellt am 23.12.2004, den
Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen
Präparats zurück, wobei es sich § 25 Abs. 2 Nr. 2, Nr. 4 und Nr. 5a AMG stützte. In
der Begründung führte die Beklagte aus, die Klägerin habe die mit Mängelbescheid
vom 18.08.2003 gerügten Mängel nicht ausgeräumt. Der Verweis auf Erfahrungen
mit F. aus der Vergangenheit sei nicht zu bewerten und könne den Beleg
der klinischen Wirksamkeit in Form konfirmatorischer Prüfung nicht ersetzen. Ebenso
wenig sei der Verweis auf die Direktive 2001/83 EC Annex 1 Teil 4 „well-established
medicinal use" und eine Auflistung von Verkaufszahlen und Erfahrungsberichten
ausreichend, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des beantragten Arzneimittels
ausreichend und mit positivem Ergebnis zu belegen. Die Anforderung, die an
„allgemein medizinisch verwendete" Arzneimittel gemäß Art. 10 Abs. 1 a) ii) der
Richtlinie 2001/83/EG im Rahmen eines Zulassungsverfahrens gestellt würden,
seien bei dem streitgegenständlichen Präparat für die genannten Indikationen nicht
erfüllt. Erforderlich hierfür sei, dass sich aus detaillierten bibliographischen
Unterlagen eine anerkannte Wirksamkeit ergebe. Die Klägerin habe diesen
Nachweis nicht erbracht. Der positive Beitrag der Einzelbestandteile an der
Kombination für die beanspruchten Anwendungsgebiete sei nicht ausreichend
begründet. Die Monographien der Kommission B 8 sowie der Kommission B 7 seien
auf das vorliegende Arzneimittel nicht anwendbar. Für den Wirkstoff Salicylsäure zur
topischen Anwendung habe die Klägerin daneben kein Material eingereicht, das den
Mindestanforderungen, die an die Dokumentation klinischer Beobachtungen zum
Wirksamkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Salicylsäure berge Risiken bezüglich
unerwünschter Wirkungen an der Haut und gegebenenfalls systemisch. Es hätten
daher Bioverfügbarkeitsstudien vorgelegt werden müssen, da das Ausmaß der
systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs nachzuweisen sei, um das Risiko
systemischer Wirkungen ausreichend sicher abschätzen zu können.

8

Die Klägerin hat am 21.01.2005 Klage erhoben.
Sie wiederholt im Wesentlichen zur Begründung ihrer Klage das Vorbringen aus dem
Mängelbeseitigungsschreiben. Ergänzend trägt sie vor, da von Salicylsäure aufgrund
seiner sehr geringen Konzentration keine Gefahr der Intoxikation ausgehe, wäre eine
traditionelle Zulassung nach § 109 a AMG gerechtfertigt gewesen. Diese
Fehlentscheidung der Beklagten könne der Klägerin nicht zu Last gelegt werden. Die
Klägerin sei daher in den alten Stand zu setzen, um auf diesem Wege die
traditionelle Zulassung zu erhalten.

9

Die Klägerin beantragt,

10

die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte für das Fertigarzneimittel F.
vom 22.12.2004 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin
unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,

11

die Klage abzuweisen.

12

Sie trägt vor, die Klägerin habe im Verwaltungsverfahren die Wirksamkeit in den
beanspruchten Indikationen: Rhematische Gelenk- und Muskelerkrankungen,
Arthritis, Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchitis, akute Angina,
Entzündungen des Nasen-Rachenraumes, Sport- und Unfallverletzungen wie
Verstauchungen und Verrenkungen, Schwellungen und Blutergüsse, Frostbeulen
und Nagelbettentzündungen nicht durch Publikationen belegt. Die Wirksamkeit in
den beantragten Anwendungsgebieten im Übrigen sei unter Berücksichtigung der
Arzneimittelprüfrichtlinien sowie der „Note for guidance on the clinical requirements
for locally applied, locally acting products containing known constitutents"
(CPMP/EWP/239/95), „Note for guidance on fixed combination medicinal products"
(CPMP/EWP/240/95) und des Diskussionspapiers zur Bewertung topischer
Antirheumatika, Bundesgesundheitsblatt (1991) nicht nachgewiesen. Zum Nachweis
der therapeutischen Wirksamkeit einer Anwendung von F. für die
beanspruchten Anwendungsgebiete seien keine klinisch kontrollierten
Untersuchungen entsprechend der genannten aktuellen Richtlinien zur Prüfung
topischer Arzneimittel vorgelegt worden. Auf der Grundlage des wissenschaftlichen
Erkenntnismaterials sowie der eingereichten Unterlagen (keine klinische Studien zur
Wirksamkeit) könne das Nutzen-Risiko-Verhältnis von F. bei der Anwen-
dung in den beanspruchten Anwendungsgebieten unter Berücksichtigung des
bekannten Risikopotentials der arzneilich wirksamen Inhaltsstoffe nicht ausreichend
beurteilt werden. Für den Wirkstoff Salicylsäure zur topischen Anwendung habe die
Klägerin in ihrer klinischen Dokumentation sowie ihrer Literaturrecherche zudem kein
Material eingereicht, das den Mindestanforderungen, die an die Dokumentation
klinischer Beobachtungen zum Wirksamkeitsbeleg zu stellen seien, genüge. Aus
Gründen der Arzneimittelsicherheit sei eine Bioverfügbarkeitsstudie zu fordern, denn
das Ausmaß der systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs sei nachzuweisen, um
das Risiko systemischer Wirkungen ausreichend sicher abschätzen zu können.

13

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug
genommen auf die Gerichtsakte, den von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgang sowie die Dokumentationsunterlagen.
Entscheidungsgründe:

14

Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.
Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom
22.12.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113
Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres
Zulassungsverlängerungsantrags.

15

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs.
2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so
hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung
auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung
zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG die Versagung auszusprechen.
Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 18.08.2003 die mangelhafte Begründung
der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie die fehlende
Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine
entsprechend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist
verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist
abgeholfen hat.

16

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist
die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten
Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn
kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 4 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund dann, wenn die vom Antragsteller
angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Hierauf bezieht sich die
Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem versagenden Bescheid
zutreffend.
Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom An-
tragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische
Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig
sind.

17

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3
C 21/91 - E 94, 215.

18

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs.
2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22
Abs. 3 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well
established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 6.
November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder
bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1
AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten
zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen
Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den
angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung erge-
ben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober
2006 - 7 K 6084/04 - .

19

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht
erfüllt. Weder durch das klinische Gutachten von Dr. N. vom 15. September
2000, das Mängelbeseitigungsschreiben/die fachliche Stellungnahme zur Medizin
vom 18. August 2003 noch durch die vorgelegte wissenschaftliche Literatur wird die
therapeutische Wirksamkeit zureichend begründet. Insbesondere lassen die Unter-
lagen auch den Schluss auf die zweckmäßige Dosierung im Sinne des § 24 Abs. 1
Satz 2 Nr. 3 AMG nicht zu.

20

Die Klägerin hat die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Präparates für die
Anwendungsgebiete Lymphdrüsenschwellungen des Halses, Mumps, Bronchitis,
akute Angina, Frostbeulen, Nagelbettentzündungen, Entzündungen des Nasen-
Rachenraumes, Sport- und Unfallverletzungen wie Verstauchungen und
Verrenkungen, Schwellungen und Blutergüsse bereits deswegen nicht belegt, weil
sie hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt hat. Denn der
Wirksamkeitsnachweis muss sich für das konkrete Arzneimittel auf das durch den
Antragsteller in den Antragsunterlagen jeweils beschriebene Anwendungsgebiet
beziehen.
Hinsichtlich der übrigen beantragten Anwendungsgebiete - Rheumatische Gelenk-
und Muskelerkrankungen, Arthritis und Arthrose sowie Entzündungen der Kiefer - hat
die Klägerin zwar Unterlagen vorgelegt, diese genügen aber nicht den an einen
Wirksamkeitsnachweis zu stellenden Anforderungen.

21

Die Klägerin hat keine klinischen Studien oder die Ergebnisse sonstiger ärztlicher
Erprobungen des streitgegenständlichen Arzneimittels gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG
vorlegt.
Die Klägerin hat auch nicht durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial die
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nachge-
wiesen. Nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG, mit welchem die Richtlinie 2001/83/EG
umgesetzt wurde, steht dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit offen,
an Stelle der Ergebnisse nach Abs. 2 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial vorzulegen. Dieses wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss
sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in
der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren
Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen
Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn
und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG
dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen
nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.

22

Vgl. OVG NRW Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .

23

Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen
hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz
1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in
den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie
deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die
Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten
zugewiesen werden.

24

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .

25

Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens
geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz.
Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial im Rahmen eines
bibliographischen Antrags im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der
therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der
angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial
sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch
Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine
wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt.
Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Okto-
ber 2004 (BAnz. S. 22037) vor, welche ihrerseits Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG
in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht.
Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Richtlinie bzw. der genannten
Arzneimittelprüfrichtlinie muss dabei im Rahmen eines bibliographischen Antrags
gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr
zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Dem folgend bestimmt auch die
Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA),
„Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame
Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final), dass, wird für den
Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit anstelle von klinischen Studien ein
anderes Modell gewählt, die Relevanz dieses Modells nachgewiesen werden muss.
Die von der EMEA herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare
rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wider, was auf europäischer Ebene
dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.

26

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die
Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar
2006 - 7 K 850/03 - .

27

Die genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel
Anwendung. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden Arzneimittel
in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie keine
Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der Leitlinie,
wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine Veränderung der
Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen kann.
In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst einen störenden Einfluss
ausüben. Keines der entsprechenden Produkte könnten als wesentlich ähnlich
gelten.

28

Vgl. VG Köln, Urteil vom 2.05.2007 - 7 K 9340/03 - .

29

Die Klägerin kann sich nicht auf ein in seiner Zusammensetzung identisches und
in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen.
Die für den bibliographischen Antrag eingereichten Unterlagen von Dittmar, Heinl,
Dix und Hieber aus den Jahren 1955 bis 1967 beruhen auf Erfahrungen mit einem
anderen als dem streitgegenständlichen Präparat, da sich dessen galenische
Zusammensetzung nach der Herausnahme des wirksamen Bestandteils Borsäure im
Jahre 1981 geändert hat. Durch diese Erfahrungsberichte ist aber die Wirksamkeit
von F. in seiner damaligen Zusammensetzung gar nicht belegt. Also geben
diese Erfahrungsberichte auch nichts für die therapeutischen Wirksamkeit des
streitgegenständlichen Arzneimittels in beanspruchten Anwendungsgebieten -
Rheumatische Gelenk- und Muskelerkrankungen, Arthritis und Artrose sowie Entzün-
dungen der Kiefer - her.

30

Der vorgelegte Aufsatz von Dittmar über Kataplasmen in der zahnärztlichen
Praxis aus dem Jahre 1955, der zum Wirksamkeitsbeleg von F. allein im
Anwendungsgebiet Kiefer herangezogen werden könnte, gibt nur Erfahrungsberichte
mit F. wieder, bei denen genaue statistische Aufzeichnungen über Heilerfolge
fehlen. Der Aufsatz genügt bereits aus diesem Grund nicht wissenschaftlichen
Maßstäben.
Ebenfalls als wissenschaftlich nicht ergiebiges Erkenntnismaterial ist der Aufsatz von
Heinl und Simon aus dem Jahre 1956 anzusehen. Er betrifft zunächst ein anderes
als die beantragten Anwendungsgebiete (Periarthritis) und schildert
Anwendungsbeobachtungen bei 38 Patienten. Diese Patientenzahl ist, zumal bei
Anwendungsbeobachtungen, als zu gering für die Überprüfung der Wirksamkeit
eines Arzneimittels zu sehen. Zudem ist wegen der Zusatzmedikation kein Nachweis
der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels gegeben.
Auch der Aufsatz von Dix über die Wärme- und Kältetherapie bei Kiefereiterungen,
1958, gibt nur Erfahrungsberichte wieder. Dix stellt auf Grund seiner Erfahrungen an
über 2000 Patienten fest, wie „ausschlaggebend und erfolgreich eine richtig indizierte
physikalische Therapie mit Wärme (F. ) oder Kälte (Alkohol- und Eiswasser) ist",
eine arzneiliche Wirkung der Paste wird von Dix nicht konstatiert. Als wissen-
schaftliches Erkenntnismaterial können die Erfahrungen von Dix nicht dienen.

31

Letztendlich genügt auch nicht die von Hieber, 1967, beschriebene
Anwendungsbeobachtung bei 120 Patienten den Anforderungen, die an
wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu stellen sind. In der
Anwendungsbeobachtung wird über einen Patientenkreis mit verschiedenen
Kniegelenksbeschwerden, darunter auch Arthrose, berichtet. Es wird weder genau
differenziert, wie viele der Patienten an welchen Kniegelenksbeschwerden litten,
noch wie sich die Paste in der Anwendung im Einzelfall auswirkte. Welche Wirkung
der Paste und welche Wirkung der Zusatztherapie zukam, ist nicht ausgeführt. Die
Anwendungsbeobachtung ist wissenschaftlich nicht verwertbar.

32

Letztendlich ist festzustellen, dass die Tatsache, dass sich das Präparat seit 82
Jahren im Handel befindet, davon seit 26 Jahren ohne Borsäure, kein wissenschaftli-
cher Beleg für dessen Wirksamkeit ist.

33

Die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels war zu
Recht auch wegen gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt worden, da die
Klägerin keine den gesetzlichen Anforderungen genügende
Kombinationsbegründung vorgelegt hat.

34

Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im
Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel
mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22
Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz
eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene
Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und
zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an
ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulas-
sungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer
erfassbar sind.

35

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e,
§ 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung
des Gesetzes.

36

Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung
des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame
Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall
voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen
hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es
aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht,
verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird.

37

Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und
3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.

38

In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine
ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem
Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende
Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa
zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung
nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie in-
haltlich unrichtig sind.

39

Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993
- 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht
1994, 77-83 .

40

Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in
der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, erfordert § 25
Abs. 5a AMG, dass die konkrete Kombination in Bezug auf Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist. Das erforderliche Gewicht des positiven
Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat
insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. Aus den Angaben
und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen
beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu
bewerten ist als die potentiellen Risiken.

41

Vgl. BVerwG. Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - .

42

Diesen Nachweis hat die Klägerin nicht erbracht.
Dr. N. hat in seinem Gutachten keine Ausführungen zur Wirksamkeit von
Salicylsäure bei topischer Anwendung in den beanspruchten Anwendungsgebieten
Rheuma, Arthritis und Kieferentzündungen gemacht oder einen Nachweis für einen
positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Indikationen geliefert. Er hat sich
hinsichtlich der Wirksamkeit allein auf die Monographien Salicylsäure Bäder (BAnz.
Nr. 115 vom 26.06.1990) und Salicylsäure zur topischen Anwendung (BAnz. Nr. 110
vom 19.06.1990) gestützt. Zu Recht hat die Beklagte die Wirksamkeit als nicht durch
diese Monographien belegt angesehen. Die Monographien sind nicht heranzuziehen,
da sie zum streitgegenständlichen Arzneimittel wesentliche Unterschiede bezüglich
Dosis, Konzentration und Anwendungsgebiet (bei Salicylsäure zur topischen
Anwendung: Hyperkeratosen z. B. : - Clavus, - Kallus und Abschuppung, z. B. -
hyperkeratotische Formen des Ekzems, Psoriasis, Kopfschuppen; bei Salicylsäure-
Bädern: Zur unterstützenden Behandlung von rheumatischen Erkrankungen sowie
Schmerzzuständen und stumpfen Traumata am Bewegungsapparat) aufweisen.
In der Kombinationsbegründung wird im Wesentlichen auf die antiphlogistische und
analgetische Wirkung von Salicylsäure abgestellt. Die bloße Wiedergabe von
Wirkungen eines Wirkstoffs reicht als solche nicht als Begründung für einen positiven
Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Anwendungsgebieten aus.
Zwar sieht Schobert - laut Kombinationsbegründung - bei entzündlichen Reaktionen
die perkutane Anwendung von Salicylsäure als indiziert an, vorliegend geht es aber
nicht um die perkutane Anwendung. Hangarter stellt allgemein in „Die Salicylsäure
und ihre Abkömmlinge", 1974, die antiphlogistische und antiinflammatorische
Wirkung bei Rheumaerkrankungen fest, ohne allerdings Feststellungen im Einzelnen
darüber zu machen, ob Salicylsäure auch in einer Salbe oder Paste wirkt. Bei Binder
in „Antiphlogistische Wirkung von Salicylsäuren und ihren Derivaten", 1993, werden
hinsichtlich der topischen Anwendung von Präparaten mit Salicylsäure nur
Vermutungen über eine therapeutische Beeinflussung des Beschwerdebildes bei
lokal begrenzten entzündlichen Vorgängen angestellt.

43

Das Sachverständigengutachten enthält auch keine Ausführungen zur
Wirksamkeit von Zinkoxid bei topischer Anwendung in den beanspruchten
Anwendungsgebieten Rheuma, Arthritis und Kieferentzündungen oder einen Beleg
für einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten Indikationen. Vielmehr
wird nur über Wirkungen des Zinkoxids bei Wundheilungen und Geschwüren
berichtet. Neben Unterlagen über die antientzündliche Wirkung von Zinkoxid
insbesondere bei Wunden sind keine Belege eingereicht worden, nach denen der
Wirkstoff zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt
oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt. Die Ausführungen in der
Kombinationsbegründung, nach denen Zinkoxid zu den ältesten in der
dermatologischen Therapie verwendeten Mitteln gehört und wegen seiner guten Ver-
träglichkeit bei fehlender Allergisierung Bestandteil vieler topischer Präparate ist,
kann nicht zur Begründung der Wirksamkeit oder eines positiven Beitrags in den
beanspruchten Indikationen herangezogen werden. Die Feststellungen von Tezuka,
zitiert im Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,
1989, dass Salben, welche Zinkoxid enthalten, eine von dem Zinkoxidgehalt
abhängige, entzündungshemmende Wirkung zukommt, gibt keinen Anhalt für die
Wirksamkeit oder einen positiven Beitrag des Wirkstoffs in den beantragten
Anwendungsgebieten. Entsprechendes gilt für die Ausführungen von Schobert,
Pathophysiologische Gesichtspunkte bei der ambulanten Behandlung von
Gelenkschäden, 1975, nach denen bei Anwendung von F. durch die darin
enthaltene Borsäure und das Zinkoxid Hautrötungen zurückgehen.

44

Wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur topischen Anwendung von
Aluminiumsilikaten in den angegebenen Anwendungsgebieten hat die Klägerin nicht
vorgelegt. Eine pharmakologische Wirkung von Aluminiumsilikat hat die Klägerin
nicht nachgewiesen, sondern durch vielzählige Literatur allein die Wirkung bei der
Wärme- und Kältetherapie belegt.

45

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die
vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2 ZPO.