Verwaltungsgericht Köln (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-07-20, Aktenzeichen 18 K 5067/05
ECLI:DE:VGK:2007:0720.18K5067.05.00

Tenor

Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

1

T a t b e s t a n d

2

Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für P. 1 mg Tabletten.

3

Am 15.01.2001 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung für
P. 1 mg Tabletten mit dem Wirkstoff 1 mg Estriol nach § 105 AMG.

4

Das beantragte Anwendungsgebiet wurde wie folgt beschrieben:

5

Therapie (bei Estrogenmangel)

6

- Atrophische Erscheinungen am Genitale:

7

- Atrophische Erscheinungen am unteren Harntrakt;

8

- Klimakterische Beschwerden.

9

- Estrogenmangelbedingte Hautatrophie.

10

Mit Schreiben vom 17.10.2003 übersandte die Beklagte der Klägerin die
Stellungnahme zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln
innerhalb von sechs Monaten abzuhelfen. Auf den Antrag der Klägerin wurde die Frist um
weitere sechs Monate verlängert.

11

Die Stellungnahme zur Klinik enthält folgende zusammenfassende Beurteilung:

12

"Die vorgelegten Daten sind nicht ausreichend, um eine Wirksamkeit von P.
1 mg Tabletten für die beantragten Indikationen unter Einbeziehung der in der Fach-
und Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu belegen. Darüber hinaus
scheint sich der Aspekt der endometrialen Sicherheit ( E. Weiderpass et al., 1999 )
geändert zu haben; auch bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol kann
offenbar ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen nicht ausgeschlossen
werden. Sofern die o. g. Mängel nicht ausgeräumt werden, ist beabsichtigt, die
Verlängerung der Zulassung zu versagen."

13

Unter dem 11.10.2004 legte die Klägerin zur Mängelbeseitigung eine Studie von
Prof. Dr. Kuhl aus dem Jahr 1993 vor und machte geltend, sie sei der Meinung, dass
insbesondere die dortige Diskussion der Wirkung von Estriol auf das Endometrium in
vielen Punkten auch heute noch dem Stand des Wissens entspreche. Bezüglich der
von der Beklagten angesprochenen Fall-Kontroll-Studie von Weiderpass et al. aus
dem Jahr 1999 werde auf das beigefügte Antwortdokument Bezug genommen. In
diesem Dokument wurden vor allem hinsichtlich der Dosierung Veränderungen
vorgenommen.

14

Ausweislich eines Vermerks der Beklagten vom 18.4.2005 wurde von der
ursprünglichen Absicht der Vollversagung Abstand genommen und im Hinblick auf die
Fall-Kontroll-Studie Weiderpass et al. eine Versagung lediglich für nicht
hysterektomierte Frauen vorgesehen.

15

In dem Stufenplanbescheid betreffend estrogenhaltige Arzneimittel vom 6.5.2004
wurde den Zulassungsinhabern von estrogenhaltigen Arzneimitteln u. a. aufgegeben,
bestimmte Warnhinweise betreffend das Endometriumkarzinom- und das
Brustkrebsrisiko aufzunehmen. Estriolhaltige Arzneimittel wurden von diesem Bescheid
ausdrücklich ausgenommen und einer gesonderten Bescheidung vorbehalten.

16

Mit Bescheid vom 25.7.2005 erteilte die Beklagte der Klägerin für P. 1 mg
Tabletten einen Zulassungsbescheid nach § 105 AMG und formulierte das
Anwendungsgebiet wie folgt:

17

"Hormonsubstitutionstherapie bei Estrogenmangelsymptomen nach der
Menopause. P. 1 mg Tabletten sind nur zur Anwendung bei hysterektomierten Frauen
bestimmt. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über
65 Jahre vor."

18

Die mit dem Bescheid erteilten Auflagen spiegeln im Wesentlichen die
Einschränkung des Anwendungsgebietes wieder.

19

Eine Begründung für die Einschränkung des Anwendungsgebietes wurde in dem
Bescheid nicht gegeben.

20

Am 24.8.2005 hat die Klägerin Klage erhoben.

21

Sie macht geltend, die Versagung der Zulassung von P. 1 mg für Frauen mit
Gebärmutter und die hierauf bezogenen Auflagen M2, M3, M4, M5 und M7 seien
rechtswidrig und verletzten die Klägerin in ihren Rechten.

22

Einem bei der Anwendung von Estrogen ggf. bestehenden, von der Klägerin aber
nach wie vor in Zweifel gezogenen vermehrten Risiko eines Endometriumkarzinoms
bzw. einer atypischen endometrialen Hyperplasie könne jedenfalls durch die
gleichzeitige Gabe von Gestagen wirkungsvoll begegnet werden. Ferner habe sich
das Risiko auch nach den vorliegenden Studien hauptsächlich nach fünf oder mehr
Therapiejahren mit geringen Dosierungen ( 1 oder 2 mg ) oralen Estriols gezeigt.
Auch wenn die langjährigen Markterfahrungen mit P. und die kontrollierten
klinischen Studien mit oralem Estriol nicht auf einen Zusammenhang mit einer
Endometriumstimulation hinwiesen, ließen sich die Ergebnisse der Weiderpass-
Studie nicht ignorieren. Daher sei die Klägerin bereit, einen zusätzlichen
Sicherheitshinweis in die Fachinformation aufzunehmen, wodurch sich das Risiko bei
einer Langzeittherapie verhindern lasse.

23

Die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung eines Gestagens während einer
Langzeit-Therapie mit P. entspreche genau der zweiten Version der EU MRFG
Core- SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie (HRT) vom Februar 2004
sowie den Empfehlungen vieler bekannter Fachgesellschaften wie der International
Menopause Society, vieler lokaler Menopause-Fachgesellschaften und der
Deutschen Menopause- Gesellschaft e. V.

24

In der MRFG Core-SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie werde weder
die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie noch die Anwendung einer
Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen auf hysterektomierte Frauen
beschränkt.

25

Diese Empfehlungen seien für alle Arten von Estrogenen gültig. Ferner sei davon
auszugehen, dass die Studien, die zu einer Kombinationstherapie von Estradiol und
konjugierten Estrogenen bei Kombination mit Gestagen vorlägen, auch für Estriol
Geltung beanspruchen könnten. Da alle unterschiedlichen Estrogen-Arten mit
unterschiedlicher Affinität am selben Rezeptor wirkten, werde allgemein
angenommen, dass Gestagene auch in Kombination mit oralem Estriol eine
Endometriumstimulation verhindern könnten.

26

Die Klägerin sei sich bewusst, dass bei mehrjähriger Anwendung von Estrogenen
und Gestagenen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bestehen könne, wie es in der WHI-
Studie gezeigt worden sei. Das erhöhte Risiko werde nach einigen
Anwendungsjahren ersichtlich und steige mit der Dauer der Anwendung. Das Risiko
gehe innerhalb von maximal fünf Jahren nach Absetzen der Therapie auf den
Ausgangswert zurück.

27

Den gegebenen Risiken könne mit Sicherheitshinweisen Rechnung getragen
werden. Die behandelnden Ärzte und die behandelten Patientinnen könnten auf
diese Art Nutzen und Risiken abwägen. Da die Hormonersatztherapie jedoch die
einzig verfügbare wirksame Therapie von mäßigen bis schwerwiegenden
menopausalen Beschwerden, die die Lebensqualität beeinträchtigten, darstelle,
sollten Frauen in Absprache mit ihrem Arzt die Möglichkeit haben, Nutzen und
Risiken der Therapie individuell abzuwägen.

28

Die Klägerin beantragt,

29

1. die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom
25.7.2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der
Zulassung von P. 1 mg bezüglich der Anwendung bei nicht
hysterektomierten Frauen unter Beachtung der Rechtsauffassung des
Gerichts erneut zu entscheiden,

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2. die Auflagen M2, M3, M4, M5 und M7 in dem Bescheid vom
25.7.2005 aufzuheben, soweit sie sich darauf beziehen, dass das
Anwendungsgebiet auf hysterektomierte Frauen beschränkt wurde.

31

Die Beklagte beantragt,

32

die Klage abzuweisen.

33

Sie ist der Auffassung, vor allem die Studie Weiderpass et al. aus dem Jahr 1999
habe ergeben, dass bei der Einnahme von Estriol ein erhöhtes Risiko für
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinome bestehe. Dieses Risiko sei
auch bereits bei einer Behandlungsdauer von unter fünf Jahren aufgetreten. Zur
Vermeidung dieses Risikos müsse zusätzlich Gestagen verordnet werden. Die
Untersuchungen zu einer Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen
bezögen sich auf Estradiol und konjugierte Estrogene. Für diese Kombination sei
eine bessere Einschätzung der damit verbundenen Risiken möglich. Die
Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften sowie der MRFG core-SPC
beruhten auf Studien, bei denen als Estrogen Estradiol oder konjugierte Estrogene
eingesetzt worden seien. Zu dem hier vorliegenden Estriol lägen demgegenüber
keine vergleichenden Studien vor.

34

Die Risiken der Kombinationstherapie von Estradiol oder konjugierten
Estrogenen mit Gestagenen seien ausführlich in den bekannten Stufenplanschreiben
vom 10.2.2003 und vom 6.5.2004 dargestellt. So sei in der WHI- Studie für eine
kombinierte HRT (konjugiertes Estrogen mit Gestagen) ein erhöhtes Brustkrebsrisiko
festgestellt worden.

35

Der Beklagten lägen keine validen Erkenntnisse über die Kombinationstherapie
von Estriol mit Gestagen vor. Es sei deshalb unklar, wie sich die zu erwartende
Risikoerhöhung darstelle. Die von der Klägerin angeführten Erkenntnisse aus der
Post- Marketing- Kontrolle seien nicht geeignet, wissenschaftliche Studien zu
ersetzen.

36

Auch lägen der Beklagten keine validen Erkenntnisse über den zu erwartenden
Nutzen bei einer Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen vor. Deshalb könne
zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine Zulassung nicht erteilt werden. Bei Vorlage
entsprechender Daten könne die Fragestellung erneut geprüft werden.

37

Mit der Zulassung von Estriol-Salbe einerseits und von Estradiol und konjugierten
Estrogenen für die Kombinationstherapie mit Gestagenen andererseits stünden für
die Behandlung von Wechseljahresbeschwerden Arzneimittel mit einem vertretbaren
Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Verfügung.

38

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den
sonstigen Inhalt der Gerichtsakte und des von der Beklagten vorgelegten
Verwaltungsvorgangs Bezug genommen.

39

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

40

Die zulässige Klage ist unbegründet.

41

Der Bescheid vom 25.7.2005 ist in dem vorliegend angefochtenen Umfang
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat keinen
Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsantrages für P. 1 mg zur
Anwendung auch bei nicht hysterektomierten Frauen ( § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO ). Die
auf die Einschränkung des Anwendungsgebiets bezogenen Auflagen M2, M3, M4,
M5 und M7 sind rechtmäßig.

42

Der Bescheid vom 25.7.2005 war in dem vorliegend angefochtenen Umfang
auch nicht bereits deshalb aufzuheben, weil ihm eine Begründung für die
Teilversagung nicht beigefügt war. Denn dieser formelle Mangel wurde durch die
Darlegungen der Beklagten im Schriftsatz vom 5.7.2006 geheilt ( § 45 Abs. 1 Nr. 2
VwVfG).

43

Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im so genannten
Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde
ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1
AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessenen
Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist verstrichen ist, ist gemäß
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

44

Die Nachzulassung war vorliegend bezogen auf die Anwendung von P. 1 mg
bei nicht hysterektomierten Frauen zu versagen, weil die Klägerin den mit Schreiben
vom 17.10.2003 mitgeteilten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen
hat.

45

Die Beklagte hat in dem vorgenannten Schreiben zu Recht gemäß § 105 Abs. 5
Satz 1 AMG beanstandet, dass die vorgelegten Daten nicht ausreichend seien, um
eine Wirksamkeit von P. 1 mg Tabletten für die beantragten Indikationen unter
Einbeziehung der in der Fach- und Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu
belegen. Ferner hat sie zu Recht beanstandet, dass sich der Aspekt der
endometrialen Sicherheit geändert zu haben scheine und dass bei täglicher oraler
Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen nicht
ausgeschlossen werden könne.

46

Insoweit liegt hier der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vor.

47

Das einer Zulassung für nicht hysterektomierte Frauen entgegenstehende
nachteilige Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich daraus, dass eine alleinige
Anwendung von Estriol-Tabletten ein Risiko eines Endometriumkarzinoms bzw. einer
Endometriumhyperplasie birgt und dass eine Kombinationstherapie von Estriol mit
Gestagen sowohl hinsichtlich des zu erwartenden Nutzens als auch hinsichtlich der
zu befürchtenden Risiken nicht hinreichend erforscht ist.

48

Zunächst ist mit der Beklagten davon auszugehen, dass nach der derzeit
bestehenden Erkenntnislage nicht ausgeschlossen werden kann, dass bei täglicher
oraler Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen
und einer Endometriumhyperplasie besteht.

49

Die von den Beteiligten auch in der mündlichen Verhandlung vom 20.7.2007
diskutierte Studie von Weiderpass et al. 1999 gibt einen Hinweis darauf, dass bei der
isolierten Einnahme von Estriol ein diesbezügliches erhöhtes Risiko nicht
ausgeschlossen werden kann. Die vorliegende epidemiologische Studie verweist auf
ein derart erhöhtes Risiko. Soweit die Klägerin eine Beweiserhebung dazu angeregt
hat, dass diese Studie keinen Ursachen-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der
oralen Einnahme von Estriol und einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko
belege, weil andere Risikoerhöhungsfaktoren in den jeweils herangezogenen
Vergleichsgruppen nicht hinreichend berücksichtigt worden seien, war die Kammer
nicht gehalten, dieser Beweisanregung nachzugehen. Denn auf die gestellte
Beweisfrage kommt es im Rechtssinne nicht an. Die Studie von Weiderpass et al.
zeigt, dass insoweit ein erhöhtes Risiko tatsächlich beobachtet wurde und gibt
deshalb Anlass im Sinne einer Risikovorsorge, diesem Risiko zu begegnen. Einen
Nachweis im Sinne eines strikten Ursache-Wirkungs-Zusammenhangs kann eine
derartige epidemiologische Studie regelmäßig nicht erbringen.

50

Auch die Klägerin hat in ihrem Schriftsatz vom 19.6.2007 deutlich gemacht, dass
sie sich der Ergebnisse der Weiderpass-Studie bewusst sei. Die Ergebnisse dieser
Studie wiesen auf ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasie und
Endometriumkarzinom hin, hauptsächlich nach fünf oder mehr Therapiejahren bei geringen
Dosierungen.

51

Soweit das Vorbringen der Klägerin in der mündlichen Verhandlung dem
gegenüber dahin zu verstehen sein sollte, dass die Untersuchung von Weiderpass et
al. überhaupt keine Aussagen über einen Zusammenhang zwischen der Einnahme
von Estriol und einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko zulasse, weil andere
Risikoerhöhungsfaktoren nicht hinreichend in den Blick genommen worden seien,
vermag die Kammer diese Auffassung nicht zu teilen. Denn insoweit hat die Beklagte
zu Recht darauf hingewiesen, dass in der genannten Studie bei der Darlegung der
statistischen Methoden ausdrücklich festgestellt wird, dass die Analysen bezüglich
folgender weiterer Variablen statistisch ausgeglichen worden seien: Alter, Rauchen,
Alter bei der letzten Geburt, Alter beim Eintritt der Menopause, Body Mass Index,
Einnahme von Anti-Baby-Pillen. Auch Prof. Dr. A. hat in der mündlichen
Verhandlung keine weiteren denkbaren Risikoerhöhungsfaktoren genannt, die von
der Weiderpass-Studie unberücksichtigt gelassen worden wären.

52

Angesichts der Anzahl der in der Studie in den Blick genommenen Personen
(709 Frauen mit Endometriumkarzinom und 3368 Kontrollpersonen) ist für die
Kammer auch nachvollziehbar, dass eine vorhandene Risikoerhöhung durch die
genannten Faktoren in den jeweiligen Gruppen mit statistischen Methoden
ausgeglichen werden kann.

53

Auch die von der Klägerin weiter herangezogenen Studien und die in der
mündlichen Verhandlung überreichten Veröffentlichungen geben keinen Hinweis darauf,
dass die Beobachtungen von Weiderpass gleichsam überholt wären und Anlass
gäben, die Anwendung von Estriol - bezogen auf das Endometriumkarzinomrisiko -
völlig neu zu bewerten. Deshalb kann die Kammer an dieser Stelle offen lassen, in
welchem Umfang die Klägerin überhaupt noch berechtigt ist, nach Ablauf der
Mängelbeseitigungsfrist weitere Unterlagen vorzulegen.

54

Geht man ferner mit den Beteiligten davon aus, dass ein denkbares
Endometriumkarzinomrisiko, das bei der Monotherapie mit Estriol nicht
ausgeschlossen werden kann, jedenfalls durch eine Kombination mit Gestagen
beseitigt werden kann, so ergibt sich allerdings bezogen auf diese
Kombinationstherapie ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis. Denn insoweit
lassen sich weder verlässliche Aussagen über den Nutzen einer derartigen
Kombinationstherapie machen, noch ist ihr Risiko hinreichend erforscht.

55

Da es sich bei dem Estriol - entsprechend den Darlegungen von Prof. Dr. A.
- um das schwächste Estrogen handelt, lässt sich nicht sicher vorhersagen, welche
positiven Wirkungen sich bei dessen systemischer Anwendung in Kombination mit
einem Gestagen ergeben werden. Dass sich die positiven Wirkungen von denjenigen
des stärkeren Estradiols und der konjugierten Estrogene unterscheiden werden, ist
angesichts der vorgegebenen Unterschiede im Wirkungsgrad jedenfalls nicht
auszuschließen.

56

Aber auch hinsichtlich des zu erwartenden Risikos lassen sich verlässliche
Aussagen nicht machen. Die Klägerin hat insoweit selbst eingeräumt, dass es valide
klinische Studien zu einer Kombinationstherapie von Estriol und Gestagen derzeit
nicht gibt. Die von der Klägerin herangezogenen Post-Marketing-Untersuchungen
geben ebenfalls keinen validen Hinweis auf die Risiken einer derartigen
Kombinationstherapie. Dies hat zur Folge, dass sich die Risiken einer derartigen
Therapie derzeit nicht sicher abschätzen lassen.

57

Soweit die Klägerin in diesem Zusammenhang einwendet, hinsichtlich des
grundsätzlichen Risikos etwa bezogen auf die Erhöhung der Brustkrebsrate stelle die
Beklagte das Estriol mit Estradiol und konjugierten Estrogenen - jeweils in
Kombination mit Gestagen - gleich, gehe dann aber dann davon aus, dass für Estriol
keine konkreten Aussagen gemacht werden könnten, begegnet diese
Vorgehensweise der Beklagten zur Überzeugung der Kammer keinen
durchgreifenden Bedenken. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die
Kombinationstherapie von Estradiol und konjugierten Estrogenen jeweils in
Kombination mit Gestagen durch klinische Studien wissenschaftlich gut erforscht ist.
Deshalb lassen sich auch Aussagen über denkbare Risiken machen, die etwa in dem
Stufenplanbescheid vom 6.5.2004 zum Ausdruck gekommen sind und denen durch
Warnhinweise begegnet wird. Anders verhält es sich jedoch hinsichtlich der
Kombination von Estriol und Gestagen. Hier liegen entsprechende Studien nicht vor.
Anhaltspunkte dafür, dass etwa ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei dieser Kombination
von vornherein ausgeschlossen werden könnte, gibt es nicht. Angesichts der
unsicheren Erkenntnislage ist es deshalb rechtlich nicht zu beanstanden, wenn die
Beklagte von der Klägerin diesbezüglich weitere Untersuchungen fordert.

58

Bezogen auf das von der Beklagten bei der Entscheidung über die Zulassung zu
betrachtende Nutzen-Risiko-Verhältnis ist festzustellen, dass die Auffassung der
Klägerin nicht zutrifft, im Falle einer Versagung der Zulassung von P. Tabletten
für nicht hysterektomierte Frauen gebe es für diese keine adäquate
Behandlungsmöglichkeit. Denn zum einen besteht die von der Beklagten
zugelassene Behandlungsmöglichkeit mit Estriol-Salbe; zum anderen ist die
Kombinationstherapie von Estradiol oder konjugierten Estrogenen jeweils mit
Gestagen für das hier in Rede stehende Anwendungsgebiet zugelassen. Auch vor
diesem Hintergrund ist es rechtlich nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte Estriol-
Tabletten, die weder hinsichtlich ihres Nutzens noch denkbarer Risiken durch valide
Untersuchungen erforscht sind, nur für einen beschränkten
- unbedenklichen - Anwenderkreis zulässt.

59

Soweit sich die Klägerin schließlich gegen die in ihrem Klageantrag zu 2.
genannten Auflagen hinsichtlich der Einschränkung des Anwendungsgebiets wendet,
ist die Klage ebenfalls abzuweisen. Eigenständige Gründe, die eine Rechtswidrigkeit
dieser Auflagen begründen könnten, hat die Klägerin nicht geltend gemacht und sind
auch sonst nicht ersichtlich.

60

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.