Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2005-09-27, Aktenzeichen 13 A 3221/03
ECLI:DE:OVGNRW:2005:0927.13A3221.03.00

Tenor

Auf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des Verwaltungsgerichts
Köln vom 14. Mai 2003 teilweise geändert.

Die Klage wird hinsichtlich des nicht erledigten Teils abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens mit Ausnahme der Kosten des
erledigten Teils des erstinstanzlichen Verfahrens, die die Beklagte trägt.

Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar.

Die Revision wird nicht zugelassen.

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T a t b e s t a n d :

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Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erteilte der
Klägerin mit Bescheid vom 12. Januar 2000 die Verlängerung der Zulassung (sog.
Nachzulassung) für das Arzneimittel mit der Bezeichnung T. F. -Tropfen. Die
Verlängerung erfolgte unter Auflagen, von denen sich die Nr. A.16 auf die
Gehaltsbestimmung der Leitsubstanz Gentiopicrosid am Fertigprodukt bezog,
während die Nr. A.17 folgenden Wortlaut hat: "Die Richtigkeit der
Gehaltsbestimmungen der Leitsubstanz Gentiopicrosid ist zu belegen." Mit ihrem
Zulassungsantrag hatte die Klägerin zum Zwecke des Nachweises der Haltbarkeit
(Stabilität) des Arzneimittels Untersuchungsergebnisse bezüglich des Gehalts der
zuvor genannten Substanz vorgelegt.

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Zur Begründung ihrer gegen die Auflage A.17 gerichteten Klage hat die Klägerin,
nachdem die Beklagte die Auflage A.16 im Laufe des verwaltungsgerichtlichen
Verfahrens aufgehoben hatte, im Wesentlichen geltend gemacht: Im Rahmen der
durchgeführten Tests zum Beleg der Stabilität und Haltbarkeit des Produkts spiele
der genaue Gehalt an Gentiopicrosid keine Rolle, da es sich um eine Leitsubstanz
handele, die keinen Beitrag zur Wirksamkeit des Fertigarzneimittels liefere.
Dementsprechend gebe es auch keinen bestimmten, in Milligramm festgelegten
Gentiopicrosidgehalt, der im Hinblick auf die Wirksamkeit des Fertigarzneimittels
eingehalten werden müsste; der Gehalt schwanke vielmehr chargenspezifisch. Auch
wenn der absolute Gehalt der jeweiligen Charge bestimmt werde, komme es auf die
Einzelwerte und deren Richtigkeit nicht an. Entscheidend sei lediglich der nach
längerer Lagerzeit gemessene relative Gehalt bzw. die Veränderung des absoluten
Gehalts, bezogen auf den zum Ausgangszeitpunkt gemessenen Wert. Die Richtigkeit
der Analysemethode sei unerheblich, weil sich selbst im Falle eines systematischen
Fehlers der gleiche Relativgehalt ergebe, wenn dieselbe Methode angewandt werde,
die Linearität im Messbereich gegeben und die Methode präzise im Sinne von
vergleich- bzw. wiederholbar sei. Im Hinblick auf die Wiederholbarkeit (Präzision) der
Gentiopicrosidbestimmung sei die Analysemethode gegenüber dem BfArM validiert
worden.

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Die Klägerin hat beantragt,

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die im Bescheid des BfArM vom 12. Januar
2000 enthaltene Auflage A.17 aufzuheben.

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Die Beklagte hat beantragt,

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die Klage abzuweisen.

8

Zur Begründung ihres Antrags hat sie geltend gemacht: Da die Klägerin die
Haltbarkeit des Arzneimittels über die Gentiopicrosidbestimmung belegt habe, müsse
sie diese Methode validieren, wozu der - nicht erbrachte - Nachweis der Richtigkeit
der Gehaltsbestimmung gehöre. Unerheblich sei, dass es sich bei Gentiopicrosid
nicht um einen wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoff, sondern um eine
Leitsubstanz handele. Zur Eignung eines angegebenen Prüfverfahrens zählten unter
anderem Angaben zur Genauigkeit seiner Analyseergebnisse. Dies ergebe sich auch
aus den Arzneimittelprüfvorschriften, nach denen die Schlussfolgerungen aus den
Haltbarkeitsprüfungen die Analyseergebnisse enthalten müssten, welche die
vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer rechtfertigten. Um beurteilen zu können, ob eine
Gehaltsabweichung im Rahmen der hier zulässigen Schwankungsbreite von zehn
Prozent liege, müsse die Richtigkeit der Gehaltsbestimmung überprüft werden
können.

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Mit dem angefochtenen Urteil, auf dessen Gründe Bezug genommen wird, hat
das Verwaltungsgericht das Verfahren hinsichtlich der Auflage A.16 eingestellt und
der Klage hinsichtlich der Auflage A.17 stattgegeben und diese aufgehoben.

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Zur Begründung ihrer vom Senat zugelassenen Berufung macht die Beklagte
über ihr erstinstanzliches Vorbringen hinaus geltend: Zur ordnungsgemäßen und
einer dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechenden Prüfung der
Haltbarkeit und damit zur Gewährleistung der pharmazeutischen Qualität reiche es
nicht aus, dass die Vergleichsmessung anhand derselben Produktcharge
vorgenommen werde, die angewendete Methode gleich bleibe und diese solche
exakten Gehaltswerte liefere, die einen Vergleich der Werte zu unterschiedlichen
Zeitpunkten ermöglichten. Dieser Auffassung könnte nur dann zugestimmt werden,
wenn während des kompletten Messzeitraums sämtliche Messparameter konstant
seien und keinerlei Änderungen unterlägen, was jedoch in der Praxis nicht der Fall
sei. Deswegen sei die zur Prüfung der Haltbarkeit angewandte
Gehaltsbestimmungsmethode zu validieren, wozu der Beleg der Richtigkeit der
Methode gehöre, weil nur dann eine korrekte Bewertung der Haltbarkeit des
Arzneimittels möglich sei. Zwar sei die von der Klägerin angewandte Methode der
Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) tauglich, jedoch nicht
allgemeingültig validiert, was eine Nachvalidierung entsprechend den im Haus der
Klägerin vorgegebenen analytischen Geräten und Bedingungen erfordere. Dies
ergebe sich zum einen aus der Komplexität der Methode, die es unwahrscheinlich
erscheinen lasse, dass im Verlauf einer rein vergleichenden Stabilitätsprüfung zu
jedem Untersuchungszeitpunkt exakt identische Prüfungsbedingungen vorlägen,
sowie zum anderen aus allgemeinen Vorgaben der analytischen Chemie. Bei
korrekter Durchführung der Methode werde zu jedem Messzeitpunkt der absolute
wahre Gehaltswert der Leitsubstanz ermittelt, indem die Proben gegen eine
entsprechende Reinsubstanz bekannten Gehaltes (Referenzstandard; hier:
Hydrochinon-monomethylether - HCME) gemessen würden. Zur Validierung müssten
eine Referenzlösung mit genau bekanntem Gehalt der Leitsubstanz sowie in einem
zweiten Schritt eine Lösung mit dem externen Standard einem Analysenlauf
unterzogen werden. Da die beiden Substanzen nicht identisch seien, müsse
anschließend ein sog. Korrelationskoeffizient ermittelt werden, der angebe, wie viel
Milligramm Referenzlösung unter den gewählten analytischen Bedingungen einem
Milligramm des Referenzstandards entspreche. Erst mit dem
Korrelationskoeffizienten und dem externen Standard sei es möglich, zu jedem
beliebigen Zeitpunkt der Stabilitätsprüfung den wahren Gehalt an Gentiopicrosid in
der Probe zu ermitteln. Nur so werde es angesichts der Unsicherheiten im Rahmen
einer HPLC-Messung überhaupt möglich, einen korrekten Vergleich zwischen den
einzelnen Messwerten zu ziehen, was für die korrekte Beurteilung der Haltbarkeit
erforderlich sei. Demgegenüber sei die Klägerin, ohne dies validiert zu haben, davon
ausgegangen, dass sich Leit- und Referenzsubstanz während der
Stabilitätsprüfungen gleich verhielten. Hiervon könne bereits deswegen nicht
ausgegangen werden, weil der Referenzstandard anderen Lagerbedingungen
unterliege und vor jeder Untersuchung frisch angesetzt werde. Damit könnten
systematische Unsicherheiten der Gehaltsbestimmungsmethode nicht
ausgeschlossen werden. Aufgrund der Charakteristika der HPLC-Methode könne
auch nicht davon ausgegangen werden, dass systematisch immer der gleiche Fehler
auftrete. Im Übrigen forderten auch die Arzneimittelprüfrichtlinien eine Validierung der
Prüfmethode, wozu auch die Richtigkeit der Ergebnisse gehöre.

Die Beklagte beantragt,

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das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom
14. Mai 2003 zu ändern und die Klage hinsichtlich
des nicht erledigten Teils abzuweisen.

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Die Klägerin beantragt,

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die Berufung zurückzuweisen.

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Sie verteidigt das angefochtene Urteil und trägt darüber hinaus vor: Der
geforderte Nachweis, dass die angewendete Prüfmethode den richtigen absoluten
Gehalt der Leitsubstanz im Arzneimittel ermittele, trage zur Bestimmung der
Haltbarkeit des Präparates nichts bei. Eine Validierung der Methode im Hinblick auf
die Richtigkeit sei nicht durchgeführt worden, weil dies nicht erforderlich sei, um die
Richtigkeit der ermittelten Haltbarkeitsergebnisse zu bestätigen. Eine Bestimmung
der Richtigkeit könne hier bereits deshalb nicht durchgeführt werden, weil es sich bei
Gentiopicrosid nicht um einen Inhaltsstoff handele, dessen Substanzmenge durch
die Rezeptur festgelegt sei, um die Wirksamkeit des Arzneimittels garantieren zu
können. Vielmehr dürfe der Gehalt von Charge zu Charge schwanken. Wenn es
jedoch keinen wahren Wert gebe, sondern Gentiopicrosid nur als analytische
Leitsubstanz diene, seien Aussagen zur Haltbarkeit auch dann möglich, wenn die
Methode nicht 100 Prozent der Leitsubstanz erfasse und somit eine systematische
Ergebnisunsicherheit aufweise. Da die Fläche des Leitsubstanzpeaks immer in
Relation zur Peakfläche des externen Standards gesetzt werde, wirkten sich
unvermeidbare Veränderungen in den Prüfbedingungen sowohl auf die Leitsubstanz
als auch auf den Standard aus, was den unerwünschten Einfluss der Veränderungen
ausgleiche. Auf Grund der Unterschiede zwischen wirksamkeitsbestimmenden
Substanzen und analytischen Leitsubstanzen könnten die für die Bestimmung der
zuerst genannten Substanzen aufgestellten Anforderungen unter anderem in den
Arzneimittelprüfrichtlinien auch nicht auf Leitsubstanzen übertragen werden.

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Wegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte
und der Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

16

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :

17

Die Berufung ist begründet.

18

Das Verwaltungsgericht hat der Anfechtungsklage gegen die Auflage A.17 in
dem Bescheid vom 12. Januar 2000 zu Unrecht stattgegeben. Die Auflage ist
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 der
Verwaltungsgerichtsordnung - VwGO).

19

Rechtsgrundlage für die Auflage A.17 ist § 105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 des
Arzneimittelgesetzes (AMG), da es sich bei den hier in Rede stehenden F. -
Tropfen um ein Fertigarzneimittel im Sinne der §§ 2 Abs. 1, 4 Abs. 1 AMG handelt,
das sich gemäß § 105 Abs. 1 AMG bereits am 01. Januar 1978 in Verkehr befand,
innerhalb der Frist des § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG angezeigt wurde und dessen
Verlängerung rechtzeitig gemäß § 105 Abs. 3 AMG beantragt wurde. Während § 105
Abs. 5a Satz 1 AMG eine allgemeine Auflagenbefugnis für das
Nachzulassungsverfahren enthält, bestimmt Satz 2, dass Auflagen neben der
Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 genannten Anforderungen auch die Gewährleistung
von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt
haben können. Ausgehend hiervon ist die gewählte Auflage erforderlich und
ermessensgerecht zur Gewährleistung der pharmazeutischen Qualität des Produkts
im Hinblick auf dessen Stabilität/Haltbarkeit.

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Die von der Klägerin im Rahmen der Stabilitäts-/ Haltbarkeitsuntersuchungen
konkret angewandte Methode zur Ermittlung des Gehalts des als Leitsubstanz
angenommenen Gentiopicrosids sowie die mit dieser Methode ermittelten
(Ausgangs-)Werte der beiden untersuchten Proben V 01 und V 02, mit denen die
Stabilität belegt werden soll, sind mangels nachgewiesener Richtigkeit zu diesem
Zweck nicht geeignet.

21

Zwar kommt es im Rahmen von Haltbarkeitsuntersuchungen grundsätzlich auf
den richtigen tatsächlichen (absoluten) Gehalt der Leitsubstanz in den in gewissen
Zeitabständen untersuchten Proben nicht an, weil die Stabilität an Hand der
(möglichen) Veränderungen zwischen dem Gehalt der Ausgangsmessungen und
denen der Folgemessungen beurteilt wird. Eine so verstandene relative
Gehaltsbestimmung setzt jedoch voraus, dass die jeweils ermittelten Werte nicht mit
(potentiellen) Ungenauigkeiten behaftet sind, weil solche Ungenauigkeiten die
Vergleichbarkeit der Werte ausschließen und ihnen damit zugleich die Tauglichkeit
nehmen, als Grundlage für die Beurteilung der Stabilität des Produkts zu dienen. Mit
anderen Worten: Die ermittelten Werte müssen richtig sein, d.h. jeweils den
tatsächlichen Gehalt der untersuchten Probe wiedergeben, weil ansonsten auf ihrer
Grundlage keine tragfähige Aussage zum relativen Gehalt im Sinne von möglichen
Veränderungen gemacht werden kann.

22

Der Umstand, dass es hier um den Gehalt einer Leitsubstanz geht, rechtfertigt
keine andere Einschätzung. Zwar mag es für Leitsubstanzen im Gegensatz zu
wirksamkeitsbestimmenden Substanzen keine in der Rezeptur des Arzneimittels
genau festgelegten Werte geben, weil die pharmakologische Wirksamkeit der
Leitsubstanz jedenfalls nicht nachgewiesen ist. Dementsprechend mag im Rahmen
des Nachweises der Wirksamkeit eines Arzneimittels, von dem keine
wirksamkeitsbestimmenden Substanzen, sondern nur Leitsubstanzen bekannt sind
- was auch auf die hier streitigen F. -Tropfen zutrifft -, eine Bestimmung des
tatsächlichen Gehalts der Leitsubstanzen nicht erforderlich sein. Hier wird der Gehalt
der Leitsubstanz Gentiopicrosid jedoch nicht im Zusammenhang mit der Wirksamkeit
des Arzneimittels, sondern als Grundlage für Aussagen zu dessen Stabilität
(Haltbarkeit) bestimmt. Insoweit kommt es auf den richtigen absoluten Gehalt in der
jeweils untersuchten Charge an, der jedoch nichts mit dem absoluten, in einer
Rezeptur festgelegten und im Rahmen der Wirksamkeitsuntersuchung zu
verifizierenden Gehalt einer wirksamkeitsbestimmenden Substanz zu tun hat.

23

Eine Richtigkeit der von der Klägerin ermittelten Gentiopicrosidwerte für die
Proben V 01 und V 02 im Ausgangszeitpunkt (t0) kann hier deshalb nicht
angenommen werden, weil sie bei ihren Ermittlungen von den
Untersuchungsanforderungen und Berechnungsmethoden, wie sie in dem von ihr
überreichten Aufsatz von Sticher und Meier, Quantitative Bestimmung der Bitterstoffe
in Wurzeln von Gentiana lutea und Gentiana purpurea mit HPLC, Planta medica
1980, Vol. 40, S. 55 ff., beschrieben sind, insoweit entscheidend abgewichen ist, als
sie den in dem Aufsatz erwähnten Faktor f (S. 59 f.) nicht bestimmt und
demensprechend auch nicht in die von ihr zur Errechnung des Gentiopicrosidgehalts
verwendete Formel eingestellt hat.

24

Vom Ausgangspunkt zutreffend hat sie eine abgewogene Menge der beiden
Proben mit der darin enthaltenen Leitsubstanz mittels des HPLC-Verfahrens
untersucht und auf diese Weise die von der Leitsubstanz jeweils erzeugte
Peakfläche ermittelt. Quasi parallel dazu hat sie eine abgewogene Probe des als
externer Referenzstandard eingesetzten HCME analysiert. Da es sich bei der
Leitsubstanz und dem Referenzstandard jedoch um unterschiedliche Stoffe oder
Verbindungen handelt, stehen die für den Referenzstandard ermittelten
Analysewerte (Peakflächen) in keiner direkten Beziehung zu den Werten
(Peakflächen) der Leitsubstanz. Insbesondere ist es nicht möglich, allein auf Grund
der Werte des Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der
Leitsubstanz in den beiden analysierten Proben zu bestimmen, weil selbst bei der
Analyse von zwei Reinsubstanzen mit exakt gleicher Einwaage unter identischen
Bedingungen die unterschiedliche molekulare Struktur der Stoffe zu einer
unterschiedlichen Absorption des eingesetzten UV-Lichts und damit zu
unterschiedlich großen Peaks bzw. Peakflächen führt. Im Hinblick darauf hat die
Beklagte in ihrem Schriftsatz vom 05. August 2003, S. 6 f., nachvollziehbar und
plausibel dargelegt, dass die Beziehung zwischen den Analysewerten (Peakflächen)
der Proben einerseits und des Referenzstandards andererseits erst mit Hilfe eines
sogenannten Korrelationskoeffizienten (K) hergestellt werden kann, der dadurch
ermittelt wird, dass eine bestimmte Menge des Referenzstandards gegen eine
Referenzlösung mit einem genau bekannten Gehalt der Leitsubstanz gemessen wird.
Erst nach der Festlegung dieses sog. Korrelationskoeffizienten ist es möglich, aus
den Werten (Peakflächen) der Leitsubstanz in den Proben und des
Referenzstandards den tatsächlichen absoluten Gehalt der Leitsubstanz zu
bestimmen. Die Richtigkeit dieser Überlegung wird durch den erwähnten Aufsatz
bestätigt, in dem die Berechnung des konkreten Gentiopicrosidgehalts in der Probe
eben mit Hilfe eines sog. Korrelationskoeffizienten - dort (S. 59 f.) als Faktor f
bezeichnet - vorgenommen wird. Demgegenüber ergibt sich aus der von der Klägerin
mit ihrem Antrag auf Zulassung des Arzneimittels bezüglich der Bestimmung von
Gentiopicrosid eingereichten, von ihr selbst als "Prüfvorschrift" bezeichneten Vorlage,
insbesondere der dort genannten Formel, in der ein Korrelationskoeffizient (K) oder
Faktor f nicht enthalten ist, dass sie den Gehalt der Leitsubstanz in den beiden
Proben ohne Korrelationskoeffizienten bzw. ohne Faktor f ermittelt hat, was nach den
vorstehenden Ausführungen methodisch und sachlich unrichtig ist.

25

Eine exakte Gewichtsbestimmung mit Hilfe eines Korrelationskoeffizienten ist
auch nicht deshalb entbehrlich, weil die von der Klägerin gewählte Methode, bei der
der Gentiopicrosidgehalt jeweils relativ im Verhältnis zum Referenzstandard
bestimmt wird, zu verwertbaren und ebenso verlässlichen Ergebnissen führt. Hiervon
könnte nur ausgegangen werden, wenn sich das in den untersuchten Proben
enthaltene Gentiopicrosid als Leitsubstanz und der Referenzstandard unter
veränderten Analysebedingungen - z. B. notwendige Auswechselung von
Komponenten der Prüfapparatur, Temperaturunterschiede -, die bei wie hier über
Jahre angelegten Untersuchungsreihen nicht ausgeschlossen werden können,
jeweils exakt gleich verhalten würden in dem Sinne, dass möglicherweise zur
Veränderung der Werte (Peakflächen) des Referenzstandards führende
Abweichungen der Analysebedingungen quasi zwingend in entsprechender Weise
auch die Werte der Leitsubstanz beeinflussen würden. Unabhängig davon, dass
diese Prämisse nicht validiert, d.h. ihre Richtigkeit nicht nachgewiesen ist, kann
hiervon bereits deswegen nicht ausgegangen werden, weil es sich bei der
Leitsubstanz und dem Referenzstandard um unterschiedliche Stoffe handelt, was
vom Grundsatz her dagegen spricht, dass sie auf veränderte Bedingungen in
gleicher Weise reagieren. Im Hinblick auf die zuvor angesprochenen Änderungen der
Analysebedingungen ist abschließend darauf hinzuweisen, dass es hier auch nicht
allein um systemimmanente oder methodenbedingte Fehler geht, die sich immer nur
in eine Richtung auswirken und keine Auswirkung auf die Richtigkeit der relativen
Gehaltsbestimmung haben können.

26

Da sich bereits aus den vorstehenden Ausführungen die sachliche
Rechtfertigung der angefochtenen Auflage ergibt, braucht nicht mehr darauf
eingegangen zu werden, dass sich auch aus den auf der Grundlage von § 26 Abs. 1
AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien (vgl. 2. Abschnitt Abs. 1 in Verbindung mit
F., Rdnr. 1 Abs. 4 in der Fassung vom 05. Mai 1995, nunmehr in der Fassung vom
11. Oktober 2004, 1. Abschnitt, Teil I, Nr. 3.2.2.8 lit. b) ergibt, dass die im Rahmen
der Haltbarkeitsprüfung zur Beurteilung der Stabilität durchgeführten
Analyseverfahren zu validieren sind. Anhaltspunkte dafür, dass die Richtigkeit der
Verfahren bzw. der mit den Verfahren gewonnenen Ergebnisse nicht Bestandteil der
Validierung ist oder aber nur eine quasi eingeschränkte Validierung zu erfolgen hat,
wenn die Stabilität an Hand des Gehalts einer Leitsubstanz ermittelt wird, liegen nicht
vor.

27

Den Anforderungen des § 105 Abs. 5a Satz 4 AMG ist schließlich ebenfalls
genügt. Die gesetzte Frist von 12 Monaten begegnet mit Blick auf § 105 Abs. 5
Satz 1 1. Halbsatz AMG keinen Bedenken.

28

Die Kostenentscheidung beruht auf den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 1, 161
Abs. 2 VwGO, die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 Satz 1,
Abs. 2 VwGO in Verbindung mit den §§ 708 Nr. 10, 711, 713 der Zivilprozessordnung
(ZPO).

29

Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2
VwGO nicht vorliegt.

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