分子標的治療(ぶんしひょうてきちりょう、英: molecularly-targeted therapy)とは、ある特定の分子を標的として、その機能を制御することにより治療する療法。

正常な体と病気の体の違いあるいは癌細胞と正常細胞の違いをゲノムレベル・分子レベルで解明し、がんの増殖や転移に必要な分子を特異的に抑えたり関節リウマチなどの炎症性疾患で炎症に関わる分子を特異的に抑えたりすることで治療する。従来の多くの薬剤もその作用機序を探ると何らかの標的分子を持つが、分子標的治療は創薬や治療法設計の段階から分子レベルの標的を定めている点で異なる。また、この分子標的治療に使用する医薬品を分子標的治療薬と呼ぶ。

以下本項目では、分子標的薬の多くががん治療薬であることから、狭義の分子標的治療であるがん治療への分子標的治療薬を中心に記述する(自己免疫疾患についても触れる)。

## 歴史

がん(そのほか、自己免疫疾患、臓器移植など)治療で、特有あるいは過剰に発現している、特定の標的(分子)を狙い撃ちにしてその機能を抑える薬剤により治療する方法が、いわゆる「分子標的治療」である。

この呼称はモノクローナル抗体の開発が始まった1980年代初頭より使用され始めた。1980年代にCEAなどの腫瘍関連抗原に対する抗体療法がマウスモノクローナル抗体で試みられたが成功しなかった。そこで、マウス抗体の定常領域をヒト由来のものに置き換えたキメラ抗体が開発され、1997年にリツキシマブとして、抗体医薬品が初めて承認された。しかし、その後ヒト抗キメラ抗体の出現や重篤なアレルギー反応が報告されたため、あらたにヒト化抗体が開発された。その後1990年代後半には完全ヒト化抗体が作成された。

「分子標的治療」が一般的に使われ出したのは、メシル酸イマチニブやゲフィチニブなどの低分子化合物が臨床使用され始めた1990年代末からとされる。特に2001年に承認されイマチニブは、慢性骨髄性白血病 (CML) に対して大きな効果を発揮し、分子標的薬の評価を飛躍的に高めた。また創薬期間は、イマチニブでは標的分子発見後40年を経て薬剤が承認されたが、BRAF阻害薬では標的分子発見から約10年で承認され、クリゾチニブでは承認までの時間が4年など、コンピューターとゲノム医学の進歩により標的分子発見後の創薬期間が短縮化される傾向にある。

なお、分子標的薬はその効果を高めるため、抗体に細胞毒性物質のみならず放射性同位元素などを結合させた融合抗体(抱合薬)なども登場しており、その形を広げつつある。病態形成の本質たる原因分子標的が明らかになることによって、今後目覚ましい治療効果が得られるとされる。

## 特徴

従来の抗がん剤(殺細胞性抗がん剤)が細胞傷害を狙うのに対し、分子標的治療薬は多くが細胞増殖に関わる分子を阻害する。そのため臨床応用される以前は分子標的治療は腫瘍を縮小させず、増大を抑えるのみであると考えられていた。癌細胞特異的に効果を示す(ことが期待できる)ため、至適投与量は最大耐量ではなく最小有効量であり、また最大耐量と最小有効量の差が大きい可能性があり、そのため毒性のプロファイルが異なることが期待される。

しかし、実際に分子標的治療が広く行われるようになると分子標的治療薬は腫瘍縮小効果を示し、それもゲフィチニブの標的分子である変異EGFRのように当初想定していなかった未知の分子が標的となり臨床効果を示す可能性がでてきた。毒性に関しても間質性肺炎のように想定していなかった致死的毒性が出る可能性があり、一概に毒性が少ないとは言えないことが判明した。

自己免疫疾患、臓器移植については、細胞間シグナル伝達や細胞内シグナル伝達を阻害することにより、炎症シグナル伝達を途絶させ、免疫反応・症状を軽減させることができる。細胞間シグナルとしてはTNF-αやインターロイキン-6、細胞内シグナルとしてはヤヌスキナーゼやmTORなどを標的とした薬剤が実用化されている。

## 種類

分子標的治療薬には以下の2つがある

- 低分子薬(低分子医薬品...主に低分子化合物)
- 抗体薬(抗体医薬品...主にモノクローナル抗体)

## 低分子医薬品

低分子医薬品には以下の種類がある。主な特徴として以下がある。

分子量300から500と小さく、血液脳関門も通ることができ、さらに細胞膜の中や核にまで入り込むことができる。標的となるタンパク質に結合して働きを止めることで薬の効果が発揮される。

### チロシンキナーゼ阻害剤

#### FLTチロシンキナーゼ阻害薬

- ギリテルチニブ(Gilteritinib、ゾスパタ)

- キザルチニブ(Quizartinib, ヴァンフリタ)

## 抗体医薬品

血清療法(1901年にベーリング らがウサギから取り出した破傷風菌の抗体の発見から、感染症の治療に抗毒素を含む血清を用いることを提唱した=血清療法)に起源をもち、その後抗体医薬とよばれる血清中から抗体のみ分離した免疫グロブリン製剤(第一世代抗体医薬品)が開発された。この製剤は免疫学的なメカニズムでがんを治療するところは血清療法と同じで、抗体の結合数が少ないと効果が薄かった。

その後に、ハイブリドーマ技術の開発によりモノクローナル抗体を血清を使わずに簡単に製造が可能となり(第二世代抗体医薬品)ようやく、抗体にアイソトープを結合させてがんの治療効果を高めることに成功したが、副作用が重く、しかも製薬のコスト面にも大きな問題がある。

分子量50万から70万のタンパク質であり細胞膜表面の受容体の細胞外に出ている突起などに作用する(細胞内には入れない)。ADCC活性(抗原抗体反応+NK細胞で標的化)、CDC活性(抗原抗体反応+補体の活性化でがん細胞のアポトーシスを促す)。ほとんどが、生体防御に寄与するタンパク質の免疫グロブリンによるADCCの活性化。

### モノクローナル抗体

免疫グロブリン製剤で、抗原抗体反応を利用して特定の分子の機能を阻害する。また、ADCC(抗体依存性細胞介在性障害作用)やCDC(補体依存性細胞障害作用)が治療効果に関与しているものもある。

#### マウス抗体(語尾が〜omabと表記)

1980年代に臨床試験が行われたが、Fc部分がマウス由来であるため効果が不十分であり、また免疫原性があるためショック症状を引き起こすなどの副作用があるためほとんど使用されなくなった。

#### キメラ抗体(語尾が〜ximabと表記)

可変領域はマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの。

#### ヒト化抗体(語尾が〜zumabと表記)

可変領域のうち相補性決定領域 (CDR) がマウス由来で、その他のフレームワーク領域 (framework region: FR) をヒト由来としたもの。免疫原性はキメラ抗体よりもさらに低減する。

#### ヒト型抗体(語尾が〜 (m) umabと表記)

ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、完全なヒト化/型モノクローナル抗体の産生が試みられている。

## 第三世代抗体薬

強い効果、少ない副作用、開発製造コストの大幅削減を主眼にして現在開発が進む抗体薬とされるが、大規模な抗体改変産物を設計して製剤化する困難がある。現在、抗体改変で有望視されるものの一つにscFv (single chain Fv) がある。

## 核酸医薬

核酸医薬とは天然型ヌクレオチドまたは化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物であり、遺伝子発現を介さずに直接生体に作用し、化学合成により製造されることを特徴とする。代表的な核酸医薬にはアンチセンス法、RNAi、アプタマー、デコイなどがあげられる。核酸医薬は化学合成により製造された核酸が遺伝子発現を介さずに直接生体に作用するのに対して、遺伝子治療薬は特定のDNA遺伝子から遺伝子発現させ、何らかの機能をもつ蛋白質を産出させる点が異なる。核酸医薬は高い特異性に加えてmRNAやnon-coding RNAなど従来の医薬品では狙えない細胞内の標的分子を創薬ターゲットにすることが可能であり、一度プラットフォームが完成すれば比較的短時間で規格化しやすいという特徴がある。そのため核酸医薬は低分子医薬、抗体医薬に次ぐ次世代医薬であり癌や遺伝性疾患に対する革新的医薬品としての発展が期待されている。

## その他の高分子医薬品

その他の高分子医薬品の分子標的薬としてサイトカイン受容体の模倣薬等がある。

## その他

広義には以下も分子標的治療薬に含まれる。