フルタミド(Flutamide)は、非ステロイド性抗アンドロゲン薬(NSAA)で、主に前立腺癌の治療に使用される。また、面皰、多毛症、女性の高アンドロゲン血症などのアンドロゲン依存性症状の治療にも使用される。通常、1日3回、経口で服用する。

男性に対する副作用として、乳房の圧迫感や肥大、女性化、性機能障害、火照りなどがある。逆に、女性に対しては副作用が少なく忍容性の高い薬で、最も多い副作用は皮膚の乾燥である。下痢や肝酵素の上昇は男女ともに起こる可能性がある。まれに肝障害、肺疾患、光過敏症、メトヘモグロビンの上昇、スルフヘモグロビンの上昇、などを引き起こすことがある。肝不全や死亡例が報告されており使用が制限されている。

アンドロゲン受容体(AR)の選択的遮断薬として作用し、前立腺などの組織において、テストステロンやジヒドロテストステロン(DHT)などのアンドロゲンと競合してARに結合する。これによりアンドロゲンの作用を阻止し、ARが前立腺癌細胞の増殖を促すのを防ぐ。プロドラッグであり、体内でより活性の高いヒドロキシフルタミドに変化する。これらは比較的短時間で体内から排泄されるため1日複数回の服用が必要となる。

1967年に発見され、1983年に初めて医療用に導入された。米国では1989年に、日本では1994年に発売された。この薬は、有効性、忍容性、安全性、投与回数(1日1回)などの点でより改良された新しいNSAAであるビカルタミドやエンザルタミドにほぼ取って代わられ、現在は比較的使用されていない。

WHO必須医薬品モデル・リストに掲載されている。

## 効能・効果

### 前立腺癌

前立腺癌の男性におけるGnRH受容体作動薬治療開始時のテストステロン急上昇の影響を防ぐために使用される。

視床下部からGnRHが拍動的に放出され、これにより脳下垂体前葉から黄体形成ホルモン(LH)と卵胞刺激ホルモン(FSH)が放出される。LHは精巣を刺激しテストステロンを分泌させ、テストステロンは酵素5α-リダクターゼによってジヒドロテストステロン(DHT)に代謝される。

DHTと、それよりもはるかに少ない量のテストステロンは、前立腺癌細胞の増殖を促す。したがって、これらのアンドロゲンを遮断することで、前立腺癌(特に転移性のもの)に対し強力な治療効果が期待できる。通常、投与されるのはGnRHと同じ受容体を刺激するリュープロレリンやセトロレリクスなどのGnRHアナログであるが、拍動的でなく継続的に作用することで下垂体を逆に抑制し、視床下部-下垂体-性腺軸全体を抑制できる。しかし、投与初期は一時的に軸が活性化されるため癌を増悪させる可能性がある。フルタミドや他のNSAAは、GnRHアナログ治療の初期にこの活性化を抑制するために使用されている。GnRH受容体遮断薬はGnRH受容体作動薬と対照的に初期のアンドロゲン増加を引き起こさないため、臨床使用において徐々にGnRH受容体作動薬に取って代わりつつある。

外科的睾丸摘出術やGnRHアナログへの抗アンドロゲン薬の追加(複合アンドロゲン遮断療法;CAB)の有益性を検討した研究がある。睾丸摘出術への追加は効果がなかったが、GnRHアナログに追加した場合はわずかながら効果が認められた。

これらのテストステロン値を低下させる治療法には重大な副作用がある。抗アンドロゲン薬はこれらと比べ、火照り・性欲への影響・筋肉の衰え・性格の変化・骨量の減少などが少ないという利点があるが、抗アンドロゲン療法だけでは手術よりも効果が低い。しかし、前立腺がん患者の多くが高齢であることやその他の特徴を考慮すると、多くの男性がQOL(生活の質)向上のために抗アンドロゲン療法のみを選択する可能性がある。

フルタミドは、ビカルタミドと同等の前立腺癌治療効果があることが確認されており、ビカルタミドよりもテストステロン値の代償性上昇が少なく、PSA値の低下も小さいことなどが確認されている。また、750mg/日(250mgを3回)の用量で、310名の患者を対象とした大規模臨床試験において、前立腺癌の単剤治療についてシプロテロン酢酸エステル250mg/日の経口投与と同等の有効性が認められたが、副作用・毒性(女性化乳房、下痢、悪心、食欲不振、肝機能障害など)の観点ではシプロテロンに比べてかなり劣ると評価された。

進行性前立腺癌において、フルタミド750mg/日(250mgを3回)を複合アンドロゲン遮断療法の抗アンドロゲン成分として使用した場合、ビカルタミド50mg/日とほぼ同等の効果が得られる。

エチニルエストラジオールスルホン酸などのエストロゲンとフルタミドの併用は、複合アンドロゲン遮断療法の一つとして用いられるほか、外科・内科的去勢とフルタミドの併用の代替として使用される。

### 皮膚および毛髪への影響

面皰、脂漏、多毛症、頭皮の脱毛症など、女性のアンドロゲン依存性の皮膚・毛髪疾患や、高アンドロゲン血症(多嚢胞性卵巣症候群や先天性副腎過形成症など)の治療に幅広く研究され使用されており、症状の改善に効果がある。前立腺がん治療よりも低用量で使用される。致命的な肝毒性のリスクにより近年では使用が制限されており、これらの適応症に引き続き使用されているものの第一選択薬または第二選択薬としては推奨されていない。また、関連するNSAAであるビカルタミドも女性の多毛症に有効であると判明しており、フルタミドと同等の効果があると考えられているが、肝毒性のリスクははるかに低く、わずかなものである。

肝毒性のリスクを除けば、他の非ステロイド系抗アンドロゲン薬と比較しても、女性のアンドロゲン依存性症状の治療に一般的に使用される抗アンドロゲン薬の中ではフルタミドは最も優れていると言われている。これは、効果の高さと副作用の少なさによるものである。

#### 面皰および脂漏症

女性の面皰および脂漏症に有効であることが多くの研究で確認されている。230名の面皰患者(うち211名は脂漏症)を対象とした長期研究では、超低用量のフルタミドを単独または経口避妊薬と併用することで、6か月後には面皰と脂漏症が顕著に減少し、1年後には最大の効果が得られ、その後も効果が維持された。この研究では、参加者の97%がフルタミドによる面皰の抑制に満足していると回答している。別の研究では、フルタミドはわずか3か月で面皰と脂漏のスコアを80%減少させた一方、スピロノラクトンは同時期に40%の減少に留まっており、フルタミドはこれらの適応症において優れた効果を持つことが示唆されている。一般的に、低用量でも90%もの面皰症状の軽減が認められており、いくつかの試験では完全な面皰消失が認められている。

#### 多毛症

多毛症(体毛・顔毛の過剰な成長)に有効であることが多くの研究で確認されている。この適応症において中等度の有効性を有し、全体的なエビデンスの質は中等度であると考えられる。肝毒性のリスクのためスピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリドなどの他の抗アンドロゲン剤と比較して不利ではあるが、多毛症の治療においてこれらと同等以上の有効性を示す。62.5-750mg/日の用量で多毛症の治療に使用されている。ある研究では、多嚢胞性卵巣症候群の女性の多毛症を有意に減少させ、125、250、375mg/日の各用量では効果に有意な差がないことが示された。加えて、フルタミド125mg/日とフィナステリドの併用は、フルタミド125mg/日の単独投与と比較して、多毛症の治療により有効とは言えないという研究結果がある。これらの知見から、用量を抑えて用いることで、多毛症に対する効果を損なわずに肝毒性のリスクを下げられる可能性が示される。但し、非常に低用量でもリスクは残ると判明している。

#### 頭髪脱毛症

女性の男性型脱毛症に有効であることが多くの研究で確認されている。閉経前後の女性101名を対象とした研究では、単独または経口避妊薬との併用により、投与1年後に脱毛スコアの顕著な減少が見られ、投与2年後に効果が最大となり、さらに2年間効果が維持された。経口避妊薬と併用した小規模な試験では、びまん性頭皮脱毛の女性7名中6名において、美容的に認められる毛髪密度の増加が認められた。高アンドロゲン血症の女性における比較試験では、酢酸シプロテロンとフィナステリドは効果が見られなかったのに対し、フルタミドは1年間の投与で頭皮の発毛を有意に改善(Ludwigスコアが21%減少)した。

### トランスジェンダー女性へのホルモン投与

トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分として使用されている。トランスジェンダー女性の抗アンドロゲン剤として使用している施設が少なくとも2つ報告されている。 しかし、アンドロゲン依存性の皮膚疾患を持つシスジェンダー女性と同様に、このような目的での使用は、前立腺癌の男性が同程度の用量で肝毒性を示したという報告があるため、推奨されていない。

## 警告・禁忌

- 劇症肝炎などの重篤な肝障害による死亡例が報告されている。
  - 臨床検査値異常〔AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、Al-P、γ-GTP、ビリルビンの上昇など〕や自他覚所見(食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、瘙痒、発疹、黄疸など)が見られた場合には、投与を中止する必要がある。
- 肝障害のある患者には禁忌である。

## 副作用

重大な副作用として、以下のものが知られている。

- 重篤な肝障害(0.5%)
- 間質性肺炎(0.1%未満)
- 心不全、心筋梗塞

副作用は性差がある。男性の場合、アンドロゲン欠乏によるさまざまな副作用が発生する可能性があり、最も一般的なものは女性化乳房と乳房圧迫感である。また、火照り、筋肉量の減少、骨量の減少とそれに伴う骨折リスクの増加、うつ病、性欲減退や勃起不全などの性機能障害などが発生する。女性の場合は一般に比較的良好な忍容性を示し、排卵を妨げることもない。女性における一般的な副作用は乾燥肌(75%)であり、これはアンドロゲンによる皮脂分泌の減少に起因すると考えられる。また、男女を問わず発生する可能性のある一般的な副作用としては、眩暈、食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢などの消化器系の副作用、尿の緑青変色、肝機能の変化などがある。純粋な抗アンドロゲン剤であるため、酢酸シプロテロンや酢酸メゲストロールのようなステロイド系抗アンドロゲン薬(黄体ホルモン作用を有する)とは異なり、心血管系の副作用(血栓塞栓症など)や浮腫のリスクはないと考えられる。

### 女性化乳房

単剤では30-79%の男性に女性化乳房を引き起こし、また乳房圧痛も生じる。しかし、フルタミドを含む非ステロイド性抗アンドロゲン薬(NSAA)による女性化乳房の9割以上は軽度から中等度である。主に抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であるタモキシフェンは、フルタミドによる男性の女性化乳房および乳房痛を抑制できる。

### 下痢

下痢は他のNSAAに比べて多く見られ、時に重篤となる。前立腺癌に対する複合アンドロゲン遮断療法の比較試験では、下痢の発生率はフルタミドで26%、ビカルタミドで12%であった。さらに、フルタミド投与患者の6%が下痢のために投薬を中止したのに対し、ビカルタミド投与患者では0.5%に留まった。前立腺癌に対する単剤投与の場合、発生率はフルタミドで5-20%、ビカルタミドで2-5%、ニルタミドで2-4%であった。下痢とは対照的に、悪心・嘔吐の発生率は3剤間で同程度であった。

### まれな副作用

#### 肝毒性

まれではあるが、死亡例を含む重度の肝毒性を示すことがある。1996年までに46例の重篤な胆汁性肝炎が報告され、20名が死亡している。その後も、肝移植を要する例や死亡を含む症例報告が続いている。2021年に行われた文献調査では、女性において重篤な肝毒性の症例が15例あり、うち7例が肝移植、2例が死亡している。

処方数とMedWatchデータベースで報告された症例数にもとづき、1996年には重篤な肝毒性の発生率は約0.03%と推定された。しかし他の研究では、真の発生率はもっと高く0.18-10%程度であることが示唆されている。また、著しい肝酵素の上昇(正常値上限の5倍以上)は3-5%だが、最大で42-62%の患者に上昇が見られる。肝毒性のリスクはニルタミドやビカルタミドよりもはるかに高く、低用量であれば軽減される可能性もあるが、依然として重大なものである。治療中は、肝機能検査で定期的に肝機能をモニターする必要がある。また、深刻な疾患がない場合は使用してはならない。

肝毒性はミトコンドリア毒性によるものと考えられている。具体的には、フルタミド、特にその主要代謝物であるヒドロキシフルタミドが、肝細胞のミトコンドリア電子伝達系の酵素である呼吸鎖複合体I(NADH:ユビキノン還元酵素)、II(コハク酸脱水素酵素)、V(ATP合成酵素)を阻害することにより、ATPを枯渇させて細胞呼吸を低下させ、細胞生存率を低下させる。また、胆汁酸の一種であるタウロコール酸の排出阻害も肝毒性に関与するとされる。フルタミドやヒドロキシフルタミドがin vitroで肝細胞の呼吸を著しく阻害するのとは対照的に、同濃度のビカルタミドはそのような特性を示さずミトコンドリア毒性はないとされている。フルタミドやヒドロキシフルタミドのニトロ芳香族基がミトコンドリア毒性を増強すると考えられているが、ビカルタミドはニトロ基の代わりにシアノ基を有し、その毒性の可能性を大幅に低減している。

肝毒性は、アリールアセトアミド脱アセチル化酵素によって触媒される加水分解に依存していると考えられる。これは、アセトアミノフェンの類薬であるフェナセチン(市場撤退薬)で起こる肝毒性と類似している。したがって、アセトアミノフェンとフルタミドの併用は、相加的あるいは相乗的な薬物相互作用により肝毒性をもたらす可能性が考えられる。

#### その他

また、間質性肺炎(肺線維症に進展する可能性がある)との関連性が指摘されている。41,700人の前立腺癌患者を対象とした大規模な臨床コホートにおいて、間質性肺炎の発生率は0.04%であった。また、光線過敏症に関連するさまざまな症例報告がある他、メトヘモグロビン血症、スルフヘモグロビン血症、好中球減少症の症例が報告されている。ビカルタミドにはこのようなリスクはない。

### 先天性異常

内分泌攪乱物質であり、ラットの肛門性器間距離に顕著な影響を与える。

## 作用機序

### 抗アンドロゲン作用

アンドロゲン受容体(AR)の選択的競合的完全遮断薬として作用する。活性代謝物であるヒドロキシフルタミドは、フルタミドよりもARに対する親和性が10-25倍高く、比較するとはるかに強力なAR遮断薬である。しかし高濃度の場合、ヒドロキシフルタミドはフルタミドと異なりARに対し弱い活性化作用を持つ。フルタミドは、スピロノラクトンや酢酸シプロテロンのようなステロイド系抗アンドロゲン薬よりもARに対する親和性がはるかに低く、重量比では比較的作用が弱いが投与量によってこれを補っている。プロゲステロン、エストロゲン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイドの各受容体とは相互作用せず、本質的なプロゲストーゲン作用、エストロゲン作用、糖質コルチコイド作用、抗性腺刺激ホルモン作用を持たない。しかしAR阻害によるエストラジオール濃度の上昇を介して間接的にエストロゲン作用を示すことがあり、これが女性化乳房の発生に関与していると考えられる。ステロイド系抗アンドロゲン薬とは対照的に、エストロゲン作用、黄体形成作用、抗性腺刺激ホルモン作用を持たないため女性の月経不順を引き起こすことはない。フルタミドは、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドと同様に、血液脳関門を通過し、中枢性の抗アンドロゲン作用を発揮する。

フルタミドは抗アンドロゲン薬として、酢酸シプロテロンと同等かわずかに強く、スピロノラクトンよりもはるかに強いことがバイオアッセイにおいて判明している。しかしヒドロキシフルタミドのARに対する親和性は、酢酸シプロテロンに比べて10倍程度低い。ビカルタミドと比べても2-4倍程度低く、また、ビカルタミドの消失半減期が約6日であるのに対し、ヒドロキシフルタミドは約8-10時間と、約17倍の差がある。また、ビカルタミド50mg/日とフルタミド750mg/日の用量(15倍の差)では、定常状態でのビカルタミド血中濃度はフルタミドの約7.5倍となることが知られている。さらに、前立腺癌患者の前立腺特異抗原値は、フルタミドがこの用量で75%低下するのに対し、ビカルタミドは90%低下することが確認されている。また、前立腺癌を対象とした大規模臨床試験において、ビカルタミド50mg/日はフルタミド750mg/日と同等以上の効果があることが確かめられた。その上、ビカルタミドは、ラットではフルタミドの5倍、イヌではフルタミドの50倍の効果があることが示されている。以上のことから、フルタミドはビカルタミドに比べて抗アンドロゲン薬としての効力はかなり低いと考えられる。

前立腺肥大症および前立腺癌の男性を対象とした単独およびGnRH受容体作動薬併用による用量設定試験が実施されている。

非去勢雄ラットにおいて、テストステロン値を5-10倍に増加させる。

### CYP17A1阻害作用

フルタミドおよびヒドロキシフルタミドは、アンドロゲンの生合成に必要な酵素であるCYP17A1(17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ)を阻害することがin vitroで確認されている。これに伴い、GnRHアナログ治療を受けた男性の前立腺癌患者および女性の多嚢胞性卵巣症候群患者において、アンドロゲン濃度をわずかながらも有意に低下させることが判明している。このように弱いアンドロゲン生合成阻害作用を有している。しかし非去勢男性にGnRHアナログを併用せずに投与した場合、AR不活化により視床下部-下垂体-性腺軸への負のフィードバックが停止し正常男性レベルまでテストステロン値が上昇するため、臨床的意義はあまりないと考えられる。

### その他の作用

芳香族炭化水素受容体の作動薬として同定されており、これも肝毒性に関与している可能性がある。

## 薬物動態

経口投与で完全に吸収され、食品は生物学的利用能に影響を与えない。活性型であるヒドロキシフルタミドの血中濃度は2-4日の投与で定常状態に達し、フルタミドの濃度の約50倍になる。血漿タンパク結合率は高く、フルタミド94-96%、ヒドロキシフルタミド92-94%である。フルタミドは肝臓のCYP1A2(α-水酸化反応)による初回通過代謝において、主代謝物であるヒドロキシフルタミド(投与1時間後に投与量の23%が変換される)、および少なくとも5種類の微量代謝物に代謝される。4-ニトロ-3-フルオロメチルアニリンを含む少なくとも10種類の不活性代謝物が存在する。さまざまな形で尿中に排泄されるが、主な代謝物は2-アミノ-5-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノールである。

排泄半減期は、成人でフルタミド4.7時間、ヒドロキシフルタミド6時間である。ヒドロキシフルタミドの半減期は、高齢者では単回投与で8時間、定常状態で9.6時間に延長される。半減期の短さから、8時間間隔で1日3回の投与が必要となる。一方、新しいNSAAであるニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドは半減期が非常に長く、1日1回の投与で十分である。

## 化学的特徴

酢酸シプロテロンや酢酸メゲストロールと異なり、ステロイド骨格を持たないアニリドの一種で非ステロイド系と呼ばれる。

## 歴史

1967年にシェリング・プラウ社で初めて合成された。当初は静菌剤として開発されたが、抗アンドロゲン活性を持つと偶然に判明した。開発時のコードネームはSCH-13521であった。1971年に臨床研究が開始され、1983年にチリでは「Drogenil」、西ドイツでは「Flugerel」という商品名で発売された。米国では、1989年に性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アナログ製剤との併用による転移性前立腺がんの治療薬として、米国食品医薬品局(FDA)より承認された。1989年に「純粋な抗アンドロゲン剤」としては初めて、女性の多毛症の治療薬として研究された。最初に導入されたNSAAであり、1989年にはニルタミド、1995年にはビカルタミドが続いた。

## 研究開発

### 前立腺癌

前立腺癌の治療において、エストロゲンとの併用による複合アンドロゲン遮断療法が研究されている。

### 前立腺肥大

前立腺肥大症(BPH)の治療薬として、いくつかの臨床試験で検討されている。前立腺体積を約25%減少させることが確認されており、これは5α-レダクターゼ阻害薬であるフィナステリドで得られる減少率と同等である。残念ながら、これらの試験では、女性化乳房および乳房圧迫感(約50%)、嘔気、下痢、鼓腸などの胃腸障害、肝毒性などの副作用が認められている。性欲や勃起力などの性機能は維持される。

### 乳癌

進行性乳癌の治療薬として2つの第II相臨床試験が行われたが、効果がないという結果が得られた。合計47名の患者のうち、短期的に奏効した患者は3名のみであった。しかし治験参加者はAR、ER、PR、HER2の状態と無関係に選択されていたため、それらの影響は不明である。

### 精神疾患

女性の神経性過食症の治療への応用が研究されてきた。

また、小規模な無作為化比較試験においてトゥレット症候群を併発した男性の強迫性障害(OCD)の治療に有効であると示されたが、別の試験では効果が見られず、さらなる研究が必要である。