オクトレオチド(Octreotide)はソマトスタチン模倣オクタペプチドである。ソマトスタチンよりも成長ホルモン、グルカゴン、インスリン阻害作用が強い。商品名サンドスタチン。

## 効能・効果

筋注(筋)と皮下注(皮)で効能・効果が異なる。

- (筋・皮)消化管ホルモン産生腫瘍(VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群の特徴を示すカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍)の諸症状の改善
- (筋・皮)先端巨大症・下垂体性巨人症(外科的処置、他剤による治療で効果が不十分な場合または施行が困難な場合)における成長ホルモン、ソマトメジンC分泌過剰状態および諸症状の改善
- (筋のみ)消化管神経内分泌腫瘍
- (皮のみ)進行・再発癌患者の緩和医療における消化管閉塞に伴う消化器症状の改善

### 腫瘍

オクトレオチドは成長ホルモン産生腫瘍(先端巨大症および巨人症)、甲状腺刺激ホルモン産生脳下垂体腫瘍、カルチノイド症候群による下痢および潮紅、血管作動性腸管ペプチド産生腫瘍(VIPオーマ)による下痢の治療に使われる。

### 食道静脈瘤出血

オクトレオチドはしばしば肝硬変で門脈圧が亢進している場合の食道静脈瘤からの急性出血の治療に静脈注射で用いられるが、効果は限定的であり生存率の向上には繋がらない。

### 放射線標識化

オクトレオチドにキレート剤を結合してInを担持させた薬剤はソマトスタチン受容体を発現している神経内分泌腫瘍などの非侵襲的シンチグラフィに用いられる。最近はCやGaを用いたポジトロン断層法(PET)も実施され、解像度や感度の改善に寄与している。

オクトレオチドはYやLuなどの種々の放射性核種をキレートして切除不能の神経内分泌腫瘍の放射性核種標識ペプチド治療(Peptide receptor radionuclide therapy、PRRT)に応用されている。

## 標的受容体

オクトレオチドはSRIF受容体とも呼ばれるソマトスタチン受容体に結合する。SRIF受容体は神経内分泌腫瘍(NET)等で特に過剰発現している。SRIF受容体には5種類(SSTR1〜SSTR5)が知られており、腫瘍のタイプ毎にどの種類が発現しているかが異なる。例えば胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)ではSSTR2の発現が多く、SSTR1とSSTR5は少ない。

## 禁忌

オクトレオチドの小児・妊婦・授乳婦に対する影響は検討されていない。これらの患者には、危険便益分析で便益の方が高いと判断された場合にのみ使用すべきである。

## 副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、アナフィラキシー(頻度不明)と徐脈(0.1%)である。

10%以上の患者に、頭痛、甲状腺機能低下症、刺激伝導系変化、消化器系症状(腹痛、嘔気、嘔吐、下痢、便秘等)、胆石、インスリン分泌低下、高血糖症、低血糖症、(一過性の)注射部位反応が発生する。また1%以上の患者に徐脈、瘙痒などの皮膚反応、ビリルビン上昇、甲状腺機能低下症、眩暈、呼吸困難が発生する。稀な副作用としては、アナフィラキシー、膵炎、肝炎が知られている。関節リウマチとの関連を示唆した研究もある。脱毛の報告もある。ラットも用いた1998年の実験では、勃起不全が見られた。

QT時間の延長が報告された事があるが、薬剤の反応か疾患によるものかは定かではない。

## 相互作用

オクトレオチドは消化管でのシクロスポリン吸収を減少させるので使用時はシクロスポリンの投与量増加が必要となることがある。

糖尿病患者はインスリンや経口血糖降下薬の必要量が変化(増加または減少)し得る。

ブロモクリプチンの生物学的利用能は増大する。ブロモクリプチンは抗パーキンソン病薬であるが、先端巨大症の治療にも用いられる。

## 内分泌への影響

オクトレオチドのソマトスタチン様作用によって次の様な影響がある。

- 種々のホルモン、ガストリン、コレシストキニン、グルカゴン、成長ホルモン、インスリン、セクレチン、膵臓ポリペプチド、甲状腺刺激ホルモン、血管作動性腸管ペプチドなどの分泌低下
- 腸および膵臓からの分泌液の減少
- 消化管運動低下と胆嚢収縮抑制
- 脳下垂体前葉ホルモンの作用阻害
- 血管収縮
- 静脈瘤出血部位の血管圧低下

オクトレオチドは鎮痛剤様の作用を持ち、μ-オピオイド受容体の部分作動薬である。

## 薬物動態

### 筋肉内注射

筋注時、オクトレオチドの血中濃度は25〜34日で最高血中濃度Cmaxに達し、その前後でCmaxの80%以上であった期間は17〜19日間であった。

皮下注時、オクトレオチドは速やかに完全に吸収され、およそ0.6時間後にCmaxに達した。その後の血中半減期 t1/2は平均1.78時間であった。

点滴静注した際には、オクトレオチドの消失は2相性を示し、それぞれの半減期は10分と90分であった。

## 適応外使用等

オクトレオチドは重篤な反復性の下痢の治療に適応外使用される。毒物学の分野で、スルホニルウレア過量投与後の遷延性低血糖の治療に用いられる。幼児の膵島細胞症におけるインスリン分泌過剰に対する効果は一定していない。群発頭痛に対する治療薬(発作解除)としての臨床試験がいくつか実施され、オクトレオチドの皮下注が偽薬より有効性が高いことが示された。

オクトレオチドは肥満の治療薬としても実験的に使用され、視床下部の空腹中枢または満腹中枢に以上がある場合は特に有効であるとされた。視床下部の弓状核に始まる回路は外側視床下部(LH)および視床下部腹内側部(VMH)に終わり、それぞれ脳の摂食および満腹中枢である。VMHはしばしば急性リンパ性白血病(ALL)の治療や手術、後頭蓋窩腫瘍の放射線治療で障害を受ける。VMHが傷害されると末梢のエネルギーバランスシグナルに応答しなくなり、遠心性交感神経活動が低下して倦怠感を感じると共にエネルギー消費が減少し、迷走神経が亢進してインスリン分泌が増加し脂肪生成が増加する。VMH機能不全はカロリーの過剰摂取を促進すると共にカロリー消費量を減少させ、継続性で難治性の体重増加をきたす。この症状に対してカロリー制限やアドレナリン系、セロトニン系薬剤を用いた治療が成功した事は過去にほとんどない。オクトレオチドは過度のインスリン分泌を抑え、活動性を増加させ、過剰の脂肪蓄積を抑制する。ALLまたは脳腫瘍治療後で他に視床下部機能不全の診断根拠を有する難治性体重増加の小児患者18名を対象とした小規模治験では、オクトレオチドは偽薬よりもBMIを低下させ、経口ブドウ糖負荷試験でのインスリン分泌を抑制し、親の報告した身体活動性およびQOLを向上させた。視床下部腫瘍がない肥満患者に長時間型オクトレオチド製剤を投与した別の臨床試験では、偽薬よりも体重およびBMIが減少し、後追い解析では、高用量の患者またはコホートの中央値よりインスリン分泌の多いコーカソイドの患者で効果が大きかった。QOLスコア、体脂肪、血中レプチン濃度、ベックうつ病特性尺度、主栄養素摂取量では有意差が見られなかったが、オクトレオチド投与群では血糖負荷試験後の血糖値が偽薬群よりも高かった。

オクトレオチドは慢性膵炎の疼痛に対する効果も検討されている。

悪性腸閉塞の治療にも用い得る。

ミドドリンとの併用で肝腎症候群による末梢血管拡張に使用できる。この疾患では全身の血管抵抗が増大しているため、薬剤でシャントを減少させて腎臓の灌流を改善し、肝臓移植で根本治療するまでの時間稼ぎができる。同様に、オクトレオチドは治療抵抗性低血圧にも使用できる。

乳糜胸に対する治療成功例が症例報告される一方臨床研究では有効性を示す事ができなかった。

特発性頭蓋内圧亢進症の治療に有効であったとの小規模臨床試験が報告されている。