シトクロムP450 3A4 (CYP3A4) はシトクロムP450 (CYP) の分子種の一種であり、人体に存在する生体異物を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。また、肝臓に存在するCYPのうちの大部分を占める。

胎児は肝臓その他の組織でCYP3A4ではなく同様な基質に作用するCYP3A7を作る。成長に伴い、CYP3A7はCYP3A4に徐々に置き換えられていく。

## 分布

主に肝臓に存在するが、代謝に重要な役割を果たす他の器官や組織中にもみられる。ある種の薬剤の代謝にも大きく関わっており、プロドラッグ (prodrug) が活性化される場合もある。抗ヒスタミン薬のテルフェナジン (Terfenadine) などが例として挙げられる。

2003年、脳にも存在することが見出されたが、中枢神経系における役割は明らかになっていない。

## 基質と反応

CYP3A4が基質とする物質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。以下にCYP3A4の主な基質を挙げる。

CYP3A4の主な基質と反応

| 基質 | 反応 |
| --- | --- |
| アミオダロン | N-脱メチル |
| カルバマゼピン | エポキシ化 |
| エリスロマイシン | N-脱メチル |
| シクロスポリンA | N-脱メチル、メチル基水酸化 |
| タクロリムス | O-脱メチル、C-酸化 |
| タモキシフェン | N-脱メチル、α-水酸化 |
| シクロホスファミド | 4-水酸化、N-脱アルキル |
| パクリタキセル | 3'-水酸化 |
| テルフェナジン | C-酸化、N-脱アルキル |
| コデイン | N-脱メチル |
| テストステロン | 6β-水酸化 |

## 変異

CYP3A4の酵素活性には個体差があることが知られている。CYP3A4 をコードする遺伝子には28種以上の一塩基多型が同定されているが、これらは生体内 (in vivo) における個体差に反映されないことが知られている。これは、基質に接触する際にCYP3A4へと誘導されるためではないかと考えられている。

CYP3A4の変異はエリスロマイシン呼気検査 (erythromycin breath test, ERMBT) によって非侵襲的に決定できる。この検査では、点滴静脈注射によって(C-N-メチル)エリスロマイシンを投与したあと、呼気中に含まれる同位体標識された二酸化炭素を測定することにより、生体内のCYP3A4活性を決定する。

## 誘導

様々なリガンドによって誘導される。それらはまずプレグナンX受容体 (PXR) に結合する。PXR活性錯体はレチノイドX受容体 (RXR) とヘテロ2量体を形成し、これはさらにCYP3A4遺伝子中のXREM部位に結合する。XREMはCYP3A4 遺伝子の制御部分であり、ここに結合することによって遺伝子のプロモーター基部に共同的相互作用が生じ、CYP3A4 の転写・翻訳が増進する。

## CYP3A4のリガンド

CYP3A4の選択的な基質、誘導剤および阻害剤の表を示す。薬剤の種類を記載している場合には、その種類の中でも例外がある可能性がある。

CYP3A4の阻害剤は、その力価によって、次のように分類できる。

- 強力な阻害剤は、血中濃度における曲線下面積(AUC)の値を5倍以上増加させるか、クリアランスを80%以上減少させる。
- 中等度阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を2倍以上増加させるか、クリアランスを50~80%減少させる。
- 弱い阻害剤は、血中濃度におけるAUC値を1.25倍以上増加させるか、クリアランスを20~50%減少させる。

グレープフルーツジュースは約85種類の薬と薬物相互作用を起こし、うち約半分の薬では他のフルーツジュースとは異なり重篤な副作用を起こし命にかかわる場合がある。

CYP3A4の選択的誘導剤、阻害剤および基質

| 基質 | 阻害 | 誘導 |
| --- | --- | --- |
| - 一部の免疫抑制剤   - シクロスポリン   - タクロリムス   - シロリムス - 多くの化学療法   - ドセタキセル   - タモキシフェン   - パクリタキセル   - シクロホスファミド   - ドキソルビシン   - エルロチニブ   - エトポシド   - イホスファミド   - テニポシド   - ビンブラスチン   - ビンクリスチン   - ビンデシン   - イマチニブ   - イリノテカン   - ソラフェニブ   - スニチニブ   - ベムラフェニブ   - テムシロリムス   - アナストロゾール   - ゲフィチニブ - アゾール系抗真菌薬   - ケトコナゾール   - イトラコナゾール - マクロライド系抗生物質   - クラリスロマイシン   - エリスロマイシン   - テリスロマイシン   (アジスロマイシンは異なる)   - ダプソン (ハンセン病に用いる) - 三環系抗うつ薬   - 三環系抗うつ薬   - クロミプラミン   - イミプラミン   - シクロベンザプリン - SSRI   - シクロベンザプリン   - ノルフルオキセチン   - セルトラリン - 他の一部の抗うつ薬   - ミルタザピン (NaSSA)   - ネファゾドン   - レボキセチン   - ベンラファキシン (SNRI)   - トラゾドン (SARI) - ブスピロン (抗不安薬) - 抗精神病薬   - ハロペリドール   - アリピプラゾール   - リスペリドン   - ジプラシドン   - ピモジド   - クエチアピン - オピオイド (主に鎮痛薬)   - アルフェンタニル   - ブプレノルフィン   - コデイン (鎮痛剤, 鎮咳剤, 止瀉薬)   - フェンタニル   - メサドン (鎮痛剤, オピオイド依存治療)   - レバセチルメタドール   - トラマドール (不活性代謝物となる。CYP2D6を介する代謝と混同しないよう) - 多くのベンゾジアゼピン系   - アルプラゾラム   - ミダゾラム   - トリアゾラム   - ジアゼパム (デスメチルジアゼパムへと生体内活性化する) - いくつかの睡眠薬   - ゾピクロン   - ザレプロン   - ゾルピデム - ドネペジル (コリンエステラーゼ阻害剤) - スタチン   - アトルバスタチン   - ロバスタチン   - シンバスタチン   - セリバスタチン   (プラバスタチンは異なる)  (ロスバスタチンは異なる)   - カルシウム拮抗剤   - ジルチアゼム   - フェロジピン   - ニフェジピン   - ベラパミル   - アムロジピン   - レルカニジピン   - ニトレンジピン   - ニソルジピン - アミオダロン (III群抗不整脈薬) - ドロネダロン (III群抗不整脈薬) - キニジン (I群抗不整脈薬) - ホスホジエステラーゼ5阻害剤   - シルデナフィル(勃起不全治療薬)   - タダラフィル(勃起不全治療薬) - キニン (血管拡張薬, 平滑筋収縮) - 性ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト   - フィナステリド (抗アンドロゲン剤)   - エストラジオール (エストロゲン)   - プロゲステロン   - エチニルエストラジオール (ホルモン避妊薬)   - テストステロン (アンドロゲン)   - トレミフェン(SERM)   - ビカルタミド - H1受容体拮抗薬   - テルフェナジン   - アステミゾール   - クロルフェナミン - プロテアーゼ阻害剤   - インジナビル   - リトナビル   - サキナビル   - ネルフィナビル - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤   - ネビラピン - 一部のグルココルチコイド   - ブデソニド   - ヒドロコルチゾン   - デキサメタゾン - シサプリド (5-HT4受容体 アゴニスト) - アプレピタント (制吐薬) - カフェイン (精神刺激薬) - コカイン (精神刺激薬) - シロスタゾール (ホスホジエステラーゼ阻害薬) - デキストロメトルファン (鎮咳剤) - ドンペリドン (ドーパミン拮抗薬) - エプレレノン (アルドステロン拮抗薬) - リドカイン (局所麻酔薬, 抗不整脈薬) - オンダンセトロン (5-HT3アンタゴニスト) - プロプラノロール (β遮断薬) - サルメテロール (βアゴニスト) - ワルファリン (抗凝固剤) - オメプラゾール (プロトンポンプ阻害薬) - ナテグリニド (経口血糖降下薬) - メトキセタミン | 強力  - プロテアーゼ阻害剤   - リトナビル   - インジナビル   - ネルフィナビル   - サキナビル - 一部のマクロライド系抗生物質   - クラリスロマイシン   - テリスロマイシン - クロラムフェニコール (抗菌薬) - 一部のアゾール系抗真菌薬   - ケトコナゾール   - イトラコナゾール - ネファゾドン (抗うつ薬)  - アプレピタント (制吐剤) - 一部のカルシウム拮抗剤   - ベラパミル   - ジルチアゼム - 一部のマクロライド系抗生物質   - エリスロマイシン - 一部のアゾール系抗真菌薬   - フルコナゾール - ベルガモチンは、グレープフルーツジュースの成分の1つ - ヴァレリアン  - フルオキセチン/ノルフルオキセチン - シメチジン (ヒスタミンH2受容体拮抗薬) - ブプレノルフィン (鎮痛剤) - カフェストール (フィルターされていないコーヒー中に含まれる) - オルフェナドリン | - 抗てんかん薬, 気分安定薬   - カルバマゼピン   - フェニトイン   - オクスカルバゼピン - バルビツール酸系   - フェノバルビタール - セント・ジョーンズ・ワート - 一部の殺菌剤   - リファンピシン   - リファブチン - 一部の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤   - エファビレンツ   - ネビラピン - 一部の血糖降下薬   - ピオグリタゾン   - トログリタゾン - グルココルチコイド (血糖値増加, 免疫増強薬) - モダフィニル (覚醒剤) |
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