肝細胞癌(かんさいぼうがん、英: Hepatocellular carcinoma、略称:HCC)は、肝臓に発生する腫瘍の1つで、肝細胞に由来する悪性腫瘍である。

## 疫学

原発性肝癌の90%以上を占める。80%-90%が肝硬変あるいはその前段階である慢性肝炎に合併して発生する。男女比は約3:1で男性が多い。発症平均は60代前半。日本や西欧ではC型肝炎が原因として多いが、その他のアジアやアフリカではB型肝炎が多い。

## 原因

肝細胞癌の多くは慢性肝炎・肝硬変から発生する。

- C型肝炎:70%-80%で最多

- B型肝炎:10%-20%

- アルコール性肝疾患

- 非アルコール性脂肪性肝炎(英語: non alcohlic steato-hepatitis、略称:NASH)

- 鉄過剰症:極めて稀

- マイコトキシン(カビ毒)暴露:極めて稀

## 症状

肝細胞癌の多くは慢性肝炎や肝硬変を持つ患者に生じ、症状や兆候は肝硬変の進行を示唆するものとなるので肝細胞癌そのものでの自覚症状は全くみられない。癌進行によって肝不全症状(肝性脳症、黄疸、出血傾向、腹水、浮腫など)がみられる。他の癌同様、転移、周辺臓器の圧迫による症状もみられ、巨大な腫瘍は破裂し腹腔内出血や腹腔内播種を来すことがある。

また頻度は低いが腫瘍随伴症候群がおこることもある。下痢(血管作動性腸管ペプチド)や高脂血症、低血糖(IGF-2産生腫瘍)、多発性筋炎、RS3PE、後発性ポルフィリン症や異常フィブリノーゲン症、高カルシウム血症、赤血球増加症などがおこることもある。

## 検査

### 腫瘍マーカー

腫瘍マーカーは以下がある。

- α-フェトプロテイン(英語: α-fetoprotein、略称:AFP)

- PIVKA-II (protein induced by vitamin-K absence II)

### 画像検査

- 腹部超音波検査(腹部Echo検査)

- CT

- MRI

- その他

### 病理検査

- 肝生検

## 病期分類

肝細胞癌の進行度は、基本的にはTNM分類に基づいて表現される。

肝細胞がんの病期分類(日本肝癌研究会)

|  | T1 | T2 | T3 | T4 |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| - 腫瘍の数が一つに限られる - 腫瘍の大きさが 2cm 以下 - 門脈、静脈、胆管に広がっていない | 3項目全てに合致 | 2項目に合致 | 1項目に合致 | すべて合致しない |
|  | | | | |
| リンパ節・遠隔臓器に転移がない | I期 | II期 | III期 | IVA期 |
| リンパ節転移はあるが、遠隔臓器に転移はない | IVA期 | | | |
| 遠隔臓器に転移がある | IVB期 | | | |

- 国立がん研究センター がん情報サービスの肝細胞がんの病期分類表より引用し改変。

肝細胞がんの病期分類(UICC第8版)

| 深さ・転移 | | 転移 | | |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| NO | N1 | M1 |
| 記号 ※ | 解説 | リンパ節転移がない | リンパ節 に転移あり | 遠隔への転移あり |
| T1a | 血管侵襲の有無に関係なく、 最大径が 2cm 以下の腫瘍が1つ | IA期 | IVA期 | IVB期 |
| T1b | 血管侵襲を伴わず、 最大径が 2cm を越える腫瘍が1つ | IB期 |
| T2 | 血管侵襲を伴い、 最大径が 2cm を越える腫瘍が1つ、 または 最大径が 5cm 以下の腫瘍が2つ | II期 |
| T3 | 最大径が 5cm を越える腫瘍が2つ以上 | IIIA期 |
| T4 | 門脈もしくは肝静脈の大分岐に浸潤する腫瘍、 または胆嚢以外の隣接臓器(横隔膜を含む)に直接浸潤する腫瘍、 または臓側腹膜を貫通する腫瘍 | IIIB期 |

- 国立がん研究センター がん情報サービスの肝細胞がんの病期(ステージ)分類表より引用し改変。

## 治療

以下の治療法があり、病変および肝予備能に応じて選択される。

- 手術治療
  - 肝切除術
  - 肝移植

- 局所治療
  - 経皮的エタノール注入療法(PEIT:percutaneous ethanol injection therapy)
  - 経皮的マイクロ波凝固療法(PMCT:percutaneous microwave coagulation therapy)
  - ラジオ波焼灼療法(RFA:radiofrequency ablation)
  - 集束超音波 (HIFU:High-Intensity Focused Ultrasound) (まだ日本では保険適用ではなく、治験段階)

- 放射線治療
  - 粒子線治療(Particle therapy)(陽子線治療、重粒子線治療などがある。日本では先進医療A/Bとして行われている)
  - 体幹部定位放射線治療(SABR:Stereotactic ablative radiotherapy)

- 血管カテーテル治療
  - 経カテーテル動脈塞栓術(TACE:transcatheter arterial chemo-embolization)

- 化学療法
  - 肝動注リザーバー療法
  - 分子標的治療薬

### 手術

- 肝切除術

病変が単発で、肝硬変が進んでいない(Child-Pugh分類においてA,B)ものが、肝切除術の基本的な適応である。単発の癌に対して手術切除は極めて有用な治療であるが、ただ肝細胞癌患者の多くは肝硬変がベースにあり、単発であってもまた別のヶ所での癌の再発も多く、侵襲の大きい肝切除術ではなく、次にあげる「RFA」等の局所治療や「TACE」等の局所治療も多く行われている。

- 肝移植

65歳以下、Child-Pugh分類C、脈管浸潤・肝外転移がない、他腫瘍径や個数などの条件を満たす場合に行われる。我が国においては、脳死ドナーが少ないため、肝移植の多くは家族等をドナーとした生体肝移植がほとんどであり、脳死肝移植適応については、厳格に登録適応が決められている。

### PEIT・PMCT・RFA

体表から肝臓に穿刺針を挿入し腫瘍とその周囲のみを壊死させる方法。残肝に対する影響が小さいため、肝予備能が低くても施行可能で、局所麻酔での局所治療であり、侵襲が少ないことから広く一般的に行われている。穿刺針による壊死範囲は限られるため、腫瘍が大きすぎるものは適用にならない(一般的には3cm、3個まで)。また、主要な血管・胆管に接するもの、心臓・肺に近接するもの、肝表面に突出しているものは技術的に施行が困難であるが、人工腹水・人工胸水を用いる方法や、腹腔鏡、胸腔鏡を併用したアプローチにより、積極的に治療を行う施設もある。

- PEIT(percutaneous ethanol injection therapy) (PEI)

- PMCT(percutaneous microwave coagulation therapy)

- RFA(radio frequency ablation)

### 放射線療法

- 粒子線治療(Particle therapy)

  :   陽子線治療、重粒子線治療といった粒子線治療では、広く使われているX線治療と異なり、肝臓へのダメージを最小限に抑えながら、効果的な治療が可能であり、RFAに迫る局所制御率が得られている。RFA同様、繰り返し治療が可能な上、従来の局所治療が苦手としていた、3cmを超える病変や、主要血管に近い病変、さらには血管内進展のある病変でも高い治療効果が得られている。日本では2019年12月現在、先進医療として行われており、250~320万円程度の自己負担が発生することが最大の課題となっていた。2022年4月から長径4cm以上の手術困難な肝細胞癌は粒子線治療の保険適応となった。

- 体幹部定位放射線治療(Stereotactic ablative radiotherapy)

  :   従来から使われているX線治療の位置精度を高めて、大線量で治療することで、従来の放射線治療では困難だった肝細胞がんの治療が可能となっている。高い局所制御率が得られる一方、5cmを超える大型の病変は治療が難しく、5%程度の確率で発生する肝障害(radiation induced liver disease)が問題となる。

### 血管カテーテル治療

- TACE(TACE:transcatheter arterial chemo-embolization)

  :   基本として、肝臓には肝動脈・門脈の2つ栄養血管があり、通常の肝細胞は門脈血流8割に対して肝動脈血流2割の割合で栄養されているが、肝細胞癌は肝動脈優位に血流支配されている性質があり、腫瘍を栄養する肝動脈にカテーテルを挿入し、塞栓物質と抗癌剤を注入し栄養血管を塞栓することで腫瘍壊死を生じさせるという治療法。以前は「TAE」と呼ばれることが多かったが、現在では塞栓物質とともに抗癌剤を注入することが一般的であり「TACE」と称されている。カテーテル治療であり、侵襲が比較的少なく、腫瘍に対する直接治療でもある。ただ門脈が腫瘍浸潤によって閉塞している場合などは正常細胞も影響を受けるため基本的に適用外となる。腫瘍径や個数によっては数回繰り返して施行される場合や、TACE→RFAと言ったコンビネーション治療も広く一般的に行われている。
  :   近年、up-to-seven基準(腫瘍最大径(cm)と腫瘍個数の和が7以下)がTACEの適応判断に用いられており、up-to-seven基準外であれば分子標的薬などの他の治療が選択されることが多い。

  - 塞栓物質:ゼラチンスポンジ等
  - 抗癌剤:エピルビシン・マイトマイシンC・シスプラチン

### 肝動注リザーバー療法

腫瘍が門脈浸潤を生じていて「TACE」が適応外となる場合に施行される。またChild-Pugh分類Bで分子標的薬の投与が適さない場合にも考慮される。肝動脈にカテーテルを定期留置し、肝臓に直接抗癌剤(シスプラチン:CDDP・フルオロウラシル:5-FU等)を注入する方法。

- Low dose FP療法

- New FP療法

### 分子標的治療薬

他臓器等への遠隔転移がある場合、脈管侵襲がある場合、腫瘍が4つ以上の場合、TACE不適とされる場合などに、全身化学療法として分子標的治療薬が施行される。薬物療法は基本的にChild-pugh分類Aの肝機能良好な患者を主な対象としており、Child-pugh分類Bの患者への投与は慎重な対応が望まれる。さらに、Child-pugh分類Cの患者に対しての投与は推奨されていない。

- 一次療法
  - アテゾリズマブ Atezolizumab(テセントリク Tecentriq)+ベバシズマブ Bevacizumab(アバスチン Avastin):2020年9月に切除不能な肝細胞癌に対して、IM brave150試験の結果に基づいて承認された。
  - デュルバルマブ Durvalmab(イミフィンジ Imfinzi)単剤療法、およびデュルバルマブ Durvalmab(イミフィンジ Imfinzi)+ トレメリムマブ Tremelimumab(イジュド Ijudo)併用療法:2022年12月に切除不能な肝細胞癌に対してHIMALAYA試験の結果に基づいて承認された。
- 二次療法
  - ソラフェニブ Sorafenib(ネクサバール Nexavar):2009年5月に切除不能な肝細胞癌に対して、SHARP試験等の結果に基づいて承認された。
  - レンバチニブ Lenvatinib(レンビマ Lenvima):2018年3月切除不能な肝細胞癌に対して、REFLECT試験の結果に基づいて承認された。レンバチニブは、同試験においてソラフェニブに対する全生存期間の非劣性が証明された。

- 三次療法以降
  - レゴラフェニブ Regorafenib(スチバーガ Stivarga):2017年6月に切除不能な肝細胞癌に対して、RESORCE試験の結果に基づき承認された。ソラフェニブ不応例に投与される。
  - ラムシルマブ Ramucirumab(サイラムザ Cyramza):2019年6月に血清AFP値が400 ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌に対して、REACH-2試験の結果に基づいて承認された。
  - カボザンチニブ(カボメティクス):CELESTIAL試験および国内第2相試験の結果に基づいて承認された。

## 予後

肝切除もしくはPEIT・MCT・RFAが可能であった場合の予後は比較的良好で、5年生存率は50〜60%である。しかし、肝細胞癌は慢性肝炎を母地として発生するため、ひとたび治療が完了してもその後に新たな癌が発生してくる確率が高く、癌の発生を早期に発見し、繰り返し有効な治療を行うことができるかどうかが予後を左右する。