Le développement du fœtus n'est pas un processus totalement parfait et divers problèmes peuvent survenir. Par exemple, certaines mutations peuvent causer des erreurs de développement assez importantes : il suffit qu'elles touchent un gène impliqué dans la croissance des tissus et leurs développements. De même, la consommation de médicaments ou des carences peuvent perturber le développement. Les conséquences d'un défaut du développement sont assez diverses, les cas les plus graves entrainant un avortement spontané, alors que les variantes moins graves permettent la survie du fœtus sans trop de dommages. Mais quand l'enfant survit, il présente souvent des malformations diverses. Certains organes peuvent mal se développer, et sont alors atteints de dysplasies. Ce terme signifie une malformation, causée par un mauvais développement d'un organe ou d'un tissu précis.
Et les dysplasies peuvent toucher le système nerveux : le cerveau peut ne pas se former, la moelle épinière peut subir des malformations, le cerveau peut ne pas se gyrifier, etc. Si les malformations de la moelle épinière sont les plus fréquentes, le cerveau n'est pas épargné par les troubles développementaux. Et les catégories de malformations cérébrales sont assez nombreuses : entre l'absence totale de cerveau, la non-formation des hémisphères, ou la non-formation des gyrus, il y a de quoi faire ! Ces troubles ont cependant des origines plus diverses que les malformations spinales. La fermeture du tube neural a beau être la seule cause des déformations spinales, elle n'est la cause que d'une seule forme de malformations cérébrales : l'anencéphalie (l'absence totale de cerveau). Les autres malformations naissent plus tard lors du développement, lors des phases de migration, de régionalisation, et de gyration.
Les anomalies de la moelle épinière se manifestent par des troubles moteurs. Le patient est souvent paralysé des jambes, parfois des autres membres, selon la localisation de la lésion. Des troubles sensitifs peuvent compléter le tableau. Par contre, les malformations cérébrales se manifestent autrement. Si certaines entrainent bien des paralysies ou d'autres troubles moteurs, ils sont au second plan par rapport aux troubles cognitifs. Elles entrainent un retard mental, quand elles ne causent pas la mort du fœtus. Celles qui laissent le fœtus survivre engendrent cependant de nombreux déficits neurologiques. Les patients présentent au minimum des troubles des apprentissages, au maximum une déficience mentale grave, avec un QI inférieur à 80. Une épilepsie importante est souvent présente, et elle est généralement réfractaire aux traitements. Les troubles moteurs ou sensoriels sont plus rares, bien que certaines malformations puissent en causer.
Certaines malformations sont d'origine génétique, leur cause étant la présence de variants génétiques particulièrement rares dans les neurones. Leur caractère héréditaire est relativement rare, vu qu'elles sont causées par des mutations spontanées. Mais celles-ci sont relativement rares, surtout en comparaison avec les malformations liées à l'absorption de médicaments ou de drogues. L'absorption de certains médicaments, comme le valproate de sodium ou dépakine, peut notamment entrainer des malformations cérébrales assez marquées. Comme autre exemple, un excès de vitamine A peut empêcher la fermeture du tube neural, entrainant des malformations nommées spina bifida et anencéphalie. Plus rarement, une infection lors de la grossesse peut entrainer une lyssencéphalie, mais ce cas est extrêmement rare. Encore plus rares sont les malformations causées par des problèmes vasculaires, où le cerveau du fœtus est sous-alimenté en sang. Pour résumer, les causes de dysplasies nerveuses sont les suivantes :
Dans ce qui va suivre, nous allons voir les diverses malformations dans l'ordre des différentes phases du développement : d'abord celles apparaissant lors de la fermeture du tube neural, puis celles de la phase de régionalisation, puis celle de migration et enfin les anomalies de la gyrification. Cependant, nous ne parlerons pas de certaines déformations vues dans les chapitres précédents, comme l'hydrocéphalie.
Les anomalies de la neurulation.
Dans certaines circonstances pathologiques, il se peut que le tube neural ne se referme pas. Cette malformation peut toucher le cerveau ou la moelle épinière, les deux donnant des tableaux cliniques très différents : Spina Bifida pour la moelle épinière, anencéphalie pour le cerveau.
L'anencéphalie.
La non-fermeture du tube neural du côté du cerveau entraine une anencéphalie, à savoir l'absence totale de cerveau et des os du crâne. Plus précisément, c'est le prosencéphale qui manque, le reste du cerveau restant dans la plupart des cas. Les patients atteints n'ont pas les aires cérébrales liées à la pensée, sont sourds, aveugles et insensibles à la douleur. La durée de vie des patients est très faible, limitée à quelques jours, rarement plus de quelques semaines. Elle est causée par un défaut de fermeture du tube neural du côté du cerveau (antérieur). Il est cependant possible d'éviter cette malformation par la consommation de vitamines B9 et B12 par la mère, chez les sujets sains.
La Spina Bifidda.
La non-fermeture au niveau de la moelle épinière entraine une maladie nommée spina bifida, une malformation des méninges et/ou de la moelle épinière. Il en existe trois formes, qui vont de la plus bénigne à des formes plus graves.
Les causes de la Spina Bifida ne sont pas encore connues avec précision, mais les scientifiques ont quelques pistes. Il est notamment soupçonné que des facteurs génétiques influencent l'apparition de la maladie. Mais une seconde piste a été étudié par les scientifiques : la piste des carences vitaminiques. On sait qu'un manque de vitamines B9 (et B12) favorise l'apparition de la malformation. Comme preuve, on sait que l'apport en vitamines B9 et B12 lors de la grossesse réduit la probabilité d'apparition d'une Spina Bifida chez l'enfant à naitre, du moins chez les sujets sains. De même, on sait que certains médicaments favorisent l'apparition d'une Spina Bifida quand ils sont consommés par la mère. Et ces médicaments interférents tous avec le métabolisme de la vitamine B9. C'est le cas de l'aminoptérine, de la carbamazépine et de l'acide valproïque (plus connue sous le nom de Dépakine).
Les anomalies de la régionalisation.
Après avoir vu les anomalies de l'étape de neurulation, il est temps de passer aux malformations apparaissant lors de l'étape de régionalisation. Il en existe plusieurs, qui peuvent toucher soit le prosencéphale, soit le corps calleux, soit le cervelet. Elles se traduisent par une absence d'hémisphères cérébraux, de cervelet ou de corps calleux. Les manifestations sont assez diverses et dépendent de la maladie.
Les holoprosencéphalies.
La première d'entre elle est l'holoprosencéphalie, une malformation du prosencéphale. Elle se traduit par une non-séparation du télencéphale et du diencéphale. De plus, le télencéphale ne se divise pas totalement en deux hémisphères, voire pas du tout, ce dernier restant totalement ou partiellement d'un seul tenant. Dans les cas graves, les ventricules ne se forment pas convenablement et restent fusionnés en un seul super-ventricule. Outre les malformations cérébrales, la forme du visage est aussi touchée. Les yeux sont rapprochés les uns des autres, donnant un aspect assez reconnaissable au fœtus. Dans les cas extrêmes, l'enfant ne possède qu'un seul œil et n'a pas de nez : il a une apparence de cyclope ! Mais ces cas sont relativement rares, les autres enfants n'ayant qu'une malformation partielle du visage et du cerveau. Il faut noter que la malformation du visage trahit la sévérité de la malformation : plus le visage est atteint, plus le cerveau est touché et les déficits neurologiques sévères. Pour être plus précis, on peut distinguer trois formes classiques d'holoprosencéphalie. Suivant le degré de malformation, le cerveau et le visage sont plus ou moins touchés. Voici ces trois formes :
La dysplasie septo-optique.
La dysplasie septo-optique est une malformation rare, apparaissant lors de la régionalisation, qui touche le nerf optique, ainsi que des aires cérébrales appelées hypophyse et septum pellucidum. D'où le nom donné à cette maladie : septo pour le septum, optique pour le nerf optique, et dysplasie pour la malformation. Dans cette maladie, le nerf optique ne se développe pas correctement, ce qui fait que les patients sont au mieux malvoyants, quand ils ne sont pas totalement aveugles. Le mauvais développement de l'hypophyse a des conséquences plus variées que nous ne pouvons que survoler à ce stade du cours. Tout au plus pouvons-nous dire que l'hypophyse sert de glande endocrine (elle émet des hormones), ce qui fait que son atteinte hypophysaire entraine des problèmes hormonaux divers. Enfin, certaines portions du cortex et du diencéphale sont aussi mal séparées en deux hémisphères, comme dans les holoprosencéphalies. Par exemple, le corps calleux est parfois absent, le septum pellucidum l'est toujours. Plus rarement, on observe une holoprosencéphalie lobaire nette. Pour résumer, cette maladie se caractérise par des dysplasies au niveau :
Il faut cependant signaler que les trois symptômes ne sont pas tous présents en même temps : seul 30% des patients exprime cette triade. De plus, ces symptômes sont souvent accompagnés de symptômes neurologiques divers. Les patients sont souvent autistes, ou tout du moins expriment des symptômes autistiques. Un retard mental est aussi fréquent, avec des difficultés psychomotrices, sociales et cognitives. L’épilepsie est déjà plus rare, mais possible. Vu la variété des symptômes, le diagnostic n'est pas clinique, mais basé sur l'imagerie cérébrale. L'IRM montre des anomalies de la ligne médiane (la scissure hémisphérique est anormale), ainsi que des anomalies au niveau du nerf optique.
Cette maladie a vraisemblablement des origines diverses. La consommation de médicaments lors de la grossesse serait impliquée dans cette malformation et de nombreux cas seraient causés par la prise de dépakine (un médicament connu pour entraîner des malformations fœtales). Mais d'autres cas seraient causés par des mutations du gène HESX1, ou d'autres gènes (SOX1 et 2, autres).
Les anomalies de la neurogenèse.
Les anomalies de l'étape de neurogenèse peuvent se traduire par des malformations assez peu nombreuses et faciles à classer. Les plus intuitives donnent une prolifération neuronale anormale, soit trop faible, soit trop importante. Lorsque trop peu de neurones sont créés, le cerveau est très petit, largement plus petit que la normale. On parle alors de microcéphalie. À l'inverse, une prolifération neuronale trop importante se traduit par un volume crânien très important : on parle alors de macrocéphalie ou encore de mégacéphalie. Le cerveau fait alors pression sur la boite crânienne, causant une hypertension intracrânienne. Chose intéressante, il arrive que la macrocéphalie ne touche qu'un seul hémisphère, l'autre étant totalement épargné. On appelle une telle maladie sous le nom d'hémimégalencéphalie. Il faut noter que les anomalies de la neurogenèse peuvent ne pas impacter la migration. Par exemple, le cortex de certains microcéphales est bien organisé en six couches, comme tout néocortex normal.
Les symptômes de ces maladies sont assez différents, la microcéphalie donnant des déficits particulièrement marqués, alors que la mégalencéphalie est beaucoup plus discrète. La megalencéphalie pure n'a pas de symptômes clairs, si ce n'est une augmentation de la taille du crâne. Les déficits neurologiques sont souvent inexistants et peuvent se limiter à une simple épilepsie. L'hémimegalencéphalie est plus visible : elle entraîne des déficits moteurs du côté de l'hémisphère sain, un retard intellectuel, ainsi que de l'épilepsie. La microcéphalie se traduit quant à elle par des symptômes intellectuels très marqués. Les patients sont souvent déficients intellectuels, avec de forts troubles des apprentissages et de la cognition.
Les anomalies de la migration et de la gyration.
Des anomalies lors de l'étape de migration peut avoir des conséquences assez diverses. Cela entraîne systématiquement des malformations du cortex cérébral, qui ne s'organise pas en six couches, comme il devrait le faire. Parfois, le cortex garde une organisation en couches, mais il arrive que son architecture soit totalement désorganisée, sans couche reconnaissable. L'étape de gyration n'est pas en reste et des anomalies y sont possibles. Dans ce cas, les gyrus sont malformés : soit ils sont réduits par rapport à la normale, soit ils sont totalement absents. Dans ce qui va suivre, nous allons voir les anomalies de la gyration et de la migration.
La schizencéphalie.
La schizencéphalie se caractérise par une fissuration du cortex, une fente qui relie les ventricules à la surface du cortex. Encore une fois, les malformations se manifestent par des déficits mentaux et moteurs, avec une épilepsie. La fissure parcourt généralement le cortex moteur, mettant au premier plan les troubles moteurs. Le symptôme principal est de la maladie est donc une paralysie, mais certains patients peuvent n'avoir qu'un simple déficit intellectuel. Les causes de la maladie sont mal connues, l'influence génétique étant suspectée, mais pas encore établie.
La polymicrogyrie.
La polymicrogyrie regroupe un ensemble de maladies qui se caractérisent par un grand nombre de gyrus très petits. Le nom de la maladie est d'ailleurs assez transparent : poly-micro-gyrie, ce qui signifie plein de petits gyrus. Les patients ont plus de gyrus que les patients sains, mais ceux-ci sont beaucoup plus petits que la normale, tout comme les sillons, eux aussi très nombreux et très peu profonds. L'ensemble donne au cerveau un aspect en choux-fleur. Cette particularité vient d'un excès de plissement du cortex. En plus, certaines couches du cortex sont absentes : le cortex n'a que 4 couches, parfois moins.
Encore une fois, les malformations se manifestent par des déficits mentaux et moteur, avec une épilepsie. Il s'agit le plus souvent, la polymicrogyrie est causée par une infection lors de la grossesse ou par un problème vasculaire, à rebours de ce qu'on observe pour les autres maladies du développement. Les causes d'une minorité de cas est à chercher dans des maladies génétiques, pouvant provenir de mutations ou de gènes transmis par les parents. La mutation la plus courante est de loin la délétion d'un segment sur le chromosome 22, mais on peut aussi citer une anomalie du chromosome X (28 gènes) et la mutation du gène GPR56 du 16ᵉ chromosome.
Les hétérotrophies.
Il arrive que les neurones ne migrent pas de leur lieu de neurogenèse et forment des accumulations de matières grises. Cela donne des zones où riches en neurones, où la densité de neurone étant largement supérieure à la normale. De telles sur-densités se voient sur une IRM, où elles donnent un signal inhabituellement lumineux ou sombre. Ces accumulations, vues à l'IRM, portent le nom d'hétérotrophies. Il en existe plusieurs types, deux pour être précis, qui se distinguent par leur forme. Les premières ont une forme d'amas de neurones, tandis que les autres ont une forme de bandes assez larges, en forme de feuillets.
Dans le cas le plus simple, ces maladies donnent des amas de neurones en dehors du cortex, le plus souvent près des ventricules. Ces amas sont appelés des hétérotopies nodulaires périventriculaires, terme barbare qui est pourtant assez clair pour qui sait l'analyser. Le terme hétérotrophie signifie simplement que l'on observe des sur ou sous-densités lors d'une IRM cérébrale. Le terme nodulaire signifie simplement que ces sur-densités ont une forme d'amas. Enfin, périventriculaire signifie que ces amas sont localisés près des ventricules. Dans la plupart des cas, ces nodules sont asymptomatiques et sont découverts lors d'un examen neurologique effectué pour une raison tout autre. On sait que plusieurs gènes sont impliqués dans l'apparition de ces amas, la liste étant assez courte : gènes FLNA, ARFGEF2, et quelques autres.
Dans le second cas, les hétérotrophies ont une forme de bande, et forment un feuillet. Le feuillet est situé sous un cortex normal, dont il est séparé par de la matière blanche. Pour faire une analogie, l'ensemble donne un double cortex, avec deux cortex cérébraux (le feuillet et le cortex normal) séparés par de la matière blanche. Ce double cortex porte le nom d'hétérotrophie en bande sous-corticale. Terme qui encore une fois décrit assez bien la malformation : il y a une hétérotrophie en forme de bande, sous-corticale (située sous le cortex). Les symptômes ne sont pas clairs, allant de cas totalement asymptomatiques à un léger retard mental. Le diagnostic demande une IRM cérébrale, mais n'est pas possible avec de simples examens cliniques. Encore une fois, de nombreux gènes sont impliqués dans ces malformations. On verra dans ce qui suit que ces malformations accompagnent souvent d'autres anomalies corticales.
Les lyssencéphalies.
La lyssencéphalie est une réduction de la gyration, allant d'une absence totale de gyrus à une simple réduction de leur taille. Quel que soit l'intensité de la réduction des gyrus, les conséquences sont assez graves : la plupart des patients ne survivent que quelques mois ou années, rarement jusqu'à l'âge adulte. Les symptômes sont un retard de développement intellectuel et moteur, couplé à une épilepsie. Les déficits intellectuels sont au premier plan chez les enfants âgés et toutes les fonctions cérébrales dévolues au cortex sont touchées, que ce soit pour la mémoire, l'intellect, les fonctions exécutives, le langage, l'attention, et bien d'autres. Les troubles de l'apprentissage sont particulièrement marqués. La motricité et les sensations sont aussi atteintes. Dans les cas les plus graves, les patients ont généralement du mal à marcher, et certains n'arrivent même pas à apprendre à marcher. Mais outre les troubles intellectuels et sensimoteurs, on peut observer des crises épileptiques, qui ne répondent pas aux traitements habituels.
L'intensité de la lyssencéphalie varie sur un continuum, mais les médecins ont découpé arbitrairement celui-ci en deux catégories : l'agyrie et la pachygyrie. On parle d'agyrie quand les gyrus et sillons sont totalement absents. Le cerveau n'a plus de replis à sa surface et a une apparence totalement lisse, d'où le nom donné à cette maladie. Les formes moins sévères, qui laissent quelques sillons sur l'ensemble du cortex, sont appelées des pachygyries.
Les médecins ont classé les différentes lyssencéphalies en plusieurs types. Dans les grandes lignes, on peut séparer les lyssencéphalies classiques, les lyssencéphalies variantes et les lyssencéphalies pavimenteuses. Les deux premières donnent un cerveau totalement lisse, alors que les dernières lui donnent un aspect carrelé, comme si le cerveau était découpé en plusieurs pavés de matière grises collés les uns à côté des autres. Les différences entre lyssencéphalies classiques se trouvent surtout dans l'absence, ou du moins des anomalies, du corps calleux ou du cervelet. La classification est résumée dans le tableau ci-dessous.
Cette maladie peut avoir plusieurs origines, mais les plus courantes impliquent une mutation génétique ou la présence de certains gènes. Les lyssencéphalies classiques sont toutes des maladies génétiques, le statut des autres étant moins clair. Les gènes fautifs peuvent être fournis par les deux parents, ou apparaître spontanément lors d'une mutation prénatale. Le plus souvent, les gènes impliqués codent des protéines du cytosquelette (un ensemble de protéines qui forment la charpente de la cellule, et commandent sa forme). C'est le cas pour les lyssencéphalies classiques à gène DCX et TUBA1/TUBA3, causées par des défauts dans les microtubules (des protéines du cytosquelette). Le gène DCX est localisé sur le chromosome sexuel X, ce qui fait que ses mutations ont des conséquences différentes chez les garçons et les filles. Les garçons sont atteints de lyssencéphalies classiques, là où les filles sont atteintes d'hétérotopies à bande.
Le syndrome d'alcoolisation fœtale.
L'absorption d'alcool durant la grossesse entraîne aussi des malformations à l'étape de neurulation. Le résultat est appelé syndrome d’alcoolisation fœtale, et se manifeste par des conséquences neurologiques et physiques assez lourdes. Le cerveau se développe anormalement, ce qui entraîne des déficits mentaux assez lourds, avec des troubles de l'attention, de l'apprentissage (en calcul, lecture et écriture), de la mémoire et du langage. La motricité est aussi touchée, de même que les fonctions sensorielles : la vision de l'enfant est mauvaise, son olfaction et son audition montrent des déficits assez marqués. Enfin, le comportement de l'enfant est aussi dégradé, avec présence de signes autistiques ou d'hyperactivité. Enfin, le risque épileptique est augmenté.