Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de réplication de l'ADN

Les anomalies de l’initiation de la réplication.
La , c'est-à-dire la copie à l’identique d’un brin d’ADN à partir d’un autre brin d’ADN, a lieu au cours du lors de la phase S, qui succède à la phase G1. 
Les anomalies de la transition G1-S du cycle cellulaire.
Ce passage est sous le contrôle du point R, lui-même sous le contrôle de plusieurs protéines : Rb, E2F, cdk2, cdk4. En G1, Rb non phosphorylé se lie à E2F et l'inhibe. Pendant le passage cycD/cdk4 et cycE/cdk2 hyperphosphorylent Rb (4 sites de phosporylation), qui libère E2F. E2F libre forme un hétérodimère avec la protéine DP. Ensemble ils jouent le rôle de facteur de transcription et induisent des gènes cibles, permettant la progression de S.
La voie RB/E2F (ou voie de P16(INK4A)-CDK4/6-RB) joue un rôle critique dans la régulation de la réplication de l’ADN en autorisant la transition G1-S. Nous l’étudierons plus précisément dans les « anomalies du cycle cellulaire ». 
Les anomalies de la fourchette de réplication.
Un des points communs entre les différents processus du métabolisme de l’ADN est la nécessité de séparer les deux brins de l’ADN bicaténaire. Cette séparation se fait dans une zone appelée « fourchette de réplication », régulée par une enzyme appelée ADN . 
Hélicases.
Les hélicases ADN et ARN sont des composants essentiels de qui régulent la , la , l’ et la . 
Les hélicases ADN utilisent l’énergie de l’ de l’
 pour jouer un rôle-clé dans la , la , la réplication de l’ADN et la réparation de l’ADN. Environ, 1% des gènes eucaryotiques codent des hélicases ADN et/ou ARN.
Lors de la réplication de l’ADN, les hélicases ADN séparent les brins complémentaires de l’ADN. Ce processus de déroulement produit une contrainte mécanique de détorsion sur les brins d’ADN qui est soulagée par les s. Plusieurs hélicases ADN opèrent ainsi en conjonction avec les topoisomérases. 
La famille des hélicases est dénommée d’après leur homologie avec la protéine RecQ de la bactérie , qui est une des composantes de la voie RecF de recombinaison génétique. Chez E. coli, les mutations des gènes de cette voie de réparation de l’ADN conduisent à un défaut de recombinaison conjuguée, une sensibilité accrue aux rayons UV et une augmentation de la fréquence de recombinaison illégitime de l’ADN. 
Plusieurs RecQ hélicases interagissent avec les topoisomérases. interagit ainsi avec la topoisomérase III (), par les extrémités NH2- et COOH- de la protéine (mutée dans le ). 
Les topoisomérases introduisent des bris d’ADN simple-brin ou double-brin au cours du déspiralement de l’ADN, au voisinage de la fourchette de réplication. De tels bris ne sont pas considérés comme des lésions de l’ADN car ils sont réparés au fur et à mesure de leur création par l’appareil de réplication. 
Les RecQ hélicases interagissent directement entre différentes protéines nucléaires impliquées dans l’intégrité génomique ou la maintenance chromosomique comme p53 (), , la topoisomérase III (TOP3), la protéine de réplication A et l’.
Les déficits en hélicases RecQ.
Les déficits en hélicases RecQ sont à l’origine d’au moins trois maladies génétiques humaines causant des et/ou un . 
Les hélicases RecQ sont codées par les gènes BLM, WRN et RECQ4 dont les mutations sont respectivement responsables du , du et du . Les cellules issues de patients ayant une de ces trois maladies montrent une , objectivée par une élévation de la fréquence d’ et des s géniques. 
BLM (RECQL3) et le syndrome de Bloom
Le syndrome de Bloom est une maladie rare associant un , une , un harmonieux, une sensibilité cutanée aux UV et une . Ces cancers sont similaires aux cancers observés chez l’adulte et surviennent en moyenne vers 24 ans.
Les cellules en culture issues de ces patients sont le siège d’une forte fréquence de , en particulier des échanges de s sœurs, et de .
Ces patients présentent une mutation du gène . RECQL3 est une sous-unité de complexe protéique (BASC pour BRCA1-associated genome surveillance complex) de surveillance du génome associé à la protéine

Pathologie moléculaire/ADN/Anomalies de méthylation de l'ADN