Se nourrir est une condition "sine qua non" pour qu'un animal survive dans la nature. Le métabolisme étant ce qu'il est, il a besoin de carburant pour fonctionner, sous la forme de sucres, de graisses, de protéines et de micronutriments. Et les humains ne font pas exception, le corps humain ayant besoin d'absorber des nutriments régulièrement, pour assouvir ses besoins métaboliques. Un humain a besoin d'absorber environ 2000 kilocalories pour jour pour survivre, encore que la valeur exacte dépend de son poids, de son activité physique, de son âge, de sa masse musculaire, etc. On pourrait croire que cela n'a pas de lien avec les neurosciences, mais il n'en est rien. La faim, l'appétit et la régulation du poids corporel, sont tous les trois commandés par le cerveau. Le tube digestif a bien sur une influence sur la faim et l'appétit, mais d'une manière assez indirecte, son rôle principal étant la digestion.
Dans ce chapitre, nous allons voir comment l'appétit et la faim sont commandés au niveau du cerveau. Nous allons voir que la régulation de l'homéostasie énergétique n'est pas si différente des autres processus pris en charge par le cerveau. Le cerveau capte des signaux, qui le renseigne sur son état énergétique ou sur son tube digestif, il agit alors en fonction. Vu que le contrôle de la faim est une fonction végétative, elle est naturellement prise en charge par l'hypothalamus, de concert avec le tronc cérébral. Fait intéressant, la régulation de l'appétit implique assez peu les neurotransmetteurs dits classiques. Les monoamines ont certes un effet sur l'appétit, mais il semble assez indirect. À la place, ce sont les neuropeptides qui ont le beau rôle.
Les signaux de faim et de satiété.
À l'heure actuelle, les scientifiques ont une vision partielle de la régulation de l'appétit par le cerveau. Les théories et hypothèses sur le sujet ont évolué ces dernières décennies, et les anciennes théories sont certainement incomplètes à ce jour. Toujours est-il qu'à l'heure actuelle, les scientifiques ont identifié plusieurs mécanismes distincts de régulation de la faim, que l'on peut classer en plusieurs types bien précis. Pour faire simple, le cerveau utilise plusieurs méthodes pour savoir s'il doit déclencher une sensation de faim. Soit il mesure la quantité de réserves en graisse/sucre qu'il lui reste, soit il mesure le remplissage du tube digestif.
Le premier mécanisme indique au cerveau l'état des réserves en graisse et en sucre du corps. Si les réserves sont suffisantes pour soutenir le métabolisme, alors le cerveau ne réagit pas. Mais si les réserves tombent trop bas, le cerveau réagit en déclenchant une sensation de faim. Ce mécanisme vise donc à garder les réserves métaboliques au-dessus d'un certain seuil minimal. Ici, le fait de manger vise à restaurer des réserves, à les remplir quand elles sont vides. Dans ce mécanisme, la faim est produite activement par le cerveau, mais l'état de base est l'absence de faim. La faim survient quand il y a un problème avec les réserves, mais pas quand tout est normal. Avec ce mécanisme, le cerveau capte des signaux de faim, couplés à la quantité de graisse dans les tissus adipeux, ou à la quantité de sucre dans le sang. Cette théorie, le modèle "déplétion-replétion" a quelques difficultés au niveau expérimental, qu'on ne peut expliquer que si ce mécanisme n'est pas le seul à jouer.
Le second mécanisme envoie au cerveau des signaux de satiété, qui lui disent que ce n'est pas le moment de manger. Ces signaux sont émis peu après le repas et perdurent tant que le tube digestif est « rempli ». C'est pour cela que l'on a plus faim après un repas, alors que les réserves métaboliques n'ont pas encore été reconstituées. Un estomac plein envoie des signaux au cerveau pour dire : « pas la peine d'avoir faim, la nourriture est là ». Avec ce mécanisme, la faim apparait quand les signaux de satiété ne sont plus transmis au cerveau, quand l'estomac est vide, que l'intestin n'ont plus de nutriments à digérer, etc. Ces signaux sont transmis par le tube digestif et potentiellement par le foie et quelques autres organes liés à la digestion et au métabolisme.
Les deux mécanismes sont assez proches l'un et l'autre. Les deux envoient des signaux au cerveau, signaux qui influencent la sensation de faim. Le premier mécanisme se base sur des signaux qui induisent la faim, que l'on appellera des signaux de faim dans ce qui suit. En comparaison, le second mécanisme se base sur des signaux qui induisent la satiété, que nous appellerons signaux de satiété dans la suite du chapitre. Ces signaux peuvent être hormonaux ou nerveux. Par exemple, certaines hormones sont connues pour induire une sensation de satiété ou de faim, ce qui en fait des signaux de faim ou de satiété. Les signaux de faim/satiété hormonaux dont nous parlerons dans ce chapitre sont la leptine, la ghréline, la cholécystokinine, l'insuline et quelques autres hormones. Mais en plus de cette signalisation hormonale, il existe des signaux nerveux qui sont transmis du tube digestif vers le cerveau. La liste de ces signaux est assez longue, mais nous allons voir les principaux.
Les signaux nerveux.
Pour ce qui est des signaux nerveux, ce sont tous des signaux de satiété, jusqu'à preuve du contraire. Le signal principal est la distension de l'estomac. Lors d'un repas, l'estomac se remplit de nourriture. Si la quantité de nourriture est assez faible, l'estomac accepte cette nourriture sans problème. Le volume à vide de l'estomac est d’environ 0.5 litres, pour donner un ordre de grandeur. Mais si le sujet mange un peu trop, l'estomac va se dilater pour accepter le surplus de nourriture. Ce mécanisme physiologique est totalement normal et a lieu à chaque repas. L'estomac est d'ailleurs très élastique et peut accepter entre deux et quatre litres de nourriture grâce à cette distension (gare à l'indigestion, cependant). La paroi de l'estomac contient de nombreux méchanorécepteurs qui captent l'étirement de l'estomac.
Une fois que l'estomac s'est vidé, l'intestin la reçoit et commence à la digérer. L'estomac est alors vide, mais la sensation de satiété n'est pas finie pour autant. C'est parce qu'un autre signal similaire est transmis au cerveau par l'intestin. Le signal en question est assez mal connu. On ne connait pas bien les récepteurs impliqués, mais il semblerait qu'il y en ait dans le duodénum. Le foie enverrait aussi des signaux de satiété au cerveau, mais ce n'est pas certain. On sait que le foie est relié au cerveau par le biais du nerf vague, sans compter que l'activité de transmission nerveuse foie->cerveau augmente suite à l’administration de nutriments, mais on n'en sait pas beaucoup plus. De plus, divers problèmes méthodologiques posent problèmes pour identifier d'éventuels signaux de satiété d'origine hépatique. Le foie répond aux besoins métaboliques en sécrétant de l'insuline, qui est justement un signal hormonal de satiété. Différencier ce qui tient de l'action de l'insuline et d'éventuels signaux nerveux de satiété est donc assez compliqué.
Les signaux hormonaux.
Les hormones de la faim et de la satiété sont assez bien connue à l'heure actuelle. Les principales sont la leptine, la ghréline, la cholécystokinine, l'insuline et quelques autres hormones. La quasi-totalité sont des protéines, voire des neuropeptides. Ces signaux indiquent au cerveau des choses différentes. La leptine précise les réserves en graisse corporelle, l'insuline précise les réserves en sucre et la CCK indique le remplissage du tube digestif. D'un côté certaines hormones indiquent l'état des réserves métaboliques, de l'autre la CCK indique le remplissage du tube digestif.
Une partie des signaux hormonaux est produite par le tube digestif, l'autre par le tissu adipeux. Une partie de ces signaux préviennent le cerveau que le tube digestif est en train de digérer des aliments, ce qui en fait des signaux de satiété. Mais le tube digestif peut aussi envoyer au cerveau des signaux de faim, quand il est vide d'aliments. De tels signaux sont des signaux de court-terme, qui calment rapidement la faim, en quelques minutes. Outre le tube digestif, la graisse corporelle et le foie peuvent aussi envoyer des signaux de satiété/faim. Le tissu adipeux (qui stocke la graisse corporelle) peut envoyer au cerveau des signaux de satiété, pour le prévenir qu'il a suffisamment de réserves de graisse pour le moment. De tels signaux adipeux sont des signaux de long-terme, à savoir qu'ils agissent lentement et sur des durées assez longues, de l'ordre de la journée. Ils réduisent la satiété en général et ont une action sur le nombre de repas et la quantité de nourriture ingérée par repas.
La cholécystokinine, abréviée CCK, est une hormone digestive produite par le duodénum suite à un repas. C'est un signal de satiété assez efficace. L'injection de CCK donne une sensation de satiété assez importante, même quand l'estomac est vide. De même, l’administration d'antagonistes des récepteurs à la CCK a l'effet inverse : elle augmente la sensation de faim, peu importe l'état de l'estomac. Elle agit sur le système digestif en aval, sur l'estomac, le foie, le pancréas et la vésicule biliaire. Mais c'est aussi une hormone qui passe dans le sang et atteint le cerveau. Au niveau de l'estomac, outre ses actions sur la sécrétion d'acide gastrique, elle agit sur les récepteurs à l'étirement qui captent la distension gastrique. Elle agit donc de concert avec les signaux nerveux de l'estomac. La CCK active les récepteurs à l'étirement, ce qui fait croire au cerveau que l'estomac est plus distendu qu'en réalité. Au niveau purement hormonal, la CCK agit sur le cerveau après être passée dans le sang.
L'insuline, en plus d'être une des hormones qui réagissent le métabolisme glucidique, est un signal de satiété hormonal. Elle agit sur le cerveau en divers endroits, après passage dans le sang. Le glucose agit aussi sur le cerveau pour entraîner une sensation de satiété. Bien que ce ne soit pas une hormone à proprement parler, le glucose agit tout comme.
La leptine est, comme la CCK, un signal de satiété. C'est une hormone anorexigène produite par la graisse corporelle. Plus précisément, elle est produite par le "tissu adipeux", un ensemble de cellules spécialisées qui stockent la graisse corporelle en excès. Plus le tissu adipeux est volumineux, plus il produit de leptine et plus la sensation de satiété est importante. Ce faisant, elle joue un rôle dans la régulation du poids corporel. Quand le poids corporel est faible, la leptine est présente en faible quantité et n'agit pas suffisamment pour stopper la faim. À l'inverse, chez les personnes de fort poids, la leptine est produite en grandes quantités et sa sensation de satiété est plus importante. Outre son action sur le système nerveux, dans le contrôle de la satiété, elle influence aussi l'utilisation des graisses par le corps et la sensibilité à l'insuline.
La ghréline est une hormone qui sert de signal de faim, contrairement aux hormones précédentes, ce qui veut dire qu'elle stimule l'appétit. Elle est produite par l'estomac quand celui-ci est vide (ou presque), mais cesse d'être produite quand l'estomac se remplit. Les cellules qui produisent la ghréline sont localisées principalement dans l'estomac proprement dit et dans le duodénum. Elle agit sur le cerveau, mais elle a aussi une action sur les récepteurs stomacaux qui captent la distension de l'estomac. Sur ceux-ci, son action est l'inverse de la CCK : elle fait croire que l'estomac est vide ou du moins peu distendu. Elle a donc une double action : d'un côté elle stimule directement l'appétit en agissant sur le cerveau, de l'autre elle fait croire au cerveau que l'estomac est vide.
L'intégration cérébrale des signaux de faim/satiété.
Le cerveau intègre les différents signaux de satiété et de faim, ce qui donne naissance ou non à la sensation de faim. L'ensemble des aires cérébrales d'intégration est assez mal connu, et les théories sur le sujet se sont succédé. La première théorie, que nous allons voir dans la première section, était de loin la plus simple, avec seulement deux aires cérébrales impliquées. De nos jours, la liste des aires de l'appétit s'est allongée et leur rôle s'est précisé, ce que nous verrons dans la seconde section. Dans les grandes lignes, les régions principales sont l’hypothalamus et le noyau du tractus solitaire. Les deux régions ont aussi des fonctions différentes : l'hypothalamus régule l'initiation des repas, alors que le noyau du tractus solitaire décide quand ceux-ci doivent s'interrompre. Le premier déciderait plus de la fréquence des repas, alors que l'autre gérerait leur durée. Pour simplifier ce qui vient d'être dit, l'hypothalamus régulerait la faim, alors que le noyau du tractus solitaire régulerait la satiété. Mais en fait, les choses sont plus compliquées. De nos jours, les scientifiques ont une vision plus précise du rôle de chaque structure. L'hypothalamus sait, grâce aux signaux hormonaux, quelles sont les réserves énergétiques de l'organisme. À l'opposé, le noyau du tractus solitaire reçoit des afférences nerveuses viscérales, qui lui indiquent quel est l'état du tube digestif.
L'ancienne théorie des deux centres de l'appétit.
Les premières théories sur le sujet étaient assez simples. Elles partaient du principe qu'il existe, dans le cerveau, un centre pour la satiété et un autre pour la sensation de faim. Le premier intégrerait les signaux de satiété, alors que l'autre intégrerait les signaux de faim. Le centre de la faim est inhibé par le centre de la satiété, mais activé par les signaux de faim. L'aire de la satiété était supposée appartenir à l'hypothalamus ventromédian, alors que l'aire de la faim est dans l'hypothalamus ventrolatéral. À l'appui de cette théorie, des lésions dans l'hypothalamus ventromédian causent une hyperphagie (le sujet mange beaucoup plus que la normale), alors que des lésions dans l'hypothalamus ventrolatéral causent au contraire une hypophagie (le sujet mange moins que la normale), voire une aphagie (un arrêt de l'alimentation).
Mais cette théorie a été remise en cause avec le temps. Diverses observations ne collaient pas vraiment avec cette théorie. Si l'implication de l'hypothalamus ventromédian dans l'appétit n'est pas remise en cause, cette aire n'est cependant pas vraiment un centre de la satiété. Des lésions dans cette région ne changent pas la satiété ou la sensation de faim, mais modifient l'équilibre métabolique. Cette région jouerait un rôle dans la consommation des graisses et l'équilibre glucidique, dans la régulation du poids corporel, mais pas dans la faim proprement dit. Quant à l'hypothalamus latéral, il a de nombreuses fonctions et ne semble pas vraiment relié à la sensation de faim. Des lésions dans cette région induisent un syndrome assez complexe, avec des déficits moteurs manifestes. Certes, les animaux lésés dans cette région cessent de manger, mais ils cessent aussi de boire, de bouger, et même de répondre à des stimulations basiques. Le syndrome ressemble à un syndrome parkinsonien, avec une immobilité motrice manifeste. Précisons que les fibres issues de la substance noire, l'aire cérébrale la plus touchée par la maladie de Parkinson, sont proches de l'hypothalamus latéral, ce qui expliquerait cela. Autant dire que l'ancienne théorie des deux centres faim/satiété est quelque peu remise en question.
Les aires cérébrales impliquées dans la régulation de l'appétit.
De nos jours, les scientifiques pensent que la régulation de l'appétit est prise en charge par un ensemble de plusieurs aires cérébrales. Le détail du circuit est assez mal connu, mais on sait pas mal de choses sur les premières étapes de cette intégration. La première étape est celle de l'intégration des signaux hormonaux et viscéraux. Les signaux hormonaux et nerveux de satiété/faim n’atterrissent pas au même endroit dans le cerveau : hypothalamus pour les premiers, tronc cérébral pour les seconds. L'intégration des signaux hormonaux a surtout lieu dans le noyau arqué de l'hypothalamus, alors que que l'intégration des signaux nerveux viscéraux a lieu dans le tronc cérébral.
Les signaux nerveux de satiété/faim sont intégrés dans le tronc cérébral. C’est notamment là qu’atterrissent les signaux nerveux de satiété transmis au cerveau par le biais du nerf vague et du nerf du ganglion cervical supérieur. Rappelons que le nerf vague transmet la sensation de distension gastrique, ainsi que les signaux nerveux provenant de l'intestin et du foie. Le nerf du ganglion cervical, quant à lui, n'est relié qu'à l'estomac et ne transmet que le signal de distension gastrique. Les signaux viscéraux en question sont transférés à divers noyaux du tronc cérébral, les plus importants étant le noyau parabrachial et le complexe dorsal vagal. Le complexe dorsal vagal est un terme qui regroupe plusieurs noyaux du tronc cérébral : le noyau dorsal moteur du nerf vague, le noyau du tractus solitaire et l'area postrema. Autant le noyau du tractus solitaire est liée à la perception de l'appétit, autant l"'area postrema" est liée au réflexe de vomissement. Nous reparlerons de cette dernière dans le chapitre suivant, dans la section sur le vomissement.
Les signaux hormonaux agissent sur des aires cérébrales en contact direct avec le sang. Précisons cependant ces hormones ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique. On pourrait croire qu'elles agissent sur les organes circumventriculaires, des aires cérébrales qui ne sont pas protégées par la barrière hémato-encéphalique. Mais dans les faits, ce n'est pas toujours le cas : certaines hormones n'agissent pas dessus, d'autres le font. À la place, les signaux hormonaux semblent agir sur l'hypothalamus, et plus précisément sur des portions de l'hypothalamus non-protégées par la barrière hémato-encéphalique (qui ne sont pas considérées comme des organes circumventriculaires, par défaut de la nomenclature). Dans les faits, elles agissent sur le noyau arqué de l'hypothalamus.
Le noyau arqué de l'hypothalamus.
Le noyau arqué de l'hypothalamus est un noyau aux multiples fonctions. Par exemple, il contient des neurones endocrines qui secrètent l'hormone de croissance et l'hormone de libération des gonadotropes. Il contient aussi des neurones qui secrètent de la dopamine à direction de l'hypophyse, ce qui commande la sécrétion de la prolactine (l'axe tubéroinfibulaire vu il y a quelques chapitres). Mais cela ne nous intéresse pas dans ce chapitre. Ce qui va nous intéresser, ce sont deux groupes de neurones bien précis.
Le premier groupe de neurone est un groupe de neurones liés à la satiété. L'activation de ces neurones a un effet anorexiogène, à savoir qu'elle induit la satiété. Ils sont sensibles à l'insuline et à la leptine, on trouve des récepteurs de l'insuline et de la leptine à leur surface. Leur sensibilité à la leptine et l'insuline, deux signaux de satiété, en font des neurones qui induisent la satiété. Ils émettent des mélanocortines, et notamment les hormones melanotropes. Pour rappel, les mélanocortines sont des hormones/neurotransmetteurs, qui regroupent les trois formes de l'hormone melanotrope (alpha-, bêta- et gamma-MSH) et l'ACTH. Si l'ACTH n'a aucun rapport avec l'appétit, les autres sont des neurotransmetteurs/hormones impliquées dans l'appétit. Toutes sont produites par clivage d'un précurseur protéinique, la pro-opio-melanocortine (POMC), à l'intérieur du neurone. Les neurones du premier groupe du noyau arqué expriment le gène de la POMC, ce qui leur permet de produire des mélanocortines si le besoin s'en fait sentir. 
Le second groupe de neurones est un ensemble de neurones orexiogène, c'est à dire qu'ils induisent la faim et l'appétit. Leur effet est donc totalement inverse à celui du premier groupe de neurones. Notons que cela réfute l'existence de deux centres de la satiété et de la faim, comme le postulaient les anciennes théories. Si le noyau arqué a à la fois un effet orexiogène et anorexiogène, cette théorie est "de facto" fausse. Mais revenons à ce second groupe de neurones arqués. Ils sont sensibles à la fois à des signaux de faim et de satiété. Ils sont sensibles à la Ghréline, un signal de faim, mais aussi à la substance Y et l'insuline. Mais si la ghréline active ces neurones, l'insuline et la substance Y l'inhibent. Ces neurones émettent des synapses en direction de diverses aires cérébrales, synapses qui émettent de la substance Y, de l' "agouti-related protein" et de l' "agouti-signaling protein".
Les autres aires impliquées dans l'appétit et l'homeostasie énergétique.
Le noyau arqué émet des axones en direction de nombreuses aires cérébrales. On peut classer ces éfférences en plusieurs voies distinctes. Les deux premières voies restent à l'intérieur du complexe hypothalamico-hypophysaire. Elles contrôlent surtout les dépenses énergétiques et le métabolisme énergétique, mais n'ont pas de rôle direct dans l'appétit proprement dit. Les autres voies se connectent au cortex cérébral et à d'autres noyaux subcorticaux. Elles régulent la prise de nourriture et sont donc impliquées dans l'appétit proprement dit.
Commençons par voir les éfférences qui se connectent à d'autres noyaux de l'hypothalamus, comme le noyau paraventriculaire et les noyaux liés au système nerveux autonome. Il y a en tout deux voies de ce type. La première de ces voies synaptique fait synapse avec le noyau paraventriculaire, qui lui-même fait synapse avec l'hypophyse. Cette voie contrôle la libération d’hormones en réponse aux repas et à la satiété. Les hormones libérées suite à cette voie contrôlent le métabolisme énergétique, les dépenses énergétiques et la mise en réserve des nutriments en excès. Une seconde voie fait synapse avec les noyaux du système nerveux autonome. Elles activent ou désactivent le système nerveux autonome, que ce soit les voies sympathiques et parasympathiques. Elles commandent la digestion, le métabolisme, les dépenses énergétiques.
À l'heure actuelle, on sait que toutes les efférences vues au-dessus proviennent à la fois des neurones NPY/AGRP et des neurones POMC. À l'intérieur de chaque efférence, on trouve des synapses qui émettent des mélanocortines et d'autres qui émettent de la substance Y et de l'AGRP. La stimulation des synapses mélanocortinergiques induit une sensation de satiété, alors que les synapses NPY/AGRP induisent la faim. Les synapses mélanocortinergiques contiennent des récepteurs de type MCR3 et MCR4, mais pas les autres types. Si ces récepteurs sont absents, suite à une mutations génétique quelconque, alors l'animal est obligatoirement obèse. Même chose si le gène qui code la POMC est défaillant : l'animal a alors un déficit en ACTH, est obèse et la pigmentation de sa peau est anormale. À l'inverse, un déficit en NPY/AGRP entraine un faible poids corporel et une satiété précoce. Les systèmes mélanocrotinergiques et NRY/AGRP jouent donc un grand rôle dans la régulation de l'appétit et du poids, en lien avec leur présence dans les aires cérébrales citées plus haut.