Introduction.
Environ 98 éléments chimiques naturels ont été décrits sur la Terre, dont 23 jouent un rôle dans les processus vitaux. L’organisme humain peut ainsi être considéré comme un ensemble d’atomes et de molécules en interaction. Ces éléments chimiques peuvent être libres sous forme ionique, comme le sodium, le potassium ou le calcium. Ils peuvent s’associer sous forme de molécules très simples comme l’eau (H2O) ou des sels, comme les bicarbonates ou les phosphates, éventuellement sous forme de cristaux, comme l’hydroxyapatite. Ces éléments et ces molécules simples retrouvés dans le monde minéral sont appelés éléments inorganiques (ions, cristaux, etc.).
Ils peuvent également former des biomolécules, c’est-à-dire de grandes molécules spécifiques des phénomènes vitaux. Les biomolécules sont des molécules organiques, c’est-à-dire des dérivés du carbone associé à trois autres éléments abondants  et de petite taille : l’hydrogène (H), l’oxygène (O), l’azote (N) et dans une moindre mesure du phosphore (P) et du soufre (S). Ces biomolécules sont étudiées par la chimie organique et la biochimie. 
Ces biomolécules sont produites par des organismes vivants au cours des processus vitaux et forment chez l’homme un ensemble d’environ 2900 métabolites détectables, formant le métabolome humain. 
Ces biomolécules peuvent être de petite taille, comme les acides carboxyliques et les acides aminés, les monosaccharides et les nucléotides. Ces petites biomolécules sont des monomères pouvant s’associer entre eux pour former des oligomères et des polymères de très grande taille. Ainsi les acides aminés peuvent s’associer en peptides et en protéines; les monosaccharides en polysaccharides; les nucléotides en acides nucléiques (ADN et ARN). Cette capacité de polymérisation pour former des macromolécules est une capacité fondamentale des biomolécules et a permis le développement de la complexité du vivant.
Ces biomolécules sont une illustration de l’unité du vivant, apparu sur terre il y a 3,5 milliards d’années. Ainsi, les biomolécules fondamentales comme les acides carboxyliques et les acides aminés, les protéines (protides), les acides nucléiques, les hydrates de carbones (glucides), les lipides s’observent dans l’ensemble des organismes vivants de la bactérie procaryote à l’homme.
Les biomolécules interagissent entre elles en vue d’assurer des structures, des fonctions et des processus biologiques. Ces structures et ces processus biologiques ont été récemment répertoriés et annotées dans le cadre du projet génome (Gene Ontology).
Au cours d’un ensemble de réactions chimiques appelé « métabolisme », ces biomolécules sont synthétisées, transformées et dégradées selon des voies de biosynthèse et de dégradation qui permettent la transformation d’une biomolécule (substrat) en une autre par une réaction catalysée par une enzyme. Cette action enzymatique est souvent dépendante de petites molécules très importantes appelées cofacteurs ou coenzymes. Ils peuvent être inorganiques (ions, métaux) ou organiques (comme les vitamines ou des donneurs d’électrons comme l’ADP ou le FADH).
Ces réactions sont organisées selon des voies métaboliques qui forment un réseau métabolique complexe permettant de lier ensemble pratiquement toutes les 2900 biomolécules observées chez l’homme. Ces voies font également l’objet d’un répertoire et d’une annotation (Kegg Pathway Database). Le métabolisme apparaît ainsi comme un ensemble de réactions chimiques ayant lieu dans un organisme vivant et nécessaire au maintien de la vie et au déroulement des processus vitaux. Ces processus permettent à l’organisme de croître et de se reproduire, de conserver et développer leurs structures, et d’interagir avec leur environnement. 
Le métabolisme est constitué du catabolisme et de l’anabolisme. Le catabolisme est l’ensemble des processus de dégradation des molécules organiques, qui permet de produire de l’énergie et des petites molécules pouvant être assimilées et servir de base pour la synthèse d’autres biomolécules ou d’unités pour la construction de grande biomolécules. À l’inverse, l’anabolisme est l’ensemble des processus de synthèse de biomolécules, consommateurs d’énergie. 
Les anomalies de ces voies métaboliques sont à l’origine des maladies métaboliques, qui forment un très important chapitre de la médecine moléculaire. L’étiologie des maladies métaboliques peut être génétique, par des mutations inactivant ou suractivant des enzymes catalysant le passage d’un métabolite à l’autre. Elle peut être acquise par un excès ou une carence d’apport d’un métabolite initial ou d’un cofacteur d’une réaction enzymatique (en général une vitamine) ou par l’action d’un agent toxique perturbant une réaction enzymatique.
Nous verrons successivement les anomalies de ces différentes structures chimiques par complexité croissante.
Les éléments chimiques.
Les éléments chimiques isolés observés dans l’organisme humain sont appelés les sels minéraux et observés sous forme ionique (électrolytes). Ce sont principalement le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, le phosphore, le soufre, le chlore. Des éléments sont moins répandus comme le fer, le cuivre. D’autres éléments sont présents à l’état de trace (oligoéléments) mais peuvent participer à certains processus vitaux comme l’iode, le zinc, le sélénium et le fluor. 
À l’inverse, les éléments les plus lourds (comme le plomb, l’arsenic, ne participent pas aux réactions biochimiques (métabolisme). Ils s’accumulent dans certaines cellules et entraînent une toxicité pour l’organisme (maladie toxique). Les nombreux autres éléments ne participent pas aux phénomènes vitaux.
Électrolytes.
Les électrolytes sont dissous sous forme d’ions dans l’eau des différents secteurs liquidiens de l’organisme. Il s’agit du sodium, du potassium, du chlore, du calcium et du magnésium.
Ils sont apportés par les aliments et l’eau de boisson. Leur taux sanguin est régulé de façon précise par un ensemble de canaux protéiques situés dans la partie tubulaire des néphrons rénaux. Leurs anomalies seront étudiées dans la partie « canalopathies » de ce livre.
Ils interviennent principalement dans le déterminisme de la polarité membranaire de part et d’autre de la membrane cellulaire. En effet, un ensemble de pompes et de canaux protéiques forme, en contrepartie d’une dépense énergétique, un gradient transmembranaire avec un excès d’ions chargés négativement (cations : Cl-) sur le versant interne de la membrane et un excès d’ions chargés positivement (anions : Na+, K+) sur le versant interne de la membrane. Cette polarité peut être variable le long du neurone dans lequel elle assure la transmission de l’influx nerveux, dans les rhabdomyocytes (fibres musculaires striées) dans lesquels elle déclenche la contraction musculaire et dans certaines cellules endocrines dans laquelle elle déclenche la sécrétion hormonale (par exemple, celle de l’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas). 
Pour sa part, le calcium (Ca++) joue un rôle-clé dans la signalisation cellulaire (Voir chapitre « Anomalies de la signalisation cellulaire) et dans le déclenchement de la contraction musculaire et de la sécrétion extra-cellulaire.
Le phosphore est présent sous forme d’ions phosphate. Ces derniers entrent dans la composition des nucléotides composant les acides nucléiques et dans les cristaux d’hydroxyapatite au centre de la minéralisation osseuse.
Le fer (ferreux F++, ferrique Fe+++) et le cuivre (Cu++) sont des éléments hautement réactifs qui jouent un rôle important dans plusieurs réactions enzymatiques et dans le maintien de plusieurs structures protéiques comme l’hème. 
Certains éléments, appelés oligoéléments, sont présents sous forme de traces mais peuvent être à l’origine d’une pathologie carentielle dans certaines situations pathologiques (nutrition parentérale). C’est le cas du zinc et du sélénium. En effet, le zinc participe à certaines réactions enzymatiques et stabilise certains motifs protéiques appelés doigts de zinc, que l’on retrouve dans certains facteurs de transcription (Voir chapitre « Anomalies des facteurs de transcription »).
Les dérivés de l’oxygène.
L'organisme produit continuellement des dérivés de l’oxygène, ou radicaux libres, au cours de son métabolisme et de ses réactions chimiques. Il s’agit de composés hautement réactifs du fait de la présence d’électrons célibataires sur leur couche électronique externe. 
Les radicaux libres endommagent des composants cellulaires aussi divers que les protéines, les lipides ou l'ADN. Les réactions radicalaires se propagent en chaîne : les molécules déstabilisées par un électron célibataire deviennent à leur tour des radicaux libres. 
Les radicaux libres sont au centre des phénomènes de vieillissement. Ils participent également à la cancérogenèse en mutant les séquences de gènes cibles. Ils sont hautement régulés par un ensemble de réactions visant à leur neutralisation.
Ils peuvent être produits dans certaines lignées cellulaires dans un but défini comme la bactéricidie. Cette production est déficiente dans la granulomatose septique familiale.
Les acides organiques.
Ces biomolécules sont de très petites tailles et sont apparues probablement parmi les premières au cours des premiers processus vitaux, il y a 3 milliards et demi d’années. Elles sont au cœur des processus énergétiques et de la formation des acides aminés, unités constitutives des protéines.
Les acides organiques sont un groupe de composés organiques (à base de carbone) composés d’un squelette carboné et d’un ou plusieurs groupements acide, en général carboxyl (-COOH). Ils jouent un rôle particulièrement important en amont ou en aval du métabolisme des acides aminés et dans la production énergétique cellulaire.
Les anomalies du métabolisme des acides organiques sont dues à des mutations inactivatrices des gènes codants les enzymes catalysant les réactions permettant le passage d’un acide organique à un autre. La pathogénicité des acides organiques est due à la toxicité des métabolites qui s’accumulent en amont du blocage enzymatique. Leur acidité entraîne une acidose métabolique, le plus souvent néonatale. Leur toxicité s’exerce principalement envers le cerveau dont il perturbe le fonctionnement et le développement, générant des encéphalopathies métaboliques très sévères.
Leur diagnostic précoce et leur traitement (régime adapté, traitement par la biotine) peut interrompre la progression de la maladie et même permettre un développement neuropsychologique normal. 
Liste des acidémies organiques
Anomalies des acides aminés.
Quelques exemples d'anomalies du métabolisme des acides aminés: 
Les acides aminés sont une variété d’acides organiques carboxyliques, vus précédemment. Ils sont comme eux constitués d’un squelette carboné et d’un groupement carboxyl (-COOH), mais il s’y ajoute un groupement amine (-NH2), qui leur donne leur nom. 
Les acides aminés forment un groupe de 24 petites unités structurales de base des protéines. Ces 24 unités élémentaires sont assemblées dans les ribosomes en fonction du code génétique qui associe à chaque codon de l’ARNm un acide aminé, donnant naissance à des dizaines de milliers de protéines différentes, dont l’ensemble forme le protéome (Voir chapitre 3 « Anomalies des protéines »).
Chaque acide aminé est formé d’une chaîne principale, commune à tous les acides aminés et une chaîne latérale, spécifique à chaque acide aminé. En fonction des propriétés de la chaîne latérale, les acides aminés sont classés en quatre groupes principaux : acide, basique, hydrophile (polaire) et hydrophobe (apolaire). Ces propriétés sont très importantes car elles vont déterminer les futurs repliements de la protéine (structures secondaire et tertiaire). 
Le métabolisme des acides aminés est complexe. Chacune de ses étapes enzymatiques peut être inactivée par une mutation inactivatrice du gène codant l’enzyme catalysant la réaction métabolique et donner lieu à une maladie métabolique génétique. Comme dans le cas des anomalies du métabolisme des acides organiques, ces mutations inactivatrices entraînent des accumulations des métabolites situés en amont du blocage enzymatique et une carence des métabolites situés en aval. Des dizaines d’anomalies génétiques du métabolisme des acides aminés ont ainsi été décrites.
Liste: Les anomalies du métabolisme des acides aminés
Les anomalies de métabolisme de la tyrosine.
La tyrosine est un acide aminé particulièrement important car elle sert de base à la biosynthèse des catécholamines comme la dopamine, la noradrénaline (norépinéphrine) et l’adrénaline (épinéphrine) et des hormones thyroïdiennes, comme la triiodothyronine (T3) et la thyroxine (T4). Elle constitue aussi le métabolite de base de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes à partir de la DOPA (Figure 5). La mélanine assure la pigmentation de la peau et la choroïde oculaire.
Les anomalies de biosynthèse de la mélanine.
La mélanine est une molécule pigmentée de couleur noire formée dans les mélanocytes par une voie de biosynthèse transformant la tyrosine en DOPA (3,4-dihydroxyphénylalanine) par une enzyme appelée tyrosinase (Figure 5). La mélanine est stockée dans les mélanosomes, une variété de lysosomes sécrétoires, des mélanocytes. Le mélanosome est ensuite transporté jusqu’à la membrane plasmique avec laquelle il fusionne pour permettre la sécrétion de mélanine à l’extérieur du mélanocyte. 
L’inactivation par mutation du gène de la tyrosinase au départ de cette voie de biosynthèse entraîne une dépigmentation de la peau et des cheveux appelée albinisme. Dans ce cas, il s’agit de l’albinisme classique, ou albinisme oculocutané de type 1 (OCA1).
En réalité, les albinismes forment une famille hétérogène de maladies génétiques caractérisés par une absence de pigmentation due à un déficit de synthèse ou de sécrétion mélanine. Les autres types d’albinisme sont dus à des anomalies du métabolisme et du stockage de la mélanine. Ainsi, l’albinisme oculocutané de type 2 (OCA2) est dû à une mutation du gène OCA2 codant une protéine régulant le pH interne des mélanosomes. L’albinisme oculocutané de type 3 (OCA3) est dû à une mutation du gène TYRP1 qui code une protéine associée à la tyrosinase. L’albinisme oculocutané de type 4 (OCA4) est dû à une mutation du gène SLC45A2 qui code une protéine transporteuse associée à la synthèse de la mélanine.
L’albinisme peut également être dû à une anomalie du transport des mélanosomes vers la membrane plasmique. Dans ce cas, il s’associe fréquemment à un déficit immunitaire lié à un défaut de la cytotoxicité cellulaire, comme dans les maladies de Hermansky-Pudlak (MIM.203300), de Chediak-Higashi (MIM.214500) et de Griscelli (MIM.214450). En effet, les granules cytotoxiques des lymphocytes cytotoxiques et des cellules NK sont, comme les mélanosomes, des granules sécrétoires et partagent le même appareillage moléculaire. 
Alcaptonurie et ochronose.
L’aclaptonurie (MIM.203500) est une maladie métabolique due à un déficit en oxydase homogentisique, enzyme impliquée dans le métabolisme de la tyrosine. Ce déficit conduit à une accumulation d'acide homogentisique dans la peau, responsable d’une pigmentation gris brun à noire de la peau (ochronose) et dans les articulations avec apparition d’une arthrite de la colonne vertébrale et des grosses articulations. Les autres manifestations de cette maladie sont des calcifications de la valve mitrale et la survenue de calculs rénaux et prostatiques.
Tyrosinémies.
Les tyrosinémies sont un petit groupe d’anomalies de la voie de dégradation de la tyrosine. Trois formes de tyrosinémies ont été décrites, dont la plus importante est la tyrosinémie hépatorénale.
La tyrosinémie hépatorénale (tyrosinémie de type 1) (MIM.276700) est une maladie métabolique autosomique récessive rare (1 cas sur deux millions) due à un déficit en fumaryl acétoacétase sur la voie de dégradation de la tyrosine. Ce déficit inhibe la delta-aminolévulinate D hydratase, une enzyme clé de la synthèse des porphobilinogènes, dans la voie de dégradation de l’hémoglobine. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l'acide delta-aminolévulinique dans les urines (par dosage spécifique). Par ailleurs, la chromatographie en phase gazeuse des urines montre la présence caractéristique de succinyl-acétone. Un dosage enzymatique sur fibroblastes est également possible. 
L’accumulation des métabolites en excès en amont de la réaction dans le foie entraîne une importante hépatotoxicité et un syndrome de nécrose hépatocellulaire massive, souvent néonatale (dénommée à tort « hépatite néonatale » et associant cytolyse, insuffisance hépatocellulaire, ictère). Il peut s'y associer une tubulopathie avec rachitisme hypophosphatémique. 
Sans traitement, des crises tyrosinémiques peuvent survenir associant une toxicité nerveuse périphérique (polynévrite porphyrique) et des troubles du tonus. La toxicité hépatique entraîne rapidement la survenue d’une cirrhose et de carcinomes hépatocellulaires.
Il existe des formes mineures de tyrosinémies : la tyrosinémie oculocutanée (tyrosinémie de type 2) (MIM.276600) est un déficit en tyrosine aminotransférase, qui est le premier d’une série de cinq enzymes qui convertissent la tyrosine en métabolites plus petits. La tyrosinémie de type 3 (MIM.276710) est un déficit en 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygénase, due à une mutation du gène HPD.
les anomalies de métabolisme de la phénylalanine.
Phénylcétonurie (Phénylalanine-Tyrosine).
La phénylcétonurie est une anomalie autosomale récessive du métabolisme de la phénylalanine touchant un nouveau-né sur 16000. Elle est responsable d’un important retard mental si elle n’est pas traitée. Depuis sa mise au point en 1963, sa détection systématique précoce par le test de Guthrie permet un traitement précoce par un régime adapté pauvre en phénylalanine.
Dans les hépatocytes du foie, la phénylalanine hydroxylase (PAH) permet d’hydrolyser la phénylalanine en excès en tyrosine. Cette étape limitante pour le catabolisme de la phénylalanine est dépendante de la tétrahydrobioptérine (BH4), d’oxygène et de fer.
L’inactivation par mutation de la phénylalanine hydroxylase entraîne une élévation du taux sanguin de phénylalanine dont l’accumulation est neurotoxique et entraîne un important retard cérébral. À l’inverse, la tyrosinémie est basse. La baisse de disponibilité de la tyrosine entraîne une baisse de la production de mélanine, ce qui entraîne une pâleur du teint et des cheveux. La phénylalanine en excès est convertie en phénylcétones, principalement en acide phénylpyruvique, qui sont excrétés dans les urines (phénycétonurie). Ces cétones provoquent une odeur particulière de la sueur et de l’urine
Les anomalies du métabolisme des tétrahydrobioptérines, cofacteur de la phénylalanine hydroxylase, provoquent une maladie voisine de la phénylcétonurie avec hyperphénylalaninémie. 
Les anomalies du métabolisme de la méthionine.
Homocystinurie.
L’homocystinurie (MIM.236200) est une anomalie du métabolisme de la méthionine. Elle est due à un déficit en cystathionine beta-synthase, une enzyme sur la voie du métabolisme de la méthionine. Placée en dérivation sur la voie allant de la méthionine vers l’homocystine, elle permet la synthèse de cystathionine à partir d’homocystéine et de sérine. Son inactivation conduit à une accumulation d’homocystéine, qui à un rôle toxique pour le développement des tissus conjonctifs ce qui provoque un morphotype assez voisin de la maladie de Marfan avec anomalies oculaires et déformations osseuses. En effet, elle associe un retard de développement physique et mental, des anomalies oculaires sévères (myopie sévère, ectopie du cristallin, glaucome), des anomalies squelettiques (croissance excessive des membres) et une vasculopathie systémique (athérosclérose précoce, maladie thromboembolique). 
L’homocystinurie peut être traitée par apport de vitamine B6 (pyridoxine) et on distingue des formes sensibles ou résistantes de la maladie. Il est à noter que d’autres homocystinuries peuvent être causées par des anomalies de la n(5,10)-methylenetetrahydrofolate reductase. 
Les anomalies des acides aminés ramifiés.
Leucinose.
La leucinose ou maladie des urines sirop d’érable (oxoacidurie à chaînes branchées)<br>
La leucinose ou maladie des urines sirop d'érable (ou oxacidurie à chaînes branchées ou cétoacidurie à chaîne branchée), anciennement appelée « leucinose », est un déficit des alpha cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés (ou à chaînes branchées) (leucine, isoleucine et valine). Elle peut aussi être considérée comme une acidémie organique. Elle est due à la mutation d’au moins quatre gènes: BCKDHA (MIM.608348), BCKDHB (MIM.248611), DBT (MIM.248610), and DLD (MIM.238331). Ces gènes codent les sous-unités catalytiques du complexe enzymatique des alpha-cétodécarboxylases des acides aminés ramifiés.
Les taux sanguins des acides aminés ramifiés non métabolisés s’élèvent. La diffusion des acides aminés ramifiés en excès dans les tissus cérébraux entrainent des troubles cérébraux divers avec troubles moteurs, troubles du tonus et convulsions. Leur passage dans l'urine lui conférant aussi une odeur typique de sirop d'érable après quelques jours de vie. 
Anomalies du métabolisme de l’azote.
Comme leur nom l’indique, les acides aminés sont de petits acides organiques azotées (-NH3) dont le métabolisme produit de l’azote sous la forme d’ammoniac (NH3) et d’ion ammonium (NH4+) qu’il faut éliminer, car ils sont toxiques pour la cellule.
Anomalies du cycle de l’urée (hyperammoniémies primaires).
L’élimination des déchets azotés se fait par le cycle de l’urée (ou cycle de l'ornithine), un cycle de réactions biochimiques se déroulant dans le foie et produisant de l'urée (uréogenèse) à partir de l'ammoniac (NH3). L'urée est ensuite éliminée dans les urines.
L’uréogenèse est une voie métabolique des hépatocytes synthétisant l’urée à partir de la glutamine du plasma et des ions bicarbonate. Il s’agit d’un ensemble de réactions enzymatiques catalysées par les enzymes qui fixent l'azote sous forme d'urée. L’uréogenèse est exclusivement hépatique car les hépatocytes sont les seules cellules à exprimer le gène de l'ornithine-carbamyl transférase, enzyme clé de l'uréogénèse. Ce cycle se déroule dans le cytosol et les mitochondries des hépatocytes périportaux du foie.
Comme pour les autres enzymatiques, les gènes codants les différents enzymes catalysant ces réactions peuvent être inactivés par mutations. Les déficits des enzymes du cycle de l'urée se déclarent généralement après la naissance et ont un pronostic sévère (> 50% de mortalité). Ils intéressent en général une des quatre premières enzymes du cycle. Ils entraînent une hyperammoniémie primaire à l’origine d’une encéphalopathie et d’importants troubles fonctionnels neurologiques aigus (coma) ou chroniques (retard mental). 
Liste: Les anomalies du cycle de l’urée (hyperammoniémies primaires)
Le traitement repose sur une alimentation appauvrie en protéines, parfois enrichie en arginine. Le phénylbutyrate permet de traiter certains déficits. Cette molécule se condense avec la glutamine pour donner la phénylacétylglutamine, éliminée par ultrafiltration rénale.
Hyperammoniémies secondaires d’origine génétique.
Les hyperammoniémies secondaires sont dues à des maladies métaboliques génétiques touchant des voies métaboliques en dehors du cycle de l’urée. 
Plusieurs dizaines de maladies métaboliques s’associent ainsi à une hyperammoniémie. Il peut s’agir, par exemple, d’acidémies organiques comme l’acidémie propionique ou l’acidémie méthylmalonique, ou du syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762). Le syndrome d’hyperinsulinisme-hyperammoniémie (HHF6; MIM.606762) est une anomalie du métabolisme d’un acide aminé causée par des mutations inactivatrices du gène GLUD1 (MIM.138130) codant la glutamate déshydrogénase (GDH).
Hyperammoniémies secondaires par insuffisance hépatique.
L’uréogenèse se déroule spécifiquement dans les hépatocytes périportaux du foie. Les insuffisances hépatiques, aiguës ou chroniques, sont à l’origine d’une baisse de la production hépatique d’urée et d’une augmentation de l’ammoniémie plasmatique. 
L’insuffisance hépatique aiguë ou chronique provoque ainsi l’apparition d’une hyperammoniémie secondaire. Elle participe à la constitution de l’encéphalopathie hépatique et du coma hépatique, observée dans les grandes destructions hépatiques ou les cirrhoses terminales. Cette hyperammoniémie peut être majorée par les shunts porto-cave qui divertissent des molécules d’ammoniac vers la circulation systémique.
Anomalies du métabolisme des nucléoïdes et des acides nucléiques.
La voie du métabolisme des pyrines et des pyrimidines.
Les purines et les pyrimidines sont de petites bases de grande importance puisqu’elles entrent dans la composition des nucléotides qui, entre autres, constituent l’ADN et les ARN. Leur métabolisme repose sur plusieurs voies métaboliques, dont les enzymes sont susceptibles d’être inactivées par mutations.
La voie du métabolisme des folates.
Les folates sont un groupe de petites molécules qui jouent un rôle clé dans la synthèse de purines et des pyrimidines. Le principal d’entre eux est l’acide folique (vitamine B9). Les folates jouent également un rôle important dans la méthylation de différents composés et la synthèse des certains acides aminés comme la méthionine, l’histidine et la sérine.
Les folates peuvent être synthétisés à partir de molécules comme l’acide pantothénique et l’acide paraaminobenzoïque mais leur source principale est alimentaire (légumes verts, abats animaux comme le foie ou les reins). Ces apports alimentaires restent cependant faibles dans de nombreux régimes, en particulier pauvres en légumes. Des carences en folates peuvent survenir facilement dans certaines situations, en particulier la grossesse et conditionner la survenue d’anémies mégaloblastiques chez la mère et d’anomalies du tube neural chez le fœtus.
Les folates exercent leur action de coenzymes sous forme réduite : les tétrahydrofolates (THF). Pour cela, ils sont hydrogénés en dihydrofolates (DHF) puis tétrahydrofolates. Les tétrahydofolates reçoivent ensuite un groupement méthylène à partir d’un donneur de carbone (sérine, glycine, formaldéhyde) pour former le 5-10 méthylène tétrahydrofolate. Le 5-10 méthylène tétrahydrofolate peut ensuite entrer dans 3 voies métaboliques (Figure 9):
Participer à la biosynthèse purines et des pyrimidines, et ainsi des nucléotides<br>
Être réduite par 5-10 Méthylène tétrahydrofolate reductase en 5-méthyl-tétrahydrofolate. Il peut alors interagir avec le cycle de l’homocystéine. En donnant un méthyl, il permet la transformation de l’homocystéine en méthionine, donneur de méthyl dans de nombreuses réactions de méthylation (protéines, ADN). Cette réaction est catalysée par la cyanocobalamine (vitamine B12) qui porte transitoirement le groupe –méthyl.
Former du monophosphate à partir de désoxyuridine monophosphate<br>
Les folates peuvent aussi transférer un carbone dans la synthèse des purines ou du TMP (2'-déoxythymidine-5'-phosphate) à partir du dUMP (2'-déoxyuridine-5'-phosphate). 
Anomalies du métabolisme des folates
Apports insuffisants en folates 
L’alimentation conventionnelle est pauvre en acide folique et les régimes carencés en folates sont fréquents. Cette carence alimentaire pourrait augmenter la fréquence de malformations du tube neural. Une politique de supplémentation systématique pour les femmes enceintes a donc été mise en place en Grande-Bretagne. Cette carence pourrait associer une baisse de la biosynthèse des purines et une absence de régénération de la méthionine par la tétrahydrofolate.
Médicaments anti-foliques
Le méthotrexate (améthoptérine) et l’aminoptérine sont des inhibiteurs du métabolisme des folates (antifolique). Le méthotrexate (améthoptérine) est largement utilisé en traitement anti-cancéreux et comme immunosuppresseur. Le méthotrexate inhibe par compétition la dihydrofolate reductase (DHFR) qui permet la synthèse de la tétrahydrofolate. L’absence de tétradyfrolate active empêche la synthèse de novo du nucléotide thymidine, indispensable à la synthèse de l’ADN. De même, la synthèse de toutes les bases puriques va être inhibée, ainsi que globalement la synthèse de l’ADN et des ARN. 
Le méthotrexate est donc particulièrement toxique durant la phase S du cycle cellulaire. Les cellules qui se divisent le plus rapidement (les cellules cancéreuses, les cellules myéloïdes, les cellules épithéliales des muqueuses) seront donc le plus sensibles à son action.
Le déficit en vitamine B12 (cyanocobalamine) 
La vitamine B12 est un cofacteur essentiel de la réduction par 5-10 Méthylène tétrahydrofolate reductase en 5-méthyl-tétrahydrofolate au cours du cycle de la tétrahydrofolate (THF), couplé au cycle méthionine-homocystéine.
Le déficit en cyanocolbalamine (vitamine B12) produit donc un tableau voisin de la carence en folates, avec en particulier une anémie mégaloblastique.
Pour son absorption, la vitamine B12 d’origine alimentaire (cobalamine) est couplée dans l’estomac au facteur intrinsèque (FI), secrété par les cellules pariétales du fundus et du cardia de l’estomac. Il protège cette molécule contre l’acidité gastrique et reste lié à elle jusque dans l’iléon où il est absorbé par les entérocytes iléaux par des récepteurs spécifiques (cubuline et AMN). 
Le déficit en vitamine B12 est rarement carentiel. Il est le plus souvent dû à une maladie auto-immune gastrique, appelée anémie de Biermer. Elle est due à la production d’auto-anticorps dirigés contre l’épithélium de la muqueuse du fundus gastrique, ou même contre le facteur intrinsèque lui-même. Ces auto-anticorps sont à l’origine d’une gastrite atrophique avec importante atrophie de la muqueuse et de ses glandes. 
Une autre cause de déficit génétique en vitamine B12 est la maladie d’Imerslund-Grasbeck (anémie mégaloblastique de type 1) (MIM.261100) due à une mutation inactivatrice des récepteurs iléaux de vitamine B12 situé à la surface apicale des entérocytes. Il peut s’agir de mutations inactivatrices du gène codant la cubuline (CUBN) (MIM. 602997) ou du gène AMN (MIM. 605799). 
Les anomalies de la dégradation des bases puriques et du métabolisme des urates.
La xanthine oxydase oxyde les oxypurines, comme la xanthine et l’hypoxanthine en acide urique (C5H4N4O3), produit final de la dégradation des purines. Les sels de l’acide urique sont les urates (urate de sodium, urate d’ammonium, etc.) et ont une meilleure solubilité à pH alcalin ou neutre que l’acide urique.
L’homme produit d’importantes quantités d’acide urique dans le cadre du catabolisme des purines, en particulier de la guanine, elles-mêmes issues de la dégradation de l’ADN. Cette production est donc accrue par un régime alimentaire, riche en viandes. L’acide urique est présent en faible quantité dans le sang (uricémie) des mammifères (20 à 70 mg/l chez l’être humain). Son élévation entraîne une hyperuricémie.
La goutte.
L’augmentation du taux sérique d’acide urique (hyperuricémie) entraîne une augmentation de l’excrétion urinaire d’urates et la formation de dépôts de cristaux d’urates dans les tissus conjonctifs et les liquides synoviaux articulaire. En effet, l’acide urique est une molécule quasiment insoluble dans l’eau et la solvabilité des urates dépend de nombreux facteurs en particulier le pH du milieu. 
La précipitation des cristaux d’urates dans les liquides synoviaux est responsable d’arthropathies (arthrite goutteuse). La présence de ces cristaux entraîne une réaction inflammatoire particulièrement intense et douloureuse. L’augmentation de l’excrétion urinaire d’urates (hyperuricurie) est à l’origine de leur précipitation dans les cavités pyélocalicielles et de la formation de calculs rénaux (lithiase rénale urique). Les cristaux d’urates peuvent également se déposer dans les tissus conjonctifs et créer des tophus goutteux dermiques ou muqueux (nodules intestinaux goutteux). Un locus de susceptibilité à la goutte a été identifié en 4q25.
Toxémie gravidique.
Chez la femme enceinte, un taux élevé d’acide urique, combiné à une hypertension artérielle et une perte anormale d'albumine dans les urines, suggère un risque de toxémie gravidique.
Syndrome de Lesh-Nyhan.
Le syndrome de Lesh-Nyhan est une maladie métabolique constitutionnelle liée à l’X, particulièrement grave cliniquement, due à un déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT). Il crée une hyperproduction d’acide urique avec hyperuricémie et goutte (arthrite, lithiase rénale), mais surtout des anomalies neuropsychologiques très sévères (troubles du tonus, automutilations). 
Xanthinurie.
La xanthinurie est un déficit en xanthine déshydrogénase (XDH; MIM.607633), dont distingue deux types : I (MIM.278300) et II (MIM.603592). Ce déficit entraîne une accumulation de xanthine, précurseur de la formation d’acide urique. Elle entraîne la formation de cristaux de xanthine et une lithiase rénale.
Anomalies des glucides.
Quelques exemples de glucides ou hydrates de carbone: 
Les hydrates de carbone (ou saccharides ou glucides) constituent un des quatre groupes principaux de biomolécules. Chez les animaux, ils jouent principalement un rôle dans le métabolisme énergétique. Cependant, certains sucres, comme le ribose et le désoxyribose, jouent un rôle structurel en entrant dans la composition des nucléotides qui forment l’ADN.
Sur le plan chimique, les hydrates de carbone sont des dérivés organiques (dérivés du carbone) aldéhydes ou cétones associés à de nombreux groupement hydroxyles –OH, en général un sur chaque carbone ne portant pas de groupement aldéhyde ou cétone. 
Comme beaucoup de grandes biomolécules, les glucides sont formés à partir de la répétition d’une unité de base, appelée « monosaccharide ». Il s’agit du glucose, du galactose ou du fructose. Les monosaccharides peuvent se grouper par deux pour former les disaccharides (saccharose, lactose), par deux à dix pour former les oligosaccharides, et les polysaccharides au delà.
Anomalies du métabolisme des monosaccharides.
Les monosaccharides sont le glucose, le galactose ou le fructose. Ils sont très rapidement absorbés dans le tube digestif et sont ainsi très vite disponibles pour le métabolisme des cellules, la production énergétique et les biosynthèses (anabolisme).
Les anomalies du métabolisme du glucose.
Le glucose est le monosaccharide le plus abondant et le plus important car il est le substrat de la glycolyse, étape-clé de la production énergétique en aval du cycle de Krebs.
L’entrée du glucose dans la cellule
Le glucose pénètre les cellules par le biais d’une famille de transporteurs membranaires appelées GLUTs (pour glucose transporters) ou SLCA2s (pour Solute Carrier A2). En effet, du fait de sa structure polaire, le D-glucose doit être porté par une protéine pour passer les membranes biologiques. Au nombre d’une quinzaine divisés en 3 classes, les GLUTs sont exprimés selon le type cellulaire. 
En pathologie humaine, le déficit en GLUT1 provoque des crises convulsives, une microcéphalie et un retard mental. Par ailleurs, des anticorps anti-GLUT1 sont utilisés pour marquer spécifiquement certaines tumeurs comme les hémangiomes infantiles.
Les anomalies du couplage glucose-insulinosécrétion
La régulation de la glycémie est réalisée par une hormone peptidique, l’insuline, qui favorise l’entrée du glucose dans la cellule et déclenche une série de réactions anaboliques (anabolisme) comme la synthèse des acides gras.
La sécrétion de l’insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine est régulée par la pénétration du glucose dans ces cellules. Elle entraîne une augmentation de l’ATP intracellulaire qui active un canal potassique octamérique (KATP) associant quatre sous-unités protéiques régulatrices SUR1 (ABCC8) et quatre sous-unités canalaires Kir6.2 (KCNJ11). Cette activation entraîne une entrée massive de potassium dans la cellule, une dépolarisation membranaire, une augmentation du calcium intracellulaire. Ce dernier événement provoque une contraction des microtubules et une fusion des granules de sécrétion avec la membrane cellulaire et le largage de l’insuline dans l’espace intercellulaire, par lequel elle gagne les espaces intravasculaires des capillaires pancréatiques.
Les anomalies du canal potassique lié à l’ATP ABCC8 et KCNJ11 provoquent des anomalies en miroir en fonction du caractère activateur ou inactivateur des mutations. Les mutations activatrices du canal provoquent un baisse de l’insulinosécrétion, une augmentation de la glycémie et un diabète de type 2. À l’inverse, Les mutations inactivatrices provoquent une hypersecrétion d’insuline à l’origine d’hypoglycémies graves du nouveau-né et du jeune nourrisson. (Voir chapitre « canalopathie »)
D’autres anomalies des protéines régulant l’insulinosécrétion devraient rapidement être décrites.
Diabète sucré.
Le diabète sucré doit son nom à la polyurie osmotique entraînée par la fuite de glucose dans les urines due à une hyperglycémie. Cette hyperglycémie peut être due à une carence en insuline (Diabète insulinodépendant) ou non (Diabète non insulinodépendant).
Diabète insulinodépendant
Le diabète de type 1 (ou diabète juvénile) est une maladie auto-immune détruisant les îlots de Langerhans. La disparition des îlots entraîne une baisse de l’insulinosécrétion, une augmentation de la glycémie et les différents effets métaboliques de la carence en insuline. 
Diabète non insulinodépendant
Le diabète de type 2 (ou diabète gras) est une maladie complexe et multigénique, également liée aux bouleversements des modes de vie et des habitudes alimentaires. Il associe des anomalies biochimiques au niveau transcriptionnel, traductionnel et post-traductionnel. 
L’augmentation du risque de diabète associée à l’obésité pourrait être due à l’augmentation des taux de lipides dans les cellules du foie et du muscle squelettique. Le muscle squelettique est un site privilégié de consommation cellulaire du glucose, ce qui lui donne une place centrale dans la résistance à l’insuline. La résistance à l’insuline observée dans cette maladie semble due en partie aux taux élevées de lipides intracellulaires observés dans des cellules telles que les rhabdomyocytes du muscle squelettique. Ces taux élevés interfèrent avec le métabolisme énergétique, perturbent l’oxydation du glucose et la réponse à l’insuline. 
Les anomalies du métabolisme du galactose.
La galactosémie est une maladie métabolique due à l’incapacité à métaboliser le galactose, un monosaccharide hexose qui forme le disaccharide lactose lorsqu’il est combiné avec un hexose glucose. Le galactose est normalement converti en glucose par l’action de 3 enzymes (GALT, GALK1 et GALE).
L’inactivation des ces enzymes est respectivement à l’origine des trois types de galactosémie : type 1 (galactosémie classique, MIM.230400), 2 (déficit en galactokinase MIM.230200) et 3 (déficit en galactose épimérase MIM.230350). Cette maladie est à l’origine de troubles hépatiques et digestifs, d’anomalies neurologiques et d’insuffisance ovarienne chez les filles. Le traitement repose sur un diagnostic précoce et l’élimination du lactose et du galactose de l’alimentation. 
Les anomalies de métabolisme du fructose.
Le fructose (ou lévulose) est un monosaccharide que l'on trouve en abondance dans les fruits et le miel. C'est un hexose (sucre à 6 carbones), ayant la même formule brute que le glucose : C6H12O6.
La fructosémie ou intolérance au fructose est une maladie génétique inhibant l'absorption de fructose et de tous les sucres en contenant sous forme de polymères (saccharose, sorbitol). Elle est liée à un déficit en aldolase B par mutation inactivatrice. Exprimé dans le foie, l'intestin grêle et les reins, l’aldolase B (ALDOB) clive le fructose-1-phosphate en DHAP et en glycéraldéhyde afin de permettre la glycolyse. 
Les enfants porteurs d’une mutation d’ALDOB développent un dégout des fruits et des aliments contenant du fructose. En effet, les apports en fructose entrainent chez eux nausées, vomissements, douleurs abdominales et des hypoglycémies sévères. À plus long terme, l’accumulation toxique de fructose-1-phosphate entraine des lésions sévères du foie (stéatose, insuffisance hépatique, cirrhose) et des reins (tubulopathie). 
Les anomalies de métabolisme du fucose.
La fucosidose est une maladie autosomique récessive due à l’inactivation du gène de la fucosidase (déficit en alpha-1-fucosidase). Elle entraîne l’accumulation de fucose (une variété de monosaccharide hexose) dans les lysososmes (voir Anomalies des lysosomes et maladies lysosomales). Il s’ensuit des anomalies systémiques, en particulier des anomalies osseuses et des lésions cutanées (angiokératomes).
Les anomalies du métabolisme des disaccharides.
Les deux disaccharides les plus importants sont le saccharose et le lactose. 
Les anomalies du métabolisme du saccharose.
Le saccharose est constitué de deux monosaccharides liés par une liaison osidique : le glucose et le fructose. Il est formé uniquement par les plantes et constitue le sucre du langage courant. Assez rare avant deux cents ans, il est, depuis l’exploitation industrielle de la betterave sucrière et la canne à sucre, massivement présent dans l’alimentation humaine moderne. Son excès d’apport est à l’origine de complications infectieuses comme la carie dentaire et surtout de complications métaboliques comme l’hyperinsulinisme et la résistance à l’insuline, le diabète de type 2, l’obésité, le syndrome métabolique.
Les anomalies du métabolisme du lactose.
Le lactose est un disaccharide constitué d’un glucose et d’un galactose. Son absorption par les entérocytes de l’intestin grêle impose une séparation des deux monosaccharides par une enzyme lactase présente à la surface de la membrane entérocytaire. La présence de cet enzyme est lié à l’origine ethnique et à l’âge du sujet. En effet, elle est moins exprimée dans les ethnies ayant peu d’habitudes de consommation de laitage (Asie) et après l’enfance. Cette faible d’expression de la lactase entraîne un défaut de séparation du glucose et du galactose. Le lactose non digéré est métabolisé par des bactéries de la lumière digestive avec production de gaz à l’origine de troubles digestifs. 
Les anomalies des oligosaccharides.
Les oligosaccharides sont des polymères saccharidiques formés de plus de 10 monosaccharides. Ils sont liés aux chaînes latérales de certaines protéines pour former des glycoprotéines ou aux chaînes lipidiques pour former des glycolipides. Les anomalies de la glycosylation des protéines par ces oliosaccharides sont à l’origine des CDG syndromes (congenital disorders of glycosylation) (Voir chapitre « Anomalies des protéines > Anomalies des modifications post-traductionnelles des protéines).
Les anomalies du métabolisme de polysaccharides.
Les polysaccharides sont de grands polymères saccharidiques qui ont une rôle très important chez les végétaux chez lesquels ils constituent la principale forme de stockage d’énergie (amidon) et de structure (cellulose). Chez les invertébrés, ils jouent également un rôle structurel très important (chitine). Chez les mammifères, le seul polysaccharide ayant un rôle important est le glycogène qui joue un rôle de tampon énergétique important au cours de la journée. Synthétisé dans le foie et les muscles striés, il permet le stockage d’environ 500 à 600 calories. Il est formé par la voie métabolique de la glycogenèse et dégradé par la glycogénolyse. 
Les maladies de surcharge en glycogène (Glycogénoses).
Le glycogène
Les glycogénoses forment un groupe de maladies causées par un déficit enzymatique dans la voie de la glycogénolyse. Une dizaine de maladies ont été décrites et numérotées de GSD1 à GSD11 (Glycogen Storage Disease).
Dans les glycogénoses, le glycogène s’accumule dans les hépatocytes, les cardiomyocytes et les cellules musculaires striées entraînant une augmentation de volume du foie et du cœur et d’importants troubles fonctionnels, et en particulier une insuffisance cardiaque (maladie de Pompe).
Les mucopolysaccharidoses.
Les mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes (GAGs) sont de longs polysaccharides non branchants constitués de la répétition d’unités disaccharidiques. Ils sont appelés glycosaminoglycanes car un des deux sucres du disaccharide répété est toujours un aminosaccharide (N-acétyglucosamine ou N-acétylgalactosamine), la plupart du temps sulfaté. Comme la plupart des résidus saccharides portent un groupement sulfate ou carboxyl, les GAGs sont en général fortement électronégatifs. 
Les GAGs se lient aux protéines pour former des glycoprotéines (ou protéoglycanes). Ils se trouvent en abondance dans la matrice extracellulaire et les tissus conjonctifs. 
Les enzymes impliquées dans la dégradation de ces molécules complexes séparent un sucre terminal des longues chaînes polysaccharidiques disposées le long du polypeptide (protéine) central.
Lorsqu’il existe un bloc enzymatique dans le processus de séparation du sucre terminal, les chaînes polysaccharidiques ne sont plus dégradées et s’accumulent dans les lysosomes dans lesquels se trouvent normalement ces enzymes (Voir chapitre « Maladies lysosomales »). Cette accumulation systémique entraîne d’importantes perturbations fonctionnelles cellulaires, en particulier dans le cerveau et le tissu osseux et un groupe de pathologies appelées « Mucopolysaccharidoses ». 
Les mucopolysaccharidoses entraînent une accumulation de mucopolysaccharides dans les tissus mous, d’importantes déformations osseuses. Les GAGs qui s’accumulent dans les mucopolysaccharidoses sont principalement du dermatane sulfate, de l’héparane sulfate, de la kératane sulfate et de la chondroïtine sulfate. Les mucopolysaccharidoses sont des maladies lentement progressives touchant principalement le foie, la rate, le cœur et les vaisseaux sanguins.
En dehors de la maladie de Hunter dont la transmission est liée au chromosome X (Xq28), les autres mucopolysaccharidoses sont autosomales récessives. Pour un même gène muté, il peut exister d’importantes variations phénotypiques à l’origine de syndromes de présentation et de sévérité très différentes. Ainsi, les inactivations par mutation d'alpha-L-iduronidase (IDUA) peuvent être à l’origine du syndrome de Hurler (MPS1H), du syndrome de Huler-Scheie (MPS1H/S), du syndrome de Scheie (MPS1S) (maladies alléliques). Les inactivations par mutations de la bêta-galactosidase peuvent être à l’origine d’un type de syndrome de Morquio (MPS4B) (MIM.253010) ou d’une GM1-gangliosidose (MIM.230500), à l’origine d’importantes anomalies du système nerveux central.
Les Vitamines et les cofacteurs.
Les vitamines ne constituent pas un groupe biochimique homogène. Historiquement, leur caractéristique commune est leur circonstance de découverte : l’insuffisance de leur apport alimentaire est à l’origine d’un tableau clinique, appelé « syndrome carentiel vitaminique», qui a permis leur identification au début du XXe siècle.
Il s’agit d’un ensemble de petites molécules de types très divers apportées par l’alimentation. Ils ne peuvent être synthétisés par le corps humain et leur carence nutritionnelle est à l’origine d’importantes anomalies métaboliques. Elles interviennent dans diverses réactions enzymatiques (en particulier des décarboxylations) ou au cours de la maturation protéique (par exemple, la vitamine K). 
Vitamine A et les rétinoïdes.
La vitamine A est une vitamine liposoluble que l’on retrouve sous plusieurs composés formant le rétinol, le rétinal, l’acide rétinoïque et le rétinyl phosphate. Les principaux apports alimentaires en vitamine A sont assurés par les aliments d’origine animale (foie, viandes et produits laitiers). Ces éléments jouent un rôle clé dans le développement embryonnaire, la différentiation et la prolifération cellulaire et la vision.
Vitamine B1 (Thiamine).
La vitamine B1 (ou thiamine) est un précurseur de la thiamine pyrophosphate, coenzyme de plusieurs décarboxylases. Elle intervient ainsi dans la production énergétique à partir de la glycolyse et facilite la dégradation de l’acide pyruvique. Un déficit alimentaire en vitamine B1 provoque le béribéri, parfois suraigu, associant une insuffisance cardiaque et des anomalies neurologiques, causées par des anomalies du métabolisme énergétique cellulaire (Voir le chapitre « Anomalies du métabolisme énergétique »). 
Vitamine B8 (Biotine).
La vitamine B8 ou biotine (ou vitamine H) est une vitamine hydrosoluble composée d’un noyau imidazole. Elle joue un rôle de coenzyme dans de nombreuses étapes du métabolisme des acides gras, des glucides et des acides aminés. Elle participe également à la synthèse des vitamines B9 et B12.
Vitamine B12.
La vitamine B12 a été étudiée avec les anomalies du métabolisme des folates. 
Vitamine C.
La vitamine C, ou acide ascorbique, est une vitamine hydrosoluble. La vitamine C est un cofacteur enzymatique impliqué dans de multiples réactions enzymatiques, en particulier d’hydroxylation. Elle intervient dans la maturation du collagène, dans la formation des érythrocytes et le système immunitaire. Elle facilite l’absorption du fer et joue un important rôle antioxydant.
L’homme ne peut synthétiser cette molécule et est dépendant de son apport alimentaire. Sa carence alimentaire est à l’origine du scorbut qui est principalement une anomalie systémique des tissus conjonctifs, par inhibition de la maturation du collagène, possiblement létale.
Vitamine D.
La vitamine D est une vitamine liposoluble synthétisée dans l'organisme humain à partir d'un dérivé du cholestérol sous l'action des rayonnements UV de la lumière. Elle existe sous deux formes : la vitamine D2, ou ergocalciférol, et la vitamine D3, ou cholécalciférol.
La vitamine D3 joue un rôle-clé dans l'absorption du calcium et du phosphore par l’intestin grêle, ainsi que dans leur réabsorption par les reins, sous l'influence de la parathormone ou PTH, en jouant un rôle d'hormone. Ses effets sont contrebalancés par la calcitonine.
Les carences en vitamine D sont fréquentes du fait de la faiblesse d’apport alimentaire et du faible ensoleillement.
Elles provoquent des anomalies osseuses (rachitisme) et un déficit immunitaire, favorisant les infections, en particulier dans les pays en développement.
Anomalies du métabolisme des lipides.
Quelques exemples : 
Les lipides sont de grosses biomolécules principalement constituées de carbone, d’hydrogène et d’oxygène caractérisée par leur hydrophobie. Ce caractère hydrophobe fait qu’ils ne se mélangent pas à l'eau et flottent à sa surface car leur densité est inférieure à celle de l'eau. En réalité, la plupart des lipides sont amphiphiliques, c'est-à-dire qu’ils possèdent à la fois un pôle hydrophobe et un pôle hydrophile. Cette bipolarité explique la capacité de certains d’entre eux à former des membranes qui peuvent limiter la cellule (membrane plasmique) ou des organelles intracellulaires. 
Les lipides jouent un rôle-clé dans le stockage énergétique, la constitution des membranes cellulaires et la signalisation intracellulaire. Ils peuvent être apportés par l’alimentation ou synthétisés par les voies de biosynthèse lipidique. 
Comme beaucoup de grandes biomolécules, les lipides sont constitués de sous-unités biochimiques qui sont autant de blocs de construction (comme les acides gras ou les groupes isoprènes). Ces blocs s’agencent sur des liants, comme la molécule de glycérol, qui lient plusieurs blocs entre eux. Ces caractéristiques expliquent la capacité des lipides à s’auto-assembler, s’auto-organiser et former de grands ensembles moléculaires, comme pour les trois autres groupes de grandes biomolécules que sont les protides, les glucides et les acides nucléiques. 
La plupart des lipides apportés par la nourriture sont des triglycérides, du cholestérol et des phospholipides. Les lipides sont de haute teneur énergétiques (1 g de lipide apporte 9 kcal soit 38 kJ). Ils constituent ainsi une forme privilégiée de mise en réserve d'énergie chez les animaux (où les lipides sont stockés dans les tissus adipeux) et chez les plantes (huiles végétales). Un apport minimum en lipides alimentaires favorise l’absorption de vitamines lipidiques comme la vitamine A, la vitamine D, la vitamine E et la vitamine K et les caroténoïdes. Les apports élevés en lipides favorisent la survenue d’obésité, de diabète et d’athérosclérose. 
En pathologie humaine, les lipides les plus importants sont les acides gras et leurs dérivés principaux (les glycérides ou glycérolipides, les phospholipides, les sphingolipides, les saccharolipides) et les stérols. Les prénols, les polyisoprénoides (issus de la condensation des sous-unités isoprène) et les dérivés de l’inositol peuvent également être impliqués dans des processus pathologiques.
Les acides gras.
Les acides gras sont les biomolécules lipidiques les plus importantes dans le corps humain. Ce sont des acides carboxyliques aliphatiques constitués par une chaîne linéaire non branchante (« aliphatique ») de carbone connecté par des liaisons simples uniquement (acides gras saturés) ou par un ensemble de liaisons simples et de liaisons doubles (acides gras insaturés). Cette chaîne mesure habituellement 12 à 24 carbones de long. La chaîne carbonée aliphatique des acides gras est caractérisée par une répétition de groupements méthylène -CH2- formant une chaîne carbonée généralement constituée d'un nombre pair d'atomes de carbone. Cette chaîne carbonée confère aux acides gras leur caractère hydrophobe. 
Les acides gras sont formés par une voie de biosynthèse et dégradés par une voie de catabolisme appelée voie de bêta-oxydation des acides gras. Les enzymes de la voie de bêta-oxydation des acides gras peuvent être inactivés par des mutations et donner lieu à des maladies métaboliques génétiques. 
Les acides gras permettent un stockage énergétique extrêmement efficace, stockant plus d’énergie que les hydrates de carbone à poids constant. En effet, les acides gras sont réduits de façon plus efficace que les hydrates de carbone et fournissent plus d’énergie pendant leur oxydation. Les animaux privilégient ce mode de stockage énergétique et seules de petites réserves sont constituées sous la forme d’hydrates de carbone de grande taille, comme le glycogène du foie et des muscles squelettiques.
Les apports en acides gras et leurs anomalies.
La plupart des acides gras saturés de l’alimentation sont incorporés directement dans le tissu adipeux. L’absence de double liaison permet des rendements énergétiques supérieurs par atome de carbone présent comparé à l’oxydation des acides gras insaturés. Les acides gras aux chaînes les plus longues sont incorporés dans les membranes cellulaires avec les phospholipides, quelle que soit leur saturation. Comme il existe un équilibre entre les acides gras alimentaires et les acides gras membranaires, la composition des apports en acides gras conditionne la composition lipidique des membranes. Les apports alimentaires peuvent ainsi agir sur les fonctions cellulaires par le biais des propriétés membranaires.
Du fait de leur importante capacité énergétique, les apports alimentaires trop élevés en acides gras végétaux (graines, huiles) ou animaux (gras animal, muscle animal) favorisent les régimes hypercaloriques qui peuvent favoriser l’obésité ou la survenue d’un syndrome métabolique associant surpoids, dyslipidémie, diabète sucré et hypertension artérielle.
Certains acides gras sont dits essentiels car ils ne peuvent être synthétisés à partir de précurseurs. Il s’agit par exemple de l’acide linoléique (un acide gras omega-6 insaturé) et de l’acide alpha-linolénique (un acide gras omega-3 insaturé), deux acides gras polyinsaturés de 18 atomes de carbone différant par la position de la double liaison insaturée. Ils doivent donc être présents en quantité suffisante dans une alimentation diversifiée et équilibrée.
La biosynthèse des acides gras et ses anomalies.
La biosynthèse des acides gras peut se dérouler dans de nombreux types cellulaires. Dans certaines conditions, cette biosynthèse peut être excessive. En particulier, l’hyperinsulinisme créé par des apports trop élevés en glucides, en particulier des mono- ou des disaccharides (comme le glucose, le saccharose) entraînent une activation de la voie de biosynthèse des acides gras, en particulier dans les adipocytes. L’augmentation de taille des adipocytes dans lesquels s’accumulent les triglycérides est à l’origine d’augmentation de la masse du tissu adipeux, à l’origine d’une surcharge pondérale et d’une obésité.
La dégradation des acides gras et ses anomalies.
Lorsque les niveaux de glucose sont bas pendant une période prolongée entre les repas, le glucagon sécrété par le pancréas stimule l’activité de la lipase adipocytaire et permet de produire des acides gras à partir des triglycérides. L’adrénaline stimule également les lipases adipocytaires dans des situations de fortes stimulations. Les acides gras ainsi libérés dans le sang par les adipocytes gagnent des tissus comme le muscle où ils vont être oxydés pour fournir de l’énergie par le biais de la bêta-oxydation mitochondriale, qui libère l’énergie potentielle chimique stockée dans les longues chaînes carbonées des acides gras. Comme cette réaction a lieu dans la matrice mitochondriale, les acides gras à longue chaîne doivent au préalable être transportés activement dans le cytoplasme par la carnitine palmitoyl transférase.
La bêta-oxydation des acides gras est une importante source d’énergie pour la production d’ATP dans la mitochondrie par l’entrée d’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs). Les acides gras sont oxydés dans la matrice mitochondriale mais ils proviennent du cytosol. Les acides gras sont activés dans le cytosol par une estérification par le coenzyme-A (CoA) pour former un RCO-CoA dans lequel R est l’acide gras.
La bêta-oxydation se déroule en cycles successifs, dont chacun comporte quatre étapes. Chaque cycle raccourcit la chaîne d’acide gras de deux carbones. L’énergie est relâchée sous forme de deux molécules transporteuses d’énergie NADH et FADH2. À la fin de chaque cycle de quatre réactions, une molécule d’acetyl-CoA à deux carbones est relâchée de l’extrémité de l’acide gras. Celui-ci subit alors un autre cycle de bêta-oxydation, jusqu’à ce qu’il soit entièrement converti en acetyl-CoA. Les acides gras ayant un nombre impair de carbones dans leur chaîne acyl produisent en fin de bêta-oxydation du propionyl-CoA à trois carbones, qui ne peut rentrer dans un dernier cycle de bêta-oxydation. Il est converti en succinyl-CoA qui entre ensuite dans le cycle de l’acide citrique (ou cycle de Krebs). 
L’acétyl-CoA produit par la bêta-oxydation entre le cycle de Krebs, dans lequel il est oxydé en CO2, produisant à nouveau les transporteurs d’énergie NADH et FADH2. Ces molécules produites dans le cycle de Krebs ou dans les cycles de bêta-oxydation, transfèrent leur énergie chimique potentielle à la chaîne de transport des électrons, où ils conditionnent la création d’un gradient de proton à l’origine de la production d’ATP mitochondrial.
Une autre destination de l’acétyl-CoA est la production de corps cétoniques par le foie. Ces derniers sont transportés dans le cœur et le cerveau pour lesquels ils constituent une source d’énergie. 
Anomalies du métabolisme des acides gras.
Les anomalies de cette voie métabolique sont à l’origine de plusieurs maladies métaboliques constitutionnelles. 
- Les anomalies de la bêta-oxydation des acides gras<br>
Les mutations inactivatrices des enzymes de la bêta-oxydation des acides gras sont à l’origine d’accumulation de triglycérides et d’acides gras dans le cytoplasme de plusieurs cellules de haute importante fonctionnelle comme les rhabdomyocytes (cellules musculaires striées), les cardiomyocytes (cellules musculaires cardiaques) et les hépatocytes. 
Cette accumulation entraîne des anomalies fonctionnelles potentiellement mortelles, en particulier des troubles du rythme cardiaque et des morts subites. En particulier, les déficits en acétyl-CoA déshydrogénase, qui catalyse la première étape de la bêta-oxydation peuvent entraîner des morts subites chez l’enfant par trouble du rythme cardiaque. Les différentes acétyl-CoA déshydrogénase agissent en fonction de la taille de la chaine aliphatique de l’acide gras cible. 
On distingue ainsi plusieurs types de déficit en acétyl-CoA déshydrogénase (CAD) :
Les anomalies du métabolisme de la carnitine.
La bêta-oxydation mitochondriale des acides gras longue chaîne est une importante source d’énergie pour les cardiomyocytes, les cellules musculaires cardiaques, ainsi que pour le muscle squelettique pendant l’effort prolongé aérobie et pour la cétogenèse hépatique pendant le jeune prolongée.
Si les acides gras à chaîne moyenne (C8 et C10) diffusent librement dans la mitochondrie pour y être oxydés, les acides gras à longue chaîne doivent être transportés. Ce transport est assuré par le système de la carnitine palmitoyltransférase (CPTI et CPTII). Le CPTI échange une carnitine pour le Coenzyme A (CoA) attaché à l’acide gras longue chaîne pour former un conjugué acide gras-carnitine (RCO-carnitine). Ce conjugué est transporté dans la matrice mitochondriale par un transporteur protéique dans la membrane interne mitochondriale.
Une fois que le conjugué acide gras-carnitine se trouve dans la matrice mitochondriale, le CPTII échange le CoA pour une carnitine pour produire pour produire à nouveau un conjugué acide gras-CoA, prêt à entrer dans le cycle de bêta-oxydation des acides gras dans la matrice et produire de l’énergie. La carnitine libre est transportée à l’extérieur de la mitochondrie pour renouveler le stock cytoplasmique de carnitine et permettre au transfert des acides gras longue chaîne de continuer (cycle de la carnitine). 
La carnitine est un composé ammonium quaternaire synthétisé à partir des acides aminés lysine et méthionine. Dans les cellules vivantes, la carnitine est nécessaire au transport des acides gras du cytosol vers les mitochondries lors de l’utilisation des lipides comme source énergétique. La carnitine s’observe sous forme de deux énantiomères, la L-carnitine qui est la forme biologiquement active et la D-carnitine, inactive. La carnitine est synthétisée par les hépatocytes du foie et les cellules du rein à partir des acides aminés lysine et méthionine. L’acide ascorbique (vitamine C) est essentiel à la biosynthèse de la carnitine. Durant la croissance et la grossesse, les besoins en carnitine peuvent dépasser la production naturelle.
Les acides gras doivent être activés avant leur liaison à la carnitine pour former l’acétyl-carnitine. Les acides gras libres du cytosol sont liés par une liaison thioester au coenzyme A (CoA). Cette réaction est catalysée par l’enzyme acétyl-CoA synthétase et complétée par la pyrophosphatase inorganique. Le groupement acétyl sur le CoA peut maintenant être transféré sur la carnitine et le conjugué acétyl-carnitine transporté jusqu’à la matrice mitochondriale.
Pathologie
Les carences en carnitine ou les inactivations des enzymes du transfert entraînent des faiblesses et des douleurs musculaires à l’exercice. 
Liste: Les anomalies du métabolisme de la carnitine
Le déficit primaire en carnitine (MIM.212140) est une maladie autosomique récessive due aux mutations germinales du gène SLC22A5 (MIM.603377), qui code le transporteur dépendant du sodium de la carnitine OCTN2.
Les anomalies des dérivés des acides gras.
Les acides gras se combinent à d’autres biomolécules pour former différentes familles lipidiques :
- les glycérides et les phosphoglycérides avec le glycérol
- les sphingolipides
Les glycérides.
Les glycérides ou acyglycérols sont des esters d’acides gras et de glycérol. En fonction du nombre d’acides gras, on distingue les monoglycérides, les diglycérides et les triglycérides.
Trois acides gras se combinent à une molécule de glycérol pour former les triglycérides. Les acides gras sont stockés sous cette forme dans les adipocytes du tissue adipeux. Les triglycérides forment des vacuoles lipidiques qui chassent l’eau et prennent un minimum d’espace dans les adipocytes ou les hépatocytes en cas de stéatose hépatique. Ils constituent une forme de stockage d’énergie très efficace dans les adipocytes du tissu adipeux et forment le gras du langage courant.
Le stockage de triglycérides dans les adipocytes du tissu adipeux peut faire l’objet d’un excès lors des régimes hypercaloriques et des régimes riches en monosaccharides/disaccharides qui augmente l’insulinémie. Dans le foie, la stéatose hépatique est une surcharge des hépatocytes en triglycérides principalement par un régime hypercalorique ou une intoxication éthylique.
Les phosphoglycérides.
Les phosphoglycérides, ou phosphoacylglycérols, ou glycérophospholipides, sont les lipides les plus abondants dans les membranes biologiques, car ils s'organisent spontanément en double couche. Leur structure de base est formée d'un ester de diacylglycérol et de phosphate. Dans la plupart des cas, le phosphate est également lié à un composé polaire hydroxylé (ex. la choline, la sérine, l'éthanolamine). Ils entrent également dans la composition de la fraction lipidique du surfactant pulmonaire.
Les sphingolipides.
Les sphingolipides constituent une famille complexe de dérivés des acides gras distincte des glycérides. Les sphingolipides sont particulièrement présents dans le tissu nerveux et jouent un rôle important dans la transmission du signal et la reconnaissance cellulaire. 
Ils partagent des caractéristiques structurales : un axe de base sphingoïde synthétisé de novo à partir de la sérine et une longue chaîne d’acide gras acétyl-CoA, converti ensuite en céramides, phosphosphingolipides, glycosphingolipides et autres. Ils sont dérivés d’un amino-alcool aliphatique, la sphingosine. L’axe de la sphingosine est lié par une liaison-O à un groupe de tête de type éthanolamine, sérine ou choline. Cette axe est lié par une liaison amine à un groupement acétyl, comme un acide gras. La principale molécule à base sphingoïde est la sphingosine.
Il y a trois types principaux de sphingolipides : les céramides, les phosphosphingolipides (comportant les sphingomyélines) et les glycosphingolipides (comportant les cérébrosides et les gangliosides), qui diffèrent par un substituant sur le groupement de tête. 
Liste: Les différents types de sphingolipides
Les céramides sont les sphingolipides les plus simples. Ils sont constitués d’un acide gras lié à une sphingosine par une liaison amide. Les acides gras sont typiquement saturés ou mono-insaturés avec un chaîne de 14 à 26 atomes de carbone. Un exemple de céramide est la sphingomyéline, impliquée dans la transmission nerveuse chez les mammifères. 
Les phosphosphingolipides, principalement les sphingomyélines, dérivent des céramides. Les sphingomyélines portent une molécule de phosphorylcholine ou de phosphoroéthanolamine estérifiée sur le groupement 1-hydroxyl de la céramide. Les phosphosphingolipides principales chez les mammifères sont les sphingomyélines (céramide phosphocholine). 
Les glycosphingolipides sont une famille hétérogène de molécules composées d’un ou plusieurs résidus sucrés liés par une liaison glycosidique à une base sphingoïde. Ils comportent en particulier les cérebrosides et les gangliosides. Les glycosphingolipides dérivent également des céramides : ils portent un ou plusieurs résidus par une liaison beta-glycosidique en position 1-hydroxyl. Ils se divisent en cérebrosides, qui ont un glucose (glucocérebroside) ou un galactose (galactocérebroside) en position 1-hydroxy, et en gangliosides, qui portent au moins trois résidus glycosidiques, dont l’un des trois doit être de l’acide sialique.
Les sphingolipides sont synthétisés dans le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi. Ils sont particulièrement présents dans la membrane plasmique (20 à 35% des lipides membranaires) et dans les endosomes, où ils assurent différentes fonctions. Leur transport intracellulaire se déroule dans des vésicules ou libres sous forme de monomères cytosoliques. Ils sont par contre pratiquement absents des mitochondries et du réticulum endoplasmique.
Fonctions des sphingolipides
Les sphingolipides protègent la surface cellulaire contre les facteurs environnementaux en formant une enveloppe mécaniquement stable et chimiquement résistante à l’extérieur de la bicouche lipidique de la membrane plasmique, principalement composée de phosphoglycérides. 
Certains glycosphingolipides complexes peuvent avoir des fonctions spécifiques, comme la reconnaissance et la signalisation cellulaires. Cette fonction signalisatrice dépend des interactions spécifiques des structures glycanes des glycosphingolipides avec des protéines ligantes ou avec des lipides semblables présents sur les cellules voisines.
Des métabolites sphingolipides relativement simples, comme le céramide ou la sphingosine-1-phosphate sont des médiateurs importants dans des cascades de signalisation impliquées dans l’apoptose, la prolifération cellulaire et la réponse au stress. 
Les cellules eucaryotes comportent de nombreuses membranes internes de compositions inverses dont les sphingolipides forment une petite part mais fonctionnellement importante. La composition différente des ces différentes membranes cellulaires est assurée par des tris moléculaires. Les sphingolipides pourraient organiser ce processus en formant des domaines particuliers à l’intérieur de la bicouche lipidique. Ces domaines dont l’épaisseur est augmentée sont appelés « radeaux lipidiques » (lipid rafts). Les lipides dérivés de la céramide s’autoagrègent dans les membranes cellulaires et forment des phases séparées moins fluides que les volumineux phospholipides. Ces microdomaines membranaires sphingolipidiques appelés « radeaux lipidiques » (lipid rafts) jouent un rôle clé dans le tri des protéines membranaires le long des voies cellulaires du transport membranaire. Avec le cholestérol et les sphingolipides, en particulier la sphingomyéline et les gangliosides, constituent des constituants essentiels des radeaux lipidiques de la membrane plasmique.
Les anomalies du métabolisme des sphingolipides
Les anomalies du métabolisme des sphingolipides et de la céramide sont principalement des maladies de surcharge causées par l’inactivation par mutation des gènes codants les enzymes de dégradation des sphingolipides (sphingolipidoses), dont l’archétype est la maladie de Gaucher. Elles constituent la plus grande partie des maladies de surcharge lipidique. Le siège de la surcharge métabolique est lysosomal; les sphingolipidoses entrent donc dans le cadre des maladies de surcharge lysosomales (voir la partie « Maladies lysosomales).
L’accumulation des sphingolipides dans les cellules-cibles dérégule le tri des membranes endocytiques et perturbe le fonctionnement cellulaire. 
Quelques exemples de sphingolipidoses
La maladie de Gaucher est un déficit en glucocérebrosidase dû à une mutation autosomique récessive du gène de la beta-glucosidase acide. Ce déficit enzymatique conduit à une accumulation de son substrat, le glucérebroside, dans les lysosomes (maladie lysosomale) des macrophages de la rate, des ganglions lymphatiques, du foie, des poumons, de la moelle osseuse et plus rarement du cerveau. Le glucocérebroside est principalement issu de la dégradation cellulaire, en particulier des hématies. L’intensité des signes cliniques est très variable. 
La maladie de Fabry est un déficit en céramide trihexosidase (ou alpha-galactosidase A), qui sépare trois hexose du noyau céramide dans la molécule du glycolipide céramide trihexoside (ou globotriaosylcéramide). Ce dernier s’accumule alors dans une série de cellules-cibles dont il perturbe la fonction, en particulier dans le rein (glomérulopathie), le cœur (insuffisance cardiaque), la cornée (dystrophie cornéenne) et les cellules endothéliales vasculaires (angiokératomes). 
La maladie de Niemann-Pick de type A et B est un déficit en sphingomyélinase qui sépare le noyau céramide de la phosphocholine (Nota bene : La maladie de Niemann-Pick type C est une anomalie du métabolisme du cholestérol). Ce déficit entraîne une accumulation de sphingomyéline (céramide+phosphocholine) dans les macrophages de nombreux organes (moelle osseuse, poumon, foie, rein, rate, cerveau).
La maladie de Krabbe est un déficit en galactosylcéramidase (ou galactosylcéramide beta-galactosidase) qui sépare un hexose galactose du céramide. Cela entraîne une anomalie de la myéline à l’origine d’une maladie neurodégénérative progressive très sévère. 
Les anomalies de leurs enzymes de dégradation des gangliosides sont à l’origine des gangliosidoses de type GM1 (déficit en beta-galactosidase) ou GM2 (déficits en hexaminidase : maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff. La gangliosidose GM1 est due à un déficit en beta-galactosidase qui sépare un hexose galactose du noyau céramide. Les gangliosidoses GM2  (maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff) sont des déficit en hexosaminidase A ou B qui sépare également un hexose du noyau céramide. Ce déficit enzymatique entraîne une surcharge lysosomale en ganglioside dans les macrophages et les neurones. 
Le sulfatide est un galactosylcéramide sulfaté (sulfolipide) produit dans les oligodendrocytes du système nerveux central et composante de la myéline, engainant les neurones. Ce sulfate peut être détaché par l’action de l’arysulfatase. L’inactivation de cette enzyme entraîne une anomalie sévère de la myéline, à l’origine d’un syndrome neurodégénératif sévère progressif, la leucodystrophie métachromatique.
VIII-C. Les anomalies des dérivés de l’isoprène
L’isoprène est un composé organique répandu à l’origine d’un grand nombre de biomolécules dans les végétaux (en particulier, le caoutchouc) et les animaux. Les dérivés de l’isoprène, ou prénols, sont synthétisés à partir de précurseurs à 5 atomes de carbone, l'isopentènyl-diphosphate et le diméthylallyl-diphosphate, issus de la voie de l' acide mévalonique. 
Les prénols peuvent se diviser en 3 sous-classes:
Ces principaux dérivés sont les terpènes, les terpénoïdes (ou isoprénoïdes), le coenzyme Q, le rétinol (ou vitamine A), le tocophérol (vitamine E) et le squalène. Du squalène dérive le cholestérol et les hormones stéroïdes. 
Tous les dérivés de l’isoprène sont synthétisés à partir de la voie métabolique de l’HMG-CoA réductase ou voie de l’acide mévalonique.
Les stéroïdes et les stérols.
Les stérols sont des lipides dérivant du noyau cyclopentanophénanthrénique. Les différents types de stérols se distinguent selon le nombre et la position d'insaturation et/ou de chaînes latérales. 
Les stérols comportent plusieurs classes importantes en pathologie humaine : le cholestérol, les hormones stéroïdes (œstrogènes, androgènes, glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes) et les acides biliaires.
La biosynthèse du cholestérol.
Le cholestérol est un lipide cyclique très important pour la formation des membranes cellulaires. 
La biosynthèse du cholestérol s’effectue selon une voie métabolique très importante : la voie de l’acide mévalonique ou voie de l’HMG-CoA réductase ou voie des isoprénoïdes. En effet, en plus de former le cholestérol et les hormones stéroïdes, cette voie comporte des métabolites intermédiaires comme le dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) et l’isopentényl pyrophosphate (IPP), qui servent de base à la biosynthèse de terpénoïdes, à des modifications post-traductionnelles des protéines (farnésylation, prénylation), à la maintenance des membranes cellulaires, à l’hormonogenèse, à l’ancrage protéique et à la N-glycosylation.
La voie de l’acide mévalonique comporte plusieurs étapes. La première étape est la fusion d’une molécule d’acétyl-CoA et d’une molécule acétoacétyl-CoA pour former du 3-hydroxy-3méthylglutaryl CoA (HMG-CoA). L’HMG-CoA est réduit en acide mévalonique (mévalonate) par le NADPH sous l’action de l’HMG-CoA réductase. Cette réaction a lieu dans le cytosol et est l’étape limitante de la biosynthèse du cholestérol. Elle est la cible des statines hypocholestérolémiantes. 
Le mévalonate est ensuite transformé en 5-phosphomevalonate, puis 5-pyrophosphomevalonate, puis en 3-isopentenyl pyrophosphate (IPP). Le 3-isopentenyl pyrophosphate (IPP) est ensuite isomérisé en dimethylallyl pyrophosphate (DMPP). IPP et DMPP sont ensuite transformés en géranyl-pyrophosphate (GPP) et farnesyl-pyrophosphate (FPP). 
Le Farnesyl-PP permet la prénylation (farnésylation) des protéines, la synthèse de l’hème A, du dolichol, de l’ubiquinone et du squalène. La voie des squalènes et du lanostérol regroupera les dernières étapes de la biosynthèse du cholestérol.
Les anomalies de biosynthèse du cholestérol.
Les anomalies de biosynthèse du cholestérol constituent un groupe de maladies métaboliques constitutionnelles associant le plus souvent un retard mental et des malformations. Pour la plupart, elles sont dues à des anomalies enzymatiques situées en aval du squalène (post-squalène) dans la voie de biosynthèse du cholestérol.
Liste: Les anomalies de biosynthèse du cholestérol
L’expression de ce groupe de maladies métaboliques est principalement malformative.
La plus importante est la maladie de Smith-Lemli-Opitz. Il s’agit d’une maladie malformative sévère causée par des mutations du gène DHCR7 inactivant la 7-déhydrocholestérol reductase (DHCR7), l’enzyme final de la voie de biosynthèse du cholestérol. Cette anomalie métabolique entraîne des anomalies malformatives extrêmement sévères des membres ou du cerveau, en particulier une holoprosencéphalie.
La sévérité de ces anomalies est probablement due au fait que plusieurs protéines jouant un rôle clé dans la signalisation cellulaire liée au développement font l’objet d’une modification post-traductionnelle par l’ajout d’un résidu cholesteryl, comme c’est le cas de la protéine sonic hedgehog (SHH), premier ligand de la voie de signalisation SHH-PTCH-GLI2. 
Maladies de surcharge en cholestérol.
La maladie de Wolman est due à un déficit en lipase acide (ou ester cholesteryl hydrolase acide). Elle constitue une maladie de surcharge en lipides neutres et en esters de cholestérol touchant les surrénales, le foie, la rate. La lipase acide joue un rôle essentiel dans l'hydrolyse lysosomale du cholestérol estérifié et des triglycérides d'origine lipoprotéinique. Dans la maladie de Wolman, ces deux lipides s’accumulent massivement dans le cytoplasme des macrophages contenus dans la plupart des tissus, en particulier la moelle osseuse, la surrénale (calcifications), le foie. 
La maladie de Niemann-Pick type C est une anomalie du métabolisme du cholestérol, très différente des type A et B qui sont des anomalies du métabolisme des sphingomyélines. Elle constitue une lipidose lysosomale complexe avec hépatosplénomégalie et atteinte neurologique progressive. La période néonatale est marquée dans 40% des cas par une hépatosplénomégalie associée à un ictère cholestatique prolongé qui généralement régresse spontanément mais évolue parfois vers une défaillance hépatique rapidement fatale. Elle est due à des mutations des gènes NPC1 et NPC2. Les protéines NPC1 et NPC2 agissent conjointement dans le système endolysosomal pour faciliter le transport intracellulaire du cholestérol et d'autres molécules. L’inactivation de ces protéines entraîne une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol exogène (LDL), avec accumulation lysosomale de cholestérol non estérifié et retard des réactions d'homéostasie du cholestérol. 
Les anomalies du métabolisme des hormones stéroïdes.
Les hormones stéroïdes sont des hormones lipidiques dérivées du cholestérol et porteuses d’un noyau stérol. Leur voie de formation à partir du cholestérol est appelée stéroïdogenèse. Elle repose sur un ensemble d’enzymes qui peuvent être inactivées par mutation génique, formant un bloc enzymatique. Ces inactivations sont à l’origine de troubles hormonaux à l’origine d’une hyperplasie congénitale des glandes surrénales, d’anomalies du métabolisme du sel (chlorure de sodium) et d’anomalies de la différenciation sexuelle.
Le déficit en 21-hydroxylase (MIM.201910) est le bloc enzymatique le plus fréquent de la stéroïdogenèse. Il est dû à une mutation du gène CYP21 en 6p21.3, près des gènes codants le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Il entraîne en plus de l’hyperplasie congénitale des surrénales, une virilisation chez les filles avec pseudo-hermaphrodisme féminin et une perte de sel. Le gène CYP21 code l’enzyme P450c21, cytochrome monooxygénase de la famille des cytochromes P450. Elle est située dans le réticulum endoplasmique des cellules de la cortico-surrénale. Elle catalyse l’hydroxylation en position 21 de la progestérone en désoxycorticostérone dans la voie de formation de l’aldostérone et de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol dans la voie de formation du cortisol. La baisse de la synthèse du cortisol augmente la sécrétion de l’ACTH hypophysaire qui provoque une hyperplasie des surrénales. L’ACTH stimule également la captation de cholestérol et la synthèse de prégnénolone. Les précurseurs stéroïdes en amont du blocage (progestérone, 17-hydroxyprégnénolone, 17-hydroxyprogestérone) s’accumulent dans le cortex surrénalien et le plasma sanguin. 
Comme la 21-hydroxylase n’intervient pas dans la synthèse des androgènes, une grande partie de la 17-hydroxypregnenolone est convertie en déhydroépiandrostérone (DHEA), androstènédione et testostérone dès le troisième mois de la vie fœtale. Cet excès androgénique d’un pseudo-hermaphrodisme féminin chez le fœtus et d’une virilisation pour les formes plus atténuées. La baisse de la production d’aldostérone est compensée chez le fœtus par la perfusion placentaire à partie du sang maternel, mais peut entraîner chez le jeune nourrisson une importante fuite sodée.
Le déficit en 11beta-hydroxylase (MIM.202010) est une cause plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales, cliniquement proche du déficit en 21-hydroxylase. Cette enzyme intervient dans la phase finale de biosynthèse de l’aldostérone et du cortisol. Le déficit en aldostérone peut entraîner à la fois une fuite sodée et une hypertension artérielle. Comme dans le cas précédent, l’hyperproduction d’androgènes provoque une ambiguïté sexuelle chez les filles (pseudo-hermaphrodisme féminin) ou une virilisation dans les formes atténuées.
Le déficit en 17alpha-hydroxylase (MIM.202110) représente 5% des hyperplasies congénitales des surrénales pour une incidence de 1 pour 50 000 naissances. Elle est due à une mutation du gène CYP17A1, une autre cytochrome P450 monooxygénase. Cette inactivation entraîne une baisse conjointe de la biosynthèse du cortisol et des stéroïdes sexuels et une augmentation de la production des minéralocorticoïdes. Les manifestations les plus cliniques en sont un hypocorticisme modéré, une ambiguïté sexuelle chez les fœtus masculin, une insuffisance ovarienne à la puberté chez les filles et une hypertension. 
Le déficit en 3beta-hydroxysteroïde déshydrogénase (MIM.201810) est la cause la plus rare d’hyperplasie congénitale des surrénales. Il entraîne un déficit des trois voies de biosynthèse de la stéroïdogenèse. Il est à l’origine d’une insuffisance surrénalienne avec perte sodée (aldostérone) et d’une ambiguïté sexuelle ou d’une aménorrhée primaire.
Les anomalies des acides biliaires.
Les acides biliaires sont des acides stéroïdes, produits par le foie par la bile, secrétés dans les canaux biliaires et stockés dans la vésicule biliaire. Ils sont synthétisés dans les hépatocytes du foie par l’oxydation du cholestérol par des enzymes cytochromes P450 monooxygénases. Les deux acides biliaires principaux sont l’acide cholique et l’acide chénodésoxycholique. 
Les sels biliaires sont des acides biliaires conjugués à de la taurine et de la glycine. Chez l’homme, les acides taurocholique et lithocholique, dérivés de l’acide cholique, représentent environ 80% de tous les acides biliaires. La bile humaine associe des acides biliaires, des sels biliaires conjugués avec la glycine et la taurine et des dérivés 7-alpha-déshydroxylés comme l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique. 
La principale fonction des acides biliaires est de favoriser l’absorption intestinale des lipides en formant des micelles. Ils font l’objet d’un cycle appelée cycle entérohépatique par lequel ils sont produits dans le foie, secrétés dans la bile qui s’écoule dans les canaux biliaires puis dans le tube digestif, réabsorbés par les entérocytes, véhiculés dans le foie par la circulation porte, puis enfin sécrétés à nouveau dans la bile.
Le métabolisme des acides biliaires peut être l’objet de plusieurs types d’anomalies. 
Les anomalies de la biosynthèse des acides biliaires (CBAS, Congenital biliary acid synthesis defects) (Tableau) sont dues à des mutations inactivatrices des gènes codant les enzymes modifiant le noyau stérol des acides biliaires, modifiant leur chaîne latérale ou les conjuguant avec la glycine et la taurine. Les maladies peroxysomales entrainent également une anomalie de la synthèse des acides biliaires car ils contiennent plusieurs enzymes y participant. D’autres anomalies enzymatiques peuvent entrainer un défaut de conjugaison des acides biliaires natifs à la glycine et la taurine. 
Liste : Les anomalies de la synthèse des acides biliaires
Les anomalies du transport des acides biliaires dans l’hépatocyte et de leur sécrétion la bile constituent les cholestases familiales progressives intrahépatiques (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFICs) qui sont des anomalies des canaux (canalopathies) et seront vues dans ce chapitre spécifique. 
Ces deux groupes d’anomalies (CBASs et PFICs) sont à l’origine d’une présentation clinico-biologique voisine, une cholestase néonatale lobulaire (intéressant le lobule hépatique).
Anomalies vitaminiques.
Les vitamines liposolubles.
Les vitamines liposolubles sont considérées comme des lipides. Il s’agit des vitamines A, D, E et K. 
Vitamine A : La vitamine A est en réalité un ensemble de molécules, dont le chef de file est le rétinol. Ses dérivés jouent un rôle-clé dans plusieurs processus vitaux fondamentaux comme le développement axial, la différentiation cellulaire, la vision. Les anomalies de son métabolisme sont des excès ou des carences d’apport.
Vitamine D : La vitamine D est un groupe de molécules liposolubles dont les principales sont la vitamine D2 (ergocalciférol) et la vitamine D3 (cholécalciférol). La vitamine D joue un rôle clé dans la régulation de la calcémie et de la phosphorémie et la régulation de la fonction macrophagique. Les anomalies de son métabolisme sont les carences (rachitisme) ou les excès d’apport.
Vitamine E (tocophérol) : La vitamine E (ou tocophérol) est une vitamine liposoluble, présente en grande quantité dans les huiles végétales. Elle possède une puissante action antioxydante en captant et stabilisant l’électron célibataire des radicaux libres.
Vitamine K : La vitamine K est une vitamine liposoluble synthétisée par les bactéries de la flore intestinale. Elle intervient dans la synthèse des facteurs de la coagulation sanguine et la fixation osseuse du calcium.