Pathologie moléculaire/communication
L’intégrité d’un organisme multicellulaire regroupant 10 millions de millions de cellules, comme le corps humain, suppose un système de communication intercellulaire très complexe basé sur la transmission de signaux moléculaires. Ces signaux entraînent une réponse cellulaire spécifique par le biais de voies de transmission du signal jusqu’aux noyaux (transduction du signal). Cette transmission entraîne l’activation et l’inhibition d’un ensemble spécifique de gènes, dont le résultat est une réponse cellulaire adaptée.
Ces signaux sont de plusieurs ordres : 
La communication intercellulaire est la communication entre des cellules de mêmes types ou de types différents. Elle peut se faire directement pat le contact direct de cellule à cellule, ou par le biais de messagers électriques ou chimiques, par le biais de facteurs solubles. 
Messagers chimiques.
Ces messagers chimiques sont les hormones, les cytokines et les chémokines. 
Les hormones.
Une hormone est un messager chimique entre un groupe de cellules et une autre groupe de cellules. La plupart des hormones sont produites par les glandes endocrines. 
Les hormones sont secrétées dans le courant sanguin (action endocrine), diffusent directement dans le tissu (action paracrine) ou agissent sur la cellule productrice elle-même (action autocrine). Le rôle des hormones est très variable et peut être la stimulation ou l’inhibition de la croissance cellulaire, l’activation ou l’inhibition du système immunitaire, la régulation des métabolismes, des différentiations cellulaires ou des comportements, des cycles reproductifs. Elle peut aussi réguler la sécrétion d’une autre hormone. Elles peuvent être de nature protéique (acides aminés, peptide ou polypeptide) ou lipidique (hormones stéroïdes). 
Les cytokines.
Les cytokines sont un ensemble de facteurs protéiques qui régulent l’activité des cellules immunitaires. Elles comportent en particulier les interleukines qui jouent un rôle-clé dans la régulation de la fonction lymphocytaire.
Les chémokines.
Les chémokines sont des cytokines chimiotactiques qui régulent les phénomènes inflammatoires par le contrôle du chimiotactisme leucocytaire. Ils sont la contraction de ‘chémokines’ et ‘cytokines’. Elles jouent un rôle de chimioattractants et d’activateurs des lymphocytes et phagocytes. Ils comportent plus de 50 petites protéines de bas poids moléculaire (de 8 à 14 kD), de 70 à 130 acides aminés, produites par les leucocytes pour réguler le processus inflammatoire. Les chémokines se lient à une vingtaine de récepteurs de surface spécifiques.
Récepteurs membranaires.
Les hormones polypeptidiques et les cytokines ne peuvent traverser la membrane. Ils se fixent à des récepteurs membranaires à la surface de membrane plasmique.
Certaines familles de ces récepteurs jouent un rôle particulièrement important en pathologie humaine comme les récepteurs tyrosines kinases et les sérine/thréonine kinases.
Récepteurs tyrosine kinases.
Les récepteurs à tyrosine kinases (RTKs) contrôlent une grande variété de processus cellulaires comme la prolifération, la différenciation, la migration et la survie. 
Leur activité est étroitement contrôlée par l’action coordonné de régulateurs négatifs et positifs qui agissent aux différents niveaux de la cascade moléculaire de transduction du signal moléculaire et de la réponse induite par les facteurs de croissance. Une anomalie de régulation de ces voies peut être à l’origine d’anomalies du développement et de prolifération tumorale.
Les tyrosines kinases peuvent être activées par des mutations à gain de fonction ou inactivées par des mutations à perte de fonction.
Ces mutations peuvent être à l’origine d’anomalies développementales comme le nanisme, les craniosynostoses, les malformations veineuses, le piébaldisme ou tumorales comme des syndromes génétiques de susceptibilité au cancer ou des proliférations cancéreuses.
Activation de tyrosines kinases au cours de l’oncogenèse.
Les tyrosines kinases jouent un rôle clé aux cours du développement des tumeurs (oncogenèse). Leurs anomalies dans ce processus peuvent être quantitatives (surexpression) ou qualitatives (activation, formation de gène de fusion).
Elles peuvent être surexprimées par amplification de la région chromosomique qui les porte. Chez l’animal, elles peuvent être surexprimées par l’intégration d’un génome rétroviral à proximité dont les promoteurs stimulent l’expression génique. 
Elles peuvent être activées par une mutation ponctuelle qui crée un gain de fonction.
Gènes de fusion impliquant des protéines kinases.
Le gène de fusion BCR-ABL1 causé par la translocation t(9;22)(q34;q11) constitue le prototype d’un remaniement impliquant un gène codant une tyrosine kinase. La protéine chimérique résultante associe le domaine catalytique tyrosine kinase de ABL1 avec un domaine d’oligomérisation de BCR qui entraîne une activation constitutive de la protéine de fusion à la surface de la cellule. (voir Pathologie des protéines à tyrosine kinase).
Des inhibiteurs spécifiques de cette protéine ont été développés (imatinib, dasatinib, nilotinib) et ont une action anti-cancéreuse dans ce modèle tumoral. Cependant, la survenue de mutations secondaires ABL1 permet aux cellules leucémiques d’échapper au traitement et constitue une cause majeure de récidive. De façon intéressante, l’imatinib a une action inhibitrice pour d’autres tyrosine kinases comme c-kit (CD117) et est utilisé dans des modèles tumoraux où cette protéine est activée ou dérégulée, comme les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ou les mastocytoses systémiques. 
Des gènes de fusion de ce type ont été décrits pour une vingtaine de protéines tyrosine kinases. Ils peuvent favoriser la survenue de leucémies ou de lymphomes, de sarcomes et de quelques tumeurs épithéliales. 
Récemment, a été décrit dans les carcinomes pulmonaires une inversion inv(2)(p22-p21p23) qui crée un gène de fusion entre EML4 et le gène ALK codant une protéine kinase.
Étude par gènes.
Le gène SRC (c-src) est historiquement le premier oncogène identifié dans un virus oncogène (v-onc) et dans une cellule humaine (c-onc). Il est à l’origine d’un sarcome du poulet, le sarcome de Rous, qui fut un modèle historique de cancer transmissible et de tumorigenèse virale. 
Le gène RET (c-ret) code la protéine ret qui fournit un modèle de pathogenèse liée aux tyrosines kinases. Les mutations activatrices du domaine entrainent une prédisposition aux tumeurs endocrines appelées MEN2A et MEN2B (Multiple endocrine neoplasia type A et B). Les mutations inactivatrices du domaine cytoplasmique entrainent une absence de cellules neuroganglionnaires dans les plexus nerveux de la paroi colique appelée Maladie de Hisrchsprung ou aganglionnose colique (MIM.).
Le gène KIT (c-kit) code la protéine Kit (CD117) qui joue un rôle-clé dans la différenciation des mastocytes et des cellules de Cajal des plexus myentériques digestifs. Ses mutations activatrices sont à l’origine de proliférations mastocytaires appelées mastocytoses systémiques. Ses mutations inactivatrices sont à l’origine de proliférations des cellules de Cajal digestives à l’origine des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Son importance provient du développement à la fin des années 1990 d’un inhibiteur spécifique, l’imatinib, qui ouvrit la voie des thérapeutiques ciblées. Cet inhibiteur se révéla efficace contre d’autres tyrosines kinases, en particulier ABL, qui est un des éléments de la protéine de fusion de la translocation t(11;22) de la leucémie myéloïide chronique (LMC).
Les récepteurs éphrines (EPHs).
Les récepteurs éphrines (EPHs) et les récepteurs liés aux éphrines forment une grande famille de récepteurs tyrosine kinases. Ils sont impliqués dans de nombreux phénomènes développementaux, en particulier dans le système nerveux. Les ligands des récepteurs ephrines (EPHs) sont les éphrines (EFNs) divisées en ephrines-A (EFNAs), qui se lient à la membrane par une liaison glycosylphosphatidylinositol, et les éphrins-B(EFNBs), qui sont des protéines transmembranaires.
Les éphrines sont impliquées dans plusieurs phénomènes pathologiques comme les interactions cellules-cellules, la migration cellulaire, la morphogenèse, le développement neuronal, la plasticité neuronale. En tumorigenèse, elles jouent un rôle dans la croissance et la survie tumorale, l’angiogenèse et les métastases.
EGFR-ERBB.
ERBB est un récepteur à tyrosine kinase qui joue un rôle très important dans les cancers humains. EGFR et ERBB2 sont activés ou surexprimés dans un grand nombre de tumeurs épithéliales humaines. 
EGFR est en particulier amplifié et/ou surexprimé dans les glioblastomes (34%) et les oligiodendrogliomes anaplasiques.
Par ailleurs, les mutations germinales d’EGFR conditionnent d’une prédisposition aux cancers pulmonaires (16258541).
Les mutations somatiques d’EGFR sont observées dans les cancers du poumon, dans lesquelles elles peuvent entrainer une résistance à la chimiothérapie (somatic EGFR-T790M) (#16258541#).
Récemment a été développé un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR, le gefitinib, qui est proposé comme thérapeutique dans les cancers épithéliaux sièges d’une surexpression de l’EGFR. 
Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal humanisé bloquant le récepteur ErbB2. Plus de 30 000 femmes porteuses d’un cancer du sein sont maintenant traitées par cette thérapeutique ciblée.
Les sérines-thréonine kinases.
Les sérines-thréonine kinases (STKs) constituent un groupe hétérogène de protéines associant les STKs, les protéinases kinases C (PKC) et D (PKD) et la familles des kinases cyclines-dépendentes (CDKs).
La voie de la superfamille des TGF-beta / La famille des TGF-beta.
Les protéines de la famille des TGF-beta (Transforming growth factor-beta) protéines (TGFBs) jouent un rôle-clé dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. 
Leur fixation sur des récepteurs transmembranaires de type sérine/thréonine kinases active en aval des protéines de signalisation intermédiaires appelées MADHs (ou SMADs), qui modulent l’activité transcriptionnelle des gènes-cibles.
Les protéines TGF-beta sont des peptides multifonctionnels qui contrôlent la prolifération et la différentiation cellulaire ainsi que bien d’autres fonctions, dans différents types cellulaires. TGFB1, TGFB2 et TGFB3 utilisent toutes le même système de récepteurs et de transduction du signal vers le noyau. 
La superfamille des TGF-beta comporte entre autres les familles des TGF-beta, des activines, des protéines morphogénétiques de l’os (BMPs pour bone morphogenetic proteins), et des neurotrophines (TRNs) comme NRTN, et GDNF.
Ses membres sont des régulateurs puissants de la prolifération cellulaire, de la différentiation, de la migration et de l’apoptose cellulaire.
Ils agissent en se fixant et activant des récepteurs membranaires de type sérine/thréonine kinase, En aval, ceux-ci déclenchent une cascade de signalisation intracellulaire dans laquelle les MADHs (ou SMADs) jouent un rôle-clé en formant une navette entre le cytoplasme et le noyau. L’activation de ces dernières entraînent la formation de complexes protéiques régulant la transcription qui s’accumulent dans le noyau. 
Pathologie
Le gène TGFBR2 codant le récepteur TGF-β de type II est inactif dans plus de 70% des cancers du colon et de l’estomac survenant chez les patients atteints d’un syndrome d’instabilité microsatellitaire (HNPCC).
MADH4 (SMAD4) code un élément d’aval de la voie des TGFB, inhibitrice de la croissance. MADH4 (SMAD4) est inactivé dans la moitié des cancers du pancréas. Des mutations de MADH2 (SMAD2) sont observées dans certains cancers colorectaux.
Dans la thyroïde, le Transforming growth factor beta 1 (TGFB1) joue un rôle-clé dans la régulation de la différentiation des cellules thyroïdiennes et la vésiculogenèse (folliculogenèse) (#12010642#). Les mutations germinales de TGFB1 causent le syndrome de Camurati-Engelmann.
Les TGFBs sont des cytokines multifonctionnelles qui interviennent dans la formation de plusieurs tissus, la réparation tissulaire, la différentiation cellulaire, la progression dans le cycle cellulaire, la migration et l’adhésion cellulaire, et la production de matrice extracellulaire. La famille des TGFBs comporte 3 membres codés par trois différents gènes : TGFB1 (MIM.190180), TGFB2 (MIM.190220), and TGFB3 (MIM.190230).
TGFB-binding proteins
Les mutations des protéines liant les TGFBs, les TGFB-binding proteins ou TGFBBPs), peuvent également entrainer des maladies humaines. Les mutations du gène de l’endogline (ENG) ou CD105 (MIM.131195), une TGFBBP spécifique des cellules endothéliales, sont à l’origine du type 1 de télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT1) (ou maladie de Rendu-Osler de type 1) (MIM.187300). 
La voie des BMPs (bone morphogenetic proteins).
Il existe plus de 20 BMPs voisines structurellement et fonctionnellement, membres de la superfamille des TGF-beta. Identifiées initialement comme protéines de régulation de la chondrogenèse et de la formation osseuse, elles jouent un rôle-clé dans l’embryogenèse et la morphogenèse d’un grand nombre de tissus et d’organes.
Les BMPs régulent la croissance, la différentiation, le chimiotactisme et l’apoptose d’un grand nombre de cellules très diverses, comme les cellules mésenchymateuses, les cellules épithéliales, les cellules hématopoiétiques et les cellules neuronales. Comme les autres protéines de la superfamille des TGF-beta, les BMPs sont hautement conservés dans le règne animal.
En pathologie humaine, les mutations germinales de la BMP15 sont à l’origine de l’insuffisance ovarienne hypergonadotrophique liée à l’X. 
Les protéines G.
Les protéines G (pour protéines liant la guanine) sont des complexes protéiques hétérotrimériques liant les nucléotides, en particulier la guanine (d’où leur nom). Elles traduisent des signaux extracellulaires (fixation d’hormones, de neurotransmetteurs, de chémokines, de facteurs de croissance et de divers facteurs paracrines et autocrines) reçus par des récepteurs transmembranaires et les transmettent à des voies de protéines effectrices. 
Elles comportent trois sous-unités protéiques alpha (GNAs), beta (GNB) et gamma (GNGs), qui s’associent pour former une diversité combinatoire. La spécificité de l’interaction G protéine hétérotrimérique-récepteur est médiée par sa sous-unité gamma.
Ces signaux extra-cellulaires sont reçus par les membres d’une grande superfamille de récepteurs qui comportent sept régions transmembranaires qui activent les protéines G, qui transduisent le signal à plusieurs voies distinctes de signalisation intracellulaire.
Ces voies interagissent les unes avec les autres pour former un réseau qui régule des enzymes métaboliques, des canaux ioniques, des transporteurs et d’autres composantes de la machinerie cellulaire contrôlant des processus fondamentaux comme la mobilité, la contractilité, la sécrétion protéique ou la transcription de l’ADN.
Ces processus cellulaires contrôlent eux-mêmes des fonctions systémiques comme le développement embryonnaire, le développement gonadique, l’apprentissage et la mémoire, les phénomènes homéostatiques. Les protéines G hétérotrimériques jouent ainsi un rôle vital dans la réponse cellulaire aux stimuli externes.
Pathologie des G protéines
Les mutations de GNAS1 sont à l’origine de l’ostéodystrophie d’Albright, de pseudohypoparathyroïdisme et de tumeurs hypophysaires.
Récepteurs cytoplasmiques.
Les récepteurs des stéroïdes.
Les hormones stéroïdes sont des molécules lipidiques dérivées du cholestérol et synthétisées dans le cortex surrénalien (glucocorticoïde, minéralocorticoïdes et androgènes surrénaliens), dans le testicule (androgènes et œstrogènes testiculaires) et dans les ovaires (androgènes et œstrogènes ovariens, progestagènes) et dans le placenta. Les hormones stéroïdes atteignent leur cible cellulaire par le sang où elles se combinent à des protéines porteuses. Du fait de leur nature lipidique et lipophile, elles diffusent à travers la membrane plasmique par simple diffusion.
Dans le cytoplasme de la cellule cible, elles se lient aux récepteurs des hormones stéroïdiennes (RHSs) qui sont complexés à des protéines chaperonnes comme la protéine Hsp90 (heat shock protein 90), qui protègent d’autres protéines contre les repliements anormaux et préviennent les phénomènes d’agrégation protéique. 
Les RHSs sont des facteurs de transcription qui peuvent être activés par la fixation spécifique et de haute affinité du ligand et peuvent activer ou inhiber l’expression d’un certain nombre de gènes cibles, dont ils régulent l’activité. 
La liaison des agonistes et antagonistes conduit aux différents changements allostériques des SHRs leur permettant d’exercer des effets positifs ou négatifs sur l’expression de leurs gènes cibles selon plusieurs mécanismes :
- Après dissociation de leurs chaperonnes, les complexes ligand-SHR peuvent se lier à des segments d’ADN des gènes-cibles appelés éléments de réponse aux hormones (HREs pour hormone response elements). Les complexes hormone-récepteur-HRE induisent un remaniement de la chromatine et relieint ainsi des activations ou des inhibitions de la machinerie transcriptionnelle des gènes-cibles.<br>
- Par des interactions protéine-protéine avec d’autres facteurs de transcription spécifiques de séquence, les SHRs peuvent également réguler l’activité de nombreux gènes activés, par exemple, au cours du stress cellulaire ou de la réponse inflammatoire;<br>
- La réponse aux hormones stéroïdes peut aussi s’intégrer dans un réseau de signalisation intracellulaire par des interactions entre SHRs et des voies de signalisation qui transmettent des signaux extracellulaires par les récepteurs membranaires et l’activation de cascades de protéines kinases vers des facteurs de transcription nucléaire qui activent différents gènes cibles.
En pathologie<br>
Les mutations de ces récepteurs peuvent jouer un rôle très important en pathologie humaine. À titre d’exemple, les mutations du récepteur des androgènes HUMARA entraînent un syndrome d’insensibilité aux androgènes responsables d’un pseudohermaphrodisme masculin et d’une intersexualité XY, anciennement appelé syndrome du testicule féminisant. Dans le cancer de la prostate, les variations d’HUMARA conditionnent la sensibilité de la tumeur aux androgènes.<br>
Les récepteurs des rétinoïdes (RARs) jouent un rôle clé au cours de la morphogenèse. Le récepteur alpha (RARA) des rétinoïdes peut avoir un rôle oncogène lorsqu’il forme un gène de fusion avec la protéine PML dans les leucémies aigües promyélocytaires porteur de translocation t(15).
Les récepteurs des œstrogènes (ESRs) et de la progestérone (PR) jouent un rôle important dans l’hormonosensibilité de plusieurs tumeurs, en particulier le cancer du sein.
GCCR (Glucocorticoid receptor)
Les voies de signalisation cytoplasmiques.
Voies de Ras-MAPK.
Les membres de la famille ras (ras, raf, rap, rho…) codent des protéines associées à la membrane, liant la guanine et possédant une activité GTPase. Elles sont impliquées dans les phénomènes de contrôle de la prolifération et différentiation cellulaire. 
Semblables aux autres protéines liant la guanine, comme les protéines G hétérotrimériques, les protéines Ras forment un cycle entre la guanosine triphosphate (GTP) active liée et la ganosine diphosphate (GDP) inactive liée.
La faible activité GTPase intrinsèque des protéines Ras est fortement activée par l’action des protéines activant la GTPase (GTPase-activating proteins ou GAPs), qui sont des effecteurs de l’action oncogène des Ras. 
Les membres de cette famille sont les protéines RAS proprement dites comme H-ras (HRAS) (MIM.190020), Ki-ras (KRAS) (MIM.190070) et N-ras (NRAS) (MIM.164790), les protéines Rab (Rab GTPases), Rho, Ral, Raf er Rap. 
Cette famille protéique joue un rôle très important dans la régulation des voies de signalisation cellulaire, du trafic intracellulaire des vésicules et des protéines.
Pathologie
Les mutations somatiques des gènes RAS (HRAS, KRAS et NRAS) sont les évènements les plus fréquents observés lors des proliférations cancéreuses. 
Des mutations somatiques de HRAS ont ainsi été observées dans les adénocarcinomes colorectaux, les carcinomes vésicaux et les carcinomes folliculaires thyroïdiens. Par ailleurs, les mutations germinales d’HRAS sont à l’origine du syndrome de Costello, une maladie génétique associant un faciès grossier, une peau lâche, une cardiomyopathie et une prédisposition aux tumeurs. 
Des mutations somatiques de KRAS sont observées dans les carcinomes du poumon, du sein, du pancréeas, de l’estomac et dans les leucémies aigües myéloblastiques. 
Les GTPases de la famille Rho<br>
Les Rho GTPases constituent une grande famille de petites GTPases qui lient le GTP et l’hydrolysent en GDP. Le GDP est ensuite échangé en GTP et le cycle peut se répéter. Le va-et-vient entre ces deux états régule de nombreux processus cellulaires, comme le trafic intracellulaire des vésicules, la régulation transcriptionnelle et la survie cellulaire. En particulier, les protéines Rho régulent le fonctionnement du cytosquelette d’actine (Rho-actin signaling).
Les RhoGAPs et les ARHGEFs<br>
Les protéines Rho sont régulées par un ensemble de protéines comme les RhoGAPs (Rho GTPase-activating proteins) et les facteurs d’échange des guanines ARHGEFs (Rho Guanine Exchange Factor). 
Le gène ARHGEF10 en 8p23 code un facteur d’échange des guanines (GEF) pour la famille Rho de GTPases (RhoGTPases). Les mutations de l’ARHGEF10 entraînent une maladie neurologique liée à une baisse de la conduction nerveuse.
MAPKs.
La voie de signalisation entre HRAS et ERK/MAPK par le biais de RAF1 et MEK régule de nombreux processus cellulaires.
Dans les cellules, un grand nombre de stimuli extra-cellulaires génèrent des signaux intra-cellulaires qui convergent vers un nombre limité de protéines appelées MAPKs (mitogen-activated protein kinase) par la voie des MAPKs. 
La partie centrale de cette voie est une cascade conservée de trois protéines kinases : une MAPK kinase kinase (MAPKKK) phosphoryle et active une MAPK kinase (MAPKK) spécifique qui phosphoryle et une MAPK spécifique.
AlLors que les ERK-MAPKs sont actives par stimulation mitogénique, les CSBP2-MAPKs (MIM.600289) et les JNK-MAPKs (MIM.601158) sont activés par des stress environnementaux comme le choc osmotique, l’irradiation UV, les lésions tissulaires et les facteurs inflammatoires. 
Des protéines de soutien et des inhibiteurs endogènes ont été identifiés. Certains augmentent le signal ou créent des contacts avec d’autres voies de signalisation. Certains adaptateurs dirigent les complexes MEK-ERK/MAPK vers des localisations subcellulaires. D’autres sont inhibiteurs. 
La voie des MAPKs comporte plusieurs sérine-thréonine kinases dans trois cascades de signalisation interconnectées et activées par des stimuli comme des facteurs de croissance, le stress ou l’inflammation.
Les petites G protéines comme les protéines Ras et Rac transduisent le signal de récepteurs membranaires comme les GPCRs et les récepteurs de facteurs de croissance jusqu’au MAPKs qui amplifient le signal et se régulent les unes les autres. La fin de ces cascades moléculaires est des facteurs de transcription qui régulent des gènes impliqués dans la réaction inflammatoire, la croissance cellulaire et la différentiation.<br>
Un autre groupe de kinases, comprenant JNK1, p38 et ERKs, sont les MAP kinases qui phosphorylent des cibles comme c-jun, Elk-1 et d’autres facteurs de transcription. La voie de JNK est activée par de nombreux stimuli comme des facteurs inflammatoires (IL-1, TNF) et active c-jun. C-jun est un élément du complexe AP-1 et active des gènes de réponse précoce qui sont précocement activés en réponse à des facteurs de croissance ou des signaux inflammatoires.
Les MAP kinases kinases (MAPKKs), comme les kinases MKKs et MEKs, sont un niveau au dessus de la cascade des MAP kinases (MAPKs), les phosphorylant et les activant. Encore plus haut se trouvent les MAP kinases kinases kinases (MAPKKKs) , comme Raf.
La signalisation par le calcium.
Le calcium est un puissant messager intracellulaire contrôlant des processus aussi divers que la fertilisation, la prolifération, le développement, l’apprentissage et la mémoire, la contraction et la sécrétion. Il peur également être un toxique sévère. Le dépassement de ses normes spatiales et temporales peut entraîner la mort et l’apoptose cellulaire.
La voie du récepteur de l’endothéline.
Les mutations germinales de l’EDNRB sont à l’origine de la maladie de Hirschsprung (MIM.600155), du syndrome de Waardenburg-Shah (syndrome de Waardenburg et maldie de Hirschsprung) (MIM.277580) et du syndrome ABCD (MIM.600501).
Par ailleurs, les mutations germinales de l’endothéline-3 (EDN3) sont à l’origine du syndrome de Waardenburg-Shah syndrome (MIM.277580), du syndrome d’hypoventilation centrale congénitale (MIM.209880), de maladie de Hirschsprung isolée et sporadique, fréquemment courte (MIM.142623).
Références<br>
- Chakravarti A. Endothelin receptor-mediated signaling in hirschsprung disease. Hum Mol Genet. 1996 Mar ;5(3):303-7. PMID : #8852653#
La voie de signalisation de l’insuline.
L’insuline est une hormone clé régulant l’utilisation du glucose par la cellule. Elle se trouve donc au centre d’un ensemble de pathologies ayant une importance cruciale en santé publique, le diabète et l’obésité.
JAKs/STATs signaling pathways.
Les STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) sont des facteurs de transcription actives par phosphorylation par les janus kinases (JAKs) en réponse à une activation par les cytokines.
Leur activation entraîne une dimérisation et une migration dans le noyau pour activer la transcription des gènes répondant aux cytokines.
Il y a au moins 3 JAKs et au moins 6 STATS, actives par différentes cytokines. 
Pathologie<br>
JAK3 est un membre de la famille des Janus kinases (JAKs) impliqué dans la transduction intracellulaire du signal cytokinique. Les mutations germinales du gène JAK3 sont à l’origine d’un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) T-, B-, NK- (MIM.600802).
Voie du NF-kappaB.
Pathologie
La voie de NF kappa B est impliquée dans plusieurs maladies génétiques, comme l’incontinentia pigmenti, les dysplasies ectodermiques, les déficits immunitaires.
Voie de Notch.
La voie de signalisation des récepteurs Notch est une voie hautement conservée de communication cellule-cellule qui existe dans la plupart des espèces multicellulaires. Elle régule de nombreux aspects de la morphogenèse par ses actions sur la différentiation cellulaire, la prolifération et la survie cellulaire. 
Les protéines Notch (NOTCHs) sont des récepteurs transmembranaires qui régulent la différenciation cellulaire au cours du développement. La famille Notch comporte 4 récepteurs NOTCH1, NOTCH2 (MIM.600275), NOTCH3 (MIM.600276), et NOTCH4 (MIM.164951), dont les ligands sont, entre autres, les JAGs comme JAG1 (MIM.601920) et JAG2 (MIM.602570) et les DLLs, comme DLL1 (MIM.606582), DLL3 (MIM.602768), et DLL4 (MIM.605185).Les DLLs sont les homologues humains du ligand delta de Notch chez la drosophile. 
Tous ces récepteurs ont un domaine extracellulaire contenant plusieurs répétitions EGF (epidermal growth factor) et un domaine intracellulaire contenant un domaine RAM, des répétitions ankyrine et un domaine C-terminal de type PEST. 
En réponse à la fixation du ligand, les récepteurs Notch subissent un ensemble complexe de processus protéolytiques, qui conduit finalement à la libération du domaine intracellulaire du récepteur. La transduction du signal est normalement initiée pat les ligands transmembranaires de la classe Serrate ou Delta, qui induisent une libération protéolytique du domaine Notch intracellulaire (DCN).
Le DCN libre transloque jusqu’au noyau pour former un complexe de courte demi-vie avec CSL, un facteur de transcription Rel-like, et des coactivateurs MAstermind-like qui activent des programmes spécifiques de lignées d’expression génique.
Ainsi, la voie de Notch fournit un moyen pour les signaux environnementaux locaux médiés par les interactions cellule-cellule de stimuler ou antagoniser des programmes développementaux spécifiques.<br>
Les signaux Notch contrôlent également le différenciation et le renouvellement des lignées hématopoiétiques. 
Pathologie
Dans les cellules hématopoiétiques, l’absence de Notch induit l’hypoplasie de certaines populations lymphoïdes. La surexpression de Notch entraîne des hyperplasies lymphoïides. En particulier, certaines leucémies lymphoblastiques aigües T sont associées avec une translocation t(7;9)(q34;q34) impliquant le gène NOTCH1. NOTCH1 est également surexprimé dans plus de 50% des leucémies lymphoblastiques aigües T. Par ailleurs, des mutations germinales de Notch1 entraînent des bicuspidies de la valve aortique.
Dans le système nerveux, la signalisation Notch est associée à deux isoformes de maladies neurodégénératives. Tout d’abord, les mutations germinales de Notch 3 sont à l’origine du syndrome CADASIL associant accidents vasculaires récidivants et démence. 
Par ailleurs, la protéolyse de Notch est contrôlé par les présénilines, dont les gènes sont fréquemment mutés dans la maladie d’Alzheimer.
JAGs<br>
Des mutations germinales de JAG1 (codant la protéine jagged-1) sont retrouvées dans le syndrome d’Alagille (60-70% des patients), certaines atrésies des voies biliaires extra-hépatiques (12297837), des tétralogies de Fallot familiale et certaines surdités. 
PI3K/PTEN/AKT.
Synonymes: phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway, Akt pathways, AKT-PIP3 signaling pathway, PI3 kinase pathway, phosphoinositide 3-kinase pathway
Les serines/thréonines kinases AKTs (AKT1 et AKT2), auparavant appelées protéine kinase B, sont des éléments clés des processus de transduction du signal. AKT1 joue un rôle-clé dans la progression cancéreuse en stimulant la prolifération cellulaire et en inhibant l’apoptose. Il est probablement un médiateur clé de la signalisation de l’insuline. 
Les Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks : PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG) génèrent des dérivés de l’inositol, un lipide impliqué dans la régulation de la prolifération cellulaire, la survie, la différentiation et les changements cytosquelettiques. Les cibles les mieux caractérisées pour les produits lipidiques de PI3K sont les protéines AKTs (AKT1 et AKT2), précédemment appelées protéines kinases B (PKBs).
AKT2 (MIM.164731) est l’isoforme d’AKT1. Il prédomine dans les tissues répondant à l’insuline et joue un rôle dans les actions métaboliques de cette hormone. 
Dans les cellules quiescentes, AKT1 réside dans le cytosol dans une conformation de faible activité. Après stimulation cellulaire, AKT1 est activé par un recrutement dans les membranes cellulaires par les lipides phosphoinositides (ou inositol phosphates) et par une phosphorylation par la kinase-1 dépendante des phosphoinositides (3-prime phosphoinositide-dependent kinase-1 ou PDPK1) (MIM.605213). 
Les membres de la famille de phosphatidylinositol kinases (PIKs) sont des kinases de haut poids moléculaire impliquées dans la progression du cycle cellulaire, la recombinaison d’ADN et la détection des lésions de l’ADN.
Les phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) jouent ainsi un rôle dans la mobilité leucocytaire. La polarité morphologique est nécessaire à la mobilité cellulaire dans les cellules de mammifères. Pour leucocytes répondant à un agent chimiotactique, cette polarité est régulée par l’activité de petites guanosine triphosphatases de type Rho, appelés Rho GTPases et par les phosphoïnositide 3-kinases (PI3Ks). Dans les polynucléaires neutrophiles, les produits lipidiques du PI3Ks (phosphoïinositides) régulent l’activation des Rho GTPases et jouent un rôle clé dans leur mobilité. Ils s’accumulent de façon asymétrique dans la membrane plasmique de la bordure de tête des cellules polarisées.
En régulant spatialement les Rho GTPases et en organisant la bordure de tête des leucocytes, les PI3Ks et les phosphoïnositides jouent un rôle pivot dans l’établissement de la polarité cellulaire et organisent localement les molécules qui permettront le déplacement cellulaire. 
PTEN.
PTEN (pour Phosphatase and TENsin homologue) est un gène suppresseur de tumeur qui est fréquemment inactivé par délétion ou mutation dans les carcinomes prostatiques, endométriaux ou mammaires. Il code une phosphatase lipidique qui régule la survie cellulaire, la croissance et la migration. 
PTEN inhibe la signalisation par les phosphoinositol-3-kinases (PI3Ks). Elle inhibe ainsi les médiateurs d’aval, en particulier la sérine-thréonine kinase oncogénique AKT1, qui régule la voie de régulation de la croissance cellulaire de FRAP1 (ou mTOR pour mammalian target of rapamycin).
L’activité de PTEN entraîne l’arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose cellulaire ainsi qu’une inhibition de la mobilité cellulaire. PTEN pourrait bloquer le cycle cellulaire en augmentant la transcription du gène de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27 Cip/Kip et en stabilisant la protéine.
En tant que phosphatase primaire du phosphatidylinositol (3,4,5)-triphosphate, PTEN joue un rôle central dans le contrôle de la voie des phosphoïinositide 3-kinases (PI 3-kinases) qui contrôlent l’homéostasie cellulaire. 
Les cellules dont PTEN est inactivée sont incapables de réguler négativement la voie des PI3Ks, qui conditionne différents phénotypes cellulaires pro-oncogéniques.
Pathologie<br>
PTEN est localisé dans la région 10q23, une région fréquemment en délétion dans les carcinomes de l’endomètre et dans les glioblastomes. Cette délétion entraîne une inactivation du gène PTEN, tout comme les mutations du gène observées dans ces tumeurs. Cette inactivation dérégule positivement la voie des phosphoinositol-3-kinases/AKTs et fait entrer les cellules dans le cycle cellulaire.
La dérégulation positive de la voie des phosphoinositol-3-kinase (PI3K)/AKT est ainsi impliquée dans plusieurs prédispositions tumorales et syndromes malformatifs. 
Des mutations germinales de PTEN sont observées dans plusieurs prédispositions tumorales comme le syndrome de Cowden (MIM.158350) (80%), le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (MIM.153480) (60%) et la maladie de Lhermitte-Duclos (gangliocytome dysplasique du cervelet) (MIM.158350).
Elles sont également à l’origine de syndromes malformatifs comme le syndrome de Protée (MIM.176920), des associations VATER autosomales récessives avec hydrocéphalie (MIM.276950).
Des mutations somatiques de PTEN sont retrouvées dans les adénocarcinomes de l’endomètre, de la prostate et du sein, dans le mélanome malin, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, dans l’oliogodendrogliome et le glioblastome (24%).
Voie de mTOR ou TSC/FRAP1.
Le complexe TSC1-TSC2 fonctionne comme une GTPase activating protein envers Rheb, une petite GTPase voisine de Ras, qui régule en aval la protéine FRAP1 (ou mTOR pour mammalian Target Of Rapamycin). Cette activation se déroule par exemple au cours de la multiplication cellulaire stimulée par les nutriments.
Des mutations germinales de TSC1 en 16p13.3 (MIM.191092) ou TSC2 en 16p13.3 (MIM.191092) sont à l’origine de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Des mutations somatiques sont également retrouvées dans les angiomyolipomes sporadiques et dans certains carcinomes urothéliaux vésicaux (12%). D’autres loci de sclérose tubéreuse ont été identifiés : TSC3 (MIM.191091) en 12q14 et TSC4 (MIM.191090).
Le produit du gène TSC2, la tubérine, fonctionne comme GTPase activating protein (GAP) de type Rab5, en modulant l’endocytose.
Les mutations germinales de la TSC2 sont à l’origine de certaines scléroses tubéreuses de Bourneville ou de lymphangiomatose sporadique (11829138).
FRAP1 (mTOR)<br>
mTOR (pour mammalian Target Of Rapamycin) est une kinase très conservée au cours de l’évolution qui intègre des signaux de nutriments (acides aminés et énergie) et de facteurs de croissance (chez les eucaryotes supérieurs) qui régule la croissance et la progression du cycle cellulaire. La fonction de mTOR est donc d’intégrer la division cellulaire et la croissance tissulaire à l’environnement nutritionnel de la cellule. mTOR est un effecteur d’aval de la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt (protéine kinase B). 
mTOR active à la fois le protéine kinase ribosomale S6 (RPS6KA3) (MIM.300075) et le facteur d’initiation eucaryotique 4E-binding protein-1 (EIF4EBP1) (MIM.60223). Par son action sur la traduction protéique, mTOR est un des facteurs de contrôle la taille de la cellule, des tissus, des organes, et de certains organismes tout entiers. 
En inhibant ses messagers d’aval, les inhibiteurs de mTOR empêchent l’activation des kinases cyclines dépendantes (CDKs), inhibent la phosphorylation de la protéine Rb et accélèrent le turnover de la cycline-D1, entraînant une insuffisance de complexes CDK4/cycline-D1 actifs, qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en phase G1. 
PTEN inhibe la voie phosphoinositol-3-kinase (PI3K)/AKT en inhibant les médiateurs d’aval de cette voie, en particulier AKT, ce qui inhibe également la voie pro-croissance de mTOR (FRAP1).
L’identification des protéines suppresseurs de tumeur TSC1 et TSC2, ainsi que de la protéine Rheb (Ras-homolog enriched in brain) (RHEB2) (MIM.601293) ont permis de lier mTOR et la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT et de mettre en évidence les échanges de signaux entre ces deux voies.
Pathologie<br>
Une activation constitutive de la voie des kinases PI3K/Akt est observée dans les leucémies humaines. Ainsi FLT3, VEGF, et BCR-ABL médient leur action par le biais de mTOR.
Thérapeutique
mTOR constitue une cible moléculaire cruciale en thérapeutique anti-tumorale, car la rapamycine, un antibiotique de type macrolide, est un inhibiteur de mTOR qui a une action anti-tumorale dans les tumeurs ayant une suractivité de la signalisation de la voie PI3K/AKT, en particulier celles dont PTEN est inactivé (cancer PTEN-null). En plus de son activité anti-tumorale, la rapamycin a une activité thérapeutique immunosuppressive et cardiotropique. La réponse anti-tumorale de l’inhibition de mTOR (FRAP1) est indépendante de l’apoptose de la voie de Hif-1α (HIF1A). Des analogues de la rapamycine comme le temsirolimus (CCI-779), RAD001 et AP23573 sont en cours d’essai clinique dans les proliférations hématologiques, en particulier les leucémies.
Voie de signalisation de la protéine kinase A (PKA).
Pathologie<br>
Le gène PRKAR1A code la sous-unité régulatrice 1A de la protéine kinase A (PKA) dépendante de l’AMP cyclique.
Les mutations de la PRKAR1A sont à l’origine du complexe de Carney de type 1, des myxomes de l’oreillette familiaux (MIM.255960) et de la maladie pigmentée nodulaire corticosurrénale primaire (PPNAD pour primary pigmented nodular adrenocortical disease) (#12424709#)
Par ailleurs, des mutations somatiques de PRKAR1A sont retrouvées dans les tumeurs corticosurrénaliennes sporadiques.
Voie de signalisation de Sonic Hedgehog (SHH).
Synonymes : La voie de SHH-GLI, la voie de Hedgehog-Patched.<br>
La voie de signalisation de Sonic Hedgehog (SHH) ou de SHH-GLI contrôle de nombreux aspects de l’organogenèse et de la différentiation, de la prolifération cellulaire et de la régénération tissulaire. Chez les adultes, la voie SHH-GLI reste active dans les cellules souches tissulaires et les tissus en régénération. 
L’activation inappropriée et incontrôlée de la voie SHH-GLI a été mise en cause dans plusieurs cancers humains.
Fonction<br>
Le transport actif de SHH d’une cellule émettrice jusqu’à une cellule réceptrice se déroule selon trois mécanismes :
formation de multimères de SHH qui le rendent solubles<br>
action de la protéine Dispatched dans le largage de protéine SHH associée aux lipides par la cellule émettrice<br>
mouvement le long de la membrane plasmique de la cellule réceptrice par la cellule de protéoglycane héparane sulfate dépendante de la protéine Tout-velu.
Dans la cellule réceptrice, SHH se lie à son récepteur Patched (PTCH), un protéine à 12 domaines trans-membranaires. Celle-ci libère Smoothened, une protéine adjacente à 7 domaines trans-membranaires, pour la signalisation d’aval. Patched et Smoothened peuvent ainsi se relayer entre la membrane plasmique et les vésicules endocytiques en réponse à la fixation du ligand actif SHH sur son récepteur PTCH.
En aval, GLI (l’homologue de Cubitus interruptus), Costal 2, Fused, and Suppressor of Fused forme un complexe tétramérique. GLI est un régulateur bifonctionnel de la transcription.
En l’absence de ligand actif SHH, un répresseur transcriptionnel tronqué est généré qui se lie aux gènes cibles et bloque leur transcription. 
En présence du ligand actif SHH, un activateur transcriptionnel de pleine taille lie les gènes-cibles et active leur transcription. Ces gènes-cibles (Target genes) comprennent le gène WNT1, les gènes BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) et Patched (PTCH).
L’augmentation de l’expression de Patched entraîne une séquestration de SHH et limite ainsi son extension au-delà des cellules dans lequel il est produit. Ainsi, cet antagonisme SHH-PTCH entraîne un équilibre entre ces deux protéines.
D’autres protéines interviennent dans la signalisation SHH-PTCH comme la Mégaline, Rab23, Hip, GAS1, PKA, GSK3, CK1, Slimb, SAP18, and CBP. 
Pathologie
Les anomalies de la voie de signalisation de SHH-PTCH-GLI sont à l’origine des plusieurs syndromes malformatifs et de prédisposition tumorale, comme :<br>
l’holoprosencéphalie (SHH, PTCH),<br>
le syndrome de Pallister-Hall (GLI3), <br>
la céphalopolysayndactylie de Grieg (GLI3), <br>
la polydactylie post-axiale de type 3 (GLI3), <br>
des associations VACTERL (GLI2 and GLI3), <br>
le syndrome de Rubinstein-Taybi, <br>
le naevomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin) (PTCH).<br>
Des anomalies somatiques de plusieurs protéines de cette voie sont retrouvées dans plusieurs tumeurs sporadiques comme :<br>
le carcinome basocellulaire (PTCH),<br>
le médulloblastome sporadique (PTCH) <br>
le glioblastome (GLI1).<br>
Par ailleurs, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz est une anomalie de biogenèse du cholestérol (DHCR7) qui provoque une dérégulation de cette voie à l’origine des nombreuses malformations observées dans cette voie. 
SHH
Sonic Hedgehog (SHH) est une protéine secrétée qui joue un important rôle dans le développement humain. SHH fournit un important signal morphogénétique dans le développement du système nerveux central, organisant l’architecture spatiale des cellules dans le mésencéphale et induisant la prolifération de précurseurs neuronaux dans le cervelet, le tube neural et la rétine en développement.
La signalisation par SHH repose sur plusieurs mécanismes. Une première voie de signalisation est activée par la fixation de SHH sur la protéine Patched (PTCH) qui relâche l’inhibition par Smoothened, une G-protéine couplée au récepteur (GPCR pour G-protein-coupled receptors), activant la voie d’aval centrée par gLI, autorisant ainsi la progression de la cellule à travers la phase G1 du cycle cellulaire. 
SHH peut aussi intervenir dans la progression à travers la transition G2/M. Patched se lie à la cycline B1 phosphorylée, une des composantes du MPF, le facteur promoteur de la phase M (mitose) du cycle cellulaire, avec cdc2. L’interaction de la cycline B1 avec PAtched bloque l’activité MPF, bloquant la progression de la cellulaire à travers la transition G2/M.
La liaison de SHH conduit à la dégradation de Ptc-1, au largage de la cycline B1 et l’entrée de la cycline B1 dans le noyau.
Patched agit comme une protéine suppresseur de tumeur en bloquant l’activité MPF. Le blocage de la voie de Hedgehog par la cyclopamine a montré que l’inhibition de SHH pouvait avoir un potentiel thérapeutique dans le traitement de certains cancers. 
Les protéines hedgehog sont des morphogènes liés aux lipides. Les protéines de la famille Wnt (WNT) et Hedgehog (SHH) sont des morphogènes secrétés qui agissent sur les cellules environnantes pour former différents types tissulaires chez les vertébrés et les invertébrés. Ces protéines sont liées de façon covalente mais peuvent être relargués par les cellules et diffuser dans les cellules. (#16364628#)
Des mutations germinales de SHH sont observées dans l’holoprosencéephalie de type 3 (MIM.142945), le colobome oculaire (MIM.120200) et l’incisive médiane maxillaire centrale solitaire (MIM.147250).
Le signal prolifératif de SHH est impliqué dans le développement de plusieurs cancers en particulier des tumeurs cérébrales et des cancers cutanées, comme les carcinomes basocellulaires. 
Voie de WNT/beta-caténine/APC.
La voie de signalisation de WNT joue un rôle-clé dans l’embryogenèse précoce par son contrôle du devenir cellulaire, de la polarité tissulaire et des mouvements cellulaires.
Chez les vertébrés, la formation de l’axe dorso-ventral dépend de la l’activité de la voie de signalisation de WNT. Dans le système nerveux central, la signalisation par la voie de WNT régule la connectivité neuronale par le contrôle du guidage neuronal, du remodelage axonal, de la morphogenèse dendritique et de la formation des synapses.
Les anomalies de cette voie sont à l’origine de syndrome de prédisposition au cancer, colorectal en particulier, et d’anomalies développementales.
Les protéines WNTs sont une famille de glycoprotéines secrétés dans l’espace extracellulaire qui sont impliquées dans de nombreux processus développementaux. Cette famille partage des propriétés structurales et regroupe des glycoprotéines secrétées riches en cystéine qui jouent un rôle de facteur de signalisation extracellulaire. 
Comme la famille SHHs, les protéines WNTs sont des morphogènes secrétés liés de façon covalente aux lipides membranaires. Elles agissent sur les cellules environnantes pour former différents types de tissus chez les vertébrés et les invertébrés (16364628) .
La bêta-caténine CTNNB1 (MIM.116806) est une protéine multifonctionnelle liée aux jonctions adherens et à la transduction du signal. La bêta-caténine est une molécule clé de la prolifération cellulaire et joue un rôle central dans l’architecture épithéliale, en particulier en régulant la polarité des cellules et des tissus. 
La bêta-caténine (CTNNB1) et la plakoglobin sont des substrats pour la phosphorylation des tyrosine suivant la stimulation des cellules par l’EGF.
Le complexe cadhérine/bétacaténine<br>
La voie de signalisation beta-caténine/APC<br>
Des mutations somatiques de la bêta-caténine sont retrouvées dans un grand nombre de types tumoraux (adénocarcinome colorectal, hépatoblastome, carcinome ovarien endométrioïde, médulloblastome, fibromatose desmoïde profinde, pilomatrixome, carcinome adénoïde kystique, tumeur pseudopapillaire solide pancréatique, pancréatoblastome, néphroblastome, carcinome hépatocellulaire, blastome pleuropulmonaire, craniopharyngiome adamantinomateux, angiofibrome juvénile nasopharyngé, ploypes des glandes fondiques gastriques, carcinomes thyroïdes) et quelques lésions kystiques (kystes odontogéniques calcifiés). 
Par ailleurs, un échange de promoteur (promoter swapping) a été observé entre le gène de la protéine à doigt de zinc PLAG1 et le gène CTNNB1 dans des adénomes pléomorphes avec translocation t(3;8)(p21;q12).
L’étude de son expression protéique par immunohistochimie permet de différencier les fibromatoses desmoïdes d’autres tumeurs à cellules fusiformes comme les autres fibromatoses ou le sarcome fibromyxoïde de bas grade.
Axines
Les axines augmentent la dégradation de la bêta-caténine. Elles agissent comme un crampon et forme un complexe comprenant la bêta-caténine, la protéine APC et la protéine GSK-3β. 
APC est phosphorylé par GSK-3β, ce qui induit la dégradation de la β-caténine, inhibant ainsi la voie de signalisation de Wnt. La conductine possède 45 d’homologie avec les axines (AXNs) et joue un rôle semblable à l’axine dans la voie de Wnt.
En pathologie, des mutations de l’axine-1 (AXIN1) ont été observées dans le carcinome hépatocellulaire et le carcinome adénoïde kystique. 
Les mutations germinales de l’axine-2 (AXIN2) prédisposent à l’adénocarcinome colorectal et peuvent entraîner des anomalies développementales comme une agénésie dentaire familiale (oligodontie) (15042511). Des mutations somatiques du gène AXIN2 ont été observées dans l’hépatoblastome (15538750).
Facteurs de transcription.
Les facteurs de transcription se placent au bout de la chaîne de transduction du signal opérée par les voies de signalisation. Une trentaine de famille regroupant ces facteurs ont été décrites (CHXs, ETSs, EYAs, FOXs, HOXs, LIMs, LMXs, MSXs, OTXs, PAXs, PHOXs, PITXs, POUs, PPARs, SOXs, TBXs, VSXs, ZNFs). Ils jouent un rôle clé dans les anomalies développementales et les processus cancéreux.
Les facteurs de transcription sont impliqués dans de nombreuses anomalies développementales. À titre d’exemple, des mutations de TBX5 mutations sont retrouvées dans le syndrome de Holt-Oram, des mutations de LMX1B dans le syndrome nail-patella.
Facteurs de transcription et anomalies du développement
Facteurs de transcription et oncogenèse
Les facteurs de transcription jouent un rôle clé dans les processus d’oncogenèse.
Les remaniements chromosomiques 
ETSs.
Les ETSs sont des facteurs de transcription qui activent la transcription par des interactions avec des séquences riches en purines présentes dans les régions promotrices de nombreux gènes, comme le gène (MIM.186880). 
Il compte parmi ses membres des nombreux gènes impliqués dans les phénomènes tumoraux (ETS1, ETS2, FLI1, ERG, ELK1, ELK2, FEV, ETV1).
Les différentes classes de gènes de la famille ETSs pourraient être issus de la duplication d’un gène ancestral commun il y a plus de 500 millions d’années, suivie par des recombinaisons génétiques et des divergences. 
HOXs.
Les gènes homéotiques HOXs jouent un rôle clé dans de nombreuses pathologies tumorales. En particulier, les gènes HOXA9, HOX11, HOXC13, HOXD11, HOXD13 sont des composantes de plusieurs gènes de fusion à l’origine de leucémies. 
SOXs.
Les SOX sont une famille de 18 protéines à domaines HMG (high-mobility group), impliquées dans les phénomènes de différentiation cellulaire. Les mutations des gènes SOXs sont à l’origine d’anomalies développementales oculaires (SOX2) ou cutanées (SOX18) et de retard mental lié à l’X (SOX3).
FOXs.
Les gènes FOXs codent une superfamille de protéines caractérisés au domaine Forkhead de liaison à l’ADN. Ils peuvent être à l’origine de multiples proliférations cancéreuses par des moyens multiples : amplification, intégration rétrovirale ou translocation chromosomique. Cette superfamille est divisée en 18 familles désignées par une lettre suivant FOX : FOXAs, FOXBs, FOXCs, etc… Par exemple, le gène FOX01A (anciennement FKHR) (MIM.136533) est une composante du gène de fusion PAX3/FOX01A formée par la t(12;13) à l’origine du rhabdomyosarcome alvéolaire. 
TBXs.
La famille des gènes T-box (TBXs) code une grande famille de facteurs de transcription qui compte une trentaine de membres chez l’homme.
Les mutations germinales de plusieurs de ces membres provoquent des syndromes malformatifs (TBX1: syndrome de DiGeorge; TBX3: syndrome ulnaire-mammaire; TBX5: syndrome de Holt-Oram; TBX19: déficit en ACTH; TBX22: fente palatine avec ankyloglossie). 
PAXs.
La famille PAXs comporte une dizaine de membres, qui jouent un rôle important dans l’organogenèse, en particulier de l’œil et du rein. 
Les mutations germinales de PAX2 sont à l’origine du syndrome papillorénal (syndrome rénal-colobome) (MIM.120330) et d’hypoplasie rénale isolée. 
Les délétions du gène PAX6 sont à l’origine d’aniridie et participent au syndrome WAGR, un syndrome de délétion de gènes contigus de la région 11p13. Les mutations de PAX sont à l’origine de multiples malformations de l’œil et du nerf optique (colobomae, anomalie du disque optique de type ‘morning glory’, hypoplasie/aplasie du nerf optique, persistance de vitré primaire hyperplasique).
Ils peuvent également former des gènes de fusion oncogéniques dans le rhabdomyosarcome alvéolaire (PAX7/FOXO1A et PAX3/FOXO1A) et dans les cancers vésiculaires de la thyroïde (PAX8/PPARgamma).
PHOXs.
Les PHOHs sont des protéines à domains homeobox paired-like. En pathologie, les mutations du gène PHOX2B en 4p12 (MIM.603851) sont à l’origine de syndrome d’hypoventilation centrale congénitale (MIM.209880) et de forme courte de maladie de Hirschsprung.
PPARs.
Les récepteurs PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors) sont des facteurs de transcription activés par les lipides qui régulent le métabolisme des lipides et des lipoprotéines, l’homéostasie du glucose et l’inflammation.
La famille des PPARs comportent trois protéines PPAR alpha, bêta/delta et gamma. L’activation des PPAR alpha et gamma diminue la progression de l’athérosclérose à la fois par des effets métaboliques et par des effets directs sur la paroi vasculaire. 
Les PPARs modulent le recrutement des leucocytes, contrôlent la réponse inflammatoire et l’homéostasie lipidique des monocytes/macrophages et régulent la production de cytokines inflammatoires par les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire.
En pathologie, les PPARs jouent un rôle dans l’obésité. Par ailleurs le gène PPARG participe à la formation d’un gène de fusion dans les carcinomes folliculaires de la thyroïde.
ZNFs.
Les protéines porteuses d’un domaine à doigts de zinc (zinc finger) ou ZNFs interagissent avec l’ADN et à des fonctions diverses comme la transcription de la stimulation, la répression transcriptionnelle, la liaison à l’ADN simple-brin, la liaison aux ARNs.
Le domaine à doigt de zinc est une séquence conservée d’acides aminés contenant 2 cystéines et 2 histidines positionnées de façon spécifique et impliquée dans la fixation d’un atome de zinc.
Les doigts de zinc fixent un ion zinc divalent par une parmi 5 combinaisons différentes de cystéines et d’histidines, incluant les motifs C2H2, C4 et C6 eukaryotiques. 
Par exemple, la protéine Kruppel de la drosophile appartient à une très grande famille de protéines à doigts de zinc C2H2 dans lesquelles les motifs à doigts de zinc sont situés dans des agencements en tandem.
POUs.
Les facteurs de transcription à domaine POU (POUs) sont d’importants régulateurs de l’expression génique spécifique de tissus dans la différentiation lymphoïde et hypophysaire et dans les étapes précoces du développement. Ils comportent plusieurs classes, des POU1s aux POU5s.
En pathologie humaine par exemple, les mutations germinales du gène POU1F1 entraînent un déficit combiné en hormones hypophysaires (MIM.173110).
LIMs.
Les protéines à homéodomaines (homeobox) LIM contiennent un motif à double doigt de zinc riche en cystéine et hautement conservé, appelé LIM. Au moins 40 membres de cette famille ont été identifiés chez les vertébrés et les invertébrés. Ils sont distribués en 4 groupes selon le nombre de domaines LIM et la présence d’autres domaines protéiques, comme des homéodomaines et des domaines kinases. 
En pathologie humaine, les mutations germinales du gène sont à l’origine du syndrome ongle-rotule.
MSXs.
Les gènes MSXs des vertébrés codent des protéines à domaine homéotique (homeobox) et s’expriment dans de multiples sites d’interactions tissus-tissus pendant le développement embryonnaire des vertébrés.
Les interactions inductives médiées par les gènes MSXs sont essentielles pour la morphogenèse normale du crâne et de la face, des membres et des organes ectodermiques. Ils jouent également un rôle dans la formation du système nerveux central.